BRPI0618822A2 - derivados de 3,6-diidro-2-oxo-6h-1,3,4-tiadiazina - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE 3,6-DIIDRO-2-OXO-6H-1,3,4-TIADIAZINA. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I, em que R1, R2, Q e B têm os significados indicados de acordo com a reivindicação 1, são inibidores de tirosina cinases, em particular Met cinase e podem ser empregados, entre outros, para o tratamento de tumores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 3,6-DIIDRO-2-OXO-6H-1,3,4-TIADIAZINA".

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos tendo propri- edades valiosas, em particular aquelas que podem ser empregadas para a preparação de medicamentos.

A presente invenção refere-se a compostos e ao uso de com- postos em que a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal por cinases, em particular tirosina cinases e/ou serina/treonina cinases, de- sempenha um papel, além disso à composições farmacêuticas que compre- endem estes compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de do- enças induzidas por cinase.

Em particular, a presente invenção refere-se a compostos e ao uso de compostos em que a inibição, regulação e/ou modulação de transdu- ção de sinal por Met cinase desempenha um papel.

Um dos mecanismos principais pelos quais a regulação celular é realizada é através da transdução de sinais extracelulares através da mem- brana que sucessivamente modula séries de reações bioquímicas dentro da célula. Fosforilação de proteína representa um curso pelo qual sinais intra- celulares são propagados a partir de molécula em molécula que resulta fi- nalmente em uma resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinal são altamente reguladas e freqüentemente sobrepostas, como está evidente a partir da existência de muitas proteína cinases bem como fosfatases. Fos- forilação de proteínas ocorre predominantemente em serina, treonina ou resíduos de tirosina, e proteína cinases foram, portanto, classificadas por sua especificidade de sítio de fosforilação, isto é, serina/treonina cinases e tirosina cinases. Desde que a fosforilação é um tal processo ubíquo dentro de células e desde que os fenótipos celulares são largamente influenciados pela atividade destas séries de reações, acredita-se atualmente que vários estados de doença e/ou doenças sejam atribuíveis à ativação aberrante ou mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de cinase. Conseqüentemente, atenção considerável foi dedicada à caracterização destas proteínas e compostos que são capazes de modular sua atividade (para uma revisão vide: Weinstein-Oppenheimer e outro Pharma. &. The- rap., 2000, 88, 229-279).

O papel do de tirosina cinase Met de receptor na oncogênese humana e a possibilidade de inibição de ativação de Met dependente de HGF (fator de crescimento de hepatócito) são descritos por S. Berthou e outros em Oncogene, Vol. 23, no. 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 descrito aqui, um composto de pirrol-indolina, é potencialmente adequado para combater câncer. Outro inibidor de Met cinase para terapia de câncer é descrito por J.G. Christensen e outros in câncer Res. 2003, 63(21), 7345-55.

Um outro inibidor de tirosina cinase para combater câncer é rela- tado por H. Hov e outros em Clinicai Câncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). O composto PHA-665752, um derivado de indol, é direcionado con- tra o c-Met do receptor de HGF. É, além disso, relatado neste que HGF e Met executam uma contribuição considerável ao processo maligno de várias formas de câncer, tal como, por exemplo, mieloma múltiplo.

A síntese de compostos pequenos que especificamente inibem, regulam e/ou modulam a transdução de sinal por tirosina cinases e/ou seri- na / treonina cinases, em particular Met cinase, é portanto desejável e um alvo da presente invenção.

Foi constatado que os compostos de acordo com a invenção e sais destes têm propriedades farmacológicas muito valiosas enquanto sen- do bem-tolerados.

A presente invenção especificamente refere-se a compostos da fórmula I que inibem, regulam e/ou modulam transdução de sinal por Met cinase, às composições que compreendem estes compostos, e aos proces- sos para o uso destes para o tratamento de doenças induzidas por Met ci- nase, tais como angiogênese, câncer, formação de tumor, crescimento e propagação, arteriosclerose, doenças oculares, tais como degeneração ma- cular induzida por idade, neovascularização coróide e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurode- generação, psoríase, reestenose, cicatrização de ferimento, rejeição ao transplante, doenças metabólicas e doenças do sistema imune, da mesma forma doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sangüí- neos, da mesma forma instabilidade e permeabilidade e similares em mamí- feros.

Tumores sólidos, em particular tumores de crescimento rápido, podem ser tratados com inibidores de Met cinase. Estes tumores sólidos incluem leucemia monocítica, carcinoma cerebral, urogenital, do sistema linfático, do estômago, da Iaringe e pulmonar, incluindo adenocarcinoma pulmonar e carcinoma pulmonar de célula pequena.

A presente invenção é direcionada a processos para a regula- ção, modulação ou inibição de Met cinase para a prevenção e/ou tratamento de doenças com relação à atividade de Met cinase não regulada ou pertur- bada. Em particular, os compostos da fórmula I podem, além disso, ser em- pregados no tratamento de certas formas de câncer. Os compostos da fór- mula I podem ser empregados para fornecer efeitos aditivos ou sinergísticos em certas quimioterapias de câncer existentes, e/ou podem ser empregados para restabelecer a eficácia de certas quimioterapias de câncer existentes e radioterapias.

Os compostos da fórmula I podem, além disso, ser empregados para o isolamento e investigação da atividade ou expressão de Met cinase. Além disso, eles são particularmente adequados para uso em métodos di- agnósticos para doenças com relação à atividade de Met cinase não regula- da ou perturbada.

Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a inven- ção têm uma ação antiproliferativa in vivo em um modelo de tumor de xeno- transplante. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente tendo uma doença hiperproliferativa, por exemplo, para inibir o crescimento de tumor, reduzir inflamação associada com uma doença Iinfo- proliferativa, inibir rejeição ao transplante ou dano neurológico devido ao reparo de tecido, etc. Os presentes compostos são adequados para propósi- tos profiláticos ou terapêuticos. Quando aqui empregado, o termo "tratamen- to" é empregado para referir-se igualmente à prevenção de doenças e tra- tamento de condições preexistentes. A prevenção de proliferação é obtida por administração dos compostos de acordo com a invenção antes do de- senvolvimento da doença observável, por exemplo, para prevenir o cresci- mento de tumores, prevenir crescimento metastático, diminuir reestenose associada com cirurgia cardiovascular, etc. Alternativamente, os compostos são empregados para o tratamento de doenças contínuas estabilizando-se ou melhorando-se os sintomas clínicos do paciente.

O hospedeiro ou paciente podem pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie primata, particularmente seres hu- manos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cava- los, vacas, cachorros, gatos, etc. Modelos de animal são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para tratamento de do- ença humana.

A suscetibilidade de uma célula particular aos tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir os agentes ativos induzirem a morte celular ou inibirem a migração, normalmente entre cerca de uma hora e uma semana. Teste in vitro pode ser realizado empregando células cultivadas a partir de uma amostra de biópsia. As células viáveis que permanecem de- pois do tratamento são, em seguida, contadas.

A dose varia enquanto dependendo do composto específico empregado, da doença específica, do estado do paciente, etc. A dose tera- pêutica é tipicamente considerável suficiente para reduzir a população celu- lar indesejada no tecido alvo enquanto a viabilidade do paciente é mantida. O tratamento é geralmente continuado até que uma redução considerável tenha ocorrido, por exemplo, uma redução de pelo menos cerca de 50% na carga celular, e pode ser continuado até que essencialmente mais nenhuma célula indesejada seja detectada no corpo.

Para identificação de uma série de transdução de sinal e para detecção de interações entre várias séries de reações de transdução de si- nal, vários cientistas desenvolveram modelos adequados ou sistemas de modelo, por exemplo, modelos de cultura celular (por exemplo, Khwaja e outros, EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por exemplo, White e outros, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determi- nação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, compostos de interação podem ser utilizados a fim de modular o sinal (por exemplo, Ste- fens e outro, Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a invenção podem da mesma forma ser empregados como reagentes para testar séries de reações de transdução de sinal dependente de cinase em animais e/ou modelos de cultura celular ou nas doenças clínicas men- cionadas neste pedido.

Medida da atividade de cinase é uma técnica que é bem- conhecida pela pessoa versada na técnica. Sistemas de teste gerais para a determinação da atividade de cinase empregando-se substratos, por exem- plo, histona (por exemplo, Alessi e outros, FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) ou a proteína de mielina básica, são descritos na literatura (por exemplo, Campos-González, R. e Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535).

Para a identificação de inibidores de cinase, vários sistemas de ensaio estão disponíveis. Em ensaio de proximidade de cintilação (Sorg e outros, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) e ensaio de placa ins- tantânea, a fosfoforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substrato com γΑΤΡ é medida. Na presença de um composto inibidor, um sinal radioativo diminuído, ou absolutamente nenhum, é detectável. Além disso, transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTR-FRET) e tecnologias de polarização de fluo- rescência (FP) são adequadas como métodos de ensaio (Sills, e outros J. of. Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Outro método de ensaio de ELISA não radioativo usa fosfo- anticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB liga apenas o substrato fosfo- rilado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência empregan- do um segundo anticorpo antiovelha conjugado por peroxidase (Ross e ou- tros, 2002, Biochem. J.).

Há muitas doenças associadas com a desregulação de prolife- ração celular e morte celular (apoptose). As condições de interesse incluem, porém não são limitadas ao seguinte. Os compostos de acordo com a in- venção são adequados para o tratamento de várias condições onde há proli- feração e/ou migração de células do músculo liso e/ou células inflamatórias na camada íntima de um vaso, resultando em fluxo sangüíneo restringido através desse vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neoíntimas. Doenças vasculares de enxerto oclusivas de interesse incluem aterosclero- se, doença vascular coronária depois de enxerto, estenose de enxerto de veia, reestenose prostética perianastômica, reestenose após angioplastia ou colocação de stent, e similares.

Técnica Anterior

Outras tiadiazinonas são descritas em WO 03/037349. 4,5-Diidropirazóis para combater câncer são descritos em WO 03/079973 A2.

Derivados de quinolina são descritos como inibidores de Met cinase em EP 1 411 046 A1.

Derivados de pirrol-indolina são conhecidos como inibidores de Met cinase de WO 02/096361 A2. Sumário da Invenção <formula>formula see original document page 7</formula> em que

R1 denota H, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA1 SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NA- COA', NASO2A', COOH, COOA ou CN,

R2 denota H, A, Hal, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CO- NHA, CONAA', NACOA', NASO2A', C00H, COOA ou CN,

R1 e R2 juntos da mesma forma denotam metilenodióxi, B é ausente, denota NHCOCONH(CH2)nR3, NHCOCO- NA(CH2)nR3, NHCOCOO(CH2)nR3, OCONH(CH2)nR31 OCONA(CH2)nR31 NH- CONH(CH2)nR31 NACONH(CH2)nR3, N(CH2)nR3, CONH(CH2)nR3, SO2NH(CH2)nR31 SO2NA(CH2)nR31 NHSO2(CH2)nR3 ou NASO2(CH2)nR31 Q é ausente ou denota alquileno que tem 1-4 átomos de C1 R3 denota R11 Het ou alquila tendo 1-6 átomos de C ou cicloal- quila tendo 3-8 átomos de C1 cada qual dos quais são não substituídos ou mono, di, tri ou tetrassubstituído por R4,

R4 denota A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA ou CN,

Het denota um heterociclo saturado mono ou bicíclico tendo 1 a 4 átomos de N1 O e/ou S1 que podem ser não substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por R4, CHO, COA, =S1 =NH1 =NA e/ou =O (oxigênio de car- bonila),

A, A' cada qual, independentemente um do outro, denotam al- quila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C,

em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, cicloal- quila tendo 3-8 átomos de C ou

cicloalquilalquileno tendo 4-10 átomos de C,

Hal denota F, Cl, Br ou I,

η denota O, 1, 2 ou 3,

e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.

A invenção da mesma forma refere-se às formas opticamente ativas (estereoisômeros), aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereô- meros e aos hidratos e solvatos destes compostos. O termo solvatos dos compostos é empregado para indicar aduções de moléculas de solvente inertes sobre os compostos que formam-se devido à sua força atrativa mú- tua. Solvatos são, por exemplo, mono ou diidratos ou alcóxidos. O termo derivados farmaceuticamente utilizáveis é empregado para indicar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e da mesma forma compostos de pró-fármaco assim denominados.

O termo derivados de pró-farmaco é empregado para indicar compostos da fórmula I que foram modificados por meios de, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos eficazes de acordo com a invenção.

Estes da mesma forma incluem derivados de polímero biode- gradável dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por e- xemplo, em Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995).

A expressão "quantidade eficaz" denota a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente ativo farmacêutico que causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma resposta biológica ou médica que é buscada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.

Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" denota uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não tem recebido esta quantidade, tem a seguinte conseqüência: tratamento melhorado, cicatrização, prevenção ou eliminação de uma doen- ça, síndrome, condição, doença, distúrbio ou efeitos colaterais ou da mesma forma a redução no avanço de uma doença, doença ou distúrbio.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" da mesma forma abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.

A invenção da mesma forma refere-se ao uso de misturas dos compostos da fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.

Estas são particularmente preferivelmente misturas de compos- tos estereoisoméricos.

A invenção refere-se aos compostos da fórmula I e sais destes e a um processo para a preparação de compostos da fórmula I de acordo com as Reivindicações 1 a 11 e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos e estereoisômeros destes, caracterizados pelo fato de que a) um composto da fórmula Ia

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que

B denota NH2,

e R1, R2 e Q têm os significados indicados de acordo com a Reivindicação 1, é convertido em um composto da fórmula I em que

B denota NHCONH(CH2)nR3, reagindo-se um composto da fór- mula Ia com um reagente de acoplamento selecionado a partir do grupo

a) cloroformiato de isopropilideno,

b) cloroformiato de p-nitrofenila,

c) difosgênio,

d) trifosgênio,

e um composto da fórmula Il

H2N(CH2)nR3 11

em que η e R3 têm os significados indicados de acordo com a Reivindicação 1, ou

b) um composto da fórmula Ia é acilado ou sulfonilado

e/ou

uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.

Acima e abaixo, os radicais R11 R21 Q e B têm os significados indicados para a fórmula I, a menos que expressamente declarado de outra maneira.

A ou A1 denota alquila, é não ramificado (linear) ou ramificado, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmente denota me- tila, além disso, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc- butila, além disso da mesma forma, pentila, 1, 2 ou 3 metilbutila, 1,1-, 1,2 - ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1, 2, 3 ou 4 metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1- etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, além disso preferivelmente, por exemplo, trifluorometila.

A muito particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, penta- fluoroetila ou 1,1,1 -trifluoroetila.

Cicloalquila preferivelmente denota ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, cicloexila ou cicloeptila.

Cicloalquilalquileno preferivelmente denota ciclopropilmetila, ci- clobutilmetila, cilopentilmetila, cicloexilmetila ou cicloeptilmetila.

Het preferivelmente denota um heterociclo saturado monocíclico tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que podem ser mono- ou dissubstituídos por A e/ou =O (oxigênio de carbonila).

Het particularmente preferivelmente denota piperidinila, pirrolidi- nila, morfolin-4-ila, piperazinila, 1,3-oxazolidin-3-ila ou imidazolidinila, onde os radicais podem da mesma forma ser mono- ou dissubstituídos por A.

R1 preferivelmente denota Hal, OH ou CN, em particular Cl ou OH, muito particularmente preferivelmente 4-CI.

R2 preferivelmente denota H ou Hal, particularmente preferivel- mente H.

B preferivelmente denota NHCOCONH(CH2)nR3, NHCOCO- O(CH2)nR3, NHCONH(CH2)nR3 ou NHSO2(CH2)nR3.

O radical B está preferivelmente na meta-posição ao Q.

Q preferivelmente denota CH2.

R3 preferivelmente denota H, Het ou alquila tendo 1-6 átomos de

C ou cicloalquila tendo 3-8 átomos de C, cada dos quais é não substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrasubstituído por R4.

R3 particularmente preferivelmente denota H, 2-hidroxietila, 2- hidroxipropila, pirrolidinila, N-metilpirrolidinila, morfolin-4-ila, 3-(N,N- dietilamino) propila, 3-(N,N-dimetilamino)propila, metila, etila ou propila.

R4 preferivelmente denota OH, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino ou dietilamino. Hal preferivelmente denota F, Cl ou Br, porém da mesma forma I, particularmente preferivelmente F ou Cl.

Através da invenção, todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é são independentes um do outro.

Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui- rais e podem, portanto, ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A fór- mula I abrange todas estas formas.

Desta maneira, a invenção refere-se, em particular, aos compos- tos da fórmula I em que pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicado acima. Alguns grupos preferidos de compos- tos podem ser expressos pelas seguintes subfórmulas Ia a li, que adaptam- se à fórmula I e em que os radicais não designados em maiores detalhes têm o significado indicado pela fórmula I, porém em que

em Ia R1 denota Hal, OH ou CN;

em Ib R2 denota H ou Hal;

em Ic B denota NHCOCONH(CH2)nR3, NHCOCOO(CH2)nR3, NHCO- NH(CH2)nR3 ou NHSO2(CH2)nR3; em Id Q denota CH2;

em Ie R3 denota H, Het ou alquila tendo 1-6 átomos de C ou cicloalquila ten- do 3-8 átomos de C, cada dos quais é não substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído por R4; em If R4 denota OH1 NH2, NHA ou NAA';

em Ig A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou cloro; em Ih Het denota um heterociclo saturado monocíclico tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser não substituído ou mono- ou dissubstituído por A; em Ii R1 denota Hal, OH ou CN, R2 denota H ou Hal,

B denota NHCOCONH(CH2)nR31 NHCOCOO(CH2)nR3, NHCO- NH(CH2)nR3 ou NHSO2(CH2)nR3, Q denota CH2, R3 denota H, Het ou alquila tendo 1-6 átomos de C ou cicloalquila tendo 3-8 átomos de C1 cada dos quais é não substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído por R4,

R4 denota OH1 NH2, NHA ou NAA',

A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou cloro,

Het denota um heterociclo saturado monocíclico tendo 1 a 2 á- tomos de N e/ou O, que pode ser não substituído ou mono ou dissubstituído por A,

Hal denota F, Cl, Br ou I, n denota 0, 1, 2 ou 3; e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.

Os compostos da fórmula I e da mesma forma os materiais de partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodos co- nhecidos por si próprio, como descrito na literatura (por exemplo, nos traba- lhos padrões, tal como Houben-Weyl, Metoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), por ser precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Uso pode da mesma forma ser feito aqui a partir de vari- antes conhecidas por si próprias que não são mencionadas aqui em maiores detalhes.

Os compostos de partida das fórmulas Ia e Il são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos por si próprio.

Compostos da fórmula I em que B denota NHCONH(CH2)nR3 podem preferivelmente ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula Ia com um reagente de acoplamento selecionado a partir do grupo

a) cloroformiato de isopropilideno,

b) cloroformiato de p-nitrofenila, c) difosgênio,

d) trifosgênio,

e um composto da fórmula II. A reação é preferivelmente realizada como uma reação de um pote.

A reação é geralmente realizada em um solvente inerte.

Dependendo das condições empregadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de 15° e 150°, normalmente entre 5o e 90°, particularmente preferi- velmente entre 20° e 60°C.

Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbo- netos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de gli- col, tais como monometila de etileno glicol ou éter monoetílico, éter dimetíli- co de etileno glicol (diglima); cetonas, tal como acetona ou butanona; ami- das, tal como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitri- los, tal como acetronitrila; sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido (DMSO); dis- sulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tal como ácido fórmico ou ácido acé- tico; compostos de nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.

Preferência particular é dada a THF, diclorometano e/ou DMF.

A reação é geralmente realizada na presença de um agente de ligação de ácido, preferivelmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trieti- lamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.

A adição de um hidróxido de metal alcalino-terroso ou alcalino, carbonato ou bicarbonato ou de outro sal de um ácido fraco dos metais alca- lino-terrosos ou de álcali, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, pode da mesma forma ser favorável.

Compostos da fórmula I em que B denota NHCOCONH(CH2)nR3 ou NHCOCOO(CH2)nR3 podem preferivelmente ser obtidos reagindo-se um composto da fórmula Ia com um formiato de alquil cloroformila, subseqüen- temente hidrolisando o oxalaminato de alquila, e reagindo o ácido oxalâmico resultante com um composto da fórmula II.

Um éster ativado é vantajosamente formado in situ aqui, por e- xemplo, através da adição de HOBt (hidroxibenzotriazol) ou N- hidroxissucinimida. Radicais deste tipo para ativação do grupo carboxila em reações de acilação típicas são descritos na literatura (por exemplo, nos tra- balhos padrões, tal como Houben-Weyl, Metoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;).

A reação é realizada na presença de uma carbodiimida, tal co- mo, por exemplo, EDCI (N-etil-N,N'-(dimetilaminopropil)carbodiimida) ou di- cicloexilcarbodiimida, uma base orgânica, tal como, por exemplo, N- metilmorfolina, e em um solvente inerte como indicado acima.

Dependendo das condições empregadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre -5o e 90°, particularmente preferi- velmente entre 20° e 60°C.

Compostos da fórmula I podem, além disso, ser obtidos através de compostos de acilação ou sulfonilação da fórmula Ia. Isto é realizado sob condições padrões.

A reação é geralmente realizada em um solvente inerte.

Dependendo das condições empregadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre -5o e 90°, particularmente preferi- velmente entre 20° e 60°C.

Solventes inertes adequados são aqueles mencionados acima.

A reação é geralmente realizada na presença de um agente de ligação de ácido, preferivelmente, uma base orgânica, tal como DIPEA, trieti- lamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.

A adição de um hidróxido de metal alcalino-terroso ou de álcali, carbonato ou bicarbonato ou de outro sal de um ácido fraco dos metais alca- lino-terrosos ou alcalinos, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou cé- sio, pode da mesma forma ser favorável. Sais farmacêuticos e outras formas

Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser empregados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente in- venção da mesma forma abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados a partir de vá- rios ácidos orgânicos e inorgânicos e bases por procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da fórmula I são a maior parte preparadas por métodos convencionais. Se o composto da fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais ade- quados pode ser formado reagindo-se o composto com uma base adequada para produzir o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hi- dróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino-terroso, tal como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal alcalino, por exemplo, etóxido de potássio e peróxido de sódio; e várias bases orgâ- nicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metil-glutamina. Os sais de alumínio dos compostos da fórmula I estão igualmente incluídos. No caso de certos compostos da fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados tratando-se estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceu- ticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tal como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes destes, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil - monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, tolue- nossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais corres- pondentes destes, tal como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, su- cinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Desta maneira, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem o seguinte: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, buti- rato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digliconato, diidrogenofosfato, dinitrobenzoato, do- decilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (ácido múcico), galactu- ronato, glicoeptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissucinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodi- drato, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, Iacto- bionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanofosfato, metanossul- fonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicoti- nato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3- fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, porém isto não representa uma restrição.

Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(lll), ferro(ll), lítio, magnésio, manganês(lll), manganês(ll), potássio, sais de sódio e zinco, po- rém, não pretende-se que isto represente uma restrição. Dos sais mencio- nados acima, preferência é dada a amônio; os sais de metal alcalino, sódio e potássio, e os sais de metal alcalino-terrosos, cálcio e magnésio. Sais dos compostos da fórmula I que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundá- rias e terciárias, aminas substituídas, da mesma forma incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de troca iônica básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'- dibenziletilenodiamina (benzatina), dicicloexilamina, dietanolamina, dietila- mina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiami- na, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidra- bamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris- (hidroximetil)metilamina (trometamina), porém, não pretende-se que isto re- presente uma restrição.

Compostos da presente invenção que contém grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados empregando os agentes tal como haletos de (C1-C4alquila, por exemplo metila, etila, isopropila e cloreto de terc-butila, brometo e iodeto; sulfatos de di(C1-C4)alquila, por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e amila; haletos de (C10-C18)alquila, por exemplo, decila, dodecila, laurila, miristila e iodeto, brometo e cloreto de estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Igualmente, compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados empregando-se tais sais.

Os sais farmacêuticos anteriormente mencionados que são pre- feridos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemisuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, me- glumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sul- fato, sulfosalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, porém, não pretende-se que isto represente uma restrição.

Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula I são preparados trazendo-se a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo-se a forma de sal em contato com uma base e isolando-se a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem-se em um certo res- peito das formas de sal correspondente destas com respeito as certas pro- priedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para o propó- sito da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem às for- mas de base livre respectivas destes.

Como mencionado, os sais de adição de base farmaceutica- mente aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou aminas or- gânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glicamina e procaína.

Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados trazendo-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado tra- zendo-se a forma de sal em contato com um ácido e isolando-se o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem-se em um certo respeito das formas de sal correspondentes destes com respeito a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para o propósito da invenção, entretanto, os sais de outra maneira correspondem às formas de ácido livre respectivas destes.

Se um composto de acordo com a invenção contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção da mesma forma abrange sais múltiplos. Formas de sal múltiplo típicas incluem bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, di- fosfato, dissódio e tricloridrato, porém, não pretende-se que isto represente uma restrição.

Com referência a isso declarado acima, pode ser visto que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é consi- derado um ingrediente ativo que compreende um composto da fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal concede pro- priedades farmacocinéticas melhoradas no ingrediente ativo comparadas com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do in- grediente ativo empregada mais cedo. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo pode da mesma forma fornecer este ingredien- te ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que não teve mais cedo e pode ainda ter uma influência positiva nas farma- codinâmicas deste ingrediente ativo com respeito a sua eficácia terapêutica no corpo.

A invenção, além disso, refere-se a medicamentos compreen- dendo pelo menos um composto da fórmula I e/ou derivados farmaceutica- mente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas des- tes em todas as relações, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.

Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade pré- determinada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, o método de administração e a idade, peso e condição do paciente, ou formulações far- macêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferida são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose em partes, como indicado acima, ou uma fração correspondente destas de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser prepara- das empregando-se um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.

Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis- tração por meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo, por método oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâ- neo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas empregando-se todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica por, por exemplo, combinação do ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exem- plo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos em espuma; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.

Desse modo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combi- nado com um excipiente inerte farmaceuticamente aceitável e oral, não tóxi- co, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são prepa- rados fragmentando-se o composto em um tamanho fino adequado e mistu- rando-se com um excipiente farmacêutico fragmentado de uma maneira si- milar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por e- xemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, conservante, dispersante e tintu- ra podem estar igualmente presentes.

Cápsulas são produzidas preparando-se uma mistura em pó como descrito acima e preenchendo-se cascas de gelatina moldadas com estas. Deslizantes e lubrificantes, tal como, por exemplo, ácido silícico alta- mente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polieti- Ieno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação do preenchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem igualmente ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento depois que a cápsula foi tomada.

Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes e desintegrantes bem como tinturas podem igualmente ser in- corporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tal como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçan- tes feitos a partir de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exem- plo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes empregados nestas formas de do- sagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desin- tegrantes incluem, sem estar restringido a esses, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando-se ou prensando- se a seco a mistura, adicionado-se um lubrificante e um desintegrante e prensando-se a mistura inteira para produzir comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto fragmentado de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcional- mente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal co- mo, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exem- pio, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bento- nita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada u- mectando-se com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou materiais de polí- mero e prensando-se através de uma peneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura em pó pode ser fixada através de uma máquina de comprimidos, produzindo pedaços de forma não uniforme, que são quebra- das até grânulos de forma. Os grânulos podem ser Iubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral para prevenir aderência aos moldes de fundição de comprimido. A mistura Iubrificada é, em seguida, prensada para produzir os comprimidos. Os compostos de a- cordo com a invenção podem da mesma forma ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e, em seguida, prensados diretamente para produzir comprimidos sem realizar as etapas de prensagem a seco ou gra- nulação. Uma camada protetora transparente ou opaca que consiste em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Tintu- ras podem ser adicionadas a estes revestimentos por ser capazes de dife- renciar-se entre unidades de dosagem diferentes.

Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixi- res, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de forma que uma determinada quantidade compreende uma quantidade pré-especificada do composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa com um flavorizante adequado, enquanto elixires são preparados empregando-se um veículo alcoólico não tóxico. Suspen- sões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizadores e emulsificadores, tais como, por exemplo, álcoois de isoestearila e éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de sabor, tal como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, pode igualmente ser adicionado.

As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação pode da mesma forma ser preparada de uma tal maneira que a liberação é estendida ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou inclusão de material particulado em polímeros, cera e similares.

Os compostos da fórmula I e sais, solvatos e derivados fisiologi- camente funcionais destes podem da mesma forma ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tal como, por exemplo, vesí- cuias unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipí- dios, tal como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os compostos da fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisio- logicamente funcionais destes podem da mesma forma ser liberados em- pregando-se anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acoplados. Os compostos podem da mesma forma ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamento alvo. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pi- rano, poliidroxipropilmetacrilamidofenol, poliidroxietilaspartamidofenol ou polisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais de palmitoíla. Os compostos podem além disso ser acoplados a uma classe de polímeros bi- odegradáveis que são adequados para obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidroxipiranos, policianoa- crilatos e copolímeros de de bloqueio reticulado ou antipático de hidrogéis.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes pa- ra contato estendido, íntimo com a epiderme do recipiente. Desse modo, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como ungüentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.

Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como ungüento tópico ou creme. No caso de formulação para produzir um ungüento, o in- grediente ativo pode ser empregado com uma base em creme miscível em água ou parafínica. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para produzir um creme com uma base de creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.

Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.

Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrange trociscos, pastilhas e antissépticos bucais.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância de veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa 20-500 mícrons, que é administrado da maneira em que a inalação é tomada, isto é, por inalação rápida por meio das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó sustentado próximo ao nariz. Formulações adequadas para administra- ção como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substân- cia de veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem névoas ou pós finamente particulados, que podem ser gerados por vários tipos de aplicadores pressurizados com aerossóis, nebu- lizadores ou insufladores.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi- nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas- tas, espumas ou formulações em spray.

Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa- renteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas com- preendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio da qual a formulação é tornada isotônica com o sangue do recipiente a ser tra- tado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compre- ender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser ad- ministradas em recipientes de múltiplas doses ou dose única, por exemplo ampolas seladas e frasconetes, e armazenadas em estado de secagem por congelamento (liofilizadas), de forma que apenas a adição do líquido de veí- culo estéril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso seja necessária. Soluções de injeção e suspensões prepara- das de acordo com pós estéreis podem ser preparadas a partir de pós esté- reis, grânulos e comprimidos.

É subentendido que, além dos constituintes, as formulações po- dem da mesma forma compreender outros agentes usuais na técnica com respeito ao tipo particular de formulação; desse modo por exemplo, formula- ções que são adequadas para administração oral podem compreender fla- vorizantes.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição precisa que requer o tratamento, e sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é ultimamente de- terminada pelo doutor do tratamento ou veterinário. Entretanto, uma quanti- dade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de crescimento neoplástico, por exemplo carcinoma de cólon ou mama, está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade atual por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg está normalmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma única dose por dia ou normalmente em uma série de doses em parte (tal como, por exemplo, du- as, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de forma que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional destes pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção por si própria. Pode ser assumido que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.

A invenção, além disso, refere-se a medicamentos compreen- dendo pelo menos um composto da fórmula I e/ou derivados farmaceutica- mente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas des- tes em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo de medi- camento.

A invenção da mesma forma refere-se a um conjunto {kif) con- sistindo em pacotes separados de

(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações, e

(b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de me- dicamento.

O conjunto compreende recipientes adequados, tais como cai- xas, garrafas individuais, bolsas ou ampolas. O conjunto, por exemplo, com- preende ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I é/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações,

e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medicamento na forma dissolvida ou liofilizada.

USO

Os presentes compostos são adequados como ingredientes ati- vos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, no tratamento de doenças induzidas por tirosina cinase. Estas doenças incluem a proliferação de células de tumor, neovascularização patológica (ou angio- gênese) que promove o crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatóide e similares).

A presente invenção abrange o uso dos compostos da fórmula I e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos destes para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer. Carcino- mas preferidos para o tratamento originam-se a partir do grupo carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, car- cinoma do estômago, carcinoma da Iaringe e carcinoma do pulmão. Um ou- tro grupo de formas preferidas de câncer é leucemia monocítica, adeíiocar- cinoma do pulmão, carcinomas do pulmão de célula pequena, câncer pan- creático, glioblastomas e carcinoma de mama.

Da mesma forma abrangido é o uso dos compostos de acordo com a Reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos destes para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença em que agiogênese está implicada.

Uma tal doença em que angiogênese está implicada é uma do- ença ocular, tais como vascularização retinal, retinopatia diabética, degene- ração macular induzida pela idade e similares.

O uso de compostos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente a- ceitáveis e solvatos destes para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias da mesma forma cai dentro do escopo da presente invenção. Exemplos de tais doenças inflama- tórias incluem artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato, reação por hipersensibilidade atrasada e similares.

Da mesma forma abrangido é o uso dos compostos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos destes para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença induzida por tirosina cinase ou uma condição induzida por tirosina cinase em um mamífero, em que para este método uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de acordo com a invenção é administrado a um mamí- fero doente em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pela pes- soa versada na técnica sem esforço indevido.

A presente invenção da mesma forma abrange os compostos de uso da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos destes para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de vas- cularização retinal. Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças oculares, tais como retinopatia diabética e degeneração macular induzida pela idade, são igualmente parte da invenção. O uso para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, tal como artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato e reação por hipersensibilidade atrasada, bem como o tratamento ou prevenção de patologias ósseas do grupo osteossarcoma, osteoartrite e raquitismo, igualmente inclui-se dentro do escopo da presente invenção.

A expressão "doenças ou condições induzidas por tirosina cina- se" referem-se às condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais tirosina cinases. Tirosina cinases diretamente ou indiretamente participam nas séries de reações de transdução de sinal de uma variedade de atividades celulares, incluindo proliferação, adesão e migração e diferen- ciação. Doenças associadas com atividade de tirosina cinase incluem proli- feração de células de tumor, neovascularização patológica que promove o crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopatia dia- bética, degeneração macular induzido pela idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatóide e similares).

Os compostos da fórmula I podem ser administrados a pacien- tes para o tratamento de câncer, em particular tumores de crescimento rápi- do.

A invenção, desse modo, refere-se ao uso de compostos da fórmula I, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisô- meros destes, incluindo misturas destes em todas as relações, para a pre- paração de um medicamento para o tratamento de doenças em que a inibi- ção, regulação e/ou modulação de transdução de sinal de cinase desempe- nha um papel.

Preferência é determinada aqui para Met cinase.

Preferência é dada ao uso de compostos da fórmula I, e deriva- dos farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros destes, inclu- indo misturas destes em todas as relações, para a preparação de um medi- camento para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibição de tirosina cinases pelos compostos de acordo com a Reivindicação 1. Preferência particular é dada ao uso para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibi- ção de Met cinase pelos compostos de acordo com a Reivindicação 1.

Preferência especial é dada ao uso para o tratamento de uma doença onde a doença é um tumor sólido.

O tumor sólido é preferivelmente selecionado a partir do grupo de tumores do pulmão, epitélios escamosos, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da cérvice, da tiróide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático,

do estômago e/ou da Iaringe.

O tumor sólido é, além disso, preferivelmente selecionado a par- tir do grupo de adenocarcinoma do pulmão, carcinomas do pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcino- ma de mama.

Preferência é, além disso dada, ao uso para o tratamento de um tumor do sistema sangüíneo ou imune, preferivelmente para o tratamento de um tumor selecionado a partir do grupo de leucemia mielóide aguda, leuce- mia mielóide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crôni- ca.

Os compostos descritos da fórmula que I podem ser administra- dos em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Quando aqui empregado, o termo "agente anticâncer" refere-se a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer com a finalidade de tratar o câncer.

O tratamento anticâncer definido aqui pode ser aplicado como uma terapia exclusiva ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:

(i) agentes antiproliferativos/antineoplásicos/prejudiciais de DNA e combinações destes, quando empregado na oncologia médica, tais como agentes de alquilação (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, cloroambucila, busulfan e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo antifolatos tal como fluoropirimidinas seme- lhante a 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosídeo de citosina, hidroxiuréia e gemcitabina); antibióticos antitumor (por exemplo an- traciclinas, tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agen- tes antimitóticos (por exemplo alcalóides de vinca, semelhante a como vin- cristina, vimblastina, vindesina e vinorelbina, e taxóides, semelhante a como taxol e taxotero); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxi- nas, semelhantes a etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecana, irino- tecana e camptotecina) e agentes de diferenciação celular (por exemplo á- cido all-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e fenretinida);

(ii) agentes citoestáticos, tal como antioestrogênios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), sub- reguladores de receptor de estrogênio (por exemplo fulvestranto), antiandro- gênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciprote- rona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goseree- lina, Ieuprorrelina e buserrelina), progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-reductase, tal como finasterida;

(iii) agentes que inibem invasão de célula de câncer (por exem- plo, inibidores de metaloproteinase, semelhante a marimastato, e inibidores de função de receptor de ativador de plasminogênio de urocinase);

(iv) inibidores de função de fator de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos de re- ceptor de fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastu- zumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores de farnesil transferase, inibidores de tirosina cinase e inibidores de seri- na/treonina cinase, por exemplo inibidores da família de fator de crescimen- to epidérmico (por exemplo inibidores de tirosina cinase da família de EGFR, tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolin- 4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis (2- metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3- cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família de fator de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família de fator de crescimento de hepatócito;

(v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos de fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, anticorpo de fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab [A- vastin®], compostos tais como aqueles descritos em pedidos de patente in- ternacional publicados WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que trabalham por outros mecanismos (por e- xemplo, linomida, inibidores de função de ανβ3 integrina e angiostatina);

(vi) agentes prejudiciaisa vaso, tal como combretastatina A4 e libras de compostos descritos em pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(vii) terapias anti-sentido, por exemplo, aquelas que são direcio- nadas aos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um anti-sentido anti- Ras;

(viii) métodos de terapia de gene, incluindo, por exemplo, méto- dos para substituição de genes aberrantes, tais como métodos de p53 aber- rante ou BRCA1 aberrante ou BRCA2, GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima direcionada ao gene), tais como aqueles empregando-se citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorreductase bacteriana, e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radiote- rapia, tal como terapia de gene de resistência a múltiplos fármaco; e

(ix) métodos de imunoterapia, enquanto incluindo, por exemplo, métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor de paciente, tal como transfecção com citocinas, tal como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de granulócito- macrofagócito, métodos para diminuir a energia da célula T, métodos em- pregando células imunes transfectadas, tais como células dendríticas trans- fectadas por citocina, métodos empregando linhagens celulares de tumor transfectadas por citocina e métodos empregando anticorpos antidiotípicos. Os medicamentos da Tabela 1 abaixo são preferivelmente, po- rém não exclusivamente, combinados com os compostos da fórmula I.

Tabela 1. <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table>

Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com a aju- da de simultâneo, sucessivo ou separado que dispensa os componentes individuais do tratamento. Produtos de combinação deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção.

Ensaios

Os compostos da fórmula I descritos nos exemplos foram testa- dos pelos ensaios descritos abaixo e foram constatados ter atividade inibido- ra de cinase. Outros ensaios são conhecidos a partir da literatura e podem facilmente ser realizados pela pessoa versada na técnica (vide, por exem- pio, Dhanabal e outros, Câncer Res. 59:189-197; Xin e outro, J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu e outros, Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk e outros, Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone e outros; J. Natl. Câncer Inst. 52:413-427; Nicosia e outro, In Vitro 18:538 - 549). Medida de atividade Met cinase

De acordo com os dados do fabricante (Met, active, upstate, ca- talogue N2 14-526), Met cinase é expressada com a finalidade de produção de proteína em células de inseto (Sf21; S. frugiperda) e purificação croma- tográfica por afinidade subseqüente como proteína humana recombinante "rotulada por 6His de N-terminal" em um vetor de expressão de baculovírus.

A atividade de cinase pode ser medida empregando-se vários sistemas de medição disponíveis. No método de proximidade de cintilação (Sorg e outros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), o método de placa instantânea ou o teste de ligação de filtro, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substrato é medida empregando-se ATP radioativamente rotulada ATP (32P-ATP1 33P-ATP). No caso da presença de um composto inibidor, um sinal radioativo reduzido, ou nenhum de modo algum, pode ser detectado. Além disso, transferência de energia de resso- nância de fluorescência resolvida por tempo homogênea (HTR-SE IRRITE) e tecnologias de polarização de fluorescência (FP) podem ser empregadas como métodos de ensaio (Sills e outros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).

Outros métodos de ensaio ELISA não radioativo empregam fos- foanticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfoanticorpo liga apenas o substra- to fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência em- pregando-se um segundo anticorpo conjugado por peroxidase (Ross e ou- tros, 2002, Biochem. J=). Método de placa instantânea (Met cinase)

As placas teste empregadas são placas de microtítulo Flashpla- teR de 96 cavidades de Perkin Elmer (Cat. N9 SMP200). Os componentes da reação de cinase abaixo são pipetados nas placas de ensaio. A Met cinase e o substrato poly Ala-Glu-Lys-Tyr1 (pAGLT, 6:2:5:1), são incubados durante 3 h em temperatura ambiente com P-ATP radioativamente rotulado na presença e ausência de substâncias teste em um volume total de 100 μΙ. A reação é terminada empregando-se 150 μΙ de uma solução de EDTA de 60 mM. Depois da incubação durante mais 30 min. em temperatura ambiente, os sobrenadantes são filtrados com sucção, e as cavidades lavadas três vezes com 200 μΙ de solução de NaCI a 0,9% a cada tempo. A medida da radioatividade ligada é realizada por meio de um instrumento de medição de cintilação (Topcount NXT, Perkin-Elmer).

O valor total empregado é a reação de cinase livre de inibidor. Esto deve estar aproximadamente na faixa de 6000-9000 cpm. O valor zero farmacológico empregado é estaurosporina em uma concentração final de 0,1 mm. Os valores inibidores (IC50) são determinados empregando-se o programa RS1_MTS.

Condições de reação de cinase por cavidade: 30 μl de tampão de ensaio 10 μl de substância a ser testada no tampão de ensaio com 10% de DMSO 10 μl de ATP (concentração final 1 μΜ frio, 0,35 μΟί de 33P-ATP) 50 μl de mistura de Met cinase/substrato em tampão de ensaio; (10 ng de enzima/cavidadel, 50 ng de pAGLT/cavidade) Soluções empregadas: - Tampão de ensaio: 50 mM de HEPES 3 mM de cloreto de magnésio 3 μΜ de ortovanadato de sódio 3 mM de cloreto de manganês(ll) 1 mM de ditiotreitol (DTT)

pH = 7,5 (a ser fixado empregando-se hidróxido de sódio) Solução de interrupção: 60 mM de Titriplex Ill (EDTA)

- 33P-ATP: Perkin-Elmer;

- Met cinase: Upstate, Cat. N9 14-526, matéria-prima 1 pg/10 μΙ; atividade espec. 954 U/mg;

- Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Cat. No. P1152

Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos seguintes, "elaboração convencional" significa: água é adi- cionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é purificado por cro- matografia em sílica-gel e/ou por cristalisação. Valores de Rf em sílica-gel; eluente: acetato de etila / metanol 9:1.

Espectrometria de massa (EM): El (ionização de impacto de elétron) M+

FAB (bombardeio de átomo rápido) (M+H)+ ESI (ionização por eletrovaporização) (M+H) APCI-EM (ionização química de pressão atmosférica - espectrometria de massa) (M+H)+.

Tempo de retenção TR [mini: determinação por HPLC Coluna: ChromoIithPerformance RP-18e (Merck KGaA1 Cat. 1.02129.0001) Eluentes:

Eluente A: 0,1 M de NaH2PC^ aquoso Eluente B: acetronitrila + 10% de água Taxa de fluxo: 4 ml/min Gradiente:

0 min 1% de B

1 min 1% de B

7 min 99% de B

8 min 99% de B

Comprimento de onda (detecção): 220 nm Exemplo 1 A preparação de 1-{3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H-1,3,4-tiadiazin-3- il metil]fenil}-3-(1-metilpirrolidin-3-ilmetil)uréia ("A1") é realizada analogamen- te ao seguinte esquema

<formula>formula see original document page 50</formula> a)

Se as haloacetofenonas requeridas não estiverem comercial- mente disponíveis, elas podem ser preparadas analogamente ao seguinte procedimento sintético:

5,57 g de 3,4-dimetoxiacetofenona são dissolvidos em 60 ml de éter dietílico e 30 ml de 1,4-dioxano em um frasco de três gargalos de 250 ml fornecido com agitador magnético, condensador, termômetro, funil de gotejamento com equalização de pressão e tubo de secagem, e 1,54 ml de bromo são adicionados gota a gota com agitação em temperatura ambiente, durante a qual precipitados formam-se depois de apenas um tempo curto. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante mais 1 hora, durante a qual o precipitado redissolve, a temperatura é elevada por cerca de 3°C, e uma solução clara amarelo pálida forma-se. Isto é vertido sobre gelo, agita- do bem, e o precipitado formado entre as fases é filtrado com sucção. É Ia- vado com água e, em seguida, com um pouco de éter de MTB e secado (=K1). O lícor-mãe é extraído com éter de MTB, secado, filtrado e evaporado até a secura. O resíduo é triturado com um pouco de éter de MTB, filtrado com sucção e secado (=K2). K1 e K2 são combinados, produzindo 2'- bromo-4-cloroacetofenona, p.f. 91-92°; rendimento: 5,88 g (76%).

b)

8,09 ml de hidróxido de hidrazínio são lentamente adicionados gota a gota em uma solução de 25,65 g de O-etilditiocarbonato de potássio em 24 ml de água com agitação, e a mistura é agitada em temperatura am- biente durante um adicional de 6 horas. A mistura é deixada repousar em temperatura ambiente 16 horas, em seguida, 12 ml de água são adiciona- dos, e a mistura é extraída com éter. As fases de éter combinadas são se- cadas, filtradas e evaporadas até a secura, produzindo 16,4 g de hidrazina- carbotionato de etila.

c)

5,17 g de hidrazinacarbotionato de etila (43 mmols) são adicio- nados a uma solução de 10,04 g de 2'-bromo-4-cloroacetofenona (43 mmols) em 40 ml de acetronitrila, e a mistura é agitada em temperatura am- biente durante 3 horas, durante qual um precipitado forma-se pouco a pou- co. A mistura de reação é filtrada com sucção, lavada com um pouco de a- cetronitrila e, em seguida, com éter e secada, produzindo 6,59 g (68%) de 5- (4-clorofenil)-3,6-diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.

d)

4,19 g de brometo de 3-nitrobenzila e 9,95 g de carbonato de potássio são adicionados em uma solução de 4,00 g de 5-(4-clorofenil)-3,6- diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona em 80 ml de acetronitrila, e a mistura é agitada a 80° durante um adicional de 2 horas. A mistura é vertida em água, extraída 2x com éter dietílico, secada, filtrada e evaporada até a secura. Um pouco de éter dietílico é adicionado ao resíduo, que é cristalizado e secado em ar- mário de secagem à vácuo a 50°C, produzindo 5,5 g (86%) de 5-(4- clorofenil)-3-(3-nitrobenzil)-3,6-diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.

e)

5,47 g de 5-(4-clorofenil)-3-(3-nitrobenzil)-3,6-diidro-1,3,4- tiadiazin-2-ona é dissolvido em 100 ml de THF, e 1,3 g de níquel de Raney é subseqüentemente adicionado. Hidrogênio é subseqüentemente passado até que o material de partida não seja mais detectável. Para preparação, o catalisador é filtrado, lavado com THF, e o filtrado é evaporado até a secura e recristalizado a partir de de éter dietílico / diclorometano, produzindo 4,6 g (94%) de 3-(3-aminobenzil)-5-(4-clorofenil)-3,6-diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.

f)

200 mg (0,603 mmol) de 3-(3-aminobenzil)-5-(4-clorofenil)-3,6- diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, 121 mg (0,603 mmol) de cloroformiato de 4- nitrofenila e 50 μΙ de piridina (0,6 mmol) são dissolvidos em 2 ml de dicloro- metano em um vaso multiagitador e subseqüentemente agitado em tempe- ratura ambiente durante 40 minutos. Uma solução de 104 mg (0,904 mmol) de C-(1-metilpirrolidin-3-il)metilamina e 230 μl de diisopropiletilamina em 1 ml de diclorometano é subseqüentemente adicionado, e a mistura de rea- ção é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Para preparação, a mistura é diluída com 20 ml de diclorometano, a fase org. é lavada com 10 ml de 1 N de NaOH, secada em sulfato de sódio e evaporada até a secura em um evaporador giratório. A purificação é realizada por cromatografia (cerca de 10 g de sílica-gel Si 60, 25 - 40 μm, gradiente (diclorometa- no/metanol):30 minutos 10 - 60% de MeOH /15 ml/min). As frações do pro- duto são evaporadas até a secura e cristalizadas a partir de éter dietílico / diclorometano. Rendimento: 67 mg (24%) de ("A1"), p.f. 105 - 107°; TR 4,45 minutos;

1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) δ 8,453 (S, 1H), 7,859 (D, 2H), 7,550 (D, 2H), 7,406 (S, 1H), 7,308 (D, 1H), 7,180 (Τ, 1H), 6,872 (D, 1H), 6,203 (T, 1H), 4,976 (S, 2H), 4,331 (S, 2H), 3,053 (Τ, 2H), 2,493 (Μ, 2H), 2,422 (Μ, 2H), 2,238 (Μ, 2H), 2,238 (S, 3H), 1,862 (Μ, 1H), 1,408 (Μ, 1H).

Os seguintes compostos são obtidos analogamente

<table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table>

Exemplo 2

A preparação de N-{3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H-1,3,4-tiadiazin- 3-ilmetil]fenil}-N'-(2-dimetilaminoetil)oxalamida ("A7") é realizada analoga- mente ao seguinte esquema <formula>formula see original document page 55</formula>

400 mg (1,205 mmol) de 3-(3-aminobenzil)-5-(4-clorofenil)-3,6- diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona (do Exemplo 1e) e 126 μΙ (1,567 mmol) de piridi- na são dissolvidos em 5 ml de diclorometano em um vaso multiagitador de 8 ml, e 147 μΙ (1,325 mmol) de cloroformilformiato de etila são subseqüente- mente adicionados em temperatura ambiente. Quando a adição estiver con- cluída, a mistura é agitada durante um adicional de 15 minutos. Para prepa- ração, a mistura de reação é diluída com 20 ml de diclorometano e subse- qüentemente lavada com 10 ml de 1 N de HCI aquoso, secada em Na2SO4 e evaporada até a secura em um evaporador giratório. O resíduo é cristalizado a partir de metanol / éter dietílico. Rendimento 445 mg (85%) de N-{3-[5-(4- clorofenil)-2-oxo-6H-1,3,4-tiadiazin-3-ilmetil]fenil}oxalaminato de etila ("A9"), RT 5,68.

2.2

400 mg (0,926 mmol) de N-{3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H-1,3,4- tiadiazin-3-ilmetil]fenil}oxalaminato de etila são dissolvidos em 4 ml de meta- nol, e 47 mg (1,111 mmol) de LiOH χ H2O são subseqüentemente adiciona- dos. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Para preparação, a mistura de reação é diluída com 30 ml de diclo- rometano e subseqüentemente lavada com 10 ml de 1 N de HCI aquoso. Durante esta operação, o produto precipita-se em um funil de separação. O precipitado é filtrado com sucção, é triturado com éter dietílico e secado a 50°C em um gabinete de secagem. Rendimento 319 mg (85%) de ácido N- {3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H-1,3,4-tiadiazin-3-ilmetil]fenil}oxalâmico ("A8"), RT 4,27.

2.3

120 mg (0,297 mmol) de ácido N-{3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H- 1,3,4-tiadiazin-3-ilmetil]fenil}oxalâmico, 27 mg (0,3 mmol) de N1N- dimetiletanodiamina, 115 mg de EDCI (0,6 mmol), 41 mg (0,3 mmol) de hi- droxibenzotriazol e 61 mg (0,6 mmol) de N-metilmorfolina são dissolvidos em 1 ml de dimetilformamida em um vaso multiagitador de 8 ml e agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação é purificada por RP-HPLC (acetronitrila / H2O / 0,1% de TFA: gradiente 1-60% de B).

Rendimento: 45 mg (32%) de N-{3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H-1,3,4-tiadiazin- 3-ilmetil]fenil}-N'-(2-dimetilaminoetil)oxalamida (trifluoroacetato) ("A7").

Exemplo 3

<formula>formula see original document page 56</formula>

com cloreto de metilsulfonila sob condições padrões produz composto "A13"

<formula>formula see original document page 56</formula>

Composto "A14" é obtido analogamente

<formula>formula see original document page 56</formula>

Dados farmacológicos

Inibição de Met cinase Tabela 1

<table>table see original document page 57</column></row><table>

Os seguintes exemplos se referem a medicamentos:

Exemplo A: Frasconete de injeção

Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 I de água bidestilada é ajustada em pH 6,5 empregando 2 N de ácido clorídrico, filtrada estéril, transferida para frasconetes de injeção, Iiofilizada sob condições estéreis e seladas sob con- dições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.

Exemplo B: Supositórios

Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da fórmula I com 100 g de Iecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, vertida em moldes e permitida resfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingredi- ente ativo.

Exemplo C: Solução

Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo da fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 · 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 · 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajus- tado a 6,8, e a solução é feita até 1 I e esterilizada por irradiação. Esta solu- ção pode ser empregada na forma de colírios. Exemplo D: Ungüento

500 mg de um ingrediente ativo da fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.

Exemplo E: Comprimidos

Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para produzir compri- midos de uma tal maneira que cada comprimido contenha 10 mg de ingredi- ente ativo.

Exemplo F: Dráqeas

Comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subseqüentemente revestidos de uma maneira convencional com um reves- timento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e tintura.

Exemplo G: Cápsulas

2 kg de ingrediente ativo da fórmula I são introduzidos em cáp- sulas de gelatina duras de uma maneira convencionai de uma tal maneira que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.

Exemplo H: Ampolas

Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I em 60 I de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, Iiofilizadas sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (24)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 59</formula> em que R1 denota H, A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NA- COA', NASO2A', COOH, COOA ou CN, R2 denota H, A, Hal, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CO- NHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA ou CN, R1 e R2 juntos da mesma forma denotam metilenodióxi, B é ausente, denota NHCOCONH(CH2)nR3, NHCOCO- NA(GH2)nR3, NHCOCOO(CH2)nR3, OCONH(CH2)nR3, OCONA(CH2)nR3, NH- CONH(CH2)nR3, NACONH(CH2)nR3, N(CH2)nR3, CONH(CH2)nR3, SO2NH(CH2)nR3, SO2NA(CH2)nR3, NHSO2(CH2)nR3 ou NASO2(CH2)nR3, Q é ausente ou denota alquileno que tem 1 a 4 átomos de C, R3 denota R1, Het ou alquila tendo 1 a 6 átomos de C ou cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de C, cada qual dos quais são não substituídos ou mono, di, tri ou tetrassubstituí- do por R j R4 denota A, Hal, OH, OA, SH, SA1 SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA ou CN, Het denota um heterociclo saturado mono ou bicíclico tendo 1 a -4 átomos de Ν, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono, di ou trissubstituídos por R4, CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =O (oxigênio de car- bonila), A, A' cada qual, independentemente um do outro, denotam al- quila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de C ou cicloalquilalquileno tendo 4 a 10 átomos de C, Hal denota F1 Cl, Brou I, η denota O, 1, 2 ou 3, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações.

2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 denota Hal, OH ou CN, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações.

3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R2 denota H ou Hal, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.

4. Compostos, de acordo com uma ou mais dentre as reivindica- ções 1 a 3 em que B denota NHCOCONH(CH2)nR3, NHCOCOO(CH2)nR3, NHCO- NH(CH2)nR3 ou NHSO2(CH2)nR3, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações.

5. Compostos, de acordo com uma ou mais dentre as reivindica- ções 1 a 4 em que Q denota CH2, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros destes, incluindo misturas destes em todas as relações.

6. Compostos, de acordo com uma ou mais dentre as reivindica- ções 1 a 5 em que R3 denota H, Het ou alquila tendo 1 a 6 átomos de C ou cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de C ca- da dos quais é não substituído ou mono, di, tri ou tetrassubstituído por R4, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações.

7. Compostos, de acordo com uma ou mais dentre as reivindica- ções 1 -6, em que R4 denota OH, NH2, NHA ou NAA, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações.

8. Compostos, de acordo com uma ou mais dentre as reivindica- ções, 1 a 7 em que A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 5 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou cloro, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações.

9. Compostos, de acordo com uma ou mais dentre as reivindica- ções 1 a 8, em que Het denota um heterociclo saturado monocíclico tendo 1 a 2 á- tomos de N e/ou O, que podem ser não substituído ou mono ou dissubstituí- dos por A, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações.

10. Compostos, de acordo com uma ou mais dentre as reivindi- cações 1 a 9, em que R1 denota Hal, OH ou CN, R2 denota H ou Hal, B denota NHCOCONH(CH2)nR3, NHCOCOO(CH2)nR31 NHCO- NH(CH2)nR3 ou NHSO2(CH2)nR3, Q denota CH2, R3 denota Η, Het ou alquila tendo 1 a 6 átomos de C ou cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de C, cada dos quais é não substituído ou mono, di, tri ou tetrassubstituído por R4, R4 denota OH, NH2, NHA ou NAA, A, A' cada qual, independentemente um do outro, denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de C,, em que 1 a 5 áto- mos de H podem ser substituídos por F e/ou cloro, Het denota um heterociclo saturado monocíclico tendo 1 a 2 á- tomos de N e/ou O, que podem ser não substituídos ou mono ou dissubstitu- ídos por A, Hal denota F, Cl, Brou I, n denota O, 1, 2 ou 3, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações.

11. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, selecionados <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações.

12. Processo para a preparação de compostos da fórmula I, como definidos nas reivindicações 1 a 11, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, ca- racterizados pelo fato de que a) um composto da fórmula Ia <formula>formula see original document page 64</formula> em que <formula>formula see original document page 64</formula> e R1, R2 e Q têm os significados indicados como definido na reivindicação 1, é convertido em um composto da fórmula I, em que B denota NHCONH(CH2)nR3, reagindo-se um composto da fórmula Ia com um reagente de acoplamento selecionado a partir do grupo a) cloroformiato de isopropilideno, b) cloroformiato de p-nitrofenila, c) difosgênio, d) trifosgênio, e um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 64</formula> em que η e R3 têm os significados indicados, como definido na reivindicação 1, b) um composto da fórmula Ia é acilado ou sulfonilado e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.

13. Medicamentos, compreendendo pelo menos um composto da fórmula I, como definido nas reivindicações 1 a 11 e/ou derivados farma- ceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros, inclu- indo misturas dos mesmos em todas as relações, e opcionalmente excipien- tes e/ou adjuvantes.

14. Uso de compostos como definidos nas reivindicação 1 a 11, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, sais, solvatos, tautômeros e este- reoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as re- lações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doen- ças, em que a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal de cinase desempenha um papel.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, como definidos nas reivindicações 1 a 11, e derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para a preparação de um medicamento para o tratamento de do- enças que são influenciadas por inibição de tirosina cinases pelas compos- tos como definidos nas reivindicações 1 a 11.

16. Uso de acordo com reivindicação 14, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibição de Met cinase pelos compostos como definidos na reivindicação 1 - -11.

17. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, onde a doença a ser tratada é um tumor sólido.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde o tumor sólido origina-se a partir do grupo de tumores do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, da cabeça e pescoço, do esôfago, da cérvice, da tiróide, do intestino, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sis- tema linfático, do estômago, da Iaringe e/ou do pulmão.

19. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde o tumor sólido origina-se do grupo leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carci- nomas pulmonares de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas e carcinoma de mama.

20. Uso de acordo com a reivindicação 18, onde o tumor sólido origina-se do grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, onde a doen- ça a ser tratada é um tumor sangüíneo e sistema imune.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, onde o tumor origina- se do grupo leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.

23. Medicamentos, compreendendo pelo menos um composto da fórmula I como definido em uma ou mais dentre as reivindicações 1 a 11, e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo de medicamento.

24. Conjunto (kit) consistindo em pacotes separados de (a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I como definido em uma ou mais dentre as reivindicações 1 a 11, e/ou derivados farmaceuticamente utilizáveis, solvatos, sais e estereoisômeros dos mes- mos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de me· dicamento.