ES2767707T3 - Compuestos de indolona y su uso como moduladores de receptor AMPA - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,**Fórmula** en donde R1 es H o halo; R6 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, y -CN; Z1 y Z2 son independientemente C o N; en donde sólo uno de Z1 o Z2 pueden ser N; (A) cuando Z1 y Z2 son C; entonces R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 haloalcoxi, -C1-5 haloalquilo, -CN, y -CH2CN; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -CN y -CH2CN; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, - CN y -CO2C1-5 alquilo; y R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo; -CH=CH2; -C1-5 haloalquilo; -C1-5 haloalcoxi; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1-5alquilo; -O-bencilo; -O35 ciclopropilo, -O-CH2-ciclopropilo; -O-acetidina sustituida con -CO2tBu; -O-tiazol, ciclopropilo sustituido con -CN; -ciclobutilo sustituido con -CN; fenilo; fenilo sustituido con -F, -CN, o -OCH3; ciclopropilo, piridilo; piridilo sustituido con -F, -OCH3O -CF3; 1-(2-metoxietilo)pirazol-4-ilo; 3,5- dimetilisoxazol-4-ilo; 2-isopropilpirazol-3-ilo; 1H-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetilpirazol-4-ilo); pirimidina-5- ilo; -NHCH2furilo; -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F; y 1-metilpirazol-4-ilo; (B) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es C1-5 alquilo; entonces R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, -C1-5 haloalquilo, -CN, y -CO2C1-5 alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN y -CO2C1-5 alquilo; y R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1- 5 haloalcoxi, -CN, -CO2C1-5 alquilo, fenilo, 4-fluorofenilo y 2-fluorofenilo; (C) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es -C1-5 alcoxi; entonces R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo y -CO2C1-5 alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 haloalquilo; y R5 se selecciona entre el grupo constituido por: halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 haloalcoxi, quinolinilo, -Obencilo, y -O-CH2fenilo sustituido con - F; (D) cuando Z1 y Z2 son C y R5 es H; entonces R2 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, -CH2(C=O)NH(CH3), y CN; R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -CN, -CH2CN, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, -CO2-C1-5 alquilo, piperidina sustituido con-OCH3, - O-acetidina sustituido con -CO2tBu, -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F y -Ociclopropilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo y - CO2C1-5 alquilo; (E) cuando uno de Z1 o Z2 es N; R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; R3 es H o -C1-5 haloalquilo; y R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H y -C1-5 haloalcoxi; R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalcoxi, y - halo; y en donde cuando Z1 es N, R3 está ausente; o (F) cuando Z1 y Z2 son C, y R3 y R5 son H; entonces R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; y R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -CN, -CO2CC1- 5 alquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de indolona y su uso como moduladores de receptor AMPA
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a compuestos que tienen propiedades de modulación de receptor AMPA, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, los procesos químicos para la preparación de estos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad del receptor de AMPA en animales, en particular humanos
Antecedentes de la invención
[0002] El glutamato es el neurotransmisor excitador primario en el cerebro de los mamíferos. La señalización glutamatérgica participa en una amplia gama de funciones neuronales, incluido el aprendizaje y la memoria, la potenciación a largo plazo y la plasticidad sináptica.
[0003] Los receptores de glutamato pueden dividirse en dos familias. Los receptores ionotrópicos de glutamato forman canales iónicos que se activan al agonista de unión, abriendo un poro a través de la membrana plasmática a través del cual pueden fluir los cationes. Los receptores metabotrópicos de glutamato son receptores acoplados a la proteína G, que activan las cascadas de transducción de señales intracelulares. Los receptores de glutamato ionotrópico se pueden subdividir en cuatro subfamilias, en función de la homología de secuencia y la selectividad a los agonistas exógenos. Estas subfamilias son los receptores AMPA (a-amino-3-hidroxilo-5-metilo-4-ácido isoxazolpropiónico), NMDA (N-metilo-D-aspartato), kainato y delta.
[0004] El subtipo AMPA de receptores de glutamato son canales iónicos activados por glutamato expresados principalmente en membranas postsinápticas de sinapsis excitadoras en el sistema nervioso central. Los receptores AMPA se ensamblan como tetrámeros de subunidades. Los mamíferos expresan cuatro subunidades del receptor AMPA, llamadas GluA1-GluA4. Cada subunidad GluA se puede expresar en múltiples variantes de empalme; las dos variantes de empalme más prominentes se llaman flop y flip. Las subunidades de GluA forman libremente homo y hetero tetrámeros funcionales. La mayoría de las subunidades de GluA2 que codifican el ARN se editan después de la transcripción, alterando una glutamina codificada genéticamente a arginina. Esta edición de ARN hace que los receptores AMPA se formen preferentemente con dos unidades GluA2, y también evita la entrada de calcio a través del receptor activado.
[0005] En su ambiente nativo, los tetrámeros Glua formadores de poros directa o indirectamente asociados con numerosas proteínas auxiliares que modifican el tráfico, la localización, las características de activación periódica y la farmacología del receptor de AMPA (AMPAR). Estas subunidades auxiliares incluyen proteínas citoesqueléticas y de anclaje, otras proteínas de señalización y varias proteínas intracelulares y transmembrana con función desconocida. La amplia variedad de proteínas que pueden participar en los complejos receptores de AMPA aumenta enormemente la capacidad de una neurona para sintonizar las características de respuesta de sus sinapsis.
[0006] Las proteínas reguladoras de receptor de AMPA de transmembrana (TARP) son una familia bastante recientemente descubierta de las proteínas que se han encontrado a asociarse con y modular la actividad de receptores de AMPA. (Gill y Bredt., Neuropsychopharmacology 36 (1): 362-363 (2011). Varios TARP exhiben expresión regioespecífica en el cerebro, lo que lleva a una diferenciación fisiológica de la actividad del receptor AMPA. Por ejemplo, los receptores AMPA dependientes de TARP y2 son principalmente localizados en la corteza del cerebelo y cerebral mientras que los receptores AMPA dependientes de TARP y8 se localizan principalmente en el hipocampo.
[0007] Los receptores de AMPA median la mayoría de la neurotransmisión rápida en todas las brechas sinápticas. Así, la inhibición o la modulación negativa de los receptores AMPA es una estrategia atractiva para la intervención terapéutica en trastornos del SNC caracterizados por una actividad neuronal excesiva. Sin embargo, dado que la actividad del receptor de AMPA es tan ubicua dentro del SNC, el antagonismo general afecta a la mayoría de las áreas del SNC y produce efectos no deseados, como ataxia, sedación y/o mareos, que son compartidos por todos los antagonistas del receptor AMPA generales conocidos.
[0008] La epilepsia afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo, con 30-40% de pacientes tratados que son resistentes a las farmacoterapias actuales y solo alrededor del 8% de los pacientes tratados se mantienen libres de crisis. La epilepsia a menudo se define como cuando una persona tiene dos o más ataques epilépticos no provocados. La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) define una crisis epiléptica como "una ocurrencia transitoria de signos y/o síntomas debido a una actividad neuronal anormal excesiva o sincrónica en el cerebro". Se cree que las convulsiones tienen una serie de causas subyacentes que se suman a la dificultad en el tratamiento de la epilepsia. Las convulsiones se han dividido de acuerdo con su presentación clínica, incluidas las convulsiones generalizadas (ausencia, atónica, tónico-clónica (gran mal) y mioclónica), convulsiones de inicio parcial simple y complejo, convulsiones gelasticas, convulsiones dacrísticas y estado epiléptico. Las terapias actuales se dirigen a una variedad de mecanismos que incluyen agonismo del receptor GABA y-ácido aminobutírico), bloqueadores de los canales de calcio tipo T, moduladores de los canales de sodio, modulación de la proteína vesicular sináptica SV2A e inhibición de la transaminasa GABA. Más recientemente, también se han investigado los antagonistas del receptor de AMPA para el tratamiento de las convulsiones.
[0009] Los antagonistas del receptor de AMPA son agentes anticonvulsivos conocidos. Típicamente, los antagonistas del receptor AMPA tienen ventanas de dosificación terapéutica muy estrechas; las dosis necesarias para obtener actividad anticonvulsiva son cercanas o se superponen con las dosis a las que se observan efectos no deseados. (Michael A. Rogawski. "Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11,2 (2011).) Sin embargo, ciertos agentes anticonvulsivos como Talampanel ((8R)-7-acetilo-5-(4-aminofenilo)-8,9-dihidro-8-metilo-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepina), selurampanel (BGG492) (N-[7-isopropilo-6-(2-metilo-2H-pirazol-3-ilo)-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolina-3-ilo]metanosulfonamida), y perampanel (5'-(2-cianofenilo)-1'-fenilo-2,3'-bipiridinilo-6'(1'H)-ona) son antagonistas generales del receptor AMPA (no dependientes/no selectivos de TARP). Sin embargo, tal antagonismo general afecta la mayoría de las áreas del sistema nervioso central que resulta en efectos no deseados,
[0010] Glutamato como un neurotransmisor excitatorio se ha conocido para inducir la neurotoxicidad por, p. ej., anormal de excitación de los nervios centrales. La neurotoxicidad es un cambio estructural o funcional adverso en el sistema nervioso, y puede tomar la forma de cambios bioquímicos sutiles o graves, degeneración axonal, poda o brote dendrítico, pérdida o reordenamiento de sinapsis o muerte celular. Numerosas enfermedades nerviosas implican un componente neurotóxico, que incluye y no se limita a isquemia cerebral, lesión en la cabeza, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), corea de Huntington, trastorno nervioso por SIDA, epilepsia, trastorno mental, trastorno de movilidad, dolor, espasticidad, trastorno nervioso por toxina en los alimentos, diversas enfermedades neurodegenerativas, diversas enfermedades mentales, dolor crónico, migraña, dolor por cáncer y neuropatía diabética.
[0011] Las sustancias que muestran una acción antagónica a los receptores neurotransmisores excitadores son potencialmente útiles para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, el documento WO2000001376 sugiere que los inhibidores de la interacción del glutamato con el complejo AMPA y/o el receptor de kainato podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos desmielinizantes tales como encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda, polineuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinolisis pontina central, síndrome de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía por VIH o HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, un trastorno desmielinizante secundario; p. ej., lupus eritematoso del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, vasculitis cerebral aislada, etc.
[0012] El hipocampo vincula el sistema límbico a la corteza frontal, vinculando así la emoción a la cognición (Small et al, Nat. Rev. Neurosci. 12: 585-601, 2011). Un metaanálisis de estudios de neuropatología post mortem sugiere que el volumen del hipocampo se reduce en volumen en pacientes con trastornos del estado de ánimo (Harrison, Brain 125: 1428-1449, 2002). Las neuronas del hipocampo son particularmente susceptibles a la atrofia relacionada con el estrés. Los estados patológicos caracterizados por una actividad excesiva dentro del hipocampo pueden mejorarse mediante una intervención terapéutica que reduce selectivamente la excitabilidad del hipocampo. La modulación de la excitabilidad neuronal dentro del hipocampo puede proporcionar un beneficio terapéutico en los trastornos del estado de ánimo.
[0013] Exceso de actividad en el hipocampo se ha observado en respuesta a estímulos cargados emocionalmente en pacientes bipolares en comparación con los controles (revisado por Chen et al, Bipolar Disord, 13: 1-15, 2011). El tratamiento crónico con estabilizadores del estado de ánimo como el litio o el valproato redujo la expresión de la superficie del receptor AMPA en el hipocampo (Du et al., J Neurosci 28: 68-79, 2008). Los antidepresivos tricíclicos pueden desencadenar manía en pacientes bipolares (Nolen y Bloemkolk, Neuropsychobiology, 42 Suppl 1:11-7, 2000); estos tratamientos pueden aumentar la expresión de la superficie del receptor de AMPA en el hipocampo (Du et al., J Neurosci 24: 6578-6589, 2004).
[0014] En Gray's Neuropsychological Theory of Anxiety (2003), el tabique y el hipocampo forman un "sistema de inhibición del comportamiento" activado durante situaciones de conflicto que provocan ansiedad. Un corolario de esta teoría es que los fármacos ansiolíticos actúan suprimiendo este "sistema de inhibición del comportamiento". De hecho, la microinfusión intrahipocampal de agonistas de GABAa es suficiente para replicar sus efectos ansiolíticos (Engin y Treit, Behav Pharmacol 18: 365-374, 2007). Los ansiolíticos tradicionales con una variedad de mecanismos de acción, incluidos los antagonistas del receptor GABAa , los antagonistas del receptor 5-HT1A y los ISRS, suprimen el ritmo theta estimulado por el tronco encefálico dentro del hipocampo (McNaughton et al., Behav Pharmacol 18: 329-346, 2007). Se demostró que la inyección directa de inhibidores de la excitabilidad neuronal en el hipocampo de roedores reduce el ritmo theta del hipocampo y produce un fenotipo ansiolítico. La administración intrahipocampal de ZD7288, un inhibidor del canal de HCN, ralentizó el ritmo theta estimulado por el tronco encefálico en ratas anestesiadas y también aumentó la cantidad de tiempo que las ratas pasaron en los brazos abiertos de un laberinto elevado (Yeung et al., Hippocampus 23: 278-286, 2013). La administración intrahipocampal de fenitoína, un inhibidor del canal de sodio dependiente de voltaje y anticonvulsivo, mostró efectos similares sobre la frecuencia del ritmo theta estimulada por el tronco encefálico en ratas anestesiadas y fue ansiolítica en ratas conscientes (Yeung et al., Neuropharmacology 62: 155-160, 2012).
[0015] La hiperactividad hipocampal se ha observado en pacientes que sufren de esquizofrenia (Heckers y Konradi, Curr Top Behav Neurosci. 4: 529-553, 2010). El grado de hiperactividad se correlacionó positivamente con la gravedad de los síntomas (Tregellas et al., Am J Psychiatry 171: 549-556, 2014). El hipermetabolismo en el hipocampo (especialmente en la región CA1) se correlaciona con la progresión de la enfermedad en individuos en riesgo y con la gravedad de la enfermedad en pacientes diagnosticados de esquizofrenia (Schobel et al., Arch Gen Psych, 66: 938­ 946, 2009). Esta sobreactividad, combinada con la sensibilidad de las neuronas del hipocampo al daño excitotóxico, puede conducir a la disminución observada en el volumen del hipocampo en pacientes esquizofrénicos. La neuroprotección en etapas prodrómicas y tempranas puede prevenir el daño progresivo (Kaur y Cadenhead, Curr Top Behav Neurosci, 2010). El documento EP0869958 describe derivados de indol-2,3-diona-3-oxima capaces de antagonizar el efecto de aminoácidos excitadores, tales como glutamato. El documento WO2013/064984 describe sulfonamidas biarilo éter, o sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones mediadas por canales de sodio, tales como dolor. El documento W o 2011/056985 se refiere a compuestos que son inhibidores de los canales de sodio y a su uso en el tratamiento de diversos estados de enfermedad, incluidas enfermedades cardiovasculares y diabetes.
[0016] En vista de la importancia clínica de los receptores AMPA, la identificación de compuestos que modulan AMPA la función del receptor representa una vía atractiva en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Tales compuestos se proporcionan aquí.
Sumario de la invención
[0017] Se proporcionan en el presente documento compuestos que son moduladores del receptor AMPA. En otro aspecto, aquí se proporcionan compuestos que modulan ciertos receptores AMPA dependientes de TARP. Los compuestos descritos en el presente documento son adecuados para el tratamiento de afecciones que implican la actividad del receptor AMPA, y para el tratamiento de afecciones que implican la modulación selectiva de la actividad del receptor AMPA dependiente de TARP, lo que permite el tratamiento de afecciones tales como, entre otras, neurotransmisión anormal a través de espacios sinápticos, excesiva actividad neuronal, actividad neuronal anormal excesiva o sincrónica en el cerebro, neurotoxicidad (p. ej., cambios estructurales o funcionales adversos en el sistema nerviosa, cambios bioquímicos sutiles o graves, degeneración axonal, poda o brote dendrítico, pérdida o reordenamiento de sinapsis o muerte celular), excitabilidad neuronal dentro del hipocampo, excitotoxicidad neuronal, hiperactividad del hipocampo y similares.
[0018] La invención se refiere a las realizaciones generales y preferidas definidas, respectivamente, por las reivindicaciones independientes y dependientes adjuntas a las mismas.
[0019] Un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde
R1 es H o halo;
R6 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi y -CN;
Z1 y Z2 son independientemente CON, en donde solo un Z1 o Z2 puede ser N;
(A) cuando Z1 y Z2 son C; entonces
R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -halo, -C1-5 haloalcoxi, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CH2CN;
R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -CN y -CH2CN;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo -CN y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo; -CH=CH2 ; -C1-5 haloalquilo; -C1.5 haloalcoxi; -CH2CN;
-CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1-5alquilo; -O-bencilo; -O-ciclopropilo, -O-CH2-ciclopropilo; -O-acetidina sustituida con -CO2tBu; -O-tiazol, ciclopropilo sustituido con -CN; -ciclobutilo sustituido con -CN; fenilo; fenilo sustituido con -F, -CN, o -COCH3 ; ciclopropilo, piridilo; piridilo sustituido con -F, -OCH3O -CF3; 1-(2-metoxietilo)pirazol-4-ilo; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; 2-isopropilpirazol-3-ilo; 1H-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetilpirazol-4-ilo); pirimidina-5-ilo; -NHCH2furilo; -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F; y 1-metilpirazol-4-ilo;
(B) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es C1-5 alquilo; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, -C1-5 haloalquilo, -CN, y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN y -CO2 alquilo C1-5; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, -CN, -CO2C1-5 alquilo, fenilo, 4-fluorofenilo y 2-fluorofenilo;
(C) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es -C1-5 alcoxi; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 haloalquilo; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1-5 haloalcoxi, quinolinilo, -O-bencilo y -O-CH2-fenilo sustituido con -F;
(D) cuando Z1 y Z2 son Cy R5 es H; entonces
R2 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, -CH2(C= O)NH(CH3), y -CN;
R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -CN, -CH2CN, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo -C1.5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, -CO2C1-5 alquilo, piperidina sustituido con -OCH3 , -O-acetidina sustituido con -CO2tBu, -OCH2ciclopropilo sustituido con dos -F y -O-ciclopropilo; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo y -CO2C1-5 alquilo; (E) cuando uno de Z1 o Z2 es N;
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; R3 es H o -C1-5 haloalquilo;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H y -C1-5 haloalcoxi; y R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalcoxi, y -halo; y en donde cuando Z1 es N, R3 está ausente;
o
(F) cuando Z1 y Z2 son C, y R3 y R5 son H; entonces
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; y R4 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo -CN, -CO2C1-5 alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I).
[0020] Otras realizaciones de la divulgación se proporcionan por profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula (I).
[0021] En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) son compuestos seleccionados de entre las especies descritas o ilustradas en la descripción detallada a continuación.
[0022] En un aspecto adicional, la invención se refiere a enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0023] En un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado a partir de compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I). También se describen profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (I).
[0024] Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender además uno o más vehículos farmacéuticamente excipientes aceptables.
[0025] En otro aspecto, las formas de realización químicas de la presente invención son útiles como moduladores del receptor de AMPA. Por lo tanto, la divulgación se dirige a un método para modular la actividad del receptor AMPA, incluso cuando dicho receptor está en un sujeto, que comprende exponer el receptor AMPA a una cantidad efectiva de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula (I).
[0026] En otro aspecto, la descripción está dirigida a un método para tratar un sujeto que padece, o está diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por la actividad del receptor de AMPA, que comprende la administración al sujeto en necesidad de tal tratamiento una eficaz cantidad de al menos un compuesto seleccionado de compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) y metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula (I). Se describen realizaciones adicionales de métodos de tratamiento en la descripción detallada.
[0027] En otro aspecto, el método de estudio de compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), reacción en estudios cinéticos (con, por ejemplo 2H o 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes [tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de un solo fotón (SPECT)], incluidos los ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Por ejemplo, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT.
[0028] Las realizaciones adicionales de esta invención incluyen métodos de preparación de compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables y N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I). También se describen métodos para preparar profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (I).
[0029] Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de las metodologías convencionales y/o de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil a la misma.
[0030] Adicionales realizaciones, características, y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente detalla descripción y a través de la práctica de la invención.
[0031] En otro aspecto proporcionado en el presente documento son compuestos de Fórmula (Ia), así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IA). También se describen profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IA) y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (IA).
[0032] En un aspecto adicional, se proporcionan en este documento composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IA), así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IA). También se describen composiciones farmacéuticas que contienen profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IA) y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (IA).
[0033] En un aspecto adicional, se proporcionan aquí compuestos de Fórmula (IA), así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IA), que son útiles como moduladores del receptor de AMPA. Por lo tanto, en una realización, los compuestos de Fórmula (IA), así como las sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IA), son útiles para modular la actividad del receptor de AMPA, así como para tratar cualquier condición descrita aquí.
Descripción detallada
[0034] En un aspecto, la presente se proporcionan compuestos de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos del mismo,
Figure imgf000006_0001
en donde
R1 es H o halo;
R6 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi y -CN;
Z1 y Z2 son independientemente C o N;
en donde sólo uno de Z1 o Z2 pueden ser N;
(A) cuando Z1 y Z2 son C; entonces
R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -halo, -C1-5 haloalcoxi, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CH2CN;
R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -CN y -CH2CN;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo -CN y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo; -CH=CH2 ; -C1-5 haloalquilo; -C1.5 haloalcoxi; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; - ^ C ^ a lq u i lo ; -O-bencilo; -O-ciclopropilo, -O-CH2-ciclopropilo; -O-acetidina sustituida con -CO2tBu; -O-tiazol, ciclopropilo sustituido con -CN; -ciclobutilo sustituido con -CN; fenilo; fenilo sustituido con -F, -CN, o -OCH3 ; ciclopropilo, piridilo; piridilo sustituido con -F, -OCH3o-CF3; 1-(2-metoxietilo)pirazol-4-ilo; 1 -metilpirazol-4-ilo; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; 2-isopropilpirazol-3-ilo; 1H-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetilpirazol-4-ilo); pirimidina-5-ilo; -NHCH2-furilo; -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F; y 1-metilpirazol-4-ilo;
(B) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es C1.5 alquilo; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CN, -CO2C1-5 alquilo, fenilo, 4-fluorofenilo y 2-fluorofenilo;
(C) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es -C1-5 alcoxi; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 haloalquilo; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 haloalcoxi, quinolinilo, -O-bencilo y -O-CH2-fenilo sustituido con -F;
(D) cuando Z1 y Z2 son C y R5 es H; entonces
R2 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CH2(C=O)NH(CH3) y -CN;
R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -CN, -CH2CN, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo -C1.5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, -CO2C1-5 alquilo, piperidina sustituida con -OCH3 , -O-acetidina sustituida con -CO2tBu, -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F y -O-ciclopropilo; y
R4: se selecciona del grupo que consiste en H, halo, -CN, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo y -CO2C1-5 alquilo;
(E) cuando uno de Z1 o Z2 es N;
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; R3 es H o -C1.5 haloalquilo;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H y -C1-5 haloalcoxi; y R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalcoxi, y -halo; y
en donde cuando Z1 es N, R3 está ausente;
o
(F) cuando Z1 y Z2 son C, y R3 y R5 son H; entonces
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 alcoxi; y R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo -CN, -CO2C1-5 alquilo.
[0035] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es H.
[0036] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es halo.
[0037] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 es -Br o -F.
[0038] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 es H.
[0039] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R6 es H, halo, -CH3 , -CF3 , -OCH3 , -OCF3 y -CN.
[0040] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde R1 y R6 son H.
[0041] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 y Z2 son C y R2, R3, R4 y R5 se definen de acuerdo con (A).
[0042] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 y Z2 son C, y R2 , R4, y R5 se definen de acuerdo a (A), y R3 es H, -CI, -CN, -CH3 o -CH2CN.
[0043] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 y Z2 son C, y R2 , R4, y R5 se definen de acuerdo a (A), y R3 es H, -CN.
[0044] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 y Z2 son C, y R2 y R3 se definen de acuerdo con (A), y R5 es -Cl, -Br, -F, -CH2CN, -CH(CH3) CN, -OCF2H, -OCF3 , -CH=CH2, -O-CH2CF3 , -O-CH2CF2H, -OCH(CH3)CF3, -CF3, -O-bencilo, -CO2CH3 , -OCH2CN, ciclopropilo, fenilo,
Figure imgf000008_0001
[0045] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 y Z2 son C, y R2 y R3, se definen de acuerdo con (A), y R5 es -Cl, -Br, - F, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -OCF2H o -OCF3.
[0046] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 y Z2 son C, y R2, R3, R4 y R5 se definen de acuerdo con (B). Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 y Z2 son C, y R2, R3, R4 y R5 se definen de acuerdo con (C).
[0047] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 y Z2 son C, y R2, R3, R4 y R5 se definen de acuerdo a (D).
[0048] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 es N, Z2 es C, y R2, R4, y R5 se definen de acuerdo con (E).
[0049] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 es C, Z2 es N, y R2, R4, y R5 se definen de acuerdo con (E).
[0050] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z1 es C, Z2 es N, R4 es H, R3 es H o -CF3, R5 se define de acuerdo con (E), y R2 es -Cl, -OCH3 , -OCF3 , -OCF2H o -CH3.
[0051] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I) en donde Z2 es C, Z1 es N, R4 es H, R5 se define de acuerdo con (E), y R2 es -Cl, -OCH3O -CH3.
[0052] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (II), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos de los mismos:
Figure imgf000009_0001
en donde:
R2 es halo o -C1-5 alquilo; y
R3 es -CN, piperidina sustituida con -OCH3 , o 1 -metilpirazol-4-ilo; y
R1 y R6 son como se definen como anteriormente en la Fórmula (I).
[0053] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (II) en donde R6 es -H, -F, o -CH3
[0054] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los mismos, como se define en (A), que tienen la estructura de Fórmula (II),
Figure imgf000009_0002
en donde:
R2 es halo, -C1-5 haloalcoxi o -CN;
R5 es halo, -CH2CN, o -C(CH3)2CN; y
R1 y R6 son como se definen como anteriormente en la Fórmula (I).
[0055] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos del mismo, como se define en (B), que tiene la estructura de Fórmula (II),
Figure imgf000009_0003
en donde
R2 es -C1-5 alquilo; y
R5 es halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 haloalcoxi o -CN;
y R1 y R6 son como se definen como anteriormente en la Fórmula (I).
[0056] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos del mismo, como se define en (C), que tiene la estructura de Fórmula (II),
Figure imgf000010_0001
en donde
R2 es -C1-5 alcoxi; y
R5 es -C1-5 haloalcoxi; y
R1 y R6 son como se definen como anteriormente en la Fórmula (I).
[0057] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (III), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos de los mismos:
Figure imgf000010_0002
en donde
R2 es halo o haloalcoxi -C1-5 ;
R3 es -CN; y R5 es halo; y
R1 y R6 son como se definen como anteriormente en la Fórmula (I).
[0058] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (IA), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos de los mismos:
Figure imgf000010_0003
en donde:
R2 es halo, -C1-5 alquilo, -CN, o -C^haloalcoxi;
R3 es H o -CN;
R4 es H;
R5 es halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -CN, -C(CH3)2CN; y
R6 es H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi o -CN.
[0059] Una realización adicional de la invención es un compuesto de Fórmula (IA) en donde
R2 es C1-5 haloalcoxi, o C(CH3)2CN;
R3 es H o CN;
R4 es H;
R5 es halo; y
R6 es H, halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi o -CN.
[0060] Aquí se incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos de Fórmula (II), Fórmula (III), o de Fórmula (IA), o una combinación de los mismos.
[0061] Una realización adicional de la presente invención es un compuesto como se muestra a continuación en la Tabla 1.
Figure imgf000011_0001
(Continuación)
Figure imgf000012_0002
y sus sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables.
[0062] Una realización adicional de la presente invención es un compuesto como se muestra a continuación en la Tabla 2.
Figure imgf000012_0001
(Continuación)
Figure imgf000013_0001
(Continuación)
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y sus sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos.
[0063] Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende:
(A) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000014_0001
en donde
R1 es H o halo;
R6 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi y -CN;
Z1 y Z2 son independientemente C o N;
en donde sólo uno de Z1 o Z2 pueden ser N;
(A) cuando Z1 y Z2 son C; entonces
R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -halo, -C1-5 haloalcoxi, -C1.5 haloalquilo, -CN y -CH2CN;
R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -CN y -CH2CN; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo -CN y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo; -CH=CH2 ; -C1-5 haloalquilo; -C1.5 haloalcoxi; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1-5alquilo; -O-bencilo; -O-ciclopropilo, -O-CH2-ciclopropilo; -O-acetidina sustituida con -CO2tBu; -O-tiazol, ciclopropilo sustituido con -CN; -ciclobutilo sustituido con -CN; fenilo; fenilo sustituido con -F, -CN, o -COCH3 ; ciclopropilo, piridilo; piridilo sustituido con -F, -OCH3 o -CF3; 1-(2-metoxietilo)pirazol-4-ilo; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; 2-isopropilpirazol-3-ilo; 1H-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetilpirazol-4-ilo); pirimidina-5-ilo; -NHCH2furilo; -OCH2ciclopropilo sustituido con dos -F; y 1 -metilpirazol-4-ilo;
(B) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es C1-5 alquilo; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.
5 haloalcoxi, -CN, -CO2C1-5 alquilo, fenilo, 4-fluorofenilo y 2-fluorofenilo;
(C) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es -C1-5 alcoxi; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 haloalquilo; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 haloalcoxi, quinolinilo, -O-bencilo y -O-CH2-fenilo sustituido con -F;
(D) cuando Z1 y Z2 son C y R5 es H; entonces
R2 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CH2(C=O)NH(CH3) y -CN;
R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -CN, -CH2CN, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CO2C1-5 alquilo, piperidina sustituida con -OCH3 , -O-acetidina sustituida con -CO2tBu, -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F y -O-ciclopropilo; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo y -CO2 C1.5 alquilo;
(E) cuando uno de Z1 o Z2 es N;
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi;
R3 es H o -C1.5 haloalquilo;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H y -C1-5 haloalcoxi; y R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalcoxi, y -halo; y en donde cuando Z1 es N, R3 está ausente;
o
(F) cuando Z1 y Z2 son C, y R3 y R5 son H; entonces
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 alcoxi; y R4 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo -CN, -CO2C1-5 alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I);
y (B) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0064] Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (IA) (así como la Fórmula (II), y la Fórmula (III), así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IA) (así como la Fórmula (II), y la Fórmula (III), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0065] Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Tabla 1, así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los compuestos de la Tabla 1, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0066] Una realización adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Tabla 2, así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los compuestos de la Tabla 2, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0067] También dentro del alcance de la invención están los enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)). También están dentro del alcance de la invención las sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los compuestos de Fórmula (I) (así como la Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)). También se describen los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) (así como la Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)), y los metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I) (también como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)).
[0068] También dentro del alcance de la invención son las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como la Fórmula (II), la Fórmula (III), y la Fórmula (IA)), tales como, p. ej., compuestos deuterados de Fórmula (I). También dentro del alcance de la invención están las sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)). También dentro del alcance de la divulgación están los profármacos farmacéuticamente aceptables de las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)), y metabolitos farmacéuticamente activos de Las variaciones isotópicas de los compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)).
[0069] Una realización adicional de la descripción es un método para tratar un sujeto que padece o diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por la actividad del receptor de AMPA, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de los compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000016_0001
en donde
R1 es H o halo;
R6 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi y -CN;
Z1 y Z2 son independientemente C o N;
en donde sólo uno de Z1 o Z2 pueden ser N;
(A) cuando Z1 y Z2 son C; entonces
R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -halo, -C1-5 haloalcoxi, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CH2CN;
R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -CN y -CH2CN;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo -CN y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo; -CH=CH2 ; -C1-5 haloalquilo; -C1.5 haloalcoxi; -CH2CN; -CH(CHa)CN; -C(CHa)2CN; -O-CH2CN; - ^ C ^ a lq u i lo ; -O-bencilo; -O-ciclopropilo, -O-CH2-ciclopropilo; -O-acetidina sustituida con -CO2tBu; -O-tiazol, ciclopropilo sustituido con -CN; -ciclobutilo sustituido con -CN; fenilo; fenilo sustituido con -F, -CN, o -COCH3 ; ciclopropilo, piridilo; piridilo sustituido con -F, -OCH3 o -CF3; 1-(2-metoxietilo)pirazol-4-ilo; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; 2-isopropilpirazol-3-ilo; 1H-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetilpirazol-4-ilo); pirimidina-5-ilo; -NHCH2-furilo; -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F; y 1-metilpirazol-4-ilo:
(B) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es C1-5 alquilo; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, -CN, -CO2C1-5 alquilo, fenilo, 4-fluorofenilo y 2-fluorofenilo;
(C) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es -C1-5 alcoxi; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 haloalquilo; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 haloalcoxi, quinolinilo, -O-bencilo y -O-CH2-fenilo sustituido con -F;
(D) cuando Z1 y Z2 son C y R5 es H; entonces
R2 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CH2(C=O)NH(CH3) y -CN;
R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -CN, -CH2CN, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CO2C1-5 alquilo, piperidina sustituido con -OCH3 , -O-acetidina sustituido con -CO2tBu, -O CH2ciclopropilo sustituido con dos -F y -O-ciclopropilo; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo y -CO2C1-5 alquilo;
(E) cuando uno de Z1 o Z2 es N;
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; R3 es H o -C1.5 haloalquilo;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H y -C1-5 haloalcoxi; y R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalcoxi, y -halo; y en donde cuando Z1 es N, R3 está ausente;
o
(F) cuando Z1 y Z2 son C, y R3 y R5 son H; entonces
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; y R4 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo -CN, -CO2C1-5 alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los mismos, a un sujeto que lo necesite.
[0070] En una realización de la descripción se describe un método para tratar un sujeto que padece o está diagnosticado con una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por la actividad del receptor de AMPA, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado de un compuesto de Fórmula (IA) (así como Fórmula (II) y Fórmula (III), así como sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (IA) (así como Fórmula (II) y Fórmula (III), profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (IA) (así como Fórmula (II) y Fórmula (III), y metabolitos farmacéuticamente activos de Fórmula (IA) (así como Fórmula (II), y la Fórmula (III).
[0071] El subtipo AMPA de receptores de glutamato son canales iónicos regulados por glutamato expresados principalmente en las membranas postsinápticas de las sinapsis excitadoras en el sistema nervioso central. Los receptores de AMPA se ensamblan como tetrámeros de subunidades. Mamíferos expresan cuatro subunidades de receptor de AMPA, llamadas GluA1-GluA4. En su entorno nativo, los tetrámeros GluA formadores de poros se asocian directa o indirectamente con numerosas proteínas auxiliares. La amplia variedad de proteínas que pueden participar en los complejos receptores de AMPA aumenta enormemente la capacidad de una neurona para sintonizar las características de respuesta de sus sinapsis.
[0072] Los receptores AMPA median la mayoría de la neurotransmisión rápida a través de espacios sinápticos. Sin embargo, dado que la actividad del receptor de AMPA es tan omnipresente dentro del SNC, el antagonismo general afecta a la mayoría de las áreas del SNC y produce efectos no deseados, como ataxia, sedación y/o mareos, que comparten todos los antagonistas del receptor de AMPA generales conocidos.
[0073] Con el fin de eludir los problemas con los efectos secundarios mencionados anteriormente, por la presente se propone que la modulación selectiva de complejos receptores AMPA asociados conTARP y8 proporciona agentes terapéuticos eficaces que también eviten o reduzcan los efectos secundarios asociados con la administración de moduladores no selectivos del receptor AMPA. TARP y8 se expresa principalmente en el hipocampo y la corteza, mientras que TARP y2 se expresa principalmente en el cerebelo. En un aspecto, la modulación selectiva de TARP y8 potencialmente evita la modulación de los complejos de receptores de AMPA asociados con TARP y2, que son más prevalentes en el cerebelo, reduciendo así los efectos secundarios asociados con el antagonismo general de AMPA (no dependiente/no selectivo de TARP).
[0074] P. ej., la modulación selectiva de complejos receptores con AMPA asociados a TARP y8 se contempla como un antiepiléptico terapéutico con una reducción de los efectos eficaces anticonvulsivos/secundarios (p. ej., la sedación, la ataxia, y/o mareos) asociados con antagonistas de AMPA generales (no dependientes/no selectivos de TARP). De manera similar, la reducción de la sobreexcitabilidad del hipocampo, mediante la modulación selectiva de los complejos del receptor de AMPA asociado a TARP y8, puede conducir a la normalización de los síntomas de la esquizofrenia, y puede proteger contra la disminución posterior del volumen del hipocampo. En otro caso, atenuar selectivamente la excitabilidad del hipocampo, a través de la modulación selectiva de los complejos de receptores AMPA asociados con TARP y8, podría proporcionar un beneficio terapéutico a los pacientes con trastorno bipolar. Del mismo modo, la modulación selectiva de los complejos receptores de AMPA asociados con TARP y8 dentro del hipocampo puede proporcionar un ansiolítico efectivo.
[0075] Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan compuestos que son moduladores selectivos de complejos de receptores AMPA asociados con TARP y8. Los compuestos que son moduladores selectivos de los complejos de receptores AMPA asociados a TARP y8 mejoran y/o eliminan los efectos secundarios (p. ej., sedación, ataxis y/o mareos) de los moduladores de receptores AMPA generales (no dependientes/no selectivos de TARP).
[0076] En algunas realizaciones, se proporcionan en este documento compuestos que modulan selectivamente la actividad de los complejos que comprenden receptores de Glu-A1 asociados con la proteína TARP y8.
[0077] En una realización, la modulación selectiva de complejos del receptor de AMPA asociados a TARP y8 se refiere a antagonismo selectivo de los complejos receptores de AMPA asociados con TARP y8. En otra realización, la modulación selectiva de los complejos del receptor de AMPA asociado a TARP y8 se refiere a la inhibición parcial selectiva de los complejos de receptor de AMPA asociado a TARP y8. En una realización adicional, el antagonismo selectivo de los complejos del receptor de AMPA asociados con TARP y8 se refiere a la modulación alostérica negativa de los complejos de receptores de AMPA asociados con TARP y8. La divulgación se refiere a métodos para usar los compuestos descritos en el presente documento para tratar sujetos diagnosticados o que padecen una enfermedad, trastorno o afección mediada por la actividad del receptor AMPA. Estos métodos se logran administrando al sujeto un compuesto de la invención. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son selectivos para la modulación de complejos de receptores AMPA asociados con TARP y8.
[0078] Una enfermedad, trastorno o afección mediada por receptor de AMPA incluye y no se limita a la isquemia cerebral, lesión en la cabeza, lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la corea de Huntington, la perturbación nerviosa de SIDA, epilepsia, trastorno mental, trastorno de movilidad, dolor, espasticidad, trastorno nervioso por toxina en los alimentos, diversas enfermedades neurodegenerativas, diversas enfermedades mentales, dolor crónico, migraña, dolor por cáncer, neuropatía diabética, encefalitis, encefalomielitis diseminada aguda, polineuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinolisis pontina central, síndrome de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía por VIH o HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, un trastorno desmielinizante secundario (p. ej., lupus eritematoso del SNC, poliarteritis, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, vasculitis cerebral aislada, etc.), esquizofrenia, depresión y trastorno bipolar. En algunas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección mediada por AMPA es depresión, trastornos de ansiedad, depresión ansiosa, trastorno de estrés postraumático, epilepsia, esquizofrenia, esquizofrenia prodrómica o un trastorno cognitivo.
[0079] En un grupo de realizaciones, una enfermedad mediada por receptor AMPA, trastorno o condición es una condición relacionada a la hiperexcitabilidad del hipocampo. En una realización, se describen en el presente documento métodos para amortiguar selectivamente la actividad del hipocampo en el cerebro que comprenden la administración de los compuestos descritos en el presente documento a un sujeto que lo necesite. En una realización, se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor de AMPA que es la depresión, que comprende la administración de los compuestos descritos en el presente documento a un sujeto que lo necesita. Como se usa en este documento, la depresión incluye y no se limita a depresión mayor, depresión psicótica, trastorno depresivo persistente, depresión posparto, trastorno afectivo estacional, depresión que es resistente a otros antidepresivos, depresión maníaca asociada con trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, y similares. En otra realización, se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor AMPA que es un trastorno de estrés postraumático (TEPT) que comprende la administración de compuestos descritos en el presente documento a un sujeto que lo necesite. En otra realización, se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor AMPA que es epilepsia, esquizofrenia o esquizofrenia prodrómica que comprende la administración de los compuestos descritos en el presente documento a un sujeto que lo necesite. En otra realización más, se describen en el presente documento métodos para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada por el receptor AMPA que es un trastorno cognitivo que comprende la administración de los compuestos descritos en el presente documento a un sujeto que lo necesite. Como se usa en el presente documento, el trastorno cognitivo incluye y no se limita a deterioro cognitivo leve, amnesia, demencia, delirio, deterioro cognitivo asociado con trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos psicóticos y similares.
[0080] En algunas realizaciones, la administración de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es eficaz en la prevención de la enfermedad; p. ej., prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
[0081] Adicionales formas de realización, características y ventajas de la invención serán evidentes de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
[0082] La invención puede ser más completamente apreciada por referencia a la siguiente descripción, incluyendo el siguiente glosario de términos y los ejemplos finales.
Ciertas definiciones
[0083] Tal como se usa en el presente documento, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en el presente documento en su sentido abierto, no limitante.
[0084] El término "alquilo" se refiere a un grupo lineal o alquilo de cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. En algunas realizaciones, un grupo alquilo es un grupo C1-6 alquilo. En algunas realizaciones, un grupo alquilo es un grupo C1-5 alquilo. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me) etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz de la habilidad ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en este documento se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
[0085] El término "haloalquilo" se refiere a un grupo lineal o alquilo de cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena y que tiene al menos uno de los hidrógenos reemplazados con un halógeno. En algunas realizaciones, un grupo haloalquilo es un grupo C1-6 haloalquilo. En algunas realizaciones, un grupo haloalquilo es un grupo C1-5 haloalquilo. Un sustituto ejemplar es el flúor. Los grupos alquilo sustituidos preferidos de la invención incluyen grupos alquilo trihalogenados tales como grupos trifluorometilo. Haloalquilo incluye y no está limitado a -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2C -CH2-CF3 y similares.
[0086] El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, no aromáticos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
[0087] El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo alquilo al resto de la molécula. En algunas realizaciones, un grupo alcoxi es un grupo C1-6 alcoxi. En algunas realizaciones, un grupo alcoxi es un grupo C1-5 alcoxi. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc.
[0088] El término "haloalcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo alquilo al resto de la molécula y que tiene al menos uno de los hidrógenos reemplazados con un halógeno. En algunas realizaciones, un grupo haloalcoxi es un grupo C1-6 haloalcoxi. En algunas realizaciones, un grupo haloalcoxi es un grupo C1-5 haloalcoxi. Haloalcoxi incluye y no se limita a -OCF3 , -OCH2F, -OCHF2 , -OCH2C -O-CH2-CF3 y similares.
[0089] Los términos "tiofenilo" y "tienilo" se usan indistintamente
[0090] El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo, o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
[0091] Los términos "bencilo" y -CH2-fenilo se utilizan indistintamente
[0092] El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, la sustitución debe ocurrir en cualquier posición de valencia permitida en el sistema. En los casos donde un grupo o grupo específico no se señala expresamente como opcionalmente sustituido o sustituido con cualquier sustituyente especificado, se entiende que dicho grupo o grupo es destinado a ser no sustituido.
[0093] Los términos "para", "meta", y "orto" tienen los significados como se entiende en la técnica. Así, p. ej., un grupo fenilo completamente sustituido tiene sustituyentes en ambas posiciones "orto"(o) adyacentes al punto de unión del anillo de fenilo, ambas posiciones "meta" (m) y la posición "para" (p) frente al punto de unión. Para aclarar aún más la posición de los sustituyentes en el anillo de fenilo, las 2 posiciones orto diferentes se designarán como orto y orto' y las 2 posiciones meta diferentes como meta y meta' como se ilustra a continuación.
Figure imgf000020_0001
[0094] Cuando se hace referencia a los sustituyentes en un grupo piridilo, los términos "para", "meta", y "orto" se refieren a la colocación de un sustituyente con respecto al punto de unión del anillo de piridilo. Por ejemplo, la estructura a continuación se describe como 3-piridilo con el sustituyente X1 en la posición orto, el sustituyente X2 en la posición meta y el sustituyente X3 en la posición para:
Figure imgf000020_0002
[0095] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas aquí no están calificadas con el término "acerca de". Se entiende que, ya sea que el término "acerca de" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento debe referirse al valor dado real, y también a la aproximación a dicho valor dado que se deduciría razonablemente basado en la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Siempre que se da un rendimiento como porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse bajo las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique de manera diferente.
[0096] Los términos solución "tamponada" o solución "búfer" se usan aquí de forma intercambiable de acuerdo con su norma significada. Las soluciones tamponadas se usan para controlar el pH de un medio, y los expertos en la materia conocen su elección, uso y función. Ver, p. ej., GD Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, p. 261, 5a ed. (2005), que describen, entre otras cosas, soluciones tampón y cómo las concentraciones de los componentes del tampón se relacionan con el pH del tampón. Por ejemplo, se obtiene una solución tamponada añadiendo MgSO4 y NaHCO3 a una solución en una relación l0:1 p/p para mantener el pH de la solución en aproximadamente 7,5.
[0097] Cualquier fórmula dada en el presente documento está destinada a representar compuestos que tienen las estructuras representadas por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada aquí pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula general, y sus mezclas, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en este documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.
[0098] También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o es la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan"."
[0099] Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan "diastereoisómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, p. ej., está unido a cuatro grupos diferentes, y es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como isómeros (±)- o (-)- respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
[0100] Los "tautómeros" se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura compuesta particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones n y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci y nitro de fenilo nitrometano, que también se forman por tratamiento con ácido o base.
[0101] Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para el logro de la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.
[0102] Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos pueden por lo tanto producirse como estereoisómeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos.
[0103] A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones pretende inducir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
[0104] Ciertos ejemplos contienen estructuras químicas que se representan como un enantiómero absoluto pero están destinadas a indicar material enatiopuro que es de configuración desconocida. En estos casos, se utiliza (R*) o (S*) en el nombre para indicar que se desconoce la estereoquímica absoluta del estereocentro correspondiente. Por lo tanto, un compuesto designado como (R*) se refiere a un compuesto enantiopuro con una configuración absoluta de (R) o (S). En los casos en que se ha confirmado la estereoquímica absoluta, las estructuras se nombran usando (R) y (S) .
[0105] Los compuestos de la invención también pueden existir como "rotámeros", es decir, isómeros conformacionales que se producen cuando se ve obstaculizada la rotación que lleva a diferentes conformaciones, lo que resulta una barrera de energía rotacional que hay que superar para convertir un isómero conformacional a otro.
[0106] Los símbolos y * se utilizan en el sentido de la misma disposición espacial en estructuras químicas se muestra en el presente documento. Análogamente, los símbolos 1110110111 y ..... "OI se usan significando la misma disposición espacial en las estructuras químicas mostradas aquí.
[0107] Una línea ondulada ” indica el punto de unión al resto de la molécula.
[0108] Además, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende referirse también a hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos, incluso si tales formas no se enumeran explícitamente. Ciertos compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)), o sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III)), y la Fórmula (IA)) se pueden obtener como solvatos. Los solvatos incluyen aquellos formados a partir de la interacción o formación de complejos de los compuestos de la invención con uno o más solventes, ya sea en solución o en forma sólida o cristalina. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos. Además, ciertas formas cristalinas de compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)) se pueden obtener como cocristales. En ciertas realizaciones de la invención, los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en forma cristalina. En otras realizaciones, las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula (I) eran de naturaleza cúbica. En otras realizaciones, se obtuvieron sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) en forma cristalina. En otras realizaciones más, los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica o como una forma amorfa. En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se convierten en solución entre una o más formas cristalinas y/o formas polimórficas.
[0109] La referencia a un compuesto en el presente documento representa una referencia a cualquiera de: (a) la forma realmente mencionada de dicho compuesto, y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en donde se está considerando el compuesto cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en el presente documento a un compuesto tal como R-COOH abarca la referencia a cualquiera de, p. ej., R-COOH(s), R-COOH(sol) y R-COO'(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, como podría ser, p. ej., en una tableta o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH(sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COO'(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un ambiente acuoso, ya sea que dicha forma disociada se derive de R-COOH, de una sal del mismo, o de cualquier otra entidad que produzca R-COo , tras la disociación en el medio considerado. En otro ejemplo, una expresión como "exponer una entidad al compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma, o formas, del Compuesto R-COOH que existe en el medio en que tal exposición tiene lugar. En otro ejemplo más, una expresión tal como "hacer reaccionar una entidad con un compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la reacción de (a) dicha entidad en la forma o formas químicamente relevantes de dicha entidad que existe en el medio en donde tiene lugar tal reacción, con (b) la forma o formas químicamente relevantes del compuesto R-COOH que existe en el medio en donde tiene lugar dicha reacción. A este respecto, si dicha entidad se encuentra, p. ej., en un ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en el mismo medio y, por lo tanto, la entidad está expuesta a especies como R-COOH(aq) y/o R-COO'(aq), donde el subíndice "(aq)" significa "acuoso" de acuerdo con su significado convencional en química y bioquímica. Se ha elegido un grupo funcional de ácido carboxílico en estos ejemplos de nomenclatura; sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación, sino una mera ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, que incluyen pero no se limitan a hidroxilo, miembros básicos de nitrógeno, tales como aquellos en aminas, y cualquier otro grupo que interactúa o se transforma de acuerdo con los modos conocidos en el medio que contiene el compuesto. Dichas interacciones y transformaciones incluyen, entre otras, disociación, asociación, tautomerismo, solvolisis, incluida la hidrólisis, la solvatación, incluida la hidratación, la protonación y la desprotonación. No se proporcionan más ejemplos a este respecto en este documento porque cualquiera de las habilidades ordinarias en la técnica conoce estas interacciones y transformaciones en un medio dado.
[0110] En otro ejemplo, un compuesto de ion híbrido se abarca aquí haciendo referencia a un compuesto que se sabe forma un ion de ion híbrido, incluso si no se nombra explícitamente en su forma de ion híbrido. Términos como zwitterion, zwitteriones y sus sinónimos compuesto(s) de ion híbrido son nombres respaldados por IUPAC estándar que son bien conocidos y forman parte de conjuntos estándar de nombres científicos definidos. En este sentido, el nombre zwitterion se le asigna la identificación de nombre CHEBI: 27369 por el diccionario de entidades moleculares de Entidades Químicas de Interés Biológico (ChEBI). Como generalmente se sabe, un compuesto de ion híbrido o ion híbrido es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. Algunas veces estos compuestos se denominan por el término "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque este último término es considerado por otras fuentes como un nombre inapropiado. Como ejemplo específico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la fórmula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterion H3NCH2COO-. Los iones bipolares, los compuestos iónicos bipolares, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos términos están dentro del alcance de esta invención, como lo apreciarían en cualquier caso los expertos en la materia. Debido a que no hay necesidad de nombrar todas y cada una de las formas de realización que serían reconocidas por los expertos en la técnica, no se dan explícitamente estructuras de los compuestos zwitteriónicos que están asociados con los compuestos de esta invención. Sin embargo, son parte de las realizaciones de esta invención. No se proporcionan ejemplos adicionales a este respecto en este documento porque cualquiera de los expertos en la técnica conoce las interacciones y transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado.
[0111] Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, p. ej., 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes [como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía calculada de emisión de fotones individuales (SPECT)] que incluye ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución por isótopos más pesados como el deuterio o el tritio (es decir, 2H, 3H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, p. ej., una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente.
[0112] Cuando se hace referencia a cualquier fórmula dada aquí, la selección de un resto particular de una lista de especies posibles para una variable especificada no pretende definir la misma elección de la especie para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista específica es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
[0113] De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre las asignaciones y la nomenclatura, se entiende que la referencia explícita en el presente documento a un conjunto implica, cuando sea químicamente significativo y, a menos que se indique lo contrario, una referencia independiente a las realizaciones de dicho conjunto, y la referencia a todas y cada una de las posibles realizaciones de subconjuntos del conjunto se refieren explícitamente.
[0114] A modo de un primer ejemplo sobre la terminología sustituyente, si el sustituyente Sejemplo es uno de S1 y S2 , y el sustituyente S2ejemplo es uno de S3 y S4 , entonces estas asignaciones se refieren a realizaciones de esta invención dadas de acuerdo con las opciones Sejemplo es S1 y S2ejemploes S3 ; Sejemplo es S1 y S2ejemploes S4 ; Sejemplo es S2 y S2ejemplo es S3 ; S1ejemplo es S2 y S2ejemplo es S4 ; y equivalentes de cada una de esas opciones. La terminología más corta "S1ejemplo es uno de S1 y S2 , y el S2ejemplo es uno de S3 y S4" se usa en consecuencia en este documento por razones de brevedad, pero no a modo de limitación. El primer ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento. La convención anterior dada aquí para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1, R2, R28, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, Z1, Z2, PG, lG, Ra, Hal1, y Hal2, y cualquier otro símbol genérico utilizado en la presente memoria.
[0115] Además, cuando se da más de una asignación para cualquier miembro o sustituyente, las realizaciones de esta invención comprenden los diversos grupos que se pueden hacer a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente, y equivalentes de las mismas. A modo de segundo ejemplo sobre la terminología del sustituyente, si se describe aquí que el sustituyente Sejemplo es uno de S1, S2 y S3 , este listado se refiere a realizaciones de esta invención para las cuales el Sejemplo es S1; Sejemplo es S2 ; Sejemplo es S3 ; Sejemplo es uno de S1 y S2 ; Sejemplo es uno de S1 y S3 ; Sejemplo es uno de S2 y S3 ; Sejemplo es uno de S1, S2 y S3 ; y Sejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. La terminología más corta "Sejemplo es uno de S1, S2 y S3" se usa en consecuencia aquí en aras de la brevedad, pero no a modo de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se establece en términos genéricos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en el presente documento. La convención anterior dada aquí para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, Z1, Z2, PG, LG, Ra, Hal1, y Hal2 y cualquier otro símbolo de sustituyente genérico usado en este documento.
[0116] La nomenclatura “Ci-j" con j > i, cuando se aplica en el presente documento a una clase de sustituyentes, se refiere a realizaciones de esta invención para las cuales todos y cada uno del número de miembros de carbono, desde i hasta j incluyendo i y j, se realiza independientemente. A modo de ejemplo, el término C1-3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2) y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3).
[0117] El término Cn-m alquilo se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total N de miembros de carbono en la cadena que satisface n < N < m, con m > n. Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permiten más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A t B, se refiere aquí a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido.
[0118] La invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) (así como la Fórmula (II), la Fórmula (III), y la Fórmula (IA)), preferiblemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ejemplificados aquí. También se describen métodos de tratamiento que usan tales sales.
[0119] El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o que se puede aprobar por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos de los Estados Unidos, o que está listado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente, en humanos.
[0120] Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un ácido libre o una base de compuestos representados por la Fórmula (I) (así como la Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)) que son no tóxicos, biológicamente tolerables o biológicamente adecuados para la administración al sujeto. Debe poseer la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Ver, en general, GS Paulekuhn, et al., " Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:
6665-72, SM Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66: 1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellos que son farmacológicamente efectivos y adecuados para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebida. Un compuesto de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico o ambos tipos de grupos funcionales, y en consecuencia reaccionar con una serie de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
[0121] Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzolatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
[0122] Cuando los compuestos de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)) contienen un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier método adecuado disponible en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, como el ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico, ácido glutárico o ácido glutámico, un ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los ejemples en este documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnología.
[0123] Cuando el compuesto de Fórmula (I) (así como la Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)) es un ácido, tal como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado, p. ej., tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla de bases compatible como los dados como ejemplos en este documento, y cualquier otra base y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnología. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales derivadas de aminoácidos, tales como A/-metilo-D-glucamina, lisina, colina, glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, como trometamina, bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
[0124] La divulgación también se refiere a profármacos farmacéuticamente aceptables de la Fórmula (I) (así como la Fórmula (II), Fórmula (III), y la Fórmula (IA)), y métodos de tratamiento que emplean los profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como solvolisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (p. ej., un profármaco al ser llevado a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, biológicamente tolerable, y de otra manera biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Se describen procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados, p. ej., en “Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0125] Los profármacos ejemplares incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo ácido amino, hidroxilo o carboxílico libre de un compuesto de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)). Los ejemplos de residuos de aminoácidos incluyen los veinte aminoácidos naturales, comúnmente designados por símbolos de tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gammaaminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
[0126] Se pueden producir tipos adicionales de profármacos, p. ej., derivatizando grupos carboxilo libres de estructuras de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)) como ésteres de amidas o alquilo. Los ejemplos de amidas incluyen los derivados del amoniaco, las alquilaminas primarias C1-6 y las di (C1-6 alquilo) aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen las que se derivan de amoniaco, aminas C1-3 alquilo primarias y di (C1-2 alquilo) aminas. Los ejemplos de ésteres de la invención incluyen ésteres de C1-7 alquilo, C5-7 cicloalquilo, fenilo y fenilo (C1-6 alquilo). Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos. Los profármacos también se pueden preparar derivatizando grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos como los descritos en Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev, 1996, 19, 115-130. Los derivados de carbamato de los grupos hidroxi y amino también pueden producir profármacos. Los derivados de carbonato, los ésteres de sulfonato y los ésteres de sulfato de los grupos hidroxi también pueden proporcionar profármacos. Derivatización de grupos hidroxi como éteres (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades de éter, amina o ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un aminoácido éster como se describe anteriormente, también es útil para producir profármacos. Los profármacos de este tipo pueden prepararse como se describe en Robinson et al., J Med Chem.
1996, 39 (1), 10-18. Las aminas libres también pueden derivatizarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico.
[0127] La presente descripción también se refiere a metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I) (así como la Fórmula (II), Fórmula (III), y la Fórmula (IA)), que también pueden ser utilizados en los métodos de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I) (así como Fórmula (II), Fórmula (III) y Fórmula (IA)) (según corresponda) o sal del mismo. Los profármacos y los metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Ver, p. ej., Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan y col., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev R es. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug R es. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Diseño de profármacos (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (KrogsgaardLarsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0128] Los compuestos de Fórmula (I) (así como la Fórmula (II), Fórmula (III), y la Fórmula (IA)) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente activos de la presente invención son útiles como moduladores del receptor AMPA en los métodos de la divulgación. Como tales moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas, agonistas o agonistas inversos. El término "moduladores" incluye tanto inhibidores como activadores, donde "inhibidores" se refieren a compuestos que disminuyen, previenen, inactivan, desensibilizan o regulan negativamente la expresión o actividad del receptor AMPA, y los "activadores" son compuestos que aumentan, activan, facilitan, sensibilizan o regulan al alza la expresión o actividad del receptor AMPA.
[0129] El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, es biológicamente tolerable y de otro modo biológicamente adecuado para la administración a un sujeto, como una sustancia inerte, agregada a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
[0130] El término "sujeto" incluye a los humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en el presente documento.
[0131] El término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar el inicio de la enfermedad o trastorno.
[0132] En los métodos de tratamiento de acuerdo con la descripción, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente farmacéutico de acuerdo con la invención a un sujeto que padece o se le diagnostica una enfermedad, trastorno o afección de este tipo. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad o dosis suficiente para lograr generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico deseado en pacientes que necesitan dicho tratamiento para la enfermedad, trastorno o afección designada. Las cantidades o dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse por métodos de rutina tales como modelado, estudios de aumento de dosis o ensayos clínicos, y teniendo en cuenta factores de rutina, p. ej., el modo o vía de administración o administración de fármacos, la farmacocinética del compuesto, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los medicamentos, y el juicio del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación individuales o divididas (p. ej., BID, TID, QID). Para un ser humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2,5 g/día.
[0133] "Compuestos de la presente invención" y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de la Fórmula (I) como se describe aquí, cuya expresión incluye las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, p. ej., hidratos, donde el contexto así lo permite. Del mismo modo, la referencia a los intermedios, ya sea que se reivindiquen o no, está destinada a abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita.
[0134] Una vez que se ha producido la mejora de la enfermedad, trastorno o afección del paciente, la dosis puede ajustarse para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas, a un nivel en donde se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas.
[0135] Además, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los ingredientes activos adicionales pueden coadministrarse por separado con un compuesto de la invención o incluirse con dicho agente en una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una realización ejemplar, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son efectivos en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de orexina, como otro modulador de orexina o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la condición particular, trastorno o enfermedad. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (p. ej., al incluir en la combinación un compuesto que potencia la potencia o efectividad de un agente activo de acuerdo con la invención), disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida del agente activo de acuerdo con la invención.
[0136] Se utilizan los compuestos de la invención, solo o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0137] Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los agentes activos pueden prepararse usando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la materia. Las composiciones pueden administrarse en los métodos descritos por una vía de administración adecuada, p. ej., vía oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o por inhalación.
[0138] La preparación puede estar en forma de tabletas, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos, pastillas, polvos para reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración tópica o administración oral.
[0139] Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma de tabletas o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos pueden formularse para producir una dosis de, p. ej., de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 35 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Por ejemplo, una dosis diaria total de aproximadamente 5 mg a 5 g diarios se puede lograr dosificando una, dos, tres o cuatro veces al día.
[0140] Las tabletas orales pueden incluir un compuesto de acuerdo con la invención mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona (PVP), almidón glicolato de sodio, microcristalina celulosa y ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
[0141] Las cápsulas para la administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar cápsulas de gelatina duras, los compuestos de la invención pueden mezclarse con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el compuesto de la invención con agua, un aceite tal como aceite de maní o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
[0142] Los líquidos para la administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o se pueden liofilizar o presentar como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, p. ej., aceite (p. ej., aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (p. ej., metilo o propilo p-hidroxibenzoato o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes.
[0143] Los agentes activos de esta invención también se pueden administrar mediante rutas no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo rutas intravenosas, intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas se presentarán en forma de dosis unitarias, como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples, como viales de los que se puede extraer la dosis adecuada, o en forma sólida o preconcentrado que se puede usar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas pueden variar de aproximadamente 1 a 1000/g/kg/minuto de compuesto, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
[0144] Para la administración tópica, los compuestos pueden mezclarse con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% del fármaco al vehículo. Otro modo de administrar los compuestos de la invención puede utilizar una formulación de parche para afectar el suministro transdérmico. Los compuestos de la invención pueden administrarse alternativamente en métodos de esta descripción por inhalación, por vía nasal u oral, p. ej., en una formulación de pulverización que también contiene un vehículo adecuado.
[0145] Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la descripción se describirán ahora por referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen. Los artesanos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente para que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definieron anteriormente en referencia a la Fórmula (I), así como a la Fórmula (IA). Se pueden realizar reacciones entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden realizarse en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.
Abreviaturas
[0146]
Tabla 3. Las abreviaturas y acrónimos utilizados en el presente documento incluyen lo siguiente.
Figure imgf000027_0001
(Continuación)
Figure imgf000028_0002
EJEMPLOS PREPARATIVOS
[0147] Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la descripción se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos seguir.
Figure imgf000028_0001
[0148] De acuerdo con el ESQUEMA A, un compuesto de fenol de Fórmula (IId), donde Z1 y Z2 son C, R5 es -Cl, y Ra es H, está protegido con un grupo protector (PG), donde PG es un grupo protector de fenol convencional, tal como metoximetilo éter (MOM), en condiciones conocidas por un experto en la materia. La metalación posterior seguida de halogenación proporciona un compuesto de Fórmula (IIId). Por ejemplo, la reacción de un fenol protegido con una base fuerte como n-butilo litio (nBuLi) y similares, a una temperatura como -78°C, en un disolvente adecuado como THFy similares, y un electrófilo La fuente de halógeno como el yodo proporciona un compuesto de Fórmula (IIId), donde Hal1 es -I y PG es metoximetilo éter. La eliminación del grupo protector en un compuesto de Fórmula (IIId) usando condiciones conocidas por un experto en la técnica proporciona un compuesto de Fórmula (IV), donde R2a es -OH. Por ejemplo, la reacción con un ácido tal como HCl, en un disolvente tal como dioxano, éter y similares, a temperaturas que oscilan entre 20 y 50°C, proporciona un compuesto de Fórmula (IV). En un método preferido, el ácido es HCl en dioxano. En un método similar, un compuesto de Fórmula (IId), donde un Z1 o Z2 es N, R5 es -CI y Ra es H, también está protegido con un grupo protector adecuado, empleando métodos previamente descritos para proporcionar un compuesto de Fórmula (IIId). Un compuesto de Fórmula (III) se hace reaccionar bajo condiciones de metalación/halogenación anteriormente descritos para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV) donde uno de Z1 o Z2 es N, R5 es -Cl, Ra es H, y Hal1 es -I. La eliminación del grupo protector en un compuesto de Fórmula (III) usando condiciones conocidas por un experto en la técnica proporciona un compuesto de Fórmula (IV), donde R2a es -OH.
[0149] En un método alternativo, un compuesto de Fórmula (IId), donde Ra es haloalquilo -C1-5 y R5 es -CI, se desprotona con una base fuerte tal como n-butilo litio (n-BuLi), y similares, a una temperatura tal como -78°C, en un disolvente adecuado tal como THFy similares, y una fuente de halógeno electrófilo tal como I2 , Br2 , N-yodosuccinimida (NIS), N-bromosuccinimida (NBS), y similares, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV), donde Hal1 es -I o -Br, R2a es -C^haloalcoxi, y R5 es -C i.
[0150] Un compuesto fenólico de Fórmula (IId), donde Z1 y Z2 son C, R4a es -OH, R5 es -CI, Ra es -C1-5 haloalquilo, se hace reaccionar con anhídrido trifluorometanosulfónico, a base adecuada tal como fosfato de potasio, en un disolvente tal como tolueno, y similares, a una temperatura de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente, para proporcionar un compuesto activado de Fórmula (Illa), donde R4aes -OLG, donde LG es un triflato. Desplazamiento de -OLG, donde LG es un triflato, en un compuesto de Fórmula (Illa) con una fuente de cianuro, como el cianuro de zinc, en presencia de un catalizador de paladio como Pd(PPh3)4 , y similares, en un disolvente adecuado tal como DMF, que emplea calentamiento convencional, a una temperatura tal como 120°C, proporciona un compuesto de benzonitrilo de Fórmula (Illa), donde R4aes -CN. Un compuesto de benzonitrilo de Fórmula (Illa), donde R4aes -CN, se desprotona con una base mixta de Zn/Li, tal como complejo de cloruro de litio de cloruro de zinc 2,2,6,6-tetrametilpiperidida (TMPZnCl*LiCl), en un adecuado solvente tal como THF, empleando calentamiento convencional a una temperatura tal como 60°C por un período de 16 h, y luego tratado con un electrófilo tal como yodo a una temperatura tal como 60°C para proporcionar un compuesto de Fórmula (IV) donde R4 es -CN y Hal1 es -I.
Figure imgf000029_0001
[0151] De acuerdo con el ESQUEMA B, un compuesto de Fórmula (V), donde R5 es halo, Z1 o Z2 son C o N (en donde tanto Z1 como Z2 no pueden ser N), Hal1 es -I y Ra es H; se trata con un reactivo alquilante como clorodifluoroacetato de sodio o dietilo (bromodifluorometilo)fosfonato, en presencia de una base como hidróxido de potasio, carbonato de cesio y similares, en un disolvente adecuado como acetonitrilo, DMF, agua y similares, empleando calentamiento y enfriamiento convencionales, a temperaturas que oscilan entre -78°C y 100°C, para proporcionar un compuesto difluorometoxi de Fórmula (VI) donde R2 es -C1-5 haloalcoxi.
[0152] Un compuesto de Fórmula (V), donde R5 es halo, Z1 o Z2 son C o N (en donde tanto Z1 como Z2 no pueden ser N), Hal1 es -I y Ra es H; se trata con un reactivo alquilante como dibromodifluorometano, y similares, en presencia de una base como un terc-butóxido de potasio, en un disolvente adecuado como DMF, empleando enfriamiento y calentamiento convencionales, a temperaturas que oscilan entre 0°C y 80°C°C, para proporcionar un compuesto bromodifluorometoxi de Fórmula (VII). Un compuesto de bromodifluorometoxi de Fórmula (VII) se trata con una fuente de fluoruro como el tetrafluoroborato de plata, en un disolvente adecuado como DCM, empleando enfriamiento convencional, a temperaturas que oscilan entre -78°C y R‘, para proporcionar un compuesto de fórmula trifluorometoxi (VI) donde R2 es -C1-5 haloalcoxi.
Figure imgf000029_0002
[0153] De acuerdo con el Esquema C, un compuesto de Fórmula (VIII), donde R2 es halo, R5a es -CH3 , y Hal1 es -I, se trata con un reactivo tal como bromación NBS, en presencia de un catalizador adecuado tal como AlBN, ABCN y similares, en un disolvente adecuado tal como tetracloruro de carbono, empleando calentamiento convencional, a una temperatura tal como 90°C, para proporcionar un compuesto de bromuro de metilo donde R5a es -CH2 Br. La reacción posterior de un compuesto de bromuro de metilo, donde R5a es -CH2 Br, con una fuente de cianuro como el cianuro de potasio, en un solvente adecuado como DMF y agua, empleando calentamiento convencional, a una temperatura de 40°C, proporciona un compuesto de Fórmula (IX), donde R5 es -CH2CN.
[0154] Un compuesto de Fórmula (IX), donde R5 es -CH2CN, se hace reaccionar adicionalmente con un agente alquilante tal como yodometano, 1,2-dibromoetano, 1,3-dibromopropano y similares, en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio (LDA), NaH y similares, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, empleando enfriamiento convencional a temperaturas que oscilan entre -78°C y R‘, para proporcionar un compuesto de Fórmula (IX), donde R5 es -CH(CH3)CN, -C(CH3)2CN, o -C3-6 cicloalquilo sustituido con c N.
Figure imgf000030_0001
[0155] De acuerdo con el ESQUEMA D, un compuesto de bromuro de metilo de Fórmula (IX) donde R2 es - halo, R5a es -CH2 Br, y Hal1 es -I, se hace reaccionar en una reacción de desplazamiento con una amina heterocíclica de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituida, disponible comercialmente o disponible sintéticamente, tal como morfolina, piperidina, N-metilpiperazina y similares, en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como DCM, para dar un compuesto de Fórmula (X), donde R2 es -Cl, R5 es una amina heterocíclica opcionalmente sustituida de 5-6 miembros, tal como morfolinilo, piperidinilo, o /V-metilpiperazinilo, y Hal1 es -I.
Figure imgf000030_0002
[0156] Según el ESQUEMA D, un compuesto de Fórmula (XI), donde R3 es -Br, y Hal1 es -Br, se amina en condiciones conocidas por un experto en la técnica, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XII) P. ej., un compuesto de Fórmula (XI), donde R3 es -Br y Hal1 es -Br, se trata con una amina cíclica o acíclica primaria o secundaria adecuada, en presencia de un catalizador de paladio como Pd2(dba)3, y similares, un ligando de fosfina tal como BINAP, y similares, una base adecuada tal como ferc-butóxido de sodio (NaOf-Bu), y similares, en un solvente tal como tolueno, y similares, empleando calentamiento convencional o de microondas, a una temperatura tal como 140°C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XII), donde R2 es -Cl, R3 es 4-metoxipiperidinilo, y Hal1 es -Br. En un método preferido, el catalizador es Pd2(dba)3.
[0157] Un compuesto de Fórmula (VII), donde R2 es -Cl, R3 es -Br, y Hal1 es -Br, se acopla bajo condiciones de reacción de Suzuki conocidas para un experto en la técnica disponible en el mercado o sintéticamente ácido arilo o heteroarilo borónico o éster borónico adecuados accesibles, en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCh(dppf)-CH2Cl2, PdCh(dtbpf) y similares, una base adecuada tal como fosfato de potasio, y similares, en un disolvente tal como dioxano, agua o una mezcla de los mismos, empleando calentamiento convencional o por microondas, a una temperatura tal como 100°C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (VIII), donde R2 es -CI, R3 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y Hal1 es -Br.
Figure imgf000030_0003
[0158] De acuerdo con el ESQUEMA E, un compuesto de isatina disponible en el mercado o sintéticamente accesible de Fórmula (XIII), donde R6 es C1-5 haloalquilo, C1-5 haloalcoxi, o -C1-5 alcoxi, se trata con una fuente de halógeno electrófilo tal como bromo, en un disolvente adecuado, tal como AcOH, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XIV), donde Hal2 es -Br. Un compuesto de Fórmula (XIV) se trata con hidrazina, en un disolvente adecuado tal como n-butanol, empleando calentamiento convencional, a una temperatura tal como 80°C, seguido de tratamiento con una base tal como trimetilamina, y calentamiento adicional a temperatura ambiente. temperatura tal como 100°C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XV), Hal2 es -Br y R6 es C1-5 haloalquilo, C1-5 haloalcoxi, o -C1-5 alcoxi.
[0159] En un método alternativo, un compuesto de indolona de Fórmula (XVI), donde R6 es halo, -C1-5 alquilo, o -CN, se trata con una fuente de halógeno electrófilo como NBS, en un disolvente como TFA, empleando enfriamiento convencional, a una temperatura tal como 0°C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XV), donde Hal2 es -Br y R6 es halo, -C1-5 alquilo o -CN.
Figure imgf000031_0001
[0160] De acuerdo con el ESQUEMA F, un compuesto disponible en el mercado o sintéticamente accesible de Fórmula (XV), donde R1 es -H o halo, R6 es H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, o -CN, y Hal2 es -Br, se trata con bis(pinacolato)diboron en presencia de un catalizador de paladio como PdCh(dppf)-CH2Cl2 , Pd2(dba)3 y similares, una base como el acetato de potasio, en un solvente adecuado como dioxano, DMF y similares, empleando calentamiento convencional, a una temperatura que varía de 60-85°C, durante un período de aproximadamente 12-18 h, para proporcionar un compuesto de Fórmula (XVII).
Figure imgf000031_0002
[0161] Según el ESQUEMA G, un compuesto de Fórmula (XV), donde Hal2 es -Br, R1 y R6 son como se definen en la Fórmula (I), se acopla en una reacción de Suzuki con un ácido o éster fenilo o piridilo borónico comercialmente disponible o sintéticamente accesible adecuadamente sustituido, en presencia de un catalizador de paladio tal como PdCh(dppf)-CH2Cl2, PdCl2 (dtbpf), Pd2(dba)3 y similares, con o sin dicidohexilo (2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenilo]-2-ilo) fosfina, una base adecuada como un fosfato de potasio y similares, en un solvente como tolueno, dioxano, agua o una mezcla de los mismos, empleando calentamiento convencional o por microondas, a una temperatura tal como 100°C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
Figure imgf000031_0003
[0162] Según el ESQUEMA H, un compuesto de Fórmula (XVII), donde R1 y R6 son como se define en la Fórmula (I), se acopla en la reacción de Suzuki, empleando métodos previamente descritos, con un compuesto de Fórmula (IV), (VI), (IX), (X) o (XII) comercialmente disponible o sintéticamente accesible adecuadamente sustituido como se describió previamente en los esquemas anteriores, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
[0163] Los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en sus correspondientes sales utilizando métodos conocidos por uno de habilidad normal en la técnica. Por ejemplo, una amina de Fórmula (I) se trata con ácido trifluoroacético, HCl o ácido cítrico en un disolvente tal como Et2Ü, CH2Ch, THF, CH3OH, cloroformo, o isopropanol para proporcionar la forma de sal correspondiente. Alternativamente, se obtienen ácido trifluoroacético o sales de ácido fórmico como resultado de las condiciones de purificación por HPLC de fase inversa. Las formas cristalinas de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener en forma cristalina por recristalización a partir de disolventes polares (incluidas mezclas de disolventes polares y mezclas acuosas de disolventes polares) o de disolventes no polares (incluidas mezclas de compuestos no polares solventes).
[0164] Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
[0165] Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos anteriormente pueden ser obtenidos como formas individuales, tales como enantiómeros individuales, mediante síntesis en forma específica, o por resolución. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas anteriores pueden obtenerse alternativamente como mezclas de diversas formas, tales como mezclas racémicas (1:1) o no racémicas (no 1:1). Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, los enantiómeros individuales pueden aislarse utilizando métodos de separación convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, derivatización en aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, según corresponda, los isómeros individuales pueden separarse usando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización.
[0166] Los siguientes ejemplos específicos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención y diversas realizaciones preferidas.
EJEMPLOS
[0167] Al obtener los compuestos descritos en los ejemplos a continuación y los datos analíticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos a menos que se indique lo contrario.
[0168] A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a ta (ta) bajo una atmósfera de nitrógeno. Cuando las soluciones se "secaron", se secaron generalmente sobre un agente secante tal como Na2SO4 o MgSO4. Cuando las mezclas, soluciones y extractos se "concentraron", típicamente se concentraron en un evaporador rotativo a presión reducida. Las reacciones en condiciones de irradiación de microondas se llevaron a cabo en un iniciador Biotage o en un instrumento CEM Discover (reactor de microondas).
[0169] Para las reacciones conducidas bajo condiciones de flujo continuo, "fluyó a través de un mezclador LTF-VS" se refiere al uso de una bomba de jeringa táctil Chemyx Fusion 100 que está en línea a través de un tubo de 1/16 "PTFE (PoliTetraFluoroEtylene) a un mezclador LTF-Vs (Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com), a menos que se indique lo contrario.
[0170] La cromatografía en gel de sílice (FCC) en fase normal se realizó sobre gel de sílice (SO 2) usando cartuchos preenvasados.
[0171] Cromatografía líquida preparativa de fase inversa de alto rendimiento (RP HPLC) se realizó en ya sea:
un Agilent HPLC con una columna Xterra Prep RP18 (5 pM, 30 x 100 o 50 x 150 mm) o una columna XBridge C18 OBD (5 pM, 30 x 100 o 50 x 150 mm), y una fase móvil de 5% de ACN en 20 mM NH4OH se mantuvo durante 2 minutos, luego un gradiente de 5-99% de ACN durante 15 minutos, luego se mantuvo al 99% ACN durante 5 minutos, con un caudal de 40 u 80 ml/min.
o
una serie HPLC Shimadzu LC-8 A HPLC con una columna Inertsil ODS-3 (3 pM, 30 x 100 mm, T = 45°C), fase móvil de 5% de ACN en H2O (tanto con 0,05% de TFA) se mantuvo durante 1 minuto, luego un gradiente de 5-99% de ACN durante 6 minutos, luego se mantuvo a 99% de ACN durante 3 minutos, con un caudal de 80 ml/min.
o
una serie HPLC Shimadzu LC-8 A con una columna XBridge C18 OBD (5 pM, 50 x 100 mm), fase móvil de 5% de ACN en H2O (ambos con TFA al 0,05%) se llevó a cabo durante 1 min, a continuación, un gradiente de 5-99% de ACN durante 14 min, luego se mantuvo a 99% de ACN durante 10 min, con un caudal de 80 ml/min.
o
Una Gilson HPLC con una columna XBridge C18 (5 j M, 100 x 50 mm), fase móvil de 5-99% de ACN en NH4OH 20 mM durante 10 min y luego mantener a 99 ACN durante 2 min, a una velocidad de flujo de 80 ml/min.
[0172] La cromatografía líquida de alto rendimiento de fluido supercrítico preparativo (SFC) se realizó en un sistema SFC preparativo de Jasco, un sistema SFC en un instrumento Berger (APS 1010) o un SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, Francia) Las separaciones se realizaron a 100-150 bar con un caudal que oscila entre 40-60 ml/min. La columna se calentó a 35-40°C.
[0173] Los espectros de masas (MS) se obtuvieron en una serie Agilent 1100 MSD usando ionización por electrospray (ESI) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. La masa calculada (calc.) corresponde a la masa exacta.
[0174] Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en espectrómetros de modelo Bruker DRX. Las definiciones de multiplicidad son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q= cuarteto, m = multiplete, br = ancho. Se entenderá que para los compuestos que comprenden un protón intercambiable, dicho protón puede o no ser visible en un espectro de RMN dependiendo de la elección del disolvente utilizado para ejecutar el espectro de RMN y la concentración del compuesto en la solución.
[0175] Los nombres químicos se generaron usando ChemDraw Ultra 12,0, ChemDraw Ultra 14,0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ACD/Nombre Versión 10,01 (Advanced Chemistry).
[0176] Los compuestos designados como R* o S* son compuestos enantiopuros donde no se determinó la configuración absoluta.
Intermedio 1:1-Cloro-2-yodo-3-(trifluorometoxi)benceno
[0177]
Figure imgf000033_0001
[0178] A una solución enfriada (-78°C) de 1-cloro-3-(trifluorometoxi)benceno (20 g, 102 mmol) en THF (100 ml) se añadió n-butilo-litio (2,5 M/hexanos, 41 ml, 102 mmol) gota a gota durante un período de 10 minutos. La agitación se mantuvo a -78°C durante 1 h, y luego se añadió gota a gota una solución de yodo (26 g, 102 mmol) en THF (100 ml) a -78°C durante un período de 30 minutos. Después de la adición, la temperatura se mantuvo a -78°C durante 1 h y luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante un total de 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de Na2 SO3 y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el título de compuesto como un aceite (28 g, rendimiento del 85%). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 7,40 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H).
Intermedio 2: 2-(3-cloro-2-vodofen¡lo)aceton¡tr¡lo.
[0179]
Figure imgf000033_0002
Paso A: 1-(Bromomet¡lo)-3-cloro-2-vodobenceno. A una solución de 1-cloro-2-yodo-3-metilbenceno (4,0 g, 16 mmol) en CCl4 (12 mL), se agregaron W-bromosuccinimida (5,6 g, 32 mmol) y 1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) (AIBN) (3,9 g, 16 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno y luego se calentó a 90°C durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió gel de sílice y el disolvente se eliminó a vacío. La purificación (FCC, SiO2 ; 0 - 5% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite (3,7 g, 70% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 7,37 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 4,65 (s, 2H).
Paso B: 2-í3-Cloro-2-vodofenilo)aceton¡tr¡lo. A una solución de 1-(bromometilo)-3-doro-2-yodobenceno (1,0 g, 3,0 mmol) en DMF (13 mL) se le añadió una solución de cianuro de potasio (236 mg, 3,6 mmol) en agua (1,3 mL). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 , y se concentraron para obtener el producto como un sólido blanco (770 mg, 92% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 87,44 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 2H).
Intermedio 3: 2-cloro-3-vodo-4-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo.
[0180]
Figure imgf000034_0001
Paso A: 2-cloro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡ltr¡fluorometanosulfonato. A una solución fría (0°C) de 2-cloro-4-(trifluorometoxi) fenol (1,0 g, 4,7 mmol) en tolueno (12,5 ml) se le añadió fosfato de potasio acuoso al 30% en peso (12,5 ml). Después de 10 minutos a 0°C, se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,95 ml, 5,7 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 , y se concentró para obtener El Compuesto del título que se usó en bruto en la siguiente paso sin más purificación.
Paso_______ B_______ 2-cloro-4-(tr¡fluorometoxv)benzon¡tr¡lo. Se disolvió 2-cloro-4-(trifluorometoxifeniltrifluorometanosulfonato en DMF (4,0 ml), seguido de la adición de cianuro de zinc (681 mg, 5,8 mmol) y tetraquis^rifenilfosfina^aladio (Pd(PPh3)4) (335 mg, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos y luego se calentó a 120°C durante 2 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO3 solución, y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación (FCC, SiO2 ; 0-5% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite (220 mg, 34% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,66 -6,56 (m, 1H).
Paso C: 2-cloro-3-vodo-4-(tdfluorometox¡)benzon¡tr¡lo. A una solución de 2-cloro-4-(trifluorometox^benzonitrilo (90 mg, 0,41 mmol) en THF (0,5 mL) se le añadió TMPZnCl*LiCl (1,0 M, 0,5 mL, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C por 16h. Se añadió una solución de yodo (101 mg, 0,40 mmol) en THF (2,0 ml) a la mezcla de reacción caliente y la agitación se mantuvo a 60°C durante 15 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con tiosulfato de sodio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron a vacío. La purificación (FCC, SiO2 , 0-5% de EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido (105 mg, rendimiento del 74%) de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dq, J = 8,6, 1,5 Hz, 1 H).
Intermedio 4: 7-fluoro-5-(4.4.5.54etramet¡lo-1.3.2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0181]
Figure imgf000034_0002
[0182] A una solución de 5-bromo-7-fluoroindolina-2-ona (585 mg, 2,54 mmol) en dioxano (8,0 ml) se añadió acetato de potasio (500 mg, 5,0 mmol), bis(pinacolato)diboron (775 mg, 3,05 mmol) y PdCh(dppf)-CH2Ch (186 mg, 0,25 mmol). La solución se desgasificó con nitrógeno y luego se calentó a 85°C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron, y el producto bruto se trituró con DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido (535 mg, rendimiento del 75%) de color blanco. MS (ESI): masa calculada para C14H17BFNO3, 277,1; m/z encontrado, 278,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 811,02 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 3,57 - 3,56 (m, 2H), 1,28 (s, 12H).
Intermedio 5: 7-Met¡lo-5-(4.4.5.5-tetramet¡lo-1.3.2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona
[0183]
Figure imgf000035_0001
[0184] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 4. sust¡tuyendo 5-bromo-7-met¡l¡ndol¡na-2-ona por 5-bromo-7-fluoro¡ndol¡na-2-ona. El producto bruto se trituró con DCM para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco (54% de rend¡m¡ento). MS (ESI): masa calculada para C16H12C F 2NO2.
273.1; m/z encontrado. 275.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 10.55 (s. 1H). 7.32 (s. 1H). 7.31 (s. 1H). 3.47 (s. 2H). 2.19 (s. 3H). 1.26 (s. 12H).
Intermed¡o 6: 4-Cloro-3-vodo-2-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo.
[0185]
Figure imgf000035_0002
[0186] A una soluc¡ón de 4-cloro-2-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo (1.0 g. 4.5 mmol) en THF (2.5 ml) se añad¡ó TMP-ZnCI.L¡CI (1.0 M. 4.4 ml. 4.4 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 60°C durante 16 h. Se añad¡ó una soluc¡ón de yodo (1.1 g.
4.5 mmol) en THF (2.5 ml) a la mezcla de reacc¡ón cal¡ente y la ag¡tac¡ón se mantuvo a 60°C durante 15 m¡nutos. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con t¡osulfato de sod¡o acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4. se concentraron a vacío. La pur¡f¡cac¡ón (FCC. S¡O2.0-5% EtOAc/hexanos) proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanco (980 mg.
62% de rend¡m¡ento). 1H RMN (500 MHz. DMSO-de) 88.11 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.89 (d. J = 8.5 Hz. 1H).
Intermed¡o 7: 3.5-d¡cloro-4-vodo-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na.
[0187]
Figure imgf000035_0003
[0188] El Compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 6. sust¡tuyendo-2-3.5-d¡cloro p¡r¡d¡na (tr¡fluoromet¡lo) para 4-cloro-2-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo y calentam¡ento a 60°C durante 16h en lugar de 15 m¡nutos.
1H RMN (400 MHz. CDCla) 88.47 (s. 1H).
Intermed¡o 8: 3-cloro-4-yodo-5-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡d¡na
[0189]
Figure imgf000035_0004
Paso A: 3-cloro-5-ímetoximetox¡)p¡r¡d¡na. A una solución enfriada (0°C) de 5-cloropiridina-3-ol (5 g, 38,6 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (21,6 g, 193 mmol), y la mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió nuevamente a (0°C) y se añadió gota a gota clorometilo metilo éter (7,4 ml, 96,5 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó durante otras 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secarn sobre Na2SO4 , y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un aceite, que se usó sin purificación adicional (4,3 g, 65% de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C7HsClNO2, 173,0; m/z encontrado, 174,0 [M+H]+.
Paso B: 3-cloro-4-vodo-5-(metox¡metox¡)p¡r¡d¡na. A una solución enfriada (-78°C) de 3-cloro-5-(metoximetox^piridina (3,4 g, 19,7 mmol) en THF (20 ml) se añadió n-butilo litio (2,5 M/hexanos, 13 ml, 142 mmol)) gota a gota durante un período de 20 minutos. La agitación se mantuvo a -78°C durante 1 h, y luego se añadió gota a gota una solución de yodo (6,6 g, 26 mmol) en THF (20 ml) a -78°C durante un período de 30 minutos. Después de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada acuosa de Na2SO3 y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como sólido amarillo (2,8 g, 47% de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C7H7CIINO2, 298,9; m/z encontrado, 300,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,44 (s, 3H).
Paso C: 5-cloro-4-vodop¡r¡d¡na-3-ol. Se añadió 3-cloro-4-yodo-5-(metox¡metox¡)p¡r¡d¡na (2,8 g, 9,2 mmol) a 4N HCl/dioxano (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado amarillo resultante se filtró y se lavó con DCM para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 93% de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C5H3CIINO, 254,9; m/z encontrado, 255,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,29 (s, 3H).
Paso D: 3-(bromod¡fluorometox¡)-5-cloro-4-vodop¡r¡d¡na. A una solución enfriada (0°C) de 5-cloro-4-yodopiridina-3-ol (1,6 g, 6,3 mmol) en DMF (20 ml) se añadió hidruro de sodio (1,3 g, 31,3 mmol) en porciones. La mezcla se calentó luego a temperatura ambiente, se agitó vigorosamente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, luego se añadió una solución de dibromodifluorometano (4,6 ml, 50,1 mmol) en DMF (5,0 ml), seguido de la adición en porciones de ferc-butóxido de potasio (2,1 g, 18,8 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 24 h en un vial sellado. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción cruda se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. La purificación (FCC, SiO2 ; 0-50% EtOAc/hexanos) proporcionó el título compuesto como un sólido blanco (350 mg, rendimiento 15%). MS (ESI): masa calculada para C5H3CIINO, 382,8; m/z encontrado, 383,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,68 (s, 1H), 8,48 (t, J = 1,6 Hz, 1H).
Paso E: 3-cloro-4-vodo-5-(tr¡fluorometox¡)p¡r¡d¡na. A una solución enfriada (-78°C) de 3-(bromodifluorometoxi^-cloro^-yodopiridina (306 mg, 0,8 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió tetrafluoroborato de plata (341 mg, 1,7 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. A la mezcla de reacción cruda se le añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con DCM (x 2); los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. La purificación (FCC, SiO2 ; 0-50% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como sólido blanco (160 mg, rendimiento del 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,68 (s, 1H), 8,53 (q, J = 1,4 Hz, 1H).
Intermedio 9: 3-cloro-4-vodo-5-(d¡fluorometox¡)p¡r¡d¡na.
[0190]
Figure imgf000036_0001
[0191] A una solución de 5-cloro4-yodopiridina-3-ol (1 g, 3,9 mmol) en DMF (16 ml) se le añadió una solución de clorodifluoroacetato de sodio (1,2 g, 7,8 mmol) en agua (4 ml), seguido de la adición de Cs2CO3 (3,8 g, 12,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego a 100°C durante 24 h. Después de enfriarse a ta, la mezcla en bruto se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. La purificación (FCC, SiO2 ; 0-50% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como sólido blanco (326 mg, 27% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,53 (s, 1H), 8,31 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 72,5 Hz, 1H).
Intermedio 10: 7-cloro-5-(4.4.5.5-tetramet¡lo-1.3.2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0192]
Figure imgf000037_0001
Paso A: 5-Bromo-7-cloroindol¡na-2-ona. A una solución enfriada (0°C) de 7-cloroindolina-2-ona (1 g, 6,0 mmol) en TFA (11 mL) se le añadió A/-bromosuccin¡m¡da (1g, 6,0 mmol) en porciones y se agitó la mezcla a la misma temperatura por 6 h. TFA concentrado al vacío con DCM (25 ml) y luego con EtOAc. El producto bruto se trituró con etanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (861 mg, 58% de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C_ { 8} h_ { 5} BrClNO, 244,9; m/z encontrado, 246,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,92 (s, 1H), 7,52 -7,48 (m, 1H), 7,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H). Paso B: 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 4, sustituyendo 5-bromo-7-cloroindolina-2-ona por 5-bromo-7-fluoroindolina-2-ona. El producto bruto se trituró con DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (84% de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C14H17BCINO3, 293,1; m/z encontrado, 294,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,94 (s, 38 5 1H), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 1,0 Hz, 2H), 1,28 (s, 12H).
Intermedio 11: 7-Et¡lo-5-(4.4.5.5-tetramet¡lo-1.3.2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0193]
Figure imgf000037_0002
[0194] El Compuesto del título se preparó de una tolntermediate análoga manera 10, sustituyendo 7-etilindolina-2-ona para 7-clorooindolina-2-ona en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C16H22BNO3 , 287,2; m/z encontrado, 288,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,57 (s, 1H), 7,34 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,56 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (s, 12H), 1,10 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Intermedio 12: 2-Oxo-5-(4.4.5.5-tetramet¡lo-1.3.2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-7-carbon¡tr¡lo.
[0195]
Figure imgf000037_0003
[0196] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 10, sustituyendo 5-bromo-2-oxoindolina-7-carbonitrilo para el 5-bromo-7-cloroindolina-2-ona en el Paso A. La purificación (FCC, SiO2 ; 0-50% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (203 mg, rendimiento del 62%). MS (ESI): masa calculada para C15H17BN2O 3 , 284,1; m/z encontrado, 285,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 11,50 (s, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,29 (s, 12H)
Intermedio 13: 5-(4.4.5.5-tetramet¡lo-1.3.2-d¡oxaborolano-2-¡lo)-7-(tr¡fluoromet¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0197]
Figure imgf000038_0001
Paso A: 5-Bromo-7-ítr¡fluoromet¡lo)indol¡na-2.3-d¡ona. A una suspensión de 7-(trifluorometilo)indolina-2,3-diona (0.5 g. 2.3 mmol) en AcOH (2.3 ml) se añadió bromo (0.14 ml. 2.79 mmol). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente y después de 24 Hse añadieron 100 pl adicionales de bromo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h adicionales. luego se vertió en hielo y se agitó durante 0.5 h. La mezcla resultante se filtró y los sólidos se lavaron con H2O para dar el compuesto del título como un sólido naranja (585 mg. 85%). 1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 811.58 (s. 1H). 8.07-7.99 (m. 1H). 7.99 -7.91 (m. 1H).
Paso B: 5-Bromo-7-(tr¡fluoromet¡lo)¡ndol¡na-2-ona. A una solución de 5-bromo-7-(tr¡fluoromet¡lo)¡ndol¡na-2.3-diona (585 mg. 1.99 mmol) en n-butanol (20 ml) se añadió hidrato de hidrazina (117 pl, 2.4 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 0.5 h. La temperatura se mantuvo a 80°C y se añadió TEA (277 pl. 1.99 mmol). La temperatura se aumentó luego a 100°C y la reacción se agitó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo crudo se suspendió en hexanos y la mezcla resultante se filtró. Los sólidos se lavaron con hexanos para proporcionar el compuesto del título (496 mg.
88%). 1H RMN (400 MHz. DMSO-de) 811.00 (s. 1H). 7.71 -7.67 (m. 1H). 7.65 -7.61 (m. 1H). 3.65 -3.55 (m.
2H).
Paso C: 5-(4.4.5.5-tetramet¡lo-1.3.2-d¡oxaborolano-2-¡lo)-7-(tr¡fluoromet¡lo)¡ndol¡na-2-ona. A una solución de 5-bromo-7-(tr¡fluoromet¡lo)¡ndol¡na-2-ona (100 mg. 0.36 mmol) en dioxano (1.2 ml) se añadió acetato de potasio (70 mg. 0.71 mmol). bis(pinacolato)diboron (110 mg. 0.43 mmol) y pdch(dppf)-CH2Cl2 (26 mg. 0.04 mmol). La solución se desgasificó con nitrógeno y luego se calentó a 85°C durante 3 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. se concentraron. La purificación (FFC. SiO2 ; 0 -100% EtOAc/hexanos) proporcionó el producto deseado (72 mg. 62% de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C15H17BF3NO3. 327.1; m/z encontrado. 328.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 811.16 (s. 1H). 7.69 (s. 1H). 7.66 (s. 1H). 3.59 (s. 2H). 1.29 (s. 12H).
Intermedio 14: 5-(4.4.5.5-Tetramet¡lo-1.3.2-d¡oxaborolano-2-¡lo)-7-(tr¡fluorometox¡)¡ndol¡na-2-ona.
[0198]
Figure imgf000038_0002
[0199] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga tolntermediate 13. sustituyendo 7-(trifluorometoxi)indolina-2.3-diona para 7-(trifluorometilo)indolina-2.3-diona en el Paso A. EM (ESI): masa calculada para C15H17BF3NO4.343.1; m/z encontrado. 344.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 811.22 (s. 1H). 7.52 -7.44 (m. 1H). 7.39 - 7.34 (m. 1H). 3.64 - 3.56 (m. 2H). 1.28 (s. 12H).
Intermedio 15: 7-metox¡-5-(4.4.5.5-tetramet¡lo-1.3.2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0200]
Figure imgf000038_0003
[0201] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 13. sustituyendo 7-metoxiindolina-2.3-diona para 7-(tr¡fluoromet¡lo)¡ndol¡na-2,3-d¡ona en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C15H20BNO4.289.2; m/z encontrado, 290,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,55 (s, 1H), 7,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 1,28 (s, 12H).
Ejemplo 1:5-(2.6-dimet¡lfen¡lo1¡ndol¡na-2-ona.
[0202]
Figure imgf000039_0001
[0203] Una solución de (2,6-dimet¡lo-fen¡lo)ác¡do borónico (71 mg, 0,47 mmol), 5-bromoindolina-2-ona (50 mg, 0,24 mmol), fosfato de potasio (150 mg, 0,71 mmol), dicidohexilo (2',6'-dimetox¡-[1,1'- bifen¡lo]-2-¡lo) fosfina (9,7 mg, 0,024 mmol) y Pd2(dba)3 (5,4 mg, 0,006 mmol) en tolueno (1,0 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se transfirió directamente a una columna de gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (EtOAc al 0-30%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (56 mg, 61 % de rendimiento) MS (ESI): masa calculada para C16H15NO, 237,1; m/z encontrado, 238,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 9,02 (s, 1H), 7,19-7,06 (m, 3H), 7,06-6,90 (m, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,04 (s, 6 H).
Ejemplo 2: 5-(2-Bromo-6-clorofenilo)¡ndol¡na-2-ona.
[0204]
Figure imgf000039_0002
[0205] Una solución de 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndolina-2-ona (250 mg, 0,96 mmol), 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno (373 mg, 1,2 mmol) y fosfato de potasio (410 mg, 1,9 mmol) en 4:1 dioxano: agua (3,0 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió PdCh(dppf)-CH2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol) de una vez y la mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los orgánicos combinados extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. La purificación (FCC, SO 2; 0 - 50% EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (189 mg, 61% de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C-MHgBrClNO, 321,0; m/z encontrado, 321,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,50 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,1,1,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,1,1,1 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 -6,97 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H).
Ejemplo 3: 5-(2-cloro-6-metilo-fen¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0206]
Figure imgf000039_0003
[0207] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo 1-cloro-2-yodo-3-metilbenceno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C15H12ClNO, 257,1; m/z encontrado, 258,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,95 (s, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 7,10 -7,02 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 4: 5-(2.6-d¡clorofen¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0208]
Figure imgf000040_0001
[0209] El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 1,3-dicloro-2-yodobenceno para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C-m^C ^N O , 277,0; m/z encontrado, 278,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,57 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,16 -7,07 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H).
Ejemplo 5: 5-[2-cloro-6-(tr¡fluorometoxi)fen¡lo1¡ndol¡na-2-ona.
[0210]
Figure imgf000040_0002
[0211] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo-1-cloro 2-yodo-3-benceno (trifluorometoxi) (Intermedio 1) para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C15H9C F 3NO2 , 327,0; m/z encontrado, 327,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,52 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9,1,4 Hz, 1H), 7,57 -7,44 (m, 2H), 7,16 -7,02 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 6: 2-[3-cloro-2-(2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1aceton¡tr¡lo.
[0212]
Figure imgf000040_0003
[0213] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo 2-(3-cloro-2-yodofenilo)acetonitrilo (Intermedio 2) para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C^H-nC l^O , 282,1; m/z encontrado, 283,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,48 (s, 1H), 7,64 - 7,38 (m, 3H), 7,13 -7,00 (m, 2H), 6,95 -6,91 (m, 1H), 3,73 -3,69 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,58 -3,49 (d, J = 15,9 Hz, 2H).
[0214] Ejemplo 7- El Ejemplo 80 son compuestos proféticos y pueden prepararse de manera análoga al Ejemplo 2. Ejemplo 7. 4-cloro-3-(2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)-2-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo.
[0215]
Figure imgf000040_0004
[0216] Fórmula química predicha: C16H8CF3N2O2, Masa exacta: 352,02 Ejemplo 8.5-í5-cloro-2-metilo-fenilo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0217]
Figure imgf000041_0001
[0218] Fórmula química predicha: C15H12CINO, masa exacta: 257,06 Ejemplo 9. 5-r2-cloro-6-ítr¡fluorometilo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0219]
Figure imgf000041_0002
[0220] Fórmula química predicha: C15H9C F 3NO, masa exacta: 311,03 Ejemplo 10: 5-í2-)sobutox¡-5-metilo-fen¡lo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0221]
Figure imgf000041_0003
[0222] Fórmula química predicha: C19H21NO2, Masa exacta: 295,16 Ejemplo 11: 5-í5-cloro-2-isopropox¡-fen¡lo)-indol¡na-2-ona.
[0223]
Figure imgf000041_0004
[0224] Fórmula química predicha: C17H16ClNO2 , Masa exacta: 301,09 Ejemplo 12: 5-í2.5-diclorofen¡lo)-¡ndol¡na-2-one.
[0225]
Figure imgf000042_0001
[0226] Fórmula química prevista: C14H9CI2 NO, Masa exacta: 277,01 Ejemplo 13: 5-í2-cloro-5-metilo-fenilo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0227]
Figure imgf000042_0002
[0228] Fórmula química predicha: C15H12CINO, Masa exacta: 257,06 Ejemplo 14: 5-r2-¡sopropox¡-5-ítr¡fluorometilo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0229]
Figure imgf000042_0003
[0230] Fórmula química predicha: C18H16 F3NO2, Masa exacta: 335,11 Ejemplo 15: 5-í2,6-d¡cloro-3-metilo-fen¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0231]
Figure imgf000042_0004
[0232] prevista Fórmula química: C^H-nC^NO, masa exacta: 291,02 Ejemplo 16: 5-[2-cloro-5-(tr¡fluoromet¡lo)fenilo]-¡ndol¡na-2-ona.
[0233]
Figure imgf000043_0001
[0234] Fórmula química prevista: C15H9CIF3NO, masa exacta: 311,03 Ejemplo 17: 5-í2-bencilox¡-6-fluoro-fen¡lo)-indol¡na-2-ona.
[0235]
Figure imgf000043_0002
[0236] Fórmula química predicha: C21H16 FNO2, masa exacta: 333,12 Ejemplo 18: 5-r3-cloro-2-ítr¡fluorometoxi)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0237]
Figure imgf000043_0003
[0238] Fórmula química predicha: C15H9C F 3NO2 , Masa exacta: 327,03 Ejemplo 19: 5-r3-cloro-2-ítr¡fluorometilo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0239]
Figure imgf000043_0004
[0240] Fórmula química prevista: C15H9C F 3NO, masa exacta: 311,03 Ejemplo 20: 5-í2-cloro-6-metilo-fenilo)-¡ndol¡na-2-ona
[0241]
Figure imgf000044_0001
[0242] Fórmula química prevista: C15H12CINO, masa exacta: 257,06 Ejemplo 21: 3-met¡lo-2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)benzonitr¡lo.
[0243]
Figure imgf000044_0002
[0244] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C16H12N2O, Masa exacta: 248,09
Ejemplo 22: 4-met¡lo-3-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo.
[0245]
Figure imgf000044_0003
[0246] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C16H12N2O, Masa exacta: 248,09
Ejemplo 23: 4-cloro-3-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo.
[0247]
Figure imgf000044_0004
[0248] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C^HgClN2O, Masa exacta: 268,04 Ejemplo 24: 3-cloro-2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)benzoato de met¡lo.
[0249]
Figure imgf000044_0005
[0250] Fórmula química prevista: C16H12CINO3, Masa exacta: 301,05 Ejemplo 25: Metilo 2-cloro-3-í2-oxoindolina-5-ilo)benzoato.
[0251]
Figure imgf000045_0001
[0252] Fórmula química prevista: C i6Hi2ClNO3, Masa exacta: 301,05 Ejemplo 26: Metilo 4-cloro-3-í2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo.
[0253]
Figure imgf000045_0002
[0254] Fórmula química prevista: C16H12ClNO3 , Masa exacta: 301,05 Ejemplo 27: 3-metilo-2-í2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo.
[0255]
Figure imgf000045_0003
[0256] Fórmula química prevista: C17H15NO3 , Masa exacta: 281,11 Ejemplo 28: 2-metilo-3-í2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo.
[0257]
Figure imgf000045_0004
[0258] Fórmula química prevista: C17H15NO3 , Masa exacta: 281,11 Ejemplo 29: Metilo 4-metilo-3-í2-oxoindolina-5-ilo)benzoato.
[0259]
Figure imgf000046_0001
[0260] Fórmula química prevista: C17H15NO3 , Masa exacta: 281,11 Ejemplo 30: Metilo 2-metoxi-3-í2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo [0261]
Figure imgf000046_0002
[0262] Fórmula química prevista: C17H15NO4, Masa exacta: 297,10 Ejemplo 31: 5-í2,6-difluorofenilo)-indolina-2-ona.
[0263]
Figure imgf000046_0003
[0264] Fórmula química prevista: C14H9F2NO, Masa exacta: 245,07 Ejemplo 32: 5-í2-cloro-6-fluoro-fenilo)-indolina-2-ona.
[0265]
Figure imgf000046_0004
[0266] Fórmula química prevista: C14H9CFNO, masa exacta: 261,04 Ejemplo 33: 5-í2-fluoro-6-metilo-fenilo)-indoin-2-ona.
[0267]
Figure imgf000047_0001
[0268] Fórmula química prevista: C15H12FNO, Masa exacta: 241,09 Ejemplo 34: 5-í2-fluoro-6-metox¡-fenilo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0269]
Figure imgf000047_0002
[0270] Fórmula química prevista: C16H15NO2 , Masa exacta: 253,11 Ejemplo 35: 3-cloro-2-í2-oxoindol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo.
[0271]
Figure imgf000047_0003
[0272] Fórmula química prevista: C^HgClN2O, Masa exacta: 268,04 Ejemplo 36: 5-[2-Met¡lo-6-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0273]
Figure imgf000047_0004
[0274] Fórmula química prevista: C16H12F3NO, Masa exacta: 291,09 Ejemplo 37: 5-í8-Quinolilo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0275]
Figure imgf000047_0005
[0276] Fórmula química prevista: C17H12N2O, Masa exacta: 260,09 Ejemplo 38: 5-r2-met¡lo-3-ítr¡fluorometilo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0277]
Figure imgf000048_0001
[0278] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C16H12F3NO, Masa exacta: 291,09 Ejemplo 39: 5-[2-cloro-3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo-indol¡na-2-ona.
[0279]
Figure imgf000048_0002
[0280] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C^^ClFaNO, masa exacta: 311,03 Ejemplo 40: 2-¡sopropox¡-6-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo
[0281]
Figure imgf000048_0003
[0282] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C18H16N2O2 , Masa exacta: 292,12 Ejemplo 41: 2-Bromo-6-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo.
[0283]
Figure imgf000048_0004
[0284] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C^HgBrN2O, Masa exacta: 311,99 Ejemplo 42: 5-í2-cloro-3-met¡lo-fen¡lo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0285]
Figure imgf000049_0001
[0286] Fórmula química prevista: C15H12CINO, Masa exacta: 257,06 Ejemplo 43: 2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)-6-ítr¡fluoromet¡lo)benzonitr¡lo.
[0287]
Figure imgf000049_0002
[0288] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C16H9F3N2O, Masa exacta: 302,07 Ejemplo 44: 5-í2.3.6-tr¡clorofen¡lo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0289]
Figure imgf000049_0003
[0290] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C i4H8Cl3NO. masa exacta: 310.97 Ejemplo 45: 2-met¡lo-3-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo
[0291]
Figure imgf000049_0004
[0292] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C16H12N2O, Masa exacta: 248.09 Ejemplo 46: 2-cloro-3-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo.
[0293]
Figure imgf000049_0005
[0294] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C15H9 ClN2 O. Masa exacta: 268.04 Ejemplo 47: 5-í3.5-d¡cloro-4-p¡rid¡lo)-¡ndol¡na-2-ona
[0295]
Figure imgf000050_0001
[0296] Fórmula química prevista: C-^HaCh N2O, Masa exacta: 278,00 Ejemplo 48: 5-í2-cloro-4-met¡lo-3-p¡rid¡lo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0297]
Figure imgf000050_0002
[0298] Fórmula química prevista: C ^H uC l^O , Masa exacta: 258,06 Ejemplo 49: N-met¡lo-2-r2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)-6-ítr¡fluoromet¡lo)fenilolacetam¡da [0299]
Figure imgf000050_0003
[0300] Fórmula química prevista: C18H15F3N2O2 , Masa exacta: 348,11 Ejemplo 50: 5-r2-cloro-6-í2-fur¡lmetilam¡no)fen¡lol-¡ndol¡na-2-ona.
[0301]
Figure imgf000050_0004
[0302] Fórmula química prevista: C19H15ClN2O2, Masa exacta: 338,08 Ejemplo 51: 5-r2-cloro-6-í3-fur¡lmetilam¡no)fen¡lol-¡ndol¡na-2-ona.
[0303]
Figure imgf000051_0001
[0304] Fórmula química prevista: C19H15CIN2O2, Masa exacta: 338,08 Ejemplo 52: 5-r2-Isopropoxi-6-ítr¡fluorometox¡)fen¡lo1 1-indolina-2-ona.
[0305]
Figure imgf000051_0002
[0306] Fórmula química prevista: CisHi6 F3NO3, Masa exacta: 351,11 Ejemplo 53: 5-r2-ÍCiclopropilmetoxn-6-ítrifluorometoxiM:enilo1-indolina-2-ona.
[0307]
Figure imgf000051_0003
[0308] Fórmula química prevista: C19H16F3NO3, Masa exacta: 363,11 Ejemplo 54: 5-r2-Cloro-6-ícidopropoxi)fenilo1-indolina-2-ona.
[0309]
Figure imgf000051_0004
[0310] Fórmula química prevista: C17H14CINO2, Masa exacta: 299,07 Ejemplo 55: 5-r2-cloro-6-íciclopropilmetoxiM:enilo1-indolina-2-ona.
[0311]
Figure imgf000052_0001
[0312] Fórmula química prevista: C18H16CINO2, masa exacta: 313,09 Ejemplo 56: í±)-5-r2-cloro-6-rí2.2-d¡fluoroc¡cloprop¡lo)metoxil fenilol-indolina-2-ona [0313]
Figure imgf000052_0002
[0314] Fórmula química prevista: C18H14C F 2NO2, Masa exacta: 349.07 Ejemplo 57: 5-^2-cloro-6-íd¡fluorometox¡)fen¡lol-¡ndol¡na-2-ona.
[0315]
Figure imgf000052_0003
[0316] Fórmula química prevista: C15H10C F 2NO2, Masa exacta: 309.04 Ejemplo 58: 5-^2-cloro-6-í2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fen¡lol-¡ndol¡na-2-ona.
[0317]
Figure imgf000052_0004
[0318] Fórmula química prevista: C16H11CF 3 NO2 , Masa exacta: 341,04 Ejemplo 59: 5-r2-cloro-6-í2.2-d¡fluoroetoxi)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona
[0319]
Figure imgf000053_0001
[0320] Fórmula química prevista: C16H12C F 2NO2, Masa exacta: 323.05 Ejemplo 60: 2-r3-cloro-2-í2-oxo¡ndolina-5-¡lo)fenox¡1aceton¡tr¡lo.
[0321]
Figure imgf000053_0002
[0322] Fórmula química prevista: C i6HnClN2O2, Masa exacta: 298,05 Ejemplo 61: 5-í2-bencilox¡-6-cloro-fen¡lo)-indol¡na-2-ona
[0323]
Figure imgf000053_0003
[0324] Fórmula química prevista: C2iH i6ClNO2, masa exacta: 349,09 Ejemplo 62: terc-Butilo 3-r3-cloro-2-í2-oxo¡ndol¡na-5-ilo)fenox¡1acet¡d¡na-1-carbox¡lato [0325]
Figure imgf000054_0001
[0326] Fórmula química prevista: C22H23CIN2O 4 , Masa exacta: 414,13 Ejemplo 63: 5-í2-cloro-6-t¡azol-5-ilox¡-fen¡lo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0327]
Figure imgf000054_0002
[0328] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C i7HnClN2O2S, Masa exacta: 342,02 Ejemplo 64: 5-r2-í2.2-d¡fluoroetox¡)-6-metox¡-fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0329]
Figure imgf000054_0003
[0330] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C17H15F2NO3. Masa exacta: 319,10 Ejemplo 65: 5-r2-metox¡-6-í2.2.2-tr¡fluoroetox¡)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0331]
Figure imgf000054_0004
[0332] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C17H14 F3 NO3. Masa exacta: 337,09 Ejemplo 6 6 : 5-í2-Benc¡lox¡-6-metox¡-fenilo)-¡ndol¡na-2-ona
[0333]
Figure imgf000055_0001
[0334] Fórmula química prevista: C22H19NO3 , Masa exacta: 345,14 Ejemplo 67: 5-r2-rí4-fluorofen¡lo)etox¡1-6-metox¡-fenilo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0335]
Figure imgf000055_0002
[0336] Fórmula química prevista: C22H18FNO3 , Masa exacta: 363,13 Ejemplo 6 8 : 5-r2-Isopropox¡-6-ítr¡fluorometilo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0337]
Figure imgf000055_0003
[0338] Fórmula química prevista: C18H16 F3NO2, Masa exacta: 335,11 Ejemplo 69: 5-r2-cloro-3-íc¡clopropoxi)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0339]
Figure imgf000055_0004
[0340] Fórmula química prevista: C ^H 14ClNO2, masa exacta: 299,07 Ejemplo 70: 5-í2-cloro-3-isopropox¡-fen¡lo)-indol¡na-2-ona.
[0341]
Figure imgf000056_0001
[0342] Fórmula química prevista: C17H16CINO2, Masa exacta: 301,09 Ejemplo 71: í±)-5-r2-cloro-3-rí2.2-d¡fluoroc¡clopror¡lo)metox¡1fenilo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0343]
Figure imgf000056_0002
[0344] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C18H14C F 2NO2, Masa exacta: 349.07 Ejemplo 72: 5-r2-cloro-3-í2,2-d¡fluoroetox¡)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0345]
Figure imgf000056_0003
[0346] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C1oH12ClF2NO2, Masa exacta: 323,05 Ejemplo 73: 5-r2-cloro-3-ífluorometox¡)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0347]
Figure imgf000056_0004
[0348] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C15H10C)F2NO2, Masa exacta: 309,04 Ejemplo 74: terc-but¡lo 3-r2-cloro-3-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fenox¡1acet¡d¡na-1-carbox¡lato [0349]
Figure imgf000056_0005
[0350] Fórmula química prevista: C22H23CIN2O4, Masa exacta: 414,13 Ejemplo 75: 5-í3-cloro-2-isopropox¡-fen¡lo)-indol¡na-2-ona.
[0351]
Figure imgf000057_0001
[0352] Fórmula química prevista: C i7Hi6ClNO2, masa exacta: 301,09 Ejemplo 76: í±)-5-r2-cloro-6-í2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡lo-etoxi)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0353]
Figure imgf000057_0002
[0354] Fórmula química prevista: C17H13C F 3NO2. Masa exacta: 355.06 Ejemplo 77: í±)-5-r2-metox¡-6-í2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡lo-etoxi)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0355]
Figure imgf000057_0003
[0356] Fórmula química prevista: C18H16 F3NO3. Masa exacta: 351.11 Ejemplo 78: 2-r3.4-D¡cloro-2-í2-oxo¡ndolina-5-¡lo)fen¡lo1aceton¡tr¡lo.
[0357]
Figure imgf000057_0004
[0358] Fórmula química prevista: C ^H ^C h ^O . Masa exacta: 316.02 Ejemplo 79: 2-r2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)-3-tr¡fluorometoxi)fen¡lo1aceton¡tr¡lo.
[0359]
Figure imgf000058_0001
[0360] Fórmula química prevista: C17H11F3N2O2 , Masa exacta: 332,08
Ejemplo 80: (±)-2-[3-cloro-2-(2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1propanen¡tr¡lo.
[0361]
Figure imgf000058_0002
[0362] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C ^H ^C l^O , Masa exacta: 296,07
Ejemplo 81: 2-[3-cloro-2-(2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1-2-met¡lo-propanon¡tr¡lo
[0363]
Figure imgf000058_0003
Paso A: 2-í3-cloro-2-vodofen¡lo)-2-met¡lpropanon¡tr¡lo. A una soluc¡ón helada de h¡druro de sod¡o al 60% en peso/ace¡te m¡neral (180 mg, 4,5 mmol) en DMF (5,0 ml) se añad¡ó 2 -(3 -cloro-2 -yodofen¡lo)aceton¡tr¡lo (250 mg, 0,90 mmol) en THF (2,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡nutos a 0°C, y luego se añad¡ó yodometano (0,06 ml, 0,90 mmol). Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 16 h, la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (1,0 ml) y los d¡solventes se el¡m¡naron al vacío. El res¡duo bruto se repart¡ó entre EtOAc y 1N HCl. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto como un ace¡te (370 mg, 90% de rend¡m¡ento), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente reacc¡ón. Paso B: 2-(3-cloro-2-(2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo)-2-met¡lpropanen¡tr¡lo. El Compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sust¡tuyendo 2-(3-cloro-2-yodofen¡lo)-2-met¡lpropanen¡tr¡lo por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. m S (ESI): masa calculada para C18H15CFN 2O, 310,1; m/z encontrado, 311,7 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO d 6) 8 10,50 (s, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,08 -6,97 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,59 - 3,41 (m, 2H), 1,57 (s, 6 H).
[0364] El Ejemplo 82-Ejemplo 114, El Ejemplo 116 y El Ejemplo 120 son compuestos profét¡cos y pueden prepararse de manera análoga al Ejemplo 1.
Ejemplo 82: 1-[3-cloro-2-(2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1c¡clopropanocarbon¡tr¡lo.
[0365]
Figure imgf000058_0004
[0366] Fórmula química prevista: C18H13CIN2O, Masa exacta: 308,07 Ejemplo 83: 1-r3-cloro-2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fenilo1c¡clobutanocarbon¡tr¡lo.
[0367]
Figure imgf000059_0001
[0368] Fórmula quím¡ca prev¡sta: CigHi5ClN2O, Masa exacta: 322,09 Ejemplo 84: 2-r2-cloro-3-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1aceton¡tr¡lo.
[0369]
Figure imgf000059_0002
[0370] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C i6HiiClN2O, Masa exacta: 282,06 Ejemplo 85: 2-r2.4-D¡cloro-3-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1aceton¡tr¡lo.
[0371]
Figure imgf000059_0003
[0372] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C i6HiüCl2N2O, Masa exacta: 3i6,02 Ejemplo 86: 2-r3-Bromo-2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1aceton¡tr¡lo.
[0373]
Figure imgf000059_0004
[0374] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C i6HiiBrN 2O, masa exacta: 326,0i Ejemplo 87: 2-r3-í4-Fluorofen¡lo)-2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1aceton¡tr¡lo.
[0375]
Figure imgf000060_0001
[0376] Fórmula química prevista: C22H15FN2O, Masa exacta: 342,12 Ejemplo 8 8 : 2-r3-í2-fluorofen¡lo)-2-í2-oxo¡ndolina-5-¡lo)fen¡lo1aceton¡tr¡lo.
[0377]
Figure imgf000060_0002
[0378] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C22H15FN2O, Masa exacta: 342,12 Ejemplo 89: 2-r3-í4-Metox¡fen¡lo)-2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1aceton¡tr¡lo.
[0379]
Figure imgf000060_0003
[0380] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C23H18N2O2 , Masa exacta: 354,14 Ejemplo 90: 2-r3-c¡cloprop¡lo-2-í2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo1aceton¡tr¡lo [0381]
Figure imgf000060_0004
[0382] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C19H16N2O, masa exacta: 288,13 Ejemplo 91: 5-í2-cloro-6-c¡cloprop¡lo-fen¡lo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0383]
Figure imgf000060_0005
[0384] Fórmula química prevista: C17H14CINO, masa exacta: 283,08 Ejemplo 92: 5-í2-Cloro-6-vin¡lo-fen¡lo)-¡ndolina-2-ona.
[0385]
Figure imgf000061_0001
[0386] Fórmula química prevista: C i6Hi2ClNO, masa exacta: 269,06 Ejemplo 93: 5-í2-Cloro-6-fenilo-fen¡lo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0387]
Figure imgf000061_0002
[0388] Fórmula química prevista: C2oHi4ClNO, masa exacta: 319,08 Ejemplo 94: 5-r2-cloro-6-í4-fluorofenilo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0389]
Figure imgf000061_0003
[0390] Fórmula química prevista: C20H13CFNO, Masa exacta: 337,07 Ejemplo 95: 4-r3-cloro-2-í2-oxo¡ndolina-5-¡lo)fen¡lo1benzon¡tr¡lo.
[0391]
Figure imgf000061_0004
[0392] Fórmula química prevista: C21H13ClN2O, Masa exacta: 344,07 Ejemplo 96: 5-r2-cloro-6-í3-p¡rid¡lo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0393]
Figure imgf000062_0001
[0394] Fórmula química prevista: C19H13CIN2O, Masa exacta: 320,07
Ejemplo 97: 5-r2-cloro-6-í5-fluoro-3-p¡rid¡lo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0395]
Figure imgf000062_0002
[0396] prev¡sta quím¡ca Fórmula: C19H12CFN 2O, Masa exacta: 338,06
Ejemplo 98: 5-r2-cloro-6-í6-fluoro-3-p¡r¡d¡lo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0397]
Figure imgf000062_0003
[0398] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C i9Hi2ClFN2O, Masa exacta: 338,06
Ejemplo 99: 5-r2-cloro-6-í5-metox¡-3-p¡r¡d¡lo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0399]
Figure imgf000062_0004
[0400] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C20Hi5ClN2O2, Masa exacta: 350,08
Ejemplo 100: 5-r2-cloro-6-r5-ítr¡fluoromet¡lo)-3-p¡r¡d¡lo1fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0401]
Figure imgf000063_0001
[0402] Fórmula química prevista: C20H12CIF3N2O, Masa exacta: 388,06 Ejemplo 101: 5-r2-cloro-6-í4-p¡rid¡lo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0403]
Figure imgf000063_0002
[0404] Fórmula quím¡ca prev¡sta: CigHi3ClN2O, Masa exacta: 320,07 Ejemplo 102: 5-r2-cloro-6-í3-metox¡-4-p¡r¡d¡lo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0405]
Figure imgf000063_0003
[0406] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C20H15ClN2O2, masa exacta: 350,08 Ejemplo 103: 5-r2-cloro-6-r-í2-metox¡et¡lo)p¡razol-4-¡lo1fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0407]
Figure imgf000063_0004
[0408] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C20H1sClN3O2 , masa exacta: 367,11 Ejemplo 104: 5-r2-cloro-6-í1-met¡lp¡razol-4-¡lo)fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0409]
Figure imgf000064_0001
[0410] Fórmula química prevista: C18H14CIN3O, Masa exacta: 323,08 Ejemplo 105: 5-r2-cloro-6-í3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡lo)fen¡lol-¡ndol¡na-2-ona.
[0411]
Figure imgf000064_0002
[0412] Fórmula quím¡ca prev¡sta: CigHi5ClN2O2, Masa exacta: 338.08 Ejemplo 106: 5-r2-cloro-6-í2-¡soprop¡lp¡razol-3-¡lo)fen¡lol-¡ndol¡na-2-ona.
[0413]
Figure imgf000064_0003
[0414] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C20H18ClN3O. Masa exacta: 351,11 Ejemplo 107: 5-r2-cloro-6-í1H-p¡razol-4-¡lo)fen¡lol-¡ndol¡na-2-ona.
[0415]
Figure imgf000064_0004
[0416] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C17H12ClN3O. Masa exacta: 309,07 Ejemplo 108: 5-r2-cloro-6-í1.5-d¡met¡lp¡razol-4-¡lo)fen¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0417]
Figure imgf000065_0001
[0418] Fórmula química prevista: C19H16CIN3O, Masa exacta: 337,10 Ejemplo 109: 5-í2-cloro-6-p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo-fen¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0419]
Figure imgf000065_0002
[0420] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C i8Hi2ClN3O, masa exacta: 321,07 Ejemplo 110: 5-í2-Met¡lo-6-fen¡lo-fen¡lo)-¡ndol¡na-2-ona.
[0421]
Figure imgf000065_0003
[0422] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C21H17 NO, masa exacta: 299,13 Ejemplo 111: 5-r2-í2-fluorofen¡lo)-6-met¡lo-fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0423]
Figure imgf000065_0004
[0424] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C21H16FNO, masa exacta: 317,12 Ejemplo 112: 5-r2-í4-fluorofen¡lo)-6-met¡lo-fen¡lo1-¡ndol¡na-2-ona.
[0425]
Figure imgf000066_0001
[0426] Fórmula química prevista: C21H16FNO, masa exacta: 317,12
Ejemplo 113: 5-[2-metox¡-6-(8-qu¡nol¡lo)fen¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0427]
Figure imgf000066_0002
[0428] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C24H18N2O2 , Masa exacta: 366,14
Ejemplo 114: 2-cloro-3-(2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)-4-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo
[0429]
Figure imgf000066_0003
[0430] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C16H8ClF3N2O2, Masa exacta: 352,02
Ejemplo 115: 4-cloro-3-(2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo1-2-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo
[0431]
Figure imgf000066_0004
[0432] El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sust¡tuyendo 4-cloro-3-yodo-2-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo (Intermed¡o 6) para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno MS (ESI): masa calculada para C14H8C F 3N2O2 , 352,0; m/z encontrado, 353,7 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 610,57 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,12 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8,0, 0,5 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H)
Ejemplo 116: 5-(2-cloro-6-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-6-fluoro¡ndol¡na-2-ona.
[0433]
Figure imgf000067_0001
[0434] Fórmula química prevista: C15H8CIF4NO2, Masa exacta: 345,02
Ejemplo 117: 5-(2-cloro-6-(tr¡fluorometoxi)fen¡lo)-7-fluoro¡ndol¡na-2-ona
[0435]
Figure imgf000067_0002
[0436] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)indol¡na-2-ona (Intermedio 4) para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona, y 1-cloro-2-yodo-3-()benceno trifluorometoxi para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno, y PdCh(dtpf) para PdCh(dppf)-CH2Cl2. MS (ESI): masa calculada para C15H8C F 4NO2 , 345,6; m/z encontrado, 346,6 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,01 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 -7,46 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 1,0 Hz, 2H).
Ejemplo 118: 5-(2-cloro-6-(d¡fluorometoxi)fen¡lo-7-fluoro¡ndol¡na-2-ona.
[0437]
Figure imgf000067_0003
Paso A: 2-Bromo-1-cloro-3-(difluorometox¡)benceno. A una solución fría (-78°C) de 2-bromo-3-clorofenol (1,0 g, 4,8 mmol) e hidróxido de potasio (5,4 g, 96,4 mmol) en acetonitrilo (40 ml) y agua (40 ml) se añadió dietilo (bromodifluorometilo)fosfonato (1,7 ml, 9,6 mmol) de una vez. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó luego con agua y se extrajo con EtOAc (x 3). los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el producto como un aceite (1,2 g, 87% de rendimiento), que se usó directamente en la siguiente reacción. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 7,38 -7,33 (m, 1H), 7,30 -7,23 (m, 1H), 7,13 (m, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 73,1 Hz, 1H.) Paso B: 5-(2-cloro-6-(d¡fluorometoxi)fen¡lo)-7-fluoro¡ndol¡na-2-ona. El Compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-1-cloro-3-(difluorometoxi)benceno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona (Intermedio 4) para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H9C F 3NO2 , 327,6; m/z encontrado, 328,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,98 (s, 1H), 7,51 -7,46 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,17-6,92 (m, 3H), 3,62 (s, 2H).
Ejemplo 119: 2-(3-cloro-2-(7-fluoro-2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)fenilo)-2-met¡lpropanon¡tr¡lo.
[0438]
Figure imgf000068_0001
[0439] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 81, sustituyendo (4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina 7-fluoro-5--2-ona (Intermedio 4) para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C18H14CFN 2O, 328,7; m/z encontrado, 329,71H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 11,00 (s, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 2H), 7,54 -7,44 (m, 1H), 7,11 -6,91 (m, 2H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
Ejemplo 120: 6-bromo-5-(2-cloro-6-(tr¡fluorometoxi)fen¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0440]
Figure imgf000068_0002
[0441] Fórmula química prevista C15HsBrClF3NO2, Masa exacta: 404,94
Ejemplo 121: 5-(2-cloro-3-(4-metoxipiperidina-1-ilo)fenilo)-7-fluoroindolina-2-ona
[0442]
Figure imgf000068_0003
Paso A: 1-(3-Bromo-2-clorofen¡lo)-4-metox¡p¡per¡d¡na. A una suspensión de 1,3-dibromo-2-clorobenceno (300 mg, 1,11 mmol), 4-metoxipiperidina (168 mg, 1,11 mmol), terc-butóxido de sodio (160 mg, 1,67 mmol) en tolueno (3,0 ml), se añadió BINAP (35 mg, 0,05 mmol) y Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol) de una vez. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos y luego se calentó a 140°C durante 1 h en microondas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación (FCC, SiO2 ; 0 - EtOAc 100%/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite (168 mg, rendimiento del 50%). MS (ESI): masa calculada para C-^H-^BrClNO, 304,6; m/z encontrado, 305,6 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 87,42 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,28 -7,14 (m, 2H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,14 (dt, J = 10,5, 4,5 Hz, 2H), 2,77 (ddd, J = 12,0, 9,2, 3,0 Hz, 2H), 2,04 -1,91 (m, 2H), 1,61 (dtd, J = 12,2, 8,8, 3,4 Hz, 2H).
Paso B: 5-(2-cloro-3-(4-metox¡p¡per¡d¡na-1-¡lo)fen¡lo)-7-fluoro¡ndol¡na-2-ona. El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 1-(3-bromo-2-clorofenilo)-4-metoxipiperidina por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona (intermedio 4) para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C20H20CFN 2O2, 374,8; m/z encontrado, 375,81H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 810,94 (s, 1H), 7,38 -7,25 (m, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 7,01 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 0,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,24 - 3,13 (m, 2H), 2,79 (ddd, J = 11,8, 9,1,2,8 Hz, 2H), 1,97 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 2H), 1,68 -1,55 (m, 2H), 1,07 (s, 1H).
Ejemplo 122: 5-[2-(D¡fluorometox¡)-6-met¡lo-fen¡lo1-7-fluoro-¡ndol¡na-2-ona.
[0443]
Figure imgf000069_0001
[0444] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 118, sustituyendo 2-bromo-3-met¡lofenol por 2-bromo-3-clorofenol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C16H12F3NO2 , 307,1; m/z encontrado, 308,00 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,02 (s, 1H), 7,31 -7,25 (m, 1H), 7,17 -7,12 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 -6,53 (m, 2H), 6,33 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 123: 5-[2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡-fenilo1-7-fluoro-¡ndol¡na-2-ona.
[0445]
Figure imgf000069_0002
[0446] El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 118, sust¡tuyendo 2-bromo-3-metox¡fenol por 2-bromo-3-clorofenol en el Paso A. MS (ESI): masa calculada para C16H12F3NO3, 323,1; m/z encontrado, 324,00 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 7,87 (s, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 9,4, 1,2 Hz, 1H), 6 , 6 6 - 6,62 (m, 1H), 6,34 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,61 - 3,56 (m, 2H).
Ejemplo 124: 2-cloro-3-(7-fluoro-2-oxo-¡ndol¡na-5-¡lo)-4-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo.
[0447]
Figure imgf000069_0003
[0448] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sust¡tuyendo 2-cloro-3-yodo-4-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo (Intermed¡o 3) para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona (Intermed¡o 4) para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C16H7C F 4N2O2, 370,0; m/z encontrado, 370,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 11,06 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,77 - 7,64 (m, 1H), 7,21 hasta 7,14 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 3,65 (s, 2H).
Ejemplo 125: 5-(3.5-D¡met¡lo-4-p¡r¡d¡lo)-7-fluoro-¡ndol¡na-2-ona.
[0449]
Figure imgf000069_0004
[0450] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo el clorhidrato de 4-bromo-3,5-dimetilpiridina para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H13FN2O, 256,1; m/z encontrado, 257,00 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, MeOD) 6 8,28 (s, 2H), 6,92-6,86 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 2H), 2,08 (s, 6 H).
Ejemplo 126: 5-(3.5-d¡cloro-4-p¡rid¡lo)-7-fluoro-¡ndol¡na-2-ona.
[0451]
Figure imgf000070_0001
[0452] El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 3,5-dicloro-4-yodopiridina por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4, 5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C-^HyChF^O, 296,0; m/z encontrado, 296,90 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 6 8,61 (s, 2H), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 3,70-3,63 (m, 2H).
Ejemplo 127: 5-[2-cloro-6-(tr¡fluorometoxi)fen¡lo1-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0453]
Figure imgf000070_0002
[0454] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo-5-7-metilo (4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 1-cloro-2-yodo-3-(trifluorometoxi)benceno para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 2 h. MS (ESI): masa calculada para C16H11C F 3NO2 , 341,7; m/z encontrado, 342,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 10,57 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 -7,45 (m, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 - 6 , 8 6 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 128: 5-[2-cloro-6-(d¡fluorometoxi)fen¡lo1-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0455]
Figure imgf000070_0003
[0456] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 118, sustituyendo-5-7-metilo (4,4,5,5-indolina tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-2-ona para 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C16H12C F 2NO2 , 323,1; m/z encontrado, 324,0 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO d 6) 610,53 (s, 1H), 7,47 -7,41 (m, 2H), 7,29 -7,25 (m, 1H), 6,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,87 (m, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 129: 5-[2-(D¡fluorometox¡)-6-met¡lo-fenilo1-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0457]
Figure imgf000071_0001
[0458] El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 118, sustituyendo 2-bromo-3-metilfenol por 2-bromo-3-clorofenol en el Paso A y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H15F2NO2, 303,1; m/z encontrado, 304,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 9,75 (s, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,17 -7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93-6,86 (m, 2H), 6,29 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 3,64-3,59 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 130: 5-[2-(D¡fluorometox¡)-6-metox¡-fenilo1-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0459]
Figure imgf000071_0002
[0460] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 118, sustituyendo 2-bromo-3-metoxifenol por 2-bromo-3-clorofenol en la Fase A y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C17H15F2NO3, 319,1; m/z encontrado, 320,00 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 9,57 (s, 1H), 7,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,30 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). Ejemplo 131: 5-[2-(D¡fluorometox¡)-6-fluoro-fenilo1-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0461]
Figure imgf000071_0003
[0462] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 118, sustituyendo 2-bromo-3-fluorofenol por 2-bromo-3-clorofenol en la Fase A y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 7- fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona en el paso B. MS (ESI): masa calculada para C10H12F3NO2, 307,1; m/z encontrado, 308,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 9,83 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,11 -7,07 (m, 2H), 7,07 -7,01 (m, 2H), 6,35 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 132: 2-[3-cloro-2-(7-met¡lo-2-oxo-¡ndol¡na-5-¡lo)fenilo1-2-met¡lpropanon¡tr¡lo.
[0463]
Figure imgf000072_0001
[0464] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 81 sustituyendo 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^C l^O , 324,1; m/z encontrado, 325,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d 10,56 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,87 - 6,85 (m, 1H), 3,60 - 3,42 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
Ejemplo 133: 4-cloro-3-(7-met¡lo-2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)-2-(trifluorometox¡)benzon¡tr¡lo
[0465]
Figure imgf000072_0002
[0466] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 2-cloro-3-yodo-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo (Intermedio 6 ) para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3, 2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona (Intermedio 5) para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C17H10C F 3N2O2, 366,0; m/z encontrado, 367,05 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,62 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,01 -6,97 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 134: 2-met¡lo-3-(7-met¡lo-2-oxo-indol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo.
[0467]
Figure imgf000072_0003
[0468] El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo 3-bromo-2-metilbenzonitrilo por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C17H14N2O, 262,1; m/z encontrado, 263,20 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 9,56 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,02-6,93 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 135: 5-(2-cloro-6-metilo-fenilo)-7-metilo-indolina-2-ona
[0469]
Figure imgf000072_0004
[0470] El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 3-cloro-2-yodotolueno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C-^H-mCINO, 271,1; m/z encontrado, 272,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 6 9,62 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 6,93­ 6,84 (m, 2H), 3,69-3,53 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 136: 5-(2-fluoro-6-met¡lo-fenilo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0471]
Figure imgf000073_0001
[0472] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-3-fluorotolueno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C16H14FNO, 255,1; m/z encontrado, 256,20 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 6 10,00 (s, 1H), 7,19 (td, J = 7,9, 5,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00-6,90 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 137: 7-Met¡lo-5-[2-met¡lo-6-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo1¡ndol¡na-2-ona.
[0473]
Figure imgf000073_0002
[0474] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-3-metilbenzotrifluoride para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C17H14F3NO, 305,1; m/z encontrado, 306,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 9,93 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 6,89-6,80 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 138: 3-met¡lo-2-(7-met¡lo-2-oxo-¡ndol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo.
[0475]
Figure imgf000073_0003
[0476] El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-3-metilbenzonitrilo por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C17H14N2O, 262,1; m/z encontrado, 263,20 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 6 8,95 (s, 1H), 7,59 -7,54 (m, 1H), 7,50 -7,45 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 -6,94 (m, 2H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 139: 5-(2-fluoro-6-metox¡-fen¡lo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0477]
Figure imgf000074_0001
[0478] El Compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-3-fluoroanisol para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C16H14FNO2, 271,1; m/z encontrado, 272,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8,17 (s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 6,81-6,75 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 140: 5-(2.6-d¡fluorofenilo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0479]
Figure imgf000074_0002
[0480] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo 1-bromo-2,6-difluorobenceno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4, 4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H11F2NO, 259,1; m/z encontrado, 260,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8,33 (s, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 141: 5-(2-cloro-6-fluoro-fen¡lo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0481]
Figure imgf000074_0003
[0482] El Compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-1-cloro-3-fluorobenceno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4, 4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H11CFNO, 275,1; m/z encontrado, 276,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,43 (s, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,10 - 7,02 (m, 3H), 3,63 (t, J = 1,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 142: 5-(2.6-D¡met¡lfen¡lo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0483]
Figure imgf000074_0004
[0484] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-m-xileno para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. El producto obtenido de la cromatografía flash se purificó adicionalmente por trituración con EtOAc/hexanos. MS (ESI): masa calculada para C17H 17 NO, 251,1; m/z encontrado, 252,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,48 (s, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,12 - 7,8 (m, 2H), 6,86­ 6,80 (m, 2H), 3,63-3,59 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 3H), 2,04 (s, 6H).
Ejemplo 143: 3-cloro-2-(7-met¡lo-2-oxoindol¡na-5-¡lo)benzon¡tr¡lo.
[0485]
Figure imgf000075_0001
[0486] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo-5-7-metilo (4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 2-bromo-3-clorobenzonitrilo para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C^H-nCl^O , 282,1; m/z encontrado, 283,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,63 (s, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 144: 5-(3.5-d¡cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡dina-4-¡lo)-7-met¡l¡ndol¡na-2-ona.
[0487]
Figure imgf000075_0002
[0488] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 3,5-dicloro-4-yodo-2-(trifluorometilo)piridina para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. El residuo crudo se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna xBridge C18 (5 pM, 100 x 4,6 mm), fase móvil de 10-100% de ACN en NH4OH 20 mM, para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 23 % rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C-iaHgChFs^O, 360,0; m/z encontrado, 360,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,65 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 145: 5-[3-cloro-5-(tr¡fluorometox¡)-4-p¡rid¡lo1-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0489]
Figure imgf000075_0003
[0490] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo-5-7-metilo (4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 3-cloro-4-yodo-5-(trifluorometoxi)piridina (Intermedio 8 ) para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C15H10C F 3N2O2, 342,0; m/z encontrado, 343,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,65 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,74 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,04 -6,98 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 146: 5-(3-cloro-5-(d¡fluorometox¡)p¡r¡dina-4-¡lo)-7-met¡l¡ndol¡na-2-ona.
[0491]
Figure imgf000076_0001
[0492] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo-5-7-metilo (4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona y 3-cloro-5-(d¡fluorometox¡)-4-yodop¡r¡d¡na (Intermedio 9) para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C15H11C F 2N2O2, 324,0; m/z encontrado, 325,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 10,61 (s, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 8,54 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 -6,95 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 147: 5-(3.5-d¡cloro-4-p¡rid¡lo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0493]
Figure imgf000076_0002
[0494] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 7-metilo-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona y 3,5-d¡cloro-4-yodop¡r¡d¡na para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. El producto bruto se pur¡f¡có por tr¡turac¡ón con DCM para proporc¡onar el compuesto del título (42 mg, 40% de rend¡m¡ento). MS (ESI): masa calculada para C14H10CL2 N2O, 292,0; m/z encontrado, 294,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,62 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00 -6,94 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 148: 5-(3.5-D¡met¡lo-4-p¡r¡d¡lo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0495]
Figure imgf000076_0003
[0496] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sust¡tuyendo-5-7-met¡lo (4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona y 4- bromo-3,5-d¡met¡lp¡r¡d¡na clorh¡drato para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C16H16N2O, 252,1; m/z encontrado, 253,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 610,53 (s, 1H), 8,36 - 8,22 (m, 2H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,82 - 6,78 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (t, J = 0,6 Hz, 6H).
Ejemplo 149: 5-(2-cloro-4-met¡lo-3-p¡r¡d¡lo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0497]
Figure imgf000076_0004
[0498] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sust¡tuyendo 3-bromo-2-cloro-4-p¡col¡na por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-met¡lo-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H13ClN2O, 272,1; m/z encontrado, 273,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8 , 6 6 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,9, 0,8 Hz, 1H), 6,93-6,86 (m, 2H), 3,71-3,55 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 150: 5-(2-metox¡-4-met¡lo-3-p¡r¡dilo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0499]
Figure imgf000077_0001
[0500] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sust¡tuyendo 3-bromo-2-metox¡-4-met¡lp¡r¡d¡na por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-met¡lo-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C16H16N2O2, 268,1; m/z encontrado, 269,10 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 151: 5-(2.4-D¡met¡lo-3-p¡r¡d¡lo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0501]
Figure imgf000077_0002
[0502] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sust¡tuyendo 3-bromo-2,4-d¡met¡lp¡r¡d¡na para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-met¡lo-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C10H16N2O, 252,1; m/z encontrado, 253,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,71 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 152: 5-(2.4-d¡cloro-3-p¡r¡d¡lo)-7-met¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0503]
Figure imgf000077_0003
[0504] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sust¡tuyendo 3-bromo-2,4-d¡clorop¡r¡d¡na para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-met¡lo-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C14H1üCl2N2O, 292,0; m/z encontrado, 293,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 9,87 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,02-6,93 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 153: 7-cloro-5-[2-cloro-6-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo1¡ndol¡na-2-ona.
[0505]
Figure imgf000078_0001
[0506] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona (intermedio 10) para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 1-cloro-2-yodo-3-(trifluorometoxi)benceno para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C-i5HaCl2F3NO2 , 361,0; m/z encontrado, 362,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,96 (s, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,56 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 1H), 7,18 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 3,68 (t, J = 1,1 Hz, 2H).
Ejemplo 154: 7-cloro-5-[2-cloro-6-(d¡fluorometoxi)fen¡lo1¡ndol¡na-2-ona.
[0507]
Figure imgf000078_0002
[0508] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 118, sustituyendo-5-7-cloro (4,4,5,5-indolina tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-2-ona para 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C15H9CL2 F2NO2, 343,0; m/z encontrado, 344,0 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO d 6) 8 10,91 (s, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 3,66 (s, 2H).
Ejemplo 155: 2-[3-cloro-2-(7-cloro-2-oxo-¡ndol¡na-5-¡lo)fen¡lo11-2-met¡lpropanon¡tr¡lo.
[0509]
Figure imgf000078_0003
[0510] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 81 sustituyendo el 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona en el Paso B. MS (ESI): masa calculada para C^H-mC ^^O , 344,0; m/z encontrado, 347,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,94 (s, 1H), 7,65 -7,55 (m, 2H), 7,50 -7,45 (m, 1H), 7,15 -7,14 (m, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,73 - 3,55 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).
Ejemplo 156: 4-cloro-3-(7-cloro-2-oxo-¡ndol¡na-5-¡lo)-2-(tr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo.
[0511]
Figure imgf000079_0001
[0512] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 4-cloro-3-yodo-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C^HyCh F3N2O2 , 386,0; m/z encontrado, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8 11,03 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 -7,16 (m, 1H), 3,69 (q, J = 1,1 Hz, 2H).
Ejemplo 157: 7-cloro-5-(3-cloro-5-(tr¡fluorometox¡)p¡rid¡na-4-¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0513]
Figure imgf000079_0002
[0514] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 3-cloro-4-yodo-5-(trifluorometoxi)piridina para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C14HyCl2FaN2O2, 361,9; m/z encontrado, 363,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,03 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,77 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 3,69 (s, 2H).
Ejemplo 158: 7-cloro-5-[3-cloro-5-(d¡fluorometox¡)-4-p¡rid¡lo1¡ndol¡na-2-ona.
[0515]
Figure imgf000079_0003
[0516] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sustituyendo-5-7-cloro (4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 3-cloro-4-yodo-5-(difluorometoxi)piridina para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C14HsCl2F2N2O2, 344,0; m/z encontrado, 345,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,00 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,31 hasta 7,29 (m, 1H), 7,24 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H).
Ejemplo 159: 7-cloro-5-(3.5-d¡cloro-4-p¡rid¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0517]
Figure imgf000080_0001
[0518] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 3,5-dicloro-4-yodopiridina para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. El producto bruto se purificó por trituración con DCM para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 42% de rendimiento). MS (ESI): masa calculada para C-^HyCh^O, 312,0; m/z encontrado, 314,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 11,01 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H).
Ejemplo 160: 7-cloro-5-(2-cloro-4-met¡lo-3-p¡rid¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0519]
Figure imgf000080_0002
[0520] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 3-bromo-2-cloro-4-picolina por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^C h ^O , 292,0; m/z encontrado, 293,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,92 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,09 (q, J = 1,2 Hz, 1H), 3,73-3,60 (m, 2H), 2,11 (s, 3H).
Ejemplo 161: 7-cloro-5-(2.4-d¡met¡lo-3-p¡rid¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0521]
Figure imgf000080_0003
[0522] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 3-bromo-2,4-dimetilpiridina por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H13ClN2O, 272,1; m/z encontrado, 273,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 9,28 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,8 a 7,2 (m, 2H), 6,94 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 162: 7-cloro-5-(2-metox¡-4-met¡lo-3-p¡rid¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0523]
Figure imgf000080_0004
[0524] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 3-bromo-2-metox¡-4-metilpiridina por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2 ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H13CIN2O2 , 288,1; m/z encontrado, 289,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,39 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,11 (s, 3H).
Ejemplo 163: 7-cloro-5-(2.4-d¡cloro-3-p¡rid¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0525]
Figure imgf000081_0001
[0526] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sust¡tuyendo 3-bromo-2,4-d¡clorop¡r¡d¡na por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C-^HyCh^O, 312,0; m/z encontrado, 313,00 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,71 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H).
Ejemplo 164: 2-(7-cloro-2-oxo-¡ndol¡na-5-¡lo)-3-met¡lo-benzon¡tr¡lo.
[0527]
Figure imgf000081_0002
[0528] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sust¡tuyendo 2-bromo-3-met¡lbenzon¡tr¡lo por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C^H-nC l^O , 282,1; m/z encontrado, 283,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,81 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18- 7,13 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 3,71 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 165: 7-cloro-5-(2-cloro-6-met¡lo-fen¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0529]
Figure imgf000081_0003
[0530] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sust¡tuyendo 3-cloro-2-yodotolueno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C^H-nC^NO, 291,0; m/z encontrado, 292,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,79 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,22 -7,15 (m, 2H), 7,07 (dt, J = 1,4, 0,8 Hz, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 3,77-3,62 (m, 2H), 2,11 (s, 3H).
Ejemplo 166: 7-cloro-5-(2-fluoro-6-met¡lo-fen¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0531]
Figure imgf000082_0001
[0532] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-3-fluorotolueno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-doro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C15H11CFNO, 275,1; m/z encontrado, 276,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 9,02 (s, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,7 a 7,3 (m, 2H), 6,99-6,93 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 2H), 2,18 (s, 3H).
Ejemplo 167: 7-cloro-5-[2-met¡lo-6-(tr¡fluorometilo)fen¡lo1¡ndol¡na-2-ona.
[0533]
Figure imgf000082_0002
[0534] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-3-metilbenzotrifluoruro por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C16H11C F 3NO, 325,0; m/z encontrado, 326,10 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,27 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,70-3,65 (m, 2H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 168: 5-[2-cloro-6-(tr¡fluorometox¡)fenilo-7-et¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0535]
Figure imgf000082_0003
[0536] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 7-etilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 1-cloro-2-yodo-3-(trifluorometoxi)benceno para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C17H13C F 3NO2 , 355,1; m/z encontrado, 356,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,59 (s, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,52 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 3,54 (t, J = 0,9 Hz, 2H), 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 169: 2-(7-et¡lo-2-oxo-¡ndolina-5-¡lo)-3-met¡lo-benzon¡tr¡lo.
[0537]
Figure imgf000082_0004
[0538] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-3-metilbenzonitrilo por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-etilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C18H16N2O, 276,1; m/z encontrado, 277,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,28 (s, 1H), 7,57 (ddd, J = 7,7, 1, 2, 0,7 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 7,8, 1,4, 0,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04-6,97 (m, 2H), 3,64 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 170: 5-(2-cloro-6-met¡lo-fenilo)-7-et¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0539]
Figure imgf000083_0001
[0540] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 3-cloro-2-yodotolueno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-etilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C^H^ClNO, 285,1; m/z encontrado, 286,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,58 (s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,94 -6,87 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 2H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 171: 7-et¡lo-5-(2-fluoro-6-met¡lo-fen¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0541]
Figure imgf000083_0002
[0542] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-3-fluorotolueno por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-etilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C17H16FNO, 269,1; m/z encontrado, 270,15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,99 (s, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 7,02­ 6,92 (m, 3H), 3,67-3,59 (m, 2H), 2,66 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,33-1,23 (m, 3H).
Ejemplo 172: 7-et¡lo-5-[2-met¡lo-6-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0543]
Figure imgf000083_0003
[0544] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 2-bromo-3-metilbenzotrifluoruro por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-etilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C18H16 F3NO, 319,1; m/z encontrado, 320,10 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8,83 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 6 ,8 , 1,2 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 3,68-3,54 (m, 2H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 173: 5-í3.5-E¡met¡lo-4-p¡r¡d¡lo)-7-etilo-¡ndol¡na-2-ona
[0545]
Figure imgf000084_0001
[0546] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2. sust¡tuyendo el h¡drocloruro de 4-bromo-3,5-d¡met¡lp¡r¡d¡na por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno y 7-et¡lo-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C17H18N2O, 266,1; m/z encontrado, 267,20 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) d 8,51 (s, 1H), 8,37-8,31 (m, 2H), 6 ,8 6 ­ 6,78 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,05 (s, 6 H), 1,32-1,21 (m, 3H).
Ejemplo 174: 5-(3.5-d¡cloro-4-p¡r¡d¡lo)-7-et¡lo-¡ndol¡na-2-ona.
[0547]
Figure imgf000084_0002
[0548] El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sust¡tuyendo 7-et¡lo-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona y 3,5-d¡cloro-4-yodop¡r¡d¡na para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C ^H ^C h ^O , 306,0; m/z encontrado, 309,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,65 (s, 1H), 8,71 (s, 2H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,50 (dt, J = 3,7, 1,8 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 175: 5-[2-cloro-6-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo1-2-oxo-¡ndol¡na-7-carbon¡tr¡lo.
[0549]
Figure imgf000084_0003
[0550] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 2, sust¡tuyendo 2-oxo-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-7-carbon¡tr¡lo para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona y 1-cloro-2-yodo-3-(tr¡fluorometox¡)benceno para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C16H8C F 3N2O2, 352,0; m/z encontrado, 353,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 11,51 (s, 1H), 7,69 -7,66 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 -7,50 (m, 1H), 7,47 -7,42 (m, 1H), 3,67 (s, 2H).
Ejemplo 176: 5-[2-cloro-6-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo1-7-(tr¡fluoromet¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0551]
Figure imgf000085_0001
[0552] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2Sustituyendo el 5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)-7-(trifluorometilo)indolina-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-ilo)indolina-2-ona y 1-cloro-2-yodo-3-(trifluorometoxi)benceno para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C16H8C F 6NO2, 395,0; m/z encontrado, 395,80 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) d 11,04 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,44 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 3,67 (s, 2H).
Ejemplo 177: 5-[2-cloro-6-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo1-7-(trifluorometox¡)¡ndol¡na-2-ona.
[0553]
Figure imgf000085_0002
[0554] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sust¡tuyendo 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)-7-(tr¡fluoromet¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona y 1-cloro-2-yodo-3-(tr¡fluorometox¡)benceno para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C16H8C F 6NO3, 411,0; m/z encontrado, 411,80 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,22 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,57 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,68 (s, 2H).
Ejemplo 178: 5-[2-cloro-6-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo1-7-metox¡-¡ndol¡na-2-ona.
[0555]
Figure imgf000085_0003
[0556] El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 2, sust¡tuyendo 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)-7-(metox¡lo)¡ndol¡na-2-ona para 5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolano-2-¡lo)¡ndol¡na-2-ona y 1-cloro-2-yodo-3-(tr¡fluorometox¡)benceno para 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C16H11C F 3NO3, 357,0; m/z encontrado, 358,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,55 (s, 1H), 7,65 -7,62 (m, 1H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 -7,46 (m, 1H), 6,80 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (s, 2H).
Ejemplo 179: 5-[2-cloro-3-(4-metox¡-1-p¡per¡d¡lo)fen¡lo1¡ndol¡na-2-ona.
[0557]
Figure imgf000085_0004
Paso A: 1-í3-Bromo-2-clorofenilo-4-metox¡p¡per¡d¡na Una solución de 1,3-dibromo-2-clorobenceno (300 mg, 1,1 mmol), clorhidrato de 4-metoxipiperidina (168 mg, 1,1 mmol), ferc-butóxido de sodio (160 mg, 1,7 mmol), BINAP (35 mg, 0,05 mmol) y Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol) en tolueno (3,0 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 140°C en el microondas durante 1 h. Después de enfriarse a R‘, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2). los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron en vacío. La purificación (FCC, SO 2; EtOAc al 0-50%/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite (168 mg, rendimiento del 50%) 1H RMN (400 MHz, DMSO- de) 8 7,42 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,14 (dt, J = 10,5, 4,5 Hz, 2H), 2,77 (ddd, J = 12,0, 9,2, 3,0 Hz, 2H), 2,04 -1,91 (m, 2H), 1,61 (dtd, J = 12,2, 8 ,8 , 3,4 Hz, 2H). Paso B: 5-(2-cloro-3-(4-metox¡p¡per¡d¡na-1-¡lo)fen¡lo)¡ndol¡na-2-ona. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 2, sustituyendo 1-(3-bromo-2-clorofen¡lo)-4-metox¡p¡per¡d¡na por 1-bromo-3-cloro-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calculada para C20H2-iClN2O2 , 356,1; m/z encontrado, [M+H] = 357,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,45 (s, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 -7,12 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,0, 0,6 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,37 - 3,34 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,22 -3,13 (m, 2H), 2,79 (ddd, J = 11,7, 9,1,2,9 Hz, 2H), 2,02 -1,92 (m, 2H), 1,61 (qd, J = 11,7, 10,3, 3,3 Hz, 2H).
[0558] Los ejemplos 180-184 son compuestos proféticos y pueden prepararse de manera análoga al Ejemplo 2.
Ejemplo 180: 2-cloro-3-(7 -metilo^-oxoindolina^-iloM-ítrifluorometoxnbenzonitrilo.
[0559]
Figure imgf000086_0001
[0560] Fórmula química prevista: C17H10C F 3N2O2, Masa exacta: 366,04. El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al Ejemplo 2 usando el Intermedio 3 y el Intermedio 5.
Ejemplo 181: 2-cloro-3-í7-cloro-2-oxo¡ndol¡na-5-¡lo)-4-ítr¡fluorometox¡)benzon¡tr¡lo
[0561]
Figure imgf000086_0002
[0562] Fórmula química prevista: C-i6H7ChF3N2O2, masa exacta: 385,98. El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al Ejemplo 2 usando el Intermedio 3 y el Intermedio 10
Ejemplo 182: 7-cloro-5-í3.5-d¡met¡lp¡r¡d¡na-4-¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0563]
Figure imgf000086_0003
[0564] Fórmula química prevista: C15H13ClN2O, masa exacta: 272,07. El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al Ejemplo 2 usando el Intermedio 10.
Ejemplo 183: 7-cloro-5-(4-cloro-2-metox¡p¡r¡d¡na-3-¡lo)¡ndol¡na-2-ona
[0565]
Figure imgf000087_0001
[0566] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C i4HioChN2O2, Masa exacta: 308,01. El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al Ejemplo 2 usando 3-bromo-4-cloro-2-metox¡p¡r¡d¡na e Intermed¡o 10.
Ejemplo 184: 7-Met¡lo-5-(4-cloro-2-metox¡p¡r¡d¡na-3-¡lo)¡ndol¡na-2-ona.
[0567]
Figure imgf000087_0002
[0568] Fórmula quím¡ca prev¡sta: C15H^ClN2O2, masa exacta: 288,07. El compuesto del título puede prepararse de manera análoga al Ejemplo 2 usando 3-bromo-4-cloro-2-metox¡p¡r¡d¡na e Intermed¡o 5.
Ensayos biológicos
Ensayo de flu jo de calcio
[0569] Este ensayo se usó para probar compuestos por su capac¡dad para ¡nh¡b¡r TARP y8 depend¡ente de la act¡v¡dad del receptor AMPA. El receptor AMPA es un canal cat¡ón¡co no select¡vo act¡vado por glutamato. Los receptores de glutamato ¡onotróp¡co normalmente desens¡b¡l¡zan demas¡ado ráp¡do para perm¡t¡r la entrada de calc¡o detectable en un ensayo FLIPR (Strange et al. (2006). "Funct¡onal character¡sat¡on of homomer¡c ¡onotrop¡c glutamate receptors GluR1-GluR6 ¡n a fluorescence-based h¡gh throughput screen¡ng assay." Comb Chem H¡gh Throughput Screen 9 (2): 147-158). Pero, esta desens¡b¡l¡zac¡ón es ¡ncompleta, y una comente sustanc¡al en estado estable permanece en la presenc¡a sosten¡da de glutamato (Cho et al. (2007). "Two fam¡l¡es of TARP ¡soforms that have d¡st¡nct effects on the k¡net¡c propert¡es of AMPA receptors and synapt¡c currents." Neuron 55 (6 ): 890-904).
[0570] Se usó un ensayo ¡n v¡tro para determ¡nar la potenc¡a de los compuestos de prueba como ¡nh¡b¡dores de la respuesta de glutamato del canal formado por GluA1o-y8. Para asegurar una estequ¡ometría 1:1 de las subun¡dades GluA1o-y8 en el canal expresado, se usó una fus¡ón de los ADNc para GRIA1o y CACNG8. S¡gu¡endo a Sh¡ et al (2009) "The sto¡ch¡ometry of AMPA receptors and TARPs var¡es by neuronal cell type". Neuron 62 (5): 633-640), el C-term¡nal del ADNc para GRIA1o se fus¡onó con el N-term¡nal del ADNc para y8. La secuenc¡a de enlace fue QQQQQQQQQQEFAT. Los canales expresados con esta construcc¡ón parecen tener prop¡edades s¡m¡lares a los canales formados por la coexpres¡ón de GRIA1o con un exceso de CACNG8 (Sh¡ et al. 2009). Se generó una línea celular clonal en células HEK293 que expresaba esta construcc¡ón de manera estable, con un marcador de selecc¡ón de geneína, para usar en este ensayo.
[0571] Las células que expresan la construcc¡ón de fus¡ón GRIA1o-CACNG8 se cult¡varon en una monocapa en placas de m¡crot¡tulac¡ón de 96 o 384 poc¡llos. Se lavaron con tampón de ensayo (NaCl 135 mM, KCl 4 mM, CaCh x 3 mM, MgCl21 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4, 300 mOs) usando un lavador de placas B¡otek EL405. Luego, las células se cargaron con un t¡nte sens¡ble al calc¡o (Calc¡um-5 o Calc¡um-6 , Molecular Dev¡ces) y los compuestos de prueba en un rango de concentrac¡ones. El flujo de calc¡o después de la ad¡c¡ón de glutamato 15 pM se controló usando un Molecular Dev¡ces FLIPR Tetra.
[0572] La fluorescenc¡a en cada poc¡llo se normal¡zó a la fluorescenc¡a de los poc¡llos de control negat¡vo y pos¡t¡vo. Los poc¡llos de control negat¡vo no tenían compuestos añad¡dos, y los poc¡llos de control pos¡t¡vo se habían ¡ncubado con CP46502210 pM (un antagon¡sta del receptor de AMPA no select¡vo de subt¡po) (Lazzaro et al. (2002). "Funct¡onal character¡zat¡on of CP-465,022, a select¡ve, noncompet¡t¡ve AMPA receptor antagon¡st." Neuropharmacology 42 (2): 143-153). Las respuestas al glutamato como fundones de las concentrac¡ones del compuesto de prueba se ajustaron a una func¡ón logística de cuatro parámetros. Se cons¡deró que el parámetro ajustado correspondente al punto med¡o era la potencia de inhibición del compuesto. Los datos en la Tabla 4 a continuación ilustran la potencia observada para los compuestos descritos aquí. pCI50 se refiere al logaritmo negativo de la CI50 en molar.
[0573] Usando un protocolo similar, los compuestos también se ensayaron para su capacidad para inhibir actividad del receptor AMPA dependiente de TARP y2. Los compuestos que se probaron para la actividad del receptor AMPA TARP y2 tenían valores de pCI50 menores que 6.
Tabla 4.
Figure imgf000088_0001
(Continuación)
Figure imgf000089_0001
Ensayo de electrofisiología
[0574] Se evaluaron los efectos de los compuestos seleccionados sobre las corrientes del receptor AMPA endógeno que contiene y8 utilizando electrofisiología de células enteras en neuronas hipocampales de ratón agudamente disociadas. Se eligió el hipocampo para este ensayo, ya que CACNG8 (la proteína codificada por este gen es una proteína reguladora del receptor AMPA transmembrana de tipo I, es decir, TARP) se enriquece preferentemente en esta región del cerebro (Tomita et al. (2003). “Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins." J Cell Biol 161 (4): 805-816,2003).
[0575] Los hipocampos se diseccionaron de ratones C57negros6 a las 4-12 semanas después del parto, siguiendo el protocolo descrito por Brewer (Brewer, GJ (1997). "Aislamiento y cultivo de neuronas del hipocampo de rata adulta". Journal of Neuroscience Methods 71 (2): 143-155). Lo siguiente es un breve resumen del procedimiento. Los ratones se asfixiaron con CO2 y luego se decapitaron. El cerebro se extrajo rápidamente, luego se colocó en medio HABG helado. La receta para el medio HABG fue: HibemateA suplementado con B27 al 2% y Glutamax 0,5 mM (todos los reactivos de Life Technologies). Los hipocampos se microdiseccionaron de los cerebros, luego se lavaron con HABG sin calcio (Hibernate A menos calcio, BrainBits; 2% de B27, Life Technologies; 0,5 mM de glutamax, Life Technologies).
[0576] Los hipocampos se transfirieron entonces a HABG sin calcio, suplementado con 2 mg/ml de papaína (Worthington Biochemical). Se incubaron a 30°C en un rodillo durante 40 minutos, luego se trituraron suavemente con una pipeta de vidrio pulido al fuego. El sobrenadante que contenía las neuronas disociadas se recogió, luego se centrifugó durante 2 minutos a 200 g. El sedimento celular se recogió y luego se resuspendió en 8 ml de HABG. Las células vivas se contaron, luego se colocaron en placas sobre cubreobjetos de vidrio de 12 mm en HABG (2 ml) en placas de 24 pocillos a una densidad de 50-100 células por cubreobjetos. Estas células se mantuvieron a temperatura ambiente hasta su uso.
[0577] La electrofisiología de células enteras se realizó usando tubos capilares de vidrio de 1,5 mm de diámetro (World Precision Instruments TW150-4), extraídos hasta una punta fina con un extractor de micropipetas Sutter P-97. El tampón intracelular fue KF 90 mM, KCI 30 mM, HEPES 10 mM y EGTA 5 mM, pH 7,4, 290 mOs. El tampón extracelular fue de 135 mM de NaCl, KCI 4 mM, 2 mM CaCh, 1 mM de MgCh, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4, a 300 mOs. Las resistencias de punta abierta de las micropipetas que utilizan estas soluciones fueron 2-4MQ. Las grabaciones de células enteras de los cuerpos celulares de neuronas se realizaron en modo de fijación de voltaje usando un amplificador Axon Axopatch 200B. La corriente de célula completa se midió manteniendo el interior de la célula a -60 mV, usando un filtro de paso bajo de 5 kHz. Las células se perfundieron continuamente a través de barriles de vidrio cuadrados de 7 mm utilizando un dispositivo de cambio de solución controlado por solenoide (Warner Instruments, PF-77B). Se midió la corriente máxima en respuesta a una exposición de 500 ms a glutamato 10 mM cada 5 segundos, antes y después de la exposición al compuesto de prueba.
[0578] Para el análisis, la corriente máxima media de 5 trazas en presencia del compuesto de prueba se dividió por la corriente máxima media de 5 trazas antes de la adición del compuesto de prueba. Los compuestos se probaron en concentraciones al menos diez veces más altas que su potencia estimada en el ensayo de flujo de calcio, para asegurar una ocupación casi saturante del receptor.
[0579] Cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables se contempla en el presente documento. A lo largo de la especificación, un experto en la materia elige grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
[0580] Mientras que la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, y se han descrito realizaciones específicas de la invención con fines ilustrativos, y se han proporcionado ejemplos con fines ilustrativos, se entenderá que pueden realizarse diversas modificaciones hechas sin desviarse del alcance de la invención como está dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I), y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
Figure imgf000091_0001
en donde
R1 es H o halo;
R6 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, y -CN;
Z1 y Z2 son independientemente C o N;
en donde sólo uno de Z1 o Z2 pueden ser N;
(A) cuando Z1 y Z2 son C; entonces R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 haloalcoxi, -C1-5 haloalquilo, -CN, y -CH2CN;
R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -CN y -CH2CN;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo; -CH=CH2 ; -C1-5 haloalquilo;
-C1.5 haloalcoxi; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1-5alquilo; -O-bencilo; -O-ciclopropilo, -O-CH2-ciclopropilo; -O-acetidina sustituida con -CO2tBu; -O-tiazol, ciclopropilo sustituido con -CN; -ciclobutilo sustituido con -CN; fenilo; fenilo sustituido con -F, -CN, o -OCH3 ; ciclopropilo, piridilo; piridilo sustituido con -F, -OCH3O -CF3 ; 1-(2-metoxietilo)pirazol-4-ilo; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; 2-isopropilpirazol-3-ilo; 1H-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetilpirazol-4-ilo); pirimidina-5-ilo; -NHCH2furilo; -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F; y 1 -metilpirazol-4-ilo;
(B) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es C1-5 alquilo; entonces R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, -C1-5 haloalquilo, -CN, y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN y -CO2C1-5 alquilo; y R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1.
5 haloalcoxi, -CN, -CO2C1-5 alquilo, fenilo, 4-fluorofenilo y 2-fluorofenilo;
(C) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es -C1-5 alcoxi; entonces R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 haloalquilo; y
R5 se selecciona entre el grupo constituido por: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1-5 haloalcoxi, quinolinilo, -Obencilo, y -O-CH2fenilo sustituido con - F;
(D) cuando Z1 y Z2 son C y R5 es H; entonces R2 se selecciona del grupo que consiste en:
halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CH2(C=O)NH(CH3), y CN; R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -CN, -CH2CN, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CO2-C1-5 alquilo, piperidina sustituido con-OCH3 , -O-acetidina sustituido con -CO2tBu, -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F y -O-ciclopropilo; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo y -CO2C1-5 alquilo;
(E) cuando uno de Z1 o Z2 es N; R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en:
halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi;
R3 es H o -C1-5 haloalquilo; y
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H y -C1-5 haloalcoxi;
R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalcoxi, y -halo; y en donde cuando Z1 es N, R3 está ausente;
o
(F) cuando Z1 y Z2 son C, y R3 y R5 son H; entonces R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; y
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -CN, -CO2CC1-5 alquilo.
2. El Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
(i) R1 es H; o:
(ii) R1 es halo; o:
(iii) R1 es -Br o -F.
3. El Compuesto de la reivindicación 1, en donde:
(i) R6 es H; o:
(ii) R6 es H, halo, -CH3 , -CF3, -OCH3 , -OCF3 y -CN.
4. El Compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R6 son H.
5. El Compuesto de la reivindicación 1, en donde Z1 y Z2 son Cy:
(i) R2, R3, R4 y R5 se definen de acuerdo con (A) de la reivindicación 1; o:
(ii) R2, R4 y R5 se definen de acuerdo con (A) de la reivindicación 1, y R3 es H, -CI, -CN, -CH3O -CH2CN; o: (iii) R2, R4 y R5 se definen de acuerdo con (A) de la reivindicación 1, y R3 es H, -CN; o: (iv) R2 y R3 se definen de acuerdo con (A) de la reivindicación 1, y R5 es -CI, -Br, -F, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -OCF2H, -OCF3 , -CH=CH2 , -O-CH2CF3 , -O-CH2CF2H, -OCH(CH3)CF3, -CF3, -O-bencilo, -CO2CH3 , -OCH2CN, ciclopropilo,
Figure imgf000092_0001
(v) R2y R3, se definen de acuerdo con (A) de la reivindicación 1, y R5 es -CI, -Br, -F, -CH2CN, -CH(CH3)CN, -OCF2H o -OCF3.
6. El Compuesto de la reivindicación 1, en donde Z1 y Z2 son C, y:
(i) R2, R3, R4 y R5 se definen de acuerdo con (B) de la reivindicación 1; o:
(ii) R2, R3, R4 y R5 se definen de acuerdo con (C) de la reivindicación 1.
(iii) R2, R3, R4 y R5 se definen de acuerdo con (D) de la reivindicación 1.
7. El Compuesto de la reivindicación 1, en donde Z1 es N, Z2 es C y:
(i) R2, R4 y R5 se definen de acuerdo con (E) de la reivindicación 1; o:
(ii) R4 es H, R5 se define de acuerdo con (E) de la reivindicación 1, y R2 es -CI, -OCH3O -CH3.
8. El Compuesto de la reivindicación 1, en donde Z1 es C, Z2 es N y:
(i) R2, R4 y R5 se definen de acuerdo con (E) de la reivindicación 1; o:
(ii) R4 es H, R3 es H o -CF3, R5 se define de acuerdo con (E) de la reivindicación 1, y R2 es -Cl, -OCH3 , -OCF3 , -OCF2H, o -CH3.
9. El Compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (II), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos de los mismos,
Figure imgf000093_0001
en donde:
R2 es halo o -C1-5 alquilo; y
R3 es -CN, piperidina sustituido con -OCH3 , o 1 -metilpirazol-4-ilo.
10. El Compuesto de la reivindicación 6 (ii), en donde R6 es -H, -F, o -CH3.
11. El Compuesto de la reivindicación 1, como se define en:
(i) (A), que tiene la estructura de Fórmula (II), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos de los mismos,
Figure imgf000093_0002
en donde
R2 es halo, -C1-5 haloalcoxi o -CN; y
R5 es halo, -CH2CN, o -C(CH3)2CN; o:
(ii) (B), que tiene la estructura de Fórmula (II), y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
Figure imgf000094_0001
en donde
R2 es -alquilo C1-5; y
R5 es halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 haloalcoxi o -CN; o:
(iii) (C), que tiene la estructura de Fórmula (II), y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
Figure imgf000094_0002
R2 es -C1-5 alcoxi; y
R5 es -C1.5 haloalcoxi.
12. El Compuesto A de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (III), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos de los mismos,
Figure imgf000094_0003
en donde:
R2 es halo o -C1-5 haloalcoxi;
R3 es -CN; y
R5 es halo.
13. Compuesto A de Fórmula (IA), y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos, o solvatos de los mismos,
Figure imgf000094_0004
en donde:
R2 es halo, -C1-5 alquilo, -CN, o -C1-5 haloalcoxi;
R3 es H o -CN;
R4 es H;
R5 es halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -CN, -C(CH3)2CN; y
R6 es H, halo, -C1.5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi o -CN.
14. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde:
R2 es haloalcoxi C1-5, o C(CH3)2CN;
R3 es H o CN;
R4 es H;
R5 es halo; y
R6 es H, halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi o -CN.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
(i) 5-(2,6-Dimetilfenilo)indolina-2-ona;
5-(2-bromo-6-clorofenilo)indolina-2-ona;
5-(2-cloro-6-metilo-fenilo)indolina-2-ona;
5-(2,6-diclorofenilo)indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilo]indolina-2-ona;
2-[3-cloro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]acetonitrilo;
2-[3-cloro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]-2-metilo-propanonitrilo;
4- cloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo;
5- (2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilo)-6-fluoroindolina-2-ona;
5-(2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilo)-7-fluoroindolina-2-ona;
5- (2-cloro-6-(difluorometoxi)fenilo)-7-fluoroindolina-2-ona;
2-(3-cloro-2-(7-fluoro-2-oxoindolina-5-ilo)fenilo)-2-metilpropanonitrilo;
6- bromo-5-(2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilo)indolina-2-ona;
5-(2-cloro-3-(4-metoxipiperidina-1-ilo)fenilo)-7-fluoroindolina-2-ona;
5-[2-(Difluorometoxi)-6-metilo-fenilo]-7-fluoro-indolina-2-ona;
5-[2-(Difluorometoxi)-6-metoxi-fenilo]-7-fluoro-indolina-2-ona;
2-cloro-3-(7-fluoro-2-oxo-indolina-5-ilo)-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo;
5-(3,5-dimetilo-4-piridilo)-7-fluoro-indolina-2-ona;
5-(3,5-dicloro-4-piridilo)-7-fluoro-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
5-[2-(Difluorometoxi)-6-metilo-fenilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
5-[2-(Difluorometoxi)-6-metoxi-fenilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
5-[2-(Difluorometoxi)-6-fluoro-fenilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
2-[3-cloro-2-(7-metilo-2-oxo-indolina-5-ilo)fenilo]-2-metilo-propanonitrilo;
4- cloro-3-(7-metilo-2-oxoindolina-5-ilo)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo;
2- metilo-3-(7-metilo-2-oxo-indolina-5-ilo)benzonitrilo;
5- (2-cloro-6-metilo-fenilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(2-fluoro-6-metilo-fenilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
7- metilo-5-[2-metilo-6-(trifluorometilo)fenilo]indolina-2-ona;
3- metilo-2-(7-metilo-2-oxo-indolina-5-ilo)benzonitrilo;
5-(2-fluoro-6-metoxi-fenilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(2,6-difluorofenilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(2-cloro-6-fluoro-fenilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(2,6-dimetilfenilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
3-cloro-2-(7-metilo-2-oxoindolina-5-ilo)benzonitrilo;
5-(3,5-dicloro-2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)-7-metilindolina-2-ona;
5-[3-cloro-5-(trifluorometoxi)-4-piridilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(3-cloro-5-(difluorometoxi)piridina-4-ilo)-7-metilindolina-2-ona;
5-(3,5-dicloro-4-piridilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(3,5-dimetilo-4-piridilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(2-cloro-4-metilo-3-piridilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(2-metoxi-4-metilo-3-piridilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(2,4-dimetilo-3-piridilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
5-(2,4-dicloro-3-piridilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
7-cloro-5-[2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilo]indolina-2-ona;
7-cloro-5-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenilo]indolina-2-ona;
2-[3-cloro-2-(7-cloro-2-oxo-indolina-5-ilo)fenilo]-2-metilo-propanonitrilo;
4- doro-3-(7-doro-2-oxo-indolina-5-ilo)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo;
7-doro-5-(3-doro-5-(trifluorometoxi)pindina-4-ilo)indolina-2-ona;
7-doro-5-[3-doro-5-(difluorometoxi)-4-pindilo]indolina-2-ona;
7-doro-5-(3,5-didoro-4-piridilo)indolina-2-ona;
7-doro-5-(2-doro-4-metilo-3-piridilo)indolina-2-ona;
7-doro-5-(2,4-dimetilo-3-piridilo)indolina-2-ona;
7-doro-5-(2-metoxi-4-metilo-3-piridilo)indolina-2-ona;
7-doro-5-(2,4-didoro-3-piridilo)indolina-2-ona;
2-(7-doro-2-oxo-indolina-5-ilo)-3-metilo-benzonitrilo;
7-doro-5-(2-doro-6-metilo-fenilo)indolina-2-ona;
7-doro-5-(2-fluoro-6-metilo-femlo)indolina-2-ona;
7-doro-5-[2-metilo-6-(trifluorometilo)fenilo]indolina-2-ona;
5- [2-doro-6-(trifluorometoxi)fenilo]-7-etilo-indolina-2-ona;
2- (7-etilo-2-oxo-indolina-5-ilo)-3-metilo-benzonitrilo;
5-(2-doro-6-metilo-fenilo)-7-etilo-indolina-2-ona;
7-etilo-5-(2-fluoro-6-metilo-fenilo)indolina-2-ona;
7-etilo-5-[2-metilo-6-(trifluorometilo)fenilo]indolina-2-ona;
5-(3,5-eimetilo-4-piridilo)-7-etilo-indolina-2-ona;
5-(3,5-didoro-4-piridilo)-7-etilo-indolina-2-ona;
5-[2-doro-6-(trifluorometoxi)fenilo]-2-oxo-indolina-7-carbonitrilo;
5-[2-doro-6-(trifluorometoxi)fenilo]-7-(trifluorometilo)indolina-2-ona;
5-[2-doro-6-(trifluorometoxi)fenilo]-7-(trifluorometoxi)indolina-2-ona;
5-[2-doro-6-(trifluorometoxi)fenilo]-7-metoxi-indolina-2-ona;
5-[2-doro-3-(4-metoxi-1-piperidilo)fenilo]indolina-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los mismos; o:
(ii) 4-cloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)-2-(trifluorometoxi)benzonitrilo;
5-(5-cloro-2-metilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(trifluorometilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-(2-isobutoxi-5-metilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-(5-cloro-2-isopropoxi-fenilo)-indolina-2-ona;
5-(2,5-diclorofenilo)-indolina-2-ona;
5-(2-cloro-5-metilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-[2-isopropoxi-5-(trifluorometilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-(2,6-dicloro-3-metilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-5-(trifluorometilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-(2-benciloxi-6-fluoro-fenilo)-indolina-2-ona;
5-[3-cloro-2-(trifluorometoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[3-cloro-2-(trifluorometilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-(2-cloro-6-metilo-fenilo)-indolina-2-ona;
3- metilo-2-(2-oxoindolina-5-ilo)benzonitrilo;
4- metilo-3-(2-oxoindolina-5-ilo)benzonitrilo;
4-cloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)benzonitrilo;
3- cloro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo;
2- cloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo;
4- cloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo;
3- metilo-2-(2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo;
2-metilo-3-(2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo;
4- metilo-3-(2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo;
2- metoxi-3-(2-oxoindolina-5-ilo)benzoato de metilo;
5- (2,6-difluorofenilo)-indolina-2-ona;
5-(2-cloro-6-fluoro-fenilo)-indolina-2-ona;
5-(2-fluoro-6-metilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-(2-fluoro-6-metoxi-fenilo)-indolina-2-ona;
3- cloro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)benzonitrilo;
5-[2-metilo-6-(trifluorometilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-(8-quinolilo)-indolina-2-ona;
5-[2-metilo-3-(trifluorometilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-3-(trifluorometilo)fenilo]-indolina-2-ona;
2-isopropoxi-6-(2-oxoindolina-5-ilo)benzonitrilo;
2-bromo-6-(2-oxoindolina-5-ilo)benzonitrilo;
5-(2-cloro-3-metilo-fenilo)-indolina-2-ona;
2-(2-oxoindolina-5-ilo)-6-(trifluorometilo)benzonitrilo;
5-(2,3,6-triclorofenilo)-indolina-2-ona;
2-metilo-3-(2-oxoindolina-5-ilo)benzonitrilo;
2-cloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)benzonitrilo;
5-(3,5-dicloro-4-piridilo)-indolina-2-ona;
5-(2-doro-4-metilo-3-piridilo)-indolina-2-ona;
N-metilo-2-[2-(2-oxoindolina-5-ilo)-6-(trifluorometilo)fenilo]acetamida;
5-[2-doro-6-(2-furilmetilamino)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-doro-6-(3-furilmetilamino)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-isopropoxi-6-(trifluorometoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-(ddopropNmetoxi)-6-(trifluorometoxi)femlo]-indoNna-2-ona;
5-[2-cloro-6-(ciclopropoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-doro-6-(cidopropilmetoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
(±)-5-[2-doro-6-[(2,2-difluorocidopropilo)metoxi]fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-doro-6-(difluorometoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-doro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-doro-6-(2,2-difluoroetoxi)femlo]-indolina-2-ona;
2- [3-doro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenoxi]acetonitrilo;
5-(2-benciloxi-6-doro-fenilo)-indolina-2-ona;
3- [3-doro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenoxi]acetidina-1-carboxilato de ferc-butilo; 5-(2-doro-6-tiazol-5-iloxi-fenilo)-indolina-2-ona;
5-[2-(2,2-difluoroetoxi)-6-metoxi-fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
5-(2-benciloxi-6-Tetoxi-fenilo)-indolina-2-ona;
5-[2-[(4-fluorofenilo)etoxi]-6-metoxi-fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-isopropoxi-6-(trifluorometilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-3-(ciclopropoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
5-(2-cloro-3-isopropoxi-fenilo)-indolina-2-ona;
(±)-5-[2-doro-3-[(2,2-difluorociclopropilo)metoxi]fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-3-(2,2-difluoroetoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-3-(difluorometoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
3- [2-cloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)fenoxi]acetidina-1-carboxilato de ferc-butilo; 5-(3-cloro-2-isopropoxi-fenilo)-indolina-2-ona;
(±)-5-[2-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-metilo-etoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
(±)-5-[2-metoxi-6-(2,2,2-trifluoro-1-metilo-etoxi)fenilo]-indolina-2-ona;
2-[3,4-dicloro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]acetonitrilo;
2-[2-(2-oxoindolina-5-ilo)-3-trifluorometoxi)fenilo]acetonitrilo;
(±)-2-[3-cloro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]propanonitrilo;
1-[3-cloro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]ciclopropanocarbonitrilo;
1- [3-cloro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]ciclobutanocarbonitrilo;
2- [2-cloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]acetonitrilo;
2-[2,4-dicloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]acetonitrilo;
2-[3-bromo-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]acetonitrilo;
2-[3-(4-fluorofenilo)-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]acetonitrilo;
2-[3-(2-fluorofenilo)-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]acetonitrilo;
2-[3-(4-metoxifenilo)-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]acetonitrilo;
2-[3-ciclopropilo-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]acetonitrilo;
5-(2-cloro-6-ciclopropilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-(2-cloro-6-vinilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-(2-cloro-6-fenilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(4-fluorofenilo)fenilo]-indolina-2-ona;
4- [3-cloro-2-(2-oxoindolina-5-ilo)fenilo]benzonitrilo;
5- [2-cloro-6-(3-piridilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(5-fluoro-3-piridilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(6-fluoro-3-piridilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(5-Tetoxi-3-piridilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-[5-(trifluorometilo)-3-piridilo]fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(4-piridilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(3-metoxi-4-piridilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-[1-(2-metoxietilo)pirazol-4-ilo]fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(l-metilpirazol-4-ilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(2-isopropilpirazol-3-ilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(1H-pirazol-4-ilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-cloro-6-(1,5-dimetilpirazol-4-ilo)fenilo]-indolina-2-ona;
5-(2-cloro-6-pirimidina-5-ilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-(2-metilo-6-fenilo-fenilo)-indolina-2-ona;
5-[2-(2-fluorofenilo)-6-metilo-fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-(4-fluorofenilo)-6-metilo-fenilo]-indolina-2-ona;
5-[2-metoxi-6-(8-quinolilo)fenilo]-indolina-2-ona;
2-cloro-3-(2-oxoindolina-5-ilo)-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo;
5- (2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilo)-6-fluoroindolina-2-ona;
6- bromo-5-(2-doro-6-(trifluorometoxi)fenilo)indolina-2-ona;
2-doro-3-(7-metilo-2-oxoindolina-5-ilo)-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo;
2-doro-3-(7-doro-2-oxoindolina-5-ilo)-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo;
7- doro-5-(3,5-dimetilpiridina-4-ilo)indolina-2-ona;
7-cloro-5-(4-cloro-2-metoxipiridina-3-ilo)indolina-2-ona; y 7-metilo-5-(4-doro-2-metoxipiridina-3-ilo)indolina-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los mismos; o:
16. El Compuesto de la reivindicación 15 (i), en donde el compuesto es:
(a) 5-[2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(b) 5-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(c) 5-[3-cloro-5-(trifluorometoxi)-4-piridilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(d) 5-[3-cloro-5-(difluorometoxi)-4-piridilo]-7-metilo-indolina-2-ona;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(e) 5-(3,5-dicloro-4-piridilo)-7-metilo-indolina-2-ona;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(f) 7-cloro-5-[2-cloro-6-(trifluorometoxi)fenilo]indolina-2-ona;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(g) 7-cloro-5-[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenilo]indolina-2-ona;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(h) 7-cloro-5-[3-cloro-5-(trifluorometoxi)-4-piridilo]indolina-2-ona;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(i) 7-cloro-5-[3-cloro-5-(difluorometoxi)-4-piridilo]indolina-2-ona;
y sales, N-óxidos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
(j) 7-cloro-5-(3,5-dicloro-4-piridilo)indolina-2-ona;
y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de los mismos.
17. Una composición farmacéutica que comprende:
(A) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000098_0001
en donde
R1 es H o halo;
R6 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1-5 haloalcoxi, y -CN; Z1 y Z2 son independientemente C o N;
en donde sólo uno de Z1 o Z2 pueden ser N;
(A) cuando Z1 y Z2 son C; entonces R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: - halo, -C1-5 haloalcoxi, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CH2CN; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -CN y-CH2CN; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo; -CH=CH2 ; -C1-5 haloalquilo; -C1.5 haloalcoxi; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1-5 alquilo; -O-bencilo; -O-ciclopropilo, -O-CH2-Ciclopropilo; -O-acetidina sustituido con -cO 2tBu; -O-tiazol, ciclopropilo sustituido con -CN; -ciclobutilo sustituido con -CN; fenilo; fenilo sustituido con -F, -CN, o -OCH3 ; ciclopropilo, piridilo; piridilo sustituido con -F, -OCH3O -CF3; 1-(2-metoxietilo)pirazol-4-ilo; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; 2-isopropilpirazol-3-ilo; 1H-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetilpirazol-4-ilo); pirimidina-5-ilo; -NHCH2furilo; -OCH2ciclopropilo sustituido con dos -F; y 1 -metilpirazol-4-ilo;
(B) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es C1-5 alquilo; entonces R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, -C1-5 haloalquilo, -CN, y -CO2C1-5 alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN y -CO2 C1-5 alquilo; y R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CN, -CO2C1-5 alquilo, fenilo, 4-fluorofenilo y 2-fluorofenilo;
(C) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es -C1-5 alcoxi; entonces R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo y -CO2C1-5 alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 haloalquilo; y R5 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 haloalcoxi, quinolinilo, -O-bencilo y -O-CH2-fenilo sustituido con -F;
(D) cuando Z1 y Z2 son C y R5 es H; entonces R2 se selecciona del grupo que consiste en:
halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CH2(C=O)NH(CH3), y -CN; R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -CN, -CH2CN, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CO2C1-5 alquilo, piperidina sustituido con-OCH3 , -O-acetidina sustituido con -CO2tBu, -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F y -O-ciclopropilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo y -CO2C1-5 alquilo;
(E) cuando uno de Z1 o Z2 es N; R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en:
halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; R3 es H o -C1.5 haloalquilo; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H y -C1-5 haloalcoxi; y R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: -C1-5 alquilo, -C1 5 haloalcoxi, y -halo; y en donde cuando Z1 es N, R3 está ausente;
o
(F) cuando Z1 y Z2 son C, y R3 y R5 son H; entonces R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 alcoxi; y R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -CN, -CO2C1-5 alquilo;
y
(B) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica que comprende
(i) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 16 (i) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; o:
(ii) una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 16 (j) y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. compuesto A de la Fórmula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno, o condición médica mediada por actividad de receptor AMPA, en donde:
Figure imgf000099_0001
R1 es H o halo;
R6 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, y -CN;
Z1 y Z2 son independientemente C o N; que sólo uno de Z1 o Z2 pueden ser N;
(A) cuando Z1 y Z2 son C; entonces R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: -halo, -C1-5 haloalcoxi, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CH2CN;
R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -CN y-CH2CN; R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -CN y -CO2C1-5 alquilo; y
R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo; -CH=CH2 ; -C1-5 haloalquilo; -C1.5 haloalcoxi; -CH2CN; -CH(CH3)CN; -C(CH3)2CN; -O-CH2CN; -CO2C1-5 alquilo; -O-bencilo; -O-ciclopropilo, -O-CH2-ciclopropilo; -O-acetidina sustituido con -CO2tBu; -O-tiazol, ciclopropilo sustituido con -CN; -ciclobutilo sustituido con -CN; fenilo; fenilo sustituido con -F, -CN, o -OCH3 ; ciclopropilo, piridilo; piridilo sustituido con -F, -OCH3O -CF3; 1-(2-metoxietilo)pirazol-4-ilo; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; 2-isopropilpirazol-3-ilo; 1H-pirazol-4-ilo; 1,5-dimetilpirazol-4-ilo); pirimidina-5-ilo; -NHCH2furilo; -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F; y 1 -metilpirazol-4-ilo;
(B) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es C1-5 alquilo; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, -C1-5 haloalquilo, -CN, y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN y -CO2 C1-5 alquilo; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.
5 haloalcoxi, -CN, -CO2C1-5 alquilo, fenilo, 4-fluorofenilo y 2-fluorofenilo;
(C) cuando Z1 y Z2 son C y R2 es -C1-5 alcoxi; entonces
R3 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo y -CO2C1-5 alquilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 haloalquilo; y R5 se selecciona entre el grupo constituido por: halo, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo, -C1.5 haloalcoxi, quinolinilo, -O bencilo, y -O-CH2fenilo sustituido con -F;
(D) cuando Z1 y Z2 son C y R5 es H; entonces
R2 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1-5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CH2(C=O)NH(CH3), y -CN;
R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo, -CN, -CH2CN, -C1-5 alquilo, -C1.5 haloalquilo, -C1.5 alcoxi, -C1.5 haloalcoxi, -CO2C1-5 alquilo, piperidina sustituido con-OCH3 , -O-acetidina sustituido con -CO2tBu, -O-CH2ciclopropilo sustituido con dos -F y -O-ciclopropilo; y
R4 se selecciona del grupo que consiste en: H, halo, -CN, -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalquilo y -CO2C1-5 alquilo;
(E) cuando uno de Z1 o Z2 es N;
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; R3 es H o -C1-5 haloalquilo;
R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: H y -C1-5 haloalcoxi; y R5 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: -C1-5 alquilo, -C1-5 haloalcoxi, y -halo; y en donde cuando Z1 es N, R3 está ausente;
o
(F) cuando Z1 y Z2 son C, y R3 y R5 son H; entonces
R2 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo y -C1-5 alcoxi; y
R4 es un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en: halo, -C1-5 alquilo, -C1 5 haloalquilo, -CN, -CO2C1-5 alquilo; y sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos o solvatos de compuestos de Fórmula (I).
20. El compuesto para uso de la reivindicación 19, en donde:
(i) la afección mediada por AMPA se selecciona del grupo que consiste en isquemia cerebral, lesión en la cabeza, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), corea de Huntington, trastorno nervioso por SIDA, epilepsia, trastorno mental, trastorno de movilidad, dolor, espasticidad, trastorno nervioso por toxina en los alimentos, diversas enfermedades neurodegenerativas, diversas enfermedades mentales, dolor crónico, migraña, dolor por cáncer, neuropatía diabética, encefalitis, encefalomielitis aguda diseminada, polineuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain Barre), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, enfermedad de Marchifava-Bignami, mielinolisis pontina central, síndrome de Devic, enfermedad de Balo, mielopatía por VIH o HTLV, leucoencefalopatía multifocal progresiva, un trastorno desmielinizante secundario (por ejemplo, Lupus eritematoso del SNC, poliarteritis nodosa, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, vasculitis cerebral aislada, etc.), esquizofrenia, esquizofrenia prodrómica, trastorno cognitivo, depresión y trastorno bipolar; o:
(ii) la enfermedad, trastorno o afección mediada por AMPA es depresión, trastorno de estrés postraumático, epilepsia, esquizofrenia, esquizofrenia prodrómica o un trastorno cognitivo.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3693368B1 (en) * 2017-10-06 2023-12-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55167282A (en) 1979-06-12 1980-12-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Piperazine derivative or its salt and its preparation
TW251284B (es) 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
AU685881B2 (en) 1994-02-10 1998-01-29 Pfizer Inc. 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists
US5565483A (en) * 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
DE19812331A1 (de) * 1998-03-20 1999-09-23 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
WO2000001376A2 (en) 1998-07-02 2000-01-13 Eisai Co., Ltd Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
GB0018473D0 (en) 2000-07-27 2000-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20030225127A1 (en) 2000-08-11 2003-12-04 Bender David Michael Heterocyclic sulfonamide derivatives
CN101052640B (zh) 2004-09-03 2011-05-11 默克雪兰诺有限公司 吡啶亚甲基唑烷酮类及其作为磷酸肌醇抑制剂的用途
CA2624504C (en) * 2005-09-30 2014-07-08 Glaxo Group Limited Benzimidazolone compounds which have activity at m1 receptor and their uses in medicine
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
DE602007013450D1 (de) 2006-11-03 2011-05-05 Glaxo Group Ltd Verbindungen, die den ampa-rezeptor verstärken, und deren anwendung in der medizin
WO2008113795A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine
GB0711089D0 (en) 2007-06-08 2007-07-18 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2010005528A2 (en) 2008-06-30 2010-01-14 Ironwood Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridine carboxylic acid derivatives
GB0822425D0 (en) 2008-12-09 2009-01-14 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2011056985A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
EP2579717A4 (en) 2010-06-09 2013-12-11 Merck Sharp & Dohme POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2
US8993779B2 (en) * 2010-08-12 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
EP2773641B1 (en) 2011-10-31 2017-09-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
JO3225B1 (ar) 2012-11-27 2018-03-08 Lilly Co Eli 6-((s)-1-{1-[5-(2-هيدروكسي-إيثوكسي)-بيريدين-2-يل]-1h-بيرازول-3-يل}إيثيل)-3h-1 ، 3-بنزو ثيازول-2- أون باعتباره مضاد مستقبل ampa يعتمد على tarp- جاما 8
MD20150071A2 (ro) 2013-02-19 2016-02-29 Pfizer Inc. Compuşi azabenzimidazolici ca inhibitori ai PDE4 izoenzimelor pentru tratamentul tulburărilor SNC şi altor afecţiuni

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