BRPI0614835A2 - composição farmacêutica e uso da mesma - Google Patents

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BR
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nanoparticles
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BRPI0614835-2A
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Andreas Jordan
Norbert Waldoefner
Regina Scholz
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Magforce Nanotechnologies Ag
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DA MESMA. A presente invenção refere-se a composições contendo nanopartículas e usos da referida composição para transferir susbstâncias terapeuticamente ativas para células por intermédio de nanopartículas especificamente revestidas. O desenho químico das partículas é tal que uma grande quantidade das mesmas é absorvida nas células. Nenhuma ligação direta entre nanopartícula e substância terapeuticamente ativa é necessária para a transferência para as células. Graças à transferência, uma eficácia aumentada da sustância e toxidade sistêmica simultaneamente reduzida é obtida, isto é um aumento na eficácia enquanto os efeitos colaterais são reduzidos.

Description

=COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DA MESMA
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a composições contendo nanoparticulas e uso da composição para transferir substâncias terapeuticamente ativas para células, em particular células cancerosas. 0 desenho químico das partículas é tal que uma grande quantidade do mesmo é absorvida nas células. Nenhuma ligação direta entre nanopartícula e substância terapeuticamente ativa é necessária para a transferência para as células. As composições farmacêuticas consistindo em nanopartícula droga anticâncer levam a uma eficácia aumentada da droga anticâncer bem como a efeitos colaterais reduzidos.
É sabido que nanoparticulas podem ser absorvidas por células (em particular, células de tumor) por intermédio de endocitose. Um método para a preparação de nanoparticulas cell-internizable é mencionado em DE 197 26 282.1. A absorção das nanoparticulas pode ser analisada por intermédio de testes xn vitro de material de célula altamente puro. DE 199 12 798 Cl descreve métodos por intermédio dos quais qualquer célula a partir do material de tecido pode ser cultivada. Devido a esses métodos, o desenho químico das partículas pode ser tal que uma grande quantidade das mesmas é absorvida em certas células de tumor. Os métodos para aumentar a eficácia de substâncias terapêuticas por acoplamento das mesmas com nanoparticulas como sistemas de veículo são também conhecidos e são objeto de pesquisa. Em DE 10059151 A, por exemplo, as substâncias são acopladas por interações iônicas, onde o conjugado deve ser acumulado no tecido do tumor. A substância terapêutica, entretanto, não é liberada dentro das células, porém no interstício. A transferência de nanoparticulas em células de tumor com o auxílio de anticorpos ou peptídeos (por exemplo, peptídeo TAT) também é conhecida. Esse tipo de transferência, entretanto, somente leva a um acúmulo comparativamente baixo de nanoparticulas em células de tumor e conseqüentemente não pode ser utilizado para fins =terapêuticos.
A presente invenção tem como objetivo fornecer composições e usos das composições para o tratamento e profilaxia de doenças de câncer.
0 referido objetivo é obtido pela composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, bem como pelos usos da composição farmacêutica.
Modalidades vantajosas adicionais resultam a partir das reivindicações dependentes, exemplos bem como das figuras e descrição.
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas consistindo em nanoparticulas tendo elevada afinidade a células degeneradas, de pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, em particular uma droga anticâncer e de pelo menos um veiculo, excipiente e/ou solvente farmacologicamente aceitável.
As substâncias utilizadas convencionalmente em galênicos (tecnologia farmacêutica) podem ser utilizadas também como veículos, excipientes e/ou solventes farmacologicamente aceitáveis, onde composições farmacêuticas de fluido são preferidas.
Água ou solução salina fisiológica pode ser utilizada como solventes. Se necessário, co-solventes como etanol em uma quantidade de até 10% de volume podem ser utilizados.
Mais particularmente, as composições farmacêuticas são soluções para infusão ou injeção. Tais soluções das nanoparticulas, por exemplo, em solução salina fisiológica, são apropriadas para aplicação intersticial ou respectivamente intratumoral. Adicionalmente, aplicação intra-arterial ou intravenosa permite uma terapia sistêmica, afetando o corpo inteiro, de tipos de tumores não sólidos e/ou de metástase.
Nesse contexto, as nanoparticulas e pelo menos uma substância terapêutica, em particular pelo menos uma droga anticâncer, não tem necessariamente de estar contida em uma única solução, preferivelmente uma solução para injeção ou =infusão. A composição farmacêutica, de acordo com a invenção, também pode ser composta de duas soluções, onde uma solução contém as nanoparticulas e a outra solução contém pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, em particular pelo menos uma droga anticâncer, e as duas soluções podem ser aplicadas ao mesmo tempo.
De forma surpreendente, verificou-se que as nanoparticulas descritas aqui são capazes de transportar substâncias terapêuticas, em particular drogas anticâncer, para células degeneradas, um fator que é essencial para a invenção. 0 termo células degeneradas se refere a células de oncogene, células de tumor e células cancerosas, isto é células que são totalmente degeneradas ou estão no caminho de degeneração total. Desse modo, o termo células degeneradas se refere a células com proliferação descontrolada. Portanto, as substâncias terapêuticas, particularmente drogas anticâncer são absorvidas de forma muito melhor pelas células degeneradas se as nanoparticulas descritas aqui estiverem presentes do que se as nanoparticulas estiverem ausentes. Devido à absorção aperfeiçoada das substâncias terapêuticas nas células degeneradas, a atividade das referidas substâncias, particularmente drogas anticâncer, é significativamente melhorada e os efeitos colaterais das referidas substâncias são reduzidos.
O aumento em atividade significa que a mesma quantidade de substância terapeuticamente ativa, particularmente droga anticâncer, é mais eficiente se as nanoparticulas estiverem presentes do que se estiverem ausentes. A redução dos efeitos colaterais de substâncias terapêuticas, particularmente drogas anticâncer, pretende significar que, se nanoparticulas estiverem presentes, o dano a células saudáveis é reduzido com relação à ausência de nanoparticulas, enquanto a eficácia ou a quantidade de droga anticâncer permanece igual.
Desse modo, o aumento em eficácia se baseia no pré- requisito de que a substância terapêutica possa ser absorvida na célula simultaneamente com a transferência de um grande =volume de nanopartículas para as células. Evidentemente, a invaginação da membrana de célula como conseqüência da formação de partículas resulta pelo menos em eliminação parcial do controle de passagem de transmembrana e desse modo, na formação de um canal de inserção totalmente novo para substâncias terapeuticamente ativas. Nesse contexto, é vantajoso se um aumento local na concentração de nanopartículas e substância terapêutica, particularmente droga anticâncer, no interstício puder ser obtido. Isso pode, por exemplo, ser realizado por administração intersticial da mistura ou por estratégias de acúmulo apropriadas, como liberação controlada, reconhecimento de receptores ou de outras biomoléculas que são reconhecidas por ligandos na superfície de partícula (alvo). Também é possível aplicar sistemicamente a substância terapêutica subseqüente à administração intersticial das nanopartículas. A absorção intracelular das nanopartículas ocorre em horas até dias; conseqüentemente, a substância também pode ser administrada várias vezes durante a fase de endocitose. Uma administração sistêmica da substância é em particular necessária se a substância tiver de ser metabolizada.
As nanopartículas devem ter uma carga superficial positiva, devido ao fato de que tais nanopartículas são particularmente bem absorvidas por células degeneradas, particularmente células de câncer.
Uma carga superficial nas nanopartículas que é positiva sob condições fisiológicas pode ser obtida pela provisão das nanopartículas com um revestimento que pode ser positivamente polarizado e/ou positivamente ionizado.
Tal revestimento que pode ser positivamente polarizado e/ou positivamente ionizado pode ser obtido pelo revestimento das nanopartículas com substâncias que podem ser positivamente polarizadas e/ou positivamente ionizadas. Tais substâncias podem, por exemplo, conter amino grupos ou átomos de nitrogênio protonizáveis que estão presentes em forma protonizada em um pH correspondente. =A carga superficial positiva pretende significar a superfície positivamente carregada ou uma superfície que pode ser positivamente carregada ou positivamente polarizada de cada nanopartícula, onde sob condições fisiológicas, a superfície das nanopartícuias deve ser tal que é positivamente polarizada ou positivamente carregada.
Em uma modalidade preferida, a superfície ou revestimento, que é positivamente carregada, pode ser positivamente carregada ou pode ser positivamente polarizada, é coberta por uma camada de proteção compensando ou mesmo compensando em excesso as cargas positivas de modo que uma superfície externa neutra geral ou mesmo carregada negativamente é obtida. No evento do revestimento, que é positivamente carregado ou pode ser positivamente polarizado, ser suficientemente estável para evitar decomposição pelo tecido corpóreo ou tecido de tumor, a camada externa compensando as cargas positivas não é necessária. Em uma modalidade preferida, as nanopartículas são dotadas de um revestimento consistindo em amino silanos policondensados e possivelmente com um revestimento adicional compreendendo os grupos de carboxilato compensando pelas cargas positivas.
Devido ao fato de que se deseja biodegradação lenta, o revestimento que é positivamente carregado ou pode ser positivamente polarizado ou positivamente carregado consiste, preferivelmente, em substâncias biologicamente estáveis ou biologicamente inertes respectivamente, como polímeros.
Os seguintes polímeros podem ser utilizados como polímeros bioestáveis: poliacrilamida, poliacrilonitrilas, poliamidas, polieteramidas, polietileno amina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinil cetonas, polivinil halogenides, polivinilideno halogenidas, polivinil éteres, poliisobutilenos, polivinil aromáticos, polivinil ésteres, polivinil pirrolidonas, polioxi metilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno,
politetrafluoro-etileno, poliuretanos, poliéter uretanos, poliéter uretanos de silicone, poliuretanos de silicone, policarbonato uretanos de silicone, elastômeros de poliolefina, borrachas EPDM, fluorosilicones, carboximetil quitonas, poliaril éter éter cetonas, poliéter éter cetonas, tereftalato de polietileno, polivaleratos, carbóxi metil celulose, celulose, raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidróxi etil celulose, butiratos de celulose, butiratos de acetato de celulose, copolimeros de acetato de etil vinil, polissulfonas, resinas de epóxi, resinas ABS, silicones como polisiloxanos, polidimetil siloxanos, halogênios de polivinil e copolimeros, éteres de celulose, triacetatos de celulose, quitosanas e copolimeros e/ou misturas das substâncias.
Os polímeros biologicamente estáveis devem ser dotados de uma quantidade suficiente de grupos que são positivos ou podem ser positivamente polarizados ou positivamente carregados como grupos amino ou átomos de nitrogênio. Normalmente, o revestimento positivamente carregado é dotado de uma média de pelo menos 50, preferivelmente pelo menos 100 e particularmente preferido pelo menos 500 grupos catiônicos por nanoparticula, cujos grupos podem ser positivamente polarizados e/ou positivamente carregados, como grupos amino.
Em modalidades preferidas, o revestimento consiste em aminosilanos monoméricos, como 3-aminopropil trietóxi silano,2-aminoetil-3-amino propil trimetóxi silano, trimetóxi sili- propil dietil entriamina ou N-(6-amino hexil)-3-amino propil trimetóxi silano, que são policondensados de acordo com procedimentos conhecidos para obter a estabilidade necessária. Métodos apropriados são descritos, por exemplo, em DE 19614136 ou DE 19515820 A.
Para compensar pela carga e aumentar a discriminação de células, a camada ou revestimento positivamente carregado pode ser coberto com um revestimento adicional de polímeros preferivelmente biologicamente degradáveis ou substâncias biodegradáveis respectivamente.
Os seguintes polímeros biodegradáveis são preferivelmente utilizados: polivalerolactona, ροΐί-ε- decalactona, ácido polilactônico, ácido poliglicólico, polilactide, poliglicolides, copolimeros de polilactides e poliglicolides, ροΐί-ε-caprolactona, ácido poliidróxi butírico, poliidróxi butirato, poliidróxi valerato, poliidróxi butirato-co-valerato, poli(1,4-dioxano-2/3-diona), poli(1,3-dioxano-2-diona) , poli-para-dioxanona, polianidridos como anidridos de ácido polimaléico, poliidróxi metacrilato, fibrina, policiano acrilato, policaprolactona dimeti Iacr i lato, ácido ροϋ-β-maléico, acrilato de butil policaprolactona, polímeros de multiblocos, por exemplo a partir de oligocaprolactonedióis e oligodioxanonodióis, polímeros de multiblocos de poliéter éster como PEG e poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas, carbonatos de trimetil de ácido poliglicólico, glicolides de polipacrolactona, poli (γ-etil glutamato), poli{DHT- iminocarbonato), poli (DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol A- iminocarbonato), poliortoésteres, carbonato de trimetil de ácido poliglicólico, carbonato de politrimetila, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, álcoois de polivinil, poliesteramidas, poliésteres glicolados, polifosfoésteres, polifosfazenes, poli[(p-carboxi fenoxi) propano], ácido poliidróxi pentanóico, polianidridos, óxido de polietileno óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos tendo resíduos de aminoácidos na estrutura, polieter ésteres como óxido de polietileno, oxalatos de poüalceno, poliortoésteres bem como copolimeros dos mesmos, lipídeos, carragenanas, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros baseados em proteína, ácidos de poliamino, ácidos de poliamino sintéticos, zeína, zeína modificada, poliidróxi alcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, fibrina e caseína modificada e não modificada, sulfato de carbóxi metila, albumina, ácido hialurônico, quitosana e derivados dos mesmos, sulfatos de heparan e derivado dos mesmos, heparinas, sulfato de condroitina, dextrano, β-ciclodextrinas, alginatos, glicosaminoglicanos, sacarídeos, polissacarídeos, proteoglicanos, glicoproteínas, copolimeros com PEG e polipropilenoglicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno N-hidróxi succinimida, fosfolipídeos, modificações e copolimeros e/ou misturas das substâncias acima mencionadas.
Os polímeros ou copolimeros baseados em ácidos ct-hidróxi carboxílicos como ácido poliláctico, polilactídeos, ácido poliglicólico, poliglicolídeos e copolimeros dos mesmos são particularmente preferidos. São adicionalmente preferidos polióis (por exemplo, polietileno glicol) e poliácidos como ácidos poliacrílicos e carboidratos e açúcar, particularmente dextranos.
Em outras modalidades preferidas as nanoparticulas inventivas são adicionalmente fornecidas ou respectivamente cobertas com um terceiro revestimento. Os revestimentos podem servir como forro de proteção, camada de barreira ou para fins de discriminação de células.
Um revestimento específico de células aumenta a afinidade das nanoparticulas a certas células, como certas células de bactérias ou certas células de tumor e desse modo, serve para discriminação de células. Preferivelmente, tais nanoparticulas específicas de células acumulam em células com as quais têm afinidade aumentada, devido à funcionalidade em sua superfície, e são portanto específicas de tumor. Devido à referida tecnologia, é, por exemplo, possível projetar nanoparticulas específicas de tumor para certos tipos de câncer.
Para aumentar ainda mais a afinidade a certas células, anticorpos policlonais, anticorpos monoclonais, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, anticorpos quiméricos, anticorpos recombinantes, anticorpos biespecíficos, fragmentos de anticorpo, aptâmeros, fragmentos Fab, fragmentos Fc, peptídeos, peptidomimética, gap-mers, ribozimas, oligômeros de CpG, DNAzimas, riboswitches e/ou lipídeos podem ser acoplados a e/ou ligados a e/ou integrados na camada externa ou forro das nanoparticulas. Os compostos são projetados de tal modo que são capazes de reconhecer certas células, como células de tumor, e aumentar ainda mais a discriminação de célula das nanoparticulas.
As próprias nanoparticulas consistem, preferivelmente,
em um material magnético, um material ferromagnético,
antiferromagnético, ferrimagnético, antiferrimagnético, ou
superparamagnético, adicionalmente preferido de óxidos de
ferro, em particular óxidos de ferro superparamagnéticos ou
de ferro puro dotado de uma camada de óxido. Tais
nanoparticulas podem ser aquecidas por um campo alternado
magnético. 0 tecido contendo as nanoparticulas pode ser
aquecido a mais de 50°C. Tais temperaturas elevadas podem ser
obtidas devido ao fato de que até 1000 pg e mais de ferro na
forma das nanoparticulas podem ser absorvidos por célula de tumor.
Preferivelmente, as nanoparticulas consistem em óxidos
de ferro e particularmente de magnetita (Fe3O4), maghemita
(Y-Fe2O3) ou misturas desses dois óxidos e são
preferivelmente superparamagnéticos. Em geral, as
nanoparticulas preferidas podem ser representadas pela
fórmula FeOx, onde X representa um número de 1 a 2.
Entretanto, também é possível incorporar as nanoparticulas em
um material não magnético, como óxido de silício (SiO2) (vide
abaixo). Preferivelmente, as nanoparticulas têm um diâmetro
menor do que 500 nm. Preferivelmente, as nanoparticulas têm
um diâmetro médio de 15 nm ou estão preferivelmente em uma
faixa de tamanho de 1-100 nm e particularmente preferido na fixa de 10-20 nm.
Além dos materiais magnéticos da fórmula FeOx, onde X é um número na faixa de 1,0 a 2,0 os materiais da fórmula geral M(II)Fe2O, com M= Co, Ni, Mn, Zn, Cu, Cd, Ba ou outras ferritas também podem ser utilizados de acordo com a invenção. Preferivelmente, átomos de metal que diferem de átomos de ferro estão contidos em uma quantidade não maior do que 70 % de átomo de metal, particularmente não maior do que 35 % de átomo de metal. Preferivelmente, as nanoparticulas consiste em mais do que 98% em peso de óxido de ferro, contendo tanto Fe(III) e Fe(II) em uma razão preferivelmentl de 1:1 a 1:3. Adicionalmente, partículas de polímero ou sílica, nas quais os materiais magnéticos como aqueles mencionados aqui são incorporados e/ou aos quais são ligados, também são apropriados.
Os núcleos de nanopartícula utilizados também podem consistir em materiais não magnéticos. Por exemplo, nanopartícuias de polímeros (por exemplo, PLGA, poliacrilamida, polibutil cianoacrilato), metais bem como de todos os materiais oxídicos (por exemplo, MgO, CaO, TiO2, ZrO2, SiO2, Al2O3) podem ser utilizados. Devido ao fato de que a capacidade de executar endocitose não depende do núcleo das partículas, porém do forro, qualquer material que pode ser revestido com forros específicos de tumor por intermédio dos métodos descritos acima, é apropriado de acordo com a invenção.
Preferivelmente, a nanopartículas ou partículas de nanoescala têm um diâmetro médio de partícula não maior do que 100 nm, preferivelmente não maior do que 50 nm e particularmente preferido não maior do que 30 nm. Preferivelmente, o diâmetro médio de partícula é de 1-40 nm, adicionalmente preferido de 3-30 nm e particularmente preferido de 5-25 nm.
De forma surpreendente, tais nanopartículas são muito bem apropriadas para a transferência de substâncias terapêuticas para certos tipos de células causando aumento significativo na eficácia das substâncias terapêuticas. As substâncias terapêuticas são, preferivelmente, drogas anticâncer, agentes citostáticos, agentes antiproliferação, agentes antiflogísticos, agentes antimigração, agentes antiangiogênicos, agentes antiinflamatórios, agentes antibacterianos e/ou inibidores de microtúbulo.
Meios de alquilação, antibióticos com características citostáticas, antimetabólitos, inibidores de microtúbulo e inibidores de topoisomerase, compostos e outros citostáticos contendo platina como asparaginase, tretinoína, alcalóides, podofilotoxinas, taxanos e miltefosine®, hormônios, imunomoduladores, anticorpos monoclonais, transdutores de sinais (moléculas para transdução de sinais) e citocinas podem ser utilizados como compostos citotóxicos e/ou citostáticos, isto é, compostos químicos tendo características citotóxicas e/ou citostáticas.
Os exemplos de meios de alquilação incluem entre outros: cloretamina, ciclofosfamida, trofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucil, busulfan, tiotepa, carmustina, lomustina, dacarbazina, procarbazina, temozolomida, trosulfan, estramustina e nimustina.
Os exemplos de antibióticos tendo características citostáticas incluem daunorubicina e daunorubicina lipossomal, doxorubicina (adriamicina), dactinomicina, mitomicina C, bleomicina, epirubicin (4-epi-adriamicina), idarubicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina e actinomicina D.
Metotrexato, 5-fluorouracil, 6-tioguanina, 6- mercaptopurina, fludarabina, cladribina, pentostatina, gemcitabina, citarabina, azatioprina, raltitrexed, capecitabina, citosina arabinoside, tioguanina e mercaptopurina podem ser mencionados como exemplos para antimetabólitos (agentes antimetabólicos).
Vincristina, vinblastina, vindesina, etoposide bem como teniposide são classificados como alcalóides e podofilotoxinas. Além disso, compostos contendo platina podem ser utilizados de acordo com a invenção. Cisplatina, carboplatina e oxaliplatina são exemplos para compostos contendo platina. Entre os inibidores de microtubulo são contados, por exemplo, alcalóides como vinca alcalóides (vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina) e paclitaxel (Taxol®) bem como derivados de paclitaxel. Os exemplos para inibidores de topoisomerase incluem etoposide, teniposide, camptotecina, topotecan e irinotecan.
Paclitaxel e docetaxel são exemplos para compostos de taxano e os outros agentes citostáticos (outros citostáticos) incluem, por exemplo, hidroxicarbamida (hidróxi uréia), imatinib, Miltefosine®, amsacrina, topotecan (inibidor de topoisomerase-I), pentostatina, bexaroteno, tretinoina e asparaginase. Entre os representantes da classe de compostos de anticorpos monoclonais estão entre outros, trastuzumab (também conhecido como Herceptin®), alemtuzumab (também conhecido como MabCampath®) e rituximab (também conhecido como MabThera®).
De acordo com a invenção, hormônios como, por exemplo, glicocorticóides (prednisona), estrogênios (fosfestrol, estramustina, LHRH (buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina), flutamida, acetato de ciproterona, tamoxifen, toremifen, aminoglutetimida, formestano, exemestano, letrozol e anastrozol também podem ser utilizados. Entre as classes de imunomoduladores, citocinas, anticorpos e transdutores de sinais são contados interleucina-2, interferon-a, eritropoietina, G-CSF, trastuzumab (Herceptin®), rituximab (MabThera®) , gefitinib (Iressa®), ibritumomab (Zevalin®), levamisol bem como retinóides.
Substâncias terapêuticas possíveis, adicionais, incluem: actinomicina D, aminoglutetimida, antraciclinas, inibidores de aromatase, antiestrogênios, buserelina, antagonistas de ácido fólico, goserelina, antagonistas de hormônio, hicamtin, hidróxi uréia, inibidores de mitose, tamoxifen, testolactona, sirolimus (rapamicina), everolimus, pimecrolimus, somatostatina, tracrolimus, roxitromicina, daunamicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, 4-hidróxioxi-ciclofosfamida, trofosfamida, bendamustina, timosin ct-1, aclarubicina, fluradabina-5'- diidrogenfosfato, antagonistas de bases de purina e pirimidina, hidróxi carbamida, aldesleucina, pegasparagase, letrozol, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, epotilone AeB, mitoxantrona, azatioprina, micofenolato mofetil, c-myc anti-sentido, b-myc anti-sentido, ácido beetulínico, camptotecina, derivados de camptotecina, hormônio de estimular melanócito (α-MSH), proteína ativada C, IL l-β inibidor, ácido fumárico e ésteres do mesmo, dermicidina, calcipotriol, tacalcitol, lapacol, β-lapacone, podofilotoxina, betulina, ácido podofilico 2-etil hidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, dacarbazina, cefalomanina, trastuzumab, exemestano, basiliximab, daclizumab, selectina (antagonista de citocina), inibidor de CETP, caderinas, inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, angiopectina, ciprofloxacina, flurobastina, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, 1,11-dimetóxi cantina-6-ona, 1-hidróxi-ll- metóxi cantina-6-ona, escopoletina, colchicina, doadores de NO, tetranitrato de pentaeritritil, sidnoiminas, derivados de S-nitroso, estaurosporina, β-estradiol, α-estradiol, estriol, estrona, estradiol etinila, fosfestrol, medróxi progesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurin, verapamil, inibidores de tirosina cinase (tirfostinas), ciclosporina A, paclitaxel e derivados dos mesmos como 6-a-hidróxi-paclitaxel, bacatina, taxotere, mofebutazona, acemetacina, diclofenaco, lonazolac, dapsona, o-carbamoil-ácido fenóxi acético, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidróxi cloroquina, auranofin, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, celecoxib, β-sitoesterol, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaina, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasin Α-E, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas receptores de vitronectina, azelastina, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de DNA e RNA, inibidor de ativador de plasminogênio-1, inibidor de ativador de plasminogênio-2, oligonucleotídeos anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF 1, agentes ativos a partir do grupo de antibióticos como cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos, argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadin, enoxaparin, receptor de membrana de plaqueta GpIIb/IIIa, anticorpos para o inibidor de fator Xa, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prourocinase, estreptocinase, warfarin, urocinase, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil' nitroprussides, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina,' seramina, inibidores de ACE, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistal de histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose, oligonucleotideos anti- sentido NF-kB ou Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, molsidomina, polifenóis de chá, epictecina gaiato, epigalocatequina gaiato, ácidos boswélicos e derivados dos mesmos, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, etoposide, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, amiodarona, esteróides naturais e sinteticamente obtidos como briofilin A, inotodiol, maquiroside A, galacinoside, mansonina! estrebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenil butazona, aciclovir, ganciclovir, zidovudina, antimicóticos, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, ceetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, cloroquina, meflorquina, quinina, terpenóides naturais, hipocaesculina,
barringtogenol-C21-angelato, 14-desidroagrostistaquina,
agroskerin, agrostitachin, 17-hidróxi agrostitachin, ovatodiolides, 4,7-ácido oxicicloanisomélico, bacarinóides BI, B2, B2 e B7, tubeimoside, bruceanol A, B e C, bruceantinoside C, iadanziosides N e P, isodeoxielefantopina! tomenfantopina A e B, coronarin A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol! efusantina A, excisanina A e B, longikaurin B, esculponeatina C, camebaunina, leucamenina AeB, 13, 18-desidro-6-alfa-
senecioilóxi chaparrina, taxamairin AeB, regenilol,
triptolide, cimarina, apocimarina, ácido aristolóquico,
anopterina, hidróxi anopterina, anemonina, protoanemonina,
berberina, cloreto de cheliburin, cicutoxina, sinococulina,
combrestratina AeB, cudraisoflavona A, curcumin,
diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-beta-hidróxi
pregnadieno-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico,
helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina,
inotodiol, glicoside la, justicidina AeB, larreatina,
maloterina, malotocromanol, isobutiril malotocromanol,
maquiroside A, marchantin A, maitansina, licoridina,
margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina,
oxoushinsunina, aristolactam-AII, periplocoside A,
deóxipsoroespermina, psicorubina, ricin A, sanguinarina,'
ácido de trigo manwu, metil sorbifolina, cromonos de
espatelia, estizofilina, acagerina, diidro usambarensina,
hidróxi usambarine, estricnopentamina, estricnofilina,
usambarina, usambarensina, dafnoretina, lariciresinola,
metoxil ariciresinol, siringaresinol, umbeliferona,
afromoson, acetil vismiona B, desacetil vismiona A, vismiona AeB.
Desse modo, é essencial para a invenção que pelo menos uma substância terapeuticamente ativa seja administrada em combinação com nanopartículas internizáveis de célula que, até um grande ponto, são absorvidas pelas células de tumor por intermédio de endocitose. Nanopartículas, como aquelas descritas, por exemplo, em DE 197 26 282 A são absorvidas até um ponto mais alto por células de tumor do que por células normais. Como poderia ser mostrado por testes com nanopartículas de oxido de ferro in vitro, em certas linhagens de células de tumor uma quantidade maior do que 1000 pg/célula é absorvida na forma de nanopartículas. Para a referida finalidade, as nanopartículas são transferidas para as células em volumes grandes, como poderia ser demonstrado por análise de microscópio de elétrons. Em testes in vitro verificou-se agora surpreendentemente que a administração de compostos farmacêuticos das nanoparticulas e pelo menos uma substância terapeuticamente ativa, em particular uma droga citostática ou anticâncer, leva a um aumento na eficácia da substância administrada. 0 efeito foi observado também quando nenhuma ligação (covalente, iônica ou de absorção) era existente entre as nanoparticulas e a citostática. Uma ligação entre citostática e nanopartícula influencia somente os resultados se, devido à reação de ligação, a citostática perde sua eficácia, ou se a ligação for forte o bastante para evitar a liberação da citostática após absorção intracelular.
Desse modo, as composições farmacêuticas consistindo nas nanoparticulas e pelo menos uma substância terapeuticamente ativa são perfeitamente adequadas para a profilaxia e tratamento de doenças de câncer, úlceras, tumores, carcinomas bem como células que são defeituosas em sua proliferação.
Os exemplos para tipos de cânceres e tumores, nos quais as composições inventivas consistindo em nanopartícula e substância ativa podem ser utilizadas incluem os seguintes:
Adenocarcinomas, melanoma coroidal, leucemia aguda, neurinoma acústica, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitomas, carcinoma de célula basal, câncer pancreático, tumor de tecido conectivo, câncer de bexiga, carcinoma bronquial, carcinoma bronquial de célula não pequena, câncer de mama, linfoma de Burkitt, carcinoma de corpus, sindrome de CUP, câncer do intestino grosso, câncer do intestino delgado, tumores do intestino delgado, câncer do ovário, carcinoma endometrial, ependimoma, cânceres epiteliais, tumores Ewing, cânceres gastrointestinais, cânceres de vesícula biliar, carcinomas de vesícula, câncer uterino, câncer cervical, glioblastomas, cânceres ginecológicos, tumores de ouvido, nariz e garganta, neoplasias hematológicas, leucemia de células pilosas, câncer uretral, câncer de pele, tumores de cérebro (gliomas), metástase de cérebro, câncer testicular, tumor de hipófise, carcinóides, sarcoma de Kaposi, câncer laríngeo, tumor de célula germinativa, câncer dos ossos, carcinoma colorretal, tumores de cabeça e pescoço (tumores situados na região do pescoço, nariz e orelhas), carcinoma do cólon, craniofaringiomas, câncer na área da boca e nos lábios, câncer do fígado, metástase de fígado, leucemia, tumor da pálpebra, câncer do pulmão, linfoma maligno (Hodgkin/Não Hodgkin), linfomas, câncer de estômago, melanoma maligno, neoplasma maligno, malignomas do trato gastrointestinal, carcinoma de mama, câncer retal, meduloblastomas, melanoma, menigiomas, doença de Hodgkin, micose fungóides, câncer de nariz, neurinoma, neuroblastoma,' câncer do rim, carcinoma de célula renal, linfomas não de Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma esofágico, tumores osteolíticos e tumores osteoblásticos, osteosarcoma, carcinoma de ovário, carcinoma pancreático, carcinoma peniano, plasmacitoma, carcinoma de célula escamosa da cabeça e do pescoço, câncer de próstata, câncer de garganta, carcinoma retal, retinoblastoma, câncer vaginal, carcinoma de tireóide, câncer de pulmão Schneeberg, câncer esofágico, carcinoma espinocelular, linfoma de célula T (Micose fungóides), timoma, carcinoma da tuba, tumores dos olhos, carcinoma uretral, tumores urológicos, carcinoma urotelial, carcinoma vulvar, aparição de verruga, tumores de tecido mole, sarcoma de tecido mole, tumor de wilm, carcinoma cervical e câncer da língua.
Os tumores sólidos são particularmente preferidos. Carcinomas de próstata, tumores de cérebro, sarcomas, carcinomas cervicais, carcinomas de ovários, carcinomas de mama, carcinomas bronquiais, melanomas, tumores de cabeça e pescoço, carcinomas esofágicos, carcinomas retais, carcinomas pancreático, de bexiga e renal, metástase no fígado, cérebro e linfonodos são particularmente preferidos.
Além disso, a aplicação e uso das composições inventivas em combinação com hipertemia convencional, hipertemia de fluido magnético ou respectivamente termoterapia com fluidos magnéticos, radioterapia e/ou em combinação com quimioterapia convencional são particularmente preferidos. Desse modo, métodos convencionais para o tratamento de cânceres são vantajosamente complementados pelas composições inventivas.
Por conseguinte, a presente invenção também é dirigida a combinações de uma composição farmacêutica inventiva e hipertemia, termoterapia, radioterapia e/ou quimioterapia.
Os exemplos para tais combinações incluem o uso de uma composição farmacêutica inventiva em combinação com hipertemia de fluido magnético ou respectivamente termoterapia com fluidos magnéticos. Para essa finalidade, um campo magnético alternativo atua como estimulação externa para desencadear processos de relaxamento diferentes das nanopartícuias, com a condição de que nanoparticulas superparamagnéticas sejam utilizadas. Entre outros, os processos resultam nas nanoparticulas e a parte em volta sendo aquecidas. De acordo com a invenção, os processos desencadeados pelo campo magnético alternado são utilizados para aquecer as células degeneradas, pelo que a substância terapeuticamente ativa pode causar a morte da célula em questão ainda mais rapidamente.
Desse modo, as composições farmacêuticas são utilizadas tanto para o tratamento como para a profilaxia de doenças caracterizadas por espécies de células degeneradas ou células estranhas e nas quais as propriedades das nanoparticulas inventivas em relação à discriminação entre células estranhas ou respectivamente degeneradas e células próprias saudáveis e em relação à transferência de substâncias terapeuticamente ativas para as células pode ser vantajosamente utilizada. Células degeneradas são em particular células de câncer, ou respectivamente células que são defeituosas em sua proliferação e tecido estenótico ou restenótico. Células estranhas incluem em particular, bactérias.
A eficácia dos ingredientes ativos é aumentada pela capacidade das nanoparticulas de transferir ingredientes ativos para células degeneradas. Se a aplicação da composição farmacêutica compreendendo nanoparticulas e substância terapeuticamente ativa for adicionalmente combinada com radioterapia ou quimioterapia, ou com hipertemia ou hipertemia e quimioterapia ou com hipertemia e radioterapia, a eficácia do tratamento pode ser adicionalmente aperfeiçoada.
De acordo com a invenção, a eficácia dos ingredientes ativos é desse modo aumentada como conseqüência de uma concentração local, loco-regional ou intracelular aumentada de ingredientes ativos e a toxicidade sistêmica e efeitos colaterais das substâncias terapeuticamente ativas são reduzidos.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 mostra células RUSIRS1 3 horas após a adição de mitomicina em 0,9% NaCl.
A figura 2 mostra células RUSIRS1 3 horas após a adição de mitomicina em 0,9% de NaCl + nanoparticula.
A figura 3 mostra células RUSIRS1 24 horas após a adição de mitomicina em 0,9% NaCl.
A figura 4 mostra células RUSIRS1 24 horas após a adição de mitomicina em 0,9% de NaCl + nanoparticula.
A figura 4 mostra células RUSIRS1 48 horas após a adição de mitomicina em 0,9% NaCl.
A figura 6 mostra células RUSIRS1 48 horas após a adição de mitomicina em 0,9% de NaCl + nanoparticula.
A figura 7 mostra células RUSIRS 1 após 48 horas (controle)
A figura 8 mostra células BT20 após 72 horas como controle com cefamandol porém sem nanoparticulas.
A figura 9 mostra células BT20 após 72 horas de incubação com nanoparticulas e cefamandol.
A figura 10 mostra células BT20 após 72 horas de incubação com nanoparticulas e cefamandol.
A figura 11 mostra células WiDr após 72 horas com cefamandol porém sem nanoparticulas.
A figura 12 mostra células WiDr após 72 horas de incubação com nanoparticulas e cefamandol.
A figura 13 mostra células WiDr após 72 horas de incubação com nanopartículas e cefamandol.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
Aumento na eficácia da mitomicina citostática (in vitro)
0 aumento na eficácia de mitomicina para o tratamento de
células de tumor poderia ser comprovado por testes in vitro.
Os testes in vitro foram realizados com a linhagem de célula
humana de glioblastoma RUSIRS 1 (tumor do cérebro). As
células de glioblastoma foram tiradas de tecido de tumor de
um paciente e cultivadas como descrito em DE 199 12 798 Cl. 2
X IO6 células ROSIRS 1, respectivamente, foram preparadas em
um frasco de cultura de células de 75 cm3 com 25 ml de meio
de cultura de células (D-MEM + 20% FBS + 1,2 ml de piruvato)
para testar a eficácia da mistura de
mitomicina/nanopartículas. 136 μΐ de um fluido magnético MFL
AS mOl (nanoparticula de óxido de ferro revestida com N-(2-
aminoetil)-3-(trimetóxi sililjpropil amina policondensada,
fabricante: MagForce Nanotechnologies, GmbH, Berlim,
Alemanha), CFe = 2 mol/1) e 390 μΐ de solução de mitomicinl
(1 mg/ml em 0,9% NaCl) foram adicionados à suspensão de
células. Antes de ser adicionado às células, as amostras das
nanopartículas foram aquecidas a 37 0C por 15 minutos e
deixadas descansar em RT por 10 minutos. Uma amostra de
controle com mitomicina, porém sem nanopartículas foi preparada do mesmo modo.
A influência das nanopartículas sobre a eficácia de mitomicina pode ser ilustrada por meio das figuras 1-6. As células às quais nada exceto uma solução de mitomicina tinha sido adicionada mostraram somente dano significativo após 4 8 horas de incubação. Ao contrário, as células que foram incubadas com o citostático de partículas já mostraram dano significativo após 3 horas. A absorção das nanopartículas de óxido de ferro nas células pode ser comprovada por uma coloração marrom da célula. Os experimentos de controle mostraram que as nanopartículas individualmente (sem mitomicina) são também absorvidas, porém não causam um dano de célula similarmente elevado. Dano rápido de célula {após 3 horas) ocorre somente se a partícula e mitomicina estiverem presentes ao mesmo tempo. Conseqüentemente, mitomicina também foi transferida pela endocitose das partículas, desse modo causando dano significativo das células.
EXEMPLO 2
Aumento na eficácia do antibiótico cefamandol <in vitro)
Cefamandol (CAS no. 30034-03-8) é utilizado para combater infecções bacterianas. Em 2000, uma eficácia contra células de câncer foi surpreendentemente verificada em material de biópsia de metástase de fígado (MagForce Nanotechnologies). O potencial dessa substância em combater células de câncer, entretanto, deve ser considerado como bem baixo. Os experimentos dos requerentes dessa invenção mostraram que uma destruição de células de tumor {in vitro) normalmente pode ser somente obtida utilizando uma concentração de 0,5 mg/ml (concentração no meio de cultura de célula) ou mais. Entretanto, é possível aumentar acentuadamente a eficácia de cefamandol no tratamento de células de tumor pela aplicação simultânea de nanopartícuias.
Os experimentos in vitro foram realizados com as linhagens de células BT20 (carcinoma de mama) e WiDr (carcinoma de cólon). As células de tumor foram tiradas de tecido de tumor de um paciente e cultivadas como descrito em DE 199 12 798 Cl. 2x IO6 células, respectivamente, foram preparadas em um frasco de cultura de célula de 75 cm3 com 25 ml de meio de cultura de célula (RPMI + 10% FBS + 1,2 ml de piruvato para células WiDr, ou respectivamente BME + 10% FBS + piruvato + 5 ml de aminoácidos não essenciais + 5 ml de glutamina para células BT20) para testar a eficácia da mistura de cefamandol/nanopartícula. 136 μΐ de fluido magnético MFL AS MOl ( (nanopartícula de oxido de ferro revestida com N-(2-aminoetil)-3-(trimetóxi silil)propil amina policondensada, fabricante: MagForce Nanotechnologies, GmbH, Berlim, Alemanha), CFe = 2 mol/1) e 390 μΐ de solução de cefamandol (solução de estoque 1 mg/ml em 0,9% NaCl) foram adicionados à suspensão de células. Portanto, a concentração de cefamandol no meio de cultura de célula (25 ml) foi de 0,016 mg/ml e desse modo significativamente abaixo do limite de eficácia de cefamandol puro.
Após 72 h de incubação, dano significativo ás células pode ser observado, como evidenciado pelas figuras 7-12. Após 72 h, 30,5% das células BT20 e 24% das células WiDr tinham morrido. Nem cefamandol na concentração selecionada, nem a nanopartícula sozinha, são capazes de causar a morte da célula {0% de células mortas). Somente a combinação de cefamandol e nanoparticulas leva a dano significativo das células de tumor que se deve à transferência de cefamandol para as células.
EXEMPLO 3
Preparação de uma composição farmacêutica consistindo em nanoparticulas, ingrediente ativo farmacológico e solvente.
Aproximadamente 1 mg de um citostático (ou 1 a 10 mmol, preferivelmente 2 a 6 mmol de um citostático) é adicionado a um ml de uma dispersão aquosa de nanoparticulas de óxido de ferro superparamagnético (concentração de ferro de 2 ml/l).
No caso do citostático não ser suficientemente solúvel em água, co-solventes em uma quantidade de até 20% de volume da solução podem ser utilizados. DMSO, DMS, etanol, éster etilico de ácido acético ou outros solventes fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizados como co-solventes.
EXEMPLO 4
.1 mg de carmustina ou 1 mg de cisplatina ou 1 mg de epirubicin ou 1,5 mg de gemcitabina ou 1 mg de imatinib ou 0,8 mg de paclitaxel ou 1,2 mg de vinblastina ou 1 mg de vincristina ou 1,5 mg de adriamicina ou 1 mg de oxacilina ou 1 mg de tetraciclina ou 1 mg de temoxolomida são adicionados a um ml do fluido magnético MFL AS MOl (nanopartícula de óxido de ferro revestida com N-(2-aminoetil)-3-(trimetóxi silil)propil amina policondensada, fabricante: MagForce Nanotechnologies, GmbH, Berlim, Alemanha), CFe = 2 mol/1) e totalmente misturados. EXEMPLO 5
Aumento na eficácia de citostático mitoxantrona {in vitro)
Células de carcinoma de próstata primárias foram cultivadas como descrito em DE 199 12 7 98 Cl. 2 χ IO6 células, respectivamente, foram preparadas em um frasco de cultura de células de 75 cm3 com 25 ml de meio de cultura de células para testar a eficácia da mistura de mitoxantona/nanoparticula. 136 μΐ de fluido magnético MFL AS MOl (nanoparticula de óxido de ferro revestida com N-(2- aminoetil)-3-(trimetóxi silil)propil amina policondensada, fabricante: MagForce Nanotechnologies, GmbH, Berlim, Alemanha), CFe = 2 mol/1) e 390 μΐ de solução de mitoxantrona (solução de estoque 1 mg/ml em 0,9% NaCl) foram adicionados à suspensão de células. Dano significativo à célula pode ser observado após 72 h de incubação. Houve evidência de um efeito similar quando os citostáticos epirubicin e docetaxel (dissolvido em sorbitol polioxietilado; polisorbato 80) foram utilizados.
EXEMPLO 6
Aumento na eficácia do citostático 5-fluorouracil (in vitro)
Células de carcinoma retal primárias foram cultivadas como descrito em DE 199 12 7 98 Cl. 2 χ IO6 células, respectivamente, foram preparadas em um frasco de cultura de células de 75 cm3 com 25 ml de meio de cultura de células para testar a eficácia da mistura de 5- fluorouracil/nanoparticula. 136 μΐ de fluido magnético MFL AS MOl (nanoparticula de óxido de ferro revestida com N-(2- aminoetil)-3-(trimetóxi silil)propil amina policondensada, fabricante: MagForce Nanotechnologies, GmbH, Berlim, Alemanha), CFe = 2 mol/1) e 390 μΐ de solução de 5- fluorouracil (solução de estoque 1 mg/ml em 0,9% NaCl) foram adicionados à suspensão de células. Dano significativo à célula pode ser observado após 72 h de incubação. Houve evidência de um efeito similar quando os citostáticos irinotecan e oxaliplatina foram utilizados.
EXEMPLO 7
Aumento na eficácia do citostático .carboplatina <in vitro)
Células de carcinoma bronquial primárias (câncer de pulmão de célula não pequena; NSCLC) foram cultivadas como descrito em DE 199 12 798 Cl. 2 χ I06 células, respectivamente, foram preparadas em um frasco de cultura dl células de 75 cm3 com 25 ml de meio de cultura de células para testar a eficácia da mistura de mitoxantona/nanoparticula. 136 μΐ de fluido magnético MFL AS MOl (nanoparticula de oxido de ferro revestida com N-(2- aminoetil)-3-(trimetóxi Silil)propil amina policondensada, fabricante: MagForce Nanotechnologies, GmbH, Berlim Alemanha), CFe = 2 mol/1) e 390 μΐ de solução de carboplatina (solução de estoque 1 mg/ml em 0,9% NaCl) são adicionados à solução. Dano significativo à célula pode ser observado após 72 h de incubação. Houve evidência de um efeito similar quando os citostáticos epirubicin e docetaxel (dissolvido em sorbitol polioxietilado; polisorbato 80) foram utilizados.
EXEMPLOS 8 - 19fi:
Correspondendo ao procedimento de experimento, de acordo com o exemplo 2, as seguintes 7 linhagens de células foram testadas in vitro com os ingredientes ativos listados na tabela 1: a) linhagem de célula humana de glioblastoma RUSIRS 1; b) linhagens de células de carcinoma de mama BT20; c) linhagem de célula de carcinoma de cólon WiDR; d) células de carcinoma bronquial NSCLC, e) células de carcinoma retal e f) linhagem de célula de carcinoma de próstata DU 145.
Em todos os casos, uma atividade aumentada do citostático pode ser observada. 0 aumento em atividade é indicado em parênteses após o respectivo citostático, onde ( + > significa um aumento de aproximadamente 5% a 80% e (++) significa um aumento de 80% a 500%. <table>table see original document page 26</column></row><table>

Claims (14)

1. Composição farmacêutica, consistindo em nanoparticulas tendo elevada afinidade com células degeneradas, e pelo menos uma substância terapêutica selecionada do grupo, caracterizada pelo fato de compreender: actinomicina D, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antagonistas de base de purina e pirimidina, antraciclinas, inibidores de aromatase, asparaginase, antiestrogênios, bexaroteno, bleomicina, userelin, busulfan, derivados de camptotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, citosina arabinoside, citostáticos de alquilação, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, (adriamicina), doxorubicina lipo, epirubicin, estramustina, etoposide, exemestano, fludarabina, fluorouracil, antagonistas de ácido fólico, forestane, glicocorticóides, goserelina, goserelina, hormônios e antagonistas de hormônio, hicamtin, hidróxi uréia, idaruicina, ifosfamida, imatinib, irinotecan, letrozol, leuprorelina, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, miltefosine, mitomicinas, inibidores de mitose, mitoxantrona, nimustina, oxaliplatina, pentostatina, procarbazina, tamoxifen, temoxoloinida, teniposide, testolacatona, tiotepa, tioguanina, inibidores de topoisomerase, treosulfan, tretinoína, triptorelina, trofosfamida, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, antibióticos ativos de forma citostática, sirolimus (rapamicina), everolimus, pimecrolimus, somatostatina, tracrolimus, roxitromicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina,lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, 4- hidróxioxi-ciclofosfamida, bendamustina, timosin a-1, aclarubicina, fluradabina-5' -diidrogenfosfato, hidróxi carbamida, aldesleucina, pegasparagase, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, epotilone AeB, azatioprina, micofenolato mofetil, c-myc anti-sentido, b-myc anti-sentido, ácido beetulínico, camptotecina, hormônio de estimular melanócito (α-MSH), proteína ativada C, IL 1-β inibidor, ácido furuárico e ésteres do mesmo, dermicidina, calcipotriol, tacalcitol, lapacol, β-lapacone, podofilotoxina, betulina, ácido podofílico 2-etil hidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, cefalomanina, trastuzumab, basiliximab, daclizumab, selectina (antagonista de citocina), inibidor de CETP, caderinas, inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, angiopectina, ciprofloxacina, flurobastina, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, 1,11-dimetóxi cantina-6-ona, 1-hidróxi-ll- metóxi cantina-6-ona, escopoletina, colchicina, doadores de NO, tetranitrato de pentaeritritil, sidnoiminas, derivados de S-nitroso, estaurosporina, β-estradiol, α-estradiol, estriol, estrona, estradiol etinila, fosfestrol, medróxi progesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurin, verapamil, inibidores de tirosina cinase (tirfostinas), ciclosporina A, paclitaxel e derivados dos mesmos como 6-a-hidróxi-paclitaxel, bacatina, taxotere, mofebutazona, acemetacina, diclofenaco, lonazolac, dapsona, o-carbamoíl-ácido fenóxi acético, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidróxi cloroquina, auranofin, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, celecoxib, β-sitoesterol, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaína, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasin Α-E, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas receptores de vitronectina, azelastina, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de DNA e RNA, inibidor de ativador de plasminogênio-1, inibidor de ativador de plasminogênio-2, oligonucleotídeos anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF 1, agentes ativos a partir do grupo de antibióticos como cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos, argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadin, enoxaparin, receptor de membrana de plaqueta GpIIb/IIIa, anticorpos para o inibidor de fator Xa, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prourocinase, estreptocinase, warfarin, urocinase, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil, nitroprussides, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramina, inibidores de ACE, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose, oligonucleotídeos anti- sentido NF-kB ou Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, molsidomina, polifenóis de chá, epictecina gaiato, epigalocatequina gaiato, ácidos boswélicos e derivados dos mesmos, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, amiodarona, esteróides naturais e sinteticamente obtidos como briofilin A, inotodiol, maquiroside A, galacinoside, mansonina, estrebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenil butazona, aciclovir, ganciclovir, zidovudina, antimicóticos, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, ceetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, cloroquina, meflorquina, quinina, terpenóides naturais, hipocaesculina, barringtogenol-C21- angelato, 14-desidroagrostistaquina, agroskerin, agrostitachin, 17-hidróxi agrostitachin, ovatodiolides, 4,7- ácido oxicicloanisomélico, bacarinóides BI, B2, B2 e B7, tubeimoside, bruceanol A, B e C, bruceantinoside C, iadanziosides N e p, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarin A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina AeB, longikaurin B, esculponeatina C, camebaunina, leucamenina AeB, 13,18-desidro-6-alfa- senecioilóxi chaparrina, taxamairin AeB, regenilol, triptolide, cimarina, apocimarina, ácido aristolóquico, anopterina, hidróxi anopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloreto de cheliburin, cicutoxina, sinococulina, combrestratina AeB, cudraisoflavona A, curcumin, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-beta-hidróxi pregnadieno-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicoside la, justicidina AeB, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutiril malotocromanol, marchantin A, maitansina, licoridina, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, aristolactam-AII, periplocoside A, deóxipsoroespermina, psicorubina, ricin A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metil sorbifolina, cromonos de espatelia, estizofilina, acagerina, diidro usambarensina, hidróxi usambarine, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, dafnoretina, lariciresinola, metoxil ariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetil vismiona B, desacetil vismiona A, vismiona AeBe pelo menos um veiculo, excipiente e/ou solvente farmacologicamente aceitável.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a superfície das nanoparticulas é positivamente carregada.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que as nanoparticulas são dotadas de um revestimento consistindo em substâncias que podem ser positivamente polarizadas e/ou positivamente ionizadas.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que as substâncias que podem ser positivamente polarizadas e/ou positivamente ionizadas incluem grupos amino e/ou átomos de nitrogênio.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que as nanoparticulas consistem em oxido de ferro, magnetita maghemita ou M(II)Fe2O4, onde M representa Zn, Cu, Co, Ni, Cd, Ba ou Mn.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma substância terapêutica é um citostático, agente citotóxico, agente antiproliferativo, agente antifIogistico, agente antimigração, agente antiangiogênico, agente antiinflamatôrio, agente antibacteriano ou um inibidor de microtúbulo.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está presente em uma formulação que e apropriada para injeção ou infusão.
8. Uso da composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações Ia7, caracterizado pelo fato de ser para a profilaxia e/ou tratamento de doenças de câncer.
9. Uso da composição farmacêutica, caracterizado por consxstir em nanoparticulas tendo elevada afinidade com células degeneradas, pelo menos uma substância terapeuticamente ativa e pelo menos um veiculo, excipiente e/ou solvente farmaceuticamente aceitável para aumentar a atividade de drogas anticâncer.
10. Uso da composição farmacêutica, caracterizado por consistir em nanoparticulas tendo elevada afinidade com células degeneradas, pelo menos uma substância terapeuticamente ativa e pelo menos um veiculo, excipiente e/ou solvente farmaceuticamente aceitável para reduzir os efeitos colaterais de drogas anticâncer.
11. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por ser para complementar métodos convencionais para o tratamento de cânceres.
12. Uso da composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por ser para transportar drogas anticâncer para dentro de células.
13. Uso da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado por ser para hipotermia, hipertemia de fluido magnético, termoterapia com fluidos magnéticos, terapia de radiação e/ou quimioterapia.
14. Uso da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma substância terapêutica é selecionada do grupo que compreende: actinomicina D, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antagonistas de base de purina e pirimidina, antraciclinas, inibidores de aromatase, asparaginase, antiestrogênios, bexaroteno, bleomicina, userelin, busulfan, derivados de camptotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, citosina arabinoside, citostáticos de alquilação, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina (adriamicina), doxorubicina lipo, epirubicin, estramustina, etoposide, exemestano, fludarabina, fluorouracil, antagonistas de ácido fólico, forestane, gemcitabina, glicocorticóides, goserelina, hormônios e antagonistas de hormônio, hicamtin, hidróxi uréia, idarubicina, ifosfamida, imatinib, irinotecan, letrozol, leuprorelina, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, miltefosine, mitomicinas, inibidores de mitose, mitoxantrona, nimustina, oxaliplatina, pentostatina, procarbazina, tamoxifen, temoxolomida, teniposide, testolactona, tiotepa, tioguanina, inibidores de topoisomerase, treosulfan, tretinoina, triptorelina, trofosfamida, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, antibióticos ativos de forma citostática, sirolimus (rapamicina), everolimus, pimecrolimus, somatostatina, tracrolimus, roxitromicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, 4-hidróxioxi-ciclofosfamida, bendamustina, timosin ct-1, aclarubicina, fluradabina-5' -diidrogenfosfato, hidróxi carbamida, aldesleucina, pegasparagase, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, epotilone Ae B, azatioprina, micofenolato mofetil, c-myc anti-sentido, b-myc anti-sentido, ácido beetulinico, camptotecina, hormônio de estimular melanócito (α-MSH), proteína ativada C, IL 1-β inibidor, ácido fumárico e ésteres do mesmo, dermicidina, calcipotriol, tacalcitol, lapacol, β-lapacone, podofilotoxina, betulina, ácido podofílico 2-etil hidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon <x-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, cefalomanina, trastuzumab, basiliximab, daclizumab, selectina (antagonista de citocina), inibidor de CETP, caderinas, inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, angiopectina, ciprofloxacina, flurobastina, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, l,11-dimetóxi cantina-6-ona, 1-hidróxi-ll- metóxi cantina-6-ona, escopoletina, colchicina, doadores de NO, tetranitrato de pentaeritritil, sidnoiminas, derivados de S-nitroso, estaurosporina, β-estradiol, oc-estradiol, estriol, estrona, estradiol etinila, fosfestrol, medróxi progesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurin, verapamil, inibidores de tirosina cinase (tirfostinas), ciclosporina A, paclitaxel e derivados dos mesmos como 6-a-hidróxi-paclitaxel, bacatina, taxotere, mofebutazona, acemetacina, diclofenaco, lonazolac, dapsona, o-carbamoil-ácido fenóxi acético, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidróxi cloroquina, auranofin, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, celecoxib, β-sitoesterol, ademetionina, mirtecaina, polidocanol, nonivamida, Ievomentolf benzocaína, aescina, elipticina, D-24 851 (Calbiochem) , colcemid, citocalasin Α-E, indanocina, nocodazol, bacitracina, antagonistas receptores de vitronectina, azelastina, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados em transmissores de virus, fragmentos de DNA e RNA, inibidor de ativador de plasminogênio-1, inibidor de ativador de plasminogênio-2, oligonucleotideos anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF 1, agentes ativos a partir do grupo de antibióticos como cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos, argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadin, enoxaparin, receptor de membrana de plaqueta GpIIb/IIIa, anticorpos para o inibidor de fator Xa, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prourocinase, estreptocinase, warfarin, urocinase, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil, nitroprussides, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramina, inibidores de ACE, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose, oligonucleotideos anti- sentido NF-kB ou Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, molsidomina, polifenóis de chá, epictecina gaiato, epigalocatequina gaiato, ácidos boswélicos e derivados dos mesmos, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, amiodarona, esteróides naturais e sinteticamente obtidos como briofilin A, inotodiol, maquiroside A, galacinoside, mansonina, estrebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxeno, fenil butazona, aciclovir, ganciclovir, zidovudina, antimicóticos, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, ceetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, cloroquina, meflorquina, quinina terpenóides naturais, hipocaesculina, barringtogenol-C21 angelato, 14-desidroagrostistaquina, agroskerin agrostitachin, 17-hidróxi agrostitachin, ovatodiolides, 4,7· ácido oxicicloanisomélico, bacarinóides BI, B2, B2 e B7 tubeimoside, bruceanol A, B e C, bruceantinoside C, iadanziosides N e P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarin A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina AeB, longikaurin B, esculponeatina C, camebaunina, Xeucamenina AeB, 13,18-desidro-6-alfa- senecioilóxi chaparrina, taxamairin AeB, regenilol, triptolide, cimarina, apocimarina, ácido aristolóquico, anopterina, hidróxi anopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloreto de cheliburin, cicutoxina, sinococulina, combrestratina AeB, cudraisoflavona A, curcumin, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-beta-hidróxi pregnadieno-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicoside la, justicidina AeB, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutiril malotocromanol, marchantin A, maitansina, licoridina, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, aristolactam-AII, periplocoside A, deóxipsoroespermina, psicorubina, ricin A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metil sorbifolina, cromonos de espatelia, estizofilina, acagerina, diidro usambarensina, hidróxi usambarine, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, dafnoretina, lariciresinola, metoxil ariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetil vismiona B, desacetil vismiona A, vismiona AeB.
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