BRPI0612957A2 - composto, processos de preparação de compostos, composição farmacêutica e usos de um composto - Google Patents

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BRPI0612957A2
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piperidine
phenoxy
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alkyl
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BRPI0612957-9A
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Isabelle Bertrand
Marc Capet
Jeanne-Marie Lecomte
Nicolas Levoin
Xavier Ligneau
Olivia Poupardin-Olivier
Philippe Robert
Jean-Charles Schwartz
Olivier Labeeuw
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Abstract

COMPOSTO, PROCESSOS DE PREPARAçãO DE COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USOS DE UM COMPOSTO. A presente invenção se refere a novos compostos de fórmula (I), ao seu processo de preparação e ao seu uso.

Description

"COMPOSTO, PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DE UM COMPOSTO"
Campo da Invenção
O presente pedido de patente se refere a novos Iigantes doreceptor H3, ao sèu processo de preparação e seu ao uso.
Antecedentes da Invenção
Antagonistas de receptor H3 de histamina são conhecidosespecialmente para aumentar a síntese e a liberação de histamina cerebral.Por meio deste mecanismo, eles induzem maior insônia, melhoria de processoscognitivos, redução da ingestão de alimentos e normalização dos reflexosvestibulares (Schwartz et al, Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51).
Agonistas receptores de H3 histamina são conhecidos por inibirema liberação de vários neurotransmissores que incluem histamina, monoaminase neuropeptídeos e, desta forma, exercem efeitos sedativos e promotores dosono no cérebro. Em tecidos periféricos, agonistas receptores de H3 exercemnomeadamente atividades antiinflamatórias, antinociceptivas, gastrointestinais,antissecretórias e de descontraçãò dos músculos moles.
Compostos agonistas ou antagonistas receptores de H3 conhecidosanteriormente relembram histamina por possuírem anel de imidazol geralmentemonossubstituído na posição 4 (5) (Ganellin et al, Ars Pharmaceutica, 1995, 36: 3,455-468; Stark ef al, Drugofthe Future, 1996, 21 (5), 507-520).
Numerosas patentes, pedidos de patentes e documentos referem-se a compostos agonistas e/ou antagonistas que possuem essa estrutura,particularmente EP 197.840, EP 494.010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5.486.526, WO93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP680.960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126.
Na literatura, Plazzi etal, Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Clitherowet al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7), 833-838 (1996), Wolin et al, Bioorg. & Med.Chem. Lett. ; 8, 2157 (1998) podem também ser mencionados neste particular.
Esses derivados de imidazol, entretanto, podem exibirdesvantagens tais como baixa penetração na barreira entre o sangue e océrebro, interação com proteínas citocromo P-450 e/ou outras toxicidadeshepáticas e oculares.
Compostos neuroativos conhecidos não de imidazol tais comobetahistina (J-M. Arrang etal, Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 72-84), fenciclidina(J-M. Arrang etal, Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35), dimaprit (J-C Schwartzet al, Agents Actions 1990, 30: 13-23), clozapine (M. Kathmann et al,Psychopharmacology 1994, 116: 464-468) e sesquiterpenos (M. Takigawa etal,JP 06.345.642 (vinte de dezembro de 1994)) sugeriram a exibição deantagonismo de receptor de H3, mas todos estes compostos possuem apenaspotência muito baixa.
Estes compostos eram conhecidos anteriormente como agenteterapêutico antes da descoberta e da caracterização do receptor de H3histamina, particularmente como agentes neuroativos, por exemplo, comoagente neuroléptico (clozapina) ou psicotomimético (fenciclidina).
Quando testados no receptor de H3, estes compostosdemonstraram potência muito mais baixa que os compostos que contêmimidazol descritos nos pedidos de patente mencionados acima.
Ao contrário das tentativas anteriores, os inventores conseguiramdesenvolver potentes Iigantes receptores de H3 que não contêm anel deimidazol, o que reduziu as desvantagens mencionadas acima. Estescompostos, sua preparação e suas aplicações terapêuticas foram descritos nodocumento WO 00/06254.
Mais especificamente, o documento WO 00/06254 descreve,entre outros, compostos de fórmula (lia):<formula>formula see original document page 4</formula>
Mais precisamente, a fórmula (lia) ilustra farmacoforo geral que éadicionalmente exemplificado amplamente na patente mencionada acima.
Para uso farmacêutico, é desejável ter compostos que sejammetabolicamente estáveis. Um forma geral de metabolização de aromáticos é apara oxidação. Por isso, é inteligente concentrar-se em compostos quepossuam substituinte nessa posição.
Os inventores descobriram, entretanto, que compostos de WO00/06254 que exibem grupo fenila para-substituído geralmente inibem oscitocromos 2D6 ou 3A4. Isso é particularmente prejudicial para produtosfarmacêuticos, pois estes citocromos são ambos envolvidos na metabolizaçãode xenobióticos e biotransformação de produtos endógenos.
Surpreendentemente, os inventores descobriram agora quealgumas modificações específicas sobre estas estruturas geram compostosque exibem afinidade muito boa para o receptor de H3 humano (Ki < 10 nM)junto com inibição dramaticamente reduzida de citocromos 2D6 e 3A4. Esta éexpressa por IC50 muito maior que a faixa micromolar.
Descrição Invenção
A presente invenção se refere aos compostos inovadores queatendam a estas exigências.
Além disso, os compostos preferidos da presente invençãoexibem baixa atividade de HERG. Os que exibem boa disponibilidade sãoparticularmente preferidos.
Segundo um primeiro objeto, a presente invenção se refere anovos compostos de fórmula (I):<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual são ligados, formam um anel que contém nitrogênio saturado mono oubicíclico; preferencialmente, o mencionado anel é de fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico oudiferente e Rb representa um hidrogênio ou alquila C1-C4, ou dois Rb formamjuntos uma ligação, de maneira a formar um anel bicíclico, tal como, porexemplo:
<formula>formula see original document page 5</formula>
- R é selecionado a pai tu uos grupos selecionados dentre:
(a) anel selecionado a partir de heteroarila, heterocicloalquilasaturado ou parcialmente saturado ou cicloalquila, cada qual opcionalmentesubstituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, alquilaC1-C4-O1 OH1 NR3R4 e/ou em que a heterocicloalquila ou heteroarilacompreendem um átomo de N no anel e o átomo de N pode apresentar-se naforma de N-óxido (N+-O ); ou
- selecionado a partir de arila mono ou bicíclico, tal como fenila ounaftila opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio,alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, OH1 NR3R4, -alquenila C2-C4 ou -alquinila C2-C4;
em que a alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmentesubstituída com um heterociclo, um grupo básico funcional, tal como NR3R4;
(b) alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4, cada qualsubstituída com um ou mais dentre CN, arila, cicloalquila ou -(C=0)m-NR3R4, -0-(alquil)n-heterociclo;
em que m = 0 ou 1, η = 0 ou 1;
em que a arila é opcionalmente substituída com um ou maisdentre halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, -OH, -(0)n-X-NR3R4;
em que η = O ou 1, X representa um alquileno, alquenileno,alquinileno;
em que a cicloalquila é um grupo cicloalquila saturado com 4 a 7membros opcionalmente substituído com um ou mais dentre halogênio, alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, -OH ou -(alquil)pNR3R4 em que ρ = O ou 1; e
em que o heterociclo é um anel com 5 a 10 membros que contémN saturado, opcionalmente substituído com alquila Ci-C4;
(c) CONR7R8, em que R7 e R8 representamindependentemente uma alquila C1-C4 linear ou ramificado;
(d) -C(OH)R5R6, em que R5 e R6 representamindependentemente alquinila ou alquenila C2-C4 ou alquila Ci-C4 linear ouramificada,, um grupo arila ou, tomados em conjunto com o átomo de carbonoao qual são ligados, formam carbociclo monocíclico ou bicíclico saturado ouparcialmente insaturado;
(e) um grupo fenóxi em que a fenila é opcionalmentesubstituída por um ou mais dentre halogênio, alquila Ci-C4, alquila Ci-C4-O, -OH, NR3R4;
(f) um grupo benzilóxi em que a fenila é opcionalmentesubstituída por um ou mais dentre halogênio, alquila Ci-C4, alquila CrC4-O, -OH, NR3R4;
(g) isopropenila;(h) um grupo benzoíla substituído por um ou mais dentrehalogênio, alquila C1-C4l alquila C1-C4-O, -OH ou NR3R4;
em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, umgrupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto como átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam uma heteroarila ouheterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado quecompreende opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais e/ouopcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, OH;
ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
Em a, quando R for fenila ou naftila, pelo menos um Rb é alquilaC1-C4.
Preferencialmente, na fórmula geral (I):
- R1 e R2 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados, anel que contém nitrogênio monossaturado de fórmula:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico oudiferente e representa hidrogênio ou alquila C1-C4;
-Ré selecionado a partir de:
(a) anel selecionado a partir de heteroarila monocíclico,heterocicloalquila saturado ou parcialmente saturado ,ou cicloalquila, cada qualopcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, OH, NR3R4 e/ou em que o heterocicloalquila ouheteroarila compreendem átomo de N no anel e o átomo de N pode apresentar-se na forma de N-óxido (N+-O ); ou
- selecionado a partir de arila mono ou bicíclico, tal como fenila ounaftila substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4,alquila CrC4-O1 OH1 NR3R4, -alquenila C2-C4 ou -alquinila C2-C4;em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituídocom heterociclo, grupo básico funcional, tal como NR3R4;
(b) alquila Ci-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4, cada qualsubstituído com um ou mais dentre CN, arila, cicloalquila ou -(C=0)m-NR3R4, -0-(alquil)n-heterociclo;
em que m = O ou 1, η = O ou 1;
em que arila é opcionalmente substituído com um ou mais dentrehalogênio, alquila CrC4, alquila Ci-C4-O, -OH, -(O)n-X-NR3R4;
em que η = O ou 1, X representa alquileno, alquenileno,alquinileno;
em que cicloalquila é grupo cicloalquila saturado com quatro asete membros opcionalmente substituído com um ou mais dentre halogênio,alquila Ci-C4, alquila Ci-C4-O, -OH ou -(alquil)pNR3R4 em que ρ = O ou 1; e
em que heterociclo é anel com cinco a dez membros que contémN saturado, tal como piperidina, opcionalmente substituído com alquila Ci-C4;
(c) CONR7R8, em que R7 e R8 representamindependentemente alquila Ci-C4 linear ou ramificado;
(d) -C(OH)R5R6, em que R5 e R6 representamindependentemente alquinila ou alquenila C2-C4 ou alquila Ci-C4 linear ouramificada, um grupo arila ou, tomados em conjunto com o átomo de carbonoao qual são ligados, formam um carbociclo monocíclico ou bicíclico saturado ouparcialmente insaturado;
(e) grupo fenóxi em que o fenila é substituído por um ou maisdentre halogênio, alquila Ci-C4, alquila C1-C4-O, -OH1 NR3R4;(f) grupo benzilóxi em que o fenila é opcionalmente substituídopor um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, alquila Ci-C4-O1 -OH1 NR3R4;
(g) isopropenila;
em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio,grupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto como átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam heterociclo monocíclico oubicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído comum ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, OH;
ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
De maior preferência, na fórmula geral (I), R1 e R2 formam, juntocom o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, anel que contém nitrogêniomonossaturado de fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico oudiferente e representa hidrogênio ou alquila C1-C4;
- R é selecionado a partir dos grupos selecionados a partir de:
(a) anel selecionado a partir de heteroarila monocíclico,heterocicloalquila saturado ou parcialmente saturado ou cicloalquila, cada qualopcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, OH, NR3R4 e/ou em que o heterocicloalquila ouheteroarila compreende átomo de N no anel e o átomo de N pode apresentar-se na forma de N-óxido (N+-O"); ou
- selecionado a partir de arila monocíclico, tal como fenila ounaftila substituído com um ou mais dentre alquila C1-C4, alquila C1-C4-O,NR3R4, -alquenila C2-C4;
em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituídocom heterociclo, grupo básico funcional, tal como NR3R4;
(b) alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4, cada qualsubstituído com um ou mais dentre CN1 arila, cicloalquila ou -NR3R4;em que cicloalquila é grupo cicloalquila saturado com quatro asete membros opcionalmente substituído com um ou mais NR3R4;
(c) CONR7R8, em que R7 e R8 representamindependentemente alquila Ci-C4 linear ou ramificado;
(d) -C(OH)R5R6, em que R5 e R6 representamindependentemente um alquenila C2-C4 ou uma alquila C1-C4 linear ouramificada ou, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual sãoligados, formam carbociclo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado;
(e) grupo benzilóxi em que o fenila é opcionalmente substituídopor um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, -OH, NR3R4;
(f) isopropenila;
em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio,grupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto como átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam heterociclo monocíclico oubicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído comum ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, OH;
ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
De maior preferência, m = 5; preferencialmente, quando m = 4,cada Rb = H.
Compostos em que R é um dentre a são preferidos,particularmente aqueles compostos em que R é a selecionado a partir de anéisarila ou heteroarila.
Compostos particularmente preferidos são aqueles que, em a, R éselecionado a partir de anel selecionado a partir de:
- heteroarila, particularmente os anéis heteroarila quecompreendem átomo de N1 opcionalmente substituído com um ou mais dentreátomo de halogênio ou alquila C1-C4; preferencialmente, os anéis heteroarilaque compreendem átomo de N em que o átomo de N encontra-se na forma deN-óxido (N+-O ); ou
- arila, tal como fenila substituído com um ou mais dentre alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, NR3R4, -alquenila C2-C4;
em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituídocom heterociclo ou NR3R4.
Os compostos preferidos de fórmula (I) podem ser selecionados apartir de:
trans-1 -{3-[4-(A/,/V-dimetilcarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
frans-1-{3-[4-(A/,/S/-tetrametilenocarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
- 1-[3-(4-benzoilfenil)propóxi]piperidina;
- 1-[3-(4-cianometilfenil)propóxi]piperidina;
trans-1 -{3-[4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
- (RS)-I -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;
-1 -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -propilbutil)fenóxi]propil}piperidina;
-1 -{3-[4-(1 -hidroxiciclopentil)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-{3-[4-(1-hidróxi-1-alilbut-3-enil)fenóxi]propil}piperidina;
- frans-1-{3-(4-isopropenilfenóxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina;
- trans-1 -{3-(4-estirilfenóxi)propil]piperidina;- (3S,5S)-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
-1 -{3-[4-(benzilóxi)fenóxi]propil}piperidina;
- trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-fenoxifenóxi)propil]piperidina;
- 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina;
- trans 6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}-213,415-tetraidropiridina;
- trans-1-{3-[4-(4l5-diidro-3H-pirrol-2-il)fenóxi]propil}-3I5-dimetilpiperidina;
- 1-{3-[4-(c/s^-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
- 1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propiI}piperidina;
- 1 -{3-[4-(c/s-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
- 1 -{3-[4-(írans-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]-propil}piperidina;
transi -{3-[4-(c/'s-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
- trans-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -iOfenóxnpropilJ-S.õ-dimetilpiperidina;
- 1 -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}pirrolidina;
- trans-1 -{S-^bifeniM-iOóxnpropilJ-S.õ-dimetilpiperidina;
- (3S,5S)-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
- 1 -{3-[(4'-metilbifenil-4-iI)óxi]propil}piperidina;
- 1 -{3-[(4'-metoxibifenil-4-il)óxi]propil}piperidina;
- (RS)-I-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3-metilpiperidina;
- fra/?s-3,5-dimetil-1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina;
- 1 -{3-[(2'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina;
- 1-{3-[4-(3-tienil)fenóxi]propil}piperidina;- 1-{[3-{4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-{3-[4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirrol-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
- frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina;
- di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina;
- 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina;
- l-ÍS-í^-íS-piperidinopropóxObifeniM-illóx^propiOpirrolidina;
- di-1 J'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1 ,3-diil)]}pirrolidina;
- di-1,1 '-{metilenobis[(fenil)-1,4-diil)óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina;
- (3S,5S)-1 -{3-[4-(írans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}3,5-dimetilpiperidina;
(3S)-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3metilpiperidina;
- (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
-1 -(3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;
- (3S,5S)-1-{3-[4-(írans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5dimetilpiperidina;
(3S)-1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3metilpiperidina;
-1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;dicloridrato de 1-{3-[4-(c/'s-4-morfolinociclohex-1il)fenóxi]propil}piperidina;
dicloridrato de 1-{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1il)fenóxi]propil}piperidina;
- dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(c/'s-4-morfolinociclohex-1il)fenóxi]propil}piperidina;
- dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(írans-4-morfolinociclohex-1il)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-{3^[4Xpiperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;
- 1-{3-[4-(4-piperidinobut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
- (E)A -(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1 -en-1 -il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;
- (Z)-1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-€n-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;
- 1-metil-4-[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil]piperazina;
-1 -{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1 -il)metilfenóxi]propil}piperidina;
-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)metilfenóxi]propil}piperidina;
- 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;
(3S,5S)-1-{3-[4-{3-[4-(trans-4-aminociclohex-1-il))fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
- 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina;
- 1-óxido de 4-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]piridina;
- 1-óxido de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina;
- 2-hidróxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina;
-1 -metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)piridínio;
- 2-(3-piperidinopropóxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina;
- 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina;
- 1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina;
- (3S)-1-{3-[fAaA?s-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;
- (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;
- 1-{3-[fra/7S-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina;
(3S)-1-{3-[4-(4-hidróxi-4-metilciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;
- 1-{3-[írans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxilpropil}piperidina;
- 1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-2-metilpirrolidina;-1 -metil-4-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]piperidina;
-1 -metil-4-[4-(3-piperidinopropóxi)benziloximetil]piperidina;
- 1-metil-4-{2-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]etil}piperidina;
-1 -etil-3-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]piperidina;
ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.Mais especificamente:
-trans-H3-[4-(A/,A/^imetilrail3amoil)fenóxi]propil}-3,5Kiimetilpiperidina;
- transA -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
-1-{3-[4-(1-hidróxi-1-propilbutil)fenóxi]propil}piperidina;
- (3S,5S)-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
- 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina;
trans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxilfenil}-2,3,4,5-tetraidropiridina;
frans-1-{3-[4-(4,5- diidro -3H-pirrol-2-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
-1 -{3-[4-(c/'s-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-{3-[4-(fra/?s-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
-1 -{3-[4-(c/s-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
-1-{3-[4-(fraA?s-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
frans-1-{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
- trans-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
-1 -{3-[(2'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina;- 1-{[3-{4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- trans-3[5-dimetil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-{3-[4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina;
- di-1,1 '-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1 ,3-diil)]}piperidina;
- 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina;
- 1-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina;
- di-1,1 '-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina;
- (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-{3-[4-(c/'s-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
-1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
(3S)-3-metil-1-{3-[4-(c/'s-4-morfolinociclohex-1-iI)fenóxi]propil}piperidina;
- (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-(3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;
- 1-{3-[4-(4-piperidinobut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina;
- (3S)-1-{3-[ÍAans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;
- (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;
ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.Ainda mais especificamente:
- trans-1-{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenó
- 1-{3-[4-(1-hidróxi-1-propilbutil)fenóxi]propil}piperidina;
- 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina;
trans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}-2,3,4,5-tetraidropiridina;
- 1^3-[4-(c/s^-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
-1 -{3-[4-(fra/7s-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
-1 -{3-[4-(c/s-4-tetrametilenoaminocíclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
1-{3-[4-(frans-4-tetrametilenoaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
transi -{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
- trans-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;
- 1-{[3-{4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- 1 -{3-[4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina;
- di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina;
- 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina;
- 1-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina;
- di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina;
- (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-{3-[4-(c/'s-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
(3S)-3-metil-1-{3-[4-(c/'s-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;
- (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-(3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;
- 1 -{3-[4-(4-piperidinobut-1 -in-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;
- 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina;- (3S)-1-3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;
- (3S)-1 -{3-[4-(4-hidroxiciclohexiI)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;
ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos particularmente preferidos são:
- dioxalato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;
- oxalato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina;
- cloridrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina;
- dicloridrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina.
Conforme utilizado acima ou a seguir:
"Alquila" indica grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linearou ramificado que contém de um a vinte átomos de carbono na cadeia. Osgrupos alquila preferidos contêm de um a doze átomos de carbono na cadeia.Ramificado indica que um ou mais grupos alqulia inferiores, tais como metila,etila ou propila, são ligados à cadeia alquila linear. Exemplos de grupos alquilaincluem metila, etila, n-propila, /-propila, n-butila, f-butila, n-pentila, 3-pentila,octila, nonila e decila.
"Alqueno" indica grupo hidrocarboneto alifático que contémligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado, contendode dois a quinze átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquenila preferidoscontêm de dois a doze átomos de carbono na cadeia; de maior preferência,cerca de dois a quatro átomos de carbono na cadeia. Exemplos de gruposalquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, /'-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, heptenila, octenila, nonenila e decenila."Alquino" indica grupo hidrocarboneto alifático que contém umaligação tripla carbono-carbono, pode ser linear ou ramificado e que contém dedois a quinze átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquinila preferidoscontêm de dois a doze átomos de carbono na cadeia; e, de maior preferência,de dois a quatro átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquinilaincluem etinila, propinila, n-butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila,heptinila, octinila e decinila.
"Átomo de halogênio" indica átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo;preferencialmente, átomo de flúor e cloro.
"Cicloalquila" indica sistema de anéis hidrocarbonetos mono oumulticíclicos com três a dez átomos de carbono, preferencialmente de cinco adez átomos de carbono. Os tamanhos preferidos de anéis no sistema de anéisincluem cinco a seis átomos de anéis. Exemplos de cicloalquila monocíclicosincluem ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e similares. Exemplos decicloalquila multicíclicos incluem 1-decalina, norbornila, adamant-(1 ou 2-)ila.
"Arila" indica sistema de anéis hidrocarbonetos monocíclicos oumulticíclicos aromáticos com seis a quatorze átomos de carbono,preferencialmente com seis a dez átomos de carbono. Exemplos de gruposarila incluem fenila ou naftila.
Da forma utilizada no presente, os termos "heterociclo" ou"heterocíclico" representam anéis mono, bi ou multicíclicos com três a quatorze,preferencialmente cinco a dez membros, não aromáticos, saturados,parcialmente saturados ou insaturados, em que pelo menos um membro doanel é heteroátomo. Tipicamente, os heteroátomos incluem, mas sem limitar-sea átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, selênio e fósforo. Os heteroátomospreferíveis são oxigênio, nitrogênio e enxofre.
Heterociclos apropriados também são descritos em TheHandbook of Chemistry and Physics, 76a edição, CRC Press, Inc., 1995-1996,págs. 2-25 a 2-26, cuja descrição é incorporada ao presente como referência.
Heterocíclicos não aromáticos preferidos incluem, mas semlimitar-se a pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxiranila, tetraidrofuranila,dioxolanila, tetraidropiranila, dioxanila, piperidila, piperazinila, morfolinila,piranila, imidazolinila, pirrolinila, pirazolinila, tiazolidinila, tetraidrotiopiranila,ditianila, tiomorfolinila, di-hidropiranila, tetraidropiridila, di-hidropiridila,tetraidropirimidinila, di-hidrotiopiranila, azepanila, bem como os sistemasfundidos resultantes da condensação com grupo fenila.
Da forma utilizada no presente, o termo "heteroarila" ouheterociclo aromático indica anel mono, bi ou multicíclico, heteroaromático comcinco a quatorze, preferencialmente cinco a dez membros. Exemplos incluempirrolila, piridila, pirazolila, tienila, pirimidinila, pirazinila, tetrazolila, indolila,quinolinila, purinila, imidazolila, tienila, tiazolila, benzotiazolila, furanila,benzofuranila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, triazolila, isoquinolila, benzotienila,isobenzofurila, pirazolila, carbazolila, benzimidazolila, isoxazolila, N-óxido depiridila, bem como os sistemas fundidos resultantes da condensação comgrupo fenila.
Da forma utilizada no presente, os termos "carbociclo" ou"carbocíclico" indicam anéis mono, bi ou multicíclicos com três a quatorze,preferencialmente cinco a dez membros, estáveis, não aromáticos, saturados,parcialmente insaturados ou insaturados. Carbociclos apropriados também sãodescritos em The Handbook of Chemistry and Physics, 76a edição, CRC Press,Inc., 1995-1996, págs. 2-25 a 2-26, cuja descrição é incorporada ao presentecomo referência.
Os carbociclos preferidos incluem, mas sem limitar-se acicloalquilas, cicloalquenilas ou cicloalquinilas.
"Alquila", "cicloalquila", "alquenila", "alquinila", "arila", "heteroarila","heterociclo" e similares também indicam o correspondente "alquileno","cicloalquileno", "alquenileno", "alquinileno", "arileno", "heteroarileno","heterocicleno" e similares, que são formados por meio da remoção de doisátomos de hidrogênio.
Da forma utilizada no presente, o termo "paciente" designa animalde sangue quente tal como mamífero, preferencialmente ser humano oucriança humana, que é afligido ou possui potencial de ser afligido com uma oumais doenças e condições descritas no presente.
Da forma utilizada no presente, "quantidade terapeuticamente eficaz"designa quantidade de composto de acordo com a presente invenção que é eficazna redução, eliminação, tratamento ou controle dos sintomas das doenças econdições descritas no presente. O termo "controle" destina-se a indicar todos osprocessos em que possa haver redução da velocidade, interrupção, suspensão ouparada do progresso das doenças e condições descritas no presente, mas nãoindicam necessariamente eliminação total de todos os sintomas de doenças econdições e destina-se a incluir tratamento profilático.
Da forma utilizada no presente, a expressão "farmaceuticamenteaceitável" indica os compostos, materiais, composições ou formas de dosagemque são, dentro do escopo de julgamento médico apropriado, adequados paracontato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva,irritação, reação alérgica ou outras complicações problemáticas compatíveiscom relação risco / benefício razoável.
Da forma utilizada no presente, "sais farmaceuticamenteaceitáveis" designam derivados dos compostos descritos em que o compostoparental é modificado por meio da fabricação de seus sais básicos ou ácidos.Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicosconvencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parentalformado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos.Esses sais não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, os derivados deácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico,fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos,tais como acético, propiônico, succínico, tartárico, cítrico, metanossulfônico,benzenossulfônico, glucurônico, glucônico, glutâmico, benzóico, salicílico,toluenossulfônico, oxálico, fumárico, maléico e similares. Outros sais de adiçãoincluem sais de amônio tais como trometamina, meglumina, epolamina etc.,sais metálicos tais como sódio, potássio, cálcio, zinco ou magnésio. Sais deoxalato e cloridrato são preferidos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presenteinvenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contémporção ácida ou básica por meio de métodos químicos convencionais.Geralmente, esses sais podem ser preparados por meio da reação das formasde base ou ácidas livres desses compostos com quantidade estequiométrica dabase ou ácido apropriado em água ou em solvente orgânico, ou em mistura deambos. Geralmente, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila,etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais apropriadossão encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, MackPublishing Company, Easton PA, 1985, pág. 1418, ou Ρ. H. Stahl, C. G.Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use,Wiley-VCH, 2002, cuja descrição é incorporada ao presente como referência.
Os compostos de fórmula geral (I) que possuem isômerosgeométricos e estereoisômeros também são parte da presente invenção.
Segundo um objeto adicional, a presente invenção também serefere ao processo de preparação dos compostos de fórmula (I).
Os compostos e o processo de acordo com a presente invençãopodem ser preparados em uma série de formas bem conhecidas dos técnicosno assunto. Os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, por meio deaplicação ou adaptação dos métodos descritos abaixo ou suas variaçõesconforme apreciado pelos técnicos no assunto. As modificações e substituiçõesapropriadas serão facilmente evidentes e bem conhecidas ou podem serfacilmente obtidas a partir da literatura científica para os técnicos no assunto.
Particularmente, esses métodos podem ser encontrados em R. C.Larock1 Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers1 1989.
Apreciar-se-á que os compostos de acordo com a presenteinvenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamentesubstituídos e podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas.Desta forma, todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas asformas isoméricas geométricas de estrutura são pretendidas, a menos que aforma isomérica ou estereoquímica seja especificamente indicada. Sabe-sebem na técnica como preparar e isolar essas formas oticamente ativas.Misturas de estereômeros, por exemplo, podem ser separadas por meio demétodos padrão que incluem, mas sem limitar-se a resolução de formasracêmicas, cromatografia normal, de fase reversa e quiral, preferencialmenteformação de sais, recristalização e similares, ou por meio de síntese química,seja a partir de materiais de partida quirais ou por meio de síntese deliberadade centros quirais desejados.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem serpreparados por meio de uma série de processos sintéticos. Os reagentes emateriais de partida são disponíveis comercialmente ou facilmente sintetizadospor meio de métodos bem conhecidos dos técnicos comuns no assunto. Todosos substituintes, a menos que indicado em contrário, são conforme definidosanteriormente.
Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário protegergrupos funcionais reativos, tais como grupos hidróxi, amino, imino, tio oucarbóxi, em que estes são desejados no produto final, para evitar a suaparticipação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podemser utilizados de acordo com a prática comum. Para exemplos, vide T. W.Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, JohnWiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie em Protective Groups in OrganicChemistry, Plenum Press, 1973.
Algumas reações podem ser conduzidas na presença de base.Não existem restrições específicas sobre a natureza da base a ser utilizadanesta reação e qualquer base convencionalmente utilizada em reações destetipo pode igualmente ser empregada no presente, desde que não possua efeitoprejudicial sobre outras partes da molécula. Exemplos de bases apropriadasincluem: hidróxido de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, hidretos demetais álcali, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; compostos dealquil lítio, tais como metil lítio e butil lítio; e alcóxidos de metais álcali, taiscomo metóxido de sódio e etóxido de sódio.
Normalmente, reações são conduzidas em solvente apropriado.Uma série de solventes pode ser utilizada, desde que não possua efeitoprejudicial sobre a reação ou sobre os reagentes envolvidos. Exemplos desolventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, que podem serhidrocarbonetos aromáticos, alifáticos ou cicloalifáticos, tais como hexano,ciclohexano, benzeno, tolueno e xileno; amidas, tais como N,N-dimetilformamida; álcoois, tais como etanol e metanol, e éteres, tais como dietiléter, metil terc-butil éter e tetraidrofuran.
As reações podem ter lugar ao longo de ampla faixa detemperaturas. Geralmente, consideramos conveniente conduzir a reação sobtemperatura de 0°C a 150°C (de maior preferência, cerca da temperaturaambiente a 100°C). O tempo necessário para a reação pode também variaramplamente, dependendo de vários fatores, notadamente a temperatura dareação e a natureza dos reagentes. Entretanto, como a reação é efetuada sobas condições preferidas descritas acima, período de três a vinte horasnormalmente será suficiente.
O composto preparado desta forma pode ser recuperado damistura de reação por meios convencionais. Os compostos podem serrecuperados, por exemplo, por meio de destilação do solvente da mistura dereação ou, se necessário, após a destilação do solvente da mistura de reação,despejamento do resíduo em água seguido por extração com solvente orgânicoimiscível em água e destilação do solvente do extrato. Além disso, o produtopode, se desejado, ser adicionalmente purificado por meio de vários métodosbem conhecidos, tais como recristalização, reprecipitação ou os vários métodoscromatográficos, notadamente cromatografia de coluna ou cromatografia decamada fina preparativa.
O processo de preparação de composto de fórmula (I) de acordocom a presente invenção é outro objeto da presente invenção.
Segundo a presente invenção, a expressão "grupo precursor" degrupo funcional designa qualquer grupo que pode, por meio de uma ou maisreações, gerar a função desejada, por meio de um ou mais reagentesapropriados. Estas reações incluem as reações de desproteção, bem como asreações de adição, substituição ou funcionalização habituais.
Segundo um primeiro aspecto, os compostos de fórmula (I) deacordo com a presente invenção podem ser preparados a partir de compostosde fórmula (II):
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I) e R'representa um grupo precursor de R. Ge ralmente, é conduzida reação defuncionalização ou substituição de R' na função R desejada.
Mais precisamente, quando R representar grupo com funçãoálcool, o composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir de composto defórmula (II) em que R' representa grupo com função carbonila, com haleto deorganomagnésio apropriado ou, ao contrário, a partir de composto de fórmula(II) em que R' representa átomo de halogênio, por meio da formação do haletode organomagnésio correspondente seguida por reação Grignard, por meio doreagente apropriado que exibe função carbonila.
Mais precisamente, quando R representar grupo com funçãoCONR3R4, o composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir do compostocorrespondente de fórmula (II) em que R' representa grupo com função haletoácido, por meio de reagente apropriado que possui a função HNR3R4. Omencionado composto de fórmula (II) em que R' representa grupo com funçãohaleto ácido pode, por sua vez, ser obtido a partir de composto de fórmula (II)em que R' apresenta grupo éster.
Mais precisamente, quando R representar grupo com funçãoalquenila, o composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir do compostocorrespondente de fórmula (II) em que R' representa grupo com função álcool,por meio de reação de desidratação.
Mais precisamente, quando R representar grupo com funçãoNR3R4, o composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir do compostocorrespondente de fórmula (II) em que R' representa grupo com funçãocarbonila, por meio de reação de aminação, sob condições redutoras.
Alternativamente, quando R representar grupo com funçãoNR3R4, composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir dos compostoscorrespondentes de fórmula (II) em que R' representa grupo com átomo dehalogênio com reagente HNR3R4 apropriado.
Mais precisamente, a mencionada reação de funcionalizaçãopode também compreender etapa que consiste em reação Suzuki, a partir decomposto de fórmula (II) em que R' representa átomo de halogênio, comreagente apropriado de fórmula 1: (OH)2-B-R (1).
Preferencialmente, esta reação é conduzida na presença dePd(PPh3)4 sob condições básicas.
Conforme segundo aspecto, composto de acordo com a presenteinvenção de fórmula (I) pode ser obtido a partir do composto correspondente defórmula (III):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I).Geralmente, é conduzida reação que compreende a etapa de enxerto ouconstrução do grupo R desejado.
Mais precisamente, quando R representar heterociclo, o mencionadoheterociclo pode ser composto em uma ou mais etapas sucessivas de acordo comreações geralmente conhecidas sob condições apropriadas.
Segundo aspecto adicional, compostos de fórmula (I) podem serobtidos por meio de acoplamento de compostos de fórmula (IV) e (V):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I), Y e
X representam, respectivamente um grupo nucleofílico e um grupo de saída ouseu precursor, R" representa R conforme definido na fórmula (I) ou R' éconforme definido na fórmula (II). Geralmente, quando XeY representaremfunção -OH1 a mencionada reação é reação Mitsunobu. Geralmente, quando Xrepresentar átomo de halogênio e Y representar função -OH, a mencionadareação é conduzida sob condições básicas.Segundo aspecto adicional, compostos de fórmula (I) podem serobtidos por meio de acoplamento de compostos de fórmula (V) e (VI):
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula (I), Halrepresenta um átomo de halogênio, R" representa R conforme definido nafórmula geral (I) ou R' conforme definido na fórmula geral (II). Geralmente, amencionada reação é conduzida sob condições básicas.
O composto de fórmula (VI) pode ser obtido por meio deacoplamento de compostos de fórmula (VII) e (VIII):
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que Hal e R" são conforme definidos na fórmula (VI) e Hal'representa átomo de halogênio.
Composto da formula (V) pode ser obtido por meio de redução eciclização de composto de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que Ra, Rb e m são conforme definidos na fórmula (I).Geralmente, esta reação é conduzida sob condições catalíticas, na presençade catalisador tal como ródio sobre alumina.
Além disso, o processo de acordo com a presente invenção podetambém compreender a etapa adicional de isolamento do composto de fórmula (I).Isso pode ser feito pelos técnicos no assunto por qualquer dos meios convencionaisconhecidos, tal como os métodos de recuperação descritos acima.
Os produtos iniciais são disponíveis comercialmente ou podemser obtidos por meio de aplicação ou adaptação de quaisquer métodosconhecidos ou os descritos nos exemplos.
Particularmente, o processo de acordo com a presente invençãopode fazer uso de produtos iniciais ou intermediários oticamente puros. Maisespecificamente, o uso do derivado (X) a seguir:
<formula>formula see original document page 29</formula>
(X) é particularmente útil para o processo de acordo com apresente invenção. Os inventores descobriram agora novo processo depreparação de (3S, 5S)-dimetilpiperidina oticamente pura.
Segundo um objeto adicional, a presente invenção se refere,portanto, a um processo de preparação de um composto de fórmula (X) quecompreende a etapa de reação de composto de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 29</formula>
Mais precisamente, a mencionada etapa compreende a reduçãode (XI), preferencialmente sob condições catalíticas, tais como catalisador deródio sobre alumina, na presença de álcool tal como metanol, com agenteredutor tal como di-hidrogênio ou hidreto tal como boroidreto ou hidreto dealumínio, opcionalmente na presença de metal tal como sal de níquel.(XI)1 por sua vez, é obtido a partir de composto de fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que Y representa grupo de saída tal como mesilato ou átomode halogênio. Geralmente, a mencionada reação é conduzida na presença decianeto, tal como cianeto de potássio.
(XII) é obtido a partir de composto de fórmula (XIII):
<formula>formula see original document page 30</formula>
Geralmente, a mencionada reação é conduzida com reagenteapropriado de fórmula Hal-Y, tal como cloreto de metanossulfonila, na presençade base ou com agente halogenante tal como cloreto de sulfonila, com ou sembase tal como imidazol.
Esquemas representativos dos processos de acordo com apresente invenção encontram-se resumidos abaixo:
<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula>
A síntese pode também ser conduzida em recipiente, na forma dereação de múltiplos componentes.
Segundo um objeto adicional, a presente invenção também serefere a composições farmacêuticas que compreendem composto de fórmula(I) junto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os antagonistas são convenientemente utilizados comoingrediente ativo específico de medicamentos que possuem efeitospsicotrópicos, promovendo a insônia, atenção, memória e melhorando o humor,no tratamento de patologias tais como o mal de Alzheimer e outras disfunçõescognitivas em pessoas idosas, estados depressivos ou simplesmenteastênicos. Preferencialmente, os mencionados compostos podem ser utilizadosno tratamento e/ou prevenção de disfunções do SNC1 tais como mal deAlzheimer, disfunções de atenção, insônia e memorização, déficits cognitivosem patologias psiquiátricas, particularmente em pessoas idosas, estadosdepressivos ou de astenia.
Os seus efeitos nootrópicos podem ser úteis para estimular avigilância, atenção e capacidade de memorização em seres humanossaudáveis. Os compostos de acordo com a presente invenção podem tambémser úteis para facilitar o trabalho noturno ou a adaptação a turnos de trabalhoem seres humanos.
Além disso, estes agentes podem ser úteis no tratamento deobesidade, vertigens e doenças motoras.
Pode também ser útil associar os compostos de acordo com apresente invenção a outros agentes psiquiátricos, tais como neurolépticos, paraaumentar a sua eficiência e reduzir os seus efeitos colaterais.
Também é prevista a aplicação em certas formas de epilepsia.
As suas aplicações terapêuticas também envolvem órgãosperiféricos, principalmente estimulante de secreções da motricidadegastrointestinal.
Os compostos de acordo com a presente invenção sãoparticularmente úteis para o tratamento de disfunções do SNC de pessoasidosas.
Além disso, os mencionados antagonistas ou agonistas inversospodem também ser úteis no tratamento e/ou prevenção de epilepsia.
Da forma utilizada no presente, "epilepsia" indica disfunçãocerebral na qual conjuntos de células nervosas, ou neurônios, no cérebro àsvezes apresentam sinalização anormal. Epilepsia também é conhecida comodisfunção repentina. Repentina indica surto súbito de atividade elétrica nocérebro. A epilepsia normalmente é diagnosticada após uma pessoa haver tidopelo menos dois surtos repentinos que não foram causados por nenhumacondição médica conhecida, tal como abandono de álcool ou nível de açúcarextremamente baixo.
Preferencialmente, a epilepsia é selecionada a partir do grupo queconsiste na ausência de epilepsia, em crianças e adultos, surtos repentinos dolóbulo temporal resistentes a fármacos e surtos repentinos fotossensíveis.
Além disso, o presente pedido também se refere ao uso doscompostos de acordo com a presente invenção para o tratamento e/ouprevenção de mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva (OSA), demênciacom corpos Lewy e/ou demência vascular e, particularmente, o tratamento dosseus sintomas.
Da forma utilizada no presente, "apnéia do sono obstrutiva"(também denominada no presente "OSA") indica disfunção respiratória queocorre principalmente durante o sono com conseqüências que podem persistirao longo das horas acordadas na forma de sonolência. Esta doença cada vezmais bem reconhecida é caracterizada pelo colapso periódico das vias aéreassuperiores durante o sono com apnéias (cessação periódica da respiração),hipopnéias (redução repetitiva da respiração) ou redução contínua ousustentada da ventilação e sonolência excessiva durante o dia, defeitosneurocognitivos e depressão. Ela afeta quase todos os sistemas do corpo,resultando, nomeadamente, na maior incidência de disfunçõescardiovasculares (Qureshi e Ballard1 J. Allergy and Clin. Immunol., 2003, 112,643). Não há tratamento farmacológico conhecido para OSA.
"Mal de Parkinson" ("PD") está principalmente associado àdegeneração de neurônios dopaminérgicos no trato nigrostriatal do qualderivam as dificuldades motoras e as disfunções neuropsiquiátricascaracterísticas da doença. Embora outras classes de neurônios aminérgicospossam ser afetadas no cérebro parkinsoniano, estudos imunohistoquímicos eneuroquímicos post mortem indicaram que neurônios histaminérgicos sãocompletamente poupados do processo de degeneração (Garbarg et aí, Lancet1983, 1, 74; Nakamura et al, Neurology1 1996, 4, 1693). Além disso, em modelode rato "parkinsoniano", no qual os neurônios dopaminérgicos nigrostriataishaviam sido anteriormente destruídos por meio da administração unilateral daneurotoxina 6-hidróxi-dopamina, o efeito da droga antiparkinson Ievodopasobre comportamento de viradas, reflexo da sua atividade antiparkinson, nãofoi modificado pela coadministração de tioperamida, protótipo de agonistainverso/antagonista de H3R (Huotary etal, Parkinsonism Relat. Disord., 2000, 6,159). Esta ausência de efeito não pode ser atribuída à ausência de locais H3Rno complexo nigrostriatal onde, pelo contrário, são abundantes (Pillot et al,Neuroscience, 2002, 114, 176) ou desaparecimento de locais H3R comoresultado do processo de degeneração neuronal, pois o número desses locaisé, pelo contrário, elevado no mesmo modelo animal (Ryu et al, Neurosci.Letters, 1994, 178, 19). Tomadas em conjunto, estas descobertas sugeriram afalta de interesse terapêutico desta classe de drogas na administração de PD.
Além dos principais sinais de PD no controle e início demovimentos que constituem o núcleo da doença, tornou-se evidente durante asúltimas décadas que grande proporção (até 74-81%) de pacientes com PDexibe disfunções do sono e vigilância (Garcia-Borreguero et al, Sleep Med.Rev., 2003, 7, 115). Estas incluem disfunções de início e manutenção do sono,fragmentação do sono, parasomnias (incluindo alucinações noturnas),disfunções respiratórias no sono e excessiva sonolência diurna (incluindo"ataques de sono", ou seja, sono indesejado e inadequado durante a atividadediurna). Não está totalmente claro se este grupo de disfunções é puramenterelacionado com o próprio PD ou se há também alguma participação dotratamento por agonistas dopaminérgicos diretos ou indiretos. O tratamentodesta classe de disfunções, que podem todas resultar de perda de ritmocircadiano, é pouco eficiente: tratamento com modafinil de excessivasonolência diurna, por exemplo, foi tentado com sucesso limitado e a indicaçãopara esta droga estimulante com mecanismo de ação essencialmentedesconhecido não foi reconhecida pelas autoridades de saúde.
PD indica PD idiopático ou parkinsonismo idiopático descrito porJames Parkinson em 1817. Os sintomas clínicos de PD incluem tremor emrepouso, bradiquinesia (lentidão de movimentos voluntários) ou aquinesia(redução ou ausência de movimentos), roda dentada ou rigidez dos tubosprincipais e dificuldades de postura, o que causa dificuldade para virar-se epostura inclinada. O marco patológico é a presença de inclusões eosinofílicasintracitoplasmáticas (corpos Lewy), além da perda de neurônios na substâncianegra compacta (substantia nigra pars compacta). Além dos principais sinais dePD no início e controle dos movimentos que constituem o núcleo da doença,grande parte dos pacientes com PD exibe disfunções da vigilância e do sono.
Estas "disfunções da vigilância e do sono associadas à PD" incluem,particularmente, insônia, disfunções de início e manutenção do sono,fragmentação do sono, parasonias, distúrbios da respiração no sono, excessivosono diurno (incluindo "ataques de sono") e disritmia circadiana (inversão doritmo de períodos de sono e acordados).
Demência com corpos Lewy resulta do acúmulo desses corpos nocórtex (embora o seu acúmulo no complexo nigrostratial seja observado emPD, doença degenerativa relacionada). Ela é caracterizada por impedimentocognitivo, distúrbios de atenção, alucinações, depressão e disfunções do sono.
Demência vascular (VD), a segunda causa mais freqüente dedemência depois do mal de Alzheimer, é caracterizada por perda aguda dememória, orientação e funções executivas e é freqüentemente associada alesões cerebrovasculares demonstráveis em pacientes que sofrem dehipertensão, diabete, hiperlipidemia e apnéia do sono por vários anos.
Os compostos de acordo com a presente invenção podemtambém ser úteis para o tratamento e/ou prevenção de vertigens, doençasmotoras, obesidade, diabete e a chamada "síndrome metabólica". A síndromemetabólica foi definida em primeiro lugar como síndrome X por Reaven(Diabetes, 1988, 37, 1595-607). Ela se refere a conjunto de disfunçõesmetabólicas tais como diabete, redução da tolerância à glicose, resistência àinsulina, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, baixo colesterolHDL, hipertensão, microalbuminúria, obesidade, inflamações, disfunçõescardiovasculares e/ou anormalidades de fibrinólise e de coagulação.
Além disso, os compostos de acordo com a presente invençãopodem ser úteis para o tratamento e/ou prevenção de disfunções do sono,estresse, disfunções psicotrópicas, convulsões, depressão, narcolepsia,disfunções da secreção hipotálamo-hipofisária, circulação cerebral e/ ousistema imunológico.
A presente invenção também se refere aos métodos detratamento correspondentes, que compreendem a administração de compostode acordo com a presente invenção junto com veículo ou excipientefarmaceuticamente aceitável a paciente dele necessitado.
A identificação dos pacientes que se encontram necessitados detratamento de doenças e condições descritas no presente encontra-se bemdentro da capacidade e do conhecimento dos técnicos no assunto. Médicosespecializados podem facilmente identificar, utilizando testes clínicos, examefísico e histórico médico / familiar, os pacientes necessitados deste tratamento.
Quantidade terapeuticamente eficaz pode ser facilmentedeterminada pelo médico de diagnóstico atendente, pois técnicos no assunto,utilizando métodos convencionais e observando resultados obtidos sobcircunstâncias análogas. Ao determinar a quantidade terapeuticamente eficaz,diversos fatores são considerados pelo médico de diagnóstico atendente,incluindo, mas sem limitar-se a: espécie do paciente, seu tamanho, idade esaúde geral; doença específica envolvida; grau de envolvimento ou severidadeda doença; reação do paciente individual; composto específico administrado;modo de administração; característica de biodisponibilidade da preparaçãoadministrada; regime de dosagem selecionado; uso de medicaçãoconcomitante; e outras circunstâncias relevantes.
A quantidade de composto de fórmula (I) que é necessária paraatingir o efeito biológico desejado variará dependendo de uma série de fatores, queinclui a dosagem da droga a ser administrada, as características químicas (taiscomo hidrofobicidade) dos compostos empregados, a potência dos compostos, otipo de doença, o estado da doença do paciente e a via de administração.
"Farmaceuticamente" ou "farmaceuticamente aceitáveis"designam entidades moleculares e composições que não produzem reaçãoadversa, alérgica ou outra indesejada quando administradas a animais ouseres humanos, conforme apropriado.
Da forma utilizada no presente, "veículo farmaceuticamenteaceitável" inclui quaisquer diluentes, adjuvantes, excipientes ou veículos, taiscomo agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentesumectantes, agentes emulsificantes, agentes suspensores, solventes, meios dedispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentesretardantes da absorção e isotônicos e similares. O uso desses meios eagentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido natécnica. Exceto com relação à incompatibilidade de qualquer agente ou meioconvencional com o ingrediente ativo, é contemplado o seu uso nascomposições terapêuticas. Ingredientes ativos suplementares podem tambémser incorporados às composições.
No contexto da presente invenção, o termo "tratamento", da formautilizada no presente, indica reversão, alívio, inibição do progresso ouprevenção da disfunção ou condição à qual esse termo se aplica ou um oumais sintomas dessa disfunção ou condição.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" indica quantidade decomposto / medicamento de acordo com a presente invenção eficaz naprodução do efeito terapêutico desejado.
Segundo a presente invenção, o termo "paciente" ou "pacientedele necessitado" destina-se a mamífero humano ou não humano afetado oupropenso a ser afetado com disfunção neuropsicológica. Preferencialmente, opaciente é ser humano.
Em termos gerais, os compostos de acordo com a presenteinvenção podem ser fornecidos em solução de tampão fisiológico aquosa quecontém de 0,1 a 10% p/v de composto para administração parenteral. As faixasde dosagem típicas são de 1 (ag/kg a 0,1 g/kg de peso do corpo por dia; faixade dosagem preferida é de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso do corpo por dia.Dosagem diária preferida para seres humanos adultos inclui 5, 50, 100 e 200mg e dose equivalente em criança humana. A dosagem preferida de droga aser administrada é propensa a depender de variáveis tais como o tipo e aextensão do progresso da doença ou disfunção, a situação de saúde geral dopaciente específico, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, aformulação do excipiente do composto e a sua via de administração.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem seradministrados em formas de dosagem unitária, em que a expressão "doseunitária" indica dose única que é capaz de ser administrada a pacientes e quepode ser facilmente manipulada e embalada, permanecendo como doseunitária física e quimicamente estável que compreende o próprio compostoativo ou na forma de composição farmaceuticamente aceitável, conformedescrito a seguir. Desta forma, as faixas de dosagem diária típicas são de 0,01a 10 mg/kg de peso do corpo. Como forma de orientação geral, doses unitáriaspara seres humanos variam de 0,1 mg a 1000 mg por dia. Preferencialmente, afaixa de dose unitária é de 1 a 500 mg administrada de uma a quatro vezes pordia e, de preferência ainda maior, de 10 mg a 300 mg, duas vezes por dia. Oscompostos fornecidos no presente podem ser formulados em composiçõesfarmacêuticas por meio de mistura com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. Estas composições podem ser preparadas parauso em administração oral, particularmente na forma de pastilhas ou cápsulas;ou administração parenteral, particularmente na forma de soluções,suspensões ou emulsões líquidas; ou por via intranasal, particularmente naforma de pós, gotas nasais ou aerossóis; ou por via dérmica, tal como local oupor meio de emplastros transdérmicos.
As composições podem ser convenientemente administradas emforma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer dosmétodos bem conhecidos na técnica farmacêutica, conforme descrito, porexemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição;Gennaro1 A. R., ed.; LippincottWiIIiams & Wilkins: Filadélfia PA, 2000. Agentesde ligação e/ou materiais adjuvantes farmaceuticamente compatíveis podemser incluídos como parte da composição. As composições orais geralmenteincluirão veículo diluente inerte ou veículo comestível.
As pastilhas, pílulas, pós, cápsulas, expectorantes e similarespodem conter um ou mais dentre quaisquer dos ingredientes a seguir oucompostos com natureza similar: aglutinante tal como celulose microcristalinaou goma tragacanto; diluente tal como amido ou lactose; desintegrante talcomo amido e derivados de celulose; lubrificante tal como estearato demagnésio; brilho tal como dióxido de silício coloidal; agente adoçante, tal comosacarose ou sacarina; ou agente aromatizante, tal como hortelã ou salicilato demetila. As cápsulas podem apresentar-se na forma de cápsula dura ou cápsulamole, que são geralmente fabricadas com misturas de gelatina opcionalmentemisturadas com plastificantes, bem como cápsula de amido. Além disso,formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais quemodificam a forma física da unidade de dosagem, tais como revestimentos deaçúcar, goma Iaca ou agentes entéricos. Outras formas de dosagem oral emxarope ou elixir podem conter agentes adoçantes, conservantes, tinturas,corantes e aromatizantes. Além disso, os compostos ativos podem serincorporados em preparações e formulações de rápida dissolução, liberaçãomodificada ou liberação prolongada, em que essas formulações de liberaçãoprolongada são preferencialmente bimodais.
Formulações preferidas incluem composições farmacêuticas emque composto de acordo com a presente invenção é formulado paraadministração oral ou parenteral ou, de maior preferência, aqueles em quecomposto de acordo com a presente invenção é formulado na forma depastilha. As pastilhas preferidas contêm lactose, amido de milho, silicato demagnésio, corscarmelose sódio, povidona, estearato de magnésio ou talco emqualquer combinação. Também é aspecto do presente relatório descritivo quecomposto de acordo com a presente invenção pode ser incorporado emproduto alimentício ou líquido.
Preparações líquidas para administração incluem soluções,suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. As composiçõeslíquidas podem também incluir aglutinantes, tampões, conservantes, agentesquelantes, adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e similares. Solventesnão aquosos incluem álcoois, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetaistais como óleo de oliva e ésteres orgânicos tais como oleato de etila. Veículosaquosos incluem misturas de álcoois e água, meios tamponados e soluçãosalina. Particularmente, polímero de lactídeo biodegradável biocompatível,copolímero de lactídeo e glicolídeo ou copolímeros de polioxietileno epolioxipropileno podem ser excipientes úteis para controle da liberação doscompostos ativos. Veículos intravenosos podem incluir reabastecedores denutrientes e fluidos, reabastecedores de eletrólitos, tais como os baseados emdextrose de Ringer e similares. Outros sistemas de fornecimento parenteralpotencialmente úteis para estes compostos ativos incluem partículas decopolímero de etileno vinil acetato, bombas osmóticas, sistemas de infusãoimplantáveis e lipossomos.
Modos alternativos de administração incluem formulações parainalação, que incluem meios tais como pó seco, aerossol ou gotas. Elas podemser soluções aquosas que contêm, por exemplo, polioxietileno-9-lauril éter,glicocolato e desoxicolato, ou soluções oleosas para administração na forma degotas nasais ou como gel a ser aplicado por via intranasal. Formulações paraadministração bucal incluem, por exemplo, pastilhas expectorantes ou pastilhase podem também incluir base aromatizada, tal como sacarose ou acácia, eoutros excipientes, tais como glicocolato. Formulações apropriadas paraadministração retal são preferencialmente apresentadas na forma desupositórios em dose unitária, com veículo com base em sólido, tal comomanteiga de cacau, e podem incluir salicilato. Formulações para aplicação localà pele assumem preferencialmente a forma de ungüento, creme, loção, pasta,gel, pulverização, aerossol ou óleo. Veículos que podem ser utilizados incluemgeléia de petróleo, lanolina, polietileno glicóis, álcoois ou suas combinações. Asformulações apropriadas para administração transdérmica podem serapresentadas na forma de emplastros discretos e podem ser emulsõeslipofílicas ou soluções aquosas tamponadas, dissolvidas e/ou dispersas empolímero ou adesivo.
A presente invenção é adicionalmente ilustrada, mas não restritapela descrição dos exemplos a seguir.
Exemplo 1
Oxalato de írans-1-{3-[4-(A/,A/-dimetiIcarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Mistura de cloridrato cloreto de 4-[3-(c/'s e trans- 3,5-dimetilpiperidino)propóxi]benzoíla (866 mg), solução 2M de dimetilamina emtetraidrofurano (3,75 ml) e tetraidrofurano (10 ml) é agitada por uma hora àtemperatura ambiente. A mistura é concentrada sob pressão reduzida epurificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com mistura de óxidode dietila/ligroína/trietilamina 80/20/1 como eluente. Frações que contêm oproduto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida esalinizadas com 20 mg de ácido oxálico para gerar 37 mg de oxalato defrans-1-{3-[4-(N,N-dimetilcarbamoiO-fenóxilpropilJ-S.õ-dimetilpiperidina naforma de pó rosa.
NMR 1H: base (CDCI3)
7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,90 (d, J = 8,7 Hz1 2H, arom.),4,05 (t, J = 6,0 Hz1 2H, CH2O), 3,05 (br s, 6H, 2 CH3NCO), 2,5-1,8 (m, 10H, 310 CH2N, CH2, 2CH), 1,25 (dd, J = 5,8 Hz, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 0,95 (2d, J = 6,8Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2CH3).
<formula>formula see original document page 45</formula>
Cloridrato cloreto de 4-[3-(c/'s e trans- 3,5-dimetilpiperidino)propóxi]benzoíla pode ser preparado conforme segue:
Cloreto oxálico (800 ^l) é adicionado em gotas à solução decloridrato de ácido 4-[3-(c/'s e trans-Z,5-dimetilpiperidino)propóxi]benzóico(2,33 g) em diclorometano (20 ml) que contém uma gota de NtN-dimetilformamida. A mistura é agitada por duas horas à temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ciclohexano é adicionado eevaporado sob pressão reduzida para gerar 2,55 g de cloridrato cloreto de4-[3-(c/s e trans-Z, 5-dimetilpiperidino)propóxi]benzoíla utilizado sempurificação adicional.<formula>formula see original document page 46</formula>
Cloridrato de ácido 4-[3-(c/s e trans- 3,5-dimetilpiperidino)propóxi]benzóico pode ser preparado conforme segue:
Solução de eis e frans-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina (5,3 g) em solução de 1N hidróxido de sódio aquoso (50 ml) emetanol (30 ml) é aquecida sob refluxo por trinta minutos. Metanol é evaporadosob pressão reduzida. A camada aquosa é lavada com acetato de etila eacidulada com ácido clorídrico aquoso. O precipitado decorrente é filtrado eseco para gerar cloridrato de ácido 4-[3-(c/s e trans- 3,5-dimetilpiperidino)propóxi]benzóico na forma de sólido branco.
RfTLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,15.
<formula>formula see original document page 46</formula>
cis e írans-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}-3l5-dimetil-piperidina pode ser preparada conforme segue:
Mistura de 4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila (4,57 g),carbonato de potássio (8,29 g), eis e trans-3,5-dimetilpiperidina (5,31 ml) equantidade catalítica de iodeto de potássio em A/,A/-dimetilformamida (100 ml) éagitada por uma noite a 100 0C. A suspensão é filtrada e o precipitado lavadocom etanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado pormeio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano emetanol de 98/2 a 90/10. Frações que contêm os produtos esperados sãoreunidas e concentradas sob pressão reduzida gerando 5,33 g de eis e trans-1-{3-[4-(metóxi-carbonil)fenóxi]propil}-3I5-dimetilpiperidina.
Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,5
Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,3
(E)
<formula>formula see original document page 47</formula>
4-(3-Cloropropóxi)benzoato de metila pode ser preparadoconforme segue:
Suspensão de carbonato de potássio (48,4 g) em mistura de 4-hidroxibenzoato de metila (10,65 g), 1-bromo-3-cloropropano (55,1 g) e N,N-dimetil-formamida (100 ml) é agitada à temperatura ambiente por quinze horas.Os sólidos são separados por meio de filtragem e lavados por três vezes cometanol (30 ml). Os filtrados combinados são concentrados sob pressão reduzidae dissolvidos em seguida em acetato de etila (200 ml). A camada orgânica élavada por duas vezes com água (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida para gerar 15 g de 4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila utilizados sem purificação adicional.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1 ) = 0,5
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 47</formula>
Oxalato de fAans-1-{3-[4-(A/,A/-tetrametilenocarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§A, mas a partirde cloridrato cloreto de 4-[3-(eis e frans-3,5-dimetilpiperidino)propóxi]benzoíla(700 mg) e pirrolidina (500 |il) em diclorometano (10 ml) gera 24 mg de oxalatode frans-1-{3-[4-(A/,A/-tetrametilenocarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidinana forma de pó branco.
NMR 1H: base (CDCI3)
7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,90 (d, J = 8,7 Hz1 2H, arom.),4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,55 (m, 4H), 2 CH2NCO), 2,5-1,8 (m, 14H, 3CH2N1 3 CH2, 2 CH), 1,25 (dd, J = 5,8 Hz, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 0,95 (2d, J =6,8 Hz, J = 6,8 Hz1 6H, 2 CH3).
Exemplo 3
A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas apartir de 4-(3-cloropropóxi)benzofenona (1,37 g), piperidina (1 ml), carbonatode potássio (2,07 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N-dimetilformamida (25 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico (55mg) em acetona (0,6 ml), 239 mg de oxalato de 1-[3-(4-benzoilfenil)propóxi]piperidina na forma de pó branco.
NMR 1H: oxalato (DMSO)7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H, arom.), 7,67-7,53 (m, 5H, Ph), 7,07 (d, J =8,8 Hz, 2H, arom.), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,09 (m, 6H, 3 CH2N), 2,15(m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
(B) 4-(3-Cloropropóxi)benzofenona pode ser preparadaconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partirde 4-hidroxibenzofenona (0,99 g), carbonato de potássio (3,45 g) e 1-bromo-3-cloropropano (2,5 ml) em /V,AWimetiIformamida (7,5 ml) gera 1,4 g de 4-(3-cloropropóxi)benzofenona na forma de óleo amarelo.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,5
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 49</formula>
Oxalato de 1-[3-(4-cianometilfenil)propóxi]piperidina:
A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D mas apartir de 4-(3-cloropropóxi)fenilacetonitrila (698 mg), piperidina (658 jal) e carbonatode potássio (1,38 g) em A/,A/-dimetilformamida (16 ml) gera, após dissolução emmistura de dietil éter (5 ml) e etanol (1 ml) e a formação de sais com ácido oxálico(191 mg) em acetona (0,5 ml), 493 mg de oxalato de 1-[3-(4-cianometil-fenil)propóxi]piperidina na forma de sólido bege que se funde a 181 °C.
NMR 1H: oxalato (DMSO)
7,24 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.),4,00 (t, J = 6,0 Hz 2H, CH2O), 3,91 (s, 2H, CH2CN), 3,05 (m, 6H, 3 CH2N), 2,07(m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
(B) 4-(3-Cloropropóxi)fenilacetonitrila pode ser preparadaconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partirde 4-hidroxifenilacetonitrila (4,65 g), carbonato de potássio (24 g) e 1-bromo-3-cloropropano (17,3 ml) em A/,A/-dimetilformamida (23 ml) gera 6,86 g de 4-(3-cloropropóxi)fenilacetonitrila na forma de sólido amarelo.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,67Exemplo 5
Oxalato de írans-1-{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina:
<formula>formula see original document page 50</formula>
Solução de transi -[3-(4-acetilfenóxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina(289 mg) em tetraidrofurano (1 ml) é agitada à temperatura ambiente sobatmosfera anidra e solução de 2,61 M de brometo de metilmagnésio emtetaridrofuran (400 jxl) é adicionada em gotas. A mistura é agitada àtemperatura ambiente por três horas e resfriada com solução aquosa saturadade cloreto de amônio. A solução é extraída com acetato de etila e os extratoscombinados são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio,concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografiasobre sílica gel com diclorometano/metanol 95/5 como eluente. Frações quecontêm o produto esperado são reunidas e salinizadas com 20 mg de ácidooxálico para gerar 70 mg de oxalato de frans-1-{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)-fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina na forma de sólido amarelo claro.
NMR 1H: oxalato (DMSO)7,33 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.),3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,1-2,5 (m, 6H, 3 CH2N), 2,05 (m, 4H, CH2, 2CH), 1,36 (m, 8H, 2 CH3, CH2), 0,96 (2d, J = 6,7 Hz, J = 6,7 Hz1 6H, 2 CH3).transi -[3-(4-acetilfenóxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina pode serpreparada conforme descrito em EP 9905744.Exemplo 6
<formula>formula see original document page 51</formula>
Oxalato de (RS)-I-{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina:
A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, mas apartir de (RS)-I-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina (146 mg) esolução de 2,61 M de cloreto de metilmagnésio em tetraidrofurano (0,8 ml)gera, após a formação de sais com ácido oxálico, 104 mg de oxalato de (RS)-I-{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de póbranco.
NMR1H: oxalato (DMSO)
7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.),3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,33 (m, 2H, 2 CH2CN eq.), 3,06 (m, 2H, CH2N),2,70 (m, 1H, CH2N ax.), 2,46 (m, 1H, CH2N ax.), 2,05 (m, 2H, CH2), 1,69 (m,4H, CH2, CH, 1 CH2 eq.), 1,36 (s, 6H, 2 CH3), 1,06 (m, 1H, CH2 ax.), 0,88 (d, J= 6,5 Hz, 3H, CH3).
(B) (RS)-I-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidinapode ser preparada conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partirde 4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila (458 mg), (RS)-3-metilpiperidina (1,2ml), carbonato de potássio (2,0 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássioem A/,/V-dimetilformamida (25 ml) gera 433 mg de (RS)-I-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de sólido amarelo.
Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,4
C. 4-(3-Cloropropóxi)benzoato de metila pode ser preparadoconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partirde 4-hidroxibenzoato de metila (15,2 g), carbonato de potássio (65 g) e 1-bromo-3-cloropropano (50 ml) em A/,A/-dimetilformamida (100 ml) gera 22,5 gde 4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila na forma de óleo.
RfTLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,55
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 52</formula>
Oxalato de 1-{3-[4-(1-hidróxi-1-propilbutil)fenóxi]propil}piperidina:(A)
<formula>formula see original document page 52</formula>
A solução de 4-heptanona (471 mg) em tetraidrofurano (4 ml),adiciona-se solução de brometo de 4-(3-piperidinopropóxi)fenilmagnésio emtetraidrofurano (11 ml, 3,3 mmol). A mistura é agitada por uma noite àtemperatura ambiente e resfriada a 0 0C com solução aquosa saturada decloreto de amônio (20 ml). A solução é extraída com acetato de etila (20 ml) e acamada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio(20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida epurificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente dediclorometano/metanol de 98/2 a 95/5 como eluente. Frações que contêm oproduto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida paragerar 1-{3-[4-(1-hidróxi-1-propilbutil)-fenóxi]propil}piperidina na forma de óleoamarelo. A formação de sais com ácido oxálico em etanol e precipitação comóxido de dietila gera oxalato de 1 -{3-[4-( 1 -hidróxi-1 -propilbuti I)-fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco em fusão a 118 0C.
NMR1H: oxalato (DMSO)7,23 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.),3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,08 (m, 6H, 3 CH2N), 2,07 (m, 2H, CH2),1,8-1,3 (m, 10H, 5 CH2), 1,2-0,8 (m, 4H, 2 CH2), 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 6H, 2CH3).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Brometo de 4-(3-piperidinopropóxi)fenilmagnésio pode serpreparado conforme segue:
Em frasco de fundo abaulado, são introduzidas viradas demagnésio (0,29 g). O frasco é seco em ar, resfriado à temperaturaambiente e introduz-se tetraidrofurano (3 ml). Adiciona-se porção de 3 mlde solução de 1-[3-(4-bromofenil)propóxi]piperidina (2,98 g) emtetraidrofurano (30 ml). A reação é iniciada sobre pequena amostra emtubo de ensaio com 1,2-dibromoetano e algumas voltas de magnésioadicionais. A mistura de reação é aquecida em seguida e o restante dasolução de 1-[3-(4-bromofenil)propóxi]piperidina é adicionado. A mistura éaquecida a 70 0C por três horas. O sobrenadante é retirado com seringapara gerar 33 ml (10 mmol) de 1-[3-(4-bromofenil)propóxi]piperidina emtetraidrofuran.
1-[3-(4-Bromofenil)propóxi]piperidina pode ser preparadaconforme descrito em EP 9905744.Exemplo 8
<formula>formula see original document page 54</formula>
1-{3-[4-(1-Hidroxiciclopentil)fenóxi]propil}piperidina:Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 7§A, mas a partirde ciclopentanona (365 ml), tetraidrofurano (4 ml) e solução de brometo de 4-(3-piperidinopropóxi)fenilmagnésio em tetraidrofurano (11 ml, 3,3 mmol) gera,após a formação de sais com ácido oxálico, 115 mg de 1-{3-[4-(1-hidroxiciclopentil)fenóxi]propil}piperidina.
NMR 1H: base (CDCI3)7,41 (d, J = 6,7 Hz1 2H, arom.), 6,87 (d, J = 6,7 Hz, 2H, arom.),4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 2,55 (m, 6H, 3 CH2N), 2,15-1,75 (m, 10H, 5CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 54</formula>
Oxalato de 1 -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -alilbut-3-enil)fenóxi]propil}piperidina:Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, mas a partir de1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}piperidina (560 mg) e solução de 1 M debrometo de alilmagnésio em oxido de dietila (6,8 ml) gera, após formação desais com ácido oxálico, 165 mg de oxalato de 1-{3-[4-(1-hidróxi-1-alilbut-3-enil)fenóxi]propil}-piperidina na forma de pó branco:
NMR1H: oxalato (DMSO)
7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.),5,65 (m, 2H, 2 CH=), 4,89 (d, J = 16,3 Hz, 2H, CH2=), 4,88 (d, J = 11,2 Hz1 2H,CH2=), 3,97 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2O), 3,3-2,7 (m, 6H, 3 CH2N), 2,46 (m, 4H,CH2CH=CH2), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
Exemplo10
<formula>formula see original document page 55</formula>
Oxalato de frans-1-{3-(4-isopropenilfenóxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Adiciona-se cloreto de tionila (50 ^l) em gotas a solução de trans-1-{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina (115 mg) emóxido de dietila (5 ml) e piridina (35 ^il) agitado a temperatura de cerca de 0 0C.A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente, concentrada sobpressão reduzida e diluída com tetraidrofurano anidro (5 ml). A esta solução,adiciona-se metilato de sódio recém preparado (200 mg). A mistura é agitada àtemperatura ambiente por duas horas e purificada por meio de cromatografiasobre sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol de 82/2 a 95/5.Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sobpressão reduzida para gerar 50 mg de óleo laranja que é dissolvido em óxidode dietila (2 ml). Solução de ácido oxálico (16 mg) em acetona (0,2 ml) éadicionada para gerar, após filtragem e secagem, 11 mg de oxalato de trans-1-{3-(4-isopropenilfenóxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina na forma de pó branco.
NMR 1H: base (CDCI3)
7,40 (d, J = 8,7 Hz1 2H, arom.), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 5,28(s, 1H, CH2=), 4,99 (s, 1H, CH2=), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 2,40 (m,4H, 2 CH2CN), 2,13 (s, 3H, CH3C=), 2,00 (m, 2H, CH2N), 1,93 (m, 4H, CH2,2 CH), 1,28 (dd, J = 6,5 Hz, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 6,8 Hz1 J =6,8 Hz, 6H, CH3).
Exemplo11
<formula>formula see original document page 56</formula>
Oxalato de frans-1-{3-(4-estirilfenóxi)propil]piperidina:
A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas apartir de 4-(3-cloropropóxi)estilbeno (500 mg), piperidina (362 ^il) e carbonatode potássio (760 mg) em A/,A/-dimetilformamida (10 ml) gera, após a formaçãode sais com ácido oxálico em etanol, 426 mg de oxalato de frans-1-{3-(4-estirilfenóxi)propil]piperidina na forma de sólido branco.
NMR1H: oxalato (DMSO)
7,52 (m, 4H, arom.), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H, arom.), 7,2 (m, 1H,arom.), 7,18 (m, 1H, CH=), 7,06 (d, J = 16,5 Hz, 1H, CH=), 6,92 (d, J = 8,5 Hz12H, arom.), 4,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2O), 3,11 (m, 6H, 3 CH2N), 2,11 (m, 2H,CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
(B) 4-(3-Cloropropóxi)estilbeno pode ser preparado conformesegue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partirde 4-hidroxiestilbeno (2 g), carbonato de potássio (7,04 g) e 1-bromo-3-cloropropano (5 ml) em /V1AWimetiIformamida (10 ml) gera 2,06 g de 4-(3-cloro-propóxi)estilbeno na forma de sólido branco.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,74Exemplo 12
<formula>formula see original document page 57</formula>
Dicloridrato de (3S,5S)-1-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina:
(A) Mistura de cloridrato de (3S,5S)-1-(3-cloropropil)-3,5-dimetilpiperidina (2,04 g), frans-A/,A/-dimetil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina(1,98 g) e carbonato de potássio (5,0 g) em A/,A/-dimetilformamida é agitadasob temperatura de cerca de 60 0C por uma noite. O precipitado é filtrado. Ofiltrado é concentrado sob pressão reduzida, purificado por meio decromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol/amôniade 90/10/1 a 80/20/1. Frações que contêm o produto esperado são reunidas,concentradas sob pressão reduzida para gerar 2,25 g de (3S, 5S)-1-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina. A base édissolvida em etanol e convertida no cloridrato por meio da adição de cloreto dehidrogênio etanólico. Recristalização em etanol gera 1,93 g de dicloridrato de(3S, 5S)-1-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidinana forma de pó branco em fusão a 240 0C.
NMR1H(DMSO)
10,7 (bs, 1H, NH), 9,9 (bs, 1H, NH), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H,arom.), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H, arom.), 3,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,30-3,05 (m, 6H, 3 CH2N), 2,90 (m, 1H, CHN), 2,66 (m, 6H, 2 CH3N), 2,45 (m, 1H,CHAr), 2,20-1,95 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 6H), 1,16 (d, J = 7,4 Hz,3H, CH3C), 1,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3C).
(B) Cloridrato de (3S, 5S)-1-(3-cloropropil)-3,5-dimetilpiperidinaMistura de (3S, 5S)-1-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperidina (1,91g), cloreto de tionila (0,96 ml) e diclorometano (10 ml) é agitada à temperaturaambiente por cinco horas, concentrada sob pressão reduzida e triturada emóxido de dietila para gerar 2,0 g de cloridrato de (3S, 5S)-1-(3-cloropropil)-3,5-dimetilpiperidina na forma de pó bege utilizado sem purificação adicional.
(C) (3S, 5S)-1-(3-Hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperidina:
Mistura de cloridrato de (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina (2,58 g), 3-cloropropanol (1,44 ml), carbonato de potássio (3,58 g) e quantidade catalítica deiodeto de potássio em acetona (10 ml) é agitada sob refluxo por 24 horas.Precipitado é filtrado e enxaguado com acetona. Filtrado é concentrado sob pressãoreduzida e purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente dediclorometano/metanol/trietilamina de 80/20/1 a 50/50/1 para gerar 1,9 g de (3S,5S)-1-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperidina na forma de óleo amarelo.
(D) trans-N, A/-dimetil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina:
A solução de cloridrato de frans-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina(3,42 g) em dioxano (75 ml), adiciona-se solução de formaldeído aquoso (11,2ml, 38%) e sal monossódico de ácido fosforoso (150 ml, 1N), adiciona-sesolução de hidróxido de sódio aquosa concentrada até que o pH seja neutro. Asolução é agitada sob temperatura de cerca de 60 0C por uma hora, resfriada àtemperatura ambiente e trazida para pH 7-8 por meio da adição de soluçãoaquosa concentrada de hidróxido de sódio. Evaporação de dioxano causaprecipitação. O precipitado é filtrado e lavado com água. Purificação por meiode cromatografia sobre sílica gel com gradiente dediclorometano/metanol/amônia de 90/10/1 a 70/30/1 e trituração em dietil étergeram produto bruto que é adicionalmente purificado por meio de cromatografiasobre sílica gel com diclorometano/metanol/amônia 80/20/1 para gerar trans-/V,/V-dimetil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina na forma de pó amarelo claro.
(E) frans-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina pode serpreparada conforme descrito no documento WO 01/81295 (Warner-LambertCompany) ou conforme segue.
Suspensão de frans-N-benzil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina(7,69 g) e paládio sobre carvão (800 mg) em metanol (300 ml) é agitada sobtemperatura de cerca de 40 0C por oito horas sob pressão de 15 bar de di-hidrogênio. Filtragem sobre celite e evaporação do solvente sob pressãoreduzida gera 4,9 g de frans-4-(hidroxifenil)ciclohexanamina na forma de póbranco. frans-/V-Benzil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina pode ser preparadaconforme descrito no documento WO 01/81295 (Warner-Lambert Company).
(F) Preparação alternativa: frans-/V,/V-dimetil-4-(4-hidroxifenil)-ciclohexanamina:
A solução de cloridrato de frans-4-(4-hidroxifenil)-/V-metilciclohexanamina (1,15 g) em dioxano (50 ml), solução de formaldeídoaquoso (3,7 ml, 37%) e sal monossódico de ácido fosforoso (49 ml, 1 N),adiciona-se solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio até pH neutro.A solução é agitada sob temperatura de cerca de 60 0C por duas horas,resfriada à temperatura ambiente e trazida até pH 7-8 por meio da adição desolução aquosa concentrada de hidróxido de sódio. Evaporação de dioxanocausa precipitação. O precipitado é filtrado e lavado com água e dietil éter emseguida para gerar 1,78 g de frans-A/,A/-dimetil-4-(4-hidróxi-fenil)ciclohexanamina na forma de sólido branco.
(G) írans-4-(4-Hidroxifenil)-/V-metilciclohexanamina
Mistura de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (3 g) em tetraidrofurano(20 ml) e solução de metilamina em tetraidrofurano (7,9 ml, 2 M) é agitada poruma noite à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida,dissolvida em mistura de diclorometano e metanol (30 ml, 1/1) e resfriada sobtemperatura de cerca de 0 0C. Adiciona-se boroidreto de sódio (822 mg)parceladamente e a mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Oprecipitado é filtrado e lavado com óxido de dietila para gerar 1,1 g de trans-4-(4-hidroxifenil)-/V-metilciclohexanamina utilizada sem purificaçãoadicional.
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 60</formula>
Oxalato de 1-{3-[4-(benzilóxi)fenóxi]propil}piperidina:
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D,mas a partir de 0-benzil-4-(3-cloropropóxi)fenol (500 mg), piperidina (357uL) e carbonato de potássio (749 mg) em A/,A/-dimetilformamida (10 ml)gera, após a formação de sais com ácido oxálico em etanol, 459 mg deoxalato de 1-{3-[4-(benzilóxi)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólidobranco.
NMR1H: oxalato (DMSO)
7,34 (m, 5H, arom.), 6,91 (d, J = 9,2 Hz1 2H, arom.), 6,83 (d, J= 9,2 Hz, 2H, arom.), 5,00 (s, 2H, PhCH2O), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O),3,07 (m, 6H, 3 CH2N), 2,05 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H,CH2).
(B) 0-benzil-4-(3-cloropropóxi)fenol pode ser preparadoconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partirde 4-benziloxifenol (2 g), carbonato de potássio (6,90 g) e 1-bromo-3-cloropropano (4,94 ml) em A/,A/-dimetilformamida (10 ml) gera 2,07 g de O-benzil-4-(3-cloropropóxi)fenol na forma de sólido branco.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,8
Exemplo 14<formula>formula see original document page 61</formula>
trans-1-{3-[4-(fenóxi)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina:
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas apartir de 4-(3-cloropropóxi)-0-fenilfenol (130 mg), trans-3,5-dimetilpiperidina(112 mg), carbonato de potássio (300 mg) e quantidade catalítica de iodeto depotássio em A/,A/-dimetilformamida (10 ml) gera, após a formação de sais comácido oxálico em etanol, 65 mg de trans- 1-{3-[4-(fenóxi)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpipridina na forma de sólido branco.
NMR 1H: oxalato (DMSO)
7,32 (m, 2H, arom.), 7,95 (m, 7H, arom.), 3,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H,CH2O), 3,2-2,5 (m, 6H, 3 CH2N), 2,06 (m, 4H, CH2, 2CH), 1,35 (m, 2H, CH2),0,96 (2d, J = 5,9 Hz, J = 5,9 Hz, 6H, 2 CH3).
(B) 4-(3-Cloropropóxi)-0-fenilfenol pode ser preparadoconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas apartir de 4-fenoxifenol (950 mg), carbonato de potássio (3,2 g) e 1-bromo-3-cloropropano (2,5 ml) em A/,/V-dimetilformamida (5 ml) gera 0,50 g de 4-(3-cloropropóxi)-0-fenilfenol utilizado sem nenhuma purificação adicional.
Exemplo 15
Dioxalato de 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina<formula>formula see original document page 62</formula>
Mistura de oxalato de 1-(3-fenoxipropil)piperidina (0,2 g), ácido 5-aminopentanóico (0,076 g) e ácido polifosfórico (2 g) é agitada sob temperaturade cerca de 100 0C por uma hora. A mistura é resfriada à temperaturaambiente, diluída com água (25 ml), tornada alcalina por meio da adição desolução aquosa concentrada de hidróxido de sódio com resfriamento externo eextraída por duas vezes com acetato de etila (25 ml). As camadas orgânicassão reunidas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25ml), secas sobre sulfato de magnésio e purificadas por meio de cromatografiasobre sílica gel. Frações que contêm o produto esperado são reunidas,concentradas sob pressão reduzida para gerar 0,172 g de 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina que é dissolvida em etanol (2ml). Adiciona-se solução de ácido oxálico (0,104 g) em etanol (0,5 ml). Oprecipitado que aparece mediante repouso é filtrado, enxaguado com etanol eseco para gerar 200 mg de oxalato de 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina na forma de pó branco em fusão a 104°C.
NMR 1H: oxalato (DMSO)
7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.),4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,67 (m, 2H, CH2N=), 3,3-2,8 (m, 8H, 3 CH2N,CH2C=N), 2,13 (m, 2H, CH2), 1,72 (m, 8H, 4 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
(B) Oxalato de 1-(3-fenoxipropil)piperidina pode ser preparadoconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partirde 0-(3-cloropropil)fenol (382 mg), piperidina (0,79 ml), carbonato de potássio(1,66 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em A/,A/-dimetilformamida(20 ml) geram, após a formação de sais com ácido oxálico em etanol, 729 mgde oxalato de 1-(3-fenoxipropil)piperidina na forma de sólido branco que sefunde a 183 0C.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 63</formula>
Dioxlato de trans-6-{4[3-(3,5-dimetilpiperidino)propoxi]fenil}2,3,4,5-tetraidropiridina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas apartir de 6-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina (755 mg), misturacomercial de eis e frans-3,5-dimetilpiperidina (0,796 ml), carbonato de potássio(1,24 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em /V,A/-dimetilformamida(20 ml) gera, após duas cromatografias sobre sílica gel, a primeira comgradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5, a segunda com gradientede óxido de dietila/ligroína/trietilamina de 50/49/1 a 75/25/1 e formação de saiscom ácido oxálico em etanol e óxido de dietila, 83 mg de dioxalato de trans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}-2,3,4,5-tetraidropiridina na forma desólido branco em fusão a 72 0C.
NMR 1H: oxalato (DMSO)
7,89 (d, J = 8,7 Hz1 2H, arom.), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.),4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,68 (m, 2H, CH2N=), 3,2-2,6 (m, 8H, 3 CH2N,CH2C=N), 2,11 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,77 (m, 4H, 2 CH2), 1,37 (m, 2H, CH2),0,96 (2d, J = 5,9 Hz, J = 5,9 Hz, 6H, 2 CH3).
(B) 6-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina pode serpreparada conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 15§A, mas a partirde 0-(3-cloropropil)fenol (3,55 g), ácido 5-aminopentanóico (2,39 g) e ácidopolifosfórico (36 g) gera 1,563 g de 6-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina.
Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,3
0-(3-Cloropropil)fenol pode ser adquirido na Aldrich RareChemicals and Salor.
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 64</formula>
Dioxalato de frans-1-{3-[4-(4,5- diidro -3H-pirrol-2-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas apartir de 2-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-4,5- diidro -3/-/-pirrol (832 mg), mistura comercialde eis e trans-3,5-dimetilpiperidina (0,929 ml), carbonato de potássio (1,45 g) equantidade catalítica de iodeto de potássio em A/,A/-dimetilformamida (20 ml) gera,após duas cromatografias sobre sílica gel, a primeira com gradiente dediclorometano/metanol de 98/2 a 95/5, a segunda com oxido dedietila/ligroína/trietilamina 50/49/1 e formação de sais com ácido oxálico em etanol eóxido de dietila, 254 mg de dioxalato de trans-1-{3-[4-(4,5- diidro - 3H-pirrol-2-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina na forma de sólido branco que se funde a 83°C.
NMR1H: oxalato (DMSO)
7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.),4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,94 (m, 2H, CH2N=), 3,2-2,5 (m, 8H, 3 CH2N,CH2C=N), 2,03 (m, 6H, 2 CH2, 2 CH), 1,35 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 5,6 Hz, J= 5,6 Hz, 6H, 2 CH3).
(B) 2-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]-4,5- diidro -3H-pirrol pode serpreparado conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§A, mas a partir de0-(3-cloropropil)fenol (3,41 g), ácido 4-aminobutanóico (2,06 g) e ácido polifosfórico(36 g) gera 0,44 g de 2-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-4,5- diidro -3H-pirrol.
Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,23
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 65</formula>
Dioxalato de 1-{3-[4-(c/'s-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina e dioxalato de 1-{3-[4-(fra/7S-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina:
<formula>formula see original document page 65</formula>
A solução de 1-{3-[4-(4-oxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina (740mg) em tetraidrofurano (9 ml), adicionou-se sucessivamente solução 2 M dedimetilamina em tetraidrofurano (2,3 ml), ácido acético (141 |xl) etriacetoxiboroidreto de sódio (845 mg). A mistura foi agitada por três horas àtemperatura ambiente.
Agrega-se quantidade adicional de solução 2M de dimetilaminaem tetraidrofurano (0,7 ml), triacetoxiboroidreto de sódio (253 mg) e ácidoacético (42 ^l). A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente e, emseguida, adiciona-se solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato desódio (30 ml). A mistura é extraída com acetato de etila (três vezes 50 ml). Osextratos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sobpressão reduzida e purificados por meio de cromatografia sobre sílica gel comgradiente de ligroína/óxido de dietila/trietilamina/metanol de 80/20/1/0,1 a20/80/1/0,1, em seguida com gradiente de óxido de dietila/trietilamina/metanolde 100/1/0,1 a 90/1/10. Frações que contêm os produtos são reunidas econcentradas sob pressão reduzida.
Os produtos a seguir são obtidos em ordem de eluição: 348mg de 1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômeroA) na forma de óleo amarelo e 187 mg de 1 -{3-[4-(c/'s-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero B) na forma desólido amarelo.
Estes dois isômeros são salinizados separadamente com 182 mge 98 mg de ácido oxálico, respectivamente, em etanol para gerar 466 mg dedioxalato de 1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina(isômero A) e 280 mg de dioxalato de 1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero B).
NMR1H: oxalato (DMSO)
Isômero A:
7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.),3,96 (t, J = 5,9 Hz1 2H, CH2O), 2,90 (m, 7H, 3 CH2N, CHN), 2,62 (m, 6H, 2CH3N), 2,47 (m, 1H, CHAr), 2,0-1,3 (m, 16H, 8 CH2).
Isômero B:
7,09 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.),3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,07 (m, 1H, CHN), 2,82 (m, 6H, 3 CH2CN),2,65 (m, 6H, 2 CH3N), 2,38 (m, 1H, CHAr), 1,90 (m, 6H, 3 CH2), 1,60 (m,10H, 5 CH2).<formula>formula see original document page 67</formula>
1-{3-[4-(4-Oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina pode serpreparada conforme segue:
Suspensão de carbonato de potássio (3,11 g) em mistura de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexano (2 g), piperidina (2,22 ml) e N1N-dimetilformamida (40 ml) é aquecida por três horas sob temperatura de cercade 110 0C, agitada em seguida por vinte horas à temperatura ambiente. Amistura é concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etila(150 ml) e água (150 ml). A fase orgânica é lavada por duas vezes com água(100 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida epurificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente dediclorometano/metanol de 95/5 a 90/10. Frações que contêm o produto sãoreunidas e concentradas sob pressão reduzida, gerando 1,94 g de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}-piperidina na forma de sólido amarelo utilizado sempurificação adicional.
<formula>formula see original document page 67</formula>
4-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]ciclohexanona pode ser preparadaconforme segue:
Suspensão de carbonato de potássio (12,4 g) em mistura de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (3,42 g) e /V,/V-dimetilformamida (18 ml) é agitadapor 24 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se óxido de dietila (63 ml) e amistura é filtrada. A parte insolúvel é enxaguada por duas vezes com óxido dedietila (15 ml). Fases orgânicas são reunidas e lavadas com água (50 depois30 ml), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida,gerando 4,6 g de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]cicIohexanona na forma de sólidobranco, utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 68</formula>
Dioxalato de 1-{3-[4-(c/s-4-tetrametilenoaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina e dioxalato de ^-{3-[4-{trans-4-tetrametilenoaminociclohex-1-il)fenóxil]propil}piperidina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18§A, mas a partirde 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (0,5 g), pirrolidina (159 ^l),ácido acético (91 ^il) e triacetoxiboroidreto de sódio (504 mg) em tetraidrofurano(6 ml), são obtidos os produtos a seguir em ordem de eluição, após a formaçãode sais com ácido oxálico, 292 mg de 1-{3-[4-(4-pirrolidinociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) em fusão a 168 0C e168 mg de 1-{3-[4-(4-pirrolidinociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (isômero B) emfusão a 160 0C.
NMR 1H: oxalato (DMSO)
Isômero A:
7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.),3,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,17 (m, 4H, 2 CH2N), 3,09 (m, 1H, CHN), 2,88(m, 6H, 3 CH2N), 2,59 (m, 1H, CHAr), 2,0-1,3 (m, 20H, 10 CH2).
Isômero B:7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.),3,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,15 (m, 11H, 5 CH2N, CHN), 2,40 (m, 1H,CHAr), 2,2-1,3 (m, 20H, 10 CH2).
Exemplo 20
Dioxalato de frans-1 -{3-[4-(c/'s-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina e dioxalato de transi-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)-fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18§A, masa partir de trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (780mg), solução de 2M de dimetilamina em tetraidrofurano (1,36 ml), ácido acético(136 |al) e triacetoxiboroidreto de sódio (722 mg) em tetraidrofurano (8 ml), osprodutos a seguir são obtidos em ordem de eluição, após a formação de saiscom ácido oxálico, 292 mg de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) em fusão a 98 0C e393 mg de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (isômero B) em fusão a 162 0C.
NMR 1H: oxalato (DMSO)
Isômero A:
7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.),3,95 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,09 (m, 1H, CHN), 2,68 (m, 10H, 2 CH2N, 2CH3N), 2,46 (m, 3H, CH2N, CHAr), 2,0-1,5 (m, 12H, 5 CH2, 2 CH), 1,29 (m, 2H,CH2), 0,92 (2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2 CH3).
Isômero B:7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.),3,95 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,14 (m, 1H, CHN), 2,72 (m, 10H, 2 CH2N, 2CH3N), 2,46 (m, 3H, CH2N, CHAr), 2,1-1,8 (m, 8H, CH2, 2 CH, 4 CH2 eq.), 1,7-1,2 (m, 6H, CH2, 4 CH2 ax.), 0,92 (2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2 CH3).
(B) frans-3,5-Dimetil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina pode ser preparada conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18§B, mas a partirde carbonato de potássio (1,71 g), 4-[4-(3-cioropropóxi)fenil]ciclohexanona (1,5g), cloridrato de trans-3,5-dimetilpiperidina (1,01 g) e A/./V-dimetilformamida (20ml), purificação do produto bruto com duas cromatografias com gradiente deheptano e acetato de etila de 4/1 a 0/1 para a primeira e ligroína/óxido dedietila/trietilamina de 80/20/1 a 50/50/1 para a segunda, obtém-se 303 mg detrans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Cloridrato de trans-3,5-dimetilpiperidina pode ser preparadoconforme segue:
Suspensão de paládio a 10% sobre carvão (1,5 g) em mistura defrans-1-benzil-3,5-dimetilpiperidina (7,65 g) e metanol (100 ml) é agitada sob 15bar de di-hidrogênio a 40 0C por quinze horas. O meio de reação é filtradosobre almofada de celite e adiciona-se solução em éter de ácido clorídrico. Ocloridrato é filtrado e seco para gerar 3,43 g de cloridrato de trans-3,5-dimetilpiperidina na forma de sólido rosa utilizado sem purificação adicional.
2,90 (m, 2H, CH2CN), 2,63 (m, 2H, CH2N), 1,95 (m, 2H, 2 CH), 1,37(dd, J = 5,7 Hz1 J = 5,7 Hz1 2H, CH2), 0,95 (2d, J = 7,1 Hz1 J = 7,1 Hz1 6H, 2 CH3).(D)
<formula>formula see original document page 71</formula>
trans-1 -Benzil-3,5-dimetilpiperidina pode ser preparada conformesegue:
Suspensão de carbonato de potássio (83 g) em mistura decloreto de benzila (37 g), 3,5-dimetilpiperidina (30 g de mistura comercialde isômeros c/s e trans) e A/,A/-dimetilformamida (200 ml) é agitada porquinze horas sob temperatura de cerca de 60 0C. A mistura é filtrada,concentrada sob pressão reduzida e diluída em acetato de etila. A faseorgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio,concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografiasobre sílica gel com mistura de oxido de dietila/ligroína/trietilamina20/80/1 como eluente para gerar 8 g de trans-1 -benzi 1-3,5-dimetilpiperidina na forma de óleo incolor utilizado sem purificaçãoadicional.
NMR1H (DMSO)
7,28 (m, 5H, arom.), 3,52 (d, J = 13,5 Hz, 1H, CH2Ph), 3,37 (d, J =13,5 Hz, 1H, CH2Ph), 2,38 (m, 2H, CH2N), 2,06 (m, 2H, CH2N), 1,90 (m, 2H, 2CH), 1,29 (dd, J = 5,7 Hz, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 7,1 Hz, J = 7,1 Hz,6H, 2 CH3).
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 71</formula>Oxalato de 1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}pirrolidina
<formula>formula see original document page 72</formula>
Mistura de 1-(3-hidroxipropil)pirrolidina (400 mg),trifenilfosfina (812 mg) em tolueno (18 ml) é agitada por cinco minutos àtemperatura ambiente e adiciona-se em seguida 1-hidroxibifenila (493mg). A mistura é resfriada e adiciona-se azodicarboxilato de diisopropila(609 (al). A mistura é agitada por 48 horas à temperatura ambiente,concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila. Acamada orgânica é lavada com água e extraída com solução aquosa de1N clorídrico. A fase aquosa é lavada com acetato de etila, tornadaalcalina em seguida com solução aquosa de 5N hidróxido de sódio eextraída por duas vezes com acetato de etila. Estes extratos sãoreunidos, secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressãoreduzida, diluídos com oxido de dietila e misturados com solução deácido oxálico (169 mg) dissolvido em acetona. O precipitado é filtrado,lavado com óxido de dietila e seco para gerar 480 mg de oxalato de 1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}pirrolidina na forma de sólido branco com fusãoa 201 0C.
NMR1H: oxalato (DMSO)
7,58 (m, 4H, arom.), 7,40 (m, 2H, arom.), 7,27 (m, 1H, arom.),7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,22 (m, 6H, 3CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,91 (m, 4H, 2 CH2).
1-(3-Hidroxipropil)pirrolidina pode ser obtida conforme descrito porJ. Cossy e M. Guha, Tetrahedron Lett., 35 (11) 1715-8 (1994).
Exemplo 22<formula>formula see original document page 73</formula>
Oxalato de ífans-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partir de1-(3-cloropropóxi)bifenila (1,23 g), mistura comercial de eis e trans-3,5-dimetilpiperidina (1,32 ml), carbonato de potássio (2,07 g) e quantidade catalítica deiodeto de potássio em /V1AWimetiIformamida (20 ml) gera, após formação de saiscom ácido oxálico (85 mg), 349 mg de oxalato de frans-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina na forma de pó branco em fusão a 176 °C.
NMR 1H: oxalato (DMSO)
7,58 (m, 4H, arom.), 7,40 (m, 2H, arom.), 7,29 (m, 1H, arom.),7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,05 (m, 4H, 2CH2N), 2,75 (m, 2H, CH2N), 2,08 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96(2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2 CH3).
1-(3-Cloropropóxi)bifenila pode ser preparado conforme descritopor A. Rampa etal, J. Med. Chem. 44 (23) 3810-20 (2001) ou D. A. Walsh et ai,J. Med. Chem. 32 (1) 105-8 (1998).
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 73</formula>
Oxalato de (3S, 5S)-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas apartir de 1-(3-cloropropóxi)bifenila (440 mg), (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina (230mg), carbonato de potássio (800 mg) e quantidade catalítica de iodeto depotássio em A/,A/-dimetilformamida (10 ml) gera, após formação de sais comácido oxálico, 34 mg de oxalato de (3S, 5S)-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina na forma de pó branco.
NMR1H: oxalato (DMSO)
7,58 (m, 4H, arom.), 7,40 (m, 2H, arom.), 7,29 (m, 1H, arom.),7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,05 (m, 4H, 2CH2N), 2,75 (m, 2H, CH2N), 2,08 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96(2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2 CH3).(B)
<formula>formula see original document page 74</formula>
(3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina pode ser obtida conforme segue:
Suspensão de ródio a 5% sobre alumina (13 g) em soluçãode (2S, 4S)-2,4-dimetilpentanodinitrila (6,5 g) em 400 ml de metanol éagitada sob atmosfera de di-hidrogênio por 24 horas à temperaturaambiente. A mistura é filtrada sobre almofada de celite e o filtrado éconcentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografiasobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 95/5 a90/10. Frações que contêm o produto esperado são reunidas econcentradas sob pressão reduzida para gerar 650 mg de (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidinas na forma de óleo com coloração laranja utilizado semnenhuma purificação adicional.<formula>formula see original document page 75</formula>
(2S, 4S)-2,4-Dimetilpentanodinitrila pode ser obtida conforme segue:
Suspensão de cianeto de potássio (36 g) em solução dedimetanossulfonato de (2R, 4f?)-2,4-pentanodiol (36 g) dissolvido em acetonitrila (77ml) é agitada por uma noite sob refluxo. A mistura é repartida entre diclorometano(200 ml) e água (150 ml). A camada orgânica é extraída por seis vezes comdiclorometano. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato demagnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio decromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente de heptano e acetato de etila de4/1 a 2/1 para gerar 8,3 g de (2S, 4S)-2,4-dimetilpentanodinitrila na forma de sólidoamarelo utilizado sem purifiação adicional.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,5
<formula>formula see original document page 75</formula>
Dimetanossulfonato de (2R, 4/?)-2,4-pentanodiol pode ser obtidoconforme segue:
Solução de (2R, 4R)-2,4-pentanodiol (15,0 g), trietilamina (45,2ml) e diclorometano (350 ml) é resfriada sob temperatura de cerca de 0 0C.Cloreto de metanossulfonila (24,5 ml) é adicionado em gotas. A mistura éagitada por três horas sob temperatura de cerca de 0 0C1 hidrolisada comsolução clorídrica aquosa de 1,5 N (100 ml) e extraída com diclorometano. Osextratos orgânicos são reunidos, lavados e solução aquosa saturada dehidrogeniocarbonato de sódio, em seguida solução aquosa saturada de cloretode sódio, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressãoreduzida para gerar 36,06 g de dimetanossulfonato de (2R, 4R)-2,4-pentanodiolna forma de óleo marrom utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 76</formula>
Oxalato de 1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina
<formula>formula see original document page 76</formula>
Suspensão de carbonato de potássio (290 mg) e paládiotetraquistrifenilfosfina (49 mg) em solução de 1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina (250 mg) e ácido 4-metilbenzenoborônico (228mg) em tolueno (5 ml) é aquecida por uma noite sob temperatura de cerca de100°C. A mistura é diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 ml), seca sobre sulfato demagnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio decromatografia sobre sílica gel com diclorometano, depoisdiclorometano/metanol/amônia 99/1/0,5. Frações que contêm o produtoesperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida e salinizadas comácido oxálico para gerar 70 mg de oxalato de 1-{3-[(4,-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina na forma de sólido branco que se funde a 195 0C.
NMR 1H oxalato (DMSO)
7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H, arom.),7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H, arom.), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,02 (t, J = 6,0Hz1 2H, CH2O), 3,1 (m, 6H, 3 CH2N), 2,29 (s, 3H, ArMe), 2,08 (m, 2H, CH2),1,71 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
1-[3-(4-Bromofenóxi)propil]piperidina pode ser preparadaconforme descrito em EP 9905744.
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 77</formula>
Oxalato de 1-{3-[(4'-metoxibifenil-4-il)óxi]propil}piperidina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina (250 mg), carbonato de potássio (696 mg),ácido 4-metoxibenzenoborônico (638 mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (194mg) em tolueno (7 ml) gera, após formação de sais com ácido oxálico, 174 mgde oxalato de 1-{3-[(4'-metoxibifenil-4-il)óxi]propil}piperidina na forma de sólidobranco em fusão a 188 °C.
Oxalato de NMR 1H (DMSO)
7,52 (d, J = 8,4 Hz, 4H, arom.), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 4H, arom.),4,04 (t, J = 6,3 hz, 2H, CH2O), 3,75 (s, 3H, CH3O), 3,15-3,05 (m, 6H, 3 CH2N),2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
Exemplo 26
<formula>formula see original document page 77</formula>
Oxalato de (RS)-I -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3-metilpiperidina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partirde 1-(3-cloropropóxi)bifenila (493 mg), (RS)-3-metilpiperidina (470 nl),carbonato de potássio (830 mg) e quantidade catalítica de iodeto de potássioem A/,A/-dimetilformamida (10 ml) gera, após a formação de sais com ácidooxálico, 478 mg de oxalato de (/?S)-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3-metilpiperidinana forma de sólido branco que se funde a 173 0C.
NMR1HoxaIato (DMSO)
7,58 (m, 4H, arom.), 7,37 (m, 2H, arom.), 7,28 (m, 1H, arom.),6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,35 (m, 2H, 2CH2N eq.), 3,08 (t, J = 7,7 Hzl 2H, CH2N), 2,70 (m, 1H, 1 CH2N ax.), 2,47 (m,1H, 1 CH2N ax.), 2,14 (m, 2H, CH2), 1,81 (m, 4H, CH2, CH, 1 CH2 eq.), 1,06 (m,1H, 1 CH2 ax.), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3).
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 78</formula>
Oxalato de fra/7S-3,5-dimetil-1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas apartir de 4-(3-cloropropóxi)-4'-metilbifenila (274 mg), 3,5-dimetilpiperidina (280de mistura comercial de isômeros eis e trans), carbonato de potássio (4,34mg) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em A/,/V-dimetilformamida (6,5ml) gera, após duas cromatografias sobre sílica gel com óxido dedietila/ligroína/trietilamina 20/80/1 para a primeira e ligroína/trietilamina 100/1depois 90/10/1 para a segunda e formação de sais com 14,3 mg de ácidooxálico em etanol, 47 mg de oxalato de írans-3,5-dimetil-1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina na forma de sólido branco.
NMR 1H oxalato (DMSO)7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,47 (d, J = 8,1 Hz1 2H, arom.),7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H, arom.), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 6,0Hz1 2H, CH2O), 3,10-2,6 (m, 6H, 3 CH2N), 2,30 (s, 3H, ArCH3), 2,07 (m, 4H,CH2, 2 CH), 1,36 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 6,5 Hz, J = 6,5 Hz, 6H, 2CH3).
(B) 4-(3-Cloropropóxi)-4'-metilbifenila pode ser preparadoconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partirde 4-hidróxi-4'-metilbifenila (194 mg), carbonato de potássio (720 mg) e 1-bromo-3-cloropropano (517 ^) em A/,A/-dimetilformamida (1,5 ml) gera 274 g de4-(3-cloropropóxi)-4'-metilbifenila.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,82.
4-Hidróxi-4'-metilbifenila pode ser preparado conforme descritopor H. Sakurai etal, J. Org. Chem. 67 (8) 2721-2 (2002).
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 79</formula>
Oxalato de 1-{3-[(2'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas apartir de 4-(3-cloropropóxi)-2'-metilbifenila (157 mg), piperidina (100 |il),carbonato de potássio (207 mg) e quantidade catalítica de iodeto de potássioem A/,A/-dimetilformamida (10 ml) gera, após formação de sais com ácidooxálico, 77 mg de oxalato de 1-{3-[(2'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina naforma de sólido branco que se funde a 173 0C.
NMR 1H oxalato (DMSO)
7,20 (m, 6H, arom.), 6,979 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.), 4,05 (t, J =6,0 Hz1 2H, CH2O), 3,11 (m, 6H, 3 CH2N), 2,19 s, 3H, ArMe), 2,10 (m, 2H, CH2),1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
(B) 4-(3-Cloropropóxi)-2'-metilbifenila pode ser obtido conformesegue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas apartir de 4-hidróxi-2'-metilbifenila (0,55 g), carbonato de potássio (2,07 g) e1-bromo-3-cloropropano (1,48 ml) em A/,A/-dimetilformamida (20 ml) gera913 mg de 4-(3-cloropropóxi)-2'-metibifenila utilizado sem purificaçãoadicional.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,7
4-Hidróxi-2'-metilbifenila pode ser obtido conforme descrito por M.P. Capparelli et al, J. Org. Chem. 52 (22) 4953-61 (1987) ou R. J. Edsall et al,Bioorg. Med. Chem. 11 (16) 3457-74 (2003).
Exemplo 29
<formula>formula see original document page 80</formula>
Oxalato de 1-{3-[4-(3-tienil)fenóxi]propil}piperidina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina (250 mg), carbonato de potássio (695 mg),ácido tiofeno-3-borônico (536 mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (194 mg) emtolueno (5 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico, 161 mg deoxalato de 1-{3-[4-(3-tienil)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido brancoque se funde a 217 0C.
NMR 1H oxalato (DMSO)
7,70 (s, 1H, tiofeno), 6,58 (m, 3H, 2 arom., 1 tiofeno), 7,47 (d, J = 5,0Hz, 1H, tiofeno), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,04 (t, J = 5,8 Hz1 2H, CH2O), 3,10(m, 6H, 3 CH2N), 2,08 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).Exemplo 30
<formula>formula see original document page 81</formula>
Oxalato de 1-{[3-{4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de1-[3-(4-bromofenóxi)propil}piperidina (364 mg), carbonato de potássio (388 mg)em água (4 ml), ácido piridino-4-borônico (300 mg) e paládiotetraquistrifenilfosfina (141 mg) em tolueno (8 ml) gera, após a formação desais com ácido oxálico, 116 mg de oxalato de 1-{[3-{4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina.
NMR 1H oxalato (DMSO)
8,56 (dd, J = 4,7 Hz, J = 1,4 Hz1 2H, piridina), 7,76 (d, J = 8,7 Hz,2H, arom.), 7,65 (dd, J = 4,7 Hz1 J = 1,4 Hz, 2H, piridina), 7,06 (d, J = 8,7 Hz,2H, arom.), 4,09 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2O), 3,5-2,8 (m, 6H, 3 CH2N), 2,12 (m, 2H,CH2), 1,80-1,3 (m, 6H, 3 CH2).
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 81</formula>
Oxalato de £ra/7S-3,5-dimetil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas apartir de frans-3,5-dimetil-1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina (326 mg),carbonato de potássio (414 mg) em água (4 ml), ácido piridino-4-borônico (246mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (116 mg) em tolueno (8 ml) gera, apósformação de sais com ácido oxálico, 80 mg de oxalato de írans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco.NMR 1H oxalato (DMSO)
8,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,61(d, J = 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H,CH2O), 2,93 (m, 4H, 2 CH2N), 2,62 (m, 2H, CH2N), 2,05 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,35(dd, J = 5,8 Hz, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 6,9 Hz, J = 6,9 Hz, 6H, 2 CH3).
(B) trans-3,5-Dimetil-1 -[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina podeser preparada conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partirde 1-bromo-4-(3-cloropropóxi)benzeno (383 mg), trans-3,5-dimetilpiperidina(663 mg), carbonato de potássio (1,06 g) e quantidade catalítica de iodeto depotássio em acetonitrila (10 ml) gera, após cromatografia sobre sílica gelutilizando gradiente de diclorometano/metanol de 0 a 2%, 585 mg de trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina na forma de óleo amarelo utilizadosem purificação adicional.
1-Bromo-4-(3-cloropropóxi)benzeno pode ser preparado conformedescrito por S. Yakabe et al, Organic Preparations and Procedures International(1998), 30 (2), 218-222.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 82</formula>
Oxalato de 1-{3-[4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina (364 mg), carbonato de potássio (388 mg)em água (4 ml), ácido piridino-3-borônico (300 mg) e paládiotetraquistrifenilfosfina (141 mg) em tolueno (8 ml) gera, após formação de saiscom ácido oxálico, 75 mg de oxalato de 1-{[3-{4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina.
NMRlHoxaIato(DMSO)
8,83 (d, J = 1,8 Hz1 1H, piridina), 8,49 (dd, J = 4,7 Hz1 J = 1,4 Hz,1H, piridina), 7,99 (dt, J = 7,9 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, piridina), 7,66 (d, J = 8,7 Hz,2H, arom.), 7,42 (dd, J = 4,7 Hz, J = 7,9 Hz, 1H, piridina), 7,05 (d, J = 8,7 Hz,2H, arom.), 4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,11 (m, 6H, 3 CH2N), 2,10 (m, 2H,CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2).
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 83</formula>
Oxalato de írans-3,5-dimetil-1 -{3-[4-(pirrol-1 -il)fenóxi]propil}piperidina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas apartir de 1-[4-(3-cloropropóxi)fenil]pirrol (236 mg), fra/7s-3,5-dimetilpiperidina(190 mg), quantidade catalítica de iodeto de potássio e carbonato de potássio(600 mg) em /V,/V-dimetilformamida (10 ml) gera, após a formação de sais comácido oxálico, 257 mg de oxalato de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirrol-1-il)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco.
NMR1Hoxalato (DMSO)
7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H, arom.), 7,19 (d, J = 2 Hz, 2H, pirrol), 7,99(d, J = 8,8 Hz, 2H, arom.), 6,19 (m, 2H, pirrol), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O),3,00 (m, 4H), 2 CH2N), 2,71 (m, 2H, CH2N), 2,06 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,36 (dd,J = 5,6 Hz, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 0,97 (2d, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, 6H, 2 CH3).
(B) 1-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]pirrol pode ser preparadoconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partirde 1-(4-hidroxifenil)pirrol (0,8 g), carbonato de potássio (3,2 g) e 1-bromo-3-cloropropano (2,5 ml) em A/,A/-dimetilformamida (10 ml) gera 1,37 g de 1-[4-(3-cloropropóxi)fenil]pirrol na forma de sólido marrom utilizado sem purificaçãoadicional.
Exemplo 34
<formula>formula see original document page 84</formula>
Oxalato de trans-3,5-dimetil-1 -{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina(A)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Solução de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(3-oxopropanoil)fenóxi]propil}piperidina (200 mg) em mistura de hidrato de hidrazina(50 nO e metanol (4 ml) é agitada por uma hora à temperatura ambiente. A mistura édiluída com água e extraída por duas vezes com acetato de etila, seca sobre sulfatode magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio decromatografia sobre sílica gel. Frações que contêm o produto esperado sãoreunidas, concentradas sob pressão reduzida e salinizadas com ácido oxálico paragerar 142 mg de oxalato de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido amarelo claro.
NMR1HoxaIato (DMSO)
7,67 (m, 3H, 2 arom., 1 pirrazol), 6,95 (m, 2H, arom.), 6,54 (m, 1H,pirrazol), 4,06 (m, 2H, CH2O), 3,07 (m, 4H, 2 CH2CN), 2,78 (m, 2H, CH2N), 2,09(m, 4H, CH2, 2 CH), 1,39 (m, 2H, CH2), 0,98 (m, 6H, 2 CH3).<formula>formula see original document page 85</formula>
trans-3,5-Dimetil-1-{3-[4-(3-oxopropanoil)fenóxi]propil}piperidinapode ser preparada conforme segue:
A suspensão de hidreto de sódio (82 mg, 60% em parafina), adiciona-se formato de metila (150 μΙ) e solução de taans-3,5-dimetil-1-[3-(4-acetil-fenóxi)propil]piperidina (610 mg) em tetraidrofurano (0,4 ml). A mistura é agitada porduas horas à temperatura ambiente e hidrolisada em seguida com solução aquosade 1N de ácido clorídrico mantendo o pH alcalino. A solução é extraída por duasvezes com acetato de etila. Os extratos são reunidos, secos sobre sulfato demagnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio decromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a95/5. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sobpressão reduzida para gerar 100 mg de fra/7s-3,5-dimetil-1-{3-[4-(3-oxopropanoil)fenóxi]propil}piperidina na forma de óleo amarelo claro que é utilizadorapidamente, sem purificação adicional na etapa a seguir.
RfTLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,52
trans-Z, 5-Dimetil-1-[3-(4-acetilfenóxi)propil]piperidina pode serpreparada conforme descrito em EP 9905744.
Exemplo 35
<formula>formula see original document page 85</formula>
Dioxalato de di-1,1 '-{(bifenil-4,4'-cliil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina<formula>formula see original document page 86</formula>
Suspensão de carbonato de potássio (0,8 g) em mistura de 4,4'-bis-(3-cloropropóxi)fenila (0,65 g), piperidina (0,33 g) e Λ/,/V-dimetilformamida (5ml) é agitada por seis dias à temperatura ambiente. A mistura é filtrada,concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografiasobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5.Frações que contêm o produto monoaminado são reunidas e concentradaspara gerar 0,2 g de 1-{3-[4'-(3-cloropropóxi)bifen-4-ilóxi]propil}piperidina.Frações que contêm o produto diaminado são reunidas e concentradas paragerar 0,11 g de di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina naforma de sólido branco que é salinizado com 46 mg de ácido oxálico em etanolpara gerar 0,11 g de dioxalato de di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina na forma de sólido branco.
NMR 1H oxalato (DMSO)
7,50 (d, J = 8,6 Hz, 4H, arom.m), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 4H, arom.),4,02 (t, J = 6 Hz, 4H, CH2O), 2,78 (m, 12H, CH2N), 1,98 (m, 4H, CH2), 1,59 (m,8H, 4 CH2), 1,44 (m, 4H, 2 CH2).
4,4'-bis-(3-Cloropropóxi)fenila pode ser preparado conforme ométodo descrito em GB 1129175 (dois de outubro de 1968).
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 86</formula>
4-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina
<formula>formula see original document page 87</formula>
Suspensão de carbonato de potássio (138 mg) em mistura de 1-{3-[4'-(3-cloropropóxi)bifenil-4-iIóxi]propil}piperidina (100 mg), morfolina (65 mg)e A/,/\/-dimetilformamida (1 ml) é agitada por quatro dias à temperaturaambiente. A mistura é filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificadapor meio de cromatografia sobre sílica gel com diclorometano e metanol 82/2como eluente. Frações que contêm o produto esperado são reunidas econcentradas sob pressão reduzida para gerar 25 mg de 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina na forma de sólidoesbranquiçado que é salinizado com 9,4 mg de ácido oxálico, gerando 15 mgde dioxalato de 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina naforma de sólido branco.
NMR 1H (DMSO)
7,51 (m, 4H, arom.), 6,97 (m 4H, arom.), 4,03 (m, 4H, CH2O), 3,65(m, 4H, 2 CH2O), 3,50-2,6 (m, 12H, 6 CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,98 (m, 2H,CH2), 1,90-1,30 (m, 6H, 3 CH2).
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 87</formula>
1-(3-{[4'-(3-Piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 36, mas a partir de1-{3-[4'-(3-cloropropóxi)bifenil-4-ilóxi]propil}piperidina (250 mg), pirrolidina (138mg) e carbonato de potássio (360 mg) em /V,A/-dimetilformamida (2 ml) gera 90mg de 1-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina na forma decristais brancos que se fundem a 105-108°C.
NMR1H base (CDCI3)7,46 (2d, J = 8,5 Hz1 J = 8,5 Hz1 4H, arom.), 6,95 (2d, J = 8,5 Hz, J= 8,5 Hz, 4H, arom.), 4,07 (t, J = 6,2 Hz1 2H, CH2O), 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H,CH2O), 2,80-2,40 (m, 12H, CH2N), 2,08 (m, 4H, 2 CH2), 1,85 (m, 4H, 2 CH2pirrolidina), 1,63 (m, 4H, 2 CH2 piperidina), 1,47 (m, 2H, 1 CH2 piperidina)·
Exemplo 38
<formula>formula see original document page 88</formula>
di-1,1'-{(Bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidinaSeguindo o procedimento descrito no Exemplo 35, mas a partir de4,4'-bis-(3-cloropropóxi)fenila (7,73 g), carbonato de potássio (9,1 g),quantidade catalítica de iodeto de potássio em mistura de pirrolidina (2,21 ml) e(100 ml) A/,/S/-dimetilformamida gera 3,73 g de 1-{3-[4'-(3-cloropropóxi)bifenil-4-ilóxi]propil}pirrolidina e 209 mg de di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bvis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina.
Rf TLC (diclorometano/metanol/amônia 90/10/1) = 0,18 para di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina e 0,46 g para 1-{3-[4'-(3-cloropropóxi)bifenil-4-ilóxi]propil}pirrolidina.
NMR1H base (CDCI3)
7,46 (d, J = 8,7 Hz, 4H, arom.), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 4H, arom.),4,07 (t, J = 6,4 Hz, 4H, CH2O), 2,65 (m, 12H, 6 CH2N), 2,01 (m, 4H, CH2), 1,83(m, 8H, 4 CH2).<formula>formula see original document page 89</formula>
Dioxalato de (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas apartir de (3S)-1-[3-(4-bromofenóxi)propil]-3-metilpiperidina (118 mg), carbonatode potássio (156 mg), ácido 4-piridilborônico (56 mg) e paládiotetraquistrifenilfosfina (22 mg) em tolueno (4 ml) gera, após formação de saiscom ácido oxálico, 50 mg de dioxalato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco que se funde a 88 0C.
NMR 1H oxalato (DMSO)
8,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.),7,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,09 (t, J = 5,9Hz, 2H, CH2O), 3,39 (m, 2H, CH2N), 3,16 (m, 2H, CH2N), 2,52 (m, 1H, CH2N),2,14 (m, 2H, CH2), 1,84 (m, 4H, 2 CH2), 1,08 (m, 1H, CH), 0,88 (d, 3H, CH3).
(B) (3S)-1-[3-(4-Bromofenóxi)propil]-3-metilpiperidina pode serpreparada conforme segue.
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partirde 4-bromo-1-(3-cloropropóxi)benzeno (125 mg), mandelato de (S)-3-metilpiperidina (101 mg), carbonato de potássio (207 mg) e iodeto de potássio(10 mg) em acetonitrila (5 ml) gera, após purificação de sais por meio decromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de100/0 a 95/5, 118 mg de (3S)-1-[3-(4-bromofenóxi)propil]-3-metilpiperidina naforma de pó branco.
Mandelato de (S)-3-metilpiperidina pode ser preparado conformedescrito por E. Coderc, P. Cerruti, J. Vignon, J. F. Rouayrenc e J. M. Kamenka,Eur. J. Med. Chem. 30, 463-470 (1995).4-Bromo-1-(3-cloropropóxi)benzeno pode ser preparado conformedescrito por S. Yakabe, M. Hirano, T. Morimoto, Org. Prep. Proc. Int. 30 (2)218-222 (1998).
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 90</formula>
Dicloridrato de 1-{3-[4-(c/s-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina e dicloridrato de 1-{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propii}piperidina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18§A, mas a partir de1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (5 g), morfolina (2,76 ml), ácidoacético (1,18 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (5,56 g) em tetraidrofurano (80 ml),os produtos a seguir são obtidos em ordem de eluição, após a formação de saiscom solução de cloreto de hidrogênio em oxido de dietila, 2,75 g de dicloridrato de1-{3-[4-(4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) que se funde a297-298 0C e 1,2 g de dicloridrato de 1-{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero B) que se funde a 296-297 0C.
NMR 1H: dicloridrato (DMSO)
Isômero A:
7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.),3,98 (m, 6H, 3 CH2O), 3,47 (m, 4H), 2,70-3,30 (m, 8H), 2,15-1,4 (m, 16H).
Isômero B:
7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.),3,96 (m, 6H, 3 CH2O), 3,38 (m, 4H), 3,09 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), CHN, 2,43 (m,1H), 2,15-1,3 (m, 16H).
Exemplo 41Exemplo 41
<formula>formula see original document page 91</formula>
Dicloridrato de (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(c/'s-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina e dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(fra/7s-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§A, masa partir de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (5,16 g),morfolina (2,77 ml), ácido acético (1,17 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (5,6g) em tetraidrofurano (78 ml), os produtos a seguir são obtidos em ordem deeluição, após a formação de sais com solução de cloreto de hidrogênio emoxido de dietila, 2,0 g de dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) que se funde a 275-276°C e 1 g de dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero B) que se funde a 280 0C.
NMR 1H: cloridrato (D20)
Isômero A:
7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,84 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.),4,11 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2O), 4,10-3,80 (m, 4H, 2 CH2O), 3,65-3,05 (m, 10H),2,94 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,19 (m, 4H), 1,84 (m, 9H), 1,15 (m,1H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz1 3H, CH3).
Isômero B:
7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.),4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2O), 4,10-3,70 (m, 4H, 2 CH2O), 3,65-3,05 (m, 9H),2,82 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,05-1,45 (m, 10H), 1,14 (m, 1H), 0,92(d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3).
(B) (3S)-3-Metil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidinapode ser preparada conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§C, mas a partirde carbonato de potássio (10,52 g), 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (7g), mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (8,31 g), quantidade catalíticã de iodetode potássio e A/,/\/-dimetilformamida (105 ml) gera 5,12 g de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina na forma de óleo laranja utilizadosem purificação adicional.
Exemplo 42
<formula>formula see original document page 92</formula>
1-(3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina(A)
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de 1-(3-{[4'-(piperidinocarbonil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina (500 mg) em tetraidrofuran, adiciona-se hidreto dealumínio e lítio (105 mg). A suspensão é agitada à temperatura ambiente portrês horas e hidrolisada em seguida por meio da adição sucessiva de água(110 μl), solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (110 μΙ) e água (330 μΙ).A mistura é agitada por meia hora e filtrada. O filtrado é seco sobre sulfato demagnésio e concentrado sob pressão reduzida. O produto obtido desta forma érecristalizado em óxido de diisopropila e purificado por meio de cromatografiasobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 98/2 a 85/15.Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sobpressão reduzida para gerar 125 mg de 1-(3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina na forma de cristais brancos que se fundem a 90 0C.
NMR 1H: base (CDCI3)
7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H, arom.),7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H, arom.), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 6,3Hz, 2H, CH2O), 3,5 (s, 2H, CH2Ar), 2,49 (m, 10H, 5 CH2N), 2,00 (m, 2H, CH2),1,60 (m, 8H, 4 CH2), 1,45 (m, 4H, 2 CH2).(B)
<formula>formula see original document page 93</formula>
1-(3-{[4'-Piperidinocarbonil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina podeser preparada conforme segue:
A solução de ácido 4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-1-carboxílico(0,9 g) em diclorometano (10 ml) que contém uma gota de N,N-dimetilformamida, adiciona-se cloreto de oxalila (285 μΙ). A suspensão éagitada por uma hora à temperatura ambiente, adiciona-se em seguidaclorofórmio (20 ml) e uma gota de A/,/S/-dimetilformamida e a mistura é agitadapor três horas à temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida piperidina (1,6ml) e a mistura é agitada por meia hora à temperatura ambiente, lavada comágua, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Oproduto obtido desta forma é purificado por meio de cromatografia sobre sílicagel com gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 90/10. Frações quecontêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzidapara gerar 620 mg de 1-(3-{[4'-piperidinocarbonil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidinana forma de cristais brancos que se fundem a 122 0C.(C) Ácido 4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-1-carboxílico pode serpreparado conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§C, mas a partirde 1-(3-{[4'-(etoxicarbonil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina (2,65 g) e soluçãoaquosa normal de hidróxido de sódio (8 ml) em etanol (20 ml) gera ácido 4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-1-carboxílico em rendimento quantitativo.
(D) 1 -(3-{[4'-Etoxicarbonil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina podeser preparada conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partirde etil éster de ácido 4'-(3-cloropropóxi)bifenil-1-carboxílico (8,26 mmol),carbonato de potássio (2,3 g) e piperidina (1,1 g) em A/,A/-dimetilformamida (20ml) gera 1-(3-{[4'-(etoxicarbonil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina (2,65 g) na formade cristais brancos.
(E) Etil éster de ácido 4'-(3-cloropropóxi)bifenil-1-carboxílicopode ser preparado conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§D, mas a partirde etil éster de ácido 4'-hidroxibifenil-1-carboxílico (3 g), carbonato de potássio(8,55 g) e 1-bromo-3-cloropropanol (6 ml) em /S/,A/-dimetilformamida (30 ml)gera etil éster de ácido 4'-(3-cloropropóxi)bifenil-1-carboxílico em rendimentoquantitativo utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 94</formula>
1 -{3-[4-(4-Piperidinobut-1 -in-1 -il)fenóxi]propil}piperidina:<formula>formula see original document page 95</formula>
Suspensão de carbonato de potássio (760 mg) em solução de 1-{3-[4-(4-tosiloxibut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina (487 mg) em mistura de piperidina(1,09 ml) e acetonitrila (8 ml) é aquecida sob temperatura de cerca de 60 0C por 24horas. A suspensão é filtrada. O filtrado concentrado sob pressão reduzida epurificado por meio de cromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente dediclorometano e metanol de 100/0 a 95/5. Frações que contêm o produto esperadosão reunidas, concentradas sob pressão reduzida e salinizadas com ácido oxálicopara gerar 190 mg de 1-{3-[4-(4-piperidinobut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina naforma de sólido esbranquiçado que se funde a 167 0C.
NMR 1H: oxalato (DMSO) 7,32 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.), 6,89 (d, J =8,6 Hz, 2H, arom.), 4,01 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,09 (m, 12H, 6 CH2N), 2,81 (t, J= 7,5 Hz, 2H, CH2C), 2,07 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 8H, 4 CH2), 1,49 (m, 4H, 2 CH2).(B)
<formula>formula see original document page 95</formula>
1 -{3-[4-(4-Tosiloxibut-1 -in-1 -il)fenóxi]propil}piperidina pode serpreparada conforme segue:
A solução de 1-{3-[4-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina(393 mg) em acetonitrila (10 ml), adiciona-se sucessivamente trietilamina(0,446 ml), 4-dimetilaminopiridina (18 mg) e cloreto de tosila (617 mg). Amistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente, concentrada sobpressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel paragerar 495 g de 1-{3-[4-(4-tosiloxibut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina.<formula>formula see original document page 96</formula>
1-{3-[4-(4-Hidroxibut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina pode serpreparada conforme segue:
A solução de 1-[3-(4-iodofenóxi)propil]piperidina (0,72 g) emacetato de etila (10 ml) resfriada sob temperatura de cerca de 5 0C1adiciona-se sucessivamente acetato de paládio (4,5 mg), trifenilfosfina(10,5 mg), iodeto cuproso (7,6 mg), 3-butin-1-ol (203 μΙ) e diisopropilamina(560 μΙ). A mistura é agitada sob temperatura de cerca de 15 0C por umahora, depois sob temperatura de cerca de 50 0C por cinco horas. A misturaé resfriada à temperatura ambiente, filtrada sobre almofada de celite e ofiltrado concentrado sob pressão reduzida. Purificação por meio decromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano emetanol 100/0 a 95/5 gera 444 mg de 1-{3-[4-(4-hidroxibut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina que se funde a 56 0C.
(D) 1-[3-(4-lodofenóxi)propil]piperidina pode ser preparadaconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas apartir de 1-(3-cloropropóxi)-4-iodobenzeno (3 g), carbonato de potássio(4,15 g) e piperidina (1,7 g) em A/./V-dimetilformamida (30 ml) gera 3,49 gde 1-[3-(4-iodofenóxi)propil]piperidina utilizada sem purificaçãoadicional.
1-(3-Cloropropóxi)-4-iodobenzeno pode ser preparado conformedescrito em DE 19958246.Exemplo 44
<formula>formula see original document page 97</formula>
(E)-1-(3-{[4'-(3-Piperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina:
(A) Seguindo o procedimento do Exemplo 42§A, mas a partirde 1-(3-{[4'-(2-piperidinocarbonileten-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina (0,6 g)e hidreto de alumínio e lítio (120 mg) em tetraidrofurano (15 ml) gera 15 mg de1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina na forma decristais amarelos claros que se fundem a 100-105 0C.
NMR1H: base (CDCI3)
7,49 (m, 6H, arom.), 6,97 (d, J = 8,7 Hz1 2H, arom.), 6,53 (d, J =15,8 Hz, 1H, ArCH=), 6,33 (dt, J = 15,8 Hz1 J = 6,4 Hz, 1H, CH=), 4,05 (t, J =6,3 Hz, 2H, CH2O), 3,14 (d, J = 6,4 Hz1 2H, =CH2N), 2,47 (m, 10H, 5 CH2N),2,00 (m, 2H, CH2), 1,61 (m, 8H, 4 CH2), 1,46 (m, 4H, 2 CH2).
(B) 1-(3-{[4'-(2-Piperidinocarbonileten-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina pode ser preparada conforme segue:
Solução de ácido 3-[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]acrílico (1 g)em cloreto de sulfonila (5 ml) é agitada sob temperatura de cerca de 40 0C porduas horas e concentrada em seguida sob pressão reduzida. O concentrado édissolvido em diclorometano (10 ml) e piperidina (4 ml) é adicionada em gotas.A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora, lavada com água,depois solução aquosa normal de ácido clorídrico, seca sobre sulfato demagnésio, concentrada e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gelutilizando gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5. Frações quecontêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzidapara gerar 840 mg de 1-(3-{[4'-(2-piperidinocarbonileten-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina na forma de cristais bege que se fundem a 146-150°C.
(C) Ácido 3-[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]acrílico pode serpreparado conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§C, mas a partirde 1-(3-{[4'-(2-etoxicarbonileten-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina (2,4 g) esolução aquosa normal de hidróxido de sódio (10 ml) em etanol (10 ml) geraácido 3-[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]acrílico utilizado sem purificaçãoadicional na etapa a seguir.
(D)
<formula>formula see original document page 98</formula>
1-(3-{[4'-(2-Etoxicarbonileten-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidinapode ser preparada conforme segue:
Solução degassificada de 1-{3-[(4'-bromobifenil-4-il)óxi]propil}piperidina (2,8 g), trietilamina (2,8 ml), tri(o-tolil)fosfina (365mg), acetato de paládio (170 mg) e acrilato de etila (2,9 ml) em acetonitrila(5 ml) é agitada sob temperatura de cerca de 60 0C por uma hora, depois àtemperatura ambiente por uma noite e, por fim, por seis horas sobtemperatura de cerca de 90°C. A solução é concentrada sob pressãoreduzida, novamente dissolvida em diclorometano, filtrada ecromatografada sobre sílica gel para gerar 1,3 g de 1-(3-{[4'-(2-etoxicarbonileten-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina.(E)
<formula>formula see original document page 99</formula>
1-{3-[(4'-Bromobifenil-4-il)óxi]propil}piperidina pode ser preparadaconforme segue: seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§C, mas apartir de 4'-bromo-4-(3-cloropropóxi)bifenila (3,25 g), piperidina (0,85 g) ecarbonato de potássio (2,8 g) em acetonitrila (100 ml) gera 2,8 g de 1-{3-[(4'-bromobifenil-4-il)óxi]propil}piperidina.
(F) 4'-Bromo-4-(3-cloropropóxi)bifenila pode ser preparadoconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partirde 4-bromo-4'-hidroxibifenila (5 g), carbonato de potássio (13,8 g) e 1-bromo-3-cloropropano (15,7 g) em acetonitrila (100 ml) gera 6,4 g de 4'-bromo-4-(3-cloropropóxi)bifenila na forma de cristais brancos.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,6
Exemplo 45
<formula>formula see original document page 99</formula>
(Z)-1-(3-{[4'-(3-Piperidinoprp-1-en-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina:
<formula>formula see original document page 99</formula>
A solução de 1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-in-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina em metanol (5 ml), adiciona-se 5% paládio sobre carvão(2 mg). A suspensão é agitada sob atmosfera de di-hidrogênio à temperaturaambiente por cinco horas e filtrada sobre almofada de celite. O filtrado éconcentrado sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografiasobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano e metanol de 98/2 a 95/5.Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sobpressão reduzida para gerar 40 mg de (Z)-4-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina.
NMR 1H (CDCI3)7,54 (m, 4H, arom.), 7,30 (d, J = 8,2 Hz1 2H, arom.), 6,98 (d, J= 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,58 (d, J = 11,9 Hz1 1H, ArCH=), 5,83 (dt, J= 11,9Hz, J = 6,4 Hz, 1H, CH=), 4,06 (t, J = 6,4 Hz1 2H, CH2O), 3,31 (2d, J = 6,4Hz, =CH2N), 2,49 (m, 10H, 5 CH2N), 2,01 (m, 2H, CH2), 1,64 (m, 8H, 4CH2), 1,45 (m, 4H, 2 CH2).
(B) 1-(3-{[4'-(3-Piperidinoprop-1-in-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina pode ser preparada conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 43§C, mas a partir de1-{3-[(4'-bromobifenil-4-il)óxi]propil}piperidina (0,75 g), 1-prop-2-in-1-ilpiperidina (320mg), trietilamina (20 ml), iodeto cuproso (4,2 mg), trifenilfosfina (20 mg) e bis(cloretode trifenilfosfinopaládio) gera 179 mg de 1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-in-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina cujo oxalato funde-se a 195 0C.
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 100</formula>
1-Metil-4-[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil]piperazina:<formula>formula see original document page 101</formula>
Mistura de 1-{3-[(4'-bromobifenil-4-il)óxi]propil}piperidina (374 mg),1-metilpiperazina (133 μΙ), ferc-butilato de sódio (139 mg,tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (19 mg) e 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftila(32 mg) em tolueno (20 ml) é agitada sob refluxo por dezesseis horas. Asuspensão é filtrada sobre almofada de clarcel que é enxaguada em seguidapor duas vezes com oxido de dietila (50 ml). As fases orgânicas combinadassão reunidas, lavadas por duas vezes com solução saturada aquosa de cloretode sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressãoreduzida. Purificação por meio de cromatografia sobre sílica gel utilizandogradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5 gera 160 mg de 1-metil-4-[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil]piperazina.
NMR1H(CDCI3)
7,47 (2d, J = 8,6 Hz1 4H, arom.), 6,98 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.),6,94 (d, J = 8,6 Hz1 2H, arom.), 4,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2O), 3,25 (m, 4H, 2CH2N), 2,60 (m, 4H, 2 CH2N), 2,47 (m, 6H, 5 CH2N), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,00(m, 2H, CH2), 1,61 (m, 4H, 2 CH2), 1,46 (m, 2H, CH2).
Exemplo 47
<formula>formula see original document page 101</formula>
Dioxalato de 1-{3-[4-(c/'s-4-dimetilaminociclohex-1-il)metilfenóxi]propil}piperidina e dioxalato de 1-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1-il)metilfenóxi]propil}piperidina(A)
<formula>formula see original document page 102</formula>
A solução de 1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)metilfenóxi]propil}piperidina (110 mg) em mistura de tetraidrofurano (2 ml),solução 2M de dimetilamina em tetraidrofurano (330 μΙ) e ácido acético (20 μΙ),adiciona-se triacetoxiboroidreto (120 mg). A mistura é agitada por cinco horas àtemperatura ambiente e resfriada com solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio (4 ml). A solução é extraída com acetato de etila (três vezes 10 ml).Os extratos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloretode sódio (duas vezes 5 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentradossob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia de coluna sobresílica gel utilizando gradiente de ligroína/óxido de dietila/trietilamina/metanol de50/50/1/0,1 a 0/100/1/3, depois diclorometano/metanol/amônia 90/10/1, gera 52mg da base bruta, que é cristalizada com ácido oxálico para gerar 43 mg dedioxalato de 1-{3-[4-(c/'s-4-dimetilaminociclohex-1-il)metilfenóxi]propil}piperidina.
NMR 1H oxalato (DMSO)
7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H, arom.),3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2O), 3,00 (m, 7H, 3 CH2N, CHN), 2,69 (s, 6H, NCH3),2,53 (m, 2H, CH2Ar), 2,02 (m, 2H, CH2), 1,80 (m, 1H, CH), 1,67 (m, 8H, 4 CH2),1,46 (m, 6H, 3 CH2).
<formula>formula see original document page 102</formula>
1-{3-[4-(4-Oxociclohex-1-il)metilfenóxi]propil}piperidina pode serpreparada conforme segue:
Suspensão de carbonato de potássio (369 mg) em solução de 4-[4-(3-cloropropóxi)benzil]ciclohexanona (250 mg) e piperidina (264 μΙ) em N, N-dimetilformamida (6 ml) é aquecida por três horas sob temperatura de cerca de80°C, depois por dois dias sob temperatura de cerca de 50 °C. Solvente éevaporado e o resíduo é repartido entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml).A fase orgânica é separada por meio de decantação, lavada com soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio,concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia decoluna utilizando gradiente de diclorometano/metanol/amônia de 99/1/0,1 a98/2/0,2 para gerar 270 mg de 1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)metiIfenóxi]propil}piperidina.
RfTLC (diclorometano/metanol/amônia 90/10/1) = 0,74
(C)
<formula>formula see original document page 103</formula>
4-[4-(3-Cloropropóxi)benzil]ciclohexanona pode ser preparadaconforme segue:
Solução de 8-[4-(3-cloropropóxi)benzil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano(630 mg) em mistura de tetraidrofurano (9,7 ml) e solução aquosa 2N de ácidoclorídrico (4,85 ml) é agitada por vinte horas à temperatura ambiente, depoisconcentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila (10 ml) ealcalinizada com solução aquosa de hidróxido de sódio. A fase orgânica éseparada por meio de decantação, lavada com solução aquosa saturada decloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressãoreduzida para gerar 546 mg de 4-[4-(3-cloropropóxi)benzil]ciclohexanonautilizada sem purificação adicional.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 4/1) = 0,38
<formula>formula see original document page 104</formula>
8-[4-(3-Cloropropóxi)benzil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano pode serpreparado conforme segue:
Suspensão de carbonato de potássio (3,92 g) em solução de 8-(4-hidroxibenzil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (1,41 g) e 1-bromo-3-cloropropano (2,81ml) em A/,A/-dimetilformamida (35 ml) é agitada por vinte horas à temperaturaambiente. Óxido de dietila (210 ml) é adicionada e a suspensão é filtrada. O filtradoé lavado com água (duas vezes 50 ml), seco sobre sulfato de magnésio econcentrado sob pressão reduzida para gerar 1,635 g de 8-[4-(3-cloropropóxi)benzil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano utilizado sem purificação adicional.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 4/1) = 0,47
<formula>formula see original document page 104</formula>
8-(4-Hidroxibenzil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano pode ser preparadoconforme segue:
Suspensão de paládio a 10% sobre carvão (139 mg) em soluçãode 8-(4-benziloxibenzilideno)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (1,93 g) em etanol (50ml) é agitada sob di-hidrogênio (3 bar) por 24 horas à temperatura ambiente,filtrada sobre almofada de clarcel e o filtrado concentrado sob pressão reduzidapara gerar 1,418 g de 8-(4-hidroxibenzil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano na forma desólido bege.
RfTLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,62
<formula>formula see original document page 105</formula>
8-(4-Benziloxibenzilideno)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano pode serpreparado conforme segue:
A suspensão de hidreto de sódio (729 mg, 60% em óleo mineral) emN, AWimetiIformamida que contém uma gota de pentano, adiciona-se cloreto de (4-benziloxibenzil)trifenilfosfônio (7,52 g). A mistura é agitada por quarenta minutos eadiciona-se em seguida 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (2,37 g). A mistura éagitada por uma hora à temperatura ambiente e a suspensão muda de vermelhapara verde. A mistura é despejada em gelo (250 g) e extraída com acetato de etila(quatro vezes 100 ml). Os extratos orgânicos são reunidos, lavados com soluçãoaquosa saturada de cloreto de sódio (três vezes 50 ml), secos sobre sulfato demagnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio decromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando gradiente de heptano e acetatode etila de 90/10 a 60/40 para gerar 2,43 g de 8-(4-benziloxibenzilideno)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano na forma de óleo incolor.
Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,73
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 105</formula>
4-(3-{[4'-(3-piperidinopropil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidinaSuspensão de paládio a 10% sobre carvão (70 mg) em soluçãode (E)-1-(3-{[4'-(3^iperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina (0,2 g)em etanol é agitada sob atmosfera de di-hidrogênio à temperatura ambientepor vinte horas, filtrada sobre almofada de clarcel e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna sobresílica gel com gradiente de diclorometano/metanol/amônia de 99/1/0,1 a97/3/0,3 e, em seguida, com outra cromatografia sobre sílica gel comdiclorometano/metanol/amônia 99/1/0,1 como eluente. A base bruta éconvertida no dioxalato com ácido oxálico em etanol para gerar 37 mg dedioxalato de 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina que sefunde a 130°C.
NMR1H: oxalato (DMSO)
7,56 (m, 4H, arom.), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H, arom.), 6,98 (d, J =8,7 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,06 (m, 12H, 6 CH2N), 2,61(t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2Ar), 2,09 (m, 2H, CH2), 1,94 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 8H, 4CH2), 1,50 (m, 4H, 2 CH2).
Exemplo 49
<formula>formula see original document page 106</formula>
Dioxalato de (3S, 5S)-1-{3-[4-(frans-4-aminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina:
(A)
<formula>formula see original document page 106</formula>Mistura de (3S, 5S)-1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina (392 mg), acetato de amônio (745 mg) e cianoboroidreto desódio (364 mg) em metanol (15 ml) é agitada sob refluxo por duas horas,resfriada em seguida à temperatura ambiente e resfriada com solução aquosa3N de ácido clorídrico. Adiciona-se água (10 ml) e a mistura é tornada alcalinamediante adição de solução aquosa a 35% de hidróxido de sódio, extraída comdiclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressãoreduzida. Purifiação por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel comoxido de dietila/metanol/trietilamina 10/0,4/0,2 como eluente gera 65 mg debase bruta que é convertida em 60 mg de dioxalato de (3S, 5S)-1-{3-[4-(frans-4-aminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, que se funde a 234°C.
NMR1H: oxalato (DMSO)
7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H, arom.), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H, arom.),3,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2O), 3,00 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 2,41 (m, 3H), 2,1-1,7(m, 8H, 1,5-1,3 (m, 6H), 0,92 (2d, J = 6,7 Hz, 6H, 2 CH3).(B)
<formula>formula see original document page 107</formula>
(3 S, 5S)-1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina pode ser preparada conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§C, mas a partirde carbonato de potássio (1,24 g), 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (0,8g), cloridrato de (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina (539 mg), quantidade catalíticade iodeto de potássio e N, A/-dimetilformamida (10 ml) gera 332 mg de (3S,5S)-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina na forma de óleoamarelo utilizado sem purificação adicional.Exemplo 50
<formula>formula see original document page 108</formula>
Oxalato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina(A)
<formula>formula see original document page 108</formula>
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§C, mas a partirde carbonato de potássio (1,71 g), 1-óxido de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina(1,09 g), mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (1,25 g) e /V,A/-dimetilformamida(20 ml) gera 19 mg da base bruta que é convertida no oxalato com ácidooxálico para gerar 13 mg de oxalato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina.
NMR 1H: (CDCI3)
8,18 (d, J = 7,22, 2H, arom.), 7,46 (m, 4H, arom.), 6,96 (d, J = 8,7,2H, arom.), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,03 (m, 2H, CH2N), 2,67 (m, 2H,CH2N), 2,2-1,8 (m, 9H), 0,86 (d, J = 6,06 Hz, CH3).
1-Óxido de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina pode ser preparadoconforme segue:
<formula>formula see original document page 108</formula>Mistura de 4-[4-(3-cloropropóxi)feniI]piridina (1,22 g) e ácidometacloroperbenzóico (1,82 g) em clorofórmio (25 ml) é agitada à temperaturaambiente por quatro horas, concentrada em seguida sob pressão reduzida epurificada por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizandogradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5. Frações que contêm oproduto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida paragerar 1,09 g de 1-óxido de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina na forma de sólidoamarelo claro utilizado sem purificação adicional.
(C) 4-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]piridina pode ser preparadaconforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de1-bromo-4-(3-cloropropóxi)benzeno (2,5 g), carbonato de potássio (4,14 g),ácido 4-piridilborônico (1,47 g) e paládio tetraquistrifenilfosfina (116 mg) emtolueno (24 ml) gera 2,11 g de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina na forma desólido branco.
Exemplo 51
<formula>formula see original document page 109</formula>
Cloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina
A solução de 1-óxido de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina (231mg) e trietilamina (336 μΙ) em A/./V-dimetilformamida (5 ml), adiciona-secarbonato de potássio (363 mg) e mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (264mg). A mistura é agitada sob temperatura de cerca de 60 0C por quatro horas.Quantidade adicional de mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (100 mg) éadicionada e o aquecimento prossegue por uma noite. A suspensão é filtrada eo precipitado é lavado com acetato de etila. As fases orgânicas combinadassão concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado duas vezes pormeio de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando gradiente dediclorometano/metanol/trietilamina de 100/0/0 a 95/5/0,1. Frações que contêmo produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida paragerar 90 mg da base bruta que é convertida no cloridrato com solução em éterde cloreto de hidrogênio em etanol para gerar 75 mg de cloridrato 1-óxido de(3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina que se funde a 74°C.
Exemplo 52
<formula>formula see original document page 110</formula>
Dicloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina
A base bruta é dissolvida em etanol. Adição de solução 4 M decloreto de hidrogênio em acetato de etila gera cloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina que se funde a 193 0C.
Exemplo 53
<formula>formula see original document page 110</formula>
Oxalato 1-óxido de 4-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]piridina
(A) Mistura de 1-óxido de 4-(4-hidroxifenil)piridina (250 mg),carbonato de potássio (560 mg) e cloridrato de 1-(3-cloropropil)piperidina emA/,A/-dimetilformamida (10 ml) é aquecida sob temperatura de cerca de 65 0Cpor uma noite, resfriada em seguida de volta à temperatura ambiente e filtrada.O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por meiode cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a90/10). Frações que contêm o composto são reunidas e concentradas sobpressão reduzida. Base bruta é diluída com etanol, adiciona-se ácido oxálico(28 mg) e o solvente é removido sob pressão reduzida para gerar 40 mg deoxalato 1-oxido de 4-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]piridina na forma de produtoamarelo viscoso.
NMR (DMSO)
8,17 (d, 2H, Harom., J = 7,0 Hz); 7,70 (d, 2H, Harom., J = 8,7 Hz);7,67 (d, 2H, Harom., J = 7,0 Hz); 7,04 (d, 2H, Harom., J = 8,7 Hz); 4,10 (t, 2H,CH2O, J = 5,9 Hz); 3,00-3,30 (m, 6H, 3 CH2N)] 2,15 (m, 2H, CH2)] 1,40-1,80 (m,6H, 3 CH2).
(B) 1-Óxido de 4-(4-hidroxifenil)piridina pode ser preparadoconforme segue:
<formula>formula see original document page 111</formula>
A solução de oxona (166 g) em água (300 ml) e metanol (590 ml),adiciona-se parceladamente 4-(4-metoxifenil)piridina (55,6 g). Adição desolução aquosa 5N de hidróxido de sódio mantém o pH em cerca de 5,5 porseis horas. Precipitado é filtrado e enxaguado com metanol (250 ml). Soluçãoaquosa 1M de metabissulfito de sódio (60 ml) é adicionada ao filtrado. Asolução é agitada por vinte minutos, o pH é ajustado em cerca de 10 comsolução aquosa 5N de hidróxido de sódio e concentrada até volume de cercade 300 ml. Solução aquosa a 48% de ácido bromídrico é adicionada e asolução é aquecida sob refluxo por três horas e meia. Após resfriamento devolta à temperatura ambiente, surge precipitado que é filtrado e seco,dissolvido em solução aquosa a 48% de ácido bromídrico e aquecido sobrefluxo por quatro horas e meia. Mediante resfriamento, surge precipitado que éfiltrado e seco para gerar 65 g de bromidrato 1-óxido de 4-(4-hidroxifenil)piridina.
Segunda safra é filtrada e purificada sobre sílica gel (eluentediclorometano/metanol 100/0 a 90/10) para gerar 2 g de 1-óxido de 4-(4-hidroxifenil)piridina.
Exemplo 54
<formula>formula see original document page 112</formula>
Oxalato 1-óxido de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina
<formula>formula see original document page 112</formula>
(A) Mistura de 1-óxido de 4-(4-hidroxifenil)-2-metilpiridina (55 mg),carbonato de potássio (187 mg) e cloridrato de (3S)-1-(3-metanossulfoniloxipropil)-3-metilpiperidina em /V./V-dimetilformamida (3 ml) é aquecida sob temperatura decerca de 65 0C por uma noite e novamente resfriada à temperatura ambiente.Adiciona-se água (5 ml); a solução é lavada com metilciclohexano (duas vezes 10ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio decromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 95/5 a 80/20).Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressãoreduzida. A base bruta é diluída em etanol, adiciona-se ácido oxálico (7 mg) e osolvente é removido sob pressão reduzida para gerar 32 mg de oxalato 1-óxido de(3S)-2-metiM44-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina na forma de materialcristalino marrom.
NMR (DMSO)
8,22 (d, 1H, Harom., J = 6,9 Hz); 7,81 (s, 1H, Harom.y, 7,73 (d, 2H,Harom., J = 8,7 Hz); 7,57 (dd, 1H, Harom., J = 6,9 Hz + J = 2,6 Hz); 7,03 (d, 2H,Harom., J = 8,7 Hz); 4,09 (t, 2H, CH2O); 2,70-3,60 (m, 6H, 3 CH2N)] 2,37 (s, 3H,CH3): 2,15 (m, 2H, CH2); 1,60-1,90 (m, 4H); 1,10 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, CH3).
(B) 1-Óxido de 4-(4-hidroxifenil)-2-metilpiridina pode ser obtidoconforme segue:
<formula>formula see original document page 113</formula>
Solução de 1-óxido de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina (384mg) em solução aquosa a 48% de ácido bromídrico (2,08 ml) é aquecidasob refluxo por quatro horas. A mistura é mantida em resfriamento de voltaà temperatura ambiente, adiciona-se água e acetato de etila e as duasfases são separadas por meio de decantação. A fase aquosa éconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em clorofórmio(4 ml); adiciona-se trietilamina (1 equivalente), seguida por ácido meta-cloroperbenzóico (1 equivalente). A mistura é agitada por duas horas àtemperatura ambiente; algumas gotas de metanol são adicionadas paradissolver os reagentes e novamente agitadas por uma hora à temperaturaambiente. Concentração sob pressão reduzida gera 55 mg de 1-óxido de 4-(4-hidroxifenil)-2-metilpiridina na forma de óleo amarelo utilizado sempurificação adicional.
(C) 1-Óxido de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina pode ser obtidoconforme segue:<formula>formula see original document page 114</formula>
Mistura de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina (375 mg) e ácidometa-cloroperbenzóico (70%, 695 mg) em clorofórmio é agitada àtemperatura ambiente por duas horas. Concentração e purificação sobresílíca gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) gera 384 mg de1-oxido de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina na forma de óleo laranjautilizado sem purificação adicional.
(D) 4-(4-Metoxifenil)-2-metilpiridina pode ser obtida conformesegue:
<formula>formula see original document page 114</formula>
Mistura de 2-cloro-4-(4-metoxifenil)piridina (660 mg) e dicloreto debis(trifenilfosfina)níquel (200 mg) em tetraidrofurano anidro (7,5 ml) é resfriadaaté temperatura de cerca de 0 0C. Solução de brometo de metilmagnésio emtetraidrofurano (2,6 M, 2 ml) é adicionada lentamente. A mistura é agitada àtemperatura ambiente por duas horas, concentrada sob pressão reduzida edissolvida em metil ferc-butil éter (10 ml). Alcalóides são extraídos com soluçãoaquosa 3N de ácido clorídrico (três vezes 10 ml). Extratos são reunidos,alcalinizados e extraídos de volta com metil terc-butil éter (três vezes 20 ml) ediclorometano (30 ml). Fases orgânicas são secas sobre sulfato de magnésio,concentradas sob pressão reduzida e purificadas sobre sílica gel (eluentediclorometano/metanol de 100/0 a 95/5). Frações que contêm o produtoesperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 385mg de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina na forma de pó marrom claro utilizadosem purificação adicional.
(E) 2-Cloro-4-(4-metoxifenil)piridina pode ser obtida conformesegue:
<formula>formula see original document page 115</formula>
Mistura de 1-oxido de 4-(4-metoxifenil)piridina (1,68 g) e oxicloretode fósforo (15 ml) é aquecida sob refluxo por seis horas e concentrada sobpressão reduzida. Adiciona-se tolueno e a mistura é concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo é dissolvido em tolueno quente (20 ml) e a fase orgânica élavada com água (duas vezes 10 ml) e solução aquosa saturada dehidrogeniocarbonato de sódio (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio econcentrada sob pressão reduzida para gerar 1,45 g de 2-cloro-4-(4-metoxifenil)piridina na forma de material cristalino com coloração laranja.
(F) 1-Óxido de 4-(4-metoxifenil)piridina pode ser preparadoconforme segue:
<formula>formula see original document page 115</formula>
Solução de 4-(4-metoxifenil)piridina (5,68 g) e ácido meta-cloroperbenzóico (70%, 11,34 g) em clorofórmio é agitada por duas horas emeia à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e purificadapor meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de100/0 a 90/10) para gerar 5,62 g de 1-óxido de 4-(4-metoxifenil)piridina utilizadosem purificação adicional.Exemplo 55
<formula>formula see original document page 116</formula>
Oxalato de 2-hidróxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina
<formula>formula see original document page 116</formula>
(A) Mistura de 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina (345 mg), hidróxido de sódio (288 mg) e metanol (1,55ml) é aquecido por uma noite sob temperatura de cerca de 170 0C em tubovedado. A mistura é resfriada até temperatura de cerca de 0 0C e neutralizadacom solução clorídrica aquosa concentrada fria. Adiciona-se metanol (1,3 ml) eo precipitado é separado por meio de filtragem. O filtrado é concentrado sobpressão reduzida e purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel(eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 80/20). Frações que contêm oproduto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida. A basebruta é dissolvida em etanol; adiciona-se ácido oxálico (118 mg) seguido pordietil éter. O precipitado decorrente é separado por meio de filtragem, lavadocom etanol e seco sob pressão reduzida para gerar 110 mg de oxalato de 2-hidróxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina na forma de póbranco que se funde a 110°C.
NMR (DMSO)
10,7 (bs, 1H, NH)] 7,68 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 7,60 (d, 1H,Harom., J = 6,7 Hz); 7,04 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 6,75-6,79 (s + d, 2H, Harom.,J = 6,7 Hz); 4,10 (t, 2H, CH2O), J = 5,9 Hz); 2,50-3,40 (m, 6H, 3 CH2N); 2,20 (m, 2H,CH2); 1,60-2,10 (m, 4H); 1,00 (m, 1H); 0,86 (d, 3H, CH3, J = 6,5 Hz).Exemplo 56
<formula>formula see original document page 117</formula>
Dioxalato de 2-cloro-4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina
<formula>formula see original document page 117</formula>
(A) A mistura de bromidrato de 2-cloro-4-(4-hidroxifenil)piridina (593 mg) e carbonato de potássio (1,66 g) em N, N-dimetilformamida (15 ml) aquecida à temperatura de cerca de 65 0C1adiciona-se cloridrato de (3S)-1-(3-metanossulfoniloxipropil)-3-metilpiperidina (625 mg). A mistura é aquecida sob temperatura de cercade 65 0C por seis horas, mantida em resfriamento à temperatura ambientee filtrada. O precipitado é lavado com /V,A/-dimetilformamida e as fasesorgânicas são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificadopor meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluentediclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) para gerar 434 mg de 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina na forma de óleolaranja. Conversão no oxalato é realizada por meio de mistura da basebruta (87 mg) e ácido oxálico (46 mg) em mistura de etanol e dietil éter.Filtragem do insolúvel e secagem sob pressão reduzida gera 82 mg dedioxalato de 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)piridinana forma de sólido esbranquiçado que se funde a 143°C.
(B) Bromidrato de 2-cloro-4-(4-hidroxifenil)piridina pode serpreparado conforme segue:<formula>formula see original document page 118</formula>
Mistura de 2-cloro-4-(4-metoxifenil)piridina (4,6 g) e solução de ácidobromídrico aquosa a 48% é aquecida sob refluxo por três horas e meia e mantidaem resfriamento de volta à temperatura ambiente. O precipitado decorrente éseparado por meio de filtragem, lavado com água e seco sob pressão reduzida paragerar 4,9 g de bromidrato de 2-cloro-4-(4-hidroxifenil)piridina na forma de sólidoamarelo utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 57
Iodeto de 1 -metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)piridínio
<formula>formula see original document page 118</formula>
(A) Mistura de iodeto de 1-metil-4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridínio (442 mg), carbonato de potássio (470 mg),mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (355 mg) e quantidade catalítica de iodetode potássio em /\/,A/-dimetilformamida (5 ml) é aquecida por seis horas sobtemperatura de cerca de 100°C, mantida em resfriamento de volta àtemperatura ambiente e filtrada. O precipitado é enxaguado com NtN-dimetilformamida e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por duas vezes por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluentediclorometano/metanol de 98/2 a 90/10 para a primeira,diclorometano/metanol/amônia de 95/5/1 a 90/10/1 para a segunda) para gerar60 mg de iodeto de 1-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridínio.
NMR (DMSO)
8,88 (d, 2H, Harom., J = 6,6 Hz); 8,41 (d, 2H, Harom., J = 6,6 Hz);8,07 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 7,15 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 4,25 (s, 3H,CH3N)-, 4,13 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 2,50-3,50 (m, 6H, 3 CH2N)-, 2,00 (m, 2H,CH2); 1,40-1,70 (m, 4H); 0,90 (m, 1H); 0,84 (d, 3H, CH3, J = 6,1 Hz).
(B) Iodeto de 1-metil-4-(4-(3-cloropropóxi)fenil]piridínio podeser obtido conforme segue:
<formula>formula see original document page 119</formula>
A solução de 4-(4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina (408 mg) emacetona (1 ml), adiciona-se iodometano (0,206 ml). A solução é agitada àtemperatura ambiente por uma hora. O precipitado decorrente é separado pormeio de filtragem, lavado por duas vezes com dietil éter e seco sob pressãoreduzida para gerar 442 mg de iodeto de 1-metil-4-(4-(3-cloropropóxi)fenil]piridínio utilizado sem purificação adicional.
(C)-4-(4-(3-Cloropropóxi)[fenil]piridina pode ser preparadaconforme segue:
<formula>formula see original document page 119</formula>
A mistura de 1-bromo-4-(3-cloropropóxi)benzeno (1,25 g) etetraquistrifenilfosfoniopaládio (58 mg) em tolueno (12 ml) e carbonato depotássio (2,07 g) em água (6 ml), adiciona-se ácido piridino-4-borônico (380mg) dissolvido em etanol. A mistura é aquecida por cinco horas sobtemperatura de cerca de 80 0C. Solventes são removidos sob pressão reduzidae o resíduo é dissolvido em acetato de etila. A fase orgânica é lavada comsolução aquosa a 10% de hidróxido de potássio e com água em seguida, secasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pormeio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0a 95/5) para gerar 408 mg de 4-(4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina na forma deóleo ocre utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 58
1-il]propóxi}fenil)piridina
<formula>formula see original document page 120</formula>
A 1-(3-hidroxipropil)piperidina (287 mg), adiciona-sesucessivamente sódio (46 mg) e 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina (345 mg). A mistura é aquecida por uma noite, resfriadaà temperatura ambiente e dissolvida em diclorometano (20 ml). A fase orgânicaé lavada com água (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sobpressão reduzida e purificada sobre sílica gel (eluente (diclorometano/metanolde 100/0 a 90/10). Frações que contêm o produto esperado são reunidas econcentradas sob pressão reduzida. A base bruta é dissolvida em etanol,adiciona-se ácido oxálico (32 mg) e o precipitado decorrente é separado pormeio de filtragem e seco para gerar 70 mg de dioxalato de 2-(3-piperidinopropóxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina naforma de sólido branco que se funde a 122°C.
NMR (DMSO)
8,14 (d, 1H, Harom., J = 5,4 Hz); 7,73 (d, 2H, Harom., J = 8,7 Hz);7,27 (dd, 1H, Harom., J = 5,4 Hz + J = 1,6 Hz); 7,02 (d, 2H, Harom., J = 8,7Hz); 7,01 (d, 1H, Harom., J = 1,6 Hz); 4,31 (t, 2H, CH2O, J = 6,1 Hz); 4,07 (t,2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 2,50-3,40 (m, 12H, 6 CH2N)] 1,40-2,40 (m, 14H); 1,00(m, 1H); 0,87 (d, 3H, CH3, J = 6,5 Hz).
Exemplo 59
<formula>formula see original document page 121</formula>
Doxalato de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina
(A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 56A, masa partir de bromidrato de 2-metil-4-(4-hidroxifenil)piridina (130 mg),carbonato de potássio (415 g), cloridrato de (3S)-1-(3-metanossulfoniloxipropil)-3-metilpiperidina (170 mg) e N, N-dimetilformamida (5 ml) gera 82 mg de dioxalato de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina na forma de pó amarelo claro que sefunde a 97°C.
(B) Bromidrato de 2-metil-4-(4-hidroxifenil)piridina pode serpreparado conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 56B, mas apartir de (4-metoxifenil)-2-metilpiridina (141 mg) e solução aquosa de ácidobromídrico (48%, 0,85 ml) gera 130 mg de bromidrato de 2-metil-4-(4-hidroxifenil)piridina na forma de pó amarelo utilizado sem purificaçãoadicional.Exemplo 60
<formula>formula see original document page 122</formula>
Oxalato de 1 -{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina
<formula>formula see original document page 122</formula>
A solução de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (250 mg)em metanôl (3 ml), adiciona-se boroidreto de sódio (15 mg). A mistura é agitada pordois dias à temperatura ambiente, concentrada em seguida sob pressão reduzida epurificada por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluentediclorometano/metanol/amônia de 99,5/0,5/0,05 a 99/1/0,1) para gerar 179 mg debase bruta que é dissolvida em etanol (2 ml). Adiciona-se solução de ácido oxálico(50 g) em etanol (1 ml). Surge precipitado branco que é filtrado, enxaguado comdietil éter e seco sob pressão reduzida para gerar 127 mg de 1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco.
NMR 1H (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,6 Hz); 6,80 (d, 2H,Harom., J = 8,6 Hz); 3,96 (t, 2H, CH2O); 3,40 (m, 1H, CHOH); 2,90-3,20 (m, 6H,3 CH2N); 2,40 (m, 1H, CHcp); 1,15-2,10 (m, 16H, 8 CH2).
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 122</formula>
Oxalato de (3S)-1 -{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina<formula>formula see original document page 123</formula>
(A) A solução de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina (170 mg) em metanol (5 ml), adiciona-se boroidreto de sódio (20mg). A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente e, em seguida,concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é repartido entre água (5 ml) eacetato de etila (10 ml). A fase aquosa é extraída por duas vezes com acetatode etila. Os extratos orgânicos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio,concentrados sob pressão reduzida para gerar 129 mg de base bruta que éconvertida no oxalato com ácido oxálico (35 mg) em mistura de etanol e dietiléter, gerando 33 mg de oxalato de (3S)-1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de pó branco.
NMR 1H (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,4 Hz); 6,80 (d, 2H,Harom., J = 8,4 Hz); 3,96 (t, 2H, CH2O); 2,60-3,50 (m, 7H, CHOH + 3 CH2N); 2,35(m, 1H, CHtp); 0,95-2,15 (m, 15H, 7 CH2 + CHCH3); 0,87 (d, 3H, CH3, J = 6,3 Hz).
(B) (3S)-1-{3-[4-(4-Oxociclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidinapode ser preparada conforme segue:
<formula>formula see original document page 123</formula>
Mistura de mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (1,57 g), 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (1,33 g), carbonato de potássio (2,0 g) equantidade catalítica de iodeto de potássio em N, /V-dimetilformamida (20 ml) éagitada por uma noite sob temperatura de cerca de 100 °C, resfriada de volta àtemperatura ambiente e filtrada. O precipitado é enxaguado com etanol, ofiltrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio decromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a90/10). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradassob pressão reduzida para gerar 1,04 g de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de óleo com coloraçãolaranja utilizado sem purificação adicional.
Exemplo 62
<formula>formula see original document page 124</formula>
Cloridrato de (3S)-1 -{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina
A base bruta é preparada conforme descrito na preparação do salde oxalato, mas é purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluentediclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Conversão no cloridrato é realizadapor meio da adição de solução 4M de ácido clorídrico em acetato de etila asolução da base em acetato de etila/etanol 2/1. O cloridrato é novamentecristalizado a partir de acetato de etila/etanol 2/1 para gerar cloridrato de (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de póbranco que se funde a 173 0C.
NMR 1H (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 6,80 (d, 2H,Harom., J = 8,5 Hz); 4,53 (d, 1H, CHOH, J = 4,2 Hz); 3,98 (t, 2H, CH2O, J = 5,9Hz); 2,60-3,50 (m, 6H, 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CHy)] 0,90-2,20 (m, 15H, 7 CH2 +CHCH3); 0,85 (d, 3H, CH3, J = 6,6 Hz).
Exemplo 63
<formula>formula see original document page 124</formula>Cloridrato de 1-{3-[írans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}irrolidina
A. Redução de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina(456 mg) conforme descrito para cloridrato de (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina gera 120 mg de cloridrato de 1-{3-[fraA7s-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina na forma de sólido brancoque se funde a 225 0C.
NMR 1H (DMSO): 10,6 (bs, 1H, OH)\ 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,3Hz); 6,80 (d, 2H, Harom., J = 8,3 Hz); 4,53 (d, 1H, CHOH, J = 3,9 Hz); 3,98 (t,2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 2,75-3,60 (m, 6H, 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CHcp); 1,10-2,20 (m, 14H, 7 CH2).
(B) 1-{3-[4-(4-Oxociclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina pode serpreparada conforme segue:
Seguindo o procedimento descrito na preparação de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina, mas a partir de pirrolidina(427 mg), 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (1,33 g), carbonato depotássio (1,38 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio emacetonitrila (25 ml) gera 456 mg de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina na forma de óleo amarelo utilizadosem purificação adicional.
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 125</formula>
Oxalato de (3S)-1 -{3-[4-(4-hidróxi-4-metilciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina<formula>formula see original document page 126</formula>
Solução de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina (657 mg) em tetraidrofurano (4 ml) é resfriada sob temperaturade cerca de 0 0C. Solução de brometo de metilmagnésio em tetraidrofurano(22%, 1,6 ml) é adicionada em gotas. A mistura é agitada por duas horas àtemperatura ambiente e resfriada em seguida com solução aquosa saturada decloreto de amônio. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratoscombinados são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio econcentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio decromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a90/10). Segunda purificação sobre sílica gel (eluente éter de petróleo/dietiléter/trietilamina de 50/50/1 a 0/100/4) seguida por formação de sais com ácidooxálico gera oxalato de (3S)-1-{3-[4-(4-hidróxi-4-metilciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de pó branco.
NMR 1H (DMSO): 7,08-7,15 (2d, 2H, Harom.)\ 6,80 (d, 2H,Harom., J = 8,5 Hz); 3,96 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 2,60-3,45 (m, 6H, 3 CH2N);2,35 (m, 1H, CH9); 0,90-2,20 (m, 18H, 7 CH2 + CH3 + CHCH3); 0,86 (d, 3H,CH3, J = 6,5 Hz).
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 126</formula>
Oxalato de 1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina
Redução de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina(1,57 g) conforme descrito para (3S)-1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina gera 600 mg de oxalato de1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina na forma de póbranco que se funde a 182 0C.
NMR 1H (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,4 Hz); 6,80 (d, 2H,Harom., J = 8,4 Hz); 3,97 (t, 2H, CH2O); 3,41 (m, 1H, CHOH); 2,95-3,20 (m, 6H,3 CH2N); 2,40 (m, 1H, CHcp); 1,15-2,10 (m, 16H, 8 CH2).
Exemplo 66
<formula>formula see original document page 127</formula>
Oxalato de 1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-2-metilpirrolidina
<formula>formula see original document page 127</formula>
(A) Mistura de frans-4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanol (403mg), hidrogeniocarbonato de sódio (252 mg), iodeto de potássio (10 mg) e 2-metilpirrolidina (153 mg) em acetonitrila (10 ml) é aquecida por 24 horas sobrefluxo e concentrada em seguida sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvidoem acetato de etila (25 ml). A fase orgânica é lavada com água (5 ml), secasobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada pormeio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 98/2a 90/10). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradassob pressão reduzida para gerar 120 mg de 1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-2-metilpirrolidina na forma de sólido branco quese funde a 80°C.NMR 1H da base livre (CDCI3): 7,11 (d, 2H, Harom., J = 8,6 Hz); 6,83(d, 2H, Harom., J = 8,6 Hz); 4,02 (t, 2H, CH2O); 3,68 (m, 1H, CHN); 3,49 (m, 1H,CHN); 3,00 (m, 1H, CHN); 1,20-2,60 (m, 18H); 1,10 (d, 3H, CH3, J = 6,1 Hz).
(B) frans-4-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]ciclohexanol pode serpreparado conforme segue:
<formula>formula see original document page 128</formula>
Solução de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (800 mg) emmetanol (10 ml) é resfriada sob temperatura de cerca de 0 0C. Adiciona-seboroidreto de sódio (57 mg) e a mistura foi agitada por uma hora à temperaturaambiente e concentrada em seguida sob pressão reduzida. Adiciona-se água(15 ml) e os insolúveis são separados por meio de filtragem, enxaguados comdietil éter e secos sob pressão reduzida para gerar 550 mg de trans-4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanol na forma de sólido branco utilizado sempurificação adicional.
Exemplo 67
<formula>formula see original document page 128</formula>
Dioxalato de 1-metil-4-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]piperidina
(A) Suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo (168 mg) édesengraxada por meio de lavagens com pentano. Adiciona-se solução de 4-hidróxi-1-metilpiperidina (164,5 mg) em tetraidrofurano (2 ml). A mistura éagitada à temperatura ambiente por duas horas e adiciona-se em seguidasolução de 1-[3-(4-clorometilfenóxi)propil]piperidina (456,6 mg) emtetraidrofurano (3 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente pordezesseis horas, hidrolisada em seguida por meio de adição de água eextraída com diclorometano. Os extratos orgânicos são reunidos, secos sobresulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo épurificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente:diclorometano/metanol/amônia 80/20/0,5). Frações que contêm o produtoesperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 71 mgda base bruta que é convertida no dioxalato higroscópico.
NMR 1H (DMSO): 7,24 (d, 2H, Harom., J = 8,3 Hz); 6,88 (d,2H, Harom., J = 8,3 Hz); 4,39 (s, 2H, ^CH2O); 3,98 (t, 2H, CH2O, J = 5,9Hz); 3,54 (m, 1H, CHO); 2,8-3,2 (m, 10H, 5 CH2A/); 1,73-2,07 (m, 6H, 3CH2)', 1,2-1,6 (m, 6H, 3 CH2).
(B) 1-[3-(4-Clorometilfenóxi)propil]piperidina pode serpreparada conforme segue:
A solução de 1-[3-(4-hidroximetilfenóxi)propil]piperidina (5,617 g)em diclorometano (50 ml), resfriada sob temperatura de cerca de 0 0C,adiciona-se em gotas cloreto de tionila (3 ml). A mistura é agitada por dezoitohoras à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoé cristalizado em dietil éter para gerar 1-[3-(4-clorometilfenóxi)propil]piperidinana forma de sólido esbranquiçado utilizado sem purificação adicional.
(C) 1-[3-(4-Hidroximetilfenóxi)propil]piperidina pode serpreparada conforme segue:
Mistura de álcool 4-(3-cloropropóxi)benzílico (11,1 g), carbonatode potássio (23,0 g), piperidina (6,57 ml) e N, /V-dimetilformamida (130 ml) éaquecida à temperatura de cerca de 100 0C por cinco horas e meia e resfriadaem seguida de volta à temperatura ambiente. Adiciona-se água (130 ml) e osorgânicos são extraídos com diclorometano. Os extratos combinados sãoreunidos, secos sobre sulfato de magnésio, purificados por meio decromatografla sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol com quantidadede traço de amônia de 90/10 a 80/20) para gerar 5,62 g de cloridrato de 1-[3-(4-hidroximetilfenóxi)-propil]piperidina na forma de sólido branco utilizado sempurificação adicional.
(D) Álcool 4-(3-cloropropóxi)benzílico pode ser preparadoconforme segue:
A solução de 4-(3-cloropropóxi)benzaldeído (30 g) em metanol(250 ml), resfriada sob temperatura de cerca de 0 °C, adiciona-separceladamente boroidreto de sódio (7,72 g). A mistura é agitada por quatrohoras, hidrolisada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio eextraída com dietil éter. Os extratos combinados são secos sobre sulfato demagnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio decromatografia sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol de 100/0 a95/5). Frações que contêm o produto esperado são reunidos e concentradossob pressão reduzida para gerar 11,1 g de álcool 4-(3-cloropropóxi)benzílico naforma de sólido branco utilizado sem purificação adicional.
4-(3-Cloropropóxi)benzaldeído é descrito em US 2.797.242 (1953para Parke Davis).
Exemplo 68
<formula>formula see original document page 130</formula>
Dioxalato de 1-metil-4-[4-(3-piperidinopropóxi)benziloximetil]piperidina
Mistura de 4-hidroximetil-1-metilpiperidina (180,9 mg), ferc-butilatode potássio (4,56 ml de solução de 0,92 M em tetraidrofuran) e tetraidrofurano(3 ml) é agitada por uma hora à temperatura ambiente. Adiciona-se solução de1-[3-(4-clorometilfenóxi)propil]piperidina (456,4 mg) em tetraidrofurano (3 ml). Amistura é agitada à temperatura ambiente por 65 horas, hidrolisada em seguidapor meio da adição de água e extraída com diclorometano. Os extratosorgânicos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sobpressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílicagel (eluente: diclorometano/metanol/amônia 95/5/0,5). Frações que contêm oproduto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida paragerar 132 mg da base bruta que é convertida no dioxalato na forma de póbranco que se funde a 151 °C.
NMR 1H (DMSO): 7,21 (d, 2H, Harom., J = 8,2 Hz); 6,88 (d, 2H,Harom., J = 8,2 Hz); 4,35 (s, 2H, <pCH20)·, 3,98 (t, 2H, CH2O, J = 6,1 Hz); 2,7-3,3 (m, 11H, CHO + 5 CH2Λ/); 2,64 (s, 3H, CH3N)-, 1,2-2,1 (m, 12H, 6 CH2).
Exemplo 69
<formula>formula see original document page 131</formula>
Dioxalato de 1 -metil-4-{2-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]etil}piperidina
Mistura de 4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperidina (200,5 mg), terc-butilato de potássio (4,56 ml de solução 0,92 M em tetraidrofuran) etetraidrofurano (3 ml) é agitado por uma hora à temperatura ambiente.Adiciona-se solução de 1-[3-(4-clorometilfenóxi)propil]piperidina (456,4 mg) emtetraidrofurano (3 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por dezoitohoras, hidrolisada em seguida por meio da adição de água e extraída comdiclorometano. Os extratos orgânicos são reunidos, secos sobre sulfato demagnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado pormeio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol/amôniade 95/5/0,5 a 90/10/0,5). Frações que contêm o produto esperado são reunidase concentradas sob pressão reduzida para gerar 168 mg da base bruta que éconvertida no dioxalato na forma de pó branco que se funde a 106 °C.
NMR 1H (DMSO): 7,20 (d, 2H, Harom., J = 8,3 Hz); 6,87 (d, 2H,Harom., J = 8,3 Hz); 4,33 (s, 2H, <pCH20)·, 3,98 (t, 2H, CH2O, J = 6,0 Hz); 3,42(t, 2H, CH2O, J = 6,1 Hz); 2,7-3,3 (m, 10H, 5 CH2N)] 2,64 (s, 3H, CH3N)] 2,04(m, 2H, CH2)] 1,2-1,8 (m, 13H, CH+6 CH2).
Exemplo 70
<formula>formula see original document page 132</formula>
Dioxalato de 1-etil-3-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]piperidinaSuspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo (168 mg) é
NMR 1H (DMSO): 7,25 (d, 2H, Harom., J = 8,4 Hz); 6,88 (d, 2Hdesengraxada por meio de lavagens com pentano. Adiciona-se solução de 3-hidróxi-1 -etilpiperidina (185 mg) em tetraidrofurano (2 ml). A mistura é agitada àtemperatura ambiente por duas horas e adiciona-se em seguida solução de 1-[3-(4-clorometilfenóxi)propil]piperidina (456,6 mg) em tetraidrofurano (3 ml). Amistura é agitada à temperatura ambiente por dezenove horas e adiciona-seterc-butilato de potássio (5 ml de solução 0,92 M em tetraidrofuran). A mistura éagitada à temperatura ambiente por 24 horas e hidrolisada em seguida pormeio de adição de água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicossão reunidos, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressãoreduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel(eluente: diclorometano/metanol/amônia 90/10/0,5). Frações que contêm oproduto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida paragerar 135 mg da base bruta que é convertida no dioxalato na forma de póbranco que se funde a 178°C.Harom., J = 8,4 Hz); 4,45 (s, 2Η, <pCH20)] 3,99 (t, 2H, CH2O1 J = 5,9 Hz); 3,67(m, 1H, CHO)] 2,8-3,3 (m, 12H, 5 CH2N)] 2,04 (m, 2H, CH2); 1,3-1,9 (m, 10H, 3CH2)] 1,15 (t, 3H,CH3).
Exemplo 71
ligação de H3
Membranas que expressam receptores de H3 histamina humanaforam incubadas por uma hora à temperatura ambiente em tampão de ligaçãoque contém 50 mM de Na2HPO4ZKH2PO4, pH 7,5, em volume final de 200 μΙ.Para experimentos de ligação, concentrações de [125]iodoproxifan (2000Ci/mmol; Amersham Pharmacia Biotech) variaram de 20 a 40 pM. ligação nãoespecífica foi determinada na presença de 1 μΜ de lmetit. A reação foisuspensa por meio de filtragem rápida através de filtros GF/B (previamenteembebidos por duas horas com polietilenoimina a 0,3%), seguidos por trêslavagens de tampão de ligação resfriadas em gelo. A radioatividade unida porfiltro foi medida em contador por cintilação de líquidos com 50 μΙ de fluido decintilação.
A ligação de hH3 investigada pelo uso de [125]iodoproxifan gera Kd= 78 ± 6 pM.
Afinidades representativas para os compostos de acordo com apresente invenção são fornecidas na tabela abaixo.
<table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table>
Exemplo 72
Inibição de Citocromos
Citocromos P-450 (CYPs) compreendem superfamília dehemoproteínas que desempenham papel importante no metabolismo de amplavariedade de xenobióticos e compostos endógenos. Dentre os CYPsmetabolizantes de xenobióticos, cinco formas, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6 e CYP3A4, aparentemente são as principais isoformas de CYPresponsáveis pelo metabolismo oxidativo de xenobióticos. Inibição demetabolismo mediado por CYP1 freqüentemente o mecanismo para interaçõesentre drogas, podem limitar o uso de droga devido a efeitos clínicos adversos.
O potencial de inibição de enzimas CYP é determinado rotineiramente por meioda realização de estudos de inibição in vivo por meio da medição dasvelocidades de metabolismo de biotransformação de sondas na presença eausência de moléculas de teste.
A capacidade da droga em seres humanos de inibir a atividadecatalítica de isoformas citocromo P-450 foi determinada utilizando testesfluorométricos com base em placas de microtítulos para determinadas asatividades das cinco principais formas de CYP humanas. O potencial deinibição foi determinado in vitro após a incubação de substratos de modelosfluorescentes ao longo de vários tempos de incubação com isoformas decitocromo recombinante humanas na ausência ou na presença deconcentrações crescentes de moléculas de teste (de 1 nM a 100 μΜ) emcomparação com inibidores de isoformas de CYP específicos. Dados foramexpressos na forma de parâmetros de inibição quantitativa (concentração deinibidor que produz inibição de 50% (valor IC50)).
A incubação de droga foi conduzida a 37 0C ± 0,5 0C sob agitaçãona presença de isoformas P-450 de citocromo recombinante humano e sistemagerador de NADPH. As condições de incubação para cada isoforma decitocromo foram as seguintes:
<table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>
CEC: 7-etóxi-3-cianocoumarina
MFC: 7-metóxi-4-(trifIuorometil)-coumarina
O-MF: 3-0-metil fluoresceína
AMMC: 3-[2-(N, N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metóxi-4-metilcoumarina
BFC: 7-benzilóxi-4-(trifluorometiI)-coumarinaInibição de citocromos representativos (IC50, concentrações emμΜ para inibição de 50%) para os compostos de acordo com a presenteinvenção é fornecida na tabela abaixo.
<table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>
Exemplo 73
Exemplos Comparativos
Afinidade representativa e inibição de citocromos (IC50,concentrações para 50% de inibição) para os compostos de WO 00/06254 sãofornecidos na tabela abaixo.
<table>table see original document page 139</column></row><table>
É evidente que os compostos de acordo com a presente invençãoexibem surpreendentemente reduzida inibição de citocromos (IC50 mais alta)e/ou afinidade aprimorada (Ki inferior).

Claims (28)

1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I):<formula>formula see original document page 140</formula>em que R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual são ligados, formam um anel que contém nitrogênio saturado mono oubicíclico; preferencialmente, o mencionado anel é de fórmula:<formula>formula see original document page 140</formula>em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico oudiferente e Rb representa um hidrogênio ou alquila Ci-C4, ou dois Rb formamjuntos uma ligação, de maneira a formar um anel bicíclico, tal como, porexemplo:<formula>formula see original document page 140</formula>- R é selecionado a partir dos grupos selecionados dentre:(a) um anel selecionado a partir de heteroarila,heterocicloalquila saturado ou parcialmente saturado ou cicloalquila, cada qualopcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, OH1 NR3R4 e/ou em que a heterocicloalquila ouheteroarila compreendem um átomo de N no anel e o átomo de N podeapresentar-se na forma de N-óxido (N+-O"); ou- selecionado a partir de arila mono ou bicíclico, tal como fenila ounaftila opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio,alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, OH1 NR3R4, -alquenila C2-C4 ou -alquinila C2-C4;em que a alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmentesubstituída com um heterociclo, um grupo básico funcional, tal como NR3R4;(b) alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4, cada qualsubstituída com um ou mais dentre CN, arila, cicloalquila ou -(C=0)m-NR3R4, -0-(alquil)n-heterociclo;em que m = O ou 1, η = O ou 1;em que a arila é opcionalmente substituída com um ou maisdentre halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, -OH, -(O)n-X-NR3R4;Mo em que η = O ou 1, X representa um alquileno, alquenileno,alquinileno;em que a cicloalquila é um grupo cicloalquila saturado com 4 a 7membros opcionalmente substituído com um ou mais dentre halogênio, alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, -OH ou -(alquil)pNR3R4 em que ρ = O ou 1; eem que o heterociclo é um anel com 5 a 10 membros que contémN saturado, opcionalmente substituído com alquila C1-C4;(c) CONR7R8, em que R7 e R8 representamindependentemente uma alquila C1-C4 linear ou ramificado;(d) -C(OH)R5R6, em que R5 e R6 representamindependentemente alquinila ou alquenila C2-C4 ou alquila C1-C4 linear ouramificada, um grupo arila ou, tomados em conjunto com o átomo de carbonoao qual são ligados, formam carbociclo monocíclico ou bicíclico saturado ouparcialmente insaturado;(e) um grupo fenóxi em que a fenila é opcionalmentesubstituída por um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O1 -OH, NR3R4;(f) um grupo benzilóxi em que a fenila é opcionalmentesubstituída por um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, -OH1 NR3R4;(g) isopropenila;(h) um grupo benzoíla substituído por um ou mais dentrehalogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, -OH ou NR3R4;em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, umgrupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto como átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam uma heteroarila ouheterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado quecompreende opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais e/ouopcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquilaC1-C4, alquila CrC4-O1 OH;ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que em (a), quando R for fenila ou naftila, pelomenos um Rb é alquila Ci-C4.
3. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:- R1 e R2 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual sãoligados, um anel que contém nitrogênio monossaturado de fórmula:<formula>formula see original document page 142</formula>em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico oudiferente e representa um hidrogênio ou uma alquila Ci-C4;- R é selecionado a partir de:(a) um anel selecionado a partir de heteroarila monocíclica,heterocicloalquila saturada ou parcialmente saturada ou cicloalquila, cada qualopcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquilaCi-C4, alquila C1-C4-O, OH1 NR3R4 e/ou em que o heterocicloalquila ouheteroarila compreendem um átomo de N no anel e o átomo de N pode estarna forma de N-óxido (N+-O"); ou - selecionado a partir de arila mono ou bicíclico, tal como fenila ounaftila substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila Ci-C4,alquila Ci-C4-O1 OH1 NR3R4, alquenila C2-C4 ou -alquinila C2-C4; em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída"com um heterociclo, um grupo básico funcional, tal como NR3R4;(b) alquila Ci-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4, cada qualsubstituído com um ou mais dentre CN1 arila, cicloalquila ou -(C=0)m-NR3R4, -0-(alquil)n-heterociclo; em que m = 0ou1,n = 0ou1; em que arila é opcionalmente substituída com um ou mais dentrehalogênio, alquila Ci-C4l alquila Ci-C4-O1 -OH1 -(0)n-X-NR3R4; em que η = O ou 1, X representa um alquileno, alquenileno, alquinileno; em que cicloalquila é um grupo cicloalquila saturado com 4 a 7membros opcionalmente substituído com um ou mais dentre halogênio, alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O1-OH ou -(alquil)pNR3R4 em que ρ = O ou 1; e em que o heterociclo é uma piperidina, opcionalmente substituídocom alquila C1-C4;(c) CONR7R8, em que R7 e R8 representamindependentemente alquila C1-C4 linear ou ramificada;(d) -C(OH)R5R6, em que R5 e R6 representamindependentemente alquinila ou alquenila C2-C4 ou alquila C1-C4 linear ouramificada, um grupo arila ou, tomados em conjunto com o átomo de carbonoao qual são ligados, formam um carbociclo monocíclico ou bicíclico saturado ouparcialmente insaturado;(e) um grupo fenóxi em que a fenila é substituída por um oumais dentre halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-OH -OH, NR3R4;substituída por um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, alquila C1-C4-O, -OH, NR3R4;(f) um grupo benzilóxi em que a fenila é opcionalmente(g) isopropenila;em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, um grupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou tomados em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam um heterociclo ou heteroarilamonocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmentesubstituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, alquilaC1-C4-O, OH;ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
4. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 formam, junto com o átomo denitrogênio ao qual são ligados, um anel que contém nitrogênio monossaturadode fórmula:<formula>formula see original document page 144</formula>em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico oudiferente e representa hidrogênio ou alquila C1-C4;-R é selecionado a partir dos grupos selecionados a partir de:(a) um anel selecionado a partir de heteroarila monocíclica,heterocicloalquila saturada ou parcialmente saturada ou cicloalquila, cada qualopcionalmente substituída com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, OH, NR3R4 e/ou em que a heterocicloalquila ouheteroarila compreendem um átomo de N no anel e o átomo de N pode estarna forma de N-óxido (N+-O"); ou- selecionado a partir da arila monocíclica, tal como fenilasubstituída com um ou mais dentre alquila C1-C4, alquila C1-C4-O1 NR3R4,alquenila -C2-C4;em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituídacom um heterociclo, um grupo básico funcional, tal como NR3R4;(b) alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4, cada qualsubstituída com um ou mais dentre CN, arila, cicloalquila ou -NR3R4;em que a cicloalquila é um grupo cicloalquila saturado com 4 a 7membros opcionalmente substituído com um ou mais NR3R4;(c) CONR7R8, em que R7 e R8 representamindependentemente uma alquila Ci-C4 linear ou ramificado;(d) -C(OH)R5R6, em que R5 e R6 representamindependentemente um alquenila C2-C4 ou uma alquila Ci-C4 linear ouramificada ou, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual sãoligados, formam um carbociclo monocíclico ou bicíclico saturado ouparcialmente insaturado;(e) um grupo benzilóxi em que a fenila é opcionalmentesubstituída por um ou mais dentre halogênio, alquila Ci-C4, alquila CrC4-O, -OH, NR3R4;(f) isopropenila;em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, umgrupo arila ou alquila CrC4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto como átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam heterociclo monocíclico oubicíclico saturado ou parcialmente insaturado ou uma heteroarilaopcionalmente substituída com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, OH;ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
5. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de (a).
6. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de anel selecionado apartir de:- anéis de heteroarila que compreendem um átomo de N,opcionalmente na forma de N-óxido (N -O) e em que os mencionados anéissão opcionalmente substituídos com um ou mais dentre átomo de halogênio oualquila Ci-C4; ou- arila, tal como fenila substituída com um ou mais dentre alquilaC1-C4, alquila C1-C4-O, NR3R4, -alquenila C2-C4;em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituídapor um heterociclo ou NR3R4.
7. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:-trans-1-{3-[4-(/V,A/-dimetilra^amoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;-trans-1-{3-[4-(A/,A/-tetrametilenocarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- 1-[3-(4-benzoilfenil)propóxi]piperidina;-1 -[3-(4-cianometilfenil)propóxi]piperidina;-trans-1-{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- (RS)-1-{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;- 1-{3-[4-(1-hidróxi-1-propilbutil)fenóxi]propil}piperidina;- 1-{3-[4-(1-hidroxiciclopentil)fenóxi]propil}piperidina;- 1-{3-[4-(1-hidróxi-1-alilbut-3-enil)fenóxi]propil}piperidina;- trans-1-{3-(4-isopropenilfenóxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina;- trans-1-{3-(4-estirilfenóxi)propil]piperidina;- (3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- 1-{3-[4-(benzilóxi)fenóxi]propil}piperidina;- trans-3,5-dimetil-1-[3-(4-fenoxifenóxi)propil]piperidina;- 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]2,3,4,5-tetraidropiridina;- trans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}-2,3,4,5-tetraidropiridina;- trans-1-{3-[4-(4,5-diidro-3H-pirrol-2-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;-1-{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;-1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;-1-{3-[4-(cis-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;-1-{3-[4-(trans-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]-propil}piperidina;-trans-1-{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- trans-1-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- 1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}pirrolidina;- trans-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- (3S,5S)-1 -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- 1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina;- 1-{3-[(4'-metoxibifenil-4-il)óxi]propil}piperidina;-(RS)-1 -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3-metilpiperidina;-trans-3,5-dimetil-1-{3-[(4'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina;-1 -{3-[(2'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina;-1-{3-[4-(3-tienil)fenóxi]propil}piperidina;-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;-trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;-1-{3-[4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina;-trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirrol-1-il)fenóxi]propil}piperidina;-trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina;-di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina;-4-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina;-1-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina;-di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-l,3-diil)]}pirrolidina;-di-1,1'-{metilenobis[(fenil)-1,4-diil)óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina;-(3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;-(3S)-1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;-(3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;-1-(3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;-(3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;-(3S)-1-{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;-1-{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;-dicloridrato de 1-{3-[4-(cis-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;-dicloridrato de 1-{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina; -dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(cis-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina; -dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina; -1-{3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-il]óxi}propil)piperidina; -1-{3-[4-(4-piperidinobut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina; -(E)-1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-en-1 -il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina; -(Z)-1-(3-{[4'-(3-piperidinoprop-1-en-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina; -1-metil-4-[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil]piperazina; -1-{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1-il)metilfenóxi]propil}piperidina; -1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)metilfenóxi]propil}piperidina; -4-(3-{[4'-(3-piperidinopropil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina; -(3S,5S)-1-{3-[4-(trans-4-aminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina; -1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina; -1-óxido de 4-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]piridina; -1-óxido de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina; -2-hidróxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina; -1-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)piridínio; -2-(3-piperidinopropóxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina; -2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina; -1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina; -(3S)-1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; -(3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; -1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina;-(3S)-1-{3-[4-(4-hidróxi-4-metilciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;- 1-{3-[trans^-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina;- 1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-2-metilpirrolidina;-1 -metil-4-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]piperidina;-1-metil-4-[4-(3-piperidinopropóxi)benziloximetil]piperidina;-1-metil-4-{2-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]etil}piperidina;-1-metil-3-[4-(3-piperidinopropóxi)benziIóxi]piperidina;ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
8. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7,selecionado a partir de:-trans-1 -{3-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;-trans-1{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenóxi]propil}-3,5<limetilpiperidina;-1-{3-[4-(1 -hidróxi-1 -propilbutil)fenóxi]propil}piperidina;-(3S,5S)-1 -{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;-6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina;-trans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}-2,3,4,5-tetraidropiridina;-trans-1-{3-[4-(4,5- diidro -3H-pirrol-2-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;-1 -{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;-1 -{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;-1 -{3-[4-(cis-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;-1 -{3-[4-(trans-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;-trans 1-{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxil]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- trans 1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- 1-{3-[(2'-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina;- 1-{[3-{4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;- trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;- 1 -{3-[4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina;- trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina;- di-1,1 '-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina;- 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina;- 1-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina;- di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina;- (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;- 1 -{3-[4-(cis-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;- 1 -{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;- (3S)-3-metil-1-{3-[4-(cis-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;- (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;- 1-(3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;- 1 -{3-[4-(4-piperidinobut-1 -in-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;- 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina;- (3S)-1 -{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;- (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinaspolimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos,diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
9. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8,selecionado a partir de:- trans-1 -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -metileti)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;-1-{3-[4-(1-hidróxi-1-propilbutil)fenóxi]propil}piperidina;-6[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina;-trans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}-2,3,4,5-tetraidropiridina;-1 -{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;-1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;-1 -{3-[4-(cis-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;1-{3-[4-(trans-4-tetrametilenoaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;trans-1 -{3-[4-(cis-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;-trans-1-{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina;- 1-{[3-{4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;- trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;-1 -{3-[4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina;- trans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina;- di-1,1'-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina;- 4-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina;- 1-(3-{[4'-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina;- di-1,1 '-{(bifenil-4,4'-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina;- (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;-1 -{3-[4-(cis-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;-1 -{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;(3S)-3-metil-1 -{3-[4-(c/'s-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina;- (3S)-3-metil-1-{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina;- 1-(3-{[4'-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina;- 1-{3-[4-(4-piperidinobut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina;- 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina;- (3S)-1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina;- (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
10. COMPOSTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9,caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de:- dioxalato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina;- oxalato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina;- cloridrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina;- dicloridrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina.
11. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO,conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fatode que compreende a etapa de reação de um composto correspondente defórmula (II):<formula>formula see original document page 153</formula>em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I) e R'representa um grupo percursor de R.
12. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO,conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fatode que compreende a etapa de reação de um composto correspondente defórmula (III):<formula>formula see original document page 154</formula>em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I).
13. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO,conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fatode que compreende a etapa de reação de um composto correspondente defórmula (IV) e (V):<formula>formula see original document page 154</formula>em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I), Y eX representam respectivamente um grupo nucleofílico e um grupo de saída ouseu precursor, R" representa R conforme definido na fórmula (I) ou R1 éconforme definido na fórmula (II).
14. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, deacordo com uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que,que compreende a etapa de acoplamento de compostos correspondentes defórmula (V) e (VI):<formula>formula see original document page 155</formula>em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I), Halrepresenta um átomo de halogênio, R" representa R conforme definido nafórmula geral (I) ou R' conforme definido na fórmula geral (II).
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fatode que compreende um composto de fórmula (I), conforme descrito em umadas reivindicações 1 a 10, com um veículo ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.
16. USO DE UM COMPOSTO, conforme descrito em uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para atuação como Iigante do receptor H3.
17. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I), conformedescrito em uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção dedoenças ou condições do SNC.
18. USO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de mal de Alzheimer, disfunções de atenção, insônia ememorização.
19. USO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de déficits cognitivos em patologias psiquiátricas.
20. USO, de acordo com uma das reivindicações 17 a 19,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para otratamento e/ou prevenção de disfunções em pessoas idosas, estadosdepressivos ou astênicos.
21. USO DE UM COMPOSTO, conforme descrito em uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de ummedicamento para o tratamento e/ou prevenção do mal de Parkinson, apnéiado sono obstrutiva, demência com corpos Lewy e demência vascular.
22. USO DE UM COMPOSTO, conforme descrito em uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para a preparação demedicamento para o tratamento e/ou prevenção de epilepsia.
23. USO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de vertigem, doenças do movimento e obesidade.
24. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I), conformedescrito em uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de medicamento para o tratamento e/ou prevenção de diabete eda síndrome metabólica.
25. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I), conformedescrito em uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de medicamento para o tratamento e/ou prevenção de disfunçõesdo sono, estresse, disfunções psicotrópicas, convulsões, depressão,narcolepsia, disfunções da secreção hipotálamo-hipofisária, circulação cerebrale/ou sistema imunológico.
26. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I), conformedescrito em uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser paraa preparação de medicamento para facilitar trabalhos noturnos ou a adaptaçãoa turnos horários em seres humanos saudáveis.
27. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, defórmula (X):<formula>formula see original document page 157</formula>caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reduçãodo composto de fórmula (XI):<formula>formula see original document page 157</formula>
28. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que a mencionada etapa compreende ahidrogenação de (XI) sob condições catalíticas.
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