BRPI0611993B1 - BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION PROCESS - Google Patents

BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION PROCESS Download PDF

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BRPI0611993B1
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hydrogen
alkyl
acid
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BRPI0611993-0A
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James Gair Ford
Simon Mark Pointon
Anthony D. Piscopio
Matthew Charles Evans
Koen Peeters
Timothy John Lilley
John DeMattei
Bruno P. Hache
John Leonard
Sagar Shakya
Original Assignee
Array Biopharma, Inc.
Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOL E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO A presente invenção refere-se a métodos para a síntese de compostos heterocíclicos tais como estruturas de núcleo de ácido carboxílico de benzimidazol tendo a Fórmula Ia-1 e seus intermediários sintéticos: em que Z, XA1A, XA2A, XA5A, RA2A e RA10A são como aqui definidos. Compostos de Fór- mula Ia-1 e seus intermediários sintéticos podem ser usados para preparar derivados heteroçíclicos tal como derivados de benzimidazol.BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION PROCESS The present invention relates to methods for the synthesis of heterocyclic compounds such as benzimidazole carboxylic acid core structures having Formula Ia-1 and their synthetic intermediates: wherein Z, XA1A, XA2A , XA5A, RA2A and RA10A are as defined herein. Compounds of Formula Ia-1 and their synthetic intermediates can be used to prepare heterocyclic derivatives such as benzimidazole derivatives.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION Pedido de Patente RelacionadoRelated Patent Application

[0001] O presente pedido de patente reivindica prioridade do Pedido de patente Provisório dos Estados Unidos n° 60/693.270 depositado em 23 de junho de 2005, que é incorporado aqui em sua totalidade por esta referência.[0001] The present patent application claims priority to United States Provisional Patent Application No. 60/693,270 filed on June 23, 2005, which is incorporated herein in its entirety by this reference.

Campo da InvençãoField of Invention

[0002] A presente invenção se refere a processos para a preparação de compostos heterocíclicos. Mais especificamente, a presente invenção se refere à síntese de compostos que podem ser usados para preparar agentes farmacêuticos tais como derivados de benzimidazol. A presente invenção também inclui compostos intermediários obtidos durante a síntese dos compostos heterocíclicos de acordo com esta invenção e aos métodos de preparação destes. Descrição do estado da técnica[0002] The present invention relates to processes for the preparation of heterocyclic compounds. More specifically, the present invention relates to the synthesis of compounds that can be used to prepare pharmaceutical agents such as benzimidazole derivatives. The present invention also includes intermediate compounds obtained during the synthesis of the heterocyclic compounds according to this invention and the methods of preparation thereof. Description of the state of the art

[0003] Derivados de benzimidazol foram investigados como terapêuticos para tratar cânceres, infecções virais, e doenças e condições patológicas que envolvem inflamação e foram descritas em diversas patentes e publicações nos últimos diversos anos, incluindo a Publicação de Patente dos Estados Unidos nos 2003/0232869, 2004/0116710, e 2003/0216460; Patente dos Estados Unidos n° 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; e WO 03/077855.[0003] Benzimidazole derivatives have been investigated as therapeutics to treat cancers, viral infections, and diseases and pathological conditions involving inflammation and have been described in numerous patents and publications over the past several years, including United States Patent Publication No. 2003/0232869 , 2004/0116710, and 2003/0216460; United States Patent No. 5,525,625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077914; and WO 03/077855.

[0004] Em particular, o WO 03/077914 descreve a síntese do sal de sódio de um derivado de benzimidazol 11 de ácido 2,3,4- trifluorobenzóico em 11 etapas lineares como ilustrado no esquema 1. Esta rotina não é apenas muito longa em termos do número de etapas, porém também inclui diversas transformações químicas que podem ser perigosas para realizar em uma escala de fabricação, e/ou produz níveis de sub-produtos que não são aceitáveis em um ingrediente farmacêutico ativo final (API). Será apreciado por aqueles versados na técnica que para um processo ser adequado para aplicação industrial ele deve ser (i) receptivo a ser realizado em larga escala, (ii) ter mínimo impacto ambiental (por exemplo em termos de quantidade de materias-primas requerida e/ou a quantidade de lixo produzida), (iii) seguro (por exemplo, usa materiais de baixa toxicidade que não produzem lixo tóxico), e (iv) tão baixo em custo quanto possível (por exemplo, sendo uma sínte de maior rendimento e mais convergente). Visto que compostos heterocíclicos tal como benzimidazóis são potencialmente úteis como produtos terapêuticos, existe uma necessidade crescente de uma rotina sintética mais eficiente para a rendimento de derivados de benzimidazol que são mais receptivos a ou adequados para fabricação de larga escala.Esquema 1[0004] In particular, WO 03/077914 describes the synthesis of the sodium salt of a benzimidazole derivative 11 of 2,3,4-trifluorobenzoic acid in 11 linear steps as illustrated in scheme 1. This routine is not only very long in terms of the number of steps, but it also includes several chemical transformations that may be dangerous to carry out on a manufacturing scale, and/or produces levels of by-products that are not acceptable in a final active pharmaceutical ingredient (API). It will be appreciated by those skilled in the art that for a process to be suitable for industrial application it must be (i) amenable to being carried out on a large scale, (ii) have minimal environmental impact (for example in terms of quantity of raw materials required and /or the amount of waste produced), (iii) safe (e.g., uses low toxicity materials that do not produce toxic waste), and (iv) as low in cost as possible (e.g., being a higher yielding and more convergent). Since heterocyclic compounds such as benzimidazoles are potentially useful as therapeutic products, there is a growing need for a more efficient synthetic routine for yielding benzimidazole derivatives that are more amenable to or suitable for large-scale manufacturing. Scheme 1

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[0005] Em geral, a presente invenção fornece métodos para preparar compostos heterocíclicos e seus intermediários sintéticos, que são úteis para a rendimento de compostos terapêuticos tal como derivados de benzimidazol.[0005] In general, the present invention provides methods for preparing heterocyclic compounds and their synthetic intermediates, which are useful for yielding therapeutic compounds such as benzimidazole derivatives.

[0006] De acordo com um aspecto da presente invenção, são fornecidos métodos para a preparação de compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 e Ic-1 e seus intermediários sintéticose sais e solvatos deste, em que Z é -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H, ou ou uma porção que pode ser transformada em qualquer um dos referidos grupos Z, por exemplo através de hidrólise; R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila, em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, e C3-C6 heterocicloalquila; R2 e R2b são independentemente hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou -C(O)NR6R7, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, em que para a Fórmula Ic-1, R2 não é hidrogênio; X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F, Cl, Br, I, ou 8, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e azido; X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, - OR8, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que os referidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8; R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilalquila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, -O-(C1-C10-alquila) e -O-(C1- C10-alquenila); R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; e R12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros.[0006] According to one aspect of the present invention, methods are provided for the preparation of compounds of general formulas Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 and Ic-1 and their synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein Z is -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H, or or a moiety which can be transformed into any of said Z groups, for example by hydrolysis; R1 is hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl, wherein said moieties of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, and C3-C6 heterocycloalkyl; R2 and R2b are independently hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, -COR6, -C(O)OR6 or -C(O)NR6R7, wherein said moieties alkyl, alkenyl, alkynyl and arylalkyl are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl, wherein for Formula Ic-1, R2 is not hydrogen ; X1 and wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and thioalkyl moieties are optionally substituted by one or more groups independently selected from oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and azido; X5 is H, F, Cl, Br, I or C1-C6 alkyl; R6 and R7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, -OR8, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl, or R6 and R7 together with the atom to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring, wherein said heteroaryl and heterocyclic rings are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR8; R8 is hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, aryl or arylalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, -O-(C1-C10- alkyl) and -O-(C1-C10-alkenyl); R10 is hydrogen, C1-C10 alkyl, C3-C10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl, wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclylalkyl moieties are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, cyano , nitro, azido, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, -NR6R7 and -OR8; and R12a and R12b are independently selected from hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl, or R12a and R12b together with the atom to which they are attached form a 4- to 10-membered carbocyclic, heteroaryl, or heterocyclic ring.

[0007] Mais especificamente, uma modalidade da presente invenção fornece um processo, referido aqui como Método 1, para preparar Compostos de N-3-benzimidazóis representados pela Fórmula Ia-1 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I ou um éster de sulfonato, e Z e X5 são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos; tratar o referido composto de Fórmula II, opcionalmente em temperatura elevada e/ou pressure, com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula VI-11, ou tratar o referido composto de Fórmula II com (iv) dois ou mais equivalentes de uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas e/ou pressão elevadas, para fornecer o composto de Fórmula VI-12 em que X5, R2 e Z são como aqui definidos, e R2a é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila; reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-1 em que X5, R2, R2a e Z são como aqui definidos, e em que quando A de Fórmula VI-11 ou VI-12 é -NH-benzila, -NHOR1, - NHNHR1 ou N3, então R2 e R2a de Fórmula VIIa-1 são hidrogênio; quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-1 para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-1 em que Z, R2, R2a, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2a é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmula VIIIa-1 com com um reagente tendo a Fórmula em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila, -B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia-1.[0007] More specifically, an embodiment of the present invention provides a process, referred to herein as Method 1, for preparing N-3-Benzimidazole Compounds represented by Formula Ia-1 and their synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein Z, R2, R10, X1, X2 and X5 are as defined herein, said method comprising: nitrating a compound having the Formula wherein X3 and X4 are independently F, Cl, Br, I or a sulfonate ester, and Z and X5 are as defined herein, to provide the compound of Formula II wherein X3, X4, X5 and Z are as defined herein; treating said compound of Formula II, optionally at elevated temperature and/or pressure, with two or more equivalents of (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine or (iii) a group-releasing reagent that can subsequently be converted to an amine to provide the compound of Formula VI-11, or treating said compound of Formula II with (iv) two or more equivalents of a metal azide, optionally at temperatures and /or high pressure, to deliver the compound of Formula VI-12 wherein OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 or -NHR1, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are optionally substituted by one or more independently selected halogen, hydroxyl, C1-C4 alkyl groups , C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl; reducing said compound of Formula VI-11 or VI-12 to provide the compound of Formula VIIa-1 wherein X5, R2, R2a and Z are as defined herein, and wherein when A of Formula VI-11 or VI-12 is -NH-benzyl, -NHOR1, -NHNHR1 or N3, then R2 and R2a of Formula VIIa 1 are hydrogen; when R2a is hydrogen, cyclize said compound of Formula VIIa-1 to provide the compound of Formula VIIIa-1 wherein Z, R2, R2a, R10 and X5 are as defined herein; and when R2a is hydrogen, coupling said compound of Formula VIIIa-1 with a reagent having the Formula wherein X1 and X2 are as defined herein and 2, optionally either (i) at elevated temperature and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, to provide said compound of Formula Ia-1.

[0008] Em uma modalidade particular de Método 1, é fornecido um processo para preparar Composto de Fórmula Ia-1 e sais e solvatos deste, em que : Z é -C(=O)OR1, R1 é C1-C10 alquila, e R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido processo compreendendo: i)nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato e X5 é como aqui definido, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos; ii)reagir o composto de Fórmula II com Composto de Fórmula R1OH, em que R1 é C1-C10 alquila, para formar o correspondente éster tendo a formula em que R1 é C1-C10 alquila e X3, X4 e X5 são como aqui definidos; iii)reagir o éster de Etapa (ii) com dois ou mais equivalentes de um reagente que gera amônia para formar Composto de Fórmula em que R2a é hidrogênio, R1 é C1-C10 alquila e R2 e X5 são como aqui definidos; iv)reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-1 em que R2a é hidrogênio, R1 é C1-C10 alquila e R2 e X5 são como aqui definidos; v) ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-1 para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-1 em que R2a é hidrogênio, R1 é C1-C10 alquila, e R2, R10 e X5 são como aqui definidos; e vi)acoplar o referido composto de Fórmula VIIIa-1 com com um reagente tendo a Fórmula em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila, -B(OR8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia-1.[0008] In a particular embodiment of Method 1, a process for preparing Compound of Formula Ia-1 is provided and salts and solvates thereof, wherein: Z is -C(=O)OR1, R1 is C1-C10 alkyl, and R2, R10, X1, X2 and X5 are as defined herein, said process comprising: i) nitrating a compound having the formula wherein X3 and X4 are independently F, Cl, Br, I, or a sulfonate ester and X5 is as defined herein, to provide the compound of Formula II wherein X3, X4 and X5 are as defined herein; ii) react the compound of Formula II with Compound of Formula R1OH, where R1 is C1-C10 alkyl, to form the corresponding ester having the formula wherein R1 is C1-C10 alkyl and X3, X4 and X5 are as defined herein; iii) react the ester of Step (ii) with two or more equivalents of an ammonia generating reagent to form Compound of Formula wherein R2a is hydrogen, R1 is C1-C10 alkyl and R2 and X5 are as defined herein; iv) reducing said compound of Formula VI-11 to provide the compound of Formula VIIa-1 wherein R2a is hydrogen, R1 is C1-C10 alkyl and R2 and X5 are as defined herein; v) cyclizing said compound of Formula VIIa-1 to provide the compound of Formula VIIIa-1 wherein R2a is hydrogen, R1 is C1-C10 alkyl, and R2, R10 and X5 are as defined herein; and vi) coupling said compound of Formula VIIIa-1 with a reagent having Formula wherein X1 and X2 are as defined herein and 2, to provide said compound of Formula Ia-1.

[0009] O estágio de acoplamento deste processo é opcionalmente realizado em ou i) temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base ou ii) na presença de um catalisador com base em metal e a base.[0009] The coupling stage of this process is optionally carried out at either i) elevated temperature and optionally in the presence of a base or ii) in the presence of a metal-based catalyst and the base.

[00010] Em outra modalidade particular de Método 1, é fornecido processo para preparar composto de Fórmula Ia-1 e sais e solvatos deste, em que R1, R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: acoplar o composto de Fórmula VIIIa-1, em que R2a é hidrogênio, com com um reagente tendo a Fórmula X em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I, -OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila, -B(O-R8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2, na presença de um catalisador com base em metal adequado e uma base em um solvente apropriado.[00010] In another particular embodiment of Method 1, a process is provided for preparing a compound of Formula Ia-1 and salts and solvates thereof, wherein R1, R2, R10, X1, X2 and X5 are as defined herein, said method comprising: coupling the compound of Formula VIIIa-1, where R2a is hydrogen, with a reactant having the Formula wherein X1 and X2 are as defined herein and R1)2, in the presence of a suitable metal-based catalyst and a base in a suitable solvent.

[00011] Em uma modalidade o reagente de Fórmula X tem a Fórmula onde X1 é Br, X2 é alquila ou halogênio e X6 é iodo.[00011] In one embodiment the reagent of Formula X has the Formula where X1 is Br, X2 is alkyl or halogen and X6 is iodine.

[00012] Em uma modalidade o composto para a Fórmula Ia-1 é isolado como sua forma esterificada (isto é, em que Z é COOR1). Em outra modalidade do grupo de éster COOR1 é hidrolizado e o composto é isolado como um ácido livre (em que Z é COOH) ou um sal deste, por exemplo um sal de sódio.[00012] In one embodiment the compound for Formula Ia-1 is isolated as its esterified form (i.e., where Z is COOR1). In another embodiment the COOR1 ester group is hydrolyzed and the compound is isolated as a free acid (where Z is COOH) or a salt thereof, for example a sodium salt.

[00013] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 2, para preparar Compostos de N- 3-benzimidazóis representado pela Fórmula Ia-2 e seus intermediaries e sais e solvatos deste, em que R1, R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que Z, X3, X4 e X5 são como aqui definidos; tratar o referido composto de Fórmula II opcionalmente em uma pressão e/ou temperatura elevada com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o Composto de Fórmula VI-11 em que R2a é como aqui definido; ou tratar o referido composto de Fórmula II com (iv) dois ou mais equivalentes de uma azida de metal opcionalmente em uma pressão e/ou temperatura elevada para fornecer o composto de Fórmula VI-12 em que Z, X5, R2 e R2a são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 com Composto tendo a fórmula R1OH, em que R1 é como aqui definido, opcionalmente na presença de um agente de ativação que ativa o grupo Z em direção à reação com o referido composto tendo a fórmula R1OH, para fornecer o composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos; reduzir o referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-2 em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos, e em que quando A de Fórmula Va-11 ou Va-12 é -NH-benzila, -NHOR1, - NHNHR1 ou N3, então R2 e R2a de Fórmula VIIa-2 são hidrogênio; quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-2 para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-2 em que R1, R2, R2a, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2a é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmula VIIIa-2 com com um reagente tendo a Fórmula opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia- 2.[00013] In another embodiment, the present invention provides a method, referred to herein as Method 2, for preparing N-3-benzimidazole Compounds represented by Formula Ia-2 and its intermediates and salts and solvates thereof, wherein R1, R2, R10, X1, X2 and X5 are as defined herein, said method comprising: nitrating a compound having the Formula wherein X3, X4, X5 and Z are as defined herein, to provide the compound of Formula II wherein Z, X3, X4 and X5 are as defined herein; treating said compound of Formula II optionally at an elevated pressure and/or temperature with two or more equivalents of (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine or (iii) a reagent that releases a group that can subsequently be converted to an amine to provide the Compound of Formula VI-11 in which R2a is as defined herein; or treating said compound of Formula II with (iv) two or more equivalents of a metal azide optionally at an elevated pressure and/or temperature to provide the compound of Formula VI-12 wherein Z, X5, R2 and R2a are as defined herein; react said compound of Formula VI-11 or VI-12 with Compound having formula R1OH, wherein R1 is as defined herein, optionally in the presence of an activating agent that activates the Z group toward reaction with said compound having the formula R1OH, to give the compound of Formula Va-11 or Va-12 wherein R1, R2, R2a and X5 are as defined herein; reduce said compound of Formula Va-11 or Va-12 to provide the compound of Formula VIIa-2 wherein R1, R2, R2a and 2 are hydrogen; when R2a is hydrogen, cyclize said compound of Formula VIIa-2 to provide the compound of Formula VIIIa-2 wherein R1, R2, R2a, R10 and X5 are as defined herein; and when R2a is hydrogen, coupling said compound of Formula VIIIa-2 with a reagent having the Formula optionally either (i) at elevated temperature and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, wherein X1, X2 and X6 are as defined herein, to provide said compound of Formula Ia- 2.

[00014] Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 3, para preparar Compostos de N- 3-benzimidazóis representado pela Fórmula Ib-1 e seus intermediários Sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, R2b, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula II com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula III-11; ou reagir o referido composto de Fórmula II com (iv) uma azida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula III-12 em que X3, X5, R2, R2a e Z são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12, opcionalmente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto tendo a Fórmula Vb-11 em que B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3; ou reagir o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12 com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-12 em que B é N3 e A é - NR2R2a ou N3, em que Z, X5, R2, R2a, e R2b são como aqui definidos e R2c é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila; reduzir o referido composto de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 para fornecer o composto de Fórmula VIIb-1 em que Z, R2, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos, e em que quando A e/ou B de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 é -NH-benzila, N3, -NHOR1 ou -NHNHR1, então R2 e R2a e/ou R2b e R2c, respectivamente, de Fórmula VIIb-1 são hidrogênio; quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto Fórmula VIIb-1 para fornecer o composto de Fórmula VIIIb-1 Z em que Z, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto Fórmula VIIIb-1 com com um reagente tendo a Fórmula (i) em temperatura elevada uma base, ou (ii) na presença de e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ib- 1.[00014] Yet another embodiment of the present invention provides a method, referred to herein as Method 3, for preparing N-3-benzimidazole Compounds represented by Formula Ib-1 and its Synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein Z, R2b, R10, X1, X2 and X5 are as defined herein, said method comprising: nitrating a compound having the Formula wherein X3, X4, X5 and Z are as defined herein, to provide the compound of Formula II wherein X3, X4, X5 and Z are as defined herein; react said compound of Formula II with (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (iii) a reagent that releases a group that can subsequently be converted to an amine under conditions that allow selective displacement of X4 to provide the compound of Formula III-11; or reacting said compound of Formula II with (iv) a metal azide under conditions that allow selective displacement of X4 to provide the compound of Formula III-12 wherein X3, X5, R2, R2a and Z are as defined herein; react said compound of Formula III-11 or III-12, optionally at elevated temperatures, with (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (iii) a reagent that releases a group that can subsequently be converted to an amine to provide the compound having Formula Vb-11 in which B is -NR2bR2c and A is -NR2R2a or N3; or react said compound of Formula III-11 or III-12 with (iv) a metal azide, optionally at elevated temperatures, to provide the compound of Formula Vb-12 wherein B is N3 and A is - NR2R2a or N3, wherein Z, C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 or -NHR1, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl; reduce said compound of Formula Vb-11 or Vb-12 to provide the compound of Formula VIIb-1 wherein Z, R2, R2a, R2b, R2c and X5 are as defined herein, and wherein when A and/or B of Formula Vb-11 or Vb-12 is -NH-benzyl, N3, -NHOR1 or -NHNHR1, then R2 and R2a and/or R2b and R2c, respectively, of Formula VIIb-1 are hydrogen; when R2a is hydrogen, cyclize said compound Formula VIIb-1 to give the compound of Formula VIIIb-1 Z wherein Z, R2b, R2c, R10 and X5 are as defined herein; and when R2c is hydrogen, coupling said compound Formula VIIIb-1 with a reagent having Formula (i) at elevated temperature a base, or (ii) in the presence of and a base, wherein X1, X2 and X6 are as defined herein, to provide said compound of Formula Ib-1.

[00015] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo, referido aqui como Método 4, para preparar os compostos de N-3-benzimidazóis representados pela Fórmula Ib-2 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que R1, R2b, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula II com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4, para fornecer o composto de Fórmula III-11, ou reagir o referido composto de Fórmula II com (iv) uma azida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula III-12 III-12: A = N3 em que Z, R2, R2a, X3 e X5 são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12 com o composto tendo a fórmula R1OH em que R1 é como aqui definido, opcionalmente na presença de um agente de ativação que ativa o grupo Z em direção à reação com o referido composto de Fórmula R1OH, para fornecer o composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 em que R1, R2, R2a, X3 e X5 são como aqui definidos; reagir o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22, opcionalmente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula Vb-21 em que B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3, ou reagir o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-22 em que B é N3 e A é -NR2R2a ou N3, em que R1, R2, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos; reduzir o referido composto de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 para fornecer o composto de Fórmula VIIb-2 em que R1, R2, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos, e em que quando A e/ou B de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 é -NH-benzila, N3, -NHOR1 ou -NHNHR1, então R2 e R2a e/ou R2b e R2c, respectivamente, de Fórmula VIIb-2 são hidrogênio; quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto Fórmula VIIb-2 para fornecer o composto de Fórmula VIIIb-2 em que R1, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto Fórmula VIIIb-2 com o composto tendo a formula opcionalmente ou (i) em temperatura elevada opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ib- 2.[00015] In another embodiment, the present invention provides a process, referred to here as Method 4, for preparing the N-3-benzimidazole compounds represented by Formula Ib-2 and their synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein R1, R2b, R10, X1, X2 and X5 are as defined herein, said method comprising: nitrating a compound having the Formula wherein X3, X4, X5 and Z are as defined herein, to provide the compound of Formula II wherein X3, X4, X5 and Z are as defined herein; reacting said compound of Formula II with (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine or (iii) a reagent that releases a group that can subsequently be converted to an amine, under conditions that permit selective displacement of X4, to provide the compound of Formula III-11, or react said compound of Formula II with (iv) a metal azide under conditions that allow selective displacement of Formula III-12 III-12: A = N3 where Z, R2, R2a, X3 and X5 are as defined herein; react said compound of Formula III-11 or III-12 with the compound having the formula R1OH wherein R1 is as defined herein, optionally in the presence of an activating agent that activates the Z group toward reaction with said compound of Formula R1OH, to provide the compound of Formula IV-21 or IV-22 wherein R1, R2, R2a, X3 and X5 are as defined herein; react said compound of Formula IV-21 or IV-22, optionally at elevated temperatures, with (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine, or (iii) a reagent that releases a group which can subsequently be converted to an amine to provide the compound of Formula Vb-21 wherein B is -NR2bR2c and A is -NR2R2a or N3, or react said compound of Formula IV-21 or IV-22 with ( iv) a metal azide, optionally at elevated temperatures, to provide the compound of Formula Vb-22 wherein B is N3 and A is -NR2R2a or N3, wherein R1, R2, R2a, R2b, R2c and X5 are as defined herein; reduce said compound of Formula Vb-21 or Vb-22 to provide the compound of Formula VIIb-2 wherein R1, R2, R2a, R2b, R2c and X5 are as defined herein, and wherein when A and/or B of Formula Vb-21 or Vb-22 is -NH-benzyl, N3, -NHOR1 or -NHNHR1, then R2 and R2a and/or R2b and R2c, respectively, of Formula VIIb-2 are hydrogen; when R2a is hydrogen, cyclize said compound Formula VIIb-2 to provide the compound of Formula VIIIb-2 wherein R1, R2b, R2c, R10 and X5 are as defined herein; and when R2c is hydrogen, couple said compound Formula VIIIb-2 with the compound having the formula optionally or (i) at elevated temperature optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, wherein X1, X2 and X6 are as defined herein, to provide said metal-based compound Formula Ib- 2.

[00016] Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 5, para preparar Compostos de N- 1-benzimidazol representado pela Fórmula Ic-1 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, R2b, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, o referido método compreendendo: ciclizar o composto de Fórmula VIIb-1 preparado como descrito no Método 3, em que R2 não é hidrogênio e Z, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos para fornecer o composto de Fórmula XIb-1 em que Z, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos e R2 não é hidrogênio; e acoplar o referido composto de Fórmula XIb-1 com com um reagente tendo a Fórmula: opcionalmente ou (i) em temperaturas elevadas e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ic- 1.[00016] Yet another embodiment of the present invention provides a method, referred to herein as Method 5, for preparing N-1-benzimidazole Compounds represented by Formula Ic-1 and its synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein Z, R2b, X1, X2 and X5 are as defined herein, said method comprising: cyclizing the compound of Formula VIIb-1 prepared as described in Method 3, wherein R2 is not hydrogen and Z, R2a, R2b, R2c and X5 are as defined herein to provide the compound of Formula XIb-1 wherein Z, R2b, R2c, R10 and X5 are as defined herein and R2 is not hydrogen; and coupling said compound of Formula XIb-1 with a reagent having the Formula: optionally either (i) at elevated temperatures and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, wherein X1, X2 and X6 are as defined herein, to provide said compound of Formula Ic- 1.

[00017] A Etapa de ciclizar o composto de Fórmula VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 ou VIIb-2 para fornecer estruturas de núcleo de benzimidazol em qualquer dos métodos acima descritos 1-5 pode ser realizada de diversas maneiras. Diversos métodos de ciclização, a saber Métodos A-E, são descritos de modo geral abaixo com respeito à ciclização de Composto de Fórmula VIIb-1 para facilidade de explanação; entretanto, deve ser entendido que os Métodos A-E aplicam-se igualmente à ciclização de compostos de Fórmulas VIIa-1, VIIa-2 e VIIb-2. Os métodos de ciclização fornecerão ou derivados N-3 de benzimidazol ou derivados N-1 de benzimidazol, dependendo dos reagentes usados, e os substituintes dos compostos de Fórmulas VIIa- 1, VIIa-2, VIIb-1 e VIIb-2.[00017] The step of cyclizing the compound of Formula VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 or VIIb-2 to provide benzimidazole core structures in any of the above-described methods 1-5 can be carried out in several ways. Various cyclization methods, namely Methods A-E, are generally described below with respect to the cyclization of Compound of Formula VIIb-1 for ease of explanation; however, it should be understood that Methods A-E apply equally to the cyclization of compounds of Formulas VIIa-1, VIIa-2 and VIIb-2. The cyclization methods will provide either N-3 benzimidazole derivatives or N-1 benzimidazole derivatives, depending on the reagents used, and the substituents of the compounds of Formulas VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 and VIIb-2.

[00018] Método A: De acordo com o Método A, o Composto de Fórmula VIIb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb- 1, em que R10 é hidrogênio, por um método de "um pote" em tratamento com (i) ácido fórmico, opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido. O composto de Fórmula VIIIb-1 podem também ser levados para o Composto de Fórmula Ib como descritos em detalhes abaixo.[00018] Method A: According to Method A, the Compound of Formula VIIb-1, in which R2 and R2a are hydrogen, can be cyclized to the corresponding benzimidazole represented by Formula VIIIb-1, in which R10 is hydrogen, for a "one pot" method of treating with (i) formic acid, optionally in the presence of an additional acid or (ii) a formic acid derivative in the presence of an acid. The compound of Formula VIIIb-1 can also be taken into the Compound of Formula Ib as described in detail below.

[00019] Método B: De acordo com o Método B, o Composto de Fórmula VIIb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 por um método de múltiplas etapas em tratamento com (i) ácido fórmico, opcionalmente na presença de um ácido adicional, (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido, ou (iii) formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido, para fornecer um composto de N-1 benzimidazol intermediário representado pela Fórmula XIb-1. O composto de Fórmula XIb-1 pode também ser levado para o derivado de N-3 Benzimidazol de Fórmula Ib-1 por alquilação da posição N-3, seguido por remoção do grupo R2 at the N-1 position.[00019] Method B: According to Method B, the Compound of Formula VIIb-1, in which R2a is hydrogen and R2 is non-hydrogen, can be cyclized to the corresponding N-3 Benzimidazole represented by Formula VIIIb-1 by a multistep method in treatment with (i) formic acid, optionally in the presence of an additional acid, (ii) a formic acid derivative in the presence of an acid, or (iii) formaldehyde or a formaldehyde derivative in the presence of an acid , to provide an intermediate N-1 benzimidazole compound represented by Formula XIb-1. The compound of Formula XIb-1 can also be taken to the N-3 Benzimidazole derivative of Formula Ib-1 by alkylation of the N-3 position, followed by removal of the R2 group at the N-1 position.

[00020] Método C: De acordo com o Método C, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 em que R10 é metila, por um "one pot" método em tratamento com dois ou mais equivalentes de formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido. O composto de Fórmula VIIIb-1 podem também ser levados para o Composto de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1 como descritos em detalhes abaixo.[00020] Method C: According to Method C, the compound of Formula VIIb-1, in which R2 and R2a are hydrogen, can be cyclized to the corresponding N-3 Benzimidazole represented by Formula VIIIb-1 in which R10 is methyl , by a "one pot" method in treatment with two or more equivalents of formaldehyde or a formaldehyde derivative in the presence of an acid. The compound of Formula VIIIb-1 can also be taken to the N-3 Benzimidazole Compound represented by Formula Ib-1 as described in detail below.

[00021] Método D: De acordo com o Método D, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb- 1, em que R10 não é hidrogênio, por um processo em etapas compreendendo: (a) reagir o Composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de acilação adequado para fornecer o composto de Fórmula IXb em que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; (b) reduzir o grupo amida do referido composto de Fórmula IXb para fornecer o composto de Fórmula Xb em que Z, R2, R2a, R10a e X5 são como aqui definidos; e (c)reagir o referido composto de Fórmula Xb com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido para fornecer o referido composto de Fórmula VIIIb-1. alternativamente, de acordo com outra modalidade de Método D, o composto de Fórmula Xb pode ser obtido por reação do referido composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de alquilação de Fórmula R10aCH2L, em que L é um grupo de partida, tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.[00021] Method D: According to Method D, the compound of Formula VIIb-1, in which R2 and R2a are hydrogen, can be cyclized to the corresponding benzimidazole represented by Formula VIIIb-1, in which R10 is not hydrogen, by a stepwise process comprising: (a) reacting the Compound of Formula VIIb-1 with a suitable acylating agent to provide the compound of Formula IXb wherein Z, R2, R2a and optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, -NR6R7 and -OR8 ; (b) reducing the amide group of said compound of Formula IXb to provide the compound of Formula Xb wherein Z, R2, R2a, R10a and X5 are as defined herein; and (c) reacting said compound of Formula Xb with (i) formic acid optionally in the presence of an additional acid or (ii) a derivative of formic acid in the presence of an acid to provide said compound of Formula VIIIb-1. alternatively, according to another embodiment of Method D, the compound of Formula , Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.

[00022] Método E: De acordo com o Método E, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente composto de benzimidazol de Fórmula VIIIb-1, em que R10 não é hidrogênio, por um método em etapas compreendendo: (a) reagir o Composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de acilação adequado para fornecer o composto de Fórmula IXb em que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; (b) reduzir o grupo amida do referido composto de Fórmula IXb para fornecer o composto de Fórmula Xb em que Z, R2, R2a, definidos; (c) reagir o referido composto de Fórmula Xb com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido para fornecer o referido composto de Fórmula XIIb-1 em que Z, R2, R2b, R2c, R10a e X5 são como aqui definidos; e remover o grupo R2 para fornecer o Composto de N-3 Benzimidazol de Fórmula Ib-1. alternativamente, de acordo com outra modalidade de Método E, o composto de Fórmula Xb pode ser obtido por reação de Composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de alquilação de Fórmula R10aCH2L, em que L é um grupo de partida, tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.[00022] Method E: According to Method E, the compound of Formula VIIb-1, wherein R2a is hydrogen and R2 is non-hydrogen, can be cyclized to the corresponding benzimidazole compound of Formula VIIIb-1, wherein R10 is not hydrogen, by a stepwise method comprising: (a) reacting the Compound of Formula VIIb-1 with a suitable acylating agent to provide the compound of Formula IXb wherein Z, R2, R2a and optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, -NR6R7 and -OR8 ; (b) reducing the amide group of said compound of Formula IXb to provide the compound of Formula Xb wherein Z, R2, R2a, defined; (c) reacting said compound of Formula Xb with (i) formic acid optionally in the presence of an additional acid or (ii) a derivative of formic acid in the presence of an acid to provide said compound of Formula XIIb-1 wherein Z, R2, R2b, R2c, R10a and X5 are as defined herein; and removing the R2 group to provide N-3 Benzimidazole Compound of Formula Ib-1. alternatively, according to another embodiment of Method E, the compound of Formula Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.

[00023] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmulas III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1 e XIb-1 e sais e solvatos destes. Compostos tendo as Fórmulas III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1 e XIb-1 são úteis para a síntese de compostos heterocíclicos incluindo, porém não limitados a, benzimidazóis, benzimidazolonas, pirazinas, e piperazinas.[00023] In another aspect, the present invention provides compounds of Formulas III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1 and XIb-1 and salts and solvates thereof. Compounds having Formulas III, Va-1, Vb-1, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1 and XIb-1 are useful for the synthesis of heterocyclic compounds including, but not limited to, benzimidazoles, benzimidazolones, pyrazines, and piperazines.

[00024] Vantagens adicionais e novos aspectos desta invenção devem ser mencionados em parte na descrição que segue, e em parte tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica em exame da seguinte especificação ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser realizadas e alcançadas por meio das instrumentalidades, combinações, composições, e métodos particularmente mostrados na descrição detalhada e nas reivindicações anexas.[00024] Additional advantages and new aspects of this invention should be mentioned in part in the description that follows, and in part will become apparent to those skilled in the art under examination of the following specification or can be learned by practicing the invention. The advantages of the invention can be realized and achieved through the instrumentalities, combinations, compositions, and methods particularly shown in the detailed description and the appended claims.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF FIGURES

[00025] Os desenhos de acompanhamento, que são incorporados aqui e fazem parte do relatório descritivo, ilustram modalidades não limitantes da presente invenção, e juntamente com a descrição, servem para explanar os princípios da invenção.[00025] The accompanying drawings, which are incorporated here and form part of the specification, illustrate non-limiting embodiments of the present invention, and together with the description, serve to explain the principles of the invention.

Nas figuras:In the figures:

[00026] A figura 1 mostra um Esquema de reação (Método 1) para a síntese de compostos tendo a fórmula Ia-1.[00026] Figure 1 shows a reaction scheme (Method 1) for the synthesis of compounds having formula Ia-1.

[00027] A figura 2 mostra um Esquema de reação (Método 2) para a síntese de compostos tendo a fórmula Ia-2.[00027] Figure 2 shows a reaction scheme (Method 2) for the synthesis of compounds having formula Ia-2.

[00028] A figura 3 mostra um Esquema de reação (Método 3) para a síntese de compostos tendo a fórmula Ib-1.[00028] Figure 3 shows a reaction scheme (Method 3) for the synthesis of compounds having formula Ib-1.

[00029] A figura 4 mostra um Esquema de reação (Método 4) para a síntese de compostos tendo a fórmula Ib-2.[00029] Figure 4 shows a reaction scheme (Method 4) for the synthesis of compounds having formula Ib-2.

[00030] A figura 5 mostra as estruturas de ligantes organometálicos usadas em certas reações de acoplamento de haleto de arila da presente invenção.[00030] Figure 5 shows the structures of organometallic ligands used in certain aryl halide coupling reactions of the present invention.

[00031] A figura 6 mostra um método de ciclização de "um pote" (Método A) usando ácido fórmico ou um derivado de ácido fórmico para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.[00031] Figure 6 shows a "one pot" cyclization method (Method A) using formic acid or a formic acid derivative for the preparation of benzimidazole core structures represented by Formula Ib-1.

[00032] A figura 7 mostra a multietapa ciclização Método (Método B) usando ácido fórmico ou um derivado de ácido fórmico para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.[00032] Figure 7 shows the multistep cyclization Method (Method B) using formic acid or a formic acid derivative for the preparation of benzimidazole core structures represented by Formula Ib-1.

[00033] A figura 8 mostra um método de ciclização de "um pote" (Método C) usando formaldeído ou um derivado de formaldeído para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.[00033] Figure 8 shows a "one pot" cyclization method (Method C) using formaldehyde or a formaldehyde derivative for the preparation of benzimidazole core structures represented by Formula Ib-1.

[00034] A figura 9 mostra um método alternativo de ciclização de múltiplas etapas (Método D) para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.[00034] Figure 9 shows an alternative multi-step cyclization method (Method D) for preparing benzimidazole core structures represented by Formula Ib-1.

[00035] A figura 10 mostra ainda outro método de ciclização de múltiplas etapas (Método E) para a preparação de estruturas de núcleo de benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.[00035] Figure 10 shows yet another multi-step cyclization method (Method E) for preparing benzimidazole core structures represented by Formula Ib-1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[00036] Um aspecto da presente invenção fornece métodos para a preparação de compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 e Ic-1 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que : Z é -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H, ou, ou uma porção que pode ser transformada em qualquer dos referidos grupos Z, por exemplo através de hidrólise; R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsilila, em que as referidas porções de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila; R2 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou - C(O)NR6R7, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, em que para a Fórmula Ic-1, R2 não é hidrogênio; R2b é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6 ou - C(O)NR6R7, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila; X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F, Cl, Br, I, ou 8, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila ou C1-C10 tioalquila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e azido; X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, - OR8, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila ou heterociclilalquila, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que os referidos anéis heteroarila e heterocíclicos são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi e OR8; R8 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilalquila, em que a referida alquila, alquenila, arila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de OH, -O-(C1-C10-alquila) e -O-(C1- C10-alquenila); R10 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; e R12a e R12b são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila,ou R12a e R12b juntamente com o átomo ao qual eles estão ligados formam um anel carbocíclico, heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros.[00036] One aspect of the present invention provides methods for preparing compounds of general formulas Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 and Ic-1 and their synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein: Z is -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H, or , or a portion which can be transformed into any of said Z groups, for example by hydrolysis; R1 is hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, trialkylsilyl or dialkylarylsilyl, wherein said moieties of alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C3-C6 heterocycloalkyl; R2 is hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, -COR6, -C(O)OR6 or - C(O)NR6R7, wherein said alkyl, alkenyl moieties , alkynyl and arylalkyl are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl, wherein for Formula Ic-1, R2 is not hydrogen; R2b is hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, arylalkyl, trialkylsilyl, dialkylarylsilyl, -COR6, -C(O)OR6 or - C(O)NR6R7, wherein said alkyl, alkenyl moieties , alkynyl and arylalkyl are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl; X1 and wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and thioalkyl moieties are optionally substituted by one or more groups independently selected from oxo, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and azido; X5 is H, F, Cl, Br, I or C1-C6 alkyl; R6 and R7 are independently hydrogen, trifluoromethyl, -OR8, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl, or R6 and R7 together with the atom to which they are attached form a 4 to 10 membered heteroaryl or heterocyclic ring, wherein said heteroaryl and heterocyclic rings are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and OR8; R8 is hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, aryl or arylalkyl, wherein said alkyl, alkenyl, aryl and arylalkyl are optionally substituted by one or more groups independently selected from OH, -O-(C1-C10- alkyl) and -O-(C1-C10-alkenyl); R10 is hydrogen, C1-C10 alkyl, C3-C10 cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl or heterocyclylalkyl, wherein said alkyl, cycloalkylalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heterocyclylalkyl moieties are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, cyano , nitro, azido, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, -NR6R7 and -OR8; and R12a and R12b are independently selected from hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C10 alkenyl, C2-C10 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl and heteroarylalkyl, or R12a and R12b together with the atom to which they are attached form a 4- to 10-membered carbocyclic, heteroaryl, or heterocyclic ring.

[00037] Métodos para preparar N-3 Benzimidazol compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ia-2, Ib-1 e Ib-2 pode ser realizada de diversas maneiras. Quatro métodos, a saber Métodos 1-4, são mostrados nas figuras 1-4, respectivamente, e são descritos abaixo. Método 5 descreve a síntese Dos derivados N-1 benzimidazol representado pela Fórmula Ic-1.[00037] Methods for preparing N-3 Benzimidazole compounds of general formulas Ia-1, Ia-2, Ib-1 and Ib-2 can be carried out in several ways. Four methods, namely Methods 1-4, are shown in Figures 1-4, respectively, and are described below. Method 5 describes the synthesis of the N-1 benzimidazole derivatives represented by Formula Ic-1.

[00038] Em certas modalidades de Métodos 1-5, Z é -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é OR8 e R7 é H. Em certas modalidades, R8 é C1-C10 alquila opcionalmente substituído com OH, O-(C1-C6- alquila) ou -O-(C1-C10-alquenila). Em certas modalidades, R8 é -(CH2)2- OH. Em modalidades particulares, Z é -C(=O)NH(CH2)2-OH.[00038] In certain embodiments of Methods 1-5, Z is -C(=O)NR6R7. In certain embodiments, R6 is OR8 and R7 is H. In certain embodiments, R8 is C1-C10 alkyl optionally substituted with OH, O-(C1-C6-alkyl) or -O-(C1-C10-alkenyl). In certain embodiments, R8 is -(CH2)2- OH. In particular embodiments, Z is -C(=O)NH(CH2)2-OH.

[00039] Em certas modalidades de Métodos 1-5, Z é COOR1. Em certas modalidades, R1 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares, R1 é metila.[00039] In certain embodiments of Methods 1-5, Z is COOR1. In certain embodiments, R1 is C1-C10 alkyl. In particular embodiments, R1 is methyl.

[00040] Em certas modalidades de Métodos 1-5, X5 é halogênio.Em modalidades particulares, X5 é F.[00040] In certain embodiments of Methods 1-5, X5 is halogen. In particular embodiments, X5 is F.

[00041] Em certas modalidades de Métodos 1-5, X1 e X2 são H ou halogênio, e X6 é halogênio. Em outras modalidades, X2 é alquila. Em certas modalidades, X1 é Br. Em certas modalidades, X2 é Cl. Em certas modalidades, X6 é iodo.[00041] In certain embodiments of Methods 1-5, X1 and X2 are H or halogen, and X6 is halogen. In other embodiments, X2 is alkyl. In certain embodiments, X1 is Br. In certain embodiments, X2 is Cl. In certain embodiments, X6 is iodine.

[00042] Em certas modalidades de Métodos 1-5, R10 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares, R10 é metila.[00042] In certain embodiments of Methods 1-5, R10 is C1-C10 alkyl. In particular embodiments, R10 is methyl.

[00043] Em outras modalidades de Método s 1-5, R2 e R2b são hidrogênio.[00043] In other embodiments of Method s 1-5, R2 and R2b are hydrogen.

[00044] Em certas modalidades, Métodos 1-5 fornece métodos de preparar compostos de Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 e Ic-1 em que Z é - C(=O)NR6R7, X5 é halogênio, X1 e X2 são H ou halogênio, e R10 é C1C10 alquila. Em certas modalidades, R6 é OR8, R7 é H, X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila. Em modalidades particulares, Z é -C(=O)NH- (CH2CH2OH), X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila.[00044] In certain embodiments, Methods 1-5 provide methods of preparing compounds of Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 and Ic-1 wherein Z is - C(=O)NR6R7, X5 is halogen, X1 and X2 are H or halogen, and R10 is C1C10 alkyl. In certain embodiments, R6 is OR8, R7 is H, X5 is F, X2 is Cl, and R10 is methyl. In particular embodiments, Z is -C(=O)NH- (CH2CH2OH), X5 is F, X2 is Cl, and R10 is methyl.

[00045] Em certas modalidades, Métodos 1-5 fornece métodos de preparar compostos de Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 e Ic-1 em que Z é COOR1, X5 é halogênio, X1 e X2 são H ou halogênio, e R10 é C1-C10 alquila. Em certas modalidades, R1 é C1-C10 alquila, X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila. Em modalidades particulares, Z é COOCH2, X5 é F, X2 é Cl, e R10 é metila.[00045] In certain embodiments, Methods 1-5 provide methods of preparing compounds of Ia-1, Ia-2, Ib-1, Ib-2 and Ic-1 in which Z is COOR1, X5 is halogen, X1 and X2 are H or halogen, and R10 is C1-C10 alkyl. In certain embodiments, R1 is C1-C10 alkyl, X5 is F, X2 is Cl, and R10 is methyl. In particular embodiments, Z is COOCH2, X5 is F, X2 is Cl, and R10 is methyl.

[00046] Método 1: Uma modalidade da presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 1 e mostrado esquematicamente na figura 1, para preparar compostos de Fórmula Ia-1 e seus intermediários sintéticose sais e solvatos deste, em que X1, X2, X3, R2 e R10 são como aqui definidos, e Z é -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H, ou R12a R12b ou uma porção que pode ser transformada em qualquer umdos referidos grupos Z, por exemplo, através de hidrólise. Exemplos de porções que podem ser transformadas nos grupos Z definidos através de hidrólise incluem, porém não estão limitados a, ou tioésteres tendo a fórmula C(OR1)3 e acetais tendo a fórmula CH(OR1)2.[00046] Method 1: An embodiment of the present invention provides a method, referred to herein as Method 1 and shown schematically in figure 1, for preparing compounds of Formula Ia-1 and their synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein X1, X2, X3, R2 and R10 are as defined herein, and Z is -C(=O)OR1, -C(=O)NR6R7, CN, -C(=O)H , or R12a R12b or a portion that can be transformed into any of said Z groups, for example, through hydrolysis. Examples of moieties that can be transformed into the defined Z groups through hydrolysis include, but are not limited to, or thioesters having the formula C(OR1)3 and acetals having the formula CH(OR1)2.

[00047] Mais especificamente, o Método 1 compreende nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato tal como, porém não limitado a, trifluorometanossulfonato, metanossulfonato, benzenosulfonato ou p- toluenossulfonato, e X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos. Em uma modalidade de Composto de Fórmula II, X3, X4 e são F.[00047] More specifically, Method 1 comprises nitrating a compound having the Formula wherein X3 and compound of Formula II wherein X3, X4 and X5 are as defined herein. In a Compound embodiment of Formula II, X3, X4 and are F.

[00048] As condições de reação de nitração, que são bem- conhecidas por aqueles versados na técnica, podem incluir reagir um sistema aromático com ácido nítrico na presença de um agente de ativação tal como ácido sulfúrico concentrado. Por exemplo, em uma modalidade um 2,3,4-trihalobenzóico pode ser tratado com ácido nítrico fumegante em H2SO4 para fornecer um ácido 2,3,4-trihalo-5- nitrobenzóico, tal como ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico, em rendimento elevada.[00048] Nitration reaction conditions, which are well known to those skilled in the art, may include reacting an aromatic system with nitric acid in the presence of an activating agent such as concentrated sulfuric acid. For example, in one embodiment a 2,3,4-trihalobenzoic acid can be treated with fuming nitric acid in H2SO4 to provide a 2,3,4-trihalo-5-nitrobenzoic acid, such as 2,3,4-trifluoro-benzoic acid. 5-nitrobenzoic acid, in high yield.

[00049] O composto de Fórmula II então sofre uma reação de bis- aminação compreendendo um deslocamento nucleofílico de X3 e X4. Substituição nucleofílica de um grupo de saída (tal como um haleto, ou éster de sulfonato) orto- ou para- sa um grupo nitro em um anel aromático é um método bem-conhecido na técnica para a introdução de um grupo amino em um anel aromático. No caso de compostos de Fórmula II, grupos de partida nas posições orto- e para- ao grupo nitro podem ser substituídos em um processo único sob condições adequadas. Exemplos de bis-aminações são ilustradas aqui para o Método 1 bem como o Método 2 abaixo. Mais especificamente, de acordo com o Método 1 o Composto de Fórmula II é tratado opcionalmente em temperaturas elevadas com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que contém ou gera a amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula VI-11 em que A é NR2R2a, ou o referido composto de Fórmula II é tratado com (iv) dois ou mais equivalentes de uma azida de metal opcionalmente em temperaturas e/ou pressão elevadas para fornecer o composto de Fórmula VI-12 em que A é N3em que X5, R2 e Z são como aqui definidos, e R2a é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6,- C(O)NR6R7, -OR1, ou -NHR1, em que a referida alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila, ou porções de arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila. Em certas modalidades, R2a é um grupo de proteção de nitrogênio tal como hidrogênio, substituída ou não substituída benzila, alila ou -C(O)OR6. Em uma modalidade particular, R2a é hidrogênio.[00049] The compound of Formula II then undergoes a bis-amination reaction comprising a nucleophilic displacement of X3 and X4. Nucleophilic substitution of a leaving group (such as a halide, or sulfonate ester) ortho- or para- to a nitro group on an aromatic ring is a well-known method in the art for introducing an amino group onto an aromatic ring. . In the case of compounds of Formula II, leaving groups in the ortho- and para- positions to the nitro group can be replaced in a single process under suitable conditions. Examples of bis-aminations are illustrated here for Method 1 as well as Method 2 below. More specifically, according to Method 1 the Compound of Formula II is optionally treated at elevated temperatures with two or more equivalents of (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine or (iii) a reagent that releases a group that can subsequently be converted to an amine to provide the compound of Formula VI-11 wherein A is NR2R2a, or said compound of Formula II is treated with (iv) two or more equivalents of a metal azide optionally at elevated temperatures and/or pressure to provide the compound of Formula VI-12 wherein A is N3 wherein OR6,- C(O)NR6R7, -OR1, or -NHR1, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, or arylalkyl moieties are optionally substituted by one or more independently selected halogen, hydroxyl, C1 groups -C4 alkyl, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl. In certain embodiments, R2a is a nitrogen protecting group such as hydrogen, substituted or unsubstituted benzyl, allyl or -C(O)OR6. In a particular embodiment, R2a is hydrogen.

[00050] Em uma modalidade particular de Método 1, o composto de Fórmula II, onde Z é COOH, pode sofrer uma esterificação do grupo Z e a bis-aminação em uma etapa. Isto pode ser conseguido reagindo-se o composto de Fórmula II, onde Z é COOH, com Composto de Fórmula R1OH em que R1 é C1-C10 alquila, opcionalmente na presença de um agente de ativação, para formar o correspondente éster in-situ, seguido por reação do éster com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que gera amônia, por exemplo hidróxido de amônio ou (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática para fornecer o composto de Fórmula VI-11, em que Z é COOR1, R1 é C1C10 alquila, e R2 e R2a são como aqui definidos.[00050] In a particular embodiment of Method 1, the compound of Formula II, where Z is COOH, can undergo esterification of the Z group and bis-amination in one step. This can be achieved by reacting the compound of Formula II, where Z is COOH, with Compound of Formula R1OH wherein R1 is C1-C10 alkyl, optionally in the presence of an activating agent, to form the corresponding ester in-situ, followed by reaction of the ester with two or more equivalents of (i) an ammonia generating reagent, for example ammonium hydroxide or (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine to provide the compound of Formula VI-11, wherein Z is COOR1, R1 is C1C10 alkyl, and R2 and R2a are as defined herein.

[00051] Exemplos de agentes de ativação incluem, porém não estão limitados a, (a) mineral e ácidos orgânicos; (b) reagentes capazes de converter um ácido carboxílico em um cloreto ácido incluindo, porém não limitado a, agentes de halogenação tal como SOCl2 ou (COCl)2, cloroformiatos de alquila, cloroformiatos de arila e cloretos de ácido (tal como cloreto de trimetilacetila); (c) carbodiimidas, incluindo, porém não limitados a, dicicloexilcarbodiimida (DCC); (d) haletos de trialquilsilila incluindo, porém não limitados a, cloreto de trimetilsilila (Me3SiCl); (e) cloroformiatos tal como cloroformiatos de alquila (por exemplo, cloroformiato de isobutila) e cloroformiatos de arila (cloroformiato de fenila), e (f) dialquilazodicarboxilatos tais como, porém não limitado a, dietilazodicarboxilato (DEAD), que é tipicamente usado em conjunto com um reagente de fosfina tal como, porém não limitado a, Ph3P. Em uma modalidade, o agente de ativação é cloreto de trimetilsilila.[00051] Examples of activating agents include, but are not limited to, (a) mineral and organic acids; (b) reagents capable of converting a carboxylic acid to an acid chloride including, but not limited to, halogenating agents such as SOCl2 or (COCl)2, alkyl chloroformates, aryl chloroformates and acid chlorides (such as trimethylacetyl chloride ); (c) carbodiimides, including, but not limited to, dicyclohexylcarbodiimide (DCC); (d) trialkylsilyl halides including, but not limited to, trimethylsilyl chloride (Me3SiCl); (e) chloroformates such as alkyl chloroformates (e.g., isobutyl chloroformate) and aryl chloroformates (phenyl chloroformate), and (f) dialkyl azodicarboxylates such as, but not limited to, diethylazodicarboxylate (DEAD), which is typically used in conjunction with a phosphine reagent such as, but not limited to, Ph3P. In one embodiment, the activating agent is trimethylsilyl chloride.

[00052] Exemplos de reagentes que contêm ou geram amônia incluem, porém não estão limitados a, NH3 e NH4OH. Exemplos de aminas primária e secundária adequadas para os propósitos desta invenção incluem aminas tendo a fórmula HNR2R2a, em que R2 e R2a são como aqui definidos. Exemplos específicos de aminas primárias e secundárias incluem, porém não estão limitados a metilamina, benzilamina, dibenzilamina, alilamina, dialilamina e hexametildisilazano. Exemplos de reagentes que liberam um grupo que pode subseqüentemente ser convertidos em uma amina incluem, porém não estão limitados a, (1) amidas de metal tal como amida de sódio, potássio e lítio, ou derivados alquilados destas, (2) equivalentes de amida ou amônia protegida tais como, porém não limitados a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3) nucleófilos de nitrogênio tendo a fórmula MNR2R2a em que M é um metal tal como Na, K, Li, Cs, Mg ou Al, e (4) silamidas de metal tal como lítio(bis) (trimetilsilil)amida, sódio(bis)(trimetilsilil)amida ou potássio(bis)(trimetilsilil) amida. Exemplos de azidas de metal incluem, porém não estão limitados a, azida de sódio (NaN3), azida de potássio (KN3) e azida de lítio (LiN3).[00052] Examples of reagents that contain or generate ammonia include, but are not limited to, NH3 and NH4OH. Examples of primary and secondary amines suitable for the purposes of this invention include amines having the formula HNR2R2a, wherein R2 and R2a are as defined herein. Specific examples of primary and secondary amines include, but are not limited to, methylamine, benzylamine, dibenzylamine, allylamine, diallylamine and hexamethyldisilazane. Examples of reagents that release a group that can subsequently be converted to an amine include, but are not limited to, (1) metal amides such as sodium, potassium and lithium amides, or alkylated derivatives thereof, (2) amide equivalents or protected ammonia such as, but not limited to, hydroxylamines and hydrazines, (3) nitrogen nucleophiles having the formula MNR2R2a wherein M is a metal such as Na, K, Li, Cs, Mg or Al, and (4) silamides metal such as lithium(bis)(trimethylsilyl)amide, sodium(bis)(trimethylsilyl)amide or potassium(bis)(trimethylsilyl)amide. Examples of metal azides include, but are not limited to, sodium azide (NaN3), potassium azide (KN3) and lithium azide (LiN3).

[00053] A reação de bis-aminação pode ser realizada em qualquer solvente orgânico ou aquoso adequado, incluindo porém não limitado a N-metil pirrolidina, THF, dioxano, em temperaturas variando de -20 °C a 200 °C. Em certas modalidades a reação é realizada em temperaturas elevadas na faixa de cerca de 50 e 100 °C. Um exemplo de um método para preparar a composto de Fórmula VI-11 compreende reagir o Composto de Fórmula II com hidróxido de amônio em uma temperatura entre 50 e 100°C, em particular entre 80 e 90°C.[00053] The bis-amination reaction can be carried out in any suitable organic or aqueous solvent, including but not limited to N-methyl pyrrolidine, THF, dioxane, at temperatures ranging from -20 °C to 200 °C. In certain embodiments the reaction is carried out at elevated temperatures in the range of about 50 and 100 °C. An example of a method for preparing the compound of Formula VI-11 comprises reacting the Compound of Formula II with ammonium hydroxide at a temperature between 50 and 100°C, in particular between 80 and 90°C.

[00054] Outro exemplo de um método para preparar Composto de Fórmula VI-11 de composto de Fórmula II compreende reagir, por exemplo, o composto de Fórmula II, em que Z = CO2H, e X3 e X4 = F, com excesso de solução de hidróxido de amônio em N-metil pirrolidina em uma temperatura elevada, por exemplo entre 80-90 °C, em um reator selado, sob uma pressão leve amônia, por exemplo 0-5 bar, para fornecer o composto Fórmula VI-11 em que Z = CO2H, R2 = H, e R2a = H em rendimento elevada.[00054] Another example of a method for preparing Compound of Formula VI-11 from compound of Formula II comprises reacting, for example, the compound of Formula II, in which Z = CO2H, and X3 and X4 = F, with excess solution of ammonium hydroxide into N-methyl pyrrolidine at an elevated temperature, e.g. between 80-90°C, in a sealed reactor, under a light ammonia pressure, e.g. 0-5 bar, to provide the compound Formula VI-11 in that Z = CO2H, R2 = H, and R2a = H in high yield.

[00055] Esta invenção também fornece compostos de Fórmulas VI11 e VI-12 e sais e solvatos deste, em que Z, X5, A, R2 e R2a são como aqui definidos. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VI-11 e VI-12, Z é -COOR1 ou -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é -OR8 e R7 é H. Em modalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VI-11, A é NH2.[00055] This invention also provides compounds of Formulas VI11 and VI-12 and salts and solvates thereof, wherein Z, X5, A, R2 and R2a are as defined herein. In some embodiments of compounds of Formula VI-11 and VI-12, Z is -COOR1 or -C(=O)NR6R7. In certain embodiments, R6 is -OR8 and R7 is H. In particular embodiments, R8 is -(CH2)2-OH. In some embodiments, X5 is halogen. In particular embodiments, X5 is F. In some embodiments of compounds of Formula VI-11, A is NH2.

[00056] O composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 é então reduzido para fornecer o composto de Fórmula VIIa-1em que X5, R2, R2a e Z são como aqui definidos, em que quando A do referido composto de Fórmula VI-11 ou Fórmula VI-12 é - NH-benzila, -NHOR1, -NHNHR1, ou N3, então R2 e R2a do composto de Fórmula VIIa-1 são hidrogênio.[00056] The compound of Formula VI-11 or VI-12 is then reduced to provide the compound of Formula VIIa-1 wherein of the compound of Formula VIIa-1 are hydrogen.

[00057] A etapa de redução pode ser realizada utilizando condições de reação e reagentes bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos de métodos adequados para reduzir um grupo nitro aromático incluem, porém não estão limitados a, dissolver metais de redução, hidrogenações catalíticas, e reações enzimáticas. Exemplos mais expecíficos de dissolver metais de redução incluem o uso de um metal em um solvente adequado sob condições acídicas. Exemplos de metais adequados para dissolver metais de redução incluem, porém não estão limitados a, Zn, Fe e Sn. Sistemas solventes adequados incluem água e/ou solventes orgânicos tais como, porém não limitado a, álcoois, ácidos carboxílicos, éteres ou uma mistura destes. Por exemplo, em uma modalidade o composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 pode ser convertido no composto de Fórmula VIIa-1 usando pó de zinco e HCl concentrado em uma mistura de metanol e água, em temperaturas entre 0-100°C, mais tipicamente a 50-70°C. Hidrogenações catalíticas pode ser realizada com hidrogênio na presença de um catalisador de metal em um sistema solvente adequado sob hidrogênio (por exemplo, 1-20 atm. H2) tipicamente em temperaturas entre 0-100°C. Catalisadores de metal adequados para uso em hidrogenações catalíticas incluem, porém não estão limitados a, Pd, Pt, Rh e Ni. Exemplos de sistemas solventes adequados incluem, porém não estão limitados a, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol), ácido acético, ésteres (por exemplo, acetato de etila) e éteres (por exemplo, THF). Solventes mistos, incluindo misturas aquosas são também comumente usadas para hidrogenações. Hidrogenação catalítica foi observada ser particularmente eficaz para a conversão de Composto de Fórmula VI11 ou VI-12 no Composto de Fórmula VIIa-1. Em uma modalidade, óxido de platina foi constatado ser um catalisador eficaz e conveniente, fornecendo um composto de VIIa-1 livre de resíduo de carbono. Em outra modalidade, Pd(OH)2 foi um catalisador de hidrogenação adequado. Em uma modalidade particular paládio sustentado sobre carbono foi observado ser eficaz. Uma reação pode ser realizada em uma faixa de solventes orgânicos, e uma mistura de metanol e THF foi constatado ser tanto eficaz quanto conveniente.Pressão de hidrogênio em uma faixa entre 2-10 bar foi eficaz e a temperatura foi tipicamente entre 20-80°C.[00057] The reduction step can be carried out using reaction conditions and reagents well-known to those skilled in the art. Examples of suitable methods for reducing an aromatic nitro group include, but are not limited to, dissolving reducing metals, catalytic hydrogenations, and enzymatic reactions. More specific examples of dissolving reducing metals include using a metal in a suitable solvent under acidic conditions. Examples of metals suitable for dissolving reducing metals include, but are not limited to, Zn, Fe and Sn. Suitable solvent systems include water and/or organic solvents such as, but not limited to, alcohols, carboxylic acids, ethers or a mixture thereof. For example, in one embodiment the compound of Formula VI-11 or VI-12 can be converted to the compound of Formula VIIa-1 using zinc powder and concentrated HCl in a mixture of methanol and water, at temperatures between 0-100°C. , most typically at 50-70°C. Catalytic hydrogenations can be carried out with hydrogen in the presence of a metal catalyst in a suitable solvent system under hydrogen (e.g. 1-20 atm. H2) typically at temperatures between 0-100°C. Suitable metal catalysts for use in catalytic hydrogenations include, but are not limited to, Pd, Pt, Rh and Ni. Examples of suitable solvent systems include, but are not limited to, alcohols (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), acetic acid, esters (e.g., ethyl acetate) and ethers (e.g., THF). Mixed solvents, including aqueous mixtures, are also commonly used for hydrogenations. Catalytic hydrogenation has been found to be particularly effective for converting Compound of Formula VI11 or VI-12 to Compound of Formula VIIa-1. In one embodiment, platinum oxide has been found to be an effective and convenient catalyst, providing a carbon residue-free VIIa-1 compound. In another embodiment, Pd(OH)2 was a suitable hydrogenation catalyst. In one particular embodiment palladium supported on carbon has been observed to be effective. A reaction can be carried out in a range of organic solvents, and a mixture of methanol and THF was found to be both effective and convenient. Hydrogen pressure in a range between 2-10 bar was effective and the temperature was typically between 20-80° W.

[00058] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula VIIa-1 e sais e solvatos destes em que Z, X5, R2 e R2a são como aqui definidos. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIa-1, Z é -COOR1 ou -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é OR8 e R7 é H. Em modalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em outras modalidades, R2 e R2a são hidrogênio.[00058] This invention also provides compounds of Formula VIIa-1 and salts and solvates thereof in which Z, X5, R2 and R2a are as defined herein. In some embodiments of compounds of Formula VIIa-1, Z is -COOR1 or -C(=O)NR6R7. In certain embodiments, R6 is OR8 and R7 is H. In particular embodiments, R8 is -(CH2)2-OH. In some embodiments, X5 is halogen. In particular embodiments, X5 is F. In other embodiments, R2 and R2a are hydrogen.

[00059] Com referência continuada à figura 1, o composto de Fórmula VIIa-1 pode ser ciclizado para o derivado de benzimidazol representado pela Fórmula VIIIa-1 quando R2a do referido composto de Fórmula VIIa-1 é hidrogênio. [00059] With continued reference to Figure 1, the compound of Formula VIIa-1 can be cyclized to the benzimidazole derivative represented by Formula VIIIa-1 when R2a of said compound of Formula VIIa-1 is hydrogen.

[00060] A etapa de ciclização para fornecer a estrutura de núcleo de benzimidazol pode ser realizada de diversas maneiras, tal como qualquer um dos métodos A-E como descrito aqui.[00060] The cyclization step to provide the benzimidazole core structure can be carried out in several ways, such as any of methods A-E as described here.

[00061] Também fornecidos aqui são os compostos de Fórmula VIIIa-1 e sais e solvatos destes em que Z, X5, R2, R2a e R10 são como aqui definidos. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIIa-1, Z é COOR1 ou -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é OR8 e R7 é H. Em modalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIIa-1, R1 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares, R1 é metila. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIIa-1, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula VIIIa-1, R2 e R2a são hidrogênio. Em outras modalidades, R10 é metila.[00061] Also provided here are compounds of Formula VIIIa-1 and salts and solvates thereof in which Z, X5, R2, R2a and R10 are as defined herein. In some embodiments of compounds of Formula VIIIa-1, Z is COOR1 or -C(=O)NR6R7. In certain embodiments, R6 is OR8 and R7 is H. In particular embodiments, R8 is -(CH2)2-OH. In some embodiments of compounds of Formula VIIIa-1, R1 is C1-C10 alkyl. In particular embodiments, R1 is methyl. In some embodiments of compounds of Formula VIIIa-1, X5 is halogen. In particular embodiments, X5 is F. In some embodiments of compounds of Formula VIIIa-1, R2 and R2a are hydrogen. In other embodiments, R10 is methyl.

[00062] Quando R2a é hidrogênio, o composto de Fórmula VIIIa-1 pode ser diretamente convertido em composto de Fórmula Ia-1 como mostrado na figura 1. Diversos métodos são conhecidos na literatura para a preparação de diarilaminas por acoplamento de uma amina aromática com um halobenzeno (veja, por exemplo, Publicação PCT n° WO 02/083622). Substituições aromáticas nucleofílicas e processos de metal de transição são métodos de acoplamento particularmente comuns. Entretanto, existem muito poucos exemplos de processos de acoplamento catalizado por metal de transição eficiente que fornecem diarilaminas que são altamente substituídas em ambos os anéis, como é o caso para compostos de Fórmula Ia-1. Além disso, muito pouco dos catalisadores que foram reportados na literatura para a reação de acoplamento entre um trihalobenzeno e uma amina aromática para fornecer o produto desejado em rendimento elevada. Entretanto, sistemas catalisadores particulares foram identificados aqui que podem ser empregados para fornecer rendimentos elevadas para o acoplamento de compostos de Fórmula VIIIa-1 com haletos de arila.[00062] When R2a is hydrogen, the compound of Formula VIIIa-1 can be directly converted into a compound of Formula Ia-1 as shown in figure 1. Several methods are known in the literature for the preparation of diarylamines by coupling an aromatic amine with a halobenzene (see, for example, PCT Publication No. WO 02/083622). Nucleophilic aromatic substitutions and transition metal processes are particularly common coupling methods. However, there are very few examples of efficient transition metal-catalyzed coupling processes that provide diarylamines that are highly substituted on both rings, as is the case for compounds of Formula Ia-1. Furthermore, very few of the catalysts have been reported in the literature for the coupling reaction between a trihalobenzene and an aromatic amine to provide the desired product in high yield. However, particular catalyst systems have been identified here that can be employed to provide high yields for the coupling of compounds of Formula VIIIa-1 with aryl halides.

[00063] Mais especificamente, uma modalidade para a preparação de compostos de Fórmula Ia-1, como mostrado na figura 1, compreende uma reação de acoplamento entre o Composto de Fórmula VIIIa-1, em que R2a é hidrogênio, e um haleto de arila na presença de um catalisador com base em metal adequado e uma base em um solvente apropriado. Em uma modalidade, o haleto de arila tem a formula em que X1 e X2 são como aqui definidos e X6 é F, Cl, Br, I,-OSO2CF3, sulfonato de alquila, sulfonato de arila, alquilsulfonato de arila, -B(O-R8)2, -BF3 ou -Bi(R1)2. Em outra modalidade, o haleto de arila tem a formula [00063] More specifically, an embodiment for the preparation of compounds of Formula Ia-1, as shown in figure 1, comprises a coupling reaction between the Compound of Formula VIIIa-1, in which R2a is hydrogen, and an aryl halide in the presence of a suitable metal-based catalyst and a base in a suitable solvent. In one embodiment, the aryl halide has the formula wherein X1 and X2 are as defined herein and R1)2. In another embodiment, the aryl halide has the formula

[00064] Em certas modalidades, X1 é F, Cl, Br, ou I, X2 é C1-C10 alquila, F, Cl, Br, ou I, e X6 é F, Cl, Br, ou I. Em certas modalidades, X1 é Br. Em certas modalidades, X2 é Cl. Em outra modalidade, X6 é iodo. Em uma modalidade particular, 4-bromo-2-cloroiodobenzeno foi constatado ser um parceiro eficaz e regioseletivo para a reação de acoplamento na conversão de compostos de Fórmula VIIIa-1 a compostos de Fórmula Ia-1, em que o grupo de iodo de 4-bromo-2- cloroiodobenzeno é seletivamente deslocado. Bases adequadas para uso nas reações de acoplamento desta invenção incluem, porém não estão limitados a, bases de metal de Grupo I e Grupo II tal como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH e NaOtBu, e bases orgânicas tal como trietilamina. Solventes adequados para a reação de acoplamento incluem, porém não estão limitados a, tolueno, anisol, 2- metiltetraidrofurano e dioxano.[00064] In certain embodiments, X1 is F, Cl, Br, or I, X2 is C1-C10 alkyl, F, Cl, Br, or I, and X6 is F, Cl, Br, or I. In certain embodiments, X1 is Br. In certain embodiments, X2 is Cl. In another embodiment, X6 is iodine. In a particular embodiment, 4-bromo-2-chloroiodobenzene has been found to be an effective and regioselective partner for the coupling reaction in the conversion of compounds of Formula VIIIa-1 to compounds of Formula Ia-1, in which the iodine group of 4 -bromo-2- chloroiodobenzene is selectively displaced. Suitable bases for use in the coupling reactions of this invention include, but are not limited to, Group I and Group II metal bases such as Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOH and NaOtBu, and organic bases such as triethylamine. Suitable solvents for the coupling reaction include, but are not limited to, toluene, anisole, 2-methyltetrahydrofuran and dioxane.

[00065] Catalisadores com base em metal adequados para esta reação de acoplamento incluem, porém não estão limitados a, catalisadores organometálicos. A frase "catalisador organometálico" significa um catalisador compreendendo um metal e um ligante orgânico. Exemplos de metais incluem, porém não estão limitados a, paládio, cobre, níquel, e paládio. Os ligantes preferidos para cobre incluem aqueles contendo heteroátomos tal como oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo. Ligantes contendo grupos de oxigênio são geralmente econômicoss e facilmente disponíveis, e o etileno glicol é um exemplo particular de um ligante conveniente que é eficaz no processo. Para reações de acoplamento catalizadas por paládio, ligantes de fosfina foram mostrados ser eficazes, e em certos casos ligantes bidentados contendo ou dois grupos fosfina ou um grupo fosfina e um segundo grupo contendo heteroátomo foram mostrados ser eficazes. Exemplos de tais ligantes incluem, porém não estão limitados a, DPE-fos e Xantfos. Exemplos ilustrativos de catalisadores de organopaládio adequados incluem, porém não estão limitados a, Pd(OAc)2 e Xantfos, Pd(OAc)2 e DPE-fos, Pd2(dba)3 e Xantfos, Pd2(dba)3 e DPE-fos, tetracis(trifenilfosfina) de paládio, e [bis(difenilfosfino) ferroceno] de dicloreto de paládio. Outros catalisadores de organopaládio são conhecidos, e podem ser encontrados em Comprehensive Organic Transformations, 2a ed., por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1999. Os catalisadores preferidos incluem, porém não estão limitados a, Pd(OAc)2 e Pd2(dba)3 em combinação com Xantfos ou DPE-fos. Uma modalidade particular da presente invenção compreende refluxar o Composto de Fórmula VIIIa-1, em que R2a é hidrogênio, e um benzeno halo-substituído em tolueno na presença de uma quantidade catalítica de Pd(OAc)2, Xantfos, e uma quantidade excessiva de uma base adequada tal como Cs2CO3. Outra modalidade da presente invenção compreende refluxar Composto de Fórmula VIIIa-1, em que R2a é hidrogênio, e um benzeno halo-substituído em tolueno na presença de uma quantidade catalítica de Pd(OAc)2 e DPE-fos na presença de uma base adequada. Uma modalidade particular da presente invenção compreende aquecer o Composto de Fórmula VIIIa-1 e um halobenzeno substituído (por exemplo, 2-cloro-4-iodobromobenzeno) em uma temperatura entre 40 - 140 °C em anisol na presença de uma quantidade catalítica de Pd2(dba)3 e Xantfos e uma quantidade excessiva de uma base adequada tal como Cs2CO3.[00065] Suitable metal-based catalysts for this coupling reaction include, but are not limited to, organometallic catalysts. The phrase "organometallic catalyst" means a catalyst comprising a metal and an organic ligand. Examples of metals include, but are not limited to, palladium, copper, nickel, and palladium. Preferred ligands for copper include those containing heteroatoms such as oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus. Ligands containing oxygen groups are generally economical and readily available, and ethylene glycol is a particular example of a convenient ligand that is effective in the process. For palladium-catalyzed coupling reactions, phosphine ligands have been shown to be effective, and in certain cases bidentate ligands containing either two phosphine groups or a phosphine group and a second heteroatom-containing group have been shown to be effective. Examples of such ligands include, but are not limited to, DPE-fos and Xanthos. Illustrative examples of suitable organopalladium catalysts include, but are not limited to, Pd(OAc)2 and Xantfos, Pd(OAc)2 and DPE-fos, Pd2(dba)3 and Xantfos, Pd2(dba)3 and DPE-fos , tetracis(triphenylphosphine) of palladium, and [bis(diphenylphosphine) ferrocene] of palladium dichloride. Other organopalladium catalysts are known, and can be found in Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1999. Preferred catalysts include, but are not limited to, Pd( OAc)2 and Pd2(dba)3 in combination with Xantphos or DPE-fos. A particular embodiment of the present invention comprises refluxing the Compound of Formula VIIIa-1, wherein R2a is hydrogen, and a halo-substituted benzene in toluene in the presence of a catalytic amount of Pd(OAc)2, Xantphos, and an excessive amount of a suitable base such as Cs2CO3. Another embodiment of the present invention comprises refluxing Compound of Formula VIIIa-1, wherein R2a is hydrogen, and a halo-substituted benzene in toluene in the presence of a catalytic amount of Pd(OAc)2 and DPE-fos in the presence of a suitable base . A particular embodiment of the present invention comprises heating the Compound of Formula VIIIa-1 and a substituted halobenzene (e.g., 2-chloro-4-iodobromobenzene) at a temperature between 40 - 140 °C in anisole in the presence of a catalytic amount of Pd2 (dba)3 and Xantfos and an excessive amount of a suitable base such as Cs2CO3.

[00066] Tabela 1 sumariza uma seleção de ligantes, bases e solventes que foram avaliados para a reação de acoplamento catalizado por metal da presente invenção. A figura 5 ilustra diversos ligantes avaliados em reações de acoplamento organometálicas para converter compostos de Fórmula VIIIa-1 em composto de Fórmula Ia- 1, e os nomes químicos para os ligantes são fornecidos na Tabela 2.Tabela 1Tabela 1 continuaçãoTabela 2 [00066] Table 1 summarizes a selection of ligands, bases and solvents that were evaluated for the metal-catalyzed coupling reaction of the present invention. Figure 5 illustrates several ligands evaluated in organometallic coupling reactions to convert compounds of Formula VIIIa-1 to compound of Formula Ia-1, and the chemical names for the ligands are provided in Table 2. Table 1 Table 1 continued Table 2

[00067] Em uma modalidade um recuperador de Pd, por exemplo Silicicle Siliabond Si-Tiourea pode ser usado para reduzir o teor de Pd dos compostos produzidos pelo processo da invenção.[00067] In one embodiment a Pd recoverer, for example Silicicle Siliabond Si-Thiourea can be used to reduce the Pd content of compounds produced by the process of the invention.

[00068] Alternativamente, a reação de acoplamento catalisada por metal pode ser realizada usando um catalisador de cobre (veja F.Y. Kwong, A. Klapars e S.L. Buchwald, Organic Letters 2002, 4, 581-584). Exemplos de catalisadores com base em cobre adequados, porém não estão limitados a, CuI/etileno glicol. Em uma modalidade, a reação é realizada em um solvente alcoólico, tal como isopropanol ou 2-butanol, com um catalisador de diol de quelação simples, tal como etileno glicol.[00068] Alternatively, the metal-catalyzed coupling reaction can be carried out using a copper catalyst (see F.Y. Kwong, A. Klapars and S.L. Buchwald, Organic Letters 2002, 4, 581-584). Examples of copper-based catalysts suitable for, but not limited to, CuI/ethylene glycol. In one embodiment, the reaction is carried out in an alcoholic solvent, such as isopropanol or 2-butanol, with a simple chelating diol catalyst, such as ethylene glycol.

[00069] Em uma modalidade alternativa, o acoplamento de composto de Fórmula VIIIa-1 com um haleto de arila para fornecer o composto de Fórmula Ia-1 pode prosseguir por deslocamento nucleofílico direto, opcionalmente na presença de uma base tal como a amida de lítio, em temperatura ambiente ou elevada.[00069] In an alternative embodiment, coupling of compound of Formula VIIIa-1 with an aryl halide to provide compound of Formula Ia-1 may proceed by direct nucleophilic displacement, optionally in the presence of a base such as lithium amide , at room or elevated temperature.

[00070] Método 2: Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método, referido aqui como o Método 2, para preparar compostos de Fórmula Ia-2 e seus intermediários sintéticose sais e solvatos deste, em que R1, R2, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos. O Método 2, como ilustrado na figura 2, segue a rotina de diaminação de Método 1, com com a exceção de que o grupo Z é convertido em um -Grupo COOR1 em algum ponto durante a síntese de compostos de Fórmula Ia-2. Por exemplo, como mostrado na figura 2, o grupo Z de Composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 (preparado como descrito no Método 1) pode ser convertido no correspondente derivado de éster representado pela Fórmula Va-11 ou Va-12em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos, por reação do Composto de Fórmula VI-11 ou VI-12 com Composto tendo a fórmula R1OH, opcionalmente na presença de um agente de ativação que ativa o referido grupo Z em direção à reação com o composto de Fórmula R1OH, em que R1 é como aqui definido. Exemplos de agentes de ativação adequados para os propósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados aos agentes de ativação listados acima para o Método 1, incluindo (a) ácidos orgânicos e minerais; (b) reagentes capazes de converter um ácido carboxílico em um cloreto de ácido incluindo, porém não limitados a, agentes de halogenação; (c) carbodiimidas; (d) haletos de trialquilsilila; (e) cloroformiatos e (f) dialquilazodicarboxilatos sozinhos ou juntamente com um reagente de fosfina.[00070] Method 2: In yet another embodiment, the present invention provides a method, referred to herein as Method 2, for preparing compounds of Formula Ia-2 and their synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein R1, R2, R10, X1, X2 and X5 are as defined herein. Method 2, as illustrated in Figure 2, follows the diamination routine of Method 1, with the exception that the Z group is converted to a -COOR1 group at some point during the synthesis of compounds of Formula Ia-2. For example, as shown in Figure 2, the Z group of Compound of Formula VI-11 or VI-12 (prepared as described in Method 1) can be converted to the corresponding ester derivative represented by Formula Va-11 or Va-12 wherein R1, R2, R2a and to the reaction with the compound of Formula R1OH, where R1 is as defined herein. Examples of activating agents suitable for the purposes of this invention include, but are not limited to, the activating agents listed above for Method 1, including (a) organic and mineral acids; (b) reagents capable of converting a carboxylic acid to an acid chloride including, but not limited to, halogenating agents; (c) carbodiimides; (d) trialkylsilyl halides; (e) chloroformates and (f) dialkyl azodicarboxylates alone or together with a phosphine reagent.

[00071] Compostos de Fórmulas Va-11 e Va-12 podem ser convertidos no composto de Fórmula Ia-2 de uma maneira similar àquela descrita no Método 1. Mais especificamente, como mostrado na figura 2, uma modalidade para a conversão de Composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 em Composto de Fórmula Ia-2 compreende: (i) reduzir o referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-2 em que R1, R2, R2a e X5 são como aqui definidos, e em que quando A do referido composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 é -NH- benzila, -NHOR1, -NHNHR1 ou N3, então R2 e R2a de Fórmula VIIa-2 são hidrogênio; (ii) quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-2 usando Métodos tais como, porém não limitado a, qualquer um dos Métodos de ciclização A-E descritos aqui, para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-2 em que R1, R2, R2a, R10 e X5 são como aqui definidos; e (iii) quando R2a é hidrogênio, acoplar o benzimidazol representado pela Fórmula VIIIa-2 com composto tendo a formula em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia-2. Em certas modalidades, X1, X2 e X6 são independentemente F, Cl, Br, ou I. Em certas modalidades, X1 é Br. Em certas modalidades, X2 é Cl. Em outra modalidade, X6 é iodo. Em uma modalidade particular, o composto de Fórmula VIIIa-2 é reacted com é 4-bromo-2- cloroiodobenzeno.[00071] Compounds of Formulas Va-11 and Va-12 can be converted to the compound of Formula Ia-2 in a manner similar to that described in Method 1. More specifically, as shown in figure 2, an embodiment for converting Compound of Formula Va-11 or Va-12 in Compound of Formula Ia-2 comprises: (i) reducing said compound of Formula Va-11 or Va-12 to provide the compound of Formula VIIa-2 wherein R1, R2, R2a and Formula VIIa-2 are hydrogen; (ii) when R2a is hydrogen, cyclize said compound of Formula VIIa-2 using Methods such as, but not limited to, any of the AE cyclization Methods described herein, to provide the compound of Formula VIIIa-2 wherein R1, R2, R2a, R10 and X5 are as defined herein; and (iii) when R2a is hydrogen, couple the benzimidazole represented by Formula VIIIa-2 with a compound having the formula wherein X1, X2 and X6 are as defined herein, optionally either (i) at elevated temperature and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, to provide said compound of Formula Ia-2. In certain embodiments, X1, X2, and X6 are independently F, Cl, Br, or I. In certain embodiments, X1 is Br. In certain embodiments, X2 is Cl. In another embodiment, X6 is iodine. In a particular embodiment, the compound of Formula VIIIa-2 is reacted with is 4-bromo-2-chloroiodobenzene.

[00072] Em uma modalidade, a síntese de compostos de VIIIa-2 de compostos de Fórmula Va-11 ou Va-12 é realizada sem isolamento do composto intermediário VIIa-2. Em outra modalidade, o composto intermediário de Fórmula VIIa-2 é isolado.[00072] In one embodiment, the synthesis of compounds of VIIIa-2 from compounds of Formula Va-11 or Va-12 is carried out without isolation of the intermediate compound VIIa-2. In another embodiment, the intermediate compound of Formula VIIa-2 is isolated.

[00073] Enquanto o Método 2 como ilustrado na figura 2 mostra a conversão do grupo Z em um Grupo COOR1 durante a preparação de Composto de Fórmula Va-11 ou Va-12 de composto de Fórmula VI-11 ou VI-12, deve ser entendido que a figura 2 mostra apenas uma de diversas modalidades de Método 2 para facilidade de explanação. Isto é, o grupo Z pode ser convertido em COOR1 em qualquer ponto durante o processo de Método 2.[00073] While Method 2 as illustrated in figure 2 shows the conversion of the Z group into a COOR1 Group during the preparation of Compound of Formula Va-11 or Va-12 from compound of Formula VI-11 or VI-12, it must be It is understood that Figure 2 shows only one of several modalities of Method 2 for ease of explanation. That is, group Z can be converted to COOR1 at any point during the Method 2 process.

[00074] Método 3: Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método de aminação em etapas, referido aqui como Método 3 e mostrado geralmente na figura 3, para a preparação de compostos de Fórmula Ib e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, X1, X2, X5, R2b e R10 são como aqui definidos. Em geral, de acordo com uma modalidade da invenção, um método para preparar Composto de Fórmula Ib-1 de acordo com o Método 3 compreende nitratar um composto tendo a Fórmula em que X3, X4, X5 e Z são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula II [00074] Method 3: In yet another embodiment, the present invention provides a stepwise amination method, referred to herein as Method 3 and shown generally in figure 3, for the preparation of compounds of Formula Ib and their synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein Z, X1, X2, X5, R2b and R10 are as defined herein. In general, according to one embodiment of the invention, a method for preparing Compound of Formula Ib-1 according to Method 3 comprises nitrating a compound having Formula wherein X3, X4, X5 and Z are as defined herein, to provide the compound of Formula II

[00075] Condições de reação de nitração são bem-conhecidas por aqueles versados na técnica. Por exemplo, em uma modalidade um ácido trihalobenzóico pode ser tratado com ácido nítrico fumegante em H2SO4 para fornecer a ácido 2,3,4-trihalo-5-nitrobenzóico.[00075] Nitration reaction conditions are well known to those skilled in the art. For example, in one embodiment a trihalobenzoic acid can be treated with fuming nitric acid in H2SO4 to provide 2,3,4-trihalo-5-nitrobenzoic acid.

[00076] Compostos de Fórmula II são então convertidos em compostos de Fórmula III-11 ou III-12 por um processo de aminação em etapas. Uma constatação útil foi que os grupos x3 e x4 de compostos representados pela Fórmula II podem ser substituídos independentemente. Isto é, o grupo de partida em uma posição orto- ao grupo nitrono composto de Fórmula II pode ser seletivamente substituído por um nucleófilo de nitrogênio, em rendimento elevada, sob condições cuidadosamente controladas. O grupo de partida em uma posição para- ao grupo nitro pode então ser deslocado por um segundo nucleófilo em um estágio conveniente posterior na rotina sintética. Exemplos de monoaminações em etapas seletivas são ilustrados aqui para o Método 3, bem como no Método 4.[00076] Compounds of Formula II are then converted into compounds of Formula III-11 or III-12 by a stepwise amination process. A useful finding was that the x3 and x4 groups of compounds represented by Formula II can be substituted independently. That is, the leaving group in an ortho position to the compound nitrono group of Formula II can be selectively replaced by a nitrogen nucleophile, in high yield, under carefully controlled conditions. The leaving group in a para position to the nitro group can then be displaced by a second nucleophile at a convenient later stage in the synthetic routine. Examples of monoaminations in selective steps are illustrated here for Method 3 as well as in Method 4.

[00077] Mais especificamente, em uma modalidade o composto de Fórmula II é reagido com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4, para fornecer o composto de Fórmula III11, ou o referido composto de Fórmula II é reagido com (iv) uma azida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 para fornecer o composto de Fórmula III-12 em que X3, X5, R2, R2a e Z são como aqui definidos. Em certas modalidades, R2a é um grupo de proteção de nitrogênio tal como substituída ou não substituída benzila, alila ou -C(O)OR6. Em outra modalidade, R2 e/ou R2a é hidrogênio.[00077] More specifically, in one embodiment the compound of Formula II is reacted with (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine or (iii) a reagent that releases a group which may subsequently be converted to an amine, under conditions which permit selective displacement of selective X4 to provide the compound of Formula III-12 wherein X3, X5, R2, R2a and Z are as defined herein. In certain embodiments, R2a is a nitrogen protecting group such as substituted or unsubstituted benzyl, allyl or -C(O)OR6. In another embodiment, R2 and/or R2a is hydrogen.

[00078] Substituição nucleofílica de um haleto ou éster de sulfonato orto- ou para- a um grupo nitro em um anel aromático é um método bem-conhecido na técnica para a introdução de um grupo amino em um anel aromático. As condições de reação necessárias para obser monoaminação seletiva em uma posição para- ao grupo Z dependem do tipo de nucleófilo usado na reação de monoaminação. Por exemplo, se um nucleófilo forte como tal for usado, a reação pode prosseguir facilmente em ou abaixo da temperatura ambiente e em pressão atmosférica usando um equivalente do nucleófilo para fornecer o produto de monoaminação desejado. Exemplos de nucleófilos fortes incluem, porém não estão limitados a, amônia aquosa (30% vol/vol) e amidas de metal tal como amida de sódio, potássio e lítio. Alternativamente, se um nucleófilo fraco é usado, condições potentes tais como temperaturas elevadas e/ou pressão elevada e/ou uma quantidade excessiva do nucleófilo podem ser requeridas para obter monoaminação. Exemplos de nucleófilos fracos incluem, porém não estão limitados a, uma amina primária ou secundária substituída com um grupo estericamente volumoso tal como t-butila. A introdução de um grupo amino orto- aos grupos nitro causa o produto de substituição representado pela Fórmula III-11 ou III-12 ser menos reativo a outro ataque nucleofílico em uma posição para- ao grupo nitro, de modo que a reação possa ser realizada com um nível elevado de seletividade.[00078] Nucleophilic substitution of a halide or ortho- or para-sulfonate ester to a nitro group on an aromatic ring is a well-known method in the art for introducing an amino group into an aromatic ring. The reaction conditions necessary to observe selective monoamination in a para-position to the Z group depend on the type of nucleophile used in the monoamination reaction. For example, if such a strong nucleophile is used, the reaction can easily proceed at or below room temperature and atmospheric pressure using an equivalent of the nucleophile to provide the desired monoamination product. Examples of strong nucleophiles include, but are not limited to, aqueous ammonia (30% vol/vol) and metal amides such as sodium, potassium and lithium amides. Alternatively, if a weak nucleophile is used, potent conditions such as elevated temperatures and/or elevated pressure and/or an excessive amount of the nucleophile may be required to obtain monoamination. Examples of weak nucleophiles include, but are not limited to, a primary or secondary amine substituted with a sterically bulky group such as t-butyl. The introduction of an amino group ortho- to the nitro groups causes the substitution product represented by Formula III-11 or III-12 to be less reactive to another nucleophilic attack at a para- position to the nitro group, so that the reaction can be carried out with a high level of selectivity.

[00079] Por exemplo, de acordo com uma modalidade o Composto de Fórmula III-11 pode ser preparado reagindo o Composto de Fórmula II com NH4OH em temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente em água (com ou sem um cossolvente orgânico) seguido por acidificação para o pH entre 0 e 7. Exemplos de cossolventes orgânicos adequados incluem THF, 1,4-dioxano e N-metil pirrolidina. Em certas modalidades, o composto de Fórmula III-11 é preparado reagindo o Composto de Fórmula II com excesso de NH4OH em água em temperatura ambiente. A acidificação pode ser realizada pela adição de um ácido tal como, porém não limitado a, um ácido mineral diluído ou concentrado ou um ácido carboxílico tal como ácido acético. Em uma modalidade, a preparação acima descrita de Composto de Fórmula III-11 ou III-12 é realizada sem isolamento do composto intermediário. Em outra modalidade, o composto intermediário representado pela Fórmula II é isolado.[00079] For example, according to one embodiment the Compound of Formula III-11 can be prepared by reacting the Compound of Formula II with NH4OH at temperatures between 0 °C and room temperature in water (with or without an organic cosolvent) followed by by acidification to pH between 0 and 7. Examples of suitable organic cosolvents include THF, 1,4-dioxane and N-methyl pyrrolidine. In certain embodiments, the compound of Formula III-11 is prepared by reacting the Compound of Formula II with excess NH4OH in water at room temperature. Acidification may be accomplished by adding an acid such as, but not limited to, a dilute or concentrated mineral acid or a carboxylic acid such as acetic acid. In one embodiment, the above-described preparation of Compound of Formula III-11 or III-12 is carried out without isolation of the intermediate compound. In another embodiment, the intermediate compound represented by Formula II is isolated.

[00080] Exemplos de reagentes que contêm ou geram amônia para preparar o Composto de Fórmula III-11 ou III-12 incluem, porém não estão limitados a, NH3 e NH4OH. Exemplos de aminas primárias e secundárias adequadas para os propósitos desta invenção incluem aminas tendo a fórmula HNR2R2a, em que R2 e R2a são como aqui definidos. Exemplos específicos de aminas primárias e secundárias incluem, porém não estão limitados à metilamina, benzilamina, dibenzilamina, alilamina, dialilamina e hexametildisilazano. Exemplos de reagentes que liberam um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina incluem, porém não estão limitados a, (1) amidas de metal tal como amida de sodio, potássio e lítio, ou derivados alquilados destes, (2) equivalentes de amida ou amônia protegida tais como, porém não limitados a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3) nucleófilos de nitrogênio tendo a fórmula MNR2R2a em que M é um metal tal como Na, K, Li, Cs, Mg ou Al, e (4) sililamidas tal como lítio (bis)(trimetilsilil)amida, sodio(bis)(trimetilsilil)amida ou potássio(bis)(trimetilsilil)amida. Exemplos de azidas de metal incluem, porém não estão limitados a, azida de sódio (NaN3), azida de potássio (KN3) e azida de lítio (LiN3).[00080] Examples of reagents that contain or generate ammonia to prepare Compound of Formula III-11 or III-12 include, but are not limited to, NH3 and NH4OH. Examples of primary and secondary amines suitable for the purposes of this invention include amines having the formula HNR2R2a, wherein R2 and R2a are as defined herein. Specific examples of primary and secondary amines include, but are not limited to, methylamine, benzylamine, dibenzylamine, allylamine, diallylamine and hexamethyldisilazane. Examples of reagents that release a group that can subsequently be converted to an amine include, but are not limited to, (1) metal amides such as sodium, potassium and lithium amides, or alkylated derivatives thereof, (2) amide equivalents or protected ammonia such as, but not limited to, hydroxylamines and hydrazines, (3) nitrogen nucleophiles having the formula MNR2R2a where M is a metal such as Na, K, Li, Cs, Mg or Al, and (4) silylamides such as lithium (bis)(trimethylsilyl)amide, sodium(bis)(trimethylsilyl)amide or potassium(bis)(trimethylsilyl)amide. Examples of metal azides include, but are not limited to, sodium azide (NaN3), potassium azide (KN3) and lithium azide (LiN3).

[00081] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula III e sais e solvatos destes. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula III, Z é COOR1 ou -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R6 é -OR8 e R7 é H. Em modalidades particulares, R8 é -(CH2)2-OH. Em algumas modalidades, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em certas modalidades, A é -NH2.[00081] This invention also provides compounds of Formula III and salts and solvates thereof. In some embodiments of compounds of Formula III, Z is COOR1 or -C(=O)NR6R7. In certain embodiments, R6 is -OR8 and R7 is H. In particular embodiments, R8 is -(CH2)2-OH. In some embodiments, X5 is halogen. In particular embodiments, X5 is F. In certain embodiments, A is -NH2.

[00082] Com referência continuada à figura 3, o composto de Fórmula III-11 ou III-12 é reagido, opcionalmente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto tendo a Fórmula Vb-11 em que B é -NR2bR2c e A é -NR2R2a ou N3, ou o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12 é reagido com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-12 em que B é N3 e A é -NR2R2a ou N3,em que Z, X5, R2, R2a, e R2b são como aqui definidos e R2c é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 ou -NHR1, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinil. Em uma modalidade particular, X5 é F.[00082] With continued reference to figure 3, the compound of Formula III-11 or III-12 is reacted, optionally at elevated temperatures, with (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine except an aromatic amine or (iii) a group-releasing reagent that can subsequently be converted to an amine to provide the compound having Formula Vb-11 wherein B is -NR2bR2c and A is -NR2R2a or N3, or said compound of Formula III-11 or III-12 is reacted with (iv) a metal azide, optionally at elevated temperatures, to provide the compound of Formula Vb-12 wherein B is N3 and A is -NR2R2a or N3, wherein Z, C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -OR1 or -NHR1, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl and arylalkyl moieties are optionally substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl and C2-C4 alkynyl. In a particular embodiment, X5 is F.

[00083] De acordo com uma modalidade, a reação de aminação é realizada reagindo o composto de Fórmula III com um nucleófilo de nitrogênio adequado usando Métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Nucleófilos de nitrogênio adequados para os propósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, (i) reagentes que contêm ou geram amônia (incluindo, porém não limitados a, NH3 e NH4OH); (ii) aminas primárias e secundárias tendo a fórmula HNR2bR2c, em que R2 e R2a são como aqui definidos; (iii) azidas de metal incluindo, porém não limitados a, (NaN3), azida de potássio (KN3) e azida de lítio (LiN3) e (iv) reagentes que liberam um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina incluem, porém não estão limitados a, equivalentes de amida ou amônia protegida tais como, porém não limitados a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3) nucleófilos de nitrogênio tendo a fórmula MNR2bR2c em que M é um metal tal como Na, K, Li, Cs, Mg ou Al; e sililamidas de metal tal como lítio (bis)(trimetilsilil) amida, (bis)(trimetilsilil)amida de sódio ou (bis)(trimetilsilil)amida de potássio. A reação pode ser realizada em qualquer solvente orgânico ou inorgânico adequado em temperaturas variando de -20°C a 200°C. Tipicamente a reação é realizada em temperaturas elevadas na faixa de cerca de 30 e 130°C, mais preferivelmente em temperaturas entre 50 e 95 °C.[00083] According to one embodiment, the amination reaction is carried out by reacting the compound of Formula III with a suitable nitrogen nucleophile using methods well known to those skilled in the art. Suitable nitrogen nucleophiles for the purposes of this invention include, but are not limited to, (i) reagents that contain or generate ammonia (including, but not limited to, NH3 and NH4OH); (ii) primary and secondary amines having the formula HNR2bR2c, wherein R2 and R2a are as defined herein; (iii) metal azides including, but not limited to, (NaN3), potassium azide (KN3) and lithium azide (LiN3) and (iv) reagents that release a group that can subsequently be converted to an amine include, but are not limited to, are not limited to, protected amide or ammonia equivalents such as, but not limited to, hydroxylamines and hydrazines, (3) nitrogen nucleophiles having the formula MNR2bR2c where M is a metal such as Na, K, Li, Cs, Mg or Al; and metal silylamides such as lithium (bis)(trimethylsilyl)amide, sodium (bis)(trimethylsilyl)amide or potassium (bis)(trimethylsilyl)amide. The reaction can be carried out in any suitable organic or inorganic solvent at temperatures ranging from -20°C to 200°C. Typically the reaction is carried out at elevated temperatures in the range of about 30 and 130°C, more preferably at temperatures between 50 and 95°C.

[00084] Por exemplo, em uma modalidade o composto de Fórmula Vb-11 em que A = B = NH2 pode ser obtido por reação de Composto de Fórmula III com amônia aquosa em um solvente orgânico tal como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dioxano ou N-metil pirrolidinona, em temperatura elevada, por exemplo, entre 30 e 130 °C, e como um outro exemplo entre 55 - 90°C sob uma pressão leve amônia ( Por exemplo entre 0,1 a 0,5 mPa (1 a 5 bar)).[00084] For example, in one embodiment the compound of Formula Vb-11 in which A = B = NH2 can be obtained by reacting Compound of Formula III with aqueous ammonia in an organic solvent such as, but not limited to, tetrahydrofuran, dioxane or N-methyl pyrrolidinone, at elevated temperature, for example between 30 and 130 °C, and as another example between 55 - 90 °C under a light pressure ammonia ( For example between 0.1 to 0.5 mPa ( 1 to 5 bar)).

[00085] O grupo nitro do composto de Fórmula Vb-11 ou Vb-12 é então reduzido para fornecer o composto de Fórmula VIIb-1em que Z, R2, R2a, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos. Em modalidades de Método 3 em que A e/ou B é N3, -NH-benzila, - NHOR1 ou -NHNHR1, então NR2R2a e/ou grupo NR2bR2c do composto de Fórmula VIIb-1 é -NH2. A etapa de redução pode ser realizada utilizando condições de reação e reagentes conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos de métodos adequados para reduzir um grupo nitro aromático incluem, porém não estão limitados a, dissolver metais de redução, hidrogenações catalíticas, e reações enzimáticas como acima descrito.[00085] The nitro group of the compound of Formula Vb-11 or Vb-12 is then reduced to provide the compound of Formula VIIb-1 wherein Z, R2, R2a, R2b, R2c and X5 are as defined herein. In embodiments of Method 3 wherein A and/or B is N3, -NH-benzyl, -NHOR1 or -NHNHR1, then NR2R2a and/or NR2bR2c group of the compound of Formula VIIb-1 is -NH2. The reduction step can be carried out using reaction conditions and reagents known to those skilled in the art. Examples of suitable methods for reducing an aromatic nitro group include, but are not limited to, dissolving reducing metals, catalytic hydrogenations, and enzymatic reactions as described above.

[00086] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula VIIb- 1 e sais e solvatos destes.[00086] This invention also provides compounds of Formula VIIb-1 and salts and solvates thereof.

[00087] Quando R2a é hidrogênio, compostos de Fórmula VIIb-1 podem ser ciclizados para fornecer o derivado de benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 em que Z, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos. A etapa de ciclização para fornecer a estrutura de núcleo de benzimidazol pode ser realizada de diversas maneiras, tal como qualquer um dos métodos de ciclização A-E como descrito aqui.[00087] When R2a is hydrogen, compounds of Formula VIIb-1 can be cyclized to provide the benzimidazole derivative represented by Formula VIIIb-1 wherein Z, R2b, R2c, R10 and X5 are as defined herein. The cyclization step to provide the benzimidazole core structure can be carried out in several ways, such as any of the AE cyclization methods as described herein.

[00088] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula VIIIb-1 e sais e solvatos destes.[00088] This invention also provides compounds of Formula VIIIb-1 and salts and solvates thereof.

[00089] Quando R2c é hidrogênio, o benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 é opcionalmente isolado ou diretamente convertido no composto de Fórmula Ib-1 sem isolamento, reagindo o composto de Fórmula VIIIb-1 com o composto tendo a formula opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ib- 1. A reação de acoplamento pode ser realizada geralmente como descrito para o Método 1, usando qualquer catalisador com base em metal adequado. Os catalisadores adequados incluem, porém não estão limitados a, catalisadores com base em cobre e com base em paládio. Exemplos ilustrativos de catalisadores de organopaládio adequados incluem, porém não estão limitados a, Pd(OAc)2 e Xantfos, Pd(OAc)2 e DPE-fos, Pd2(dba)3 e Xantfos, Pd2(dba)3 e DPE-fos, tetracis(trifenilfosfina) de paládio, e [bis(difenilfosfino)ferroceno] de dicloreto de paládio. Os catalisadores preferidos incluem catalisadores de organopaládio tal como Pd2(dba)3 em combinação com Xantfos ou DPE-fos, e Pd(OAc)2 em combinação com Xantfos ou DPE-fos.[00089] When R2c is hydrogen, the benzimidazole represented by Formula VIIIb-1 is optionally isolated or directly converted into the compound of Formula Ib-1 without isolation, by reacting the compound of Formula VIIIb-1 with the compound having the formula optionally either (i) at elevated temperature and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, wherein X1, X2 and X6 are as defined herein, to provide said compound of Formula Ib-1. The coupling reaction can be carried out generally as described for Method 1, using any suitable metal-based catalyst. Suitable catalysts include, but are not limited to, copper-based and palladium-based catalysts. Illustrative examples of suitable organopalladium catalysts include, but are not limited to, Pd(OAc)2 and Xantfos, Pd(OAc)2 and DPE-fos, Pd2(dba)3 and Xantfos, Pd2(dba)3 and DPE-fos , palladium tetracis(triphenylphosphine), and palladium dichloride [bis(diphenylphosphine)ferrocene. Preferred catalysts include organopalladium catalysts such as Pd2(dba)3 in combination with Xantphos or DPE-fos, and Pd(OAc)2 in combination with Xantphos or DPE-fos.

[00090] Método 4: Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 4, para preparar compostos de Fórmula Ib-2 e seus intermediários sintéticose sais e solvatos deste, em que R1, R2b, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos. Método 4, que é ilustrado na figura 4, segue uma rotina de aminação em etapas de Método 3, com a exceção de que o grupo Z é convertido em um Grupo COOR1 em algum ponto durante a síntese. Por exemplo, como mostrado na figura 4, o grupo Z de Composto de Fórmula III-11 ou III-12 (preparado como descrito no Método 3)pode ser convertido no correspondente derivado de ester representado pela Fórmula IV-21 ou IV-22 reagindo o referido composto de Fórmula III-11 ou III-12 com o composto tendo a fórmula R1OH, em que R1 é como aqui definido, opcionalmente na presença de um reagente de ativação que ativa o grupo Z em direção à reação com o referido composto de Fórmula R1OH, sob condições de reação bem-conhecidas por aqueles versados na técnica. Exemplos de agentes de ativação adequados para os propósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, (a) ácidos orgânicos e minerais; (b) reagentes capazes de converter um ácido carboxílico em um cloreto ácido incluindo, porém não limitados a, agentes de halogenação tal como SOCl2 ou (COCl)2, cloroformiatos de alquila, cloroformiatos de arila e cloretos de ácido (tal como cloreto de trimetilacetila); (c) carbodiimidas incluindo, porém não limitados a, dicicloexilcarbodiimida (DCC); (d) haletos de trialquilsilila incluindo, porém não limitados a, cloreto de trimetilsilila (Me3SiCl); e (e) dialquilazodicarboxilatos tais como, porém não limitado a, dietilazodicarboxilato (DEAD), tipicamente em conjunto com um reagente de fosfina tal como, porém não limitado a, Ph3P. Em uma modalidade particular, o composto de Fórmula III-11 ou III-12 onde Z é COOH pode ser convertido em um derivado de éster de metila representado pela Fórmula IV-21 ou IV-22 por reação com metanol na presença de cloreto de trimetilsilila.[00090] Method 4: In yet another embodiment, the present invention provides a method, referred to herein as Method 4, for preparing compounds of Formula Ib-2 and their synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein R1, R2b, R10, X1, X2 and X5 are as defined herein. Method 4, which is illustrated in Figure 4, follows a stepwise amination routine of Method 3, with the exception that the Z group is converted to a COOR1 group at some point during the synthesis. For example, as shown in Figure 4, the Z group of Compound of Formula III-11 or III-12 (prepared as described in Method 3) can be converted to the corresponding ester derivative represented by Formula IV-21 or IV-22 reacting said compound of Formula III-11 or III-12 with the compound having the formula R1OH, wherein R1 is as defined herein, optionally in the presence of an activating reagent that activates the Z group toward reaction with said compound of Formula R1OH, under reaction conditions well known to those skilled in the art. Examples of activating agents suitable for the purposes of this invention include, but are not limited to, (a) organic and mineral acids; (b) reagents capable of converting a carboxylic acid to an acid chloride including, but not limited to, halogenating agents such as SOCl2 or (COCl)2, alkyl chloroformates, aryl chloroformates and acid chlorides (such as trimethylacetyl chloride ); (c) carbodiimides including, but not limited to, dicyclohexylcarbodiimide (DCC); (d) trialkylsilyl halides including, but not limited to, trimethylsilyl chloride (Me3SiCl); and (e) dialkyl azodicarboxylates such as, but not limited to, diethylazodicarboxylate (DEAD), typically in conjunction with a phosphine reagent such as, but not limited to, Ph3P. In a particular embodiment, the compound of Formula III-11 or III-12 where Z is COOH can be converted to a methyl ester derivative represented by Formula IV-21 or IV-22 by reaction with methanol in the presence of trimethylsilyl chloride .

[00091] Composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 é então reagido, opcionalmente em temperaturas elevadas, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em uma amina para fornecer o composto de Fórmula Vb-21 em que A é -NR2bR2c ou N3, ou o referido composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 é reagido com (iv) uma azida de metal, opcionalmente em temperaturas elevadas, para fornecer o composto de Fórmula Vb-22 em que A é -NR2bR2c ou N3,em que R1, R2b, R2c, R10, X1, X2 e X5 são como aqui definidos. A reação pode ser realizada em qualquer solvente orgânico ou inorgânico adequado em temperaturas variando de -20 °C a 200 °C. Tipicamente a reação é realizada em temperaturas elevadas na faixa de cerca de 30 e 130 °C, mais preferivelmente em temperaturas entre 50 e 95 °C. Por exemplo, em uma modalidade o composto de Fórmula Vb-21 pode ser obtido por reação de composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 com amônia aquosa em um solvente orgânico tais como, porém não limitado a, tetraidrofurano, dioxano ou N-metil pirrolidinona em temperatura elevada e sob uma pressão leve de amônia ( Por exemplo entre 0,1 a 0,5 mPa (1 a 5 bar)).[00091] Compound of Formula IV-21 or IV-22 is then reacted, optionally at elevated temperatures, with (i) a reagent that contains or generates ammonia, (ii) a primary or secondary amine other than an aromatic amine or (iii) a reagent that releases a group that can subsequently be converted to an amine to provide the compound of Formula Vb-21 wherein A is -NR2bR2c or N3, or said compound of Formula IV-21 or IV-22 is reacted with (iv ) a metal azide, optionally at elevated temperatures, to provide the compound of Formula Vb-22 wherein A is -NR2bR2c or N3, wherein R1, R2b, R2c, R10, X1, X2 and X5 are as defined herein. The reaction can be carried out in any suitable organic or inorganic solvent at temperatures ranging from -20 °C to 200 °C. Typically the reaction is carried out at elevated temperatures in the range of about 30 and 130 °C, more preferably at temperatures between 50 and 95 °C. For example, in one embodiment the compound of Formula Vb-21 can be obtained by reacting the compound of Formula IV-21 or IV-22 with aqueous ammonia in an organic solvent such as, but not limited to, tetrahydrofuran, dioxane or N- methyl pyrrolidinone at elevated temperature and under light ammonia pressure (For example between 0.1 to 0.5 mPa (1 to 5 bar)).

[00092] Esta invenção também inclui o composto de Fórmula Vb-21 e Vb-22. Em uma modalidade particular, R1 é C1-C10 alquila. Em outra modalidade, R1 é metila. De acordo com uma modalidade, o composto de Fórmula Vb-21 é um éster de ácido 2,4-diamino-3-flúor-5- nitrobenzóico. Em uma modalidade particular, o composto de Fórmula Vb-21 é 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila.[00092] This invention also includes the compound of Formula Vb-21 and Vb-22. In a particular embodiment, R1 is C1-C10 alkyl. In another embodiment, R1 is methyl. According to one embodiment, the compound of Formula Vb-21 is a 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoic acid ester. In a particular embodiment, the compound of Formula Vb-21 is methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate.

[00093] Com referência continuada à figura 4, ésteres de ácido carboxílico representado pela Fórmula Vb-21 ou Vb-22 podem ser utilizados para preparar os compostos de Fórmula Ib-2 pelo método compreendendo: (i) reduzir o composto de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 utilizando condições de reação conhecidas na técnica, tal como aquelas descritas pelo método 1, para fornecer um composto representado pela Fórmula VIIb-2 em que quando A e/ou B de Fórmula Vb-21 ou Vb-22 é - NH-benzila, -NHOR1, -NHNHR1, ou N3, então R2 e R2a e/ou R2b e R2b, respectivamente, de Fórmula VIIb-2 são hidrogênio; (ii) quando R2a é hidrogênio, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIb-2 usando métodos tais como, porém não limitado a, qualquer um dos métodos A-E descrito aqui, para fornecer o composto de Fórmula VIIIb-2 em que R1, R2, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e (iii) quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmula VIIIb-2 com com um reagente tendo a Fórmula opcionalmente ou (i) em temperatura elevada e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, usando condições de reação tal como aquelas descritas pelo método 1, para fornecer o referido composto de Fórmula Ib-2.[00093] With continued reference to Figure 4, carboxylic acid esters represented by Formula Vb-21 or Vb-22 can be used to prepare compounds of Formula Ib-2 by the method comprising: (i) reducing the compound of Formula Vb- 21 or Vb-22 using reaction conditions known in the art, such as those described by method 1, to provide a compound represented by Formula VIIb-2 wherein when A and/or B of Formula Vb-21 or Vb-22 is -NH-benzyl, -NHOR1, -NHNHR1, or N3, then R2 and R2a and/or R2b and R2b, respectively, of Formula VIIb-2 are hydrogen; (ii) when R2a is hydrogen, cyclizing said compound of Formula VIIb-2 using methods such as, but not limited to, any of the AE methods described herein, to provide the compound of Formula VIIIb-2 wherein R1, R2, R2b, R2c, R10 and X5 are as defined herein; and (iii) when R2c is hydrogen, coupling said compound of Formula VIIIb-2 with a reagent having Formula optionally either (i) at elevated temperature and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, wherein X1, X2 and X6 are as defined herein, using reaction conditions such as those described by method 1, to provide said compound of Formula Ib-2.

[00094] De acordo com uma modalidade da presente invenção, um processo para a conversão de Composto de Fórmula VIIIb-2 no Composto de Fórmula Ib-2 compreende uma reação de acoplamento entre o referido composto de Fórmula VIIIb-2 e um haleto de arila na presença de um catalisador com base em metal adequado e uma base em um solvente apropriado. Em uma modalidade, o haleto de arila haleto tem a formulaem que X1, X2 e X6 são como aqui definidos. A reação de acoplamento pode ser realizada geralmente como descrito para Método 1. A preparação de compostos de Fórmula VIIIb-2 de compostos de Fórmula Vb-2 como descrito no Método 4 pode ser feita de uma maneira em um pote ou em etapas.[00094] According to an embodiment of the present invention, a process for converting Compound of Formula VIIIb-2 into Compound of Formula Ib-2 comprises a coupling reaction between said compound of Formula VIIIb-2 and an aryl halide in the presence of a suitable metal-based catalyst and a base in a suitable solvent. In one embodiment, the aryl halide halide has the formula wherein X1, X2 and X6 are as defined herein. The coupling reaction can be carried out generally as described for Method 1. The preparation of compounds of Formula VIIIb-2 from compounds of Formula Vb-2 as described in Method 4 can be done in a one-pot or stepwise manner.

[00095] Enquanto o Método 4 como ilustrado na figura 4 mostra a conversão do grupo Z em um grupo -COOR1 durante a preparação de Composto de Fórmula IV-21 ou IV-22 de composto de Fórmula III-11 ou III-12, deve ser entendido que a figura 4 mostra apenas uma de diversas modalidades de 4 para facilidade de explanação. Isto é, o grupo Z pode ser convertido em -COOR1 em qualquer ponto dudrante o processo de Método 4.[00095] While Method 4 as illustrated in figure 4 shows the conversion of the Z group into a -COOR1 group during the preparation of Compound of Formula IV-21 or IV-22 from compound of Formula III-11 or III-12, it should It should be understood that Figure 4 shows only one of several embodiments of 4 for ease of explanation. That is, the Z group can be converted to -COOR1 at any point during the Method 4 process.

[00096] Esta invenção também fornece compostos de Fórmula VIIb- 2 e VIIIb-2 e sais e solvatos destes.[00096] This invention also provides compounds of Formula VIIb-2 and VIIIb-2 and salts and solvates thereof.

[00097] Ainda outra modalidade da presente invenção fornece um método, referido aqui como Método 5, para preparar os compostos de N-1-benzimidazol representado pela Fórmula Ic-1 e seus intermediários sintéticos e sais e solvatos deste, em que Z, R2b, X1, X2 e X5 são como aqui definidos e R2 não é hidrogênio, o referido método compreendendo: ciclizar o composto de Fórmula VIIb-1 preparado como descrito no Método 3, em que R2a é hidrogênio e Z, R2b, R2c e X5 são como aqui definidos, para fornecer o composto de Fórmula XIb-1 em que Z, R2, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e quando R2c é hidrogênio, acoplar o referido composto de Fórmula XIb-1 com um reagente tendo a Fórmula opcionalmente ou (i) em temperaturas elevadas e opcionalmente na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador com base em metal e uma base, em que X1, X2 e X6 são como aqui definidos, para fornecer o referido composto de Fórmula Ic- 1.[00097] Yet another embodiment of the present invention provides a method, referred to herein as Method 5, for preparing the N-1-benzimidazole compounds represented by Formula Ic-1 and their synthetic intermediates and salts and solvates thereof, wherein Z, R2b, X1, X2 and X5 are as defined herein and R2 is not hydrogen, said method comprising: cyclizing the compound of Formula VIIb-1 prepared as described in Method 3, wherein R2a is hydrogen and Z, R2b, R2c and X5 are as defined herein, to provide the compound of Formula XIb-1 wherein Z, R2, R2b, R2c, R10 and X5 are as defined herein; and when R2c is hydrogen, coupling said compound of Formula XIb-1 with a reagent having Formula optionally either (i) at elevated temperatures and optionally in the presence of a base, or (ii) in the presence of a metal-based catalyst and a base, wherein X1, X2 and X6 are as defined herein, to provide said compound of Formula Ic- 1.

[00098] Os métodos 1-5 da presente invenção fornecem diversas vantagens distintas sobre processos convencionais para preparar compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ib-1 e Ic-1. Por exemplo, os processos da presente invenção fornecem os compostos das fórmulas gerais Ia-1, Ib-1 e Ic-1 em rendimentos mais elevadas comparadas aos processos convencionais. Além disso, a invenção fornece métodos para a ciclização regiosseletiva e quimiosseletiva de compostos de Fórmulas VIIa-1 e VIIb-1 para fornecer benzimidazóis de Fórmulas VIIIa-1 e VIIIb-1, respectivamente. Além disso, o processo da presente invenção é mais seguro e adequado para a síntese em larga escala de benzimidazóis do que processos convencionais. Por exemplo, a conversão de Composto de Fórmula VIIa-1 ou VIIb-1 em Composto de Fórmula VIIIa-1 ou VIIIb-1, respectivamente, de acordo com os Métodos da presente invenção produz subprodutos muito menos tóxicos do que os métodos utilizados na técnica anterior para a síntese de sistemas de anel de benzimidazol, e é um processo mais eficiente. Os métodos da presente invenção são seletivos e a preparação de compostos desta invenção pode ser realizada em rendimento elevada, desse modo fornecendo valor industrial. Além disso, derivados de benzimidazol representados pelas Fórmulas VIIIa-1, VIIIb-1, Ia-1, Ib-1 e Ic-1 podem ser sintetizados de ácidos trihalobenzóico em um número relativamente curto de etapas.[00098] Methods 1-5 of the present invention provide several distinct advantages over conventional processes for preparing compounds of general formulas Ia-1, Ib-1 and Ic-1. For example, the processes of the present invention provide the compounds of general formulas Ia-1, Ib-1 and Ic-1 in higher yields compared to conventional processes. Furthermore, the invention provides methods for the regioselective and chemoselective cyclization of compounds of Formulas VIIa-1 and VIIb-1 to provide benzimidazoles of Formulas VIIIa-1 and VIIIb-1, respectively. Furthermore, the process of the present invention is safer and more suitable for large-scale synthesis of benzimidazoles than conventional processes. For example, conversion of Compound of Formula VIIa-1 or VIIb-1 to Compound of Formula VIIIa-1 or VIIIb-1, respectively, in accordance with the Methods of the present invention produces much less toxic by-products than methods used in the art. previous method for the synthesis of benzimidazole ring systems, and is a more efficient process. The methods of the present invention are selective and the preparation of compounds of this invention can be carried out in high yield, thereby providing industrial value. Furthermore, benzimidazole derivatives represented by Formulas VIIIa-1, VIIIb-1, Ia-1, Ib-1 and Ic-1 can be synthesized from trihalobenzoic acids in a relatively short number of steps.

Ciclizações de BenzimidazolBenzimidazole Cyclizations

[00099] Como estabelecido, a ciclização de compostos de Fórmulas VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 e VIIb-2 em qualquer dos métodos 1-5 da presente invenção para fornecer estruturas de núcleo de benzimidazol pode ser realizada de diversas maneiras. Diversos métodos, a saber Métodos A-E, são descritos abaixo e são ilustrados nas figuras 6-10. Enquanto os Métodos A-E são descritos especificamente com respeito à ciclização de Composto de Fórmula VIIb-1 para facilidade de explanação, deve ser entendido que os Métodos A-E também aplicam- se igualmente à ciclização de compostos de Fórmulas VIIa-1, VIIa-2 e VIIb-2. Os métodos de ciclização fornecerão ou derivados N-3 de benzimidazol ou Derivados N-1 de benzimidazol, dependendo dos reagentes usados e os substituintes particulares de R2 e R2a dos compostos de Fórmulas VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 e VIIb-2.[00099] As established, the cyclization of compounds of Formulas VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 and VIIb-2 in any of methods 1-5 of the present invention to provide benzimidazole core structures can be carried out in a number of ways . Several methods, namely Methods A-E, are described below and are illustrated in Figures 6-10. While Methods A-E are described specifically with respect to the cyclization of Compound of Formula VIIb-1 for ease of explanation, it should be understood that Methods A-E also apply equally to the cyclization of compounds of Formulas VIIa-1, VIIa-2 and VIIb. -two. The cyclization methods will provide either N-3 benzimidazole derivatives or N-1 benzimidazole derivatives, depending on the reagents used and the particular substituents of R2 and R2a of the compounds of Formulas VIIa-1, VIIa-2, VIIb-1 and VIIb- two.

[000100] Método A: De acordo com ciclização Método A como mostrado na figura 6, o composto de Fórmula VIIb-1, onde R2 e R2a são hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente tautômero de benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 (isto é, em que R10 é hidrogênio) de acordo com um processo de "um pote" que compreende reagir o Composto de Fórmula VIIb-1 com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional, ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido sob condições apropriadas conhecidas por aqueles versados na técnica. Como aqui empregado, o termo "derivado de ácido fórmico" inclui, porém não está limitado, ésteres de ácido fórmico tais como, porém não limitado a, trimetilortoformiato, trietilortoformiato, e acetato de formamidina. Por exemplo, em uma modalidade, o composto de Fórmula VIIb-1 (em que Z é CO2Me, e R2 e R2a são H) foi convertido no Composto de Fórmula VIIIb-1 (em que Z é CO2Me) em rendimento muito elevada na reação com ortoformiato de metila e ácido sulfúrico em solução de THF.[000100] Method A: According to cyclization Method A as shown in figure 6, the compound of Formula VIIb-1, where R2 and R2a are hydrogen, can be cyclized to the corresponding benzimidazole tautomer represented by Formula VIIIb-1 (i.e., wherein R10 is hydrogen) according to a "one pot" process comprising reacting the Compound of Formula VIIb-1 with (i) formic acid optionally in the presence of an additional acid, or (ii) a derivative of formic acid in the presence of an acid under appropriate conditions known to those skilled in the art. As used herein, the term "formic acid derivative" includes, but is not limited to, esters of formic acid such as, but not limited to, trimethylorthoformate, triethylorthoformate, and formamidine acetate. For example, in one embodiment, the compound of Formula VIIb-1 (where Z is CO2Me, and R2 and R2a are H) was converted to the Compound of Formula VIIIb-1 (where Z is CO2Me) in very high yield in the reaction with methyl orthoformate and sulfuric acid in THF solution.

[000101] Método B: De acordo com o Método B, como ilustrado na figura 7, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 não é hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 por um método de múltiplas etapas em tratamento com (i) ácido fórmico, opcionalmente na presença de um ácido adicional, (ii) um derivado de ácido fórmico (por exemplo, um éster de ácido fórmico tal como trimetilortoformiato, trietilortoformiato, ou formamidina acetato) na presença de um ácido, ou (iii) formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido, para fornecer um composto de N-1 benzimidazol intermediário representado pela Fórmula XIb-1. Como aqui usado, o termo "derivado de formaldeído" inclui, porém não está limitado, dialcoximetanos tal como dietoximetano e dimetoximetano.Alquilação do composto de Fórmula XIb-1 fornece o íon de benzimidazólio representado pelo composto de Fórmula XIIb-1. Remoção do substituinte N-1 (isto é, o substituinte R2) do composto de Fórmula XIIb-1 fornece o Composto de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1, que pode sofrer uma reação de arilação tal como descrito no Método 1 para fornecer o Composto de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula Ib-1.[000101] Method B: According to Method B, as illustrated in figure 7, the compound of Formula VIIb-1, in which R2a is hydrogen and R2 is not hydrogen, can be cyclized to the corresponding N-3 Benzimidazole represented by Formula VIIIb-1 by a multistep method in treatment with (i) formic acid, optionally in the presence of an additional acid, (ii) a formic acid derivative (e.g., an ester of formic acid such as trimethylorthoformate, triethylorthoformate, or formamidine acetate) in the presence of an acid, or (iii) formaldehyde or a formaldehyde derivative in the presence of an acid, to provide an intermediate N-1 benzimidazole compound represented by Formula XIb-1. As used herein, the term "formaldehyde derivative" includes, but is not limited to, dialkoxymethanes such as diethoxymethane and dimethoxymethane. Alkylation of the compound of Formula XIb-1 provides the benzimidazolium ion represented by the compound of Formula XIIb-1. Removal of the N-1 substituent (i.e., the R2 substituent) from the compound of Formula XIIb-1 provides the N-3 Benzimidazole Compound represented by Formula VIIIb-1, which can undergo an arylation reaction as described in Method 1 for provide the N-3 Benzimidazole Compound represented by Formula Ib-1.

[000102] Métodos para remover substituinte de N-1 benzimidazóis são bem-conhecidos por pessoas versadass na técnica, e os reagentes e condições de reação requeridos dependem da natureza do grupo R2. Por exemplo, quando o grupo R2 de Composto de Fórmula XIIb-1 é benzila substituída ou não substituída, alila ou COOR6 em que R6 é benzila, remoção do grupo R2 pode ser conseguida por hidrogenação. Um substituinte de N-1 alila pode também ser removido aquecendo o Composto de Fórmula XIIb-1 na presença de um catalisador organometálico tal como Rh(PPh3)3Cl (também conhecido como catalisador Wilkinson).[000102] Methods for removing substituent from N-1 benzimidazoles are well known to those skilled in the art, and the reagents and reaction conditions required depend on the nature of the R2 group. For example, when the R2 group of Compound of Formula XIIb-1 is substituted or unsubstituted benzyl, allyl or COOR6 wherein R6 is benzyl, removal of the R2 group can be accomplished by hydrogenation. An N-1 allyl substituent can also be removed by heating the Compound of Formula XIIb-1 in the presence of an organometallic catalyst such as Rh(PPh3)3Cl (also known as a Wilkinson catalyst).

[000103] Método C: Método C de ciclização, como mostrado na figura 8, fornece um método de "um pote" de converter seletivamente e diretamente o Composto de Fórmula VIIb-1, onde R2 e R2a são hidrogênio, em um derivado de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 em que R10 é metila, o Método C compreende tratar o Composto de Fórmula VIIb-1 com (i) dois ou mais equivalentes de formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácido. Derivados de formaldeído adequados incluem, porém não estão limitados a, dialcoximetanos tais como dietoximetano e dimetoximetano. Ácidos adequados para os propósitos desta invenção incluem ácidos minerais (por exemplo, ácido sulfúrico, HCl, HBr), ácidos sulfônicos (ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico) ou ácidos carboxílicos tal como ácido fórmico ou ácido acético. Em uma modalidade não limitante, a reação é realizada em acetonitrila contendo um pouco de água e dietoximetano ou dimetoximetano na presença de um ácido tal como ácido toluenossulfônico. Esta reação vantajosamene prossegue com complete regiosseletividade para fornecer N-3 metil benzimidazóis representados pela Fórmula VIIIb-1. Outro aspecto vantajoso deste processo é que o formaldeído não parece reagir com o grupo amino orto ao grupo Z de compostos representados pela Fórmula VIIIb-1. Além disso, as condições de reação evitam a rendimento de éster de bis-clorometila como um subproduto. Este subproduto é um carcinógeno, e sua rendimento em uma escala industrial é altamente indesejável.[000103] Method C: Cyclization Method C, as shown in Figure 8, provides a "one pot" method of selectively and directly converting the Compound of Formula VIIb-1, where R2 and R2a are hydrogen, into an N derivative -3 Benzimidazole represented by Formula VIIIb-1 wherein R10 is methyl, Method C comprises treating the Compound of Formula VIIb-1 with (i) two or more equivalents of formaldehyde or a formaldehyde derivative in the presence of an acid. Suitable formaldehyde derivatives include, but are not limited to, dialkoxymethanes such as diethoxymethane and dimethoxymethane. Suitable acids for the purposes of this invention include mineral acids (e.g., sulfuric acid, HCl, HBr), sulfonic acids (methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid) or carboxylic acids such as formic acid or acetic acid. In a non-limiting embodiment, the reaction is carried out in acetonitrile containing a little water and diethoxymethane or dimethoxymethane in the presence of an acid such as toluenesulfonic acid. This reaction advantageously proceeds with complete regioselectivity to provide N-3 methyl benzimidazoles represented by Formula VIIIb-1. Another advantageous aspect of this process is that formaldehyde does not appear to react with the amino group ortho to the Z group of compounds represented by Formula VIIIb-1. Furthermore, the reaction conditions prevent the yield of bis-chloromethyl ester as a byproduct. This byproduct is a carcinogen, and its production on an industrial scale is highly undesirable.

[000104] Método D: de acordo com outra modalidade, um derivado de N-3 Benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1, em que R10 não é hidrogênio, pode ser preparado do composto de Fórmula VIIb-1 de uma maneira em etapas como mostrado na figura 9. Mais especificamente, o Método D compreende tratar o Composto de Fórmula VIIb-1, em que R2 e R2a são hidrogênio, com um agente de acilação adequado tal como, porém não limitado a, ácido fórmico, um anidrido de ácido (por exemplo anidrido acético), um haleto de ácido (por exemplo cloreto de acetila) ou um éster (por exemplo formiato de trifluoroetila) para fornecer o composto intermediário representado pela Fórmula IXbem que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8.[000104] Method D: according to another embodiment, an N-3 Benzimidazole derivative represented by Formula VIIIb-1, wherein R10 is not hydrogen, can be prepared from the compound of Formula VIIb-1 in a stepwise manner as shown in figure 9. More specifically, Method D comprises treating the Compound of Formula VIIb-1, wherein R2 and R2a are hydrogen, with a suitable acylating agent such as, but not limited to, formic acid, an acid anhydride ( e.g. acetic anhydride), an acid halide (e.g. acetyl chloride) or an ester (e.g. trifluoroethyl formate) to provide the intermediate compound represented by Formula IXb wherein Z, R2, R2a and optionally substituted by one or more groups independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, -NR6R7 and -OR8 .

[000105] O grupo amida do composto de Fórmula IXb é então reduzido para fornecer um composto intermediário representado pela Fórmula Xb [000105] The amide group of the compound of Formula IXb is then reduced to provide an intermediate compound represented by Formula Xb

[000106] Os agentes de redução adequados incluem, porém não estão limitados a, agentes de redução do tipo borano (por exemplo, BH3^THF) em um solvente apropriado tal como THF. Alternativamente, os compostos de Fórmula Xb podem ser formados diretamene do composto de Fórmula VIIb-l por reação com um agente de alquilação de Fórmula R10aCH2X, em que X é um grupo de partida tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc. Exemplos de agentes de alquilação incluem haletos de alquila tal como iodeto de etila. A ciclização do composto de Fórmula Xb para fornecer o benzimidazol representado pela Fórmula VIIIb-1 em que R10 não é hidrogênio, é realizada reagindo o composto de Fórmula Xb com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico (por exemplo, ésteres de ácido fórmico tal como, porém não limitado a, trimetilortoformiato, trietilortoformiato e acetato de formamidina) na presença de um ácido sob condições apropriadas conhecidas por aqueles versados na técnica para fornecer o composto de Fórmula VIIIb-1. O composto de Fórmula VIIIb-1 pode ser reagido com um haleto de arila como descrito no Método 1 para fornecer um composto de N-3 Benzimidazol de Fórmula Ib-1.[000106] Suitable reducing agents include, but are not limited to, borane-type reducing agents (e.g., BH3^THF) in a suitable solvent such as THF. Alternatively, compounds of Formula Xb can be formed directly from the compound of Formula VIIb-1 by reaction with an alkylating agent of Formula R10aCH2X, wherein , etc. Examples of alkylating agents include alkyl halides such as ethyl iodide. Cyclization of the compound of Formula Xb to provide the benzimidazole represented by Formula VIIIb-1 wherein R10 is not hydrogen, is carried out by reacting the compound of Formula limited to, trimethylorthoformate, triethylorthoformate and formamidine acetate) in the presence of an acid under appropriate conditions known to those skilled in the art to provide the compound of Formula VIIIb-1. The compound of Formula VIIIb-1 can be reacted with an aryl halide as described in Method 1 to provide an N-3 Benzimidazole compound of Formula Ib-1.

[000107] Método E: Em um método de ciclização de múltiplas etapas alternativo, referido aqui como Método E como mostrado na figura 10, o composto de Fórmula VIIb-1, em que R2a é hidrogênio e R2 é não hidrogênio, pode ser ciclizado para o correspondente composto de benzimidazol de Fórmula VIIIb-1, em que R10 é não hidrogênio, por um método em etapas compreendendo: (a)reagir o Composto de Fórmula VIIb-1 com um agente de acilação adequado para fornecer o composto de Fórmula IXb em que Z, R2, R2a e X5 são como aqui definidos e R10a é H, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8; (b) reduzir o grupo amida do referido composto de Fórmula IXb para fornecer o composto de Fórmula Xb em que Z, R2, R2a, R2b, R2c, R10a e X5 são como aqui definidos; (c) reagir o referido composto de Fórmula Xb com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um ácido adicional ou (ii) um derivado de ácido fórmico (por exemplo, ésteres de ácido fórmico tal como, porém não limitado a, trimetilortoformiato, trietilortoformiato e acetato de formamidina) na presença de um ácido para fornecer o referido composto de Fórmula XIIb-1 em que Z, R2, R2b, R2c, R10 e X5 são como aqui definidos; e remover o grupo R2 usando Métodos tal como aqueles descritos no Método B para fornecer o Composto de N-3 Benzimidazol de Fórmula VIIIb-1. O composto de Fórmula VIIIb-1 pode ser reagido com um haleto de arila como descrito no Método 1 para fornecer um Composto de N-3 Benzimidazol de Fórmula Ib-1. Alternativamente, de acordo com outra modalidade do Método E, o composto de Fórmula Xb pode ser obtido por reação de VIIb-1 com um agente de alquilação da Fórmula R10aCH2L, em que L é um grupo de partida, tal como Cl, Br, I, OMs, OTs, OTf, etc.[000107] Method E: In an alternative multi-step cyclization method, referred to herein as Method E as shown in figure 10, the compound of Formula VIIb-1, wherein R2a is hydrogen and R2 is non-hydrogen, can be cyclized to the corresponding benzimidazole compound of Formula VIIIb-1, wherein R10 is non-hydrogen, by a stepwise method comprising: (a) reacting the Compound of Formula VIIb-1 with a suitable acylating agent to provide the compound of Formula IXb wherein Z, R2, R2a and substituted by one or more independently selected groups of halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 heterocycloalkyl, -NR6R7 and -OR8; (b) reducing the amide group of said compound of Formula IXb to provide the compound of Formula Xb wherein Z, R2, R2a, R2b, R2c, R10a and X5 are as defined herein; (c) reacting said compound of Formula triethylorthoformate and formamidine acetate) in the presence of an acid to provide said compound of Formula XIIb-1 wherein Z, R2, R2b, R2c, R10 and X5 are as defined herein; and removing the R2 group using Methods such as those described in Method B to provide the N-3 Benzimidazole Compound of Formula VIIIb-1. The compound of Formula VIIIb-1 can be reacted with an aryl halide as described in Method 1 to provide an N-3 Benzimidazole Compound of Formula Ib-1. Alternatively, according to another embodiment of Method E, the compound of Formula , OMs, OTs, OTf, etc.

[000108] Os métodos de ciclização acima descritos A-E da presente invenção oferecem diversas vantagens sobre os métodos convencionais para a preparação de derivados de benzimidazol. Primeiro, existem apenas alguns exemplos da literatura da conversão de um composto de diaminoarila em um benzimidazol (veja, por exemplo, G. P. Ellis, R.T. Jones, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1974, 903; G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921, 1537; N.S. Zefirov, G.A. Sereda, V.P. Volkov, S.E. Tkachenko, N.V. Zyk, ECHET98: Electronic Conference on Heterociclic Chemistry, (1988) 406-408; V. Milata, D. Ilavsky, Organic Proc. e Prep. Int., (1993), 25:703-704), entretanto, nenhum dos exemplos reportados envolveram substratos altamente substituídos tal como aqueles envolvidos no processo da presente invenção. Além disso, em muitos dos exemplos da literatura a regiosseletividade é incerta (G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921,1537), e nenhum dos métodos antes da presente invenção utiliza um substrato tendo um terceiro substituinte de amino sobre o anel aromático, que tem o potencial de reagir com o formaldeído, induzindo à formação de produtos alternativos. Além disso, os métodos desta invenção são mais adequados para aplicações industriais, uma vez que eles empregam reagentes que são menos tóxicos do que a mistura de reagentes HCl/HCHO usada em métodos convencionais, e portanto não geram subprodutos tóxicos tal como éter de diclorometila.[000108] The above-described cyclization methods A-E of the present invention offer several advantages over conventional methods for the preparation of benzimidazole derivatives. First, there are only a few examples in the literature of the conversion of a diaminoaryl compound to a benzimidazole (see, e.g., G. P. Ellis, R.T. Jones, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1974, 903; G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921, 1537; N.S. Zefirov, G.A. Sereda, V.P. Volkov, S.E. Tkachenko, N.V. Zyk, ECHET98: Electronic Conference on Heterocyclic Chemistry, (1988) 406-408; V. Milata, D. Ilavsky , Organic Proc. and Prep. Int., (1993), 25:703-704), however, none of the reported examples involved highly substituted substrates such as those involved in the process of the present invention. Furthermore, in many of the literature examples regioselectivity is uncertain (G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soc. Trans., 1921, 1537), and none of the methods prior to the present invention utilize a substrate having a third substituent of amino on the aromatic ring, which has the potential to react with formaldehyde, inducing the formation of alternative products. Furthermore, the methods of this invention are more suitable for industrial applications, since they employ reagents that are less toxic than the HCl/HCHO reagent mixture used in conventional methods, and therefore do not generate toxic byproducts such as dichloromethyl ether.

[000109] Os termos "C1-C10 alquila" e "alquila" como usado aqui se refere a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado tendo um a dez átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metilpentila, heptila, octila, e os similares.[000109] The terms "C1-C10 alkyl" and "alkyl" as used herein refer to a saturated straight-chain or branched monovalent hydrocarbon radical having one to ten carbon atoms, wherein the alkyl radical may be optionally substituted independently with one or more substituents described below. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methylpentyl, heptyl, octyl, and the like.

[000110] Os termos "C2-C10 alquenila" e "alquenila" referem-se a radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, e incluem, porém não estão limitados, etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1- pent-3-enila, 1-hex-5-enila e os similares, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e inclui radicais tendo orientações "cis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z".[000110] The terms "C2-C10 alkenyl" and "alkenyl" refer to straight or branched chain monovalent hydrocarbon radicals having 2 to 10 carbon atoms and at least one double bond, and include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3-enyl, 1-hex-5-enyl and the like, wherein the alkenyl radical may be optionally independently substituted with one or more substituents described herein, and includes radicals having "cis" and "trans" orientations, or alternatively, "E" and "Z" orientations.

[000111] Os termos "C2-C10 alquinila" e "alquinila" referem-se a um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e os similares, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.[000111] The terms "C2-C10 alkynyl" and "alkynyl" refer to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical of two to twelve carbon atoms containing at least one triple bond. Examples include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl-2-yl and the like, wherein the alkynyl radical may be optionally independently substituted with one or more substituents described herein.

[000112] Os termos "carbociclo," "carbociclila," "cicloalquila" e "C3C10 cicloalquila" referem-se a radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou pasrcialmente insaturado tendo de três a dez átomos de carbono. O termo "cicloalquila" inclui estruturas de cicloalquila monocíclicas e policíclicas (por exemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas opcionalmente incluem uma cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada fundida a um anel heterocicloalquila ou cicloalquila saturado ou parcialmente saturado ou um anel arila ou heteroarila ou anel heteroarila. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e os similares. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída independentemente em uma ou mais posições com vários grupos. Por exemplo, tais grupos cicloalquila pode ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados de C1C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1-C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 haloalcóxi, amino(C1-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila e di(C1-C6)alquilamino(C1- C6)alquila.[000112] The terms "carbocycle," "carbocyclyl," "cycloalkyl" and "C3C10 cycloalkyl" refer to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon radical having three to ten carbon atoms. The term "cycloalkyl" includes monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) cycloalkyl structures, wherein the polycyclic structures optionally include a saturated or partially unsaturated cycloalkyl fused to a saturated or partially saturated heterocycloalkyl or cycloalkyl ring or an aryl ring or heteroaryl or heteroaryl ring. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like. The cycloalkyl may optionally be independently substituted at one or more positions with various groups. For example, such cycloalkyl groups may be optionally substituted with, for example, one or more groups independently selected from C1C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono(C1-C6)alkylamino, di( C1-C6)alkylamino, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, amino(C1-C6)alkyl, mono(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl and di( C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl.

[000113] O termo "heteroalquila" se refere a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado de um a doze átomos de carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituído com a heteroátomo selecionado de N, O, ou S, e em que o radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (isto é, o heteroátomo pode aparecer no meio ou na extremidade do radical). O radical heteroalquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. O termo "heteroalquila" abrange radicais alcóxi e heteroalcóxi.[000113] The term "heteroalkyl" refers to a saturated straight or branched chain monovalent hydrocarbon radical of one to twelve carbon atoms, in which at least one of the carbon atoms is replaced with a heteroatom selected from N, O, or S, and wherein the radical may be a carbon radical or heteroatom radical (i.e., the heteroatom may appear in the middle or at the end of the radical). The heteroalkyl radical may optionally be independently substituted with one or more substituents described herein. The term "heteroalkyl" encompasses alkoxy and heteroalkoxy radicals.

[000114] Os termos "heterocicloalquila," "heterociclo" ou "heterciclila" se refere a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, em que um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituinte descritos abaixo. O radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo. O termo também inclui sistemas de anel fundido bicíclico e tricíclico, que incluem um heterociclo fundido a um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos. "Heterocicloalquila" também inclui radicais em que os radicais heterociclo são fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáticos. Exemplos de anéis heterocicloalquila incluem, porém não estão limitados a, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3- pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3- azabicico[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila,azabiciclo[2,2,2]hexanila, 3H-indolila e quinolizinila. Porções espiro são também incluídas dentro do escopo desta definição. Os grupos anteriores, como derivado dos grupos listados acima, podem ser ligados a C ou ligados a N onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-il (ligado a N) ou pirrol-3-ila (ligado a C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1- ila (ligado por N) ou imidazol-3-ila (ligado por C). Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos anel de carbono são substituídos com porções de oxo (=O) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclo aqui são não substituídos ou, como especificado, substituído em uma ou mais posições substituíveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclos podem ser opcionalmente substituídos com, por exemplo, um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C1-C6)alquilamino, di(C1- C6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1C6 haloalcóxi, amino(C1-C6)alquila, mono(C1-C6)alquilamino(C1- C6)alquila e di(C1-C6)alquilamino(C1-C6)alquila.[000114] The terms "heterocycloalkyl," "heterocycle" or "hetercyclyl" refer to a saturated or partially unsaturated carbocyclic radical of 3 to 8 ring atoms in which at least one ring atom is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur, the remaining ring atoms being C, wherein one or more ring atoms may be optionally independently substituted with one or more substituents described below. The radical may be a carbon radical or heteroatom radical. The term also includes bicyclic and tricyclic fused ring systems, which include a heterocycle fused to one or more carbocyclic or heterocyclic rings. "Heterocycloalkyl" also includes radicals in which the heterocycle radicals are fused with aromatic or heteroaromatic rings. Examples of heterocycloalkyl rings include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepan ila, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinylimidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicic[3,1,0]hexanyl, 3-azabicyclo[4,1,0]heptanyl,azabicyclo[2,2,2]hexanyl, 3H-indolyl and quinolizinyl. Spiro portions are also included within the scope of this definition. The above groups, as derived from the groups listed above, can be C-linked or N-linked where possible. For example, a pyrrole-derived group may be pyrrol-1-yl (N-linked) or pyrrole-3-yl (C-linked). Furthermore, an imidazole-derived group can be imidazol-1-yl (N-linked) or imidazol-3-yl (C-linked). An example of a heterocyclic group in which 2 carbon ring atoms are replaced with oxo moieties (=O) is 1,1-dioxo-thiomorpholinyl. The heterocycle groups herein are unsubstituted or, as specified, substituted at one or more substitutable positions with various groups. For example, such heterocycle groups may be optionally substituted with, for example, one or more groups independently selected from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono(C1-C6)alkylamino, di(C1-C6)alkylamino, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C1-C6 haloalkyl, C1C6 haloalkoxy, amino(C1-C6)alkyl, mono(C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl and di( C1-C6)alkylamino(C1-C6)alkyl.

[000115] O termo "arila" se refere a um radical carbocíclico aromático monovalente tendo um anel único (por exemplo, fenila), anéis múltiplos (por exemplo, bifenila), ou anéis condensados múltiplos em que pelo menos um é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila), que é opcionalmente mono-, di-, ou trissubstituído com, por exemplo, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluorometila, arila, heteroarila, e hidróxi.[000115] The term "aryl" refers to a monovalent aromatic carbocyclic radical having a single ring (e.g., phenyl), multiple rings (e.g., biphenyl), or multiple condensed rings in which at least one is aromatic, (e.g. example, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, naphthyl), which is optionally mono-, di-, or trisubstituted with, for example, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, aryl, heteroaryl, and hydroxy.

[000116] O termo "heteroarila" se refere a um radical aromático monovalente de anéis de 5, 6 ou 7 membros que inclui sistemas de anel fundido (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelo menos um e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furopiridinila. Porções espiro são também incluídas no escopo desta definição. Grupos heteroarila são opcionalmente mono-, di-, ou trisubstituídos com, por exemplo, halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila.[000116] The term "heteroaryl" refers to a monovalent aromatic radical of 5, 6 or 7 membered rings that includes fused ring systems (at least one of which is aromatic) of 5 to 10 atoms containing at least one and up to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. Examples of heterarila groups are pyridinyl, imidazolilla, pyrimidinilla, pyrazolila, triazolilla, pyrazinyl, tetrazolilla, tienyl, isoxazolilla, thiazolila, oxazolilla, isotiazolilla, pyrrolil, quinolinyl, grocery, laughlilla, benzimidadozolila, benzofurani, benzofurani, benzofurani. La, Indazolila, Indolizinila, Ftalazinil , pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl and furopyridinyl. Spiro portions are also included in the scope of this definition. Heteroaryl groups are optionally mono-, di-, or trisubstituted with, for example, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, azido, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C2-C4 alkynyl, C3-C6 cycloalkyl and C3-C6 heterocycloalkyl.

[000117] O termo "arilalquila" significa uma porção alquila (como acima definido) substituída com uma ou mais porção arila (também como acima definido). Os radicais arilalquila mais preferidos são aril- C1-3-alquilas. Exemplos incluem benzila, feniletila, e os similares.[000117] The term "arylalkyl" means an alkyl moiety (as defined above) substituted with one or more aryl moiety (also as defined above). The most preferred arylalkyl radicals are aryl-C1-3-alkyls. Examples include benzyl, phenylethyl, and the like.

[000118] O termo "heteroarilalquila" significa uma porção alquila (como acima definido) substituída com uma porção heteroarila (também como acima definido). Mais radicais heteroarilalquila preferidos são heteroaril-C1-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem oxazolilmetila, piridiletila e os similares.[000118] The term "heteroarylalkyl" means an alkyl moiety (as defined above) substituted with a heteroaryl moiety (also as defined above). More preferred heteroarylalkyl radicals are 5- or 6-membered heteroaryl-C1-3-alkyls. Examples include oxazolylmethyl, pyridylethyl and the like.

[000119] O termo "heterociclilalquila" significa uma porção alquila (como acima definido) substituída com uma porção heterociclila (também definida acima). Os radicais heterociclilalquila mais preferidos são heterociclil-C1-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem tetraidropiranilmetila.[000119] The term "heterocyclylalkyl" means an alkyl moiety (as defined above) substituted with a heterocyclyl moiety (also defined above). The most preferred heterocyclylalkyl radicals are 5- or 6-membered heterocyclyl-C1-3-alkyls. Examples include tetrahydropyranylmethyl.

[000120] O termo "cicloalquilalquila" significa uma porção alquila (como acima definido) substituída com uma porção cicloalquila (taambém definida acima). Os radicais heterociclila mais preferidos são cicloalquil-C1-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem ciclopropilmetila.[000120] The term "cycloalkylalkyl" means an alkyl moiety (as defined above) substituted with a cycloalkyl moiety (also defined above). The most preferred heterocyclyl radicals are 5- or 6-membered cycloalkyl-C1-3-alkyls. Examples include cyclopropylmethyl.

[000121] O termo "Me" significa metila, "Et" significa etila, "Bu" significa butila e "Ac" significa acetila.[000121] The term "Me" means methyl, "Et" means ethyl, "Bu" means butyl and "Ac" means acetyl.

[000122] O termo "halogênio" representa flúor, bromo, cloro, e iodo.[000122] The term "halogen" represents fluorine, bromine, chlorine, and iodine.

[000123] Em geral, as várias porções ou grupos funcionais de qualquer dos compostos da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para os propósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, oxo (com a condição de que não esteja em uma arila ou heteroarila), halogênio, ciano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -OR', -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'',-C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterociclila e heterociclilalquila, onde R', R'', R''' e R'''' são independentemente alquila inferior, alquenila inferior, ou alquinila inferior.[000123] In general, the various moieties or functional groups of any of the compounds of the present invention can be optionally replaced by one or more substituents. Examples of suitable substituents for the purposes of this invention include, but are not limited to, oxo (provided that it is not on an aryl or heteroaryl), halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, azido, -OR' , -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR' ''', -NR'C(O)R'',-C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO2R'''', -NR 'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, where R' , R'', R''' and R'''' are independently lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl.

[000124] Deve ser entendido que em casos onde dois ou mais radicais são usados em sucessão para definir um substituinte ligado a uma estrutura, o primeiro radical denominado é considerado ser terminal e o último radical denominado é considerado ser ligado à estrutura em questão. Desse modo, por exemplo, o radical arilalquila é ligado à estrutura em questão pelo grupo alquila.[000124] It should be understood that in cases where two or more radicals are used in succession to define a substituent attached to a structure, the first named radical is considered to be terminal and the last named radical is considered to be attached to the structure in question. Thus, for example, the arylalkyl radical is linked to the structure in question by the alkyl group.

[000125] Certos compostos preparados de acordo com um processo da presente invenção podem existir como duas ou mais formas tautoméricas. As formas tautoméricas dos compostos podem alternar- se, por exemplo, por meio de enolização / desenolização e os similares. Conseqüentemente, a presente invenção inclui a preparação de todas as formas tautoméricas de compostos de Fórmulas Ia-1, Ib-1, VIIIa-1 e VIIIb-1 em que R10 é hidrogênio.[000125] Certain compounds prepared according to a process of the present invention can exist as two or more tautomeric forms. The tautomeric forms of the compounds may alternate, for example, by means of enolization/desenolization and the like. Accordingly, the present invention includes the preparation of all tautomeric forms of compounds of Formulas Ia-1, Ib-1, VIIIa-1 and VIIIb-1 in which R10 is hydrogen.

[000126] Esta invenção também abrange compostos de Fórmulas Ia- 1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa e XIb em que Z, R1, R2, R2a, R2b, R2c, R10, X1, X2, X3, X5, A, e B são como aqui definidos. Em certas modalidades, Z é -C(=O)NR6R7. Em certas modalidades, R8 é C1-C10 alquila opcionalmente substituída com OH, O-(C1-C6-alquila) ou -O-(C1-C10-alquenila). Em certas modalidades, R8 é -(CH2)2-OH. Em modalidades particulares, Z é - C(=O)NH(CH2)2-OH. Em outras modalidades, Z é -COOR1 e R1 é C1C10 alquila. Em modalidades particulares, R1 é metila.[000126] This invention also covers compounds of Formulas Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa and XIb wherein Z, R1, R2, R2a, R2b, R2c, R10, X1, X2, X3, X5, A, and B are as defined herein. In certain embodiments, Z is -C(=O)NR6R7. In certain embodiments, R8 is C1-C10 alkyl optionally substituted with OH, O-(C1-C6-alkyl) or -O-(C1-C10-alkenyl). In certain embodiments, R8 is -(CH2)2-OH. In particular embodiments, Z is - C(=O)NH(CH2)2-OH. In other embodiments, Z is -COOR1 and R1 is C1C10 alkyl. In particular embodiments, R1 is methyl.

[000127] Em certas modalidades, X5 é halogênio. Em modalidades particulares, X5 é F. Em certas modalidades, X1 é H ou halogênio e X2 é alquila ou halogênio. Em certas modalidades, X1 é Br e X2 é Cl.[000127] In certain embodiments, X5 is halogen. In particular embodiments, X5 is F. In certain embodiments, X1 is H or halogen and X2 is alkyl or halogen. In certain embodiments, X1 is Br and X2 is Cl.

[000128] Em certas modalidades, R10 é C1-C10 alquila. Em modalidades particulares, R10 é metila. Em certas modalidades, R2, R2a, R2b e R2c são hidrogênio.[000128] In certain embodiments, R10 is C1-C10 alkyl. In particular embodiments, R10 is methyl. In certain embodiments, R2, R2a, R2b and R2c are hydrogen.

[000129] Esta invenção também inclui solvatos de Composto de Fórmula Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa e XIb. O termo "solvato" se refere a um agregado de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente.[000129] This invention also includes solvates of Compound of Formula Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa and XIb. The term "solvate" refers to an aggregate of a compound of this invention with one or more solvent molecules.

[000130] Esta invenção também abrange sais de compostos de Fórmula Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa e XIb. Isto é, um composto da invenção pode possuir um grupo funcional suficientemente acídico, um suficientemente básico, ou ambos, e conseqüentemente reagir com qualquer de diversas bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal. Exemplos de sais incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da presente invenção com um ácido orgânico ou mineral ou uma base inorgânica, tais sais incluindo sulfetos, bissulfetos, fosfatos, monoidrogenfosfatos, diidrogenfosfatos, metafosfatos, pirofosfates, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos,metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos. Uma vez que um composto simples da presente invenção pode incluir mais do que uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção podem incluir mono, di ou trissais em um único composto.[000130] This invention also covers salts of compounds of Formula Ia-1, Ib-1, Ic-1, III, VI, VIIa-1, VIIb-1, VIIIa-1, VIIIb-1, XIa and XIb. That is, a compound of the invention may have a sufficiently acidic functional group, a sufficiently basic one, or both, and consequently react with any of several inorganic or organic bases, and inorganic and organic acids, to form a salt. Examples of salts include those salts prepared by reacting the compounds of the present invention with an organic or mineral acid or an inorganic base, such salts including sulfides, disulfides, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates, metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, acrylates, formates, isobutyrates, caproates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, maleates, butyn-1,4-dioates, hexine-1,6-dioates, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, sulfonates, xylenesulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, phenylbutyrates, citrates, lactates, y-hydroxybutyrates, glycolates, tartrates,methanesulfonates, propanesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2 -sulfonates and mandates. Since a simple compound of the present invention can include more than one acidic or basic moiety, the compounds of the present invention can include mono, di or trisalts in a single compound.

[000131] Se o composto inventivo é a base, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um composto acídico, particularmente um ácido inorgânico, tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e os similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido sucínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou os similares.[000131] If the inventive compound is the base, the desired salt can be prepared by any suitable method available in the art, for example, treating the free base with an acidic compound, particularly an inorganic acid, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or with an organic acid, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, a pyranosidyl acid, such as glucuronic acid or galacturonic acid, an alpha hydroxy acid, such as citric acid or tartaric acid, an amino acid, such as aspartic acid or glutamic acid, an aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, an sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or the like.

[000132] Se o composto inventivo for um ácido, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica. Os sais inorgânicos preferidos são aqueles formados com metais de álcali e alcalino-terrosos tal como lítio, sódio, potássio, bário e cálcio. Os sais de base preferidos incluem, por exemplo, amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenziletilenodiamina, e os sais similares. Outros sais de porções acídicas podem incluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N-metilglucosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos tal como glicina, ou nitina, histidina, fenilglicina, lisina e arginina.[000132] If the inventive compound is an acid, the desired salt can be prepared by any suitable method, for example, treating the free acid with an inorganic or organic base. Preferred inorganic salts are those formed with alkali and alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium, barium and calcium. Preferred base salts include, for example, ammonium, dibenzylammonium, benzylammonium, 2-hydroxyethylammonium, bis(2-hydroxyethyl)ammonium, phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, and the like. Other salts of acidic moieties may include, for example, those salts formed with procaine, quinine and N-methylglucosamine, plus salts formed with basic amino acids such as glycine, or nitine, histidine, phenylglycine, lysine and arginine.

[000133] Os compostos inventivos podem ser preparados usando rotinas de reação esquemas de síntese como descrito aqui, empregando as técnicas disponíveis na técnica usando materiais de partida que são facilmente disponíveis ou podem ser disponíveis ou podem ser sintetizados usando métodos conhecidos na técnica.[000133] The inventive compounds can be prepared using reaction routines and synthesis schemes as described herein, employing techniques available in the art using starting materials that are readily available or can be available or can be synthesized using methods known in the art.

[000134] Compostos representativos da presente invenção, que são abrangidos pela presente invenção incluem, porém não estão limitados aos compostos dos Exemplos e aos sais de adição de ácido ou base destes. Os Exemplos apresentados abaixo são destinados a ilustrar modalidades particulares da invenção, e não se destinam a limitar o escopo do relatório descritivo ou das reivinicações de modo algum.[000134] Representative compounds of the present invention, which are encompassed by the present invention include, but are not limited to, the compounds of the Examples and the acid or base addition salts thereof. The Examples set forth below are intended to illustrate particular embodiments of the invention, and are not intended to limit the scope of the specification or the claims in any way.

EXEMPLOSEXAMPLES

[000135] Os Exemplos e preparações fornecidos abaixo também ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não está limitado de modo algum pelo escopo dos seguintes Exemplos e preparações. Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar diversos outros inibidores de MEK da invenção, e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são supostos incluirem-se no escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não-exemplificados de acordo com a invenção pode ser bem sucedidamente realizada por modificações evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, apropriadamente protegendo grupos de interferência, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica exceto aqueles descritos, e/ou fazendo modificações de rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.[000135] The Examples and preparations provided below also illustrate and exemplify the compounds of the present invention and methods of preparing such compounds. It is to be understood that the scope of the present invention is in no way limited by the scope of the following Examples and preparations. Persons skilled in the art will recognize that the described chemical reactions can be readily adapted to prepare various other MEK inhibitors of the invention, and alternative methods for preparing the compounds of this invention are intended to fall within the scope of this invention. For example, the synthesis of non-exemplified compounds in accordance with the invention may be successfully carried out by modifications apparent to those skilled in the art, for example, by appropriately protecting interfering groups, using other suitable reagents known in the art except those described, and /or making routine modifications of reaction conditions. Alternatively, other reactions described herein or known in the art will be recognized as having applicability to prepare other compounds of the invention.

[000136] No exemplo descrito abaixo, a menos que de outro modo indicado todas as temperaturas são mencionadas em graus Celsius. Reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem outra purificação, a menos que de outro modo indicado. Tetraidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno, e dioxano foram adquiridos de Aldrich em frascos de selo seguro e usados como recebidos.[000136] In the example described below, unless otherwise indicated, all temperatures are mentioned in degrees Celsius. Reagents were purchased from commercial suppliers such as Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI, or Maybridge, and were used without further purification unless otherwise indicated. Tetrahydrofuran (THF), N,N-dimethylformamide (DMF), dichloromethane, toluene, and dioxane were purchased from Aldrich in secure-seal bottles and used as received.

[000137] As reações mencionadas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que de outro modo estabelecido) em solventes anidrosos, e os frascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigos de vidro foram secados em forno e/ou secados por aquecimento.[000137] The reactions mentioned below were generally done under a positive pressure of nitrogen or argon or with a drying tube (unless otherwise stated) in anhydrous solvents, and the reaction flasks were typically equipped with rubber septa to the introduction of substrates and reagents using a syringe. Glassware was kiln dried and/or heat dried.

[000138] Espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumento Varian operando a 400 MHz. Os espectros de 1H-RMN foram obtidos como soluções de CDCl3 ou d6 DMSO (reportadas em ppm). Outros solventes de RMN foram usados quando necessário. Quando multiplicidades de pico são reportadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). Constantes de acoplamento, quando mencionadas, são reportadas em Hertz (Hz). Exemplo 1 Síntese de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico [000138] 1H-NMR spectra were recorded on a Varian instrument operating at 400 MHz. 1H-NMR spectra were obtained as CDCl3 or d6 DMSO solutions (reported in ppm). Other NMR solvents were used when necessary. When peak multiplicities are reported, the following abbreviations are used: s (singlet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet), br (extended), dd (doublet of doublets), dt (doublet of triplets ). Coupling constants, when mentioned, are reported in Hertz (Hz). Example 1 Synthesis of 6-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid

[000139] Etapa 1: Ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2): HNO3 fumegante a 90% (549,0 g, 7,84 mols corrigido para 90% em peso, 1,26 equiv.) foi adicionado a 2,0 L (3,35 kg) de H2SO4 concentrado durante 18 minutos com agitação. Uma solução de HNO3 foi então adicionada a uma mistura de ácido 2,3,4-trifluorobenzóico (1094 g, 6,21 mols, 1 equiv.) em 3,3 L (5,85 kg) de H2SO4 concentrado em um segundo frasco com resfriamento com banho de água gelada durante uma hora. Em completa adição, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 5 horas, a reação foi completada por HPLC e a mistura de reação (solução marrom) foi despejada durante 10 minutos em uma mistura mecanicamente agitada de 10,6 kg de água destilada e 11,8 kg de gelo. A suspensão amarela foi resfriada até 14°C, agitada durante 2 horas e em seguida filtrada. A massa foi enxagüada com 4,0 L de água destilada e em seguida com 5 L de heptano. A massa úmida foi secada em forno durante a noite. Os sólidos brutos (1,791 kg) foram então agitados em 16 L de água destilada (9 vol.), filtrados e secados em forno a 55 °C sob vácuo elevado durante a noite para produzir 1035,9 g (75%) de Composto 2 como um sólido amarelado. HPLC foi 98 a% (220 nm) e 100% (254 nm). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 8,44 (1H, aparente dt, J 1,9, 7, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -131,5, - 120,9. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 117 (C, m), 124 (CH, b s), 134 (C, s), 141 (C-F, dt, J 251, 10), 148 (C-F, dd, J 265, 13), 154 (C-F, dd, J 265, 10), 163 (COOH). IR vmax/cm-1 3108 (br), 1712, 1555, 1345, 1082. MS APCI (-) m/z 220 (M-1) detectado. [000139] Step 1: 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (2): 90% fuming HNO3 (549.0 g, 7.84 mols corrected to 90% by weight, 1.26 equiv.) was added to 2.0 L (3.35 kg) of concentrated H2SO4 over 18 minutes with stirring. A solution of HNO3 was then added to a mixture of 2,3,4-trifluorobenzoic acid (1094 g, 6.21 mol, 1 equiv.) in 3.3 L (5.85 kg) of concentrated H2SO4 in a second flask. with cooling in an ice water bath for one hour. Upon complete addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 5 hours, the reaction was completed by HPLC and the reaction mixture (brown solution) was poured for 10 minutes into a mechanically stirred mixture of 10.6 kg of distilled water and 11.8 kg of ice. The yellow suspension was cooled to 14°C, stirred for 2 hours and then filtered. The mass was rinsed with 4.0 L of distilled water and then with 5 L of heptane. The wet dough was dried in the oven overnight. The crude solids (1.791 kg) were then stirred in 16 L of distilled water (9 vol.), filtered and oven-dried at 55 °C under high vacuum overnight to yield 1035.9 g (75%) of Compound 2 as a yellowish solid. HPLC was 98% (220 nm) and 100% (254 nm). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 8.44 (1H, apparent dt, J 1.9, 7, Ar-H). 19F NMR (376 MHz, d6 DMSO) δ -153.9, -131.5, - 120.9. 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 117 (C, m), 124 (CH, bs), 134 (C, s), 141 (CF, dt, J 251, 10), 148 (CF, dd, J 265, 13), 154 (CF, dd, J 265, 10), 163 (COOH). IR vmax/cm-1 3108 (br), 1712, 1555, 1345, 1082. MS APCI (-) m/z 220 (M-1) detected.

[000140] Etapa 2: Ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3): A uma mistura de ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2) (167,2 g, 0,756 mol, 1 equiv) em 400 mL de água destilada foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (28% de solução de NH3 ; 340 g, 380 mL, 4,23 mols, 5,6 equiv.) assegurando que temperatura interna foi abaixo de 6,0 °C durante 2-2,5 horas. A mistura foi agitada durante 50 minutos e em seguida aquecida até a temperatura ambiente durante 3-4 horas. Quando a reação foi >90% completada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada e HCl concentrada (350 mL) foi então adicionada em gotas para ajustar pH = 2. A suspensão foi agitada durante 1 hora com resfriamento com banho de gelo e filtrada. A massa foi enxagüada com 1 L de água destilada e em seguida com 350 mL de MTBE. A massa foi secada em forno a 48 °C durante a noite para fornecer 134,9 g de um sólido amarelo. HPLC foi 83,6 a% (220 nm) e 96,96 a% (254 nm). O filtrado de MTBE foi concentrado em um evaporador giratório e bombeado durante a noite para fornecer 9,9 g de uma segunda colheita como um sólido amarelo: HPLC foi 81,1 a% (220 nm) e 95,40 a% (254 nm). Rendimento combinada de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) foi 144,8 g (88%). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 8,0 (2H, br s, NH2) 8,42 (1H, dd, J 1,5, 7,6, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -129,0. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 106 (C, d, J 10), 126 (CH), 128 (C), 140 (C-F, dd, J 241, 16), 140,8 (C, dd, J 12, 4), 153 (C-F, dd, J 263, 11), 164 (COOH). IR vmax/cm-1 3494, 3383, 1697, 1641, 1280. MS APCI (-) m/z 217 (M-1) detectado. [000140] Step 2: 4-Amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid (3): To a mixture of 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (2) (167.2 g, 0.756 mol, 1 equiv) in 400 mL of distilled water was added concentrated ammonium hydroxide (28% NH3 solution; 340 g, 380 mL, 4.23 mols, 5.6 equiv.) ensuring that the internal temperature was below 6 .0°C for 2-2.5 hours. The mixture was stirred for 50 minutes and then warmed to room temperature for 3-4 hours. When the reaction was >90% complete by HPLC, the reaction mixture was cooled in an ice-water bath and concentrated HCl (350 mL) was then added dropwise to adjust pH = 2. The suspension was stirred for 1 hour with cooling. with an ice bath and filtered. The mass was rinsed with 1 L of distilled water and then with 350 mL of MTBE. The mass was dried in an oven at 48°C overnight to provide 134.9 g of a yellow solid. HPLC was 83.6% (220 nm) and 96.96% (254 nm). The MTBE filtrate was concentrated in a rotary evaporator and pumped overnight to provide 9.9 g of a second crop as a yellow solid: HPLC was 81.1% (220 nm) and 95.40% (254 nm ). Combined yield of 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid (3) was 144.8 g (88%). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 8.0 (2H, br s, NH2) 8.42 (1H, dd, J 1.5, 7.6, Ar-H). 19F NMR (376 MHz, d6 DMSO) δ -153.9, -129.0. 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 106 (C, d, J 10), 126 (CH), 128 (C), 140 (CF, dd, J 241, 16), 140.8 (C, dd, J 12, 4), 153 (CF, dd, J 263, 11), 164 (COOH). IR vmax/cm-1 3494, 3383, 1697, 1641, 1280. MS APCI (-) m/z 217 (M-1) detected.

[000141] Etapa 4: 4-Amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4): TMSCl (132 g, 1,21 mol, 2,0 equiv) foi adicionado durante 5 minutos a uma suspensão de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) (132,3 g, 0,607 mol, 1 equiv) em 325 mL de MeOH. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. Uma vez a reação foi completada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada durante 45 minutos. Em seguida a mistura de reação foi filtrada e a massa foi la°C sob vácuo elevado para fornecer 128,8 g (92%) de éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (4). HPLC foi 97,9 a% (220 nm) e 99,2 a % (254 nm). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,84 (3H, s, OMe), 8,1 (2H, br s, NH2), 8,43 (1H, aparente dd, J 1,9, 7,2, Ar- H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,6, -129,2. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3O), 105 (C, d, J 10), 125 (CH, t, J 2,7,), 128 (CH, d, J 5), 140 (C-F, dd, J 244, 15,), 141 (C, dd, J 14, 5), 152 (C-F, dd, J 263, 11), 162 (COO, t, J 3). IR vmax/cm-1 3433, 3322, 1699, 1637, 1548, 1342, 1234. MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detectado [000141] Step 4: Methyl 4-Amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoate (4): TMSCl (132 g, 1.21 mol, 2.0 equiv) was added for 5 minutes to an acid suspension 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid (3) (132.3 g, 0.607 mol, 1 equiv) in 325 mL of MeOH. The mixture was heated at reflux for 15 hours. Once the reaction was completed by HPLC, the reaction mixture was cooled in an ice-water bath for 45 minutes. Then the reaction mixture was filtered and the mass was boiled at 1°C under high vacuum to provide 128.8 g (92%) of 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester (4) . HPLC was 97.9% (220 nm) and 99.2% (254 nm). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 3.84 (3H, s, OMe), 8.1 (2H, br s, NH2), 8.43 (1H, apparent dd, J 1.9, 7.2 , Ar-H). 19F NMR (376 MHz, d6 DMSO) δ -153.6, -129.2. 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3O), 105 (C, d, J 10), 125 (CH, t, J 2.7,), 128 (CH, d, J 5), 140 ( CF, dd, J 244, 15,), 141 (C, dd, J 14, 5), 152 (CF, dd, J 263, 11), 162 (COO, t, J 3). IR vmax/cm-1 3433, 3322, 1699, 1637, 1548, 1342, 1234. MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detected

[000142] Etapa 5: 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5): A uma solução agitada de 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4) (33,0 g, 142,15 mmols) em 1,4-dioxano (165 mL, 1,93 mol), em um vaso de pressão de vidro de 250 mL, foi adicionada uma solução aquosa de amônia (39 g, 711 mmols, 42,9 mL, 16,5 M). O vaso foi então aquecido em um banho de imersão em uma temperatura de banho entre 79 e 105°C, durante 80 minutos, tempo durante o qual a pressão interna variou entre 0,02 e 0,27 mPa (0,2 e 2,7 bar). A pressão foi então lentamente liberada e a mistura foi tratada com água (330 mL, 10 vol). A suspensão resultante foi agitada durante 20 minutos e em seguida filtrada sob vácuo, e o sólido foi lavado com água (33 mL, 1 vol). O sólido foi chupado seco, em seguida secado em um forno a vácuo a 50 °C para fornecer 2,4- diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5) (32,6 g, 92% de rendimento ) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, d6 DMSO) δ 3,83, (3H, s, OMe), 7,20 (2H, br, NH2), 7,37 (2H, br, NH2), 8,47 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3), 101 (C), 122 (C), 126 (CH), 134 (C), 137 (C), 142 (C), 166 (C=O). vmax/cm-1 3474, 3358, 1697, 1633, 1528, 1435, 1317, 1285. [000142] Step 5: Methyl 2,4-Diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5): To a stirred solution of methyl 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoate (4) (33 .0 g, 142.15 mmols) in 1,4-dioxane (165 mL, 1.93 mol), in a 250 mL glass pressure vessel, an aqueous ammonia solution (39 g, 711 mmols, 42.9 mL, 16.5 M). The vessel was then heated in an immersion bath at a bath temperature between 79 and 105°C for 80 minutes, during which time the internal pressure varied between 0.02 and 0.27 mPa (0.2 and 2. 7 bar). The pressure was then slowly released and the mixture was treated with water (330 mL, 10 vol). The resulting suspension was stirred for 20 minutes and then filtered under vacuum, and the solid was washed with water (33 ml, 1 vol). The solid was sucked dry, then dried in a vacuum oven at 50 °C to provide methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (32.6 g, 92% yield) as a yellow solid. 1H NMR (500 MHz, d6 DMSO) δ 3.83, (3H, s, OMe), 7.20 (2H, br, NH2), 7.37 (2H, br, NH2), 8.47 (1H, s, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3), 101 (C), 122 (C), 126 (CH), 134 (C), 137 (C), 142 (C), 166 (C=O ). vmax/cm-1 3474, 3358, 1697, 1633, 1528, 1435, 1317, 1285.

[000143] Etapa 6: Éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil- 3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6): Um vaso de hidrogenização purgado de nitogênio foi carregado com paládio sobre carbono (5,53 g, 1,30 mmol), e a isto foi adicionada uma solução de 2,4-diamino-3-flúor- 5-nitrobenzoato de metila (5) (100 g, 419 mmols) em tetraidrofurano (1,3 L) 15,98, seguida por metanol (700 mL). A mistura foi então agitada, purgada com nitrogênio, e aquecida até 55°C. Agitação foi então pausada enquanto o sistema foi purgado com hidrogênio 0,4 mPa (4 bar), e agitação foi então reiniciada a 750 rpm. Após 6,75 horas a captação de hidrogênio observável cessou e 29,1 L de hidrogênio foram apreendidos. O sistema foi então purgado com nitrogênio e deixado resfriar até 20°C. Análise de HPLC indicou que todo material de partida foi reagido e que a rendimento de solução do produto de triamina desejado foi aproximadamente 96%. A mistura foi então filtrada usando um filtro em linha de 1 L Whatman para remover o catalisador e o sistema foi lavado com tetraidrofurano (400 mL). Solvente foi em seguida destilado até um total de 1400 mL ter sido coletado e a mistura foi deixada resfriar até temperatura ambiente. Acetonitrila (1,0 L) foi adicionado a uma mistura, seguido por remoção de solvente (1 L) por destilação, em seguida duas alíquotas de 500 mL adicionais de acetonitrila foram adicionadas, seguidas cada vez por remoção de solvente (2 x 500 mL) por destilação.[000143] Step 6: 6-Amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid methyl ester (6): A hydrogenization vessel purged of nitrogen was charged with palladium on carbon (5, 53 g, 1.30 mmol), and to this was added a solution of methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (100 g, 419 mmol) in tetrahydrofuran (1.3 L) 15.98, followed by methanol (700 mL). The mixture was then stirred, purged with nitrogen, and heated to 55°C. Agitation was then paused while the system was purged with 0.4 mPa hydrogen (4 bar), and stirring was then resumed at 750 rpm. After 6.75 hours, observable hydrogen uptake ceased and 29.1 L of hydrogen was captured. The system was then purged with nitrogen and allowed to cool to 20°C. HPLC analysis indicated that all starting material was reacted and that the solution yield of the desired triamine product was approximately 96%. The mixture was then filtered using a 1 L Whatman in-line filter to remove the catalyst and the system was washed with tetrahydrofuran (400 mL). Solvent was then distilled until a total of 1400 mL was collected and the mixture was allowed to cool to room temperature. Acetonitrile (1.0 L) was added to the mixture, followed by removal of solvent (1 L) by distillation, then two additional 500 mL aliquots of acetonitrile were added, followed each time by removal of solvent (2 x 500 mL). ) by distillation.

[000144] Seguindo o procedimento de troca de solvente acima, a mistura agitada foi resfriada para 60°C e uma solução de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (87,7 g, 461 mmols) em acetonitrila (175 mL) e água (7,6 mL, 419 mmols) foi adicionada lentamente, seguida por dietoximetano (95,98 g, 921,59 mmols). Após 3 horas, análise de HPLC indicou reação incompleta e a temperatura foi elevada para 65°C durante mais 1 hora, após tempo após o qual a reação foi completada por análise de HPLC. Piridina (66,3 g, 838 mmols) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura de reação foi resfriada para 20°C durante cerca de 30 minutos e mantida nesta temperatura durante 2,5 horas. A suspensão resultante foi então filtrada e o sólido foi lavado com acetonitrila (2 x 200 mL), e então secado a 45°C em um forno a vácuo, para fornecer 73,65 g de éster de metila de ácido 6- amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) como um sólido marrom pálido (ensaio 95,3%), rendimento a 100%, 75%. 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,79 (3H, s, NMe), 3,87, (3H, s, OMe), 6,04 (2H, br, NH2), 7,82 (1H, s, ArH), 8,23 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 33 (NCH3), 52 (OMe), 110 (CH, d J 5), 111 (C, d J 4), 124 (C, d J 5), 125 (C, d J 14), 136 (C, d J 11), 137 (CF, d J 242), 145 (CH), 167 (C=O). vmax/cm-1 3455, 3283, 3166, 3096, 2950, 2361, 2342, 1689, 1608, 1228. MS APCI (+) m/z 224 (M+1) detectado. [000144] Following the solvent exchange procedure above, the stirred mixture was cooled to 60°C and a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (87.7 g, 461 mmols) in acetonitrile (175 mL) and water (7 .6 mL, 419 mmols) was added slowly, followed by diethoxymethane (95.98 g, 921.59 mmols). After 3 hours, HPLC analysis indicated incomplete reaction and the temperature was raised to 65°C for a further 1 hour, after which time the reaction was completed by HPLC analysis. Pyridine (66.3 g, 838 mmols) was added over 10 minutes and the reaction mixture was cooled to 20°C over about 30 minutes and maintained at this temperature for 2.5 hours. The resulting suspension was then filtered and the solid was washed with acetonitrile (2 x 200 mL), and then dried at 45°C in a vacuum oven, to provide 73.65 g of 6-amino-7 acid methyl ester. -fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid (6) as a pale brown solid (95.3% assay), 100% yield, 75%. 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 3.79 (3H, s, NMe), 3.87, (3H, s, OMe), 6.04 (2H, br, NH2), 7.82 (1H, s, ArH), 8.23 (1H, s, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 33 (NCH3), 52 (OMe), 110 (CH, d J 5), 111 (C, d J 4), 124 (C, d J 5), 125 (C , d J 14), 136 (C, d J 11), 137 (CF, d J 242), 145 (CH), 167 (C=O). vmax/cm-1 3455, 3283, 3166, 3096, 2950, 2361, 2342, 1689, 1608, 1228. MS APCI (+) m/z 224 (M+1) detected.

[000145] Etapa 7:metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (Sal de Na) (7): Uma mistura de Xantfos (1,20 g, 2,05 mmols) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,26 g, 1,37 mmol) em anisol anidroso (76 mL) foi agitada sob nitrogênio, a 50°C durante 30 minutos para fornecer uma solução marrom alaranjada do catalisador.[000145] Step 7: methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid (Na salt) (7): A mixture of Xantphos (1.20 g, 2.05 mmols) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (1 .26 g, 1.37 mmol) in anhydrous anisole (76 mL) was stirred under nitrogen at 50 ° C for 30 minutes to provide an orange-brown solution of the catalyst.

[000146] A uma mistura agitada de éster de metila de ácido 6-amino- 7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) (8,00 g, 34,16 mmols) e carbonato de césio (22,48 g, 68,31 mmols) em anisol anidroso (76 mL) sob nitrogênio foi adicionado 4-bromo-2- cloroiodobenzeno (1,60 g, 1,10 equiv., 4,88 mmols). O catalisador preformado, como preparado acima, foi então adicionado a uma mistura para fornecer uma suspensão marrom escura, que foi aquecida a 100 ± 2°C, com agitação a 350 rpm. A reação foi monitorada por análise de HPLC. Após 41 horas, nenhum éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) permaneceu. A mistura de reação foi resfriada para cerca de 80°C e 1M de ácido sulfúrico (40,99 mL 40,99 mmols) foi adicionado. Evolução de gás foi observada após 10 minutos e a taxa de adição foi controlada para moderar a efervescência. Ao término da adição o pH ficou entre 7 e 8. Mais ácido sulfúrico (1M, 10,25 mL, 10,25 mmols) foi então adicionado para fornecer suspensão móvel com um pH de 0. A mistura foi diluída com anisol (20 mL) e agente filtrante Celatom FW- 14 foi adicionado. Ela foi então filtrada a cerca de 80°C através de uma almofada umedecida com água de agente filtrante Celatom FW-14 e a massa foi lavada com anisol (1 x 40 mL + 3 x 20 mL), em seguida água (10 mL). A camada aquosa inferior foi separada e descartada e a camada orgânica foi lavada com 10% de solução de NaCl aquosa (2 x 40 mL). Isto foi adicionado a um hidróxido de sódio (5,46 g, 68,3 mmols) em metanol (24 mL) e a mistura foi aquecida a 65°C com agitação. Após 17,5 horas análise de HPLC indicou que a hidrólise do éster foi completada e a suspensão foi resfriada para 15°C, em seguida filtrada em um sinterizador. O sólido foi lavado com água (4 x 24 mL), MTBE (24 mL), e acetonitrila (2 x 25 mL) e em seguida secado a 45 °C em um forno a vácuo para fornecer 11,07 g de ácido 6-(4- bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5- carboxílico (7) como um sólido marrom pálido fino (ensaio 93,7% por 1H RMN), peso real 10,37 g (72,2% de rendimento ). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,85 (3H, s, NMe), 6,53 (1H, dd, J 9, 7, Ar-H), 7,27 (1H, dd, J 9, 2,5, Ar-H), 7,56 (1H, d, J 9, Ar-H), 7,97 (1H, s, Ar-H), 8,20 (1H, s, Ar-H), 11,5 (1H, s, CO2H) 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 31 (CH3), 108 (CH, d, J 2), 109 (CH), 117 (C, d, J 6), 122 (C), 124 (C, d, J 7), 127 (C), 130 (C), 131 (C), 132 (C, d, J 9), 133 (C, d, J 11), 141 (C), 145 (CF, d, J 252), 146 (CH), 170 (C=O). Exemplo 1A Síntese de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico, Sal de Na [000146] To a stirred mixture of 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid methyl ester (6) (8.00 g, 34.16 mmols) and cesium carbonate (22.48 g, 68.31 mmols) in anhydrous anisole (76 mL) under nitrogen was added 4-bromo-2-chloroiodobenzene (1.60 g, 1.10 equiv., 4.88 mmols). The preformed catalyst, as prepared above, was then added to a mixture to provide a dark brown suspension, which was heated to 100 ± 2 ° C, with stirring at 350 rpm. The reaction was monitored by HPLC analysis. After 41 hours, no 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid methyl ester (6) remained. The reaction mixture was cooled to about 80°C and 1M sulfuric acid (40.99 mL 40.99 mmols) was added. Gas evolution was observed after 10 minutes and the addition rate was controlled to moderate effervescence. At the end of the addition the pH was between 7 and 8. More sulfuric acid (1M, 10.25 mL, 10.25 mmols) was then added to provide mobile suspension with a pH of 0. The mixture was diluted with anisole (20 mL ) and Celatom FW-14 filter agent was added. It was then filtered at about 80°C through a pad moistened with Celatom FW-14 filtering agent water and the mass was washed with anisole (1 x 40 mL + 3 x 20 mL), then water (10 mL). . The lower aqueous layer was separated and discarded and the organic layer was washed with 10% aqueous NaCl solution (2 x 40 mL). This was added to sodium hydroxide (5.46 g, 68.3 mmol) in methanol (24 mL) and the mixture was heated to 65°C with stirring. After 17.5 hours HPLC analysis indicated that ester hydrolysis was complete and the suspension was cooled to 15°C, then filtered in a sinter. The solid was washed with water (4 x 24 mL), MTBE (24 mL), and acetonitrile (2 x 25 mL) and then dried at 45 °C in a vacuum oven to provide 11.07 g of acid 6- (4-bromo-2-chlorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid (7) as a fine pale brown solid (assay 93.7% by 1H NMR), actual weight 10.37 g (72.2% yield). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 3.85 (3H, s, NMe), 6.53 (1H, dd, J 9, 7, Ar-H), 7.27 (1H, dd, J 9, 2.5, Ar-H), 7.56 (1H, d, J 9, Ar-H), 7.97 (1H, s, Ar-H), 8.20 (1H, s, Ar-H) , 11.5 (1H, s, CO2H) 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 31 (CH3), 108 (CH, d, J 2), 109 (CH), 117 (C, d, J 6) , 122 (C), 124 (C, d, J 7), 127 (C), 130 (C), 131 (C), 132 (C, d, J 9), 133 (C, d, J 11) , 141 (C), 145 (CF, d, J 252), 146 (CH), 170 (C=O). Example 1A Synthesis of 6-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid, Na Salt

[000147] Etapa 1: Ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2): A uma solução agitada de ácido 2,3,4-trifluorobenzóico (70 Kg, 398 Mol) em ácido sulfúrico (96% em peso; 194 L) e hexametildissiloxano (6,5 Kg, 40 Mols), a 23°C, foi adicionada uma mistura de 1:1 de ácido sulfúrico (96% em peso) e ácido nítrico (98% em peso) (total 70,1 Kg), durante 75 minutos. A temperatura da mistura de reação foi mantida entre 15 e 25°C durante a adição. A mistura foi agitada durante mais 5 horas e então realizada sobre gelo (700 Kg), mantendo a temperatura da mistura gelada abaixo de 0°C. Água (35 L) foi usada para enxaguar o reator de nitração dentro do reator de finalização e as misturas obtidas foram agitadas durante 2 horas a 0°C, então isoladas em uma centrífuga. A massa úmida resultante foi lavada com água fria (350 L), e o sólido foi então suspenso em água (280 L) e agitado durante 2 horas a 0°C. Esta suspensão foi então centrifugada e a massa foi lavada com água fria (210 L), em seguida secada em um forno a vácuo a 45°C durante 2 dias, para fornecer ácido 2,3,4-triflúor-5- nitrobenzóico (69,4 Kg, 74,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ8,44 (1H, aparente dt, J 2, 7, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -131,5, -120,9. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 117 (C, m), 124 (CH, b s), 134 (C, s), 141 (C-F, dt, J 251, 10), 148 (C-F, dd, J 265, 13), 154 (C-F, dd, J 265, 10), 163 (COOH). IR vmax/cm-1 3108 (br), 1712, 1555, 1345, 1082. MS APCI (-) m/z 220 (M-1) detectado. [000147] Step 1: 2,3,4-Trifluoro-5-nitrobenzoic acid (2): To a stirred solution of 2,3,4-trifluorobenzoic acid (70 Kg, 398 Mol) in sulfuric acid (96% by weight ; 194 L) and hexamethyldisiloxane (6.5 Kg, 40 Mols), at 23°C, a 1:1 mixture of sulfuric acid (96% by weight) and nitric acid (98% by weight) was added (total 70 .1 kg), for 75 minutes. The temperature of the reaction mixture was maintained between 15 and 25°C during the addition. The mixture was stirred for a further 5 hours and then stored on ice (700 kg), keeping the temperature of the chilled mixture below 0°C. Water (35 L) was used to rinse the nitration reactor inside the finishing reactor and the mixtures obtained were stirred for 2 hours at 0°C, then isolated in a centrifuge. The resulting wet mass was washed with cold water (350 L), and the solid was then suspended in water (280 L) and stirred for 2 hours at 0°C. This suspension was then centrifuged and the mass was washed with cold water (210 L), then dried in a vacuum oven at 45°C for 2 days to yield 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (69 .4 kg, 74.3% yield). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ8.44 (1H, apparent dt, J 2.7, Ar-H). 19F NMR (376 MHz, d6 DMSO) δ -153.9, -131.5, -120.9. 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 117 (C, m), 124 (CH, bs), 134 (C, s), 141 (CF, dt, J 251, 10), 148 (CF, dd, J 265, 13), 154 (CF, dd, J 265, 10), 163 (COOH). IR vmax/cm-1 3108 (br), 1712, 1555, 1345, 1082. MS APCI (-) m/z 220 (M-1) detected.

[000148] Etapa 2: 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5): ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (100 g, 0,452 Mol) foi dissolvido er metanol (60 mL) a 25-30°C. À solução agitada resultante, a 10°C, foi adicionado clorotrimetilsilano (98,3 g, 0,91 Mol, 2 equiv.), mantendo a temperatura entre 10 e 20°C. Na conclusão da adição a mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Neste ponto 99% (área) de conversão para 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzoato de metila (2) foi indicado por Análise de HPLC. Após resfriar a mistura para temperatura ambiente ela foi diluída com N-metilpirrolidona (NMP, 380 mL) e um vaso de reação foi colocado em um banho de gelo. Solução de hidróxido de amônio (33% em peso [d 0,88], 164 mL, 144 g, 2,7 Mol) foi adicionada à mistura vigorosamente agitada, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Um precipitado amarelo foi formado durante a adição. O reator foi então fechado e aquecido a 80°C, com uma pressão interna de 2,5 barg. Após 5 horas a mistura de reação foi resfriada para 60°C e a pressão foi liberada. A temperatura foi então aumentada para 75°C, seguida por adição de hidróxido de amônio (33% em peso [d 0,88] em água, 53 mL, 47 g. 1,0 Mol). A mistura foi então resfriada para 50°C durante 90 minutos. Tempo durante o qual um precipitado amarelo formou-se. Após mais 1 hora a 50°C água (400 mL) foi adicionada durante 1 hora e a suspensão resultante foi resfriada para 25°C e filtrada. A massa filtrante foi lavada uma vez com 1:1 NMP/água (540 mL), uma vez com água (540 mL) e então secada em um forno a vácuo a 50°C durante 24 horas, para fornecer 2,4-diamino-3-flúor-5- nitrobenzoato de metila 4) (91 g, 88% de rendimento). [000148] Step 2: Methyl 2,4-Diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5): 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (100 g, 0.452 Mol) was dissolved in methanol (60 mL) at 25-30°C. To the resulting stirred solution, at 10°C, chlorotrimethylsilane (98.3 g, 0.91 Mol, 2 equiv.) was added, maintaining the temperature between 10 and 20°C. On completion of the addition the mixture was heated at reflux for 5 hours. At this point 99% (area) conversion to methyl 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoate (2) was indicated by HPLC Analysis. After cooling the mixture to room temperature it was diluted with N-methylpyrrolidone (NMP, 380 mL) and a reaction vessel was placed in an ice bath. Ammonium hydroxide solution (33 wt% [d 0.88], 164 mL, 144 g, 2.7 Mol) was added to the vigorously stirred mixture, maintaining the temperature below 15°C. A yellow precipitate was formed during the addition. The reactor was then closed and heated to 80°C, with an internal pressure of 2.5 barg. After 5 hours the reaction mixture was cooled to 60°C and the pressure was released. The temperature was then increased to 75°C, followed by addition of ammonium hydroxide (33 wt% [d 0.88] in water, 53 mL, 47 g. 1.0 Mol). The mixture was then cooled to 50°C for 90 minutes. Time during which a yellow precipitate formed. After a further 1 hour at 50°C water (400 mL) was added for 1 hour and the resulting suspension was cooled to 25°C and filtered. The filter cake was washed once with 1:1 NMP/water (540 mL), once with water (540 mL) and then dried in a vacuum oven at 50°C for 24 hours to provide 2,4-diamino methyl -3-fluoro-5-nitrobenzoate 4) (91 g, 88% yield).

[000149] Etapa 3: Éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil- 3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6): Um vaso de hidrogenização purgado de nitogênio foi carregado com paládio sobre carbono (5,53 g, 1,30 mmol), e a isto foi adicionada uma solução de 2,4-diamino-3-flúor- 5-nitrobenzoato de metila (5) (100 g, 419 mmols) em tetraidrofurano (1,3 L) 15,98, seguida por metanol (700 mL). A mistura foi então agitada, purgada com nitrogênio, e aquecida até 55 °C. Agitação foi então pausada enquanto o sistema foi purgado com hidrogênio 0,4 mPa (4 bar), e agitação foi então recomeçada a 750 rpm. Após 6,75 horas a captação de hidrogênio observável foi cessada e 29,1 L de hidrogênio foram apreendidos. O sistema foi então purgado com nitrogênio e deixado resfriar até 20°C. Análise de HPLC indicou que todo material de partida foi reagido e que a rendimento de solução do produto de triamina desejado foi aproximadamente 96%. A mistura foi então filtrada usando um filtro em linha de 1μ Whatman para remover o catalisador e o sistema foi lavado com tetraidrofurano (400 mL). Solvente foi então destilado até um total de 1400 mL ter sido coletado e a mistura foi deixada resfriar até temperatura ambiente. Acetonitrila (1,0 L) foi adicionado a uma mistura, seguido por remoção de solvente (1 L) por destilação, em seguida mais duas alíquotas de 500 mL de acetonitrila foram adicionadas, seguidas cada vez por remoção de solvente (2 x 500 mL) por destilação.[000149] Step 3: 6-Amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid methyl ester (6): A hydrogenization vessel purged of nitrogen was charged with palladium on carbon (5, 53 g, 1.30 mmol), and to this was added a solution of methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (100 g, 419 mmol) in tetrahydrofuran (1.3 L) 15.98, followed by methanol (700 mL). The mixture was then stirred, purged with nitrogen, and heated to 55 °C. Agitation was then paused while the system was purged with 0.4 mPa hydrogen (4 bar), and stirring was then resumed at 750 rpm. After 6.75 hours, observable hydrogen uptake ceased and 29.1 L of hydrogen was seized. The system was then purged with nitrogen and allowed to cool to 20°C. HPLC analysis indicated that all starting material was reacted and that the solution yield of the desired triamine product was approximately 96%. The mixture was then filtered using a 1μ Whatman in-line filter to remove the catalyst and the system was washed with tetrahydrofuran (400 mL). Solvent was then distilled until a total of 1400 mL was collected and the mixture was allowed to cool to room temperature. Acetonitrile (1.0 L) was added to a mixture, followed by removal of solvent (1 L) by distillation, then two more 500 mL aliquots of acetonitrile were added, followed each time by removal of solvent (2 x 500 mL). ) by distillation.

[000150] Seguindo o procedimento de troca de solvente acima, a mistura agitada foi resfriada para 60°C e uma solução de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (87,7 g, 461 mmols) em acetonitrila (175 mL) e água (7,6 mL, 419 mmols) foi adicionada lentamente, seguida por dietoximetano (95,98 g, 921,59 mmols). Após 3 horas, Análise de HPLC indicou reação incompleta e a temperatura foi elevada para 65 °C por mais 1 hora, tempo após o qual a reação foi completada por Análise de HPLC. Piridina (66,3 g, 838 mmols) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura de reação foi resfriada para 20°C durante cerca de 30 minutos e mantida nesta temperatura durante 2,5 horas. A suspensão resultante foi então filtrada e o sólido foi lavado com acetonitrila (2 x 200 mL), e então secado a 45 °C em um forno a vácuo, para fornecer 73,65 g de éster de metila de ácido 6-amino-7- flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) como um sólido marrom pálido (ensaio 95,3%), rendimento a 100%, 75%. 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,79 (3H, s, NMe), 3,87, (3H, s, OMe), 6,04 (2H, br, NH2), 7,82 (1H, s, ArH), 8,23 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 33 (NCH3), 52 (OMe), 110 (CH, d J 5), 111 (C, d J 4), 124 (C, d J 5), 125 (C, d J 14), 136 (C, d J 11), 137 (CF, d J 242), 145 (CH), 167 (C=O). vmax/cm-1 3455, 3283, 3166, 3096, 2950, 2361, 2342, 1689, 1608, 1228. MS APCI (+) m/z 224 (M+1) detectado. [000150] Following the solvent exchange procedure above, the stirred mixture was cooled to 60°C and a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate (87.7 g, 461 mmols) in acetonitrile (175 mL) and water (7 .6 mL, 419 mmols) was added slowly, followed by diethoxymethane (95.98 g, 921.59 mmols). After 3 hours, HPLC Analysis indicated incomplete reaction and the temperature was raised to 65 °C for a further 1 hour, after which time the reaction was completed by HPLC Analysis. Pyridine (66.3 g, 838 mmols) was added over 10 minutes and the reaction mixture was cooled to 20°C over about 30 minutes and maintained at this temperature for 2.5 hours. The resulting suspension was then filtered and the solid was washed with acetonitrile (2 x 200 mL), and then dried at 45 °C in a vacuum oven, to provide 73.65 g of 6-amino-7 acid methyl ester. - fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid (6) as a pale brown solid (95.3% assay), 100% yield, 75%. 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 3.79 (3H, s, NMe), 3.87, (3H, s, OMe), 6.04 (2H, br, NH2), 7.82 (1H, s, ArH), 8.23 (1H, s, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 33 (NCH3), 52 (OMe), 110 (CH, d J 5), 111 (C, d J 4), 124 (C, d J 5), 125 (C , d J 14), 136 (C, d J 11), 137 (CF, d J 242), 145 (CH), 167 (C=O). vmax/cm-1 3455, 3283, 3166, 3096, 2950, 2361, 2342, 1689, 1608, 1228. MS APCI (+) m/z 224 (M+1) detected.

[000151] Etapa 4: Ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3- metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (Sal de Na) (7): Uma mistura de Xantfos (1,95 g, 3,36 mmols) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,23 g, 1,34 mmol) em anisol (135 mL) foi agitada sob nitrogênio, a 50°C durante 30 minutos para fornecer a solução marrom do catalisador.[000151] Step 4: 6-(4-Bromo-2-chlorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid (Na salt) (7): A mixture of Xantphos (1, 95 g, 3.36 mmol) and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) (1.23 g, 1.34 mmol) in anisole (135 mL) was stirred under nitrogen at 50°C for 30 minutes to provide the solution brown from the catalyst.

[000152] A uma mistura agitada de éster de metila de ácido 6-amino- 7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) (15,01 g, 67,2 mmols) e carbonato de césio (43,79 g, 134,4 mmols) em anisol (150 mL) sob nitrogênio foi adicionado 4-bromo-2-cloroiodobenzeno (23,5 g, 1,10 equiv., 74,0 mmols). O catalisador preformado, como preparado acima, foi então adicionado à mistura, seguido por uma linha lavagem de anisol (15 mL), para fornecer uma suspensão marrom escura, que foi aquecida a 90°C, com agitação a 400 rpm. A reação foi monitorada por Análise de HPLC. Após 14 horas, nenhum éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (6) permaneceu. A mistura de reação foi diluída com anisol (75 mL) e resfriada para cerca de 80°C. 1M de ácido sulfúrico aquoso (108 mL 108 mmols) foi adicionado, evolução de gás e um endotermo foi observado e a taxa de adição foi controlada para moderar a efervescência e manter a temperatura acima de 75°C. Ao final da adição o pH foi 0. Agente filtrante Harbolite (3,75g) foi adicionado à mistura bifásica e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Ela foi então filtrada a cerca de 80°C através uma almofada de agente filtrante Harbolite e a massa foi lavada com anisol quente (80°C) (2 x 75 mL). A camada aquosa inferior foi separada e descartada e a camada orgânica foi lavada com 10% de solução de NaCl aquosa (2 x 75 mL).[000152] To a stirred mixture of 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid methyl ester (6) (15.01 g, 67.2 mmols) and cesium carbonate (43.79 g, 134.4 mmols) in anisole (150 mL) under nitrogen was added 4-bromo-2-chloroiodobenzene (23.5 g, 1.10 equiv., 74.0 mmols). The preformed catalyst, as prepared above, was then added to the mixture, followed by a line wash of anisole (15 ml), to provide a dark brown suspension, which was heated to 90°C, with stirring at 400 rpm. The reaction was monitored by HPLC Analysis. After 14 hours, no 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid methyl ester (6) remained. The reaction mixture was diluted with anisole (75 mL) and cooled to about 80°C. 1M aqueous sulfuric acid (108 mL 108 mmols) was added, gas evolution and an endotherm were observed and the rate of addition was controlled to moderate the effervescence and maintain the temperature above 75°C. At the end of the addition the pH was 0. Harbolite filtering agent (3.75g) was added to the two-phase mixture and the mixture was stirred for 20 minutes. It was then filtered at about 80°C through a pad of Harbolite filtering agent and the mass was washed with hot (80°C) anisole (2 x 75 mL). The lower aqueous layer was separated and discarded and the organic layer was washed with 10% aqueous NaCl solution (2 x 75 mL).

[000153] Siliabond Siliciclo Si-Tiouréia (5,00 g) foi adicionado à camada orgânica para fornecer uma suspensão fina, que foi agitada a 80°C. Após 2 horas a mistura foi filtrada através de papel filtro de fibra de vidro (GF/C) a 80°C, para fornecer uma solução marrom alaranjada clara, que foi resfriada para 55°C. À solução, foram adicionados metanol (45 mL) e água (2,7 mL 2,2 equiv.). Uma mistura de metanol (15 mL) e metóxido de sódio em metanol 30% peso/peso (24,22 g, 2,0 equiv.) foi adicionada à solução orgânica durante um período de 1 hora, para fornecer uma suspensão bege. Após 2 horas Análise de HPLC indicou que a hidrólise do éster foi completada e água (75 mL) foi adicionada à mistura durante um período de 2 horas. A suspensão resultante foi então filtrada e sólido foi lavado com água (3 x 45 mL) em seguida secado a 45 °C em um forno a vácuo, para fornecer sal de Na de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (7) como um sólido bege (22,9 g, [ensaio de 95,0% por 1H RMN, peso real 21,8 g], 77,0% de rendimento ). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,85 (3H, s, NMe), 6,53 (1H, dd, J 9, 7, Ar-H), 7,27 (1H, dd, J 9, 2,5, Ar-H), 7,56 (1H, d, J 9, Ar-H), 7,97 (1H, s, Ar-H), 8,20 (1H, s, Ar-H), 11,5 (1H, s, CO2H) 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 31 (CH3), 108 (CH, d, J 2), 109 (CH), 117 (C, d, J 6), 122 (C), 124 (C, d, J 7), 127 (C), 130 (C), 131 (C), 132 (C, d, J 9), 133 (C, d, J 11), 141 (C), 145 (CF, d, J 252), 146 (CH), 170 (C=O). Exemplo 2 Síntese de éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7- flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11) [000153] Siliabond Silicyclo Si-Thiorea (5.00 g) was added to the organic layer to provide a fine suspension, which was stirred at 80°C. After 2 hours the mixture was filtered through glass fiber filter paper (GF/C) at 80°C to provide a light orange-brown solution, which was cooled to 55°C. To the solution, methanol (45 mL) and water (2.7 mL 2.2 equiv.) were added. A mixture of methanol (15 mL) and sodium methoxide in 30% w/w methanol (24.22 g, 2.0 equiv.) was added to the organic solution over a period of 1 hour to provide a beige suspension. After 2 hours HPLC analysis indicated that hydrolysis of the ester was complete and water (75 ml) was added to the mixture over a period of 2 hours. The resulting suspension was then filtered and the solid was washed with water (3 x 45 mL) then dried at 45 °C in a vacuum oven to provide 6-(4-bromo-2-chlorophenylamino)- acid Na salt. 7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid (7) as a beige solid (22.9 g, [95.0% 1H NMR assay, actual weight 21.8 g], 77.0 % yield ). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 3.85 (3H, s, NMe), 6.53 (1H, dd, J 9, 7, Ar-H), 7.27 (1H, dd, J 9, 2.5, Ar-H), 7.56 (1H, d, J 9, Ar-H), 7.97 (1H, s, Ar-H), 8.20 (1H, s, Ar-H) , 11.5 (1H, s, CO2H) 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 31 (CH3), 108 (CH, d, J 2), 109 (CH), 117 (C, d, J 6) , 122 (C), 124 (C, d, J 7), 127 (C), 130 (C), 131 (C), 132 (C, d, J 9), 133 (C, d, J 11) , 141 (C), 145 (CF, d, J 252), 146 (CH), 170 (C=O). Example 2 Synthesis of 6-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid methyl ester (11)

[000154] Uma solução de Pd(OAc)2 (0,777 g, 3,46 mmols, 0,04 equiv.) e Xantfos (3,0 g, 5,19 mmols, 0,06 equiv.) em tolueno (300 mL), sob N2 foi agitada durante 20 minutos e então adicionada a uma suspensão de éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (6) (19,3 g, 86,5 mmols, 1 equiv.), bromocloroiodobenzeno (30,2 g, 95,1 mmols, 1,1 equiv.) e Cs2CO3 (tamanho de partícula = 20 mícrons ou menos; 51 g, 156 mmols, 1,8 equiv.) em tolueno (200 mL), durante 15 minutos a cerca de 50 °C. A mistura foi então aquecida ao refluxo durante 29 horas, após o que nenhum material de partida permaneceu por Análise de HPLC. Após deixar a mistura resfriar até temperatura ambiente ela foi filtrada através de uma frita M e o sólido foi lavado com tolueno (95 mL), então secado em um forno a vácuo a 50°C durante a noite. O sólido foi então suspenso em água (784 mL) e 2N de HCl aquoso (174 mL) foram adicionados lentamente, durante cerca de 15 minutos para controlar o borbulhamento. A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida filtrada através de um funil de frita M (150 mL). O produto sólido foi lavado com água (3 x 87 mL) e secado em um forno a vácuo a 45 °C, para fornecer éster de metila de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol- 5-carboxílico (11) 25,6 g (92% em peso por HPLC, massa corrigida = 23,6 g, 66% de rendimento ). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,84 (3H, s, NMe), 3,93 (3H, s, OMe), 6,44 (1H, dd, J 8,8, 5,1, Ar-H), 7,28 (1H, dd, J 2, 9,8, Ar-H), 7,64 (1H, d J 2,1, Ar-H), 8,1 (1H, s, NH) 8,14 ( 1H, s, Ar-H), 8,5 (1H, s, Ar-H); δ 19F (376 MHz, d6 DMSO) -133; 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 32 (MeN), 52 (MeO), 109,4 (C), 109,7 (CH), 115,7 (CH), 119,1 (C), 120,7 (C), 122,5 (C, d, J 10), 130,4 (CH), 131,0 (CH), 133,4 (C, d, J 10), 135,5 (C, d, J 16), 140,8 (C), 146,0 (C-F, d, J 252), 148,6 (CH), 166,7 (COO); vmax/cm-1 3401, 1700, 1506, 1274; m/z 412 e 414 (M+ e M+2) detectado com MS APCI (+). Exemplo 3 2,4,5-Triamino-3-fluorobenzoato de metila (9) [000154] A solution of Pd(OAc)2 (0.777 g, 3.46 mmols, 0.04 equiv.) and Xantphos (3.0 g, 5.19 mmols, 0.06 equiv.) in toluene (300 mL ), under N2 was stirred for 20 minutes and then added to a suspension of 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid methyl ester (6) (19.3 g, 86 .5 mmols, 1 equiv.), bromochloroiodobenzene (30.2 g, 95.1 mmols, 1.1 equiv.), and Cs2CO3 (particle size = 20 microns or less; 51 g, 156 mmols, 1.8 equiv. ) in toluene (200 mL) for 15 minutes at about 50 °C. The mixture was then heated at reflux for 29 hours, after which no starting material remained by HPLC Analysis. After allowing the mixture to cool to room temperature it was filtered through an M frit and the solid was washed with toluene (95 mL), then dried in a vacuum oven at 50°C overnight. The solid was then suspended in water (784 mL) and 2N aqueous HCl (174 mL) was added slowly over about 15 minutes to control bubbling. The resulting suspension was stirred at room temperature for 2 hours, then filtered through an M frit funnel (150 ml). The solid product was washed with water (3 x 87 mL) and dried in a vacuum oven at 45 °C to provide 6-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-7-fluoro-3-acid methyl ester. methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (11) 25.6 g (92% by weight by HPLC, corrected mass = 23.6 g, 66% yield). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 3.84 (3H, s, NMe), 3.93 (3H, s, OMe), 6.44 (1H, dd, J 8.8, 5.1, Ar -H), 7.28 (1H, dd, J 2, 9.8, Ar-H), 7.64 (1H, d J 2.1, Ar-H), 8.1 (1H, s, NH ) 8.14 (1H, s, Ar-H), 8.5 (1H, s, Ar-H); δ 19F (376 MHz, d6 DMSO) -133; 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 32 (MeN), 52 (MeO), 109.4 (C), 109.7 (CH), 115.7 (CH), 119.1 (C), 120, 7 (C), 122.5 (C, d, J 10), 130.4 (CH), 131.0 (CH), 133.4 (C, d, J 10), 135.5 (C, d , J 16), 140.8 (C), 146.0 (CF, d, J 252), 148.6 (CH), 166.7 (COO); vmax/cm-1 3401, 1700, 1506, 1274; m/z 412 and 414 (M+ and M+2) detected with APCI MS (+). Example 3 Methyl 2,4,5-Triamino-3-fluorobenzoate (9)

[000155] Uma mistura de 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5) (40,0 g, 173,7 mmolss) e 5% de Pd/C (3,0 g, Tipo 487; 0,4% em mol de Pd com relação ao material de partida), em metanol (300,0 mL) e tetraidrofurano (300,0 mL) foi agitada a 2000 RPM, sob hidrogênio (0,35 mPa (~3,5 bar)), a 50 °C em um vaso de hidrogenização de 1,5 L. Após 6 horas o vaso foi purgado com nitrogênio e Análise de HPLC indicou que nenhum material de partida permaneceu. A mistura foi então filtrada sob pressão de nitrogênio e o filtro lavado completamente com THF (160 mL), para fornecer uma solução amarelo clara. O solvente foi removido por evaporação rotativa, para fornecer 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoato de metila (9) 37,5 g (93,3% peso/peso por RMN) como um sólido, rendimento de ~100%. 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,69 (3H, s, NMe), 4,20 (2H, br s, NH2), 5,24 (2H, br s, NH2), 5,70 (2H, br s, NH2), 6,83 (1H, d, J 1, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 51 (CH3), 98 (C, d, J 5), 110 (CH, d, J 2), 125 (C, d, J 6), 131 (C, d, J 12), 133 (C, d, J 12), 139 (CF, d, J 225), 166 (C=O). vmax/cm-1 3480, 3461, 3373, 3356, 3280, 3163, 1679, 1655, 1314. MS APCI (+) m/z 200 (M+1) detectado. Exemplo 4 Síntese de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (10) (método de acoplamento de arila catalisado por cobre) [000155] A mixture of methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (40.0 g, 173.7 mmols) and 5% Pd/C (3.0 g, Type 487 ; 0.4 mol% of Pd with respect to the starting material), in methanol (300.0 mL) and tetrahydrofuran (300.0 mL) was stirred at 2000 RPM, under hydrogen (0.35 mPa (~3. 5 bar)), at 50 °C in a 1.5 L hydrogenization vessel. After 6 hours the vessel was purged with nitrogen and HPLC analysis indicated that no starting material remained. The mixture was then filtered under nitrogen pressure and the filter washed thoroughly with THF (160 mL) to provide a light yellow solution. The solvent was removed by rotary evaporation to give methyl 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoate (9) 37.5 g (93.3% w/w NMR) as a solid, ~100% yield . 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 3.69 (3H, s, NMe), 4.20 (2H, br s, NH2), 5.24 (2H, br s, NH2), 5.70 (2H , br s, NH2), 6.83 (1H, d, J 1, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 51 (CH3), 98 (C, d, J 5), 110 (CH, d, J 2), 125 (C, d, J 6), 131 (C, d , J 12), 133 (C, d, J 12), 139 (CF, d, J 225), 166 (C=O). vmax/cm-1 3480, 3461, 3373, 3356, 3280, 3163, 1679, 1655, 1314. MS APCI (+) m/z 200 (M+1) detected. Example 4 Synthesis of 6-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid (10) (copper-catalyzed aryl coupling method)

[000156] Uma mistura de 6-amino-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol- 5-carboxilato de metila (6) (1,0 g, 4,4 mmols), iodeto de cobre (85,3 mg, 443,5 μmol) e isopropanol (10,0 mL, 130,8 mmols) foi agitada a 40°C durante 15 minutos. Carbonato de potássio (1,2 g, 8,9 mmols) e etileno glicol (551 mg, 8,9 mmols) foram então adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora sob uma armadilha Dean-Stark. Uma carga adicional de isopropanol (1,5 mL) foi adicionada, seguida por 4-bromo-2-cloroiodobenzeno (1,5 g, 4,4 mmols) em isopropanol (2 mL) durante 1 hora. Após 26 horas, Análise de HPLC mostrou que 81% do substrato de benzimidazol foi convertido em ácido 6-(4-bromo- 2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (10). Exemplo 5 Síntese de éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3H-benzoimidazol- 5-carboxílico (12) [000156] A mixture of methyl 6-amino-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazole-5-carboxylate (6) (1.0 g, 4.4 mmols), copper iodide (85.3 mg , 443.5 μmol) and isopropanol (10.0 mL, 130.8 mmol) was stirred at 40°C for 15 minutes. Potassium carbonate (1.2 g, 8.9 mmol) and ethylene glycol (551 mg, 8.9 mmol) were then added and the mixture was heated at reflux for 1 hour under a Dean-Stark trap. An additional charge of isopropanol (1.5 mL) was added, followed by 4-bromo-2-chloroiodobenzene (1.5 g, 4.4 mmols) in isopropanol (2 mL) for 1 hour. After 26 hours, HPLC analysis showed that 81% of the benzimidazole substrate was converted to 6-(4-bromo-2-chlorophenylamino)-7-fluoro-3-methyl-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid (10). Example 5 Synthesis of 6-amino-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxylic acid methyl ester (12)

[000157] A uma solução agitada de 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoato de metila (9) (7,58 g, 38,1 mmols) em THF (152 mL, 20 vol) foi adicionado ortoformiato de trietila (20,3 g, 22,8 mL, 137,0 mmols), seguido por adição em gotas de H2SO4 (9,33 g, 18 M, 94,1 mmols). A mistura foi então aquecida a 60°C durante 6 horas, ponto em que nenhum material de partida foi detectado por Análise de HPLC. O produto sólido foi filtrado e enxaguado com THF (150 mL, 20 vol), em seguida transferido para um vaso de reação, suspenso em água (150 mL) e a mistura resultante foi neutralizada a cerca de pH 7,5 com 2 N de NaOH. Após agitação durante 30 minutos, a suspensão foi filtrada e o produto sólido foi secado em um forno a vácuo a 55°C, durante a noite para fornecer éster de metila de ácido 6-amino-7-flúor-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (12) 7,5 g, 94% de rendimento (100% de área por HPLC). 1H RMN (400 Hz, d6 DMSO) δ 3,53 (1H, br s, NH), 3,85, (3H, s, OMe), 6,10 (2H, br s, NH2), 7,90 (1H, s, Ar-H), 7,20 (1H, s, Ar-H). MS APCI (+) m/z 210 (M+1) detectado com MS APCI (+).Exemplo 6 Síntese de ácido 2,4-diamino-3-flúor-5-nitrobenzóico (13) CO2H CO2H [000157] To a stirred solution of methyl 2,4,5-triamino-3-fluorobenzoate (9) (7.58 g, 38.1 mmols) in THF (152 mL, 20 vol) was added triethyl orthoformate ( 20.3 g, 22.8 mL, 137.0 mmols), followed by dropwise addition of H2SO4 (9.33 g, 18 M, 94.1 mmols). The mixture was then heated at 60°C for 6 hours, at which point no starting material was detected by HPLC Analysis. The solid product was filtered and rinsed with THF (150 mL, 20 vol), then transferred to a reaction vessel, suspended in water (150 mL) and the resulting mixture was neutralized to about pH 7.5 with 2 N of NaOH. After stirring for 30 minutes, the suspension was filtered and the solid product was dried in a vacuum oven at 55°C overnight to provide 6-amino-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-acid methyl ester. carboxylic acid (12) 7.5 g, 94% yield (100% area by HPLC). 1H NMR (400 Hz, d6 DMSO) δ 3.53 (1H, br s, NH), 3.85, (3H, s, OMe), 6.10 (2H, br s, NH2), 7.90 ( 1H, s, Ar-H), 7.20 (1H, s, Ar-H). MS APCI (+) m/z 210 (M+1) detected with MS APCI (+).Example 6 Synthesis of 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoic acid (13) CO2H CO2H

[000158] Uma suspensão de ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (1) (5 g) e hidróxido de amônio (7,7 gramas, 25% em peso de NH3 em H2O, 4,9 equivalentes) em pirrolidinona de N-metila (12,5 mL) foi aquecida a 80-90°C em um reator selado. Durante a reação a mistura tornou-se homogênea e a pressão subiu para 0,04 mPa (0,4 bar). Após 1,75 hora. Análise de HPLC mostrou conversão incompleta e uma outra carga de hidróxido de amônio (2 g, 25% em peso de NH3 em H2O) foi adicionada, seguida por aquecimento a 80-90°C no reator selado por mais 1,5 hora. Após este tempo Análise de HPLC indicou >99% de conversão e a mistura foi deixada resfriar até temperatura ambiente durante a noite. Os conteúdos do reator foram então adicionados à água (100 mL), produzindo uma solução marrom homogênea, com um pH de 9,4. Ácido acético foi então adicionado à mistura até o pH ficar 6. Após resfriamento para 0 °C o produto foi isolado por filtragem e lavado com uma mistura de água (10 mL) e MeOH (10 mL), em seguida secado em um forno a vácuo a 50°C, para fornecer 4,4 g (86% de rendimento) de ácido 2,4-diamino-3-flúor-5- nitrobenzóico (2) (HPLC pureza de 99,7 a %). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 7,27 (2H, br s, NH2), 7,31 (2H, br s, NH2), 8,46, (1H, s, Ar-H), 13,10 (1H, br, CO2H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 102 (C), 123 (C), 127 (CH), 136 (d, J 229, CF), 138 (C), 143 (CF), 168 (C=O). Exemplo 7 Síntese de 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5) [000158] A suspension of 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (1) (5 g) and ammonium hydroxide (7.7 grams, 25% by weight of NH3 in H2O, 4.9 equivalents) in N-methyl pyrrolidinone (12.5 mL) was heated to 80-90°C in a sealed reactor. During the reaction the mixture became homogeneous and the pressure rose to 0.04 mPa (0.4 bar). After 1.75 hours. HPLC analysis showed incomplete conversion and another charge of ammonium hydroxide (2 g, 25 wt% NH3 in H2O) was added, followed by heating at 80-90°C in the sealed reactor for a further 1.5 hours. After this time HPLC analysis indicated >99% conversion and the mixture was allowed to cool to room temperature overnight. The contents of the reactor were then added to water (100 mL), producing a homogeneous brown solution with a pH of 9.4. Acetic acid was then added to the mixture until the pH was 6. After cooling to 0 °C the product was isolated by filtration and washed with a mixture of water (10 mL) and MeOH (10 mL), then dried in an oven at vacuum at 50°C, to provide 4.4 g (86% yield) of 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoic acid (2) (HPLC 99.7% purity). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 7.27 (2H, br s, NH2), 7.31 (2H, br s, NH2), 8.46, (1H, s, Ar-H), 13, 10 (1H, br, CO2H). 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 102 (C), 123 (C), 127 (CH), 136 (d, J 229, CF), 138 (C), 143 (CF), 168 (C=O ). Example 7 Synthesis of methyl 2,4-Diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5)

[000159] Etapa 1: Ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3): A uma mistura de ácido 2,3,4-triflúor-5-nitrobenzóico (2) (167,2 g, 0,756 mol, 1 equiv) em 400 mL de água destilada foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (28% de solução de NH3; 340 g, 380 mL, 4,23 mols, 5,6 equiv.) assegurando que temperatura interna ficou abaixo de 6,0°C durante 2 a 2,5 horas. A mistura foi agitada durante 50 minutos e em seguida aquecida até temperatura ambiente durante 3 a 4 horas. Quando a reação foi >90% completada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada e HCl concentrada (350 mL) foi então adicionada em gotas para ajustar pH = 2. A suspensão foi agitada durante 1 hora com resfriamento com banho de gelo e filtrada. A massa foi enxagüada com 1 L de água destilada e em seguida com 350 mL de MTBE. A massa foi secada em forno a 48°C durante a noite para fornecer 134,9 g de um sólido amarelo. HPLC foi 83,6 a% (220 nm) e 96,96 a % (254 nm). O filtrado de MTBE foi concentrado em um evaporador giratório e bombeado durante a noite para fornecer 9,9 g de uma segunda colheita como um sólido amarelo: HPLC foi 81,1 a% (220 nm) e 95,40 a% (254 nm). Rendimento combinada de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) foi 144,8 g (88%). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 8,0 (2H, br s, NH2) 8,42 (1H, dd, J 1,5, 7,6, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,9, -129,0. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 106 (C, d, J 10), 126 (CH), 128 (C), 140 (C-F, dd, J 241, 16), 140,8 (C, dd, J 12, 4), 153 (C-F, dd, J 263, 11), 164 (COOH). IR vmax/cm-1 3494, 3383, 1697, 1641, 1280. MS APCI (-) m/z 217 (M-1) detectado. [000159] Step 1: 4-Amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid (3): To a mixture of 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid (2) (167.2 g, 0.756 mol, 1 equiv) in 400 mL of distilled water was added concentrated ammonium hydroxide (28% NH3 solution; 340 g, 380 mL, 4.23 mol, 5.6 equiv.) ensuring that the internal temperature remained below 6 .0°C for 2 to 2.5 hours. The mixture was stirred for 50 minutes and then warmed to room temperature for 3 to 4 hours. When the reaction was >90% complete by HPLC, the reaction mixture was cooled in an ice-water bath and concentrated HCl (350 mL) was then added dropwise to adjust pH = 2. The suspension was stirred for 1 hour with cooling. with an ice bath and filtered. The mass was rinsed with 1 L of distilled water and then with 350 mL of MTBE. The mass was dried in an oven at 48°C overnight to provide 134.9 g of a yellow solid. HPLC was 83.6% (220 nm) and 96.96% (254 nm). The MTBE filtrate was concentrated in a rotary evaporator and pumped overnight to provide 9.9 g of a second crop as a yellow solid: HPLC was 81.1% (220 nm) and 95.40% (254 nm ). Combined yield of 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid (3) was 144.8 g (88%). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 8.0 (2H, br s, NH2) 8.42 (1H, dd, J 1.5, 7.6, Ar-H). 19F NMR (376 MHz, d6 DMSO) δ -153.9, -129.0. 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 106 (C, d, J 10), 126 (CH), 128 (C), 140 (CF, dd, J 241, 16), 140.8 (C, dd, J 12, 4), 153 (CF, dd, J 263, 11), 164 (COOH). IR vmax/cm-1 3494, 3383, 1697, 1641, 1280. MS APCI (-) m/z 217 (M-1) detected.

[000160] Etapa 2: 4-Amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4): TMSCl (132 g, 1,21 mol, 2,0 equiv) foi adicionado durante 5 minutos a uma suspensão de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (3) (132,3 g, 0,607 mol, 1 equiv) em 325 mL de MeOH. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 15 horas. Uma vez a reação foi completada por HPLC, a mistura de reação foi resfriada em um banho de água gelada durante 45 minutos. Em seguida a mistura de reação foi filtrada e a massa foi lavada com 65 mL de MeOH. A massa úmida foi secada durante a noite a 55°C sob vácuo elevado para fornecer 128,8 g (92%) de éster de metila de ácido 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzóico (4). HPLC foi 97,9 a% (220 nm) e 99,2 a % (254 nm). 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO) δ 3,84 (3H, s, OMe), 8,1 (2H, br s, NH2), 8,43 (1H, aparente dd, J 1,9, 7,2, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, d6 DMSO) δ -153,6, -129,2. 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3O), 105 (C, d, J 10), 125 (CH, t, J 2,7,), 128 (CH, d, J 5), 140 (C-F, dd, J 244, 15,), 141 (C, dd, J 14, 5), 152 (CF, dd, J 263, 11), 162 (COO, t, J 3). IR vmax/cm-1 3433, 3322, 1699, 1637, 1548, 1342, 1234. MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detectado. [000160] Step 2: Methyl 4-Amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoate (4): TMSCl (132 g, 1.21 mol, 2.0 equiv) was added for 5 minutes to an acid suspension 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid (3) (132.3 g, 0.607 mol, 1 equiv) in 325 mL of MeOH. The mixture was heated at reflux for 15 hours. Once the reaction was completed by HPLC, the reaction mixture was cooled in an ice-water bath for 45 minutes. Then the reaction mixture was filtered and the mass was washed with 65 mL of MeOH. The wet mass was dried overnight at 55°C under high vacuum to provide 128.8 g (92%) of 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoic acid methyl ester (4). HPLC was 97.9% (220 nm) and 99.2% (254 nm). 1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 3.84 (3H, s, OMe), 8.1 (2H, br s, NH2), 8.43 (1H, apparent dd, J 1.9, 7.2 , Ar-H). 19F NMR (376 MHz, d6 DMSO) δ -153.6, -129.2. 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3O), 105 (C, d, J 10), 125 (CH, t, J 2.7,), 128 (CH, d, J 5), 140 ( CF, dd, J 244, 15,), 141 (C, dd, J 14, 5), 152 (CF, dd, J 263, 11), 162 (COO, t, J 3). IR vmax/cm-1 3433, 3322, 1699, 1637, 1548, 1342, 1234. MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detected.

[000161] Etapa 3: 2,4-Diamino-3-flúor-5-nitrobenzoato de metila (5): A ura solução agitada de 4-arino-2,3-diflúor-5-nitrobenzoato de metila (4) (33,0 g, 142,15 mmols) em 1,4-dioxano (165 mL, 1,93 mol), em um vaso de pressão de vidro de 250 mL, foi adicionada uma solução aquosa de amônia (39 g, 711 mmols, 42,9 mL, 16,5 M). O vaso foi então aquecido em um banho de imersão em uma temperatura de banho entre 79 e 105°C, durante 80 minutos, tempo durante o qual a pressão interna variou entre 0,02 e 0,27 mPa (0,2 e 2,7 bar). A pressão foi então liberada lentamente e a mistura foi tratada com água (330 mL, 10 vol). A suspensão resultante foi agitada durante 20 minutos e então filtrada sob vácuo, e o sólido foi lavado com água (33 mL, 1 vol). O sólido foi sugado a seco, em seguida secado em um forno a vácuo a 50°C para fornecer 2,4-diamino-3-flúor- 5-nitrobenzoato de metila (5) (32,6 g, 92% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, d6 DMSO) δ 3,83, (3H, s, OMe), 7,20 (2H, br, NH2), 7,37 (2H, br, NH2), 8,47 (1H, s, Ar-H). 13C RMN (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3), 101 (C), 122 (C), 126 (CH), 134 (C), 137 (C), 142 (C), 166 (C=O). vmax/cm-1 3474, 3358, 1697, 1633, 1528, 1435, 1317, 1285.[000161] Step 3: Methyl 2,4-Diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5): A stirred solution of methyl 4-aryne-2,3-difluoro-5-nitrobenzoate (4) (33 .0 g, 142.15 mmols) in 1,4-dioxane (165 mL, 1.93 mol), in a 250 mL glass pressure vessel, an aqueous ammonia solution (39 g, 711 mmols, 42.9 mL, 16.5 M). The vessel was then heated in an immersion bath at a bath temperature between 79 and 105°C for 80 minutes, during which time the internal pressure varied between 0.02 and 0.27 mPa (0.2 and 2. 7 bar). The pressure was then slowly released and the mixture was treated with water (330 mL, 10 vol). The resulting suspension was stirred for 20 minutes and then filtered under vacuum, and the solid was washed with water (33 ml, 1 vol). The solid was sucked dry, then dried in a vacuum oven at 50°C to provide methyl 2,4-diamino-3-fluoro-5-nitrobenzoate (5) (32.6 g, 92% yield). as a yellow solid. 1H NMR (500 MHz, d6 DMSO) δ 3.83, (3H, s, OMe), 7.20 (2H, br, NH2), 7.37 (2H, br, NH2), 8.47 (1H, s, Ar-H). 13C NMR (100 MHz, d6 DMSO) δ 52 (CH3), 101 (C), 122 (C), 126 (CH), 134 (C), 137 (C), 142 (C), 166 (C=O ). vmax/cm-1 3474, 3358, 1697, 1633, 1528, 1435, 1317, 1285.

[000162] A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dos princípios da invenção. Além disso, visto que numerosas modificações e alterações serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, não é desejado limitar a invenção à construção exata e processo mostrado como descrito acima. Conseqüentemente, todas as modificações adequadas e equivalentes podem ser considerados incluírem-se no escopo da invenção como definido pelas reivindicações que seguem.[000162] The previous description is considered to illustrate only the principles of the invention. Furthermore, since numerous modifications and changes will be readily apparent to those skilled in the art, it is not desired to limit the invention to the exact construction and process shown as described above. Accordingly, all suitable modifications and equivalents may be considered to fall within the scope of the invention as defined by the following claims.

[000163] As palavras "compreendem," "compreendendo," "incluem," "incluindo," e "inclui" quando usadas neste relatório descritivo e nas seguintes reivindicações são destinadas a especificar a presença de aspectos estabelecidos, números inteiros, componentes, ou etapas, porém elas não impedem a presença ou adição de um ou mais outros aspectos, números inteiros, componentes, etapas, ou grupos destes.[000163] The words "comprise," "comprising," "include," "including," and "includes" when used in this specification and the following claims are intended to specify the presence of established aspects, integers, components, or steps, but they do not preclude the presence or addition of one or more other aspects, integers, components, steps, or groups thereof.

Claims (7)

1. Processo para preparar composto de Fórmula Ia-1, e sais do mesmo, na qual: Z é -C(=O)OR1; ou R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 é hidrogênio; X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F, Cl, Br e I; X5 é F, Cl, Br ou I; R10 é C1-C6 alquila; o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: nitrar um composto apresentando a Fórmula na qual X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato, para fornecer um composto de Fórmula II, tratar o referido composto de Fórmula II em temperaturas e/ou pressão elevadas com dois ou mais equivalentes de (i) um reagente que contém ou gera amônia; ou (ii) uma amina primária diferente de uma amina aromática; ou (iii) um reagente selecionado de equivalentes de amida ou amônia protegida, nucleófilos de nitrogênio apresentando a Fórmula MNR2R2a, na qual M é um metal e sililamidas metálicas, para fornecer um composto de Fórmula VI-11, na qual A é -NR2R2a, R2a é hidrogênio; reduzir o referido composto de Fórmula VI-11 para fornecer o composto de Fórmula VIIa-1, ciclizar o referido composto de Fórmula VIIa-1 para fornecer o composto de Fórmula VIIIa-1, acoplar o referido composto de Fórmula VIIIa-1 com um reagente apresentando a Fórmula na qual X6 é F, Cl, Br, I ou -OSO2CF3, (1) em temperatura elevada e na presença de uma base, ou (ii) na presença de um catalisador organometálico e uma base, para fornecer o referido composto de Fórmula Ia-1; em que a referida ciclização compreende tratar o referido composto de Fórmula VII-1, com dois ou mais equivalentes de formaldeído ou dietoximetano na presença de um ácido para fornecer o referido composto de Fórmula VIIIa-1.1. Process for preparing compound of Formula Ia-1, and salts thereof, in which: Z is -C(=O)OR1; or R1 is hydrogen or C1-C6 alkyl; R2 is hydrogen; X1 and X2 are independently selected from hydrogen, F, Cl, Br and I; X5 is F, Cl, Br or I; R10 is C1-C6 alkyl; said process being characterized by the fact that it comprises: nitrating a compound presenting the Formula in which X3 and X4 are independently F, Cl, Br, I, or a sulfonate ester, to provide a compound of Formula II, treating said compound of Formula II at elevated temperatures and/or pressure with two or more equivalents of (i) a reagent that contains or generates ammonia; or (ii) a primary amine other than an aromatic amine; or (iii) a reagent selected from protected amide or ammonia equivalents, nitrogen nucleophiles having Formula MNR2R2a, in which M is a metal and metal silylamides, to provide a compound of Formula VI-11, in which A is -NR2R2a, R2a is hydrogen; reducing said compound of Formula VI-11 to provide the compound of Formula VIIa-1, cyclizing said compound of Formula VIIa-1 to provide the compound of Formula VIIIa-1, coupling said compound of Formula VIIIa-1 with a reagent having the Formula wherein X6 is F, Cl, Br, I or -OSO2CF3, (1) at elevated temperature and in the presence of a base, or (ii) in the presence of an organometallic catalyst and a base, to provide said compound of Formula Ia -1; wherein said cyclization comprises treating said compound of Formula VII-1 with two or more equivalents of formaldehyde or diethoxymethane in the presence of an acid to provide said compound of Formula VIIIa-1. 2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula VIIIa-1, e sais deste, na qual Z é -C(=O)OR1 R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 e R2a são hidrogênio; X5 é F, Cl, Br ou I; e R10 é C1-C6 alquila.2. Compound, characterized by the fact that it has the formula VIIIa-1, and salts thereof, in which Z is -C(=O)OR1 R1 is hydrogen or C1-C6 alkyl; R2 and R2a are hydrogen; X5 is F, Cl, Br or I; and R10 is C1-C6 alkyl. 3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula VI, na qual Z é -C(=O)OR1 A é NR2R2a; B é NR2bR2c; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 e R2b são hidrogênio; R2a e R2c são hidrogênio; X5 é F, Cl, Br ou I.3. Compound, characterized by the fact that it has formula VI, in which Z is -C(=O)OR1 A is NR2R2a; B is NR2bR2c; R1 is hydrogen or C1-C6 alkyl; R2 and R2b are hydrogen; R2a and R2c are hydrogen; X5 is F, Cl, Br or I. 4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C6 alquila.4. Process according to claim 1, characterized by the fact that R1 is C1-C6 alkyl. 5. Processo para preparar composto de Fórmula Ia-1, e sais deste, na qual Z é -C(=O)OR1; R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 é hidrogênio; X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F, Cl, Br ou I; X5 é F, Cl, Br ou I; R10 é C1-C6 alquila; o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende: acoplar um composto de Fórmula VIIIa-1, na qual R2a é hidrogênio, com um reagente apresentando a Fórmula X, na qual X6 é F, Cl, Br, I ou -OSO2CF3, na presença de um catalisador organometálico e de uma base em um solvente apropriado.5. Process for preparing compound of Formula Ia-1, and salts thereof, in which Z is -C(=O)OR1; R1 is hydrogen or C1-C6 alkyl; R2 is hydrogen; X1 and X2 are independently selected from hydrogen, F, Cl, Br or I; X5 is F, Cl, Br or I; R10 is C1-C6 alkyl; said process being characterized by the fact that it comprises: coupling a compound of Formula VIIIa-1, in which R2a is hydrogen, with a reactant having the Formula in which X6 is F, Cl, Br, I or -OSO2CF3, in the presence of an organometallic catalyst and a base in an appropriate solvent. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C6 alquila.6. Compound according to claim 2, characterized by the fact that R1 is C1-C6 alkyl. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.7. Compound according to claim 6, characterized by the fact that R1 is methyl.
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