JP2018131415A - Method for producing l-carnosine derivative and its salt - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の新規な製造方法に関するものであり、さらには、該方法で得られたＬ−カルノシン誘導体またはその塩から、Ｌ−カルノシンあるいはその塩、または、Ｌ−アンセリンあるいはその塩を製造する新規な製造方法に関するものである。なお、本発明の方法において、Ｌ−カルノシン誘導体は、Ｌ−カルノシン、およびＬ−アンセリンを含むものを指す。そして、Ｌ−カルノシン化合物は、Ｌ-カルノシン、Ｌ−アンセリン、およびそれらのエステル基を保護した化合物を含むものを指す。 The present invention relates to a novel method for producing an L-carnosine derivative or a salt thereof, and further, from an L-carnosine derivative or a salt thereof obtained by the method, L-carnosine or a salt thereof, or L- The present invention relates to a novel production method for producing anserine or a salt thereof. In the method of the present invention, the L-carnosine derivative refers to one containing L-carnosine and L-anserine. And an L-carnosine compound refers to what contains the compound which protected L-carnosine, L-anserine, and those ester groups.
下記式（５） Following formula (5)
（式中、
Ｒ５は、水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｘ５、およびＸ６は、それぞれ、酸であり、
ｑは０以上１以下の範囲の数であり、ｒは０以上１以下の範囲の数であり、ｑ＋ｒは０以上２以下の範囲となり、ｑ＋ｒが０を超える場合に塩となる）
で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩は、Ｒ５が水素原子であるＬ−カルノシンでは、組織修復促進作用、免疫調整作用、抗炎症作用を有していることから、医薬品や健康食品などの需要が高まっている。また、該Ｌ−カルノシンは、容易に金属とキレート結合をつくることから、亜鉛と錯形成したポラプレジンクなどの抗潰瘍薬、味覚障害治療薬へ応用されている。さらに、Ｒ５がアルキル基、例えば、メチル基であるＬ−アンセリンは、尿酸値降下作用を有していることから、痛風を抑制するサプリメントとして需要が高まっている。
(Where
R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
X 5 and X 6 are each an acid,
q is a number in the range of 0 to 1, r is a number in the range of 0 to 1, q + r is in the range of 0 to 2, and when q + r exceeds 0, it is a salt)
The L-carnosine derivative represented by the formula (I) or a salt thereof has a tissue repair promoting action, an immunomodulating action, and an anti-inflammatory action in L-carnosine where R 5 is a hydrogen atom. Demand is increasing. In addition, since L-carnosine easily forms a chelate bond with a metal, it is applied to antiulcer drugs such as polaprezinc complexed with zinc, and therapeutic agents for taste disorders. Furthermore, L-anserine, in which R 5 is an alkyl group, for example, a methyl group, has a uric acid level lowering action, and therefore demand is increasing as a supplement for suppressing gout.
前記Ｌ−カルノシン誘導体は、通常、以下の方法で合成されている。具体的には、Ｌ−ヒスチジン又はその誘導体と、シアノ酢酸エステルとを反応させる方法（例えば、特許文献１参照）、Ｌ−ヒスチジン又はその誘導体とＮ−トリフルオロアセチル誘導体とを反応させる方法（例えば、非特許文献１参照）、又は、Ｌ−ヒスチジン誘導体とＮ−フタロイル誘導体とを反応させる方法（特許文献２参照）が知られている。 The L-carnosine derivative is usually synthesized by the following method. Specifically, a method of reacting L-histidine or a derivative thereof with a cyanoacetate (for example, see Patent Document 1), a method of reacting L-histidine or a derivative thereof with an N-trifluoroacetyl derivative (for example, , Non-Patent Document 1) or a method of reacting an L-histidine derivative and an N-phthaloyl derivative (see Patent Document 2) is known.
しかしながら、前記従来方法では、以下の点で改善の余地があった。例えば、特許文献１に記載の方法では、比較的高温（例えば、１２０℃）で反応させても、収率が低いという点で改善の余地があった。また、この方法では、シアノ基で保護されたＬ−カルノシン誘導体を、水素還元によって該シアノ基をアミノ基にするため、製造コストが比較的高くなる傾向にあった。 However, the conventional method has room for improvement in the following points. For example, in the method described in Patent Document 1, there is room for improvement in that the yield is low even if the reaction is performed at a relatively high temperature (for example, 120 ° C.). In this method, the L-carnosine derivative protected with a cyano group is converted to an amino group by hydrogen reduction, so that the production cost tends to be relatively high.
また、非特許文献１に記載の方法では、活性化剤としてニトロフェノールを使用しなければならず、後処理工程が煩雑になるという点で改善の余地があった。さらに、原料となるＮ−トリフルオロアセチル誘導体が高価であり、工業的な生産を考えると他原料での製造が望まれていた。 In the method described in Non-Patent Document 1, nitrophenol must be used as an activator, and there is room for improvement in that the post-treatment process becomes complicated. Furthermore, the N-trifluoroacetyl derivative used as a raw material is expensive, and production from other raw materials has been desired in view of industrial production.
また、特許文献２の方法では、Ｌ−ヒスチジンの３箇所に保護基を導入した誘導体を使用しており、この誘導体自体の製造が難しいという点で改善の余地があった。また、フタロイル基の脱保護反応を行う際に、爆発性のあるヒドラジンを使用しており、高度な製造設備を使用しなければならなかった。 Moreover, in the method of patent document 2, the derivative | guide_body in which the protective group was introduce | transduced into three places of L-histidine is used, and there existed room for improvement at the point that manufacture of this derivative itself was difficult. In addition, explosive hydrazine was used for the deprotection reaction of the phthaloyl group, and advanced production equipment had to be used.
Ｌ−カルノシン誘導体は、前記の通り、医薬品にも適用されており、その適用範囲は広い。そのため、なるべく安全かつ簡便な方法で、収率よく製造することができれば、その工業的利用価値はさらに高くなる。 As described above, the L-carnosine derivative is also applied to pharmaceuticals, and its application range is wide. Therefore, if it can be produced in a yield with a safe and simple method as much as possible, its industrial utility value is further increased.
したがって、本発明の目的は、安全かつ簡便な方法でＬ−カルノシン誘導体を製造する方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing an L-carnosine derivative by a safe and simple method.
本発明者等は、上記課題を解決するために、鋭意検討を行った。そして、Ｌ−ヒスチジン及びその誘導体、並びにそれらの塩（以下、単に、「Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩」とする場合もある）と反応させる、原料化合物について検討を行った。その結果、Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させた後、反応系内を酸性雰囲気下とし、さらに、置換ベンジル基および必要に応じてエステル基を除去（脱保護）することにより、比較的柔和な条件であっても、最終的に得られるＬ−カルノシン誘導体（またはその塩）の収率を高くできることを見出し、本発明を完成するに至った。 In order to solve the above problems, the present inventors have conducted intensive studies. And the raw material compound made to react with L-histidine and its derivative (s), and those salts (it may only be mentioned only as "L-histidine compound or its salt" hereafter) was examined. As a result, after reacting the N-substituted benzyl-carboxy anhydride with the L-histidine compound or a salt thereof in the presence of a base, the reaction system was placed in an acidic atmosphere, and further substituted benzyl group and, if necessary, By removing (deprotecting) the ester group, it was found that the yield of the finally obtained L-carnosine derivative (or its salt) can be increased even under relatively mild conditions, and the present invention was completed. It came to do.
すなわち、第一の本発明は、
下記式（１）
That is, the first aspect of the present invention is
Following formula (1)
（式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を３個まで有してもいてもよいフェニル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数が２〜１２のジアルキルアミノ基であり、
ａは、０〜３の整数である。）
で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、
下記式（２）
(Where
R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group that may have up to 3 substituents;
R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms,
a is an integer of 0-3. )
An N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by
Following formula (2)
（式中、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｒ５は、水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスジン化合物塩となる。）
で示されるＬ−ヒスジン化合物またはその塩とを、
塩基の存在下で反応させた後、反応系内を酸性雰囲気として少なくとも脱炭酸反応を行うことにより、
下記式（３）
(Where
R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent,
R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
X 1 and X 2 are each an acid,
m is a number in the range of 0 to 1, n is a number in the range of 0 to 1, m + n is in the range of 0 to 2, and when m + n exceeds 0, an L-histidine compound salt is obtained. . )
An L-histidine compound represented by the formula:
After the reaction in the presence of a base, by performing at least a decarboxylation reaction with an acidic atmosphere in the reaction system,
Following formula (3)
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ４、およびＲ５は、前記式（２）におけるものと同義であり
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合に塩となる。）
で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法である。
(Where
R 1 , R 2 , R 3 and a have the same meanings as those in the formula (1),
R 4 and R 5 have the same meanings as those in formula (2), X 3 and X 4 are each an acid,
o is a number in the range of 0 to 1, p is a number in the range of 0 to 1, o + p is in the range of 0 to 2, and a salt is formed when o + p exceeds 0. )
In which the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative or a salt thereof is produced.
第一の本発明においては、前記脱炭酸反応を、ｐＨが１以上７未満の範囲で実施することが好ましい。 In 1st this invention, it is preferable to implement the said decarboxylation reaction in the range whose pH is 1 or more and less than 7.
第二の本発明は、第一の本発明の方法により、前記式（３）Ｎ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造した後、
貴金属触媒存在下、得られたＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と水素とを接触させて脱置換ベンジル反応を行うことにより、
下記式（４）
According to a second aspect of the present invention, after the above formula (3) N-substituted benzyl-L-carnosine derivative or a salt thereof is produced by the method of the first aspect of the present invention,
In the presence of a noble metal catalyst, the obtained N-substituted benzyl-L-carnosine derivative or a salt thereof is contacted with hydrogen to perform a desubstituted benzyl reaction,
Following formula (4)
（式中、
Ｒ４、およびＲ５は、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｘ３、Ｘ４、ｏ、およびｐは、それぞれ、前記式（３）におけるものと同義である。）で示されるＬ−カルノシン化合物またはその塩を製造する方法である。
(Where
R 4 and R 5 have the same meaning as in the formula (2),
X 3 , X 4 , o, and p are respectively synonymous with those in the formula (3). Is a method for producing an L-carnosine compound or a salt thereof.
第一、および第二の本発明において、Ｒ４が水素原子の場合には、最終的に得られるＬ−カルノシン化合物またはその塩は、Ｌ−カルノシンあるいはその塩、または、Ｌ−アンセリンまたはその塩となる。Ｒ４がその他の基（Ｒ４１）、具体的には、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基である場合には、前記式（３）の化合物（下記式（３’）で示される化合物）の脱置換ベンジル反応、および脱エステル反応を行うことにより、Ｌ−カルノシンあるいはその塩、または、Ｌ−アンセリンまたはその塩を製造することができる。なお、脱置換ベンジル反応、および脱エステル反応は、何れの反応を先に行ってもよい。 In the first and second inventions, when R 4 is a hydrogen atom, the finally obtained L-carnosine compound or a salt thereof is L-carnosine or a salt thereof, or L-anserine or a salt thereof. It becomes. When R 4 is another group (R 41 ), specifically, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted benzyl group, the compound of the above formula (3) L-carnosine or a salt thereof, or L-anserine or a salt thereof can be produced by carrying out a desubstituted benzyl reaction and a deesterification reaction of (a compound represented by the following formula (3 ′)). Note that any of the desubstituted benzyl reaction and the deesterification reaction may be performed first.
第三の本発明は、
下記式（１）
The third aspect of the present invention is
Following formula (1)
（式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を３個まで有してもいてもよいフェニル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数が２〜１２のジアルキルアミノ基であり、
ａは、０〜３の整数である。）
で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物である。
(Where
R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group that may have up to 3 substituents;
R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms,
a is an integer of 0-3. )
N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by
また、第四の本発明は、
下記式（３）
The fourth aspect of the present invention is
Following formula (3)
（式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を３個まで有してもいてもよいフェニル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数が２〜１２のジアルキルアミノ基であり、
ａは、０〜３の整数であり
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｒ５は、水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合に塩となる。）
で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩である。
(Where
R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group that may have up to 3 substituents;
R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms,
a is an integer of 0 to 3, and R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent,
R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
X 3 and X 4 are each an acid;
o is a number in the range of 0 to 1, p is a number in the range of 0 to 1, o + p is in the range of 0 to 2, and a salt is formed when o + p exceeds 0. )
Or an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative or a salt thereof.
本発明の方法によれば、特定の原料、すなわち、前記式（１）で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物を原料とすることにより、比較的柔和な条件で高収率のＬ−カルノシン誘導体（またはその塩）を製造することができる。そのため、より簡便な方法で製造しながらＬ−カルノシン誘導体の製造コストを安価なものとすることができるため、本発明の工業的利用価値は高い。 According to the method of the present invention, by using a specific raw material, that is, an N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by the above formula (1) as a raw material, a high yield of L-carnosine under relatively mild conditions. Derivatives (or their salts) can be prepared. Therefore, the production cost of the L-carnosine derivative can be reduced while being produced by a simpler method, and thus the industrial utility value of the present invention is high.
本発明は、特定の原料、すなわち、前記式（１）で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む、Ｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法である。以下、順を追って説明する。 The present invention includes a step of reacting a specific raw material, that is, an N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by the formula (1), with an L-histidine compound or a salt thereof in the presence of a base. -A method for producing carnosine or a salt thereof. In the following, description will be given in order.
（Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物）
本発明においては、
下記式（１）
(N-substituted benzyl-carboxy anhydride)
In the present invention,
Following formula (1)
で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物（以下、単に、「Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物」とする場合もある。）を原料とすることを最大の特徴とする。前記式（１）で示される化合物は、新規な化合物である。 The most characteristic feature is that the raw material is an N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by the formula (hereinafter sometimes referred to simply as “N-substituted benzyl-carboxy anhydride”). The compound represented by the formula (1) is a novel compound.
前記式（１）において、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を３個まで有してもいてもよいフェニル基である。 In the formula (1), R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group which may have up to 3 substituents.
炭素数１〜６のアルキル基としては、中でも、炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。かかるアルキル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよい。その中でも、特に好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。 Among these, the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Such an alkyl group may be linear or branched. Among these, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group are particularly preferable.
フェニル基が有する置換基は、特に制限されるものではないが、炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。炭素数１〜６のアルキル基は、前記アルキル基と同様の基が挙げられる。また、Ｒ１、およびＲ２は、置換基を有さない単なるフェニル基であってもよい。 The substituent that the phenyl group has is not particularly limited, but an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include the same groups as the alkyl group. R 1 and R 2 may be a simple phenyl group having no substituent.
中でも、Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物の生産性、および最終的に得られるＬ−カルノシン誘導体またはその塩の生産性を考慮すると、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子であることが好ましい。 Among these, in consideration of the productivity of N-substituted benzyl-carboxy anhydride and the productivity of the finally obtained L-carnosine derivative or a salt thereof, R 1 and R 2 may each be a hydrogen atom. preferable.
また、Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数が２〜１２のジアルキルアミノ基であり、ａは、０〜３の整数である。中でも、Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物の生産性、および最終的に得られるＬ−カルノシン誘導体またはその塩の生産性を考慮すると、ａが０となることが好ましい。 R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms, and a is 0 to 3 It is an integer. Among these, a is preferably 0 in consideration of the productivity of the N-substituted benzyl-carboxy anhydride and the productivity of the finally obtained L-carnosine derivative or a salt thereof.
すなわち、前記式（１）で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物において、窒素原子と結合する保護基は、ベンジル基であることが好ましい。 That is, in the N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by the formula (1), the protecting group bonded to the nitrogen atom is preferably a benzyl group.
Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物は新規な化合物であるが、公知の方法を利用、組み合わせることにより、製造できる。例えば、置換ベンジル基がベンジル基である化合物は、アクリル酸エチルエステルから製造することができる。例えば、ＷＯ２００７１０２１２７およびＪ． Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ． ２００１， ６６， ６５４１等を参照して製造することができる。具体的には、次の４段階で合成することができる。 N-substituted benzyl-carboxy anhydride is a novel compound, but can be produced by utilizing and combining known methods. For example, a compound in which the substituted benzyl group is a benzyl group can be produced from acrylic acid ethyl ester. For example, WO2007102127 and J.I. Org. Chem. 2001, 66, 6541 and the like. Specifically, it can be synthesized in the following four stages.
先ず、触媒量の塩基の存在下、アクリル酸エチルエステルとアミン化合物とを反応させる（第１工程）。次いで、得られたＮ−置換ベンジル−β−アラニンエチルエステルと二炭酸ジ−ｔ−ブチルとを反応させて、Ｎ−置換ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンエチルエステルを合成する（第二工程）。第二工程における式において、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニル基を指す。次いで、水酸化アルカリ金属とＮ−置換ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンエチルエステルとを反応させて、Ｎ−置換ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを合成する（第三工程）。第三工程における式にといて、Ｍはアルカリ金属を指す。そして、最後に、得られたＮ−ベンジル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、および塩化オキサリルを反応させて、Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物を合成することができる（第四工程）。なお、以下、本発明において、ベンジル基をＢｎ基とする場合もある。なお、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびａは、前記式（１）にけるものと同義である。 First, acrylic acid ethyl ester is reacted with an amine compound in the presence of a catalytic amount of a base (first step). Next, the obtained N-substituted benzyl-β-alanine ethyl ester is reacted with di-t-butyl dicarbonate to synthesize N-substituted benzyl-Nt-butoxycarbonyl-β-alanine ethyl ester ( Second step). In the formula in the second step, Boc refers to a t-butoxycarbonyl group. Next, an alkali metal hydroxide and N-substituted benzyl-Nt-butoxycarbonyl-β-alanine ethyl ester are reacted to synthesize N-substituted benzyl-Nt-butoxycarbonyl-β-alanine (No. Three steps). In the formula in the third step, M indicates an alkali metal. Finally, the obtained N-benzyl-Nt-butoxycarbonyl-β-alanine, dimethylformamide (DMF), and oxalyl chloride are reacted to synthesize an N-substituted benzyl-carboxy anhydride. Yes (fourth step). Hereinafter, in the present invention, a benzyl group may be a Bn group. In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , and a have the same meanings as those in formula (1).
本発明においては、窒素原子が置換ベンジル基（Ｒ１、Ｒ２、およびａ個のＲ３を有する基）で保護された式（１）で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物を使用することにより、優れた効果を発揮する。具体的には、最終生成物を得るに際し、比較的温和な条件でも収率が高く、比較的低コストで安全な方法で脱保護反応（本発明においては、脱置換ベンジル基反応）を実施することができる。 In the present invention, an N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by the formula (1) in which a nitrogen atom is protected by a substituted benzyl group (a group having R 1 , R 2 , and a R 3 ) is used. In this way, an excellent effect is exhibited. Specifically, when the final product is obtained, the deprotection reaction (in the present invention, the desubstituted benzyl group reaction) is carried out by a safe method at a relatively low cost with a high yield even under relatively mild conditions. be able to.
本発明は、前記式（１）で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と前記式（２）で示されるＬ−ヒスジン化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする。次に、前記式（２）で示されるＬ−ヒスジン化合物またはその塩について説明する。 The present invention is characterized by reacting the N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by the formula (1) with the L-histidine compound represented by the formula (2) in the presence of a base. Next, the L-histidine compound represented by the formula (2) or a salt thereof will be described.
（Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩；Ｌ−ヒスジン化合物またはＬ−ヒスジン化合物塩）
本発明においては、
下記式（２）
(L-histidine compound or salt thereof; L-histidine compound or L-histidine compound salt)
In the present invention,
Following formula (2)
（式中、
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｒ５は、水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスジン化合物塩となる。）
で示されるＬ−ヒスジン化合物またはその塩をもう一方の原料とする。
(Where
R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent,
R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
X 1 and X 2 are each an acid,
m is a number in the range of 0 to 1, n is a number in the range of 0 to 1, m + n is in the range of 0 to 2, and when m + n exceeds 0, an L-histidine compound salt is obtained. . )
The other raw material is an L-histidine compound represented by the formula (1) or a salt thereof.
前記式（２）において、Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。Ｒ２が水素原子である場合には、式（２）で示される化合物はＬ−ヒスジンとなる。この場合、下記に詳述するが、最終的に得られるＬ−カルノシン誘導体を製造する際に、脱エステル反応は行わなくてもよい。 In the formula (2), R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent. When R 2 is a hydrogen atom, the compound represented by the formula (2) is L-histidine. In this case, as will be described in detail below, the deesterification reaction may not be performed when the L-carnosine derivative finally obtained is produced.
Ｒ４の炭素数１〜６のアルキル基は、前記式（２）で示されるＬ−ヒスジン化合物またはその塩自体の生産性を考慮すると、炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。かかるアルキル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよい。その中でも、特に好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。 The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms of R 4 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in consideration of the productivity of the L-histidine compound represented by the formula (2) or a salt thereof. Such an alkyl group may be linear or branched. Among these, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group are particularly preferable.
また、Ｒ４は、置換基を有していてもよいベンジル基であってもよい。なお、当然のことではあるが、置換基を有さないベンジル基、すなわち、単なるベンジル基であってもよい。該ベンジル基が有する置換基（ベンゼン環が有する置換基）としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、ジアルキルアミノ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩自体の生産性、最終的に得られるＬ−カルノシン誘導体の製造のし易さを考慮すると、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、ジアルキルアミノ基または置換基を有さない単なるベンジル基が好ましく、最も好ましくは置換基を有さない単なるベンジル基である。 R 4 may be a benzyl group which may have a substituent. Of course, it may be a benzyl group having no substituent, that is, a simple benzyl group. Examples of the substituent that the benzyl group has (the substituent that the benzene ring has) include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, and a dialkylamino group. Among these, considering the productivity of the L-histidine compound or a salt thereof and the ease of production of the L-carnosine derivative finally obtained, a methyl group, a methoxy group, a nitro group, a dialkylamino group or a substituent A simple benzyl group having no substituent is preferable, and a simple benzyl group having no substituent is most preferable.
本発明の方法によれば、副反応を少なくすることができる。そのため、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩自体の生産性を向上し、最終的に得られるＬ-カルノシン誘導体またはその塩の製造コストを低減するためには、Ｒ４は水素原子であることが好ましい。 According to the method of the present invention, side reactions can be reduced. Therefore, in order to improve the productivity of the L-histidine compound or a salt thereof itself and reduce the production cost of the L-carnosine derivative or the salt obtained finally, R 4 is preferably a hydrogen atom.
Ｒ５は、水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基である。該アルキル基は、前記アルキル基と同様の基が挙げられる。Ｒ５が水素原子である場合には、最終的に得られる化合物は、Ｌ-カルノシンまたはその塩となる。また、Ｒ５がアルキル基の場合には、最終的に得られる化合物は、Ｌ−アンセリンまたはその塩となる。最も有用性の高いＬ-アンセリンまたはその塩とするためには、アルキル基は、メチル基であることが好ましい。 R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the alkyl group include the same groups as the alkyl group. When R 5 is a hydrogen atom, the finally obtained compound is L-carnosine or a salt thereof. When R 5 is an alkyl group, the finally obtained compound is L-anserine or a salt thereof. In order to obtain L-anserine or a salt thereof having the highest utility, the alkyl group is preferably a methyl group.
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸である。そして、Ｘ１の数を示すｍは０以上１以下の範囲の数である。Ｘ２の数を示すｎは０以上１以下の範囲の数である。そして、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスジン化合物塩となる。塩酸塩のような１塩基酸塩となる場合には、ｍ、およびｎは、１のような整数となる。硫酸塩のような２塩基酸塩の場合には、ｍ、およびｎは１／２となる場合がある。さらには、リン酸塩のような３塩基酸塩の場合には、ｍ、およびｎは１／３となる場合がある。なお、当然のことながら、ｍ＝０、ｎ＝０となるときに、Ｌ−ヒスジン化合物となる。そして、ｍ＝ｎ＝０であって、Ｒ４が水素原子の場合には、Ｌ−ヒスジンとなる。 X 1 and X 2 are each an acid. Then, m indicating the number of X 1 is a number ranging from 0 to 1 inclusive. N indicating the number of X 2 is a number in the range of 0 or more and 1 or less. And m + n becomes a range of 0 or more and 2 or less, and when m + n exceeds 0, it becomes an L-histidine compound salt. In the case of a monobasic acid salt such as hydrochloride, m and n are integers such as 1. In the case of a dibasic acid salt such as sulfate, m and n may be 1/2. Furthermore, in the case of a tribasic acid salt such as a phosphate, m and n may be 1/3. As a matter of course, when m = 0 and n = 0, an L-histidine compound is obtained. When m = n = 0 and R 4 is a hydrogen atom, L-histidine is obtained.
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、同一の酸であっても、異なる酸であってもよい。該酸は、Ｌ−ヒスジン化合物塩を形成するものであれば、特に制限されるものではない。Ｌ−ヒスジン化合物塩自体の生産性、および反応系内からの該酸の除去のし易さを考慮すると、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、または酢酸が挙げられる
前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩は、反応系内では塩が分離して前記Ｌ−ヒスジン化合物となる。そのため、前記Ｌ−ヒスジン化合物塩を原料とすることもできる。前記Ｌ−ヒスジン化合物塩を原料とし、特定の塩基、例えば、特定の有機塩基を使用した場合には、反応系内を自然に酸性雰囲気とすることもできる。この場合、後処理等が容易となる。このことについては、下記の脱炭酸反応の説明において、詳細に記載する。
X 1 and X 2 are each an acid and may be the same acid or different acids. The acid is not particularly limited as long as it forms an L-histidine compound salt. Considering the productivity of the L-histidine compound salt itself and the ease of removing the acid from the reaction system, hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, methylsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Formic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, or acetic acid may be mentioned. The L-histidine compound salt is separated into the L-histidine compound in the reaction system. Therefore, the L-histidine compound salt can be used as a raw material. When the L-histidine compound salt is used as a raw material and a specific base, for example, a specific organic base, is used, the reaction system can naturally have an acidic atmosphere. In this case, post-processing and the like are facilitated. This will be described in detail in the description of the decarboxylation reaction below.
以上のようなＬ−ヒスジン化合物またはその塩は、公知の方法で製造することができる。例えば、特許文献１、２、非特許文献１にその製造方法が記載されている。 The above L-histidine compound or a salt thereof can be produced by a known method. For example, Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1 describe the manufacturing method.
Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩の使用量は、必要量使用すれば特に制限されるものではない。中でも、後工程を容易にし、かつ最終的に得られるＬ−カルノシン（またはその塩）の収率を高めためには、前記Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物１モルとしたとき、前記Ｌ−ヒスジン化合物を０．９〜５モル使用することが好ましく、１〜３モル使用することがより好ましく、１〜２モル使用することがさらに好ましい。なお、反応系内の導入する前には前記Ｌ−ヒスジン化合物塩である場合には、反応系内でのＬ−ヒスジン化合物が前記使用範囲となるように使用量を決定すればよい。 The amount of L-histidine compound or a salt thereof used is not particularly limited as long as the necessary amount is used. Among them, in order to facilitate the post-process and increase the yield of L-carnosine (or a salt thereof) finally obtained, when the mole of the N-substituted benzyl-carboxy anhydride is 1 mol, the L-histidine The compound is preferably used in an amount of 0.9 to 5 mol, more preferably 1 to 3 mol, and even more preferably 1 to 2 mol. In addition, what is necessary is just to determine the usage-amount so that the L-histidine compound in a reaction system may become the said use range, when it is the said L-histidine compound salt before introduce | transducing in a reaction system.
（塩基）
本発明おいては、前記Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と前記Ｌ-ヒスジン化合物またはその塩とは、塩基の存在下で反応させる。使用する塩基は、特に制限されるものではなく、無機塩基、有機塩基の何れであってもよい。
(base)
In the present invention, the N-substituted benzyl-carboxy anhydride and the L-histidine compound or a salt thereof are reacted in the presence of a base. The base to be used is not particularly limited, and may be any of an inorganic base and an organic base.
無機塩基としては、例えば、アルカリ金属塩が挙げられる。より具体的には、重曹（炭酸水素ナトリウム）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。これら無機塩基は、１種類のものであっても、複数種類のものを使用してもよい。反応後の精製を考慮すると、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重曹等を使用することが特に好ましい。 Examples of inorganic bases include alkali metal salts. More specifically, sodium bicarbonate (sodium bicarbonate), sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be mentioned. These inorganic bases may be one type or a plurality of types. In view of purification after the reaction, it is particularly preferable to use sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate or the like.
有機塩基としては、特に制限されるものではなく、１級、２級、又は３級アミンが挙げられ、その中でも、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミンを使用することが好ましい。有機塩基も、１種類のものを使用することができるし、複数種類のものを使用することができる。前記Ｌ−ヒスジン化合物塩を原料とし、これら有機塩基を使用した場合には、塩酸など強酸との共存下反応系内が自ずと酸性雰囲気となる場合があり、脱炭酸反応が自然に進む場合がある。 The organic base is not particularly limited, and includes primary, secondary, or tertiary amines. Among them, 4-N, N-dimethylaminopyridine, pyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline. It is preferable to use a tertiary amine such as N, N-diisopropylethylamine or triethylamine. One kind of organic base can be used, or a plurality of kinds can be used. When these L-histidine compound salts are used as raw materials and these organic bases are used, the reaction system may naturally become an acidic atmosphere in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid, and the decarboxylation reaction may proceed naturally. .
塩基の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、後工程を容易にするためには、前記Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物を１モルとしたとき、塩基を０．１〜１０モル使用することが好ましく、０．５〜６モル使用することがより好ましく、１〜３モル使用することがさらに好ましい。これら塩基は、水に溶解した水溶液の状態で使用することができる。なお、後述するが、前記塩基は、反応系内に徐々に添加することもできる。この場合、反応系内に添加した塩基の全使用量が前記範囲を満足するようにすることが好ましい。 The amount of base used is not particularly limited. Among them, in order to facilitate the subsequent step, when the N-substituted benzyl-carboxy anhydride is used as 1 mol, it is preferable to use 0.1 to 10 mol of the base, and use 0.5 to 6 mol. It is more preferable to use 1 to 3 moles. These bases can be used in the state of an aqueous solution dissolved in water. In addition, although mentioned later, the said base can also be gradually added in a reaction system. In this case, it is preferable that the total amount of base added in the reaction system satisfies the above range.
（Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩との反応条件）
（原料化合物の反応）
本発明において、Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、Ｌ-ヒスジン化合物またはその塩との反応条件は、塩基の存在下で反応を実施すれば、特に制限されるものではない。その中でも、以下の条件で実施することが好ましい。
(Reaction conditions for N-substituted benzyl-carboxy anhydride and L-histidine compound or salt thereof)
(Reaction of raw material compounds)
In the present invention, the reaction conditions between the N-substituted benzyl-carboxy anhydride and the L-histidine compound or a salt thereof are not particularly limited as long as the reaction is carried out in the presence of a base. Among these, it is preferable to implement on the following conditions.
（原料化合物の反応；反応溶媒）
塩基の存在下で反応を実施するには、溶媒を用いることが好ましい。使用できる溶媒としては、塩基の存在下でＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩とが、溶解できる溶媒を使用することが好ましい。
(Reaction of raw material compounds; reaction solvent)
In order to carry out the reaction in the presence of a base, it is preferable to use a solvent. As a solvent that can be used, it is preferable to use a solvent that can dissolve an N-substituted benzyl-carboxy anhydride and an L-histidine compound or a salt thereof in the presence of a base.
具体的には、水；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステル溶媒；塩化メチル、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ブタノール、メトキシエタノール、ブトキシエタノールなどのアルコール系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のその他の溶媒が挙げられる。これら溶媒は、単独で使用しようすることもできるし、複数種類の混合溶媒として使用することもできる。 Specifically, water; acetate solvents such as ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate; halogen solvents such as methyl chloride, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic solvents such as toluene and xylene; acetone, diethyl ketone, Ketone solvents such as methyl ethyl ketone; ether solvents such as t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, dimethoxyethane (DME), monoglyme, diglyme; methanol, ethanol, isopropanol (IPA) ), Alcohol solvents such as butanol, methoxyethanol, butoxyethanol; acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), etc. Other solvents, and the like. These solvents can be used alone or as a mixed solvent of a plurality of types.
以上の溶媒の中も、操作性等を考慮すると、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、及びＴＨＦからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒、または、該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒と水との混合溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を使用する場合には、特に制限されるものではないが、該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒と水との体積比（該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒／水）は、２３℃において、０．１〜１００／１の範囲とすることが好ましい。なお、塩基の水溶液を反応系内で使用する場合には、前記体積比には、該水溶液の水が含まれるものとする。塩基として無機塩基を使用する場合には、水と該有機溶媒との混合溶媒を使用することが好ましい。また、混合溶媒を使用する場合であって、水に難溶な有機溶媒を使用する際には、反応系内を十分に攪拌混合して両者を分散させることが好ましい。有機塩基を使用する場合には、該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒のみであっても、混合溶媒であってもよい。 Among the above solvents, in consideration of operability and the like, at least one solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methylene chloride, chloroform, toluene, and THF, or selected from the group It is preferable to use a mixed solvent of at least one solvent and water. When a mixed solvent is used, the volume ratio of at least one solvent selected from the group and water (at least one solvent selected from the group / water) is not particularly limited. At 23 ° C., a range of 0.1 to 100/1 is preferable. When an aqueous solution of a base is used in the reaction system, the volume ratio includes water of the aqueous solution. When an inorganic base is used as the base, it is preferable to use a mixed solvent of water and the organic solvent. Further, when using a mixed solvent, when using an organic solvent that is hardly soluble in water, it is preferable to disperse both by sufficiently stirring and mixing the inside of the reaction system. When an organic base is used, it may be only at least one solvent selected from the group or a mixed solvent.
溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、該反応は、混合攪拌ができるよう状態で実施することが好ましい。そのため、前記Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物を１００質量部としたとき、該溶媒を１００〜１００００質量部使用することが好ましく、さらに２００〜１０００質量部とすることが好ましい。なお、溶媒が混合溶媒の場合には、前記使用量は、混合溶媒の合計量が基準となる。 The amount of solvent used is not particularly limited. Especially, it is preferable to implement this reaction in the state which can be mixed and stirred. Therefore, when the N-substituted benzyl-carboxy anhydride is 100 parts by mass, the solvent is preferably used in an amount of 100 to 10000 parts by mass, and more preferably 200 to 1000 parts by mass. When the solvent is a mixed solvent, the amount used is based on the total amount of the mixed solvent.
（原料化合物の反応；反応系内への導入順序）
本発明において、塩基の存在下、Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩とを反応させるには、前記塩基、前記Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物、及び前記Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩を反応容器内（反応系内）で混合攪拌して接触させればよい。これら成分を反応系内に導入する方法は、特に制限されるものではなく、以下の方法が採用できる。
(Reaction of raw material compounds; order of introduction into the reaction system)
In the present invention, in order to react an N-substituted benzyl-carboxy anhydride with an L-histidine compound or a salt thereof in the presence of a base, the base, the N-substituted benzyl-carboxy anhydride, and the L- The histidine compound or a salt thereof may be mixed and stirred in the reaction vessel (in the reaction system) and brought into contact. The method for introducing these components into the reaction system is not particularly limited, and the following methods can be employed.
例えば、必要に応じて溶媒で希釈した各成分を同時に反応系内に導入して攪拌混合する方法を採用することできる。また、Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物、またはＬ−ヒスジン化合物あるいはその塩の一方の原料を必要に応じて溶媒と一緒に予め反応系内に入れておき、必要に応じて溶媒で希釈した他方の原料を反応系内に添加して攪拌混合する方法を採用することができる。さらには、両方の原料を必要に応じて溶媒と一緒に予め反応系内に入れておき、必要に応じて溶媒で希釈した塩基を反応系内に添加して攪拌混合する方法を採用することもできる。中でも、最終的に得られるＬ−カルノシン誘導体またはその塩の収量を向上させ、後処理工程を容易にするためには、Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩、及び塩基を必要に応じて溶媒と一緒に予め反応系内に入れておき、必要に応じて溶媒で希釈したＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物を反応系内に添加して攪拌混合する方法を採用することが好ましい。そして、反応系内のｐＨが変化する場合（低くなる場合）には、塩基を追加して、反応系内のｐＨが７以上となるように調整することが好ましい。 For example, it is possible to employ a method in which each component diluted with a solvent is introduced into the reaction system at the same time and stirred and mixed as necessary. In addition, one raw material of an N-substituted benzyl-carboxyanhydride or L-histidine compound or a salt thereof is put in a reaction system together with a solvent as necessary, and the other diluted with a solvent as necessary. It is possible to employ a method in which the above raw materials are added to the reaction system and mixed with stirring. Furthermore, it is also possible to adopt a method in which both raw materials are put in a reaction system together with a solvent as necessary, and a base diluted with a solvent is added to the reaction system as necessary, followed by stirring and mixing. it can. Among them, in order to improve the yield of the finally obtained L-carnosine derivative or a salt thereof and facilitate the post-treatment process, the L-histidine compound or a salt thereof and a base are combined with a solvent as necessary. It is preferable to adopt a method in which the N-substituted benzyl-carboxyanhydride previously added in the reaction system and diluted with a solvent as necessary is added to the reaction system and stirred and mixed. And when pH in a reaction system changes (when it becomes low), it is preferable to add a base and to adjust so that pH in a reaction system may be 7 or more.
（原料化合物の反応 その他の反応条件 反応温度、ｐＨ等）
Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩との反応温度は、特に制限されるものではないが、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。
(Reaction of raw material compounds Other reaction conditions Reaction temperature, pH, etc.)
The reaction temperature of the N-substituted benzyl-carboxy anhydride and the L-histidine compound or a salt thereof is not particularly limited. However, in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-products, etc., -78 to It is preferable to set it as 100 degreeC, Furthermore, it is preferable to set it as -20-70 degreeC.
また、反応系内におけるｐＨは、使用する塩基の種類・量、溶媒の量等に応じて適宜決定すればよいが、７以上１５以下とすることが好ましく、８以上１２以下とすることが好ましい。反応中に脱保護反応等によってｐＨが下がる傾向にある場合には、塩基を反応系内に追加して、ｐＨが前記範囲を維持するように調整することが好ましい。該ｐＨ範囲は、前記Ｌ−ヒスジン化合物を使用した場合に、特に好適である。 The pH in the reaction system may be appropriately determined according to the type and amount of the base to be used, the amount of the solvent, etc., but is preferably 7 or more and 15 or less, and preferably 8 or more and 12 or less. . When the pH tends to drop during the reaction due to deprotection reaction or the like, it is preferable to add a base to the reaction system and adjust the pH so as to maintain the above range. The pH range is particularly suitable when the L-histidine compound is used.
一方、原料としてＬ−ヒスジン化合物塩を使用した場合には、以下のようなｐＨの範囲とすることが好ましい。すなわち、前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩から分離した酸と塩を形成しない塩基、例えば、無機塩基を使用した場合には、ｐＨは７以上１５以下とすることが好ましく、８以上１２以下とすることが好ましい。 On the other hand, when an L-histidine compound salt is used as a raw material, the following pH range is preferred. That is, when a base that does not form a salt with an acid separated from the L-histidine compound salt, such as an inorganic base, is used, the pH is preferably 7 or more and 15 or less, and preferably 8 or more and 12 or less. preferable.
また、原料としてＬ−ヒスジン化合物塩を使用し、かつ該酸と塩を形成する塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基を使用した場合には、反応系内のｐＨは、７以上１５以下とすることが好ましく、さらに８以上１２以下の範囲とすることが好ましい。該有機塩基と該酸で形成される塩、例えば、トリエチルアミン塩酸塩は酸性となるため、ｐＨを高く維持するためには、大過剰の有機塩基が必要となり、後処理工程が煩雑となる。そのため、この場合には、ｐＨがあまり高くないアルカリ雰囲気を維持することが好ましい。 Further, when an L-histidine compound salt is used as a raw material and a base that forms a salt with the acid, for example, an organic base such as triethylamine, the pH in the reaction system is 7 or more and 15 or less. It is preferable to set it in the range of 8 or more and 12 or less. Since the salt formed with the organic base and the acid, for example, triethylamine hydrochloride is acidic, a large excess of organic base is required to maintain a high pH, and the post-treatment process becomes complicated. Therefore, in this case, it is preferable to maintain an alkaline atmosphere where the pH is not so high.
（原料化合物の反応 反応時間等）
また、反応時間は、原料の消費、生成物の量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩、及び有機塩基を使用した場合には、反応時間は比較的長くなる。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。
(Reaction time of raw material compounds, etc.)
The reaction time may be appropriately determined by confirming the consumption of raw materials, the amount of product, etc. If the above conditions are employed, the reaction proceeds sufficiently in 0.1 to 72 hours. When the L-histidine compound salt and the organic base are used, the reaction time becomes relatively long. In addition, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. The reaction may be performed under atmospheric pressure, reduced pressure, or increased pressure.
以上のような条件により、塩基の存在下、Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩とを反応させることが好ましい。反応式を示すと以下の通りである。 Under the above conditions, it is preferable to react an N-substituted benzyl-carboxy anhydride with an L-histidine compound or a salt thereof in the presence of a base. The reaction formula is as follows.
前記の反応物において、Ｍ１は、使用する塩基のよって決まるものである。例えば、無機塩基を使用した場合、その雰囲気によって決まるが、その無機塩基に由来する基となるか、または水素原子となる。具体的には、無機塩基としてアルカリ金属の水酸化物を使用した場合には、Ｍ１は、アルカリ金属となるか、水素原子となる。また、有機塩基を使用した場合には、水素原子となる。 In the above reactant, M 1 is determined by the base used. For example, when an inorganic base is used, depending on the atmosphere, it is a group derived from the inorganic base or a hydrogen atom. Specifically, when an alkali metal hydroxide is used as the inorganic base, M 1 becomes an alkali metal or a hydrogen atom. When an organic base is used, it becomes a hydrogen atom.
反応が終了した後には、反応系内を酸性雰囲気として脱炭酸反応を実施する。この際、必要に応じて酸を配合することができる。また、前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩、及び有機塩基を使用した場合には、反応系内に酸性の塩（例えば、トリエチルアミン塩酸塩のような塩）が生じるため、反応系内が自ずと酸性雰囲気となり、酸を配合しなくとも脱炭酸反応が進むことがある。次に、反応物とこれら脱炭酸反応について説明する。 After the reaction is completed, the decarboxylation reaction is carried out with the reaction system as an acidic atmosphere. Under the present circumstances, an acid can be mix | blended as needed. In addition, when the L-histidine compound salt and the organic base are used, an acidic salt (for example, a salt such as triethylamine hydrochloride) is generated in the reaction system, so that the reaction system naturally has an acidic atmosphere. The decarboxylation reaction may proceed without adding an acid. Next, the reactants and these decarboxylation reactions will be described.
（原料化合物の反応から反応系内を酸性雰囲気とする方法）
前記原料化合物の反応から反応系内を酸性雰囲気として、少なくとも脱炭酸反応を行う方法について説明する。なお、使用する原料化合物によっては、反応系内を酸性雰囲気下とするこの状況下において、Ｒ４（Ｒ４が水素原子以外の置換基である場合）が脱離し、脱エステル反応（以下、該Ｒ４が脱離する反応を「脱エステル反応」とする場合もある）が進行する場合もある。
(Method of making the reaction system acidic from the reaction of raw material compounds)
A method of performing at least decarboxylation reaction from the reaction of the raw material compounds in an acidic atmosphere in the reaction system will be described. Depending on the raw material compound used, R 4 (in the case where R 4 is a substituent other than a hydrogen atom) is eliminated in this situation where the reaction system is in an acidic atmosphere, and a deesterification reaction (hereinafter referred to as the above-mentioned The reaction in which R 4 is eliminated may be referred to as “deesterification reaction”).
前記塩基の存在下、前記Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、前記Ｌ−ヒスジン化合物またはその塩との反応では、以下の反応物が生成すると考えられる。そして、この反応物を酸性雰囲気に置くことにより、以下の通り、脱炭酸反応が進行するものと考えられる。 The reaction of the N-substituted benzyl-carboxy anhydride with the L-histidine compound or a salt thereof in the presence of the base is considered to produce the following reactants. And it is thought that a decarboxylation reaction advances as follows by putting this reaction material in an acidic atmosphere.
前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩において、Ｘ３、およびＸ４は、酸であり、酸性雰囲気の条件によって決まる基である。また、該酸の数を示すｏ、およびｐは、ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合に塩となる。
In the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof, X 3 and X 4 are acids and are groups determined by conditions of an acidic atmosphere. Further, o and p indicating the number of acids are o in the range of 0 to 1; p is a number in the range of 0 to 1; o + p is in the range of 0 to 2; When o + p exceeds 0, it becomes a salt.
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ４、およびＲ５は、前記式（２）におけるものと同義である。
R 1 , R 2 , R 3 and a have the same meanings as those in the formula (1),
R 4 and R 5 have the same meaning as in the formula (2).
なお、Ｘ３、およびＸ４で示される酸は、塩基、水等による洗浄、樹脂処理、酸化プロピレン処理等で容易に取り除くことができる。 The acid represented by X 3 and X 4 can be easily removed by washing with a base, water or the like, resin treatment, propylene oxide treatment, or the like.
前記反応ついて説明する。原料化合物を塩基存在下で反応させると、前記反応物を得ることができる（原料化合物の反応）。この反応物を酸性雰囲気下に置くことにより、炭酸が副生する。この際、Ｍ１が、例えば、アルカリ金属の場合には、アルカリ金属塩も副生する。 The reaction will be described. The reaction product can be obtained by reacting the raw material compound in the presence of a base (reaction of the raw material compound). Carbon dioxide is by-produced by placing the reaction product in an acidic atmosphere. At this time, when M 1 is, for example, an alkali metal, an alkali metal salt is also by-produced.
次いで、それら副生物を除去することにより、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を得ることができる（脱炭酸反応）。この式（３）で示される化合物は、新規化合物である。 Subsequently, by removing these by-products, an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof can be obtained (decarboxylation reaction). The compound represented by the formula (3) is a novel compound.
脱炭酸反応で得られるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を一旦取り出す場合には、（ｉ）無機塩基を使用して原料化合物の反応を行う場合と、（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスジン化合物塩を原料として反応を行う場合とで、酸性雰囲気とする好適な条件が異なる。次に、これらの条件を説明するが、先ず、（ｉ）無機塩基を使用して原料化合物の反応を行う場合について説明する。 When the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative or salt thereof obtained by the decarboxylation reaction is once taken out, (i) when the raw material compound is reacted using an inorganic base, and (ii) an organic base is used And the suitable conditions for making it an acidic atmosphere differ with the case where it reacts by using L-histidine compound salt as a raw material. Next, these conditions will be described. First, (i) a case where a raw material compound is reacted using an inorganic base will be described.
（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応）
この場合、前記反応物に酸を接触させて、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造することができる。
((I) Decarboxylation reaction when an inorganic base is used)
In this case, an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof can be produced by bringing the reaction product into contact with an acid.
前記の反応物において、Ｍ１は、前記の通り、使用する塩基のよって決まるものである。例えば、無機塩基を使用した場合、その雰囲気によって決まるが、その無機塩基に由来する基となるか、または水素原子となる。具体的には、アルカリ金属の水酸化物を使用した場合には、Ｍ１は、アルカリ金属となるか、水素原子となる。 In the reaction product, M 1 is determined by the base used as described above. For example, when an inorganic base is used, depending on the atmosphere, it is a group derived from the inorganic base or a hydrogen atom. Specifically, when an alkali metal hydroxide is used, M 1 becomes an alkali metal or a hydrogen atom.
前記反応物と酸とを接触させる場合には、反応物を含む反応液と酸とを接触させることができる。酸と反応液とを接触させるためには、両者を撹拌混合すればよい。 When the reactant and the acid are brought into contact with each other, the reaction solution containing the reactant and the acid can be brought into contact with each other. In order to bring the acid and the reaction solution into contact with each other, they may be mixed with stirring.
（使用する酸；（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応）
前記反応物から前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造するために使用する酸は、特に制限されるものではなく、公知のものが使用できる。具体的には、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはリン酸等が挙げられる。これら酸は、水溶液の状態で使用することができる。前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体におけるＸ３、およびＸ４は、この使用した酸によって決まる。
(Acid to be used; (i) Decarboxylation reaction when an inorganic base is used)
The acid used for producing the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof from the reaction product is not particularly limited, and a known one can be used. Specific examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and phosphoric acid. These acids can be used in the form of an aqueous solution. X 3 and X 4 in the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) depend on the acid used.
（反応条件；（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応）
酸の使用量は、特に制限されるものではないが、前記反応物１モルに対して、酸を１〜１０モル使用することが好ましい。中でも、前記酸と前記反応液との混合液のｐＨが１以上７未満、さらにはｐＨが２以上６以下となる範囲の使用量とすることが好ましい。なお、脱炭酸反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。
(Reaction conditions; (i) Decarboxylation reaction when an inorganic base is used)
Although the usage-amount of an acid is not specifically limited, It is preferable to use 1-10 mol of acids with respect to 1 mol of said reaction materials. Especially, it is preferable to set it as the usage-amount of the range from which pH of the liquid mixture of the said acid and the said reaction liquid will be 1 or more and less than 7, and also pH will be 2 or more and 6 or less. The reaction temperature for carrying out the decarboxylation reaction is not particularly limited, and it is preferably −78 to 100 ° C. in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-products, and the like. It is preferable to set it as 20-70 degreeC.
脱炭酸反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、反応物の消費、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の生成量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。 The reaction time of the decarboxylation reaction is not particularly limited, but the consumption of the reaction product, the production amount of the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof, etc. are confirmed. What is necessary is just to determine suitably, but if the said conditions are employ | adopted, reaction will fully advance in 0.1 to 72 hours. In addition, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. The reaction may be performed under atmospheric pressure, reduced pressure, or increased pressure.
本発明においては、前記の通り、この状態でさらに酸を加えて脱エステル反応、脱置換ベンジル反応（単に、脱置換ベンジル反応を「脱保護反応」とする場合もある）を実施することも可能である。ただし、最終的に得られるＬ−カルノシン誘導体またはその塩の純度を高めるために、一旦、前記式（３）で示される前記Ｎ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出すこともできる。 In the present invention, as described above, it is also possible to carry out a deesterification reaction and a desubstituted benzyl reaction (in some cases, the desubstituted benzyl reaction may be simply referred to as “deprotection reaction”) by further adding an acid in this state. It is. However, in order to increase the purity of the finally obtained L-carnosine derivative or a salt thereof, the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof is once taken out from the reaction system. You can also.
以上の条件で脱炭酸反応を行うことにより、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造することができる。前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出す方法は、公知の方法が使用できる。例えば、抽出、再結晶、カラム精製等の方法により、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を分離精製することができる。 By performing the decarboxylation reaction under the above conditions, the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof can be produced. As a method for taking out the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof from the reaction system, a known method can be used. For example, the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof can be separated and purified by methods such as extraction, recrystallization, column purification and the like.
また、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル護−Ｌ−カルノシン誘導体塩を製造した場合には、塩基、水等により洗浄等することで、容易に前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体とすることができる。 In addition, when an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative salt represented by the above formula (3) is produced, the N represented by the above formula (3) can be easily washed by washing with a base, water or the like. -Substituted benzyl-L-carnosine derivatives.
次に、（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスジン化合物塩を原料として反応を行う場合の条件について説明する。 Next, the conditions when (ii) the reaction is performed using an organic base and an L-histidine compound salt as a raw material will be described.
（（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスジン化合物塩を原料とする場合の脱炭酸反応）
前記Ｌ−ヒスジン化合物塩を使用する場合、例えば、塩酸塩のような強酸とのＬ−ヒスジン化合物塩を原料として用いた場合には、原料化合物の反応において、反応系内に塩酸が存在するようになる。そして、この塩酸とさらに塩を形成するような塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基を使用した場合には、トリエチルアミン塩酸塩が形成され、反応系内が自ずと酸性雰囲気となる場合がある。この場合には、酸を反応系内にさらに加えなくとも、脱炭酸反応を進めることができる。ただし、この場合であっても、酸を反応系内にさらに加えることにより、脱炭酸反応を短時間で完了させることができる。
((Ii) Decarboxylation reaction using organic base and L-histidine compound salt as raw material)
When the L-histidine compound salt is used, for example, when an L-histidine compound salt with a strong acid such as hydrochloride is used as a raw material, hydrochloric acid is present in the reaction system in the reaction of the raw material compound. become. When a base that further forms a salt with hydrochloric acid, for example, an organic base such as triethylamine, triethylamine hydrochloride is formed, and the reaction system may naturally have an acidic atmosphere. In this case, the decarboxylation reaction can proceed without adding further acid to the reaction system. However, even in this case, the decarboxylation reaction can be completed in a short time by further adding an acid into the reaction system.
有機塩基としてトリエチルアミンを使用し、Ｌ−ヒスジン化合物塩酸塩を使用した場合の具体的な例を説明する。 A specific example in which triethylamine is used as the organic base and L-histidine compound hydrochloride is used will be described.
前記式（３ａ）で示される化合物は、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩において、ｏ＝０、およびｐ＝０であるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体である。ただし、酸を追加配合して酸性雰囲気としたような場合では、前記式（３ａ）は、反応系内から取り出す際にＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体塩となる。追加配合する酸は、前記（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応）で説明した酸と同じものが使用できる。 The compound represented by the formula (3a) is an N-substituted benzyl-L- in which o = 0 and p = 0 in the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof. It is a carnosine derivative. However, in the case where an acid is added to form an acidic atmosphere, the formula (3a) becomes an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative salt when taken out from the reaction system. As the acid to be added, the same acid as described in the above ((i) Decarboxylation reaction when an inorganic base is used) can be used.
この場合、反応系内における初期の段階では、Ｌ−ヒスジン化合物塩酸塩がＬ−ヒスジン化合物となり、トリエチルアミンの存在下でＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と反応するものと考えられる。そのため、反応初期では、反応系内のｐＨは７以上１５以下とすることが好ましく、さらに８以上１２以下の範囲とすることが好ましい。反応系内のｐＨは、時間と共に（反応の進行と共に）低下する傾向にある。そのため、アミド結合形成反応がある程度進むまでは、原料化合物の反応では、ｐＨを好ましくは７以上１５以下、さらに好ましくは８以上１２以下の範囲となるようにトリエチルアミンを反応系内に加えることが好ましい。 In this case, at the initial stage in the reaction system, the L-histidine compound hydrochloride becomes an L-histidine compound, which is considered to react with the N-substituted benzyl-carboxy anhydride in the presence of triethylamine. Therefore, at the initial stage of the reaction, the pH in the reaction system is preferably 7 or more and 15 or less, and more preferably 8 or more and 12 or less. The pH in the reaction system tends to decrease with time (with progress of the reaction). Therefore, until the amide bond formation reaction proceeds to some extent, in the reaction of the raw material compound, it is preferable to add triethylamine to the reaction system so that the pH is preferably 7 or more and 15 or less, more preferably 8 or more and 12 or less. .
次いで、反応がある程度進めば、そのまま放置しておくことにより、反応系内に固体のトリエチルアミン塩酸塩が生じ、自ずと反応系内は酸性雰囲気となる。この時、脱炭酸反応を確実に実施するためには、反応系内のｐＨが酸性雰囲気となる、好ましくはｐＨが１以上７未満、さらに好ましくはｐＨが２以上６以下となるように調整することが好ましい。酸を、別途、反応系内に追加配合しなくとも、反応系内のｐＨが前記範囲を満足する場合には、そのまま攪拌混合を実施すればよい。ただし、反応時間を短縮するためには、新たに酸を追加配合することもできる。なお、脱炭酸反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。 Next, if the reaction proceeds to some extent, by leaving it as it is, solid triethylamine hydrochloride is generated in the reaction system, and the reaction system naturally has an acidic atmosphere. At this time, in order to surely carry out the decarboxylation reaction, the pH in the reaction system is adjusted to an acidic atmosphere, preferably the pH is 1 or more and less than 7, and more preferably the pH is 2 or more and 6 or less. It is preferable. Even if the acid is not additionally added to the reaction system, if the pH in the reaction system satisfies the above range, stirring and mixing may be carried out as they are. However, in order to shorten the reaction time, an acid can be newly added. The reaction temperature for carrying out the decarboxylation reaction is not particularly limited, and it is preferably −78 to 100 ° C. in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-products, and the like. It is preferable to set it as 20-70 degreeC.
反応条件は、特に制限されるものではなく、前記（原料化合物の反応）で説明した通りの条件を採用して反応を行い、反応時間については、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体（またはその塩）が十分に製造できる時間とすればよい。具体的には、反応時間は０．１〜７２であればよい。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。 The reaction conditions are not particularly limited, and the reaction is carried out using the same conditions as described in the above (Reaction of raw material compounds). The reaction time is N-substituted benzyl represented by the above formula (3). The time may be sufficient for the sufficient production of the -L-carnosine derivative (or salt thereof). Specifically, the reaction time may be 0.1 to 72. In addition, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. The reaction may be performed under atmospheric pressure, reduced pressure, or increased pressure.
この場合、例えば、トリエチルアミン塩酸塩が生じる場合では、酸を配合しなければ反応系内のｐＨは低くすることは難しい。そのため、この場合には、脱炭酸反応までを実施し、さらに酸を反応系内に配合して脱エステル反応等を実施することが好ましい
前記方法で得られる前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体を反応系内から取り出す方法は、公知の方法が使用できる。例えば、抽出、再結晶、シリカゲルまたは樹脂カラム精製等の方法により、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体（またはその塩）を分離精製することができる。
In this case, for example, when triethylamine hydrochloride is formed, it is difficult to lower the pH in the reaction system unless an acid is added. Therefore, in this case, it is preferable to carry out up to the decarboxylation reaction, and further to carry out the deesterification reaction by adding an acid into the reaction system. N— represented by the above formula (3) obtained by the above method A known method can be used for extracting the substituted benzyl-L-carnosine derivative from the reaction system. For example, the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative (or a salt thereof) represented by the above formula (3) can be separated and purified by a method such as extraction, recrystallization, silica gel or resin column purification.
次に、前記（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応、および（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスジン化合物塩を原料とする場合の脱炭酸反応で得られたＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体の脱置換ベンジル基の反応（脱保護反応）を行い、前記式（４）で示されるＬ−カルノシン化合物またはその塩の製造方法について説明する。 Next, (i) decarboxylation reaction in the case of using an inorganic base, and (ii) N--obtained by decarboxylation reaction in the case of using an organic base and using an L-histidine compound salt as a raw material. A method for producing an L-carnosine compound represented by the above formula (4) or a salt thereof by carrying out a reaction (deprotection reaction) of a desubstituted benzyl group of a substituted benzyl-L-carnosine derivative will be described.
（脱保護反応；脱置換ベンジル反応）
Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩は、医薬原料としても使用されるため、非常に高純度のものが望まれている。そのため、先ずは、脱炭酸反応を行い、次いで、脱保護反応、必要に応じて脱エステル反応を行うことが好ましい。すなわち、脱炭酸反応で得られるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を精製し、精製したＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を脱保護することにより、より一層高純度のＬ−カルノシン誘導体またはその塩を得ることができる。また、純度の高いＬ−カルノシン誘導体またはその塩を得るためには、脱保護反応は、貴金属触媒存在下、水素と接触させて実施することが好ましい。次に、この反応について説明する。
(Deprotection reaction; Desubstituted benzyl reaction)
Since the L-carnosine derivative or a salt thereof is also used as a pharmaceutical raw material, an extremely high purity is desired. Therefore, it is preferable to first perform a decarboxylation reaction, and then perform a deprotection reaction and, if necessary, a deesterification reaction. That is, by purifying an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative or a salt thereof obtained by a decarboxylation reaction and deprotecting the purified N-substituted benzyl-L-carnosine derivative or a salt thereof, an even higher purity can be obtained. An L-carnosine derivative or a salt thereof can be obtained. In order to obtain a highly pure L-carnosine derivative or a salt thereof, the deprotection reaction is preferably carried out in contact with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst. Next, this reaction will be described.
本発明においては、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を、貴金属触媒存在下、水素と接触させることにより、前記式（４）で示されるＬ−カルノシン化合物またはその塩を製造することができる（脱保護反応）。 In the present invention, the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof is brought into contact with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst, thereby producing the L-carnosine represented by the above formula (4). A compound or a salt thereof can be produced (deprotection reaction).
前記式（４）で示されるＬ−カルノシン化合物またはその塩において、
式中、
Ｒ４、およびＲ５は、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｘ３、Ｘ４、ｏ、およびｐは、それぞれ、前記式（３）におけるものと同義である。
In the L-carnosine compound represented by the formula (4) or a salt thereof,
Where
R 4 and R 5 have the same meaning as in the formula (2),
X 3 , X 4 , o, and p are respectively synonymous with those in the formula (3).
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ、酸であり、該酸の数を示すｏは０以上１以下の範囲の数であり、該酸の数を示すｐは０以上１以下の範囲の数である。そして、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン化合物塩となる。塩酸塩のような１塩基酸塩となる場合には、ｏ、およびｐは、１のような整数となる。硫酸塩のような２塩基酸塩の場合には、ｏ、およびｐは１／２となる場合がある。さらには、リン酸塩のような３塩基酸塩の場合には、ｏ、およびｐは１／３となる場合がある。 X 3 and X 4 are each an acid, o indicating the number of acids is a number in the range of 0 to 1, and p indicating the number of acids is a number in the range of 0 to 1 . And o + p becomes the range of 0 or more and 2 or less, and when o + p exceeds 0, it becomes an L-carnosine compound salt. In the case of a monobasic acid salt such as hydrochloride, o and p are integers such as 1. In the case of a dibasic acid salt such as sulfate, o and p may be ½. Furthermore, in the case of a tribasic acid salt such as phosphate, o and p may be 1/3.
以下には、一旦、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出して、さらに、貴金属触媒存在下、水素接触させることにより、脱保護反応（脱置換ベンジル化反応）を実施する場合の好適な条件を記す。そのため、脱保護反応の対象となるのは、（原料化合物の反応）において、有機塩基、又は無機塩基の何れを使用して製造したものであってもよい。 In the following, once the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof is taken out from the reaction system and further contacted with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst, the deprotection reaction is performed. The preferable conditions for carrying out (desubstituted benzylation reaction) will be described. Therefore, the target of the deprotection reaction may be one produced using either an organic base or an inorganic base in (reaction of the raw material compound).
脱保護反応を行うには、反応系内を貴金属触媒存在下、水素雰囲気とすればよく、前記Ｎ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、該貴金属触媒、水素とが十分に接触できる状態とすればよい。 In order to perform the deprotection reaction, the reaction system may be in a hydrogen atmosphere in the presence of a noble metal catalyst, and the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative or a salt thereof, the noble metal catalyst, and hydrogen are in sufficient contact with each other. And it is sufficient.
（脱保護反応（脱置換ベンジル反応）；貴金属触媒）
本発明においては、公知の貴金属触媒を使用することができる。具体的には、脱置換ベンジル反応を実施できる、公知の貴金属触媒を使用できる。具体的には、０．００１〜１０モル％のパラジウムが担持したパラジウム炭素触媒、パラジウム硫酸バリウム触媒、パラジウム炭酸カルシウム触媒、パラジウムブラック触媒、塩化パラジウムム触媒、ラネーニッケル触媒、酸化白金触媒、白金炭素触媒が挙げられる。
(Deprotection reaction (desubstituted benzyl reaction); noble metal catalyst)
In the present invention, a known noble metal catalyst can be used. Specifically, a known noble metal catalyst capable of carrying out a desubstituted benzyl reaction can be used. Specifically, a palladium carbon catalyst supported by 0.001 to 10 mol% of palladium, a palladium barium sulfate catalyst, a palladium calcium carbonate catalyst, a palladium black catalyst, a palladium chloride catalyst, a Raney nickel catalyst, a platinum oxide catalyst, a platinum carbon catalyst Is mentioned.
該貴金属触媒の使用量は、特に制限されるものではいが、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩１００質量部に対して０．００１〜２０質量部（金属量換算）であれば十分である。 The amount of the noble metal catalyst used is not particularly limited, but is 0.001 to 20 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof. (In terms of metal amount) is sufficient.
これら貴金属触媒は、市販のものを使用することができる。 As these noble metal catalysts, commercially available ones can be used.
（脱保護反応（脱置換ベンジル反応）；水素）
本脱保護反応は、水素圧０．５〜１００気圧で実施することが好ましく、さらには１気圧以上２０気圧未満で実施することが好ましく、特には１気圧以上１０気圧以下で実施することが好ましい。水素雰囲気下とするためには、反応系内に水素ガスを導入して水素雰囲気下とすることが好ましい。また、前記式（３）で示される置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩１モルに対して、０．１〜１００モルの塩酸（塩化水素）、酢酸など酸の存在下で実施することもできる。
(Deprotection reaction (desubstituted benzyl reaction); hydrogen)
This deprotection reaction is preferably carried out at a hydrogen pressure of 0.5 to 100 atmospheres, more preferably 1 to 20 atmospheres, and particularly preferably 1 to 10 atmospheres. . In order to obtain a hydrogen atmosphere, it is preferable to introduce a hydrogen gas into the reaction system to obtain a hydrogen atmosphere. Further, the reaction may be carried out in the presence of 0.1 to 100 moles of acid such as hydrochloric acid (hydrogen chloride) and acetic acid with respect to 1 mole of the substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof. it can.
（脱保護反応（脱置換ベンジル反応）；溶媒）
本発明において、脱保護反応は、溶媒中で実施することが好ましい。前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を一旦反応系内から取り出した場合であって、脱保護反応を実施する場合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、水を使用することができる。これら溶媒は、単独で使用しようすることもできるし、複数種類の混合溶媒として使用することもできる。以上の溶媒の中も、操作性等を考慮すると、アルコール、水、またはアルコールと水との混合溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を使用する場合には、特に制限されるものではないが、アルコールと水との体積比（アルコール／水）は、２３℃において、０．０１／１〜１００／１の範囲とすることが好ましい。なお、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出さない場合には、脱炭酸反応を行った際に使用した溶媒をそのまま使用すればよい。
(Deprotection reaction (desubstituted benzyl reaction); solvent)
In the present invention, the deprotection reaction is preferably carried out in a solvent. When the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof is once taken out from the reaction system and the deprotection reaction is carried out, methanol, ethanol, isopropanol, etc. Alcohol solvents; ether solvents such as 1,4-dioxane and THF, and water can be used. These solvents can be used alone or as a mixed solvent of a plurality of types. Of these solvents, alcohol, water, or a mixed solvent of alcohol and water is preferably used in consideration of operability and the like. When using a mixed solvent, it is not particularly limited, but the volume ratio of alcohol to water (alcohol / water) should be in the range of 0.01 / 1 to 100/1 at 23 ° C. Is preferred. In the case where the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof is not taken out from the reaction system, the solvent used in the decarboxylation reaction may be used as it is. .
（脱保護反応（脱置換ベンジル反応）；反応系内への導入手順、反応条件）
脱保護反応を行うに際し、反応系内へ前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またその塩、貴金属触媒、および水素を導入する手順は、特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて溶媒で希釈した前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、必要に応じて該溶媒に分散させた貴金属触媒を同時に反応系内に導入し、さらに、水素ガスを反応系内に導入して攪拌混合する方法が挙げられる。また、何れか一方を必要に応じて溶媒で希釈（分散）して先ず反応系内へ入れておき、必要に応じて溶媒で希釈（分散）したもう一方を反応系内へ添加して、水素ガスを反応系内に導入して攪拌混合する方法が挙げられる。なお、前記方法においては、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、および貴金属触媒を反応系内に導入した後、水素ガスを反応系内に導入する方法を示したが、当然のことながら、予め反応系内に水素ガスを導入し、反応系内を水素雰囲気下とした後、各成分を反応系内に導入することもできる。また、前記には、水素ガスを使用した場合の例を示したが、蟻酸、蟻酸塩など水素ガスを発生する化合物を使用することもできる。
(Deprotection reaction (desubstituted benzyl reaction); introduction procedure into the reaction system, reaction conditions)
In carrying out the deprotection reaction, the procedure for introducing the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof, a noble metal catalyst, and hydrogen into the reaction system is not particularly limited. . For example, the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof diluted with a solvent as necessary and a noble metal catalyst dispersed in the solvent as needed are simultaneously introduced into the reaction system. Furthermore, a method in which hydrogen gas is introduced into the reaction system and mixed with stirring can be mentioned. In addition, either one is diluted (dispersed) with a solvent as necessary and first put in the reaction system, and the other diluted (dispersed) with a solvent is added to the reaction system as necessary to add hydrogen. A method in which gas is introduced into the reaction system and mixed with stirring can be mentioned. In the above method, the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof and a noble metal catalyst are introduced into the reaction system, and then hydrogen gas is introduced into the reaction system. However, as a matter of course, it is also possible to introduce each component into the reaction system after introducing hydrogen gas into the reaction system in advance and putting the reaction system under a hydrogen atmosphere. Moreover, although the example at the time of using hydrogen gas was shown above, the compound which generate | occur | produces hydrogen gas, such as formic acid and a formate, can also be used.
また、該脱保護反応は、前記式（３）で示される置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩１モルに対して、０．１〜１００モルの塩酸（塩化水素）、酢酸など酸の存在下で行うこともできる。 In addition, the deprotection reaction is carried out in the presence of an acid such as 0.1 to 100 moles of hydrochloric acid (hydrogen chloride) and acetic acid with respect to 1 mole of the substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof. It can also be done below.
該脱保護反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−１０〜２００℃とすることが好ましく、さらには２０〜１２０℃とすることが好ましい。 The reaction temperature at the time of performing the deprotection reaction is not particularly limited, and it is preferably −10 to 200 ° C., more preferably 20 to 20 ° C. in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-products, and the like. It is preferable to set it as 120 degreeC.
該脱保護反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、前記式（３）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の消費、前記式（４）で示されるＬ−カルノシン化合物またはその塩の生成量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。 The reaction time of the deprotection reaction is not particularly limited, but consumption of the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof, and L represented by the formula (4) -The amount of carnosine compound or a salt thereof produced may be appropriately determined after confirmation, but if the above conditions are employed, the reaction proceeds sufficiently in 0.1 to 72 hours.
（Ｌ−カルノシン化合物またはその塩の精製方法）
以上のような方法により、前記式（４）で示されるＬ−カルノシン化合物またはその塩を製造することができる。反応終了後は、公知の方法に従いＬ−カルノシン化合物またはその塩を取り出すことができる。例えば、抽出、再結晶、カラム精製等の方法により、Ｌ-カルノシン化合物またはその塩を分離精製することができる。この際、塩基、水等の洗浄、スルホン酸酸性樹脂精製、酸化プロピレン処理等することにより、Ｌ-カルノシン化合物塩は、Ｌ−カルノシン化合物とすることができる。
(Method for purifying L-carnosine compound or salt thereof)
By the method as described above, the L-carnosine compound represented by the formula (4) or a salt thereof can be produced. After completion of the reaction, the L-carnosine compound or a salt thereof can be taken out according to a known method. For example, the L-carnosine compound or a salt thereof can be separated and purified by a method such as extraction, recrystallization or column purification. At this time, the L-carnosine compound salt can be converted into an L-carnosine compound by washing with base, water, etc., purification of sulfonic acid acidic resin, treatment with propylene oxide, and the like.
Ｌ−カルノシン化合物を精製する場合には、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）溶媒で再結晶することが好ましい。該アルコールは、水を含んでいてもよい。Ｌ−カルノシン化合物を該再結晶溶媒で溶解させる際の温度は、特に制限されるものではないが、２０〜１２０℃で行うことが好ましく、さらに３０〜８０℃で行うことが好ましい。この際、再結晶溶媒の使用量は、溶解させる対象物（Ｌ−カルノシン化合物を含む対象物）１ｇに対して、１〜５０ｍｌとすることが好ましく、さらに５〜２０ｍｌとすることが好ましい。また、結晶を析出させる際の温度は、−１０〜１００℃が好ましく、さらに−５〜５０℃が好ましい。得られた結晶は、公知の方法で乾燥すればよい。 When purifying the L-carnosine compound, it is preferable to employ the following method. Specifically, recrystallization with an alcohol (for example, methanol, ethanol, isopropanol) solvent is preferable. The alcohol may contain water. The temperature at which the L-carnosine compound is dissolved in the recrystallization solvent is not particularly limited, but is preferably 20 to 120 ° C, more preferably 30 to 80 ° C. In this case, the amount of the recrystallization solvent used is preferably 1 to 50 ml, more preferably 5 to 20 ml, with respect to 1 g of the object to be dissolved (object containing the L-carnosine compound). Further, the temperature at which the crystals are precipitated is preferably -10 to 100 ° C, more preferably -5 to 50 ° C. The obtained crystals may be dried by a known method.
精製の対象とする前記式（４）で示されるＬ−カルノシン化合物またはその塩において、Ｒ４が水素原子の場合には、Ｌ−カルノシン、またはＬ−アンセリンとして使用することができる。 In the L-carnosine compound represented by the formula (4) or a salt thereof to be purified, when R 4 is a hydrogen atom, it can be used as L-carnosine or L-anserine.
また、Ｒ４が水素原子以外の化合物である場合、すなわち、Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基（Ｒ４１）である場合には、脱エステル反応を実施することにより、Ｌ−カルノシン、またはＬ−アンセリンとすることができる。次に、この脱エステル反応について説明する。 When R 4 is a compound other than a hydrogen atom, that is, when R 4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group (R 41 ) that may have a substituent, By carrying out the deesterification reaction, L-carnosine or L-anserine can be obtained. Next, this deesterification reaction will be described.
（脱エステル反応）
脱エステル反応が必要な場合は、Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基（Ｒ４１）である。これは、使用する原料、すなわち、前記式（２）で示されるＬ−ヒスジン化合物またはその塩において、Ｒ４が炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基（Ｒ４１）である化合物（下記式（２’）で示される化合物）を使用する場合である。
(Deesterification reaction)
When deesterification is required, R 4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group (R 41 ) which may have a substituent. This is because the starting material used, that is, the L-histidine compound represented by the formula (2) or a salt thereof, R 4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group optionally having a substituent. This is a case where a compound (a compound represented by the following formula (2 ′)) which is (R 41 ) is used.
すなわち、下記式（２’） That is, the following formula (2 ')
（式中、
Ｒ４１は、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるＬ−ヒスジン化合物またはその塩を使用する場合である。そして、Ｎ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と反応させて、脱炭酸反応を実施すると、
下記式（３’）
(Where
R 41 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent,
R 5 , X 1 , X 2 , m, and n have the same meaning as in the formula (2). )
In which L-histidine compound or a salt thereof is used. And when reacted with N-substituted benzyl-carboxyanhydride to carry out decarboxylation reaction,
Following formula (3 ')
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ４１、およびＲ５は、前記式（２’）におけるものと同義であり
Ｘ３、Ｘ４、ｏ、およびｐは、前記式（３）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩となる。なお、当然のことながら、前記式（３’）で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を得る場合の脱炭酸反応は、前記に記載の条件を採用すればよい。
(Where
R 1 , R 2 , R 3 and a have the same meanings as those in the formula (1),
R 41 and R 5 are synonymous with those in the formula (2 ′), and X 3 , X 4 , o, and p are synonymous with those in the formula (3). )
N-substituted benzyl-ester protected L-carnosine derivative represented by Of course, the decarboxylation reaction in the case of obtaining the N-substituted benzyl-ester protected-L-carnosine derivative represented by the above formula (3 ′) or a salt thereof may employ the conditions described above. .
そのため、前記式（３’）で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩から、Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を得るためには、前記保護反応（脱置換ベンジル反応）を行う前後において、脱エステル反応を実施すればよい。先ず、脱保護反応を行った後に、脱エステル反応を行う場合について説明する。 Therefore, in order to obtain an L-carnosine derivative or a salt thereof from an N-substituted benzyl-ester protected-L-carnosine derivative or a salt thereof represented by the formula (3 ′), the protection reaction (desubstituted benzyl reaction) A deesterification reaction may be performed before and after the step. First, the case where the deesterification reaction is performed after the deprotection reaction is described.
（脱保護反応後の脱エステル反応）
前記式（３’）で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を使用して、前記脱保護反応を行うことにより、下記式（４’）で示されるエステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体を得ることができる。
(Deesterification reaction after deprotection reaction)
N-substituted benzyl-ester protection represented by the formula (3 ′)-L-carnosine derivative or a salt thereof is used to carry out the deprotection reaction, thereby protecting the ester represented by the following formula (4 ′) — An L-carnosine derivative can be obtained.
下記式（４’） Following formula (4 ')
式中、
Ｒ４１、およびＲ５は、前記式（２’）におけるものと同義であり、
Ｘ３、Ｘ４、ｏ、およびｐは、それぞれ、前記式（３’）におけるものと同義である。
Where
R 41 and R 5 have the same meaning as in the formula (2 ′),
X 3 , X 4 , o, and p have the same meanings as those in formula (3 ′).
前記式（４’）で示されるエステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造した後、酸又は塩基の存在下で反応させることにより、
下記式（５）
After producing the ester-protected L-carnosine derivative represented by the formula (4 ′) or a salt thereof, by reacting in the presence of an acid or a base,
Following formula (5)
（式中、
Ｒ５は、前記式（２’）におけるものと同義であり、
Ｘ５、およびＸ６は、それぞれ、酸であり、
ｑは０以上１以下の範囲の数であり、ｒは０以上１以下の範囲の数であり、ｑ＋ｒは０以上２以下の範囲となり、ｑ＋ｒが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩となる。
(Where
R 5 has the same meaning as in formula (2 ′),
X 5 and X 6 are each an acid,
q is a number in the range of 0 to 1, r is a number in the range of 0 to 1, q + r is in the range of 0 to 2, and when q + r exceeds 0, it is an L-carnosine salt) The L-carnosine derivative shown by these, or its salt.
（脱保護反応後の脱エステル反応；酸または塩基、反応条件）
脱エステル反応を行う際の酸又は塩基は、特に制限されるものではなく、公知の化合物を使用することができる。
(Deesterification reaction after deprotection reaction; acid or base, reaction conditions)
The acid or base used in the deesterification reaction is not particularly limited, and a known compound can be used.
具体的な酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはリン酸等が挙げられる。これら酸は、水溶液の状態で使用することができる。前記Ｌ−カルノシン誘導体塩（Ｘ５、およびＸ６は、）は、この使用した酸によって決まる。 Specific examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and phosphoric acid. These acids can be used in the form of an aqueous solution. The L-carnosine derivative salt (X 5 and X 6 are) depends on the acid used.
酸を使用する場合には、反応系内のｐＨを−２．０以上２．０以下となるように酸を加えることが好ましく、０．１以上２．０以下となるように酸を加えることがさらに好ましい。 When using an acid, it is preferable to add the acid so that the pH in the reaction system is -2.0 or more and 2.0 or less, and the acid is added so that the pH is 0.1 or more and 2.0 or less. Is more preferable.
具体的な塩基としては、無機塩基、または有機塩基が挙げられる。塩基を使用した場合には、ｑ、ｒは０となる。 Specific examples of the base include inorganic bases and organic bases. When a base is used, q and r are 0.
無機塩基としては、例えば、アルカリ金属塩が挙げられる。より具体的には、重曹（炭酸水素ナトリウム）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。これら無機塩基は、１種類のものであっても、複数種類のものを使用してもよい。反応後の精製を考慮すると、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重曹等を使用することが特に好ましい。 Examples of inorganic bases include alkali metal salts. More specifically, sodium bicarbonate (sodium bicarbonate), sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be mentioned. These inorganic bases may be one type or a plurality of types. In view of purification after the reaction, it is particularly preferable to use sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate or the like.
有機塩基としては、特に制限されるものではなく、１級、２級、又は３級アミンが挙げられ、その中でも、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミンを使用することが好ましい。有機塩基も、１種類のものを使用することができるし、複数種類のものを使用することができる。 The organic base is not particularly limited, and includes primary, secondary, or tertiary amines. Among them, 4-N, N-dimethylaminopyridine, pyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline. It is preferable to use a tertiary amine such as N, N-diisopropylethylamine or triethylamine. One kind of organic base can be used, or a plurality of kinds can be used.
塩基を使用する場合には、反応系内のｐＨを１０〜１３となるように塩基を加えることが好ましい。 When using a base, it is preferable to add the base so that the pH in the reaction system is 10-13.
本発明において、該脱エステル反応は、脱保護反応（脱置換ベンジル反応）を行った後、一旦、下記式（４’）で示されるエステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系外に取り出した後、行うこともできるし、脱保護反応を行った後、引き続き、脱エステル反応を実施することもできる。そのため、脱エステル反応は、酸と反応させることが好ましい。 In the present invention, the deesterification reaction is carried out after the deprotection reaction (desubstituted benzyl reaction), and then once the ester-protected L-carnosine derivative represented by the following formula (4 ′) or a salt thereof is removed from the reaction system. After taking out, it can also carry out and after performing a deprotection reaction, a deesterification reaction can also be implemented continuously. Therefore, the deesterification reaction is preferably caused to react with an acid.
また、該脱エステル反応は、溶媒中で実施することが好ましい。脱保護反応を実施した後、同じ反応系内で引き続き脱エステル反応を行う場合には、脱保護反応で使用した溶媒がそのまま使用できる。そのため、使用する溶媒としては、脱保護反応で例示した溶媒と同じ溶媒を使用することができる。 The deesterification reaction is preferably carried out in a solvent. When the deesterification reaction is subsequently carried out in the same reaction system after the deprotection reaction, the solvent used in the deprotection reaction can be used as it is. Therefore, as a solvent to be used, the same solvent as exemplified in the deprotection reaction can be used.
該脱エステル反応を、脱保護反応から引き続き行う場合には、反応系内に酸又は塩基を添加して攪拌混合してやればよい。一旦、下記式（４’）で示されるエステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系外に取り出した場合には、必要に応じて溶媒で希釈した前記エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、必要に応じて希釈した前記酸又は塩基を同時に反応系内に導入し、攪拌混合する方法、又は、何れか一方を必要に応じて溶媒で希釈して先ず反応系内へ入れておき、必要に応じて溶媒で希釈したもう一方を反応系内へ添加して攪拌混合することもできる。中でも、不純物を低減するという点では、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を先に反応系内に導入し、それに、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記酸又は塩基を添加して、攪拌混合する方法を採用することが好ましい。 When the deesterification reaction is continued from the deprotection reaction, an acid or a base may be added to the reaction system and mixed with stirring. Once the ester-protected L-carnosine derivative represented by the following formula (4 ′) or a salt thereof is taken out of the reaction system, the ester-protected L-carnosine derivative or its salt diluted with a solvent as necessary is used. The salt, the acid or base diluted as necessary, is simultaneously introduced into the reaction system, stirring and mixing, or either one is diluted with a solvent as necessary, first put in the reaction system, If necessary, the other diluted with a solvent can be added to the reaction system and stirred and mixed. Among them, in terms of reducing impurities, the ester-protected-L-carnosine derivative or salt thereof diluted with the solvent as needed is first introduced into the reaction system, and diluted with the solvent as necessary. It is preferable to employ a method of adding the acid or base and stirring and mixing.
該脱エステル反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−１０〜２００℃とすることが好ましく、さらには２０〜１２０℃とすることが好ましい。 The reaction temperature at the time of performing the deesterification reaction is not particularly limited, and is preferably −10 to 200 ° C., more preferably 20 to 20 ° C. in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-products, and the like. It is preferable to set it as 120 degreeC.
該脱エステル反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、前記式（４’）で示されるエステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の消費、前記式（５）で支援されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩の生成量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下で実施することができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。 The reaction time of the deesterification reaction is not particularly limited, but consumption of the ester-protected L-carnosine derivative represented by the formula (4 ′) or a salt thereof, L supported by the formula (5) -The amount of carnosine derivative or its salt produced may be determined and determined as appropriate, but if the above conditions are employed, the reaction proceeds sufficiently in 0.1 to 72 hours. In addition, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. The reaction may be performed under atmospheric pressure, reduced pressure, or increased pressure.
以上のような反応を行うことにより、前記式（５）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を製造できる。製造した前記式（５）で示されＬ−カルノシン誘導体またはその塩は、前記（Ｌ−カルノシン化合物またはその塩の精製方法）に記載した方法で精製することができる。 By performing the reaction as described above, the L-carnosine derivative represented by the formula (5) or a salt thereof can be produced. The produced L-carnosine derivative or a salt thereof represented by the formula (5) can be purified by the method described in the above (Method for purifying an L-carnosine compound or a salt thereof).
次に、脱保護反応（脱置換ベンジル反応）を行う前に、脱エステル反応を実施する方法について説明する。 Next, a method for carrying out the deesterification reaction before the deprotection reaction (desubstituted benzyl reaction) will be described.
（脱保護反応前の脱エステル反応）
この場合、前記式（３’）で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と、酸又は塩基と反応させて、
下記式（６）
(Deesterification reaction before deprotection reaction)
In this case, the N-substituted benzyl-ester protected-L-carnosine derivative represented by the formula (3 ′) or a salt thereof is reacted with an acid or a base,
Following formula (6)
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、およびＲ５は、前記式（３’）におけるものと同義であり、
Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ、酸であり、
ｓは０以上１以下の範囲の数であり、ｔは０以上１以下の範囲の数であり、ｓ＋ｔは０以上２以下の範囲となり、ｓ＋ｔが０を超える場合に塩となる。）
で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体を製造する。
(Where
R 1 , R 2 , R 3 , a, and R 5 have the same meanings as those in formula (3 ′),
X 7 and X 8 are each an acid;
s is a number in the range of 0 to 1, t is a number in the range of 0 to 1, s + t is in the range of 0 to 2, and when s + t is greater than 0, a salt is formed. )
To produce an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative.
脱保護反応前の脱エステル反応において、使用する酸又は塩基、反応溶媒、およびその他の反応条件は、前記（脱保護反応後の脱エステル反応；酸、又はアルカリ、反応条件）で説明したものと同様のもの、同様の条件が採用できる。 In the deesterification reaction before the deprotection reaction, the acid or base to be used, the reaction solvent, and other reaction conditions are as described above (deesterification reaction after deprotection reaction; acid or alkali, reaction conditions). The same thing and the same conditions can be adopted.
前記式（６）において、Ｘ７、およびＸ８は、ｓ、ｔは、脱エステル反応を実施する際の酸又は塩基によって決まるものである。塩基を使用する場合には、ｓ、ｔは０となる。
In the formula (6), X 7 and X 8 are determined by s and t depending on the acid or base used in carrying out the deesterification reaction. When a base is used, s and t are 0.
脱エステル反応を行うに酸を使用する場合には、反応系内のｐＨを−２．０以上２．０以下となるように酸を加えることが好ましく、０．１以上２．０以下となるように酸を加えることがさらに好ましい。また、塩基を使用する場合には、反応系内のｐＨを１０〜１３となるように塩基を加えることが好ましい。 In the case of using an acid for performing the deesterification reaction, it is preferable to add the acid so that the pH in the reaction system is -2.0 or more and 2.0 or less, and it is 0.1 or more and 2.0 or less. More preferably, the acid is added. Moreover, when using a base, it is preferable to add a base so that pH in a reaction system may be 10-13.
本発明において、脱エステル反応は、脱炭酸反応を行った後、一旦、前記式（３’）で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系外に取り出した後、行うこともできるし、脱炭酸反応を行った後、引き続き、脱エステル反応を実施することもできる。そのため、脱エステル反応は、酸と反応させることが好ましい。 In the present invention, the deesterification reaction is carried out after the decarboxylation reaction, and once the N-substituted benzyl-ester protected L-carnosine derivative represented by the formula (3 ′) or a salt thereof is taken out of the reaction system. Thereafter, it can be carried out, or after the decarboxylation reaction, the deesterification reaction can also be carried out. Therefore, the deesterification reaction is preferably caused to react with an acid.
また、該脱エステル反応は、溶媒中で実施することが好ましい。脱炭酸反応を実施した後、同じ反応系内で引き続き脱エステル反応を行う場合には、脱炭酸反応で使用した溶媒がそのまま使用できる。そのため、使用する溶媒としては、脱炭酸反応で例示した溶媒と同じ溶媒を使用することができる。 The deesterification reaction is preferably carried out in a solvent. When the deesterification reaction is subsequently carried out in the same reaction system after the decarboxylation reaction, the solvent used in the decarboxylation reaction can be used as it is. Therefore, as the solvent to be used, the same solvent as exemplified in the decarboxylation reaction can be used.
該脱エステル反応を、脱炭酸反応から引き続き行う場合には、反応系内に酸又は塩基を添加して攪拌混合してやればよい。一旦、前記式（３’）で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系外に取り出した場合には、必要に応じて溶媒で希釈した前記式（３’）で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を、必要に応じて希釈した前記酸又は塩基を同時に反応系内に導入し、攪拌混合する方法、又は、何れか一方を必要に応じて溶媒で希釈して先ず反応系内へ入れておき、必要に応じて溶媒で希釈したもう一方を反応系内へ添加して攪拌混合することもできる。中でも、不純物を低減するという点では、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記式（３’）で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を先に反応系内に導入し、それに、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記酸又は塩基を添加して、攪拌混合する方法を採用することが好ましい。 When the deesterification reaction is continued from the decarboxylation reaction, an acid or a base may be added to the reaction system and mixed with stirring. Once the N-substituted benzyl-ester protected-L-carnosine derivative represented by the formula (3 ′) or a salt thereof is taken out of the reaction system, the formula (3 ′) diluted with a solvent as necessary is used. Or N-substituted benzyl-ester protected-L-carnosine derivative represented by the following formula: or a salt thereof, if necessary, simultaneously introduced into the reaction system and stirred and mixed, or either Can be diluted with a solvent if necessary and first put into the reaction system, and the other diluted with a solvent can be added to the reaction system and mixed with stirring if necessary. Among them, in terms of reducing impurities, the N-substituted benzyl-ester protected L-carnosine derivative represented by the formula (3 ′) or a salt thereof diluted with the solvent as necessary is first introduced into the reaction system. It is preferable to adopt a method of introducing and adding the acid or base diluted with the solvent as necessary, followed by stirring and mixing.
該脱エステル反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−１０〜２００℃とすることが好ましく、さらには２０〜１２０℃とすることが好ましい。 The reaction temperature at the time of performing the deesterification reaction is not particularly limited, and is preferably −10 to 200 ° C., more preferably 20 to 20 ° C. in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-products, and the like. It is preferable to set it as 120 degreeC.
該脱エステル反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、前記式（３’）で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の消費、前記式（６）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体の生成量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下で実施することができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。 The reaction time of the deesterification reaction is not particularly limited, but consumption of the N-substituted benzyl-ester protected-L-carnosine derivative represented by the above formula (3 ′) or a salt thereof, the above formula (6) The production amount of the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula may be determined as appropriate, but the reaction proceeds sufficiently in 0.1 to 72 hours if the above conditions are employed. In addition, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. The reaction may be performed under atmospheric pressure, reduced pressure, or increased pressure.
このようにして得られた前記式（６）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体は、貴金属触媒存在下、水素と接触させて脱置換ベンジル反応を行うことにより、
下記式（７）
The N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (6) thus obtained is contacted with hydrogen in the presence of a noble metal catalyst to perform a desubstituted benzyl reaction.
Following formula (7)
（式中、
Ｒ５、Ｘ７、Ｘ８、ｓ、およびｔは、前記式（６）におけるものと同義である。）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を製造することができる。該脱置換ベンジル反応（脱保護反応）は、前記の（脱保護反応；脱置換ベンジル反応）に記載の方法が、何ら制限なく採用できる。
(Where
R 5 , X 7 , X 8 , s, and t have the same meaning as in formula (6). L-carnosine derivative or a salt thereof can be produced. As the desubstituted benzyl reaction (deprotection reaction), the method described in the above (deprotection reaction; desubstituted benzyl reaction) can be employed without any limitation.
また、前記式（７）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩は、前記（Ｌ−カルノシン化合物またはその塩の精製方法）に記載した方法で精製することができる。 The L-carnosine derivative represented by the formula (7) or a salt thereof can be purified by the method described in the above (Method for purifying an L-carnosine compound or a salt thereof).
以下、本発明を、実施例を用いて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated using an Example, this invention is not limited to a following example.
製造例１
先ず、下記式で示される反応を行った。
Production Example 1
First, a reaction represented by the following formula was performed.
アクリル酸エチル（１００ｇ、１．００ｍｏｌ）に、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ，７．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を反応系内の温度が１０℃以下を保つように滴下した。次いで、ベンジルアミン（１０８．７ｇ、１．０１ｍｏｌ）を反応系内の温度が１０℃以下を保つように滴下した。その後、１時間かけて室温（２３℃）まで昇温したのち、室温で４時間撹拌した。得られた反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：１０／１→３／１）にて精製を行いＮ−ベンジル−β−アラニンエチルエステル（１１７ｇ、収率５６％）を油状物として得た。 Diazabicycloundecene (DBU, 7.6 g, 0.05 mol) was added dropwise to ethyl acrylate (100 g, 1.00 mol) so that the temperature in the reaction system was kept at 10 ° C. or lower. Subsequently, benzylamine (108.7 g, 1.01 mol) was added dropwise so that the temperature in the reaction system was kept at 10 ° C. or lower. Then, after heating up to room temperature (23 degreeC) over 1 hour, it stirred at room temperature for 4 hours. The obtained reaction product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane: 10/1 → 3/1) to give N-benzyl-β-alanine ethyl ester (117 g, yield 56%) as an oil. Obtained.
製造例２
次に、製造例１で得られたＮ−ベンジル−β−アラニンエチルエステルを用いて、下記式の反応を実施した。
Production Example 2
Next, the reaction of the following formula was carried out using N-benzyl-β-alanine ethyl ester obtained in Production Example 1.
Ｎ−ベンジル−β−アラニンエチルエステル（３４７ｇ、１．６７ｍｏｌ）の塩化メチレン（１．７Ｌ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０２ｇ、１．８４ｍｏｌ）の塩化メチレン（０．４Ｌ）溶液を反応系内の温度が１０℃以下を保つように加えた。その後１時間かけて室温（２３℃）まで昇温したのち、室温で２．５時間反応を行った。反応液を減圧濃縮し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニンエチルエステル（５５０ｇ、定量的）を油状物として得た。 A solution of N-benzyl-β-alanine ethyl ester (347 g, 1.67 mol) in methylene chloride (1.7 L) and di-tert-butyl dicarbonate (402 g, 1.84 mol) in methylene chloride (0.4 L) Was added so that the temperature in the reaction system was kept at 10 ° C. or lower. Then, after raising the temperature to room temperature (23 ° C.) over 1 hour, the reaction was performed at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give N-benzyl-N-Boc-β-alanine ethyl ester (550 g, quantitative) as an oil.
得られたＮ−ベンジル−Ｂｏｃ−β−アラニンエチルエステル（５５０ｇ、１．７９ｍｏｌ）、メタノール（２．０Ｌ）、および、水（０．６Ｌ）の混合溶液に２４質量％水酸化ナトリウム水溶液（５９６ｇ、３．５８ｍｏｌ）を加え７０℃で３時間撹拌した。メタノールを減圧留去後、トルエンで洗浄した。水層を１０質量％塩酸水でｐＨ４．７に調整し酢酸エチル抽出した。有機層を、飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮した。濃縮液にヘキサンを加え２０時間、−１０℃で冷却し、析出した結晶を濾過、乾燥することにより、Ｎ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニン（４３０ｇ、８６％）を得た。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニンの分析値
融点（ｍｐ）：５３〜５４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７９、１７３６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．６２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、９．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
To a mixed solution of the obtained N-benzyl-Boc-β-alanine ethyl ester (550 g, 1.79 mol), methanol (2.0 L), and water (0.6 L), a 24 mass% sodium hydroxide aqueous solution (596 g 3.58 mol) and stirred at 70 ° C. for 3 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure and then washed with toluene. The aqueous layer was adjusted to pH 4.7 with 10% by mass hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Hexane was added to the concentrated solution and cooled at −10 ° C. for 20 hours, and the precipitated crystals were filtered and dried to obtain N-benzyl-N-Boc-β-alanine (430 g, 86%).
Analytical value for N-benzyl-N-Boc-β-alanine Melting point (mp): 53-54 ° C.
IR (KBr): 2979, 1736 cm < -1 >.
1 H-NMR (CDCl 3) : 1.46 (s, 9H), 2.62-2.50 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 9.11 (brs, 1H).
実施例１
前記製造例２で得られたＮ−ベンジル−Ｎ−Ｂｏｃ−β−アラニンを使用して下記式の反応を行った。
Example 1
Using the N-benzyl-N-Boc-β-alanine obtained in Production Example 2, the reaction of the following formula was performed.
ジメチルホルムアミド；ＤＭＦ（１７．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を含む脱水アセトニトリル（１７０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（２７．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を５℃以下で滴下した。同温にて１時間攪拌した後、製造例２で得られたＮ−ベンジル−Ｂｏｃ−β−アラニン（３０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を含む脱水アセトニトリル（９０ｍＬ）溶液を反応系内の温度が５℃以下を保つように滴下した。その後、同温にて３０分攪拌した後、得られた反応液を氷水に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、重曹水（ｐＨ：８．０）で順次洗浄、乾燥、減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（５０ｍＬ）／ヘキサン（２００ｍＬ）により結晶化し、Ｎ−ベンジル−カルボキシ無水物（１１．７ｇ、収率５３％、式（１）で示される化合物）を得た。
Ｎ−ベンジル−カルボキシ無水物の分析値
ｍｐ：６２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９４、１７３１ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８２−２．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．２６（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）。
Oxalyl chloride (27.3 g, 215 mmol) was added dropwise at 5 ° C. or lower to a dehydrated acetonitrile (170 mL) solution containing dimethylformamide; DMF (17.0 g, 215 mmol). After stirring at the same temperature for 1 hour, a dehydrated acetonitrile (90 mL) solution containing N-benzyl-Boc-β-alanine (30.0 g, 107 mmol) and pyridine (8.5 g, 107 mmol) obtained in Production Example 2 Was added dropwise so that the temperature in the reaction system was kept at 5 ° C. or lower. Then, after stirring at the same temperature for 30 minutes, the obtained reaction liquid was added to ice water. The product was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed successively with water and aqueous sodium bicarbonate (pH: 8.0), dried and concentrated under reduced pressure. The concentrated solution was crystallized from ethyl acetate (50 mL) / hexane (200 mL) to obtain N-benzyl-carboxy anhydride (11.7 g, yield 53%, compound represented by formula (1)).
Analytical value of N-benzyl-carboxy anhydride mp: 62 ° C.
IR (KBr): 1794, 1731 cm −1 .
1 H-NMR (CDCl 3 ): 2.82-2.67 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.33 (m, 5H).
実施例２
実施例１で得られたＮ−ベンジル−カルボキシ無水物を使用して、下記式で示される反応を行った。
Example 2
Using the N-benzyl-carboxy anhydride obtained in Example 1, the reaction represented by the following formula was carried out.
原料化合物の反応、および脱炭酸反応 Reaction of raw material compounds and decarboxylation reaction
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル二塩酸塩（１．７８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．４９ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）を１０℃以下に保つように滴下した。同温で１時間攪拌した後、実施例１で得られたＮ−ベンジル−カルボキシ無水物（１．５０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を反応系内の温度が１０℃以下を保つように添加した。その後、１時間かけて室温（２３℃）まで昇温した後、室温で１７時間反応を行った。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水にて洗浄、希塩酸にて反応液をｐＨ４に調整した（反応系内を酸性雰囲気とした。この系では、クロロホルム／水（塩酸）の２層系となり、水層に生成物が存在するようになる。そして、水層のｐＨを確認した。）。 Triethylamine (1.49 g, 14.72 mmol) was added dropwise to a solution of L-histidine methyl ester dihydrochloride (1.78 g, 7.35 mmol) in chloroform (30 mL) so as to be kept at 10 ° C. or lower. After stirring at the same temperature for 1 hour, N-benzyl-carboxy anhydride (1.50 g, 7.31 mmol) obtained in Example 1 was added so that the temperature in the reaction system was kept at 10 ° C. or lower. Then, after heating up to room temperature (23 degreeC) over 1 hour, it reacted at room temperature for 17 hours. The reaction solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and the reaction solution was adjusted to pH 4 with dilute hydrochloric acid (the reaction system was set to an acidic atmosphere. In this system, a two-layer system of chloroform / water (hydrochloric acid) was obtained. The product was present in the aqueous layer and the pH of the aqueous layer was confirmed).
次いで、希塩酸を加えた混合液をクロロホルムで洗浄後、１０質量％水酸化ナトリウム水溶液と混合してｐＨを１０に調整した。 Next, the mixed liquid to which dilute hydrochloric acid was added was washed with chloroform, and then mixed with a 10% by mass aqueous sodium hydroxide solution to adjust the pH to 10.
このｐＨを１０に調整した溶液を、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、得られた抽出液を混ぜ合わせた後、減圧濃縮することにより、Ｎ−ベンジルカルノシンメチルエステル（１．３２ｇ、５５％；式（３）又は式（３’）で示される化合物）を得た。
Ｎ−ベンジルカルノシンメチルエステルの分析値
ｍｐ：７５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４２、１６５６ｃｍ−１。
The solution whose pH was adjusted to 10 was extracted with ethyl acetate and chloroform, and the resulting extracts were combined and then concentrated under reduced pressure to give N-benzylcarnosine methyl ester (1.32 g, 55%; formula (3) or a compound represented by formula (3 ′)) was obtained.
Analytical value of N-benzylcarnosine methyl ester mp: 75 ° C.
IR (KBr): 1742, 1656 cm- 1 .
得られたＮ−ベンジルカルノシンメチルエステル（０．４２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、塩化水素（１Ｎ酢酸エチル溶液、１０ｍＬ）を加え、２３℃（室温）にて１時間攪拌後、減圧濃縮した。濃縮液にアセトン（２０ｍＬ）を加え結晶化、濾過、乾燥することによりＮ−ベンジルカルノシンメチルエステル２塩酸塩（０．４９ｇ、９６％；式（３）又は（３’）で示される化合物）を得た。
Ｎ−ベンジルカルノシンメチルエステル２塩酸塩の分析値
ｍｐ：１２５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４３、１６６５ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ），８．７８−８．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ。４Ｈ）、４．５６−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、２Ｈ）。
Hydrogen chloride (1N ethyl acetate solution, 10 mL) was added to a methanol (5 mL) solution of the obtained N-benzylcarnosine methyl ester (0.42 g, 1.27 mmol), and the mixture was stirred at 23 ° C. (room temperature) for 1 hour. And concentrated under reduced pressure. Acetone (20 mL) is added to the concentrate to crystallize, filter and dry to give N-benzylcarnosine methyl ester dihydrochloride (0.49 g, 96%; compound represented by formula (3) or (3 ′)). Obtained.
Analytical value of N-benzylcarnosine methyl ester dihydrochloride mp: 125 ° C.
IR (KBr): 1743, 1665 cm- 1 .
1 H-NMR (DMSO-d6): 9.25 (brs, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H), 7.52 to 7.54 (m 2H), 7.40-7.44 (m. 4H), 4.56-4.61 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3. 03-3.06 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, 2H).
実施例３
実施例２得られたＮ−ベンジルカルノシンメチルエステル２塩酸塩を使用して、下記式で示される反応を行った。
Example 3
Example 2 Using the obtained N-benzylcarnosine methyl ester dihydrochloride, a reaction represented by the following formula was carried out.
脱エステル反応 Deesterification reaction
実施例２で得られたＮ−ベンジルカルノシンメチルエステル２塩酸塩（１．５０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）に、６Ｎ塩酸水（３０ｍＬ）を加え、反応系内の温度を５０℃として３時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより、Ｎ−ベンジルカルノシン２塩酸塩（１．４１ｇ、９５％；式（３）又は（６）で示される化合物）を得た。
Ｎ−ベンジルカルノシン２塩酸塩の分析値
ＩＲ（ＫＢｒ）：３００５、１７３５、１６６３ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．５６（ｍ、６Ｈ）、４．５０−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、２．９５−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．６１−２．７４（ｍ、２Ｈ）。
6N aqueous hydrochloric acid (30 mL) was added to N-benzylcarnosine methyl ester dihydrochloride (1.50 g, 3.72 mmol) obtained in Example 2, and the temperature in the reaction system was adjusted to 50 ° C., followed by stirring for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain N-benzylcarnosine dihydrochloride (1.41 g, 95%; compound represented by formula (3) or (6)).
Analytical value IR (KBr) of N-benzylcarnosine dihydrochloride: 3005, 1735, 1663 cm −1 .
1 H-NMR (DMSO-d6): 9.15 (brs, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.39-7.56 (m, 6H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.95-3.20 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H).
実施例４
実施例３で得られたＮ−ベンジルカルノシン２塩酸塩を使用して、下記式で示される反応式を実施した。
Example 4
Using N-benzylcarnosine dihydrochloride obtained in Example 3, the reaction formula shown by the following formula was carried out.
脱保護反応（脱ベンジル化反応） Deprotection reaction (debenzylation reaction)
実施例３で得られたＮ−ベンジルカルノシン２塩酸塩（０．５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に、１０質量％パラジウムのパラジウムを含むパラジウム炭素触媒（含水量：５５．４質量％、０．２４ｇ、パラジウムのモル数０．１３ｍｍｏｌ、貴金属触媒）を加え、１気圧の水素雰囲気下、２３℃（室温）で１７時間攪拌した。得られた反応液を濾過し、濾過液を減圧濃縮することにより、カルノシン２塩酸塩（３８３ｍｇ、定量的；式（４）又は（７）で示される化合物）を得た。
カルノシン２塩酸塩の分析値
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２６、１６４９ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：３．３３−２．６８（ｍ、６Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）。
A palladium carbon catalyst containing 10 mass% palladium on palladium (water content: 55.4 mass) in a solution of N-benzylcarnosine dihydrochloride (0.50 g, 1.28 mmol) obtained in Example 3 in water (5 mL). %, 0.24 g, molar number of palladium 0.13 mmol, noble metal catalyst) was added, and the mixture was stirred at 23 ° C. (room temperature) for 17 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm. The obtained reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain carnosine dihydrochloride (383 mg, quantitative; compound represented by formula (4) or (7)).
Analytical value IR (KBr) of carnosine dihydrochloride: 3026, 1649 cm −1 .
< 1 > H-NMR (D2O): 3.33-2.68 (m, 6H), 7.36 (m, 1H), 8.65 (m, 1H).
実施例５
実施例２で得られたＮ−ベンジルカルノシンメチルエステル２塩酸塩を使用して、下記式で示される反応式を実施した。
Example 5
Using the N-benzylcarnosine methyl ester dihydrochloride obtained in Example 2, the reaction formula shown by the following formula was carried out.
脱保護反応（脱ベンジル化反応） Deprotection reaction (debenzylation reaction)
実施例２で得られたＮ−ベンジルカルノシンメチルエステル２塩酸塩（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１０質量％のパラジウムを含むパラジウム炭素触媒（含水量：５５．４質量％、０．２４ｇ、パラジウムのモル数０．１３ｍｍｏｌ；貴金属触媒）を加え、１気圧の水素雰囲気下、２３℃（室温）で１７時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾過液を減圧濃縮することにより、カルノシンメチルエステル２塩酸塩（０．３６ｇ、収率９３％；式（４）又は（４’）で示される化合物）を得た。
カルノシンメチルエステル２塩酸塩の分析値
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４３、１６６０ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９９（ｓ、１Ｈ），８．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．５６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９８５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５７（ｍ、１Ｈ）。
実施例６
実施例１で得られたＮ−ベンジル−カルボキシ無水物を使用して、下記式で示される反応を行った。
A palladium carbon catalyst (water content: 55.4) containing 10% by mass of palladium in a solution of N-benzylcarnosine methyl ester dihydrochloride (0.5 g, 1.24 mmol) obtained in Example 2 in methanol (5 mL). Mass%, 0.24 g, the number of moles of palladium 0.13 mmol; noble metal catalyst) was added, and the mixture was stirred at 23 ° C. (room temperature) for 17 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain carnosine methyl ester dihydrochloride (0.36 g, yield 93%; compound represented by formula (4) or (4 ′)). Obtained.
Analytical value IR (KBr) of carnosine methyl ester dihydrochloride: 1743, 1660 cm −1 .
1 H-NMR (DMSO-d6): 8.99 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (brs, 3H), 7.43 (s, 1H) ), 4.56-4.62 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.0-3.15 (m, 2H), 2.85-2.985 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 1H).
Example 6
Using the N-benzyl-carboxy anhydride obtained in Example 1, the reaction represented by the following formula was carried out.
原料化合物の反応、および脱炭酸反応 Reaction of raw material compounds and decarboxylation reaction
Ｌ−ヒスチジン（３６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／水（５ｍＬ／５ｍＬ）混合液を２４質量％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ：１０．５に調整した。得られた該ｐＨを１０．５に調整した溶液に、実施例１得られたＮ−ベンジル−カルボキシ無水物（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、該溶液のｐＨが１０．５±０．５を満足するように加え、同ｐＨを維持したまま１２時間撹拌した。 A mixture of L-histidine (360 mg, 2.32 mmol) in ethyl acetate / water (5 mL / 5 mL) was adjusted to pH 10.5 with a 24 mass% aqueous sodium hydroxide solution. To the obtained solution whose pH was adjusted to 10.5, N-benzyl-carboxy anhydride (500 mg, 2.43 mmol) obtained in Example 1 was added, and the pH of the solution was adjusted to 10.5 ± 0.5. The mixture was added satisfactorily and stirred for 12 hours while maintaining the same pH.
得られた反応液に濃塩酸を加えｐＨ４．５として、反応系内のｐＨを酸性雰囲気下として同ｐＨを維持したまま１時間撹拌した。 Concentrated hydrochloric acid was added to the resulting reaction solution to adjust the pH to 4.5, and the reaction system was stirred for 1 hour while maintaining the same pH under an acidic atmosphere.
得られた反応液に、２４質量％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８．０とし、ｎ−ブタノールで抽出、水洗、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮することによりＮ−ベンジルカルノシン（３３０ｍｇ、収率４５％；式（３）又は（６）で示される化合物）を得た。
Ｎ−ベンジルカルノシンの分析値
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０３１、１７４３、１５９１。
The obtained reaction solution was added with a 24% by mass aqueous sodium hydroxide solution to adjust the pH to 8.0, extracted with n-butanol, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give N-benzylcarnosine (330 mg, yield). 45%; a compound represented by the formula (3) or (6)) was obtained.
Analytical value IR (KBr) of N-benzylcarnosine: 3031, 1743, 1591.
Claims (10)
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を３個まで有してもいてもよいフェニル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数が２〜１２のジアルキルアミノ基であり、
ａは、０〜３の整数である。）
で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、
下記式（２）
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｒ５は、水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｘ１、およびＸ２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスジン化合物塩となる。）
で示されるＬ−ヒスジン化合物またはその塩とを、
塩基の存在下で反応させた後、反応系内を酸性雰囲気として少なくとも脱炭酸反応を行うことにより、
下記式（３）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ４、およびＲ５は、前記式（２）におけるものと同義であり
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合に塩となる。）
で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法。 Following formula (1)
R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group that may have up to 3 substituents;
R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms,
a is an integer of 0-3. )
An N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by
Following formula (2)
R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent,
R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
X 1 and X 2 are each an acid,
m is a number in the range of 0 to 1, n is a number in the range of 0 to 1, m + n is in the range of 0 to 2, and when m + n exceeds 0, an L-histidine compound salt is obtained. . )
An L-histidine compound represented by the formula:
After the reaction in the presence of a base, by performing at least a decarboxylation reaction with an acidic atmosphere in the reaction system,
Following formula (3)
R 1 , R 2 , R 3 and a have the same meanings as those in the formula (1),
R 4 and R 5 have the same meanings as those in formula (2), X 3 and X 4 are each an acid,
o is a number in the range of 0 to 1, p is a number in the range of 0 to 1, o + p is in the range of 0 to 2, and a salt is formed when o + p exceeds 0. )
A method for producing an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula:
貴金属触媒存在下、得られた該Ｎ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と水素とを接触させて脱置換ベンジル反応を行うことにより、
下記式（４）
Ｒ４、およびＲ５は、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｘ３、Ｘ４、ｏ、およびｐは、それぞれ、前記式（３）におけるものと同義である。）で示されるＬ−カルノシン化合物またはその塩を製造する方法。 After producing the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof by the method according to claim 1 or 2,
In the presence of a noble metal catalyst, the obtained N-substituted benzyl-L-carnosine derivative or a salt thereof is contacted with hydrogen to perform a desubstituted benzyl reaction,
Following formula (4)
R 4 and R 5 have the same meaning as in the formula (2),
X 3 , X 4 , o, and p are respectively synonymous with those in the formula (3). A method for producing an L-carnosine compound represented by the following formula:
前記式（１）で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物と、
前記式（２）におけるＲ４が炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基である
下記式（２’）
Ｒ４１は、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）
で示されるＬ−ヒスジン化合物またはその塩とを、
塩基の存在下で反応させた後、反応系内を酸性雰囲気として少なくとも脱炭酸反応を行うことにより、
下記式（３’）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ４１、およびＲ５は、前記式（２’）におけるものと同義であり
Ｘ３、Ｘ４、ｏ、およびｐは、前記式（３）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法。 The method according to claim 1 or 2,
An N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by the formula (1);
R 4 in the formula (2) is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group which may have a substituent. The following formula (2 ′)
R 41 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent,
R 5 , X 1 , X 2 , m, and n have the same meaning as in the formula (2). )
An L-histidine compound represented by the formula:
After the reaction in the presence of a base, by performing at least a decarboxylation reaction with an acidic atmosphere in the reaction system,
Following formula (3 ')
R 1 , R 2 , R 3 and a have the same meanings as those in the formula (1),
R 41 and R 5 are synonymous with those in the formula (2 ′), and X 3 , X 4 , o, and p are synonymous with those in the formula (3). )
A method for producing an N-substituted benzyl-ester protected L-carnosine derivative represented by the formula:
貴金属触媒存在下、得られた該Ｎ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と水素とを接触させて脱置換ベンジル反応を行うことにより、
下記式（４’）
Ｒ４１、およびＲ５は、前記式（２’）におけるものと同義であり、
Ｘ３、Ｘ４、ｏ、およびｐは、それぞれ、前記式（３’）におけるものと同義である。）
で示されるエステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法。 After preparing the N-substituted benzyl-ester protected L-carnosine derivative represented by the formula (3 ′) or a salt thereof by the method according to claim 4,
In the presence of a noble metal catalyst, the obtained N-substituted benzyl-ester protected-L-carnosine derivative or a salt thereof is contacted with hydrogen to perform a desubstituted benzyl reaction,
Following formula (4 ')
R 41 and R 5 have the same meaning as in the formula (2 ′),
X 3 , X 4 , o, and p have the same meanings as those in formula (3 ′). )
A method for producing an ester-protected L-carnosine derivative represented by the formula:
得られたエステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を、酸または塩基の存在下で反応させることにより、
下記式（５）
Ｒ５は、前記式（２’）におけるものと同義であり、
Ｘ５、およびＸ６は、それぞれ、酸であり、
ｑは０以上１以下の範囲の数であり、ｒは０以上１以下の範囲の数であり、ｑ＋ｒは０以上２以下の範囲となり、ｑ＋ｒが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる）
で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法。 After producing the ester-protected-L-carnosine derivative represented by the formula (4 ′) or a salt thereof by the method according to claim 5,
By reacting the obtained ester-protected L-carnosine derivative or a salt thereof in the presence of an acid or a base,
Following formula (5)
R 5 has the same meaning as in formula (2 ′),
X 5 and X 6 are each an acid,
q is a number in the range of 0 to 1, r is a number in the range of 0 to 1, q + r is in the range of 0 to 2, and when q + r exceeds 0, it is an L-carnosine salt)
A method for producing an L-carnosine derivative represented by the formula:
得られたＮ−置換ベンジル−エステル保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を、酸または塩基の存在下で反応させることにより、
下記式（６）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、およびＲ５は、前記式（３’）におけるものと同義であり
Ｘ７、およびＸ８は、それぞれ、酸であり、
ｓは０以上１以下の範囲の数であり、ｔは０以上１以下の範囲の数であり、ｓ＋ｔは０以上２以下の範囲となり、ｓ＋ｔが０を超える場合に塩となる。）
で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体を製造する方法。 After preparing the N-substituted benzyl-ester protected L-carnosine derivative represented by the formula (3 ′) or a salt thereof by the method according to claim 4,
By reacting the resulting N-substituted benzyl-ester protected-L-carnosine derivative or salt thereof in the presence of an acid or base,
Following formula (6)
R 1 , R 2 , R 3 , a, and R 5 have the same meanings as those in formula (3 ′), and X 7 and X 8 are each an acid,
s is a number in the range of 0 to 1, t is a number in the range of 0 to 1, s + t is in the range of 0 to 2, and when s + t is greater than 0, a salt is formed. )
A method for producing an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula:
貴金属触媒存在下、得られた前記式（６）で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体と水素とを接触させて脱置換ベンジル反応を行うことにより、
下記式（７）
Ｒ５、Ｘ７、Ｘ８、ｓ、およびｔは、前記式（６）におけるものと同義である。）
で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法。 After producing the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula (6) by the method according to claim 7,
In the presence of a noble metal catalyst, the N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the above formula (6) is brought into contact with hydrogen to perform a desubstituted benzyl reaction,
Following formula (7)
R 5 , X 7 , X 8 , s, and t have the same meaning as in formula (6). )
A method for producing an L-carnosine derivative represented by the formula:
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を３個まで有してもいてもよいフェニル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数が２〜１２のジアルキルアミノ基であり、
ａは、０〜３の整数である。）
で示されるＮ−置換ベンジル−カルボキシ無水物。 Following formula (1)
R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group that may have up to 3 substituents;
R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms,
a is an integer of 0-3. )
N-substituted benzyl-carboxy anhydride represented by
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を３個まで有してもいてもよいフェニル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数が２〜１２のジアルキルアミノ基であり、
ａは、０〜３の整数であり
Ｒ４は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｒ５は、水素原子、または炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合に塩となる。）
で示されるＮ−置換ベンジル−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩。 Following formula (3)
R 1 and R 2 are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group that may have up to 3 substituents;
R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, or a dialkylamino group having 2 to 12 carbon atoms,
a is an integer of 0 to 3, and R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent,
R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
X 3 and X 4 are each an acid;
o is a number in the range of 0 to 1, p is a number in the range of 0 to 1, o + p is in the range of 0 to 2, and a salt is formed when o + p exceeds 0. )
Or an N-substituted benzyl-L-carnosine derivative represented by the formula:
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