PT721947E - Novos compostos (hetero)-ciclicos alquilados proceso para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Novos compostos (hetero)-ciclicos alquilados proceso para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Pierre Renard
Patrick Depreux
Philippe Delagrange
Eric Fourmaintraux
Beatrice Guardiola-Lemaitre
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Description

1
DESCRIÇÃO “NOVOS COMPOSTOS (HETERO)-CÍCLICOS ALQUILADOS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM” A presente invenção diz respeito a novos compostos (hetero)-cíclicos alquilados, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. A invenção descreve novos compostos (hetero)-cíclicos alquilados que se verificou serem potentes ligandos dos receptores melatoninérgicos. Conhece-se na técnica anterior compostos descritos pelas suas propriedades melatoninérgicas como por exemplo nos pedidos de patente de invenção EP 0 527 687, EP 0 562 956, EP 0 530 087 ou EP 0 447 285.
Numerosos estudos puseram em evidência nestes últimos dez anos, o papel capital da melatonina (5-metoxi-N-acetil-triptamina) no controlo do ritmo circadiano e das funções endócrinas, e os receptores da melatonina foram caracterizados e localizados.
Além da sua acção benéfica sobre as perturbações do ritmo circadiano (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321 - 341) e do sono (Psychopharmacology, 1990, 100, pp 222 - 226), os ligandos do sistema melatoninérgico possuem interessantes propriedades farmacológicas sobre o sistema nervoso central, em especial ansinlíticas e anti-psicóticas (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 ¢7 2 (3-4), ρρ 264 - 272) e analgésicas (Pharmacopsychiat1987, 20, pp 222 - 223) assim como para o tratamento da doença de Parkinson (J. Neurosurg 1985, 63, pp 321 - 341) e de Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp 170 - 174). De igual modo, esses compostos mostraram uma actividade sobre determinados cancros (Melatonin - clinicai Perspectives, Oxford University Press, 1988, pág. 164 - 165), sobre a ovulação (Science 1987, 227, pp 714 - 720) e sobre a diabetes (Clinicai endocrinology, 1986,24, pp 359 - 364).
Compostos que permitem actuar sobre o sistema melatoninégico constituem, pois, para o clínico assistente excelentes medicamentos para o tratamento das patologias mencionadas anteriormente. A invenção diz respeito aos compostos de fórmula feral (I) :
d na qual: - o símbolo Rj representa um radical escolhido de entre alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo e cicloalquilalquilo substituído, - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo cíclico escolhido de entre benzofurano e 2,3-di-hidrobenzofurano, - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, - o símbolo R3 representa : • um grupo de fórmula geral R3J: ASA & J 3 -C-R,, (R31) n x na qual o símbolo X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido de entre alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo e cicloalquilalquilo substituído, • ou um grupo de fórmula geral (R32) : -C-NH-R5 (R32) 1/ X’ na qual o símbolo X’ representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido de entre alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquilalqulo e cicloalquilalquilo substituído, entendendo-se que quando da descrição da fórmula geral (I), e salvo menção em contrário: - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, - os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, - o termo “cicloalquilo” designa um grupo com 3 a 8 átomos de carbono, - o termo “substituído” associado ao radical alquilo significa que esse radical é substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo, hidroxi e alcoxi, ff í/
o termo “substituído” associado ao radical “cicloalquilo” e “cicloalquilalquilo” significa que esse radical é substituído por um ou mais radicais ou grupos escolhidos de entre halogéneo, alquilo e oxo, e os seus enantiómeros c diastercoisómeros. A invenção refere-se particularmente aos compostos de fórmula geral (I) na qual, tomados separadamente ou em conjunto, - o símbolo Ri representa um grupo alquilo, - o símbolo Ri representa um grupo alquilo (C2-C6), - o símbolo Ri representa um grupo etilo, - o símbolo Ri representa um grupo propilo, - o símbolo Rj representa um grupo butilo, - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo benzofúrano, - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo 2,3-di-hidrobenzofurano, - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo R2 representa um grupo alquilo, - o símbolo R3 representa um grupo R3i tal como definido na fórmula geral (I), - o símbolo R3 representa um grupo R32 tal como definido na fórmula geral (I), - o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo R4 representa um grupo alquilo, - o símbolo R4 representa um grupo cicloalquilo, - o símbolo R4 representa um grupo alcenilo,
- o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, - o símbolo R5 representa um grupo alquilo, - o símbolo R.5 representa um grupo cicloalquilo, o símbolo X representa um átomo de oxigénio, - o símbolo X representa um átomo de enxofre, - o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio, - ou o símbolo X’ representa um átomo de enxofre.
Por exemplo, a presente invenção diz respeito aos compostos particulares de fórmula geral (I) que respondem às fórmulas respectivas (1) e (2) :
A invenção refere-se particularmente aos compostos de fórmula geral (I) por exemplo os compostos particulares de fórmula geral (1) e (2) tais como definidos anteriormente em que o símbolo Ri se encontra: - em posição a do anel benzénico, - em posição b do anel benzénico, - em posição c do anel benzénico, - ou em posição d do anel benzénico.
Por exemplo, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri se encontra em posição b do anel benzo.
De maneira particular, a presente invenção diz respeito aos compostos seguintes: - N-[2-(5-etil-benzofuran-3-il)-etil]-acetamida, N-[2-(5-ctil-bcnzofuron-3-il)-etil]-ciclobutanocarboxamida.
De maneira particular, os radicais alquilo presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo ou hexilo.
Os radicais alcoxi presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc.-butoxi, pentiloxi e hexiloxi.
Os halogéneos presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre o bromo, o cloro, o flúor e o iodo.
Os cicloalquilos presentes na fórmula geral (I) podem ser escolhidos de entre grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. A invenção diz igualmente respeito ao processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto : de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) :
R
CH2-CHa—NH
A (Π) na qual os símbolos R1} R2 e A têm os significados definidos antes na fórmula geral /( .. (I), 7 - ou com ácido fórmico ou com um composto de fórmula geral (Illa) ou (Illb) :
Hal - C - R41 (ffla)
II o R4! - C - O - C - R41 (IHb)
II II o o nas quais o símbolo Ru tem os significados definidos antes na fórmula geral (I)eo símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, a fim de se obter os compostos de fórmula geral (I/a):
na qual os símbolos Ri, R2, R* e A têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/a) que se submetem ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/a’):
ch2-ch2-n-c-r< S (I/a*) na qual os símbolos R,, R2, R» e A têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (IV) (IV) X’ = C = N-R5 8 na qual os símbolos X7 e R5 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) a fim de se obter os compostos de fórmula geral (I/b) : 8
na qual os símbolos Rk R2, Rs, A e X7 têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (I/a), (I/a7) e (I/b) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (I) que são, neste último caso, separados nos seus diferentes enantiómeros ou diastereoisómeros.
Por exemplo, a invenção abrange o processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I/c):
CHr-ChL-N—R, (I/c) na qual os símbolos Rj, R2 e R3 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), caracterizado pelo facto: de se fazer reagir um composto de fórmula geral (Π/b) : na qual os símbolos Rj e R2 têm os significados definidos antes, - ou com ácido fónnico ou com um composto de fórmula geral (Illa) ou (Mb) tais como definidos anteriormente, a fim de se obter os compostos de fórmula geral (I/d) :
na qual os símbolos Rj, R2 e R4 têm os significados definidos antes, que se submete em seguida ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (ΙΛΓ) :
na qual os símbolos Rl3 R2 e R4 têm os significados definidos antes, ou com um composto de fórmula geral (IV) tal como definido anteriormente, a fim de se obter os compostos de fórmula geral (I/e) :
na qual os símbolos Rj, R2, Rs e X’ têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmula geral (I/d), (I/d’) e (I/e) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I/c), podendo os compostos de fórmula geral (I/c) ser separados nos seus diferentes enantiómeros ou diastercoisómcros.
As matérias primas utilizadas nos processos descritos anteriormente ou se encontram disponíveis no comércio ou são facilmente acessíveis ao especialista na matéria a partir da literatura e dos exemplos de preparação que se seguem.
Por exemplo, é possível preparar os compostos de fórmula geral (Π/a) :
(It/a) na qual os símbolos Ri e R2 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), mediante reacção de um composto de fórmula geral (V) :
(V) na qual o símbolo R! tem os significados definidos antes, com anidrido acético a fim de se obter um composto de fórmula geral (VI) :
(VI) na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, composto de fórmula geral (VI) que se faz reagir com um ácido de Lewis para se obter um composto de fórmula geral (VII): 0
II
c-ch3 (Vil)
OH na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, composto de fórmula geral (VII) que se faz reagir com brometo cúprico para se obter o composto de fórmula geral (VIII):
(VIII) na qual o símbolo tem os significados definidos antes, composto de fórmula geral (VIII) que se cicliza para se obter um composto de fórmula geral (EX) :
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), composto de fórmula geral (IX) que se faz reagir em seguida com cianometil--fosfonato de dietilo na presença de hidreto de sódio para se obter um composto de fórmula geral (X): 12 <χτ <*> que em seguida se hidrogena e eventualmente se alquila no azoto para se obter um composto de fórmula geral (II/a) :
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes e os compostos de fórmula geral (Π/a) podem ser salificados com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Por exemplo, é possível preparar os compostos de fórmula geral (Π/B):
na qual os símbolos Ri e R12 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), mediante reacção de um composto de fórmula geral (V/b) : R, (V/b) ΌΗ na qual o símbolo R, tem os significados definidos antes com amdrído acético a fim de se obter um composto de fórmula geral (Vl/b) :
O II (Vl/b) o-c-ch3 na qual o símbolo R] tem os significados definidos antes, composto de fórmula geral (Vl/b) que se faz reagir com um ácido de Lewis para se obter um composto de fórmula geral (VH/b) :
Ri
(Vll/b) na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, composto de fórmula geral (Vll/b) que se faz reagir com brometo cúprico para se obter o composto de fórmula geral (VlII/b):
(Vlll/b) na qual o símbolo R! tem os significados definidos antes, composto de fórmula geral (VlII/b) que se cicliza para se obter um composto de fórmula geral (IX/b) : "7<r // 14
γ (ΙΧΛ)) na qual ο símbolo Ri tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), composto de fórmula geral (IX/b) que se faz reagir em seguida com o cianometil--fosfonato de dietilo na presença de hidreto de sódio para se obter um composto de fórmula geral (X/b):
R 1
C=N (X/b) que em seguida se hidrogena e eventualmente se alquila no azoto para se obter um composto de fórmula geral (Il/b) :
NH B, αίΛ) na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes e os compostos de fórmula geral (Π/b) podem ser salificados com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se pode utilizar para formar um sal de adição com os compostos de fórmula geral (Π), pode-se citar a título de exemplos e de maneira não limitativa, os ácidos clorídrico, (7 (7 Í5 / S'. sulfurico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fumárico, oxálico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, canfórico e cítrico.
Os derivados de 2,3-di-hidrobenzofurano necessários para a preparação dos compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo A forma com o anel benzo ao qual se encontra ligado um 2,3-di-hidrobenzofurano são facilmente acessíveis aos técnicos da especialidade mediante redução controlada do derivado de benzofurano correspondente. A presente invenção abrange igualmente o processo de preparação de um composto de fórmula geral (I/f) :
na qual os símbolos A, Ri e R41 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), mediante reacção, na presença de Níquel de Raney e de hidrogénio de um derivado de fórmula geral (XI) :
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (ΙΠ/a) ou (ΠΙ/b) : (ma)
Hal - C - R41 11 o jy Γ6 r^-c-o-C-r» (mb)
II II o o nas quais o símbolo R41 tem os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogcnco.
Por exemplo, a presente invenção abrange igualmente o processo de preparação de um composto de fórmula geral (I/f):
na qual os símbolos A, Rj e R41 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), mediante reacção, na presença de Níquel de Raney e de hidrogénio, de um derivado de fórmula geral (XI’) :
na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (ΠΙ/a) ou (ΙΠ/b):
Hal - C - R41 (TTTa)
II o R41 - c - o - c - r41 (mb)
11 II o o
17 t? nas quais o símbolo R» tem os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo.
Os compostos de fórmula geral (I) possuem propriedades farmacológicas muito interessantes para o clínico assistente.
Verificou-se que os compostos de acordo com a presente invenção e as composições farmacêuticas que os contêm são úteis para o tratamento das perturbações do sistema melatoninérgico. O estudo farmacológico dos derivados da invenção mostrou, com efeito, que eles não eram tóxicos, estavam dotados de uma afinidade selectiva muito elevada para os receptores da melatonina e possuíam importantes actividades sobre o sistema nervoso central e, em particular, mostraram propriedades terapêuticas sobre as perturbações do sono, propriedades ansiolíticas, antipsicóticas, analgésicas, assim como sobre a microcirculação que permitem estabelecer que os produtos da invenção são úteis no tratamento do stress, das perturbações do sono, da ansiedade, das depressões sazonais, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, da esquizofrenia, dos ataques de pânico, da melancolina, das perturbações do apetite, da obesidade, da insónia, das perturbações psicóticas, da epilepsia, da doença de Parkinson, da demência senil, das diversas perturbações ligadas ao envelhecimento normal ou patológica, da enxaqueca, das perdas de memória, da doença de Alzheimer, assim como das perturbações da circulação cerebral. Num outro domínio de actividade, é evidente que os produtos da invenção possuem propriedades de inibidores da ovulação, de imunomoduladores e que eles são susceptíveis de ser utilizados no tratamento anticanceroso.
Os compostos serão utilizados, de preferência, nos tratamentos das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, da insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, das perturbações do apetite e da obesidade.
Por exemplo, os compostos serão utilizados no tratamento de depressões sazonais e de perturbações do sono. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm os produtos de fórmula geral (I) em combinação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar, mais particularmente, as que são convenientes para a administração oral, parentérica, nasal, per ou transcutânea, rectal, per-lingual, ocular ou respiratória e, em especial, os comprimidos simples ou drageifícados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os pacotinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos e as ampolas bebíveis ou injectáveis. A posologia varia consoante o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou dos tratamentos eventualmente associados e distribui-se entre 0,1 mg e 1 g por 24 horas em 1 ou 2 tomas, mais particularmente entre 1 e 100 mg, por exemplo entre 1 e 10 mg.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de modo 19 PREPARAÇÃO 1: (5-ETIL-BENZOFURAN-3-IL)-ACETOmTRILO ESTÁDIO A : Acetato de 4-etil-feniIo
Reagentes: 4-etilfenol 20 g
Anidrido acético 100 ml
Modo operatório:
Num erlenmeyer de gargalo esmerilado de 250 ml, mistura-se o anidrido acético com o 4-etilfenol. Deixa-se a mistura sob agitação durante 5 horas.
Deixa-se a mistura regressar à temperatura ambiente e depois despeja-se em 1 litro de água e de gelo moído. Extrai-se três vezes com éter. Lava-se as fases etéreas diversas vezes com uma solução de K2C03 a 10 % até pH neutro. Seca-se a fase etérea sobre CaCI2 e leva-se até à secura no evaporador rotativo : obtém-se um óleo amarelado.
Características: PM 164,20 g.Mol'1
Aspecto : óleo amarelado
Rendimento 84 %
Análise espectroscópica no infravermelho :
2840 a 3000 cm’1 : uCH 1760 cm'1 uC = 0 ,--7 ^ 20 / JS />
Análise espectroscópica de BMN do protão (80 MH/, CDCI3) : δ = 1,15 ppm (tripleto, 3H) : Hb δ = 2,25 ppm (quadrupleto, 2H) : Ha δ = 2,65 ppm (singuleto, 3H) : Hc δ = 6,8 a 7,5 ppm (maciço, 4H) : H aromáticos ESTÁDIO B: 5-etil-2-hidroxiacetofenona
Reagentes: - acetato de 4-etil-fenilo - tricloreto de alumínio : 38,8 g
Modo operatório:
Em um balão de 100 ml, submete-se a agitação o éster e introduz-se gradualmente o A1C13.
Coloca-se o balão num banho de óleo, previamente aquecido a 100°C, e deixa-se sob agitação durante 1 hora e 30 minutos.
Despeja-se o meio reaccional quente sobre 1 kg de gelo moído. Extrai-se três vezes com éter e depois lava-se as fases orgânicas com água até pH neutro. Seca-se a fase etérea sobre CaClj c evapora-sc o solvente : obtém-se um óleo amarelo.
Características: PM 164,20 g.Mol'' 2f
Aspecto óleo amarelo
Rendimento 89 %
Análise espectroscópica no infravermelho :
2840 a 3000 cm'1 : uCH 1635 cm'1 : oC = 0
Análise espectroscópica de RMN do protão (80 MHz, CDC13) : : Hb : Ha : Hc : H3 Jo = 8,40 Hz : H<s Jm = 2,1 Hz δ = 1,20 ppm (tripleto, 3H) δ = 2,60 ppm (quadrupleto, 2H) δ = 2,60 ppm (singuleto, 3H) δ = 6,90 ppm (dupleto, 1H) δ = 7,30 ppm (dupleto, 1H) δ = 7,55 ppm (dupleto desdobrado 1H) : H4 Jo = 8,40 Hz; Jm = 2,1 Hz
δ = 12,10 ppm (singuleto, 1H) : OH ESTÁDIO C: 5-etil-2-hidroxi-bromoacetofenona
Reagentes: - 5-etil-2-hidroxi-acetofenona 18 g - Brometo cúprico (Cu Br2) 52,85 g - Acetato de etilo -CHC13 (1-1)
Modo operatório :
Num erlenmeyer de gargalo esmerilado de 250 ml, mistura-se o brometo cúprico e a 5-etil-2-hidroxiacetofenona numa mistura de acetato de etilo-CHCl3 (90-90). Aquece-se o meio a refluxo durante 15 horas. Filtra-se o precipitado mineral e lava-se com acetato de etilo. Leva-se o filtrado até à secura. Retoma-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se diversas vezes com água. Seca-Se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente. Purifica-se então o resíduo obtido mediante cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura, CHCl2-ciclo-hexano-tolueno (4-4-2).
Características: PM 243,11 g.Mol'1 Aspecto óleo amarelo Rendimento 56% Análise espectroscópica no infravermelho 2840 a 3000 cm’1 : uCH 1630 cm'1 : oC = 0
Análise espectroscópica de RMN do protão (80 MHz, CDC13) : δ = 1,25 ppm (tripleto, 3H) : Hb δ = 2,60 ppm (quadrupleto, 2H) : Ha δ = 4,45 ppm (singuleto, 2H) : Hc δ = 6,9 ppm (dupleto, 1H) : H3 Ô = 7,4 ppm (dupleto, 1H) : Hg δ = 7,5 ppm (dupleto desdobrado 1H) : H4 δ = 11,6 ppm (singuleto, 1H) : OH (permutável em D20) & ^ 23
Microanálise : %c %H %Br % teórica 49,41 4,56 32,87 % encontrada 49,08 4,34 33,19 ESTÁDIO D : 5-etil-benzofuranona :
Reagentes: - 5-etil-2-hidroxi-bromoacetofenona 5 g -K2C03 3,13 g - Acetona 50 ml
Modo operatório:
Num balão de 100 ml, mistura-se a 5-etil-2-hidroxi-bromoacetofenona em acetona. Adiciona-se o K2C03 e deixa-se durante 4 horas sob agitação à temperatura ambiente.
Escorre-se o mineral, lava-se com acetona e leva-se o filtrado até à secura. Purifica-se então o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica, eluído com uma mistura, ciclo-hexano-acetato de etilo, (9-1).
Características: PM 162,19 g.Mor'
Aspecto óleo de cor alaranjada 60%
Rendimento
Análise espectroscópica no infravermelho :
2840 a 3000 cm'1 : υ CH 1700 cm'1 : uC = 0
Análise espectroscópica de RMN do protão (300 MHz, CDCb) ! δ — 1,24 ppm (tripleto, 3H) : Hb δ = 2,66 ppm (quadrupleto, 2H) : Ha δ = 4,62 ppm (singuleto, 2H) : H2 δ = 7,06 ppm (dupleto, 4H) : H7 δ = 7,46 ppm (maciço, 2H) : Hg + H4 ESTÁDIO E: (5-etil-benzofuran-3-il)-acetonitrilo :
Reagentes: - 5-etil-benzofuranona 2g - Cianometil-fosfonato de dietilo 3,28 g - Hidreto de sódio (60 %) (Na H) 0,74 g - Tetra-hidrofurano (THF) 25 ml Modo operatório:
Em um balão de duas tubuladuras de 100 ml, submete-se a agitação e sob N2, 15 ml de THF anidro. Adiciona-se gradualmente NaH, e depois, através de uma ampola de bromo, adiciona-se gota a gota o cianometil-fosfonato de dietilo. Deixa-se durante 1 hora sob agitação à temperatura ambiente e sob azoto. Adiciona-se então através da ampola a 5-etilbenzofuranona, previamente diluída em 10 ml de THF Deixa-se durante 1 hora sob agitação. Despeja-se o meio em 250 ml de água e extrai-se três vezes com éter. Lava-se as fases etéreas com água até descoloração das águas de lavagem. Seca-se a fase etérea sob CaCl2 e evapora-se o solvente.
Purifica-se então o resíduo oleoso obtido mediante cromatografia sobre coluna de sílica, eluído com a mistura: ciclo-hexano-Acetato de etilo (9-1). Características: PM Aspecto Rendimento 185,23 g.Mol'1 óleo amarelo 49%
Análise espectroscópica no infravermelho :
2840 a 3000 cm1 : oCH
2240 cm'1 : u C = O
Análise espectroscópica de RMN do protão (80 MHz, CDCI3) : δ = 1,26 ppm (tripleto, 3H) : Hb δ = 2,77 ppm (quadrupleto, 2H) : Ha δ = 3,72 ppm (singuleto, 2H) h2 δ = 7 a 7,75 ppm (maciço, 3H) : H aromáticos Microanálise: %C %H %N teórica 77,81 5,99 7,56 encontrada 77,53 6,18 7,15 PREPARAÇÕES 2»6:
Procedendo conforme descrito na preparação 1 mas utilizando no estádio A o fenol convenientemente substituído, obtém-se as preparações seguintes: PREPARAÇÃO 2: (5 PROPIL-BENZOFUR A N 3-IL)-ACETONITRILO PREPARAÇÃO 3: (5-BUTIL-BENZOFURAN-3-IL)-ACETONITRILO PREPARAÇÃO 4: (5-BOEXIL-BENZOFURAN-3-IL)-ACETONITRILO PREPARAÇÃO S : (5CICLOPROPIL-BENZOFlJRAN-3-IL)-ACETO-NITRELO PREPARAÇÃO 6 : (5-CICLOPROPILMETIL-BENZOFURAN-3-BL)-
-ACETONTTRILO PREPARAÇÕES 7 A 9:
Submetendo as arninas derivadas das preparações 1 a 3 a uma redução controlada, obtém-se as preparações seguintes. PREPARAÇÃO 7 : N-P-fS-ETlL^DI-HIDROBENZOFURAN^-IL)-
-ETILJ-AMINA
PREPARAÇÃO 8 : N-[2-(5 PROPIL-2,3-DI-HmROBENZO*TJRAN-3-IL)--ETIL]-AMINA
PREPARAÇÃO 9 : N-[2-(5-BUTBL-2>-DI-Baa)ROBENZOFURAN-3-IL)--ETIL]-AMINA
PREPARAÇÃO 10: (6-ETIL-BENZOFURANO-3-IL>ACETONITRILO EXEMPLO 1: N-[2-(5-ETILBENZOFURANO-3-lL)-ETIL]-ACETAMIDA r*'
A .....) ?<
27 ff
Reagentes: - (5-etil-benzofuran-3-il)-acetonitrilo (preparação 1) : 4,45 g - Anidrido acético : 90 ml - Níquel de Raney (50 %) : 1,5 g -H2 :60 bar
Modo operatório:
Em uma autoclave de 125 ml introduz-se o composto da preparação 1 previamente solubilizado em anidrido acético e o níquel de Raney. Submete-se a uma pressão de hidrogénio de 60 bar e deixa-se sob agitação à temperatura de 50°C durante 5 horas. Filtra-se o níquel, lava-se com etanol a 95°C e leva-se à secura o filtrado. Retoma-se o resíduo em 150 ml de água e alcaliniza-se com uma solução de NaOH a 10 % até pH 8. Deixa-se durante 1 hora sob agitação e depois extrai-se três vezes com acetato de etilo. Lava-se as fases orgânicas com água até pH neutro. Seca-se a fase orgânica sobre MgS04 e evapora-se o solvente. Purifica-se então o resíduo obtido mediante cromatografia sobre coluna de sílica e elui-se com a mistura : acetona-tolueno-ciclo-hexano (5-3-2). Recristaliza-se então o resíduo obtido em ciclo-hexano e depois numa mistura de éter-étcr dc petróleo.
Características: PM 231,28 g.Mol’1
Aspecto sólido branco 28 P.F. 60 - 61°C Rendimento 50 %Análise espectroscópica no infravermelho : 3290 cm'' 2840-3000 cm"1 1630 cm"1
uNH uCH υ C = O
Análise espectroscópica de RMN do protão (300 MHz, CDC13) : δ = 1,28 ppm (tripleto, 3H) δ = 1,96 ppm (singuleto, 3H) δ = 2,75 ppm (quadrupleto, 2H) δ = 2,90 ppm (tripleto, 2H) δ = 3,60 ppm (quadrupleto, 2H) δ = 5,55 ppm (sinal, 1H)
: Ha : He : Hb : Hc : Hd :NH δ = 7,16 ppm (dupleto desdobrado, 1H) : H6 δ = 7,44 ppm (maciço, 2H) δ = 7,5 ppm (singuleto, 2H) Microanálise: : H7+H4:¾ %C % H %N teórica 72,70 7,41 6,06 encontrada 72,45 7,50 6,13 EXEMPLOS 2 a 12 : Procedendo conforme descrito no exemplo 1, mas utilizando o cloreto de acilo ou o anidrido do ácido apropriado, obtêm-se os compostos dos exemplos j ,-· // z " z /s J 29" seguintes : EXEMPLO 2 : N-[2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-2-CLORO-
ACETAMIDA
EXEMPLO 3: N-l2-(5-ETBLBENZOFURAN-3-IL)-ETBLl-PROPIONAMIDA EXEMPLO 4: N-í2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-BUTIRAMIDA EXEMPLO 5: N-[2-(5-ETBLBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-PENTAMIDA EXEMPLO 6: N-[2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-HEXANAMIDA EXEMPLO 7: N-[2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IL)-ETILJ-IIEPTANAMIDA EXEMPLO 8 : N-[2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-CICLOPROPANO-C A RBOXAMTDA
EXEMPLO 9 : N-[2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-CICLOBUTANO-CARBOXAMIDA EXEMPLO 10 : N[2(5-ETELBENZOFURAN-3-lL)-ETILldCLO-
PENTANOCARBOXAMIDA EXEMPLO 11 : N-l2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IL)-EriL|-CICI.O-
-HEXANOCARBOXAMIDA EXEMPLO 12 : N-[2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-TRIFLUORO-
ACETAMIDA EXEMPLOS 13 A 42 :
Procedendo conforme descrito no exemplo 1, mas a partir das preparações 2 a 6 e utilizando os cloretos de acilo e os anidridos de ácido apropriados, obtêm-se os compostos dos exemplos seguintes.
EXEMPLO 13: N-[2-(5-PROPELBENZOFURAN-3-IL)-ETILl-ACETAMIDA
EXEMPLO 14 : N-[2-(5-PROPELBE\ZOHiRAN-3-IL)-EHL]-PROPTON-AMIDA
EXEMPLO 15: N-[2-(5-PROPILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-BUTIRAMIDA EXEMPLO 16 : N-{2-(5-PROPILBENZOrURAN 3 IL) ETILJ-PENTANA]V1IDA EXEMPLO 17:N-[2^5-PROPILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-CICLOPROPANO-CARBOXAMIDA
EXEMPLO 18 : N^2{5PROPILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-CICLOBUTANO-CARBOXAMIDA
EXEMPLO 19: N-[2-(5-BUTILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]ACETAMIDA EXEMPLO 20: N-f2^5^BUIlLBEINZ0FERAN-3-IL)-ETIL]-PR0P10NAMIi)A EXEMPLO 21: N-|2 (5-BUTILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-BUTIRAMIDA EXEMPLO 22: N42<5-BUIlLBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-PENTANAMIDA EXEMPLO 23:N-{2<5-BUTILBENZOFURAN-3-IL)-ETILJ-CICLOPROPANO-CARBOXAMIDA
EXEMPLO 24: N42-(5BUTILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-CICLOBUTANO-CARBOXAMTOA
EXEMPLO 25: N-[2-(5-HEXILBFNZOFURAN-3 IL) ETIL]-ACETAMIDA EXEMPLO 26: N-I2^5-HEXILBENZOFLRAN-3-IL)-ETIL]-PROPIONAMIDA EXEMPLO 27: N-[2-(5-HEXDLBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-BUTIRAMIDA EXEMPLO 28: N-|2<5-HEXILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-PENTANAMIDA EXEMPLO 29 :N-|2{5-BEXILBENZOFURAN-3-11 ,)-ETIL] -CICLOPROPAN O-CA RBOXAMIDA ΕΧΕΜΡΙ,Ο 30 : N-{2<5flEXILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-CICLOBUTANO-
CARBOXAMIDA EXEMPLO 31 : -ACETAMIDA N-[2-(5-CICLOPROPILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL] EXEMPLO 32 : -PROPIONAMTOA N[2(5CICLOPROPILBENZOFURAN3-IL)-ETIL] EXEMPLO 33 : -BUTIRAMIDA N-[2-(5-CICLOPROPILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL] EXEMPLO 34 : -PENTANAMIDA N-f2-(5-CICLOPROPILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL] EXEMPLO 35 : N-[2-(5-CICLOPROPILBENZOFURAN-3-lL)-ETIL]
-CICLOPROPANOCARBOXAMTOA EXEMPLO 36 : N-[2-(5-CICLOPROPILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]
-CICLOBUTANOCARBOXAMTOA
EXEMPLO 37 : N-[2-(5-CICLOPROPILMETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL] -ACETAMIDA
EXEMPLO 38 : N-[2-(5-OCLOPROPTOMETTOBENZOFURAN-3-IL)-ETIL] -PROPIONAMTOA
EXEMPLO 39 : N-|2-(5-CTCLOPROPILMETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL] -BUTIRAMIDA
EXEMPLO 40: N-[2-(5-CICLOPROPILMETILBENZOFURAN 3 IL)-ETIL] -PENTANAMIDA
EXEMPLO 41 : N-[2-(5-CICLOPROPBLMETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL] -CICLOPROPANOCARBOXAMIDA
Jy' " 32" EXEMPLO 42 : N-[2-(5-OCLOPROPILMETILBENZOFURAIV-3-IL)-ETILl-
-CICLOBUTANOCARBOXAMTDA EXEMPLOS 43 A 47:
Utilizando a amina obtida por hidrogenação da preparação leo derivado do isocianato ou isotiocianato apropriado, obtém-se os compostos dos exemplos seguintes:
EXEMPLO 43: N-[2-(5-EnLBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-N’-METILUREIA EXEMPLO 44: N-[2-(5-EHLBENZOFURAN-3-lL)-ETIL]-N’-ETILUREIA EXEMPLO 45 s N-[2-(5-ETILBENZOFURAN^-IL)-ETIL]-N’-PROTIL-UREIA EXEMPLO 46 : N[2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IE)-ETIL]-N,-CICLO-
PROPILUREIA
EXEMPLO 47: N-[2-(5-ETILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-N’-ClCLOBUTlL-UREIA EXEMPLOS 48 A 52:
Utilizando a amina obtida por hidrogenação da preparação 2 e o derivado de isocianato ou isotiocianato apropriado, obtém-se os compostos dos exemplos seguintes.
EXEMPLO 48 : N-p-^-PROPILBENZOFURAN-S-ILi-EnLI N^METIL UREIA EXEMPLO 49 : N-[2-(5-PROPILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-N’-ETlL-
UREIA EXEMPLO 50 : N-[2-(5-PROPILBENZOFURAN^-IL)-ETILJ-N’-PROTIL-
/V / >' * ... 33
UREIA
EXEMPLO 51 : N-[2-(5-PROPILBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]-N’-CICLO-PROPILUREIA EXEMPLO 52 : N[2(5PROPILBENZOFURAN 3IL) ETIL]N’CICLO BUTEL UREIA EXEMPLOS 53 A 55 :
Procedendo conforme descrito no exemplo 1, mas partindo das preparações 7 a 9, obtém-se os compostos dos exemplos seguintes.
EXEMPLO 53 : N-[2-(5-ETIL-2^-Dl-HIDROBENZOFlIRAN-3-IL)-ETIL]--ACETAMIDA
EXEMPLO 54: N-[2-(5-PROPIL 2,3-DI-HIDROBENZOFURAN-3-IL)-ETIL]--ACETAMIDA
EXEMPLO 55 : N-(2-(5-BUTIL 2v} Dl-HJn)ROBENZOFURAN-3-IL)-ETILJ-ACETAMIDA
EXEMPLO 56 : N-[2-(6-ETIL-BENZOFURAlN-3-IL)-ETIL]-ACETAMIDA
ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A : ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA
Aprecia-se a toxicidade aguda após administração oral a lotes de 8 murganhos (26 ± 2 gramas). Observou-se os animais em intervalos regulares no decurso do primeiro dia e diariamente durante as duas semanas que se seguem ao tratamento. Avaliou-se a DL 50 que leva à morte de 50 % dos animais. A DL50 dos produtos ensaiados é superior a 1000 mgJkg'1 para os compostos estudados o que indica a baixa toxicidade dos compostos da invenção.
EXEMPLO B : ESTUDO DA LIGAÇÃO AOS RECEPTORES DA MELATONINA
Bl) ESTUDO SOBRE CÉLULAS DA PARTE TUBERALIS DE CARNEIRO
Realizaram-ac os estudos da ligação aos receptores da melatonina dos compostos da invenção de acordo com as técnicas clássicas sobre as células da parte tuberalis de carneiro. A parte tuberalis da adeno-hipófíse é, com efeito, caracterizada, nos mamíferos, por uma elevada densidade de receptores da melatonina (Journal ofNeuroendocrinology vol. (1), pp 1-4 (1989)).
PROTOCOLO 1) Prepararam-se e utilizaram-se as membranas de parte tuberalis de carneiro como tecido alvo em experiências de saturação para determinar as capacidades e afinidades de ligação para a 2-[125I]-iodomelatonina. 2) Utilizaram-se as membranas de parte tuberalis de carneiro como tecido alvo, com os diferentes compostos a ensaiar, em experiências de ligação competitiva relativamente à 2-[I25I]-melatonina.
Realizou-se cada experiência em triplicado e ensaiou-se uma gama de concentrações diferentes para cada composto.
Os resultados permitem determinar, após tratamento estatístico, as afinidades de ligação do composto a ensaiar.
RESULTADOS
Verifica-se que os compostos da invenção possuem uma potente afinidade para os receptores da melatonina superior à melatonina propriamente dita. B2) ESTUDO SOBRE MEMBRANAS DE CÉLULAS DO CÉREBRO DE FRANGO (GALLUS DOMESTICUS)
Os animais utilizados são frangos (Gallus domesticus) com a idade de 12 dias. Sacrificam-se entre as 13 e as 17 horas do dia da sua chegada. Retiram-se rapidamente os cérebros e congelam-se à temperatura de -200°C e depois conservam-se à temperatura de -80°C. Prepara-se as membranas de acordo com o método descrito por Yuan e Pang (Journal of Endocrinology 128. pág. 475 - 482, 1991). Incubou-se a 2-[125I]-melatonina na presença das membranas numa solução tamponada a pH 7,4 durante 60 minutos à temperatura de 25°C. No final deste intervalo de tempo, filtrou-se a suspensão membranar (Whatman GF/C). Determinou-se a radioactividade retida no filtro por intermédio de um contador de cintilação líquida Beckman® LS 6000.
Os produtos utilizados são : - 2-[125I]-melatonina - melatonina - produtos correntes - moléculas originais
Em despistagem primária, ensaiaram-se as moléculas para duas concentrações (10'7 e 10° M). Cada resultado é a média de n = 3 medições independentes. As moléculas activas retidas a partir dos resultados da despistagem primária foram objecto de uma determinação quantitativa da sua eficácia (CI50). Elas são utilizadas para 10 concentrações diferentes.
Assim, os valores de CI50 encontrados para os compostos preferidos da invenção, que correspondem aos valores da afinidade, mostram que a ligação dos 36 compostos ensaiados ó muito potente.
EXEMPLO C : ENSAIO DAS QUATRO PLACAS
Administrou-se os produtos da invenção por via esofágica a lotes de dez murganhos. Um lote recebe xarope dc goma. Trinta minutos após a administração dos produtos a estudar, colocaram-se os animais em habitáculos cujo chão compreende quatro placas metálicas. De cada vez que o animal passa de uma placa para a outra, recebe uma ligeira descarga eléctrica (0,35 mA). Regista-se o número de passagens durante um minuto. Após administração, os compostos da invenção aumentam de maneira significativa o número de passagens o que mostra a actividade ansiolítica dos derivados da invenção.
EXEMPLO D : COMPOSTOS DA INVENÇÃO SOBRE OS RITMOS CIRCADIANOS DE ACTIVIDADE LOCOMOTORA DO RATO A implicação da melatonina no arrastamento, por alternância dia/noite, da maior parte dos ritmos circadianos fisiológicos, bioquímicos e comportamentais permitiu estabelecer um modelo farmacológico para a investigação de ligandos melatoninérgicos.
Ensaiaram-se os efeitos das moléculas sobre numerosos parâmetros e em particular sobre os ritmos circadianos de actividade locomotora que representam um marcador fiável da actividade do relógio circadiano endógeno.
Neste estudo, avalia-se os efeitos de tais moléculas sobre um modelo experimental particular, a saber o rato colocado em isolamento temporal (obscuridade permanente). 37 /
PROTOCOLO EXPERIMENTAL
Submete-se ratos machos Long Evans com a idade de um mês logo após a sua chegada ao laboratório a um ciclo luminoso de duas horas de luz por 24 horas (LD 12:12).
Após 2 a 3 semanas de adaptação, colocam-se em gaiolas equipadas com uma roda ligada a um sistema de registo a fim de detectar as fases de actividade locomotora e seguir assim os ritmos nictemerais (LD) ou circadianos (DD).
Logo que os ritmos registados testemunham um arrastamento estável pelo ciclo luminoso LD 12:12, submetem-se os ratos a uma obscuridade permanente (DD).
Duas a três semanas mais tarde, quando o livre curso (ritmo que reflecte o do relógio endógeno) se encontra claramente estabelecido, os ratos recebem uma administração diária da molécula a ensaiar.
Realizaram-se as observações graças à visualização dos ritmos de actividade: - arrastamento dos ritmos de actividade pelo ritmo luminoso, - desaparecimento do arrastamento dos ritmos em obscuridade permanente, - arrastamento pela administração diária da molécula; efeito transitório ou durável.
Um programa de computador permite : - medir a duração e a intensidade da actividade, o período do ritmo nos animais em livre curso e durante o tratamento, - evidenciar eventualmente, por análise espectral, a existência de componentes circadianos e não circadianos (ultradienos, por exemplo). / Ίζ Ο 38 RESULTADOS ϊ
Verifica-se claramente que os compostos da invenção permitem actuar de maneira potente sobre o ritmo circadiano via o sistema melatoninérgico.
EXEMPLO E : ACTIVTDADE ANTI-ARRÍTMICA PROTOCOLO (Ref: LAWSON J. W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap. 160 : 22 - 31,1968)
Administrou-se a substância em estudo por via intraperitoneal a um grupo de três murganhos trinta minutos antes da exposição a uma anestesia com clorofórmio. Observa-se em seguida os animais durante 15 minutos. A ausência de registo de arritmias e de frequências cardíacas superiores a 200 batimentos/mín (testemunha : 400 - 480 batimentos/min) em dois animais pelo menos indica uma protecção significativa.
EXEMPLO F : ACTIVIDADE ANTI-AGREGANTE PLAQUETÁRIA PROTOCOLO (Ref.: Bertele V. et al. Science. 220 : 517 - 519,1983 Ibid, Eur. J. Pharmacol. 85 : 331 - 333, 1982)
Ensaiaram-se os compostos de acordo com a invenção (100 pg/ml) quanto à sua capacidade para inibir a agregação plaquetária irreversível induzida pelo araquidonato de sódio (50 pg/ml) em plasma de coelho enriquecido com plaquetas.
Uma inibição de mais de 50 % da agregação máxima indica uma actividade significativa para os compostos da invenção.
Este ensaio in vitro mostra que os compostos da invenção constituem 39 bons candidatos para o tratamento das doenças cardiovasculares, em especial as tromboses.
EXEMPLO G: PROLONGAMENTO DO TEMPO DE HEMORRAGIA PROTOCOLO (Ref. : DjanaE. et al. Thrombosis Research. 15 : 191 - 197,1979)
Butler K. D. et al. Thromb. Haemostasis. 47 : 46 - 49,1982)
Administra-se os compostos a estudar por via oral (100 mg/kg) a um grupo de 5 murganhos uma hora antes do seccionamento padronizado da ponta de cada cauda (0,5 mm).
Suspende-se verticalmente e de maneira imediata os murganhos, mergulhando-se as caudas em um comprimento de 2 cm num tubo de ensaio que contém uma solução de soro fisiológico isotónico à temperatura de 37°C.
Determinou-se então o tempo requerido para que a hemorragia cesse durante um período de 15 segundos.
Um prolongamento de mais de 50 % do tempo de hemorragia em relação a um grupo de animais testemunha é considerado como significativo para os compostos da invenção.
Este ensaio in vivo confirma o interesse dos compostos da invenção para o tratamento de patologias cardiovasculares uma vez que os compostos da invenção prolongam o tempo de hemorragia. EXEMPLO H : ENSAIO DE HIPOXIA HIPOBÁRICA PROTOCOLO (Ref Gotti, et Depoortere H., Circ. Cerebrale, Congresso de Circulação Cerebral, 40
Toulouse, 105 - 107, 1079)
Administraram-se os compostos a ensaiar por via intraperitoneal (100 mg/kg) a um grupo de três murganhos 30 minutos antes de serem colocados numa câmara à pressão hipobórica de 20 cm de Hg. O prolongamento do tempo de sobrevivência em relação a um grupo de animais tratados com o veículo de mais de 100 % na ausência de efeito depressor do sistema nervoso central é indicativo de uma actividade cérebro-protectora dos compostos da invenção. EXEMPLO I: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA : COMPRIMIDOS 1000 comprimidos doseados a 5 mg de N-[2-(5-etil-benzofuran-3-il)-etil]-acetamida N-[2-(5-etil-benzofiuan-3-il)-etil]-acetamida........................................... 5 g
Amido de trigo..........................................................................................20 g
Amido de milho........................................................................................20 g
Lactose......................................................................................................30 g
Estearato de magnésio.............................................................................. 2 g Sílica......................................................................................................... 1 g
Hidroxipropilcelulose............................................................................... 2 g
Lisboa, 24 de Maio^de 2001 Q Agente Oficia: cia Propriedade Industrial

Claims (10)

  1. 1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I): R
    d (i) na qual: - o símbolo Ri representa um radical escolhido de entre alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo e cicloalquilalquilo substituído, - o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo cíclico escolhido de entre benzofurano e 2,3-di-hidrobenzofúrano, - o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, - o símbolo R3 representa: • um grupo de fórmula geral R31: (R3O -C-R4 11 X na qual o símbolo X representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo R4 representa um átomo dc hidrogénio ou um radical R41 escolhido dc entre alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquilalquilo e cicloalquilalquilo substituído, ou um grupo de fórmula geral (R32): Ζ·' ‘7 \ -C-NH-R5 (Rm) II X’ na qual o símbolo X’ representa um átomo de enxofre ou de oxigénio e o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio ou um radical escolhido de entre alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquilalqulo e cicloalquilalquilo substituído, entendendo-se que quando da descrição da fórmula geral (Γ), e salvo menção em contrário: - os termos “alquilo” e “alcoxi” designam grupos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, - os termos “alcenilo” e “alcinilo” designam grupos de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, - o termo “cicloalquilo” designa um grupo com 3 a 8 átomos de carbono, - o termo “substituído” associado ao radical alquilo significa que esse radical é substituído por um ou mais substituintes escolhidos de entre halogéneo, alquilo, hidroxi e alcoxi, - o termo “substituído” associado ao radical “cicloalquilo” e “cicloalquilalquilo” significa que esse radical é substituído por um ou mais radicais ou grupos escolhidos de entre halogéneo, alquilo e oxo, e os seus enantiómeros e diastereoisómeros.
  2. 2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual, tomados separadamente ou em conjunto, - o símbolo Ri representa um grupo alquilo, 3 o símbolo Rj representa um grupo alquilo (C2-Crt), o símbolo Ri representa um grupo etilo, o símbolo Ri representa um grupo propilo, o símbolo Ri representa um grupo butilo, o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo benzofúrano, o símbolo A forma com o núcleo benzénico ao qual se encontra ligado um grupo 2,3-di-hidrobenzofúrano, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R2 representa um grupo alquilo, o símbolo R3 representa um grupo R31 tal como definido na fórmula geral (I), o símbolo R3 representa um grupo R32 tal como definido na fórmula geral (I), o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R4 representa um grupo alquilo, o símbolo R4 representa um grupo cicloalquilo, o símbolo R4 representa um grupo alcenílo, o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R5 representa um grupo alquilo, o símbolo R5 representa um grupo cicloalquilo, o símbolo X representa um átomo de oxigénio, o símbolo X representa um átomo de enxofre, o símbolo X’ representa um átomo de oxigénio, ou o símbolo X’ representa um átomo de enxofre. 4
  3. 3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 respondendo às fórmulas gerais respectivas (1) e (2): 4
  4. 4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 na qual o símbolo Ri está na posição b do anel benzo.
  5. 5. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a N-[2-(5-etil-benzofuran-3-il)-etil]-acetamida.
  6. 6. Processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto : de se fazer reagir um composto de fórmula geral (II) : R
    ? .ch2-ch2-nh (Π) na qual os símbo.los Rj, R2 e A têm os significados definidos antes na reivindicação 1, - ou com ácido fórmico ou com um composto de fórmula geral (Illa) ou (Illb) : Hal - C - R41 (Illa) 11 o
    R41 - C - Ο - C - R41 (Hlb) tl II o o nas quais o símbolo tem os significados definidos antes na reivindicação 1 e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, a fim dc sc obter os compostos de fórmula geral (I/a) : m Ri na qual os símbolos Rj, R2, R4 e A têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/a) que se submetem ao reagente de Lawesson para se obter os compostos de fórmula geral (I/a’) :
    na qual os símbolos Rb R2, R4 e A têm os significados definidos antes, - ou com um composto de fórmula geral (IV) X’ = C = N-R5 (IV) 11a qual os símbolos X’ c R5 têm os significados definidos antes na reivindicação 1, a fim de se obter os compostos de fórmula geral (I/b) : 6
    CHrCH2-N~C-NH-R5 X’ (Vb) na qual os símbolos Ri, R2, R5, A e X’ têm os significados definidos antes, formando os compostos de fórmulas gerais (I/a), (I/a’) e (I/b) o conjunto dos compostos de fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (I) que são, neste último caso, separados nos seus diferentes enantiómeros ou diastereoisómeros.
  7. 7. Processo de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral (I/f) :
    ch2-ch2-nh-c-r41 na qual os símbolos A, Ri e R41 têm os significados definidos antes na reivindicação 1, mediante reacção, na presença de Níquel de Raney e de hidrogénio de um derivado de fórmula geral (XI) :
    na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula geral (ΙΠ/a) ou (ΙΠ/b) : 7 Hal - C - R41 (ffia) II o r41 - c - o - c - R41 (nib) II 11 o o nas quais o símbolo R41 tem os significados definidos antes,
  8. 8. Composições farmacêuticas que contêm os produtos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  9. 9. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8 úteis para o tratamento das perturbações do sistema melatoninérgico. %
  10. 10. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 8 para os tratamentos das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das insónias e fadigas devidas às diferenças horárias, das perturbações do apetite e da obesidade. Lisboa, 24 de Maio de 2001 ijf O Agente Oíicks cio wcpiioccde industrial
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