BRPI0508622B1 - Compostos de bifenil úteis como antagonistas do receptor muscarínico, composição farmacêutica, processo, medicamento e uso do composto. - Google Patents

Compostos de bifenil úteis como antagonistas do receptor muscarínico, composição farmacêutica, processo, medicamento e uso do composto. Download PDF

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Ji Yu-Hua
Mu Yongqi
Husfeld Craig
Li Li
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Theravance Biopharma R&D Ip, Llc
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Abstract

compostos de bifenil úteis como antagonistas do receptor muscarínico esta invenção fornece os compostos de fórmula i; onde a, b, c, d, m, n, p, s, t, w, ar^ 1^, r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 6^, r^ 7^, e r^ 8^, são conforme definido na especificação. os compostos de fórmula i são antagonistas do receptor muscarínico. esta invenção também fornece composições farmacêuticas contendo tais compostos, processo e intermediários para preparar tais compostos e métodos de uso de tais compostos para tratar disfunções pulmonares.

Description

(54) Título: COMPOSTOS DE BIFENIL ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO, MEDICAMENTO E USO DO COMPOSTO.
(51) Int.CI.: C07D 211/62 (30) Prioridade Unionista: 11/03/2004 US 60/552,443 (73) Titular(es): THERAVANCE BIOPHARMA R&D IP, LLC (72) Inventor(es): MATHAI MAMMEN; YU-HUA Jl; YONGQI MU; CRAIG HUSFELD; LI LI
1/115
COMPOSTOS DE BIFENIL ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO, MEDICAMENTO E USO DO COMPOSTO FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se a novos compostos de bifenil possuindo antagonista do receptor muscarínico ou atividade anticolinérgica. Esta invenção também se relaciona a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos de bifenil, processos e intermediários para preparar tais compostos de bifenil e métodos de uso de tais compostos de bifenil para tratar disfunções pulmonares.
ESTADO DA TÉCNICA
As disfunções pulmonares e respiratórias, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma, afligem muitos milhões de pessoas em todo o mundo e tais disfunções são a causa principal de morbidez e mortalidade.
Os antagonistas do receptor muscarínico são conhecidos por fornecerem efeitos broncoprotetores e portanto, tais compostos são úteis para tratar disfunções respiratórias, tais como COPD e asma. Quando usados para tratar dais disfunções, os antagonistas do receptor muscarínico são tipicamente administrados por inalação. Entretanto, mesmo quando administrados por inalação, uma quantidade significante do antagonista do receptor muscarínico é freqüentemente absorvido na circulação sistêmica resultando em efeitos colaterais sistêmicos, tal como boca seca, midríase e efeitos colaterais cardiovasculares.
Adicionalmente, muitos antagonistas do receptor muscarínico inalados possuem uma duração de ação de 09/04/2018, pág. 13/138
2/115 relativamente curta exigindo que eles sejam administrados várias vezes por dia. Tal regime de dosagem múltiplo diário não é apenas inconveniente mas também cria um risco significante de tratamento inadequado devido ao descumprimento do paciente com o horário freqüente de dosagem exigido.
Conseqüentemente, existe uma necessidade por novos antagonistas do receptor muscarínico. Particularmente, existe uma necessidade por novos antagonistas do receptor muscarínico que possuem alta potência e reduzidos efeitos colaterais sistêmicos quando administrados por inalação. Adicionalmente, existe uma necessidade por antagonistas do receptor muscarínico que possuam uma longa duração de ação permitindo assim uma dosagem diária ou até mesmo semanal. Espera-se que tais compostos sejam particularmente efetivos para tratar disfunções pulmonares, tais como COPD e asma, enquanto reduz ou elimina os efeitos colaterais, tais como boca seca e constipação.
SUMARIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos compostos de bifenil possuindo antagonista do receptor muscarínico ou atividade anticolinérgica. Entre outras propriedades, descobriu-se que os compostos desta invenção possuem alta potência e efeitos colaterais sistêmicos reduzidos quando administrados por inalação e possuem uma duração de ação longa.
Conseqüentemente, em um dos aspectos da composição, esta invenção fornece um composto de Fórmula I:
Figure BRPI0508622B1_D0001
I de 09/04/2018, pág. 14/138
3/115 onde :
a é 0 ou um inteiro de 1 a 5;
cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquil de (1-4C), alquenil de (2-4C), alquinil de (2-4C), cicloalquil de (3-6C), ciano, halo, -OR1a, -C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, -S(O)2R1e, -NR1fR13, -NR1hS(O)2R1i e -NR1jC(O)R1k;
onde cada um de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h, R1i, R1j e R1k é independentemente hidrogênio, alquil de (1-4C) ou alquil de (1-4C)fenil;
b é 0 ou um inteiro de 1 a 4;
cada R2 é independentemente selecionado a partir de alquil de (1-4C), alquenil de (2-4C), alquinil de (2-4C), cicloalquil de (3-6C), ciano, halo, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS(O)2R2i e -NR2jC(O)R2k;
onde cada um de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j e R2k é independentemente hidrogênio, alquil de (1-4C) ou alquil de (1-4C)fenil;
W representa O ou NWa, onde Wa é hidrogênio ou alquil de (1-4C);
c é 0 ou um inteiro de 1 a 5;
cada R3 independentemente representa alquil de (1-4C) ou dois grupos R3 são unidos para formar alquileno de (13C), alquenileno de (2-3C) ou orixan-2,3-diil;
m é 0 ou 1;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil de (14C) e cicloalquil de (3-4C);
s é 0, 1 ou 2;
Ar1 representa um grupo fenilieno ou um grupo heteroarileno de (3-5C) contendo 1 ou 2 heteroátomos de 09/04/2018, pág. 15/138
4/115
independentemente selecionados a partir de oxigênio,
nitrogênio ou enxofre; onde o grupo fenilieno ou
heteroarileno é substituído com (R5)q, onde q é 0 ou um
inteiro de 1 a 4 e cada R5 é independentemente selecionado a partir de halo, hidroxi, alquil de (1-4C) ou alcoxi de (1-4C);
t é 0, 1 ou 2;
n é 0 ou um inteiro de 1 a 3;
d é 0 ou um inteiro de 1 a 4;
cada R6 representa independentemente flúor ou alquil de (1-4C);
p é 0 ou 1; e
R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou alquil de (1-4C);
onde cada grupo alquil e alcoxi em R1, R1a-1k, R2, R2a-2k, R3, R5, R6, R7 e R8 é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes fluoro;
ou um sal ou solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável destes.
Em outros aspectos da composição, esta invenção está direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero destes. Tais composições farmacêuticas podem opcionalmente conter outros agentes terapêuticos. Conseqüentemente, em uma modalidade, esta invenção está direcionada a tal composição farmacêutica onde a composição também compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-inflamatório esteroidal, tal como um de 09/04/2018, pág. 16/138
5/115 corticosteróide; um agonista do receptor b2-adrenérgico; um inibidor de fosfodiesterase-4; ou uma combinação destes.
Os compostos desta invenção possui atividade de antagonista do receptor muscarínico. Conseqüentemente, espera-se que os compostos de Fórmula I sejam úteis para tratar disfunções pulmonares, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica e asma.
Conseqüentemente, em um dos aspectos do método, esta invenção está direcionada a um método para tratar disfunção pulmonar, o método compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste.
Adicionalmente, em outros aspectos do método, esta invenção está direcionada a um método para produzir a broncodilatação em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente uma quantidade produtora de broncodilatação de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste.
Esta invenção está direcionada a um método para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, o método compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste.
Em outros aspectos do método, esta invenção está direcionada a um método para antagonizar um receptor muscarínico em um mamífero compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva do de 09/04/2018, pág. 17/138
6/115 composto de Fórmula I.
Uma vez que os compostos desta invenção possuem atividade de antagonista do receptor muscarínico, tais compostos são também úteis como ferramentas de pesquisa. Conseqüentemente, em ainda outros aspectos do método, esta invenção está direcionada a um método para uso de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste como uma ferramenta de pesquisa para estudar o sistema ou amostra biológica, ou para descobrir novos compostos químicos que possuem atividade de antagonista do receptor muscarínico.
Esta invenção então também direcionada a processos e novos intermediários úteis para preparar compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste. Conseqüentemente, em outros aspectos do método, esta invenção está direcionada a um processo de preparação de um composto de Fórmula I, o processo compreendendo:
(a) reagir um composto de Fórmula II com um composto
de Fórmula III; ou
(b) unir um composto de Fórmula IV com um composto de
Fórmula V; ou
(c) reagir um composto de Fórmula VI com um composto
de Fórmula VII; ou
(d) reagir um composto de Fórmula II com um composto
de Fórmula VIII na presença de um agente redutor; . ou
(e) reagir um composto de Fórmula IX com um composto
de Fórmula VII na presença de um agente redutor; ou (f) reagir um composto de fórmula XVIII com um composto de Fórmula XIX, e então remover quaisquer grupos de 09/04/2018, pág. 18/138
7/115 protetores, se necessário, para fornecer um composto de Fórmula I; onde os compostos de Fórmula I-IX, XVIII e XIX são conforme definido aqui.
Em uma modalidade, o processo acima também compreende a etapa de formar um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula I. Em outras modalidades, esta invenção está direcionada a outros processos descritos aqui e ao produto preparado por qualquer um dos processos aqui descritos.
Esta invenção está também direcionada a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste, para usp em terapia ou como um medicamento.
Adicionalmente, esta invenção está direcionada ao uso de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste, para a produção de um medicamente; especialmente para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença pulmonar ou para antagonizar um receptor muscarínico em um mamífero.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um dos aspectos da composição, esta invenção é direcionada a novos compostos de bifenil de Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos ou estereoisômeros deste. Estes compostos podem conter um ou mais centros quirais e portanto, esta invenção está direcionada a misturas racêmicas; estereoisômeros puros (isto é, enanciômeros ou diastereômeros); misturas enriquecidas com estereoisômeros e etc., a menos que de outra forma indicado. Quando um estereoisômero particular é mostrado ou aqui mencionado, será compreendido por aqueles de 09/04/2018, pág. 19/138
8/115 habilitados na técnica, que menores quantidades de outros estereoisômeros podem estar presentes nas composições desta invenção a menos que de outra forma indicado, desde que a utilidade desejada da composição como um todo não seja eliminada pela presença de tais outros isômeros.
Os compostos de Fórmula I também contêm vários grupos básicos (por exemplo, grupos amino) e portanto, os compostos de Fórmula I podem existir como freebase ou na forma de vários sais. Todas as tais formas de sal estão incluídas no escopo desta invenção. Além disso, os solvatos dos compostos de Fórmula I ou os saias destes são incluídos no escopo desta invenção.
Adicionalmente, onde aplicável, todas os isômeros cistrans ou E/Z (isômeros geométricos), formas tautoméricas e formas topoisoméricas dos compostos de Fórmula I estão inclusos no escopo desta invenção, amenos que de outra forma especificado.
Os compostos de Fórmula I, assim como aqueles compostos usados em sua síntese, podem também incluir compostos isotopicamente marcados, isto é, onde um ou mais átomos foram enriquecidos com átomos possuindo uma massa atômica diferente da massa atômica predominantemente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos de Fórmula I, incluem, mas não estão limitados a 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O e 17O.
A nomenclatura usada aqui para designar os compostos desta invenção está ilustrada nos Exemplos aqui. Esta nomenclatura foi originada usando-se o software AutoNom disponível comercialmente (MDL, San Leandro, California). Por exemplo, os compostos de Fórmula I onde W é O foram de 09/04/2018, pág. 20/138
9/115 tipicamente designados como derivados do tipo éster do ácido bifenil-2-il-carbâmico.
MODALIDADES REPRESENTATIVAS
Os seguintes substituintes e valores são objetivados para fornecer exemplos representativos de vários aspectos e modalidades desta invenção. Estes valores representativos são objetivados para também definir e ilustrar tais aspectos e modalidades e não são objetivados para excluir outras modalidades ou para limitar o escopo desta invenção.
Com relação a isto, a representação que um valor ou
substituinte particular é preferida não pretende de
qualquer forma excluir outros valores ou substituintes
desta invenção a menos que especificamente indicado.
O valor para a é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; particularmente
0, 1 ou 2, e ainda mais particularmente 0 ou 1. O valor para b é 0, 1, 2, 3 ou 4; particularmente 0, 1 ou 2, e ainda mais particularmente 0 ou 1. Em uma modalidade, ambos a e b são 0.
Quando presente, cada R1 pode estar na posição 2, 3,
4, 5 ou 6 do anel fenil ao qual ele está ligado. Cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquil de (1-4C), alquenil de (2-4C), alquinil de 2-4C, cicloalquil de (36C), ciano, halo, -OR1a, -C(O)OR1b, -SR1c, -S(O)R1d, S(O)2R1e, -NR1fR1g, -NR1hS(O)2R1i e -NR1jC(O)R1k, exemplos dos quais incluem metil, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino e etc. Valores particulares para R1 são fluoro ou cloro.
Quando presente, cada R2 pode estar na posição 3, 4, 5 ou 6 no anel de fenileno ao qual ele está ligado (onde o átomos de carbono no anel de fenileno ligado ao átomo de de 09/04/2018, pág. 21/138
10/115 nitrogênio é a posição 1) . Cada R2 é independentemente selecionado a partir de alquil de (1-4C), alquenil de (24C) , alquinil de 2-4C, cicloalquil de (3-6C), ciano, halo, -OR2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e, -NR2fR29, NR2hS(O)2R2i e -NR2jC(O)R2k, exemplos dos quais incluem metil, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino e etc. Valores particulares para
R2 são fluoro ou cloro.
Cada R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R1g, R1h, R1i, R1j e R1k e
R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2g, R2h, R2i, R2j e R2k conforme usado em R1 e R2, respectivamente, é independentemente hidrogênio, alquil de (1-4C) ou alquil de (1-4C)fenil, exemplos dos quais incluem hidrogênio, metil, etil, npropil, isopropil, n-butil sec-butil, isobutil, terc-butil ou benzil. Em uma modalidade, estes grupos são independentemente hidrogênio ou alquil de (1-3C). Em uma outra modalidade, estes grupos são independentemente hidrogênio, metil ou etil. Além disso, cada grupo alquil e alcoxi em R1, R1a-1k, R2, R2a-2k é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes fluoro.
Em uma modalidade desta invenção, W é O. Em uma outra modalidade, W é NWa. Geralmente, foi descoberto que os compostos em que W representa O exibem afinidade particularmente alta para os receptores muscarínicos. Conseqüentemente, em uma modalidade particular desta invenção, W representa O.
Quando W é NWa, Wa é hidrogênio ou alquil de (1-4C) , exemplos dos quais incluem hidrogênio, metil, etil, npropil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e tercbutil. Em uma modalidade, Wa é hidrogênio ou alquil de (1de 09/04/2018, pág. 22/138
11/115
3C) . Em uma outra modalidade, Wa é hidrogênio, metil ou etil, particularmente hidrogênio ou metil. Em uma outra modalidade, Wa é hidrogênio e NWa é NH.
O valor para c é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; particularmente
0, 1 ou 2; mais particularmente 0 ou 1. Em uma modalidade particular, c é 0. Em uma outra modalidade, c é 2.
Cada R3 independentemente representa alquil de (1-4C) ou dois grupos R3 que são unidos para formar alquileno de (1-3C), alquenileno de (2-3C) ou orixan-2,3-diil. Em uma modalidade, cada R3 é independentemente alquil de (1-4C), tal como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, secbutil, isobutil e terc-butil. Além disso, cada grupo alquil em R3 é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes fluoro. Em uma modalidade, cada R3 é independentemente, alquil de (1-3C) , e em uma outra modalidade, cada R3 é independentemente metil ou etil.
Em uma modalidade, cada R3 está na posição 3, 4 ou 5 no anel de piperidina (onde o átomo de nitrogênio do anel de piperidina está na posição 1). Em uma modalidade particular, R3 está na posição 4 no anel de piperidina. Em uma outra modalidade, R3 está na posição 1 do anel de piperidina, isto é, no átomo de nitrogênio do anel de piperidina, formando assim um sal de amina quaternária.
Em ainda uma outra modalidade, dois grupos R3 são unidos para formar um grupo alquileno de (1-3C) ou alquenileno de (2-3C) . Por exemplo, dois grupos R3 nas posições 2 e 6 no anel de piperidina podem ser unidos para formar uma ligação de etileno (isto é, o anel de piperidina e os grupos R3 formam um anel 8-azabiciclo[3.2.1]octano); ou dois grupos R3 nas posições 1 e 4 no anel de piperidina de 09/04/2018, pág. 23/138
12/115 podem ser unidos para formar uma ligação de etileno (isto é, o anel de piperidina e os grupos R3 formam um anel 1azabiciclo[2.2.2]octano). Nesta modalidade, outros grupos R3 conforme definido aqui podem também estar presentes.
Em ainda uma outra modalidade, dois grupos R3 são unidos para formar um grupo oxiran-2,3-diil. Por exemplo, dois grupos R3 nas posições 2 e 6 no anel de piperidina podem ser unidos para formar um anel 3oxatriciclo[3.3.1.02'4]nonano. Nesta modalidade, outros grupos R3 conforme definido aqui podem também estar presentes.
O valor para m é 0 ou 1. Em uma modalidade, m é 0.
R4 representa hidrogênio, alquil de (1-4C) ou cicloalquil de (3-4C). Exemplos de alquil de (1-4C) incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e terc-butil. Exemplos de grupos cicloalquil de (3-4C) incluem ciclopropil e ciclobutil. Em uma modalidade, R4 representa hidrogênio ou alquil de (1-3C), particularmente hidrogênio, metil ou etil. Em uma outra modalidade, R4 is hidrogênio.
O valor para s é 0, 1 ou 2. Um valor particular para s é 0 ou 1. Em uma modalidade, s é 0. Em uma outra modalidade, s é 2.
Ar1 é um grupo fenilieno ou um grupo heteroarileno de (3-5C) contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. O grupo fenilieno ou heteroarileno pode ser não substituído (q é 0) ou substituído com 1, 2, 3 ou 4 (q é 1, 2, 3, ou 4) substituintes de R5, que são independentemente selecionados a partir de halo, hidroxi, alquil de (1-4C) ou alcoxi de de 09/04/2018, pág. 24/138
13/115 (1-4C) . Além disso, cada grupo alquil e alcoxi em R5 é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes fluoro. O valor para q é 0, 1, 2, 3 ou 4, particularmente 0, 1, 2 ou 3. Em uma modalidade, q é 0, 1 ou 2. O ponto de ligação para Ar1 está em qualquer átomo do anel, carbono ou heteroátomo, disponível. Em certas modalidades, Ar1 é um grupo fenilieno ligado à posição meta ou para.
Em uma modalidade, Ar1 é fen-1,3-ileno ou fen-1,4ileno onde o grupo fenileno é não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes R5. Substituintes R5 representativos incluem fluoro, cloro, bromo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil e trifluorometoxi. Exemplos particulares de grupos Ar1 nesta modalidade incluem 2-fluorofen-1,4-ileno, 3-fluorofen-1,4-ileno, 2clorofen-1,4-ileno, 3-clorofen-1,4-ileno, 2-metilfen-1,4ileno, 3-metilfen-1,4-ileno, 2-metoxifen-1,4-ileno, 3metoxifen-1,4-ileno, 2-trifluorometoxifen-1,4-ileno, 3trifluorometoxifen-1,4-ileno, 2,3-difluorofen-1,4-ileno, 2,5-difluorofen-1,4-ileno, 2,6-difluorofen-1,4-ileno, 2,3diclorofen-1,4-ileno, 2,5-diclorofen-1,4-ileno, 2,6diclorofen-1,4-ileno, 2-cloro-5-metoxifen-1,4-ileno, 2cloro-6-metoxifen-1,4-ileno, 2-cloro-5-trifluorometoxifen1,4-ileno, 2-cloro-6-trifluorometoxifen-1,4-ileno e 2,5dibromofen-1,4-ileno.
Em uma outra modalidade, Ar1 é um grupo heteroarileno de (3-5C) contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; onde o grupo heteroarileno é não substituído ou substituído de 09/04/2018, pág. 25/138
14/115 com 1 ou 2 substituintes R5.
Grupos de heteroarileno representativos incluem espécies divalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, onde o ponto de ligação está em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível no anel. Exemplos mais específicos de tais grupos Ar1 incluem 2,5-furileno, 2,5-tienileno, 2,5-tienileno, 2,5piridileno, 2,6-piridileno e 2,5-pirrolileno. Substituintes de R5 representativos incluem fluoro, cloro, bromo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, metoxi, etoxi, isopropoxi, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil e trifluorometoxi. Exemplos particulares de grupos Ar1 substituídos incluem 3fluoro-2,5-tienileno, 3-cloro-2,5-tienileno, 3-metil-2,5tienileno, 3-metoxi-2,5-tienileno e 3-metoxi-6-cloro-2,5piridileno.
Em uma modalidade, Ar1 representa fen-1,3-ileno ou fen-1,4-ileno, 2,4-tienileno ou 2,5-tienileno; onde o grupo fenileno ou tienileno é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes R5. Em uma outra modalidade particular, Ar1 representa fen-1,4-ileno ou 2,4-tienileno opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes R5.
O valor para t é 0, 1 ou 2. Um valor particular para t é 1.
O valor para n é 0, 1, 2 ou 3. Valores particulares para n são 1 ou 2. Em uma modalidade, n é 2.
O valor para d é 0, 1, 2, 3 ou 4. Valores particulares para d são 0, 1 ou 2. Em uma modalidade, d é 0.
Cada R6 representa independentemente fluoro ou alquil de 09/04/2018, pág. 26/138
15/115 de (1-4C), exemplos dos quais incluem metil, etil, npropil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e tercbutil. Além disso, cada grupo alquil e alcoxi em R6 é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes fluoro. Em uma modalidade, cada R6 representa independentemente fluoro ou alquil de (1-3C), e em uma outra modalidade, cada R6 é independentemente selecionado a partir de metil, etil ou trifluorometil.
O valor para p é 0 ou 1. Em uma modalidade particular, p é 0 .
R7 e R8, cada um, representa independentemente hidrogênio ou alquil de (1-4C), exemplos dos quais incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil e terc-butil. Em uma modalidade, R7 e R8, cada um, independentemente representa hidrogênio ou alquil de (13C) . Em uma modalidade particular, R7 é hidrogênio, metil, etil, n-propil ou isopropil e R8 é hidrogênio. Em uma outra modalidade particular, R7 e R8 são ambos hidrogênio ou ambos etil. Além disso, cada grupo alquil e alcoxi em R7 e R8 é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes fluoro.
Conforme notado na Fórmula I, o grupo -CONR7R8 pode estar localizado em qualquer átomo de carbono no anel. Por exemplo, quando n é 2, o grupo -CONR7R8 pode estar localizado na posição orto, meta ou para. Em uma modalidade, o grupo -CONR7R8 está localizado na posição meta ou para; e em uma modalidade particular, o grupo CONR7R8 está localizado na posição para.
Um grupo particular de compostos de interesse consiste dos compostos de Fórmula I onde a, b, c e d são 0; n é 2; e de 09/04/2018, pág. 27/138
16/115
R4 é hidrogênio, metil ou etil.
Um outro grupo particular de compostos de interesse consiste dos compostos de Fórmula I onde a, b, c e d são 0; R4 é hidrogênio, metil ou etil; e R7 é hidrogênio.
Um outro grupo particular de compostos de interesse consiste dos compostos de Fórmula I onde a, b, c e d são 0; R4 é hidrogênio, metil ou etil; e R7 é hidrogênio, metil, etil, n-propil ou isopropil, e R8 é hidrogênio.
Um outro grupo particular de compostos de interesse consiste dos compostos de Fórmula I onde a, b, c e d são 0; R4 é hidrogênio, metil ou etil; e R7 e R8 são etil.
Um outro grupo particular de compostos de interesse consiste dos compostos de Fórmula I onde a, b, c e d são 0; R4 é hidrogênio, metil ou etil; R7 e R8 são hidrogênios; e s é 0 .
Um outro grupo particular de compostos de interesse consiste dos compostos de Fórmula I onde a, b, c e d são 0; R4 é hidrogênio, metil ou etil; R7 e R8 são hidrogênios; s é 0 e t é 1.
Um outro grupo particular de compostos de interesse consiste dos compostos de Fórmula I onde a, b, c e d são 0; R4 é hidrogênio, metil ou etil; R7 e R8 são hidrogênios; s é 0; t é 1; e m é 0.
AGRUPAMENTOS SUBGENÉRICOS REPRESENTATIVOS
As seguintes fórmulas e agrupamentos subgenéricos são objetivados para fornecer exemplos representativos de vários aspectos e modalidades desta invenção e como tal, eles não são objetivados para excluir outras modalidades ou para limitar o escopo desta invenção a menos que de outra forma indicado.
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Um grupo particular de compostos de Fórmula I são aqueles divulgados no Pedido de Patente U. S. Provisório de número 60/552.443, depositado em 11 de março de 2004. Este grupo inclui os compostos de Fórmula Ia:
Figure BRPI0508622B1_D0002
Ia onde:
a é 0 ou um inteiro de 1 a 3, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquil de (1-4C), alquenil de (2-4C), alquinil de (2-4C), cicloalquil de (36C), ciano, halo, -0Rla, -C(O)ORlb, -SRlc, -S(O)Rld, -S(O)2Rle e -NRlfR1s, cada um de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf, R1^ é independentemente hidrogênio, alquil de (1-40 ou alquil de (1-40 fenil ;
b é 0 ou um inteiro de 1 a 3, cada R2 é independentemente selecionado a partir de alquil de (1-40, alquenil de (2-4C), alquinil de (2-4C) , cicloalquil de (36C), ciano, halo, -0R2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e e -NR2fR29, cada um de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R2a é independentemente hidrogênio, alquil de (1-40 ou alquil de (1-40 fenil ;
W representa 0 ou NWa, onde Wa é hidrogênio ou alquil de (1-4C);
c é 0 ou um inteiro de 1 a 4; cada R3 representa independentemente alquil de (1-40;
m é 0 ou 1;
R4 é hidrogênio ou alquil de (1-40 ;
de 09/04/2018, pág. 29/138
18/115 s é 0 ou 1;
Ar1 representa um grupo fenilieno ou um grupo heteroarileno de (3-5C) contendo 1 ou 2 heteroátomos
independentemente selecionados a partir de oxigênio,
nitrogênio ou enxofre; onde o grupo fenilieno ou
heteroarileno é substituído com (R5)q, onde q é 0 ou um
inteiro de 1 a 4 e cada R5 é independentemente selecionado a partir de halo, hidroxi, alquil de (1-4C) ou alcóxi de (1-4C);
t é 0 OU 1; n é 0, 1 ou 2;
d é 0 ou um inteiro de 1 a 4; cada R6 representa independentemente fluoro ou alquil de (1-4C); e
R7 é hidrogênio ou alquil de (1-4C);
onde cada grupo alquil e alcóxi em R1, Rla_19, R2, R2a_29, R3, R5, R6 ou R7 é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes fluoro; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste.
Este grupo também inclui compostos de fórmula Ib:
Figure BRPI0508622B1_D0003
onde: R4, q, R5 e R7 são conforme definido para a Fórmula Ia; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste. Uma modalidade particular inclui compostos de fórmula Ib, onde qéO, lou2eR5é independentemente selecionado a partir de halo, alquil de (1-4C) ou alcóxi de (1-4C), onde cada grupo alquil e alcóxi de 09/04/2018, pág. 30/138
19/115 é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes fluoro. Além disso, compostos particulares de Fórmula I que são de interesse incluem:
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-15 ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2-{metil-[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-etilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-215 il-carbâmico;
éster 1- (2-{metil-[4-(4-propylcarbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-120 ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-il do ácido bifenil-2il-carbâmico;
éster 1-(2-{[2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
Petição 870180028193, de 09/04/2018, pág. 31/138
20/115 éster 1-{2- [4- (4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) 2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-ol do ácido bifenil2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)5 2-fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2- {[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2il-carbâmico;
éster 1-(2-{[4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(2-carbamoil-piperidin-1-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-215 il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-(4-carbamoilpiperidin-120 ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4 -il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4 -il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
Petição 870180028193, de 09/04/2018, pág. 32/138
21/115 éster 1- (2-{ [5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin- 4il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1Hpirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-(4-dietilcarbamoil-piperidin-1ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan2-carbonil]-amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- [2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- [2- ({3- [4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
de 09/04/2018, pág. 33/138
22/115 éster 1- (2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) benzoilamino]etil}piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2cloro-benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico; e éster 1- [2-({2- [4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)fenil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.
DEFINIÇÕES
Quando se descreve os compostos, composições, métodos e processos desta invenção, os seguintes termos possuem os significados a seguir, a menos que de outra forma indicado.
O termo alquil significa um grupo hidrocarboneto saturado monovalente que pode ser linear ou ramificado. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquil contêm tipicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquil representativos incluem, por meio de exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil e etc.
O termo alquileno significa um grupo hidrocarboneto de 09/04/2018, pág. 34/138
23/115 saturado divalente que pode ser linear ou ramificado. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquileno contêm tipicamente de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquileno representativos incluem, por meio de exemplo, metileno, etano-1,2-diil (etileno), propano-1,2-diil, propano-1,3-diil, butano-1,4-diil, pentano-1,5-diil e etc.
O termo alcoxi significa um grupo monovalente da fórmula (alquil)-O-, onde alquil é conforme aqui definido. Grupos alcoxi representativos incluem, por meio de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, e etc.
O termo alquenil significa um grupo hidrocarboneto insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e que possui pelo menos uma, e tipicamente 1, 2 ou 3, ligações duplas carbono-carbono. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquenil contêm tipicamente de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquenil representativos incluem, por meio de exemplo, etenil, n-propenil, isopropenil, nbut-2-enil, n-hex-3-enil e etc. O termo alquenileno significa um grupo alquenil divalente.
O termo alquinil significa um grupo hidrocarboneto insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e que possui pelo menos uma, e tipicamente 1, 2 ou 3, ligações triplas carbono-carbono. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquinil contêm tipicamente de 2 a 10 átomos de carbono. Grupos alquinil representativos incluem, por meio de exemplo, etinil, n-propinil, n-but-2inil, n-hex-3-inil e etc. O termo alquinileno significa um grupo alquinil divalente.
O termo aril significa um hidrocarboneto aromático de 09/04/2018, pág. 35/138
24/115 monovalente possuindo um único anel (isto é, fenil) ou anéis fundidos (isto é, naftaleno) . A menos que de outra forma definido, tais grupos aril tipicamente contêm de 6 a 10 átono de carbono no anel. Grupos aril representativos incluem, por meio de exemplo, fenil e naftaleno-1-il, naftaleno-2-il, e etc. O termo arileno significa um grupo aril divalente.
O termo azacicloalquil significa um anel heterocíclico contento um átomo de nitrogênio, isto é, um grupo cicloalquil em que um átomo de carbono foi substituído com um átomo de nitrogênio. A menos que de outra forma definido, tais grupos azacicloalquil contêm tipicamente de 2 a 9 átomos de carbono. Exemplos representativos de um grupo azacicloalquil são os grupos pirrolidinil e piperidinil. O termo azacicloalquileno significa um grupo azacicloalquil divalente. Exemplos representativos de um grupo azacicloalquileno são os grupos pirrolidinileno e piperidinileno.
O termo cicloalquil significa um grupo hidrocarboneto carboxílico saturado monovalente. A menos que de outra forma definido, tais grupos cicloalquil contêm tipicamente de 3 a 10 átomos de carbono. Grupos cicloalquil representativos incluem, por meio de exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e etc. O termo cicloalquileno significa um grupo cicloalquil divalente.
O termo halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
O termo heteroaril significa um grupo aromático monovalente possuindo um único anel ou dois anéis fundidos e contendo no anel pelo menos um heteroátomo (tipicamente de 1 a 3 heteroátomos) selecionado a partir de nitrogênio, de 09/04/2018, pág. 36/138
25/115 oxigênio ou enxofre. A menos que de outra forma definido, tais grupos heteroaril contêm tipicamente de 5 a 10 átomos totais no anel. Grupos heteroaril representativos incluem, por meio de exemplo, espécies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina e etc., onde o ponto de ligação está em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível no anel. O termo heteroarileno significa um grupo heteroaril divalente.
O termo heterociclil ou heterocíclico significa um grupo (não-aromático) saturado ou insaturado monovalente possuindo um único anel ou múltiplos anéis condensados e contendo no anel pelo menos um heteroátomo (tipicamente de 1 a 3 heteroátomos) selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. A menos que de outra forma definido, tais grupos heterocíclicos contêm tipicamente de 2 a 9 átomos de carbono totais no anel. Grupos heterocíclicos representativos incluem, por meio de exemplo, espécies monovalentes de pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, (1-4C)-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina e etc., onde o ponto de ligação é em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível no anel. O termo heterocicleno significa um grupo heterociclil ou heterocíclico divalente.
Quando um número específico de átomos de carbono é objetivado para um termo particular aqui usado, o número de átomos de carbono é mostrado entre parênteses depois do de 09/04/2018, pág. 37/138
26/115 termo. Por exemplo, o termo “alquil de (1-4C)” significa um grupo alquil possuindo de 1 a 4 átomos de carbono.
O termo “sal farmaceuticamente aceitável” significa um sal que é aceitável para a administração a um paciente, tal como um mamífero (por exemplo, sais que oferecem segurança para o mamífero para um dado regime de dosagem). Tais sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e etc. São particularmente preferidos os sais de amônio, de cálcio, de magnésio, de potássio e de sódio. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente e etc., tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histitina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperadina, resinas poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e etc.
Os sais derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzóico, canfossulfônico, cítrico, etanossulfônico, edisílico, fumárico, gentísico, glucônico, glucorônico, de 09/04/2018, pág. 38/138
27/115 cítrico, maleico, hidrobrômico, naftaleno-1,5 glutâmico, hipúrico, hidrobrômico, hidroclórico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, naftalenossulfônico, naftaleno-1,5-dissulfônico, naftaleno-2,6-dissulfônico, nicotínico, nítrico, orótico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenossulfônico, xinafoíco e etc. Particularmente preferidos são os ácidos hidroclórico, isetiônico, dissulfônico, fosfórico, sulfúrico e tartárico.
O termo “sal deste” significa um composto formado quando o hidrogênio de um ácido é substituído por um cátion, tal como um cátion metálico ou um cátion orgânico e etc. Preferivelmente, o sal é um sal farmaceuticamente aceitável, embora isto não ser exigido para os sais de compostos intermediários que não são objetivados para administração a um paciente.
O termo “solvato” significa um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, isto é, um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma ou mais moléculas de um solvente. Tais solvatos são tipicamente sólidos cristalinos possuindo uma proporção molar substancialmente fixa de soluto e solvente. Solventes representativos incluem, por meio de exemplo, água, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético, e etc. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato.
Será avaliado que o termo “ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômeros destes” é objetivado para incluir todas as permutações de sais, solvatos e estereoisômeros, tal como um solvato de um sal de 09/04/2018, pág. 39/138
28/115 farmaceuticamente aceitável de um estereoisômero de um composto de Fórmula I.
O termo quantidade terapeuticamente efetiva” significa uma quantidade suficiente para efetuar o tratamento quando administrado a um paciente em necessidade de tratamento.
O termo tratar” ou tratamento” conforme usado aqui significa tratar ou o tratamento de uma doença ou condição médica (tal como COPD) em um paciente, tal como um mamífero (particularmente um humano) que inclui:
(a) impedir que a doença ou condição médica ocorra, isto é, tratamento profilático de um paciente;
(b) melhorar a doença ou condição médica, isto é, eliminar ou causar a regressão da doença ou condição médica em um paciente;
(c) suprimir a doença ou condição médica, isto é, retardar ou interromper o desenvolvimento da doença ou condição médica em um paciente; ou (d) aliviar os sintomas da doença ou condição médica em um paciente.
O termo grupo de saída” significa um grupo funcional ou átomo que pode ser deslocado por um outro grupo funcional ou átomo em uma reação de substituição, tal como uma reação de substituição nucleofílica. Por meio de exemplo, grupos de saída representativos incluem grupos cloro, bromo e iodo; grupos éster sulfônico, tais como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato, e etc.; e grupos aciloxi, tais como acetoxi, trifluoroacetoxi e etc.
O termo derivados protegidos deste” significa um derivado do composto específico em que um ou mais grupos de 09/04/2018, pág. 40/138
29/115 funcionais do composto são protegidos de reações não desejadas com um grupo protetor ou de bloqueio. Grupos funcionais que podem ser protegidos incluem, por meio de exemplo, grupos de ácido carboxílico, grupos amino, grupo hidroxil, grupos tiol, grupo carbonil e etc. Grupos de proteção representativos para ácidos carboxílicos incluem ésteres (tal como um éster p-metoxibezílico) , amidas e hidrazidas; para grupos aminos, carbamatos (tal como um terc-butoxicarbonil) e amidas; para grupos hidroxil, éteres e ésteres; para grupos tiol, tioéteres e tioésteres; para grupos carbonil, acetais e cetais; e etc. Tais grupos de proteção são bem conhecidos daqueles habilitados na técnica e estão descritos, por exemplo, em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley, New York, 1999, e referências citadas nesta.
O termo “grupo de proteção de amino” significa um grupo de proteção adequado para impedir reações indesejadas em um grupo amino. Grupos de proteção de amino representativos incluem, mas não estão limitados a, tercbutoxicarbonil (BOC), tritil (Tr), benziloxicarbonil (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), formil, trimetilsilil (TMS), terc-butildimetilsilil (TBS), e etc.
O termo “grupo de proteção de carboxi” significa um grupo de proteção adequado para impedir reações indesejadas em um grupo carboxi. Grupos de proteção de carboxi representativos incluem, mas não estão limitados a, ésteres, tais como de metil, etil, terc-butil, benzil (Bn), p-metoxibenzil (PMB), 9-fluroenilmetil (Fm), trimetilsilil (TMS), terc-butildimetilsilil (TBS), difenilmetil (benzidril, DPM, e etc.
de 09/04/2018, pág. 41/138
30/115
O termo “grupo de proteção de hidroxil” significa um grupo de proteção adequado para impedir reações indesejadas em um grupo hidroxil. Grupos de proteção de hidroxil representativos incluem, mas não estão limitados a, grupos silil incluindo grupos trialquilsilil de (1-6C), tais como trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), tercbutildimetilsilil (TBS) e etc.; ésteres (grupos acil) incluindo grupos alcanoil de (1-6C), tais como formil, acetil e etc.; grupos arilmetil, tais como benzil (Bn), pmetoxibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm), difenilmetil (benzidril, DPM) e etc. Adicionalmente, dois grupos hidroxil podem também ser protegidos como um grupo alquilideno, tal como prop-2-ilidino, formado, por exemplo, pela reação com uma cetona, tal como acetona.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
Os Compostos de bifenil desta invenção podem ser preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis usando-se os seguintes métodos e procedimentos gerais ou utilizando-se outra informação facilmente disponível àquele habilitados na técnica. Embora uma modalidade particular da presente invenção possa ser apresentada ou descrita aqui, aqueles habilitados na técnica irão reconhecer que todas as modalidades ou aspectos da presente invenção podem ser preparados usandose os métodos aqui descritos ou utilizando-se outros métodos, reagentes e materiais iniciais conhecidos daqueles habilitados na técnica. Será também avaliado que onde são fornecidas condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares dos reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de 09/04/2018, pág. 42/138
31/115 de processo também podem ser usadas a menos que de outra forma declarado. Embora as condições ideais de reação possam variar dependendo dos reagentes ou solventes particulares usados, tais condições podem ser facilmente determinadas por qualquer um habilitado na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.
Adicionalmente, como será aparente àqueles habilitados na técnica, os grupos de proteção convencionais podem ser necessários ou desejados para impedir que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular, assim como as condições adequadas para a proteção e desproteção de tais grupos funcionais, são bem conhecidos na técnica. Grupos de proteção que não aqueles ilustrados nos procedimentos aqui descritos podem ser usados, se desejado. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, estão descritos em T. W. Greene e G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley, New York, 1999, e referências citadas nesta.
Por meio de ilustração, os compostos de Fórmula I podem ser preparados por um processo compreendendo:
(a) reagir um composto de Fórmula II:
Figure BRPI0508622B1_D0004
ou um sal deste, com um composto de Fórmula III:
Figure BRPI0508622B1_D0005
ITT de 09/04/2018, pág. 43/138
32/115 onde Z1 representa um grupo de saída; ou (b) ligar um composto de Fórmula IV:
Figure BRPI0508622B1_D0006
de Fórmula V:
com um composto
Figure BRPI0508622B1_D0007
ou um derivado reativo deste; ou (c) reagir um composto de Fórmula VI:
Figure BRPI0508622B1_D0008
VI onde Z2 representa um grupo de saída; com um composto de Fórmula VII:
CÜNR'Ra vn ou (d) reagir de Fórmula VIII um composto de Fórmula II com um composto
Figure BRPI0508622B1_D0009
Vil I de 09/04/2018, pág. 44/138
33/115 na presença de um agente redutor; ou (e) reagir um composto de Fórmula IX:
Figure BRPI0508622B1_D0010
IX com um composto de Fórmula VII na presença de um agente redutor; ou (f) reagir um composto de Fórmula XVIII:
Figure BRPI0508622B1_D0011
ϊΐ
Figure BRPI0508622B1_D0012
onde R' é H, -CH3 ou -CH2CH3, com um composto de Fórmula XIX:
nhr7r8
XIX e então (g) remover quaisquer grupos de proteção que possam estar presentes para fornecer um composto de Fórmula I; e opcionalmente, formar um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Geralmente, se um sal de um dos materiais iniciais é usado nos processos descritos acima, tal como um sal de adição de ácido, o sal é tipicamente neutralizado antes ou durante o processo reacional. Esta neutralização é tipicamente executada pelo contato com sal com um equivalente molar de uma base para cada equivalente molar de 09/04/2018, pág. 45/138
34/115 do sal de adição de ácido.
No processo (a), a reação entre os compostos de Fórmula II e III, o grupo de saída representado por Z1 pode ser, por exemplo, halo, tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo de éster sulfônico, tal como mesilato ou tosilato. A reação é convenientemente executada na presença de uma base, por exemplo, uma amina terciária tal como diisopropiletilamina. Solventes convenientes incluem nitrilas, tal como acetonitrila. A reação é convenientemente conduzida a uma temperatura na faixa de
0°C a 100°C.
Os compostos de Fórmula II são geralmente conhecidos na técnica, ou podem ser preparados através da desproteção de um composto de Fórmula X:
Figure BRPI0508622B1_D0013
onde P1 representa um grupo de proteção de amino, tal como um grupo benzil. Grupos benzil são convenientemente removidos pela redução, usando-se um hidrogênio ou formato de amônio e um catalisador de metal do Grupo VIII, tal como paládio. Quando W representa NWa, a hidrogenação é convenientemente executada usando-se catalisador de
Pearlman (Pd(OH)2).
Os compostos de Fórmula X podem sem preparados reagindo-se um composto de isocianato de Fórmula XI:
Figure BRPI0508622B1_D0014
de 09/04/2018, pág. 46/138
35/115 com um composto de Fórmula XII:
Figure BRPI0508622B1_D0015
Os compostos de Fórmula III podem ser preparados partindo-se de um composto correspondente em que Z1 representa um grupo hidroxil, por exemplo, pela reação de um agente de halogenação, tal como cloreto de tionila, para fornecer um composto de Fórmula III em que Z1 representa halo, tal como cloro. Compostos em que Z1 representa um grupo hidroxil podem ser preparados, por exemplo, reagindose um composto de Fórmula V com um álcool amino-substituído apropriados, tal como 2-aminoetanol ou 3-aminopropan-l-ol.
No processo (b) , um composto de Fórmula IV é reagido com um composto de Fórmula V ou derivado reativo deste. 0 termo derivado reativo do composto V, pretende significar que o ácido carboxílico é ativado, por exemplo, pela formação de um anidrido ou haleto de ácido carboxílico, tal como um cloreto de ácido carboxílico. Alternativamente, o ácido carboxílico pode ser ativado usando-se reagentes de ligação de ácido carboxílico/amina convencionais, tais como carbodiimides, hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-lil-N,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (HATU) e etc. Esta reação é convenientemente executada sob condições de formação de ligação de amida convencionais. 0 processo é convenientemente conduzido a uma temperatura na faixa de 10°C a 100°C.
Os compostos de Fórmula IV podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula II com um composto de Fórmula XIII:
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36/115
OHC (CH2) mCH2NR4P2 XIII onde P2 representa hidrogênio ou um grupo de proteção de amino, tal como benzil, na presença de um agente redutor, tal como triacetoxiborohidreto de sódio, seguido, se necessário, pela remoção do grupo de proteção de amino (P2) através de, por exemplo, hidrogenação na presença de paládio.
Os compostos de Fórmula V podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula VII com um composto de Fórmula XIV:
Figure BRPI0508622B1_D0016
XIV onde P3 representa hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxil, tal como metil ou etil, e Z3 representa um grupo de saída, seguido, se necessário, pela remoção do grupo de proteção de carboxil (P3). Alternativamente, tais compostos podem ser preparados pela aminação redutiva de um composto de Fórmula XV:
Figure BRPI0508622B1_D0017
com um composto de Fórmula VII sob condições de reação convencionais, tais como aquelas descritas para os processos (d) e (e).
Referindo-se ao processo (c) , o grupo de saída representado por Z2 pode ser, por exemplo, halo, tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo de éster sulfônico, tal como mesilato ou tosilato. Esta reação é convenientemente executada na presença de uma base, por exemplo, uma amina de 09/04/2018, pág. 48/138
37/115 terciária tal como diisopropiletilamina. Solventes convenientes incluem nitrilas, tal como acetonitrila. A reação é convenientemente conduzida a uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C. Os compostos de Fórmula VI podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula XVI:
HO'
XVI ou um derivado reativo deste, tal como um cloreto ácido ou anidrido. A reação pe convenientemente executada seguindo-se, por exemplo, o método do processo (b) aqui descrito. Os compostos de Fórmula VII são geralmente conhecidos ou podem ser preparados a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis usando-se métodos sintéticos bem conhecidos.
No processo (d), o agente redutor pode ser, por exemplo, hidrogênio na presença de um catalisador de metal do Grupo VIII, tal como paládio, ou um agente redutor de hidreto metálico, tal como um borohidreto, incluindo triacetoxiborohidreto de sódio. Solventes convenientes incluem álcoois, tal como metanol. A reação é convenientemente executada a uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C. Os compostos de Fórmula VIII podem ser preparados pela oxidação de um composto correspondente à Fórmula III em que Z1 representa um grupo hidroxil. Tais reações de oxidação podem ser conduzidas, por exemplo, usando-se complexo de dióxido de enxofre e piridina em dimetilssulfóxido na presença de uma amina terciária, tal como diisopropiletilamina.
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38/115
No processo (e), o agente redutor pode ser, por exemplo, hidrogênio na presença de um catalisador de metal do Grupo VIII, tal como paládio, ou um agente redutor de hidreto metálico, incluindo borohidretos, tal como triacetoxiborohidreto de sódio, opcionalmente usado em combinação com um tetraalcóxido de titânio, tal como tetraisopropóxido de titânio. Solventes convenientes tal como metanol e hidrocarbonetos como diclorometano. A reação é convenientemente executada a uma temperatura na faixa de 0°C a 100°C. Os compostos de Fórmula IX podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula XVII:
incluem álcoois, halogenados, tal
Figure BRPI0508622B1_D0018
Ar
HO ik 'qcHjJuCHO 0 XVII na presença de um agente de ligação de ácido carboxílico/amina, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDC) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) e etc.
Referindo-se ao processo (f) , compostos de Fórmula XVIII podem ser preparados reagindo-se um composto de Fórmula IX com um composto de Fórmula VII na presença de um agente redutor, tal como triacetoxiborohidreto de sódio, similar àquele feito no processo (e).
Como será aparente àqueles habilitados na técnica, os compostos de Fórmula I preparados por qualquer uma das etapas de (a) a (f) aqui, podem ser também derivatizados para formar outros compostos de Fórmula I usando-se métodos e reagentes bem conhecidos na técnica. Por meio de de 09/04/2018, pág. 50/138
39/115 ilustração, um composto de Fórmula I pode ser reagido com bromo para fornecer um composto correspondente de Fórmula I em que R2, por exemplo, representa um grupo bromo. Adicionalmente, um composto de Fórmula I em que R4 representa um átomo de hidrogênio pode ser alquilado para fornecer um composto correspondente de Fórmula I em que R4 representa um grupo alquil de (1-4C).
Acredita-se que alguns dos intermediários aqui descritos sejam novos e conseqüentemente, tais compostos são fornecidos como aspectos adicionais da invenção incluindo, por exemplo, os composto de Fórmula III, V e VIII, e os sais destes.
Detalhes adicionais relacionados às condições de reação específicas e outros procedimentos para preparação dos compostos representativos desta invenção ou intermediários destes estão descritos nos Exemplos expostos abaixo.
COMPOSIÇÕES E FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos de bifenil desta invenção são tipicamente administrados a um paciente na forma de uma composição ou formulação farmacêutica. Tais composições farmacêuticas podem ser administradas ao paciente por qualquer rota de administração aceitável incluindo, mas não limitada a, modos de administração por inalação, oral, nasal, tópica (incluindo transdermal) e parenteral.
Será compreendido que qualquer forma dos compostos desta invenção, (isto é, freebase, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, etc.) que seja adequado para o modo particular de administração, pode ser usado nas composições farmacêuticas discutidas aqui.
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40/115
Conseqüentemente, em um dos aspectos da composição, esta invenção está direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste. Opcionalmente, tais composições farmacêuticas podem conter outros agentes terapêuticos e/ou de formulação se desejado.
As composições farmacêuticas desta invenção tipicamente contêm uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste. Tipicamente, tais composições farmacêuticas irão conter de cerca de 0,01 a cerca de 95% em peso do agente ativo; incluindo, de cerca de 0,01 a cerca de 30% em peso; tal como de cerca de 0,01 a cerca de 10% em peso do agente ativo.
Qualquer veículo ou excipiente convencional pode ser usado nas composições farmacêuticas desta invenção. A escolha de um veículo ou excipiente particular, ou combinações de veículos ou excipientes, irá depender do modo de administração que está sendo usado para tratar um paciente particular ou tipo de condição médica ou estado da doença. Sob este aspecto, a preparação de uma composição farmacêutica adequada para um modo particular de administração está inserida no escopo daqueles habilitados na técnica farmacêutica. Conseqüentemente, os ingredientes para tais composições estão comercialmente disponíveis a partir de, por exemplo, Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, de 09/04/2018, pág. 52/138
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MO 63178. Por meio de ilustração adicional, técnicas de formulação convencionais estão descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); e H.C. Ansel e outros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999) .
Exemplos representativos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos seguintes: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais com carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) Agar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirógeno; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão fosfato; (21) gases propelentes comprimidos, tais como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos; e (22) outras substâncias compatíveis atóxicas empregadas em composições farmacêuticas.
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As composições farmacêuticas desta invenção são tipicamente preparadas misturando-se ou combinando-se completamente e intimamente um composto da invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais ingrediente(s) opcional(ais). Se necessário ou desejado, a mistura combinada uniformemente resultante pode então ser moldada ou carregada em comprimidos, cápsulas, pílulas, canísteres, cartuchos, dispensadores e etc., usando-se procedimentos e equipamentos convencionais.
Em uma modalidade, as composições farmacêuticas desta invenção são adequadas para a administração por inalação. Composições farmacêuticas adequadas para administração por inalação estarão tipicamente na forma de um aerossol ou um pó. Tais composições são geralmente administradas usando-se dispositivos bem conhecidos, tais como um inalador nebulizador, um inalador com dose medida (MDI), um inalador de pó seco (DPI) ou um dispositivo de entrega similar.
Em uma modalidade específica desta invenção, a composição farmacêutica compreendendo o agente ativo é administrada por inalação usando-se um inalador nebulizador. Tais dispositivos nebulizadores tipicamente produzem uma corrente de ar de alta velocidade que faz com que a composição farmacêutica compreendendo o agente ativo pulverize-se como uma névoa que é transportada para dentro do trato respiratório do paciente. Conseqüentemente, quando formulado para uso em um inalador nebulizador, o agente ativo é tipicamente dissolvido em um veículo adequado para formar uma solução. Alternativamente, o agente ativo pode ser micronizado e combinado com um veículo adequado para formar uma suspensão de partículas micronizadas de tamanho de 09/04/2018, pág. 54/138
43/115 respirável, onde o termo micronizadas é tipicamente definido como possuindo cerca de 90% ou mais das partículas com um diâmetro de menos de cerca de 10 pm. Dispositivos nebulizadores adequados são fornecidos comercialmente, por exemplo, por PARI GmbH (Starnberg, German). Outros dispositivos nebulizadores incluem Respimat (Boehringer Ingelheim) e aqueles divulgados, por exemplo, na Patente U. S. de número 6.123.068 para Lloyd e outros, e WO 97/12687 (Eicher e outros).
Uma composição farmacêutica representativa para uso em um inalador nebulizador compreende uma solução aquosa isotônica compreendendo de cerca de 0,05 pg/mL a cerca de 10 mg/mL de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste.
Em uma outra modalidade específica desta invenção, a composição farmacêutica compreendendo o agente ativo é administrada por inalação usando-se um inalador de pó seco. Tais inaladores de pó seco tipicamente administram o agente ativo como um pó não aglomerado que é disperso em uma corrente de ar do paciente durante a inspiração. A fim de alcançar um pó não aglomerado, o agente ativo é tipicamente formulado com um excipiente adequado, tal como lactose ou amido.
Uma composição farmacêutica representativa para uso em um inalador de pó seco compreende uma lactose seca que possui um tamanho de partícula entre cerca de 1 pm e cerca de 100 pm e partículas micronizadas de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste.
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Tal formulação de pó seco pode ser feita, por exemplo, combinando-se a lactose com o agente ativo e então se combinando a seco os componentes. Alternativamente, se desejado o agente ativo pode ser formulado sem um excipiente. A composição farmacêutica é então tipicamente colocada em um distribuidor de pó seco, ou dentro de cartuchos ou cápsulas de inalação para uso com um dispositivo de entrega de pó seco.
Exemplos de dispositivos de entrega de pó seco por inalação incluem Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (veja, por exemplo, Patente U. S. de número 5.035.237 para Newell e outros); Diskus (GlaxoSmithKline) (veja, por exemplo, Patente U. S. de número 6.378.519 para Davies e outros); Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (veja, por exemplo, Patente U. S. de número 4.524.769 para Wetterlin); Rotahaler (GlaxoSmithKline) (veja, por exemplo, Patente U. S. de número 4.353.365 para Hallworth e outros) e Handihaler (Boehringer Ingelheim). Exemplos adicionais de dispositivos tipo DPI adequados estão descritos nas Patentes U. S. de números 5.415.162 para Casper e outros, 5.239.993 para Evans e 5.715.810 para Armstrong e outros, e as referências citadas nestas.
Em ainda uma outra modalidade específica desta invenção, a composição farmacêutica compreendendo o agente ativo é administrada por inalação usando-se um inalador de dose medida. Tais inaladores de dose medida tipicamente descarregam uma quantidade medida do agente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste usando-se gás propelente comprimido.
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Conseqüentemente, as composições farmacêuticas administradas usando-se um inalador de dose medida tipicamente compreendem uma solução ou suspensão do agente ativo em um propelente liquefeito. Qualquer propelente liquefeito adequado pode ser empregado incluindo clorofluorocarbonos, tal como CCl3F, e hidrofluoroalcanos (HFAs), tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA 227). Devido às preocupações com a destruição da camada de ozônio pelos clorofluorocarbonos, as formulações que contêm HFAs são geralmente preferidas. Componentes opcionais adicionais de formulações de HFA incluem co-solventes, tais como etanol ou pentano, e tensoativos, tais como trioleato de sorbitano, ácido oléico, lecitina e glicerina. Veja, por exemplo, a Patente U. S. de número 5.225.183 para Purewal e outros, Em peso 0717987 A2 (Minnesota Mining and Manufacturing Company), e WO 92/22286 (Minnesota Mining and Manufacturing Company).
Uma composição farmacêutica representativa para uso em um inalador de dose medida compreende de cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso de um composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste, de cerca de 0% a cerca de 20% em peso de etanol, e de cerca de 0 % a cerca de 5% em peso de tensoativo, com o restante sendo um propelente do tipo HFA.
Tais composições são tipicamente preparadas pela adição de hidrofluoroalcano resfriado ou pressurizado a um recipiente adequado contendo o agente ativo, etanol (se presente) e o tensoativo (se presente). Para preparar uma suspensão, o agente ativo é micronizado e então combinado de 09/04/2018, pág. 57/138
46/115 com o propelente. A formulação é então carregada dentro de um canister de aerossol, que forma uma parte de um dispositivo inalador de dose medida. Exemplos de dispositivos inaladores de dose medida desenvolvidos especificamente para uso com os propelentes de HFA são fornecidos nas Patentes U.S. de números 6.006.745 para Marecki e 6.143.277 para Ashurst e outros. Alternativamente, uma formulação em suspensão pode ser preparada através de secagem por pulverização uma cobertura de tensoativo sobre partículas micronizadas do agente ativo. Veja, por exemplo, WO 99/53901 (Glaxo Group Ltd.) e WO 00/61108 (Glaxo Group Ltd.).
Para exemplos adicionais de processos de preparação de partículas respiráveis, e formulações e dispositivos adequados para dosagem por inalação, veja as Patentes U. S. de números 6.268.533 para Gao e outros, 5.983.956 para Trofast, 5.874.063 para Briggner e outros, e 6.221.398 para Jakupovic e outros; e WO 99/55319 (Glaxo Group Ltd.) e WO 00/30614 (AstraZeneca AB).
Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas desta invenção são adequadas para a administração oral. Composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas, losangos, pastilhas, drágeas, pós, grânulos; ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo; ou como um elixir ou xarope; e etc.; cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um composto da pr como um ingrediente ativo.
Quando objetivadas para administração oral em uma de 09/04/2018, pág. 58/138
47/115 forma de dosagem sólida (isto é, como cápsulas, comprimidos, pílulas e etc.), as composições farmacêuticas desta invenção irão compreender tipicamente um composto da presente invenção como o ingrediente ativo e um ou mais veículo(s) farmaceuticamente aceitável(eis), tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio. Opcionalmente ou alternativamente, tais formas de dosagem sólidas podem também compreender: (1) cargas ou diluentes, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatinas, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desinfetantes, tal como Agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata e de tapioca, ácido algínico, alguns silicatos e/ou carbonato de sódio; (5) agentes retardantes em solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de quaternário de amônio; (7) agentes umectantes, tal como álcool cetílico e/ou monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e/ou argila bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e/ou misturas destes; (10) agentes corantes; e (11) agentes de tamponamento.
Agentes de liberação, agentes umectantes, agentes de cobertura, adoçantes, agentes flavorizantes e aromatizantes, preservativos e antioxidantes podem também estar presentes nas composições farmacêuticas desta invenção. Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, de 09/04/2018, pág. 59/138
48/115 tais como ácido ascórbico, hidrocloreto de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e etc.; (2) antioxidantes solúveis em óleos, tais como palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol, e etc., e (3) agentes quelantes metálicos, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e etc. Agentes de revestimento para comprimidos, cápsulas, pílulas e etc., incluem aqueles usados para revestimentos entéricos, tais como acetato ftalato de celulose (CAP), acetato ftalato de polivinila (PVAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulose, copolímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, trimetilato de acetato de celulose (CAT), carboximetil etil celulose (CMEC), succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAs) e etc.
Se desejado, as composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser formuladas para fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo usandose, por meio de exemplo, hidroxipropil metil celulose, lipossomos e/ou microesferas.
Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser formuladas de forma que elas liberem o ingrediente ativo apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embebição que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Os ingredientes ativos podem também estar na forma de 09/04/2018, pág. 60/138
49/115 microencapsulada, se apropriado, com um ou mais do(s) excipiente(s) acima descrito(s).
As formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral incluem, por meio de ilustração, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Tais formas de dosagem líquidas tipicamente compreendem o ingrediente ativo e um diluente inerte, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3butileno glicol, óleos (por exemplo, óleos de semente de algodão, nozes trituradas, milho, germe de trigo, oliva, rícino, e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas destes. Suspensões, além dos ingredientes ativos, podem conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcoois isoestearílico etoxilado, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, tragacanto, e misturas destes.
Quando objetivadas para administração oral, composições farmacêuticas preferivelmente embaladas em uma forma de dosagem unitária. O termo “forma de dosagem unitária” significa uma unidade fisicamente separada adequada para medicamentar por dose um paciente, isto é, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de agente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado ou sozinho ou em combinação com bentonita, Agar-agar e as são invenção desta de 09/04/2018, pág. 61/138
50/115 uma ou mais unidades adicionais. Por exemplo, tais formas de dosagem unitárias podem ser cápsulas, comprimidos, pílulas e etc.
Os compostos desta invenção podem também ser administrados de forma transdérmica usando-se sistemas e excipientes de entrega transdérmica. Por exemplo, um composto desta invenção pode ser misturado com melhoradores de permeação, tais como propileno glicol, monolaurato de polietileno glicol, azacicloalcan-2-onas e etc., e incorporado em um adesivo ou sistema de entrega similar. Excipientes adicionais incluindo agentes de gelificação, emulsificantes e tampões, podem ser usados em tais composições transdérmicas se desejado.
As composições farmacêuticas desta invenção podem também conter outros agentes terapêuticos que são coadministrados com um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste. Por exemplo, as composições farmacêuticas desta invenção podem também compreender um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de outros broncodilatadores (por exemplo, inibidores de PDE3, moduladores de adenosina 2b e agonistas do receptor β2 adrenérgico); agentes antiinflamatórios (por exemplo, agentes antiinflamatórios esteroidais, tais como corticosteróides; agentes antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), e inibidores de PDE4) ; outros antagonistas de receptor muscarínico (isto é, agentes anticolinérgicos); agentes antiinfectivos (por exemplo, antibióticos Gram Positivos e Gram Negativos ou antivirais); anti-histaminas; inibidores de protease; e bloqueadores aferentes (por de 09/04/2018, pág. 62/138
51/115 exemplo, agonistas D2 e moduladores de neuroquinina). Em um aspecto particular da invenção, o composto da invenção é co-administrado com um agonista do receptor β2 adrenérgico e um agente antiinflamatório esteroidal. Os outros agentes terapêuticos podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos. Adicionalmente, se apropriado, os outros agentes terapêuticos podem ser usados como estereoisômeros oticamente puros.
Agonistas do receptor β2 adrenérgico representativos que podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, salmeterol, salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol, terbutalina, albuterol, isoetarina, metaproterenol, bitolterol, pirbuterol, isoetarina, metaproterenol, bitolterol, pirbuterol, levalbuterol e etc., ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Outros agonistas do receptor β2 adrenérgico que podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)benzenossulfonamida e 3(-3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3- (hidroximetil) fenil]etil}-amino)heptil]oxi}-propil)benzenossulfonamida e compostos relacionados divulgados em WO 02/066422 (Glaxo Group Ltd.); 3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil) -fenil] imidazolidina-2,4-diona e compostos relacionados divulgados em WO 02/070490 (Glaxo Group Ltd.); 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil} amino)hexil] oxi}butil)-benzenossulfonamida, 3- (4-{ [6- ({ (2S)-2- [3(formilamino)-4-hidroxifenil]-2 -hidroxietil}amino)hexil] de 09/04/2018, pág. 63/138
52/115 oxi}butil) -benzenossulfonamida, 3-(4-{[6-({(2R/S)-2- [3(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino) hexil] oxi}butil)-benzenossulfonamida, N-(terc-butil)-3-(4-{[6({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil] -2-hidroxietil} amino)hexil]-oxi}butil)benzenossulfonamida, N- (terc-butil)3- (4-{ [6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil] -2hidroxietil}amino)-hexil]oxi}butil)-benzenossulfonamida, N(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino) -4hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]-oxi} butil) benzenossulfonamida e compostos relacionados divulgados em WO 02/076933 (Glaxo Group Ltd.); 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6diclorobenzil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil} -2(hidroximetil)fenol e compostos relacionados divulgados em WO 03/024439 (Glaxo Group Ltd.); N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4hidroxifenil)etilamina e compostos relacionados divulgados na Patente U. S. de número 6.576.793 para Moran e outros; N-{2- [4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil] etil} -(R)-2hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H) -quinolinon-5-il)etilamina e compostos relacionados divulgados na Patente U. S. de número 6.653.323 para Moran e outros; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em uma modalidade particular, o agonista do b2-adrenoreceptor é um sal monohidrocloreto cristalino de N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4hidroxifenil)etilamina. Quando empregado, o agonista do β2adrenoreceptor estará presente na composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente efetiva. Tipicamente, o agonista do b2-adrenoreceptor estará presente em uma quantidade suficiente para fornecer de cerca de 0,05 pg a de 09/04/2018, pág. 64/138
53/115 cerca de 500 pg por dose.
Agentes antiinflamatórios esteroidais representativos que podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico do ácido 6a,9adifluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11b-hidroxi -16ametil-3-oxoandrosta-1,4-dieno-17b-carbotióico, éster S-(2oxo-tetrahidrofuran-3S-il) do ácido 6a,9a-difluoro-11bhidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta -1,4dieno-17b-carbotióico, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster 17-propionato ou o éster 17,21dipropionato) , ésteres budesonida, flunisolida, mometasona (por exemplo, o éster furoato), triamcinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida, butixocort propionato, RPR106541, ST-126 e etc., os sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Quando empregado, o agente antiinflamatório esteroidal estará presente na composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente efetiva. Tipicamente, o agente antiinflamatório esteroidal estará presente em uma quantidade suficiente para fornecer de cerca de 0,05 pg a cerca de 500 pg por dose.
Uma combinação exemplar é um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste, co-administrado com salmeterol como o agonista do receptor β2 adrenérgico, e propionato de fluticasona como o agente antiinflamatório esteroidal. Uma outra combinação exemplar é um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ou estereoisômero deste, co-administrado com um sal de 09/04/2018, pág. 65/138
54/115 monohidrocloreto cristalino de N-{2-[4-((R)-2-hidroxi-2feniletilamino)fenil]etil}-(R)-2-hidroxi-2-(3-formamido-4hidroxifenil)etilamina como o agonista do b2-adrenoreceptor e éster S-fluorometil do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2furanilcarbonil)oxi]-11b-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta1,4-dieno-17b-carbotióico como o agente antiinflamatório esteroidal.
Outras combinações adequadas incluem, por exemplo, agentes antiinflamatórios, por exemplo, NSAIDs (tal como cromoglicato de sódio; nedocromil sódio; inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores de PDE3/PDE4 misturados) ; antagonistas de leucotrieno (por exemplo, montelukast); inibidores da síntese de leucotrieno; inibidores de iNOS; inibidores de protease, tais como inibidores de triptase e elastase; antagonistas de beta-2 integrina e agonistas e antagonistas do receptor de adenosina (por exemplo, agonistas de adenosina 2a) ; antagonistas de citoquina (por exemplo, antagonistas de quimoquina tal como, um anticorpo de interleucina (anticorpo de a-IL), especificamente uma terapia de a-IL-4, uma terapia de a-IL-13, ou uma combinação destes); ou inibidores de síntese de citoquina.
Por exemplo, inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE4) ou inibidores de PDE3/PDE4 misturados representativos que podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção incluem, mas não estão limitadas a ácido cis-4ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona; cis-[4-ciano-4-(3ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1 -ol];
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55/115 ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico e etc., ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Outros inibidores de PDE4 ou inibidores de PDE3/PDE4 misturados representativos incluem AWD-12-281 (elbion); NCS-613 (INSERM); D-4418 (Chiroscience e Schering-Plough); CI-1018 ou PD-168787 (Pfizer); compostos de benzodioxol divulgados em WO 99/16766 (Kyowa Hakko); K-34 (Kyowa Hakko); V-11294A (Napp); roflumilast (Byk-Gulden); compostos de ftalazinona divulgados em WO99/47505 (Byk-Gulden); pumafentrina (BykGulden, agora Altana); arofilina (Almirall-Prodesfarma); VM554/UM565 (Vernalis); T-440 (Tanabe Seiyaku); e T2585 (Tanabe Seiyaku).
Antagonistas muscarínicos representativos (isto é agentes anticolinérgicos) que podem ser usados em combinação com, e além de, os compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, hidrobrometo de homatropina, hidrobrometo de hiosciamina (d,l), hidrobrometo de scopolamina, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio, metantelina, brometo de propantelina, brometo de metil anisotropina, brometo de clidínio, copirrolato (Robinul), iodeto de isopropamida, brometo de mepenzolato, cloreto de tridihexetila (Pathilone), metilssulfato de hexocíclio, hidrocloreto de ciclopentolato, tropicamida, hidrocloreto de trihexifenidila, pirenzepina, telenzepina, AF-DX 116 e metoctramina e etc., ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou para aqueles compostos listados como um sal, sal alternativo farmaceuticamente aceitável deste.
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Anti-histaminas representativas (isto é, antagonistas do receptor-H1) que podem ser usadas em combinação com os compostos desta invenção incluem, mas não estão limitadas a, etanolaminas, tal como maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, hidrocloreto de difenilhidramina e dimenhidrinato; etilenodiaminas, tais como amleato de pirilamina, hidrocloreto de tripelenamina e citrato de tripelennamina; alquilaminas, tais como clorfeniramina e acrivastina; piperazinas, tais como hidrocloreto de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, hidrocloreto de ciclizina, lactato de ciclizina, hidrocloreto de meclizina e hidrocloreto de cetirizina; piperidinas, tais como astemizol, hidrocloreto de levocabastina, loratadina ou seu análogo descarboetoxi, terfenadina e hidrocloreto de fexofenadina; hidrocloreto de azelastina; e etc., ou um sal farmaceuticamente aceitável destes; ou, para aqueles compostos listados como um sal, sal alternativo farmaceuticamente aceitável destes.
As doses adequadas para os outros agentes terapêuticos administrados em combinação com um composto da invenção estão na faixa de cerca de 0,05 pg/dia a cerca de 100 mg/dia.
As seguintes formulações ilustram composições farmacêuticas representativas da presente invenção:
Exemplo A - Formulação
Um pó seco para administração por inalação é preparado como segue:
Ingredientes Quantidade
Composto da invenção
Lactose
0,2 mg 25 mg de 09/04/2018, pág. 68/138
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Procedimento Representativo: O composto da invenção é micronizado e então combinado com lactose. Esta mistura combinada é então carregada em um cartucho de inalação de gelatina. Os conteúdos do cartucho são administrados usando-se um inalador de pó.
Exemplo B - Formulação
Uma formulação de pó seco para uso em um dispositivo de inalação de pó seco é preparada como segue:
Procedimento Representativo: Uma composição farmacêutica é preparada possuindo uma proporção de volume da formulação entre o composto micronizado da invenção e lactose de 1:200. A composição é colocada em um dispositivo de inalação de pó seco capaz de entregar entre cerca de 10 pg e cerca de 100 pg do composto da invenção por dose.
Exemplo C - Formulação
Um pó seco para administração por inalação em um inalador de dose medida é preparado como segue:
Procedimento Representativo: Uma suspensão contendo 5% em peso de um composto da invenção e 0,1% de lecitina é preparada dispersando-se 10 gramas do composto da invenção como partículas micronizadas com tamanho médio menor que 10 pm em uma solução formada a partir de 0,2 grama de lecitina dissolvido em 200 mL de água desmineralizada. A suspensão é seca por pulverização e o material resultante é micronizado em partículas possuindo um diâmetro médio menor que 1,5 pm. As partículas são carregadas em cartuchos com 1,1,1,2tetrafluoroetano pressurizado.
Exemplo D - Formulação
Uma composição farmacêutica para uso em um inalador de dose medida é preparada como segue:
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58/115
Procedimento Representativo: Uma suspensão contendo 5% em peso do composto da invenção, 0,5% em peso de lecitina e 0,5% em peso de trealose é preparada dispersando-se 5 gramas do ingrediente ativo como partículas micronizadas com tamanho médio menor que 10 pm em uma solução coloidal formada a partir de 0,5 grama de trealose e 0,5 grama de lecitina dissolvidos em 100 mL de água desmineralizada. A suspensão é seca por pulverização e o material resultante é micronizado a partículas possuindo um diâmetro médio menor que 1,5 pm. As partículas são carregadas em canísteres com 1,1,1,2-tetrafluoroetano pressurizado.
Exemplo E - Formulação
Uma composição farmacêutica para uso em um inalador nebulizador é preparada como segue:
Procedimento Representativo: Uma formulação em aerossol aquosa para uso em um nebulizador é preparada dissolvendo-se 0,1 mg do composto da invenção em 1 mL de uma solução de cloreto de sódio a 0,9% acidificada com ácido cítrico. A mistura é agitada e sonicada até que o ingrediente ativo seja dissolvido. O pH da solução é ajustado a um valor na faixa de 3 a 8 pela adição lenta de
NaOH.
Exemplo F - Formulação
Cápsulas de gelatina rígidas para administração são preparadas como segue:
Ingredientes Quantidade
Composto da invenção Lactose (seca por pulverização)
Estearato de Magnésio
Procedimento Representativo: Os
250 mg 200 mg 10 mg ingredientes são de 09/04/2018, pág. 70/138
59/115 completamente combinados e então carregados em uma cápsula de gelatina rígida (460 mg da composição por cápsula).
Exemplo G - Formulação
Uma suspensão para administração oral é preparada como 5 segue:
Ingredientes Quantidade
Composto da invenção 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloreto de sódio 2,0 g
Metil parabeno 0,15 g
Propil parabeno 0,05 g
Açúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solução a 70%) 12,85 g
Veegum k (Vanderbilt Co.)
Flavorizante
Corantes Água destilada
Procedimento Representativo:
1,0 g
0,035 mL
0,5 mg
q.s. para 100 mL
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão contendo 100 mg de ingrediente ativo por 10 mL de suspensão.
Exemplo H - Formulação
Uma formulação injetável é preparada como segue:
Ingredientes Quantidade
Composto da Invenção 0.2 g
Solução tampão de acetato de
2.0 mL sódio (0,4 M)
HCl (0,5N) ou NaOH (0,5N) q.s. para pH 4 Água (destilada, estéril) q.s. para 20 mL
Procedimento Representativo: Os ingredientes acima são
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60/115 combinados e o pH é ajustado a 4 ± 0,5 usando-se HCl 0,5 N ou NaOH 0,5N.
UTILIDADE
Espera-se que os compostos de bifenil desta invenção sejam úteis como antagonistas do receptor muscarínico e portanto, espera-se que tais compostos sejam úteis para tratar condições médicas mediadas pelos receptores muscarínicos, isto é, condições médicas que são melhoradas pelo tratamento com um antagonista do receptor muscarínico. Tais condições médicas incluem, por meio de exemplo, disfunções ou doenças pulmonares incluindo aquelas associadas com obstrução das vias aéreas reversível, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (por exemplo, bronquite crônica e chiante e enfisema), asma, fibrose pulmonar, rinite alérgica, rinorréia, e etc. Outras condições médicas que podem ser tratadas com antagonistas do receptor muscarínico são disfunções do trato genitourinário, tal como bexiga superativa ou hiperatividade detrusora e seus sintomas; disfunções do trato gastrointestinal, tais como síndrome do intestino irritável, doença diverticular, acalasia, disfunções de hipermotilidade gastrointestinal e diarréia; arritmias cardíacas, tal como bradicardia sinusal; doença de Parkinson; disfunções cognitivas, tal como doença de Alzheimer, dismenorréia e etc.
Em uma modalidade, os compostos desta invenção são úteis para tratar doenças do músculo liso em mamíferos, incluindo humanos e seus animais de companhia (por exemplo, cachorros, gatos e etc.). Tais disfunções do músculo liso incluem, por meio de ilustração, bexiga superativa, doença de 09/04/2018, pág. 72/138
61/115 pulmonar obstrutiva crônica e síndrome do intestino irritável.
Quando usado para tratar disfunções do músculo liso ou outras condições mediadas pelos receptores muscarínicos, os compostos desta invenção irão tipicamente ser administrados oralmente, retalmente, parenteralmente ou por inalação em uma dose diária única ou em múltiplas doses por dia. A quantidade de agente ativo administrada por dose ou
quantidade total administrada por dia será tipicamente
determinada pelo médico do paciente e irá depender de
fatores como a natureza e gravidade da condição do
paciente, a condição que está sendo tratada, a idade e saúde geral do paciente, tolerância do paciente ao agente ativo, a rota de administração, e etc.
Tipicamente, doses adequadas para tratar disfunções do músculo liso ou outras disfunções mediadas pelos receptores muscarínicos irão varias de cerca de 0,14 pg/kg/dia a cerca de 7 mg/kg/dia do agente ativo; incluindo de cerca de 0,15 pg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia. Para um humano médio de 70 kg, isto daria cerca de 10 pg por dia a cerca de 500 mg por dia do agente ativo.
Em uma modalidade específica, os compostos desta invenção são úteis para tratar disfunções pulmonares ou respiratórias, tais como COPD ou asma, em mamíferos incluindo humanos. Quando usado para tratar tais disfunções, os compostos desta invenção irão tipicamente ser administrados pela inalação em múltiplas doses por dia, em uma única dose diária ou em uma única dose semanal. Geralmente, a dose para tratar uma disfunção pulmonar irá variar de cerca de 10 pg/dia a cerca de 200 pg/dia.
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62/115
Conforme aqui usado, COPD inclui bronquite obstrutiva crônica e enfisema (veja, por exemplo, Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 343:269-78 (2000) ) .
Quando usados para tratar uma doença pulmonar, os compostos desta invenção são opcionalmente administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, tal como um agonista do b2-adrenoreceptor; um corticosteróide, um agente antiinflamatório não esteroidal, ou combinações destes.
Quando administrados por inalação, os compostos desta invenção tipicamente possuem o efeito de produzir broncodilatação. Conseqüentemente, em outros aspectos do método, esta invenção está direcionada a um método para produzir a broncodilatação em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente uma quantidade produtora de broncodilatação de um composto da invenção. Geralmente, a dose terapeuticamente efetiva para produzir broncodilatação irá variar de cerca de 10 qg/dia a cerca de 200 qg/dia.
Em uma outra modalidade, os compostos desta invenção são usados para tratar bexiga superativa. Quando usado para tratar bexiga superativa, os compostos desta invenção irão tipicamente ser administrados oralmente em uma dose única diária ou em múltiplas doses por dia; preferivelmente em uma única dose diária. Preferivelmente, a dose para tratar bexiga superativa irá variar de cerca de 1,0 a cerca de 500 mg/dia.
Em uma outra modalidade, os compostos desta invenção são usados para tratar síndrome do intestino irritável.
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63/115
Quando usado para tratar síndrome do intestino irritável, os compostos desta invenção irão tipicamente ser administrados oralmente ou retalmente em uma dose única diária ou em múltiplas doses por dia. Preferivelmente, a dose para tratar síndrome do intestino irritável irá variar de cerca de 1,0 a cerca de 500 mg/dia.
Uma vez que os compostos desta invenção são antagonistas do receptor muscarínico, tais compostos são também úteis como ferramentas de pesquisa para investigação ou estudo de sistemas biológicos ou amostras possuindo os receptores muscarínicos. Tais sistemas biológicos ou amostras podem compreender M1, M2, M3, M4 e/ou M5 receptores muscarínicos. Qualquer sistema biológico ou amostra adequados que possuem receptores muscarínicos podem ser empregados em tais estudos, os quais podem ser conduzidos ou in vitro ou in vivo. Sistemas biológicos ou amostras representativos adequados para tais estudos incluem, mas não estão limitados a células, extratos celulares, membranas de plasma, amostras de tecido, mamíferos (tais como camundongos, ratos, porquinho-da-índia, coelhos, cachorros, porcos, etc.) e etc.
Nesta modalidade, um sistema biológico ou amostra compreendendo um receptor muscarínico é contatado com uma quantidade antogonizante do receptor muscarínico de um composto desta invenção. Os efeitos de antagonizar o receptor muscarínico são então determinados usando-se procedimentos e equipamentos convencionais, tais como ensaios de ligação de radioligantes e ensaios funcionais. Tais ensaios funcionais incluem mudanças mediadas por ligante em monofosfato de adenosina cíclica intracelular de 09/04/2018, pág. 75/138
64/115 (cAMP), mudanças mediadas por ligante na atividade da enzima adenilil ciclase (que sintetiza o cAMP), mudanças mediadas por ligante na incorporação de 5'-O-(gtio)trifosfato de gaunosina ([35S]GTPgS) em membranas isoladas através da troca catalisada por receptor de ([35S]GTPgS) por GDP, mudanças mediadas por ligante em íons cálcio intracelular livres (medida, por exemplo, com um leitor de placas de imagem ligado à fluorescência ou FLIPR® a partir de Molecular Devices, Inc. Um composto desta
invenção irá antagonizar ou diminuir a ativação dos
receptores muscarínicos em qualquer um dos ensaios
funcionais listados acima , ou ensaios de uma natureza
similar. Uma quantidade antagonizante do receptor
muscarínico de um composto desta invenção irá tipicamente variar de cerca de 0,1 nanomolar a cerca de 100 nanomolares.
Adicionalmente, os compostos desta invenção podem ser usados como ferramentas de pesquisa para descoberta de novos compostos que possuem atividade de antagonista do receptor muscarínico. Nesta modalidade, os dados de ligação do receptor muscarínico (por exemplo, conforme determinado por ensaios de deslocamento de radioligante in vitro) para um composto de teste ou um grupo de compostos de teste são comparados aos dados de ligação do receptor muscarínico para um composto desta invenção para identificar aqueles compostos de teste que possuem ligação de receptor muscarínico quase igual ou superior, se houver. Este aspecto da invenção inclui, como modalidades separadas, tanto a geração dos dados de comparação (usando-se os ensaios apropriados) quanto a análise dos dados de teste de 09/04/2018, pág. 76/138
65/115 para identificar os compostos de teste de interesse.
Em uma outra modalidade, os compostos desta invenção são usados para antagonizar um receptor muscarínico no sistema biológico, e um mamífero em particular, tal como camundongos, ratos, porquinho-da-índia, coelhos, cachorros, porcos, humanos e assim por diante. Nesta modalidade, uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto de Fórmula I é administrada ao mamífero. Os efeitos de antagonizar o receptor muscarínico podem então ser determinados usando-se procedimentos e equipamentos convencionais, exemplos dos quais estão descritos acima.
Entre outras propriedades, foi descoberto que os compostos desta invenção são inibidores potentes da atividade do receptor muscarínico M3. Conseqüentemente, em uma modalidade específica, esta invenção está dirigida a compostos de Fórmula I possuindo uma constante de dissociação de inibição (Ki) para o subtipo do receptor M3 de menos de ou igual a 10 nM; preferivelmente, menor que ou igual a 5 nM; (conforme determinado, por exemplo, por um ensaio de deslocamento de radioligante in vitro) .
Conseqüentemente, descobriu-se que os compostos desta invenção possuem duração de ação surpreendente e inesperada. Conseqüentemente, em uma outra modalidade específica, esta invenção está direcionada a compostos de Fórmula I que possuem uma duração de ação maior que ou igual a cerca de 24 horas.
Além disso, foi descoberto que os compostos desta invenção possuem efeitos colaterais reduzidos, tal como boca seca, em doses eficazes quando administrados por inalação comparados a outros antagonistas do receptor de 09/04/2018, pág. 77/138
66/115 muscarínico conhecidos administrados por inalação (tal como, tiotrópio).
Estas propriedades, assim como a utilidade dos compostos desta invenção, podem ser demonstradas usando-se vários ensaios in vitro e in vivo bem conhecidos daqueles habilitados na técnica. Por exemplo, ensaios representativos estão descritos em detalhes adicionais nos Exemplos a seguir.
EXEMPLOS
A Preparações e Exemplos a seguir ilustram modalidades específicas desta invenção. Nestes exemplos, as seguintes abreviações possuem os seguintes significados:
AC adenilil ciclase
ACh acetilcolina
ACN acetonitrila
BSA Albumina sérica bovina cAMP 3”,5'-monofosfato de adenosina cíclica
CHO Ovário de hamster chinês cM5 Receptor M5 de chimpanzé clonado
DCM diclorometano (isto é, cloreto de metileno)
DIBAL Hidreto de diisobutilalumínio
DIPEA Ν,Ν-diisopropiletilamina
Solução salina tamponada com fosfato de dPBS
Dulbecco
DMF dimetilformamida
DMSO dimetil sulfóxido
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3EDCI etilcarbodiimida
EDTA Ácido etilenediaminotetraacético
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67/115
EtOAc Acetato de etila
EtOH etanol
FBS Soro bovino fetal
FLIPR Leitor de placa de imagem fluorométrico
HATU Haxafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol- 1-il-N,N,N',N' -tetrametilurônio
HBSS Solução salina tamponada de Hank
HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperazinaetanossulfônico
HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
hM1 receptor M1 humano clonado
hM2 receptor M2 humano clonado
hM3 receptor M3 humano clonado
hM4 receptor M4 humano clonado
hM5 receptor M5 humano clonado
HOBT Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografia líquida de alta performance
EPA isopropanol
MCh metilcolina
MTBE Éter metil t-butílico
TFA Ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Qualquer outra abreviação aqui utilizada mas não definida possui seu significado padrão aceito de forma geral. A menos que observado em contrário, todos os materiais, como reagentes, materiais iniciais e solventes foram adquiridos a partir de fornecedores comerciais (como Sigma-Aldrich, Fluka e similares) e foram utilizados sem purificação adicional.
A menos que de outra forma indicado, a análise por
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68/115 partículas de Bellefonte, PA)
HPLC foi conduzida utilizando-se um instrumento Agilent (Palo Alto, CA) série 1100 equipado com um Zorbax Bonus RP 2.1 x coluna de 50 mm (Agilent) possuindo um tamanho de partícula de 3,5 micra. A detecção foi feita por absorbância UV a 214 nm. As fases móveis empregadas foram como segue (em volume) : A é ACN (2%), água (98%) e TFA (0,1%); e B é ACN (90%), água (10%) e TFA (0,1%) Dados de HPLC 10-70 foram obtidos utilizando-se uma taxa de fluxo de 0,5 mL/minuto de 10 a 70% de B por um gradiente de 6 minutos (com o restante sendo A) . De forma similar, dados de HPLC 5-35 e dados de HPLC 10-90 foram obtidos utilizando-se de 5% a 35% de B; ou de 10% a 90% de B por um gradiente de 5 minutos.
Dados de cromatografia líquida e espectrometria de massa (LCMS) foram obtidos com um instrumento da Applied Biosystems (Foster City, CA) Modelo API-150EX. Os dados de
LCMS 10-90 foram obtidos utilizando-se 10% a 90% de uma Fase Móvel B por um gradiente de 5 minutos.
Uma purificação em pequena escala foi conduzida utilizando-se um sistema API 150EX Prep WorkStation da Applied Biosystems. As fases móveis empregadas foram como segue (em volume) : A é água e 0,05% de TFA; e B é ACN e 0,05% de TFA. Para séries (tipicamente cerca de 3 a 50g de tamanho de amostra recuperada) as seguintes condições foram utilizadas: taxa de fluxo de 20 mL/min; 15 minutos de gradiente e uma coluna Prism RP de 20 mm x 50 mm com 5 micra (Thenno Hypersil-Keystone, Para purificações de larga escala (tipicamente maiores que 100 mg de amostra crua), as seguintes condições foram utilizadas: taxa de fluxo de 60 de 09/04/2018, pág. 80/138
69/115 mL/min; 30 minutos de gradiente e uma coluna Microsorb BDS de 41,4 mm x 250 mm com partículas de 10 micra (Varian, Palo Alto, CA).
PREPARAÇÃO 1
ÉSTER PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Bifenil-2-isocianato (97,5 g, 521 mmol) e 4-hidroxi-.Wbenzilpiperidina (105 g, 549 mmol) foram aquecidos em conjunto a 70°C por 12 horas. A mistura de reação foi então resfriada a 50°C e foi adicionado EtOH (1 L) e depois foi adicionado HCl 6M (191 mL) lentamente. A mistura resultante foi então resfriada à temperatura ambiente e formato de amônio (98,5 g, 1,56 mol) foi adicionado e em seguida gás nitrogênio foi borbulhado através da solução vigorosamente por 20 minutos. Adicionou-se em seguida paládio em carvão ativado (20 g, 10% em base de peso seco) e a mistura de reação foi aquecida a 40°C por 12 horas e então filtrada
através de um absorvente de Celite . O solvente foi então
removido sob pressão reduzida e HCl a 1M (40 mL) foi
adicionado ao resíduo cru. O pH da mistura foi então
ajustado com NaOH 10 N a um pH de 12. A camada aquosa foi
extraída com acetato de etila (2 x 150 mL) e a camada
orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada e o
solvente removido sob pressão reduzida para fornecer 155 g do intermediário do título (100% de rendimento) . HPLC (1070) Rt = 2,52; m/z: [M + H+] calculado para C18H20N2O2 =
297,15; encontrado, 297,3.
PREPARAÇÃO 2
N- BENZIL- N-METILAMINOACETALDEÍDO
Adicionou-se a um frasco de 2 L com três gargalos, Nbenzil-N-metiletanolamina (30,5 g, 0,182 mol), DCM (0,5 L), de 09/04/2018, pág. 81/138
70/115
SIPEA (95 mL, 0,546 mol) e DMSO (41 mL, 0,728 mol). Utilizando-se um banho de gelo, a mistura foi resfriada a cerca de -10°C e adicionou-se um complexo de trióxido de enxofre - piridina (87 g, 0,546 mol) foi adicionado em 4 porções por intervalos de 5 minutos. A reação foi agitada a -10°C por 2 horas. Antes da remoção do banho de gelo, a reação foi interrompida adicionando-se água (0,5 L). A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com água (0,5 L) e salmoura (0,5 L) e depois seca sobre sulfato de magnésio e filtrada para fornecer o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional.
PREPARAÇÃO 3
ÉSTER 1-[2-(BENZILMETILAMINO)ETIL]PIPERIDIN-4-IL DE ÁCIDO BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Adicionou-se a um frasco de 2 L, contendo o produto da Preparação 2 em DCM (0,5 L) o produto da Preparação 1 (30 g, 0,101 mol) seguido de triacetoxiborohidreto de sódio (45 g, 0,202 mol) . A mistura de reação foi agitada durante a noite e então interrompida pela adição de ácido hidroclórico a 1 N (0,5 L) com agitação vigorosa. Três camadas foram observadas e a camada aquosa foi removida. Após lavagem com NaOH 1N (0,5 L), uma camada orgânica foi obtida, a qual era freqüentemente lavada com uma solução saturada de NaCl aquosa (0,5 L), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado dissolvendo-o em uma quantidade mínima de IPA e resfriando-se esta solução a 0°C para formar um sólido que foi coletado e lavado com IPA frio para fornecer 42,6 g do composto do título (95% de rendimento) . MS m/z: [M + H+] calculado para C28H33N3O2 = de 09/04/2018, pág. 82/138
71/115
444,3; encontrado = 444,6. Rf = 3,51 min (10-70 ACN: H2O,
HPLC de fase reversa).
PREPARAÇÃO 4
ÉSTER 1-(2-METILAMINOETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL2 -ILCARBÂMICO
A um frasco de hidrogenação Parr foi adicionado o produto da Preparação 3 (40 g, 0,09 mol) e EtOH (0,5 L). O frasco foi inundado com gás nitrogênio e paládio sobre carvão ativo (15 g, 10% em peso (base seca) , 37% p/p) foi adicionado junto com ácido acético (20 mL) . A mistura foi mantida no hidrogenador Parr sob uma atmosfera de hidrogênio (~344,74 kPa) por 3 horas. A mistura foi então filtrada e lavada com EtOH. O filtrado foi condensado e o resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de DCM. Acetato de isopropila (10 volumes) foi adicionado lentamente para formar um sólido que foi coletado para fornecer 22,0 g do composto do titulo (70% de rendimento). MS m/z: [M + H+] calculado para C21H27N3O2 = 354,2;
encontrado = 354,3. Rf = 2,96 min (10-70 ACN: H2O, HPLC de fase reversa).
PREPARAÇÃO 5
ÉSTER 1-{2-[(4-FORMILBENZOIL)METILAMINO]ETIL}PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
A um frasco de três gargalos de 1 L foram adicionados 4-carboxibenzaldeído (4,77 g, 31,8 mmol), EDC (6,64 g, 34,7 mmol), HOBT (1,91 g, 31,8 mmol) e DCM (200 mL) . Quando a mistura estava homogênea, uma solução do produto da Preparação 4 (10 g, 31,8 mmoles) em DCM (100 mL) foi adicionada lentamente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e foi então lavada com de 09/04/2018, pág. 83/138
72/115 água (1 x 100 mL) , HCI IN (5 x 60 mL) , NaOH IN (1 x 100 mL) , salmoura (1 x 50 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 12,6 g do composto do título (92% de rendimento, 85% de pureza com base em HPLC). MS m/z: [M + H+] calculado para C29H31N3O4 = 486,2;
encontrado = 486,4. Rf = 3,12 min (10-70 ACN: H2O, HPLC de fase reversa).
EXEMPLO 1
ÉSTER 1-(2-{[4-(4-CARBAMOILPIPERIDIN-lilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido
BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0019
NHj
A um frasco de três gargalos de 2 L foram adicionados isonipecotamida (5,99 g, 40,0 mmol), ácido acético (2,57 mL) , sulfato de sódio (6,44 g) e IPA (400 mL) . A mistura reacional foi resfriada a 0-10°C com um banho de gelo e uma solução do produto da Preparação 5 (11 g, 22,7 mmoles) em IPA (300 mL) foi adicionada lentamente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e então foi resfriada a 0-10°C. Triacetoxiborohidreto de sódio (15,16 g, 68,5 mmoles) foi adicionado em porções e esta mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida a um volume de cerca de 50 mL e esta mistura foi acidificada com HCI 1 N (200 mL) até pH = 3,0. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e então foi extraída com DCM (3 x 250 mL) . A fase aquosa foi então de 09/04/2018, pág. 84/138
73/115 resfriada a 0-5°C com um banho de gelo e solução de NaOH aquoso a 50% foi adicionada para ajustar o pH da mistura a 10. Esta mistura foi então extraída com acetato de isopropila (3 x300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (2 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 10,8 g do composto do título (80% de rendimento). MS m/z: [M + H+] calculado para C35H43N5O4 = 598,3;
encontrado = 598,6. Rf = 2,32 min (10-70 ACN: H2O, HPLC de fase reversa).
EXEMPLO 1A
O éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico foi também preparado como um sal difosfato usando-se o seguinte procedimento:
5,0 g do produto do Exemplo 1 foi combinado com 80 mL de IPA:ACN (1:1). 4,0 mL de água foram adicionados e a mistura aquecida a 50°C sob agitação, formando uma solução transparente. A esta solução foram adicionados gota a gota a 50°C, 16 mL de ácido fosfórico 1 M. A solução turva resultante foi agitada a 50°C por 5 horas, foi então deixada a resfriar à temperatura ambiente, sob agitação lenta, durante a noite. Os cristais resultantes foram coletados por filtração e secos a ar por 1 hora, então sob vácuo por 18 horas, para fornecer o sal difosfato do composto do título (5,8 g, 75% de rendimento) como um sólido cristalino (98,3% de pureza por HPLC).
EXEMPLO 1B
O éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido de 09/04/2018, pág. 85/138
74/115 bifenil-2-ilcarbâmico foi também preparado como um sal monossulfato usando-se o seguinte procedimento:
442 mg do produto do Exemplo 1 (0,739 mmol de material 96% puro) foram tomados em 5 mL de H2O:ACN (1:1) e 1,45 mL de ácido sulfúrico 1N foi adicionado lentamente, enquanto se monitorava o pH. O pH foi ajustado a aproximadamente 3,3. A solução transparente foi filtrada através de um filtro de 0,2 mícron, congelada e liofilizada à secura. 161 g do material liofilizado foram dissolvidos em 8,77 mL de IPA:ACN (10:1). A suspensão foi aquecida colocando-se o frasco em um banho d'água pré-aquecido a 70°C por 1,5 hora. Gotas de óleo formaram-se em 5 minutos. O calor foi diminuído a 60°C e a mistura aquecida por 1,5 hora adicional, seguida pelo aquecimento a 50°C por 40 minutos, a 40°C por 40 minutos então a 30°C por 45 minutos. O calor foi desligado e a mistura foi deixada a resfriar lentamente até temperatura ambiente. No dia seguinte, o material foi visto sob um microscópio e perceberam-se agulhas e placas. O material foi então aquecido a 40°C por 2 horas, a 35°C por 30 minutos e então a 30°C por 30 minutos. O calor foi desligado e a mistura foi deixada a resfriar lentamente até temperatura ambiente. O sólido foi então filtrado e seco usando-se uma bomba a vácuo por 1 hora para fornecer o sal monossulfato do composto do título (117 mg, 73% de rendimento).
EXEMPLO 1C
O éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2ilcarbâmico foi também preparado como um sal dioxalato usando-se o seguinte procedimento:
de 09/04/2018, pág. 86/138
75/115
510 mg do produto do Exemplo 1 (0,853 mmol de material 96% puro) foram tomados em 5 mL de H2O:ACN (1:1) e 1,7 mL de ácido oxálico 1M aquoso foi adicionado lentamente, enquanto se monitorava o pH. O pH foi ajustado a aproximadamente 3,0. A solução transparente foi filtrada através de um filtro de 0,2 mícron, congelada e liofilizada à secura. 150 mg do material liofilizado foram dissolvidos em 13,1 mL de 94% de IPA:6% de H2O. A mistura foi agitada em um banho d'água pré-aquecido a 60°C por 2,5 horas. O calor foi desligado e a mistura foi deixada a resfriar até temperatura ambiente. O frasco foi refrigerado a 4°C. Após 6 dias, um material oleoso foi observado com o que parecia ser um cristal na lateral do frasco. O frasco foi então deixado a alcançar a temperatura ambiente, em cujo ponto sementes (síntese descrita abaixo) foram adicionadas e deixadas a assentar por 16 dias. Durante este tempo, mais cristais foram observados surgindo da solução. O sólido foi então filtrado e seco usando-se uma bomba a vácuo por 14 horas para fornecer o sal dioxalato do composto do título (105 mg, 70% de rendimento).
SÍNTESE DE SEMENTE
510 mg do produto do Exemplo 1 (0,853 mmol de material 96% puro) foram tomados em 5 mL de H2O:ACN (1:1) e 1,7 mL de ácido oxálico 1M aquoso foi adicionado lentamente, enquanto se monitorava o pH. O pH foi ajustado a aproximadamente 3,0. A solução transparente foi filtrada através de um filtro de 0,2 mícron, congelada e liofilizada à secura para produzir um sal dioxalato. 31,5 mg do sal dioxalato foram dissolvidos em 2,76 mL de 94% de IPA:6% de H2O. A mistura foi agitada em um banho d'água pré-aquecido de 09/04/2018, pág. 87/138
76/115 a 60°C por 2,5 horas. Após 25 minutos, toda a amostra estava em solução. O calor foi desligado e a mistura foi deixada a resfriar até temperatura ambiente. No dia seguinte, uma pequena quantidade de material viscoso estava presente. O frasco foi refrigerado a 4°C. Após 4 dias, o material viscoso ainda estava presente. O frasco foi então colocado à temperatura ambiente e observado um mês depois. O material parecia estar sólido e foi observado como sendo cristalino sob um microscópio. O sólido foi então filtrado e seco usando-se uma bomba a vácuo por 1 hora para fornecer o sal dioxalato (20 mg, 63,5% de rendimento).
EXEMPLO 1D
O éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico foi também preparado como um cristal freebase usando-se o seguinte procedimento:
230 mg do produto do Exemplo 1 foram dissolvidos em 0,2 mL de H2O:ACN (1:1), usando-se calor leve. A mistura foi então agitada em um banho d'água a 70°C por 2 horas. O calor foi desligado e a mistura foi deixada a resfriar até temperatura ambiente, então refrigerada a 4°C por 1 hora. 50 pL de água foram então adicionados (sem óleo), seguido pela adição de 40 pL de ACN para se obter a amostra de volta em solução. Sementes (síntese descrita abaixo) foram adicionadas sob agitação lenta à temperatura ambiente. Os cristais começaram a se formar e a mistura foi deixada a assentar durante a noite, com agitação lenta. No dia seguinte, um ciclo de calor/frio foi aplicado (30°C por 10 minutos, 40°C por 10 minutos, então 50°C por 20 minutos). O calor foi desligado e a mistura foi deixada a resfriar de 09/04/2018, pág. 88/138
77/115 durante a noite, com agitação lenta. No dia seguinte, um segundo ciclo de calor/frio foi aplicado (60°C por 1 hora, com dissolução observada a 70°C). O calor foi desligado e a mistura foi deixada a resfriar durante a noite, com agitação lenta. No dia seguinte, os cristais estavam presentes e um terceiro ciclo de calor/frio foi aplicado (60°C por 3 horas) . O calor foi desligado e a mistura foi deixada a resfriar durante a noite, com agitação lenta. No dia seguinte, um ciclo de calor/frio foi aplicado (60°C por 3 horas, resfriamento lento, então 60°C por 3 horas). O calor foi desligado e a mistura foi deixada a resfriar durante a noite, com agitação lenta. Após 3 dias, o sólido foi filtrado e colocado em uma linha de alto vácuo para remover todo o solvente e fornecer um cristal freebase do composto do título.
SÍNTESE DE “SEMENTE”
109 mg do produto do Exemplo 1 foi dissolvido em 0,56 mL de H2O:ACN (1:1). A suspensão foi deixada em um frasco (tampa colocada frouxamente sobre o frasco) para permitir um tempo de evaporação mais lento. O frasco foi colocado sob um ambiente de fluxo de nitrogênio, embora o nitrogênio não tenha sido usado para evaporação, apenas para o ambiente. Um precipitado estava visível dentro de 1 dia, o qual foi observado como sendo cristalino sob um microscópio. O sólido foi então colocado em uma linha de alto vácuo para remover todo o solvente para fornecer um cristal freebase. Recuperação quantitativa, 97,8 puro por
HPLC.
EXEMPLO 1E
O éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1de 09/04/2018, pág. 89/138
78/115 ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico foi também preparado como um cristal freebase usando-se o seguinte procedimento alternativo:
mg do produto do Exemplo 1 foram dissolvidos em 0,1 mL de ACN. Após adição de 0,3 mL de MTBE, a solução pareceu turva. Um adicional de 50 pL de ACN foi adicionado para clarificar a solução (155 mg/mL ACN:MTBE = 1:2). A mistura foi deixada no frasco e foi tampada. Um sólido surgiu no dia seguinte. 0 sólido foi então filtrado e colocado em uma linha de alto vácuo para remover todo o solvente e fornecer um cristal freebase do composto do título.
EXEMPLO 2
ÉSTER 1-(2-{[4-(4-CARBAMOILPIPERIDIN-1ILMETIL)BENZOIL]ETILAMINO}ETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO
BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Usando-se o procedimento do Exemplo 1, e na Preparação 2 substituindo-se a N-benzil-N-etiletanolamina no lugar de N-benzil-N-metiletanolamina, o composto do título foi preparado. MS m/z·. [M + H+] calculado para C36H45N5O4 =
612,3; encontrado = 612,6.
PREPARAÇÃO 6
ÉSTER 1-(2-{[4-(4-METILESTERPIPERIDIN-1ILMETIL)BENZOIL]METILAMINO}ETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL-2-ILCARBÂMICO de 09/04/2018, pág. 90/138
79/115
A um frasco de três gargalos de 100 mL foram adicionados isonipecotato (344 mg, 2,4 mmol), ácido acético (136 pL) , sulfato de sódio (341 mg) e IPA (20 mL) . A mistura reacional foi resfriada a 0-10°C com um banho de gelo e uma solução do produto da Preparação 5 (600 mg, 1,24 mmoles) em IPA (10 mL) foi adicionada lentamente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e então resfriada a 0-10°C. Triacetoxiborohidreto de sódio (763 mg, 3,6 mmol) foi adicionado em porções. Após misturação à temperatura ambiente por 16 horas, a mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida a um volume de cerca de 5 mL e diluída com DCM (50 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com HCI 0,5 N (2 x 30 mL) , água (2 x 30 mL), salmoura (2 x 30 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 700 mg do composto do título. (92% de rendimento, MS m/z·. [M + H+] calculado para C36H44N4O5 = 612,8; encontrado = 613,5).
EXEMPLO 3
ÉSTER 1-(2-{METIL-[4-(4-METILCARBAMOILPIPERIDIN-1ILMETIL)BENZOIL]AMINO}ETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL2 -ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0020
A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto da Preparação 6 (61,2 mL, 0,1 mmol) e metilamina (1 mL, 2 M em MeOH). A mistura reacional foi aquecida a 60°C por 72 horas e foi purificada por HPLC prep. Para fornecer 46,9 mg do de 09/04/2018, pág. 91/138
80/115 composto do título. (MS m/z·. [Μ + H+] calculado para
C36H45N5O4 = 611,8; encontrado = 612,4).
EXEMPLO 4
ÉSTER 1-(2-{[4-(4-ETILCARBAMOILPIPERIDIN-lilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0021
Usando-se o procedimento do Exemplo 3, e substituindose a etilamina (1 mL, 2 M em EtOH) no lugar de metilamina (1 mL, 2 M em MeOH) , 17 mg do composto do título foram preparados. (MS m/z·. [Μ + H+] calculado para C37H47N5O4 =
625,8; encontrado = 626,4).
EXEMPLO 5
ÉSTER 1-(2-{METIL-[4-(4-PROPILCARBAMOILPIPERIDIN-lILMETIL)BENZOIL]AMINO}ETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL2 -ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0022
A um frasco de 4 mL foi adicionado o produto da Preparação 6 (61,2 mg, 0,1 mmol) e propilamina (1 mL) . A mistura reacional foi aquecida a 60 °C por 24 horas e foi purificada por HPLC prep. Para fornecer 39,5 mg do composto do título. (MS m/z·. [M + H+] calculado para C38H49N5O4 =
639,8; encontrado = 640,4).
de 09/04/2018, pág. 92/138
81/115
EXEMPLO 6
ÉSTER 1-(2-{[4-(4-ISOPROPILCARBAMOILPIPERIDIN-lilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido
BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0023
Usando-se o procedimento do Exemplo 5, e substituindose a isopropilamina (1 mL) no lugar de propilamina (1 mL), 27,8 mg do composto do título foram preparados. (MS m/z: [Μ + H+] calculado para C38H49N5O4 = 639,8; encontrado = 640,4).
PREPARAÇÃO 7
ÉSTER 1-(2-BOC-AMINOETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL-2ILCARBÂMICO
A um frasco de 1 L contendo o produto da Preparação 1 (25,4 g, 85,6 mmol) em DCM (0,43 L) foi adicionado DIPEA (29,9 mL, 171,1 mmol) e brometo de 2-(Boc-amino)etila (21,8 g, 94,4 mmol). A reação foi então aquecida a 50°C durante a noite (~18 horas) . Após a passagem da noite, a reação foi então resfriada a 0°C para induzir a precipitação do produto. 0 precipitado foi filtrado e coletado para
produzir o composto do título com rendimento de 42% (15,8
g) MS m/z·. [Μ + H+] calculado para C25H33N3O4 = 439,3;
encontrado = 440,4.
PREPARAÇÃO 8
ÉSTER 1-(2-AMINOETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL-2ILCARBÂMICO de 09/04/2018, pág. 93/138
82/115
O produto da Preparação 7 (3,5 g, 8,1 mmol) foi adicionado a DCM:TFA 1:1 (50 mL) e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente por 30 minutos. Na finalização, a reação foi diluída com DCM (125 mL) e a mistura foi lavada com NaOH 1N (200 mL). A camada orgânica foi então lavada com água (200 mL) e NaCl (sat.). (200 mL), seca sobre Na2SO4 e então filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto era suficientemente puro para uso sem purificação adicional. O composto do título foi obtido em 94% de rendimento (2,6 g, 7,6 mmol) . MS m/z: [M + H+] calculado para C20H25N3O4 = 33 9,2;
encontrado = 339,6.
PREPARAÇÃO 9
ÁCIDO 2-FLUORO-4-FORMIL BENZÓICO
Uma solução agitada de ácido 4-ciano-2-fluorobenzóico (2,5 g, 15,2 mmol) em DCM (100 mL) foi resfriada a -78°C e a esta solução foi adicionado gota a gota DIBAL (30 mL, 45,4 mmol, 25% em tolueno), tomando-se cuidado devido à evolução do H2. Esta foi deixada a agitar a -78°C por 4 horas. A reação foi resfriada através da adição de MeOH (10 mL), tendo-se cuidado devido à evolução do H2. A camada orgânica foi então lavada com HCl 1N (100 mL) , água (100 mL) e NaCl (sat.) (100 mL), seca sobre Na2SO4 e então filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto era suficientemente puro para uso sem purificação adicional. O composto do título foi obtido com 78% de rendimento (2,0 g, 11,9 mmol).
EXEMPLO 7
ÉSTER 1-{2-[4-(4-CARBAMOILPIPERIDIN-1-ILMETIL)-2fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-il do ácido bifenil-2de 09/04/2018, pág. 94/138
83/115
ILCARBAMICO
Figure BRPI0508622B1_D0024
ο
Usando-se o procedimento do Exemplo 1 e na Preparação 5, substituindo-se o produto da Preparação 8 no lugar do produto da Preparação 4 e substituindo-se o produto da Preparação 9 no lugar de 4-carboxibenzaldeído, o composto do título foi preparado. MS m/z·. [M + H+] calculado para C34H40FN5O4 = 601,7; encontrado = 602,2.
EXEMPLO 8
ÉSTER 1-(2-{[4-(4-CARBAMOILPIPERIDIN-1-ILMETIL)-2FLUOROBENZOIL]METILAMINO}ETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO
BIFENIL-2-ILCARBAMICO
Usando-se o procedimento do Exemplo 1 e, na Preparação 5, substituindo-se o produto da Preparação 9 no lugar de 4carboxibenzaldeído, o composto do título foi preparado. MS m/z·. [M + H+] calculado para C35H42FN5O4 = 615,8; encontrado = 616,2.
PREPARAÇÃO 10
DIETILAMIDA DO ÁCIDO PIPERIDINA-4-CARBOXÍLICO
A uma solução agitada do ácido 1-tercbutoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico (5 g, 22,0 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionada dietilamina (4,6 mL, 44 mmol), de 09/04/2018, pág. 95/138
84/115 trietilamina (9,1 mL, 66 mmol), HOAt (22,0 mL, 0,5 M em DMF, 22,0 mmol) e finalmente EDCI (8,4 g, 44 mmol) . Esta foi deixada a agitar por 14 horas à temperatura ambiente. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. A mistura foi tomada em DCM (100 mL) . A camada orgânica foi então lavada com água (100 mL) , HCI 1 N (100 mL) e NaCl (sat.) (100 mL) , seca sobre Na2SO4 e foi então filtrada. À camada orgânica foi adicionado TFA (33 mL) . A reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente por 2 horas. 0 solvente foi então removido sob pressão reduzida. A mistura foi tomada em DCM (100 mL). A camada orgânica foi então lavada com NaOH IN (100 mL), água (100 mL) e NaCl (sat.) (100 mL), seca sobre Na2SO4 e foi então filtrada. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 material bruto era suficientemente puro para uso sem purificação adicional. 0 composto do título foi obtido com 86% de rendimento (3,5 g, 19,0 mmol).
EXEMPLO 9
ÉSTER l-{2-[4-(4-DIETILCARBAMOILPIPERIDIN-1-ILMETIL)-2FLUOROBENZOILAMINO]ETIL}PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL-2ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0025
Usando-se o procedimento do Exemplo 1 e na Preparação 5, substituindo-se o produto da Preparação 9 no lugar de 4carboxibenzaldeído e substituindo-se o produto da Preparação 8 no lugar do produto da Preparação 4 e, no Exemplo 1, substituindo-se o produto da Preparação 10 no de 09/04/2018, pág. 96/138
85/115 lugar de isonipecotamida, o composto do título foi preparado. MS m/z·. [Μ + H+] calculado para C38H48FN5O4 = 657,8; encontrado = 658,4.
EXEMPLO 10
ÉSTER 1-(2-{[4-(4-DIETILCARBAMOILPIPERIDIN-1-ILMETIL)-2FLUOROBENZOIL]METILAMINO}ETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0026
Usando-se o procedimento do Exemplo 1 e na Preparação 5, substituindo-se o produto da Preparação 9 no lugar de 4carboxibenzaldeído e, no Exemplo 1, substituindo-se o produto da Preparação 10 no lugar de isonipecotamida, o composto do titulo foi preparado. MS m/z·. [M + H+] calculado para C39H50FN5O4 = 671,9; encontrado = 672,4.
EXEMPLO 11
ÉSTER 1-(2-{[4-(4-DIETILCARBAMOILPIPERIDIN-1ILMETIL)BENZOIL]METILAMINO}ETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0027
Usando-se o procedimento do Exemplo 1 mas substituindo-se o produto da Preparação 10 no lugar de isonipecotamida, o composto do titulo foi preparado. MS m/z·. [Μ + H+] calculado para C39H51N5O4 = 653,9; encontrado = 654,4.
de 09/04/2018, pág. 97/138
86/115
EXEMPLO 12
ÉSTER 1-(2-{[4-(3-(S)-DIETILCARBAMOILPIPERIDIN-1ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0028
Usando-se o procedimento do Exemplo 1 mas 10 substituindo-se dietilamida do ácido piperidina-3-(S) carboxílico no lugar de isonipecotamida, o composto do título foi preparado. MS m/z·. [M + H+] calculado para
C39H51N5O4 = 653,9; encontrado = 654,4.
A preparação da dietilamida do ácido piperidina-3-(S)15 carboxílico foi feita de acordo com Chirality 7(2) : 90-95 (1995).
PREPARAÇÃO 11
ÁCIDO N-{2-[4-(BIFENIL-2-ILCARBAMOILOXI)PIPERIDIN-1IL]ETIL}-2,5-DIBROMO-N-METILTEREFTALÂMICO
A um frasco de 100 L contendo o produto da Preparação (2,5 g, 7,1 mmol) em DMF (20 L) foi adicionado ácido 2,5dibromotereftálico (6,88 g, 21,2 mmol) seguido por DIPEA (1,6 mL, 9,2 mmol) e HATU (3,23 g, 8,5 mmol) . A mistura semifluida amarela foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas (todo o material em solução seguindo a finalização da reação) . A mistura reacional foi diluída com DCM (200 mL) . À solução foi adicionado NaOH 1 N (150 mL) e MeOH (quantidade mínima adicionada a fim de dissolver o precipitado branco fino que foi observado depois da adição da base). A solução foi transferida a um funil de separação
Petição 870180028193, de 09/04/2018, pág. 98/138
87/115 e a camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada com HCl 1N (1 x 150 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer 7 g do composto do título (> 100% de rendimento devido à presença de DMF residual). Este material foi usado sem purificação adicional. MS m/z: [M + H+] f calculado para C29H29Br2N3O5 = 659,4; encontrado =
660,3. Rf = 3,39 min (2-90 ACN: H2O, HPLC de fase reversa).
PREPARAÇÃO 12
ÉSTER METÍLICO DO ÁCIDO N-{2-[4-(BIFENIL-2ILCARBAMOILOXI) PIPERIDIN-1-IL] ETIL}-2,5-DIBROMO-.NMETILTEREFTALÂMICO
A um frasco de 100 mL contendo o produto da Preparação 11 (7,0 g, 10,6 mmol) foi adicionada uma solução de tolueno/MeOH (9:1, 70 mL) . Todo o material sólido não se dissolveu, então um adicional de 3 mL de MeOH foi adicionado. A solução foi resfriada a 0°C sobre um banho de gelo e trimetilsilildiazometano (solução 2,0 M em hexanos, 6,3 mL, 12,7 mmol) foi adicionado através de uma seringa. A mistura reacional foi deixada a aquecer até temperatura ambiente. Após 2 horas de agitação, HPLC e análise de MS indicaram que a reação não estava completa. Trimetilsilildiazometano adicional (10,0 mL) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 70 horas. Embora a análise por HPLC tenha indicado que a reação não estava completa, ácido acético (15 mL) foi adicionado à mistura reacional e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel usando-se um gradiente de 2% a 5% de MeOH em DCM como o eluente para fornecer 2,32 g do de 09/04/2018, pág. 99/138
88/115 composto do título (49% de rendimento) . MS m/z: [M + H+] f calculado para C30H31Br2N3O5 = 673,4; encontrado = 674,3. Rf = 4,26 min (2-90 ACN: H2O, HPLC de fase reversa).
PREPARAÇÃO 13
ÉSTER 1-{2-[(2,5-DIBROMO-4hidroximetilbenzoil)metilamino]etil}piperidin-4-il do ácido
BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
A um frasco de 100 mL contendo o produto da Preparação 12 (2,2 g, 3,3 mmol) foi adicionado THF (35 mL). Usando-se um banho de gelo, a mistura foi resfriada a cerca de 0°C e hidreto de lítio e alumínio (solução 1M em THF, 6,6 mL, 6,6 mmol) foi adicionada através de uma seringa. A mistura semifluida resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi resfriada por adição de NaOH 1N (100 mL). A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (80,2% puro por HPLC). Uma porção do produto bruto foi purificada por HPLC preparativa (20-40 ACN: H2O, HPLC de fase reversa) para fornecer 317 mg do sal TFA. O sal TFA do produto desejado foi particionado entre EtOAc (10 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 223,6 mg do
25 composto do título. MS m/z: [M + H+] calculado para
C29H31Br2N3O4 = 645,4; encontrado = 646,3. Rf = 3,56 min
(10-70 ACN: H2O, HPLC de fase reversa).
PREPARAÇÃO 14
ÉSTER 4- ({2- [4-(BIFENIL-2-ILCARBAMOILOXI)PIPERIDIN-130 il]etil}metilcarbamoil)-2,5-dibromobenzílico do ácido
Petição 870180028193, de 09/04/2018, pág. 100/138
89/115
METANOSSULFÔNICO
A um frasco de 25 L contendo o produto da Preparação (223,6 mg, 0,346 mmol) foi adicionado DCM (10 mL) seguido por DIPEA (135,5 pL, 0,778 mmol) e cloreto de metanossulfonila (41 pL, 0,528 mmol). A reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. À mistura reacional foi então adicionada solução de bicarbonato de sódio saturara (10 mL). A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 229 mg do composto do título (91% de rendimento). MS m/z: [M + H+] calculado para C3oH33Br2N306S = 723,5;
encontrado = 724,3. Rf = 3,11 min (10-70 ACN: H20, HPLC de fase reversa).
EXEMPLO 13
ÉSTER 1-(2-{[2,5-DIBROMO-4-(4-CARBAMOILPIPERIDIN-lilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido
BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0029
A um frasco de 25 L contendo o produto da Preparação 14 (229 mg, 0,316 mmol) foi adicionado isonipecotamida (48,7 mg, 0,380 mmol), DIPEA (110,2 pL, 0,633 mmol) e ACN (4 mL) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 63 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi então diluída com DCM (15 mL) e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada.
0 produto foi extraído na camada aquosa usando-se HCl 1,0 N
Petição 870180028193, de 09/04/2018, pág. 101/138
90/115 (2 χ 10 mL). A camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 15 mL) e o pH foi ajustado a 10-11 usando-se NaOH 1,0 N. Esta mistura foi então extraída com DCM (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. MS m/z·. [M + H+] calculado para C35H4iBr2N5O4 = 756,5; encontrado = 756,3. Rí = 2,65 min (10-70 ACN: H20, HPLC de fase reversa).
EXEMPLO 14
ÉSTER 1-(2-{[4-(2-CARBAMOILPIPERIDIN-lilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
Figure BRPI0508622B1_D0030
VO· composto do título foi preparado usando-se os procedimentos descritos no Exemplo 1, e substituindo-se os materiais iniciais apropriados. MS m/z·. [M + H+] calculado para C35H43N5O4 = 5 98,3; encontrado = 597,8.
EXEMPLO 15
ÉSTER 1-(2-{[4-(4-CARBAMOILPIPERIDIN-l-ILMETIL)2METOXIBENZOIL]METILAMINO}ETIL)PIPERIDIN-4-IL DO ÁCIDO BIFENIL-2-ILCARBÂMICO
2^'
Figure BRPI0508622B1_D0031
ro
Figure BRPI0508622B1_D0032
A uma solução agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzóico (15,0
230 mmol) em
DMSO (150 mL) foi adicionado NaHCO3 (20,0 g, 230 mmol). Esta foi de 09/04/2018, pág. 102/138
91/115 aquecida a 80°C por 18 horas. A reação foi então resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura reacional bruta foi então dissolvida em DCM (200 mL) e lavada com HCl 1N (100 mL) , água (100 mL) e NaCl (sat.) (100 mL), seca sobre MgSO4 e foi então filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto era suficientemente puro para uso sem purificação adicional. O produto éster metílico do ácido 4-formil-3-metoxibezóico foi obtido com rendimento de
79% (8,9 g, 45,8 mmol).
A uma solução agitada de éster metílico do ácido 4formil-3-metoxibezóico (5,0 g, 26 mmol) em álcool tercbutílico (200 mL) foi adicionado NaH2PO4.2H2O (3,6 g, 26 mmol), água (50 mL), 2-metil-2-buteno (11 mL, 104 mmol) e finalmente NaClO2 (7,02 g, 78 mmol). A reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi então removido sob pressão reduzida. A mistura reacional bruta foi então dissolvida em DCM (200 mL) e o produto foi extraído com NaOH 1N (200 mL). A camada aquosa foi lavada com DCM (200 mL) e então neutralizada com HCl 6 N (~40 mL) e o produto extraído com DCM (200 mL). A camada orgânica foi então lavada com água (100 mL) e NaCl (sat.) . (100 mL), seca sobre MgSO4 e foi então filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto era suficientemente puro para uso sem purificação adicional. O produto éster 4-metílico do ácido 2-metoxitereftálico foi obtido com rendimento de 47% (2,4 g, 12,3 mmol).
A uma solução agitada do éster 4-metílico do ácido 2metoxitereftálico (450 mg, 2,1 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado EDC (630 mg, 3,3 mmoles) HOAt (2,4 mL, 1,18 de 09/04/2018, pág. 103/138
92/115 mmol, 0,5M em DMF) e DIPEA (1,3 mL, 7,05 mmol) . Quando a mistura estava homogênea, uma solução do produto da Preparação 4 (83 0 mg, 2,4 mmoles) foi adicionada lentamente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e foi então lavada com água (100 mL), HCl 1N (100 mL), NaOH 1N (100 mL), salmoura (100 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um produto éster com 89% de rendimento (1,04 g, 1,9 mmol). MS m/z: [M + H+] calculado para C31H35N3O6 = 545,6; encontrado = 546,6.
A uma solução agitada deste produto éster (1,0 g, 1,8 mmol) em THF (100 mL) a 0°C, foi adicionado metanol (57 pL, 1,8 mmol), e depois LiAlH4 (1,8 mL, 1,8 mmol, 1,0 M em THF) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi resfriada com HCl 1N (aq.) a 0°C até que nenhum borbulhamento, a agitação foi continuada por 10 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura reacional bruta foi então tomada em DCM (100 mL) e lavada com água (100 mL) e NaCl (sat.) (100 mL), seca sobre MgSO4 e foi então filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto era suficientemente puro para uso sem purificação adicional. O produto álcool foi obtido com 89% de rendimento (831 mg, 1,6 mmol). MS m/z: [M + H+] calculado para C30H35N3O5 = 517,6; encontrado = 518,6.
A uma solução agitada deste produto álcool (78 mg, 1,5 mmol) em DCM (2,5 mL) a -15°C foram adicionados DMSO (13 0 pL, 22,5 mmoles), DIPEA (130 pL, 7,5 mmol) . À solução foi adicionado o completo trióxido de enxofre-piridina (240 mg, 15 mmol). Após 30 minutos, a mistura reacional foi de 09/04/2018, pág. 104/138
93/115 resfriada com H2O (~3 mL) . Duas camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o produto aldeído foi usado diretamente na reação seguinte.
Usando-se o procedimento do Exemplo 1 mas substituindo-se o produto aldeído no lugar do produto da Preparação 5, o composto do título foi preparado. MS m/z: [M + H+] calculado para C36H45N5O5 = 627,3; encontrado =
628,2.
Usando-se os procedimentos aqui descritos e substituindo-se os materiais iniciais apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
Exemplo 16 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C33H41N5O4S = 6 04,3; encontrado = 6 04,2.
Exemplo 17 - Éster 1-(2-{[5-((F)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino} etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C37H49N5O4S = 6 6 0,4; encontrado =
660,4 .
Exemplo 18 - Éster 1-(2-{[5-((£)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil) piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C36H47N5O4S = 646,3; encontrado = 646,4.
Exemplo 19 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C32H39N5O4S = 5 90,3; encontrado = 590,2.
Exemplo 20 - Éster 1-(2-{[5-((F)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2 -carbonil] de 09/04/2018, pág. 105/138
94/115 metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C37H50N6O4 =
643,4; encontrado = 643,2.
Exemplo 21 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin -4il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C33H42N6O4 = 587,3; encontrado = 587,2.
Exemplo 22 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil] metilamino} etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C37H49N5O5 = 644,4; encontrado =
644,4.
Exemplo 23 - Éster 1-(2-{[5-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-carbonil] metilamino} etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C37H49N5O5 = 644,4; encontrado =
644.4.
Exemplo 24 - Éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C32H39N5O5 = 574,3; encontrado = 574,2.
Exemplo 25 - Éster 1-(2-{[5-((R)-3dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan-2carbonil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C36H47N5O5 =
630.4.
Exemplo 26 - Éster 1-[2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin1-ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C37H47N5O4 = 62 6,4; encontrado = 625,8.
de 09/04/2018, pág. 106/138
95/115
Exemplo 27 - Éster 1-[2-({3-[4-(4-carbamoilpiperidin1- ilmetil)fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C37H47N5O4 = 62 6,4; encontrado = 625,8.
Exemplo 28 - Éster 1-[2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)fenil]propionilamino)etil]piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C36H45N5O4 = 612,4; encontrado = 611,8.
Exemplo 29 - Éster 1-[2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino) etil] piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C40H53N5O4 = 668,4; encontrado = 667,9.
Exemplo 30 - Éster 1-[2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)fenil]propionilamino) etil] piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico. MS m/z: [M + H+] calculado para C40H53N5O4 = 668,4; encontrado = 667,9.
Usando-se os procedimentos aqui descritos e substituindo-se os materiais iniciais apropriados, os seguintes compostos podem ser preparados:
Exemplo 31 - Éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoilamino]etil}piperidin-4-il do ácido bifenil2- ilcarbâmico;
Exemplo 32 - Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)-2-cloro-benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico;
Exemplo 33 - Éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)-2-cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico; e
Exemplo 34 - Éster 1-[2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin1-ilmetil)fenil]fenil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-il de 09/04/2018, pág. 107/138
96/115 do ácido bifenil-2-ilcarbâmico.
ENSAIO 1
ENSAIO DE LIGAÇÃO DE RADIOLIGANTE
A. Preparação de Membrana a partir de Células que expressam os subtipos do receptor muscarínico hM1, hM2, hM3 e hM4
Linhas de célula CHO que expressam de forma estável os subtipos do receptor muscarínico hM1, hM2, hM3 e hM4 humano clonado, respectivamente, foram desenvolvidas para confluência próxima em meio consistindo de HAM's F-12 suplementado com FBS 10% e 250 pg/mL de Geneticin. As células foram desenvolvidas em 5% de CO2, incubador a 37°C e suspensas com 2 mM de EDTA em dPBS. As células foram coletadas por 5 minutos de centrifugação a 650 x g, e as pelotas de célula foram armazenadas congeladas a -80°C ou as membranas foram preparadas imediatamente. Para a preparação da membrana, as pelotas de célula foram ressuspensas em tampão Lysis e homogeneizadas com um disruptor de tecido Polytron PT-2100 (Kinematica AG; 20 segundos x 2 rupturas). As membranas brutas foram centrifugadas a 40.000 x g por 15 minutos a 4°C. A pelota de membrana foi então ressuspensa com tampão de ressuspensão e homogeneizada novamente com o disruptor de tecido Polytron. A concentração de proteína da suspensão de membrana foi determinada pelo método descrito em Lowry, O. e outros, Journal of Biochemistry 193:265 (1951) . Todas as membranas foram armazenadas congeladas em alíquotas a -80°C ou foram usadas imediatamente. Alíquotas de receptor hM5 preparadas foram adquiridas diretamente de Perkin Elmer e armazenadas a -80°C até o uso.
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97/115
B. Ensaio de Ligação de Radioligante nos Subtipos do Receptor Muscarínico hM1, hM2, hM3, hM4 e hM5
Os ensaios de ligação de radioligante foram executados em placas de microtitulação de 96 cavidades em um volume de ensaio total de 100 pL. Membranas de célula CHO que expressam de forma estável o subtipo do receptor muscarínico hM1, hM2, hM3, hM4 ou hM5 foram diluídas em tampão de ensaio às seguintes concentrações de proteína alvo especificadas (pg/cavidade) : 10 pg para hM1, 10-15 pg para hM2, 10-20 pg para hM3, 10-20 pg para hM4, e 10-12 pg para hM5. As membranas foram rapidamente homogeneizadas usando-se um disruptor de tecido Polytron (10 segundos) antes da adição da placa de ensaio. Os estudos de ligação de saturação para determinar os valores de Ko do radioligante foram executados usando-se cloreto de L-[Nmetil-3H]scopolamina metila ( [3H]-NMS)
Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech,
England) a concentrações variando de 0,001 nM a 20 nM. Os ensaios de deslocamento para determinação dos valores de Ki dos compostos de teste foram executados com [3H]-NMS a 1 nM e onze diferentes concentrações de composto de teste. Os compostos de teste foram inicialmente dissolvidos a uma concentração de 400 pM em tampão de diluição e então diluído serialmente 5 vezes com tampão de diluição a concentrações finais variando de 10 pM a 100 pM. A ordem de adição e os volumes para as placas de ensaio foram como segue: 25 pL de radioligante, 25 pL de composto de teste diluído e 50 pL de membranas. As placas de ensaio foram incubadas por 60 minutos à 37°C. As reações de ligação foram finalizadas por rápida filtração sobre placas de (TRK666, 84,0
Buckinghamshire, de 09/04/2018, pág. 109/138
98/115 filtro de fibra de vidro GF/B (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) pré-tratadas com BSA 1%. As placas de filtro foram lavadas três vezes com tampão de lavagem (HEPES 10 mM) para remover a radioatividade não ligada. As placas foram então secas ao ar e 50 pL de fluido de cintilação líquida Microscint-20 (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) foram adicionados a cada cavidade. As placas foram então contadas em um contador de cintilação líquida PerkinElmer Topcount (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) . Os dados de ligação foram analisados por análise de regressão não linear com o pacote de software GraphPad Prism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando-se o modelo de competição de sítio único. Os valores de Ki para os compostos de teste foram calculados a partir de valores de IC50 observados e o valor de Ko do radioligante, usando-se a equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y; Prusoff W. H. Biochemical Pharmacology 22 (23)3099-108 (1973)) . Os valores de Ki foram convertidos a valores de pKi para determinar a média geométrica e intervalos de 95% de segurança. Esta estatística concisa foi então convertida de volta a valores de Ki para comunicação de dados.
Neste ensaio, um valor de Ki menor indica que o composto de teste possui uma afinidade de ligação maior para o receptor testado. Por exemplo, descobriu-se que os compostos dos Exemplos 1 e 2 possuem um valor de Ki de menos de cerca de 5 nM para o subtipo do receptor muscarínico M3 neste ensaio.
ENSAIO 2
ENSAIOS DE POTÊNCIA FUNCIONAL DE RECEPTOR MUSCARÍNICO
A. Bloqueio da Inibição Mediada por Agonista do de 09/04/2018, pág. 110/138
99/115
Acúmulo de cAMP
Neste ensaio, a potência funcional de um composto de teste foi determinada medindo-se a capacidade do composto de teste de bloquear a inibição-oxotremorina do acúmulo de cAMP mediado por forscolina em células CHO-K1 expressando o receptor hM2.
Os ensaios de cAMP foram executados em um formado de radioimunoensaio usando-se o “Flashplate Adenylyl Cyclase Activation Assay System” com 125I-cAMP (NEN SMP004B, PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA), de acordo com as instruções dos fabricantes.
As células foram rinsadas com dPBS e suspensas com solução Tripsina-EDTA (tripsina 0,05%/EDTA 0,53 mM) conforme descrito na seção de Cultura de Célula e Preparação de Membrana acima. As células separadas forma lavadas duas vezes por centrifugação a 650 x g por 5 minutos em dPBS 50 mL. A pelota de célula foi então ressuspensa em 10 mL de dPBS, e as células forma contadas com um Coulter Z1 Dual Particle Counter (Beckman Coulter, Fullerton, CaMV 35S) . As células foram centrifugadas novamente a 650 x g por 5 minutos e ressuspensas em tampão de estimulação a uma concentração de ensaio de 1,6 x 106 2,8 x 106 células/mL.
O composto de teste foi inicialmente dissolvido a uma concentração de 400 pM em tampão de diluição (dPBS suplementado com 1 mg/mL de BSA (0,1%)), e então diluído serialmente com tampão de diluição a concentrações finais variando de 100 pM a 0,1 nM. Oxotremorina foi diluída de uma maneira similar.
Para medir a inibição da atividade AC da oxotremorina, de 09/04/2018, pág. 111/138
100/115 pL de forscolina (concentração final de 25 μΜ diluída em dPBS) , 25 μL de oxotremorina diluída e 50 μL de células foram adicionados às cavidades de ensaio do agonista. Para medir a capacidade de um composto de teste de bloquear a atividade AC inibida por oxotremorina, 25 μL de forscolina e oxotremorina (concentrações finais de 25 μΜ e 5 μΜ, respectivamente, diluídas em dPBS), 25 μL do composto de teste diluído e 50 μL de células foram adicionados às cavidades de ensaio restantes.
As reações foram incubadas por 10 minutos a 37°C e interrompidas por adição de 100 μL de tampão de detecção resfriado com gelo. As placas foram seladas, incubadas durante a noite à temperatura ambiente e contadas na manhã seguinte em um contador de cintilação líquida PerkinElmer TopCount (PerkinElmer Inc., Wellesley, MA). A quantidade de cAMP produzida (pmol/cavidade) foi calculada com base nas contagens observadas para as amostras e padrões de cAMP, conforme descrito no manual do usuário do fabricante. Os dados foram analisados por análise de regressão não linear com o pacote de software GraphPad Prism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando-se o modelo de regressão não linear, equação de competição de sítio único. A equação de Cheng-Prusoff foi usada para calcular o Ki, usando-se o EC50 da curva de resposta de concentração de oxotremorina e a concentração do ensaio de oxotremorina como o Ko e [L], respectivamente. Os valores de Ki foram convertidos a valores de pKi para determinar a média geométrica e intervalos de 95% de segurança. Esta estatística concisa foi então convertida de volta a valores de Ki para comunicação de dados.
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101/115
Neste ensaio, um valor de Ki menor indica que o composto de teste possui uma atividade funcional maior no receptor testado. Compostos exemplares da invenção que foram testados neste ensaio, tipicamente mostraram possuir um valor de Ki menor que cerca de 10 nM para bloqueio de inibição por oxotremorina do acúmulo de cAMP mediado por forscolina em células CHO-K1 expressando o receptor hM2. Por exemplo, descobriu-se que o composto do Exemplo 1 possui um valor de Ki de menos de cerca de 5 nM.
B. Bloqueio de Ligação [35S]GTPgS Mediada por Agonista
Em um segundo ensaio funcional, a potencia funcional dos compostos de teste pode ser determinada medindo-se a capacidade dos compostos de bloquear a ligação de [35S]GTPgS estimulada por oxotremorina em células CHO-K1 expressando o receptor hM2.
No momento do uso, membranas congeladas foram descongeladas e então diluídas em tampão de ensaio como uma concentração de tecido final de 5-10 pg de proteína por cavidade. As membranas foram rapidamente homogeneizadas usando-se um disruptor de tecido Polytron PT-2100 e então adicionadas às placas de ensaio.
O valor de EC90 (concentração efetiva para resposta máxima de 90%) para estímulo de ligação de [35S]GTPgS pela oxotremorina agonista foi determinado em cada experimento.
Para determinar a capacidade de um composto de teste em inibir a ligação de [35S]GTPgS estimulada por oxotremorina, o seguinte foi adicionado a cada cavidade das placas de 96 cavidades: 25 pL de tampão de ensaio com [35S]GTPgS (0,4 nM), 25 pL de oxotremorina (EC90) e GDP (3 pM) , 25 pL de composto de teste e 25 pL de membranas de de 09/04/2018, pág. 113/138
102/115 célula CHO expressando o receptor hM2. As placas de ensaio foram então incubadas a 37°C por 60 minutos. As placas de ensaio foram filtradas sobre filtros GF/B pré-tratados com
1% de BSA usando-se um coletor de 96 cavidades PerkinElmer.
As placas foram rinsadas com tampão de lavagem resfriado com gelo por 3 vezes durante 3 segundos e então foram secas a ar ou a vácuo. Líquido de cintilação Microscint-20 (50 pL) foi adicionados a cada cavidade, e cada placa foi selada e a radioatividade foi contada em um Top Counter (PerkinElmer). Os dados foram analisados por análise de regressão não linear com o pacote de software GraphPad Prism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) usando-se o modelo de regressão não linear, equação de competição de sítio único. A equação de Cheng-Prusoff foi usada para calcular o Ki, usando-se os valores de IC50 da curva de resposta de concentração para o composto de teste e a concentração de oxotremorina no ensaio como o Ko e [L] , concentração de ligante, respectivamente.
Neste ensaio, um valor de Ki menor indica que o composto de teste possui uma atividade funcional maior no receptor testado. Compostos exemplares da invenção que foram testados neste ensaio, tipicamente mostraram possuir um valor de Ki menor que cerca de 10 nM para bloqueio de ligação de [35S] GTPgS estimulada por oxotremorina em células CHO-K1 expressando o receptor hM2. Por exemplo, descobriuse que o composto do Exemplo 1 possui um valor de Ki de menos de cerca de 5 nM.
C. Bloqueio de Liberação de Cálcio Mediada por Agonista através de Ensaios de FLIPR
Os subtipos do receptor muscarínico (receptores M1, M3 de 09/04/2018, pág. 114/138
103/115 e M5) , que se ligam às proteínas Gq, ativam a rota da fosfolipase C (PLC) na ligação do agonista ao receptor. Como um resultado, a PLC ativada hidrolisa o difosfato de fosfatilinositol (PIP2) a diacilglicerol (DAG) e fosfatidil-1,4,5-trifosfato (IP3), que sucessivamente gera liberação de cálcio a partir de provisões intracelulares, isto é, retículo endoplásmico e sarcoplásmico. O ensaio de FLIPR (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) se beneficia deste aumento em cálcio intracelular pelo uso de um corante sensível à cálcio ((Fluo-4AM, Molecular Probes, Eugene, OR) que fluoresce quando liga-se a cálcio livre. Este evento de fluorescência é medido em tempo real por FLIPR, que detecta a mudança em fluorescência de uma monocamada de células clonadas com M1 e M3 humano, e receptores M5 de chimpanzés. A potência do antagonista pode ser determinada pela capacidade dos antagonistas em inibir os aumentos mediados pelo agonista no cálcio intracelular.
Para os ensaios de estimulação de cálcio de FLIPR, células CHO que expressam de forma estável os receptores hM1, hM3 e hM5 são semeadas em placas de FLIPR de 96 cavidades na noite antes do ensaio ser feito. As células semeadas são lavadas duas vezes por Cellwash (MTX Labsystems, Inc.) com tampão FLIPR (10 mm HEPES, pH = 7,4, cloreto de cálcio 2 mM, probenecid 2,5 mM em HBSS sem cálcio e magnésio) para remover o meio de crescimento e deixar 50 pL/cavidade de tampão de FLIPR. As células são então incubadas com 50 pL/cavidade de 4 pM FLUO-4AM (uma solução 2X foi feita) por 40 minutos a 37°C, 5% de dióxido de carbono. Seguindo-se o período de incubação do corante, as células são lavadas duas vezes com tampão de FLIPR, de 09/04/2018, pág. 115/138
104/115 deixando um volume final de 50 pL/cavidade.
Para se determinar a potência do antagonista, o estímulo dependente de dose de liberação de Ca2+ intracelular para oxotremorina é primeiro determinado de forma que a potência do antagonista possa ser posteriormente medida contra o estímulo de oxotremorina a uma concentração de EC90. As células são primeiro incubadas com tampão de diluição de composto por 20 minutos, seguido pela adição de agonista, que é executada por FLIPR. Um valor de EC90 para oxotremorina é gerado de acordo com o método detalhado na medição de FLIPR e a seção de redução de dados abaixo, em conjunto com a fórmula ECf = ((F/100F)A1/H) * EC50. Uma concentração de oxotremorina de 3 x ECf é preparada em placas de estimulação de forma que uma concentração de EC90 de oxotremorina é adicionada a cada cavidade nas placas de ensaio de inibição de antagonista.
Os parâmetros usado para FLIPR são: duração de exposição de 0,4 segundo, força do laser de 0,5 watts, comprimento de onde da excitação de 488 nm, e comprimento de onda de emissão de 550 nm. A linha base é determinada medindo-se a mudança na florescência por 10 segundos antes a adição de agonista. Depois da estimulação do agonista, o FLIPR mediu continuamente a mudança de fluorescência a cada 0,5 a 1 segundo por 1,5 minuto para capturar a mudança de fluorescência máxima.
A mudança de fluorescência é expressa como fluorescência máxima menos a fluorescência de referência para cada cavidade. Os dados brutos são analisados contra o logaritmo da concentração de droga por regressão não linear com GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) de 09/04/2018, pág. 116/138
105/115 usando-se o modelo construído para resposta de dose sigmoidal. Os valores de Ki do antagonista são determinados por Prism usando-se o valor EC50 de oxotremorina como o Ko e EC90 de oxotremorina para a concentração de ligante de acordo com a equação de Cheng-Prusoff (Cheng & Prusoff, 1973) .
Neste ensaio, um valor de Ki menor indica que o composto de teste possui uma atividade funcional maior no receptor testado. Compostos exemplares da invenção que foram testados neste ensaio, tipicamente mostraram possuir um valor de Ki menor que cerca de 10 nM para bloqueio de liberação de cálcio mediada por agonista em células CHO expressando de forma estável o receptor hM3. Por exemplo, descobriu-se que o composto do Exemplo 1 possui um valor de Ki de menos de cerca de 5 nM para o receptor hM3.
ENSAIO 3
DETERMINAÇÃO DE DURAÇÃO DE BRONCOPROTEÇÃO EM MODELO DE PORQUINHO-DA-ÍNDIA DE BRONCOCONSTRICÇÃO INDUZIDA POR ACETILCOLINA
Este ensaio in vivo foi usado para avaliar os efeitos broncoprotetores dos compostos de teste que exibem atividade de antagonista do receptor muscarínico.
Grupos de seis porquinhos-da-índia machos (DuncanHartley (HsdPoc:DH) Harlan, Madison, WI) pesando entre 250 e 350 gramas foram individualmente identificados por cartões de gaiola. Por todo o estudo os animais foram deixados acessar comida e água ad libitum.
Os compostos de teste foram administrados através de inalação Durante 10 minutos em uma câmara de dosagem de exposição de corpo inteiro (R & S Molds, San Carlos, CA) .
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106/115
As câmaras de dosagem foram dispostas de forma que um aerossol fosse simultaneamente entregue a 6 câmaras individuais a partir de um distribuidor central. Os porquinhos-da-índia foram expostos a um aerossol de um composto de teste ou veículo (WFI). Estes aerossóis foram gerados a partir de soluções aquosas usando=se um Conjunto Nebulizador LC Star (Model 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) acionado por uma mistura de gases (CO2 = 5%, O2 = 21% e N2 = 74%) a uma pressão de 151,68 kPa. O fluxo de gás através do nebulizador nesta pressão de operação era de aproximadamente 3 L/minuto. Os aerossóis gerados foram direcionados para dentro das câmaras por pressão positiva. Nenhum ar de diluição foi usado durante a entrega das soluções aerossolizadas. Durante os 10 minutos de nebulização, aproximadamente 1,8 mL de solução foram nebulizados. Isto foi medido gravimetricamente comparando-se os pesos antes e depois da nebulização do nebulizador carregado.
Os efeitos broncoprotetores dos compostos de teste administrados através de inalação foram avaliados usando-se pletismografia de corpo inteiro a 1,5, 24, 48 e 72 horas após a dose.
Quarenta e cinco minutos antes do início da avaliação pulmonar, cada porquinho-da-índia foi anestesiado com uma injeção intramuscular de cetamina (43,75 mg/kg), xilazina (3,50 mg/kg) e acepromazina (1,05 mg/kg). Depois o local da cirurgia foi raspado e limpo com álcool 70%, uma incisão de linha central de 2 a 3 cm do aspecto ventral do pescoço foi feita. Então, a veia jugular foi isolada e canulada com um cateter de polietileno cheio de solução salina (PE-50, de 09/04/2018, pág. 118/138
107/115
Becton Dickinson, Sparks, MD) para permitir as infusões intravenosas de ACh (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) em solução salina. A traquéia foi então dissecada livremente e canulada com um tubo de teflon 14G (#NE-014, Small Parts, Miami Lakes, FL) . Se exigido, a anestesia foi mantida por injeções adicionais intramusculares da mistura anestésica supracitada. A profundidade da anestesia foi monitorada e ajustada se o animal respondesse ao aperto de suas patas ou se a taxa de respiração fosse maior que 100 respirações/minuto.
Uma vez que as canulações estavam completas, o animal foi colocado dentro de um pletismografia (#PLY3114, Buxco Electronics, Inc., Sharon, CT) e uma cânula de pressão esofageal (PE-160, Becton Dickinson, Sparks, MD) foi inserida para medir a pressão pulmonar (pressão). O tubo traqueal de teflon foi fixado à abertura do pletismografia para permitir que o porquinho-da-índia respirasse ar do ambiente de fora da câmara. A câmara foi então selada. Uma lâmpada de aquecimento foi usada para manter a temperatura corporal e os pulmões do porquinho-da-índia foram inflados 3 vezes com 4 mL de ar usando-se uma seringa de calibração de 10 mL (Série #5520 Hans Rudolph, Kansas City, MO)'para assegurar que as vias aéreas inferiores não tinham sofrido colapso e que o animal não sofria de hiperventilação.
Uma vez que foi determinado que os valores de referência estavam dentro da faixa de 0,3 a 0,9 mL/cm H2O para compatibilidade e dentro da faixa de 0,1 a 0,199 cm H2O/mL por segundo para resistência, a avaliação pulmonar foi iniciada. Um programa de computador de medição pulmonar Buxco permitiu a coleta e derivação dos valores pulmonares.
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Iniciando-se este programa, iniciou-se o protocolo experimental e a coleta de dados. As mudanças em volume durante o tempo que ocorreram dentro do pletismografia com cada respiração foram medidas através de um transdutor de pressão Buxco. Integrando-se este sinal com o tempo, uma medição de fluxo foi calculada para cada respiração. Este sinal, junto com as mudanças de pressão pulmonar, que foram coletadas usando-se um transdutor de pressão Sensym (#TRD4100), foi conectado através de um preamplificador Buxco (MAX 2270) a uma interface de coleta de dados (#SFT3400 e SFT3813) . Todos os outros parâmetros pulmonares foram derivados a partir destas duas entradas.
Os valores de referência foram coletados por 5 minutos, após este tempo os porquinhos-da-índia foram atacados com ACh. A ACh foi infundida de forma intravenosa por 1 minuto a partir de uma seringa (sp210iw, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) nas seguintes doses e tempos de prescrição a partir do início do experimento: 1,9 pg/minuto em 5 minutos, 3,8 pg/minuto em 10 minutos, 7,5 pg/minuto em 15 minutos, 15,0 pg/minuto em 20 minutos, 30 pg/minuto em 25 minutos e 60 pg/minuto em 30 minutos. Se a resistência ou compatibilidade não retornaram aos valores de referência em 3 minutos após cada dose de ACh, os pulmões dos porquinhos-da-índia foram inflados 3 vezes com 4 mL de ar a partir de uma seringa de calibração de 10mL. Os parâmetros pulmonares registrados incluíam a freqüência de respiração (respirações/minuto), compatibilidade (mL/cm H2O) e resistência pulmonar (cm H2O/mL por segundo) . Uma vez que as medições da função pulmonar foram completadas em 35 minutos deste protocolo, o de 09/04/2018, pág. 120/138
109/115 porquinho-da-índia foi removido do pletismografia e sofreram eutanásia por asfixia com dióxido de carbono.
Os dados foram avaliados de um ou ambos os seguintes modos:
(a) a resistência pulmonar (Rl, cm H2O/mL por segundo) foi calculada a partir da relação entre “mudança de pressão” e “mudança no fluxo”. A resposta Rl à Ach (60 pg/minuto, IH) foi computada para o veículo e os grupos do composto de teste. A resposta à Ach média em animais tratados com veículo, em cada momento de pré-tratamento, foi calculada e usada para computar o % de inibição da resposta à Ach, no momento do pré-tratamento correspondente, em cada dose do composto de teste. As curvas de resposta à dose de inibição para “Rl” foram ajustadas a uma equação logística de 4 parâmetros usando-se GraphPad Prism, versão 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para estimar a ID50 broncoprotetora (dose exigida para inibir a resposta broncoconstrictora da Ach (60 pg/minuto) em 50%). A equação usada era como segue:
Y = Min + (Max - Min) / (1 + 10((log IDSO-X) * inclinação de Hill)) onde X é o logaritmo da dose, Y é a resposta (% de inibição de aumento induzido por ACh em Rl) . Y inicia no Min e aproxima-se assintoticamente de Max com uma forma sigmoidal.
(b) A quantidade de PD2, que é definida como a quantidade de ACh ou histamina necessária para dobrar a resistência pulmonar de referencia, foi calculada usando-se os valores de resistência pulmonar derivados do fluxo e da pressão sobre uma faixa de ataques com ACh ou histamina de 09/04/2018, pág. 121/138
110/115 usando-se a seguinte equação (que é derivada de uma equação usada para calcular os valores de PC20 descritos em American Thoracic Society, Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing -1999. Am J. Respir. Crit. Care Med. 161: 309-329 (2000)):
PD2 = antilog {log Ci + [(log C2. log Ci) (2Ro - Ri)/(R2-Ri)]} onde:
C1 = concentração de ACh ou histamina precedendo C2
C2 = concentração de ACh ou histamina resultando em pelo menos um aumento de 2 vezes na resistência pulmonar (Rl)
R0 = valor de Rl de referencia
R1 = valor de Rl depois de C1
R2 = valor de Rl depois de C2
Uma dose eficaz foi definida como uma dose que limitou a resposta de broncoconstricção a uma dose de 50 pg/mL de ACh para um dobro da resistência pulmonar de referencia (PD2 (50) ) .
Análise estatística dos dados foi executada usando-se um two-tailed Students T-test. Um valor de P < 0,05 foi considerado significante.
Geralmente, os compostos de teste que possuem um PD2(50) menor que cerca de 200 pg/mL para broncoconstricção induzida por ACh em 1,5 hora após a dose neste ensaio são preferidos. Por exemplo, descobriu-se que o composto do Exemplo 1 possui um PD2(50) menor que cerca de 200 pg/mL para broncoconstricção induzida por ACh em 1,5 hora após a dose.
ENSAIO 4
ENSAIO DE SALIVAÇÃO DE PORQUINHO-DA-ÍNDIA POR INALAÇÃO de 09/04/2018, pág. 122/138
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Porquinhos-da-índia (Charles River, Wilmington, MA) pesando de 200 a 350 g foram ambientados à colônia de porquinho-da-índia interna por pelo menos 3 dias depois da chegada. Os compostos de teste ou veículo foram administrados através de inalação (IH) durante um período de tempo de 10 minutos em uma câmara de dosagem em forma de torta (R & S Molds, San Carlos, CA) . As soluções de teste foram dissolvidas em água estéril e entregues usando-se um nebulizador carregado com 5,0 mL de solução de dosagem. Os porquinhos-da-índia foram contidos na câmara de inalação por 30 minutos. Durante este tempo, os porquinhos-da-índia foram contidos a uma área de aproximadamente 110 cm2. Este espaço era adequado para os animais moverem-se livremente, seu próprio reposicionamento, e permitia cuidados. Depois de 20 minuto de ambientação, os porquinhos-da-índia foram expostos a um aerossol gerado de um conjunto nebulizador LS Star (Model 22F51, PARI Respiratory Equipment, Inc. Midlothian, VA) acionado por ar alojado a uma pressão de 151,68 kPa. Na finalização da nebulização, os porquinhos20 da-índia foram avaliados em 1,5, 6, 12, 24, 48 ou 72 hrs após o tratamento.
Os porquinhos-da-índia foram anestesiados uma hora antes do teste com injeção intramuscular (IM) de uma mistura de cetamina (47,75 mg/kg), xilazina (3,5 mg/kg) e acepromazina (1,05 mg/kg) em um volume de 0,88 mL/kg. Os animais foram colocados com o ventre voltado para cima em um cobertor aquecido a 37°C com uma inclinação de 20° em relação a sua cabeça em uma inclinação para baixo. Uma compressa de gaze de 5,08 cm x 5,08 cm de 4 camadas (Nu30 Gauze General-use Sponges, Johnson & Johnson, Arlington,
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TX) foi inserida na boca do porquinho-da-índia. Cinco minutos depois, a pilocarpina do agonista muscarínico (3,0 mg/kg, SC) foi administrada e a compressa de gaze foi imediatamente descartada e substituída por uma nova compressa de gaze pré-pesada. A saliva foi coletada por 10 minutos, em cujo momento a compressa de gaze foi pesada e a diferença de peso foi registrada para determinação da quantidade de saliva acumulada (em mg) . A quantidade média de saliva coletada para o animais que recebera, o veículo e cada dose do composto de teste foi calculada. A média do grupo de veículo foi considerada como sendo 100% de salivação. Os resultados foram calculados usando-se as médias dos resultados (n = 3 ou maior) . Os intervalos de confiança (95%) foram calculados para cada dose em cada ponto de tempo usando-se ANOVA de duas vias. Este modelo é uma versão modificada do procedimento descrito em Rechter, “Estimation of anticholinergic drug effects in mice by antagonism against pilocarpine-induced salivation” Ata Pharmacol Toxicol 24:243-254 (1996).
O peso médio de saliva em animais tratados com veículo, em cada momento de pré-tratamento, foi calculado e usado para computar o % de inibição de salivação, no momento do pré-tratamento correspondente, em cada dose. Os dados de resposta à dose de inibição foram ajustado a uma equação logística de 4 parâmetros usando-se GraphPad Prism, versão 3.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego, California) para estimar a ID50 anti-sialagogo (dose exigida para inibir 50% de salivação evocado por pilocarpina). A equação usada era como segue:
Y = Min + (Max - Min) / (1 + 10((log IDSO-X) * inclinação de Hill)) de 09/04/2018, pág. 124/138
113/115 onde X é o logaritmo da dose, Y é a resposta (% de inibição de salivação). Y inicia no Min e aproxima-se
assintoticamente de Max com uma forma sigmoidal. e ID50
A relação entre ID50 anti-sialagogo
broncoprotetor foi usada para computar o índice de
seletividade de pulmão aparente do composto de teste.
Geralmente, os compostos que possuem um índice de
seletividade de pulmão aparente maior que cerca de 5 são
preferidos. Por exemplo, neste ensaio, o composto do
Exemplo 1 tinha um índice de seletividade de pulmão
aparente maior que cerca de 5.
ENSAIO 5
RESPOSTAS DEPRESSORAS INDUZIDAS POR METACOLINA EM PORQUINHOS-DA-ÍNDIA CONSCIENTES
Porquinhos-da-índia Sprague-Dawley machos, adultos e saudáveis (Harlan, Indianapolis, EST), pesando entre 200 e 300 g foram usados nestes estudos. Sob anestesia de isoflurano (para efetuar), os animais foram instrumentados com cateteres de artéria carótida e veia jugular comuns (tubos PE-50). Os cateteres foram exteriorizados utilizando-se um túnel subcutâneo para a área subcapular. Todas as incisões cirúrgicas foram suturadas com 4-0 Ethicon Silk e os cateteres foram fechados com heparina (1000 unidades/mL) . Cada animal foi administrado com solução salina (3 mL, SC) no final da cirurgia assim como buprenorfina (0,05 mg/kg, IM). Os animais foram deixados em recuperação em uma compressa aquecida antes de retornaram aos seus alojamentos.
Aproximadamente 18 a 20 horas depois da cirurgia, os animais foram pesados e o cateter da artéria carótida em de 09/04/2018, pág. 125/138
114/115 cada animal foi conectado a um transdutor para registro da pressão arterial. A pressão arterial e a freqüência cardíaca foram registradas usando-se um sistema Biopac MP100 Acquisition. Os animais foram deixados em aclimatação e estabilização por um período de 20 minutos.
Cada animal foi atacado com MCh (0,3 mg/kg, IV) administrado através da linha venosa da jugular e a resposta cardiovascular foi monitorada por 10 minutos. Os animais foram então colocados na câmara de dosagem de corpo inteiro, que era conectada a um nebulizador contendo o composto de teste ou solução do veículo. A solução foi nebulizada por 10 minutos usando-se uma mistura gasosa de ar respirável e 5% de dióxido de carbono com uma taxa de fluxo de 3 litros/minuto. Os animais foram então removidos da câmara de corpo inteiro e retornaram as suas respectivas gaiolas. Em 1,5 hora e 24 horas após a dosagem, os animais foram atacados novamente com MCh (0,3 mg/kg, IV) e a resposta hemodinâmica foi determinada. Posteriormente, os animais sofreram eutanásia com pentobarbital sódico (150 mg/kg, IV).
MCh produz um decréscimo na pressão arterial média (MAP) e decréscimo na freqüência cardíaca (bradicardia). O decréscimo máximo, a partir da linha de base, em MAP (respostas depressoras) foi medido para cada ataque de MCh (antes e após a dosagem IB) . Os efeitos bradicárdicos não foram usados para análise uma vez que estas respostas não eram robustas e passíveis de reprodução. Os efeitos de tratamento nas respostas de MCh são expressos como % de inibição (média +/- SEM) das respostas depressoras de controle. ANOVA de duas vias com o teste post-hoc de 09/04/2018, pág. 126/138
115/115 apropriado foi usando para testar os efeitos do tratamento e tempo de pré-tratamento. As respostas depressoras à MCh foram relativamente imutáveis em 1,5 e 24 horas após a dosagem de inalação com veículo.
A relação entre ID50 anti-depressora e ID50 broncoprotetora foi usada para computar a seletividade de pulmão aparente do composto de teste. Geralmente, os compostos que possuem um índice de seletividade de pulmão aparente maior que cerca de 5 são preferidos. Por exemplo, neste ensaio, o composto do Exemplo 1 tinha um índice de seletividade de pulmão aparente maior que cerca de 5.
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência aos aspectos específicos ou modalidades desta, deve ser compreendido por aqueles habilitados na técnica que várias mudanças podem ser feitas ou equivalentes podem ser substituídos sem se afastar do verdadeiro espírito e escopo da invenção. Adicionalmente, à extensão permitida por estatutos e regulamentações de patente aplicáveis, todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados estão desta forma incorporados por referencia em sua totalidade à extensão como se cada documento estivesse individualmente aqui incorporado por referência.
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Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ter a Fórmula I:
CONRTR8
I onde:
a é 0 ou um inteiro de 1 a 5;
cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquil de (1-4C), alquenil de (2-4C), alquinil de (2-4C), cicloalquil de (3-6C), ciano, halo, -0Rla, -C(O)ORlb, -SRlc, -S(O)Rld, -S(O)2Rle, -NRlfR19, -NRlhS (0) 2R11 e -NR^C (0) Rlk; onde cada um de Rla, Rlb, Rlc, Rld, Rle, Rlf, R1^, Rlh, R11, R1^
2-il-carbâmico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2-{3-[4-(3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) benzoilamino]etil}piperidin-4-il do ácido bifenil-2-ilcarbâmico;
éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2cloro-benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2cloro-5-metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico; e éster 1- [2-({2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) fenil]acetil}metilamino)etil]piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a, b e c, cada um, representa 0. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,
30 caracterizado pelo fato de que W representa O.
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2/10 m é 0 ou 1;
R4 é selecionado a partir de hidrogênio, alquil de (14C) e cicloalquil de (3-4C);
s é 0, 1 ou 2;
3/10
4/10
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0, s é 0 e t é 1. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo -CONR7R8 está na posição para, d é 0 e n é 2 . 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar1 representa fen-1,3-ileno ou fen- 1,4-ileno, 2,4- tienileno ou 2,5- tienileno; onde o
grupo fenileno ou tienileno é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes de R5.
5 éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)-1H-pirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin- 4il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-1Hpirrol-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido
5 éster 1-{2-[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)2-fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-il do ácido bifenil2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil)2-fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido
5/10 bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2fluorobenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
5 Ar1 representa um grupo fenileno ou um grupo heteroarileno de (3-5C) contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; onde o grupo fenileno ou heteroarileno é substituído com (R5)q, onde q é 0 ou um
6/10 ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
7/10
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Ar1 representa fen-1,4-ileno ou 2,4-tienileno, opcionalmente substituídos com 1 ou 2 substituintes de R5.
8/10 a 14 .
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de hidrogênio, metil ou etil.
9/10
HO ou um derivado reativo deste; ou (c) reagir um composto de fórmula VI:
í T
VI onde Z2 representa um grupo de saída; com um composto de fórmula VII:
CONR?Ra (d) reagir um composto de Fórmula II com um composto de fórmula VIII:
OHC
VIU na presença de um agente redutor; ou (e) reagir um composto de fórmula IX:
IX com um composto de fórmula VII na presença de um
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9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado a partir de hidrogênio, metil, etil, n-propil e isopropil; e R8 é hidrogênio.
10 NHR7RS
XIX para fornecer um composto de fórmula I.
10/10 agente redutor; ou (f) reagir um composto de fórmula XVIII:
xvni onde R' é H, -CH3 ou -CH2CH3, com um composto de fórmula XIX:
10 bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-(4-dietilcarbamoil-piperidin-1-ilmetil) 15 furan-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2-{[5-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)furan2-carbonil]-amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2il-carbâmico;
10 bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2- {[4-(4-dietilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(3-(S)-dietilcarbamoilpiperidin-115 ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(2-carbamoil-piperidin-1-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2il-carbâmico;
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato que R7 e R8 são etil.
10 inteiro de 1 a 4 e cada R5 é independentemente selecionado a partir de halo, hidroxi, alquil de (1-4C) ou alcoxi de (1-4C);
t é 0, 1 ou 2; n é 0 ou um inteiro de 1 a 3 ; 15 d é 0 ou um inteiro de 1 a 4;
cada R6 representa independentemente fluoro ou alquil de (1-4C);
p é 0 ou 1; e
R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou alquil de 20 (1-4C);
onde cada grupo alquil e alcoxi em R1, R1a-1k, R2, R2a-2k, R3, R5, R6, R7 e R8 é opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes fluoro;
ou um sal ou solvato ou estereoisômero
25 farmaceuticamente aceitável destes.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a, b e c, cada um, representa 0; W representa O; m é 0; s é 0; t é 1; Ar1 representa fen-1,4-ileno opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R5; d é 0; n é 2, o grupo -CONR7R8 está na posição para; e R8 é hidrogênio.
de 09/04/2018, pág. 130/138
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R5 é independentemente selecionado a partir de halo, alquil de (1-4C) ou alcoxi de (1-4C), onde cada grupo alquil e alcoxi é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes fluoro.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:
éster 1- (2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]etilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2-{metil-[4-(4-metilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-etilcarbamoilpiperidin-1-ilmetil) benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2il-carbâmico;
éster 1-(2-{metil-[4-(4-propilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [4-(4-isopropilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-{2-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)-2fluorobenzoilamino]etil}piperidin-4-il do ácido bifenil-2il-carbâmico;
éster 1-(2-{[2,5-dibromo-4-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)benzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido de 09/04/2018, pág. 131/138
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: éster 1-(2-{[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) benzoil] metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2ilcarbâmico ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.
15 farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I.
15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 de 09/04/2018, pág. 134/138
15 e Rlk é independentemente hidrogênio, alquil de (1-4C) ou alquil de (1-4C)fenil;
b é 0 ou um inteiro de 1 a 4;
cada R2 é independentemente selecionado a partir de alquil de (1-4C), alquenil de (2-4C), alquinil de (2-4C),
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a composição também compreende um agente selecionado a partir de agonistas do receptor β2 adrenérgico, agentes antiinflamatórios esteroidais, inibidores da fosfodiesterase-4, e combinações destes.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um agonista do receptor β2 adrenérgico e um agente antiinflamatório esteroidal.
18. Processo para preparar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o processo caracterizado pelo fato de compreender:
(a) reagir um composto de fórmula II:
π ou um sal deste, com um composto de fórmula III:
conr7r8 conrtrs onde Z1 representa um grupo de saída; ou (b) ligar um composto de fórmula IV:
,(Ra)c \-^XAnhr4 rv com um composto de fórmula V:
de 09/04/2018, pág. 135/138
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por também compreender formar um sal
20 para a produção de um medicamento.
20. Medicamento caracterizado por conter um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
20 éster 1-(2-{[5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)furan-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- [2-({3-[4-(3-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-il do ácido
25 bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- [2- ({3- [4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil) fenil]propionil}metilamino)etil]piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1-(2-{3-[4-(4-carbamoilpiperidin-1-ilmetil)
30 fenil]propionilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenilPetição 870180028193, de 09/04/2018, pág. 133/138
20 éster 1-(2-{[4-(4-carbamoil-piperidin-1-ilmetil)-2metoxibenzoil]metilamino}etil)piperidin-4-il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-(4-carbamoilpiperidin-1ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4 -il
25 do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-1ilmetil)tiofeno-2-carbonil]metilamino}etil)piperidin-4 -il do ácido bifenil-2-il-carbâmico;
éster 1- (2-{ [5-((R)-3-dietilcarbamoilpiperidin-130 ilmetil)tiofeno-2-carbonil]amino}etil)piperidin-4-il do
Petição 870180028193, de 09/04/2018, pág. 132/138
20 cicloalquil de (3-6C), ciano, halo, -0R2a, -C(O)OR2b, -SR2c, -S(O)R2d, -S(O)2R2e, -NR2fR2g, -NR2hS (0) 2R2i e -NR23C (0) R2k; onde cada um de R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, R29, R2h, R2i, R2J e R2k é independentemente hidrogênio, alquil de (1-4C) ou alquil de (1-4C)fenil;
25 W representa 0 ou NWa, onde Wa é hidrogênio ou alquil de (1-4C);
c é 0 ou um inteiro de 1 a 5 ;
cada R3 independentemente representa alquil de (1-4C) ou dois grupos R3 que são unidos para formar alquileno de
30 (1-3C), alquenileno de (2-3C) ou orixan-2,3-diil;
Petição 870180028193, de 09/04/2018, pág. 128/138
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de uma disfunção pulmonar.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para antagonizar um receptor muscarínico em um mamífero.
Petição 870180028193, de 09/04/2018, pág. 137/138
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