CN1145478C - 药用气溶胶制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的药用气溶胶制剂，所述制剂包含：(A)治疗剂，为(B)悬浮液中的用至少一种包衣赋形剂和至少一种表面活性剂包衣的颗粒形式，(B)用于给予、特别是通过肺途径给予治疗剂的液化喷射气体，本发明还涉及制备这些制剂的方法。本发明也涉及适用于这类制剂的新的颗粒。
Description
本发明涉及特别是通过肺途径给予治疗剂的新的药用气溶胶制剂，涉及制备这些制剂的方法。本发明也涉及适用于这类制剂的新的颗粒。
数十年来已知应用气溶胶通过周围空气(periperal aerial)途径给予药物。这类气溶胶一般含有治疗剂、一种或多种辅助剂诸如溶剂或表面活性剂以及一种或多种喷射剂。
过去，最常用的喷射剂是含氯氟烃，诸如CCl3F(Freon11)、CCl2F2(Freon12)或CF2ClCF2Cl(Freon114)。然而，最近由于这些喷射气体对臭氧层有有害作用而逐步淘汰这些喷射气体，使得气溶胶喷射剂的生产商使用保护同温层臭氧的新的喷射气体。
这类“不破坏臭氧层的(ozone-frienly)”气体也称为绿色气体，例如包括含氢的含氯氟烃、含氢的氟烃和全氟化碳。
通过肺途径给予的一类具体的治疗剂是止喘药，包括支气管舒张剂和在肺部具有局部治疗作用和/或在吸收到血液后具有***治疗作用的类固醇型消炎药。
关于这类药物，用保护臭氧层的新喷射剂取代通常的含氯氟烃喷射剂可能伴有悬浮液稳定性的问题。
这是因为喷射剂极性的改变有时导致药物部分溶于所述气体中。这种部分溶解性可能导致不希望有的贮藏期间颗粒大小增加和/或形成聚集体。于是观察到给药装置的阀被阻塞和/或颗粒的聚集体到细小的下呼吸道的穿透较差。
国际专利申请WO 92/08446(Glaxo Group Limited)和EP-A-0493437(Riker Laboratories Inc)公开了在药用气溶胶制剂中存在表面活性剂，然而未描述使用乳糖或其它糖。WO 94/03153(Glaxo GroupLimited)公开了一种二丙酸倍氯米松的悬浮制剂，但明确排除了表面活性剂的存在。WO 93/11743、WO 93/11744和WO 93/11745(Glaxo GroupLimited)也公开了明确排除表面活性剂存在的药物的悬浮制剂。WO97/35562(Danbiosyst)描述了通过喷雾干燥将药物加入多糖微球中的方法，然而明确排除了在这种方法中使用双糖，诸如乳糖。此外，没有公开其在含液化喷射气体的制剂中的应用。WO 91/16882(LiposomeTechnology)公开了一种喷雾干燥含药物/脂质体的乙醇溶液的方法，但没有提及在该方法中使用表面活性剂。EP-A-550031(Hoechst)公开了含喷雾干燥制品的加压气溶胶制剂，其中通过将药物、表面活性剂和(可选的)辅助物质的溶液喷雾干燥得到均匀分散的基质，获得所述喷雾干燥制品。
我们现在已经发现，通过用包衣保护药物颗粒抵抗喷射气体来提高药物在喷射剂中的悬浮液的稳定性是可能的。这种保护层防止药物部分溶于喷射剂中和形成聚集体。与表面活性剂组合时，这种包衣赋形剂因此使得可能获得用于肺部给药的气溶胶制剂，保护制剂免受大气水分的侵害，可稳定数月，并使得可以传递其大小小得足以穿透到呼吸道的药物颗粒。
因此，本发明的第一个主题是一种药用气溶胶制剂，所述制剂包含在喷射剂悬浮液中的包衣颗粒形式的治疗剂。
本发明的另一主题是制备这些颗粒和药用制剂的方法。
再一主题是所述包衣药物颗粒。
根据以下描述和实施例，其它主题对于本领域技术人员而言是显而易见的。
因此，本发明提供药用气溶胶制剂，所述制剂包含：
(A)一种治疗剂，为(B)悬浮液中的用至少一种包衣赋形剂和至少一种表面活性剂包衣的颗粒形式，
(B)液化喷射气体。
可以用于这些气溶胶制剂的治疗剂为可以通过肺途径给予且在用于将所述药物颗粒包衣的介质中不溶或溶解性非常小的所有固体药物。
如果一种药物在用于包衣的悬浮介质中的溶解度低于0.1％(m/v)，则该药物被认为是不溶性的或溶解度非常小。
这些治疗剂具体包括通常用于治疗哮喘的支气管舒张剂和类固醇消炎药，诸如二丙酸倍氯米松、沙丁胺醇(例如作为硫酸盐或游离碱)、沙美特罗(例如作为1-羟基-2-萘甲酸盐)、丙酸氟替卡松或其溶剂合物。其它关注的化合物包括(2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3，4-二醇(例如作为马来酸盐)和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)酯和6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)酯。
在这些化合物中，最好使用二丙酸倍氯米松，特别是其单水合物。也优选使用xinafoate沙美特罗成。
所述药用制剂当然也可以含有两种或两种以上的可以通过肺途径给予的治疗剂的组合。这种组合的实例是丙酸氟替卡松和xinafoate沙美特罗。
按照本发明，用包含至少一种包衣赋形剂的保护层将所述颗粒包衣。当这种包衣赋形剂通过空气途径给予应用时，它必须是生理上可接受的。为了有效地保护所述药物颗粒，它也必须基本上不溶于所述喷射剂。此外，用于制备所述包衣的方法需要包衣赋形剂可溶于用来制备所述制剂的悬浮介质，最好是水性介质。
用覆盖颗粒主要表面的包衣层可以获得有益的包衣效应。为了达到对药物颗粒的最佳保护，包衣层应该覆盖至少约80％、更优选至少约90％的药物颗粒表面。
满足所有这些要求的包衣赋形剂选自单糖、双糖或多糖，诸如甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基羟丙基纤维素或山梨醇。
在这些赋形剂中，最好使用二葡糖苷乳糖和海藻糖两者之一。
所述药物颗粒不仅用上述包衣赋形剂包衣，而且也用至少一种表面活性剂包衣。这种表面活性剂当通过吸入使用时，必须是生理上可接受的。它必须是不溶于(或基本上不溶于)所述液化喷射气体，并不必与其具有亲和性。这种表面活性剂基本上用作药物颗粒在水性包衣介质中的浆料的稳定剂。
可以按照本发明使用的表面活性剂的实例是阴离子表面活性剂，诸如油酸；非离子表面活性剂，诸如山梨糖醇酐三油酸酯，山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、天然卵磷脂、油酰聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰聚氧乙烯(2)醚、月桂酰聚氧乙烯(4)醚、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单蓖麻油酸酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇400或甘油单月桂酸酯；或阳离子表面活性剂，诸如氯化十六烷基吡啶鎓或苯扎氯铵。表面活性剂的其它实例包括合成磷脂，例如二硬脂酰磷脂酰胆碱。
最好使用卵磷脂。
本发明药物颗粒的包衣除含有所述表面活性剂和包衣赋形剂外，还可以可选地包含选自橄榄油、玉米油、棉籽油和向日葵籽油的一种植物油。
可以按照本发明使用的喷射剂为具有足够蒸汽压以使其作为喷射剂起作用的任何可液化氟烃、含氢的氟烃或含氢的含氯氟烃。所述喷射剂必须基本上不是所述包衣药物颗粒(亦即治疗剂、包衣赋形剂和表面活性剂)的溶剂。合适的喷射剂包括例如C1-4氢氯氟烃，诸如CH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2Cl和CClF2CH3；C1-4氢氟烃，诸如CHF2CHF2、CF3CH2F。CHF2-CH3和CF3CHFCF3；和全氟烃，诸如CF3CF3和CF3CF2CF3；或这些的混合物。特别优选喷射剂包括CF3CH2F、CF3CHFCF3和它们的混合物。最好使用氢氟烃或氢氯氟烃型的单个喷射剂，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)(HFA 134a)。
本发明的气溶胶制剂的包衣药物颗粒的大小必须使得它们能够通过吸入给予。一方面，所述颗粒必须足够小，以穿透到肺途径中而不会遇到障碍，而另一方面，它们的大小必须足够大，以在肺中沉积且不会通过呼气而带出。
所述药物颗粒的穿透远至肺支气管和肺泡仅对于平均大小小于10μm、最好小于5μm的颗粒是可能的。
本发明包衣药物颗粒的大小范围最好为0.5μm-10μm，特别是1μm-5μm。
按照本发明的药用组合物也可以含有其它药学上可接受的组分，诸如溶剂或表面活性剂。在本发明的一个优选实施方案中，所述制剂不含除包被在所述药物颗粒上表面活性剂外的表面活性剂且不含助溶剂。
本发明也提供制备药用气溶胶制剂的方法，所述方法包括用至少一种包衣赋形剂和至少一种表面活性剂将药物颗粒包衣，并与所述喷射剂一起包装到加压药筒。
更具体地讲，制备本发明药用气溶胶制剂的方法包括以下阶段：
(a)制备悬浮液，所述悬浮液包含：
-颗粒形式的治疗剂，
-不是所述治疗剂的溶剂的悬浮介质，
-溶于所述悬浮介质的包衣赋形剂，和
-所述表面活性剂；
(b)将得自阶段(a)的所述治疗剂悬浮液喷雾干燥，以便获得用所述赋形剂和所述表面活性剂包衣的药物颗粒；
(c)将阶段(b)中获得的所述包衣药物颗粒悬浮于所述液化喷射气体中。
用于步骤(a)中的治疗剂颗粒的大小也将适于吸入，例如平均大小小于10μm(例如0.5μm-10μm)，最好小于5μm(例如1μm-5um)。
在本发明方法的一个实施方案中，通过将所述赋形剂溶于所述悬浮介质中并将所述表面活性剂分散于所述悬浮介质中，随后将所述药物颗粒分散于如此获得的胶体溶液中，制备以上阶段(a)的悬浮液。
按照本发明方法的另一实施方案，也可以在第一步中，将所述表面活性剂吸附至未包衣的药物颗粒上，随后将颗粒/表面活性剂组合物分散于含有溶解形式的所述包衣赋形剂的悬浮介质中。
用于将所述药物颗粒包衣的悬浮介质必须基本上不是所述治疗剂的溶剂，而是所述包衣赋形剂的良好溶剂。优选的悬浮介质是水。在阶段(a)中制备的悬浮液中的治疗剂的含量可以在很宽范围内变化。其范围一般为1-40％(质量/体积)，最好为5-20％(质量/体积)。
在喷雾干燥之前，悬浮液中包衣赋形剂与治疗剂之比为1-20％(重量)，最好为5-10％(重量)。
在阶段(a)中获得的悬浮液中表面活性剂与治疗剂之比一般为1-20％(重量)，最好为5-10％(重量)。
上述的悬浮液随后在合适的装置中经过喷雾干燥。该干燥的悬浮液以细小的小滴分散于热空气流中，这将它们瞬时转化为小的粉末颗粒。本领域技术人员应知道如何按照生产商的建议并根据需要获得的制品的特性来调节操作参数，诸如到达干燥室的悬浮液的流速、喷嘴大小、入口和出口温度、雾化压力和雾化空气的流速。
使得可以将本发明药物颗粒干燥的合适的喷雾干燥器是Büchi191小型喷雾干燥器(Büchi Company，瑞士)。在这种装置中使得可以由阶段(a)的悬浮液获得有效成分包衣颗粒的雾化物理参数如下：
●入口空气温度：110-170℃
●出口空气温度：70-120℃
●雾化空气流速：400-1000升/小时(最好为400-800升/小时)
●泵速：10-45rpm(最好为10-15rpm)。通常这等于2-10升/
分钟(最好是约3ml/分钟)。
获得的喷雾干燥物质由平均大小为1mm至10μm的颗粒组成，含水量为0.1-5％(重量)。
使得可以将本发明药物颗粒干燥的另一合适的喷雾干燥器是NIRO小型移动式喷雾干燥器。在这种装置中使得可以由阶段(a)的悬浮液获得有效成分包衣颗粒的雾化物理参数如下：
●入口空气温度：100-220℃
●出口空气温度：60-120℃
●雾化空气流速：50-130m3/h
●悬浮液流速：300-5000ml/h。
获得的喷雾干燥物质由平均大小为0.1μm至10μm的颗粒组成，含水量为0.1-5％(重量)。
必要时，通过喷雾干燥获得的颗粒可以经过微粉化或经过能够将颗粒的平均大小降至低于10μm、最好低于5μm的任何其它方法。实际上，喷雾干燥可能导致通过包衣层相互结合的颗粒部分聚集，这种聚集大大增加所述颗粒的表观平均大小。
该步骤的主要目的是打碎这些聚集体。该步骤是可选的，并且其使用当然取决于聚集的存在，换句话说，取决于喷雾干燥后颗粒的大小。
在称为压缩空气粉碎机或气流粉碎机的装置进行微粉化。在这些装置中，所述颗粒由强气流携带到设计的室中，使得所述颗粒在此经受大量撞击。按照本发明，为了获得具有合适大小的包衣药物颗粒，将使这些装置在8×105Pa-14×105Pa的压力、最好是9×105Pa-12×105Pa的压力下操作。
可以用使得可以获得包衣药物颗粒在喷射剂中的均匀悬浮液的任何方法填充药筒。所述药筒可以例如首先填充所述粉末，然后填充喷射剂(“双阶段”)，或者填充所述粉末在喷射剂中的制备的悬浮液(“单阶段”)。
这种填充最好在控制的相对湿度低的氛围下进行，以便限制填充期间所述颗粒的水合。
药筒一般配有一个计量阀，而剂量给药吸入器(MDI)将包括这样一种药筒和阀以及适用于将制剂传递至肺的沟流装置。
所述药筒最好(但不必)贮藏于由大气水分不能透过的膜构成的包装中。包含于这些外面包上外包装膜的药筒中的悬浮液在室温(25℃)下可稳定数月。也可以使用抗水分进入所述药筒的其它装置。
实施例
以下实施例旨在说明本发明，而不具有限制性质。
实施例1
将0.5g乳糖和0.5g卵磷脂于室温下溶于100ml软化水中。获得胶体溶液后，在搅拌下将5g二丙酸倍氯米松单水合物(BDP)作为微粉化颗粒分散于所述水溶液中。如此获得的悬浮液含有5％BDP、0.5％卵磷脂和0.5％乳糖。
然后在Büchi 191小型喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，操作参数如下：
●入口空气温度：160℃
●出口空气温度：105℃
●压缩空气压：9.5×105Pa
●雾化空气流速：1000升/小时
●泵速：15rpm(通常这等于3ml/分钟)。
喷雾干燥的得率为60-70％。
将获得的喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中于9×105Pa压力下微粉化。
微粉化颗粒的ESCA(电子光谱测定化学分析)数据表明，在微粉化后至少90％的颗粒表面被包衣层覆盖。
在置于药筒之前，所述颗粒的特性如下：
平均直径：1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)
含水量：0.6％
在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，通过连续导入微粉化材料，然后引入所述气体，手工填充所述药筒。所用的气体为加压的HFA134a气体。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
如此获得的成品制品于室温(25℃)下可稳定数月。
实施例2
将0.5g海藻糖和0.5g卵磷脂于室温下溶于100ml软化水中。获得胶体溶液后，在搅拌下将5g二丙酸倍氯米松单水合物(BDP)作为微粉化颗粒分散于所述水溶液中。如此获得的悬浮液含有5％BDP、0.5％卵磷脂和0.5％海藻糖。
然后在Büchi 191小型喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，操作参数如下：
●入口空气温度：160℃
●出口空气温度：105℃
●压缩空气压：9.5×105Pa
●雾化空气流速：1000升/小时
●泵速：15rpm(通常这等于3ml/分钟)。
喷雾干燥的得率为60-70％。
将获得的喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中于9×105Pa压力下微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)。在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，通过连续导入微粉化材料，然后引入所述气体，手工填充所述药筒。所用的气体为加压的HFA134a气体。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
实施例3
在研钵中将20g二丙酸倍氯米松单水合物微粉化颗粒与1g卵磷脂一起研磨，直至获得均匀的物理状态混合物。将20g乳糖于室温下溶于100ml软化水中。随后在搅拌下将BDP/卵磷脂物理状态混合物分散于所述乳糖水溶液中。如此获得的悬浮液含有20％BDP、1％卵磷脂和2％乳糖。
然后在Büchi 191小型喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，操作参数如下：
●入口空气温度：145℃
●出口空气温度：110℃
●压缩空气压：6×105Pa
●雾化空气流速：400升/小时
●泵速：15rpm(通常这等于3ml/分钟)。
喷雾干燥的得率为10％。
将获得的喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中于9×105Pa压力下微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的特性如下：
平均直径：1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)
含水量：0.9％
在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，通过连续导入微粉化材料，然后引入所述气体，手工填充所述药筒。所用的气体为加压的HFA134a气体。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
实施例4
将2g乳糖和2g卵磷脂于室温下溶于100ml软化水中。获得胶体溶液后，在搅拌下将20g二丙酸倍氯米松单水合物(BDP)作为微粉化颗粒分散于所述水溶液中。如此获得的悬浮液含有20％BDP、2％卵磷脂和2％乳糖。
然后在Büchi 191小型喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，操作参数如下：
●入口空气温度：150℃
●出口空气温度：100℃
●压缩空气压：6×105Pa
●雾化空气流速：400升/小时
●泵速：15rpm(通常这等于3ml/分钟)。
喷雾干燥的得率为50-60％。
将获得的喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中于9×105Pa压力下微粉化。
微粉化颗粒的ESCA数据表明，在微粉化后仍有至少90％的颗粒表面被包衣层覆盖。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)。在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，通过连续导入微粉化材料，然后引入所述气体，手工填充所述药筒。所用的气体为加压的HFA134a气体。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
实施例5
将2g卵磷脂于室温下溶于100ml软化水中。将20g二丙酸倍氯米松单水合物与2g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。
然后在Büchi 191小型喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，操作参数如实施例4中所述。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)。在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，通过连续导入微粉化材料，然后引入加压的HFA134a气体，手工填充所述药筒。。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
用分析如下的组合物制备药筒：
对于250μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 40mg
卵磷脂： 4mg
乳糖： 4mg
HFA134a：11.952g
对于100μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 16mg
卵磷脂： 1.6mg
乳糖： 1.6mg
HFA134a：11.981g
对于50μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 8mg
卵磷脂： 0.8mg
乳糖： 0.8mg
HFA134a：11.990g
实施例6
将15g卵磷脂于室温(20±2℃)下溶于100ml软化水中。将150g二丙酸倍氯米松单水合物与15g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。
然后在NIRO小型移动式喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，采用以下参数：
●入口空气温度：160℃
●出口空气温度：93℃
●压缩空气压(旋转式雾化器)：6×105Pa(32 000rpm)
●雾化空气流速：100m3/h
●泵速：353ml/小时。
喷雾干燥的得率为50-90％。粉末的含水量为0.5-1％(m/m)。
在微粉化之前所述颗粒的平均直径为23.6μm。
将喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)。
在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，采用充填器诸如Pamasol***自动填充所述药筒。连续导入微粉化材料并与HFA134a混合，然后仅用加压的HFA134a气体清洁药筒阀。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
将药筒包裹，组合物分析给出以下结果：
对于250μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 40mg
卵磷脂： 4mg
乳糖： 4mg
HFA134a：11.952g
对于100μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 16mg
卵磷脂： 1.6mg
乳糖： 1.6mg
HFA134a：11.981g
对于50μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 8mg
卵磷脂： 0.8mg
乳糖： 0.8mg
HFA134a：11.990g
实施例7
将22.5g卵磷脂于室温(20±2℃)下溶于1500ml软化水中。将225g二丙酸倍氯米松单水合物与22.5g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。
然后在NIRO小型移动式喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，采用以下参数：
●入口空气温度：160℃
●出口空气温度：87-90℃
●压缩空气压(旋转式雾化器)：6.5×105Pa
●雾化空气流速：100m3/h
●泵速：353ml/小时。
喷雾干燥的得率为50-90％。粉末的含水量为0.5-1％(m/m)。
在微粉化之前所述颗粒的平均直径为19μm。
实施例8
将22.5g卵磷脂于室温(20±2℃)下溶于1500ml软化水中。将225g二丙酸倍氯米松单水合物与22.5g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。
然后在NIRO小型移动式喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，采用以下参数：
●入口空气温度：160℃
●出口空气温度：91-92℃
●压缩空气压(旋转式雾化器)：6.5×105Pa
●雾化空气流速：100m3/h
●泵速：353ml/小时。
喷雾干燥的得率为50-90％。粉末的含水量为0.5-1％(m/m)。
在微粉化之前所述颗粒的平均直径为25.3μm。
将喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)。
实施例9
将30g卵磷脂于室温(20±2℃)下溶于2000ml软化水中。将300g二丙酸倍氯米松单水合物与30g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。
然后在NIRO小型移动式喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，采用以下参数：
●入口空气温度：160℃
●出口空气温度：93-94℃
●压缩空气压(旋转式雾化器)：6.5×105Pa
●雾化空气流速：100m3/h
●泵速：480ml/小时。
喷雾干燥的得率为50-90％。粉末的含水量为0.4-1％(m/m)。
在微粉化之前所述颗粒的平均直径为21.4μm。
将喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.7μm(100％的颗粒大小小于5μm)。
在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，采用充填器诸如Pamasol***自动填充所述药筒。连续导入微粉化材料并与HFA134a混合，然后仅用加压的HFA134a气体清洁药筒阀。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
将药筒包裹，组合物分析给出以下结果：
对于250μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 40mg
卵磷脂： 4mg
乳糖： 4mg
HFA134a：11.952g
对于100μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 16mg
卵磷脂： 1.6mg
乳糖： 1.6mg
HFA134a：11.981g
对于50μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 8mg
卵磷脂： 0.8mg
乳糖： 0.8mg
HFA134a：11.990g
实施例10
将30g卵磷脂于室温(20±2℃)下溶于2000ml软化水中。将300g二丙酸倍氯米松单水合物与30g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。
然后在NIRO小型移动式喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，采用以下参数：
●入口空气温度：160℃
●出口空气温度：88-94℃
●压缩空气压(旋转式雾化器)：6.5×105Pa
●雾化空气流速：100m3/h
●泵速：480ml/小时。
喷雾干燥的得率为80-90％。在微粉化之前所述颗粒的平均直径为12.5μm。
将喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)。
实施例11
将15g卵磷脂于室温(20±2℃)下溶于1000ml软化水中。将150g二丙酸倍氯米松单水合物与15g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。
然后在NIRO小型移动式喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，采用以下参数：
●入口空气温度：200℃
●出口空气温度：88-94℃
●压缩空气压(两个流体喷嘴的雾化器)：4×105Pa
●雾化空气流速：100m3/h
●泵速：480ml/小时。
喷雾干燥的得率为50-90％。
将喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)。
在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，通过连续导入微粉化材料，然后引入加压的HFA134a气体，手工填充所述药筒。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
将药筒包裹，组合物分析给出以下结果：
对于250μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 40mg
卵磷脂： 4mg
乳糖： 4mg
HFA134a：11.952g
实施例12
将30g卵磷脂于室温(20±2℃)下溶于2000ml软化水中。将150g二丙酸倍氯米松单水合物与30g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。
然后在NIRO小型移动式喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，采用以下参数：
●入口空气温度：150℃
●出口空气温度：83-90℃
●压缩空气压(两个流体喷嘴的雾化器)：6×105Pa
●雾化空气流速：100m3/h
●泵速：1.41kg/h。
喷雾干燥的得率为50-90％。
将喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)。
在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，通过连续导入微粉化材料，然后引入加压的HFA134a气体，手工填充所述药筒。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
将药筒包裹，组合物分析给出以下结果：
对于250μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 40mg
卵磷脂： 4mg
乳糖： 4mg
HFA134a：11.952g
实施例13
将30g卵磷脂于室温(20±2℃)下溶于2000ml软化水中。将300g二丙酸倍氯米松单水合物与30g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。
然后在NIRO小型移动式喷雾干燥器中将该悬浮液喷雾干燥，采用以下参数：
●入口空气温度：170℃
●出口空气温度：83-90℃
●压缩空气压(两个流体喷嘴的雾化器)：6×105Pa
●雾化空气流速：100m3/h
●泵速：2.33kg/h。
喷雾干燥的得率为50-90％。
将喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径为1.5μm(100％的颗粒大小小于5μm)。
在控制氛围的室(20±2℃，相对湿度低于15％)中，通过连续导入微粉化材料，然后引入加压的HFA134a气体，手工填充所述药筒。
药筒用不可透过大气水分的膜包裹。
将药筒包裹，组合物分析给出以下结果：
对于250μg/剂制品(63μl计量阀)：
BDP： 40mg
卵磷脂： 4mg
乳糖： 4mg
HFA134a：11.952g
实施例14
将2g卵磷脂于室温(20±2℃)下溶于200ml软化水中。将10gxinafoate沙美特罗作为微粉化颗粒与2g乳糖预混合，将掺混料在搅拌下分散于所述卵磷脂水溶液中。如此获得的悬浮液含有5％xinfoate沙美特罗、1％卵磷脂和1％乳糖。
然后在Büchi 191小型喷雾干燥器将该悬浮液喷雾干燥，采用以下参数：
●入口空气温度：105℃
●出口空气温度：58℃
●压缩空气压：7×105Pa
●雾化空气流速：800NI/h
●干燥空气流速：28m3/h
●进料流速：5ml/h。
喷雾干燥的得率应为约70％。粉末的含水量应低于0.5％(m/m)。
在微粉化之前所述颗粒的平均直径应为2-5μm。
将获得的喷雾干燥材料在气流粉碎机(MCC 50，JET Pharma S.A)中于8×105Pa压力下微粉化。
在置于药筒之前，所述颗粒的平均直径应为约1.5μm。
通过连续导入微粉化材料，然后引入加压的HFA 134a气体，手工填充所述药筒。
Claims (37)
1.药用气溶胶制剂，其特征在于包含：
(A)一种治疗剂，为(B)悬浮液中的用至少一种选自乳糖和海藻糖的包衣赋形剂和至少一种表面活性剂包衣的颗粒形式，
(B)液化喷射气体，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和它们的混合物。
2.根据权利要求1的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述药物为可以通过肺途径给予且不溶于用于制备所述制剂的悬浮介质的治疗剂。
3.根据权利要求2的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述治疗剂选自：二丙酸倍氯米松、作为硫酸盐或游离碱的沙丁胺醇、作为1-羟基-2-萘甲酸盐的沙美特罗、丙酸氟替卡松或其溶剂合物。
4.根据权利要求3的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述治疗剂为二丙酸倍氯米松或其溶剂合物。
5.根据权利要求3的药用气溶胶制剂，其特征在于，它可以含有两种或两种以上治疗剂的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述表面活性剂为可以通过肺途径给予的表面活性剂，选自非离子、阴离子和阳离子表面活性剂。
7.根据权利要求6的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自：油酸、山梨糖醇酐三油酸酯，山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、天然卵磷脂、油酰聚氧乙烯(2)醚、硬脂酰聚氧乙烯(2)醚、月桂酰聚氧乙烯(4)醚、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、合成卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢糠酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单蓖麻油酸酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇400、甘油单月桂酸酯、氯化十六烷基吡啶鎓或苯扎氯铵。
8.根据权利要求7的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述表面活性剂为卵磷脂。
9.根据权利要求1的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述药物颗粒还用一种植物油包衣。
10.根据权利要求9的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述植物油选自橄榄油、玉米油、棉籽油和向日葵籽油。
11.根据权利要求1的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述喷射剂为1，1，1，2-四氟乙烷。
12.根据权利要求1的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述包衣药物颗粒的平均大小范围为0.5-10μm。
13.根据权利要求12的药用气溶胶制剂，其特征在于，所述包衣药物颗粒的平均大小范围为1-5μm。
14.根据权利要求1的药用气溶胶制剂，其特征在于，它除含有组分(A)和(B)外，还含有另外的除包衣于所述药物颗粒上的组分以外的组分。
15.根据权利要求1的药用气溶胶制剂，其特征在于，它不含有所述药物颗粒(A)和所述喷射剂(B)以外的组分。
16.制备根据权利要求1-15中任一项的药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下阶段：
(a)制备悬浮液，所述悬浮液包含：
-颗粒形式的所述治疗剂，
-不是所述治疗剂的溶剂的悬浮介质，
-溶于所述悬浮介质的所述包衣赋形剂，和
-所述表面活性剂；
(b)将得自阶段(a)的所述有效成分悬浮液喷雾干燥，以便获得用所述赋形剂和所述表面活性剂包衣的药物颗粒；
(c)将阶段(b)中获得的所述包衣药物颗粒悬浮于所述液化喷射气体中。
17.根据权利要求16的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述方法包括另一个阶段，即在悬浮于所述喷射剂之前减小通过喷雾干燥获得的包衣颗粒的大小。
18.根据权利要求16或17的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述包衣药物颗粒的平均大小范围为0.5-10μm。
19.根据权利要求18的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述包衣药物颗粒的平均大小范围为1-5μm。
20.根据权利要求16的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述悬浮介质为不是所述药物的溶剂而是所述包衣赋形剂的溶剂的介质。
21.根据权利要求20的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述悬浮介质为水。
22.根据权利要求16的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述悬浮液的制备阶段-阶段(a)-包括直接将所述药物颗粒悬浮于含有溶解的包衣赋形剂和所述表面活性剂的所述悬浮介质中。
23.根据权利要求16的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述悬浮液的制备阶段-阶段(a)-包括两个连续的阶段，包括：
(i)将所述表面活性剂再吸附至所述药物颗粒，然后
(ii)将携带所述表面活性剂的所述药物颗粒悬浮于含有溶解形式的所述包衣赋形剂的所述悬浮介质中。
24.根据权利要求16的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，在阶段(a)中获得的所述悬浮液中治疗剂的含量范围为1-40％(质量/体积)。
25.根据权利要求24的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述悬浮液中治疗剂的含量范围为5-20％(质量/体积)。
26.根据权利要求16的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，阶段(a)的所述悬浮液中所述表面活性剂/药物之比范围为1-20％(重量)。
27.根据权利要求26的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述表面活性剂/药物之比范围为5-10％(重量)。
28.根据权利要求16的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，阶段(a)的所述悬浮液中所述包衣赋形剂/药物之比范围为1-20％(重量)。
29.根据权利要求28的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述包衣赋形剂/药物之比范围为5-10％(重量)。
30.根据权利要求16的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述方法包括按顺序用喷雾干燥或微粉化后获得的所述药物颗粒、然后用所述喷射剂充填药筒。
31.根据权利要求16-30中任一项的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述方法包括通过导入所述包衣颗粒在所述喷射剂中的悬浮液在单一步骤中充填药筒，其中所述包衣颗粒通过喷雾干燥或微粉化后获得。
32.根据权利要求16-30中任一项的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，所述方法包括首先通过导入通过喷雾干燥或微粉化后获得的所述包衣颗粒，然后引入所述喷射剂，来充填药筒。
33.根据权利要求30的制备药用气溶胶制剂的方法，其特征在于，它包括用不可透过大气水分的膜包裹充填的药筒。
34.药用有效成分颗粒，适于联合喷射气体用于按照权利要求1-15中任一项的药用气溶胶制剂中；其特征在于，所述颗粒包含用至少一种包衣赋形剂和至少一种表面活性剂包衣的治疗剂。
35.可用包括以下阶段的方法获得的药用有效成分颗粒，所述方法包括：
(a)制备悬浮液，所述悬浮液包含：
-颗粒形式的所述治疗剂，该治疗剂是二丙酸倍氯米松或其溶剂合物，
-不是所述治疗剂的溶剂的悬浮介质，该悬浮介质是水，
-溶于所述悬浮介质的选自乳糖的至少一种包衣赋形剂，和
-所述表面活性剂，该表面活性剂是卵磷脂；和
(b)将得自阶段(a)的所述有效成分悬浮液喷雾干燥，以便获得用所述赋形剂和所述表面活性剂包衣的药物颗粒。
36.含有根据权利要求1-15中任一项的药用气溶胶制剂的药筒。
37.根据权利要求36的用不可透过大气水分的膜包裹的药筒。
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