BRPI0413922B1 - xantinas de 8-heteroarila substituída - Google Patents
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Abstract
"xantinas de 8-heteroarila substituída". a presente invenção fornece compostos e composições farmacêuticas que são antagonistas seletivos de receptores de adenosina a~ 2b~ (ars). estes compostos e composições são úteis como agentes farmacêuticos.
Description
(54) Título: XANTINAS DE 8-HETEROARILA SUBSTITUÍDA (51) Int.CI.: C07D 473/06; C07D 519/00; C07D 473/08; A61K 31/519; A61K 31/522; A61P 11/06 (30) Prioridade Unionista: 25/08/2003 US 60/497,875 (73) Titular(es): DOGWOOD PHARMACEUTICALS, INC.
(72) Inventor(es): GUOQUAN WANG; JAYSON M. RIEGER; ROBERT D. THOMPSON (85) Data do Início da Fase Nacional: 24/02/2006
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
8-HETEROARILA XANTINAS SUBSTITUÍDA.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos e composições far5 macêuticas que são antagonistas seletivos de receptores de adenosina A2b (ARS). Estes compostos e composições são úteis como agentes farmacêuticos.
Antecedentes da Invenção
A alquilxantina teofilina (composto A), um antagonista de adeno10 sina fraco não seletivo
(Veja Linden, J., e outros, Cardiovascular Bioíogy of Purines, eds. G. Burnstock, e outros, 1998, páginas 1-20) é terapeuticamente útil para o tratamento de asma. Entretanto, seu emprego é associado com efeitos colaterais desagradáveis, tal como insônia e diurese, Em anos recentes, o emprego de teo15 filina como um broncodilatador, para alívio da asma, foi suplantado por drogas de outras classes, isto é, agonistas p2-adrenérgicos seletivos, corticosteróides, e recentemente antagonistas de leucotrieno. Estes compostos também têm limitações, deste modo, o desenvolvimento de uma droga do tipo teofilina com efeitos colaterais reduzidos ainda é desejável.
Foi reconhecido que teofilina e sua cafeína análoga intimamente relacionada bloqueiam adenosina endógena agindo como um modulador local de receptores de adenosina no cérebro e outros órgãos em doses terapeuticamente úteis. A adenosina ativa quatro subtipos de receptores de adenosina acoplados a proteína G (ARs), Ai/A2a/A2B/A3. Emprofilina, (com25 posto B), é outro exemplo de uma xantina
Β a qual tem sido relatado bloquear receptores de adenosina A2B θ θ empregada para tratar asma. Entretanto, este composto somente bloqueia fracamente receptores de adenosina Ai, A2a θ A3. Foi mostrado também por LaNoue e outros (Patente U.S. N° 6.060.481) que antagonistas de adenosina A2B seletivos são úteis para melhorar a sensibilidade à insulina em um paciente.
Tem sido relatado que concentrações terapêuticas de teofilina ou emprofiüna bloqueiam receptores de A2B humana, e foi proposto que antagonistas seletivos para este subtipo podem ter emprego potencial como agentes antiasmáticos. (Veja Feoktistov, I., e outros, Pharmacoí Rev. 1997, 49, 381-402; e Robeva, A.S., e outros, Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252). Emprofitina tem um valor de Kj relatado de 7 μΜ e é um pouco seletivo em ligação para ARs A2B humana. (Veja Robeva, A.S., e outros, Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252 e Linden, J., e outros, Mol. Pharmacoí. 1999, 56, 705713). ARs A2B são expressos em alguns mastócitos, tal como a linhagem BR de células de mastocitoma caninas, que parecem ser responsáveis pela ativação de mobilização de Ca2+ aguda e desgranulação. (Veja Auchampach, J.A., e outros, Mol. Pharmacoí. 1997, 52, 846-860 e Forsyth, P., e outros, Inflamm. Res. 1999, 48, 301-307). ARs A2B também ativam mobilização de Ca2+, e participam de uma liberação de IL8 prolongada de mastócitos HMC-1 humanos. Outras funções associadas com o AR A2B são o controle de desenvolvimento celular e expressão de gene, (Veja Neary, J., e outros, Trends Neurosci. 1996, 19, 13-18) vasodilatação endotelial-dependente (Veja Martin, P.L., e outros, J. Pharmacoí. Exp. Ther. 1993, 265, 248-253), e secreção de fluido de epitélios intestinais. (Veja Strohmeier, G.R., e outros, J. Biol. Chem. 1995, 270, 2387-2394). Adenosina através de ARs A2B tem também sido relatado estimular permeabilidade de cloreto em células expressando o regulador de transporte de fibrose cística. (Veja Clancy, J.P., e outros, Am. J.
Physiol. 1999, 276, C361-C369).
Recentemente Linden e outros (Patente U.S. N° 6.545.002) descreveram um novo grupo de compostos e composições farmacêuticas que são antagonistas seletivos de receptores de adenosina A2B (ARs).
Embora sondas seletivas de subtipo de receptor de adenosina estejam disponíveis para os ARs Ai, A2A, e A3, somente poucos antagonistas seletivos e nenhum agonista seletivo é conhecido para o receptor de A2B. Por esse motivo, uma necessidade contínua existe para compostos que sejam antagonistas de receptor de A2B seletivos.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece compostos que agem como antagonistas de receptores de adenosina A2b- Desta maneira, a presente invenção fornece um composto de fórmula I:
na qual:
R é hidrogênio, (CrC5)alquila, halo(Ci-C8)alquila, (C3-C5)alquenila, ou (C3-C5)alquinila;
R1 e R2 são independentemente hidrogênio, (CrC8)alquila, (C3C8)alquenila, (C3-C8)alquinila, (CrC8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila, (C3C8)cicloalquil(Ci-C8)alquil-, (C4-Cw)heterociclo, (C4-Cio)heterociclo(CiC8)alquil-, (C6-Cio)arila, (C6-C10)anl(Ci-C8)alquÍl-, (C5_C10)heteroarila, ou (C5. C10)heteroaril(CrC8)alquil-;
X é um anel de heteroarila de 5 a 10 membros tendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente interrompido por 1,2, ou 3 grupos de não-peróxido óxi (-O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) ou amina -N(R9)-;
Z é -OR3, -SR3, halo, -S(O)m-NR4R5, -NR4R5, ou (C4-C10)heterociclo onde o heterociclo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (Cr
C8)alquila, (Ce-Cio)arila, -0(C6-Cio)anla, hidróxi(CrC8)alquila, RbRcN(CiC8)alquila, halo(CrC8)alquila, -NRbRc, -C(O)R3, -COOR3, e -C(O)NRbRc; cada Z1 é independentemente (Ci-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2C8)alquinila, -OR6, -SR6, halo, R6O(Ci-Cs)alquila, R7R8N(CrC8)alquila, haloíCrCeJalquila, -NR7R8, R7R8N(Ci-C8)alquila, -C(O)R6, -COOR6, e C(O)NR7R8;
R3 é (Ci-C8)alquila, (C3-C8)alquenila, (C3-C8)alquinila, (C6-Cio)arila, (C6Cw)aril(CrC8)alquii-, (C5-Cio)heteroarila, (Cs-CioJheteroariKCrCeJalquil-, C(O)R6, ou -C(O)NR7R8;
R4 e R5 são independente mente hidrogênio, (Ci-C8)alquila, (C3C8)alquenila, (C3-C8)atquinila, (CvC8)alcóxi, (C3-C8)cictoalquila, (C3C8)cicloalquil(Ci-C8)alquil-, (C6~Ci8)policicloalquila, (C6-Ci8)policicloalquil(C-iC8)alquil-, (C3O10)heterociclo, (C3-Cio)heterociclo(Ci-C8)alquil-, -NR7R8, (ΟθCio)arila, (C6-Cio)aril(Ci-C8)alquil-, (C5-C10)heteroarila, (C5-Cio)heteroaril(CiC8)alquil-, -(C2-C4-Y)q-(CH2)2-4-X1, -C(O)R6, -CO2R6, -C(O)NR7R8, ou -S(O)2NR7R8; ou R4 e R5 juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel mono-, bicíclico ou aromático, saturado ou parcialmente insaturado tendo 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de anel e opcionalmente compreendendo 1,2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de não-peróxido óxi (-O-), tio (-S-), sulfiníla (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) e amina -N(R9)- no anel, onde o anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SR3, (C6-C10)arila, -O(C6Cw)arila, hidróxi(Ci-C8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, NRbRc, -C(O)R\ -COOR3, e -C(O)NRbRc;
X1 é -OR6, -C(O)R6, -CO2R6, ou -NR7R8; e Y é óxi (-O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) e amina -N(R9)-;
onde os grupos de alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila, heterociclo, ou heteroarila de grupos de R1, R2, R3, R4 e R5 são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SR3, (C6-Cio)arila, -O(C6-C10)arÍla, hidróxi(Cr C8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, COOR3, e -C(O)NRbRc;
onde R6 é hidrogênio, (CrC8)alquila, R3O(Ci-C8)alquila, RbRcN(CiCô)alquila, halo(C-]-C8)alquila, (C3Ow)heterociclo, (C3-Cio)heterociclo(C-iC8)alquil-, (C6-Ci0)arila, (Ce-CwJariKCi-CsJalquil-, (C4-Cio)heteroarila, (C4. Cio)heteroaril(Ci-C8)alqutt-; onde o heterociclo, heteroarila ou arila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, -0(C6-Cio)arila, hidróxi(Ci-C8)alquila, RbRcN(CrC8)alquila, halo(C-t-C8)alquila, -NRbRc, C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc;
onde R7, R8 e R9 são independentemente hidrogênio, (Ci-C8)alquila, RaO(CrC8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, (C3_ Cio)heterociclo, (C6-C10)arila, (C6“Ci0)aril(C1-C8)alquil-, (C4-C10)heteroarila; COORa, -C(O)Ra, ou -C(O)NRbRc onde o heterociclo, heteroarila ou arila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (Ce-Ciojarila, -O(CeCi0)arila, hidróxi(Ci-C8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, haloíCrCsJalquila, NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc; ou R7 e R8 juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel mono-, bicíclico ou aromático, saturado ou parcialmente insaturado tendo 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de anel opcionalmente anel tendo de 4 a oito átomos de anel e opcionalmente compreendendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de não-peróxido óxi (O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) ou amina -N(Rb)- no anel;
Ra é hidrogênio, ou (CrC6)alquila; Rb e Rc são cada qual independentemente hidrogênio, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila, (CiC6)alquiltio, (C6-Cio)arila, (Ce-C^arilíCrCyalquil-, heteroarila, ou heteroaril(Ci-C6)alquil-; ou Rb e Rc juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de pirrolidila , piperidila, piperazinila, azepinila, diazepinila, morfolinila, ou tiomorfolinila;
onde n é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; m é 1, ou 2; e q é 1, 2, 3, ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também fornece sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I). A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com diluente ou por-
tador farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a invenção fornece um método terapêutico para prevenção de um sintoma ou condição patológica em um mamífero, tal como um ser humano, onde a atividade, isto é, superatividade, de receptores de adenosina A2B está implicada em um ou mais sintomas da patologia e o antagonismo (isto é, bloqueio) de sua atividade é desejado para melhorar os referidos sintomas. Tais doenças ou condições incluem, mas não estão limitadas a, asma, alergias, doenças alérgicas (por exemplo rinite alérgica e sinusite), doenças auto-imunes (por exemplo lúpus), doenças diarréicas, resistência à insulina, diabetes, prevenção de desgranulação de mastócito associada com lesões de reperfusão/isquemia, ataque do coração, inibição de angiogênese em tecidos neoplásicos, e inibição de angiogênese em retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico. A invenção também inclui um método para tratamento de asma, doenças diarréicas, resistência à insulina, diabetes, inibição de angiogênese em tecidos neoplásicos, e inibição de angiogênese em retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico em um mamífero, (por exemplo, um ser humano) compreendendo administrar ao mamífero com necessidade de tal terapia, uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I ou sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) deste.
A invenção fornece um composto de fórmula I para emprego em terapia médica, de preferência para emprego em tratamento de doenças ou condições associadas com ativação ou atividade de receptor de A2B deletéria, incluindo asma, doenças diarréicas, resistência à insulina, diabetes, lesão de reperfusão/ isquêmica, inibição de angiogênese em tecidos neoplásicos, e inibição de angiogênese em retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico.
A invenção também fornece o emprego de um composto de fórmula I para a produção de um medicamento para o tratamento de um sintoma ou condição patológica em um mamífero, tal como um ser humano, a qual está associada com ativação ou atividade de receptor de A2B deletéria, incluindo as doenças ou patologias acima referidas.
A invenção também inclui um método compreendendo contatar um composto de fórmula I, opcionalmente tendo um isótopo radioativo (radionuclídeo), tal como, por exemplo, trítio, iodo radioativo (por exemplo, 125l para ensaios de ligação ou 123l para Imageamento Espectral) e outros mais, com sítios de receptor de adenosina A2b alvos compreendendo os referidos receptores, in vivo ou in vitro, a fim de ligar-se aos referidos receptores. Membranas celulares compreendendo sítios de receptor de adenosina A2b ligados podem ser empregadas para medir a seletividade de compostos de teste para subtipos de receptor de adenosina ou podem ser empregadas como uma ferramenta para identificar agentes terapêuticos potenciais para o tratamento de doenças ou condições associadas com mediação de receptor de A2b, contatando-se os referidos agentes com os referidos radioligandos e receptores, e medindo-se o nível de deslocamento do radioligando e/ou ligação do agente.
Descrição Detalhada da Invenção
As requerentes descobriram que compostos da invenção tendo fórmula l, podem ser úteis para o tratamento de doenças ou condições associadas com ativação ou atividade de receptor de A2B deletéria.
As seguintes definições são empregadas, a menos que de outra forma descrito: halo é flúor, cloro, bromo, ou iodo. Alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, etc. denotam ambos os grupos lineares e ramificados; porém a referência a um radical individual tal como propila abrange somente o radical de cadeia livre, um isômero de cadeia ramificada tal como isopropila sendo especificamente referido. Quando alquila pode ser parcialmente insaturada, a cadeia de alquila pode compreender uma ou mais (por exemplo 1,2, 3, ou 4) ligações duplas ou triplas na cadeia.
Arila denota um radical de fenila ou um radical carbocíclico bícíclico orto-fundido tendo cerca de nove a dez átomos de anel nos quais pelo menos um anel é aromático.
Arilalquila ou (C6-Ci0)aril(CrC8)alquil- refere-se a um grupo da fórmula aril(Ci.C8)alqutl-, onde arila e (CrC8)aiquila são tais como definidos aqui.
Heterociclo” abrange um radical cíclico unido ou ligado através de um átomo de anel de nitrogênio ou carbono de um sistema de anel, saturado ou não saturado, monocíclico, bicíclico fundido, ou bicíclico em ponte contendo 5 a 10 átomos de anel e de preferência de 5 a 6 átomos de anel, consistindo em carbono e um, dois, três ou quatro heteroátomos cada qual selecionado do grupo consistindo em grupos de não-peróxido óxi (-O-), tio (S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-), amina -N(R9)-, ou -N=, onde R9 é tal como definido aqui, e opcionalmente contendo 1 a 3 ligações duplas (por exemplo, -CH=CH- ou -CH=N-). Heterociclo inclui, por exemplo, tetrahidrofurila, dihidrofurila, tetrahidroimidazolila, azanorbornila, pirrolidila, piperidila, piperizila, morfolinila, azepinila, 1,3-diazepinila, 1,3-benzodiazepinila, 1,4diazepinila, 1,4-benzodiazepinila, 1,5-diazepinila, 1,5-benzodiazepino e outros mais.
Heteroarila abrange um radical ligado por meio de um átomo de anel de um anel monocíclico aromático contendo 5 a 10 átomos de anel, e de preferência de 5 a 6 átomos de anel, consistindo em carbono e um, dois, três ou quatro heteroátomos cada qual selecionado do grupo consistindo em grupos de não-peróxido óxi (-O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (S(O)2-) ou amina (-N(R9)-), onde R9 é tal como definido aqui. Grupos de heteroarila preferidos incluem imidazolila, triazolila, triazinila, oxazoíla, isoxazoíla, tiazolila, isotiazoíla, tiodiazolila, pirrolíla, pirazintla, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, índolila, isoquinolila, quinolila e outros mais.
Como é reconhecido por alguém versado na técnica, o anel de imidazol dos compostos da presente invenção pode existir em formas tautoméricas ou como tautômeros, e por conseguinte estão também incluídas no escopo da invenção. Os isômeros tautoméricos são representados como as estruturas (la) e (Ib):
é entendido para os propósitos do presente pedido que os tautômeros (Ia) e (Ib) são também pretendidos. Similarmente, referindo-se ao composto (Ia), é entendido para os propósitos do presente pedido que os tautômeros (I) e (Ib) são também pretendidos. O mesmo é verdadeiro para referências ao tautômero (Ib).
Opcional'' ou opcionalmente significa que o evento ou condição subseqüentemente descrita pode mas não necessita ocorrer e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou condição ocorre e exemplos nos quais não ocorre. Por exemplo, opcionalmente substituído significa que o substituinte designado pode estar presente mas não necessita estar presente, e descrição inclui situações onde o substituinte designado é incluído e situações onde o substituinte designado não é incluído.
Os termos incluem, por exemplo, tal como, e outros mais são empregados ilustrativa mente e não são pretendidos para limitar a presente invenção.
Os artigos indefinidos um e uma significam pelo menos um ou um ou mais quando empregados neste pedido, incluindo as reivindicações, a menos que especificamente indicado de outra forma.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que compostos da invenção tendo um centro quiral possam existir e sejam isolados em formas opticamente ativas, e racêmicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica, ou estereoisomérica, ou misturas destas, de um composto da invenção que possui as propriedades úteis descritas aqui, sendo bem-conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica através de técnicas de recristalização, por síntese de materiais de partida opticamente ativos, por síntese quiral, ou por separação cromatográfica empregando-se uma fase estacionária quiral) e como determinar, por exemplo, atividade antitumor, atividade herbicida, ou outra atividade terapêutica empregando-se os testes padrão descritos aqui, ou empregando-se outros testes similares que são bem-conhecidos na técnica.
Valores específicos e preferidos listados abaixo para radicais, substituintes, e faixas, são para ilustração apenas; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de faixas definidas para os radicais e substituintes.
Especificamente, (CrC8)alquila pode ser metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ferf-butila, n-pentila, isopentila, 3pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila ou a (C3-C8)alquila ramificada; (C2C8)alquenila pode ser vinila, 1-propenila, 2-propenila (alila), 1-butenila, 2butenila, 3-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-hexenila, 2hexenila, 3-hexenila, 1-heptenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 1-octenila, 2octenila, 3-octenila, 4-octenila ou a (C3-C8)alquentla ramificada; (C3C8)alquenila pode ser 2-propenila (alila), 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 2octenila, 3-octenila, 4-octenila, ou a (C3-C8)alquenila ramificada; (C2C8)alquinila pode ser etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargil), 1-butinila, 2butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila,
3- hexinila, 1-heptinila, 2-heptinila, 3-heptinila, 1-octinila, 2-octinila, 3-octinila,
4- octinila, ou a (C3-C8)alquinila ramificada; (C3-C8)alquinila pode ser 2propinila (propargil), 2-butiniia, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila,
1- hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 1-heptinila, 2-heptinila, 3-heptinila, 1octinila, 2-octinila, 3-octinila, 4-octinila, ou a (C3-C8)alquinila ramificada; (C1C8)alcóxi pode ser metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, ferc-butóxi, pentóxi, 3-pentóxi, n-hexilóxi, n-heptilóxi, n-octilóxi, ou 0 (C3-C8)alcóxi ramificado; halo(Ci-C8)alquiIa pode ser iodometila, bromometila, clorometila, fluorometila, trifluorometila, 2-cloroetila, 2-bromoetila,
2- fluoroetila, 3-fluoropropila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, ou a halo(C3-C8)alquila ramificada; (C3-C8)cicloalquila pode ser ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ou ciclooctila; (C3-C8)cicloalquÍI(CiC8)alquil- pode ser ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclobutiletila, 2-ciclopentiletila ou 2ciclohexiletila; (C6-Cio)arila pode ser fenila, indenila ou naftila; heterociclo pode ser tetrahidrofurila, dihidrofurila, tetrahidroimidazolila, azanorbornila,
pirrolidila, piperidila, piperizila, morfolinila, azepinila, 1,3-diazepinila, 1,3benzodiazepinila, 1,4-diazepinila, 1,4-benzodiazepinila, 1,5-diazepinila, ou 1,5-benzodiazepino.
Arilalquila pode ser feniletila, benzila, 2-fenilpropila, 3fenilpropila, 2-naftilmetila ou 3-naftilmetila; e heteroarila pode ser imidazolila, triazolila, triazinila, oxazoíla, isoxazoíla, tiazoiila, isotiazoíla, pirrolila, pirazinila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, indolila, isoquinolila, quinolila, ou um óxido destes.
Os grupos de (Ci-Cgjalquila podem ser metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, e octila; grupos de alquenila são etenila, propenila, butenila, pentenila, e hexenila.
Grupos de cicloalquila específicos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclohexila.
Grupos de cicloalquilalquila específicos são ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopropiletila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, 2ciclopentiletila, e 2-ciclohexiletila.
Grupos de arila específicos são fenila, indenila ou naftila.
Grupos de arilalquila específicos são benzila e 2-feniletila.
Grupos de haloalquila específicos são bromoetila, cloroetila, fluoroetila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila ou 3-fluoropropila.
Um valor específico para R é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, n-butila, i-butila ou halo(Ci-C4)alquila.
Outro valor específico para R é hidrogênio, metila, etila, -CH2CH2-CI, -CH2-CH2-Br, ou -CH2-CH2-CH2-F.
Outro valor específico para R é hidrogênio.
Um valor específico para R1 é hidrogênio, (C-i-C4)alquila, (C3C4)alquenila, (C3-C4)alquinila, fenila, ou fenil(Ci-C4)alquila.
Outro valor específico para R1 é (C3-C6)cicloalquila e (C3C6)cicioalquil(Ci-C4)alquil-.
Outro valor específico para R1 é ciclopropila ou ciclopropilmetila.
Outro valor específico para R1 é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, n-butila, i-butila, fenila, fenetila, ou benzila.
Outro valor específico para R1 é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ou (metoxifenil)etila.
Outro valor específico para R1 é etila, n-propila ou alila.
Um valor específico para R2 é hidrogênio, (Ci-C4)alquila, (C3C4)alquenila, (C3-C4)alquinila, fenila, ou fenil(Ci-C4)alquila.
Outro valor específico para R2 é (C3-C6)cicloalquila e (C3C6)cicloalquil(Ci-C4)alquil·.
Outro valor específico para R2 é ciclopropila ou ciclopropilmetila. Outro valor específico para R2 é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, n-butila, i-butila, fenila, fenetila, ou benzila.
Outro valor específico para R2 é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ou (metoxifenil)etila.
Outro valor específico para R2 é etila, n-propila ou alila.
Um valor específico para X é imidazolila, triazolila, triazinila, oxazoíla, isoxazoíla, tiazolila, isotiazoíla, tiodiazolila, pirrolila, pirazinila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, indolila, isoquinolila, ou quinolila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (Ci-C8)alquila, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, 0(C6-Cio)arila, hidróxi(Ci-C8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, boc
-NRbRc, -C(O)Ra, -C00R3, e-C(O)NRDRc.
Outro valor específico para X é 2-piridinila, 3-piridinila, ou 4piridinila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (Ci-C8)alquila, -ORa, SRa, (C6-Oio)arila, -0(C6-Cio)arila, hidróxi(CrC8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc
Um valor específico para -X(Z1)n-Z é um grupo tendo a fórmula
Outro valor específico para -X(Z1)n-Z é um grupo tendo a fórmu13 ta:
Outro valor específico para -X(Z1)n-Z é um grupo da fórmula:
^<3
-Ç/H' ν 0>0. ο-Κ>
jtl ,r\
-Ο^· ~^λΌ· 0-0·<ρ
ΛΛ . -Q-r^° -Rp>
=N Me Me :Ν Μθ / /==\ r
R. RA ~^Ρθ~. O“ ~çy^ —Ο-’Άθ · —G-P~O UO.
Um valor específico para Z é -OH, -O(CrC4)alquila, -0(C6Cio)arila, -0(C6-Cio)aril(Ci-C4)alquíla, -NR4R5, F, Cl, Br, ou I.
Outro valor específico para Z é -NR4R5.
Outro valor específico para Z é XNH R
—O(CH2)q-COOH (CH2CH2O)q-CH2CH2OH
(CH2CH2O)q-CH2CH2NH2 , nn (CH2CH2O)q-CH2CH2-COOH
Um valor específico para R4 é hidrogênio, (CrC6)alquila, (C3C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C4)alquil-, (C3-C6)heterociclo, (CeCio)arila, (C6-Cio)aril(Ci-C4)alquil-, (C5_C6)heteroarila, ou (C5CeJheteroariKCrC^alquil-, -S(O2)NH2, -C(O)R6, -CO2Re, ou -C(O)NR6R7.
Outro valor específico para R4 é hidrogênio, (Ci-C4)alquiia, hidróxi(C2-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C6-Ci0)arila, (C7-Cw)aralquila, (C5_ C6)heteroarila, -(CH2-CH2-O)Q-(CH2-CH2)-ORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)COORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb, -NR7R8, -C(O)R6, -CO2R6, ou C(O)NR7R8.
Outro valor específico para R4 é hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, hidroxietila, hidroxipropila, etoxietila, dietoxietila, metilbenzila, aminometilbenzila, metoxibenzila, metoxifenetila, furilmetila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopentila, ciclohexila, tiofenila, -C(O)R6, -CO2R6, ou C(O)NHR7
Outro valor específico para R4 é metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7.
Um valor específico para R5 é hidrogênio, (CrCeJalquila, (C3C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C4)alquil-, (C3.C6)heterociclo, (Οθ. Ci0)arila, (C6-Cw)aril(Ci-C4)alquil-, (Cs-Cejheteroarila, ou (C5.C6)heteroaril(CiC4)alquil-, -S(O2)NH2, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR6R7.
Outro valor específico para R5 é hidrogênio, (CrC4)alquila, hidróxi(C2-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C6-Ci0)arila, (C7-Ci0)aralquila, (C5C6)heteroarila, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)COORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)“NRaRb, -NR7R8, -C(O)R6, -CO2R6, ou 16
C(O)NR7R8.
Outro valor específico para R5 é hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, hidroxietila, hidroxipropila, etoxietila, dietoxietila, metilbenzila, aminometilbenzila, metoxibenzila, metoxifenetiia, furilmetiia, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopentila, ciclohexila, tiofenila, -C(O)R6, -CO2R6, ou C(O)NHR7.
Outro valor específico para R5 é metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7.
Um valor específico para R4 e R5, considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, é um anel de pirrolidila, piperidila, piperazinila, azepinila, diazepinila, morfolinila, ou tiomorfoliniia, cada qual opcionalmente substituído com 1,2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, -O(C6-C10)arila, hidróxi(CrC8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, -NRbRc, C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc.
Um valor específico para R6 é (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(CrC4)alquil-, (C3-C6)heterociclo, (Ce-Ciojarila, (C6, Cio)aril(Ci-C4)alquil-, (Cs-Cejheteroarila, ou (C5O6)heteroaril(C1-C4)-alquil-, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (Ci-C8)alquila, -ORa, -SRa, (C6-Ci0)arila, -0(C6-Cio)arila, hidróxKC-i-CsJalquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc.
Um valor específico para R6 é (C6-Cio)arila, (Cs-Cejheteroarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (Ci-C8)alquila, halo(Cr C8)alquila, -C00R3, e -C(O)NRbRc.
Um valor específico para R6 is piridila, opcionalmente substituída com F, Cl, Br, I, CF3, ciano, nitro, -COORa, ou -CONHR3.
Outro valor específico para o composto é onde R é hidrogênio, metila, ou etila; R1 e R2 são independentemente metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, n-butila; X é 3-piridila substituída na posição 6 com Z, onde Z é (C4-Cw)heterociclo ou -NR4R5; R4 é
metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila e R5 é -C(O)R6, onde R6 é heteroarila opcionalmente substituída com 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, halo(Ci-Cs)alquila, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRG, e onde Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ou ciclopropila.
Os compostos da invenção podem ter a fórmula:
ASPECTOS DA INVENÇÃO:
A presente invenção fornece um composto de fórmula I:
na qual:
R é hidrogênio, (Ci-Csjalquila, halo(Ci-C8)alquila, (C3-C5)alquenila, ou (C3-C5)alquinita;
R1 e R2 são independentemente hidrogênio, (Ci-C8)alquiia, (C3C8)alquenila, (C3-C8)alquinila, (CrC8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila, (C3Cs)cicloalquil(CrC8)alquil-, (C4_Cio)heterociclo, (C4-Ci0)heterociclo(CiC8)alquil-, (C6-Cio)arila, (C6-Cio)aril(Ci-C8)alquil-, (C5.Cio)heteroarila, ou (C5. Cw)heteroaril(Ci-C8)alquil-;
X é um anel de heteroarila de 5 a 10 membros tendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente interrompido por 1, 2, ou 3 grupos de nãoperóxido óxi (-O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) ou amina N(R9)-;
Z é -OR3, -SR3, halo, -S(O)m-NR4R5, -NR4R5, ou (C4-Ci0)heterociclo onde 0 heterociclo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (Cr C8)alquila, (C6-Cio)arila, -O(C6-Cw)arila, hidróxi(Ci-C8)alquila, RbRcN(Cr C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc;
cada Z1 é independentemente (Ci-C8)alquila, (C2-C8)alquenifa, (C2C8)alquinila, -OR6, -SR6, halo, R6O(Ci-C8)alquila, R7R8N(CrC8)alquila, halo(CrC8)alquila, -NR7R8, R7R8N(Ci-C8)alquila, -C(O)R6, -COOR6, e C(O)NR7R8;
R3 é (Ci-C8)alquila, (C3-C8)alquenila, (C3-C8)alquinila, (C6-Cio)arila, (Ce-C-ioíariKCi-C^alquil-, (C5-Cio)heteroarila, (C5-Cio)heteroaril(Ci-Cs)alquÍI-, -C(O)R6, ou -C(O)NR7R8;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (C-|-C8)alquila, (C3C8)alquenila, (C3-C8)alquinila, (Ci-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila, (C3C8)cicloalquil(Ci-C8)alquil-, (C6-Cis)policicloalquila, (C6-Ci8)policicloalquil(CiC8)alquil-, (C3-Cio)heterociclo, (C3-Cio)heterociclo(Ci-C8)alquil-, -NR7R8, (Cô19
Cio)arila, (C6-Cio)aril(Ci-C8)alquil-, (C5-Cio)heteroarila, (C5-Cio)heteroaril(CiC8)alquil-, -(C2-C4-Y)q-(CH2)2.4-X1, -C(O)R6, -CO2R6, -C(O)NR7R8, ou -S(O)2NR7R8; ou R4 e R5 juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel mono-, bicíclico ou aromático, saturado ou parcialmente insaturado tendo 3, 4, 5, 6, 7, ou 3 átomos de anel e opcionalmente compreendendo 1,2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de não-peróxido óxi (-O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) e amina -N(R9)- no anel, e onde o anel é opcionalmente substituído com 1,2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, -O(C6C10)arila, hidróxi(Ci-C8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc;
X1 é -OR6, -C(O)R6, -CO2R6, ou -NR7R8; e Y é óxi (-O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) e amina -N(R9)-;
onde os grupos de alquila, alquenila, cicloalqutla, alquinila, arila, heterociclo ou heteroarila de grupos de R1, R2, R3, R4 e R5 são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Ci0)arila, -O(C6-C10)arila, hidróxi(CiC8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(CrC8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, COORa, e -C(O)NRbRc;
onde R6 é hidrogênio, (CrC8)alquÍla, RaO(CrC8)alquila, RbRcN(Cr C8)alquila, halo(CrC8)alquila, (C8-Cio)heterociclo, (C3-Cio)heterociclo(Cr C8)alquil-, (C6-Cio)arila, (C6-C-to)aril(Ci-C8)alquil-, (C4-Cio)heteroarila, (C4Cio)heteroaril(Ci-C8)alquil-; onde o heterociclo, heteroarila ou arila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, -0(C6-Cio)arila, hidróxi(CrC8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, -NRbRc, C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc;
onde R7, R8 e R9 são independentemente hidrogênio, (Ci-C8)alquila, RaO(Ci-C8)alquila, RbRcN(O1-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, (C3Cio)heterociclo, (C6-Cio)arila, (C6-C10)aril(Ci-C8)alqutl-, (C4-Cio)heteroarila; COORa, -C(O)Ra, ou -C(O)NRbRc onde o heterociclo, heteroarila ou arila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independente20 mente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, -O(C6Cio)arila, hidroxi(CrC8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(CrC8)alquila, NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc; ou R7 e R8 juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel mono-, bicíclico ou aromático, saturado ou parcialmente insaturado tendo 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de anel opcionalmente anel tendo de 4 a oito átomos de anel e opcionalmente compreendendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de não-peróxido óxi (O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) ou amina -N(Rb)- no anel;
Ra é hidrogênio, ou (Ci-C6)alquila; Rb e Rc são cada qual independentemente hidrogênio, (Ci-Ce)alquila, (Ci-C6)alcóxí, (C3-C8)cicloalquila, (Cr C6)alquiltio, (C6-C-io)arila, (C6-Cio)aril(CrC6)alquil-, heteroarila, ou heteroaril(Ci-C6)alquil-; ou Rb e Rc juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de pirrolidila, piperidila, piperazinila, azepinila, diazepinila, morfolinila, ou tiomorfolinila; e onde n é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; m é 1, ou 2; e q é 1,2, 3, ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um certo aspecto da invenção, R é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, n-butila, i-butila ou halo(Ci-C4)alquila. Em outro aspecto, R é hidrogênio, metila, etila, -CH2-CH2-CI, -CH2-CH2-Br, ou CH2-CH2-CH2-F. Em uma variação, R é hidrogênio.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde R1 é hidrogênio, (CrC4)alquila, (C3C4)alquenila, (C3-C4)alquinila, fenila, ou fenil(Ci-C4)alquila. Em outro aspecto, R1 é (C3-C6)cicloalquila e (C3-C6)cicloalquil(Ci-C4)alqufl-. Em uma variação, R1 é ciclopropila ou ciclopropilmetila. Em outra variação, R1 é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, n-butila, i-butila, fenila, fenetila, benzila, ou (metoxifenil)etila. Ainda em outra variação, R1 é etila, npropila ou alila.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido 0 composto acima referido onde R2 é hidrogênio, (Ci-C4)alquila, (C3C4)alquenila, (C3-C4)alquinila, fenila, fenil(Ci-C4)alquila, ou (metoxifenil)etila.
Em uma variação, R2 é (C3-C6)cicloalquila ou (C3-C6)cicloalquil(Ci-C4)alquil-.
Em outra variação, R2 é ciclopropila ou ciclopropilmetila. Em outra variação, R2 é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, n-butila, ibutila, fenila, fenetila, ou benzila. Ainda em outra variação, R2 é etila, npropila ou alila.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde Z é -OH, -O(Ci-C4)aiquila, -0(C6-Cio)arila, 0(C6-Cio)aril(Ci-C4)alquila, -NR4R5, F, Cl, Br, ou I.
Em outro aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde R4 é hidrogênio, (CrCeJalquila, (C3(C6(C5C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C4)alquil-, (C3-C6)heterociclo, Cio)arila, (C6-Ci0)aril(Ci-C4)alquil-, (C5-C6)heteroarila, ou C6)heteroaril(Ci-C4)alquil-, -S(O2)NH2, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR6R7. Em uma variação, R4 é hidrogênio, (Ci-C4)alquila, htdróxi(C2-C4)alquÍla, (C3C6)cicloalquila, (C6-Cio)arila, (C7-Cio)aralquila, (C5-C6)heteroarila, -(CH2-CH2O)q-(CH2-CH2)-ORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2CH2)-NRaRb, -NR7R8, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR7R8. Em outra variação, R4 é hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, hidroxietila, hidroxipropila, etoxietila, dietoxietila, metiibenzila, aminometilbenzila, metoxibenzila, metoxifenetila, furilmetila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopentila, ciclohexila, tiofenila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7. Ainda em outra variação, R4 é metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde R5 é hidrogênio, (C-i-CeJalquila, (C3C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C4)alquÍI-, (C3-C6)heterociclo, (ΟθCio)anla, (C6-Cio)aril(Ci-C4)alquil-, (C5-C6)heteroarila, ou (C5C6)heteroaril(Ci-C4)alquil-, -S(O2)NH2, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR6R7. Em uma variação, R5 é hidrogênio, (Ci-C4)alquila, hidróxi(C2“C4)alquila, (C3C6)cicloalquila, (C6-Cio)artla, (C7-Cio)aralquila, (C5-C6)heteroarila, -(CH2-CH2O)q-(CH2-CH2)-ORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2CH2)-NRaRb, -NR7R8 -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR7R8. Em outra variação,
R5 é hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, hidroxietila, hidroxipropila, etoxietila, dietoxietila, metiibenzila, aminometilbenzila, metoxibenzila, metoxife22 netila, furilmetila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopentila, ciclohexila, tiofenila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7. Ainda em outra variação, R5 é metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde R4 e R5 considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, são um anel de pirrolidila, piperidila, piperazinila, azepinila, dtazepinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, -0(C6“Cio)arila, hidróxi(CiC8)alquila, RbRcN(CrC8)alquila, halo(CrC8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, COOR3, e -C(O)NRbRc.
Em outro aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde R6 é (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquÍla, (C3C6)cicloalquil(CrC4)alquil-, (C3-C6)heterociclo, (C6-Cio)arila, (C6-Cio)aril(CiC4)alquil-, (C5-C6)heteroarila, ou (C5-C6)heteroaril(Ci-C4)-alquil-, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (Ci-C8)alquila, -ORa, -SRa, (C6-Cw)arila, O(C6-C10)arila, hidróxi(Ci-C8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc. Em uma variação, R6 é (C6C10)arila, (C5-C8)heteroarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (CrC8)alquila, halo(CrC8)alquila, -C00R3, e -C(O)NRbRc. Em outra variação, R6 é piridila, opcionalmente substituída com F, Cl, Br, I, CF3, ciano, nitro, -COORa, ou -CONHR3.
Outro valor específico para o composto é onde R é hidrogênio, metila, ou etila; R1 e R2 são independentemente metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ou n-butila; X é 3-piridila substituída na posição 6 com Z, onde Z é (C4-Ci0)heterociclo ou -NR4R5; R4 é metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila e R5 é -C(O)R6, onde R6 é heteroarila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, halo(Ci-C8)alquila, -C(O)Ra, C00R3, e -C(O)NRbRc, e onde Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogê-
nio, metila, etila, propila, isopropila, ou ciclopropila.
Em outro aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde R é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, ipropila, n-propila, n-butila, i-butila ou halo(Ci-C4)alquila; e R1 e R2 são independentemente hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, n-butila, i-butila, fenila, fenetila, ou benzila. Em uma variação, R é hidrogênio, metila, etila, -CH2-CH2-CI, -CH2-CH2-Br, ou CH2-CH2-CH2-F; e R1 e R2 são independentemente hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ou (metoxifenil)etila.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde X é imidazolila, triazolila, triazinila, oxazoíla, isoxazoíla, tiazolila, isotiazoíla, tiodiazolila, pirrolila, pirazinifa, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, indolila, isoquinolila, ou quinolila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (Ci-C8)alquila, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, -0(C6-Cio)arila, hidróxi(CrC8)alquila, RbRcN(C-i-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, -NRbRc, C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc. Em uma variação do acima referido, X é 2piridinila, 3-piridinila, ou 4-piridinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, nitro, (CrC8)alquila, -ORa, -SRa, (C6.C10)arila, -O(C6Ciojarila, hidróxi(C-i-C8)alquÍla, RbRcN(CrC8)alquila, halo(CrC8)alquila, NRbRc, -C(O)Ra, -COOR3, e -C(O)NRbRc. Em outra variação, -X(Z1)n-Z tem a fórmula:
z z
ou
N
z
Z
Em outra variação, -X(Z1)n-Z tem a fórmula
z
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde Z é -OH, -O(Ci-C4)alquila, -OG(O)NR7R8, (Cr C4)alquila, -NR4R5, F, Cl, Br, ou I, onde R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (Ci-Cejalquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)heterociclo, (C6-Ci0)arila, (C7-C12)aralquila, (C5-C6)heteroarila, ou (C5-C6)heteroanl(CrC4)alquila, S(O2)NH2, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR6R7. Em uma variação, Z é -NR4R5.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde R4 e R5 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de pirrolidiía, piperidila, piperazinila, azepinila, diazepiníla, morfolinila, ou tiomorfolinila, onde o anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (Ce-Cio)arila, -0(C6-Cio)arila, hidróxi(CiC8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(CrC8)aíquila, -NRbRc, -C(O)Ra, COORa, e -C(O)NRbRc. Em uma variação do acima referido, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (Ci-C4)alquila, hidróxi(C2-C4)alquila, (C3C6)cicloalquila, (C6-Cio)arila, (C7-Cio)aralquila, (C5-C6)heteroarila, -(CH2-CH2O)q-(CH2-CH2)-ORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COOR\ -(CH2-CH2-O)q-(CH2CH2)-NRaRb, -NR7R8, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR7R8. Em outra variação, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, hidroxietila, hidroxipropila, etoxietila, dietoxietifa, metilbenzila, aminometilbenzila, metoxibenzila, metoxifenetila, furilmetila, ciclopentila, ciclohexila, tiofenila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7. Ainda em outra variação, R6 é metila, metóxi, ou piridila, e R7 é fenila, fluorofenila, ou metoxifenila.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde R é hidrogênio, metila, ou etila; R1 e R2 são independentemente metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, n-butila, i-butila; e Z é (C4-Cio)heterociclo onde o heterociclo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, 0(C6-Cio)arila, hidróxiíC-t-CsJalquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(CrC8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o
composto acima referido onde Z é selecionado do grupo consistindo em:
<CH2CH2O)q-CH2CH2NH2 s ou (CH2CH2O)q-CH2CH2-COOH
Em uma variação do acima referido, -X(Z1)n-Z é selecionado do grupo consistindo em:
F
H
zero.
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto acima referido onde -X(Z1)n-Z é selecionado do grupo consistindo em:
Em um certo aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto selecionado do grupo consistindo em:
1.3- Dipropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;
1-Propil-3-propargil-8-(6-cloro-3-pÍridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-etilamino-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-(2-hidroxietil)amino-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(4-acetilpiperazinil)-3-piridÍ!]xantina;
1.3- DipropN-8-[6-(benzilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-( 1 -piperidinil)-3-piridi l]xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-pirrolidinilpirid-3~il)xantina;
1.3- Dipropil-8-{6-[4-metil(perhÍdro-1,4-diazaepin-1-il)]-3-piridil}xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(4-metoxibenzÍlamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(3-metilpiperidino)-3-piridtl]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(2-hÍdroxipropÍI)amino-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(2,2-dimetoxietil)amino-3-piridil3xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(1-hidróxi-2-propil)amino-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-morfolino-3-piridÍI)xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-dimetilamino-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropit-8-[[6-(2-hidroxietóxi)etilamÍno]-3-piridi!]xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina;
,3Oiproptl-8-[6-(2-hidróxi-2-feniletil)amino-3-piridil]xantiria;
.S-Dipropil-S-te-^-aminometilbenzilamincO-S-piridiOxantiria;
1.3- Dipropil-8-(6-fenilamino-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-cÍclopropilaminO“3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(6-pindilmetilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-(4-mettlpiperazino)-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(3-piridilmetilamino)-3-pirÍdil]xantina;
f3-Dipropil-8-[6-(2-metilbenzilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[2-(3,4-dimetoxifenil)etilamino]-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[(N-propilcarbamoil), metilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(3-pentilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8“[6“(2,2-difeniletilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[2-(1-etilpirrolÍdinometilamino)]-3-piridÍI]xantina;
1.3- Dipropi!-8-[6-(3-metoxibenzilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[(N-fenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Diproptl-8-[6-(furfurilamino)-3-piridÍI]xantina;
I.S-Dipropíl-Sqe-p-ÍA-metoxifeniOetilaminoI-S-piridillxantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(2-metoxibenzilamÍno)-3-piridil]xantina;
1,3“Dipropil-8-[6-(propHamino)-3-piridil3xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(ciclopentilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(ciclohexilamino)“3-pindil]xantina;
1.3- Dipropil-7-etil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-7-(3-fluoropropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-7-metil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-7(2-bromoetil)-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropií-8-[6-(2-tiofenometilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil·8-[6-[(N-(4-metoxίfenilcarbamoil)metilamίno]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[(N-(4-fluorofenilcarbamoil)metilamino]-3-piridfl)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-isonicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-metoxicarbonilmetilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-fenilcarbamoil, N-(2-fenilcarbamoiloxíetil)amino]-3piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-{6-[4-(N-fenilcarbamoil)]piperazino-3-piridil}xantina;
1.3- Dipropil-8-{6-[4-(N-isonicotinoil)]piperazino-3-piridil}xantina;
1-Propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;
1-Propil-3-(metoxifeniletil)-8-(6-pÍperazino-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(4-piridilamino)-3-piridil]xanttna;
1.3- Dipropil-8-{6-[4-(N-nicotinoil)]piperazino-3-piridil}xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(hexahidro-1,4-diazaepin-1-il)-3-piridil]xantina;
1.3- Dietil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-(6-piperazÍno-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[(N-fenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoi[etilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;
1.3- Dietií-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoilciclopropilamÍno]-3-piridil)xantina;
1.3- Diciclopropilmetil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina;
1-Propargil-3-metil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;
8-[6-(2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-piridin-3-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidropurina-2,6-diona;
1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dialil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;
1-Clopropilmetil-3-etil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina;
1.3- DietÍl-8-[6-(2-piridilmetilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dieti!-8-[6-(3-piridilmetilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dietil-8-[6-(3-metoxibenzilamino)-3-piridil]xaníina;
1.3- Dipropil-8-[6-[2-(3-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina;
1.3- Dieti!-8-[6-[2-(3-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[2-(2-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[2-(2-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina;
1.3- Dietil-8-(6-pirrolidinilpirid-3-il)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[2-(1 -pirrolidinil)-etilamino]-3-piridil]xantÍna;
1.3- Dipropil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-(6-(2-acetilaminoetÍI)amino-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-(6-bromo-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-{6-[4-(2-pÍridil)-piperazino]-3-piridil}xantina;
1.3- Dietil-8-{6-[4-(2-piridil)-piperazino]-3-piridil}xantina;
1.3- Dietil-8-[6-(trans-2,5-dimetilpiperazino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-{6-[4-(2-pirirnidtnil)-piperazino]-3-piridil}xantina;
1.3- Dietil-8-{6-[4-(2-pirimidinil)-piperazino]-3-piridil}xantina;
1.3- DietÍÍ-8-(6-(2-metoxietÍI)amino-3-piridil)xantina;
-Propargil, 3-metil-8-(6-bromo-3-pirídil)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3-piridil)xantina;
-Propargil, 3-metil-8-(6-(2-metoxietiI)-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[N-isonicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3-piridÍI)xantina;
-(5-(1,3-Dietil-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1H-purin-8-il)piridin-2-il)-1 -(2metoxietil)-3-(piridina-4-il)uréia;
1.3- Dimetil-8-(6-bromo-3-piridil)xantina;
1.3- DimetÍl-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;
1.3- Dimetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-nicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3-piridil)xantina;
-Propargil, 3-metil-8-[6-[N-nicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3-piridil)xantina;
1-Propargil, 3-metil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-(2,6-dicloro-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-(2,6-dimetilamino-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-(2,6-di(2-metoxietil)-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[2,6-di[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[2,6-di[N-nicotinoil, N-metoxietil]-3-pirÍdil)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[N-(2-pirazinacarbonil)metilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[N-(isoxazol-5-carbonil)metilamino]-3-pirÍdÍI)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-(2-pirazinacarbonil)metilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-(Ísoxazol-5-carbonil)metilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-(5-metilisoxazol-3-il-3-carbonil)metÍlamino]-3piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-(2-cloro-6-metoxipiridinil-4-carbonil), N-metilamino]-3piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-[N-(N-óxÍdo de isonicotinoil), N-metilamino]-3-piridil)xantina; 1-Propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantiria;
1.3- Dietil-8-[6-[N-(N-óxido de isonicotinoil), N-metilamÍno]-3-piridil)xantina;
1.3- Dialil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;
1-Propil-3-(4-metoxÍfenil)etil-8-[6-(N-nicotinoilmetiíamino)-3-piridil]xantina;
1-Propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-[6-(N-(6-cloronicotinoil)metilamino)-3piridiljxantina;
1.3- Dialil-8-[6-(N-nicotinoilmetilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dialil-8-[6-(N-(6-cloronicotÍnoil)metilamino)-3-piridíl]xantina;
1.3- Dipropil-8-[6-(N-[6-(trifluorometil)nicotinoil]metilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dietil-8-[6-(2-hidróxi-5-metil)benzaldeidohidrazono]-3-piridil]xantina;
-Ciclopropil-3-propil-8-[6-(N-[6-(trifluorometil)nicotinoil]metilamino)-3piridil]xantina;
1.3- Dietil-8-[6-(bromopiridina-3-carbaldeidohidrazono]-3-piridil]xantina; 1-Ciclopropil-3-etil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina; 1-Ciclopropil-3-propil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina; 1-Propil-3-cÍclopropil-8-(6-metÍlamino-3-piridil)xantina; 1-Ciclopropil-3-propil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina; 1-Ciclopropil-3-propiÍ-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-(N-(6-cloronicotinoil)metilamÍno)-3-piridil]xantina;
1.3- Dipropil-8-(2-cloro-6-metoxietilamino-4-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-(2-cloro-6-metilamino-4-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[2-[N-nicotinoÍI, N-(2-metoxietil)amino]-6-cloro-4-piridil)xantina;
1.3- Dipropil-8-[2-[N-nicotÍnoii, N-metilamino]-6-cloro-4-piridil)xantina; 1-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-(6-cloronicotinoil)metilamino]-3-piridÍI)xantina; 1-Etil-3-ciclopropil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;
1-Etil-3-ciclopropil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina;
1.3- Dietil-8-[6-hidrazino-3-piridil]xantÍna;
1.3- Dietil-8-[6-(ciclopropilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dietil-8-[6-(ciclopropilmetilamino)-3-piridil]xantina;
N'-[5-(1,3-dietil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-piridin-2-il]hidrazida;
N-[5-(1,3-dietil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidiO-1H-purin-8-il)-piridin-2-il]-N'(piridina-3-carbonil)-hidrazida;
1.3- Dietil-8-[6-(etilamino)-3-piridil]xantina;
1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoilciclopropiImetllamino]-3-pirid iI)xantina; e 1-Ciclopropilmetil-3-etil-8-[6-[N-(6-cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil)xantina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente na forma de um estereoisômero único ou mistura de estereoisômeros deste.
Em um aspecto da invenção, neste ponto é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito acima; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto, neste ponto é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do acima referido; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto da invenção, neste ponto é fornecido um método terapêutico para prevenção ou tratamento de um sintoma ou condição patológica em um mamífero, onde a atividade de receptores de adenosina A2b está implicada e o antagonismo de sua ação é desejado, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em outro aspecto da invenção, neste ponto é fornecido um método para tratamento de asma, alergias, doenças alérgicas ou uma doença auto-imune compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção a um mamífero com necessidade de tal tratamento.
Ainda em outro aspecto da invenção, neste ponto é fornecido um método para tratamento de doenças diarréicas, resistência à insulina, diabetes, câncer, lesões de reperfusão/isquemia, retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero com necessidade de tal tratamento. Ainda em outro aspecto, neste ponto é fornecido um método terapêutico para prevenção ou tratamento de um sintoma ou condição patológica em um mamífero, onde a atividade de receptores de adenosina A2b está implicada e o antagonismo de sua ação é desejado, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
Em outro aspecto da invenção, neste ponto é fornecido o composto da presente invenção para emprego em terapia médica. Em outro aspecto, neste ponto é fornecido o emprego de um composto da invenção, para a produção de um medicamento útil para o tratamento de uma doença em um mamífero, tal como um ser humano.
Entende-se que qualquer aspecto ou característica da presente invenção seja caracterizado como preferido ou não-caracterizado como preferido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou característica da
invenção, se tai outra característica é caracterizada como preferida ou não caracterizada como preferida. Por exemplo, um aspecto ou característica descrito como preferido, por exemplo um particular grupo R, ou um específico grupo R1 para um particular composto da fórmula i (por exemplo, onde R1 é hidrogênio, (Ci-C5)alquila, halo(CrC8)alquila, (C3-C5)alquenÍia, ou (C3C5)alquinila) pode ser combinado com quaisquer outros grupos tais como R2, X, Z , Z1 etc ... para formar a composto da invenção tendo uma combinação diferente de substituintes sem desviar-se da presente invenção.
Compostos adicionais úteis para praticar a invenção são descri10 tos na tabela abaixo:
Tabela 1
Atividade de antagonistas de A2b
Comp.
R
Ra tA20 Kl (nM)
P P r r
M
Propargil e p p r r
Ρ Ρ r r
-O-01
-O-0*
-oo-c
P P r r
P P r r
P P r r
P P r r H -oo H -OO ” O H Οχ.
H O . Me H oo
Η -O-ts·
Ma
-Χ(Ζ1)Π-Ζ χλ'Ο
-CR
-0-0*
-o-P
-O-/
-OO·* h pyirQ M -<RP » » -oR
Ra tAaa K( w
++++ ++ ++
Comp. 1 R
R
R
-X{Z1)n-Z « tA2B Ki (nttfl)
JH
Me
Comp.
-X(Z’)„-Z tAíS K, (nM)
Ra
Propargila e
Atila
Alila
E t
<·'ó
-O-c.
++++
NH
NH
JR
Comp. 1 R 2 R “XA-Z tA2B K, (nM)
Ra
Propargila e :N iAflr /=N
V/-NH
Propargila θ
ντ-χ
oo Propargila e
OMe N oi Propargila e e o
Me +++
P P r r /=N v/“ct
t
t
» Á
H
E t
E t
H
Nota: +: Ki < 10000 nM, ++: Ki < 5000 nM, +++: Ki < 500 nM, ++++: Ki < 100 nM.
Síntese dos compostos de Fórmula l
Os compostos de Fórmula IA podem ser preparados pelos métodos descritos em P. J. Scammells, e outros, J. Med. Chem. 37, 2704-2712 (1994). Uma uracila diamino-1,3-di-substituída é acilada com cloreto de 65 cloronicotinoíla em piridina a 5°C para fornecer os compostos de Fórmula (5a). A amida resultante (5a) é ciclizada por refluxo em uma solução de hidróxido de sódio aquosa para fornecer o composto IA. Cloreto de 6cloronicotinoíla é preparado por refluxo de ácido 6-hidroxinicotínico em cloreto de tionila empregando-se DMF como o catalisador tal como mostrado no
Esquema de Reação 1.
O composto IA pode ser alquilado com iodeto ou brometo de alquila para fornecer compostos de Fórmula IB. Compostos IA ou IB reagem com amina substituída a 150 a 160°C em um tubo de pressão para produzir compostos de Fórmula IC. Compostos de Fórmula IC onde R4 é hidrogênio podem reagir com isocianato ou cloreto de acila para produzir compostos de
Fórmula Ϊ onde R4 é -C(O)NHR7 (ID) ou -C(O)R6(IE), respectivamente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 1
(5a) (3a) (4a)
(Formula I whereX=3-pyridyl, R=H)
LEGENDAS DO ESQUEMA:
piridina (Fórmula l onde X = 3-piridila, R = H) (Fórmula I onde X = 3-piridila, Y = Cl) (Fórmula I onde X = 3-piridila)
IC onde R4 é hidrogênio (Fórmula I onde X = 3-piridila, R4 = -C(O)NHR7) (Fórmula I onde X = 3-piridila, R4 = -C(O)R6)
Compostos da invenção onde Z é -NR4R5 e R4 e R5 juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel contendo um grupo de NH, por exemplo, IC, ou IA1, podem ser preparados por reação do composto com um cloreto de acila ou isocianato para fornecer compostos tendo Fórmula IF e IG, tal como mostrado no ESQUEMA 2, abaixo:
ESQUEMA DE REAÇÃO 2
LEGENDAS DO ESQUEMA:
- IC ou 1A1 onde R4, R5 formam um anel tendo um Grupo de NH e R é grupo de hidrocarbila ou hidrogênio.
- piridina
O ESQUEMA 3 mostra que o Composto IA pode reagir com hidrazina ou hidrazina substituída a 100 a 160 °C para produzir compostos de Fórmula IA2. Compostos de Fórmula ΙΑ2 onde R8 é hidrogênio podem reagir com cloreto de acila para produzir compostos de Fórmula IH e IJ. O composto IA pode também reagir com cetona ou aldeído para produzir o composto de fórmula IL.
ESQUEMA DE REAÇÃO 3
(when R8 is hydrogen in IA2) [125I]ABA 125i-abopx
AR
CGS 21680
LEGENDAS DO ESQUEMA:
Fórmula I onde X = 3-piridila piridina (quando R8 é hidrogênio em IA2) (quando R7 e R8 são hidrogênios em IA2) (quando R8 é hidrogênio em IA2)
As abreviaturas seguintes foram empregadas aqui:
[125|]A/6-(4-aminobenzil)-adenosina 125l-3-(4-amino-3-iodobenzil)-8-oxiacetato-1propil-xantina receptor de adenosina adenosina de 2-[4-[(2-carboxietil)fenil]etil-amino]5N-/V-etilcarbamoíla.
CPX 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina
DMEM meio de águia modificado Dulbecco
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDTA etilenodiaminatetraacetato células de HEK células de rim embriônicas humanas
K constante de inibição de equilíbrio
NECA 5-(/V-etilcarbamoil)adenosina
R-PIA R-A^-fenilisopropiladenosina
TEA trietilamina.
TLC Cromatografia de camada fina
ZM 241335 4-(2-[7-amino-2-{furil}{1,2,4}triazol{2,3a}{1,3,5}triazin-5-ilaminoetil)fenol
Em casos onde os compostos são suficientemente básicos ou acídicos para formar sais de base ou ácido não-tóxicos estáveis, a administração dos compostos como sais pode ser apropriada. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido orgânicos formados com ácidos que formam um ânion fisiológico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e α-glicerofosfato. Adequados sais inorgânicos podem também ser formados, incluindo sais de cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, e carbonato.
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos empregando-se procedimentos padrão bem-conhecidos na técnica, por exemplo por reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado produzindo um ânion fisiologicamente aceitável. Sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou metal alcalino-terroso (por exemplo cálcio) de ácidos carboxílicos podem também ser produzidos.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que compostos da invenção tendo um centro quiral possam existir e ser isolados em formas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ou estereoisomérica ou misturas destas, de um composto da invenção, que possuam as propriedades úteis descritas aqui, sendo bem-conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica através de técnicas de recristalização, por síntese de materiais de partida opticamente ativos, por síntese quiral ou por separação cromatográfica empregando uma γ fase estacionária quiral). Também é convencional determinar atividade de antagonista de adenosina A2b empregando-se os testes padrão descritos aqui ou empregando-se outros testes similares que são bem-conhectdos na técnica.
Os compostos de fórmula I podem ser formulados como composições farmacêuticas e podem ser administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano em uma variedade de formas adaptada à rotina de administração escolhida, isto é, oralmente ou parenteralmente, por meio de rotinas intravenosas, intramusculares, tópicas, de inalação ou subcutâneas. Composições farmacêuticas exemplares estão descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20â edição, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadélfia, PA.
Deste modo, os presentes compostos podem ser administrados sistemicamente, por exemplo, oralmente, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um diluente inerte ou um portador comestível assimilável. Eles podem ser colocados em cápsulas de gelatina de casca dura ou macia, podem ser prensados em comprimidos ou podem ser incorporados diretamente com a comida da dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e empregado na forma de comprimidos digeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, e outros mais. Tais composições e preparações devem conter 0,1% de composto ativo pelo menos. A porcentagem das composições e preparações pode, certamente, ser variada e pode estar convenientemente entre cerca de 2 a cerca de 60% do peso de uma determinada forma de dosagem unitária.
A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente Citeis é tal que um nível de dosagem eficaz seja obtido.
Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas, e outros mais também podem conter os seguintes: aglutinantes tais como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato de dicálcio;
um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e outros mais; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou aromatizante de cereja pode ser adicionado. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, além de materiais do tipo acima referido, um portador líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para de outra maneira modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e outros mais. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agente adoçante, metil e propilparabenos como preservativos, uma tintura e aromatizante tal como aroma de cereja ou laranja. Certamente, qualquer material empregado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não-tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em preparações e dispositivos de liberação prolongada.
O composto ativo também pode ser administrado intravenosamente ou intraperitonealmente por infusão ou injeção. Soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmente misturadas com um tensoativo não-tóxico. Dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenos glicóis líquidos, triacetina, e misturas destes em óleos. Sob condições ordinárias de armazenamento e uso, estas preparações contêm um preservativo para prevenir o desenvolvimento de microorganismos.
As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para injeção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pós estéreis compreendendo o ingrediente ativo que são adaptados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis ou infusíveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todos os casos, a última forma de dosagem deve ser estéril, fluída e estável sob as condições de fabricação e armazenamento. O portador ou veículo líquido pode ser um meio de dispersão líquido ou solvente compreendendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietilenos glicóis líquidos, e outros mais), óleos vegetais, ésteres de glicerila não-tóxicos, e misturas adequadas destes. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões ou pelo emprego de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser realizada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e outros mais. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser produzida pelo emprego nas composições de agentes retardando a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis são preparadas pela incorporação do composto ativo na quantidade requerida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, quando requerido, seguida pela esterilização de filtragem. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagem a vácuo e as técnicas de secagem por congelamento, que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional presente nas soluções previamente filtradas estéreis.
Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, isto é, quando eles são líquidos. Entretanto, geralmente é desejável administrá-los à pele como composições ou formulações, em combinação com um portador dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.
Veículos sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos tal como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e outros mais. Veículos líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis ou misturas de águaálcool/glicol, nos quais os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com a ajuda de tensoativos não-tóxicos. Adjuvantes tais como fragrâncias e agentes antimicrobianos
adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um determinado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas de almofadas absorventes, usadas para impregnar bandagens e outros curativos ou vaporizados sobre a área afetada empregando-se vaporizadores do tipo bomba ou aerossol.
Espessantes tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, ésteres e sais de ácido graxo, álcoois graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados também podem ser empregados com veículos líquidos para formar pastas, géis, ungüentos, sabões, e outros mais espalháveis, para aplicação diretamente à pele do usuário.
Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem ser empregadas para liberar os compostos de fórmula I para a pele são conhecidos à técnica; por exemplo, veja Jacquet e outros. (Patente U.S. N° 4.608.392), Geria (Patente U.S. N° 4.992.478), Smith e outros. (Patente U.S. N° 4.559.157) e Wortzman (Patente U.S. N° 4.820.508). Dosagens úteis dos compostos de fórmula I podem ser determinadas comparando-se a atividade in vitro deles, e a atividade in vivo em modelos animais. Métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos, e outros animais, para seres humanos são conhecidos à técnica; por exemplo, veja Patente U.S. N° 4.938.949.
Geralmente, a concentração do(s) composto(s) de fórmula I em uma composição líquida, tal como uma loção, será de cerca de 0,1 a 25% em peso, de preferência de cerca de 0,5 a 10% em peso. A concentração em uma composição semi-sólída ou sólida tal como um gel ou um pó será cerca de 0,1 a 5% em peso, de preferência cerca de 0,5 a 2,5% em peso.
A quantidade do composto ou um sal ativo ou derivado deste, requerida para emprego em tratamento, variará não apenas com o sal particular selecionado mas também com a rotina de administração, a natureza da condição sendo tratada e a idade e condição do paciente e estará finalmente à discrição do médico ou clínico assistente.
Entretanto, em geral, uma dose adequada será na faixa de cerca de 1,0 a cerca de 100 mg/kg, de preferência de cerca de 10 a cerca de 75 mg/kg de peso corporal por dia, mais preferivelmente de 5 a cerca de 20 mg por quilograma de peso corporal do recipiente por dia.
O composto pode ser administrado convenientemente em forma de dosagem unitária; por exemplo, comprimidos, cápsulas, etc., contendo de 4 a 400 mg, de preferência de 10 a 200 mg, mais preferivelmente, 20 a 100 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Em condições ideais, o ingrediente ativo deve ser administrado para obter-se concentrações de plasma de pico do composto ativo de cerca de 0,02 a cerca de 20 pM, de preferência, cerca de 0,1 a 10 μΜ, mais preferivelmente, cerca de 0,5 a cerca de 5 pM. Estas concentrações podem ser obtidas, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução a 0,005 a 0,5% do ingrediente ativo, ou oralmente administrado como um bolo contendo cerca de 4 a 400 mg do ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados através de inalação de um inalador, insuflador, atomizador ou pacote pressurizado ou outros meios de liberar um spray de aerossol. Pacotes pressurizados podem compreender um propelente adequado tal como dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se um valor para liberar uma quantidade dosada. Os inaladores, insufladores, atomizadores estão completamente descritos em livros de referência farmacêuticos tais como Remington’s Pharmaceutical Sciences Volumes 16 (1980) ou 18 (1990) Mack Publishing Co.
A dose desejada pode ser apresentada convenientemente em uma única dose ou como doses divididas administradas a intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser também dividida, por exemplo, em várias administrações discretas livremente espaçadas; tais como inalações múltiplas de um insuflador ou por aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
Todas as patentes, pedidos de patente, livros e literatura citados na especificação estão por meio deste incorporados por referência em sua totalidade. No caso de quaisquer inconsistências, a descrição presente, in57 eluindo quaisquer definições nesta prevalecerá. A invenção foi descrita com referência às várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. Entretanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas embora permanecendo dentro do espírito e escopo da invenção.
A invenção será ilustrada agora pelos seguintes Exemplos nãolimitantes.
EXEMPLOS
Farmacologia.
A capacidade de compostos da invenção para agir como antagonistas de receptor de adenosina A2b pode ser determinada empregandose modelos farmacológicos que são bem-conhecidos na técnica ou empregando-se procedimentos de teste descritos abaixo.
O cDNA de receptor de A2B de rato foi subclonado no plasmídeo de expressão pDoubleTrouble empregando-se técnicas descritas em Robeva, A., θ outros, Biochem. Pharmacol., 51, 545-555 (1996). O plasmídeo foi amplificado em células JM109 competentes e o DNA do plasmídeo isolado empregando-se colunas Wizard Megaprep (Promega Corporation, Madison, Wl). Receptores de adenosina A2B foram introduzidos em células HEK-293 por meio de Lipofectina tal como descrito em Felgner, P., L. e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 84. 7413-7417 (1987).
Cultura de célula
Células de HEK transfectadas foram desenvolvidas sob atmosfera umedecida de 5% de CO2/95% de O2 a uma temperatura de 37 °C. Colônias foram selecionadas pelo desenvolvimento de células em 0,6 mg/mL de G418. Células transfectadas foram mantidas em DMEM suplementado com mistura nutriente de Presuntos F12 (1/1), soro de bezerro recém-nascido a 10%, 2 mM de glutamina e contendo 50 lU/mL de penicilina, 50 mg/mL de estreptomicina, e 0,2 mg/mL de Geneticin (G418, Boehringer Mannheim). Células foram cultivadas em placas redondas de 10 cm de diâmetro e subcultivadas quando desenvolvidas confluentes (aproximadamente após 72 horas).
Estudos de ligação de radioligando.
Em receptores de A2B· Monocamadas confluentes de células de HEK-A2b foram lavadas com PBS seguido por Tampão A gelado (10 mM de HEPES, 10 mM de EDTA, pH 7,4) com inibidores de protease (10 μg/mL de benzamidina, 100 pM de fluoreto de fenilmetanossulfonila, e 2 pg/mL de cada aprotinina, pepstatina e leupeptina). As células foram homogeneizadas em um Polytron (Brinkmann) durante 20 segundos, centrifugadas a 30.000 x g, e os péletes lavados duas vezes com tampão HE (10 mM de HEPES, 1 mM de EDTA, pH 7,4 com inibidores de protease). O pélete final foi ressuspenso em tampão HE, suplementado com sacarose a 10% e congelada em alíquotas à -80°C. Para ensaios de ligação, membranas foram descongeladas e diluídas 5-10 vezes com HE para uma concentração de proteína final de aproximadamente 1 mg/mL. Para determinar concentrações de proteína, membranas, e padrões de albumina de soro bovino foram dissolvidos em NaOH a 0,2%/SDS a 0,01% e a proteína determinada empregando-se fluorescência de fluorescamina. Stowell, C. P. e outros, Anal. Biochem,, 85, 572580 (1978).
Ensaios de ligação de saturação para receptores de adenosina A2b de rato foram executados com [3H]ZM214.385 (17 Ci/mmol, Tocris Cookson, Bristol UK) (Ji, X., e outros, Drug Design Discov,, 16, 216-226 (1999)) ou 125I-ABOPX (2200 Ci/mmol). Para preparar ,25I-ABOPX, 10 pL de ABOPX a 1 mM em metanol/NaOH a 1 M (20:1) foram adicionados a 50 pL de tampão de fosfato a 100 mM, pH 7,3. Um ou 2 mCi de Na125! foi adicionado, seguido por 10 pL de cloramina-T a 1 mg/mL em água. Após incubação, 20 minutos a temperatura ambiente, 50 pL de Na-metabissulfito a 10 mg/mL em água foram adicionados para extinguir a reação. A mistura de reação foi aplicada a uma coluna de HPLC 08, eluindo com uma mistura de metanol e fosfato a 5 mM, pH 6,0. Após 5 minutos em metanol a 35%, a concentração de metanol foi elevada para 100% durante 15 minutos. ABOPX não reagido eluiu em 11 a 12 minutos; 125I-ABOPX eluiu em 18 a 19 minutos em uma produção de 50 a 60% com respeito ao 125l inicial.
Em ensaios de ligação de equilíbrio, a relação de 127l/125l-
ABOPX foi 10-20/1. Experimentos de ligação de radioligando foram realizados em triplicata com 20 a 25 pg de proteína de membrana em um volume total de 0,1 mL de tampão de HE suplementado com 1U/mL de adenosina desaminase e 5 mM de MgCI2. O tempo de incubação foi 3 horas a 21°C. A ligação não-específica foi medida na presença de 100 μΜ de NECA. Experimentos de competição foram realizados empregando-se 0,6 nM de 125lABOPX. As membranas foram filtradas em filtros Whatman GF/C empregando-se uma colheitadeira de células Brandel (Gaithersburg, MD) e lavadas 3 vezes durante 15 a 20 segundos com tampão gelado (10 mM de Tris, 1 mM de MgCI2, pH 7,4). Valores de Bmax θ KD foram calculados por interpolação de mínimos quadrados não-linear de Marquardt para selecionar um modelo de ligação de sítio. Marquardt, D., M., J. Soc, Indust. Appl. Math., 11, 431441.21 (1963). Valores de K, para compostos diferentes foram derivados de valores de ICgo como descrito. Linden, J., J. Cycl. Nucl. Res., 8, 163-172 (1982). Dados de experimentos replicados são tabulados como médias ± SEM.
Em outros Receptores de Adenosina: [3H]CPX. Bruns, R., F. e outros, Naunyn-Schmiedeberq’s Arch. Pharmacol., 335, 59-63 (1987). 125lZM241385 e 125I-ABA foram utilizados em ensaios de ligação de radioligando para membranas derivadas de células HEK-293 expressando ARs Ai, A2A e A3 de rato recombinantes, respectivamente. Ligação de [3Η]/?-λΛ· fenilisopropiladenosina. Schwabe, U., e oufr-os.Naunyn-Schmiedeberg^ Arch· Pharmacol.. 313, 179-187 (1980). ([3H]R-PIA, Amersham, Chicago, IL) a receptores de Ai de membranas corticais cerebrais de rato e de [3H]CGS 21680. Jarvis, M.F. e outros, J. Pharmacol. Exp. Therap,, 251, 888-893 (1989). (Dupont NEN, Boston, MA) a receptores de A2a de membranas de estriado de rato foi executada como descrito. Adenosina desaminase (3 unidades/mL) estava presente durante a preparação das membranas de cérebro, em uma pré-incubação de 30 minutos a 30°C, e durante a incubação com os radioligandos. Todos os compostos não-radioativos foram dissolvidos inicialmente em DMSO, e diluídos com tampão para a concentração final, onde a quantidade de DMSO nunca excedeu 2%. As incubações foram terminadas através de filtragem rápida por filtros Whatman GF/B, empregando-se uma colheitadeira de células Brandell (Brandell, Gaithersburg, MD). Os tubos foram enxaguados três vezes com 3mL de tampão cada.
Pelo menos seis concentrações diferentes de competidor, abarcando 3 ordens de magnitude ajustadas adequadamente para o IC50 de cada composto, foram empregadas. Valores de IC50, calculados com o método de regressão não linear implementado em (Graph-Pad Prism, San Diego, CA), foram convertidos a valores de K aparentes como descrito. Linden, J., J. Cycl. Nucl. Res., 8:163-172 (1982). Coeficientes de Hill dos compostos testados ficaram na faixa de 0,8 a 1,1.
Ensaio funcional:
Células de HEK-A2b de um frasco de T75 confluente foram enxaguadas com salina tamponada por fosfato (PBS) de Duibecco livre de Ca2+ e Mg2+ e em seguida incubadas em HBSS livre de Ca2+ e Mg2+ com tripsina a 0,05% e 0,53 mM de EDTA até que as células separassem. As células foram enxaguadas duas vezes através de centrifugação a 250 x g em PBS e ressuspensas em 10 mL de HBSS composto de 137 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 0,9 mM de MgSO4, 1,4 mM de CaCI2, 3 mM de NaHCO3, 0,6 mM de Na2HPO4, 0,4 mM de KH3PO4, 5,6 mM de glicose, e 10 mM de HEPES; pH 7,4 e a tintura fluorescente sensível a Ca2+ Índo-1-ΑΜ (5 μΜ) 37°C durante 60 minutos. As células foram enxaguadas uma vez e ressuspensas em 25 mL de HBSS livre de tintura suplementados com 1 U/ml de adenosina desaminase e mantidas a temperatura ambiente. Antagonistas de receptor de adenosina preparados como 100X a matéria-prima em DMSO ou veículo foram adicionados e as células transferidas para um banho a 37°C durante 2 minutos. Em seguida as células (1 milhão em 2 ml) foram transferidas para uma cubeta agitada mantida a 37°C dentro de um espectrofluorômetro Aminco SLM 8000 (SML Instruments, Urbana IL). As relações de fluorescência de indo-1 obtidas a 400 e 485 nm (excitação, 332 nm) foram registradas empregando-se uma largura de incisão de 4 nm. NECA foi adicionado após um período de equilíbrio de 100 segundos.
Acumulação de AMP cíclico
A geração de AMP cíclico foi realizada em tampão de DMEM/HEPES (DMEM contendo 50 mM de HEPES, pH 7,4, 37°C). Cada cavidade de células foi lavada duas vezes com tampão de DMEM/HEPES, e em seguida 100 pL de adenosina desaminase (concentração final de 10 lU/mL) e 100 pL de soluções de rolipram e cilostamida (cada qual a uma concentração final de 10 pM) foram adicionados, seguidos por 50 pL do composto de teste (concentração apropriada) ou tampão. Após 15 minutos, a incubação a 37°C foi terminada removendo-se o meio e adicionando-se 200 pL de HCI a 0,1 M. Extratos ácidos foram armazenados a -20°C até o ensaio. As quantidades de AMP cíclico foram determinadas seguindo um protocolo que utilizou uma proteína de ligação de cAMP (PKA) [van der Wenden e outros, 1995], com as modificações secundárias seguintes. O tampão de ensaio consistiu em 150 mM de K2HPO4/IO mM de EDTA/0,2% de BSA FV em pH 7,5. Amostras (20 mL) foram incubadas durante 90 minutos a 0°C. Os incubados foram filtrados por filtros de microfibra de vidro GF/C em uma Colheitadeira de Células Brandel M-24. Os filtros foram adicionalmente enxaguados 4 vezes com 2 mL de K2HPO4 a 150 mM/EDTA a 10 mM (pH 7,5, 4°C). Os filtros perfurados foram contados em fluido de cintilação Seguro Emulsificante Packard após 2 horas de extração.
Dados disponíveis do teste de afinidade para os compostos da invenção são relatados na Tabela 1. Os dados informados para o termo A2b é o nível de deslocamento de ligação de [125I]ABOPX específica em receptores de A2B de rato (γΑ2β) expressos em células HEK-293.
Síntese e Caracterização
A espectroscopia de ressonância magnética nuclear de próton foi executada em um espectrômetro Varian-300 MHz e os espectros foram extraídos em DMSO-Ó6 ou CDCI3. A menos que mencionado, os deslocamentos químicos são expressos como ppm abaixo de tetrametilsilano ou ppm relativo de DMSO (2,5 ppm). A espectrometria de massa de ionização por eletrovaporização (ESI) foi executada com um espectrômetro de massa ThermoFinnigan LCQ.
Todos os derivados de xantina foram homogêneos quando julgados empregando TLC (sílica-gel 60 F254, 0,25 mm, apoiado em alumínio, EM Science, Gibbstown, NJ) e HPLC (Shimadzu) empregando-se coluna analítica de 5 mícrons Varian C18 (4,6 mm x 150 mm) em gradiente linear ou sistema de solvente isocrático, a uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto. O sistema de solvente empregado foi MeOH (ácido fórmico a 0,1%) : H2O (ácido fórmico a 0,1%). Picos foram detectados por absorção de UV a 232 nm e 254 nm. Espectros de RMN e de massa mostraram ser consistentes com a estrutura designada.
Exemplo 1. Procedimento geral
Preparação de cloreto de 6-cloronicotinoíta:
Ácido 6-hidroxinicotínico (1,444 g, 10,4 mmoles) foi suspenso em cloreto de tionila (8 ml). DMF (0,50 ml) foi adicionado. A mistura foi refluxada durante 2 horas. Depois de deixar a reação esfriar, o cloreto de tionila foi removido por fluxo de nitrogênio e o resíduo foi secado a vácuo durante a noite e empregado diretamente na etapa seguinte.
Preparação de 1,3-dipropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina. (1):
Cloreto de 6-cloronicotinoíla, preparado de ácido 6hidroxinicotínico (1,44 g, 10,4 mmoles), em CH2CI2 (20 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de 5,6-diamino-1,3-dipropiluracila (1,81 g, 8 mmoles) em piridina seca (8,2 ml) mantida a 5°C. A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante umas 3 horas adicionais. Água (50 ml) foi adicionada para extinguir a reação. O solvente foi evaporado para fornecer um óleo de cor escura. O óleo foi refluxado durante 2 horas em NaOH a 2N (20 ml). Após o resfriamento, o pH foi ajustado cuidadosamente para 7 com HCl concentrado. Um sólido formou-se e foi coletado e lavado com água (20 ml), éter (20 ml) e clorofórmio (20 ml) para fornecer um sólido quase branco (1,9 g). O produto foi empregado na etapa seguinte sem purificação adicional. Procedimentos gerais para a reação de 1,3-dipropiI-8-(6-cloro-3piridil)xantina. (1) com aminas substituídas.
O composto 1 (40 mg, 0,115 mmol) e a amina substituída correspondente (0,5 ml ou 0,5 g) foram postos em um tubo de pressão. (Etanol,
ml, era adicionado como o solvente se o ponto de fusão da amina estivesse acima de 80°C.) O tubo de pressão foi inundado com argônio, selado e agitado a 160°C durante 48 a 60 horas. Após o resfriamento, éter (10 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi coletado e purificado por coluna de sílicagel ou TLC preparativa (Solvente A: CH2CI2:MeOH = 20:1 a 10:1 ou Solvente B: CH2CI2:MeOH:TEA = 20:1:0,1 a 4:1:0,1).
Procedimentos gerais para a preparação de compostos de uréia:
O composto de piridila substituído por amino (IC) (10 mg) foi suspenso em THF seco (5 ml) em um tubo de pressão. O isocianato (0,25 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 90°C durante 48 horas. Após o resfriamento, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 11:1).
Procedimentos gerais para a preparação de compostos de amida:
O composto de piridila substituído por amino (15 mg) e o cloreto ácido desejado (4 a 6 equivalentes) foram suspensos em DMF seco (2 ml). Piridina (0,1 a 0,15 ml) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel ou TLC preparativa (CH2CI2:MeOH = 11:1 ou Acetato de Etila: Hexano: MeOH = 15:85:5).
Preparação de 1,3-Dietil-8-[6-hidrazíno-3-piridil]xantina. (138):
Composto 1 (500 mg, 1,44 mmol) e hidrazina (4 ml) foram postos em um tubo de pressão. Etanol (30 ml) foi adicionado. O tubo de pressão foi inundado com argônio, selado e agitado a 100 a 160°C durante 10 a 16 horas. Após o resfriamento, o sólido resultante foi coletado e lavado com metanol e éter para produzir o composto 138 (40 mg). O produto foi empregado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Procedimentos gerais para a preparação de compostos de Fórmula IL:
Composto 138 (31,5 mg, 0,1 mmol) foi suspenso em ácido acético (5 ml) em um tubo de pressão. O aldeído ou cetona (0,12 mmol) foi adicionado. O tubo de pressão foi inundado com argônio, selado e agitado a 100 a 160°C durante 2 a 10 horas. Após o resfriamento, o sólido resultante foi coletado e purificado por coluna de sílica-gel ou TLC preparativa (CH2CI2:
MeOH = 20:1 a 10:1) para produzir o composto de Fórmula IL.
Exemplos
Os seguintes compostos da invenção foram preparados empregando-se os procedimentos descritos aqui acima.
Composto 1:1,3-Dipropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,89 (m, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,73 (m, 2H),
3,88 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,50 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2= 8,4 Hz), 9,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 348 (M+H)+.
Composto 2:1-Propil-3-propargil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina. MS:m/z316(M+H)+.
Composto 3:1,3-Dipropil-8-(6-etilamino-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,89 (m, 6H), 1,14 (t, 3H, J = 7,2 Hz),
1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99(t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,09 (t, 1H), 8,00 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 357 (M+H)+.
Composto 4:1,3-Dipropil-8-(6-(2-hidroxietil)amino-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,71 (m, 2H),
3,36 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,73(t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,57(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (t, 1H), 7,99 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 373 (M+H)+.
Composto 5:1,3-Dipropil-8-[6-(4-acetilpiperazinil)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,84 (m, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,68 (m, 2H),
2,00 (s, 3H), 3,52 (m, 8H), 3,81 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,96 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,92(d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,14(dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 440 (M+H)+.
Composto 6:1,3-Dipropil-8-[6-(benzilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,71 (m, 2H),
3,84 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,54 (d, 2H, J = 6,5 Hz),
6,61 (d, 1H, J - 8,7 Hz), 7,22 (m, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,66 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,02 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 419 (M+H)+.
Composto 7:1,3-Dipropil-8-[6-(1-piperidinil)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,63 (m, 10H), 3,61 (t, 4H, J = 5,7 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J,= 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 397 (M+H)\
Composto 8:1,3-Dipropi!-8-(6-pirrolidinilpirid-3-il)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, Ji= 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 383 (M+H)+.
Composto 9: 1,3-ΟΐρΓορίΙ-8-{6-[4-πιβίΐΙ(ρβιΪΗάΐΌ-1,4-άΐ3Ζ3βρΐη-14Ι)]-3piridiljxantina..
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H),
1,88 (m, 2H), 2,47 (m, 5H), 2,60 (m, 2H), 3,64 (t, 2H. J = 6,0 Hz), 3,77 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, Ji= 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 426 (M+2).
Composto 10:1,3-Dipropil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, de): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,81 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,08 (q, 1H, J = 4,5 Hz), 8,01 (dd, 1H, J-, = 2,4 Hz, J2 =
8,7 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 343 (M+H)+.
Composto 11:1,3-Dipropil-8-[6-(4-metoxibenzilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,87 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,45 (d, 2H, J =
6,3 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,60 (t, 1H), 8,01 (dd, 1H, J,= 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 2,4
Hz).
MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 12: 1,3-Dipropil-8-[6-(3-metilpíperidÍno)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, de): δ 0,88 (m, 9H), 1,14 (m, 1H), 1,40 - 1,80 (m, 8K), 2,55 (dt, 1H, J, = 2,1 Hz, J2 = 10,5 Hz), 2,86 (dt, 1H, J, = 2,1 Hz, J2 = 10,5 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,30 (d, 2H, J =
13.5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,10 (dd, 1H, Ji= 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 411 (M+H)+.
Composto 13: 1,3-Dipropil-8-[6-(2-hidroxipropil)amino-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, de): δ 0,87 (m, 6H), 1,08 (d, 3H, J = 6,0 Hz),
1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,76 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,10 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,99 (dd, 1H, Ji= 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 2,4Hz).
MS: m/z 387 (M+H)+.
Composto 14:1,3-Dipropil-8-[6-(2,2-dimetoxietil)amino-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,29 (s, 6H), 3,45 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J =
7.5 Hz), 4,49 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,00 (dd, 1Η, J-t = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 417 (M+H)+.
Composto 15: 1,3-Dipropil-8-[6-(1-hidróxi-2-propil)amino-3piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,12 (d, 3H, J = 6,6 Hz),
1,56 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,74 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,98 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 2,4Hz).
MS: m/z 387 (M+Hf.
Composto 16: 1,3-Dipropil-8-(6-morfolino-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,73 (m, 2H),
3,55 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 3,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,17 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 399 (M+Hf.
Composto 17:1,3-Dipropil-8-(6-dimetilamino-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 3,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,13 (dd, 1H, + = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 357 (M+Hf.
Composto 18: 1,3-Dipropil-8-[[6-(2-hidroxietóxi)etilamino]-3piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,49 (m, 8H), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,59 (t, 1H, J =
5,4 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15 (t, 1H), 8,00 (dd, 1H, + = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 13,42 (s, 1H).
MS: m/z 417 (M+H)+.
Composto 19:1,3-Dipropil-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
6,88 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,13 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 398 (M+Hf.
Composto 20: 1,3-Dipropil-8-[6-(2-hidróxi-2-feniletil)amino-3piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz),
4,76 (m, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,40 (m, 6H), 8,00 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 13,42 (s, 1H).
MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 21: 1,3-Dipropil-8-[6-(4-aminometilbenzilamino)’3piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,86 (m, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,97 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,50 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,27 (s, 4H), 7,54 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,00 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,68 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 448 (M+Hf.
Composto 22:1,3-Dipropil-8-(6-fenilamino-3“piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,55 (m, 2H), 1,76 (m, 2H),
3,86 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,93 (m, 2H), 7,29 (t, 2H, J =
7,8 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,19 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,87 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,45 (s, 1H).
MS: m/z 405 (M+H)+.
Composto 23:1,3-Dipropil-8-(6-cíclopropilamino-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,44 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 0,87 (m, 6H),
1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,10 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 369 (M+H)+.
Composto 24:1,3-Dipropil-8-[6-(6-piridilmetilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H),
3,84 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,62 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 8,04 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 =
8,7 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 420 (M+H)’
Composto 25:1,3-Dipropil-8-(6-(4-metilpiperazino)-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,38 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,59 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J =
7,5 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,15 (dd, 1H, Ji =
2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 412 (M+H)*.
Composto 26: LS-Dipropil-S-JO-íS-piridilmetilaminoj-S-piridillxantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,71 (m, 2H),
3,84 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,56 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,33 (dd, 1H, Ji = 4,5 Hz, J2 = 7,8 Hz), 7,71 (m, 2H), 8,04 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,43 (dd, 1H, J·, = 1,8 Hz, J2 = 4,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 420 (M+H)+.
Composto 27: 13-Dipropil-8-[6-(2-metilbenzilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,50 (d, 2H, J =
5.4 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10-7,25 (m, 4H) 7,51 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 8,01 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 433 (M+H)+.
Composto 28: 1,3-Dipropil-8-[6-[2-(3,4-dimetoxifenil)etilamino]-3piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H),
2,77 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,49 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,74 (dd, 1H, Ji =
1,8 Hz, J2 = 8,4 Hz), 6,85 (m, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 5,4 Hz). 8,01 (dd, 1H, J, =
2.4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 493 (M+H)+.
Composto 29: 1,3-Dipropi]-8-[6-[(N-propilcarbamoiE),rnetilamino]-3piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 9H), 1,54 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,30 (d, 3H, J = 5,4 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (dd, 1H, + = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,29 (t, 1H, 5,4Hz).
MS: m/z 428 (M+H)+.
Composto 30: 1,3-Dipropil-8-[6-(3-pentilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 12H), 1,37 - 1,65 (m, 6H), 1,72 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,98 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (dd, 1H, + = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,67 (d, 1H, J =
MS: m/z 399 (M+H)\
Composto 31:1,3-Dipropil-8-[6-(2,2-difeniIetilamino)-3-piridif]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,86 (m, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,82 - 4,00 (m, 6H), 4,36 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15 7,34 (m, 11H), 7,97 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 509 (M+Hf.
Composto 32: 1,3-Dipropil-8-[6-[2-(1-etílpírrolidinometilamino)]-3piridi(]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,04 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,50 - 1,86 (m, 8H), 2,12 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,84 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,98 (br, 1H), 7,99 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz),
8.70 (d, 1H, J =2,4Hz).
MS: m/z 440 (M+H)+.
Composto 33:1,3-Dipropil-8-[6-(3-metoxibenziJamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,54 (m, 2H), 1,72 (m, 2H),
3.71 (s, 3H), 3,85 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 4,51 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,70 - 6,91 (m, 3H), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,02 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 34: 1,3-Dipropil-8-[6-[(N-fenilcarbamoil)metilamino]-3piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, de): δ 0,88 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,86 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,04 (t, 1H, J =
7,2 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,60 (m, 3H), 8,47 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 462 (M+H)+.
Composto 35:1,3-Dipropil-8-[6-(furfurilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,73 (m, 2H),
3,87 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,52 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,38 (m, 1H), 6,3 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,56 (m, 2H), 8,03 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 409 (M+H)+.
Composto 36: 1,3-Dipropil-8-[6-[2-(4-metoxifenii)etilamino]-3-piridil] xantina.
1H RMN (DMSO, de): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H),
2,77 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,47 ( q, 2H, t = 7,5 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,85 (t, 2H, J =
7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,00 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 2,4Hz).
MS: m/z 463 (M+H)+.
Composto 37:1,3-Dipropil-8-[6-(2-metoxibenzilamino)-3-pirídil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,86 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,48 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,20 (m, 2H0, 7,46 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 38:1,3-Dipropil-8-[6-(propilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 9H), 1,53 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 3,24 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,99 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 371 (M+H)+.
Composto 39:1,3-Dipropil-8-[6-(ciclopentilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,40 - 1,75 (m, 10H), 1,72 (m, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,17 (m, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,99 (dd, 1H, + = 2,4 Hz, J2 =
8,7 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 2,4Hz).
MS: m/z 397 (M+H)+.
Composto 40:1,3-Dipropil-8-[6-(ciclohexilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,13 - 1,91 (m, 14H), 1,72 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,84 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,97 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,69 (d, 1H, J = 2,4Hz).
MS: m/z 411 (M+H)+.
Composto 41:1,3-Dipropil-7-etil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,33 (t, 3h, J = 7,2 Hz), 1,59 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,87 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,19 (dd, 1H, J1 = 2,4Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,74 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 376 (M+H)+.
Composto 42:1,3-Dipropil-7-(3-fluoropropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,29 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 4,43 (m, 3H), 7,75 (dd, 1H, Ji = 0,6 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,19 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,74 (dd, 1H, + = 0,6 Hz, J2 = 2,4 Hz). MS: m/z 408 (M+H)*.
Composto 43:1,3-Dipropil-7-metil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 3,86 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,01 (s, 3H), 7,74 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 8,26 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 362 (M+H)+.
Composto 44:1,3-Dipropil-7-(2-bromoetil)-8-(6-cloro-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,59 (m, 2H), 1,72 (m, 2H),
3,85 (m, 4H), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,66 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,21 (dd, 1H, J, = 2,7 Hz, J2 = 8,1 Hz), 8,76 (d, 1H, J = 2,7 Hz).
MS: m/z 456 (M+H)+.
Composto 45:1,3-Dipropil-8-[6-(2-tiofenometilamino)-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,72 (m, 2H),
3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,70 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,94 - 7,03 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J, = 1,5 Hz, J2 = 5,1
Hz), 7,70 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,04 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,75 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 425 (M+H)+.
Composto 46: 1,3-Dipropil-8-[6-[(N-(4-metoxifenilcarbamoil)metilamino]3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,89 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,73 (m, 2H),
3.43 (s, 3K), 3,73 (s, 3H), 3,87 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,89 (dd, 2H, J = 6,9 Hz), 7,48 (m, 3H), 8,47 (dd, 1H, + = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 9,11 (d, 1H, J =2,4Hz).
MS: m/z 492 (M+H)+.
Composto 47: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3piridiljxantina.
1H RMN (DMSO, de): δ 0,87 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,35 (dd, 1H, J, = 7,8 Hz, J2 = 7,8 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,71 (dt, 1H, Ji = 1,5 Hz, J2 =
8.4 Hz, ), 8,32 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,54 (dd, 1H, + = 2,1 Hz, J2 = 4,8 Hz), 8,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 448 (M+H)+.
Composto 48: 1,3-Dipropil-8-[6-[(N-(4-fluorofenilcarbamoil)metilamino]3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H),
3.44 (s, 3H), 3,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,15 (t, 2H, J =
8,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,62 (m, 2H), 8,47 (dd, 1H, + = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 480 (M+H)+.
Composto 49: l^-Dipropil-S-IO-tN-isonicotinoilrnetilarninoJ-Spiridiljxantina.
’H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,85 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,26 (d, 2H, J =
5.4 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,34 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 8,54 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 8,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 448 (M+H)+.
Composto 50: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-metoxicarbonilmetilamino]-3píridil]xantina.
MS: m/z 401 (M+H)+.
Composto 51: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-fenilcarbamoil,N-(2-fenilcarbamoilóxietil)amino]-3-piridil]xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,75 (m, 2H),
3,87 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,34 (m, 4H), 6,92 - 7,57 (m, 11H), 8,44 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,7 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,58 (s (br), 1H).
MS: m/z 611 (M+H)+.
Composto 52: 1,3-Dipropil-8-{6-[4-(N-fenilcarbamoH)]piperazino-3píridíl}xantina.
1H RMN (DMSO, de): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 3,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 8,19 (dd, 1H, + = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,61 (s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 517 (M+H)+.
Composto 53: 1,3-Dipropil-8-{6-[4-(N-isonicotinoil)]piperazino-3piridil}xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 8,19 (dd, 1H, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,69 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 503 (M+H)+.
Composto 54:1 -propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,84 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,53 (m, 2H), '2,93 (t, 2H, J = 7,2 Hz) 3,67 (s, 3H), 3,83 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,20 (t, 2H, J =
7,2 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,44 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 8,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz MS: m/z 440 (M+H)‘.
Composto 55: 1-PropÍI-3-(metoxifenÍletil)-8-(6-piperazÍno-3-pindil)xan75 tina.
1H RMN (DMSO, de): δ 0,84 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 3,38 (m, 2H),
2,77 (m, 4H), 2,94 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,51 (m, 4H), 3,69 (s, 1H), 3,83 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,14 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,82 (d, 1H, J = 2,4Hz).
MS: m/z 490 (M+Hf.
Composto 56:1,3-ϋίρΓορίΙ-8-[6-(4-ρϊΝάίΐ3Γηίηο)-3-ρίπάΗ]χ3ηίϊη3.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,74 (m, 2H),
3,87 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,30 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,60 (dd, 1H, J-, = 2,4 Hz, J2 =
8,7 Hz ), 9,17 (d, 1H, J=2,4Hz).
MS: m/z 407 (M+2)+.
Composto 57: 1,3-ΟίρΓορίΙ-8-{6-[4-(Ν-ηϊοοΓιηοίΙ)]ρίρβΓ3ζϊηο-3piridil}xantina.
1H RMN (DMSO, de): δ 0,88 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,46 - 3,83 (m, 8H), 3,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,50 (dd, 1H, J, = 7,8 Hz, J2 = 7,8 Hz ), 7,89 (d, J = 7,5 Hz), 8,19 (dd, 1H, J-i = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,66 (m, 2H), 8,84 (d, 1H, J = 2,4 Hz). MS: m/z 503 (M+H)+.
Composto 58: 1,3-Dipropil-8-[6-(hexahidro-1,4-diazaepin-1-il)-3-piridil] xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 0,87 (m, 6H), 1,56 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 2,66 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,68 (m, 4H), 3,85 (t, 2H, J =
7,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,10 (dd, 1H, Ji = 2,4 Hz, J2 = 9,0 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 412 (M+H)+.
Composto 59: 1,3-Dietil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina.
1H RMN (DMSO, d6): δ 1,14 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 3,94 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,09 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,46 (dd, 1H, J, = 2,4 Hz, J2 = 8,4 Hz), 9,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz).
MS: m/z 320 (M+H)+.
Composto 60:1,3-Dietil-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina.
MS: m/z 370 (M+H)\
Composto 61: 1,3-Dietil-8-[6-[(N-fenilcarbamoíl)metílamino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 434 (M+H)+.
Composto 62:1,3-Dietil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 434 (M+Hf.
Composto 63:1,3-Dietil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantína.
MS: m/z 315 (M+H)+.
Composto 64:1,3-Dietil-8-[6-[N-nÍcotinoilmetilamino]-3-píridil]xantina.
MS: m/z 420 (M+H)+.
Composto 65: 1,3-Dietil-8-[6-[N-nicotinoilciclopropÍlamino]-3piridiljxantina.
MS: m/z 446 (M+H)+.
Composto 66: 1,3-Diciclopropilmetil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina.
MS: m/z 367 (M+H)+.
Composto 67:1-Propargil-3-metil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina.
MS: m/z 311 (M+H)+.
Composto 68: 8-(6-(2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-piridín-3-il]-1,3dipropil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
MS: m/z 410 (M+H)+.
Composto 69: 1,3-Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotínoilmetilamino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 472 (M+H)+.
Composto 70: 1,3-Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoiletílamino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 486 (M+H)+.
Composto71: l^-Dialil-S-tO-metilamino-S-piridiOxantina.
MS: m/z 339 (M+H)+.
Composto 72: l-Clopropilmetil-S-etil-e-te-metilaminopiridin-B-iOxantina.
MS: m/z 342 (M+H)+.
Composto 73:1,3-Dietil-8-[6-(2-piridilmetilamino)-3-pindiI]xantina.
MS: m/z 392 (M+H)+.
Composto 74:13-Dietil-8-[6-(3^iridilmetilamino)-3-piridil]xantina.
MS: m/z 392 (M+H)+.
Composto 75:1,3-Dietil-8-[6-(3-metoxibenzilamino)-3-piridil]xantina.
MS: m/z 421 (M+H)+.
Composto 76:1,3-Οίρι·ορϊΙ-8-[6-[2-(3-ρΐΓΊάϋ)-θίίΐ3ηΉηο]-3-ρίπύϊΙ]Χ3ηίϊη3.
MS: m/z 434 (M+H)+.
Composto 77:1,3-Dietil-8-[6“[2-(3-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 406 (M+H)+.
Composto 78:1,3-Dipropil-8-[6-[2-(2-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 434 (M+H)+.
Composto 79:1,3-Dietil-8’[6-[2-(2-piridil)-etilamino]-3--piridíl]xantina.
MS: m/z 406 (M+H)+.
Composto 80:1,3-0>etH-8-(6-pirrolidinilpirid~3-il)xantina.
MS: m/z 355 (M+H)+.
Composto 81: 1,3-Dietil-8-[6-[2-(1-pirrolidinil)-etilamino]-3pirídil]xantina.
MS: m/z 398 (M+H)+.
Composto 82:1,3-Dipropil-8-{6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina.
MS: m/z 387(M+H)+.
Composto 83: 1,3-0ίρΐΌρίΙ-8-(6-(2-3θβίίΙάηΉηοθίϊ1)3ηιΐηο-3piridil)xantina.
MS: m/z 414 (M+H)+.
Composto 84:1,3-Dietil-8-(6-bromo-3-piridil)xantina.
MS: m/z 364 (M+H)+.
Composto 85:1,3-Dipropil-8-{6-[4“(2-piridil)-piperazino]-3-pindil}xantina.
MS: m/z 475 (M+H)+.
Composto 86:1,3-Dietil-8-{6-[4-(2-pirÍdil)-piperazino]-3-piridil}xantina.
MS: m/z 447 (M+H)+.
Composto 87: 1,3-Dietil-8-[6-(trans-2,5-dimetilpiperazino)-3piridil]xantina.
MS: m/z 398 (M+H)+.
ί
Composto 88: 1,3-DipropiI-8-{6-[4-(2-pirimidi nil)-piperazi no]-3piridil}xantina.
MS: m/z 476 (M+H)\
Composto 89: 1,3-DÍetil-8-{6-[4-(2-pirimidinil)-piperazino]-35 piridil}xantina.
MS: m/z 448 (M+H)+.
Composto 90: 1,3-Dietil-8-(6-(2-metoxíetil)amino-3-piridil)xantina.
MS: m/z 359 (M+H)+.
Composto 91: 1-Propargil, 3-metil-8-(6-Bromo-3-piridil)xantina.
MS: m/z 360 (M+H)\
Composto 92: 1,3-Dietil-8-[6-[N-nicotinoil, N-(2-metoxietíl)amino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 464 (M+H)+.
. Composto 93: 1-Propargil, 3-metil-8-(6-(2-metoxietíl)-3-piridil)xantina.
MS: m/z 355 (M+H)+.
Composto 94: 1,3-Dietil-8-[6-[N-isonicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3piridiljxantina.
MS: m/z 464 (M+H)+.
Composto 95: 1-(5-(1,3-DietiI-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1H-purin-820 il)piridin-2-il)-1-(2-metoxietil)-3-(piridina-4-ÍI)uréia.
MS: m/z 479 (M+H)+.
Composto 96: 1,3-Dimetil-8-(6-bromo-3-piridil)xantina.
MS: m/z 460 (M+H)+.
Composto 97: 1,3-DimetiI-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina.
MS: m/z 287 (M+H)+.
Composto 98: 1,3-Dimetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 392 (M+H)+.
Composto 99: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-nicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 492 (M+H)+.
Composto 100: 1-Propargil, 3-metil-8-[6-[N-nicotinoil, N-(2metoxíetil)amino]-3-piridil]xantina.
*
MS: m/z 359 (M+H)\
Composto 101: 1-Propargil, 3-metil-8-[6-[N-nicotinoiImetílamino]-3piridiljxantina.
MS: m/z 416 (M+H)+.
Composto 102:1,3-Dipropil-8-(2,6-dÍcloro-3-piridiI)xantina.
MS: m/z 382 (M+Hf.
Composto 103:1,3-DipropN-8-(2,6-dimetilarnino-3-piridil)xantina.
MS: m/z 372 (M+H)+.
Composto 104:1,3-Dipropil-8-(2,6-di(2-metoxietil)-3-pirídil)xantina.
MS: m/z 460 (M+H)+.
Composto 105: 1,3-Dipropil-8-[2,6-di[N-nicotinoilmetiIamino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 582 (M+H)+.
, Composto 106: 1,3-Dipropil-8-[2,6-di[N-nicotinoif, N-metoxietiÍ]-315 piridil]xantina.
MS: m/z 670 (M+H)+.
Composto 107: 1,3-Dietil-8-[6-[N-(2-pirazinacarbonil)metilamino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 421 (M+H)+.
Composto 108: 1,3-Dietil-8-[6-[N-(isoxazol-5-carbonil)metilamino3-3piridil]xantina.
MS: m/z 410 (M+H)+.
Composto 109: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(2-pirazinacarbonil)metilamino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 449 (M+H)+.
Composto 110: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(isoxazol-5-carbonil)metílamino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 438 (M+H)+.
Composto 111: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(5-metilisoxazol-3-il-330 carbonil)metilamino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 452 (M+H)+.
Composto 112: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(2-cloro-6-metoxípiridinil-480 carbonil), N-metilamino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 512 (M+H)+.
Composto 113: 1,3-Dipropil-8-[6-[N-(N-óxido de isonicotinoil), NmetiIamino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 464 (M+H)+.
Composto 114: 1-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-(6-metilamino-3piridil)xantina.
MS: m/z 435 (M+H)\
Composto 115: l,3-Dietil-8-[6-[N-(N-óxido de isonicotinoil), Nmetilamino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 436 (M+H)+.
Composto 116:1,3-Dialil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina.
MS: m/z 344 (M+H)+.
Composto 117: 1-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-[6-(Nnicotinoilmetilamino)-3-piridil]xantina.
MS: m/z 540 (M+H)+.
Composto 118: 1-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-[6-(N-(6cloronicotinoil)metilamino)-3-piridil]xantina.
MS: m/z 574 (M+H)+.
Composto 119: 1,3-diaiil-8-[6-(N-nicotinoilmetilamino)-3-piridil]xantina.
MS: m/z 444 (M+H)+.
Composto 120: 1,3-diaIil-8-[6-(N-(6-cloronicotinoil)metilamino)-3piridiljxantina.
MS: m/z 478 (M+H)+.
Composto 121: 1,3-dipropil-8-[6-(N-[6(trifIuorometil)nicotinoil]metilamino)-3-piridÍI]xantina.
MS: m/z 516 (M+H)+.
Composto 122: 1,3-dietiI-8-[6-(2-hidróxi-5-metil)benzaldeidohidrazono]3-piridil]xantina.
MS: m/z 434 (M+H)+
Composto 123: 1-Ciclopropil-3-propil-8-[6-(N-[6(trifluorometil)nicotinoil]metilamino)-3-piridil]xantina.
MS is m/z 446.
Composto 124:1,3-dietil-8-[6-(bromopiridina-3-carbaldeidohidrazono]-3piridíl]xantina.
MS: m/z 483 (M+H)+.
Composto 125: l-Ciclopropil-S-etil-S-íe-metilamino-S-piridiOxantina.
MS: m/z 327 (M+Hf.
Composto 126: l-Ciclopropil-S-propil-e-fG-metilamino-S-piridiOxantina.
MS: m/z 341 (M+Hf.
Composto 127:1»Propil-3-ciclopropil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina.
MS: m/z 341 (M+Hf.
Composto 128: 1 -Cíclopropil-3-propil-8-(6-(2-metoxietíl)amino-3piridil)xantina.
MS: m/z 385 (M+Hf.
Composto 129: 1-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-nícotinoilmetilamino]-315 piridiljxantina.
MS: m/z 446 (M+Hf.
Composto 130: 1,3-Dietil-8-[6-(N-{6-cloronicotí noil)metiIamino)-3piridil]xantina.
MS: m/z 454 (M+Hf.
Composto 131: 1,3-Dipropil-8-(2-cloro-6-metoxietilamino-4piridil)xantina.
MS: m/z 421 (M+Hf.
Composto 132: US-Dipropil-e-^-cloro-e-metilamino^-piridiOxantina.
MS: m/z 377 (M+Hf.
Composto 133: 1,3-Dipropíl-8-[2-[N-nicotínoil, N-(2-metoxietil)amino]-6cloro-4-piridil)xantina.
MS: m/z 527 (M+Hf.
Composto 134: 1,3-Dipropil-8-[2-[N-nicotinoil, N-metílamino]-6-cloro-4piridiljxantina.
MS: m/z 482 (M+Hf.
Composto 135: 1-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-(6-cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 480 (M+H)+.
Composto 136: l-EtU-S-ciclopropil-S^Ô-metilamino-S-piridiOxantina.
MS: m/z 327 (M+H)+.
Composto 137: 1 -Etil-3-ciclopropil-8-(6(2-inetoxietil)amino-3-piridil) xantina.
MS: m/z 371 (M+H)+.
Composto 138:1,3-Dietil-8-[6-hidrazino-3-piridil]xantina.
MS: m/z 316 (M+H)+.
Composto 139:1,3-Dietil-8-[6-(ciclopropilamino)-3-piridil]xantina.
MS: m/z 341 (M+H)+.
Composto 140:1,3-Dietil-8-[6-(ciclopropilmetilamino)-3-piridil]xantina.
MS: m/z 355 (M+H)+.
Composto 141: N*-[5-(1,3-dietil-2,6-dÍoxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8il)-pirídin-24l]-hidrazida.
MS: m/z 421 (M+H)+.
Composto 142: Ν-[5-(1,3-όΐ©ίϊΙ-2,6^ΐοχο-2,3,6,74θίΓ3ΚίάΓθ-1Η-ρυπη-84Ι)piridin-2-il]-N’-(piridina-3-carbonil)-hidrazida.
MS: m/z 526 (M+H)+.
Composto 143:1,3-Dietil-8-[6-(etilamino)-3-piridil]xantina.
MS: m/z 329 (M+H)+.
Composto 144: 1,3-Dietil-8-[6-[N-nicotinoilciclopropilmetilamino]-3piridil]xantina.
MS: m/z 460 (M+H)+.
Composto 145: l-Cíclopropilmetil-a-etN-SqG-tNHG-cIoronicotinoiOrnetila25 mino]-3-piridil]xantina.
MS: m/z 480 (M+H)\
Claims (58)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulaI :I na qual:R é hidrogênio, (C1-C5)alquila, halo(C1-C8)alquila, (C3-C5)alquenila, ou (C3-C5)alquinila;R1 e R2 são independentemente hidrogênio, (C1-C8)alquila, (C3C8)alquenila, (C3-C8)alquinila, (C1-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila, (C3C8)cicloalquil(C1-C8)alquil-, (C4-Cw)heterociclo, (C4-Cw)heterociclo(C1-C8)alquil-, (C6-C10)arila, (C6-C10)aril(C1-Ce)alquil-, (C5-Cw)heteroarila, ou (C5C10)heteroaril(C1-C8)alquil-;X é um anel de heteroarila de 5 a 10 membros tendo um átomo de nitrogênio e opcionalmente interrompido por 1, 2, ou 3 grupos de nãoperóxido óxi (-O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) ou amina N(R9)- ;Z é -OR3, -SR3, halo, -S(O)m-NR4R5, -NR4R5, ou (C4Cw)heterociclo onde o heterociclo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, ORa, -SRa, (C1-C8)alquila, (C6-C10)arila, -O(C6-C10)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e C(O)NRbRc;cada Z1 é independentemente (C1-C8)alquila, (C2-C8)alquenila, (C2-C8)alquinila, -OR6, -SR6, halo, R6O(C1-C8)alquila, R7R8N(C1-C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, -NR7R8, R7R8N(C1-C8)alquila, -C(O)R6, -COOR6, e C(O)NR7R8;R3 é (C1-C8)alquila, (C3-C8)alquenila, (C3-C8)alquinila, (C6C10)arila, (C6-C10)aril(C1-C8)alquil-, (C5-C10)heteroarila, (C5-C10)heteroaril(C1C8)alquil-, -C(O)R6, ou -C(O)NR7R8;19/07/2018, pág. 9/27R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (Ci-Ce)alquila, (C3C8)alquenila, (C3-Ce)alquinila, (C1-C8)alcóxi, (C3-C8)cicloalquila, (C3Ce)cicloalquil(C1-C8)alquil-, (C6-C18)policicloalquila, (C6-C18)policicloalquil(C1C8)alquil-, (C3-Cw)heterociclo, (C3-Cw)heterociclo(C1-C8)alquil-, -NR7R8, (C6C10)arila, (C6-C10)aril(C1-C8)alquil-, (C5-C10)heteroarila, (C5-C10)heteroaril(C1C8)alquil-, -(C2-C4-Y)q-(CH2)2-4-X1, -C(O)R6, -CO2R6, -C(O)NR7R8, ou -S(O)2NR7R8; ou R4 e R5 juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel mono-, bicíclico ou aromático, saturado ou parcialmente insaturado tendo 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de anel e opcionalmente compreendendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de não-peróxido óxi (-O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) e amina -N(R9)- no anel, onde o anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-C10)arila, -O(C6C10)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc;X1 é -OR6, -C(O)R6, -CO2R6, ou -NR7R8; e Y é óxi (-O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) e amina -N(R9)-;onde os grupos de alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila, heterociclo, ou heteroarila de grupos de R1, R2, R3, R4 e R5 são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cw)arila, -O(C6-Cw)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, -NRbRc, C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc ;onde R6 é hidrogênio, (C1-C8)alquila, RaO(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, (C3-C10)heterociclo, (C3Cw)heterociclo(C1-C8)alquil-, (C6-C10)arila, (C6-C10)aril(C1-Ce)alquil-, (C4C10)heteroarila, (C4-C10)heteroaril(C1-C8)alquil-; onde o heterociclo, heteroarila ou arila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6C10)arila, -O(C6-C10)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(C1C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc;onde R7, R8 e R9 são independentemente hidrogênio, (C119/07/2018, pág. 10/27Ce)alquila, RaO(Ci-C8)alquila, RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(Ci-C8)alquila, (C3Cio)heterociclo, (C6-Cw)arila, (C6-Cw)aril(C1-C8)alquil-, (C4-Cw)heteroarila; COORa, -C(O)Ra, ou -C(O)NRbRc onde o heterociclo, heteroarila ou arila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-C10)arila, -O(C6C10)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc; ou R7 e R8 juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel mono-, bicíclico ou aromático, saturado ou parcialmente insaturado tendo 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de anel opcionalmente anel tendo de 4 a oito átomos de anel e opcionalmente compreendendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos selecionados de não-peróxido óxi (O-), tio (-S-), sulfinila (-SO-), sulfonila (-S(O)2-) ou amina -N(Rb)- no anel;Ra é hidrogênio, ou (C1-C6)alquila; Rb e Rc são cada qual independentemente hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C3-C8)ciclo-alquila, (C1-C6)alquiltio, (C6-C10)arila, (C6-C10)aril(C1-C6)alquil-, heteroarila, ou heteroaril(C1-C6)alquil-; ou Rb e Rc juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de pirrolidila , piperidila, piperazinila, azepinila, diazepinila, morfolinila, ou tiomorfolinila;onde n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8; m é 1, ou 2; e q é 1, 2, 3, ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, n-butila, i-butila ou halo(C1-C4)alquila.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio, metila, etila, -CH2-CH2-Cl, -CH2-CH2-Br, ou CH2-CH2-CH2-F.
- 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.
- 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, (C1-C4)alquila, (C3-C4)alquenila, (C3C4)alquinila, fenila, ou fenil(C1-C4)alquila.
- 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe19/07/2018, pág. 11/27 lo fato de que R1 é (C3-C6)cicloalquila e (C3-C6)cicloalquil(Ci-C4)alquil-.
- 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila ou ciclopropilmetila.
- 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, npropila, n-butila, i-butila, fenila, fenetila, benzila, ou (metoxifenil)etila.
- 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é etila, n-propila ou alila.
- 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, (C1-C4)alquila, (C3-C4)alquenila, (C3C4)alquinila, fenila, fenil(C1-C4)alquila, ou (metoxifenil)etila .
- 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é (C3-C6)cicloalquila ou (C3-C6)cicloalquil(C1-C4)alquil-.
- 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é ciclopropila ou ciclopropilmetila.
- 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, npropila, n-butila, i-butila, fenila, fenetila, ou benzila.
- 14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é etila, n-propila ou alila.
- 15. Composto de acordo com a reivindicação 1, 9 ou 14, caracterizado pelo fato de que Z é -OH, -O(C1-C4)alquila, -O(C6-C10)arila, -O(C6C10)aril(C1-C4)alquila, -NR4R5, F, Cl, Br, ou I.
- 16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3C6)cicloalquil(C1-C4)alquil-, (C3-C6)heterociclo, (C6-Cw)arila, (C6-C10)aril(C1C4)alquil-, (C5-C6)heteroarila, ou (C5-C6)heteroaril(C1-C4)alquil-, -S(O2)NH2, C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR6R7.
- 17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, (C1-C4)alquila, hidróxi(C2-C4)alquila, (C3C6)cicloalquila, (C6-C10)arila, (C7-C10)aralquila, (C5-C6)heteroarila, -(CH2-CH2O)q-(CH2-CH2)-ORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa, -(CH2-CH2-OMCH219/07/2018, pág. 12/27CH2)-NRaRb, -NR7R8, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR7R8.
- 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, hidroxietila, hidroxipropila, etoxietila, dietoxietila, metilbenzila, aminometilbenzila, metoxibenzila, metoxifenetila, furilmetila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclopentila, ciclohexila, tiofenila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7.
- 19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila, -C(O)R6, CO2R6, ou -C(O)NHR7.
- 20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3C6)cicloalquil(C1-C4)alquil-, (C3-C6)heterociclo, (C6-C10)arila, (C6-C10)aril(C1C4)alquil-, (C5-C6)heteroarila, (C5-C6)heteroaril(C1-C4)alquil-, -S(O2)NH2, C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR6R7.
- 21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, (C1-C4)alquila, hidróxi(C2-C4)alquila, (C3C6)cicloalquila, (C6-C10)arila, (C7-C10)aralquila, (C5-C6)heteroarila, -(CH2-CH2O)q-(CH2-CH2)-ORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-COORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2CH2)-NRaRb, -NR7R8, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR7R8.
- 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, hidroxietila, hidroxipropila, etoxietila, dietoxietila, metilbenzila, aminometilbenzila, metoxibenzila, metoxifenetila, furilmetila, ciclopentila, ciclohexila, tiofenila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7.
- 23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila, -C(O)R6, CO2R6, ou -C(O)NHR7.
- 24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, é um anel de pirrolidila, piperidila, piperazinila, azepinila, diazepinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo,19/07/2018, pág. 13/27 ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cio)arila, -O(C6-Cio)arila, hidróxi(Ci-Cs)alquila,RbRcN(Ci-C8)alquila, halo(C1-Cs)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e C(O)NRbRc
- 25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é (C1-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)cicloalquil(C1C4)alquil-, (C3-C6)heterociclo, (C6-Cw)arila, (C6-Cw)aril(C1-C4)alquil-, (C5C6)heteroarila, ou (C5-C6)heteroaril(C1-C4)-alquil-, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, nitro, (C1-C8)alquila, -ORa, -SRa, (C6Cw)arila, -O(C6-Cw)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(C1C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc.
- 26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é (C6-C10)arila, (C5-C6)heteroarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (C1-C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, -COORa, e C(O)NRbRc.
- 27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é piridila, opcionalmente substituída com F, Cl, Br, I, CF3, ciano, nitro, -COORa, ou -CONHRa.
- 28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:R é hidrogênio, metila, ou etila;R1 e R2 são independentemente metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ou n-butila; eX é 3-piridila substituída na posição 6 com Z, onde Z é (C4C10)heterociclo ou -NR4R5, onde R4 é metila, etila, ciclopropila, ciclopropilmetila e R5 é -C(O)R6, onde R6 é heteroarila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, halo(C1-C8)alquila, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc, e onde Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, ou ciclopropila.
- 29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado19/07/2018, pág. 14/27 pelo fato de que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, (Ci-C4)alquila, (C3-C4)alquenila, (C3-C4)alquinila, fenila, ou fenil(C1-C4)alquila.
- 30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, npropila, n-butila, i-butila ou halo(C1-C4)alquila; e R1 e R2 são independentemente hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, n-butila, i-butila, fenila, fenetila, ou benzila.
- 31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio, metila, etila, -CH2-CH2-Cl, -CH2-CH2-Br, ou CH2-CH2-CH2-F; e R1 e R2 são independentemente hidrogênio, metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, ou (metoxifenil)etila.
- 32. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 29, caracterizado pelo fato de que X é imidazolila, triazolila, triazinila, oxazoíla, isoxazoíla, tiazolila, isotiazoíla, tiodiazolila, pirrolila, pirazinila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, indolila, isoquinolila, ou quinolila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, (C1-Ce)alquila, -ORa, -SRa, (Ce-C10)arila, -O(C6-Cw)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, COORa, e -C(O)NRbRc.
- 33. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 29, caracterizado pelo fato de que X é 2-piridinila, 3-piridinila, ou 4-piridinila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, nitro, (C1-C8)alquila, ORa, -SRa, (C6-C10)arila, -O(C6-C10)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e -C(O)NRbRc
- 34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que -X(Z1)n-Z tem a fórmula:>N\\ZZ1 v N >=NZ1NZ19/07/2018, pág. 15/27
- 35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que -X(Z1)n-Z tem a fórmulaZ
- 36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é -OH, -O(C1-C4)alquila, -OC(O)NR7R8, (C1-C4)alquila, NR4R5, F, Cl, Br, ou I, onde R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (C1C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)heterociclo, (C6-C10)arila, (C7C12)aralquila, (C5-C6)heteroarila, ou (C5-C6)heteroaril(C1-C4)alquila, S(O2)NH2, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NR6R7.
- 37. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 29, caracterizado pelo fato de que Z é -NR4R5.
- 38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de pirrolidila, piperidila, piperazinila, azepinila, diazepinila, morfolinila, ou tiomorfolinila, onde o anel é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-C10)arila, -O(C6-C10)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(C1-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e C(O)NRbRc.
- 39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (C1-C4)alquila, hidróxi(C2-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C6-C10)arila, (C7-C10)aralquila, (C5C6)heteroarila, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-ORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)COORa, -(CH2-CH2-O)q-(CH2-CH2)-NRaRb, -NR7R8, -C(O)R6, -CO2R6, ou C(O)NR7R8.
- 40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, pentila, hidroxietila, hidroxipropila, etoxietila, dietoxietila, metilbenzila, aminometilbenzila, metoxibenzila, metoxifenetila, furilmetila, ciclopentila, ci19/07/2018, pág. 16/27 clohexila, tiofenila, -C(O)R6, -CO2R6, ou -C(O)NHR7.
- 41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é metila, metóxi, ou piridila, e R7 é fenila, fluorofenila, ou metoxifenila.
- 42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:R é hidrogênio, metila, ou etila;R1 e R2 são independentemente metila, etila, alila, propargil, i-propila, n-propila, ciclopropila, ciclopropilmetila, n-butila, i-butila; eZ é (C4-C10)heterociclo ONDE O heterociclo é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-Cw)arila, -O(C6-Cw)arila, hidróxi(C1-C8)alquila, RbRcN(C1-C8)alquila, halo(Ct-C8)alquila, -NRbRc, -C(O)Ra, -COORa, e C(O)NRbRc.
- 43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo consistindo em:'NH 'NH \\ /—HN n\OHHNNH —N'O (CH»)q ' COOHJN r4N NHR' —N-N 1 4 XR8 r4 R ’ —O(CH2)q-COOHAN r4 (CH2CH2O)q-CH2CH2OH (CH2CH2O)q-CH2CH2NH2 , ouN R4 (CH2CH2O)q-CH2CH2-COOH
- 44. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 29, caracterizado pelo fato de que -X(Z1)n-Z é selecionado do grupo consistindo em:z=N /=N / O OHR\ Nh /oh ,R\ NhMeN=/ HPetição 870180062187, de 19/07/2018, pág. 17/27
- 45. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são n-propila; R é hidrogênio e n é zero.
- 46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -X(Z1)n-Z é selecionado do grupo consistindo em:Petição 870180062187, de 19/07/2018, pág. 18/27
- 47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:1.3- Dipropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(6-etilamino-3-piridil)xantina;5 1,3-Dipropil-8-(6-(2-hidroxietil)amino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(4-acetilpiperazinil)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-pirrolidinilpirid-3-il)xantina;1.3- Dipropil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(2-hidroxipropil)amino-3-piridil]xantina;10 1,3-Dipropil-8-[6-(2,2-dimetoxietil)amino-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[[6-(2-hidroxietóxi)etilamino]-3-piridil]xantina; e1.3- Dipropil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 48. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 15 pelo fato de que é:1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina; 8-[6-(2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-piridin-3-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidropurina-2,6-diona;20 1,3-Dipropil-8-(6-(2-acetilaminoetil)amino-3-piridil)xantina;Petição 870180062187, de 19/07/2018, pág. 19/271 -(5-(1,3-Dietil-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-d ioxo-1 H-purin-8-il)piridin-2-il)-1 -(2metoxietil)-3-(piridina-4-il)uréia;1.3- Dimetil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;1-Propargil, 3-metil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-(isoxazol-5-carbonil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-(2-pirazinacarbonil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-(isoxazol-5-carbonil)metilamino]-3-piridil]xantina; 1-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina; e1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoilciclopropilmetilamino]-3-piridil]xantina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:1.3- Dipropil-8-{6-[4-metil(perhidro-1,4-diazaepin-1 -il)]-3-piridil}xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(1-hidróxi-2-propil)amino-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-morfolino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(6-dimetilamino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(4-aminometilbenzilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-ciclopropilamino-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-isonicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina; e1.3- Dipropil-8-[6-(hexahidro-1,4-diazaepin-1 -il)-3-piridil]xantina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 50. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-(2-piridilmetilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-(3-piridilmetilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-(3-metoxibenzilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[2-(2-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[2-(1-pirrolidinil)-etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-(5-metilisoxazol-3-il-3-carbonil)metilamino]-319/07/2018, pág. 20/27 piridil]xantina; e1.3- Dietil-8-[6-(N-(6-cloronicotinoil)metilamino)-3-piridil]xantina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 51. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:1.3- Dipropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1-Propil-3-propargil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(6-etilamino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(6-(2-hidroxietil)amino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(4-acetilpiperazinil)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(benzilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(1-piperidinil)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-pirrolidinilpirid-3-il)xantina;1.3- Dipropil-8-{6-[4-metil(perhidro-1,4-diazaepin-1 -il)]-3-piridil}xantina;1.3- Dipropil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(4-metoxibenzilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(3-metilpiperidino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(2-hidroxipropil)amino-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(2,2-dimetoxietil)amino-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(1-hidróxi-2-propil)amino-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-morfolino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(6-dimetilamino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[[6-(2-hidroxietóxi)etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(2-hidróxi-2-feniletil)amino-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(4-aminometilbenzilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-fenilamino-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-ciclopropilamino-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(6-piridilmetilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-(4-metilpiperazino)-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(3-piridilmetilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(2-metilbenzilamino)-3-piridil]xantina;19/07/2018, pág. 21/271.3- Dipropil-8-[6-[2-(3,4-dimetoxifenil)etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[(N-propilcarbamoil), metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(3-pentilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(2,2-difeniletilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[2-(1-etilpirrolidinometilamino)]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(3-metoxibenzilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[(N-fenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(furfurilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[2-(4-metoxifenil)etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(2-metoxibenzilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(propilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(ciclopentilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(ciclohexilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-7-etil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-7-(3-fluoropropil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-7-metil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-7-(2-bromoetil)-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(2-tiofenometilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[(N-(4-metoxifenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[(N-(4-fluorofenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-isonicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-metoxicarbonilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-fenilcarbamoil, N-(2-fenilcarbamoiloxietil)amino]-3-piridil] xantina;1.3- Dipropil-8-{6-[4-(N-fenilcarbamoil)]piperazino-3-piridil}xantina;1.3- Dipropil-8-{6-[4-(N-isonicotinoil)]piperazino-3-piridil}xantina;1-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1-Propil-3-(metoxifeniletil)-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(4-piridilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-{6-[4-(N-nicotinoil)]piperazino-3-piridil}xantina;1.3- Dipropil-8-[6-(hexahidro-1,4-diazaepin-1 -il)-3-piridil]xantina;19/07/2018, pág. 22/271.3- Dietil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1.3- Dietil-8-(6-piperazino-3-piridil)xantina;1.3- Dietil-8-[6-[(N-fenilcarbamoil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoilciclopropilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Diciclopropilmetil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina;1-Propargil-3-metil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;8-[6-(2,5-diaza-biciclo[2.2.2]oct-2-il)-piridin-3-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidropurina-2,6-diona;1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dialil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;1-Clopropilmetil-3-etil-8-(6-metilaminopiridin-3-il)xantina;1.3- Dietil-8-[6-(2-piridilmetilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-(3-piridilmetilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-(3-metoxibenzilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[2-(3-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[2-(3-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[2-(2-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[2-(2-piridil)-etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-(6-pirrolidinilpirid-3-il)xantina;1.3- Dietil-8-[6-[2-(1-pirrolidinil)-etilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(6-(2-acetilaminoetil)amino-3-piridil)xantina;1.3- Dietil-8-(6-bromo-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-{6-[4-(2-piridil)-piperazino]-3-piridil}xantina;1.3- Dietil-8-{6-[4-(2-piridil)-piperazino]-3-piridil}xantina;1.3- Dietil-8-[6-(trans-2,5-dimetilpiperazino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-{6-[4-(2-pirimidinil)-piperazino]-3-piridil}xantina;1.3- Dietil-8-{6-[4-(2-pirimidinil)-piperazino]-3-piridil}xantina;19/07/2018, pág. 23/271.3- Dietil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina;1 -Propargil, 3-metil-8-(6-Bromo-3-piridil)xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3-piridil]xantina;1 -Propargil, 3-metil-8-(6-(2-metoxietil)-3-piridil)xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-isonicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3-piridil]xantina;1 -(5-(1,3-Dietil-2,3,6,7-tetrahidro-2,6-dioxo-1 H-purin-8-il)piridin-2-il)-1 -(2metoxietil)-3-(piridina-4-il)uréia;1.3- Dimetil-8-(6-bromo-3-piridil)xantina;1.3- Dimetil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;1.3- Dimetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-nicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3-piridil]xantina; 1-Propargil, 3-metil-8-[6-[N-nicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-3-piridil] xantina; 1-Propargil, 3-metil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(2,6-dicloro-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(2,6-dimetilamino-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(2,6-di(2-metoxietil)-3-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[2,6-di[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[2,6-di[N-nicotinoil, N-metoxietil]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-(2-pirazinacarbonil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-(isoxazol-5-carbonil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-(2-pirazinacarbonil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-(isoxazol-5-carbonil)metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-(5-metilisoxazol-3-il-3-carbonil)metilamino]-3piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-(2-cloro-6-metoxipiridinil-4-carbonil), N-metilamino]-3piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-[6-[N-(N-óxido de isonicotinoil), N-metilamino]-3-piridil]xantina; 1-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-(N-óxido de isonicotinoil), N-metilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dialil-8-(6-cloro-3-piridil)xantina;1-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-[6-(N-nicotinoilmetilamino)-3-piridil]xantina;1-propil-3-(4-metoxifenil)etil-8-[6-(N-(6-cloronicotinoil)metilamino)-319/07/2018, pág. 24/27 piridil]xantina;1.3- dialil-8-[6-(N-nicotinoilmetilamino)-3-piridil]xantina;1.3- dialil-8-[6-(N-(6-cloronicotinoil)metilamino)-3-piridil]xantina;1.3- dipropil-8-[6-(N-[6-(trifluorometil)nicotinoil]metilamino)-3-piridil]xantina;1.3- dietil-8-[6-(2-hidróxi-5-metil)benzaldeidohidrazono]-3-piridil]xantina;1.3- dietil-8-[6-(bromopiridina-3-carbaldeidohidrazono]-3-piridil]xantina; 1-Ciclopropil-3-etil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina; 1-Ciclopropil-3-propil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina; 1-Propil-3-ciclopropil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina; 1-Ciclopropil-3-propil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina; 1-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-(N-(6-cloronicotinoil)metilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dipropil-8-(2-cloro-6-metoxietilamino-4-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-(2-cloro-6-metilamino-4-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[2-[N-nicotinoil, N-(2-metoxietil)amino]-6-cloro-4-piridil)xantina;1.3- Dipropil-8-[2-[N-nicotinoil, N-metilamino]-6-cloro-4-piridil)xantina; 1-Ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-(6-cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil]xantina; 1-Etil-3-ciclopropil-8-(6-metilamino-3-piridil)xantina;1-Etil-3-ciclopropil-8-(6-(2-metoxietil)amino-3-piridil)xantina;1.3- Dietil-8-[6-hidrazino-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-(ciclopropilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-(ciclopropilmetilamino)-3-piridil]xantina;N'-[5-(1,3-dietil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-piridin-2-il]hidrazida;N-[5-(1,3-dietil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1 H-purin-8-il)-piridin-2-il]-N'(piridina-3-carbonil)-hidrazida;1.3- Dietil-8-[6-(etilamino)-3-piridil]xantina;1.3- Dietil-8-[6-[N-nicotinoilciclopropilmetilamino]-3-piridil]xantina; e 1-Ciclopropilmetil-3-etil-8-[6-[N-(6-cloronicotinoil)metilamino]-3-piridil]xantina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente na forma de um estereoisômero único ou mistura de estereoisômeros deste.
- 52. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que19/07/2018, pág. 25/27 compreende:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 53. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 51; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 54. Método terapêutico para prevenção ou tratamento de um sintoma ou condição patológica em um mamífero, onde a atividade de receptores de adenosina A2B está implicada e o antagonismo de sua ação é desejado, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
- 55. Método para tratamento de asma, alergias, doenças alérgicas ou uma doença auto-imune, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, a um mamífero com necessidade de tal tratamento.
- 56. Método para tratamento de doenças diarréicas, resistência à insulina, diabetes, câncer, lesões de reperfusão/isquemia, retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um mamífero com necessidade de tal tratamento.
- 57. Método terapêutico para prevenção ou tratamento de um sintoma ou condição patológica em um mamífero, onde a atividade de receptores de adenosina A2B está implicada e o antagonismo de sua ação é desejado, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
- 58. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-51, caracterizado pelo fato de que é na produção de um medicamento para o tratamento de asma, alergias, doenças alérgicas, uma19/07/2018, pág. 26/27 doença auto-imune, doenças diarréicas, resistência à insulina, diabetes, câncer, lesões de reperfusão/isquemia, retinopatia diabética ou retinopatia induzida por oxigênio hiperbárico em um mamífero, tal como um ser humano.Petição 870180062187, de 19/07/2018, pág. 27/27
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