BRPI0313290B1 - derivados de pirazol, promedicamento, composição farmacêutica, agentes terapêuticos e uso medicinal - Google Patents

derivados de pirazol, promedicamento, composição farmacêutica, agentes terapêuticos e uso medicinal Download PDF

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Kazuo Shimizu
Masayuki Isaji
Nobuhiko Fushimi
Shigeru Yonekubo
Toshihide Shibazaki
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Kissei Pharmaceutical
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Abstract

"derivado de pirazol, composição medicinal contendo o mesmo, uso medicinal dele, e intermediário para a sua produção". um derivado de pirazol, representado pela fórmula geral (i) (em que r^ 1^ é h, alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc.; um de q e t é o grupo da fórmula (ii) ou da fórmula (iii) e o outro é alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc.; r^ 2^ é h, halogênio, oh, alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc.; x é um ligação simples, o ou s; y é urna ligação simples, alquileno c~ 1-6~ etc.; z é co ou so~ 2~; cada um de r^ 4^ e r^ 5^ é h, alquila c~ 1-6~ opcionalmente substituído etc.; e cada um de r^ 3^, r^ 6^ e r^ 7^ é h, halogênio etc.), um sal farmaceuticamente aceitável do derivado ou um promedicamento de qualquer um dos dois. eles têm uma atividade inibidora excelente de sglt1 humano e são úteis como um agente preventivo ou terapêutico para doenças atribuíveis à hiperglicemia tais como diabetes, complicações de diabetes e obesidade.

Description

"DERIVADOS DE PIRAZOL, PROMEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTES TERAPÊUTICOS E USO MEDICINAL" Campo Técnico A presente invenção se refere a derivados de pirazol, sais farmaceuticamente aceitáveis deste ou promedi-camentos deste que são úteis como medicamentos, composições farmacêuticas compreendendo estes, usos farmacêuticos deste e intermediários para a produção deste.
Mais especificamente, a presente invenção se refere a derivados de pirazol que têm uma atividade inibidora em SGLT1 humano, sais farmaceuticamente aceitáveis deste ou promedicamentos deste que são úteis como agentes para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia tais como diabetes, tolerância diminuída a glicose, glicemia em jejum diminuída, complicações diabéticas ou obesidade, composições farmacêuticas compreendendo estes, usos farmacêuticos deste e intermediários para a produção deste.
Antecedentes Técnicos 0 diabetes é uma das doenças relacionadas com o estilo de vida com antecedentes de alteração de hábitos de alimentação e falta de exercícios. Portanto, terapias dietéticas e de exercícios são conduzidas em pacientes com diabetes. Além disso, quando são difíceis o seu controle suficiente e o seu desempenho contínuo, conduz-se simultaneamente o tratamento medicamentoso. Além disso, foi confirmado por teste clínico de grande escala que é necessário se colocar em prática um controle a longo prazo rígido do nível de açúcar sangüíneo, de modo a impedir que ocorram complicações em pacientes com diabetes e o avanço da diabete por meio do tratamento (veja as Referências 1 e 2 abaixo). Além disso, muitos estudos epidemiológicos sobre a tolerância diminuída a glicose e sobre macroangiopatia mostram que a tolerância diminuída a glicose como o tipo fronteiriço é também um fator de risco de macroangiopatia assim como de diabetes. Assim, concentrou-se na necessidade de se melhorar a hiperglicemia pós-prandial (veja a Referência 3 abaixo).
Recentemente, o desenvolvimento de diversos agentes antidiabéticos vem progredindo com o fundo de um aumento rápido de pacientes com diabetes. Os inibidores de a-glicosidase, por exemplo, que retardam a digestão e absorção de carboidratos no intestino delgado, são usados para melhorar a hiperglicemia pós-prandial. Foi também relatado que acarbose, um de inibidores de a-glicosidase, tem um efeito de prevenir o retardar a incidência de diabetes por aplicação a pacientes com uma tolerância diminuída a glicose (veja a Referência 4 abaixo). No entanto, como os inibidores de a-glicosidase não afetam níveis elevados de glicose por ingestão de um monossacarídeo de glicose (veja a Referência 5 abaixo), com as composições alteradas de açúcares nas refeições, era desejável se desenvolver agentes que exercessem uma gama mais ampla de atividades que inibissem a absorção de carboidratos.
Neste ínterim, constatou-se que SGLT1, transportador 1 de glicose dependente de sódio, existe no intestino delgado que controla a absorção de carboidratos. Foi também relatado que a insuficiência de absorção de glicose e de galactose surge em pacientes com uma disfunção devida a anormalidades congênitas de SGLT1 humano (veja as Referências 6-8, abaixo). Além disso, foi confirmado que SGLT1 está implicado na absorção de glicose e de galactose (veja as Referências 9 e 10 abaixo).
Além disso, foi confirmado que há um aumento de RNAm e da proteína de SGLT1, e há uma aceleração da absorção de glicose em ratos OLETF e em ratos com sintomas diabéticos induzidos por estreptozotocina (veja as Referências 11 e 12 abaixo). Geralmente em pacientes com diabetes, há um aumento na digestão e na absorção de carboidratos. Foi confirmado, por exemplo, que há um aumento extremamente grande de RNAm e da proteína de SGLT1 no intestino delgado humano (veja a Referência 13 abaixo).
Portanto, bloqueando-se uma atividade de SGLT1 humano, inibe-se a absorção de carboidratos tais como glicose no intestino delgado, podendo-se, portanto, subseqüentemente prevenir o aumento do nível sangüíneo de açúcar. Mais especialmente, considera-se que o retardamento da absorção de glicose com base no mecanismo citado acima é efetivo para normalizar a hiperglicemia pós-prandial. Além disso, uma vez que se considera que o aumento de SGLT1 no intestino delgado contribui para o aumento de absorção de carboidratos, é desejável um rápido desenvolvimento de agentes, que tenham uma atividade inibidora potente sobre o SGLT1 humano, para a prevenção ou o tratamento de diabetes.
Referência 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J.Med., 1993.9, Vol. 329, No. 14, pp.977-986;
Referência 2: UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, 1998.9, Vol.352, No. 9131, pp.837-853;
Referência 3: Makoto, TOMINAGA, Endocrinology &
Diabetology, 2001.11, Vol.13, No.5, pp.534-542;
Referência 4: Jean-Louis Chiasson e 5 colabora- dores, Lancet, 2002.6, Vol.359, No.9323, pp.2072-2077;
Referência 5: Hiroyuki, ODAKA e 3 colaboradores, Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science, 1992, Vol.45, N° 1, pp.27-31;
Referência 6: Tadao, BABA e 1 colaborador, volume suplementar de Nippon Rinsho, Ryoikibetsu Shokogun, 1998, No.19, pp.552-554;
Referência 7: Michihiro, KASAHARA e 2 colaborado- res, Saishin Igaku, 1996.1, Vol.51, No.l, pp.84-90;
Referência 8: Tomofusa, TSUCHIYA e 1 colaborador, Nippon Rinsho, 1997.8, Vol.55, No.8, pp.2131-2139;
Referência 9: Yoshikatsu, KANAI, Kidney and Dialysis, 1998.12, Vol.45, edição extra, pp.232-237;
Referência 10: E. Turk e 4 colaboradores, Nature, 1991. 3, Vol. 350, pp.354-356;
Referência 11: Y.Fujita e 5 colaboradores, Diabe-tologia, 1998,Vol.41, pp.1459-1466;
Referência 12: J.Dyer e 5 colaboradores, Bioche-mical Society Transactions, 1997, Vol.25, p.479S;
Referência 13: J. Dyer e 4 colaboradores, American Journal of Physiology, 2002.2, Vol.282, No.2, pp.G241-G248 Descrição da Invenção Os inventores da presente invenção estudaram com afinco para descobrir compostos que tivessem uma atividade inibidora no SGLT1 humano. Como resultado, foi constatado que determinados derivados de pirazol representados pela fórmula geral (I) abaixo apresentam uma atividade inibidora no SGLTl no intestino delgado e exercem uma atividade inibidora excelente sobre o aumento do nivel sangüineo de glicose, conforme mostrado abaixo, constituindo assim, a base da presente invenção. A presente invenção se destina a propor derivados de pirazol inéditos que exercem uma atividade inibidora excelente do aumento do nivel sangüineo de glicose, apresentando uma atividade inibidora em SGLTl humano e inibindo a absorção de carboidratos tais como glicose no intestino delgado, sais farmaceuticamente aceitáveis deste ou promedicamentos deste, e a propor composições farmacêuticas compreendendo estes, usos farmacêuticos deste e interme-diários para a produção deste.
Isto é, a presente invenção se refere a [1] um derivado de pirazol representado pela fórmula geral: (I) em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo hidróxi (alquila C2-6) , um grupo cicloalquila C3-7, um grupo (alquila Ci-6) substituído com ciclo-alquila C3-7, um grupo arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, ou grupo aril (alquila Ci-ε) que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6 no anel; um de Q e T representa um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: ao passo que o outro representa um grupo alquila Ci-6/ um grupo halo (alquila Ci-β) , um grupo (alquila Ci-ε) substituído com alcóxi Ci-6 ou um grupo ciclo-alquila C3-7; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquiltio C1-6, um grupo halo (alquila Ci-6) , um grupo halo (alcóxi Ci-β), um grupo (alcóxi Ci-β) substituído com alcóxi C1-6, um grupo (alcóxi C2-6) substituído por ciclo-alquila C3-7 ou um grupo da fórmula geral: -A-R8 em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo metileno, um grupo etileno, -OCH2- ou -CH2O-; e R8 representa um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo hetero-cicloalquila C2-6, um grupo arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquenilóxi C2-6, um grupo halo (alquila Ci-6) , um grupo hidróxi (alquila C1-6), um grupo carboxila, um grupo alcóxi-carbonila C2-7, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci-β; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Y representa uma ligação simples, um grupo alquileno C1-6 ou um grupo alquenileno C2-6, desde que X seja uma ligação simples quando Y for uma ligação simples; Z representa um grupo carbonila ou um grupo sulfonila; R4 e R5 são iguais ou diferentes, representando cada um deles um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo (i) de substituintes abaixo, ou então eles podem se ligar em conjunto com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-ε) ; R3, R6 e R7 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alcóxi Ci-β; e grupo (i) de substituintes consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-ô) lamino, um grupo ureído, um grupo sulfamida um grupo mono ou di(alquil Ci-6)ureído, um grupo mono ou di (alquil Ci-β) sulfamida, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulfonilamino C1-6, um grupo da fórmula geral: -CON(R9)R10 em que R9 e R10 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-β) lamino, um grupo ureído, um grupo mono ou di (alquil Ci-6)ureído, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulf onilamino C1-6 e um grupo carbamoíla, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-β) , um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo heterociclo-alquila C2-6, um grupo arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6, um grupo amino cíclico C2-6, que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-e) e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como um substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[2] um derivado de pirazol, descrito em [1] acima em que Y representa um grupo alquileno C1-6 ou um grupo alquenileno C2-6; um de R4 e R5 representa um grupo alquila C1-6, que tem 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo (i) de substituintes abaixo, representando o outro um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo (i) de substituintes abaixo: e o grupo (i) de substituintes consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-β) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil C1-6) lamino, um grupo ureído, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquil Ci-ε) ureído, um grupo mono ou di (alquil Ci- 6)sulfamida, um grupo acilamino C2-7, um grupo alguil sulfonilamino C1-6, um grupo da fórmula geral: -CON(R9)R10 em que R9 e R10 são iguais ou diferentes, representando cada um deles um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6)amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-ε) lamino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (alquil Ci-6)ureído, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulf onilamino C1-6 e um grupo carbamoila, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho formam um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-β) , um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo heterociclo-alquila C2-6, um grupo arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6, um grupo amino cíclico C2-6, que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi(alquila Ci-6) e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[3] um derivado de pirazol, descrito em [2] acima em que um de R4 e R5 representa um grupo alquila C1-6 que tem um grupo selecionado do grupo de substituintes (iA) abaixo e o outro representa um átomo de hidrogênio; e o grupo de substituintes (iA) é um grupo de fórmula geral: -CON (R9A) R10A em que R9A e R10A se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi(alquila Ci-ô) , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[4] um derivado de pirazol, descrito em qualquer um de [1]—[3] acima em que X representa uma ligação simples; e Y representa um grupo trimetileno ou um grupo 1-propenileno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[5] um derivado de pirazol, descrito em qualquer um de [l]-[3] acima em que X representa um átomo de oxigênio; e Y representa um grupo etileno ou um grupo trimetileno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[6] um derivado de pirazol, descrito em [1] acima em que X representa uma ligação simples; Y representa uma ligação simples; um de R4 e R5 representa um grupo alquila C1-6 que tem 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo de substituintes (iB) abaixo, o outro representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo de substituintes (iB) abaixo; e o grupo de substituintes (iB) consiste em um grupo ureído, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di(alquil Ci-β) ureído, um grupo mono ou di(alquil Ci-6) sulfamida, um grupo alquil sulfonilamino C1-6, um grupo da fórmula geral: -CON (R9B) R10B em que um de R9B e R10B representa um grupo alquila Ci-6 que tem 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6)amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-ε) ] amino, um grupo ureído, um grupo mono ou di (alquil Ci-6)ureído, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulfonilamino C1-6 e um grupo carbamoíla, representando o outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di (alquil Ci-ε) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil C1-6) ] amino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (alquil Ci-β) ureído, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulfonilamino C1-6 e um grupo carbamoíla, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-ô), um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo heterociclo-alquila C2-6, um grupo arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6, um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi(alquila Ci-ô) e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila Ci-6 como um substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[7] um derivado de pirazol, descrito em qualquer um de [l]-[6] acima em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi (alquila C2-6) ; T representa um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: Q representa um grupo alquila C1-6, ou um grupo halo (alquila Ci-β) ; e R3, R6 e R7 representa um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[8] um derivado de pirazol, descrito em qualquer um de [ 1 ] — [6] acima em que um de Q e T representa um grupo representado pela fórmula: o outro representa um grupo alquila Ci-6, um grupo halo(alquila Ci-6)/ um grupo (alquila Ci-β) substituído com alcóxi Ci-6 ou com um grupo ciclo-alquila C3-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[9] um derivado de pirazol, descrito em [7] ou [8] acima em que T representa um grupo representado pela fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[10] um derivado de pirazol, descrito em [7] ou [9] acima em que Q representa um grupo isopropila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
[11] um promedicamento de um derivado de pirazol, descrito em qualquer um de [1] — [10] acima ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[12] um promedicamento, descrito em [11] acima em que T representa um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: em que o grupo hidróxi na 4 a posição é substituído por um grupo glico-piranosila ou um grupo galacto-piranosila, ou o grupo hidróxi na 6a posição é substituído por um grupo glico-piranosila, um grupo galacto-piranosila, um grupo acila C2-7, um grupo acila C2-7 substituído com alcóxi C1-6, um grupo acila C2-7 substituído por alcóxi carbonila C2-7, um grupo alcóxi C2-7-carbonila, um grupo aril (alcóxi C2-7-carbonila) ou um grupo (alcóxi C2-7-carbonila) substituído com alcóxi Ci-ε;
[13] um derivado de pirazol, descrito em [1] acima que consiste em um composto selecionado do grupo abaixo: 4-[(4-{3-[1-carbamoil-l-(metil)etilcarbamoil]-pro-pil}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopro-pil-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)—4—[(4—{3—[1—{[4—(2— hidróxi-etil)piperazin-l-il]carbonil}-l-(metil)-etilcarbamoil] -propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3- (β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[2-(dimetilamino)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-lH-pirazol; 4- [(4—{3—[1-(2-aminoetilcarbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil] propil}fenil)metil]-3-(β-D-galacto-piranosil-óxi)-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(3— {1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil) fenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{(4-(2-hi-dróxi-etil)-piperazin-l-il]carbonil}-!-(metil)etil-carbamo- il]-propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil} -propil)fenil]metil}-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(3— {1-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etil-car-bamoil}propil)fenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[(S)-2-hidróxi -1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3- (β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{ (1E)-3-[(S)-2-hidróxi-l-(metil)etilcarbamoil]prop-l-enil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{l -[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-etóxi)-2-metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{2-[2-hidróxi-l, 1- di-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-iso-propil-lH-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{2-[l-{[4-{2-hi-dróxi-etil)-piperazinl-il]carbonil}-l-(metil)etilcarbamoil] etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{l -[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-etóxi)-2 -metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{l -[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)- 2- metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3—{1 -[(piperazin-l-il)carbonil)-1-(metil)etilcarbamoil}-propóxi) -2-metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4-(2-hi-dróxi-etil)-piperazin-l-il]carbonil)-1-(metil)etil-carbamo-il]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3—{1 -[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etil-carbamoil) propóxi)-2-metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-1-(3-hidróxi-propil)- 5-isopropil-4-{[4-(3—{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil) etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3- (β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propóxi) -2-metilfenil]metil}-lH-pirazol; 4- {[2-flúor-4-(3 —{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(β-D-galacto-pi-ranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol; 4-{[2-cloro-4-(3 —{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-{β-D-glico-piranosilóxi) -5-isopropil-lH-pirazol e sais farmaceuticamente aceitáveis deste;
[14] um derivado de pirazol, descrito em [13] acima que consiste em um composto selecionado do grupo abaixo: 3- (β-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[l-{ [4- (2-hidróxi-etil)piperazin-l-il]carbonil}-l-(metil)etilcarbamoil] -propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3- {1[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil) -fenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4-(2-hi-dróxi-etil)-piperazin-l-il]carbonil}-l-(metil)etilcarbamoil] -propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil} -propil)fenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{l -[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-etóxi)-2-metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1—{[4-(2-hi-dróxi-etil)-piperazin-l-il]carbonil}-l-(metil}etilcarbamoil] -etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-[2-{l -[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-etóxi)-2 -metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{l -[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)-2-metilfenil]metil}-lH-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{l -[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propóxi) -2-metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3- (β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-((piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propó-xi)-2-metilfenil]metil}-lH-pirazol; 4- {[2-flúor-4-(3 —{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(β-D-galacto- piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol e sais farmaceuti-camente aceitáveis deste.
[15] uma composição farmacêutica, compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, descrito em qualquer um dos itens [1] — [14] acima, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste;
[16] um inibidor de SGLT1 humano, compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazol descrito em qualquer um dos itens [1] — [14] , um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste;
[17] um agente para a inibição de hiperglicemia pós-prandial, compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazol descrito em qualquer um dos itens [1]— [14] , um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste;
[18] um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia, compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazol descrito em qualquer um dos itens [1]-[14], um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste;
[19] um agente para a prevenção ou tratamento, descrito em [18] acima, sendo a doença associada com hiperglicemia uma doença selecionada do grupo que consiste em diabetes, tolerância diminuída a glicose, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo dos lipídios, aterosclerose, hipertensão, falência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia e gota;
[20] um agente para a inibição do avanço de tolerância diminuída a glicose ou de glicemia diminuída em jejum para o diabetes em um paciente, compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, descrito em qualquer um dos itens [1]—[14], um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste;
[21] um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com o aumento do nível de galactose no sangue, compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, descrito em qualquer um dos itens [1]-[14], um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste;
[22] um agente para a prevenção ou tratamento, descrito em [21] acima, sendo a doença associada com o aumento do nível sangüíneo de galactose galactosemia;
[23] uma composição farmacêutica, descrito em [15] acima em que a forma de dosagem é uma formulação de liberação sustentada;
[24] um agente, descrito em qualquer um dos itens [16]-[22] acima em que a forma de dosagem é uma formulação de liberação sustentada;
[25] um método para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia e que compreende a administração de uma quantidade efetiva de um derivado de pirazol, descrito em qualquer um dos itens [1]—[14] acima, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste;
[26] um método para a inibição do avanço de tolerância diminuída a glicose para o diabetes em um paciente, que compreende a administração de uma quantidade efetiva de um derivado de pirazol descrito em qualquer um de [1]-[14] acima em que, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste;
[27] um uso de um derivado de pirazol, descrito em qualquer um dos itens [1]—[14] acima, de um sal farmaceuticamente aceitável deste ou de um promedicamento deste, para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicernia;
[28] um uso de um derivado de pirazol, descrito em qualquer um dos itens [1]—[14] acima, de um sal farmaceuticamente aceitável deste ou de um promedicamento deste, para a fabricação de uma composição farmacêutica para a inibição do avanço de tolerância à glicose diminuída para o diabetes em um paciente;
[29] uma combinação farmacêutica, que compreende (A) um derivado de pirazol, descrito em qualquer um de [1]-[14] acima, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste, e (B) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de tirosina fosfatase-lB de proteína, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose 6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose reductase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína quinase C, um antagonista de receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator NDF-KB de transcrição, um inibidor de lipídio peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido N-acetilado α-ligado, fator de crescimento I semelhante a insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, análogo de fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento epidermal, fator de crescimento nervoso, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, antidiarréicos, catárticos, um inibidor de reductase de hidróxi-metilglutarila coenzima A, um derivado do ácido fíbrico, um agonista de P3-adrenoceptor, um inibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probcol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina palmitoil-transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um intensificador de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor de co-transportador de sódio/ácido biliar, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista de Gfe-adrenoceptor, um agente anti-plaquetas, um inibidor de síntese do ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizante urinário;
[30] um método para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia, que compreende a administração de uma quantidade efetiva de (A) um derivado de pirazol, descrito em qualquer um dos itens [1]—[14] acima, de um sal farmaceuticamente aceitável deste ou de um promedicamento deste, e de (B) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de tirosina fosfatase-ΙΒ de proteína, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose 6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose reductase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína quinase C, um antagonista de receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator NDF-KB de transcrição, um inibidor de lipídio peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido N-acetilado OC-ligado, fator de crescimento I semelhante a insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, análogo de fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento epidermal, fator de crescimento nervoso, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexi-de, Y-128, antidiarréicos, catárticos, um inibidor de reductase de hidróxi-metilglutarila coenzima A, um derivado do ácido fíbrico, um agonista de P3-adrenoceptor, um inibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probcol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina palmitoil-transferase, um inibidor de esgualeno sintase, um intensificador de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor de co-transportador de sódio/ácido biliar, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista de (X2-adrenoceptor, um agente anti-plaquetas, um inibidor de síntese do ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizante urinário;
[31] um método para a inibição do avanço da tolerância à glicose diminuída para o diabetes em um paciente, que compreende a administração de uma quantidade efetiva de (A) um derivado de pirazol, descrito em qualquer um de [1]-[14] acima, de um sal farmaceuticamente aceitável deste ou de um promedicamento deste e de (B) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de tirosina fosfatase-ΙΒ de proteína, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose 6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose reductase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína quinase C, um antagonista de receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator NDF-KB de transcrição, um inibidor de lipídio peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido N-acetilado α-ligado, fator de crescimento I semelhante a insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, análogo de fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento epidermal, fator de crescimento nervoso, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexi-de, Y-128, antidiarréicos, catárticos, um inibidor de reductase de hidróxi-metilglutarila coenzima A, um derivado do ácido fíbrico, um agonista de P3-adrenoceptor, um inibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probcol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina palmitoil-transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um intensificador de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor de co-transportador de sódio/ácido biliar, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista de Cfe-adrenoceptor, um agente anti-plaquetas, um inibidor de síntese do ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizante urinário;
[32] um uso de (A) um derivado de pirazol, descrito em qualquer um dos itens [1] — [14], de um sal farmaceuticamente aceitável deste ou de um promedicamento deste, e de (B) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de tirosina fosfatase-ΙΒ de proteína, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose 6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidroge-nase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose reductase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína quinase C, um antagonista de receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator NDF-KB de transcrição, um inibidor de lipídio peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido N-acetilado OC-ligado, fator de crescimento I semelhante a insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, análogo de fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento epidermal, fator de crescimento nervoso, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, antidiarréicos, catárticos, um inibidor de reductase de hidróxi-metilgluta-rila coenzima A, um derivado do ácido fíbrico, um agonista de p3-adrenoceptor, um inibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probcol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina palmitoil -transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um intensificador de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor de co-transportador de sódio/ácido biliar, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista de 0C2-adrenoceptor, um agente anti-plaquetas, um inibidor de síntese do ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizante urinário, para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia;
[33] um uso de (A) um derivado de pirazol, descrito em qualquer um dos itens [1]-[14] acima, de um sal farmaceuticamente aceitável deste ou de um promedicamento deste, e de (B) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de tirosina fosfatase-ΙΒ de proteína, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose 6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidroge-nase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiro-insitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose reductase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína quinase C, um antagonista de receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator NDF-KB de transcrição, um inibidor de lipídio peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido N-acetilado α-ligado, fator de crescimento I semelhante a insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, análogo de fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento epidermal, fator de crescimento nervoso, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, antidiarréicos, catárticos, um inibidor de reductase de hidróxi-metilglutarila coenzima A, um derivado do ácido fíbrico, um agonista de P3-adrenoceptor, um inibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probcol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina palmitoil-transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um intensificador de receptor de lipoproteina de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor de co-transportador de sódio/ácido biliar, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista de Ct2-adrenoceptor, um agente anti-plaquetas, um inibidor de síntese do ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizante urinário, para a fabricação de uma composição farmacêutica para a inibição do avanço de tolerância de glicose enfraquecida para o diabetes em um paciente;
[34] um derivado de pirazol, representado pela fórmula geral: (II) em que R11 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo hidróxi (alquila C2-6), que pode ter um grupo protetor, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo (alquila Ci-β) substituído com ciclo-alquila C3-7, um grupo arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, que pode ter um grupo protetor, um grupo amino, que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, ou grupo aril (alquila Ci-ε) que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, que pode ter um grupo protetor, um grupo amino, que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6 no anel; um de Q2 e T2 representa um grupo 2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi ou um grupo 2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi, ao passo que o outro representa um grupo alquila C1-6, um grupo halo (alquila C1-6), um grupo (alquila Ci-β) substituído com alcóxi C1-6 ou um grupo ciclo-alquila C3-7;
R12 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, gue pode ter um grupo protetor, um grupo alquila Ci-6, um grupo alcóxi Ci-β, um grupo alquiltio Ci-6, um grupo halo (alquila Ci-ε), um grupo halo (alcóxi Ci-β) , um grupo (alcóxi Ci-β) substituído com alcóxi Ci-6, um grupo (alcóxi C2-6) substituído por ciclo-alquila C3-7 ou um grupo da fórmula geral: -A-R18 em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo metileno, um grupo etileno, -OCH2- ou -CH2O-; e R18 representa um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo hetero-cicloalquila C2-6, um grupo arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, que pode ter um grupo protetor, um grupo amino, que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquenilóxi C2-6, um grupo halo (alquila C1-6), um grupo hidróxi (alquila Ci-β) , que pode ter um grupo protetor, um grupo carboxila, que pode ter um grupo protetor, um grupo alcóxi-carbonila C2-7, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci-ε; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Y representa uma ligação simples, um grupo alquileno C1-6 ou um grupo alquenileno C2-6, desde que X seja uma ligação simples quando Y for uma ligação simples; Z representa um grupo carbonila ou um grupo sulfonila; R14 e R15 são iguais ou diferentes, representando cada um deles um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo (ii) de substituintes abaixo, ou então eles podem se ligar em conjunto com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-ε), que pode ter um grupo protetor; R3, R6 e R7 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alcóxi Ci-β; e grupo (ii) de substituintes consiste em um grupo hidróxi, que pode ter um grupo protetor, um grupo amino, que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di(alquil Ci-e) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil C1-6) lamino, que pode ter um grupo protetor, um grupo ureído, um grupo sulfamida um grupo mono ou di (alquil Ci-6)ureído, um grupo mono ou di (alquil Ci-ε) sulfamida, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulfonilamino C1-6, um grupo da fórmula geral: -CON(R19)R20 em que R19 e R20 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, que pode ter um grupo protetor, um grupo amino, que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di (alquil Ci-β) amino, que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-6)]amino, que pode ter um grupo protetor, um grupo ureído, um grupo mono ou di(alquil Ci-6)ureído, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulfonilamino C1-6 e um grupo carbamoila, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-ô) , que pode ter um grupo protetor, um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo hetero-ciclo-alquila C2-6, um grupo arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, que pode ter um grupo protetor, um grupo amino, que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6, um grupo amino cíclico C2-6, que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila C1-6), que pode ter um grupo protetor, e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como um substituinte, ou um sal deste; e análogos.
Na presente invenção, o termo "grupo alquila Ci-β" significa um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo terc-pentila, um grupo hexila ou análogos; o termo "grupo alquileno Ci-6" significa um grupo de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo propileno, um grupo 1,1-dimetiletileno ou análogos; o termo "grupo hidróxi (alquila Ci-β)" significa o grupo alquila Ci-6 acima substituído por um grupo hidróxi; o termo "grupo alquila C2-6" significa um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono tal como um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo terc-pentila, um grupo hexila ou análogos; o termo "grupo hidróxi (alquila C2-6)" significa um grupo alquila C2-6 acima substituído por um grupo hidróxi, tal como um grupo 2-hidróxi-etila, um grupo 3-hidróxi propila ou análogos; o termo "grupo alcóxi Ci-β" significa um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, um grupo iso butóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi, um grupo isopentilóxi, um grupo neopentilóxi, um grupo terc-pentilóxi, um grupo hexilóxi ou análogos; o termo "grupo alquila C1-6 substituído por alcóxi C1-6" significa o grupo alquila C1-6 acima substituído pelo grupo alcóxi C1-6 acima; o termo "grupo alcóxi C1-6 substituído por alcóxi Ci-β" significa o grupo alcóxi Ci-6 acima substituído pelo grupo alcóxi Ci-6 acima, tal como um grupo metóxi-metóxi ou análogos; o termo "grupo alquenila C2-6" significa um grupo alquenila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono tal como um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo isopropenila, um grupo 1-butenila, um grupo 2-butenila, um grupo 2-metilalila ou análogos; o termo "grupo alquenileno C2-6" significa um grupo alquenileno de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono tal como um grupo vinileno, um grupo propenileno ou análogos; o termo "grupo alquenilóxi C2-6" significa o grupo alcóxi C1-6 acima exceto pelo grupo metóxi que tem uma ligação insaturada, tal como um grupo alilóxi ou análogos; o termo "grupo alquiltio Ci-β" significa um grupo alquiltio de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo sec-butiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo pentiltio, um grupo isopentiltio, um grupo neopentiltio, um grupo terc-pentiltio, um grupo hexiltio ou análogos; o termo "grupo mono o di(alquil C1-6) amino" significa um grupo amino mono-substituído pelo grupo alquila C1-6 acima ou di- substituído por grupos alquila C1-6 iguais o diferentes conforme definidos acima; o termo "grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-β) lamino" significa um grupo amino mono-substituído pelo grupo hidróxi (alquil Ci-ε) acima ou di-substituído pelos grupos hidróxi (alquil Ci-β) iguais ou diferentes conforme definido acima; o termo "grupo mono ou di(alquil Ci-6)ureído" significa um grupo ureido mono-substituído pelo grupo alquila Ci-6 acima ou di-substituido pelos grupos alquila Ci-6 conforme definido acima iguais ou diferentes; o termo "grupo mono ou di(alquil Ci-β) sulfamida" significa um grupo sulfamida mono-substituido pelo grupo alquila Ci-6 acima ou di-substituido pelos grupos alquila Ci-6 conforme definidos acima iguais ou diferentes; o termo "grupo acilamino C2-7" significa um grupo amino substituído por um grupo acila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 7 átomos de carbono tal como um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo isobutirila, um grupo valerila, um grupo pivaloíla, um grupo hexanoíla ou análogos; o termo "grupo alquil sulfonilamino Ci-e" significa um grupo amino substituído por um grupo alquila sulfonila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo metano-sulfonila, um grupo etano-sulfonila ou análogos; o termo "grupo ciclo-alquila C3-7" significa um grupo ciclo-propila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclohexila ou um gruo cicloheptila; o termo "grupo alquila C1-6 substituído por cicloalquila C3-7" significa o grupo alquila C1-6 acima substituído pelo grupo cicloalquila C3-7 acima; o termo "grupo alcóxi C2-6 substituído por cicloalquila C3-7" significa um grupo alcóxi C1-6, exceto pelo grupo metóxi, substituído pelo grupo cicloalquila C3-7 acima; o termo grupo heterociclo-alquila C2-6" significa o grupo cicloalquila C3-7 acima contendo 1 ou 2 heteroátomos iguais ou diferentes exceto numa posição de ligação selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel, que é derivado de morfolina, tiomorfolina, tetraidrofurano, tetraidropirano, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, oxazolina, piperidina, piperazina, pirazolidina ou análogos; o termo "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; o termo "grupo halo(alquila Ci-β)" significa um grupo alquila Ci-6 substituído por 1 a 5 átomos de halogênio iguais ou diferentes conforme definido acima, tal como um grupo triflúor-metila, um grupo pentaflúor-etila ou análogos; o termo "grupo halo (alcóxi Ci-β)" significa o grupo alcóxi Ci-6 acima substituído por 1 a 5 átomos de halogênio conforme definido acima, iguais ou diferentes; o termo "grupo alcóxi(C2-7) carbonila" significa um grupo alcóxi-carbonila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 7 átomos de carbono tal como um grupo metóxi-carbonila, um grupo etóxi-carbonila, um grupo propóxi-carbonila, um grupo isopropóxi-carbonila, um grupo butóxi-carbonila, um grupo isobutilóxi-carbonila, um grupo sec-butóxi-carbonila, um grupo terc-butóxi-carbonila, um grupo pentilóxi-carbonila, um grupo isopentilóxi-carbonila, um grupo neopentilóxi-carbonila, um grupo terc-pentilóxi-carbonila, um grupo hexilóxi-carbonila ou análogos; o termo "grupo arila" significa um grupo hidrocarboneto tricíclico aromático tal como um grupo fenila, um grupo naftila, ou análogos; o termo "grupo aril (alquila C1-6)" significa o grupo alquila C1-6 substituído pelo grupo arila acima; o termo "grupo heteroarila' significa um grupo heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos iguais ou diferentes, exceto na posição de ligação, selecionados dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel, que é derivado de tiazol, oxazol, isotiazol, isooxazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiodiazol, tetrazol, furazan ou análogos; o termo "grupo amino cíclico C2-6" significa um grupo amino monocíclico de 5 ou 6 membros tendo de 2 a 6 átomos de carbono e que pode conter um heteroátomo, diferente no átomo de nitrogênio na posição de ligação, selecionado dentre um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel, tal como um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino, um grupo 1-aziridinila, um grupo 1-azetidinila, um grupo 1-pirrolidinila, um grupo piperidino, um grupo 1-imidazolidinila, um grupo 1-piperazinila, um grupo pirazolidinila ou análogos; o termo "grupo amino cíclico aromático C1-4" significa um grupo amino monocíclico aromático de 5 membros que tem de 1 a 4 átomos de carbono que pode conter de 1 a 3 átomos de nitrogênio distintos do átomo de nitrogênio na posição de ligação, tal como um grupo 1-imidazolila, um grupo 1-pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo 1-tetrazolila ou análogos; o termo "grupo protetor de hidróxi" significa um grupo protetor de hidróxi usado na síntese orgânica geral tal como um grupo benzila, um grupo metóxi-metila, um grupo acetila, um grupo pivaloíla, um grupo benzoíla, um grupo terc-butildimetil-silila, um grupo triisopropil-silila, um grupo alila ou análogos; o termo "grupo protetor de amino" significa um grupo protetor de amino usado na síntese orgânica geral tal como um grupo benzilóxi-carbonila, um grupo terc-butóxi-carbonila, um grupo benzila, um grupo triflúor-acetila ou análogos; e o termo "grupo protetor de carbóxi" significa um grupo protetor de carbóxi usado na síntese orgânica geral tal como um grupo benzila, um grupo terc-butil-dimetilsilila, um grupo alila ou análogos.
Na presente invenção, R1, por exemplo, é, de preferência, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi (alquila C2-6), sendo mais preferível que seja um átomo de hidrogênio; T é, de preferência, um grupo da fórmula: ou um grupo da fórmula: Q é, de preferência, um grupo alquila C1-6 ou um grupo halo (alquila Ci-ε) , sendo mais preferível que seja um grupo alquila Ci-β; o grupo alquila C1-6 em Q é, de preferência, um grupo etila ou um grupo isopropila, sendo mais preferível que seja um grupo isopropila; X é, de preferência uma ligação simples ou um átomo de oxigênio. Além disso, quando X for uma ligação simples, Y será de preferência, um grupo alquenileno Ci-6, ou um grupo alquenileno C2-6, sendo mais preferível que seja um grupo trimetileno ou grupo 1-propenileno; e quando X for um átomo de oxigênio, Y será, de preferência, um grupo alquenileno C1-6, sendo mais preferível que seja um grupo etileno ou um grupo trimetileno. Z é, de preferência, um grupo carbonila; R2 é, de preferência um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo (alcóxi C2-6) substituído por alcóxi C1-6, um grupo (alcóxi C2-6) substituído por ciclo-alquila C3-7 ou um grupo da fórmula geral: -A-R8 em que A e R8 têm os mesmos significados definidos acima, sendo mais preferível que sejam um átomo de hidrogênio, um átomo de cloro, um átomo de flúor ou um grupo metila; um de R4 e R5 é, de preferência, um grupo alquila C1-6 que tem de 1 a 3 grupos hidróxi ou um grupo da fórmula geral: -CON(R9)R10 em que R9 e R10 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-β) lamino, um grupo ureído, um grupo mono ou di (alquil Ci-6)ureído, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulfonilamino C1-6 e um grupo carbamoíla, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila Ci-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-β) , ao passo que o outro é, de preferência, um átomo de hidrogênio, e é mais preferível que um de R4 e R5 seja um grupo alquila Ci-6 que tem um grupo da fórmula geral: -CON (R9A) R10A em que R9A e R10A se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-β), sendo o outro, de preferência, um átomo de hidrogênio; e R3, R6 e R7 são de preferência, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, sendo mais preferível que todos eles consistam em um átomo de hidrogênio.
Como compostos concretos da presente invenção, são dados como exemplos os compostos descritos nos Exemplos 1-116. Mais especificamente, são preferíveis os compostos abaixo ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[Exemplo 44] [Exerrplo 48] [Exemplo 52] [Exemplo 56] [Exemplo 57] [Exemplo 59] [Exemplo 61] [Exemplo 62] [Exemplo 66] [Exemplo 73] [Exemplo 85] [Exemplo 87] [Exemplo 89] [Exemplo 99] [Exemplo 103] [Exemplo 105] [Exemplo 106] [Exemplo 107] [Exemplo 109] [Exemplo 112] [Exemplo 115] [Exemplo 116] e 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]carbonil}-l-(metil)etilcarbamoil] -propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto- piranosilóxi) -5-isopropil-4-{[4-(3—{1—[(piperazin-l-il)carbonil] -1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]-metil}-lH-pira-zol; 3- (β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4-(2-hidro- xietil)piperazin-l-il]carbonil}-l-(metil)-etilcarbamoil]pro-pil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D- galacto-piranosilóxi )-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpipe-razin-l-il)carbonil]-1-(metil)etil-carbamoil}propil)fenil] metil}-lH-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(2—{1—[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil } etóxi ) -2-metil-fenil]metil}-lH-pirazol; 3-(β-D- glico-piranosilóxi) -4-[(4—{2—[1—{[4-(2-hidroxietil)piperazin -1-il]carbonil}-l-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil) metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3- (β-D-glico-piranosilóxi)-5- isopropil-4-{[4-(2-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil) etilcarbamoil}etóxi)-2-metilfenil]metil}-lH-pirazol; 3-(β-D- glico-piranosilóxi )-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il) carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)-2-metilfenil] metil}-lH-pirazol; 3- (β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4- {[4-(3—{1—[(piperazin-l-il)-carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil} propóxi)-2-metilfenil]metil}-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto- piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3—{1—[(piperazin-l-il)carbonil] -1-(metil)etilcarbamoil}propóxi)-2-metilfenil]metil)-ΙΗ-pirazol; 4-{[2-flúor-4-(3-{l-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol, ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis deste são mais preferíveis.
Os compostos representados pela fórmula geral (I), acima, por exemplo, da presente invenção podem ser preparados de acordo com o procedimento abaixo: em que L1 representa um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, um grupo mesilóxi, um grupo tosilóxi ou análogos,- h2 represente MgBr, MgCl, Mgl, Znl, ZnBr, ZnCl ou um átomo de lítio; R representa um grupo alquila Ci-6, um grupo halo(alquila Ci-ε), um grupo (alquila Ci-6) substituído por alcóxi Ci-6 ou um grupo ciclo-alquila C3-7; R° representa um grupo alquila Ci-β; um de Q3 e T3 representa um grupo hidróxi, o outro representa um grupo alquila C1-6, um grupo halo (alquila C1-6), um grupo (alquila Ci-β) substituído por alcóxi C1-6 ou um grupo ciclo-alquila C3-7; e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11, R12, R14, R15, Q, Q2, T, T2, X, Y e Z têm os mesmos significados definidos acima.
Processo 1-1 Um composto representado pela fórmula geral (VI) acima pode ser preparado condensando-se um derivado de benzila representado pela fórmula geral (IV) acima com um cetoacetato representado pela fórmula geral (V) acima na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em um solvente inerte. Como solventes inertes usados na reação podem ser ilustrados 1,2-dimetóxi-etano, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, por exemplo, um solvente misto deles e análogos. A temperatura de reação varia geralmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação varia geralmente de 1 hora a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 1-2 Um derivado de benzilpirazol representado pela fórmula geral (III) acima pode ser preparado condensando-se um composto representado pela fórmula geral (VI) acima com um composto de hidrazina representado pela fórmula geral (VII) ou um monoidrato seu, ou um sal deste na presença ou ausência de uma base em um solvente inerte, e introduzindo-se um agente protetor de hidrogênio de modo habitual conforme a ocasião requeira. Pode ser ilustrado como solvente inerte usado na reação de condensação, por exemplo, tolueno, tetraidrofurano, clorofórmio, metanol, etanol, um solvente de mistura deles e análogos, e pode ser ilustrada como base, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletila-mina, piridina, metóxido de sódio, etóxido de sódio e análogos. A temperatura de reação geralmente varia da temperatura ambiente à temperatura de refluxo e o tempo de reação varia habitualmente de 1 hora a 1 dia, variação baseada no material de partida, solvente e temperatura de reação usados. 0 derivado de benzilpirazol obtido representado pela fórmula geral (III) acima, pode ser também usado no processo subseqüente depois da sua conversão adequada em um sal deste de modo habitual.
Processo 1-3 Um composto representado pela fórmula geral (X) acima pode ser preparado condensando-se composto éster ditiocarbonato representado pela fórmula geral (VIII) acima com um composto cetona representado pela fórmula geral (IX) acima na presença de uma base tal como amida sódica em um solvente inerte. Como solvente inerte usado na reação pode ser ilustrado, por exemplo, tolueno e análogos. A temperatura de reação varia geralmente dede -20°C até a temperatura ambiente e o tempo de reação geralmente varia de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 1-4 Um derivado de benzilóxi-pirazol representado pela fórmula geral (XI) acima pode ser preparado condensando-se um composto representado pela fórmula geral (X) acima com um composto de hidrazina representado pela fórmula geral (VII) acima ou um monoidrato seu, ou um sal deste, na presença de uma base tal como trietilamina ou N,N-diisopropil-etilamina em um solvente inerte, e a introdução de um protetor de hidrogênio de modo habitual na medida em que seja requerido pela ocasião. Como solvente inerte usado na reação de condensação, pode ser ilustrado, por exemplo, acetonitrila e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo e o tempo de reação varia geralmente de 1 hora a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 1-5 Um derivado de aldeído de pirazol representado pela fórmula geral (XII) acima pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula (XI) acima à reação de Vilsmeier, empregando-se oxicloreto de fósforo e N,N—dimetilformamida em solventes diversos. Como solvente usado na reação pode ser ilustrado, por exemplo, N,N-dimetilformamida e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo e o tempo de reação varia geralmente de 30 minutos a 1 dia, variando com base em material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 1-6 Um composto representado pela fórmula geral (XIV) acima pode ser preparado condensando-se um composto representado pela fórmula geral (XII) acima com um reagente de Grignard, um reagente de Reformatsky ou um reagente de litio representado pela fórmula geral (XIII) acima em um solvente inerte. Como o solvente usado na reação pode ser ilustrado, por exemplo, tetraidrofurano, éter dietilico, uma mistura destes solventes e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de -78°C à temperatura ambiente e o tempo de reação geralmente varia de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 1-7 Um derivado de benzilpirazol representado pela fórmula geral (III) acima pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (XIV) acima à hidrogenação catalítica, empregando-se um catalisador de paládio tal como paládio-pó de carbono na presença ou ausência de um ácido tal como o ácido clorídrico em um solvente inerte, e no caso de um composto que tem qualquer átomo de enxofre representado pela fórmula geral (XIV) acima, submetendo-se o composto resultante a tratamento ácido em uma solução aquosa de ácido triflúor-acético e sulfeto de dimetila geralmente a uma temperatura de 0°C à temperatura de refluxo durante um período de 30 minutos a 1 dia conforme a ocasião requeira. Como solvente usado na hidrogenação catalítica pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila, ácido acético, isopropanol, uma mistura destes solventes e análogos. A temperatura de reação geralmente varia da temperatura ambiente à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação. O derivado de benzilpirazol obtido representado pela fórmula geral (III) acima pode também ser usado no processo subseqüente depois de ter sido adequadamente convertido em um sal deste de modo habitual.
Processo 1-8 (1) No caso em que um de Q3 e T3 for um grupo alquila Ci-6, um grupo (alquila Ci-ε) substituído por alcóxi Ci-6 ou um grupo cicloalquila C3-7 em um derivado de benzilpirazol representado pela fórmula geral (III) acima, um composto correspondente representado pela fórmula geral (II) acima da presente invenção poderá ser preparado submetendo-se um derivado de benzil-pirazol correspondente representado pela fórmula geral (III) acima à glicosidação, empregando-se acetobromo-a-D-glicose ou acetobromo-a-D-galactose na presença de uma base tal como carbonato de prata, hidreto de sódio ou análogos em um solvente inerte. Como o solvente inerte empregado na reação pode ser ilustrado, por exemplo, tetraidrofurano, dimetóxi-etano, N,N-dimetilformamida, uma mistura destes solventes e análogos. A temperatura de reação varia geralmente da temperatura ambiente à temperatura de refluxo e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação. (2) No caso em que um de Q3 e T3 for um grupo halo (alquila Ci-β) em um derivado de benzilpirazol representado pela fórmula geral (III) acima, um composto correspondente representado pela fórmula geral (II) acima da presente invenção poderá ser preparado submetendo-se um derivado de benzilpirazol correspondente representado pela fórmula geral (III) acima à glicosidação, empregando-se acetobromo-a-D-glicose ou acetobromo-Ct-D-galactose na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou semelhantes em um solvente inerte. Como solvente inerte usado na reação pode ser ilustrado, por exemplo, tetraidrofurano, acetonitrila, uma mistura destes solventes e análogos. A temperatura de reação varia geralmente da temperatura ambiente à temperatura de refluxo e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação. (3) No caso em que um de Q3 e T3 for um grupo alquila C2-6, um grupo (alquila Ci-ε) substituído por alcóxi C1-6 ou um grupo cicloalquila C3-7 em um derivado de benzilpirazol representado pela fórmula geral (III) acima, um composto correspondente representado pela fórmula geral (II) da presente invenção poderá também ser preparado, submetendo-se um derivado de benzilpirazol correspondente representado pela fórmula geral (III) acima à glicosidação, empregando-se acetobromo-a-D-glicose ou acetobromo-a-D-galactose na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio ou análogos e um catalisador de transferência de fase tal como cloreto de benziltri(n-butil)amônio, brometo de benziltri(n-butil)amônio, sulfato ácido de tetra(n-butil)amônio ou análogos em um solvente inerte contendo água. Como o solvente inerte usado na reação pode ser ilustrado diclorometano, tolueno, benzotrifluoreto, um solvente de mistura deles e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo e o tempo de reação geralmente varia de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação. O derivado de benzilpirazol glicosidado obtido representado pela fórmula geral (II) acima pode também ser usado no processo subseqüente depois de ser convenientemente convertido em um sal deste e separando-se de modo habitual.
Processo 1-9 Um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (I) acima da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (II) acima à hidrólise alcalina e removendo-se o grupo protetor ou submetendo-se um grupo nitro do composto resultante à redução conforme possa ser exigido pela ocasião. Como solvente usado na reação de hidrólise pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente de mistura deles e análogos. Como base, pode ser ilustrada, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo e o tempo de reação geralmente varia de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação. Conforme foi mencionado acima, no caso de compostos que têm um grupo protetor em R11, R12, R14 e/ou R15 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser convenientemente removido do modo habitual. Além disso, depois de completada a reação acima, os compostos que têm um grupo nitro em R2 representado pela fórmula geral (I) acima podem também ser derivados em um composto correspondente que tem um grupo amino por redução catalítica, empregando-se um catalisador de platina tal como óxido de platina em um solvente inerte tal como acetato de etila geralmente a uma temperatura que varia da temperatura ambiente à temperatura de refluxo, habitualmente durante um período de 30 minutos a 1 dia de modo habitual. Dentre os compostos representados pela fórmula geral (III) acima como materiais de partida, pode haver os seguintes três tautômeros abaixo em compostos em que Rn for um átomo de hidrogênio, variando com base na diferença nas condições de reação e os compostos representados pela fórmula gral (II) acima incluem todos os compostos: em que R, R3, R6, R7, R12, R14, R15, X, Y e Z têm os mesmos significados que foram definidos acima.
Dos compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção, um composto em que R1 representa um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo hidróxi (alquila C2-6), um grupo cicloalquila C3-7, um grupo (alquila Ci-β) substituído por cicloalquila C3-7 ou grupo (alquila Ci-e) substituído por arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, por exemplo, pode ser preparado de acordo com o procedimento abaixo: em que L3 representa um grupo de saida tal como um átomo de halogênio, um grupo mesilóxi, um grupo tosilóxi ou análogos; R21 representa um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo hidróxi (alquila C2-6) que pode ter um grupo protetor, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo (alquila C1-6) substituído por cicloalquila C3-7 ou um grupo alquila Ci-ε) substituído por arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um gruo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi Ci-ε; R31 representa um grupo alquila C1-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo hidróxi (alquila C2-6) , um grupo cicloalquila C3-7, um grupo (alquila Ci-ε) substituído pro cicloalquila C3-7 ou um grupo (alquila Ci-ε) substituído pro arila que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi Ci-6/ e R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, R14, R15, Q, Q2, T, T2, X, Y e Z têm os mesmos significados que foram definidos acima.
Processo 2 Um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (Ia) acima da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (lia) acima à hidrólise de acordo com um processo análogo ao descrito no processo 1-9 acima e a N-alquilação, empregando-se um agente N-alquilante representado pela fórmula geral (XV) acima na presença de uma base tal como carbonato de césio ou carbonato de potássio em um solvente inerte, e no caso de compostos que têm um grupo protetor, removendo-se de modo adequado o grupo protetor de modo habitual conforme a exigência da ocasião. Como o solvente inerte usado na N- alquilação pode ser ilustrado, por exemplo, acetonitrila, etanol, 1,2-dimetóxi-etano, tetraidrofurano, N,N-dimetilfor-mamida, sulfóxido de dimetila, um solvente de mistura deles e análogos. A temperatura de reação varia geralmente da temperatura ambiente à temperatura de refluxo e o tempo de reação geralmente varia de 10 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Dos compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção, um composto em que R1 representa um átomo de hidrogênio, por exemplo, pode também ser preparado de acordo com o procedimento abaixo: em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, R14, R15, Q, Q2, T, T2, X, Y e Z têm os mesmos significados que foram definidos acima.
Processo 3-1 Um composto representado pela fórmula geral (XVII) acima pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (XVI) acima à hidrogenação catalítica, empregando-se um catalisador de paládio tal como paládio-pó de carbono em um solvente inerte para se remover o grupo benzila. Como o solvente usado na hidrogenação catalítica pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila de etila, um solvente de mistura deles e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 2 dois dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 3-2 Um composto representado pela fórmula geral (lia) acima da presente invenção pode ser preparado condensando-se um composto representado pela fórmula geral (XVII) acima com um derivado de amina representado pela fórmula geral (XVIII) acima na presença de um agente de condensação tal como cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida ou dicicloexil-carbodiimida e na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina ou N,N-diisopropil-etilamina em um solvente inerte depois de se acrescentar adequadamente 1-hidróxi-benzotriazol conforme for exigido pela ocasião. Como o solvente usado na reação de condensação pode ser ilustrado, por exemplo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetraidrofurano, um solvente de mistura deles e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a dois dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 3-3 Um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (Ib) acima da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (lia) acima à hidrólise alcalina, e removendo-se o grupo protetor de modo habitual conforme a exigência da ocasião. Como o solvente usado para a reação de hidrólise pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente de mistura deles e análogos. Como a base pode ser ilustrado, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação. No caso de compostos que têm um grupo protetor em R12, R14 e/ou R15 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de modo habitual tal como no processo 1-9.
Dos compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção, um composto em que R1 representa um átomo de hidrogênio; X representa uma ligação simples; e Y representa um grupo alquileno C2-6 ou um grupo alquenileno C2-6, por exemplo, pode ser preparado de acordo com os procedimentos abaixo: em que L4 representa um grupo de saída tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo triflúor-metano-sulfonilóxi ou análogos; Yl representa uma ligação simples ou um grupo alquileno C1-4; e R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, R14, R15, Q, Q2, T, T2 e Z têm os mesmos significados que foram definidos acima.
Processo 4-1 Um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (XXI) acima pode ser preparado submetendo-se um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (XIX) acima à reação de Heck com um derivado de olefina representado pela fórmula geral (XX) acima, empregando-se um catalisador de paládio tal como paládio-pó de carbono, acetato de paládio, tetraquis (trifenilfosfino)-paládio, dibenzilideno-acetona-paládio ou dicloreto de bis(trifenil-fosfino)paládio na presença ou ausência de um ligante fosfina tal como tris(2-metilfenil)fosfina ou trifenilfosfina e na presença de uma base tal como trietilamina, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou fluoreto de césio em um solvente inerte. Como o solvente usado na reação pode ser ilustrado, por exemplo, acetonitrila, tolueno, tetraidrofurano, um solvente de mistura deles e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 2 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 4-2 Um composto representado pela fórmula geral (XXII) acima pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (XXI) acima à hidrogenação catalítica, empregando-se m catalisador de paládio tal como paládio-pó de carbono em um solvente inerte. Como o solvente usado na hidrogenação catalítica pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila de etila, um solvente de mistura deles e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 2 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 4-3 Um composto representado pela fórmula geral (Ilb) acima da presente invenção pode ser preparado condensando-se um composto representado pela fórmula geral (XXII) acima com um derivado amina representado pela fórmula geral (XVIII) acima na presença de um agente de condensação tal como cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida ou diciclo-hexil-carbodiimida e uma base tal como trietilamina ou N,N-diisopropil-etilamina em um solvente inerte depois de se acrescentar adequadamente 1-hidróxi-benzotriazol conforme a ocasião possa exigir, e removendo—se de modo adequado o grupo protetor de modo habitual conforme a ocasião possa exigir. Como o solvente usado na reação de condensação pode ser ilustrado N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetraidrofurano, uma mistura destes solventes e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 2 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 4-4 Um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (Ic) acima da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (Ilb) acima à hidrólise alcalina, e removendo-se de modo adequado o grupo protetor de modo habitual conforme exigido pela ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, um solvente de mistura deles e análogos. Como a base pode ser ilustrado, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação. No caso de compostos que têm um grupo protetor em R12, R14 e/ou R15 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser removido adequadamente e de modo habitual conforme descrito no processo 1-9.
Na fórmula, L4, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R12, R14, R15, Q, Q2, T, T2, Y1 e Z têm os mesmos significados definidos acima.
Processo 5-1 um composto representado pela fórmula geral (IIc) acima da presente invenção pode ser preparado condensando-se um composto representado pela fórmula geral (XXI) acima com um derivado amina representado pela fórmula geral (XVIII) acima na presença de um agente de condensação tal como cloridrato de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida ou diciclo-hexil-carbodiimida e uma base tal como trietilamina ou N,N-diisopropil-etilamina em um solvente inerte depois de adicionar de modo adequado 1-hidróxi-benzotriazol conforme exigido pela ocasião e removendo-se de modo adequado o grupo protetor de modo habitual conforme exigido pela ocasião. Como o solvente usado na reação de condensação pode ser ilustrado, por exemplo, N,N-dimetilfor-mamida, diclorometano, tetraidrofurano, uma mistura destes solventes e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 2 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 5-2 Um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (IIc) acima da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (XIX) acima à reação de Heck com um derivado de olefina representado pela fórmula geral (XXIII) acima, empregando-se um catalisador de paládio tal como paládio-pó de carbono, acetato de paládio, tetraquis(trifenil-fosfino)paládio, dibenzilideno-acetona-paládio ou dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio na presença ou ausência de um ligante fosfina tal como tris(2-metilfenil)fosfina ou trif enil-f osf ina e na presença de uma base tal como trietilamina, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou fluoreto de césio em um solvente inerte. Como o solvente usado na reação pode ser ilustrado, por exemplo, acetonitrila, tolueno, tetraidrofurano, uma mistura destes solventes e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 2 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 5-3 Um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (Id) acima da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (IIc) acima à hidrólise alcalina, e removendo-se de modo adequado o grupo protetor de modo habitual conforme seja exigido pela ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, água, uma mistura destes solventes e análogos. Como a base pode ser ilustrado, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação. No caso de compostos que têm um grupo protetor em R12, R14 e/ou R15 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de modo habitual conforme o processo 1-9.
Processo 5-4 Um composto representado pela fórmula geral (Ilb) acima pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (IIc) acima à hidrogenação catalítica, empregando-se um catalisador de paládio tal como paládio-pó de carbono em um solvente inerte. Como o solvente usado na hidrogenação catalítica pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila, uma mistura destes solventes e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 2 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 5-5 Um composto representado pela fórmula geral (Ic) acima da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (Id) acima à hidrogenação catalítica, empregando-se um catalisador de paládio tal como paládio-pó de carbono em um solvente inerte. Como o solvente usado na hidrogenação catalítica pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila, uma mistura destes solventes e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo e o tempo de reação geralmente varia de 1 hora a 2 dias, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação.
Processo 5-6 Um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (Ic) acima da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto representado pela fórmula geral (Ilb) acima à hidrólise alcalina, e removendo-se de modo adequado o grupo protetor de modo habitual, conforme exigido pela ocasião. Como o solvente usado na reação de hidrólise pode ser ilustrado, por exemplo, metanol, etanol, tetraidro-furano, água, uma mistura destes solventes e análogos. Como a base pode ser ilustrado, por exemplo, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio e análogos. A temperatura de reação varia geralmente de 0°C à temperatura de refluxo, e o tempo de reação geralmente varia de 30 minutos a 1 dia, variando com base no material de partida, solvente e temperatura de reação. No caso de compostos que têm um grupo protetor em R12, R14 e/ou R15 depois da hidrólise, o grupo protetor pode ser adequadamente removido de modo habitual conforme o processo 1-9.
Os compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção, obtidos pelos processos de produção acima, podem ser isolados e purificados por meios de separação convencionais tais como recristalização fracionada, purificação, empregando-se cromatografia, extração de solvente e extração de fase sólida.
Os derivados de pirazol representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis deste de modo habitual. Exemplos de tais sais incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e análogos, sais de adição de acido com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido bezenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maléico, ácido lático, ácido málico ácido carbônico, ácido glutâmico, ácido aspártico e análogos, sais com bases inorgânicas tais como um sal de sódio, um sal de potássio e análogos, e sais com bases orgânicas tais como N-metil-D-glucmina, N,N'-dibenziletileno-diamina, 2-aminoetanol, tris(hidróxi-metil)aminometano, arginina, lisina e semelhantes.
Os compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção incluem os solvatos deste com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como etanol e água.
Dos derivados de pirazol representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção e dos promedicamentos deste, há dois isômeros geométricos em cada composto que tem uma ligação insaturada. Na presente invenção, pode ser empregado ou o isômero cis(Z) ou isômero trans(E).
Dos derivados de pirazol representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção e dos promedicamentos deste, há dois isômeros óticos, isômero R e isômero S, em cada composto que tem um átomo de carbono assimétrico, com exclusão da porção glico-piranosilóxi ou da galacto-piranosilóxi. Na presente invenção pode ser empregado qualquer um dos isômeros, podendo também ser empregada uma mistura dos dois isômeros.
Um promedicamento de um composto representado pela fórmula geral (I) acima da presente invenção pode ser preparado introduzindo-se um grupo apropriado formador de um promedicamento em qualquer um ou mais grupos selecionados dentre um grupo hidróxi na porção glico-piranosila ou na porção galacto-piranosila, ou opcionalmente em R1, R2, R4 ou R5, um grupo amino cíclico no caso em que R1 é um átomo de hidrogênio, e um grupo amino no caso em que R1, R2, R4 ou R5 é um substituinte que tem um grupo do amino do composto representado pela fórmula geral (I) acima, empregando-se um reagente correspondente para produzir um promedicamento tal como um composto haleto ou análogo de modo habitual, e em seguida isolando-se e purificando-se de modo adequado e de modo habitual conforme exigido pela ocasião. Como um grupo formador de um promedicamento usado em um grupo hidróxi ou um grupo amino, pode ser ilustrado, por exemplo, um grupo acila C2-7, um grupo (acila C2-7) substituído por alcóxi C1-6, um grupo (acila C2-7) substituído por alcóxi-carbonila C2-7, um grupo alcóxi-carbonila C2-7, um grupo (alcóxi-carbonila C2-7) substituído por arila, um grupo (alcóxi-carbonila C2-7) substituído por alcóxi C1-6 ou análogos. Como um grupo formador de um promedicamento usado em um grupo amino cíclico pode ser ilustrado, por exemplo, um grupo acila C2-7, um grupo (acila C2-7) substituído por alcóxi C1-6, um grupo (acila C2-7) substituído por alcóxi-carbonila C2-7, um grupo alcóxi-carbonila C2-7, um grupo (alcóxi-carbonila C2-7 substituído por alcóxi C1-6, um grupo (acilóxi C2-7)metila, um grupo 1-(acilóxi C2-7)etila, um grupo (alcóxi-carbonila C2-7)oximetila, um grupo 1-[ (alcóxi-carbonila C2-7) óxi] etila, ou análogos. 0 termo "grupo acila C2-7" significa um grupo acila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 7 átomos de carbono tal como um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo isobutirila, um grupo valerila, um grupo pivaloíla, um grupo hexanoíla ou análogos; e o termo "grupo (acila C2-7) substituído por alcóxi Ci-β" significa o grupo acila C2-7 acima substituído pelo grupo alcóxi C1-6 acima; o termo "grupo (acila C2-7) substituído por alcóxi-carbonila C2-7" significa o grupo acila C2-7 acima substituído por alcóxi-carbonila C2-7 acima; o termo "grupo (alcóxi-carbonila C2-7) substituído por arila" significa o grupo alcóxi-carbonila C2-7 acima substituído pelo grupo arila acima, tal como um grupo benzilóxi-carbonila; o termo "grupo (alcóxi-carbonila C2-7) substituído por alcóxi Ci-ε" significa o grupo alcóxi-carbonila C2-7 acima substituído pelo grupo alcóxi C1-6 acima; o termo "grupo (acilóxi C2-7)metila" significa um grupo hidróxi-metila O-substituído pelo grupo acila C2-7 acima; o termo "grupo 1-(acilóxi C2-7) etila" significa um grupo 1-hidróxietila O-substituído pelo grupo acila C2-7 acima; o termo "grupo (alcóxi-carbonila C2- 7)oximetila" significa um grupo hidroximetila substituído pelo grupo alcóxi-carbonila C2-7 acima; e o termo "1-[ (alcóxi-carbonila C2-7) óxi] etila" significa um grupo 1-hidróxi-etila O-substituído pelo grupo (cicloalquila C3-7)oxicarbonila acima. Além disso, como um grupo formador de um promedicamento pode ser ilustrado um grupo glico-piranosila ou um grupo galacto-piranosila. Estes grupos, por exemplo, são, de preferência, introduzidos no grupo hidróxi na 4a ou na 6a posição do grupo glico-piranosila ou do grupo galacto-piranosila, sendo mais preferível que sejam introduzidos no grupo hidróxi na 4a ou 6a posição do grupo glico-piranosila.
Os derivados de pirazol representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção, por exemplo, apresentaram uma atividade inibidora possante sobre o SGLT1 humano em um teste de confirmação de atividade inibidora em um SGLT1 humano, conforme descrito abaixo, e exerceram uma atividade inibidora excelente de aumento do nível sangüíneo de glicose no rato. Assim, os derivados de pirazol representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção apresentam uma atividade inibidora excelente de SGLT1 no intestino delgado e pode inibir de modo notável o aumento do nível sangüíneo de glicose e/ou reduzir o nível sangüíneo de galactose por inibição ou retardamento da absorção de glicose e galactose. Portanto, uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de pirazol representado pela fórmula geral (I) acima da presente invenção, um sal farmaceuticamente aceitável deste e um promedicamento deste é extremamente útil como um agente para a inibição de hiperglicemia pós-prandial, um agente para a inibição do avanço da tolerância diminuída a glicose (IGT) ou da glicemia diminuída em jejum (IFG) para diabetes em um paciente, e um agente para a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com hiperglicemia tal como diabetes, tolerância diminuída a glicose, glicemia diminuída em jejum, complicações diabéticas (retinopatia, neuropatia, nefropatia, úlcera, macroangiopatia, por exemplo), obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercoleste-rolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo de lipídios, aterosclerose, hipertensão, falência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia, gota ou análogos, que é relacionada com a atividade de SGLT1 no intestino delgado, e um agente para a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com o aumento do nível sangüíneo de galactose, tal como a galactosemia.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados adequadamente em combinação com pelo menos um membro selecionado de medicamentos diferentes de inibidores de SGLT2. Exemplos dos medicamentos que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem um intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de tirosina fosfatase-ΙΒ de proteína, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose 6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidroge-nase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsi-tol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose reductase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína quinase C, um antagonista de receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator NDF-KB de transcrição, um inibidor de lipídio peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido N-acetilado α-ligado, fator de crescimento I semelhante a insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), análogo de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, por exemplo), fator de crescimento epidermal (EGF), fator de crescimento nervoso, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, antidiarréicos, catárticos, um inibidor de reductase de hidróxi-metilglu-tarila coenzima A, um derivado do ácido fíbrico, um agonista de P3-adrenoceptor, um inibidor de acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probcol, um agonista de receptor de hormônio de tireóide, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor de proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos, um inibidor de lipoxigenase, um inibidor de carnitina palmitoil-transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um intensificador de receptor de lipoproteína de baixa densidade, um derivado de ácido nicotínico, um seqüestrante de ácido biliar, um inibidor de co-transportador de sódio/ácido biliar, um inibidor de proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor de apetite, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente anti-hipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente anti-hipertensivo de atuação central, um agonista de (X2-adrenoceptor, um agente anti-plaquetas, um inibidor de síntese do ácido úrico, um agente uricosúrico e um alcalinizante urinário.
No caso de empregos do composto da presente invenção em combinação com uma ou mais medicamentos acima, a presente invenção inclui tanto formas de dosagem de administração simultânea em foram de um preparado único como preparados separados de modo a serem administrados pela mesma via ou por vias diferentes e administração a intervalos de dosagem diferentes em foram de preparados separados de modo a se empregar a mesma via de administração ou vias de administração diferentes. Uma combinação farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção e o(s) medicamento(s) acima inclui tanto formas de dosagem em forma de um único preparado como em forma de preparados separados para combinação conforme mencionado acima.
Os compostos da presente invenção podem atingir efeitos mais vantajosos do que os efeitos aditivos na prevenção ou tratamento das doenças acima quando se empregam adequadamente em combinação com o um ou mais medicamentos acima. Além disso a dose de administração pode ser reduzida em comparação com qualquer um dos medicamentos administrados isoladamente, ou podem ser evitados ou reduzidos os efeitos adversos dos medicamentos co-administrados, exceto pelos inibidores de SGLT1.
Os compostos concretos como os medicamentos usados para combinação e as doenças preferíveis a serem tratadas são exemplificados abaixo. No entanto, a presente invenção não é limitada a eles e os compostos concretos incluem compostos livres deste e sais farmaceuticamente aceitáveis deste ou outros.
Como intensificadores de sensibilidade a insulina, são ilustrados agonistas receptores γ ativados por proliferador de peroxissoma, tais como troglitazona, cloridrato de pioglitazona, maleato de rosiglitazona, darglitazona sódica, GI-262570, isaglitazona, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazona, englitazona de sódio e NIP-221, agonistas de receptor Ot ativados por proliferador de peroxissoma tais como GW-9578 e BM-170744, agonistas de receptor α/γ ativados por proliferador de peroxissoma tais como GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, 8B-219994, DRF-4158 e DRF-MDX8, agonistas de receptor X retinóide tais como ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 e bexaroteno, e outros intensificadores de sensibilidade a insulina tais como reglixane, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, 8-15261, GW-544, AZ-242, LI-510929, AR-H049020 e GW-501516. Os intensificadores de sensibilidade a insulina são usados, de preferência, para diabetes, tolerância diminuída a glicose, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercoleste-rolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo de lipídios ou aterosclerose, sendo mais preferível para diabetes, tolerância diminuída a glicose ou hiperinsulinemia, pois melhora o distúrbio da transdução do sinal de insulina nos tecidos periféricos e melhora a absorção de glicose pelos tecidos a partir do sangue, levando à redução do nível sangüíneo de glicose.
Como inibidores de absorção de glicose são ilustrados compostos diferentes dos inibidores de SGLT1, tais como inibidores de α-glicosidase, tais como acarbose, voglibose, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25,637, camiglibose e MDL-73,945, e inibidores α-amilase tais como AZM-127. Os inibidores de absorção de glicose são usados de preferência, para diabetes, tolerância diminuída a glicose, complicações diabéticas, obesidade ou hiperinsulinemia, sendo mais preferível, para tolerância diminuída a glicose, pois inibe a digestão enzimática gastrintestinal de carboidratos contidos nos alimentos e inibe ou retarda a absorção da glicose para o interior do corpo.
Como biguanidas são ilustrados fenformina, cloridrato de buformina, cloridrato de metformina ou análogos. As biguanidas são usadas, de preferência, para diabetes, tolerância diminuída a glicose, complicações diabéticas ou hiperinsulinemia, sendo mais preferível para diabetes, tolerância diminuída a glicose ou hiperinsulinemia, pois reduz o nivel sangüíneo de glicose pelos efeitos inibidores sobre a gliconeogênese hepática, acelera os efeitos de glicólise anaeróbia nos tecidos ou melhora os efeitos sobre a resistência a insulina nos tecidos periféricos.
Como intensificadores de secreção de insulina são ilustrados tolbutamida, cloropropamida, tolazamida, acetoexamida, gliclopiramida, gliburide (glibenclamida), gliclazida, l-butil-3-metanilil-uréia, carbutamida, glibor-nurida, glipizida, gliquidona, glisoxapide, glibutiazol, glibuzole, gliexamida, gliroidine sódica, glipinamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepiride, nateglinide, miti-glinide cálcica hidratada, repaglinide ou análogos. Além disso, os intensificadores de secreção de insulina incluem ativadores de glicoquinase tais como RO-28-1675. Os intensificadores de secreção de insulina são usados, de preferência, para diabetes, tolerância diminuída a glicose ou complicações diabéticas, sendo mais preferível para diabetes ou tolerância diminuída a glicose pois reduz o nível sangüíneo de glicose por atuar sobre as células β pancreáticas e intensificar a secreção de insulina.
Como inibidores de SGLT2 são ilustrados T-1095 e os compostos descritos nas publicações de patentes japonesas Nos. HeilO-237089 e 2001-288178, e nas publicações internacionais Nos. W001/16147, W001/27128, W001/68660, W001/74834, W001/74835, W002/28872, W002/36602, W002/44192, W002/53573 etc. Os inibidores de SGLT2 são usados de preferência para diabetes, tolerância diminuída a glicose, complicações diabéticas, obesidade ou hiperinsulinemia, e sendo mais preferível para diabetes, tolerância diminuída a glicose, obesidade, ou hiperinsulinemia pois reduz o nível sangüíneo de glicose por inibição da reabsorção de glicose no túbulo renal proximal.
Como insulina ou análogos de insulina são ilustrados insulina humana, insulina derivada de animais ou análogos de insulina humana ou derivada de animais ou análogos. Estes preparados são usados, de preferência, para diabetes, tolerância diminuída a glicose, ou complicações diabéticas, sendo mais preferível para diabetes ou para tolerância diminuída a glicose.
Como antagonistas de receptor de glucagon, são ilustrados BAY-27-9955, NNC-92-1687 ou análogos; como estimulantes de guinase de receptor de insulina são ilustrados TER-17411, L-783281, KRX-613 ou análogos; como inibidores de as tripeptidil peptidase II são ilustrados UCL-1397 ou análogos; como inibidores de dipeptidil peptidase IV, NVP-DPP 7 2 8A, TSL-225, P-32/98 ou análogos; como inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B são ilustrados PTP-112, OC-86839, PNU-177496 ou análogos; como inibidores de glicogênio fosforilase são ilustrados NN-4201, CP-368296 ou análogos; como inibidores de frutose-bisfosfatase são ilustrados R-132917 ou análogos; como inibidores de piruvato desidrogenase são ilustrados AZD-7545 ou análogos; como inibidores de gliconeogênese hepática são ilustrados FR-225659 ou análogos;como análogos ao peptídeo-1 semelhante a glucagon são ilustrados exendin-4-, CJC-1131 ou análogos; como agonistas de peptídeo 1 semelhante a glucagon são ilustrados AZM-134, LY-315902 ou análogos; e como amilina, análogos de amilina ou agonistas de amilina são ilustrados acetato de pramlintide ou análogos. Estes medicamentos, inibidores de glicose-6-fosfatase, D-quino-insitol, inibidores de glicogênio sintase quinase-3 e peptídeo 1 semelhante a glucagon são usados, de preferência, para diabetes, tolerância diminuída a glicose, complicações diabéticas ou hiperinsulinemia, sendo mais preferível para diabetes ou tolerância diminuída a glicose.
Como inibidores de aldose reductase são ilustrados ascorbil, gamolenato, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, isarestat, zenarestat, minalrestat, metossorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat ou análogos. Os inibidores de aldose reductase são, de preferência, usados para complicações diabéticas pois inibem a aldose reductase e reduzem o acúmulo excessivo intracelular de sorbitol em trajeto de poliol acelado que estão em uma contínua hiperglicêmica contínua nos tecidos em complicações diabéticas.
Como inibidores da formação de produtos finais de glicação avançada são ilustrados piridoxamina, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, primagedine cloridrato de ou análogos. Os inibidores de formação de produtos finais de glicação avançada são de preferência usados para complicações diabéticas pois inibem a formação de produtos finais de glicação avançada que são acelados em contínua condição de hiperglicêmica em diabete e reduzem o dano celular.
Como inibidores de proteína quinase C são ilustrados LY-333531, midostaurina ou análogos. Os inibidores de proteína quinase C são de preferência usados para complicações diabéticas pois inibem a atividade da proteína quinase C que é acelada em uma condição hiperglicêmica contínua em diabetes.
Como antagonistas de receptor de ácido γ-aminobutírico, são ilustrados topiramato e análogos; como antagonistas de canal de sódio são ilustrados cloridrato de mexiletina, oxcarbazepina ou análogos; como inibidores de fator NF-kB de transcrição são ilustrados dexlipotam ou análogos; como inibidores de lipídio peroxidase são ilustrados mesilato de tirilazad ou análogos; como inibidores de dipeptidase de ácido N-acetilado α-ligado são ilustrados GPI-5693 ou análogos; e como derivados de carnitina são ilustrados cloridrato de levacecarnina, cloreto de levocarnitina, levocarnitina, ST-261 ou análogos.
Estes medicamentos, fator de crescimento I semelhante a insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, análogos de fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento epidermal, fator de crescimento nervoso, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexide e Y-128 são usados, de preferência, para complicações diabéticas.
Como antidiarréicos ou catárticos são ilustrados policarbofil cálcio, tanoato de albumina, subnitrato de bismuto ou análogos. Estes medicamentos são, de preferência, usados para diarréia, constipação o análogos que acompanham diabetes ou análogos.
Como inibidores de reductase de hidróxi-metilglu-tarila coenzima A são ilustrados cerivastatina sódica, pravastatina sódica, lovastatina, simvastatina, fluvastatina sódica, hidrato de atorvastatina cálcica, SC-45355, SQ-33600, CP83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-X-2678, BAY-10-2987, pitavastatina cálcico, rosuvas-tatina cálcica, colestolona, dalvastatina, acitemate, mevastatina, crilvastatina, BMS-180431, BMY-21950, glenvas-tatina, carvastatina, BMY-22089, bervastatina ou análogos. Os inibidores de reductase de hidróxi-metilglutarila coenzima A são usados de preferência para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo de lipidios ou aterosclerose, sendo mais preferível para hiperlipidemia, hipercolesterolemia ou aterosclerose pois reduz o nível de colesterol sangüíneo inibindo a reductase de hidróxi-metilglutarila coenzima A.
Como derivados de ácido fibrico são ilustrados bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clino-fibrato, clofibrato, clofibrato de alumínio, ácido clofíbrico, etofibrato, fenoibrato, gemfibrozil, nicofi-brato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, AHL-157 ou análogos. Os derivados do ácido fibrico são usados, de preferência, para hiperinsulinemia, hiperli-pidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo de lipídios ou aterosclerose, sendo mais preferível para hiperlipidemia, hipertrigliceridemia ou aterosclerose pois ativam a lipase da lipoproteína hepática e aumentam a oxidação dos ácidos graxos, levando à redução do nível sangüíneo de triglicerídeos.
Como agonistas de p3-adrenoceptor são ilustrados BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 ou análogos. Os agonistas de P3-adrenoceptor são usados, de preferência para obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou distúrbio do metabolismo de lipídios, sendo mais preferível para obesidade o hiperinsulinemia pois estimula P3-adrenoceptor no tecido adiposo e aumenta a oxidação dos ácidos graxos, levando à indução de dispêndio de energia.
Como inibidores de acil-coenzima A colesterol aciltransferase são ilustrados NTE-122, MCC-147, PD-132301- 2, DUP-129. U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, avasimibe, CI-976, RP-64477, F-1394, eldacimibe, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecimibide, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimibe ou análogos. Os inibidores de acil-coenzima A colesterol aciltransferase são usados, de preferência, para hiperlipidemia, hiper-colesterolemia, hipertrigliceridemia ou distúrbio do metabolismo de lipidios, sendo mais preferível para hiperlipidemia ou hiper-colesterolemia, pois reduz o nível sangüíneo de colesterol por inibir a acil-coenzima A colesterol aciltransferase.
Como agonistas de receptor de hormônio de tireóide são ilustrados liotironina sódica, levotiroxina sódica, KB-2611 ou análogos; como inibidores de absorção de colesterol são ilustrados ezetimibe, SCH-48461 ou análogos; como inibidores de lipase são ilustrados orlistat, ATL-962, AZM, 131, RED 103004 ou análogos; como inibidores de carnitina palmitoil-transferase são ilustrados etomoxir ou análogos; como inibidores de esqualeno sintase são ilustrados SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856 ou análogos; como derivados de ácido nicotínico são ilustrados ácido nicotínico, nicotinamida, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil ou análogos; como seqües-trantes de ácidos biliares são ilustrados colestiramina, colestilan, cloridrato de colesevelam, GT-102-279 ou análogos; como inibidores de co-transportador de sódio/ácido biliar são ilustrados 264W94, S-8921, SD-5631 ou análogos; e como inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol são ilustrados PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 ou análogos. Estes medicamentos probcol, inibidores de proteína de transferência de triglicerídeos microssomais, inibidores de lipoxigenase e intensificadores de receptor de lipoproteína de baixa densidade são de preferência usados para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertriglice-ridemia ou distúrbio do metabolismo de lipídios.
Como supressores de apetite são ilustrados inibidores de reabsorção de monoaminas, inibidores de reabsorção de serotonina, estimulantes de liberação e serotonina, agonistas de serotonina (especialmente agonistas de 5HT2c) , inibidores de reabsorção de noradrenalina, estimulantes de liberação de noradrenalina, agonistas de (Xi-adrenoceptor, agonistas de P2-adrenoceptor, agonistas de dopamina, antagonistas de receptor canabinóide, antagonistas de receptor de ácido γ-aminobutírico, antagonistas de H3-histamina, L-histidina leptina, análogos de leptina, agonistas de receptor de leptina, agonistas de receptor de melanocortina (especialmente os agonistas de MC4-R), hormônio estimulador de α-melanócito, transcrição regulada por cocaína e anfetamina, proteína de mogno, agonistas de enterostatina, calcitonina, peptídeo relacionado com o gene de calcitonina, bombesina, agonistas de colecistoguinina (especialmente os agonistas CCK-A), hormônio liberador de corticotropina, análogos do hormônio liberador de corticotrofina, agonistas do hormônio liberador de corticotropina, urocortina, somatostatina, análogos de somatostatina, agonistas de receptor de somatostatina, peptideo ativador de adenilato ciclase pituitária, fator neurotrófico derivado do cérebro, fator neurotrófico ciliar, hormônio liberador de tirotropina, neurotensina, sauvagina, antagonistas de neuropeptideo Y, antagonistas de peptideo opióide, antagonistas de galanina, antagonistas do hormônio concentrador de melanina, inibidores de proteína relacionada com agouti e antagonistas de receptor de orexina. Concretamente, como inibidores de reabsorção de monoaminas são ilustrados mazindol ou análogos; como inibidores de reabsorção de serotonina são ilustrados cloridrato de dexfenfluramina, fenfluramina, cloridrato de sibutramina, maleato de fluvoxamina, cloridrato de sertralina ou análogos; como agonistas de serotonina são ilustrados inotriptano, (+)-norfenfluramina ou análogos; como inibidores de reabsorção de noradrenalina são ilustrados bupropion, GW-32069 ou análogos; como estimulantes de liberação de noradrenalina são ilustrados rolipram, YM-992 ou análogos; como agonistas de β2 -adrenoceptor são ilustrados anfetamina, dextroamfetamina, fentermina, benzfetamina, metanfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropion, fenil-propanolamina, clobenzorex ou análogos; como agonistas de dopamina são ilustrados ER 230, doprexina, mesilato de bromocriptina ou análogos; como antagonistas de receptor canabinóide são ilustrados rimonabant ou análogos; como antagonistas de receptor do ácido γ aminobutírico são ilustrados topiramato ou análogos; como antagonistas de H3 histamina são ilustrados GT-2394 ou análogos;como leptina são ilustrados leptina, análogos de leptina ou agonistas de receptor de leptina, LY-355101 ou análogos; como agonistas de colecistoquinina (especialmente os agonistas CCK-A) são ilustrados SR-146131, SSR-12518D, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 ou análogos; e como antagonistas de neuropeptideo Y são ilustrados SR-120819A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 ou análogos. Os supressores de apetite são usados de preferência para diabetes, tolerância diminuída a glicose, complicações diabéticas, obesidade, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo de lipídios, aterosclerose, hipertensão, falência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia ou gota, sendo o mais preferível para obesidade, pois estimula ou inibe as atividades de monoaminas intracerebrais ou peptídeos bioativos no sistema regulador central do apetite e suprime o apetite, levando à redução da absorção de energia.
Como inibidores de enzima conversora de angio-tensina são ilustrados captopril, maleato de enalapri, alacepril, cloridrato de delapril, ramipril, lisinopril, cloridrato de imidapril, cloridrato de benazepril, monoidrato de ceronapril, cilazapril, fosinopril sódico, perindopril erbumina, moveltipril cálcico, cloridrato de quinapril, cloridrato de espirapril, cloridrato de temocapril, trandolapril, zofenopril cálcico, cloridrato de moexipril, rentiapril ou análogos. Os inibidores de enzima conversora de angiotensina são de preferência usados para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como inibidores de endopeptidase neutra são ilustrados omapatrilat, MDL 100240, fasidotril, sampatrilat, GW 660511X, mixanpril, SA 7060, E 4030, SLV 306, ecadotril ou análogos. Os inibidores de endopeptidase neutra são de preferência usados para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como antagonistas de receptor de angiotensina II são ilustrados candesartan cilexetil, candesartan cilexetil/cloridro-tiazida, losartan potássico, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 ou análogos. Os antagonistas de receptor de angiotensina II são de preferência usados para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como inibidores de enzima conversora de endotelina são ilustrados CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 ou análogos; como antagonistas de receptor de endotelina são ilustrados L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sitaxsentan sódico, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, tezosentan sódico, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS 207940 ou análogos. Estes medicamentos são de preferência usados para complicações diabéticas ou hipertensão, sendo mais preferível para hipertensão.
Como agentes diuréticos são ilustrados clortali- dona, metolazona, ciclopentiazida, triclorometiazida, clori-drotiazida, hidroflumetiazida, benzil-cloridrotiazida, penflutizida, metilclotiazida, indapamida, tripamida, mefrusida, azosemida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida, furosemida, bumetanida, meticrana, canrenoato de potássio, espironolactona, triamterena, aminofilina, cloridrato de cicletanina, LLU-α, PNU-80873A, isosorbida, D-manitol, D-sorbitol, frutose, glicerina, acetazolamida, metazolamida, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan, cloridrato de conivaptan ou análogos. Os medicamentos diuréticos são de preferência usados para complicações diabéticas, hipertensão, falência cardíaca congestiva ou edema, sendo mais preferível para hipertensão, falência cardíaca congestiva ou edema, pois reduz a pressão sangüínea ou melhora o edema aumentando a excreção urinária.
Como antagonistas de cálcio são ilustrados aranidipina, cloridrato de efonidipina, cloridrato de nicardipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de benidipina, cloridrato de manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, besilato de amlodipina, pranidipina, cloridrato de lercanidipina, isradipina, elgodipina, azelnidipina, lacidipina, cloridrato de vatanidipina, lemildipina, cloridrato de diltiazem, maleato de clentiazem, cloridrato de verapamil, S-verapamil, cloridrato de fasudil, cloridrato de bepridil, cloridrato de galopamil ou análogos; como agentes anti-hipertensivos vasodilatadores são ilustrados indapamida, cloridrato de todralazina, cloridrato de hidralazina, cadralazina, budralazina ou análogos; como agentes de bloqueio simpático são ilustrados cloridrato de amosulalol, cloridrato de terazosina, cloridrato de bunazosina, cloridrato de prazosina, mesilato de doxazosina, cloridrato de propranolol, atenolol, tartarato de metoprolol, carvedilol, nipradilol, cloridrato de celiprolol, nebivolol, cloridrato de betaxolol, pindolol, cloridrato de tertatolol, cloridrato de bevantolol, maleato de timolol, cloridrato de carteolol, hemifumarato de bisoprolol, malonato de bopindolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, cloridrato de acebutolol, cloridrato de tilisolol, nadolol, urapidila, indoramina ou análogos; como agentes anti-hipertensivo de atuação central são ilustrados reserpina ou análogos; e como agonistas de (X2-adrenoceptor são ilustrados cloridrato de clonidina, metildopa, CHF-1035, acetato de guanabenz, cloridrato de guanfacina, moxonidina, lofexidina, cloridrato de talipexol ou análogos. Estes medicamentos são usados de preferência para hipertensão.
Como agentes anti-plaquetas são ilustrados cloridrato de ciclopidina, dipiridamol, cilostazol, icosapentato de etila, cloridrato de sarpogrelato, dicloridrato de dilazep, trapidila, beraprost sódico, aspirina ou análogos. Os agentes anti-plaquetas são de preferência usados para aterosclerose ou falência cardíaca congestiva.
Como inibidores da síntese do ácido úrico são ilustrados alopurinol, oxipurinol ou análogos; como agentes uricosúricos são ilustrados benzbromarona, probenecid ou análogos; e como alcalinizantes urinários são ilustrados carbonato ácido de sódio, citrato de potássio, citrato de sódio ou análogos. Estes medicamentos são de preferência usados para hiperuricemia ou gota.
No caso de usos em combinação com medicamentos diferentes de inibidores de SGLT2, no uso para diabetes, por exemplo, é preferível a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de fosfatase 1B de proteína tirosina, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase 3, um peptídeo-1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina e um supressor de apetite; é mais preferível a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de fosfatase-ΙΒ de tirosina de proteína, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, um peptídeo 1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina e um agonista de amilina; sendo o mais preferível a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2 e uma insulina ou análogo de insulina. De modo análogo, no uso para complicações diabéticas, é preferível a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulinas, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de fosfatase-ΙΒ de proteína tirosina, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um inibidor de frutose bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor de aldose reductase, um inibidor de formação de produtos finais de glicação avançada, um inibidor de proteína quinase C, um antagonista de receptor de ácido γ-aminobutírico, um antagonista de canal de sódio, um inibidor de fator NDF-KB de transcrição, um inibidor de lipídio peroxidase, um inibidor de dipeptidase de ácido N-acetilado α-ligado, fator de crescimento I semelhante a insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, análogo de fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento epidermal, fator de crescimento nervoso, um derivado de carnitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulode-xide, Y-128, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra, um antagonista de receptor de angiotensina II, um inibidor de enzima conversora de endotelina, um antagonista de receptor de endotelina e um agente diurético; sendo mais preferível a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um inibidor de aldose reductase, um inibidor de enzima conversora de angiotensina, um inibidor de endopeptidase neutra e um antagonista de receptor de angiotensina II. Além disso no uso para obesidade, é preferível a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um intensificador de sensibilidade a insulina, um inibidor de absorção de glicose, uma biguanida, um intensificador de secreção de insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo de insulina, um antagonista de receptor de glucagon, um estimulante de quinase de receptor de insulina, um inibidor de tripeptidil peptidase II, um inibidor de dipeptidil peptidase IV, um inibidor de tirosina fosfatase-1B de proteína, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor de glicose 6-fosfatase, um inibidor de frutose-bisfosfatase, um inibidor de piruvato desidrogenase, um inibidor de gliconeogênese hepática, D-quiroinsitol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, peptídeo-1 semelhante a glucagon, um análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon, um agonista de peptídeo-1 semelhante a glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um agonista de P3-adrenoceptor e um supressor de apetite; sendo mais preferível a combinação com pelo menos um membro do grupo que consiste em um inibidor de SGLT2, um agonista de β =3-adrenoceptor e um supressor de apetite.
Quando as composições farmacêuticas da presente invenção são empregadas no tratamento prático, empregam-se diversas formas de dosagem dependendo dos usos deste. Como exemplos de formas de dosagem são ilustrados pós, grânulos, grânulos finos, xaropes secos, comprimidos cápsulas, injeções, soluções, ungüentos, supositórios, cataplasmas e análogos, podendo eles ser administrados por via oral ou parenteral. As composições farmacêuticas da presente invenção também incluem formulação de liberação sustentada incluindo formulação gastrintestinal mucoadesiva (publicações internacionais Nos. W099/10010, WO99/26606, e a publicação de patente japonesa No. 2001-2567, por exemplo).
Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas misturando-se ou diluindo-se ou dissolvendo-se com um aditivo farmacêutico adequado tal como excipientes, desintegradores, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, tampões, isotonicidades, anti-sépticos, agentes umectantes, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizan-tes, auxiliares de dissolução e análogos, e preparando-se a mistura de acordo com métodos convencionais. No caso dos usos do composto da presente invenção em combinação como(s) medicamento(s) diferentes de inibidores de SGLT1, eles podem ser preparados preparando-se cada ingrediente ativo individualmente ou os ingredientes ativos em conjunto.
Quando as composições farmacêuticas da presente invenção são empregadas no tratamento prático, a dosagem de um composto representado pela fórmula geral (I) acima, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste, na medida que o ingrediente ativo é adequadamente decidido dependendo da idade, sexo, peso corporal e gravidade de sintomas e tratamento de cada paciente, o que se encontra aproximadamente dentro dos limites de 0,1 e 1,000 mg por dia por ser humano adulto no caso da administração oral e aproximadamente dentro dos limites de 0,01 a 300 mg por dia por ser humano adulto no caso de administração parenteral, podendo a dose diária ser dividida em uma a diversas doses por dias e administradas adequadamente. Portanto, no caso dos usos do composto da presente invenção em combinação com o(s) medicamento(s) diferentes dos inibidores de SGLT1, a dosagem do composto da presente invenção pode ser reduzida, dependendo da dosagem do(s) medicamento(s) diferente de inibidores de SGLT1.
Exemplos A presente invenção é ilustrada com mais detalhes por meio dos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Teste abaixo. No entanto, a presente invenção não é limitada a eles.
Exemplo de Referência 1 2-Amino-2-metilpropionamida A uma solução de ácido 2-benzilóxi-carbonilamino- 2-metil-propiônico (1 g) e, N,N-dimetilformamida (10 mL) acrescentou-se 1-hidróxi-benzotriazol (0,63 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (1,21 g), trietilamina (1,76 mL) e solução aquosa de amônia a 28% (2 mL), sendo a mistura agitadas à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, sendo a mistura resultante extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 mol/1, água, solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 mol/1, água e salmoura sucessivamente e foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente a pressão reduzida, obtendo-se 2-benzilóxi-carbonilamino-2-metilpropionamida (0,26 g). Este material foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (30 mg), sendo a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (0,11 g). ΚΜΝ-1!! (DMSO-de) δ ppm: 1,5 (6H, s), 1,9 (2H, brs), 6,83 (1H, brs), 7,26 (1H, brs).
Exemplo de Referência 2 4-[(4-Bromofenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 3,85 g) em tetraidrofurano (250 mL), acrescentou-se 3-oxo-pentanoato de 4-metila (15,2 g) , sendo a mistura agitada a 0°C durante 10 minutos. À mistura de reação acrescentou-se uma solução de brometo de 4-bromobenzila (20 g) em tetraidrofurano (100 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação acrescentou-se água, sendo a mistura de reação extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido a pressão reduzida. A uma solução do resíduo em tolueno (10 mL) acrescentou-se monoidrato de hidrazina (8,01 g), e a mistura foi agitada a 100°C de um dia para o outro. Depois de se resfriar a mistura de reação até a temperatura ambiente, removeu-se o solvente a pressão reduzida. Ao resíduo acrescentou-se acetato de etila (20 mL), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais coletados foram lavados com água e n-hexano sucessivamente, e secados a 40°C a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (11,5 g). RMN-iH (DMSO-de) δ ppm: 1,07 (6Η, d, J = 7,1 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,55 (2H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m).
Exemplo de Referência 3 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol A uma suspensão de 4-[(4-bromofenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (5,0 g) em diclorometano (50 mL) acrescentaram-se acetobromo-a-D-glicose (7,0 g), cloreto de benziltri(n-butil)amônio (5,3 g) e solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (8,5 mL), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A fase orgânica foi separada e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1), obtendo-se o composto título (4,12 g) RMN-i-H (CDC13) δ ppm: 1,1-1,25 (6H, m), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m) , 3,58 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,64 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,8-3,95 (1H, J =) , 4,15 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,2 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 3,9 Hz), 5,15-5,35 (3H, m) , 5,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,95-7, 05 (2H, m) , 7,3-7,4 (2H, m) .
Exemplo de Referência 4 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH- pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-lH- pirazol (3,0 g) e ácido 3-butenóico (1,0 g) em acetonitrila (15 mL) acrescentaram-se trietilamina (2,4 g), acetato de paládio (II) (0,11 g) e tris(2-metilfenil)fosfina (0,29 g), fazendo-se a mistura refluir de um dia para o outro protegida contra luz. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: acetato de etila- diclorometano/metanol = 10/1), obtendo-se o composto título (1,74 g) . RMN-iH (CDC13) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,2-3,3 (2H, m) , 3,59 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 1,8 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 3,8 Hz), 5,15-5,35 (3H, m) , 5,4-5,5 (1H, m), 6,2-6,3 (1H, m) , 6,4-6,5 (1H, m) , 7,0-7,1 (2H, m), 7,2- 7, 3 (2H, m) .
Exemplo de Referência 5 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo de Referência 4, empregando-se ácido acrílico em vez do ácido 3-butenóico. RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,19 (6H, d, J = 7,3Hz) , 1,84 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,66 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,73 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,2 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 2,2 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 12,6 Ηζ, 4,1 Ηζ), 5,15-5,35 (3Η, m) , 5,5 (1Η, d, J = 7,7 Ηζ), 6,4 (1Η, d, J = 15,7 Hz), 7,15-7,2 (2H, m) , 7,4-7,5 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 15,7 Hz).
Exemplo 1 4-({4-[3-(Carbamoil-metilcarbamoil)propil]fenil} metil)-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol (0,34 g) em N,N-dimetilforma-mida (1 mL) acrescentaram-se cloridrato de glicinamida (0,12 g), 1-hidróxi-benzotriazol (0,09 g) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (0,15 g) e trietilamina (0,27 g) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O material insolúvel foi removido por filtração. Ao filtrado foi acrescentada uma solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (0,5 mL), sendo a mistura agita à temperatura ambiente durante 1 hora. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi purificado por cromatografia de coluna de fase inversa preparatória (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pm, 120 Ã, 20 x 50 mm, taxa de fluxo de 30 mL/minuto gradiente linear, água/acetonitrila = 90/10-10/90), obtendo-se 4-({4-[(lE)-3-(carbamoil-metilcarbamoil)prop-l-enil]fenil}metil)-3-(β-ϋ-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol (0,03 g). Este material foi dissolvido em metanol (1 mL). À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (0,01 g) , e agitou-se a mistura à temperatura ambiente ob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (0,02 g) . RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m) , 1, 85-1, 95 (2H, m), 2,25(2H, t, J = 7,6 Hz), 2,6 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,85-2,95 (1H, m),3,25- 3,4 (4H, m) , 3,6-3,9 (6H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 2 4-{[4-(3-Carbamoil-propil)fenil]metil}-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo 1, empregando-se cloreto de amônio em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,3- 3,45 (4H, m), 3,6-3,8 (3H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 5,0-5,l(lH, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 3 4—({4— Γ3—(2-Carbamoil-etilcarbamoil)propil]fenil} metil)-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-aminopropionamida em vez do cloridrato de glicinamida. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1.2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,15 ()2H, t, J = 7,3 Hz), 2,4 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Ηζ), 2,85-2,95 (1Η, m), 3,25-3, 45 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m) , 5.0- 5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 4 4-({4-[3-(2-Amino-etilcarbamoil)propil]fenil}metil)-3-(β-Ρ-qlico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo 1, empregando-se cloridrato de N-benzilóxi-carbonil-1,2-diaminoetano em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1, 85-1, 95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3,2-3,4 (6H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 5.0- 5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 5 4-({4-[3-(2-Amino-propil-carbamoil)propil]fenil} metil)-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo 1, empregando-se cloridrato de N-benzilóxi-carbonil-1,3-diamino-propano em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,6-1,7 (2H, m) , 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,22 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3, 25-3, 45 (4H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7.0- 7,15 (4H, m).
Exemplo 6 4-({4-[3-(4-Amino-butilcarbamoil)propil]fenil} metil)-3-(β-D-qlico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo 1, empregando-se cloridrato de N-benzilóxi-carbonil-1,4-diaminobutano em vez de cloridrato de glicinamida. ΚΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1, 45-1,65 (4H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,17 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 7 4-[(4 —{3 —((S)-l-Carbamoil-2-(4-hidróxi-fenil)etil-carbamoil]propil}fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5- isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se cloridrato de L-tirosino amida em vez de cloridrato de glicinamida. ΚΜΝ-ΐ-Η (CD30D) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m) , 1,7-1,8 (2H, m) , 2,1-2,2 (2H, m) , 2,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 9,3 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 13,9 Hz, 5,5 Hz), 3, 25-3, 45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m) , 4,57 (1H, dd, J = 9,3, 5,5 Hz), 5,0-5,1 (1H, m) , 6,65-6, 75 (2H, m), 6,95-7,15 (6H, m) .
Exemplo 8 4-{[4-(3-(Benzilcarbamoilpropil)fenil]metil}-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se benzilamina em vez de cloridrato de glicinamida. ΚΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m) , 1,85-1,95 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,25-3,45 (4H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 4,33 (2H, s), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m), 7,15-7,45 (5H, m).
Exemplo 9 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-(fenetil-carbamoilpropil)fenil]metil}-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se fenetilamina em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-i-H (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,75-1,9 (2H, m) , 2,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3, 25-3, 45 (6H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,15 (1H, m), 6,95-7, 05 (2H, m) , 7,05-7,3 (7H, m) .
Exemplo 10 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-({4-[3-(3-piridilmetilcarbamoil)propil]fenil}metil)-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-picolilamina em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,15 (6H, m), 1, 85-1, 95 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m) , 3, 25-3, 45 (4H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 4,37 (2H, s), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m) , 7,35-7, 45 (1H, m) , 7,7-7,8 (1H, m) , 8,4-8,45 (1H, m) , 8,45-8,5 (1H, m) .
Exemplo 11 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-[(4—{3—[2—(2-piridil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 2-(2-aminoetil) piridina em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,15 (6H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 2,11 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-3,0 (3H, m), 3,25- 3,45 (4H, m), 3,52 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,6-3,9 (4H, m),5,0-5,1 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m) , 7,2-7,35 (2H, m) , 7,7-7,8 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m) .
Exemplo 12 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-[(4—{3—[2— (dimetilamino)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se N,N-dimetil-etileno-diamina em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,25 (6H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,4 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 13 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-[(4—{3—[2— (morfolin-4-il)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 4-(2-amino-etil) morfolina em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-iH (CD30D) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,4-2,55 (6H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85- 2,95 (1H, m) , 3, 25-3,45 (6H, m) , 3,6-3,9 (8H, m) , 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 14 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3—{2—[bis(2-hidróxi-etil)amino]etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-lH- pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se N,N-bis(2-hidróxi-etil)-etilenodiamina em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,5-2,7 (8H, m) , 2, 85-2, 95 (1H, m), 3,25 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,3-3,4 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 15 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{ [4-(3 —{3 —[bis(2-hidróxi-etil)amino]propilcarbamoil}propil)fenil]metil}-1H- pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se N,N-bis(2-hidróxi-etil)-1,3-diamino-propano em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,6-1,75 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m) , 2,17 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,5-2,75 (8H, m) , 2,8-2,95 (1H, m) , 3,21 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,5-3,9 (8H, m) , 5,0-5,15 (1H, m) , 7,0-7,2 (4H, m) .
Exemplo 16 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-[(4—{3—[3-(dimetilamino)propilcarbamoil]propil}fenil)metil]-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se N,N-dimetil-1,3-diamino-propano em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,6-1,75 (2H, m), 1,8-1,95 (2H, m) ,2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,22 (6H, s), 2,3-2,35 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2, 95 (1H, m) , 3,17 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,25-3, 45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 17 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[2—(imidazol-l-il)etil-carbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 1-(2-aminoetil) imidazol em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,8-2,0 (4H, m) , 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,14 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,3-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,03 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,0-5,1 (1H, m) , 6,9-7,0 (1H, m) , 7,0- 7,15 (5H, m) , 7,6-7,7 (1H, m) .
Exemplo 18 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-({4-[3-(2-hidroxietil)-carbamoilpropil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 2-aminoetanol em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3,27 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,3-3,5 (4H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 19 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[2-hidróxi-l-(hidróxi metil)etil]-carbamoilpropil}fenil)metil]-5-isopropil-lH- pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 2-amino-l,3-propano-diol em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6Η, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,21 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,3- 3.45 (4H, m) , 3,55-3,95 (9H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 20 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{3 —[2-hidróxi-l-hidróxi-metil-1-(metil)etil]-carbamoilpropil}fenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 2-amino-2-metil-l,3-propanodiol em vez de cloridrato de glicinamida. ΚΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,15 (6H, m) , 1,22 (3H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85- 2,95 (1H, m) , 3,25-3,45 (4H, m) , 3,55-3,9 (8H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 21 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{3 —[2-hidróxi-l,1-bis-(hidróxi-metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se tris(hidróxi-metil) amino-metano em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-i-H (CD30D) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (2H, m) , 2,23 (2H, t, 7,5 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,6 H) , 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3,25- 3.45 (4H, m), 3,6-3,9 (10H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 22 4-[(4—{3—[(S) —1—(Carbamoil)etilcarbamoil]propil} fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH- pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se cloridrato de L-alanina amida em vez de cloridrato de glicinamida. ΚΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m), 1,32(3H, d, J = 7,2 Hz), 1,8- 1,95 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m) , 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,6-3,9 (4H, m), 4,32 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 23 4-[(4—{3—[(S)-l-Carbamoil-2-hidróxi-etil-carbamoil] propil}fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil- lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se cloridrato de L-serina amida em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-i-H (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,2-2,23 (2H, m) , 2,59 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,85-2, 95 (1H, m) , 3,25-3,45 (4H, m) , 3,6-3,9 (6H, m) , 4,4 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 7,05-7,15 (4H, m).
Exemplo 24 4-[(4—{3—[1—(Carbamoil-1-(metil)etilcarbamoil]-propil}fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil- lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 2-amino-2-metil- propionamida em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m) , 1,44 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,85- 2,95 (1H, m) , 3, 25-3,45 (4H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 25 4-[(4—{3—[2—(Acetilamino)etilcarbamoil]propil}fenil) metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se N-acetiletileno- diamina em vez de cloridrato de glicinamida. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m), 1,8-1,95 (5H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,2- 3,45 (8H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,15 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 26 4-({4-[(1E)-3-Carbamoilprop-l-enil]fenil}metil)-3-(β-D-glico-piranosilóxi )-5-isopropil-lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)—4—({4—[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol (32 g) em N,N-dimetilformamida (1 mL) acrescentaram-se cloreto de amônio (8 mg), 1-hidróxi-benzotriazol (9 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (15 mg) e trietilamina (21 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 material insolúvel foi removido por filtração, acrescentou-se solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (0,5 mL) ao filtrado e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi purificado por cromatografia de coluna de fase inversa preparatória (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pm, 120 Ã, 20 x 50 mm, taxa de fluxo de 30 mL/minuto gradiente linear, água/acetonitrila = 90/10-10/90), obtendo-se o composto titulo (7 mg). RMN-1H (CD30D) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,05-3,15 (2H, m) , 3, 25-3, 45 (4H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,15 (1H, m) , 6,15-6,35 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,1-7,2 (2H, m) , 7, 2-7,3 (2H, m) .
Exemplo 27 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4-{(1E)-2-[2-hidróxi-l-hidróxi-metil-1-(metil)etilcarbamoil]vinil}fenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo 26, empregando-se 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol e 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-pira-nosilóxi)—4—({4—[(1E)-2-carboxivinil]fenil}metil)-5-isopro-pil-lH-pirazol em vez de cloreto de amônio e de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carbo-xiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol, respectivamente . RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m) , 1,3 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (8H, m) , 5,05-5,15 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,2-7,3 (2H, m) , 7,4-7,5 (3H, m) .
Exemplo 28 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4-{(1E)-2-[2-hidróxi-l,1-bis-(hidróxi-metil)etilcarbamoil]vinil}fenil)metil]-5-isopropil- lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo 26, empregando-se tris(hidroximetil-aminometano e 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosi-lóxi)-4-({4-[(lE)-2-carboxivinil]fenil}metil)-5-isopropil-lH -pirazol em vez de cloreto de amônio e de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l -enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol, respectivamente. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,3 Hz), 3,7-3,9 (9H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 6,69 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48(1H, d, J = 15,7 Hz) .
Exemplo 29 4-[(4-{(lE)-2-[1-Carbamoil-l-(metil)etilcarbamoil] vinil}fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil- lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo 26, empregando-se 2-amino-2-metilpro-pionamida e 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosiló- xi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol em vez de cloreto de amônio e de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol, respectivamente. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m) , 1,52 (6H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 5,1 Hz), 3,7-3,9 (3H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 6,6 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,4-7,5 (3H, m) .
Exemplo 30 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—(2-hidróxi-etil-carbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol A uma solução de ácido 2-benzilóxi-carbonilamino- 2-metil-propiônico (0,5 g) em diclorometano (5 mL) acrescentaram-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil) carbodiimida (0,61 g) , 1-hidróxi-benzotriazol (0,43 g) e 2-aminoetanol (1,16 g) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação acrescentou-se água e extraiu-se a mistura resultante com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (0,10 g), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se 2-(2-amino-2-metil-propionil-amino)etanol (0,11 g) . A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-eniljfenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol (70 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) acrescentaram-se cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (32 mg), 1-hidróxi-benzotriazol (23 mg) e 2-(2-amino-2-metil-próprio-nilamino)etanol (0,11 g), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O material insolúvel foi removido por filtração acrescentou-se uma solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (0,25 mL) ao filtrado, agitando-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura acrescentou-se ácido acético (0,09 mL), diluindo-se a mistura com água (1 mL). O material insolúvel foi removido por filtração, sendo o filtrado purificado por cromatografia de coluna de fase inversa preparatória (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pL, 120 Â, 20 x 50 mm, taxa de fluxo de 30 mL/minuto gradiente linear, água/metanol = 90/10-10/90), obtendo-se 3-(β-ϋ- glico-piranosilóxi)-4-(4-{(1E)-3-[1-(2-hidróxi-etil-carbamo-il)-1-metiletilcarbamoil]prop-l-enil}fenil)metil]-5-isopro-pil-lH-pirazol (14 mg) . Este material foi dissolvido em metanol (0,5 mL) . À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (7 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (11 mg). RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m) , 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85- 2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m) , 3,56 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 31 4-[(4-{3-[1-Carbamoilmetilcarbamoil-l-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 30, empregando-se cloridrato de glicinamida e trietilamina em vez de 2-amino-etanol. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3, 25-3, 45 (4H, m) , 3,6-3,9 (6H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0- 7, 15 (4H, m) .
Exemplo de Referência 6 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 3, empregando-se aceto- bromo-a-D-galactose em vez de acetobromo-a-D-glicose. RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,17 (6H, d, J = 7,3 Hz), 1,88 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,66 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,05-4,25 (3H, m) , 5,1 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5, 35-5, 45 (2H, m) , 5,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95-7, 05 (2H, m) , 7,3-7,4 (2H, m) .
Exemplo de Referência 7 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH- pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 4, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-bro-mofenil)-metil]-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromofenil)-metil] -5-isopropil-lH-pirazol. ΗΜΝ-Ή (CDC13) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,26 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,6 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,69 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,05-4,3 (3H, m) , 5,1 (1H, dd, J = 10,1Hz, 3,5 Hz), 5,3-5,5 (3H, m), 6,2-6,3 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m) , 10,0-12,0 (1H, br).
Exemplo 32 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[2-hidróxi-l-hidróxi-metil-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l -enil]fenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol e 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de glicinamida, respectivamente. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,15 (6H, m), 1,22 (3H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85- 2.95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,6 Hz), 3,55-3,8 (10H, m) 3,85-3,9 (1H, m) , 5,05-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 33 4-[(4 —{3 —[1-Carbamoil-l-(metil)etilcarbamoil]-propil}fenil) metil]-3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil] fenil}metil) -5-isopropil-lH-pirazol e 2-amino-2-metil-propionamida em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)—4—({4—[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de glicinamida, respectivamente. ΚΜΝ-ΐ-Η (CD30D) δ ppm: 1.1- 1,15 (6H, m) , 1,44 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m) , 2.19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, r, J = 7,6 Hz), 2,85- 2.95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,65 (1H, m) , 3,65-3,8 (5H, m) , 3,85-3,9 (1H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7, 0-7, 15 (4H, m) .
Exemplo 34 4-({4-[3-(2-Amino-etilsulfamoil)propil]fenil}metil)-3-(β—D— glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol Uma suspensão de alilsulfonato de sódio (2,0 g) em cloreto de tionila (10,4 mL) foi aquecida a 70°C e agitada durante 1,5 dias. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em tetraidrofurano seco (10 mL) , sendo então o solvente removido a pressão reduzida. O resíduo obtido foi novamente dissolvido em tetraidrofurano seco (10 mL) e o solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o cloreto de alilsulfonila (1,26 g) . A uma suspensão de cloridrato de N-benzilóxi-carbonil-1,2-diaminoetano (0,82 g) e trietilamina (0,63 g) em diclorometano (5 mL) acrescentou-se cloreto de alilsulfonila (0,25 g) à temperatura ambiente, sendo a mistura agitada de um dia para o outro. A reação foi extinta com a adição de água, e a fase orgânica da mistura resultante foi separada. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 mol/L, uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e salmoura sucessivamente e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se N-(2-benzilóxi-carbonilamino-etil)alilsulfonamida (82 mg). Este material foi dissolvido em acetonitrila (0,25 mL). À solução acrescentou-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (70 mg), trietilamina (57 mg), acetato de paládio (II) (3 mg) e tris (2- metilfenil)fosfina (7 mg), e fez-se a mistura refluir protegida contra luz. 0 solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (0,5 mL). A esta solução acrescentou-se uma solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (0,25 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi purificado por cromatografia de coluna de fase inversa preparatória (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pL, 120 Â, 20 x 50 mm, taxa de fluxo de 30 mL/minuto gradiente linear, água/metanol = 90/10-10/90), obtendo-se 4-({4-[(1E)-3-(2-benzilóxi- carbonilaminoetil sulfamoil)-prop-l-enil]fenil}metil)-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol (14 g). Este material foi dissolvido em metanol (0,5 mL) . À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (5 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (10 mg). ΚΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 2,0-2,1 (2H, m) , 2,65-2, 75 (4H, m), 2,85-2,95 (1H, m) , 2,95-3,05 (4H, m) , 3, 25-3, 45 (4H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,05-7,2 (4H, m) .
Exemplo 35 4-[(4—{3—[1-Carbamoil-l-(metil)etilsulfamoil]-propil}-fenil) metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol A uma suspensão de sal 2-amino-2-metil-propionato de benzila do ácido p-toluenossulfônico (Tetrahedron, 1991, Vol. 47, NO. 2, pp. 259-270; 3,9 g) e trietilamina (2,7 g) em diclorometano (15 mL) acrescentou-se cloreto de alilsulfonila (0,75 g) à temperatura ambiente, sendo a mistura agitada de um dia para o outro. A reação foi extinta acrescentando-se água, e a fase orgânica da mistura resultante foi separada. A fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 mol/L, uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e salmoura sucessivamente, e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se N-[1-benzilóxi-carbonil-l-(metil)-etil]alilsulfonamida (0,48 g) . A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (0,40 g), N-[l- benzilóxi-carbonil-1-(metil)etil]alil sulfonamida (0,48 g) em acetonitrila (1 mL) foi acrescentado trietilamina (0,32 g), acetato de paládio (II) (14 mg) e tris(2-metil-fenil)fosfina (39 mg), fazendo-se a mistura refluir de um dia para o outro com proteção contra luz. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n- hexano/acetato de etila = 1/1 - acetato de etila) obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{(1E) -3-[1-benzilóxi-carbonil-l-(metiletilsulfamoil]prop-l-enil} fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (0,11 g) . Este material foi dissolvido em metanol (1 mL) . À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (50 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. O material insolúvel foi removido por filtração, e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[1-carbóxi-l-(metil) etilsulfamoil] propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (95 mg). A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi) -4-[(4—{3—[1-carbóxi-l-(metil)etilsulfamoil] propil}fenil) metil]-5-isopropil-lH-pirazol (50 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) acrescentou-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (19 mg) e 1-hidróxi-benzotriazol (13 mg). Borbulhou-se gás amônia na mistura durante aproximadamente 2 minutos, sendo a mistura resultante agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 material insolúvel foi removido por filtração. Ao filtrado acrescentou-se solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (0,25 mL), agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação acrescentou-se ácido acético (0,09 mL), e diluiu-se a mistura com água (1 mL). O material insolúvel foi removido por filtração e purificou-se o filtrado por cromatografia de coluna de fase inversa preparatória (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pL, 120 Á, 20 x 50 mm, taxa de fluxo de 30 mL/minuto gradiente linear, água/metanol = 90/10-10/90), obtendo-se o composto titulo (14 mg). ΚΜΝ-1!! (CD30D) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m) , 1,43 (6H, s), 2,0-2,15 (2H, m), 2,7 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 2,95-3,1 (2H, m) , 3,25-3,45 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m) , 5,0-5,15 (1H, m), 7,05-7,2 (4H, m) .
Exemplo de Referência 8 Hidróxi-pivalato de benzila A uma suspensão de ácido hidróxi-piválico (3 g) e carbonato de potássio (3,9 g) em N,N-dimetilformamida (25 mL) acrescentou-se brometo de benzila (2,9 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água duas vezes e secada sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (4,7 g). RMN-iH (CDC13) δ ppm: 1,22 (6H, s), 2,33 (1H, t, J = 6,7 Hz), 3,58 (2H, d, J = 6,7 Hz), 5,15 (2H, s), 7,3-7,4 (5H, m) .
Exemplo de Referência 9 Aldeído 4-(2-benzílóxi-carboni1-2-metílpropóxi)-benzílico A uma solução de aldeído 4-hidroxibenzílico (2,7 g) , hidroxipivalato de benzila (4,7 g) e trifenilfosfina (6,4 g) em tetraidrofurano (22 mL) acrescentou-se azodicarboxilato de dietila (solução de tolueno a 40%, 11 mL), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi vertida em água, sendo a mistura resultante extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 6/1 - 4/1), obtendo-se o composto título (0,97 g). RMN-i-H (CDC13) δ ppm: 1,36 (6H, s), 4,07 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,9-7,0 (2H, m) , 7,2-7,35 (5H, m) , 7, 75-7, 85 (2H, m) , 9,89 (1H, s).
Exemplo de Referência 10 [4-(2-Benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]-metanol A uma solução de aldeído 4-(2-benzilóxi-carbonil- 2-metilpropóxi)benzílico (0,97 g) em tetraidrofurano (20 mL) acrescentou-se boridrato de sódio (59 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico a 0,5 mol/L, sendo a mistura resultante extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura sucessivamente e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado pro cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila - 6/1 - 3/2), obtendo-se o composto título (0,95). RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,34 (6H, s), 1,51 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,99 (2H, s), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,15 (2H, s), 6,8-6,9 (2H, m), 7,25-7,35 (7H, m).
Exemplo de Referência 11 4-{[4-(2-Benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]-metil}- 1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona A uma solução de [4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metil-propóxi)fenil]metanol (0,95 g) em tetraidrofurano (8 mL) acrescentaram-se trietilamina (0,48 mL) e cloreto de metano-sulfonila (0,26 mL) com resfriamento com gelo, sendo a mistura agitada durante 1 hora. 0 material insolúvel foi removido por filtração. A solução obtida de mesilato de [4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)-fenil]metila em tetra-idrofurano foi acrescentada a uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 139 mg) e 4-metil-3-oxopentanoato de etila (0,52 g) em tetraidrofurano (15 mL), sendo a mistura aquecida para refluxo durante 15 horas. À mistura de reação acrescentou-se ácido clorídrico a 1 mol/L e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. A uma solução do resíduo em etanol (10 mL) acrescentou-se monoidrato de hidrazina (0,16 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 30/1-20/1), obtendo-se o composto título (0,25). RMN-1H (CDC13) δ ppm: 1,15 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,32 (6H, s), 2,85-2,95 (1H, m) , 3,66 (2H, s), 3,94 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,7-6,8 (2H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) , 7,2-7,35 (5H, m) .
Exemplo de Referência 12 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4—(2 — benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]metil}-5-isopropil- lH-pirazol A uma solução de 4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]-metil}-l,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol -3-ona (0,25 g) , acetobromo-a-D-glicose (0,48 g) e cloreto de benzil-tri(n-butil)amônio (0,18 g) em diclorometano (5 mL) acrescentou-se uma solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (0,35 mL) , sendo a mistura agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna sobre gel de silica aminopropilada (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1-1/3), obtendo-se o composto titulo (0,28 g). RMN-iH (CDC13) δ ppm: 1,16 (6H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (6H, s), 1,86 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m) , 3,56 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,2 Hz), 5,13 (2H, s), 5,15-5,3 (3H, m) , 5,55-5,65 (1H, m), 6,7-6,75 (2H, m) , 6, 95-7, 05 (2H, m) , 7,25-7,35 (5H, m) .
Exemplo de Referência 13 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4—(2 — benzilóxi-carbóxi-2-metilpropóxi)fenil]metil}-5-isopropil- lH-pirazol Dissolveu-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)-fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol (0,28 g) em metanol (6 mL) . À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (54 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (0,25 g). RMN-iH (CDCI3) δ ppm: 1,16 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,33 (6H, s), 1,88 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,54 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,6 (1H, d, J = 15,8 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 3,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,0 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,0 Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,4-5,45 (1H, m), 6,7- 6.8 (2H, m), 6,85-7,05 (2H, m).
Exemplo 36 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-P-D-qlico-piranosilóxi)-4-[(4—{2— [(S)-1-(carbamoil)etilcarbamoil]-2-metilpropóxi}fenil)-metil]-5-isopropil-lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carbóxi-2-metilpropóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol (0,13 g) em N,N-dimetilforma-mida (2 mL) acrescentaram-se cloridrato de L-alanina amida (46 mg), trietilamina (0,08 mL) , 1-hidróxi-benzotriazol (38 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,11 g) , agitando-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, extraindo-se a mistura resultante com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, água e salmoura sucessivamente e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol - 20/1-10/1), obtendo-se o composto título (0,14 g). RMN-iH (CDCI3) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,29 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,38 (3H, d, J = 7,5 Hz), 1,89 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,85-2,95 (1H, m), 3,57 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,62 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,8-3,9 (2H, m) , 3,94 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,4 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,1 Hz), 4,4-4,55 (1H, m) , 5,15-5,4 (4H, m), 5,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,2-6,35 (1H, br), 6,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,7-6,8 (2H, m) , 7,0-7,1 (2H, m) .
Exemplo 37 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{2 — [2-hidróxi-l,1-di(metil)etilcarbamoil]-2-metilpropóxi} fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto do título foi preparado de modo análogo ao descrito no exemplo 36, empregando-se 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de cloridrato de L-alanina amida RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,27 (6H, s), 1,89 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,5 (2H, s), 3,6 (2H, s), 3,89 (2H, s), 3,9-4,0 (1H, m) , 4,11 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,2 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 4,0 Hz), 5,05-5,15 (2H, m) , 5, 25-5,35 (1H, m) , 5,48 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75-6,9 (3H, m) , 7,0-7,1 (2H, m) .
Exemplo 38 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2— [1-carbamoil-l-(metil)etilcarbamoil]-2-metilpropóxi}-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto do título foi preparado de modo análogo ao descrito no exemplo 36, empregando-se 2-amino-2-metil-propionamida em vez de cloridrato de L-alanina amida. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,27 (6H, s), 1,49 (6H, s), 1,89 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m) , 3,6 (2H, s), 3,9-4,0 (3H, m) , 4,11 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,4 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 4,0 Hz), 5,05- 5,15 (2H, m), 5, 25-5, 35 (1H, m) , 5,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6, 75-6,85 (2H, m) , 7,0-7,1 (2H, m) .
Exemplo 39 4-[(4—{2—((S)-1-(Carbamoil)etil-carbamoil]-2-metil-propóxi}fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil- lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[(S)-1-(carbamoil)etilcarbamoil] -2-metilpropóxi}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (0,14 g) em metanol (4 mL) foi acrescentado metóxido de sódio (solução a 28% em metanol, 0,04 mL), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por extração de fase sólida sobre ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol), obtendo-se o composto título (94 mg). RMN-XH (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,29 (3H, s), 1,3 (3H, s), 1,35 (3H, d, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,25-3,45 (4H, m) , 3,6-3,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m) , 3,94 (2H, s), 4,3-4,45 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m) , 6, 75-6, 85 (2H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) .
Exemplo 40 3- (β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[2-hidróxi-l, 1-di-(metil)etilcarbamoil]-2-metil-propóxi}fenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 39, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[2-hidróxi-l,1,-(di-metil)etilcarbamoil]-2-metilpropóxi}fenil)metil]-5-isopropil -ΙΗ-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[(S)-1-(carbamoil)etilcarbamoil]-2-metilpropóxi}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m) , 1,25 (6H, s), 1,27 (6H, s), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,5 (2H, s), 3,6-3,7 (2H, m), 3,74 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,8-3,95 (3H, m) , 5,0-5,15 (1H, m), 6,75-6,9 (2H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) .
Exemplo 41 4- [(4-{2-[1-Carbamoil-1-(metil)etilcarbamoil]-2-metil-propóxi}fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil- lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 39, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O- acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1-carbamoil-l-(me-til)etilcarbamoil]-2-metilpropóxi}fenil)metil]-5-isopropil-ΙΗ-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[(S)-1-(carbamoil)etilcarbamoil]-2-metilpropóxi}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m) , 1,27 (6H, s), 1,49 (6H, s), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,25-3,45 (4H, m) , 3,6-3,8 (3H, m) , 3,8- 3,9 (1H, m) , 3,93 (2H, s), 5,0-5,1 (1H, m) , 6, 75-6,85 (2H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) .
Exemplo 42 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-{[4—(3—{1—[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 30, empregando-se 2-amino-l,3-propanodiol em vez de 2-amino-etanol. ΚΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,5-3,95 (9H, m) , 5,0-5,15 (1H, m), 7, 0-7,2 (4H, m) .
Exemplo 43 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-{[4—(3—{1—[2-hidróxi-l,1-bis-(hidroximetil)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no Exemplo 30, empregando-se tris(hidroximetil)-aminometano em vez de 2-amino-etanol. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3, 25-3, 45 (4H, m) , 3,6-3,9 (10H, m), 5,0-5,15 (1H, m) , 7, 0-7,2 (4H, m) .
Exemplo de Referência 14 Álcool 4-bromo-2-metilbenzílico A uma solução de ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (10 g) em tetraidrofurano (60 mL) acrescentou-se complexo borano-dimetilsulfeto (7,07 g) com resfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e agitou-se a 75°C durante 2 dias. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio foi acrescentada à mistura de reação e separou-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (9,0 g). RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,55-1,65 (1H, m), 2,36 (3H, s), 4,64 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,2-7,25 (1H, m) , 7,3-7,35 (2H, m) .
Exemplo de Referência 15 4-[(4-Bromo-2-metilfenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H- pirazol-3-ona A uma solução de álcool 4-bromo-2-metilbenzílico (9,0 g) em diclorometano (50 mL) acrescentou-se cloreto de tionila (3,8 mL) com resfriamento com gelo, agitando-se a mistura de reação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida, obtendo-se cloreto de 4-bromo-2-metilbenzila (9,8 g) . A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 2,1 g) em tetraidrofurano (90 mL) acrescentou-se 4-metil-3-oxo-pentanoato de etila (7,4 g) com resfriamento com gelo e a mistura de reação oi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Acrescentou-se cloreto de 4-bromo-2-metilbenzila (9,8 g) à mistura de reação, agitando-se a mistura resultante a 70°C durante 3 dias. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e extraiu-se a mistura com éter dietilico. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. A uma solução do resíduo em tolueno (20 mL) acrescentou-se monoidrato de hidrazina (5,4 mL) e a mistura foi agitada a 90°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi tratado com n-hexano-éter dietilico (10/1) para se cristalizar. Os cristais foram coletados por filtração e lavados com n-hexano, água e n-hexano sucessivamente e secados a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (12,4 g). RMN-iH (DMSO-de) δ ppm: 1,05 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,28 (3H, s), 2,65-2,8 (1H, m) , 3,45 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,5-12,0 (2H, br) .
Exemplo de Referência 16 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 3, empregando-se 4—[(4— bromo-2-metilfenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona em vez de 4-[(4-bromofenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona. ΚΜΝ-1!! (CDC13) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,81 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,05-4,2 (1H, m) , 4,3 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,1-5,3 (3H, m) , 5,5-5,6 (1H, m) , 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,1-7,2 (1H, m), 7,25-7,3 (1H, m).
Exemplo de Referência 17 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]-2-metilfenil}metil]-5-isopropil- lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 4, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-1H (CDC13) δ ppm: 1.1- 1,2 (6Η, m), 1,78 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,13 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,54 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,64 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,8-3,9 (1H, m) , 4,05-4,15 (1H, m) , 4,25-4,35 (1H, m), 5,1-5,3 (3H, m) , 5,5-5,6 (1H, m) , 6,15-6,25 (1H, m) , 6,46 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, s).
Exemplo de Referência 18 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-qlico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]-2-metilfeniljmetil]-5-isopropil-lH- pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 4, empregando-se 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo- 2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e ácido acrílico em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)- 4-[(4-bromofenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e ácido butenóico, respectivamente.. RMN-1H (CDC13) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,73 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,8-2,9 (1H, m) , 3,58 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,69 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,21 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 3,9 Hz), 5,15-5,3 (3H, m) , 5,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,4 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m) , 7,69 (1H, d, J = 15,8 Hz) .
Exemplo 44 4-[(4-{3-[1-Carbamoil-l-(metil)etilcarbamoil] propil}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-qlico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH- pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e 2-amino-2-metilpropionamida em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)—4—({4—[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol e cloreto de glicinamida, respectivamente. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m) , 1,44 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m) , 2,2 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,3 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,75-2,9 (1H, m) , 3,2-3,4 (4H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 4,95-5,1 (1H, m) , 6,8-6,9 (2H, m), 6,9-7,0 (1H, m) .
Exemplo 45 4-[(4-{(lE)-2-[1-Carbamoil-l-(metil)etilcarbamoil] vinil}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-qlico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH- pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 26, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carbóxi-vinil]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e 2-amino-2-metilpropionamida em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol e cloreto de amônio, respectivamente . RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,52 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2.75- 2,9 (1H, m), 3,2-3,4 (4H, m), 3,6-3,85 (4H, m) , 5,0-5,1 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,0 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,2-7,3 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 15,8 Hz).
Exemplo 46 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4-{(1E)-2-[2-hidróxi-l-hidróxi-metil-1-(metil)etilcarbamoil]vinil}-2-metil-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo 26, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]-2-metil-fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol e em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fe-nil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol, e de cloreto de amônio, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,3 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2.75- 2,9 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,6-3,85 (8H, m), 5,04 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,62 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 15,5 Hz).
Exemplo 47 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-[(4-{(1E)-2-[2-(sulfamoilamino)etilcarbamoil]vinil}-2-metil-fenil)metil]- lH-pirazol 0 composto título foi preparado de um modo análogo ao descrito no exemplo 26, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]-2-metil-fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e de N-sulfa-moil-etileno-diamina e em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fe-nil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol, e de cloreto de amônio, respectivamente. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m) , 2,36 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,25-3,4 (4H, m), 3,47 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3,6-3,7 (1H, m) , 3,7-3,9 (3H, m) , 5,04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6,54 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,0 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 15, 7 Hz) .
Exemplo de Referência 19 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)-metil]-5- isopropil-lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)—4—({4—[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fe-nil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol (0,4 g) em N,N-dimetilfor-mamida 92 mL) acrescentaram-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,18 g) , 1-hidróxi- benzotriazol (0,13 g) , sal 2-amino-2-metilpropionato de benzila do ácido toluenossulfônico (1,16 g) e trietilamina (0,64 g) à temperatura ambiente, sendo a mistura agita de um dia para o outro. À mistura de reação acrescentou-se água, sendo a mistura resultante extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila - 1/1-acetato de etila), obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra- O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4 —{(lE)-3-[1-benziló-xi-carbonil-1-(metil)etilcarbamoil]prop-l-enil}fenil)metil]- 5-isopropil-lH-pirazol (0,18 g) . Este material foi dissolvido em metanol (2 mL) . À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (50 mg), agitando-se a mistura à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (0,15 g). RMN-1!! (CDC13) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1, 85-1, 95 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,1-2,2 (5H, m) , 2,6 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,59 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,68 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 8,2 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 5,6 Hz), 5,08 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 3,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,4-5,5 (2H, m), 6,19 (1H, s), 6,95-7,1 (4H, m) .
Exemplo de Referência 20 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-qlico-piranosilóxi)-4-[(4—{3— [1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 19, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E) - 3- carboxiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)- 4- ({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH -pirazol. RMN-1!! (CDCla) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,0 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,15 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,6 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,58 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,66 (1H, d, J = 15,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 2,2 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 3,4 Hz), 5,15-5,3 (3H, m) , 5,35-5,45 (1H, m), 6,18 (1H, s), 6,95-7,1 (4H, m).
Exemplo de Referência 21 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{3 — [1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]propil} -2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 19, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E) -3-carboxiprop-l-enil]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pi-razol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto- piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil}metil)- 5-isopropil-lH-pirazol. RMN-iH (CDCI3) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,57 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,76 (3H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,1-2,2 (2H, m),2,25 (3H, s), 2,5-2,6 (2H, m), 2,7-2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,61 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,8-3,9 (1H, m) , 4,1-4,2 (1H, m) , 4,32 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 3,4 Hz), 5,15-5,3 (3H, m), 5,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,23 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7, 8 Hz) , 6,93 (1H, s) .
Exemplo 48 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]carbonil}-1-(metil) etilcarbamoil]-propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil] propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (30 mg) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL)acrescentaram-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (12 mg), 1-hidróxi-benzotriazol (9 mg) e 1-(2-hidróxi-etil)piperazina (54 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação acrescentou-se uma solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (0,25 mL), agitando-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação acrescentou-se ácido acético (0,1 mL), diluindo-se, em seguida, a mistura com água (1 mL). O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi purificado por cromatografia de coluna de fase inversa preparatória (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pL, 120 Â, 20 x 50 mm, taxa de fluxo de 30 mL/minuto gradiente linear, água/acetonitrila = 90/10-10/60), obtendo-se o composto titulo (4 mg). RMN-iH (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m) , 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,35-2,55 (6H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,8 (12H, m), 3,87 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 49 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-{[4—(3—{1—[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 2-amino-l,3-propanodiol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil] propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e l-(2-hidroxietil)piperazina, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m), 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m) , 3,5-3,95 (9H, m) , 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,2 (4H, m).
Exemplo 50 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-{[4—(3—{1—[2-hidróxi-l,1-bis(hidroximetil)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e tris(hidroximetil)aminometano em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-(2-hidroxietil)piperazina, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2.18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-3,0 (1H, m), 3,25-3, 45 (4H, m), 3,6-3,9 (10H, m) , 5,0-5,15 (1H, m) , 7,0-7,2 (4H, m) .
Exemplo 51 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-(2-hidróxi-etilcarbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil]-propil}fenil)metil]- 5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 2-aminometanol em vez de 1-(2-hidroxietil)piperazina. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m) , 2.19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,28 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,45-3,65 (4H, m) , 3,65- 3,8 (5Η, m), 3,86 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 52 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(3—{1—[2— (dimetilamino)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil]}-propil)fenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se N,N-dimetiletileno-diamina em vez de 1-(2-hidroxietil)piperazina. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m) , 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,24 (6H, s), 2,42 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,3 Hz), 3,55-3,65 (1H, m) , 3,65-3,8 (5H, m) , 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7, 4 Hz) , 7, 0-7, 15 (4H, m) .
Exemplo 53 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(3—{1—[2— (dimetilamino)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil]}-propil)fenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e N,N-dimetiletileno-diamina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-(2-hidroxietil)piperazina, respectivamente. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 2,41 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,2-3,45 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 54 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(3—{1—[3— (dimetilamino)propilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{3 —[1-carbóxi-l- (metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e N,N-dimetil-1,3-propanodiamina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-(2-hidroxietil)piperazina, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,6-1,7 (2H, m) , 1,8-1,9 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,22 (6H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,3-3,45 (4H, m) , 3,6-3,8 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 55 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]carbonil}-!-(metil)etilcarbamoil]-propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e N,N-dimetiletileno-diamina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-(2-hidroxietil)piperazina, respectivamente. ΚΜΝ^Η (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m) , 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,45-2,55 (6H, m), 2,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,85-3,0 (1H, m) , 3,25-3,45 (4H, m) , 3,55-3,9 (10H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 56 4-[(4—{3—[1—(2-Aminoetilcarbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil] propil}fenil)metil]-3-(β-D-galacto-piranosil-óxi)- 5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se etilenodiamina em vez de 1-(2-hidroxietil)piperazina. RMN-1H (CD30D) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,41(6H, s), 1,8-1,9 (2H, m) , 2,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,7 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,24 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,2 Hz), 3,55-3,65 (1H, m) , 3,65-3,8 (5H, m), 3,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 57 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(3—{1— [(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se piperazina em vez de 1-(2-hidroxietil)piperazina. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m) , 2,58 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,65-2,8 (4H, m) , 2, 85-2, 95 (1H, m), 3,45-3,8 (11H, m) , 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 58 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3—{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]pro-pil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-(2-hidroxietil) piperazina, respectivamente. ΚΜΝ-!Η (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m) , 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,5-2,85 (6H, m) , 2,85-3,0 (1H, m) , 3, 25-3, 45 (4H, m) , 3,5-3,9 (8H, m) , 5,0-5,15 (1H, m) , 7.0- 7,15 (4H, m).
Exemplo 59 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pi-razol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]propil } fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2.1- 2,2 (2H, m), 2,3 (3H, s), 2,35-2,6 (8H, m) , 2,75-2,9 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m) , 3, 45-3, 75 (9H, m) , 3,8 (1H, d, J = 11,1 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,8-7,0 (3H, m).
Exemplo 60 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-4-{[4-(3—{1-[2-hidróxi-l,1-bis-(hidroximetil)-etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se tris(hidroximetil)-aminometano em vez de 1-(2-hidroxietil)piperazina. ΚΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m) , 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1Η, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,9 (13H, m), 5,07 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 61 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(3—{1—[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 1-metilpiperazina em vez de 1-(2-hidroxietil)piperazina. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m) , 1,42 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m) , 2,1-2,2 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,3-2,45 (4H, m) , 2,58 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 3,2 Hz), 3,55-3,8 (10H, m) , 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 62 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1—[(4— isopropilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil} p r o p i1)fenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 48, empregando-se 1-isopropil piperazina em vez de 1-(2-hidroxietil)piperazina. ΚΜΝ-ΐ-Η (CD30D) δ ppm: 1,03 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,05-1,15 (6H, m) , 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m) , 2,1-2,2 (2H, m) , 2,35-2,7 (7H, m) , 2,8-2,95 (1H, m) , 3,52 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,8 (10H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 5,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 63 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-({4-[(ΙΕ)-2-{1-[2-(dimetilamino)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoi1}vinil)]fenil}metil)-lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-2-carboxivinil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol (1,2 g) em N,N-dimetilformamida (15 mL) e diclorometano (10 mL) acrescentou-se trietilamina (15 mL) . Acrescentou-se à mistura cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida (0,56 g), 1-hidróxi-benzotriazol (0,4 g) , e uma solução de ácido 2-amino-2-metil-propiônico (2,0 g) em água (15 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de solução aquosa a 2 mol/L de ácido acético, extraindo-se a mistura com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada co água e salmoura sucessivamente e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: acetato de etila - diclorometano/metanol = 7/1-3/1), obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{(lE)-2-[1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil] vinil}fenil)metil] -5-isopropil-lH-pirazol (0,44 g) . Este material foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,3 mL) . À solução acrescentou-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetila-minopropil)-carbodiimida (0,18 g), 1-hidróxi-benzotriazol (0,13 g) e N,N-dimetil-etilenodiamina (0,55), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação foi acrescentada uma solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (1,5 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação acrescentou-se ácido acético (1 mL), diluindo-se então a mistura com água (3 mL) . 0 material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi purificado com cromatografia de coluna de fase inversa preparatória (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pL, 120 À, 20 x 50 mm, taxa de fluxo de 30 mL/minuto gradiente linear, água/acetonitrila = 90/10-10/60), obtendo-se o composto titulo (71 mg). RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,49 (6H, s), 2,27 (6H, s), 2,46 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,25-3,45 (6H, m), 3,6-3,9 (4H, m) , 5,05-5,15 (1H, m) , 6,61 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,2-7,3 (2H, m) , 7,35-7,5 (3H, m) .
Exemplo 64 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-({4-[(ΙΕ)-2-{1-[piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoi1}vinil]fenil}metil)-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 63, empregando-se piperazina em vez de N,N-dimetil-etileno-diamina. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,51 (6H, s), 2,65-2,8 (4H, m) , 2, 85-2, 95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,9 (8H, m) , 5,Οδό,15 (1H, m) , 6,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,2-7,3 (2H, m) , 7,4-7,55 (3H, m).
Exemplo 65 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4-{(1E)-2-[l-{[4—(2— hidroxietil)piperazin-l-il]carbonil}-1-(metil) etilcarbamoil]vinil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 63, empregando-se 1-(2-hidroxietil) piperazina em vez de N,N-dimetil-etileno-diamina. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,51 (6H, s), 2,35-2,65 (6H, m), 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3, 25-3, 45 (4H, m) , 3,55-3,9 (10H, m) , 5,05-5,15 (1H, m), 6,55 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,2-7,3 (2H, m) , 7,4-7,5 (3H, m) .
Exemplo 66 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-4-[(4 —{3 —[(S)-2-hidróxi-l-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH- pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e (S)-2-amino-l-propanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)—4—({4—[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de glicinamida, respectivamente . ΚΜΝ^Η (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (9H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m) , 3,35-3,55 (3Η, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-4,0 (7H, m), 5,0- 5.15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 68 3- (β-D-Galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[2-hidróxi-l,1-di(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH- pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l -enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e 2-amino-2-metil-1-propanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)—4—({4—[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de glicinamida, respectivamente . RMN-i-H (CD30D) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,25 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2.15 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3, 45-3, 65 (4H, m) , 3,65-3,8 (5H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 69 4- [(4 —{3 —[(S)-5-Amino-5-(carbamoil)pentilcarbamoil]-propil}fenil)metil]-3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5- isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0- acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l -enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de (S)-2-benzilóxi-carbonilamino-6-amino-hexanamida em vez de 3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-({4- [ (ΙΕ) -3-carboxiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de glicinamida, respectivamente. RMN-iH (CD3OD) Ô ppm: 1,05-1,15 (6H, m) , 1,3-1,6 (5H, m) , 1,6-1,75 (1H, m) , 1,8-1,9 (2H, m) , 2,15 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,15 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,28 (1H, t, J = 6,4 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,1 Hz), 3, 55-3, 65 (1H, m), 3,65-3,8 (5H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 5,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 70 4-[(4 —{3 —[(S)-2-Amino-l-(metil)etilcarbamoil]-propil}fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil- lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol (1,6 g) em metanol (20 mL) acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono, sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a pressão reduzida, obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(3-carboxipropil)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol (1,5 g) . Este material foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (15 mL). À solução acrescentou-se (S)-2-amino-l-propanol (0,89 g) , 1-hidróxi-benzotriazol (0,48 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,68 g) , agitando-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, sendo a mistura resultante extraída com diclorometano duas vezes. Os extratos foram lavados com água e salmoura, e secados sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{3 — [(S)-2-hidróxi-l-(metil)etilcarbamoil]propil}-fenil)metil]- 5-isopropil-lH-pirazol (1,64 g). 0 3-(2,3,4,6-tetra-0-ace- til-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[(S)-2-hidróxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol obtido (0,19 g) foi dissolvido em diclorometano (2 mL) . À solução foram acrescentados trietilamina (0,058ml) e cloreto de metano-sulfonila (0,032 mL) com resfriamento com gelo, sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água, sendo a mistura resultante extraída com diclorometano duas vezes. Os extratos foram lavados com água e salmoura, e secados sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 mL). À solução foi acrescentada azida sódica (0,18 g) e a mistura foi agitada a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Acrescentou-se uma solução aquosa a cindo mol/L de hidróxido de sódio (1,5 mL) à mistura e a mistura foi agitada durante uma hora. Acrescentou-se à mistura de reação ácido acético (2 mL) e água (2 mL). 0 material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi purificado por cromatografia de coluna de fase inversa preparatória (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pL, 120 Â, 20 x 50 mm, taxa de fluxo de 30 mL/minuto gradiente linear, água/acetonitrila = 90/10- 10/90), obtendo-se 4-[(4—{3—[(S)-2-azido-l-(metil)etilcarba-moil]-propil}fenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-iso-propil-lH-pirazol (18 mg) . Este material foi dissolvido em metanol (1 mL) . À solução foi acrescentado paládio a 10%/pó de carbono (0,01 g) , agitando-se a mistura à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado à pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (12 mg). ΚΜΝ-1!! (CD30D) δ ppm: 1,05-1,2 (9H, m), 1,8-1,95 (2H, m), 2,1-2,25 (2H, m), 2,5-2,65 (4H, m) , 2,8-2,95 (1H, m) , 3,25-3,45 (4H, m) , 3,6-3,9 (5H, m), 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 71 4-[(4-{3-[2-Amino-l,1-di(metil)etilcarbamoil]-propil}fenil) metil]-3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto titulo foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e 2-amino-l-benzilóxi-carbonilamino-2-(metil)propano em vez de 3-(2, 3, 4, 6-tetra-0-acetil^-D-glico-piranosilóxi) -4- ({ 4- [ (1E) -3-carboxiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de glicinamida, respectivamente. RMN-1!! (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,15 (6Η, m), 1,27 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (3H, m), 3,51 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 3,7 Hz), 3,55-3, 65 (1H, m) , 3,65-3,8 (5H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 5,08 (1H, d, J = 7,7 Hz),7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 72 4-[(4 —{3 —[(R)-5-Amino-l-(hidróxi-metil)pentilcarbamoil]propil}fenil)metil]-3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 1, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e (R)-2-amino-6-benzilóxi-carbonilamino-l-hexanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carbo-xiprop-l-enil]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e clori-drato de glicinamida, respectivamente. ΚΜΝ-ΐ-Η (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m), 1,2-1,7 (6H, m) , 1,8-1,95 (2H, m), 2,2 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-3,0 (1H, m) , 3,4-3,65 (4H, m) , 3,65-3,95 (7H, m), 5,0-5,15 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 73 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4-{(1E)-3-[(S)-2-hidróxi-l-(metil)etilcarbamoil]prop-l-enil}fenil)metil]-5-isopropil- lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 26, empregando-se (S)-2-amino-l-propanol em vez de cloreto de amônio. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (9H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,09 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,25-3,55 (6H, m) , 3,6-3,9 (4H, m) , 3,9-4,0 (1H, m) , 5,05-5,15 (1H, m) , 6,2-6,3 (1H, m) , 6,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,1-7,2 (2H, m) , 7,2-7,3 (2H, m) .
Exemplo 74 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-{[4—(—3—{(S)-1-[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)etilcarbamoil]etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]fenil} metil)-5-isopropil-lH-pirazol (7,13 g) em N,N-dimetil-formamida (30 mL) acrescentaram-se 1-hidróxi-benzotriazol (2,31 g), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (3,25 g) e (S)-2-aminopropionato de benzila (8,34 g) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes. Os extratos foram lavados com água e salmoura sucessivamente, e secados sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido a pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/2) obtendo-se 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{(1E)-3-[(S)-1-(benzilóxi-carbonil)etilcarbamoil]prop-l-enil}fenil) metil]-5-isopropil-lH-pirazol (3,25 g) . Este material foi dissolvido em metanol (40 mL) . À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (1,0 g), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. O material insolúvel foi removido por filtração, sendo o filtrado concentrado a pressão reduzida, obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[(S)-1-(carbóxi)etilcarbamoil] propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (2,25 g). A uma solução do 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-pirano-silóxi)-4-[(4—{3—[(S)-1-(carbóxi)etilcarbamoil]propil}fenil) metil]-5-isopropil-lH-pirazol obtido (0,09 g) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) acrescentaram-se 1-hidróxi- benzotriazol (0,026 g), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,037 g) e 2-amino-l,3-propano-diol (0,12 g), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação foi acrescentada uma solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (0,5 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Acrescentou-se ácido acético (0,3 mL) e água (1 mL) à mistura de reação. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi purificado por cromatografia de coluna de fase inversa preparatória (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 pL, 120 Ã, 20 x 50 mm, taxa de fluxo de 30 mL/minuto gradiente linear, água/acetonitrila = 90/10-10/90), obtendo-se o composto titulo (0,017 g). RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6Η, m) , 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,8- 1.95 (2H, m) , 2,15-2,3 (2H, m) , 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3, 25-3, 45 (4H, m) , 3,5-3,95 (9H, m) , 4, 25-4, 35 (1H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 75 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[(S)-1-(2-hidroxietil-carbamoil)etilcarbamoil]propilfenil)metil]-5-isopropil-lH- pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 74, empregando-se 2-aminoetanol em vez de -amino-1,3-propanodiol. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,15 (6H, m), 1,31 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,8- 1.95 (2H, m) , 2,15-2,25 (2H, m) , 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (6H, m), 3,58 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,6-3,8 (3H, m) , 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,25-4,35 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 76 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{(S)-1-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 74, empregando-se 1-metilpiperazina em vez de -amino-1,3-propanodiol. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,26 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,8- 1.95 (2H, m), 2,2 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,25-2,55 (7H, m) , 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,45-3,75 (6H, m), 3,77 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,75-4,9 (1H, m) , 5,0-5,1 (1H, m) , 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo 77 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{3 —[(S)—1—{—[4—(2-hidróxi-etil)piperazin-l-il]carboniljetilcarbamoil]-propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 74, empregando-se 1-(2-hidroxietil) piperazina em vez de -amino-1,3-propanodiol. RMN-i-H (CD30D) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m) , 1,26 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,8- 1,95 (2H, m), 2,2 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,4-2,65 (8H, m) , 2, 85-2, 95 (1H, m), 3,2-3,45 (4H, m) , 3,45-3, 75 (8H, m), 3,77 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,75-4,9 (1H, m), 5,0-5,1 (1H, m), 7,0-7,15 (4H, m).
Exemplo de Referência 22 (4-Benzilóxi-2-metilfenil)metanol A uma solução de 4-bromo-3-metilfenol (10 g) em N,N-dimetilformamida (50 mL) acrescentaram-se carbonato de potássio (8,87 g) e brometo de benzila (6,36 mL) , agitando-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se 4-benzilóxi-l-bromo-2-metilbenzeno (14,6 g). Este material foi dissolvido em tetraidrofurano (200 mL). À solução acrescentou-se n-butil litio (solução de n-hexano a 2,66 mol/L, 217 mL) a -78°C sob uma atmosfera de argônio, agitando-se a mistura durante 10 minutos. À mistura de reação acrescentou-se N,N-dimetilformamida (10,1 mL), e deixou-se que a mistura se aqueça até 0°C e agitou-se durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente a pressão reduzida, resultando aldeído 4-benzilóxi-2-metilbenzilico. Este material foi dissolvido em etanol (100 mL). Á solução acrescentou-se boridrato de sódio (1,99 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação acrescentou-se metanol, e concentrou-se a mistura resultante a pressão reduzida. Ao resíduo acres-centou-se uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, sendo a mistura extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, água e salmoura sucessivamente e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 6/1-3/1-1/1), obtendo-se o composto título (10,5 g). ΚΜΝ-1!! (CDC13) δ ppm: 1,37 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,36 (3H, s), 4,64 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,06 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,45 (5H, m).
Exemplo de Referência 23 4-[(4-Benzilóxi-2-metilfenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil- 3H-pirazol-3-ona A uma solução de (4-benzilóxi-2-metilfenil)metanol (10,5 g) em tetraidrofurano (80 mL) foram acrescentados trietilamina (7,36 mL) e cloreto de metano-sulfonila (3,91 mL) com resfriamento com gelo. Depois da mistura ter sido agitada durante 1 hora, removeu-se o material insolúvel por filtração. A solução obtida de mesilato de (4-benzilóxi-2-metilfenil)metila em tetraidrofurano foi acrescentada a uma suspensão de hidreto de sódio (a 60%, 2,11 g) , e 4-metil-3-oxopentanoato de etila (7,99 g) em tetraidrofurano (160 mL), fazendo-se a mistura refluir durante 15 horas. À mistura de reação acrescentou-se ácido clorídrico a 1 mol/L, extraindo-se a mistura resultante com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (30 mL). Acrescentou-se monoidrato de hidrazina (6,68 mL) à solução e a mistura foi agitada a 100°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, e extraiu-se com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com n-hexano. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e secados a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (12,3 g). RMN-iH (DMSO-de) δ ppm: 1.04 (6Η, d, J = 6,8 Hz), 2,24 (3H, s), 2,65-2,8 (1H, m), 3,44 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz), 6, 75-6,85 (2H, m) , 7, 25-7, 45 (5H, m) .
Exemplo de Referência 24 4-[(4-Benzilóxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-3-D-qlico-piranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 12, empregando-se 4-[(4-benzilóxi-2-metilfenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e brometo de 2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-3-D-glico-piranosila (Kunz, H.; Harreus, A. Liebigs Ann. Chem. 1982, 41-48 Velarde, S.; Urbina, J.; Pena, M.R. J. Org. Chem 1996, 61, 9541-9545) em vez de 4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil- 2-metilpropóxi)fenil]-metil}-l,2-diidro-5-isopropil-3H-pira-zol-3-ona e acetobromo-a-D-glicose, respectivamente. RMN-1H (CDCla) δ ppm: 1.04 (9H, s), 1,05-1,2 (33H, m) , 2,27 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,45-3,6 (2H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 4,11 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 4,8 Hz), 5,37 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25- 7, 45 (5H, m) .
Exemplo de Referência 25 4-[(4-Hidróxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-Q-pivaloil-3-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol Dissolveu-se 4- [ (4-benzilóxi-2-metilfenil)metil] - 5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-3-D-glico-piranosi-lóxi)-lH-pirazol (5 g) em tetraidrofurano (18 mL). À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (500 mg), agitando-se a mistura à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (4,45 g). ΚΜΝ-1!! (CDC13) δ ppm: 1,0-1,2 (42H, m), 2,24 (3H, s), 2,7-2,85 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,8-3,9 (1H, m) , 4,09 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,7 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,9 Hz), 4,6 (1H, s), 5,15-5,25 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,65 (1H, d, J
= 8,0 Hz), 6,5 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,9 Hz), 6,61 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz) .
Exemplo de Referência 26 4-Bromobutirato de benzila A uma mistura de ácido 4-bromobutírico (1 g), álcool benzilico (0,65 g) e trifenil fosfina (1,57 g) em THF (12 mL) acrescentou-se azodicarboxilato de dietila (solução em tolueno a 40%, 2,88 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato e magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n- hexano/acetato de etila = 20/1), obtendo-se o composto título (0,69 g). RMN-1H (CDCla) δ ppm: 2,15-2,25 (2Η, m), 2,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,46 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,13 (2H, s), 7,25-7,4 (5H, m).
Exemplo de Referência 27 4-({4-[3-(Benzilóxi-carbonil)propóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol A uma solução de 4-[(4-hidróxi-2-metilfenil) metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-pi-ranosilóxi)-lH-pirazol (0,2 g) em N, N-dimetilformamida (3 mL) foi acrescentado 4-bromobutirato de benzila (0,1 g) , carbonato de césio (0,18 g) e uma guantidade catalítica de iodeto de sódio, sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 3/1 - 2/1), obtendo-se o composto título (0,16 g). RMN-1H (CDCla) δ ppm: 1,04 (9H, s), 1, 05-1, 2 (33H, m) , 2,05-2,15 (2H, m) , 2,25 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,53 (2H, s), 3,8-3,9 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,1 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,1 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 2,0 Hz), 5,13 (2H, s), 5,15-5,25 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,5 Ηζ, 2,7 Ηζ), 6,64 (1Η, d, J = 2,7 Ηζ), 6,81 (1Η, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
Exemplo de Referência 28 1,2-Diidro-4-[(4-iodofenil)metil]-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 23, empregando-se álcool 4-iodobenzílico em vez de (4-benzilóxi-2-metilfenil)metanol. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,12 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 3,63 (2H, s), 6,9-7,0 (2H, m) , 7,5-7,6 (2H, m) .
Exemplo de Referência 29 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil^-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-iodofenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 12, empregando-se 1,2-diidro-4-[(4-iodofenil)metil]-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-galactose em vez de 4-{[4-(2-benzilóxi-carbo-nil 2-metilpropóxi)fenil]-metil}-l,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-glicose, respectivamente. RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,2 (6H, m), 1,88 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,58 (1H, d, J = 16,0 Hz), 3,65 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,0-4,1 (1H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,7 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5,45 (2H, m), 5,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6, 85-6, 95 (2H, m) , 7,5-7, 6 (2H, m) .
Exemplo de Referência 30 {4-[2-(Benzilóxicarbonil)etóxi]fenil}metanol A uma mistura de ácido 3-[4-(hidroximetil) fenóxi]propiônico (0,98 g) e carbonato de potássio (0,9g) em N,N-dimetilformamida (5 mL) acrescentou-se brometo de benzila (0,65 mL) , agitando-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída co éter dietila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 2/1 - 1/1), obtendo-se o composto título (1,1 g). RMN-iH (CDC13) δ ppm: 1,5-1,55 (1H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,18 (2H, s), 6,85-6,9 (2H, m) , 7,25-7,4 (7H, m) .
Exemplo de Referência 31 Aldeído 4-hidróxi-2-metilbenzílico A uma solução de 4-bromo-3-metilfenol (14 g) e N,N—diisopropilamina (39,1 mL) em diclorometano (150 mL) acrescentou-se éter clorometil metílico (11,4 mL) com resfriamento com gelo sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de ácido cítrico e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água, solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio, água e salmoura sucessivamente e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se 4-bromo-3-metil-l-(metóxi-metóxi)benzeno (16,7). Este material foi dissolvido em tetraidrofurano (250 mL) . À solução acrescentou-se n-butil litio (solução de n-hexano a 2,64 mol/L, 32,7 mL) a -78°C sob uma atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. À mistura de reação acrescentou-se N,N-dimetilfor-mamida (16,6 mL), agitando-se a mistura com resfriamento com gelo durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em uma solução aguosa saturada de cloreto de amônio e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. 0 extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se aldeido 2-metil-4-(metóxi-metóxi)benzilico (12,9 g) . Este material foi dissolvido em tetraidrofurano (70 mL)-metanol (10 mL). À solução acrescentou-se ácido clorídrico concentrado (6 mL), sendo a mistura agitada a 50°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 mL) com aquecimento a 60°C. n-Hexano (100 mL) foi acrescentado suavemente à solução, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. n-Hexano (170 mL) foi acrescentado à mistura, e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. Os cristais que se precipitaram foram coletados por filtração e lavados com n-hexano e secados a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (5,6 g). ΚΜΝ^Η (CDC13) δ ppm: 2,63 (3H, s), 5,47 (1H, s), 6,7 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,11 (1H, s).
Exemplo de Referência 32 Aldeído 4-(2-carbóxi-etóxi)-2-metilbenzílico A uma mistura de aldeido 4-hidróxi-2-metilbenzílico (5 g) e terc-butóxido de potássio (4,12 g) em tetraidro-furano (60 mL) acrescentou-se β-propiolactona (4,6 mL), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico a 1 mol/L, sendo a mistura resultante extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (20 mL)-n-hexano (100 mL). O material insolúvel foi coletado por filtração e lavado com n-hexano e secado a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (7,2 g). ΚΜΝ^Η (CDC13) δ ppm: 2,65 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,12 (1H, s).
Exemplo de Referência 33 Aldeído 4-[2-(benzilóxi-carbonil)etóxi]-2-metilbenzílico A uma suspensão de aldeído 4-(2-carboxietóxi)-2-metil-benzilico (7,2 g) e carbonato e potássio (14,3 g) em N,N-dimetilformamida (70 mL) acrescentou-se brometo de benzila (8,2 mL) à temperatura ambiente sendo a mistura agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 4/1 - 3/1), obtendo-se o composto título (6,47 g) . RMN-1!! (CDC13) δ ppm: 2,64 (3H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,34 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,19 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 7,3-7,4 (5H, m) , 7,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10, 12 (1H, s) .
Exemplo de Referência 34 {4-[2-(Benzilóxi-carbonil)etóxi]-2-metilfenil} metanol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 10, empregando-se aldeído 4-[2-(benzilóxi-carbonil)etóxi]-2-metilbenzílico em vez do aldeído 4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metil-propóxi)benzílico. 1,38 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,35 (3H, s), 2,84 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,26 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,7 Ηζ), 5,18 (2Η, s), 6,7-6,75 (2Η, m) , 7,22 (1H, d, J = 8, 2 Hz) , 7, 3-7,4 (5H, m) .
Exemplo de Referência 35 4-({4-[2-(Benzilóxi-carbonil)etóxi]fenil}metil)-1,2-diidro- 5-isopropil-3H-pirazol-3-ona 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 11, empregando-se {4—[2— (benzilóxi-carbonil)etóxi]fenil}metanol em vez de [4—(2— benzilóxi-carbonil-2-metil-propóxi)fenil]metanol. RMN-i-H (DMSO-de) δ ppm: 1,05-1,1 (6H, m), 2, 75-2, 85 (3H, m) , 3,5 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,14 (2H, s), 6,75-6,8 (2H, m) , 7,0-7,05 (2H, m) , 7,3-7,4 (5H, m) .
Exemplo de Referência 36 4-({4-[2-(Benzilóxi-carbonil)etóxi]-2-metilfenil}metil)-5- isopropil-3H-pirazol-3-ona O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 11, empregando-se {4—[2— benzilóxi-carbonil)etóxi]-2-metilfenil}metanol em vez de [4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metil-propóxi)fenil]metanol. RMN-iH (CDC13) δ ppm: 1,12 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,3 (3H, s), 2,75-2,9 (3H, m), 3,6 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,17 (2H, s), 6,62 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,7 Hz), 6,7 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m) .
Exemplo de Referência 37 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-qlico-piranosilóxi)-4-({4- [2-(benzilóxi-carbonil)etóxi]fenil}metil)-5-isopropil-lH- pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 12, empregando-se 4—({4— [2-(benzilóxi-carbonil)-etóxi]fenil}metil)-1,2-diidro-5-iso-propil-3H-pirazol-3-ona em vez de 4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]-metil}-l,2-diidro-5-isopropil -3H-pirazol-3-ona RMN-i-H (CDC13) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,87 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,9 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,1-4,15 (1H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,16 (2H, s), 5,2- 5,3 (3H, m) , 5,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,7-6,8 (2H, m) , 7,0-7,05 (2H, m) , 7,3-7,4 (5H, m) .
Exemplo de Referência 38 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[2-(benzilóxi-carbonil)etóxi]fenil}metil)-5-isopropil-lH- pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 12, empregando-se 4—({4— [2-(benzilóxi-carbonil)etóxi]fenil}metil)-1,2-diidro-5-iso-propil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-galactose em vez de 4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]-rnetil}-!,2 -diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-glico-se, respectivamente. ΚΜΝ-Ή (CDCI3) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,88 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,8-2,9 (3H, m) , 3,58 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,65 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,0-4,25 (5H, m), 5,09 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,17 (2H, s), 5,4-5,45 (2H, m), 5,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,7-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m), 7,25-7,35 (5H, m).
Exemplo de Referência 39 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[2-(benzilóxi-carbonil)etóxi]2-metilfenil}metil)-5-isopropil- lH-pirazol 0 composto titulo foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 12, empregando-se 4—({4— [2-(benzilóxi-carbonil)-etóxi]-2-metilfenil}metil)-1,2-diidro -5-isopropil-3H-pirazol-3-ona em vez de 4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]-metil}-l,2-diidro-5-isopropil -3H-pirazol-3-ona. ΚΜΝ-ΐ-Η (CDC13) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,8 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,7-2,85 (3H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,8-3,9 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,3 Hz), 4,21 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,15-5,3 (5H, m), 5,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m) .
Exemplo de Referência 40 3-(2/3/4,6-Tetra-0-acetil-p-D-qlico-piranosilóxi)-4-{[4—(2 — carbóxi-etóxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 13, empregando-se 3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetίΙ-β-D-glico-piranosilóxi)—4—({4—[2 — (benzilóxi-carbonil)etóxi]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pira-zol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosi-lóxi)-4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]-metil} -5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,89 (3H, s), 1,97 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,6 (2H, s), 3,9-3,95 (1H, m) , 4,1-4,15 (1H, m) , 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,3 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,05-5,15 (2H, m), 5, 25-5,35 (1H, m) , 5,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,75-6,8 (2H, m) , 7,0-7,05 (2H, m) .
Exemplo de Referência 41 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-galacto-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carbóxi-etóxi)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 13, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[2-(benzilóxi-carbonil)etóxi]fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6Η, m), 1,9 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,61 (2H, s), 4,05-4,2 (5H, m) , 5,19 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 3,5 Hz), 5,25-5,35 (1H, m) , 5,4-5,45 (1H, m), 5,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,8 (2H, m), 7,0-7,05 (2H, m).
Exemplo de Referência 42 3- (2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4—(2 — carbóxi-etóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 13, empregando-se 3-(2, 3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[2-(benzi-lóxi-carbonil)etóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil-lH-pi-razol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-pira-nosilóxi)-4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CD30D) δ ppm: 1.1- 1,15 (6H, m), 1,82 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,7 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,53 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,58 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,85-3,95 (1H, m) , 4,08 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,4 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 4,1 Hz), 5,0-5,15 (2H, m) , 5,27 (1H, t, J = 9,6 Hz), 5,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 43 4- {[4-(3-Carboxipropóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 25, empregando-se 4—({4— [3—(benzilóxi-carbonil)propóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopro-pil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-1H-pirazol em vez de 4-[(4-benzilóxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi) -lH-pirazol. RMN-iH (CDC13) δ ppm: 1,04 (9H, s), 1,05-1,2 (33H, m) , 2,05-2,15 (2H, m) , 2,25 (3H, s), 2,5-2,6 (2H, m) , 2,7-2,8 (1H, m) , 3,52 (2H, s), 3,8-3,9 (1H, m) , 3,95-4,0 (2H, m) , 4,05-4,15 (1H, m) , 4,17 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,9 Hz), 5,15-5,3 (2H, m) , 5,36 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,53 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 44 Cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de benzila A uma solução de ácido 2-(terc-butóxi-carbonilami-no)-2-metil-propiônico (4,06 g) em N,N-dimetilformamida (40 mL) acrescentaram-se carbonato de potássio (4,15 g) e brometo de benzila (2,85 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo (sólido) foi tratado com n-hexano e coletado pro filtração. Os cristais foram secados a pressão reduzida, obtendo-se 2-(terc-butóxi- carbonilamino)-2-metilpropionato de benzila (4,44 g). Acrescentou-se ácido clorídrico (solução em 1,4-dioxano a 4 mol/L, 15 mL) ao 2-(terc-butóxi-carbonilamino)-2-metil propionato de benzila (4,44 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura de reação com éter dietílico e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. 0 material insolúvel foi coletado por filtração e lavado com éter dietílico e secado a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (3,4 g). ΚΜΝ-1!! (DMSO-de) δ ppm: 1,49 (6H, s), 5,25 (2H, s), 7,3-7,45 (5H, m), 8,54 (3H, brs).
Exemplo de Referência 45 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2— [1-benzilóxi-carbonil-l-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol A uma solução 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carbóxi-etóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol (0,14 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) acrescentaram-se cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de benzila (57 mg), 1-hidróxi-benzotriazol (31 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (60 mg) e trietilamina (0,087 mL) agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano /metanol = 40/1 - 20/1), obtendo-se o composto título (0,15 g) · RMN-1!! (CDC13) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,56 (6H, s), 1,81 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,6 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,5 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m) , 4,05-4,2 (3H, m), 4,29(1H, dd, J = 12,5 Hz, 4,0 Hz), 5,1-5,3 (5H, m), 5,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,53 (1H, brs), 6,57 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 6,67 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
Exemplo de Referência 46 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{2 — [(S)-1-benzilóxi-carbonil)etilcarbamoil]etóxi} -2- metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 45, empregando-se sal (S)-2-amino-propionato de benzila do ácido p-toluenossulfônico em vez de cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de benzila. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,82 (3H, s), 1,95 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,6-2,7 (2H, m), 2,75-2,9 (1H, m) , 3,52 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,58 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,5 Hz), 4,1-4,2 (2H, m), 4,27 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 4,2 Hz), 4,4-4,5 (1H, m) , 5,0-5,2 (4H, m) , 5,28 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
Exemplo de Referência 47 4-[(4-{3-[1-Benzilóxi-carbonil-l-(metil)etilcarbamoil] propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-qlico-piranosilóxi)-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 45, empregando-se 4-{[4-(3-carboxipropóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4, 6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CDC13) δ ppm: 1,0-1,2 (42H, m) , 1,52 (6H, s), 1,95-2,1 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,7-2,85 (1H, m) , 3,52 (2H, s), 3,8-3,95 (3H, m) , 4,05-4,2 (2H, m) , 5,1-5,25 (4H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,1 Hz), 5,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,05 (1H, brs), 6,53 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,5 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
Exemplo de Referência 48 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2— [1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]etóxi} -2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol Dissolveu-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1-benzilóxi-carbonil—1-(metil))etilcarbamoil] etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (0,15 g) em metanol (5 mL). À solução acrescentou-se paládio a 10%/pó de carbono (50 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. 0 material insolúvel foi removido por filtração, sendo o solvente do filtrado removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (0,13 g). RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,47 (6H, s), 1,82 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,6 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,75-2,9 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,58 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,2 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 5,0-5,15 (2H, m) , 5,28 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,43 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8.5 Hz) .
Exemplo de Referência 49 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2— [(S)-1-(carbóxi)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil) metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 48, empregando-se 3-(2, 3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[(S)-1 -(benzilóxi-carbonil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil] -5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glico-piranosilóxi)—4—[(4—{2—[1-benzilóxi-carbonil—1-(metil))etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil -ΙΗ-pirazol. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6Η, m), 1,39 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,82 (3H, s), 1,96 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,6-2,7 (2H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 3,52 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,58 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,07 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,5 Hz), 4,1-4,25 (2H, m), 4,27 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,0 Hz), 4,4 (1H, q, J = 7,3 Hz), 5,0-5,15 (2H, m), 5,28 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz) .
Exemplo de Referência 50 4-[(4-{3-[1-Carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-Q-pivaloil-3-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 48, empregando-se 4— [ (4— {3-[1-benzilóxi-carbonil-l-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-ΙΗ-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1-benzilóxi-carbo-nil—1-(metil))etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1, 05-1,2 (42H, m), 1,44 (6H, s), 1, 95-2, 05 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,5-3,6 (2H, m), 3,9-4,0 (3H, m) , 4,09 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,8 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,2 Hz), 5,05-5,2 (2H, m), 5,39 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,58 (1Η, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 6,7 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 51 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-p-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{4-[1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]butil}fenil) metil]-5- isopropil-lH-pirazol Uma mistura de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-glico -piranosilóxi)-4-[(4-iodofenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (0,43 g) , ácido 4-pentinóico (94 mg), tetraquis(trifenil-fosfino) paládio ()) (37 mg), iodeto de cobre (I) (12 mg) e trietilamina (0,45 mL) em tetraidrofurano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico a 0,5 mol/L e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/2 - acetato de etila) obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-{[4-(4-carboxibut-l-inil)fenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol (0,37 g) . Este material foi dissolvido em N,N-dimetilforma-mida (6 mL). À solução acrescentou-se cloridrato de 2-amino-2-metilpropionato de benzila (0,15 g), 1-hidróxi-benzotriazol (86 mg), cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,22 g) e trietilamina (0,32 mL), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico a 0,5 mol/L e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água, uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio e salmoura sucessiva-mente e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1), obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto- piranosilóxi)-4-[(4—{4—[1-benziloxicar-bonil-l-(metil)etilcarbamoil]butil-l-inil}fenil) metil]-5-isopropil-lH-pirazol (0,36 g) . Este material foi dissolvido em metanol (5 mL). À solução acrescentou-se paládio a 10%-pó de carbono (50 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (0,31 g). ΚΜΝ^Η (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,44 (6H, s), 1,55-1,65 (4H, m), 1,88 (3H, s), 1,95 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,1-2,2 (5H, m) , 2,5-2,6 (2H, m), 2,85-3,0 (1H, m) , 3,55-3,7 (2H, m) , 4,05- 4,2 (3H, m), 5,19 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,45 (1H, m) , 5,46 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,0-7,1 (4H, m).
Exemplo 78 4-[(4-{2-[1-Carbamoil-l-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH- pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol (0,2 g) em N,N-dimetilforma-mida (3 mL) acrescentaram-se 2-amino-2-metilpropionamida (47 mg), 1-hidróxi-benzotriazol (50 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (118 mg) e trietilamina (0,13 mL), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1 - 10/1), obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D- glico-piranosilóxi)-4-[(4-{2-[1-carbamoil-l-(metil)etilcar-bamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (0,12 g) . Este material foi dissolvido em metanol (3 mL) . À solução acrescentou-se metóxido de sódio (solução em metanol a 28%, 0,06 mL), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. à mistura de reação acrescentou-se ácido acético (0,1 mL) e a mistura resultante foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por extração de fase sólida sobre ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol), obtendo-se o composto título (80 mg). RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,47 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m), 3,6-3,75 (3H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 79 4-[(4-{2-[1-Carbamoil-l-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-fenil) metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-me-tilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,5-1,15 (6H, m) , 1,47 (6H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85-2,95 (1H, m) , 3,3-3,4 (4H, m) , 3,6-3,75 (3H, m) , 3,8-3,85 (1H, m) , 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,8-6,85 (2H, m), 7,1-7,15 (2H, m).
Exemplo 80 3- (β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[2-hidróxi-l,1-di(metil) etilcarbamoil]etóxi}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)- 4- {[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metil-propionamida, respectivamente. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6Η, m) , 1,27 (6H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85-2, 95 (1H, m) , 3,3-3,4 (4H, m), 3,57 (2H, s), 3,6-3,85 (4H, m) , 4,16 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,05-5,1 (1H, m) , 6, 75-6, 85 (2H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) .
Exemplo de Referência 52 1-(2-Amino-2-metilpropionil)-4-metil-piperazina A uma solução do ácido 2-benzilóxi-carbonilaino-2-metil-propiônico (2,37 g) em tetraidrofurano (20 mL) acrescentou-se 1,1'-carbonilbis-lH-imidazol (1,78 g), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação acrescentou-se 1-metil-piperazina (2,0 mL) , e agitou-se a mistura a 40°C durante 3,5 dias. À mistura de reação acrescentou-se metanol, e a mistura resultante foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: diclorometano/metanol - 20/1), obtendo-se l—(2— benzilóxi-carbonilamino-2-metil-propionil)-4-metil-piperazina (1,99 g). Este material foi dissolvido em metanol (10 mL). À solução acrescentou-se paládio a 10%-pó de carbono (0,4 g), agitando-se a mistura à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. 0 material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (1,14 g). EMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,39 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,44 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,77 (4H, brs).
Exemplo de Referência 53 2-(2-Amino-2-metilpropionilamino)etanol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 52, empregando-se 2-aminoetanol em vez de 1-metilpiperazina. ΚΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,31 (6H, s), 3,25-3,35 (2H, m) , 3,6 (2H, t, J = 5,8 Hz).
Exemplo 81 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(2—{1—[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etóxi)fenil]metil}-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e 1-(2-amino-2-metilpropio- nil)-4-metil-piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil] -metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropiona-mida, respectivamente. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,2 (3H, s), 2,3- 2,5 (4H, m) , 2,6 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3,3-3,4 (4H, m), 3,6-3,9 (8H, m) , 4,18 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,05-5,1 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 7,1-7,15 (2H, m).
Exemplo 82 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(2—{1—[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etóxi)fenil]metil}-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetχΙ-β-D-galacto-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)fenil] -metil}-5-isopropil-lH-pirazol e 1-(2-amino-2-metilpropionil) -4-metil-piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropiona-mida, respectivamente. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,17 (3H, s), 2,35 (4H, brs), 2,6 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,2 Hz), 3,55-3,9 (11H, m) , 4,18 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,2 (2H, m).
Exemplo 83 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1—(2-hidróxi-etil-carbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil]etóxi}fenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e 2-(2-amino-2-metilpropionil-amino)etanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]-metil}-5- isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente . ΚΜΝ^Η (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,15 (6H, m) , 1,45 (6H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85-2, 95 (1H, m) , 3,24 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,3-3,4 (4H, m), 3,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6-3,85 (4H, m) , 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,05-5,1 (1H, m) , 6,8-6,85 (2H, m) , 7,1-7,15 (2H, m) .
Exemplo 84 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[(S)-2-hidróxi-l-(metil) etilcarbamoil]etóxi}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e (S)-2-amino-l-propanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pi-razol e de 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,15 (9H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,3-3,4 (4H, m) , 3,44 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 5,7 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 5,6 Hz), 3,6-3,75 (3H, m) , 3,8-3,85 (1H, m) , 3,9-4,0 (1H, m) , 4,15-4,25 (2H, m) , 5,0- 5,1 (1H, m), 6, 75-6,85 (2H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) .
Exemplo 85 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4— (2—{1—[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil]-etóxi)2-metilfenil]metil}-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[1-carbóxi—1-(metil) etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pira-zol e 1-metil-piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,18 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,36 (4H, brs), 2,6 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,75-2,85 (1H, m) , 3,25-3,4 (4H, m), 3, 55-3, 75 (7H, m) , 3,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,0-5,15 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8, 4 Hz) .
Exemplo 86 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4-{2-[2-hidróxi-l,1-bis-(hidroximetil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se tris(hidróxi-metil) aminometano em vez de 2-amino-2-metilpropionamida. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m) , 2,29 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2, 75-2, 85 (1H, m), 3,25-3,4 (4H, m) , 3,6-3,75 (9H, m), 3,81 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,18 (2H,t, J = 6,1 Hz), 5,0- 5,05 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 87 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[2-hidróxi-l,1-di(metil)etilcarbamoil]-etóxi}-2-metilfenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 2-amino-2-metil-l-propanol em vez de 2-amino-2-metilpropionamida. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,27 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2, 75-2,85 (1H, m) , 3,2-3,4 (4H, m) , 3,57 (2H, s), 3,6-3,75 (3H, m) , 3,82 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz) .
Exemplo 88 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[2-hidróxi-l-hidróxi-metil-1-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)-metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 2-amino-2-metil-l,3-propano-diol em vez de 2-amino-2-metilpropionamida. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m), 1,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2, 75-2,85 (1H, m) , 3,25-3,4 (4H, m) , 3,6-3,7 (7H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,0-5,05 (1H, m) , 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 89 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[l-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]-etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{2-[1-carbóxi—1-(metil) etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pira-zol e 1-(2-hidroxietil)-piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi) -2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente. EMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,35-2,55 (6H, m), 2,6 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,75-2,9 (1H, m) , 3,25-3,4 (4H, m), 3,57 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,6-3,8 (7H, m) , 3,82 (1H, d, J = 11,9 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,0- 5,05 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz) .
Exemplo 90 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1—(2-hidróxi-etilcarbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil]etóxi} -2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[1-carbóxi—1-(metil) etilcarbamoil]etóxi)-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pira-zol e 2-aminoetanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D- glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropiona-mida, respectivamente. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m) , 1,45 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,63 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2, 75-2, 85 (1H, m) , 3,24 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,3-3,4 (4H, m) , 3,51 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6- 3,7 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,0-5,05 (1H, m) , 6,64 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz) .
Exemplo 91 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[1-(3-hidróxi-propil-carbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{2-[1-carbóxi—1-(metil) etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pi-razol e 3-amino-l-propanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-me-tilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente. RMN-XH (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s), 1,55-1,65 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,2 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,25-3,4 (4H, m) , 3,51 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,6-3.7 (3H, m) , 3,82 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,0-5,15 (1H, m) , 6,64 (1H, dd, J = 8,4 Ηζ, 2,3 Ηζ), 6,73 (1Η, d, J = 2,3 Ηζ), 6,87 (1Η, d, J = 8,4 Hz) .
Exemplo 92 4-[(4—{2—[(S)—1—(Carbamoil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-qlico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH- pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se cloridrato de L-alanina amidas em vez de 2-amino-2-metilpropionamida. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,15 (6H, m) , 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 2,6-2,85 (3H, m) , 3,3-3,4 (4H, m) , 3,6-3,7 (3H, m) , 3,81 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,15-4,25 (2H, m), 4,36 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,0-5,05 (1H, m) , 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 93 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[4—{2—[(S)-1-(2-hidróxi-etilcarbamoil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[(S)-1-(carbóxi)etilcarbamoil] etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 2-aminoetanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]-metil }-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropionami-da, respectivamente. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6Η, m), 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2, 75-2, 85 (1H, m) , 3,2-3,4 (6H, m), 3,55 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,82 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,35 (1H, q, J = 7,2 Hz), 4,95-5,05 (1H, m) , 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2.3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 94 4-[(4—{2 —[(S)-l-Carbamoil-2-hidróxi-etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH- pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se cloridrato de L-serina amida em vez de 2-amino-2-metilpropionamida. RMN-i-H (CD30D) δ ppm: 1.05- 1,2 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,65-2,9 (3H, m), 3,25-3,4 (4H, m) , 3,55-3,9 (6H, m) , 4,21 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,4-4,5 (1H, m) , 4, 95-5, 05 (1H, m), 6,64 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8.3 Hz) .
Exemplo 95 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[2-hidróxi-l-(hidróxi-metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil- lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 2-amino-l,3-propano-diol em vez de 2-amino-2-metil-propionamida. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6Η, m), 2,29 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2, 75-2, 85 (1H, m), 3,3-3,4 (4H, m) , 3,55-3,7 (7H, m), 3,86 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,9-4,0 (1H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4, 95-5, 05 (1H, m) , 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 96 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[(S)-1-(3-hidróxi-propil-carbamoil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[(S)-1-(carbóxi)etilcarbamoil ] etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 3-amino-l-propanol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropio-namida, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,34 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,6- 1,7 (2H, m) , 2,29 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,75- 2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m) , 3,54 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,6-3,7 (3H, m) , 3,82 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4,32 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,0-5,05 (1H, m) , 6,63 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8, 4 Hz) .
Exemplo 9 7 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{4-[l-{[4-(2-hidróxi-etil)piperazin-l-il]carbonil}-1-(metil)-etilcarbamoil]butil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{4-[(1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]butil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-(2-hidróxi-etil)piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-me-tilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,55-1,65 (4H, m) , 2,18 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,4-2,65 (8H, m) , 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3,5-3,8 (13H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,1 (2H, d, J = 8,0 Hz) .
Exemplo 98 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(4—{1—[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}butil)fenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4 —{4 —[(1-carbóxi-l - (metil) etilcarbamoil]butil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-metil-piperazina em vez de 3-(2, 3, 4, 6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-metilfenil]- metil}-5-isopropil-lH-pirazol e de 2-amino-2-metil-propiona-mida, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,55-1,65 (4H, m), 2,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,24 (3H, s), 2,35 (4H, brs), 2,57 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,45-3,8 (11H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,1 (2H, d, J = 7,9 Hz) .
Exemplo 99 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(2—{1— [(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etóxi)-2- metilfenil]metil}-lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1-carbóxi—1-(metil)etil-carba-moil]etóxi}-2-metilfenil)-metil]-5-isopropil-lH-pirazol (40 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL) acrescentaram-se 1-benzil-piperazina (12 mg), 1-hidróxi-benzotriazol (8 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (16 mg) e trietilamina (0,023 mL), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 30/1 - 15/1), obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-{1- [ (4-benzilpiperazin-l-il)-carbonil]-1-(metil)etilcarbamo- il}etóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol (31 mg) . Este material foi dissolvido em metanol (3 mL) . À solução acrescentou-se metóxido de sódio (solução em metanol a 28%, 0,02 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação acrescentou-se ácido acético (0,04 mL) . A mistura resultante foi concentrada a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por extração de fase sólida sobre ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol), obtendo-se 4-{[4-(2-(1- [(4-benzilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil} etóxi)-2-metilfenil]metil}-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-iso-propil-lH-pirazol (24 mg) . Este material foi dissolvido em metanol (3 mL). À solução acrescentou-se paládio a lo%-pó de carbono (10 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio de um dia para o outro. 0 material insolúvel foi removido a pressão reduzida e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (20 mg). ΙΙΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,45 (6H, s), 2,3 (3H, s), 2,5-2,9 (7H, m), 3,25-3,4 (4H, m) , 3,45-3, 75 (7H, m), 3,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,17 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 100 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoiljbutil)fenil]metil}-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 99, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{4—[1-carbóxi—1-(me-til)etil-carbamoil]butil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)- 4— [(4—{2—[1-carbóxi—1-(metil)etil-carbamoil]etóxi}-2-metilfe-nil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol. ΗΜΝ-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,41 (6H, s), 1,5-1,65 (4H, m) , 2,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,58 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,72 (4H, brs), 2,85-2,95 (1H, m) , 3,45-3,8 (11H, m) , 3,8-3,9 (1H, m), 5,08 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7, 1 (2H, d, J = 8, 0 Hz) .
Exemplo 101 4-[(4 —{2 —[(S)-5-Amino-l-(carbamoil)pentilcarbamoil]etóxi}2-metilfenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH- pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 99, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-me-tilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de (S)-2-amino-6-(benzilóxi-carbonilamino)hexanamida em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1— carbóxi—1-(metil)etil-carbamoil]etóxi}-2-metilfenil)-metil]- 5- isopropil-lH-pirazol e 1-benzil-piperazina, respectivamente . RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6Η, m), 1,3-1,95 (6H, m) , 2,3 (3H, s), 2,6-2,9 (5H, m), 3,3-3,4 (4H, m) , 3,6-3,7 (3H, m) , 3,82 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,15-4,25 (2H, m) , 4,38 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 4,8 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 102 4- [(4—{2—[(S)-5-Amino-5-(carbamoil)pentilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH- pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 99, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carboxietóxi)-2-me-tilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de (S)- 6-amino-2-(benzilóxi-carbonilamino)hexanamida em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 — ficar bóxi—1-(metil)etil-carbamoil]etóxi}-2-metilfenil)-metil]- 5- isopropil-lH-pirazol e 1-benzil-piperazina, respectivamente . RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,3-1,8 (6H, m), 2,29 (3H, s), 2,59 (2H, J = 6,1 Hz), 2, 75-2, 85 (1H, m) , 3,21 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,3-3,4 (5H, m) , 3,6-3,7 (3H, m) , 3,81 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,18 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,0-5,05 (1H, m) , 6,62 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,4 Hz) .
Exemplo 103 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3—{1— [(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)-2- metilfenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 99, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pi-razol e 1-(benzilóxi-carbonil) piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1— carbóxi—1-(metil)etil-carbamoil]etóxi}-2-metilfenil)-metil]- 5-isopropil-lH-pirazol e 1-benzil-piperazina, respectivamente . RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,3 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,65-2,9 (5H, m) , 3,2-3,45 (4H, m) , 3,5-3,9 (8H, m) , 4,95-5,05 (1H, m), 6,8-6,9 (2H, m), 6,9-7,0 (1H, m).
Exemplo 104 4-{[4—(3—{1—[(S)-5-Amino-5-(carbamoil)pentil-carbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 99, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e cloridrato de (S)-6-amino-2-(benzilóxi-carbonilamino) hexanamida em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico- piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1-carbóxi-l-(metil)etil-carbamoil] etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-benzilpiperazina, respectivamente. RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,2-1,6 (11H, m) , 1,6-1,75 (1H, m), 1,8-1,9 (2H, m) , 2,19 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2, 85-2, 95 (1H, m), 3,1-3,25 (2H, m) , 3,25-3,35 (1H, m), 3,52 (1H, dd, J = 9,7 Hz, 3,4 Hz), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,8 (5H, m), 3,86 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 105 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propóxi)-2-metilfenil]metil}-lH-pirazol- A uma solução de 4-[(4-{3-[1-carbóxi—1-(metil) etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2, 3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol (0,12 g) em N,N-dimetilformamida (3 mL) acrescentaram-se 1-(benzilóxi-carbonil)piperazina (43 mg), 1-hidróxi-benzo-triazol (19 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida (50 mg) e trietilamina (0, 027 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com água e secados a pressão reduzida, obtendo-se 4-[(4—{3—[1—{[4-(benzilóxi-carbonil)piperazin-l-il]carbonil}— 1-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopro-pil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-1H- pirazol (0,14 g). Este material foi dissolvido em etanol (4 mL) . À solução acrescentou-se paládio a 10%-pó de carbono (30 mg), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1,5 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: diclorometano/metanol = 10/1 - 5/1), obtendo-se 5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil) etilcarbamoilIpropóxi)-2-metilfenil]metil}-3-(2,3,4,6-tetra- O-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol (89 mg). Este material foi dissolvido em metanol (6 mL). À solução acrescentou-se metóxido de sódio (solução a 28% em metanol, 0,087 mL), sendo a mistura agitada a 50°C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por extração de fase sólida sobre ODS (solvente de lavagem; água destilada, eluente: metanol), obtendo-se o composto título (54 mg). RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,95-2, 05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,55-2,9 (5H, m), 3,24-3,4 (4H, m) , 3,5-3,7 (7H, m) , 3, 75-3, 85 (1H, m) , 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,0-5,05 (1H, m) , 6,61 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz) .
Exemplo 106 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[l-{[4-(2-hidroxietil) piperazin-l-il]carbonil}-!-(metil)etilcarbamoil]-propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol A uma solução de 4-[(4-{3-[1-carbóxi—1-(metil) etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2, 3.4.6- tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol (40 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL) acrescentou-se 1 — (2 — hidróxi-etil)piperazina (7 mg), 1-hidróxi-benzotriazol (7 mg), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbo-diimida (13 mg) e trietilamina (0,018 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida me água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, sendo o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 15/1), obtendo-se 4—[(4— {3-[1—{[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]carbonil}-l-(metil) etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2, 3.4.6- tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol (27 mg) . Este material foi dissolvido em metanol (2 mL) . À solução acrescentou-se metóxido de sódio (solução as 28% em metanol, 0,015 mL), sendo a mistura agitada a 50°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por extração de fase sólida sobre ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol), obtendo-se o composto título (12 mg). RMN-1!! (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1, 95-2, 05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,35-2,5 (8H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,25- 3.4 (4H, m), 3,55-3,75 (9H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,0-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2.4 Hz), 6,7 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 107 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1—[(4— metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil) etilcarbamoil}propóxi)-2-metilfenil]metil}-lH-pirazol- 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 106, empregando-se 1-metilpiperazina em vez de 1-(2-hidróxi-etil)piperazina. ΚΜΝ-ΐ-Η (CD3OD) δ ppm: 1.05- 1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1, 95-2, 05 (2H, m) , 2,22 (3H, s), 2, 25-2,45 (9H, m) , 2, 75-2, 85 (1H, m) , 3,25-3,4 (4H, m) , 3,55-3, 75 (7H, m), 3, 75-3,85 (1H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,6 Hz), 6,7 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,85 (1H, d, J =8,3 Hz).
Exemplo 108 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-4-[(4-{3-_l-(2-hidróxi-etil-carbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-metil-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 106 empregando-se 2-aminoetanol em vez de 1-(2-hidróxi-etil)piperazina. RMN-iH (CD3OD) Ô ppm: 1,05-1,15 (6Η, m), 1,42 (6H, s), 1, 95-2, 05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,75-2,85 (1H, m), 3,2-3,4 (6H, m), 3,56 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,6-3,7 (3H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,95-5,05 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 54 1-(3-Benzoilóxi-propil)-1,2-diidro-4-[(4-iodofenil)-metil]- 5-isopropil-3H-pirazol-3-ona A uma solução de 1,2-diidro-4-[(4-iodofenil)-metil]-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (5 g) e imidazol (1,19 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) acrescentou-se cloreto de triisopropil-silila (3,1 g) à temperatura ambiente, sendo a mistura agitada durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se 4-[(4-iodofenil) metil]-5-isopropil-3-triisopropil-sililóxi-lH-pirazol (7,27 g) . A uma solução do 4-[(4-iodofenil)metil]-5-isopropil-3-triisopropil-sililóxi-lH-pirazol obtido (3 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) acrescentou-se hidreto de sódio (55%, 0,33 g) com resfriamento com gelo, agitando-se a mistura durante 20 minutos. À mistura de reação acrescentou-se uma solução de l-benzoilóxi-3-cloropropano (3,0 g) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e iodeto de potássio (0,25 g) à mesma temperatura, sendo a mistura resultante agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura, e secado sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 20/1 - 10/1), obtendo-se 1 — (3 — benzoilóxi-propil)-4-[(4-iodofenil)metil]-5-isopropil-3-tri-isopropil-sililóxi-lH-pirazol (2,55 g) . Este material foi dissolvido em tetraidrofurano (3 mL). À solução acrescentou-se ácido clorídrico a 4 mol/L (solução em 1,4-dioxano, 10 mL) , agitando-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a mistura resultante foi vertida em água. A fase orgânica foi separada, e a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. Ao resíduo acrescentou-se um solvente misto de n-hexano e acetato de etila (20/1) (10 mL), agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com um solvente misto de n-hexano e acetato de etila (20/1) e secados a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (0,85 g). ΚΜΝ-1!} (DMSO-de) δ ppm: 1,06 (6H, d, J = 7,3 Hz), 2,1-2,2 (2H, m), 2,95- 3,1 (1H, m), 3,6 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,27 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,5-7,7 (5H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 9,51 (1H, s).
Exemplo de Referência 55 2-Amino-2-metilpropionato de benzila Dissolveu-se cloridrato de 2-amino-2-metilpropio-nato de benzila (1,48 g) em acetato de etila (60 mL) e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio (20 mL), separando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (1,2 g). ΚΜΝ-1!! (CDC13) δ ppm: 1,37 (6H, s), 5,14 (2H, s), 7,3-7,45 (5H, m) .
Exemplo de Referência 56 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-galacto-piranosilóxi)-1-(3-benzoilóxi-propil)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol A uma mistura de 1-(3-benzoilóxi-propil)-1,2-diidro-4-[(4-iodofenil)metil]-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (0,85 g) , acetobromo-Ct-D-galactose (0,91 g) em cloreto de benziltri(n-butil)-amônio (0,53 g) em diclorometano (2,55 mL) foi acrescentada uma solução aquosa a 5 mol/L de hidróxido de sódio (0,85 mL) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e a mistura foi vertida em água. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. A uma solução do resíduo em acetonitrila (2,5 mL) acrescentou-se ácido 3-butenóico (0,36 g), trietilamina (1,71 g) , acetato de paládio (II) (38 mg) e tris(2-metilfenil)fosfina (0,1 g), fazendo-se a mistura refluir durante 3 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL) . À solução foram acrescentados 2-amino-2-metilpropionato de benzila (1,63 g), 1-hidróxi-benzotriazol (0,46 g) e cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,65 g) agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi vertida em água, sendo a mistura resultante extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/1), obtendo-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-galacto-piranosiló-xi)-1-(3-benzoilóxi-propil)-4-[(4—{(1E)-3-[1-carbóxi-l-(me-til)etilcarbamoil]prop-l-enil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (0,55 g). Este material foi dissolvido em metanol (5 mL) . À solução acrescentou-se paládio a 10%-pó de carbono (0,15 g) , agitando-se a mistura à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e o solvente do filtrado foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (0,48 g). RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,85- 2,2 (16H, m) , 2,25-2, 35 (2H, m) , 2,61 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,95-3,05 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,71 (lh, d, J = 16,7 Hz), 3,95-4, 05 (1H, m) , 4,05-4,2 (4H, m), 4,36 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 5,3-5,45 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,19 (1H, s), 6,95-7, 05 (4H, m) , 7,4-7,5 (2H, m) , 7,5-7,6 (1H, m) , 8,0-8,1 (2H, m) .
Exemplo 109 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-1-(3-hidróxi-propil)-5-isopropil-4-{[4—(3—{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 99 empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-1-(3-benzoilóxi-propil)-4-[(4—{3—[1-carbóxi—1-(metil)etil-carbamoil]propil}fenil)metil] -5-isopropil-lH-pirazol e 1-(benzilóxi-carbonil)piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)- 4-[(4—{2 —[1-carbóxi—1-(metil)etil-carbamoil]etóxi}-2-metil-fenil)-metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-benzil-piperazina, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-2,0 (4H, m) , 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,65-2,8 (4H, m), 3,05-3,2 (1H, m) , 3,45-3,9 (14H, m) , 4,08 (2H, t, J = 7,0 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,0-7,15 (4H, m) .
Exemplo 110 3-(2,3/4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4 —{3 — [ 1—{[4-(benzilóxi-carbonil)piperazin-l-il]carbonil}—1-(metil) etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol Dissolveu-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto -piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]-propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol (37 g) em N, N-dimetilformamida (180 mL). À solução acrescentou-se 1-(benzilóxi-carbonil)piperazina (28,4 g), 1-hidróxi-benzo-triazol (10,5 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetila-minopropil)-carbodiimida (14,8 g), sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etila duas vezes. Os extratos foram lavados com água e salmoura e secados sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 1/2 - acetato de etila), obtendo-se o composto título (40,5 g). RMN-i-H (CDCI3) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m) , 1,56 (6H, s), 1,85-1, 95 (5H, m), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,16 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-2,95 (1H, m), 3,4- 3,55 (4H, m), 3, 55-3, 75 (6H, m) , 4,0-4,1 (1H, m) , 4,1-4,2 (2H, m) , 5,09 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 3,3 Hz), 5,14 (2H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 5,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,39 (1H, s), 6,95-7,1 (4H, m), 7,3-7,4 (5H, m) .
Exemplo 111 4-[(4—{3—[1—{[4-(Benzilóxi-carbonil)piperazin-1-il]carbonil}—1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol A uma solução de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4-(benzilóxi-carbonil) piperazin-l-il]carbonil}—1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil) metil]-5-isopropil-lH-pirazol (39,5 g) em metanol (160 mL) acrescentou-se metóxido de sódio (solução em metanol a 28%, 8,24 mL), agitando-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura de reação acrescentou-se ácido acético (2,7 mL) , sendo a mistura resultante concentrada a pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: diclorometano/ metanol = 10/1), obtendo-se o composto título (21,3 g). RMN-i-H (CD30D) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,9 (2H, m) , 2,16 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,35-3,8 (15H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 5,07 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,12 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,4 (5H, m) .
Exemplo de Referência 57 [4-Benzilóxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]-metanol A uma solução de tetraidro-4H-piran-4-ol (3,62 g) e trietilamina (5,6 mL) em tetraidrofurano (35 mL) acrescentou-se cloreto de metanossulfonila (2,93 mL) com resfriamento com gelo, sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O material insolúvel foi removido por filtração. Ao filtrado acrescentou-se N,N-dimetil-formamida (70 mL), aldeído 4-benzilóxi-2-hidróxi-benzílico (5,39 g) e carbonato de césio (23 g) , agitando-se a mistura a 80°C durante 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n- hexano/acetato de etila = 4/1 - 2/1), obtendo-se aldeído 4-benzilóxi-2-(tetraidro-4-piran-4-ilóxi)benzílico (4,58 g). Este material foi dissolvido em etanol (70 mL) . À solução acrescentou-se boridrato de sódio (0,28 g) com resfriamento de gelo, sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação acrescentou-se metanol, concentrando-se a mistura resultante a pressão reduzida. Uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio foi acrescentada ao resíduo e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio, água e salmoura sucessivamente e secado sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: n-hexano/acetato de etila = 3/1 - 1/1), obtendo-se o composto título (4,45 g). RMN-i-H (CDC13) δ ppm: 1, 75-1, 85 (2H, m) , 1, 95-2, 05 (2H, m), 2,11 (1H, t, J = 6,3 Hz), 3,5-3,65 (2H, m) , 3,9-4,0 (2H, m) , 4,45-4,55 (1Η, m), 4,63 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,05 (2H, s), 6,5-6,6 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,3-7,45 (5H, m) .
Exemplo de Referência 58 4-{[4-Benzilóxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)-fenil]metil}~ 1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona A uma solução de [4-Benzilóxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]-metanol (4,45 g) em tetraidrofurano (28 mL) foram acrescentados trietilamina (2,27 mL) e cloreto de metanossulfonila (1,21 mL) com resfriamento com gelo, sendo a mistura agitada durante 1 hora. O material insolúvel foi removido por filtração. A solução obtida de mesilato de [4-benzilóxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]-metila em tetraidrofurano foi acrescentada a uma suspensão de hidreto de sódio (a 55%, 710 mg) e 4-metil-3-oxopentanoato de metila (2,25) em tetraidrofurano (56 mL) , e a mistura foi aquecida para refluxo durante 8 horas. À mistura de reação foi acrescentado ácido clorídrico a 1 mol/L e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. A uma solução do resíduo em tolueno (8 mL) foi acrescentado monoidrato de hidrazina (3,43 mL), agitando-se a mistura a 100°C durante 8 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol = 20/1 - 10/1), obtendo-se o composto título (1,69 g). RMN-i-H (CDC13) δ ppm: 1,16 (6Η, d, J = 7,1 Hz), 1,75-1,9 (2H, m) , 1,95- 2,1 (2H, m), 2,9-3,05 (lh, m) , 3,5-3,6 (2H, m) , 3,64 (2H, s), 3,9-4,05 (2H, m) , 4,4-4,5 (1H, m) , 5,0 (2H, s), 6,45- 6,55 (2H, m) , 7,0 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,45 (5H, m) .
Exemplo de Referência 59 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-3-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4- benzilóxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 12, empregando-se 4—[(4— (2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]metil}-l,2-diidro -5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-glicose, respectivamente. RMN-iH (CDC13) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,78 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,75-2,85 (1H, m), 3,51 (1H, d, J = 16,4 Hz), 3,62 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,0-4,1 (1H, m) , 4,1-4,2 (2H, m) , 5,02 (2H, s), 5,07 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5, 45 (2H, m) , 5,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,8 Hz), 6, 75-6,85 (2H, m) , 7,2-7,45 (5H, m) .
Exemplo de Referência 60 4- {[4-Benzilóxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil}- 5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-3-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 12, empregando-se 4—{[4— benzilóxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil}-1,2-di-idro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e brometo de 2,3,4,6- tetra-O-pivaloil-p-D-glico-piranosil em vez de 4—{[4—(2— benzilóxi-carbonil-2-metil-propóxi)fenil]metil}-l,2-diidro- 5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-glicose, respectivamente . RMN-i-H (CDC13) δ ppm: 1.0- 1,2 (42H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2, 85-2, 95 (1H, m) , 3,5-3,65 (4H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 3,9-4,0 (2H, m), 4,12 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 5,1 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,8 Hz), 4,4-4,5 (1H, m) , 4,99 (2H, s), 5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,45 (5H, m).
Exemplo de Referência 61 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-hidróxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 25, empregando-se 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-ben-zilóxi-2-metil-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 4-[(4-benzilóxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. RMN-1H (CDCI3) δ ppm: 1.1- 1,2 (6H, m), 1,83 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,75-2,9 (1H, m) , 3,5 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,6 (1H, d, J = 16,6 Hz), 4,0-4,05 (1H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 4,78 (1H, brs), 5,06 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,35-5,45 (2H, m) , 5,5 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,6 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,76 (1Η, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 62 4-{[4-Hidróxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]-metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6_tetra-Q-pivaloil-p-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol 0 composto titulo foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 25, empregando-se 4-{[4-benzilóxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil}-5-iso-propil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-ΙΗ-pirazol em vez de 4-[(4-benzilóxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi) -ΙΗ-pirazol. RMN-iH (CDC13) δ ppm: 1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,9 (2H, m) , 1,95-2,1 (2H, m), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,52 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,55-3,65 (3H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 3,9-4,05 (2H, m) , 4,05-4,2 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m) , 5,14 (1H, brs), 5,15-5,3 (2H, m), 5,3- 5,4 (1H, m), 5,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,22 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz) .
Exemplo de Referência 63 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-p-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[3-(benzilóxi-carbonil)propóxi]-2-metilfenil}metil)-5- isopropil-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 27, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-hi-dróxi-2-metil-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 4-[(4-hidróxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2, 3, 4, 6-tetra-O-pivaloil-p-D-glico-piranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. RMN-iH (CDC13) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,81 (3H, s), 1,98 (3H, s),2,02 (3H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,5 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,6 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,9-4,0 (2H, m), 4,0-4,1 (1H, m) , 4,1-4,2 (2H, m) , 5,07 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 3,6 Hz), 5,13 (2H, s), 5, 35-5, 45 (2H, m) , 5,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,4 (5H, m) .
Exemplo de Referência 64 4-({4-[3-(Benzilóxi-carbonil)propóxi]-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil}metil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-P-D-qlico-piranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 2 7, empregando-se 4-{ [4-hidróxi-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil}-5-isopro-pil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-p-D-glico-piranosilóxi)-1H-pirazol em vez de 4-[(4-hidróxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil^-D-glico-piranosil-óxi)-ΙΗ-pirazol. RMN-!H (CDCI3) δ ppm: 1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,85 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m), 2,56 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,5-3,65 (4H, m), 3,8-3,9 (1H, m) , 3,9-4,05 (4H, m) , 4,05-4,25 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m) , 5,13 (2H, s), 5,15-5,3 (2H, m) , 5,36 (lh, t, J = 9,5 Hz), 5,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,3 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 6,38 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,4 (5H, m) .
Exemplo de Referência 65 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-{[4—(3— carbóxi-propóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 25, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[3-(benzilóxi-carbonil)propóxi]-2-metilfenil}metil)-5-isopropil -ΙΗ-pirazol em vez de 4-[(4-benzilóxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosil-óxi)-ΙΗ-pirazol. RMN-1H (CDCla) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,78 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,45-2,6 (2H, m), 2, 75-2, 85 (1H, m) , 3,49 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,6 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,0-4,1 (1H, m) , 4,1-4,25 (2H, m) , 5,06 (1H, dd, J = 10,3 Hz, 3,4 Hz), 5,3-5,45 (3H, m), 6,58 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 66 4-{[4-(3-Carbóxi-propóxi)-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-β-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 25, empregando-se 4-({4-[3-(benzil-óxi-carbonil)propóxi]-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)-fenil}metil)-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil- β-D-glico-piranosilóxi)-ΙΗ-pirazol em vez de 4—[ (4— benzilóxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-ΙΗ-pirazol. RMN-i-H (CDCI3) δ ppm: 1,0-1,2 (42H, m), 1,75-1,9 (2H, m), 1,95-2,15 (4H, m) , 2,5-2,6 (2H, m) , 2,8-2,95 (1H, m) , 3,45-3,65 (4H, m) , 3,8-3,9 (1H, m), 3,9-4,05 (4H, m) , 4,14-4,25 (2H, m) , 4,4- 4,55 (1H, m), 5,2-5,3 (2H, m) , 5,36 (1H, t, J = 9,2 Hz), 5,52 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 2,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 67 3- (2,3,4,6-Tetra-0-acetil^-D-galactopiranosilóxi)-4-[(4—{3— [1-benzilóxicarbonil-l-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2- metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 45, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-{[4-(3-carbóxi-propóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)- 4- {[4-(2-carbóxi-etóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-iH (CDCI3) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,53 (6H, s), 1,83 (3H, s), 1,95-2,1 (8H, m), 2,15 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,7-2,85 (1H, m) , 3,5 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,6 (lh, d, J = 16,6 Hz), 3,85-3,95 (2H, m) , 4,0-4,1 (1H, m) , 4,1-4,2 (2H, m) , 5, 07 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,5 Hz), 5,15 (2H, s), 5,35-5,45 (2H, m), 5,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,06 (1Η, s), 6,55 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,6 Hz), 6,66 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
Exemplo de Referência 68 4-{[4-{3-[1-Benzilóxi-carbonil-l-(metil)etilcarbamoil]propóxi} -2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-3-D-qlico-piranosil-óxi)-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 45, empregando-se 4—{[4— (3—carbóxi—propóxi)-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil } -5-isopropil-3- (2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-pira-nosilóxi)-ΙΗ-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glico-piranosilóxi)-4-{[4-(2-carbóxi-etóxi)-2-metilfenil]-metil}-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CDCI3) δ ppm: 1,0-1,2 (42H, m), 1,54 (6H, s), 1, 75-1, 85 (2H, m) , 2,0-2,1 (4H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 3,5-3,65 (4H, m), 3,8-4,05 (5H, m) , 4,05-4,25 (2H, m), 4,4- 4,5 (1H, m), 5,1-5,3 (4H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,5 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,09 (1H, brs), 6,29 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz), 6,4 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,4 (5H, m).
Exemplo de Referência 69 3-(2,3,4,6-Tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-1-(metil)etilcarbamoil]propóxi} -2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 48, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3— [1-benzilóxi-carbonil-l-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-me-tilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[1-benzilóxi -carbonil-1-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)-metil] -5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CDCla) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,55 (3H, s), 1,56 (3H, s), 1,79 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,0-2,2 (8H, m) , 2,26 (3H, s), 2,4 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,49 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,0-4,2 (2H, m) , 4,22 (1H, dd, J = 10,9 Hz, 5,7 Hz), 5,0-5,1 (1H, m), 5,3-5,45 (3H, m) , 6,24 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,2 Hz) .
Exemplo de Referência 70 4-{[4-{3-[1-Carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-lH-pirazol O composto titulo foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 48, empregando-se 4-{[4-{3-[1-benzil-óxi-carbonil-l-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-(tetra-idro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2, 3,4, 6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-ΙΗ-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1-benzilóxi-carbonil-l-(metil)-etilcarbamoil]etóxi}- 2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-1H (CDC13) δ ppm: 1,0-1,2 (42H, m), 1,54 (6H, s), 1,7-1,9 (2H, m) , 1,95-2,15 (4Η, m) , 2,35-2,45 (2H, m) , 2,8-2,95 (1H, m) , 3.45- 3,65 (4H, m) , 3,8-3,9 (1H, m) , 3,9-4,05 (4H, m), 4,05-4,25 (2H, m), 4,4-4,55 (1H, m) , 5,15-5,3 (2H, m), 5,36 (1H, t, J = 9,4 Hz), 5,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,17 (1H, brs), 6,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,41 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,1 Hz) .
Exemplo 112 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3_{ 1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propóxi)- 2-metilfenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 99, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1-carbóxi-l-(metil) -etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-ΙΗ-pirazol e 1-(benzilóxi-carbonil)piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1— carbóxi-1-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metil-fenil)metil]-5 -isopropil-lH-pirazol e 1-benzil-piperazina, respectivamente. RMN-1H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1, 95-2, 05 (2H, m) , 2,29 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,55-2,9 (5H, m) , 3.45- 3,8 (11H, m), 3,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz) .
Exemplo 113 3-(β-D-Galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-[(4 —{3 —_[1—{[4- (2-hidróxi-etil)piperazin-l-il]carbonil}-!-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 78, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-{3-[1-carbóxi-l-(me-til)etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-ΙΗ-pirazol e 1-(2-hidróxi-etil)piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-{(4-(2-car-bóxi-etóxi)-2-metilfenil]metil}-5-isopropil-lH-pirazol e 2-amino-2-metilpropionamida, respectivamente. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,15 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1, 95-2, 05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,3-2,55 (8H, m) , 2,7-2,85 (1H, m), 3,45-3,8 (13H, m) , 3,85 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,6 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,7 (1H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo 114 3-(β-D-Glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-(1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propóxi)- 2-(tetraidro-4H-piran-4-ilóxi)fenil]metil}-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 105, empregando-se 4-{[4-{3-[1-carbóxi-1-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-(tetraidro-4H-piran-4-iló-xi)fenil]metil}-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosilóxi)-ΙΗ-pirazol em vez de 4—[(4—{3—[1— carbóxi-1-(metil)etilcarbamoil]propóxi}-2-metilfenil)metil]- 5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-0-pivaloil-P-D-glico-piranosi-lóxi)-ΙΗ-pirazol. RMN-i-H (CD3OD) δ ppm: 1,05-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,7-1,85 (2H, m), 1,95-2,1 (4H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,6-2,8 (4H, m), 2,8-2,95 (1H, m), 3,25-3,45 (4H, m), 3,5-3,75 (9H, m), 3,83 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,9-4,0 (4H, m) , 4,5-4,65 (1H, m) , 5,07 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,4 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz), 6,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Exemplo de Referência 71 4-[(4-Bromo-2-flúor-fenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H- pirazol-3-ona O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 2, empregando-se brometo de 4-bromo-2-f luorbenzila em vez de brometo de 4- bromobenzila. RMN-iH (CDCI3) δ ppm: 1,17 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2, 85-3,05 (1H, m) , 3,67 (2H, s), 7,0-7,3 (3H, m).
Exemplo de Referência 72 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-2-flúor-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 12, empregando-se 4—[(4— bromo-2-flúor-fenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol -3-ona e acetobromo-a-D-galactose em vez de 4-{[4 —(2 — benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi)fenil]metil}-l,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona e acetobromo-a-D-glicose, respec- tivamente. RMN-1!! (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,25 (6H, m), 1,92 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,9-3,0 (1H, m), 3,59 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,67 (1H, d, J = 16,1 Hz), 4,05-4,25 (3H, m) , 5,1 (1H, dd, J = 10,4 Hz, 3,4 Hz), 5,35-5,45 (2H, m) , 5,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95-7,05 (1H, m), 7,1-7,2 (2H, m).
Exemplo de Referência 73 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carboxiprop-l-enil]-2-flúor-fenil}metil)-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 4, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4-bro-mo-2-flúor-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CDC13) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,89 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m) , 3,27 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,59 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,7 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,05-4,3 (3H, m) , 5,1 (1H, dd, J = 10,2 Hz, 3,5 Hz), 5,3-5,5 (3H, m), 6,2-6,35 (1H, m) , 6,43 (1H, d, J = 16,2 Hz), 6,9-7,15 (3H, m).
Exemplo de Referência 74 1-(2-Amino-2-metilpropionil)-4-(benzilóxi-carbonil)- piperazina A uma solução de ácido 2-(terc-butóxi-carboni- lamino)-2-metilpropiônico (10 g) em tetraidrofurano (20 mL) acrescentaram-se 1-(benzilóxi-carbonil)piperazina (16,3 g), 1-hidróxi-benzotriazol (8,02 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (11,4 g) , sendo a mistura agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, sendo a mistura resultante extraída com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em um solvente misto de n-hexano e acetato de etila (1/1) (40 mL) a 60°C com aquecimento, sendo a solução agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura acrescentou-se o mesmo solvente (30 mL) e a mistura foi ainda mais agitada de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavados com o mesmo solvente e secados a pressão reduzida, obtendo-se 4-benzilóxi-carbonil-l-[2-(terc-butóxi-carboni-lamino)-2-metilpropionil]piperazina (13,5 g) . A uma solução da 4-benzilóxi-carbonil-l-[2-(terc-butóxi-carbonilamino)-2-metilpropionil]piperazina obtida (5 g) em tetraidrofurano (30 mL) acrescentou-se ácido clorídrico (solução em 1,4-dioxano a 4 mol/L, 40 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais obtidos foram dissolvidos em acetato de etila e uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio. A fase orgânica foi separada e foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (3,65 g) . RMN-i-H (CDCI3) δ ppm: 1,41 (6H, s), 3, 45-3, 55 (4H, m) , 3,7-3,95 (4H, br), 5,15 (2H, s), 7,25-7,4 (5H, m).
Exemplo 115 4-{[2-Flúor-4-(3 —{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)-etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 99, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carbóxi-prop-1-enil]-2-flúor-fenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e l-(2-amino-2-metilpropionil)-4-(benzilóxi-carbonil)piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[1-carbóxi—1-(metil)etil-carbamoil]etóxi}-2-metilfe-nil)-metil]-5-isopropil-lH-pirazol e de 1-benzil-piperazina, respectivamente. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,42 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m) , 2,17 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,6 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,7-2,85 (4H, m), 2,85-3,0 (1H, m), 3,45-3,85 (11H, m), 3,85-3,9 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,8-6,9 (2H, m) , 7,0-7,15 (1H, m) .
Exemplo de Referência 75 Álcool 4-Bromo-2-clorobenzílico O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 14, empregando-se ácido 4-bromo-2-cloro-benzóico em vez do ácido 4-bromo-2-metil- benzóico. RMN-1!! (CDCI3) δ ppm: 1,92-2,0 (1H, m), 4,73 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,3- 7,45 (2H, m), 7,45-7,55 (1H, m).
Exemplo de Referência 76 4-[(4-Bromo-2-clorofenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H- pirazol-3-ona O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 15, empregando-se álcool 4-bromo-2-cloro-benzílico em vez de álcool 4-bromo-2-metilbenzílico. RMN-i-H (DMSO-dô) δ ppm: 1,07 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,7-2,85 (1H, m), 3,61 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz) .
Exemplo de Referência 77 3-(2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-3-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-2-clorofenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol 0 composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 12, empregando-se 4—[(4— bromo-2-clorofenil)metil]-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona em vez de 4-{[4-(2-benzilóxi-carbonil-2-metilpropóxi}-fenil]metil}-1,2-diidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona. RMN-i-H (CDCI3) δ ppm: 1,17 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,9 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m), 3,65 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,74 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m) , 4,05-4,2 (1H, m) , 4,31 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 4,3 Hz), 5,1- 5,35 (3Η, m) , 5,6 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz) .
Exemplo de Referência 78 3- (2,3,4,6-Tetra-Q-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4_({4-[(1E)-3-carbóxi-prop-l-enil]-2-clorofeniljmetil)-5- isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo de Referência 4, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-2-cloro-fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-bromo-fenil)-metil]-5-isopropil-lH-pirazol. RMN-i-H (CDC13) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m), 1,85 (3H, s), 2,0 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,85-3,0 (1H, m) , 3,27 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,68 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,78 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,8-3,9 (1H, m) , 4,1-4,2 (1H, m) , 4,32 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 3,8 Hz), 5,15-5,3 (3H, m) , 5,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,2-6,35 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Exemplo 116 4- {[2-Cloro-4-(3—{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)- etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol O composto título foi preparado de modo análogo ao descrito no Exemplo 99, empregando-se 3-(2,3,4,6-tetra-O- acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-({4-[(1E)-3-carbóxi-prop-l-enil]-2-clorofenil}metil)-5-isopropil-lH-pirazol e l-(2- amino-2-metilpropionil)-4-(benzilóxi-carbonil)piperazina em vez de 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2 —[1-carbóxi-l-(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metil-fe-nil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol e 1-benzil-piperazina, respectivamente. RMN-iH (CD3OD) δ ppm: 1,1-1,2 (6H, m) , 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m) , 2,17 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,65-2,95 (5H, m) , 3,25-3, 45 (4H, m) , 3,5-3,9 (8H, m), 5,09 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,95-7,1 (2H, m) , 7,2 (1H, d, J = 1,3 Hz) .
Exemplo de Teste 1 Ensaio para os efeitos inibidores sobre a atividade de SGLT1 humano 1) Clonagem e construção do vetor que expressa SGLT1 humano A biblioteca de DNAc foi preparada por amplificação de PCR por transcrição inversa a partir do RNA integral derivado do intestino delgado humano (gene Ori) empregando-se como iniciador oligo-dT. Empregando-se a biblioteca de DNAc como gabarito, o fragmento de DNA que codificava de 1 a 2005 bp de SGLT1 humano (ACCESSO:m24847), que foi relatado por Hediger et al., foi amplificado por processo de PCR e inserido no sítio de clonagem múltipla de pcDNA3.1(-) (Invitrogen). A seqüência de DNA inserida coincidia perfeitamente com a seqüência relatada anteriormente . 2) Estabelecimento de linhagem de células expressando de modo estável o SGLT1 humano 0 vetor de expressão de SGLTl humano foi digerido por Sca I em um DNA linear. 0 DNA linear foi transfectado em células CH0-K1 por meio de lipofecção (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN). As linhagens de células resistentes a neomicina foram selecionadas por cultura em um meio contendo G418 (1 mg/mL, LIFE TECHNOLOGIES), sendo então medida a atividade contra a absorção de metil-a-D-glico-piranosídeo pelo processo descrito abaixo. A linhagem de células que apresentou a atividade de absorção máxima foi selecionada e designada CS1-5-11D. As células CS1-5-11D foram cultivadas na presença de G418 a 200 μρ/πΛ. 3) Medição da atividade inibidora contra a absorção de metil-a-D-glico-piranosídeo (a-MG) As células CS1-5-11D foram semeadas em uma placa de cultura de 96 cavidades com uma densidade de 3 x 104 células/cavidade e cultivadas durante 2 dias, e foram usadas no ensaio de absorção. Uma mistura de α-MG não rotuladas (Sigma) e rotuladas com C14 (Amersham Pharmacia Biotec) foi acrescentada ao tampão de absorção (pH 7,4: contendo 140mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidróxi-etil)-1-piperazinil]etano sulfônico, e 5 mM de tris(hidróxi-metil)aminometano) a uma concentração final de 1 mM. Um composto titulo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila, sendo então adequadamente diluído com água destilada. A solução do composto titulo foi acrescentada ao tampão de absorção contendo 1 mM de α-MG e foi designado tampão de medição. Para o grupo de controle, o tampão de medição sem nenhum composto titulo foi preparado. Para a medição da absorção basal, foi preparado um tampão de medição de absorção basal gue contém 140 mM de cloreto de cloro em vez do cloreto de sódio. Depois da remoção do meio de cultura das células CS1-5-11D, acrescentaram-se 180 pL do tampão de pré-tratamento (o tampão de absorção basal sem (X-MG) a cada cavidade, incubando-se a 37°C durante 10 minutos. Depois de se repetir o mesmo tratamento, removeu-se o tampão de pré-tratamento. A cada cavidade acrescentaram-se 75 pL do tampão de medição ou do tampão de absorção basal e incubou-se a 37°C durante 1 hora. Depois da remoção do tampão de medição, as células foram lavadas duas vezes com 180 pL por cavidade do tampão de lavagem (o tampão de absorção basal contendo 10 mM de Ct-MG não rotulado) . As células foram solubilizadas por 75 pL por cavidade de 0,2 mol/L de hidróxido de sódio. Os lisados celulares foram transferidos para PicoPlates (Packard), acrescentando-se então 150 pL de MicroScint-40 (Packard) e misturando-se. A radioatividade foi medida por meio de contador de microcintilações TopCount (Packard) . Foi atribuído o valor de cem % à diferença entre a absorção no grupo de controle e a absorção basal, e foi calculada a absorção de metil α-D-glico-piranosídeo a cada concentração do medicamento. A concentração de medicamento, à qual se inibiu 50% de absorção de metil (X-D-glico-piranosídeo (valor IC50) foi calculada empregando-se o gráfico logit.
Os resultados sâo apresentados na Tabela 1 [Tabela 1] Exemplo de Teste 2 Ensaio para os efeitos inibidores sobre o aumento do nível sanguíneo de glicose em ratos 1) Preparação de modelo de rato diabético Ratos wistar machos (Japan Charles River), de 8 semanas de idade, receberam nicotinamida (230 mg/kg) por injeção intraperítoneal, Quinze minutos depois da injeção, eles receberam, anestesiados com éter, estreptozotocina (85 mg/kg) injetada por via intravenosa da veia da cauda. Depois de uma semana, os ratos foram submetidos a jejum de um dia para o outro, sendo então conduzido o teste de tolerância a glicose (2 g/kg). Os ratos que apresentavam uma concentração plasmática de glicose uma hora depois da carga de glicose acima de 300 mg/dL foram selecionados para serem submetidos a teste de tolerância a refeição liquida. 2) Teste de tolerância a refeição liquida.
Depois de terem sido submetidos a jejum de um dia para o outro, os ratos diabéticos receberam por via oral um composto titulo (1 mg/kg), que foi dissolvido em água destilada, no grupo tratado com medicamento, ou água destilada somente no grupo de controle. Imediatamente depois da administração do composto, carregou-se oralmente com 17,25 kcal/kg de refeição liquida (No. 038, dieta de Controle, combinada com dextrina e maltose; Oriental Yeast Co., Ltd.). O sangue foi coletado da artéria da cauda imediatamente antes e depois da administração com o curso do tempo e tratado com heparina imediatamente. O sangue foi centrifugado e o plasma foi coletado para a quantificação da concentração da glicose plasmática pelo processo de glicose oxidase. As concentrações plasmáticas de glicose no pré-tratamento (Oh), 0,5 e 1 hora depois da administração do medicamento são apresentadas na tabela 2. Os valores na tabela são apresentados como a média ± erro padrão.
[Tabela 2] Exemplo de Teste 3 Teste de toxicidade aguda Camundongos ICR machos (CLEA Japan, Inc.; 32-37 g, n = 5) , 6 semanas de idade foram submetidos a jejum durante 4 horas. Um composto titulo, que foi dissolvido em água destilada, foi administrado oralmente a uma dose de 1 g/kg, sendo então os camundongos observados durante 24 horas. Os resultados são apresentados na tabela 3 abaixo.
[Tabela 3] Aplicabilidade Industrial Os derivados de pirazol representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis deste e promedicamentos deste exercem uma atividade inibidora no SGLT1 humano e podem suprimir o aumento do nivel sangüíneo de glicose inibindo a absorção de carbo-idratos tais como glicose no intestino delgado, e mais especialmente, podem normalizar a hiperglicemia pós-prandial retardando a absorção de carboidratos com base no mecanismo. Portanto, a presente invenção pode proporcionar agentes excelentes para a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com hiperglicemia tal como diabetes, tolerância diminuída a glicose, complicações diabéticas, obesidade e análogos. Além disso, como os derivados de pirazol representados pela fórmula geral (II) acima da presente invenção e sais deste são importantes como intermediários na produção dos derivados de pirazol representados pela fórmula geral (I) acima, os compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção podem ser facilmente preparados por meio de tais compostos.
REIVINDICAÇÕES

Claims (26)

1. Derivado de pirazol CARACTERIZADO por apresentar a fórmula geral: em que: R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo hidróxi (alquila C2-6), um grupo cicloalquila C3-7, um grupo (alquila C1-6) substituído com ciclo-alquila C3-7, um grupo arila que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, ou um grupo aril (alquila Ci-6) que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6 no anel; um de Q e T representa um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: enquanto o outro representa um grupo alquila Ci-6, um grupo halo (alquila Ci-ô), um grupo (alquila Ci-ε) substituído com alcóxi Ci-6 ou um grupo ciclo-alquila C3-7; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquiltio C1-6, um grupo halo (alquila Ci-6) , um grupo halo (alcóxi Ci-β), um grupo (alcóxi Ci-e) substituído com alcóxi C1-6, um grupo (alcóxi C2-6) substituído por ciclo-alquila C3-7 ou um grupo da fórmula geral: -A-R8 em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo metileno, um grupo etileno, -OCH2- ou -CH2O-; e R8 representa um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo hetero-cicloalquila C2-e, um grupo arila que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquenilóxi C2-6, um grupo halo (alquila Ci-e), um grupo hidróxi (alquila C1-6), um grupo carboxi, um grupo alcóxi-carbonila C2-7, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci-β; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Y representa uma ligação simples, um grupo alquileno Ci-6 ou um grupo alquenileno C2-6, desde que X seja uma ligação simples quando Y for uma ligação simples; Z representa um grupo carbonila ou um grupo sulfonila; R4 e R5 são iguais ou diferentes, representando cada um deles um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo substituinte (i) a seguir, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-β) ; R3, R6 e R7 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alcóxi C1-6; e o grupo substituinte (i) consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-ε) lamino, um grupo ureido, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di(alquil Ci-6)ureído, um grupo mono ou di (alquil C1-6) sulfamida, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulfonilamino C1-6, um grupo da fórmula geral: -CON(R9)R10 em que R9 e R10 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-β)] amino, um grupo ureído, um grupo mono ou di(alquil Ci-6)ureído, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulfonilamino C1-6 e um grupo carbamoíla, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-β) , um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo heterociclo-alquila C2-6, um grupo arila que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6, um grupo amino cíclico C2-6, que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-ε) e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como um substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y representa um grupo alquileno C1-6 ou um grupo alquenileno C2-6; um de R4 e R5 representa um grupo alquila C1-6 que tem de 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo substituinte (i) a seguir, o outro representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo substituinte (i) a seguir; e o grupo substituinte (i) consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6)amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-β) ] amino, um grupo ureído, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquil Ci-6)ureído, um grupo mono ou di (alquil Ci-β) sulfamida, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulfonilamino C1-6, um grupo da fórmula geral: -CON(R9)R10 em que R9 e R10 são iguais ou diferentes, representando cada um deles um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-β) lamino, um grupo ureído, um grupo mono ou di (alquil C1-6) ureído, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulf onilamino C1-6 e um grupo carbamoíla, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-β), um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo heterociclo-alquila C2-6, um grupo arila que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6, um grupo amino cíclico C2-6/ que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-ε) e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que um de R4 e R5 representa um grupo alquila C1-6 que tem um grupo selecionado do grupo substituinte (iA) a seguir, o outro representa um átomo de hidrogênio; e o grupo substituinte (iA) é um grupo de fórmula geral: -CON (R9A) R10A em que R9A e R10A se ligam juntamente ao átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila C\-e) , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Derivado de pirazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que X representa uma ligação simples; e Y representa um grupo trimetileno ou um grupo 1-propenileno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Derivado de pirazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que X representa um átomo de oxigênio; e Y representa um grupo etileno ou um grupo trimetileno, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que X representa uma ligação simples; Y representa uma ligação simples; um de R4 e R5 representa um grupo alquila C1-6 que tem de 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo substituinte (iB) a seguir, o outro representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-6 que pode ter de 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo substituinte (iB) a seguir; e o grupo substituinte (iB) consiste em um grupo ureido, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di(alquil Ci-ε) ureido, um grupo mono ou di(alquil Ci-6) sulfamida, um grupo alquil sulfonilamino Ci-6, um grupo da fórmula geral: -CON (R9B) R10B em que um de R9B e R10B representa um grupo alquila Ci-6 que tem de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-6)amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-ε) ] amino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (alquil Ci-β) ureido, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulf onilamino C1-6 e um grupo carbamoila, o outro representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo mono ou di(alquil Ci-ô) amino, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-ε) lamino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (alquil Ci-β) ureido, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulf onilamino C1-6 e um grupo carbamoila, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-β) , um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo heterociclo-alquila C2-6, um grupo arila que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo alquila Ci-6 e um grupo alcóxi Ci-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci-6, um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-ε), e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como um substituinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Derivado de pirazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi (alquila C2-6) ; T representa um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: Q representa um grupo alquila C1-6 ou um grupo halo (alquila Ci-β) ; e R3, R6 e R7 representam um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Derivado de pirazol, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que um de Q e T representa um grupo representado pela fórmula: o outro representa um grupo alquila Ci-6, um grupo halo(alquila Ci-β) , um grupo (alquila Ci-ε) substituído com alcóxi Ci-6 ou um grupo ciclo-alquila C3-7/ ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que T representa um grupo representado pela fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 7 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato de que Q representa um grupo isopropila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser um composto selecionado do grupo a seguir: 4-[(4-{3-[1-carbamoil-l-(metil)etilcarbamoil]-propil}-2-metilfenil)metil]-3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4—(2— hidróxietil)piperazin-l-il]carbonil}-l-(metil)-etilcarbamoil] -propil}fenil)metil] -5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3- {1-[2(dimetilamino)etilcarbamoil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil) fenil] metil }-l/í-pirazol; 4-[(4—{3—[1-(2-aminoetilcarbamoil)-1-(metil)etilcarbamoil] propil}fenil)metil]-3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-líí-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil) fenil] metil }-lií-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{(4-(2-hidróxi-etil)piperazin-l-il]carbonil}-l-(metil)etilcarbamoil] propil}-2-metilfenil)metil] -5-isopropil-lií-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)fenil]metil}-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(4-isopropilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil } propil ) fenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3 —[(S)-2-hidróxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3- (β-D-glico-piranosilóxi )-4-[ (4-{ (1£7) —3— [ (S) -2-hidróxi-1-(metil)etilcarbamoil]prop-l-enil}fenil)metil]-5-isopropil-lií-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1- (metil) etilcarbamoil}-etóxi) -2-metilfenil] metil}-lií-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4-{2-[2-hidróxi- 1,1-di(metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1—{[4—{2— hidróxi-etil)piperazinl-il]carbonil}-1- (metil)etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(2— {1[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etóxi)-2-metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)-2-metilfenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil)-1-(metil)etilcarbamoil}-propóxi) -2-metilfenil] metil }-líí-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4—(2— hidróxi-etil)-piperazin-l-il]carbonil)-1-(metil)etilcarbamoil] propóxi}-2-metilfenil)metil] -5-isopropil-lií-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil ) propóxi) -2-metilf enil] metil} -líí-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-1-(3-hidróxi-propil)- 5-isopropil-4-{[4-(3—{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil) etilcarbamoil}propil) fenil] metil}-lií-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propóxi) -2-metilfenil] metil}-líí-pirazol; 4-{[2-flúor-4-(3 —{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(β-D-galacto-piranosilóxi) -5-isopropil-l.H-pirazol; 4-{[2-cloro-4-(3—{1—[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(β-D-glico-piranosilóxi) -5-isopropil-l.H-pirazol, e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
12. Derivado de pirazol, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO por ser um composto selecionado do grupo a seguir: 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[4—(2— hidróxi-etil)piperazin-l-il]carbonil} -1-(metil) etilcarbamoil] propil} f enil) metil] -5-isopropil-l.H-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil)-fenil]metil}-ΙΗ-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{3—[1—{[ 4-(2-hidróxi-etil)piperazin-l-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]propil}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(3— {1-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1-(metil) etilcarbamoil}propil) fenil] metil }-lí/-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(2-{1-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-1- (metil) etilcarbamoil}etóxi) -2-metilfenil] metil}-l/í-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-4-[(4—{2—[1—{[4-(2- hidróxi-etil)piperazin-l-il]carbonil} -1- (metil}etilcarbamoil]etóxi}-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-lH-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-[2-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}etóxi)-2-metilf enil ] metil} -líí-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4—(3— {1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propil) -2-metilfenil] metil}-líí-pirazol; 3-(β-D-glico-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propóxi) -2-metilfenil] metil}-líí-pirazol; 3- (β-D-galacto-piranosilóxi)-5-isopropil-4-{[4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}-propóxi)-2-metilfenil]metil}-lH-pirazol; 4- {[2-flúor-4-(3-{1-[(piperazin-l-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]metil}-3-(β-D-galacto-piranosilóxi) -5-isopropil-l.H-pirazol, e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
13. Promedicamento CARACTERIZADO por ser de um derivado de pirazol, conforme definido em qualguer uma das reivindicações 1 a 10, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Promedicamento, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que T representa um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: em que o grupo hidróxi na posição-4 é substituído por um grupo glicopiranosila ou um grupo galactopiranosila, ou o grupo hidróxi na posição-6 é substituído por um grupo glicopiranosila, um grupo galactopiranosila, um grupo acila C2-7, um grupo (acila C2-7) substituído com alcóxi C1-6, um grupo (acila C2-7) substituído por alcóxi carbonila C2-7, um grupo alcóxi C2-7-carbonila, um grupo aril (alcóxi C2-7-carbonila) ou um grupo (alcóxi C2-7-carbonila) substituído com alcóxi C1-6.
15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem é uma formulação de liberação sustentada.
17. Inibidor de SGLTl humano CARACTERIZADO por compreender como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste.
18. Agente para a inibição de hiperglicemia pós-prandial CARACTERIZADO por compreender como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, um sal f armaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste.
19. Agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia selecionada do grupo que consiste em diabetes, tolerância à glicose diminuída, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo dos lipidios, aterosclerose, hipertensão, falência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia e gota, CARACTERIZADO por compreender como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste.
20. Agente para inibir o avanço de tolerância à glicose diminuída ou de glicemia em jejum diminuída para o diabetes em um paciente CARACTERIZADO por compreender como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste.
21. Agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada ao aumento do nível de galactose no sangue CARACTERIZADO por compreender como um ingrediente ativo um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um promedicamento deste.
22. Agente para a prevenção ou tratamento, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença associada ao aumento do nível de galactose no sangue é galactosemia.
23. Agente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem é uma formulação de liberação sustentada.
24. Uso de um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, de um sal farmaceuticamente aceitável deste ou de um promedicamento deste, CARACTERIZADO por ser na fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia selecionada do grupo que consiste em diabetes, tolerância à glicose diminuída, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo dos lipídios, aterosclerose, hipertensão, falência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia e gota.
25. Uso de um derivado de pirazol, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, de um sal farmaceuticamente aceitável deste ou de um promedicamento deste, CARACTERIZADO por ser na fabricação de uma composição farmacêutica para inibir o avanço de tolerância à glicose diminuída para o diabetes em um paciente.
26. Derivado de pirazol CARACTERIZADO por apresentar a fórmula geral: em gue R11 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci-6, um grupo alquenila C2-6, um grupo hidróxi (alquila C2-6) que pode ter um grupo protetor, um grupo cicloalquila C3-7, um grupo (alquila Ci-β) substituído com ciclo-alquila C3-7, um grupo arila que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, ou um grupo aril (alquila C1-6) que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6 no anel; um de Q2 e T2 representa um grupo 2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glico-piranosilóxi ou um grupo 2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-galacto-piranosilóxi, enquanto o outro representa um grupo alquila Ci-6, um grupo halo(alquila Ci-6), um grupo (alquila Ci-ε) substituído com alcóxi Ci-6 ou um grupo ciclo-alquila 03-7; R12 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquiltio C1-6, um grupo halo (alquila Ci-ε), um grupo halo (alcóxi Ci-β) , um grupo (alcóxi Ci-β) substituído com alcóxi C1-6, um grupo (alcóxi C2-6) substituído por ciclo-alquila C3-7 ou um grupo da fórmula geral: -A-R18 em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio, um grupo metileno, um grupo etileno, -OCH2- ou -CH2O-; e R18 representa um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo hetero-cicloalquila C2-6, um grupo arila que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6, um grupo alcóxi C1-6, um grupo alquenilóxi C2-6, um grupo halo (alquila Ci-β) , um grupo hidróxi (alquila Ci-β) que pode ter um grupo protetor, um grupo carbóxi que pode ter um grupo protetor, um grupo alcóxi-carbonila C2-7, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila Ci-β; X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; Y representa uma ligação simples, um grupo alquileno Ci-6 ou um grupo alquenileno C2-6, desde que X seja uma ligação simples quando Y for uma ligação simples; Z representa um grupo carbonila ou um grupo sulfonila; R14 e R15 são iguais ou diferentes, representando cada um deles um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 que pode ter de 1 a 3 grupos iguais ou diferentes selecionados do grupo substituinte (ii) a seguir, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-ε) que pode ter um grupo protetor; R3, R6 e R7 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-6 ou um grupo alcóxi Ci-ε; e o grupo substituinte (ii) consiste em um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di(alquil Ci-6) amino que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-ε) ] amino que pode ter um grupo protetor, um grupo ureído, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (alquil Ci-β) ureído, um grupo mono ou di (alquil Cιέ) sulfamida, um grupo acilamino C2-7, um grupo alquil sulf onilamino C1-6, um grupo da fórmula geral: -CON (R19) R20 em que R19 e R20 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-ε, que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di(alquil Ci-ε) amino que pode ter um grupo protetor, um grupo mono ou di [hidróxi (alquil Ci-β) ] amino que pode ter um grupo protetor, um grupo ureido, um grupo mono ou di (alquil Ci-ε) ureido, um grupo acilamino C2-1, um grupo alquil sulf onilamino C1-6 e um grupo carbamoila, ou então eles se ligam juntamente com o átomo de nitrogênio vizinho para formar um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-ε) que pode ter um grupo protetor, um grupo ciclo-alquila C3-7, um grupo hetero-ciclo-alquila C2-&, um grupo arila que pode ter de 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidróxi que pode ter um grupo protetor, um grupo amino que pode ter um grupo protetor, um grupo alquila C1-6 e um grupo alcóxi C1-6, um grupo heteroarila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo alquila C1-6, um grupo amino cíclico C2-6 que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo alquila C1-6 e um grupo hidróxi (alquila Ci-θ) que pode ter um grupo protetor, e um grupo amino cíclico aromático C1-4 que pode ter um grupo alquila C1-6 como um substituinte, ou um sal deste.
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