JPH02289550A - アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なＮ−〔（アルキルアミノ）一アルキル）
−３．４（または４．５）一ジアリールーＩ　Ｈ−ピラ
ゾール−１−（分技）アルカンアミドおよびピラゾール
−１−アルカンアミドならびにそれらの製法に関するも
のであり、これらは呻乳勤物における心臓不整脈の処置
のために有用である。

（従来の技術） 米国特許第４．６９５，５６６号明細書（ハイ不マンら
）には抗不整脈薬として下記一般式のＩＨ−ビラゾール
−３−イル（およびＩＨ−ビラゾールー５イル）オキシ
アセトアミドが示されている。

１イ１ 詳細には（１）　Ｎ−Ｃ２　−　（ジエチルアミノ）エ
チル＞２’−（（５−フェニルー１　１−｛−ピラゾー
ル−３−イル）オキシ］アセトアミド、例５、および（
２）Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル〕２−
ＣＣ５−フェニルーＩＨ−ピラソール−３イル）オキシ
］アセトアミド、例２４が示されている。

未田特許第４，１８２．８９５号明細書（バイリイ（Ｂ
ｅ　ｉｅｙ）およびバイリイによる関連報文（ＪＬＭ　
ｅ　ｄ．郎明．冊，　２５６−２６０　（１９８５））
には６種の１−アミノー低級アルキルー３．４−ジフェ
ニルピラゾールが示され、それらのうち２種は抗うつ活
性、３種は鎮痛活性を有する。中間体としての“β一〔
１（３．４−ジフェニル−ＩＨ−ピラゾリル）〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプ口ピオンアミドも示されている。

エズリン（Ｅｚｒｉｎ）ら（　ＦＡＳＥＢ　　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　　２Ａ１５５７）　　（１９８８）　）には、
Ｎｉ３−（ジエチルアミノ）プロビル〕−４、５−ジフ
ェニル−Ｉ　Ｈビラゾールー１−アセトアミド・フマレ
ートの抗不整脈活性が記載されている。

欧州特許出願第２９９．　４０７号明細書（１９８９年
１月１８日公表）には一連の４．５−ジアリールーＩ　
Ｈビラゾール−１−アルカンアミトが抗不整脈薬として
示されている。

ボンダバリＢｏｎｄａｖａｌｌｉら（Ｆａｒｍａｃｏ，
　Ｅｄ．　Ｓｃｉ４ｆｉ，７２５−７４３（１９８８）
　）にはｌ一（２−ヒドロキノエチル）−３．５−ジフ
ェニル−ＩＨ−ビラソールのＮ−アルキルカルバメート
が降圧薬、抗不整脈薬、鎮痛薬、抗炎症薬および血糖降
下薬として示されている．詳細にはエチル、イソプロビ
ル、フェニルおよび１−ナフチルカルバメートが示され
ている。

米国特許第４．０７２，４９８号明細書（ムーンおよび
コルニス）には一連のピラゾールー１−アセトアミド系
除草薬が示されており、これにはＮ，　Ｎα，α−テト
ラメチル−３，４−ジフェニルピラゾール−１−アセト
アミド（例ｌ６０）、３−（２−メチルフエニル）一お
よび３−（２−クロロフエニル）−Ｎ．Ｎ，　　α．α
−テトラメチル−Ｉ　Ｈ−ビラヅールーｌ−アセトアミ
ド（例６５および６６）なラヒに３−フェニルーＮ，Ｎ
，　　α一トリエチル−Ｉ　Ｈ−ビラゾール−１−アセ
トアミド（例６６）が含まれる。

本発明は武１の化合物 Ｒ’ ！ またはそれらの酸付加塩もしくは溶媒和物（式中、Ｒ１
は水素原子または低級ナルキルであり；Ｒ２およびＲ３
は別個に水素原子、ヒドロキシ、低級アルキ？、低級ア
ルコキシまたはハロであり；Ｒ４およびＲＳは別個に水
素原子もしくは低級アルキルであるか、またはＲ４とＲ
５は一緒に炭素原子４〜６個の直鎖もしくは分枝鎮状ア
ルキレン鎮を形成し；ＲｂおよびＲ７は別個に水素原子
または直鎖低級アルキルであり；ｒはゼロまたはｌであ
り；ｑはｒがゼロの場合は１であり；ｑはｒが１の場合
はゼロであり、この場合Ｒ６およびＲ７のうち少なくと
も一方は水素原子ではなく；ＡはＣＩｌ　．ＣＩ　（０
１１）ＣＩ＋■または（Ｃ１１■）。

であり、ここでｎは２〜８の整数である）に関する。

ここで用いる低級アルキルは、炭素原子４個以下の直鎖
または分技鎖状炭化水素鎖を表わし；ここで用いる低級
アルコキシは４個以下の炭素原子を含む直鎖または分技
鎮アルキルオキン１１０基を表わし；ハロゲンは臭素、
塩素またはフッ素を表わす。

心臓不整脈処置用組成物は式Ｉの化合物、および所望に
より薬剤学的に受容できる賦形剤または希釈剤からなる
。抗不整脈薬として有効な量の式■の化合物を噛乳動物
に投与することにより、咄反近ＪＪＬ八 乳動物における心臓不整脈を処置することができる。

式Ｉの化合物の製法は、ピラゾール−１−アセテートま
たはピラゾールーｌ一酢酸をアミンと反応させのち、こ
のアミン力ルボニルを還元することよりなる．ｑがゼロ
であり、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも一方が低級ア
ルキルである式Ｉの化合物を製造するための他の方法は
、３．４−または４５−ジ置換ビラゾールーｌ−アセテ
ートのア二オンをアルキル化剤と反応させ、次いでこの
エステルをアミンと反応させることよりなる。

本発明の化合物の合成法は反応工程Ａに示すように、概
説される．式中のＲ８は低級アルキルである。

■ ＣＲ’ｌｌＣＯＯＲ’ ↓　Ｒ’Ｘ 適宜置換された３．４または４．５−ジフエニルＩＨ−
ビラゾール−１−酢酸の低級アルキルエステル、好まし
《はメチルまたはエチルエステル（■）を適宜な溶剤、
好ましくはＴＨＦ中で、α炭素原子においてカルポアニ
オンを形成するのに十分な強度の塩基、好ましくはリチ
ウムジイソプ口ビルアミドにより、−７８〜２０℃、好
ましくは−７８゜Ｃで処理する．求核置換されやすい基
Ｘ（Ｘ＝ＣｆｆｉＳＢｒまたはスルホネート》に結合し
たアルキル基Ｒ７からなる化合物、好ましくはヨウ化ア
ルキルを添加し、α−アルキル化物ｍを形成する．第２
のα−アルキル基を望む場合（すなわちＲ＆およびＲ７
が双方とも低級アルキルである）は、この処理を反復す
る． あるいはＲ６が低級アルキルである化合物■、またはＲ
７が水素原子である化合物Ｉは、α−アルキル、３．４
−ジフェニル−ＩＨ−ビラゾールーｌアセテートを目的
とする場合、既知の３．４−ジフェニル−ｌＨ−ピラゾ
ールからα−ハロアルカノエートを用いるアルキル化に
よって合成される。

適宜な溶剤中の適宜なジフェニルビラゾールおよび過剰
、好ましくは約３倍過剰の適宜なα−ハロアルカノエー
ト、好ましくはα−プロモアルカノエートの溶液を、過
剰、好ましくはｌＯ〜５０％過剰の適宜な塩基、好まし
くは水素化ナトリウムにより、−２０〜１００゜Ｃ，好
ましくは約２５゜Ｃで処理する。

反応に際して少量の４．５−ジフエニルピラゾールｌ−
アルカノエートも生成し（Ｒ６の立体効果によると思わ
れる）これは通常、後続の結晶化またはクロマトグラフ
ィーによって除去される。

低級アルキルエステル■と過剰の弐■の第１または第２
アミンを２０〜１５０゜Ｃ、好ましくは９０〜１５０゜
Ｃで反応させる。アミンが高価である場合、エステル■
と好ましくは約１当量のアミン■と第３アミン、好まし
くはジイソプ口ピルエチルアミンと、不活性溶剤中で反
応させる。

『がゼロである生成物（Ｉｂ）を目的とする場合、適宜
なピラゾール−１−アルカンアミド（Ｉｂ）を不活性溶
剤中で過剰、好ましくは８〜１０倍モル過剰？還元剤、
たとえば水素化アルミニウムリチウムまたは好ましくは
ジボランと−２０〜１００゜Ｃ１好ましくは約６５゜Ｃ
で反応させる。

Ａが（Ｃ１１■）うである本発明化合物は反応工程Ｂに
概説した方法によっても合成される。

ＣＲ　”Ｒ　’Ｃ　００　Ｒ” 適宜置換された３．４−または４．５−ジフエニルＩＨ
−ピラゾール−ｌ−アルカン酸の低級アルキルエステル
、好まし《はメチルまたはエチルエステル■と過剰の第
１または第２アミノアルカノール■を、塩基／溶剤、た
とえばビリジンの存在下に−２０〜２０゜Ｃ、好ましく
は９０〜１００゜Ｃで反応させて、弐■のＮ−（　　一
ヒドロキシアルキル〕ピラヅール−１−アルカンアミド
となす。このヒドロキシアルキルアルカンアミド■を好
ましくは塩基／？８剤、たとえばピリジンの存在下に−
２０〜２０゛Ｃ、好ましくはＯ′Ｃでスルホニル化（好
ましくはメタンスルホニルクロリドを用いる）により活
性化して式■のアルキルアルカンアミドとなす。ここで
Ｙは求核置換されやすい基、たとえばトルエンスルホ不
一トまたはメタンスルホネートである。

あるいはヒドロキシアルキルアルカンアミド■を三ハロ
ゲン化リン、五ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル、
またはテトラハロゲンメタンおよびトリアルキルホスフ
ィンにより対応するハロゲン化物■（ｙ＝ｃｐ、Ｒｒま
たはＩ）に変換する。

次いで基Ｙを溶剤の存在下または不在下に２０〜ｌ００
゜Ｃで適宜な第１または第２アミン■との反応により置
換する． エステル■は適宜置換されたデスオキシヘンゾインから
既知の方法によりホルミル化して〔ルセル（Ｒｕｓｓｅ
ｌ）ら、ム　Ａｓ，　　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ．　　７６
．　５７１４（１９５４）　）　、次いで適宜な冫容剤
、好ましくはエタノール中で２０〜ｌ００’ｃ、好まし
くは２５゜Ｃにおいてヒドラジノ酢酸エステルと縮合さ
せることにより合成される。ヒドラジノ酢酸エステルは
好ましくは絋酸塩の形で用いられ、これから約ｌ当世の
塩基、好ましくはピリジンの添加によりインサイチュー
で遊離ヒドラジンが遊離する。

弐１の生成物の４，５−ジフエニル異性体のみを目的と
する場合、４．５−ジフェニルエステル■は適宜置換さ
れたデスオキシベンゾインから、不活性溶荊、好ましく
はメチルーｔ−プチルエーテル中で２０〜１００゜Ｃ、
好ましくは約５５゜ＣにおけるＮＮ−ジメチルホルムア
ミドジメチルアセクールとの反応、次いで前記のヒドラ
ジノ酢酸低級アルキルエステルによる環化からなる二工
程法によって合成される。

あるいは本発明化合物はＭＨ酸から合成され、これは対
応するエステルの加水分解により得られる。たとえば適
宜置換された３．４−または４，５−ジフェニル−ＩＨ
−ビラゾールー１一酢酸（Ｒｌが水素原子である■）を
当技術分野で周知の方法により活性化する。たとえば酸
クロリドとの反応により混合酸無水物を生成し、カルボ
ジイミドとの反応によりＯ−アシルイソ尿素を生成し、
またはカルボニルジイミダゾールとの反応によりイミダ
ゾリドを生成する。活性化された酸を次いで溶剤中で−
２０〜７５゜Ｃにおいて、化学量論的量の、またはわず
かに過剰の弐■の第１もしくは第２アミン、または式■
のアミノアルカノールと混和する。

式１ａおよびＩｂの化合物は遊離塩基形および酸付加塩
の双方の形態において有用であり、両形態が本発明の範
囲に包含される．酸付加塩は場合によってはより使用し
やすく、実際に塩形の使用は本来、塩基形の使用と等し
い。酸付加塩の製造に使用しうる酸には、好ましくはｔ
１離塩基と合わせた際に医学的に受容できる塩類を生成
するもの、すなわちそれらのアニオンが塩類の医学的用
量において動物生体に対し比較的無害であり、従って遊
離塩基に固有の有益な特性がアニオンに由来する副作用
によって損われることのない塩類が含まれる。本発明を
実施するに際しては、塩酸塩、フマル酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩またはマレイン酸塩を
形成するのが好都合である。しかし本発明の範囲に含ま
れる他の好適な、医学的に受容できる塩類は他の鉱酸お
よび有機酸から誘導されるもの、ならびに生成した化合
物の溶媒和物、たとえば水和物である。塩基性化発させ
ることにより塩類を単離するか、または遊離塩基と酸を
有機溶剤中で反応さ仕ることにより製造され、後者の場
合、塩類は直接に分超するか、第２の有機溶剤を用いて
沈殿させるか、もしくは溶液の濃縮により得られる。塩
基性化合物の医学的に受容できる塩類が好ましいが、す
べての酸付加塩が本発明の範囲に含まれる。その塩類自
体が中間体としてのみ求められる場合、たとえばその塩
類が精製もしくは同定の目的でのみ製造される場合、ま
たはそれが医学的に受容できる塩類をイオン交換法によ
り製造する際の中間体として用いられる場合ですら、す
べての酸付加塩がｉａ塩基形の供給源として有用である
。

本発明化合物の構造は合成の様式により、元素分析によ
り、ならびに赤外、紫外および核磁気共鳴スペクトル分
析により確立された。反応経過ならびに生成物の同一性
および均質性は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）また
は気液クロマトグラフィ−（ＧＬＣ）により評価された
。出発物質は市販されているか、または当技術分野で周
知の方法により製造することができる。

以下の処理において融点は゜Ｃで示され、未補正である
。略語ＴＨＦはテトラヒドロフランを表わし、ＤＭＦは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表わし、Ａｃはアセチ
ル残基ＣＨ３ＣＯを表わす。

例ＩＡ エチル　４．５−ジフェニル−Ｓ　Ｈ−ヒラゾール１−
アセテート エタノール２ｌ中のホルミルデスオキシヘンゾイン２０
０ｇ　（０．８９モル）およびエチルヒドラジノアセテ
ート塩酸塩１３８ｇ　（０．８９モル）のスラリーを室
温で攪拌し、ビリジン１２ｍｌ　（０．８９モル）を摘
加した．反応液を室温で撹拌し、３％酢酸、２５％アセ
トンおよび７２％トルエンを用いるシリカゲル上での定
期的ＴＬＣにより進行を判定した。さらに３ｄのピリジ
ンを１８時間にわたって添加したのち、ＴＬＣによって
反応が完了したと１１１１定された時点で、溶剤を真空
中においてストリソピングし、残渣を酢酸エチルに懸濁
した。酢酸エチル溶液を炉過して固体不純物を除去し、
水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた．酢酸エチルをストリッピングし
て赤色の油状物を得た。これをペンクン中で摩砕処理し
て固体１５６ｇを得た。生成物をエーテルーベンタンか
ら慎重に再結晶して、エチル　４．５−ジフエニルーＩ
　Ｈ−ビラヅール〜ｌ−アセテー｝４４．６ｇを得た。

融点７９〜８１゛Ｃ。エーテル−ペンタンから慎重に再
度結晶化することによりさらに９９．６ｇの４５−ジフ
ェニル異性体が得られ、総収量１４４．２ｇ（収率５３
％）となった。

例　　ＩＢ エチル　４，５−ジフエニル−Ｉ　Ｈ−ビラゾールｌ−
アセテート ４．５−ジフェニル異性体のみを目的とする場合は下記
の方法が好ましい。デオキシヘンゾイン７７８ｇ　（３
．９６モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチホルムアミトンメチルル
アセタール５８０ｍＮ　（４．３８モル）、およびメチ
ルーＬ−ブチルエーテル１１５ｄの混合物を３時間還流
した。反応混合物を氷上でＯ〜５゜Ｃに冷却した。沈殿
した固体を炉取し、が過ケークを低温のメチルーｔ−プ
チルエーテル２５０ｍｌで２回洗浄し、真空室内で６５
゛Ｃにおいて乾燥させて３（ジメチルアミノ）−１．２
−ジフェニル−２−プロベン−１−オン９１３ｇ　（９
２％）を得た。融点１２８〜１３３゜Ｃ．無水エタノー
ル３．４１中の３−（ジメチルアミノ）−１．２−ジフ
ェニル−２−プロペンｌ一オン９１３ｇ　（３．６４モ
ル）のスラリーをエチルヒドラジノアセテート塩酸塩６
１８ｇ（４モル）で一度に処理した。混合物を室温で１
時間攪拌し、ケイソウ土で枦過し、が液を５０％水性エ
タノール７２で攪拌下に処理した。得られた溶液を０〜
５゜Ｃに冷却すると白色固体が生し、これを枦取し、５
０％冷エタノール２５０ｍＮで２回洗浄し、真空中で４
０゜Ｃにおいて乾燥させて、エチル　４．５−ジフェニ
ル−ＩＨ−ピラゾール−１−アセテート９７０ｇ　（８
７％）を得た。融点７６〜８０゜Ｃ．これはＧＬＣによ
り検出しうる３，４−ジフエニル異性体を含有しなかっ
た。

例２ エチル　３．４−ジフェニル−Ｉ　Ｈ−ピラヅール１−
アセテート 例ＩＡからの母液をシリカゲル上で１；１クロロホルム
ーヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し、２０％
に及ぶ３．４−ジフェニル異性体を得た．３．４−ジフ
エニル異性体（例２）はＴＬＣ上でそのＲｆの方が高い
ことにより、４．５−ジフエニル異性体と区別される。

０．２１での蒸留により分析試料を得た。沸騰範囲１８
６〜１８９゜Ｃ．例３ エチル　４．５−ビス（４−フルオロフエニル）−１　
１−１−ピラゾール−１−アセテートおよびエチル３．
４−ビス（４−フルオロフエニル）−１Ｈ−ビラソール
−１−アセテート 例１の方法に従って１，２−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキジ−２−プロベン−１オン１９．７
ｇ　（０．０７６モル）、エチルヒドラジノアセテート
塩酸塩１１．８ｇ　（０．０７６モル）およびビリジン
６．３ｍｌ（０．０７８モル）を室温で反応させて、混
合４，５−および３，４−ジフェニル異性体１９．９ｇ
を得た。これらの異性体をシリカゲル上で９７％トルエ
ン、３％酢酸エチル溶離する高圧液体クロマトグラフィ
ーによって分離した。Ｋ’　＝２．０のピークは３．４
−ジフェニル異性体１．８ｇ（融点９８〜９９゜Ｃ）を
与え、Ｋ’　＝４．０のピークは４．５−ジフェニル異
性体１１．１６ｇ　（融点８３〜８４゜Ｃ）を与えた。

例４ エチル　４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル
ー１１１−ビラゾール−１−アセテート例ＩＢの方法に
従って、３〜（ジメチルアミノ）２−　（４−メトキシ
フエニル）−１−フェニル２−プロペン−１−オン１１
　ｇ　（０．３９モル）およびエチルヒドラジノアセテ
ート塩酸塩６．６ｇ（０．４３モル）を無水メタノール
５５ｍｉ中で窒素下に反応させた。１１八時間後に固体
生成物１１．２ｇをか取した。

融点８１〜８４゜Ｃ． 例５ エチル　５−（４−ヒドロキシフェニル）−４フエニル
ーＩＨ−ビラゾールー１−アセテート例ＩＢの方法に従
って、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ
フエニル）−２−フェニルー２−プロペン−１−オン１
５ｇ　（０．０５モル）およびエチルヒドラジノアセテ
ート塩酸塩９ｇ（０．０５８モル）を無水エタノール７
５滅中で反応させた。１１７２時間後に、固体生成物１
４．３８ｇを枦別した。

融点１３０〜１３５゜Ｃ． 例６ エチル　４−（４−フルオロフェニル）−５−フニルー
ＩＨ−ビラゾール−１−アセテート例Ｉ　Ｂの方法に従
って、２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエ
タノン１３．８ｇ（０．０６４５モル）をジメチルホル
ムアミドジメチルアセクール２Ｍと反応させて、３−（
ジメチルアミノ）−２（４−フルオロフェニル）−１−
フヱニルー２一プロペン−１−オン１３．６ｇを得た。

融点１１５〜１１６゜Ｃ　（酢酸イソプロビルから）．
このエナミン１０．５ｇ　（０．０３９モル）をエチル
ヒドラジノアセテート塩酸塩６．０３ｇ　（０．０３９
モル）と反応させて、生成物１２．　１ｇを得た．融点
８６〜８７゜Ｃ（メチルーｔ−プチルエーテルから）。

例７ エチル　４−（４−クロロフエニル）−５−フェニルー
ＩＨ−ビラゾールー１−アセテート例６の方法と同様な
方法により、エチル　４−（４−クロロフヱニル）−５
−フエニルーＬＨ−ビラゾールー１−アセテート８．５
ｇ　（融点７５〜７６℃、トリエチルアミンから）を２
−（４−クロロフエニル）−１−フエニルエタノン１１
．４８ｇ（０．０４９モル）、ジメチルホルムアミドジ
メチルアセクール１２＋＋１ｉ！、およびエチルヒドラ
ジノアセテート塩酸塩４．９５ｇ（０．０３２モル）か
ら合成した。

例８ エチル　４．５−ジフエニルーα−メチル−ＩＨ−ピラ
ゾール−１−アセテート ＝１５゜Ｃで窒素下にジイソプロビルアミン（０．１０
８モル）をＴＨＦ２００ｄで希釈したヘキサン中の２．
５Ｍ−ｎ−プチルリチウム４３．５ｄ　（０．　１０８
モル）に添加することにより、リチウムジイソプ口ピル
アミドの溶液を調製した，ＴＨＦ３００＃ｌ１！中の例
１のエチル　４．５−ジフェニル−ＩＨ−ビラゾール−
１一アセテー｝３０ｇ　（０．０９８モル）の溶液を−
７８゜Ｃに冷却し、上記ジイソプロピルアミド溶液を窒
素下に添加した．反応液を−７８゜Ｃで１時間攪拌し、
ヨウ化メチル３０ＩＩ１（０．０４９モル）を添加し、
−７８゜Ｃで３０分間攪拌を続けたのち、反応液を室温
にまで放冷した．反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液
３０１ｅで急冷し、溶剤をストリッピングした。残渣を
酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥させ、ストリッピン
グし、シリカゲルのカラムにヘキサン中５％から５０％
までの濃度勾配により導通した．生成物は２７ｇの油と
して得られ、これを必要に応じ酢酸エチルーヘキサンか
ら再結晶した。

例９ エチル　３，４−ジフェニル−α−メチル−ＩＨ−ビラ
ゾールーｌ−アセテート Ａ．ＤＭＦ中の３．４−（４，５）一ジフェニルピラゾ
ール４５．２　ｇ　（０．２０５モル）およびエチル　
２−プロモプロピオネー｝　８０ｄ　（０．６１６モル
）の溶液を室温で鉱油中の６０％水素化ナトリウム分散
液１３．８ｇ（０．３７モル）で処理した。混合物を３
日間撹拌し、水に注入し、酢酸エチル中へ抽出し、スト
リッピングし、シリカゲルカラムにヘキサン中２％から
５％までの濃度勾配を用いて導通した。溶剤をストリン
ピングしたのち、２種の主成分のうち流下速度の遅い方
の成分を含む両分から、エチル　３．４−ジフェニルー
α−メチル−ＩＨ−ピラゾール！−アセテート２７．８
ｇが４，５一異性体約１１％を含有する油として得られ
た。

Ｂ．例８の方法と実質的に同様な方法により、エチル　
３．４−ジフェニルーα〜メチル−Ｉ　Ｈ−ビラゾール
−１−アセテートが例２のエチル　３．４ジフェニル−
ＩＨ−ビラゾールー１−アセテートおよびヨウ化メチル
から合成される。

例１０ エチル　α，α−ジメチル−４，５−ジフェニルＬＨ−
ピラゾールー１−アセテート 例８の方法と実質的に同様な方法により、エチル　α，
α−ジメチル−４，５−ジフエニル−１８−ヒラゾール
ー１−アセテートが例８のエチル４．５−ジフェニルー
α−メチル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセテートおよび
ヨウ化メチルから合成できる． 例ｌ１ エチル　α一エチル−４−　（４−メトキシフエニル）
−５−フエニルーＩＨ−ピラゾールーｌ−アセテート 例８の方法と実質的に同様な方法により、エチル　α一
エチル−４−（４−メトキシフェニル）一５−フェニル
ーＩＨ−ピラゾールー１−アセテートが例４のエチル　
４−（４−メトキシフェニル）〜５−フェニルー１Ｈ−
ピラゾール−１−アセテートおよびヨウ化エチルから合
成できる。

例　　ｌ２ Ｎ−　Ｃ３−（ジエチルアミノ）プロビル）−４．５ジ
フエニル−Ｉ　Ｈ−ビラゾールー１−アセトアミド・１
／！水化物 Ａ．例ｌのエチル　４，５−ジフェニル−ＩＨ−ビラゾ
ールー１−アセテート８　ｇ　（０．０２６モル）およ
びジエチルアミノプロピルアミン４０ｄ　（０．２５モ
ル）の混合物を水蒸気浴上で窒素下に１４時間加熱した
。過剰のジエチルアミノブロピルアミンを真空中でスト
リッピングし、残渣をエーテルに溶解した．エーテル溶
液を水で２回、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、枦過し、真空中で蒸発させた
。得られた白色残渣をエーテルに溶解し、少量のペンタ
ンを添加したのち、少量の目的外物質を炉去した．炉液
をストリッピングし、エーテルに溶解し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、脱色用炭素で処理し、炉過し、蒸発さ
せた。得られた残渣を水中で摩砕処理し、炉過し、水で
リンスして、Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）フロビ
ル）−４．５−ジフエニル−ＩＨピラゾールー１−アセ
トアミド・１／２水化物８．５５ｇ（８２％）を得た。

融点７０〜７４゜Ｃ．生成物は湿潤エーテルから再結晶
される。

Ｂ．メタンスルホン酸塩は遊＾！１塩基６ｇをイソプロ
ピルアルコーノレ１５０ｉＮに｝容解し、１当量のメタ
ンスルホン酸で処理することにより製造された。

融点１６６〜１６８゜Ｃ． Ｃ．フマル酸塩は遊離塩基７０ｇを熱イソプロビルアル
コール２５０ｄに溶解し、メタノール１００成中のフマ
ル酸２０．８　ｇを添加し、還流し、枦過し、冷却する
ことにより製造された，Ｎ−　Ｃ３−　（ジエチルアミ
ノ）プロビル）−４．５−ジフエニル−ＩＨピラゾール
−１−アセトアミド（Ｅ）−２−プテンジオエート（１
：１）８３ｇが得られた。融点１５４〜１５６゜Ｃ． Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル〕−４．５
−ジフェニル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセトアミド（
Ｅ）−２−ブテンジオエート（１　；　１）の大規模生
産のためには以下の方法が優れていることが認められた
：３−ジエチルアミノプロビルアミン４．３ｋｇ（３３
モル）中のエチル　４，５−ジフヱニル−ＩＨ−ピラゾ
ール−１−アセテート２．２ｋｇ（７．３モル）の溶液
を１３５〜１４８゜Ｃに１．５時間加熱し、その間にエ
タノールを留去した．過剰のアミンを真空薄留により除
去し、残渣を酢酸イソプロピル６ｌに溶解し、水３ｌで
２回洗浄した。有ａ層を濃縮して白色固体となし、これ
をエタノール１４ｆｆｉに溶解し、フマル酸０．９６ｋ
ｇ（８．３モル）で処理し、７５゜Ｃに加熱して、透明
な溶液を得た。冷却した溶液のｔｐ遇により固体生成物
を得た。第１回採取分は３．１ｋｇ（収率８４％）の重
量であり、１５７〜１５９゜Ｃで融解した。母液を濃縮
すると第２回採取分が得られた．融点１５５〜１５７℃
・、０．３６ｋｇ　（　９％）．Ｄ．　　トルエンスル
ホン酸塩は遊離塩基７０ｇをイソプロビルアルコール２
５０−に溶解し、イソブロピルアルコールｌｏＯｍｊ！
中のｐ−トルエンスルホン酸・ｌ水化物３４ｇで処理し
、炉遇し、冷却することにより製造された。トルエンス
ルホン酸塩９６．８ｇが得られた。融点１２６〜１２９
゜Ｃ．Ｅ．マレイン酸塩は遊離塩基７０ｇをイソプロビ
ルアルコール２５０ｄおよび酢酸イソプロピル１ｌに溶
解し、マレイン酸２０．８ｇを添加し、還流し、冷却し
、ストリッピングすることにより製造された。

得られた残渣を酢酸エチル約６００　ｄに懸濁し、水１
２．８ｄを激しい攪拌下に添加した。生した固体を炉別
し、水３００ｄから再結晶して、Ｎ−　（３−（ジエチ
ルアミノ）プロビル）−４．５−ジフェニル−ＩＨ−ビ
ラゾールー１−アセトアミド（Ｚ）＝２−プテンジオエ
ート（ｌｌ）　　・１１７２水化物５８．９ｇを得た。

融点７０〜７１゜Ｃ．例１３ Ｎ−　（３−　（ジメチルアミノ）プロビル）−４．５
ジフエニル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセトアミド・一
塩酸塩・３八水化物 例１のエチル　４，５−ジフエニル−ＩＨ−ビラプール
−１−アセテート８６．　５ｇ　（０．　２８モル）お
よびジメチルアミノプロピルアミン３４０ｍｊ！（２．
８モル）の混合物を水蒸気浴上で窒素下に１８時間撹拌
した．過剰のジメチルアミノプロピルアミンを真空中で
ストリノピングし、残渣をエーテル１００ａｌｌに溶解
し、２回水洗した。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する
と、エーテル層が固化した。生した固体を枦別し、ジク
ロロメタンに熔解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、ストリッピングした。残渣を水に懸濁し、固体生成物
を炉別した。十分に乾燥したのち、これを無水エタノー
ル７００−に溶解し、わずかに過剰のエタノール性ＨＣ
Ｉで処理し、若干の目的外固体を枦去し、ストリッピン
グした。

残渣をエタノール約８００ｄから冷却により再結晶して
、塩酸塩−エタノール溶媒和物７９ｇを得た。

融点１０１〜１０４゜Ｃ．これはシリガケル上でクロロ
ホルム中５％イソプロビルアミンを溶離剤として用いる
ＴＬＣにおいて単一スポットを示した。エタノール溶媒
和物を温イソブロビルアルコール約８００一に溶解し、
ストリッピングした．この操作を反復し、母液を数回再
循環することにより得られた残渣をＴＨＦ約３５０ｄか
ら結晶化して、Ｎ一〔３−（ジメチルアミノ）プロピル
）−４．５−ジフェニル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセ
トアミド・一塩酸塩・１／２水化物２６．２ｇを得た。

融点１１８〜１２１゜Ｃ０ 例ｌ４ Ｎ−　（２−　（ジメチルアミノ）エチル）−４．５ジ
フェニル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセトアミド・’／
Ｚ水化物 例Ｉのエチル　４．５−ジフエニル−Ｉ　Ｈ−ビラゾー
ル−１−アセテート９　ｇ　（０．０２９モル）および
ジメチルアミノエチルアミン３１ｍ（０．２９モル）の
混合物を水蒸気浴上で窒素下に１８時間攪拌した。

過剰のジメチルアミノエチルアミンを真空中でストリッ
ピングし、残渣をエーテル３００ｉＮに溶解し、脱色用
炭素で処理し、炉過し、ストリノピングして、約１０ｇ
の残渣を得た。これを水中で摩砕処理し、が遇し、洗浄
し、エーテルから再結晶して、Ｎ−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル）−４．５−ジフエニル−ＩＨ−ビラゾー
ルー１−アセトアミド・１／２水化物を得た。融点８５
〜８８゜Ｃゆ例１５ Ｎ一〔６−ジメチルアミノ）ヘキシル）−４．５ジフエ
ニル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセトアミド 例ｌのエチル　４．５−ジフェニル−ＩＨ−ビラゾール
ー１−アセテート８　ｇ　（０．０２６モル）、ジメチ
ルアミノヘキシルアミン４．１ｇ（０．０２８モル）お
よびジイソプ口ピルエチルアミン３３．３ｄ　（０．　
１９モル）の混合物を水茎気浴上で窒素下に１８時間攪
拌した。シリカゲル上でクロロホルム中５％イソプロビ
ルアミンを用いるＴＬＣは反応が不完全であることを示
した。さらに１　ｍｌのジメチルアミノヘキシルアミン
を添加し、水蒸気浴上でさらに２４時間、撹拌を続けた
．反応液を真空中でストリッピングし、エーテル２００
　ｄに装入し、水で２回、半飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で１回洗浄し、再び水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色用炭素で
処理し、炉過し、ストリッピングした。残渣をエーテル
に装入し、わずかに過剰の塩酸で処理した。塩酸塩を水
に抽出し、エーテルで３回洗浄し；水層を冷却し、固体
炭酸ナトリウムで塩基性となし、工一テルで２回抽出し
た．エーテル抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウムで１
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色用炭素で
処理し、炉過し、ストリッピングした．得られた残渣を
ペンタン中で摩砕処理してＮ−　（６−　（ジメチルア
ミノ）へキシル）−４．５−ジフェニル−ＩＨ−ピラゾ
ール−１−アセトアミド４．　１４ｇを得た。融点６０
〜６３゜Ｃ．例１６ Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）プチル）−４．５ジフェ
ニル−ＩＨ−ピラゾール−１−アセトアミド 例１５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ〔４−（
ジメチルアミノ）ブチル）−４．５−ジフエニル−ＩＨ
−ビラゾールー１−アセトアミド３．９１ｇ（融点７７
〜７９℃）が、エチル　４．５−ジフェニル−ＩＨ−ビ
ラゾールー１−アセテート８ｇ（０．０２６モル）、ジ
メチルアミノブチルアミン３．４ｇ（０．０２９モル）
およびジイソブロビルエチルチアミン３３．３１ｄ　（
０．　１８モル）から合成された。

例１７ ＋１−　（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４．５ジ
フェニル−Ｉ　Ｈ−ビラゾールー１−アセトアミド 例ｌ４の場合と実質的に同様な反応条件および例ｌ２の
場合と実質的に同様な仕上げ処理を伴う方法により、Ｎ
−　（１−　（ジエチルアミノ）エチル〕４．５−ジフ
ェニル−Ｉ　Ｈ−ビラゾールー１−アセトアミド６．４
６ｇ　（融点６７〜６９゜Ｃ）がエチル　４．５−ジフ
エニル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセテートｌＯｇおよ
びＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン４６．４ｍｌから
合成された。生成物をエーテルから再結晶した。

例ｌ８ ４，５−ジフエニルーＮ−　（２−　（１−ピペリジニ
ル）エチル）　−　１　Ｈ−ピラゾール−１−アセトア
ミド 例１５の方法と実質的に同様な方法により、４．５ジフ
ェニル−Ｎ−（２−　（１−ピベリジニル）エチル）−
１Ｈ−ビラゾールーｌ−アセトアミド１０．５７ｇがエ
チル　４．５−ジフエニル−Ｉ　Ｈ−ビラゾールーｌ−
アセテート１５ｇ，Ｎ−（２−アミノエチル）ピペリジ
ン９．２ｇ，およびジイソプ口ピルエチルアミン６２ｍ
１から合成された。生成物は冷却した反応混合物から結
晶化したので、仕上げ処理に際し抽出する必要がなかっ
た。ごれは１：３ＴＨＦ−一エーテル２５０ｄからきわ
めて徐々に再結晶した。融点９５〜９７゜Ｃ０ 例１９ ４．５−ジフエニルーＮ−（３−（１−ピロリジニル）
プロビル）−１８−ピラヅール−１−アセ１・アミド 例１４の方法と実質的に同様な方法により、４，５一ジ
フェニルーＮ一（ｉ　（１−ピロリジニル）プロビル）
−ＬＨ−ビラゾール−１−アセトアミド５．５２ｇ　（
融点７５〜７９゜Ｃ）がエチル４．５−ジフエニル−Ｉ
Ｈ−ピラゾール−１−アセテー■５ｇおよびＮ−（３−
アミノプ口ピル）ピロリジン６０一から製造された。

例２０ ４．５−ジフエニルーＮ−　（２−　（１−ピロリジニ
ル）エチル）　−　１　Ｈ−ピラゾール−１−アセトア
ミト′ 例ｌ８の方法と実質的に同様な方法により、４．５ジフ
ェニルーＮ−　［２−　（１−ピロリジニル）エチル）
−１８−ピラゾールーｌ−アセトアミド６．６７ｇ（融
点８０〜８４゜Ｃ）が、例１のエチル　４，５ジフエニ
ル−Ｉ　Ｈ−ピラゾール−１−アセテート１５ｇ　（０
．０４９モル）　、Ｎ一（２−アミノエチル）ピロリジ
ン９ｄ（０．０７２モル）およびジイソプ口ビルエチル
アミン６２ｄ　（０．３６モル）から製造された。

例２１ ４．５−ジフエニルーＮ−　（３−（１−ピペリジニル
）プロビル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド・
Ｉ／，水化物 例１のエチル　４，５−ジフェニル−ＩＨ−ピラゾール
−１−アセテート１５ｇ　（０．０４９モル）、３アミ
ノプロピルピペリジン１０．　２ｇ　（０．　０２モル
）およびジイソプ口ピルエチルアミン６２ｄの混合物を
水蒸気浴上で窒素下に１８時間撹拌した。過剰のアミン
を真空中でストリンビングした。残渣をエーテル約３０
０　ｄに装入し、２回水洗した。ｌＯ％塩酸１８ｍを含
有する冷水１５０ｄ中へ生成物を抽出した。

水層をエーテルで２回洗浄し、脱色用炭素で処理し、炉
遇し、冷却し、固体炭酸ナトリウムで塩基性にした。生
成物を二塩化メチレン中へ抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、炉過し、ストリンビングして、固体残渣１４．
７　ｇを得た。この残清を水中で摩砕処理し、が過し、
乾燥させて、４．５−ジフェニルーＮ−　［３−　（１
−ピペリジニル）プロビル）　−　Ｌ　Ｈ−ビラゾール
−１−アセトアミト／２水化物１２．３６ｇを得た。融
点８１〜８５゜Ｃ０例２２ Ｎ−　（１−　（ジエチルアミノ）プロビルＬ−４．５
ビス（４−フルオロフエニル）−１　Ｈ−ビラゾールー
１−アセトアミド 例１４の方法と実質的に同様な方法により、例３のエチ
ル　４．５−ビス（４−フルオロフエニル）ｌ　Ｈ−ビ
ラゾール−１−アセテート８　ｇ　（０．０２３モル）
およびジエチルアミノプロピルアミン３４．３ｍｌ　（
０．２２モル）を反応させて、Ｎ−　（３−　（ジエチ
ルアミノ）プロビル）−４．５−ビス（４−フルオロフ
エニル）−１Ｈ−ビラゾールー１−アセトアミド４．４
５ｇを製造した．この固体生成物は水中で摩砕処理した
のち、乾燥すると、崩れて非結晶性の白色ろう状固体と
なった。

例２３ Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル）−Ｎメチ
ル−４．５−ジフエニル−ＩＨ−ビラゾールｌ−アセト
アミド（Ｅ）−２−プテンジオエート（１　：　１） 例ｌのエチル　４．５−ジフェニル−Ｌ　Ｈ−ピラゾー
ル−１−アセテート２８．７ｇ（０．０９モル）、ジエ
チルアミノプロビルメチルアミン１９．７ｇ　（０．１
３モル）およびジイソプ口ピルエチルアミン９４ＩＩＩ
ｌ！（０．５４モル）の混合物を窒素下に７日間還流し
た．反応液をストリッピングし、ジクロ口メタンを用い
てシリカゲル力ラムに装入した。不純物はジクロ口メタ
ン、次いでジクロ口メタン中１．２５％イソプロビルア
ミンにより溶離された．生成物はクロロホノレム中１．
２５％イソフ゜ロピノレアミンにより？容離された。生
成物８ｇを温アセトン４０ｄに溶解し、フマル酸２．３
ｇで処理した。冷却するとＮ一（３（ジエチルアミノ）
プロビル）−Ｎ−メチル−４．５−ジフエニル−ＩＨ−
ビラゾールー１−アセトアミド（Ｅ）−２−ブテンジオ
エート（１　：　１）９．８７ｇが得られた。融点１３
９〜１４１゜Ｃ．例２４ Ｎ一（３−　［ビス（ｌ−メチルエチル）アミン］プロ
ビル）−４．５−ジフエニル−ＩＨ−ピラゾール−１−
アセトアミド 例ｌ５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ（３−〔
ビス（ｌ−メチルエチル）アミノ］プロビル）−４．５
−ジフェニル−Ｉ　Ｈ−ビラゾールー１−アセトアミド
２．４９ｇ（融点８３〜８４℃）がエチル４．５−ジフ
ェニル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセテート１２ｇ　（
０．０３９モル）、ジイソブ口ピルアミノプロピルアミ
ン６．２ｇ（０．０３９モル）およびジイソプ口ピルエ
チルアミン３５ｍ１から合成された．例２５ Ｎ−（３−　（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ口
ピル）−４．５−ジフエニル−Ｉ　Ｈ−ビラソールー１
−アセトアミド 例１５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ〔３−（
ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシブ口ピル）一４．５
−ジフエニル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセトアミド８
．９ｇ（融点７０〜７２℃）がエチル４．５−ジフエニ
ル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセテート１５ｇ　（０．
０４９モル）、ｌ−アミノー３−ジエチルアミノー２−
プロパノール１０ｇ　（０．６９モル）およびジイソブ
ロビルエチルアミン５１ｄから合成された。

例２６ Ｎ一（３−”　（ジメチルアミノ）プロビル）−３．４
一ジフェニル−ＩＨ−ビラゾールー１−アセトアミド（
Ｅ）−２−ブテンジオエート（１　：　１）例２のエチ
ル　３．４−ジフエニル−ＩＨ−ピラゾールー１−アセ
テー｝　８．３５ｇ　（０．０２７モル）およびジメチ
ルアミノプロピルアミン３３．４ｄ　（０．２６モル》
の混合物を水蒸気浴上で窒素下に１８時間攬拌した．反
応液をストリッピングして乾固させ、残渣をジクロロメ
タンに溶解し、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄した。ｌＯ％Ｈ　Ｃｌ約１２一を含有する冷水約
１００１ｄ中へ生成物を抽出した。

水層を固体炭酸ナトリウムで塩基性となし、生成物を二
塩化メチレン中へ抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
ストリッピングした。生成物をシリカゲル上でクロロホ
ルム中５％トリエチルアミンを用いて溶離するクロマト
グラフィーにより精製した．精製された生成物をフマル
酸塩としてアセトンから結晶化し、エタノールから再結
晶して、Ｎ−　（３−　（ジメチルアミノ）プロピル〕
−３．４−ジフェニル−１Ｈ−ビラゾールー１−アセト
アミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１１）４．４７
ｇを得た．融点１６３〜１６８℃。

例２７ Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル）−３．４
ジフェニル−１１１−ピラゾール−１−アセトアミド 例２６の方法と実質的に同様な方法により、フマル酸塩
の形成を行わずに、Ｉｌ−　（１　（ジエチルアミノ）
プロビル）−３．４−ジフェニル−ＩＨピラゾールー１
−アセトアミド９ｇがエチル　３．４−ジフェニル−Ｉ
　Ｈ−ビラゾールー１−アセテー　ト１０　ｇ　（０．
０３３モル）およびジエチルアミノプロピルアミン５０
＋ｄ　（０．３２モル）から製造された。生成物は油状
物であった。

例２８ ３４−ジフェニルーＮ−　（２−　（１−ピペリジニル
）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド 例１８の方法と実質的に同様な方法により、３．４ジフ
ェニルーＮ−　［１−　（１−ピベリジニル）エチル〕
−ＩＨ−ビラゾール−１−アセトアミド１４．０ｇがエ
チル３．４−ジフエニル−ＩＨ−ピラゾール−１−アセ
テート１６．４ｇ　（０．０５４モル）、２ーアミノエ
チルビベリジンＬｏｇ（０．０７モル）、およびジイソ
プ口ピルエチルアミン６５ｍｌ（０．３７モル）から製
造された。生成物を再結晶せず、エーテル中で摩砕処理
した。融点１２０〜１２４゜Ｃ．酢酸エチルから再結晶
することにより、融点１４２〜１４４゜Ｃの第２多　形
体を得た。

例２９ ３４−ジフェニル−Ｎ−（３−（１−ピペリジニル）プ
ロビル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド（Ｅ）
−２−ブテンジオエ−ｌｕｌｌ）例２６の方法と実質的
に同様な方法により、３，４一ジフエニル＝Ｎ−　（３
−　（１−ピペリジニル）プロビル］−１Ｈ−ピラゾー
ル−１−アセトアミド（Ｅ）　−２−プテンジオエート
（１−１）８．５６ｇ（融点１７９〜１８０″Ｃ）がエ
チル　３．４−ジフエニル−ＩＨ−ビラソール−１−ア
セテート２０ｇ（０。０６５モル）、３−アミノプ口ピ
ルピペリジン１３．７ｇ　（０．０９６モル）およびジ
イソプ口ピルエチルアミン７８＃ｌから（０．４５モル
）から製造された。

例３０ Ｎ−　（２−　（ジエチルアミノ）エチル）　−３．　
４　−ジフエニル−ＩＨ−ピラゾール−１−アセトアミ
ド エチル　３．４−ジフエニル−ＩＨ−ピラゾールｌ−ア
セテートｌｏｇ　（０．０３３モル）、ジエチルアミノ
エチルアミン６．９ｄ　（０．０４９モル）およびジイ
ソプ口ビルエチルアミン３９ＩＩ１の混合物を水蒸気浴
上で窒素下に１８時間攪拌した。反応液をストリンピン
グし、残渣をエーテル約３００ｄに装入し、２回水洗し
た。１０％ＨＣＩを２０ｄを含有する合計１５０ｄの冷
水でエーテル層を２回抽出した。抽出水を合わせてエー
テルで１回洗浄し、冷却し、固体炭酸ナトリウムで塩基
性となし、二塩化メチレンで数回抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、脱色用炭素で処理し、ｒ過し、ストリッ
ピングした．油状の赤色残渣をエーテルから再結晶して
、Ｎ（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３．４−ジフ
ェニル−Ｉ　Ｈ−ビラゾールー１−アセトアミド６．８
６　ｇを得た。融点８０〜８３゜Ｃ．例３ｌ Ｎ−（３−アミノプ口ピル）−４．５−ジフェニルＩＨ
−ピラゾールーｌ−アセトアミド（１：４）水化物 エタノール１３ｄ中のエチル　３，４−ジフエニル−Ｉ
Ｈ−ピラソールーｌ−アセテート７．９６ｇ（０．０２
６モル）および１．３−ジアミノプロパン１９．２ｇ（
０．２６モル）の混合物を８４〜８７゜Ｃで３時間攪拌
し、溶剤を真空中で除去した。得られた固体をシリカゲ
ル３４ｇ上で、クロロホルム中１％イソプロビルアミン
およびＯ〜３０％の濃度勾配のメタノールにより溶離し
てクロマトグラフィー処理した。不純物は２〜４％メタ
ノールにおいて溶出し、次いで純粋な生成物６．９５ｇ
が溶出した。これを酢酸イソブロビルから３回結晶化し
て、Ｎ−（３−アミノブ口ピル）−４．５−ジフエニル
〜Ｉ　Ｈ−ピラゾールー１−アセトアミド（１：４）水
化物６．０９ｇを得た．融点１１９〜１２０゜Ｃ． 例３２ Ｎ−　（３−ヒドロキシプ口ビル１１−４．５−ジフエ
ニル−ＩＨ−ピラゾール−１−アセトアミド例ｌのエチ
ル　４．５−ジフェニル−Ｉ　Ｈ−ピラゾールー１−ア
セテート１．４７　ｇ　（４８ミリモル）、３−アミノ
ー１−プロパノール０．７２　ｇ　（９．６ミリモル）
およびトリエチルアミン０．０２４ｇ　（０．２４ミリ
モル）の混合物を１００’Ｃで２時間撹拌した。エタノ
ール５　ｍｌを添加し、溶液を水２０ｉｆｆｉに注入し
、５゜Ｃで１８時間放置して結晶化させた。生成物をｐ
別し、風乾し、酢酸エチル２５−から再結晶して、Ｎ（
３−ヒドロキシプ口ピル）−４．５−ジフェニル−ＩＨ
−ビラゾールー１−アセトアミド１．４７ｇを得た。融
点１３８〜１３９゜Ｃ． 例３３ ４．５−ジフェニルーＮ−　（３−　（エチルアミン）
プロビル〕−ＩＨ−ビラゾールーｌ−アセトアミド塩酸
塩 Ａ．ピリジン５０ｄ中の例３２の４．５−ジフェニルー
Ｎ−（３−ヒドロキシプ口ピル）−１Ｈ−ビラゾーノレ
ーｌ−ア七トアミド１０ｇ（０．０３モノレ）の？容液
をＯ〜５゜Ｃで攪拌し、メタンスルホニルクロリド５．
２Ｉｌｆｆｉ（０．０６６モル）を３０分間にわたって
滴加した。

反応液を炉過してピリジン塩酸塩を除去し、ピリジン５
０ｍ１、中のエチルアミン４０ｍｌにＯ〜５゜Ｃで速や
かに演加した。反応液を水蒸気浴上で３０分間加熱し、
真空中でストリッピングし、水１００ｉｄに溶解し、酢
酸エチルで１回洗浄し、水性ＫＯＨで強塩基性となし、
酢酸エチル中へ抽出し、乾燥させ、ストリッピングして
遊離塩基９．９ｇを得た。これは黄色の油であった。こ
の油をエタノール中の５Ｎ・ＨＣ１１５ｍｌ！で処理し
、生成物５ｇをｒ別した。母液をエーテル約７５−で処
理し、第２回採取分の生成物を得た。４．５−ジフエニ
ルーＮ−（３−（＋：チルアミノ）プロビル）−１Ｈ−
ビラゾールー１アセトアミド塩酸塩の総収量は６．５ｇ
であった。

融点１２５〜１３７゜Ｃ． Ｂ．エタノール１２部に遊離塩基１２部を溶解し、エタ
ノール中の５Ｎ−ＨＣ１２当量（約１２容量部）、水１
部およびエーテル５部を添加することにより二塩酸塩を
製造した。生じた固体を炉取し、イソプロビルアルコー
ルから再結晶して、二塩酸塩５８％を得た．融点１６６
〜１７４゜Ｃ． Ｃ．フマル酸塩はイソプロビルアルコール６部に遊離塩
基１部を溶解し、１当量のフマル酸を添加し、加熱して
完全に溶解し、冷却し、フマル酸塩・一水化物を炉別す
ることにより製造された．融点１２７〜１２９℃、収率
８６％． 例３４ Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル〕−４（４
−メトキシフェニル）−５−フェニルーＩＨ一ビラゾー
ルー１−アセトアミド ジエチルアミノプロピルアミン３５ＩＩｉ中の例４のエ
チル　４−（４−メトキシフェニル）−５−フエニルー
ＩＨ−ビラゾールー１−アセテート７．５ｇ（０．０２
２モル）の溶液を水蒸気浴上で窒素下に１４時間攪拌し
た。ジエチルアミノプロピルアミンを真空中で除去し、
残渣を酢酸エチル２００ｍｌに装入した。酢酸エチル溶
液を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた．溶剤を真空中で除去し、残渣をバルプ管
（Ｋｕｇｅｌ　ｔｕｂｅ）中で２５０゜Ｃ／０．１ａ＋
＋ｗにおいて蒸留して、Ｎ一［３（ジエチルアミノ）プ
ロビル］−４−（４−メトキシフェニル）−５一フーニ
ルーＬＨ−ビラゾールーｌ−アセトアミド６．３９　ｇ
を透明、粘稠な黄褐色の油状物として得た． 例３５ Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル〕−４（４
−ヒドロキシフエニル）−５−フェニルーｌＨ−ビラゾ
ールー１−アセトアミド ＤＭＦ３７５一中の例３４のＮ−　（３−　（ジェチル
アミノ）プロビル）−４−（４−メトキシフェニル）−
５−フェニルーＩＨ−ビラゾールー１−アセトアミド１
４ｇ　（０．０３３モル）およびープロパンチオーノレ
のナト＋Ｊウム塩０．ｌ６モノレの？容冫夜を１５５〜
１６０゜Ｃで２時間加熱した．反応液を冷却し、過剰の
チオプロポキシドをエタノール性ＨＧＩで中和した，Ｄ
ＭＦ溶液を真空下に３０゜でストリッピングし、二塩化
メチレンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液、次いで水、
最後にプラインで洗浄した。塩化メチレン溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶剤を真空中で除去してガム状生
成物１３．４ｇを得た。

このガム状生成物７ｇをシリカゲル力ラム上でメタノー
ル／イソブロビルアミン／クロロホルム（２　：　３　
：９５）により？容聞１してクロマトグラフイー処理し
、精製された生成物５．　１ｇを得た。残渣を酢酸イソ
プロビルに装入し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、
硫酸ナトリウＪ、で乾燥させた。酢酸イソプロビルを真
空中で蒸発させたが、最後の痕跡量の酢酸イソプロビル
を除去するためには高真空下での強力な乾燥を必要とし
た。生成物２．５ｇがガラス体として得られた。

例３６ Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロビル〕−５（４−ヒ
ドロキシフェニル）−４−フエニルーｌＨ−ビラヅール
ー１−アセトアミド ジエチルアミノプロピルアミン４８ｍ！中の例５のエチ
ル　５−　（４−ヒドロキシフエニル）−４フェニルー
ＩＨ−ビラゾールー１−アセテー｝１０ｇ　（０．０３
１モル）の溶液を水蒸気浴上で窒素下に１４時間撹拌し
た．過剰のアミンを真空中で８０゜Ｃにおいて除去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回、ブラインで１回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルをス
トリッピングして暗色の油１２ｇを得た。これを熱シク
ロヘキサン中で数回摩砕処理した。不溶性残渣を油およ
び結晶の混合物少量（シクロヘキサンから冷却に際し分
通したもの）と合わせて酢酸エチルから再結晶し、４［
成物６．６ｇを得た。融点ｉｔｏ〜１１３゜Ｃ．例３７ ４．５−ジフェニルーＮ−　（３−　（２−メチル−１
ピペリジニル）プロビル〕−　Ｉ　Ｈ−ビラゾール１−
アセトアミド・Ｉ八水化物。

１−（３−アミノプロビル）−２−ピベコリ７１７　ｍ
ｌ　（０．　０９８モル）中の例１のエチル　４．５−
ジフエニル−ＩＨ−ピラゾール−１−アセテート１５ｇ
（０．０４９モル）の／８液を水蒸気浴上で５時間ＲＩ
Ｊ　Ｉ￥した。この溶液をエーテルと水の間で分配し、
各層を分離し、エーテル層を数回水洗した。エーテル溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ストリノピングして
黄色の油状物約２０ｇを得た。水層を放置した際に得ら
れた種結晶を含むシクロヘキサン中で油を摩砕処理した
。生じた白色固体をＩ別し、シクロヘキサンでリンスし
て、上記ｌ／２水化物１７．０ｇを得た。融点７５〜７
６゜Ｃ０例３８ Ｎ一Ｃ２−　（　（１．１−ジメチルエチル）アミノ〕
エチル）−４．５−ジフエニル−ＩＨ−ビラゾール１−
アセトアミド １１（１．１−ジメチルエチル）アミノ〕エタンアミン
１０．９ｇ　（０．０９４モル）中の例ｌのエチル４．
５−ジフェニルピラゾール−１−アセテート１０．７ｇ
　（０．０３５モル）の溶液をナトリウムメトキシド約
５０ｍｌと共に約１５０°に２時間加熱した。過剰のア
ミンを真空下でストリソピングし、残渣をアセ１・ニト
リル中で摩砕処理した。固体生成物をが刑し、酢酸イソ
プロビルから再結晶して、白色結晶８．８ｇを得た。融
点１１５〜１１６゜Ｃ．例３９ Ｎ一（３−Ｃ　（１．１−ジメチルエチル）アミノ〕プ
ロピル）−４．５−ジフェニル−ＩＨ−ビラゾールー１
−アセトアミド（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１　：
　１） ３−（（１．１−ジメチルエチル）アミノ〕ブロパンア
ミン１３．８ｇ　（０．１０６モル）中の例１のエチル
４．５−ジフェニルビラゾール−１−アセテート９．　
１８ｇ（０．０３モル）の溶液を約１００゜Ｃに加熱し
、低沸点物質を留出せ、温度を１８０゜Ｃに高めた（１
時間）。この溶液を９５゜に冷却し、過剰のアミンを真
空薄留により除去した。残留する油をアセトン１００ｍ
ｆｆｉに溶解し、フマル酸３．４８ｇで処理した。アセ
トンをストリッピングし、残渣をメタノールに溶解し、
イソプロビルアルコールを添加した。生成物が結晶化す
るまで溶液を沸ｎ々させた。これをエタノール／アセト
ニトリルから再結晶して４．８８ｇを得た。融点２３４
〜２３５゜Ｃ０ 例４０ Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル］−４（４
−フルオロフェニル）−５−フエニル−１１−１ピラゾ
ールー１−アセトアミド ３−（ジエチルアミノ）プロパンアミン３０ｍ！中の例
６のエチル　４−（４−フルオロフェニル）５−フエニ
ルーＩＨ−ビラゾールー１−アセテート８．７３ｇ　（
０．０２７モル）の溶液を３時間加熱還流した．過剰の
アミンを真空下でストリッピングし、残渣をｌ：ｌヘキ
サン／メチルーｔ−ブチルエーテル中で摩砕処理した．
この固体をトリエチルアミンから再結晶して、生成物８
．４ｇを得た。融点８２〜８３℃。

例４ｌ ４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−　（３−　（ジエチ
ルアミノ）プロビル〕−５−フェニルーＩ　Ｈビラゾー
ルー１−アセトアミド 例４０の方法と同様な方法により、４−（４−クロロフ
エニル）−Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル
〕−５−フエニルーＩＨ−ピラソールｌ−アセトアミド
７．３５ｇ（融点１０４〜１０５゜Ｃ，｝リエチルアミ
ンから》が例７のエチル　４−（４−クロロフエニル）
−５−フェニルーＩＨ−ピラＶ”−ルーｌ−アセテート
６．８ｇ　（０．０２モル）および３−（ジエチルアミ
ノ）プロパンアミン２５−から合成された． 例４２ ４−（４−プロモフェニル）−Ｎ−　（４−　（エチル
メチルアミノ）プチル〕−５−フェニルーＩＨ一ビラゾ
ールー１−アセトアミド 例３０の方法と実質的に同様な方法により、４一（４−
プロモフェニル）−Ｎ−　（４−　（エチルメチルアミ
ノ）ブチル）−５−フェニルーＩＨ−ピラゾール−１−
アセトアミドがＮ一エチルーＮ−メチル−１，４−ブタ
ンジアミンおよびエチル４−（４−プロモフェニル）−
５−フエニルーＩＨ−ビラゾールー１−アセテートから
合成される。

後者は例ＩＡの方法と実質的に同様な方法により、α一
（プロモフェニル）一β−オキソベンゼンプロパナール
から合成できる。

例４３ ４−（２−クロロフェニル＞　−Ｎ−　（ａ−　（　（
１１−ジメチルエチル）アミノ〕プロビル〕−５＝（４
−メトキシフェニル）−１８−ビラゾールー１−アセト
アミド 例３３の方法と実質的に同様な方法により、４一（２−
クロロフェニル）　−Ｎ−　（３−　（　（１．１ジメ
チルエチル）アミノ〕プロビル）　−５−　（４メトキ
シフェニル）−１Ｈ−ビラソールー１−アセトアミドが
ｔ−ブチルアミンおよびＮ−〔３一（メチルスルホニル
オキシ）プロビル）−４−（２−クロロフエニル）−５
−　（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ビラゾールー１
−アセトアミドから合成できる． 例４４ Ｎ−　（７−　（ジエチルアミノ）ヘプチル〕−４−（
３−メチルフェニル）−５−フェニルーＩＨ−ビラゾー
ルー１−アセトアミド 例３０の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ一７−（
ジエチルアミノ）へブチル）−４−（３−メチルフェニ
ル）−５−フエニルーｌ＋１−ビラゾールーｌ−アセト
アミドがＮ，　Ｎ−ジェチル＝１，７−へプタンジアミ
ンおよびエチル　４−（３一メチルフエニル）−５−フ
エニルーＩＨ−ビラゾールー１−アセテートから合成で
きる．後者は例ＩＢの方法と実質的に同様な方法により
、２一（３−メチルフェニル）−１−フェニルエタンか
ら合成できる． 例４５ Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル）−３．４
−ジフェニルーα−メチル−ＩＨ−ビラゾールー１−ア
セトアミド 例９のエチル　３．４−ジフェニルーα−メチルＩＨ−
ビラゾール−１−アセテー｝　２７．３ｇ（０．０８５
モル）および３−（ジエチルアミノ）プロパンアミン１
２０ａｅの混合物を水蒸気浴上で５時間加熱した．反応
液を水に注入し、酢酸エチル中へ抽出した．酢酸エチル
層を乾燥させ、ストリッピングして油状物を得た。ここ
で固体が徐々に結晶化した。

結晶を採取し、シクロヘキサンから再結晶してＮ−　（
３−（ジエチルアミノ）プロビル）−３．４ジフェニル
ーα−メチル−ＩＨ−ビラゾールー１＝アセトアミド６
．２ｇを得た．融点８７〜８９゜Ｃ．例４６ Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル）−４．５
−ジフェニルーα−メチルーＩＨ−ビラゾールーｌ−ア
セトアミド 例４５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎー〔３−
（ジエチルアミノ）プロピル）−４．５−ジフェニルー
α−メチル−Ｉ　Ｈ−ビラヅールー１アセトアミドが例
８のエチル　４．５−ジフエニルα−メチル−Ｉ　Ｈ−
ピラヅール−１−アセテートおよび３−（ジエチルアミ
ノ）プロパンアミンから合成できる。

例４７ Ｎ−Ｃ３−　Ｃ　（１．１−ジメチルエチル）アミノ〕
プロビル）一α一エチル−１−（４−メトキシフエニル
）−５−フェニルーＩ　Ｈ−ピラゾール−１アセトアミ
ド 例４５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ（３−（
１．１−ジメチルエチル）アミン〕プロビル］一α一エ
チル−４−（４−メトキシフエニル）５−フェニルーＩ
Ｈ−ビラゾールー１−アセトアミトが例１１のエチル　
α一エチル−４−（４メトキシフェニル）−５−フェニ
ルーＩＨ−ビラゾールー１−アセテートおよび３−（ｔ
−プチルアミノ）プロビルアミンから合成できる。

例４８ Ｎ−Ｃ３−Ｃジエチルアミノ）プロビル〕−α，α−ジ
メチル−４．５−ジフェニル−ＩＨ−ビラゾールーｌ−
アセトアミド 例４５の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ〔３−（
ジエチルアミノ）プロビル］一α，αジメチル−４，５
−ジフエニル−ＩＨ−ピラゾールｌ−アセトアミドが例
１０のエチル　α，α−ジメチル−４．５−ジフェニル
−ＩＨ−ビラゾール１−アセテートおよび３−（ジエチ
ルアミノ）プロパンアミンから合成できる。

例４９ Ｎ−（３−　（ジメチルアミノ）プロビル〕−４．５ジ
フェニル−ＩＨ−ピラゾールー１−エタンアミン（Ｅ）
−２−ブテンジオエート（１　：　２）Ｔ　Ｈ　Ｅ　１
６０ｍｆの例１２のＮ−（３−　（ジエチルアミノ）プ
ロビル）−４．５−ジフェニル−ＩＨ−ピラゾール−１
−アセトアミド１１．５ｇ　（０．０２９モル）の溶液
を攪拌下に０゜Ｃで窒素下にジボランのＩＭ・ＴＨＥ溶
液２４０ｍ　（０．０２４モル）に添加した。反応液を
還流するまで徐々に加熱し、１８時間還流させた。溶剤
および過剰のジボランを真空中でストリッピングし、残
渣をまず６　Ｎ　−　Ｈ　Ｇ１４００ｄで慎重に処理し
、次いで水蒸気浴上で１時間処理した。

溶液を冷却し、ＮａＯＨで塩基性となし、塩化メチレン
中へ抽出し；塩化メチレン溶液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａで
乾燥させ、ストリノピングして暗色の油を得た。

この油を熱エタノールに溶解し、熱エタノール中のフマ
ル酸２当量のＷ；？ａを添加した。溶液を冷却し、Ｎ−
　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル〕−４５−ジフ
エニル−Ｉ　Ｈ−ビラゾール−１−エタンアミン（Ｅ）
−２−ブテンジオエート（ｌ：２）８．７ｇをが過によ
り得た。融点９５〜１００゜Ｃ。

例５０ Ｎ−（３−（１．１−ジメチルエチル）アミノ］プロビ
ル］一α一エチル−４−（４−メトキシフエニル）−５
−フェニルーＬ　Ｈ−ピラゾールーｌエタンアミン 例４９の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ（３−（
（１．１−ジメチルエチル）アミノ）プロビル〕−α一
エチル−４−（４−メトキシフェニル）一５−フェニル
−ＩＨ−ピラゾール−１−エタンアミンが例４７のＮ−
　［３−　（　（１．１−ジメチルエチル）アミン］プ
ロビル〕一α一エチル−４一（４−メトキシフェニル）
−５−フエニルーｌＨ−ビラゾールー１−アセトアミド
から合成できる。

例５ｌ Ｎ−　（３−（ジエチルアミノ）プロビル］−５（４４
ドロキシフェニル）−４−フエニルーｌＨ−ビラゾール
ー１＝エタンアミン 例４９の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ〔３−（
ジエチルアミノ）プロピル）−５−　（４ヒドロキシフ
ェニル）−４−フエニルー■１−ビラゾールー１−エタ
ンアミンが例３６のＮ−（３（ジエチルアミノ）プロビ
ル）−５−　（４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニ
ルーＩＨ−ピラゾール−１−アセトアミドから合成でき
る。

例５２ Ｎ−　（３−　（ジエチルアミノ）プロビル）−４．５
ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ビラゾ一ルー１
−エタンアミン 例４９の方法と実質的に同様な方法により、Ｎ一〔３−
（ジエチルアミノ）プロビル’）−４．５−ビス（４−
フルオロフェニル）−１Ｈ−ビラゾールー１−エタンア
ミンが例２２のＮ一（３−（ジエチルアミノ）プロビル
）−４．５−ビス（４−フルオロフエニル）−ＬＨ−ビ
ラゾールー１−アセトアミドから合成できる。

例１〜４４の化合物は、例４５および４９の方法により
本発明化合物を製造する出発物質である。

本発明化合物の抗不整脈活性は以下の方法により証明さ
れた。

ダンカン・ハートレイ・モルモット（６００〜９００ｇ
）雌雄をウレタン（１．４ｇ　／ｋｇ、腹腔内）により
麻酔し、必要に応じ補充した。頚静脈に挿入したマイク
ロボアチューブを用いて薬物投与のための静脈内経路を
確立した。塩酸アコニチン（３４　ｇ　／ｋｇ）による
不整脈の誘発は、アコニチン攻撃の１０分前に静脈内投
与剤としてｌｃｃの食塩液を投与した対照モルモットに
おいて評価された。

被験化合物はアコニチン攻撃の１０分前に初期用！３０
ｍｇ／ｋｇにおいて静脈内投与された。最初の被験モル
モットにおいて注射後２分間以上著しい心臓脈拍障害が
持続した場合は、後続動物においてはこの用量を減少し
た。すべての薬物を最大耐容量（アコニチン攻撃前にＥ
ＫＧにおいて不整脈の欠如により確認）において試験し
た。化合物は食塩液中においてｌｃｃ容量の注射剤とし
て投与された（ｎ＝５〜９）。

アコニチン注射と不整脈出現の間隔を測定した。

特に注目すべき点は、　（ｉ）　　１回目の心室期外収
！ｇｌ　（ＰＶＣ）　　；　　（ｉｉ）　１０回以上の
心室拍動からなる１回目の心室性頻脈の持Ｖｔ（ＶＴＡ
ＣＨ）の開始まで；および（ｉｉｉ）１５秒間以上持続
する心室細動（ＶＦＩＢ）の出現までの時間であった。

これら不整脈の出現までの平均時間および平均標準偏差
を各処理群につき計算し、一方向分散分析により同時進
行の対照と比較した。活性は対照値と比較したＰＶＣ，
ＶＴＡＣＨおよびＶＦＩＢの開始における統計学的に有
意の遅れと定義された。

次表に本発明の代表的化合物の試験から得た結果をまと
める。

対照　　０．７−１．０　　　１．０−２．０　　　　
３．７−７．９４５　　　　　１３．５°　　　　　２
２．７　　　　　　　４７．９４９　　　　　２０．７
”　　　　　　　４８．６　　　　　　　５７．３統計
的に有意でない 本発明の配合物は製剤上の常法により調製および使用す
ることができる。すなわち非経口または経口投与用とし
て、本発明化合物またはそれらの薬剤学的に受容できる
塩類を薬剤学的に受容できるビヒクル、たとえば水、水
性アルコール、グリコール、油溶液または油一水エマル
ジョンに溶解または懸濁させることにより；あるいは経
口投与用として、それらを単独で、または通常の補助剤
もしくは賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、デンプン、
乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アカシアゴ
ムなどと共に単位用量剤形、たとえばカプセル剤または
錠剤に含有させることにより調製される。

組成物中の有効成分の割合、および不整脈の治療または
予防法は、適量が得られるように変更することができる
。個々の患者に投与される用量は医師の判断に応じて基
準として投与経路、処置期間、患者の体格および状態、
有効成分の効力、ならびにそれに対する患者の応答を採
用して変更される。従って有効成分の有効用量は医師に
より、あらゆる基準を考慮し、かつ患者にとって最良の
判断を採用して判定される。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはそれらの酸付加塩もしくは溶媒和物（式中、Ｒ＾
   １は水素原子または低級アルキルであり；Ｒ＾２および
   Ｒ＾３は別個に水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、
   低級アルコキシまたはハロであり：Ｒ＾４およびＲ＾５
   は別個に水素原子もしくは低級アルキルであるか、また
   はＲ＾４とＲ＾５は一緒に炭素原子４〜６個の直鎖もし
   くは分枝鏡状アルキレン鎮を形成し；Ｒ＾６およびＲ＾
   ７は別個に水素原子または直鎖低級アルキルであり：ｒ
   はゼロまたは１であり：ｑはｒがゼロの場合は１であり
   ；ｑはｒが１の場合は０であり、この場合Ｒ＾６および
   Ｒ＾７のうち少なくとも一方は水素原子ではなく；Ａは
   ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２または（ＣＨ＿２）ｎで
   あり、ここでｎは２〜８の整数である、） ２、Ｒ＾１が水素原子である、請求項１に記載の化合物
   。 ３、ｎが２または３である、請求項２に記載の化合物。 ４、Ｒ＾６およびＲ＾７が双方とも水素原子であり、ｒ
   がゼロであり、次式の構造を有する、請求項３に記の化
   合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ５、請求項４に記載のＮ−（３−（ジエチルアミノ）プ
   ロピル〕−４，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１
   −エタンアミンまたはその酸付加塩。 ６、ｒが１であり、ｑがゼロであり、Ｒ＾１が水素原子
   である、請求項３に記載の化合物。 ７、Ｒ＾６およびＲ＾７の一方または双方がメチルであ
   る、請求項６に記載の化合物。 ８、請求項７に記載のＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プ
   ロピル〕−α−メチル−３，４−ジフェニル−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−アセトアミド。 ９、請求項７に記載のＮ−〔３−（ジエチルアミノ）プ
   ロピル〕−α−メチル−４，５−ジフェニル−１Ｈ−ピ
   ラゾール−１−アセトアミドまたはその酸付加塩。 １０、請求項１に記載の化合物の製法において、式III
   の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼　III （式中、Ｒ＾８は低級アルキルまたは水素原子である）
   を ａ、式IVの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼　IV と反応させて、ｒが１であり、ｑがゼロである式 I の
   化合物となすか、または ｂ、式Ｖの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼　Ｖ と反応させて対応する式VIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼　VI となし、得られた後者の化合物を、アルコ−ル性官能基
   を求核性攻撃に適した基に変換しうる試薬と反応させて
   式VIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼　VII （式中、Ｙは求核置換されやすい基である）となし、後
   者の化合物を式VIIIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼　VIII と反応させて、ｒが１であり、ｑがゼロである対応する
   式 I の化合物となし、 その際、Ｒ＾８が水素原子である場合は式IIIの遊離酸
   を式IVまたはＶの化合物との反応前に活性化し、こうし
   て得られた化合物を所望により適宜な還元剤と反応させ
   て、ｒがゼロであり、ｑが１である式 I の化合物とな
   し、 得られた遊離塩基を所望によりそれらの酸付加塩に変換
   する ことよりなる方法。 １１、心臓不整脈を処置するのに有効な量の、請求項１
   ないし９のいずれかに記載の化合物、および薬剤学的に
   受容できる賦形剤または希釈剤１種または２種以上から
   なる心臓不整脈治療用組成物。