BR9915985B1 - 2-cianopirrolidinas n-substituídas, composição farmacêutica que as compreende e uso das mesmas - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-CIANO- PIRROLIDINAS N-SUBSTITUÍDAS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE AS COMPREENDE E USO DAS MESMAS". A presente invenção refere-se a novos inibidores da dipeptitii peptidase-IV (DPP-IV), os quais são eficazes no tratamento de condições mediadas. Mais recentemente foi descoberto, que o DPP-IV é responsável pela inativação de peptídio similar a glucagona-1 (GLP-1). Uma vez que o GLP-1 é um estimulante principal da secreção da insulina pancreática e tem efeitos benéficos diretos na disposição da glicose, a inibição do DPP-IV pa- rece representar uma abordagem atrativa para o tratamento de condições tais como o diabetes mellitus não dependente da insulina (NIDDM). A presente invenção refere-se novas N-(glicidila substituída)-2- cianopirrolidinas da fórmula I: I na qual R é adamantila substituída; e n é de 0 a 3; na forma livre ou em forma do sal de adição ácido.

Os compostos da fórmula I podem existir na forma livre ou na forma de sal de adição ácido. O sal farmaceuticamente aceitável (isto é, não tóxico fisiologicamente aceitável) são os de preferência, embora outros sais também sejam úteis, por exemplo no isolamento ou na purificação dos com- postos desta invenção. Embora os sais de adição ácidos de preferência se- jam os cloridratos, os sais dos ácidos metanossulfônico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico e acético também podem ser utilizados.

Os compostos da invenção também podem existir na forma de isômeros ou diastereoisômeros óticamente ativos e podem ser separados e recuperados por técnicas convencionais tais como a cromatografia.

Estão relacionadas abaixo as definições de diversos termos u- sados para a descrição desta invenção. Essas definições se aplicam ao ter- mos na medida em que eles forem usados através de toda esta especifi- cação, a não ser que limitadas de outra forma em ocasiões específicas, tanto de forma individual ou como porção de um grupo maior. O termo "alquila" refere-se a grupos hidrocarbonila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 até 10 átomos de carbono, de preferência de 1 até 7 átomos de carbono, de mais preferência de 1 até 5 átomos de carbo- no. Os grupos de alquila de exemplo incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila e os assemelhados. O termo "alcanoíla" refere-se a alquil-C(O)-. A expressão "adamantila substituída" refere-se a adamantila, isto é, 1- ou 2- adamantila, substituída por um ou mais, por exemplo dois, substituintes selecionados a partir de alquila, -ORi ou NR2R3; em que R1; R2 e R3 são de forma independente hidrogênio, alquila (Ci-Cs alcanoíla), car- bamila, ou -CO-NR4R5; em que R4 e Rs são de forma independente alquila, arila não substituída ou substituída e em que um de R4 e R5 é de modo adi- cional hidrogênio ou R4 e Rsem conjunto representam C2-C7 alquileno. O termo "arila" de preferência representa fenila. A fenila substi- tuída de preferência é fenila substituída por um ou mais, como por exemplo dois substituintes selecionados a partir de, por exemplo, alquila, alcóxi, halo- gênio e trifluormetila. O termo "alcóxi" refere-se a alquil-O- 0 termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "alquileno" refere-se uma ponte de cadeia linear de 2 até 7 átomos de carbono, de preferência de 3 até 6 átomos de carbono, de mais preferência de 5 átomos de carbono.

Um grupo de preferência de compostos da invenção são os compostos da fórmula I nos quais 0 substituinte na adamantila está ligado a uma cabeça de ponte ou a um metileno adjacente a uma cabeça de ponte.

Nos compostos da fórmula I nos quais a porção de glicil-2-cianopirrolidina está ligada a uma cabeça de ponte, o substituinte R' na adamantila é de preferência 3-hidróxi. Nos compostos da fórmula I nos quais a porção de glicil-2-cianopirrolidina está ligada a um metileno adjacente a uma cabeça de ponte, o substituinte R1 na adamantila é de preferência 5-hidróxi. A presente invenção se relaciona de modo especial a um com- posto das fórmulas (IA) ou (IB) (■ A> (I B) nas quais R' representa hidróxi, C1-C7 alcóxi, Ci-C8 alcanoilóxi, ou R5R4N- CO-O-, em que R4 e R5 de forma independente são C1-C7 alquila ou fenila que é não substituída ou substituída por um substituinte selecionado a partir de C1-C7 alquila, C1-C7 alcóxi, halogênio e trifluormetila e nas quais R4 de modo adicional é hidrogênio; ou R4 e R5 em conjunto representam C3-C6 al- quileno; e R" representa hidrogênio, ou R1 e R" de modo independente re- presentam C1-C7 alquila; na forma livre ou na forma de um sal de adição áci- do farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, por um processo que compreende 0 acoplamento de um composto reativo de (2-cianopirrolidino) carbonil metileno com uma amina substituída apropri- ada; de modo mais específico, para a preparação dos compostos da fórmula I, é compreendida a reação de um composto da fórmula II: II na qual Y é um grupo de reação (de preferência um halogênio tal como bro- mo, cloro ou iodo) com um composto da fórmula III

NH2(CH2)n-R III

na qual R é como definido acima, e recuperando o composto da fórmula I resultante na forma livre ou na forma de sal de adição ácido. O processo da invenção pode ser executado da maneira con- vencional. Por exemplo, o composto da fórmula II é posto em reação com de 1 até 3 equivalentes, de preferência 3 equivalentes de uma amina primária da fórmula III. A reação é conduzida de forma conveniente na presença de um solvente orgânico, inerte, tal como o cloreto de metileno ou um éter cícli- co tal como o tetraidrofurano. A temperatura de preferência é de a partir de cer- ca de 0o até cerca de 35°C, de preferência entre cerca de 0o e cerca de 25°C.

Os compostos da invenção podem ser isolados a partir da mistu- ra de reação e purificados de uma maneira convencional, como por exemplo, por cromatografia.

Os materiais de partida também podem ser preparadas de uma maneira convencional. Os compostos da fórmula II podem ser preparados pelo esquema de reação de duas etapas que se segue: Etapa 1 Etapa 2 A etapa 1 envolve a reação da pirrolidina da fórmula IV com um ligeiro excesso molar de um haloacetalido tal como o brometo de bromoace- tila ou o cloreto de cloroaceíila e uma base tal como carbonato de potássio ou trietilamina. A reação é realizada de forma conveniente na presença de um solvente orgânico inerte tal como o tetraidrofurano ou um hidrocarboneto clorado alifático tal como o cloreto de metileno, em uma temperatura a partir de cerca de 0o até cerca de 25°C, de preferência em uma temperatura entre cerca de 0o e cerca de 15°C. A etapa 2 refere-se a desidratação do composto da fórmula V, preparado na etapa 1, com de 1 a 2 equivalentes de anidrido trifluoracético (TFAA). A desidratação de preferência é realizada na presença de um sol- vente orgânico inerte tal como o tetraidrofurano ou um hidrocarboneto clora- do alifático tal como o cloreto de metileno, em uma temperatura a partir de cerca de 0o até cerca de 25°C, de preferência em uma temperatura entre cerca de 0o e cerca de 15°C.

Na medida em que a sua preparação não está descrita de modo específico neste relatório, um composto usado como material de partida é conhecido ou pode ser preparado a partir de compostos conhecidos em uma maneira conhecida ou de forma análoga a de métodos descritos no Exemplo.

Por exemplo, os compostos de amina primária da fórmula III são conhecidos e podem ser preparados por procedimentos documentados na literatura, por exemplo, Khim. - Farm. Zh. (1986), 20(7), 810 a 15.

Finalmente os compostos da invenção são obtidos tanto na for- ma livre, ou como um sal do mesmos se estiverem presentes grupos de for- mação de sal.

Os compostos da invenção que tenham grupos básicos podem ser convertidos em sais de adição ácidos, de modo especial sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais são formados, por exem- plo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo o ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou hidrohálico, ou com ácidos carboxílicos or- gânicos. São de preferência os sais formados com o ácido clorídrico.

Em vista do relacionamento íntimo entre os compostos livres e os compostos na forma dos sais dos mesmos, sempre que um composto for referido nesse contexto, um sal correspondente também é pretendido, con- tanto que isso seja possível ou apropriado sob as circunstâncias.

Os compostos incluindo os seus sais, também podem ser obti- dos na forma de seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para a cristalização dos mesmos. A presente invenção também inclui composições farmacêuticas, por exemplo, que podem ser utilizadas na inibição do DPP-IV, compostas por um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal de adição ácido do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção proporci- ona um método para a inibição do DPP-IV, que compreende a administração a um mamífero que necessite de um tal tratamento de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal de adição áci- do terapeuticamente eficaz do mesmo.

Em uma outra modalidade a presente invenção proporciona um método para o tratamento de condições mediadas pela inibição do DPP-IV que compreende a administração a um mamífero que necessite de um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal de adição ácido terapeuticamente eficaz do mesmo. A presente invenção também refere-se ao uso de um composto de acordo com a presente invenção ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo para a prevenção ou para o tratamento de doenças ou condições associadas com níveis elevados de DPP-IV.

Como indicado acima, todos os compostos da fórmula I, e os seus sais de adição ácidos correspondentes farmaceuticamente aceitáveis, são úteis na inibição do DPP-IV. A capacidade dos compostos da fórmula I, e dos seus sais de adição ácidos correspondentes farmaceuticamente acei- táveis, para a inibição do DPP-IV pode ser demonstrada com o emprego do Caco-2 DPP-IV Assay que mede a capacidade dos compostos em teste para a inibição da atividade do DPP-IV a partir de extratos de células do carcino- ma do cólon humano. A linha de células do carcinoma do cólon humano Caco-2 foi obtida da American Type Culture Collection (ATCC HTB 37). A diferenciação das células para induzir a expressão da DPP-IV foi conseguida da maneira descrita por Reisher, et al., em um artigo intitulado "Increased expression on intestinal celf line Caco-2", em Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, páginas 5757 a 5761 (1993). O extrato de célula é preparado a partir de cé- lulas solubilizadas em 10 mM Tris HCI, 0,15 M NaCI, 0,04 t.i.u aprotinina, 0,5% nonindet-P40, pH 8,0 que são centrifugadas á 35.000 g durante 30 mi- nutos, a 4°C para remoção dos restos de célula. A análise é realizada pela adição de 20 μρ de proteína Caco-2 solubilizada, diluída para um volume final de 125 μΙ em solução compensadora de análise (25 mM Tris HCI pH 7,4, 140 mM NaCI, 10 mM KCI, 1% de albumina de soro bovino) para cavi- dades de placas de microtitulação. Depois de uma incubação de 60 minutos em temperatura ambiente, a reação é iniciada pela adição de 25 μΙ de subs- trato de 1 mM (H-Alanina-Prolina-pNA=; pNA é p-nitroanilina). A reação é executada em temperatura ambiente durante 10 minutos e após esse tempo é adicionado um volume de 19 μΙ de ácido acético glacial à 25% para parar a reação. Os compostos de teste são tipicamente adicionados como adições de 30 μΙ e a solução compensadora de análise é reduzida para 95 μΙ. Uma curva padrão de p-nitroanilina livre é gerada com a utilização de soluções de 0 a 500 μΜ de pDNA livre em solução compensadora de análise. A curva gerada é linear e é usada para a interpolação do consumo de substrato (ati- vidade catalítica em nmoies de substrato clivado/minuto). O ponto de finali- zação é determinado pela medição da absorção a 405 nm em um leitor de placa de micro titulação Molecular Devices UV Max. A potência dos compostos em teste como inibidores do DPP-IV, expressa como IC50 é calculada a partir de curvas de respostas a dose de 8 pontos com a utilização de uma função logística de parâmetro 4.

Foi obtido 0 seguinte ΙΟ50: A capacidade dos compostos da fórmula I, e dos seus sais de adição ácidos correspondentes, farmaceuticamente aceitáveis, para a inibi- ção do DPP-IV, também pode ser demonstrada pela medição dos efeitos dos compostos em teste dobre a atividade do DPP-IV no plasma humano e de rato com o emprego de uma versão modificada da análise descrita por Kubota, et aí. Em um artigo intitulado "Involvement of dipeptidylpeptidase IV in na in vivo immune response" em Clin. Exp. Immunol., Vol. 89, páginas 192-197 (1992). Resumidamente, 5 μΙ de plasma são adicionados a placas de micro-titulação de 96 cavidades, de fundo plano (Falcon), seguido pela adição de 5 μΙ de 80 mM MgCE em solução compensadora de incubação (25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1% de BSA grau RIA, pH 7,8). Depois de 60 mi- nutos de incubação em temperatura ambiente, a reação é iniciada pela adi- ção de 10 μ! de solução compensadora de incubação contendo 0,1 mM de substrato (H-Glicina-Prolina-AMC; AMC é 7-amino-4-metil cumarina). As pia- cas são cobertas com folha de alumínio (ou mantidas no escuro) e incuba- das em temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois da reação de 20 minutos, é medida a fluorescência com a utilização de um fluorímetro Cyto- Fluor 2350 (Excitação a 380 nm; Emissão a 460 nm; ajuste de sensibilidade 4). Os compostos em teste são tipicamente adicionados como adições de 2 μΙ e o volume da solução compensadora de análise é reduzido para 13 μΙ.

Uma curva de concentração de fluorescência de AMC livre é gerada com a utilização de 0 a 50 μΜ de soluções de AMC em solução compensadora de análise. A curva gerada é linear e é usada para a interpolação do consumo de substrato (atividade catalítica em nmoles de substrato clivado/minuto). Da mesma forma como na análise anterior, a potência dos compostos em teste como inibidores do DPP-IV, expressa como o ICso, é calculada a partir de curvas de resposta a dose de 8 pontos com a utilização de uma função lo- gística de 4 parâmetros.

Foi obtido o IC50 que se segue: Em vista da sua capacidade para a inibição do DPP-IV, os com- postos da fórmula I, e dos seus sais de adição ácidos correspondentes, far- maceuticamente aceitáveis, são úteis para o tratamento de condições medi- adas pela inibição do DPP-IV. Com base nas descobertas acima na literatu- ra, é esperado que os compostos descritos neste relatório sejam úteis no tratamento de condições tais como 0 diabetes mellitus não dependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de alo enxerto e calcitonina - osteo- porose. Além disso, com base nos papéis dos peptídios do tipo da glucago- na (tais como o GLP-1 e GLP-2) e a associação dos mesmos com a inibição do DPP-IV, é suposto que os compostos descritos neste relatório sejam úteis, por exemplo, para a produção de um efeito sedativo ou ansiolítico, ou para a atenuação das mudanças catabólicas pós cirurgia e as repostas hor- monais ao estresse, ou para a redução de mortalidade e da morbidez após 0 infarto do miocárdio, ou no tratamento de condições relacionadas com os efeitos acima que possam ser mediadas pelos níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.

De modo mais específico, por exemplo, os compostos da fór- mula I e os seus sais de adição ácidos correspondentes, farmaceuticamente aceitáveis, aumentam a resposta precoce da insulina a uma provocação de glicose oral e, por esse motivo, são úteis no tratamento do diabetes mellitus não dependente da insulina. A capacidade dos compostos da fórmula I e os seus sais de adição ácidos correspondentes, farmaceuticamente aceitáveis, para aumentar uma resposta precoce da insulina a uma provocação de gli- cose oral pode ser medida em ratos resistentes a insulina de acordo com o método seguinte: Ratos Sprague-Dawley machos que tinham sido alimentados com uma dieta de alto teor de gordura (gordura saturada = 57% de calorias) durante 2 a 3 semanas foram mantidos em jejum durante aproximadamente 2 horas no dia do teste, divididos em grupos de 8 a 10, e dosados por via oral com 10 pmol/kg dos compostos em teste com CMC. Um bolo de glicose oral de 1 g/kg foi administrado 30 minutos depois do composto em teste, di- retamente no interior do estômago dos animais de teste. Amostras de san- gue, obtidas em diversos pontos de tempo a partir de catéteres crônicos na veia jugular foram analisados com relação a glicose no plasma e concentra- ções de insulina imuno reativa (IR!), e atividade de DPP-IV no plasma. Os níveis de insulina no plasma foram analisados através de um método de imuno análise por radiação (RIA) com a utilização de um anticorpo específi- co de insulina anti rato da Linco Research (St. Louis, MO). O RIA tem um limite mais baixo de detecção de 0,5 pU/ml, com variações de inter- e intra análise de menos do que 5%. Os dados são expressos em um aumento per- centual da média dos animais de controle. Quando da administração oral, cada um dos compostos estados amplificaram a resposta precoce a insulina que leva a um aumento na tolerância da glicose nos animais de teste resis- tentes a insulina. Foram obtidos os resultados que se seguem: A dosagem precisa dos compostos da fórmula I e dos seus sais de adição ácidos correspondentes, farmaceuticamente aceitáveis a serem empregados para o tratamento de condições mediadas pela inibição do DPP-IV depende de diversos fatores, incluindo o paciente, natureza e a gra- vidade da condição que está sendo tratada, o modo de administração e o composto específico empregado. No entanto, e de um modo geral, as condi- ções mediadas pela inibição do DPP-IV são tratadas de forma eficaz quando um composto da fórmula I ou os seu sal de adição ácido correspondente, farmaceuticamente aceitável, é administrado de modo enteral, como por exemplo, por via oral, ou de modo parenteral, como por exemplo por via in- travenosa, de preferência por via oral, em uma dosagem diária de 0,002 a 0,005, de preferência de 0,02 - 2,5 mg/kg de peso corporal, ou para a maio- ria dos primatas maiores, em uma dosagem diária de 0,1 a 250, de preferên- cia de 1 a 100 mg. Uma unidade de dosagem oral típica é de 0,01 a 0,75 mg/kg, de uma a três vezes por dia. De forma usual, uma dose pequena é administrada inicialmente e a dosagem é aumentada de forma gradual até que a dosagem ideal para o paciente sob tratamento tenha sido determina- da. O limite superior de dosagem é aquele que é imposto pelos efeitos cola- terais e pode ser determinado por tentativas para o paciente que está sendo tratado. O composto da fórmula I, e os seus sais de adição ácidos cor- respondentes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser combinados com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, e de modo opcional, com um ou mais adjuvantes farmacêuticos convencionais e administrado de modo enteral, como por exemplo por via oral, na forma de comprimidos, capsulas, drágeas, etc. ou de modo parenteral, como por exemplo por via intravenosa, na forma de soluções ou suspensões estéreis injetáveis. As composições enterais ou parenterais podem ser preparadas por meios con- vencionais.

Os compostos da fórmula I e os seus sais de adição ácidos cor- respondentes, farmaceuticamente aceitáveis, podem ser formulados em composições farmacêuticas enterais ou parenterais contendo uma quantida- de da substancia ativa que seja eficaz para o tratamento de condições medi- adas pela inibição do DPP-IV, tais composições e, forma de unidade de do- sagem e tais composições compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da fórmula I (incluindo aqueles de cada um dos "subscopes" do mesmo e cada um dos exemplos) podem ser administrados na forma enancíomericamente pura (como por exemplo, ee > 98%, de prefe- rência > 99%) ou em conjunto com o enanciômero R, por exemplo na forma racêmica. As faixas de dosagem acima são baseadas nos compostos da fórmula I (excluindo a quantidade do enanciômero R.) Os exemplos que se seguem mostram os compostos represen- tativos englobados por esta invenção e a síntese dos mesmos. No entanto, deve ser entendido de forma clara que os exemplos têm somente a finalida- de de ilustração.

Exemplo 1 Pirrolidina, 1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-, (S). A. 1-aminoadamantane-3-ol: Podem ser usadas ligeiras modificações para a síntese encon- trada em Khim. -Farm. Zh. (1986), 20(7), 810 a 815. A uma mistura agitada de forma rápida, transparente e incolor, resfriada em água gelada de ácido sulfúrico concentrado a 96% (210 ml; 3.943 mmol) e de ácido nítrico á 65% (21,0 ml; 217,0 mmol) são adicionados 21,0 g (112,0 mmol) de cloridrato de 1-adamantilamina (99%) em pequenas frações durante 30 minutos. Na ocasião da adição do cloridrato de 1- adamantilamina ocorre um ligeiro borbulhamento e a reação fica ligeira- mente exotérmica. Essa solução amarela borbulhante é agitada em uma temperatura de água gelada durante cerca de 2 horas e em seguida em temperatura ambiente durante 30 horas. Essa reação transparente amarela clara é em seguida despejada dentro de cerca de 100 g de gelo e a solução resultante fica transparente e verde azulada. A solução é colocada em um banho de água gelada e deixada em agitação durante 30 minutos. São em seguida adicionados em pequenas frações 550 g de KOH 89% puro (8,74 mmol) durante 45 minutos. Durante essa adição, a reação fica exotérmica atingindo 80°C e produzindo copiosas quantidades de N02 em forma de gás marrom. No final da adição, a reação fica espessa com sólidos brancos (tanto o produto como os sais). A pasta branca resultante é em seguida despejada sobre um funil Buchner/almofada de celite e lavada com 1,2 litros de CH2CI2. A camada de CH2CI2 é em se- guida extraída a partir da camada de água e seca sobre Na2S04. A solução é em seguida filtrada e concentrada (rotovap/bomba) para fornecer 1- aminoadamtano-3-ol como um sólido branco. B. 1 -cloroacetil-2-cianopirrolidina. A uma solução agitada de forma mecânica de 20,0 g (180,0 mmol) de cloreto de cloroacetila e 97 g (0,70 mmol) de carbonato de potás- sio em 150 ml de tetraidrofurano é adicionada uma solução de 20,0 g de I- prolinamida (180,0 mmol) em 500 ml de tetraidrofurano de um modo gota a gota durante 45 minutos. Esta reação é em seguida agitada de forma mecâ- nica durante duas horas adicionais em temperatura ambiente. A reação é em seguida filtrada para a remoção dos sais de potássio e 0 filtrado é seco so- bre sulfato de sódio (Na2S04). O sulfato de sódio é removido em seguida através de filtragem e a esse filtrado incolor é adicionado anidrido trifluora- cético (25,0 ml; 0,180 mmol) em uma fração. A reação é em seguida agitada de forma magnética durante uma hora em temperatura ambiente e a solução transparente amarelo alaranjado resultante é concentrada via um rotovap. O excesso de anidrido trifluoracético é removido pela adição de acetato de etila ao óleo concentrado e de novo concentrado via rotovap. Essa operação de remoção é executada três vezes. O óleo resultante é dividido entre acetato de etila e água. O pro- duto é extraído em seguida dentro do acetato de etila e a camada aquosa é em seguida lavada duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são em seguida lavadas de forma sucessiva com água e sal- moura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para ser obti- da a 1-c!oroacetil-2-cianopirrolidina como um sólido amarelo. C. Pirrolidina, 1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-, (S). A uma solução heterogênea do composto do título A (1-amino- adamantano-3-o!) (5,80 g, 34,7 mmol) em CH2CI2 (68,0 ml) são adicionados 9,6 g (69 mmol) de K2CO3. Essa mistura heterogênea é em seguida resfriada em um banho de água gelada e é adicionada gota a gota uma solução de 3,0 g (17 mmol) do composto do título B (1-cloroacetil-2-cianopirrolidina) dis- solvido em 25,0 ml de CH2CI2 durante um período de 30 minutos. A mistura resultante é agitada durante 2 horas a 0°C e em temperatura ambiente du- rante 6 dias. A reação é em seguida concentrada para ser obtido um materi- al pastoso amarelo que é purificado sobre sílica gel com o emprego de um sistema de cromatografia SIMS/Biotage Flash e uma solução á 7% de meta- nol em cloreto de metileno como 0 agente de decantação, para fornecer o composto do título na forma de base livre como um sólido branco cristalino (ponto de fusão 138°C -140°C, 13CRMN (ppm) = 119,59).

Exemplos de 2 até 12 Os compostos que se seguem são preparados de forma análoga a do método do Exemplo 1 (de modo especial a Etapa C): (HCI) = como cloridrato Todos os sais de HCI dos produtos finais são preparados pela passagem de HCI gasoso através de uma solução 0,1 Molar da base livre em tetraidrofurano até que a solução fique claramente ácida seguida pela remoção do solvente (rotovap/bomba).

Os materiais de partida de amino adamantano são conhecidos na literatura ou podem ser preparados da maneira que se segue: A fabricação de 3,5-dimetil-l-adamantilamina está descrita em J.

Med. Chem. 25; 1; 1982; 51 a 56. A fabricação de 3-etil-1-adamantí!amina está descrita em J. Med.

Chem. 25; 1; 1982; 51 a 56. A 3-MetóxÍ-1-adamantilamina pode ser preparada da maneira que se segue: A uma suspensão agitada de hidreto de potássio resfriada com água gelada (0,680 gm; 5,95 mmol) em 15,0 ml de tetraidrofurano é adicio- nada gota a gota, uma mistura de 1-aminoadamantano-3-ol (1,00 g; 5,95 mmol) e 15,0 ml de tetraidrofurano, durante 30 minutos. A mistura resultante é em seguida agitada durante um adicional de 30 minutos e em seguida é adicionado gota a gota iodometano (0,370 ml; 5,95 mmol) durante 1 minuto. A reação branca opaca resultante é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é diluída em seguida com 50 ml de cloreto de metileno e filtrada para a remoção das impurezas inorgânicas. O filtrado em seguida é concentrado e purificado sobre sílica gel com o empre- go de um aparelho SIMS/Biotage e com 19% de metanol e 1% de hidróxido de amônio em cloreto de metileno como agente de decantação para produzir 3-metóxi-1-adamantilamina como um óleo opaco. Síntese de 3-[[(terc-butilamino) carbonil]óxil-1-aminoadamantano: A uma mistura de 1-aminoadamantano-3-ol (5,00 g; 30,0 mmol) e carbonato de potássio (6,20 g; 45 mmoi) em 150 ml de tetraídrofurano é adicionado gora a gota cloroformato de benzila (4,70 g, 33,0 mmol) durante um período de tempo de 10 minutos. A mistura em, seguida é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida dividida entre acetato de etila e água. O produto é extraído em seguida dentro do acetato de etila e a camada aquosa é em seguida lavada duas vezes com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas combinadas são em seguida lavadas de forma sucessiva com 100 ml de 2N hidróxido de sódio aquoso, água e sal- moura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada (rotovap/bomba) para ser fornecido o 1-benzil carbamoil adamantano-3-ol como um sólido branco em um rendimento de 85%. A uma solução transparente de 1-benzii carbamoil adamantano- 3-ol (1,00 g; 3,32 mmol) e isocianato de terc-butila (380 μΙ, 3,32 mmol) em 30 ml de cloreto de metileno é adicionado com seringa o cloreto de trimetil silila (20 μΙ, 0,17 mmol). Essa reação é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, concentrada (rotovap) e purificada sobre sílica gel com o emprego de um aparelho SIMS/Biotage e com 20% de acetato de etila em hexano como agente de decantação, para dar 3-[[terc-butilamino) carbonil]-óxi]-1-benzil carbamoil adamantano como um sólido branco em rendimento quantitativo. A uma mistura de 3-[[(terc-butilamino)carbonil]óxi]-1-benzil car- bamoil adamantano (1,50 g, 3,75 mmol) em 10% de paládio sobre carbono (400 mg) em etanol (150 ml) em uma frasco Parr de hidrogenação de 1 litro é adicionado hidrogênio (50 psi).Esta mistura negra opaca é em seguida agitada durante 24 horas. A mistura de reação é em seguida filtrada sobre celite para a remoção do catalisador de paládio e concentrada (rotovap/ bomba) para fornecer 3-[[(terc-butilamino)carbonil]óxi]-1-amino adamantano como um óleo transparente em um rendimento de 99%. O procedimento para a síntese de 4-[[[(metóxifenil)amino]car- bonil]óxi]-1-amino adamantano é de forma essencial o procedimento do 3- [[(terc-butilamino)carbonil]óxi]-1-amino adamantano, exceto na segunda eta- pa na qual um equivalente de isocianato de 4-metóxifeni! substitui o isocia- nato de terc-butila, 1,2-dicloroetrano é usado como solvente no lugar de clo- reto de metileno e a mistura de reação é agitada à 50°C durante 18 horas. O intermediário final de amina é fornecido como um óleo. O procedimento para a síntese de 3-[[fenilamino) carbonil]óxí]-1- amino adamantano é de forma essencial o procedimento do 3-[[(terc- butilamino)carbonil]óxi]-1-amino adamantano, exceto na segunda etapa na qual um equivalente de isocianato de 4-metóxifenil substitui o isocianato de terc-butila, 1,2-dicloroetrano é usado como solvente no lugar de cloreto de metileno e a mistura de reação é agitada à 50°C durante 18 horas. O inter- mediário final de amina é fornecido como um óleo transparente. O procedimento para ser produzido o 2-aminoadamantano-5-ol é o mesmo como no Exemplo 1, exceto em que o material de partida é o 2- aminoadamantano no lugar de 1-aminoadamantano. O procedimento para a síntese do nucleófilo 3acetóxi-1- amino- adamantano é de modo essencial o procedimento do 3-[[(terc-butilamino)car- bonil]óxi]-1-amino adamantano, exceto para uma acilação padrão do 1- benziicarbamoíl adamantano-3-ol com a utilização de 1,2 equivalentes de cloreto de acetila, 3,0 equivalentes de piridina, 0,1 equivalente de 4-dimetil aminopiridina e 1,2-dicloroetano, os quais são agitados em temperatura am- biente durante 24 horas. A amina final é proporcionada como um óleo es- pesso. O procedimento para a síntese de 3-[[[(diisopropil)amino] carbo- nil]óxi]-1-amino adamantano é de forma essencial o procedimento do 3- [[(terc-butilamino)carbonil]óxi]-1-amino adamantano, exceto na segunda eta- pa na qual um equivalente de cloreto de diidopropilcarbamoíla substitui o isocianato de terc-butila, 1,2-dicloroetano é usado como solvente no lugar de cloreto de metileno e a mistura de reação é agitada à 85°C durante 18 horas. 0 intermediário final de amina é fornecido como um sólido cinzento. O procedimento para a síntese de 3-[[[(ciclohexil)amino] carbo- nil]óxi-1-amino adamantano é de forma essencial o procedimento do 3- [[(terc-buti!amino)carbonil]óxi]-1-amino adamantano, exceto na segunda eta- pa na quai um equivalente de isocianato ciclohexila substitui o isocianato de terc-butila, 1,2-dicloroetrano é usado como solvente no lugar do cloreto de metileno e a mistura de reação é agitada a 50°C durante 18 horas. O inter- mediário final de amina é fornecido como um óleo transparente espesso. O procedimento para a fabricação do 3-etóxi-1-adamantilamina (um óleo transparente) é o mesmo como para a 3-metóxi-l-adamantilamina, exceto em que é usado iodoetano (1,3 equivalentes) no lugar de iodometano.

Exemplo de Formulação Comprimidos, cada um contendo 50 mg de ingrediente ativo, por exemplo (S)1 -[(3-hudróxi-1 -adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina, podem ser preparados da forma que se segue: Composição (para 10.000 comprimidos) Ingrediente ativo 500,0 g Lactose 500,0 g Amido de batata 352,0 g Gelatina 8,0 g Talco 60,0 g Estearato de magnésio 10,0 g Sílica (altamente dispersa) 20,0 g Etanol q. s. O ingrediente ativo é misturado com a lactose e 292 g de amido de batata, e a mistura é umedecida com a utilização de uma solução alcoóli- ca de gelatina e granulada por meio de uma peneira. Depois da secagem, o restante do amido de batata, o talco, o estearato de magnésio e a sílica al- tamente dispersa são misturados e a mistura é comprimida para fornecer comprimidos com o peso de 145,0 mg cada um e um teor de ingrediente ati- vo de 50,0 mg, os quais, se desejado, podem ser providos com ranhuras para serem partidos para um ajuste mais fino da dose.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la I: I na qual: R é 3-hidróxi-1-adamantila; e n é 0; na forma livre ou em forma do sal de adição de ácido.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é: pirrolidina, 1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-, (S), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, na forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em conjunto com pelo menos um veículo ou um diluente farmaceuticamente aceitável.

4. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a inibição da dipeptidil peptidase IV.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento é usado para o tratamento de condições mediadas pela inibição da dipeptidil peptidase IV.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o medicamento é usado para o tratamento de diabetes mellitus não dependente da insulina.

7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que o medicamento é usado para o tratamento da obesidade.