DE2445971A1 - Arzneimittelwirkstofftraeger ii - Google Patents

Arzneimittelwirkstofftraeger ii

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DE2445971A1 DE19742445971 DE2445971A DE2445971A1 DE 2445971 A1 DE2445971 A1 DE 2445971A1 DE 19742445971 DE19742445971 DE 19742445971 DE 2445971 A DE2445971 A DE 2445971A DE 2445971 A1 DE2445971 A1 DE 2445971A1
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Description

SChERiNG AG
Gewerblicher Rechtsschutz Berlin, den 2k. September
Arzneimittelwirkstoffträger II
Die Erfindung betrifft Arzneimittolwirkstoffträger aus Organo·' polysiloxanfornunassen mit regelmäßig gleichbleibender, langanhaltender Arzneimittelwirkstoffabgabe, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und die daraus hergestellten Arzneimittel.
Die mit dem erfindungsgemäß verwendeten Trägermaterial hergestellten Arzneimittel sind eine leicht einführbare., leicht
zurückhaltbare und wieder entfernbare Quelle für langfristig zu verabreichende Arzneimittel mit ununterbrochen nützlicher Wirkung auf Mensch und Tier. Mit ihrer Hilfe gelingt es,
kontinuierlich während bestimmter Medikationszeitexi Arzneimittel zu verabreichen.
Es ist bekannt, daß Organopolysiloxanelastomere als Trägermaterial für Depotarzneimittelzubereitungen zur Langzeitbehandlung im lebenden Organismus geeignet sind, da sie von
diesem weder abgebaut noch resorbiert werden und gegenüber anderen synthetischen Polymeren gut gewebeverträglich sind.
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Vorstand: Dr. Christian Brurm · Hans-Jörgon Hamann ■ Dr. Heinz l-iannse Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin C5 · Postfach 65 0311
Karl Otto Mittelstsnscheid ■ Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzol Postscheck-Konto: Boriin-Wsst 11 75-101, Banfcleltzahl 10010010
Stellv.: Dr. Herbert Asrnis Berliner Commerzbank AG, Berlin, Kontb-Nr. 103 7005 00, Bankieiizahl 100 /!0O M
Vorsitzender des Aufsichtsrnts: Dr. Edusrd v. Schwartzkoppen Borlinsr Disconio-Banh AG, Berlin, Konto-Nr. 24I/500S, Baiikleitzalil 100 700 to
SiU der Gesellschaft: Brsrliii und Bergkarnfin Berliner Hanrieis-Gesellscliaft -- Frankluiier Bank —, Berlin,
HandelsregiEter: AGi CharlcUonburg S3 HRB233 U. AQ Kamen HRB 0061 ■ '·ΚόηΊο-ΝΓ.14-3ι·2, BanKl^üzahl 100202 00
SCHERING AG
2 — Gewerblicher Rechtsschutz
2445371
In OrganopolysiloXcUielastomere tind in Organosiloxanharzverstärkte Organopolysiloxanelastomere eingeschlossene, nichtionogene, lipoidlösliche Arzneimittelwirkstoffe worden aus dem Trägermaterial verzögert abgegeben (z.B. Kind et al., Steroids JLL (5), 675-680 (1968), Dzuik und Cook, Endocrinology 78, 208-211 (1966), Carrett und Chemburkar, J.Pharm.Sci. 57., I4oi-i4o9 (1968); dt os 2,158,226).
Die Verwendung von Organopolysiloscanelas tomer en und Organosiloxanharz-verstärkten Organopolysiloxanelastoraeren als Arzneimittelwirkstoffträger in fester Form mit kontrollierbarer Arzneimittelwirkstoffabgabe ist an sich bekannt (US Patent 3,279,996, Brit. PS 998 794 und DT OS 1 912 343, 1 900 196, 1 467 861 sowie 2 158 226).
Folgende Organopolysiloxanelastomerenrohstoffe zur Herstellung von Arzneimittelwirkstoffträgern sind gebräuchlich:
Hitzehärtbaro Organopolysiloxane, die mit Härtungskatalysatoren auf Peroxidbasis wie Benzoylperoxid oder Di-p-chlorbenzoyi.-= peroxid bei Temperaturen von ca, 200 C zu vulkanisieren sind und einer Hitzenachbehandlung bedürfen.
·· 3 —
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SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtssduili
Ferner werden bei Raumtemperatur nach Zusatz von Vernetzern in Gegenwart von Härtungskatalysatoren bei Zutritt von Luftfeuchtigkeit zu Elastomeren härtende, hydroxylend-gestoppte Organopolysiloxans vom RTV (room temperature vulcanising)-Typ eingesetzt» Typische Härtungskatalysatoren sind Metallsalze von Carbonsäuren, wie z.B. Zinnoctoat.
Bekannt, ist nuch die Verwendung von Ei.nkomponontRn-SiIikonkau tschukmassen, die bei 'Raumtemperatur unter Zutritt von Luftfeuchtigkeit ohne weiteren Zusatz härten« Diese Einkomponentenmassen enthalten hauptsächlich Organopolysiloxane mit zwei endständigen Acyloxygruppori, wie Acetoxygruppen, die bei Zutritt von Luftfeuchtigkeit unter Bildung trifunktioneller Siloxaneinheiten hydrolysieren und im Polymerisat als Vernetzer unter Bildung von Elastomeren wirken«
Es ist weiterhin bekannt, daß bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter "Temperatur platinkatalysierte additionsvernetzende Zweikomponenten-Dimethylpolysiloxanmassen als Trägermaterial für Depotarzneimittel zur Langzeitbehandlung im lebenden Organismus geeignet sind (DT OS 2 I58 226). Meist werden Dirnethylpolysiloxane mit je einer Vinylgruppe am Kettenende verwendet, Die Vinylgruppen müssen jedoch nicht endständig sein.
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Als Vernetzer dient hierbei ein Methylwasserstoffpolysiloxan der allgemeinen Formel
I
■Si — 0 —
L3
das gegebenenfalls auch Dirnethylpolysiloxangruppierungen enthalten kann, jedoch mindestens 3 H-Atame pro Molekül enthält (Chemiker-Zeitung 92 (4), (1973) 178-179).
Gemäß DT OS 2 I58 226 werden LTV-Silikonkautsehuk-Zweikomponentenmassen nach dem US Patent 2 823 218, bestehend aus 89-91 % linearen, maximal 0,5 Mol % Methylvinylsiloxaneinheiten enthaltenden Dimethylpolysiloxanen mit einem Molekulargewicht von 5OO bis 1000, die pro Molekül 3 Si-H-Bindungen enthalten, und mit Platin oder Platinverbindungen, wie Hexachloroplatinsäure, katalysiert sind, als Arzneimittelwirkstoffträger für Depotarzneimittelzubereitungen zur Langzeitbehandlung im lebenden Organismus verwendet.
Ebenso eignen sich gemäß DT OS 2 I58 226 auch platinkatalysierte, additionsvernetzende Dimethylpolysiloxan-Zweikomponentenmassen, die zu 85 - 89 % aus Dimethylpolysiloxan,enthaltend maximal 0,5 Mol % Methylvinylsiloxaneinheiten, 5-6 % Dimethylpolysiloxan
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mit Si-H-Bindungen und 5 bis 10 % eines vernetzend und verstärkend wirkenden Dimethylpolysiloxanharzes mit maximal 1,2 Mol % Methylvinylsiloxaneinheiten, katalysiert mit einer Platinverbindung, bestehen, als Trägermaterial zur Herstellung von Langzeit-Depotarzneiformen.
Die Verwendung additionsvernetzender Dimethylpolysiloxan-Zweikoraponentenmassen als Arzneimittelwix^ks tof fträger für Depotarzneiformen scheitert oftmals daran, daß diese Massen nur in Mischung mit Arzneimittelwirkstoffen, die chemisch nahezu gesättigte Substanzen sind, in brauchbare Vulkanisate überführt werden können. Ungesättigte Substanzen, wie beispielsweise 3-Methoxy-19-nor-17a-pregna-l.3.5.(10)-trien-20-yn-17-ol (Mestranol) und Aethinylöstradiol verhindern in Mischung mit diesen LTV-Silikonkautschuk-Zweikomponentcnmassen die Vulkanisation der Silikongrundlage.
Es wurde nun gefunden, daß man überraschenderweise Arzneimittelwirkstoff träger zur Langzeitanwendung mit lipophilen, nichtionogenen Arzneimittelwirkstoffen unabhängig davon, wie stark ungesättigt die Substanzen sind, herstellen kann, wenn man als Trägermaterial Silicon-Copolymer enthaltende LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponentenformmassen verwendet. Diese Platin-
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katalysierten Silikonknutschuk-Zweikomponenteiiinassen vom LTV-Typ sind an sich bekannt (vergl. DT AS 1,171.» 6^1 und 1.9OO.969, DT OS 1.940,12*1, US PS 3,271.362 soivie US PS 2.97O.15O, US PS 2.823.218, 3.I59.6OI, 3,159,662 und 3.22O.972).
Die erfindungsgemäß zu verwendenden, durch Zusatz von Platinkatalysator in an sich bekannter Weise härtbaren Organopolysiloxan-Zweikomponenten-Formmafisen vom LTV-Typ (low temperature vulcanising typ) auf Grundlage von Vinylgruppen und siliciumgebundene Wasserstoffatome aufweisenden Organopolysiloxangemische bestehen aus:
I. 20 - 100 Gew.-Teilen eines Organopolysxloxans mit einer Viskosität von 500 - 200.000 cSt (bei 25 °C) und der allgemeinen Formel:
CHn = CHSiO
SiO
Si ~- CH = CH,
2 R,
wobei R für einen Alkyl- (bevorzugt Methyl-) und/oder Phenylrest steht, und η eine ganze Zahl von 200 bis I600 ist.
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II. O - 50 Gew.-Teilen eines Organopolysiloxancopolyniers bestehend aus:
a) R1 oSi0n ,--Einheiten
b) R' ViSiO -Einheiten und
& vJ , ρ
c) Si0o-Einheiten .
wobei R' einwertige, organische, keine ungesättigten. Gruppen enthaltende Reste darstellt und mindestens 50 /6 von R1 Methylreste sind und wobei das Verhältnis a+b/c 0,4 - 1,5 (vorzugsweise 0,6 ~ 1,0) und das Verhältnis b/c 0,02 - 0,5 (vorzugsweise 0,05 - 0,15) beträgt.
III. 5 - 15 Gew.-Teilen eines Organohydrogenpolysaloxans der allgemeinen Formel
R1 ' H,SiO. ,
a b 4-a-b
wobei R'' einen einwertigen, keine ungesättigte Gruppe aufweisenden Rest darstellt und das Verhältnis von a:b einen Wert von 0,5 - 10 (vorzugsweise 1,0 - 5) hat und die Summe von a+b gleich 1 bis 2,5 ist und wobei mindestens drei an verschiedene Si-Atome gebundene Wasserstoffatome je Molekül
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vorliegen, die 50 - 500 Mol % der in den Komponenten I) und II) enthaltenen ungesättigten Gruppen an Si-H-Bindungen enthält.
IV. Katalytische Menge von Platin oder einer Platinverbindung.
Die Bestandteile I, II und IV bilden eine Komponente der LTV-Organopolysiloxan-Zweikomponenten-Formmasse, der Bestandteil III die vernetzend wirkende zweite Komponente. Die Komponente I bzw. die Mischung der Komponenten I, II und IV oder I, II, III und IV können zwecks Verzögerung der Aushärtung bei Raumtemperatur beispielsweise Kupfer(ll)-ionen in einer Menge von 2,6l bis 75 Gewichtsteilen Metallionen je Gewichtsteil Platin enthalten.
Obgleich die Vulkanisation der Organopolysiloxanformmassen in Gegenwart des Edelmetallkatalysators auch bei Raum- oder Körpertemperatur erfolgen kann, ist die Vulkanisation bei schwach erhöhter Temperatur besonders vorteilhaft. Die Vulkanisationszeit der katalysierten Mischung beträgt eine bis sechs Stunden bei 60 bis 120 0C.
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Es ist zu erwähnen, daß bei der Vulkanisation keine Nebenprodukte gebildet wei'den. Deshalb ist eine nachträgliche Hitzebehandlung des gehärteten Produktes überflüssig.
Die Platin enthaltende Komponente IV der Formmasse kann an sich in einer der bekannten Formen eingesetzt werden, die die Reaktion zwischen siliciumgebundenen Wasserstoffresten und siliciumgebundenen Vinylresten katalysieren. Genannt sei metallisches Platin per se oder Platin auf Trägerstoffen, wie Silicagel bzw. Kohlepulver, oder Platinsalze, wie Hexachloroplatinsäure, Platincarbonyl-dichlorid PtCOCl oder Platin-dicarbonyl-dichlorid Pt(CO) Cl . Alle diese Platinverbindungen sind als Katalysator für die erfindungsgemäß verwendeten Formmassen brauchbar.
Platinverbindungen, die in fester Form als Katalysator eingesetzt werden, lassen die Vernetzungsreaktion langsam und schwer regelbar ablaufen, wobei die Reaktion als solche leichter unterbrochen werden kann, als bei der Verwendung vergleichbarer Katalysatoren in Lösung. Hexachloroplatinsäure wird vorzugsweise in Isopropanol, PtCOCl und Pt(CO)0Cl in einem vinyl-
tL Cit 4m»
gruppenhaltigen Diorganopolysiloxan, enthaltend 10 bis 15 Mol % Vinylgruppen, gelöst, als Katalysator eingesetzt. Dabei
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müssen mindestens 0,1 Gevrichtsteile Platin auf 1 Mill. Gewichtsteile von I und II verwendet werden. Da Verunreinigungen der Formmassen derartig geringe Katalysatormengen vergiften können, werden vorzugsweise 3.0 bis 'iO ppm Platin eingesetzt. Größere Platinmengen beeinträchtigen die Reaktion nicht.
Die erfindungsgemäß verwendete Formmasse ist inaktiv gegenüber nichtionogenen lipophilen Arzneimittelwirkstoffen, ungiftig für den lebenden Organismus, verträglich und wird von ihm nicht absorbiert. Sie ist universell als Träger" für nichtionogene, lipophile Arzneimittelwirkstoffe und Kombinationen davon, mit denen unerwünschte Bedingungen in oder am menschlichen oder tierischen Organismus wirksam zu behandeln oder zu steuern sind, geeignet.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffträger sind insbesondere aufgrund ihrer besonderen Struktur zur Herstellung von Depotarzneiformen mit nichtionogenen lipoidlöslischen Arzneimittelwirlcstoffen, die ungesättigte Bindungen im Molekül enthalten, geeignet. Als solche seien beispielsweise genannt 3-Methoxy-19-nor-.l7a-pregna-1.3.5(lO)~dien-20-yn-17-ol (Hestranol) , Äthinylöstradiol, 3-Cyclopentyloxy-17ct-äthinyl-1.3.5(lO)-östratrien-17ß-ol, 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-zi-androsten-
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3-on (Ethistei'on) , 17ß~Hydroxy-6a-metliyl-17a-(l-propynyl)-4-aiidrosten-3-on (Dimethisteron) , 17ß-Hydroxy-17<x-äthinyl-19-nor-4-androsten-3~on (Norethisteron) , 17ß-Acetoxy-17ocäthinyl-19-nor-'l-androsten.-3-on (Norethisteronacetat) T 17ß-Hydroxy~17a-äthinyl-19-nor-5(10)-androsten-3-on (Norethynodrel) , 17ß~Hydroxy-17a-vinyl"5(10)-östren-3-on (Vinyloestrenolon) , 3ß.l7ß-Diacetoxy-17ct"äthinyl-4~östren (Ethynodiol Acetat), 17a-Äthinyl-19-nor-4-andros Len-17ß-ol (Lyaoestrenol)$ 3-Cyclopentyroxy-17ß-acetoxy-17a-öthinyl-3»5-östradien (Quingestanolacetat) , dl-17ß-Hydroxy-13ß-äthinyll7oc-äthinyl-4-gonen~3-oii (dl-Norgestrel) , d-Norgestrel, 17oc-Acetoxyl6-metbylen-4.6-pregnatrien-3.20-dion, 17ß-Hydroxy-17ctäthinyl-4.9.ll-östratrien-3-on (Norgestrienon) und 17ß-Heptanoyloxy-J-7a-äthinyl-4-östren-3-on (Norethisteronönanthat)
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffträger haben den Vorteil, daß der inkorporierte Arsneimittelwirkstoff in genau kontrollierbarem Maße selbst in geringster Dosierung gleichmäßig verzögert abgegeben wird. Dadurch wird im lebenden Organismus ein einheitlicher und konstanter Wirkstoffspiegel während einer vorbestimmten Zeitspanne, während der physiologische Wirkungen erwünscht sind,ermöglicht. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffträger enthalten den Wirkstoff in
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einer Menge von IO - 60 %, vorzugsweise 30 - 55 0A*
Ein weiteres wichtiges Merkmal der erfindungsgemäßen Arzneimittelv,rirkstoffträger ist darin zu sehen, daß ihre Form insoweit beliebig gewählt werden kann, als diese nur durch die Art und Menge des zu verabreichenden Arzneimittelwirkstoffes, durch die erwünschte Arzneimittelwirkstoffabgaberate aus dem Träger und durch den Applikationsort bestimmt wird, da die Vulkanisation der erfiiidungsgemäß verwendeten Organopolysiloxane in geschlossenen und offenen Systemen möglich ist, da weder der Härtungsgrad noch die Härtungsgeschwindigkeit durch Luftfeuchtigkeit störend beeinflusst werden.
Die gewünschten Arzneimittel werden aus dem Trägermaterial so hergestellt, daß man die Komponenten mit dem Arzneimittelwirkstoff mischt und anschließend bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 - 120 C vulkanisiert. Die Arzneimittel sind dann ganz oder teilweise nach dem Matrixprinzip aufgebaut. Die Arzneimittel können aber auch aus einem wirkstoffhaltigen Kern und einer wirkstoffarmen äußeren Siliconelastomerhülle beliebiger Schichtdicke bestehen oder umgekehrt aus einem von einer Arzneimittelwirkstoff-Elastomerschicht
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umgebenen und. einem arzneimittelwirkstoffarmen Kernstück bestehen. Eine solche arzneimittelwirkstoffarnie Hülle über einem arzneimittelwirkstoffangereicherten Kern mit überwiegend suspendiertem Wirkstoff erhält man beispielsweise durch kurzfristige Extraktion nach dem Matrixprinzip aufgebauter Arzneimittel mit einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Aethanol:Wasserpl:1. Die Arzneimittel können auch in Form prothetischor Vorrichtungen für den Körper hergestellt werden, aus denen der Wirkstoff verzögert abgegeben wird. Erforderlichenfalls können auch katalysierte Elastomerenrohstoff-Arzneiniittelwirkstoff-Mischungen injiziert und am vorbestimmten Wirkungsort ausvulkanisiert werden.
Für spezielle Anwendungen kann es nützlich sein, den Arzneimittelträger mit einem Rückholfaden aus geeignetem Material, wie z.B. Chirurgenseide, zu versehen und in einen geeigneten Applikator einzubringen.
Auch kann der Arzneimittelträger erforderlichenfalls aus einem arzneimittelwirkstoffangereicherten Kern, aus dem bzw. den Wirkstoffen und Hilfsstoffen, die im Siliconelastomeren nicht
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Gewerblicher Rechtsschutz
merklich löslich sind oder die Abgabe der Wirkstoffe aus den Arzneimittelwirkstoffträgern im gewünschten Maße herbeiführen und einer darüber gelagerten wirkstoffarmen bzw. ebenso wirkstoffangereicherten LTV-Siliconelastomerhülle bestehen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können sowohl am Erfolgsorgan als auch an anderen Körperstellen, an denen eine vom Arzneimittel verursachte Wirkung erwünscht ist, implantiert oder in Körperhöhlen eingeführt werden* Zur besseren Lokalisation im Körper kann der Arzneimittelwirkstoffträger Bariumsulfat enthalten.
Mit dem erfindungsgemäßen Gegenstand können viele Arzneimittelwirkstoffe erfolgreich eingesetzt werden, die mit den bisher bekannten und gebräuchlichen Trägermaterialien nicht in geeigneten Arzneimittelzubereitungen anzuwenden waren, wie z.B. zur intrauterinen oder intravaginalen Applikation von Arzneimittslwirkstoffen.
Der erfindungsgemäße Arzneimittelwirkstoffträger kann auch zur Einführung einer Grunddosis des Wirkstoffs verwendet werden und eine zusätzliche, zeitweilig erforderliche höhere Dosierung kann durch orale oder parenterale Applikation erfolgen.
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Die Arzneimittelwirkstoffe sind überwiegend suspendiert im Trägermaterial enthalten. Feststoffe sind in der Regel chemisch stabiler als Lösungen und lassen sich somit vorteilhaft an den Applikationsort bringen. Zur Herstellung einer Suspension werden die Wirkstoffe vorzugsweise in trockener, gepulverter Form so verarbeitet, daß sie gleichmäßig verteilt und überwiegend in der für den Anwendungszweck optimalen Korngröße suspendiert oder mehr oder weniger komprimiert und von Elastomer umgeben im Trägermaterial enthalten sind. Je wasserlöslicher der Arzneimittelwirkstoff ist, desto großer werden die Teilchen gewählt. Die Teilchengröße liegt zweckmäßigerweise im Bereich 2 bis 500 μιη.
Die erfindungsmäßig herstellbaren Arzneimittelträger sind in gesättigtem, gespanntem Wasserdampf bei 120 C sterilisierbar, ohne dabei unerwünschte Veränderungen zu erfahren.
Arzneimittel atif Basis des erfindungsgemäß verwendeten Trägermäterials zerbröckeln nicht bei mechanischer Beanspruchung und sind beim Einbringen in den Organismus durch das Handhaben mit Metallinstrumenten nicht so leicht zu beschädigen wie Arzneimittelträger auf der Grundlage von RTV-Elastomeren,
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denen oft aktive Füllstoffe mit ihren nachteiligen Eigenschaften auf das Arzneimittel zur Verbesserung der mechanischen Eigenschaften zugesetzt werden müssen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
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Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 1
Es werden 5»5 g raikronisiertes 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-4-oes tr en- 3 -on (Norethisteronacetat) mit 4,5 g einer Orgaiiopolysiloxanformmasse, bestehend aus 75 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 50.000 cSt bei 25 °Cr 25 Gewichtsteilen eines Gopolymers der Zusammensetzung:
40 Mol- 0A SiGo-Einheiten, 45 MoI-^i(CII ) SiO --Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH ) SiOn „-Einheiten, 8 Gewichtsteilen einer Si-H-Koraponente bestehend aus: 16,6 Mol-% (CH«j) ^SiOn _- Einheiten, 33,4 Mol-96 (CH ) SiO-Einheiten, 50 MoI-Ji CH HSiO-Einheiten und 10 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtraischung in Form einer 2%igen Lösung von H0PtCl,- in Isopropanol (= Formmasse A), gemischt. Die luftblasenfreie Anreibung des Norethisteronacetats in der Organopolysiloxanformmasse wird zu Zylindern mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln, einer Gesamtlänge von 6 mm, einem Zylinderdurchmesser von 5 mm und einem Wölbungsradius der Halbkugel von 2,8 mm ausgeformt. Die Formlinge werden durch 2 stündiges Erhitzen auf 110 C vulkanisiert. Man erhält nach dem Matrixprinzip aufgebaute Arzneimittelwirkstoffträger, die Noi~ethisteronacetat überwiegend mikrokristallin enthalten. Sie haben nach der Sterilisation im gespannten Wasserdampf während einer Stunde
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SCHERING AG
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bei 120 C eine Shore A Härte von 55 bis 56 und sind zur Implantation bestimmt.
Beispiel 2
60,0 g mikronisiertes D-13-Aethinyl-17a~aethinyl-17ß~hydroxy-4-gonen-3-on (D-Norgestrel) werden mit 40,0 g der im Beispiel 1 näher beschriebenen Organopolysiloxanforminasse A zu einer homogenen, luftblasenfreien Suspension verarbeitet. Die Suspension wird zu Zylindern einer Länge von 20 mm bei einem Durchmesser von 2,5 nun ausgeformt und durch zweistündiges Erhitzen auf 110 0C vulkanisiert. Die Formlinge sind zur Implantation bestimmt.
Beispiel 3
54,0 g mikronisiertes Aethinylöstradiol werden mit 5iO g Bariumsulfat und 4l,0 g einer Organopolysiloxanformmasse, bestehend aus 75 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 1.000 cSt bei 25 C, 25 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-% SiO -Einheiten, 45 Mol-So (CH ) SiO Einheiten, 15 Mol-% Vi(CH ) SiO -Einheiten, 8 Gewichtsteilen einer Si-H-Komponente bestehend aus 16,6 Mol-% (CH ) SiO0 -Einheiten, 33,4 MoI-Si (CH ) 2Si0-Einheiten,
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SCHERiNG AG
Gewerblicher Rechtsschutz
50,0 Mol-% CH-HSiO-Einheiten und 10 ppm Platin, bezogen, auf die Gesamtmischung in Form einer 2/oigen Lösung von HpPtCl,- in Isopropanol (=Formmasse B), zu einer homogenen Suspension verarbeitet. Die Suspension wird im Vakuum entlüftet und anschliessend zu Zylindern einer Länge von 20 mm bei einem Durchmesser von 1,5 nrni ausgeformt und durch zweistündiges Erhitzen auf 110 °C vulkanisiert. Die Formlinge sind zur Implantation bestimmt.
Beispiel h
58,0 g Östradiol werden mit 4b2,O g einer Organopolysiloxanformmasse, bestehend aus 85 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans mit einer Viskosität von 1.000 cSt bei 25 °C, I5 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: kO Mol-% SiO -Einheiten, k5 Mol-(CH_).SiOn --Einheiten, 15 MoI-0/ Vi(CH ) SiO .-Einheiten, 4,5 Gewichtsteilen einer Si-H-Komponente bestehend aus: 38 Mol-% Si0o-Einheiten, 29 MoI-0Zo (CH ) SiOn --Einheiten, 33 Mol-% (CH0) HSiOn „-Einheiten und 10 ppm Platin, bezogen auf die Gesamttnischung in Form einer 2%igen Lösung von H PtCIg in Isopropanol (= Formmasse C), angerieben. Die Verreibung wird, wie .im Beispiel 3 beschrieben, zu zylinderförmigen Implantaten von 20 mm Länge und 1,5 nun Durchmesser verarbeitet.
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Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 5
Aus 20,0 g mikronisiertera D-13-Aethyl-17a-aethinyl-17ßhydroxy-4-gonen-3-cm (D-Norgestrel) werden mit 20,0 g hochdiespersem Siliciumdioxid und 60,0 g einer Organopolysiloxanformmasse, bestehend aus 75 Gewichtsteilen eines beidseitig vinylendgostoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität von 1.000 cSt bei 25 C, 25 Gewichtsteilen eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-°6 SiO -»Einheiten, 45 Mol-?o
tit
(CH0) oSi0n .-Einheiten, 15 MoI-0Zo Vi(CH_)oSi0_ .-Einheiten,
JiSU,p .JiSU,p
8 Gewichtsteilen einer Si-II-Komponente bestehend aus 16,6 Μο1-°/έ (CH_)„SiO -Einheiten, 33,4 Mol-% (CH_)oSi0-Einheiten, 50,0 Mol-So CH HSiO-Einheiten und 30 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer l%igen Lösung von Pt(CO) Cl in einem offenkettigen vinylgruppenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 12 Mol-% Vinylgruppen, gelöst und 5 Gewichtsteilen, bezogen auf die Gewichtsteile Platin, Cu-(II)-Ionen (= Formmasse D), wie im Beispiel 1, zylinderförmige Implantate hergestellt.
Beispiel 6
62,0 g 17a-Aethinyl-19-nor-testosteron-acetat (Norethisteronacetat) werden mit 38»0 g einer Organopolysiloxanformmasse, die sich wie folgt zusammensetzt: 75 Gewichtsteile eines beidseitig vinylendgestoppten Polydimethylsiloxans einer Viskosität
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.. 21 —■ Gewerblicher [Rechtsschutz
von 50.000 cSt bei 25 C, 25 Gewichtsteile eines Copolymers der Zusammensetzung: 40 Mol-?S SiO -Einheiten, Ί5 Mol-So (CH0)-SiO" .-Einheiten, 15 Mol-°/o Vi (CH.)oSi0_ .-Einheiten, δ 6eΛv·ichtsteile einer Si-H-Komponente, bestehend aus: 16,6 Mol-?i (CH_).SiOn .-Einheiten, 33,4 Mol-?i (CH.)oSi0-Einheiten, 50 Mol-% CH HSiO-Einheiten und 35 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtmischung in. Form einer 1,5 /oigen Lösung von Pt(Co)2Cl in einem vinylgruppenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 15 Mol-% Vinylgruppen gelöst (= Formmasse E), suspendiert und Aiie im Beispiel 2 zu zylinder förmigen Implantaten verarbeitet.
Beispiel 7
20,0 g mikronisiertes D-Norgestrel werden unter aseptischen Bedingungen in 5^,0 g beidseitig vinylendgestopptem Polydimethylsiloxan einer Viskosität von 50.000 cSt bei 25 C, l8,0 g Copolymer der Zusammensetzung: 40 MoI-Jo SiO -Einheiten, k5 Mol-0/* (CH.)-SiOn .-Einheiten, 15 Mol-°/S Vi(CH-) oSi0_ r-Einlieiten und 10 ppm Platin (bezogen auf 5^,0 g beidseitig vinylendgestopptes Polydimethylsiloxan in Form einer l%igen Lösung von Pt(CO) Cl in einem vinylgruppenhaltigen DimethyI-polysiloxan, enthaltend 10 Mol-% Vinylgruppen gelöst,
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~ "22 - Gewerblicher Rechtsschutz
suspendiert. Je 0,9 nil dieser Suspension und 0,1 ml sterilfiltrierte Si-H-Komponente bestehexid aus: l6,G Mol-% (CII ) SiO -Einheiten, 33,4Mo.1-% (CH)0SiO-Einheiten und 50 Mol-% CH HSiO-Einheiten werden nach zweistündigem Entlüften im Vakuum bei 150 mm Hg in Zweikammer-Injektionsspritzen abgefüllt. Die beiden abgefüllten Komponenten des derart abgefüllten Präparates können kurz vor der beabsichtigten Injektion gemischt werden^ die katalysierte arzneimittelwirk.stoffhaltige Suspension vulkanisiert im Organismus an der vorherbestimmten Stelle aus.
Beispiel 8
25 j0 g milcronisiertes Progesteron werden mit 75 »0 g der im Beispiel 6 beschriebenen Organopolysiloxanformmasse E zu einer Suspension verarbeitet. Aus dieser Suspension werden durch Ausformen und anschließende Vulkanisation während 2 Stunden bei 100 C Vaginalkappen von 3 cm Durchmesser, 0,3 cm Schichtdicke und einem Wölbungsradius von 1,5 cm, bei einer Höhe von 2 cm und einer zentralen Bohrung von 8 mm Durchmesser hergestellt.
Beispiel 9
l8,0 g milcronisiertes Aethinylöstradiol werden in 82,0 g einer Organopolysiloxanforramasse folgender Zusammensetzung:
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23 ~ Gewerblicher Rechtsschutz
75 Gewichtsteile beidseitig vinylendgcstopptes Folydimethylsiloxan einer Viskosität von 50.000 cSt bei 25 °C, 25 Gewichtsteile Copolymer der Zusammensetzung: 7JtO Mol-% SiO -Einheiten, h5 Mol-% (CH0)_SiO_ .-Einheiten, 15 Mol-# Vi(CH^)0SiOn Einheiten, 8 Gewichtsteile einer Si-H-Komponente bestehend aus: 16,6 MoI-Si (CH^)13SiOn ,.-Einheiten, 33,4Mol-?o (CH^)0SiO-Einheiten, 50 Mol-% CH HSiO-Einheiten und 25 ppm Platin, bezogen auf die Gesamtmischung in Form einer 2 /iigen Löstmg von Pt(CO)0Cl in einem vinylgruppenhaltigen Dimethylpolysiloxan, enthaltend 10 M0I-/S Vinylgruppen gelöst ^Formmasse F), suspendiert. Die Suspension wird auf die z\im Gaumen hin gewandte Seite einer Zahnprothese in einer Schichtdicke von 1,5 mm in einer Menge von 30° mS nach dem Entfetten des eigentlichen Prothesenmaterials aufgegossen und durch dreistündiges Erhitzen auf 80 0C vulkanisiert.
Beispiel 10
30,0 g Norethisteronacetat werden mit 70,0 g Organopolysiloxanformmasse F, wie sie im Beispiel 9 beschrieben ist, verrieben. Die Suspension wird in Formen, die Zylinder mit an den Enden aufgesetzten Halbkugeln darstellen und bei einem Wölbungsradius der Halbkugel von 2,8 mm und einem Zylinderdurchmesser von 6 mm eine Gesamtlänge von 15 mm sowie einen eingelegten V Α-Faden von 0,^ mm Durchmesser
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Gewerblicher Rechtsschutz
haben, der an den Zylindereiiden ca. 3 cm lang aus den Formen herausragt, ausgegossen. Durch dreistündiges Erhitzen der Suspension auf 120 C erhält man Arzneimittelwirkstoffträger, die mittels der angebrachten V_A~Drähte und mittels der in der Kieferorthopädie gebräuchlicher, festsitzender Bandapparate, wie sie zur Kieferregulierung u.a. eingesetzt werden, in der Mundhöhle fixiert«
Beispiel 11
k5yO g Megestrolacetat werden mit 55»0 g Organopolysiloxanformmasse F, wie sie im Beispiel 9 beschrieben ist, vermischt. Die Anreibung wird in Zylinderformen mit 2,5 mm Durchmesser und k mm Länge mit eingelegter chirurgischer Nähseide der Stärke 2 EP I1 die außerhalb der Form eine 8 cm lange Schlaufe bildet, gepresst und durch dreistündiges Erhitzen auf 90 C erhitzt. Die Vulkanisate werden mittels der eingelegten Fäden in Zylinderformen mit 3t5 mm Durchmesser und 6 mm Länge zentriert. Der in den Formen verbleibende Hohlraum wird mit Organopolysiloxanformmasse E, wie sie im Beispiel 6 beschrieben ist, ausgefüllt. Durch 90 Minuten langes Erhitzen auf 100 0C wird die Arzneimittelwirkstoff-freie Hülle auf den Megestrolacetat-haltigen Siliconelastomerträger vulkanisiert. Die Formlinge mit
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— 25 — Gewerblicher Rechtsschutz
Rückholfäden sind zur intrauterinen Anwendung bestimmt.
Beispiel 12
30,0 g Noresthisteronacetat werden mit 24,0 g hochdispersem Siliciumdioxid in 46,0 g Organopolysiloxanformmasse F1 wie sie im Beispiel 9 beschrieben ist, suspendiert. Aus der Suspension wird durch Ausformen und zweistündige Vulkanisation bei 110 C Fadenmaterial von 0,5 nun Durchmesser hergestellt. Dieses Fadenmaterial wird zusammen mit Baumwollfäden zu einem 2 cm breiten und 2,5 cm langen Breitgewebe mit Leinenbindung verarbeitet, das zur intravaginalen Anwendung bestimmt ista Das Gewebe hat in der Kette eine Fadendichte von 12 Fäden pro cm, wobei jeder dritte Faden ein arzneimittelwirkstoffhaltiger Silikonelastomerfaden ist und Baumwollfaden von 17 g/1000 m eingewebt wird. Im Schuß hat das Gewebe eine Fadendichte von 8 Fäden pro cm und enthält Baumwollfäden von l4 g/lOOO m. Das Noresthisteronacetat abgebende Gewebe ist in der Kette zusätzlich mit einem 2 mm starken Baumwollfaden versehen, der als Rückholfaden vorgesehen ist.
Beispiel 13
Fadenmaterial auf Grundlage der Organopolysiloxanformmasse F wird, wie im Beispiel 9 bzw. 12 beschrieben, unter Verwendung von Norethisteronacetat als Arzneimittelwirkstoff hergestellt.
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2 6 — Gewerblicher Rechtsschutz
Das Fadenmaterial wird zu einem 2 cm breiten und 2 cm langen Gewebe mit Leinenbindung, das in der Kette 6 Fäden und im Schuß 4 Fäden pro cm enthält, verarbeitet. Auf dieses Gewebe xtfird beidseitig eine 0,1 cm hohe Schicht Zellstoffwatte aufgelegt. Arzneimittelwirkstoff-haltiges Gewebe und Watteschichten werden durch einen zentral in Längsrichtung eingewebten und zugleich als Rückholfaden ausgebildeten Baumwollfaden von 1,5 cm Durchmesser verbunden. Alles zusammen wird zu einem Vaginaltampon von 2 cm Länge und 1,2 cm Durchmesser aufgerollt.
Beispiel 3.Λ
Eine Suspension von 50 Gewichtsteilen mikronisiertem Mestranol in 50 Gewichtsteilen der Organopolysiloxanformmasse E, wie sie im Beispiel 6 beschrieben ist, wird zu einer Schichtdxcke von 1 mm ausgewalzt und durch dreistündiges Erhitzen auf 90 C vulkanisiert» Aus dieser Folie werden Folienstreifen in den Abmessungen 15 x 30 mm geschnitten und diese zentral auf einseitig mit Polyacrylatkleber beschichteten Polyamidfolien der Abmessungen 25 x ^5 mm fixiert. Die freibleibende Klebfolie und die Foliengegenseite werden mit leicht entfernbaren, in der Mitte überlappenden Abdeckstreifen versehen.
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27 - Gewerblicher Rechtsschutz
Als Polyacrylklebermasse -wird vorzugsweise ein Mischpolymerisat aus Acrylsäure und Isooctylacrylat im Molverhältnis von etwa 6:9^ eingesetzt. Aus Pflastern dieser Art gelangt das Mestranol bei Langzeitanwendung nach Absorption durch die Haut zur systemischen Wirkung.
Beispiel 15
45 »0 g mikronisiertes 17ot-Aethinyl~i9-riortestosteron-aenanthat werden mit 8,0 g hochdispersem Siliciumdioxid, 5|0 g Bariumsulfat und 42,0 g Örganopolysiloxanformmasse A, wie sie im Beispiel 1 beschrieben ist, homogen vermischt. Die Mischung wird in Formen gebracht, die einen Rundstabverbund mehrerer Kugeln darstellen und einen Y-ähnlichen Grundriß haben. Die Formlinge werden durch 6 stündiges Erhitzen auf 60 C vulkanisiert. Man erhält Arzneimittelwirkstoffträger zur intrauterinen Anwendung, die bei einer Gesamtlänge von 3»6 cm folgendermaßen aufgebaut sind: Von einer zentralen Kugel mit einem Durchmesser von 2,8 mra ausgehend, sind drei in Kugeln auslaufende Rundstäbe unterschiedlicher Länge mit dem Durchmesser 1,4 mm angeordnet. Zwei Rundstäbe enden bei einer Länge von 0,8 bzw. 1,2 cm in Kugeln von 1,5 bzw. 4,8 mm Durchmesser und sind im stumpfen Winkel zum dritten Rundstab angeordnet. Der dritte Rundstab setzt sich im Dreier-Rundstabverbund von 4 Kugeln
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- 28 - Gewerblicher Rechtsschutz
vom Durchmesser 2,8 min in ein bohnenähnliches Endstück von 4,5 mm Länge mit einer zentralen Bohrung von 1 mm Durchmesser fort. In die als bohnenförmiges Endstück geformte öse werden 9 cm Polyesterfaden der Fadenstärke 2 EP I (Exiropean Pharmokopoe I) als Anzeige- und Rückholfaden für das intrauterine anzuwendende Arzneimittel eingeknüpft.
Beispiel l6
Arzneimittelwirkstoffträger mit 45 Gewichtsteilen D-Norgestrel der im Beispiel 15 angegebenen Form werden aus der Formmasse A hei-gesteilt. Die Endkugeln von 1,5 bzw. 4,8 mm Durchmesser und die 4 Stegkugeln von 2,8 mm Durchmesser werden mit einer 20 μηι dicken Schicht Kupferleitlack, dex" 60 Gewichtsteile mikronisiertes Elektrolytkupfer in einer Polyvinylidenharzlb'sung enthält, überzogen. Auf diese Schicht Kupferleitlack werden ca. I50 μΐη Kupfer galvanisch abgeschieden. Diese Formlinge sind somit partiell mit Kupfer beschichtet und enthalten D-Norgestrel als Wirkstoff. Sie sind zur intrauterinen Anwendung bestimmt. Sie werden vor der Applikation mit einem Anzeige- und Rückholfaden aus Nylon versehen, wobei der Anzeigefaden in die bohnenförmige Öse des Arzneimittelwirkstoffträgers eingeknüpft wird.
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- 29 - Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 17
55 Gewichtsteile D~Norgestrel enthaltende Arzneimittelwirkstoff träger mit Y-ähnlichem Grundriss werden auf Grundlage der Organopolysiloxanformmasse A in den im Beispiel angegebenen Abmessungen hergestellt. Die Arzneimittelwirkstoffträger werden zusätzlich zu dem Anzeige- und Rückholfaden, xvie im Beispiel l6 angegeben, mit einem 60 Gewichtsteile Aethinylöstradiol enthaltenden Arzneimittelwirkstoff-haltigen Faden versehen. Dieser Faden wird auf der GrundJ.eige der Organopoly— siloxanformmasse E, wie sie im Beispiel 6 beschrieben ist, hergestellt. Die Wirkstoffsuspension in der Formmasse wird durch zweistündiges Erhitzen auf 13.0 C vulkanisiert. Der Faden hat einen Durchmesser von 0,5 mm und eine Länge von 9 cm und wird so in das bolmenfb'rmige Endstück des Arzneimitte3.-wirkstoffträgers eingeknüpft, daß die Vorrichtung in zwei Fadenenden von ca. 4 cm Länge ausläuft. Diese Arzneiform ist zur intrauterinen Applikation bestimmt, Die fadenförmige Verlängerung der Vorrichtung verbleibt nach der Applikation der Vorrichtung im Cervikalkanal. Der Faden wird zusammen mit dem Empfängnisverhütungsmittel in gespanntem Wasserdampf während 30 Minuten sterilisiert und steril verpackt«
Beispiel l8
35 Gewichtsteile Östradiol werden mit 25 Gewichtsteilen hochdispersem Siliciumdioxid und '±0 Gewichtsteilen Organo-
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SCHERiNG AG
- 3'.) — Gewerblicher Rechtsschutz
polysiloxaneornunasse E, wie sie im Beispiel 6 beschrieben ist, homogen vermengt. Alis der Suspension Werden Ringe mit einem Außendurchmesser von 6 cm und einem Innendurchmesser von 4,2 cm geformt. Die geformte Suspension wird durch zweistündiges Erhitzen auf 110 C vulkanisiert. Man erhält Arzneimittelwirkstoffträger zur intravaginalen Applikation,
Beispiel 19
15 Gewichtsteile Norethisteronacetat werden mit Jl Gewichtsteilen hochdispersem Siliciumdioxid und ^k Gewichtsteilen Organopolysiloxanformmasse E, deren Zusammensetzung im Beispiel 6 angegeben ist, zu einer Suspension verarbeitet, die zu Ringen der Abmessungen des Beispiels l8 ausgeformt und durch 2-stündiges Erhitzen auf 120 C vulkanisiert werden. Die ringförmigen Arzneimittelwirkstoffträger sind zur intravaginal en Applikation bestimmt.
Beispiel 20
Die Mischung von 10,0 mikronisiertem D-Norgestrel mit 14,8 g Milchzucker und 0,2 g Magnesiumstearat wird aiif einer Tablettenpresse in bekannter V/eise zu bikonvexen, 25 mg schweren Tabletten mit 3 »mi Durchmesser und 3 mm Wölbungsradius verpresst. Die Presslinge werden in metallene, auf 100 C vorbeheizte Formen j
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SCHERING AG
- 31 _ Gewerblicher Rechtsschutz
die einen Durchmesser von h mm und einen Wölbungsradius von 4 mm haben, zusammen mit der im Beispiel 5 beschriebenen D-Norgestrel-Suspension in der hochdisperses Siliciumdioxid enthaltenden Organopolysiloxanformmasse D eingefüllt. Durch das schnelle Anvulkanisieren der Organopolysiloxanformmasse •wird der Pressling in der Form gut zentriert. Die Suspension wird durch zweistündiges Erhitzen in den Formen auf 100 C vulkanisiert. Die D-Norgestrel-haltigen Formlinge sind zur Implantation bestimmt.
Beispiel 21
Analog Beispiel 6 werden Norethisteronacetat-haltige Arzneimittelwirkstoff träger hergestellte Die Vulkanisate werden nacheinander 90 Minuten lang mit 96 ?bigem Aethanol, dann nochmals 30 Minuten lang mit 96 /oigem Aethanol, 60 Minuten lang mit 70 %igem Aethanol und 30 Minuten lang mit 50 tigern Aethanol bei Raumtemperatur extrahiert. Nach dem Abtrocknen des den Vuikanisaten anhaftenden verdünnten Aethanols werden die Arzneimittelwirkstoffträger 3° Minuten lang im gespannten Wasserdampf sterilisiert. Man erhält Arzneimittelwirkstoff~ träger mit einer Norethisteronacetat-armen Hülle auf einem Norethisteronacetat-angereichertera Kern, die zur Implantation bestimmt sind«.
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SCHERING AG
·" 32 - Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 22
Zur intrauterinen Anwendung bestimmte Arzneimittelwirkstoffträger mit Y-ähnlichem Grundriss, die D-Norgestrel homogen in der Organopolysiloxanforramasse A suspendiert enthalten, werden, wie im Beispiel l6 beschrieben, hergestellt und an den End- und Stegkugeln mit Kupfer überzogen. Zusätzlich werden diese Arzneimittelwirkstoffträger an der Endkugel vom Durchmesser k,8 min, an der auf das bohnenförmigo End" stück folgenden Stegkugel sowie der übernächsten Kugel vom Durchmesser 2,8 mm mit ^O μρι Silber auf Kupfer galvanisch überzogen.
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Claims (1)

  1. SCHERING AG
    _ ο ο _ Gewerblicher Rechtsschutz
    Patentansprüche
    Arzneimittelwirkstoffträger mit regelmäßig gleichbleibender, langanhaltender Arzneimittelwirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, daß als Trägermaterial ein Siliconccpolymer enthaltende LTY-Organopolysiloxan-Zweikomponenten-Formmassen verwendet werden.
    2. Arzneimittelträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Organopolysiloxanformmassen bestehen aus beidseitig vinylendgestopptem Polydimethylsiloxan, einem Copolymeren aus Si0o-Einheiten, (CH0)„SiOn .-Einheiten, Vi(CH-) SiO .-Einheiten, einer vernetzenden Si-II-Komponente·, die sich zusammensetzt aus (CH ) On .-Einheiten, (CH ) SiO-Einheiten und CH HSiO-Einheiten und einer katalytischen Menge Platin bzw. Platinverbindung, die in gelöster Form in der Masse enthalten ist.
    3. Arzneimittel auf Basis eines Arzneimittelwirkstoffträgers nach Anspruch 1 und 2.
    60 9815/10.8 3
    SCHERING AG
    34 ~ Gewerbücher Rechtsschutz
    k» Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Anwendung in oder am menschlichen oder tierischen Organismus erfolgt und gegebenenfalls mit einem Rückholfaden aus einem geeigneten Material versehen wird und in einen Applikator eingebracht wird.
    5« Arzneimittel nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß der Arzneimittelwirkstoff im Träger-material gleichmäßig suspendiert ist.
    6» Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel aus einem Kern mit überwiegend suspendiertem Arzneimittelwirkstoff und einer wirkstoffarmen Hülle besteht.
    7. Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel aus einem wirkstoffreien oder wirkstoffann en Silxconelastomerkern mit einer wirkstoffangereicherten Hülle besteht.
    8. Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß eine katalysierte Elastomerrohstoff-Arzneimittelwirkstoff -Mischung in den menschlichen oder tierischen Organismus injiziert wird.
    - 35 -
    609815/1083
    SCHERINGAG
    35 *· Gewerblicher Rechtsschutz
    9. Arzneimittel nacn Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel in Form einer prothetischen Vorrichtung für den menschlichen oder tierischen Körper verwendet wird.
    10.Arzneimittel nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel aus einem wirkstoffangereicherten Kern, aus dem bzw. den Arzneimittelwirkstoffen und Hilfsstoffen, die im Siliconelastomeren nicht merklich löslich sind oder die Abgabe der Wirkstoffe aus dem Trägermaterial im eingestellten Maße herbeiführen, und einer darüber gelagerten, arzneimittelwirkstoffarmen bzw. ebenso arzneimittelwirkstoffangereicherten Elastomerhülle bestehen.
    609815/1083
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