BR9714236B1

BR9714236B1 - composições endo-/ectoparasiticida.

Info

Publication number: BR9714236B1
Application number: BRPI9714236-0A
Authority: BR
Inventors: Kirkor Dr Sirinyan; Hubert Dr Dorn; Kerstin Dr Heeschen; Ulrich Dr Heukamp; Richard Dr Kujanek
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-11
Publication date: 2012-02-22
Also published as: AU736083B2; KR20000057545A; CN1127294C; ZA9711496B; HK1025014A1; IL130330A0; CA2275657A1; EP0946099B1; RU2222193C2; DK0946099T3; TW448047B; US20040014689A1; EP0946099A1; NL300761I2; HUP0000600A2; HUP0000600A3; WO1998027817A1; AR010375A1; CN1241908A; CA2275657C

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÕES ENDO-/ECTOPARASITICIDA".

A presente invenção refere-se a misturas de avermectinas, 22,23-dihidroavermectinas B1 (ivermectinas) e milbemicinas da classe das lactonas macrocíclicas com agonistas ou antagonistas dos receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insetos para controlar ecto- e endoparasitas.

As infecções de nematódeo gastrintestinal de cachorros são na maioria dos casos efetuadas pelas espécies das três famílias de nemató- deos Ascarídeos, Ancilostomatídeos e Tricurídeos. Em gatos, ela é predo- minantemente de duas famílias de nematódeos Ascarídeos e Ancilostomatí- deos que ocorrem mundialmente. Após passar por diversos estágios de desenvolvimento em uma grande diversidade de tecidos dos animais hos- pedeiros, a infecção evidente do trato gastrintestical ocorre. Durante a pré- notoriedade e notoriedade da infecção, as parasitoses de vermes circulares, vermes gancho ("hòok") e vermes chicote ("whip"), causam problemas con- sideráveis, especialmente em jovens, cachorros em desenvolvimento, gatos e também em seres humanos. O tratamento de terapia ou profilático está portanto em necessidade urgente a fim de ambos curarem animais já afeta- dos e manter como até agora animais não-afetados em uma condição saudável.

Conseqüentemente, a proteção de cachorros e gatos contra a infecção de importância muito maior como profilaxia contra infecções em seres humanos, em particular em crianças.

Menção particular deve ser feita ao parasita Dirofilaria immitis - uma endêmica Filária em partes da América do Norte a Sul, África, Ásia e também Austrália. Este parasita é a causa da importante dirofilariose cardi- ovascular canina e felina. As mudanças patofisiológicas graves no sistema cardiovascular, que ocorrem durante a infecção de Dirofilaria immitis de ca- chorros e gatos, podem realizar um curso dramático da doença no animal hospedeiro.

As ivermectina/miIbemicina antelmínticas da classe das lactonas macrocíclicas exibem atividade contra Dirofilaria immitis em cães e gatos. Os compostos ativos são usualmente administrados oralmente ou parenteralmente.

As infestações de pulga de animais de estimação, tais como cães e gatos, não são apenas um incômodo para os animais infectados, porém elas também causam dores consideráveis (ferimento de picada, co- ceira e alergias) e danos (perda de sangue) aos animais afetados. As pul- gas podem também transmitir várias espécies de tênia. Elas portanto tam- bém se tornam um problema médico para os animais infectados e também para o protetor do animal. O protetor do animal pode também ser atacado pelas pulgas. Em alguns seres humanos, isto causa alergia à picada de pul- ga. Um controle eficaz de pulgas em cães e gatos tem sido sempre, portan- to, desejável e necessário, em particular uma vez que o número destes ani- mais de estimação está aumentando e eles vivem sempre em contato pró- ximo com os seres humanos.

Um grande número de compostos inseticidamente ativos para controlar as pulgas tornou-se conhecido até esta data. Tais compostos ati- vos são, por exemplo, da classe dos carbamatos (propoxur, bendiocarb, carbarila), da classe dos ésteres fosfóricos (fentiona, diazinona) e da classe dos piretróides (permetrina, cipermetrina, resmertrina).

Estes compostos ativos são inseticidas de contato dermica- mente administrados que atuam predominantemente em pulgas adultas.

Para a proteção de animais de estimação de ambos os proble- mas, dois tratamentos separados (tratamento parenteral ou oral contra en- doparasitas, tratamento dérmico contra ectoparasitas) têm sido costumeiros até agora. Desejou-se substituir estes dois tratamentos por um tratamento único.

Os produtos de combinação, usualmente para a amplidão do espectro de atividade no uso contra endoparasitas, já são conhecidos.

Até agora, uma administração combinada de endoparasiticidas e ectoparasiticidas não tem sido prática costumeira.

A presente invenção fornece composições compreendendo pelo menos uma avermectina, 22,23-dihidroavermectina B1 (ivermectinas) ou mil- bemicina da classe das Iactonas macrocíclicas com agon-stas ou antaçjo- nistas dos receptores de acetiIcolina nicotinergéticos de insetos.

Surpreendentemente, estes compostos ativos que originam-se de classes químicas totalmente diferentes e que têm atividades biolóticas totalmente diferentes influenciam um ao outro sinergisticamente.

O uso de avermectinas, 22,23-dihidroavermectinas Bi (iver- mectinas) e milbemicinas da classe das Iactonas macrocíclicas como endo- parasiticidas foi conhecido durante um longo tempo e é o objetivo de nume- rosos pedidos de patente e artigos de revisão (por exemplo efeitos biológi- cos em: Ivermectina e Abamectina, W.C. Campbell, Ed., Springer Verlag, NewYork, N.Y., 1989; Avermectinas e Milbemicinas Parte II, H. G. Davies e outros, Chem. Soe. Rev. 20 (1991) p. 271 a 339; Chemical Modifications em; G. Lukacs e outros (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), capítulo 3: Cydectin™ [moxidectina e derivados]: G.T. Carter e outros, J. Chem. Soe. Chem. Commun. (1987), p. 402 a 404); EP 423.445-AI). O uso de doramec- tina (Pfizer) como uma endoparasiticida é também conhecido (cf. "Dora- mectina - uma potente nova endectozida" A. C. Goudie e outros, Vet. Para- sitol. 49(1993), p. 5 a 15).

Além disso, as combinações de avermectinas, 22,23-dihidro- avermectinas B1 (ivermectinas) ou milbemicinas com certas classes de an- telmínticos, tais como, por exemplo, benzimidazóis, salicilamidas, levamisol, pirantel ou praziquantel são o objetivo de numerosos pedidos de patente (por exemplo: GB 2.252.730; GB 2.224.933; GB 2 21 3 722; EP-A 59.074).

Os exemplos de avermectinas e seus derivados incluem mistu- ras de Iactonas de macrolídeos da fórmula geral (I). na qual:

os radicais R1 a R4 são, cada um, como definido na Tabela I abaixo e X pode representar uma ligação única ou dupla entre a posição C22 e C23 (-C22R1-X-C23-R -).

No caso de uma ligação dupla não existem substituentes (R1, R2) na posição C22 e C23.

TABELA 1

<table>table see original document page 5</column></row><table>

22,23-Dihidroavermectina Bi representa ivermectina B1; sec-Bu = butila secundária; iso-Pr = isopropila; Chx = cidohexila; -Me - metila.

As avermectinas e 22,23-dihidroavermectinas B1 (ivermectinas) da fórmula geral (I) são geralmente empregadas como misturas. De parti- cular interesse neste contexto é o produto abamectina, que essencialmente compreende as avermectinas Bil e seus produtos de hidrogenação, o 22,23- dihidroavermectinas Bi (ivermectina).

Os compostos rotulados "b" entre as Iactonas macrocíclicas, que possuem um radical iso-propila na posição C25, não necessariamente preci- sam serem separados dos compostos "a", que têm um grupo sec-butila na posição C25. Geralmente, a mistura de ambas as substâncias é isolada, con- sistindo em > 80% de derivado de sec-butila (Bia) e < 20% de derivado de iso-propila (B1b), e pode ser empregada em acordo com a invenção. Além do mais, no caso dos estereoisômeros, os substituentes nas posições C13 e C23 podem ser dispostos em ambas as configurações α e β no sistema de anel, isto é, eles podem ser localizados acima ou abaixo do plano da molécula.

As milbemicinas têm a mesma estrutura de anel macrolídeo como as avermectinas ou 22,23-dihidroavermectinas B1 (ivermectinas), po- rém não transportam nenhum substituente (isto é, ausente de fragmento de dissacarídeo de oleandrose) na posição 13 (R5 = hidrogênio).

Exemplos de milbemicinas da classe das Iactonas macrocíclicas incluem os compostos da fórmula geral (II).

<formula>formula see original document page 6</formula> na qual

os radicais R1 a R5 são, cada um, como definido na Tabela 2 abaixo:

TABELA 2

<table>table see original document page 7</column></row><table>

iso-Pr = isopropila.

Os co-componentes particularmente adequados para as mistu- ras de acordo com a invenção são:

Avermectina B1a/B1b;

22,23-Dihidroavermectina B1a/Bib (ou ivermectina B1a/B1b);

Doramectina;

Moxidectina.

Os agonistas ou antagonistas dos receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insetos são conhecidos, por exemplo, dos pedidos de pa- tentes europeus abertos à inspeção pública n° 464.830, 428.941, 425.978, 386.565, 383.091, 375.907, 364.844, 315.826, 259.738, 254.859, 235.725, 212.600, 192.060, 163.855, 154.178, 136.636, 303.570, 302.833, 306.696, 189.972, 455.000, 135.956, 471.372, 302.389; os pedidos de patentes ger- mânicos abertos à inspeção pública n°s 3.639.877, 3.712.307; os pedidos de patentes japoneses abertos à inspeção pública n°s 03 220 176, 02 207 083, 63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; patentes US n°s 5 034 524, 4 948 798, 4 918 086, 5 039 686, 5 034 404; pedidos de patentes PCT n°s WO 91/17 659, 91/4965; o pedido de patente francês n° 2 611 114; o pedido de patente brasileiro n° 88 03 621.

As fórmulas e definições descritas nestas publicações e as pre- parações e compostos individuais aqui descritos são expressamente aqui incorporados por referência. Os compostos são preferivelmente representados pela fórmula geral (I)

<formula>formula see original document page 8</formula>

na qual

R representa hidrogênio, ou representa radicais opcionalmente subs- tituídos do grupo consistindo em acila, alquila, arila, aralquila, hete- roarila e heteroarilalquila;

A representa um grupo monofuncional do grupo consistindo em hidro- gênio, acila, alquila e arila ou representa um grupo bifuncional liga- do ao radical Z;

E representa um radical de retirada de elétron;

X representa os radicais -CH= ou =N-, onde o radical -CH= pode ser ligado ao radical Z ao invés de um átomo H;

Z representa um grupo monofuncional do grupo consistindo em alqui- la, -O-R, -S-R e

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou representa um grupo bifuncional ligado ao radical A ou ao radical X.

Referência particular é dada à compostos da fórmula (I), na qual os radicais são como definido abaixo:

R representa hidrogênio e representa radicais opcionalmente substituídos do grupo consistindo em acila, alquila, arila, aralquila, heteroa- rila e heteroarilalquila.

Os radicais acila adequados incluem formila, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, (alquil-)(aril-)-fosforila, cada um dos quais pode por sua vez ser substituído.

A alquila adequada inclui C1-10-alquila, em particular C1-4-alquila, especificamente metila, etila, i-propila, sec- ou t-butila, cada um dos quais pode por sua vez ser substituído.

A arila adequada inclui fenila e naftila, em particular fenila.

A arilalquila adequada inclui fenilmetila e fenetila.

A heteroarila inclui heteroarila tendo até 10 átomos de anel e N, O e S, em particular N, como heteroátomos. Os exemplos específicos são tienila, furila, tiazolila, imidazolila, piridila e benzotiazolila.

A heteroarilalquila inclui heteroarilmetila, heteroariletila tendo até 6 átomos de anel e N1 O e S, em particular N, como heteroátomos.

Os exemplos de substituentes preferidos são:

alquila preferivelmente tendo de 1 a 4, em particular 1 ou 2 ato- mos de carbono, tais como metila, etila, n- e i-propila e n-, i- e t-butila; alcóxi preferivelmente tendo de 1 a 4, em particular 1 ou 2 átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi, n-, e i-propilóxi e n-, i- e t-butilóxi; alquiltio preferivel- mente tendo de 1 a 4, em particular 1 ou 2 átomos de carbono, tais como metiltio, etiltio, n- e i-propiltio e n-, i- e t-butiltio; halogenoalquila preferivel- mente tendo 1 a 4, em particular 1 ou 2 átomos carbono e preferivelmente 1 a 5, em particular 1 a 3 átomos de halogênio, onde os átomos de halogênio são idênticos ou diferentes e são preferivelmente flúor, cloro ou bromo, em particular flúor, tal como trifluorometila, hidroxila, halogênio, preferivelmente flúor, cloro, bromo e iodo, em particular flúor, cloro e bromo; ciano, nitro, amino, monoalquila- e dialquilamino, preferivelmente tendo 1 a 4, em parti- cular 1 ou 2 átomos de carbono por grupo alquila, tal como metilamino, me- til-etil-amino, n- e i-propilamino e metil-n-butilamino, carboxila, carbalcóxi preferivelmente tendo de 2 a 4, em particular 2 ou 3 átomos de carbono, tais como carbometóxi e carboetóxi; sulfo (-SO3H), alquilsulfonila preferivel- mente tendo de 1 a 4, em particular 1 ou 2 átomos de carbono, tais como metilsulfonila e etilsulfonila; arilsulfonila preferivelmente tendo 6 ou 10 áto- mos de arilcarbono, tais como fenilsulfonila, e heteroarilamino e heteroari- lalquilamino, tais como cloropiridilamino e cloropiridilmetilamino.

A particularmente preferivelmente representa hidrogênio e re- presenta radicais opcionalmente substituídos do grupo consistindo em acila, alquila e arila, cada um dos quais são preferivelmente como definido sob R. Além disso, A represente um grupo bifuncional. Os grupos difuncionais ade- quados incluem opcionalmente alquileno substituído tendo 1 a 4, em parti- cular 1 a 2 átomos de carbono, os substituentes adequados sendo os subs- tituentes listados mais acima, sendo possível para os grupos alquileno se- rem interrompidos pelos heteroátomos do grupo consistindo em N, O e S.

A e Z juntos com os átomos aos quais eles são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado. O anel heterocíclico pode conter 1 ou 2 mais idênticos ou diferentes heteroátomos e/ou hetero- grupos. Os heteroátomos preferidos são oxigênio, enxofre ou nitrogênio e os heterogrupos preferidos são N-alquila, a alquila do grupo N-alquila preferi- velmente contendo de 1 a 4, em particular 1 ou 2 átomos de carbono. A al- quila adequada inclui metila, etila, n- e i-propila e n-, i- e t-butila. O anel heterocíclico contém 5 a 7, preferivelmente 5 ou 6, membros de anel.

Os exemplos do anel heterocíclico incluem pirrolidina, piperidi- na, piperazina, hexametilenoimina, hexahidro-1,3,5-triazina e morfolina, cada um dos quais é opcionalmente substituído, preferivelmente por metila.

E representa um radical de retirada de elétron; preferência par- ticular é dada a NO2, CN e halogenoalquilcarbonila, tal como 1,5-halogeno- C1-4-carbonila, em particular COCF3.

X representa -CH= ou -N=

Z representa os radicais de alquila, -OR1 -SR e -NRR opcional- mente substituídos, onde R e os substituentes são preferivelmente como definido acima.

Z pode, em adição ao anel acima mencionado, junto com o áto- mo ao qual ele é ligado e o radical

<formula>formula see original document page 10</formula>

na posição de X, formar um anel heterocíclico saturado ou in- saturado. O anel heterocíclico pode conter 1 ou 2 mais idênticos ou dife- rentes heteroátomos e/ou heterogrupos. Os heteroátomos preferidos são oxigênio, súlfur ou nitrogênio e os heterogrupos preferidos são N-alquila, o grupo alquila ou N-alquila preferivelmente contendo de 1 a 4, em particular 1 ou 2 átomos de carbono. As alquilas adequadas incluem meíila, et)la, n- e i-propila e n-, i- e t-butila. O anel heterocíclico contém de 5 a 7, preferivel- mente 5 ou 6 membros de anel.

Os exemplos de anel heterocíclico incluem pirrolidina, piperidi- na, piperazina, hexametilenimina, morfolina e N-metilpiperazina.

Os compostos muito particularmente preferidos utilizáveis de acordo com a invenção são compostos das fórmulas gerais (II) e (III):

<formula>formula see original document page 11</formula>

nas quais:

η representa 1 ou 2,

subst. representa um dos substituentes listados acima, em particular halo- gênio, especialmente cloro.

A, Ζ, X e E são como definidos acima.

Os exemplos específicos são dos seguintes compostos: <formula>formula see original document page 12</formula> <formula>formula see original document page 13</formula> <formula>formula see original document page 14</formula>

Muito particular preferência é dada aos compostos de imidaclo- prid, Ti 435 e AKD 1022.

Por exemplo, as 22,23-dihidroavermectinas Bia/B1b (ivermectinas B1a/B1b) da fórmula geral (Ia) da classe das lactonas macrocíclicas <formula>formula see original document page 15</formula>

R5 representa metila e etila,

são combinadas como co-componentes, de acordo com a invenção com imidacloprid, se apropriado na presença de outros compostos e portadores ativos, em uma relação sinergística.

Por exemplo, as 22,23-dihidroavermectinas B1a/B1b (ivermectinas B1a/B1b) da fórmula geral (Ia) da classe das lactonas macrocíclicas.

<formula>formula see original document page 15</formula>

na qual

R5 representa metila e etila,

são combinadas como co-componentes de acordo com a invenção com Ti 435, se apropriado na presença de outros componentes e portadores ativos, em uma relação sinergística.

A atividade endoparasiticida das combinações do composto ati- vo, de acordo com a invenção, é significantemente mais elevada do que foi esperado das atividades dos componentes individuais. Portanto, empregan- do-se estas combinações, é possível reduzir a taxa de aplicação e o número de aplicações.

Tendo baixa toxidade para espécies de sangue quente, as com- posições de acordo com a invenção são adequadas para controlar endora- sitas e ectoparasitas patogênicas que ocorrem em seres humanos e em cui- dados com animal e procriação de animais, em animais produtivos, animais procriando, animais de zoológico, animais de laboratório, animais para ex- periência e animais de estimação. Elas são ativas contra todos ou individu- ais estágios de desenvolvimento dos animais de estimação e contra espéci- es resistentes e normalmente sensíveis. Controlando-se os endoparasitas patogênicos da invenção, deve-se reduzir doença, mortalidade e reduções em produção, a fim de que o uso dos compostos ativos possibilite o cuidado mais econômico e mais simples com animais. Os endoparasitas patogênicos incluem nematódeos e Acantocephalea, em particular.

Da subclasse do Monogenea, por exemplo, Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

Da ordem do Enoplida por exemplo: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..

Da ordem do Rhabditia por exemplo: Micronema spp., Stron- gyloides spp..

Da ordem do Strongylida por exemplo: Stronylus spp., Triodon- tophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cyli- costephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Pa- relaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosonia ερρ , Angio^ron- gylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Tri- chostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp..

Da ordem do Oxyurida por exemplo: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphaeia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp..

Da ordem do Asearidia por exemplo: Asearis spp., Toxascaris spp., Toxoeara spp., Parasearis spp., Anisakis spp., Asearidia spp..

Da ordem do Spirurida por exemplo: Gnathostoma spp., Physa- loptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabro- nema spp., Drasehia spp., Dracunculus spp..

Da ordem do Filariida por exemplo: Stephanofilaria spp., Parafi- laria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuehereria spp., Onehoeerea spp..

Da ordem de Gigantorhynehida por exemplo: Filicollis spp., Mo- niliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorehis spp..

Os ectoparasitas incluem: da ordem do Anoplura, por exemplo: Haematopinus spp., Linoganthus spp., Solenopotes spp., Pedieulus spp., Pthirus spp.; da ordem do Mallophaga, por exemplo: Trimenopon spp., Menopon spp., ecomenacanthus spp., Menaeanthus spp., Trichodeetes spp., Felieola spp., Damalinea spp., Bovieola spp.;

Da ordem do Diptera, por exemplo: Chrysops spp., Tabanus spp., Musea spp., Hydrotaea spp., Museina spp., Haematobosea spp., Hae- matobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lueilia spp., Calli- phora spp., Auehmeromyia spp., Cordylobia spp., Coehliomyia spp., Chrysomyia spp., Sareophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhi- noestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp..

Da ordem do Siphonaptera, por exemplo: Ctenoeephalides spp., Eehidnophaga spp., Ceratophyllus spp.. Particular ênfase é dada à atividade contra o Sipnonaptera1 em particular contra pulgas.

Os animais produtivos e de procriação incluem mamíferos tais como gado, cavalos, carneiros, porco, bode, camelo, búfalo da índia, burro, coelho, gamo e rena, animais de postura, tais como marta, chinchila e quanti norte-americano, pássaros tais como galinha, ganso, peru e pato, peixe de água doce e salgada, tais como, truta, carpa e enguia.

Os animais de laboratório e experimentais incluem camundon- gos, ratos, cobaias, hamster dourado, cães e gatos. Os animais de estimação incluem cães e gatos.

A administração pode ser realizada igualmente profiIaticamente e terapeuticamente.

A administração dos compostos ativos é realizada diretamente ou na forma de preparações adequadas, oralmente ou dermicamente. A administração dérmica é particularmente preferida.

A administração enteral dos compostos ativos é realizada, por exemplo, oralmente na forma de pós, comprimidos, cápsulas, pastas, po- ções, grânulos, soluções, suspensões e emulsões administráveis oralmente, bolus, alimentação medicada ou água potável. A administração dérmica é realizada, por exemplo, na forma de vaporização ou derramamento e man- chamento.

As preparações adequadas são:

soluções tais como soluções orais, concentrados para adminis- tração oral após a diluição, soluções para uso na pele ou em cavidades do corpo, formulações para derramamento, géis;

emulsões e suspensões para administração oral ou dérmica; preparações semi-sólidas;

formulações nas quais o composto ativo é processado em uma base de ungüento ou em base de emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo;

As preparações sólidas, tais como pós, pré-misturas ou concen- trados, grânulos, pílulas, comprimidos, bolus, cápsulas; aerossóis e inalan- tes, artigos conformados contendo composto ativo.

Os solventes que podem ser mencionados são: solventes fisio- logicamente toleráveis, tais como água, álcoois tais como etanol, butanol, álcool benzílico, glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis, N-metil- pirrolidona, 2-pirrolidona, e as misturas deles.

Os compostos ativos podem opcionalmente também ser dissol- vidos em óleos vegetais ou sintéticos toleráveis fisiologicamente que são adequados para injeção.

Solubilizadores que podem ser mencionados são: solventes que promovem a dissolução do composto ativo no solvente principal ou previ- nem a sua precipitação. Os exemplos são polivinilpirrolidona, álcool poliviní- lico, óleo de rícino polioxietilado, éster de sorbitano polioxietilado.

Os conservantes são: álcool benzílico, triclorobutanol, ésteres de ácido p-hidroxibenzóico, n-butanol.

As soluções orais são administradas diretamente. Os concen- trados são administrados oralmente após diluição anterior ao uso da con- centração. As soluções e concentrados orais são preparados de acordo com o estado da técnica, não sendo necessários os procedimentos estéreis.

As soluções para uso na pele são gotejadas, espalhadas, fricci- onadas, borrifadas ou pulverizadas.

Pode ser vantajoso adicionar espessantes durante a prepara- ção. Os espessantes são: espessantes inorgânicos tais como bentonitas, ácido silícico coloidal, monoesterato de alumínio, espessantes orgânicos tais como derivados de celulose, álcoois polivinílicos e seus copolímeros, acrilatos e metacrilatos.

Os géis são aplicados a ou espalhados sobre a pele ou introdu- zidos nas cavidades do corpo. Os géis são preparados por soluções de tra- tamento que foram preparadas conforme descrito no caso das soluções de injeção com espessante suficiente para que resulte em um material transpa- rente tendo uma consistência tipo ungüento. Os espessantes empregados são os espessantes dados acima.

As formulações fluidizáveis são derramadas ou pulverizadas sobre áreas limitadas da pele, o composto ativo penetrando ηε oele e atu- ando sistemicamente.

As formulações fluidizáveis são preparadas dissolvendo-se, suspendendo-se ou emulsificando-se o composto ativo em solventes ou misturas de solventes adequados compatíveis com a pele. Se apropriado, são adicionados outros auxiliares tais como colorantes, susbstâncias de promoção de bioabsorção, antioxidantes, estabilizadores de claridade, ade- sivos.

Os solventes que podem ser mencionados são: água, alcanóis, glicóis, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, glicerol, álcoois aromáticos, tais como álcool benzílico, feniletanol, fenoxietanol, ésteres tais como ace- tato de etila, acetato de butila, benzoato de benzila, éteres tais como alquil éteres de alquileno glicol tais como monometil éter de dipropileno glicol, mono-butil éter de dietileno glicol, cetonas tais como acetona, metil etila cetona, carbonatos cíclicos tais como carbonato de propileno, carbonato de etileno, hidrocarbonos aromáticos e/ou alifático, óleos vegetais ou sintéti- cos, DMF, dimetilacetamida, n-alquilpirrolidonas tais como metilpirrolidona, n-butilpirrolidona ou n-octilpirrolidona, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, 2,2- dimetil-4-oxi-metileno-1,3-dioxalano e formal de glicerol.

Os colorantes são todos os colorantes permitidos para uso em animais e que podem ser dissolvidos ou suspensos.

As substâncias de promoção de absorção são, por exemplo, DMSO, espalhando óleos tais como miristato de isopropila, pelargonato de dipropileno glicol, óleos de silicone e seus copolímeros com poliéteres, éste- res de ácido graxo, triglicerídeos, álcoois graxos.

Antioxidantes são sulfitos ou metabissulfitos tais como metabis- sulfito de potássio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol.

Os estabilizadores de claridade são, por exemplo, ácido novan- tisólico.

Os adesivos são, por exemplo, derivados de celulose, derivados de amido, poliacrilatos, polímeros naturais tais como alginatos, gelatina. As emulsões podem ser administradas oralmente, dermicamente ou como injeções.

As emulsões são ou do tipo água-em-óleo ou do tipo óleo-em-água.

Elas são preparadas dissolvendo-se o composto ativo ou na fase hidrofóbica ou na hidrofílica e homogeneizando-se esta com o solvente da outra fase com o auxílio de emulsificadores e, se apropriado, outros au- xiliares tais como colorantes, substâncias de promoção de absorção, con- servantes, antioxidantes, estabilizadores de claridade, substâncias de real- ce de viscosidade.

As fases hidrofóbicas (óleos) que podem ser mencionadas são: parafinas líquidas, óleos de silicona, óleos vegetais naturais tais como óleo de gergelim, óleo de amêndoa, óleo de rícino, triglicerídeos sintéticos, tais como biglicerídeo caprílico/cáprico, mistura triglicerídea com ácidos graxos vegetais de comprimento de cadeia C8-12 ou outros ácidos graxos naturais especialmente selecionados, misturas parciais de glicerídeo de ácidos gra- xos saturados ou insaturados possivelmente também contendo grupos hi- droxila, mono e diglicerídeos dos ácidos graxos C8/C10.

Os ésteres de ácido graxo tais como estearato de etila, adipato de di-n-butirila, Iaurato de hexila, perlargonato de dipropileno glicol, ésteres de um ácido graxo ramificado de comprimento médio de cadeia com álcoois graxos saturados de comprimento de cadeia C16-C18 miristato de isopropi- la, palmitato de isopropila, ésteres de ácido caprílico/cáprico de álcoois gra- xos saturados de comprimento de cadeia Ci2 - C18, estearato de isopropila, oleato de oleíla, oleato de decila, oleato de etila, lactato de etila, ésteres de ácido graxo ceroso, tais como gordura sintética de glândula coccígea de pato, ftalato de dibutila, adipato de diisopropila, misturas de éster relaciona- das ao último, entre outros.

Os álcoois graxos tais como álcool isotridecílico, 2-octildode- canol, álcool cetilestearílico, álcool oleilíco.

Os ácidos graxos tais como ácido oléico e as suas misturas.

As fases hidrofílicas que podem ser mencionadas são: água, álcoois, tais como propileno glicol, glicerol, sorbitol e as suas misturas. Os emulsificadores que podem ser mencionados são: tensoativos não-iônicos, por exemplo óleo de rícino polietoxila- do, monooleato de sorbitano de polietoxilado, monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietila, poliglicol éter de al- quilfenol;

tensoativos anfolíticos, tais como di-Na N-lauril-p-iminodipro- pionato ou lecitina;

tensoativos aniônicos, tais como sulfato laurílico de Na1 sulfatos de éter de álcool graxo, sal de monoetanolamina de éster de ácido ortofos- fórico de éter poliglicol de mono/dialquila;

tensoativos ativos de cátion, tais como cloreto de cetiltrimetila- mônio.

Outros auxiliares que podem ser mencionados são: substâncias que realçam a viscosidade e estabilizam a emulsão, tais como carboxime- tilcelulose, metilcelulose e outros derivados de celulose e amido, poliacrila- tos, alginatos, gelatina, goma arábica, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, copolímeros de vinil metil éter e anidreto maléico, polietileno glicóis, ceras, ácido silícico coloidal ou misturas das substâncias mencionadas.

As suspensões podem ser administradas oralmente ou dermi- camente. Elas são preparadas por suspensão do composto ativo em um agente de suspensão, se apropriado com adição de outros auxiliares tais como agentes de umidade, colorantes, substâncias de promoção de bioab- sorção, conservantes, antioxidantes, estabilizadores de claridade.

Os excipientes líquidos que podem ser mencionados são todos solventes homogêneos e misturas solventes.

Os agentes de umidade (dispersantes) que podem ser mencio- nados são os tensoativos dados acima.

Outros auxiliares que podem ser mencionados são aqueles da- dos acima.

As preparações semi-sólidas podem ser administradas oral- mente ou dermicamente. Elas diferem das suspensões e emulsões descritas acima apenas por suas viscosidades mais elevadas.

Para a produção de preparações sólidas, o composto ativo é misturado com excipientes adequados, se apropriado com adição de auxilia- res, e produzidos na forma desejada.

Os excipientes que podem ser mencionados são todos substân- cias inertes sólidas fisiologicamente toleráveis. Aqueles empregados são substâncias inorgânicas e orgânicas. As substâncias inorgânicas são, por exemplo, cloreto de sódio, carbonatos tais como carbonato de cálcio, hidro- genocarbonatos, óxidos de alumínio, óxido de titânio, ácidos silícicos, terro- sos argiláceos, sílica precipitada ou coloidal, fosfatos.

As substâncias orgânicas são, por exemplo, açúcar, celulose, gêneros alimentícios e alimentos tais como leite em pó, refeição de animal, grãos de farinha e partículas e amidos.

Auxiliares são conservantes, antioxidantes, colorantes que já foram mencionados acima.

Outros auxiliares adequados são lubrificantes e deslizantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, bentonitas, substâncias de promoção de desintegração, tais como amido ou polivinilpirrolidona reti- culada, aglutinantes tais como amido, gelatina ou polivinilpirrolidona linear, e aglutinantes secos tais como celulose microcristalina.

Os compostos ativos podem também estar presentes nas prepa- rações como uma mistura com sinergistas ou com outros compostos ativos que atuam contra endoparasitas patogênicos. Tais compostos ativos são, por exemplo, L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilamidazotiazol, carbamatos de ben- zimidazol, pirantel, praziquantel, epsiprantel.

As preparações prontas para o uso contêm os compostos de atuação contra ectoparasitas em concentrações de 10 ppm - 20 por cento em peso, preferivelmente de 0,1 a 12,5 por cento em peso.

As preparações que são diluídas antes do uso contêm os com- postos de atuação contra os ectoparasitas em concentrações de 0,5 a 90% em peso, preferivelmente de 5 a 50% em peso.

Além disso, as preparações compreendem os compostos ativos acima descritos contra endoparasitas em concentrações de 10 cpm 2% em peso, preferivelmente de 0,05 a 0,9% em peso, muito particularmente de 0,005 a 0,25% em peso.

Quando empregado no cão de estimação, a relação em peso de lactona macrocíclica para agonista ou antagonista dos receptores de ace- tilcolina nicotinérgicos de insetos nas composições de acordo com a inven- ção é geralmente 1: 500 a 1000, preferivelmente 1: 500 a 850 e muito parti- cularmente preferivelmente 1: 500.

Finalmente, quando empregado em animais úteis, a relação em peso de lactona macrocíclica para agonista ou antagonista dos receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insetos nas composições de acordo com a invenção é geralmente 1: 20 a 400, preferivelmente 1: 20 a 250 e muito par- ticularmente preferivelmente 1: 20 a 50.

Nos exemplos abaixo, o agonista ou antagonista dos receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insetos é 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-N- nitro-2-imidazolidinio (nome comum imidacloprid) e a lactona macrocíclica é ivermectina.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Formulação SL (concentrado solúvel em água)

18.3 g de imidacloprid

0,2 g de ivermectina

2,5 g de uma base de emulsificador neutro em poliglicol éter de alquilarila.

3,5 g de sulfossulccinato de diisooctila, sal de sódio.

38.4 g de sulfóxido de dimetila e

37.5 g de 2-propanol.

Exemplo 2

Formulação Fluizável

20,3 g de imidacloprid

0,2 g de ivermectina

1,8 g de álcool polivinílico 1,8 g de um copolímero de bloqueio baseado sm oxide de etileno e oxido de propileno.

0,26 g de goma de xantano

9,0 g de glicerol.

59,2 g de água destilada.

Exemplo 3

Formulação de manchamento

10.000 g de imidacloprid

0,006 g de ivermectina

83.394 g de álcool benzílico

16.300 g de carbonato de propileno

0,100 g de BHT (hidroxitolueno butilado)

Exemplo 4

Formulação de manchamento

10.000 g de imidacloprid

0,050 g de ivermectina

83.350 g de álcool benzílico

16.300 g de carbonato de propileno

0,100 g de BHT

Exemplo 5

Formulação de manchamento

10.000 g de imidacloprid

0,200 g de ivermectina

83.200 g de álcool benzílico

16.300 g de carbonato de propileno

0,100 g de BHT

Exemplo A do Emprego

1 ml da formulação SL do Exemplo 1 foi aplicado como uma so- lução para derramamento sobre o dorso de um cão infestado com 200 pul- gas. O animal de teste ficou imediatamente livre de pulgas adultas. O trata- mento de acordo com a invenção conduz a uma taxa de mortalidade de pulga de 100%. Exemplo B do Emprego

1 ml da formulação do Exemplo 1 foi diluído em 1 I de água e esta solução foi derramada sobre cães de cerca de 20 Kg infestados com pulgas até eles ficarem encharcados. Os seguintes resultados foram obtidos:

TABELA B

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Exemplo C do Emprego

Teste em nematódeo 'in vivo':

Nematospiróides dubius em camundongos

Os camundongos foram experimentalmente infeccionados com nematódeos das espécies Nematospiróides dubius. Especificamente, os camundongos foram administrados Nematospiróides dubius oralmente como 60 larvas de filariforme.

Após o período de pré-notoriedade ter expirado, os compostos ativos suspensos de Exemplo 2 foram administrados oralmente no 12° dia após a infectação. Determinação da atividade;

Os camundongos são selecionados no 20° dia após a infecta- ção. Os parasitas adultos no Duodeno são contados por meio de uma com- pressão. O sucesso de tratamento no grupo de dose é comparado ao grupo de controle não-tratado.

As Tabelas A e B abaixo indicam a ação da combinação contra Nematospiroides dubius em camundongos:

TABELA C: Ação da combinação de imidacloprid e ivermectina B1a/B1b contra Nematospiroides dubius em camundongos após a ad- ministração oral.

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Exemplo D:

Teste de nematódeo 'in vivo'. Heterakis spumosa em camundongo.

Os camundongos foram experimentalmente infectados com ne- matódeos das espécies Heterakis spumosa. Especificamente, os camun- dongos foram administrados Heterakis spumosa oralmente com 90 ovos embrionados.

Após o período de pré-notoriedade ter expirado, os compostos ativos suspensos de Exemplo 2 foram administrados oralmente no 46° dia após a infectação.

Determinação da atividade: Os camundongos são selecionados no 54° dia após a infesta- ção. Os parasitas adultos são contados no cólon e ceco empregando-se um microscópio. O sucesso de tratamento no grupo de dose é comparado ao grupo de controle não-tratado.

A tabela abaixo indica a ação da combinação contra Heterakis spumosa em camundongos.

TABELA D: Ação da combinação de imidacloprid e ivermectina B1a/B1b contra Heterakis spumosa em camundongo após administração oral.

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Exemplo E do Emprego:

As atividades inseticida e nematocida de três formulações de imidacloprid/ivermectina foram comparadas em quatro grupos de cães de teste empregando volumosa aplicação constante 0,1 ml/kg. As substâncias de teste foram administradas por manchamento. A percentagem de inver- mectina nas formulações foi portanto 0,006%, 0,05% e 0,2%. Cada uma das substâncias de teste compreendeu uma percentagem constante de 10% de imidacloprid. Todos os animais do tratamento respectivo e grupos de con- trole foram clinicamente examinados quanto às infestações de pulga e ne- matódeo em intervalos definidos antes e após o tratamento.

Período de teste: 4 semanas.

Substâncias de teste:

I. Imidacloprid

Conteúdo de a. i. : 10% peso/volume

II. Ivermectina

Conteúdo de a. i. : 0,006% peso/volume (Exemplo E1)

0,05% peso/volume (Exemplo E2)

0,2% peso/volume (Exemplo E3)

Animais de teste

Espécies: cão (Canis familiaris)

Raça: Beagle

Número: 8

Sexo: 4 animais fêmeas e 4 machos.

Idade: filhotes: 2 a 3 meses de idade.

Infestação Experimental com pulgas

Cada cão foi infestado na região da dobra interna das coxas com 100 pulgas, que tinham até quatro semanas de idade, no 3o dia antes do tratamento. Reinfestações foram realizadas a cada semana. Infestação Experimental com nematódeos

20 dias antes do tratamento, cada cão foi infectado com 250 larvas infecciosas (1,3) de Acylostoma caninum.

Administração

Os animais foram tratados uma vez empregando-se o método de manchamento. O grupo de tratamento foi em cada caso formado por dois animais. O volume de administração foi 0,1 ml/kg para todos os animais.

Exame clínico da atividade

Para a taxação do efeito inseticida do tratamento, todos os cães foram quantitativamente examinados quanto à infestação de pulga antes do tratamento e então em cada caso 24 horas após o tratamento ou após cada reinfesfação de pulga. A atividade endoparasiticida foi determinada contan- do-se os vermes que foram excretados com as fezes antes e após o trata- mento (1° a 3° dia após o tratamento).

Resultados

Em todos os grupos de teste, uma atividade inseticida de 100% foi detectada durante um período de 28 dias. A atividade endoparasiticida depende da dose, veja a tabela abaixo.

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Claims

1. Composição endo-/ectoparasiticida, caracterizada pelo fato de que compreende uma lactona macrocíclica selecionada a partir de 22,23- dihidroavermectina-B1 (ivermectina), moxidectina e eprinomectina com ago- nistas ou antagonistas dos receptores de acetilcolina nicotinérgicos de inse- tos selecionados do grupo que consiste em imidacloprida e tiametoxam, op- cionalmente em associação com um diluente e/ou excipiente.

2. Composição endo-/ectoparasiticida de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que a Iactona macrocíclica é 22,23- dihidroavermectina-B1 (ivermectina), e o composto agonista ou antagonista dos receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insetos é imidacloprida.

3. Composição endo-/ectoparasiticida de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que a Iactona macrocíclica é moxidecti- na, e o composto agonista ou antagonista dos receptores de acetilcolina ni- cotinérgicos de insetos é imidacloprida.