ES2667026T3 - Preparaciones antihelmínticas granuladas y sistemas de administración - Google Patents
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Abstract
Una composición antihelmíntica en la forma de gránulos estables que comprende dos o más ingredientes activos antihelmínticos diferentes seleccionados de uno o más imidazotiazoles, uno o más benzimidazoles, una o más lactonas macrocíclicas, praziquantel, en donde la composición comprende al menos levamisol HCl y una lactona macrocíclica como ingredientes activos antihelmínticos, en donde los gránulos comprenden además un agente de suspensión o modificador reológico y en donde el agente de suspensión o modificador reológico es una goma xantana, y en donde los gránulos comprenden además un agente humectante y un dispersante y en donde los gránulos son fácilmente dispersables en agua para proporcionar una mezcla homogénea de los ingredientes activos antihelmínticos para administración a un mamífero no humano.
Description
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- (a)
- a partir de una composición granular seca de al menos un ingrediente activo antihelmíntico de la presente invención, o
- (b)
- a partir tanto de una composición seca de al menos un ingrediente activo antihelmíntico de la presente invención como de un concentrado líquido de al menos otro ingrediente activo antihelmíntico, y
(2) administrar una cantidad eficaz de la composición de administración acuosa al animal.
En un aspecto la divulgación es una preparación en la granja para administración a un animal, siendo la preparación una suspensión acuosa de partículas de antihelmíntico ML derivada de un concentrado no acuoso después de su dilución acuosa, no teniendo el concentrado necesariamente presente (y preferiblemente no teniendo) el antibiótico ML en una forma particulada.
Preferiblemente una goma suspende las partículas, siendo derivada la goma del concentrado.
Preferiblemente la administración debe ser por cualquiera de las vías descritas en la presente memoria.
En otro aspecto la divulgación es una preparación en la granja como se ha indicado antes que incluye otros componentes añadidos en una forma sustancialmente seca.
En otro aspecto más la divulgación es una preparación antihelmíntica de granja preparada por dilución de un concentrado en una forma líquida o de gel de al menos un ingrediente activo antihelmíntico ML.
Preferiblemente el concentrado es como se describe en la presente memoria.
Opcionalmente la dilución es con agua, con una composición acuosa o con un líquido no acuoso.
En otro aspecto la divulgación es al menos un paquete de gránulos de al menos un ingrediente activo antihelmíntico para uso, dentro de la granja, en una adaptación individualizada de una formulación de administración líquida de agentes beneficiosos para los animales.
En otro aspecto la divulgación es una webcast, website, blog, volante, folleto, hoja de datos u otro material (sobre sustrato) que proporciona o aumenta la capacidad o virtud de los gránulos (por ejemplo, como se definen en la presente memoria) y/o del concentrado o concentrados líquidos (por ejemplo, como se definen en la solicitud o solicitudes de patentes presentadas simultáneamente con la presente) y/o de un aparato de dispensación con respecto a la administración de uno o más agentes beneficiosos (por ejemplo, para un tipo de especie animal de destino).
Otra elección de realización son las preparaciones líquidas o semisólidas (por ejemplo, gel) (y particularmente concentrados) para un tipo de diluyente seleccionado. En particular, aunque no únicamente, la invención se refiere a concentrados líquidos estables de al menos un ingrediente activo ML (esto es, ingrediente o ingredientes activos antihelmínticos de lactonas macrocíclicas).
Se da a conocer un producto, cuyo contenido total debe ser diluido en la granja (por ejemplo, dilución en agua o aceite) para administración a un animal. Se cree que esto puede aumentar la vida útil y la disponibilidad del ingrediente o ingredientes activos, así como permitir la adaptación individualizada en la etapa de dilución del ingrediente o ingredientes activos y de los agentes beneficiosos a ser administrados.
Se cree que la dilución en la granja hace posible que se pueda disponer de formulaciones líquidas o semisólidas estables de ingredientes activos ML con una vida útil de al menos aproximadamente 6 meses y para adaptación individualizada mediante dilución antes de la administración. En el momento de dicha dilución se pueden añadir otros componentes y con el tiempo relativamente breve entre la dilución y la administración la estabilidad deja de ser un problema.
Por supuesto, la vida útil prolongada de una formulación de ML/BZ, ML/LEV y/o de ML/BZ/LEV se puede hacer irrelevante mientras que al mismo tiempo se proporciona una maximización de la adaptación individualizada.
Se prevé proporcionar un concentrado antihelmíntico líquido o semisólido estable envasado destinado para dilución antes de la administración a los animales, siendo el concentrado una solución, emulsión, microemulsión, suspensión micronizada, suspensión nanonizada, o alguna combinación de ellas;
en donde al menos un antihelmíntico ML está presente en (i) un disolvente orgánico miscible en agua y/o (ii) un disolvente líquido oleoso u orgánico tipo miscible;
y en donde pueden estar presentes al menos un agente antihelmíntico no ML y/u otros componentes beneficiosos;
y en donde está presente una goma o alginato, o ambos;
y en donde pueden estar presentes agentes quelantes, estabilizantes etc.;
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Polisorbato80™ es un agente tensioactivo/antiespuma preferido. El laurilsulfato de sodio es otra opción. También puede estar presente una cera fundida. El dióxido de silicio de pirólisis es un agente de construcción preferido.
Preferiblemente el concentrado está libre de disolvente pirrolidona y/o está libre de disolvente acetato de glicerilo. Otra opción es un concentrado líquido estable en un recipiente o paquete y destinado a dilución no acuosa para una forma de administración o dosificación de un antihelmíntico, y el concentrado comprende o incluye
al menos un ingrediente activo antihelmíntico ML, un disolvente orgánico del ingrediente o ingredientes activos ML, y un agente de suspensión capaz de suspender el ingrediente o ingredientes activos ML en los diluyentes no acuosos. Preferiblemente el disolvente es uno o más éteres de glicol, y/o uno o más éteres cíclicos. Un disolvente preferido es glicerol formal, propilenglicol o glicerol formal y propilenglicol. Otra opción de disolvente
miscible con agua (sólo o con algún otro) es la glicerina. Un disolvente particularmente preferido es glicerol formal. Un agente de suspensión preferido para un diluyente no acuoso (por ejemplo, un aceite vegetal) es como se ha
mencionado antes. Preferiblemente el concentrado está libre de disolvente pirrolidona y/o está libre de disolvente acetato de glicerilo. Otra opción más es un concentrado líquido en la forma de una solución, y la solución tiene
- (a)
- al menos un ingrediente activo ML
- (b)
- al menos un disolvente orgánico en el cual el ingrediente o ingredientes activos ML son estables, y
- (c)
- al menos una goma como agente de suspensión, por el cual será suspendido o será dispersado (por ejemplo, como una emulsión) en agua o en una composición acuosa con la que es adecuado para dilución, el al menos un ingrediente activo ML, como un precipitado, y la suspensión, dispersión o emulsión acuosa es adecuada para administración a un animal oralmente, como una formulación para unción dorsal continua (pour-on) o como una formulación para pulverización o baño.
Las microemulsiones son preferidas como una unción dorsal continua (pour-on).
Opcionalmente el concentrado líquido incluye un éter glicólico o un éter cíclico como solubilizante y/o estabilizante, o al menos uno de dichos disolventes orgánicos. Un disolvente preferido es glicerol formal, propilenglicol o glicerol formal y propilenglicol. Preferiblemente dicho ingrediente activo ML es uno o más de una abamectina, moxidectina, doramectina,
ivermectina, emamectina etc.
Preferiblemente dicho disolvente es uno o más de éter glicólico y/o éter cíclico. El disolvente es preferiblemente glicerol formal. Preferiblemente el concentrado líquido incluye un agente antiespuma. Preferiblemente también están presentes un conservante y un agente espesante. Un conservante preferido es alcohol bencílico también capaz de actuar como un co-disolvente. Un agente espesante preferido es dióxido de silicio de pirólisis. Un agente de suspensión preferido para un diluyente no acuoso (por ejemplo, un aceite vegetal) es como se ha
mencionado antes. Preferiblemente el concentrado está libre de disolvente pirrolidona y/o está libre de disolvente acetato de glicerilo. Se prevé, en un recipiente, un concentrado líquido que es una formulación como se ha definido previamente, y
asociado con instrucciones sobre la dilución antes de la administración a un animal. Se prevé una preparación en la granja para administración a un animal, siendo la preparación una suspensión acuosa de partículas de antihelmíntico ML derivada de un concentrado no acuoso después de su dilución acuosa, no
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Ingredientes activos antihelmínticos típicos que se prestan para un concentrado líquido son las avermectinas y milbemicinas (por ejemplo, abamectina, ivermectina, etc.).
Los agentes beneficiosos considerados con respecto a la tecnología de plataforma y aspectos relacionados de la presente invención incluyen suplementos minerales, vitaminas, etc.
Las especies de destino incluyen animales de granja o no de granja, animales domésticos o de compañía (por ejemplo, ganado vacuno, ovejas, caballos, ciervos, cerdos, perros, gatos, peces etc.). La invención es preferiblemente para uso con rumiantes de destino que están en una granja donde cantidades importantes se pueden diluir para administración en serie a los animales. Esto hace posible la adaptación individualizada a la granja de agentes beneficiosos en una mezcla líquida (preferiblemente acuosa) preparada inmediatamente o algo antes de la administración.
Tales agentes beneficiosos preferiblemente incluyen adiciones de elementos trazas (por ejemplo, selenio, magnesio, cobalto, zinc, yodo, etc.) y/o vitaminas o precursores de vitaminas.
Los agentes de suspensión adecuados incluyen uno o más de
gomas (tales como goma xantana, guar, gellan, etc.)
dióxidos de silicio de pirólisis o coloidales (por ejemplo, AEROSIL R972®, AEROSIL 200 mallas, etc.)
THIXCIN R (una cera de ricino no higroscópica derivada de aceite de ricino).
Un agente de suspensión muy preferido es la goma xantana particulada bien en mezcla seca para ser granulada por cualquier procedimiento o bien en la mezcla seca y/o en el fluido de granulación de un procedimiento de granulación de lecho fluidizado.
Dichos agentes beneficiosos pueden incluir o ser añadidos utilizando adiciones de concentrado líquido antihelmíntico.
La preparación de gránulos con ingrediente activo antihelmíntico dual y con una fuente de cobalto y selenio como agentes beneficiosos adicionales se puede realizar como en la Figura 1 que muestra un procedimiento de granulación por pulverización superior en lecho fluidizado utilizando dos pulverizaciones en serie.
Se alimenta al lecho fluidizado una corriente de sólidos de benzimidazol(s) ("BZ") en forma de partículas, un levamisol ("LEV"), una fuente de cobalto ("Cobalto") y goma xantana ("XG").
En primer lugar, se pulveriza una solución de granulación de Tween 80 y alcohol bencílico ("BA"). Esta puede tener o no algún ingrediente activo disuelto total o parcialmente. En segundo lugar, una solución de granulación de un tampón y una fuente de selenio (NaSe).
Esto lleva después a que los gránulos sean formados y secados antes de tamizarlos y empaquetarlos por ejemplo en bolsas de plástico, aluminio o similares, recipientes, etc.
Los aplicadores adecuados para administrar la composición de liberación son aquellos disponibles de N J Phillips Pty Limited, Instrument Supplies Ltd, Simcrotech Ltd and PrimaTech Ltd. Son particularmente preferidos los aplicadores incluidos en el paquete de N J Phillips Pty Limited (por ejemplo, con paquetes de 2,5 litros) y una capacidad de dosificación variable.
Los gránulos impregnados de líquido pueden ser opcionalmente uno de los siguientes:
Puede ser una mezcla de un tensioactivo líquido y un conservante líquido (por ejemplo, polisorbato 80 y alcohol bencílico)
Puede ser una mezcla de uno o más tensioactivos líquidos + disolvente (normalmente del tipo miscible en agua, pero sin limitarse a ellos, por ejemplo, glicerol formal, propilenglicol) + un conservante líquido o sólido.
Normalmente por debajo del 10 % p/p se consideran gránulos con bajo contenido en líquido y por encima del 10 % p/p se consideran gránulos con alto contenido en líquido. Los líquidos se han descrito anteriormente. Normalmente estos gránulos impregnados de líquido contienen un fármaco o fármacos orgánicos potentes solubles, por ejemplo, abamectina sin limitarse a las ML puede ser cualquier fármaco orgánico, agente químico beneficioso.
Los fármacos pueden estar solubilizados o parcialmente solubilizados (lo que reduce el tamaño de partícula del fármaco).
El objetivo de la impregnación de los gránulos es hacer que los gránulos funcionen como un líquido y como un sólido. La parte líquida después de ponerse en contacto con el medio de reconstitución o bien precipita el fármaco
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En algunas realizaciones la divulgación son gránulos antihelmínticos que tienen un contenido de antihelmíntico (ya sea de uno o más ingredientes activos antihelmínticos) de al menos aproximadamente 30 % p/p y que han sido formados por un procedimiento de granulación en el cual uno o más ingredientes activos antihelmínticos han sido presentados como materiales de partida en forma de partículass;
en donde el procedimiento de granulación ha incluido al menos un agente de suspensión;
y en donde, en la dilución de salida antes de la administración a un animal de sangre caliente, el agente de suspensión suspenderá las partículas de al menos un gránulo que incluye el ingrediente activo antihelmíntico.
Sin querer limitarse a una teoría, los ingredientes activos antihelmínticos en un gránulo o una mezcla de ingredientes activos antihelmínticos en un gránulo, donde la matriz del gránulo o gránulos incluye materiales portadores (que pueden ser otro u otros agentes beneficiosos) no conduce a la inestabilidad química y/o física del ingrediente o ingredientes activos antihelmínticos, reduce la interfaz dentro del gránulo y/o gránulo a gránulo de los diferentes ingredientes activos antihelmínticos. Similarmente donde un paquete (por ejemplo, una bolsa) puede contener al menos un tipo de gránulos ya sea con o sin cualquier otro contenido en forma de partículas (por ejemplo, ingrediente activo antihelmíntico en polvo, vitaminas, minerales, etc.).
Para el benzimidazol y el levamisol se puede usar en la matriz un agente de suspensión tal como una goma. Asimismo, otras inclusiones que pueden conducir a la realización post dilución con un diluyente seleccionado o no seleccionado, y/o anterior a la dilución con un diluyente seleccionado o no seleccionado, y/o liberar otros agentes beneficiosos al receptor o receptores. Por ejemplo, un agente de suspensión adecuado en un diluyente que es no acuoso tal como aceite de ricino o aceite de soja u otro aceite espeso. Por ejemplo, un agente de suspensión adecuado para dilución acuosa.
En algunas realizaciones los gránulos permanecen estables durante al menos un mes.
En algunas realizaciones los gránulos permanecen estables durante al menos 2, 3, 4, 5, o 6 meses.
En algunas realizaciones el gránulo comprende de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 % de imidazotiazoles.
En algunas realizaciones el gránulo comprende de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 % de benzimidazol.
En algunas realizaciones el gránulo comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 % de praziquantel.
En algunas realizaciones el gránulo comprende de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 10 % de lactona macrocíclica.
En algunas realizaciones los benzimidazoles se seleccionan entre uno o más de oxfendazol, albendazol, fenbendazol, mebendazol, flubendazol, oxibendazol, triclabendazol, netobimina, tiabendazol, y febantel.
En algunas realizaciones la salicilanilida se selecciona entre uno o más de closantal, brotianida, clioxanida, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida, bitionol, disofenol, hexaclorofeno, nitroxinil, diamfenetid, y niclofolan meniclofola.
En algunas realizaciones los imidazotiazoles se seleccionan entre uno o más de levamisol HCl, levamisol base, pirantel pamoato, butamisol, y tetramisol.
En algunas realizaciones las lactonas macrocíclicas se seleccionan entre uno o más de abamectina, avermectina, moxidectina, doramectina, ivermectina, emamectina, eprinomectina, selamectina, milbemicina, y cidectina.
En algunas realizaciones la divulgación es una aglomeración de partículas de benzimidazol y levamisol sin ninguna disolución sustancial o completa de cualquier especie de partículas y en la presencia de un agente de suspensión eficaz
- (a)
- en la dilución con agua o con una composición acuosa para suspender las partículas de benzimidazol desprendidas, o
- (b)
- en la dilución con un disolvente para el benzimidazol, para suspender las partículas de levamisol desprendidas, o
- (c)
- en la dilución con un líquido orgánico para suspender todas las partículas desprendidas en ese líquido orgánico.
Preferiblemente, si es el caso de (a), el agente de suspensión es una goma tal como goma xantana.
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Si es (b) o (c), preferiblemente en la dilución está presente un alcohol, o, más preferiblemente en la dilución está presente un aceite vegetal.
En algunas realizaciones los paquetes de gránulos o de gránulos y polvo se vacían para dilución en un reservorio de dilución del sistema de administración hasta un volumen del reservorio del sistema de administración. Del mismo modo cualquier concentrado líquido o semisólido.
En algunas realizaciones la divulgación es una composición de administración líquida de antihelmíntico que tiene partículas de BZ derivadas de gránulos de al menos un ingrediente activo BZ o tanto de al menos un ingrediente activo BZ como de un ingrediente activo LEV suspendidas en un vehículo acuoso o en agua, siendo derivado el agente de suspensión al menos en parte de los gránulos.
En algunas realizaciones la composición incluye también un ingrediente activo ML hecho disponible para el resto de la composición de administración líquida a partir de un concentrado líquido del ingrediente activo ML.
En algunas realizaciones el concentrado líquido tiene el ingrediente activo ML soportado (al menos en parte) en un líquido orgánico o en líquidos orgánicos.
En algunas realizaciones se han preparado los gránulos para dilución acuosa y/o no acuosa para fines de administración oral, por un procedimiento en donde:
- 1.
- se proporciona un agente antihelmíntico en forma de partículas o agentes antihelmínticos en forma de partículass (y opcionalmente uno o más de otros agentes beneficiosos en forma de partículass) y al menos un agente de suspensión en forma de partículas y/o un modificador reológico y/o una goma, en un lecho fluidizado, y
- 2.
- una o más composiciones líquidas que se añaden a los sólidos en el lecho fluidizado para proporcionar los gránulos resultantes.
Tipo polvo: Se mezcla el fármaco o fármacos (fármacos voluminosos) en cualquier mezclador adecuado con los otros ingredientes. En algunos casos se podría hacer la mezcla en un mezclador de alto cizallamiento o en un molino de bolas. Los polvos pueden ser compactados es decir granulados en seco si surgen problemas de flujo.
Tipo gránulo: Se granulará una mezcla seca de polvos utilizando uno o más fluidos de granulación. En algunos casos se pueden usar los polvos molidos en molino de bolas para granulación en un granulador húmedo/seco.
Tipo híbrido: Parte de la formulación puede ser granulada (en húmedo o en seco) y parte de ella puede ser mezclada en un mezclador adecuado. Esencialmente es una mezcla de los otros dos tipos indicados antes. Esto ayuda a evitar la granulación completa de un lote ahorrando en los costes del procedimiento.
Otros casos especiales: Si fuera necesario se pueden cargar microcápsulas o pelets en la plataforma de gránulos. En estas circunstancias se aplican procedimientos relevantes.
Nota: La elección del procedimiento dependerá del tipo de formulación.
Notas de presentación de la formulación
La formulación final en gránulos o en polvo se puede vender como paquetes de bolsas o se puede vender como cápsulas. El kit contendrá elementos tales como pistolas de pulverización / sistemas de administración de cápsulas por ejemplo pistolas de cápsulas. Los fármacos incompatibles se pueden empaquetar por separado en bolsas.
Paquete de bolsas (Producto líquido): Los gránulos/polvos etc. descritos hasta ahora se pueden dispensar en una
o más bolsas. Las siguientes son algunas de las opciones, pero no exhaustivas.
Tipo cápsulas: Los gránulos/polvos se pueden llenar en cápsulas duras que pueden contener o no fármaco. Ellas pueden incluir productos químicos que mejoran el sabor.
De hecho, se pueden añadir a los gránulos y/o polvos de la invención productos químicos que mejoren el sabor.
Un concentrado líquido típico preferido de antihelmíntico particularmente adecuado para dilución en agua o dilución acuosa para uso en una composición administrable para introducción directa en la boca del animal o para reducir la dilución para administración como una composición para unción dorsal continua (pour on) puede tener o incluir:
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En la Figura 7 hay un mezclador de alto cizallamiento utilizado para proporcionar una solución de glicerol formal ("GF"), alcohol bencílico ("BA"), Tween80™ y abamectina ("ABA"). Se añade a esta una mezcla de goma xantana ("XG"), dióxido de silicio coloidal o de pirólisis ("sílice"), y el agente antiespuma ("A/foam").
Esta mezcla de una solución/suspensión lleva a un concentrado líquido estable en almacenaje en la forma de suspensión, pero con el ingrediente activo ML en solución.
En una realización la divulgación es un método de coadministración de ingredientes activos antihelmínticos a animales de sangre caliente no humanos que comprende
- (A)
- preparar una composición líquida para administración que contiene
- (i)
- un diluyente,
- (ii)
- un concentrado líquido o semisólido de un ingrediente activo ML, y
(iii) (a) material o materiales en polvo y/o granulados que tienen un ingrediente activo LEV, (b) material o materiales en polvo y/o granulados que tienen un ingrediente activo BZ, y/o (c) material o materiales granulados que tienen tanto un ingrediente activo LEV como un ingrediente activo BZ, incluyendo dicho líquido de administración, como consecuencia de la presencia de (ii) y/o de (iii), suficiente agente de suspensión para al menos un ingrediente activo en forma de partículas procedente de (ii) y/o de (iii) en la composición líquida de administración para asegurar una consistencia dispersa, y
- (B)
- administrar dicha composición de administración líquida en una cantidad de dosificación para cada uno de dichos animales.
En una realización la divulgación es un método para tratar a un animal que comprende o incluye, en cualquier orden (A (i) a A (iv)):
- (A)
- (i) proporcionar o tomar al menos un volumen de gránulos antihelmínticos [preferiblemente de homogeneidad sustancial] capaces de ser asociados (por ejemplo, por dispersión) con agua o con una composición acuosa o con un líquido no acuoso o sistema líquido para proporcionar una composición líquida (preferiblemente tixotrópica o pseudoplástica) que contiene uno o más ingredientes activos antihelmínticos,
(opcionalmente (ii) proporcionar o tomar un concentrado líquido de al menos una avermectina y/o al menos una milbemicina),
(iii) proporcionar o tomar un volumen de agua y/o de una composición acuosa, y/o de un líquido no acuoso y/o de un sistema líquido, y
(iv) proporcionar o tomar un aparato capaz de administrar una composición líquida (preferiblemente tixotrópica) a dicho animal; y
- (B)
- asociar en cualquier orden (i) y (iii) o (i), (ii) y (iii), ya sea en el aparato de A(iv) o no; y
- (C)
- utilizar el aparato de A(iv) para administrar la composición acuosa (preferiblemente tixotrópica o pseudoplástica) y/o la composición no acuosa que resulta de (B) a dicho animal.
En una realización la divulgación es un método para tratar oralmente a un animal que comprende o incluye, en cualquier orden (A (i) a A (iii)):
- (A)
- (i) proporcionar o tomar al menos un volumen de gránulos que contienen al menos un agente beneficioso capaz de ser dispersado en agua o en una composición acuosa para proporcionar una dispersión líquida de al menos homogeneidad sustancial,
(ii) proporcionar o tomar un volumen de agua y/o de una composición acuosa, y
(iii) proporcionar o tomar un aparato capaz de administrar una composición líquida tixotrópica a dicho animal; y
- (B)
- asociar en cualquier orden (i) y (ii), ya sea en el aparato de A(iv) o no; y
- (C)
- utilizar el aparato de A(iii) para administrar oralmente la composición acuosa que resulta de (B) a dicho animal.
En una realización la divulgación es un método para administrar una mezcla de ingredientes activos antihelmínticos a un animal que comprende
- (A)
- preparar una composición acuosa para administración
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Preferiblemente los paquetes de gránulos o de gránulos y polvo se vacían para dilución a un reservorio de dilución del sistema de administración hasta un volumen del reservorio del sistema de administración. Del mismo modo el concentrado o concentrados líquidos o semisólidos.
En un kit los paquetes y/o recipientes como cantidades modulares para combinación o no, deben estar provistos de gránulos (ingrediente activo único, ingrediente activo dual, etc. y opcionalmente con elementos trazas y/o vitaminas) y de un concentrado líquido de al menos una ML (opcionalmente con aditivos).
Preferiblemente los paquetes de gránulos o de gránulos y polvo se vacían para dilución a un reservorio de dilución del sistema de administración hasta un volumen del reservorio del sistema de administración. Del mismo modo el concentrado o concentrados líquidos o semisólidos.
En otro aspecto la divulgación es una pistola para introducción directa en la boca del animal (o aparato similar) que dosifica una composición de administración líquida como se ha definido previamente.
El análisis o la experiencia puede permitir la adaptación individualizada en la granja de cada mezcla de dilución para administración a los animales.
1. Formulaciones de polvo de un único ingrediente activo
Praziquantel 38,7
Aerosil 200 40,82
SLS (sólido) o polisorbato 80 (líquido) u otro tensioactivo (sólido o líquido) 20,4 (SLS)
El peso de llenado es aproximadamente 50 g/L de formulación. Las cantidades de los adyuvantes se pueden optimizar más tarde. La dosis de administración es 0,2 ml/kg (ovejas). En algunas realizaciones se añaden adicionalmente minerales. Se pueden añadir otros adyuvantes tales como un tampón, agentes de suspensión como goma xantana, goma guar,
o alginatos.
La granulación húmeda se puede realizar utilizando soluciones de electrolitos, tampones, y minerales, por lo cual los ingredientes se pulverizan sobre el agente espesante.
Las formulaciones de ingrediente activo dual (por ejemplo, que incluyen abamectina), pueden incluir también una solución humectante. El agente humectante puede ser un gránulo impregnado con alto o bajo contenido en líquido.
Nombre del ingrediente % (p/p)
Triclabendazol 62,5
Aerosil 200
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SLS (sólido) o polisorbato 80 (líquido) u otro tensioactivo 12,5 (SLS)
El peso de llenado es aproximadamente 160 g/L de formulación.
Se puede llevar a cabo una etapa de molienda en molino de bolas antes del sistema de lecho fluidizado para los fármacos que forman agregados.
En algunas realizaciones si se usa un tensioactivo líquido, tal como polisorbato 80, el tensioactivo permanece en los gránulos.
La granulación se puede usar para añadir fármacos potentes o agentes beneficiosos (presentes en cantidades por debajo del 5 %) o en general para incorporar materiales (ingredientes de la formulación) muy densos (esto es, más
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5
10
15
20
Función Clase de excipiente (% Ingrediente en peso seco)
Ingredientes activos Fármacos totales (57,5 %) Levamisol HCl (36,7 %) & oxfendazol (20,8)
Agente de suspensión Goma (1,4 %) Goma xantana Modificador reológico
Conservante antimicrobiano Conservante (2,8 %) Alcohol bencílico
Agente humectante Tensioactivo (13,8 %) Polisorbato 80 Estabilizante de pH Tampón (1,6 %) Ácido cítrico & NaOH
Adsorbente, Modificador de flujo, Agente espesante (5,7 %) SiO2 coloidal Agente espesante; Goma & Fármaco Dispersante; Agente disgregante
Suplementos minerales Minerales (17,2 %) Cobalto EDTA & Selenato de Na
La composición se reconstituye a 220 g/L a L) y se administra a 0,1 ml/Kg. Esta formulación presenta buena estabilidad (p. ej. como para el ejemplo de tensioactivo triple alto).
Esta formulación es una formulación de ingrediente activo dual que utiliza el tensioactivo polisorbato 80 alto (por encima del 10 % es alto), un mineral potente (selenato de sodio) y un mineral voluminoso (cobalto EDTA). Esta se puede usar como una formulación independiente dual.
En algunas realizaciones se realiza la molienda con molino de bolas antes de la carga en el sistema de lecho fluidizado, para los fármacos que forman agregados (por ejemplo, albendazol).
Suspendibilidad en uso
La concentración de los gránulos reconstituidos en agua era de 1,1 kg/5 L. Se eligió el oxfendazol como un compuesto marcador de la estabilidad de la suspensión del fármaco.
(Levamisol totalmente soluble)
Inicial : 100 mg/g
2 h : En la parte superior era 96 mg/g y en el fondo era 105,2 mg/g
4 h : En la parte superior era 98 mg/g y en el fondo era 99 mg/g
4 días : En la parte superior era 95,7 mg/g y en el fondo era 98 mg/g
Estos resultados demostraron que la suspensión reconstituida es físicamente estable hasta 4 días.
Estabilidad fisicoquímica en uso
Se investigó la estabilidad del fármaco reconstituido después de almacenamiento a 30 y 40 ºC durante 1 mes. Se encontró que no había degradación química del benzimidazol y menos del 2 % de degradación del levamisol. Se encontró también que no había ningún cambio significativo en el pH ni en la viscosidad de la formulación de gránulos reconstituida.
Utilizando una pistola para introducción directa en la boca del animal se encontró que el ensayo de flujo en uso era excelente.
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