BR122023024088A2 - Uso de um conjugado de toxina de difteria-interleucina-3 humana (dtil3) e um ou mais inibidores de jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes - Google Patents
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Abstract
uso de um conjugado de toxina de difteria-interleucina-3 humana (dt-il3) e um ou mais inibidores de jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. a presente invenção refere-se a métodos para tratar ou inibir um neoplasma mieloproliferativo (mpn) em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (dt-il3) e um ou mais inibidores de jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
Description
[001] Este pedido internacional reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório U.S. N° de Série 62 / 753,145, depositado em 31 de outubro de 2018, e o Pedido Provisório U.S. N° de série 62 / 832,558, depositado em 11 de abril de 2019, o conteúdo de cada um dos quais está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[002] O presente pedido está depositado com uma Listagem de Sequências em formato eletrônico. A Listagem de Sequências é fornecida como um arquivo intitulado "2019-10-21_01214-0017-00PCT_SEQ _List_ST25.txt"criado em 21 de outubro de 2019, com 12.288 bytes de tamanho. As informações no formato eletrônico da listagem de sequências estão incorporadas neste documento por referência na sua totalidade.
[003] A presente invenção fornece métodos para tratar ou inibir um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um indivíduo em necessidade do mesmo. O método compreende a administração ao indivíduo, de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[004] Os neoplasmas mieloproliferativus (MPNs), também conhe cidos como doenças mieloproliferativas (MPDs), são doenças hematológicas caracterizadas pela produção excessiva de células da medula óssea. Os MPNs também são caracterizados pela expansão clonal de uma ou mais linhagens de células hematopoiéticas na medula óssea. Em alguns casos, uma mutação genética, como a mutação na proteína Jak2, pode estar presente em células tronco de um paciente com MPN.
[005] Os MPNs podem levar ao aumento de certas células sanguí neas,células sanguíneas anormais e ao aumento do baço (esplenome- galia). Os MPNs podem danificar a medula óssea e resultar em fibrose da medula óssea (mielofibrose ou MF). Anemia, fadiga e fraqueza podem ocorrer, devido a alterações nas contagens de células sanguíneas no MPN. Complicações trombo-hemorrágicas, como trombose, também são um risco de MPN. A progressão dos MPNs pode levar ao desenvolvimento de outras condições, como a leucemia mieloide aguda.
[006] O presente pedido descreve métodos melhorados para o tra tamento de MPNs com um conjugado de toxina da difteria-interleucina- 3 humana (DT-IL3) e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[007] De acordo com a descrição, este pedido descreve métodos de tratamento com um DT-IL3 e (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes.
[008] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um método para tratar ou inibir um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um indivíduo em necessidade, compreendendo a administração ao indivíduo de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e a) um ou mais inibidores de Jak e/ou b) um ou mais agentes hipometi- lantes.
[009] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 1 p [μg / kg ou mais, 2 μg / kg ou mais, ou 4 μg / kg ou mais. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 2 μg / kg a 20 μg / kg ou 9 μg / kg a 20 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 4 μg / kg a 12 μg / kg ou 9 μg / kg a 12 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 5, 7, 9 ou 12 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose que é a dose máxima tolerada.
[0010] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou agentes hipometilantes são administrados pelo menos uma vez por semana. Em algumas modalidades, o DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou agentes hipometilantes são administrados pelo menos duas vezes por semana. Em algumas modalidades, o DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou agentes hipometilantes são administrados pelo menos três vezes por semana.
[0011] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibi dores de Jak e ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados ao longo de um período de uma semana ou mais. Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados, ao longo de um período de duas semanas ou mais.
[0012] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibi dores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados por pelo menos 3 dias consecutivos.
[0013] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibi dores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados em múltiplos ciclos de tratamento. Em algumas modalidades, os ciclos de tratamento têm pelo menos 1 semana de intervalo, pelo menos 2 semanas de intervalo, pelo menos 3 semanas de intervalo, pelo menos 4 semanas de intervalo, pelo menos 5 semanas de intervalo ou uma combinação dos mesmos.
[0014] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado por pelo menos 3 dias consecutivos a cada 21 dias por quatro ciclos, seguido por cada 28 dias por 3 ciclos e, em seguida, a cada 42 dias.
[0015] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados pelo menos uma vez ao dia, ou pelo menos duas vezes ao dia.
[0016] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilan- tes são administrados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos os primeiros 6 dias ou pelo menos os primeiros 7 dias pelo menos um ciclo.
[0017] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilan- tes são administrados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos os primeiros 6 dias ou pelo menos os primeiros 7 dias de um ciclo de 28 dias por 3 ciclos após a administração de DT-IL3 por quatro ciclos de 21 dias.
[0018] O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados até que a progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável seja obtida.
[0019] Em algumas modalidades, é administrada ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo o DT-IL3 e (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes.
[0020] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o ser humano tem citogenética desfavorável.
[0021] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é um conjugado quí mico.
[0022] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é uma proteína ex pressa de forma recombinante.
[0023] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é expresso como um único polipeptídeo compreendendo os domínios catalítico e de translo- cação da toxina da difteria e IL-3 humana. Em algumas modalidades, o DT-IL3 expresso como um único polipeptídeo, compreendendo os domínios catalítico e de translocação da toxina da difteria compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 e/ou a IL-3 humana compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1.
[0024] Em algumas modalidades, o DT-IL3 compreende os resí duos de aminoácidos 1 a 388 da toxina da difteria ligados por meio de uma ligação peptídica a IL-3 humana. Em algumas modalidades, a toxina da difteria tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 e/ou IL-3 humana tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1.
[0025] Em algumas modalidades, a inibição resulta em uma redu ção na proliferação de células de MPN, uma estabilização na quantidade de células de MPN e/ou uma redução na quantidade de células de MPN.
[0026] Em algumas modalidades, a inibição resulta em uma redu ção no tamanho do baço e/ou fígado.
[0027] Em algumas modalidades, o MPN é policitemia vera, trom- bocitose essencial, mielofibrose, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, mastocitose sistêmica, distúrbio hipereosinofílico sintomático ou outro distúrbio da medula óssea, que causa a produção de glóbulos vermelhos em excesso,células sanguíneas e/ou plaquetas. Em algumas modalidades, o MPN é mielofibrose. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielo- fibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera, mielofibrose de trom- bocitemia pós-essencial, mielofibrose primária de fase blástica, mielofi- brose pós-policitemia vera na fase blástica ou mielofibrose pós-ET na fase blástica.
[0028] Em algumas modalidades, o MPN está em fase bástica.
[0029] Em algumas modalidades, o MPN é mielofibrose primária na fase blástica, mielofibrose pós-policitemia vera na fase blástica ou mi- elofibrose pós-ET na fase blástica.
[0030] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak compreendem ruxolitinibe.
[0031] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilan- tes compreendem azacitidina, decitabina e/ou SGI-110.
[0032] Em algumas modalidades, pelo menos um inibidor de Jak e pelo menos um agente hipometilante são administrados.
[0033] Em algumas modalidades, o pelo menos um inibidor de Jak compreende ruxolitinibe e o pelo menos um agente hipometilante compreende decitabina, azacitidina e/ou SGI-110.
[0034] Em algumas modalidades, o indivíduo era refratário ao trata mento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas modalidades, o indivíduo era refratário ao tratamento anterior com o inibidor de Jak ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo tem MF.
[0035] Em algumas modalidades, o indivíduo não poderia tolerar a dose completa de um tratamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas modalidades, o indivíduo não poderia tolerar a dose completa de um tratamento anterior com o inibidor de Jak ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo tem MF.
[0036] Em algumas modalidades, o indivíduo tem contagens de pla quetas baixas ou não foi elegível para tratamento com ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo tem MF.
[0037] Em algumas modalidades, o indivíduo respondeu anterior mente a um inibidor de Jak e/ou um agente hipometilante. Em algumas modalidades, o indivíduo tem MF.
[0038] Em algumas modalidades, o indivíduo tem mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR. Em algumas modalidades, o indivíduo tem a mutação JAK2V617F.
[0039] Também são fornecidas, neste documento, composições far macêuticas para tratar ou inibir um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um indivíduo em necessidade, compreendendo uma quantidade eficaz de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT- IL3) e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometi- lantes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0040] Também são fornecidos neste documento métodos para o tratamento de um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um indivíduo em necessidade, compreendendo a) identificar o MPN, e b) administrar uma quantidade eficaz de um conjugado de toxina da difteria-interleu- cina-3 humana (DT-IL3) e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes ao indivíduo em necessidade dos mesmos.
[0041] Em algumas modalidades, o MPN é identificado por exame físico, exames de sangue, aspirado de medula óssea e biópsia, análise citogenética, teste de mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR, saturação arterial de oxigênio e níveis de carbóxi-hemoglobina, níveis de fosfatase alcalina de neutrófilo, vitamina B12 ou capacidade de ligação à B12 ou urato sérico.
[0042] Em algumas modalidades, o MPN é identificado testando a mutação JAK2V617F.
[0043] Objetos e vantagens adicionais serão apresentados em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvios a partir da descrição, ou podem ser aprendidos pela prática. Os objetos e as vantagensserão realizados e atingidos por meio dos elementos e combinações particularmente apontadas nas reivindicações anexas.
[0044] Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a des crição detalhada a seguir são exemplificativas e explicativas apenas, e não são restritivas da invenção das reivindicações.
[0045] Os desenhos anexos, que estão incorporados e constituem uma parte deste relatório descritivo, ilustram uma (várias) modalidade(s) e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios descritos neste documento.
[0046] As FIGs. 1A a 1E mostram expressão de CD123 em blastos e monócitos em pacientes com leucemia mielomonocítica crônica (CMML) (N = 20), conforme avaliado por citometria de fluxo. A expressão de linfócitos CD123 foi usada como um controle. A FIG. 1A mostra a intensidade média de fluorescência de CD123 em blastos, monócitos e linfócitos de CMML. A FIG. 1B mostra a intensidade média de fluorescência CD123 em blastos e monócitos de CMML normalizados para a intensidade média de fluorescência de CD123 em linfócitos. As FIGs. 1C e 1D mostram a intensidade média de fluorescência de CD123 em blastos (FIG.1C) e monócitos (FIG. 1D) por diferentes subtipos de CMML, CMML-0, CMML-1 e CMML-2. Os resultados são normalizados para a intensidade média de fluorescência de CD123 nos linfócitos. A FIG. 1E mostra a porcentagem de blastos positivos para CD123 nos subtipos CMML-1 e CMML-2 de CMML. No geral, as FIGs. 1A-1E demonstram que CD123 é altamente expresso em blastos e monócitos em relação aos linfócitos em pacientes com CMML.
[0047] As FIGs. 2A a 2C mostram os resultados dos ensaios de vi abilidade celular com a linha celular K562 que expressa CD123 após o tratamento com concentrações crescentes de azacitidina (AZA, FIG. 2A), DT-IL-3 (SL-401, FIG. 2B), ou a combinação de AZA e DT-IL3 (FIG. 2C) in vitro. AZA e DT-IL3 reduziram significativamente a viabilidade das células K562, quando comparados ao AZA sozinho.
[0048] As FIGs. 3A a 3B mostram os resultados de ensaios de via bilidade celular com células mononucleares frescas do sangue periférico de pacientes com CMML após tratamento com AZA, DT-IL3 ou a combinação de AZA e DT-IL3 (SL-401) in vitro. Na FIG. 3A, as células foram expostas a concentrações crescentes de AZA ou à combinação de AZA e DT-IL3. Na FIG. 3B, as células foram expostas a 1 μM de AZA, 4,8 nM DT-IL3 ou à combinação de 1 μM de AZA e 4,8 nM de DT-IL3. No geral, as FIGs. 3A-3B mostram que AZA e DT-IL3 reduziram significativamente a viabilidade celular de células mononucleares de CMML primárias em comparação com AZA sozinho.
[0049] As FIGs. 4A a 4D mostram os resultados de ensaios de for mação de colônias usando células mononucleares frescas do sangue periférico de pacientes com CMML. As FIGs. 4A a 4D mostram resultados de células de pacientes individuais. Nas FIGs. 4A a 4C, as células foram expostas a AZA (1, 5, ou 10μM) sozinho ou à combinação de AZA 1 μM e DT-IL-3 (2,5 ou 10 nM). A adição de 10 nM de DT-IL3 a 1 μM de AZA levou a uma redução significativa na formação de colônias. Na FIG. 4D, as células foram expostas a DT-IL3 (2,5, 10 ou 20 nM) sozinho ou à combinação de 10 nM de DT-IL3 e AZA (1 ou 2,5 μM). A adição de AZA ao DT-IL3 levou a uma redução significativa na formação de colônias. No geral, as FIGs. 4A a 4D mostram que AZA e DT-IL3 reduziram significativamente a formação de colônias de células mononucleares de CMML quando comparados com AZA ou DT-IL3 sozinhos.
[0050] A tabela 1 fornece uma lista de determinadas sequências re ferenciadas neste documento.
[0051] Este pedido fornece métodos de tratamento de um neo plasma mieloproliferativo (MPN) compreendendo a administração de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilan- tes a um indivíduo.
[0052] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibi dores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados ao mesmo tempo ou no mesmo dia. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende o DT-IL3 e (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes.
[0053] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibi dores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados eseparadamente. Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados em momentos diferentes ou em dias diferentes.
[0054] "DT-IL3" refere-se a um conjugado de interleucina-3 humana (IL-3) e toxina da difteria (DT). Conjugados DT-IL-3 são conhecidos na técnica e sua administração de acordo com os métodos da presente divulgação é contemplada neste documento. Por exemplo, os conjugados DT-IL-3 descritos na Patente US 7.763.242; Patente US 8.470.307; Patente US 9.181.317; Patente US 9.631.006 e WO2008 / 030539 podem ser usados de acordo com os métodos divulgados pela presente invenção. Estas referências estão incorporadas por referência na sua totalidade para a sua divulgação de DT-IL3. Ver também, por exemplo, os conjugados de Liu et al. Exp. Hematol. 32: 277-281 (2004); Hogge et al. Clin. Cancer Res. 12:1284-1291 (2006); Testa et al. Blood 106:25272529 (2005); e Klein et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 288:1244- 1249 (2001)), também incorporado por referência na sua totalidade.
[0055] Em certas modalidades, o conjugado compreende os domí nioscatalítico e de translocação da toxina da difteria, fundidos por meio de uma ligação covalente a IL-3 humana. Em outras modalidades, a toxina da difteria é ligada por meio de um ligante de peptídeo à porção de IL-3 humana do conjugado. O ligante para o conjugado pode ter, por exemplo, dois, três, quatro, cinco, dez, até quinze ou quinze aminoáci- dos de comprimento. O comprimento do ligante pode variar para fornecer a ligação ideal do conjugado. Em algumas modalidades, o ligante de peptídeo tem dois a quatro aminoácidos de comprimento. O ligante de peptídeo pode ser um ligante His-Met. Embora não pretenda estar limitado por um mecanismo de ação específico, o ligante de peptídeo flexível facilita o emparelhamento da cadeia e minimiza o possível redo- bramento. As moléculas ligantes são comumente conhecidas na técnica e descritas em Denardo et al., 1998, Clin. Cancer Res. 4:2483-90; Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10:553; e Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26: 943-50, cada um incorporado por referência em sua totalidade.
[0056] Em algumas modalidades, o aplicativo fornece composições farmacêuticas que incluem um DT-IL3 da invenção e um carreador far- maceuticamente aceitável. De acordo com a presente invenção, o conjugado pode incluir qualquer domínio de DT ligado por meio de qualquer molécula ligante conhecida na técnica, a qualquer domínio de IL-3. Em certas modalidades, o conjugado é DT388IL-3, que é uma proteína de fusão de uma metionina N-terminal, seguida pelos aminoácidos 1-388 de DT fundidos com IL-3 humana madura de comprimento total por meio de um ligante de aminoácido His-Met.
[0057] Em algumas modalidades, o DT-IL3 medeia o direciona mento seletivo para células que expressam o receptor de interleucina-3 (receptor de IL-3). Em algumas modalidades, o DT-IL3 tem como alvo as células de MPN que expressam o receptor de IL-3. Em algumas modalidades, o DT-IL3 tem como alvo as células promotoras de tumor (como IL-3R + células dendríticas plasmocitoides) no microambiente tumoral.
[0058] A interleucina-3 (IL-3) é uma citocina que suporta a prolifera ção e diferenciação de progenitores mieloides e linfoides comprometidos e multipotenciais. Ver, por exemplo, Nitsche et al. Stem Cells 21: 236-244 (2003). A IL-3 também pode ser referida como fator de crescimentohematopoiético, fator de crescimento de mastócitos (MCGF), fator estimulador de colônia multipotencial ou fator estimulador de células P.
[0059] Em algumas modalidades, os conjugados de DT-IL3 incluem a proteína interleucina-3 (IL-3) madura (sem o peptídeo sinal), ou uma porção, análogo ou derivado da mesma, que se liga ao receptor de in- terleucina-3 ou uma subunidade do mesmo expressa na superfície da célula, conjugada através de uma tecnologia recombinante ou através de uma ligação química (covalente) à toxina da difteria (DT), ou uma porção, análogo ou derivado da mesma, cuja toxina carece do domínio de ligação da célula nativa.
[0060] Fragmentos, análogos e derivados de IL-3 podem ser úteis na presente invenção, desde que, quando fundidos à porção DT do conjugado, tais fragmentos, análogos e derivados mantenham a capacidade de se ligar a uma subunidade do receptor de IL-3 ou o receptor de IL-3 nativo expresso na superfície de uma célula. A cinética de ligação dos fragmentos, análogos ou derivados pode permanecer a mesma ou variar apenas em não mais de 25%. O polipeptídeo de IL-3 pode ser de qualquer espécie. Em certas modalidades, a IL-3 é uma IL-3 de mamí-fero,por exemplo, um polipeptídeo de IL-3 é IL-3 humana, um análogo, derivado ou um fragmento do mesmo.
[0061] Em algumas modalidades, a IL-3 é IL-3 humana. Uma se quência de aminoácidos exemplificativa de IL-3 humana pode ser encontrada no banco de dados GenBank (ver, por exemplo, No. de Acesso AAC08706) ou UniProt # P08700. Uma sequência de aminoácidos exemplificativa de IL-3 humana é: msrlpvllll qllvrpglqa pmtqttslkt swvncsnmid eiithlkqpp lplldfnnln gedqdilmen nlrrpnleaf nravkslqna saiesilknl lpclplataa ptrhpihikd gdwnefrrkl tfylktlena qaqqttlsla if [SEQ ID NO: 1].
[0062] Em algumas modalidades, a IL-3 é pelo menos 50%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, em pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntica à SEQ ID NO: 1.
[0063] A toxina da difteria (DT) é uma proteína com três domínios: um domínio catalítico (aminoácidos 26-112; sequência sublinhada dentro da SEQ ID NO: 1 a seguir) conectada por uma alça de dissulfeto rica em arginina a um domínio de translocação (aminoácidos 225-404; sequência em itálico dentro da SEQ ID NO: 1), seguida por um domínio de ligação celular (aminoácidos 406-559). Uma sequência de aminoácidos exemplificativa de DT, acessível a partir do No. de Acesso GenBank AOU74567.1 ou UniProt # A0A142BWN1 é: MSRKLFASIL IGALLGIGAP PSAHAGADDV VDSSKSFVME NFSSYHGTKP GYVDSIQKGIQKPKSGTQGN YDDDWKGFYS TDNKYDAAGY SVDNENPLSG KAGGVVKVTY PGLTKVLALK VDNAETIKKE LGLSLTEPLM EQVGTEEFIK RFGDGASRVV LSLPFAEGSS SVEYINNWEQ AKALSVELEI NFETRGKRGQ DAMYEYMAQA CAGNRVRRSV GSSL SCINLD WDVIRDKTKT KIESLKEHGP IKNKMSESPN KTVSEEKAKQ YLEEFHQTAL EHPELSELKT VTGTNPVFAG ANYAAWAVNV AQVIDSETAD NLEKTTAALS ILPGIGSVMG IADGAVHHNT EEIVAQSIAL SSLMVAQAIP LVGELVDIGF AAYNFVESII NLFQVVHNSY NRPAYS PGHK TQPFLHDGYA VSWNTVEDSI IRTGFQGESG HDIKITAENT PLPIAGVLLP TIPGKLDVNK SKTHISVNGR KIRMRCRAID GDVTFCRPKS PVYVGNGVHA NLHVAFHRSS SEKIHSNEIS SDSIGVLGYQ KTVDHTKVNS KLSLFFEIKS [SEQ ID NO: 2].
[0064] Fragmentos, análogos e derivados de DT podem ser úteis no presente pedido. Em algumas modalidades, o DT consiste nos domínios catalítico, de translocação e de ligação celular de DT. Em algumas modalidades, o DT consiste na ligação celular e nos domínios catalíticos do DT. Em algumas modalidades, o DT consiste na ligação celular e nos domínios de translocação do DT. Em algumas modalidades, o DT consiste nos domínios catalítico e de translocação do DT. Em algumas modalidades, o DT compreende um dos domínios de translocação, catalítico ou de ligação celular.
[0065] O fragmento de DT conjugado à IL-3 é o domínio catalítico e o domínio de translocação de DT, representado pela SEQ ID NO: 3 exemplificativa: GADDVVDSSK SFVMENFSSY HGTKPGYVDS IQKGIQKPKS GTQGNYDDDW KGFYSTDNKY DAAGYSVDNE NPLSGKAGGV VKVTYPGLTK VLALKVDNAE TIKKELGLSL TEPLMEQVGT EEFIKRFGDG ASRVVLSLPF AEGSSSVEYI NNWEQAKALS VELEINFETR GKRGQDAMYE YMAQACAGNR VRRSVGSSLS CINLDWDVIR DKTKTKIESL KEHGPIKNKM SESPNKTVSE EKAKQYLEEF HQTALEHPEL SELKTVTGTN PVFAGANYAA WAVNVAQVID SETADNLEKT TAALSILPGI GSVMGIADGA VHHNTEEIVA QSIALSSLMV AQAIPLVGEL VDIGFAAYNF VESIINLFQV VHNSYNRPAY SPGHKTRP [SEQ ID NO: 3].
[0066] Em algumas modalidades, o fragmento de DT é pelo menos 50%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, em pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntico à SEQ ID NO: 3.
[0067] Os conjugados de DT-IL3 da presente invenção podem ser feitos por técnicas de DNA recombinante padrão ou por técnicas de síntese de proteínas, por exemplo, pelo uso de um sintetizador de peptí- deo. Por exemplo, uma molécula de ácido nucleico que codifica um conjugado da invenção pode ser sintetizada por técnicas convencionais, incluindo sintetizadores de DNA automatizados. Alternativamente, a amplificação por PCR de fragmentos de genes pode ser realizada usando iniciadores de âncora que dão origem a saliências complementares entre dois fragmentos de genes consecutivos, que podem ser subsequentemente hibridados e reamplificados para gerar uma sequência de gene quimérica (ver, por exemplo, Current Protocols in Molecular Biology, Au- subel et al., eds., John Wiley & Sons, 1992).
[0068] As sequências de nucleotídeos que codificam um conjugado da invenção (sequências de IL-3 e toxina da difteria) podem ser obtidas a partir de qualquer informação disponível para aqueles versados na técnica (isto é, do GenBank, da literatura ou por clonagem de rotina). A sequência de nucleotídeos que codifica um conjugado pode ser inserida em um vetor de expressão apropriado, isto é, um vetor que contém os elementos necessários para a transcrição e tradução da sequência de codificação da proteína inserida. Em alguns casos, a sequência da to-xina da difteria pode ser truncada a fim de remover um domínio específico, como o domínio de direcionamento. As técnicas para modificar ou truncar DNA são bem conhecidas pelos versados na técnica da biologia molecular. Além disso, a IL-3 e as sequências da toxina da difteria po- dem ser ligadas de modo a gerar uma sequência de DNA que, ao traduzir, cria um polipeptídeo que é um composto da invenção. Em algumas modalidades, uma sequência de ligante é introduzida na sequência recombinante, que liga a sequência de IL-3 e a sequência de toxina da difteria. Uma variedade de sistemas hospedeiro-vetor pode ser utilizada na presente invenção para expressar a sequência de codificação da proteína. Estes incluem, mas não estão limitados a sistemas de células de mamíferos infectadas com vírus (por exemplo, vírus vaccínia, ade- novírus, etc.); sistemas de células de insetos infectadas com vírus (por exemplo, baculovírus); micro-organismos, tal como levedura (por exemplo,Pichia) contendo vetores de levedura; ou bactérias (tal como, E. coli) transformadas com bacteriófago, DNA, DNA de plasmídeo ou DNA de cosmídeo. Os elementos de expressão de vetores variam em suas forças e especificidades. Dependendo do sistema hospedeiro-vetor utilizado, qualquer um de uma série de elementos de transcrição e tradução adequados pode ser usado. Em algumas modalidades, a proteína é expressa em E. coli. Em algumas modalidades, a proteína é expressa em Pichia.
[0069] A expressão de um conjugado da invenção pode ser contro lada por qualquer elemento promotor ou potencializador conhecido na técnica. Em algumas modalidades, a expressão de um conjugado da invenção é regulada por um promotor constitutivo. Em outra modalidade, a expressão é regulada por um promotor induzível. Em outra modalidade, a expressão é regulada por um promotor específico de tecido.
[0070] Em algumas modalidades, é usado um vetor que compre ende um promotor operacionalmente ligado a um ácido nucleico que codifica um conjugado, uma ou mais origens de replicação e, opcionalmente, um ou mais marcadores selecionáveis (por exemplo, um gene de resistência a antibióticos).
[0071] Os vetores de expressão contendo inserções de um gene que codifica um conjugado podem ser identificados por três abordagens gerais: (a) hibridização de ácido nucleico, (b) presença ou ausência de funções do gene "marcador" e (c) expressão de sequências inseridas. Na primeira abordagem, a presença de um gene que codifica um conjugado em um vetor de expressão pode ser detectada por hibridização de ácido nucleico, usando sondas que compreendem sequências que são homólogas a um gene inserido que codifica o conjugado. Na segunda abordagem, o sistema vetor/hospedeiro recombinante pode ser identificado e selecionado com base na presença ou ausência de certas funções do gene "marcador" (por exemplo, atividade da timidina quinase, resistência a antibióticos, fenótipo de transformação, formação de corpos de oclusão em baculovírus, etc.) causada pela inserção de uma sequência de nucleotídeos que codifica um conjugado no vetor. Por exemplo, se a sequência de nucleotídeos que codifica o conjugado for inserida na sequência do gene marcador do vetor, os recombinantes contendo o gene que codifica a inserção do conjugado podem ser identificados pela ausência da função do gene marcador. Na terceira abordagem, os vetores de expressão recombinantes podem ser identificados pelo ensaio do produto do gene (por exemplo, conjugado) expresso pelo recombinante. Tais ensaios podem ser baseados, por exemplo, nas propriedadesfísicas ou funcionais do conjugado em sistemas de ensaio in vitro, por exemplo, ligação a um anticorpo ou ao receptor de IL-3.
[0072] Os conjugados recombinantes podem ser expressos de forma estável para produção de alto rendimento em longo prazo. Por exemplo, as linhas celulares que expressam de forma estável o conjugado da invenção, podem ser projetadas por engenharia. Em vez de usar vetores de expressão que contêm origens virais de replicação, as células hospedeiras podem ser transformadas com o DNA controlado por elementos de controle de expressão apropriados (por exemplo, promotor, intensificador, sequências, terminadores de transcrição, sítios de poliadenilação, etc.) e um marcador selecionável. Após a introdução do DNA estranho, as células modificadas por engenharia podem crescer por 1 a 2 dias em um meio enriquecido e, em seguida, são trocadas para um meio seletivo. O marcador selecionável no plasmídeo recombinante confere resistência à seleção e permite que as células integrem estavel- mente o plasmídeo em seus cromossomos e cresçam para formar focos que, por sua vez, podem ser clonados e expandidos em linhagens celulares. Este método pode ser vantajosamente usado para projetar linhas de células que expressam um conjugado da invenção.
[0073] O DT-IL3 é geralmente produzido de forma recombinante, usando células bacterianas, de inseto ou de mamífero contendo um ácido nucleico projetado para expressar a proteína conjugada, como descrito anteriormente.
[0074] Uma vez que um conjugado da invenção foi produzido por expressão recombinante ou por síntese química, ele pode ser purificado por qualquer método conhecido na técnica para purificação de uma proteína, por exemplo, por cromatografia (por exemplo, troca iônica, afinidade, particularmente por afinidade para o antígeno específico após a proteína A e cromatografia em coluna de dimensionamento), centrifugação,solubilidade diferencial ou por qualquer outra técnica padrão para a purificação de proteínas.
[0075] Conforme usado neste documento, um "inibidor de Jak"é um agente que inibe uma ou mais quinases Janus (Jak). O inibidor de Jak pode ser qualquer agente que iniba uma ou mais Jak, quer este agente tenha ou não outros efeitos farmacêuticos. Jak inclui Jak1, Jak2, Jak3 e Tyk2. Em algumas modalidades, o inibidor de Jak inibe Jak1 ou Jak2. Em algumas modalidades, o inibidor de Jak é um inibidor de Jak2 / Jak1. Em algumas modalidades, o inibidor de Jak também pode inibir outras quinases.
[0076] As Jaks medeiam a sinalização de certas citocinas e fatores de crescimento críticos para hematopoiese e função imunológica. Em algumas modalidades, a inibição de uma ou mais Jaks reduz a espleno- megalia e diminui os níveis de citocinas circulantes.
[0077] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak compreendem ruxolitinibe, gandotinibe, momelotinibe, pacritinibe, CHZ868, NS-018, SRC, tofacitinibe ou itacitinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de Jak usado de acordo com alguns dos métodos fornecidos neste documento é ruxolitinibe.
[0078] Conforme usado neste documento, um "agente hipometi- lante"é qualquer fármaco que inibe a metilação do DNA (ou seja, a adição de um grupo metila a um nucleotídeo de DNA). O agente hipometi- lante pode ser qualquer agente que iniba a metilação do DNA, tendo ou não outros efeitos farmacêuticos.
[0079] Em algumas modalidades, o agente hipometilante bloqueia a atividade de uma DNA metiltransferase (ou seja, o composto é um inibidor de DNA metiltransferase ou inibidor de DNMT). Em algumas modalidades, um agente hipometilante diminui a metilação do DNA, sem causar supressão substancial da síntese de DNA. Em algumas modalidades, um agente hipometilante restaura a função normal dos genes. Em algumas modalidades, um agente de hipometilação causa a morte de células de divisão rápida.
[0080] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilan- tes compreendem azacitidina, decitabina e/ou SGI-110.
[0081] Os agentes desta invenção podem ser dosados em qualquer dose clinicamente relevante. Por clinicamente relevante, entende-se que a dose do agente tem efeito no indivíduo. Em algumas modalidades, as combinações de agentes divulgadas neste documento permitem que um ou mais agentes sejam dosados em um nível de dosagem mais baixo do que a dose, na qual o referido agente teria um efeito, quando administrado como um agente único. Por exemplo, o tratamento com DT-IL3 juntamente com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes fornece efeitos clinicamente relevantes, que não seriam observados para a mesma dose de inibidor de Jak ou agente hipometilante quando administrado como um agente único.
[0082] Em algumas modalidades, um ou mais agentes são dosados na dose máxima tolerada. "Dose máxima tolerada", tal como usado neste documento, se refere à dose mais alta de um agente que um paciente individual pode tolerar. Em outras palavras, os efeitos colaterais em um determinado paciente podem determinar a dose máxima tolerada. Os efeitos colaterais podem limitar a capacidade de administrar doses mais altas de um tratamento do que a dose máxima tolerada. Portanto, a dose máxima tolerada para um determinado paciente pode ser inferior às indicadas nas informações de prescrição do tratamento ou às comumente utilizadas na prática clínica. A dose máxima tolerada pode ter eficácia clínica limitada ou não em um paciente.
[0083] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 1 μg / kg ou mais, 2 μg / kg ou mais, ou 4 μg / kg ou mais. Em algumas modalidades, DT-IL3 é administrado em uma dose de 2 μg / kg a 20 μg / kg ou 9 μg / kg a 20 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT- IL3 é administrado em uma dose de 4 μg / kg a 12 μg / kg ou 9 μg / kg a 12 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 5 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 7 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 9 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 12 μg / kg.
[0084] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose que é a dose máxima tolerada.
[0085] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak compreendem ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o ruxolitinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg por via oral.
[0086] Em algumas modalidades, gandotinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg ou 120 mg por via oral.
[0087] Em algumas modalidades, o momelotinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0088] Em algumas modalidades, o pacritinibe é doseado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0089] Em algumas modalidades, o CHZ868 é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0090] Em algumas modalidades, o NS-018 é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0091] Em algumas modalidades, o SRC é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0092] Em algumas modalidades, o tofacitinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg ou 30 mg por via oral.
[0093] Em algumas modalidades, o itacitinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0094] Em algumas modalidades, o inibidor de Jak é administrado em uma dose que é a dose máxima tolerada.
[0095] Em algumas modalidades, a azacitidina (Vidaza®) é dosada a 75 mg / m2 ou menos. Em algumas modalidades, a azacitidina é dosada em 1 mg/m2, 2,5 mg/m2, 5 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 37,5 mg/m2, 50 mg/m2, 75 mg/m2, ou 100 mg/m2 por infusão intravenosa contínua ou injeção subcutânea.
[0096] Em algumas modalidades, a decitabina (Dacogen®) é do sada a 45 mg / m2/ dia ou menos. Em algumas modalidades, a decita- bina (Dacogen®) é dosada em 1 mg/m2/dia, 5 mg/m2/dia, 10 mg/m2/dia, 15 mg/m2/dia, 20 mg/m2/dia, 33 mg/m2/dia, ou 45 mg/m2/dia. A infusão pode ser uma única infusão intravenosa contínua diária ou várias infusões intravenosas contínuas em um dia.
[0097] Em algumas modalidades, SGI-110 (guadecitabina) é do sado em 1 mg/m2, 3 mg/m2, 5 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 30 mg/m2, ou 60 mg/m2 por injeção subcutânea.
[0098] Em algumas modalidades, o agente hipometilante é adminis trado em uma dose que é a dose máxima tolerada.
[0099] Em algumas modalidades, o indivíduo é pré-medicado para náuseas e vômitos antes da administração do agente hipometilante.
[00100] Em algumas modalidades, um DT-IL3 é administrado com (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipome- tilantes para o tratamento de um MPN.
[00101] Em algumas modalidades, um método de tratamento compreende a administração ao indivíduo de um DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak.
[00102] Em algumas modalidades, um método de tratamento compreende administrar ao indivíduo um DT-IL3 e um ou mais agentes hi- pometilantes.
[00103] Em algumas modalidades, um método de tratamento compreende administrar ao indivíduo de um DT-IL3, um ou mais inibidores de Jak e um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas modalidades, pelo menos um inibidor de Jak e pelo menos um agente hipometilante são administrados. Em algumas modalidades, o pelo menos um inibidor de Jak compreende ruxolitinibe, e o pelo menos um agente hipometi- lante compreende decitabina, azacitidina e/ou SGI-110.
[00104] Em algumas modalidades, um método de tratamento compreende administrar ao indivíduo um DT-IL3 e decitabina.
[00105] Em algumas modalidades, um método de tratamento compreende administrar ao indivíduo um DT-IL3 e azacitidina.
[00106] Em algumas modalidades, um método de tratamento compreende administrar ao indivíduo um DT-IL3 e SGI-110.
[00107] Conforme usado neste documento, os termos "indivíduo"e "paciente"são usados indistintamente. Conforme usado neste documento, o termo "indivíduo"se refere a um animal. Em algumas modalidades, o animal é um mamífero, como um não primata (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, gatos, cães, ratos, etc.) ou um primata (por exemplo, macaco e humano). Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal não ser humano, como um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, porco ou vaca) ou um animal de estimação (por exemplo, um cão ou gato). Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano idoso. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma criança humana. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano pediátrico (ou seja, humano com menos de 18 anos de idade). Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano bebê.
[00108] Em algumas modalidades, o indivíduo tem citogenética des- favorável. Os indivíduos são determinados como tendo uma citogené- tica favorável ou desfavorável, com base nos resultados de sobrevivência.Citogenética desfavorável se refere a um perfil de risco citogenético associado a um resultado desfavorável. Citogenética desfavorável em um indivíduo com MF pode incluir, por exemplo, cariótipo complexo (> 3 anormalidades de rearranjo) ou uma ou duas anormalidades que incluem trissomia 8, deleção 7 / 7q, inversão 17q, inversão 3, deleção 5 / 5q, deleção 12p, ou rearranjo 11q23 e citogenética favorável incluem todos os outros cenários, incluindo cariótipo normal.
[00109] Em algumas modalidades, o indivíduo foi refratário ao tratamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. Conforme usado neste documento, um indivíduo é "refratário" ao tratamento anterior se o paciente não conseguiu obter uma resposta a uma terapia, de modo que a terapia seja determinada como não terapeuticamente eficaz, como: falha em atingir o ponto final clínico, incluindo qualquer resposta, duração estendida de resposta, so-brevivência livre de doença estendida, sobrevivência, sobrevivência livre de recidiva, sobrevivência livre de progressão e sobrevivência global. Em algumas modalidades, o indivíduo foi refratário ao tratamento anterior com ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo refratário ao tratamento anterior com ruxolitinibe tem mielofibrose (MF).
[00110] Em algumas modalidades, o indivíduo não poderia tolerar a dose completa de um tratamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. "Dose total", como usado neste documento, se refere à(s) dose(s) indicada(s) nas informações de prescrição e/ou uma dose comumente usada na prática clínica. Em algumas modalidades, a dose máxima tolerada para um determinado paciente estava abaixo da dose total. Em outras palavras, o indivíduo não poderia tolerar a dose completa de um tratamento anterior, devido aos efeitos colaterais. Em algumas modalidades, o indivíduo não poderia tolerar a dose completa de um tratamento anterior com ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo que não poderia tolerar a dose completa de um tratamento anterior com ruxolitinibe tem MF.
[00111] Em algumas modalidades, o indivíduo tem contagens de plaquetas baixas ou não foi elegível para tratamento com ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo com contagens de plaquetas baixas ou que não foi elegível para tratamento com ruxolitinibe tem MF. Em algumas modalidades, as contagens de plaquetas baixas são medidas como uma contagem de plaquetas igual ou inferior a 5 X109 / L, igual ou inferior a 10 X109/ L, igual ou inferior a 20 X109/ L, igual ou inferior a 30 X109/ L, em ou abaixo de 40 X109/ L, ou igual ou abaixo de 50 X109/ L. Em algumas modalidades, os pacientes podem ser inelegíveis para o tratamento com ruxolitinibe, devido a insuficiência renal ou hepática.
[00112] Em algumas modalidades, o indivíduo respondeu anteriormente a um inibidor de Jak e/ou um agente hipometilante. Em algumas modalidades, o indivíduo que respondeu anteriormente a um inibidor de Jak e/ou um agente hipometilante tem MF. Em algumas modalidades, o indivíduo respondeu anteriormente ao ruxolitinibe. Uma série de razões para a falha da terapia anterior para MF foram caracterizadas, como mielossupressão, resistência a fármacos e persistência do clone maligno subjacente (See Pettit e Odenike Curr Hematol Malig Rep. 12(6):611-624 (2017)).
[00113] Em algumas modalidades, o MPN é policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET), mielofibrose (MF), leucemia mielomonocí- tica crônica (CMML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, mastocitose sistêmica (SM), distúrbio hipereosinofílico sintomático, ou outro distúrbio da medula óssea que causa a produção de gló- bulos vermelhos, glóbulos brancos e/ou plaquetas em excesso. Em algumas modalidades, o MPN é um distúrbio eosinofílico primário (PED).
[00114] Em algumas modalidades, o MPN é mielofibrose (MF). A MF é caracterizada pela substituição da medula óssea por tecido de cicatriz. Com a cicatrização da medula óssea, um número insuficiente de células sanguíneas pode ser produzido e levar à anemia, problemas de sangra- mento e riscos de infecção. O fígado e o baço podem aumentar de tamanho para tentar produzir células sanguíneas adicionais.
[00115] Em algumas modalidades, a MF é MF primária (PMF), MF pós-policitemia vera (MF pós-PV), MF de trombocitemia pós-essencial (MF pós-ET), MF primária na fase blástica (PMF-BP), pós- PV MF na fase blástica ou MF pós-ET na fase blástica.
[00116] Em algumas modalidades, o MPN está em fase bástica.
[00117] Em algumas modalidades, o MPN é PMF-BP, MF pós-PV na fase blástica ou MF pós-ET na fase blástica.
[00118] Em algumas modalidades, um método para tratar um MPN em sujeitou indivíduo em necessidade compreende identificar o MPN e administrar uma quantidade eficaz de um DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes ao indivíduo em necessidade do mesmo.
[00119] Em algumas modalidades, o MPN é identificado por exame físico, exames de sangue, aspirado de medula óssea e biópsia, análise citogenética, teste de mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR, saturação arterial de oxigênio e níveis de carbóxi-hemoglobina, níveis de fosfatase alcalina de neutrófilo, vitamina B12 ou capacidade de ligação à B12 ou urato sérico. Em algumas modalidades, a mutação no gene JAK2 é a mutação JAK2V617F.
[00120] Em algumas modalidades, o paciente tem mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR. Em algumas modalidades, o paciente tem a mutação JAK2V617F.
[00121] Em algumas modalidades, a inibição de um MPN resulta em uma redução na proliferação de células de MPN, uma estabilização na quantidade de células de MPN e/ou uma redução na quantidade de células de MPN. "Células de MPN", conforme usado neste documento, se refere a qualquer célula anormal da medula óssea que dá origem a um MPN.
[00122] Em algumas modalidades, a inibição de um MPN resulta em uma redução no tamanho do baço e/ou fígado. Em algumas modalidades, o tamanho do baço é medido por MRI ou CT em diferentes pontos de tempo pré e pós-tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo com MPN tem um baço anormalmente grande (ou seja, esplenomega- lia) ou fígado anormalmente grande. Em algumas modalidades, a esple- nomegalia é definida como >5 cm abaixo da margem costal (BCM) por exame físico.
[00123] Em algumas modalidades, o indivíduo com MPN não tem um baço anormalmente grande ou um fígado anormalmente grande. Em algumas modalidades, ium indivíduo com MPN está sem esplenomegalia de linha de base (<5cm BCM).
[00124] Em algumas modalidades, a redução no tamanho do baço é uma redução de pelo menos 25%, pelo menos 29%, pelo menos 33%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 50% no tamanho do baço. Em algumas modalidades, a redução no tamanho do baço é uma redução de >33% no tamanho do baço em indivíduos com esplenome- galia de linha de base. Os indivíduos que atendem aos parâmetros de redução das medidas do baço são "respondedores do baço" ao tratamento.
[00125] Em algumas modalidades, a eficácia clínica é medida por melhorias na esplenomegalia. Em algumas modalidades, as melhorias na esplenomegalia em um grupo de indivíduos são medidas pela porcentagem de respondedores do baço.
[00126] Em algumas modalidades, as melhorias na esplenomegalia são medidas pela mudança percentual na esplenomegalia, medida pelo cm palpável abaixo da margem costal esquerda.
[00127] Em algumas modalidades, o indivíduo tem MF. Os critérios de resposta para MF incluem, mas não estão limitados aos critérios de resposta exemplificativos na Tabela 2 a seguir do Grupo de Trabalho Internacional -MRT e ELN para MF. Tabela 2
[00128] Adaptado de Tefferi et al., Blood 122 (6): 1395-98 (2013). Na Tabela 2, CR = resposta completa ou remissão, PR = resposta parcial ou remissão, EMH = hematopoiese extramedular, LCM = margem costeira esquerda e UNL = limite superior do normal. * As lâminas de medulaóssea da linha de base e pós-tratamento devem ser interpretadas em uma sessão por um processo de revisão central. Respostas citoge- néticas e moleculares não são necessárias para a atribuição de CR. f A classificação de MF está de acordo com a classificação europeia (Thiele et al., Haematologica 90: 1128 (2005)). Φ Células mieloides imaturas constituem blastos + promielócitos + mielócitos + metamielócitos + eri- trócitos nucleados. Em pacientes esplenectomizados, é permitido <5% de células mieloides imaturas. § Veja acima as definições de resposta à anemia, resposta do baço e doença progressiva. O aumento na gravidade da anemia constitui a ocorrência de nova dependência de transfusão ou uma diminuição >20 g / L no nível de hemoglobina da linha de base do pré-tratamento que dura pelo menos 12 semanas. O aumento na gravidade da trombocitopenia ou neutropenia é definido como um declínio de 2 graus, a partir da linha de base do pré-tratamento, na contagem de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos, de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0. Além disso, a atribuição ao CI requer uma contagem mínima de plaquetas >25 000 x 10(9)/L e contagem absoluta de neutrófilos >0,5 x 10 (9) / L. || Aplicável apenas a pacientes com hemoglobina de linha de base <100 g / L. Em pacientes que não atendem aos critérios estritos de dependência de transfusão no momento da inscrição no estudo, mas receberam transfusões no mês anterior, o nível de hemoglobina pré-transfusão deve ser usado como linha de base. fl A dependência de transfusão antes da inscrição no estudo é definida como transfusões de pelo menos 6 unidades de concentrado de hemácias (PRBC), nas 12 semanas anteriores à inscrição no estudo, para um nível de hemoglobina de <85 g / L, na ausência de sangramento ou anemia induzida por tratamento. Além disso, o episódio de transfusão mais recente deve ter ocorrido nos 28 dias anteriores à inscrição no estudo. A resposta em pacientes dependentes de transfusão requer a ausência de quaisquer transfusões de PRBC, durante qualquer intervalo consecutivo de 12 semanas "contínuo" durante a fase de tratamento, limitado por um nível de hemoglobina >85 g / L. # Em pacientes esplenectomi- zados, a hepatomegalia palpável é substituída pela mesma estratégia de medição. ** As respostas do baço ou do fígado devem ser confirmadas por estudos de imagem onde uma redução >35% no volume do baço, conforme avaliado por MRI ou CT, é necessária. Além disso, uma redução >35% do volume no baço ou fígado, por MRI ou CT, constitui uma resposta, independentemente do que é relatado no exame físico. tt Os sintomas são avaliados pelo MPN-SAF TSS.17 O TSS do MPN- SAF é avaliado pelos próprios pacientes e inclui fadiga, concentração, saciedade precoce, sedentarismo, sudorese noturna, coceira, dor óssea, desconforto abdominal, perda de peso e febres. A pontuação é de 0 (ausente / tão bom quanto possível) a 10 (pior imaginável / tão ruim quanto possível) para cada item. O TSS de MPN-SAF TSS é a soma de todas as pontuações individuais (escala de 0 a 100). A resposta dos sintomas requer uma redução >50% no TSS de MPN-SAF. ΦΦ A atribuição de doença progressiva para esplenomegalia requer a confirmação por MRI ou tomografia computadorizada, mostrando um aumento >25% no volume do baço da linha de base. Os valores da linha de base para o exame físico e estudos de imagem se referem à linha de base do pré- tratamento e não às medições do pós-tratamento.
[00129] Estes métodos compreendem uma variedade de esquemas de administração de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou agentes hipometilantes.
[00130] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado pelo menos uma vez por semana. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado pelo menos duas vezes por semana. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado pelo menos três vezes por semana.
[00131] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados pelo menos uma vez por semana. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados pelo menos duas vezes por semana. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados pelo menos três vezes por semana. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados em dias alternados. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados todos os dias. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados mais de uma vez ao dia. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados duas vezes ao dia.
[00132] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilan- tes são administrados pelo menos uma vez por semana. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilantes são administrados pelo menos duas vezes por semana. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilantes são administrados pelo menos três vezes por semana. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometi- lantes são administrados todos os dias. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilantes são administrados duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilantes são administradostrês vezes por dia. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilantes são administrados diariamente por um período de tempo, seguido por um período em que não são administrados. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilantes são administrados diariamente por um período de até 7 dias.
[00133] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados ao longo de um período de uma semana ou mais. Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados ao longo de um período de duas semanas ou mais. Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipo- metilantes são administrados por pelo menos 3 dias consecutivos.
[00134] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados em múltiplos ciclos de tratamento.
[00135] Como usado neste documento, "ciclo de tratamento" se refere a um período de administração do DT-IL3 e (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas modalidades, há um único ciclo de tratamento. Em algumas modalidades, existem vários ciclos de tratamento.
[00136] Em algumas modalidades, há um período de tempo entre vários ciclos de tratamento quando o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes não são administrados. Em algumas modalidades, os ciclos de tratamento têm pelo menos 1 semana de intervalo, pelo menos 2 semanas de intervalo, pelo menos 3 semanas de intervalo, pelo menos 4 semanas de intervalo, pelo menos 5 semanas de intervalo ou uma combinação dos mesmos.
[00137] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado por pelo menos 3 dias consecutivos a cada 21 dias por quatro ciclos, seguido por cada 28 dias por 3 ciclos e, em seguida, a cada 42 dias. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes são administrados simultaneamente com o DT-IL3.
[00138] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes são administrados pelo menos uma vez ao dia ou pelo menos duas vezes ao dia.
[00139] Em algumas modalidades, o um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes são administrados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos 6 dias ou pelo menos 7 dias pelo menos um ciclo.
[00140] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes são administrados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos os primeiros 6 dias, ou pelo menos os primeiros 7 dias de um ciclo de 28 dias por 3 ciclos. Em algumas modalidades, DT-IL3 é administrado simultaneamente com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas mo-dalidades, um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipo- metilantes são administrados após a administração de DT-IL3 por quatro ciclos de 21 dias.
[00141] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administradosaté a progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável ser obtida conforme determinado, por exemplo, por um tratamento médico.
[00142] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para tratar ou inibir um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um indivíduo em necessidade compreende uma quantidade eficaz de um DT- IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometi- lantes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00143] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um conjugado da invenção e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende uma quantidade eficaz de um conjugado da invenção e um car- reador ou veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas são adequadas para administração veterinária e/ou humana.
[00144] As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar em qualquer forma que permita que a composição seja administrada a um indivíduo.
[00145] Os materiais usados na preparação das composições farmacêuticas podem ser não tóxicos nas quantidades usadas. Será evidente para os versados na técnica que a dosagem ideal do(s) ingrediente(s) ativo(s) na composição farmacêutica dependerá de uma variedade de fatores. Os fatores relevantes incluem, sem limitação, o tipo de indivíduo (por exemplo, humano), a saúde geral do indivíduo, o tipo de câncer que o indivíduo tem, o uso da composição como parte de um regime multi- fármacos, a forma particular da composição da invenção e o modo de administração.
[00146] O termo "carreador" se refere a um diluente, adjuvante ou excipiente, com o qual uma composição da invenção é administrada. Quaisquer agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Em uma modalidade, quando administrados a um indivíduo, as composições da invenção e os veículos far- maceuticamente aceitáveis são estéreis. A água pode ser um carreador quando a composição da invenção for administrada por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como carreadores líquidos, particularmente para soluções injetáveis. As presentes composições, se desejado, também podem conter pequenas quantidades de agentes tamponantes de pH.
[00147] As composições líquidas da invenção, sejam elas soluções, suspensões ou outra forma semelhante, também podem incluir um ou mais dos seguintes: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, soro fisiológico, solução de Ringer, cloreto de sódio isotô- nico, óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos, que podem servir como solvente ou meio de suspensão, polietilenoglicóis, glicerina, ciclodextrina, propilenoglicol ou outros solventes; agentes antibacteria- nos, tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetracético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. Uma composição parenteral pode ser coloada em uma ampola, uma seringa descartável ou um frasco de dose múltipla feito de vidro, plástico ou outro material. Em algumas modalidades, o soro fisiológico é um adjuvante. Uma composição injetável pode ser estéril.
[00148] As composições farmacêuticas compreendem uma quantidade eficaz de uma composição da invenção de modo que uma dosagem adequada seja obtida. Normalmente, esta quantidade é de pelo menos 0,01% da composição da invenção em peso da composição farmacêutica. Quando destinada à administração oral, esta quantidade pode variar entre 0,1% e 80% em peso da composição farmacêutica. As composições farmacêuticas orais podem compreender entre 4% e 50% da composição da invenção em peso da composição farmacêutica. As composições farmacêuticas podem ser preparadas de modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,01% e 2% em peso da composição da invenção.
[00149] As composições farmacêuticas podem ser administradas por qualquer via conveniente, por exemplo, por injeção de infusão ou em bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâ- neos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.). A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de entrega são conhecidos, por exemplo, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., e podem ser úteis para administrar uma composição da invenção. Os métodos de administração podem incluir, mas não estão limitados a administração oral e administração parenteral; administração parenté- rica incluindo, mas não se limitando a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea; intranasal, epidural, sublingual, intranasal, intracerebral, intraventricular, intratecal, intravaginal, trans- dérmica, retal, por inalação ou topicamente nas orelhas, nariz, olhos ou pele. O modo de administração é deixado ao critério do médico e dependerá, em parte, do local da condição médica (como o local do câncer, um tumor canceroso ou uma condição pré-cancerosa).
[00150] Em algumas modalidades, as composições da invenção são administradas por via parenteral. Em algumas modalidades, as composições da invenção são administradas por via intravenosa. Em outra modalidade, as composições da invenção são administradas por infusão contínua. Em uma modalidade particular, as composições da invenção são administradas por uma infusão que dura 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora ou 2 horas.
[00151] Em algumas modalidades, pode ser desejável administrar uma ou mais composições da invenção localmente na área que necessita de tratamento. Isso pode ser conseguido, por exemplo, e não como forma de limitação, por infusão local durante a cirurgia; aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo após a cirurgia; por injeção; por meio de um cateter; por meio de um supositório; ou por meio de um implante, sendo o implante de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialásticas ou fibras. Em certas modalidades, uma ou mais composições da invenção podem ser injetadas intraperitonealmente.
[00152] Em ainda outra modalidade, as composições da invenção podem ser administradas em um sistema de liberação controlada.
[00153] Em algumas modalidades, uma bomba pode ser usada para entregar as composições da invenção (ver, por exemplo, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery 1980, 88: 507; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 1989, 321: 574). Em algumas modalidades, a bomba pode ser, mas não está limitada a uma bomba semelhante à insulina.
[00154] As presentes composições podem assumir a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, peletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositórios,emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequada para uso. Exemplos de carreadores farmacêuticos adequadossão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin.
[00155] Em algumas modalidades, as composições da invenção são formuladas de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa a animais, particularmente seres humanos. Normalmente, os carreadores ou veículos para administração intravenosa são soluções tampão aquosas isotônicas estéreis. Quando necessário, as composições também podem incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem opcionalmente compreender um anestésico local, como lidocaína, para aliviar a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado sem água, em um recipiente hermeticamente fechado, como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Quando uma composição da invenção é para ser administrada por infusão, ela pode ser dispensada, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água estéril de grau farmacêutico ou solução salina. Quando a composição da invenção é administrada por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida para que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
[00156] As composições da presente invenção podem compreender um agente ativo adicional selecionado dentre os, incluindo, mas não se limitando a, um agente profilático adicional, um agente terapêutico adicional, um agente antiemético, um fator estimulador de colônia hemato- poiética, uma terapia adjuvante, uma vacina ou outro agente imunoesti- mulante, um agente baseado em anticorpo / fragmento de anticorpo, um antidepressivo e um agente analgésico. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um carreador ou veículo farma- ceuticamente aceitável.
[00157] As composições farmacêuticas podem ser preparadas usando metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição destinada a ser administrada por injeção, pode ser preparada combinando uma composição da invenção com água, de modo a formar uma solução. Um tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Os ten- soativos são complexos que podem interagir não covalentemente com uma composição da invenção, de modo a facilitar a dissolução ou suspensão homogênea da composição da invenção no sistema de distribuição aquosa.
[00158] Os estudos pré-clínicos foram realizados usando linhas de células de leucemia humana, bem como células mononucleares primárias do sangue periférico de pacientes com CMML. A fim de determinar as concentrações ativas do agente hipometilante (HMA) azacitidina (AZA) e DT-IL3 (SL-401) in vitro, as células foram expostas a concentrações crescentes de AZA, DT-IL3 ou à combinação e ensaios de viabilidade celular foram realizados. Na linha de células K562 que expres-sam CD123, a IC50 de AZA e DT-IL3 foi de 772 μM e 4,8 nM, respectivamente (FIGs. 2A-2C). As FIGs. 2A a 2C mostram que AZA e DT-IL3 reduziram significativamente a viabilidade das células K562 quando comparados ao AZA sozinho.
[00159] Os ensaios de viabilidade celular foram realizados em seguida, usando células mononucleares frescas do sangue periférico de pacientes com CMML expostos a concentrações crescentes de AZA e DT-IL3 in vitro. A IC50 do agente único AZA foi de 1442 μM, enquanto a IC50 da combinação de AZA e DT-IL3 (a uma concentração de 4,8 nM) foi de 725 μM (FIG. 3A). A adição de 4,8 nM de DT-IL3 a 1 μM de AZA neste ensaio causou uma redução significativa na viabilidade celular em comparação com 1 μM de AZA sozinho (FIG. 3B; p <0,05).
[00160] Em ensaios de formação de colônias usando células mono- nucleares frescas do sangue periférico de pacientes com CMML, a combinação de AZA e DT-IL3 reduziu significativamente a formação de colônias, quando comparada ao agente único AZA (FIGs. 4A-4C, p <0,05). Da mesma forma, a adição de AZA a concentrações crescentes de DT- IL3 reduziu significativamente a formação de colônias em comparação com o agente único DT-IL3 (FIG. 4D, p <0,05). É importante ressaltar que um efeito de combinação foi observado em amostras de pacientes com genótipos de alto risco, incluindo os com mutações em NRAS / ASXL1 / TET2 (FIG. 4C) e mutações em SRSF2 / TET2 / STAG2 (FIG. 4A).
[00161] As opções terapêuticas atuais para a CMML são limitadas, e o tratamento de CMML continua sendo uma necessidade médica significativanão atendida. Embora a terapia com HMA tenha demonstrado eficácia em CMML, os efeitos são frequentemente limitados em extensão e duração. Os dados pré-clínicos, incluindo em amostras de CMML primária, demonstram um papel terapêutico potencial para a combinação de um HMA e DT-IL3 em CMML. Ver as FIGs. 2A-2C, 3A-3B e 4A- 4D.
[00162] Os ensaios clínicos podem avaliar a eficácia de um DT-IL3 e um ou mais inibidores Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes em pacientes virgens de tratamento com MPN. Por virgens de tratamento, entende-se que esses pacientes não receberam tratamento prévio para MPN. Por exemplo, esses pacientes não terão recebido tratamento anterior com um inibidor de Jak ou um agente hipometilante.
[00163] Os pacientes no estudo podem ter uma variedade de tipos diferentes de MPN. Alternativamente, todos os pacientes no estudo podem ter mielofibrose.
[00164] Os pacientes podem ser diagnosticados com MPN com base em exame físico, exames de sangue, aspirado de medula óssea e biópsia,análise citogenética, teste de mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR, saturação arterial de oxigênio e níveis de car- bóxi-hemoglobina, níveis de fosfatase alcalina de neutrófilo, vitamina B12 ou capacidade de ligação à B12 ou níveis séricos de urato.
[00165] Em algumas modalidades, o paciente tem mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR. Em algumas modalidades, o paciente tem a mutação JAK2V617F.
[00166] O ensaio pode ter um projeto adaptativo. Em outras palavras, o ensaio pode permitir modificações no ensaio e/ou procedimentos durante o ensaio. Alternativamente, o ensaio pode ter grupos de tratamentos definidos, que são mantidos durante todo o ensaio.
[00167] Os grupos de tratamento podem incluir a comparação de DT- IL3 com a combinação de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[00168] Os grupos de tratamento podem incluir, para comparação, um ou mais inibidores de Jak com a combinação de DT-IL3, e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[00169] Os grupos de tratamento podem incluir, para comparação, um ou mais agentes hipometilantes com a combinação de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[00170] Com um projeto adaptativo, os pacientes que falham no tratamento com um ou mais agentes hipometilantes ou um ou mais inibidores de Jak podem começar o tratamento com a combinação de DT- IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometi- lantes.
[00171] O sucesso ou a falha do tratamento podem ser avaliados por medidas padrão usadas em ensaios de MPN, como redução do tamanho do baço e/ou fígado. Mudanças na composição do sangue, recorrência da doença e sobrevivência do paciente também seriam avaliadas ao longo do tratamento. Toxicidades e eventos adversos seriam medidos durante o tratamento.
[00172] Qualquer uma das doses de agentes e ciclos de tratamento descritos neste pedido podem ser usados. O DT-IL3 pode ser DT388IL- 3. O inibidor de Jak pode ser ruxolitinibe. O um ou mais agentes hipo- metilantes podem ser azacitidina, decitabina e/ou SGI-110.
[00173] O requerente espera que os pacientes tratados vejam uma melhoria clínica.
[00174] Os ensaios clínicos podem avaliar a eficácia de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes em pacientes com MPN refratários ao tratamento anterior, ou que não conseguiram tolerar a dose total de um tratamento anterior. O tratamento anterior pode ser um ou mais agentes hipometilantes ou um ou mais inibidores de Jak. Ruxolitinibe pode ser o tratamento anterior.
[00175] Um ensaio clínico de pacientes refratários pode não incluir um braço de tratamento do tratamento anterior, ao qual o paciente era refratário. Um ensaio clínico de pacientes refratários pode comparar a eficácia de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes com a eficácia de um agente com o qual o pacientenão foi tratado anteriormente. Por exemplo, um ensaio de pacien-tesrefratários ao ruxolitinibe pode incluir um grupo de tratamento de um agente hipometilante e um grupo de tratamento de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[00176] Além da seleção de pacientes, um ensaio clínico em pacientesrefratários pode ter parâmetros semelhantes ou idênticos a um ensaioclínico em pacientes virgens de tratamento.
[00177] O requerente espera que os pacientes tratados vejam uma melhoria clínica.
[00178] O relatório descritivo escrito anteriormente é considerado suficiente para permitir que um versado na técnica pratique as modalidades. A descrição anterior e os Exemplos detalham certas modalidades e descrevem o melhor modo contemplado pelos inventores. Será compreendido, no entanto, que não importa quão detalhado o exposto anteriormente possa aparecer no texto, a modalidade pode ser praticada de muitas maneiras e deve ser interpretada de acordo com as reivindicações anexas e quaisquer equivalentes das mesmas.
[00179] Conforme usado neste documento, todos os valores numéricossão presumidos como "cerca de". Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" se refere a um valor numérico, incluindo, por exemplo, números inteiros, frações e porcentagens, indicados explicitamente ou não. O termo "cerca" geralmente se refere a uma faixa de valores numéricos (por exemplo, +/- 5-10% da faixa recitada) que um versado na técnica consideraria equivalente ao valor repetido (por exemplo, tendo a mesma função ou resultado). Quando termos "como pelo menos" e "cerca de" precedem uma lista de valores ou faixas numéricas, os termos modificam todos os valores ou faixas fornecidos na lista. Em alguns casos, o termo cerca de pode incluir valores numéricos que são arredondados para o algarismo significativo mais próximo.
Claims (18)
1. Uso de um conjugado de toxina de difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e (a) um ou mais inibidores Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes,caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de medicamentos separados para tratar ou inibir uma neoplasia mieloproliferativa (MPN) em um indivíduo humano em necessidade do mesmo, em que os medicamentos separados compreendem: (1) uma primeira composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um conjugado de toxina de difteria-interleu- cina-3 humana (DT-IL3); e (2) uma segunda composição farmacêutica compreendendo um ou mais inibidores de Jak e/ou uma terceira composição farmacêutica compreendendo um ou mais agentes hipometilantes, em que a primeira composição farmacêutica, a segunda composição farmacêutica e a terceira composição farmacêutica são usadas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira composição farmacêutica compreende uma dose de DT-IL3 de: (a) 1 μg / kg ou mais, 2 μg / kg ou mais, ou 4 μg / kg ou mais; (b) 2 μg / kg a 20 μg / kg, 9 μg / kg a 20 μg / kg, 4 μg / kg a 12 μg / kg, ou 9 μg / kg a 12 μg / kg; (c) 5 μg / kg, 7 μg / kg, 9 μg / kg, ou 12 μg / kg; ou (d) a dose máxima tolerada.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a primeira composição farmacêutica compreendendo DT-IL3 e a segunda composição farmacêutica compreendendo um ou mais inibidores de Jak e/ou a terceira composição farmacêutica compreendendo um ou mais agentes hipometilantes são usadas: (a) pelo menos uma vez por semana, pelo menos duas vezes por semana, ou pelo menos três vezes por semana; (b) durante um período de uma semana ou mais, ou durante um período de duas semanas ou mais; (c) por pelo menos 3 dias consecutivos; (d) em múltiplos ciclos de tratamento; e/ou (e) até que a progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável seja obtida.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que os ciclos de tratamento têm pelo menos 1 semana de intervalo, pelo menos 2 semanas de intervalo, pelo menos 3 semanas de intervalo, pelo menos 4 semanas de intervalo, pelo menos 5 semanas de intervalo ou uma combinação dos mesmos.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que: (a) a primeira composição farmacêutica compreendendo DT- IL3 é usada por pelo menos 3 dias consecutivos a cada 21 dias por quatro ciclos, seguido por cada 28 dias por 3 ciclos e, em seguida, a cada 42 dias; (b) a segunda composição farmacêutica compreendendo um ou mais inibidores de Jak é usada pelo menos uma vez ao dia, ou pelo menos duas vezes ao dia; (c) a terceira composição farmacêutica compreendendo um ou mais agentes hipometilantes é usada durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos os primeiros 6 dias ou pelo menos os primeiros 7 dias de pelo menos um ciclo; e/ou (d) a primeira composição farmacêutica compreendendo DT- IL3 e (a) a segunda composição farmacêutica compreendendo um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) a terceira composição farmacêutica compreendendo um ou mais agentes hipometilantes são utilizadas até a progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável ser obtida.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a terceira composição farmacêutica compreendendo um ou mais agentes hipometilantes é usada durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos os primeiros 6 dias ou pelo menos os primeiros 7 dias de um ciclo de 28 dias por 3 ciclos após o uso da primeira composição farmacêutica compreendendo DT-IL3 por quatro ciclos de 21 dias.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano tem citogenética desfavorável.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é um conjugado químico e/ou uma proteína expressa de forma recombinante.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é expresso como um único polipeptídeo compreendendo os domínios catalítico e de translocação da toxina da difteria e IL-3 humana.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 compreende os resíduos de aminoácidos 1 a 388 da toxina da difteria ligados por meio de uma ligação peptídica à IL-3 humana.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a inibição resulta em uma redução na proliferação de células MPN, uma estabilização na quantidade de células MPN, e/ou uma redução na quantidade de células MPN e/ou uma redução no tamanho do baço e/ou fígado.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o MPN é policitemia vera, trombo- citose essencial, mielofibrose, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, mastocitose sistêmica, distúrbio hipereosinofílico sintomático ou outro distúrbio da medulaóssea que causa a produção em excesso de glóbulos vermelhos, células sanguíneas e/ou plaquetas.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o MPN é mielofibrose (MF).
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose primária, mielofibrose pós- policitemia vera, mielofibrose de trombocitemia pós-essencial, mielofi- brose primária de fase blástica, mielofibrose pós-policitemia vera na fase blástica ou mielofibrose pós-ET na fase blástica.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que: (a) o um ou mais inibidor(es) de Jak compreende(m) ruxoliti- nibe; (b) o um ou mais agente(s) hipometilante(s) compreende(m) azacitidina, decitabina e/ou SGI-110; e/ou (c) o um ou mais inibidor(es) de Jak compreende(m) ruxoliti- nibe e o um ou mais agente(s) hipometilante(s) compreende(m) decita- bina, azacitidina e/ou SGI-110.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que os medicamentos separados compreendem a segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos um inibidor de Jak e a terceira composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agente hipometilante.
17. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o indivíduo humano: (a) foi refratário ao tratamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes; (b) não pode tolerar a dose total de um tratamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometi- lantes; (c) tem baixa contagem de plaquetas ou não era elegível para tratamento com um ou mais inibidores de Jak; (d) respondeu anteriormente a um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais um agentes hipometilantes; (e) tem mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR; e/ou (f) tem um MPN em fase blástica.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o inibidor de Jak foi ruxolitinib e/ou o indivíduo tem a mutação JAK2V617F.
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