BR112021007945A2 - método de terapia de combinação para tratar neoplasmas mieloproliferativos com um conjugado de toxina de difteria-interleucina-3 humana em combinação com outros agentes - Google Patents
método de terapia de combinação para tratar neoplasmas mieloproliferativos com um conjugado de toxina de difteria-interleucina-3 humana em combinação com outros agentes Download PDFInfo
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Abstract
MÉTODO DE TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA
TRATAR NEOPLASMAS MIELOPROLIFERATIVOS COM UM CONJUGADO DE TOXINA DE
DIFTERIA-INTERLEUCINA-3 HUMANA EM COMBINAÇÃO COM OUTROS AGENTES. A
presente invenção refere-se a métodos para tratar ou inibir um neoplasma
mieloproliferativo (MPN) em um indivíduo em necessidade do mesmo,
compreendendo administrar ao indivíduo um conjugado de toxina da
difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e um ou mais inibidores de Jak
e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO-
MIELOPROLIFERATIVOS COM UM CONJUGADO DE TOXINA DE DIFTERIA-INTERLEUCINA-3 HUMANA EM COMBINAÇÃO COM OUTROS AGENTES".
[001] Este pedido internacional reivindica o benefício de priorida- de para o Pedido Provisório U.S. Nº de Série 62 / 753.145, depositado em 31 de outubro de 2018, e o Pedido Provisório U.S. Nº de série 62 /
832.558, depositado em 11 de abril de 2019, o conteúdo de cada um dos quais está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[002] O presente pedido está depositado com uma Listagem de Sequências em formato eletrônico. A Listagem de Sequências é forne- cida como um arquivo intitulado "2019-10-21_01214-0017- 00PCT_SEQ_List_ST25.txt" criado em 21 de outubro de 2019, com
12.288 bytes de tamanho. As informações no formato eletrônico da listagem de sequências estão incorporadas neste documento por refe- rência na sua totalidade.
[003] A presente invenção fornece métodos para tratar ou inibir um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um indivíduo em necessi- dade do mesmo. O método compreende a administração ao indivíduo, de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilan- tes.
[004] Os neoplasmas mieloproliferativus (MPNs), também conhe- cidos como doenças mieloproliferativas (MPDs), são doenças hemato-
lógicas caracterizadas pela produção excessiva de células da medula óssea. Os MPNs também são caracterizados pela expansão clonal de uma ou mais linhagens de células hematopoiéticas na medula óssea. Em alguns casos, uma mutação genética, como a mutação na proteína Jak2, pode estar presente em células tronco de um paciente com MPN.
[005] Os MPNs podem levar ao aumento de certas células san- guíneas, células sanguíneas anormais e ao aumento do baço (esple- nomegalia). Os MPNs podem danificar a medula óssea e resultar em fibrose da medula óssea (mielofibrose ou MF). Anemia, fadiga e fra- queza podem ocorrer, devido a alterações nas contagens de células sanguíneas no MPN. Complicações trombo-hemorrágicas, como trom- bose, também são um risco de MPN. A progressão dos MPNs pode levar ao desenvolvimento de outras condições, como a leucemia mie- loide aguda.
[006] O presente pedido descreve métodos melhorados para o tratamento de MPNs com um conjugado de toxina da difteria- interleucina-3 humana (DT-IL3) e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[007] De acordo com a descrição, este pedido descreve métodos de tratamento com um DT-IL3 e (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes.
[008] Em uma modalidade, o presente pedido fornece um método para tratar ou inibir um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um in- divíduo em necessidade, compreendendo a administração ao indivíduo de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e a) um ou mais inibidores de Jak e/ou b) um ou mais agentes hipome- tilantes.
[009] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 1 p [μg / kg ou mais, 2 μg / kg ou mais, ou 4 μg / kg ou mais. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 2 μg / kg a 20 μg / kg ou 9 μg / kg a 20 μg / kg. Em algumas modalida- des, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 4 μg / kg a 12 μg / kg ou 9 μg / kg a 12 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é admi- nistrado em uma dose de 5, 7, 9 ou 12 μg / kg. Em algumas modalida- des, o DT-IL3 é administrado em uma dose que é a dose máxima tole- rada.
[0010] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e um ou mais inibido- res de Jak e/ou agentes hipometilantes são administrados pelo menos uma vez por semana. Em algumas modalidades, o DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou agentes hipometilantes são administrados pelo menos duas vezes por semana. Em algumas modalidades, o DT- IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou agentes hipometilantes são administrados pelo menos três vezes por semana.
[0011] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais ini- bidores de Jak e ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são admi- nistrados ao longo de um período de uma semana ou mais. Em algu- mas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados, ao longo de um período de duas semanas ou mais.
[0012] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais ini- bidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são admi- nistrados por pelo menos 3 dias consecutivos.
[0013] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais ini- bidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são admi- nistrados em múltiplos ciclos de tratamento. Em algumas modalidades, os ciclos de tratamento têm pelo menos 1 semana de intervalo, pelo menos 2 semanas de intervalo, pelo menos 3 semanas de intervalo, pelo menos 4 semanas de intervalo, pelo menos 5 semanas de inter-
valo ou uma combinação dos mesmos.
[0014] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado por pelo menos 3 dias consecutivos a cada 21 dias por quatro ciclos, seguido por cada 28 dias por 3 ciclos e, em seguida, a cada 42 dias.
[0015] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados pelo menos uma vez ao dia, ou pelo menos duas vezes ao dia.
[0016] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometi- lantes são administrados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo me- nos os primeiros 6 dias ou pelo menos os primeiros 7 dias pelo menos um ciclo.
[0017] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometi- lantes são administrados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo me- nos os primeiros 6 dias ou pelo menos os primeiros 7 dias de um ciclo de 28 dias por 3 ciclos após a administração de DT-IL3 por quatro ci- clos de 21 dias.
[0018] O método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados até que a progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável seja obtida.
[0019] Em algumas modalidades, é administrada ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo o DT-IL3 e (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes.
[0020] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o ser humano tem citogenética desfavorá- vel.
[0021] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é um conjugado quími- co.
[0022] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é uma proteína ex- pressa de forma recombinante.
[0023] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é expresso como um único polipeptídeo compreendendo os domínios catalítico e de translo- cação da toxina da difteria e IL-3 humana. Em algumas modalidades, o DT-IL3 expresso como um único polipeptídeo, compreendendo os do- mínios catalítico e de translocação da toxina da difteria compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 e/ou a IL-3 humana com- preende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1.
[0024] Em algumas modalidades, o DT-IL3 compreende os resí- duos de aminoácidos 1 a 388 da toxina da difteria ligados por meio de uma ligação peptídica a IL-3 humana. Em algumas modalidades, a to- xina da difteria tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 e/ou IL-3 humana tem uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:
1.
[0025] Em algumas modalidades, a inibição resulta em uma redu- ção na proliferação de células de MPN, uma estabilização na quanti- dade de células de MPN e/ou uma redução na quantidade de células de MPN.
[0026] Em algumas modalidades, a inibição resulta em uma redu- ção no tamanho do baço e/ou fígado.
[0027] Em algumas modalidades, o MPN é policitemia vera, trom- bocitose essencial, mielofibrose, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, mastocito- se sistêmica, distúrbio hipereosinofílico sintomático ou outro distúrbio da medula óssea, que causa a produção de glóbulos vermelhos em excesso, células sanguíneas e/ou plaquetas. Em algumas modalida- des, o MPN é mielofibrose. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera, mielofibrose de trombocitemia pós-essencial, mielofibrose primária de fase blástica,
mielofibrose pós-policitemia vera na fase blástica ou mielofibrose pós- ET na fase blástica.
[0028] Em algumas modalidades, o MPN está em fase bástica.
[0029] Em algumas modalidades, o MPN é mielofibrose primária na fase blástica, mielofibrose pós-policitemia vera na fase blástica ou mielofibrose pós-ET na fase blástica.
[0030] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak compreendem ruxolitinibe.
[0031] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometi- lantes compreendem azacitidina, decitabina e/ou SGI-110.
[0032] Em algumas modalidades, pelo menos um inibidor de Jak e pelo menos um agente hipometilante são administrados.
[0033] Em algumas modalidades, o pelo menos um inibidor de Jak compreende ruxolitinibe e o pelo menos um agente hipometilante compreende decitabina, azacitidina e/ou SGI-110.
[0034] Em algumas modalidades, o indivíduo era refratário ao tra- tamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas modalidades, o indivíduo era re- fratário ao tratamento anterior com o inibidor de Jak ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo tem MF.
[0035] Em algumas modalidades, o indivíduo não poderia tolerar a dose completa de um tratamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas modali- dades, o indivíduo não poderia tolerar a dose completa de um trata- mento anterior com o inibidor de Jak ruxolitinibe. Em algumas modali- dades, o indivíduo tem MF.
[0036] Em algumas modalidades, o indivíduo tem contagens de plaquetas baixas ou não foi elegível para tratamento com ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo tem MF.
[0037] Em algumas modalidades, o indivíduo respondeu anterior-
mente a um inibidor de Jak e/ou um agente hipometilante. Em algumas modalidades, o indivíduo tem MF.
[0038] Em algumas modalidades, o indivíduo tem mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR. Em algumas modalidades, o indivíduo tem a mutação JAK2V617F.
[0039] Também são fornecidas, neste documento, composições farmacêuticas para tratar ou inibir um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um indivíduo em necessidade, compreendendo uma quan- tidade eficaz de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 hu- mana (DT-IL3) e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agen- tes hipometilantes. Em algumas modalidades, a composição farma- cêutica compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0040] Também são fornecidos neste documento métodos para o tratamento de um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um indiví- duo em necessidade, compreendendo a) identificar o MPN, e b) admi- nistrar uma quantidade eficaz de um conjugado de toxina da difteria- interleucina-3 humana (DT-IL3) e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes ao indivíduo em necessidade dos mesmos.
[0041] Em algumas modalidades, o MPN é identificado por exame físico, exames de sangue, aspirado de medula óssea e biópsia, análi- se citogenética, teste de mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR, saturação arterial de oxigênio e níveis de carbóxi- hemoglobina, níveis de fosfatase alcalina de neutrófilo, vitamina B12 ou capacidade de ligação à B12 ou urato sérico.
[0042] Em algumas modalidades, o MPN é identificado testando a mutação JAK2V617F.
[0043] Objetos e vantagens adicionais serão apresentados em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvios a partir da descrição, ou podem ser aprendidos pela prática. Os objetos e as van-
tagens serão realizados e atingidos por meio dos elementos e combi- nações particularmente apontadas nas reivindicações anexas.
[0044] Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a des- crição detalhada a seguir são exemplificativas e explicativas apenas, e não são restritivas da invenção das reivindicações.
[0045] Os desenhos anexos, que estão incorporados e constituem uma parte deste relatório descritivo, ilustram uma (várias) modalida- de(s) e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princí- pios descritos neste documento.
[0046] As FIGs. 1A a 1E mostram expressão de CD123 em blastos e monócitos em pacientes com leucemia mielomonocítica crônica (CMML) (N = 20), conforme avaliado por citometria de fluxo. A expres- são de linfócitos CD123 foi usada como um controle. A FIG. 1A mostra a intensidade média de fluorescência de CD123 em blastos, monócitos e linfócitos de CMML. A FIG. 1B mostra a intensidade média de fluo- rescência CD123 em blastos e monócitos de CMML normalizados para a intensidade média de fluorescência de CD123 em linfócitos. As FIGs. 1C e 1D mostram a intensidade média de fluorescência de CD123 em blastos (FIG.1C) e monócitos (FIG. 1D) por diferentes subtipos de CMML, CMML-0, CMML-1 e CMML-2. Os resultados são normalizados para a intensidade média de fluorescência de CD123 nos linfócitos. A FIG. 1E mostra a porcentagem de blastos positivos para CD123 nos subtipos CMML-1 e CMML-2 de CMML. No geral, as FIGs. 1A-1E de- monstram que CD123 é altamente expresso em blastos e monócitos em relação aos linfócitos em pacientes com CMML.
[0047] As FIGs. 2A a 2C mostram os resultados dos ensaios de viabilidade celular com a linha celular K562 que expressa CD123 após o tratamento com concentrações crescentes de azacitidina (AZA, FIG. 2A), DT-IL-3 (SL-401, FIG. 2B), ou a combinação de AZA e DT-IL3
(FIG. 2C) in vitro. AZA e DT-IL3 reduziram significativamente a viabili- dade das células K562, quando comparados ao AZA sozinho.
[0048] As FIGs. 3A a 3B mostram os resultados de ensaios de vi- abilidade celular com células mononucleares frescas do sangue perifé- rico de pacientes com CMML após tratamento com AZA, DT-IL3 ou a combinação de AZA e DT-IL3 (SL-401) in vitro. Na FIG. 3A, as células foram expostas a concentrações crescentes de AZA ou à combinação de AZA e DT-IL3. Na FIG. 3B, as células foram expostas a 1 µM de AZA, 4,8 nM DT-IL3 ou à combinação de 1 µM de AZA e 4,8 nM de DT-IL3. No geral, as FIGs. 3A-3B mostram que AZA e DT-IL3 reduzi- ram significativamente a viabilidade celular de células mononucleares de CMML primárias em comparação com AZA sozinho.
[0049] As FIGs. 4A a 4D mostram os resultados de ensaios de formação de colônias usando células mononucleares frescas do san- gue periférico de pacientes com CMML. As FIGs. 4A a 4D mostram resultados de células de pacientes individuais. Nas FIGs. 4A a 4C, as células foram expostas a AZA (1, 5, ou 10µM) sozinho ou à combina- ção de AZA 1 µM e DT-IL-3 (2,5 ou 10 nM). A adição de 10 nM de DT- IL3 a 1 µM de AZA levou a uma redução significativa na formação de colônias. Na FIG. 4D, as células foram expostas a DT-IL3 (2,5, 10 ou 20 nM) sozinho ou à combinação de 10 nM de DT-IL3 e AZA (1 ou 2,5 µM). A adição de AZA ao DT-IL3 levou a uma redução significativa na formação de colônias. No geral, as FIGs. 4A a 4D mostram que AZA e DT-IL3 reduziram significativamente a formação de colônias de células mononucleares de CMML quando comparados com AZA ou DT-IL3 sozinhos.
[0050] A tabela 1 fornece uma lista de determinadas sequências referenciadas neste documento.
Tabela 1: Descrição das sequências Descrição Sequências SEQ ID
NO IL-3 humana 1 MSRLPVLLLL QLLVRPGLQA PMTQTTSLKT SWVNCSNMID EIITHLKQPP LPLLDFNNLN 1 61 GEDQDILMEN NLRRPNLEAF NRAVKSLQNA SAIESILKNL LPCLPLATAA PTRHPIHIKD 121 GDWNEFRRKL TFYLKTLENA QAQQTTLSLA IF Toxina da difteria 1 MSRKLFASIL IGALLGIGAP PSAHAGADDV VDSSKSFVME NFSSYHGTKP GYVDSIQKGI 2 (DT) 61 QKPKSGTQGN YDDDWKGFYS TDNKYDAAGY SVDNENPLSG KAGGVVKVTY PGLTKVLALK 121 VDNAETIKKE LGLSLTEPLM EQVGTEEFIK RFGDGASRVV LSLPFAEGSS SVEYINNWEQ 181 AKALSVELEI NFETRGKRGQ DAMYEYMAQA CAGNRVRRSV GSSLSCINLD WDVIRDKTKT 241 KIESLKEHGP IKNKMSESPN KTVSEEKAKQ YLEEFHQTAL EHPELSELKT VTGTNPVFAG 10/46 301 ANYAAWAVNV AQVIDSETAD NLEKTTAALS ILPGIGSVMG IADGAVHHNT EEIVAQSIAL 461 SSLMVAQAIP LVGELVDIGF AAYNFVESII NLFQVVHNSY NRPAYSPGHK TQPFLHDGYA 421 VSWNTVEDSI IRTGFQGESG HDIKITAENT PLPIAGVLLP TIPGKLDVNK SKTHISVNGR 481 KIRMRCRAID GDVTFCRPKS PVYVGNGVHA NLHVAFHRSS SEKIHSNEIS SDSIGVLGYQ 541 KTVDHTKVNS KLSLFFEIKS Domínios catalíticos 1 GADDVVDSSK SFVMENFSSY HGTKPGYVDS IQKGIQKPKS GTQGNYDDDW KGFYSTDNKY 3 e de translocação 61 DAAGYSVDNE NPLSGKAGGV VKVTYPGLTK VLALKVDNAE TIKKELGLSL TEPLMEQVGT de DT 121 EEFIKRFGDG ASRVVLSLPF AEGSSSVEYI NNWEQAKALS VELEINFETR GKRGQDAMYE 181 YMAQACAGNR VRRSVGSSLS CINLDWDVIR DKTKTKIESL KEHGPIKNKM SESPNKTVSE 241 EKAKQYLEEF HQTALEHPEL SELKTVTGTN PVFAGANYAA WAVNVAQVID SETADNLEKT 301 TAALSILPGI GSVMGIADGA VHHNTEEIVA QSIALSSLMV AQAIPLVGEL VDIGFAAYNF 361 VESIINLFQV VHNSYNRPAY SPGHKTRP
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES I. Agentes para tratamento
[0051] Este pedido fornece métodos de tratamento de um neo- plasma mieloproliferativo (MPN) compreendendo a administração de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipome- tilantes a um indivíduo.
[0052] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais ini- bidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são admi- nistrados ao mesmo tempo ou no mesmo dia. Em algumas modalida- des, uma composição farmacêutica compreende o DT-IL3 e (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes.
[0053] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais ini- bidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são admi- nistrados eseparadamente. Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometi- lantes são administrados em momentos diferentes ou em dias diferen- tes. A. Conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3)
[0054] "DT-IL3" refere-se a um conjugado de interleucina-3 huma- na (IL-3) e toxina da difteria (DT). Conjugados DT-IL-3 são conhecidos na técnica e sua administração de acordo com os métodos da presen- te divulgação é contemplada neste documento. Por exemplo, os con- jugados DT-IL-3 descritos na Patente US 7.763.242; Patente US
8.470.307; Patente US 9.181.317; Patente US 9.631.006 e WO2008 / 030539 podem ser usados de acordo com os métodos divulgados pela presente invenção. Estas referências estão incorporadas por referên- cia na sua totalidade para a sua divulgação de DT-IL3. Ver também, por exemplo, os conjugados de Liu et al. Exp. Hematol. 32: 277-281
(2004); Hogge et al. Clin. Cancer Res. 12:1284-1291 (2006); Testa et al. Blood 106:2527-2529 (2005); e Klein et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 288:1244-1249 (2001)), também incorporado por referência na sua totalidade.
[0055] Em certas modalidades, o conjugado compreende os domí- nios catalítico e de translocação da toxina da difteria, fundidos por meio de uma ligação covalente a IL-3 humana. Em outras modalida- des, a toxina da difteria é ligada por meio de um ligante de peptídeo à porção de IL-3 humana do conjugado. O ligante para o conjugado po- de ter, por exemplo, dois, três, quatro, cinco, dez, até quinze ou quinze aminoácidos de comprimento. O comprimento do ligante pode variar para fornecer a ligação ideal do conjugado. Em algumas modalidades, o ligante de peptídeo tem dois a quatro aminoácidos de comprimento. O ligante de peptídeo pode ser um ligante His-Met. Embora não pre- tenda estar limitado por um mecanismo de ação específico, o ligante de peptídeo flexível facilita o emparelhamento da cadeia e minimiza o possível redobramento. As moléculas ligantes são comumente conhe- cidas na técnica e descritas em Denardo et al., 1998, Clin. Cancer Res. 4:2483-90; Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10:553; e Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26: 943-50, cada um incorpo- rado por referência em sua totalidade.
[0056] Em algumas modalidades, o aplicativo fornece composi- ções farmacêuticas que incluem um DT-IL3 da invenção e um carrea- dor farmaceuticamente aceitável. De acordo com a presente invenção, o conjugado pode incluir qualquer domínio de DT ligado por meio de qualquer molécula ligante conhecida na técnica, a qualquer domínio de IL-3. Em certas modalidades, o conjugado é DT388IL-3, que é uma pro- teína de fusão de uma metionina N-terminal, seguida pelos aminoáci- dos 1-388 de DT fundidos com IL-3 humana madura de comprimento total por meio de um ligante de aminoácido His-Met.
[0057] Em algumas modalidades, o DT-IL3 medeia o direciona- mento seletivo para células que expressam o receptor de interleucina- 3 (receptor de IL-3). Em algumas modalidades, o DT-IL3 tem como alvo as células de MPN que expressam o receptor de IL-3. Em algu- mas modalidades, o DT-IL3 tem como alvo as células promotoras de tumor (como IL-3R + células dendríticas plasmocitoides) no microam- biente tumoral.
1. IL-3
[0058] A interleucina-3 (IL-3) é uma citocina que suporta a prolife- ração e diferenciação de progenitores mieloides e linfoides comprome- tidos e multipotenciais. Ver, por exemplo, Nitsche et al. Stem Cells 21: 236-244 (2003). A IL-3 também pode ser referida como fator de cres- cimento hematopoiético, fator de crescimento de mastócitos (MCGF), fator estimulador de colônia multipotencial ou fator estimulador de cé- lulas P.
[0059] Em algumas modalidades, os conjugados de DT-IL3 inclu- em a proteína interleucina-3 (IL-3) madura (sem o peptídeo sinal), ou uma porção, análogo ou derivado da mesma, que se liga ao receptor de interleucina-3 ou uma subunidade do mesmo expressa na superfí- cie da célula, conjugada através de uma tecnologia recombinante ou através de uma ligação química (covalente) à toxina da difteria (DT), ou uma porção, análogo ou derivado da mesma, cuja toxina carece do domínio de ligação da célula nativa.
[0060] Fragmentos, análogos e derivados de IL-3 podem ser úteis na presente invenção, desde que, quando fundidos à porção DT do conjugado, tais fragmentos, análogos e derivados mantenham a capa- cidade de se ligar a uma subunidade do receptor de IL-3 ou o receptor de IL-3 nativo expresso na superfície de uma célula. A cinética de liga- ção dos fragmentos, análogos ou derivados pode permanecer a mes- ma ou variar apenas em não mais de 25%. O polipeptídeo de IL-3 po-
de ser de qualquer espécie. Em certas modalidades, a IL-3 é uma IL-3 de mamífero, por exemplo, um polipeptídeo de IL-3 é IL-3 humana, um análogo, derivado ou um fragmento do mesmo.
[0061] Em algumas modalidades, a IL-3 é IL-3 humana. Uma se- quência de aminoácidos exemplificativa de IL-3 humana pode ser en- contrada no banco de dados GenBank (ver, por exemplo, No. de Acesso AAC08706) ou UniProt # P08700. Uma sequência de aminoá- cidos exemplificativa de IL-3 humana é: msrlpvllll qllvrpglqa pmtqttslkt swvncsnmid eiithlkqpp lplldfnnln gedqdilmen nlrrpnleaf nravkslqna saiesilknl lpclplataa ptrhpihikd gdwnefrrkl tfylktlena qaqqttlsla if [SEQ ID NO: 1].
[0062] Em algumas modalidades, a IL-3 é pelo menos 50%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pe- lo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, em pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntica à SEQ ID NO: 1.
2. Toxina da difteria
[0063] A toxina da difteria (DT) é uma proteína com três domínios: um domínio catalítico (aminoácidos 26-112; sequência sublinhada den- tro da SEQ ID NO: 1 a seguir) conectada por uma alça de dissulfeto rica em arginina a um domínio de translocação (aminoácidos 225-404; sequência em itálico dentro da SEQ ID NO: 1), seguida por um domí- nio de ligação celular (aminoácidos 406-559). Uma sequência de ami- noácidos exemplificativa de DT, acessível a partir do No. de Acesso GenBank AOU74567.1 ou UniProt # A0A142BWN1 é:
SEKIHSNEIS SDSIGVLGYQ KTVDHTKVNS KLSLFFEIKS [SEQ ID NO: 2].
[0064] Fragmentos, análogos e derivados de DT podem ser úteis no presente pedido. Em algumas modalidades, o DT consiste nos do- mínios catalítico, de translocação e de ligação celular de DT. Em al- gumas modalidades, o DT consiste na ligação celular e nos domínios catalíticos do DT. Em algumas modalidades, o DT consiste na ligação celular e nos domínios de translocação do DT. Em algumas modalida- des, o DT consiste nos domínios catalítico e de translocação do DT. Em algumas modalidades, o DT compreende um dos domínios de translocação, catalítico ou de ligação celular.
[0065] O fragmento de DT conjugado à IL-3 é o domínio catalítico e o domínio de translocação de DT, representado pela SEQ ID NO: 3 exemplificativa:
VHHNTEEIVA QSIALSSLMV AQAIPLVGEL VDIGFAAYNF VESIINLFQV VHNSYNRPAY SPGHKTRP [SEQ ID NO: 3].
[0066] Em algumas modalidades, o fragmento de DT é pelo menos 50%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo me- nos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90% ou pelo menos 95%, em pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% idêntico à SEQ ID NO: 3.
3. Métodos para produzir conjugados de DT-IL3
[0067] Os conjugados de DT-IL3 da presente invenção podem ser feitos por técnicas de DNA recombinante padrão ou por técnicas de síntese de proteínas, por exemplo, pelo uso de um sintetizador de pep- tídeo. Por exemplo, uma molécula de ácido nucleico que codifica um conjugado da invenção pode ser sintetizada por técnicas convencio- nais, incluindo sintetizadores de DNA automatizados. Alternativamen- te, a amplificação por PCR de fragmentos de genes pode ser realizada usando iniciadores de âncora que dão origem a saliências complemen- tares entre dois fragmentos de genes consecutivos, que podem ser subsequentemente hibridados e reamplificados para gerar uma se- quência de gene quimérica (ver, por exemplo, Current Protocols in Mo- lecular Biology, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, 1992).
[0068] As sequências de nucleotídeos que codificam um conjuga- do da invenção (sequências de IL-3 e toxina da difteria) podem ser ob- tidas a partir de qualquer informação disponível para aqueles versados na técnica (isto é, do GenBank, da literatura ou por clonagem de roti- na). A sequência de nucleotídeos que codifica um conjugado pode ser inserida em um vetor de expressão apropriado, isto é, um vetor que contém os elementos necessários para a transcrição e tradução da sequência de codificação da proteína inserida. Em alguns casos, a se- quência da toxina da difteria pode ser truncada a fim de remover um domínio específico, como o domínio de direcionamento. As técnicas para modificar ou truncar DNA são bem conhecidas pelos versados na técnica da biologia molecular. Além disso, a IL-3 e as sequências da toxina da difteria podem ser ligadas de modo a gerar uma sequência de DNA que, ao traduzir, cria um polipeptídeo que é um composto da invenção. Em algumas modalidades, uma sequência de ligante é in- troduzida na sequência recombinante, que liga a sequência de IL-3 e a sequência de toxina da difteria. Uma variedade de sistemas hospedei- ro-vetor pode ser utilizada na presente invenção para expressar a se- quência de codificação da proteína. Estes incluem, mas não estão limi- tados a sistemas de células de mamíferos infectadas com vírus (por exemplo, vírus vaccínia, adenovírus, etc.); sistemas de células de inse- tos infectadas com vírus (por exemplo, baculovírus); micro- organismos, tal como levedura (por exemplo, Pichia) contendo vetores de levedura; ou bactérias (tal como, E. coli) transformadas com bacte- riófago, DNA, DNA de plasmídeo ou DNA de cosmídeo. Os elementos de expressão de vetores variam em suas forças e especificidades. Dependendo do sistema hospedeiro-vetor utilizado, qualquer um de uma série de elementos de transcrição e tradução adequados pode ser usado. Em algumas modalidades, a proteína é expressa em E. co- li. Em algumas modalidades, a proteína é expressa em Pichia.
[0069] A expressão de um conjugado da invenção pode ser con- trolada por qualquer elemento promotor ou potencializador conhecido na técnica. Em algumas modalidades, a expressão de um conjugado da invenção é regulada por um promotor constitutivo. Em outra moda- lidade, a expressão é regulada por um promotor induzível. Em outra modalidade, a expressão é regulada por um promotor específico de tecido.
[0070] Em algumas modalidades, é usado um vetor que compre- ende um promotor operacionalmente ligado a um ácido nucleico que codifica um conjugado, uma ou mais origens de replicação e, opcio-
nalmente, um ou mais marcadores selecionáveis (por exemplo, um gene de resistência a antibióticos).
[0071] Os vetores de expressão contendo inserções de um gene que codifica um conjugado podem ser identificados por três aborda- gens gerais: (a) hibridização de ácido nucleico, (b) presença ou au- sência de funções do gene "marcador" e (c) expressão de sequências inseridas. Na primeira abordagem, a presença de um gene que codifi- ca um conjugado em um vetor de expressão pode ser detectada por hibridização de ácido nucleico, usando sondas que compreendem se- quências que são homólogas a um gene inserido que codifica o conju- gado. Na segunda abordagem, o sistema vetor/hospedeiro recombi- nante pode ser identificado e selecionado com base na presença ou ausência de certas funções do gene "marcador" (por exemplo, ativida- de da timidina quinase, resistência a antibióticos, fenótipo de transfor- mação, formação de corpos de oclusão em baculovírus, etc.) causada pela inserção de uma sequência de nucleotídeos que codifica um con- jugado no vetor. Por exemplo, se a sequência de nucleotídeos que co- difica o conjugado for inserida na sequência do gene marcador do ve- tor, os recombinantes contendo o gene que codifica a inserção do con- jugado podem ser identificados pela ausência da função do gene mar- cador. Na terceira abordagem, os vetores de expressão recombinantes podem ser identificados pelo ensaio do produto do gene (por exemplo, conjugado) expresso pelo recombinante. Tais ensaios podem ser ba- seados, por exemplo, nas propriedades físicas ou funcionais do conju- gado em sistemas de ensaio in vitro, por exemplo, ligação a um anti- corpo ou ao receptor de IL-3.
[0072] Os conjugados recombinantes podem ser expressos de forma estável para produção de alto rendimento em longo prazo. Por exemplo, as linhas celulares que expressam de forma estável o conju- gado da invenção, podem ser projetadas por engenharia. Em vez de usar vetores de expressão que contêm origens virais de replicação, as células hospedeiras podem ser transformadas com o DNA controlado por elementos de controle de expressão apropriados (por exemplo, promotor, intensificador, sequências, terminadores de transcrição, sí- tios de poliadenilação, etc.) e um marcador selecionável. Após a intro- dução do DNA estranho, as células modificadas por engenharia po- dem crescer por 1 a 2 dias em um meio enriquecido e, em seguida, são trocadas para um meio seletivo. O marcador selecionável no plasmídeo recombinante confere resistência à seleção e permite que as células integrem estavelmente o plasmídeo em seus cromossomos e cresçam para formar focos que, por sua vez, podem ser clonados e expandidos em linhagens celulares. Este método pode ser vantajosa- mente usado para projetar linhas de células que expressam um conju- gado da invenção.
[0073] O DT-IL3 é geralmente produzido de forma recombinante, usando células bacterianas, de inseto ou de mamífero contendo um ácido nucleico projetado para expressar a proteína conjugada, como descrito anteriormente.
[0074] Uma vez que um conjugado da invenção foi produzido por expressão recombinante ou por síntese química, ele pode ser purifica- do por qualquer método conhecido na técnica para purificação de uma proteína, por exemplo, por cromatografia (por exemplo, troca iônica, afinidade, particularmente por afinidade para o antígeno específico após a proteína A e cromatografia em coluna de dimensionamento), centrifugação, solubilidade diferencial ou por qualquer outra técnica padrão para a purificação de proteínas. B. Inibidores de Jak
[0075] Conforme usado neste documento, um "inibidor de Jak" é um agente que inibe uma ou mais quinases Janus (Jak). O inibidor de Jak pode ser qualquer agente que iniba uma ou mais Jak, quer este agente tenha ou não outros efeitos farmacêuticos. Jak inclui Jak1, Jak2, Jak3 e Tyk2. Em algumas modalidades, o inibidor de Jak inibe Jak1 ou Jak2. Em algumas modalidades, o inibidor de Jak é um inibi- dor de Jak2 / Jak1. Em algumas modalidades, o inibidor de Jak tam- bém pode inibir outras quinases.
[0076] As Jaks medeiam a sinalização de certas citocinas e fatores de crescimento críticos para hematopoiese e função imunológica. Em algumas modalidades, a inibição de uma ou mais Jaks reduz a esple- nomegalia e diminui os níveis de citocinas circulantes.
[0077] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak compreendem ruxolitinibe, gandotinibe, momelotinibe, pacritinibe, CHZ868, NS-018, SRC, tofacitinibe ou itacitinibe. Em algumas modali- dades, o inibidor de Jak usado de acordo com alguns dos métodos fornecidos neste documento é ruxolitinibe. C. Agentes hipometilantes
[0078] Conforme usado neste documento, um "agente hipometilan- te" é qualquer fármaco que inibe a metilação do DNA (ou seja, a adi- ção de um grupo metila a um nucleotídeo de DNA). O agente hipometi- lante pode ser qualquer agente que iniba a metilação do DNA, tendo ou não outros efeitos farmacêuticos.
[0079] Em algumas modalidades, o agente hipometilante bloqueia a atividade de uma DNA metiltransferase (ou seja, o composto é um inibidor de DNA metiltransferase ou inibidor de DNMT). Em algumas modalidades, um agente hipometilante diminui a metilação do DNA, sem causar supressão substancial da síntese de DNA. Em algumas modalidades, um agente hipometilante restaura a função normal dos genes. Em algumas modalidades, um agente de hipometilação causa a morte de células de divisão rápida.
[0080] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometi- lantes compreendem azacitidina, decitabina e/ou SGI-110.
D. Dosagem
[0081] Os agentes desta invenção podem ser dosados em qual- quer dose clinicamente relevante. Por clinicamente relevante, entende- se que a dose do agente tem efeito no indivíduo. Em algumas modali- dades, as combinações de agentes divulgadas neste documento per- mitem que um ou mais agentes sejam dosados em um nível de dosa- gem mais baixo do que a dose, na qual o referido agente teria um efei- to, quando administrado como um agente único. Por exemplo, o trata- mento com DT-IL3 juntamente com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes fornece efeitos clinicamente rele- vantes, que não seriam observados para a mesma dose de inibidor de Jak ou agente hipometilante quando administrado como um agente único.
[0082] Em algumas modalidades, um ou mais agentes são dosa- dos na dose máxima tolerada. "Dose máxima tolerada", tal como usa- do neste documento, se refere à dose mais alta de um agente que um paciente individual pode tolerar. Em outras palavras, os efeitos colate- rais em um determinado paciente podem determinar a dose máxima tolerada. Os efeitos colaterais podem limitar a capacidade de adminis- trar doses mais altas de um tratamento do que a dose máxima tolera- da. Portanto, a dose máxima tolerada para um determinado paciente pode ser inferior às indicadas nas informações de prescrição do trata- mento ou às comumente utilizadas na prática clínica. A dose máxima tolerada pode ter eficácia clínica limitada ou não em um paciente.
1. Doses exemplificativas de DT-IL3
[0083] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 1 μg / kg ou mais, 2 μg / kg ou mais, ou 4 μg / kg ou mais. Em algumas modalidades, DT-IL3 é administrado em uma dose de 2 μg / kg a 20 μg / kg ou 9 μg / kg a 20 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 4 μg / kg a 12 μg / kg ou 9 μg /
kg a 12 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 5 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é adminis- trado em uma dose de 7 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 9 μg / kg. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose de 12 μg / kg.
[0084] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado em uma dose que é a dose máxima tolerada.
2. Doses exemplificativas de inibidores de Jak
[0085] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak compreendem ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o ruxolitinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg por via oral.
[0086] Em algumas modalidades, gandotinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg ou 120 mg por via oral.
[0087] Em algumas modalidades, o momelotinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0088] Em algumas modalidades, o pacritinibe é doseado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0089] Em algumas modalidades, o CHZ868 é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0090] Em algumas modalidades, o NS-018 é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0091] Em algumas modalidades, o SRC é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0092] Em algumas modalidades, o tofacitinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg ou 30 mg por via oral.
[0093] Em algumas modalidades, o itacitinibe é dosado a 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg ou 400 mg por via oral.
[0094] Em algumas modalidades, o inibidor de Jak é administrado em uma dose que é a dose máxima tolerada.
3. Doses exemplificativas de agentes hipometilantes
[0095] Em algumas modalidades, a azacitidina (Vidaza®) é dosa- da a 75 mg / m2 ou menos. Em algumas modalidades, a azacitidina é dosada em 1 mg/m2, 2,5 mg/m2, 5 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 37,5 mg/m2, 50 mg/m2, 75 mg/m2, ou 100 mg/m2 por infusão intravenosa contínua ou injeção subcutânea.
[0096] Em algumas modalidades, a decitabina (Dacogen®) é do- sada a 45 mg / m2/ dia ou menos. Em algumas modalidades, a decita- bina (Dacogen®) é dosada em 1 mg/m2/dia, 5 mg/m2/dia, 10 mg/m2/dia, 15 mg/m2/dia, 20 mg/m2/dia, 33 mg/m2/dia, ou 45 mg/m2/dia. A infusão pode ser uma única infusão intravenosa contínua diária ou várias infusões intravenosas contínuas em um dia.
[0097] Em algumas modalidades, SGI-110 (guadecitabina) é do- sado em 1 mg/m2, 3 mg/m2, 5 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 30 mg/m2, ou 60 mg/m2 por injeção subcutânea.
[0098] Em algumas modalidades, o agente hipometilante é admi- nistrado em uma dose que é a dose máxima tolerada.
[0099] Em algumas modalidades, o indivíduo é pré-medicado para náuseas e vômitos antes da administração do agente hipometilante. II. Métodos de tratamento
[00100] Em algumas modalidades, um DT-IL3 é administrado com (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipome-
tilantes para o tratamento de um MPN.
[00101] Em algumas modalidades, um método de tratamento com- preende a administração ao indivíduo de um DT-IL3 e um ou mais ini- bidores de Jak.
[00102] Em algumas modalidades, um método de tratamento com- preende administrar ao indivíduo um DT-IL3 e um ou mais agentes hi- pometilantes.
[00103] Em algumas modalidades, um método de tratamento com- preende administrar ao indivíduo de um DT-IL3, um ou mais inibidores de Jak e um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas modalida- des, pelo menos um inibidor de Jak e pelo menos um agente hipometi- lante são administrados. Em algumas modalidades, o pelo menos um inibidor de Jak compreende ruxolitinibe, e o pelo menos um agente hipometilante compreende decitabina, azacitidina e/ou SGI-110.
[00104] Em algumas modalidades, um método de tratamento com- preende administrar ao indivíduo um DT-IL3 e decitabina.
[00105] Em algumas modalidades, um método de tratamento com- preende administrar ao indivíduo um DT-IL3 e azacitidina.
[00106] Em algumas modalidades, um método de tratamento com- preende administrar ao indivíduo um DT-IL3 e SGI-110.
[00107] Conforme usado neste documento, os termos "indivíduo" e "paciente" são usados indistintamente. Conforme usado neste docu- mento, o termo "indivíduo" se refere a um animal. Em algumas modali- dades, o animal é um mamífero, como um não primata (por exemplo, vacas, porcos, cavalos, gatos, cães, ratos, etc.) ou um primata (por exemplo, macaco e humano). Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um animal não ser humano, como um animal de fazenda (por exemplo, um cava- lo, porco ou vaca) ou um animal de estimação (por exemplo, um cão ou gato). Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano ido-
so. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é uma criança humana. Em al- gumas modalidades, o indivíduo é um ser humano pediátrico (ou seja, humano com menos de 18 anos de idade). Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano bebê.
[00108] Em algumas modalidades, o indivíduo tem citogenética des- favorável. Os indivíduos são determinados como tendo uma citogené- tica favorável ou desfavorável, com base nos resultados de sobrevi- vência. Citogenética desfavorável se refere a um perfil de risco citoge- nético associado a um resultado desfavorável. Citogenética desfavorá- vel em um indivíduo com MF pode incluir, por exemplo, cariótipo com- plexo (≥ 3 anormalidades de rearranjo) ou uma ou duas anormalidades que incluem trissomia 8, deleção 7 / 7q, inversão 17q, inversão 3, de- leção 5 / 5q, deleção 12p, ou rearranjo 11q23 e citogenética favorável incluem todos os outros cenários, incluindo cariótipo normal.
[00109] Em algumas modalidades, o indivíduo foi refratário ao tra- tamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. Conforme usado neste documento, um indiví- duo é "refratário" ao tratamento anterior se o paciente não conseguiu obter uma resposta a uma terapia, de modo que a terapia seja deter- minada como não terapeuticamente eficaz, como: falha em atingir o ponto final clínico, incluindo qualquer resposta, duração estendida de resposta, sobrevivência livre de doença estendida, sobrevivência, so- brevivência livre de recidiva, sobrevivência livre de progressão e so- brevivência global. Em algumas modalidades, o indivíduo foi refratário ao tratamento anterior com ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo refratário ao tratamento anterior com ruxolitinibe tem mielofi- brose (MF).
[00110] Em algumas modalidades, o indivíduo não poderia tolerar a dose completa de um tratamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. "Dose total", como usado neste documento, se refere à(s) dose(s) indicada(s) nas infor- mações de prescrição e/ou uma dose comumente usada na prática clínica. Em algumas modalidades, a dose máxima tolerada para um determinado paciente estava abaixo da dose total. Em outras palavras, o indivíduo não poderia tolerar a dose completa de um tratamento an- terior, devido aos efeitos colaterais. Em algumas modalidades, o indi- víduo não poderia tolerar a dose completa de um tratamento anterior com ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo que não pode- ria tolerar a dose completa de um tratamento anterior com ruxolitinibe tem MF.
[00111] Em algumas modalidades, o indivíduo tem contagens de plaquetas baixas ou não foi elegível para tratamento com ruxolitinibe. Em algumas modalidades, o indivíduo com contagens de plaquetas baixas ou que não foi elegível para tratamento com ruxolitinibe tem MF. Em algumas modalidades, as contagens de plaquetas baixas são medidas como uma contagem de plaquetas igual ou inferior a 5 X109 / L, igual ou inferior a 10 X109/ L, igual ou inferior a 20 X109/ L, igual ou inferior a 30 X109/ L, em ou abaixo de 40 X109/ L, ou igual ou abaixo de 50 X109/ L. Em algumas modalidades, os pacientes podem ser ine- legíveis para o tratamento com ruxolitinibe, devido a insuficiência renal ou hepática.
[00112] Em algumas modalidades, o indivíduo respondeu anterior- mente a um inibidor de Jak e/ou um agente hipometilante. Em algumas modalidades, o indivíduo que respondeu anteriormente a um inibidor de Jak e/ou um agente hipometilante tem MF. Em algumas modalida- des, o indivíduo respondeu anteriormente ao ruxolitinibe. Uma série de razões para a falha da terapia anterior para MF foram caracterizadas, como mielossupressão, resistência a fármacos e persistência do clone maligno subjacente (See Pettit e Odenike Curr Hematol Malig Rep.
12(6):611-624 (2017)). A. Neoplasma mieloproliferativo
[00113] Em algumas modalidades, o MPN é policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET), mielofibrose (MF), leucemia mielomonocí- tica crônica (CMML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofí- lica crônica, mastocitose sistêmica (SM), distúrbio hipereosinofílico sin- tomático, ou outro distúrbio da medula óssea que causa a produção de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e/ou plaquetas em excesso. Em algumas modalidades, o MPN é um distúrbio eosinofílico primário (PED).
[00114] Em algumas modalidades, o MPN é mielofibrose (MF). A MF é caracterizada pela substituição da medula óssea por tecido de cicatriz. Com a cicatrização da medula óssea, um número insuficiente de células sanguíneas pode ser produzido e levar à anemia, proble- mas de sangramento e riscos de infecção. O fígado e o baço podem aumentar de tamanho para tentar produzir células sanguíneas adicio- nais.
[00115] Em algumas modalidades, a MF é MF primária (PMF), MF pós-policitemia vera (MF pós-PV), MF de trombocitemia pós-essencial (MF pós-ET), MF primária na fase blástica (PMF-BP), pós- PV MF na fase blástica ou MF pós-ET na fase blástica.
[00116] Em algumas modalidades, o MPN está em fase bástica.
[00117] Em algumas modalidades, o MPN é PMF-BP, MF pós-PV na fase blástica ou MF pós-ET na fase blástica. B. Tratamento e identificação de indivíduos com MPN
[00118] Em algumas modalidades, um método para tratar um MPN em sujeitou indivíduo em necessidade compreende identificar o MPN e administrar uma quantidade eficaz de um DT-IL3 e um ou mais inibi- dores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes ao indivíduo em necessidade do mesmo.
[00119] Em algumas modalidades, o MPN é identificado por exame físico, exames de sangue, aspirado de medula óssea e biópsia, análi- se citogenética, teste de mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR, saturação arterial de oxigênio e níveis de carbóxi- hemoglobina, níveis de fosfatase alcalina de neutrófilo, vitamina B12 ou capacidade de ligação à B12 ou urato sérico. Em algumas modali- dades, a mutação no gene JAK2 é a mutação JAK2V617F.
[00120] Em algumas modalidades, o paciente tem mutações no ge- ne JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR. Em algumas modalidades, o paciente tem a mutação JAK2V617F. C. Métodos de medição da eficácia clínica
[00121] Em algumas modalidades, a inibição de um MPN resulta em uma redução na proliferação de células de MPN, uma estabiliza- ção na quantidade de células de MPN e/ou uma redução na quantida- de de células de MPN. "Células de MPN", conforme usado neste do- cumento, se refere a qualquer célula anormal da medula óssea que dá origem a um MPN.
[00122] Em algumas modalidades, a inibição de um MPN resulta em uma redução no tamanho do baço e/ou fígado. Em algumas moda- lidades, o tamanho do baço é medido por MRI ou CT em diferentes pontos de tempo pré e pós-tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo com MPN tem um baço anormalmente grande (ou seja, es- plenomegalia) ou fígado anormalmente grande. Em algumas modali- dades, a esplenomegalia é definida como ≥5 cm abaixo da margem costal (BCM) por exame físico.
[00123] Em algumas modalidades, o indivíduo com MPN não tem um baço anormalmente grande ou um fígado anormalmente grande. Em algumas modalidades, ium indivíduo com MPN está sem espleno- megalia de linha de base (≤5cm BCM).
[00124] Em algumas modalidades, a redução no tamanho do baço é uma redução de pelo menos 25%, pelo menos 29%, pelo menos 33%, pelo menos 35%, pelo menos 40% ou pelo menos 50% no tama- nho do baço. Em algumas modalidades, a redução no tamanho do ba- ço é uma redução de ≥33% no tamanho do baço em indivíduos com esplenomegalia de linha de base. Os indivíduos que atendem aos pa- râmetros de redução das medidas do baço são "respondedores do ba- ço" ao tratamento.
[00125] Em algumas modalidades, a eficácia clínica é medida por melhorias na esplenomegalia. Em algumas modalidades, as melhorias na esplenomegalia em um grupo de indivíduos são medidas pela por- centagem de respondedores do baço.
[00126] Em algumas modalidades, as melhorias na esplenomegalia são medidas pela mudança percentual na esplenomegalia, medida pe- lo cm palpável abaixo da margem costal esquerda.
[00127] Em algumas modalidades, o indivíduo tem MF. Os critérios de resposta para MF incluem, mas não estão limitados aos critérios de resposta exemplificativos na Tabela 2 a seguir do Grupo de Trabalho Internacional -MRT e ELN para MF. Tabela 2 Categorias de Critérios exigidos (para todas as categorias de respostas resposta, o benefício deve durar ≥12 semanas para se qualificar como uma resposta) CR Medula óssea: *normocelularidade ajustada para ge; <5% de blastos; ≤ grau 1 MF† e Sangue periférico: hemoglobina ≥100 g / L e <UNL; contagem de neutrófilo ≥ 1 ×109/L e <UNL; Contagem de plaquetas ≥100× 109/ L e <UNL; <2% de células mieloides imaturas‡ e Clínico: Resolução dos sintomas da doença; baço e fígado não palpáveis; nenhuma evidência de
Categorias de Critérios exigidos (para todas as categorias de respostas resposta, o benefício deve durar ≥12 semanas para se qualificar como uma resposta) PR Sangue periférico: hemoglobina ≥100 g / L e <UNL; contagem de neutrófilos ≥1 ×109/L e <UNL; contagem de plaquetas ≥100 × 109/L e <UNL; 2% de células mieloides imaturas‡ e Clínico: Resolução dos sintomas da doença; baço e fígado não palpáveis; nenhuma evidência de EMH ou Medula óssea: * Normocelularidade ajustada à idade; <5% de blastos; ≤ grau 1 MF† e sangue pe- riférico: hemoglobina ≥85 mas 100 g / L e <UNL; contagem de neutrófilos ≥1 ×109/L e <UNL; con- tagem de plaquetas ≥50, mas 100 ×109/L e <UNL; 2% de células mieloides imaturas‡ e Clínico: Resolução dos sintomas da doença; baço e fígado não palpáveis; nenhuma evidência de
EMH Melhoria clínica A obtenção de resposta de anemia, baço ou sin- (CI) tomas sem doença progressiva ou aumento da gravidade da anemia, trombocitopenia ou neutro- penia§ Resposta de Pacientes independentes da transfusão: um au- anemia mento ≥20 g / L no nível de hemoglobina|| Pacientes dependentes de transfusão: tornando- se independentes de transfusão¶ Resposta do ba- Uma esplenomegalia de linha de base que é pal- ço# pável em 5 a 10 cm, abaixo do LCM, torna-se não palpável∗∗ ou Uma esplenomegalia de linha de base que é pal- pável em >10 cm, abaixo do LCM, diminui em ≥50%∗∗ Uma esplenomegalia de linha de base que é pal- pável a <5 cm, abaixo do LCM, não é elegível pa- ra resposta do baço
Categorias de Critérios exigidos (para todas as categorias de respostas resposta, o benefício deve durar ≥12 semanas para se qualificar como uma resposta) Uma resposta do baço requer confirmação por MRI ou tomografia computadorizada mostrando ≥35% de redução do volume do baço Resposta de sin- Uma redução ≥50% no MPN-SAF TSS†† tomas Doença progres- Aparecimento de uma nova esplenomegalia que siva‡‡ seja palpável pelo menos 5 cm abaixo do LCM ou Um aumento ≥ 100% na distância palpável, abai- xo do LCM, para esplenomegalia de linha de base de 5 a 10 cm ou Um aumento ≥ 50% na distância palpável, abaixo do LCM, para esplenomegalia de linha de base de > 10 cm ou Transformação leucêmica confirmada por uma contagem de blastos na medula óssea ≥20% ou Um teor de blastos de sangue periférico de ≥20% associado a uma contagem absoluta de blastos ≥1 × 10 (9) / L que dura pelo menos 2 semanas Doença estável Pertencendo a nenhuma das categorias de res- posta listadas anteriormente Recidiva Não atende mais aos critérios de pelo menos CI após atingir CR, PR ou CI, ou Perda de resposta à anemia persistindo por pelo menos 1 mês ou Perda de resposta do baço persistindo por pelo menos 1 mês Remissão citoge- Recomendações para avaliar alterações citogené- nética ticas e moleculares induzidas por tratamento Devem ser analisadas pelo menos 10 metafases para avaliação da resposta citogenética e requer confirmação pela repetição do teste dentro da janela de 6 meses
Categorias de Critérios exigidos (para todas as categorias de respostas resposta, o benefício deve durar ≥12 semanas para se qualificar como uma resposta) CR: erradicação de uma anormalidade preexis- tente PR: redução ≥50% nas metafases anormais (a resposta parcial se aplica apenas a pacientes com pelo menos dez metafases anormais na linha de base) Remissão mole- A avaliação da resposta molecular deve ser anali- cular sada em granulócitos do sangue periférico e requer confirmação pela repetição do teste dentro da janela de 6 meses CR: Erradicação de uma anormalidade preexis- tente PR: redução ≥50% na carga do alelo (a resposta parcial se aplica apenas a pacientes com pelo menos 20% de carga de alelo mutante na linha de base) Recidiva citoge- Reemergência de uma anormalidade citogenética nética / molecular ou molecular preexistente que é confirmada por testes repetidos
[00128] Adaptado de Tefferi et al., Blood 122 (6): 1395-98 (2013). Na Tabela 2, CR = resposta completa ou remissão, PR = resposta parcial ou remissão, EMH = hematopoiese extramedular, LCM = mar- gem costeira esquerda e UNL = limite superior do normal. * As lâminas de medula óssea da linha de base e pós-tratamento devem ser inter- pretadas em uma sessão por um processo de revisão central. Respos- tas citogenéticas e moleculares não são necessárias para a atribuição de CR. † A classificação de MF está de acordo com a classificação europeia (Thiele et al., Haematologica 90: 1128 (2005)). ‡ Células mi- eloides imaturas constituem blastos + promielócitos + mielócitos + me- tamielócitos + eritrócitos nucleados. Em pacientes esplenectomizados, é permitido <5% de células mieloides imaturas. § Veja acima as defini-
ções de resposta à anemia, resposta do baço e doença progressiva.
O aumento na gravidade da anemia constitui a ocorrência de nova de- pendência de transfusão ou uma diminuição ≥20 g / L no nível de he- moglobina da linha de base do pré-tratamento que dura pelo menos 12 semanas.
O aumento na gravidade da trombocitopenia ou neutropenia é definido como um declínio de 2 graus, a partir da linha de base do pré-tratamento, na contagem de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos, de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0. Além disso, a atribuição ao CI requer uma contagem mínima de plaquetas ≥25 000 × 10(9)/L e conta- gem absoluta de neutrófilos ≥0,5 × 10 (9) / L. || Aplicável apenas a pa- cientes com hemoglobina de linha de base <100 g / L.
Em pacientes que não atendem aos critérios estritos de dependência de transfusão no momento da inscrição no estudo, mas receberam transfusões no mês anterior, o nível de hemoglobina pré-transfusão deve ser usado como linha de base. ¶ A dependência de transfusão antes da inscrição no estudo é definida como transfusões de pelo menos 6 unidades de concentrado de hemácias (PRBC), nas 12 semanas anteriores à ins- crição no estudo, para um nível de hemoglobina de <85 g / L, na au- sência de sangramento ou anemia induzida por tratamento.
Além dis- so, o episódio de transfusão mais recente deve ter ocorrido nos 28 di- as anteriores à inscrição no estudo.
A resposta em pacientes depen- dentes de transfusão requer a ausência de quaisquer transfusões de PRBC, durante qualquer intervalo consecutivo de 12 semanas "contí- nuo" durante a fase de tratamento, limitado por um nível de hemoglo- bina ≥85 g / L. # Em pacientes esplenectomizados, a hepatomegalia palpável é substituída pela mesma estratégia de medição. ∗∗ As res- postas do baço ou do fígado devem ser confirmadas por estudos de imagem onde uma redução ≥35% no volume do baço, conforme avali- ado por MRI ou CT, é necessária.
Além disso, uma redução ≥35% do volume no baço ou fígado, por MRI ou CT, constitui uma resposta, in- dependentemente do que é relatado no exame físico. †† Os sintomas são avaliados pelo MPN-SAF TSS.17 O TSS do MPN-SAF é avaliado pelos próprios pacientes e inclui fadiga, concentração, saciedade pre- coce, sedentarismo, sudorese noturna, coceira, dor óssea, desconforto abdominal, perda de peso e febres. A pontuação é de 0 (ausente / tão bom quanto possível) a 10 (pior imaginável / tão ruim quanto possível) para cada item. O TSS de MPN-SAF TSS é a soma de todas as pon- tuações individuais (escala de 0 a 100). A resposta dos sintomas re- quer uma redução ≥50% no TSS de MPN-SAF. ‡‡ A atribuição de do- ença progressiva para esplenomegalia requer a confirmação por MRI ou tomografia computadorizada, mostrando um aumento ≥25% no vo- lume do baço da linha de base. Os valores da linha de base para o exame físico e estudos de imagem se referem à linha de base do pré- tratamento e não às medições do pós-tratamento. III. Administração de agentes
[00129] Estes métodos compreendem uma variedade de esquemas de administração de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou agen- tes hipometilantes.
[00130] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado pelo menos uma vez por semana. Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado pelo menos duas vezes por semana. Em algumas moda- lidades, o DT-IL3 é administrado pelo menos três vezes por semana.
[00131] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados pelo menos uma vez por semana. Em algumas mo- dalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados pelo me- nos duas vezes por semana. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados pelo menos três vezes por sema- na. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são admi- nistrados em dias alternados. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados todos os dias. Em algumas moda- lidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados mais de uma vez ao dia. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak são administrados duas vezes ao dia.
[00132] Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometi- lantes são administrados pelo menos uma vez por semana. Em algu- mas modalidades, um ou mais agentes hipometilantes são administra- dos pelo menos duas vezes por semana. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilantes são administrados pelo menos três vezes por semana. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipometilantes são administrados todos os dias. Em algumas modali- dades, um ou mais agentes hipometilantes são administrados duas vezes ao dia. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipome- tilantes são administrados três vezes por dia. Em algumas modalida- des, um ou mais agentes hipometilantes são administrados diariamen- te por um período de tempo, seguido por um período em que não são administrados. Em algumas modalidades, um ou mais agentes hipo- metilantes são administrados diariamente por um período de até 7 di- as.
[00133] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais ini- bidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são admi- nistrados ao longo de um período de uma semana ou mais. Em algu- mas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados ao longo de um período de duas semanas ou mais. Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agen- tes hipometilantes são administrados por pelo menos 3 dias consecuti- vos. A. Ciclos de tratamento
[00134] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais ini-
bidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são admi- nistrados em múltiplos ciclos de tratamento.
[00135] Como usado neste documento, "ciclo de tratamento" se re- fere a um período de administração do DT-IL3 e (a) um ou mais inibi- dores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas modalidades, há um único ciclo de tratamento. Em algumas modalida- des, existem vários ciclos de tratamento.
[00136] Em algumas modalidades, há um período de tempo entre vários ciclos de tratamento quando o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibi- dores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes não são ad- ministrados. Em algumas modalidades, os ciclos de tratamento têm pelo menos 1 semana de intervalo, pelo menos 2 semanas de interva- lo, pelo menos 3 semanas de intervalo, pelo menos 4 semanas de in- tervalo, pelo menos 5 semanas de intervalo ou uma combinação dos mesmos.
[00137] Em algumas modalidades, o DT-IL3 é administrado por pelo menos 3 dias consecutivos a cada 21 dias por quatro ciclos, seguido por cada 28 dias por 3 ciclos e, em seguida, a cada 42 dias. Em algu- mas modalidades, um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes são administrados simultaneamente com o DT- IL3.
[00138] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes são administrados pelo me- nos uma vez ao dia ou pelo menos duas vezes ao dia.
[00139] Em algumas modalidades, o um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes são administrados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos 6 dias ou pelo menos 7 dias pelo menos um ciclo.
[00140] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes são administrados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos os primeiros 6 dias, ou pelo menos os primeiros 7 dias de um ciclo de 28 dias por 3 ciclos. Em al- gumas modalidades, DT-IL3 é administrado simultaneamente com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes. Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes são administrados após a administração de DT-IL3 por quatro ciclos de 21 dias.
[00141] Em algumas modalidades, o DT-IL3 e o (a) um ou mais ini- bidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são admi- nistrados até a progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável ser obtida conforme determinado, por exemplo, por um tratamento médico. IV. Composições farmacêuticas
[00142] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica para tratar ou inibir um neoplasma mieloproliferativo (MPN) em um in- divíduo em necessidade compreende uma quantidade eficaz de um DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hi- pometilantes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00143] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um conjugado da invenção e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende uma quantidade eficaz de um conjugado da invenção e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável. As composi- ções farmacêuticas são adequadas para administração veterinária e/ou humana.
[00144] As composições farmacêuticas da presente invenção po- dem estar em qualquer forma que permita que a composição seja ad-
ministrada a um indivíduo.
[00145] Os materiais usados na preparação das composições far- macêuticas podem ser não tóxicos nas quantidades usadas. Será evi- dente para os versados na técnica que a dosagem ideal do(s) ingredi- ente(s) ativo(s) na composição farmacêutica dependerá de uma varie- dade de fatores. Os fatores relevantes incluem, sem limitação, o tipo de indivíduo (por exemplo, humano), a saúde geral do indivíduo, o tipo de câncer que o indivíduo tem, o uso da composição como parte de um regime multifármacos, a forma particular da composição da inven- ção e o modo de administração.
[00146] O termo "carreador" se refere a um diluente, adjuvante ou excipiente, com o qual uma composição da invenção é administrada. Quaisquer agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrifican- tes e corantes podem ser usados. Em uma modalidade, quando admi- nistrados a um indivíduo, as composições da invenção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são estéreis. A água pode ser um carre- ador quando a composição da invenção for administrada por via intra- venosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como carreadores líquidos, particu- larmente para soluções injetáveis. As presentes composições, se de- sejado, também podem conter pequenas quantidades de agentes tamponantes de pH.
[00147] As composições líquidas da invenção, sejam elas soluções, suspensões ou outra forma semelhante, também podem incluir um ou mais dos seguintes: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, soro fisiológico, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos, tais como mono ou diglicerídeos sintéticos, que podem servir como solvente ou meio de suspensão, polietilenoglicóis, glicerina, ciclodextrina, propilenoglicol ou outros solventes; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxi-
dantes como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetracético; tampões, tais como aceta- tos, citratos ou fosfatos; e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. Uma composição parenteral pode ser coloada em uma ampola, uma seringa descartável ou um frasco de dose múltipla feito de vidro, plástico ou outro material. Em algumas modalidades, o soro fisiológico é um adjuvante. Uma composição inje- tável pode ser estéril.
[00148] As composições farmacêuticas compreendem uma quanti- dade eficaz de uma composição da invenção de modo que uma dosa- gem adequada seja obtida. Normalmente, esta quantidade é de pelo menos 0,01% da composição da invenção em peso da composição farmacêutica. Quando destinada à administração oral, esta quantidade pode variar entre 0,1% e 80% em peso da composição farmacêutica. As composições farmacêuticas orais podem compreender entre 4% e 50% da composição da invenção em peso da composição farmacêuti- ca. As composições farmacêuticas podem ser preparadas de modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,01% e 2% em peso da composição da invenção.
[00149] As composições farmacêuticas podem ser administradas por qualquer via conveniente, por exemplo, por injeção de infusão ou em bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocu- tâneos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.). A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de entrega são conhecidos, por exemplo, micropartículas, microcápsulas, cápsu- las, etc., e podem ser úteis para administrar uma composição da in- venção. Os métodos de administração podem incluir, mas não estão limitados a administração oral e administração parenteral; administra- ção parentérica incluindo, mas não se limitando a, intradérmica, intra- muscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea; intranasal, epidu-
ral, sublingual, intranasal, intracerebral, intraventricular, intratecal, in- travaginal, transdérmica, retal, por inalação ou topicamente nas ore- lhas, nariz, olhos ou pele. O modo de administração é deixado ao crité- rio do médico e dependerá, em parte, do local da condição médica (como o local do câncer, um tumor canceroso ou uma condição pré- cancerosa).
[00150] Em algumas modalidades, as composições da invenção são administradas por via parenteral. Em algumas modalidades, as composições da invenção são administradas por via intravenosa. Em outra modalidade, as composições da invenção são administradas por infusão contínua. Em uma modalidade particular, as composições da invenção são administradas por uma infusão que dura 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora ou 2 horas.
[00151] Em algumas modalidades, pode ser desejável administrar uma ou mais composições da invenção localmente na área que ne- cessita de tratamento. Isso pode ser conseguido, por exemplo, e não como forma de limitação, por infusão local durante a cirurgia; aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo após a cirurgia; por injeção; por meio de um cateter; por meio de um supositório; ou por meio de um implante, sendo o implante de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas sialásticas ou fibras. Em certas modalidades, uma ou mais composi- ções da invenção podem ser injetadas intraperitonealmente.
[00152] Em ainda outra modalidade, as composições da invenção podem ser administradas em um sistema de liberação controlada.
[00153] Em algumas modalidades, uma bomba pode ser usada pa- ra entregar as composições da invenção (ver, por exemplo, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery 1980, 88: 507; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 1989, 321: 574). Em al- gumas modalidades, a bomba pode ser, mas não está limitada a uma bomba semelhante à insulina.
[00154] As presentes composições podem assumir a forma de so- luções, suspensões, comprimidos, pílulas, peletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositó- rios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra for- ma adequada para uso. Exemplos de carreadores farmacêuticos ade- quados são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin.
[00155] Em algumas modalidades, as composições da invenção são formuladas de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa a animais, particularmente seres humanos. Normalmente, os carreado- res ou veículos para administração intravenosa são soluções tampão aquosas isotônicas estéreis. Quando necessário, as composições também podem incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem opcionalmente compreender um anestésico local, como lidocaína, para aliviar a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou mistu- rados em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofili- zado seco ou concentrado sem água, em um recipiente hermeticamen- te fechado, como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Quando uma composição da invenção é para ser admi- nistrada por infusão, ela pode ser dispensada, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água estéril de grau farmacêutico ou solu- ção salina. Quando a composição da invenção é administrada por in- jeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida para que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
[00156] As composições da presente invenção podem compreender um agente ativo adicional selecionado dentre os, incluindo, mas não se limitando a, um agente profilático adicional, um agente terapêutico adicional, um agente antiemético, um fator estimulador de colônia he- matopoiética, uma terapia adjuvante, uma vacina ou outro agente imu- noestimulante, um agente baseado em anticorpo / fragmento de anti- corpo, um antidepressivo e um agente analgésico. Em algumas moda- lidades, a composição farmacêutica compreende um carreador ou veí- culo farmaceuticamente aceitável.
[00157] As composições farmacêuticas podem ser preparadas usando metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição destinada a ser administrada por injeção, pode ser preparada combinando uma composição da invenção com água, de modo a formar uma solução. Um tensoativo pode ser adicio- nado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogê- nea. Os tensoativos são complexos que podem interagir não covalen- temente com uma composição da invenção, de modo a facilitar a dis- solução ou suspensão homogênea da composição da invenção no sis- tema de distribuição aquosa.
EXEMPLOS Exemplo 1. Teste in vitro de um DT-IL3 e um agente de hipometi- lação
[00158] Os estudos pré-clínicos foram realizados usando linhas de células de leucemia humana, bem como células mononucleares primá- rias do sangue periférico de pacientes com CMML. A fim de determinar as concentrações ativas do agente hipometilante (HMA) azacitidina (AZA) e DT-IL3 (SL-401) in vitro, as células foram expostas a concen- trações crescentes de AZA, DT-IL3 ou à combinação e ensaios de via- bilidade celular foram realizados. Na linha de células K562 que ex- pressam CD123, a IC50 de AZA e DT-IL3 foi de 772 µM e 4,8 nM, res- pectivamente (FIGs. 2A-2C). As FIGs. 2A a 2C mostram que AZA e DT-IL3 reduziram significativamente a viabilidade das células K562 quando comparados ao AZA sozinho.
[00159] Os ensaios de viabilidade celular foram realizados em se- guida, usando células mononucleares frescas do sangue periférico de pacientes com CMML expostos a concentrações crescentes de AZA e DT-IL3 in vitro. A IC50 do agente único AZA foi de 1442 µM, enquanto a IC50 da combinação de AZA e DT-IL3 (a uma concentração de 4,8 nM) foi de 725 µM (FIG. 3A). A adição de 4,8 nM de DT-IL3 a 1 µM de AZA neste ensaio causou uma redução significativa na viabilidade ce- lular em comparação com 1 µM de AZA sozinho (FIG. 3B; p <0,05).
[00160] Em ensaios de formação de colônias usando células mono- nucleares frescas do sangue periférico de pacientes com CMML, a combinação de AZA e DT-IL3 reduziu significativamente a formação de colônias, quando comparada ao agente único AZA (FIGs. 4A-4C, p <0,05). Da mesma forma, a adição de AZA a concentrações crescen- tes de DT-IL3 reduziu significativamente a formação de colônias em comparação com o agente único DT-IL3 (FIG. 4D, p <0,05). É impor- tante ressaltar que um efeito de combinação foi observado em amos- tras de pacientes com genótipos de alto risco, incluindo os com muta- ções em NRAS / ASXL1 / TET2 (FIG. 4C) e mutações em SRSF2 / TET2 / STAG2 (FIG. 4A).
[00161] As opções terapêuticas atuais para a CMML são limitadas, e o tratamento de CMML continua sendo uma necessidade médica significativa não atendida. Embora a terapia com HMA tenha demons- trado eficácia em CMML, os efeitos são frequentemente limitados em extensão e duração. Os dados pré-clínicos, incluindo em amostras de CMML primária, demonstram um papel terapêutico potencial para a combinação de um HMA e DT-IL3 em CMML. Ver as FIGs. 2A-2C, 3A- 3B e 4A-4D. Exemplo 2. Ensaios clínicos de pacientes virgens de tratamento
[00162] Os ensaios clínicos podem avaliar a eficácia de um DT-IL3 e um ou mais inibidores Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes em pacientes virgens de tratamento com MPN. Por virgens de trata- mento, entende-se que esses pacientes não receberam tratamento prévio para MPN. Por exemplo, esses pacientes não terão recebido tratamento anterior com um inibidor de Jak ou um agente hipometilan- te.
[00163] Os pacientes no estudo podem ter uma variedade de tipos diferentes de MPN. Alternativamente, todos os pacientes no estudo podem ter mielofibrose.
[00164] Os pacientes podem ser diagnosticados com MPN com ba- se em exame físico, exames de sangue, aspirado de medula óssea e biópsia, análise citogenética, teste de mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR, saturação arterial de oxigênio e níveis de car- bóxi-hemoglobina, níveis de fosfatase alcalina de neutrófilo, vitamina B12 ou capacidade de ligação à B12 ou níveis séricos de urato.
[00165] Em algumas modalidades, o paciente tem mutações no ge- ne JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR. Em algumas modalidades, o paciente tem a mutação JAK2V617F.
[00166] O ensaio pode ter um projeto adaptativo. Em outras pala- vras, o ensaio pode permitir modificações no ensaio e/ou procedimen- tos durante o ensaio. Alternativamente, o ensaio pode ter grupos de tratamentos definidos, que são mantidos durante todo o ensaio.
[00167] Os grupos de tratamento podem incluir a comparação de DT-IL3 com a combinação de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[00168] Os grupos de tratamento podem incluir, para comparação, um ou mais inibidores de Jak com a combinação de DT-IL3, e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[00169] Os grupos de tratamento podem incluir, para comparação, um ou mais agentes hipometilantes com a combinação de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[00170] Com um projeto adaptativo, os pacientes que falham no tra- tamento com um ou mais agentes hipometilantes ou um ou mais inibi- dores de Jak podem começar o tratamento com a combinação de DT- IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometi- lantes.
[00171] O sucesso ou a falha do tratamento podem ser avaliados por medidas padrão usadas em ensaios de MPN, como redução do tamanho do baço e/ou fígado. Mudanças na composição do sangue, recorrência da doença e sobrevivência do paciente também seriam avaliadas ao longo do tratamento. Toxicidades e eventos adversos se- riam medidos durante o tratamento.
[00172] Qualquer uma das doses de agentes e ciclos de tratamento descritos neste pedido podem ser usados. O DT-IL3 pode ser DT388IL-
3. O inibidor de Jak pode ser ruxolitinibe. O um ou mais agentes hipo- metilantes podem ser azacitidina, decitabina e/ou SGI-110.
[00173] O requerente espera que os pacientes tratados vejam uma melhoria clínica. Exemplo 3. Ensaios clínicos de pacientes refratários
[00174] Os ensaios clínicos podem avaliar a eficácia de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes em pacientes com MPN refratários ao tratamento anterior, ou que não conseguiram tolerar a dose total de um tratamento anterior. O trata- mento anterior pode ser um ou mais agentes hipometilantes ou um ou mais inibidores de Jak. Ruxolitinibe pode ser o tratamento anterior.
[00175] Um ensaio clínico de pacientes refratários pode não incluir um braço de tratamento do tratamento anterior, ao qual o paciente era refratário. Um ensaio clínico de pacientes refratários pode comparar a eficácia de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes com a eficácia de um agente com o qual o pa-
ciente não foi tratado anteriormente. Por exemplo, um ensaio de paci- entes refratários ao ruxolitinibe pode incluir um grupo de tratamento de um agente hipometilante e um grupo de tratamento de DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
[00176] Além da seleção de pacientes, um ensaio clínico em paci- entes refratários pode ter parâmetros semelhantes ou idênticos a um ensaio clínico em pacientes virgens de tratamento.
[00177] O requerente espera que os pacientes tratados vejam uma melhoria clínica.
[00178] O relatório descritivo escrito anteriormente é considerado suficiente para permitir que um versado na técnica pratique as modali- dades. A descrição anterior e os Exemplos detalham certas modalida- des e descrevem o melhor modo contemplado pelos inventores. Será compreendido, no entanto, que não importa quão detalhado o exposto anteriormente possa aparecer no texto, a modalidade pode ser prati- cada de muitas maneiras e deve ser interpretada de acordo com as reivindicações anexas e quaisquer equivalentes das mesmas.
[00179] Conforme usado neste documento, todos os valores numé- ricos são presumidos como "cerca de". Conforme usado neste docu- mento, o termo "cerca de" se refere a um valor numérico, incluindo, por exemplo, números inteiros, frações e porcentagens, indicados explici- tamente ou não. O termo "cerca" geralmente se refere a uma faixa de valores numéricos (por exemplo, +/- 5-10% da faixa recitada) que um versado na técnica consideraria equivalente ao valor repetido (por exemplo, tendo a mesma função ou resultado). Quando termos "como pelo menos" e "cerca de" precedem uma lista de valores ou faixas nu- méricas, os termos modificam todos os valores ou faixas fornecidos na lista. Em alguns casos, o termo cerca de pode incluir valores numéri- cos que são arredondados para o algarismo significativo mais próximo.
Claims (57)
1. Método para tratar ou inibir um neoplasma mieloprolife- rativo (MPN) em um indivíduo, em necessidade do mesmo, caracteri- zado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de um conjugado de toxina de difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e a. um ou mais inibidores Jak; e/ou b. um ou mais agentes hipometilantes.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é administrado em uma dose de 1 μg / kg ou mais, 2 μg / kg ou mais, ou 4 μg / kg ou mais.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é administrado em uma dose de 2 μg / kg a 20 μg / kg ou 9 μg / kg a 20 μg / kg.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é administrado em uma dose de 4 μg / kg a 12 μg / kg ou 9 μg / kg a 12 μg / kg.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é administrado em uma dose de 5 μg / kg.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é administrado em uma dose de 7 μg / kg.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é administrado em uma dose de 9 μg / kg.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é administrado em uma dose de 12 μg / kg.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o DT-IL3 é administrado em uma dose que é a dose máxima tolerada.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 e um ou mais ini- bidores de Jak e/ou agentes hipometilantes são administrados pelo menos uma vez por semana.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracteriza- do pelo fato de que o DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou agentes hipometilantes são administrados pelo menos duas vezes por semana.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que o DT-IL3 e um ou mais inibidores de Jak e/ou agentes hipometilantes são administrados pelo menos três vezes por semana.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados durante um período de uma semana ou mais.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados durante um período de duas semanas ou mais.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados por pelo menos 3 dias consecutivos.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados em múltiplos ciclos de tratamento.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza-
do pelo fato de que os ciclos de tratamento têm pelo menos 1 semana de intervalo, pelo menos 2 semanas de intervalo, pelo menos 3 sema- nas de intervalo, pelo menos 4 semanas de intervalo, pelo menos 5 semanas de intervalo ou uma combinação dos mesmos.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, carac- terizado pelo fato de que o DT-IL3 é administrado por pelo menos 3 dias consecutivos a cada 21 dias por quatro ciclos, seguido por cada 28 dias por 3 ciclos e, em seguida, a cada 42 dias.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 18, caracterizado pelo fato de que um ou mais inibidores de Jak são administrados pelo menos uma vez ao dia, ou pelo menos du- as vezes ao dia.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16 a 19, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes hi- pometilantes são administrados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primeiros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos os primeiros 6 dias ou pelo menos os primeiros 7 dias de pelo menos um ciclo.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracteriza- do pelo fato de que um ou mais agentes hipometilantes são adminis- trados durante pelo menos os primeiros 3 dias, pelo menos os primei- ros 4 dias, pelo menos os primeiros 5 dias, pelo menos os primeiros 6 dias ou pelo menos os primeiros 7 dias de um ciclo de 28 dias por 3 ciclos após a administração de DT-IL3 por quatro ciclos de 21 dias.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometilantes são administrados, até que a progressão da doença e/ou toxicidade inacei- tável seja obtida.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é administrado com uma composição farmacêutica que compreende o DT-IL3 e o (a) um ou mais inibidores de Jak e/ou (b) um ou mais agentes hipometi- lantes.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é ser humano.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que o ser humano tem citogenética desfavorável.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é um conjugado químico.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, caracterizado pelo fato de que o DT-IL3 é uma proteína expressa de forma recombinante.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracteriza- do pelo fato de que o DT-IL3 é expresso como um único polipeptídeo compreendendo os domínios catalítico e de translocação da toxina da difteria e IL-3 humana.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracteriza- do pelo fato de que o DT-IL3 compreende os resíduos de aminoácidos 1 a 388 da toxina da difteria ligados por meio de uma ligação de peptí- deo à IL-3 humana.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 29, caracterizado pelo fato de que a inibição resulta em uma redução na proliferação de células MPN, uma estabilização na quanti- dade de células MPN e/ou uma redução na quantidade de células MPN.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30, caracterizado pelo fato de que a inibição resulta em uma redução no tamanho do baço e/ou fígado.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o MPN é policitemia vera, trombocitose essencial, mielofibrose, leucemia mielomonocítica crôni- ca, leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, masto- citose sistêmica, distúrbio hipereosinofílico sintomático ou outro distúr- bio da medula óssea que causa a produção de glóbulos vermelhos, células sanguíneas e/ou plaquetas em excesso.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que o MPN é mielofibrose (MF).
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracteriza- do pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose primária, mielofibrose pós-policitemia vera, mielofibrose de trombocitemia pós-essencial, mi- elofibrose primária de fase blástica, mielofibrose pós-policitemia vera na fase blástica ou mielofibrose pós-ET na fase blástica.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o MPN está em fase blás- tica.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracteriza- do pelo fato de que o MPN é mielofibrose primária na fase blástica, mielofibrose pós-policitemia vera na fase blástica ou mielofibrose pós- ET na fase blástica.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 36, caracterizado pelo fato de que um ou mais inibidores de Jak compreendem ruxolitinibe.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 37, caracterizado pelo fato de que um ou mais agentes hipo- metilantes compreendem azacitidina, decitabina e/ou SGI-110.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 38, caracterizado pelo fato de que pelo menos um inibidor de Jak e pelo menos um agente hipometilante são administrados.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracteriza- do pelo fato de que o pelo menos um inibidor de Jak compreende ru- xolitinibe e o pelo menos um agente hipometilante compreende decita- bina, azacitidina e/ou SGI-110.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 40, caracterizado pelo fato de que o indivíduo foi refratário ao tratamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo era refratário ao tratamento anterior com o inibidor de Jak ruxolitinibe.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo tem MF.
44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, caracterizado pelo fato de que o indivíduo não pode tole- rar a dose total de um tratamento anterior com um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo não pode tolerar a dose completa de um tratamento anterior com o inibidor de Jak ruxolitinibe.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo tem MF.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 46, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem baixa con- tagem de plaquetas ou não era elegível para tratamento com ruxolitini- be.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo tem MF.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 48, caracterizado pelo fato de que o indivíduo respondeu an-
teriormente a um inibidor de Jak e/ou um agente hipometilante.
50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo tem MF.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 50, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 51, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem a mutação JAK2V617F.
53. Composição farmacêutica para tratar ou inibir um neo- plasma mieloproliferativo (MPN) em um indivíduo em necessidade da mesma, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e um ou mais inibidores de Jak e/ou um ou mais agentes hi- pometilantes.
54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 53, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
55. Método para o tratamento de um neoplasma mieloproli- ferativo (MPN) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracteri- zado pelo fato de que compreende: a. identificar o MPN; e b. administrar uma quantidade eficaz de um conjugado de toxina da difteria-interleucina-3 humana (DT-IL3) e um ou mais inibido- res de Jak e/ou um ou mais agentes hipometilantes ao indivíduo em necessidade dos mesmos.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracteriza- do pelo fato de que o MPN é identificado por exame físico, exames de sangue, aspirado de medula óssea e biópsia, análise citogenética, tes- te de mutações no gene JAK2, MPL, ASXL1, TET2 ou CALR, satura-
ção arterial de oxigênio e níveis de carbóxi-hemoglobina, níveis de fos- fatase alcalina de neutrófilo, vitamina B12 ou capacidade de ligação A B12 ou urato sérico.
57. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracteriza- do pelo fato de que o MPN é identificado testando para a mutação JAK2V617F.
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