BR112021011578A2 - Inibidores irreversíveis de interação menina-mll - Google Patents

Abstract

inibidores irreversíveis de interação menina-mll. a presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos que inibem a ligação de menina e mll ou proteínas de fusão de mll. a presente invenção também se refere a inibidores irreversíveis específicos da interação menina-mll. a invenção ainda se refere a composições farmacêuticas que incluem os compostos. métodos de uso dos inibidores irreversíveis de menina-mll descritos, sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, para o tratamento de doenças ou condições autoimunes, doenças ou condições heteroimunes, câncer, incluindo linfoma, leucemia e outras doenças ou condições dependentes da interação menina-mll.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DE INTERAÇÃO MENINA-MLL”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a compostos, métodos de preparação de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos contendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições para inibir a atividade de menina-MLL. (E também podem servir como um agente antitumoral através de atividade fora do alvo ao impactar outras interações proteína-proteína bem como cinases).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A família de proteínas Histona-lisina N-metiltransferase 2 (KMT2), que atualmente consiste em pelo menos 5 membros, metila lisina 4 nas caudas H3 da histona em regiões regulatórias importantes no genoma e, portanto, confere funções cruciais através da modulação de estruturas de cromatina e acessibilidade a DNA (Morera, Lübbert e Jung., Clin. Epigenetics 8, 57- (2016)). Essas enzimas são conhecidas desempenhar um papel importante na regulagem da expressão gênica durante o desenvolvimento inicial e hematopoiese (Rao & Dou., Nat. Rev. Cancer 15, 334-346 (2015)).

[003] A família KMT2 humana foi inicialmente chamada família de leucemia de linhagem mista (MLL), devido ao papel do primeiro membro encontrado nesta doença, KMT2A, que ainda é comumente referido como MLL1 ou MLL na prática clínica de rotina.

[004] KMT2A (MLL1) é frequentemente verificada ser citogeneticamente direcionada em vários tipos de leucemia (por exemplo, ALL e AML), e naqueles casos em que translocações cromossômicas balanceadas são encontradas, estas têm tipicamente como alvo KMT2A (MLL1) e um de mais de 80 genes contrapartes de translocação que foram descritos até o momento (Winters e Bernt,

Front. Pediatr. 5, 4 (2017)). Essas anomalias cromossômicas frequentemente resultam na formação de genes de fusão que codificam proteínas de fusão que são acreditas estar causalmente relacionadas ao início e/ou progressão da doença. Inibição da menina pode ser uma estratégia promissora para tratamento de doenças relacionadas à MLL, incluindo leucemia.

[005] M-525 é um inibidor de molécula pequena irreversível, e altamente potente, da interação proteína-proteína de menina-MLL. Ele forma uma ligação covalente com resíduo Cys329 em menina. M-525 demonstra especificidade celular alta com relação a células de leucemia não MLL e é> 30 vezes mais potente do que os inibidores reversíveis correspondentes. Vide S. Xu e outros. Angewandte Chemie International Ed. 57 (6), 1601-1605 (2017).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] São descritos aqui inibidores irreversíveis da interação menina-MLL. Também são descritos aqui inibidores heterocíclicos irreversíveis específicos da interação menina-MLL ou proteínas de fusão de MLL.

[007] Também são descritos aqui métodos para síntese de tais inibidores irreversíveis, métodos para uso de tais inibidores irreversíveis no tratamento de doenças (incluindo doenças em que a inibição da interação menina-MLL provê benefício terapêutico a um paciente tendo a doença). Ainda são descritas composições farmacêuticas que incluem um inibidor de interação menina-MLL. Especificamente, são descritos aqui compostos e métodos de uso dos mesmos para inibir a interação de menina com oncoproteínas de MLL (por exemplo, MLL1, MLL2, oncoproteínas de fusão de MLL).

[008] São descritos aqui especificamente inibidores irreversíveis da interação menina-MLL que formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína na menina. São ainda descritos aqui inibidores irreversíveis da interação menina-MLL que formam uma ligação covalente com um resíduo Cys329 na menina. Também são descritas formulações farmacêuticas que incluem um inibidor irreversível de menina.

[009] Portanto, em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para prevenir, tratar ou melhorar em um mamífero uma doença ou condição que está causalmente relacionada à atividade aberrante de uma interação menina-MLL in vivo, que compreende administrar ao mamífero uma quantidade eficaz para tratamento de doença ou tratamento de condição de um composto de acordo com a Fórmula (I) tendo a estrutura:

[0010] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0011] em que:

[0012] A é C ou N;

[0013] Cy é substituído ou não substituído ou

[0014] Q é N, –N(H)-, -O- ou –S-;

[0015] Z é –CR5a= ou –N=;

[0016] X é –NR3a-, –C(R3b)2- ou –O-;

[0017] Y é uma ligação simples, –NR3a-, –C(R3b)2- ou –O-;

[0018] W é -C(O)-, -S(O)- ou -S(O)2-;

[0019] um de R1 e R2 é Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2- Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e o outro é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN;

[0020] Cy2 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila ou um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[0021] cada R3a e R3b é independentemente H ou C1-6 alquila;

[0022] cada R4a e R4b é independentemente H, halo, CN, OR, - N(R)2, –C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[0023] cada R é independentemente H ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros, um anel heterocíclico de 4-7 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou:

[0024] dois grupos R no mesmo nitrogênio são unidos aos seus átomos intervenientes para formar um anel de 4-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou heteroarila tendo 0-3 heteroátomos, em adição ao nitrogênio, independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[0025] R5a é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN;

[0026] cada R6a e R6b é independentemente H ou C1-6 alquila; ou R6a e R6b são unidos para formar uma ligação;

[0027] R6c é H ou C1-6 alquila substituída ou não substituída;

[0028] m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2, 3 ou 4.

[0029] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um composto de acordo com a Fórmula (I) tendo a estrutura:

[0030] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0031] em que:

[0032] A é C ou N;

[0033] Cy é substituído ou não substituído ou ;

[0034] Q é N, –N(H)-, -O- ou –S-;

[0035] Z é –CR5a= ou –N=;

[0036] X é –NR3a-, –C(R3b)2- ou –O-;

[0037] Y é uma ligação simples, –NR3a-, –C(R3b)2- ou –O-;

[0038] W é -C(O)-, -S(O)- ou -S(O)2-;

[0039] um de R1 e R2 é Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2- Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e o outro é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN;

[0040] Cy2 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila ou um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[0041] cada R3a e R3b é independentemente H ou C1-6 alquila;

[0042] cada R4a e R4b é independentemente H, halo, CN, OR, - N(R)2, –C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[0043] cada R é independentemente H ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros, um anel heterocíclico de 4-7 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou:

[0044] dois grupos R no mesmo nitrogênio são unidos aos seus átomos intervenientes para formar um anel de 4-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou heteroarila tendo 0-3 heteroátomos, em adição ao nitrogênio, independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[0045] R5a é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN;

[0046] cada R6a e R6b é independentemente H ou C1-6 alquila; ou R6a e R6b são unidos para formar uma ligação;

[0047] R6c é H ou C1-6 alquila substituída ou não substituída;

[0048] m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2, 3 ou 4.

[0049] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um composto de acordo com a Fórmula (XXI):

[0050] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0051] em que A, Cy, Cy2, R4b, R6a, R6b, R6c, m e n são como descrito para a fórmula (I); e cada R8 e R9 é independentemente H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN.

[0052] Em algumas modalidades, X é –N(H)- e Y é –NH-, -C(H)2- ou O. Em algumas modalidades, cada um de X e Y é –N(H)-.

[0053] Em algumas modalidades, W é -S(O)- ou -S(O)2-. Em uma modalidade particular, W é -C(O)-.

[0054] Em algumas modalidades, –X-W-Y- é –N(H)-C(O)-N(H)-, – N(H)-C(O)-CH2-, –CH2-C(O)-N(H)-, –N(H)-S(O)-N(H)-, –N(H)-S(O)- CH2-, –CH2-S(O)-N(H)-, –N(H)-S(O)2-N(H)-, –N(H)-S(O)2-CH2-, –CH2- S(O)2-N(H)- ou –N(H)-C(O)-.

[0055] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (IIa), (IIb), (IIc) ou (IId): ou

[0056] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0057] Em algumas modalidades, R2 é H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

[0058] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XV):

[0059] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0060] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XVI):

[0061] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0062] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XVII):

[0063] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0064] Em algumas modalidades, o sítio ativo é uma cavidade em que o composto ou a porção se liga ao sítio de MLL na menina. Em algumas modalidades, o sítio ativo é MEN1 no sítio de ligação de MLL.

[0065] Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma doença autoimune, uma doença heteroimune, um câncer, mastocitose,

osteoporose ou distúrbio de reabsorção óssea ou uma doença inflamatória.

[0066] Em algumas modalidades, os compostos da invenção também podem servir como agentes antitumorais através da atividade fora do alvo ao impactar outras interações proteína-proteína bem como cinases.

[0067] Em algumas modalidades, a presente invenção provê composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) é formulada para uma via de administração selecionada de administração oral, administração parenteral, administração bucal, administração nasal, administração tópica ou administração retal. Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de uma doença ou condição autoimune compreendendo administração a um paciente com necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, a doença autoimune é selecionada de artrite reumatoide ou lúpus. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento de uma doença ou condição heteroimune compreendendo administrar a um paciente com necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento de um câncer compreendendo administrar a um paciente com necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, o câncer é uma linhagem mieloide de células sanguíneas. Em algumas modalidades, o câncer é uma linhagem linfoide de células sanguíneas. Em algumas modalidades, o câncer é um distúrbio proliferativo de células B. Em algumas modalidades, o câncer é uma linhagem linfoide de células sanguíneas.

[0068] Em algumas modalidades, a linhagem mieloide de células sanguíneas é leucemia mieloide aguda. Em algumas modalidades, a linhagem linfoide de células sanguíneas é leucemia linfoblástica aguda. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo de células B é linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou leucemia linfocítica crônica. Em algumas modalidades, o câncer (tecido mole) é glioblastoma e câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma de células renais.

[0069] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratamento da mastocitose compreendendo administrar a um paciente com necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).

[0070] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratar osteoporose ou distúrbios de reabsorção óssea compreendendo administrar a um paciente com necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).

[0071] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método para tratar uma doença ou condição inflamatória compreendendo administrar a um paciente com necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).

[0072] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as várias variáveis é compreendida aqui. É compreendido que substituintes e padrões de substituição nos compostos providos aqui podem ser selecionados por um versado comum na técnica para prover compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados por técnicas conhecidas no campo, bem como aquelas estabelecidas aqui.

[0073] Em algumas modalidades, a presente invenção provê composições farmacêuticas que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de qualquer um dos presentes compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente ativo, profármaco farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições providas aqui incluem ainda um diluente, excipiente e/ou ligante farmaceuticamente aceitável.

[0074] Composições farmacêuticas formuladas para administração através de uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes de um ou mais dos compostos providos aqui, ou seus derivados farmaceuticamente eficazes, que fornecem quantidades eficazes para o tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de doenças, distúrbios ou condições que são modulados ou de outra forma afetadao pela atividade de Menina-MLL ou em que a atividade de Menina-MLL está implicada. As quantidades e concentrações eficazes são eficazes para melhorar qualquer um dos sintomas de qualquer uma das doenças, distúrbios ou condições descritos aqui.

[0075] Em certas modalidades, é provida aqui uma composição farmacêutica contendo: i) um carreador, diluente e/ou excipiente fisiologicamente aceitável; e ii) um ou mais compostos providos aqui.

[0076] Em algumas modalidades, são providos aqui métodos para tratamento de um paciente através da administração de um composto provido aqui. Em algumas modalidades, é provido aqui um método de inibição da atividade de Menina-MLL, ou de tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, que se beneficiaria da inibição da atividade de Menina-MLL, em um paciente, que inclui administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de qualquer um dos presentes compostos ou sal farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente ativo, profármaco farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[0077] Em algumas modalidades, é provido aqui o uso de um composto descrito aqui para inibição da atividade de Menina-MLL ou para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, que se beneficiaria da inibição da atividade de Menina-MLL.

[0078] Em algumas modalidades, os compostos providos aqui são administrados a um ser humano.

[0079] Em algumas modalidades, os compostos providos aqui são administrados oralmente.

[0080] Em algumas modalidades, os compostos providos aqui são usados para a formulação de um medicamento para a inibição da atividade de Menina-MLL. Em algumas modalidades, os compostos providos aqui são usados para a formulação de um medicamento para a inibição da atividade de Menina-MLL.

[0081] Artigos de fabricação incluindo material de embalagem, um composto ou composição ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo provido aqui, que é eficaz para inibir a atividade de Menina-MLL, dentro do material de embalagem, e um rótulo que indica que o composto ou composição ou sal farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente ativo, profármaco farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo é usado para inibir a atividade de Menina-MLL.

[0082] Em algumas modalidades, é provido aqui um método para inibir a atividade de Menina-MLL em um indivíduo com necessidade através da administração ao indivíduo de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmula (I). Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade sofre de uma doença autoimune, por exemplo, doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ord's, Doença de Graves, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-

Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonus-mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma ou vulvodinia.

[0083] Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade sofre de uma condição ou doença heteroimune, por exemplo, doença enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica ou dermatite atópica.

[0084] Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade sofre de uma doença inflamatória, por exemplo, asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite.

[0085] Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade sofre de câncer. Em algumas modalidades, o câncer é um distúrbio proliferativo de células B, por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocitário/macroglobulinemia de Waldenström, linfoma da zona marginal esplênico, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma de células B da zona marginal extranodal, linfoma de células B da zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma de grandes células B mediastinal (tímico), linfoma intravascular de grandes células B, linfoma primário de efusão, linfoma de burkitt/leucemia ou granulomatose linfomatoide. Em algumas modalidades, onde o indivíduo está sofrendo de câncer, um agente anticâncer é administrado ao indivíduo em adição a um dos compostos acima mencionados.

[0086] Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade está sofrendo de um distúrbio tromboembólico, por exemplo, infarto do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplastia, reoclusão após bypass aortocoronário, restenose após bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda.

[0087] Em algumas modalidades, é provido aqui um método para tratamento de uma doença autoimune através da administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII). Em algumas modalidades, a doença autoimune é artrite. Em algumas modalidades, a doença autoimune é lúpus. Em algumas modalidades, a doença autoimune é doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, lúpus, diabetes, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, tireoidite de Ords, doença de Graves, Síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonus-

mioclonus, espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite autoimune, doença celíaca, Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune qtipo uente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma ou vulvodinia.

[0088] Em algumas modalidades, é provido aqui um método para tratamento de uma condição ou doença heteroimune através da administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII). Em algumas modalidades, a condição ou doença heteroimune é doença enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergia, hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica ou dermatite atópica.

[0089] Em algumas modalidades, é provido aqui um método para tratamento de uma doença inflamatória através da administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII). Em algumas modalidades, a doença inflamatória é asma, doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotite, pericardite,

peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite ou vulvite.

[0090] Em algumas modalidades, é provido aqui um método para tratamento de um câncer através da administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII). Em algumas modalidades, o câncer é um distúrbio proliferativo de células B, por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocitário/macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de zona marginal esplênica, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma de grandes células B mediastinal (tímico), linfoma intravascular de grandes células B, linfoma primário de efusão, linfoma/leucemia de Burkitt ou granulomatose linfomatoide. Em algumas modalidades, onde o indivíduo está sofrendo de um câncer, um agente anticâncer é administrado ao indivíduo em adição a um dos compostos acima mencionados.

[0091] Em algumas modalidades, é provido aqui um método para tratamento de um distúrbio tromboembólico através da administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII). Em algumas modalidades, o distúrbio tromboembólico é infarto do miocárdio, angina de peito, reoclusão após angioplastia, restenose após angioplastia, reoclusão após bypass aortocoronário, restenose após bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, um distúrbio oclusivo arterial periférico, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda.

[0092] Em algumas modalidades são métodos para tratamento de inflamação compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII).

[0093] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para o tratamento de câncer compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII). O tipo de câncer pode incluir, mas não está limitado a, câncer pancreático e outros tumores sólidos ou hematológicos.

[0094] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de doenças respiratórias compreendendo administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII). Em algumas modalidades, a doença respiratória é asma. Em algumas modalidades, a doença respiratória inclui, mas não está limitada a, síndrome do desconforto respiratório do adulto e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica (intrínseca), asma aguda grave, asma crônica, asma clínica, asma noturna, asma induzida por alérgenos, asma sensível à aspirina, asma induzida por exercícios, hiperventilação isocápnica, asma com início na criança, asma com início na idade adulta, asma variante da tosse, asma ocupacional, asma resistente a esteróides e asma sazonal.

[0095] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para prevenção de artrite reumatoide e osteoartrite, os quais compreendem administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII).

[0096] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de respostas inflamatórias da pele, o qual compreende administrar ao mamífero pelo menos uma vez uma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII). Tais respostas inflamatórias da pele incluem, a título de exemplo, dermatite, dermatite de contato, eczema, urticária, rosácea e cicatrizes. Em um outro aspecto estão métodos para reduzir lesões psoriáticas na pele, articulações ou outros tecidos ou órgãos, os quais compreendem administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de um primeiro composto tendo a estrutura de Fórmulas (I)-(XVII).

[0097] Em certas modalidades, a presente invenção descreve métodos para tratamento das doenças ou condições que seguem que compreendem administração ao mamífero de um composto da invenção. Em algumas modalidades, a doença ou condição é LLA (Linfoma Linfoblástico Agudo), DLBCL (Linfoma Difuso de Grandes Células B), FL (Linfoma Folicular), RCC (Carcinoma de Células Renais), meduloblastoma infantil, glioblastoma, tumor pancreático ou câncer, Câncer hepático (Carcinoma Hepatocelular), Câncer de Próstata (Myc), Mama Triplo Negativo (Myc), LMA (Leucemia Mielóide Aguda) ou MDS (Síndrome Mielo Displásica). Em algumas modalidades, a doença ou condição é distonia de início precoce. Em ainda algumas modalidades, a doença ou condição é Síndrome de Kabuki.

[0098] Em algumas modalidades, a doença ou condição é um tumor impulsionado por p53. Tumores impulsionados por p53 e Menina/MLL1

[0099] A via de sinalização RUNX2 é um dos sinais de sobrevivência específicos para células cancerosas com p53 defeituosa. RUNX2 recruta o complexo epigenético Menina/MLL1 para induzir a expressão de MYC. Usando pequenos inibidores irreversíveis de molécula do complexo Menina/MLL1, direcionar o eixo

RUNX2/Menina/MLL1/MYC é uma estratégia viável para matar células cancerosas com p53 defeituosa (Shih e outros, A RUNX2-Mediated Epigenetic Regulation of the Survival of p53 Defective Cancer Cells. PLOS Genetics, https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005884, 2016).

[00100] Em algumas modalidades, a doença ou condição é um tumor impulsionado por MYC. Tumores impulsionados por MYC e Menina/MLL1

[00101] MYC é documentado estar amplamente envolvido em muitos cânceres, nos quais sua expressão é estimada ser levada ou desregulada em até 70% dos cânceres humanos. Níveis altos de expressão de MYC têm sido associados a câncer de próstata e câncer de mama triplo negativo humanos agressivos (Gurel e outros, Mod Pathol. Set 2008; 21(9):1156-67; Palaskas e outros, Cancer Res. 1 de agosto de 2011; 71(15): 5164-74). Modelos experimentais de tumorigênese mediada por Myc sugerem que tumores estabelecidos são viciados em Myc e que expressão desregulada de Myc resulta em um vício não apenas em Myc, mas também em nutrientes. Essas mudanças induzidas por Myc proveem uma oportunidade única para novas estratégias terapêuticas. Apesar do fato de células normais em proliferação (compartimentos de células-tronco e células imunes) também usarem MYC para renovação, muitos estudos têm focado no direcionamento de Myc para terapias contra câncer. Surgiram estratégias para inibir expressão de MYC, para interromper dimerização de Myc-Max, para inibir ligação de DNA de Myc-Max e para interferir com genes-chave Myc alvo (Dang e outros. Cell. 2012, 149(1):22-35).

[00102] O papel da Menina em supressão de tumor é específico de células, interrupção de Menina no fígado ou sistema hematopoético não resulta em tumores. Importante medir a concentração do fármaco em tecido endócrino, tecido do fígado, medula óssea e hematopoético.

[00103] Em qualquer uma das modalidades mencionadas acima existem algumas modalidades nas quais administração é enteral, parenteral ou ambas, e em que (a) uma quantidade eficaz de um composto provido é administrada sistemicamente ao mamífero; (b) uma quantidade eficaz de um composto provido é administrada oralmente ao mamífero; (c) uma quantidade eficaz de um composto provido é administrada intravenosamente ao mamífero; (d) uma quantidade eficaz de um composto provido é administrada através de inalação; (e) uma quantidade eficaz de um composto provido é administrada através de administração nasal; ou (f) uma quantidade eficaz de um composto provido é administrada através de injeção ao mamífero; (g) uma quantidade eficaz de um composto provido é administrada topicamente (dérmico) ao mamífero; (h) uma quantidade eficaz de um composto provido é administrada através de administração oftálmica; ou (i) uma quantidade eficaz de um composto provido é administrada retalmente ao mamífero.

[00104] Em qualquer uma das modalidades mencionadas acima estão algumas modalidades que compreendem administrações únicas de uma quantidade eficaz de um composto provido, incluindo algumas modalidades nas quais (i) um composto provido é administrado uma vez; (ii) um composto provido é administrado ao mamífero várias vezes durante um dia; (iii) continuamente; ou (iv) constantemente.

[00105] Em qualquer uma das modalidades mencionadas acima estão algumas modalidades que compreendem administrações múltiplas de uma quantidade eficaz de um composto provido, incluindo algumas modalidades nas quais (i) um composto provido é administrado em uma dose única; (ii) o tempo entre várias administrações é a cada 6 horas; (iii) um composto provido é administrado ao mamífero a cada 8 horas. Em algumas modalidades, o método compreende pausa de medicamento, em que a administração do composto é temporariamente suspensa ou a dose do composto a ser administrado é temporariamente reduzida; no final da pausa do medicamento, dosagem do composto é retomada. A duração da pausa do medicamento pode variar de 2 dias a 1 ano.

[00106] Em qualquer uma das modalidades mencionadas acima envolvendo o tratamento de distúrbios proliferativos, incluindo câncer, estão algumas modalidades que compreendem administração de pelo menos um agente adicional selecionado do grupo consistindo em em alemtuzumabe, trióxido de arsênio, asparaginase (peguilada ou não), bevacizumabe, cetuximabe, compostos à base de platina tais como cisplatina, cladribina, daunorrubicina/doxorrubicina/idarrubicina, irinotecano, fludarabina, 5-fluorouracila, gemtuzumabe, metotrexato, Paclitaxel™, taxol, temozolomida, tioguanina ou classes de fármacos incluindo hormônios (um antiestrogênio, um antiandrogrênio ou análogos de hormônio liberador de gonadotropina), interferons tal como interferon alfa, nitrogênio mostardas tais como bussulfano ou melfalano ou mecloretamina, retinoides tais como tretinoína, inibidores irreversíveis de topoisomerase tal como irinotecano ou topotecano, inibidores irreversíveis de tirosina cinase tal como gefinitinibe ou agentes para tratar sinais ou sintomas induzidos por tal terapia, incluindo alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonossetrom, dronabinol.

[00107] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas (I)- (XLIIIc) são inibidores irreversíveis da atividade de Menina-MLL. Em certas modalidades, tais inibidores irreversíveis têm uma IC50 abaixo de 10 microM em ensaio enzimático. Em algumas modalidades, um inibidor de menina-MLL tem uma IC50 de menos de 1 microM e, em algumas modalidades, menos de 0,25 microM.

[00108] Outros objetos, características e vantagens dos métodos e composições descritos aqui se tornarão aparentes a partir da descrição detalhada que segue. Deve ser compreendido, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indicando modalidades específicas, são dados a título de ilustração apenas, uma vez que várias mudanças e modificações dentro do espírito e escopo da presente invenção se tornarão aparentes àqueles versados na técnica da presente descrição detalhada. Os títulos das seções usados aqui são apenas para propósitos organizacionais e não devem ser considerados como limigantes da matéria descrita. Todos os documentos, ou partes de documentos, citados no pedido incluindo, mas não limitados a, patentes, pedidos de patentes, artigos, livros, manuais e tratados são aqui expressamente incorporados a título de referência em sua totalidade para qualquer propósito.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[00109] A Figura 1 mostra efeito de aumento de concentrações do Composto 1 e MI-503 (0,027 µM-20 µM) sobre proliferação de células HL-60 após 4 dias de tratamento, conforme detectado através do ensaio de viabilidade celular CellTiterGlo. Cada ponto de dados é a média±SEM de dados do experimento individual realizado em duplicata.

[00110] A Figura 2 mostra efeito de aumento de concentrações de Composto 1 e MI-503 (0,027 µM-20 µM) sobre proliferação de células MV-4-11 após 4 dias de tratamento conforme detectado pelo ensaio de viabilidade celular CellTiterGlo. Cada ponto de dados é a média±SEM de dados do experimento individual realizado em duplicata.

[00111] A Figura 3 mostra efeito de aumento de concentrações de Composto 1 e MI-503 (0,027 µM-20 µM) sobre proliferação de células MOLM-13 após 4 dias de tratamento conforme detectado pelo ensaio de viabilidade celular CellTiterGlo. Cada ponto de dados é a média±SEM de dados do experimento individual realizado em duplicata.

[00112] A Figura 4 mostra efeito de aumento de concentrações do Composto 10 sobre proliferação de células RS-411, HL-60, MOLM-13 e MV411 após tratamento de 4, 7, 11 e 14 dias (T4, T7, T11 e T14)

conforme detectado pelo ensaio de viabilidade celular CellTiterGlo. Cada ponto de dados é a média±SEM de dados do experimento individual realizado em duplicata.

[00113] A Figura 5 mostra efeito de aumento de concentrações de Composto 13 sobre proliferação de células RS-411, HL-60, MOLM-13 e MV411 após tratamento de 4, 7, 11 e 14 dias (T4, T7, T11 e T14) conforme detectado pelo ensaio de viabilidade celular CellTiterGlo. Cada ponto de dados é a média±SEM de dados do experimento individual realizado em duplicata.

[00114] A Figura 6 mostra efeito de aumento de concentrações de Composto 15 sobre proliferação de células RS-411, HL-60, MOLM-13 e MV411 após tratamento de 4, 7, 11 e 14 dias (T4, T7, T11 e T14) conforme detectado pelo ensaio de viabilidade celular CellTiterGlo. Cada ponto de dados é a média±SEM de dados do experimento individual realizado em duplicata.

[00115] A Figura 7 mostra os resultados do Ensaio de Proliferação de Longo Prazo de Composto 10.

[00116] A Figura 8 mostra os resultados do Ensaio de Proliferação de Longo Prazo de Composto 13, Composto 15 e Composto 23.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Terminologia Determinada

[00117] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado comumente compreendido por um versado na técnica à qual a matéria objeto reivindicada pertence. No caso de haver uma pluralidade de definições para os presentes termos, aquelas nesta seção prevalecem. Quando é feita referência a um URL ou outro identificador ou endereço, é compreendido que tais identificadores podem mudar e informação particular na Internet pode ir e vir, mas informação equivalente pode ser encontrada pesquisando na Internet. A referência a isso evidencia a disponibilidade e disseminação pública de tal informação.

[00118] Deve ser compreendido que a descrição geral acima e a descrição detalhada que segue são exemplares e explicativas apenas e não são restritivas de qualquer matéria objeto reivindicada. No presente pedido, o uso do singular inclui o plural a menos que especificamente indicado de outra forma. Deve ser observado que, conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações apensas, as formas singulares "um", "uma" e "o", “a” incluem referentes no plural, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Uso do termo "incluindo", bem como outras formas tais como "incluem", "inclui" e "incluído", não é limitante. Definição dos termos de química padrão pode ser encontrada em trabalhos de referência, incluindo Carey e Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4º ED.” Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova York. A menos que de outro modo indicado, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteínas, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia, dentro da habilidade da técnica são empregados. A menos que definições específicas sejam providas, a nomenclatura empregada em conexão com, e os procedimentos e técnicas de laboratório de, química analítica, química orgânica sintética e química medicinal e farmacêutica descritos aqui são aqueles conhecidos na técnica. Técnicas padrão podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e distribuição e tratamento de pacientes. Técnicas padrão podem ser usadas para DNA recombinante, síntese de oligonucleotídeos e cultura e transformação de tecidos (por exemplo, eletroporação, lipofecção). Reações e técnicas de purificação podem ser realizadas, por exemplo, usando kits de especificações do fabricante ou como comumente realizado na técnica ou como descrito aqui. As técnicas e procedimentos acima podem ser geralmente realizados de métodos convencionais bem conhecidos na técnica e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo do presente pedido.

[00119] Deve ser compreendido que os métodos e composições descritos aqui não estão limitados à metodologia, protocolos, linhagens celulares, construtos e reagentes particulares descritos aqui e, desta maneira, podem variar. Também deve ser compreendido que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever modalidades particulares apenas, e não pretende limitar o escopo dos métodos e composições descritos aqui, que serão limitados apenas pelas reivindicações apensas.

[00120] Todas as publicações e patentes mencionadas aqui são incorporadas aqui a título de referência em sua totalidade para o propósito de descrever e revelar, por exemplo, os construtos e metodologias que são descritos nas publicações, que seriam usados em conexão com os métodos, composições e compostos descritos aqui. As publicações discutidas aqui são providas apenas pela sua descrição antes da data de depósito do presente pedido. Nada aqui deve ser considerado como uma admissão que os inventores descritos aqui não têm o direito de antecipar tal descrição em virtude de invenção anterior ou por qualquer outra razão.

[00121] "Alquila" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação, tendo de um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende de um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1- C13 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquila). Em algumas modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquila). Em certas modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-

C8 alquila). A alquila está ligada ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila (Me), etila (Et), n-propila (n-pr), 1-metiletila (isso-propila ou i-Pr), n-butila (n-Bu), n- pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila ou t-Bu), 3-metilexila, 2-metilexila e similar. A menos que de outro modo especificamente descrito no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituído como definido e descrito abaixo e aqui.

[00122] O grupo alquila poderia ser também uma "alquila inferior" com 1 a 6 átomos de carbono.

[00123] Como usado aqui, C1-Cx inclui C1-C2, C1-C3. . . C1-Cx.

[00124] "Aquenila" se refere a um grupo radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla e tendo dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono. Em algumas modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono. A alquenila é ligada ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1- enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enil, penta-1,4-dienila e similar. A menos que de outro modo especificamente declarado no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído como definido e descrito abaixo e aqui.

[00125] "Aquinila" se refere a um grupo radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo dois a doze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono. Em algumas modalidades, uma alquinila tem dois a quatro átomos de carbono. A alquinila está ligada ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similar. A menos que de outro modo especificamente declarado no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído como definido e descrito abaixo e aqui.

[00126] "Alquileno" ou "cadeia de alquileno" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente reta ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo radical, consistindo apenas em carbono e hidrogênio, não contendo insaturação e tendo de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno e similar. A cadeia de alquileno está ligada ao resto da molécula através de de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono na cadeia de alquileno ou através de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que de outro modo especificamente declarado no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno é opcionalmente substituída como definido e descrito abaixo e aqui.

[00127] "Alquenileno" ou "cadeia de alquenileno" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente reta ou ramificada ligando o resto da molécula a um grupo radical, consistindo apenas em carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla e tendo dois a doze átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno e similar. A cadeia de alquenileno é ligada ao resto da molécula através de uma ligação dupla ou simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou simples. Os pontos de ligação da cadeia de alquenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. A menos que de outro modo especificamente declarado no relatório descritivo, uma cadeia de alquenileno é opcionalmente substituída como definido e descrito abaixo e aqui. "Arila" se refere a um radical derivado de um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico aromático através de remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. O sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico aromático contém apenas hidrogênio e carbono de seis a dezoito átomos de carbono, onde pelo menos um dos anéis no sistema de anel é totalmente insaturado, ou seja, ele contém um sistema de elétrons π um cíclico, deslocado (4n+2) de acordo com a teoria de Hückel. Os grupos arila incluem, mas não estão limitados a, grupos tais como fenils (Ph), fluorenils e naftils. A menos que de outro modo especificamente declarado no relatório descritivo, o termo "arila" ou o prefixo "ar-" (tal como em "aralquila") pretende incluir radicais arila opcionalmente substituídos como definido e descrito abaixo e aqui.

[00128] "Aralquila" se refere a um radical da fórmula -Rc-arila em que Rc é uma cadeia alquileno como definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similar. A parte da cadeia alquileno do radical aralquil é opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia alquileno. A parte arila do radical aralquila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila.

[00129] "Aralquenila" se refere a um radical da fórmula –Rd-arila onde Rd é uma cadeia de alquenileno como definido acima. A parte arila do radical aralquenila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte da cadeia alquenileno do radical aralquenila é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquenileno.

[00130] "Aralquinila" se refere a um radical da fórmula –Re-arila, em que Re é uma cadeia de alquinileno como definido acima. A parte arila do radical aralquinila é opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila. A parte da cadeia de alquinileno do radical aralquinila é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia de alquinileno.

[00131] "Carbociclila" se refere a um radical de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático estável consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que inclui sistemas de anéis fundidos ou em ponte, tendo de três a quinze átomos de carbono. Em certas modalidades, uma carbociclila compreende três a dez átomos de carbono. Em algumas modalidades, uma carbociclila compreende cinco a sete átomos de carbono. A carbociclila está ligada ao resto da molécula por uma ligação simples. Carbociclila é opcionalmente saturada, (isto é, contendo apenas ligações C-C simples) ou insaturado (isto é, contendo uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas). Um radical de carbociclila totalmente saturado é também referido como "cicloalquila". Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. Uma carbociclila insaturada também é referida como "cicloalquenila". Exemplos de cicloaquenilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila e ciclooctenila. Radicais de carbociclila policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila (isto é, biciclo[2.2.1]heptanila), norbornenila, decalinila, 7,7- dimetil-biciclo[2.2.1]heptanil e similar. A menos que de outro modo especificamente declarado no relatório descritivo, o termo "carbociclila" pretende incluir radicais de carbociclila que são opcionalmente substituídos como definido e descrito abaixo e aqui. "Halo" ou "halogênio" se refere a substituintes bromo, cloro, flúor ou iodo.

[00132] Os termos "haloalquila", "haloalquenila", "haloalquinila" e "haloalcóxi" incluem estruturas de alquila, alquenila, alquinila e alcóxi em que pelo menos um hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio. Em certas modalidades em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio são todos iguais uns aos outros. Em algumas modalidades em que dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, os átomos de halogênio não são todos iguais uns aos outros.

[00133] "Fluoroalquila" se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais flúor, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1- fluorometil-2-fluoroetila e similar. A parte alquila do radical fluoroalquila é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alquila.

[00134] Como usado aqui, o termo "heterociclo não aromático", "heterocicloalquila" ou "heteroalicíclico" se refere a um anel não aromático em que um ou mais átomos que formam o anel é um heteroátomo. Um "heterociclo não aromático" ou grupo "heterocicloalquila" se refere a um grupo cicloalquila que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os radicais podem ser fundidos com uma arila ou heteroarila. Os anéis de heterocicloalquila podem ser formados por três a 14 átomos no anel, tais como três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos. Anéis heterocicloalquila podem ser substituídos opcionalmente. Em certas modalidades, heterociclos não aromáticos contêm um ou mais grupos carbonila ou tiocarbonila tais como, por exemplo, grupos contendo oxo e tio. Exemplos de heterocicloalquilas incluem, mas não estão limitados a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetra-hidrotiopirano, 4H-pirano, tetra-hidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3-oxatiano, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiano, tetra-hidro-1,4- tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoína, di-hidrouracila, morfolina, trioxana, hexa-hidro-1,3,5-triazina, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3- ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina e 1,3-oxatiolano. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila, também chamados heterociclos não aromáticos, incluem:

N O O N O O , , , , N N , , N N , , N N H O O O O O O O S N N S N N N O O O , , , , , , , , S H O S O N N O , , , , N N N H H H , O N S O N O N , N , , O

[00135] e similar. O termo heteroalicíclico também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, mas não limitado aos, monossacarídeos, aos dissacarídeos e aos oligossacarídeos. Dependendo a estrutura, um grupo heterocicloalquila pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo heterocicloalquileno).

[00136] "Heteroarila" se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 3 a 18 membros que compreende dois a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado aqui, o radical heteroarila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é totalmente insaturado, isto é, ele contém um sistema de elétron π (4n+2) cíclico, deslocado, de acordo com a teoria de Hückel. Heteroarila inclui sistemas de anéis fundidos ou em ponte. Em algumas modalidades, os anéis heteroarila têm cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos no anel. O(s) heteroátomo(s) no radical de heteroarila são opcionalmente oxidados. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. A heteroarila está ligada ao resto da molécula através de qualquer átomo do(s) anel(éis). Exemplos de heteroarilas incluem, mas não estão limitados a, azepinila,

acridinila, benzimidazolila, benzindolila, 1,3-benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzo[d]tiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, benzo[b][1,4]oxazinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftoofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotieno[3,2-d]pirimidinila, benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, carbazolila, cinolinila, ciclopenta[d]pirimidinila, 6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 5,6-di- hidrobenzo[h]quinazolinila, 5,6-di-hidrobenzo[h]cinolinila, 6,7-di-hidro-5H- benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, furo[3,2-c]piridinila, 5,6,7,8,9,10-hexaidrocicloocta[d]pirimidinila, 5,6,7,8,9,10-hexaidrocicloocta[d]piridazinila, 5,6,7,8,9,10-hexaidrocicloocta[d]piridinila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, 5,8-metano-5,6,7,8-tetraidroquinazolinila, naftiridinila, 1,6-naftiridinonila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octaidrobenzo[h]quinazolinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, pirazol[3,4-d]pirimidinila, piridinila, pirido[3,2-d]pirimidinila, pirido[3,4-d]pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, 5,6,7,8-tetraidroquinazolinila, 5,6,7,8-tetraidrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pirimidinila, 6,7,8,9-tetraidro-5H-cicloepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinila, 5,6,7,8-tetraidropirido[4,5-c]piridazinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, tieno[2,3-d]pirimidinila, tieno[3,2-d]pirimidinila, tieno[2,3-c]piridinila e tiofenila (i.e., tienila). A menos que de outro modo especificamente declarado no relatório descritivo, o termo "heteroarila"

pretende incluir radicais heteroarila como definido acima que são opcionalmente substituídos como definido e descrito abaixo e aqui.

[00137] "N-heteroarila" se refere a um radical heteroarila como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de ligação do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroarila. Um radical N-heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroarila.

[00138] “C-heteroaria" se refere a um radical heteroarila como definido acima e onde o ponto de ligação do radical heteroarila ao resto da molécula é através de um átomo de carbono no radical heteroarila. Um radical C-heteroarila é opcionalmente substituído como descrito acima para radicais heteroarilo.

[00139] "Heteroarilalquila" se refere a um radical de fórmula –Rc- heteroarila, em que Rc é uma cadeia alquileno como definido acima. Se a heteroarila for uma heteroarila contendo nitrogênio, a heteroarila está opcionalmente ligada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. A cadeia alquileno do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte heteroarila do radical heteroarilalquila é opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroarila.

[00140] “Sulfanila” se refere ao radical -S-.

[00141] “Sulfinila” se refere ao radical -S(=O)-.

[00142] “Sulfonila” se refere ao radical -S(=O)2-.

[00143] "Amino" se refere ao radical –NH2.

[00144] "Ciano" se refere ao radical -CN.

[00145] "Nitro" se refere ao radical -NO2.

[00146] "Oxa" se refere ao radical -O-.

[00147] "Oxo" se refere ao radical =O.

[00148] “Imino” se refere ao radical =NH.

[00149] "Tioxo" se refere ao radical =S.

[00150] Um grupo "alcóxi” se refere a um grupo (alquila)O-, onde alquila é como definido aqui.

[00151] Um grupo "arilóxi" se refere a um grupo (arila)O-, onde arila é como definido aqui.

[00152] "Carbociclilalquila" significa um radical alquila, como definido aqui, substituído por um grupo carbociclila. "Cicloalquilalquila" significa um radical alquila, como definido aqui, substituído por um grupo cicloalquila. Grupos cicloalquilalquila não limitantes incluem ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila e similar.

[00153] Tal como aqui usado, os termos "heteroalquila", "heteroalquenila" e "heteroalquinila" incluem radicais alquila, alquenila e alquinila opcionalmente substituídos em que um ou mais átomos da cadeia principal é um heteroátomo, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre, silício, fósforo ou combinações dos mesmos. O(s) heteroátomo(s) pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição em que o grupo heteroalquila está ligado ao restante da molécula. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2- NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH- O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 e –CH=CH-N(CH3)-CH3. Ainda, até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, a título de exemplo, -CH2-NH-OCH3 e –CH2-O-Si(CH3)3.

[00154] O termo "heteroátomo" se refere a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos são tipicamente selecionados independentemente dentre oxigênio, enxofre, nitrogênio, silício e fósforo, mas não são limitados a esses átomos. Em modalidades em que dois ou mais heteroátomos estão presentes, os dois ou mais heteroátomos podem ser todos iguais ums aos outros ou alguns ou todos os dois ou mais heteroátomos podem ser diferentes uns dos outros.

[00155] O termo "ligação", "ligação direta" ou "ligação simples" se refere a uma ligação química entre dois átomos ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de uma subestrutura maior.

[00156] Um grupo "isocianato" se refere a um grupo -NCO.

[00157] Um grupo "isotiocianato" se refere a um grupo -NCS.

[00158] O termo "porção" se refere a um segmento específico ou grupo funcional de uma molécula. Porções químicas são frequentemente entidades químicas reconhecidas incorporadas a ou anexadas a uma molécula.

[00159] Um grupo "tioalcóxi" ou "alquiltio" se refere a um grupo -S- alquila.

[00160] Um grupo "alquiltioalquila" se refere a um grupo alquila substituído com um grupo -S-alquila.

[00161] Como usado aqui, o termo "acilóxi" se refere a um grupo de fórmula RC(= O) O-.

[00162] "Carbóxi" significa um radical -C(O)OH.

[00163] Como usado aqui, o termo "acetila" se refere a um grupo de fórmula -C(=O) CH3.

[00164] "Acila" se refere ao grupo -C(O)R.

[00165] Como usado aqui, o termo "tri-halometanossulfonila" se refere a um grupo de fórmula X3CS(= O)2- onde X é um halogênio.

[00166] "Cianoalquila" significa um radical alquila, como definido aqui, substituído por pelo menos um grupo ciano.

[00167] Como usado aqui, o termo "N-sulfonamido" ou "sulfonilamino" se refere a um grupo de fórmula RS(=O)2NH-.

[00168] Como usado aqui, o termo "O-carbamila" se refere a um grupo de fórmula -OC(=O)NR2.

[00169] Como usado aqui, o termo "N-carbamila" se refere a um grupo de fórmula ROC(=O)NH-.

[00170] Como usado aqui, o termo "O-tiocarbamila" se refere a um grupo de fórmula -OC(= S)NR2.

[00171] Como usado aqui, "N-tiocarbamila" se refere a um grupo de fórmula ROC(= S)NH-.

[00172] Como usado aqui, o termo "C-amido" se refere a um grupo de fórmula -C(=O) NR2.

[00173] "Aminocarbonila" se refere a um radical -CONH2.

[00174] Como usado aqui, o termo "N-amido" se refere a um grupo de fórmula RC(=O)NH-.

[00175] "Hidroxialquila" se refere a um radical alquila, como definido aqui, substituído por pelo menos um grupo hidroxi. Exemplos não limitativos de uma hidroxialquila incluem, mas não estão limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1- (hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4- hidroxibutila, 2,3-di-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3-di- hidroxibutila, 3,4-di-hidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila.

[00176] "Alcoxialquila" se refere a um radical alquila, como definido aqui, substituído por um grupo alcóxi, como definido aqui.

[00177] Um grupo "alquenilóxi" se refere a um grupo (alquenil)O-, onde alquenila é como definido aqui.

[00178] O termo "alquilamina" se refere ao grupo –N(alquil)xHy, onde x e y são selecionados dentre x=1, y=1 e x=2, y=0. Quando x=2, os grupos alquila, tomados em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um sistema de anel cíclico.

[00179] "Alquilaminoalquila" se refere a um radical alquila, como definido aqui, substituído por uma alquilamina, como definido aqui.

[00180] Uma "amida" é uma porção química com a fórmula -

C(O)NHR ou -NHC(O)R, onde R é selecionado dentre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um carbono no anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono no anel). Uma porção amida pode formar uma ligação entre um aminoácido ou uma molécula de peptídeo e um composto descrito aqui, dessa maneira formando um profármaco. Qualquer amina ou cadeia lateral de carboxila nos compostos descritos aqui pode ser amidificada. Os procedimentos e grupos específicos para fazer tais amidas são conhecidos pelos versados na técnica e podem ser facilmente encontrados em fontes de referência tal como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

[00181] O termo "éster" se refere a uma porção química com a fórmula -COOR, em que R é selecionado dentre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um carbono do anel) e heteroalicíclico (ligado através de um carbono do anel). Qualquer hidroxi ou cadeia lateral de carboxila nos compostos descritos aqui pode ser esterificada. Os procedimentos e grupos específicos para fazer tais ésteres são conhecidos dos versados na técnica e podem ser facilmente encontrados em fontes de referência tais como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que é incorporado aqui por referência na sua totalidade.

[00182] Como usado aqui, o termo "anel" se refere a qualquer estrutura covalentemente fechada. Anéis incluem, por exemplo, carbociclos (por exemplo, arilas e cicloalquilas), heterociclos (por exemplo, heteroarilas e heterociclos não aromáticos), aromáticos (por exemplo, arilas e heteroarilas) e não aromáticos (por exemplo, cicloalquilas e heterociclos não aromáticos). Os anéis podem ser opcionalmente substituídos. Os anéis podem ser monocíclicos ou policíclicos.

[00183] Como usado aqui, o termo "sistema de anel" se refere a um ou mais de um anel.

[00184] O termo "anel com membros" pode compreender qualquer estrutura cíclica. O termo "com membros" pretende denotar o número de átomos na estrutura principal que constituem o anel. Assim, por exemplo, cicloexila, piridina, pirano e tiopirano são anéis de 6 membros e ciclopentila, pirrol, furano e tiofeno são anéis de 5 membros.

[00185] O termo "fundido" se refere a estruturas nas quais dois ou mais anéis compartilham uma ou mais ligações.

[00186] Como descrito aqui, os compostos da invenção podem ser "opcionalmente substituídos". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios de uma porção designada são substituídos por um substituinte adequado. A menos que de outro modo indicado, um grupo "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura pode ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em todas as posições. Combinações de substituintes previstas pela presente invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estável", como usado aqui, se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir sua produção, detecção e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos descrito aqui.

[00187] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo “opcionalmente substituído” são independentemente halogênio; –(CH2)0–4R; –(CH2)0–4OR; -O(CH2)0-

o 4R , –O–(CH2)0–4C(O)OR°; –(CH2)0–4CH(OR)2; –(CH2)0–4SR; –(CH2)0– 4Ph, que pode ser substituído com R°; –(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph que pode ser substituído com R°; –CH=CHPh, que pode ser substituído com R°; –(CH2)0–4O(CH2)0–1-piridila que pode ser substituída com R°; –NO2; – CN; –N3; -(CH2)0–4N(R)2; –(CH2)0–4N(R)C(O)R; –N(R)C(S)R; – (CH2)0–4N(R)C(O)NR2; -N(R)C(S)NR2; –(CH2)0–4N(R)C(O)OR; – N(R)N(R)C(O)R; -N(R)N(R)C(O)NR2; -N(R)N(R)C(O)OR; – (CH2)0–4C(O)R; –C(S)R; –(CH2)0–4C(O)OR; –(CH2)0– 4C(O)SR; -(CH2)0–4C(O)OSiR3; –(CH2)0–4OC(O)R; –OC(O)(CH2)0– 4SR–, SC(S)SR°; –(CH2)0–4SC(O)R; –(CH2)0–4C(O)NR2; –C(S)NR2; –C(S)SR°; -(CH2)0–4OC(O)NR2; -C(O)N(OR)R; –C(O)C(O)R; – C(O)CH2C(O)R; –C(NOR)R; -(CH2)0–4SSR; –(CH2)0–4S(O)2R; – (CH2)0–4S(O)2OR; –(CH2)0–4OS(O)2R; –S(O)2NR2; -(CH2)0– 4S(O)R; -N(R)S(O)2NR2; –N(R)S(O)2R; –N(OR)R; –C(NH)NR2; – P(O)2R; -P(O)R2; -OP(O)R2; –OP(O)(OR)2; SiR3; –(C1–4 alquileno de cadeia reta ou ramificada)O–N(R)2; ou –(C1–4 alquileno de cadeia reta ou ramificada)C(O)O–N(R)2, em que cada R pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, –CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5-6 membros), um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou, independente da definição acima, duas ocorrências independentes de Ro, consideradas junto com seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila mono- ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que podem ser substituídos como definido abaixo.

[00188] Substituintes monovalentes adequados em Ro (ou o anel formado considerando duas ocorrências independentes de Ro junto com seus átomos intervenientes) são independentemente halogênio, –

(CH2)0–2R, –(haloR), –(CH2)0–2OH, –(CH2)0–2OR, –(CH2)0–  2CH(OR )2; -O(haloR), –CN, –N3, –(CH2)0–2C(O)R, –(CH2)0–2C(O)OH, –(CH2)0–2C(O)OR, –(CH2)0–2SR, –(CH2)0–2SH, –(CH2)0–2NH2, –(CH2)0–  2NHR , –(CH2)0–2NR2, –NO2, –SiR3, –OSiR3, -C(O)SR, –(C1–4 alquileno de cadeia reta ou ramificada)C(O)OR ou –SSR em que cada R é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1–4 alifático, –CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de Ro incluem =O e =S.

[00189] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo “opcionalmente substituído” incluem o que segue: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, –O(C(R*2))2–3O– ou –S(C(R*2))2–3S–, em que cada ocorrência independente de R*é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que estão ligados a carbonos substituíveis vizinhos de um grupo "opcionalmente substituído" incluem: –O(CR*2)2–3O–, em que cada ocorrência independente de R*é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo ou um anel não substituído de 5–6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0–4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00190] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, –R, -(haloR), -OH, –OR, –O(haloR), –CN, –C(O)OH, –

C(O)OR, –NH2, –NHR, –NR2 ou –NO2, em que cada R é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais átomos de halogênio, e é independentemente C1–4 alifático, – CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph ou um anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00191] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo “opcionalmente substituído” incluem –R†, –NR†2, –C(O)R†, – C(O)OR†, –C(O)C(O)R†, –C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR†2, – C(S)NR†2, –C(NH)NR†2 ou –N(R†)S(O)2R†; em que cada R† é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, -OPh ou um anel não substituído de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou, independentemente da definição acima, duas ocorrências independentes de R†, junto com seu(s) átomo(s) interveniente(s), formam um anel não substituído de 3-12 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila mono ou bicíclico tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00192] Substituintes adequados no grupo alifático de R† são independentemente halogênio, –R, -(haloR), –OH, –OR, –O(haloR), –CN, –C(O)OH, –C(O)OR, –NH2, –NHR, –NR2 ou -NO2, em que cada R é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1–4 alifático, – CH2Ph, –O(CH2)0–1Ph ou anel de 5-6 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00193] O termo "nucleófilo" ou "nucleofílico" se refere a um composto rico em elétrons ou sua porção.

[00194] O termo "eletrófilo" ou "eletrofílico" se refere a uma molécula pobre em elétron ou deficiente em elétrons ou sua porção. Exemplos de eletrófilos incluem, mas de forma alguma estão limitados a, porções aceitadoras de Michael.

[00195] O termo "aceitável" ou "farmaceuticamente aceitável", no que diz respeito a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado aqui, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente sobre a saúde geral do indivíduo a ser tratado ou não anula a atividade biológica ou propriedades do composto, e é relativamente não tóxico.

[00196] Como usado aqui, "melhora" dos sintomas de uma doença, distúrbio ou condição particular pela administração de um composto ou composição farmacêutica particular se refere a qualquer diminuição da gravidade, retardo no início, desaceleração da progressão ou encurtamento da duração, seja permanente ou temporário, duradouro ou transitório que pode ser atribuído a ou associado à administração do composto ou composição.

[00197] "Biodisponibilidade" se refere à porcentagem do peso de compostos descritos aqui, tais como compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) dosados que são administrados na circulação geral do animal ou humano estudado. A exposição total (AUC(0-∞)) de um fármaco quando administrado intravenosamente é geralmente definida como 100% biodisponível (F%). "Biodisponibilidade oral" se refere ao grau que compostos descritos aqui, tais como compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc), são absorvidos pela circulação geral quando a composição farmacêutica é tomada oralmente em comparação com a injeção intravenosa.

[00198] "Concentração no plasma sanguíneo" se refere à concentração de compostos descritos aqui tais como compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) no componente de plasma de sangue de um indivíduo. É compreendido que a concentração no plasma de compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) pode variar significativamente entre os indivíduos, devido à variabilidade em relação ao metabolismo e/ou possíveis interações com outros agentes terapêuticos. De acordo com algumas modalidades descritas aqui, a concentração no plasma sanguíneo dos compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) pode variar de indivíduo para indivíduo. Da mesma forma, valores tal como concentração no plasma máxima (Cmax) ou tempo para atingir a concentração no plasma máxima (Tmax) ou área total sob a curva de tempo de concentração no plasma (AUC (0-∞)) podem variar de indivíduo para indivíduo. Devido a esta variabilidade, a quantidade necessária para constituir "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) pode variar de indivíduo para indivíduo.

[00199] O termo "coadministração" ou similar, como usado aqui, pretende compreender administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente e pretendem incluir regimes de tratamento em que os agentes são administrados pela mesma via de administração ou uma diferente ou ao mesmo tempo ou em momentos diferentes.

[00200] Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, se referem a uma quantidade suficiente de um agente ou composto sendo administrado que aliviará até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratado. O resultado pode ser a redução e/ou o alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para usos terapêuticos é a quantidade da composição incluindo um composto conforme descrito aqui necessárioapara prover uma diminuição clinicamente significante em sintomas da doença sem efeitos colaterais adversos indevidos. Uma

"quantidade eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada usando técnicas, tal como um estudo de escalonamento de dose. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. Uma "quantidade eficaz" de um composto descrito aqui é uma quantidade eficaz para obter um efeito farmacológico desejado ou melhora terapêutica sem efeitos colaterais adversos indevidos. É compreendido que "uma quantidade de efeito" ou "uma quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar de indivíduo para indivíduo, devido à variação no metabolismo do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XVII), idade, peso, condição geral do indivíduo, a condição sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada e o julgamento do médico prescrevente. A título de exemplo apenas, quantidades terapeuticamente eficazes podem ser determinadas através de experimentação de rotina, incluindo, mas não limitado a, um ensaio clínico de escalonamento de dose.

[00201] Os termos "intensifica" e "intensificar" significam aumentar ou prolongar ou em potência ou duração um efeito desejado. A título de exemplo, "intensificar" o efeito de agentes terapêuticos se refere à capacidade de aumentar ou prolongar, ou em potência ou duração, o efeito de agentes terapêuticos durante o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição. Uma "quantidade eficaz de intensificação", tal como aqui usado, se refere a uma quantidade adequada para intensificar o efeito de um agente terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição. Quando usado em um paciente, as quantidades eficazes para este uso dependerão da gravidade e do curso da doença, distúrbio ou condição, terapia anterior, estado de saúde do paciente e resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento.

[00202] O termo "idêntico", como usado aqui, se refere a duas ou mais sequências ou subsequências que são iguais.

Além disso, o termo "substancialmente idêntico", como usado aqui, se refere a duas ou mais sequências que têm uma porcentagem de unidades sequenciais que são as iguais quando comparadas e alinhadas para correspondência máxima ao longo de uma janela de comparação ou região designada como medida usando algoritmos de comparação ou por alinhamento manual e inspeção visual.

A título de exemplo apenas, duas ou mais sequências podem ser "substancialmente idênticas" se as unidades sequenciais forem cerca de 60% idênticas, cerca de 65% idênticas, cerca de 70% idênticas, cerca de 75% idênticas, cerca de 80% idênticas, cerca de 85% idênticas, cerca de 90% idênticas ou cerca de 95% idênticas em uma região especificada.

Tais porcentagens descrevem a “identidade percentual” de duas ou mais sequências.

A identidade de uma sequência pode existir em uma região que tem pelo menos cerca de 75-100 unidades sequenciais de comprimento, em uma região que tem cerca de 50 unidades sequenciais de comprimento ou, quando não especificado, em toda a sequência.

Esta definição também se refere ao complemento de uma sequência de teste.

A título de exemplo apenas, duas ou mais sequências polipeptídicas são idênticas quando os resíduos de aminoácidos são iguais, enquanto duas ou mais sequências polipeptídicas são "substancialmente idênticas" se os resíduos de aminoácidos forem cerca de 60% idênticos, cerca de 65% idênticos, cerca de 70% idênticos, cerca de 75% idênticos, cerca de 80% idênticos, cerca de 85% idênticos, cerca de 90% idênticos ou cerca de 95% idênticos em uma região especificada.

A identidade pode existir em uma região que tem pelo menos cerca de 75-100 aminoácidos de comprimento, em uma região que tem cerca de 50 aminoácidos de comprimento ou, quando não especificado, em toda a sequência de uma sequência polipeptídica.

Ainda, apenas a título de exemplo, duas ou mais sequências polinucleotídicas são idênticas quando os resíduos de ácido nucleico são iguais, enquanto duas ou mais sequências polinucleotídicas são "substancialmente idênticas" se os resíduos de ácido nucleico forem cerca de 60% idênticos, cerca de 65% idênticos, cerca de 70% idênticos, cerca de 75% idênticos, cerca de 80% idênticos, cerca de 85% idênticos, cerca de 90% idênticos ou cerca de 95% idênticos em uma região especificada. A identidade pode existir em uma região que tem pelo menos cerca de 75-100 ácidos nucleicos de comprimento, em uma região que tem cerca de 50 ácidos nucleicos de comprimento ou, quando não especificado, em toda a sequência de uma sequência polinucleotídica.

[00203] O termo "isolado", como usado aqui, se refere à separação e remoção de um componente de interesse de componentes que não são de interesse. As substâncias isoladas podem estar no estado seco ou semi-seco ou em solução, incluindo, mas não limitado a, uma solução aquosa. O componente isolado pode estar em um estado homogêneo ou o componente isolado pode ser uma parte de uma composição farmacêutica que compreende carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais. Apenas a título de exemplo, ácidos nucleicos ou proteínas são "isolados" quando tais ácidos nucleicos ou proteínas são livres de pelo menos alguns dos componentes celulares com os quais estão associados no estado natural ou que o ácido nucleico ou proteína foi concentrado para um nível maior do que a concentração de sua produção in vivo ou in vitro. Também, a título de exemplo, um gene é isolado quando separado das estruturas de leitura abertas que flanqueiam o gene e codificam uma proteína diferente do gene de interesse.

[00204] Um "metabolito" de um composto descrito aqui é um derivado desse composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo "metabolito ativo" se refere a um derivado biologicamente ativo de um composto que é formado quando o composto é metabolizado. O termo "metabolizado", como usado aqui, se refere à soma dos processos (incluindo, mas não limitado a, reações de hidrólise e reações catalisadas por enzimas, tais como reações de oxidação) pelos quais uma substância particular é mudada por um organismo. Assim, as enzimas podem produzir alterações estruturais específicas em um composto. Por exemplo, o citocromo P450 catalisa uma variedade de reações oxidativas e redutivas enquanto a uridina difosfato glucuronil transferases catalisam a transferência de uma molécula de ácido glucurônico ativada para álcoois aromáticos, álcoois alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos sulfidrila livres. Mais informações sobre o metabolismo podem ser obtidas do The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edição, McGraw-Hill (1996). Metabolitos dos compostos descritos aqui podem ser identificados ou através da administração de compostos a um hospedeiro e análise de amostras de tecido do hospedeiro ou através de incubação de compostos com células hepáticas in vitro e análise dos compostos resultantes. Ambos os métodos são bem conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, metabolitos de um composto são formados por processos oxidativos e correspondem ao composto contendo hidróxi correspondente. Em algumas modalidades, um composto é metabolizado em metabolitos farmacologicamente ativos.

[00205] O termo "modular", como usado aqui, significa interagir com um alvo direta ou indiretamente de modo a alterar a atividade do alvo incluindo, a título de exemplo apenas, aumentar a atividade do alvo, inibir a atividade do alvo, limitar a atividade do alvo ou estender a atividade do alvo.

[00206] Como usado aqui, o termo "modulador" se refere a um composto que altera a atividade de uma molécula. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou diminuição na magnitude de uma certa atividade de uma molécula em comparação com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um inibidor impede completamente uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude de pelo menos uma atividade de uma molécula. Em certas modalidades, a presença de um modulador resulta em uma atividade que não ocorre na ausência do modulador.

[00207] O termo "inibidor irreversível", como usado aqui, se refere a um composto que, em contato com uma proteína-alvo (por exemplo, menina), causa a formação de uma nova ligação covalente com ou dentro da proteína, em que uma ou mais das atividades biológicas da proteína-alvo (por exemplo, atividade da fosfotransferase) são diminuídas ou abolidas independente da presença ou ausência subsequente do inibidor irreversível. Em contraste, um composto inibidor reversível quando do contato com uma proteína-alvo não causa a formação de uma nova ligação covalente com ou dentro da proteína e, portanto, pode se associar e dissociar da proteína-alvo.

[00208] O termo "inibidor irreversível de interação proteína-proteína menina-MLL", como usado aqui, se refere a um inibidor de menina que pode formar uma ligação covalente com um resíduo de aminoácido de menina. Em uma modalidade, o inibidor irreversível de menina pode formar uma ligação covalente com um resíduo Cys de menina; em modalidades particulares, o inibidor irreversível pode formar uma ligação covalente com um resíduo Cys 329 (ou um homólogo deste) de menina.

[00209] O termo "quantidade profilaticamente eficaz", como usado aqui, se refere à quantidade de uma composição aplicada a um paciente que irá aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas de uma doença, condição ou distúrbio sendo tratado. Em tais aplicações profiláticas, tais quantidades podem depender do estado de saúde do paciente, peso e similar. É considerado dentro da habilidade da técnica alguém determinar tais quantidades profilaticamente eficazes através de experimentação de rotina incluindo, mas não limitado a, um ensaio clínico de escalonamento de dose.

[00210] Como usado aqui, o termo "composto de ligação seletiva" se refere a um composto que se liga seletivamente a qualquer porção de uma ou mais proteínas-alvo.

[00211] Como usado aqui, o termo "se liga seletivamente" se refere à capacidade de um composto de ligação seletiva em se ligar a uma proteína-alvo, como, por exemplo, menina, com maior afinidade do que se liga a uma proteína não alvo. Em certas modalidades, ligação específica se refere à ligação a um alvo com uma afinidade que é pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 ou mais vezes maior do que a afinidade com um não alvo.

[00212] Como usado aqui, o termo "modulador seletivo" se refere a um composto que modula seletivamente uma atividade-alvo em relação a uma atividade não alvo. Em certas modalidades, modulador específico se refere à modulação de uma atividade-alvo pelo menos 10, 50, 100, 250, 500, 1000 vezes mais do que uma atividade não alvo.

[00213] O termo "substancialmente purificado", como usado aqui, se refere a um componente de interesse que pode ser substancialmente ou essencialmente livre de outros componentes que normalmente acompanham ou interagem com o componente de interesse antes da purificação. A título de exemplo apenas, um componente de interesse pode ser "substancialmente purificado" quando a preparação do componente de interesse contém menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 4%, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 2% ou menos do que cerca de 1% (em peso seco) de componentes contaminantes. Assim, um componente de interesse "substancialmente purificado" pode ter um nível de pureza de cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98 %, cerca de 99% ou mais.

[00214] O termo "indivíduo" ou "paciente", como usado aqui, se refere a um animal que é o objeto de tratamento, observação ou experimento. Apenas a título de exemplo, um indivíduo pode ser, mas não está limitado a, um mamífero, incluindo, mas não limitado a, um ser humano.

[00215] Como usado aqui, o termo "atividade-alvo" se refere a uma atividade biológica capaz de ser modulada por um modulador seletivo. Certas atividades-alvo exemplares incluem, mas não estão limitadas a, afinidade de ligação, transdução de sinal, atividade enzimática, crescimento de tumor, inflamação ou processos relacionados à inflamação e melhora de um ou mais sintomas associados a uma doença ou condição.

[00216] Como usado aqui, o termo "proteína-alvo" se refere a uma molécula ou uma porção de uma proteína capaz de ser ligada por um composto de ligação seletiva. Em certas modalidades, uma proteína- alvo é menina.

[00217] Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", como aqui usado, incluem aliviar, diminuir ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou condição, por exemplo, interromper o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição ou parar os sintomas da doença ou condição. Os termos "tratar", "tratando"

e "tratamento" incluem, mas não estão limitados a, tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos.

[00218] Como usado aqui, a IC50 se refere a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que obtém uma inibição de 50% de uma resposta máxima, como a inibição de menina-MLL, em um ensaio que mede tal resposta.

[00219] Como usado aqui, EC50 se refere a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste particular que elicia uma resposta dependente da dose a 50% de expressão máxima de uma resposta particular que é induzida, provocada ou potencializada pelo composto de teste particular.

[00220] Os métodos descritos aqui incluem a administração a um indivíduo com necessidade de uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos inibidores de Menina-MLL descritos aqui.

[00221] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar uma doença autoimune que inclui, mas não está limitada a, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, lúpus, diabetes, miastenia grave, Hashimoto tireoidite, tireoidite de Ord, doença de Graves, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonia- mioclonia, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolipídeo, anemia aplástica, hepatite auitoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopênica idiopática, neurite óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune tipo quente, granulomatose de Wegener, psoríase, alopecia universal, doença de Behçet, fadiga crônica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, neuromiotonia, escleroderma e vulvodinia.

[00222] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar condições ou doenças heteroimunes que incluem, mas não estão limitadas a, doença enxerto versus hospedeiro, transplante, transfusão, anafilaxia, alergias (por exemplo, alergias a póles de plantas, látex, fármacos, alimentos, venenos de insetos, pêlos de animais, caspas de animais, ácaros ou cálice de barata), hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica e dermatite atópica.

[00223] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar uma doença inflamatória que inclui, mas não está limitada a asma, doença inflamatória intestinal, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteíte, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, amigdalite, uveíte, vaginite, vasculite e vulvite.

[00224] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar um câncer, por exemplo, distúrbios proliferativos de células B que incluem, mas não estão limitados, a linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, linfoma linfocítico crônico, leucemia linfocítica crônica , Leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenström, linfoma de zona marginal esplênica, mieloma de células plasmáticas, plasmocitoma, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de células do manto, linfoma de grandes células B mediastinal (tímico), linfomas de grandes células B intravasculares, linfoma por efusão primário, linfoma/leucemia de Burkitt e granulomatose linfomatoide.

[00225] Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar distúrbios tromboembólicos que incluem, mas não estão limitados a, infarto do miocárdio, angina de peito (incluindo angina instável), reoclusões ou restenoses após angioplastia ou bypass aortocoronário, acidente vascular cerebral, isquemia transitória, distúrbios oclusivos arteriais periféricos, embolias pulmonares e tromboses venosas profundas.

[00226] Sintomas, testes de diagnóstico e testes de prognóstico para cada um das condições mencionadas acima são conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Harrison’s Principles of Internal Medicine©”, 16ª ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey e outros. (2006), Cytojournal 3 (24), e o sistema de classificação "Revised European American Lymphoma" (REAL) (vide, por exemplo, o site mantido pelo National Cancer Institute).

[00227] Uma série de modelos animais são úteis para estabelecer uma gama de doses terapeuticamente eficazes de compostos inibidores de Menina-MLL para tratamento de qualquer uma das doenças acima.

[00228] Por exemplo, dosagem de compostos inibidores de Menina- MLL para tratamento de uma doença autoimune pode ser avaliada em um modelo de camundongo de artite reumatoide. Neste modelo, artrite é induzida em camundongos Balb/c pela administração de anticorpos anticolágeno e lipopolissacarídeo. Vide Nandakumar e outros. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837.

[00229] Em um outro exemplo, dosagem de inibidores irreversíveis de Menina-MLL para o tratamento de distúrbios proliferativos de células B pode ser examinada, por exemplo, um modelo de xenoenxerto humano para camundongo no qual células de linfoma de células B humanas (por exemplo, células Ramos) são implantadas em camundongos imunodeficientes (por exemplo, camundongos "nus") como descrito em, por exemplo, Pagel e outros. (2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866.

[00230] Modelos animais para o tratamento de distúrbios tromboembólicos também são conhecidos.

[00231] A eficácia terapêutica de um composto provido para uma das doenças acima pode ser otimizada durante um curso de tratamento. Por exemplo, um indivíduo sendo tratado pode passar por uma avaliação diagnóstica para correlacionar o alívio de sintomas da doença ou patologias com inibição da atividade in vivo demenina-MLL obtida pela administração de uma dada dose de um inibidor de Menina-MLL. Compostos

[00232] Na descrição que segue de compostos inibidores de Menina- MLL adequados para uso nos métodos descritos aqui, definições de termos de química padrão referidos podem ser encontradas em obras de referência (se não definido de outra forma aqui), incluindo Carey e Sundberg “Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed.” Vols. A (2000) e B (2001), Plenum Press, Nova York. A menos que de outro modo indicado, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia dentro da habilidade comum da técnica são empregados. A menos que definições específicas sejam providas, a nomenclatura empregada em conexão com, e os procedimentos de laboratório e técnicas de, química analítica, química orgânica sintética e química medicinal e farmacêutica descritas aqui são aquelas conhecidas na técnica. Técnicas padrão podem ser usadas para sínteses químicas, análises químicas, preparação farmacêutica, formulação e administração e tratamento de pacientes.

[00233] Compostos inibidores de Menina-MLL podem ser usados para a fabricação de um medicamento para tratamento de qualquer uma das condições acima (por exemplo, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, distúrbios alérgicos, distúrbios proliferativos de células B, distúrbio proliferativo de células mielóides, proliferação de células linfóides distúrbio ou distúrbios tromboembólicos).

[00234] Em algumas modalidades, o composto inibidor de Menina- MLL usado para os métodos descritos aqui inibe a atividade de menina- MLL com uma IC50 in vitro de menos de cerca de 10 μM (por exemplo, menos de cerca de 1 μM, menos de cerca de 0,5 μM, menos do que cerca de 0,4 μM, menos do que cerca de 0,3 μM, menos do que cerca de 0,1 μM, menos do que cerca de 0,08 μM, menos do que cerca de 0,06 μM, menos do que cerca de 0,05 μM, menos do que cerca de 0,04 μM, menos do que cerca de 0,03 μM, menos do que cerca de 0,02 μM, menos do que cerca de 0,01 μM, menos do que cerca de 0,008 μM, menos do que cerca de 0,006 μM, menos do que cerca de 0,005 μM, menos do que cerca de 0,004 μM, menos do que cerca de 0,003 μM, menos do que cerca de 0,002 μM, menos do que cerca de 0,001 μM, menos do que cerca de 0,00099 μM, menos do que cerca de 0,00098 μM, menos do que cerca de 0,00097 μM, menos do que cerca de 0,00096 μM, menos do que cerca de 0,00095 μM, menos do que cerca de 0,00094 μM, menos do que cerca de 0,00093 μM, menos do que cerca de 0,00092 μM ou menos do que cerca de 0,00090 μM).

[00235] Em algumas modalidades, o composto inibidor de Menina- MLL inibe seletivamente uma forma ativada de sua menina-alvo.

[00236] Também são descritos aqui métodos para síntese de tais inibidores irreversíveis, métodos para uso de tais inibidores irreversíveis no tratamento de doenças (incluindo doenças em que inibição de interação menina-MLL provê benefício terapêutico para um paciente com a doença). São descritas ainda composições farmacêuticas que incluem um inibidor de interação menina-MLL. Especificamente, são descritos aqui compostos e métodos de uso dos mesmos para inibir interação de menina com oncoproteínas MLL (por exemplo, MLL1, MLL2, oncoproteínas de fusão de MLL).

[00237] Especificamente descritos aqui são inibidores irreversíveis de interação menina-MLL que formam uma ligação covalente com um resíduo de cisteína em menina. São descritos ainda aqui inibidores irreversíveis de interação menina-MLL que formam uma ligação covalente com um resíduo Cys329 em menina. Também são descritas formulações farmacêuticas que incluem um inibidor irreversível de menina.

[00238] Compostos inibidores de menina descritos aqui são seletivos para menina tendo um resíduo de cisteína em uma posição da sequência de aminoácidos da proteína menina que é homóloga à posição da sequência de aminoácidos da cisteína 329 em menina. Compostos inibidores irreversíveis descritos aqui incluem uma porção aceitadora de Michael.

[00239] Geralmente, um composto inibidor reversível ou irreversível de menina usado nos métodos descritos aqui é identificado ou caracterizado em um ensaio in vitro, por exemplo, um ensaio bioquímico acelular ou um ensaio funcional celular. Tais ensaios são úteis para determinar um IC50 in vitro para um composto inibidor de menina reversível ou irreversível.

[00240] Além disso, formação de complexo covalente entre menina e um inibidor de menina irreversível caididato é um indicador útil de inibição irreversível de menina que pode ser prontamente determinado através de vários métodos conhecidos na técnica (por exemplo, espectrometria de massa). Por exemplo, alguns compostos inibidores de menina irreversíveis podem formar uma ligação covalente com Cys 329 de menina (por exemplo, através de uma reação Michael). Vide S. Xu e outros. Angewandte Chemie International, Ed. 57 (6), 1601-1605 (2017) (incorporado a título de referência em sua totalidade).

[00241] São descritos aqui compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XIVc). Também descritos aqui são sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente ativos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Composições farmacêuticas que incluem pelo menos um de tais compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente ativo ou profármaco farmaceuticamente aceitável de tal composto são providas. Em algumas modalidades, quando compostos descritos aqui contêm um átomo de nitrogênio oxidável, o átomo de nitrogênio pode ser convertido em um N-óxido através de métodos bem conhecidos na técnica. Em certas modalidades, isômeros e formas quimicamente protegidas de compostos tendo uma estrutura representada por qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) também são providos.

[00242] Em algumas modalidades, são providos aqui inibidores irreversíveis de menina-MLL de acordo com compostos de fórmula (I).

[00243] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um composto de acordo com a Fórmula (I) tendo a estrutura:

[00244] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[00245] em que:

[00246] A é C ou N;

[00247] Cy é substituído ou não substituído ou ;

[00248] Q é N, –N(H)-, -O- ou –S-;

[00249] Z é –CR5a= ou –N=;

[00250] X é –NR3a-, –C(R3b)2- ou –O-;

[00251] Y é uma ligação simples, –NR3a-, –C(R3b)2- ou –O-;

[00252] W é -C(O)-, -S(O)- ou -S(O)2-;

[00253] um de R1 e R2 é Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2- Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e o outro é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN;

[00254] Cy2 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila ou um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[00255] cada R3a e R3b é independentemente H ou C1-6 alquila;

[00256] cada R4a e R4b é independentemente H, halo, CN, OR, - N(R)2, –C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[00257] cada R é independentemente H ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros, um anel heterocíclico de 4-7 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou:

[00258] dois grupos R no mesmo nitrogênio são unidos aos seus átomos intervenientes para formar um anel de 4-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou heteroarila tendo 0-3 heteroátomos, em adição ao nitrogênio, independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;

[00259] R5a é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN;

[00260] cada R6a e R6b é independentemente H ou C1-6 alquila;or R6a e R6b são unidos para formar uma ligação;

[00261] R6c é H ou C1-6 alquila substituída ou não substituída;

[00262] m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2, 3 ou 4.

[00263] Em algumas modalidades, W é -S(O)- ou -S(O)2-.

[00264] Em algumas modalidades, W é -C(O)-.

[00265] Em algumas modalidades, X é –NR3a-; e Y é –C(R3b)2-, - NR3b- ou –O-.

[00266] Em algumas modalidades, Y é uma ligação simples ou – NR3a-; e X é –C(R3b)2-, -NR3b- ou –O-.

[00267] Em algumas modalidades, cada um de X e Y é independentemente –NR3a-.

[00268] Em algumas modalidades, R3a é H.

[00269] Em algumas modalidades, R3b é H ou Me.

[00270] Em algumas modalidades, cada um de X e Y é –N(H)-.

[00271] Em algumas modalidades, –X-W-Y- é –N(H)-C(O)-N(H)-, – N(H)-C(O)-CH2-, –CH2-C(O)-N(H)-, –N(H)-S(O)-N(H)-, –N(H)-S(O)- CH2-, –CH2-S(O)-N(H)-, –N(H)-S(O)2-N(H)-, –N(H)-S(O)2-CH2-, –CH2- S(O)2-N(H)- ou –N(H)-C(O)-.

[00272] Em algumas modalidades, R1 é Cy2-N(H)C(O)-

C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R2 é H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

[00273] Em algumas modalidades, R1 é Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R2 é H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

[00274] Em algumas modalidades, R1 é Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R2 é H.

[00275] Em algumas modalidades, R2 é Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R1 é H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

[00276] Em algumas modalidades, R2 é Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R1 é H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

[00277] Em algumas modalidades, R2 é Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R1 é H.

[00278] O composto da reivindicação 1, em que –X-W-Y- é –N(H)- C(O)-; R1 é -CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R2 é H.

[00279] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXI):

[00280] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[00281] em que A, Cy, Cy2, R4b, R6a, R6b, R6c, m e n são como descrito para a fórmula (I); e cada R8 e R9 é independentemente H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN.

[00282] Em algumas modalidades, um de R8 e R9 é H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído; e o outro é H.

[00283] Em algumas modalidades, cada R8 e R9 é H ou Me.

[00284] Em algumas modalidades, cada R8 e R9 é H.

[00285] Em algumas modalidades, A é N.

[00286] Em algumas modalidades, A é C.

[00287] Em algumas modalidades, m é 1 ou 2.

[00288] Em algumas modalidades, n é 1 ou 2.

[00289] Em algumas modalidades, cada R4a é independentemente H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

[00290] Em algumas modalidades, cada R4a é independentemente H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

[00291] Em algumas modalidades, cada R4a é H.

[00292] Em algumas modalidades, cada R4b é independentemente H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

[00293] Em algumas modalidades, cada R4b é independentemente H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

[00294] Em algumas modalidades, cada R4b é H.

[00295] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (IIa), (IIb), (IIc) ou (IId):

ou

[00296] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00297] Em algumas modalidades, R2 é H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

[00298] Em algumas modalidades, R2 é H.

[00299] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXIIa) ou (XXIIb): ou

[00300] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Cy, Cy2, R6a, R6b ou R6c são como descrito para a fórmula (I).

[00301] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) ou (IIId):

ou

[00302] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00303] Em algumas modalidades, o composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é de acordo com a fórmula (XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIc), (XXXIId), (XXXIIe) ou (XXXIIf): ou

[00304] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00305] Em algumas modalidades, R1 é H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

[00306] Em algumas modalidades, R1 é H.

[00307] Em algumas modalidades, em que o composto é de acordo com a fórmula (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId), (XXXIIIe) ou (XXXIIIf):

ou

[00308] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00309] Em algumas modalidades, Cy2 é Ph, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepinila substituída ou não substituída.

[00310] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (IVa) ou (IVb): ou

[00311] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e em que p é 0, 1, 2 ou 3.

[00312] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXIIIa) ou (XXIIIb):

[00313] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e em que p é 0, 1, 2 ou 3.

[00314] Em algumas modalidades, Cy é substituído ou não substituído ou .

[00315] Em algumas modalidades, Cy é substituído ou não substituído ou .

[00316] Em algumas modalidades, Q é –N(H)-.

[00317] Em algumas modalidades, Q é –O-.

[00318] Em algumas modalidades, Q é –S-.

[00319] Em algumas modalidades, Z é –N=.

[00320] Em algumas modalidades, Z é –CR5a=.

[00321] Em algumas modalidades, R5a é H, Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3 ou CN.

[00322] Em algumas modalidades, R5a é H, Me ou F.

[00323] Em algumas modalidades, R5a é H.

[00324] Em algumas modalidades, Z é –C(H)=.

[00325] Em algumas modalidades, Cy é ou

[00326] em que R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00327] Em algumas modalidades, Cy é substituído ou não substituído ;

[00328] em que R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00329] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (Va) ou (Vb):

ou

[00330] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e em que p é 0, 1, 2 ou 3; e R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00331] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXIVa) ou (XXIVb): ou

[00332] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e em que p é 0, 1, 2 ou 3; e R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

[00333] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXXIVa) ou (XXXIVb): ou

[00334] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00335] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXXVa) ou (XXXVb):

ou

[00336] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00337] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXXVIa) ou (XXXVIb): ou

[00338] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[00339] Em algumas modalidades, R7 é um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre substituído com Me, Et ou i-Pr.

[00340] Em algumas modalidades, R7 é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

[00341] Em algumas modalidades, R7 é morfolinila.

[00342] Em algumas modalidades, R7 é heteroarila substituída ou não substituída.

[00343] Em algumas modalidades, R7 é piridila ou pirimidinila substituída ou não substituída.

[00344] Em algumas modalidades, R7 é piridila não substituída.

[00345] Em algumas modalidades, R7 é piridila substituída com halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

[00346] Em algumas modalidades, R7 é piridila substituída com Me, Et, i-Pr, OH, Cl, F, CF3, CN ou NH2.

[00347] Em algumas modalidades, R7 é piridila substituída com Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3 ou CN.

[00348] Em algumas modalidades, R7 pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, triazolila, tiazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila substituída ou não substituída.

[00349] Em algumas modalidades, R7 é imidazolila substituída ou não substituída.

[00350] Em algumas modalidades, R7 é imidazolila substituída com Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3 ou CN.

[00351] Em algumas modalidades, R7 é imidazolila substituída com Me.

[00352] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (VIa) ou (VIb):

ou

[00353] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e em que p é 0, 1, 2 ou 3.

[00354] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXVa) ou (XXVb): ou

[00355] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e em que p é 0, 1, 2 ou 3.

[00356] Em algumas modalidades, p é 0, 1 ou 2.

[00357] Em algumas modalidades, R2 é H ou F.

[00358] Em algumas modalidades, R2 é H.

[00359] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (VIIa), (VIIb) ou (VIIc): ou

[00360] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00361] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (VIIIa), (VIIIb) ou (VIIIc):

ou ou

[00362] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00363] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXVIa), (XXVIb) ou (XXVIc):

ou

[00364] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00365] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXXVIIa) ou (XXXVIIb):

ou

[00366] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00367] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXXVIIIa) ou (XXXVIIIb):

O H H N N

O N O R6a

N H

N NH R6b R6c N (XXXVIIIa) or ou

[00368] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00369] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXXIXa) ou (XXXIXb):

ou

[00370] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00371] Em algumas modalidades, cada um de R6a, R6b e R6c é H.

[00372] Em algumas modalidades, cada um de R6a e R6b é H; e R6c é alquila substituída ou não substituída.

[00373] Em algumas modalidades, cada um de R6a e R6b é H; e R6c é alquila não substituída.

[00374] Em algumas modalidades, cada um de R6a e R6b é H; e R6c é Me ou Et.

[00375] Em algumas modalidades, cada um de R6a e R6b é H; e R6c é alquila substituída com amino, alquilamino ou dialquilamino.

[00376] Em algumas modalidades, cada um de R6a e R6b é H; e R6c é alquila substituída com dimetilamino.

[00377] Em algumas modalidades, cada um de R6a e R6b é H; e R6c é –CH2NMe2.

[00378] Em algumas modalidades, R6a e R6b formam uma ligação; e R6c é H ou alquila substituída ou não substituída.

[00379] Em algumas modalidades, R6a e R6b formam uma ligação; e R6c é Me.

[00380] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (IXa), (IXb) ou (IXc):

ou

[00381] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00382] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (Xa), (Xb) ou (Xc):

O NH O H N N

N O N , N NH (Xa)

N ou

[00383] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00384] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XIa), (XIb) ou (XIc): ou

[00385] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00386] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XIIa), (XIIb) ou (XIIc): ou

[00387] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00388] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XIIIa), (XIIIb) ou (XIIIc):

ou

[00389] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00390] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XIVa), (XIVb) ou (XIVc):

ou

[00391] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00392] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XV):

[00393] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00394] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XVI):

[00395] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00396] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XVII):

[00397] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00398] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXVIIa), (XXVIIb) ou (XXVIIc): ou

[00399] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00400] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXVIIIa), (XXVIIIb) ou (XXVIIIc):

ou

[00401] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00402] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XXIXa), (XXIXb) ou (XXIXc):

ou

[00403] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00404] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XLa), (XLb) ou (XLc):

[00405] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00406] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XLIa), (XLIb) ou (XLIc):

[00407] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00408] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XLIa), (XLIb) ou (XLIc):

ou

[00409] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00410] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XLIIa), (XLIIb) ou (XLIIc):

ou

[00411] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00412] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XLIIIa), (XLIIIb) ou (XLIIIc): ou

[00413] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00414] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XLIIa).

[00415] Em algumas modalidades, o composto é de acordo com a fórmula (XLIIIa).

[00416] As modalidades dos compostos de Fórmula (I) exibiram potência melhorada contra menina-MLL com valores de IC50 tão baixos quanto menos de 1 nM ou menos de 0,1 nM, e/ou ocupação alta do sítio ativo de menina (por exemplo, mais de 50%, 70% ou 90% de ocupação) em dosagens baixas abaixo de 5 mg/kg (por exemplo, em ou abaixo de 3 mg/kg) quando administrado in vivo (por exemplo, em ratos).

[00417] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I).

[00418] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00419] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para uma via de administração selecionada de administração oral, administração parenteral, administração bucal, administração nasal, administração tópica ou administração retal.

[00420] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de uma doença ou condição autoimune compreendendo administrar a um paciente com necessidade a composição farmacêutica da presente invenção.

[00421] Em algumas modalidades, a doença autoimune é selecionada de artrite reumatoide ou lúpus.

[00422] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de uma doença ou condição heteroimune compreendendo administrar a um paciente com necessidade a composição farmacêutica da presente invenção.

[00423] Em algumas modalidades, a presente invenção provê tratamento de um câncer compreendendo administrar a um paciente com necessidade a composição farmacêutica da presente invenção.

[00424] Em algumas modalidades, o câncer é um distúrbio proliferativo de células B.

[00425] Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo de células B é linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular ou leucemia linfocítica crônica. Em algumas modalidades, o distúrbio é a leucemia mieloide. Em algumas modalidades, o distúrbio é AML. Em algumas modalidades, o distúrbio proliferativo de células B é a leucemia linfoide. Em algumas modalidades, o distúrbio é ALL. Em algumas modalidades, o distúrbio são os tumores de Tecido Mole. Em algumas modalidades, o tumor é Glioblastoma. Em algumas modalidades, o tumor é tumor pancreático. Em algumas modalidades, o distúrbio é o Câncer de Células Renais.

[00426] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento da mastocitose compreendendo administrar a um paciente com necessidade a composição farmacêutica da presente invenção.

[00427] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de osteoporose ou distúrbios de reabsorção óssea compreendendo administrar a um paciente com necessidade a composição farmacêutica da presente invenção.

[00428] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos ou tratamento de uma doença ou condição inflamatória compreendendo administrar a um paciente com necessidade a composição farmacêutica da presente invenção.

[00429] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de lúpus compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) que é um inibidor de interação menina-MLL.

[00430] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de uma doença ou condição heteroimune compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dos mesmos uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) que é um inibidor da interação menina-MLL.

[00431] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de linfoma de grandes células B difuso, linfoma folicular ou leucemia linfocítica crônica compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dos mesmos uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) que é um inibidor da interação menina-MLL.

[00432] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento da mastocitose compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) que é um inibidor da interação menina-MLL.

[00433] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de osteoporose ou distúrbios de reabsorção óssea compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) que é um inibidor de interação menina-MLL.

[00434] Em algumas modalidades, a presente invenção provê métodos para tratamento de uma doença ou condição inflamatória compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dos mesmos uma composição contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) que é um inibidor da interação menina-MLL.

[00435] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das fórmulas descritas aqui. Em algumas modalidades, o composto está de acordo com qualquer um de Fórmulas (I)-(XVII).

[00436] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para uma via de administração selecionada de administração oral, administração parenteral, administração bucal, administração nasal, administração tópica ou administração retal.

[00437] Em algumas modalidades, o carreador é um carreador parenteral.

[00438] Em algumas modalidades, o carreador é um carreador oral.

[00439] Em algumas modalidades, o carreador é um carreador tópico.

[00440] Qualquer combinação dos grupos descritos acima para as várias variáveis é compreendida aqui. É compreendido que substituintes e padrões de substituição nos compostos providos aqui podem ser selecionados por um versado comum na técnica para prover compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados por técnicas conhecidas no campo, bem como aquelas mostradas aqui.

[00441] Modalidades representativas adicionais de compostos de Fórmula (I) incluem compostos listados na Tabela 1 ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00442] Ao longo do relatório, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por um versado na técnica ara prover porções e compostos estáveis.

[00443] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas (I)- (XLIIIc) inibem menina-MLL. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas (I)-(XLIIIc) são usados para tratar pacientes que sofrem de condições ou doenças dependentes de menina-MLL ou mediadas por interação menina-MLL incluindo, mas não limitado a, câncer, doenças autoimunes e outras doenças inflamatórias.

[00444] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas (I)- (XLIIIc) inibem a interação menina-MLL. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmulas (I)-(XLIIIc) são usados para tratar pacientes que sofrem de condições ou doenças dependentes da interação menina- MLL ou mediadas pela interação menina-MLL incluindo, mas não limitado a, câncer, doenças autoimunes e outrss inflamatórias. Preparação de Compostos

[00445] Os compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) podem ser sintetizados usando reações sintéticas padrão conhecidas daqueles versados na técnica ou usando métodos conhecidos na técnica. As reações podem ser empregadas em uma sequência linear para prover os compostos ou podem ser utilizadas para sintetizar fragmentos que são subsequentemente unidos pelos métodos conhecidos na técnica.

[00446] São descritos aqui compostos que inibem a atividade de menina-MLL e processos para sua preparação. Também são descritos aqui sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, metabolitos farmaceuticamente ativos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. São providas composições farmacêuticas que incluem pelo menos um de tal composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente ativo ou profármaco farmaceuticamente aceitável de tal composto.

[00447] O material de partida usado para a síntese dos compostos descritos aqui pode ser sintetizado ou pode ser obtido de fontes comerciais tais como, mas não limitado a, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, Califórnia) ou Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Os compostos descritos aqui e outros compostos relacionados tendo substituintes diferentes podem ser sintetizados utilizando técnicas e materiais conhecidos daqueles versados na técnica, tais como descritos, por exemplo, em March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ª Ed., (Wiley 1992); Carey e Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4ª Ed., Vols. A e B (Plenum 2000, 2001); Green e Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3a Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); e Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). (todos são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade). Métodos adicionais para a síntese de compostos descritos aqui podem ser encontrados na Publicação de Patente Internacional No. WO 01/01982901, Arnold e outros. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat e outros. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Métodos gerais para a preparação do composto como descrito aqui podem ser derivados de reações conhecidas no campo, e as reações podem ser modificadas pelo uso de reagentes e condições apropriados, como seria reconhecido pelo versado, para a introdução das vários porções encontradas nas fórmulas conforme provido aqui.

[00448] Os produtos das reações podem ser isolados e purificados, se desejado, usando técnicas convencionais incluindo, mas não limitado a, filtragem, destilação, cristalização, cromatografia e similar. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

[00449] Os compostos descritos aqui podem ser preparados como um isômero único ou uma mistura de isômeros.

[00450] Em algumas modalidades, compostos representativos de Fórmula (I) são preparados de acordo com os esquemas sintéticos mostrados aqui. Formas Adicionais de Compostos

[00451] Os compostos descritos aqui têm uma estrutura de Fórmulas (I)-(XLIIIc). É compreendido que quando é feito referência aos compostos descritos aqui, é pretedido incluir compostos de qualquer das Fórmulas (I)-(XLIIIc), bem como a todos os compostos específicos que se encaixarem no escopo destas fórmulas genéricas, a menos que de outro modo indicado.

[00452] Os compostos descritos aqui podem possuir um ou mais estereocentros e cada centro pode existir na configuração R ou S. Os compostos apresentados aqui incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como as suas misturas apropriadas. Os estereoisômeros podem ser obtidos, se desejado, através de métodos conhecidos na técnica como, por exemplo, a separação de estereoisômeros através de colunas cromatográficas quirais.

[00453] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereómeros individuais com base nas suas diferenças físico- químicas através de métodos conhecidos, por exemplo, através de cromatografia e/ou cristalização fracional. Em algumas modalidades, enantiômeros podem ser separados através de colunas cromatográficas quirais. Em algumas modalidades, os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica através de reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, álcool), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Todos tais isômeros, incluindo diastereômeros, enantiômeros e suas misturas são considerados parte das composições descritas aqui.

[00454] Métodos e formulações descritos aqui incluem o uso de N- óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos) ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos descritos aqui, bem como metabolitos ativos desses compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos no escopo dos compostos apresentados aqui. Além disso, os compostos descritos aqui podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similar. As formas solvatadas de compostos apresentados aqui também são consideradas ser descritas aqui.

[00455] Os compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) em forma não oxidada podem ser preparados a partir de N-óxidos de compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) através de tratamento com um agente redutor tal como, mas não limitado a, enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo ou similar em um solvente orgânico inerte adequado tais como, mas não limitado a, acetonitrila, etanol, dioxana aquosa ou similar a 0 até 80 °C.

[00456] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui são preparados como profármacos. Um "profármaco" se refere a um agente que é convertido no fármaco original in vivo. Profármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco original. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis através de administração oral, enquanto o original não está.

O profármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original.

Um exemplo, sem limitação, de um profármaco seria um composto descrito aqui, que é administrado como um éster (o "profármaco") para facilitar a transmissão através de uma membrana celular onde solubilidade em água é prejudicial para mobilidade, mas que então é metabolicamente hidrolisado para o ácido carboxílico, a entidade ativa, uma vez dentro da célula onde solubilidade em água é benéfica.

Um exemplo adicional de um profármaco seria um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido onde o peptídeo é metabolizado para revelar a porção ativa.

Em certas modalidades, após a administração in vivo, um profármaco é quimicamente convertido na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto.

Em certas modalidades, um profármaco é metabolizado enzimaticamente através de uma ou mais etapas ou processos na forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto.

Para produzir um profármaco, um composto farmaceuticamente ativo é modificado de modo que o composto ativo será regenerado após administração in vivo.

O profármaco pode ser projetado para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar o sabor de um fármaco ou para alterar outras características ou propriedades de um fármaco.

Em virtude de conhecimento de processos farmacodinâmicos e do metabolismo do fármaco in vivo, os versados nesta técnica, uma vez que um composto farmaceuticamente ativo é conhecido, podem projetar profármacos do composto. (Vide, por exemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, páginas 352-401,

Saulnier e outros, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985).

[00457] Formas de profármaco dos compostos descritos aqui, em que o profármaco é metabolizado in vivo para produzir um derivado como descrito aqui, estão incluídas no escopo das reivindicações. Em alguns casos, alguns dos compostos descritos aqui podem ser um profármaco para um outro derivado ou composto ativo.

[00458] Profármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, peles odem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco original. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis através de administração oral, enquanto o original não está. O profármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao fármaco original. Os profármacos podem ser projetados como derivados de fármacos reversíveis, para uso como modificadores para aumentar o transporte do fármaco para tecidos específicos de sítio. Em algumas modalidades, o projeto de um profármaco aumenta a solubilidade em água eficaz. Vide, por exemplo, Fedorak e outros, Am. J. Physiol., 269: G210-218 (1995); McLoed e outros, Gastroenterol, 106: 405-413 (1994); Hochhaus e outros, Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen e H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen e outros, Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula e outros, J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi e V. Stella, Pro-drug as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series; e Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, todos aqui incorporados na sua totalidade.

[00459] Sítios na porção do anel aromático de compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) podem ser suscetíveis a várias reações metabólicas, portanto, incorporação de substituintes apropriados às estruturas do anel aromático, tais como, apenas a título de exemplo, halogênios, pode reduzir, minimizar ou eliminar essa via metabólica.

[00460] Os compostos descritos aqui incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos àqueles mencionados nas várias fórmulas e estruturas apresentadas aqui, mas pelo fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferentes da massa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos presentes compostos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13 C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, respectivamente. Certos compostos marcados isotopicamente descritos aqui, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H e 14 C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou substrato em tecidos. Ainda, substituição com isótopos tal como deutério, isto é, 2H, pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas.

[00461] Em modalidades adicionais ou em algumas modalidades, os compostos descritos aqui são metabolizados quando da administração a um organismo com necessidade de produzir um metabolito que é então usado para produzir um efeito desejado, incluindo um efeito terapêutico desejado.

[00462] Os compostos descritos aqui podem ser formados como, e/ou usados como, sais farmaceuticamente aceitáveis. O tipo de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: (1) sais de adição ácidos, formados pela reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico farmaceuticamente aceitável tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico e similar; ou com um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, cítrico ácido, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo- [2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido 4,4'- metilenobis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurilsulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similar; (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino (por exemplo, lítio, sódio, potássio), um íon alcalino-terroso (por exemplo, magnésio ou cálcio) ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica. As bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similar. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e similar.

[00463] Os contraíons correspondentes dos sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser analisados e identificados usando vários métodos incluindo, mas não limitado a, cromatografia de troca iônica, cromatografia de íons, eletroforese capilar, plasma indutivamente acoplado, espectroscopia de absorção atômica, espectrometria de massa ou qualquer combinação dos mesmos.

[00464] Os sais são recuperados utilizando pelo menos uma das técnicas que seguem: filtragem, precipitação com um não solvente seguido de filtragem, evaporação do solvente ou, no caso de soluções aquosas, liofilização.

[00465] Deve ser compreendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou suas formas de cristal, particularmente solvatos ou polimorfos. Os solvatos contêm quantidades ou estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similar. Hidratos são formados quando o solvente é água ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Solvatos dos compostos descritos aqui podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos aqui. Além disso, os compostos providos aqui podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos dos compostos e métodos providos aqui.

[00466] Deve ser compreendido que uma referência a um sal inclui as formas de adição de solvente ou suas formas de cristal, particularmente solvatos ou polimorfos. Solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e são frequentemente formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similar. Hidratos são formados quando o solvente é água ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Polimorfos incluem os arranjos de empacotamento de cristal diferentes da mesma composição elementar de um composto. Polimorfos geralmente têm padrões de difração de raios-X, espectro infravermelho, pontos de fusão, densidade, dureza, formato do cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade diferentes. Vários fatores tais como o solvente de recristalização, a taxa de cristalização e a temperatura de armazenamento podem fazer com que uma única forma de cristal domine.

[00467] Os compostos descritos aqui podem estar em várias formas incluindo, mas não limitado a, formas amorfas, formas moídas e formas em nanopartículas. Além disso, os compostos descritos aqui incluem formas cristalinas, também conhecidas como polimorfos. Os polimorfos incluem os arranjos de empacotamento de cristal diferentes da mesma composição elementar de um composto. Polimorfos geralmente têm padrões de difração de raios-X, espectro infravermelho, pontos de fusão, densidade, dureza, formato do cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade diferentes. Vários fatores, tais como o solvente de recristalização, taxa de cristalização e temperatura de armazenamento, podem fazer com que uma única forma de cristal domine.

[00468] A avaliação e caracterização dos sais, polimorfos e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser realizadas usando uma variedade de técnicas incluindo, mas não limitado a, análise térmica, difração de raios-X, espectroscopia, sorção de vapor e microscopia. Métodos de análise térmica se dirigem à degradação termoquímica ou processos termofísicos incluindo, mas não limitado a, transições polimórficas, e tais métodos são usados para analisar as relações entre as formas polimórficas, determinar a perda de peso, encontrar a temperatura de transição vítrea ou para estudos de compatibilidade de excipiente. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, calorimetria de varredura diferencial (DSC), Calorimetria de Varredura Diferencial Modulada (MDCS), Análise termogravimétrica (TGA) e Análise termogravimétrica e Infravermelha (TG/IR). Métodos de difração de raios-X incluem, mas não estão limitados a, difratômetros de cristal único e pó e fontes síncrotron. As várias técnicas espectroscópicas usadas incluem, mas não estão limitadas a, Raman,

FTIR, UVIS e RMN (estados líquido e sólido). As várias técnicas de microscopia incluem, mas não estão limitadas a, microscopia de luz polarizada, Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) com Análise de Energia Dispersiva de Raios-X (EDX), Microscopia Eletrônica de Varredura Ambiental com EDX (em atmosfera de gás ou vapor d'água), Microscopia IR e microscopia Raman.

[00469] Ao longo do relatório, grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por um versado na técnica para prover porções e compostos estáveis. Composições/Formulação Farmacêuticas

[00470] As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis incluindo excipientes e auxiliares que facilitam processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Formulação adequada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, carreadores e excipientes bem conhecidos pode ser usado conforme adequado e como compreendido na técnica. Um sumário de composições farmacêuticas descritas aqui pode ser encontrado, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima nona Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvânia, 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999), aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.

[00471] Uma composição farmacêutica, como usado aqui, se refere a uma mistura de um composto descrito aqui, tal como, por exemplo, compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) com outros componentes químicos tais como carreadores, estabilizadores, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Na prática dos métodos de tratamento ou uso providos aqui, quantidades terapeuticamente eficazes de compostos descritos aqui são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero tendo uma doença, distúrbio ou condição a ser tratada. De preferência, o mamífero é um humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores. Os compostos podem ser usados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.

[00472] Em certas modalidades, as composições também podem incluir um ou mais agentes de ajuste de pH ou agentes tamponantes, incluindo ácidos tais como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; bases tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Tais ácidos, bases e tampões estão incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.

[00473] Em algumas modalidades, as composições também podem incluir um ou mais sais em uma quantidade necessária para trazer a osmolalidade da composição para uma faixa aceitável. Tais sais incluem aqueles que têm cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônio.

[00474] O termo "combinação farmacêutica", como usado aqui, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui ambas ombinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto descrito aqui e um coagente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto descrito aqui e um coagente, são administrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem limites de tempo de intervenção específicos, em que tal administração provê níveis eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. Este último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.

[00475] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas a um indivíduo através de múltiplas vias de administração, incluindo, mas não limitado a, vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, retal ou transdérmica. As composições farmacêuticas descritas aqui incluem, mas não estão limitadas a, dispersões líquidas aquosas, dispersões autoemulsificantes, soluções sólidas, dispersões lipossomais, aerossóis, formas de dosagem sólidas, pós, formulações de liberação imediata, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, comprimidos, cápsulas, pílulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações multiparticuladas e formulações mistas de liberação imediata e controlada.

[00476] As composições farmacêuticas incluindo um composto descrito aqui podem ser fabricadas de uma maneira convencional, tal como, a título de exemplo apenas, por meio de processos de mistura convencional, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou compressão.

[00477] As composições farmacêuticas incluirão pelo menos um composto descrito aqui tal como, por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmula (I)-(XLIIIc) como um ingrediente ativo em forma de ácido livre ou base livre ou em um forma de sal farmaceuticamente aceitável. Ainda, os métodos e composições farmacêuticas descritos aqui incluem o uso de N-óxidos, formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos), bem como metabolitos ativos desses compostos tendo o mesmo tipo de atividade. Em algumas situações, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos no escopo dos compostos apresentados aqui. Ainda, os compostos descritos aqui podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similar. As formas solvatadas dos compostos apresentados aqui também são consideradas ser descritas aqui.

[00478] "Agentes antiespumantes" reduzem a formação de espuma durante o processamento, o que pode resultar em coagulação de dispersões aquosas, bolhas no filme acabado ou geralmente prejudicar o processamento. Agentes antiespuma exemplares incluem emulsões de silício ou sesquoleato de sorbitano.

[00479] "Antioxidantes" incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio e tocoferol. Em certas modalidades, os antioxidantes aumentam a estabilidade química onde necessário.

[00480] Em certas modalidades, as composições providas aqui também podem incluir um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Conservantes adequados incluem substâncias contendo mercúrio, tais como merfen e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos de amônio quaternário tais como cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.

[00481] As formulações descritas aqui podem se beneficiar de antioxidantes, agentes de quelação de metal, compostos contendo tiol e outros agentes de estabilização gerais. Exemplos de tais agentes de estabilização incluem, mas não estão limitados a: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2% p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1% a cerca de 1% p/v de metionina, (c) cerca de 0,1% a cerca de 2% p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01% a cerca de 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a cerca de 0,02% p/v de polissorbato 80, (g) 0,001% a cerca de 0,05% p/v de polissorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) polissulfato de pentosano e outros heparinóides, (m) cátions divalentes tais como magnésio e zinco; ou (n) combinações dos mesmos.

[00482] "Ligantes" dão qualidades coesivas e incluem, por exemplo, ácido algínico e sais dos mesmos; derivados de celulose tais como carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®), etilcelulose (por exemplo, Ethocel®) e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®); dextrose microcristalina; amilose; silicato de magnésio e alumínio; ácidos polissacarídeos; bentonitas; gelatina; copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila; crosspovidona; povidona; amido; amido pregelatinizado; tragacanto, dextrina, um açúcar tais como sacarose (por exemplo, Dipac®), glicose, dextrose, melaço, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®) e lactose; uma goma natural ou sintética tais como goma acácia, tragacanto, ghatti, mucilagem de cascas de isapol, polivinilpirrolidona (por exemplo, Polyvidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10),

lariço arabogalactano, Veegum®, polietilenoglicol, ceras, sódio alginato e similar.

[00483] Um "carreador" e "materiais carreadores" incluem quaisquer excipientes comumente usados em produtos farmacêuticos e devem ser selecionados com base na compatibilidade com os compostos descritos aqui tais como compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) e os propriedades de perfil de liberação da forma de dosagem desejada. Materiais carreadores exemplares incluem, por exemplo, ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de preenchimento, tensoativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umectantes, diluentes e similar. "Materiais carreadores farmaceuticamente compatíveis" podem incluir, mas não estão limitados a, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sódio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, cloreto de sódio, fosfato tricálcico, fosfato dipotássico, celulose e conjugados de celulose, açúcares tais como estearoil lactilato de sódio, carragenana, monoglicerídeo, diglicerídeo, amido pregelatinizado e similar. Vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Décima nona Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PPensilvânia, 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nova York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sétima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999).

[00484] "Agentes de dispersão" e/ou "agentes de modulação de viscosidade" incluem materiais que controlam a difusão e homogeneidade de um fármaco através de meio líquido ou um método de granulação ou método de mistura. Em algumas modalidades, esses agentes também facilitam a eficácia de um revestimento ou matriz de erosão.

Facilitadores de difusão/agentes de dispersão exemplares incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, Tween® 60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conhecido como Plasdone®) e os agentes de dispersão à base de carboidratos tais como, por exemplo, hidroxipropil celuloses (por exemplo, HPC, HPC-SL e HPC-L), hidroxipropilmetilceluloses (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M e HPMC K100M), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), celulose não cristalina, silicato de magnésio e alumínio, trietanolamina, álcool de polivinila (PVA), copolímero de vinil pirrolidona/acetato de vinila (S630), polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88® e F108®, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908®, que é um copolímero em bloco tetrafuncional derivado de adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Corporation, Parsippany, NJ)), polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 ou polivinilpirrolidona K30, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (S-630), polietilenoglicol, por exemplo, o polietilenoglicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000 ou cerca de 3350 a cerca de 4000 ou cerca de 7000 a cerca de 5400, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, gomas tais como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celulósicos tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, carbômeros, álcool de polivinila (PVA), alginatos, quitosanas e suas combinações. Plastificantes tais como celulose ou trietilcelulose também podem ser usados como agentes de dispersão. Agentes de dispersão particularmente úteis em dispersões lipossomais e dispersões autoemulsionantes são dimiristoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina natural de ovos, fosfatidilglicerol natural de ovos, colesterol e miristato de isopropila.

[00485] Combinações de um ou mais facilitadores de erosão com um ou mais facilitadores de difusão também podem ser usadas nas presentes composições.

[00486] O termo "diluente" se refere a compostos químicos que são usados para diluir o composto de interesse antes da administração. Diluentes também podem ser usados para estabilizar compostos porque eles podem prover um ambiente mais estável. Sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também podem prover controle ou manutenção do pH) são utilizados como diluentes na técnica, incluindo, mas não limitado a, uma solução salina tamponada com fosfato. Em certas modalidades, os diluentes aumentam o volume da composição para facilitar compressão ou criar volume suficiente para mistura homogênea para enchimento da cápsula. Tais compostos incluem, por exemplo, lactose, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulose microcristalina tal como Avicel®; fosfato de cálcio dibásico, di-hidrato de fosfato dicálcico; fosfato tricálcico, fosfato de cálcio; lactose anidra, lactose seca por pulverização; amido pregelatinizado, açúcar compressível tal como Di-Pac® (Amstar); manitol, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, diluentes à base de sacarose, açúcar de confeiteiro; monoidratado de sulfato de cálcio monobásico, di-hidrato de sulfato de cálcio; tri-hidrato de lactato de cálcio, dextratos; sólidos de cereais hidrolisados, amilose; celulose em pó, carbonato de cálcio; glicina, caulim; manitol, cloreto de sódio; inositol, bentonita e similar.

[00487] O termo "desintegrar" inclui ambas dissolução e dispersão da forma de dosagem quando em contato com fluido gastrointestinal. “Agentes de desintegração ou desintegrantes” facilitam a quebra ou desintegração de uma substância. Exemplos de agentes de desintegração incluem um amido, por exemplo, um amido natural talcomo amido de milho ou amido de batata, um amido pregelatinizado tal como National 1551 ou Amijel® ou amido glicolato de sódio tal como Promogel® ou Explotab®, uma celulose tal como um produto de madeira, celulose metilcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose ou uma celulose reticulada, tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose reticulada ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado tal como amido glicolato de sódio, um polímero reticulado tal como crosspovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, alginato tal como ácido algínico ou um sal de ácido algínico tal como alginato de sódio, uma argila tal como Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio), uma goma tal como ágar, guar, alfarroba, Karaya, pectina ou tragacanto, amido glicolato de sódio, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina tal como uma resina de troca catiônica, polpa cítrica, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em amido de combinação e similar.

[00488] "Absorção de fármaco" ou "absorção" se refere tipicamente ao processo de movimento de fármaco de um sítio de administração de um fármaco através de uma barreira para um vaso sanguíneo ou sítio de ação, por exemplo, um fármaco se movimentando do trato gastrointestinal para dentro da veia porta ou sistema linfático.

[00489] Um "revestimento entérico" é uma substância que permanece substancialmente intacta no estômago, mas dissolve e libera o fármaco no intestino delgado ou cólon. Geralmente, o revestimento entérico compreende um material polimérico que evita a liberação no ambiente de pH baixo do estômago, mas que ioniza em um pH mais alto, tipicamente um pH de 6 a 7, e então dissolve suficientemente no intestino delgado ou cólon para liberar o ativo agente no mesmo.

[00490] "Facilitadores de erosão" incluem materiais que controlam a erosão de um material em particular no fluido gastrointestinal. Facilitadores de erosão são geralmente conhecidos daqueles versados na técnica. Facilitadores de erosão exemplares incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, proteínas, peptídeos e aminoácidos.

[00491] "Agentes de preenchimento" incluem compostos tais como lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrano, amidos, amido pregelatinizado, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglicol e similar.

[00492] "Agentes aromatizantes" e/ou "adoçantes" úteis nas formulações descritas aqui incluem, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme bávaro, baga, groselha preta, caramelo, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, goma de mascar, cítrico, ponche de cítrico, creme cítrico, algodão doce, cacau, cola, cereja fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, ponche de frutas, gengibre, glicirretinato, xarope de glicirriza (alcaçuz), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glicirrizinato de monoamônio (MagnaSweet®), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol, creme de hortelã, baga mista, neoesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã-pimenta, creme de hortelã-

pimenta, Prosweet® em pó, framboesa, cerveja-de-raiz, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã, creme de hortelã, morango, creme de morango, stevia, sucralose, sacarose, sacarina sódica, sacarina, aspartame, acesulfame potássio, manitol, talina, silitol, sucralose, sorbitol, creme sSíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti-fruitti, baunilha, noz, melancia, cereja selvagem, gaultéria, xilitol ou qualquer combinação desses ingredientes aromatizantes, por exemplo, anis-mentol , cereja- anis, canela-laranja, cereja-canela, chocolate-menta, mel-limão, limão- lima, limão-menta, mentol-eucalipto, laranja-creme, baunilha-menta e misturas dos mesmos.

[00493] "Lubrificantes" e "deslizantes" são compostos que previnem, reduzem ou inibem adesão ou fricção de materiais. Lubrificantes exemplares incluem, por exemplo, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, estearil fumerato de sódio, um hidrocarboneto tal como óleo mineral ou óleo vegetal hidrogenado tal como óleo de soja hidrogenado (Sterotex®), ácidos graxos superiores e seus metais alcalinos e metais alcalino-terrosos sais tais como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietilenoglicol (por exemplo, PEG-4000 ) ou um metoxipolietilenoglicol tal como Carbowax™, oleato de sódio, benzoato de sódio, behenato de glicerila, polietilenoglicol, lauril sulfato de magnésio ou sódio, sílica coloidal tal como Syloid ™, Cab-O-Sil®, um amido tal como amido de milho, óleo de silicone, um tensoativo e similar.

[00494] Uma "concentração no soro mensurável" ou "concentração no plasma mensurável" descreve a concentração no soro sanguíneo ou plasma sanguíneo, tipicamente medida em mg, μg ou ng, de agente terapêutico por ml, dl ou l de soro sanguíneo, absorvido pela corrente sanguínea após administração. Como usado aqui, concentrações no plasma mensuráveis são tipicamente medidas em ng/ml ou μg/ml.

[00495] "Farmacodinâmica" se refere aos fatores que determinam a resposta biológica observada em relação à concentração de um fármaco em um sítio de ação.

[00496] "Farmacocinética" se refere aos fatores que determinam a obtenção e manutenção da concentração apropriada de fármaco em um sítio de ação.

[00497] "Plastificantes" são compostos usados para amolecer o material de microencapsulação ou revestimentos de filme para torná-los menos quebradiços. Plastificantes adequados incluem, por exemplo, polietilenoglicóis tais como PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 e PEG 800, ácido esteárico, propilenoglicol, ácido oleico, trietilcelulose e triacetina. Em algumas modalidades, plastificantes também podem funcionar como agentes de dispersão ou agentes umectantes.

[00498] "Solubilizantes" incluem compostos tais como triacetina, trietilcitrato, oleato de etil, caprilato de etila, lauril sulfato de sódio, doccusato de sódio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, n- butanol, álcool de isopropila, colesterol, sais de bile, polietileno glicol 200-600, glicofurol, transcutol, propileno glicol e dimetil isosorbica e similar.

[00499] "Estabilizantes" incluem compostos tais como quaisquer agentes antioxidantes, tampões, ácidos, conservantes e similar.

[00500] "Estado estável", como usado aqui, é quando a quantidade de fármaco administrada é igual à quantidade de fármaco eliminada dentro de um intervalo de dosagem resultando em um platô ou exposição constante a fármaco no plasma.

[00501] "Agentes de suspensão" incluem compostos tais como polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12,

polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 ou polivinilpirrolidona K30, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila (S630), polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000 ou cerca de 3350 a cerca de 4000 ou cerca de 7000 a cerca de 5400, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de acetato de hidroximetilcelulose, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas tais como, por exemplo, goma tragacanto e goma acácia, goma de guar, xantanas, incluindo goma de xantana, açúcares, celulósicos tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato sorbitano polietoxilado, monolaurato sorbitano polietoxilado, povidona e similar.

[00502] "Tensoativos" incluem compostos tais como lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, Tween 60 ou 80, triacetina, vitamina E TPGS, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, polaxômeros, sais de bile, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic® (BASF) e similar. Alguns outros tensoativos incluem glicerídeos de ácidos graxos de polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (60); e alquiléteres e alquilfenil éteres de polioxietileno, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol

40. Em algumas modalidades, tensoativos podem ser incluídos para aumentar a estabilidade física ou para outros propósitos.

[00503] "Agentes de aumento de viscosidade" incluem, por exemplo, metilcelulose, goma xantana, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, carbômero, álcool de polivinila, alginatos, acácia, quitosanas e combinações dos mesmos.

[00504] "Agentes umectantes" incluem compostos tais como ácido oleico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbitano, docusato de sódio, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, triacetina, Tween 80, vitamina E TPGS, sais de amino e similar. Formas de Dosagem

[00505] As composições descritas aqui podem ser formuladas para administração a um indivíduo através de qualquer meio convencional incluindo, mas não limitado a, vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramuscular), bucal, intranasal, retal ou transdérmica. Como usado aqui, o termo "indivíduo" é usado para significar um animal, de preferência um mamífero, incluindo um humano ou não humano. Os termos paciente e indivíduo podem ser usados intercomutavelmente.

[00506] Além disso, as composições farmacêuticas descritas aqui, que incluem um composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc), podem ser formuladas em qualquer forma de dosagem adequada incluindo, mas não limitado a, dispersões orais aquosas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas fluidas, suspensões e similar, para ingestão oral por um paciente a ser tratado, formas de dosagem oral sólidas, aerossóis, formulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida, formulações efervescentes, formulações liofilizadas, comprimidos, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, formulações de liberação retardada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsátil, formulações em multipartículas e formulações de liberação imediata e de liberação controlada mistas.

[00507] As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas misturando um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos descritos aqui, opcionalmente triturando a mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados incluem, por exemplo, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; ou outros tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tal como croscarmelose de sódio reticulada, polivinilpirrolidona, ágar ou ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio.

[00508] Núcleos de drágeas são providos com revestimentos adequados. Para este propósito, soluções concentradas de açúcar podem ser utilizadas, que podem conter opcionalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses de composto ativo.

[00509] Preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, bem como cápsulas macias seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos em mistura com cargas tais como lactose, ligantes tais como amidos e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Ainda,

estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração.

[00510] Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas descritas aqui podem estar na forma de um comprimido, (incluindo um comprimido de suspensão, um comprimido de fusão rápida, um comprimido de desintegração com mordida, um comprimido de desintegração rápida, um comprimido efervescente ou uma cápsula), uma pílula, um pó (incluindo um pó estéril embalado, um pó dispensável ou um pó efervescente), uma cápsula (incluindo cápsulas macias ou duras, por exemplo, cápsulas feitas de gelatina de origem animal ou HPMC derivado de planta ou "cápsulas de polvilhamento”), dispersão sólida, solução sólida, forma de dosagem bioerodível, formulações de liberação controlada, formas de dosagem de liberação pulsátil, formas de dosagem em multipartículas, peletes, grânulos ou um aerossol. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um pó. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido, incluindo, mas não limitado a, um comprimido de fusão rápida. Além disso, composições farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas como uma única cápsula ou em forma de dosagem de cápsula múltipla. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é administrada em duas ou três ou quatro cápsulas ou comprimidos.

[00511] Em algumas modalidades, formas de dosagem sólidas, por exemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes e cápsulas, são preparadas através da mistura de partículas de um composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) com um ou mais excipientes farmacêuticos para formar uma composição de mistura a granel. Quando se referindo a essas composições de mistura a granel como homogêneas, que dizer que as partículas do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) são dispersas uniformemente por toda a composição de modo que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. As dosagens unitárias individuais também podem incluir revestimentos de filme, que desintegram quando da ingestão oral ou quando do contato com diluente. Essas formulações podem ser fabricadas através de técnicas farmacológicas convencionais.

[00512] Técnicas farmacológicas convencionais incluem, por exemplo, um ou uma combinação de métodos: (1) mistura a seco, (2) compressão direta, (3) moagem, (4) granulação seca ou não aquosa, (5) granulação úmida ou (6) fusão. Vide, por exemplo, Lachman e outros, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Outros métodos incluem, por exemplo, secagem por pulverização, revestimento em recipiente, granulação por fusão, granulação, secagem por pulverização em leito fluidizado ou revestimento (por exemplo, revestimento Wurster), revestimento tangencial, pulverização de topo, formação de comprimidos, extrusão e similar.

[00513] As formas de dosagem farmacêuticas sólidas descritas aqui podem incluir um composto descrito aqui e um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como um carreador, ligante, agente de preenchimento, agente de suspensão, agente aromatizante, agente adoçante, agente de desintegração, agente de dispersão, tensoativo, lubrificante, corante, diluente, solubilizante, agente umectante, plastificante, estabilizante, intensificador de penetração, agente umectante, agente antiespumante, antioxidante, conservante compatível ou uma ou mais combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, usando procedimentos de revestimento padrão, tais como aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª Edição (2000), um revestimento de filme é provido ao redor da formulação do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XVII). Em algumas modalidades, algumas ou todas as partículas do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) são revestidas. Em algumas modalidades, algumas ou todas das partículas do composto de qualquer das Fórmulas (I)-(XVII) são microencapsuladas. Em ainda algumas modalidades, as partículas do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) não são microencapsuladas e não são revestidas.

[00514] Carreadores adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, caseinato de sódio, lecitina de soja, sódio cloreto, fosfato tricálcico, fosfato dipotássico, estearoil lactilato de sódio, carragenana, monoglicérido, diglicerídeo, amido pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, celulose microcristalina, lactose, manitol e similar.

[00515] Agentes de preenchimento adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, lactose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrano, amidos, amido pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglicol e similar.

[00516] A fim de liberar o composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) de uma matriz de forma de dosagem sólida tão eficientemente quanto possível, desintegrantes são frequentemente usados na formulação, especialmente quando as formas de dosagem são comprimidas com ligante. Os desintegrantes ajudam a romper a matriz da forma de dosagem por inchaço ou ação capilar quando umidade é absorvida na forma de dosagem. Desintegrantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, amido natural tal como amido de milho ou amido de batata, um amido pregelatinizado tal como National 1551 ou Amijel® ou amido glicolato de sódio tal como Promogel® ou Explotab® , uma celulose tal como um produto de madeira, celulose metilcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose ou uma celulose reticulada, tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose reticulada ou croscarmelose reticulada, um amido reticulado, tal como amido glicolato de sódio, um polímero reticulado tal como crospovidona, uma polivinilpirrolidona reticulada, alginato como ácido algínico ou um sal de ácido algínico tal como alginato de sódio, uma argila como Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio), uma goma como ágar, guar, alfarroba , Karaya, pectina ou tragacanto, amido glicolato de sódio, bentonita, uma esponja natural, um tensoativo, uma resina como uma resina de troca catiônica, polpa cítrica, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de sódio em combinação de amido e similar.

[00517] Ligantes conferem coesividade às formulações de forma de dosagem oral sólida: para formulação de cápsula cheias com pó, eles ajudam na formação de tampão que pode ser preenchido em cápsulas macias ou duras e para formulação de comprimido, garantem que o comprimido permaneça intacto após compressão e ajudam a garantir uniformidade da mistura antes de uma etapa de compressão ou enchimento. Materiais adequados para uso como ligantes nas formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, carboximetilcelulose, metilcelulose (por exemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Hypromelose USP

Pharmacoat-603, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulose (Aqoato HS-LF e HS-LF ), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, Klucel®), etilcelulose (por exemplo, Ethocel®) e celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®), dextrose microcristalina, amilose, silicato de magnésio e alumínio, ácidos polissacarídicos, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, crospovidona, povidona, amido, amido pregelatinizado, tragacanto, dextrina, um açúcar, tais como sacarose (por exemplo, Dipac®), glicose, dextrose, melaço, manitol, sorbitol, xilitol (por exemplo, Xylitab®), lactose, uma goma natural ou sintética tal como goma de acácia, tragacanto, goma ghatti, mucilagem de cascas de isapol, amido, polivinilpirrolidona (por exemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10 e Povidone® K-12), lariço arabogalactano, Veegum®, polietilenoglicol, ceras, alginato de sódio e similar.

[00518] Em geral, níveis de ligante de 20-70% são usados em formulações de cápsulas de gelatina cheias com pó. O nível de uso de ligante em formulações de comprimidos varia se compressão direta, granulação úmida, compactação por rolo ou uso de outros excipientes tais como cargas que podem atuar como ligante moderado. Formuladores versados na técnica podem determinar o nível de ligante para as formulações, mas nível de uso de ligante de até 70% em formulações de comprimidos é comum.

[00519] Lubrificantes ou deslizantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, ácido esteárico, hidróxido de cálcio, talco, amido de milho, estearil fumarato de sódio, sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos tais como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, estearato de magnésio, estearato de zinco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um polietilenoglicol ou um metoxipolietilenoglicol, tal como

Carbowax™ , PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenoglicol, oleato de sódio, beenato de glicerila, palmitostearato de glicerila, benzoato de glicerila, lauril sulfato de magnésio ou sódio e similar.

[00520] Diluentes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, açúcares (incluindo lactose, sacarose e dextrose), polissacarídeos (incluindo dextratos e maltodextrina), polióis (incluindo manitol, xilitol e sorbitol), ciclodextrinas e similar.

[00521] O termo "diluente não solúvel em água" representa compostos tipicamente usados na formulação de produtos farmacêuticos, tais como fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, amidos, amidos modificados e celulose microcristalina e microcelulose (por exemplo, tendo uma densidade de cerca de 0,45 g/cm3, por exemplo, Avicel, celulose em pó) e talco.

[00522] Agentes umectantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, por exemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbitano, compostos de amônio quaternário (por exemplo, Polyqyat 10®), oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, docusato de sódio, triacetina, vitamina E TPGS e similar.

[00523] Tensoativos adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, por exemplo, lauril sulfato de sódio, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polissorbatos, poloxâmeros, sais de bile, monoestearato de glicerila, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic® (BASF) e similar.

[00524] Agentes de suspensão adequados para uso em formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a,

polivinilpirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 ou polivinilpirrolidona K30, polietilenoglicol, por exemplo, o polietilenoglicol pode ter um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6000 ou cerca de 3350 a cerca de 4000 ou cerca de 7000 a cerca de 5400, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila (S630), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, polissorbato-80, hidroxietilcelulose, alginato de sódio, gomas tais como, por exemplo, goma atragacanto e goma de acácia, goma guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares, celulósicos tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona e similar.

[00525] Antioxidantes adequados para uso nas formas de dosagem sólidas descritas aqui incluem, por exemplo, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio e tocoferol.

[00526] Deve ser compreendido que há uma sobreposição considerável entre aditivos usados nas formas de dosagem sólidas descritas aqui. Assim, os aditivos listados acima devem ser considerados meramente exemplares, e não limitativos, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos em formas de dosagem sólidas descritas aqui. As quantidades de tais aditivos podem ser facilmente determinadas por um versado na técnica, de acordo com as propriedades particulares desejadas.

[00527] Em algumas modalidades, uma ou mais camadas da composição farmacêutica são plastificadas. Ilustrativamente, um plastificante é geralmente um sólido ou líquido de ponto de ebulição alto. Plastificantes adequados podem ser adicionados de a partir cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso (p/p) da composição de revestimento.

Plastificantes incluem, mas não estão limitados a, ftalato de dietila, ésteres de citrato, polietilenoglicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, polipropilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de trietila, dibutil sebacato, ácido esteárico, estearol, estearato e óleo de rícino.

[00528] Os comprimidos prensados são formas de dosagem sólidas preparadas compactando a mistura a granel das formulações descritas acima. Em várias modalidades, os comprimidos prensados que são projetados para dissolver na boca incluirão um ou mais agentes aromatizantes. Em algumas modalidades, os comprimidos prensados incluirão um filme em torno do comprimido prensado final. Em algumas modalidades, o revestimento de filme pode prover uma liberação retardada do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) da formulação. Em algumas modalidades, o revestimento de filme auxilia na obediência do paciente (por exemplo, revestimentos Opadry® ou revestimento de açúcar). Os revestimentos de filme incluindo Opadry® variam tipicamente de cerca de 1% a cerca de 3% do peso do comprimido. Em algumas modalidades, os comprimidos prensados incluem um ou mais excipientes.

[00529] Uma cápsula pode ser preparada, por exemplo, pondo a mistura a granel da formulação do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XVII), descrita acima, dentro de uma cápsula. Em algumas modalidades, as formulações (suspensões e soluções não aquosas) são colocadas em uma cápsula de gelatina macia. Em algumas modalidades, as formulações são postas em cápsulas de gelatina padrão ou cápsulas não gelatinosas, tais como cápsulas compreendendo HPMC. Em algumas modalidades, a formulação é posta em uma cápsula de polvilhamento, em que a cápsula pode ser engolida inteira ou a cápsula pode ser aberta e o conteúdo polvilhado sobre os alimentos antes de comer. Em algumas modalidades, a dose terapêutica é dividida em múltiplas (por exemplo, duas, três ou quatro)

cápsulas. Em algumas modalidades, dose inteira da formulação é provida em uma forma de cápsula.

[00530] Em várias modalidades, as partículas do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) e um ou mais excipientes são misturadas a seco e prensadas em uma massa, tal como um comprimido, tendo uma dureza suficiente para prover uma composição farmacêutica que desintegra substancialmente em menos de cerca de 30 minutos, menos de cerca de 35 minutos, menos de cerca de 40 minutos, menos de cerca de 45 minutos, menos de cerca de 50 minutos, menos de cerca de 55 minutos ou menos de cerca de 60 minutos, após administração oral, dessa maneira liberando a formulação no fluido gastrointestinal.

[00531] Em algumas modalidades, formas de dosagem podem incluir formulações microencapsuladas. Em algumas modalidades, um ou mais outros materiais compatíveis estão presentes no material de microencapsulação. Materiais exemplares incluem, mas não estão limitados a, modificadores de pH, facilitadores de erosão, agentes antiespuma, antioxidantes, agentes aromatizantes e materiais carreadores tais como ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de preenchimento, tensoativos, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umectantes e diluentes.

[00532] Materiais úteis para a microencapsulação descritos aqui incluem materiais compatíveis com compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) que isolam suficientemente o composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) de outros excipientes não compatíveis. Materiais compatíveis com os compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) são aqueles que retardam a liberação dos compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XVII), in vivo.

[00533] Materiais de microencapsulação exemplares úteis para retardar a liberação das formulações incluindo os compostos descritos aqui, incluem, mas não estão limitados a, éteres de hidroxipropil celulose (HPC) tal como Klucel® ou Nisso HPC, éteres de hidroxipropil celulose de baixa substituição (L- HPC), éteres de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) tais como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 e Benecel MP843, polímeros de metilcelulose tais como Methocel®-A, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) e Metolose®, etilceluloses (EC) e suas misturas, tais como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, álcool de polivinila (PVA), como Opadry AMB , hidroxietilceluloses tal como Natrosol®, carboximetilceluloses e sais de carboximetilceluloses (CMC) tal como Aqualon®-CMC, álcool de polivinila e copolímeros de polietilenoglicol ctal omo Kollicoat IR®, monoglicerídeos (Myverol), triglicerídeos (KLX), polietilenoglicóis (KLX), amido alimentar modificado, polímeros acrílicos e misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose tais como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D, Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D e Eudragit® NE 40D, ftalato de acetato de celulose, sepifilmes tais como misturas de HPMC e ácido esteárico, ciclodextrinas e misturas desses materiais.

[00534] Em algumas modalidades, plastificantes tais como polietilenoglicóis, por exemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 e PEG 800, ácido esteárico, propilenoglicol, ácido oleico e triacetina são incorporados ao material de microencapsulação. Em algumas modalidades, o material de microencapsulação útil para retardar a liberação das composições farmacêuticas é da USP ou do Formulário Nacional (NF). Em algumas modalidades, o material de microencapsulação é Klucel. Em algumas modalidades, o material de microencapsulação é metocel.

[00535] Compostos microencapsulados de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) podem ser formulados através de métodos conhecidos de um versado na técnica. Tais métodos conhecidos incluem, por exemplo, processos de secagem por pulverização, processos de disco giratório-solvente, processos de fusão a quente, métodos de refrigeração por pulverização, leito fluidizado, deposição eletrostática, extrusão centrífuga, separação por suspensão rotacional, polimerização em interface líquido-gás ou sólido-gás, extrusão por pressão ou banho de extração com solvente de pulverização. Além dessas, várias técnicas químicas, por exemplo, coacervação complexa, evaporação de solvente, incompatibilidade polímero-polímero, polimerização interfacial em meio líquido, polimerização in situ, secagem em líquido e dessolvatação em meio líquido também podem ser usadas. Além disso, outros métodos como compactação por rolo, extrusão/esferonização, coacervação ou revestimento de nanopartículas também podem ser usados.

[00536] Em algumas modalidades, as partículas de compostos de qualquer das Fórmulas (I)-(XLIIIc) são microencapsuladas antes de serem formuladas em uma das formas acima. Em ainda algumas modalidades, algumas ou a maioria das partículas são revestidas antes de ser formuladas usando procedimentos de revestimento padrão, tais como aqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª Edição (2000).

[00537] Em algumas modalidades, as formulações de dosagem sólida dos compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) são plastificadas (revestidas) com uma ou mais camadas. Ilustrativamente, um plastificante é geralmente um sólido ou líquido de ponto de ebulição alto. Plastificantes adequados podem ser adicionados a partir de cerca de 0,01% a cerca de 50% em peso (p/p) da composição de revestimento. Plastificantes incluem, mas não estão limitados a, ftalato de dietila, ésteres de citrato, polietilenoglicol, glicerol, glicerídeos acetilados, triacetina, polipropilenoglicol, polietilenoglicol, citrato de trietila, dibutil sebacato, ácido esteárico, estearol, estearato e óleo de rícino.

[00538] Em algumas modalidades, um pó incluindo as formulações com um composto de qualquer das Fórmulas (I)-(XVII), descrito aqui, pode ser formulado para incluir um ou mais excipientes farmacêuticos e saborizantes. Tal pó pode ser preparado, por exemplo, misturando a formulação e excipientes farmacêuticos opcionais para formar uma composição de mistura a granel. Modalidades adicionais também incluem um agente de suspensão e/ou um agente umectante. Esta mistura a granel é subdividida uniformemente em embalagens de dosagem unitária ou unidades de embalagem de multidosagem.

[00539] Em ainda algumas modalidades, pós efervescentes são também preparados de acordo com a presente invenção. Os sais efervescentes têm sido usados para dispersar medicamentos em água para administração oral. Sais efervescentes são grânulos ou pós grossos contendo um agente medicinal em uma mistura seca, geralmente composta de bicarbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico. Quando sais das composições descritas aqui são adicionados à água, os ácidos e a base reagem para liberar gás dióxido de carbono, dessa maneira causando "efervescência". Exemplos de sais efervescentes incluem, por exemplo, os ingredientes que seguem: bicarbonato de sódio ou uma mistura de bicarbonato de sódio e carbonato de sódio, ácido cítrico e/ou ácido tartárico. Qualquer combinação ácido-base que resulte na liberação de dióxido de carbono pode ser usada no lugar da combinação de bicarbonato de sódio e ácidos cítrico e tartárico, contanto que os ingredientes sejam adequados para uso farmacêutico e resultem em um pH de cerca de 6,0 ou mais.

[00540] Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui,

que incluem um composto de Fórmula (A), são dispersões sólidas. Métodos de produção de tais dispersões sólidas são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, Pat. U.S. Nos. 4.343.789, 5.340.591, 5.456.923, 5.700.485, 5.723.269 e Ped. de Pat. Pub U.S. 2004/0013734, cada um deles é especificamente incorporado a título de referência. Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui são soluções sólidas. Soluções sólidas incorporam uma substância junto com o agente ativo e outros excipientes de modo que aquecimento da mistura resulta em dissolução do fármaco e a composição resultante é então resfriada para prover uma mistura sólida que pode ser formulada mais ou adicionada diretamente a uma cápsula ou prensada em um comprimido. Métodos de produção de tais soluções sólidas são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, Pat. U.S. Nos. 4.151.273, 5.281.420 e

6.083.518, cada uma delas é especificamente incorporada a título de referência.

[00541] As formas de dosagem oral sólidas farmacêuticas, incluindo formulações descritas aqui, que incluem um composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc), podem ser formuladas adicionalmente para prover uma liberação controlada do composto de Fórmula (A). Liberação controlada se refere à liberação do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) a partir de uma forma de dosagem na qual é incorporado de acordo com um perfil desejado durante um período de tempo prolongado. Perfis de liberação controlada incluem, por exemplo, liberação sustentada, liberação prolongada, liberação pulsátil e perfis de liberação retardada. Em contraste a composições de liberação imediata, as composições de liberação controlada permitem administração de um agente a um indivíduo durante um período de tempo prolongado de acordo com um perfil predeterminado. Tais taxas de liberação podem prover níveis terapeuticamente eficazes de agente por um período de tempo prolongado e, assim, prover um período mais longo de resposta farmacológica enquanto minimizando efeitos colaterais em comparação com formas de dosagem de liberação rápida convencionais. Tais períodos mais longos de resposta proveem muitos benefícios inerentes que não são obtidos com as preparaçãoes de liberação imediata, de ação curta, correspondentes.

[00542] Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas descritas aqui podem ser formuladas como formas de dosagem oral de liberação retardada com revestimento entérico, isto é, como uma forma de dosagem oral de uma composição farmacêutica como descrito aqui que utiliza um revestimento entérico para realizar liberação no intestino delgado do trato gastrointestinal. A forma de dosagem com revestimento entérico pode ser um comprimido/molde comprimido ou moldado ou extrudado (revestido ou não revestido) contendo grânulos, pó, peletes, grânulos ou partículas do ingrediente ativo e/ou outros componentes da composição, que são revestidos ou não revestidos. A forma de dosagem oral com revestimento entérico também pode ser uma cápsula (revestida ou não revestida) contendo peletes, contas ou grânulos do carreador sólido ou da composição, que são revestidos ou não revestidos.

[00543] O termo "liberação retardada" como usado aqui se refere à administração de modo que a liberação pode ser realizada em algum local geralmente previsível no trato intestinal mais distal do que aquele que teria sido realizada se não houvesse alterações de liberação retardada. Em algumas modalidades, o método para retardo de liberação é revestimento. Quaisquer revestimentos devem ser aplicados a uma espessura suficiente de modo que todo o revestimento não dissolva nos fluidos gastrointestinais em pH abaixo de cerca de 5, mas dissolva em pH cerca de 5 e acima. É esperado que qualquer polímero aniônico exibindo um perfil de solubilidade dependente do pH possa ser usado como um revestimento entérico nos métodos e composições descritos aqui para obter administração ao trato gastrointestinal inferior. Em algumas modalidades, os polímeros descritos aqui são polímeros carboxílicos aniônicos. Em algumas modalidades, os polímeros e suas misturas compatíveis, e algumas de suas propriedades, incluem, mas não estão limitados a:

[00544] Goma-laca, também chamada laca purificada, um produto refinado obtido da secreção resinosa de um inseto. Este revestimento dissolve em meios de pH > 7;

[00545] Polímeros acrílicos. O desempenho dos polímeros acrílicos (principalmente sua solubilidade em fluidos biológicos) pode variar com base no grau e tipo de substituição. Exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de amônio. As séries Eudragit E, L, S, RL, RS e NE (Rohm Pharma) estão disponíveis como solubilizados em solvente orgânico, dispersão aquosa ou pós secos. As séries Eudragit RL, NE, e RS são insolúveis no trato gastrointestinal, mas são permeáveis e são usadas principalmente para direcionamento do cólon. As séries E de Eudragit se dissolve no estômago. As séries Eudragit L, L-30D e S são insolúveis no estômago e dissolvem no intestino;

[00546] Derivados de celulose. Exemplos de derivados de celulose adequados são: etilcelulose; misturas de reação de ésteres de acetato parciais de celulose com anidrido ftálico. O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. Acetato de ftalato de celulose (CAP) dissolve em pH > 6. Aquateric (FMC) é um sistema de base aquosa e é um psuedolátex CAP seco por pulverização com partículas <1 μm. Outros componentes do Aquateric podem incluir plurônicos, Tweens e monoglicerídeos acetilados. Outros derivados de celulose adequados incluem: trimelitato de acetato de celulose (Eastman); metilcelulose (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCS); e succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, AQOAT (Shin Etsu)). O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. Por exemplo, HPMCP, tais como graus HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F, são adequados. O desempenho pode variar com base no grau e tipo de substituição. Por exemplo, graus adequados de succinato de acetato de hidroxipropilmetilceluose incluem, mas não estão limitados a, AS-LG (LF), que dissolve em pH 5, AS-MG (MF), que dissolve em pH 5,5 e AS- HG ( HF), que dissolve em pH mais alto. Esses polímeros são oferecidos como grânulos ou como pós finos para dispersões aquosas;

[00547] Ftalato de acetato de polivinila (PVAP). O PVAP dissolve em pH> 5 e é muito menos permeável a vapor de água e fluidos gástricos.

[00548] Em algumas modalidades, o revestimento pode, e geralmente contém, um plastificante e possivelmente outros excipientes de revestimento tais como corantes, talco e/ou estearato de magnésio, que são bem conhecidos na técnica. Plastificantes adequados incluem citrato de trietila (Citroflex 2), triacetina (triacetato de gliceril), citrato de trietil acetila (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenoglicol 400), ftalato de dietila, citrato de tributila, monoglicerídeos acetilados, glicerol, ésteres de ácido graxo, propilenoglicol e ftalato de dibutila. Em particular, polímeros acrílicos carboxílicos aniônicos geralmente conterão 10-25% em peso de um plastificante, especialmente ftalato de dibutila, polietilenoglicol, citrato de trietila e triacetina. Técnicas de revestimento convencionais tal como revestimento com pulverização ou em recipiente, são empregadas para aplicar os revestimentos. A espessura do revestimento deve ser suficiente para assegurar que a forma de dosagem oral permaneça intacta até que o sítio desejado de aplicação tópica no trato intestinal seja alcançado.

[00549] Corantes, destacantes, tensoativos, agentes antiespumantes, lubrificantes (por exemplo, cera de carnaúba ou PEG) podem ser adicionados aos revestimentos além de plastificantes para solubilizar ou dispersar o material de revestimento e para melhorar o desempenho do revestimento e o produto revestido.

[00550] Em algumas modalidades, as formulações descritas aqui, que incluem um composto de Fórmula (A), são administradas usando uma forma de dosagem pulsátil. Uma forma de dosagem pulsátil é capaz de prover um ou mais pulsos de liberação imediata em pontos de tempo predeterminados após um intervalo de tempo controlado ou em sítios específicos. Formas de dosagem pulsáteis incluindo as formulações descritas aqui, que incluem um composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc), podem ser administradas usando uma variedade de formulações pulsáteis conhecidas na técnica. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não estão limitadas a, aquelas descritas nas Pat. U.S. Nos. 5.011.692, 5.017.381, 5.229.135 e

5.840.329, cada uma delas é especificamente incorporada a título referência. Outras formas de dosagem de liberação pulsátil adequadas para uso com as presentes formulações incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, Pat. U.S. Nos. 4.871.549, 5.260.068,

5.260.069, 5.508.040, 5.567.441 e 5.837.284, todas especificamente incorporadas a título de referência. Em algumas modalidades, a forma de dosagem de liberação controlada é uma forma de dosagem oral sólida de liberação pulsátil, incluindo pelo menos dois grupos de partículas (isto é, multipartículas) cada uma contendo a formulação descrita aqui. O primeiro grupo de partículas provê uma dose substancialmente imediata do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) quando da ingestão por um mamífero. O primeiro grupo de partículas pode ser não revestido ou incluir um revestimento e/ou selante. O segundo grupo de partículas inclui partículas revestidas, que inclui de a partir de cerca de 2% a cerca de 75%, de cerca de 2,5% a cerca de 70% ou de cerca de 40% a cerca de 70% em peso da dose total do composto de qualquer um das Fórmulas (I)-(XLIIIc) na dita formulação, em mistura com um ou mais ligantes. O revestimento inclui um ingrediente farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para prover um retardo de cerca de 2 horas a cerca de 7 horas seguindo ingestão antes da liberação da segunda dose. Revestimentos adequados incluem um ou mais revestimentos diferencialmente degradáveis tais como, a título de exemplo apenas, revestimentos sensíveis ao pH (revestimentos entéricos) tais como resinas acrílicas (por exemplo, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100- 55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5 e Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D®), sozinhos ou misturados com derivados de celulose, por exemplo, etilcelulose, ou revestimentos não entéricos tendo espessura variável para prover liberação diferencial da formulação que inclui um composto de qualquer uma de Fórmula (I).

[00551] Muitos outros tipos de sistemas de liberação controlada conhecidos daqueles versados na técnica e são adequados para uso com as formulações descritas aqui. Exemplos de tais sistemas de administração incluem, por exemplo, sistemas baseados em polímero tais como ácido spolilático e poliglicólico, plianidridos e policaprolactona; matrizes porosas, sistemas não baseados em polímeros que são lípidos, incluindo esteróis, tais como colesterol, ésteres de colesterol e ácidos graxos ou gorduras neutras, tais como mono-, di- e triglicerídeos; sistemas de liberação de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas baseados em peptídeos; revestimentos de cera, formas de dosagem bioerodíveis, comprimidos prensados usando ligantes convencionais e similar. Vide, por exemplo, Liberman e outros, Pharmaceutical Dosage Forms, 2ª Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh e outros, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2ª Ed., pp. 751-753 (2002); Pat. U.S.

Nos. 4.327.725, 4.624.848, 4.968.509, 5.461.140, 5.456.923,

5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410, 5.977.175, 6.465.014 e

6.932.983, cada um deles é especificamente incorporado a título de referência.

[00552] Em algumas modalidades, são providas composições farmacêuticas que incluem partículas dos compostos de qualquer das Fórmulas (I)-(XVII) descritas aqui e pelo menos um agente de dispersão ou agente de suspensão para administração oral a um indivíduo. As formulações podem ser um pó e/ou grânulos para suspensão e, quando da mistura com água, é obtida uma suspensão substancialmente uniforme.

[00553] As formas de dosagem de formulação líquida para administração oral podem ser suspensões aquosas selecionadas do grupo incluindo, mas não limitado a, dispersões aquosas orais farmaceuticamente aceitáveis, emulsões, soluções, elixires, géis e xaropes. Vide, por exemplo, Singh e outros, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2ª Ed., pp. 754-757 (2002). Em adição às partículas de composto de Fórmula (A), as formas de dosagem líquidas podem incluir aditivos tais como: (a) agentes desintegrantes; (b) agentes de dispersão; (c) agentes umectantes; (d) pelo menos um conservante, (e) agentes de aumento da viscosidade, (f) pelo menos um agente adoçante e (g) pelo menos um agente aromatizante. Em algumas modalidades, as dispersões aquosas podem incluir ainda um inibidor cristalino.

[00554] As suspensões e dispersões aquosas descritas aqui podem permanecer em um estado homogêneo, como definido na USP Pharmacists’ Pharmacopeia (edição de 2005, capítulo 905), por pelo menos 4 horas. A homogeneidade deve ser determinada através de um método de amostragem consistente com relação à determinação da homogeneidade de toda a composição. Em algumas modalidades, uma suspensão aquosa pode ser ressuspensa em uma suspensão homogênea através de agitação física com duração de menos de 1 minuto. Em algumas modalidades, uma suspensão aquosa pode ser ressuspensa em uma suspensão homogênea através de agitação física com duração de menos de 45 segundos. Em ainda algumas modalidades, uma suspensão aquosa pode ser ressuspensa em uma suspensão homogênea através de agitação física com duração de menos de 30 segundos. Em ainda algumas modalidades, nenhuma agitação é necessária para manter uma dispersão aquosa homogênea.

[00555] Exemplos de agentes de desintegração para uso nas suspensões e dispersões aquosas incluem, mas não estão limitados a, um amido, por exemplo, um amido natural como amido de milho ou amido de batata, um amido pregelatinizado como National 1551 ou Amijel® ou amido glicolato de sódio tal como Promogel® ou Explotab®; uma celulose como um produto de madeira, celulose metilcristalina, por exemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® e Solka-Floc®, metilcelulose, croscarmelose ou uma celulose reticulada, tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulose reticulada ou croscarmelose reticulada; um amido reticulado tal como amido glicolato de sódio; um polímero reticulado tal como a crospovidona; uma polivinilpirrolidona reticulada; alginato, tal como ácido algínico ou um sal de ácido algínico tal como alginato de sódio; uma argila tal como Veegum® HV (silicato de alumínio e magnésio); uma goma tal como agar, guar, alfarroba, Karaya, pectina ou tragacanto; amido glicolato de sódio; bentonita; uma esponja natural; um tensoativo; uma resina tal como uma resina de troca catiônica; polpa cítrica; laurilsulfato de sódio; laurilsulfato de sódio em combinação de amido; e similar.

[00556] Em algumas modalidades, os agentes de dispersão adequados para as suspensões e dispersões aquosas descritas aqui são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, polímeros hidrofílicos, eletrólitos, Tween® 60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conhecido como Plasdone®), e os agentes de dispersão à base de carboidratos tais como, por exemplo, hidroxipropilcelulose e éteres de hidroxipropilcelulose (por exemplo, HPC, HPC-SL e HPC-L), hidroxipropilmetilcelulose e éteres de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M , HPMC K15M e HPMC K100M), carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetil-celulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetil-celulose, celulose não cristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanolamina, álcool de polivinila (PVA), copolímero depolivinilpirrolidona/acetato de vinila, (Plasdone®, por exemplo, S-630), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88® e F108®, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908®, que é um copolímero em bloco tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno à etilenodiamina (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)). Em algumas modalidades, o agente de dispersão é selecionado de um grupo que não compreende um dos agentes que seguem: polímeros hidrofílicos; eletrólitos; Tween® 60 ou 80; PEG; polivinilpirrolidona (PVP); hidroxipropilcelulose e éteres de hidroxipropilcelulose (por exemplo, HPC, HPC-SL e HPC-L); hidroxipropilmetilcelulose e éteres de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M e Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); carboximetilcelulose de sódio; metilcelulose; hidroxietilcelulose; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose; celulose não cristalina; silicato de magnésio e alumínio; trietanolamina; álcool de polivinila (PVA); polímero 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído; poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68®, F88® e F108®, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); ou poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908®).

[00557] Agentes umectantes adequados para as suspensões e dispersões aquosas descritas aqui são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (por exemplo, os Tweens® comercialmente disponíveis tais como, por exemplo, Tween 20® e Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)), e polietilenoglicóis (por exemplo, Carbowaxs 3350® e 1450® e Carbopol 934® (Union Carbide)), ácido oleico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, monooleato de polioxietileno sorbitano, monolaurato de polioxietileno sorbitano, oleato de sódio, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, triacetina, vitamina E TPGS, taurocolato de sódio, simeticona, fosfotidilcolina e semilar.

[00558] Conservantes adequados para as suspensões ou dispersões aquosas descritas aqui incluem, por exemplo, sorbato de potássio, parabenos (por exemplo, metilparabeno e propilparabeno), ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácido para- hidroxibenzoico tal como butilparabeno, álcoois tais como o álcool etílico ou álcool benzílico, compostos fenólicos tal como fenol ou compostos quaternários tal como cloreto de benzalcônio. Os conservantes, como aqui usados, são incorporados à forma de dosagem em uma concentração suficiente para inibir crescimento microbiano.

[00559] Os agentes de aumento de viscosidade adequados para as suspensões ou dispersões aquosas descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, metilcelulose, goma xantana, carboximetilcelulose,

hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, Plasdon® S-630, carbômero, álcool de polivinila, alginatos, acácia, quitosanas e suas combinações. A concentração do agente de aumento de viscosidade dependerá do agente selecionado e da viscosidade desejada.

[00560] Exemplos de agentes adoçantes adequados para as suspensões ou dispersões aquosas descritas aqui incluem, por exemplo, xarope de acácia, acessulfame K, alitame, anis, maçã, aspartame, banana, creme bávaro, baga, groselha preta, caramelo, citrato de cálcio, cânfora, caramelo, cereja, creme de cereja, chocolate, canela, chiclete, cítrico, ponche de cítrico, creme cítrico, algodão doce, cacau, cola, cereja fresca, cítrico fresco, ciclamato, cilamato, dextrose, eucalipto, eugenol, frutose, ponche de frutas, gengibre, glicirretinato, xarope de glicirriza (alcaçuz), uva, toranja, mel, isomalte, limão, lima, creme de limão, glicirrizinato de monoamônio (MagnaSweet®), maltol, manitol, bordo, marshmallow, mentol, creme de hortelã, baga mista, neoesperidina DC, neotame, laranja, pêra, pêssego, hortelã-pimenta, creme de hortelã-pimenta, Prosweet® em pó, framboesa, cerveja-de- raiz, rum, sacarina, safrol, sorbitol, hortelã, creme de hortelã, morango, creme de morango, estévia, sucralose, sacarose, sacarina de sódio, sacarina, aspartame, acessulfame de potássio, manitol, talina, sucralose, sorbitol, creme Suíço, tagatose, tangerina, taumatina, tutti- frutti, baunilha, noz, melancia, cereja selvagem, gaultéria, xilitol ou qualquer combinação desses ingredientes aromatizantes, por exemplo, anis -mentol, cereja-anis, canela-laranja, cereja-canela, chocolate- menta, mel-limão, limão-lima, limão-menta, mentol-eucalipto, laranja- creme, baunilha-menta e suas misturas. Em algumas modalidades, a dispersão líquida aquosa pode compreender um agente adoçante ou agente aromatizante em uma concentração que varia de a partir de cerca de 0,001% a cerca de 1,0% do volume da dispersão aquosa. Em algumas modalidades, a dispersão líquida aquosa pode compreender um agente adoçante ou agente aromatizante em uma concentração variando de a partir de cerca de 0,005% a cerca de 0,5% do volume da dispersão aquosa. Em ainda algumas modalidades, a dispersão líquida aquosa pode compreender um agente adoçante ou agente aromatizante em uma concentração que varia de cerca de 0,01% a cerca de 1,0% do volume da dispersão aquosa.

[00561] Além dos aditivos listados acima, as formulações líquidas também podem incluir diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes. Emulsificantes exemplares são álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, lauril sulfato de sódio, doccsato de sódio, colesterol, ésteres de colesterol, ácido taurocólico, fosfotidilcolina, óleos tais como óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de gergelim, glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicois, ésteres de ácidos graxos de sorbitano ou misturas dessas substâncias e similar.

[00562] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas aqui podem ser sistemas de administração de fármacos autoemulsificantes (SEDDS). Emulsões são dispersões de uma fase imiscível em outra, geralmente na forma de gotículas. Geralmente, emulsões são criadas através de dispersão mecânica vigorosa. SEDDS, ao contrário de emulsões ou microemulsões, forma emulsões espontaneamente quando adicionado a um excesso de água sem qualquer dispersão mecânica ou agitação externa. Uma vantagem do SEDDS é que apenas mistura suave é necessária para distribuir as gotículas por toda a solução. Ainda, água ou a fase aquosa pode ser adicionada um pouco antes da administração, o que garante estabilidade de um ingrediente ativo instável ou hidrofóbico. Assim, o

SEDDS provê um sistema de administração eficaz para administração oral e parenteral de ingredientes ativos hidrofóbicos. SEDDS pode prover melhorias na biodisponibilidade de ingredientes ativos hidrofóbicos. Métodos de produção de formas de dosagem autoemulsificantes são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, Pat. U.S. Nos. 5.858.401, 6.667.048 e

6.960.563, cada uma das quais é especificamente incorporada a título de referência.

[00563] Deve ser compreendido que há sobreposição entre os aditivos listados acima usados nas dispersões ou suspensões aquosas descritas aqui, uma vez que um dado aditivo é frequentemente classificado de forma diferente por diferentes profissionais na área ou é comumente usado para qualquer uma das várias funções diferentes. Assim, os aditivos listados acima devem ser considerados meramente exemplares, e não limitantes, dos tipos de aditivos que podem ser incluídos em formulações descritas aqui. As quantidades de tais aditivos podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica, de acordo com as propriedades particulares desejadas. Formulações Intranasais

[00564] Formulações intranasais são conhecidas na técnica e são descritas, por exemplo, nas Pat. U.S. Nos. 4.476.116, 5.116.817 e

6.391.452, cada uma das quais é especificamente incorporada a título de referência. Formulações que incluem um composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) que são preparadas de acordo com essas e outras técnicas bem conhecidas no campo são preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, fluorcarbonos e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Ansel, H. C. e outros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sexta Ed. (1995). Preferivelmente essas composições e formulações são preparadas com ingredientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos adequados. Esses ingredientes são conhecidos por aqueles versados na preparação de formas de dosagem nasais e alguns desses podem ser encontrados em REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21ª edição, 2005, uma referência padrão no campo. A escolha de carreadores adequados é altamente dependente da natureza exata da forma de dosagem nasal desejada, por exemplo, soluções, suspensões, pomadas ou géis. Formas de dosagem nasal geralmente contêm grandes quantidades de água em adição ao ingrediente ativo. Pequenas quantidades de outros ingredientes tais como ajustadores de pH, emulsificantes ou agentes de dispersão, conservantes, tensoativos, agentes gelificantes ou tamponantes e outros agentes de estabilização e solubilizantes podem também estar presentes. A forma de dosagem nasal deve ser isotônica com secreções nasais.

[00565] Para administração através inalação, os compostos de qualquer das Fórmulas (I)-(XVII) descritos aqui podem estar em uma forma como um aerossol, uma névoa ou um pó. Composições farmacêuticas descritas aqui são convenientemente administradas na forma de uma apresentação de spray de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada provendo uma válvula para administrar4 uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos de, tal como, apenas a título de exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura de pó do composto descrito aqui e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido.

Formulações Bucais

[00566] Formulações bucais que incluem compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XLIIIc) podem ser administradas usando uma variedade de formulações conhecidas na técnica. Por exemplo, tais formulações incluem, mas não estão limitadas a, Pat. U.S. Nos.

4.229.447, 4.596.795, 4.755.386 e 5.739.136, cada uma das quais é especificamente incorporada a título de referência. Ainda, as formas de dosagem bucal descritas aqui podem incluir ainda um carreador polimérico bioerodível (hidrolisável) que também serve para aderir a forma de dosagem à mucosa bucal. A forma de dosagem bucal é fabricada de modo a sofrer erosão gradualmente ao longo de um período de tempo predeterminado, em que a administração do composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XVII) é provida essencialmente ao longo. Distribuição bucal do fármaco, como será compreendido por aqueles versados na técnica, evita as desvantagens encontradas com administração oral do fármaco, por exemplo, absorção lenta, degradação do agente ativo por fluidos presentes no trato gastrointestinal e/ou inativação de primeira passagem no fígado. Com relacao ao carreador polimérico bioerodível (hidrolisável), será compreendido que virtualmente qualquer carreador pode ser usado, contanto que o perfil de liberação de fármaco desejado não seja comprometido e o carreador seja compatível com o composto de qualquer uma das Fórmulas (I )-(XVII), e quaisquer outros componentes que possam estar presentes na unidade de dosagem bucal. Geralmente, o carreador polimérico compreende polímeros hidrofílicos (solúveis em água e incháveis em água) que aderem à superfície úmida da mucosa bucal. Exemplos de carreadores poliméricos úteis aqui incluem polímeros de ácido acrílico e, por exemplo, aqueles conhecidos como "carbômeros" (Carbopol®, que pode ser obtido da B.F. Goodrich, é um de tal polímero). Outros componentes que também podem ser incorporados às formas de dosagem bucais descritas aqui incluem, mas não estão limitados a, desintegrantes, diluentes, ligantes, lubrificantes, aromatizantes, corantes, conservantes e similar. Para administração bucal ou sublingual, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas ou géis formulados de uma maneira convencional. Formulações Transdermais

[00567] Formulações transdérmicas descritas aqui podem ser administradas usando uma variedade de dispositivos que foram descritos na técnica. Por exemplo, tais dispositivos incluem, mas não estão limitados a, Pat. U.S. Nos. 3.598.122, 3.598.123, 3.710.795,

3.731.683, 3.742.951, 3.814.097, 3.921.636, 3.972.995, 3.993.072,

3.993.073, 3.996.934, 4.031.894, 4.060.084, 4.069.307, 4.077.407,

4.201.211, 4.230.105, 4.292.299, 4.292.303, 5.336.168, 5.665.378,

5.837.280, 5.869.090, 6.923.983, 6.929.801 e 6.946.144, cada um dos quais é especificamente incorporado a título de referência em sua totalidade.

[00568] As formas de dosagem transdérmica descritas aqui podem incorporar certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais na técnica. Em algumas modalidades, as formulações transdérmicas descritas aqui incluem pelo menos três componentes: (1) uma formulação de um composto de qualquer uma da Fórmula (I); (2) um intensificador de penetração; e (3) um adjuvante aquoso. Ainda, formulações transdérmicas podem incluir componentes adicionais tais como, mas não limitado a, agentes gelificantes, cremes e bases para pomadas e similar. Em algumas modalidades, a formulação transdérmica pode incluir ainda um material para forro de tecido ou não tecido para aumentar a absorção e evitar a remoção da formulação transdérmica da pele. Em algumas modalidades, as formulações transdérmicas descritas aqui podem manter um estado saturado ou supersaturado para promover difusão na pele.

[00569] Formulações adequadas para administração transdérmica de compostos descritos aqui podem empregar dispositivos de administração transdérmica e adesivos de administração transdérmica e podem ser emulsões lipofílicas ou tamponadas, soluções aquosas, dissolvidas e/ou dispersas em um polímero ou um adesivo. Esses adesivos podem ser construídos para administração contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos. Além disso, administração transdérmica dos compostos descritos aqui pode ser realizada por meio de adesivos iontoforéticos e similar. Ainda, adesivos transdérmicos podem prover distribuição controlada dos compostos de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XVII). A taxa de absorção pode ser diminuída usando membranas de controle de taxa ou prendendo o composto dentro de uma matriz de polímero ou gel. Por outro lado, intensificadores de absorção podem ser usados para aumentar absorção. Um intensificador de absorção ou carreador pode incluir solventes farmaceuticamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de forro, um reservatório contendo o composto opcionalmente com carreadores, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para administrar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado e meios para fixar o dispositivo à pele. Formulações Injetáveis

[00570] Formulações que incluem um composto de qualquer das Fórmulas (I)-(XVII), adequado para injeção intramuscular, subcutânea ou intravenosa, podem incluir soluções aquosas ou não aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, cremóforo e semilar), misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (tal como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de um revestimento tal como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e através do uso de tensoativos. Formulações adequadas para injeção subcutânea também podem conter aditivos tais como conservantes, umectantes, emulsificantes e agentes dispensadores. Prevenção do crescimento de microrganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, tais como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similar. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similar. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida através do uso de agentes que retardam absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[00571] Para injeções intravenosas, compostos descritos aqui podem ser formulados em soluções aquosas, de preferência em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Para administração transmucosal, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na formulação. Esses penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. Para outras injecções parenteraiss, formulações apropriadas podem incluir soluções aquosas ou não aquosas, de preferência com tampões ou excipientes fisiologicamente compatíveis. Tais excipientes são geralmente conhecidos na técnica.

[00572] Injeções parenterais podem envolver injeção em bolus ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de multidose, com um conservante adicionado. A composição farmacêutica aqui descrita pode estar em uma forma adequada para injeção parenteral tais como suspensões, soluções ou emulsões estéreis em veículos oleosos ou aquosos e pode conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel em água. Ainda, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosa apropriadas. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos tal como óleo de gergelim ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, tal como oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirógeno, antes do uso. Formulações

[00573] Em certas modalidades, sistemas de administração para compostos farmacêuticos podem ser empregados tais como, por exemplo, lipossomas e emulsões. Em certas modalidades, composições providas aqui também podem incluir um polímero mucoadesivo selecionado dentre, por exemplo, carboximetilcelulose, carbômero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofila, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butila, alginato de sódio e dextrano.

[00574] Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podem ser administrados topicamente e podem ser formulados em uma variedade de composições administráveis topicamente, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bastões medicamentosos, bálsamos, cremes ou pomadas. Tais ompostos farmacêuticos podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de aumento da tonicidade, tampões e conservantes.

[00575] Os compostos descritos aqui também podem ser formulados em composições retais tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de geléia ou enemas de retenção, contendo bases de supositório convencionais tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG e similar. Em formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como, mas não limitada a, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau, é primeiro derretida. Exemplos de Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento

[00576] Os compostos descritos aqui podem ser usados na preparação de medicamentos para a inibição de menina ou um homólogo da mesma ou para o tratamento de doenças ou condições que se beneficiariam, pelo menos em parte, da inibição de menina ou um homólogo da mesma. Ainda, um método para tratar qualquer uma das doenças ou condições descritas aqui em um indivíduo com necessidade de tal tratamento envolve administração de composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de qualquer uma das Fórmulas (I)-(XVII), descritos aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido farmaceuticamente aceitável, metabolito farmaceuticamente ativo, profármaco farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito indivíduo.

[00577] As composições contendo o(s) composto(s) descrito(s) aqui podem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente já sofrendo de uma doença ou condição, em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos interromper parcialmente os sintomas da doença ou condição. Quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e do curso da doença ou condição, terapia anterior, do estado de saúde do paciente, peso e resposta aos fármacos e do julgamento do médico que está realizando o tratamento. É considerado dentro da habilidade da técnica alguém determinar tais quantidades terapeuticamente eficazes através de experimentação de rotina (incluindo, mas não limitado a, um ensaio clínico de escalonamento de dose).

[00578] Em aplicações profiláticas, composições contendo os compostos descritos aqui são administradas a um paciente suscetível a ou de outra forma em risco de uma doença, distúrbio ou condição específica. Tal quantidade é definida como uma "quantidade ou dose profilaticamente eficaz". Neste uso, as quantidades precisas também dependem do estado de saúde do paciente, peso e similar. É considerado dentro da habilidade da técnica alguém determinar tais quantidades profilaticamente eficazes através de experimentação de rotina (por exemplo, um ensaio clínico de escalonamento de dose). Quando usado em um paciente, quantidades eficazes para este uso dependerão da gravidade e do curso da doença, distúrbio ou condição, terapia anterior, estado de saúde do paciente e resposta aos fármacos e do julgamento do médico que realiza o tratamento.

[00579] No caso em que a condição do paciente não melhora, a critério do médicoa administração dos compostos pode ser feita cronicamente, isto é, por um período de tempo prolongado, incluindo durante toda a duração da vida do paciente, a fim de melhorar ou de outra forma controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.

[00580] No caso em que o estado do paciente melhora, a critério do médico a administração dos compostos pode ser dada continuamente; alternativamente, a dose de fármaco a ser administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um determinado período de tempo (ou seja, um "pausa de fármaco"). A duração da pausa do fármaco pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas a título de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução da dose durante um período de pausa do fármaco pode ser de 10%-100%, incluindo, a título de exemplo apenas, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100%.

[00581] Uma vez ocorrida a melhora das condições do paciente, uma dose de manutenção é administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, como uma função dos sintomas, para um nível em que a melhora da doença, distúrbio ou condição seja mantida. Os pacientes podem, entretanto, requerer tratamento intermitente a longo prazo quando de qualquer recorrência dos sintomas.

[00582] A quantidade de um determinado agente que corresponderá a tal quantidade variará dependendo de fatores tal como o composto, doença ou condição particular e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do indivíduo ou hospedeiro que necessita de tratamento mas pode, no entanto, ser rotineiramente determinada de uma maneira conhecida na técnica de acordo com as circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o agente específico sendo administrado, a via de administração, a condição sendo tratada e o indivíduo ou hospedeiro sendo tratado . Em geral, entretanto, doses empregadas para o tratamento de humanos adultos estarão tipicamente na faixa de 0,02-5000 mg por dia ou de cerca de 1-1500 mg por dia. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou durante um curto período de tempo) ou em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia.

[00583] A composição farmacêutica descrita aqui pode estar em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas. Em forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de um ou mais composto. A dosagem unitária pode estar na forma de uma embalagem contendo quantidades distintas da formulação. Exemplos não limitantes são comprimidos ou cápsulas embalados e pós em frascos ou ampolas. As composições de suspensão aquosa podem ser embaladas em recipientes não reutilizáveis de dose única. Alternativamente, recipientes reutilizáveis de dose múltipla podem ser usados, caso em que é típico incluir um conservante na composição. Apenas a título de exemplo, formulações para injeção parenteral podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária que incluem, mas não estão limitadas a, ampolas ou em recipientes de multidose, com um conservante adicionado.

[00584] As faixas acima são meramente sugestivas, uma vez que o número de variáveis em relação a um regime de tratamento individual é grande, e excursões consideráveis a partir desses valores recomendados não são incomuns. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo de uma série de variáveis, não limitadas à atividade do composto usado, a doença ou condição a ser tratada, o modo de administração, as necessidades de cada indivíduo, a gravidade da doença ou condição sendo tratada e o julgamento do praticante.

[00585] Toxicidade e eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos podem ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, incluindo, mas não limitado a, a determinação do LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão entre a LD50 e a ED50. Os compostos que exibem índices terapêuticos altos são preferidos. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura de células e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma gama de dosagem para uso em humano. A dosagem de tais compostos se encontra preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Tratamentos de combinação

[00586] As composições de inibidor Menina-MLL descritas aqui também podem ser usadas em combinação com outros reagentes terapêuticos bem conhecidos que são selecionados por seu valor terapêutico para a condição a ser tratada. Em geral, as composições descritas aqui e, em modalidades onde terapia combinacional é empregada, outros agentes não têm ser administrados na mesma composição farmacêutica e podem, devido a características físicas e químicas diferentes, ter que ser administrados por diferentes vias. A determinação do modo de administração e a conveniência de administração, onde possível, na mesma composição farmacêutica, é do conhecimento do médico especialista. A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos na técnica e, então com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e tempos de administração podem ser modificados pelo médico especializado.

[00587] Em certos casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um composto inibidor de Menina-MLL descrito aqui em combinação com outro agente terapêutico. Apenas a título de exemplo, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente ao receber um dos compostos inibidores de Menina-MLL descritos aqui for náusea, então pode ser apropriado administrar um agente antináusea em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, apenas a título de exemplo, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos aqui pode ser aumentada através da administração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante pode ter benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com um outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral para o paciente é aumentado). Ou, apenas a título de exemplo, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumentado pela administração de um dos compostos descritos aqui com outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou condição sendo tratado, o benefício geral experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo aos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.

[00588] A escolha particular dos compostos usados dependerá do diagnóstico dos médicos que estão realizado o tratamento e seu julgamento da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado. Os compostos podem ser administrados concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente, dependendo da natureza da doença, distúrbio ou condição, a condição do paciente e a escolha real dos compostos usados. A determinação da ordem de administração e o número de repetições de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento é do conhecimento do médico especializado após avaliação da doença sendo tratada e do estado do paciente.

[00589] É do conhecimento dos versados na técnica que dosagens terapeuticamente eficazes podem variar quando os fármacos são usados em combinações de tratamento. Métodos para determinar experimentalmente dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em regimes de tratamento de combinação são descritos na literatura. Por exemplo, o uso de dosagem metronômica, ou seja, prover doses menores e mais frequentes para minimizar os efeitos colaterais tóxicos, foi amplamente descrito na literatura. Tratamento de combinação inclui ainda tratamentos periódicos que começam e param em vários momentos para auxiliar no manejo clínico do paciente.

[00590] Para terapias de combinação descritas aqui, dosagens dos compostos coadministrados certamente variarão dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco específico empregado, da doença ou condição sendo tratada e assim por diante. Além disso, quando coadministrado com um ou mais agentes biologicamente ativos, o composto provido aqui pode ser administrado simultaneamente com o(s) agente(s) biologicamente ativo(s) ou sequencialmente. Se administrado sequencialmente, o médico que está realizando o tratamento decidirá sobre a sequência apropriada de administração da proteína em combinação com o(s) agente(s) biologicamente ativo(s).

[00591] Em qualquer caso, os vários agentes terapêuticos (um dos quais é um composto de Fórmulas (I)-(XVII), descrito aqui) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os vários agentes terapêuticos podem ser providos em uma forma unificada, única, ou em várias formas (a título de exemplo apenas, como uma pílula única ou como duas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser administrado em doses múltiplas ou ambos podem ser administrados em doses múltiplas. Se não for simultâneo, o intervalo entre as doses múltiplas pode variar de mais de zero semanas a menos de quatro semanas. Além disso, os métodos, composições e formulações de combinação não devem ser limitados ao uso de apenas dois agentes; o uso de várias combinações terapêuticas também está previsto.

[00592] É compreendido que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a(s) condição(ões) para a(s) qual(is) se busca alívio pode ser modificado de acordo com uma variedade de fatores. Esses fatores incluem o distúrbio do qual o indivíduo sofre, bem como a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo. Assim, o regime de dosagem realmente empregado pode variar amplamente e, portanto, pode se desviar dos regimes de dosagem mostrados aqui.

[00593] Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia de combinação descrita aqui podem ser uma forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas destinadas à administração substancialmente simultânea. Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia de combinação também podem ser administrados sequencialmente, com qualquer composto terapêutico sendo administrado através de um regime que exige administração em duas etapas. O regime de administração de duas etapas pode exigir administração sequencial dos agentes ativos ou administração espaçada dos agentes ativos separados. O período de tempo entre as múltiplas etapas de administração pode variar de alguns minutos a várias horas, dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, tais como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia- vida pno plasma e perfil cinético do agente farmacêutico. Cariação circadiana da concentração da molécula-alvo também pode determinar o intervalo de dose ideal.

[00594] Ainda, os compostos descritos aqui também podem ser usados em combinação com procedimentos que podem prover benefício adicional ou sinérgico para o paciente. A título de exemplo apenas, é esperado que pacientes encontrem benefício terapêutico e/ou profilático nos métodos descritos aqui, em que a composição farmacêutica de um composto descrito aqui e/ou combinações com outras terapêuticas são combinadas com testes genéticos para determinar se esse indivíduo é um portador de um gene mutante que é conhecido estar relacionado com certas doenças ou condições.

[00595] Os compostos e as terapias de combinação descritos aqui podem ser administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o tempo de administração da composição contendo um composto pode variar. Assim, por exemplo, os compostos podem ser usados como um profilático e podem ser administrados continuamente a indivíduos com propensão a desenvolver condições ou doenças, a fim de prevenir a ocorrência da doença ou condição. Os compostos e composições podem ser administrados a um indivíduo durante ou logo que possível após o início dos sintomas. A administração dos compostos pode ser iniciada nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas, nas primeiras 6 horas após o início dos sintomas ou nas 3 horas após o início dos sintomas. A administração inicial pode ser por qualquer via prática tal como, por exemplo, uma injeção intravenosa, uma injeção em bolus, infusão durante 5 minutos a cerca de 5 horas, uma pílula, uma cápsula, adesivo transdérmico, administração bucal e similar ou combinação das mesmas. Um composto deve ser administrado assim que for praticável após o início de uma doença ou condição ser detectada ou suspeita, e por um período de tempo necessário para o tratamento da doença, tal como, por exemplo, de cerca de 1 mês a cerca de 3 meses. A duração do tratamento pode variar para cada indivíduo, e a duração pode ser determinada usando os critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulação contendo o composto pode ser administrado durante pelo menos 2 semanas, entre cerca de 1 mês a cerca de 5 anos ou de cerca de 1 mês a cerca de 3 anos. Agentes terapêuticos exemplares para uso em combinação com um composto inibidor de Menina-MLL

[00596] Onde o indivíduo está sofrendo de ou em risco de sofrer de uma doença autoimune, uma doença inflamatória ou uma doença alérgica, um composto inibidor de Menina-MLL pode ser usado com um ou mais dos agentes terapêuticos que seguem em qualquer combinação: imunossupressores (por exemplo, tacrolimus, ciclosporina, rapamicina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mercaptopurina, micofenolato ou FTY720), glicocorticoides (por exemplo, prednisona, acetato de cortisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato fludocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona), medicamentos anti- inflamatórios não esteroidais (por exemplo, salicilatos, ácidos arilalcanoicos, ácidos 2-arilpropiônicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicams, coxibes ou sulfonanilidas), inibidores irreversíveis específicos de Cox-2 (por exemplo, valdecoxibe, celecoxibe ou rofecoxibe), leflunomida, tioglucose de ouro, tiomalato de ouro, aurofina, sulfassalazina, hidroxicloroquinina, minociclina, proteínas de ligação a TNF-α (por exemplo, infliximabe, etanercepte ou adalimumabe), abatacepte, anakinra, interferon-β, interferon-γ, interleucina-2, vacinas contra alergia, anti-histamínicos, antileucotrienos, beta-agonistas, teofilina ou anticolinérgicos.

[00597] Quando o indivíduo está sofrendo de ou em risco de sofrer de um distúrbio proliferativo de células B (por exemplo, mieloma de células plasmáticas), o indivíduo pode ser tratado com um composto inibidor de Menina-MLL em qualquer combinação com um ou mais outros agentes anticâncer. Em algumas modalidades, um ou mais dos agentes anticâncer são agentes proapoptóticos. Exemplos de agentes anticâncer incluem, mas não estão limitados a, qualquer um dos que seguem: gossifol, genasense, polifenol E, clorofusina, ácido all trans- retinoico (ATRA), briostatina, ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL ), 5-aza-2'-desoxicitidina, ácido all trans-retinoico, doxorrubicina, vincristina, etoposídeo, gencitabina, imatinib (Gleevec®), geldanamicina, 17-N-alilamino-17- Demetoxigeldanamicina (17 AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomibe, trastuzumabe, BAY 11-7082, PKC412 ou PD184352, Taxol ™, também referido como "paclitaxel", que é um fármaco anticâncer bem conhecido que atua aumentando e estabilizando formação de microtúbulos e análogos de Taxol ™, tal como Taxotere™. Os compostos que têm o esqueleto de taxano básico como uma característica de estrutura comum também mostraram ter a capacidade de capturar células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e podem ser úteis para tratamento de câncer em combinação com os compostos descritos aqui.

[00598] Outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto inibidor de Menina-MLL incluem Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina; aclarrubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastate; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorrubicina;

decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorrubicina; cloridrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromate; epipropidina; cloridrato de epirrubicina; erbulozol; cloridrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina sódico; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluoruracila; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gencitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarrubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina II (incluindo interleucina II recombinante ou rlL2), interferon α-2a; interferon α-2b; interferon α-n1; interferon α-n3; interferon β-la; interferon γ-lb; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolidea cloridrato de liarozol; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazoie; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sódio; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposídeo;

teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; uracil mostarda; uredepa; vapreotídeo; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinrpidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorrubicina.

[00599] Outros agentes anticancerígenos que podem ser empregados em combinação com um composto inibidor de Menina-MLL incluem: 20-epi-1, 25 di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; Antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozole andrografolídeo; inibidores irreversíveis de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti- dorsalizante; antiandrogênio, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos de antisense; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azassetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastate; Antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canarypox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazole carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado da cartilagem; carzelesina; inibidores irreversíveis da caseína cinase (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; chlorlns; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaproste; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquonea didemnina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflornitina; elemene; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolínio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores irreversíveis da gelatinase; gencitabina; inibidores irreversíveis da glutationa; hepsulfam; heregulina; bisacetamida de hexametileno; hipericina; ácido ibandrônico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastate; imidazoacridonas; imiquimode; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor do fator de crescimento 1 do tipo insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguane; iododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplacte; irsogladina; isobengazol; isoh-omohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; kahalalide F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinana; leptolstatina; letrozol; fator de inibição da leucemia; interferon alfa de leucócito;

leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorrelina; levamisol; liarozol; análogo linear de poliamina; peptídeo dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastate; masoprocol; maspina; inibidores irreversíveis da matrilisina; inibidores irreversíveis da metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; Inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de fita dupla incompatível; mitoguazona; mitolactol; análogos da mitomicina; mitonafida; fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriônica humana; monofosforila lipídeo A + sk de parede celular de miobactéria; mopidamol; inibidor do gene de resistência a múltiplos fármacos; terapia à base de supressor de tumor múltiplo 1; agente anticancerígeno de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N- acetildinalina; Benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestipe; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-benzilguanina; octreotídeo; ocicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; polissulfato de sódio de pentosana; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores irreversíveis da fosfatase; picibanil; cloridrato de pilocarpina; piraruebicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor do ativador do plasminogênio;

complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina- triamina; porfímero de sódio; porfiromicina; prednisona; propil bis- acridona; prostaglandina J2; inibidores irreversíveis de proteassoma; modulador imunológico baseado em proteína A; inibidor da proteína cinase C; inibidores irreversíveis da proteína cinase C, microalgal; inibidores irreversíveis da proteína tirosina fosfatase; inibidores irreversíveis da purina nucleosídeo fosforilase; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietiléria piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexede; ramosetrona; inibidores irreversíveis da proteína ras farnesil transferase; inibidores irreversíveis ras; inibidor ras- GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; Retinamida RII; rogletimida; roituquine; romurtide; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado da senescência; oligonucleotídeos de sentido; inibidores irreversíveis de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação ao antígeno de cadeia única; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação à somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células-tronco; inibidores irreversíveis da divisão de células-tronco; estipiamida; inibidores irreversíveis de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sódio; tegafur; telurapirílio; inibidores irreversíveis da telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposídeo; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista do receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulador da tireóide;

etil etiopurpurina de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de células-tronco totipotentes; inibidores irreversíveis da tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropissetrona; turosterida; inibidores irreversíveis da tirosina cinase; tirfostinas; Inibidores irreversíveis de UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do receptor da urocinase; vapreotida; variolina B; sistema de vetor, terapia gênica eritrocitária; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorbe; e estimalâmero de zinostatina.

[00600] Ainda outros agentes anticâncer que podem ser empregados em combinação com um composto inibidor de Menina-MLL incluem agentes alquilantes, antimetabolitos, produtos naturais ou hormônios, por exemplo, nitrogênio mostardas (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.), sulfonatos de alquila (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomustina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem, mas não estão limitados a, análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato) ou análogos de pirimidina (por exemplo, citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

[00601] Exemplos de produtos naturais úteis em combinação com um composto inibidor de Menina-MLL incluem, mas não estão limitados a, vinca alcaloides (por exemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo), antibióticos (por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina) enzimas (por exemplo, L- asparaginase) ou modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferon alfa).

[00602] Exemplos de agentes de alquilação que podem ser empregados em combinação com um composto inibidor de Menina-MLL incluem, mas não estão limitados a, nitrogênio mostardas (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalano, etc.), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), alquilsulfonatos (por exemplo, bussulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitne, semustina, estreptozocina, etc.) ou triazenos (decarbazina, etc.). Exemplos de antimetabolitos incluem, mas não estão limitados a, análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato) ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluoruracil, floxouridina, citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).

[00603] Exemplos de hormônios e antagonistas úteis em combinação com um composto inibidor de Menina-MLL incluem, mas não estão limitados a, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo , dietilestilbestrol, etinila estradiol), antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno), androgênios (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogênio (por exemplo, flutamida), análogo do hormônio de liberação de gonadotropina (por exemplo, leuprolida). Outros agentes que podem ser usados nos métodos e composições descritos aqui para o tratamento ou prevenção do câncer incluem complexos de coordenação de platina (por exemplo, cisplatina, carboblatina), antracenodiona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivado de metil hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida).

[00604] Exemplos de agentes anticâncer que agem aprisionando células nas fases G2-M devido a microtúbulos estabilizados e que podem ser usados em combinação com um composto inibidor de

Menina-MLL incluem, sem limitação, os fármacos comercializados e medicamentos em desenvolvimento que seguem: Erbulozol (também conhecido como R-55104), Dolastatina 10 (também conhecido como DLS-10 e NSC-376128), Isetionato de mivobulina (também conhecido como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (também conhecido como NVP-XX -A-296), ABT-751 (Abbott, também conhecido como E-7010), Altorhyrtins (como Altorhyrtina A e Altorhyrtina C), Espongistatinas (tal como Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8 e Espongistatina 9), Cloridrato de Cemadotina (também conhecido como LU-103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (tais como Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (também conhecido como desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (também referido como KOS-862, dEpoB e desoxiepotilona B), Epotilon E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16-aza- epotilona B, 21-aminoepotilona B (também conhecido como BMS- 310705), 21-hidroxiepotilona D (também conhecido como Desoxiepotilona F e dEpoF ), 26-fluoroepotilona), Auristatina PE (também conhecido como NSC-654663), Soblidotina (também conhecido como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, também conhecido como LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, também conhecido como LS- 477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, também conhecido como WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS- 198 (Takeda), KAR-2 (Academia de Ciências Húngara), BSF-223651 (BASF, também conhecido como ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), criptoficina 52 (também conhecido como LY-355703), AC- 7739 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8063A e CS-39.HCI),

AC-7700 (Ajinomoto, também conhecido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39 -L-Ser.HCI e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (também conhecido como NSC-106969), T- 138067 (Tularik, também conhecido como T-67, TL-138067 e TI- 138067), COBRA 1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como DDE-261 e WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Oncocidina A1 (também conhecido como BTO-956 e DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B, Laulimalida, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, também conhecido como SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt.

Sinai School of Medicine, também conhecido como MF-569), Narcosina (também conhecido como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt.

Sinai School of Medicine, também conhecido como MF-191), TMPN (Arizona State University), acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, lnanocina (também conhecido como NSC-698666), 3-lAABE (Cytoskeleton/Mt.

Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, também conhecido como T-900607), RPR- 115781 (Aventis), Eleuterobinas (tal como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, lsoeleuterobina A e Z-Eleuterobina), Caribaeosídeo, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolida A, TUB-245 (Aventis) , A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenilaistina (também conhecido como NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D- 43411 (Zentaris, também conhecido como D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (também conhecido como SPA- 110, sal trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Resverastatina fosfato de sódio, BPR-OY- 007 (National Health Research Institutes) e SSR-250411 (Sanofi).

[00605] Onde o indivíduo está sofrendo de ou em risco de sofrer de um distúrbio tromboembólico (por exemplo, acidente vascular cerebral), o indivíduo pode ser tratado com um composto inibidor de Menina-MLL em qualquer combinação com um ou mais outros agentes antitromboembólicos. Exemplos de agentes antitromboembólicos incluem, mas não estão limitados a, qualquer um dos que seguem: agentes trombolíticos (por exemplo, alteplase anistreplase, estreptocinase, urocinase ou ativador de plasminogênio de tecido), heparina, tinzaparina, varfarina, dabigatrana (por exemplo, etexilato de dabigatrana), inibidores irreversíveis de fator Xa (por exemplo, fondaparinux, draparinux, rivaroxabano, DX-9065a, otamixabano, LY517717 ou YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatrano ou BIBR 1048. Kits/Artigos de Fabricação

[00606] Para uso nas aplicações terapêuticas descritas aqui, kits e artigos de fabricação também são descritos aqui. Esses kits podem incluir um carreador, embalagem ou recipiente que é compartimentalizado para receber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos e semilar, cada um do(s) recipiente(s) incluindo um dos elementos separados a serem usados em um método descrito aqui. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de ensaio. Os recipientes podem ser formados de uma variedade de materiais tal como vidro ou plástico.

[00607] Os artigos de fabricação providos aqui contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para uso em embalagem de produtos farmacêuticos são bem conhecidos daqueles versados na técnica. Vide, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 5.323.907, 5.052.558 e

5.033.252. Exemplos de materiais de embalagem de produtos farmacêuticos incluem, mas não estão limitados a, embalagens blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes,

seringas, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e modo pretendido de administração e tratamento. Uma grande variedade de formulações dos compostos e composições providas aqui são compreendidas, assim como uma variedade de tratamentos para qualquer doença, distúrbio ou condição que se beneficiaria da inibição da menina ou na qual a menina é um mediador ou contribuinte para os sintomas ou causa.

[00608] Por exemplo, o(s) recipiente(s) pode(m) incluir um ou mais compostos descritos aqui, opcionalmente em uma composição ou em combinação com outro agente como descrito aqui. O(s) recipiente(s) tem/têm opcionalmente uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco com uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kits compreendem opcionalmente um composto com uma descrição ou rótulo de identificação ou instruções relacionadas ao seu uso nos métodos descritos aqui.

[00609] Um kit pode incluir tipicamente um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada e/ou dispositivos) desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário para uso de um composto descrito aqui. Exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas não estão limitados a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; carreador, embalagem, recipiente, frasco e/ou rótulos de tubo listando conteúdo e/ou instruções para uso e bulas com instruções de uso. Normalmente, também será incluído um conjunto de instruções.

[00610] Um rótulo pode estar no ou associado ao recipiente. Um rótulo pode estar em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo são fixados, moldados ou gravados no próprio recipiente; um rótulo pode ser associado a um recipiente quando ele está presente dentro de um receptáculo ou suporte que também contém o recipiente, por exemplo, como um folheto informativo. Um rótulo pode ser usado para indicar que os conteúdos devem ser usados para uma aplicação terapêutica específica. O rótulo também pode indicar instruções para uso dos conteúdos, como nos métodos descritos aqui.

[00611] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária contendo um composto provido aqui. A embalagem pode, por exemplo, conter uma folha de metal ou plástico, tal como uma embalagem tipo blister. A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado de instruções para administração. A embalagem ou dispensador também pode ser acompanhado de um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por um órgão governamental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, aviso esse que reflete a aprovação pela agência da forma do medicamento para administração humana ou veterinária. Tal aviso, por exemplo, pode ser a rotulagem aprovada pelo U.S. Food and Drug Administration para medicamentos prescritos ou a bula do produto aprovado. Composições contendo um composto provido aqui formulado em um veículo farmacêutico compatível também podem ser preparadas, postas em um recipiente apropriado e rotuladas para tratamento de uma condição indicada. Exemplos

[00612] Os exemplos específicos e não limitantes que seguem devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitam a presente invenção de qualquer forma. Sem mais elaboração, acredita- se que um versado na técnica pode, com base na presente descrição, utilizar a presente invenção em toda sua extensão. Todas as publicações citadas aqui são incorporadas aqui a título de referência em sua totalidade. Quando é feita referência a um URL ou outro identificador ou endereço do tipo, é compreendido que tais identificadores podem mudar e informações específicas na Internet podem ir e vir, mas informação equivalente pode ser encontrada pesquisando na Internet. Referência a isso evidencia a disponibilidade e disseminação pública de tal informação.

[00613] Nos exemplos abaixo, bem como em todo o pedido, as abreviações que seguem têm os significados abaixo. Se não forem definidos, os termos têm seus significados geralmente aceitos.

aq = aquoso Boc = tert-butiloxicarbonila t-BuOH = butanol terciário DCE = 1,2-dicloroetano DCM = diclorometano DIAD = Azodicarboxilato de di-isopropila DIEA ou = N,N-di-isopropiletilamina

DIPEA DMAP = dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido ESI = ionização de pulverização de elétrons EA = acetato de etila g = grama HCl = cloreto de hidrogênio HPLC = vromatografia líquida de alto desempenho hr = hora 1 H RMN = ressonância magnética nuclear de prótons IPA = álcool de isopropila KOAc = acetato de potássio LC-MS = cromatografia líquida espectrometria de massa M = molar MeCN = acetonitrila MeOH = metanol mg = Miligrama min = Minuto ml = Mililitro mM = milimolar mmol = milimol m.p. = ponto de fusão MS = espectrometria de massa m/z = razão massa-para-carga N = normal NIS = N-iodossuccinimida nM = nanomolar nm = nanometro Pd(dppf)Cl2 = [1,1′-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) PE = éter de petróleo PyBOP = Hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio quant. = quantitativo RP = fase reversa rt ou r.t. = temperatura ambiente Sat. = saturado TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoracético L = microlitro  = micromolar

Esquema Sintético Genérico

[00614] em que Cy, Cy2, L, R2, R6a, R6b e R6c são como descrito aqui. Sintético Genérico para Intermediário 3A e/ou 5A

[00615] Procedimento geral para preparação de Intermediário 3A-

[00616] Uma solução de morfolina (3,12 g, 35,7 mmol, 3,15 mL, 2 eq) foi reagida com Intermediário 1A (5,00 g, 17,8 mmol, 1 eq) em n-butanol (25,0 mL) a 100 °C por 12 h. A cor da solução se torna branca. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,60) indicou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi diluída com H2O (200,0 mL) e extraída com EtOAc (100,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O composto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. RMN mostrou que o Intermediário 3A (5,08 g, 15,3 mmol, 86,0% de rendimento) foi obtido como um sólido branco

[00617] Procedimento geral para preparação de Intermediário 5A- Legenda: dioxano

[00618] Uma solução de ácido (4-aminofenil)borônico (2,49 g, 18,1 mmol, 1,5 eq), Intermediário 3A (4,00 g, 12,1 mmol, 1 eq) e K2CO3 (10,0 g, 72,7 mmol, 6 eq) em dioxana (20,0 mL) e H2O (4,00 mL) foi desgaseificada com argônio 30 min e ciclopentil(difenil) fosfano; dicloropaládio; ferro (886,5 mg, 1,21 mmol, 0,1 eq) foram adicionados ao reator. A mistura foi refluxada a 100 °C por 12 h. A cor da solução se torna preta. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,57) indicou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi diluída com H2O (300,0 mL) e extraída com EtOAc (300,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 a 5/1). Intermediário 5A (3,00 g, 10,1 mmol, 83,8% de rendimento) foi obtido como um sólido branco.

EXEMPLOS Exemplo 1

[00619] Síntese de Composto 1

Legenda: dioxano, composto Procedimento geral para preparação de Intermediário 3-

[00620] Uma mistura de Intermediário 1 (11,0 g, 69,3 mmol, 1 eq), Intermediário 2 (21,7 g, 104,0 mmol, 1,5 eq, HCl) e NaHCO3 (14,5 g, 173,4 mmol, 6,75 mL, 2,5 eq) em DMSO (100,0 mL) foi agitada a 70 °C por 16 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila= 1/1, Rf = 0,24) indicou que o material de partida foi consumido completamente. As misturas de reação foram combinadas e então diluídas com H2O (50,0 mL) e extraídas com EtOAc (20,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (50,0 mL x 5) e salmoura (20,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 1/1). O intermediário 3 (15,0 g, 50,9 mmol, 73,4% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo.

[00621] 1H RMN: MeOD Varian_Y_400MHz

[00622] 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,2, 5,7 Hz, 1H), 4,60 (s amplo, 1H), 4,37 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 5,6, 8,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 4 –

[00623] A uma solução de Intermediário 3 (13,0 g, 44,1 mmol, 1 eq) em MeOH (80,0 mL) foi adicionado Pd/C (5,00 g, 10% de pureza) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 psi) a 25 °C por 2 h. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,24) indicou que o Reagente 1 foi consumido completamente e um novo ponto formado. A mistura de reação foi filtrada e o filtro foi concentrado para prover o resíduo. O resíduo foi lavado com DCM/EtOAc = 1/2 (100,0 mL). Intermediário 4 (8,00 g, 30,2 mmol, 68,5% de rendimento) foi obtido como um sólido branco.

[00624] 1H RMN: DMSO Varian_S_400MHz

[00625] 7,55 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,65 (dd, J = 1,8, 5,7 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,34-4,45 (m, 1H), 4,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,53-3,60 (m, 2H), 1,38 (s, 9H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 5 –

N N N NH N N N H O N

H N 5A Boc NH2 O O N NH2 N TEA,DMAP,THF N

H N N H

N N Boc

H 4 5

[00626] A solução de Intermediário 5 (1,00 g, 3,39 mmol, 1 eq) em THF (30,0 mL) foi adicionado K2CO3 (1,40 g, 10,1 mmol, 3 eq) a 25 °C. Após 30 min, carbonocloridato de fenila (636,1 mg, 4,06 mmol, 508,9 uL, 1,2 eq) foi adicionado à reação. Então a reação foi agitada a 25 °C por 2 h. Então intermediário 4 (894,9 mg, 3,39 mmol, 1 eq), TEA (1,71 g, 16,9 mmol, 2,36 mL, 5 eq) e DMAP (206,8 mg, 1,69 mmol, 0,5 eq) foram adicionados à reação. A reação foi agitada a 50 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação não estava terminada, mas o intermediário desejado foi detectado através de LCMS. A reação foi concentrada para prover o resíduo. O resíduo foi purificado através de pré-HPLC (coluna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água(TFA 0,1%)-ACN]; B%: 10%-40%, 18 min). Intermediário 5 (230,0 mg, 328,7 umol, 9,7% de rendimento, TFA) foi obtido como um sólido esbranquiçado. Procedimento geral para preparação de Intermediário 6-

[00627] A uma solução de Intermediário 5 (200,0 mg, 285,8 umol, 1 eq, TFA) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado HCl/dioxana (4 M, 10,0 mL, 139,9 eq), então a reação foi agitada a 25 °C por 2 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada e o intermediário desejado foi detectado através de LCMS. A reação foi concentrada para prover o resíduo sem purificação. Intermediário 6 (160,0 mg, em bruto, HCl) foi obtido como um sólido marrom. Procedimento geral para preparação de Composto 1-

[00628] A uma solução de Intermediário 6 (140,0 mg, 288,3 umol, 1 eq), cloreto de prop-2-enoíla (31,3 mg, 346,0 umol, 28,2 uL, 1,2 eq) e TEA (87,5 mg, 865,0 umol, 120,4 uL, 3 eq) em DCM (3,00 mL) são agitados a 25 °C por 1 h. LCMS mostrou que a reação não estava terminada, mas o intermediário desejado foi detectado através de LCMS. A reação foi concentrada para prover o resíduo. O resíduo foi purificado através de pré-HPLC (coluna: Luna C18 100*30 5u; fase móvel: [água(FA 0,2%)-ACN]; B%: 1%-22%, 15 min). Composto Intermediário 1 (17,0 mg, 30,4 umol, 10,5% de rendimento, 96,5% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado.

[00629] 1H RMN: DMSO Varian_Y_400MHz

[00630] 12,17 (s, 1H), 11,49-11,54 (m, 1H), 11,35 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,83 (d amplo, J = 7,1 Hz, 1H), 8,12-8,18 (m, 1H) ), 7,92 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,83- 7,88 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,08 (s , 1H), 6,28 (s amplo, 1H), 6,13-6,19 (m, 2H), 5,62-5,69 (m,

1H), 4,71 (d amplo, J = 7,1 Hz, 1H), 4,24 (s amplo, 2H) , 3,87 (d amplo, J = 4,9 Hz, 4H), 3,75 (d amplo, J = 4,6 Hz, 6H) Exemplo 2 Síntese de Composto 3

O O H N N N H N O N N NH

N Procedimento geral para preparação de Intermediário 2-

[00631] Uma mistura de Intermediário 1 (20,0 g, 116,2 mmol, 1 eq), carbonato de dietila (17,8 g, 151,1 mmol, 18,3 mL, 1,3 eq), LDA (2 M, 145,3 mL, 2,5 eq) em THF (100,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e então a mistura foi agitada a -70-25 °C por 4 h sob atmosfera de N2. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,68) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi dividida entre H2O (100,0 mL) e EtOAc (250,0 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel eluída com éter de petróleo/acetato de etila = 3/1 a 0/1. Intermediário 2 (18,0 g, 73,7 mmol, 63,4% de rendimento) foi obtido como um líquido amarelo. Procedimento geral para preparação de Intermediário 4-

[00632] Uma mistura de Intermediário 2 (10,0 g, 40,9 mmol, 1 eq), Intermediário 3 (8,21 g, 40,9 mmol, 1 eq), K2CO3 (5,66 g, 40,9 mmol, 1 eq) em DMF (50,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e então a mistura foi agitada a 120 °C por 16 h sob atmosfera de N2. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,79) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi dividida entre H2O (100,0 mL) e EtOAc (500,0 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel eluída com éter de petróleo/acetato de etila = 0/1. Intermediário 4 (10,0 g, 27,5 mmol, rendimento de 67,1%) foi obtido como um óleo marrom.

[00633] 1H RMN: CDCl3 400 MHz

[00634] 8,17 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,3, 5,9 Hz, 1H), 4,70 (d amplo, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,41 (d amplo, J = 11,6 Hz, 1H), 3,08-3,20 (m, 1H), 3,02 (br dd, J = 7,5 , 11,5 Hz, 1H), 2,11 (s amplo, 1H), 1,91 (d amplo, J = 4,4 Hz, 1H), 1,71-1,80 (m, 1H), 1,64 (dtd, J = 4,2, 8,8, 13,2 Hz, 1H), 1,47-1,56 (m, 2H), 1,43 (s amplo, 9H), 1,21-1,27 (m, 3H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 5-

[00635] A uma solução de Intermediário 4 (5,00 g, 13,7 mmol, 1 eq) em EtOAc (25 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 376,9 uL). A mistura foi agitada a 25 °C por 1 h. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,03) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOAc. O resíduo foi diluído com H2O (50,0 mL) e extraído com EtOAc (50,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo sem purificação. O intermediário 5 (4,00 g, bruto) foi obtido como um sólido marrom.

[00636] 1H RMN: MeOD 400 MHz

[00637] 8,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 3,0, 7,4 Hz, 1H), 4,27-4,34 (m, 1H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,42-3,50 (m, 2H), 2,23 (td, J = 4,1, 8,3 Hz, 1H), 1,94-1,99 (m, 1H), 1,73-1,86 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H)

[00638] Procedimento geral para preparação de Intermediário 6-

[00639] A uma solução de Intermediário 5 etila (2,00 g, 7,59 mmol, 1 eq) em DCM (14,0 mL) foram adicionados TEA (1,54 g, 15,19 mmol, 2,11 mL, 2 eq), ácido but-2-inoico (638,5 mg, 7,59 mmol, 1 eq) e HATU (3,00 g, 7,90 mmol, 1,04 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 4 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,55) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi dividida entre H2O (10,0 mL)

e EtOAc (30,0 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo sem purificação. Intermediário 6 (1,50 g, bruto) foi obtido como uma goma marrom.

[00640] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00641] 8,74-8,69 (m, 1H), 8,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (s amplo, 1H), 7,08 (d amplo, J = 5,7 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,69-3,80 (m, 1H), 3,33 (d amplo, J = 9,3 Hz, 2H), 3,07-3,12 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,46-1,64 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 7-

[00642] A uma solução de Intermediário 6 (0,50 g, 1,52 mmol, 1 eq) em THF (3,00 mL) foi adicionado LiOH.H2O (191,1 mg, 4,55 mmol, 3 eq) em H2O (3,00 mL). A mistura foi agitada a 25 °C por 3 h. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (30,0 mL) e H2O (10,0 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo sem purificação. Intermediário 7 (0,50 g, bruto) foi obtido como uma goma marrom.

[00643] Procedimento geral para preparação de Composto 3- Legenda: PIRIDINA

[00644] A uma solução de Intermediário 7 (0,40 g, 1,33 mmol, 1 eq)

em DMF (10,0 mL) foram adicionados Intermediário 3A (392,0 mg, 1,33 mmol, 1 eq), HATU (757,0 mg, 1,99 mmol, 1,5 eq.) e Piridina (524,9 mg, 6,64 mmol, 535,7 uL, 5 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 10 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (30,0 mL), então filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de coluna de HPLC prep: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10 um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 10%-30%, 10 min. Composto 3 (106,0 mg, 179,8 umol, 13,5% de rendimento, 98,2% de pureza) foi provido como um sólido amarelo.

[00645] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00646] 13,56 (d amplo, J = 3,7 Hz, 1H), 12,89 (s amplo, 1H), 10,75 (s amplo, 1H), 8,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,21-8,27 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s amplo, 1H), 7,25 (s amplo, 1H), 7,09 (s amplo, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,94-3,99 (m, 6H), 3,78-3,83 (m, 5H), 3,72-3,77 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,87 (s amplo, 2H), 1,51-1,63 (m, 2H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 3A Procedimento geral para preparação de Intermediário 3-

[00647] A uma solução de Intermediário 1 (50,0 g, 325,5 mmol, 1 eq), sódio; 2-metilpropan-2-olato (32,8 g, 341,8 mmol, 1,05 eq) em THF (350,0 mL) foi adicionado em gotas ao Intermediário 2 (62,6 g, 354,8 mmol, 45,4 mL, 1,09 eq) a 10 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,59) mostrou que a reação estava terminada. À mistura de reação foi adicionada H2O (100,0 mL), filtrada e a torta do filtro foi lavada com MeOH (50,0 mL x 3), concentrada a vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. Intermediário 3 (80,0 g, 272,3 mmol, 83,6% de rendimento) foi provido como um sólido branco.

[00648] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00649] 8,79-8,85 (m, 1H), 8,11-8,20 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 4-

[00650] A uma solução de Intermediário 3 (50,0 g, 170,2 mmol, 1 eq) em THF (300,0 mL) foi adicionado em gotas LDA (2 M, 127,6 mL, 1,5 eq) a -78 °C. Então a mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. Então I2 (56,1 g, 221,2 mmol, 44,5 mL, 1,3 eq) em THF (100,0 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,71) mostrou que a reação estava terminada. HCl (1 M, 200,0 mL) foi adicionado à mistura. Então a mistura foi concentrada a vácuo para remover THF. O resíduo foi diluído com H2O (100,0 mL), extraído com EtOAc (300,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500,0 mL), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O produto bruto foi triturado com

MeCN (200,0 mL) a 25 °C por 2 h. Intermediário 4 (50,0 g, 119,1 mmol, 70,0% de rendimento) foi provido como um sólido esbranquiçado.

[00651] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00652] 8,75-8,79 (m, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,65-7,73 (m, 2H), 7,38 (s, 1H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 1A-

[00653] A uma solução de Intermediário 4 (70,0 g, 166,8 mmol, 1 eq) em THF (400,0 mL) foi adicionado NaOH/MeOH (5 M, 237,8 mL, 7,13 eq). Então a mistura foi agitada a 25 °C por 1 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,62) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF e MeOH. O resíduo foi diluído com NH4Cl (aq, 500,0 mL), filtrado e a torta do filtro foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi triturado com MeCN (50,0 mL) a 25 °C por 2 h. Intermediário 1A (40,0 g, 143,1 mmol, 85,8% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom.

[00654] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00655] 13,14 (s amplo, 1H), 8,47-8,59 (m, 1H), 6,89 (s, 1H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 2A-

[00656] Uma mistura de Intermediário 1A (40,0 g, 143,1 mmol, 1 eq),

morfolina (24,9 g, 286,2 mmol, 25,1 mL, 2 eq) em n-butanol (200,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e então a mistura foi agitada a 100 °C por 12 h sob atmosfera de N2. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,62) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 2A (40,0 g, 121,1 mmol, 84,6% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom.

[00657] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00658] 12,27 (s amplo, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,77-3,82 (m, 4H), 3,67-3,72 (m, 4H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 3A –

[00659] Uma solução de Intermediário 2A (20,0 g, 60,5 mmol, 1 eq), ácido (4-aminofenil) borônico (15,7 g, 90,8 mmol, 1,5 eq, HCl), K2CO 3 (50,2 g, 363,5 mmol, 6 eq) em dioxana (100,0 mL) e H2O (25,0 mL) foi agitada a 25 °C por 0,5 h. Então Pd(dppf)Cl2 (4,43 g, 6,06 mmol, 0,1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 °C por 12 h. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,47) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover dioxano. O resíduo foi diluído com H2O (150,0 mL) e extraído com EtOAc (300,0 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi triturado com MeOH (60,0 mL) por 2 h a 25 °C. Intermediário

3A (8,50 g, 28,7 mmol, 47,5% de rendimento) foi provido como um sólido marrom.

[00660] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00661] 11,92 (s amplo, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (d amplo, J = 8,4 Hz, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,59 (d amplo, J = 8,4 Hz, 2H), 5,32 (d s amplo, 2H), 3,83 (d amplo, J = 4,6 Hz, 4H), 3,74 (d amplo, J = 4,6 Hz, 4H) Exemplo 3 Síntese de Composto 4 Procedimento geral para preparação de Intermediário 2-

[00662] A um Intermediário 3A (1,50 g, 5,08 mmol, 1 eq), Intermediário 1 (920,0 mg, 5,08 mmol, 1 eq), BOP (2,25 g, 5,08 mmol, 1 eq) em DMF (10,0 mL) foi adicionado TEA (3,60 g, 35,5 mmol, 4,95 mL, 7 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (30,0 mL), filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 2 (2,80 g, bruto) foi provido como um sólido amarelo.

[00663] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00664] 12,17 (s amplo, 1H), 10,39 (s amplo, 1H), 8,12-8,26 (m, 3H), 7,86 (d amplo, J = 7,94 Hz, 2H), 7,64 (br t, J = 9,70 Hz, 4H), 7,10 (s amplo, 1H), 3,86 (s amplo, 6H), 3,74 (s amplo, 4H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 3-

[00665] A uma solução de SnCl2.2H2O (2,95 g, 13,0 mmol, 6 eq) em HCl (1,2 M, 10,0 mL, 5,5 eq) foram adicionados Intermediário 2 (1,00 g, 2,18 mmol, 1 eq) e EtOH (3,00 mL), a mistura foi agitada a 60 °C por 24 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (20,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 8. Então a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 3 (0,52 g, 1,21 mmol, 55,6% de rendimento) foi provido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00666] A uma solução de Intermediário 3 (0,50 g, 1,17 mmol, 1 eq) em DMF (10,0 mL) foram adicionados TEA (236,1 mg, 2,33 mmol, 324,8 uL, 2 eq) e cloreto de prop-2-enoíla (105,6 mg, 1,17 mmol, 95,1 uL, 1 eq). Então a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (30,0 mL), filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Luna C18 100*30 5u; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 10%-32%, 11 min). Composto 4 (53,0 mg, 101,7 umol, 8,72% de rendimento, 99,6% de pureza, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00667] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00668] 13,06 (s amplo, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,38 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 16,98, 10,14 Hz, 1H), 6,24 ( dd, J = 16,98, 1,76 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,03, 1,87 Hz, 1H), 3,99 (br t, J = 4,41 Hz, 4H), 3,81 (br t, J = 4,41 Hz, 4H ), 3,63 (s, 2H) Exemplo 4 Síntese de Composto 5

Procedimento geral para preparação de Intermediário 2-

[00669] A um Intermediário 3A (1,50 g, 5,08 mmol, 1 eq), Intermediário 1 (920,0 mg, 5,08 mmol, 1 eq), BOP (2,25 g, 5,08 mmol, 1 eq) em DMF (10,0 mL) foi adicionado TEA (3,60 g, 35,5 mmol, 4,95 mL, 7 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (30,0 mL), filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 2 (2,80 g, bruto) foi provido como um sólido amarelo.

[00670] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00671] 12,17 (s amplo, 1H), 10,39 (s amplo, 1H), 8,12-8,26 (m, 3H), 7,86 (d amplo, J = 7,94 Hz, 2H), 7,64 (br t, J = 9,70 Hz, 4H) , 7,10 (s amplo, 1H), 3,86 (s amplo, 6H), 3,74 (s amplo, 4H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 3-

[00672] A uma solução de SnCl2.2H2O (2,95 g, 13,0 mmol, 6 eq) em HCl (1,2 M, 10,0 mL, 5,5 eq) foram adicionados Intermediário 2 (1,00 g, 2,18 mmol, 1 eq) e EtOH (3,00 mL), a mistura foi agitada a 60 °C por 24 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (20,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 8. Então a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 3 (0,52 g, 1,21 mmol, 55,6% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 5-

[00673] A uma solução de Intermediário 3 (0,20 g, 466,7 umol, 1 eq), ácido (E) -4- (dimetilamino)but-2-enoico (77,3 mg, 466,7 umol, 1 eq, HCl), TEA ( 330,6 mg, 3,27 mmol, 454,7 uL, 7 eq) em DMF (10,0 mL) foi adicionado HATU (266,2 mg, 700,1 umol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (30,0 mL), então filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Luna C18 100*30 5u; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 1%-25%, 11 min). Composto 5 (31,0 mg, 53,1 umol, 11,4% de rendimento, 98,8% de pureza, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00674] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00675] 13,22 (s amplo, 1H), 10,80 (s amplo, 1H), 10,51 (d, J = 19,85 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,74 (d , J = 8,60 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,60 Hz, 2H),

6,73-6,85 (m, 1H), 6,50 (d, J = 15,21 Hz, 1H), 3,99-4,04 (m, 4H), 3,89- 3,94 (m, 2H), 3,79-3,85 (m, 5H), 3,65 (s amplo, 1H), 2,75 (d, J = 4,63 Hz, 6H) Exemplo 5 Síntese de Composto 6

Procedimento geral para preparação de Intermediário 3-

[00676] A uma solução de Intermediário 1 (5,00 g, 31,5 mmol, 1 eq), Intermediário 2 (12,6 g, 63,0 mmol, 2 eq) em EtOH (30,0 mL) foi adicionado TEA (6,38 g, 63,0 mmol, 8,78 mL), 2 eq). A mistura foi agitada a 75 °C por 8 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,22) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (30,0 mL) e extraído com EtOAc (30,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 a 0/1). Intermediário 3 (8,00 g, 24,8 mmol, rendimento de 78,6%) foi provido como um sólido amarelo.

[00677] 1H RMN: CDCl3 400 MHz

[00678] 8,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d amplo, J = 3,5 Hz, 1H), 4,57 (s amplo, 1H), 3,86 (d amplo, J = 12,3 Hz, 1H), 3,57-3,74 (m, 2H), 3,14-3,33 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,44 (s amplo, 9H)

[00679] Procedimento geral para preparação de Intermediário 4-

[00680] A uma solução de Intermediário 3 (7,00 g, 21,71 mmol, 1 eq) em EtOAc (25,0 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 70,0 mL, 12,8 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 3 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,02) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. Intermediário 4 (4,00 g, 15,4 mmol, 71,2% de rendimento, HCl) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Intermediário 5-

[00681] A uma solução de Intermediário 4 (4,00 g, 15,4 mmol, 1 eq, HCl), ácido but-2-inóico (1,30 g, 15,4 mmol, 1 eq) e BOP (6,84 g, 15,4 mmol, 1 eq) em DMF (20,0 mL) foi adicionado TEA (9,39 g, 92,7 mmol, 12,9 mL, 6 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 4 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,43) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi despejada em água (100,0 mL) e extraída com EtOAc (60,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50,0 mL x 3), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 a 1/1). Intermediário 5 (3,50 g, 12,1 mmol, rendimento de 78,5%) foi obtido como um sólido amarelo.

[00682] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00683] 8,63 (d amplo, J = 7,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,6, 6,0 Hz, 1H) , 3,78-3,91 (m, 2H), 3,61-3,76 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 9,2, 13,0 Hz, 1H), 1,93-1,99 (m, 3H) , 1,72-1,91 (m, 2H), 1,43-1,60 (m, 2H)

[00684] Procedimento geral para preparação de Intermediário 5a-

[00685] A uma solução de Intermediário 5 (3,00 g, 10,4 mmol, 1 eq) em EtOH (10,0 mL) e H2O (10,0 mL) foram adicionados Fe (2,91 g, 52,0 mmol, 5 eq) e NH4Cl (2,78 g, 52,0 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 80 °C por 10 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,05) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi filtrada e o filtro foi concentrado. O resíduo foi baseado em pH = 8, extraído com EtOAc (100,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Intermediário 5a (2,00 g, 7,74 mmol, 74,4% de rendimento) foi provido como um sólido marrom.

[00686] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00687] 8,54 (d amplo, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 6,06-6,13 (m, 1H), 5,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,67-3,53 (m, 3H), 2,72- 2,81 (m, 1H), 2,68-2,59 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,77-1,84 (m, 1H), 1,67- 1,75 (m, 1H) ), 1,39-1,51 (m, 2H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 6-

[00688] A uma solução de Intermediário 5a (0,20 g, 677,1 umol, 1 eq), K2CO3 (280,7 mg, 2,03 mmol, 3 eq) em THF (5,00 mL) foi adicionado carbonocloridrato de fenila (106,0 mg, 677,1 umol, 84,8 uL , 1 eq), então a mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi usada para a etapa seguinte no solvente THF sem processamento. Intermediário 6 (281,0 mg, bruto) foi obitod em solvente marrom. THF foi usado para a próxima etapa. Procedimento geral para preparação de Composto 6-

[00689] A uma solução de Intermediário 6 (0,28 g, 673,9 umol, 1 eq), Intermediário 3A (156,6 mg, 606,5 umol, 0,9 eq), DMAP (8,23 mg, 67,4 umol, 0,1 eq) em THF (1,00 mL) foi adicionado TEA (409,2 mg, 4,04 mmol, 562,8 uL, 6 eq). A mistura foi agitada a 70 °C por 10 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi filtrada e o filtro foi concentrado para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep (coluna: Luna C18 100*30 5u; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 10%-30%, 11 min). Composto 6 (40,0 mg, 64,9 umol, 9,63% de rendimento, HCl, 95,9% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado.

[00690] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00691] 13,32 (s amplo, 1H), 11,21 (s amplo, 1H), 10,33 (s amplo, 1H), 8,70 (d amplo, J = 7,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,93 (d amplo, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (d amplo, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,86 (s amplo, 1H), 6,50 ( s amplo, 1H), 4,02 (s amplo, 4H), 3,80 (s amplo, 4H), 3,74-3,76 (m, 3H), 3,13-3,31 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,83 (s amplo, 2H), 1,46-1,62 (m, 2H) Exemplo 6 Síntese de Composto 7

Procedimento geral para preparação de Intermediário 2-

[00692] A uma solução de Intermediário 2A (2,00 g, 6,06 mmol, 1 eq), Intermediário 1 (1,64 g, 9,09 mmol, 1,5 eq), K2CO3 (5,02 g, 36,3 mmol, 6 eq) em dioxano (12,0 mL) e H2O (3,00 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (443,2 mg, 605,8 umol, 0,1 eq). A mistura foi agitada a 100 °C por 12 h. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,05) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com H2O (20,0 mL) e extraído com EtOAc (30,0 mL x 3). A fase aquosa foi acidificada por HCl (0,50 M, 20,0 mL). A precipitação foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. Intermediário 2 (1,10 g, 3,25 mmol, 53,6% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom.

[00693] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00694] 12,98 (s amplo, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (d amplo, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33-7,45 (m, 3H), 3,99 (s amplo, 4H), 3,82 (s amplo, 4H), 3,63 (s amplo, 2H) Procedimento geral para preparação de Composto 7-

[00695] A uma solução de Intermediário 2 (0,20 g, 591,0 umol, 1 eq), Intermediário 5a (158,8 mg, 614,7 umol, 1,04 eq), TEA (119,6 mg, 1,18 mmol, 164,5 uL, 2 eq) em DMF (5,00 mL) foi adicionado HATU (233,7 mg, 614,7 umol, 1,04 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 5 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20,0 mL), filtrada e o filtro foi lavado com H2O (10,0 mL x 3) e salmoura (20,0 mL), seco em Na2SO4, concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC prep (coluna: Luna C18 100*30 5u; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%:%-%, 11 min). Composto 7 (50,0 mg, 86,4umol, 14,6% de rendimento, 92,5% de pureza) foi obitido como um sólido amarelo.

[00696] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00697] 13,46 (s amplo, 1H), 13,09 (s amplo, 1H), 12,55-12,94 (m, 1H), 8,75 (d amplo, J = 7,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,10-6,82 (m, 2H), 4,04- 4,09 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,81-3,86 (m, 5H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,15- 3,34 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,86 (s amplo, 2H), 1,48-1,65 (m , 2H)

[00698] Procedimento geral para preparação de Intermediário 3-

[00699] A uma solução de Intermediário 1 (5,00 g, 31,5 mmol, 1 eq), Intermediário 2 (12,6 g, 63,0 mmol, 2 eq) em EtOH (30,0 mL) foi adicionado TEA (6,38 g, 63,0 mmol, 8,78 mL, 2 eq). A mistura foi agitada a 75 °C por 8 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,22) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (30,0 mL) e extraído com EtOAc (30,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 a 0/1). Intermediário 3 (8,00 g, 24,8 mmol, rendimento de 78,6%) foi obtido como um sólido amarelo.

[00700] 1H RMN: CDCl3 400 MHz

[00701] 8,20 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d amplo, J = 3,5 Hz, 1H), 4,57 (s amplo, 1H), 3,86 (d amplo, J = 12,3 Hz, 1H), 3,57-3,74 (m, 2H), 3,14-3,33 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,52-1,61 (m, 1H), 1,44 (s amplo, 9H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 4-

[00702] A uma solução de Intermediário 3 (7,00 g, 21,71 mmol, 1 eq) em EtOAc (25,0 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 70,0 mL, 12,8 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 3 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1, Rf = 0,02) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. Intermediário 4 (4,00 g, 15,4 mmol, 71,2% de rendimento, HCl) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Intermediário 5-

[00703] A uma solução de Intermediário 4 (4,00 g, 15,4 mmol, 1 eq, HCl), ácido but-2-inóico (1,30 g, 15,4 mmol, 1 eq) e BOP (6,84 g, 15,4 mmol, 1 eq) em DMF (20,0 mL) foi adicionado TEA (9,39 g, 92,7 mmol, 12,9 mL, 6 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 4 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,43) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi despejada em água (100,0 mL) e extraída com EtOAc (60 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50,0 mL x 3), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 a 1/1). Intermediário 5 (3,50 g, 12,1 mmol, rendimento de 78,5%) foi obtido como um sólido amarelo.

[00704] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00705] 8,63 (d amplo, J = 7,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,6, 6,0 Hz, 1H), 3,78-3,91 (m, 2H), 3,61-3,76 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 9,2, 13,0 Hz, 1H), 1,93-1,99 (m, 3H) , 1,72-1,91 (m, 2H), 1,43-1,60 (m, 2H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 5a –

[00706] A uma solução de Intermediário 5 (3,00 g, 10,4 mmol, 1 eq) em EtOH (10,0 mL) e H2O (10,0 mL) foi adicionado Fe (2,91 g, 52,0 mmol, 5 eq) e NH4Cl (2,78 g, 52,0 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 80 °C por 10 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,05) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi filtrada e o filtro foi concentrado. O resíduo foi baseado em pH = 8, extraído com EtOAc (100,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Intermediário 5a (2,00 g, 7,74 mmol, 74,4% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom.

[00707] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00708] 8,54 (d amplo, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 6,06-6,13 (m, 1H), 5,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,53-3,67 (m, 3H), 2,72- 2,81 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,77-1,84 (m, 1H), 1,67- 1,75 (m, 1H) ), 1,39-1,51 (m, 2H) Exemplo 7 Síntese de Composto 8

Procedimento geral para preparação de Intermediário 2-

[00709] A uma solução de Intermediário 3A (1,50 g, 5,08 mmol, 1 eq) em DMSO (15,0 mL) foram adicionados Intermediário 1 (2,39 g, 10,1 mmol, 2 eq) e Piridina (803,4 mg, 10,1 mmol, 819,8 uL, 2 eq). Então a mistura foi agitada a 80 °C por 12 h. LC-MS mostrou que o material de partida permaneceu. Um novo pico foi mostrado em LC-MS e o intermediário desejado foi detectado. A mistura foi despejada em H2O (50,0 mL), depois filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 2 (2,50 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Intermediário 3-

[00710] A uma solução de SnCl2.2H2O (5,48 g, 24,2 mmol, 8 eq.) em HCl (1,20 M, 13,9 mL, 5,5 eq) foram adicionados Intermediário 2 (1,50 g, 3,03 mmol, 1 eq) e EtOH (5,00 mL). A mistura foi agitada a 80º C por

12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (40,0 mL) e NaHCO3 aq. adicionado para ajustar o pH = 8. Então a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 3 (1,50 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 8-

[00711] A uma solução de Intermediário 3 (0,50 g, 1,08 mmol, 1 eq) em DMSO (10,0 mL) foram adicionados Piridina (170,2 mg, 2,15 mmol, 173,7 uL, 2 eq) e cloreto de prop-2-enoíla (97,4 mg, 1,08 mmol, 87,7 uL, 1 eq). Então a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (50,0 mL), então filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 15%-35%, 10 min). Composto Intermediário 8 (36,0 mg, 64,3 umol, 5,98% de rendimento, 99,2% de pureza, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00712] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00713] 12,83-12,97 (m, 1H), 12,83-12,97 (m, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,32 (s amplo, 1H), 7,21 (dd, J = 16,87, 8,71 Hz, 4H), 6,38-6,47 (m, 1H), 6,23 (dd, J = 17,09, 1,87 Hz, 1H), 5,71-5,77 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,91- 3,98 (m, 4H), 3,76-3,83 (m, 4H) Exemplo 8 Síntese de Composto 9

Procedimento geral para preparação de Intermediário 2-

[00714] A uma solução de Intermediário 3A (1,50 g, 5,08 mmol, 1 eq) em DMSO (15,0 mL) foram adicionados Intermediário 1 (2,39 g, 10,1 mmol, 2 eq) e Piridina (803,4 mg, 10,1 mmol, 819,8 uL, 2 eq). Então a mistura foi agitada a 80 °C por 12 h. LC-MS mostrou que o material de partida permaneceu. Um novo pico foi mostrado em LC-MS e intermediário desejado foi detectado. A mistura foi despejada em H2O (50,0 mL), depois filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 2 (2,50 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Intermediário 3-

[00715] A uma solução de SnCl2.2H2O (5,48 g, 24,2 mmol, 8 eq) em HCl (1,20 M, 13,9 mL, 5,5 eq) foram adicionados Intermediário 2 (1,50 g, 3,03 mmol, 1 eq) e EtOH (5,00 mL). A mistura foi agitada a 80 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (40,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 8. Então a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 3 (1,50 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 9-

[00716] A uma solução de Intermediário 3 (0,50 g, 1,08 mmol, 1 eq), ácido (E)-4-(dimetilamino) but-2-enoico (178,2 mg, 1,08 mmol, 1 eq, HCl), Piridina ( 595,9 mg, 7,53 mmol, 608,1 uL, 7 eq) em DMF (10,0 mL) foi adicionado HATU (613,8 mg, 1,61 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 10 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (50,0 mL), depois filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 5%-30%, 10min) e (coluna: Xtimate C18 150*25 mm*5um; fase móvel: [água(NH4HCO3 10 mM)-ACN]; B%: 30%-50%, 10 min). Composto 9 (16,0 mg, 27,2 umol, 2,53% de rendimento, 97,9% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado.

[00717] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00718] 12,20 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 9,26 Hz, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,68-6,77 (m, 1H), 6,25 (d, J = 15,44 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,87 (d amplo, J = 4,63 Hz, 4H), 3,75 (d amplo, J = 4,41 Hz, 4H), 3,04 (d amplo, J = 5,07 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H) Exemplo 9 Síntese de Composto 10

Procedimento geral para preparação de Intermediário 2 –

[00719] A uma solução agitada de Intermediário 1 (3,00 g, 17,9 mmol, 1 eq) em CHCl3 (20,0 mL) foram adicionados TEA (2,74 g, 27,1 mmol, 3,77 mL, 1,51 eq) e cloreto de metanossulfonila (2,32 g, 20,2 mmol, 1,57 mL, 1,13 eq) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,62) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O gelada (40,0 mL) e extraída com DCM (30,0 mL x 3). Então as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (50,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 2 (3,63 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00720] 1H RMN: CDCl3 _400 MHz

[00721] 8,80 (d, J = 4,85 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 0,66 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 4,91, 0,85 Hz, 1H), 5,27-5,34 (m, 2H), 4,00-4,08 (m, 3H), 3,11 (s, 3H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 4-

[00722] Uma mistura de Intermediário 2 (2,50 g, 10,1 mmol, 1 eq), Intermediário 3 (4,08 g, 20,3 mmol, 2 eq), K2CO3 (7,04 g, 50,9 mmol, 5 eq) em DMF (25,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e então a mistura foi agitada a 120 °C por 5 h sob atmosfera de N2. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,55) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (70,0 mL) e extraída com DCM (40,0 mL x 3). Então as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (100,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluída com éter de petróleo: acetato de etila = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1. Intermediário 4 (1,85 g, 5,29 mmol, 51,9% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo.

[00723] 1H RMN: CDCl3 _400 MHz

[00724] 8,68 (d, J = 5,07 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,46-7,49 (m, 1H), 4,90 (s amplo, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,61 (d amplo, J = 8,82 Hz, 1H), 2,20-2,43 (m, 3H), 1,69 (s amplo, 2H), 1,52-1,62 (m, 1H), 1,44 (s, 9H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 5-

[00725] A uma solução de Intermediário 4 (1,50 g, 4,29 mmol, 1 eq) em THF (7,00 mL) foi adicionado LiOH.H2O (540,3 mg, 12,8 mmol, 3 eq) em H2O (7,00 mL). A mistura foi agitada a 25 °C por 3 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (20,0 mL) e extraída com

DCM (10,0 mL x 3). Então as fases orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O bruto sem purificação. Intermediário 5 (1,20 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00726] 1H RMN: DMSO _400 MHz

[00727] 8,47 (s amplo, 1H), 7,86 (s amplo, 1H), 7,20-7,37 (m, 1H), 6,71 (d amplo, J = 7,50 Hz, 1H), 3,48 (d amplo, J = 13,01 Hz, 3H), 2,65- 2,78 (m, 1H), 1,74-1,87 (m, 2H), 1,68 (d amplo, J = 7,94 Hz, 2H), 1,58 (d amplo, J = 11,91 Hz, 1H), 1,37 (d amplo, J = 7,06 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H). Procedimento geral para preparação de Intermediário 6 -

[00728] A uma solução de Intermediário 5 (0,80 g, 2,39 mmol, 1 eq), Intermediário 3A (704,4 mg, 2,39 mmol, 1 eq), TEA (1,69 g, 16,7 mmol, 2,32 mL, 7 eq) em DCM (10,0 mL) foi adicionado HATU (1,36 g, 3,58 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (40,0 mL) e extraída com DCM (20,0 mL x 3). Então as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (50,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 6 (0,60 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Intermediário 7 -

[00729] A uma solução de Intermediário 6 (0,50 g, 816,0 umol, 1 eq)

em MeOH (5,00 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 5,00 mL, 24,51 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Intermediário 7 (0,50 g, em bruto, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00730] 1H RMN: DMSO _400 MHz Procedimento geral para preparação de Composto 10-

[00731] A uma solução de Intermediário 3 (0,50 g, 910,6 umol, 1 eq, HCl) em DMF (10,0 mL) foram adicionados TEA (645,0 mg, 6,37 mmol, 887,2 uL, 7 eq) e cloreto de prop-2-enoíla (82,4 mg, 910,6 umol, 74,2 uL, 1 eq). Então a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (50,0 mL), depois foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 10%-30%, 10 min) e (coluna : Xtimate C18 150*25 mm*5um; fase móvel: [água(NH4HCO3 10 mM)-ACN]; B%: 30%-60%, 10 min). Composto Intermediário 10 (20,0 mg, 35,0 umol, 3,85% de rendimento, 99,3% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo.

[00732] 1H RMN: DMSO _400 MHz

[00733] 12,20 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,01 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96-8,03 (m, 3H), 7,88-7,94 (m, 2H), 7,62 (d, J = 4,16 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,17-6,27 (m, 1H), 6,01-6,09 (m, 1H), 5,56 (dd, J = 10,15, 2,20 Hz, 1H), 3,86-3,92 (m, 4H), 3,79-3,86 (m, 1H), 3,72- 3,79 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 2,79 (d amplo, J = 7,70 Hz, 1H), 2,65 (d amplo, J = 11,98 Hz, 1H), 1,99-2,10 (m, 1H), 1,91 (br t, J = 9,90 Hz, 1H),

1,63-1,83 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 1H), 1,12-1,32 (m, 1H). Exemplo 10

[00734] Síntese de Composto 11 Procedimento geral para preparação de Intermediário 2-

[00735] A uma solução de Intermediário 1 (0,70 g, 4,27 mmol, 1 eq), Intermediário 3A (1,32 g, 4,48 mmol, 1,05 eq) e TEA (517,9 mg, 5,12 mmol, 712,4 uL, 1,2 eq) em DMF (7,00 mL) foi adicionado DMAP (104,2 mg, 853,0 umol, 0,2 eq). Então a mistura foi agitada a 20 °C por 16 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (30,0 mL), depois filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Intermediário 2 (2,10 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00736] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00737] 12,18 (s amplo, 1H), 9,50 (s amplo, 1H), 9,05 (s amplo, 1H), 8,13-8,23 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d amplo, J = 8,38 Hz, 2H), 7,71 (d amplo, J = 8,82 Hz, 2H), 7,54 (d amplo, J = 8,38 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,68-3,92 (m, 8H), 2,69-2,91 (m, 5H) Procedimento geral para preparação de Intermediário 3-

[00738] A uma solução de SnCl2.2H2O (2,95 g, 13,0 mmol, 6 eq) em HCl (1,2 M, 9,98 mL, 5,5 eq) foram adicionados Intermediário 2 (1,00 g, 2,18 mmol, 1 eq) e EtOH (5,00 mL), a mistura foi agitada a 80 °C por 24 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (30,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 8. Então a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. Intermediário 3 (1,00 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 11-

[00739] A uma solução de Intermediário 3 (0,50 g, 1,16 mmol, 1 eq) em DMF (5,00 mL) foram adicionado sTEA (235,6 mg, 2,33 mmol, 324,0 uL, 2 eq) e cloreto de prop-2-enoíla (105,7 mg, 1,16 mmol, 94,9 uL, 1 eq). Então a mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (30,0 mL), depois filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Luna C18 100*30 5u; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 10%-40%, 11 min). Composto 11 (30,0 mg, 56,0 umol, 4,81% de rendimento, 97,0% de pureza, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00740] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00741] 12,99 (s amplo, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,31-8,41 (m, 1H), 7,83-7,93 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 13,27, 8,86 Hz, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 6,37-6,49 (m, 1H), 6,18- 6,28 (m, 1H ), 5,67-5,79 (m, 1H), 3,98 (d amplo, J = 4,65 Hz, 4H), 3,79- 3,86 (m, 4H) Exemplo 11 Síntese de Composto 13

Procedimento geral para preparação de Composto 2-

[00742] A uma solução agitada do composto 1 (23,0 g, 137,5 mmol, 1 eq) em CHCl3 (200,0 mL) foram adicionados TEA (21,0 g, 207,7 mmol, 28,9 mL, 1,51 eq) e cloreto de metanossulfonil (17,8 g, 155,4 mmol, 12,0 mL, 1,13 eq) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,62) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O gelada (400,0 mL) e extraída com DCM (200,0 mL x 3). Então as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (500,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 2 (33,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00743] 1H RMN: (400 MHz, CDCl3)

[00744] δ 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,00-4,04 (m, 3H), 3,10 ppm (s, 3H)

[00745] Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00746] Uma solução do composto 2 (33,0 g, 134,5 mmol, 1 eq), composto 3 (53,9 g, 269,1 mmol, 2 eq), K2CO3 (92,9 g, 672,7 mmol, 5 eq) em DMF (300,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e então a mistura foi agitada a 120 °C por 5 h sob atmosfera de N2. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,55) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (500,0 mL) e extraída com DCM (300,0 mL x 3). Então, as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (1,00 L), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluída com éter de petróleo: acetato de etila = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1. Composto 4 (43,0 g, 123,0 mmol, 91,4% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 5-

O O LiOH.H2O BocHN BocHN N OMe N OH N THF,H2O N 4 5

[00747] A uma solução do composto 4 (43,0 g, 123,0 mmol, 1 eq) em THF (200,0 mL) foi adicionado LiOH.H2O (15,4 g, 369,1 mmol, 3 eq) em H2O (200,0 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 3 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (100,0 mL) e extraída com DCM: MeOH = 10: 1 (100,0 mL x 7). Então, as fases orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 5 (33,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00748] 1H RMN: (400 MHz, DMSO)

[00749] δ 8,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,31-7,40 (m, 1H), 6,74 (d amplo, J = 7,7 Hz, 1H), 3,46-3,61 (m, 2H) , 3,40 (s amplo, 1H), 2,74 (d amplo, J = 7,9 Hz, 1H), 2,59 (d amplo, J = 9,7 Hz, 1H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,70 (d amplo, J = 9,0 Hz, 1H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,42-1,50 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,04-1,19 ppm (m, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 6-

[00750] A uma solução do composto 5 (5,50 g, 18,6 mmol, 1 eq), composto 3A (9,99 g, 29,8 mmol, 1,6 eq), DIEA (6,02 g, 46,5 mmol, 8,11 mL, 2,5 eq) em DCM 100,0 mL) foi adicionado T3P (17,7 g, 27,9 mmol, 16,6 mL, 50% de pureza, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,51) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (150,0 mL) e extraída com DCM (100,0 mL x 3). Então as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (500,0 mL x 3), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi triturado com MeCN (150,0 mL) a 20 oC por 2 h. Composto 5 (4,00 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 7-

[00751] A uma solução do composto 5 (8,00 g, 13,0 mmol, 1 eq) em MeOH (50,0 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 133,3 mL, 40,8 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*15um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 1%-25%, 20 min). 7 (7,00 g, em bruto, HCl) foi provido como um sólido amarelo.

[00752] 1H RMN: (400 MHz, DMSO)

[00753] δ 13,07 (s amplo, 1H), 12,05 (s amplo, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,86 (d amplo, J = 4,4 Hz, 1H), 8,41 (s amplo, 3H), 8,35 (s, 1H ), 8,02- 8,10 (m, 3H), 7,95-8,01 (m, 2H), 7,42 (s amplo, 1H), 4,59 (s amplo, 2H), 4,00 (d amplo, J = 4,4 Hz, 6H), 3,83 (d amplo, J = 4,2 Hz, 4H), 3,33-3,69 (m, 2H), 2,83-3,13 (m, 2H), 1,84-2,15 (m, 3H), 1,53 (s amplo, 1H), 1,15- 1,29 ppm (m, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 13-

[00754] Para uma solução de 7 (4,00 g, 7,29 mmol, 1 eq, HCl), ácido (E) -4-(dimetilamino)but-2-enoico (1,21 g, 7,29 mmol, 1 eq, HCl), DIEA (2,82 g, 21,8 mmol, 3,81 mL, 3 eq) em DCM (50,0 mL) foi adicionado T3P (4,64 g, 14,5 mmol, 4,33 mL, 2 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. LCMS: (ET22820-211-P1A1) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi despejada em H2O (100,0 mL) e extraída com DCM (50,0 mL x 3). Então, as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (100,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex luna c18 250 mm*100 mm*10 um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 1%-25%, 25 min). Composto 13 (0,70 g, 1,09 mmol, 15,0% de rendimento, 97,4% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo.

[00755] 1H RMN: (400 MHz, DMSO)

[00756] δ 13,35 (s amplo, 1H), 11,49 (s amplo, 1H), 11,01-11,18 (m, 1H), 10,89 (s, 1H), 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,69 (d amplo, J = 7,5 Hz, 1H), 8,32-8,48 (m, 2H), 7,94-8,13 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 6,57-6,77 (m,

1H), 6,17-6,33 (m, 1H) , 4,56 (s amplo, 2H), 4,02-4,08 (m, 5H), 3,85 (d amplo, J = 4,8 Hz, 6H), 3,30-3,42 (m, 2H), 2,87-3,00 (m, 1H), 2,75 -2,82 (m, 1H), 2,66-2,74 (m, 6H), 1,75-2,08 (m, 3H), 1,61-1,75 (m, 1H), 1,36- 1,52 ppm (m, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 3-

[00757] A uma solução do composto 1 (50,0 g, 325,5 mmol, 1 eq), sódio; 2-metilpropan-2-olato (32,8 g, 341,8 mmol, 1,05 eq) em THF (350,0 mL) foi adicionado em gotas composto 2 (62,6 g, 354,8 mmol, 45,4 mL, 1,09 eq) a 10 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,59) mostrou que a reação estava terminada. à mistura de reação foi adicionada H2O (100,0 mL), filtrada e a torta do filtro foi lavada com MeOH (50,0 mL x 3), concentrada a vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. Composto 3 (80,0 g, 272,3 mmol, 83,6% de rendimento) foi obtido como um sólido branco.

[00758] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00759] 8,79-8,85 (m, 1H), 8,11-8,20 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00760] A uma solução do composto 3 (50,0 g, 170,2 mmol, 1 eq) em THF (300,0 mL) foi adicionado em gotas LDA (2 M, 127,6 mL, 1,5 eq) a -78 °C. Então a mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. Então I2 (56,1 g,

221,2 mmol, 44,5 mL, 1,3 eq) em THF (100,0 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,71) mostrou que a reação estava terminada. HCl (1 M, 200,0 mL) foi adicionado à mistura. Então a mistura foi concentrada a vácuo para remover THF. O resíduo foi diluído com H2O (100,0 mL), extraído com EtOAc (300,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500,0 mL), secas em Na2SO4, concentradas a vácuo. O produto bruto foi triturado com MeCN (200,0 mL) a 25 °C por 2 h. Composto 4 (50,0 g, 119,1 mmol, 70,0% de rendimento) foi obtido como um sólido esbranquiçado.

[00761] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00762] 8,75 – 8,79 (m, 1H), 8,08 – 8,14 (m, 2H), 7,75 – 7,82 (m, 1H), 7,65 – 7,73 (m, 2H), 7,38 (s, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 1A-

[00763] A uma solução do composto 4 (70,0 g, 166,8 mmol, 1 eq) em THF (400,0 mL) foi adicionado NaOH/MeOH (5 M, 237,8 mL, 7,13 eq). Então a mistura foi agitada a 25 °C por 1 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,62) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF e MeOH. O resíduo foi diluído com NH4Cl (aq, 500,0 mL), filtrado e a torta do filtro foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi triturado com MeCN (50,0 mL) a 25 °C por 2 h. Ccomposto 1A (40,0 g, 143,1 mmol, 85,8% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom.

[00764] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00765] 13,14 (s amplo, 1H), 8,47-8,59 (m, 1H), 6,89 (s, 1H)

Procedimento geral para preparação de Composto 2A-

[00766] Uma mistura do composto 1A (40,0 g, 143,1 mmol, 1 eq) e morfolina (24,9 g, 286,2 mmol, 25,1 mL, 2 eq) em n-butanol (200,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e então a mistura foi agitada a 100 °C por 12 h sob atmosfera de N2. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,62) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Composto 2A (40,0 g, 121,1 mmol, 84,6% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom.

[00767] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00768] 12,27 (s amplo, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,77-3,82 (m, 4H), 3,67-3,72 (m, 4H) Procedimento geral para preparação de Composto 3A-

[00769] Uma solução de composto 2A (20,0 g, 60,5 mmol, 1 eq), ácido (4-aminofenil) borônico (15,7 g, 90,8 mmol, 1,5 eq, HCl), K2CO 3 (50,2 g, 363,5 mmol, 6 eq) em dioxana (100,0 mL) e H2O (25,0 mL) foi agitada a 25 °C por 0,5 h. Então Pd(dppf)Cl2 (4,43 g, 6,06 mmol, 0,1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 °C por 12 h. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,47) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o dioxano. O resíduo foi diluído com H2O (150,0 mL) e extraído com EtOAc (300,0 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi triturado com MeOH (60,0 mL) por 2 h a 25 °C. Composto 3A (8,50 g, 28,7 mmol, 47,5% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom.

[00770] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00771] 11,92 (s amplo, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (d amplo, J = 8,4 Hz, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,59 (d amplo, J = 8,4 Hz, 2H), 5,32 (br d s, 2H), 3,83 (d amplo, J = 4,6 Hz, 4H), 3,74 (d amplo, J = 4,6 Hz, 4H). Exemplo 12 Síntese de Composto 15

[00772] A uma solução de Intermediário 6 (6,00 g, 11,49 mmol, 1 eq, HCl), ácido (E)-4-(dimetilamino) but-2-enoico (1,90 g, 11,49 mmol, 1 eq, HCl), DIEA (3,71 g, 28,74 mmol, 5,01 mL, 2,5 eq) em DCM (40,0 mL) foi adicionado T3P (10,9 g, 17,24 mmol, 10,2 mL, 50% de pureza, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 hora. LC-MS mostrou que ~ 0% de Intermediário 6 permaneceu. Vários novos picos foram mostrados em LC-MS e ~ 39% do composto desejado foram detectados. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo.

O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (condição FA 0,1%). Composto 15 (0,800 g, 1,26 mmol, rendimento de 10,9%, HCl, pureza de 96,8) foi obtido como um sólido laranja.

[00773] 1H RMN: (400 MHz, DMSO)

[00774] δ 13,25-13,10 (m, 1H), 13,09-12,95 (m, 1H), 11,40-11,19 (m, 1H), 11,05-10,86 (m, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,32 (d amplo, J = 6,6 Hz, 1H), 8,38-8,32 (m, 1H), 7,99-7,85 (m, 3H), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 1H), 6,80-6,64 (m, 1H ), 6,46-6,42 (m, 1H), 6,35-6,22 (m, 1H), 6,11-6,00 (m, 1H), 4,78-4,68 (m, 1H), 4,53-4,42 (m, 2H), 4,10 (s amplo, 2H), 4,06- 3,98 (m, 5H), 3,89-3,82 (m, 5H), 2,78-2,69 (m, 6H) Exemplo 13 Síntese de Composto 19

[00775] Procedimento geral para preparação de Composto 1-

[00776] A uma solução do composto 3A (1,00 g, 3,39 mmol, 1 eq), composto 1b (1,04 g, 3,39 mmol, 1 eq), TEA (2,40 g, 23,7 mmol, 3,30 mL, 7 eq) em DMF (12,0 mL) foi adicionado HATU (1,93 g, 5,08 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (150,0 mL), depois foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 10%-30%, 20 min). Composto 1 (0,500 g, 804,9 umol, 23,7% de rendimento, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00777] Procedimento geral para preparação de Composto 2 –

[00778] A uma solução do composto 1 (0,500 g, 804,9 umol, 1 eq, HCl) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 18,8 mL, 93,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 2 (0,450 g, em bruto, HCl) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 19-

[00779] A uma solução de composto 2 (0,300 g, 575,8 umol, 1 eq, HCl), TEA (582,6 mg, 5,76 mmol, 801,4 uL, 10 eq) em DCM (10,0 mL) foi adicionado cloreto de prop-2-enoíla (52,1 mg, 575,8 umol, 46,9 uL, 1 eq) em DCM (2,00 mL) em gotas a -20 °C. A mistura foi agitada a -20 °C por 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5um; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 5%-35%, 10 min) e ( coluna: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5um; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 5%-35%, 10 min) (coluna: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5um; móvel fase: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 5%-35%, 10 min). Composto 19 (15,0 mg, 24,8 umol, 4,32% de rendimento, 95,4% de pureza, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00780] 1H RMN: DMSO Varian_S_400MHz

[00781] 13,01 (s amplo, 2H), 11,10 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,99 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 7,21 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,38 (s amplo, 1H), 6,44 (dd, J = 7,21, 2,32 Hz, 1H), 6,20-6,28 (m, 1H), 6,11-6,18 (m, 1H), 6,08 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 5,64-5,71 (m, 1H), 4,66-4,78 (m, 1H), 4,47 (s amplo, 2H), 4,07 (s amplo, 2H), 3,99 (d amplo, J = 4,65 Hz, 5H), 3,78-3,86 (m, 4H) Procedimento geral para preparação de Composto 3-

[00782] A uma solução do composto 1 (50,0 g, 325,5 mmol, 1 eq) em THF (350,0 mL) foi adicionado t-BuONa (32,8 g, 341,8 mmol, 1,05 eq), então composto 2 (57,5 g, 325,5 mmol, 41,6 mL, 1 eq) foi adicionado à mistura a 10 °C. A reação foi agitada a 25 °C por 5 horas. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,59) mostrou que a reação estava terminada. À mistura de reação foi adicionada H2O (100,0 mL), filtrada e a torta do filtro foi lavada com MeOH (50,0 mL x 3), concentrada a vácuo. O resíduo foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Composto 3 (90,0 g, 306,4 mmol, 94,1% de rendimento) foi obtido como um sólido branco.

[00783] 1H RMN: DMSO Bruker_E_400MHz

[00784] 8,80-8,85 (m, 1H), 8,13-8,19 (m, 3H), 7,76-7,83 (m, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 6,96-6,99 (m, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00785] Duas reações foram realizadas em paralelo.

[00786] A uma solução do composto 3 (40,0 g, 136,1 mmol, 1 eq) em THF (150,0 mL) foi adicionado em gotas LDA (2 M, 102,1 mL, 1,5 eq) a -78 °C. A reação foi agitada a -78 °C por 1 hora. Depois disso, I2 (44,9 g, 177,0 mmol, 35,6 mL, 1,3 eq) em THF (50,0 mL) foi adicionado em gotas à mistura de reação. A reação foi agitada a -78 °C por 1 hora. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,61) mostrou que a reação estava terminada. Duas reações foram combinadas para avaliação. À mistura foi adicionado HCl (1M, 200,0 mL), concentrado e filtrado. A torta do filtro foi triturada com MeCN (100,0 mL) por 2 horas, filtrada e concentrada in vacuo. Composto 4 (80,0 g, 190,6 mmol, 70,0% de rendimento) foi oibtido como um sólido esbranquiçado.

[00787] 1H RMN: DMSO Varian_S_400MHz

[00788] 8,75-8,77 (m, 1H), 8,07-8,13 (m, 2H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 1A-

[00789] A uma solução do composto 4 (60,0 g, 142,9 mmol, 1 eq) em THF (400,0 mL) foi adicionado NaOH/MeOH (5 M, 200,1 mL, 7 eq). A reação foi agitada a 25 oC por 1 hora. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,57) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF e MeOH. O resíduo foi diluído com NH4Cl (aq. 500,0 mL), filtrado e a torta do filtro foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi triturado com MeCN (50,0 mL) a 25 oC por 2 horas. Composto 1A (35,0 g, bruto) foi obtido como um sólido esbranquiçado.

[00790] 1H RMN: DMSO Varian_Y_400MHz

[00791] 13,11-13,18 (m, 1H), 8,47-8,55 (m, 1H), 6,81-6,92 (m, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 2A-

[00792] Uma solução do composto 1A (35,0 g, 125,2 mmol, 1 eq), morfolina (21,8 g, 250,4 mmol, 22,0 mL, 2 eq) em n-butanol (200,0 mL) foi agitada a 100 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,51) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Composto 2A (40,0 g, bruto) foi obtido como um sólido esbranquiçado. Procedimento geral para preparação de Composto 3A –

[00793] Uma solução do composto 2A (40,0 g, 121,1 mmol, 1 eq), ácido (4-aminofenil)borônico (31,5 g, 181,7 mmol, 1,5 eq, HCl), K2CO3 (100,4 g, 727,0 mmol, 6 eq) em dioxana (140,0 mL) e H2O (70,0 mL) foi agitada a 25 °C por 0,5 h. Então Pd(dppf)Cl2 (8,87 g, 12,1 mmol, 0,1 eq) foi adicionado. A reação foi agitada a 100 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano/Metanol = 10/1, Rf = 0,42) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi diluída com H2O (200,0 mL) e extraída com EtOAc (500,0 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi triturado com MeOH (50,0 mL) a 25 oC por 10 horas. Composto

3A (13,0 g, 44,0 mmol, 36,3% de rendimento) foi obtido como um sólido esbranquiçado.

[00794] 1H RMN: DMSO Varian_S_400MHz

[00795] 11,91 (s amplo, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 7,53-7,62 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,56-6,64 (m, 2H), 5,23-5,38 (m, 2H), 3,83 (d amplo, J = 4,4 Hz, 4H), 3,70-3,77 (m, 4H) Procedimento geral para preparação de Composto 2a-

[00796] A uma solução do composto 1a (10,0 g, 58,1 mmol, 1 eq) em THF (70,0 mL) foi adicionado em gotas LDA (2 M, 69,7 mL, 2,4 eq) a - 78 °C. Então a mistura foi agitada a -78 °C por 15 min. Então carbonato de dimetila (6,28 g, 69,7 mmol, 5,87 mL, 1,2 eq) foi adicionado em gotas à mistura. A reação foi agitada a 0 °C por 4 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3: 1, Rf = 0,57) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi extinta pela adição de HCl (1M, 100,0 mL) e então diluída com H2O (50,0 mL) e extraída com EtOAc (100,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 30/1 a 0/1). Composto 2a (9,00 g, 39,1 mmol, 67,3% de rendimento) foi obtido como um óleo marrom. Procedimento geral para preparação de Composto 3a –

[00797] A uma solução do composto 2a (3,00 g, 13,0 mmol, 1 eq) em DMF (30,0 mL) foram adicionados N-(azetidin-3-il)carbamato de terc- butila (2,78 g, 13,3 mmol, 1,02 eq, HCl); dicesium; carbonato (8,50 g, 26,0 mmol, 2 eq) e [2- (2-aminoetil)fenil]-cloro-paládio; dicicloexil-[2- (2,6-dimetoxifenil)fenil]fosfano; 2-metoxi-2-metil-propano (496,0 mg, 652,0 umol, 0,05 eq), a mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,28) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (100,0 mL) e extraída com EtOAc (50,0 mL x 3). Então, as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (200,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluída com éter de petróleo: acetato de etila = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1. Composto 3a (2,00 g, bruto) foi obtido como um óleo amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 1b-

[00798] A uma solução do composto 3a (2,00 g, 6,22 mmol, 1 eq) em MeOH (10,0 mL) foram adicionados NaOH (497,8 mg, 12,4 mmol, 2 eq) e H2O (10,0 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 3 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para removero MeOH. O resíduo foi diluído com H2O (30,0 mL) e adicionado HCl 0,5 M para ajustar o pH = 6. Então a mistura foi extraída com DCM (20,0 mL x 3). A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH (20,0 mL), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 1b (1,50 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Exemplo 14

Síntese de Composto 23 Procedimento geral para preparação de Composto 2-

[00799] Uma solução do composto 1 (40,0 g, 230,4 mmol, 1 eq) e morfolina (42,1 g, 483,9 mmol, 42,5 mL, 2,1 eq) em EtOH (400,0 mL) foi agitada a 80 °C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3: 1, Rf = 0,44) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada para prover um resíduo. O resíduo foi extraído com EtOAc (200,0 mL) e filtrado. O filtro foi concentrado a vácuo para prover um resíduo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. Composto 2 (51,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00800] 1H RMN: CDCl3 Bruker_F_400MHz

[00801] 7,77 (d, J = 5,62 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,62 Hz, 1H), 5,98 (s amplo, 2H), 3,74-3,80 (m, 4H) 3,39-3,45 (m, 4H) Procedimento geral para preparação de Composto 3-

[00802] A uma solução de SnCl2.2H2O (161,0 g, 713,6 mmol, 4 eq) em HCl (1,2 M, 297,3 mL, 2 eq) foram adicionados o composto 2 (40,0 g, 178,4 mmol, 1 eq) e EtOH (50,0 mL), a mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,16) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (100,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 10. Então, a mistura foi extraída com EtOAc (50,0 mL x 7). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 3 (28,0 g, bruto) foi obtido como um sólido vermelho. Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00803] A uma solução do composto 3 (23,0 g, 118,4 mmol, 1 eq) em Tol. (200,0 mL) foram adicionados MgSO4 (14,2 g, 118,4 mmol, 1 eq) e 4-nitrobenzaldeído (19,6 g, 130,2 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 115 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,65) mostrou que a reação estava terminada. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 4 (35,0 g, bruto) foi obtido como óleo vermelho. (35,0 g e 15,0 g no total dão o composto 4 50,0 g). Procedimento geral para preparação de Composto 5-

[00804] A uma solução de SnCl2.2H2O (110,9 g, 491,8 mmol, 4 eq) em HCl (1,2 M, 204,9 mL, 2 eq) foram adicionados o composto 4 (40,0 g, 122,9 mmol, 1 eq) e EtOH (100,0 mL), a mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,38) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (500,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 7. Então a mistura foi extraída com EtOAc (200,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500,0 mL), secas em

Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluída com (éter de petróleo: acetato de etila = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1). Ccomposto 5 (20,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 6-

[00805] À solução do composto 5 (2,00 g, 6,77 mmol, 1 eq) em THF (80,0 mL) foi adicionado K2CO3 (2,81 g, 20,3 mmol, 3 eq) a 25 °C. Após 30 min, carbonocloridato de fenila (1,27 g, 8,13 mmol, 1,02 mL, 1,2 eq) foi adicionado à reação. Então a reação foi agitada a 25 °C por 2 horas. Então o composto 1d (1,31 g, 4,94 mmol, 0,73 eq), TEA (3,43 g, 33,8 mmol, 4,71 mL, 5 eq) e DMAP (413,6 mg, 3,39 mmol, 0,5 eq) foram adicionados à reação. A reação foi agitada a 80 °C por 12 horas. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi filtrada e o licor do filtro foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex luna c18 250 mm*100 mm*10um; fase móvel: [água(NH4HCO3 10 mM)-ACN]; B%: 35%-65%, 25 min). Composto 6 (1,00 g, 1,54 mmol, 22,6% de rendimento, 90,0% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 7-

[00806] A uma solução do composto 6 (0,600 g, 1,02 mmol, 1 eq) em

MeOH (5,00 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 12,8 mL, 50 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 5 horas. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. O composto 7 (0,600 g, em bruto, HCl) foi como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 23-

[00807] A uma solução do composto 6 (0,400 g, 766,2 umol, 1 eq, HCl), TEA (775,4 mg, 7,66 mmol, 1,07 mL, 10 eq) em DCM (10,0 mL) foi adicionado cloreto de prop-2-enoíla (69,3 mg, 766,2 umol, 62,4 uL, 1 eq) em DCM (2,00 mL) em gotas a -20 °C. A mistura foi agitada a -20 °C por 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (100,0 mL), então foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Luna C18 150*25 5u; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 10%-25%, 10 min) e (coluna: Luna C18 150*25 5u; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 10%-25%, 10 min). Composto 23 (35,0 mg, 59,8 umol, 7,81% de rendimento, 98,4% de pureza, HCl) foi obtido como um sólido esbranquiçado.

[00808] 1H RMN: DMSO Varian_S_400MHz

[00809] 14,32 (s amplo, 1H), 13,07 (s amplo, 2H), 10,99 (s amplo, 1H), 10,44 (s amplo, 1H), 8,97 (d amplo, J = 6,84 Hz, 1H), 8,18 (d amplo, J = 8,38 Hz, 2H), 7,88 (d amplo, J = 7,06 Hz, 1H), 7,61-7,77 (m, 3H), 7,21 (d amplo, J = 6,84 Hz, 1H), 6,44 (d amplo, J = 6,61 Hz, 1H), 6,07- 6,30 (m, 3H), 5,68 (dd, J = 10,03, 2,09 Hz, 1H), 4,73 (d amplo, J = 6,17 Hz, 1H), 4,46 (s amplo, 2H), 4,31 (s amplo, 4H), 4,06 (s amplo, 2H), 3,87 (s amplo, 4H)

Procedimento geral para preparação de Composto 1c-

[00810] Uma solução do composto 1a (10,0 g, 63,0 mmol, 1 eq) composto 1b (19,7 g, 94,6 mmol, 1,5 eq, HCl) e NaHCO3 (13,2 g, 157,6 mmol, 6,13 mL, 2,5 eq) em DMSO (70,0 mL) foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,24) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi despejada em água (500,0 mL), extraída com EtOAc (300,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300,0 mL), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 a 1/1). Composto 1c (13,0 g, 44,1 mmol, 70,0% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 1d-

[00811] A uma solução do composto 1c (11,0 g, 37,3 mmol, 1 eq) em MeOH (110,0 mL) foi adicionado Pd/C (5,00 g, 37,3 mmol, 10,0% de pureza, 1 eq) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50,0 psi) a 25 °C por 3 horas. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,07) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi filtrada e o filtro foi concentrado. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Composto 1d (9,00 g, 34,0 mmol, 91,1% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro.

Exemplo 15 Síntese de Composto 24

[00812] Procedimento geral para preparação de Composto 2-

[00813] Uma solução do composto 1 (40,0 g, 230,4 mmol, 1 eq) e morfolina (42,1 g, 483,9 mmol, 42,5 mL, 2,1 eq) em EtOH (400,0 mL) foi agitada a 80 °C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3: 1, Rf = 0,44) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada para prover um resíduo. O resíduo foi extraído com EtOAc (200,0 mL) e filtrado. O filtro foi concentrado a vácuo para prover um resíduo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. Composto 2 (51,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00814] 1H RMN: CDCl3 Bruker_F_400MHz

[00815] 7,77 (d, J = 5,62 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,62 Hz, 1H), 5,98 (s amplo, 2H), 3,74-3,80 (m, 4H) 3,39-3,45 (m, 4H) Procedimento geral para preparação de Composto 3- NH2 NH2 N SnCl2 N NO2 NH2 N EtOH N

O O 2 3

[00816] A uma solução de SnCl2.2H2O (161,0 g, 713,6 mmol, 4 eq) em HCl (1,2 M, 297,3 mL, 2 eq) foram adicionados composto 2 (40,0 g, 178,4 mmol, 1 eq) e EtOH (50,0 mL), a mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,16) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (100,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 10. Então, a mistura foi extraída com EtOAc (50,0 mL x 7). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 3 (28,0 g, bruto) foi obtido como um sólido vermelho. Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00817] A uma solução do composto 3 (23,0 g, 118,4 mmol, 1 eq) em Tol. (200,0 mL) foram adicionados MgSO4 (14,2 g, 118,4 mmol, 1 eq) e 4-nitrobenzaldeído (19,6 g, 130,2 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 115 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,65) mostrou que a reação estava terminada. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 4 (35,0 g, bruto) foi obtido como um óleo vermelho. Procedimento geral para preparação de Composto 5-

[00818] A uma solução de SnCl2.2H2O (110,9 g, 491,8 mmol, 4 eq) em HCl (1,2 M, 204,9 mL, 2 eq) foram adicionados composto 4 (40,0 g, 122,9 mmol, 1 eq) e EtOH (100,0 mL), a mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,38) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (500,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 7. Então, a mistura foi extraída com EtOAc (200,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluída com éter de petróleo: acetato de etila = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1. Composto 5 (20,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 6-

[00819] A uma solução do composto 5 (1,70 g, 5,76 mmol, 1 eq), composto 1b (1,77 g, 5,76 mmol, 1 eq), TEA (4,08 g, 40,2 mmol, 5,61 mL, 7 eq) em DMF (10,0 mL) foi adicionado HATU (3,28 g, 8,63 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (150,0 mL), então foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água(TFA 0,1%)-ACN]; B%: 10%-40%, 20 min). Composto 6 (0,800 g, 1,14 mmol, 19,8% de rendimento, TFA) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 7-

[00820] A uma solução do composto 6 (0,800 g, 1,14 mmol, 1 eq, TFA) em MeOH (10,0 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 16,7 mL, 58,4 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 1%-20%, 10 min). Composto 7 (0,500 g, em bruto, HCl) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 24-

[00821] A uma solução do composto 7 (0,150 g, 287,9 umol, 1 eq, HCl), TEA (291,3 mg, 2,88 mmol, 400,7 uL, 10 eq) em DCM (5,00 mL) foi adicionado cloreto de prop-2-enoíla (26,0 mg, 287,9 umol, 23,4 uL, 1 eq) em DCM (2,00 mL) em gotas a -20 °C. A mistura foi agitada a -20 °C por 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Welch Ultimate AQ-C18 150*30 mm*5um; fase móvel: [água(TFA 0,1%)-ACN]; B%: 10%-40%, 12 min). Composto 24 (38,0 mg, 58,1 umol, 20,1% de rendimento, 99,8% de pureza, TFA) foi como um sólido esbranquiçado.

[00822] 1H RMN: DMSO Varian_S_400MHz

[00823] 14,07 (s amplo, 1H), 13,43 (s amplo, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,91 (d amplo, J = 6,39 Hz, 1H), 8,24 (d amplo, J = 6,61 Hz, 1H), 8,13 (d amplo, J = 8,38 Hz, 2H), 7,71-7,83 (m, 3H), 7,20 (d amplo, J = 6,61 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (d amplo, J = 6,61 Hz, 1H), 6,09-6,27 (m, 2H), 5,68 (d amplo, J = 11,03 Hz, 1H), 4,74 (d amplo, J = 6,61 Hz, 1H), 4,51

(d amplo, J = 7,50 Hz, 2H ), 4,25 (s amplo, 4H), 4,11 (s amplo, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,86 (s amplo, 4H) Procedimento geral para preparação de Composto 2a-

[00824] A uma solução do composto 1a (10,0 g, 58,1 mmol, 1 eq) em THF (200,0 mL) foi adicionado em gotas LDA (2 M, 69,7 mL, 2,4 eq) a - 78 °C. Então a mistura foi agitada a -78 °C por 15 min. Depois disso carbonato de dimetila (5,24 g, 58,1 mmol, 4,89 mL, 1 eq) foi adicionado em gotas à mistura. A reação foi aquecida a 0 °C e agitada por 4 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3: 1, Rf = 0,47) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi despejada em NH4Cl aq. (200,0 mL) e extraída com EtOAc (100,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 2a (8,00 g, bruto) foi obtido como um óleo vermelho. Procedimento geral para preparação de Composto 3a-

[00825] A uma solução do composto 2a (6,00 g, 26,0 mmol, 1 eq) em DMF (60,0 mL) foram adicionados N-(azetidin-3-il)carbamato de terc- butila (5,55 g, 26,6 mmol, 1,02 eq, HCl); dicésio; carbonato (16,9 g, 52,1 mmol, 2 eq) e [2-(2-aminoetil)fenil] -cloro-paládio; dicicloexil-[2-(2,6- dimetoxifenil)fenil]fosfano; 2-metoxi-2-metil-propano (991,9 mg, 1,30 mmol, 0,05 eq), a mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,28) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (100,0 mL) e extraída com EtOAc (50,0 mL x 3). Então as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (200,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluída com éter de petróleo: acetato de etila = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1. Composto 3a (3,00 g, bruto) foi obtido como um óleo amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 1b-

[00826] A uma solução do composto 3a (2,00 g, 6,22 mmol, 1 eq) em MeOH (10,0 mL) foram adicionados NaOH (497,8 mg, 12,4 mmol, 2 eq) e H2O (10,0 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 3 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o MeOH. O resíduo foi diluído com H2O (30,0 mL) e adicionado HCl 0,5 M para ajustar o pH = 6. Então a mistura foi extraída com DCM (20,0 mL x 3). A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH (20,0 mL), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 1b (1,80 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Exemplo 16 Síntese de Composto 25

Procedimento geral para preparação de Composto 2-

[00827] Uma solução do composto 1 (80,0 g, 520,9 mmol, 1 eq) e Pd(dppf)Cl2 (3,81 g, 5,21 mmol, 0,01 eq) em THF (560,0 mL) foi adicionado em gotas MeMgBr (3 M, 694,5 mL , 4,0 eq) a 25 °C sob N2. Então a mistura foi agitada a 60 °C por 16 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,34) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi extinta pela adição de NaHCO3 (aq, 1,50 L), extraída com EtOAc (600,0 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (600,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi triturado com MeCN (100,0 mL) a 25 oC por 2 horas. Composto 2 (40,0 g, 300,4 mmol, 57,6% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 3-

[00828] A uma solução do composto 2 (30,0 g, 225,3 mmol, 1 eq), t- BuONa (22,7 g, 236,5 mmol, 1,05 eq) em THF (200,0 mL) foi adicionado em gotas cloreto de benzenossulfonila (43,3 g, 245,5 mmol, 31,4 mL, 1,09 eq) a 10 °C, então a mistura foi agitada a 25 °C por 1 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,54) mostrou que a reação estava terminada. À mistura de reação foi adicionado HCl (1M, 60,0 mL), então extraído com EtOAc (300,0 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200,0 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 100: 1 a 0: 1). O Composto 3 (60,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00829] 1H RMN: DMSO Varian_S_400MHz

[00830] 8,82 (s, 1H), 8,16-8,10 (m, 2H), 8,00-7,94 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,68-2,63 (m, 3H) Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00831] Uma mistura do composto 3 (5,00 g, 18,2 mmol, 1 eq) em THF (35,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, foi adicionado LDA (2 M, 11,8 mL, 1,3 eq) e então a mistura foi agitada a - 78 °C por 1 hora sob atmosfera de N2 e então foi adicionado I2 (6,04 g, 23,7 mmol, 4,79 mL, 1,3 eq), a mistura foi agitada a -78 °C por 1 hora sob atmosfera de N2. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,66) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi dividida entre H2O 100,0 mL e EtOAc 300,0 mL. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura 150,0 mL (50,0 mL x 3), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Composto 4 (9,00 g, bruto) foi obtido como um sólido marrom. Procedimento geral para preparação de Composto 5-

[00832] Uma mistura de composto 4 (9,00 g, 22,5 mmol, 1 eq), ácido (4-aminofenil)borônico (3,09 g, 17,8 mmol, 0,79 eq, HCl), K2CO3 (18,7 g, 135,2 mmol, 6 eq) em dioxana (100,0 mL) e H2O (10,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, então a mistura foi agitada a 20 °C por 0,5 hr e, então foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (1,65 g, 2,25 mmol, 0,1 eq) sob atmosfera de N2. A reação foi agitada a 100 °C por 10 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,18) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc 500,0 mL e H2O 200,0 mL. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura 150,0 mL (50,0 mL x 3), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 100: 1 a 0: 1). Composto 5 (2,50 g, 6,86 mmol, 30,4% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 6-

[00833] A uma solução do composto 5 (2,50 g, 6,86 mmol, 1 eq) em THF (15,0 mL) foi adicionado NaOH/MeOH (5 M, 9,60 mL, 7 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 hora. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi dividida entre DCM 500,0 mL e H2O 100,0 mL. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura 45,0 mL (15,0 mL x 3), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. Composto 6 (1,10 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 7-

[00834] A uma solução do composto 6 (600,0 mg, 2,68 mmol, 1 eq) em THF (5,00 mL) foi adicionado DMAP (163,4 mg, 1,34 mmol, 0,5 eq). Após 30 min, carbonocloridato de 4-nitrofenila (539,2 mg, 2,68 mmol, 1 eq) foi adicionado à reação. Então a reação foi agitada a 25 °C por 2 horas. Então o composto 1d (353,59 mg, 1,34 mmol, 0,5 eq), K2CO3 (1,11 g, 8,03 mmol, 3 eq) e TEA (1,35 g, 13,3 mmol, 1,86 mL, 5 eq) foram adicionados à reação. A reação foi agitada a 80 °C por 12 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (condição NH3.H2O 0,1% ou FA 0,1%). (coluna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água(TFA 0,1%)-ACN]; B%: 10%-40%, 20 min). Composto 7 (0,400 g, 777,3 umol, 29,0% de rendimento) foi obtido como um sólido esbranquiçado. Procedimento geral para preparação de Composto 8-

[00835] A uma solução do composto 7 (300,0 mg, 583,0 umol, 1 eq) em MeOH (5,00 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 145,7 uL, 1 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. Composto 8 (0,300 g, bruto) foi obtido como um sólido esbranquiçado. Procedimento geral para preparação de Composto 25-

[00836] A uma solução de 4-metilmorfolina (40,3 mg, 399,1 umol, 43,8 uL, 1,2 eq) em THF (5,00 mL) foram adicionados ácido acrílico (23,9 mg, 332,6 umol, 22,8 uL, 1 eq) e carbonocloridrato de isobutila (45,4 mg, 332,6 umol, 43,6 uL, 1 eq) em gotas a -10 °C, a mistura foi filtrada e então foram adicionados composto 8 (0,150 g, 332,6 umol, 1 eq, HCl) e 4-metilmorfolina (67,2 mg, 665,3 umol, 73,1 uL, 2 eq). A mistura foi agitada a 15 °C por 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (condição NH3.H2O 0,1% ou FA 0,1%) (coluna: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5um; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B %: 10%-37%, 10 min). Composto 25 (6,00 mg, 12,8 umol, 3,85% de rendimento, 89,9% de pureza) foi obtido como um sólido branco.

[00837] 1H RMN: DMSO Varian_S_400MHz

[00838] 13,71 (s amplo, 1H), 11,21 (s amplo, 1H), 10,57 (s, 1H), 9,07- 8,98 (m, 2H), 8,04 (d amplo, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (d amplo, J = 7,1 Hz, 1H), 7,66 (d amplo, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 6,45 (d amplo, J = 5,1 Hz, 1H), 6,29-6,08 (m, 3H), 5,67 (dd, J = 2,1, 9,8 Hz, 1H), 4,73 (d amplo, J = 6,6 Hz, 1H), 4,47 (s amplo, 2H), 4,08 (d amplo, J = 4,6 Hz, 2H), 2,92 ( s, 3H) Procedimento geral para preparação de Composto 1c-

[00839] Uma solução do composto 1a (10,0 g, 63,0 mmol, 1 eq), composto 1b (19,7 g, 94,6 mmol, 1,5 eq, HCl) NaHCO3 (13,2 g, 157,6 mmol, 6,13 mL, 2,5 eq) em DMSO (70,0 mL) foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,24) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi despejada em água (500,0 mL), extraída com EtOAc (300,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300,0 mL), secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 a 1/1). Composto 1c (13,0 g, 44,1 mmol, 70,0% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 1d-

[00840] A uma solução do composto 1c (11,0 g, 37,3 mmol, 1 eq) em MeOH (110,0 mL) foi adicionado Pd/C (5,00 g, 37,3 mmol, 10,0% de pureza, 1 eq) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50,0 psi) a 25 °C por 3 horas. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,07) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi filtrada e o filtro foi concentrado. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Composto 1d (9,00 g, 34,0 mmol, 91,1% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro. Exemplo 17 Síntese de Composto 26

Procedimento geral para preparação de Composto 2-

[00841] Uma solução do composto 1 (40,0 g, 230,4 mmol, 1 eq) e morfolina (42,1 g, 483,9 mmol, 42,5 mL, 2,1 eq) em EtOH (400,0 mL) foi agitada a 80 °C por 2 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3: 1, Rf = 0,44) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada para prover um resíduo. O resíduo foi extraído com EtOAc (200,0 mL) e filtrado. O filtro foi concentrado a vácuo para prover um resíduo. O resíduo foi usado para a etapa seguinte sem purificação. Composto 2 (51,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00842] 1H RMN: CDCl3 Bruker_F_400MHz

[00843] 7,77 (d, J = 5,62 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,62 Hz, 1H), 5,98 (s amplo, 2H), 3,74-3,80 (m, 4H) 3,39-3,45 (m, 4H) Procedimento geral para preparação de Composto 3- NH2 NH2 N SnCl2 N NO2 NH2 N EtOH N

O O 2 3

[00844] A uma solução de SnCl2.2H2O (161,0 g, 713,6 mmol, 4 eq) em HCl (1,2 M, 297,3 mL, 2 eq) foram adicionados composto 2 (40,0 g, 178,4 mmol, 1 eq) e EtOH (50,0 mL), a mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,16) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (100,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 10. Então a mistura foi extraída com EtOAc (50,0 mL x 7). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 3 (28,0 g, bruto) foi obtido como um sólido vermelho. Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00845] A uma solução do composto 3 (23,0 g, 118,4 mmol, 1 eq) em Tol. (200,0 mL) foram adicionados MgSO4 (14,2 g, 118,4 mmol, 1 eq) e

4-nitrobenzaldeído (19,6 g, 130,2 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada a 115 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,65) mostrou que a reação estava terminada. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 4 (35,0 g, bruto) foi obtido como um óleo vermelho. Procedimento geral para preparação de Composto 5-

[00846] A uma solução de SnCl2.2H2O (110,9 g, 491,8 mmol, 4 eq) em HCl (1,2 M, 204,9 mL, 2 eq) foram adicionados composto 4 (40,0 g, 122,9 mmol, 1 eq) e EtOH (100,0 mL), a mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,38) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH. O resíduo foi diluído com H2O (500,0 mL) e adicionado NaHCO3 aq. para ajustar o pH = 7. Então a mistura foi extraída com EtOAc (200,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluída com (éter de petróleo: acetato de etila = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1). Composto 5 (20,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00847] Procedimento geral para preparação de Composto 6-

[00848] A uma solução do composto 5 (1,70 g, 5,76 mmol, 1 eq), composto 1b (1,77 g, 5,76 mmol, 1 eq), TEA (4,08 g, 40,2 mmol, 5,61 mL, 7 eq) em DMF (10,0 mL) foi adicionado HATU (3,28 g, 8,63 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (150,0 mL), então foi filtrada e a torta do filtro foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 um; fase móvel: [água(TFA 0,1%)-ACN]; B%: 10%-40%, 20 min). Composto 6 (0,800 g, 1,14 mmol, 19,8% de rendimento, TFA) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 7-

[00849] A uma solução do composto 6 (0,800 g, 1,14 mmol, 1 eq, TFA) em MeOH (10,0 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 16,7 mL, 58,4 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 horas. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex Luna C18 200*40 mm*10um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 1%-20%, 10 min). Composto 7 (0,500 g, em bruto, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00850] Procedimento geral para preparação de Composto 26-

[00851] A uma solução do composto 7 (0,200 g, 334,1 umol, 1 eq, TFA), ácido (E)-4-(dimetilamino) but-2-enoico (55,3 mg, 334,1 umol, 1 eq, HCl), TEA (236,6 mg, 2,34 mmol, 325,5 uL, 7 eq) em DCM (5,00 mL) foi adicionado HATU (190,5 mg, 501,1 umol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 0,5 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex Luna C18 150*30 mm*5um; fase móvel: [água(HCl 0,04%)-ACN]; B%: 5%- 30%, 10 min). Composto 8 (30,0 mg, 46,6 umol, 13,9% de rendimento, 98,3% de pureza, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00852] 1H RMN: DMSO Bruker_E_400MHz

[00853] 14,71 (s amplo, 1H), 13,80 (s amplo, 1H), 13,48 (s amplo, 1H), 11,12 (s amplo, 2H), 9,43 (d amplo, J = 6,5 Hz, 1H), 8,13-8,26 (m , 3H), 7,81 (d amplo, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d amplo, J = 6,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,68 -6,77 (m, 1H), 6,64 (d amplo, J = 6,7 Hz, 1H), 6,31 (d amplo, J = 15,4 Hz, 1H), 4,69-4,81 (m, 1H), 4,50 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 4,35 (s amplo, 4H), 4,15 (br dd, J = 9,8, 4,7 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (s amplo, 6H), 2,71 ppm (d amplo, J = 4,4 Hz, 6H) Procedimento geral para preparação de Composto 2a-

[00854] A uma solução do composto 1a (10,0 g, 58,1 mmol, 1 eq) em THF (200,0 mL) foi adicionado em gotas LDA (2 M, 69,7 mL, 2,4 eq) a -

78 °C. Então a mistura foi agitada a -78 °C por 15 min. Depois disso carbonato de dimetila (5,24 g, 58,1 mmol, 4,89 mL, 1 eq) foi adicionado em gotas à mistura. A reação foi aquecida a 0 °C e agitada por 4 horas. TLC (éter de petróleo: acetato de etila = 3: 1, Rf = 0,47) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi despejada em NH4Cl aq. (200,0 mL) e extraída com EtOAc (100,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 2a (8,00 g, bruto) foi obtido como um óleo vermelho. Procedimento geral para preparação de Composto 3a

[00855] A uma solução do composto 2a (6,00 g, 26,0 mmol, 1 eq) em DMF (60,0 mL) foram adicionados N-(azetidin-3-il)carbamato de terc- butila (5,55 g, 26,6 mmol, 1,02 eq, HCl); dicésio; carbonato (16,9 g, 52,1 mmol, 2 eq) e [2- (2-aminoetil)fenil]-cloro-paládio; dicicloexil-[2-(2,6- dimetoxifenil)fenil]fosfano; 2-metoxi-2-metil-propano (991,9 mg, 1,30 mmol, 0,05 eq), a mistura foi agitada a 80 °C por 12 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,28) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (100,0 mL) e extraída com EtOAc (50,0 mL x 3). Então, as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (200,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluída com éter de petróleo: acetato de etila = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1. Composto 3a (3,00 g, bruto) foi obtido como um óleo amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 1b-

[00856] A uma solução do composto 3a (2,00 g, 6,22 mmol, 1 eq) em MeOH (10,0 mL) foram adicionados NaOH (497,8 mg, 12,4 mmol, 2 eq) e H2O (10,0 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 3 horas. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover MeOH. O resíduo foi diluído com H2O (30,0 mL) e adicionado HCl 0,5 M para ajustar o pH = 6. Então a mistura foi extraída com DCM (20,0 mL x 3). A camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com MeOH (20,0 mL), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 1b (1,80 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Exemplo 18

[00857] Síntese Alternativa de Composto 10

Procedimento geral para preparação de Composto 2-

[00858] A uma solução agitada do composto 1 (23,0 g, 137,5 mmol, 1 eq) em CHCl3 (200,0 mL) foram adicionados TEA (21,0 g, 207,7 mmol, 28,9 mL, 1,51 eq) e cloreto de metanossulfonila (17,8 g, 155,4 mmol, 12,0 mL, 1,13 eq) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 2 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,62) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O gelada (400,0 mL) e extraída com DCM (200,0 mL x 3). Então as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (500,0 mL), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 2 (33,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00859] 1H RMN: (400 MHz, CDCl3)

[00860] δ 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,00-4,04 (m, 3H), 3,10 ppm (s, 3H) Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00861] Uma solução de composto 2 (33,0 g, 134,5 mmol, 1 eq), composto 3 (53,9 g, 269,1 mmol, 2 eq), K2CO3 (92,9 g, 672,7 mmol, 5 eq) em DMF (300,0 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes e então a mistura foi agitada a 120 °C por 5 h sob atmosfera de N2. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,55) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (500,0 mL) e extraída com DCM (300,0 mL x 3). Então as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (1,00 L), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica eluída com éter de petróleo: acetato de etila = 100/1 ~ 20/1 ~ 10/1 ~ 1/1. Composto 4 (43,0 g, 123,0 mmol, 91,4% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo.

[00862] Procedimento geral para preparação de Composto 5-

O O LiOH.H2O BocHN BocHN N OMe N OH N THF,H2O N 4 5

[00863] A uma solução do composto 4 (43,0 g, 123,0 mmol, 1 eq) em THF (200,0 mL) foi adicionado LiOH.H2O (15,4 g, 369,1 mmol, 3 eq) em H2O (200,0 mL). A mistura foi agitada a 20 °C por 3 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (100,0 mL) e extraída com DCM: MeOH = 10: 1 (100,0 mL x 7). Então as fases orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto para a etapa seguinte sem purificação. Composto 5 (33,0 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo.

[00864] 1H RMN: (400 MHz, DMSO)

[00865] δ 8,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,31-7,40 (m, 1H), 6,74 (d amplo, J = 7,7 Hz, 1H), 3,46-3,61 (m, 2H) , 3,40 (s amplo, 1H), 2,74 (d amplo, J = 7,9 Hz, 1H), 2,59 (d amplo, J = 9,7 Hz, 1H), 1,76-1,91 (m, 2H), 1,70 (d amplo, J = 9,0 Hz, 1H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,42-1,50 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 1,04-1,19 ppm (m, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 6-

[00866] A uma solução do composto 5 (5,50 g, 18,6 mmol, 1 eq), composto 3A (9,99 g, 29,8 mmol, 1,6 eq), DIEA (6,02 g, 46,5 mmol, 8,11 mL, 2,5 eq) em DCM (100,0 mL) foi adicionado T3P (17,7 g, 27,9 mmol, 16,6 mL, 50% de pureza, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0,51) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi despejada em H2O (150,0 mL) e extraída com DCM (100,0 mL x 3). Então, as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (500,0 mL x 3), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi triturado com MeCN (150,0 mL) a 20 oC por 2 h. Composto 5 (4,00 g, bruto) foi obtido como um sólido amarelo. Procedimento geral para preparação de Composto 7-

[00867] A uma solução do composto 5 (8,00 g, 13,0 mmol, 1 eq) em MeOH (50,0 mL) foi adicionado HCl/MeOH (4 M, 133,3 mL, 40,8 eq). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. TLC (Diclorometano: Metanol = 10: 1, Rf = 0) mostrou que a reação estava terminada. A mistura foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*15um; fase móvel: [água(HCl 0,05%)-ACN]; B%: 1%-25%, 20 min). Intermediário 7 (7,00 g, em bruto, HCl) foi obtido como um sólido amarelo.

[00868] 1H RMN: (400 MHz, DMSO)

[00869] δ 13,07 (s amplo, 1H), 12,05 (s amplo, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,86 (d amplo, J = 4,4 Hz, 1H), 8,41 (s amplo, 3H), 8,35 (s, 1H ), 8,02- 8,10 (m, 3H), 7,95-8,01 (m, 2H), 7,42 (s amplo, 1H), 4,59 (s amplo, 2H), 4,00 (d amplo, J = 4,4 Hz, 6H), 3,83 (d amplo, J = 4,2 Hz, 4H), 3,33-3,69 (m, 2H), 2,83-3,13 (m, 2H), 1,84-2,15 (m, 3H), 1,53 (s amplo, 1H), 1,15- 1,29 ppm (m, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 10-

[00870] A uma solução de Intermediário 7 (0,35 g, 637,4 umol, 1 eq, HCl) em DMF (6,00 mL) foram adicionados TEA (451,5 mg, 4,46 mmol, 621,0 uL, 7 eq) e cloreto de prop-2-enoíla (57,6 mg, 637,4 umol, 51,9 uL, 1 eq). Então a mistura foi agitada a 20 °C por 2 h. LCMS mostrou que a reação estava terminada. Dois lotes foram processados juntos. A mistura de reação foi despejada em H2O (100,0 mL) e extraída com EtOAc (50,0 mL x 5). Então as fases orgânicas foram lavadas com salmoura (100,0 mL) e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (coluna: Agela DuraShell C18 250*25 mm*10um; fase móvel: [água(NH4HCO3 10 mM)-ACN]; B%: 35%-60%, 22 min). Composto 10 (0,15 g, 254,0 umol, 19,9% de rendimento, 95,9% de pureza) foi como um sólido amarelo.

[00871] 1H RMN: (400 MHz, DMSO)

[00872] δ 12,20 (s, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,18

(s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96-8,04 (m, 3H), 7,88-7,94 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,17-6,28 (m, 1H), 6,01-6,09 (m, 1H), 5,53- 5,58 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 4H), 3,83 (d amplo, J = 4,8 Hz, 1H), 3,72- 3,79 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 2,79 (d amplo, J = 7,1 Hz, 1H), 2,65-2,69 (m, 1H), 2,04 (br t, J = 9,8 Hz, 1H), 1,90 (br t, J = 9,7 Hz, 1H), 1,65-1,81 (m, 2H ), 1,54 (d amplo, J = 11,0 Hz, 1H), 1,14-1,27 ppm (m, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 3-

[00873] A uma solução do composto 1 (50,0 g, 325,5 mmol, 1 eq), sódio; 2-metilpropan-2-olato (32,8 g, 341,8 mmol, 1,05 eq) em THF (350,0 mL) foi adicionado em gotas o composto 2 (62,6 g, 354,8 mmol, 45,4 mL, 1,09 eq) a 10 °C. A mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,59) mostrou que a reação estava terminada. À mistura de reação foi adicionada H2O (100,0 mL), filtrada e a torta do filtro foi lavada com MeOH (50,0 mL x 3), concentrada a vácuo. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. Composto 3 (80,0 g, 272,3 mmol, 83,6% de rendimento) foi obtido como um sólido branco.

[00874] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00875] 8,79-8,85 (m, 1H), 8,11-8,20 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 6,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 4-

[00876] A uma solução do composto 3 (50,0 g, 170,2 mmol, 1 eq) em THF (300,0 mL) foi adicionado em gotas LDA (2 M, 127,6 mL, 1,5 eq) a

-78 °C. Então a mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. Então I2 (56,1 g, 221,2 mmol, 44,5 mL, 1,3 eq) em THF (100,0 mL) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1, Rf = 0,71) mostrou que a reação estava terminada. HCl (1 M, 200,0 mL) foi adicionado à mistura. Então a mistura foi concentrada a vácuo para remover THF. O resíduo foi diluído com H2O (100,0 mL), extraído com EtOAc (300,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500,0 mL), secas em Na2SO4, concentradas a vácuo. O produto bruto foi triturado com MeCN (200,0 mL) a 25 °C por 2 h. Composto 4 (50,0 g, 119,1 mmol, 70,0% de rendimento) foi obtido como um sólido esbranquiçado.

[00877] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00878] 8,75-8,79 (m, 1H), 8,08-8,14 (m, 2H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,65-7,73 (m, 2H), 7,38 (s, 1H) Procedimento geral para preparação de Composto 1A-

[00879] A uma solução do composto 4 (70,0 g, 166,8 mmol, 1 eq) em THF (400,0 mL) foi adicionado NaOH/MeOH (5 M, 237,8 mL, 7,13 eq). Então a mistura foi agitada a 25 °C por 1 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1, Rf = 0,62) mostrou que a reação estava terminada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF e MeOH. O resíduo foi diluído com NH4Cl (aq, 500,0 mL), filtrado e a torta do filtro foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O produto bruto foi triturado com MeCN (50,0 mL) a 25 °C por 2 h. Composto 1A (40,0 g, 143,1 mmol, 85,8% de rendimento) foi obtido como um sólido marrom.

[00880] 1H RMN: DMSO 400 MHz

[00881] 13,14 (s amplo, 1H), 8,47-8,59 (m, 1H), 6,89 (s, 1H) Compostos Exemplares Adicionais da Invenção

[00882] Outros compostos da invenção foram ou podem ser preparados de acordo com os métodos sintéticos, ou algumas variações dos mesmos, descritos aqui. Os compostos podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais que seguem. Será compreendido que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que seja indicado o contrário. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solvente particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por um versado na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.

[00883] Os compostos que seguem preparados ou podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais descritos aqui são mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Compostos representativos da invenção ID Estrutura PM

O NH O H H

N N N 1 539,59

N O N N NH

N 2 553,63

ID Estrutura PM

3 578,66

4 482,53

5 539,63

6 579,65

7 578,66

8 518,59

9 575,68

ID Estrutura PM

N O O H N N

N 10 H 566,67

N O N NH

N 11 483,52 12 610,72 13 623,76 14 554,65 15 596,70

ID Estrutura PM 16 597,72 17 538,61 18 537,61

O NH

O H 19 N N 538,60

N O N N NH N O NH

O H 20 N N 556,59

N O N N NH F N

ID Estrutura PM

21 557,58

22 556,59

23 539,24

24 538,24

25 468,20

ID Estrutura PM 26 595,30

[00884] Os compostos adicionais que seguem podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais descritos aqui que são mostrados abaixo: Tabela 2. Compostos representativos da invenção ID Estrutura PM 101 580,69 102 637,79 103 553,67 104 584,66

ID Estrutura PM

105 641,75

106 557,67

107 580,69

108 637,79

109 553,67

110 591,68

111 580,69

ID Estrutura PM 112 507,20

[00885] Os compostos adicionais que seguem preparados ou podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais descritos aqui que são mostrados abaixo: ’ ou . Exemplo 101a: Atividade inibidora in vitro de Menina-MLL

[00886] As IC50s de menina-MLL de compostos descritos aqui são determinadas conforme descrito abaixo.

Preparação celular:

[00887] A linhagem de células MOLM13 com MLL rearranjada e a linhagem de células germinativas MLL HL60 crescendo em culturas de fase log foram contadas e ressuspensas em uma concentração de

10.000 células/100ul (100.000 células/ml) em meio contendo FBS RPMI 10% com Pen/Estrep.

[00888] Um total de 100uls foi plaqueado em cada poço de uma placa de 96 poços de fundo redondo sem tecido (Corning). Assim, cada poço tinha 10.000 células MOLM13 ou HL60 no dia. Diluição de composto:

[00889] Cada composto foi diluído para uma concentração final de 5 mM em DMSO. Tubos Falcon de 15 ml foram usados para fazer a diluição. Esses estoques de 5 mM foram armazenados em tubos Eppendorf de proteção contra luz de 2 ml em alíquotas múltiplas de 50 ul para evitar congelamento e descongelamento repetido de todo o estoque.

[00890] As concentrações que seguem foram decididas para cada composto: 0,01 uM, 0,03 uM, 0,1 uM, 0,3 uM, 0,5 uM, 1 uM, 3 uM e 5 uM.

[00891] Primeiro, estoques de trabalho 2x para cada concentração desejada foram feitos usando o meio de FBS RPMI 10% padrão como o diluente.

[00892] Especificamente, estoques de trabalho de 0,02 uM, 0,06 uM, 0,2 uM, 0,6 uM, 1 uM, 2 uM, 6 uM e 10 uM (2x das concentrações desejadas mencionadas acima) foram feitos a partir do estoque de 5 mM (vide nota na parte inferior para mais detalhes).

[00893] 100ul de cada diluição de estoque de trabalho foram adicionados ao respectivo poço contendo 100ul de células plaqueadas, dessa maneira obtendo uma concentração de fármaco 1x. Uma estratégia similar foi usada para o braço de controle de DMSO. Ensaio de proliferação:

[00894] Proliferação é medida usando a máquina de citometria de fluxo da BD Fortes e o software FACS Diva. Os números totais de células vivas são medidos pelo tingimento de células com um tingimento de células mortas tal como Sytox. As células são replantadas a cada 3- 4 dias e contagem é realizada nos dias 3, 7 e 10 ou 3, 6 e 9. Diferenciação das células é medida usando CD11b como um marcador de diferenciação monocítica.

[00895] Nota: Para minimizar imprecisões, uma vez feito um estoque de concentração mais alta, diluições de 10 vezes foram feitas a partir desse estoque de trabalho. Ex: primeiro o estoque de trabalho 2x de 10 µM foi feito adicionando 4ul do fármaco 5mM a 2ml de meio. A partir disso, os estoques de trabalho de 1uM e 0,1 foram feitos vortexando o estoque de 10 uM vigorosamente e adicionando 90ul deste a 810ul de meio (diluição de 1:10). Subsequentemente, uma diluição de 1:10 similar do estoque de 1 uM (estoque de 90 ul 1 uM + 810 ul de meio) deu um estoque de trabalho de 0,1 uM. Desta forma, estoques de trabalho 2x de 0,02 µM, 0,06 µM, 0,1 µM, 0,2 µM, 0,6 µM, 1 µM, 2 µM e 10 µM foram feitos.

[00896] As IC50s de inibição de menina-MLL são determinadas usando métodos conhecidos por um versado na técnica. Exemplo 101b: Determinação de IC50 de compostos da invenção em várias linhagens celulares (Ensaio de Proliferação de Longo Prazo) Linhagens de célula

[00897] Aa 5 linhagens de célula que seguem são usadas ou podem ser usadas para o ensaio de proliferação de longo prazo (Tabela 2). Linhagem Fonte No. Cat Descrição Rearranjo de MLL de Célula RS4;11 ATCC CRL-1873 leucemia, linfoblástica aguda MLL-AF4 NOMO-1 JCRB IFO50474 Leucemia, leucemia monocítica aguda MLL-AF9

Linhagem Fonte No.

Cat Descrição Rearranjo de MLL de Célula HL-60 ATCC CCL-240 leucemia, promielocítica aguda MV-4-11 ATCC CRL-9591 leucemia, mielomonocítica bifenotípica B MLL-AF4 Molm-13 AddexBio C0003003 Leucemia, aguda, mieloide, suspensão de leucemia MLL-AF9

TABELA 3A: valores de IC50 para compostos exemplares da Invenção (Cell Titer-Glo) Tipo de Dia 7 Dia 11 Dia 14 ID Dia 4 Célula IC50 IC50 IC50 Pat IC50 (nM) (nM) (nM) (nM) KG-1 >5000 >5000 4680 4070 MOLM-13 500 340 350 360 5 OCI-AML-3 830 660 580 600 MV4-11 360 140 110 90 KG-1 470 330 270 240 10 MOLM-13 100 50 50 80 OCI-AML-3 190 140 100 120 MV4-11 150 70 60 50

TABELA 3B: valores de IC50 adicionais para compostos exemplares da invenção (InCell) Tipo de célula Dia 4 Dia 11 ID Pat IC50 (nM) IC50 (nM) KG-1 >5000 >4470 MOLM-13 150 380 5 OCI-AML-3 450 460 MV4-11 420 490 KG-1 520 300 10 MOLM-13 80 90 OCI-AML-3 110 120 MV4-11 170 170

TABELA 3C: comparação de Cell Tittre Glo vs INCell em T4 e T11 para Composto 10 (primeiro conjunto de dados) e Composto 5

(segundo conjunto de dados) Tipo de Ponto de Leitura pIC50 IC50 (µM) % max pIC50 IC50 (µM) % max Célula Tempo KG-1 T4 CellTiter- 6,33 0,47 99 <5,30 >5,00 <50 Glo InCell *6,28 0,52 100 <5,30 >5,00 <50 T11 CellTiter- 6,57 0,27 99 5,33 4,68 59 Glo InCell 6,52 0,30 100 5,35 4,47 52 MOLM- T4 CellTiter- 7,01 0,10 98 6,30 0,50 98 13 Glo InCell 7,11 0,08 98 6,83 0,15 97 T11 CellTiter- 7,32 0,05 99 6,45 0,35 99 Glo InCell 7,04 0,09 98 6,42 0,38 98 MV4-11 T4 CellTiter- 6,82 0,15 99 6,44 0,36 99 Glo InCell 6,76 0,17 90 6,38 0,42 83 T11 CellTiter- 7,25 0,06 99 6,94 0,11 99 Glo InCell 6,76 0,17 90 *6,31 0,49 83 OCI- T4 CellTiter- 6,72 0,19 99 6,08 0,83 97 AML3 Glo InCell 6,96 0,11 100 6,35 0,45 100 T11 CellTiter- 7,00 0,10 99 6,24 0,58 99 Glo InCell 6,91 0,12 100 6,34 0,46 100

Células em Adesão: tabela de sumário de pIC50/IC50 TABELA 3D: adesão celular em pIC50/IC50 para composto 10 (primeiro conjunto de dados) e Composto 5 (segundo conjunto de dados) Tipo de Ponto de pIC50 IC50 (µM) %max pIC50 IC50 (µM) %max Célula Tempo SK-LU-1 T4 6,17 0,68 82 <5,30 >5,00 <50 T7 6,23 0,59 95 <5,30 >5,00 <50 T11 6,43 0,37 98 <5,30 >5,00 <50 SK-LU- T4 6,14 0,72 83 <5,30 >5,00 <50 1/AMG510 T7 6,35 0,45 95 <5,30 >5,00 <50 T11 6,41 0,39 98 <5,30 >5,00 <50 MIAPaCa- T4 6,57 0,27 96 5,83 1,48 95 2 T7 6,64 0,23 98 6,06 0,87 98 T11 6,66 0,22 99 6,28 0,52 99 MIAP1Ca- T4 6,53 0,30 92 6,09 0,81 92 2/AMG510 T7 6,78 0,17 98 6,46 0,35 98 T11 6,82 0,15 99 6,57 0,21 99 NCJ-H23 T4 6,45 0,35 92 <5,30 >5,00 <50 T7 6,58 0,26 96 <5,30 >5,00 <50 T11 6,72 0,19 98 <5,30 >5,00 <50 T4 6,10 0,79 84 <5,30 >5,00 <50

Tipo de Ponto de pIC50 IC50 (µM) %max pIC50 IC50 (µM) %max Célula Tempo Panc T7 6,31 0,49 97 <5,30 >5,00 <50

10.05 T11 6,55 0,28 99 5,38 4,17 50 Projeto de Ensaio de Proliferação de Longo Prazo

[00898] Os compostos da invenção são testados nas 5 linhagens de suspensão através de ensaio de proliferação de longo prazo de 14 dias.

[00899] O composto é testado em titulação de dose de 10 pt (o cliente determinará a concentração inicial e o esquema de diluição) e a concentração final de DMSO é mantida em 0,2%.

[00900] Controle de veículo e meio também são incluídos. Todos os tratamentos são feitos em triplicata.

[00901] 3 placas são usadas para cada linhagem de células e 15 placas são usadas para as 5 linhas de células. Protocolo de Ensaio de Proliferação de Longo Prazo

[00902] No Dia 0, em uma placa de 96 poços de fundo plano, adicionar 100 µL de células por poço nas densidades otimizadas. Preparar os compostos em DMSO na concentração final de 500X. Diluir os compostos com DMSO na diluição. Diluir os compostos em meio em concentração final de 3×. Adicionar 50 µL de composto ou DMSO em concentração final 3× a cada poço. O volume final em cada poço é 150 µL e a concentração final de DMSO é 0,2%. Incluir também 3 poços de controle não tratados, adicionando 50 µL de meio sozinho. Incubar as placas por 96 horas.

[00903] Contar as células usando o Acumen, com recursos para placas de 96 poços. Pipetar as células para cima e para baixo para misturar em cada poço e adicione o volume desejado de células a uma nova placa de 96 poços de poli-D-lisina de fundo plano. Adicionar Calcein AM em uma concentração final de 1 μM. Deixar as células assentar em temperatura ambiente por 10 minutos, seguido por uma rotação rápida para obter as células assentadas no fundo dos poços.

Incubar a placa por mais 40 minutos na incubadora. Retirar a placa e ler por meio de Acumen. Calcular o número de células levando em consideração os fatores de diluição.

[00904] Dividir a placa mestre. Para fazer isso, obter a contagem total de células viáveis calculada usando a etapa:

[00905] Tirar a média das réplicas para cada dose a fim de ser usada em divisão das células.

[00906] Usar uma placa de fundo em V de 96 poços para girar as células para remover meio e composto velhos para dividir as células.

[00907] Com base na razão de divisão, pôr a quantidade adequada de meio e células na placa de fundo em V e girar a placa a 1100 rpm por 5 minutos.

[00908] Seguindo a rotação, remover o meio, com cuidado para não perturbar o pelete celular. Suspender novamente o pelete em 100 µL de meio fresco e adicionar a uma nova placa de fundo plano de 96 poços.

[00909] Adicionar o composto novo, da mesma maneira que na Etapa 3).

[00910] Incubar as placas por 72 horas. Repetir as etapas 5) -10) no Dia 7.

[00911] Incubar as placas por 96 horas. Repetir a Etapa 5) -10) no Dia 11.

[00912] Incubar por 72 horas e repetir a etapa 5) para obter a contagem final.

[00913] Analisar os dados

[00914] Calcular o crescimento para os dias 4, 7, 11 e 14:

[00915] Calcular o fator de divisão para os dias 4 a 7, dias 7 a 11 e dias 11-14. O fator de divisão são as células viáveis/mL no Dia X (4, 7 ou 11) divididas pela densidade para a qual as células estão sendo divididas de volta.

[00916] Para crescimento dr células dod diad 4 ao 7, multiplicar a densidade de células viáveis/mL do dia 7 pelo fator de divisão do dia 4.

[00917] Para crescimento de células dos dias 7 ao 11, multiplicar a densidade de células viáveis/mL do dia 11 pelos fatores de divisão dos dias 4 e 7.

[00918] Para o crescimento de células dos Dias 11 ao 14, multiplicar a densidade de células viáveis/mL do Dia 14 pelos fatores de divisão dos dias 4, 7 e 11.

[00919] Representar em gráfico o crescimento em um gráfico semi- log (células viáveis/mL no eixo Y, em log, e dias no eixo X).

[00920] A inibição do crescimento foi calculada com a fórmula ((números de células não tratadas-números de células tratadas)/células não tratadas)).

1. Calcular a IC50 para cada composto em cada linhagem usando XLFit (Dose Sigmoidal-Modelo de Resposta, y = (Parte inferior + ((Parte superior-Parte inferior)/(1 + ((IC50/x) ^ Hill))))). Exemplo 102

[00921] O objetivo do estudo foi avaliar a habilidade dos compostos da invenção, inibidores da interação Menin/MLL, em inibir proliferação celular. O efeito inibidor de proliferação foi investigado em duas células humanas de leucemia MLL selecionadas nas bases da proteína de fusão de MLL e listadas na Tabela 1. A linhagem celular HL-60 foi usada como controle negativo (Tabela 3). Tipo de Célula Fusão de gene de MLL MV-4-11 MLL-AF4 MOLM-13 MLL-AF9

[00922] ATP está presente em todas as células metabolicamente ativas e é considerado um marcador de viabilidade e proliferação celular. A atividade celular metabólica foi determinada usando o kit CellTiter-Glo da Promega, um sistema de monitoramento de ATP baseado na produção de luminescência pela reação de ATP com luciferase recombinante UltraGlo® adicionada (Kawano e outros, 2016), de acordo com as recomendações experimentais do fornecedor. Projeto experimental

[00923] O ensaio descrito avalia a habilidade dos compostos representativos da invenção para inibir a proliferação celular nas células de leucemia MLL humana mais uma linhagem de células de controle negativo.

[00924] O ensaio provê valores de potência (IC50) para cada composto de teste em um único ponto de tempo Dia 4 (T4).

[00925] Sete concentrações de NCEs (2,00E-05-6,67E-06-2,22E-06- 7,41E-07-2,47E-07-8,23E-08-2,74E-08M) foram avaliadas em duplicata em uma ocasião de teste individual em todas as linhagens de células. MI-503 (Borkin e outros, 2015) foi usado como composto de referência e foi testado nas mesmas concentrações que os NCEs. 100% de proliferação são representados pelas células não tratadas (DMSO 0,2%). O crescimento celular foi monitorado até 4 dias em cultura. Materiais e Métodos Cultura de Célula

[00926] Células MV4-11, MOLM-13 e HL-60 (vide Tabela 2) foram mantidas em meio RPMI-1640 (Invitrogen, No. Cat. 618700, No. Lote 1965930) suplementado com FBS inativado por calor 10% (Invitrogen, No. Cat. 10500, No. Lote 08Q8078K) e 1% Pen-Estrep (Invitrogen, No. Cat. 15140, No. Lote 1910859) e culturadas a 37 °C em uma incubadora umidificada com CO2 5%. Todas as linhagens celulares crescem em suspensão e a densidade celular foi mantida em faixa de 2x105-1x10 6 células viáveis/ml. As células foram peletizadas a 130 g x 5 min e meio condicionado foi usado para diluir a suspensão de células.

[00927] Tabela 3- Lista de linhagens celulares usadas no estudo

Densidade Linhagem Número Número do Fornecedor/Vendedor Celular celular Cat. Lote (Células/ml)* HL-60 ATCC/LCC CCL-240 63478792 15.000 MV4-11 ATCC/LCC CRL-9591 63567001 10.000 MOLM-13 AddexBio/DBA C003003 126132 1.000

[00928] *Densidade de célula na semeadura (T0) Solução de Estoque do Item de Teste

[00929] Tabela 4 – Lista de compostos testados ID ID Composto ID Lote MW Composto Externo INterno MI-503 S781701 564,6 Composto 1 ET20241-115-P1 539,6

[00930] Os itens de teste foram dissolvidos em frascos de vidro a 10 mM em DMSO com pureza ≥ 99,9% (Sigma, D8418, no. lote SHBH4245V) e armazenados a -20º C em tubos Eppendorf de 1,5 mL. Preparação de placa de composto

[00931] Diluições em série 1 a 3 em DMSO 100% foram preparadas a partir de uma solução de estoque 10 mM para gerar uma curva de resposta de concentração de 7 pontos (CRC).

[00932] Para cada placa a testar, uma placa de cópia de 0,4 µL e quatro placas de cópia de 0,3 µL foram então estampadas em placas de 96 poços não tratadas para adesão celular (Sarstedt-no. cat.

82.1581.001) através de manipulação de líquido acústico, Echo, em uma concentração que foi 500 vezes a concentração final de ensaio. As placas estampadas foram armazenadas a -20 °C. As concentrações finais para o composto de referência, MI-503, e os itens de teste foram: 2,00E-05, 6,67E-06, 2,22E-06, 7,1E-07, 2,47E-07, 8,23E-08 e 2,74E-08 M. Procedimento de Ensaio de Proliferação de Longo Prazo

[00933] As células foram plaqueadas em placas de microtitulação de fundo plano de 96 poços com densidade celular de 15.000 células/ml para HL-60, 1000 células/ml para MOLM-13 e 10.000 células/ml para MV4-11. As células foram tratadas com DMSO 0,2% (Sigma, D8418, no. lote SHBH4245V) ou diluições seriais de compostos (0,027 µM-20 µM) em DMSO (concentração final 0,2%). As células foram incubadas em uma incubadora de CO2 5% a 37 °C por 4 dias. Um ensaio de viabilidade CellTiterGlo (Promega) foi empregado. Luminescência foi lida usando leitora de placas multilabel VictorV (Perkin Elmer) usando o protocolo padrão para luminescência em placa de 96 poços. O experimento foi realizado em duplicata. Tratamento e análise de dados

[00934] Os dados foram expressos como% de inibição comparado com o controle negativo de DMSO 0,2% e foram calculados da forma que segue:

[00935] % de inibição = 100-[(amostra RLU) x 100/(controles médios RLU *)]

[00936] células contendo DMSO 0,2%

[00937] CRCs foram analisados pelo GraphPad e os valores de IC50 foram calculados através de regressão não linear usando a equação logística de 4 parâmetros. Os valores de IC50 (µM) foram relatados na tabela de dados final. Os ajustes das curvas foram realizados deixando livres todos os parâmetros. Qualquer restrição foi relatada na tabela de resultados. Resultados

[00938] Após inspeção visual, nenhum problema de solubilidade foi observado para todos os compostos testados. Concentrações crescentes de MI-503 inibiram viabilidade celular de uma maneira dependente da concentração em todas as linhagens celulares tratadas com valores de IC50 de 0,42 µM em HL-60, 0,19 µM em MV4-11 e 0,23 µM em MOLM-13 (Fig. 1, Fig. 2 e Fig. 3).

[00939] Como mostrado na Tabela 5, o Composto 1 inibiu a viabilidade de MV4-11 e MOLM-13 com valor de IC50 de 0,15 µM e 0,20 µM. Um efeito similar foi observado para ambos os compostos em células HL-60 com uma IC50 de 0,19 µM para o Composto 1.

[00940] Tabela 5-Efeito inibidor do Composto 1 e MI-503 sobre proliferação de células MOLM-13, MV4-11 e HL-60. HL-60 MV4-11 (MLL-AF4) MOLM-13 (MLL-AF9) Com- IC5 dec posto 0 pIC5 líni % IC50 pIC5 Declí % IC50 pIC5 declí % µM 0 o max µM 0 -nio max µM 0 nio max Com- 0,1 posto 6,71 2,1 80 0,15 6,82 1,6 98 0,20 6,70 4,4 85 9 1 MI- 0,4 6,73 503 2 6,38 1,0 103 0,19 1,4 100 0,23 6,63 1,0 98

[00941] CONCLUSÕES

[00942] MI-503 mostrou valores de potência de acordo com os dados obtidos anteriormente. Em células MV4-11, MOLM-13 e HL-60, o Composto 1 mostrou valores de potência similares; um perfil similar foi observado. O Composto 1 apresentou um declínio mais acentuado, atingindo inibição máxima em concentrações menores versus MI-503 em todas as três linhagens de células.

[00943] Dados de Ensaio de LTP adicionais: Tabela 7 Tipo de Célula Dia 7 Dia 14 Dia 4 Dia 11 ID Pat IC50 IC50 IC50 (nM) IC50 (nM) (nM) (nM) HL-60 790 600 780 890 MOLM-13 (MLL-AF9) 830 450 500 720 1 MV4-11 (MLL-AF4) 760 580 550 380 RS4-11 (MLL-AF4) 550 112 >5 ND HL-60 430 260 290 270 10 MOLM-13 (MLL-AF9) 260 280 240 230 MV4-11 (MLL-AF4) 460 290 220 200 RS4-11 (MLL-AF4) 500 470 >5 ND

Tabela 8 Tipo de Célula Dia 7 Dia 14 Dia 4 Dia 11 ID Pat IC50 IC50 IC50 (nM) IC50 (nM) (nM) (nM) HL-60 620 380 430 440 MOLM-13 (MLL-AF9) 420 350 80 190 13 MV4-11 (MLL-AF4) 600 510 320 280 RS4-11 (MLL-AF4) 710 630 >5 ND HL-60 1150 680 850 890 MOLM-13 (MLL-AF9) 1020 410 320 330 15 MV4-11 (MLL-AF4) 650 460 350 350 RS4-11 (MLL-AF4) 1450 1550 >5 ND HL-60 >5 >5 >5 >5 23 MOLM-13 (MLL-AF9) >5 >5 1410 3890 MV4-11 (MLL-AF4) >5 4370 1700 1230 RS4-11 (MLL-AF4) 1480 930 >5 ND Exemplo 103 – Procedimento de Ensaio de Proliferação de Longo Prazo Alternativo

[00944] No dia do experimento (T0), todas as suspensões de lnhagem celular foram contadas pelo Analisador de Viabilidade Celular, Vi-CELL, e apropriadamente diluídas com meio fresco para obter a densidade celular relatada no parágrafo do Sistema de Teste.

[00945] As células foram testadas após 4 passagens após descongelamento.

[00946] 200 µL/poço e 150 µL/poço de suspensão de células foram adicionados às placas de composto de 0,4 µL/poço e 0,3 µL/poço, respectivamente.

[00947] Placa de células contendo 200µL/poço de suspensão foi incubada a 37 °C em uma incubadora umidificada com CO2 5%.

[00948] A partir de cada poço da placa de ensaio de células de 150 µL/poço, 100 µL foram colhidos e transferidos para uma Optiplate de 96 poços (Perkin Elmer, No. Cat. 6005290) e viabilidade celular foi medida como descrito nos parágrafos 4.3 (T0).

[00949] Após quatro dias em cultura (T4), 150 µL/poço de meio fresco foram adicionados a uma nova placa de composto de cópia de

0,3 µL/poço.

[00950] De cada poço da placa de ensaio de células de 200 µL/poço:

[00951] - 100 µL foram amostrados para a medição de viabilidade celular conforme descrito nos parágrafos 4.3 (T4).

[00952] - 50 µL foram colhidos e adicionados à placa de composto de 150 µL/poço preparada como descrito no primeiro ponto para diluir 1:4 a suspensão de células.

[00953] A placa de ensaio de células diluída e contendo 200 µL/poço de suspensão foi incubada a 37 °C em uma incubadora umidificada com CO2 5%.

[00954] [0004] Em T7-T11-T14 foi procedido como descrito em T4, com a exceção que nenhuma diluição celular adicional foi realizada em T14. Medição de Viabilidade Celular

[00955] Placas contendo as amostras a serem testadas foram equilibradas em temperatura ambiente por aproximadamente 30 min e então 30 µL/poço do reagente Promega CellTiterGlo® foram adicionados. Os conteúdos serão misturado por 5 minutos em um agitador orbital para induzir lise celular e então incubados em temperatura ambiente por mais 10 minutos para estabilizar o sinal luminescente.

[00956] Luminescência foi lida usando leitora de placa multilabel VictorV (Perkin Elmer) usando o protocolo padrão para luminescência em placa de 96 poços. Tratamento e Análise de Dados

[00957] Os dados foram expressos como% de inibição comparado com o controle negativo de DMSO 0,2% e foram calculados como segue:

[00958] •% de inibição = 100-[(amostra RLU) x 100/(controles médios RLU *)]

[00959] •*células contendo DMSO 0,2%

[00960] CRCs foram analisados pelo GraphPad e os valores de IC50 foram calculados através de regressão não linear usando a equação logística de 4 parâmetros. Os valores de IC50 (µM) foram relatados na tabela de dados final.

[00961] Os ajustes de curva foram realizados deixando livres todos os parâmetros. Qualquer restrição foi relatada na tabela de resultados.

RESULTADOS Curvas de Crescimento Celular

[00962] As curvas de crescimento celular foram representadas em gráfico conforme descrito na sessão de projeto experimental e relatadas no Apêndice 1.

[00963] Células MOLM-13 e MV4-11 foram cultivadas exponencialmente ao longo dos 14 dias em cultura com uma taxa de crescimento dependente do tipo de célula.

[00964] Células HL-60 cresceram de forma exponencial até 11 dias em cultura em ambos experimentos. Uma desaceleração do crescimento foi observada entre T11 e T14.

[00965] RS4; 11 células mostraram um perfil de crescimento lento até 7 dias em cultura, seguido por uma diminuição progressiva de crescimento com uma redução significativa do sinal em T14. Em T14, a viabilidade celular era muito baixa perto do limite de detecção inferior com a ausência de uma janela de sinal viável. Os dados obtidos neste momento (T14) foram excluídos da análise de dados. Inibição de Proliferação Celular

[00966] Uma inspeção visual de poços tratados foi realizada ao longo de todo o período do tratamento para avaliar se ocorreu precipitação de composto. Nenhum problema de solubilidade foi observado para qualquer composto testado.

[00967] O efeito de substâncias de teste para inibir proliferação celular em pontos finais diferentes é resumido nas Figuras 7 e 8. pIC50, IC50, declínio e efeito máximo % na concentração testada mais alta são relatados.

[00968] Composto 10-Em T4, concentrações crescentes de Composto 10 inibiram totalmente a viabilidade celular de todas as células com valores de potência similares. Esse perfil de composto foi mantido ao longo dos 14 dias em cultura.

[00969] Composto 13- Em T4, concentrações crescentes de Composto 13 inibiram totalmente a viabilidade celular de todas as células com valores de potência similares. Um deslocamento para a esquerda do CRC com o aumento do tempo em cultura foi observado em células MOLM-13.

[00970] Composto 15- Em T4, o Composto 15 inibiu totalmente a viabilidade celular de todas as linhagens celulares. Uma mudança fraca de potência foi observada com o tempo em cultura.

[00971] Composto 23-Em T4, o Composto 23 mostrou um efeito apenas em RS4; 11. Ao longo dos 14 dias em cultura foi observado um aumento do efeito para as células MOLM-13 e MV4-11 enquanto a ausência de atividade em HL-60 foi confirmada até T14. Exemplo 6: composições farmacêuticas

[00972] As composições descritas abaixo são apresentadas com um composto de Fórmulas (I)-(XLIIIc) para propósitos ilustrativos. Exemplo 6a: composição parenteral

[00973] Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração através de injeção, 100 mg de um sal solúvel em água de um composto de Fórmulas (I)-(XLIIIc) é dissolvido em DMSO e então misturado com 10 mL de solução salina estéril a 0,9% . A mistura é incorporada a uma forma de dosagem unitária adequada para administração através de injeção. Exemplo 6b: Composição Oral

[00974] Para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, 100 mg de um composto de Fórmulas (I)-(XLIIIc) são misturados com 750 mg de amido. A mistura é incorporada a uma unidade de dosagem oral, tal como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral. Exemplo 6c: Composição Sublingual (Pastilha Dura)

[00975] Para preparar uma composição farmacêutica para administração bucal, tal como uma pastilha dura, misturar 100 mg de um composto de Fórmulas (I)-(XLIIIc) com 420 mg de açúcar em pó misturado, com 1,6 mL de xarope de milho leve, 2,4 mL de água destilada e 0,42 mL de extrato de hortelã. A mistura é suavemente misturada e despejada em um molde para formar uma pastilha adequada para administração bucal. Exemplo 6d: Composição de inalação

[00976] Para preparar uma composição farmacêutica para administração por inalação, 20 mg de um composto de Fórmulas (I)- (XLIIIc) são misturados com 50 mg de ácido cítrico anidro e 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%. A mistura é incorporada a uma unidade de administração por inalação, tal como um nebulizador, que é adequado para administração por inalação. Exemplo 6e: Composição em Gel Retal

[00977] Para preparar uma composição farmacêutica para administração retal, 100 mg de um composto de Fórmulas (I)-(XLIIIc) é misturado com 2,5 g de metilceluose (1500 mPa), 100 mg de metilparapeno, 5 g de glicerina e 100 mL de água purificada. A mistura em gel resultante é então incorporada a unidades de administração retal, tais como seringas, que são adequadas para administração retal. Exemplo 6f: Composição em Gel Tópica

[00978] Para preparar uma composição farmacêutica em gel tópica, 100 mg de um composto de Fórmulas (I)-(XLIIIc) são misturados com

1,75 g de hidroxipropilceluose, 10 mL de propilenoglicol, 10 mL de miristato de isopropila e 100 mL de álcool purificado USP. A mistura de gel resultante é então incorporada a recipientes, tais como tubos, que são adequados para administração tópica. Exemplo 6g: Composição de solução oftálmica

[00979] Para preparar uma composição de solução farmacêutica oftálmica, 100 mg de um composto de Fórmulas (I)-(XLIIIc) são misturados com 0,9 g de NaCl em 100 mL de água purificada e filtrados usando um filtro de 0,2 mícron. A solução isotônica resultante é então incorporada a unidades de administração oftálmica, tais como recipientes para colírios, que são adequadas para administração oftálmica.

[00980] É compreendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou mudanças à luz dos mesmos serão sugeridas a versados na técnica e devem ser incluídas no espírito e âmbito do presente pedido e escopo das reivindicações apensas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados aqui são incorporados aqui a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos.

[00981] Pelo menos alguns dos nomes químicos dos compostos da invenção conforme providos e mostrados no presente pedido podem ter sido gerados em uma base automatizada através do uso de um programa de software de nomenclatura química comercialmente disponível e não foram verificados independentemente. No caso onde o nome químico indicado e a estrutura mostrada diferem, a estrutura representada prevalecerá. Nas estruturas químicas em que existe um centro quiral em uma estrutura, mas nenhuma estereoquímica específica é mostrada para o centro quiral, ambos enantiômeros associados à estrutura quiral são compreendidos pela estrutura.

Claims (126)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é C ou N; Cy é substituído ou não substituído ou ; Q é N, –N(H)-, -O- ou –S-; Z é –CR5a= ou –N=; X é –NR3a-, –C(R3b)2- ou –O-; Y é uma ligação simples, –NR3a-, –C(R3b)2- ou –O-; W é -C(O)-, -S(O)- ou -S(O)2-; um de R1 e R2 é Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2- Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e o outro é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN; Cy2 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de fenila, piridila ou um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R3a e R3b é independentemente H ou C1-6 alquila;

cada R4a e R4b é independentemente H, halo, CN, OR, - N(R)2, –C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -SO2R, -C(O)R, -CO2R ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R é independentemente H ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros, um anel heterocíclico de 4-7 membros saturado ou parcialmente insaturado tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou: dois grupos R no mesmo nitrogênio são unidos aos seus átomos intervenientes para formar um anel de 4-7 membros saturado, parcialmente insaturado ou heteroarila tendo 0-3 heteroátomos, em adição ao nitrogênio, independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; R5a é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN; cada R6a e R6b é independentemente H ou C1-6 alquila; ou R6a e R6b são unidos para formar uma ligação; R6c é H ou C1-6 alquila substituída ou não substituída; m é 1, 2 ou 3; e n é 1, 2, 3 ou 4.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é -S(O)- ou -S(O)2-.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é -C(O)-.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é –NR3a-; e Y é – C(R3b)2-, -NR3b- ou –O-.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Y é uma ligação simples ou –NR3a-; e X é –C(R3b)2-, -NR3b- ou –O-.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada um de X e Y é independentemente –NR3a-.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3a é H.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3b é H ou Me.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada um de X e Y é –N(H)-.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que –X-W-Y- é –N(H)-C(O)-N(H)-, –N(H)- C(O)-CH2-, –CH2-C(O)-N(H)-, –N(H)-S(O)-N(H)-, –N(H)-S(O)-CH2-, – CH2-S(O)-N(H)-, –N(H)-S(O)2-N(H)-, –N(H)-S(O)2-CH2-, –CH2-S(O)2- N(H)- ou –N(H)-C(O)-.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é Cy2- N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R2 é H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é Cy2- N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R2 é H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R1 é Cy2- N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R2 é H.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é Cy2- N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R1 é H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é Cy2- N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R1 é H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é Cy2- N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c) ou CH2-Cy2-N(H)C(O)- C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R1 é H.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que –X-W-Y- é –N(H)-C(O)-; R1 é -CH2-Cy2- N(H)C(O)-C(R6a)=C(R6b)(R6c); e R2 é H.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXI):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, Cy, Cy2, R4b, R6a, R6b, R6c, m e n são como definidos na reivindicação 1; e cada R8 e R9 é independentemente H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo ou CN.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que um de R8 e R9 é H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído; e o outro é H.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que cada R8 e R9 é H ou Me.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que cada R8 e R9 é H.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que A é N.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que A é C.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que m é 1 ou 2.

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que cada R4a é independentemente H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que cada R4a é independentemente H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que cada R4a é H.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que cada R4b é independentemente H, halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que cada R4b é independentemente H, Me, Et, i-Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que cada R4b é H.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (IIa), (IIb), (IIc) ou (IId): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

33. Composto, de ou acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R2 é H, Me, Et, i- Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R2 é H.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXIIa) ou (XXIIb):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que Cy, Cy2, R6a, R6b ou R6c são como definidos na reivindicação 1.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (IIIa), (IIIb), (IIIc) ou (IIId): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. ou

37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXXIIa), (XXXIIb), (XXXIIc), (XXXIId), (XXXIIe) ou (XXXIIf):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que R1 é H, Me, Et, i- ou Pr, CF3, F, Cl, OMe, OEt ou CN.

39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que R1 é H.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXXIIIa), (XXXIIIb), (XXXIIIc), (XXXIIId), (XXXIIIe) ou (XXXIIIf):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

41. Composto, de ou acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que Cy2 é Ph, piridila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou azepinila substituída ou não substituída.

42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (IVa) ou (IVb): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que p é 0, 1, 2 ou 3.

43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXIIIa) ou (XXIIIb): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que p é 0, 1, 2 ou 3.

44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que Cy é substituído ou não substituído ou .

45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que Cy é substituído ou não substituído ou .

46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Q é –N(H)-.

47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Q é –O-.

48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Q é –S-.

49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Z é –N=.

50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Z é –CR5a=.

51. Composto, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que R5a é H, Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3 ou CN.

52. Composto, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que R5a é H, Me ou F.

53. Composto, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que R5a é H.

54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que Z é –C(H)=.

55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que Cy é ou em que R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que Cy é substituído ou não substituído ou ; em que R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

57. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (Va) ou (Vb): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que p é 0, 1, 2 ou 3; e R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

58. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXIVa) ou (XXIVb): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e em que p é 0, 1, 2 ou 3; e R7 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, fenila, um anel arila bicíclico de 8-10 membros e um anel heteroarila de 5-6 membros tendo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.

59. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXXIVa) ou (XXXIVb):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

60. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXXVa) ou (XXXVb): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

61. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXXVIa) ou (XXXVIb):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é um anel heterocicloalquila de 4-7 membros tendo 1-2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre substituído com Me, Et ou i-Pr.

63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila.

64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é morfolinila.

65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é heteroarila substituída ou não substituída.

66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é piridila ou pirimidinila substituída ou não substituída.

67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é piridila não substituída.

68. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é piridila substituída com halo, hidroxila, CN, C1-6 alquila substituída ou não substituída, amino substituído ou não substituído ou alcóxi substituído ou não substituído.

69. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é piridila substituída com Me, Et, i-Pr, OH, Cl, F, CF3, CN ou NH2.

70. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é piridila substituída com Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3 ou CN.

71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, triazolila, tiazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila substituída ou não substituída.

72. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é imidazolila substituída ou não substituída.

73. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é imidazolila substituída com Me, Et, i-Pr, Cl, F, CF3 ou CN.

74. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R7 é imidazolila substituída com Me.

75. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (VIa) ou (VIb):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que p é 0, 1, 2 ou 3.

76. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXVa) ou (XXVb): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que p é 0, 1, 2 ou 3.

77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 75, caracterizado pelo fato de que p é 0, 1 ou 2.

78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 76, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou F.

79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 76, caracterizado pelo fato de que R2 é H.

80. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (VIIa), (VIIb) ou (VIIc): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

81. Composto, de acordo com a reivindicação 1,

caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXVIa), (XXVIb) ou (XXVIc): R6a

H N N R6c

O H N N O R6b

N O

N NH (XXVIa) ,

N

O HN R6b N R6c O H R6a

N N

N O

N NH (XXVIb) N ou or R6a

H N R6c

N

O H N N O R6b

N O

N NH (XXVIc)

N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

82. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (VIIIa), (VIIIb) ou (VIIIc):

ou ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

83. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXXVIIa) ou (XXXVIIb):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

84. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXXVIIIa) ou (XXXVIIIb): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

85. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXXIXa) ou (XXXIXb):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

86. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que cada um de R6a, R6b e R6c é H.

87. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que cada um de R6a e R6b é H; e R6c é alquila substituída ou não substituída.

88. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que cada um de R6a e R6b é H; e R6c é alquila não substituída.

89. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que cada um de R6a e R6b é H; e R6c é Me ou Et.

90. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que cada um de R6a e R6b é H; e R6c é alquila substituída com amino, alquilamino ou dialquilamino.

91. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que cada um de R6a e R6b é H; e R6c é alquila substituída com dimetilamino.

92. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que cada um de R6 e R6b é H; e R6c is –CH2NMe2.

93. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b formam uma ligação; e R6c é H ou alquila substituída ou não substituída.

94. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 85, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b formam uma ligação; e R6c é Me.

95. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (IXa), (IXb) ou (IXc): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

96. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (Xa), (Xb) ou (Xc): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

97. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XIa), (XIb) ou (XIc):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

98. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XIIa), (XIIb) ou (XIIc):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

99. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XIIIa), (XIIIb) ou (XIIIc):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

100. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XIVa), (XIVb) ou (XIVc):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

101. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XV): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

102. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XVI):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

103. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XVII): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

104. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXVIIa), (XXVIIb) ou (XXVIIc): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

105. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXVIIIa), (XXVIIIb) ou (XXVIIIc): ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

106. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XXIXa), (XXIXb) ou (XXIXc):

H N N Me

H N O N N O Me

N O

N NH (XXIXa) ,

N

O

HN Me

N N

O H N N Me

N O

N NH (XXIXb) N ou or

H N Me

N N

O H N N O Me

N O

N NH (XXIXc)

N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

107. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XLa), (XLb) ou (XLc):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

108. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XLIa), (XLIb) ou (XLIc):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

109. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XLIIa), (XLIIb) ou (XLIIc):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

110. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XLIIIa), (XLIIIb) ou (XLIIIc):

ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

111. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XLIIa).

112. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com a fórmula (XLIIIa).

113. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 112; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

114. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 113, caracterizada pelo fato de que é formulada para uma via de administração selecionada de administração oral, administração parenteral, administração bucal, administração nasal, administração tópica ou administração retal.

115. Método para tratamento de uma doença ou condição autoimune, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 113 ou 114.

116. Método para tratamento de uma doença ou condição heteroimune, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 113 ou 114.

117. Método para tratamento um câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 113 ou 114.

118. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que o câncer é um distúrbio proliferativo de células B.

119. Método, de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo de células B é linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoide, ALL, tumor de tecido mole, glioblastoma, tumor pancreático ou câncer de células renais.

120. Uso de composto ou metabolito, solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 86, ou composição farmacêutica, como definida na reivindicação 113 ou 114, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento.

121. Composto ou metabolito, solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 113, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 113 ou 114, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.

122. Composto ou metabolito, solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 113, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 113 ou 114, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de doenças autoimunes, doenças heteroimunes, doenças proliferativas e condições inflamatórias.

123. Composto ou metabolito, solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 113, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 113 ou 114, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento, prevenção ou profilaxia de câncer, mastocitose, linfoma de células B, lúpus e osteoporose/reabsorção óssea.

124. Uso de um composto ou metabolito, solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 113, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou profilaxia de doenças autoimunes, doenças heteroimunes, doenças proliferativas e condições inflamatórias.

125. Uso de um composto ou um metabolito, um solvato, um sal farmaceuticamente aceitável ou uma profármaco do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 113, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou profilaxia de câncer, mastocitose,

linfoma de células B, lúpus e osteoporose/reabsorção óssea.

126. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 113 e método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 115 a 119 ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 120 a 125, caracterizado pelo fato de que o composto é um inibidor da interação Menina-MLL.