TW202033525A

TW202033525A - 吡咯并〔２，３－ｄ〕嘧啶甲苯磺酸鹽類、其晶形以及其製造方法及中間體

Info

Publication number: TW202033525A
Application number: TW108137470A
Authority: TW
Inventors: 道格拉斯克里契爾; 大衛丹尼爾斯; 布萊恩桑瑪斯; 勇陶; 凱文吉拉爾; 格列高利高肯; 彼得羅斯
Original assignee: 美商輝瑞股份有限公司
Priority date: 2018-10-22
Filing date: 2019-10-17
Publication date: 2020-09-16
Also published as: ZA202101735B; EP3870584A1; CN112888691A; AU2019363840A1; IL282446A; BR112021007568A2; MX2021003241A; JP2020066629A; WO2020084435A1; CA3059000A1; JP6944496B2; CN112888691B; AR116797A1; US20210387989A1; AU2019363840B2; IL282446B1; TWI729530B; KR20210080468A; SG11202103667QA; KR102629132B1

Abstract

本發明揭示一種新穎之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的對甲苯磺酸鹽類及該鹽類的結晶多形晶形1、含其之醫藥組成物、以及其製備和用途。本發明亦揭示一種新穎之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類、含其之醫藥組成物、以及其製備和用途。

Description

吡咯并〔２，３－Ｄ〕嘧啶甲苯磺酸鹽類、其晶形以及其製造方法及中間體

本發明係關於一種1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類。本發明亦關於其晶形及包含該1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的醫藥組成物、以及用於製備彼之製造方法及中間體。本發明亦揭示一種新穎之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類。本發明進一步關於該鹽類或用於治療各種疾病和病症的對應晶形之用途。

1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮具有結構式：

1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成係描述於WO2015/083028，其共同轉讓予本發明之受讓人並透過引用將其整體併入本文中。1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮可用作蛋白激酶(例如Janus Kinase (JAK)酶)之抑制劑而因此可用作對器官移植、異種移植、狼瘡、多發性硬化症、類風濕關節炎、牛皮癬、第I型糖尿病和糖尿病併發症、癌症、哮喘、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、自體免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、脫髮、白斑症、阿茲海默症、白血病及需要免疫抑制的其他適應症之免疫抑制劑療法。參見ACS Chem. Biol. , 2016,11 (12), pp 3442-3451。本發明係關於一種新穎之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的對甲苯磺酸鹽類及該鹽類的結晶固態晶形，其展現用於藥物劑型，尤其是口服劑型之改良特性。基於化學結構，尚無法直接有把握地預測化合物是否會結晶、在什麼條件下會結晶、化合物可能存在多少種結晶固態晶形、或任何該等晶形的固態結構。任何結晶藥物的一個關鍵特性是該材料的多晶形特性。通常，藥物之晶形優於藥物之非晶形，部分原因為其傑出之穩定性。舉例而言，在許多情況下，非結晶藥物在儲存後轉化為結晶藥物。由於藥物之非晶形和晶形通常具有不同的物理性質和化學性質，因此在藥物使用上基於安全因素，其互變(interconversion)可能係不理想的。藥物化合物之不同固態形式展現的不同物理性質能影響重要之藥物參數，諸如儲存、可壓性(compressibility)、密度(在配方和產品製造中很重要)及溶離度(在確定生體可用率中很重要)。穩定性差異可能源自化學反應性的變化(例如，不同程度的水解或氧化，使得包含某多晶形的劑型比包含不同之多晶形的劑型變色更快)、機械變化(例如，錠劑在儲存時可碎裂，因為動力學上有利的晶形會轉變成熱力學上更穩定的晶形)、或兩者兼有(例如，一種多晶形的錠劑在高濕度下可能更容易分解)。在極端情況下，多晶形之間的溶解度差異可能導致其轉變為缺乏效價之晶形。此外，晶形的物理性質在藥物製程中也可能很重要。舉例而言，特定之晶形可能比其他晶形更容易形成溶劑化物或可能更難以過濾及洗淨雜質(即，一種晶形相對於其他形式而言，顆粒形狀和尺寸分佈可能有所不同)。通常，沒有一種理想的藥物物理形式，因為不同的物理形式具有不同的優勢。尋找最穩定的藥物形式是艱鉅的，並且其結果是不可預測的。因此，尋找多種獨特的藥物形式非常重要，例如，鹽類、多晶形、非晶形，其可能用於各種製劑配方中。為特定製劑配方或治療應用選擇藥物形式時，需要考慮多種性質，而針對特定應用的最佳形式可能是一種具有一特定之重要良好性質，而其他性質則係可以接受或勉強接受。藥物的成功開發須滿足某些一般要求才能成為對患者有效的治療方法。這些要求分為三類：(1)成功製造劑型之要求；(2)對患者投與藥物配方後，成功的藥物輸送及動向之要求；以及(3)劑型具有適當保質期之要求，以便有足夠時間製造、包裝、儲存和供患者使用。同一化合物之不同結晶固態形式通常具有不同的固態性質，諸如熔點、溶解度、溶離度、吸濕性、粉末流動性、機械性質、化學穩定性和物理穩定性。這些固態性質可能在過濾、乾燥、劑型製造單元操作和體內性能方面提供優勢。因此，一旦確定了同一化合物的不同結晶固態形式，就可以確定在任何給定的加工和製造條件下之最佳結晶固態形式，以及各種結晶固態形式的不同固態性質。分子的多晶形可以通過本領域已知的許多方法獲得。該等方法包括但不限於熔融重結晶、熔融冷卻、溶劑重結晶、去溶劑化、快速蒸發、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴散及昇華。可以使用眾所周知的技術來檢測、鑑定、分類和特徵化多晶形，例如但不限於示差掃描熱析法(DSC)、熱重法(TGA)、X射線粉末繞射法(XRPD)、單晶X射線繞射法、固態核磁共振(NMR)、紅外(IR)光譜、拉曼光譜、及熱台光學顯微鏡。本發明係直接關於一種1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的對甲苯磺酸鹽類的結晶多形晶形1以及一種新穎之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類。本發明亦直接關於組成物，其包括醫藥組成物，其含有1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的結晶多形晶形1以及含有新穎之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類。本發明進一步直接關於製備1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的結晶多形晶形1及新穎之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類之方法。因為一直持續尋求顯示出例如提高的生體可用率或穩定性之藥物製劑，所以持續需要新的或更純的多晶形藥物分子。本文所述1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的結晶多形晶形1及新穎之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類幫助滿足這些和其他需求。

本發明提供1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之磷酸鹽類及對甲苯磺酸鹽類的晶形以及製造方法及製備中間體。1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形1係以粉末X光繞射圖譜、固態¹³ C核磁共振光譜、拉曼光譜及FT-IR光譜所特徵化。於另一態樣，本發明包含一種1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形，其具有一或更多選自由以下所組成之群組的特徵： (I) X光粉末繞射圖譜包含：(a)選自由表1中°2θ±0.2 °2θ的峰所組成之群組的一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上的峰；(b)選自由表1中°2θ±0.2 °2θ的特徵峰所組成之群組的一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上的峰；或(c)與圖1所示的峰基本上相同之2θ值處的峰 (II) 拉曼光譜包含：(a)選自由表2中cm^-1 ±2 cm^-1 的值所組成之群組的一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上的波數(cm^-1 )值；(b)選自由表2中cm^-1 ±2 cm^-1 的特徵值所組成之群組的一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上的波數(cm^-1 )值；或(c)與圖2所示的基本上相同之波數(cm^-1 )值； (III)¹³ C固態NMR光譜(ppm)包含：(a)選自由表3中ppm±0.2 ppm的值所組成之群組的一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上的共振(ppm)值；(b)選自由表3中ppm±0.2 ppm的特徵值所組成之群組的一個、兩個、三個、四個、五個或五個以上的共振(ppm)值；或(c)與圖3所示的基本上相同之共振(ppm)值； (IV) 或前述實施例(I)(a)-(c)、(II)(a)-(c)、(III)(a)-(c)、或(IV)(a)-(b)中的任何兩個、三個或四個之組合，前提為其彼此不矛盾。於另一態樣，本發明提供根據本文所述任何實施例之一種1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形，其自可能包含2-丙醇、2-丙醇和四氫呋喃、甲基乙基酮/水、乙腈/EtOH、乙醇和正丁醇、乙醇、正丁醇、2-丙醇和N,N-二甲基甲醯胺、及/或四氫呋喃的溶劑系統中晶形。於另一態樣，本發明進一步提供根據本文所述任何實施例之包含1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形之醫藥組成物，及藥物上可接受之載體或賦形劑。於另一態樣，本發明亦提供一種治療哺乳動物疾病之方法，包含對其需要之哺乳動物投與治療有效量之根據本文所述任何實施例之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的對甲苯磺酸鹽類，或其醫藥組成物。於又另一態樣，本發明提供根據本文所述任何實施例之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的對甲苯磺酸鹽類之用途，其係用於製備為治療類風濕關節炎、肌炎、血管炎、天疱瘡、大疱性類天疱瘡、炎症性腸病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、阿茲海默症、狼瘡、腎炎、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、異位性皮膚炎(eczema dermatitis)、搔癢或其他搔癢症、白斑症、脫髮、自體免疫性甲狀腺疾病、多發性硬化症、重度抑鬱症、過敏、哮喘、Sjogren氏症候群、Reiter氏症候群、多發性肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、結節性多動脈炎、橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、Goodpasture氏症候群、自體免疫性血小板減少症、交感性眼病、重症肌無力、Graves氏病、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、膜性腎小球病、器官移植排斥、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥、異種移植、Cogan氏症候群、僵直性脊柱炎、Wegener氏肉芽腫病、自體免疫性脫髮、第I型或青少年期糖尿病、糖尿病併發症、甲狀腺炎、慢性肺阻塞性疾病、急性呼吸系統疾病、惡病質、癌症、消化道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、肥大細胞瘤、鱗狀細胞癌、乳癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、白血病、成人T細胞白血病活化之類B細胞、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤、口腔或轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤敗血性休克、心肺功能障礙、急性髓細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、增生性糖尿病性視網膜病、血管生成相關疾病、實性腫瘤、胰臟癌、腦瘤、神經膠質瘤(glioma)、星狀細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、急性中樞神經系統創傷、顱腦損傷、腦炎、中風、脊髓損傷、癲癇、癲癇發作、與神經變性相關的慢性神經炎症、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓氏症、腦缺血、額顳葉癡呆、神經精神病、思覺失調症、躁鬱症、難治性抑鬱症、創傷後精神壓力障礙、焦慮症、自體抗體介導的腦病變、眼部疾病、自體免疫性眼病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎、與Behcet氏病相關的葡萄膜炎及晶狀體誘發葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白血病、眼天疱瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Grave氏眼病、原田氏症、乾燥性角膜結膜炎(乾眼症)、小水泡、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌性眼病、交感性眼炎、過敏性結膜炎以及眼血管新生的藥物。

本發明係直接關於1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類及其對甲苯磺酸鹽類的晶形。本發明亦直接關於1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之磷酸鹽類及其磷酸鹽類的晶形。本發明進一步直接關於醫藥組成物，其包含結晶對甲苯磺酸鹽類及其磷酸鹽類，以及製備該等晶形之方法。本發明進一步直接關於各結晶鹽在治療不同疾病中之用途。固態化學領域之一般技術人員可以使用多種分析方法來分析固態形式。在此使用之術語「分析(analyze)」係指獲取有關固態形式的固態結構之資訊。例如，X光粉末繞射是一種識別非晶形固態形式與結晶固態形式、區分晶形以及特徵化和鑑定化合物之結晶固態形式的一種合適技術。X光粉末繞射亦適用於定量混合物中一種或多種結晶固態形式之量。在X光粉末繞射中，將X光定向至包含結晶的粉末上，並測量X光繞射強度作為X光源與樣品繞射光束之間角度的函數。可將這些繞射X光的強度繪製為峰圖，其中X軸是X光源和繞射X光之間的角度(稱為“2θ”角)的兩倍，而y軸是繞射X光的強度。該圖稱為X光粉末繞射圖譜或粉末圖譜。因為峰在x軸上的位置是結晶的固態結構之屬性，不同的結晶固態形式展現出不同的粉末圖譜。該粉末圖譜或其部分可用作結晶固態形式的識別指紋。因此，可以採用未知樣品的粉末圖譜並將該粉末圖譜與參考粉末圖譜進行比較。正匹配表示未知樣品與參考樣品具有相同的結晶固態形式。亦可以透過添加及減去已知化合物的粉末圖譜來分析含有固態形式之混合物的未知樣品。當選擇粉末圖譜中的峰以特徵化結晶固態形式時，或者使用參考粉末圖譜來鑑定形式時，辨認在其他固態形式中不存在之一個峰或一組峰。如本文所用術語「特徵化(characterize)」係指選擇能夠區分一種固態形式與另一種固態形式的合適的數據集。X光粉末繞射中的該組數據由一個或多個X光繞射峰組成，其位置和強度於所討論的固態形式係特定的。選擇哪些X光粉末繞射峰定義了特定形式以特徵化該形式。如本文所用術語「鑑定(identify)」係指選擇固態形式的特徵化數據並使用該等數據以確定樣品中是否存在該形式。在X光粉末繞射中，該等數據係一個或多個峰的x軸位置，其特徵化如上所述所討論的形式。例如，一旦確定選定數量之X光繞射峰特徵化一特定的固態形式，就可以使用該等峰以確定樣品中是否存在該形式。以X光粉末繞射特徵化及/或鑑定同一化合物之結晶固態形式時，通常不必使用整個粉末圖譜。整個粉末圖譜之較小子集通常可用於執行特徵化及/或鑑定。透過選擇一組峰識別化合物的結晶固態形式與其他結晶固態形式，可以依靠該等峰來特徵化該形式並鑑定例如未知混合物中之形式。可以添加其他數據，例如自其他分析技術的數據或自粉末圖譜的其他峰，以特徵化及/或鑑定形式，例如，之後應可鑑定其他多晶形。由於儀器、樣品、及樣品製備的不同，有時會在峰值之前以修飾語「約」報告峰值。因為峰值固有的變化，這在固態化學領域是常見的做法。粉末圖譜中峰的2θx軸值的典型精度為正或負0.2° 2θ。因此，粉末繞射峰出現在「約9.2° 2θ」處，意味著在大多數情況下，使用具有Cu Kα源的X光繞射儀測量時，該峰可能介於9.0° 2θ及9.4° 2θ之間。峰強度的變化是樣品結晶相對於外部X光源如何在樣品容器中定向的結果(稱為「優先位向(preferred orientation)」)。這種定向效應不會提供有關結晶的結構資訊。X光粉末繞射只是可用於特徵化及/或鑑定結晶固態形式的幾種分析技術之一。光譜技術諸如拉曼光譜(包括顯微拉曼光譜)、紅外線、及固態NMR光譜可用於特徵化及/或鑑定結晶固態形式。該些技術亦可用於定量混合物中一種或多種結晶固態形式之量，且亦可以在峰值前加上修飾語「約」以報告峰值。與FT拉曼和FT紅外線測量相關的峰值的典型變異性為正或負2 cm^-1 。與¹³ C化學位移相關的峰值的典型變異性在結晶材料中為正或負0.2 ppm。於第一態樣，本發明包含具有一或更多由以下所組成之群組的特徵之晶形： (I) 含有使用Cu K_α1 輻射(λ=1.54056Å)測量之如下2θ值的X光粉末繞射圖譜：11.4、14.1、16.7、17.9及21.6 2θ位置±0.2 2θ。 (II) 含有如下波數(cm^-1 )值的拉曼光譜：1617、1601、1040、1032、799及766 cm^-1 ±2 cm^-1 。 (III) 含有使用Cu K_α1 輻射(λ=1.54056Å)測量之如下2θ值的X光粉末繞射圖譜：11.4、14.1、16.7、17.9及21.6 2θ位置±0.2 2θ以及含有如下波數(cm^-1 )值的拉曼光譜：1617、1601、1040、1032、799及766 cm^-1 ±2 cm^-1 。 (IV) 含有如下共振(ppm)值的¹³ C固態NMR光譜：17.3、21.3、28.7、131.6、及147.9±0.2 ppm。 (V) 含有使用Cu K_α1 輻射(λ=1.54056Å)測量之如下2θ值的X光粉末繞射圖譜：11.4、14.1、16.7、17.9及21.6 2θ位置±0.2 2θ以及含有如下共振(ppm)值的¹³ C固態NMR光譜：17.3、21.3、28.7、131.6、及147.9±0.2 ppm。 (VI) 含有如下共振(ppm)值的¹³ C固態NMR光譜：17.3、21.3、28.7、131.6、及147.9±0.2 ppm以及含有如下波數(cm^-1 )值的拉曼光譜：1617、1601、1040、1032、799及766 cm^-1 ±2 cm^-1 。 (VII) 含有使用Cu K_α1 輻射(λ=1.54056Å)測量之如下2θ值的X光粉末繞射圖譜：11.4、14.1、16.7、17.9及21.6 2θ位置±0.2 2θ、含有如下波數(cm^-1 )值的拉曼光譜：1617、1601、1040、1032、799及766 cm^-1 ±2 cm^-1 以及含有如下共振(ppm)值的¹³ C固態NMR光譜：17.3、21.3、28.7、131.6、及147.9±0.2 ppm。本發明亦提供包含1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的醫藥組成物、以及用於製備該晶形之方法、及其醫藥組成物用於醫學和用於治療類風濕關節炎、肌炎、血管炎、天疱瘡、大疱性類天疱瘡、炎症性腸病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、阿茲海默症、狼瘡、腎炎、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、異位性皮膚炎(eczema dermatitis)、搔癢或其他搔癢症、白斑症、脫髮、自體免疫性甲狀腺疾病、多發性硬化症、重度抑鬱症、過敏、哮喘、Sjogren氏症候群、Reiter氏症候群、多發性肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、結節性多動脈炎、橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、Goodpasture氏症候群、自體免疫性血小板減少症、交感性眼病、重症肌無力、Graves氏病、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、膜性腎小球病、器官移植排斥、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥、異種移植、Cogan氏症候群、僵直性脊柱炎、Wegener氏肉芽腫病、自體免疫性脫髮、第I型或青少年期糖尿病、糖尿病併發症、甲狀腺炎、慢性肺阻塞性疾病、急性呼吸系統疾病、惡病質、癌症、消化道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、肥大細胞瘤、鱗狀細胞癌、乳癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、白血病、成人T細胞白血病活化之類B細胞、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤、口腔或轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤敗血性休克、心肺功能障礙、急性髓細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、增生性糖尿病性視網膜病、血管生成相關疾病、實性腫瘤、胰臟癌、腦瘤、神經膠質瘤(glioma)、星狀細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、急性中樞神經系統創傷、顱腦損傷、腦炎、中風、脊髓損傷、癲癇、癲癇發作、與神經變性相關的慢性神經炎症、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓氏症、腦缺血、額顳葉癡呆、神經精神病、思覺失調症、躁鬱症、難治性抑鬱症、創傷後精神壓力障礙、焦慮症、自體抗體介導的腦病變、眼部疾病、自體免疫性眼病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎、與Behcet氏病相關的葡萄膜炎及晶狀體誘發葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白血病、眼天疱瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Grave氏眼病、原田氏症、乾燥性角膜結膜炎(乾眼症)、小水泡、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌性眼病、交感性眼炎、過敏性結膜炎以及眼血管新生等疾病或病症，包含對個體投與有效量之包含1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的對甲苯磺酸鹽類之組成物的步驟。本發明亦提供該醫藥組成物用於製備用以治療如上述該等疾病或病症的藥物之用途。於另一態樣，本發明亦提供1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類及該1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類之晶形。本發明亦提供製造1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的方法，包含攪拌對甲苯磺酸單水合物的溶液及溶於合適溶劑之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。於特定態樣，本發明提供方法，其中該合適溶劑係甲基乙基酮及水之混合物或乙腈/乙醇。本發明進一步提供製造1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之方法，包含將具有結構：

之化合物與具有結構：

之化合物反應其中X及Y係於合適鹼性條件下獨立地選自由氯、溴和碘所組成之群組以形成1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。於特定態樣，本發明提供方法，其中X及Y均為氯。於其他特定態樣，本發明提供方法，其中該鹼性條件包含氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。於另一態樣，本發明提供方法，進一步包含藉由於合適條件下使對甲苯磺酸與1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮反應以形成其對甲苯磺酸鹽類。於又另一態樣，本發明提供方法，其中該合適條件包含甲基乙基酮或三級戊醇之水溶液。本發明亦提供一種具有結構：

之化合物其中R係選自苯基、甲苯甲醯基、二甲苯基和吡啶基之芳基。於特定態樣，本發明提供化合物，其中R係苯基。本發明亦提供醫藥組成物，其包含1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類。於特定態樣，本發明提供該醫藥組成物，進一步包含藥物上可接受之載體。本發明亦提供製備該磷酸鹽類形式之方法。於特定態樣，本發明提供製造1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類之方法，包含攪拌磷酸的溶液及溶於合適溶劑之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。於特定態樣，本發明提供製備之方法，其中該合適溶劑係甲基乙基酮及水之混合物。本發明亦提供磷酸鹽類形式的醫藥組成物用於醫學及，特別是，用於治療類風濕關節炎、肌炎、血管炎、天疱瘡、大疱性類天疱瘡、炎症性腸病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、阿茲海默症、狼瘡、腎炎、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、異位性皮膚炎(eczema dermatitis)、搔癢或其他搔癢症、白斑症、脫髮、自體免疫性甲狀腺疾病、多發性硬化症、重度抑鬱症、過敏、哮喘、Sjogren氏症候群、Reiter氏症候群、多發性肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、結節性多動脈炎、橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、Goodpasture氏症候群、自體免疫性血小板減少症、交感性眼病、重症肌無力、Graves氏病、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、膜性腎小球病、器官移植排斥、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥、異種移植、Cogan氏症候群、僵直性脊柱炎、Wegener氏肉芽腫病、自體免疫性脫髮、第I型或青少年期糖尿病、糖尿病併發症、甲狀腺炎、慢性肺阻塞性疾病、急性呼吸系統疾病、惡病質、癌症、消化道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、肥大細胞瘤、鱗狀細胞癌、乳癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、白血病、成人T細胞白血病活化之類B細胞、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤、口腔或轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤敗血性休克、心肺功能障礙、急性髓細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、增生性糖尿病性視網膜病、血管生成相關疾病、實性腫瘤、胰臟癌、腦瘤、神經膠質瘤(glioma)、星狀細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、急性中樞神經系統創傷、顱腦損傷、腦炎、中風、脊髓損傷、癲癇、癲癇發作、與神經變性相關的慢性神經炎症、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓氏症、腦缺血、額顳葉癡呆、神經精神病、思覺失調症、躁鬱症、難治性抑鬱症、創傷後精神壓力障礙、焦慮症、自體抗體介導的腦病變、眼部疾病、自體免疫性眼病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎、與Behcet氏病相關的葡萄膜炎及晶狀體誘發葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白血病、眼天疱瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Grave氏眼病、原田氏症、乾燥性角膜結膜炎(乾眼症)、小水泡、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌性眼病、交感性眼炎、過敏性結膜炎以及眼血管新生等疾病或病症，包含對個體投與有效量之包含1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的磷酸鹽類之組成物的步驟。本發明亦提供該醫藥組成物用於製備用以治療如上述該等疾病或病症的藥物之用途。本文所列出之疾病和綜合症的治療方法係理解為涉及對需要此種治療之個體投與治療有效量之本發明相應之鹽類或晶形，或含其之組成物。如本文所用關於疾病之術語「治療」係指預防、抑制及/或改善疾病。如本文所用術語「個體」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳類，較佳為小鼠、大鼠、其他囓齒類、兔子、狗、貓、豬、牛、綿羊、山羊、馬或靈長類，且最佳為人類。如本文所用片語「治療有效量」係指研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋求之在組織、系統、動物、個體或人類中引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥劑的量，其包括以下一項或多項： (1) 預防疾病；例如，預防可能易患疾病、病症或失調但尚未經歷或顯示出該疾病的病理或症狀的個體中之疾病、病症或失調； (2) 抑制疾病；例如，抑制正在經歷或表現出疾病、病症或失調的病理或症狀的個體中之疾病，病症或失調(即，阻止或減慢該病理及/或症狀的進一步發展)；以及 (3) 改善疾病；例如，改善正在經歷或表現出該疾病、病症或失調的病理或症狀的個體中之疾病、病症或失調(即，逆轉該病理及/或症狀)。劑量與配方本發明亦包括分別具有一種或多種當前揭示之鹽類或多晶形的醫藥組成物，以及一種或多種藥物上可接受之載體、賦形劑、媒介物等等。所教示之化合物可透過本領域已知的方法製備。用於製備所教示之化合物的試劑可以商購獲得或可透過文獻中描述的標準程序來製備。例如，可以根據以下實施例中說明之方法製備本發明之化合物。在不背離本教示之精神和基本特徵的情況下，本領域技術人員將想到本文所描述之內容的變化、修改、和其他實施方式。因此，本教示之範圍並非由先前說明性描述所限定，而是依據所附申請專利範圍，並且落入申請專利範圍之等同物的含義和範圍內之所有改變都意圖包含在其中。在本說明書中描述或引用的各印刷出版物，包括但不限於專利、專利申請案、書籍、技術論文、商業出版物和期刊文章，均以引用方式全文且為所有目的併入本文中。本發明之描述利用本領域技術人員周知的各種縮寫，包括以下： aq.：水性 CH₃ CN：乙腈 DCM：二氯甲烷 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 FT-IR：傅立葉轉換紅外線 HOAc：乙酸 MeOH：甲醇 XPRD：X光粉末繞射 ss¹³ C NMR：固態¹³ C核磁共振 THF：四氫呋喃 TLC：薄層層析法實施例提出以下非限制性實施例僅是為了解說本發明。技術人員將理解有許多未例示之等效形和變化存在但仍構成本教示之一部分。一般除非另有說明，否則所有可購得之材料和溶劑均按原樣使用。所有反應均在氮氣氣氛下進行。除非另有說明，否則在內部測量反應溫度。使用Waters HSS™ T3管柱(2.1×100 mm，1.8 µm)在Waters Acquity™ H-Class UPLC系統上進行非手性UPLC分析；管柱溫度45℃；流率0.65 mL/min；檢測UV 210 nm；移動相：0.1% MsOH於水(溶劑A)，乙腈(Solvent B)；梯度溶析(12 min.)：0-8.20 min。增加溶劑B由2%至50%，8.20-9.00 min。增加溶劑B由50%至100%，9.00-9.50 min。保持溶劑B於100%，9.50-9.51 min。降低溶劑B由100%至2%，9.51-12.00 min。保持溶劑A於2%。使用Chiralcel™ OJ-H管柱(4.6×250 mm，5 µm)在Waters UPC² SFC系統上進行手性SFC分析；柱溫40℃；流量率4.0 mL/min；檢測UV 210 nm；背壓150 bar；移動相：CO₂ (溶劑A)，75：25乙腈/MeOH+0.1% TFA+0.1%異丙胺(溶劑B)；梯度溶析(15 min.)：0-11.0 min。增加溶劑B由5%至30%，11.0-11.1 min。保持溶劑B於30%，11.1-11.2 min。降低溶劑B由30%至5%，11.2-12.0 min。保持溶劑B於5%。實施例 1 1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類(形1)之製備 (A) 於配備頂置式攪拌器的50 mL EasyMax™燒瓶中，加入對甲苯磺酸單水合物(7.01 mmol，1.35 g)、甲基乙基酮(10.0 mL)和水(0.30 mL)。使該溶液在22℃攪拌5分鐘。1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(7.01 mmol，2.00 g)於甲基乙基酮(10.0 mL)之溶液經由添加漏斗在20分鐘內緩慢添加。使漿液在22℃攪拌30分鐘。甲基乙基酮(10.0 mL)經由添加漏斗在15分鐘內緩慢添加。使漿液在22℃攪拌60分鐘；接著過濾。用甲基乙基酮((2×3 mL)洗滌固體並在真空烘箱(30℃)中乾燥16小時。以產率82.9%獲得白色沙狀粉末1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類(形1)(5.81 mmol，2.66 g)。典型純度在99%以上。 (B) 於22℃將對甲苯磺酸單水合物(2.66 g，13.8 mmol)於甲基乙基酮(7.2 mL)之溶液加入至攪拌的1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(3.60 g，12.5 mmol)於甲基乙基酮(22.5 mL)和水(1.56 mL)溶液。加入PF-06651600-15的晶種(89 mg)並將混合物在22℃攪拌4小時。甲基乙基酮(48 mL)接著在1小時內緩慢加入。使漿液在22℃攪拌18小時接著過濾。濾餅以甲基乙基酮(15mL)洗滌接著在40℃下真空乾燥4小時。以產率86%獲得白色固體1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類，形1，(4.95 g，10.8 mmol)。實施例 2 1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之磷酸鹽類(形A)之製備於22℃在10分鐘內將1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(18.00 g，63.1 mmol)於MEK(133 mL)及水(10.8 mL)之溶液緩慢加入至攪拌之85%磷酸(8.00 g，69.4 mmol)於丙酮(72 mL)及水(18 mL)之溶液。加入50 mL之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮溶液時加入1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(200 mg)的晶種。使漿液在22℃攪拌4小時接著過濾。將濾餅以15：1 v/v MEK/水(48 mL)洗滌接著於50℃下真空乾燥16小時。以產率88%獲得白色固體1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之磷酸鹽類，形A(21.30 g，55.6 mmol)。製備

製備 1 (6-甲基吡啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(3) 於3000 L反應器中加入2(72.00 kg，665.8 mol)和THF (660 kg)。加入NH₄ Cl(1.07 kg，20 mol)於水(72 kg，4000 mol)之溶液。將混合物加熱至57℃並在保持溫度於55-60℃之間的同時用THF(45 kg)沖洗緩慢加入碳酸二(三級丁酯)(220.0 kg，1003 mol)。混合物在55-60℃攪拌10 h。反應完成後，使漿液冷卻至20℃並加入乙酸乙酯(654 kg)和水(367 kg)。分離有機相，以水(2×360 kg)洗滌並與活性炭(22 kg)一起攪拌5小時。將混合物通過矽藻土層(22 kg)過濾，其以THF沖洗並將濾液在＜40℃的真空下濃縮至殘留體積~370 L。在1 h內緩慢加入正庚烷(500 kg)並將生成之漿液冷卻至20℃並攪拌2 h。離心收集固體以正庚烷洗滌(420 kg)，接著在45℃真空乾燥20小時而以產率94.5%得到白色粉末之3(131.15 kg，629.7 mol)。HPLC純度：99.9%。¹ H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ ppm 9.42(brs, 1H), 8.48(d,J =1.9 Hz, 1H), 7.75(d,J =8.6 Hz, 1H), 7.13(d,J =8.6 Hz, 1H), 2.38(s, 3H), 1.49(s, 9H)。¹³ C NMR(100 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 153.34, 151.56, 139.75, 134.13, 126.10, 123.09, 79.87, 28.56, 23.70。HRMS(ESI)m/z ：C₁₁ H₁₇ N₂ O₂ [M+H]⁺ 209.1290計算；209.1285觀察。製備2 (6-甲基哌啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(rac-4) 於3000 L反應器中加入3(137.0 kg，667.8 mol)、乙醇(988 kg)和乙酸(139 kg)。用氮氣吹掃反應器三遍並添加5 wt%之碳載銠(濕潤，27.4 kg，相對於3之載重量為20 wt%)。用氮氣吹掃反應器三遍接著用氫氣吹掃三遍。氫氣壓力調節至0.34-0.38 MPa且反應器溫度調節至47℃。使混合物在45-60℃的氫氣壓力下於0.34-0.38 MPa攪拌10小時。反應完成後，將反應器冷卻至20℃並用氮氣沖洗。將混合物通過矽藻土層(20 kg)過濾，其以乙醇沖洗(1320 kg)並將濾液在＜50℃的真空下濃縮至殘留體積~350 L。加入正庚烷(571 kg)並將混合物在＜50℃的真空下濃縮至殘留體積~350 L。重複此操作兩次直到殘留乙酸＜8.0%。加入乙醇(672 kg)並將混合物在＜50℃的真空下濃縮至殘留體積~350 L。重複此操作兩次直到殘留正庚烷＜0.2%和水＜0.2%。加入乙醇(889 kg)並將溶液(1254 kg)轉移到鼓輪中以用於隨後之經典離析步驟。非手性HPLC分析指出該溶液在96%之質量回收率中占還原產物(rac-4)總量的10.8 wt%而手性SFC顯示該溶液含有36.3%所需立體異構體cis-4。製備3 ((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(R)-2-(3,5-二硝基苯甲醯胺基)-2-苯基乙酸鹽類(15) 於2000 L反應器(R1)中加入10.8 wt%之rac-4乙醇溶液(620.5 kg，~312.7 mol所有4異構物)。溶液在＜45℃的真空下濃縮至殘留體積~210 L接著冷卻至20℃。於3000 L反應器(R2)中加入(R)-2-(3,5-二硝基苯甲醯胺基)-2-苯基乙酸14 (47.0 kg，136.1 mol)及水(1125 kg)。在高速攪拌下，將反應器R2加熱至70℃，於68-70℃攪拌~2 h以溶解所有固體14，接著種下結晶15(11 g)。在30分鐘內用乙醇沖洗(160 kg)將反應器R1中所含4之溶液緩慢轉移至反應器R2中。反應器R2在~74℃攪拌3小時接著在5小時內以線性冷卻速率冷卻至22℃並攪拌16小時。離心收集固體以乙醇洗滌(2×200 kg)。將濕餅(97.1% e.e.)加回到反應器R2中。使漿液加熱至74℃並將混合物攪拌17小時。接著在5小時內以線性冷卻速率將混合物冷卻至22℃並攪拌4小時。離心收集固體以乙醇洗滌(2×200 kg)並在35℃真空下乾燥25小時以經2步驟產率為30.7%得到白色粉末之15(56.05 kg，100.2 mol)。手性HPLC純度：99.1%。¹ H NMR(400 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 9.46(d,J =7.0 Hz, 1H), 9.07(d,J =2.2 Hz, 2H), 8.96(t,J =2.2 Hz, 1H), 7.49(d,J =7.3 Hz, 2H), 7.30(t,J =7.3 Hz, 2H), 7.23(t,J =7.3, 1H), 7.11(m, 1H), 5.31(d,J =7.0 Hz, 1H), 3.66(m, 1H), 2.98(m, 3H), 1.63(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.11(d,J =6.7 Hz, 3H)。¹³ C NMR(100 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 172.71, 161.71, 155.42, 148.51, 141.27, 137.70, 128.29, 128.25, 128.02, 127.05, 121.12, 78.49, 59.74, 50.66, 46.29, 43.34, 28.66, 26.88, 26.11, 18.60。製備4 (2S,5R)-5-胺基-2-甲基哌啶-1-羧酸苯甲酯鹽酸鹽(7•HCl)-疊縮製程(telescoped process) 於2000 L反應器中加入15(70.0 kg，125 mol)和MTBE (500 kg)。將混合物冷卻至12℃並在保持溫度在10-25℃之間的同時緩慢加入6.9 wt%之NaOH水溶液(378 kg，652 mol)。混合物在18℃攪拌1小時。分離有機相並先後用3.8 wt%之NaOH水溶液(2×221 kg)及25 wt%之NaCl水溶液(2×220 kg)洗滌。將有機層(含游離鹼cis-4)在＜40℃之真空下濃縮至殘餘體積~300 L接著冷卻至20℃。加入NaHCO₃ (53 kg，632 mol)和水(200 kg)並將混合物冷卻至7℃。緩慢加入氯甲酸苯甲酯(32.30 kg，189.3 mol)同時保持溫度在5-20℃之間。混合物在17℃攪拌20小時。反應完成後，將混合物冷卻至12℃，緩慢加入25 wt%之氫氧化銨水溶液(79 kg，1160 mol)同時保持溫度在10-20℃之間，並將混合物在15℃攪拌1小時。分離有機相並以25 wt%之NaCl水溶液(3×90 kg)洗滌。將有機層(含5)在＜45℃之真空下濃縮至殘餘體積~150 L。加入乙酸異丙酯(310 kg)並將混合物在＜45℃之真空下濃縮至殘留體積~150 L。重複此操作兩次以達到水＜0.1%的標準(透過KF)。接著加入乙酸異丙酯(130 kg)並將混合物冷卻至-3℃。緩慢加入4-5N HCl的甲醇溶液(181 kg，~730 mol)同時保持溫度在-5至5℃之間，並將混合物在3℃攪拌12 小時。反應完成後，將混合物冷卻至-3℃並緩慢加入MTBE(940 kg)同時保持溫度在-5至5℃之間。將得到的漿液在3℃攪拌3小時。離心收集固體以MTBE洗滌(4×70 kg)，接著在真空下於45℃乾燥20小時，以產率80.3%得到白色粉末之7•HCl(28.60 kg，100.4 mol)。非手性HPLC純度：100%。手性SFC純度：99.8% e.e.¹ H NMR(400 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 8.36(brs, 3H), 7.37(m, 5H), 5.09(s, 2H), 4.31(m, 1H), 4.16(d,J =8.2 Hz, 1H), 3.00(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.11(d,J =7.0 Hz, 3H)。¹³ C NMR(100 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 154.71, 137.24, 128.92, 128.34, 128.00, 66.89, 47.20, 45.66, 40.68, 28.16, 23.02, 15.67。HRMS(ESI)m/z ：C₁₄ H₂₀ N₂ O₂ [M+H]⁺ 249.1603計算；249.1598觀察。製備5 (2S,5R)-5-((2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸苯甲酯(9) 於2000 L反應器中加入7•HCl(88.6 kg，311.12 mol)、8(56.0 kg，298 mol)、K₂ CO₃ (133.0 kg，962.3 mol)、水(570 kg)和MIBK(101 kg)。將該混合物加熱至90℃並在該溫度攪拌22小時。反應完成後，將混合物冷卻至56℃並加入乙酸乙酯(531 kg)。將混合物冷卻至22℃後，分離出有機相，以水(570 kg)洗滌並在＜40℃的真空下濃縮至殘留體積~220 L。在1小時內緩慢加入甲醇(360 kg)且混合物在＜50℃的真空下濃縮至殘留體積~220 L。重複此操作三次直到殘留MIBK達到＜5 wt%。加入甲醇(270 kg)，接著種下9(120 g)。混合物在22℃攪拌＞4小時並在4小時內緩慢加入水(286 kg)。使漿液攪拌10小時接著透過離心收集固體。將濕餅(165.6 kg)裝回到乾淨之反應器中並添加水(896 kg)。使漿液加熱至55℃並於此溫度攪拌7小時；接著冷卻至22℃並於此溫度攪拌2小時。離心收集固體以水洗滌(3×170 kg)並在55℃真空下乾燥20小時以產率89.5%得到白色粉末之9(106.62 kg，266.6 mol)。非手性HPLC純度：99.7%。¹ H NMR(400 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 11.71 (brs, 1H), 7.72(d,J =7.9 Hz, 1H), 7.38(m, 5H), 7.10(s, 1H), 6.57(d,J =2.7 Hz, 1H), 5.11(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.17(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.36(s, 2H), 2.77(m, 1H), 1.73-1.81(m, 4H), 1.16(d,J =6.6 Hz, 3H)。¹³ C NMR(100 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 156.65, 154.74, 153.04, 151.31, 137.43, 128.89, 128.27, 127.96, 122.13, 101.65, 99.51, 66.75, 49.10, 47.32, 45.64, 42.98, 29.05, 25.08。HRMS(ESI)m/z ：C₂₀ H₂₂ ClN₅ O₂ [M+H]⁺ 400.1540計算；400.1535觀察。製備 6N -(((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺單水合物(10•H₂ O) 於1600 L反應器中加入水(570 kg)。用氮氣吹掃反應器三遍。加入10% Pd(OH)₂ /C(濕，3.2 kg)和9(53.34 kg，133.2 mol)以水沖洗(2×55 kg)。用氮氣吹掃反應器三遍接著用氫氣吹掃三遍。氫氣壓力調節至0.34-0.38 MPa且反應器溫度調節至77℃。使混合物在75-80℃及0.34-0.38 MPa氫氣壓力下攪拌10小時。反應完成後，將反應器冷卻至20℃並用氮氣吹掃。混合物以矽藻土層(8 kg)過濾，其以水沖洗(460 kg)並將濾液轉移至3000 L反應器中。添加甲醇(260 kg)，然後緩慢添加50 wt%氫氧化鈉水溶液(12.0 kg，150 mol)同時保持溫度在15-25℃之間。使漿液加熱至55℃並攪拌2小時；接著冷卻至22℃並攪拌10小時。離心收集固體以10：1之水/甲醇洗滌(3×110 kg)接著在55℃之真空下乾燥20小時而以產率89.1%得到白色粉末之10•H₂ O (30.90 kg，266.6 mol)。非手性HPLC純度：99.7%。手性SFC純度：99.8% e.e.¹ H NMR(400 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 11.48(brs, 1H), 8.08(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.85(d,J =7.3 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 4.16(m, 1H), 3.35(brs, 2H), 2.96(d,J =12.7 Hz, 1H), 2.82(d,J =12.7 Hz, 1H), 2.67(m, 1H), 2.04(brs, 1H), 1.92(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.44(m, 1H), 1.33(m, 1H), 1.03(d,J =6.2 Hz, 3H)。¹³ C NMR(100 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 155.95, 151.87, 150.74, 121.20, 102.97, 99.20, 51.27, 49.94, 44.78, 29.97, 28.69, 22.35。HRMS(ESI)m/z ：C₁₂ H₁₇ N₅ [M+H]⁺ 232.1562計算；232.1558觀察。製備 7 1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(1) 於100 L反應器中加入水(18.0 L)、10•H₂ O(3.60 kg，14.4 mol)和THF(36.0 L)。將混合物加熱至53℃並攪拌15分鐘以溶解所有固體。接著將溶液冷卻至18℃並加入K₃ PO₄ (6.38 kg，30.1 mol)。混合物於18℃攪拌10分鐘以溶解所有固體，接著冷卻至10℃。加入3-氯丙醯氯(2.20 kg，17.3 mol)同時保持溫度＜20℃。混合物接著在20℃攪拌2小時。反應完成後，在保持溫度＜25℃之同時添加2 N NaOH水溶液(23.50 kg，43.76 mol)。混合物於22℃攪拌＞12小時直到消除反應完成(11＜0.2%)。加入KH₂ PO₄ (10.32 kg，75.8 mol)並使混合物在20℃攪拌10分鐘。分離有機相接著以23.5 wt%之NaCl水溶液(2×8.5 kg)洗滌。將分離之有機相在＜30℃的真空下濃縮至殘留體積~10 L，添加MEK(39.6 L)。重複此操作一或兩次直到殘留THF ＜1%及水＜2%。向MEK溶液中添加MgSO₄ (0.96 kg)、矽膠(4.90 kg)及Darco™ G-60(0.48 kg)，並將混合物在20℃攪拌1小時，接著通過矽藻土層過濾，其以MEK沖洗(76 L)。將合併之濾液在＜30℃的真空下濃縮至殘留體積~8 L。以qNMR測量殘留溶液之濃度，並沖洗將溶液轉移至容器中，其使用計算量之MEK以將最終濃度調整至30 wt%。於是，以產率81%獲得純度為98.7%之30 wt%MEK溶液1(11.09 kg，11.66 mol之1)，而將其存儲在冷房(2-8℃)以用於下一步驟。製備 8 1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮甲苯磺酸鹽(1•TsOH) 於20 L反應器中加入30 wt%之MEK溶液1(9.80 kg，10.30 mol之1)和矽膠(0.74 kg)。混合物在22℃攪拌15分鐘並通過0.45微米Teflon筒式過濾器過濾以MEK沖洗(7.89 kg，9.8 L)，收集於100 L反應器中。加入水(1.27 L)，接著以MEK沖洗(3.14 kg，3.9 L)加入對甲苯磺酸單水合物(2.18 kg，11.3 mol)的MEK(4.75 kg，5.9 L)溶液，接著加入1•TsOH晶種(188 g，0.41 mol)。混合物在22℃攪拌4小時以形成漿液並在3小時內緩慢加入MEK(31.56 kg，39.2 L)。漿液在22℃再攪拌2小時接著過濾。濾餅以MEK(4.02 kg，5 L)洗滌接著在50℃真空下乾燥10小時而以產率89.6%得到白色粉末之1•TsOH(4.41 kg，9.64 mol)(加入晶種數量計入)。非手性HPLC純度：99.6%，二聚體15為0.22%。手性SFC純度：＞99.7%。m.p. 199℃。NMR光譜觀察旋轉異構體。¹ H NMR(400 MHz，DMSO-d₆ )：δ ppm 12.68(brs, 1H), 9.22(brs, 1H), 8.40(s, 1H), 7.50(d,J =8.2 Hz, 2H), 7.45(m, 1H), 7.12(d,J =8.2 Hz, 2H), 6.94(d,J =1.2 Hz, 1H), 6.84(m, 1H), 6.13(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.81(m, 0.5H), 4.54(m, 0.5H), 4.41(m, 0.5H), 4.12(m, 0.5H), 3.99(m, 1H), 3.15(m, 0.5H), 2.82(m, 0.5H), 2.29(s, 3H), 1.91-1.72(m, 4H), 1.24-1.17(m, 3H)。¹³ C NMR(100 MHz，DMSO-d6 )：δ ppm 165.52, 165.13, 150.50, 145.64, 143.06, 138.48, 129.51, 129.24, 128.67, 127.99, 127.73, 125.97, 125.02, 102.30, 49.53, 48.92, 47.27, 43.83, 42.96, 29.37, 28.41, 25.22, 21.28, 16.97, 15.51。HRMS(ESI)m/z ：C₁₅ H₂₀ N₅ O [M+H]⁺ 286.1668計算；286.1692觀察。比較例 1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮丙二酸鹽(形1)之製備於250 mL圓底燒瓶中加入1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(4.10 g，14.4 mmol)、MEK(甲基乙基酮(15.0 mL/g，687 mmol，49.5 g，61.5 mL))。向該溶液中添加一份丙二酸(0.950 equiv.13.7 mmol，1.42 g)。混合物加熱至50℃並在50℃攪拌15分鐘。停止加熱並使漿液攪拌16小時。得到白色漿液過濾。濾餅以MEK(2×5 mL)洗滌並在真空烘箱(40℃)中乾燥2小時以得到白色粉末之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮丙二酸鹽(形1)(4.48 g，11.5 mmol，4.48 g，80.1%產率)。儀器和分析方法：粉末X光繞射： PXRD圖譜係於Bruker-AXS Ltd. D4粉末X光繞射儀收集，其配有自動樣品更換器、θ-θ測角儀、自動光束發散狹縫、和PSD Vantec-1檢測器。X光管之電壓和安培數分別設置為35 kV及40 mA。數據收集當天將繞射儀對準並使用剛玉參考材料進行校準檢查。使用0.018度之步長以2.0至65.0度2θ掃描時間11.3小時在Cu波長下收集數據。將粉末置入稍油的低背景容器以製備樣品。將樣品粉末用載玻片壓緊以確保達到適當的樣品高度並在收集過程中旋轉。使用Bruker DIFFRAC軟體收集數據並透過DIFFRAC EVA軟體(版本3.1)進行分析。收集之PXRD圖譜被導入至Bruker DIFFRAC EVA軟體。選擇峰位置之前將測得的PXRD圖譜與單晶數據中的模擬圖譜對齊。使用Bruker軟體進行峰值搜索。仔細檢查峰之選擇以確保已捕獲所有峰並且已正確分配了所有峰位置。相對於等於100%的最高強度峰標準化2θ小於30之峰的峰列表。峰位置之典型誤差為±0.2° 2-θ應用於此數據。由於多種因素，可能導致與此測量相關之較小誤差，包括：(a)樣品製備(例如樣品高度)、(b)儀器、(c)校準、(d)操作者(包括確定峰位置時出現之該些誤差)、及(e)材料的性質(例如較佳方位及透明度誤差)。因此峰值被認為具有±0.2° 2-θ之典型相關誤差。當列表中的兩峰被認為重疊(±0.2° 2-θ)時，強度較低的峰已從列表中被刪除。作為肩峰存在之峰，更高強度的鄰近峰，亦從峰列表中被刪除。儘管肩峰距相鄰峰的位置可能＞0.2° 2-θ，不能視為其與相鄰峰之間的區別。理想情況下粉末圖譜應與參考物對齊。這可以是來自相同形式的結晶結構之模擬粉末圖譜，或是內標準，例如二氧化矽。將用於生成峰列表的晶形1之測量PXRD圖譜與單晶結構的模擬圖譜對齊。 FT-拉曼：使用連接至Vertex 70 FTIR光譜儀的RAM II FT拉曼模組收集FT-拉曼光譜。該儀器配有1064 nm Nd：YAG激光器和液氮冷卻的鍺檢測器。在數據採集之前，使用白光源、及聚苯乙烯和萘參考物進行儀器性能和校準驗證。在截式NMR管(truncated NMR tube)(直徑5 mm)中分析樣品，其在光譜收集過程中旋轉。對來自旋轉器中樣品的反向散射拉曼信號進行最佳化並使用以下參數獲取光譜：雷射功率：500 mW 光譜解析度：2 cm^-1 收集範圍：大約4000-50 cm^-1 掃描次數：512 削足函數：Blackmann-Harris 4-項在此實驗配置下，峰位置之變異性在±2 cm^-1 之內。進行峰選取之前，將Stokes散射拉曼信號的強度標度標準化為1.00，接著使用GRAMS/AI v.9.1軟體(Thermo Fisher Scientific)中的峰選取功能識別峰位置並將閾值設為0.05。相對強度在1.00和0.75之間、0.74和0.5之間、0.49和0.25之間以及0.25以下之峰分別標記為非常強、強、中和弱。固態 ¹³ C 核磁共振光譜： 固態NMR(ssNMR)分析係在CPMAS探針上進行，其位於Bruker-BioSpin Avance III 500 MHz(¹ H頻率)NMR光譜儀中。將材料包裝至用標準驅動器蓋密封之4 mm轉子中。於5℃收集數據(以PbNO₃ 校準)。¹³ C ssNMR光譜收集係使用質子去偶交叉極化魔角旋轉(CPMAS)實驗。使用15.0 kHz之魔角旋轉速率。在光譜採集過程中應用80-90 kHz之調相質子去耦場。交叉極化接觸時間設為2 ms而循環延遲設為15秒。調整掃描次數以獲得足夠的訊噪比，其中API收集了1024次掃描而藥品收集了6144次掃描。使用¹³ C CPMAS實驗以結晶金剛烷外標準為參考的碳化學位移標準，將其高場共振設為29.5 ppm。使用Bruker-BioSpin TopSpin版本3.5軟體執行自動峰選擇。通常，閾值5%相對強度用於初步峰選擇。目視檢查自動峰選取之輸出以確保有效性並在必要時手動進行調整。儘管本文報告了特定之¹³ C固態NMR峰值，由於儀器、樣品和樣品製備之差異，峰值存在有一定的範圍。由於峰位置固有的變化，這在固態NMR技術中是很普遍的。對於結晶固體，¹³ C化學位移x軸值之典型變異性為正或負0.2 ppm。本文所報告之固態NMR峰高是相對強度。固態NMR強度會根據CPMAS實驗參數的實際設置和樣品的熱歷程而變化。本發明提供1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形，其可透過一或多種固態分析方法識別。1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形於23℃之PXRD峰列表如表1所示。特徵峰係以星號(*)表示。

根據所揭示之方法製備的晶形之拉曼峰列表如表2所示。特徵峰係以星號(*)表示。

根據所揭示之方法製備的晶形之固態¹³ C NMR峰列表如表3所示。特徵峰係以星號(*)表示。

實施例 3 固態穩定性與非晶游離鹼和丙二酸鹽相比，甲苯磺酸鹽和磷酸鹽之固態穩定性係顯著提高。使用加速穩定性條件(70℃/75%RH)監測固態穩定性一週接著監測外觀、純度和形變化。這些加速條件係用於為API分配初始使用期。對於丙二酸鹽，經過一週之加速條件處理後，API的純度從99.5%降至81.6%。相較而言，甲苯磺酸鹽處於加速之穩定條件下顯示純度從99.1%降至97.7%。與游離鹼和丙二酸酯比較劑相比，磷酸鹽顯示出相似之出乎意料的穩定性改善。比較數據列於表5。因此，API之丙二酸酯鹽規定的推薦存儲條件將需要冷藏，而用作API之甲苯磺酸鹽則不需要冷藏存儲條件。

[圖1]描述根據所揭示之方法製備的1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形1之X光粉末繞射圖譜。 [圖2]描述根據所揭示之方法製備的1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形1之拉曼光譜。 [圖3]描述根據所揭示之方法製備的1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形1之固態¹³ C核磁共振光譜。

Claims

一種1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類。
一種1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的晶形。
如請求項2之晶形，其具有以2θ於11.4、14.1、16.7、17.9及21.6° 2θ±0.2° 2θ處包含峰之粉末X光繞射圖譜。
如請求項2之晶形，其具有選自由17.3、21.3、28.7、131.6及147.9 ppm±0.2 ppm所組成之群組的固態¹³ C核磁共振化學位移。
如請求項2之晶形，其具有於1617、1601、1040、1032、799及766 cm^-1 ±2 cm^-1 處之一組拉曼頻帶。
如請求項2之晶形，其具有以2θ於11.4、16.7、17.9° 2θ±0.2° 2θ處包含峰之粉末X光繞射圖譜以及選自由131.6、147.9 ppm±0.2 ppm所組成之群組的固態¹³ C核磁共振化學位移。
如請求項2之晶形，其具有以2θ於11.4、16.7、17.9° 2θ±0.2° 2θ處包含峰之粉末X光繞射圖譜以及於1617、1601 cm^-1 ±2 cm^-1 處之一組拉曼頻帶。
如請求項2之晶形，其具有以2θ於11.4、16.7、17.9° 2θ±0.2° 2θ處包含峰之粉末X光繞射圖譜、於1617、1601 cm^-1 ±2 cm^-1 處之一組拉曼頻帶以及選自由131.6、147.9 ppm±0.2 ppm所組成之群組的固態¹³ C核磁共振化學位移。
一種包含如請求項2之晶形的醫藥組成物。
一種有效量之包含如請求項1之鹽類的組成物用於製備為治療選自由類風濕關節炎、肌炎、血管炎、天疱瘡、大疱性類天疱瘡、炎症性腸病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、阿茲海默症、狼瘡、腎炎、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、異位性皮膚炎(eczema dermatitis)、搔癢或其他搔癢症、白斑症、脫髮、自體免疫性甲狀腺疾病、多發性硬化症、重度抑鬱症、過敏、哮喘、Sjogren氏症候群、Reiter氏症候群、多發性肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、結節性多動脈炎、橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、Goodpasture氏症候群、自體免疫性血小板減少症、交感性眼病、重症肌無力、Graves氏病、原發性膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、膜性腎小球病、器官移植排斥、移植物抗宿主病、器官及細胞移植排斥、異種移植、Cogan氏症候群、僵直性脊柱炎、Wegener氏肉芽腫病、自體免疫性脫髮、第I型或青少年期糖尿病、糖尿病併發症、甲狀腺炎、慢性肺阻塞性疾病、急性呼吸系統疾病、惡病質、癌症、消化道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、肥大細胞瘤、鱗狀細胞癌、乳癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、白血病、成人T細胞白血病活化之類B細胞、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、腦癌、黑色素瘤、口腔或轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤敗血性休克、心肺功能障礙、急性髓細胞性白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、增生性糖尿病性視網膜病、血管生成相關疾病、實性腫瘤、胰臟癌、腦瘤、神經膠質瘤(glioma)、星狀細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、急性中樞神經系統創傷、顱腦損傷、腦炎、中風、脊髓損傷、癲癇、癲癇發作、與神經變性相關的慢性神經炎症、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓氏症、腦缺血、額顳葉癡呆、神經精神病、思覺失調症、躁鬱症、難治性抑鬱症、創傷後精神壓力障礙、焦慮症、自體抗體介導的腦病變、眼部疾病、自體免疫性眼病、角膜結膜炎、春季結膜炎、葡萄膜炎、與Behcet氏病相關的葡萄膜炎及晶狀體誘發葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白血病、眼天疱瘡、Mooren氏潰瘍、鞏膜炎、Grave氏眼病、原田氏症、乾燥性角膜結膜炎(乾眼症)、小水泡、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌性眼病、交感性眼炎、過敏性結膜炎以及眼血管新生所組成之群組的疾病或病症的藥物之用途。
如請求項10之用途，其中該疾病係潰瘍性結腸炎。
如請求項10之用途，其中該疾病係類風濕關節炎。
如請求項10之用途，其中該疾病係斑禿。
如請求項10之用途，其中該疾病係牛皮癬。
一種製造1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之對甲苯磺酸鹽類的方法，包含攪拌對甲苯磺酸單水合物的溶液及溶於合適溶劑之1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
如請求項15之方法，其中該合適溶劑係甲基乙基酮及水之混合物或乙腈/乙醇。
一種製造1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮之方法，包含將具有結構：
之化合物與具有結構：
之化合物反應其中X及Y係於合適鹼性條件下獨立地選自由氯、溴和碘所組成之群組以形成1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
如請求項17之方法，進一步包含藉由於合適條件下使對甲苯磺酸與1-((2S,5R)-5-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-甲基哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮反應以形成其對甲苯磺酸鹽類。
一種具有結構：
之化合物其中R係選自苯基、甲苯甲醯基、二甲苯基和吡啶基之芳基。
如請求項19之化合物，其中R係苯基。