BR112021005919A2 - composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença em um mamífero - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA EM UM MAMÍFERO. São descritos aqui derivados terpinóides como inibidores de NRF2 e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos. Os compostos e composições em questão são úteis para o tratamento de doenças inflamatórias.
Description
[001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido Provisório dos US Nº 62/738.762, depositado em 28 de setembro de 2018; Pedido Provisório US Nº 62/770.569, depositado em 21 de novembro de 2018; Pedido Provisório US Nº 62/808,192, depositado em 20 de fevereiro de 2019; e Pedido Provisório US Nº 62/823.846, depositado em 26 de março de 2019; cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[002] São descritos aqui compostos, métodos de preparação de tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo tais compostos e métodos de utilização de tais compostos para tratar, prevenir ou diagnosticar doenças, distúrbios ou condições associadas com estresse oxidativo e inflamação.
[003] A atividade anti-inflamatória e antiproliferativa do triterpenóide natural, ácido oleanólico, foi melhorada por modificações químicas.
Por exemplo, o ácido 2-ciano-3,12-diooxooleana-1,9(11)-dien-28-óico (CDDO) e compostos relacionados foram desenvolvidos. Bardoxolona metil (CDDO-Me) está atualmente sendo avaliada em ensaios clínicos de fase III para o tratamento de nefropatia diabética e doença renal crônica.
[004] Os triterpenóides sintéticos análogos do ácido oleanólico também mostraram ser inibidores de processos inflamatórios celulares, como a indução por IFN-γ de óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e de COX-2 em macrófagos de camundongo. Foi demonstrado que os compostos derivados do ácido oleanólico afetam a função de múltiplos alvos proteicos e, assim, modulam a atividade de várias vias de sinalização celular importantes relacionadas ao estresse oxidativo, controle do ciclo celular e inflamação. Dado que os perfis de atividade biológica de derivados triterpenóides conhecidos variam, e tendo em vista a grande variedade de doenças que podem ser tratadas ou prevenidas com compostos com potentes efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, e o alto grau de necessidade médica não atendida representada nesta variedade de doenças, é desejável sintetizar novos compostos com estruturas diversas que podem ter perfis de atividade biológica melhorados para o tratamento de uma ou mais indicações.
[005] É divulgado aqui um composto de fórmula (III) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (III); em que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é heterocicloalquila ligada a N, heteroarila ligada a N, - P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, -Z-O-cicloalquila, -Z-O- heterocicloalquila, -Z-O-arila, -Z-O-heteroarila, -Z-NR5-cicloalquila, -Z-NR5- heterocicloalquila, -Z-NR5-arila, -Z-NR5-heteroarila, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)R4,
-Y(C1-C6 alquileno)S(=O)2R4, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(R4)2, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)B(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)NR6R7, -
NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, -
Y(C2-C6 alquenileno)S(=O)2R4, -Y(C2-C6 alquenileno)P(=O)(R4)2, -Y(C2-C6 alquenileno)P(=O)(OR5)2, -Y(C2-C6 alquenileno)B(OR5)2, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C2-C6 alquenileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C2-C6 alquenileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, -
Y(C2-C6 alquenileno)cicloalquila, -Y(C2-C6 alquenileno)heterocicloalquila, -Y(C2-
C6 alquenileno)arila, -Y(C2-C6 alquenileno)heteroarila, -(C1-C6 alquileno)OP(=O)(OR5)2, -(C1-C6 alquileno)O(C1-C6 alquileno)OP(=O)(OR5)2 ou
-(C1-C6 alquileno)OP(=O)(OR5)[N(R5)2]; em que o alquileno, alquenileno, arila,
heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
Y é uma ligação, -O-, -S- ou -NRb-;
Z é uma ligação ou C1-C6 alquileno;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1- C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a; cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R14;
cada R14 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[006] Também é divulgado aqui um composto de fórmula (VIII) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (VIII); em que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, - NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, - C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, - B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, - S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila,
C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -
OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -
NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -
NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3b;
cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a; cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio,
-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 é hidrogênio, deutério, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
R13 é -CN, -OR19, -S(=O)2NR20R21, -OC(=O)R18, -OC(=O)OR19, -
OC(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila,
C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,
heteroarila, -CH2(cicloalquila), -CH2(heterocicloalquila), -CH2(arila) ou -
CH2(heteroarila); em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um,
dois ou três R13a;
cada R13a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR19, -SR19, -S(=O)R18, -S(=O)2R18, -NO2, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -
C(=O)R18, -OC(=O)R18, -C(=O)OR19, -OC(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, -
OC(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R18a;
cada R18a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R19 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-
C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R19a;
cada R19a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila,
C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R20a;
cada R20a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R20 e R21 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R20b;
cada R20b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[007] É divulgado aqui uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui divulgado e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[008] Também é divulgado aqui um método para tratar uma doença em um mamífero compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição farmacêutica aqui divulgado. Em algumas formas de realização, a doença é uma doença inflamatória. Em algumas formas de realização, a doença é nefropatia diabética ou doença renal crônica. Em algumas formas de realização, a doença é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou doença inflamatória intestinal (IBD). Em algumas formas de realização, a doença é esteatohepatite não alcoólica (NASH).
[009] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são incorporados aqui por referência para os fins específicos aqui identificados.
[010] Conforme usado neste documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o/ a” incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “um agente” inclui uma pluralidade de tais agentes, e a referência a
“a célula” inclui a referência a uma ou mais células (ou a uma pluralidade de células) e seus equivalentes conhecidos pelos técnicos no assunto, e assim por diante. Quando as faixas são usadas aqui para propriedades físicas, como peso molecular, ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e formas de realização específicas nas mesmas devem ser incluídas. O termo “cerca de” quando se refere a um número ou intervalo numérico significa que o número ou intervalo numérico referido é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico) e, portanto, o número ou intervalo numérico, em alguns casos, variam entre 1% e 15% do número ou intervalo numérico declarado. O termo “compreendendo” (e termos relacionados, como “compreende” ou “compreendendo” ou “tendo” ou “incluindo”) não se destina a excluir que em outras certas formas de realização, por exemplo, uma forma de realização de qualquer composição de matéria, composição, método ou processo, ou semelhante, aqui descrito, “consiste em” ou “consiste essencialmente nos” recursos descritos.
[011] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os termos a seguir têm o significado indicado abaixo.
[012] “Cadeia alifática” refere-se a uma fração química linear que é composta apenas de carbonos e hidrogênios. Em algumas formas de realização, a cadeia alifática é saturada. Em algumas formas de realização, a cadeia alifática é insaturada. Em algumas formas de realização, a cadeia alifática insaturada contém uma insaturação. Em algumas formas de realização, a cadeia alifática insaturada contém mais de uma insaturação. Em algumas formas de realização, a cadeia alifática insaturada contém duas insaturações. Em algumas formas de realização, a cadeia alifática insaturada contém uma ligação dupla.
Em algumas formas de realização, a cadeia alifática insaturada contém duas ligações duplas.
[013] “Alquila” refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído tendo de um a cerca de dez átomos de carbono, ou de um a seis átomos de carbono, em que um carbono hibridizado com sp3 do resíduo de alquila está ligada para o resto da molécula por uma única ligação. Exemplos incluem, mas não estão limitados a metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metila-1- propila, 2-metila-2-propila, 2-metila-1-butila, 3-metila-1-butila, 2-metila-3-butila, 2,2-dimetila-1-propila, 2-metila-1-pentila, 3-metila-1-pentila, 4-metila-1-pentila, 2- metila-2-pentila, 3-metila-2-pentila, 4-metila-2-pentila, 2,2-dimetila-1-butila, 3,3- dimetila-1-butila, 2-etila-1-butila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, terc-amila e hexila, e grupos alquila mais longos, tais como heptila, octila e semelhantes. Sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica, como “C1-C6 alquila” significa que o grupo alquila consiste em 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também cobre a ocorrência do termo “alquila” em que nenhum intervalo numérico é designado. Em algumas formas de realização, a alquila é uma C1-C10 alquila, uma C1-C9 alquila, uma C1-C8 alquila, uma C1-C7 alquila, uma C1-C6 alquila, uma C1-C5 alquila, uma C1-C4 alquila, uma C1-C3 alquila, uma C1-C2 alquila ou uma C1 alquila. A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, um grupo alquila é opcionalmente substituída, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas formas de realização, a alquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas formas de realização, a alquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas formas de realização, a alquila é opcionalmente substituída por halogênio.
[014] “Alquenila” refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e tendo de dois a cerca de dez átomos de carbono, mais preferencialmente de dois a cerca de seis átomos de carbono, em que um carbono hibridizado com sp2 do resíduo alquenila é ligado ao resto da molécula por uma única ligação. O grupo pode estar na conformação cis ou trans sobre a (s) ligação (ões) dupla (s) e deve ser entendido como incluindo ambos os isômeros. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a etenila (-CH=CH2), 1-propenila (-CH2CH=CH2), isopropenila [-C(CH3)=CH2], butenila, 1,3-butadienila e similares. Sempre que aparece aqui, uma faixa numérica como “C2-C6 alquenila” significa que o grupo alquenila pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abrange a ocorrência do termo “alquenila” em que nenhum intervalo numérico é designado. Em algumas formas de realização, a alquenila é uma C2- C10 alquenila, uma C2-C9 alquenila, uma C2-C8 alquenila, uma C2-C7 alquenila, uma C2-C6 alquenila, uma C2-C5 alquenila, uma C2-C4 alquenila, uma C2-C3 alquenila ou uma C2 alquenila. A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, um grupo alquenila é opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas formas de realização, uma alquenila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, - CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas formas de realização, uma alquenila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou - OMe. Em algumas formas de realização, a alquenila é opcionalmente substituída por halogênio.
[015] “Alquinila” refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear opcionalmente substituído ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e tendo de dois a cerca de dez átomos de carbono, mais preferencialmente de dois a cerca de seis átomos de carbono. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a etinila, 2-propinila, 2-butinila, 1,3-butadiinila e similares. Sempre que aparece aqui, uma faixa numérica como “C2-C6 alquinila” significa que o grupo alquinila pode consistir em 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono ou 6 átomos de carbono, embora a presente definição também abrange a ocorrência do termo “alquinila”, em que nenhum intervalo numérico é designado. Em algumas formas de realização, a alquinila é uma C2-C10 alquinila, uma C2-C9 alquinila, uma C2-C8 alquinila, uma C2-C7 alquinila, uma C2-C6 alquinila, uma C2-C5 alquinila, uma C2-C4 alquinila, uma C2-C3 alquinila ou uma C2 alquinila. A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, um grupo alquinila é opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas formas de realização, uma alquinila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, -CN, - CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas formas de realização, uma alquinila é opcionalmente substituída por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas formas de realização, a alquinila é opcionalmente substituída por halogênio.
[016] “Alquileno” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada. A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, um grupo alquileno pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas formas de realização, um alquileno é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas formas de realização, um alquileno é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -
CF3, -OH ou -OMe. Em algumas formas de realização, o alquileno é opcionalmente substituído por halogênio.
[017] “Alcoxi” refere-se a um radical da fórmula -ORa em que Ra é um radical alquila conforme definido. A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, um grupo alcoxi pode ser opcionalmente substituído, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas formas de realização, um alcoxi é opcionalmente substituído com oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas formas de realização, um alcoxi é opcionalmente substituído por oxo, halogênio, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas formas de realização, o alcoxi é opcionalmente substituído por halogênio.
[018] “Aminoalquila” refere-se a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por uma ou mais aminas. Em algumas formas de realização, a alquila é substituída por uma amina. Em algumas formas de realização, a alquila é substituída por uma, duas ou três aminas. Hidroxialquila inclui, por exemplo, aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila ou aminopentila. Em algumas formas de realização, a hidroxialquila é aminometila.
[019] “Arila” refere-se a um radical derivado de um sistema de anel de hidrocarboneto compreendendo hidrogênio, 6 a 30 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. O radical arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir fundido (quando fundido com um anel cicloalquila ou heterocicloalquila, a arila é ligada através de um átomo de anel aromático) ou sistemas de anel em ponte. Em algumas formas de realização, a arila é uma arila de 6 a 10 membros. Em algumas formas de realização, a arila é uma arila de 6 membros. Os radicais arila incluem, mas não estão limitados a radicais arila derivados dos sistemas de anel de hidrocarboneto de antrileno, naftileno, fenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, chriseno,
fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Em algumas formas de realização, a arila é fenila. A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, uma arila pode ser opcionalmente substituída, por exemplo, com halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares.
Em algumas formas de realização, uma arila é opcionalmente substituída por halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas formas de realização, uma arila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas formas de realização, a arila é opcionalmente substituída por halogênio.
[020] “Cicloalquila” refere-se a um anel carbocíclico monocíclico ou policíclico estável, parcialmente ou totalmente saturado, que pode incluir fundido (quando fundido com um anel arila ou heteroarila, a cicloalquila é ligada através de um átomo de anel não aromático), em ponte ou sistemas de anéis espiro. Cicloalquilas representativas incluem, mas não estão limitados a cicloalquilas tendo de três a quinze átomos de carbono (C3-C15 cicloalquila), de três a dez átomos de carbono (C3-C10 cicloalquila), de três a oito átomos de carbono (C3-C8 cicloalquila), de três a seis átomos de carbono (C3-C6 cicloalquila), de três a cinco átomos de carbono (C3-C5 cicloalquila) ou de três a quatro átomos de carbono (C3-C4 cicloalquila). Em algumas formas de realização, a cicloalquila é uma cicloalquila de 3 a 6 membros. Em algumas formas de realização, a cicloalquila é uma cicloalquila de 5 a 6 membros.
Cicloalquilas monocíclicas incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila. Cicloalquilas ou carbociclos policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila, biciclo[3.3.0]octano, biciclo[4.3.0]nonano, cis-decalin, trans-decalin, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano,
biciclo[3.2.2]nonano e biciclo[3.3.2]decano e 7,7-dimetila-biciclo[2.2.1]heptanila.
Cicloalquilas parcialmente saturadas incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila e ciclooctenila. A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, uma cicloalquila é opcionalmente substituída, por exemplo, com com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas formas de realização, uma cicloalquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, - CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas formas de realização, uma cicloalquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, - CF3, -OH ou -OMe. Em algumas formas de realização, a cicloalquila é opcionalmente substituída com halogênio.
[021] “Deuteroalquila” se refere a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituída por um ou mais deutérios. Em algumas formas de realização, a alquila é substituída com um deutério. Em algumas formas de realização, a alquila é substituída com um, dois ou três deutérios. Em algumas formas de realização, a alquila é substituída com um, dois, três, quatro, cinco ou seis deutérios. Deuteroalquila inclui, por exemplo, CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D ou CH2CHD2. Em algumas formas de realização, a deuteroalquila é CD3.
[022] “Haloalquila” se refere a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituída por um ou mais halogênios. Em algumas formas de realização, a alquila é substituída com um, dois ou três halogênios.
Em algumas formas de realização, a alquila é substituída com um, dois, três, quatro, cinco ou seis halogênios. Haloalquila inclui, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1,2-dibromoetila e similares. Em algumas formas de realização, a haloalquila é trifluorometila.
[023] “Halo” ou “halogênio” se refere a bromo, cloro, flúor ou iodo.
Em algumas formas de realização, halogênio é flúor ou cloro. Em algumas formas de realização, halogênio é flúor.
[024] “Heteroalquila” refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais átomos da estrutura da alquila são selecionados a partir de um átomo diferente de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo, -NH-, - N(alquila)-), enxofre ou combinações dos mesmos. Uma heteroalquila está ligada ao resto da molécula em um átomo de carbono da heteroalquila. Em um aspecto, uma heteroalquila é uma C1-C6 heteroalquila, em que a heteroalquila é composta de 1 a 6 átomos de carbono e um ou mais átomos diferentes de carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio (por exemplo -NH-, -N(alquila)-), enxofre ou combinações dos mesmos, em que a heteroalquila está ligada ao resto da molécula em um átomo de carbono da heteroalquila. Exemplos de tal heteroalquila são, por exemplo, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, - CH2CH2OCH2CH2OCH3 ou -CH(CH3)OCH3. A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, uma heteroalquila é opcionalmente substituída, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas formas de realização, uma heteroalquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas formas de realização, uma heteroalquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas formas de realização, a heteroalquila é opcionalmente substituída com halogênio.
[025] “Hidroxialquila” refere-se a um radical alquila, conforme definido acima, que é substituído por uma ou mais hidroxilas. Em algumas formas de realização, a alquila é substituída por uma hidroxila. Em algumas formas de realização, a alquila é substituída por uma, duas ou três hidroxilas.
Hidroxialquila inclui, por exemplo, hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila ou hidroxipentila. Em algumas formas de realização, a hidroxialquila é hidroximetila.
[026] “Heterocicloalquila” refere-se a um radical de anel estável de 3 a 24 membros parcialmente ou totalmente saturado compreendendo 2 a 23 átomos de carbono e de um a 8 heteroátomos, selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre. A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, o radical heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir fundido (quando fundido com um anel arila ou heteroarila, a heterocicloalquila é ligada através de um átomo de anel não aromático) ou sistemas de anéis em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado.
[027] Heterocicloalquilas representativos incluem, mas não estão limitados a heterocicloalquilas tendo de dois a quinze átomos de carbono (C2- C15 heterocicloalquila), de dois a dez átomos de carbono (C2-C10 heterocicloalquila), de dois a oito átomos de carbono (C2-C8 heterocicloalquila), de dois a seis átomos de carbono (C2-C6 heterocicloalquila), de dois a cinco átomos de carbono (C2-C5 heterocicloalquila) ou dois a quatro átomos de carbono (C2-C4 heterocicloalquila). Em algumas formas de realização, uma heterocicloalquila é uma heterocicloalquila com 3- a 6-membros. Em algumas formas de realização, uma cicloalquila é uma heterocicloalquila com 5- a 6- membros. Exemplos de tais radicais heterocicloalquila inclui, mas não estão limitados a, aziridinila, azetidinila, dioxolanila, tienila[1,3]ditianila, decahidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octahidroindolila, octahidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila,
piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, tetrahidrofurila, tritianila, tetrahidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, 1,3-dihidroisobenzofuran-1-ila, 3- oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-ila, metila-2-oxo-1,3-dioxol-4-ila e 2-oxo-1,3- dioxol-4-ila. O termo heterocicloalquila também inclui todas as formas de anel dos carboidratos, incluindo, mas não se limitando aos monossacarídeos, os dissacarídeos e os oligossacarídeos. Entende-se que quando se refere ao número de átomos de carbono em uma heterocicloalquila, o número de átomos de carbono na heterocicloalquila não é o mesmo que o número total de átomos (incluindo os heteroátomos) que compõem a heterocicloalquila (isto é, átomos da estrutura do anel heterocicloalquila). A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, uma heterocicloalquila é opcionalmente substituída, por exemplo, com oxo, halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas formas de realização, uma heterocicloalquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2. Em algumas formas de realização, uma heterocicloalquila é opcionalmente substituída com oxo, halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas formas de realização, uma heterocicloalquila é opcionalmente substituída com halogênio.
[028] “Heteroarila” refere-se a um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos, selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre e pelo menos um anel aromático. O radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir fundido (quando fundido com um anel cicloalquila ou heterocicloalquila, a heteroarila é ligada através de um átomo de anel aromático) ou sistemas de anel em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Em algumas formas de realização, a heteroarila é uma heteroarila de 5 a 10 membros. Em algumas formas de realização, a heteroarila é uma heteroarila de 5 a 6 membros. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a azepinila, acridinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4 benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienila (benzotiofenila), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2 a]piridinila, carbazolila, cinnolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2 oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1 oxidopirimidinila, 1- oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1 fenila 1H pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, quinazolinila, quinoxalinila, quinolinila, quinuclidinila, isoquinolinila, tetrahidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (ou seja, tienila). A menos que indicado de outra forma específica no relatório descritivo, uma heteroarila é opcionalmente substituída, por exemplo, com halogênio, amino, nitrila, nitro, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcoxi, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila e similares. Em algumas formas de realização, uma heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 ou -NO2.
Em algumas formas de realização, uma heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio, metila, etila, -CN, -CF3, -OH ou -OMe. Em algumas formas de realização, a heteroarila é opcionalmente substituída com halogênio.
[029] Os termos “tratar”, “prevenir”, “melhorar” e “inibir”, bem como palavras derivadas dos mesmos, como aqui utilizados, não implicam necessariamente 100% ou tratamento completo, prevenção, melhoria ou inibição. Em vez disso, existem vários graus de tratamento, prevenção, melhoria e inibição dos quais um técnico no assunto reconhece como tendo um benefício potencial ou efeito terapêutico. A este respeito, os métodos divulgados podem fornecer qualquer quantidade de qualquer nível de tratamento, prevenção, melhoria ou inibição do distúrbio em um mamífero. Por exemplo, um distúrbio, incluindo seus sintomas ou condições, pode ser reduzido em, por exemplo, cerca de 100%, cerca de 90%, cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, cerca de 50%, cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20% ou cerca de 10%. Além disso, o tratamento, prevenção, melhoria ou inibição fornecidos pelos métodos aqui divulgados podem incluir tratamento, prevenção, melhoria ou inibição de uma ou mais condições ou sintomas do distúrbio, por exemplo, câncer ou uma doença inflamatória. Além disso, para os fins neste documento, “tratamento”, “prevenção”, “melhoria” ou “inibição” abrangem o retardo do início do distúrbio, ou um sintoma ou condição do mesmo.
[030] Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, tal como aqui utilizados, referem-se a uma quantidade suficiente de um composto divulgado neste documento sendo administrado que irá aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou condição a ser tratada, por exemplo, câncer ou uma doença inflamatória. Em algumas formas de realização, o resultado é uma redução e/ ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade da composição que compreende um composto divulgado neste documento necessário para fornecer uma diminuição clinicamente significativa nos sintomas da doença. Em algumas formas de realização, uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual é determinada usando técnicas,
como um estudo de escalonamento de dose.
[031] São descritos aqui derivados triterpenóides que exibem, por exemplo, propriedades anti-inflamatórias e/ ou antioxidantes.
[032] É aqui divulgado um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (I); em que: o anel A é uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; n é 0 a 6; R3 é halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, - NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, - C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -
B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -
S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila,
C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -
OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -
NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -
NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3b;
cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R14;
cada R14 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[033] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R1 é -CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R1 é -CN ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R1 é C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R1 é -CN.
[034] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R8 é hidrogênio ou deutério. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R8 é hidrogênio.
[035] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R9 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R9 é C1-C6 alquila.
[036] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R10 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R10 é C1-C6 alquila.
[037] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R9 é C1-C6 alquila e R10 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R10 é C1-C6 alquila e R9 é C2-C6 alquinila.
[038] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), é . Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), é .
[039] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R11 é hidrogênio, halogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R11 é hidrogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R11 é hidrogênio.
[040] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são, de forma independente, C1-C6 alquila.
[041] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[042] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[043] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R3 é halogênio, -CN, -OR5, -NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, - C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, - NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 heteroalquila ou heteroarila; em que a alquila, alquenila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R3 é - NR5C(=NRx)R5 ou -NR5C(=NRx)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R3 é -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[044] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R3 é C1- C6 alquila.
[045] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R3 é -C(=O)OR5.
[046] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[047] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -B(OR5)2, -S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 heteroalquila, heterocicloalquila ou heteroarila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou - NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, - OC(=O)OR5 ou -C(=O)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R3a é, de forma independente, -P(=O)(R4)2, - P(=O)(OR5)2 ou -B(OR5)2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R3a é, de forma independente, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[048] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[049] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[050] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R4a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R4a é, de forma independente, halogênio.
[051] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[052] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[053] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5a é, de forma independente, -NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5a é, de forma independente, -S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[054] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a alquila é, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[055] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R5a é, de forma independente, -NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6a é, de forma independente, -S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[056] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b.
[057] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[058] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), Rx é hidrogênio, -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), Rx é -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), Rx é -CN.
[059] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), o anel A é uma cicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), o anel A é uma heterocicloalquila.
[060] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), cada R2 é deutério.
[061] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é 0. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é 1. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é
2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é 3. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é 4. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é 5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é 6. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é 1 a 4. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é 1 ou 2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I), n é 2 a 4.
[062] É aqui divulgado um composto de fórmula (II) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (II);
em que:
o anel B é uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila;
cada R14 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
m é 0 a 6;
R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -
NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
R3 é halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -
NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -
C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -
NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -
B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -
S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila,
C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -
OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -
NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, - NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3b;
cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[063] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R1 é -CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R1 é -CN ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R1 é C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R1 é -CN.
[064] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R8 é hidrogênio ou deutério. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R8 é hidrogênio.
[065] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R9 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R9 é C1-C6 alquila.
[066] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R10 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R10 é C1-C6 alquila.
[067] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R9 é C1-C6 alquila e R10 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R10 é C1-C6 alquila e R9 é C2-C6 alquinila.
[068] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), é . Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), é .
[069] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R11 é hidrogênio, halogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R11 é hidrogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R11 é hidrogênio.
[070] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são, de forma independente, C1-C6 alquila.
[071] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[072] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[073] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R3 é halogênio, -CN, -OR5, -NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, - C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, - NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 heteroalquila ou heteroarila; em que a alquila, alquenila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R3 é - NR5C(=NRx)R5 ou -NR5C(=NRx)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R3 é -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[074] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três
R3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R3 é C1- C6 alquila.
[075] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R3 é -C(=O)OR5.
[076] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[077] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -B(OR5)2, -S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 heteroalquila, heterocicloalquila ou heteroarila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou - NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, - OC(=O)OR5 ou -C(=O)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R3a é, de forma independente, -P(=O)(R4)2, - P(=O)(OR5)2 ou -B(OR5)2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R3a é, de forma independente, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[078] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[079] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[080] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R4a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R4a é, de forma independente, halogênio.
[081] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[082] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[083] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5a é, de forma independente,
halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5a é, de forma independente, -NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R5a é, de forma independente, -S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[084] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a alquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[085] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II),
cada R5a é, de forma independente, -NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6a é, de forma independente, -S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[086] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b.
[087] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[088] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), Rx é hidrogênio, -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), Rx é -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), Rx é -CN.
[089] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), o anel B é uma cicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), o anel B é uma heterocicloalquila.
[090] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R14 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), cada R14 é deutério.
[091] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 0. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 1. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 3.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 4. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 6. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 1 a 4. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 1 ou 2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (II), m é 2 a 4.
[092] É aqui divulgado um composto de fórmula (III) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (III); em que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é heterocicloalquila ligada a N, uma heteroarila ligada a N, - P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, -Z-O-cicloalquila, -Z-O- heterocicloalquila, -Z-O-arila, -Z-O-heteroarila, -Z-NR5-cicloalquila, -Z-NR5- heterocicloalquila, -Z-NR5-arila, -Z-NR5-heteroarila, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)2R4, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(R4)2, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)B(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)NR6R7, -
NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, -
Y(C2-C6 alquenileno)S(=O)2R4, -Y(C2-C6 alquenileno)P(=O)(R4)2, -Y(C2-C6 alquenileno)P(=O)(OR5)2, -Y(C2-C6 alquenileno)B(OR5)2, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C2-C6 alquenileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C2-C6 alquenileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, -
Y(C2-C6 alquenileno)cicloalquila, -Y(C2-C6 alquenileno)heterocicloalquila, -Y(C2-
C6 alquenileno)arila, -Y(C2-C6 alquenileno)heteroarila, -(C1-C6 alquileno)OP(=O)(OR5)2, -(C1-C6 alquileno)O(C1-C6 alquileno)OP(=O)(OR5)2 ou
-(C1-C6 alquileno)OP(=O)(OR5)[N(R5)2]; em que o alquileno, alquenileno, arila,
heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
Y é uma ligação, -O-, -S- ou -NRb-;
Z é uma ligação ou C1-C6 alquileno;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R14;
cada R14 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[093] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R1 é -CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R1 é -CN ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R1 é C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R1 é -CN.
[094] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R8 é hidrogênio ou deutério. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R8 é hidrogênio.
[095] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R9 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R9 é C1-C6 alquila.
[096] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R10 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R10 é C1-C6 alquila.
[097] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R9 é C1-C6 alquila e R10 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R10 é C1-C6 alquila e R9 é C2-C6 alquinila.
[098] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), é . Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), é .
[099] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R11 é hidrogênio, halogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R11 é hidrogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R11 é hidrogênio.
[0100] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0101] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0102] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0103] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0104] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0105] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0106] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(R4)2, - Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)B(OR5)2, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)2R4, - NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C1- C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, heterocicloalquila ligada a N ou heteroarila ligada a N. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, - Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(R4)2 ou -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(OR5)2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é -B(OR5)2 ou -Y(C1- C6 alquileno)B(OR5)2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)R4 ou -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)2R4. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5 ou -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é -S(=O)(=NRx)R5, - S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é heterocicloalquila ligada a N ou heteroarila ligada a N.
[0107] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(R4)2, - Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)B(OR5)2, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)2R4, -
NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C1- C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7, -NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)NR6R7, - NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, uma heterocicloalquila ligada a N ou uma heteroarila ligada a N.
[0108] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5 ou -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7.
[0109] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), -Y é uma ligação. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), Y é uma ligação ou -O-.
[0110] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0111] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R4a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R4a é, de forma independente, halogênio.
[0112] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0113] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0114] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5a é, de forma independente, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)ORb ou C1-C6 alquila.
[0115] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5a é, de forma independente, halogênio.
[0116] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a alquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0117] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R5a é, de forma independente, -NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6a é, de forma independente, -S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[0118] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b.
[0119] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0120] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), Rx é hidrogênio, -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), Rx é -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), Rx é -CN.
[0121] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é:
[0122] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (III), R3 é ou .
[0123] É aqui divulgado um composto de fórmula (IV) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (IV); em que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, - NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, - C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, - B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, - S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a; cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -
OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -
NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -
NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3b;
cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
desde que um dentre R9 ou R10 é C2-C6 alquinila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R14;
cada R14 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila ou C1-C6 hidroxialquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[0124] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R1 é -CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R1 é -CN ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R1 é C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R1 é -CN.
[0125] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R8 é hidrogênio ou deutério. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R8 é hidrogênio.
[0126] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R9 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R9 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R9 é C1-C6 alquila.
[0127] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R10 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R10 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R10 é C1-C6 alquila.
[0128] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R9 é C1-C6 alquila e R10 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R10 é C1-C6 alquila e R9 é C2-C6 alquinila.
[0129] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), é . Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), é .
[0130] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R11 é hidrogênio, halogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R11 é hidrogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R11 é hidrogênio.
[0131] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0132] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0133] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0134] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0135] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0136] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0137] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R3 é halogênio, -CN, -OR5, -NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, - C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, - NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 heteroalquila ou heteroarila; em que a alquila, alquenila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R3 é - NR5C(=NRx)R5 ou -NR5C(=NRx)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R3 é -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[0138] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R3 é C1- C6 alquila.
[0139] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R3 é -C(=O)OR5.
[0140] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[0141] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -B(OR5)2, -S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 heteroalquila, heterocicloalquila ou heteroarila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou - NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, - OC(=O)OR5 ou -C(=O)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R3a é, de forma independente, -P(=O)(R4)2, - P(=O)(OR5)2 ou -B(OR5)2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R3a é, de forma independente, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[0142] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0143] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1- C6 deuteroalquila.
[0144] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R4a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R4a é, de forma independente, halogênio.
[0145] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0146] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0147] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5a é, de forma independente, -NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5a é, de forma independente, -S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[0148] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6 e R7 é,
de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a alquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0149] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R5a é, de forma independente, -NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6a é, de forma independente, -S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[0150] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b.
[0151] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0152] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), Rx é hidrogênio, -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), Rx é -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (IV), Rx é -CN.
[0153] É aqui divulgado um composto de fórmula (V) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (V); em que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, - NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, - C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, - B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, - S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -
OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -
NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -
NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3b;
cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, - NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R14;
cada R14 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
R17 é hidrogênio, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, - C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1- C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[0154] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R1 é -CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R 1 é -CN ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R1 é C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R1 é -CN.
[0155] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R8 é hidrogênio ou deutério. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R8 é hidrogênio.
[0156] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R9 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R9 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R9 é C1-C6 alquila.
[0157] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R10 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R10 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R10 é C1-C6 alquila.
[0158] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R9 é C1-C6 alquila e R10 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R10 é C1-C6 alquila e R9 é C2-C6 alquinila.
[0159] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), é . Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), é .
[0160] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R11 é hidrogênio, halogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R11 é hidrogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R11 é hidrogênio.
[0161] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0162] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0163] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0164] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R17 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R17 é C1-C6 alquila.
[0165] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R3 é halogênio, -CN, -OR5, -NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, - C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, - NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 heteroalquila ou heteroarila; em que a alquila, alquenila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R3 é - NR5C(=NRx)R5 ou -NR5C(=NRx)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R3 é -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[0166] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R3 é C1- C6 alquila.
[0167] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R3 é -C(=O)OR5.
[0168] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, cicloalquila ou heterocicloalquila.
[0169] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5,
-S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -B(OR5)2, -S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 heteroalquila, heterocicloalquila ou heteroarila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou - NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, - OC(=O)OR5 ou -C(=O)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R3a é, de forma independente, -P(=O)(R4)2, - P(=O)(OR5)2 ou -B(OR5)2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R3a é, de forma independente, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[0170] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0171] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0172] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R 4a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R4a é, de forma independente, halogênio.
[0173] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R5 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0174] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0175] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R 5a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R5a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R5a é, de forma independente, -NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R 5a é, de forma independente, -S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[0176] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a alquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0177] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R 6a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6a é, de forma independente, -NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R 6a é, de forma independente, -S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[0178] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b.
[0179] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, - ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0180] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), Rx é hidrogênio, -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), Rx é -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (V), Rx é -CN.
[0181] É aqui divulgado um composto de fórmula (VI) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (VI); em que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, - NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, - C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, - B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, - S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -
OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -
NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -
NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3b;
cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a; cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, - NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio,
-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 é hidrogênio, deutério, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; desde que R12 não seja -CH3;
R13 é -OR19, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -C(=O)R18, -OC(=O)R18, -
C(=O)OR19, -OC(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, -OC(=O)NR20R21, -
NR19C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18, -
NR19C(=O)R18, C1-C6 alquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são,
de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 13a;
cada R13a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR19, -SR19, -S(=O)R18, -S(=O)2R18, -NO2, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -
C(=O)R18, -OC(=O)R18, -C(=O)OR19, -OC(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, -
OC(=O)NR20R21, -NR19C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, -NR19S(=O)2NR20R21, -
NR19S(=O)2R18, -NR19C(=O)R18, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R18a;
cada R18a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada R19 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-
C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R19a;
cada R19a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila,
C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R20a;
cada R20a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R20 e R21 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R20b;
cada R20b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[0182] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio, -ORb, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), I 1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, -ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio.
[0183] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R12 é hidrogênio, deutério, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila ou cicloalquila; desde que R12 não seja -CH3. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R12 é hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila; desde que R12 não seja -CH3. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R12 é hidrogênio ou deutério. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R 12 é hidrogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; desde que R12 não seja -CH3. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R12 é C1-C6 alquila; desde que R12 não seja - CH3.
[0184] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R13 é -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -C(=O)R18, -C(=O)OR19, - C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, -NR19S(=O)2NR20R21, - NR19S(=O)2R18, -NR19C(=O)R18, C1-C6 alquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R13 é -C(=O)R18, -C(=O)OR19, - C(=O)NR20R21, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18, -NR19C(=O)R18, C1-C6 alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R13 é -C(=O)R18, -C(=O)OR19, - C(=O)NR20R21, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18 ou -NR19C(=O)R18. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R13 é - C(=O)NR20R21, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18 ou -NR19C(=O)R18. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R 13 é - C(=O)NR20R21. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R13 é -NR19C(=O)R18. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R13 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), R13 é heteroarila opcionalmente substituída com um, dois ou três R13a.
[0185] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), cada R13a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, - OR19, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -C(=O)R18, -C(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, - NR19C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18, - NR19C(=O)R18, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), cada R13a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR19, -NR20R21, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), cada R13a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, - OR19, -NR20R21, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI), cada R 13a é, de forma independente, -NR19S(=O)2R18 ou -NR19C(=O)R18.
[0186] É aqui divulgado um composto de fórmula (VII) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (VII); em que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, - NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, - C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, - B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, - S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -
OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -
NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -
NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3b;
cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio,
-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; desde que um dentre
I1 ou I2 não seja hidrogênio;
R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 é hidrogênio, deutério, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
R13 é -OR19, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -C(=O)R18, -OC(=O)R18, -
C(=O)OR19, -OC(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, -OC(=O)NR20R21, -
NR19C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18, -
NR19C(=O)R18, C1-C6 alquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são,
de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 13a;
cada R13a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR19, -SR19, -S(=O)R18, -S(=O)2R18, -NO2, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -
C(=O)R18, -OC(=O)R18, -C(=O)OR19, -OC(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, -
OC(=O)NR20R21, -NR19C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, -NR19S(=O)2NR20R21, -
NR19S(=O)2R18, -NR19C(=O)R18, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila;
cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R18a;
cada R18a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada R19 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-
C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R19a;
cada R19a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila,
C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R20a;
cada R20a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R20 e R21 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R20b;
cada R20b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[0187] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio, -ORb, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila; desde que um dentre I1 ou I2 não seja hidrogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb; desde que um dentre I1 ou I2 não seja hidrogênio.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, -ORb ou C1-C6 alquila; desde que um dentre I1 ou I2 não seja hidrogênio.
[0188] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R12 é hidrogênio, deutério, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila ou cicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R12 é hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R12 é hidrogênio ou deutério. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R12 é hidrogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R12 é C1-C6 alquila.
[0189] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R13 é -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -C(=O)R18, -C(=O)OR19, - C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, -NR19S(=O)2NR20R21, - NR19S(=O)2R18, -NR19C(=O)R18, C1-C6 alquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R13 é -C(=O)R18, -C(=O)OR19, - C(=O)NR20R21, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18, -NR19C(=O)R18, C1-C6 alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R13 é -C(=O)R18, -C(=O)OR19, - C(=O)NR20R21, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18 ou -NR19C(=O)R18. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R 13 é - C(=O)NR20R21, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18 ou -NR19C(=O)R18. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R 13 é - C(=O)NR20R21. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R13 é -NR19C(=O)R18. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R13 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), R13 é heteroarila opcionalmente substituída com um, dois ou três R13a.
[0190] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), cada R13a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, - OR19, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -C(=O)R18, -C(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, - NR19C(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, -NR19S(=O)2NR20R21, -NR19S(=O)2R18, - NR19C(=O)R18, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), cada R 13a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR19, -NR20R21, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), cada R13a é, de forma independente, deutério,
halogênio, -CN, -OR19, -NR20R21, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VII), cada R13a é, de forma independente, -NR19S(=O)2R18 ou -NR19C(=O)R18.
[0191] É aqui divulgado um composto de fórmula (VIII) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (VIII); em que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, - NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, - C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, - B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, - S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -
OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -
NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -
NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3b;
cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, - NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio,
-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 é hidrogênio, deutério, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
R13 é -CN, -OR19, -S(=O)2NR20R21, -OC(=O)R18, -OC(=O)OR19, -
OC(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila,
C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,
heteroarila, -CH2(cicloalquila), -CH2(heterocicloalquila), -CH2(arila) ou -
CH2(heteroarila); em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um,
dois ou três R13a;
cada R13a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR19, -SR19, -S(=O)R18, -S(=O)2R18, -NO2, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -
C(=O)R18, -OC(=O)R18, -C(=O)OR19, -OC(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, -
OC(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R18a;
cada R18a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R19 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-
C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R19a;
cada R19a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila,
C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R20a;
cada R20a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R20 e R21 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R20b;
cada R20b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[0192] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio, -ORb, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), I 1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, -ORb ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), I1 e I2 são hidrogênio.
[0193] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R12 é hidrogênio, deutério, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila ou cicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R12 é hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R12 é hidrogênio ou deutério. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R12 é hidrogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R12 é C1-C6 alquila.
[0194] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R13 é -CN.
[0195] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R13 é C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R13 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R13 é heteroarila opcionalmente substituída com um, dois ou três R13a.
[0196] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R13 é -CN, heterocicloalquila, heteroarila ou -CH2(heteroarila); em que heterocicloalquila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R13 é heterocicloalquila ou heteroarila; em que heterocicloalquila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R13 é heteroarila opcionalmente substituída com um, dois ou três R13a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), R13 é heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R13a.
[0197] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), cada R13a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, - OR19, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -C(=O)R18, -C(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, - NR19C(=O)OR19, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), cada R13a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR19, -NR20R21, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1- C6 heteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), cada R13a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR19, - NR20R21, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0198] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), cada R13a é, de forma independente, oxo, -OR19, -NR20R21, - C(=O)R18, -C(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila ou arila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), cada R13a é, de forma independente, oxo, -OR19, -NR20R21, -C(=O)NR20R21, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila ou arila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), cada R13a é, de forma independente, -OR19, -NR20R21 ou -C(=O)NR20R21. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), cada R13a é, de forma independente, -OR19 ou -C(=O)NR20R21. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VIII), cada R13a é, de forma independente, -OR19.
[0199] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R1 é -CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R1 é -CN ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R1 é C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R1 é -CN.
[0200] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R8 é hidrogênio ou deutério. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R8 é hidrogênio.
[0201] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R9 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R9 é C1-C6 alquila.
[0202] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R10 é C1-C6 alquila ou C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R10 é C1-C6 alquila.
[0203] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R9 é C1-C6 alquila e R10 é C2-C6 alquinila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R10 é C1-C6 alquila e R9 é C2-C6 alquinila.
[0204] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), é . Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), é .
[0205] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R11 é hidrogênio, halogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R11 é hidrogênio ou -OH. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R11 é hidrogênio.
[0206] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R18a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R18a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R18a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0207] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R18a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R18a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R18a é, de forma independente, halogênio.
[0208] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R19 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R19a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R19 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R19a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R19 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R19a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R19 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R19a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R19 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R19 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0209] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R19a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R19a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R19a é, de forma independente, halogênio.
[0210] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R20a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a alquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio ou C1- C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)- (VIII), cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0211] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20a é, de forma independente, - NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20a é, de forma independente, - S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[0212] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R20 e R21 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R20b.
[0213] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20b é, de forma independente, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R20b é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0214] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R3 é halogênio, -CN, -OR5, -NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, - C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, - NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, - NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 heteroalquila ou heteroarila; em que a alquila, alquenila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R3 é - NR5C(=NRx)R5 ou -NR5C(=NRx)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R3 é -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[0215] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R3 é C1-C6 alquila ou -C(=O)OR5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R3 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R3a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R3 é C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R3 é -C(=O)OR5.
[0216] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, - C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, - NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, cicloalquila ou heterocicloalquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -S(=O)R4, - S(=O)2R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou - NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R3a é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -OR5, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -B(OR5)2, -S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 heteroalquila, heterocicloalquila ou heteroarila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, - P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou - NR5S(=O)(=NRx)R5. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R3a é, de forma independente, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5 ou -C(=O)NR6R7. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R3a é, de forma independente, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2 ou -B(OR5)2. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R3a é, de forma independente, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -NR5S(=O)(=NRx)R5.
[0217] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0218] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R4a.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0219] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R4a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R4a é, de forma independente, halogênio.
[0220] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou cicloalquila; em que a alquila e cicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5 é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R5a.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5 é hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0221] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
[0222] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5a é, de forma independente, - NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5a é, de forma independente, -
S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[0223] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R 6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila; em que a alquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila.
Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
[0224] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6a é, de forma independente, deutério ou halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6a é, de forma independente, halogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R5a é, de forma independente, - NRbC(=NRx)Rb ou -NRbC(=NRx)NRcRd. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6a é, de forma independente, -
S(=O)(=NRx)Rb ou -S(=O)(=NRx)NRcRd.
[0225] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b.
[0226] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila ou C1-C6 haloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), cada R6b é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0227] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), Rx é hidrogênio, -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), Rx é -NO2 ou -CN. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), Rx é -CN.
[0228] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio ou C1- C6 deuteroalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0229] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)- (VIII), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0230] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 a 4 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 1 ou 2 deutérios. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (VI)-(VIII), R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila substituída com 2 a 4 deutérios.
[0231] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1- C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila; em que a alquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0232] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila; em que a alquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rb é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rb é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)- (VIII), cada Rb é, de forma independente, hidrogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rb é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0233] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila; em que alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila; em que a alquila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio ou C1-C6 alquila. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rb é, de forma independente, hidrogênio. Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), cada Rc e Rd é, de forma independente, C1-C6 alquila.
[0234] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula (I)-(VIII), Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
[0235] É divulgado aqui um composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em: Ex. Estrutura Ex. Estrutura Controle 14 Composto 14
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura
1 15
Composto 1 Composto 15
2 16
Composto 2 Composto 16
3 17
Composto 3 Composto 17
4 18
Composto 4 Composto 18
5 19
Composto 5 Composto 19
Ex.
Estrutura Ex.
Estrutura
6 20
Composto 6 Composto 20
7 21
Composto 7 Composto 21
8 23
Composto 8 Composto 23
9 24
Composto 9 Composto 24
10 25
Composto 10 Composto 25
Ex. Estrutura Ex. Estrutura 11 26 Composto 11 Composto 26 12 27 Composto 12 Composto 27 13 Composto 13
[0236] É divulgado aqui um composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em:
e
[0237] É divulgado aqui um composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em:
e
[0238] É divulgado aqui um composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em:
e
[0239] É divulgado aqui um composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em: e
[0240] É divulgado aqui um composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em:
e
[0241] É divulgado aqui um composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em: e
[0242] É divulgado aqui um composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em: e
[0243] É divulgado aqui um composto ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que consiste em: e OUTRAS FORMAS DOS COMPOSTOS AQUI DIVULGADOS.
[0244] Em algumas formas de realização, os compostos descritos neste documento existem como isômeros geométricos. Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos possuem uma ou mais ligações duplas.
Os compostos aqui apresentados incluem isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas correspondentes dos mesmos. Em algumas situações, os compostos aqui descritos possuem um ou mais centros quirais e cada centro existe na configuração R ou configuração S.
Os compostos aqui descritos incluem as formas diastereomérica, enantiomérica e epimérica, bem como as suas misturas correspondentes. Em formas de realização adicionais dos compostos e métodos fornecidos neste documento, misturas de enantiômeros e/ ou diastereoisômeros, resultantes de uma única etapa preparativa, combinação ou interconversão são úteis para as aplicações aqui descritas. Em algumas formas de realização, os compostos descritos neste documento são preparados como seus estereoisômeros individuais pela reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. Em algumas formas de realização, complexos dissociáveis são preferidos. Em algumas formas de realização, os diastereômeros têm propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e são separados aproveitando-se dessas diferenças. Em algumas formas de realização, os diastereômeros são separados por cromatografia quiral ou, de preferência, por técnicas de separação/ resolução com base nas diferenças de solubilidade. Em algumas formas de realização, o enantiômero oticamente puro é então recuperado, juntamente com o agente de resolução.
[0245] Em algumas formas de realização, os compostos descritos neste documento existem em suas formas marcadas isotopicamente. Em algumas formas de realização, os métodos divulgados neste documento incluem métodos de tratamento de doenças pela administração de tais compostos marcados isotopicamente. Em algumas formas de realização, os métodos aqui divulgados incluem métodos de tratamento de doenças pela administração de tais compostos marcados isotopicamente como composições farmacêuticas.
Assim, em algumas formas de realização, os compostos divulgados neste documento incluem compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos recitados neste documento, mas pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos aqui descritos, ou um solvato ou estereoisômero do mesmo, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloreto, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos aqui descritos e os seus sais, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis que contêm os isótopos acima mencionados e/ ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo desta invenção. Certos compostos marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de droga e/ ou substrato em tecido. Os isótopos tritiados, ou seja, 3H e carbono-14, ou seja, 14C, são notáveis por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos pesados, como deutério, ou seja, 2H, produz certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Em algumas formas de realização, o composto marcado isotopicamente ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo é preparado por qualquer método adequado.
[0246] Em algumas formas de realização, os compostos descritos neste documento são marcados por outros meios, incluindo, mas não se limitando ao uso de cromóforos ou frações fluorescentes, marcadores bioluminescentes ou marcadores quimioluminescentes.
[0247] Em algumas formas de realização, os compostos descritos neste documento existem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas formas de realização, os métodos divulgados neste documento incluem métodos de tratamento de doenças pela administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas formas de realização, os métodos aqui divulgados incluem métodos de tratamento de doenças pela administração de tais sais farmaceuticamente aceitáveis como composições farmacêuticas.
[0248] Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos possuem grupos ácidos ou básicos e, portanto, reagem com qualquer uma de uma série de bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos e orgânicos para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, esses sais são preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos divulgados neste documento, ou reagindo separadamente um composto purificado em sua forma livre com um ácido ou base adequado e isolando o sal assim formado.
[0249] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles sais preparados pela reação dos compostos aqui descritos com um ácido mineral, ácido orgânico ou base inorgânica, tais sais incluindo acetato, acrilato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenesulfonato, bisulfato, bisulfito, bromida, butirato, butin-1,4-dioato, camforato, camforsulfonato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cloreto, citrato, ciclopentanopropionato, decanoato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hexine-1,6-dioato, hidroxibenzoato, γ- hidroxibutirato, hidrocloreto, hidrobromida, hidroiodida, 2-hidroxietanosulfonato, iodeto, isobutirato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 1-naptalenosulfonato, 2-naptalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, pirosulfato, pirofosfato, propiolato, ftalato, fenilacetato, fenilbutirato, propanosulfonato, salicilato, succinato, sulfato, sulfito, succinato, suberato, sebacato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, undeconato e xilenosulfonato.
[0250] Além disso, os compostos descritos neste documento podem ser preparados como sais farmaceuticamente aceitáveis formados pela reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não se limitando a, ácidos inorgânicos, tais como tal como ácido hidroclorídrico, ácido hidrobromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico e similares; e ácidos orgânicos tal como acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido piruvico, ácido lactico, ácido malônico, ácido succinico, ácido malico, ácido maleico, ácido fumarico, ácido p- toluenosulfônico, ácido tartarico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinnamico, ácido mandelico, ácido arilsulfônico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 1,2- etanodisulfônico, ácido 2-hidroxietanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido 2-naftalenosulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 4,4’-metilenobis-( ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terciário butilacético, ácido laurila sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutamico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido estearico e ácido mucônico.
[0251] Em algumas formas de realização, os compostos aqui descritos que compreendem um grupo ácido livre reagem com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato, bicarbonato ou sulfato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, com amônia ou com uma amina orgânica primária, secundária, terciária ou quaternária, farmaceuticamente aceitável. Os sais representativos incluem os sais alcalinos ou alcalino-terrosos, como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio e sais de alumínio e semelhantes. Exemplos ilustrativos de bases incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de colina, carbonato de sódio, N+(C1-4 alquila)4 e semelhantes.
[0252] Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares. Deve ser entendido que os compostos descritos neste documento também incluem a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico que eles contenham. Em algumas formas de realização, produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são obtidos por tal quaternização.
[0253] Em algumas formas de realização, os compostos descritos neste documento existem como solvatos. Esta invenção fornece métodos de tratamento de doenças pela administração de tais solvatos. Esta invenção fornece ainda métodos de tratamento de doenças pela administração de solvatos como composições farmacêuticas.
[0254] Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e, em algumas formas de realização, são formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e semelhantes. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os solvatos dos compostos aqui descritos podem ser convenientemente preparados ou formados durante os processos aqui descritos. Além disso, os compostos fornecidos neste documento podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os fins dos compostos e métodos aqui fornecidos.
[0255] Em algumas situações, os compostos existem como tautômeros. Os compostos aqui descritos incluem todos os tautômeros possíveis dentro das fórmulas aqui descritas. Tautômeros são compostos que são interconvertíveis pela migração de um átomo de hidrogênio, acompanhada por uma troca de uma ligação simples e uma ligação dupla adjacente. Em arranjos de ligação em que a tautomerização é possível, existirá um equilíbrio químico dos tautômeros. Todas as formas tautoméricas dos compostos aqui divulgados são contempladas. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH.
[0256] Os compostos usados nas reações aqui descritas são feitos de acordo com técnicas de síntese orgânica conhecidas pelos técnicos no assunto, a partir de produtos químicos disponíveis comercialmente e/ ou de compostos descritos na literatura química. “Produtos químicos disponíveis comercialmente” são obtidos de fontes comerciais padrão, incluindo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH, Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chem Service Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co.
Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc.
(Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc.
(Rockville, MD), e Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
[0257] Livros de referência adequados e tratados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação de compostos aqui descritos, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluem, por exemplo, “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2 nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W.
A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Livros de referência adequados adicionais e tratados que detalham a síntese de reagentes úteis na preparação dos compostos aqui descritos, ou fornecem referências a artigos que descrevem a preparação, incluindo, por exemplo, Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Segunda edição, revisada e ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V.
“Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Ed. (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471- 19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J.
(editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Ed. (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Ed. (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, em 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; e “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, em 73 volumes.
[0258] Reagentes específicos e análogos são identificados opcionalmente por meio de índices de produtos químicos conhecidos preparados pelo Chemical Abstract Service da American Chemical Society, que estão disponíveis na maioria das bibliotecas públicas e universitárias, bem como on- line. Produtos químicos que são conhecidos, mas não estão disponíveis comercialmente em catálogos, são opcionalmente preparados por casas de síntese química personalizadas, em que muitas das casas de fornecimento de produtos químicos padrão (por exemplo, aquelas listadas acima) fornecem serviços de síntese personalizada. Uma referência para a preparação e seleção de sais farmacêuticos dos compostos descritos aqui é P. H. Stahl & C. G.
Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
[0259] Em certas formas de realização, o composto aqui descrito é administrado como um produto químico puro. Em algumas formas de realização, o composto aqui descrito é combinado com um transportador farmaceuticamente adequado ou aceitável (também referido aqui como um excipiente farmaceuticamente adequado (ou aceitável), excipiente fisiologicamente adequado (ou aceitável) ou transportador fisiologicamente adequado (ou aceitável)) selecionado com base em uma via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão conforme descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
[0260] Por conseguinte, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo um composto aqui descrito, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0261] Em certas formas de realização, o composto fornecido aqui é substancialmente puro, na medida em que contém menos do que cerca de 5%, ou menos do que cerca de 1%, ou menos do que cerca de 0,1%, de outras pequenas moléculas orgânicas, tais como intermediários não reagidos ou síntese por produtos que são criados, por exemplo, em uma ou mais das etapas de um método de síntese.
[0262] As composições farmacêuticas são administradas de uma maneira apropriada para a doença a ser tratada (ou prevenida). Uma dose apropriada e uma duração e frequência de administração adequadas serão determinadas por fatores como a condição do paciente, o tipo e a gravidade da doença do paciente, a forma particular do ingrediente ativo e o método de administração. Em geral, uma dose apropriada e regime de tratamento fornecem a (s) composição (ões) em uma quantidade suficiente para fornecer benefício terapêutico e/ ou profilático (por exemplo, um resultado clínico melhorado, como remissões completas ou parciais mais frequentes, ou mais tempo livre de doença e/ ou sobrevida global, ou uma diminuição da gravidade dos sintomas. Doses ideais são geralmente determinadas usando modelos experimentais e/ ou ensaios clínicos. A dose ideal depende da massa corporal, peso ou volume de sangue do paciente.
[0263] Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é formulada para administração oral, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parenteral, intrapulmonar, intradérmica, intratecal, epidural ou intranasal. A administração parenteral inclui administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa, administração oral, inalação, administração nasal, administração tópica ou administração oftálmica. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é formulada para injeção intravenosa. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é formulada como um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um líquido, um inalante, uma solução de spray nasal, um supositório, uma suspensão, um gel, um colóide, uma dispersão, uma suspensão, uma solução, uma emulsão, uma pomada, uma loção, um colírio ou gotas para o ouvido. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é formulada como um comprimido.
[0264] Doses e regimes de dosagem adequados são determinados por técnicas convencionais de determinação de limites conhecidas pelos técnicos no assunto. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são menores do que a dose ótima do composto aqui divulgado. Depois disso, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito ideal nas circunstâncias seja alcançado. Em algumas formas de realização, o presente método envolve a administração de cerca de 0,1 µg a cerca de 50 mg de pelo menos um composto aqui descrito por kg de peso corporal do sujeito. Para um paciente de 70 kg, dosagens de cerca de 10 µg a cerca de 200 mg do composto aqui divulgado seriam mais comumente usadas, dependendo da resposta fisiológica de um sujeito.
[0265] A título de exemplo apenas, a dose do composto aqui descrito para métodos de tratamento de uma doença, como aqui descrito, é de cerca de 0,001 a cerca de 1 mg/ kg de peso corporal do sujeito por dia, por exemplo, cerca de 0,001 mg, cerca de 0,002 mg, cerca de 0,005 mg, cerca de 0,010 mg, cerca de 0,015 mg, cerca de 0,020 mg, cerca de 0,025 mg, cerca de 0,050 mg, cerca de 0,075 mg, cerca de 0,1 mg, cerca de 0,15 mg, cerca de 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,75 mg ou cerca de 1 mg/ kg de peso corporal por dia. Em algumas formas de realização, a dose do composto aqui descrito para os métodos descritos é de cerca de 1 a cerca de 1000 mg/ kg de peso corporal do sujeito a ser tratado por dia, por exemplo, cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 500 mg, cerca de 750 mg ou cerca de 1000 mg por dia.
[0266] Os compostos aqui divulgados, ou sais, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis no tratamento ou prevenção de inflamação ou doenças associadas à inflamação.
[0267] A inflamação é um processo biológico que proporciona resistência a organismos infecciosos ou parasitas e à reparação de tecidos danificados. A inflamação é comumente caracterizada por vasodilatação localizada, vermelhidão, inchaço e dor, o recrutamento de leucócitos para o local da infecção ou lesão, produção de citocinas inflamatórias, como TNF-α e IL-1, e produção de espécies reativas de oxigênio ou nitrogênio, como peróxido de hidrogênio, superóxido e peroxinitrito. Em estágios posteriores da inflamação, a remodelação do tecido, a angiogênese e a formação de cicatrizes (fibrose) podem ocorrer como parte do processo de cicatrização da ferida. Em circunstâncias normais, a resposta inflamatória é regulada e temporária e é resolvida de forma orquestrada, uma vez que a infecção ou lesão tenha sido tratada adequadamente. No entanto, a inflamação aguda pode se tornar excessiva e com risco de vida se os mecanismos reguladores falharem.
Alternativamente, a inflamação pode se tornar crônica e causar danos cumulativos aos tecidos ou complicações sistêmicas.
[0268] Muitas doenças humanas sérias e intratáveis envolvem desregulação de processos inflamatórios, incluindo doenças como câncer, aterosclerose e diabetes, que não eram tradicionalmente vistas como condições inflamatórias. No caso do câncer, os processos inflamatórios estão associados à formação, progressão, metástase e resistência à terapia do tumor. A aterosclerose, há muito vista como um distúrbio do metabolismo lipídico, é agora entendida como principalmente uma condição inflamatória, com macrófagos ativados desempenhando um papel importante na formação e eventual ruptura das placas ateroscleróticas. A ativação de vias de sinalização inflamatória também demonstrou desempenhar um papel no desenvolvimento da resistência à insulina, bem como no dano ao tecido periférico associado à hiperglicemia diabética. A produção excessiva de espécies reativas de oxigênio e espécies reativas de nitrogênio, como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e peroxinitrito, é uma marca registrada das condições inflamatórias. Evidências de produção desregulada de peroxinitrito foram relatadas em uma ampla variedade de doenças.
[0269] Doenças autoimunes como artrite reumatóide, lúpus, psoríase e esclerose múltipla envolvem ativação inadequada e crônica de processos inflamatórios nos tecidos afetados, decorrentes da disfunção do auto- reconhecimento versus não auto-reconhecimento e mecanismos de resposta no sistema imunológico. Em doenças neurodegenerativas, como as doenças de Alzheimer e Parkinson, o dano neural está correlacionado com a ativação da microglia e níveis elevados de proteínas pró-inflamatórias, como a óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Insuficiência orgânica crônica, como insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática e doença pulmonar obstrutiva crônica, está intimamente associada à presença de estresse oxidativo crônico e inflamação, levando ao desenvolvimento de fibrose e eventual perda da função orgânica. O estresse oxidativo nas células endoteliais vasculares, que revestem os vasos sanguíneos maiores e menores, pode levar à disfunção endotelial e acredita-se ser um importante fator contribuinte no desenvolvimento de doenças cardiovasculares sistêmicas, complicações de diabetes, doença renal crônica e outras formas de falhas de órgãos, e uma série de outras doenças relacionadas ao envelhecimento, incluindo doenças degenerativas do sistema nervoso central e da retina.
[0270] Muitos outros distúrbios envolvem estresse oxidativo e inflamação nos tecidos afetados, incluindo doença inflamatória do intestino;
doenças inflamatórias da pele; mucosita relacionada à radioterapia e quimioterapia; doenças oculares, como uveíte, glaucoma, degeneração macular e várias formas de retinopatia; falha e rejeição do transplante; lesão de isquemia- reperfusão; dor crônica; condições degenerativas dos ossos e articulações, incluindo osteoartrite e osteoporose; asma e fibrose cística; distúrbios convulsivos; e condições neuropsiquiátricas incluindo esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de déficit de atenção, distúrbios do espectro do autismo e distúrbios alimentares, como anorexia nervosa. Acredita-se que a desregulação das vias de sinalização inflamatória seja um fator importante na patologia de doenças de perda muscular, incluindo distrofia muscular e várias formas de caquexia.
[0271] Uma variedade de distúrbios agudos com risco de morte também envolvem sinalização inflamatória desregulada, incluindo falência de órgãos agudo envolvendo o pâncreas, rins, fígado ou pulmões, infarto do miocárdio ou síndrome coronariana aguda, acidente vascular cerebral, choque séptico, trauma, queimaduras graves e anafilaxia.
[0272] Muitas complicações de doenças infecciosas também envolvem desregulação das respostas inflamatórias. Embora uma resposta inflamatória possa matar os patógenos invasores, uma resposta inflamatória excessiva também pode ser bastante destrutiva e, em alguns casos, pode ser uma fonte primária de dano em tecidos infectados. Além disso, uma resposta inflamatória excessiva também pode levar a complicações sistêmicas devido à superprodução de citocinas inflamatórias, como TNF-α e IL-1. Acredita-se que esse seja um fator de mortalidade decorrente de influenza severa, síndrome respiratória aguda severa e sepse.
[0273] A expressão aberrante ou excessiva de iNOS ou ciclooxigenase-2 (COX-2) tem sido implicada na patogênese de muitos processos de doença. O NO é um mutagênico potente e o óxido nítrico pode ativar a COX-2. Além disso, há um aumento acentuado de iNOS em tumores de cólon de ratos induzidos pelo carcinógeno azoximetano.
[0274] Em um aspecto, os compostos divulgados neste documento são caracterizados pela sua capacidade de inibir a produção de óxido nítrico em células RAW 264.7 derivadas de macrófagos induzidas por exposição ao interferon-y. Eles são ainda caracterizados por sua capacidade de induzir a expressão de proteínas antioxidantes, como NQO1, e reduzir a expressão de proteínas pró-inflamatórias, como COX-2 e óxido nítrico sintase induzível (iNOS).
Essas propriedades são relevantes para o tratamento de uma ampla gama de doenças e distúrbios envolvendo estresse oxidativo e desregulação de processos inflamatórios, incluindo câncer, complicações de exposição localizada ou total do corpo à radiação ionizante, mucosita resultante de radioterapia ou quimioterapia, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, incluindo aterosclerose, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência de órgãos aguda e crônica, incluindo insuficiência renal e insuficiência cardíaca, doenças respiratórias, diabetes e complicações de diabetes, alergias graves, rejeição de transplante, doença do enxerto versus hospedeiro, doenças neurodegenerativas, doenças dos olhos e retina, dor aguda e crônica, doenças ósseas degenerativas, incluindo osteoartrite e osteoporose, doenças inflamatórias do intestino, dermatite e outras doenças de pele, sepse, queimaduras, distúrbios convulsivos e distúrbios neuropsiquiátricos.
[0275] Em outro aspecto, os compostos divulgados neste documento são usados na prevenção ou tratamento de danos em tecidos ou falência de órgãos, aguda e crônica, resultante de estresse oxidativo exacerbado pela inflamação. Exemplos de doenças que se enquadram nesta categoria incluem: insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, falha e rejeição de transplante, insuficiência renal, pancreatite, doenças pulmonares fibróticas (fibrose cística, DPOC e fibrose pulmonar idiopática, entre outras), diabetes
(incluindo complicações), aterosclerose, lesão de isquemia-reperfusão, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença autoimune, autismo, degeneração macular e distrofia muscular.
[0276] Em algumas formas de realização, os compostos divulgados neste documento são geralmente aplicados ao tratamento de condições inflamatórias, como sepse, dermatite, doença autoimune e osteoartrite. Em um aspecto, os compostos divulgados neste documento são usados para tratar dor inflamatória e/ ou dor neuropática, por exemplo, induzindo Nrf2 e/ ou inibindo NF-KB.
[0277] Em algumas formas de realização, os compostos divulgados neste documento são usados no tratamento e prevenção de doenças como câncer, inflamação, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, autismo, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doenças autoimunes, como artrite reumatóide, lúpus, Doença de Crohn e psoríase, doença inflamatória intestinal, outras doenças cuja patogênese se acredita envolver a produção excessiva de óxido nítrico ou prostaglandinas e patologias envolvendo estresse oxidativo sozinho ou estresse oxidativo exacerbado pela inflamação.
[0278] Em algumas formas de realização, os compostos divulgados neste documento são usados no tratamento e prevenção de doenças como NASH. Em algumas formas de realização, os compostos divulgados neste documento são usados no tratamento e prevenção de doenças, como a doença do intestino irritável. Em algumas formas de realização, os compostos divulgados neste documento são usados no tratamento e prevenção da nefropatia diabética.
Em algumas formas de realização, os compostos divulgados neste documento são usados no tratamento e prevenção de doença renal crônica.
[0279] Em um aspecto, os compostos divulgados neste documento são usados para controlar a produção de citocinas pró-inflamatórias dentro da célula, ativando seletivamente resíduos de cisteína reguladores (RCRs) em proteínas que regulam a atividade de fatores de transcrição sensíveis a redox. A ativação de RCRs por cyPGs mostrou iniciar um programa de pró-resolução no qual a atividade do fator de transcrição antioxidante e citoprotetor Nrf2 é potentemente induzida e as atividades dos fatores de transcrição pró-oxidante e pró-inflamatório NF-κΒ e os STATs são suprimidos. Em algumas formas de realização, isso aumenta a produção de moléculas antioxidantes e redutoras (NQO1, HO-1, SOD1, γ-GCS) e diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró-inflamatórias (iNOS, COX-2, TNF-a). Em algumas formas de realização, os compostos aqui divulgados fazem com que as células que hospedam o evento inflamatório revertam para um estado não inflamatório, promovendo a resolução da inflamação e limitando o dano excessivo ao tecido do hospedeiro.
[0280] Em certos casos, o composto aqui descrito, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com um segundo agente terapêutico.
[0281] Em algumas formas de realização, o benefício experimentado por um paciente é aumentado pela administração de um dos compostos aqui descritos com um segundo agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico.
[0282] Em uma forma de realização específica, um composto aqui descrito, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é coadministrado com um segundo agente terapêutico, em que o composto aqui descrito, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente terapêutico modula diferentes aspectos da doença, distúrbio ou condição a ser tratada, proporcionando assim um maior benefício geral do que a administração de qualquer agente terapêutico sozinho.
[0283] De qualquer forma, independentemente da doença, distúrbio ou condição a ser tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente é simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente experimenta um benefício sinérgico.
[0284] Em certas formas de realização, diferentes dosagens terapeuticamente eficazes dos compostos divulgados neste documento serão utilizadas na formulação de uma composição farmacêutica e/ ou regime de tratamento quando os compostos divulgados neste documento forem administrados em combinação com um segundo agente terapêutico.
As dosagens terapeuticamente eficazes de drogas e outros agentes para uso em regimes de tratamento de combinação são opcionalmente determinadas por meios semelhantes aos aqui estabelecidos para os compostos aqui descritos. Além disso, os métodos de prevenção/ tratamento descritos neste documento abrangem o uso de dosagem metronômica, ou seja, fornecer doses mais baixas e mais frequentes, a fim de minimizar os efeitos colaterais tóxicos. Em algumas formas de realização, um regime de tratamento de combinação abrange regimes de tratamento em que a administração de um composto aqui descrito, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é iniciada antes, durante ou após o tratamento com um segundo agente aqui descrito, e continua até qualquer momento durante o tratamento com o segundo agente ou após o término do tratamento com o segundo agente. Também inclui tratamentos em que um composto aqui descrito, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o segundo agente sendo usado em combinação são administrados simultaneamente ou em momentos diferentes e/ ou em intervalos decrescentes ou crescentes durante o período de tratamento. O tratamento de combinação inclui a inda tratamentos periódicos que começam e param em vários momentos para auxiliar no manejo clínico do paciente.
[0285] Entende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a (s) condição (ões) para as quais o alívio é buscado é modificado de acordo com uma variedade de fatores (por exemplo, a doença, distúrbio ou condição de que o sujeito sofre; a idade, peso, sexo, dieta e condição médica do sujeito). Assim, em alguns casos, o regime de dosagem realmente empregado varia e, em algumas formas de realização, desvia-se dos regimes de dosagem aqui estabelecidos.
[0286] Para as terapias de combinação aqui descritas, as dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da doença ou condição a ser tratada e assim por diante. Em formas de realização adicionais, quando coadministrado com um segundo agente terapêutico, o composto fornecido neste documento é administrado simultaneamente com o segundo agente terapêutico ou sequencialmente.
[0287] Em terapias de combinação, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um dos compostos aqui descritos) são administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se a administração for simultânea, os agentes terapêuticos múltiplos são, apenas a título de exemplo, fornecidos em uma única forma unificada ou em várias formas (por exemplo, como um único comprimido ou como dois comprimidos separados).
[0288] Os compostos aqui descritos, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, bem como as terapias de combinação, são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e o tempo de administração da composição contendo um composto varia. Assim, em uma forma de realização, os compostos descritos neste documento são usados como profilático e são administrados continuamente a indivíduos com propensão a desenvolver condições ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em outra forma de realização, os compostos e composições são administrados a um sujeito durante ou assim que possível após o início dos sintomas. Em formas de realização específicas, um composto aqui descrito é administrado assim que possível após o início de uma doença ou condição ser detectado ou suspeito, e por um período de tempo necessário para o tratamento da doença. Em algumas formas de realização, o comprimento necessário para o tratamento varia e o comprimento do tratamento é ajustado para atender às necessidades específicas de cada sujeito. Por exemplo, em formas de realização específicas, um composto aqui descrito ou uma formulação contendo o composto é administrado por pelo menos 2 semanas, cerca de 1 mês ou cerca de 5 anos.
[0289] Em algumas formas de realização, o composto aqui descrito, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com um adjuvante. Em uma forma de realização, a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos é aumentada pela administração de um adjuvante (isto é, por si só o adjuvante tem benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral para o paciente é aumentado).
[0290] Intermediário 1: Ácido (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b- octadecahidropiceno-2-carboxílico:
etapa etapa etapa etapa etapa etapa etapa tolueno etapa intermediário
[0291] Etapa 1: benzil (2S, 4aS, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aS, 12bR, 14bR)-10-hidroxi-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-13-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropiceno-2-carboxilato (1B):
[0292] A uma solução agitada de ácido glicirretínico (1A) (470 g, 1,0 mol) em dimetilformamida (3 L) foi adicionado carbonato de potássio em pó (414 g, 3,0 mol) a 0 ºC seguido pela adição lenta de brometo de benzil (205 g, 1,2 mol). Depois de completada a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A reação foi temperada pela adição de água (5 L) e filtrada. O resíduo foi lavado com água (2 L) e seco em vácuo para obter 1B (500 g, 89%) como um sólido branco, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificações adicionais.
[0293] Etapa 2: benzil (2S, 4aS, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aR, 12bR, 14bR)-10-hidroxi-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropiceno-2-carboxilato (1C):
[0294] Composto (1B) (250 g, 446 mmol) e pó de zinco (583 g, 8,9 mol) foram dissolvidos em EtOH (3 L), em seguida, ácido clorídrico concentrado (1,5 L) foi adicionado à mistura lentamente a 0 ºC. Após a conclusão da adição, a reação foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada, extraída com cloreto de metileno (3 L x 3), e os orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e o solvente foi removido para fornecer o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia flash para fornecer 1C (180 g, 74%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 – 7.27 (m, 5H), 5.23 – 5.04 (m, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.06 – 1.93 (m, 2H), 1.93 – 1.82 (m, 4H), 1.82 – 1.70 (m, 1H), 1.69 – 1.49 (m, 7H), 1.49 – 1.36 (m, 3H), 1.37 – 1.21 (m, 5H),
1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.92 – 0.82 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
[0295] Etapa 3: benzil (2S, 4aS, 6aS, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14bR)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10- oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7,
8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2-carboxilato (1D):
[0296] A uma suspensão agitada de 1C (55 g, 100 mmol) obtida acima em dimetilsulfóxido anidro (400 mL) foi adicionado ácido iodoxibenzóico (112 g, 0,4 mol) e fluorobenzeno (25 mL). A suspensão resultante foi aquecida a 85 ºC sob nitrogênio por 24 horas. Após a conclusão da reação, ela foi temperada com tiossulfato de sódio aquoso a 20% (500 mL). A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno (4 x 500 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (500 mL) e salmoura (500 mL) e secos sobre Na2SO4. O solvente foi removido para fornecer o produto bruto como um sólido amarelado, que foi submetido a cromatografia em coluna de flash para dar 1D puro (43 g, 78%) como um sólido branco.
[0297] Etapa 4: benzil (2S, 4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14aR, 14bS)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila- 10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 14b-icosahidropiceno-2-carboxilato (1E):
[0298] A uma solução agitada de 1D (43 g, 78 mmol) em cloreto de metileno (400 mL) foi adicionado lentamente ácido m-cloroperbenzoico (20, 4 g, 85% de pureza, 100 mmol) a 0 ºC. Após a conclusão da adição, a reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e mantida em agitação durante 24 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno (300 mL) e a mistura resultante foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso a 20% (2 x 300 mL), carbonato de potássio a 10% (2 x 300 mL), e salmoura (300 mL). Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e o solvente foi removido para fornecer o produto bruto 1E como um sólido amarelado, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificações adicionais.
[0299] Etapa 5: benzil (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS)-11-bromo-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila -10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2-carboxilato (1F):
[0300] À solução de 1E obtida acima em ácido acético (200 mL) foi adicionado ácido bromídrico (4, 5 mL, 39 mmol) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então aquecida a 35 ºC e bromo (10 mL, 0,2 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi mantida em agitação por mais 3 h. Após a conclusão da reação, o ácido foi removido sob vácuo. E o resíduo foi então extinto com tiossulfato de sódio aquoso a 20% (200 mL) e extraído com cloreto de metileno (4 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (2 x 200 mL), salmoura (1 x 200 mL) e secos sobre Na2SO4. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de flash para dar 1F puro (14,8 g, 30% de 1D) como um sólido amarelado. LC-MS (ESI) m/z: 635.3/637.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 – 7.28 (m, 3H), 6.04 (s, 1H),
5.20 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.37 – 2.25 (m, 1H), 2.14-2.08
(m, 1H), 2.05 – 1.90 (m, 2H), 1.90 – 1.65 (m, 5H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 3H),
1.46 (s, 3H), 1.36 – 1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 1H), 1.19 (s, 3H),
1.13 (s, 3H), 1.10-1.06(m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.90 (s, 3H).
[0301] Etapa 6: benzil (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila- 10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2-carboxilato (1G):
[0302] A uma solução agitada de 1F (14,8 g, 23,3 mmol) em dimetilformamida anidra (150 mL) foi adicionado cianeto de cobre (I) (3,1 g, 35 mmol) e iodeto de potássio (0,77 g, 4,7 mmol), e a reação de mistura resultante foi aquecida a 120 ºC, durante 24 h. Após a conclusão da reação, ela foi resfriada à temperatura ambiente, temperada com água (300 mL) e diluída com acetato de etila (300 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (2 × 200 mL), salmoura (200 mL) e seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente e o resíduo foram submetidos a cromatografia em coluna de flash para dar 1G puro (10,4 g, 77%) como um sólido amarelado. LC-MS (ESI) m/z: 582.4 [M+H]+.
[0303] Etapa 7: Ácido (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- 11-ciano-10-hidroxi-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-14-oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 12, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2-carboxílico (1H):
[0304] A uma solução agitada de 1G (10,4 g, 18 mmol) dissolvido em THF (100 mL), foi adicionado paládio de carbono (2 g) e a mistura foi agitada durante 6 h sob atmosfera de hidrogênio. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter 1H como um sólido marrom, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificações adicionais.
[0305] LC-MS (ESI) m/z: 494.3 [M+H]+.
[0306] Etapa 7: Ácido (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- 11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila- 10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2-carboxílico (intermediário 1): tolueno intermediário
[0307] Uma solução de 1H obtida acima e DDQ (4,1 g, 18 mmol) em tolueno seco (80 mL) foi aquecida sob refluxo durante 30 min. Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de flash para fornecer o intermediário 1 puro (10,4 g, 77%) como um sólido amarelado. LC-MS (ESI) m/z:
492.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.03 – 1.70 (m, 6H), 1.70 – 1.53 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.43 – 1.30 (m, 2H), 1.30 – 1.23 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.18
(s, 3H), 1.13-1.08(m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
[0308] Intermediário 2: terc-butila (((4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-hexadecahidropicen- 4a(2H)ila)metila)carbamato: refluxo etapa etapa etapa etapa etapa então etapa etapa intermediário
[0309] Etapa 1: (4aS, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aR, 12bR, 14bS)-10- hidroxi-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropiceno-4a-carboxamida(2B):
[0310] A uma solução de ácido oleanólico 2A (92 g, 0,2 mol) em DMF (500 mL) foram adicionados sucessivamente HATU (91,2 g, 0,24 mol) e Et3N (41 g, 0,4 mol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, depois adicionou-se NH3 (42 mL, 7 M em MeOH) à mistura e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi diluída com água (1 L) e filtrada. O resíduo foi lavado com água (1 L) e seco em vácuo para obter 2B como um sólido branco, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificações adicionais. LC-MS (ESI) m/z 456.4 [M+H]+.
[0311] Etapa 2: (3S, 4aR, 6aR, 6bS, 8aS, 12aS, 14aR, 14bR)-8a- (aminometila)-4, 4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 14, 14a, 14b-icosahidropicen-3-ol (2C): refluxo
[0312] A uma solução de 2B (90 g, 197 mmol) em THF (600 mL) foi adicionado LiAlH4 (30 g, 0,79 mol) em porção sob 0 ºC. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida a 60 ºC durante 4 h. Após a conclusão da reação, foi deixada resfriar a 0 ºC, a mistura foi temperada sucessivamente com água (30 mL), NaOH 15% (60 mL) e água (90 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi seco sobre Na2SO4. O solvente foi removido para fornecer o produto bruto 2C como um sólido branco, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificações adicionais. LC-MS (ESI) m/z 442.4 [M+H]+.
[0313] Etapa 3: terc-butila (((4aS, 6aS, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14bS)-10-hidroxi-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropicen-4a-ila)metila)carbamato (2D):
[0314] A uma suspensão agitada de 2C (80 g, 0,18 mol) obtida acima em DCM (500 mL) foi adicionado Et3N (36, 4 g, 0,36 mol). Adicionou-se gota a gota à suspensão resultante pirocarbonato de di-terc-butila (47 g em 200 ml de DCM). Após a conclusão da reação, o solvente foi removido para fornecer o produto em bruto, que foi submetido a cromatografia em coluna de flash para dar 2D puro (72 g, 73%) como um sólido branco.
[0315] Etapa 4: terc-butila (((4aS, 6aS, 6bR, 8aR, 12aR, 12bR, 14bS)-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10-oxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropicen-4a-ila)metila)carbamato (2E):
[0316] A uma suspensão agitada de 2D (36 g, 66 mmol) obtida acima em dimetilsulfóxido anidro (250 mL) foi adicionado ácido iodoxibenzóico (55, 8 g, 0,2 mol) e fluorobenzeno (15 mL). A suspensão resultante foi aquecida a 85 ºC sob nitrogênio por 24 h. Após a conclusão da reação, ela foi temperada com tiossulfato de sódio aquoso a 20% (300 mL). A mistura resultante foi extraída com cloreto de metileno (4 x 300 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (300 mL) e salmoura (300 mL) e secos sobre Na2SO4. O solvente foi removido para fornecer o produto em bruto, que foi submetido a cromatografia em coluna de flash para dar 2E puro (27 g, 76%) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z 438.4 [M-Boc+H]+.
[0317] Etapa 5: terc-butila (((4aS, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS)-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14- dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen- 4a(2H)ila)metila)carbamato (2F):
[0318] A uma solução agitada de 2E (27 g, 50 mmol) em cloreto de metileno (300 mL) foi adicionado lentamente ácido mcloroperbenzoico (14,2 g, 70 mmol) a 0 ºC. Após a conclusão da adição, a reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e mantida em agitação durante 24 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno (300 mL) e a mistura resultante foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso a 20% (3 x 200 mL), carbonato de potássio a 10% (2 x 200 mL), e salmoura (200 mL).
Os orgânicos foram secos sobre Na2SO4 e o solvente foi removido para dar uma mistura bruta de 2F e 2G como um sólido amarelado, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificações adicionais.
[0319] Etapa 6: terc-butila (((4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS)-11-bromo-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila -10, 14-dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-hexadecahidropicen- 4a(2H)ila)metila)carbamato (2H): então
[0320] À solução de 2F e 2G obtida acima em ácido acético (150 mL) foi adicionado gota a gota ácido bromídrico (2,9 mL, 25 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então aquecida a 35 ºC, e bromo (6,2 mL, 0,12 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi mantida em agitação por mais 3 h. Após a conclusão da reação, o ácido foi removido sob vácuo. E o resíduo foi então extinto com tiossulfato de sódio aquoso a 20% (100 mL) e extraído com cloreto de metileno (4 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (2 x 200 mL), salmoura (1 x 200 mL) e secos sobre Na2SO4. O solvente Et3N (10, 1 g, 0,1 mol) foi adicionado. Adicionou-se gota a gota à suspensão resultante de pirocarbonato de di-terc-butila (15,3 g em 100 ml de DCM). Após a conclusão da reação, o solvente foi removido para fornecer o produto em bruto, que foi submetido a cromatografia em coluna de flash para dar 2H puro (14,1 g) como um sólido amarelado. LC-MS (ESI) m/z = 574.2/ 576.2 [M-tBu+H]+.
[0321] Etapa 7: terc-butila (((4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila -10, 14-dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-hexadecahidropicen- 4a(2H)ila)metila)carbamato (intermediário 2): intermediário
[0322] A uma solução 2H (0,63 g, 1 mmol) em DMF (20 mL) sob árgon foi adicionado sucessivamente K4[Fe(CN)6] (0,18 g, 0,5 mmol), carbonato de sódio (0,98 g, 3, 0 mmol) e depois Pd(OAc)2 (58 mg, 0,1 mmol).
A mistura reacional foi aquecida a 110 ºC durante 3 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com água e salmoura, secas sobre Na 2SO 4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o intermediário 2 (0,19 g, 35%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z 521.2 [M-tBu+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.04 – 1.90 (m, 2H), 1.90 –
1.66 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.51 (s, 3H),
1.450-1.46 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.36-1.30 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.28 – 1.24 (m, 3H), 1.24 – 1.19 (m, 1H), 1.19-1.04 (m, 2H), 1.14 – 1.03 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
[0323] Intermediário 3: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-11-amino-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonitrila: tolueno, rt, 3h
1.tolueno etapa etapa intermediário intermediário
[0324] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- 11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila -10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2-carbonila azida (3A): tolueno, rt, 3h etapa intermediário
[0325] A uma solução agitada do intermediário 1 (2,0 g, 4,1 mmol), DPPA (3,0 g, 12 mmol) em tolueno (10 mL) a 0 ºC foi adicionado Et 3N (4,1 g, 41,0 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na 2SO 4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para fornecer 3A (1,4 g, 67%) como um sólido branco.
[0326] Etapa 2: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 11-amino-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila -3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonitrila (intermediário 3):
1.tolueno etapa intermediário
[0327] Uma solução de 3A (1, 4 g, 2, 7 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 80 ºC. A solução resultante foi agitada a 80 ºC durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi dissolvido em MeOH (10 mL) e foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL) a 0 ºC. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com EtOAC (20 mL) e lavada com NaHCO3 saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para proporcionar o intermediário 3 (1,2 g, 91%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 463.3 [M+H] +.
[0328] Exemplo 1: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11-(5- metila-1, 3, 4-oxadiazol-2-ila)-3, 13- dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14- boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 1): durante a noite etapa etapa intermediário composto
[0329] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- N'-acetila-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno- 2carbohidrazida (1a).
[0330] A uma solução do intermediário 1 (5,5 g, 11 mmol) em
DMF (56 mL) foi adicionado HATU (5,1 g, 13 mmol), trietilamina (9,4 mL, 68 mmol) e acetohidrazida (0,99 g, 13 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, lavada com água (150 mL) e extraída com DCM (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 1a (5,0 g, 82%) como um pó amarelo. LC- MS (ESI): m/z =548.4 [M+H] +.
[0331] Etapa 2: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11-(5-metila -1, 3, 4-oxadiazol-2-ila)-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b- octadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 1).
[0332] A uma solução de 1a (5 g, 9,1 mmol) em DCM (45 mL) foi adicionado N1, N1, N 6, N6-tetrametilhexano-1, 6-diamina (3,1 g, 18,3 mmol) e TsCl (3,5 g, 18,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, lavada com água (50 mL) e extraída com EA (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer o composto 1 (3 g, 62%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =530.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.02 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.32 – 2.20 (m, 2H), 2.01 – 1.68 (m, 10H), 1.62 – 1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 – 1.34 (m, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.17 – 1.09 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
[0333] Exemplo 2: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- 2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14- dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2, 11-dicarbonitrila (composto 2):
refluxo etapa etapa intermediário composto
[0334] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14 -dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2-carboxamida (2a).
[0335] A uma solução do intermediário 1 (0,160 g, 0,325 mmol), HATU (0,148 g, 0,390 mmol) e TEA (0,066 g, 0,65 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado NH4Cl (0,052 g, 0,976 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi usado na próxima etapa diretamente.
[0336] LC-MS (ESI): m/z =491.4 [M+H] +.
[0337] Etapa 2: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila- 10, 14-dioxo- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2, 11-dicarbonitrila (composto 2).
[0338] A uma solução de 2a (0,12 g, 0,245 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado POCl3 (0,375 g, 2,45 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e, em seguida, refluxada por 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 2 (0,034 g, 34,6%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =473.4 [M+H] +.
[0339] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.17 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.12 – 2.04 (m, 1H), 1.95 – 1.66 (m, 8H), 1.60 (d, 1H), 1.52 (s, 5H), 1.51 – 1.48 (m, 1H), 1.46 (d, 1H), 1.42 (d, 1H), 1.32 (d, 4H), 1.26 (s, 3H),
1.18 (s, 3H), 1.16 – 1.09 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (d, 1H), 0.96 (s, 3H).
[0340] Exemplo 3: 2-ciano-1-(((4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-ila)metila)-3- metilguanidina (composto 3): durante etapa etapa a noite intermediário composto
[0341] Etapa 1: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 12aS, 12bR, 14bS)-8a- (aminometila)-4, 4, 6a, 6b, 11, 11, 14b-heptametila -3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2carbonitrila (3a).
[0342] Uma solução de intermediário 2 (0,15 g, 0,26 mmol) e ácido trifluoroacético (3 mL) em DCM (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi particionado entre água e DCM. A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para dar 3a (0,12 g, 100%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 477.3 [M+H]+.
[0343] Etapa 2: 2-ciano-1-(((4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-ila)metila)-3- metilguanidina (composto 3).
[0344] A uma solução de 3a (0,10 g, 0,21 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada bis(metilsulfanila)metilenecianamida (44 mg, 0,30 mmol) e agitada durante a noite a 30 ºC. Em seguida, metanamina em EtOH (1,0 mL, 2,0 mmol) foi adicionada à mistura de reação. Após outras 20 h, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE: EA = 1/1 a 1/2) para fornecer o composto 3 (20 mg, 20%) como um sólido amarelo pálido. LC-MS (ESI): m/z =558.4 [M+H]+.
[0345] Exemplo 4: N'-ciano-N-(((4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-hexadecahidropicen- 4a(2H)ila)metila)acetimidamida (composto 4): composto
[0346] A uma solução de 3a (0,12 g, 0,26 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado etila N-cianoacetimidato (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada durante 8 h. Após a conclusão da reação, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o Composto 4 (35 mg) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 543.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 6.01-5.96 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.08 – 1.67 (m, 6H),
1.63 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 1H),
1.35-1.28 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.14-1.08 (m, 1H), 1.01 (s, 3H),
0.98-0.93 (m, 1H)0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
[0347] Exemplo 5: N-((4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila- 10, 14-dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-ila)-2-((E)-N-ciano-S-
metilsulfinimidoil)acetamida (composto 5): etapa etapa composto
[0348] Etapa 1: N-((4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila -10, 14 -dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-ila)-2- (metiltio)acetamida (5b).
[0349] A uma solução de 5a (0,30 g, 0,65 mmol) e TEA (0,20 g, 1, 9 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de 2-(metiltio)acetila (0,12 g, 0,97 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 5b (0,21 g, 59%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =551.3 [M+H] +.
[0350] Etapa 2: N-((4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 2, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14 -dioxo-1, 3, 4, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-hexadecahidropicen-4a(2H)-ila)-2-((E)-N-ciano-S- metilsulfinimidoil)acetamida (composto 5).
[0351] A uma solução de 5a (0,17 g, 0,31 mmol) e NH2CN (0,20 g, 1,9 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado PhI(OAc)2 (0,10 g, 0,34 mmol) a 0 ºC.
A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 5 (0,11 g, 60%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =591.3 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.00 (t, 1H),
3.11 (s, 1H), 2.83-2.50 (m, 4H), 2.07-0.94 (m, 33H), 0.86 (s, 3H).
[0352] Exemplo 6: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11- (oxazol-2-ila)-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno- 2carbonitrila (composto 6): aminoetanol etapa etapa intermediário Reagente de Burgess microondas 110ºC, THF etapa composto
[0353] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-N-(2-hidroxietila)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2- carboxamida (6a).
[0354] A uma solução do intermediário 1 (0,12 g, 0,24 mmol) em DMF (500 mL) foram adicionados sucessivamente HATU (0,15 g, 0,36 mmol) e Et3N (41 mg, 0,4 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, e à mistura foi adicionado 2-aminoetanol (60 mg, 1 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi diluída com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 6a (0,11 g, 84%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 535.4 [M+H]+
[0355] Etapa 2: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14- dioxo-N-(2-oxoetila)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2- carboxamida (6b).
[0356] Uma solução de 6a (0,11 g, 0,2 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado DMP (0,42 g,1 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h.
A mistura foi temperada com NaHCO3 aquoso e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer o 6b (90 mg, 82%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 533.4 [M+H]+.
[0357] Etapa 3: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11-(oxazol -2-ila)-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 6).
[0358] Uma solução de 6b (90 mg, 0,17 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado reagente de Burgess (0,13 g, 0,51 mmol), a mistura foi agitada em micro-ondas a 110 ºC por 1 h. Em seguida, a mistura foi concentrada in vacuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o Composto 6 (32 mg, 37%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 515.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.05 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.49 – 2.21 (m, 3H), 2.02 – 1.71 (m, 7H), 1.65 – 1.52 (m, 3H),
1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.45-1.35(m, , 1H), 1.27 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16 – 1.09 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.90 (s, 3H).
[0359] Exemplo 7: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11-(5- metiloxazol-2-ila)-3, 13-dioxo-3, 4,
4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno- 2-carbonitrila (composto 7): Prop-2-in-amina durante a noite durante a noite etapa etapa intermediário composto
[0360] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14- dioxo-N-(prop-2-in-1-ila)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2- carboxamida (7a).
[0361] Para uma solução agitada do intermediário 1 (0,50 g, 1,00 mmol), HATU (0,58 g, 1,50 mmol) e prop-2-in-1-amina (0,07 g, 1,2 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (0,4 g, 3,0 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para fornecer 7a (0,48 g, 89%) como um sólido branco.
[0362] LC-MS (ESI): m/z = 529.3 [M+H] +.
[0363] Etapa 2: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11-(5- metila oxazol-2-ila)-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonitrila (composto 7).
[0364] A uma solução de 7a (0,43 g, 0,81 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado AuCl3 (49 mg, 0,16 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para se obter o composto 7 (114 mg, 26%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 529.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.43 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.04 – 1.67 (m, 7H), 1.66 – 1.36 (m, 11H), 1.28 (m, 6H), 1.24 – 1.10 (m, 4H), 1.04 (m, 4H), 0.91 (s, 3H).
[0365] Exemplo 8: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13- dioxo-11-(3-fenila-1H-1, 2, 4-triazol- 5ila)-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14- boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 8): Cloridrato de benzimidamida refluxo, 5h intermediário composto
[0366] A uma solução agitada do intermediário 1 (50 mg, 0,10 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) e cloridrato de benzimidamida (21 mg, 0,13 mmol) em DCM (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (53 mg, 0,41 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Após o consumo do material de partida, cloridrato de hidrazina (56 mg, 0,81 mmol) e ácido acético (12 mg, 0,20 mmol) foram adicionados à mistura de reação que aqueceu ao refluxo durante 5 h. Após consumo do intermediário, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado (20 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para se obter o composto 8 (11,7 mg, 20%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 591.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.49 – 7.33 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.68 – 1.60 (m, 3H), 1.55 (s, 3H),
1.52 (s, 3H), 1.42 – 1.36 (m, 4H), 1.27 (m, 4H), 1.23 – 1.11 (m, 6H), 1.05 (s, 3H),
0.90 (s, 3H).
[0367] Exemplo 9: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11-(1, 3, 4- oxadiazol-2-ila)-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno- 2-carbonitrila (composto 9): tetrametilhexano-1,6- diamina durante a noite rt, durante a noite etapa etapa intermediário composto
[0368] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-N'-formila-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-hepta metila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2- carbohidrazida (9a).
[0369] A uma solução agitada do intermediário 1 (1,30 g, 2,60 mmol), HATU (1,20 g, 3,20 mmol) e formilhidrazina (0,21 g, 3,40 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (1,0 g, 7,91 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para fornecer 9a (1,1 g, 78%) como um sólido branco.
[0370] LC-MS (ESI): m/z = 534.3 [M+H] +.
[0371] Etapa 2: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11-(1, 3, 4- oxadiazol-2-ila)-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonitrila (composto 9).
[0372] A uma solução de 9a (1,10 g, 2,06 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TsCl (0,79 g, 4,12 mmol) e N1, N1, N6, N6-tetrametilhexano-1, 6- diamina (0,98 g, 6,18 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução saturada de NH4Cl (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na 2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para se obter o composto 9 (170 mg, 16%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =516.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.04 (d, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.02 – 1.76 (m, 7H), 1.71 – 1.53 (m, 6H), 1.49 (d, 5H), 1.40 (d, 1H), 1.28 (d, 6H), 1.21 – 1.09 (m, 4H), 1.02 (d, 3H), 0.91 (s, 3H).
[0373] Exemplo 10: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-dioxo-11-(5-(trifluorometila)-1, 3, 4- oxadiazol-2-ila)-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14- boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 10): etapa etapa intermediário etapa composto
[0374] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2-carbohidrazida (10a).
[0375] A uma solução do intermediário 1 (0,3 g, 0,56 mmol) em 1,4-
dioxano (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (1 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com EtOAC (20 mL) e lavada com solução saturada de NaHCO3 (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para fornecer 10a (0,2 g, 67%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 506.3 [M+H] +.
[0376] Etapa 2: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-N'-(2, 2, 2-trifluoroacetila)- 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno- 2-carbohidrazida (10b).
[0377] A uma solução de 10a (0,50 g, 1,0 mmol) e TEA (0,300 g, 3,0 mmol) em DCM (25 mL) foi adicionado TFAA (0,310 g, 1, 5 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi usado na próxima etapa diretamente. LC-MS (ESI): m/z =602.3 [M+H] +.
[0378] Etapa 3: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-dioxo- 11-(5-(trifluorometila)-1, 3, 4- oxadiazol2-ila)-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14- boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 10).
[0379] A uma solução de 10b (0,200 g, 0,332 mmol) e N1, N1, N6, N6-tetrametilhexano-1, 6-diamina (0,115 g, 0,665 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TsCl (0,127 g, 0,665 mmol)) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL).
As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 10 (0,040 g, 20,6%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =584.4 [M+H] +.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.32 (d, 2H),
1.78-1.75 (m, 6H), 1.68 – 1.56 (m, 3H), 1.55 – 1.39 (m, 7H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (s, 5H), 1.20 – 1.11 (m, 4H), 1.04 (d, 4H), 0.93 (s, 3H).
[0380] Exemplo 11: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11- morfolino-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 11): intermediário composto
[0381] A uma solução do intermediário 3 (0,100 g, 0,216 mmol) e K2CO3 (0,090 g, 0,648 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado 1-bromo-2-(2- bromoetoxi)etano (0,060 g, 0,259 mmol) em 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 90 ºC durante 4 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 11 (0,040 g, 34,7%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =533.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.06 (d, 1H), 2.44-2.42 (m, 3H), 2.03 – 1.92 (m, 1H), 1.92 – 1.85 (m, 1H),
1.85 – 1.75 (m, 6H), 1.75 – 1.55 (m, 4H), 1.49 (d, 6H), 1.28 – 1.23 (m, 4H), 1.21 – 1.15 (m, 4H), 1.13 (s, 1H), 1.11 – 1.03 (m, 1H), 0.98 (t, 6H), 0.92-0.90 (m, 1H),
0.80 (s, 3H).
[0382] Exemplo 12: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13- dioxo-11-(2-oxopirrolidin-1-ila)-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno- 2-carbonitrila (composto 12):
4-cloreto de clorobutanoila etapa etapa intermediário composto
[0383] Etapa 1: 4-cloro-N-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)butanamida (12a).
[0384] A uma solução agitada do intermediário 3 (0,18 g, 0,18 mmol) em THF (5 mL) a 0 ºC foi adicionado Et3N (0,2 g, 1, 9 mmol), cloreto de 4-clorobutanoila (0,11 g, 0,78 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para fornecer 12a (0,1 g, 45%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 567.3[M+H] +.
[0385] Etapa 2: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-dioxo- 11-(2-oxopirrolidin-1-ila)-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonitrila (composto 12).
[0386] A uma solução agitada de 12a (0,10 g, 0,18 mmol) em THF (5 mL) a 0 ºC foi adicionado (50% p/ p) NaH (21 mg, 0,88 mmol) sob nitrogênio.
A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para se obter o composto 12 (24 mg, 26%) como um sólido branco. LC-MS (ESI):
m/z = 531.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.49 – 2.23 (m, 2H), 2.05 – 1.77 (m, 10H),
1.67 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 1.39 – 1.23 (m, 8H), 1.20 (d, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.03 – 0.94 (m, 3H).
[0387] Exemplo 13: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13 -dioxo-11-(2-oxooxazolidin-3-ila)-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno- 2-carbonitrila (composto 13): Tolueno Tolueno; refluxo etapa etapa intermediário etapa composto
[0388] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11- ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14 -dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2-carbonila azida (13a).
[0389] A uma solução do intermediário 1 (1,0 g, 2,0 mmol) e TEA (0,62 g, 6,0 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado DPPA (0,84 g, 0,259 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 13a (0,80 g, 76%) como um sólido branco.
[0390] Etapa 2: 2-bromoetila ((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen- 2ila)carbamato (13b).
[0391] A uma solução de 13a (0,220 g, 0,426 mmol) em Tolueno (20 mL) foi adicionado 2-bromoetan-1-ol (0,213 g, 1, 70 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 110 ºC durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com EA (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 13b (0,120 g, 46%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =613.3 [M+H] +.
[0392] Etapa 3: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-dioxo -11-(2-oxooxazolidin-3-ila)-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonitrila (composto 13).
[0393] A uma solução de 13b (0,070 g, 0,11 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado NaH (0,02 g, 0,46 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 13 (0,025 g, 41%) como um sólido branco.
[0394] LC-MS (ESI): m/z =533.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.35 – 4.14 (m, 3H), 3.58 – 3.48 (m, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.98 – 1.87 (m, 2H), 1.87 – 1.71 (m, 5H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.40 – 1.24 (m, 9H), 1.21 –
1.10 (m, 7H), 1.00 (m, 7H).
[0395] Exemplo 14: (4aR, 6aS, 6bR, 8aR, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 11((1, 3, 4-oxadiazol-2-ila)metila)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-
dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14- boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 14): lutidina etapa etapa etapa etapa etapa etapa durante a noite durante a noite etapa etapa etapa durante a noite etapa etapa etapa NaOH, THF, MeCH H2O, 50ºC, durante a noite rt, durante a noite etapa etapa etapa composto
[0396] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aR, 14bR)-metila- 10-((terc-butildimetilsilila)oxi) -2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropiceno-2- carboxilato (14b).
[0397] A uma solução de 14a (10,0 g, 21,3 mmol) em DCM (500 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (22,8 g, 21,3 mmol) a -60 ºC durante 0,5 h e adicionado ácido trifluorometanossulfônico terc-butildimetilsilil éster (28,7 g, 106,4 mmol) por mais 5 h a esta temperatura. A mistura foi diluída com EA (1000 mL), lavada com água (2 × 500 mL) e salmoura (1 × 250 mL), seca com Na2SO4 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto do título 14b (7, 8 g, 63%) como um sólido branco. LC- MS (ESI): m/z =585.3 [M+H] +.
[0398] Etapa 2: ((2S, 4aS, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aR, 14bR)-10- ((terc-butildimetilsilila)oxi)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropicen-2-ila)metanol (14c).
[0399] A uma solução de 14b (6,3 g, 10, 6 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (2,0 g, 53,0 mmol) a 0 ºC durante 3 h.
Adicionou-se água (2 mL) à mistura e depois adicionou-se hidróxido de sódio (15%, 2 mL) e água (6 mL) a 0 ºC. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com EA (200 mL), lavado com água (2 x 200 mL) e salmoura (1 x 250 mL), seco com Na2SO4 e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto do título 14C (4 g, 70,1%) como um óleo amarelo.
LC-MS (ESI): m/z =557.3 [M+H] +.
[0400] Etapa 3: ((2S, 4aS, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aR, 14bR)-10- ((terc-butildimetilsilila)oxi)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropicen-2-ila)metila 4- metilbenzenesulfonato (14d).
[0401] A uma solução de 14C (4,0 g, 7,0 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado cloreto de tosila (2, 7 g, 14,1 mmol) e trietilamina (3 mL) e DMAP (0,08 g, 0,07 mmol), então a mistura de reação foi agitada durante 8 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então vertida em gelo fragmentado e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica para fornecer o composto 14d (2,7 g, 52,9%).
[0402] LC-MS (ESI): m/z =711.3 [M+H]+.
[0403] Etapa 4: 2-((2S, 4aR, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aR, 14bR)-10- ((terc-butildimetilsilila)oxi)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropicen-2ila)acetonitrila (14e).
[0404] A uma solução de 14d (2,7 g, 3,7 mmol) em dimetilsulfóxido (100 mL) foi adicionado cianeto de potássio (1,2 g, 18,6 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 120 ºC durante 24 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com água e salmoura, secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 14e (1,5 g, 70%) como um sólido amarelo.
[0405] Etapa 5: 2-((2S, 4aR, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aR, 14bR)-10- ((terc-butildimetilsilila)oxi)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropicen- 2ila)acetaldehida (14f).
[0406] A uma solução de 14e (1, 8 g, 3,2 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado Dibal (2, 4 mL, 2 M, 4, 8 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada a 0 ºC durante 6 h, temperada com solução saturada de tartarato de sódio e potássio, extraída com DCM (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 14f (1,1 g, 64%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (t, 1H), 5.15 (t, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H),
2.36-2.33 (m, 2H), 2.00-0.72 (m, 53H), 0.00 (t, 6H).
[0407] Etapa 6: Ácido 2-((2S, 4aR, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aR, 14bR)-10-((terc-butildimetilsilila)oxi)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropicen-2- ila)acético (14g).
[0408] A uma solução de 14f (1,1 g, 2,0 mmol) em t-BuOH (10 mL) foi adicionado DCM (10 mL), H2O (2 mL), 2-metilbut-2-eno (0,46 g, 4,6 mmol) e NaH2PO4 (0,5 g, 4,5 mmol). À mistura foi adicionado NaClO2 (0,27 g, 4,0 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 h, temperada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 14g (1,0 g, 85%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21 (t, 1H), 3.21-
3.17 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.40-0.75 (m, 53H), 0.04 (t, 6H).
[0409] Etapa 7: metila 2-((2S, 4aR, 6aS, 6bR, 8aR, 10S, 12aR, 14bR)-10-hidroxi-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-hepta metila-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropicen-2-ila)acetato (14h).
[0410] A uma solução de 14g (2,5 g, 4,3 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado SOCl2 (1,0 g, 8, 6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 ºC durante 3 h, lavada com NaHCO3 (sat. aq, 30 mL) para PH = 8-9 e extraída com DCM (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 14h (1,2 g, 58%) como um sólido branco.
[0411] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21 (t, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.24-
3.20 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.40-0.75 (m, 44H).
[0412] Etapa 8: metila 2-((2S, 4aR, 6aS, 6bR, 8aR, 12aR, 14bR)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10- oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-icosahidropicen-2-ila)acetato (14i).
[0413] A uma solução de 14h (2,0 g, 4,1 mmol) e PhF (1 mL) em
DMSO (20 mL) foi adicionado IBX (4, 6 g, 17,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 ºC durante a noite, lavada com Na 2S2O3 (sat.aq, 30 mL), NaHCO3 (sat.aq, 30 mL) e extraída com EA (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo para proporcionar 14i (2,0 g, em bruto) como um óleo amarelo usado na próxima etapa.
[0414] Etapa 9: metila 2-((2S, 4aR, 6aS, 6bR, 8aR, 12aR, 14bR)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10- oxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropicen-2-ila)acetato (14j).
[0415] A uma solução de 14i (2,0 g, 4,1 mmol) e PhF (1 mL) em DMSO (20 mL) foi adicionado IBX (2,3 g, 8,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85 ºC durante a noite, lavada com Na 2S2O3 (sat.aq, 30 mL), NaHCO3 (sat.aq, 30 mL) e extraída com EA (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 14j (1, 2 g, 60%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03(d, 1H), 5.80(d, 1H), 5.29(t, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 2H), 1.67-0.80 (m, 40H).
[0416] Etapa 10: metila 2-((2S, 4aR, 6aR, 6bR, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila- 10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 12b, 13, 14, 14a, 14b-icosahidropicen-2-ila)acetato (14k).
[0417] A uma solução de 14j (1,2 g, 2,5 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado m-CPBA (0,9 g, 5,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 30 ºC durante a noite, lavada com Na2S2O3 (sat.aq, 30 mL) e extraída com DCM (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 14k (0,95 g, 77%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.85 (d, 1H), 2.45-2.31 (m, 4H), 1.98-
0.95 (m, 38H).
[0418] Etapa 11: metila 2-((2S, 4aR, 6aR, 6bS, 8aR, 12aR, 14aR, 14bS)-11-bromo-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)acetato (14l).
[0419] A uma solução de 14k (0,5 g, 1,0 mmol) e HBr (36 mg, 0,4 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionado gota a gota Br2 (0,37 g, 2,3 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1, 5 h, lavada com Na2S2O3 (sat. aq, 20 mL) e extraída com DCM (2 × 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 14l (0,45 g, 78%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =573.3 [M+H] +.
[0420] Etapa 12: metila 2-((2S, 4aR, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)acetato (14m).
[0421] A uma solução de 14l (0,35 g, 0,6 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado Na2CO3 (0,12 g, 1,2 mmol), ferrocianeto de potássio trihirato (0,15 g, 0,4 mmol) e Pd(OAc)2 (27 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de N2 a 110 ºC durante 5 h, lavada com água (20 mL) e extraída com EA (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 14m (0,10 g, 32%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =520.3 [M+H] +.
[0422] Etapa 13: ácido 2-((2S, 4aR, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila- 10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)acético (14n).
[0423] A uma solução de 14m (0,27 g, 0,5 mmol) em CH3OH (3 mL),
THF (3 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado NaOH (0,21 g, 5,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante a noite, adicionado gota a gota HCl (1 N aq.) até PH = 5-6, extraída com EA (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo para fornecer 14n (0,26 g, 99%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =506.3 [M+H] +.
[0424] Etapa 14: 2-((2S, 4aR, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- 11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila -10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)- N'formilacetohidrazida (14o).
[0425] A uma solução de 14n (0,26 g, 0,5 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada formilhidrazina (42 mg, 0,7 mmol), DIPEA (0,2 g, 1, 6 mmol) e HATU (0,26 g, 0,7 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 14o (0,16 g, 55%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =548.4 [M+H] +.
[0426] Etapa 15: (4aR, 6aS, 6bR, 8aR, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-11- ((1, 3, 4-oxadiazol-2-ila)metila)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-dioxo- 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14- boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 14).
[0427] A uma solução de 14o (0,16 g, 0,3 mmol) em CH3CN (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,11 g, 0,9 mmol) e TsCl (0,17 g, 0,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com EA (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC para fornecer o composto 14 (23 mg, 15%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =530.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.99 (s,
1H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.89- 2.86 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.25-0.97 (m, 36H).
[0428] Exemplo 15: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11-(3- metila-1, 2, 4-oxadiazol-5-ila)-3, 13- dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14- boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 15): N-hidroxiacetamidina Tolueno durante a noite etapa etapa intermediário composto
[0429] Etapa 1: (2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- 11-ciano-N-((Z)-1-(hidroxiimino)etila)-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b- octadecahidropiceno-2-carboxamida (15a).
[0430] A uma solução agitada do intermediário 1 (0,50 g, 1,00 mmol), HATU (0,50 g, 1,20 mmol) e N'-hidroxiacetamidina (0,10 g, 2,0 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (0,4 g, 3,0 mmol) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o consumo do material de partida, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca (Na 2SO 4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para fornecer 15a (0,75 g, 100%) como um sólido branco.
[0431] LC-MS (ESI): m/z = 548.4 [M+H] +.
[0432] Etapa 2: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-11-(3-metila -1, 2, 4-oxadiazol-5-ila)-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b- octadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 15).
[0433] A uma solução de 15a (0,70 g, 1,3 mmol) em tolueno (13,
5 mL) foi adicionado EtOAC (1, 5 mL). A mistura de reação foi agitada a 120 ºC durante 4 h e concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para se obter o composto 15 (100 mg, 15%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 530.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.54 –
2.34 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.00 – 1.67 (m, 6H), 1.64 – 1.34 (m, 11H), 1.28 (m, 6H), 1.20 – 1.10 (m, 4H), 1.09 – 0.95 (m, 4H), 0.91 (s, 3H).
[0434] Exemplo 16: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-11(5-ciclopropila-1, 3, 4-oxadiazol-2-ila) -4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b- heptametila3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14-boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 16): Tetrametilhexano 1,6-diamina ciclopropano carbohidrazida, HATU durante a noite durante a noite etapa etapa intermediário composto
[0435] O composto do título foi preparado pelo método substancialmente semelhante ao mencionado no composto 9, usando ciclopropanocarbohidrazida para produzir o composto 16 como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =556.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (s, 1H), 6.03 (s, 1 H), 3.03 (d, 1H), 2.28 (m, 3H), 1.99 –1.65 (m, 8H), 1.63–
1.44 (m, 10H), 1.38 (d, 1H), 1.30–1.09 (m, 13H), 1.00 (d, 4H), 0.90 (s, 3H).
[0436] Exemplo 17: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13 -dioxo-11-(4H-1, 2, 4- triazol-4-ila)-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b- octadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 17):
intermediário composto
[0437] A uma solução de trietoximetano (0,080 g, 0,54 mmol) e formohidrazida (0,032 g, 0,54 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado o intermediário 3 (50 mg, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 ºC durante 20 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 17 (0,023 g, 41%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =515.4 [M+H] +. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.15 (d, 1H),
2.51 (d, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.00 (s, 1H), 2.00 – 1.71 (m, 9H), 1.62 (d, 1H), 1.54 (d, 9H), 1.27 (d, 4H), 1.20 (s, 4H), 1.13 (d, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.90 (d, 3H).
[0438] Exemplo 18: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 11-(2, 5-dioxopirrolidin-1-ila)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-dioxo3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14-boctadecahidropiceno- 2-carbonitrila (composto 18): dihidrofuran-2, 5-diona, Xileno intermediário composto
[0439] Uma solução do intermediário 3 (100 mg, 0,21 mmol) em o- xileno (10 mL) foi aquecida a 150 ºC. A solução resultante foi agitada a 150 ºC durante 7 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica para se obter o composto 18 (12 mg, 10%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z = 545.3[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.09 (t, 3H), 2.77 – 2.65 (m, 3H), 2.63 – 2.51 (m, 4H),
1.85 (m, 6H), 1.58 (d, 1H), 1.46 (t, 6H), 1.41 – 1.30 (m, 5H), 1.25 (d, 4H), 1.21 –
1.09 (m, 4H), 1.00 (t, 6H).
[0440] Exemplo 19: 5-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptamet il-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)-N- ciclopropila1, 3, 4-oxadiazole-2-carboxamida (composto 19): etapa etapa refluxo, 4h etapa composto
[0441] Etapa 1: metil 2-(2-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonila)hidrazineil)-2-oxoacetato (19a).
[0442] A uma solução de 10a (0,25 g, 0,49 mmol) e TEA (0,15 g, 1, 5 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 2-cloro-2-oxoacetato metila (0,13 g, 0,99 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi usado na próxima etapa diretamente.
[0443] Etapa 2: metila 5-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR,
14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)-1, 3, 4oxadiazole-2-carboxilato (19b).
[0444] A uma solução de 19a (0,28 g, 0,47 mmol) e N1,N1,N6,N6- tetrametilhexano-1,6-diamina (0,16 g, 0,94 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (0,18 g, 0,94 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi usado na próxima etapa diretamente. LC- MS (ESI): m/z =574.3 [M+H] +.
[0445] Etapa 3: 5-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- 11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila- 10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)-N-ciclopropila-1, 3, 4-oxadiazole-2-carboxamida (composto 19).
[0446] A uma solução de 19b (0,20 g, 0,35 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada ciclopropanamina (0,030 g, 0,52 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 85 ºC durante 4 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 19 (0,012 g, 5, 7%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =599.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.07 – 2.97 (m, 2H), 2.41 – 2.23 (m, 2H), 1.99 – 1.69 (m, 8H),
1.67 – 1.55 (m, 4H), 1.55 – 1.45 (m, 6H), 1.45 – 1.36 (m, 1H), 1.35 – 1.23 (m, 6H), 1.22 – 1.10 (m, 4H), 1.02 (d, 4H), 0.95 – 0.86 (m, 4H), 0.82 – 0.72 (m, 2H).
[0447] Exemplo 20: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 11-(3-hidroxipirrolidin-1-ila)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno- 2-carbonitrila (composto 20):
refluxo intermediário Composto
[0448] A uma solução do intermediário 3 (0,25 g, 0,54 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado 1, 4-dibromobutan-2-ol (0,25 g, 1, 08 mmol), bicarbonato de potássio (0,27 g, 2,70 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 7 h, após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 20 (20 mg, 6, 9%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =533.3 [M+H] +.
[0449] Exemplo 21: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13- dioxo-11-(pirrolidin-1-ila)-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonitrila (composto 21): dibromobutano refluxo intermediário Composto
[0450] O composto do título foi preparado pelo método substancialmente semelhante ao mencionado no composto 20, usando 1,4- dibromobutano para se obter o composto 21 (19 mg, 5,7%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =517.4 [M+H] +.
[0451] Exemplo 23: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 11-(5((S)-1-hidroxietila)-1, 3, 4- oxadiazol-2-ila)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14bheptametila-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b,
13, 14b-octadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 23): etapa etapa intermediário composto
[0452] Etapa 1: (S)-1-(5-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)-1, 3, 4oxadiazol-2-ila)etila acetato (23a).
[0453] 23a foi preparado pelo método substancialmente semelhante ao mencionado no composto 1, usando ácido (S)-2- acetoxipropanóico para se obter o composto 23a (62 mg, 62%) como um sólido branco.
[0454] LC-MS (ESI): m/z =602.4 [M+H] +.
[0455] Etapa 2: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)-11- (5-((S)-1-hidroxietila)-1, 3, 4-oxadiazol -2-ila)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b- heptametila-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14-boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 23).
[0456] A uma solução de 23a (62 mg, 0,10 mmol) em MeOH (5 mL), H2O (1 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (11 mg, 0,19 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 23 (18 mg, 32,3%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =560.3 [M+H] +.
[0457] Exemplo 24: 5-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5,
6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)-N-metila-1, 3, 4-oxadiazole-2-carboxamida (composto 24): Composto
[0458] A uma solução de 19b (0,05 g, 0,087 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionada metanamina (0,011 g, 0,35 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 4 h, lavada com água (10 mL) e extraída com DCM (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 24 (3,0 mg, 6,0%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =573.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.52 (d, 1H),
6.07 (s, 1H), 3.08 (t, 3H), 2.38 (d, 1H), 2.34 – 2.26 (m, 1H), 1.97 – 1.72 (m, 8H),
1.64-1.60 (m, , 4H), 1.56 – 1.50 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.45 – 1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (d, 1H), 1.06 – 1.01 (m, 3H), 0.90 (d, 3H).
[0459] Exemplo 25: 5-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)-11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)-1, 3, 4oxadiazole-2-carboxamida (composto 25): intermediário composto
[0460] Etapa 1: 2-(2-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- 11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a,
6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonila)hidrazinila)-2-oxoacetamida (25a).
[0461] A uma solução do intermediário 1 (0,100 g, 0,203 mmol), HATU (0,093 g, 0,244 mmol) e DIPEA (0,080 g, 0,61 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 2-hidrazinil-2-oxoacetamida (0,031 g, 0,305 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 2 h, lavada com água (20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi usado na próxima etapa diretamente.
[0462] Etapa 2: 5-((2S, 4aS, 6aR, 6bS, 8aR, 12aS, 14aR, 14bS)- 11-ciano-2, 4a, 6a, 6b, 9, 9, 12a-heptametila-10, 14-dioxo-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 12a, 14, 14a, 14b-octadecahidropicen-2-ila)-1, 3, 4- oxadiazole-2-carboxamida (25).
[0463] A uma solução de 25a (0,10 g, 0,17 mmol) e N1,N1,N6,N6- tetrametilhexano-1,6-diamina (0,059 g, 0,35 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (0,66 g, 0,35 mmol) a 25 ºC. A mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 16 h, lavada com água (20 mL), extraída com DCM (2 × 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 25 (0,030 g, 31%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =559.4 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 3H), 1.85 –
1.73 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44 –
1.38 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.20 – 1.13 (m, 4H), 1.04 (d, 4H), 0.91 (s, 3H).
[0464] Exemplo 26: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 14bS)-11-(3- hidroxiazetidin-1-ila)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13-dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14b-octadecahidropiceno-2- carbonitrila(composto 26):
(clorometil) oxirano refluxo intermediário composto
[0465] A uma solução do intermediário 3 (50 mg, 0,11 mmol) em i- PrOH (2 mL) foi adicionado 2-(cloro metil)oxirano (11 mg, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 ºC durante a noite e concentrada in vacuo. Ao resíduo foi adicionado CH3CN (5 mL), Et3N (27 mg, 0,27 mmol). A mistura reacional foi refluxada durante 4 h. A mistura de reação foi lavada com água (20 mL), extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 26 (16 mg, 34,3%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z =519.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.64 – 3.80 (m, 5H), 3.14 (s, 1H), 2.19 (d, 2H), 2.09 – 0.75 (m, 35H).
[0466] Exemplo 27: (4aR, 6aS, 6bR, 8aS, 11S, 12aS, 12bR, 14bS)- 11(5-amino-1, 3, 4-oxadiazol-2-ila)-4, 4, 6a, 6b, 8a, 11, 14b-heptametila-3, 13- dioxo-3, 4, 4a, 5, 6, 6a, 6b, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b, 13, 14- boctadecahidropiceno-2-carbonitrila (composto 27): composto
[0467] A uma solução de 10a (50 mg, 0,10 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado brometo de cianogênio (21 mg, 0,20 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e lavada com água (20 mL), extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto 27 (2,7 mg, 5,1%) como um sólido branco. LC- MS (ESI): m/z =531.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.82 (m, 8H), 1.67 – 1.37 (m, 10H), 1.39 – 1.23 (m, 9H), 1.21 – 1.09 (m, 4H), 1.01 (m, 6H).
[0468] As células em bruto 264,7 foram semeadas em placas de 96 poços a uma densidade de 30.000 células por poço em DMEM + FBS a 10% e incubadas durante a noite. No dia seguinte, o meio celular foi substituído por DMEM + 2% FBS. As células foram pré-tratadas com DMSO ou compostos de teste (dose superior 100 nM, diluição em série 1: 4, ponto 10) por 2 horas e, em seguida, tratadas com IFNγ de camundongo recombinante (R&D, Cat # 485-MI- 100) a uma concentração final de 10 ng/ ml por 24 horas. Os níveis de nitrito foram medidos em meios de cultura como substituto do óxido nítrico usando o Griess Reagent System (Promega, Cat # G2930). A viabilidade celular foi determinada usando reagentes CellTiter Glo (Promega, Cat # G7572). Os níveis de nitrito foram ajustados para o número de células vivas e a porcentagem de inibição foi calculada. A porcentagem de inibição foi então representada graficamente contra a concentração do composto e os valores IC50 foram calculados usando o algoritmo de quatro parâmetros no Graphpad Prism.
ENSAIO DE ATIVIDADE NQO1
[0469] As células em bruto 264,7 foram semeadas em DMEM + FBS a 10% em placas de 96 poços a uma densidade de 10.000 células por poço.
6 horas após o plaqueamento, as células foram tratadas com DMSO ou compostos de teste (dose máxima de 100 nM, diluição em série 1: 4, 8 pontos) durante 48 horas. A atividade de NQO1 foi então detectada em lisados celulares usando o kit de ensaio de atividade de NQO1 (Abcam, Cat # ab184867). A atividade de NQO1 foi então representada graficamente contra a concentração de composto e os valores de EC50 foram calculados usando o algoritmo de quatro parâmetros no Graphpad Prism. Ex. Supressão da produção de NO induzida por INFγ NO IC50 (nM) NO relativo IC50 NQO1 EC50 (nM) Controle A 1,0 A 1 A 0,7 A 2 A 3 A 1,0 B 4 A 0,8 B 5 A 1,6 B 6 A 0,9 7 A 0,9 8 B 32,7 9 A 0,8 10 A 1,3 11 A 1,1 12 A 0,8 13 A 0,8 14 A 0,9 15 A 0,8 16 A 0,8 18 A 0,9 19 A 1,0 20 A 0,8 A 21 B 1,3 23 B 1,8 24 A 0,5 25 A 1,0 B 26 A 0,6 A 27 B 5,1
[0470] A < 10 nM.
[0471] 10 nM < B < 100 nM.
[0472] 100 nM < C < 1 µM.
EXEMPLO B: INIBIÇÃO DA ENZIMA CYP450:
[0473] O potencial de inibição dos compostos de teste para as principais enzimas CYP450 que metabolizam o fármaco foi estudado em microssomas hepáticos de camundongo CD-1, rato Sprague Dawley, cão Beagle, macaco cynomolgus e humano. A inibição de CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 foi avaliada usando reações de sonda específicas de CYP450 em um coquetel de incubação. Sete concentrações de compostos de teste (0,05, 0,15, 0,5, 1,5, 5, 15 e 50 μM) foram avaliadas. Além disso, inibidores conhecidos para cada reação de sonda foram incluídos como controles positivos e incubados em uma única concentração acima de seus respectivos IC50. Os dados de IC50 (em nM) para cada composto de teste em cada espécie foram resumidos na tabela a seguir. Exemplo CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4-M Controle >50 1,7 5,2 >50 2,6 1 >50 2,7 11,8 15,0 1,0 2 >50 2,2 25,4 20,2 1,7 3 >50 3,4 17,8 4,7 6,7 4 >50 1,6 4,5 2,2 3,3 6 >50 2,1 5,6 6,9 0,5 7 >50 2,0 9,4 10,1 0,8 9 >50 3,1 13,3 28,7 0,3 10 >50 1,8 27,5 >50 1,3 11 >50 2,2 14,6 >50 0,5 12 >50 2,7 9,7 >50 2,8 13 >50 1,9 11,7 >50 1,9 14 >50 3,0 6,2 10,3 1,0 15 >50 2,6 13,6 36,2 1,6 16 >50 2,0 7,4 14,7 1,5 17 >50 2,2 16,9 35,4 0,1 18 >50 4,7 19,6 >50 2,1 19 >50 1,2 5,8 8,4 2,1 20 >50 8,6 18,9 >50 3,2 23 >50 1,5 11,8 15,8 0,9 24 >50 0,6 2,8 4,0 0,5 25 >50 6,9 >50 >50 6,6 26 >50 27,6 >50 >50 14,6 EXEMPLO C: ESTABILIDADE METABÓLICA DE COMPOSTOS DE TESTE EM MICROSSOMAS DE FÍGADO DE CAMUNDONGO, RATO, CACHORRO, MACACO E HUMANO:
[0474] A estabilidade metabólica dos compostos de teste foi examinada em microssomas de fígado de camundongo CD-1, rato Sprague Dawley, cachorro Beagle, macaco cynomolgus e humano. O composto de teste (concentração final 1 µM) foi misturado com microssomas de fígado diluídos de cada uma das 5 espécies e uma pequena alíquota foi retirada a 0,5, 10, 20, 30 e 60 minutos para análise LC/ MS/ MS. Eliminação intrínseca e meia-vida foram calculadas. Humano Rato Camundongo CLint(fígado) T1/2 CLint(fígado) T1/2 CLint(fígado) ID do composto T1/2 (min) (mL/min/kg) (min) (mL/min/kg) (min) (mL/min/kg) Controle 13,1 95,4 3,0 831,9 30,6 179,6 1 7,4 167,7 59,4 42,0 13,0 423,2 2 3,1 397,1 15,9 157,4 3,1 1753,2 3 24,6 50,7 49,6 50,3 36,5 150,5 4 36,5 34,2 64,3 38,8 37,3 147,3 9 13,3 94,0 34,6 72,1 29,5 186,3 14 14,2 87,9 3,6 694,9 3,8 1460,7 25 13,0 96,2 28,6 87,2 19,0 289,1 26 6,8 183,8 15,5 161,2 13,7 402,1 Cachorro Macaco CLint(fígado) CLint(fígado) ID do composto T1/2 (min) T1/2 (min) (mL/min/kg) (mL/min/kg) Controle 25,6 78,0 2,0 949,4 1 54,0 37,0 7,0 269,2 2 6,4 312,8 2,4 782,2 3 24,5 81,6 12,0 155,8 4 19,7 101,1 18,1 103,5 9 19,1 104,5 6,9 270,0 14 8,8 228,0 3,1 602,2 25 34,2 58,4 6,4 293,7 26 25,8 77,3 2,5 752,4 EXEMPLO D: ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS EM RATOS SPRAGUE DAWLEY:
[0475] A farmacocinética dos compostos de teste foi avaliada em ratos SD machos quando administrados por gavagem oral e injeção IV. Para dosagem oral, o composto foi formulado em 0,5% de metilcelulose e administrado em doses de 5 mg/ kg (3 ratos por nível de dose) e volume de 10 mL/ kg. Para dosagem IV, o composto foi formulado em 5% DMSO/ 5% Solutol/ 90% salina e administrado a 3 ratos a uma dose de 1 mg/ kg e um volume de 5 mL/ kg. Os ratos jejuaram durante a noite antes da administração. As amostras de plasma foram coletadas antes da dose e 0,5, 1, 3, 6, 9, 12 e 24 horas após a dose. As amostras foram analisadas por LC/ MS/ MS e a concentração do composto de teste em cada ponto de tempo foi determinada por regressão linear.
Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados a partir das concentrações plasmáticas usando Pheonix WinNonlin. Os resultados de PK foram resumidos na tabela a seguir. Oral (5 mg/kg) IV (1 mg/kg) Biodisponibilidade Cmax AUC0-24h T 1/2 C0 AUC0-24h T 1/2 Liberação F% Ex. (ng/mL) (h·ng·mL-1) (h) (ng/mL) (h·ng·mL-1) (h) (mL·kg-1·min-1) Controle 7 26 3,4 365 291 6,3 56,8 1,8 1 170 1097 2,2 349 258 1,7 63,8 83,8 2 177 521 1,3 500 314 1,2 53,0 33,2 4 51 214 2,9 747 292 3,2 50,9 14,6 9 143 333 2,2 427 301 1,5 56,0 22,1 12 29 94 4,1 359 191 1,7 85,7 9,9 13 45 197 2,1 355 206 2,2 78,9 19,2 15 89 412 1,7 380 329 2,8 47,0 25,0 18 50 181 2,3 472 267 1,4 62,5 13,6 19 63 364 4,5 703 496 1,8 32,5 14,7 25 32 102 1,3 1302 263 1,4 63,3 7,8 26 57 270 3,6 1040 294 4,7 56,3 18,3 EXEMPLO E: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS EXEMPLO E1: COMPOSIÇÃO PARENTERAL
[0476] Para preparar uma composição farmacêutica parenteral adequada para administração por injeção, 100 mg de um sal solúvel em água de um composto aqui descrito é dissolvido em DMSO e depois misturado com 10 mL de solução salina estéril a 0,9%. A mistura é incorporada em uma forma de dosagem unitária adequada para administração por injeção.
EXEMPLO E2: COMPOSIÇÃO ORAL
[0477] Para preparar uma composição farmacêutica para administração oral, 100 mg de um composto aqui descrito são misturados com 750 mg de amido. A mistura é incorporada em uma unidade de dosagem oral,
tal como uma cápsula de gelatina dura, que é adequada para administração oral.
EXEMPLO E3: COMPOSIÇÃO SUBLINGUAL (PASTILHA DURA)
[0478] Para preparar uma composição farmacêutica para entrega oral, como uma pastilha dura, misture 100 mg de um composto aqui descrito, com 420 mg de açúcar em pó misturado, com 1,6 mL de xarope de milho leve, 2,4 mL de água destilada e 0,42 mL de extrato de hortelã. A mistura é suavemente misturada e vertida em um molde para formar uma pastilha adequada para administração oral.
[0479] Os exemplos e formas de realização aqui descritos são apenas para fins ilustrativos e, em algumas formas de realização, várias modificações ou mudanças devem ser incluídas dentro do alcance da invenção e escopo das reivindicações anexas.
Claims (60)
1. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula (III) ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula (III); em que: R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, - NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é heterocicloalquila ligada a N, heteroarila ligada a N, - P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NR5C(=NRx)R5, - NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, -Z-O-cicloalquila, -Z-O- heterocicloalquila, -Z-O-arila, -Z-O-heteroarila, -Z-NR5-cicloalquila, -Z-NR5- heterocicloalquila, -Z-NR5-arila, -Z-NR5-heteroarila, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)2R4, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(R4)2, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)B(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)NR6R7, - NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, - Y(C2-C6 alquenileno)S(=O)2R4, -Y(C2-C6 alquenileno)P(=O)(R4)2, -Y(C2-C6 alquenileno)P(=O)(OR5)2, -Y(C2-C6 alquenileno)B(OR5)2, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C2-C6 alquenileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C2-C6 alquenileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -Y(C2-C6 alquenileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, -
Y(C2-C6 alquenileno)cicloalquila, -Y(C2-C6 alquenileno)heterocicloalquila, -Y(C2-
C6 alquenileno)arila, -Y(C2-C6 alquenileno)heteroarila, -(C1-C6 alquileno)OP(=O)(OR5)2, -(C1-C6 alquileno)O(C1-C6 alquileno)OP(=O)(OR5)2 ou
-(C1-C6 alquileno)OP(=O)(OR5)[N(R5)2]; em que o alquileno, alquenileno, arila,
heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
Y é uma ligação, -O-, -S- ou -NRb-;
Z é uma ligação ou C1-C6 alquileno;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila;
R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 e R13 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R12 e R13 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R14;
cada R14 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser -CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser -CN.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R8 ser hidrogênio ou deutério.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R8 ser hidrogênio.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R9 ser C1-C6 alquila.
7. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser C1-C6 alquila.
8. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: ser .
9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R11 ser hidrogênio.
10. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R12 e R13 serem, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila.
11. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R12 e R13 serem, de forma independente, C1-C6 alquila.
12. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R15 e R16 serem, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila.
13. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R15 e R16 serem, de forma independente, C1-C6 alquila.
14. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -Y(C1- C6 alquileno)P(=O)(R4)2, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)B(OR5)2, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)2R4, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7, - NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)NR6R7, -NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, - NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, uma heterocicloalquila ligada a N ou uma heteroarila ligada a N.
15. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -Y(C1- C6 alquileno)P(=O)(R4)2, -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -Y(C1-C6 alquileno)B(OR5)2, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)2R4, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7, - S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, - NR5S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, - Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)(=NRx)R5, uma heterocicloalquila ligada a N ou uma heteroarila ligada a N.
16. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -Y(C1- C6 alquileno)P(=O)(R4)2 ou -Y(C1-C6 alquileno)P(=O)(OR5)2.
17. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser -B(OR5)2 ou -Y(C1-C6 alquileno)B(OR5)2.
18. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)R4 ou -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)2R4.
19. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5 ou -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7.
20. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)R5 ou -Y(C1-C6 alquileno)NR5C(=NRx)NR6R7.
21. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser -S(=O)(=NRx)R5, - S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)R5, -Y(C1-C6 alquileno)S(=O)(=NRx)NR6R7, -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)2NR5C(=O)R5 ou -Y(C1-C6 alquileno)NR5S(=O)(=NRx)R5.
22. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser -NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)NR6R7 ou -NR5C(=O)(C1-C6 alquileno)S(=NRx)R5.
23. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser uma heterocicloalquila ligada a N ou uma heteroarila ligada a N.
24. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por Y ser uma ligação.
25. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por RX ser -CN.
26. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por cada R4 ser, de forma independente, C1- C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
27. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por cada R5 ser, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
28. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por dois R5 serem tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
29. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por cada R6 e R7 ser, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
30. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo composto ser:
31. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula (VIII), ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula (VIII);
em que:
R1 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -
NRbS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila; R3 é halogênio, -CN, -OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -
NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -
C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -
NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -
B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -
S(=O)(=NRx)NR6R7, -NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila,
C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3a;
cada R3a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR5, -SR5, -S(=O)R4, -S(=O)2R4, -NO2, -NR6R7, -S(=O)2NR6R7, -C(=O)R4, -
OC(=O)R4, -C(=O)OR5, -OC(=O)OR5, -C(=O)NR6R7, -OC(=O)NR6R7, -
NR5C(=O)NR6R7, -NR5C(=O)OR5, -NR5S(=O)2NR6R7, -NR5S(=O)2R4, -
NR5C(=O)R4, -P(=O)(R4)2, -P(=O)(OR5)2, -B(OR5)2, -NR5C(=NRx)R5, -
NR5C(=NRx)NR6R7, -S(=O)(=NRx)R5, -S(=O)(=NRx)NR6R7, -
NR5S(=O)2NR5C(=O)R5, -NR5S(=O)(=NRx)R5, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R3b;
cada R3b é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
Rx é hidrogênio, -NO2, -CN ou -S(=O)2Ra;
cada R4 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R4a;
cada R4a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R5 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R5a;
ou dois R5 são tomados em conjunto para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
cada R5a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cada R6 e R7 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila,
C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R6a;
cada R6a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -NRbC(=NRx)Rb, -
NRbC(=NRx)NRcRd, -S(=O)(=NRx)Rb, -S(=O)(=NRx)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R6b;
cada R6b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
é ou ; I1 e I2 são, de forma independente, hidrogênio, deutério, halogênio,
-CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
R8 é hidrogênio, deutério, halogênio, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra,
-C(=O)ORb, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou
C1-C6 deuteroalquila; R9 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R10 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila;
R11 é hidrogênio, deutério, halogênio ou -ORb;
ou R3 e R11 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída ou uma heterocicloalquila opcionalmente substituída;
R12 é hidrogênio, deutério, -ORb, -NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
R13 é -CN, -OR19, -S(=O)2NR20R21, -OC(=O)R18, -OC(=O)OR19, -
OC(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila,
C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila,
heteroarila, -CH2(cicloalquila), -CH2(heterocicloalquila), -CH2(arila) ou -
CH2(heteroarila); em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um,
dois ou três R13a;
cada R13a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-OR19, -SR19, -S(=O)R18, -S(=O)2R18, -NO2, -NR20R21, -S(=O)2NR20R21, -
C(=O)R18, -OC(=O)R18, -C(=O)OR19, -OC(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, -
OC(=O)NR20R21, -NR19C(=O)OR19, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R18 é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1- C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R18a;
cada R18a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R19 é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-
C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R19a;
cada R19a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
cada R20 e R21 são, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila,
C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente,
opcionalmente substituídas com um, dois ou três R20a;
cada R20a é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
ou R20 e R21 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R20b;
cada R20b é, de forma independente, oxo, deutério, halogênio, -CN,
-ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila;
R15 e R16 são, de forma independente, hidrogênio, -ORb, -NRcRd,
C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila ou C1-C6 heteroalquila;
ou R15 e R16 são tomados em conjunto para formar uma cicloalquila ou uma heterocicloalquila; cada uma substituída com 0 a 6 R2;
cada R2 é, de forma independente, deutério, halogênio, -CN, -ORb,
-NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-
C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
cada Ra é, de forma independente, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila,
C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-
C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila,
arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila;
cada Rb é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila,
heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila,
cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; e cada Rc e Rd é, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1-C6 heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila; ou Rc e Rd são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três deutério, halogênio, -OH, -NH2 ou C1-C6 alquila.
32. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 31, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser -CN, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 deuteroalquila.
33. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 32, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser -CN.
34. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R8 ser hidrogênio.
35. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R9 ser C1-C6 alquila.
36. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R10 ser C1-C6 alquila.
37. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 36, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por: ser .
38. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 37, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por I1 e I2 serem hidrogênio.
39. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 38, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R11 ser hidrogênio, halogênio ou -OH.
40. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 39, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R11 ser hidrogênio.
41. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 40, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R12 ser hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1- C6 deuteroalquila.
42. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 41, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R12 ser C1-C6 alquila.
43. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 42, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R13 ser -CN, heterocicloalquila, heteroarila ou -CH2(heteroarila); em que heterocicloalquila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R13a.
44. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 43, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R13 ser heterocicloalquila ou heteroarila; em que heterocicloalquila e heteroarila são, de forma independente, opcionalmente substituídas com um, dois ou três R13a.
45. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 44, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R13 ser heteroarila opcionalmente substituídos com um, dois ou três R13a.
46. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 45, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R13 ser heterocicloalquila opcionalmente substituída com um, dois ou três R13a.
47. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 46, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por cada R13a ser, de forma independente, oxo, -OR19, -NR20R21, -C(=O)R18, -C(=O)OR19, -C(=O)NR20R21, C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, C1-C6 deuteroalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 aminoalquila, C1- C6 heteroalquila ou arila.
48. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 47, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por cada R13a ser, de forma independente, oxo, -OR19, -NR20R21, -C(=O)NR20R21, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila ou arila.
49. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 48, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por cada R13a ser, de forma independente, - OR19, -NR20R21 ou -C(=O)NR20R21.
50. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 49, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R15 e R16 serem, de forma independente, hidrogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 deuteroalquila.
51. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 50, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R15 e R16 serem, de forma independente, C1-C6 alquila.
52. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 51, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser C1-C6 alquila ou -C(=O)OR5.
53. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 52, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 ser C1-C6 alquila.
54. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 31, ou um sal, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo composto ser:
e .
55. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 54, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
56. MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA EM UM MAMÍFERO, caracterizado por compreender administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 54, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 55.
57. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pela doença ser uma doença inflamatória.
58. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pela doença ser nefropatia diabética ou doença renal crônica.
59. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pela doença ser doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou doença inflamatória intestinal (IBD).
60. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pela doença ser esteatohepatite não alcoólica (NASH).
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