JP7294681B2 - カリウムチャネル調節剤としてのｐ－ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 - Google Patents

カリウムチャネル調節剤としてのｐ－ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 Download PDF

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Description

本発明は、生物医薬の分野に属し、具体的に、本発明は、カリウムチャネルを調節し、治療および予防がカリウムチャネルの活性に影響される疾患および障害に効果がある、p-ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用に関する。
KCNQsは、後に改めてKv7チャネルと命名され、電位依存性非不活性化カリウムチャネルファミリーのメンバーである。現在、既知のKCNQファミリーの遺伝子は計5つで、発見順でそれぞれKCNQ1-5と命名され、しずれもカリウムチャネルのサブユニットをコードする。KCNQs（KCNQ1-5）遺伝子によってコードされる補欠分子族は、KCNQチャネルの発現、生物物理学・薬理学的特性を調節する。KCNQ1-4遺伝子の突然変異はカリウムイオン電流の低下につながることがある。KCNQsは、生体の多くの生理機能の調節に関与するのみならず、一部の疾患の発生においても重要な作用を発揮する。そのうち、4つの遺伝子の突然変異は異なる遺伝性疾患に関連する。KCNQ1は心臓、内耳において発現され、その遺伝子の突然変異がQT延長症候群および先天性難聴（ジャーベル・ランゲ・ニールセン症候群）につながる。また、糖尿病も当該遺伝子に関連する可能性がある。KCNQsファミリーの5つのメンバーのうち、4つ（KCNQ2-5）が神経系において発現される。そのうち、KCNQ2およびKCNQ3は新皮質および海馬において幅広く共発現される。これらの遺伝子の突然変異は家族性良性新生児痙攣（BFNC）につながることがある。また、KCNQ2遺伝子の突然変異は末梢神経の過剰興奮に関連する。KCNQ2とKCNQ3からなるヘテロ多量体のチャネルは、神経系におけるM型カリウム電流の分子的基礎である。また、M型カリウム電流は膜電位の安定および細胞の興奮性の維持に密接に関連する。KCNQ5は中枢および末梢神経系において幅広く発現され、M型チャネルの形成にも関与する。研究では、KCNQ4は内耳有毛細胞および聴覚神経に限られ、その遺伝子の突然変異が神経性難聴につながることがあるとされている。KCNQsは心筋、神経細胞の興奮の重要な決定因子のみならず、ほかの平滑筋においても幅広く発現される。KCNQ4、KCNQ5は、胃腸管全体において発現され、消化管平滑筋の活動の主な調節者である。また、KCNQsは動静脈血管筋細胞にも選択的に分布する（Chin J Nerv Ment Dis, 2011, 37, 124-126）。
レチガビン（Retigabine）は癲癇を治療する薬物で、現在、既に英国、独国、デンマークで市販を許可された。研究では、レチガビンの作用は電位開口型カリウムチャネル（KCNQs）に関連し、ここで、KCNQ2/3チャネルに作用してM型カリウム電流を調節するのはその主な作用機序であることが実証された。
KCNQ2、KCNQ3は神経性疼痛モデルにおいて上方調節されることが報告され（Wickenden etc, Sccoety for Neuroscience Abstracts, 2002, 454, 7）、そしてカリウムチャネル調節剤は神経性疼痛および癲癇のいずれにおいても効果があることが予想されている（Schroder etc, Neuropharmacology, 2001, 40, 888-898）。
研究では、レチガビン（Retigabine）は神経性疼痛動物モデルにおいて有益であることが示され（Blackbum-Munro, European Jouranl of Pharmacology, 2003,460, 109-116）、カリウムチャネル開口薬は神経性疼痛を含む疼痛障害の治療に有用である可能性があることが示唆された。
このように、新規で有効なカリウムチャネル開口薬の開発は非常に必要である。
本発明の目的は、新規なカリウムチャネル開口薬として有用なp-ジアミノベンゼン系誘導体を提供することである。
本発明の目的は、上記化合物の製造方法を提供することである。
また、本発明の目的は、カリウムチャネル開口薬としての上記化合物の使用であって、疼痛、脳卒中、癲癇およびほかの障害を治療するための使用を提供することである。
また、本発明は、カリウムチャネルに関連する疾患を予防または治療する方法であって、必要な対象に、本発明の化合物または薬物組成物を施用する工程を含む方法を提供する。
本発明の第一の側面では、式Aで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007294681000001
 （式中、
環Bが
Figure 0007294681000002
 である場合、環Aは飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含有する複素環である。
環Bが
Figure 0007294681000003
 である場合、環Aはベンゼン環あるいは飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含有する複素環である。ここで、R6、R7はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基である。
R1は環Aにおける置換基である。
R2は環Bにおける置換基である。
R3およびR4は6員環における置換基である。
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基である。
YはNまたはCHである。
ZはOまたは(CH2)nで、nは1～6の整数である。
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基の上記基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。）
もう一つの好適な例において、環Bが
Figure 0007294681000004
 である場合、環Aは飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含有する複素環で、
環Bが
Figure 0007294681000005
 である場合、環Aはベンゼン環あるいは飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含有する複素環で、ここで、R6、R7はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基で、
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
YはNまたはCHで、
ZはOまたは(CH2)nで、nは1～6の整数で、
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基の上記基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、環Bが
Figure 0007294681000006
 ある場合、環Aは飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含有する複素環で、
環Bが
Figure 0007294681000007
 である場合、環Aはベンゼン環あるいは飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含有する複素環で、
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
YはNまたはCHで、
ZはOまたは(CH2)nで、nは1～6の整数で、
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基の上記基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、環Bが
Figure 0007294681000008
 である場合、環Aはベンゼン環あるいは飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含有する複素環で、
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
YはNまたはCHで、
ZはOまたは(CH2)nで、nは1～6の整数で、
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基の上記基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、環Bが
Figure 0007294681000009
 である場合、環Aはチオフェン環で、
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC１-6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、環Bが
Figure 0007294681000010
 である場合、環Aはベンゼン環で、
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC１-6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、環Bが
Figure 0007294681000011
 である場合、環Aはチオフェン環で、
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
R2は水素で、
R3、R4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC１-6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、環Bが
Figure 0007294681000012
 である場合、環Aはベンゼン環で、
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
R2は水素で、
R3、R4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC１-6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、環Bが
Figure 0007294681000013
 である場合、環Aはチオフェン環で、
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1は水素、ハロゲン、C１-6アルキル基で、
R2は水素で、
R3、R4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC１-6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、環Bが
Figure 0007294681000014
 である場合、環Aはベンゼン環で、
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1は水素、ハロゲン、C１-6アルキル基で、
R2は水素で、
R3、R4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC１-6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、R2は水素である。
もう一つの好適な例において、R3はC1-6アルキル基、好ましくはメチル基である。
もう一つの好適な例において、R4はC1-6アルキル基、好ましくはメチル基である。
もう一つの好適な例において、R3、R4はこれらが存在する6員環におけるY以外の位置に存在する置換基である。
もう一つの好適な例において、YはCHである。
もう一つの好適な例において、ZはCH2である。
もう一つの好適な例において、R5はC1-6アルキル基、好ましくはイソブチル基である。
もう一つの好適な例において、前記飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含有する複素環は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、オキサゾールからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1～2個のヘテロ原子を含有する複素環はチオフェン環である。
もう一つの好適な例において、前記化合物は以下の群から選ばれる：
Figure 0007294681000015
もう一つの好適な例において、前記化合物は以下の群から選ばれる：
Figure 0007294681000016
本発明の第二の側面では、一つまたは複数の薬用可能な担体または希釈剤と、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、哺乳動物のカリウムチャネルにおけるイオン流を調節（たとえば上方調節または下方調節）する薬物を製造するための使用を提供する。
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、カリウムチャネルにおけるイオン流の異常（たとえば増加または減少）に反応する障害または状況を予防、治療または抑制する薬物を製造するための使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記障害または状況は、中枢神経系の障害または状況、疼痛、脳卒中、神経変性障害、ニューロンの過剰興奮状態からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記中枢神経系の障害または状況は、癲癇発作障害からなる群から選ばれ、かつ/または
前記疼痛は、炎症性疼痛、神経性疼痛、偏頭痛性疼痛障害、異常性疼痛、痛覚過敏性疼痛、幻痛および癌に関連する疼痛からなる群から選ばれ、かつ/または
前記神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化、AIDSによって誘導される脳疾患と風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア属および未知の病原体によるほかの感染に関連する脳疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、創傷によって誘導される神経変性からなる群から選ばれ、かつ/または
前記ニューロンの過剰興奮状態は薬物禁断または中毒における状態である。
もう一つの好適な例において、前記癲癇発作症状は痙攣、癲癇および癲癇重積状態を含む。
もう一つの好適な例において、神経性疼痛は糖尿病性神経障害に関連する神経性疼痛または偏頭痛に関連するに関連する神経性疼痛である。
本発明は、式Aで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供するが、以下の方法に限られない。
スキーム1：
Figure 0007294681000017
化合物I-1と化合物II-1をバックワルド反応させ、化合物Aを得る。
スキーム1において、XはCl、Br、I、OTfまたはB(OH)2で、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、Y、Zの定義は式Aに記載の通りである。
スキーム2：
Figure 0007294681000018
化合物I-2と化合物II-2を求核置換反応させ、化合物IIIを得る。
化合物IIIをニトロ還元反応させ、化合物VIを得る。
化合物VIをさらにアシル化させて化合物Aを得る。
スキーム2において、XはFまたはClで、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、Y、Zの定義は式Aに記載の通りである。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
具体的な実施形態
本発明者は幅広く深く研究したところ、初めて意外に新規な構造のカリウムチャネル開口薬としてのp-ジアミノベンゼン系化合物を見出したが、本発明の化合物は優れたKCNQ2/3開***性を有し、疼痛、癲癇、脳卒中などの疾患の治療に有用である。これに基づき、本発明を完成させた。
用語
特別に説明しない限り、本明細書に記載の「または」は「および/または」と同じ意味を有する（「または」ならびに「および」を指す）。
特別に説明しない限り、本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子（キラル中心）は任意にR配置またはS配置でもよく、あるいはR配置とS配置の混合物でもよい。
本明細書で用いられるように、単独またはほかの置換基の一部である場合、用語「アルキル基」とは炭素原子を有する直鎖（すなわち、無分岐鎖）または分岐鎖の飽和炭化水素基、あるいは直鎖と分岐鎖を組み合わせた基をいう。当該アルキル基の前に限定する炭素原子数がある（たとえばC1-6アルキル基）場合、前記のアルキル基が1～6個の炭素原子を有することをいい、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基や類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独でまたはほかの置換基の一部として、用語「C１-6アルコキシ基」とは、C1-6アルキル基-酸素-で、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基や類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独でまたはほかの置換基の一部として、用語「C3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子を3-6個有する環状アルキル基で、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基や類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独でまたはほかの置換基の一部として、用語「C3-6シクロアルケニル基」とは、炭素原子を3-6個有する環状アルケニル基で、一つまたは二つのビニル基を有してもよく、たとえばシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基や類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独でまたはほかの置換基の一部として、用語「C2-6アルケニル基」とは、炭素原子を3-6個有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基で、一つまたは複数のビニリデン基を有してもよく、たとえばエテニル基、プロペニル基、ブテニル基や類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独でまたはほかの置換基の一部として、用語「C2-6アルキニル基」とは、炭素原子を2-6個有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基で、一つまたは複数のエチニレン基を有してもよく、たとえばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基や類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
本明細書で用いられるように、「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
活性成分
本発明の化合物とは、一般式Aで表される化合物またはその立体異性体もしくは光学異性体、またはその薬学的に許容される塩である。
前記の「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と薬学的に許容される無機酸や有機酸で形成される塩で、中でも、好適な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、トリフルオロ酢酸（TFA）を含むが、これらに限定されない。また、好適な有機酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン二酸、ナフタレンジスルホン酸（1,5）、アシアチン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ペンタン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノスルホン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、およびアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
前記の「立体異性体」または「光学異性体」とは、本発明の化合物に係るキラル炭素原子は、R配置でもよく、S配置でもよく、またはこれらの組み合わせでもよい。
薬物組成物および施用方法
本発明化合物は、優れたKCNQ2/3開***性を有するため、本発明の化合物および本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はカリウムチャネルに関連する疾患の治療、予防および緩和に有用である。既存技術から、本発明の化合物は、限定されないが、癲癇、炎症性疼痛、神経性疼痛、偏頭痛、不眠症、神経変性疾患、不安障害、脳卒中、コカイン濫用、ニコチン禁断、アルコール禁断や耳鳴りなどの疾患の治療に有用である。
本発明の薬物組成物は、安全有効量の範囲内の本発明の化合物と薬理的に許容される賦形剤または担体とを含む。
前記の「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明の化合物を1-2000 mg/製剤で、好ましくは5-200 mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
前記の「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツインR)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与、および局部投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60 kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1～2000 mg、好ましくは5～500 mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
本発明の主な利点は以下の通りである。
本発明は、新規な構造のカリウムチャネル開口薬としての化合物を提供する。本発明の化合物は、優れたカリウムチャネル開***性を有し、さらに優れた安全性を有する。
本発明の化合物は、治療および予防がカリウムチャネルの活性に影響される疾患および障害に有用である可能性がある。
本発明の化合物は、より優れたカリウムチャネル開***性、より優れた薬物動態学的性質、より優れた脳対血漿中濃度比およびより優れた安全性を有する。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、百分率および部は重量百分率および重量部である。
以下、実施例で使用された実験材料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。
実施例1 化合物03026の調製
Figure 0007294681000019
工程1 3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（化合物2）
3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル（2.5 g, 11.3 mmol）、N-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン（2.1 g, 13.6 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（3 mL）のアセトニトリル（30 mL）溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド（0.42 g，0.57 mmol）およびヨウ化第一銅（0.217 g, 1.14 mmol）を入れ、得られた混合物を窒素ガスの保護下において加熱して還流させながら一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物2を得た(2.0 g，収率：59.5％)。
MS (ESI): Calcd. for C14H17NO4S 295; Found 318 [M+Na]+.
工程2 3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（化合物3）
3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（2.0 g, 6.8 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に10％のパラジウム炭素（0.2 g）を入れ、反応混合物を4 atmの水素ガス雰囲気において一晩撹拌した。ろ過して濃縮し、淡黄色油状の化合物3を得た(1.8 g，収率：90.3％)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO4S 299; Found 322 [M+Na]+.
工程3 3-(3-アミノプロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（化合物4）
3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（1.8 g, 6.1 mmol）のジクロロメタン（40 mL）溶液にゆっくりトリフルオロ酢酸（4.6 g, 40 mmol）を滴下した。反応系を室温で3時間撹拌した後、そのまま濃縮し、黄色油状の粗製品である化合物4を得た(1.2 g，収率：96.5％)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NO2S 199; Found 200[M+H]+。
工程4 4,5,6,7-テトラヒドロ-8H-チエノ[2,3-c]アゼピン-8-オン（化合物5）
室温において、3-(3-アミノプロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（1.2 g，6.0 mmol）のメタノール溶液（40 mL）にナトリウムメトキシド（1.1 g）を入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物5を得た（800 mg，収率：79.8％）。
MS (ESI): Calcd. for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
工程5 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]アゼピン（化合物6）
室温において、4,5,6,7-テトラヒドロ-8H-チエノ[2,3-c]アゼピン-8-オン（600 mg, 3.6 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液にゆっくり水素化アルミニウムリチウム（410 mg，10.8 mmol）を入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。混合物を水およびメタノールでクエンチングした後、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た（450 mg，収率：81.7％）。
MS (ESI): Calcd. for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
工程6 N-(2,6-ジメチル-4-(4,5,6,8-テトラヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]アゼピン-7-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03026）
トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（20 mg）、トリシクロヘキシルホスフィン（0.3 mL 10％溶液）、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]アゼピン（100 mg, 0.65 mmol）、N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（386 mg,1.3 mmol）、カリウムt-ブトキシド（218 mg,1.95 mmol）およびジメチルスルホキシド（20 mL）の混合反応液を150℃のマイクロ波反応器において2時間反応させた。得られた混合物に水(25 mL)を入れて希釈し、そして酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取TLCプレートによって精製し、白色固体の化合物03026を得た(6.35 mg、収率：2.6％)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI): Calcd. for C22H30N2OS 370; Found 371 [M+H]+. HPLC: 93.3％ (214 nm) / 94.2％ (254 nm).
実施例2 化合物03027の製造
Figure 0007294681000020
工程1 4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル（化合物2）
氷浴で冷却しながら、4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸（2.0 g, 9.7 mmol）のメタノール（50 mL)溶液にゆっくり塩化チオニル（2 mL）を滴下し、反応混合物を60度に加熱して3時間反応させた。混合物を真空で濃縮し、黄色油状の化合物2を得た(2.2 g，収率：100％)。
MS (ESI): Calcd. for C6H5BrO2S 220; Found 221 [M+H]+.
工程2 4-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（化合物3）
4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル（2.2 g, 10 mmol）、N-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン（1.55 g, 10 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1.93 g, 15 mmol）のアセトニトリル（50 mL）溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド（0.36 g，0.5 mmol）およびヨウ化第一銅（0.19 g, 1.0 mmol）を入れ、得られた混合物を窒素ガスの保護下において加熱して還流させながら一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物3を得た(0.88 g，収率：29.8％)。
MS (ESI): Calcd. for C14H17NO4S 295; Found 318 [M+Na]+.
工程3 4-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（化合物4）
4-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（0.88 g, 2.95 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に10％のパラジウム炭素（0.34 g）を入れ、反応混合物を4 atmの水素ガス雰囲気において一晩撹拌した。ろ過して濃縮し、淡黄色油状の化合物4を得た(0.76 g，収率：86.1 %)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO4S 299; Found 322 [M+Na]+.
工程4 4-(3-アミノプロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（化合物5）
4-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（0.76 g, 2.54 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液にゆっくりトリフルオロ酢酸（4.6 g, 40 mmol）を滴下した。反応系を室温で3時間撹拌した後、そのまま濃縮し、黄色油状の粗製品である化合物5を得た(0.6 g，収率：100％)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NO2S 199; Found 200 [M+H]+.
工程5 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,4-c]アゼピン-4-オン（化合物6）
室温において、4-(3-アミノプロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（0.6 g，3.0 mmol）のメタノール溶液（30 mL）にナトリウムメトキシド（488 mg）を入れた。反応系を加熱して2時間還流させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た（0.25 g，収率：49.9%）。
MS (ESI): Calcd. for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
工程6 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,4-c]アゼピン（化合物7）
室温において、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,4-c]アゼピン-4-オン（250 mg, 1.5 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液に水素化アルミニウムリチウム（284 mg，7.5 mmol）を分けて入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。混合物を15％NaOH（1 mL）でクエンチングした後、硫酸マグネシウムを入れてろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物7を得た（190 mg，収率：82.8％）。
MS (ESI): Calcd. for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+
工程7 N-(2,6-ジメチル-4-(4,6,7,8-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,4-c]アゼピン-5-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03027）
トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（5 mg，5 μmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（0.1 mL 10％溶液）、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,4-c]アゼピン（20 mg，0.13 mmol）、N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（78 mg，0.26 mmol）、カリウムt-ブトキシド（44 mg，0.39 mmol）およびジメチルスルホキシド（2 mL）の混合反応液を150℃のマイクロ波反応器において1時間反応させた。得られた混合物に水(25 mL)を入れて希釈し、そして酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィープレートによって精製し、白色固体状の化合物03027のトリフルオロ酢酸塩を得た(7.7 mg、収率：16％)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H ), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H ), 6.58 (s, 2H ), 4.55 (s, 2H ), 3.84 (t, J = 4.4 Hz, 2H ), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.12 (s, 9H). MS (ESI): Calcd. for C22H30N2OS 370; Found 371 [M+H]+. HPLC: 98.9% (214 nm) / 99.6% (254 nm).
実施例3 化合物03028の製造
Figure 0007294681000021
工程1 2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル（化合物2）
氷浴で冷却しながら、2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸（5.0 g, 24.1 mmol）のジクロロメタン（50 mL)溶液にゆっくり塩化オキサリル（2.5 mL，29.5 mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮して溶媒を除去し、残留物をメタノール（50 mL）で溶解させて加熱して4時間還流させた。混合物を真空で濃縮し、黄色油状の化合物2を得た(5.2 g，収率：93.6％)。
MS (ESI): Calcd. for C6H5BrO2S 220; Found 221 [M+H]+.
工程2 2-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（化合物3）
2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル（3.0 g, 13.5 mmol）、N-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン（2.5 g, 16.3 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（5 mL）のアセトニトリル（30 mL）溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド（0.50 g，0.67 mmol）およびヨウ化第一銅（0.13 g, 0.67 mmol）を入れ、得られた混合物を窒素ガスの保護下において加熱して還流させながら一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物3を得た(3.4 g，収率：84.9%)。
MS (ESI): Calcd. for C14H17NO4S 295; Found 296 [M+H]+.
工程3 2-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（化合物4）
2-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（3.4 g, 11.5 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に10％のパラジウム炭素（0.34 g）を入れ、反応混合物を4 atmの水素ガス雰囲気において一晩撹拌した。ろ過して濃縮し、淡黄色油状の化合物4を得た(3.4 g，収率：98.6％)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO4S 299; Found 200 [M-99]+.
工程4 2-(3-アミノプロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（化合物5）
2-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（3.4 g, 11.4 mmol）のジクロロメタン（40 mL）溶液にゆっくりトリフルオロ酢酸（9.1 g, 80 mmol）を滴下した。反応系を室温で3時間撹拌した後、そのまま濃縮し、黄色油状の粗製品である化合物5を得た(2.2 g，収率：96.5％)。
MS (ESI): Calcd. For C9H13NO2S 199; Found 200 [M+H]+.
工程5 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン-4-オン（化合物6）
室温において、2-(3-アミノプロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル（2.2 g，11.0 mmol）のメタノール溶液（40 mL）にナトリウムメトキシド（2.0 g）を入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た（1.4 g，収率：75.8％）。
MS (ESI): Calcd. for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
工程6 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（化合物7）
室温において、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン-4-オン（1.4 g, 8.4 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に水素化アルミニウムリチウム（956 mg，25.2 mmol）を分けて入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。混合物を15％NaOH（1 mL）でクエンチングした後、硫酸マグネシウムを入れてろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た（800 mg，収率：62.5％）。
MS (ESI): Calcd. for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
工程7 N-(2,6-ジメチル-4-(4,6,7,8-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-c]アゼピン-5-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03028）
トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（31 mg，0.034 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（0.1 mL 10％溶液）、化合物7（52 mg，0.34mmol）、N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（200 mg，0.68 mmol）、カリウムt-ブトキシド（76 mg，0.68 mmol）およびジメチルスルホキシド（5 mL）の混合反応液を150℃のマイクロ波反応器において2時間反応させた。得られた混合物に水(25 mL)を入れて希釈し、そして酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーによって精製し、白色固体状の化合物03028のトリフルオロ酢酸塩を得た(12.7 mg、収率：7.7％)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.18 (s, 2H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.12 (s, 9H). MS (ESI): Calcd. for C22H30N2OS 370; Found 371 [M+H]+. HPLC: 98.9％ (214 nm) / 99.3％ (254 nm).
実施例4 化合物03029の製造
Figure 0007294681000022
工程1 3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)ピリジン-2-カルボン酸メチル（化合物2）
3-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル（2.5 g, 11.6 mmol）、N-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン（2.0 g, 12.9 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（5 mL）のアセトニトリル（30 mL）溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド（0.90 g，1.0 mmol）およびヨウ化第一銅（0.2 g, 1.5 mmol）を入れ、得られた混合物を窒素ガスの保護下において加熱して6時間還流させた。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して黄色固体の化合物2を得た(1.4 g，収率：41.7％)。
HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.23 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
工程2 3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)ピリジン-2-カルボン酸メチル（化合物3）
3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)ピリジン-2-カルボン酸メチル（1.4 g, 4.8 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に10％のパラジウム炭素（0.14 g）を入れ、混合物を4 atmの水素ガス雰囲気において一晩撹拌した。ろ過して濃縮し、淡黄色油状の化合物3を得た(1.4 g，収率：98.6％)。
MS (ESI): Calcd. for C15H22N2O4 294; Found 295 [M+H]+, 317 [M + Na]+.
工程3 3-(3-アミノプロピル)ピリジン-2-カルボン酸メチル（化合物4）
3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)ピリジン-2-カルボン酸メチル（1.4 g, 4.7 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液にゆっくりトリフルオロ酢酸（4.5 g, 40 mmol）を滴下した。反応系を室温で3時間撹拌した後、そのまま濃縮し、黄色油状の粗製品である化合物4(1.0 g)を得たが、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
MS (ESI): Calcd. for C10H14N2O2 194; Found 195 [M+H]+.
工程4 5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[2,3-c]アゼピン-9-オン（化合物5）
室温において、3-(3-アミノプロピル)ピリジン-2-カルボン酸メチル（1.0 g）のメタノール溶液（20 mL）にナトリウムメトキシド（1.0 g）を入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物5を得た（500 mg，収率：59.8％）。
MS (ESI): Calcd. for C9H10N2O 162; Found 163 [M+H]+.
工程5 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-c]アゼピン（化合物6）
室温において、5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[2,3-c]アゼピン-9-オン（500 mg, 3.1 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にゆっくりボラン-テトラヒドロフラン溶液（1.0 M，20 mL）を滴下した。反応系を加熱して3時間還流させた。混合物をメタノール（10 mL）で希釈した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た（100 mg，収率：21.9％）。
MS (ESI): Calcd. for C9H12N2 148; Found 149 [M+H]+.
工程6 N-(2,6-ジメチル-4-(5,6,7,9-テトラヒドロ-8H-ピリド[2,3-c]アゼピン-8-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03029）
トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（31 mg，0.034 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（0.1 mL 10％溶液）、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-c]アゼピン（52 mg，0.34 mmol）、N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（200 mg，0.68 mmol）、カリウムt-ブトキシド（76 mg，0.67 mmol）およびジメチルスルホキシド（5 mL）の混合反応液を150℃のマイクロ波反応器において2時間反応させた。得られた混合物に水(25 mL)を入れて希釈し、そして酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取TLCプレートによって精製し、白色固体の化合物03029を得た(6.8 mg、収率：5.3％)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.20 (dd, J = 5.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.11 (s, 9H). MS (ESI): Calcd. for C23H31N3O 365; Found 366 [M+H]+. HPLC: 97.2％ (214 nm) / 99.4％ (254 nm).
実施例5 化合物03033の製造
Figure 0007294681000023
工程1 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-シクロヘプタ[b]チオフェン-4-オン（化合物2）
5-(チオフェン-2-イル)ペンタン酸（1.00 g, 5.40 mmol）のトルエン（20 mL）溶液に五酸化二リン（1.5 g，10.9 mmol）および分子篩（2 g）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において130℃に加熱して2時間反応させた。室温に冷却し、ろ過し、飽和の炭酸水素ナトリウム（30 mL）で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物2を得た(0.42 g，収率：46.6％)。
MS (ESI): Calcd.for C9H10OS 166; Found 167 [M+H] +.
工程2 6,7,8,9-テトラヒドロチエノ[3,2-c]アゾシン-4(5H)-オン（化合物3）
化合物2（0.64 g，3.86 mmol）の濃塩酸（20 mL）溶液にアジ化ナトリウム（501 mg）を入れた。混合物を室温で16時間撹拌し、氷水に注ぎ、炭酸カリウムでpH=7になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して灰白色固体の化合物3を得た（400.0 mg，収率:57.25％）。
MS (ESI): Calcd. for C9H11NOS 181; Found 182 [M+H]+.
工程3 4,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロチエノ[3,2-c]アゾシン（化合物4）
化合物3（400 mg, 2.21 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液に水素化アルミニウムリチウム（420 mg，11.05 mmol）を入れた。混合物を80℃に加熱して2時間撹拌した。室温に冷却し、水（2 mL）および10％水酸化ナトリウム（1 mL）を入れて反応をクエンチングし、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物4を得た(150 mg，収率：40.90％)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NS 167; Found 168 [M+H]+.
工程4 N-(2,6-ジメチル-4-(6,7,8,9-テトラヒドロチエノ[3,2-c]アゾシン-5(4H)-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03033）
化合物4（50 mg, 0.30 mmol）のDMSO（2 mL）溶液に化合物5（178 mg, 0.60 mmol）、Pd2(dba)3(10 mg，0.034 mmol)、トリ-ｔ-ブチルホスフィンのn-ヘキサン溶液（1 mol/L，0.2 mL）およびカリウムt-ブトキシド（100 mg, 0.9 mmol）を入れた。混合物を150℃で1時間マイクロ波反応させ、混合物を室温に冷却し、水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して灰白色固体の化合物03030を得た（14.78 mg，収率:12.8％）。
MS (ESI): Calcd. for C23H32N2OS 384; Found 385 [M+H]+.
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.14 (s, 9H).
実施例6 化合物03034の調製
Figure 0007294681000024
 工程1 （N-(2,6-ジメチル-6-（1-t-ブチルアセチル）アミノフェニル)）-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2]アザアントラセン（CB03-034）
化合物1（250 mg, 1.63 mmol）のDMSO（5 mL）溶液に化合物2（484 mg, 1.63 mmol）、Pd2(dba)3(149 mg，0.16 mmol)、トリ-ｔ-ブチルホスフィンのn-ヘキサン溶液（66 mg，0.33 mmol）、カリウムt-ブトキシド（365 mg, 3.26 mmol）を入れた。混合物を150℃で0.5時間マイクロ波反応させた後、室温に低下させ、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体の化合物03034を得た（49.12 mg，収率:8.12％）。
MS (ESI): Calcd. for C22H30N2OS 370; Found 371 [M+H]+.
HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.49 (m, 3H), 3.68 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
実施例7 化合物03039の調製
Figure 0007294681000025
工程1 2-ブロモ-6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン（化合物2）
氷浴で冷却しながら、6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン（152 mg, 1 mmol）のDMF（5 mL）溶液にNBS（266 mg，1.5 mmol）を分けて入れ、反応混合物を室温で12時間反応させた。0℃で水（10 mL）を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して無色油状の化合物2を得た(200 mg、収率：86.0％)。
MS (ESI): Calcd.for C8H7BrOS 230; Found 231 [M+H]+.
工程2 2-ブロモ-6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オンオキシム（化合物3）
2-ブロモ-6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン（4.72 g, 21 mmol）のエタノール（100 mL）および水（20 mL）混合溶液に酢酸ナトリウム（5.10 g，63 mmol）、塩酸ヒドロキシアミン（4.30 g, 63 mmol）を分けて入れ、反応混合物を80℃で3時間反応させた。室温に冷却し、ろ過し、濃縮して褐色固体の化合物3を得た(3.80 g、収率：75.0％)。
MS (ESI): Calcd.for C8H8BrNOS 245; Found 246 [M+H]+.
工程3 2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピン（化合物4）
氷水浴において、2-ブロモ-6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オンオキシム（300 mg, 1.22 mmol）のジクロロメタン（10 mL）にDIBAL-H（62 mg, 0.46 mmol）を入れた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムによって分離・精製して無色油状の化合物4を得た(100 mg、収率：35.0％)。
MS (ESI): Calcd. for C8H10BrNS 231; Found 232 [M+H]+.
工程4 2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-カルボン酸t-ブチル（化合物5）
化合物4（2 g，8.7 mmol）のTHF（15 mL）溶液にDMAP（223 mg，1.7 mmol）、BOC無水物（3.77 g，17 mmol）を入れた。反応混合物を加熱して6時間還流させた。溶媒を回転乾燥で除去し、水（10 mL）および酢酸エチルを入れて希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の化合物5を得た(14 g、収率：48.9％)。
MS (ESI): Calcd. for C13H18BrNO2S 331 Found 276 [M-56+H] +.
工程5 2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-カルボン酸t-ブチル（化合物6）
化合物5（150 mg, 0.452 mmol）のDMF（5 mL）溶液にホウ酸トリメチル（69 mg，0.542 mmol）、炭酸カリウム(125 mg，0.90 mmol )、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（52 mg，0.045 mmol）を入れた。反応混合物を120℃に加熱して3時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して白色固体の化合物6を得た(112 mg、収率：93.2％)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO2S 267; Found 212[M-56 + H] +.
工程6 2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピン（化合物7）
化合物6(112 mg, 0.419 mmol)のDCM(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を入れた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、pHを中性に調整し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して白色固体の化合物7を得た(40 mg、収率：57.1％)。
工程7 N-(2,6-ジメチル-4-(2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03039）
化合物7（70 mg, 0.42 mmol）のDMSO（2 mL）溶液に N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（250 mg，0.84 mmol）、カリウムt-ブトキシド(130 mg，0.84mmol )、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（39 mg，0.042 mmol）およびトリ-ｔ-ブチルホスフィン（0.3 mL，0.084 mmol）を入れた。反応混合物を150℃に加熱して2時間マイクロ波反応させた。室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して白色固体の化合物03039を得た(10 mg、収率：6.2％)。
MS (ESI): Calcd. for C23H32N2OS 384; Found 385 [M + H] +.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.44 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
実施例8 化合物03041の調製
Figure 0007294681000026
工程1 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン-4-オン（化合物2）
氷浴で冷却しながら、6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン（15 g, 98 mmol）の塩酸（100 mL）溶液にアジ化ナトリウム（15 g，250 mmol）を分けて入れ、反応混合物を室温で一晩反応させた。氷を入れて飽和炭酸カリウム水溶液でpHが7超になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを通させて白色固体の化合物2の粗製品を得た（13 g）。
MS (ESI): Calcd.for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
工程2 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（化合物3）
氷浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム（8.9 g, 230 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）懸濁液にゆっくり化合物2（13 g，78 mmol）を入れ、混合物を70℃に昇温させて1時間撹拌した後、順にゆっくり水(9 ml)、水酸化ナトリウム水溶液（15％，9 mL)および水（27 mL）を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物3を得た（9.0 g，収率：75％）。
MS (ESI): Calcd.for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
工程3 2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（化合物4）
5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（8.0 g, 50 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に塩酸（2.3 g，62 mmol）を入れ、混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮して余った塩酸を除去した後、順に酢酸(10 mL)、N-ブロモスクシンイミド（12.0 g，68 mmol）を入れ、反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、精製せずにそのまま次の工程の反応を行った。
MS (ESI): Calcd.for C8H10BrNS 231; Found 232 [M+H]+.
工程4 2-ブロモ-4,6,7,8-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-c]アゼピン-5-カルボン酸t-ブチル（化合物5）
化合物4（8 g, 35 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液にBOC無水物（19 g，87 mmol）を入れ、混合物を室温で2時間反応させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって白色固体の化合物5の粗製品を得た（15 g）。
MS (ESI): Calcd.for C13H18BrNO2S 331; Found 276 [M-56+1] +.
工程5 2-フルオロ-4,6,7,8-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-c]アゼピン-5-カルボン酸t-ブチル（化合物6）
ドライアイスで冷却しながら、化合物5（1.0 g, 3.02 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液にゆっくりn-ブチルリチウム（2.6 mL，6.24 mmol）を入れ、混合物を-78℃で1時間撹拌した後、ゆっくりN-フルオロベンゼンスルホンイミド（1.91 g, 6.05 mmol）を入れ、反応混合物をゆっくり室温に戻して一晩撹拌し、氷水を入れ、抽出、乾燥、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物6の粗製品を得た(800 mg)。
MS (ESI): Calcd.for C13H18FNO2S 271; Found 216 [M-56+1]+.
工程6 2-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（化合物7）
化合物6（800 mg, 2.95 mmol）の1,4-ジオキサン（20 mL）溶液に塩酸（1.87 mL，7.49 mmol）を入れ、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して余った塩酸を除去し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、抽出、乾燥、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物7の粗製品を得た(1.0 g)。
MS (ESI): Calcd. for C8H10FNS 171; Found 172 [M+H]+.
工程7 N-(4-(2-フルオロ-4,6,7,8-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03041）
化合物7（1.0 g, 5.8 mmol）のt-ブタノール（100 mL）溶液に中間体のN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（1.9 g，6.4 mmol）およびナトリウムt-ブトキシド(2.25 g,20 mmol)を入れ、吸引して窒素置換を3回行った後、さらにメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(830 mg,990 mmol)を入れ、反応混合物を窒素ガスの保護下で95℃に加熱して一晩撹拌し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物03041の粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03041を得た（57 mg，収率：2.5％)。
MS (ESI): Calcd. for C22H29FN2OS 388; Found 389 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.54 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
実施例9 化合物03042の調製
Figure 0007294681000027
工程1 2-ブロモ-4,5,6,8-テトラヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]アゼピン-7-カルボン酸t-ブチル（化合物2）
室温において、2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]アゼピン（300 mg, 1.30 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）にジカルボン酸ジ-t-ブチル（569 mg，2.61 mmol）を入れた。反応混合物を加熱して還流させながら16時間反応させた。濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物2を得た（230 mg，収率：53.5％）。
MS (ESI): Calcd. for C13H18BrNO2S 331; Found 276 [M-56] +.
工程2 2-フルオロ-4,5,6,8-テトラヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]アゼピン-7-カルボン酸t-ブチル（化合物3）
化合物2（1.2 g，3.63 mmol）を無水テトラヒドロフラン（20 mL）に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において-78℃に降温させ、n-ブチルリチウム(2.4 M, 3.0 mL)を滴下した。-78℃に維持しながら半時間反応させた後、反応系にN-フルオロベンゼンスルホンイミド(2.29 g, 7.26 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。添加終了後、ゆっくり室温に昇温させ、室温で16時間反応させた。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物3を得た（400 mg，収率：40.7％）。
MS (ESI): Calcd. for C13H18FNO2S 271; Found 216 [M-56+H] +.
工程3 2-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]アゼピン（化合物4）
化合物3に塩酸のメタノール溶液(4M, 40 mL)を入れた。混合物を室温で16時間撹拌した。濃縮して溶媒を除去し、炭酸水素ナトリウムを入れてpH=8になるように調整し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物4を得た（410 mg，収率：64.9％）。
MS (ESI): Calcd. for C8H10FNS 171; Found 172 [M+H]+.
工程4 N-(4-(2-フルオロ-4,5,6,8-テトラヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]アゼピン-7-イル)-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03042）
窒素ガスの雰囲気において化合物4（410 mg, 2.40mmol）のt-ブタノール（20 mL）溶液にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（712 mg，2.40 mmol）、ナトリウムt-ブトキシド(921 mg，9.59 mmol)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(201 mg，0.24 mmol)を入れた。混合物を90℃で16時間反応させた。混合物が室温になった後、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗製品を得た後、分取クロマトグラフィーによって分離して化合物03042を得た（32.7 mg，収率：3.5％)。
MS (ESI): Calcd. for C22H29FN2OS 388; Found 389 [M+H]+.
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.75 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
実施例10 化合物03043の調製
Figure 0007294681000028
工程1 2-クロロ-6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン（化合物2）
6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン（25 g, 0.16 mol）の酢酸（50 mL）溶液にN-クロロスクシンイミド（32 g，0.24 mol）を入れ、反応混合物を50℃に加熱して一晩反応させた。室温に冷却し、濃縮し、水および酢酸エチルを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物2を得た（19 g，収率：62％）。
MS (ESI): Calcd.for C8H7ClOS 186; Found 187 [M+H]+.
工程2 2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン-4-オン（化合物3）
氷浴で冷却しながら、化合物2（14 g, 0.07 mol）の塩酸（100 mL）溶液にゆっくりアジ化ナトリウム（10 g，0.15 mol）を入れ、反応混合物を室温で一晩反応させた。適用の氷および飽和炭酸カリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、抽出、乾燥、ろ過、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物3を得た（6 g，収率：40％）。
MS (ESI): Calcd. for C8H8ClNOS 201; Found 202 [M+H]+.
工程3 2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（化合物4）
氷浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム（5.6 g, 147 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）懸濁液にゆっくり化合物3（6 g，29.8 mmol）を入れ、混合物を70℃で1時間撹拌した後、順にゆっくり水(5.6 ml)、水酸化ナトリウム水溶液（15％，5.6 mL)および水（16.8 mL）を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物4を得た（3 g，収率：53.7％）。
MS (ESI): Calcd.for C8H10ClNS 187; Found 188 [M+H]+.
工程4 N-(4-(2-クロロ-4,6,7,8-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-c]アゼピン-5-イル)-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03043）
化合物4（1.7 g, 9 mmol）のt-ブタノール（50 mL）溶液に中間体のN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（3.6 g，12 mmol）およびナトリウムt-ブトキシド(3.5 g,36 mmol)を入れ、吸引して窒素置換を3回行った後、さらにメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(1.29 g,1.53 mmol)を入れ、反応混合物を窒素ガスの保護下で85℃に昇温させて一晩反応させ、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物03043の粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03043を得た（600 mg，収率：16.7％)。
MS (ESI): Calcd. for C22H29ClN2OS 404; Found 405 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 6.92 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.88 (s, 2H), 1.13 (s, 9H).
実施例11 化合物03044の調製
Figure 0007294681000029
工程1 3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロピン-1-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（化合物2）
3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル（10.0 g, 45 mmol）のアセトニトリル（100 mL）溶液にそれぞれN-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン（8.4 g，54 mmol）、ヨウ化第一銅（0.86 g, 4.5 mmol）、Pd(dppf)Cl2（1.7 g，2.3 mmol）、DIEA（8.8 g，68 mmol）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において80℃に加熱して16時間反応させた。室温に冷却し、真空で濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物3を得た(6.0 g，収率：45.2％)。
MS (ESI): Calcd.for C14H17NO4S 295; Found 318 [M+Na]+.
工程2 3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（化合物3）
化合物2（6.0 g，0.02 mol）のメタノール（40 mL）溶液にパラジウム炭素（600 mg）を入れた。混合物を0.4 MPaの水素ガスの雰囲気において室温で16時間撹拌し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物3を得た(6.0 g，収率：100％)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO4S 299; Found 322 [M+Na]+.
工程3 3-(3-アミノプロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（化合物4）
化合物3（6.0 g, 0.02 mol）に2Mトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（50 mL）を入れた。混合物を室温で2時間撹拌した。ろ液を濃縮して黄色油状の化合物4を得た(4.0 g，収率：100％)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NO2S 199; Found 200 [M+H]+.
工程4 4,5,6,7-テトラヒドロ-8H-チエノ[2,3-c]アゼピン-8-オン（化合物5）
化合物4（4.0 g，0.02 mol）のメタノール（50 mL）溶液にナトリウムメトキシド（3.2 g，0.06 mol）を入れた。混合物を70℃に加熱して5時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物5を得た(2.8 g，収率：83.8％)。
MS (ESI): Calcd. for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
工程5 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]アゼピン（化合物6）
氷浴において化合物5（2.8 g, 17 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液に水素化アルミニウムリチウム（1.9 g，0.05 mol）を入れた。混合物を続いて0.5時間撹拌した後、80℃に昇温させて2時間反応させた。混合物を室温に冷却し、クエンチングし、真空で溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して灰白色固体の化合物6を得た(2.18 g，収率：83.8％)。
MS (ESI): Calcd. for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
工程6 2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]アゼピン（化合物7）
化合物6（2.0 g，0.013 mol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に濃塩酸（1 mL）を入れ、混合物を室温で10分間撹拌した後、濃縮して溶媒を除去した。残留物をテトラヒドロフラン（50 mL）および酢酸（15 mL）に溶解させ、NCS（1.58 g, 0.012 mol）を分けて入れ、混合物を室温で2時間反応させ、真空で溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して灰白色固体の化合物7を得た(2.1 g，収率：86.4％)。
MS (ESI): Calcd. for C8H10ClNS 187; Found 188 [M+H]+.
工程7 N-(4-(2-クロロ-4,5,6,8-テトラヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]アゼピン-7-イル)-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03044）
化合物7（2.1 g, 11 mmol）のt-ブタノール（40 mL)溶液にRuphos-Pd-G3（940 mg，11 mmol）、ナトリウムt-ブトキシド（4.3 g, 45 mmol）および化合物8（4.67 g, 15 mmol)を入れ、混合物を窒素ガスの保護下で90℃に加熱して一晩撹拌した。混合液を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、残留物をフラッシュによって精製して淡黄色の化合物03044を得た（540 mg，収率：12.2％）。
MS (ESI): Calcd. for C22H29ClN2OS 404; Found 405 [M+H] +.
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 6.81(s，1H), 6.53(s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
実施例12 化合物03045の調製
Figure 0007294681000030
工程1 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン-4-オン（化合物2）
氷浴で冷却しながら、6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン（15 g, 98 mmol）の塩酸（100 mL）溶液にアジ化ナトリウム（15 g，250 mmol）を分けて入れ、反応混合物を室温で一晩反応させた。氷を入れて飽和炭酸カリウム水溶液でpHが7超になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって白色固体の化合物2の粗製品を得た（13 g）。
MS (ESI): Calcd.for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
工程2 5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（化合物3）
氷浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム（8.9 g, 230 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液にゆっくり化合物2（13 g，78 mmol）を入れ、混合物を70℃に加熱して1時間撹拌した後、順にゆっくり水(9 mL)、水酸化ナトリウム水溶液（15％，9 mL)および水（27 mL）を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物3を得た（9 g，収率：75％）。
MS (ESI): Calcd.for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
工程3 2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（化合物4）
5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（8 g, 50 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に塩酸（2.3 g，62 mmol）を入れ、混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮して余った塩酸を除去した後、順に酢酸(10 mL)、N-ブロモスクシンイミド（12 g，68 mmol）を入れ、反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、精製せずにそのまま次の工程の反応を行った。
MS (ESI): Calcd.for C8H10BrNS 230.9; Found 231.9 [M+H]+.
工程4 2-ブロモ-4,6,7,8-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-c]アゼピン-5-カルボン酸t-ブチル（化合物5）
化合物4（8 g, 35 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液にBOC無水物（19 g，87 mmol）を入れ、混合物を室温で2時間反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを通させて白色固体の化合物5の粗製品を得た（15 g）。
MS (ESI): Calcd.for C13H18BrNO2S 331; Found 276 [M-56+1]+.
工程5 2-メチル-4,6,7,8-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-c]アゼピン-5-カルボン酸t-ブチル（化合物6）
化合物5（2 g, 6 mmol）の1,4-ジオキサン（100 mL）溶液に炭酸カリウム（2.5 g，18 mmol）を入れ、窒素置換を3回行った後、さらに2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-ボロキシン（3 g，24 mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(2 g,1.8 mmol)を入れ、反応混合物を120℃で一晩反応させ、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物6の粗製品を得た（400 mg)。
MS (ESI): Calcd.for C14H21NO2S 267; Found 212 [M-56+1]+.
工程6 2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン（化合物7）
化合物6（400 mg, 1.49 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に塩酸（1.87 mL，7.49 mmol）を入れ、混合物をさらに室温で1時間撹拌し、濃縮して余った塩酸を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、抽出、乾燥、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物7の粗製品を得た(270 mg)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NS 167; Found 168 [M+H]+.
工程7 N-(2,6-ジメチル-4-(2-メチル-4,6,7,8-テトラヒドロ-5H-チエノ[3,2-c]アゼピン-5-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03045）
化合物7（270 mg, 1.62 mmol）のt-ブタノール（30 mL）溶液に中間体のN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（528 mg，1.78 mmol）およびナトリウムt-ブトキシド(620 mg，6.5 mmol)を入れ、窒素置換を3回行った後、さらにメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(229 mg，0.27 mmol)を入れ、反応混合物を窒素ガスの保護下で95℃に昇温させて一晩反応させ、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物03045の粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03045を得た（15 mg，収率：2.4％)。
MS (ESI): Calcd. for C23H32N2OS 384; Found 385 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, MeOD):δ 7.04 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.07 (s, 2H), 1.15 (s, 9H).
実施例13 化合物03046の調製
Figure 0007294681000031
工程1 2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-8H-チエノ[2,3-c]アゼピン-8-オン（化合物2）
化合物1（1.5 g, 0.006 mol）の1,4-ジオキサン（50 mL）溶液に炭酸カリウム（2.5 g，0.018 mol）を入れ、吸引して窒素置換を3回行った後、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（1.42 g，0.0012 mol）および2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-ボロキシン(775 mg,0.006 mol)を入れ、反応混合物を100℃で一晩反応させた後、ろ過、抽出、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物2の粗製品を得た（1.5 g)。
MS (ESI): Calcd.for C9H11NOS 181; Found 182 [M+H]+.
工程2 2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]アゼピン（化合物3）
氷浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム（0.9 g, 0.024 mol）のテトラヒドロフラン（50 mL）懸濁液にゆっくり化合物2（1.5 g，0.008 mol）を入れた。混合物を70℃で1時間撹拌した後、順にゆっくり水(1 mL)、水酸化ナトリウム水溶液（15％，1 mL)および水（3 mL）を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物8を得た（500 mg，収率：36.5％）。
MS (ESI): Calcd.for C9H13NS 167; Found 168 [M+H]+.
工程3 N-(2,6-ジメチル-4-(2-メチル-4,5,6,8-テトラヒドロ-7H-チエノ[2,3-c]アゼピン-7-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03046）
化合物3（500 mg, 2.7 mmol）のt-ブタノール（50 mL）溶液に中間体のN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（897 mg，3 mmol）およびナトリウムt-ブトキシド(1.05 g，10.9 mmol)を入れ、吸引して窒素置換を3回行った後、さらにメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(390 mg，0.46 mmol)を入れ、反応混合物を95℃で窒素ガスの保護下で一晩反応させ、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物03046の粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03046を得た（46 mg，収率：4.3％)。
MS (ESI): Calcd. for C23H32N2OS 384; Found 385 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 6.79 - 6.74 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
実施例14 化合物03049の調製
Figure 0007294681000032
工程1 2-クロロ-6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン（化合物2）
6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン（3.0 g, 19.74 mmol）の酢酸（30 mL）溶液にN-クロロスクシンイミド（3.2 g，23.96 mmol）を分けて入れ、反応混合物を50℃に加熱して16時間反応させた。室温に冷却し、大半の溶媒を蒸発で除去し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーによって化合物2を得た（3.6 g粗製品，収率：100％）。
MS (ESI): Calcd.for C8H7ClOS 186; Found 187 [M+H]+.
工程2 2-クロロ-6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オンオキシム（化合物3）
化合物2（3.6 g, 19.30 mmol）のエタノール（50 mL）および水（10 mL）の混合溶液に塩酸ヒドロキシアミン（3.9 g, 56.52 mmol）および酢酸ナトリウム（4.6 g, 56.52 mmol）を入れ、混合物を加熱して1時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物3を得た(3.9 g粗製品，収率：100％)。
MS (ESI): Calcd.for C8H8ClNOS 201; Found 202 [M+H]+..
工程3 2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピン（化合物4）
氷水浴において、化合物3（1.0 g,4.90 mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムのn-ヘキサン溶液（1 mol/L，10 mL）を滴下した。混合物を窒素ガスの保護下で室温までゆっくり昇温させ、室温で3時間撹拌した。0℃に低下させ、順にゆっくり水(0.4 mL)、水酸化ナトリウム水溶液（15％，0.4 mL)および水（1.0 mL）を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物4を得た（340 mg，収率：36.6％）。
MS (ESI): Calcd. for C8H10ClNS 187; Found 188 [M+H]+.
工程4 N-(4-(2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]アゼピン-4-イル)-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03049）
窒素ガスの雰囲気において化合物5（500 mg, 2.67 mmol）のt-ブタノール（20 mL）溶液にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（1.19 g，4.00 mmol）、ナトリウムt-ブトキシド(1.03 g，10.70 mmol)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(224 mg，0.27 mmol)を入れた。混合物を90℃で16時間反応させた。混合物が室温になった後、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗製品を得た後、分取クロマトグラフィーによって分離して化合物03049を得た（27.02 mg，収率：2.5％)。
MS (ESI): Calcd. for C22H29ClN2OS 404; Found 405 [M+H]+.
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.67 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.30 （s, 2H）, 2.15 (s, 6H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.71 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
実施例15 化合物03058の調製
Figure 0007294681000033
工程1 2-(アミノメチル)-5-フルオロフェノール（化合物2）
4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.0 g, 7.14 mmol）のエタノール（50 mL）溶液に塩酸ヒドロキシアミン（1.5 g, 21.59 mmol）および酢酸ナトリウム（2.34 g, 28.54 mmol）を入れ、混合物を加熱して2時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をエタノール（50 mL）に溶解させ、濃塩酸（3.5 mL）、10％パラジウム炭素（300 mg）を入れた。混合物を0.4 MPaの水素ガスの雰囲気において室温で16時間撹拌し、吸引ろ過し、ろ液を炭酸水素ナトリウムでpH=8になるように調整した。濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物2を得た(1.0 g，収率：100％)。
MS (ESI): Calcd.for C7H8FNO 141; Found 125 [M-NH2]+.
工程2 8-フルオロ-4,5-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン（化合物3）
化合物2（100 mg, 0.71 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液にそれぞれクロロアセチルクロリド（88 mg，0.78 mmol）、炭酸カリウム（294 mg, 2.13 mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（23 mg，0.071 mmol）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において80℃に加熱して16時間反応させた。室温に冷却し、吸引ろ過し、ろ液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物3を得た(80 mg，収率：62.5％)。
MS (ESI): Calcd. for C9H8FNO2 181; Found 182 [M+H]+.
工程3 8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン（化合物4）
水素化アルミニウムリチウム（420 mg, 11.05 mmol）のテトラヒドロフラン（20 mL）懸濁液に化合物3（800 mg，2.99 mmol）を入れた。混合物を窒素ガスの雰囲気において室温で16時間撹拌した。反応系をそれぞれ水（0.42 mL）、15％水酸化ナトリウム水溶液（0.42 mL）および水（1.26 mL）でクエンチングし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物4を得た（583 mg, 収率：79.0％）。
MS (ESI): Calcd. for C9H10FNO 167; Found 168 [M+H]+.
工程4 N-(4-(8-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03058）
窒素ガスの雰囲気において化合物4（583 mg, 3.49 mmol）のt-ブタノール（20 mL）溶液にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（1.04 g，3.49 mmol）、ナトリウムt-ブトキシド(1.34 g，13.97 mmol)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(292 mg，0.35 mmol)を入れた。混合物を90℃で16時間反応させた。混合物が室温になった後、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗製品を得た後、分取クロマトグラフィーによって分離して化合物03058を得た（78.91 mg，収率：5.9％)。
MS (ESI): Calcd. for C23H29FN2O2 384; Found 385 [M+H]+.
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ7.41 - 7.31 (m, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 4.16 - 4.15 (m, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.14 (s, 9H).
実施例16 化合物03059の調製
Figure 0007294681000034
 工程1 7-フルオロベンゾジヒドロピラン-4-オキシム（化合物2）
室温において、7-フルオロベンゾジヒドロピラン-4-オン(1.0 g, 6.5 mmol)のエタノール(10 mL)溶液にそれぞれ酢酸ナトリウム(1.6 g, 19.7 mmol)、塩酸ヒドロキシアミン(1.3 g, 19.7 mmol)および水(2 mL)を入れ、反応混合物を90℃に加熱して2時間反応させた。室温に冷却し、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して固体の化合物2を得た（1.10 g，収率：93.4％）。
MS (ESI): Calcd.for C9H8FN02 181; Found 182 [M+H]+.
工程2 8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼパン（化合物3）
氷浴において、化合物2（1.1 g, 6.07 mmol）のジクロロメタン(30 mL)溶液にゆっくり水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（1 N, 30.37 mL）を入れ、混合物を窒素ガスの保護下において室温で5時間撹拌した後、順に水(1.2 mL)、10％水酸化ナトリウム(1.2 mL）および水（3.6 mL）を入れ、室温で30分間撹拌し、ろ過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して化合物3を得た（0.9 g，収率：88.3％）。
MS (ESI): Calcd.for C9H10FN0 167; Found 168 [M+H]+.
工程3 N-(4-(8-フルオロ-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼパン-5(2H)-イル)-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03059）
化合物3（300 mg, 1.79 mmol）のt-ブタノール（10 mL)溶液にRuphos-Pd-G3（150.5 mg，0.18 mmol）、ナトリウムt-ブトキシド（695 mg, 7.16 mmol）および化合物4（586 mg, 1.79 mmol)を入れ、混合物を窒素ガスの保護下において80℃で一晩撹拌した。混合液を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、残留物をフラッシュによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル = 1/5）淡黄色の化合物03059を得た（470.08 mg，収率：78.5％）。
MS (ESI): Calcd. for C23H29FN2O2 384; Found 385 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.02 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
実施例17 化合物03063の調製
Figure 0007294681000035
工程1 (2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルバミン酸t-ブチル（化合物2）
2-アミノ-5-メチルフェノール1（6g，48.717mmol）のジクロロメタン（60mL）溶液にBOC2O（10.63g，48.717mmol）およびトリエチルアミン（14.79g，146.151mmol）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。 混合物を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=10：1）によって精製し、（2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル）カルバミン酸t-ブチル2を得た（4.2 g，38％）。
LCMS: [M+Na] + = 246.2
工程2 (2-(3-ブロモプロポキシ)-4-メチルフェニル)カルバミン酸t-ブチル（化合物4）
（2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル）カルバミン酸t-ブチル2（1 g，4.484 mmol）のアセトン（30 mL）溶液に1,3-ジブロモプロパン（3.1 g，15.695 mmol）およびK2CO3（4.96 g，35.874 mmol）を入れた。混合物を75℃で0.5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈してろ過した。 ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=15：1）によって精製し、（2-(3-ブロモプロポキシ)-4-メチルフェニル）カルバミン酸t-ブチル4を得たが（660 mg，43％）、無色の油状物であった。
LCMS: [M+Na] + = 366.1.
工程3 8-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼパン-5(2H)-カルボン酸t-ブチル（化合物5）
（2-（3-ブロモプロポキシ）-4-メチルフェニル）カルバミン酸t-ブチル4（660mg，1.918mmol）のTHF（20mL）溶液にNaH（60％，307 mg，7.674 mmol）を入れ、混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（2×20 mL）で抽出し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=15：1）によって精製して8-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼパン-5（2H）-カルボン酸t-ブチル5を得たが（385mg，76％）、白色の固体であった。
LCMS: [M+Na] + = 286.2
工程4 8-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼパン（化合物6）
8-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼパン-5（2H）-カルボン酸t-ブチル5（385 mg，1.464 mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液に4 mLのトリフルオロ酢酸を入れ、混合物を室温で1時間撹拌した。 混合物を濃縮して30 mLのジクロロメタンを入れて残留物を溶解させた。溶液を飽和NaHCO3溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=7：3）によって精製して8-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン6を得たが（175 mg，73％）、褐色の油状物であった。
LCMS: [M+H] + = 164.2。
工程5 N-(2,6-ジメチル-4-(8-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼパン-5(2H)-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（03063）
8-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン6（408mg，2.50mmol）のトルエン（25mL）溶液にN-（4-ヨード-2,6-ジメチルフェニル）-3,3-ジメチルブチルアミド7（1.12g，3.25mmol）、Pd2(dba)3（229mg，0.25mmol）、キサントホス（289mg，0.50mmol）およびt-BuOK（842mg，7.50mmol）を入れた。 窒素ガスの雰囲気において混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール=30：1）によって精製して黄色の油状物を得た。分取型HPLC（クロマトグラフィーカラム：Kromasil-C18 100×21.2mm，5μm、移動相：ACN-H2O（0.05％NH3）勾配：35-45）によって精製し、標的化合物03063を得たが（30.4 mg，0.08 mmol，3％）、灰白色の固体であった。
LCMS: [M+H] + = 381.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.03-6.74 (m, 3H), 6.48 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.31-1.97 (m, 13H), 1.05 (s, 9H).
実施例18 化合物03066の調製
Figure 0007294681000036
工程1 2-クロロ-N-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)アセトアミド（化合物3）
2-アミノ-5-メチルベンジルアルコール1（3.0 g，21.9 mmol）、2-クロロアセチルクロリド（2.7 g，24 mmol）およびDIEA（5.66 g，43.8 mmol）を50 mLのジクロロメタンに溶解させて室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、有機層を分離して水（2×50 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル = 5/1）によって精製し、2-クロロ-N-（2-（ヒドロキシメチル）-4-メチルフェニル）アセトアミド3を得たが（3.6 g，77％）、黄色の固体であった。
LCMS: [M+H] + = 196.1
工程2 7-メチル-1,5-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼパン-2(3H)-オン（化合物4）
0℃において、2-クロロ-N-（2-（ヒドロキシメチル）-4-メチルフェニル）アセトアミド3（2.6 g，12.5 mmol）のテトラヒドロフラン（60 mL）溶液にNaH（600 mg，25 mmol）を入れ、混合物を0℃で1時間撹拌した後、ゆっくり水を入れてクエンチングし、さらに酢酸エチル（2×50 mL）を入れた。 有機層を水（2×50 mL）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル = 3/1）によって精製し、7-メチル-1,5-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼパン-2(3H)-オン4を得たが（2.1 g，94％）、黄色の固体であった。
LCMS: [M+H] + = 178.1
工程3 7-メチル-1,2,3,5-テトラヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼパン（化合物5）
0℃において、7-メチル-1,5-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼパン-2(3H)-オン4（810 mg，4.57 mmol）のテトラヒドロフラン溶液にゆっくりLiAlH4（350 mg，9.15 mmol）を入れ、反応物を1時間還流させた。溶液を0℃に冷却し、ゆっくりテトラヒドロフランおよびNa2SO4溶液を入れた。混合物を続いて10分間撹拌した後、Na2SO4溶液を入れた。混合物をろ過し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1）によって精製して7-メチル-1,2,3,5-テトラヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン5を得たが（600 mg，80％）、黄色の固体であった。
LCMS: [M+H] + = 164.1
工程4 N-(2,6-ジメチル-4-(7-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼパン-1(5H)-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03066）
化合物5（300 mg，1.84 mmol）、化合物6（762 mg，2.2 mmol）、Pd2（dba）3（165 mg，0.18 mmol）、X-Phos（213 mg，0.37 mmol）和Cs2CO3（1.2 g，3.68 mmol）のトルエン（15 mL）溶液を110℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、10 mLの酢酸エチルを混合物に入れ、飽和塩化ナトリウム溶液（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮した後、分取型HPLC（0.1％FA）によって精製して化合物03066を得たが(55 mg，8％)、白色の固体であった。
LCMS: [M+H] + = 381.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.04 (s, 9H)。
実施例19 化合物03060の調製
Figure 0007294681000037
工程1 7-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン（化合物2）
2-アミノ-5-フルオロフェノール（500 mg, 3.94 mmol）のアセトニトリル（5 mL）溶液にそれぞれクロロアセチルクロリド（490 mg，4.33 mmol）、炭酸カリウム（1.63 g, 11.82 mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（126 mg，0.39 mmol）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において65℃に加熱して15時間反応させた。室温に冷却し、吸引ろ過し、ろ液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物を得た(500 mg，収率：76.05％)。
MS (ESI): Calcd.for C8H6FNO2 167; Found 168 [M+H]+.
工程2 7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン（化合物3）
水素化アルミニウムリチウム（284 mg, 7.48 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）懸濁液に化合物2（500 mg，2.99 mmol）を入れた。混合物を窒素ガスの雰囲気において室温で16時間撹拌した。反応系をそれぞれ水、15％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングし、吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物3を得た（252 mg, 収率：55.01％）。
MS (ESI): Calcd. for C8H8FNO 153; Found 154 [M+H]+.
工程3 N-(2,6-ジメチル-6-（1-t-ブチルアセチル）アミノフェニル)-7-フルオロ-2,3-ジヒドロ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン（CB03-034）
化合物3（250 mg, 1.63 mmol）のt-ブタノール（5 mL）溶液に化合物4（532 mg, 1.79 mmol）、Pd2(dba)3(126.6 mg，0.16 mmol)、およびナトリウムt-ブトキシド（632.4 mg，6.52 mmol）を入れた。混合物を85℃で15時間反応させた。反応混合物を室温に低下させ、ろ過し、ろ液を真空で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体の化合物03060を得た(46.40 mg、収率：7.67％)。
MS (ESI): Calcd. for C22H27FN2O2 370; Found 371 [M+H]+.
HNMR (400 MHz, CD3Cl3): δ 6.87-6.90 (m, 3H), 6.66-6.48 (m 3H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.18 (s, 9H).
実施例20 化合物03037の調製
Figure 0007294681000038
工程1 (E)-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンオキシム（化合物2）
7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン（1.0 g, 6.79 mmol）のメタノール/水（40 mL/6 mL）の混合溶液に塩酸ヒドロキシアミン（1.13 g, 16.29 mmol）および酢酸ナトリウム（1.34 g, 16.29 mmol）を入れ、混合物を加熱して2時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、水を入れ、ろ過し、ケーキを乾燥して化合物2を得た(1.1 g粗製品，収率：100％)。
MS (ESI): Calcd.for C9H10N2O 162; Found 163 [M+H]+.
工程2 (E)-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン-p-トルエンスルホニルオキシム（化合物3）
化合物2（1.10 g, 6.79 mmol）のアセトン溶液（25 mL）に水酸化カリウム(381 mg, 6.79 mmol)および水（10 mL）を入れた後、p-トルエンスルホニルクロリド(1.94 g, 10.18 mmol)を入れた。混合物を加熱して1時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、水を入れ、ろ過し、ケーキを加熱乾燥して化合物3を得た(2.1 g粗製品，収率：100％)。
MS (ESI): Calcd. for C16H16N2O3S 316; Found 317 [M+H]+.
工程3 5,7,8,9-テトラヒドロ-6H-ピリド[3,2-b]アゼピン-6-オン（化合物4）
化合物3（2.1 g，6.65 mmol）のエタノール/水（20 mL/40 mL）の混合溶液に酢酸カリウム（1.5 g，15.28 mmol）を入れた。混合物を加熱して16時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、水を入れ、5N水酸化ナトリウムでpH=10になるように調整した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけて化合物4を得た（750 mg，収率：75.0％）。
MS (ESI): Calcd. for C9H10N2O 162; Found 163 [M+H]+.
工程4 6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-b]アゼピン（化合物5）
化合物4（750 mg，4.63 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液にボランのテトラヒドロフラン溶液（1 mol/L，14 mL）を滴下した。混合物を続いて0.5時間撹拌した後、60℃に昇温させて2時間反応させた。混合物を室温に冷却し、メタノールでクエンチングし、真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物5を得た(400 mg，収率：58.0％)。
MS (ESI): Calcd. for C9H12N2 148; Found 149 [M+H]+.
工程5 N-(2,6-ジメチル-4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-b]アゼピン-5-イル)フェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（化合物03037）
窒素ガスの雰囲気において、化合物5（40 mg, 0.27 mmol）のDMSO（2 mL）溶液にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド（160 mg, 0.54 mmol）、Pd2(dba)3(25 mg，0.034 mmol)、トリ-ｔ-ブチルホスフィンのn-ヘキサン溶液（0.1 mL）およびカリウムt-ブトキシド（61 mg, 0.54 mmol）を入れた。混合物を150℃で1時間マイクロ波反応させた。混合物が室温になった後、水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03030を得た（13.59 mg，収率：11.0％)。
MS (ESI): Calcd. for C23H31N3O 365; Found 366 [M+H]+.
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.99 - 195 (m, 4H), 1.16 (s, 9H).
カリウムチャネル開口薬の活性テスト（FDSS/μCELL検出）
１． 実験方法：
1.1 実験手順
細胞の用意：CHO-KNCQ2細胞を175 cm2培養瓶で培養し、細胞密度が60～80％になった時点で、培養液を捨て、7 mLのPBS(Phosphate Buffered Saline、リン酸塩緩衝液)で1回洗浄した後、3 mLの0.25％トリプシンで消化した。消化が完了した後、7 mLの培養液（90％ DMEM/F12 + 10％ FBS + 500 μg/mL G418）を入れて中和し、800 rpmで3分間遠心し、上清液を吸い取り、さらに5 mLの培養液を入れて再懸濁させ、細胞を計数した。
細胞のプレートへの仕込み：細胞計数の結果から、密度が3×104個/ウェルになるように調整し、室温で30分間静置した後、37℃、CO2のインキュベーターで一晩培養し、16-18時間培養し、細胞密度が約80％になった。
蛍光染料のインキュベート：細胞培養液を捨て、80 μL/ウェルの仕込み緩衝液を入れ、室温で光を避けて60分間インキュベートした。
化合物のインキュベート：仕込み緩衝液を捨て、調製された化合物溶液を80 μL/ウェル入れ、室温で光を避けて20分間インキュベートした。
蛍光データの収集：FDSS/μCELL装置によってリアルタイムに蛍光信号を記録し、励起波長480 nm、発行波長540 nmで、毎秒1回記録し、10秒ベースラインを記録した後、20μL/ウェルの刺激緩衝液を入れ始め、さらに180秒まで記録し続けた。
1.2 溶液の調製
仕込み緩衝液：10 mL/プレートで、調製の方法は以下の通りである。
Figure 0007294681000039
テスト緩衝液：100 mL/プレートで、調製の方法は以下の通りである。
Figure 0007294681000040
刺激緩衝液：5 mL/プレートで、調製の方法は以下の通りである。
Figure 0007294681000041
 上記緩衝液は市販のキットからのもので、キットの名称はFluxOR potassium ion channel assayで、メーカーはinvitrogenで、製品番号F10017、ロット番号913728である。
1.3 化合物の用意
20 mMのDMSO化合物母液を調製し、10 μLの20 mMの化合物母液を取って20 μLのDMSO溶液に入れ、3倍連続希釈で8つの中間濃度にした。さらに、それぞれ中間濃度の化合物を取ってテスト緩衝液に入れ、200倍希釈で必要なテストの最終濃度にし、80 μL取ってテストプレートに入れた。
最高テスト濃度は100 μMで、順にそれぞれ100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.137、0.045 μMの計8つの濃度であった。各濃度に3つの重複ウェルを設けた。
最終テスト濃度におけるDMSO含有量は0.5％以下で、この濃度のDMSOはKCNQ2カリウムチャネルに影響がない。
1.4 データ解析
実験データはExcel 2007、GraphPad Prism 5.0ソフトによって分析し、180秒の比を統計して励起効果を計算した。化合物の励起効果は以下のような公式によって計算した。
Figure 0007294681000042
1.5 品質管理
環境：温度～25℃
試薬：FluxORTM検出キット(Invitrogen, Cat #F0017)
レポートにおける実験データはZ' Factor＞0.5という基準に満たなければならない。
2. 測定結果：詳細は表1を参照するが、ここで、EC50が小さいほど、相応する化合物の活性が高いことを示す。
表1．本発明に記載の一部の化合物のテスト結果
Figure 0007294681000043
Figure 0007294681000044
上記テスト方法の参考文献：
（1）Zhaobing Gaoら. Journal of Biological Chemistry. 2010, 285(36): 28322-28332.
（2）Jinfeng Yueら、Acta Pharmacologica Sinica. 2016, 37:105-110.
上記表1から、以下のことがわかる。
１）化合物A(構造式：
Figure 0007294681000045
 、EC50=0.065 μM)と化合物03043(構造式:
Figure 0007294681000046
 、EC50=0.023 μM)を比較すると、化合物におけるN含有6員環を7員環にすると、得られた化合物は活性が顕著に向上し、約2.83倍に高くなった（＝0.065/0.023）ことがわかる。
2）化合物B(構造式：
Figure 0007294681000047
 、EC50=0.098 μM)と化合物03058(構造式:
Figure 0007294681000048
 、EC50=0.008 μM)を比較すると、化合物におけるN含有6員環をNとOを1つずつ含有する7員環にすると、得られた化合物は活性が顕著に向上し、約12.25倍に高くなった（＝0.098/0.008）ことがわかる。
3）化合物03060(構造式：
Figure 0007294681000049
 、EC50＞100 μM)と化合物03059(構造式:
Figure 0007294681000050
 、EC50=0.86 μM)を比較すると、化合物におけるNとOを1つずつ含有する6員環をNとOを1つずつ含有する7員環にすると、得られた化合物は活性が顕著に向上したことがわかる。
化合物03058の薬物動態学研究
1）研究目的：化合物03058の雄ICRマウスの体内における薬物動態学的特徴を得るためである。
2）実験内容
それぞれ健康の雄ICRマウスを6匹選び（体重の範囲は18-22グラムである）、2群に3匹ずつ分け、かつ3匹/時点で、12時間以上断食させ（経口投与群のみ）、静脈は0.05mg/kg、経口は1 mg/kgで、0.083（静脈投与のみ）、0.25、0.5、1、2、4、6（経口投与のみ）、8および24hの時点で心臓穿刺によって採血し、少なくとも0.3 mLの全血をEDTA-K2抗凝血管に採集し、半時間内で、遠心によって血漿を取り（6000 rpm，8分間，4℃）、使用に備えて-20℃で凍結保存した。（化合物の調製：5％DMAC+10％Solutol HS 15+85％食塩水で濃度がiv 0.01 mg/mL、po 0.1 mg/mLの溶液にした）。
実験結果：得られた血中薬物濃度のデータから、WinNonlinR 7.0ソフト(米国Pharsight社)の非コンパートメントモデルを使用して投与後の薬物動態学のパラメーターを算出した。
Figure 0007294681000051
表2の結果から、化合物03058は優れた薬物動態学的性質を有することがわかる。
化合物03043、03044の薬物動態学研究
1）研究目的：化合物03043、03044の雄SDラットの体内における薬物動態学的特徴および血液脳関門（BBB）を通過する挙動を得るためである。
2）実験内容
それぞれ健康の雄SDラットを15匹選び（体重の範囲は200～250グラムである）、3群に分け、群1の3匹のラットは静脈投与に、群2の3匹のラットは経口投与に、群3の9匹のラットは経口投与後の脳対血漿中濃度比の測定に使用され、3匹/時点で、群2、群3は12時間以上断食させた。静脈は1 mg/kg、経口は5 mg/kgで、0.083（群1のみ）、0.25（群1、群2のみ）、0.5（群1、群2のみ）、1、2（群1、群2のみ）、4、8および24h（群1、群2のみ）の時点で頚静脈または心臓穿刺によって採血し、少なくとも0.3 mLの全血をEDTA-K2抗凝血管に採集し、半時間内で、遠心によって血漿を取り（6000 rpm，8分間，4℃）、使用に備えて-20℃で凍結保存した。同時に、群3では、脳組織を採取し（それぞれ1、4、8hの時点で）、生理食塩水で洗浄した後、吸い紙で乾燥し、重量を測り、使用に備えて-20℃で凍結保存した。（化合物の調製：5％DMAC+10％Solutol HS 15+85％食塩水で濃度がiv 0.2 mg/mL、po 0.3 mg/mLの溶液にした）。
実験結果：得られた血中薬物濃度のデータから、WinNonlinR 7.0ソフト(米国Pharsight社)の非コンパートメントモデルを使用して投与後の薬物動態学のパラメーターを算出した。
Figure 0007294681000052
Figure 0007294681000053
表3の結果から、化合物03043、03044は優れた薬物動態学的性質を有することがわかる。
表4の結果から、雄SDラットの化合物03043、03044の経口投与後の各時点でいずれも優れた脳対血漿中濃度比（1.0～2.4）を有することがわかる。前の研究では、化合物A（WO2014/048165 A1）のラットの脳対血漿中濃度比が約0.5であることがわかった（2h時点における脳対血漿中濃度比が0.56で、4h時点における脳対血漿中濃度比が0.46である）。このように、6員環の化合物Aと比べ、7員環の化合物03043、03044はより優れた脳対血漿中濃度比を有することがわかる。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (8)

  1. 式Aで表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007294681000054
     （式中、環Bは、
    Figure 0007294681000055
     のいずれかであって、
    環Bが、
    Figure 0007294681000056
     であって、かつ、環Aが、チオフェン環であるか、または
    環Bが、
    Figure 0007294681000057
     のいずれかであって、かつ、環Aが、ベンゼン環である。
    R1は環Aにおける置換基である。
    R2は環Bにおける置換基である。
    R3およびR4は6員環における置換基である。
    環Bが、
    Figure 0007294681000058
     であって、かつ、環Aが、チオフェン環である場合は、R 1 はハロゲンであり、
    環Bが、
    Figure 0007294681000059
     のいずれかであって、かつ、環Aが、ベンゼン環である場合は、R 1 は水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C 1-6 アルキル基、C 1-6 アルコキシ基、C 1-6 ハロアルキル基、C 1-6 ハロアルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、またはC 1-6 アルキルアミノ基である。
    R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、またはC1-6アルキルアミノ基である。
    YはCHである。
    ZはOまたは(CH2)nで、nは1～6の整数である。
    R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基であり、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。）
  2. 環Bが、
    Figure 0007294681000060
     であって、かつ、環Aが、チオフェン環であり、
    R1は環Aにおける置換基であり、
    R2は環Bにおける置換基であり、
    R3およびR4は6員環における置換基であり、
    R1 はハロゲンであり、
    R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、またはC1-6アルキルアミノ基であり、
    YはCHであり、
    ZはOまたは(CH2)nであり、nは1～6の整数であり、
    R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基であり、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい
    ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 環Bが、
    Figure 0007294681000061
     のいずれかであって、かつ、環Aが、ベンゼン環であり、
    R1は環Aにおける置換基であり、
    R2は環Bにおける置換基であり、
    R3およびR4は6員環における置換基であり、
    R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、またはC1-6アルキルアミノ基であり、
    YはCHであり、
    ZはOまたは(CH2)nであり、nは1～6の整数であり、
    R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基であり、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい
    ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 環Bが、
    Figure 0007294681000062
     であって、かつ、環Aが、チオフェン環であり、
    R1は環Aにおける置換基であり、
    R2は環Bにおける置換基であり、
    R3およびR4は6員環における置換基であり、
    R1 はハロゲンであり、
    R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、またはC1-6アルキルアミノ基であり、
    YはCHであり、
    ZはCH2であり、
    R5はC１-6アルキル基である
    ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 環Bが、
    Figure 0007294681000063
     のいずれかであって、かつ、環Aが、ベンゼン環であり、
    R1は環Aにおける置換基であり、
    R2は環Bにおける置換基であり、
    R3およびR4は6員環における置換基であり、
    R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、またはC1-6アルキルアミノ基であり、
    YはCHであり、
    ZはCH2であり、
    R5はC１-6アルキル基である
    ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする、請求項１～5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 0007294681000064
  7. 一つまたは複数の薬用可能な担体または希釈剤と、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含むことを特徴とする薬物組成物。
  8. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項７に記載の薬物組成物の使用であって、哺乳動物のカリウムチャネルにおけるイオン流を調節する薬物の製造に用いられることを特徴とする、前記使用。
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