JP7294681B2 - カリウムチャネル調節剤としてのp-ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 - Google Patents
カリウムチャネル調節剤としてのp-ジアミノベンゼン誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 Download PDFInfo
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Description
KCNQ2、KCNQ3は神経性疼痛モデルにおいて上方調節されることが報告され(Wickenden etc, Sccoety for Neuroscience Abstracts, 2002, 454, 7)、そしてカリウムチャネル調節剤は神経性疼痛および癲癇のいずれにおいても効果があることが予想されている(Schroder etc, Neuropharmacology, 2001, 40, 888-898)。
このように、新規で有効なカリウムチャネル開口薬の開発は非常に必要である。
本発明の目的は、上記化合物の製造方法を提供することである。
また、本発明の目的は、カリウムチャネル開口薬としての上記化合物の使用であって、疼痛、脳卒中、癲癇およびほかの障害を治療するための使用を提供することである。
本発明の第一の側面では、式Aで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
環Bが
環Bが
R2は環Bにおける置換基である。
R3およびR4は6員環における置換基である。
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基である。
ZはOまたは(CH2)nで、nは1~6の整数である。
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基の上記基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。)
環Bが
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
ZはOまたは(CH2)nで、nは1~6の整数で、
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基の上記基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
環Bが
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
ZはOまたは(CH2)nで、nは1~6の整数で、
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基の上記基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
ZはOまたは(CH2)nで、nは1~6の整数で、
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基の上記基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC1-6アルキル基である。
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC1-6アルキル基である。
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
R2は水素で、
R3、R4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC1-6アルキル基である。
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルアミノ基で、
R2は水素で、
R3、R4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC1-6アルキル基である。
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基で、
R2は水素で、
R3、R4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC1-6アルキル基である。
R1は環Aにおける置換基で、
R2は環Bにおける置換基で、
R3およびR4は6員環における置換基で、
R1は水素、ハロゲン、C1-6アルキル基で、
R2は水素で、
R3、R4はそれぞれ独立にC1-6アルキル基で、
YはCHで、
ZはCH2で、
R5はC1-6アルキル基である。
もう一つの好適な例において、R2は水素である。
もう一つの好適な例において、R3はC1-6アルキル基、好ましくはメチル基である。
もう一つの好適な例において、R4はC1-6アルキル基、好ましくはメチル基である。
もう一つの好適な例において、R3、R4はこれらが存在する6員環におけるY以外の位置に存在する置換基である。
もう一つの好適な例において、YはCHである。
もう一つの好適な例において、ZはCH2である。
もう一つの好適な例において、R5はC1-6アルキル基、好ましくはイソブチル基である。
もう一つの好適な例において、前記飽和または不飽和のN、SまたはOから選ばれる1~2個のヘテロ原子を含有する複素環はチオフェン環である。
前記疼痛は、炎症性疼痛、神経性疼痛、偏頭痛性疼痛障害、異常性疼痛、痛覚過敏性疼痛、幻痛および癌に関連する疼痛からなる群から選ばれ、かつ/または
前記神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化、AIDSによって誘導される脳疾患と風疹ウイルス、ヘルペスウイルス、ボレリア属および未知の病原体によるほかの感染に関連する脳疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、創傷によって誘導される神経変性からなる群から選ばれ、かつ/または
前記ニューロンの過剰興奮状態は薬物禁断または中毒における状態である。
もう一つの好適な例において、神経性疼痛は糖尿病性神経障害に関連する神経性疼痛または偏頭痛に関連するに関連する神経性疼痛である。
スキーム1において、XはCl、Br、I、OTfまたはB(OH)2で、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、Y、Zの定義は式Aに記載の通りである。
化合物IIIをニトロ還元反応させ、化合物VIを得る。
化合物VIをさらにアシル化させて化合物Aを得る。
スキーム2において、XはFまたはClで、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、Y、Zの定義は式Aに記載の通りである。
本発明者は幅広く深く研究したところ、初めて意外に新規な構造のカリウムチャネル開口薬としてのp-ジアミノベンゼン系化合物を見出したが、本発明の化合物は優れたKCNQ2/3開***性を有し、疼痛、癲癇、脳卒中などの疾患の治療に有用である。これに基づき、本発明を完成させた。
特別に説明しない限り、本明細書に記載の「または」は「および/または」と同じ意味を有する(「または」ならびに「および」を指す)。
特別に説明しない限り、本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子(キラル中心)は任意にR配置またはS配置でもよく、あるいはR配置とS配置の混合物でもよい。
本明細書で用いられるように、単独でまたはほかの置換基の一部として、用語「C3-6シクロアルキル基」とは、炭素原子を3-6個有する環状アルキル基で、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基や類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、単独でまたはほかの置換基の一部として、用語「C2-6アルケニル基」とは、炭素原子を3-6個有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基で、一つまたは複数のビニリデン基を有してもよく、たとえばエテニル基、プロペニル基、ブテニル基や類似の基を含む。
本明細書で用いられるように、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
本明細書で用いられるように、「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
本発明の化合物とは、一般式Aで表される化合物またはその立体異性体もしくは光学異性体、またはその薬学的に許容される塩である。
前記の「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と薬学的に許容される無機酸や有機酸で形成される塩で、中でも、好適な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、トリフルオロ酢酸(TFA)を含むが、これらに限定されない。また、好適な有機酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン二酸、ナフタレンジスルホン酸(1,5)、アシアチン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ペンタン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノスルホン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、およびアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
前記の「立体異性体」または「光学異性体」とは、本発明の化合物に係るキラル炭素原子は、R配置でもよく、S配置でもよく、またはこれらの組み合わせでもよい。
本発明化合物は、優れたKCNQ2/3開***性を有するため、本発明の化合物および本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はカリウムチャネルに関連する疾患の治療、予防および緩和に有用である。既存技術から、本発明の化合物は、限定されないが、癲癇、炎症性疼痛、神経性疼痛、偏頭痛、不眠症、神経変性疾患、不安障害、脳卒中、コカイン濫用、ニコチン禁断、アルコール禁断や耳鳴りなどの疾患の治療に有用である。
本発明の薬物組成物は、安全有効量の範囲内の本発明の化合物と薬理的に許容される賦形剤または担体とを含む。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60 kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1~2000 mg、好ましくは5~500 mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
本発明は、新規な構造のカリウムチャネル開口薬としての化合物を提供する。本発明の化合物は、優れたカリウムチャネル開***性を有し、さらに優れた安全性を有する。
本発明の化合物は、治療および予防がカリウムチャネルの活性に影響される疾患および障害に有用である可能性がある。
本発明の化合物は、より優れたカリウムチャネル開***性、より優れた薬物動態学的性質、より優れた脳対血漿中濃度比およびより優れた安全性を有する。
以下、実施例で使用された実験材料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。
3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル(2.5 g, 11.3 mmol)、N-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン(2.1 g, 13.6 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3 mL)のアセトニトリル(30 mL)溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(0.42 g,0.57 mmol)およびヨウ化第一銅(0.217 g, 1.14 mmol)を入れ、得られた混合物を窒素ガスの保護下において加熱して還流させながら一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物2を得た(2.0 g,収率:59.5%)。
MS (ESI): Calcd. for C14H17NO4S 295; Found 318 [M+Na]+.
3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(2.0 g, 6.8 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に10%のパラジウム炭素(0.2 g)を入れ、反応混合物を4 atmの水素ガス雰囲気において一晩撹拌した。ろ過して濃縮し、淡黄色油状の化合物3を得た(1.8 g,収率:90.3%)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO4S 299; Found 322 [M+Na]+.
3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.8 g, 6.1 mmol)のジクロロメタン(40 mL)溶液にゆっくりトリフルオロ酢酸(4.6 g, 40 mmol)を滴下した。反応系を室温で3時間撹拌した後、そのまま濃縮し、黄色油状の粗製品である化合物4を得た(1.2 g,収率:96.5%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NO2S 199; Found 200[M+H]+。
室温において、3-(3-アミノプロピル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(1.2 g,6.0 mmol)のメタノール溶液(40 mL)にナトリウムメトキシド(1.1 g)を入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物5を得た(800 mg,収率:79.8%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
室温において、4,5,6,7-テトラヒドロ-8H-チエノ[2,3-c]アゼピン-8-オン(600 mg, 3.6 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にゆっくり水素化アルミニウムリチウム(410 mg,10.8 mmol)を入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。混合物を水およびメタノールでクエンチングした後、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た(450 mg,収率:81.7%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(20 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.3 mL 10%溶液)、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]アゼピン(100 mg, 0.65 mmol)、N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(386 mg,1.3 mmol)、カリウムt-ブトキシド(218 mg,1.95 mmol)およびジメチルスルホキシド(20 mL)の混合反応液を150℃のマイクロ波反応器において2時間反応させた。得られた混合物に水(25 mL)を入れて希釈し、そして酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取TLCプレートによって精製し、白色固体の化合物03026を得た(6.35 mg、収率:2.6%)。
氷浴で冷却しながら、4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸(2.0 g, 9.7 mmol)のメタノール(50 mL)溶液にゆっくり塩化チオニル(2 mL)を滴下し、反応混合物を60度に加熱して3時間反応させた。混合物を真空で濃縮し、黄色油状の化合物2を得た(2.2 g,収率:100%)。
MS (ESI): Calcd. for C6H5BrO2S 220; Found 221 [M+H]+.
4-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル(2.2 g, 10 mmol)、N-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン(1.55 g, 10 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.93 g, 15 mmol)のアセトニトリル(50 mL)溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(0.36 g,0.5 mmol)およびヨウ化第一銅(0.19 g, 1.0 mmol)を入れ、得られた混合物を窒素ガスの保護下において加熱して還流させながら一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物3を得た(0.88 g,収率:29.8%)。
MS (ESI): Calcd. for C14H17NO4S 295; Found 318 [M+Na]+.
4-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)チオフェン-3-カルボン酸メチル(0.88 g, 2.95 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に10%のパラジウム炭素(0.34 g)を入れ、反応混合物を4 atmの水素ガス雰囲気において一晩撹拌した。ろ過して濃縮し、淡黄色油状の化合物4を得た(0.76 g,収率:86.1 %)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO4S 299; Found 322 [M+Na]+.
4-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル(0.76 g, 2.54 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液にゆっくりトリフルオロ酢酸(4.6 g, 40 mmol)を滴下した。反応系を室温で3時間撹拌した後、そのまま濃縮し、黄色油状の粗製品である化合物5を得た(0.6 g,収率:100%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NO2S 199; Found 200 [M+H]+.
室温において、4-(3-アミノプロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル(0.6 g,3.0 mmol)のメタノール溶液(30 mL)にナトリウムメトキシド(488 mg)を入れた。反応系を加熱して2時間還流させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た(0.25 g,収率:49.9%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
室温において、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,4-c]アゼピン-4-オン(250 mg, 1.5 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(284 mg,7.5 mmol)を分けて入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。混合物を15%NaOH(1 mL)でクエンチングした後、硫酸マグネシウムを入れてろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物7を得た(190 mg,収率:82.8%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+
トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(5 mg,5 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.1 mL 10%溶液)、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,4-c]アゼピン(20 mg,0.13 mmol)、N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(78 mg,0.26 mmol)、カリウムt-ブトキシド(44 mg,0.39 mmol)およびジメチルスルホキシド(2 mL)の混合反応液を150℃のマイクロ波反応器において1時間反応させた。得られた混合物に水(25 mL)を入れて希釈し、そして酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィープレートによって精製し、白色固体状の化合物03027のトリフルオロ酢酸塩を得た(7.7 mg、収率:16%)。
氷浴で冷却しながら、2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸(5.0 g, 24.1 mmol)のジクロロメタン(50 mL)溶液にゆっくり塩化オキサリル(2.5 mL,29.5 mmol)を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮して溶媒を除去し、残留物をメタノール(50 mL)で溶解させて加熱して4時間還流させた。混合物を真空で濃縮し、黄色油状の化合物2を得た(5.2 g,収率:93.6%)。
MS (ESI): Calcd. for C6H5BrO2S 220; Found 221 [M+H]+.
2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸メチル(3.0 g, 13.5 mmol)、N-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン(2.5 g, 16.3 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5 mL)のアセトニトリル(30 mL)溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(0.50 g,0.67 mmol)およびヨウ化第一銅(0.13 g, 0.67 mmol)を入れ、得られた混合物を窒素ガスの保護下において加熱して還流させながら一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物3を得た(3.4 g,収率:84.9%)。
MS (ESI): Calcd. for C14H17NO4S 295; Found 296 [M+H]+.
2-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)チオフェン-3-カルボン酸メチル(3.4 g, 11.5 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に10%のパラジウム炭素(0.34 g)を入れ、反応混合物を4 atmの水素ガス雰囲気において一晩撹拌した。ろ過して濃縮し、淡黄色油状の化合物4を得た(3.4 g,収率:98.6%)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO4S 299; Found 200 [M-99]+.
2-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル(3.4 g, 11.4 mmol)のジクロロメタン(40 mL)溶液にゆっくりトリフルオロ酢酸(9.1 g, 80 mmol)を滴下した。反応系を室温で3時間撹拌した後、そのまま濃縮し、黄色油状の粗製品である化合物5を得た(2.2 g,収率:96.5%)。
MS (ESI): Calcd. For C9H13NO2S 199; Found 200 [M+H]+.
室温において、2-(3-アミノプロピル)チオフェン-3-カルボン酸メチル(2.2 g,11.0 mmol)のメタノール溶液(40 mL)にナトリウムメトキシド(2.0 g)を入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た(1.4 g,収率:75.8%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
室温において、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン-4-オン(1.4 g, 8.4 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(956 mg,25.2 mmol)を分けて入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。混合物を15%NaOH(1 mL)でクエンチングした後、硫酸マグネシウムを入れてろ過し、ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た(800 mg,収率:62.5%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(31 mg,0.034 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.1 mL 10%溶液)、化合物7(52 mg,0.34mmol)、N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(200 mg,0.68 mmol)、カリウムt-ブトキシド(76 mg,0.68 mmol)およびジメチルスルホキシド(5 mL)の混合反応液を150℃のマイクロ波反応器において2時間反応させた。得られた混合物に水(25 mL)を入れて希釈し、そして酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーによって精製し、白色固体状の化合物03028のトリフルオロ酢酸塩を得た(12.7 mg、収率:7.7%)。
3-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチル(2.5 g, 11.6 mmol)、N-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン(2.0 g, 12.9 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5 mL)のアセトニトリル(30 mL)溶液に[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(0.90 g,1.0 mmol)およびヨウ化第一銅(0.2 g, 1.5 mmol)を入れ、得られた混合物を窒素ガスの保護下において加熱して6時間還流させた。反応液を室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮して溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムによって精製して黄色固体の化合物2を得た(1.4 g,収率:41.7%)。
HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.23 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-プロパギル)ピリジン-2-カルボン酸メチル(1.4 g, 4.8 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液に10%のパラジウム炭素(0.14 g)を入れ、混合物を4 atmの水素ガス雰囲気において一晩撹拌した。ろ過して濃縮し、淡黄色油状の化合物3を得た(1.4 g,収率:98.6%)。
MS (ESI): Calcd. for C15H22N2O4 294; Found 295 [M+H]+, 317 [M + Na]+.
3-(3-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)ピリジン-2-カルボン酸メチル(1.4 g, 4.7 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液にゆっくりトリフルオロ酢酸(4.5 g, 40 mmol)を滴下した。反応系を室温で3時間撹拌した後、そのまま濃縮し、黄色油状の粗製品である化合物4(1.0 g)を得たが、さらに精製せずにそのまま次の工程に使用した。
MS (ESI): Calcd. for C10H14N2O2 194; Found 195 [M+H]+.
室温において、3-(3-アミノプロピル)ピリジン-2-カルボン酸メチル(1.0 g)のメタノール溶液(20 mL)にナトリウムメトキシド(1.0 g)を入れた。反応系を加熱して3時間還流させた。反応液をそのまま濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物5を得た(500 mg,収率:59.8%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H10N2O 162; Found 163 [M+H]+.
室温において、5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[2,3-c]アゼピン-9-オン(500 mg, 3.1 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液にゆっくりボラン-テトラヒドロフラン溶液(1.0 M,20 mL)を滴下した。反応系を加熱して3時間還流させた。混合物をメタノール(10 mL)で希釈した後、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して黄色油状の化合物6を得た(100 mg,収率:21.9%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H12N2 148; Found 149 [M+H]+.
トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(31 mg,0.034 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.1 mL 10%溶液)、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-c]アゼピン(52 mg,0.34 mmol)、N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(200 mg,0.68 mmol)、カリウムt-ブトキシド(76 mg,0.67 mmol)およびジメチルスルホキシド(5 mL)の混合反応液を150℃のマイクロ波反応器において2時間反応させた。得られた混合物に水(25 mL)を入れて希釈し、そして酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物を分取TLCプレートによって精製し、白色固体の化合物03029を得た(6.8 mg、収率:5.3%)。
5-(チオフェン-2-イル)ペンタン酸(1.00 g, 5.40 mmol)のトルエン(20 mL)溶液に五酸化二リン(1.5 g,10.9 mmol)および分子篩(2 g)を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において130℃に加熱して2時間反応させた。室温に冷却し、ろ過し、飽和の炭酸水素ナトリウム(30 mL)で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物2を得た(0.42 g,収率:46.6%)。
MS (ESI): Calcd.for C9H10OS 166; Found 167 [M+H] +.
化合物2(0.64 g,3.86 mmol)の濃塩酸(20 mL)溶液にアジ化ナトリウム(501 mg)を入れた。混合物を室温で16時間撹拌し、氷水に注ぎ、炭酸カリウムでpH=7になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して灰白色固体の化合物3を得た(400.0 mg,収率:57.25%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H11NOS 181; Found 182 [M+H]+.
化合物3(400 mg, 2.21 mmol)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(420 mg,11.05 mmol)を入れた。混合物を80℃に加熱して2時間撹拌した。室温に冷却し、水(2 mL)および10%水酸化ナトリウム(1 mL)を入れて反応をクエンチングし、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物4を得た(150 mg,収率:40.90%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NS 167; Found 168 [M+H]+.
化合物4(50 mg, 0.30 mmol)のDMSO(2 mL)溶液に化合物5(178 mg, 0.60 mmol)、Pd2(dba)3(10 mg,0.034 mmol)、トリ-t-ブチルホスフィンのn-ヘキサン溶液(1 mol/L,0.2 mL)およびカリウムt-ブトキシド(100 mg, 0.9 mmol)を入れた。混合物を150℃で1時間マイクロ波反応させ、混合物を室温に冷却し、水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して灰白色固体の化合物03030を得た(14.78 mg,収率:12.8%)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.80 - 1.70 (m, 4H), 1.14 (s, 9H).
化合物1(250 mg, 1.63 mmol)のDMSO(5 mL)溶液に化合物2(484 mg, 1.63 mmol)、Pd2(dba)3(149 mg,0.16 mmol)、トリ-t-ブチルホスフィンのn-ヘキサン溶液(66 mg,0.33 mmol)、カリウムt-ブトキシド(365 mg, 3.26 mmol)を入れた。混合物を150℃で0.5時間マイクロ波反応させた後、室温に低下させ、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体の化合物03034を得た(49.12 mg,収率:8.12%)。
HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.49 (m, 3H), 3.68 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.89-1.91 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
氷浴で冷却しながら、6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン(152 mg, 1 mmol)のDMF(5 mL)溶液にNBS(266 mg,1.5 mmol)を分けて入れ、反応混合物を室温で12時間反応させた。0℃で水(10 mL)を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して無色油状の化合物2を得た(200 mg、収率:86.0%)。
MS (ESI): Calcd.for C8H7BrOS 230; Found 231 [M+H]+.
2-ブロモ-6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン(4.72 g, 21 mmol)のエタノール(100 mL)および水(20 mL)混合溶液に酢酸ナトリウム(5.10 g,63 mmol)、塩酸ヒドロキシアミン(4.30 g, 63 mmol)を分けて入れ、反応混合物を80℃で3時間反応させた。室温に冷却し、ろ過し、濃縮して褐色固体の化合物3を得た(3.80 g、収率:75.0%)。
MS (ESI): Calcd.for C8H8BrNOS 245; Found 246 [M+H]+.
氷水浴において、2-ブロモ-6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オンオキシム(300 mg, 1.22 mmol)のジクロロメタン(10 mL)にDIBAL-H(62 mg, 0.46 mmol)を入れた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムによって分離・精製して無色油状の化合物4を得た(100 mg、収率:35.0%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H10BrNS 231; Found 232 [M+H]+.
化合物4(2 g,8.7 mmol)のTHF(15 mL)溶液にDMAP(223 mg,1.7 mmol)、BOC無水物(3.77 g,17 mmol)を入れた。反応混合物を加熱して6時間還流させた。溶媒を回転乾燥で除去し、水(10 mL)および酢酸エチルを入れて希釈し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固体の化合物5を得た(14 g、収率:48.9%)。
MS (ESI): Calcd. for C13H18BrNO2S 331 Found 276 [M-56+H] +.
化合物5(150 mg, 0.452 mmol)のDMF(5 mL)溶液にホウ酸トリメチル(69 mg,0.542 mmol)、炭酸カリウム(125 mg,0.90 mmol )、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(52 mg,0.045 mmol)を入れた。反応混合物を120℃に加熱して3時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して白色固体の化合物6を得た(112 mg、収率:93.2%)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO2S 267; Found 212[M-56 + H] +.
化合物6(112 mg, 0.419 mmol)のDCM(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2 mL)を入れた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、pHを中性に調整し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して白色固体の化合物7を得た(40 mg、収率:57.1%)。
化合物7(70 mg, 0.42 mmol)のDMSO(2 mL)溶液に N-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(250 mg,0.84 mmol)、カリウムt-ブトキシド(130 mg,0.84mmol )、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(39 mg,0.042 mmol)およびトリ-t-ブチルホスフィン(0.3 mL,0.084 mmol)を入れた。反応混合物を150℃に加熱して2時間マイクロ波反応させた。室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって分離・精製して白色固体の化合物03039を得た(10 mg、収率:6.2%)。
MS (ESI): Calcd. for C23H32N2OS 384; Found 385 [M + H] +.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.44 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
氷浴で冷却しながら、6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン(15 g, 98 mmol)の塩酸(100 mL)溶液にアジ化ナトリウム(15 g,250 mmol)を分けて入れ、反応混合物を室温で一晩反応させた。氷を入れて飽和炭酸カリウム水溶液でpHが7超になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを通させて白色固体の化合物2の粗製品を得た(13 g)。
MS (ESI): Calcd.for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
氷浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム(8.9 g, 230 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)懸濁液にゆっくり化合物2(13 g,78 mmol)を入れ、混合物を70℃に昇温させて1時間撹拌した後、順にゆっくり水(9 ml)、水酸化ナトリウム水溶液(15%,9 mL)および水(27 mL)を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物3を得た(9.0 g,収率:75%)。
MS (ESI): Calcd.for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン(8.0 g, 50 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に塩酸(2.3 g,62 mmol)を入れ、混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮して余った塩酸を除去した後、順に酢酸(10 mL)、N-ブロモスクシンイミド(12.0 g,68 mmol)を入れ、反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、精製せずにそのまま次の工程の反応を行った。
MS (ESI): Calcd.for C8H10BrNS 231; Found 232 [M+H]+.
化合物4(8 g, 35 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液にBOC無水物(19 g,87 mmol)を入れ、混合物を室温で2時間反応させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって白色固体の化合物5の粗製品を得た(15 g)。
MS (ESI): Calcd.for C13H18BrNO2S 331; Found 276 [M-56+1] +.
ドライアイスで冷却しながら、化合物5(1.0 g, 3.02 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液にゆっくりn-ブチルリチウム(2.6 mL,6.24 mmol)を入れ、混合物を-78℃で1時間撹拌した後、ゆっくりN-フルオロベンゼンスルホンイミド(1.91 g, 6.05 mmol)を入れ、反応混合物をゆっくり室温に戻して一晩撹拌し、氷水を入れ、抽出、乾燥、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物6の粗製品を得た(800 mg)。
MS (ESI): Calcd.for C13H18FNO2S 271; Found 216 [M-56+1]+.
化合物6(800 mg, 2.95 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液に塩酸(1.87 mL,7.49 mmol)を入れ、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して余った塩酸を除去し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、抽出、乾燥、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物7の粗製品を得た(1.0 g)。
MS (ESI): Calcd. for C8H10FNS 171; Found 172 [M+H]+.
化合物7(1.0 g, 5.8 mmol)のt-ブタノール(100 mL)溶液に中間体のN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(1.9 g,6.4 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(2.25 g,20 mmol)を入れ、吸引して窒素置換を3回行った後、さらにメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(830 mg,990 mmol)を入れ、反応混合物を窒素ガスの保護下で95℃に加熱して一晩撹拌し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物03041の粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03041を得た(57 mg,収率:2.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 6.54 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
室温において、2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]アゼピン(300 mg, 1.30 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)にジカルボン酸ジ-t-ブチル(569 mg,2.61 mmol)を入れた。反応混合物を加熱して還流させながら16時間反応させた。濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物2を得た(230 mg,収率:53.5%)。
MS (ESI): Calcd. for C13H18BrNO2S 331; Found 276 [M-56] +.
化合物2(1.2 g,3.63 mmol)を無水テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させ、窒素ガスの雰囲気において-78℃に降温させ、n-ブチルリチウム(2.4 M, 3.0 mL)を滴下した。-78℃に維持しながら半時間反応させた後、反応系にN-フルオロベンゼンスルホンイミド(2.29 g, 7.26 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下した。添加終了後、ゆっくり室温に昇温させ、室温で16時間反応させた。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物3を得た(400 mg,収率:40.7%)。
MS (ESI): Calcd. for C13H18FNO2S 271; Found 216 [M-56+H] +.
化合物3に塩酸のメタノール溶液(4M, 40 mL)を入れた。混合物を室温で16時間撹拌した。濃縮して溶媒を除去し、炭酸水素ナトリウムを入れてpH=8になるように調整し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物4を得た(410 mg,収率:64.9%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H10FNS 171; Found 172 [M+H]+.
窒素ガスの雰囲気において化合物4(410 mg, 2.40mmol)のt-ブタノール(20 mL)溶液にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(712 mg,2.40 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(921 mg,9.59 mmol)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(201 mg,0.24 mmol)を入れた。混合物を90℃で16時間反応させた。混合物が室温になった後、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗製品を得た後、分取クロマトグラフィーによって分離して化合物03042を得た(32.7 mg,収率:3.5%)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.75 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.89 - 3.86 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン(25 g, 0.16 mol)の酢酸(50 mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(32 g,0.24 mol)を入れ、反応混合物を50℃に加熱して一晩反応させた。室温に冷却し、濃縮し、水および酢酸エチルを入れて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物2を得た(19 g,収率:62%)。
MS (ESI): Calcd.for C8H7ClOS 186; Found 187 [M+H]+.
氷浴で冷却しながら、化合物2(14 g, 0.07 mol)の塩酸(100 mL)溶液にゆっくりアジ化ナトリウム(10 g,0.15 mol)を入れ、反応混合物を室温で一晩反応させた。適用の氷および飽和炭酸カリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、抽出、乾燥、ろ過、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物3を得た(6 g,収率:40%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H8ClNOS 201; Found 202 [M+H]+.
氷浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム(5.6 g, 147 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)懸濁液にゆっくり化合物3(6 g,29.8 mmol)を入れ、混合物を70℃で1時間撹拌した後、順にゆっくり水(5.6 ml)、水酸化ナトリウム水溶液(15%,5.6 mL)および水(16.8 mL)を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物4を得た(3 g,収率:53.7%)。
MS (ESI): Calcd.for C8H10ClNS 187; Found 188 [M+H]+.
化合物4(1.7 g, 9 mmol)のt-ブタノール(50 mL)溶液に中間体のN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(3.6 g,12 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(3.5 g,36 mmol)を入れ、吸引して窒素置換を3回行った後、さらにメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(1.29 g,1.53 mmol)を入れ、反応混合物を窒素ガスの保護下で85℃に昇温させて一晩反応させ、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物03043の粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03043を得た(600 mg,収率:16.7%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 6.92 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.88 (s, 2H), 1.13 (s, 9H).
3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル(10.0 g, 45 mmol)のアセトニトリル(100 mL)溶液にそれぞれN-t-ブトキシカルボニルアミノプロピン(8.4 g,54 mmol)、ヨウ化第一銅(0.86 g, 4.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.7 g,2.3 mmol)、DIEA(8.8 g,68 mmol)を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において80℃に加熱して16時間反応させた。室温に冷却し、真空で濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物3を得た(6.0 g,収率:45.2%)。
MS (ESI): Calcd.for C14H17NO4S 295; Found 318 [M+Na]+.
化合物2(6.0 g,0.02 mol)のメタノール(40 mL)溶液にパラジウム炭素(600 mg)を入れた。混合物を0.4 MPaの水素ガスの雰囲気において室温で16時間撹拌し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物3を得た(6.0 g,収率:100%)。
MS (ESI): Calcd. for C14H21NO4S 299; Found 322 [M+Na]+.
化合物3(6.0 g, 0.02 mol)に2Mトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(50 mL)を入れた。混合物を室温で2時間撹拌した。ろ液を濃縮して黄色油状の化合物4を得た(4.0 g,収率:100%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NO2S 199; Found 200 [M+H]+.
化合物4(4.0 g,0.02 mol)のメタノール(50 mL)溶液にナトリウムメトキシド(3.2 g,0.06 mol)を入れた。混合物を70℃に加熱して5時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物5を得た(2.8 g,収率:83.8%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
氷浴において化合物5(2.8 g, 17 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(1.9 g,0.05 mol)を入れた。混合物を続いて0.5時間撹拌した後、80℃に昇温させて2時間反応させた。混合物を室温に冷却し、クエンチングし、真空で溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して灰白色固体の化合物6を得た(2.18 g,収率:83.8%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
化合物6(2.0 g,0.013 mol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に濃塩酸(1 mL)を入れ、混合物を室温で10分間撹拌した後、濃縮して溶媒を除去した。残留物をテトラヒドロフラン(50 mL)および酢酸(15 mL)に溶解させ、NCS(1.58 g, 0.012 mol)を分けて入れ、混合物を室温で2時間反応させ、真空で溶媒を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して灰白色固体の化合物7を得た(2.1 g,収率:86.4%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H10ClNS 187; Found 188 [M+H]+.
化合物7(2.1 g, 11 mmol)のt-ブタノール(40 mL)溶液にRuphos-Pd-G3(940 mg,11 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(4.3 g, 45 mmol)および化合物8(4.67 g, 15 mmol)を入れ、混合物を窒素ガスの保護下で90℃に加熱して一晩撹拌した。混合液を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、残留物をフラッシュによって精製して淡黄色の化合物03044を得た(540 mg,収率:12.2%)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 6.81(s,1H), 6.53(s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
氷浴で冷却しながら、6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン(15 g, 98 mmol)の塩酸(100 mL)溶液にアジ化ナトリウム(15 g,250 mmol)を分けて入れ、反応混合物を室温で一晩反応させた。氷を入れて飽和炭酸カリウム水溶液でpHが7超になるように調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって白色固体の化合物2の粗製品を得た(13 g)。
MS (ESI): Calcd.for C8H9NOS 167; Found 168 [M+H]+.
氷浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム(8.9 g, 230 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液にゆっくり化合物2(13 g,78 mmol)を入れ、混合物を70℃に加熱して1時間撹拌した後、順にゆっくり水(9 mL)、水酸化ナトリウム水溶液(15%,9 mL)および水(27 mL)を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物3を得た(9 g,収率:75%)。
MS (ESI): Calcd.for C8H11NS 153; Found 154 [M+H]+.
5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]アゼピン(8 g, 50 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に塩酸(2.3 g,62 mmol)を入れ、混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮して余った塩酸を除去した後、順に酢酸(10 mL)、N-ブロモスクシンイミド(12 g,68 mmol)を入れ、反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、精製せずにそのまま次の工程の反応を行った。
MS (ESI): Calcd.for C8H10BrNS 230.9; Found 231.9 [M+H]+.
化合物4(8 g, 35 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液にBOC無水物(19 g,87 mmol)を入れ、混合物を室温で2時間反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを通させて白色固体の化合物5の粗製品を得た(15 g)。
MS (ESI): Calcd.for C13H18BrNO2S 331; Found 276 [M-56+1]+.
化合物5(2 g, 6 mmol)の1,4-ジオキサン(100 mL)溶液に炭酸カリウム(2.5 g,18 mmol)を入れ、窒素置換を3回行った後、さらに2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-ボロキシン(3 g,24 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2 g,1.8 mmol)を入れ、反応混合物を120℃で一晩反応させ、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物6の粗製品を得た(400 mg)。
MS (ESI): Calcd.for C14H21NO2S 267; Found 212 [M-56+1]+.
化合物6(400 mg, 1.49 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に塩酸(1.87 mL,7.49 mmol)を入れ、混合物をさらに室温で1時間撹拌し、濃縮して余った塩酸を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れてpHが7超になるように調整し、抽出、乾燥、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物7の粗製品を得た(270 mg)。
MS (ESI): Calcd. for C9H13NS 167; Found 168 [M+H]+.
化合物7(270 mg, 1.62 mmol)のt-ブタノール(30 mL)溶液に中間体のN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(528 mg,1.78 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(620 mg,6.5 mmol)を入れ、窒素置換を3回行った後、さらにメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(229 mg,0.27 mmol)を入れ、反応混合物を窒素ガスの保護下で95℃に昇温させて一晩反応させ、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物03045の粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03045を得た(15 mg,収率:2.4%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD):δ 7.04 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.07 (s, 2H), 1.15 (s, 9H).
化合物1(1.5 g, 0.006 mol)の1,4-ジオキサン(50 mL)溶液に炭酸カリウム(2.5 g,0.018 mol)を入れ、吸引して窒素置換を3回行った後、さらにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.42 g,0.0012 mol)および2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-ボロキシン(775 mg,0.006 mol)を入れ、反応混合物を100℃で一晩反応させた後、ろ過、抽出、濃縮を行い、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物2の粗製品を得た(1.5 g)。
MS (ESI): Calcd.for C9H11NOS 181; Found 182 [M+H]+.
氷浴で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム(0.9 g, 0.024 mol)のテトラヒドロフラン(50 mL)懸濁液にゆっくり化合物2(1.5 g,0.008 mol)を入れた。混合物を70℃で1時間撹拌した後、順にゆっくり水(1 mL)、水酸化ナトリウム水溶液(15%,1 mL)および水(3 mL)を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物8を得た(500 mg,収率:36.5%)。
MS (ESI): Calcd.for C9H13NS 167; Found 168 [M+H]+.
化合物3(500 mg, 2.7 mmol)のt-ブタノール(50 mL)溶液に中間体のN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(897 mg,3 mmol)およびナトリウムt-ブトキシド(1.05 g,10.9 mmol)を入れ、吸引して窒素置換を3回行った後、さらにメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(390 mg,0.46 mmol)を入れ、反応混合物を95℃で窒素ガスの保護下で一晩反応させ、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物03046の粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03046を得た(46 mg,収率:4.3%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 6.79 - 6.74 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
6,7-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4(5H)-オン(3.0 g, 19.74 mmol)の酢酸(30 mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(3.2 g,23.96 mmol)を分けて入れ、反応混合物を50℃に加熱して16時間反応させた。室温に冷却し、大半の溶媒を蒸発で除去し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してカラムクロマトグラフィーによって化合物2を得た(3.6 g粗製品,収率:100%)。
MS (ESI): Calcd.for C8H7ClOS 186; Found 187 [M+H]+.
化合物2(3.6 g, 19.30 mmol)のエタノール(50 mL)および水(10 mL)の混合溶液に塩酸ヒドロキシアミン(3.9 g, 56.52 mmol)および酢酸ナトリウム(4.6 g, 56.52 mmol)を入れ、混合物を加熱して1時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、残留物にカラムクロマトグラフィーを通させて化合物3を得た(3.9 g粗製品,収率:100%)。
MS (ESI): Calcd.for C8H8ClNOS 201; Found 202 [M+H]+..
氷水浴において、化合物3(1.0 g,4.90 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムのn-ヘキサン溶液(1 mol/L,10 mL)を滴下した。混合物を窒素ガスの保護下で室温までゆっくり昇温させ、室温で3時間撹拌した。0℃に低下させ、順にゆっくり水(0.4 mL)、水酸化ナトリウム水溶液(15%,0.4 mL)および水(1.0 mL)を入れ、さらに充分量の無水硫酸マグネシウムを入れ、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物4を得た(340 mg,収率:36.6%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H10ClNS 187; Found 188 [M+H]+.
窒素ガスの雰囲気において化合物5(500 mg, 2.67 mmol)のt-ブタノール(20 mL)溶液にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(1.19 g,4.00 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(1.03 g,10.70 mmol)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(224 mg,0.27 mmol)を入れた。混合物を90℃で16時間反応させた。混合物が室温になった後、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗製品を得た後、分取クロマトグラフィーによって分離して化合物03049を得た(27.02 mg,収率:2.5%)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.67 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.71 (m, 2H), 1.15 (s, 9H).
4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0 g, 7.14 mmol)のエタノール(50 mL)溶液に塩酸ヒドロキシアミン(1.5 g, 21.59 mmol)および酢酸ナトリウム(2.34 g, 28.54 mmol)を入れ、混合物を加熱して2時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をエタノール(50 mL)に溶解させ、濃塩酸(3.5 mL)、10%パラジウム炭素(300 mg)を入れた。混合物を0.4 MPaの水素ガスの雰囲気において室温で16時間撹拌し、吸引ろ過し、ろ液を炭酸水素ナトリウムでpH=8になるように調整した。濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物2を得た(1.0 g,収率:100%)。
MS (ESI): Calcd.for C7H8FNO 141; Found 125 [M-NH2]+.
化合物2(100 mg, 0.71 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液にそれぞれクロロアセチルクロリド(88 mg,0.78 mmol)、炭酸カリウム(294 mg, 2.13 mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(23 mg,0.071 mmol)を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において80℃に加熱して16時間反応させた。室温に冷却し、吸引ろ過し、ろ液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物3を得た(80 mg,収率:62.5%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H8FNO2 181; Found 182 [M+H]+.
水素化アルミニウムリチウム(420 mg, 11.05 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)懸濁液に化合物3(800 mg,2.99 mmol)を入れた。混合物を窒素ガスの雰囲気において室温で16時間撹拌した。反応系をそれぞれ水(0.42 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.42 mL)および水(1.26 mL)でクエンチングし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引ろ過し、ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して化合物4を得た(583 mg, 収率:79.0%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H10FNO 167; Found 168 [M+H]+.
窒素ガスの雰囲気において化合物4(583 mg, 3.49 mmol)のt-ブタノール(20 mL)溶液にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(1.04 g,3.49 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(1.34 g,13.97 mmol)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)(2-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(292 mg,0.35 mmol)を入れた。混合物を90℃で16時間反応させた。混合物が室温になった後、ろ過し、ろ液を真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗製品を得た後、分取クロマトグラフィーによって分離して化合物03058を得た(78.91 mg,収率:5.9%)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ7.41 - 7.31 (m, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 4.16 - 4.15 (m, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.14 (s, 9H).
室温において、7-フルオロベンゾジヒドロピラン-4-オン(1.0 g, 6.5 mmol)のエタノール(10 mL)溶液にそれぞれ酢酸ナトリウム(1.6 g, 19.7 mmol)、塩酸ヒドロキシアミン(1.3 g, 19.7 mmol)および水(2 mL)を入れ、反応混合物を90℃に加熱して2時間反応させた。室温に冷却し、水を入れて希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して固体の化合物2を得た(1.10 g,収率:93.4%)。
MS (ESI): Calcd.for C9H8FN02 181; Found 182 [M+H]+.
氷浴において、化合物2(1.1 g, 6.07 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液にゆっくり水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(1 N, 30.37 mL)を入れ、混合物を窒素ガスの保護下において室温で5時間撹拌した後、順に水(1.2 mL)、10%水酸化ナトリウム(1.2 mL)および水(3.6 mL)を入れ、室温で30分間撹拌し、ろ過し、酢酸エチルでケーキを洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して化合物3を得た(0.9 g,収率:88.3%)。
MS (ESI): Calcd.for C9H10FN0 167; Found 168 [M+H]+.
化合物3(300 mg, 1.79 mmol)のt-ブタノール(10 mL)溶液にRuphos-Pd-G3(150.5 mg,0.18 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(695 mg, 7.16 mmol)および化合物4(586 mg, 1.79 mmol)を入れ、混合物を窒素ガスの保護下において80℃で一晩撹拌した。混合液を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、残留物をフラッシュによって精製して(酢酸エチル/石油エーテル = 1/5)淡黄色の化合物03059を得た(470.08 mg,収率:78.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.02 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
2-アミノ-5-メチルフェノール1(6g,48.717mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液にBOC2O(10.63g,48.717mmol)およびトリエチルアミン(14.79g,146.151mmol)を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。 混合物を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10:1)によって精製し、(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルバミン酸t-ブチル2を得た(4.2 g,38%)。
LCMS: [M+Na] + = 246.2
(2-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)カルバミン酸t-ブチル2(1 g,4.484 mmol)のアセトン(30 mL)溶液に1,3-ジブロモプロパン(3.1 g,15.695 mmol)およびK2CO3(4.96 g,35.874 mmol)を入れた。混合物を75℃で0.5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈してろ過した。 ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=15:1)によって精製し、(2-(3-ブロモプロポキシ)-4-メチルフェニル)カルバミン酸t-ブチル4を得たが(660 mg,43%)、無色の油状物であった。
LCMS: [M+Na] + = 366.1.
(2-(3-ブロモプロポキシ)-4-メチルフェニル)カルバミン酸t-ブチル4(660mg,1.918mmol)のTHF(20mL)溶液にNaH(60%,307 mg,7.674 mmol)を入れ、混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(2×20 mL)で抽出し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=15:1)によって精製して8-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼパン-5(2H)-カルボン酸t-ブチル5を得たが(385mg,76%)、白色の固体であった。
LCMS: [M+Na] + = 286.2
8-メチル-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼパン-5(2H)-カルボン酸t-ブチル5(385 mg,1.464 mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に4 mLのトリフルオロ酢酸を入れ、混合物を室温で1時間撹拌した。 混合物を濃縮して30 mLのジクロロメタンを入れて残留物を溶解させた。溶液を飽和NaHCO3溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7:3)によって精製して8-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン6を得たが(175 mg,73%)、褐色の油状物であった。
LCMS: [M+H] + = 164.2。
8-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン6(408mg,2.50mmol)のトルエン(25mL)溶液にN-(4-ヨード-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド7(1.12g,3.25mmol)、Pd2(dba)3(229mg,0.25mmol)、キサントホス(289mg,0.50mmol)およびt-BuOK(842mg,7.50mmol)を入れた。 窒素ガスの雰囲気において混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30:1)によって精製して黄色の油状物を得た。分取型HPLC(クロマトグラフィーカラム:Kromasil-C18 100×21.2mm,5μm、移動相:ACN-H2O(0.05%NH3)勾配:35-45)によって精製し、標的化合物03063を得たが(30.4 mg,0.08 mmol,3%)、灰白色の固体であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.03-6.74 (m, 3H), 6.48 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.31-1.97 (m, 13H), 1.05 (s, 9H).
2-アミノ-5-メチルベンジルアルコール1(3.0 g,21.9 mmol)、2-クロロアセチルクロリド(2.7 g,24 mmol)およびDIEA(5.66 g,43.8 mmol)を50 mLのジクロロメタンに溶解させて室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、有機層を分離して水(2×50 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル = 5/1)によって精製し、2-クロロ-N-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)アセトアミド3を得たが(3.6 g,77%)、黄色の固体であった。
LCMS: [M+H] + = 196.1
0℃において、2-クロロ-N-(2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)アセトアミド3(2.6 g,12.5 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液にNaH(600 mg,25 mmol)を入れ、混合物を0℃で1時間撹拌した後、ゆっくり水を入れてクエンチングし、さらに酢酸エチル(2×50 mL)を入れた。 有機層を水(2×50 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル = 3/1)によって精製し、7-メチル-1,5-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼパン-2(3H)-オン4を得たが(2.1 g,94%)、黄色の固体であった。
LCMS: [M+H] + = 178.1
0℃において、7-メチル-1,5-ジヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼパン-2(3H)-オン4(810 mg,4.57 mmol)のテトラヒドロフラン溶液にゆっくりLiAlH4(350 mg,9.15 mmol)を入れ、反応物を1時間還流させた。溶液を0℃に冷却し、ゆっくりテトラヒドロフランおよびNa2SO4溶液を入れた。混合物を続いて10分間撹拌した後、Na2SO4溶液を入れた。混合物をろ過し、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1)によって精製して7-メチル-1,2,3,5-テトラヒドロベンゾ[e][1,4]オキサゼピン5を得たが(600 mg,80%)、黄色の固体であった。
LCMS: [M+H] + = 164.1
化合物5(300 mg,1.84 mmol)、化合物6(762 mg,2.2 mmol)、Pd2(dba)3(165 mg,0.18 mmol)、X-Phos(213 mg,0.37 mmol)和Cs2CO3(1.2 g,3.68 mmol)のトルエン(15 mL)溶液を110℃で16時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、10 mLの酢酸エチルを混合物に入れ、飽和塩化ナトリウム溶液(2×20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮した後、分取型HPLC(0.1%FA)によって精製して化合物03066を得たが(55 mg,8%)、白色の固体であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.04 (s, 9H)。
2-アミノ-5-フルオロフェノール(500 mg, 3.94 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液にそれぞれクロロアセチルクロリド(490 mg,4.33 mmol)、炭酸カリウム(1.63 g, 11.82 mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(126 mg,0.39 mmol)を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において65℃に加熱して15時間反応させた。室温に冷却し、吸引ろ過し、ろ液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物を得た(500 mg,収率:76.05%)。
MS (ESI): Calcd.for C8H6FNO2 167; Found 168 [M+H]+.
水素化アルミニウムリチウム(284 mg, 7.48 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)懸濁液に化合物2(500 mg,2.99 mmol)を入れた。混合物を窒素ガスの雰囲気において室温で16時間撹拌した。反応系をそれぞれ水、15%水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングし、吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の化合物3を得た(252 mg, 収率:55.01%)。
MS (ESI): Calcd. for C8H8FNO 153; Found 154 [M+H]+.
化合物3(250 mg, 1.63 mmol)のt-ブタノール(5 mL)溶液に化合物4(532 mg, 1.79 mmol)、Pd2(dba)3(126.6 mg,0.16 mmol)、およびナトリウムt-ブトキシド(632.4 mg,6.52 mmol)を入れた。混合物を85℃で15時間反応させた。反応混合物を室温に低下させ、ろ過し、ろ液を真空で濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して白色固体の化合物03060を得た(46.40 mg、収率:7.67%)。
MS (ESI): Calcd. for C22H27FN2O2 370; Found 371 [M+H]+.
HNMR (400 MHz, CD3Cl3): δ 6.87-6.90 (m, 3H), 6.66-6.48 (m 3H), 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.18 (s, 9H).
7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(1.0 g, 6.79 mmol)のメタノール/水(40 mL/6 mL)の混合溶液に塩酸ヒドロキシアミン(1.13 g, 16.29 mmol)および酢酸ナトリウム(1.34 g, 16.29 mmol)を入れ、混合物を加熱して2時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、水を入れ、ろ過し、ケーキを乾燥して化合物2を得た(1.1 g粗製品,収率:100%)。
MS (ESI): Calcd.for C9H10N2O 162; Found 163 [M+H]+.
化合物2(1.10 g, 6.79 mmol)のアセトン溶液(25 mL)に水酸化カリウム(381 mg, 6.79 mmol)および水(10 mL)を入れた後、p-トルエンスルホニルクロリド(1.94 g, 10.18 mmol)を入れた。混合物を加熱して1時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、水を入れ、ろ過し、ケーキを加熱乾燥して化合物3を得た(2.1 g粗製品,収率:100%)。
MS (ESI): Calcd. for C16H16N2O3S 316; Found 317 [M+H]+.
化合物3(2.1 g,6.65 mmol)のエタノール/水(20 mL/40 mL)の混合溶液に酢酸カリウム(1.5 g,15.28 mmol)を入れた。混合物を加熱して16時間還流させた。室温に冷却し、濃縮して溶媒を除去し、水を入れ、5N水酸化ナトリウムでpH=10になるように調整した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけて化合物4を得た(750 mg,収率:75.0%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H10N2O 162; Found 163 [M+H]+.
化合物4(750 mg,4.63 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液にボランのテトラヒドロフラン溶液(1 mol/L,14 mL)を滴下した。混合物を続いて0.5時間撹拌した後、60℃に昇温させて2時間反応させた。混合物を室温に冷却し、メタノールでクエンチングし、真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物5を得た(400 mg,収率:58.0%)。
MS (ESI): Calcd. for C9H12N2 148; Found 149 [M+H]+.
窒素ガスの雰囲気において、化合物5(40 mg, 0.27 mmol)のDMSO(2 mL)溶液にN-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル)-3,3-ジメチルブチルアミド(160 mg, 0.54 mmol)、Pd2(dba)3(25 mg,0.034 mmol)、トリ-t-ブチルホスフィンのn-ヘキサン溶液(0.1 mL)およびカリウムt-ブトキシド(61 mg, 0.54 mmol)を入れた。混合物を150℃で1時間マイクロ波反応させた。混合物が室温になった後、水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して粗製品を得、分取クロマトグラフィーによってさらに精製して化合物03030を得た(13.59 mg,収率:11.0%)。
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.99 - 195 (m, 4H), 1.16 (s, 9H).
1. 実験方法:
1.1 実験手順
細胞の用意:CHO-KNCQ2細胞を175 cm2培養瓶で培養し、細胞密度が60~80%になった時点で、培養液を捨て、7 mLのPBS(Phosphate Buffered Saline、リン酸塩緩衝液)で1回洗浄した後、3 mLの0.25%トリプシンで消化した。消化が完了した後、7 mLの培養液(90% DMEM/F12 + 10% FBS + 500 μg/mL G418)を入れて中和し、800 rpmで3分間遠心し、上清液を吸い取り、さらに5 mLの培養液を入れて再懸濁させ、細胞を計数した。
蛍光染料のインキュベート:細胞培養液を捨て、80 μL/ウェルの仕込み緩衝液を入れ、室温で光を避けて60分間インキュベートした。
化合物のインキュベート:仕込み緩衝液を捨て、調製された化合物溶液を80 μL/ウェル入れ、室温で光を避けて20分間インキュベートした。
蛍光データの収集:FDSS/μCELL装置によってリアルタイムに蛍光信号を記録し、励起波長480 nm、発行波長540 nmで、毎秒1回記録し、10秒ベースラインを記録した後、20μL/ウェルの刺激緩衝液を入れ始め、さらに180秒まで記録し続けた。
20 mMのDMSO化合物母液を調製し、10 μLの20 mMの化合物母液を取って20 μLのDMSO溶液に入れ、3倍連続希釈で8つの中間濃度にした。さらに、それぞれ中間濃度の化合物を取ってテスト緩衝液に入れ、200倍希釈で必要なテストの最終濃度にし、80 μL取ってテストプレートに入れた。
最高テスト濃度は100 μMで、順にそれぞれ100、33.33、11.11、3.70、1.23、0.41、0.137、0.045 μMの計8つの濃度であった。各濃度に3つの重複ウェルを設けた。
最終テスト濃度におけるDMSO含有量は0.5%以下で、この濃度のDMSOはKCNQ2カリウムチャネルに影響がない。
実験データはExcel 2007、GraphPad Prism 5.0ソフトによって分析し、180秒の比を統計して励起効果を計算した。化合物の励起効果は以下のような公式によって計算した。
環境:温度~25℃
試薬:FluxORTM検出キット(Invitrogen, Cat #F0017)
レポートにおける実験データはZ' Factor>0.5という基準に満たなければならない。
(1)Zhaobing Gaoら. Journal of Biological Chemistry. 2010, 285(36): 28322-28332.
(2)Jinfeng Yueら、Acta Pharmacologica Sinica. 2016, 37:105-110.
1)化合物A(構造式:
1)研究目的:化合物03058の雄ICRマウスの体内における薬物動態学的特徴を得るためである。
それぞれ健康の雄ICRマウスを6匹選び(体重の範囲は18-22グラムである)、2群に3匹ずつ分け、かつ3匹/時点で、12時間以上断食させ(経口投与群のみ)、静脈は0.05mg/kg、経口は1 mg/kgで、0.083(静脈投与のみ)、0.25、0.5、1、2、4、6(経口投与のみ)、8および24hの時点で心臓穿刺によって採血し、少なくとも0.3 mLの全血をEDTA-K2抗凝血管に採集し、半時間内で、遠心によって血漿を取り(6000 rpm,8分間,4℃)、使用に備えて-20℃で凍結保存した。(化合物の調製:5%DMAC+10%Solutol HS 15+85%食塩水で濃度がiv 0.01 mg/mL、po 0.1 mg/mLの溶液にした)。
1)研究目的:化合物03043、03044の雄SDラットの体内における薬物動態学的特徴および血液脳関門(BBB)を通過する挙動を得るためである。
それぞれ健康の雄SDラットを15匹選び(体重の範囲は200~250グラムである)、3群に分け、群1の3匹のラットは静脈投与に、群2の3匹のラットは経口投与に、群3の9匹のラットは経口投与後の脳対血漿中濃度比の測定に使用され、3匹/時点で、群2、群3は12時間以上断食させた。静脈は1 mg/kg、経口は5 mg/kgで、0.083(群1のみ)、0.25(群1、群2のみ)、0.5(群1、群2のみ)、1、2(群1、群2のみ)、4、8および24h(群1、群2のみ)の時点で頚静脈または心臓穿刺によって採血し、少なくとも0.3 mLの全血をEDTA-K2抗凝血管に採集し、半時間内で、遠心によって血漿を取り(6000 rpm,8分間,4℃)、使用に備えて-20℃で凍結保存した。同時に、群3では、脳組織を採取し(それぞれ1、4、8hの時点で)、生理食塩水で洗浄した後、吸い紙で乾燥し、重量を測り、使用に備えて-20℃で凍結保存した。(化合物の調製:5%DMAC+10%Solutol HS 15+85%食塩水で濃度がiv 0.2 mg/mL、po 0.3 mg/mLの溶液にした)。
表4の結果から、雄SDラットの化合物03043、03044の経口投与後の各時点でいずれも優れた脳対血漿中濃度比(1.0~2.4)を有することがわかる。前の研究では、化合物A(WO2014/048165 A1)のラットの脳対血漿中濃度比が約0.5であることがわかった(2h時点における脳対血漿中濃度比が0.56で、4h時点における脳対血漿中濃度比が0.46である)。このように、6員環の化合物Aと比べ、7員環の化合物03043、03044はより優れた脳対血漿中濃度比を有することがわかる。
Claims (8)
- 式Aで表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
環Bが、
環Bが、
R1は環Aにおける置換基である。
R2は環Bにおける置換基である。
R3およびR4は6員環における置換基である。
環Bが、
環Bが、
R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、またはC1-6アルキルアミノ基である。
YはCHである。
ZはOまたは(CH2)nで、nは1~6の整数である。
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基であり、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。) - 環Bが、
R1は環Aにおける置換基であり、
R2は環Bにおける置換基であり、
R3およびR4は6員環における置換基であり、
R1 はハロゲンであり、
R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、またはC1-6アルキルアミノ基であり、
YはCHであり、
ZはOまたは(CH2)nであり、nは1~6の整数であり、
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基であり、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 環Bが、
R1は環Aにおける置換基であり、
R2は環Bにおける置換基であり、
R3およびR4は6員環における置換基であり、
R1、R2、R3、R4はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ハロアルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、またはC1-6アルキルアミノ基であり、
YはCHであり、
ZはOまたは(CH2)nであり、nは1~6の整数であり、
R5はC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基であり、ここで、前記C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルケニル基、C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基は任意にハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基またはヒドロキシ基から選ばれる一つまたは複数の置換基で置換されてもよい
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 一つまたは複数の薬用可能な担体または希釈剤と、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含むことを特徴とする薬物組成物。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項7に記載の薬物組成物の使用であって、哺乳動物のカリウムチャネルにおけるイオン流を調節する薬物の製造に用いられることを特徴とする、前記使用。
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Citations (6)
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Non-Patent Citations (2)
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YANG, Shaoning; LU, Dingqiang; OUYANG, Pingkai,Design, synthesis and evaluation of novel N-phenylbutanamide derivatives as KCNQ openers for the treatment of epilepsy,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2018年,vol.28, no.17,pp.3004-3008 |
橘高敦史,創薬科学・医薬化学,2007年,p.142-50 |
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