BR112020020307A2 - Moduladores de proteólise e métodos de uso associados - Google Patents

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Abstract

a presente divulgação se refere a compostos bifuncionais, que encontram utilidade como moduladores da proteína do sarcoma de rato kirsten (proteína alvo). em particular, a presente divulgação é direcionada a compostos bifuncionais, que contêm em uma extremidade um von hippel-lindau, cereblon, inibidores de proteínas de apotose ou ligante homólogo 2 de minuto duplo de camundongo que se liga à respectiva e3 ubiquitina ligase e na outra extremidade uma fração que se liga à proteína alvo, de modo que a proteína alvo seja colocada na proximidade da ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e inibição) da proteína alvo. a presente divulgação exibe uma ampla faixa de atividades farmacológicas associadas à degradação/inibição da proteína alvo. doenças ou distúrbios que resultam da agregação, acúmulo e/ou superativação da proteína alvo são tratados ou prevenidos com compostos e composições da presente divulgação.

Description

MODULADORES DE PROTEÓLISE E MÉTODOS DE USO ASSOCIADOS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
[0001] A presente divulgação reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. 62 / 652.676, depositado em 4 de abril de 2018 e intitulado MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE, e os conteúdos dos quais são incorporados neste documento por referência em sua totalidade para todos os fins.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0002] Pedido de Patente U.S. 15 / 230.354, depositado em 5 de agosto de 2016, publicado como Publicação do Pedido 2017/0065719, e Pedido de Patente U.S. 15 / 206.497 depositado em 11 de julho de 2016, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. 2017/0008904; e o Pedido de Patente U.S. 15/209.648 depositado em 13 de julho de 2016, publicado como Publicação do Pedido de Patente U.S. 2017/0037004; e Pedido de Patente U.S. 15 / 730.728, depositado em 11 de outubro de 2017, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. 2018/0099940; e Pedido de Patente U.S. 14 /
686.640, depositado em 14 de abril de 2015, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. 2015/0291562; e Pedido de Patente U.S. 14 / 792.414, depositado em 6 de julho de 2015, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. 2016/0058872; e Pedido de Patente U.S. 14 / 371.956, depositado em 11 de julho de 2014, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. 2014/0356322; e Pedido de Patente U.S. 15 / 074.820, depositado em 18 de março de 2016, publicado como Publicação de Pedido de Patente U.S. 2016/0272639; e Pedido de Patente Provisório U.S. 15/
885.671, depositado em 31 de janeiro de 2018, publicado como Publicação do Pedido de Patente U.S. 2018/0215731 AI; e Pedido de Patente Internacional PCT / US2016 / 023258, depositado em 18 de março de 2016, publicado como Publicação de Pedido de Patente Internacional WO2016 / 149668, são aqui incorporados por referência na sua totalidade. Além disso, todas as referências aqui citadas são incorporadas por referência aqui na sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0003] A descrição fornece compostos bifuncionais que compreendem uma fração de ligação à proteína alvo e uma fração de ligação da E3 ubiquitina ligase e métodos de uso associados. Os compostos bifuncionais são úteis como moduladores de ubiquitinação direcionada, especialmente no que diz respeito à proteína de sarcoma Kirsten ras (KRas ou KRAS), tal como KRas mutante ou de ganho de função, que são degradados e / ou inibidos por compostos bifuncionais de acordo com presente divulgação.
FUNDAMENTOS
[0004] A maioria dos medicamentos de moléculas pequenas se ligam a enzimas ou receptores em bolsas apertadas e bem definidas. Por outro lado, as interações proteína-proteína são notoriamente difíceis de atingir usando moléculas pequenas devido às suas grandes superfícies de contato e aos sulcos rasos ou interfaces planas envolvidas. As E3 ubiquitina ligases (das quais centenas são conhecidas em humanos) conferem especificidade de substrato para ubiquitinação e, portanto, são alvos terapêuticos mais atraentes do que inibidores gerais de proteassoma devido à sua especificidade para certos substratos de proteínas. O desenvolvimento de ligandos de E3 ligases tem se mostrado desafiador, em parte devido ao fato de que eles devem interromper as interações proteína-proteína. No entanto, desenvolvimentos recentes forneceram ligandos específicos que se ligam a essas ligases. Por exemplo, desde a descoberta de nutilinas, os primeiros inibidores da E3 ligase de molécula pequena, compostos adicionais foram relatados como direcionando E3 ligases, mas o campo permanece subdesenvolvido. Por exemplo, desde a descoberta de Nutilinas, os primeiros inibidores de homólogo de duplo minuto 2 (MDM2) de camundongo de E3 ligase de molécula pequena, compostos adicionais foram relatados como direcionando MDM?2 (isto é, humano duplo minuto 2 humano ou HDM2) E3 ligases (J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994).
[0005] Uma E3 ligase com potencial terapêutico excitante é o supressor de tumor von Hippel- Lindau (VHL), a subunidade de reconhecimento de substrato do complexo VCB da E3 ligase, que também consiste em elonginas B e C, Cul2 e Rbx1. O substrato primário da VHL é o Fator 1 Induzível por Hipoxiaa (HIF-la), um fator de transcrição que suprarregula genes como o fator de crescimento pró-angiogênico VEGF e os glóbulos vermelhos que induzem a citocina eritropoietina em resposta a baixos níveis de oxigênio. Os primeiros ligandos de molécula pequena de Von Hippel Lindau (VHL) para a subunidade de reconhecimento de substrato da E3 ligase foram gerados e as estruturas de cristal foram obtidas confirmando que o composto imita o modo de ligação do fator de transcrição HIF-la, o substrato principal de VHL.
[0006] Cereblon é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene CRBN. Os ortólogos CRBN são altamente conservados de plantas a humanos, o que ressalta sua importância fisiológica. Cereblon forma um complexo E3 ubiquitina ligase com proteína de ligação ao DNA danificada 1 (DDB1), Cullin-4A (CULAA) e regulador de cullins 1 (ROCI1). Estas complexo ubiquitina uma série de outras proteínas. Por meio de um mecanismo que não foi completamente elucidado, a ubiquitinação do cereblon das proteínas-alvo resulta em níveis aumentados de fator de crescimento de fibroblastos 8 (FGF) e fator de crescimento de fibroblastos 10 (FGFIO). O FGFS8, por sua vez, regula vários processos de desenvolvimento, como a formação de membros e vesículas auditivas. O resultado líquido é que este complexo ubiquitina ligase é importante para o crescimento de membros em embriões. Na ausência de cereblon, DDB1 forma um complexo com DDB2 que funciona como uma proteína de ligação ao DNA.
[0007] Os inibidores de Proteínas da Apotose (IAPs) são uma família de proteínas envolvida na supressão da apoptose, ou seja, morte celular. A família IAP humana inclui 8 membros e vários outros organismos contêm homólogos IAP. Os IAPs contêm um domínio específico da E3 ligase e domínios de repetição IAP baculoviral (BIR) que reconhecem substratos e promovem sua ubiquitinação. Os IAPs promovem a ubiquitinação e podem ligar e inibir diretamente as caspases. Caspases são proteases (por exemplo, caspase-3, caspase-7 e caspace-9) que implementam a apoptose. Como tal, através da ligação de caspases, os IAPs inibem a morte celular. No entanto, estímulos pró-apoptóticos podem resultar na liberação das proteínas mitocondriais DIABLO (também conhecido como segundo ativador de caspases derivado da mitocôndria ou SMAC) e HTRA2 (também conhecido como Omi). A ligação de DIABLO e HTRA?2 parece bloquear a atividade de IAP.
[0008] SMA(C interage com essencialmente todos os IAPs conhecidos, incluindo XIAP, c-IAP1, c-IAP2, NIL-IAP, Bruce e survivina. Os primeiros quatro aminoácidos (AVPI) do SMAC maduro ligam-se a uma porção dos IAPs, que se acredita ser essencial para bloquear os efeitos antiapoptóticos dos IAPs.
[0009] Os compostos bifuncionais, tais como aqueles que são descritos nas Publicações do Pedido de Patente U.S. 2015-0291562 e 2014-0356322 (incorporados neste documento por referência), funcionam para recrutar proteínas endógenas para uma E3 ubiquitina ligase para degradação. Em particular, as publicações descrevem compostos quiméricos de direcionamento bifuncionais ou de proteólise (PROTAC), que encontram utilidade como moduladores da ubiquitinação direcionada de uma variedade de polipeptídeos e outras proteínas, que são então degradados e / ou inibidos de outra forma pelos compostos bifuncionais.
[0010] O gene do sarcoma de rato Kirsten (KRAS) é um oncogene que codifica KRas, que é uma pequena proteína de transdução de sinal de GTPase. As proteínas Ras se associam à membrana plasmática e atuam como interruptores na transdução de sinais extracelulares para a resposta intracelular, regulando assim, por exemplo, a divisão celular. Numerosas mutações ativadoras ou de ganho de função do gene KRas são conhecidas e, de fato, KRas é o gene mutado com mais frequência no câncer. Mutações de ganho em função de KRas são encontradas em aproximadamente 30% de todos os cânceres humanos, incluindo, por exemplo, câncer de pâncreas (> 80%), câncer de cólon (aproximadamente 40-50%), câncer de pulmão (aproximadamente 30-50%), câncer de pulmão de células não pequenas, doenças malignas do trato biliar, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de fígado, leucemia mieloide e câncer de mama. Essas mutações ativadoras prejudicam a capacidade do KRas de alternar entre os estados ativo e inativo. Os papéis principais para KRas mutantes foram estabelecidos na iniciação, manutenção, progressão e metástase de vários cânceres, e as mutações são frequentemente correlacionadas com mau prognóstico e aumento da resistência à quimioterapia e terapias biológicas, incluindo, por exemplo, terapias que direcionam o receptor do fator de crescimento epidérmico. No entanto, apesar de seu papel fundamental e de altas taxas de prevalência no câncer, há uma ausência de terapias eficazes que direcionam diretamente esse oncogene, fazendo com que seja considerado "intratável".
[0011] Assim, existe uma necessidade contínua na técnica de tratamentos eficazes para doenças associadas à superexpressão, agregação e / ou superativação de KRas (por exemplo, a agregação de KRas ativos), como um KRas mutante de ganho de função (ou seja, um KRas com uma mutação de ganho de função). No entanto, os efeitos não específicos e a incapacidade de direcionar e modular os KRas mutantes permanecem como obstáculos ao desenvolvimento de tratamentos eficazes. Como tal, agentes terapêuticos de moléculas pequenas que direcionam KRas e que alavancam ou potencializam a especificidade de substrato de VHL, cereblon, MDM2 e IAP seriam muito úteis.
SUMÁRIO
[0012] A presente divulgação descreve compostos bifuncionais que funcionam para recrutar proteínas endógenas para uma E3 ubiquitina ligase para degradação e métodos de uso das mesmas. Em particular, a presente divulgação fornece compostos quiméricos de direcionamento bifuncionais ou de proteólise (PROTAC), que encontram utilidade como moduladores da ubiquitinação direcionada de uma variedade de polipeptídeos e outras proteínas, que são então degradados e / ou inibidos de outra forma pelos compostos bifuncionais. Uma vantagem dos compostos fornecidos neste documento é que uma ampla faixa de atividades farmacológicas é possível, consistente com a degradação / inibição de polipeptídeos direcionados de virtualmente qualquer classe ou família de proteínas. Além disso, a descrição fornece métodos de uso de uma quantidade eficaz dos compostos, conforme descrito neste documento, para o tratamento ou melhoria de uma condição de doença, como câncer, por exemplo, câncer pancreático, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, doenças malignas do trato biliar, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de fígado, leucemia mieloide e câncer de mama.
[0013] Como tal, em um aspecto, a divulgação fornece compostos bifuncionais ou PROTAC, que compreendem uma porção de ligação da E3 ubiquitina ligase (ou seja, um ligando para uma E3 ubiquitina ligase ou grupo "ULM") e uma fração que se liga a uma proteína alvo (ou seja, um ligando de direcionamento de proteína / polipeptídeo ou grupo "PTM") de modo que a proteína / polipeptídeo alvo (por exemplo, proteína de sarcoma de rato Kirsten (KRas ou KRAS) e / ou KRas mutante, como KRas“S"?C) seja colocado na proximidade da ubiquitina ligase para degradação do efeito (e inibição) dessa proteína. Em uma modalidade preferida, o ULM (modulador de ubiquitinação ligase) pode ser fração de ligação Von Hippel-Lindau (VLM) E3 ubiquitina ligase (VHL), ou uma fração de ligação cereblon E3 ubiquitina ligase (CLM), ou uma fração de ligação da E3 ubiquitina ligase (MLM) do homólogo de duplo minuto 2 de camundongo (MDM)2), ou uma fração de ligação da IAP E3 ubiquitina ligase (ou seja, um "ILM"). Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser descrita como:
[0014] As respectivas posições das frações PTM e ULM (por exemplo, VLM, CLM, MLM ou ILM), bem como seu número, conforme ilustrado neste documento, são fornecidas a título de exemplo apenas e não se destinam a limitar os compostos de qualquer forma. Como seria entendido pelo versado na técnica, os compostos bifuncionais conforme descritos neste documento podem ser sintetizados de modo que o número e a posição das respectivas frações funcionais possam ser variados conforme desejado.
[0015] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende ainda um ligante químico ("L"). Neste exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser descrita como: onde PTM é uma fração de direcionamento de proteína / polipeptídeo, L é um ligante, por exemplo, uma ligação ou um grupo químico acoplando PTM a ULM, e ULM é uma fração de ligação da IAP E3 ubiquitina ligase (ILM) ou uma fração de ligação Von Hippel-Lindau (VLM) E3 ubiquitina ligase (VHL), ou uma fração de ligação cereblon E3 ubiquitina ligase (CLM), ou uma fração de ligação da E3 ubiquitina ligase (MLM) do homólogo de duplo minuto 2 de camundongo (MDM2).
[0016] Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser descrita como: em que: PTM é uma fração de direcionamento de proteína / polipeptídeo; “L” é um ligante (por exemplo, uma ligação ou um grupo ligante químico) que acopla o PTM e pelo menos um de VLM, CLM, MLM, ILM ou uma combinação dos mesmos; VLM é a fração de ligação de Von Hippel- Lindau E3 ubiquitina ligase que se liga à VHL E3 ligase; CLM é a fração de ligação da cereblon E3 ubiquitina ligase que se liga ao cereblon; MLM é uma fração de ligação de MDM2 E3 ubiquitina ligase que se liga a MDM2; e ILM é uma fração de ligação de IAP que se liga a IAP.
[0017] Em certas modalidades preferidas, o ILM é um fragmento de tetrapeptídeo AVPL. Como tal, em certas modalidades adicionais, o ILM do composto bifuncional compreende os aminoácidos alanina (A), valina (V), prolina (P) e isoleucina (1) ou seus miméticos não naturais, respectivamente. Em modalidades adicionais, os aminoácidos do fragmento de tetrapeptídeo A VPI são conectados uns aos outros através de ligações amida (isto é, =C(O)NH- ou -NHC(O0)-).
[0018] Em certas modalidades, os compostos descritos neste documento compreendem vários ULMSs selecionados independentemente, vários PTMSs, vários ligantes químicos ou uma combinação dos mesmos.
[0019] Em certas modalidades, ILM compreende frações químicas, como aquelas aqui descritas.
[0020] Em modalidades adicionais, VLM pode ser hidroxiprolina ou um derivado da mesma. Além disso, outros VLMs contemplados estão incluídos na Publicação do Pedido de Patente U.S. 2014/03022523, que, como discutido acima, é aqui incorporado em sua totalidade.
[0021] Em uma modalidade, o CLM compreende um grupo químico derivado de uma imida, uma tioimida, uma amida ou uma tioamida. Em uma modalidade particular, o grupo químico é um grupo ftalimido, ou um análogo ou derivado do mesmo. Em uma determinada modalidade, o CLM é talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos dos mesmos, isósteros dos mesmos ou derivados dos mesmos. Outros CLMs contemplados são descritos na Publicação do Pedido de Patente U.S. 2015/0291562, que é aqui incorporado em sua totalidade.
[0022] Em certas modalidades, o MLM pode ser nutlina ou um derivado do mesmo. Além disso, outros MLMs contemplados estão incluídos no Pedido de Patente U.S. 15 / 206.497 depositado em 11 de julho de 2016, publicado como Publicação do Pedido de Patente U.S. 2017/0008904, que como discutido acima, está incorporado aqui em sua totalidade. Em certas modalidades adicionais, o MLM do composto bifuncional compreende frações químicas, tais como imidazolinas substituídas, espiro- indolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolina substituída, pirrolopirrolidinonas substituídas e isoquinolinonas substituídas.
[0023] Em modalidades adicionais, o MLM compreende as estruturas centrais mencionadas acima com substituições bis-aril adjacentes posicionadas como configurações cis ou trans.
[0024] Em certas modalidades, "L" é uma ligação. Em modalidades adicionais, o ligante "L" é um conector com um número de átomo de não hidrogênio linear no intervalo de 1 a 20. O conector "L" pode conter, mas não limitado aos grupos funcionais, como éter, amida, alcano, alceno, alcino, cetona, hidroxil, ácido carboxílico, tioéter, sulfoxido e sulfona. O ligante pode conter porções aromáticas, heteroaromáticas, cíclicas, bicíclicas e tricíclicas. A substituição por halogênio, como CI, F, Bre I pode ser incluída no ligante. No caso de substituição de flúor, podem ser incluídos flúores únicos ou múltiplos.
[0025] Em certas modalidades, VLM é um derivado de trans-3-hidroxiprolina, onde tanto o nitrogênio quanto o ácido carboxílico em trans-3-hidroxiprolina são funcionalizados como amidas.
[0026] Em certas modalidades, CLM é um derivado de piperidina-2,6-diona, onde piperidina-2,6- diona pode ser substituída na posição 3 e a substituição 3 pode ser heteroaromática bicíclica com a ligação como ligação C-N ligação ou ligação C-C. Exemplos de CLM podem ser, mas não limitados a, pomalidomida, lenalidomida e talidomida e derivados dos mesmos.
[0027] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou forma de sal do mesmo e um transportador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação e / ou inibição de proteínas em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal como um ser humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doença que são modulados por meio da proteína degradada / inibida. Em certas modalidades, as composições terapêuticas como aqui descritas podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer (como câncer pancreático, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão ou câncer de pulmão de células não pequenas). Em ainda outro aspecto, a presente divulgação fornece um método de ubiquitinação / degradação de uma proteína alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende administrar um composto bifuncional, conforme descrito neste documento, compreendendo um ILM e um PTM, um PTM e um VLM, ou um PTM e um CLM, ou um PTM e um MLM, de preferência ligado através de uma fração de ligação, como de outra forma aqui descrito, em que o VLM / ILM/ CLM / MLM é acoplado ao PTM por meio de um ligante para a proteína alvo que se liga a PTM para degradação. Da mesma forma, o PTM pode ser acoplado a VLM ou CLM ou MLM ou ILM através de um ligante para direcionar uma proteína ou polipeptídeo para degradação. A degradação da proteína alvo ocorrerá quando a proteína alvo for colocada na proximidade da E3 ubiquitina ligase, resultando assim na degradação / inibição dos efeitos da proteína alvo e no controle dos níveis de proteína. O controle dos níveis de proteína proporcionado pela presente divulgação fornece o tratamento de um estado ou condição de doença, que é modulado através da proteína alvo, diminuindo o nível dessa proteína nas células de um paciente.
[0028] Em ainda outro aspecto, a descrição fornece métodos para tratar ou melhorar uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo em um sujeito ou paciente, por exemplo, um animal como um humano, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma composição compreendendo uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como aqui descrito ou forma de sal do mesmo e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito.
[0029] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[0030] As áreas gerais de utilidade anteriores são fornecidas apenas a título de exemplo e não se destinam a limitar o escopo da presente divulgação e reivindicações anexas. Objetos e vantagens adicionais associados às composições, métodos e processos da presente divulgação serão apreciados por um versado na técnica à luz das reivindicações, descrição e exemplos instantâneos. Por exemplo, os vários aspectos e modalidades da divulgação podem ser utilizados em inúmeras combinações, todas as quais são expressamente contempladas pela presente descrição. Esses aspectos e modalidades adicionais estão expressamente incluídos no escopo da presente divulgação. As publicações e outros materiais aqui utilizados para iluminar os fundamentos da divulgação e, em casos particulares, para fornecer detalhes adicionais a respeito da prática, são incorporados por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0031] Os desenhos anexos, que são incorporados e fazem parte do relatório descritivo, ilustram várias modalidades da presente divulgação e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da divulgação. Os desenhos são apenas para o propósito de ilustrar uma modalidade preferida da divulgação e não serão interpretados como limitando a divulgação. Outros objetos, características e vantagens da divulgação tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada a seguir, tomada em conjunto com as figuras anexas, mostrando modalidades ilustrativas da divulgação, nas quais:
[0032] Figuras 1A e 1B. Ilustração do princípio geral da função PROTAC. (A) PROTACs exemplificativos compreendem uma fração de direcionamento de proteína (PTM; retângulo sombreado), uma fração de ligação da ubiquitina ligase (ULM; triângulo levemente sombreado) e, opcionalmente, uma fração de ligação (L; linha preta) acoplando ou amarrando o PTM ao ULM. (B) Ilustra o uso funcional dos PROTACSs conforme descrito neste documento. Resumidamente, o ULM reconhece e se liga a uma E3 ubiquitina ligase específica, e o PTM se liga e recruta uma proteína alvo trazendo-a para perto da E3 ubiquitina ligase. Normalmente, a E3 ubiquitina ligase é complexada com uma proteína de conjugação de ubiquitina E2 e, sozinha ou por meio da proteína E2, catalisa a ligação de ubiquitina (círculos escuros) a uma lisina na proteína alvo por meio de uma ligação isopeptídica. A proteína poli-ubiquitinada (extrema direita) é então direcionada para degradação pela maquinaria proteossômica da célula.
[0033] Figuras 2A e 2B. A Figura 2A é um Western blot que mostra um degradador potente, composto exemplificativo 399. A Figura 2B é um Western blot mostrando um degradante menos potente, o composto exemplificativo 432. Ambos os compostos modificam covalentemente KRas“S"?C, como visto pelo deslocamento do gel.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0034] O que se segue é uma descrição detalhada fornecida para auxiliar aqueles versados na técnica na prática da presente divulgação. Aqueles versados na técnica podem fazer modificações e variações nas modalidades aqui descritas sem se afastar do espírito ou escopo da presente divulgação. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, figuras e outras referências aqui mencionadas são expressamente incorporadas por referência em suas totalidades.
[0035] Atualmente descritos são composições e métodos que se referem à descoberta surpreendente e inesperada de que uma proteína E3 ubiquitina ligase (por exemplo, inibidores de proteínas de apoptose (IAP), uma Von Hippel-Lindau E3 ubiquitina ligase (VHL), uma cereblon E3 ubiquitina ligase, ou uma E3 ubiquitina ligase de homólogo de duplo minuto 2 (MDM2) de camundongo) ubiquitina uma proteína alvo uma vez que ela e a proteína alvo são colocadas nas proximidades por um construto bifuncional ou quimérico que liga a proteína E3 ubiquitina ligase e a proteína alvo. Por conseguinte, a presente divulgação fornece tais compostos e composições compreendendo uma fração de ligação à E3 ubiquintina ligase ("ULM") acoplada a uma fração de ligação ao alvo de proteína ("PTM"), que resulta na ubiquitinação de uma proteína alvo escolhida, o que leva à degradação da proteína alvo pelo proteassoma (ver Figura 1). A presente divulgação também fornece uma biblioteca de composições e o uso das mesmas.
[0036] Em certos aspectos, a presente divulgação fornece compostos que compreendem um ligando, por exemplo, um ligando de molécula pequena (isto é, tendo um peso molecular abaixo de
2.000, 1.000, 500 ou 200 Daltons), que é capaz de se ligar a uma ubiquitina ligase, como IAP, VHL, MDM)2 ou cereblon. Os compostos também compreendem uma porção que é capaz de se ligar à proteína alvo, de tal forma que a proteína alvo é colocada na proximidade da ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e / ou inibição) dessa proteína. Molécula pequena pode significar, além do acima, que a molécula não é peptidil, isto é, geralmente não é considerada um peptídeo, por exemplo, compreende menos de 4, 3 ou 2 aminoácidos. De acordo com a presente descrição, a molécula de PTM, ULM ou PROTAC pode ser uma molécula pequena.
[0037] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica à qual esta divulgação pertence. A terminologia usada na descrição é para descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa da divulgação.
[0038] Quando uma faixa de valores é fornecida, entende-se que cada valor interveniente, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto dite claramente o contrário (como no caso de um grupo contendo um número de átomos de carbono, caso em que cada número de átomo de carbono que cai dentro da faixa é fornecido), entre o limite superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor declarado ou intermediário nessa faixa declarada está englobado na divulgação. Os limites superior e inferior destas faixas menores que podem, independentemente, ser incluídos nas faixas menores, também estão englobados no âmbito da divulgação, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Quando a faixa indicada inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo qualquer um de ambos desses limites incluídos estão também incluídas na divulgação.
[0039] Os termos a seguir são usados para descrever a presente divulgação. Nos casos em que um termo não é aqui especificamente definido, esse termo recebe um significado reconhecido pela técnica por aqueles versados na técnica que aplicam esse termo no contexto de seu uso na descrição da presente divulgação.
[0040] Os artigos "um" e "uma", conforme utilizado neste documento e nas reivindicações anexas, são usados aqui para se referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[0041] A frase "e / ou", conforme utilizada no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser entendida como significando "um ou ambos" dos elementos assim conjugados, isto é, elementos que estão conjuntamente presentes em alguns casos e disjuntivamente presentes em outros casos. Vários elementos listados com "e / ou" devem ser interpretados da mesma maneira, isto é, "um ou mais" dos elementos combinados. Opcionalmente, outros elementos que não sejam os elementos especificamente identificados pela cláusula "e/ou" podem estar presentes, relacionados ou não relacionados com esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitativo, uma referência a "A e / ou B", quando usada em conjunto com uma linguagem aberta como "compreendendo", pode se referir, em uma modalidade, apenas a A (opcionalmente incluindo elementos que não sejam B); em outra modalidade, somente a B (opcionalmente incluindo elementos que não sejam A); em ainda outra modalidade, a A e B (incluindo opcionalmente outros elementos); etc.
[0042] Conforme utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações, "ou" deve ser entendido como tendo o mesmo significado que "e / ou" como definido acima. Por exemplo, ao separar itens em uma lista, "ou" ou "e / ou" devem ser interpretados como inclusivos, isto é, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais de um, de um número ou lista de elementos, e, opcionalmente, itens não listados adicionais. Somente termos claramente indicados ao contrário, como "apenas um de" ou "exatamente um de" ou, quando usados nas reivindicações, "consistindo em", se referirão à inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos. Em geral, o termo "ou", como utilizado neste documento, deve ser interpretado apenas como indicando alternativas exclusivas (isto é, "uma ou outra, mas não ambas") quando precedido por termos de exclusividade, como "qualquer um", "um de", "apenas um de" ou "exatamente um de".
[0043] Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo acima, todas as frases de transição como "compreendendo", "incluindo", "transportando", "tendo", "contendo", "envolvendo", "retendo", "composto por" e semelhantes devem ser entendidos como abertos, isto é, significando incluir, mas não se limitando a. Somente as frases transitórias "consistindo em" e "consistindo essencialmente em" devem ser frases transitórias fechadas ou semi-fechadas, respectivamente, conforme estabelecido no Manual de Procedimentos de Exame de Patentes dos Estados Unidos, Seção 2111.03.
[0044] Conforme utilizado neste documento no relatório descritivo e nas reivindicações, a frase "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve entender-se pelo menos um elemento selecionado a partir de qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um de cada elemento especificamente listado dentro da lista de elementos e não excluindo quaisquer combinações de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que elementos diferentes elementos especificamente identificados dentro da lista de elementos para que a frase "pelo menos um" refere-se, relacionados ou não relacionados com esses elementos especificamente identificados possam, opcionalmente, estar presentes. Assim, como um exemplo não limitativo, "pelo menos um de A e B" (ou, equivalentemente, "pelo menos um de A ou B'" ou, equivalentemente, "pelo menos um de A e / ou B") pode se referir, em uma modalidade, a pelo menos uma, incluindo opcionalmente mais de um, A, sem B presente (e opcionalmente incluindo elementos além de B); em outra modalidade, a pelo menos um, incluindo opcionalmente mais de um, B, sem A presente (e opcionalmente incluindo elementos além de A); em ainda outra modalidade, a pelo menos um, incluindo opcionalmente mais de um, A e pelo menos um, incluindo opcionalmente mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
[0045] Também deve ser entendido que, em certos métodos descritos neste documento que incluem mais de uma etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não é necessariamente limitada à ordem em que as etapas ou atos do método são recitados, a menos que o contexto indica o contrário.
[0046] Os termos "coadministração" e "coadministrar" ou "terapia de combinação" referem-se à administração simultânea (administração de dois ou mais agentes terapêuticos ao mesmo tempo) e administração variada no tempo (administração de um ou mais agentes terapêuticos em um tempo diferente do da administração de um agente ou agentes terapêuticos adicionais), desde que os agentes terapêuticos estejam presentes no paciente em alguma extensão, de preferência em quantidades eficazes, ao mesmo tempo. Em certos aspectos preferidos, um ou mais dos presentes compostos aqui descritos, são coadministrados em combinação com pelo menos um agente bioativo adicional, especialmente incluindo um agente anticâncer, tal como uma quimioterapia ou terapia biológica que direciona os receptores do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico, como pelo menos um de gefitinibe, erlotinibe, neratinibe, lapatinibe, cetuximabe, vandetanibe, necitumamabe, osimertinibe ou uma combinação dos mesmos). Em aspectos particularmente preferidos, a coadministração de compostos resulta em atividade sinérgica e / ou terapia, incluindo atividade anticâncer.
[0047] O termo "composto", como utilizado neste documento, salvo indicação em contrário, refere-se a qualquer composto químico específico divulgado neste documento e inclui tautômeros, regioisômeros, isômeros geométricos e, quando aplicável, estereoisômeros, incluindo isômeros ópticos (enantiômeros) e outros estereoisômeros (diastereômeros) dos mesmos, bem como sais e derivados farmaceuticamente aceitáveis, incluindo pró-droga e / ou formas deuteradas dos mesmos, quando aplicável, no contexto. As pequenas moléculas deuteradas contempladas são aquelas em que um ou mais dos átomos de hidrogênio contidos na molécula de droga foram substituídos por deutério.
[0048] Dentro da sua utilização no contexto, o termo composto geralmente se refere a um único composto, mas também pode incluir outros compostos, tais como estereoisômeros, regioisômeros e / ou isômeros ópticos (incluindo misturas racêmicas), bem como enantiômeros específicos ou misturas enantiomericamente enriquecidas dos compostos divulgados. O termo também se refere, no contexto, a formas de pró-droga de compostos que foram modificados para facilitar a administração e distribuição de compostos a um local de atividade. Note-se que ao descrever os presentes compostos, numerosos substituintes e variáveis associadas aos mesmos, entre outros, são descritos. É entendido por aqueles versados na técnica que as moléculas que são descritas aqui são compostos estáveis como geralmente descrito abaixo. Quando a ligação é mostrada, uma ligação dupla e uma ligação simples são representadas ou entendidas dentro do contexto do composto mostrado e de regras bem conhecidas para interações de valência.
[0049] O termo "ubiquitina ligase" refere-se a uma família de proteínas que facilita a transferência de ubiquitina para uma proteína de substrato específico, direcionando a proteína de substrato para degradação. Por exemplo, IAP uma proteína E3 ubiquitina ligase que sozinha ou em combinação com uma enzima de conjugação de E2 ubiquitina causa a ligação de ubiquitina a uma lisina em uma proteína alvo e, subsequentemente, direciona os substratos de proteína específicos para degradação pelo proteassoma. Assim, a E3 ubiquitina ligase sozinha ou em complexo com uma enzima de conjugação de E2 ubiquitina é responsável pela transferência de ubiquitina para proteínas direcionadas. Em geral, a ubiquitina ligase está envolvida na poliubiquitinação de tal modo que uma segunda ubiquitina está ligada à primeira; uma terceira está ligada à segunda e assim por diante. À poliubiquitinação marca as proteínas para degradação pelo proteassoma. No entanto, existem alguns eventos de ubiquitinação que são limitados à mono-ubiquitinação, em que apenas uma única ubiquitina é adicionada pela ubiquitina ligase a uma molécula de substrato. As proteínas mono- ubiquitinadas não são direcionadas ao proteassoma para degradação, mas podem, em vez disso, ser alteradas em sua localização ou função celular, por exemplo, por meio da ligação de outras proteínas que têm domínios capazes de se ligar à ubiquitina. Para complicar ainda mais as coisas, diferentes lisinas na ubiquitina podem ser direcionadas por um E3 para fazer cadeias. A lisina mais comum é a Lys48 na cadeia da ubiquitina. Essa é a lisina usada para fazer a poliubiquitina, que é reconhecida pelo proteassoma.
[0050] O termo "paciente" ou "sujeito" é usado ao longo do relatório descritivo para descrever um animal, de preferência um humano ou um animal domesticado, a quem é fornecido o tratamento, incluindo o tratamento profilático, com as composições de acordo com a presente divulgação. Para o tratamento dessas infecções, condições ou estados de doença que são específicos para um animal específico, como um paciente humano, o termo paciente refere-se a esse animal específico, incluindo um animal domesticado, como um cão ou gato, ou um animal de fazenda, como um cavalo, vaca,
ovelha, etc. Em geral, na presente divulgação, o termo paciente refere-se a um paciente humano, a menos que de outra forma declarado ou implícito no contexto do uso do termo.
[0051] O termo "eficaz" é usado para descrever uma quantidade de um composto, composição ou componente que, quando usado dentro do contexto de seu uso pretendido, efetua um resultado pretendido. O termo eficaz inclui todos os outros termos de quantidade eficaz ou concentração eficaz, que de outra forma são descritos ou usados no presente pedido.
[0052] Compostos e Composições
[0053] Em um aspecto, a descrição fornece compostos que compreendem uma fração de ligação da E3 ubiquitina ligase ("ULM") que é uma fração de ligação da IAP E3 ubiquitina ligase (um "ILM"), uma fração de ligação da cereblon E3 ubiquitina ligase (um "CLM"), uma fração de ligação da Von Hippel-Lindae (VHL) E3 ubiquitina ligase (VLM) e / ou uma fração de ligação da E3 ubiquitina ligase (MLM) do homólogo de duplo minuto 2 de camundongo (MDM2). Em uma modalidade exemplar, o ULM é acoplado a uma fração de ligação da proteína alvo (PTM) através de um ligante químico (L) de acordo com a estrutura: (A) PTM-L-ULM em que L é uma ligação ou um grupo ligante químico, ULM é uma fração de ligação da E3 ubiquitina ligase e PTM é uma fração de ligação da proteína alvo. O número e / ou posições relativas das porções nos compostos aqui ilustrados são fornecidos apenas a título de exemplo. Como seria entendido pelo versado na técnica, os compostos descritos neste documento podem ser sintetizados com qualquer número desejado e / ou posição relativa das respectivas frações funcionais.
[0054] Os termos ULM, ILM, VLM, MLM e CLM são usados em seu sentido inclusivo, a menos que o contexto indique o contrário. Por exemplo, o termo ULM inclui todos os ULMs, incluindo aqueles que ligam IAP (ou seja, ILMs), MDM?2 (ou seja, MLM), cereblon (ou seja, CLM) e VHL (ou seja, VLM). Além disso, o termo ILM inclui todas as frações de ligação de IAP E3 ubiquitina ligase possíveis, o termo MLM inclui todas as frações de ligação de MDM2 E3 ubiquitina ligase, o termo VLM inclui todas as frações de ligação de VHL possíveis e o termo CLM inclui todas as frações de ligação de cereblon.
[0055] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece compostos bifuncionais ou multifuncionais (por exemplo, PROTACS) úteis para regular a atividade da proteína induzindo a degradação de uma proteína alvo. Em certas modalidades, o composto compreende um ILM ou um VLM ou um CLM ou um MLM acoplado, por exemplo, ligado covalentemente, direta ou indiretamente, a uma fração que se liga a uma proteína alvo (ou seja, uma fração de proteína alvo ou um "PTM") . Em certas modalidades, o ILM / VLM / CLM / MLM e PTM são unidos ou acoplados por meio de um ligante químico (L). O ILM se liga a IAP E3 ubiquitina ligase, o VLM se liga a VAL, CLM se liga a cereblon E3 ubiquitina ligase e MLM se liga a MDM2 E3 ubiquitina ligase, e o PTM reconhece uma proteína alvo e a interação das respectivas frações com seus alvos facilita a degradação da proteína alvo, colocando a proteína alvo na proximidade da proteína ubiquitina ligase. Um exemplo de composto bifuncional pode ser descrito como: (B) PTM—ILM (C) PTM—CLM (D) PTM—VLM (E) PTM—MLM
[0056] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende ainda um ligante químico ("L"). Por exemplo, o composto bifuncional pode ser descrito como: (FP) PTM—L—ILM (G) PTM—L—CLM (H) PTM—L—VLM (D PTM—L—MLM em que o PTM é uma fração de direcionamento de proteína / polipeptídeo, o L é um ligante químico, o ILM é uma fração de ligação de IAP E3 ubiquitina ligase, o CLM é uma fração de ligação de cereblon E3 ubiquitina ligase, o VLM é uma fração de ligação de VHL e o MLM é uma fração de ligação à MDM2 E3 ubiquitina ligase.
[0057] Em certas modalidades, o ULM (por exemplo, um ILM, um CLM, um VLM ou um MLM) mostra atividade ou se liga à E3 ubiquitina ligase (por exemplo, IAP E3 ubiquitina ligase, cereblon
E3 ubiquitina ligase, VHL ou MDM?2 E3 ubiquitina ligase) com um ICso inferior a cerca de 200 uM. O IC50 pode ser determinado de acordo com qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, um ensaio de polarização fluorescente.
[0058] Em certas modalidades adicionais, os compostos bifuncionais aqui descritos demonstram uma atividade com um ICso inferior a cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 mM ou inferior a cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 uM, ou menos que cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 nM, ou menos que cerca de 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 pM.
[0059] Em certas modalidades, os compostos aqui descritos compreendem vários PTMs (direcionados ao mesmo ou diferentes alvos de proteína), múltiplos ULMs, um ou mais ULMs (ou seja, frações que se ligam especificamente a múltiplas / diferentes E3 ubiquitina ligase, por exemplo, VHL, IAP, cereblon e / ou MDM2) ou uma combinação dos mesmos. Em qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, os PTMs e ULMs (por exemplo, ILM, VLM, CLM e / ou MLM) podem ser acoplados diretamente ou por meio de um ou mais ligantes químicos ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades adicionais, onde um composto tem múltiplos ULMs, os ULMs podem ser para a mesma E3 ubiquintina ligase ou cada ULM respectivo pode se ligar especificamente a uma E3 ubiquitina ligase diferente. Em ainda outras modalidades, onde um composto tem múltiplos PTMs, os PTMs podem se ligar à mesma proteína alvo ou cada respectivo PTM pode se ligar especificamente a uma proteína alvo diferente.
[0060] Em certas modalidades, onde o composto compreende múltiplos ULMs, os ULMs são idênticos. Em modalidades adicionais, o composto compreende uma pluralidade de ULMs (por exemplo, ULM, ULM, etc.), pelo menos um PTM acoplado a um ULM diretamente ou por meio de um ligante químico (L) ou ambos. Em certas modalidades adicionais, o composto que compreende uma pluralidade de ULMs compreende ainda múltiplos PTMs. Ainda em modalidades adicionais, os PTMSs são iguais ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que os PTMs são diferentes, os respectivos PTMs podem se ligar à mesma proteína alvo ou ligar-se especificamente a uma proteína alvo diferente.
[0061] Em certas modalidades, o composto pode compreender uma pluralidade de ULMs e / ou uma pluralidade de ULM's. Em outras modalidades, o composto compreendendo pelo menos dois ULMs diferentes, uma pluralidade de ULMs e / ou uma pluralidade de ULM's compreende ainda pelo menos um PTM acoplado a um ULM ou um ULM ' diretamente ou por meio de um ligante químico ou ambos. Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, um composto compreendendo pelo menos dois ULMs diferentes pode compreender ainda múltiplos PTMs. Ainda em modalidades adicionais, os PTMs são iguais ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que os PTMs são diferentes, os respectivos PTMs podem se ligar à mesma proteína alvo ou ligar-se especificamente a uma proteína alvo diferente. Em ainda outras modalidades, o próprio PTM é um ULM (ou ULM'), como um ILM, um VLM, um CLM, um MLM, um ILM', um VLM', um CLM ' e / ou um MLM..
[0062] Em modalidades adicionais, a descrição fornece os compostos conforme descrito neste documento, incluindo seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e polimorfos, incluindo formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, formas de sal de ácido e base.
[0063] ILM;s exemplificativos
[0064] Fragmentos de tetrapeptídeo AVPI
[0065] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode compreender um fragmento de tetrapeptídeo alanina-valina-prolina-isoleucina (AVPL) ou um mimético não natural do mesmo. Em certas modalidades, o ILM é selecionado do grupo que consiste em estruturas químicas representadas pelas Fórmulas (1), (ID, (IID), (IV) e (V): o Rº Rô H O Rº Rº A N ú R RIAA NOSSA O x | 2 H 7 R a. nO R Oo R Ns [e (ID)
H o R Ri N À N dr S RH o R R2? Oo o N R N A N Ar N R? os nº (II) (IV)
FT Re Va N Re Po Rá
ON H , (V) em que: R' para as Fórmulas (D, (ID), (IID), (IV) e (V) é selecionado de H ou alquil; Rº? para as Fórmulas (1), (ID), (IID), (IV) e (V) é selecionado de H ou alquil; R? para as Fórmulas (1), (ID), (ID, (IV) e (V) é selecionado de H, alquil, cicloalqui! e heterocicloalquil; R e Ró para as Fórmulas (D), (ID), (IID), (IV) e (V) são independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil ou mais preferencialmente, Rº e Rº tomados em conjunto para as Fórmulas (D, (ID), (ID, (IV) e (V) formam uma pirrolidina ou um anel piperidina ainda opcionalmente fundido a 1—2 cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou anéis heteroaril, cada um dos quais pode então ser ainda fundido a outro anel cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; ReR para as Fórmulas (D), (ID, (IID, (IV) e (V) tomadas em conjunto podem formar um anel de 5- 8 membros ainda opcionalmente fundido a anéis de cicloalquil 1-2, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R para as Fórmulas (D), (ID, (ID, (IV) e (V) é selecionado de cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, aril, ari-C(O)-Ri, arilalquil, heteroaril, heteroaril-C(O)-R$, heteroaril-R, heteroaril-naftaleno, heteroarilalquil, ou -C(O)NH-RÍ, cada um opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados de halogênio, alquil, haloalquil, hidroxil, alcoxi, ciano, (hetero) cicloalquil, aril, (hetero)aril, =«C(O)NH-Ri, ou -C(O)-R$; e R é selecionado de alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, aril (por exemplo, aril bicíclico), arilalquil, heteroaril (por exemplo, um heteroaril bicíclico), heteroarilalquil, ainda opcionalmente substituído por 1—3 substituintes, conforme descrito acima.
[0066] Como mostrado acima, P1, P2, P3 e P4 da Formular (II) se correlacionam com A, V, Pe 1, respectivamente, do fragmento de tetrapeptídeo AVPI ou um mimético não natural do mesmo. Da mesma forma, cada uma das Fórmulas (1) e (III) a (V) tem porções correlacionadas com A, V, Pe I do fragmento de tetrapeptídeo AVPI ou um mimético não natural do mesmo.
[0067] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (VD, que é um derivado dos antagonistas IAP descritos em WO Pub. 2008/014236, ou um mimético não natural do mesmo: R o Ra | RO NO O ss
H R3 9 (VD, em que: Ri de Fórmula (VI) é, independentemente selecionado de H, C1-Ca-alquil, C1-Ca-alquenil, C1-Ca- alquinl ou C3-Cio-Cicloalquil que é não substituído ou substituído; R2 de Fórmula (VI) é, independentemente, selecionado de H, C1-Ca-alquil, C1-Ca-alquenil, C1-Ca- alquinil ou C3-Cio-Cicloalquil que é não substituído ou substituído; R3 de Fórmula (VI) é, independentemente selecionado de H, -CF3, -CoHs, C1-Ca-alquil, C1-Ca- alquenil, C1-Ca-alquinil, -CH2-Z ou qualquer R2 e R3 juntos formam um anel heterocíclico; cada Z da Fórmula (VI) é, independentemente selecionado de H, -OH, F, CI, -CH;3, -CF3, -CH2CI, - CH2F ou -CH;OH;
Ru de Fórmula (VI) é, independentemente selecionado de C1-C 16 alquil linear ou ramificado, C1- Cis-alquenil, C1-C16- alquinil, C3-Cio-cicloaquil, -(CH2)0-6-Z1, -(CH2)0-6-aril, e -(CH2)o-6-het, em que alquil, cicloalquil e fenil são não substituídos ou substituídos; Rs de Fórmula (VI) é, independentemente selecionado de H, C1-10-alquil, aril, fenil, C3.7-cicloalquil, -(CH2)1-6-C3-7-Cicloalquil, -C1-10-alquil-aril, -(CH>2)0-6-C3-7-cicloalquil-(CH2)0-6-fenil, -(CH2)0-4- CHI(CH>2)1-4- fenil]2, indanil, -C(O)-C1-10-alquil, -C(O0)-(CH2)1-6-C3-7-cicloalquil, -C(0)-(CH2)0-6- fenil, - (CH2)o-.6-C(O)-fenil, -(CH2)0-6-het, -C(O0)-(CH>2)1.6-het, ou Rs é selecionado de um resíduo de um aminoácido, em que os substituintes alquil, cicloalquil, fenil e aril são não substituídos ou substituídos; Z1 de Fórmula (VI) é, independentemente selecionado de -N(R10)-C(O)-C1r-10-alquil, -N(R10)-C(O)- (CH2)0-6-C3-7-cicloalquil, -N(R10)-C(0)-(CH>2)0.6-fenil, -N(R10)-C(O)(CH>2)1-6-het, -C(O)- N(RiD(Ri2), -C(0)-O-C1.10-alquil, -C(0)-O-(CH2)1-6-C3-7-cicloalquil, -C(0)-O-(CH>2)0-6-fenil, - C(0)-O- (CH>2)1-6-het, -O-C(O)-C1-10-alquil, -O-C(O0)-(CH2)1-6-C3-7-cicloaIquil, -O-C(O0)-(CH2)0-6- fenil, - O-C(O)-(CH>2)1-6-het, em que alquil, cicloalquil e fenil são não substituídos ou substituídos; het de Fórmula (VI) é, independentemente selecionado de um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8-12 membros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, cujo anel heterocíclico ou sistema de anel fundido é não substituído ou substituído em um átomo de carbono ou nitrogênio; Rio de Fórmula (VI) é selecionado de H, -CH;3, -CF3, -CH2OH, ou -CH2CI; Ru e Ri2 de Fórmula (VI) são independentemente selecionados de H, C1-4-alquil, C3-7-cicloalquil, - (CH2)1-6-C3-7-Cicloalquil, (CH>2)o-6-fenil, em que alquil, cicloalquil e fenil são não substituídos ou substituídos; ou R11 e R12 juntos com o nitrogênio forma het, e U da Fórmula (VI) é, independentemente, como mostrado na Fórmula (VID:
Rg Ro
"
R$
. XxX
” Rir Ra VD, em que: cada n da Fórmula (VII) é independentemente selecionado de O a 5; X de Fórmula (VII) é selecionado do grupo -CH e N; Ra e Rv, de Fórmula (VII) são independentemente selecionados do grupo O, S ou átomo de N ou Co. g-alquil em que um ou mais dos átomos de carbono na cadeia de alquil são opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado de O, S ou N, e onde cada alquil é, independentemente, não substituído ou substituído; Ra de Fórmula (VII) é selecionado do grupo Re-Q-(Rr)J(Re)a, é Ari-D-Ara; Re de Fórmula (VII) é selecionado do grupo H ou qualquer Re e Ra juntos formam um cicloalquil ou het; onde se Rec e Ra forma um cicloalquil ou het, Rs está ligado ao anel formado em um átomo C ou N; p e q de Fórmula (VII) são independentemente selecionados de O ou 1; Re de Fórmula (VII) é selecionado do grupo C1-8-alquil, e cada Re é não substituído ou substituído; Q é selecionado do grupo N, O, S, S (O) e S (O)2; Ari e Aro de Fórmula (VII) são independentemente selecionados do grupo de aril substituído ou não substituído e het; Rr e Rg da Fórmula (VII) são independentemente selecionados de H, -C1-10-alquil, C1-10-alquilaril, - OH, -O-C1.10-alquil, - (CH2)0-6-C3-7-cicloalqui, -O-(CH>)0-6-aril, fenil, aril, fenil-fenil, -(CH2)1-6-het, - O-(CH2)1-6-het, -OR 13, -C(0)-R13, -C(O)-N(Ri3)(R14), -N(Ri3)(Ri4), -S-Ri3, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, - S(0)2- NR13R 14, -NR13-S(O)2-Ru14, -S-Cr10-aIquil, aril-C1.4-alquil, ou het-C1.4-alquil, em que alquil,
cicloalquil, het e aril são não substituídos ou substituídos, -SO2-C1-2-alquil, -SO2-C1.2-alquifenil, -O- C14-alquil, ou qualquer R, e Re juntos formam um anel selecionado de het ou aril; D de Fórmula (VII) é selecionado do grupo -CO-, -C(0)-C(O)-C1-7-alquileno ou arileno, -CF2-, -O-, -S(O), onde r é 0-2, 1,3-dioxolano ou C1-7-alquil-OH; onde alquil, alquileno ou arileno são não substituídos ou substituídos por um ou mais halogênios, OH, -O-C1.6-alquil, -S-C1.6-alquil, ou -CF3; ou cada D é, independentemente selecionado de N(Rn); Rh é selecionado do grupo H, Ci, -7-alquil não substituído ou substituído, aril, -O-(C1-7-cicloalquil) não substituído ou substituído, -C(O)-C1-10-aquil, -C(O)-Co.10-alquil-aril, -C-O-Co1-10-alquil, -C-O- Co-10-alquil-aril, -SO2-C1-10-alquil, ou -SO>2-(Co-10- alquilaril); Re, R7, Rg, é Ro de Fórmula (VII) são, independentemente, selecionados do grupo H, -C1-10-alquil, - Cr10-alcoxi, aril-Cy -10- alcoxi, -OH, -O-C1.10-aIquil, -(CH2)0-6-C3-7-cicloalquil, -O-(CH2)0-6-aril, fenil, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR 13, -C(O)-R13, -C(O)-N(Ri3)(Ri4), -N(Ri3)(Rig), -S-Ri3, - S(O)-R13, -S(O0)2- R13, -S(O0)2-NR13R 14, ou -NR13-S(O)2-R14; em que cada alquil, cicloalquil e aril é não substituído ou substituído; e qualquer Re, R7, Rg, e Ro opcionalmente juntos formam um sistema de anel; R13 e Ru de Fórmula (VII) são independentemente selecionados do grupo H, C1-10-alquil, -(CH>2)0-6- C3-7-cicloalquil, -(CH2)o-6- (CH)o-1-(aril)1-2, -C(O)-C1-10-alquil, -C(0)-(CH>2)1-6-C3-7-cicloalquil, - C(0)-O-(CH>)0.6-aril, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenil, -C(O)-NH-(CH2)o-6-aril, -C(O0)-(CH>2)0-6-aril, - C(O0)-(CH>2)o.6-het, -C(S)-C1-10-alquil, -C(S)-(CH2)1-6-C3.7-cicloalquil, -C(S)-O-(CH>2)0-6-aril, -C(S)- (CH>2)0-6-O-fluorenil, -C(S)-NH-(CH2)0-6-aril, -C(S)-(CH>2)0-6-aril, ou -C(S)-(CH>2)1-6-het, em que cada alquil, cicloalquil e aril é não substituído ou substituído: ou qualquer R13 e Rus juntos com um átomo de nitrogênio formam het; em que substituintes alquil de R13 e R14 de Fórmula (VII) são não substituídos ou substituídos e quando substituídos, são substituídos por um ou mais substituintes selecionados de C-10-alquil, halogênio, OH,- O-C1.6-alquil, -S-C1.6-alquil, e -CF3; e fenil ou aril substituído de R13 e R14 são substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidroxil.
C1-4-alquil, C1-4-alcoxi, nitro, -CN, -O- C(O)-C1-4-alquil, e -C(0)-O-C1.4-aril; ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0068] Em certas modalidades, o composto compreende ainda um segundo ILM selecionado independentemente ligado ao ILM de Fórmula (VD), ou um mimético não natural do mesmo, por meio de pelo menos um grupo ligante adicional selecionado independentemente.
Em uma modalidade, o segundo ILM é um derivado da Fórmula (VI) ou um mimético não natural do mesmo.
Em uma determinada modalidade, o pelo menos um grupo ligante adicional selecionado independentemente compreende dois grupos ligante adicionais selecionados independentemente ligando quimicamente o ILM e o segundo ILM.
Em uma modalidade, o pelo menos um grupo ligante adicional para um ILM da Fórmula (VD), ou um mimético não natural do mesmo, liga quimicamente grupos selecionados de Rae Rs.
Por exemplo, um ILM de Fórmula (VI) e um segundo ILM de Fórmula (VD), ou um mimético não natural do mesmo, podem ser ligados como mostrado abaixo: 3 3 R* À N À RT À N À Ao RARA, ão Ro R Ro R | L, La Rº o Rº Rº o Rº | —-R5 —-R5 gt Ao R go R Rn o Ro , e (A) GB)
RX À N À AA, o Ro R | L, Lo R? o Rº | N -Rº et R hoo (CO).
[0069] Em certas modalidades, o ILM, o pelo menos um grupo ligante L adicional selecionado independentemente e o segundo ILM tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em:
H H N Me. N e ERRO OO Nr SN o / Hà : Oo A ]J o o H o O. H >
O
N N Me o N H
N N me RN o DD. (A) (B)
| CP
ON Me o Me o Õ H H H | e AISO) e AAA : H j: o o Í H oÉ o H 9 H
N N e ” SO) Me O An y o WO
N N Me o O : o ; ; ; (O) OD) N Me o q d à .Me o : o N YR y S = E o N N : Me o N (E)
H e NS O me | AAA O Me o N S o
O HH
NH Me Me, (FP) que são derivados de antagonistas de IAP descritos em WO Pub. 2008/014236.
[0070] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (VIII), que se baseia nos ligandos IAP descritos em Ndubaku, C., et al. O antagonismo das proteínas c-IAP e XIAP é necessário para a indução eficiente da morte celular por antagonistas de IAP de moléculas pequenas, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009), ou um mimético não natural do mesmo: H o “R ANAÇA, N 2H ' [() | (a1) (VD, em que cada um de Al e A2 de Fórmula (VIII) é independentemente selecionado de monocíclicos opcionalmente substituídos, anéis fundidos, aris e hetoroaris; e R de Fórmula (VIII) é selecionado de H ou Me.
[0071] Em uma modalidade particular, o grupo ligante L está ligado a Al de Fórmula (VIII). Em outra modalidade, o grupo ligante L está ligado a A2 de Fórmula (VIID).
[0072] Em uma modalidade particular, o ILM é selecionado do grupo que consiste em
O H “ o NUA x NQÇQU H "
TX N N N R EL À á Ps R
RO AD
JN N =N e (A) GB)
[0073] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (IX), que é derivada dos quimiotipos com referência cruzada em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010), ou um mimético não natural do mesmo: R? R'
NA ANO ns j H 7 Oo
É NH (DO, em que R' é selecionado de alquil, cicloalquil e heterocicloalquil e, mais preferencialmente, de isopropil, tert-butil, ciclo-hexil e tetra-hidropiranil, e Rº? de Fórmula (IX) é selecionado de -OPh ou H.
[0074] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (X), que é derivada dos quimiotipos com referência cruzada em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010), ou um mimético não natural do mesmo:
n Ri x 3 H o R à.
R —N Ay N R2 z H Nº oO H n=1,2,3 Co, em que: R' de Fórmula (X) é selecionado de H, -CH2OH, --CHo>CH2OH, --CHoNH>, --CHoCHoNH>; X de Fórmula (X) é selecionado de S ou CH; Rº de Fórmula (X) é selecionado de:
N O Ê
N TO * * “O O R? e Rº de Fórmula (X) são independentemente selecionados de H ou Me
[0075] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XD), que é derivada dos quimiotipos com referência cruzada em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010), ou um mimético não natural do mesmo: R?
O o
NE RUN o z H 7 XD, em que R' de Fórmula (XT) é selecionado de H ou Me, e Rº de Fórmula (XI) é selecionado de H ou
D. >? = Ho NA o. NA *
[0076] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XID), que é derivada dos quimiotipos com referência cruzada em Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010), ou um mimético não natural do mesmo: ox Nº 1
A O Fo R HH x), em que: R' da Fórmula (XII) é selecionado de: lo Hd TO TO POA Yº o se Rº de Fórmula (XII) é selecionado de: * * O * SOS JS
[0077] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, a fração de ligação da IAP E3 ubiquitina ligase é selecionada do grupo que consiste em: Br O . OH O O. LIDO o O HA As (>) o o 2H OH oH
E AT, o
H
TIO X=NH, ligação
S A “N N Q H z re 2 o Ne ? OX
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PAR IO E RS nº o CA )=N AS, Ss o.
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N N Ho O XE n o. ANA ÇA, N ANAÇA NS NH 2H io H " o Í NC OH O ÊN
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NO AN o nu o As N o O í O ÂNH H LAO Ss GG a À Âno o O Gia:
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TONE o H e ua HANÇÇO O o NÃ, S "nº To) f Ss 2 HQ ÔN Sa SO o YO L VV. o * o C (o RSS A: =” AA N Ox ON o NH? n o " o " NH> .
[0078] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XIII), que se baseia nos ligandos IAP resumidos em Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Par., 20 (2), 251-67 (2010), ou um mimético não natural do mesmo:
H H Oo ( s —N Ay N 2H 1 Zz nº R
H n=0,2 oupreferivemente — 1 (XII), em que: Z de Fórmula (XIII) está ausente ou O; R' da Fórmula (XIII) é selecionado de: Rº x : : O O O . ,
R1º
O R'"º de é selecionado de H, alquil, ou alquil; X é selecionado de CH2 e O; e * é um heteroaril contendo nitrogênio.
[0079] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XIV), que se baseia nos ligandos IAP resumidos em Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Par., 20 (2), 251-67 (2010), ou um mimético não natural do mesmo:
H FS Rº —N Ay N 4 |: HH R T 1 ZON -R n IV), em que: Z de Fórmula (XIV) está ausente ou O; R? e Rº de Fórmula (XIV) são independentemente selecionados de H ou Me; R' da Fórmula (XIV) é selecionado de: Ro x * * o GC O . ;
R1º
O R'"º de é selecionado de H, alquil, ou alquil; x * X de é selecionado de CH2 e O; e Ro ? de * ou é um heteraril contendo nitrogênio.
[0080] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM é selecionado do grupo que consiste em: o n
H FS 2 (NV! MIO AAÁNO O : 2H O NH
ON ON O "O º À que são derivados de ligandos divulgados na Pub. Patente. U.S. 2008/0269140 e Pat. U.S. 7.244.851.
[0081] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XV), que era um derivado do ligando IAP descrito em WO Pub. 2008/128171, ou um mimético não natural do mesmo:
R?
N "nu o HH -N As N
E HOR Zz NR á KV) em que: Z de Fórmula (XV) está ausente ou O; R' da Fórmula (XV) é selecionado de: Ro x * * O GC O . + R1º %%O R'"º de é selecionado de H, alquil, ou alquil; x * X de é selecionado de CH2 e O; e po As de * ou é um heteraril contendo nitrogênio; e Rº de Fórmula (XV) selecionado de H, alquil ou acil;
[0082] Em uma modalidade particular, o ILM tem a seguinte estrutura: <“,
N "à" o H AAA à " o
N “O
[0083] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XVD), que se baseia no ligando IAP descrito em WO Pub. 2006/069063, ou um mimético não natural do mesmo: 4 oO R ANA, hr N z H Sã Ar XVD, em que: Rº? de Fórmula (XVI) é selecionado de alquil, cicloalquil e heterocicloalquil; mais preferencialmente, de isopropil, terc-butil, ciclo-hexil e tetra-hidropiranil, mais preferencialmente de ciclo-hexil; de Fórmula (XVI) é um heteroaril de 5 ou 6 membros contendo nitrogênio; mais preferencialmente, heteroaril contendo nitrogênio de 5 membros, e mais preferencialmente tiazol; e Ar de Fórmula (XVI) é um aril ou um heteroaril.
[0084] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XVID), que é baseada nos ligandos IAP descritos em Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (7), 2229-33 (2010), ou um mimético não natural do mesmo: x o
AO 2 HH SN
OP (XVI), em que: R' da Fórmula (XVII) é selecionado do grupo halogênio (por exemplo, flúor), ciano 11 SS 2 Ho : X de Fórmula (XVII) é selecionado do grupo O ou CH2.
[0085] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XVIII), que é baseada nos ligandos IAP descritos em Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (7), 2229-33 (2010), ou um mimético não natural do mesmo: ANA, S
A o (XVII), em que R da Fórmula (XVIII) é selecionado de alquil, aril, heteroaril, arilalquil, heteroarilalquil ou halogênio (em posição de substituição variável).
[0086] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XIX), que é baseada nos ligandos IAP descritos em Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20 (7), 2229-33 (2010), ou um mimético não natural do mesmo: H o
ANÇAÇÃA N z H 7 Oo SN
O AD), em que QCG) é um heteroaril de nitrogênio de 6 membros.
[0087] Em uma determinada modalidade, o ILM da composição é selecionado do grupo que consiste em: O. o o H
H Ebds AA, S 7 o EN cl í o S/N ss ro QRO. —N :
[0088] Em certas modalidades, o ILM da composição é selecionado do grupo que consiste em:
H o ANA, N N E RN Q nu o (SS SN O ANA, N EH dn Q “o “à
H o ; ; e o” Sº Ro o AA, S
E - º >N o Ss H N =
DO H F “REM > H , ,
AOLZ q?
[0089] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XX), que se baseia nos ligandos IAP descrito em WO Pub. 2007/101347, ou um mimético não natural do mesmo:
x o Rd Á w N N i H 7 o Rº o N PA H XX), em que X da Fórmula (XX) é selecionado de CH2, O, NH ou S.
[0090] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXI), que se baseia nos ligandos IAP descrito em Pat. U.S. 7.345.081 e Pat. U.S.7.419.975, ou um mimético não natural do mesmo: [o] R? Ss ÁÓ x N i H ã o w Rº XX), em que: Rº de Fórmula (XXI) é selecionado de: Y Dá * ; À Rô A * R$ Ró de Fórmula (XXI) é selecionado de: oe VS/ se
W de Fórmula (XXI) é selecionado de CH ou N; e À Rô Rº de oe 7 são independentemente um aril ou heteroaril fundido mono- ou bicíclico.
[0091] Em certas modalidades, o ILM do composto é selecionado do grupo que consiste em: n 9 H so O RÃ DE ANA, SO AA A ONA Pr ot ij ] o . 2H 0d o HN De & w" Q i O , e
[0092] Em certas modalidades, o ILM do composto é selecionado do grupo que consiste em:
À né
NH o o A o sN O ET" se
N o OP > O os/"NHa HN o = VV
NH
N 1
N N. |
N H o º Oo ANA ÇA N o E H o AN. Ne
NON ON N N AN : HH ; NA. x O sÓ > , NAN , F H o HAN é N NR o Oy N o no Ç
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N HN “NH
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N NH o S
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HN HN o N & N=N nu o
TS 2: H R : o Nº o À ;
que são descritos em WO Pub. 2009/060292, Pat. U.S. 7.517.906, WO Pub. 2008/134679, WO Pub. 2007/130626 e WO Pub. 2008/128121.
[0093] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXI) ou (XXIII), que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2015/006524 e Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015), ou um mimético não natural do mesmo:
Rô | HN o o R H :z
N Á R N À Yo” nO
H R? O x FS | o R2 Ss
H 8 À N
R Y N
Ê H 6 R o NH o ÀV Rº (XXID; ou Rº | HN o o Rº H z
N Ã R N NÓ
H R' O x FF > o R2 Ss
H H —N N Rê r N ê H 6 R 9 NH o V Rº (XXI), em que:
R' de Fórmula (XXII) ou (XXIII) é alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído,
arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
R? de Fórmula (XXII) ou (XXIII) é alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído,
arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
ou alternativamente, R' e R? de Fórmula (XXID) ou (XXIII) são independentemente tioalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes ligados ao átomo S do tioalquil são alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH2), COR”, -CHXCHR?'COR” ou -CHAR”;
em que:
v é um número inteiro de 1-3;
R? e Rº de -(CHo), COR? e -CH2R* são independentemente selecionados de OH, NRR? ou OR*;
R*' de -CHXCHR?'COR" é selecionado do grupo NR R”;
R** de -CH2R” é selecionado de aril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;
R** de NRºR” é selecionado de hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;
R” de NRºR” é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH(OCHCH2O)mCH;s, ou uma cadeia de poliamina, como espermina ou espermidina;
R* de OR* é selecionado de alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são
OH, halogênio ou NH2; e m é um número inteiro de 1-8;
Rô e Rº de Fórmula (XXIL) ou (XXIII) são independentemente selecionados de alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcoxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH; Ró, Ró, R e Rº de Fórmula (XXII) ou (XXIII) são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; e X é selecionado de uma ligação ou um grupo ligante químico e / ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0094] Em certas modalidades, X é uma ligação ou é selecionado do grupo que consiste em: . 1 A > Os NH N HNº un
H F. [) F o F.
F E HNTo HNÃO HN“O HN“o " * " + sd * HN ' : OA NH — O NH nun Dn TA Ho —HNTSO AN Ho + + ' . ” A * HN -" HN HN” a HN HN o o N o o Pr o Xs Z=,A NH o . ' NH Pr + + * , À O NH , >” mo NT To o * * " » em que “*” é o ponto de fixação de um PTM, L ou ULM, por exemplo, um ILM.
[0095] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXIV) ou (XXVD), que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2015/006524 e Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58 (3), 1556-62 (2015), ou um mimético não natural do mesmo, e o ligante químico para o grupo ligante L como mostrado: 8 Rº ny pelo HN Da ON Ds Ty — Ligante o | DD
NH Rô (XXIV); Rº
NH do o N ' MA igante RaNH (XXV); ou 8
R NH Reo HN xr O NH f Di Lgant o > igante
NH 4 R (XXVD,
em que:
R' de Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) é selecionado de alquil opcionalmente substituído,
cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
R? de Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVD) é selecionado de alquil opcionalmente substituído,
cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído;
ou, alternativamente,
R' e R? de Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente selecionados de tioalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes ligados ao átomo S do tioalquil são alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH2), COR”, -CHCHR?'COR” ou -CHR”,
em que:
v é um número inteiro de 1-3;
R? e Rº de -(CHo), COR? e -CH2R* são independentemente selecionados de OH, NRR? ou OR*;
R*' de -CHXCHR?'CORº é selecionado de NRÓR”;
R* de -CHIR” é selecionado de aril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio;
R** de NRºR” é selecionado de hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído;
R” de NRºR” é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH(OCHCH2O)mCH;s, ou uma cadeia de poliamina, como espermina ou espermidina;
R* de OR* é selecionado de alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são
OH, halogênio ou NH2; e m é um número inteiro de 1-8;
Rô? e Rº de Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente selecionados de alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído,
arilalquil opcionalmente substituído, arilalcoxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH; Ró, Ró, R? e Rº de Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; e / ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0096] Em uma modalidade particular, o ILM de acordo com as Fórmulas (XXII) a (XXVD: R' e R$ são selecionados de H ou Me; Ri e Rº são selecionados do grupo que compreende: o. * * R? e Rº são selecionados do grupo que compreende: o O É “O
[0097] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXVII) ou (XXVID), que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2014/055461 e Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014), ou um mimético não natural do mesmo:
Rº
HN O
O Rº H Rô | N Ah | ; FR Ad INR — Z O H o x nO ON OY Rº
HNXZ 8 R8 R R (XXVI); e Rº
HN O o 5
R NÃ x 7 Rº YONR HN o H H o RR o ae AA" 6
R O ON Rº (XXVII), em que: R é 1-2 substituintes selecionados de alquil, halogênio, alcoxi, ciano e haloalcoxi; R' de Fórmula (XXVII) e (XXVIII) é selecionado de H ou um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído; R? de Fórmula (XXVII) e (XXVIII) é selecionado de H ou um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído; ou, alternativamente,
R' e R? de Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados de um tioalquil opcionalmente substituído-CRººRº'SR”º, em que Rºº e Rº' são selecionados de H ou metil, e R”º é selecionado de um alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH>),COR?º, -CHXCHRº'COR?” ou -CHR”, em que: v é um número inteiro de 1-3; R?º e Rº de (CH), COR? e -CHXCHR?'COR” são independentemente selecionados de OH, NRÁR” ou OR”; Rº! de -CHOCHR2'COR”? é selecionado de NR2R”; R* de -CHIR” é selecionado de aril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio; R** de NRºR” é selecionado de hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R*” de NR R* é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CH>CH(OCH>CH2)mCH;s, ou uma cadeia de poliamina — [CHCH(CHo)SNH]|y CH>CHX(CH2) NH, tais como espermina ou espermidina; em que ô = 0-2, y = 1-3, 5 = 0-2; R* de OR” é um alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH; e m é um número inteiro de 1-8, R? e Rº de Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados de um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcoxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH; R, Ró, R? e Rº de Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
R*' de Fórmulas (XXVII) e (XXVIII) é selecionado de alquil, aril, arilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil opcionalmente ainda substituído, de preferência selecionado do grupo que consiste em: 7 % % FR NAO
F F , , F , e 5 X das Fórmulas (XXVII) e (XXVIII) é selecionado de -(CR$'R$)nm-, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído, o o R1º (RR?) (RB) o q q X O o t RU/n ; NX p > , o, o (RR), (R*), — RM os? o, " LOS CTPS RA ( S. o XT. do, ro, Z de Fórmulas (XXVII) é selecionado de C = O, -O-, -NR, -CONH-, -NHCO-, ou pode estar ausente; R*' e Rº de (CR$'Rº)n- são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquil ou cicloalquil, ou Rº' e Rº podem ser tomados em conjunto para formar um anel carbocíclico; o o R'º e RU de RU/n independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou alquil;
(R?2) (RR) (RR) o 1 ! 1 (R*) = q ! OS R2, RB, RU, Re RÉ de o, o, o, 16 o (RS),
TO x . e oo independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído; ou OR"; R"” é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; o o Ny me n de (CRRº)n- e Ri/n são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; O, S S o oepde o Pp são independentemente 0, 1, 2 ou 3; (RP?) (Rº) (RM) Q 1 ! ! (R*) = q q et de o, [RN o e são independentemente O, 1, 2, 3 ou 4; : NX e. Oo r de r éOoul; e/ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0098] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXIX), (XXX), (XXXI), ou (XXXII), que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub.
2014/055461 e Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014), ou um mimético não natural do mesmo, e o ligante químico para o grupo ligante L como mostrado: Rê "NH
RENO HN T
O N o —N Ri AD Ligante (XXIX); Rê
NH geo HN r
O NH o —N Ro A D— Ligante XXX);
RNH O 4 RR Rº HN
NH o o P— Ligante Ro (XXXD; e
RºNH O <A RR Rº HN q OD
N o o DP Ligante Rº (XXXI), em que: R? de Fórmula (XXIX) a (XXXII) é selecionado de H ou um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído; ou, alternativamente; R' e R? de Fórmula (XXVII) e (XXVIII) são independentemente selecionados de H, um tioalquil opcionalmente substituído-CRººRº'SR”º, em que Rºº e Rº' são selecionados de H ou metil, e R”º é um alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH>),. COR”, -CH;CHRº'COR” ou -CHR*; em que: v é um número inteiro de 1-3; R?º e Rº de (CH), COR? e -CHXCHR?'COR” são independentemente selecionados de OH, NRÁR” ou OR”; R*' de -CHXCHR2' COR? é selecionado de NRÓR; R* de -CHIR” é selecionado de aril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio; R** de NRºR” é selecionado de hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R” de NRºR” é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CHCH(OCH:CH2>)mCH;3, ou uma cadeia de poliamina -— [CHCH(CHo)SNH]|y CHXCHX(CH2)w.NH2, como espermina ou espermidina,
em que ô = 0-2, y = 1-3, 5 = 0-2; Rº de OR* é um alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH»; m é um número inteiro de 1-8; Rº e Rº de Fórmula (XXIX) a (XXXII) são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; e R*' de Fórmulas (XXIX) a (XXXII) é selecionado de alquil, aril, arilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil opcionalmente ainda substituído, de preferência selecionado do grupo que consiste em: H 7 % FRANÇA
F F , , F , e .
[0099] Em certas modalidades, o ILM do composto é: HN o o
NAN . X YO HN o H H 9 º ANA, N 2H 7 É
O
[00100] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXIID, que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2014/074658 e WO Pub. 2013/071035, ou um mimético não natural do mesmo:
| Rº? Ro " Z z o R R3º |
H st A oo Rô O o (XXXII), em que: Rº? de Fórmula (XXXIII) é selecionado de H ou um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído; Rº e Rº de Fórmula (XXXIII) são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; R* de Fórmula (XXXIII) é selecionado de (C1-C4 alquileno)-R** em que R** é selecionado de hidrogênio, aril, heteroaril ou cicloalquil opcionalmente adicionalmente substituído; X da Fórmula (XXXIII) é selecionado de:
CR 3 3 1 o o N o A A Ad RT a / / D N N N N PA od, Pr
RSRS ROO O 2 o o N N 3 —s 3 2 2 N N 3 3 N N 1 CIA o Tr
N N NH x o x o 2 ) 2 2 e ax”. Z e Z' de Forumula (XXXIII) são independentemente selecionados de: E O Õ E=1 SERES ú TE EA Yo, o XÊ oA x , em que cada um representa um ponto de fixação ao composto e Z e Z' não podem estar >
N Ko
N N ambos em qualquer composto; Y da Fórmula (XXXIII) é selecionado de:
K NA
NA UV NS : ú A NS j No O NX mo NX “)p ( 7 (G y PY NX Á x 4
No
H À NX
NA ÇA Ã Da “Oo O une A | N o )m NX ú Qu n ln o do 4 , te Nua
MO NX E *
CO NH | .N — N 4 em que Z e Z' da Fórmula (XXXIII) são iguais e Z é , em que cada um | representa um ponto de fixação ao composto, X é selecionado de: 3 i Ç 3 o º N 2 HO Tv (. vel, GS — o > 1 2 N 1 N N (S), da TR) N ZE 2 o T /
EN CS Vo NON Ç 1 NS 2 3 3 2 1 3 3
Y À o o o 7u o HO H (s) 8 N N dy Ne, Y y > NE NO PDA, 2 N N 1 í À: XE NX (o X o O o o AA 3 N Des 2 2 33 H o o H o
H Nel, v"ey, Nel, nu HO NX : 2 1 7 NY : 2 Ti, Ty o Ú Di 1: ?2 4 il 2 HN HNSo o. H H 2 2 SA Ao 3 3 3 Oo Oo , DM Vº Y TO o 3 3 e Vs. Y da Fórmula (XXXIII) é independentemente selecionado de:
NA Noa NS H Cv 7 H H Na NYX NA NA NA z NO N 1) Ds o o Ss NO 5 No HNSo “ Os Ás ; 5 4 H 4 H O 4 4 H Me NA NR H !
Y NA NA NZ ERG as DS Ci NV GQ O J , ANOS A XY H No No a NA NO 4 1 i NT é O RO A S
AROS o NR O XY, N R
H H
ÇA ÇA 1 E 1 E Ç AO: Ar A: N=N N=N H “«
ÇA NH 1 j RN
H NX x A A 1 E — 4) —cH,-NnHA1 A" 4 4 AX 4 / NA "
MO
NO NA RS: O, y Tl: no 1 ; 7a. e AN , em que: —l , , representa um ponto de fixação a uma porção -C=O do composto; —|»> o i representa um ponto de fixação a uma porção -NH do composto; —|: " : representa um primeiro ponto de fixação a Z; —|. e representa um segundo ponto de fixação a Z; m é um número inteiro de 0-3; n é um número inteiro de 1-3; p é um número inteiro de 0-4; e
A é -C(O)R?; Rô é selecionado de -C(O)R? é OH, NHCN, NHSO-R'º, NHOR"' ou N(R)(R"3); R'º e F!! de NHSO,R'º e NHOR!' são independentemente selecionados de hidrogênio, -C1-Ca alquil opcionalmente substituído, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil ou heterocicloalquil; R?eR" de N(R(R"?) são independentemente selecionados de hidrogênio, -C1-Ca alquil, -(C1-Ca) alquileno)-NH-( C1-Ca alquil), e -(C1-Ca alquileno)-O-(C1-Ca hidroxialquil), ou R"? e R? tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão comumente ligados para formar um heterociclil saturado, opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S, e em que o heterociclo saturado é opcionalmente substituído por metil.
[00101] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV), que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2014/047024, ou um mimético não natural do mesmo: Rô HN o
O .. N N z 7
E IOWR Z o H | — x
Y
RN q AA NH ON oo R
HNZ Rê Rô (XXXIV); ou
Rô
HN O Oo AA, N N 7 7
E TONWR Zz o H k vo R? HN q A DN NM oo R HN 2 Rº Rº (XXXV), em que: X da Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) está ausente ou um grupo selecionado de -(CR!'ºR!)n-, heteroaril opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído, o o Ri? (RM) (RS) NX o q q O, o ' R/n NX t n , > Oo o (RS) Rs q (R17) o ( a —— q Ox! O " q OA x So Oo o o r : Y e Z de Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados de C=0, -0-, -NRº*-, - CONH-, -NHCO- ou podem estar ausentes; R' e R? de Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados de um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, ou
R' e R? de Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados de tioalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes ligados ao átomo S do tioalquil são alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -(CH2), COR”, -CHCHR?' COR” ou -CHR*; em que v é um número inteiro de 1-3; Rº” e Rº de -(CHo),COR” e -CHCHR'COR” são independentemente selecionados de OH, NR*R” ou OR*; R*' de -CHXCHR2' COR”? é selecionado de NRÓR”; R* de -CH2R* são selecionados de aril opcionalmente substituído ou heterocíclico opcionalmente substituído, onde os substituintes opcionais incluem alquil e halogênio; R** de NRºR*” é selecionado de hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R” de NRºR” é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquil ramificado opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, -CHX(OCHCHº”)mCH3, ou uma cadeia de poliamina; R* é um alquil opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são OH, halogênio ou NH; m de -(CR'ºR!!)- é um número inteiro de 1-8; R?º e Rº de Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados de alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, arilalcoxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído, em que os substituintes são alquil, halogênio ou OH; Ró, Ró, R? e Rº de Fórmula (XXXIV) ou (XXXV) são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; R'º e RU de -(CR'ºR'')m- são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído;
o o RR? voy R'? e R de Rº/n são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído, ou R!? e R!? podem ser tomados em conjunto para formar um anel carbocíclico; o (Rº), (RS), CR), (Ro) t Ré, R, Rº, R" e R!$ de o, o, o, Os o (RP),
TO x SS. e O O são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído ou OR"; R"* de OR" é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; me n de -(CR'ºR''),- são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; o e p de -(CR'ºR!!)n-são independentemente 0, 1, 2 ou 3; qde -(CRIR!)- é 0, 1,2,3, ou 4; ré O ou 1; t de -(CR'ºR!)m- é 1,2 ou 3; e /ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00102] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXVD), que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2014/025759, ou um mimético não natural do mesmo:
Rô: HN o o A, N N 1 7
E TONR
Z O H | — x : ; o w NH O, N ON o o R HN 2, Rê Rô (XXXVD, onde: í y * O A da Fórmula (XXXVI) é selecionado de: , , OU , onde a linha pontilhada representa uma ligação dupla opcional; X da Fórmula (XXXVI) é selecionado de: -(CRQ'R)m-, o o Rº (RU) o q XY O, o CC K > F=H Rº/n NX » p ” o, (R?2) (RM) q q (RR? a Os o o
FO PSI o, , dó %., ro, Y e Z de Fórmula (XXXVI) são independentemente selecionados de -0-, -NRÍ- ou estão ausentes;
V de Fórmula (XXXVI) é selecionado de -N- ou -CH-; W de Fórmula (XXXVI) é selecionado de -CH- ou -N-; R' de Fórmula (XXXVI) é selecionado de um alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído; R? e Rº de Fórmula (XXXVI) são independentemente selecionados de alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído, heteroarilalquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído; Ró, Ró, R? e Rº de Fórmula (XXIV), (XXV) ou (XXVI) são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído, ou preferencialmente metil; o o voy Rº e R'º de R/n são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído, ou Rº e R'º podem ser colocados juntos para formar um anel; o (Rº)), (CR), (Rº), oo (RR),
TOA LA O DA RU, Rº, RU e RÚ de o, o, e O O são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído ou OR"; R"” de OR" é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído;
o o vy mende -(CRURº)m- e Rº/n são independentemente 0, 1, 2, 3, ou 4; O, S o o oepde o "Pp e são independentemente selecionados de O, 1, 2 ou 3; (RU) (RP?) 14 o q q (Rº) o (R*), q O À Os E x SS São à . q de o, o, , ou o é selecionado de 0, 1, 2,3, ou 4; O, O V N r O, ; A A r de é selecionado de O ou 1, e / ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00103] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXVID ou (XXXVIII), que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2014/011712, ou um mimético não natural do mesmo:
Rô: HN o o ARA, N N 7 7 & IONWR Zz o H | x vo Rº R5º
Õ E
NH o pn O oo R
HNAZ RR (XXXVI), Rº
HNLO o Ss
H R N Ah NR Rº ION-R
Z O H y-X
O Ré! E 50; Rs Ç x RM
N R2 o ho po
HN RE Rê XXXVI), em que: X das Fórmulas (XXXVI) e (XXXVIII) é (CR!R)n,
o o O, o CC.
Oy A ; Oy ; CUTE ; n (Rº (R? Roo (R)
CAA AAA LARA XRSA x ,o
?ou ausente; Y e Z de Fórmula (XXXVID e (XXXVIII) são independentemente selecionados de -0-, C=0, NR” ou estão ausentes; R' e R? de Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são selecionados de alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, alquilaril opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído; R? e Rº de Fórmula (XXXVII) e (XXXVIII) são independentemente selecionados de alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, arilalquil opcionalmente substituído ou aril opcionalmente substituído; Ró e Rº de Fórmula (XXXVID) e (XXXVII]I) são independentemente selecionados de alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; R' e Rº de Fórmula (XXXVID) e (XXXVIII) são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído, ou preferencialmente metil;
o R ( de Rº e R'º de Rn são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, ou Rº e R'"º podem ser colocados juntos para formar um anel;
RU RR? 13 (R*) o E e (Rº o Ro = E. =)= ou FP A LD PAA OR e E R'' a R!º de o o são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, alquil opcionalmente substituído ou OR": R” de OR"é selecionado de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído; R'º e RU of -(CR'R")n- são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio ou alquil opcionalmente substituído; Rº e Rº' de Fórmula (XXXVID) e (XXXVIII) são independentemente selecionados de alquil opcionalmente substituído, ou Rºº e Rº' são tomados juntos para formar um anel; o R ( xXtoy m e n de (CR'ºR)n- e R?n são independentemente um número inteiro de 0-4; O o NX TM vo o oepde p são independentemente um número inteiro de 0-3; o o ei (R*), o Ro = E. =)= ou FP : RA. LO OA TAM LA, Ou: TEA O O oO, 7 q de é um número inteiro de 0-4; e 3 K 3 O r de - h, é um número inteiro de 0-1; ou um sal, tautômero ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00104] Em uma modalidade, R' e Rº do ILM de Fórmula (XXXVI) ou (XXXVIIL) são t-butil e R? e Rº do ILM de Fórmula (XXXVID ou (XXXVIIL) são tetra-hidronaftaleno.
[00105] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XXXIX) ou (XL), que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo: Oo y Nº | HN Zz Rº | X
B o (XXXIX), 44 R$ Oo H o H re AA A | o H ne | R$
Z Z Rº | Re o | 8 R ' hr x " A J O o Rº XL) em que: R* e R* das Fórmulas (XXXIX) e (XL) são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, aril, arilalquil, heteroaril, heteroarilalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, e Rº e Rº de Fórmula (XXXIX) e (XL) são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil opcionalmente substituído ou cicloalquil opcionalmente substituído. cada X das Fórmulas (XXXIX) e (XL) é independentemente selecionado de:
o
H o Ne À vi, Ne À no n viedy, NT vel, el, o RE NX NOV 1: fa Dá L à o ID HN HNTSo o AÃ. 2 L 3 3 H 3 3 3 "no "nº e. voy viey vel, 1 i 2 1 : 2 5 o NY í 2 1 , H Cs NY dy o o r 3 3 í 2 ! Cia NO 1 y V ANN Oo Oo 3 3 2 2 nº n O? o no NS (R) Ty ON dy 1 2 1: 2 R N D ?2 XY; o; 3 3 e H o voy 1 i 2 O. AN o ;
N | ON N —l cada Z das Fórmulas (XXXIX) e (XL) é selecionado de , em que cada um um representa um ponto de fixação ao composto; e cada Y é selecionado de:
N Ô o Ô bh “x No Ra. AY 4 IAN NH No No Nua Nos À NOx ÇA NOx i NOx É 4 A Dr XY. H N A NÃo ÇA ADA 1 : o O OS De: XY, x No No NY H vv ; H Na NY w NA No 1 j SA 14 Y NX Ú ” o SÍ 1 : fo] o N VÃ HNSo l A 1 Ci N o 4 H MAO ; 4. 4 Õ ; H Me
NA NA H NX É N É ÇA q “o 14 o: y o , A O
Nua Nua VM Cv x" 2x Ara Ara OA: N=N N=N x
H NH
N A x s H
O NX N A A TN N 4 1 2 L N= a] —=cH>—NHA1 ”" 4 "N , ? , e , em que: = | 1 representa um ponto de fixação a uma porção -C=O do composto; —l 2 representa um ponto de fixação a uma porção amino do composto; —l 3 representa um primeiro ponto de fixação a Z; —l 4 representa um segundo ponto de fixação a Z; e A é selecionado de -C (O)R? ou H H o. o -N nO. nN -N Nº. O
ER A ÃO A O
N N N N , H , H , º , H , , oH ,
OH : O F , ou uma forma tautomérica de qualquer um dos anteriores, em que: R? de -C(O)R? é selecionado de OH, NHCN, NHSO2R'º, NHOR"' ou N(R )(R"); R'º e RU! de NHSO2R"º e NHOR!'! são independentemente selecionados de -C1-Ca alquil, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterocicloalquil, qualquer um dos quais opcionalmente substituído, e hidrogênio;
cada um de R'? e R'? de N(R)(R"3) são independentemente selecionados de hidrogênio, -C1-Ca alquil, -(C1-Ca alquileno)-NH-(C1-C4 alquil), benzil, -(C1-C4 alquileno)-C(0)OH, -(C1-C4 alquileno)-C(O)CH;3, -CH(benzil)- COOH, -C1-C4 alcoxi, e -(C1-Ca alquileno)-O-(C1-Ca hidroxialquil); ou R'? e R? de N(R/9)(R'3) são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão comumente ligados para formar um heterociclil saturado, opcionalmente compreendendo um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S, e em que o heterociclo saturado é opcionalmente substituído por metil.
[00106] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLD), que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2013/07 1039, ou um mimético não natural do mesmo: Ri R e ED N “ ; (XL), em que: W! de Fórmula (XLJI) é selecionado de O, S, N-R$, ou C(R9(R*); W? de Fórmula (XLJ) é selecionado de O, S, N-Rô, ou C(R9(R*%); desde que W! e W? não sejam ambos O, ou ambos S; R' de Fórmula (XLI) é selecionado de H, Ci-Cealquil, C3-Cecicloalquil, -Ci-Cçalquil-(C3- Checicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Cçalquil-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-Cçsalquil-(heteroaril substituído ou não substituído); quando X' é selecionado de O, N-R$, S, S(O), ou S(O)», então X? é C(R*R*”); ou: X' de Fórmula (XLI) é selecionado de CRºR* e X? é CRAR?", e R* e R* juntos formam uma ligação; ou:
X' e Xº de Fórmula (XLI) são independentemente selecionados de C e N, e são membros de um anel de cicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, um anel de heterocicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado de 3-10 membros, um anel aril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, ou um anel heteroaril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros; ou: X' de Fórmula (XL) é selecionado de CH)? e X? é C=0, C=C(RS)2, ou C=NRC; onde cada um Rº é independentemente selecionado de H, -CN, -OH, alcoxi, C1-Cçsalquil substituído ou não substituído, C3-Checicloalquil substituído ou não substituído, C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Csalquil-(C3- Csecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(Co-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil- (aril substituído ou não substituído), ou —Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído); Rº de N-Rº é selecionado de H, C -Cealquil, -C(=O0)C1-Coalquil, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; Rº, Rº??, Rº, Rºº de CRºR*º e CRYRº*? são independentemente selecionados de H, C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C1-Csheteroalquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C>-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1i-Cealquil-(C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil- (aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RE; Rº de -C(=O)R" é selecionado de Ci-Cçalquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C>-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1i-Cealquil-(C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído),
-Ci-Cealquil- (aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRPRE; RP e RE de NRPRº são independentemente selecionados de H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, Cao-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- Cçalquil- (C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçsalquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-Cealquil- (heteroaril substituído ou não substituído); m de Fórmula (XLI) é selecionado de O, 1 ou 2; -U- de Fórmula (XLI) é selecionado de -NHC(=0O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=0)2-, -S(=O)2NH-, - NHC(=O)NH-, -NH(C=0)O-, -O(C=O)NH-, ou -NHS(=O0).NH-; Rô de Fórmula (XL) é selecionado de C1-C3alquil, ou C1-C3fluoroalquil; Rº de Fórmula (XLI) é selecionado de -NHR'5, -N(Ró)2, -N+(R”)3 ou -OR$; cada Rº de -NHRS, -N(R”)2, -N+(R”)3 e -OR' é independentemente selecionado de H, C1-C3alquil, C -C3haloalquil, C1-C3heteroalquil e -C1-C3alquil-(C3-Cscicloalquil); ou: R? e R de Fórmula (XLD) juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído; ou: Rô de Fórmula (XLI) está ligado a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído; Rº de Fórmula (XLI) é selecionado de -NHC(=O)R', -C(=O)NHR, -NHS(=0)2R, -S(=0):NHR'; - NHC(=O)NHR, -NHS(=O).NHR”, -(C1-C3alquil)- NHC(=O)R, -(C1-Caalquil)-C(=O)NHR, -(Cr- C3alquil)- NHS(=0)2R', — -(Ci-Caalquil)-S(=O0)2NHR"; — -(Ci-Caalquil)- NHC(=O)NHR', — -(Cr- Cialquil)-NHS(=0)2NHR7, C>-Cioheterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
cada R” de -NHC(=O)R', -C(=O)NHR', -NHS(=0)2R', -S(=O)-:NHR'; -NHC(=O)NHR', - NHS(=O)NHR', — -(Ci-Caalquil)- NHC(=O)R', — -(Ci-Caalquil)-C(=O)NHR?, — -(Ci-Ciaalquil)- NHS(=0)2R', — -(Ci-Caalquil)-S(=0)2NHR"; — -(Ci-Caalquil)- NHC(=O)NHR, — -(Ci-Caalquil)- NHS(=O)2NHR' é independentemente selecionado de Ci-Cealquil,y Ci-Cehaloalquil, Cr- Csheteroalquil, um C3-C10cicloalquil substituído ou não substituído, um C2-Cioheterocicloalquil substituído ou não substituído, um aril substituído ou não substituído, um heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Cealquil-(C3-Ciocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil- (C2- CIOheterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH>),-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído) (heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído) - (aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído) - (heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído) - (aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído) - (heteroaril substituído ou não substituído); p de R? é selecionado de 0, 1 ou 2; R$, Rºº, Rº, e R* de C(Rº9(R*”) e C(R*9(R*) são independentemente selecionados de H, Cr- Crealquil, C1-Csfluoroalquil, C1-C6 alcoxi, C1-Ceéheteroalquil, e aril substituído ou não substituído; ou: R*º e R*º são como definidos acima, e Rºº e R*º juntos formam uma ligação; ou: R*º e R** são como definidos acima, e R** e R*º untamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5-7 membros fundido substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N, um anel aril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído ou um anel heteroaril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N; ou: R*º e R*º são conforme definidos acima, e Rºº e R** juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um espirociclo ou heteroespirociclo de 3 -7 membros substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N; ou: R*º e R** são conforme definidos acima, e R*º e R*º juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um espirociclo ou heteroespirociclo de 3 -7 membros substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N; onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heterospirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 1 -3 Rº;e cada Rº de Rºº, R*º, R*º e R*º é independentemente selecionado de halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN, Cr-Caalquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcoxi, C1-Ca fluoroalcoxi, -NH2, -NH(C1-Caalquil), -NH(C1- Caalquil)2, -C(=0) OH, -C(=0)NH>, -C(=0)C1-Cialquil, -S(=0)2CH;3, -NH(C1-Caalquil)-OH, -NH(C1- Caalquil)-O-(C-Caalquil), -O(Ci-Caalquil)-NH2; -O(C1-Caalquil)-NH-(C1-Caalquil), and -O(Cr- Caalquil)-N-(C1-Caalquil)2, ou dois Rº juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de metileno dioxi ou etileno dioxi substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou C1- Cialquil.
[00107] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLID, que são derivados dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo: Fx R RU o É ve
TMN Rô O &ç& (XLID, em que:
W! de Fórmula (XLII) é O, S, N-Rô, ou C(R*9)(R*”); W? de Fórmula (XLII) é O, S, N-Rô, ou C(R*9)(R*); desde que W' e W? não sejam ambos O, ou ambos S; R' de Fórmula (XLII) é selecionado de H, Ci-Cçalquil, C3-Cecicloalquil, -Ci-Cçalquil-(C3- Checicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Cçalquil-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-Cçsalquil-(heteroaril substituído ou não substituído); quando X' de Fórmula (XLII) é N-R$, então X? é C=O, ou CR R*, e X? é CRER”; ou: quando X' de Fórmula (XLII) é selecionado de S, S(O), ou S(O)>, então X? é CR? Rº, e X? é CRER"; ou: quando X' de Fórmula (XLII) é O, então X?º é CRR?º e N-Rº e X? é CRER”; ou: quando X' de Fórmula (XLII) é CH;, então X? é selecionado de O, N-Rº, S, S(O), ou S(O),, e Xº é CR2R?; quando X' de Fórmula (XLII) é CRYR? e X2 é CR R*, e R*º e R*º juntos formam uma ligação, e X? de Fórmula (VLID) é CRER”; ou: X'! e X? de Fórmula (XLII) são ambos CH) e Xº de Fórmula (XLII) é C=0, C=C(Rº)2, ou C=NRC; onde cada R“º é independentemente selecionado de H, -CN, -OH, alcoxi, C1-C6alquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil, C2>-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cesalquil-(C3- Csecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(Co-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), ou —Ci-Cçalquil- (heteroaril substituído ou não substituído); ou:
X' e Xº de Fórmula (XLII) são independentemente selecionados de C e N, e são membros de um anel de cicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, um anel de heterocicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado de 3-10 membros, um anel aril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, ou um anel heteroaril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, e X? é CRER"; ou: X? e X? de Fórmula (XLII) são independentemente selecionados de C e N, e são membros de um anel de cicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, um anel de heterocicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado de 3-10 membros, um anel aril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, ou um anel heteroaril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros; e X' de Fórmula (VLID) é CRYR*; Rº de N-Rº é selecionado de H, C -Cealquil, -C(=O0)C1-Coalquil, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R%, Rº??, Rº, Rº, Rº, e RÉ de CRXR?, CRYR?” e CR*R* são independentemente selecionandos de H, C1-Có6alquil substituído ou não substituído, C1-Cesheteroalquil substituído ou não substituído, C3- Checicloalquil substituído ou não substituído, C>-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Csalquil-(C3- Csecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(Co-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçsalquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RE; Rº de -C(=O)R" é selecionado de Ci-Cçalquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C>-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1i-Cealquil-(C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído),
-Ci-Cealquil- (aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRPRE; RP e RE de NRPRº são independentemente selecionados de H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, Cao-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- Cçalquil- (C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçsalquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-Cealquil- (heteroaril substituído ou não substituído); m de Fórmula (XLII) é selecionado de O, 1 ou 2; -U- de Fórmula (XLII) é selecionado de -NHC(=0O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=0)2-, -S(=O)2NH-, - NHC(=O)NH-, -NH(C=0)O-, -O(C=O)NH-, ou -NHS(=O0).NH-; Rô de Fórmula (XLII) é selecionado de C1-C3alquil, ou C1-C3fluoroalquil; Rº de Fórmula (XLII) é selecionado de -NHR', -N(Ró)2, -N+(R5); ou -OR$; cada R de -NHRº, -N(R”)2, -N+(Ró5); e -OR é independentemente selecionado de H, C1-C3alquil, C1- C3haloalquil, C1-C3heteroalquil e -C1-C3alquil-(C3-Cscicloalquil); ou: R? e Ró de Fórmula (XLII) juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de 5- 7 membros substituído ou não substituído; ou: Rô de Fórmula (XLII) está ligado a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído; Rº de Fórmula (XLII) é selecionado de -NHC(=O)R', -C(=O)NHR”, -NHS(=0)2R, -S(=0)NHR'; - NHC(=O)NHR, -NHS(=O).NHR”, -(C1-C3alquil)- NHC(=O)R, -(C1-Caalquil)-C(=O)NHR, -(Cr- C3alquil)- NHS(=O)2R, -(C1-C3alquil)-S(=O0)NHR; -(C1-Caalquil)- NHC(=O)NHR, -(C1-Cialquil)- NHS(=O),NHR”, C2-C ioheterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído;
cada R” de -NHC(=O)R', -C(=O)NHR', -NHS(=0)2R', -S(=O)-:NHR'; -NHC(=O)NHR', - NHS(=O)NHR', — -(Ci-Caalquil)- NHC(=O)R', — -(Ci-Caalquil)-C(=O)NHR?, — -(Ci-Ciaalquil)- NHS(=0)2R', — -(Ci-Caalquil)-S(=0)2NHR"; — -(Ci-Caalquil)- NHC(=O)NHR, — -(Ci-Caalquil)- NHS(=O)2NHR' é independentemente selecionado de Ci-Cealquil,y Ci-Cehaloalquil, Cr- Csheteroalquil, um C3-C10cicloalquil substituído ou não substituído, um C2-Cioheterocicloalquil substituído ou não substituído, um aril substituído ou não substituído, um heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Cealquil-(C3-Ciocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil- (C2- CIOheterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH>),-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído) (heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído) - (aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído) - (heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído) - (aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído) - (heteroaril substituído ou não substituído); p de R? é selecionado de 0, 1 ou 2; R$, Rºº, Rº, e R* de C(Rº9(R*”) e C(R*9(R*) são independentemente selecionados de H, Cr- Crealquil, C1-Csfluoroalquil, C1-C6 alcoxi, C1-Ceéheteroalquil, e aril substituído ou não substituído; ou: R*º e R*º são como definidos acima, e Rºº e R*º juntos formam uma ligação; ou: R*º e R** são como definidos acima, e R** e R*º untamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5-7 membros fundido substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N, um anel aril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído ou um anel heteroaril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N;
ou: R*º e R*º são conforme definidos acima, e Rºº e R** juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um espirociclo ou heteroespirociclo de 3 -7 membros substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N; ou: R*º e R** são conforme definidos acima, e R*º e R*º juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um espirociclo ou heteroespirociclo de 3 -7 membros substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N; onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heterospirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 1 -3 Rº;e cada Rº de R*º, Rºº, R*º e R*º é independentemente selecionado de halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN, Cr-Caalquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcoxi, C1-Ca fluoroalcoxi, -NH2, -NH(C1-Caalquil), -NH(C1- Caalquil)2, -C(=0) OH, -C(=0)NH>, -C(=0)C1-Cialquil, -S(=0)2CH;3, -NH(C1-Caalquil)-OH, -NH(C1- Caalquil)-O-(C-Caalquil), — -O(Ci-Caalquil)- NH2; -O(C1-Caalquil)-NH-(C1-Caalquil), e -O(Cr- Caalquil)-N-(C1-Caalquil)2, ou dois Rº juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de metileno dioxi ou etileno dioxi substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou C1- Cialquil.
[00108] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLIII), que é derivado dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo:
XX
RI RU a Rº É o Y" nº (XLID), em que: W! de Fórmula (XLIII) é selecionado de O, S, N-R$, ou C(R$9)(R*);
W? de Fórmula (XLIII) é selecionado de O, S, N-Rô, ou C(R*9)(R*); desde que W! e W? não sejam ambos O, ou ambos S;
R' de Fórmula (XLIII) é selecionado de H, Cr-Cçalquil, C3-Ceécicloalquil, -Ci-Cçalquil-(C3-
Checicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído);
quando X' de Fórmula (XLIII) é selecionado de N-R$, S, S(O), ou S(O)2, então X? de Fórmula (XLIII)
é CR R*, e X? de Fórmula (XLIII) é CRAR”;
ou:
quando X' de Fórmula (XLIII) é O, então X? de Fórmula (XLIII) é selecionado de O, N-R, S, S(O),
ou S(O)2, e X? de Fórmula (XLIII) é CRºR””;
ou:
quando X' de Fórmula (XLIII) é CRºR* e X? de Fórmula (XLIII) é CRºR*, e R* e R* juntos formam uma ligação e Xº de Fórmula (XLIII) é CRYRº*";
ou:
X' e Xº de Fórmula (XLIII) são independentemente selecionados de C e N, e são membros de um anel de cicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, um anel de heterocicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado de 3-10 membros, um anel aril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, ou um anel heteroaril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, e X? de Fórmula (XLIII) é CRºR”;
ou:
X? e Xº de Fórmula (XLIII) são independentemente selecionados de C e N, e são membros de um anel de cicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, um anel de heterocicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado de 3-10 membros, um anel aril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, ou um anel heteroaril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros; e X' de Fórmula (VLIID) é CRºR*; Rº de NR é H, Ci-Cçsalquil, -C(=O0)C -Coalquil, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; Rº, R??, Rº, Rº, Rº, e RÉ de CRYR?º, CRºR* e CR*R? são independentemente selecionados de H, Ci-Cçsalquil substituído ou não substituído, C1-Ceheteroalquil substituído ou não substituído, C3- Checicloalquil substituído ou não substituído, C>-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Csalquil-(C3- Csecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(Co-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçsalquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RE; R de -C(=O)Rº8 é Cr-Cçalquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C>-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -Ci-Cçsalquil-(C3-Ceécicloalquil), -Ci-Cçalquil-(C2- Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil- (aril substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRPRE; RP e RE de NRPRº são independentemente selecionados de H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, Co-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- Cçalquil- (C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçsalquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-Cealquil- (heteroaril substituído ou não substituído); m de Fórmula (XLIII) é O, 1 ou 2; -U- de Fórmula (XLIII) é -NHC(=0O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=0)2-, -S(=O0):NH-, -NHC(=O)NH-, - NH(C=0)O-, -O(C=O)NH-, ou -NHS(=O).NH-; Rô de Fórmula (XLIII) é C1-Caalquil, ou Cr-C3fluoroalquil; Rº de Fórmula (XLIII) é -NHRS, -N(R”)2, -N+(Ró); ou -OR$;
cada R de -NHRS, -N(R”)2, -N+(Ró5); e -OR” é independentemente selecionado de H, C1-C3alquil, C1- C3haloalquil, C1-C3heteroalquil e -C1-C3alquil-(C3-Cscicloalquil); ou: R? e R de Fórmula (XLIII) juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de 5- 7 membros substituído ou não substituído; ou: R? de Fórmula (XLIII) está ligado a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído; Rº de Fórmula (XLIII) é selecionado de -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR”, -NHS(=0)2R7, -S(=O0)NHR'; -NHC(=O)NHR, -NHS(=O0).NHR”, -(C1-C3alquil)- NHC(=O)R7, -(C1-C3alquil)-C(=O)NHR, -(C1- Cialquil)-NHS(=O)2R, -(C1-C3alquil)-S(=O0).NHR; -(C1-C3alquil)- NHC(=O)NHR”, -(C1-Caalquil)- NHS(=O),NHR”, C2-C ioheterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído; cada R' de -NHC(=O)R', -C(=O)NHR', -NHS(=0)2R', -S(=O0):NHR'; -NHC(=O)NHR', - NHS(=O).NHR', — -(Ci-Caalquil)- NHC(=O)R', — -(Ci-Caalquil)-C(=O)NHR', — -(Ci-Cialquil)- NHS(=0)2R, — -(Ci-Caalquil)-S(=O0)2NHR'; — -(Ci-Caalquil)- NHC(=O)NHR', — -(Cr-Caalquil)- NHS(=O)2NHR' é independentemente selecionado de Ci-Cealquil,y Ci-Cehaloalquil, Cr- Creheteroalquil, um C3-C10cicloalquil substituído ou não substituído, um C2>-Cioheterocicloalquil substituído ou não substituído, um aril substituído ou não substituído, um heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Cealquil-(C3-Ciocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil- (C2- CIOheterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH>),-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído) (heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído) - (aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído) - (heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído) - (aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído) - (heteroaril substituído ou não substituído);
pde Ré O, 1 ou 2;
R$, Rºº, Rº, e R* de C(Rº9(R*”) e C(R*9(R*) são independentemente selecionados de H, Cr-
Crealquil, C1-Csfluoroalquil, C1-C6 alcoxi, C1-Ceéheteroalquil, e aril substituído ou não substituído;
ou:
R*º e Rº*º são como definidos acima, e R** e R*º juntos formam uma ligação;
ou:
R*º e R*º são como definidos acima, e R*" e R*º untamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5-7 membros fundido substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S,
O e N, um anel aril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído ou um anel heteroaril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N;
ou:
R*º e R*º são conforme definidos acima, e R** e Rº" juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um espirociclo ou heteroespirociclo de 3-7 membros substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N;
ou:
R*º e Rº* são conforme definidos acima, e Rº*º e R*º juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um espirociclo ou heteroespirociclo de 3 -7 membros substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N;
onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heterospirociclo, cicloalquil,
heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 1 -3 Rº;e cada Rº de R*º, Rºº, R*º e R*º é independentemente selecionado de halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN,
Cr-Caalquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcoxi, C1-Ca fluoroalcoxi, -NH2, -NH(C1-Caalquil), -NH(C1-
Caalquil)2, -C(=0)OH, -C(=0)NH>, -C(=0)C1-Cialquil, -S(=0)2CH3, -NH(C1-Caalquil)-OH, -NH(C-
Caalquil)-O-(C-Caalquil), — -O(Ci-Caalquil)- NH2; -O(C1-Caalquil)-NH-(C1-Caalquil), e -O(Cr- Caalquil)-N-(C1-Caalquil)2, ou dois Rº juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de metileno dioxi ou etileno dioxi substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou C1- Cialquil.
[00109] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (XLIV), que é derivado dos ligandos IAP descritos em WO Pub. 2013/071039, ou um mimético não natural do mesmo: xt R xº me RUN, Rô E (XLIV), em que: W! de Fórmula (XLIV) é selecionado de O, S, N-Rô, ou C(Rº9(R); W? de Fórmula (XLIV) é selecionado de O, S, N-R$, ou C(R*)(R*9); desde que W' e W? não sejam ambos O, ou ambos S; W de Fórmula (XLIV) é selecionado de O, S, N-Rô, ou C(R*º)(R*5), desde que o anel que compreende W!, W?, e Wi? não compreenda dois átomos de oxigênio adjacentes de átomos de enxofre; R' de Fórmula (XLIV) é selecionado de H, Cr-Cealquil, C3-Ceécicloalquil, -Ci-Cesalquil-(C3- Checicloalquil substituído ou não substituído), aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Cçalquil-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-Cçsalquil-(heteroaril substituído ou não substituído); quando X' de Fórmula (XLIV) é O, então, X? de Fórmula (XLIV) é selecionado de CR? R?* e N-Rº e X? de Fórmula (XLIV) é CRXRº?"; ou: quando X' de Fórmula (XLIV) é CH, então X? de Fórmula (XLIV) é selecionado de O, N-R, S, S(O), ou S(O)», e X? de Fórmula (XLIV) é CRYR?;
ou: quando X' de Fórmula (XLIV) é CRºR* e X? de Fórmula (XLIV) é CRCR*, e Rºº e Rº juntos formam uma ligação e X? de Fórmula (VLIV) é CRXR*?"; ou: X' e X? de Fórmula (XLIV) são ambos CH» e Xº de Fórmula (XLII) é C=0, C=C(RO)2, ou C=NRF; onde cada R“ é independentemente selecionado de H, -CN, -OH, alcoxi, C1-Cealquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, Ca-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- Cçalquil-(C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cçsalquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-Cealquil- (heteroaril substituído ou não substituído); ou: X' e Xº de Fórmula (XLIV) são independentemente selecionados de C e N, e são membros de um anel de cicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, um anel de heterocicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado de 3-10 membros, um anel aril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, ou um anel heteroaril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, e X? de Fórmula (XLIV) é CRQR?; ou: Xº e X? de Fórmula (XLIV) são independentemente selecionados de C e N, e são membros de um anel de cicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado, um anel de heterocicloalquil de 3-10 membros fundido substituído ou não substituído saturado ou parcialmente saturado de 3-10 membros, um anel aril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros, ou um anel heteroaril fundido substituído ou não substituído de 5-10 membros; e X' de Fórmula (VLIV) é CRºRº*; Rº de N-Rº é selecionado de H, C1-Cealquil, -C(=O0)C1-Coalquil, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído;
Rº, R??, Rº, Rºº, Rºº, e Rº de CRR?º, CRYR?? e CR R? são independentemente selecionados de H, Ci-Cçsalquil substituído ou não substituído, C1-Ceheteroalquil substituído ou não substituído, C3- Checicloalquil substituído ou não substituído, C>-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Csalquil-(C3- Csecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(Co-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçsalquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído) e -C(=O)RE; Rº de -C(=O)R" é selecionado de Ci-Cçalquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, C>-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1i-Cealquil-(C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil- (aril substituído ou não substituído), -Ci-Cealquil-(heteroaril substituído ou não substituído), ou - NRPRE; RP e RF de NRPRº são independentemente selecionados de H, Ci-Cealquil substituído ou não substituído, C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído, Cao-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -C1- Cçalquil- (C3-Cecicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cçsalquil-(C2-Csheterocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil-(aril substituído ou não substituído), ou -C1-Cealquil- (heteroaril substituído ou não substituído); m de Fórmula (XLIV) é selecionado de O, 1 ou 2; -U- de Fórmula (XLIV) é selecionado de -NHC(=0O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=0)2-, -S(=O):NH-, - NHC(=O)NH-, -NH(C=0)O-, -O(C=O)NH-, ou -NHS(=O0).NH-; Rô de Fórmula (XLIV) é selecionado de C1-C3alquil, ou C1-C3fluoroalquil; Rº de Fórmula (XLIV) é selecionado de -NHRS, -N(Ró)2, -N+(Ró5); ou -OR; cada Ró de -NHRS, -N(Ró)2, -N+(Ró”); e -ORS é independentemente selecionado de H, C1-C3alquil, C1- C3haloalquil, C1-C3heteroalquil e -C1-C3alquil-(C3-Cscicloalquil); ou:
R? e R de Fórmula (XLIV) juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de 5- 7 membros substituído ou não substituído; ou: R? de Fórmula (XLIII) está ligado a um átomo de nitrogênio de U para formar um anel de 5-7 membros substituído ou não substituído; Rº de Fórmula (XLIII) é selecionado de -NHC(=O)R', -C(=O)NHR”, -NHS(=0)2R”, -S(=O0):NHR'; -NHC(=O)NHR, -NHS(=O).NHR”, -(C1-Caalquil)- NHC(=O)R, -(C1-Caalquil)-C(=O)NHR”, -(C1- C3alquil)- NHS(=O)2R, -(C1-C3alquil)-S(=O0)NHR; -(C1-Caalquil)- NHC(=O)NHR, -(C1-Cialquil)- NHS(=O),NHR”, C2-C ioheterocicloalquil substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído; cada R” de -NHC(=O)R', -C(=O)NHR', -NHS(=0)2R', -S(=O)-:NHR'; -NHC(=O)NHR', - NHS(=O)NHR', — -(Ci-Caalquil)- NHC(=O)R', — -(Ci-Caalquil)-C(=O)NHR?, — -(Ci-Ciaalquil)- NHS(=0)2R, — -(Ci-Caalquil)-S(=O0)2NHR'; — -(Ci-Caalquil)- NHC(=O)NHR', — -(Cr-Caalquil)- NHS(=O)2NHR' é independentemente selecionado de Ci-Cçalquil,y Ci-Cehaloalquil, Cr- Creheteroalquil, um C3-C10cicloalquil substituído ou não substituído, um C2>-Cioheterocicloalquil substituído ou não substituído, um aril substituído ou não substituído, um heteroaril substituído ou não substituído, -C1-Cealquil-(C3-Ciocicloalquil substituído ou não substituído), -C1-Cealquil- (C2- CIOheterocicloalquil substituído ou não substituído, -C1-C6alquil-(aril substituído ou não substituído), -C1-Cçalquil-(heteroaril substituído ou não substituído), -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído)2, -(CH>),-CH(heteroaril substituído ou não substituído)2, -(CH2)p-CH(aril substituído ou não substituído) (heteroaril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído) - (aril substituído ou não substituído), - (aril substituído ou não substituído) - (heteroaril substituído ou não substituído), - (heteroaril substituído ou não substituído) - (aril substituído ou não substituído), ou - (heteroaril substituído ou não substituído) - (heteroaril substituído ou não substituído); p de R? é selecionado de 0, 1 ou 2;
R%º, Rº, R&º, Rºº, R%º, e R* de C(R9(R), C(R(9INR*) e C(Rº9(R*) são independentemente selecionados de H, C1-Cçalquil, C1-Csfluoroalquil, C1-Cs alcoxi, Ci-Ceheteroalquil, e aril substituído ou não substituído;
ou:
R*º, R$, Rºº, e Rº de C(Rº9I(R), C(RÍINR) e C(RÍINR são como definidos acima, e R*º e R*º juntos formam uma ligação;
ou:
Rº, Rºº, Rº, e R de C(Rº9(R), C(RÍOIR) e C(RF9INR) são como definidos acima R** e Rºº juntos formam uma ligação;
ou:
R$, R$, R&ºº, e R$ de C(R9(R), C(RIIR) e C(RºIR” são como definidos acima, e Rº*º e R*
juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5-7 membros fundido substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N, um anel aril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído, ou um anel heteroaril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N;
ou:
R$, R&?, Rºº, e R* de C(R9(R), C(RIINR) e C(R9NRÉ) são como definidos acima R*º e R*º juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico ou anel heterocíclico de 5-7 membros fundido substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N, um anel aril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído ou um anel heteroaril fundido de 5-10 membros substituído ou não substituído compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N;
ou:
R*º, R$, Rºº, e Rº de C(R9(R*) e C(R*9(R*5 são como definidos acima R*º e R*º juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um espirociclo ou heterospirociclo de 3-7 membros substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N; ou: R*º, Rº?, Rºº, e R$ de C(R9(R*?) e C(R*9(R) são como definidos acima, e R*º e R*º juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um espirociclo ou heterospirociclo de 3-7 membros substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N; ou: R*º, Rº?, R%ºº, e Rºº de C(RI9(R*) e C(Rº9(R) são como definidos acima, e R*º e R* juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um espirociclo ou heterospirociclo de 3-7 membros substituído ou não substituído, saturado ou parcialmente saturado, compreendendo 1-3 heteroátomos selecionados de S, O e N; ou: onde cada alquil substituído, heteroalquil, anel fundido, espirociclo, heterospirociclo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril é substituído por 1 -3 Rº;e cada Rº de R*º, Rºº, Rºº, Rºº, Rºº, e R* é independentemente selecionado de halogênio, -OH, -SH, (C=O), CN, Cr-Caalquil, C1-C4fluoroalquil, C1-C4 alcoxi, C1-Ca fluoroalcoxi, -NH2o, -NH(C1- Caalquil), -NH(C1-Caalquil)2, -C(=0)OH, -C(=0)NH2, -C(=0)C1-Cialquil, -S(=0)2CH3, -NH(C1- Caalquil)-OH, -NH(C1-Caalquil)-O-(C-Caalquil), -O(C1-Caalquil)- NH2; -O(C1-Caalquil)-NH-(C1- Caalquil), e -O(C1-Caalquil)-N-(C 1-Caalquil)2, ou dois Rº juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel de metileno dioxi ou etileno dioxi substituído ou não substituído por halogênio, -OH, ou C1-C3alquil.
[00110] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura de Fórmula (XLV), (XLVD ou (XLVID, que é derivada dos ligandos IAP descritos em Vamos, M,, et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013), ou um mimético não natural do mesmo:
RIA H F 3 N A, N R 4 : H R z O R
ON
H n=0,1 LV), x H HO - -N A N = H Oo
ONU
H KLV, oR (HX H H : —N A, N Es z Oo R
ON
H n=0,1 KLVID, em que: R?, R? e Rº de Fórmula (XLV) são independentemente selecionados de H ou ME; X de Fórmula (XL V) é independentemente selecionado de O ou S; e R' da Fórmula (XL V) é selecionado de: O x O * e * *
[00111] Em uma modalidade particular, o ILM tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (XLVIID: à o Rº xX x
AAA 2 H Rº - Oo S N H (XLVII), em que R? e Rº de Fórmula (XLVIII) são independentemente selecionados de H ou ME; x-X
OX x” N ví * éum heterociclo de 5 membros selecionado de: Ss Ss
Q A ” N 2 ” 2 ” * * * * * x-X
EX 2 N v -
[00112] Em uma modalidade particular, a * —“deFórmula XLVIII) é *
[00113] Em uma modalidade particular, o ILM tem uma estrutura e anexado a um grupo ligante L como mostrado abaixo:
H o —N se N Ligante a H - O o NH Fa
ÃO
[00114] Em uma modalidade particular, o ILM tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (XLIX), (L) ou (LD: 4 o RE XxX (P XxX ANA, AA S o jz H =: O ZNH v "A STR
NAO x nx YO) h x-X RO n=1,2 (XLIX),
TA: N . O SAS
ÊP NÃ XX 3 YO Fá xXx RO Vv A o RR x, /
N
AAA 2H > o
OR OD, nu o RR XX XxX 2N 5 As A. 2H 0 o NH L “O o H = NÃ ”P x x YO x-X RO (LD, em que: Rô de Fórmula (XLIX), (L) ou (LI) são independentemente selecionados de H ou ME; x X XxX O N ví * éum heterociclo de 5 membros selecionado de: Ss. Ss
RR PA o o ” N a” * * * * * se
L da Fórmula (XLIX), (L) ou (LI) é selecionado de: o a ”. + H N eo PA SN * A, ” o É Ã o r o o 2 Ô . PINDA?! SÃ PÁ O N 0 1 O -N * o o O. H o NAO QOS Se AoA o já |
[00115] Em uma modalidade particular, L de Fórmula (XLIX), (L) ou (LD)
A PZ É o o É .
[00116] Em uma modalidade particular, o ILM tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (LID: o
H N Ar x S e ' " º o NH A CÁ º Há o o - NDA [
É
N N GS 2 es YO
O
[00117] Em uma modalidade particular, o ILM de acordo com a Fórmula (LII) está quimicamente ligado ao grupo de ligante L na área indicada com é , e como mostrado abaixo:
U
CO HN “O o o
N
UN : H É - H - Cs Ú
N o
O Y NH
HNT |
[00118] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura de Fórmula (LIII) ou (LIV), que é baseada nos ligandos IAP descritos em Hennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012), ou um mimético não natural do mesmo:
go Rr —N An »
EN
N Rº n=0,1,2 (LI), gp o RR PP N Ay hr N TT H zo H Oo no N Rº (LV), em que: R' das Fórmulas (LIII) e (LIV) é selecionado de: + . Rº de Fórmulas (LIII) e (LIV) é selecionado de H ou Me; Rô das Fórmulas (LIII) e (LIV) é selecionado de: * y n=012 Fx CD Al as 0,1,2 n=0,1,
NE o n=0,1, * NE o " 4“ — = =0,1,2 A n=0,1 VÃO) n=0,1 QN On o é Ui .
X de é selecionado de H, halogênio, metil, metoxi, hidroxi, nitro ou trifluorometil.
[00119] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura de e ser quimicamente ligado ao ligante como mostrado na Fórmula (LV) ou (LVD), ou um mimético não natural do mesmo: n Rê Q
N DX Ri ; ão Ligante DO!
HNT ! av,
H Rê RR
NU SS 1 2 R ão H Ligante
Y NH
HNT | (LVD.
[00120] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (LVID, que é baseada nos ligandos IAP descritos em Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723- (2009), ou um mimético não natural do mesmo:
H 9 H AAA NS, z S 2H O H À
HN Y" o LV) em que: R1 de Fórmulas (LVII) é selecionado de:
À O * O | K—— í O * x”
NZ X de é selecionado de H, fluoro, metil ou metoxi.
[00121] Em uma modalidade particular, o ILM é representado pela seguinte estrutura: o H
H O —N ALQS TUA O
[00122] Em uma modalidade particular, o ILM é selecionado do grupo que consiste em, e em que a ligação química entre o ILM e o grupo ligante L é mostrada:
H z TN N 6 HN t
O
O De
HNT A | : se o H
H S —N AKk SS : S
E HR BR
HN Va t
O
[00123] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM é selecionado do grupo que consiste nas estruturas abaixo, que são baseadas nos ligandos IAP descritos em Asano, M, et al. Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21 (18): 5725-37 (2013), ou um mimético não natural do mesmo:
WS H o N np O A
N N N N 4 a x O e o x O : z fe) S = Oo '
ON ON
H H ou .
[00124] Em uma modalidade particular, o ILM é selecionado do grupo que consiste em, e em que a ligação química entre o ILM e o grupo ligante L é mostrada:
O NS L —NH O N NÃ
SE NH o O 4 o HN' o DO:
HNT se |
[00125] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (LVIII), que é baseada nos ligandos IAP descritos em Asano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21 (18): 5725-37 (2013), ou um mimético não natural do mesmo: =m — X
A YA H O N
N N AA, x o Õ O É No
H (LVIID), em que X de Fórmula (LVIII) é um ou dois substituintes independentemente selecionados de H, halogênio ou ciano.
[00126] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura de e ser quimicamente ligado ao grupo do ligante como mostrado na Fórmula (LIX) ou (LX), ou um mimético não natural do mesmo:
X — NR 2 '
YZ H o N
N N ó A x O ÓÔ (o) oÊ No
H (LIX) ou x
FR ss o
A N NX
NH o
O Del HNTM | ! (LX), em que X de Fórmula (LIX) e (LX) é um ou dois substituintes independentemente selecionados de H, halogênio ou ciano, e; e L das Fórmulas (LIX) e (LX) é um grupo ligante como aqui descrito.
[00127] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura da Fórmula (LXD), que é baseada nos ligandos IAP descritos em Ardecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013), ou um mimético não natural do mesmo:
H 9 H 9 2 AAA HA, = 1 O R LX), em que:
RA O + R1 R de Fórmula (LXI) é um aminoácido natural ou não natural; e
H
PA * Rº de Fórmula (LXI) é selecionado de: BR
[00128] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura de e ser quimicamente ligado ao grupo do ligante como mostrado na Fórmula (LXII) ou (LLXIID), ou um mimético não natural do mesmo:
TS —— L
FF Des
HN RI Ao Des
HNT TR | (LXID, ou
HO H O Hà —N A ANA 2 BH o q TB L (LXIID),
RA O Y + R? de Fórmula (LXI) é um aminoácido natural ou não natural; e L de Fórmula (LXI) é um grupo ligante conforme descrito neste documento.
[00129] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o ILM pode ter a estrutura selecionada do grupo que consiste em, que é baseado nos ligandos IAP descritos em Wang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2):319-29 (2014), ou um mimético não natural do mesmo:
OH Cs Ns . Ê NH — o O. O “O se .
[00130] Em qualquer um dos compostos descritos neste documento, o ILM tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (LXIX), que é baseada nos ligandos IAP descritos em Hird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7):1820-4 (2014), ou um mimético não natural do mesmo:
o
H
N 7 As Nº lan : H A Oo Hº » R LX), em que R de Fórmula LIX é selecionado do grupo que consiste em: AR ARA DNSx
DZ Ri O À os A 2 We A HET ' O AR PA nO —Xx “x + R1 de Rº é selecionado de H ou Me;
AMALCR * R2 de é selecionado de alquil ou cicloalquil; o É o É ——. — [2x . A + | ” X de é 1-2 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxi, metoxi, nitro e trifluorometil o “Oo Z de é O ou NH;
HET HET de O é heteroaril mono- ou bicíclico fundido; e --- da Fórmula (LIX) é uma ligação dupla opcional.
[00131] Em uma modalidade particular, o ILM do composto tem uma estrutura química representada por: “NH Neo
HN ox H,, o O “Ph
H ANAÇA N doP j Pro FA
N Oo o Ph .
[00132] Em uma modalidade particular, o ILM do composto tem uma estrutura química selecionada do grupo que consiste em:
np o
ALAS o io HH H : o NH ANA, N o
E HS FB = 8 ON F O N= Õ ; E ;
O
N nu o o Aa N H : o AAA A ,
E HO NH SÊ TNH
SS Ne
OH nu o ANA, N O F cor ; RF o
NH
HN À o nn o N Õ Ho ANAÇÃA N o F N WON E HO : 3H É No
H HO ; ;
1 Os O ANA, O RS O ii: H H Pa fe, fx % Po DO , o , H o
AULA A o .
[00133] O termo "independentemente" é usado aqui para indicar que a variável, que é independentemente aplicada, varia independentemente de aplicação para aplicação.
[00134] O termo "alquil" deve significar dentro de seu contexto um radical hidrocarboneto linear, de cadeia ramificada ou cíclico totalmente saturado ou grupo alquil de preferência um C1-C1o, mais preferivelmente um C1-Cs, alternativamente um grupo C1-C;3 alquil, que pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de grupos alquil são metil, etil, n-butil, sec-butil, n-hexil, n-heptil, n-octil, n- nonil, n-decil, isopropil, 2-metilpropil, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentiletil, ciclo-hexiletil e ciclohexil, entre outros. Em certas modalidades, o grupo alquil é finalizado com um grupo halogênio (At, Br, CI, F ou D). Em certas modalidades preferidas, compostos de acordo com a presente divulgação que podem ser usados para se ligar covalentemente a enzimas desalogenase. Estes compostos geralmente contêm uma cadeia lateral (muitas vezes ligada através de um grupo polietileno glicol) que termina em um grupo alquil que tem um substituinte halogênio (frequentemente cloro ou bromo) em sua extremidade distal que resulta na ligação covalente do composto contendo tal fração à proteína.
[00135] O termo "Alquenil" refere-se a radicais Cx-C10 (preferivelmente C2-Cs) hidrocarboneto lineares, de cadeia ramificada ou cíclico contendo pelo menos uma ligação C=C.
[00136] O termo "Alquinil" refere-se a radicais Co-C1o (preferivelmente C2-Cç) hidrocarboneto lineares, de cadeia ramificada ou cíclico contendo pelo menos uma ligação C=C.
[00137] O termo "alquileno" quando usado, refere-se a um grupo (CH>2)n- (n é um número inteiro geralmente de 0-6), que pode ser opcionalmente substituído. Quando substituído, o grupo alquileno é preferencialmente substituído em um ou mais dos grupos metileno com um grupo C1-C6 alquil (incluindo um grupo ciclopropil ou um grupo t-butil), mas também pode ser substituído por um ou mais grupos halo, de preferência de 1 a 3 grupos halo ou um ou dois grupos hidroxil, grupos O- (C1-Cs6 alquil) ou cadeias laterais de aminoácidos como divulgado de outra forma aqui. Em certas modalidades, um grupo alquileno pode ser substituído por um grupo uretano ou alcoxi (ou outro grupo) que é ainda substituído por uma cadeia de polietileno glicol (de 1 a 10, de preferência 1 a 6, frequentemente | a 4 unidades de etileno glicol) ao qual é substituída (de preferência, mas não exclusivamente na extremidade distal da cadeia de polietileno glicol) uma cadeia alquil substituída por um único grupo halogênio, preferencialmente um grupo cloro. Em ainda outras modalidades, o grupo alquileno (frequentemente, um metileno) pode ser substituído por um grupo de cadeia lateral de aminoácido, como um grupo de cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural, por exemplo, alanina, B-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, triptofano ou tirosina.
[00138] O termo "não substituído" significa substituído apenas por átomos de hidrogênio. Uma faixa de átomos de carbono que inclui Co significa que o carbono está ausente e é substituído por H. Assim, uma faixa de átomos de carbono que é Co-Cs inclui átomos de carbono de 1, 2,3,4,5e6e para Co, H fica no lugar do carbono.
[00139] O termo "substituído" ou "opcionalmente substituído” deve significar independentemente (ou seja, onde mais do que o substituinte ocorre, cada substituinte é independente de outro substituinte) um ou mais substituintes (independentemente até cinco substituintes, de preferência até três substituintes, frequentemente | ou 2 substituintes em uma fração em um composto de acordo com a presente divulgação e podem incluir substituintes que podem ser adicionalmente substituídos) em uma posição de carbono (ou nitrogênio) em qualquer lugar em uma molécula dentro do contexto e inclui como substituintes hidroxil, tiol, carboxil, ciano (C=N), nitro (NO>), halogênio (de preferência, 1, 2 ou 3 halogênios, especialmente em um alquil, especialmente um grupo metil tal como um trifluorometil), um grupo alquil (de preferência, C1-C1o, mais preferivelmente, C1-Cs), aril (especialmente fenil e fenil substituído, por exemplo, benzil ou benzoil), grupo alcoxi (de preferência, C1-Cs6 alquil ou aril, incluindo fenil e fenil substituído), tioéter (C1-C« alquil ou aril), acil (de preferência, C1-C6 acil), éster ou tioéster (de preferência, C1-C6 alquil ou aril) incluindo éster de alquileno (de modo que a ligação seja no grupo alquileno, em vez de na função éster que é preferencialmente substituído por um grupo C1-Cs« alquil ou aril), preferivelmente, C1-Cs alquil ou aril, halogênio (de preferência, F ou CI), amina (incluindo uma alquileno amina cíclica de cinco ou seis membros, incluindo ainda um C1-C;s alquil amina ou um C1-Cs diaquil amina cujos grupos alquil podem ser substituídos por um ou dois grupos hidroxil) ou um grupo -N(Co-Cs alquil opcionalmente substituído)C(O)(O-C1-C« alquil) (que pode ser opcionalmente substituído por uma cadeia de polietileno glicol ao qual está adicionalmente ligado um grupo alquil contendo um único halogênio, de preferência substituinte de cloro), hidrazina, amido, que é preferencialmente substituído por um ou dois grupos C1-Cs alquil (incluindo uma carboxamida que é opcionalmente substituída por um ou dois grupos C1-Cs alquil), alcanol (de preferência, C1-Cs alquil ou aril), ou ácido alcanoico (preferivemente, C1-Cç alquil or aril). Substituintes de acordo com a presente divulgação podem incluir, por exemplo grupos -SiR1R2R3 onde cada um de R1 e R2 é conforme descrito de outra forma aqui e R3 é H ou um grupo C1-Cs alquil, preferivelmente R1, R2, R3 neste contexto é um grupo C1-C3 alquil (incluindo um grupo isopropil ou t-butil). Cada um dos grupos descritos acima pode ser ligado diretamente à fração substituída ou, alternativamente, o substituinte pode ser ligado à fração substituída (de preferência no caso de uma fração aril ou heteraril) através de um grupo -(CH2)m- opcionalmente substituído ou alternativamente -(OCH>2)m- opcionalmente substituído, -(OCH2CHo)m- ou -(CHXCH2O)m-, que pode ser substituído por qualquer um ou mais dos substituintes acima descritos. Grupos alquileno -(CH2)m- ou -(CH2)n- outras cadeias, tais como cadeias de etileno glicol, conforme identificado acima, podem ser substituídos em qualquer lugar na cadeia. Os substituintes preferidos em grupos alquileno incluem halogênio ou C1-Cs (preferivelmente grupos C1-C3) alquil, que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil, um ou dois grupos éter (grupos O-C1-Cs ), até três grupos halo (de preferência F), ou uma cadeia lateral de um aminoácido como descrito de outra forma aqui e amida opcionalmente substituída (de preferência carboxamida substituída como descrito acima) ou grupos uretano (muitas vezes com um ou dois substituintes Co- Cs alquil, cujo(s) grupo(s) podem ser posteriormente substituídos). Em certas modalidades, o grupo alquileno (frequentemente um único grupo metileno) é substituído por um ou dois grupos C1-Cçs alquil, preferivelmente grupo C1-Ca alquil, mais frequentemente grupos metil ou O-metil ou uma cadeia lateral de um aminoácido conforme descrito de outra forma aqui. Na presente divulgação, uma porção em uma molécula pode ser opcionalmente substituída por até cinco substituintes, preferencialmente até três substituintes. Mais frequentemente, na presente divulgação, frações que são substituídas são substituídas por um ou dois substituintes.
[00140] O termo "substituído" (cada substituinte sendo independente de qualquer outro substituinte) também deve significar dentro do seu contexto de uso C1-Cs« alquil, C1-C6 alcoxi, halogênio, amido, carboxamido, sulfona, incluindo sulfonamida, ceto, carboxi, C1-Cs éster (oxiéster ou carboniléster), C1-Cs ceto, uretano -O-C(O)-NR1R2 ou -N(R1)-C(0)-O-R;), nitro, ciano e amina (especialmente incluindo um C1-C« alquileno-NRIR», um mono- ou di-Cri-Cs alquil aminas substituídas que podem ser opcionalmente substituídas por um ou dois grupos hidroxil). Cada um desses grupos contém, a menos que indicado de outra forma, dentro do contexto, entre 1 e 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, os substituintes preferidos incluirão, por exemplo, -NH-, - NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (aqui, m e n estão no contexto, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6), -S-, -S(O)-, SO2- ou — NH-C(O)-NH-, -(CH2),OH, -(CH2))SH, -(CH2))COOH, C1-Cs6 alquil, -(CH2)nO-(C1-Cs alquil), - (CHo)hC(0)-(C1-C6 —alquil), -(CH>)/OC(O0)-(C1-C6 alquil), -(CH>)/C(0)O-(C1-Cs = alquil), - (CH2).NHC(O)-R1, -(CHo)hC(O)-NR1R2, -(OCH>)OH, -(CH20),COOH, C1-Cs alquil, -(OCH2)/O- (C1-C6 alquil), -(CH2O)nC(O0)-(C1-Cs alquil), -(OCH2)ANHC(O)-R1, -(CH2O)hC(O)-NR1R>, -S(0)2-
Rs, -S(O)-Rs (Rs é C1-C6 alquil ou um -(grupo CHo)m-NR1R2 ), NO>, CN ou halogênio (F, CI, Br, 1, preferencialmente F ou CI), dependendo do contexto de uso do substituinte. Ri e R> são cada um, dentro do contexto, H ou um grupo C1-Cs alquil (que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio, preferencialmente flúor). O termo "substituído" também deve significar, dentro do contexto químico do composto definido e substituinte usado, um grupo aril ou heteroaril opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído como descrito de outra forma aqui. Os grupos alquileno também podem ser substituídos conforme divulgado aqui, de preferência com grupos C1-Cs alquil (metil, etil ou hidroximetil ou hidroxietil é preferido, proporcionando assim um centro quiral), uma cadeia lateral de um grupo de aminoácido como descrito de outra forma aqui, um grupo amido como descrito acima, ou um grupo uretano O-C(O)-NR1R> onde R: e R2 são conforme descrito de outra forma aqui, embora vários outros grupos também possam ser usados como substituintes. Várias frações opcionalmente substituídas podem ser substituídas por 3 ou mais substituintes, preferencialmente não mais do que 3 substituintes e preferencialmente por 1 ou 2 substituintes. É notado que nos casos em que, em um composto em uma posição particular da molécula, a substituição é necessária (principalmente, por causa da valência), mas nenhuma substituição é indicada, então esse substituinte é interpretado ou entendido como sendo H, a menos que o contexto da substituição sugere o contrário.
[00141] O termo "aril" ou "aromático", no contexto, refere-se a um radical aromático monovalente substituído (conforme descrito de outra forma) ou não substituído tendo um único anel (por exemplo, benzeno, fenil, benzil) ou anéis condensados (por exemplo, naftil, antracenil, fenantrenil, etc.) e pode ser ligado ao composto de acordo com a presente divulgação em qualquer posição estável disponível no(s) anel(éis) ou conforme indicado de outra forma na estrutura química apresentada. Outros exemplos de grupos aril, no contexto, podem incluir sistemas de anéis aromáticos heterocíclicos, grupos "heteroaril" tendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel (monocíclico), tais como imidazol, furil, pirrol, furanil, tieno, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, triazol, oxazol ou sistemas de anéis fundidos, tais como indol, quinolina, indolizina, azaindolizina, benzofurazano, etc., entre outros, que podem ser opcionalmente substituídos, conforme descrito acima. Entre os grupos heteroaril que podem ser mencionados incluem grupos heteroaril contendo nitrogênio, tais como pirrol, piridina, piridona, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, triazina, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, azaindolizina, purina, indazol quinolina, di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, isoquinolina, di-hidroisoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, pirimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, benzimidazol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina e piridopirimidina; heterociclos aromáticos contendo enxofre, tais como tiofeno e benzotiofeno; heterociclos aromáticos contendo oxigênio, como furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; e heterociclos aromáticos compreendendo 2 ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio, tais como tiazol, tiadizol, isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina e oxazol, entre outros, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.
[00142] O termo "aril substituído" refere-se a um grupo carbocíclico aromático compreendido por pelo menos um anel aromático ou por múltiplos anéis condensados, pelo menos um dos quais sendo aromáticod, em que o(s) anel(éis) são substituídos por um ou mais substituintes. Por exemplo, um grupo aril pode compreender um substituinte(s) selecionado(s) de: -(CH2)OH, -(CH2))-O-(C1- Cs) alquil, -(CH2))-O-(CH2)n-(C1-C6)alquil, -(CH2)n-C(O0)(Co-Cs) alquil, -(CH2))-C(0)O(Co-Cs)alquil, -(CH>))-OC(O)(Co-Cs)alquil, amina, mono- ou di-(C1-Cs alquil) amina em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxil ou até três grupos halo (de preferência F, CI), OH, COOH, C1-Cs alquil, preferivelmente CH3, CF3, OMe, OCF3, NO;, ou grupo CN (cada um dos quais pode ser substituído nas posições orto-, meta- e / ou para- do anel fenil, de preferência para-), um grupo fenil opcionalmente substituído (o próprio grupo fenil é preferencialmente conectado / ligado a um grupo PTM, incluindo um grupo ULM por meio de um grupo ligante), e/ou pelo menos um de F, CI, OH, COOH, CH;3, CF3, OMe, OCF3, NO;, ou grupo CN (nas posições orto-, meta- e / ou para- do anel fenil, de preferência para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído,
um heteroaril opcionalmente substituído, de preferência um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol substituído por metil, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol substituído por metil, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol substituído por metil, um isotiazol opcionalmente substituído incluindo um isotiazol substituído por metil, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol substituído por metil, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzimidazol opcionalmente substituído ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol ou metiloximidazol opcionalmente substituído, um grupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol, um grupo triazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo triazol metilsubstituído, um grupo piridina opcionalmente substituído, incluindo um halo- (preferencialmente, F) ou grupo piridina substituído por metil ou um grupo oxapiridina (onde o grupo piridina está ligado ao grupo fenil por um oxigênio), um furano opcionalmente substituído, um benzofurano opcionalmente substituído, um di-hidrobenzofurano opcionalmente substituído, um indol opcionalmente substituído, indolizina ou azaindolizina (2, 3, ou 4-azaindolizina), uma quinolina opcionalmente substituída e combinações dos mesmos.
[00143] "Carboxil" denota o grupo -C(O0)OR, onde R é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, ao passo que esses substituintes genéricos têm significados que são idênticos às definições dos grupos correspondentes definidos aqui.
[00144] O termo "heteroaril" ou "hetaril" pode significar, mas não está de forma alguma limitado a uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada ao farmacóforo ou substituída em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina), um indol opcionalmente substituído (incluindo di-hidroindol), uma indolizina opcionalmente substituída, uma azaindolizina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-azaindolizina) um benzimidazol opcionalmente substituído, benzodiazol, benzoxofurano, um imidazol opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído (de preferência substituído por metil), um opcionalmente diazol substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um benzofurano opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por metil e / ou tiol), um isotiazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído (de preferência um 1,2,3-triazol substituído por um grupo metil, um grupo tri-isopropilsilil, um grupo -(CH2>)1m-O-C1-Cs alquil ou um grupo -(CH>)m- C(0)-0-C1-Cs alquil opcionalmente substituído), uma piridina opcionalmente substituída (2-, 3 ou 4- piridina) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
RS NR O A EO
RURE RURE o o e TO HET Ó 8 O ANAIS + RETA AA
RN N o a nã R' q em que: Sº é CHRSS, NRYRE, ou O; R""" é H, CN, NO;, halo (preferivelmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R. onde Ra é H ou um grupo C1-Cç alquil (preferivelmente C1-C;3 alquil); R é H, CN, NO;, halo (preferivelmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cçs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo);
RURE é H, um C1-Cçs alquil (preferivelmente H ou C1-C3 alquil) ou um-C(O)(C1-Cçs alquil), cada um dos grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênios, de preferência grupos de flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos que é opcionalmente substituído, e YCº é N ou C-R“S, onde R*º é H, OH, CN, NO;>, halo (preferencialmente CI ou FP), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R, onde Ra é H ou um grupo C1-Cs« alquil (preferivelmente C1-C3 alquil).
[00145] Os termos "aralquil" e "heteroarilalquil" referem-se a grupos que compreendem aril ou, respectivamente, heteroaril, bem como alquil e / ou heteroalquil e / ou sistemas de anel carbocíclico e / ou heterocicloalquil de acordo com as definições acima.
[00146] O termo "arilalquil", conforme aqui utilizado, refere-se a um grupo aril como definido acima anexado a um grupo alquil definido acima. O grupo arilalquil está ligado à porção parental através de um grupo alquil em que o grupo alquil tem de um a seis átomos de carbono. O grupo aril no grupo arilalquil pode ser substituído como definido acima.
[00147] O termo "heterociclo" refere-se a um grupo cíclico que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo, N, O ou S, e pode ser aromático (heteroaril) ou não aromático. Assim, as frações heteroaril são incluídas na definição de heterociclo, dependendo do contexto de seu uso. Grupos heteroaril exemplificativos são descritos acima.
[00148] Heterocíclicos — exemplificativos — incluem: * azetidinil, — benzimidazolil, = 1,4- benzodioxanil, 1,3-benzodioxolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotienil, di-hidroimidazolil, di- hidropiranil, di-hidrofuranil, dioxanil, dioxolanil, etilenoureia, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,4- dioxano, furil, homopiperidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, indolil, isoquinolinil, isotiazolidinil, isotiazolil, isoxazolidinil, isoxazolil, morfolinil, naftiridinil, oxazolidinil,
oxazolil, piridona, 2-pirrolidona, piridina, piperazinil,, N-metilpiperazinil, piperidinil, ftalimida, succinimida, pirazinil, pirazolinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirrolil, quinolinil, tetra- hidrofuranil, tetra-hidropiranil, tetra-hidroquinolina, tiazolidinil, tiazolil, tienil, tetra-hidrotiofeno, oxano, oxetanil, oxatiolanil, tiano entre outros.
[00149] Os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por um membro selecionado do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aminoaciloxi, oxiaminoacil, azido, ciano, halogênio, hidroxil, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquil, tioariloxi, tio-heteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, aril, ariloxi, heteroaril, heteroariloxi, heterocíclico, heterociclo-oxi, nitroxi-amino, alcoxi, heterocíclico, nitinoxi- amino, alcoxi, heterocíclico, nitinoxi-amino, alcoxi, hidroxiamino, alcoxi-amino, nitro, -SO-alquil, - SO-alquil substituído, -SOaril, -SO-heteroaril, -SO2-alquil, -SO2-alquil substituído, -SO2-aril, oxo (=O) e -SO2-heteroaril. Esses grupos heterocíclicos podem ter um único anel ou múltiplos anéis condensados. Exemplos de heterociclos de nitrogênio e heteroaris incluem, mas não estão limitados a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftaloxalina, naftilpiridina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, morfolino, piperidinil, bem como tetra-hidril, e semelhantes heterociclos contendo nitrogênio alcoxi. O termo "heterocíclico" também inclui grupos bicíclicos nos quais qualquer um dos anéis heterocíclicos é fundido a um anel benzeno ou um anel ciclo-hexano ou outro anel heterocíclico (por exemplo, indolil, quinolil, isoquinolil, tetra-hidroquinolil e semelhantes).
[00150] O termo "cicloalquil" pode significar, mas não está de forma alguma limitado a grupos univalentes derivados de grupos alquil monocíclicos ou policíclicos ou cicloalcanos, como definido neste documento, por exemplo, grupos de hidrocarbonetos monocíclicos saturados tendo de três a vinte átomos de carbono no anel, incluindo, mas não limitado a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, cicloheptil e semelhantes. O termo "cicloalquil substituído" pode significar, mas não está de forma alguma limitado a um grupo alquil monocíclico ou policíclico e sendo substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, amino, halogênio, alquil, alquil substituído, carbiloxi, carbilmercapto, aril, nitro, mercapto ou sulfo, ao passo que estes grupos substituintes genéricos têm significados que são idênticos às definições dos grupos correspondentes conforme definidos nesta legenda.
[00151] "Heterocicloalquil" refere-se a um grupo alquil monocíclico ou policíclico em que pelo menos um átomo de carbono do anel de sua estrutura cíclica sendo substituído por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, O, S ou P. "Heterocicloalquil substituído" refere-se a um grupo monocíclico ou grupo alquil policíclico em que pelo menos um átomo de carbono do anel de sua estrutura cíclica sendo substituído por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, O, S ou P e o grupo contém um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquil, alquil substituído, carbiloxi, carbilmercapto, aril, nitro, mercapto ou sulfo, enquanto que estes grupos substituintes genéricos têm significados que são idênticos às definições dos grupos correspondentes conforme definido nesta legenda.
[00152] O termo "hidrocarbil" significa um composto que contém carbono e hidrogênio e que pode ser totalmente saturado, parcialmente insaturado ou aromático e inclui grupos aril, grupos alquil, grupos alquenil e grupos alquinil.
[00153] O termo "independentemente" é usado aqui para indicar que a variável, que é independentemente aplicada, varia independentemente de aplicação para aplicação.
[00154] O termo "alquil inferior" refere-se a metil, etil ou propil
[00155] O termo "alcoxi inferior" refere-se a metoxi, etoxi ou propoxi.
[00156] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, W, X, Y, Z, G, Gi, R, R', R", Q1- QA4, A e Rn podem ser independentemente acoplados covalentemente a um ligante e / ou um ligante ao qual está ligado um ou mais grupos PTM, ULM, ILM ou ILM.
[00157] MLMs exemplificativos
[00158] Em certas modalidades adicionais, o MLM do composto bifuncional compreende frações químicas, tais como imidazolinas substituídas, espiro-indolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolina substituída, pirrolopirrolidinonas substituídas e isoquinolinonas substituídas.
[00159] Em modalidades adicionais, o MLM compreende as estruturas centrais mencionadas acima com substituições bis-aril adjacentes posicionadas como configurações cis ou trans.
[00160] Em ainda modalidades adicionais, o MLM compreende parte das características estruturais como em RG7112, RG7388, SAR405838, AMG-232, AM-7209, DS-5272, MK-8242 e NVP-CGM-097 e análogos ou derivados dos mesmos.
[00161] Em certas modalidades preferidas, MLM é um derivado de imidazolina substituída representada como Fórmula (A-1), ou tiazoloimidazolina representada como Fórmula (A-2), ou espiro indolinona representada como Fórmula (A-3), ou pirolidina representada como Fórmula (A-4), ou piperidinona / morflinona representada como Fórmula (A-5), ou isoquinolinona representada como Fórmula (A-6), ou pirolopirimidina / imidazolopiridina representada como Fórmula (A-7), ou pirrolopirrolidinona / imidazolopirrolidinona representada como Fórmula (A-8). R7 Ra Pa Rs R2 PR Rel dr e 2 R3 R3 Fórmula (A-1) Fórmula (A-2) Ru Rio S ng Ru nã
TE a À >=o RT NGTRu RA N R, Ris Fórmuia = (A-3) Fórmula —(A-4)
R Às g 16º Ri8- R N Ri7 18 20
R DA ? Ra357Ra Rio Rai R2 Fórmula — (A-5) Fórmuia — (A-6) R22 Y ZN O à Ro7 | Ros À
NAN N N 1 Ros Ros Rag Ras Ro R3 Fórmula | (A-7) Fórmula — (A-8) em que acima da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8), X da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em carbono, oxigênio, enxofre, sulfoxido, sulfona e N-R*; Rº é independentemente H ou um grupo alquil com número de carbono | a 6; Y e Z da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) são independentemente carbono ou nitrogênio; A, A'e A" da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados de C, N, O ou S, também podem ser um ou dois átomos formando um anel bicíclico fundido, ou um grupo bicíclico aromático fundido 6,5 e 5,5; R1, Ro da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados do grupo que consiste em um grupo aril ou heteroaril, um grupo heteroaril tendo um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de enxofre ou nitrogênio, em que o grupo aril ou heteroaril pode ser mono-cíclico ou bicíclico, ou não substituído ou substituído por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
halogênio, -CN, grupo alquil C1 a C6, cicloalquil C3 a C6, -OH, alcoxi com 1 a 6 carbonos, alcoxi substituído por flúor com 1 a 6 carbonos, sulfoxido com 1 a 6 carbonos, sulfona com 1 a 6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos, amidas com 2 a 6 carbonos e dialquilamina com 2 a 6 carbonos; R3, Ra da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, metil e C1 a C6 alquil; Rs da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em um grupo aril ou heteroaril, um grupo heteroaril tendo um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de enxofre ou nitrogênio, em que o grupo aril ou heteroaril pode ser mono-cíclico ou bicíclico, ou não substituído ou substituído por um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio, -CN, grupo C1 a C6 alquil, C3 a C6 cicloalquil, -OH, alcoxi com 1 a 6 carbonos, alcoxi substituído por flúor com 1 a 6 carbonos, sulfoxido com 1 a 6 carbonos, sulfona com 1 a 6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos, amidas com 2 a 6 carbonos, dialquilamina com 2 a 6 carbonos, alquil éter (C2 a C6), alquil cetona (C3 a C6), morfolinil, alquil éster (C3 a C6), alquil cianeto (C3 a C6); Re da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é H ou -C(=O)R", em que Rº da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, aril mono-, di- ou tri-substituído ou heteroaril, 4-morfolinil, 1-(3-oxopiperazunil), 1-piperidinil, 4-N- Rº-morfolinil, 4-Rº-1-piperidinil, e 3-Rº-1-piperidinil, em que Rº da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, alquil substituído por flúor, cianoalquil, alquil substituído com hidroxil, cicloalquil, alcoxialquil, amida alquil, alquil sulfona, alquil sulfoxido, alquil amida, aril, heteroaril, mono-, bis- e aril tri- substituído ou heteroaril, CH2CH2Rº, e CH2CH2CH2Rº, em que Rº da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em alcoxi, alquil sulfona, alquil sulfoxido, carboxamida N-substituída, -NHC(O)-alquil, -NH-SO;»-alquil, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído;
R7 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em H, C1 a C6 alquil,
alquil cíclico, alquil substituído por flúor, alquil substituído por ciano, heteroaril ou aril de 5 ou 6 membros, heteroarilo ou aril de 5 ou 6 membros substituído;
Rs da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionada do grupo que consiste em -Rº-C(O)-R, -Rº-
alcoxi, -Rº-aril, -Rº-heteroaril, e -R*-C(O)-RÍ-C(O)-Rº, em que:
Rº da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é um alquileno com 1 a 6 carbonos, ou uma ligação;
Rí da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é um heterociclo de 4 a 7 membros substituído;
Rº da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril,
aril substituído ou heteroaril e heterociclo de 4 a 7 membros;
Ro da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em um mono-, bis- ou tri-substituinte no anel aromático bicíclico fundido na Fórmula (A-3), em que os substituintes são independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alqueno, alquino, alquil, não substituído ou substituído por Cl ou F;
Rio da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em um grupo aril ou heteroaril, em que o grupo heteroaril pode conter um ou dois heteroátomos como enxofre ou nitrogênio, o grupo aril ou heteroaril pode ser monocíclico ou bicíclico, o grupo aril ou heteroaril pode ser não substituído ou substituído por um a três substituintes, incluindo um halogênio, F, CI, -
CN, alqueno, alquino, grupo alquil C1 a C6, cicloalquil C1 a C6, - OH, alcoxi com 1 a 6 carbonos,
alcoxi substituído por flúor com 1 a 6 carbonos, sulfoxido com 1 a 6 carbonos, sulfona com 1a 6 carbonos, cetona com 2 a 6 carbonos;
Ru da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é -C(O)-N(R)(R), em que R" e Ri são selecionados de grupos que consistem no seguinte:
H; C1 a C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído; alquil substituído por alcoxil;
alquil substituído por mono- e di-hidroxi (por exemplo, um C3 a C6), alquil substituído por sulfona;
aril opcionalmente substituído; heteraril opcionalmente substituído; aril ou heteroaril mono-, bis- ou tri-substituído; ácido fenil-4-carboxílico; ácido fenil-4-carboxílico substituído, ácido alquil carboxílico; ácido heteroaril carboxílico opcionalmente substituído; ácido alquil carboxílico; ácido alquilcarboxílico substituído por flúor; cicloalquil opcionalmente substituído, 3-hidroxiciclobutano, 4-hidroxiciclohexano, cicloalquil substituído por aril; cicloalquil substituído por heteroaril; ou Rh e Ri tomados juntos formam um anel; R12 e R13 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados de H, alquil inferior (CI a C6), alquenil inferior (C2 a C6), alquinil inferior (C2 a C6), cicloalquil (anel de 4,5 e 6 membros), cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril de 5 e 6 membros e heteroaril, R12 e R13 podem ser conectados para formar um anel de 5 e 6 membros com ou sem substituição no anel; Ra da Fórmula (A-1) à Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclo, heterociclo substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil e cicloalquenil substituído; Rs da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é CN; R1i6 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, C2-6 alquenil, C1-6 alquil ou C3-6 cicloalquil com um ou múltiplos hidrogênios substituídos por flúor, alquil ou cicloalquil por umCH,> substituído por S(=O), -S, or -S(=0O),, alquil ou cicloalquil com CH; terminal substituído por S(=O)>N(alquil)(alquil), -C(= O)N(alquil)(alquil), - N(alquil)S(=O)2(alquil), -C(=0)2(alquil), -O(alquil), C1-6 alquil ou alquil-cicloalquil com hidron substituído por grupo hidroxil, um cicloalquil ou heterocicloalquil de 3 a 7 membros, opcionalmente contendo um grupo - (C = 0) -, ou um grupo aril ou heteroaril de 5 a 6 membros, cujo grupo heterocicloalquil ou heteroaril pode conter de um a três heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S, e o grupo cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril pode ser não substituído ou substituído por um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio, grupos C1-6 alquil, C1-6 alquil hidroxilado, C1-6 alquil contendo tioéter, éter, sulfona, sulfoxido, éter substituído por flúor ou grupo ciano; R17 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionada do grupo que consiste em (CHo)nC(O)NR'R!, em que R* e R' são independentemente selecionados de H, C1-6 alquil, C1-6 alquil hidrxilado, C1-6 alcoxi alquil, C1-6 alquil com um ou múltiplos hidrogênios substituídos por flúor, C1-6 alquil com um carbono substituído por S(O), S(O)(O), C1-6 alcoxialquil com um ou múltiplos hidrogênios substituídos por flúor, C1-6 alquil com hidrogênio substituído por um grupo ciano, aril ou heteroaril de 5 e 6 membros, alquil aril com grupo alquil contendo 1-6 carbonos, e alquil heteroaril com grupo alquil contendo 1-6 carbonos, em que o grupo aril ou heteroaril pode ser ainda substituído; Rig da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em aril substituído, heteroaril, alquil, cicloalquil, a substituição é preferencialmente -N(C1-4 alquil)(cicloalquil), -N(C1- 4 alquil)alquil-cicloalquil, e -N(C1-4 alquil)[(alquil)-(heterocycle-substituído)-cicloalquil]; R19 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril, heteroaril bicíclico e estes grupos aril ou hetroaril podem ser substituídos por halogênio, C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, CF3, F, CN, alquino, alquil sulfona, a substituição de halogênio pode ser mon-bis- ou trissubstituída; Ro e R21 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) são independentemente selecionados de C1-6 alquil, C1-6 cicloaquil, C1-6 alcoxi, C1-6 alcoxi hidroxilado e C1-6 alcoxi substituído por flúor, em que Roo e R21 pode ainda ser conectado para formar um anel cíclico ou heterocíclico de 5, 6 e 7 membros, que pode ainda ser substituído; R2> da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C1-6 cicloalquil, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida, amida reversa, sulfonamida, sulfonamida reversa, N-acil ureia, heterociclo de 5 membros contendo nitrogênio, os heterociclos de membros podem ser ainda substituídos por C1-6 alquil, alcoxi, alquil substituído por flúor, CN e alquilsulfona; R23 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado de aril, heteroaril, -O-aril, -O-heteroaril, - O-alquil, -O-alquil-cicloalquil, -NH-alquil, -NH-alquil-cicloalquil, -N(H)-aril, -N(H)-heteroaril, - N(alquil)-aril, -N(alquil)-heteroaril, os grupos aril ou heteroaril podem ser substituídos por halogênio, C1-6 alquil, C1-6 alquil hidroxilado, cicloalquil, C1-6 alquil substituído por flúor, CN, alcoxi, alquil sulfona, amida e sulfonamida;
Ro24 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em -CH2-(C1-6 alquil), -CH2-cicloalquil, -CH2-aril, CH2-heteroaril, onde alquil, cicloalquil, aril e heteroaril podem ser substituídos com halogênio, alcoxi, alquil hidroxilado, alquil substituído por ciano, cicloalil e cicloalquil substituído; Ros da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, C1-6 alquil-cicloalquil, alquil substituído por alcoxi, alquil hidroxilado, aril, heteroaril, aril substituído ou heteroaril, heterociclos saturados contendo nitrogênio com 5,6 e 7 membros, heterociclos saturados contendo nitrogênio fundidos com 5,6 e 6,6 e estes heterociclos saturados podem ser substituídos por C1-6 alquil, grupo C1-6 alquil, alcoxi, aril e heteroaril substituído por flúor; Ro6 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, o alquil ou cicloalquil pode ser substituído por -OH, alcoxi, alcoxi substituído por flúor, alquil substituído por flúor, -NH>, -NH-alquil, NH-C(O)alquil, -NH-S(O),-alquil, e -S(O0)>-alquil; R27 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril, heteroaril bicíclico, em que os grupos aril ou heteroaril podem ser substituídos por C1-6 alquil, alcoxi, NH2, NH-alquil, halogênio ou -CN, e a substituição pode ser independentemente mono-, bis- e tri-substituição; Ro8 da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril de e 6 membros, heteroaril bicíclico, cicloalquil, heterociclo saturado, tal como piperidina, piperidinona, tetra-hidropirano, N-acil- piperidina, em que o cicloalquil, heterociclo saturado, aril ou heteroaril pode ser ainda substituído por -OH, alcoxi, mono-, bis- ou tri-substituição incluindo halogênio, -CN, alquil sulfona e grupos alquil substituídos por flúor; e Ri da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído por aril, alquil substituído por alcoxi, cicloalquil, cicloalquil substituído por aril e cicloalquil substituído por alcoxi.
[00162] Em certas modalidades, os heterociclos em Rí e Rº da Fórmula (A-1) até a Fórmula (A-8) são pirrolidina substituída, piperidina substituída, piperizina substituída.
[00163] Mais especificamente, os exemplos não limitativos de MLMs incluem aqueles mostrados abaixo, bem como aquelas moléculas 'híbridas' que surgem da combinação de 1 ou mais das diferentes características mostradas nas moléculas abaixo.
[00164] Usando MLM na Fórmula A-1 a A-8, os seguintes PROTACs podem ser preparados para direcionar uma proteína específica para degradação, onde 'L “é um conector (ou seja, um grupo ligante) e “PTM” é um ligando que se liga a um proteína alvo.
[00165] Em certas modalidades, a descrição fornece uma molécula bifuncional que compreende uma estrutura selecionada do grupo que consiste em: R &
ES ENO PTMLT RÁ 2R, Pr] el dd | R3 R$ Fórmula (A-9) Fórmula (A-10) R " ES Re Ru Ri
E N ANT TRI3 PTM-L Rel er | AS | o | SR PTM À Sel, R, Ms Fórmula (A-11) Fórmula (A-12) o AAA " PTM-L 1 5, — Ra Ro Ra Ri Rai Fórmula (A-13) Fórmula (A-14)
R22 Z Y O. XxX: Ro7
HS YR À Y No 25 N N PTM-L N PTM-LT Rag R DR 26 Rag Ra Ra ? e , Fórmula (A-15) Fórmula (A-16) em que X, Rº, Y, Z, A, A, A”, Ru, Ro, R3, Ru, Rs, Re6, Rº, Rº, R$, R7, Rº, RÉ, RE, Ro, Rio, Rui, Ri2, Ri3, Rua, Ris, Ri6, Ri7, R$, RI, Rig, Rio, Roo, R21, R22, Ra3,R24, Ros, Ro6, Ro7, Ros, e Ri" são como aqui definidos em relação às Fórmulas (A-1) a (A-8).
[00166] Em certas modalidades, a descrição fornece moléculas bifuncionais ou quiméricas com a estrutura: PTM-L-MLM, em que PTM é uma fração de ligação de proteína alvo acoplada aum MLM por L, em que L é uma ligação (ou seja, ausente) ou um ligante químico. Em certas modalidades, o MLM tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em A-1-1, A-1-2, A-1-3 e A-1-4: Rs R R3' R41 INV" NAS — Y ' — y ' N Ra HT y Ra PTM-L " O R PTM-L = o ' Ni Z é $ WAR F Rs | |-/ Re R2' R2' A-11 A-1-2 A 2 TVI 7 IN No — ' — v ' nº q é Ra N q QR PTM-L =, Fo PTM-L = Fo N | VA NY | IRS R2' R2' A-1-3 A-1-4 em que:
R1' e R2' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 (ou seja, A-1-1, A-1-2, A-1-3 e A-1-4) são independentemente selecionados do grupo que consiste em F, CI, Br, 1, acetileno, CN, CF; e NO»; R3' é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH;3, -OCH2CH2F, -OCH>CH2OCH;, e - OCH(CH;3)2; R4' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, -CH;3, -CF3, - OCH3, -C(CH;)3, -CH(CH;3), -ciclopropil, -CN, -C(CH3)>-OH, -C(CH3)>»OCH:CH;3, - C(CH3):»CH2OH, -C(CH3),;CH>OCH;CH;3, -C(CH3),;CH>OCH;CH2OH, -C(CH3)>-CH>OCHXCH;, - C(CH3)2CN, -C(CH3):C(0)CH;3, -C(CH3)>C(O)NHCH;, -C(CH3)C(O)N(CH;3)2, -SCH3, -SCHCH;, -S(0)2CH;, -S(02)CH2CH;, -NHC(CH3)3, -N(CH;3)2, pirrolidinil e 4-morfolinil; R5' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -ciclopropil, - S(0)2CH;3, -S(0)-»CH2CH;, 1-pirrolidinil, -NH>2, -N(CHs3)2, e -NHC(CH;3)3; e R6' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado das estruturas apresentadas abaixo, onde o ponto de conexão do ligante é indicado como “*”, Além de R6' como o ponto de fixação do ligante, R4' também pode servir como a posição de fixação do ligante. No caso em que R4' é o sítio de conexão do ligante, o ligante será conectado ao átomo terminal dos grupos R4' mostrados acima.
[00167] Em certas modalidades, a posição de ligação do ligante das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é pelo menos um de R4' ou R6' ou ambos.
[00168] Em certas modalidades, R6' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, KA A A !
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[00169] Em certas modalidades, o ligante de Fórmula A-4-1 a A-4-6 está ligado a pelo menos um de R1', R2', R3', R4', R5', R6' ou uma combinação dos mesmos.
[00170] Em certas modalidades, a descrição fornece moléculas bifuncionais ou quiméricas com a estrutura: PTM-L-MLM, em que PTM é uma fração de ligação de proteína alvo acoplada aum MLM por L, em que L é uma ligação (ou seja, ausente) ou um ligante químico. Em certas modalidades, o MLM tem uma estrutura selecionada do grupo que consiste em A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4-5 e A-4- 6: 2,228 Ze Ri N-Ryt' ” É ão R AN Rá o ae em O N | mm Õ N | me Õ N | às e SS X. SS Ne A A-s2 A4-3 | DL . | ot” . NH % x No A q No Ro = NãO em) Õ | me Õ" | em > SN | A-4-4 A-4-5 A-4-6 em que: R7' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 (ou seja, A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4-5 e A -4-6) é um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) halogênios;
R8' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados do grupo que consiste em H, -F, -CI, -Br, -I, -CN, -NO;, etilnil, ciclopropil, meti], etil, isopropil, vinil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -OH, outro C1-6 alquil, outro C1-6 alquenil, e C1-6 alquinil, mono-, di- ou tri-substituído; R9' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, hetero aril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, alquenil e cicloalquenil substituído; Z da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, -OCH3, -OCHxCH;3, e halogênio; R10' e R11' de Fórmula A-4-1 a A-4-6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CHo))-R', (CHo)h-NRR", (CHo))-NR'COR", (CHo))-NR'SO2R", (CH2))-COOH, (CH2))-COOR', (CH))-CONRR", (CH2))-OR', (CH2))-SR', (CH2))-SOR', (CH2))-CH(OH)-R', (CH2))-COR', (CHo))-SO2R', (CH2))-SONRR", (CHo))-SONRR", (CHICH2O)m-(CH2)n-R', (CHXCH2O)nm-(CH2))-OH, (CHCH2O)m-(CH2))-OR', (CHCH2O)m-(CHo))-NR'R", (CHXCH2O)m- (CHo))-NR'COR", (CHCH2O)nm(CHo))-NR'SO,R", (CHXCH2O)nm(CH2))-COOH, (CHXCH2O)n(CH2))-COOR', (CHXCH2O0)m-(CH2),)-CONR'R", (CHXCH20)n-(CH2))-SO2R', (CHXCHO)n-(CHo))-COR', — (CHXCHoO)m-(CH2))-SONRR", — (CHXCHoO)m-(CH2)n-SONR'R'", (CH2),)-(CHCH2O)m-(CHo))R', — (CHo)p-(CHXCH2O0)m-(CH2))-OH, — (CH2))-(CH2CH2O)m-(CH2)n- OR, —(CH»))-(CHXCHO)m-(CHI))-NRR"', — (CH7))-(CHXCH2O)m-(CH2))-NRCOR", — (CHo)p- (CHCH20)m-(CH2))-NR'SO2R", — (CH2),-(CH2CH20)m-(CH2))-COOH, — (CH2),-(CH2CH20O)m- (CH))-COOR', — (CH>),-(CHXCH2O)m-(CHo)h-CONR'R", — (CH>)p-(CHCH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2),-(CHCH20)m-(CH2))-COR', (CH2),-(CH2CH2O0)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2),-(CHXCH2O)m- (CH2))-SO/NR'R", Aril-(CH2)n-COOH, e heteroaril-alquil-CO-alquil-NR'R'"m, em que o alquil pode ser substituído por OR 'e heteroaril-(CH>),n-heterociclo em que o heterociclo pode ser opcionalmente substituído por alquil, hidroxil, COOR' e COR'; em que R' e R" são selecionados de H, alquil, alquil substituído por halogênio, hidroxil, NH2, NH (alquil), N (alquil)o, oxo, carboxi, clcloalquil e heteroaril;
m, n e p são independentemente O a 6; R12' de Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em -O- (alquil), -O-(alquil)- acoxi, -C(O)-(alquil), -C(OH)-alquil-alcoxi, -C(O)-NH- (alquil), -C(O)-N-(alquil)2, -S(O)-(alquil), S(0)2-(alquil), -C(O)-(amina cíclica), e -O-aril-(alquil), -O-aril-(alcoxi); R1" de Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído por aril, alquil substituído por alcoxi, cicloalquil, cicloalquil substituído por ari e cicloalquil substituído por alcoxi.
[00171] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, o alquil, alcoxi ou semelhante pode ser um alquil inferior ou alcoxi inferior.
[00172] Em certas modalidades, a posição de conexão do ligante de Fórmula A-4-1 a A-4-6 é pelo menos um de Z, R8', R9', RIO', RI 1", RI2”ou R1".
[00173] O método usado para projetar moléculas quiméricas como apresentado em A-1-1a A- 1-4, A-4-1 a A-4-6 pode ser aplicado ao MLM com fórmula A-2, A-3, A-5, A-6, A-7 e A-8, em que a área exposta ao solvente no MLM pode ser conectada ao ligante "L" que será anexado ao ligando da proteína alvo "PTM", para construir PROTACS.
[00174] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o MLM é selecionado de: F cl o à PN LJ O. O F | Cc! e
F cl Oo H HAN qo
WS 7 N - O F Cl :
[00175] Frações de ligação de MDM2 exemplificativos incluem, mas não se limitam, o seguinte:
[00176] 1. Os inibidores HDM2 / MDM2 identificados em Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004), and Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908, incluindo (ou adicionalmente) os compostos nutlin-3, nutlin-2 e nutlin-1 (derivatizado) conforme descrito abaixo, bem como todos os derivados e análogos dos mesmos: Cl O. Q E LIDO -a x. | >o À (derivatizado onde um grupo ligante L ou um grupo (L-MLM) está ligado, por exemplo, no grupo metoxil ou como um grupo hidroxil);
Br o O O) À, ; Ho N >» = r “o > (derivatizado onde um grupo ligante L ou um grupo (L-MLM) está ligado, por exemplo, no grupo metoxil ou grupo hidroxil); Cl 2º FO) N i
Y À N
O Oo o A (derivatizado onde um grupo ligante L ou um grupo (L-MLM) está ligado, por exemplo, no grupo metoxil ou como um grupo hidroxil); e
[00177] 2. Trans-4-Iodo-4"-Boranil-Chalcona Oo
OH e
[00178] OH
[00179] (derivatizado onde um grupo ligante L ou um grupo ligante L ou um grupo (L-MLM) está ligado, por exemplo, através de um grupo hidroxi).
[00180] CLMSs exemplificativos
[00181] Compostos Neo-imida
[00182] Em um aspecto, a descrição fornece compostos úteis para a ligação e / ou inibição de cereblon. Em certas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste em estruturas químicas: x Xx / x Xx, / OQ: OQ, o RR N o N Il N z || N = “ FA NI “ A YA o A o X RÁ Ro RÁ R e (a) (b)
G X, À Z x X, Gs x SA ( o LT o Ds a I' 7 = Tv DD v x AÊ w Á N QU PN X o Y z Rn x GG Rn [O] (d)
G x Í Z x LÓ x x Os a, 2 DA Os Di SS N " N Zz | nm Qu A / Oz MU MÚ”ÚU , “Q. wWw os N A 1 RÁ Rn Rn (e) e O, em que:
W das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo CH2, CHR, C=O, SO», NH, e N- alquil; X das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O, S e H>2; Y das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo CH», -C=CR', NH, N-alquil, N- aril, N-hetaril, N-cicloalquil, N-heterociclil, Oe S; Z das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O e S ou H> exceto que X e Z não podem ser H>; G e G 'das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados do grupo H, alquil linear ou ramificado — opcionalmente substituído, OH, R'OCOOR, R'OCONRR”, CH>-heterociclil opcionalmente substituído por R', e benzil opcionalmente substituído com R'; QI - Q4 das Fórmulas (a) a (f) representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado de R', N ou N-oxido; A das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo H, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, cicloalquil, Cl e F; R das Fórmulas (a) a (f) compreende, mas não está limitado a -CONR'R”, -OR', -NR'R”, -SR', - SOR”, -SONR'R”, -CR'R”-, -CR'NR'R”-, CCR O) R”, -aril, -hetaril, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, -cicloalquil, -heterociclil, -P(O)(OR)R”, -P(O)R'R”, -OP(O)(OR')R”, - OP(O)R'R”, -CIl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SONR'R”, -NR CONR'R”, -CONR'COR”, - NR CEN-CN)NR'R”, -C(EN-CN)NR'R”, -NR'C(=N-CN)R”, -NR'C(=FC-NO)NR'R”, - SO2NR COR”, -NO;, -CO2R', -C(C=N-OR)R”, -CR=CR'R”, -CCR, -S(C=O)(C=N-R)R”, -SFs e -OCF3; R' e R" das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados de uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído; n' das Fórmulas (a) a (f) é um número inteiro de 1-10 (por exemplo, 1-4, 1, 2, 3,4, 5,6,7,8,9 ou 10); vw das Fórmulas (a) a (f) representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e
Rn das Fórmulas (a) a (f) compreende de 1 a 4 grupos funcionais ou átomos selecionados independentemente, por exemplo, O, OH, N, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, -alquil-aril (por exemplo, um -alquil-aril compreendendo pelo menos um de C1-C6 alquil, C4-C7 aril ou uma combinação dos mesmos), aril (por exemplo, C5-C7 aril), amina, amida ou carboxi,
[00183] CLMSs exemplificativos
[00184] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o CLM compreende uma estrutura química selecionada do grupo: x x / x x, / Q, O, é N e SE N N Zz N Zz ALA / LA Y / o A o o q NX Rn Rn R' G (a) (b)
G e WA x go < LT oo Os Il 7 = É Ss N à. A” w Ê N DL PP XY o Y z Rn x GG Rn [O] (d)
G | X, N. Zz x Xx x O,
O 7 fe Ds É “Ss LS Tl SÓ z Ro o, USO. PO Ré OS RÁ Ro
(e) e (O em que:
W das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo CH2, CHR, C=O, SO», NH, e N-
alquil;
X das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O, S e H2;
Y das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo CH», -C=CR', NH, N-alquil, N-
aril, N-hetaril, N-cicloalquil, N-heterociclil, Oe S;
Z das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo O e S ou H2 exceto que X e Z não podem ser H2;
G e G 'das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados do grupo H, alquil linear ou ramificado — opcionalmente substituído, OH, R'OCOOR, R'OCONRR”, CH>-heterociclil opcionalmente substituído por R', e benzil opcionalmente substituído com R';
QI - Q4 das Fórmulas (a) a (f) representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado de R', N ou N-oxido;
A das Fórmulas (a) a (f) é independentemente selecionado do grupo H, alquil (linear, ramificado,
opcionalmente substituído), cicloalquil, Cl e F;
R das Fórmulas (a) a (f) compreende, mas não está limitado a: -CONR'R”, -OR', -NR'R”, -SR, -
SO2R', -SO2NR'R”, -CR'R”-, -CRNR'R”-, (CCR O)n'R”, -aril, -hetaril, -alquil, -cicloalquil, -
heterociclil, -P(O)(OR)R”, -P(O)R'R”, -OP(O)(OR')R”, -OP(O)R'R”, -CI, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -
NR'SO2NR'R”, -NR'CONR'R”, -CONR COR”, -NR'C(AHN-CN)NR'R”, -C(=N-CN)NR'R”, -
NR'CEN-CN)R”, -NR C(=C-NO2)NR'R”, -SO2NR'COR”, -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R”, -
CR'=CR'R”, -CCR, -S(C=O)(C=N-R')R”, -SF5 e -OCF3
R' e R" das Fórmulas (a) a (f) são independentemente selecionados de uma ligação, H, alquil,
cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
n das Fórmulas (a) a (f) é um número inteiro de 1-10 (por exemplo, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5,6,7,8,9 ou 10);
vv das Fórmulas (a) a (f) representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e Rn das Fórmulas (a) a (f) compreende de 1 a 4 grupos funcionais ou átomos selecionados independentemente, por exemplo, O, OH, N, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, -alquil-aril (por exemplo, um -alquil-aril compreendendo pelo menos um de C1-C6 alquil, C4-C7 aril ou uma combinação dos mesmos), aril (por exemplo, C5-C7 aril), amina, amida ou carboxi e, opcionalmente, um dos quais é modificado para ser covalentemente unido a um PTM, um grupo ligante químico (L), um ULM, CLM (ou CLM') ou uma combinação dos mesmos.
[00185] Em certas modalidades aqui descritas, o CLM ou ULM compreende uma estrutura química selecionada do grupo: o o | N o
RA RÁ , Fórmula (g) em que: W de Fórmula (g) é independentemente selecionado do grupo CH, C = O, NH e N-alquil; R da Fórmula (g) é independentemente selecionado de um H, metil, ou alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, CI-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído); vw da Fórmula (g) representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e Rn da Fórmula (g) compreende de 1 a 4 grupos funcionais ou átomos selecionados independentemente, por exemplo, O, OH, N, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, -alquil-aril (por exemplo, um -alquil-aril compreendendo pelo menos um de C1-C6 alquil, C4-C7 aril ou uma combinação dos mesmos), aril (por exemplo, C5-C7 aril), amina, amida ou carboxi e, opcionalmente, um dos quais é modificado para ser covalentemente unido a um PTM, um grupo ligante químico (L), um ULM, CLM (ou CLM') ou uma combinação dos mesmos.
[00186] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, W, X, Y, Z, G, Gi, R, R', R", Q1- Q4, A e Rn das Fórmulas (a) a (g) podem independentemente ser acoplado covalentemente a um ligante e / ou um ligante ao qual está ligado um ou mais grupos PTM, ULM, CLM ou CLM'.
[00187] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, Rn compreende de 1 a 4 grupos funcionais ou átomos selecionados independentemente, por exemplo, O, OH, N, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, -alquil-aril (por exemplo, um -alquil-aril compreendendo pelo menos um de C1-C6 alquil, C4-C7 aril ou uma combinação dos mesmos), aril (por exemplo, C5-C7 aril), amina, amida ou carboxi e, opcionalmente, um dos quais é modificado para ser covalentemente unido a um PTM, um grupo ligante químico (L), um ULM, CLM (ou CLM') ou uma combinação dos mesmos.
[00188] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, Rn compreende de 1 a 4 grupos funcionais ou átomos, por exemplo, O, OH, N, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, amina, amida ou carboxi e, opcionalmente, um dos quais é modificado para ser covalentemente unido a um PTM, um grupo ligante químico (L), um ULM, CLM (ou CLM') ou uma combinação dos mesmos.
[00189] Mais especificamente, os exemplos não limitativos de CLMs incluem aqueles mostrados abaixo, bem como aquelas moléculas "híbridas" que surgem da combinação de 1 ou mais das diferentes características mostradas nas moléculas abaixo.
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[00190] — Em qualquer um dos compostos aqui descritos, o CLM compreende uma estrutura química selecionada do grupo:
o O o o o Q Q X - - os 4. Sn os 4 NH oa Qs NH " N Oo 1 N Oz JN o 22 o 22 YA FO ——- O O Oo 2 1 Ri Ri Ri (h) () (O) o Qu. OQ. 05 “As o FX Q oOo Q,-O; YS—nH AA WA A f- N o PÁ NON 05 NT NH N/AANA . 1 O So R o R (k) (1) (m) o O o o o o NH Qua 2a NH os NH OQ V NÃ, )=o x S E To Wc X-R W 2 A x Qs. wW > N o o “o R? R? (n) (o) (P) H 3 OR No o RQ R o NH o x & O YX—nH À À No AA 1 AN ===
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o Rº R? aà VLS A oo RR = A NH || N Rº 7 / ON o PÁ Ww Y / Às / 4 , Q, a (R) R (ap) n (ao) oO R R? Oo. Q4 NA oÊ ( AN Nº | | 7 X o N o Q, SX w Sen = *(R), MN R R? R? (ae) (ad) a Rã o O, O.
N NH q N o "s o N o RÓ (ag) (af) o. N o o o Hs Os NH NDA os RS || AAÁer)N º o Q, “Sã A” wW n 2222 o 1 R' (ah) Ho o o (ai)
NH
AÃ ' N (o) tese Q, (ai)
O.
N o Oo R o LS Q,=0, NH o o (OX A o OE mo e dd 1 Ra (a) (am) | em que: W é independentemente selecionado de CH2, CHR, C=O, SO», NH, e N-alquil; Qu, Q2, Q3, Qu, Qs são, cada um, independentemente representam um carbono C ou N substituído por um grupo independentemente selecionado de R', N ou N-oxido; R! é selecionado de ausente, H, OH, CN, C1-C3 alquil, C=O; Rº é selecionado do grupo ausente, H, OH, CN, C1-C3 alquil, CHF, CF3, CHO, C(=O)NH>; R? é selecionado de H, alquil (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3 alquil), alquil substituído (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3 alquil substituído), alcoxi (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3 alcoxil), alcoxi substituído (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3 alcoxil substituído); Rº é selecionado de H, alquil, alquil substituído; Ró e Rº são, cada um, independentemente H, halogênio, C(=O)R', CN, OH, CF3; XéC,CH,C=OouN; X1 é C=O, N, CH, ou CH; R' é selecionado de H, halogênio, amina, alquil (por exemplo, C1-C3 alquil), alquil substituído (por exemplo, C1-C3 alquil substituído), alcoxi (por exemplo, C1-C3 alcoxil), alcoxi substituído (por exemplo, C1-C3 alcoxil substituído), NRºR?, C(=0)ORº, fenil opcionalmente substituído; n é 0-4; dé uma ligação simples ou dupla; e o CLM é covalentemente unido a um PTM, um grupo ligante químico (L), um ULM, CLM, (ou CLM') ou combinações dos mesmos.
[00191] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o CLM ou CLM' é covalentemente unido a um PTM, um grupo ligante químico (L), um ULM, um CLM, um CLM, ou uma combinação dos mesmos por meio de um grupo R (tal como R, R', R?, Rô, Rº ou Rº), W, X, ou um grupo Q (como, Q1, Q2, Q3, Qu, ou Qs).
[00192] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, o CLM ou CLM' é covalentemente unido a um PTM, um grupo ligante químico (L), um ULM, um CLM, um CLM, ou uma combinação dos mesmos via W, X, R, R!, R?, R?à, R$, Rº, R, Qu, Qz, Q3, Q4, e Qs.
[00193] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, W, X, R!, R?, R?, R$, Rº, Qu, Qz, Q3, Q4, e Qs podem ser independentemente covalentementes acoplados a um ligante e / ou um ligante ao qual está ligado a um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00194] “Mais especificamente, os exemplos não limitativos de CLMs incluem aqueles mostrados abaixo, bem como moléculas ou compostos "híbridos" que surgem da combinação de 1 ou mais características dos seguintes compostos:
o o o o N o N o > RIAA PR Se " FW Da R //7O o R' an (an) (ao)
RIAA TA À, = Rº Rº (ap) (aq) o o H o. N o Rh N CN
RR A NA N Rº | À
RN ar (ar) (as) fo) N— Ye N / O 1 RIA / R (at)
Ox UN o
LIS N— NH seo O
RA À
MZ N o (au) (av) o N o —N NH 1 N Rê W o RAL NX = N o / NH 9 Ó (aw) (ax) N o (N
RI HN o
NH o (ay)
o R o o
DX Á NH | ? R$ 97 VW o “ FW Ass. /
RÁ R S (az) (ba) o R o. ) NH N NH e | N C o e N o A des =
R Rn Ri (bc) (bb) Rã o o, A
N NH q
OD o R a o (be) (bd) fo) G o o o Ss " x NA | NAÁere)n o Ho A FW os fo)
RÁ (bf) Rº tuo (bo) em que: W é independentemente selecionado do grupo CH2, CHR, C=O, SO», NH, e N-alquil; R' é selecionado do grupo ausente, H, CH, CN, C1-C3 alquil; Rº é H ou um C1-C3 alquil; Rô é selecionado de H, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído;
Rº é metil ou etil; e Ró é H ou halo; Rº é H ou halo; R do CLM é H; R' é H ou um ponto de fixação para um PTM, um PTM, um grupo ligante químico (L), um ULM, um CLM, um CLM', Q1 e Q> são cada um independentemente C ou N substituído com um grupo independentemente selecionado de H ou C1-C3 alquil; “Své uma ligação simples ou dupla; e Rn compreende um grupo funcional ou um átomo.
[00195] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, os W, R', R?, Qu, Q, Q3, Q4, e Rn pode ser independentemente covalentemente acoplado a um ligante e / ou um ligante ao qual está ligado um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM".
[00196] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, a R', R?, Qi, Q, Q3, Q4, e Rn pode ser independentemente covalentemente acoplado a um ligante e / ou um ligante ao qual está ligado um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00197] Em qualquer uma das modalidades aqui, o Qi, Q» Q3, Qs, e Rn pode ser independentemente covalentemente acoplado a um ligante e / ou um ligante ao qual está ligado um ou mais grupos PTM, ULM, ULM', CLM ou CLM.
[00198] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, Rn é modificado para ser covalentemente unido ao grupo ligante (L), um PTM, um ULM, um segundo CLM tendo a mesma estrutura química que o CLM, um CLM', um segundo ligante ou qualquer múltiplo ou combinação dos mesmos.
[00199] “Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o CLM é selecionado de:
o o AN o Dn SS À N O Ligante N NH Linker wWw — Ne. R o 1 o. N o H ? o IS Os UN o
C À DA Ligante =
N | N
À Ligante N OX º TN N NH Ligante Ligante N o — HN o
NY NH o [) o, O, N= Sn = NH NX / Na Ligante AQ o R' o Ligante oO Oo tica o o igante
NH NH << esa. IDAS W& S. O) R Dx ão A ; Ligante oO O po Li Igante DA NH NH | N o N o DS rs ss à an) Ligante
Po
O N ; nÁ NH Ligante N NH Ligante s N o sb o
N AX o v o o N Ligante Ligante cà o o 9 Ne NH N=N x S no o
NH NÃ NH AX ! Ae o o o o Ligante + N
À o
N Ligante A + o o em que R' é um halogênio e R' é conforme descrito em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita.
[00200] Em certos casos, "CLM" pode ser imida que se liga à cereblon E3 ligase. Essas imidas e pontos de ligação de ligante podem ser, mas não se limitam às seguintes estruturas:
oO o o o
NH NH N o N o q O ç o Ligante Ligante o o pe
NH NH N o N o HN 1 ! Ligante Ligante N o o Ss
NH N o NH o | Ligante Ó o N o Ligante H
R
N x SO C Dx Ss
A N SÊ N Ligante Ligante O o o N o o N o
H H oO o
NH N o
O
N SS O Ligante o o o
NH N o
O
N SS Ligante é .
[00201] VLMs exemplificativas
[00202] Em certas modalidades dos compostos descritos neste documento, ULM é VLM e compreende uma estrutura química selecionada do grupo ULM-a: | Oo" | xEN O boo x ULM-a em que: uma linha tracejada indica a ligação de pelo menos um PTM, outro ULM ou VLM ou MLM ou ILM ou CLM (ou seja, ULM' ou VLM' ou CLM 'ou ILM' ou MLM'), ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM, um ULM' ou um VLM' ou um CLM' ou um ILM' ou um MLM' à outra extremidade do ligante; X!, Xº da Fórmula ULM-a são, cada um independentemente selecionados do grupo de uma ligação, O, NR”, CRYRY*, C=O, C=S, SO, e SO>; R*, R** da Fórmula ULM-a são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, C1-6 alquil linear ou ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halos, C1-6 alcoxil opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por grupos 0-3 RP ); R” da Fórmula ULM-a é O, 1, 2 ou 3 grupos, cada um independentemente selecionado do grupo H, halo, -OH, C1-3alquil, C=O; W da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de um T opcionalmente substituído, um -T- N(R'ºR!?)X? opcionalmente substituído, -T-N(R'!ºR!?”) opcionalmente substituído, T-Aril opcionalmente substituído, um -T-Heteroaril opcionalmente substituído, um T-biheteroaril opcionalmente substituído, um —T- heterociclil opcionalmente substituído, um —T-bi heterociclil opcionalmente substituído, um -NR!-T-Aril opcionalmente substituído, um -NR!-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR'-T-Heterociclo opcionalmente substituído; Xº da Fórmula ULM-a é C=O, R', RUº, R'º;
cada um de R', R'º, R'º é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, grupo C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais grupos halo ou -OH, RºC=O, R*ºC=S, R*SO, RY9SO2, N(RYIRYYC=O, N(RYRY9)C=S, N(RYRY9)SO, e N(RRY*9)SO:>; T de Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo (CH2)n- , em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, um grupo C1-Cs alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênios, C(O) NR'R'º, ou NR IR ouR' eR"* são unidos para formar um heterociclil opcionalmente substituído, ou grupos -OH ou uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; e Wi da Fórmula ULM-a é um -NR1-T-Aril opcionalmente substituído em que o grupo aril pode ser opcionalmente substituído por um heteroaril de 5-6 membros opcionalmente substituído, um grupo - NR1-T-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR1-T-Heterociclo opcionalmente substituído, onde -NR!1 está covalentemente ligado a X?eR!' é H ou CH;, preferivelmente H; e né 0 a6, frequentemente O, 1, 2 ou 3, de preferência O ou 1.
[00203] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, T é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo -(CH>2)n-, m que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, alcoxi opcionalmente substituído, um grupo C1-Cçs alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído por | ou mais halogênios, C(O) NR'R!º, ou NR'R!º ou R' e R!º são unidos para formar um heterociclo opcionalmente substituído, ou grupos -OH ou um cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; e n é O a 6, frequentemente 0, 1, 2 ou 3, de preferência O ou 1.
DA Raia A , Rua E o” |
[00204] Em certas modalidades, Wº da Fórmula ULM-a é Rs Riso
H H AN Ra AN , Ri4a : SO” ' O” R15 ou R15 , em que W* é um fenil opcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmente substituído por 5-10 membros (por exemplo, opcionalmente substituído por um ou mais [tal como 1, 2, 3, 4 ou 5] halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, hidroxi ou haloalcoxi opcionalmente substituído), e Ri14a, Ri4v, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil ou alquil opcionalmente substituído.
[00205] Em qualquer uma das modalidades, W” de Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de um fenil opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído (por exemplo, Wié opcionalmente substituído por um ou mais [tal como 1, 2, 3, 4 ou 5] halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, hidroxi ou haloalcoxi opcionalmente substituído), e R1s da Fórmula ULM-a é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO», N Ri4aR14v, OR 142, CONR14aR14v, NR14aCOR 14, SOPNR 14aR 146, NR 14a SOR 141, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou ciclo- heteroalquil opcionalmente substituído;
[00206] Em modalidades adicionais, os substituintes W* para uso na presente divulgação também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes W* que são encontrados nos compostos identificados aqui divulgados. Cada um destes substituintes W* pode ser usado em conjunto com qualquer número de substituintes W? que também são divulgados aqui.
[00207] Em certas modalidades adicionais, ULM-a, é opcionalmente substituído por grupos 0-3 Rº? na fração de pirrolidina. Cada Rº é independentemente H, halo, -OH, C1-3alquil, C=O.
[00208] Em qualquer uma das modalidades aqui descritas, as W?, W* de Fórmula ULM-a pode ser independentemente covalentemente acoplado a um ligante que está ligado a um ou mais grupos PTM. e em que a linha tracejada indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM' ou ambos a ULM.
[00209] Em certas modalidades, ULM é VHL e é representado pela estrutura: Ho de 1 H R14a Ce *R146 À o | D w? “o (R16)s Rs ULM-b em que: Wi de Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de um aril opcionalmente substituído, heteroaril Ra Rio opcionalmente substituído ou Ra : Ro e Rio de Fórmula ULM-b são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou haloalquil, ou Ro, Rio, e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído;
Ru de Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de um heterocíclico opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente o o Ne à — > substítuido, 3 AR | agr ou x nº (R18)p : R12 de Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído; R13 de Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído ou aralquil opcionalmente substituído; Ri4a, R14v, de Fórmula ULM-b são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil ou alquil opcionalmente substituído; WS” de Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de um fenil opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído (por exemplo, Wé opcionalmente substituído por um ou mais [tal como 1, 2, 3, 4 ou 5] halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, hidroxi ou haloalcoxi opcionalmente substituído), R15 de Fórmula ULM-b é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO», N RigaR14v, OR 142, CONR14aR14v, NR14aCOR 14, SOPNR 14aR 146, NR 14a SOR 141, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído; aril, heteroaril, cicloalquil ou ciclo-heteroalquil (cada um opcionalmente substituído); cada R16 de Fórmula ULM-b é independentemente selecionado do grupo de halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, hidroxi ou haloalcoxi opcionalmente substituído; o de Fórmula ULM-b é O, 1,2, 3 ou 4;
Rig de Fórmula ULM-b é independentemente selecionado do grupo de H, halo, alcoxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcoxi ou um ligante; e p Fórmula ULM-b é O, 1, 2, 3 ou 4, e em que a linha tracejada indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM ') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM ' ou ambos a ULM. é Ri7
SA / N
[00210] Em certas modalidades, R1s de Fórmula ULM-b é XaZ7 em que R17 é H, halo, C3. ecicloalquil opcionalmente substituído, C1-salquil opcionalmente substituído, C1-salquenil opcionalmente substituído, e C1.shaloalquil; e Xa é S ou O.
[00211] Em certas modalidades, R17 de Fórmula ULM-b é selecionado do grupo metil, etil, isopropil e ciclopropil.
[00212] Em certas modalidades adicionais, R1s de Fórmula ULM-b é selecionado do grupo que consiste em: é F é Cc! Br SÉ / = = JN JN = JN JN N A, $ A $ | N ; | $ | SZ . SS so sã SS so sã F3C N JN 1 7 q 'N [1 end A AA, q PRO — 2) N N N NM N N Ss SO HS; Do HS; O” do do
Ó N Aa o : — W h | $ | nº : No! Wo. o o ne o. ; Ss. : ho DT D: [D+ :; D+; OO D—: N "N , oH”? , À? | / a " N O:
[00213] Em certas modalidades, Rui de Fórmula ULM-b é selecionado do grupo que consiste em: o o F o o o F Br —N $—N i—N $—N $—N ; ; ; ; F; Oo Oo o o CN i—N —N i—N i—N ; Br; Br; LN x o o o CN OL = —N — CN. CN À N , SR oMe,
O o o o oMme EN i—N fe) $—N i—N : cl; OMe; se
O Dx in 7 No
[00214] Em certas modalidades, ULM tem uma estrutura química selecionada do grupo de: Ho HO, HO.
HO Rus N Po O ÁX Y NM o =. R R, N ' o o Oo. x es O. NH Di Rs | í . ULM-c ULM-d ULM-e em que: R1 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclo-hexil; alquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou haloalquil; Ri4a das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil ou ciclopropil; Rs das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, OH, NO;, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído;
X das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e é C, CH, ou C=O R3 das Fórmulas ULM-c, ULM-d e ULM-e está ausente ou um heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e a linha tracejada indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM' ou ambos a ULM.
[00215] Em certas modalidades, o ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química: Ho doe é e
N Rx Ru Ri5 ULM-f em que: Ri4a de Fórmula ULM-f é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil ou ciclopropil; Ro de Fórmula ULM-f é H; Rio de Fórmula ULM-f é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclo-hexil;
x o ; Raiz DS « AN NO to ox Tiro, Ru de Fórmula ULM-f é 3; N ; ; jo E o, RW T> | (> (R18)) O x q ; ou heteroaril opcionalmente substituído; p de Fórmula ULM-f é O, 1,2, 3 ou 4; cada R18 de Fórmula ULM-f é independentemente halo, alcoxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcoxi ou um ligante; R12 de Fórmula ULM-T é H, C= O; R13 de Fórmula ULM-f é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído ou aralquil opcionalmente substituído; R1s de Fórmula ULM-f é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CI, CN, OH, NO;, haloalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído; o, o. Ss ho Pr | [> CC Vaz SE C : ——. o. : . JA ZE ; ou! > ; = /
SN é F é Cc Br $ F3C = = JN JN = JN JN “ A a. a n ii A SS. SA, so so SS so sa
N N FA 7 VA Cs JN O) Ns NE NON À Nº EA Nº AO Hs o” o Sd Ne em que a linha tracejada de Fórmula ULM-f indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM' ou ambos a ULM.
[00216] Em certas modalidades, o ULM é selecionado das seguintes estruturas: ! oH ow ! PH e or LO * N A i gen A x" ada o Au O ANA Ho JN A o NaN Ff FR FR — ' ms HS & Na ULM-a? SON ULM-a3 | PH | oH oH — — J "Pos AO LIA “o Ss ( or Ns + BANANA, SÊ NAT A 9 ANA no NA o o S PP — A = )= 4 = " A SN SN Ss AN ULM-ad4 ULM-a5 ULM-a6 —
oH oH o No S ox — | oH ; 5 f o NE BS do a O o nã o Ano H ) o — Nº o — q CR “| = = o <“ a À ULM-a7 2 ULM-a8 E ULM-as dd À [ , ! PF Den o NA no ÂNIA 9 ÊNIO no PQ é y € Y FR ULM-a1o F< ULM-a11 A uLMaAI2 o ? SN SN SON OH | oH o Nx o Õ o " | / us ' 1 | / AS NO ( NO ( 9 Zn 9 ÊNIA O ANA q 4 q ULM-a13 e ULM-a14 en ULM-a15 =
SN em que né O ou 1.
[00217] Em certas modalidades, o ULM é selecionado das seguintes estruturas:
NA NA NA o) = X ns. O o o Ds o. À O. »” o O. À : 2a AT 20X SD VTA N N & N
N N N H H H
OH OH OH ULM-bI ULM-b2 ULM-b3
NA F NA F NA SO = 8 no nO no O. O. O. » o o » o x N x N “x N
N N
H N H oH ow oH ULM-b4 ULM-b5 ULM-b6 Ns SO CI ne no NãO nO O. O. ad 2 o YA 2 o YA x N * N “ N
N N oH OH OH ULM-b7 ULM-b8 ULM-b9 x? q js q >. = e Y não Não WO o o o. o VA ar x N “x N & N
N or fe) or ULM-b10 ULM-bI1 ULM-b12
Ho, Ho, o DA Di
N N
N N N o o o o o o
FO fo = o = = Fé EN SN ON SN ; eN ULM-cl ULM-c2 ULM-c3 HO. HO, HO. "
H H NR N N N
N N o o o o o Oo
FE o — o kr = E LON ON LON o-N A NEN ULM-c4 ULM-c5 ULM-c6 HO, HO, HO. H
N N N o o o o o o o = Êo = Po = Oo = = s TN SN vo SN zZ neN ULM-c7 ULM-c8 ULM-c9
HO. ANN sk K
DS DS N N ns o 9 o o o = o — Fo Cc = P Ss —- JN SN s =N DA N NEN TP E Ps ULM-c10 ULM-cl1 ULM-c12 Ho. Ho, H nu HO, "
N N N
N N o O NOS o o o Êo CN fl o Cc o CN
EN AN JEN Ps PP Ps ULM-cl3 ULM-cl4 ULM-cl5 H H Ho. O. 4 o. H H
N N N
N N N Ô Ô AA o fo o o
N N N í ' ( 7 N = À N = À N = (7 s A SN AL SN vz nNeN ULM-dl ULM-d2 ULM-d3
Ho. Ho, no, DÁ DA Dix nO N A NOS V o 7 7 Oo ' a Ao x E x N , N / N OH y / N — ON = (ON = À, / Ss Hp SN Pp SN HP NEN ULM-d4 ULM-d5 ULM-d6 HO. Ho. Ho, H > H à H / Í
DA E N 7 N À “ V o dm AA [o] Pa Ao o À o = / o ==/ MN =2/ N , N / y dá e = "a. o Er É À FL NN *;* EN , oo ULM-d7 ULM-d8 ULM-d9 em que o anel fenil em ULM-al a ULM -al5, ULM -b1 a ULM-b12, ULM-c1 a ULM-c15 e ULM- dl a ULM-d9 é opcionalmente substituído por grupos de flúor, alquil inferior e alcoxi, e em que a linha tracejada indica o local de ligação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM' ou ambos a ULM-a.
[00218] Em uma modalidade, o anel fenil em ULM-al a ULM-al5, ULM-b1 a ULM-b12, ULM-c1 a ULM-c15 e ULM-d! a ULM-d9 pode ser funcionalizado como o éster para torná-lo uma parte da pró-droga.
[00219] Em certas modalidades, o grupo hidroxil no anel de pirrolidina de ULM-al a ULM- al5, ULM-b1 a ULM-b12, ULM-c1 a ULM-c15 e ULM-d1 a ULM-d9, respectivamente, compreende uma fração de pró-droga ligada a êster.
[00220] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, o ULM e onde presente, ULM', são cada um independentemente um grupo de acordo com a estrutura química:
Rº
Q BO wo R? ULM-g ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil opcionalmente substituído, um -(CH>)/OH opcionalmente substituído, um -(CH2))SH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(C1-Cçs)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CHo))-WCOCW-(Co-Cs)alquil opcionalmente substituído contendo uma fração epoxido WCOCW em que cada W é independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2),COOH opcionalmente substituído, um -(CH2)hC(O)-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), um -(CH2)NNHC(O)-R opcionalmente substituído, um -(CH2).C(O)- NRiR2opcionalmente substituído, um -(CH2)nOC(O)-NR Roopcionalmente substituído, -(CH2O).H, um -(CH2)/OC(O)-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), um -(CH2)nC(0)-O-(C1-Cçs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH20),COOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)nO-(C1-C6 alquil opcionalmente substituído), um -(CH2O)nC(O0)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um - (OCH2).NHC(O)-R opcionalmente substituído, um -(CH2O0)n/C(O)-NR1R2opcionalmente substituído, -(CHXCH2O0).H, um -(CHXCH2O0)nCOOH opcionalmente substituído, um -(OCH>CH>) nO-(C1-Cç alquil opcionalmente substituído), um -(CHCH20).C(O)-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), um -(OCH2CH>).NHC(O)-R opcionalmente substituído, um -(CHXCH20).C(O)- NRiR2opcionalmente substituído,um -SO>Rsopcionalmente substituído, um S(O)Rs, NO»opcionalmente substituído, CN ou halogênio (F, CI, Br, 1, de preferência F ou CI); R1 e Ro de ULM-g são cada um independentemente H ou um grupo C1-Cç alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio (preferencialmente flúor);
Rs de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um -(CHo)aNRiR2,; Xe X' de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O)», (preferencialmente X e X' são ambos C=0O); R? de ULM-g é um grupo -(CH2)-(C=O)u(NR1).(SO>), alquil opcionalmente substituído, um grupo ACHo))-(C=O). (NR1)-(SO2) NR inRon, um (CH2))-(C=O). (NR 1) (SO2).-Aril opcionalmente substituído, um -(CH2))-(C=O)u(NR1)-(SO2).-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n- (C=O), NR 1(SO>), -Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR'-(CH2)-C(O).(NR1)(SO>2)w- alquil opcionalmente substituído, um -NR!-(CH>))-C(O)u(NR1)W(SO2)- NRinRonopcionalmente substituído, um -NR!-(CH>))-C(O)u(NR1)W(SO2).-NR1C(O)Rixnopcionalmente substituído, um -NR'- (CH2))-(C=O)W (NR 1) (SO2),-Aril opcionalmente substituído, um -NR!-(CH>)n -Aril-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR!-(CH2))-(C=O)W (NR 1) (SO), -Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR'-(CHo))-(C=O), NR 1(SO>),,-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -X*-alquil opcionalmente substituído; um grupo -X*?- Aril opcionalmente substituído; um grupo -X**”- heteroaril; um grupo -X*?”- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído; R? de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um -(CH>2)n-(O).(NR1)(SO>),-alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NR1)(SO>2).-NRinR2nopcionalmente substituído, um (CHo))-C(O).(NR 1) (SO2).-NR1C(O)R inopcionalmente substituído, um -(CH2),- C(O)(NRi)W(SO2)a-C(O)NR1Roopcionalmente substituído, um -(CH2))-C(O)u(NR1)W(SO>2)w-Aril opcionalmente substituído, um -(CH>)n-C(O)u(NR1)-(SO>),w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH>))-C(O)u(NR1)-(SO2),-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>2)n- CIO) (NR1)(SO>2),-alquil opcionalmente substituído, um -NR'-(CHo))-C(O)u(NR1)-(SO2)w- NRinRonopcionalmente substituído, um -NR'-(CH2)-C(O)u(NR1)W(SO2)w- NRIC(O)Rixnopcionalmente substituído, um -NR!-(CH2))-C(O)u(NR1)(SO>2),-Aril opcionalmente substituído, um -NR!-(CH>))-C(O)u(NR1)-(SO>2),-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR'!- (CH2))-C(O)u(NR1)(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-
(C=O). (NR 1) (SO>2)w-alquil opcionalmente substituído, um -O-(CH2o)n-(C=O)u(NR1)W(SO2)w- NRinRonopcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O)W(NR1)W(SO>2)w- NRIC(O)Rinopcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O)W(NR 1) (SO>2),-Aril opcionalmente substituído, um -O-(CH2))-(C=O).W(NR 1) (SO2).-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -O- (CH2))-(C=O)W (NR 1) (SO), -Heterociclo opcionalmente substituído; grupo -(CH2)n-(V)n-(CH2)n- (V)nw'-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)nw-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-Heteroaril opcionalmente substituído, um — (CHo)1-(V)n-(CH2)n-(V)n-Heterociclo opcionalmente substituído , um grupo -(CHo)n- N(Ri)(C=O)nm"-(V)n'-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(Ri)(C=O)m"-(V)n-Aril, um grupo -(CH2))-N(R1-)(C=O)m'-(V)n'-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n- N(Ri)(C=O)n"-(V)n-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -X*”- alquil opcionalmente substituído; um grupo -X?**”- Aril opcionalmente substituído; um grupo -X*?- Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -X**”- Heterociclo opcionalmente substituído; Rin e Ron de ULM-g são, cada um, independentemente H, C1-Cç alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil e até três grupos halogênio ou um grupo -(CH>2),-Aril, — (CH2)n-Heteroaril ou (CH2)n-Heterociclo opcionalmente substituído; V de ULM-g é O, S ou NR; R1 de ULM-g é o mesmo que acima; R' e Ri de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1-C;3 alquil; X*º e X*? de ULM-g são, cada um, independentemente, um -(CH2)n-, -(CHo))-CH(X,)=CH(X,)- (cis ou trans) opcionalmente substituído (CH>))-CH=CH-, -(CH2CH2O),n- ou um grupo C3-C6 cicloalquil, onde X, é H, um halo ou um grupo C1-C;3 alquil que é opcionalmente substituído; cada m de ULM-g é independentemente O, 1, 2, 3,4,5,6; cada m' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada n de ULM-g é independentemente O, 1,2,3,4,5,6; cada n' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada u' de ULM-g é independentemente O ou 1;
cada v de ULM-g é independentemente O ou 1; cada w de ULM-g é independentemente O ou 1; e qualquer um ou mais de R!", Rº, R?, Xe X' de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo ligante quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM,, qualquer um ou mais de R', Rº, Rº, X e X' de cada um de ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados um ao outro diretamente ou através de um grupo ligante, ou um sal, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00221] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, o ULM e quando presente, ULM', são cada um independentemente um grupo de acordo com a estrutura química: Rº
N Rox ” o , ULM-h em que: cada um de R'', R? e Rº de ULM-h são os mesmos que acima e X é C= O, C=S, grupo -S (O) ou um grupo S(O)>, mais preferencialmente um grupo C = O, e qualquer um ou mais de R', Re R? de ULM-h são opcionalmente modificados para ligar um grupo ligante ao qual está ainda covalentemente ligado ao grupo PTM quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM, qualquer um ou mais de R!, Rº, R? de cada um de ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados um ao outro diretamente ou através de um grupo ligante, ou um sal, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00222] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, o ULM e quando presente, ULM', são cada um independentemente de acordo com a estrutura química: Rº
A A Rº O O ; ULM- em que: qualquer um ou mais de R', Re R? de ULM-I são opcionalmente modificados para ligar um grupo ligante ao qual está ainda covalentemente ligado ao grupo PTM quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM,, qualquer um ou mais de R', Rº, R? de cada um de ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados um ao outro diretamente ou através de um grupo ligante, ou um sal, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00223] Em outros aspectos preferidos da divulgação, R! de ULM-g até ULM-i é de preferência um grupo hidroxil ou um grupo que pode ser metabolizado em um grupo hidroxil ou carboxílico, de modo que o composto represente uma forma de pró-droga de um composto ativo. Grupos R' exemplificativos preferidos include, por exemplo, grupo -(CH2).OH, (CH2)n-0-(C1- Cçs)alquil, -(CHo)NnCOOH, -(CH20).H, um -(CH2)OC(O)-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), ou um -(CH>)h/C(0)-O-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), em que n é O ou 1. Quando R' é ou contém um grupo de ácido carboxílico, um grupo hidroxil ou um grupo amina, o grupo hidroxil, grupo ácido carboxílico ou amina (cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído), pode ser ainda quimicamente modificado para fornecer uma ligação covalente a um grupo ligante ao qual o grupo PTM (incluindo um grupo ULM') está ligado;
[00224] X e X', quando presentes, de ULM-g e ULM-h são preferencialmente um grupo C=O, C=S, -S(O) ou um grupo S(O)>, mais preferencialmente um grupo C=O;
[00225] R? de ULM-g a ULM-i é preferencialmente um -NR'!-T-Aril opcionalmente substituído (por exemplo, um NH-T-aril opcionalmente substituído ou um N(CH;3)-T-aril opcionalmente substituído), um grupo -NR'-T-Heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, um NH-T-heteroaril opcionalmente substituído ou um N(CH;3)-T-heteroaril opcionalmente substituído), ou um -NR-T- heterociclil opcionalmente substituído (por exemplo, um NH-T- heterocylcl opcionalmente substituído ou um N(CH;3)-T-heterociclil opcionalmente substituído), onde R' é H ou CH;, preferencialmente H e T é um grupo -(CH>2)n- opcionalmente substituído, em que cada um dos grupos metileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, de preferência selecionados de halogênio, uma cadeia lateral de aminoácido como descrito de outra forma aqui ou um grupo C1-C; alquil, preferencialmente um ou dois grupos metil, que podem ser opcionalmente substituídos; e n é O a 6, frequentemente 0, 1, 2 ou 3, de preferência O ou 1. Alternativamente, T também pode ser um grupo -(CH2O),n-, um grupo (OCH>)n-, um grupo — (CHXCH2O)n-, um grupo -(OCH2CH>)n-, todos os grupos são opcionalmente substituídos.
[00226] Grupos aril preferidos para R de ULM-g a ULM-i incluem grupos fenil ou naftil opcionalmente substituídos, de preferência grupos fenil, em que o grupo fenil ou naftil está conectado a um PTM (incluindo um grupo ULM') com um grupo ligante e/ou opcionalmente substituído por um halogênio (de preferência F ou CI), uma amina, monoalquil- ou dialquilamina (de preferência, dimetilamina), F, Cl, OH, COOH, C1-Cs alquil, preferivelmente CH3, CF3, OMe, OCF3, NO», ou grupo CN (cada um dos quais pode ser substituído nas posições orto-, meta- e / ou para- do anel fenil, de preferência para-), um grupo fenil opcionalmente substituído (o próprio grupo fenil está opcionalmente conectado a um grupo PTM, incluindo um ULM', com um grupo ligante), e/ou opcionalmente substituído por pelo menos um de F, CI, OH, COOH, CH;3, CF3, OMe, OCF3, NO;, ou grupo CN (nas posições orto-, meta- e / ou para- do anel fenil, de preferência para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, de preferência um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol metilsubstituído, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol substituído por metil, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol substituído por metil, um isotiazol opcionalmente substituído incluindo um isotiazol substituído por metil, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol substituído por metil, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzimidazol opcionalmente substituído ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol ou metiloximidazol opcionalmente substituído, um grupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol, um grupo triazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo triazol substituído por metil, um grupo piridina opcionalmente substituído, incluindo um grupo halo-(de preferência, F) ou piridina substituída por metil ou um grupo oxapiridina (onde o grupo piridina está ligado ao grupo fenil por um oxigênio), um furano opcionalmente substituído, um benzofurano opcionalmente substituído, um di-hidrobenzofurano opcionalmente substituído, um indol opcionalmente substituído, indolizina ou azaindolizina (2, 3 ou 4 -azaindolizina), uma quinolina opcionalmente substituída, um grupo opcionalmente substituído de acordo com a estrutura química: e o CAS LA=> 4+€ [Ore rs A . FAN RW N PÁ
RURE RURE o o AO HET CS s& HETLH NS nã ANA RETA A 2
NA N RPRO! gPRo2 RPRO
NE -3— N—(CH>2) x o , em que: Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;
RH"|" de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído — C=C-R, onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferivelmente C1-C; alquil); RS de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;>, halo (preferivelmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O- (C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cç alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo); RURE de ULM-g a ULM-i é H, um C1-Cç alquil (preferivelmente H ou C1-C3 alquil) ou um- C(O)(C1-Cs alquil), cada um dos grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênios, de preferência grupos de flúor, ou um grupo fenil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um heterociclo opcionalmente substituído, preferencialmente por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano); RPRº de ULM-g até ULM-i é H, C1-Cç alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril (fenil ou naftil), heteroaril ou heterocíclico opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di- hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um de preferência substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou CI), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina; RPRO! e RPRO? de ULM-g a ULM são cada um independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil ou juntos formam um grupo cetônico; e cada n de ULM-g a ULM-i é independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (de preferência O ou 1), ou um heterociclo opcionalmente substituído, de preferência tetra-hidrofurano, tetra-hidrotieno, piperidina, piperazina ou morfolina (cada um dos grupos quando substituído, é preferencialmente substituído por um metil ou halo (F, Br, CI), cada um dos grupos pode ser opcionalmente ligado a um PTM grupo PTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um grupo ligante. RPRO! RPRO2Z RPRO
AX —$—t N—(CH7), x
[00227] Em certos aspectos preferidos, o de ULM-g a ULM- é um
RPRO / o N—(CH RPRO x? o ecl o ou ” grupo, onde R"Rº de ULM-g a ULM-i são iguais aos anteriores.
[00228] Grupos heteroaril preferidos para Rº de ULM-g até ULM-i incluem uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada ao farmacóforo ou substituída em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina), um indol opcionalmente substituído, uma indolizina opcionalmente substituída, uma azaindolizina opcionalmente substituída, um benzofurano opcionalmente substituído, incluindo um benzofurano opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído, um isotiazol opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, uma piridina opcionalmente substituída (2-, 3, ou 4-piridina), um imidazol opcionalmente substituído, um pirrol opcionalmente substituído, um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou um grupo de acordo com a estrutura química:
c o CASO LI É Je
ANA XCD NASA
RURE RURE o o ge Oo O OO o N o Às
A A J em que: Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O; R""" de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente CI ou FP), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído — C=C-R. onde Ra de ULM-g até ULM-i é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferivelmente C1-C3 alquil); RS de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente F ou CI), C1-Cç alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O- (C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cç alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo); RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-Cçs alquil (preferivelmente H ou C1-C3 alquil) ou um- C(O)(C1-Cs alquil), cada um dos grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênios, de preferência grupos de flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído,
por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos que é opcionalmente substituído, e YC de ULM-g a ULM-i é N ou C-R”*“, onde R*º é H, OH, CN, NO;, halo (preferivelmente Cl ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R, onde R, é H ou um grupo C1-Cç alquil (preferivelmente C1-C3 alquil), cada um de cujos grupos podem ser opcionalmente conectados a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um grupo ligante.
[00229] Grupos heterocil preferidos para R? de ULM-g a ULM-i incluem tetra-hidrofurano, tetra-hidrotieno, tetra-hidroquinolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, oxano ou tiano, cada um dos grupos pode ser opcionalmente substituído ou um grupo de acordo com a estrutura química: RPRO! RPRO2 RPRO AS RPRO Ed onda,
RPRO / o N—(CH x RPRO "” a A preferencialmente, um [) ou grupo, em que: R"Rº de ULM-g até ULM-i é H, C1-Cs alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; RPRO! e RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil ou Juntos formam um grupo cetônico; e cada n de ULM-g a ULM-i é independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (frequentemente O ou 1), cada um dos grupos pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um grupo ligante.
[00230] Substituintes R? preferidos de ULM-g a ULM-i também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes R? que são encontrados nos compostos identificados aqui divulgados (que inclui os compostos específicos que são divulgados na presente especificação e as figuras que acompanham). Cada um destes substituintes R?º pode ser usado em conjunto com qualquer número de substituintes R? que também são divulgados aqui.
[00231] R? de ULM-g a ULM-i é preferencialmente um -T-Aril opcionalmente substituído, um- T-Heteroaril opcionalmente substituído, um -T- heterociclil opcionalmente substituído, um -NR!|-T- Aril opcionalmente substituído (por exemplo, um NH-T-ary opcionalmente substituído], um N(CH;3)-T-aril opcionalmente substituído, ou um N(C1-C;3 alquil)-T-aril opcionalmente substituído), um -NR'-T-Heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, um NH-T-heteroaril opcionalmente substituído, um N(CH;3)-T-heteroaril opcionalmente substituído, ou um N(C1-C;3 alquil opcionalmente substituído)-T-heteroaryil), ou um-NR'-T-heterociclil opcionalmente substituído (por exemplo, um NH-T-heterociclil opcionalmente substituído, um N(CH3)-T-heterociclil opcionalmente substituído, ou um N(C1-C; alquil)-T- heterociclil opcionalmente substituído), onde R' é H ou um grupo C1-C;3 alquil, de preferência H ou CH3, T é um grupo -(CH2)n-, em que cada um dos grupos metileno pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, preferencialmente selecionados de halogênio, um grupo C1-C;3 alquil ou a cadeia lateral de um aminoácido como descrito de outra forma aqui, preferencialmente metil, que pode ser opcionalmente substituído; e n é O a 6, frequentemente 0, 1, 2 ou 3, de preferência O ou 1. Alternativamente, T também pode ser um grupo -(CH2O),n-, um grupo (OCH>)n-, um grupo — (CHCH720O),n-, um grupo -(OCH2CH>)n-, cada um dos grupos é opcionalmente substituído.
[00232] Grupos aril preferidos para R? de ULM-g até ULM-i incluem grupos fenil ou naftil opcionalmente substituídos, de preferência grupos fenil, em que o grupo fenil ou naftil está opcionalmente conectado a um grupoPTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um grupo ligante e / ou opcionalmente substituído por um halogênio (de preferência F ou CI), uma amina, monoalquil- ou dialquil amina (de preferência, dimetilamina), um grupo amido (de preferência um grupo (CH2)m-NR1C(O)R2 onde m, Ri e R2 são iguais aos anteriores), um halo (frequentemente F ou CI), OH, CH;3, CF3, OMe, OCF3, NO, CN ou um grupo S(O)2Rs (Rs é um grupo C1-Cs alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um grupo -(CHo)mNRIR2), cada um dos quais pode ser substituído nas posições orto-, meta- e / ou para- do anel fenil, preferencialmente para-), ou um Aril (preferencialmente fenil), Heteroaril ou Heterociclo. De preferência, o referido grupo fenil substituinte é um grupo fenil opcionalmente substituído (isto é, o próprio grupo fenil substituinte é preferencialmente substituído por pelo menos um de F, CI, OH, SH, COOH, CH;, CF3, OMe, OCF3, NO», CN ou um grupo ligante ao qual está ligado um grupo PTM (incluindo um grupo ULM'), em que a substituição ocorre nas posições orto-, meta- e / ou para- do anel fenil, de preferência para-), um grupo naftil, que pode ser opcionalmente substituído, incluindo como descrito acima, um heteroaril opcionalmente substituído (de preferência um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol substituído por metil, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol substituído por metil, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol substituído por metil, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol substituído por metil, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzilimidazol ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol ou metiloximidazol, um grupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol opcionalmente grupo triazol substituído, incluindo um grupo triazol metilsubstituído, um grupo piridina, incluindo um halo- (de preferência, F) ou grupo piridina substituído por metil ou um grupo oxapiridina (onde o grupo piridina está ligado ao grupo fenil por um oxigênio) ou um heterociclo opcionalmente substituído (tetra- hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tetra-hidroquinolina, oxano ou tiano. Cada um dos grupos aril, heteroaril ou heterocíclico pode ser opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo ligante.
[00233] Grupos heteroaril preferidos para R? de ULM-g até ULM-i incluem uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligada ao farmacóforo ou substituída em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina), um indol opcionalmente substituído (incluindo di-hidroindol), uma indolizina opcionalmente substituída, uma azaindolizina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4- azaindolizina), um benzimidazol opcionalmente substituído, benzodiazol, benzoxofurano, um imidazol opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído (de preferência substituído por metil), um diazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído, um tetrazol, um benzofurano opcionalmente substituído, um tiofeno opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por metil e / ou tiol), um isotiazol opcionalmente substituído, um triazol opcionalmente substituído (de preferência um 1,2,3-triazol substituído por um grupo metil, um grupo tri-isopropilsilil, um grupo -(CH2)m-O-C1-Cs aquil ou um grupo -(CH>)m-C(0)-0-C1-C6 alquil), uma piridina opcionalmente substituída (2-, 3 ou 4-piridina) ou um grupo de acordo com a estrutura química: e o.
ee dose o o o N o Os ” A , em que: Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O; RH"|" de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído — C=C-R, onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferivelmente C1-C; alquil);
RS de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente F ou CI), C1-Cç alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O- (C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cç alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo); RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-Cçs alquil (preferivelmente H ou C1-C3 alquil) ou um- C(O)(C1-Cs alquil), cada um dos grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênios, de preferência grupos de flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos que é opcionalmente substituído, e YC de ULM-g até ULM- é N ou C-R*º, onde R*º é H, OH, CN, NO;, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R, onde R, é H ou um grupo C1-Cç alquil (preferivelmente C1-C3 alquil). Cada um dos referidos grupos heteroaril pode ser opcionalmente conectado / ligado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um grupo ligante.
[00234] Grupos heterociclo preferidos para R? de ULM-g até ULM-i incluem tetra- hidroquinolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, oxano e tiano, cada um dos grupos pode ser opcionalmente substituído ou um grupo de acordo com a estrutura química:
E RPRo AS RPRO A neto, RE NNocho,
S S o ou o , preferencialmente, um
RPRO / o N—(CH x RPRO "” > A o ou grupo, em que: RPRº de ULM-g até ULM-i é H, C1-Cç alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril (fenil ou naftil), heteroaril ou heterocíclico opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di- hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um de preferência substituído por um grupo C1-C; alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou CI), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina; RPRO! e RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil ou Juntos formam um grupo cetônico, e cada n de ULM-g a ULM-i é 0, 1,2, 3,4, 5 ou 6 (de preferência O ou 1), em que cada um dos referidos grupos Heteociclo pode ser opcionalmente conectado / ligado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um grupo ligante.
[00235] Substituintes R? preferidos de ULM-g a ULM-i também incluem especificamente (e sem limitação ao composto específico divulgado) os substituintes R? que são encontrados nos compostos identificados aqui divulgados (que inclui os compostos específicos que são divulgados na presente especificação e as figuras que acompanham). Cada um destes substituintes R?º pode ser usado em conjunto com qualquer número de substituintes R? que também são divulgados aqui.
[00236] Em certas modalidades preferidas alternativas, R? de ULM-g até ULM-i é um grupo -NR1-X*-alquil opcionalmente substituído, grupo -NR1-X*?-Aril; um -NR1- Xº-HET opcionalmente substituído, um -NR1-X*?-Aril-HET opcionalmente substituído ou um -NR1- X*º*- HET-Aril opcionalmente substituído, em que: R1 de ULM-g até ULM-i é H ou um grupo C1-C; alquil (preferivelmente H); X*? de ULM-g até ULM-i é um -CH>2),- opcionalmente substituído, -CHo))-CH(X)=CH(Xy)- (cis ou trans), (CH>))-CH=CH-, -(CH2CH2O),n- ou um grupo C3-Cs cicloalquil; e X, de ULM-g até ULM-i é H, um halo ou um grupo C1-C;3 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio; Alquil de ULM-g até ULM- é um grupo C1-Cio alquil opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo C1-Cs alquil) (em certas modalidades preferidas, o grupo alquil é finalizado com um grupo halo, frequentemente um Cl ou Br); Aril de ULM-g a ULM-i é um grupo fenil ou naftil opcionalmente substituído (de preferência, um grupo fenil); e HET de ULM-g através de ULM-i é um oxazol opcionalmente substituído, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina, quinolina (quando substituído, cada um de preferência substituído por um grupo C1-C3 alquil, de preferência metil ou um grupo halo, de preferência F ou CI) ou um grupo de acordo com a estrutura química:
se o LOAD OO +
RURE RURE o o e TO oO e O
SO N o E gPRro AS Pa — N(cho, RETO N-$- õ Moe o o ; Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O; RH"|" de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído — C=C-R, onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferivelmente C1-C; alquil); RS de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;>, halo (preferivelmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O- (C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cç alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo); RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-Cs alquil (preferivelmente H ou C1-C;3 alquil) ou um- C(O)(C1-Cs alquil), cada um dos grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênios, de preferência grupos de flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos que é opcionalmente substituído;
YC de ULM-g até ULM- é N ou C-R*º, onde R*º é H, OH, CN, NO;, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R, onde R, é H ou um grupo C1-Cç alquil (preferivelmente C1-C3 alquil); RPRº de ULM-g até ULM-i é H, C1-Cç alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril (fenil ou naftil), heteroaril ou heterocíclico opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di- hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um de preferência substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou CI), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina; RPRO! e RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil ou Juntos formam um grupo cetônico, e cada n de ULM-g a ULM-i é independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (de preferência O ou 1).
[00237] Cada um dos referidos grupos pode ser opcionalmente conectado / ligado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um grupo ligante.
[00238] Em certas modalidades preferidas alternativas da presente divulgação, Rº de ULM-g até ULM-i é um grupo -(CH2)-(V)n-(CH2)n-(V)n'-R$* opcionalmente substituído, um grupo-(CH2)n- N(R(C=O)m"-(V)n-R* opcionalmente substituído, um grupo -X"º -alquil opcionalmente substituído, um grupo -X"*-Aril; um grupo -X**-HET opcionalmente substituído, um grupo -X"**”- Aril-HET ou um grupo -X**-HET-Aril opcionalmente substituído, em que: R* é um grupo alquil opcionalmente substituído (C1-C1o, preferivelmente C1-Cç alquil), um grupo Aril opcionalmente substituído ou um grupo HET; Rr é H ou um grupo C1-C; alquil (preferivelmente H);
VéO, Sou NR'; X* é (CHo)n-, -(CHCH2O),n-, -CHo))-CH(X,)=CH(X,)- (cis ou trans), -=CH2))-CH=CH-, ou um grupo C3-Cs cicloalquil, todos opcionalmente substituídos; X, é H, um halo ou um grupo C1-C;3 alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio; Alquil é um C1-C1o alquil opcionalmente substituído (preferivelmente um grupo C1-Cçs alquil) (em certas modalidades preferidas, o grupo alquil é finalizado com um grupo halo, frequentemente um Cl ou Br); Aril é um grupo fenil ou naftil opcionalmente substituído (de preferência, um grupo fenil); e HET é um oxazol opcionalmente substituído, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra- hidrotieno, piridina, piperidina, piperidina, piperidina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina, quinolina (quando substituído, cada um de preferência substituído por um grupo C1-C3 alquil, de preferência metil ou um grupo halo, de preferência F ou CI) ou um grupo de acordo com a estrutura química: ec o
ANA XD N NS
RURE RURE o o TO) O e OO ÁN RAS" AA
O N o AE gero AS eo O) -s—— Net, REETc N-$- “ No o o ; Sº de ULM-g a ULM-i é CHRSS, NRURE, ou O;
RH"|" de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído — C=C-R, onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferivelmente C1-C; alquil); RS de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;>, halo (preferivelmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O- (C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cç alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo); RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-Cs alquil (preferivelmente H ou C1-C;3 alquil) ou um- C(O)(Co-Cçs alquil), cada um dos grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênios, de preferência grupos de flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos que é opcionalmente substituído; YC de ULM-g até ULM-i é N ou C-R”"S, onde R*º é H, OH, CN, NO;>, halo (preferencialmente C1 ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R, onde R, é H ou um grupo C1-Cç alquil (preferivelmente C1-C3 alquil); RPRº de ULM-g até ULM-i é H, C1-Cç alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril (fenil ou naftil), heteroaril ou heterocíclico opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di- hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um de preferência substituído por um grupo C1-C3 alquil,
preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou CI), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina; RPRO! e RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil ou Juntos formam um grupo cetônico; cada n de ULM-g a ULM-i é independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (de preferência O ou 1); cada m' de ULM-g a ULM-i é O ou 1; e cada n' de ULM-g a ULM-i é 0 ou 1; em que cada um dos referidos compostos, de preferência nos grupos alquil, aril ou Het, está opcionalmente conectado / ligado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um ligante.
[00239] Em modalidades alternativas, R? de ULM-g até ULM-i é -(CH>2),-Aril, — (CH2CH20O),-Aril, (CH2))-HET ou (CHXCH20),-HET, em que: o referido Aril de ULM-g a ULM-i é fenil que é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, em que o(s) referido(s) substituinte(s) é de preferência selecionado de -(CH2)/OH, C1- Cç alquil que é opcionalmente substituído por CN, halo (até três grupos halo), OH, -(CH2)/O(C1- Cs)alquil, amina, mono- ou di-(C1-Cs alquil)amina em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxil ou até três grupos halo (de preferência F, CI), ou o referido grupo Aril de ULM-g a ULM-i é substituído por -(CH2)nOH, -(CH2)1-O-(C1-Cçs)alquil, - (CH2)n-O-(CH2))-(C1-C6)alquil, -(CH2))-C(O)(Co-Cs) alquil, -(CH2))-C(0)O(Co-Cs)alquil, -(CH2)n- OC(O)(Co-Cçs)alquil, amina, mono- ou di-(C1-Cs alquil) amina, em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos hidroxil ou até três grupos halo (de preferência F, CI), CN, NO>, um grupo -(CHo)n-(V)m-CH2)n-(V)m"-(C1-Cs)alquil, um grupo -(V)m-(CHCH2O),-R""S onde V é O, S ou NRr', Ri é H ou um grupo C1-C; alquil (preferivelmente H) e RS é H ou um grupo C1-Cs alquil que é opcionalmente substituído (incluindo ser opcionalmente substituído por um grupo carboxil), ou o referido grupo Aril de ULM-g a ULM-i é opcionalmente substituído por um heterociclo, incluindo um heteroaril, selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina, (quando substituído cada um de preferência substituído por um grupo C1- Cs; alquil, de preferência metil ou um grupo halo, de preferência F ou CI) ou um grupo de acordo com a estrutura química: e S NR RuRE RURE o o
PS N o E RPRo AS Pra —T ecc, RIET Ns do e TA o o Sº de ULM-g a ULM- é CHRS, NRºRE, ou O; R""" de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente CI ou FP), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído — C=C-R, onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferivelmente C1-C; alquil); RS de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente F ou CI), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(C1- Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cs« alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo); RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-Cs alquil (preferivelmente H ou C1-C;3 alquil) ou um- C(O)(Co-Cçs alquil), cada um dos grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênios, de preferência grupos de flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos que é opcionalmente substituído; YC de ULM-g até ULM-i é N ou C-R”"S, onde R*º é H, OH, CN, NO;>, halo (preferencialmente C1 ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R, onde R, é H ou um grupo C1-Cç alquil (preferivelmente C1-C3 alquil); RPRº de ULM-g até ULM-i é H, C1-Cç alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril (fenil ou naftil), heteroaril ou heterocíclico opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di- hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra-hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um de preferência substituído por um grupo C1-C3 alquil, preferencialmente metil ou um grupo halo, preferencialmente F ou CI), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina; RPRO! e RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil ou Juntos formam um grupo cetônico; HET de ULM-g a ULM-i é de preferência oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, diazol, oximidazol, pirrol, pirolidina, furano, di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tieno, di-hidrotieno, tetra- hidrotieno, piridina, piperidina, piperazina, morfolina, quinolina, (cada um de preferência substituído por um grupo C1-C;3 alquil, de preferência metil ou um grupo halo, de preferência F ou CJ), benzofurano, indol, indolizina, azaindolizina ou um grupo de acordo com a estrutura química:
se o
RURE RURE o o ge O O - OO AN R > N R CO 2) Pe N o E RPRO AO so E EA RETA Ns A ea TT, o o Sº de ULM-g a ULM- é CHRS, NRºRE, ou O; R""" de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente CI ou FP), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído — C=C-R, onde Ra é H ou um grupo C1-Cs alquil (preferivelmente C1-C; alquil); RS de ULM-g a ULM-i é H, CN, NO;, halo (preferivelmente F ou CI), C1-Cç alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O- (C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um -C(O)(C1-Cç alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo); RURE de ULM-g até ULM-i é H, um C1-Cs alquil (preferivelmente H ou C1-C;3 alquil) ou um- C(O)(Co-Cçs alquil), cada um dos grupos é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênios, de preferência grupos de flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos que é opcionalmente substituído;
YC de ULM-g até ULM- é N ou C-R*º, onde R*º é H, OH, CN, NO;, halo (preferencialmente CI ou F), C1-Cs alquil opcionalmente substituído (de preferência substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo CF3), O(C1-Cs alquil opcionalmente substituído) (preferencialmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilênico opcionalmente substituído -C=C-R, onde R, é H ou um grupo C1-Cç alquil (preferivelmente C1-C3 alquil); RFRº de ULM-g até ULM-i é H, C1-Cç alquil opcionalmente substituído ou um grupo aril, heteroaril ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído; RPRO! e RPRO? de ULM-g a ULM-i são cada um independentemente H, um grupo C1-C;3 alquil ou Juntos formam um grupo cetônico; cada m' de ULM-g a ULM-i é independentemente O ou 1; e cada n de ULM-g a ULM-i é independentemente O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (de preferência O ou 1), em que cada um dos referidos compostos, de preferência nos referidos grupos Aril ou HET, está opcionalmente conectado / ligado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') por meio de um grupo ligante.
[00240] Em modalidades adicionais ainda, os compostos preferidos incluem aqueles de acordo com a estrutura química: Rº
A e Rº O Oo ; ULM- em que: R' de ULM-i é OH ou um grupo que é metabolizado em um paciente ou sujeito a OH;
R? de ULM-i é um -NH-CH>-Aril-HET (de preferência, um fenil ligado diretamente a um tiazol substituído por metil); R? de ULM-i é um grupo -CHRE*3-NH-C(O)-R*"”' ou um grupo -CHRER3"-R3P*: RE de ULM-i é um grupo C1-C4 alquil, preferencialmente metil, isopropil ou terc-butil; R?”' de ULM-i é C1-C3 alquil (preferencialmente metil), um grupo oxetano opcionalmente substituído (preferencialmente substituído por metil, um grupo -(CH>);OCH; group onde n é 1 ou 2
E CcH3 CH, OA x (de preferência 2), ou um grupo se (o grupo éter etílico é preferencialmente meta-substituído na fração fenil), um grupo morfolino (ligado ao carbonil na posição 2 ou 3; o eo Ot R?”* de ULM-i e um grupo D ; Aril de ULM-i é fenil; HET de ULM-i é um tiazol ou isotiazol opcionalmente substituído; e RHE! de ULM-i é H ou um grupo halo (preferencialmente H); ou um sal, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um dos referidos compostos é opcionalmente conectado a um grupo PTM (incluindo um grupo ULM') através de um grupo ligante.
[00241] Em certos aspectos, os compostos bifuncionais compreendem uma fração de ligação à ubiquitina E3 ligase (ULM), em que ULM é um grupo de acordo com a estrutura química: z, 2 R15 R5 ão o Ria E, Ros LEA Sd. Ras N RR mE
ULM-j em que: cada Rs e Rg de ULM-j é independentemente OH, SH ou alquil opcionalmente substituído ou Rs, Re, e o átomo de carbono ao qual estão ligados forma um carbonil; R7 de ULM- é H ou alquil opcionalmente substituído; E de ULM-j é uma ligação, C=O, ou C=S; G de ULM-j é uma ligação, alquil opcionalmente substituído, -COOH ou C =]; J de ULM-j é O ou N-Rs; Rs de ULM-j é H, CN, alquil opcionalmente substituído ou alcoxi opcionalmente substituído; M de ULM-j é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterocíclico Ro Rio opcionalmente substituído ou Ri : cada Ro e Rio de ULM-j é independentemente H; alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, tioalquil opcionalmente substituído, um ULM ligado por dissulfeto, heteroaril opcionalmente substituído ou haloalquil; ou Ro, Rio, e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído; Ru de ULM-j é heterocíclico opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, to heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, ou Ri.
R12 de ULM- é H ou alquil opcionalmente substituído; R13 de ULM-j é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído ou aralquil opcionalmente substituído; carbamato (oxoalquil) opcionalmente substituído,
cada Ria de ULM-j é independentemente H, haloalquil, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído ou heterocicloalquil opcionalmente substituído; Ris de ULM-j é H, CN, heteroaril opcionalmente substituído, haloalquil, aril opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído ou heterociclil opcionalmente substituído; cada Ri6 de ULM-j é independentemente halo, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, CN ou haloalcoxi opcionalmente substituído; cada Ros de ULM-j é independentemente H ou alquil opcionalmente substituído; ou ambos grupos Ros podem ser tomados em conjunto para formar um oxo ou grupo cicloalquil opcionalmente substituído; R23 de ULM-j é H ou OH; Z1, Zo, Z3, € Za de ULM-j são independentemente C ou N; e o de ULM-j é O, 1, 2, 3 ou 4, ou um sal, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00242] Em certas modalidades, em que G de ULM-j é C=J, Jé O, R; é H, cada Ru é H, e o É [0
[00243] Em certas modalidades, em que G de ULM-j é C=],Jé O, R7 é H, cada Ria é H, Ris Ro Rio é heteroaril opcionalmente substituído e o é 0. Em outros casos, EéÉ C=O e M é Ru .
[00244] Em certas modalidades, em que E de ULM-] é C=O, Ryu é heterocíclico A ko opcionalmente substituído ou Ri3 ,eMé Ru .
Ro Rio
[00245] Em certas modalidades, em que E de ULM-j é C= O, M é Ra ,eRné o O ou N , cada R18 é independentemente halo, alcoxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil ou haloalcoxi; e pé O, 1,2,3 ou 4.
[00246] Em certas modalidades, ULM e onde presente, ULM', são cada um independentemente um grupo de acordo com a estrutura química: Ri15
EA Ross AIN = Rio: N RaaR1a ME , ULM-k em que: G de ULM-kKé C=1,Jé O; R; de ULM-k é H; cada R14 de ULM-k é H; o de ULM-k é 0; Ri7 A) R1s de ULM-k é Se R17 de ULM-k é H, halo, cicloalquil opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído e haloalquil.
[00247] Em outros casos, R17 de ULM-Kk é alquil (por exemplo, metil) ou cicloalquil (por exemplo, ciclopropil).
[00248] Em outras modalidades, ULM e onde presente, ULM', são cada um independentemente um grupo de acordo com a estrutura química: R f Ros R5437º sRBR À Ra po AX Ras nOE Lo (R16)o | RiaR1a mM” , em que: G de ULM-kKé C=1,Jé O; R; de ULM-k é H; cada R14 de ULM-k é H; o de ULM-k é 0; e R1s de ULM-k é selecionado do grupo que consiste em: Br A F3C Mm (1 SR: ars OO $ | | | | YU UV : | No so. s s. s. s. s s. Hs AV OR IO ' | | N = No Ah ATO NA AO ixo) 1 HH; O”; o UN Da NO; + $ / NH :$ / NH =N $ JN $ JN A" = — 1 | | AO, 2 FO 2. eo O NC
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[00249] Em outras modalidades, ULM e onde presente, ULM', são cada um independentemente um grupo de acordo com a estrutura química: R Ri15 R$43º SR23R,, O À Ri o AX Ras LÊ (R16)o Ras NOS R É Ra M í , ULM-k em que: E de ULM-k é C=O; Ro Ro MdeULMké — Rui se Ru de ULM-k é selecionado do grupo que consiste em:
o o F o o S F Br $—N $—N $—N $—N EN ; ; ; ; F; o o o o CN —N —N $—N i—N ; Br; Br; FF g o o o CN
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[00250] Em ainda outras modalidades, um composto da estrutura química, R f Ras R54,37º SR23Ry, À R7 =X Ros NE, (Rio) R G A 16)o N RaaR1a -E M , ULM-k em que E de ULM-k é C=O;
o tv Rude ULME6ITNH Roo, Ro Ro MdeULMké — Ru ; q de ULM-k é | ou 2; R2o de ULM-kK é H, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, aril Ra1 x“ o
HNA opcionalmente substituído ou R22 : R21 de ULM-k é H ou alquil opcionalmente substituído; e R22 de ULM-kK é H, alquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído ou haloalquil.
[00251] Em qualquer modalidade aqui descrita, R11 de ULM-j ou ULM-Kk é selecionado do grupo que consiste em: o o o o o x NH NH NH i EA $—NH : , o Oo Oo o O. ONA LONA , NH :
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[00252] Em certas modalidades, R11 de ULM-j ou ULM-Kk é selecionado do grupo que o o o F o e & go o | OO O OO E CN o ex FF; is CN; CN; A. & ; NOS ;
O o o x o tz —. tz EN $—N Br; Br; ; OMe; cl; o o o — —N $ N | nó. RX OMe o O, OMe & i—NH Q o o O O
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[00253] Em certas modalidades, ULM (ou quando presente ULM') é um grupo de acordo com a estrutura química: Ri7 S | N x
HO
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M O ULM-I em que: XofULM-lé O ouS; Y de ULM-I é H, metil ou etil;
R17 de ULM-! é H, metil, etil, hidroximetil ou ciclopropil; Re Rio M de ULM-I é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou Ru : Ro de vim É H; Rio de ULM-!I é H, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, tioalquil opcionalmente substituído ou cicloalquil; R11 de ULM-I é heteroaromático opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente R12 iN substituído, aril opcionalmente substituído ou Ria :; R12 de ULM-I é H ou alquil opcionalmente substituído; e R13 de ULM-I é H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído ou aralquil opcionalmente substituído; carbamato (oxoalquil) opcionalmente substituído.
[00254] Em algumas modalidades, ULM e onde presente, ULM', são cada um independentemente um grupo de acordo com a estrutura química: Ri17 S | N Ss
HO H N
N Ro O Y
O
RR 1 ULM-m em que: Y de ULM-m é H, metil ou etil Ro de ULM-m é H; Rio é isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopentil ou ciclo-hexil; Ru de ULM-m é amida opcionalmente substituída, isoindolinona opcionalmente substituída, iso- oxazol opcionalmente substituído, heterociclos opcionalmente substituídos.
[00255] Em outras modalidades preferidas da divulgação, ULM e onde presente, ULM', são cada um independentemente um grupo de acordo com a estrutura química: R17 N
HO ' H
N Wo Roo o Rio À 1 , ULM-n em que: R17 de ULM-n é metil, etil ou ciclopropil; e Ro, Rio, e Rui de ULM-n são conforme definidos acima. Em outros casos, Ro é H; e Rio de ULM-n é H, alquil ou ou cicloalquil (de preferência, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopentil ou ciclo-hexil).
[00256] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, o ULM (ou quando presente, ULM') conforme descrito neste documento pode ser um sal, enantiômero, diastereômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, em qualquer um dos aspectos ou modalidades aqui descritos, o ULM (ou quando presente, ULM'), conforme descrito neste documento, pode ser acoplado a um PTM diretamente por meio de uma ligação ou por um ligante químico.
[00257] Em certos aspectos da divulgação, a fração ULM é selecionada do grupo que consiste
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N em que o VLM pode ser conectado a um PTM por meio de um ligante, conforme descrito neste documento, em qualquer local apropriado, incluindo, por exemplo, um aril, heteroaril, fenil ou fenil de um grupo indol, opcionalmente por meio de qualquer grupo funcional apropriado, tal como uma amina, éster, éter, alquil ou alcoxi.
[00258] Ligantes exemplificativos
[00259] Em certas modalidades, os compostos aqui descritos incluem um ou mais PTMs quimicamente ligados ou acoplados a um ou mais ULMs (por exemplo, pelo menos um de CLM, VLM, MLM, ILM ou uma combinação dos mesmos) por meio de um ligante químico (L). Em certas modalidades, o grupo ligante L é um grupo que compreende uma ou mais unidades estruturais conectadas covalentemente (por exemplo, -A"1...(AW),4- ou - (AI)-), em que A"h é um grupo acoplado ao PTM, e (A!), é um grupo acoplado a ULM.
[00260] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o grupo ligante L é uma ligação ou um grupo ligante químico representado pela fórmula -(A!),y-, em que A! é uma fração química e q é um número inteiro de 1-100, e em que Al está covalentemente ligado ao PTM e ao ULM, e fornece ligação suficiente do PTM à proteína alvo e do ULM a uma E3 ubiquitina ligase para resultar na ubiquitinação da proteína alvo.
[00261] Em certas modalidades, o grupo ligante L é (A), em que: (A!)4 é um grupo que está conectado a pelo menos um de um ULM (tal como um CLM ou um VLM), fração PTM ou uma combinação dos mesmos; q do ligante é um número inteiro maior ou igual a 1; cada A! é independentemente selecionado do grupo que consiste em uma ligação, CRHRP, O, S, SO, SO2, NR, SONR"3, SONR!?, CONR", NRUCONR!, NRESOJNRHE, CO, CRF=CRP, C=C, SiRFRP, P(O)RE, P(O)ORE, NREC(=NCN)NRY, NREC(=NCN), NREC(=CNO»)NR", Cs. ncicloalquil opcionalmente substituído por 0-6 RI! e/ou grupo RE!?, Cs13 espirocicloalquil opcionalmente substituído por 0-9 R*' e/ou grupos R"?, C3.11heterociclil opcionalmente substituído por 0-6 R"*' e/ou grupos R"?, Cs.13 espiro-heterocicloalquil opcionalmente substituído por 0-8 R*' e/ou grupos R!?, aril opcionalmente substituído por 0-6 R!' e/ou grupos R!?, heteroaril opcionalmente substituído por 0-6 RU! e/ou grupos RE?, onde RU ou R!?, cada um independentemente está opcionalmente ligado a outros grupos para formar uma fração cicloalquil e / ou heterociclil, opcionalmente substituída por grupos 0-4 RU; e RUE, RE, RU, RU e RU são, cada um independentemente, H, halo, C1-salquil, OC .galquil, SC -salquil, NHC-salquil, N(C1-galquil)2, C3-11cicloalquil, aril, heteroaril, C3.11heterociclil, OC -gcicloalquil, SC. gcicloalquil, NHC .gcicloalquil, N(C-scicloalquil)o, N(C1-scicloalquil)(C1-salquil), OH, NH, SH, SO2C1-galquil, P(O)(OC-galquil)(C1-galquil), P(O)(OC-galquil)2, CC-Cr-galquil, CCH, CH=CH(C. salkyl), — C(Cri-salquil)=CH(C-salquil), — C(Cr-sgalquil)=C(C-salquil)o, Si(OH)3, — Si(Cr-galquil)3, SI(OH)(C1-salquil)2, COC-galquil, COXH, halogênio, CN, CF3, CHF, CHF, NO, SFs, SOYNHC. salquil, SON(C1-galquil)., SONHC.-salquil, SON(C-galquil)-, CONHC-galquil, CON(C-galquil)2, N(C1-galquil) CONH(C.-galquil), N(C1-galquil)CON(C-galquil)., NHCONH(C.-salquil), NHCON(C-
salquil)., NHCONH», — N(C1-salquil)|SONH(C.-salquil), N(Cir-salquil) SOXN(C1-galquil)., NH SO2NH(C-galquil), NH SO2N(C1-galquil)o, NH SOXNH>.
[00262] Em certas modalidades, q do ligante é um número inteiro maior ou igual a O. Em certas modalidades, q é um número inteiro maior ou igual a 1.
[00263] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante é maior que 2, (A), é um grupo que está conectado ao ULM, e A'1 e (A!)a são conectados por meio de unidades estruturais do ligante (L).
[00264] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante é 2, (A!) é um grupo que está conectado a A! e a um ULM.
[00265] Em certas modalidades, por exemplo, onde q do ligante é 1, a estrutura do grupo ligante L é -Alh-, e A!) é um grupo que está conectado a uma fração ULM e uma fração PTM.
[00266] Em certas modalidades, a unidade A" do ligante (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada do grupo que consiste em: -NR(CH>2),-(alquil inferior)-, -NR(CH>2)n-(alcoxil inferior)-, -NR(CH2)n-(alcoxil inferior)-OCH>-, - NR(CH>2),n-(alcoxil inferior)-(alquil inferior)-OCH2-, -NR(CH>2),n-(cicloalquil)-(alquil infeiror)-OCH>7- , -NR(CH>)n-(hetero cicloalquil)-, -NR(CH2CH72O),n-(alquil inferior)-O-CH7-, -NR(CH>CH2O),- (hetero cicloalquil)-O-CH>-, -NR(CHCH20O),-Aril-O0-CH7-, -NR(CHCH70O),-(hetero aril)-O-CH>-, -NR(CHCH20O),-(ciclo alquil)-O-(hetero aril)-O-CH7>-, -NR(CHCH2O),-(ciclo alquil)-O-Aril-O- CH>-, -NR(CHCH75O),-(alquil inferior)-NH-Aryl-O-CH7-, -NR(CHxCH2O),-(alquil inferior)-O- Aryl-CHo, -NR(CH3CH20O),-cicloalquil-O-Aril-, -NR(CHCH20O),-cicloalquil-O-(heteroaril)]-, - NR(CH2CH>),-(cicloalquil)-O-(heterociclil)-CH>, -NR(CH2CH>),-(heterociclil)-(heterociclil)-CH>, - N(R1R2)-(heterociclil)-CH>2; onde n do ligante pode ser de O a 10; R do ligante pode ser H, alquil inferior; R1 e R2 do ligante podem formar um anel com o N de conexão.
[00267] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a unidade A" do ligante (L) compreende um grupo selecionado de:
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[00268] Em certas modalidades, a unidade A! do ligante (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada do grupo que consiste em: -N(R)-(CH2)1m-O(CH2),-O(CH2),-O0(CH2),-O(CH2),-O0(CH2),-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-0(CH2),-OCH?2-, -O-(CH2)m-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-0(CH2),-O-; -N(R)-(CH2)1-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-0(CH2)--O-; -(CH2)m-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O0(CH2)--O-; -(CH2)m-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O0(CH2),-OCH2-; -(CH2)WO (CH2);- N N=-(CH2),O (CH), b ; ' FAN *- TF (CHalm=N — N—(CH2))—NH ; : AN X. + (CH2)m—N N—(CH3))-O : ' ZA A TI (CH2)MO(CH2))—N N—(CH2), —NH ; ; q AS. TF (CH2)MmO(CH2)h—N NEH) A (CH2)MmO(CH2))—N N—(CH2)) —NH 1 x. T(CH2)JO(CH2))—N N—(CH2),-O
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=N ; em que m, n, o, p, q e r do ligante são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20; quando o número é zero, não há ligação N-O ou O0-O R do ligante é H, metil e etil; X do ligante é He F *N O qencos =N onde m do ligante pode ser 2, 3,4,5
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TF O F F onde cada n e m do ligante pode ser independentemente 0, 1, 2, 3,4,5,6.
[00269] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a unidade A! do ligante (L) é selecionada do grupo que consiste em: O a ADA À o N—/TN í ' Ms —- AAA /ON = LON NON AN ' x On N: Ae A N 2 Ns TN N ma o N A NON se AD x LUNA Do AA NE “Mo, N N m o DN , Te NONO ENA) ; c NOS : N=N LON, Ná o No “q : N ON SN) OL 2 Nº SNT É L * ” A NO IN XIAI ,; JOD : SN A. ” NE Cs, NONE 7 N< 7 O PQ ao / m , o x N LO No Lig LON m xo EN TÓÔNDONO SNTX O INN N LON x CL Ne ON e TE ey OX se» o SW ss NO ” >) O
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[00270] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a unidade A" do ligante (L) é selecionada do grupo que consiste em: “ O. no O ONO Ne Fo AS Aa TO N v ON x VOA NE o à XI > H ; x nor, cc OD AO. s O. OQ ONO NA x o R : o o HH. < x KGIAO NA DODOos x o N Oo OO Nº vs De - N oO 7 N AOS TAF! "NOW SON QUNA o f No Due:
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[00271] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a unidade A! do ligante (L) é selecionada do grupo que consiste em: o o o-- PAD A Nr AN MAN A AA E AR ER o o / o o NL XSAPNSLIN STS APLPAS dos o O-- , / , / NX FANS ALDNASI A NÓ ANSA NÓ on ND dio NH O HN-- o Oo , NL SE LALNS ISSA LS PN NM: o o o o NH NL SPSS de ESTAS ALPASTNAA
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[00272] Em modalidades adicionais, o ligante (L) compreende uma estrutura selecionada, mas não limitada à estrutura mostrada abaixo, onde uma linha tracejada indica o ponto de fixação para as frações PTM ou ULM: L1 VE Voz Tek. PO x Ao n x a TS ou , em que: W"' e W"? estão cada um independentemente ausente, um anel de 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído por Rº, cada Rº é independente um H, halo, OH, CN, CF3, C1-Cçs alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, C1-Cç6 alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou grupos 2 Rº tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos:; Y!! é, cada um, independentemente C1-Cç alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou C1-Cç alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído; n e m são independentemente 0-10; e Neca indica o ponto de fixação para as frações PTM ou ULM.
[00273] Em modalidades adicionais, o ligante (L) compreende uma estrutura selecionada, mas não limitada à estrutura mostrada abaixo, onde uma linha tracejada indica o ponto de fixação para as frações PTM ou ULM: (Ros (Ro-6 Y)o.2 ia Au
OO SS SA < ou “ ; em que: W!! e W!? são, cada um, independentemente ausente, aril, heteroaril, cíclico, heterocíclico, C1-6 alquil e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O ou N, C1-s alqueno e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O, C1-6 alcino e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O, bicíclico, biaril, bi-heteroaril ou bi-heterocíclico, cada um opcionalmente substituído por Rº, cada Rº é independentemente um H, halo, OH, CN, CF3, hidroxil, nitro, C=CH, C2.« alquenil, C2-6 alquinil, C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, C1-Cç6 alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, OC.-3alquil opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por 1 ou mais -F), OH, NHo, NRY'R”?, CN, ou 2 grupos Rº tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos; Y" é, cada um, independentemente, uma ligação, NRYE!, O, S, NRYP?, CRYHIRYPº, C=0O, C=S, SO, SO», C1-Cs alquil (linear, ramificado, opcionalmente substituído) e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O; C1-C« alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, anel alicíclico ou aromático de 3-6 membros com 0-4 heteroátomos; Q" é um anel alicíclico ou aromático de 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente em ponte, opcionalmente substituído por 0-6 Rº, cada Rº é independentemente H, C1.6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo,
ou C1.6 alcoxil), ou 2 grupos Rº em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos); RY!H!, RYPº são, cada um, independentemente selecionados H, OH, C1.6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo ou C1-6 alcoxil), ou R', R? Juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 3- 8 membros contendo 0-2 heteroátomos; n e m são independentemente 0-10; e x indica o ponto de fixação para as frações PTM ou ULM.
[00274] Em modalidades adicionais, o grupo ligante é (poli)etilenoglicol opcionalmente substituído tendo entre 1 e cerca de 100 unidades de etilenoglicol (por exemplo, 1, 2, 3, 4,5,6,7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, etc., unidades de etilenoglicol), entre cerca de 1 e cerca de 50 unidades de etileno glicol, entre 1 e cerca de 25 unidades de etileno glicol, entre cerca de 1 e 10 unidades de etileno glicol, entre 1 e cerca de 8 unidades de etileno glicol e 1 e 6 unidades de etileno glicol, entre 2 e 4 unidades de etilenoglicol, ou grupos alquil opcionalmente substituídos interdispersos com átomos O, N, S, P ou Si opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, o ligante é substituído por um grupo aril, fenil, benzil, alquil, alquileno ou heterociclo. Em certas modalidades, o ligante pode ser assimétrico ou simétrico.
[00275] Em qualquer uma das modalidades dos compostos aqui descritos, o grupo ligante pode ser qualquer fração adequada, conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, o ligante é um grupo de polietileno glicol substituído ou não substituído variando em tamanho de cerca de 1 a cerca de 12 unidades de etileno glicol, entre 1 e cerca de 10 unidades de etileno glicol, cerca de 2 cerca de 6 unidades de etileno glicol, entre cerca de 2 e 5 unidades de etileno glicol, entre cerca de 2 e 4 unidades de etileno glicol.
[00276] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ligante (L) inclui um C1-Cso alquil substituído (por exemplo, C1, Ca, C3, Ca, Cs, C6, C7, Cs, Co, Cio, Cu1, C12, Ci3, Cia, Ci1s, Ci6, Ci7, Cis, Ci19, Cro, Cas, C22, Ca3, Cas, Cas, Ca6, C27, Cas, Cao, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, Cao,
Cai, Cao, Ca3, Cas, Cas, Ca6, Ca7, Cas, Cao, ou Cso alquil), em que cada carbono é opcionalmente substituído por um heteroátomo selecionado de átomos de N, S, P ou Si que tem um número apropriado de hidrogênios, substituições ou ambos para completar a valência, com a condição de que não há ligação heteroátomo-heteroátomo (por exemplo, nenhum heteroátomo está covalentemente ligado ou localizado adjacentemente).
[00277] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ligante (L) inclui cerca de 1 a cerca de 50 (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22,23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50) unidades de alquileno glicol que são opcionalmente substituídas, em que carbono ou oxigênio pode ser substituído por um heteroátomo selecionado de átomos N, S, P ou Si com um número apropriado de hidrogênios para completar a valência. Por exemplo, Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ligante (L) tem uma estrutura química selecionada de:
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CI AXO A . m n . m n o SS m s n o p q M EYE Ag AA . m n o P , em que carbono ou oxigênio pode ser substituído por um heteroátomo selecionado de átomos de N, S, P ou Si com um número apropriado de hidrogênios para completar a valência, em, n,0, p, q,res são independentemente selecionados de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20.
[00278] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um composto que compreende um grupo PTM como descrito acima, que se liga a uma proteína ou polipeptídeo alvo (por exemplo, proteína de sarcoma de rato Kirsten (KRas ou KRAS) e / ou um ganho de função KRas mutante), que é ubiquitinado por uma ubiquitina ligase e está quimicamente ligado diretamente ao grupo ULM ou através de uma fração ligante L, ou PTM é, alternativamente, um grupo ULM' que também é uma fração de ligação à ubiquitina ligase, que pode ser a mesma ou diferente do grupo ULM como descrito acima e está ligado diretamente ao grupo ULM diretamente ou através da fração de ligação; e L é uma fração de ligação como descrito acima que pode estar presente ou ausente e que liga quimicamente (covalentemente) ULM a PTM, ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00279] Em certas modalidades, o grupo ligante L é um grupo que compreende uma ou mais unidades estruturais conectadas covalentemente selecionadas independentemente do grupo que consiste em: * * * LJ * SO Íf . o R R QRÃO> qss— “SA, E O. Ns, * R o : O X é selecionado do grupo que consiste em O, N, S, S (O) e SO; n é um número inteiro de 1 a 5; * R!' é hidrogênio ou alquil, po é um aril ou heteroaril mono- ou bicíclico opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados de alquil, halogênio, haloalquil, hidroxi, alcoxi ou * ciano; LI é um cicloalquil mono- ou bicíclico ou um heterocicloalquil opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados de alquil, halogênio, haloalquil, hidroxi, alcoxi ou ciano; e o fragmento de anel de fenil pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, halogênio, haloalquil, hidroxi, alcoxi e ciano. Em uma modalidade, o grupo ligante L compreende até 10 unidades estruturais conectadas covalentemente, como descrito acima.
[00280] — Embora o grupo ULM e o grupo PTM possam ser covalentemente ligados ao grupo ligante através de qualquer grupo que seja apropriado e estável para a química do ligante, em aspectos preferidos da presente descoberta, o ligante é independentemente covalentemente ligado ao grupo ULM e ao grupo PTM de preferência através de uma amida, éster, tioéster, grupo ceto, carbamato (uretano), carbono ou éter, cada um dos grupos pode ser inserido em qualquer lugar no grupo ULM e grupo PTM para fornecer ligação máxima do grupo ULM na ubiquitina ligase e o grupo PTM na proteína alvo a ser degradada. (Note-se que em certos aspectos onde o grupo PTM é um grupo ULM, a proteína alvo para degradação pode ser a própria ubiquitina ligase). Em certos aspectos preferidos, o ligante pode ser ligado a um grupo alquil, alquileno, alqueno ou alquino opcionalmente substituído, um grupo aril ou um grupo heterocíclico nos grupos ULM e / ou PTM. PTMs exemplificativos
[00281] Em aspectos preferidos da divulgação, o grupo PTM é um grupo que se liga a proteínas alvo. Os alvos do grupo PTM são numerosos em espécie e são selecionados de proteínas que são expressas em uma célula de modo que pelo menos uma porção das sequências seja encontrada na célula e possa se ligar a um grupo PTM. O termo "proteína" inclui oligopeptídeos e sequências polipeptídicas de comprimento suficiente para que possam se ligar a um grupo PTM de acordo com a presente divulgação. Qualquer proteína em um sistema eucariótico ou um sistema microbiano, incluindo um vírus, bactéria ou fungo, como descrito de outra forma aqui, são alvos para ubiquitinação mediada pelos compostos de acordo com a presente divulgação. De preferência, a proteína alvo é uma proteína eucariótica.
[00282] Grupos PTM de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, qualquer fração que se liga a uma proteína especificamente (se liga a uma proteína alvo) e inclui os seguintes exemplos não limitativos de frações de proteína alvo de molécula pequena: inibidores de KRas, inibidores de Hsp90, inibidores de cinase, inibidores de HDM2 e MDM2, compostos direcionados a proteínas contendo Bromodomínio BET Humano, inibidores de HDAC, inibidores de lisina metiltransferase humana, inibidores de angiogênese, compostos de receptor de hormônio nuclear, compostos imunossupressores e compostos direcionados ao receptor de hidrocarboneto de aril (AHR), entre vários outros. As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros de frações de ligação de proteína alvo de molécula pequena. Essas frações de ligação de proteína alvo de molécula pequena também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, solvatos e polimorfos dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem direcionar uma proteína de interesse, como KRas e / ou KRas mutantes, incluindo ganho de mutante(s) de função
KRas, tal como KRasº"*C, Estas frações de ligação estão ligadas à fração de ligação de ubiquitina ligase, de preferência através de um ligante, a fim de apresentar uma proteína alvo (à qual a fração de proteína alvo está ligada), tal como KRas e / ou mutante(s) KRas de ganho de função, nas proximidades da ubiquitina ligase para ubiquitinação e degradação.
[00283] A presente divulgação pode ser usada para tratar uma série de estados e / ou condições de doença, incluindo qualquer estado de doença e / ou condição em que as proteínas são desreguladas e onde um paciente se beneficiaria da degradação e / ou inibição de proteínas.
[00284] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou forma de sal do mesmo e um carreador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um agente bioativo adicional. As composições terapêuticas modulam a degradação de proteínas em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal como um ser humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doença que são modulados por meio da proteína degradada. Em certas modalidades, as composições terapêuticas como aqui descritas podem ser usadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer (incluindo, por exemplo, câncer pancreático, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, ou uma combinação dos mesmos). Em certas modalidades adicionais, a doença inclui ou é câncer pancreático, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, doenças malignas do trato biliar, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de fígado, leucemia mieloide, câncer de mama, ou uma combinação dos mesmos.
[00285] Em aspectos alternativos, a presente divulgação se refere a um método para tratar um estado de doença ou melhorar os sintomas de uma doença ou condição em um sujeito em necessidade do mesmo pela degradação de uma proteína ou polipeptídeo através do qual um estado de doença ou condição é modulado, compreendendo administrar ao referido paciente ou sujeito uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, de pelo menos um composto conforme descrito acima, opcionalmente em combinação com um transportador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito. O método de acordo com a presente divulgação pode ser usado para tratar um grande número de estados de doença ou condições, incluindo câncer (incluindo, por exemplo, câncer pancreático, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, doenças malignas do trato biliar, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de fígado, leucemia mieloide, câncer de mama ou uma combinação dos mesmos), em virtude da administração de quantidades eficazes de pelo menos um composto aqui descrito. O estado de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbiano ou outro agente exógeno, como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estado de doença, que é causado pela superexpressão de uma proteína, que leva a um estado e / ou condição de doença.
[00286] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[00287] O termo "proteína alvo" é usado para descrever uma proteína ou polipeptídeo, que é um alvo para ligação a um composto de acordo com a presente divulgação e degradação pela ubiquitina ligase a seguir. Por exemplo, Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM é uma pequena molécula que compreende uma fração de direcionamento da proteína KRas. Essas frações de ligação de proteína alvo de molécula pequena também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, solvatos e polimorfos dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem direcionar uma proteína de interesse. Estas frações de ligação estão ligadas a pelo menos um grupo ULM (por exemplo, VLM, CLM, ILM e / ou MLM) através de pelo menos um grupo ligante L.
[00288] As proteínas alvo, que podem ser ligadas à fração da proteína alvo e degradadas pela ligase à qual a fração de ligação da ubiquitina ligase está ligada, incluem qualquer proteína ou peptídeo, incluindo fragmentos dos mesmos, análogos dos mesmos e / ou homólogos dos mesmos. As proteínas alvo incluem proteínas e peptídeos com qualquer função ou atividade biológica, incluindo estrutural, regulatória, hormonal, enzimática, genética, imunológica, contrátil, armazenamento, transporte e transdução de sinal. Por exemplo, Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM é uma fração de ligação à proteína KRas.
[00289] Estes vários alvos de proteína, como a proteína KRas, podem ser usados em rastreios que identificam frações do composto que se ligam à proteína e por incorporação da porção em compostos de acordo com a presente divulgação, o nível de atividade da proteína pode ser alterado para resultado terapêutico final.
[00290] O termo "fração de proteína alvo" ou PTM é usado para descrever uma pequena molécula que se liga a uma proteína alvo ou outra proteína ou polipeptídeo de interesse e coloca / apresenta essa proteína ou polipeptídeo na proximidade de uma ubiquitina ligase de modo que a degradação da proteína ou polipeptídeo pode ocorrer pela ubiquitina ligase. Exemplos não limitativos de frações de ligação de proteína alvo de molécula pequena incluem inibidores de KRas, inibidores de Hsp90, inibidores de cinase, inibidores de MDM2, compostos direcionados a proteínas contendo Bromodomínio BET Humano, inibidores de HDAC, inibidores de lisina metiltransferase humana, inibidores de angiogênese, compostos imunossupressores e compostos direcionando o receptor de aril hidrocarboneto (AHR), entre vários outros. As composições descritas abaixo exemplificam alguns dos membros das proteínas alvo de moléculas pequenas. Frações de proteína alvo exemplificativas de acordo com a presente divulgação incluem, inibidores KRas, inibidores de haloalcano halogenase, inibidores de Hsp90, inibidores de cinase, inibidores de MDM2, compostos que direcionam a proteínas contendo Bromodomínio BET Humano, inibidores de HDAC, inibidores de lisina metiltransferase humana, inibidores de angiogênese, compostos imunossupressores, e compostos que direciona o receptor de hidrocarboneto de aril (AHR).
[00291] As composições aqui descritas exemplificam alguns dos membros destes tipos de porções de fração de proteína alvo de molécula pequena. Essas frações de ligação de proteína alvo de molécula pequena também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, solvatos e polimorfos dessas composições, bem como outras moléculas pequenas que podem direcionar uma proteína de interesse.
[00292] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM é uma fração de ligação / direcionamento à proteína KRas, por exemplo, uma pequena molécula que compreende uma fração de ligação / direcionamento à proteína KRas. Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM liga KRas mutantes, por exemplo, KRas mutantes de ganho de função (tal como KRasS"C), Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM tem uma estrutura química representada por: qm "Retm2 RetmS5 à RpTMS
X DN XpTM o SXx A | A A | PTM ÍTR 2-R XpTM DPTMIA-- XpTM PTMIB PTM-I PTM-II RetM2 RetM2 RpTMA4B ) RetmaB | K J i NT ReTM4A XPTM RpTM4A XéETM Ins À O
R A A PTM3 Retmia- — Retms Nº CRPpIMIB PTM-II PTM-IV em que: O, um aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil; XrtmM É Cou N;
Werrtwm É escolhido do grupo que consiste em C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído e C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 aril opcionalmente substituído), heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído); Rretmia é NRPTMoRPTMIO, ORPTMoRPTMIO, H, alquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, O-(C3-C6 cicloalquil) opcionalmente substituído, C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído, -O-Cr4 alquil-C3 ecicloalquil opcionalmente substituído, O-(C3-C6 heteroalquil) opcionalmente substituído, O-Cr-4 alquil-C3-6 heteroalquil opcionalmente substituído, O-Cr4a alquil-C3.6 heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 aril opcionalmente substituído), O- aril opcionalmente substituído (por exemplo, O-(aril C5-C7 opcionalmente substituído)), heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, heteroaril C5-C7 opcionalmente substituído), O-heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, O-(C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído)),
O
PINA opcionalmente substituído ! (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos Oo
WON um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil), ! 9 o
ANTE ANDA NE opcionalmente substituído, | opcionalmente substituído, H H 9 o So NAN AU opcionalmente substituído, H opcionalmente substituído, H t o o ; tuto ORA o ORA opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, H
Retme 2 DON So NUA À opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, PTMB Í ly, t |
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DS : : TUE N : opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil),
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DOOU NO | ReTtMB opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil), em que N* é um átomo de N de um heterocicloalquil (por exemplo, um C4-C8 heterocicloalquil) do ligante (L); RetmiB is NReTMoRPTMIO, ORPTMoRPTMIO, H, alquil opcionalmente substituído, O-alquil opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, O-(cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído), -O-Ci4 alquil-C3. e«cicloalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído), O-Ci4 alquil-C3-6 heteroalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 aril opcionalmente substituído), O-aril opcionalmente substituído (por exemplo, O-(C5-C7 aril opcionalmente substituído)), heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído), O-heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, O opcionalmente (9)
AI e substituído (C5-C7 heteroaril)), opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o * carbono pode ser opcionalmente [o] o Aa Fo substituído por um alquil), | opcionalmente substituído, / o o É AA - É So IN opcionalmente — substituído, H opcionalmente — substituído, n O o Ao o Aohy opcionalmente — substituído, H opcionalmente — substituído,
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[00293] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM tem uma estrutura química representada por:
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[00294] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM é selecionado de:
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[00295] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM é: (1) um PTM selecionado de um composto das Tabelas 4, 6, 8, 10 e 12; ou (11) um PTM da Tabela 1. Composições Terapêuticas
[00296] As composições farmacêuticas que compreendem combinações de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto bifuncional como aqui descrito, e um ou mais dos compostos aqui descritos, todos em quantidades eficazes, em combinação com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um transportador, aditivo ou excipiente, representam um outro aspecto da presente divulgação.
[00297] A presente divulgação inclui, quando aplicável, as composições que compreendem os sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular, sais de adição de ácido ou base de compostos como aqui descrito. Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de base acima mencionados úteis de acordo com este aspecto são aqueles que formam sais de adição de ácido não toxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato e pamoato [i.e., 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3 naftoato)], entre numerosos outros.
[00298] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para produzir formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos ou derivados de acordo com a presente divulgação. As bases químicas que podem ser utilizadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos que são de natureza acídica são aquelas que formam sais de base não toxicos com tais compostos. Esses sais de base não toxicos incluem, mas não estão limitados a aqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis, como cátions de metal alcalino (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio, zinco e magnésio), amônio ou sais de adição de amina solúveis em água, tais como N- metilglucamina-(meglumina), e o alcanolamônio inferior e outros sais básicos de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, entre outros.
[00299] Os compostos aqui descritos podem, de acordo com a divulgação, ser administrados em doses únicas ou divididas pelas vias oral, parenteral ou tópica. A administração do composto ativo pode variar de contínua (gotejamento intravenoso) a várias administrações orais por dia (por exemplo, Q.LD.) e pode incluir oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente de intensificação de penetração), administração bucal, sublingual e supositório, entre outras vias de administração. Os comprimidos orais com revestimento entérico também podem ser usados para intensificar a biodisponibilidade dos compostos a partir de uma via de administração oral. A forma de dosagem mais eficaz dependerá da farmacocinética do agente particular escolhido, bem como da gravidade da doença no paciente. A administração de compostos de acordo com a presente divulgação como sprays, névoas ou aerossóis para administração intranasal, intratraqueal ou pulmonar também pode ser usada. A presente divulgação, portanto, também é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de composto como aqui descrito, opcionalmente em combinação com um transportador, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os compostos de acordo com a presente divulgação podem ser administrados em formas de liberação imediata, liberação intermediária ou liberação sustentada ou controlada. As formas de liberação sustentada ou controlada são preferencialmente administradas por via oral, mas também em supositórios e transdérmicos ou outras formas tópicas. As injeções intramusculares na forma lipossômica também podem ser usadas para controlar ou manter a liberação do composto no local da injeção.
[00300] As composições como aqui descritas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e também podem ser administradas em formulações de liberação controlada. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nestas composições farmacêuticas incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, como albumina sérica humana, substâncias tampão como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos de vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno- polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de 1ã.
[00301] As composições aqui descritas podem ser administradas por via oral, por via parentérica, por pulverização de inalação, topicamente, por via retal, nasal, bucalmente, via vaginal ou via um reservatório implantado. O termo "parenteral", como utilizado neste documento, inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intra-
hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. De preferência, as composições são administradas por via oral, intraperitoneal ou intravenosa.
[00302] As formas injetáveis estéreis das composições como aqui descritas podem ser suspensões aquosas ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não toxica, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitáveis e os solventes que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como o azeite ou o óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, como Ph. Helv ou álcool semelhante.
[00303] As composições farmacêuticas como aqui descritas podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável, incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso de comprimidos para uso oral, os transportadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, como o estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral na forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[00304] —Alternativamente, as composições farmacêuticas como aqui descritas podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados misturando o agente com um excipiente não irritante adequado, que é sólido à temperatura ambiente,
mas líquido à temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar a droga. Esses materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00305] As composições farmacêuticas como aqui descritas também podem ser administradas topicamente. As formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos. A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Também podem ser usados adesivos transdérmicos topicamente aceitáveis.
[00306] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada adequada contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais transportadores. Os transportadores para administração tópica dos compostos desta divulgação incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Em certos aspectos preferidos da divulgação, os compostos podem ser revestidos em um stent que deve ser implantado cirurgicamente em um paciente a fim de inibir ou reduzir a probabilidade de oclusão ocorrendo no stent no paciente.
[00307] — Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Os transportadores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00308] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril isotônica, com pH ajustado ou, de preferência, como soluções em solução salina estéril com pH isotônico, com ou sem um conservante, como cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento, tal como vaselina.
[00309] As composições farmacêuticas como aqui descritas também podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e / ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[00310] A quantidade de composto em uma composição farmacêutica como aqui descrito que pode ser combinada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro e da doença tratada, do modo particular de administração. De preferência, as composições devem ser formuladas para conter entre cerca de 0,05 miligramas a cerca de 750 miligramas ou mais, mais preferencialmente cerca de 1 miligrama a cerca de 600 miligramas, e ainda mais preferencialmente cerca de 10 miligramas a cerca de 500 miligramas de ingrediente ativo, sozinho ou em combinação com pelo menos um outro composto de acordo com a presente divulgação.
[00311] Também deve ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas e o julgamento do médico assistente e a gravidade da doença ou condição específica a ser tratada.
[00312] Um paciente ou sujeito em necessidade de terapia usando compostos de acordo com os métodos descritos neste documento pode ser tratado pela administração ao paciente (sujeito) de uma quantidade eficaz do composto de acordo com a presente divulgação, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou polimorfos, dos mesmos opcionalmente em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, conforme identificado de outra forma aqui.
[00313] Estes compostos podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, oral, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutânea ou tópica, incluindo transdermicamente, na forma líquida, creme, gel ou sólida, ou na forma de aerossol.
[00314] O composto ativo é incluído no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para fornecer a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz para a indicação desejada, sem causar efeitos toxicos graves no paciente tratado. Uma dose preferida do composto ativo para todas as condições aqui mencionadas está na faixa de cerca de 10 ng / kg a 300 mg / kg, de preferência 0,1 a 100 mg / kg por dia, mais geralmente 0,5 a cerca de 25 mg por quilograma de peso corporal do receptor / paciente por dia. Uma dosagem tópica típica variará de 0,01-5% p / p em um transportador adequado.
[00315] O composto é convenientemente administrado em qualquer forma de dosagem unitária adequada, incluindo mas não se limitando a uma contendo menos de 1 mg, 1 mg a 3000 mg, preferencialmente 5 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Uma dosagem oral de cerca de 25-250 mg é frequentemente conveniente.
[00316] O ingrediente ativo é preferencialmente administrado para atingir as concentrações plasmáticas máximas do composto ativo de cerca de 0,00001-30 mM, preferencialmente cerca de 0,1- uM. Isto pode ser obtido, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução ou formulação do ingrediente ativo, opcionalmente em solução salina, ou um meio aquoso ou administrado como um bolus do ingrediente ativo. A administração oral também é apropriada para gerar concentrações plasmáticas eficazes do agente ativo.
[00317] A concentração do composto ativo na composição da droga dependerá das taxas de absorção, distribuição, inativação e excreção da droga, bem como de outros fatores conhecidos dos versados na técnica. Deve-se notar que os valores de dosagem também variam com a gravidade da condição a ser aliviada. Entenda-se ainda que, para qualquer sujeito em particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições e que as faixas de concentração aqui estabelecidas são apenas exemplificativas e não pretendem limitar o âmbito ou a prática da composição reivindicada. O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou pode ser dividido em várias doses menores a serem administradas em intervalos variados de tempo.
[00318] As composições orais incluem geralmente um diluente inerte ou um transportador comestível. Eles podem ser incluídos em cápsulas de gelatina ou comprimidos na forma de comprimidos. Para fins de administração terapêutica oral, o composto ativo ou seu derivado de pró- droga pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição.
[00319] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um ligante, tal como celulose microcristalina, goma adragante ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose, um agente de dispersão, tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Estirotes; um deslizante, tal como dioxido de silício coloidal; um agente edulcorante, tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metil ou aromatizante de laranja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, pode conter, além do material do tipo acima, um carreador líquido, tal como um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitária podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar, goma-laca ou agentes entéricos.
[00320] — O composto ativo ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, goma de mascar ou semelhantes. Um xarope pode conter, além do(s) composto(s) ativo(s), sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e colorantes e aromatizantes.
[00321] O composto ativo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais que complementam a ação desejada, tais como agentes anticâncer, incluindo inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico, EPO e darbapoietina alfa, entre outros. Em certos aspectos preferidos da divulgação, um ou mais compostos de acordo com a presente divulgação são coadministrados com outro agente bioativo, tal como um agente anticâncer ou um agente de cura, incluindo um antibiótico, conforme descrito de outra forma neste documento.
[00322] Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, como o ácido etilenodiaminotetracético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.
[00323] Se administrados intravenosamente, os transportadores preferidos são soro fisiológico ou solução salina tamponada com fosfato (PBS).
[00324] Em uma modalidade, os compostos ativos são preparados com transportadores que protegerão o composto contra a rápida eliminação do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de distribuição microencapsulados. Podem ser usados polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, tais como acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Os métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para os versados na técnica.
[00325] As suspensões lipossômicas podem também ser utilizadas como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente U.S. 4.522.811 (que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade). Por exemplo, as formulações lipossômicas podem ser preparadas dissolvendo o(s) lipídeo(s) adequado(s) (tal como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, arachadoil fosfatidil colina e colesterol) num solvente inorgânico que é então evaporado, deixando uma camada fina de lipídeos secos na superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto ativo é então introduzida no recipiente. O recipiente é então rodado à mão para liberar o material lipídico dos lados do recipiente e para dispersar os agregados lipídicos, formando assim a suspensão lipossômica. Métodos terapêuticos
[00326] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou forma de sal do mesmo e um transportador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação de proteínas em um paciente ou sujeito, por exemplo, um animal como um ser humano, e podem ser usadas para tratar ou melhorar estados ou condições de doença que são modulados por meio da proteína degradada.
[00327] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento", etc., conforme usados neste documento, referem-se a qualquer ação que proporciona um benefício a um paciente para o qual os presentes compostos podem ser administrados, incluindo o tratamento de qualquer estado ou condição de doença que é modulado através da proteína à qual os presentes compostos se ligam. Estados ou condições de doença, incluindo câncer (por exemplo, pelo menos um de câncer de pâncreas, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, doenças malignas do trato biliar, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de fígado, leucemia mieloide, câncer de mama ou combinações dos mesmos), que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação são apresentados acima.
[00328] A descrição fornece composições terapêuticas como aqui descritas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer (tal como câncer pancreático, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, neoplasias do trato biliar, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de fígado, leucemia mieloide ou câncer de mama). Em certas modalidades adicionais, a doença é mieloma múltiplo. Como tal, em outro aspecto, a descrição fornece um método de ubiquitinação / degradação de uma proteína alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende administrar um composto bifuncional, conforme descrito neste documento, compreendendo, por exemplo, um ULM e um PTM, de preferência ligados através de uma fração de ligante, conforme descrito de outra forma neste documento, em que o ULM é acoplado ao PTM e em que o ULM reconhece um proteína da via da ubiquitina (por exemplo, uma ubiquitina ligase, como uma E3 ubiquitina ligase incluindo cereblon, VHL, IAP e / ou MDM2) e o PTM reconhece a proteína alvo de modo que a degradação da proteína alvo ocorrerá quando a proteína alvo for colocada nas proximidades da ubiquitina ligase, resultando na degradação / inibição dos efeitos da proteína alvo e no controle dos níveis proteicos. O controle dos níveis de proteína proporcionado pela presente divulgação fornece o tratamento de um estado ou condição de doença, que é modulado através da proteína alvo, diminuindo o nível dessa proteína na célula, por exemplo, células de um paciente. Em certas modalidades, o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito, opcionalmente incluindo um excipiente, transportador, adjuvante farmaceuticamente aceitável, outro agente bioativo ou combinação dos mesmos.
[00329] Em modalidades adicionais, a descrição fornece métodos para tratar ou melhorar uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo em um sujeito ou paciente, por exemplo, um animal como um humano, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo uma composição compreendendo uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como aqui descrito ou forma de sal do mesmo, e um excipiente, transportador, adjuvante farmaceuticamente aceitável, outro agente bioativo ou combinação dos mesmos, em que a composição é eficaz para tratar ou melhorar a doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo no sujeito.
[00330] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico usando compostos de acordo com a presente divulgação.
[00331] Em outra modalidade, a presente divulgação é direcionada a um método de tratamento de um paciente humano em necessidade de um estado de doença ou condição modulada por meio de uma proteína onde a degradação dessa proteína produzirá um efeito terapêutico no paciente, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente divulgação, opcionalmente em combinação com outro agente bioativo. O estado de doença ou condição pode ser uma doença causada por um agente microbiano ou outro agente exógeno, como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estado de doença, que é causado pela superexpressão de uma proteína, que leva a um estado e / ou condição de doença.
[00332] O termo "estado ou condição de doença" é usado para descrever qualquer estado ou condição de doença em que ocorre a desregulação de proteínas (ou seja, a quantidade de proteína expressa em um paciente é elevada) e onde a degradação de uma ou mais proteínas em um paciente pode fornecer terapia benéfica ou alívio dos sintomas para um paciente em necessidade do mesmo. Em certos casos, o estado ou condição da doença pode ser curado.
[00333] Estados ou condições de doença que podem ser tratadas usando compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, asma, doenças autoimunes, como esclerose múltipla, vários tipos de câncer, ciliopatias, fenda palatina, diabetes, doença cardíaca, hipertensão, doença inflamatória intestinal, retardo mental, transtorno do humor, obesidade, erro refrativo, infertilidade, síndrome de Angelman, doença de Canavan, doença celíaca, doença de Charcot-Marie-Tooth, fibrose cística, distrofia muscular de Duchenne, hemocromatose, hemofilia, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, doença renal policística, ( PKD1) ou 4 (PKD2) síndrome de Prader-Willi, doença falciforme, doença de Tay-Sachs, síndrome de Turner.
[00334] O termo "neoplasia" ou "câncer" é usado ao longo do relatório descritivo para se referir ao processo patológico que resulta na formação e crescimento de uma neoplasia cancerígena ou maligna, ou seja, tecido anormal que cresce por proliferação celular, muitas vezes mais rapidamente do que o normal e continua a crescer depois que cessam os estímulos que deram início ao novo crescimento. Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a doença ou distúrbio é um câncer ou neoplasia selecionada de câncer pancreático, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, doenças malignas do trato biliar, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de fígado, leucemia mieloide ou câncer de mama (por exemplo, um câncer ou neoplasia selecionada de câncer pancreático, câncer de cólon, câncer de pulmão ou câncer de pulmão de células não pequenas). Neoplasias malignas mostram falta parcial ou completa de organização estrutural e coordenação funcional com o tecido normal e a maioria invade os tecidos circundantes, metastatizam para vários locais e são susceptíveis de recorrência após a tentativa de remoção e causar a morte do paciente, a menos que sejam tratados adequadamente. Conforme usado aqui, o termo neoplasia é usado para descrever todos os estados de doença cancerígena e abrange ou engloba o processo patológico associado a tumores malignos hematogênicos, ascíticos e sólidos. Cânceres exemplificativos que podem ser tratados pelos presentes compostos sozinhos ou em combinação com pelo menos um agente anticâncer adicional incluem carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares e carcinomas de células renais, câncer de bexiga, intestino, mama, colo do útero, cólon, esôfago, cabeça, rim, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata e estômago; leucemias; linfomas benignos e malignos, particularmente linfoma de Burkitt e linfoma não-Hodgkin; melanomas benignos e malignos; doenças mieloproliferativas; sarcomas, incluindo sarcoma de Ewing, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, miossarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, meduloblastomas, tumores de células pineais, meningiomas, sarcomas meníngeos, neurofibromas e Schwannomas; câncer de intestino, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão de células não pequenas, doenças malignas do trato biliar, câncer endometrial, leucemia mieloide, câncer cervical, câncer uterino, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer testicular, câncer de tireoide, astrocitoma, câncer de esôfago, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de cólon, melanoma; carcinossarcoma, doença de Hodgkin, tumor de Wilms e teratocarcinomas. Os cânceres adicionais que podem ser tratados usando compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, Leucemia linfoblástica aguda da linhagem T (T-ALL), Linfoma linfoblástico da linhagem T (T-LL), Linfoma periférico das células T, Leucemia das células T de adulto, Pré-B ALL, Linfomas Pré-B, Linfoma de células B grandes, linfoma de Burkitts, ALL de células B, ALL positiva para o cromossomo Filadélfia e CML positiva para o cromossomo Filadélfia.
[00335] O termo "agente bioativo" é usado para descrever um agente, diferente de um composto de acordo com a presente divulgação, que é usado em combinação com os presentes compostos como um agente com atividade biológica para auxiliar na realização de uma terapia pretendida, inibição e / ou prevenção / profilaxia para a qual os presentes compostos são usados. Os agentes bioativos preferidos para uso neste documento incluem aqueles agentes que têm atividade farmacológica semelhante àquela para a qual os presentes compostos são usados ou administrados e incluem, por exemplo, agentes anticâncer, agentes antivirais, especialmente incluindo agentes anti-HIV e agentes anti-HCV, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, etc.
[00336] O termo "agente anticâncer adicional" é usado para descrever um agente anticâncer, que pode ser combinado com compostos de acordo com a presente divulgação para tratar o câncer. Esses agentes incluem, por exemplo, everolimus, trabectedina, abraxano, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanibe, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurina, vandetanibe, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de aurora cinase, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de Cdk, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de IGFR-TK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 cinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORCI1 /2, um inibidor de JAK / STAT, um inibidor de ponto de verificação-1 ou 2, um inibidor de cinase de adesão focal, um inibidor da Map cinase cinase (mek), um anticorpo de armadilha de VEGF, pemetrexed, erlotinibe, dasatanibe, nilotinibe, decatanibe, panitumumabe, amrubicina, oregovomabe, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulina, ofatumumabe, zanolimumabe, edotecarina, tetrandrina, rubitecano, tesmilifeno, oblimerseno, ticilimumabe, ipilimumabe, gossipol, Bio 111, 131- 1I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitida, gimatecano, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR' KRX-0402, lucantona, LY317615, neuradiabe, vitespano, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentano, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinibe, 5-fluorouracil, vorinostat, etoposídeo, gemcitabina, doxorubicina, doxorrubicina lipossômico, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK- 304709, seliciclibe; PDO325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutâmico, N-[4-[2-(2-amino-4,7- di-hidro-4-0x0-1H- — pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-, sal dissódico, heptahidratado, camptotecina, irinotecano marcado com PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES (dietilestilbestrol), estradiol, estrogênio, estrogênio conjugado, bevacizumabe, IMC-IC11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinometil) - indolil-quinolona, vatalanibe, AG-013736, AVE-O0005, acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno nutamida, flutamida bicalamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinibe, lapatanibe, canertinibe, anticorpo ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, TIonafarnibe, BMS-214662, tipifarnibe; amifostina, NVP-LAQ824, analido de suberoil ácido hidroxâmico, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SUII248, sorafenibe, KRN951, aminoglutetimida, arnsacrina, anagrelida, L-asparaginase, vacina de Bacillus Calmette-Guerin (BCG), driamicina, bleomicina, buserelina, bussulfano, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribinay clodronato, ciproterona, citarabinay dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilestilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gleevec, gemcitabina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalan, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatina, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximabe, estreptozocina, teniposídeo, testosterona, talidomida, tioguanina, tioguanina, tioguanina, vindiotina, ácido 13-cis-retinoico, mostarda de fenilalanina, mostarda de uracil, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-desoxiuridina, citosina arabinosida, 6- mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbimatina, topotecano, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, esqualamina, endostatina, SUS5416, SU6668, EMDI121974, interleucina-12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumabe, denileucina diftitox, gefitinibe, bortezimibe, paclitaxel, paclitaxel livre de cremophor, docetaxel, epitilona B, BMS- 247550, BMS- 310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, topotecano, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, temsirolimus, AP-23573, RADOO01I, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmanina, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoietina, fator estimulador de colônia de granulócitos, zolendronato, prednisona, cetuximabe, fator estimulador de colônia de macrófagos granulócitos, histrelina, interferon alfa-2a peguilado, interferon alfa-2a, interferon alfa-
2b peguilado, interferon alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginase, lenalidomida, gemtuzumabe, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumabe, ácido transretinoico, cetoconazol, interleucina-2, megestrol, imunoglobulina, mostarda nitrogenada, metilprednisolona, ibritgtumomabe tiuxetano, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomabe, trioxido de arsênio, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina lipossômico, Edwina- asparaginase, estrôncio 89, casopitant, netupitant, um antagonista do receptor NK-1, palonossetron, aprepitant, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, eritropoietina, epoetina alfa, darbepoetina alfa e misturas dos mesmos.
[00337] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o agente bioativo ou agente anticâncer adicional é uma quimioterapia ou terapia biológica que direciona os receptores do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico, tal como pelo menos um de gefitinibe, erlotinibe, neratinibe, lapatinib, cetuximabe, vandetanibe, necitumamabe, osimertinibe ou uma combinação dos mesmos).
[00338] O termo "agente anti-HIV" ou "agente anti-HIV adicional" inclui, por exemplo, inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTD), outros inibidores da transcriptase reversa não nucloeosídeo (isto é, aqueles que não são representativos da presente divulgação), inibidores de protease, inibidores de fusão, entre outros, compostos exemplificativos dos quais podem incluir, por exemplo, 3TC (Lamivudina), AZT (Zidovudina), (-)-FTC, ddI (Didanosina), ddC (zalcitabina), abacavir (ABC), tenofovir (PMPA), D-D4FC (Reverset), D4T (Stavudina), Racivir, L-FddC, L- FDA4C, NVP (Nevirapina), DLV (Delavirdina), EFV (Efavirenz), SQVM (Saquinavir mesilato), RTV (Ritonavir), IDV (Indinavir), SQV (Saquinavir), NFV (Nelfinavir), APV (Amprenavir), LPV (Lopinavir), inibidores de fusão, tais como T20, entre outros, fuseon e misturas dos mesmos, incluindo compostos anti-HIV presentemente em ensaios clínicos ou em desenvolvimento.
[00339] Outros agentes anti-HIV que podem ser usados na coadministração com compostos de acordo com a presente divulgação incluem, por exemplo, outros NNRTI's (isto é, diferentes dos NNRTI's de acordo com a presente divulgação) podem ser selecionados do grupo que consiste em nevirapina (BI-R6-587), delavirdina (U-90152S / T), efavirenz (DMP-266), UC-781 (N-[4-cloro-3- (3-metil-2-buteniloxi)fenil]-2metil3-furancarbotiamida), etravirina (TMC125), Trovirdina (Ly300046.HCI), MKC-442 (emivirina, coactinona), H1-236, HI-240, HI-280, HI-281, rilpivirina (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, Baicalina (TIN-151) ADAM-II (Metil 3º ,3”-dicloro-4', 4”-dimetoxi-5',5”-bis(metoxicarbonil)-6,6-difenilhexenoato), — 3-Bromo-5-(1-5-bromo-4-metoxi-3- (metoxicarbonil)fenil)hept-1-enil)-2-metoxibenzoato (análogo de alquenildiarilmetano, análogo de Adam), (5-cloro-3- (fenilsulfinil)-2'-indolecarboxamida), AAP-BHAP (U-104489 ou PNU-104489), Capravirina (AG-1549, S-1153), atevirdina (U-87201E), ácido tricarboxílico aurina (SD-095345), 1- [(6-ciano-2-indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil|piperazina, 1-[5-[[N- (metil)metilsulfonilamino]-2-indolilcarbonil-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinilpiperazina, 1-[3- (Etilamino)-2-[piridinil]-4-[(5-hidroxi-2-indolil)carbonil]piperazina, 1-[(6-Formil-2- indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil|piperazina, 1-[[5-(Metilsulfoniloxi)-2- indoil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil] piperazina, U88204E, Bis (2-nitrofenil)sulfona (NSC 633001), Calanolida A (NSC675451), Calanolídeo B, 6-Benzil-S-metil-2-(ciclo- hexiloxi)pirimidin-4-ona (DABO-S46), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, Foscarnet (Foscavir), HEPT (1-[(2-Hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timina), HEPT-M (1-[2- Hidroxietoxi)metil]-6-(3-metilfenil)tio)timina), HEPT-S (1 - [2-Hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)-2- tiotimina), Inophyllum P, L-737,126, Michellamina A (NSC650898), Michellamina B (NSC649324), Michellamina F, 6-(3,5-Dimetilbenzil)-1-[(2-hidroxietoxi)metil]-5S-isopropiluracil, 6-(3,5- Dimetilbenzil)-1-(etiloximetil)-5-isopropiluracil, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), Oltipraz (4-Metil- 5-(pirazinil)-3H-1,2-ditiol-3-tiona), N-(2-(2-cloro-6-fluorofenetil]|-N'-(2-tiazolil)tioureia (PETT CI, Derivado F), N-(2-(2,6-difluorofenetil]-N'-[2-(5-bromopiridil) |tioureia (derivado PETT), N-(2-(2,6- Difluorofenetil]-N'-[2-(5-metilpiridil) |tioureia — (derivado “de PETT Piridil,y N-[2-(3- Fluorofuranil)etil)-N'-[2-(5-cloropiridil)]tioureia, N-[2-(2-Fluoro-6-etoxifenetil)]|-N'-[2-(5- bromopiridil)]tioureia, N-(2-fenetil)-N'-(2-tiazolil)tioureia (LY-73497), L-697.639, L-697.593, L -
697.661, 3-[2-(4,7-Difluorobenzoxazol-2-il)etil )-5-etil-6-metil(piridin-2(1H)-tiona (derivado de 2- piridinona), 3-[[(2-Metoxi-5,6-dimetil-3-piridil)]Mmetil Jamina]-5-etil-6-metil(piridin-2(1H)-tiona,
R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (Loviride), R90385, S-2720, Suramina Sódio, TBZ (Tiazolobenzimidazol, NSC 625487), Tiazoloisoindol-5-ona, (+)(R)-9b- (3,5-Dimetilfenil-2,3-di- hidrotiazolo[2,3-a]isoindol-S(9bH)-ona, Tivirapina (R86183), UC-38 e UC-84, entre outros.
[00340] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" é usado em todo o relatório descritivo para descrever, quando aplicável, uma forma de sal de um ou mais dos compostos descritos neste documento que são apresentados para aumentar a solubilidade do composto nos sucos gasosos do trato gastrointestinal do paciente a fim de promover a dissolução e a biodisponibilidade dos compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, onde aplicável. Sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos, tais como potássio e sódio, metais alcalino-terrosos, tais como cálcio, magnésio e sais de amônio, entre numerosos outros ácidos e bases bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os sais de sódio e potássio são particularmente preferidos como sais de neutralização dos fosfatos de acordo com a presente divulgação.
[00341] O termo "derivado farmaceuticamente aceitável" é usado ao longo do relatório descritivo para descrever qualquer forma de pró-droga farmaceuticamente aceitável (tal como um éster, amida, outro grupo de pró-droga), que, após administração a um paciente, fornece direta ou indiretamente o presente composto ou um metabólito ativo do presente composto. Abordagem Sintética Geral
[00342] A realização sintética e a otimização das moléculas bifuncionais, conforme descrito neste documento, podem ser abordadas de forma gradativa ou modular. Por exemplo, a identificação de compostos que se ligam às moléculas alvo pode envolver campanhas de triagem de alto ou médio rendimento se nenhum ligante adequado estiver imediatamente disponível. Não é incomum que os ligantes iniciais exijam design iterativo e ciclos de otimização para melhorar aspectos subideais, conforme identificado por dados de ensaios in vitro e farmacológicos e / ou ADMET adequados. Parte da campanha de otimização / SAR seria sondar as posições do ligando que são tolerantes à substituição e que podem ser locais adequados para anexar a química do ligante anteriormente referida neste documento. Onde dados estruturais cristalográficos ou de NMR estão disponíveis, eles podem ser usados para focar tal esforço sintético.
[00343] De uma forma muito análoga, pode-se identificar e otimizar ligantes para uma ligase E3, ou seja, ULMs / ILMs / VLMs / CLMs / ILMs.
[00344] Com PTMs e ULMs (por exemplo, ILMs, VLMs, CLMs e / ou ILMs) em mãos, um versado na técnica pode usar métodos sintéticos conhecidos para sua combinação com ou sem uma fração de ligação. As frações ligantes podem ser sintetizadas com uma variedade de composições, comprimentos e flexibilidade e funcionalizadas de modo que os grupos PTM e ULM possam ser fixados sequencialmente às extremidades distais do ligante. Assim, uma biblioteca de moléculas bifuncionais pode ser realizada e traçada em estudos farmacológicos in vitro e in vivo e estudos ADMET / PK. Tal como acontece com os grupos PTM e ULM, as moléculas bifuncionais finais podem ser submetidas a design iterativo e ciclos de otimização, a fim de identificar moléculas com propriedades desejáveis.
[00345] Em alguns casos, estratégias de grupos de proteção e / ou interconversões de grupos funcionais (FGIs) podem ser necessárias para facilitar a preparação dos materiais desejados. Esses processos químicos são bem conhecidos do químico orgânico sintético e muitos deles podem ser encontrados em textos como “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley), and “Organic Synthesis: The Disconnection Approach” Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley).
[00346] Abreviações:
[00347] DIEA ou DIPEA: di-isopropiletilamina
[00348] —DMF: N,N-dimetilformamida
[00349] — DMSO: Sulfoxido de dimetil
[00350] — EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida
[00351] HOBt: hidroxibenzotriazol
[00352] Síntese exemplificativa de intermediários.
[00353] — Sínteses exemplificativas de intermediários que podem ser usados para a síntese de compostos da invenção são descritos nos Esquemas A a L.
[00354] “Esquema A. o o
ES NH | N o AD o o x ! * NH PE-YLANUZHO LN o
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SS NH | AN o ——————————> Zz never n
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[00355] Um composto de fórmula 1, que está disponível comercialmente ou prontamente preparado usando técnicas de reação padrão conhecidas por um versado na técnica, pode ser reagido com um composto de fórmula II sob condições adequadas para uma reação de substituição aromática nucleofílica, por exemplo, usando uma base adequada, tal como di-isopropiletilamina num solvente adequado tal como N, N-dimetilpirrolidona. Aqui, Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, ou é carboxilato; PG é H ou um grupo de proteção opcional adequado, incluindo, mas não limitado a t-butoxicarbonil quando Y é uma amina primária ou secundária ou t-butil quando Y é carboxilato; L é um ligante opcional; Nu é um grupo nucleofílico adequado, tal como O ou uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; X é um grupo de saída adequado, como flúor ou cloreto; e Z é CH? ou C = O. Nos casos em que III contém um grupo de proteção opcional PG, PG pode ser removido sob condições adequadas, por exemplo, ácido clorídrico em 1,4-dioxano quando PG-Y é t- butoxicarbonilamino, ou ácido trifluoroacético em diclorometano quando PG-Y é t-butil -
carboxilato, para produzir um composto de fórmula IV. Nos casos em que PG é H, entende-se que II e IV são estruturas idênticas.
[00356] —“EsquemaB. o oO NH, de SS o | Pá N 9 o o poe TZ Neo vI Í SON o PG-YWL-OLE | LA 7 v PG—Y-L— Nu
VII
[00357] — Alternativamente, um composto de fórmula V, que está comercialmente disponível ou prontamente preparado usando técnicas de reação padrão conhecidas por um versado na técnica, pode ser feito reagir com um composto de fórmula VI para preparar um composto de fórmula VII. Aqui PG, Y e L são conforme definidos no Esquema A; Z é CH», e Nu é O. LG pode ser um grupo de saída adequado, como tosilato, brometo ou iodeto, caso em que as condições de reação são aquelas para substituição nucleofílica, por exemplo, empregando uma base adequada, como carbonato de potássio e um solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida. Alternativamente, LG pode ser H, caso em que as condições de reação são aquelas para uma reação de Mitsunobu, por exemplo, trifenilfosfina e di-isopropilazodicarboxilato. Um composto de fórmula VII pode então ser convertido em um composto de fórmula IV usando condições adequadas para um fechamento de anel de imida e remoção concomitante de PG conforme necessário, por exemplo, ácido p- toluenossulfônico ou ácido benzenossulfônico em acetonitrila a 80ºC.
[00358] “EsquemaC. o o
DS NH LAN o
A Ho ?
VII v ——— mm TV
[00359] — Alternativamente, um composto de fórmula V pode reagir com um composto de fórmula VIII para preparar um composto de fórmula III. Aqui, Z é C=O, e todos os outros grupos são conforme definidos no Esquema B. LG pode ser um grupo de saída adequado, como tosilato, caso em que as condições de reação são aquelas para substituição nucleofílica, por exemplo, empregando uma base adequada, como carbonato de potássio e um solvente adequado tal como N,N- dimetilformamida. Um composto de fórmula III pode então ser convertido em um composto de fórmula IV usando as condições descritas no Esquema A. Os compostos de fórmula IV podem ser ainda convertidos em compostos adicionais de fórmula IV, por exemplo, através da manipulação de grupo funcional no ligante L, usando técnicas conhecido por um versado na técnica. Por exemplo, se L contém um alqueno, tal alqueno pode ser reduzido sob condições de hidrogenação, por exemplo, H>, paládio sobre carbono em metanol, para proporcionar o alcano correspondente.
[00360] “Esquema D.
oH OH ' IX H2N o N o o PEVAAÁA PSY UN HN OH (o) o
IX HN Z = Zz Ss 4) CT
W N N
VII OH x o Ao HY-L N o PA HN o Zz Ss <!
N XI
[00361] Um composto de fórmula VIII pode ser reagido com um composto de fórmula IX para produzir compostos de fórmula X sob condições de formação de amida, por exemplo, hidroxibenzotriazol, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e di-isopropiletilamina em N,N- dimetilformamida ou 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido Hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina ou trietilamina em diclorometano. Aqui, Z é um substituinte opcional, por exemplo, H, metil ou hidroximetil, Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, ou é carboxilato; PG é um grupo de proteção opcional adequado, incluindo, mas não se limitando a t- butoxicarbonil quando Y é uma amina primária ou secundária ou metil quando Y é carboxilato; e L é um ligante opcional. Um composto de fórmula X pode então ser convertido em um composto de fórmula XI por remoção de PG sob condições adequadas, por exemplo, ácido clorídrico em 1,4-
dioxano ou diclorometano quando PG-Y é t-butoxicarbonilamino, ou hidroxido de sódio ou hidroxido de lítio em água misturada com tetra-hidrofurano e / ou metanol ou ácido clorídrico em 1,4-dioxano quando PG-Y é metil carboxilato.
[00362] Esquema E.
OH
Q Ú o N Os. O NH e ON o v NH Ho. ás o o Vo PG-Y-L-O. Dx N %
N Ss Nn=/ Cs XI N=
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NH o >= "voo H-Y-L-O. o = N= os XIV Nn=/
[00363] Um composto de fórmula XII pode reagir com um composto de fórmula V para preparar um composto de fórmula XIII. Aqui LG pode ser um grupo de saída adequado, como tosilato, brometo ou iodeto; L é um ligante opcional; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, ou é carboxilato; PG é H ou um grupo de proteção opcional adequado, incluindo, mas não se limitando a t-butoxicarbonil quando Y é uma amina primária ou secundária ou t-butil quando Y é carboxilato; ou alternativamente PG-Y em conjunto são LG', um grupo de saída adequado que pode ser igual ou diferente de LG. As condições de reação para a preparação de um composto de fórmula XIII são aquelas para substituição nucleofílica, por exemplo, empregando uma base adequada como carbonato de potássio e um solvente adequado como N,N-dimetilformamida a uma temperatura como 80ºC. PG pode ser removido sob condições adequadas, por exemplo, ácido clorídrico em 1,4- dioxano quando PG-Y é t-butoxicarbonilamino, ou ácido trifluoroacético em diclorometano quando PG-Y é t-butil-carboxilato; ou alternativamente quando PG-Y estão juntos LG', eles podem ser tratados com um nucleófilo, por exemplo, uma amina primária em etanol, caso em que Y em XIV se torna uma amina secundária, para produzir um composto de fórmula XIV. Nos casos em que PG é H, entende-se que XIII e XIV são estruturas idênticas. Conforme necessário, as misturas de enantiômeros ou diastereômeros de quaisquer compostos XIII ou XIV podem ser resolvidos em seus enantiômeros ou diastereômeros constituintes usando técnicas conhecidas por um versado na técnica, incluindo, mas não se limitando a cromatografia líquida de alto desempenho preparativa ou cromatografia fluida supercrítica preparativa.
[00364] “Esquema F.
Vv O-pg' NY PG-Y-L-O N-0 O No o
XVI XV OH PE-Y-L-OAX
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[00365] — Um composto de fórmula XV pode ser reagido com um composto V (prontamente preparado usando técnicas de reação padrão conhecidas por um versado na técnica) para preparar um composto de fórmula XVI sob condições de substituição nucleofílica, por exemplo, usando uma base adequada, tal como carbonato de potássio em um solvente adequado como N,N- dimetilformamida. Aqui, PG, Y, L e LG no composto V são conforme definidos no Esquema B; e PG ' representa um grupo de proteção de éster adequado, por exemplo, metil, etil ou t-butil. Os compostos de fórmula XVI podem ser convertidos em um composto de fórmula XVIII por tratamento com um reagente adequado para a remoção de PG', por exemplo, hidroxido de sódio ou hidroxido de lítio em metanol e água quando PG' é metil ou etil ou ácido trifloroacético com PG' é t- butil. O composto XVII pode reagir com um composto de fórmula XVIII, em que Z é um substituinte opcional, por exemplo, H, metil ou hidroximetil e R é um substituinte opcional, para produzir compostos de fórmula XIX sob condições de formação de amida, por exemplo, 1- hidroxibenzotriazol, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida, di-isopropiletilamina, N, N- dimetilformamida. Um composto de fórmula XIX pode ser convertido em um composto de fórmula XX por remoção de PG sob condições adequadas, por exemplo, ácido clorídrico em 1,4-dioxano quando PG-Y é t-butoxicarbonilamino, ou ácido trifluoroacético em diclorometano quando PG-Y é t-butil-carboxilato; ou alternativamente quando PG-Y são juntos um grupo de saída adequado que pode ser o mesmo ou diferente de LG, eles podem ser tratados com um nucleófilo, por exemplo, uma amina primária em etanol, caso em que Y em XX se torna uma amina secundária. Nos casos em que PG é H, entende-se que XIX e XX são estruturas idênticas. Conforme necessário, as misturas de enantiômeros ou diastereômeros de quaisquer compostos XVI, XVII, XIX, ou XX podem ser resolvidos em seus enantiômeros ou diastereômeros constituintes usando técnicas conhecidas por um versado na técnica, incluindo, mas não se limitando a cromatografia líquida de alto desempenho preparativa ou cromatografia fluida supercrítica preparativa.
[00366] “Esquema (G.
j | Ho o 9 | | o NH nu PG—Y-L u 2, N NH º F ! du ( — És > F Fá O “ xXxI Cc (V Cc XXI FN cl Cc! ? | a NO
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[00367] — Um composto de fórmula XXI pode ser reagido com um composto de fórmula I sob condições adequadas um acoplamento de amida, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N, N- dimetilformamida, para proporcionar um composto de fórmula XXII. Aqui Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; PG é H ou um grupo de proteção opcional adequado, incluindo, mas não se limitando a t-butoxicarbonil; L é um ligante opcional; e Nu é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros. Nos casos em que XXII contém um grupo de proteção opcional PG, PG pode ser removido sob condições adequadas, por exemplo, ácido clorídrico em 1,4-dioxano quando PG-Y é t-butoxicarbonilamino, para proporcionar um composto de fórmula XXIII. Nos casos em que PG é H, entende-se que XXII e XXIII são estruturas idênticas.
[00368] “Esquema H.
V HOTIAP ——> PG-YLFCOIAPP ——> H-Y-L-O—IAP
XXIV XXXV XXVI
[00369] — Um composto de fórmula XXIV pode reagir com um composto de fórmula V para preparar um composto de fórmula XXV. Aqui LG pode ser um grupo de saída adequado, como tosilato, brometo ou iodeto; L é um ligante opcional; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros e PG é H ou um grupo de proteção opcional adequado, incluindo mas não limitado a benziloxicarbonil ou 2-(trimetilsilil)etoxicarbonil; ou alternativamente PG-Y em conjunto são LG', um grupo de saída adequado que pode ser igual ou diferente de LG; e IAP é: O . Ss z OP O HH 3
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[00370] As condições de reação são aquelas para substituição nucleofílica, por exemplo, empregando uma base adequada como carbonato de potássio e um solvente adequado como N, N- dimetilformamida ou acetonitrila a uma temperatura como 70-80ºC. PG pode ser removido sob condições adequadas para produzir um composto de fórmula XXVI, por exemplo, hidrogênio, paládio sobre carbono quando PG-Y é benziloxicarbonilamino, ou fluoreto de tetra-n-butilamônio em tetra-hidrofurano quando PG-Y é 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilamino; ou alternativamente quando PG-Y estão juntos LG', eles podem ser tratados com um nucleófilo, por exemplo, uma amina primária em etanol a 60ºC, caso em que Y em XXVI se torna uma amina secundária. Nos casos em que PG é H, entende-se que XXV e XXVI são estruturas idênticas.
[00371] —Esquemal. Vv HO—IAP ——> PG-O-L-OHAP > H-O-L-O—IAP
XXIV XXVII XXVII o O=$-0-L-O-IAP — O ———- XXVI
KXIX
[00372] — Alternativamente, um composto de fórmula XXIV, conforme definido no Esquema H, pode ser reagido com um composto diferente de fórmula V em que PG é um grupo de proteção adequado, tal como tetra-hidropiranil, Y é O, L é um ligante opcional e LG é um grupo de saída adequado, tal como tosilato, brometo ou iodeto, sob condições de uma substituição nucleofílica, por exemplo, carbonato de potássio e iodeto de potássio em N,N-dimetilformamida a 70ºC, para proporcionar um composto de fórmula XXVII. O composto de fórmula XXVII pode ser desprotegido, por exemplo, com p-toluenossulfonato de piridínio em metanol, para proporcionar um composto XXVIII. Um composto de fórmula XXVIII pode ser convertido a um composto de fórmula XXIX por tratamento com, por exemplo, cloreto de p-toluenossulfonil, trietilamina, N,N- dimetilaminopiridina em diclorometano. Finalmente, um composto de fórmula XXIX pode ser tratado com um nucleófilo, por exemplo, uma amina primária em etanol a 60ºC, convertendo-o em um composto de fórmula XXVI como descrito no Esquema H.
[00373] Esquemas Sintéticos Gerais:
[00374] Os compostos da invenção podem ser sintetizados como mostrado nos Esquemas 1 a 19, utilizando as estruturas intermediárias descritas nos Esquemas A a L
[00375] “Esquema |. R2 R2 Se » x” W > & o o rw 2 Aug FZ o 2" XXXI
[00376] Um composto de fórmula XXX pode ser reagido com um composto de fórmula IV sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N, N- dimetilformamida ou 1-hidroxibenzotriazol e N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para produzir um composto de fórmula XXXI.
[00377] Aqui, o é um aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil; cada X é independentemente CH ou N; R: é um ou mais alquil, alcoxi, fenil ou naftaleno independentes, cada um dos quais pode ser substituído independentemente com OH, H e / ou halogênio; R> é uma alquil amida opcionalmente substituída, alquenil amida, ureia ou um grupo de proteção adequado, tal como t-butoxicarbonil; R3 é um substituinte opcional; L' é um ligante opcional; W é um ácido carboxílico; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e L, Nu e Z são conforme definidos em um dos Esquemas A, B ou C.
[00378] Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando Ro» é t- butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XXXI sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina.
[00379] Esquema 2. o o N o % AZ >Z Ra C—L—Nu
N N C Je ( D x W x Ra R: —————> R;
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XXX XXXII
[00380] Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula IV sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e trietilamina em N,N-dimetilformamida para formar um composto de fórmula XXXII.
[00381] Aqui, Ro é H; L'-W juntos são H ou formam uma substituição opcional; O X,R1,R3 são conforme definidos no Esquema 1; Y é um ácido carboxílico; e L, Nu e Z são conforme definidos em um dos Esquemas A, B ou C.
[00382] Esquema 3.
R2 Re Cr O Ri x | PH xo” xI (O o x (DO TT ÊÔ rena N e º EN Zz
XXX
KXXII P o
[00383] “Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula XI sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar um composto de fórmula XXXIII.
[00384] Aqui, O X, Ri, Ra, R3, L', e W são conforme definidos no Esquema 1; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e L e Z são conforme definidos no Esquema D.
[00385] — Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando Ro» é t- butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XXXIII sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00386] “Esquema 4.
OH o o N R> x O Ss PO JR C a xo x x R3 z R; ———— RR
A e Aew , )
XXX XXXIV
[00387] Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula XI sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e trietilamina em N,N-dimetilformamida para formar um composto de fórmula XXXIV.
[00388] Aqui, Ro é H; L'-W juntos são H ou formam uma substituição opcional; O X,R1,R3 são conforme definidos no Esquema 1; Y é um ácido carboxílico; e L e Z são conforme definidos no Esquema D.
[00389] Esquema 5. R2
N R2 C Rs N 2 C RE Ri x o XXVI AN SX R; — A | Ad (A x L-G—Y=L-OZIAP A o Aew xxx XXXV
[00390] — Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula XXVI sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-
1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N,N- dimetilformamida para proporcionar um composto de fórmula XXXV.
[00391] Aqui, O X, Ri, Ra, R3, L', e W são conforme definidos no Esquema 1; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e L e IAP são conforme definidos em um dos Esquemas H ou L.
[00392] O grupo t-butoxicarbonil contido na estrutura de IAP pode então ser removido sob condições adequadas, por exemplo, ácido clorídrico em 1,4-dioxano ou ácido tifluoroacético em diclorometano, para gerar diferentes compostos de fórmula XXXV, onde a estrutura de IAP é:
À no je O mo O ; SO = o H x O o
N
N N N a S AN o | <<) -- N ou o .
[00393] “Esquema 6. R2
N Cs R:; 3” x N Ri > DL do 2 A
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H ÕÔ U-W du. N o
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XXX XXXVI K 1 FN cl Cl
[00394] — Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula XXIII sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar um composto de fórmula XXXVI.
[00395] Aqui, O X, Ri, Ra, R3, L', e W são conforme definidos no Esquema 1; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e L e Nu são conforme definidos no Esquema G.
[00396] Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando Ro» é t- butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XXXVI sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00397] “Esquema 7. R2 S Cr ÁS
CC RX DN x” xiv (O NH (DO Tm, x Lcgov=.-o º E e º Nº XXX KXXVII os
[00398] “Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula XIV sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, hidroxibenzoltriazol, 1-etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carbodi-imida e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para gerar um composto de fórmula XXXVII.
[00399] Aqui, O X, Ri, Ra, R3, L', e W são conforme definidos no Esquema 1; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e L é conforme definido no Esquema E.
[00400] — Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando Ro» é t- butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XXXVII sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Conforme necessário, as misturas de enantiômeros ou diastereômeros de quaisquer compostos XXX VII podem ser resolvidos em seus enantiômeros ou diastereômeros constituintes usando técnicas conhecidas por um versado na técnica, incluindo, mas não se limitando a cromatografia líquida de alto desempenho preparativa ou cromatografia fluida supercrítica preparativa.
[00401] Esquema 8.
Os L-Y-PG OFgLY-H R2 Y X
N N (> Cr DR Ra 2 x | x R x R ———. .R — N O IX SS:
A e ia xXÁÓÔUW XXX XXXVI! KXKIX
OH o % N
O N uno vII C Jg x Ns Zz R1
A A U-W &, ) XXXIV
[00402] — Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula X sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e trietilamina em N,N-dimetilformamida para formar um composto de fórmula XXXIV.
[00403] Aqui, Ro é H; L'-W juntos são H ou formam uma substituição opcional; O X, Ri, R3 são conforme definidos no Esquema 1; Nu-H é uma amina primária ou secundária; L é um ligante opcional; Y é carboxilato e PG é um grupo de proteção de ácido carboxílico adequado incluindo, mas não se limitando a, metil ou etil. Um composto de fórmula XXXVIII pode então ser convertido em um composto de fórmula XXXIX sob condições adequadas para a remoção de PG, por exemplo hidroxido de lítio em água e uma mistura de metanol e / ou tetra-hidrofurano quando PG é metil ou etil. Finalmente, um composto de fórmula XXXIX pode ser reagido com um composto de fórmula VIII sob condições adequadas para a formação de amida, por exemplo, hidroxibenzoltriazol, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e di-isopropiletilamina em N,N- dimetilformamida, para proporcionar um composto de fórmula XXXIV. Aqui, Z é conforme definido no Esquema D.
[00404] —“Esquema9. R2
N Ra C Rm Nº x Cr R xo xx x x OH R A || À S 1 D——> Z (O X LG Y LO N
A o - Aew no d HN Oo XXX Zz KXXVIII Ss SA “R
N
[00405] — Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula XX sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar um composto de fórmula XXXVIIL
[00406] Aqui, o) X, Ri, Ra, R3, L', e W são conforme definidos no Esquema 1; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e L, Z e R são conforme definidos no Esquema F.
[00407] Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando Ro» é t- butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XXXVIII sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Conforme necessário, as misturas de enantiômeros ou diastereômeros de quaisquer compostos XXX VIII podem ser resolvidos em seus enantiômeros ou diastereômeros constituintes usando técnicas conhecidas por um versado na técnica, incluindo, mas não se limitando a cromatografia líquida de alto desempenho preparativa ou cromatografia fluida supercrítica preparativa.
[00408] “Esquema 10. R2 & Cs O RX oH x” x (O o Aew º nn
Ê
XXX KXXKIX Ss 4 |
N
[00409] — Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula XI sob condições para uma reação de substituição nucleofílica aromática, por exemplo, di- isopropiletilamina em isopropanol a 115ºC com aquecimento por micro-ondas, para produzir um composto de fórmula XXXIX.
[00410] Aqui, O X, Ri, R2, e R3 são conforme definidos no Esquema 1; L” está ausente; W é um grupo de saída adequado, como flúor ou cloreto; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e Le Z são conforme definidos no Esquema D. Nos casos em que Ri: é um cloreto, brometo ou iodeto de aril ou heteroaril, um composto de fórmula XXXIX pode ser posteriormente transformado num composto diferente de fórmula XXXIX, por exemplo, por reação sob condições de acoplamento de Suzuki com um ácido ou éster aril borônico, com (2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6"'-tri-isopropil-1,1"- bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil) |paládio(II) metanossulfato, fosfato de potássio em água e tetra- hidrofurano a 60ºC. Em casos onde R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano quando R> é t-butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XXXIX sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00411] Esquema 11.
R2 R2 R2
N N N Cs Cs * TT 3 x Y—L"-oH x x Ri o Ri Ri A A 2 e ox or xXx XLI XLII R2
N C 7 Ro x R, OH
A À
Z N oca
O HN o Zz XLII Ss & |
N
[00412] — Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula XL sob condições para uma reação de substituição nucleofílica aromática, por exemplo, hidreto de sódio em N N-dimetilformamida à temperatura ambiente, para dar um composto de fórmula XLI.
[00413] Aqui, 4 , X, Ri, R2, e R3 são conforme definidos no Esquema; L' está ausente; W é um grupo de saída adequado, como flúor ou cloreto; L" é um ligante; e Y' é ou CH2OH ou uma amina primária ou secundária terminal, adequadamente protegida (por exemplo, t-butoxicarbonil), que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros.
[00414] Nos casos de XLI onde Y' é CH2OH, pode ser convertido no seu aldeído correspondente sob condições oxidativas, por exemplo oxidação de Swern ou Dess-Martin, para proporcionar um composto XLII em que Y" é CHO. Nos casos de XLI onde Y' é uma amina primária ou secundária terminal, adequadamente protegida, ela pode ser convertida na amina desprotegida correspondente usando condições adequadas, por exemplo ácido trifluoroacético em diclorometano à temperatura ambiente quando o grupo de proteção é t-butoxicarbonil, proporcionar um composto XLII em que Y"éaamina de Y' sem seu grupo de proteção. Um composto de fórmula XLII pode, então, ser tratado com um composto de fórmula XI sob condições de aminação redutiva, por exemplo triacetoxiboro-hidreto de sódio e trietilamina em diclorometano ou cianoboro-hidreto de sódio, acetato de sódio e ácido acético em diclorometano e metanol, para proporcionar um composto de fórmula XLIII. Aqui, L e Z são conforme definidos no Esquema D. Nos casos em que Y" em XLII é CHO, Y em XI é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e Y" em XLIII torna-se CH2. Nos casos em que Y" em XLII é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros, Y em XI é CHO; e Y em XLIII torna-se CH).
[00415] Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando Ro» é t- butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XLIII sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00416] Esquema 12. R2 R2 C DR Cr R x AAA x o o N x x À SN NH XxX CTUW XÔDLATY>yY=L—NO XxX XLIV
[00417] — Um composto de fórmula XXX pode ser reagido com um composto de fórmula IV sob condições de aminação redutiva, por exemplo triacetoxiboro-hidreto de sódio e trietilamina em diclorometano ou cianoboro-hidreto de sódio, acetato de sódio e ácido acético em diclorometano e metanol, para proporcionar um composto de fórmula XXXI.
[00418] Aqui, o R1, R2, R3, e L', e são conforme definidos no Esquema 1; W é CHO; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e Nu, L e Z são conforme definidos em um dos Esquemas A, B ou C.
[00419] Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando Ro» é t- butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XLIV sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina.
[00420] — Esquema 13. R2 N oH Ra a N 7 a R; x o N Rs XNA x XIV A Í x NH R; — À x 5 x Nx XxX TLÓY=L-O. a o >. A NE x LAW XXX xLV os Nn=/
[00421] — Um composto de fórmula XXX também pode ser reagido com um composto de fórmula XIV sob condições de aminação redutiva, por exemplo triacetoxiboro-hidreto de sódio e trietilamina em diclorometano ou cianoboro-hidreto de sódio, acetato de sódio e ácido acético em diclorometano e metanol, para proporcionar um composto de fórmula XLV.
[00422] Aqui, O X, Ri, Ro, R3, e L' são conforme definidos no Esquema 1; W é CHO; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e L é conforme definido no Esquema E.
[00423] Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando Ro» é t- butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XLV sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Conforme necessário, as misturas de enantiômeros ou diastereômeros de quaisquer compostos XLV podem ser resolvidos em seus enantiômeros ou diastereômeros constituintes usando técnicas conhecidas por um versado na técnica, incluindo, mas não se limitando a cromatografia líquida de alto desempenho preparativa ou cromatografia fluida supercrítica preparativa.
[00424] “Esquema 14.
R2
N R2 C Rm V 3 Ns x Cr R x XXVI A SX R; ——— ANA (AO XÔDLTTY=L-O-IAP
A e xXx XLVI
[00425] Um composto de fórmula XXX também pode ser reagido com um composto de fórmula XXVI sob condições de aminação redutiva, por exemplo triacetoxiboro-hidreto de sódio e trietilamina em diclorometano ou cianoboro-hidreto de sódio, acetato de sódio e ácido acético em diclorometano e metanol, para proporcionar um composto de fórmula XLVI.
[00426] Aqui, O X, Ri, Ro, R3ze L' são conforme definidos no Esquema 1; W é CHO; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e L e IAP são conforme definidos em um dos Esquemas H ou IL.
[00427] O grupo t-butoxicarbonil contido na estrutura de IAP pode então ser removido sob condições adequadas, por exemplo, ácido clorídrico em 1,4-dioxano ou ácido tifluoroacético em diclorometano, para gerar diferentes compostos de fórmula XL VI, onde a estrutura de IAP é:
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CR e o H N NON x) N H Ss N o | 1] - N ou o .
[00428] “Esquema 15.
R2
N C 2 R2 x Ns R, C Rs A (x n ! x XXI o R mm ALON
A NH
H e du, N o
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XXX XLVII K F 1 N c [6
[00429] "Um composto de fórmula XXX também pode ser reagido com um composto de fórmula XXIII sob condições de aminação redutiva, por exemplo triacetoxiboro-hidreto de sódio e trietilamina em diclorometano ou cianoboro-hidreto de sódio, acetato de sódio e ácido acético em diclorometano e metanol, para proporcionar um composto de fórmula XLVII.
[00430] Aqui, O X, Ri, Ra, R3, e L' são conforme definidos no Esquema 1; W é CHO; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; e L e Nu são conforme definidos no Esquema G.
[00431] — Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando R? é t butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula XXXVII sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00432] — Esquema 16.
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AQ DT O O o So
XLVII XLIX R2 H-Y-L-O. Cr TT Lo RÁ Ss 3x mo xx CA — Or Os O não uno
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[00433] “Um composto de fórmula XLVIII pode ser reagido com um composto de fórmula V para preparar um composto de fórmula XLIX. Aqui LG pode ser um grupo de saída adequado, como tosilato, brometo ou iodeto; L é um ligante opcional; Y é uma amina primária ou secundária, que pode ser opcionalmente substituída ou ciclizada em um anel heterocíclico de 4 a 8 membros; PG é um grupo de proteção adequado, incluindo, mas não se limitando a t-butoxicarbonil; e PG' é um grupo de proteção adequado, incluindo mas não se limitando a 2-(trimetilsili)etoxilmetil. PG e PG' podem então ser removidos simultaneamente, usando condições adequadas, tais como ácido clorídrico em 1,4-dioxano, para proporcionar um composto de fórmula L. Um composto de fórmula L pode então ser reagido com um composto de fórmula XXX sob redutor condições de aminação, por exemplo triacetoxiboro-hidreto de sódio e trietilamina em diclorometano ou cianoboro-hidreto de sódio, acetato de sódio e ácido acético em diclorometano e metanol para dar um composto de fórmula LI.
[00434] Aqui, O X, Ri, R2, R3, e L' são conforme definidos no Esquema 1; e W é CHO. Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando R>2 é t-butoxicarbonil. Este composto onde R>2 pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LI sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00435] “Esquema 17.
Ro Ra R2
N N N > 2 Cr Ra Ra SR x HO-L"-OPG x x Ri > Ri Ri
A A A 2 2 e x o-t-oPe X “o-L"-oH xxx LH LIV Ra Ra
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N C 7 Ro x R oH vm (O PA o A | 2 N Morros o HN o Zz LVII Ss [
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[00436] — Um composto de fórmula XXX também pode reagir com um composto de fórmula LII sob condições para uma reação de substituição nucleofílica aromática, por exemplo, hidreto de sódio em tetra-hidrofurano de 20 a 50ºC, para dar um composto de fórmula LIII. Aqui, X e R3 são conforme definidos no Esquema 1; C) é uma amina cíclica alifática opcionalmente substituída; Ri é um grupo de proteção adequado no grupo amina de O por exemplo t-butoxicarbonil; R2 é um grupo de proteção adequado, por exemplo benziloxicarbonil; L' está ausente; W é um grupo de saída adequado, como flúor ou cloreto; L”* é um ligante; e PG é um grupo de proteção de álcool adequado, por exemplo tetra-hidropiranil.
Um composto de fórmula LIII pode ser transformado num composto de fórmula LIV sob condições adequadas para a remoção de certos grupos de proteção, por exemplo ácido trifluoroacético em diclorometano quando R é t-butoxicarbonil e PG é tetra-hidropiranil; neste caso, R1 de LIV torna-se H.
Tal composto de fórmula LIV pode ser transformado em um composto diferente de fórmula geral LIV usando condições conhecidas por um versado na técnica.
Por exemplo, tomando o composto LIV onde R: é H e tratá-lo com um haleto de aril sob condições adequadas para uma aminação de Hartwig-Buchwald, por exemplo, (2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-isopropoxi-1,1"- bifenil)[2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]paládio (II) metanossulfonato e carbonato de césio em 1,4- dioxano a 90ºC, um composto de fórmula LIV é obtido em que R: é, por exemplo fenil, naftaleno ou heteroaril, que podem ser independentemente substituídos de forma múltipla com OH, CN, alquil e / ou halogênio.
Outras transformações de um LIV composto em um LIV composto diferente podem ser derivadas, por exemplo, alterando a identidade do grupo R2. Por exemplo, no caso onde R> é benziloxicarbonil, pode ser tratado com, por exemplo, H2, paládio sobre carbono em metanol para proporcionar o composto LIV onde R> é H.
Este composto de fórmula LIV onde R>2 é H pode ser transformado, por exemplo, por tratamento com di-t-butildicarbonato e trietilamina em diclorometano para outro composto de fórmula LIV onde R> é t-butoxicarbonil; ou por exemplo por tratamento com isocianatotrimetilsilano e trietilamina em tetra-hidrofurano para outro composto de fórmula LIV onde R2 é C(O)NH2o.
Um composto de fórmula LIV adequadamente substituído pode ser convertido em um composto de fórmula LV, em que PG é um grupo de proteção adequado, como etil, por tratamento com um reagente, como diazoacetato de etil e um catalisador, como acetato de ródio (II) em diclorometano.
Um composto de fórmula LV pode ser transformado em um composto de fórmula LVI usando condições adequadas para hidrólise de éster, tais como hidroxido de lítio em água e tetra- hidrofurano.
Finalmente, um composto de fórmula LVI pode ser reagido com um composto de fórmula VIII sob condições adequadas para o acoplamento de amina, por exemplo, N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida cloridrato, 1-hidroxibenzotriazol e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para produzir um composto de fórmula LVII. Aqui, Z é um substituinte opcional, por exemplo, H, metil ou hidroximetil.
[00437] Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando R? é t butoxicarbonil. Este composto onde R2> pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LVII sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Alternativamente, este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LVII sob condições para a formação de ureia. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a isocianatotrimetilsilano e trietilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00438] “Esquema 18.
R2
N C 7 Rg x WO —— R;
A 2 x o-i-o-1e
LV R2
N C 7
DIA R x 1 vm (O o o ———— A NH 2 à oro So
DP LX
[00439] — Alternativamente, um composto de fórmula LIV pode ser convertido em um composto de fórmula LVIII por tratamento com um reagente adequado, tal como cloreto de p-toluenossulfonil, trietilamina e N,N-dimetilaminopiridina em diclorometano.
[00440] Aqui O Ri, Ro, R3, e L" são conforme definidos para LIV no Esquema 17; e LG é, por exemplo p-toluenossulfonato. Um composto de fórmula LVIII pode então reagir com um composto de fórmula VIII sob condições adequadas para substituição nucleofílica, por exemplo, carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida a 50ºC para produzir um composto de fórmula LIX. Aqui, Z é C=0.
[00441] — Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando R7> é t butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LIX sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina,
diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Alternativamente, este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LIX sob condições para a formação de ureia. As condições representativas para tais formações de ureia incluem, mas não estão limitadas a isocianatotrimetilsilano e trietilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00442] Esquema 19. R2
O OH R kh, So N XI Ox No WI > X “o-Lt-O FS N= Ss N=/
LX
[00443] — Alternativamente, um composto de fórmula LVIII pode ser convertido em um composto de fórmula LX por tratamento com um composto de fórmula XII sob condições adequadas para uma reação de alquilação, por exemplo carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida a 80ºC.
[00444] Aqui O R1, Ro, R3, e L” são conforme definido para LIV no Esquema 17.
[00445] — Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando R? é t butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LX sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina,
diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Alternativamente, este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LX sob condições para a formação de ureia. As condições representativas para tais formações de ureia incluem, mas não estão limitadas a isocianatotrimetilsilano e trietilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00446] — Esquema 20. R2
R O O x Ra O yu n x o oO (Ox X “o-LNT > 7 o X “o-L"-NH,
LXII LXI
[00447] — Alternativamente, um composto de fórmula LVIII pode ser convertido em um composto de fórmula LXI por tratamento com um equivalente de amônia, tal como sal de potássio ftalimida em N,N-dimetilformamida a 80ºC seguido por tratamento com, por exemplo, hidrato de hidrazina em etanol a 70ºC.
[00448] Aqui O R1, Ro, R3, e L” são conforme definido para LIV no Esquema 17.
[00449] Um composto de fórmula LXI pode então reagir com um composto de fórmula II sob condições adequadas para substituição nucleofílica aromática, por exemplo di-isopropiletilamina em dimetilsulfoxido a 90ºC, para proporcionar um composto de fórmula LXIL. Aqui, Z é C=O.
[00450] — Nos casos em que R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano, quando R? é t butoxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LXII sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Alternativamente, este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LXII sob condições para a formação de ureia. As condições representativas para tais formações de ureia incluem, mas não estão limitadas a isocianatotrimetilsilano e trietilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00451] — Esquema 21. R2
N Cos VI xo? > Ri LV N Sx o o A || A SS NH, X Doro N
FZ V o
LX O R2
N C 7 SR; x R; o NX x o o
ANA RR NH X “o-LrOoTr N o
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[00452] — Alternativamente, um composto de fórmula LVIII pode reagir com um composto de fórmula VI para preparar um composto de fórmula LXIII sob condições adequadas para substituição nucleofílica, por exemplo, carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida a 80ºC.
[00453] Aqui O R1, Ro, R3, e L” são conforme definido para LIV no Esquema 17; e Z é CH.
[00454] — Um composto de fórmula LXIII pode então ser tratado com um reagente para efetuar o fechamento do anel de imida e a remoção concomitante de R2 onde R> é t-butoxicarbonil, por exemplo, ácido benzenossulfônico em acetonitrila em refluxo. Nos casos onde Ro» é t-butoxicarbonil em LVIII, R>2 assim, torna-se H em LXIV. Este composto LXIV onde R>2 pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LXIV sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di- isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Alternativamente, este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LXIV sob condições para a formação de ureia. As condições representativas para tais formações de ureia incluem, mas não estão limitadas a isocianatotrimetilsilano e trietilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00455] — Esquema 22.
Ra R2 N “ C o C Ra x o XXIV Ri X (O IM —— ES —— (AT * OA x o-u=0=1AP X “o-L"-O-IAP
LXV LXVI
[00456] — Alternativamente, um composto de fórmula LVIII pode ser convertido em um composto de fórmula LXV por tratamento com um composto de fórmula XXIV sob condições adequadas para uma reação de alquilação, por exemplo carbonato de potássio a 80ºC.
[00457] Aqui O R1, Ro, R3, e L” são conforme definidos para LIV no Esquema 17; e IAP é:
O Os z
DR SÃO A - N ou o :
[00458] Nos casos onde R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como H>, paládio sobre carbono em metanol quando R> é benziloxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LXVI sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00459] — Um composto de fórmula LXV pode ser subsequentemente convertido num composto de fórmula LXVI por tratamento com reagentes adequados para a remoção de um grupo de proteção t- butoxicarbonil, por exemplo ácido trifluoroacético em diclorometano. Aqui, IAP' é:
1. dm O não Sé o Hr NO) DS Oo é N ou o .
[00460] — Esquema 23.
R2
N Cos x” ?
XXI R ——— LXI A | À o | é o x EO:
H NH " AN
F LXVII “ 1 FN cl Cl
[00461] — Um composto de fórmula LXI pode, alternativamente, reagir com um composto de fórmula XXI sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi- imida cloridrato, 1-hidroxibenzotriazol e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida para proporcionar um composto de fórmula LXVII.
[00462] Aqui O R1, Ro, R3, e L” são conforme definido para LIV no Esquema 17.
[00463] Nos casos onde R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como H>, paládio sobre carbono em metanol quando R> é benziloxicarbonil. Este composto onde R> é H pode então ser convertido em um composto diferente de fórmula LXVII sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00464] — Esquema 24.
R2
N CJs R1 *
A X “o-L"-O. XLVII Os II > pe NO
LADA LXVIII O não
[00465] — Alternativamente, um composto de fórmula LVIII pode ser convertido em um composto de fórmula LX VIII por tratamento com um composto de fórmula XL VIII sob condições adequadas para uma reação de alquilação, por exemplo carbonato de potássio a 80ºC.
[00466] Aqui O R1, Ro, R3, e L" são conforme definidos para LIV no Esquema 17; e PG' é conforme definido no Esquema 16. Nos casos onde R> é um grupo de proteção, o grupo de proteção pode ser removido com condições adequadas, tais como cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano; nos casos em que PG' é 2-(trimetilsilil)etoximetil, PG' torna-se H nestas condições. Este composto onde PG' e R> são H podem então ser convertidos em um composto diferente de fórmula LXVIII sob condições para um acoplamento de amida. As condições representativas para tais formações de amida incluem, mas não estão limitadas a: cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano, -78ºC; ou um ácido carboxílico, tal como ácido 2,2-di-hidroxiacético e 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxido hexafluorofosfato e di-isopropiletilamina em N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente.
[00467] Esquema sintético geral 1.
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[00468] “Um composto de fórmula I (disponível comercialmente ou prontamente preparado usando técnicas de reação padrão conhecidas por um versado na técnica) pode ser reagido com um composto II sob condições de formação de amida, por exemplo, HOBt, EDCI, com uma base adequada, como DIEA e um solvente adequado, tal como DMF para produzir um composto de fórmula UI. PG é um grupo de proteção adequado, por exemplo, terc-butoxicarbonil, R é H ou um substituinte opcional, por exemplo, metil, e Z é um substituinte opcional, por exemplo, H, metil ou hidroximetil. Um composto de fórmula III pode ser convertido em um composto de fórmula IV usando condições adequadas para a remoção de um grupo de proteção, por exemplo, cloreto de hidrogênio em 1,4- dioxano em diclorometano quando PG é terc-butoxicarbonil. Um composto de fórmula IV pode então reagir com um composto de fórmula V sob condições de acoplamento de amida, por exemplo, análogas às usadas para a conversão de I e II em III, para produzir um composto de fórmula VI. Os compostos VI podem então ser convertidos em compostos VII sob condições adequadas de remoção do grupo de proteção, por exemplo, ácido trifluoroacético em diclorometano. O composto VII pode ser convertido em um composto de fórmula VIII sob condições de formação de amida, por exemplo, cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano.
[00469] “Esquema sintético geral 2. o o
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[00470] Um composto de fórmula IX pode ser reagido com um composto de fórmula X para fornecer compostos de fórmula XI, em que X é um grupo de saída adequado, como flúor ou cloro, PG é um grupo de proteção adequado, por exemplo, terc-butoxicarbonil, R é H ou um substituinte opcional, por exemplo, metil, e as condições de reação são aquelas para uma substituição nucleofílica aromática, por exemplo DIEA, DMSO, 80ºC. Um composto de fórmula XI pode ser convertido em um composto de fórmula XII usando condições adequadas para a remoção de um grupo de proteção, por exemplo, cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano em diclorometano quando PG é terc- butoxicarbonil. Um composto de fórmula XI pode então ser feito reagir com um composto de fórmula V sob condições de acoplamento de amida, por exemplo HOBt, EDCI, com uma base adequada como DIEA e um solvente adequado como DMF, para produzir um composto de fórmula XIII. O composto XIII pode então ser convertido no composto XIV sob condições adequadas de remoção do grupo de proteção, por exemplo, ácido trifluoroacético em diclorometano. O composto XIV pode ser convertido em um composto de fórmula XV sob condições de formação de amida, por exemplo, cloreto de acriloil, 2,6-lutidina, diclorometano.
[00471] Síntese exemplificativa de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-hidroxi-isoindolina-1,3-diona
[00472] Etapa l: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-hidroxiisoindolina-1,3-diona
Q
N so NÃo
[00473] “Uma solução de 3-aminopiperidina-2,6-diona (4,1 g, 24,7 mmol, 1,50 eq, sal de HCI) em ácido acético (45 mL) foi carregada com acetato de sódio (4,1 g, 49,4 mmol, 3,00 eq), então a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Em seguida, ácido 4-hidroxiftálico (3,0 g, 16,5 mmol, 1,00 eq) foi adicionado à mistura e aquecido a 120ºC, agitado por 11 horas adicionais. A mistura foi concentrada e depois vertida em água (20 mL) e, em seguida, filtrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 50:1 a 10:1) para proporcionar 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-5-hidroxi-isoindolina-1,3-diona(3,9 g, 14,3 mmol, 86% de rendimento) como um sólido incolor. LC/MS (ESD m/z: 275 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CDCIs) ô 11,19 - 10,94 (m, 2H), 7,75 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 2H), 5,08 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,34 (br s, 1H), 2,95 - 2,81 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H).
[00474] Síntese exemplificativa de (2S, 4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato
[00475] Etapa 1: Preparação de ferc-butil (S)-(1-(4-bromofenil)etil)carbamato eo) Br
[00476] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocado (18)-1-(4-bromofenil)etan-1- amina (10,0 g, 49,98 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (100 mL), trietilamina (10,0 g, 99,01 mmol, 2,00 equiv), dicarbonato de di-terc-butil (13,0 g, 59,63 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/acetato de etil (1:10). Isto resultou em 15,0 g de terc-butil N-[(1S)-1-(4-bromofenil)etil |carbamato como um sólido branco.
[00477] Etapa 2: Preparação de ferc-butil (S)-(1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamato
O *
[00478] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de terc-butil N-[(1S)-1-(4-bromofenil)etil |carbamato (15,0 g, 49,97 mmol, 1,00 equiv) em N, N-Dimetilacetamida (100 mL), 4-metil-1,3-tiazol (9,9 g, 99,84 mmol, 2,00 equiv), acetato de potássio (9,8 g, 99,86 mmol, 2,00 equiv), paládio ( II) acetato (112,5 mg, 0,50 mmol, 0,01 equiv). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 120º C. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (500 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (200 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/acetato de etil (1:5). Isto resultou em 7,5 g (47%) de terc-butil N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jetil |carbamato como um sólido branco. LC/MS (ESID) m/z: 319,13 [M+Na] *.
[00479] —Etapa3: Preparação de (S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil )Jetan-1 -amina cloridrato HCl E»
[00480] — Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de terc-butil N- [1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jetil |carbamato (7,5 g, 23,55 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL), cloreto de hidrogênio (gás) foi borbulhado em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isso resultou em 4,4 g (86%) de (18)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jetan- 1 -amina, como um sólido branco.
[00481] Etapa 4: Preparação de ferc-butil (28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil)etil)|carbamoil)pirrolidina-1-Carboxilato Ho
À H
N Boc o = Ss,
VEN
[00482] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado ácido (2S, 4R)-1-[(terc- butoxi)carbonil]-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (4,7 g, 20,32 mmol, 1,00 equiv) em N.N- dimetilformamida (20 mL), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (7,8 g, 60,35 mmol, 3,00 equiv), o-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N-te-trametilurônio hexafluorofosfato (11,5 g, 30,26 mmol, 1,50 equiv), (18)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jetan-1-amina (4,4 g, 20,15 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (100 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas e secas em um forno sob pressão reduzida, concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/acetato de etil (1:1). Isto resultou em 5,0 g (57%) de terc-butil (28,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iDfenil etil |carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 432,15 [IM+1]*.
[00483] Etapa5: Preparação de (2S, 4R)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato
HO À " Cx
N Ho He! 8 = Ss
NEN
[00484] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, foi colocada uma solução de terc-butil (2S, 4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato (5,0 g, 11,59 mmol, 1,00 equiv) em metanol (200 mL), então cloreto de hidrogênio (gás) foi borbulhado na mistura de reação por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isso resultou em 3,2 g (83%) de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3- tiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida como um sólido vermelho.
[00485] Etapa 6: Preparação de terc-butil ((S)-1-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil)etil)|carbamoil)pirrolidin-1-i1)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)carbamato Ho / H
N e KA o o
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VN
[00486] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL, foi colocado ácido (28)-2-[(terc- butoxi)carbonilJamino-3,3-dimetilbutanoico (20 g, 8,65 mmol, 0,99 equiv) em NN- dimetilformamida (30 ml). N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (34 g 3,00 equiv), o-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-te-trametilurônio hexafluorofosfato (5,0 g, 1,50 equiv), 2S8,AR)-4- hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida cloridrato (3,2 g, 8,70 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. À solução resultante foi extraída com acetato de etil (60 mL x 3) e lavada com água (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas e secas, concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/acetato de etil (1:3). Isso resultou em 4,0 g (84%) de terc- butil N-[(28)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iDfenil Jetil |carbamoil]pirrolidin-1-i1]-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il|carbamato = como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 545,30 [M+1]*.
[00487] Etapa7: Preparação de (2S, 4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1- (4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato Ho / H
N Ox o ÀÂo NH>
HCI
SS W=N
[00488] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de terc-butil N- [2S)-1-[(2S8, — 4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidin-1- 11)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il |carbamato (4,0 g, 7,34 mmol, 1,00 equiv) em metanol (30 ml), então cloreto de hidrogênio (gás) foi borbulhado na mistura de reação durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Isto resultou em 3,5 g de (2S8,4R)-1-[02S)- 2-amino-3,3-dimetilbutanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2- carboxamida cloridrato como um sólido amarelo. LC/MS (ESID) m/z: 445,05 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 8,99 (s, 1 H), 8,57-8,55 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 8,01 (b, 3 H), 7,46-7,43 (d J= 8,4 Hz, 2 H), 7,39-7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,98-4,90 (m, 1 H), 4,57-4,51 (m, 1 H), 4,34 (b, 1 HD, 3,94-3,92 (m, 1 H), 3,69-3,66 (m, 1 H), 3,53-3,49 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,10-2,07 (m, 1 H), 1,83- 1,81 (m, 1 H), 1,40-1,30 (m, 3 H), 1,03 (s, 9 H).
[00489] Síntese exemplificativa de ácido 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)propanoico
[00490] Etapa 1: Preparação de ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzoico o e OH Br NH,
F
[00491] A uma solução de ácido 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoico (9,0 g, 38,5 mmol) em N,N- dimetilformamida (180 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (6,2 g, 46,2 mmol) e agitada a 70ºC durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (100 mL). O precipitado foi coletado por meio de filtração e a torta de filtração foi lavada com água e seco em vácuo para proporcionar ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzoico (9,0 g, 87%) como um sólido amarelo. LC/MS (EST) m/z: 268,0 [M+1] *; "H-NMR (400MH7z, DMSO-ds) à 6,90 (br, 2H), 7,69 (d, J =2,0 Hz, IH).
[00492] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-6-cloro-8-fluoroquinazolina-2,4(1H, 3H)-diona o Br í N o
[00493] Uma mistura de ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzoico (2,0 g, 7,5 mmol) e ureia (2,2 g, 37,3 mmol) foi misturada uniformemente à temperatura ambiente e agitada a 240ºC por 2 horas. Após resfriamento a 100ºC, água (30 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em 100ºC por 30 minutos. O precipitado foi coletado por meio de filtração e a torta de filtração foi lavada com água fervente três vezes e seca em vácuo para proporcionar 7-bromo-6-cloro-8- fluoroquinazolina-2,4(1H, 3H)-diona (2,1 g, 95%) como um sólido amarelo. LC/MS (ESTI) m/z: 293,6 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 11,65 (br, 2H).
[00494] *Etapa3: Preparação de 7-bromo-2,4,6-tricloro-8-fluoroquinazolina Cl Cc! SN Br não
F
[00495] A uma suspensão de 7-bromo-6-cloro-8-fluoroquinazolina-2,4 (1H, 3H)-diona (500 mg, 1,7 mmol) em oxicloreto de fósforo (7,5 mL) foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (550 mg, 4,3 mmol) e refluxada durante a noite. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (2% de acetato de etil em hexano) para proporcionar 7-bromo-2,4,6-tricloro-8-fluoroquinazolina (400 mg, 71% ) como um sólido amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 8,21 (d, J =2,0 Hz, IH).
[00496] —Etapa4: Preparação de terc-butil- (7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoroquinazolin-4- il)piperazina-l-carboxilato Boc
N
GC CI q Br NÃo
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[00497] A uma solução de 7-bromo-2,4,6-tricloro-8-fluoroquinazolina (400 mg, 1,2 mmol) e trietilamina (364 mg, 3,6 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionado terc-butil piperazina-1- carboxilato (236 mg, 1,27 mmol) à temperatura ambiente e agitado a 50ºC por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com água (15 mL) e extraída com diclorometano (10 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 3% -30% de acetato de etil em hexano) para proporcionar terc-butil 4-(7- bromo-2,6-dicloro-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazina-1l-carboxilato (520 mg, 90%) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 479,0/481,0 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 1,50 (s, 9H), 3,69- 3,62 (m, 4H), 3,94-3,85 (m, 4H), 7,77 (d, J=2,0 Hz, IH).
[00498] Etapa5: Preparação de ferc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-2-((3-etoxi-3-oxopropil)amino)-8- fluoroquinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Boc
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[00499] A uma solução de terc-butil 4- (7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoroquinazolin-4-il) piperazina- I-carboxilato (100 mg, 0,2 mmol) em isopropanol (3 mL) foram adicionados etil 3-aminopropanoato cloridrato (91,8 mg, 0,6 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (78 mg, 0,6 mmol) e refluxados por 20 horas. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etil (20 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 10% -50% de acetato de etil em hexano) para proporcionar terc-butil 4-(7- bromo-6-cloro-2-((3-etoxi-3-oxopropil)amino)-8-fluoroquin azolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (95 mg, 81% ) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 1,27 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,60-2,70 (m, 2H), 3,55-3,70 (m, 8H), 3,84-3,75 ( m, 2H), 4,16 (q, J =7,2 Hz, 2H), 5,67 (br, 1H), 7,57 (d, J=2,0 Hz, 1H).
[00500] Etapa 6: Preparação de ferc-butil 4-(6-cloro-2-((3-etoxi-3-oxopropil)Jamino)-8-fluoro-7- (3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato Boc
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[00501] A uma solução de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-2-((3-etoxi-3-oxopropil)Jamino)-8- fluoroquinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (820 mg, 1,46 mmol) em 1,4-dioxano (16,5 mL) e água (4 mL) foram adicionados 2-(3-(metoximetoxi) naftaleno-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (550 mg, 1,75 mmol), carbonato de sódio (387 mg, 3,65 mmol) e 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno paládio(IDdicloreto (110 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio; a mistura foi desgaseificada com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi refluxada durante 2 horas. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etil (30 ml) e água (20 ml); a camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo em bruto que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 10-33% de acetato de etil em hexano) para proporcionar terc-butil 4-(6-cloro-2- ((3-etoxi-3-oxopropil)amino)-8-fluoro-7-(3-(metoxi metoxi)naftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina- 1-carboxilato (940 mg, 78%) como uma espuma branca. LC/MS (ESD) m/z: 668,4 [M+1]*; "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,62- 3,75 (m, 8H), 3,79-3,83 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,38-5,29 (m, 2H), 5,57-5,65 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,52 (d J=2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, IH).
[00502] —Etapa7: Preparação de etil 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1- il)quinazolin-2-il)amino)propanoato cloridrato RN HCl
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[00503] A uma solução de terc-butil 4-(6-cloro-2-((3-etoxi-3-oxopropil)Jamino)-8-fluoro-7-(3- (metoximetoxi)naftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (940 mg, 1,4 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio em dioxano (10 ml, 4 M) à temperatura ambiente e agitado durante a noite. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar etil 3-((6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoato cloridrato (1,4 mmol). LC/MS (ESI) m/z: 524,4 [M+1]*.
[00504] Etapa8: Preparação de etil 3-((7-(3-acetoxinaftalen-1-il)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoroquinazolin-2-il)amino)propanoato
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[00505] A uma suspensão de etil 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1- il)quinazolin-2-il)amino)propanoato cloridrato (1,4 mmol) em diclorometano (30 ml) foram adicionados trietilamina (850 mg, 8,4 mmol) e cloreto de acetil (328 mg, 4,2 mmol) à temperatura ambiente e agitados 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para dar um resíduo que foi purificado por coluna de gel de sílica (eluído com 2% de metanol em diclorometano) para proporcionar etil 3-((7-(3-acetoxinaftalen-1-il)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoroquinazolin- 2-il)amino)propanoato (735 mg, duas etapas de 86% de rendimento) como óleo amarelo claro. LC/MS (ESD m/z: 608,7 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,66-3,88 (m, 10H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,64 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, IH).
[00506] “Etapa 9: Preparação de ácido 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoico O. .
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[00507] A uma solução de etil 3-((7-(3-acetoxinaftalen-1-il)-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoroquinazolin-2-il)amino)propanoato (735 mg, 1,2 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml)-água (2 ml) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (241 mg, 6,0 mmol) à temperatura ambiente e agitado durante 2 horas. A solução da mistura foi resfriada à temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico diluído (3N) até pH 3-4 e extraída com diclorometano (10 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar ácido 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoico como um sólido branco (470 mg, 78%). LC/MS (ESI) m/z: 538,3 [M+1] *; "H-NMR (400MHz7z, DMSO-ds) 8 2,07 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,45-3,85 (m, 8H), 4,19-3,88 (m, 2H), 7,07 (s, 1IH ), 7,17-7,35 (m, 3H), 7,53-7,38 (m, 1H), 7,70- 8,10 (m, 2H), 10,22-9,94 (m, 1H), 12,33 (br, IH).
[00508] Síntese exemplificativa de ácido 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)propanoico
[00509] “Etapa 1: Preparação de etil 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoato
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[00510] A uma solução de etil 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1- il)quinazolin-2-il)amino)propanoato (630 mg, 1,12 mmol) e trietilamina (341 mg, 3,36 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de acriloil (166 mg, 1,68 mmol) a 0ºC, agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extinta com água (20 ml) a 0ºC e extraída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo em bruto que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 2-5% de metanol em diclorometano) para produzir etil 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-2-il)amino)propanoato (425 mg, 66%) como um sólido esbranquiçado.
[00511] Etapa 2: Preparação de ácido 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoico
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[00512] Uma mistuhra de etil 3-((4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoato etil 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoato (425 mg, 0,75 mmol) e mono- hidrato de hidroxido de lítio (63 mg, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano (4 ml)-água (1 ml)-metanol (1 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico diluído (1 N) até pH 6-7 e extraída com diclorometano (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar ácido 3-((4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2- il)amino)propanoico (400 mg, 99%) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 550,1 [M+1] t
[00513] Síntese exemplificativa de 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il 4- metilbenzenossulfonato
[00514] Etapa ll: Preparação de 2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato Tso PV OA OH
[00515] Auma mistura de 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi etanol (5,00 g, 33,29 mmol, 1,00 eq) e cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (1,59 g, 8,32 mmol, 0,25 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado trietilamina (1,68 g, 16,65 mmol, 2,3 mL, 0,5 eq) em uma porção a 25ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi lavada com salmoura (30 ml x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 1/1 a 0:1) para proporcionar 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (1,72 g, 5,65 mmol, 17% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESD m/z: 327,0 [M+23] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J =8,0 Hz, 2H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 3,79 - 3,67 (m, 4H), 3,67 - 3,56 (m, 6H), 2,46 (s, 3H).
[00516] Etapa2: Preparação de 2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etan-1-ol
H ANTI OH
[00517] —Metanamina (41,27 g, 398,65 mmol, 50 mL, 30% em etanol, 24,27 eq) foi adicionada a 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (5 g, 16,43 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 80ºC durante 12 horas. A mistura foi resfriada a 20ºC e concentrada em vácuo. 2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etanol (2,68 g, 16,43 mmol) foi obtido como um óleo incolor.
[00518] Etapa3: Preparação de ferc-butil (2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato Boc ANN Nor
[00519] A uma solução de 2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etanol (2,68 g, 16,43 mmol, 1 eq) e dicarbonato de di-terc-butil (4,30 g, 19,70 mmol, 4,5 mL, 1,2 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionada trietilamina (3,32 g, 32,84 mmol, 4,5 mL, 2 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi extinta pela adição de água (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 3/1 a 1/3) para dar terc-butil N-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etil]|- N-metil-carbamato (3,2 g, 12,15 mmol, 74% de rendimento) como um óleo incolor. '"H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 3,70 - 3,80 (m, 2H), 3,54 - 3,70 (m, 8H), 3,41 (br s, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
[00520] Etapa 4: Preparação de 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,1 1-trioxa-5-azatridecan-13-il 4- metilbenzenossulfonato Boc
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[00521] A uma solução de terc-butil N-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etil]|- N-metil-carbamato (600 mg, 2,28 mmol, | eq) e trietilamina (461 mg, 4,56 mmol, 0,6 mL, 2 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonil (651 mg, 3,42 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10/1 a 3/1) para dar 2-[2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (750 mg, 1,80 mmol, 79% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESD) m/z: 440,1 [M+23] *; '"H-NMR (400MHz, CDCI;) 57,81 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J =8,0 Hz, 2H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,61 - 3,51 (m, 6H), 3,38 (br s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
[00522] — Síntese exemplificativo de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoroisoindolina-1,3-diona
[00523] Etapa 1: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoroisoindolina-1,3-diona Fo Gr
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[00524] A uma mistura de 3-aminopiperidina-2,6-diona (10,90 g, 66,22 mmol, 1,1 eq, cloridrato) e 4-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (10 g, 60,20 mmol, 1 eq) em ácido acético (150 mL) foi adicionado acetato de potássio (18,32 g, 186,63 mmol, 3,1 eq) em uma porção a 100ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 100ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 20ºC e concentrada sob pressão reduzida a 55ºC. O resíduo foi triturado com acetato de etil (100 mL) e água (30 ml), a torta foi recolhida sob pressão reduzida e seca sob alto vácuo. O composto 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro- isoindolina-1,3-diona (8,9 g, 32,22 mmol, 53% de rendimento) foi obtido como um sólido preto. 'H- NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 11,15 (br s, 1H), 7,95 (dt, J = 4,6, 7,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 5,17 (dd, J =5,3, 12,9 Hz, 1H), 2,99 - 2,81 (m, 1H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 1H).
[00525] Síntese exemplificativa de (S)-3-((4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil) quinazolin-2-il)amino)propanoico
[00526] “Etapa 1: Preparação de 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol OH o —
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[00527] A uma solução de ácido (2-fluoro-6-metoxi-fenil)borônico (10 g, 58,84 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (100 mL) foi adicionado tribrometo de boro (44 g, 176,52 mmol, 3,0 eq) a 0ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a 0ºC durante 0,5 hora. A mistura foi diluída com água gelada (100 mL) a 0ºC, extraída com acetato de etil (200 mL x 3), lavada com salmoura (200 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada. O resíduo em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (13,91 g, 117,68 mmol, 2 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (éter de petróleo). 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (6 g, 25,20 mmol, 42% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 'H- NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,37 (s, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 6,69 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,57 (t, J=8,8 Hz, 1H), 1,40 (s, 12H).
[00528] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-((3-metoxi-3- oxopropil)amino)quinazolin-4-il)piperazina-l -carboxilato
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[00529] A uma mistura de metil 3-aminopropanoato (16,57 g, 118,71 mmol, 3 eq, cloridrato) e terc-butil 4-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoro-quinazolin-4-il)piperazina-I-carboxilato (19 g, 39,57 mmol, | eq) em isopropanol (600 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (25,57 g, 197,85 mmol, 34,46 mL, 5 eq) em uma porção a 20ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 95ºC durante 12 horas. A mistura foi resfriada a 20ºC e concentrada sob pressão reduzida a 45ºC. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10/1, 3/1) para proporcionar terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[(3-metoxi-3-oxo-propil)amino]quinazolin-4- illpiperazina-l-carboxilato (10,6 g, 19,38 mmol, 49% de rendimento) como um sólido amarelo. 'H- NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 7,75 (s, 1H), 7,65 - 7,32 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 10H), 3,34 (s, 3H), 2,66 (br d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H).
[00530] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-((3- metoxi-3-oxopropil)amino)quinazolin-4-il)piperazina-l -carboxilato Boc
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[00531] A uma solução de terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[(3-metoxi-3-0x0- propil)amino]quinazolin-4-il]piperazina-l-carboxilato ( 6,8 g, 12,44 mmol, 1 eq) e 3-fluoro-2-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (7,43 g, 31,21 mmol, 2,51 eq) em tolueno (140 mL) foi adicionado [2-(2-aminofenil)fenil]-cloro-paládio; diciclo-hexil-[2-(2,6- dimetoxifenil)fenil ]fosfano (448 mg, 0,62 mmol, 0,05 eq) e fosfato de potássio (1,5 M, 24,87 mL, 3 eq). A mistura de reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio três vezes e depois agitada a 75ºC durante 30 horas. Acetato de etil (80 mL) e água (100 mL) foram adicionados e a mistura foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (0-100% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-[(3- metoxi-3-oxo-propil)amino]quinazolin-4-ilpiperazina-l-carboxilato (4,2 g, 6,90 mmol, 55% de rendimento, 95% de pureza) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 578,2 [M+1]*.
[00532] Etapa 4: Preparação de terc-butil (S)-4-(6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil) -2- ((3-metoxi-3-oxopropil)amino)quinazolina-4-il)piperazina-1 -carboxilato e terc-butil (R)-4-(6-cloro- 8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-((3-metoxi-3-oxopropil)Jamino)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato Boc Boc
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[00533] —Terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-[(3-metoxi-3-0xo-propil) amino]quinazolin-4-il piperazina-l-carboxilato (5 g, 8,65 mmol, 1 eq) foi separado por SFC. Tert- butil (S)-4-(6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-((3-metoxi-3- oxopropil)amino)quinazolin-4-il)piperazina-l -carboxilato (2,38 g, 3,85 mmol, 89% de rendimento, 93% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. Terc-butil (R)-4-(6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-
6-hidroxifenil)-2-((3-metoxi-3-oxopropil)amino)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (2,5 g, 4,15 mmol, 96% de rendimento, 96% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo.
[00534] Etapa5: Preparação de terc-butil (S)-3-((4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)propanoico Boc
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[00535] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-[(3-metoxi- 3-oxo-propil)Jamino]quinazolin-4-il]piperazina-l-carboxilato (2,38 g, 3,83 mmol, | eq) em mistura de tetra-hidrofurano (12 mL) e metanol (12 mL) foi adicionada água (12 mL) e mono-hidrato de hidroxido de lítio (450 mg, 10,73 mmol, 2,80 eq). A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 16 horas. O pH da camada de água foi ajustado para 6 com a adição de ácido clorídrico IN. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (70 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob vácuo para obter ácido (S)-3-((4-(4-(tert- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2- il)amino)propanoico (2,02 g, 3,58 mmol, 93% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00536] Síntese exemplificativa de (R)-3-((4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil) quinazolin-2-il)amino)propanoico
[00537] Etapa ll: Preparação de (R)-3-((4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)propanoico
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[00538] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-[(3-metoxi- 3-oxo-propil)Jamino]quinazolin-4-il]piperazina-l-carboxilato (2,5 g, 4,15 mmol, 1 eq) em mistura de tetra-hidrofurano (12 mL) e metanol (12 mL) foram adicionados água (12 mL) e mono-hidrato de hidroxido de lítio (488 mg, 11,63 mmol, 2,80 eq). A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 16 horas. O pH da mistura foi ajustado para 6 com a adição de ácido clorídrico IN. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (80 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob vácuo para obter ácido (R)-3-((4-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1- 11)-6-cloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)propanoico (2,24 g, 3,97 mmol, 95% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00539] Síntese exemplificativa de ácido (S)-3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro- T7-(2-fluoro-6-hidroxifenil) quinazolin-2-il)amino)propanoico
[00540] Etapa 1: Preparação de (S)-3-((6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(piperazin- 1-iDN)quinazolin-2-il)amino)propanoico
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[00541] A uma solução de ácido (S)-3-((4-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)propanoico (1,0 g, 1,77 mmol, 1 eq) em dioxano (10 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio / dioxano (4 M, 30,00 mL, 67,68 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto de ácido (S)-3-((6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(piperazin-1- il)quinazolina-2-il)amino)propanoico (0,88 g, 1,76 mmol, 99% de rendimento, cloridrato) como um sólido branco. LC/MS (ESL) m/z: 464,0 [M+1]*.
[00542] Etapa 2: Preparação de ácido (S)-3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)propanoico
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[00543] A uma solução de ácido (S)-3-((6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(piperazin- 1-iDquinazolin-2-il)amino)propanoico (0,88 g, 1,76 mmol, 1 eq, cloridrato) e solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado cloreto de acriloil (159 mg, 1,76 mmol, 143,24 uL, 9,98e-1 eq). A mistura foi agitada a O ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. Composto ácido (S)-3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)propanoico (0,52 g, 1,00 mmol, 57% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 'H-NMR (400MHz, CD3;OD) 6 7,77 (s, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 6,86 - 6,66 (m, 3H), 6,26 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,80 ( dd, J =2,0, 10,8 Hz, 1H), 3,88 (br s, 8H), 3,74 (br t, ] = 6,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
[00544] Síntese exemplificativa de ácido (S)-3-((4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil) quinazolin-2-il)amino)propanoico
[00545] Etapa 1: Preparação de metil (S)-3-((6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4- (piperazin-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoata cloridrato H HCl
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[00546] A uma solução de ácido 3-[[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (1,5 g, 2,66 mmol, 1 eq) em metanol (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico em metanol (4 M, 10 ml). A mistura foi agitada a 50ºC por 2 horas. À mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto metil 3-[[6-cloro-8- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2- illaminolpropanoato (135 &, cloridrato) como um sólido amarelo. LC/MS (ES) m/z: 478,2 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO- ds) ô 10,63 (brs, 1H), 9,92 (brs, 2H), 8,77 - 8,43 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,38 (q, J=8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,72 (m, 1H), 4,42 - 4,15 (m, 4H), 3,86 - 3,51 (m, 5H), 3,36 - 3,26 (m, 4H), 2,71 - 2,55 (m, 2H).
[00547] Etapa 2: Preparação de metil (S)-3-((4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)propanoato s- NH,
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[00548] A uma solução de metil 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-piperazin-1-il- quinazolin-2-il Jamino]propanoato (1.35 g, 2,62 mmol, 1 eq, cloridrato) e trietilamina (266 mg, 2,62 mmol, | eq) em N,N-dimetilformamida (10 ml) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado isocianato(trimetil)silano (302 mg, 2,62 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto metil 3-[[4-(4- carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolina-2- ilJamino]propanoato (1,37 g) como um óleo amarelo. LC/MS (ES) m/z: 521,2 [M+1]*.
[00549] Etapa3: Preparação de ácido (S)-3-((4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)propanoico ss NH>
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[00550] A uma solução de metil 3-[[4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2-il Jamino]propanoato (1,37 g, 2,63 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (10 ml) e água (3 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (276 mg, 6,57 mmol, 2,5 eq). À mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com água (10 ml), acidificado a pH = 3 com ácido clorídrico (1 M), algum precipitado foi formado durante a adição de ácido clorídrico. A mistura resultante foi filtrada e a torta de filtração foi evaporada até a secura sob pressão reduzida para dar o composto de ácido 3-[[4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi- fenil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (1,2 g, 2,37 mmol, 90% de rendimento) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 507,2 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 12.41 (brs, 1H), 10,57 - 10,08 (m, 1H), 8,19 - 7,94 (m, 1H), 7,93 - 7,64 (m, 1H), 7,44 - 7,26 (m, 1H), 6,98 - 6,73 (m, 2H), 6,11 (brs, 2H ), 4,19 - 3,91 (m, 2H), 3,77 - 3,46 (m, 4H), 3,43 - 3,36 (m, 4H), 2,58 (t, J=6,4 Hz, 2H).
[00551] Síntese exemplificativa de d4-(6-cloro-8-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-7- iDnaftalen-2-ol cloridrato
[00552] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-6-cloro-8-fluoroquinazolin-4(3H)-ona
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[00553] “Uma mistura de ácido 2-amino-4-bromo-5-cloro-3-fluorobenzoico (1,5 g, 5,58 mmol) e acetato de formimidamida (2,3 g, 22,35 mmol) em etanol (30 ml) foi agitada em refluxo durante 24 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi repartido com água (20 ml) e acetato de etil (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 7-bromo-6-cloro-8-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (1,2 g, 77%) como luz sólido amarelo.
[00554] Etapa 2: Preparação de 7-bromo-4,6-dicloro-8-fluoroquinazolina cl Cc! SN
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[00555] A uma solução de 7-bromo-6-cloro-8-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (1,2 g, 4,3 mmol) em dicloreto sulfuroso (16 ml) foi adicionado N,N-dimetilformamida (1 ml) à temperatura ambiente. À mistura foi agitada ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi vertida em água gelada (20 ml), lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (1 N, 10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluída com 5% de acetato de etil em hexano) para fornecer 7-bromo-4,6-dicloro- 8-fluoroquinazolina (1,07 g, 83%) como um sólido amarelo.
[00556] “Etapa3: Preparação de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazina- I-carboxilato
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[00557] — Uma mistura de 7-bromo-4,6-dicloro-8-fluoroquinazolina (1,07 g, 3,61 mmol), terc-butil piperazina-l-carboxilato (674 mg, 3,61 mmol) e trietilamina (1,1 g, 10,85 mmol) em 1,4-dioxano (11 ml) foi agitada a 50ºC durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi repartido entre acetato de etil (15 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 20-25% de acetato de etil em hexano) para proporcionar terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluoroquinazolin-4- il)piperazina-l-carboxilato (1 g, 62%) como um sólido branco. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 1,50 (s, 9H), 3,65, 3,80 (dois singles, 8H), 7,79 (s, 1H), 8,77 (s, IH).
[00558] —“Etapa4: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato Boc
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[00559] A uma suspensão de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato (1 g, 2,24 mmol), 2-(3-(metoximetoxi)naftalen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (705 mg, 2,24 mmol) e carbonato de potássio (624 mg, 4,48 mmol) em dioxano (8 ml)-água (2 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (520 mg, 0,45 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio; a mistura foi desgaseificada e recarregada com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi refluxada durante 12 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi repartido com água (10 ml) e acetato de etil (10 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 18-33% de acetato de etil em hexano) para fornecer terc-butil4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3- (metoximetoxi)naftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-l -carboxilato (420 mg, 34%) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESLD) m/z: 553,20 [M+1]*.
[00560] Etapa 5: Preparação de 4-(6-cloro-8-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-7-il)naftalen-2-ol cloridrato He
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[00561] A uma solução de terc-butil4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-(metoximetoxi)naftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato (200 mg, 0,36 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionado solução de ácido clorídrico dioxano (2 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada e o sólido foi lavado com acetato de etil (5 ml). O sólido foi recolhido e seco para proporcionar cloridrato de 4-(6-cloro-8-fluoro-4- (piperazin-1-il)quinazolin-7-il)naftalen-2-0l (190 mg). LC/MS (ESI) m/z: 409,10 [M+1]*.
[00562] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((S)-15-(terc-butil)-13-0x0-5,8,11-trioxa-2,14- diaza-hexadecan-16-oil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
[00563] Etapa 1: Preparação de terc-butil 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,11,14-tetraoxa-5- azahexadecan-16-oato nº O. o
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[00564] A uma solução de terc-butil (2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato (600 mg, 2,28 mmol), cloreto de tetrabutil amônio (635 mg, 2,38 mmol), tert-butil 2- bromoacetato (445 mg, 2,28 mmol) e hidroxido de sódio (12 ml, 35% em água) diclorometano (12 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. A fase orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (10 ml x 2).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 10-20% de acetato de etil em ciclo-hexano) para proporcionar terc-butil 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,11,14-tetraoxa-S-azahexadecan- 16-0ato (300 mg, 35%) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 1,45, 1,47 (dois singles, 18H), 2,91 (s, 3H), 3,32-3,46 (m, 2H), 3,58-3,73 (m, 10H), 4,02 (s, 2H).
[00565] “Etapa 2: Preparação de ácido 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecan-16- oico o Woo ou Boc
[00566] — Uma mistura de terc-butil 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,11,14-tetraoxa-5-aza-hexadecan-16- oato (100 mg, 0,26 mmol) e mono-hidrato de hidroxido de lítio (23 mg, 0,53 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL)-água (0,5 mL)-metanol (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi acidificado com ácido clorídrico aquoso (1 N) até pH 4-5, e extraído com diclorometano (10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar ácido 2,2,5-trimetil-4- o0x0-3,8,11,14-tetraoxa-S-azahexadecan-16-oico (77 mg, 90%) como óleo incolor.
[00567] —Etapa3: Preparação de terc-butil ((S)-13-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol- 5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-14,14-dimetil-11-0x0-3,6,9-trioxa-12- azapentadecil)(metil)carbamato
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[00568] A uma solução de ácido 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,11,14-tetraoxa-5-azahexadecan-16-6ico (77 mg, 0,24 mmol), (28,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato (115 mg, 0,24 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (124 mg, 0,96 mmol) em N, N-dimetilformamida seca (2 ml) foi adicionado HATU (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato) (182 mg, 0,48 mmol) a 0ºC, a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura foi repartida entre acetato de etil (20 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash de gel de sílica (eluído com 5% de metanol em diclorometano) para proporcionar terc-butil ((S)-13-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil)etil)|carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-14,14-dimetil-11-0x0-3,6,9-trioxa-12-azapentadecil) (metil) carbamato (140 mg, 78%) como óleo amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 748,40 [M+1]*.
[00569] “Etapa 4: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-15-(terc-butil)-13-0x0-5,8,1 1-trioxa-2,14-diaza- hexadecan-16-oil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
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[00570] A uma solução de terc-butil ((S)-13-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil)etil)|carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-14,14-dimetil-11-0x0-3,6,9-trioxa-12- azapentadecil)(metil)carbamato (70 mg, 0,093 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (28,4AR)-1- ((S)-15- (terc-butil)-13-0x0-5,8,1 1-trioxa-2,14-diaza-hexadecan-16-0il)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (70 mg) como um óleo amarelo claro.
[00571] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((S)-18-(terc-butil)-16-0x0-5,8,11,14-tetraoxa- 2,17-diazanonadecan-19-0il)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
[00572] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato Toso MVP INT OH
[00573] A uma mistura de 2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etanol (5 g, 25,74 mmol, 4,4 mL, 1 eq) e cloreto de 4-metilbenzenossulfonil (1,23 g, 6,44 mmol, 0,25 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionada trietilamina (1,30 g, 12,87 mmol, 1,8 mL, 0,5 eq) em uma porção a 25ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi lavada com salmoura (30 ml x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 1/1 a 0/1) para proporcionar 2-[2- (2-(2-hidroxietoxi)etoxi etoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (1,98 g, 5,68 mmol, 22% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESD m/z: 371,0 [M+23] *; "H-NMR (400MHz, CDCI;)
87,82 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,21 - 4,11 (m, 2H), 3,75 - 3,61 (m, 14H), 2,47 (s, 3H).
[00574] Etapa 2: Preparação de 5,8,11-trioxa-2-azatridecan-13-ol
H ANT OA OH
[00575] Uma solução de 2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (6 g, 17,22 mmol, | eq) em metanamina (16,21 g, 172,21 mmol, 33% de pureza, 10 eq) foi agitado a 80ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. 2-[2-[2- [2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]etanol (4,6 g) foi obtido como um óleo amarelo claro. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7.77 (d, J =8,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J=7,9 Hz, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 4H), 3,69 - 3,60 (m, 10H), 3,21 - 3,09 (m, 2H), 2,82 - 2,63 (m, 3H).
[00576] —Etapa3: Preparação de terc-butil (2-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato PENTA No NA or
[00577] A uma solução de 2-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]etanol (3,86 g, 18,62 mmol, 1 eq) em diclorometano (30 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butil ( 4,88 g, 22,35 mmol, 5,13 mL, 1,2 eq) a 0ºC, depois agitada a 15ºC durante 16 horas. Trietilamina (3,77 g, 37,25 mmol, 5,18 mL, 2 eq) foi adicionada e depois agitada a 15ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 5/1 a 1/3) para dar terc-butil N-[2-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (5,74 g) foi obtido como um óleo amarelo claro. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 3,75 - 3,47 (m, 14H), 3,38 (br s, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
[00578] —Etapa4: Preparação de etil 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,11,14,17-pentaoxa-5-azanonadecan- 19-0ato Boc. O. O. O. nO ANQOA DMD DU
[00579] A uma mistura de terc-butil N-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil]- N-metil- carbamato (1 g, 3,25 mmol, | eq) e diacetoxirródio (143 mg, 0,32 mmol, 0,1 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado etil 2-diazoacetato (2,47 g, 19,50 mmol, 2,27 mL, 90% de pureza, 6 eq) em três porções gota a gota a -5 a 0ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 10ºC durante 16 horas. Ácido acético (0,4 mL) foi adicionado à mistura de reação. Em seguida, a mistura de reação foi extraída com diclorometano (30 ml x 3) e concentrada sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 20/1 a 1/3). etil 2-[2-[2-[2-[2-[terc-butoxicarbonil (metil) amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetato (600 mg, 1,52 mmol, 46% de rendimento) foi obtido como um óleo verde . 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4.21 (q, J =7,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 4H), 3,66 (s, 4H), 3,64 - 3,51 (m, 6H), 3,39 (br s, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,50 - 1,39 (m, 9H), 1,31 - 1,26 (m, 3H).
[00580] Etapa 5: Preparação de ácido 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,11,14,17-pentaoxa-5- azanonadecan-19-oico Boc. O. O. oH nO ANOS DDS
[00581] A uma solução de etil 2-[2-[2-[2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetato (600 mg, 1,52 mmol, | eq) em tetra- hidrofurano (5 mL), água (5 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio 365 mg, 15,25 mmol, 10 eq), em seguida, a mistura foi agitada a 15ºC durante 4 horas. Solução aquosa de cloreto de hidrogênio 1 M foi adicionada à mistura até pH 3,0 - 4,0, em seguida, extraída com diclorometano (30 ml x 3), então as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. ácido 2-[2-[2-[2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acético (473 mg, 1,29 mmol, 84% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4,16 (s, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,73 - 3,57 (m, 12H), 3,41 (br s, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
[00582] Etapa 6: Preparação de terc-butil ((S)-16-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol- 5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-17,17-dimetil-14-0x0-3,6,9,12-tetraoxa-15- azaoctadecil)(metil)carbamato “a Ss [SS o AN
E Boc. O. O. NH nO OA ON o
[00583] A uma solução de ácido 2-[2-[2-[2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxilacético (250 mg, 0,68 mmol, 1 eq), 2S,AR)-1- [(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina- 2-carboxamida (304 mg, 0,68 mmol, 1 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (265 mg, 2,05 mmol, 0,36 mL, 3 eq) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidroxibenzotriazol (111 mg, 0,82 umol, 1,2 eq) e 3-(etiliminometilenamino)-N, N-dimetil-propan-1-amina; cloridrato (157 mg, 0,82 mmol, 1,2 eq) sequencialmente a 0ºC, depois agitado a 15ºC por 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml) e depois extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano / metanol = 10/1). terc-butil N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1- [(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (405 mg, 0,51 mmol, 74% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 8,98 (s, 1H), 8,43 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 5,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,91 (q, J =6,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J =9,7 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 15H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,80 (br d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,77 (ddd, J=4,5, 8,5, 12,9 Hz, 1H), 1,43 - 1,35 (m, 12H), 0,94 (s, 9H).
[00584] “Etapa7: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-1-((S)-18-(terc-butil)-16-0x0-5,8,11,14- tetraoxa-2,17-diazanonadecan-19-oil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etilpirrolidina- 2-carboxamida
N < 1 Ss o AN
E O. O. NH nO AÇO ON o
[00585] A uma solução de terc-butil N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4- (4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0- etoxiletoxi]letoxi]etoxi]etil]-N-metil-carbamato (120 mg, 0,15 mmol, 1 eq) em diclorometano (4 mL) foi adicionado cloridrato / dioxano (4 M, 4 mL, 105,60 eq), em seguida, agitado a 15ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para dar (2S8,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2- [2-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (120 mg, cloridrato) foi obtido como um óleo incolor.
[00586] Síntese exemplificativa de (2S, 4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato
[00587] Etapa 1: Preparação de 4-(4-metiltiazol-5-il)benzonitrila
N
[00588] “Em um frasco de fundo redondo de 1 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 4-bromobenzonitrila (20 g, 109,88 mmol, 1,00 equiv.) em DMA (250 mL), 4-metil-1,3-tiazol (21,88 g, 220,67 mmol, 2,00 equiv), PAd(OAc)> (743 mg, 3,31 mmol, 0,03 equiv) e KOAc (21,66 g, 220,71 mmol, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 5 horas a 150ºC. A mistura de reação foi resfriada com um banho de água / gelo e diluída com 1 L de água. A solução resultante foi extraída com 3x300 mL de acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x300 mL de água e 1x300 mL de salmoura, depois secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado em flash combi com acetato de etil / éter de petróleo (1:100-1:5). Isto resultou em 20 g (91%) de 4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il) benzonitrila como um sólido bege.
[00589] “Etapa 2: Preparação de (4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)metanamina
HAN N A O
[00590] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 3 L purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)benzonitrila (35 g, 174,77 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (1000 mL). Seguiu-se a adição de LiAIH, (20 g, 526,32 mmol, 3,00 equiv) em porções a 0ºC em 10 minutos. A solução resultante foi agitada por 3 horas a 60ºC em um banho de óleo. A reação foi resfriada a 0ºC com um banho de água / gelo, depois extinta pela adição de 20 mL de água, 20 mL de NaOH (15%) e 60 mL de água. A solução resultante foi diluída com 200 mL de acetato de etil. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (10:1). Isto resultou em 20 g (56%) de [4-(4-metil-1,3-tiazol-5- il)fenil J|]metanamina como um óleo amarelo.
[00591] Etapa 3: Preparação de terc-butil (28 ,AR)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)|carbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato
N o.
N Boc O
[00592] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado ácido (2S8,4R)-1-[(terc- butoxi)carbonil]-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (2,7 g, 11,68 mmol, 1,20 equiv) em N.N- dimetilformamida (30 ml), DIEA (2,52 g, 19,50 mmol, 1,20 equiv), HATU (4,47 g, 11,76 mmol, 1,20 equiv), [4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil J|metanamina (2 g, 9,79 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 25ºC. A reação foi então extinta pela adição de 20 mL de água e extraída com 3x20 mL de acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (20:1). Isso resultou em 1 g (24%) de terc-butil (2S8,4R)-4-hidroxi-2-([[4-(4- metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jmetil |carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato como um sólido amarelo.
[00593] *“Etapa4: Preparação de (2S, 4R)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida cloridrato
N Ho ns
GN
N HCI 9
[00594] — Em um frasco de fundo redondo de 1000 mL, foi colocado terc-butil (2S8,4R)-4-hidroxi-2- ([[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jmetil |carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato (45 g, 107,78 mmol, 1,00 equiv), uma solução de cloreto de hidrogênio (13,44 L) em dioxano (300 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 20ºC. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isso resultou em 37,3 g (98%) de (2SAR)-A4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil J]Mmetil]pirrolidina-2-carboxamida cloridrato como um sólido amarelo.
[00595] Etapa 5: Preparação de ferc-butil ((S)-1-((28,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)|carbamoil)pirrolidin-1-i1)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)carbamato
N | > Ho Ss / H
N o o Á Ao Boo NH
[00596] Em um frasco de fundo redondo de 1000 mL, foi colocado ácido (28)-2-[[(terc- butoxi)carbonilJamino]-3,3-dimetilbutanoico (15,73 g, 68,01 mmol, 1,20 equiv) em N,N- dimetilformamida (500 mL), DIEA (29,2 g, 225,94 mmol, 4,00 equiv), HATU (25,9 g, 68,12 mmol, 1,20 equiv) e (28,4R)-2-amino-5-cloro-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5- iD)fenilJmetil]pentanamida (20 g, 56,52 mmol, 1,00 equiv). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 20ºC. A reação foi então extinta pela adição de 200 mL de água e extraída com 3x100 mL de acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com éter de petróleo/acetato de etil (2:1). Isso resultou em 15,2 g (51%) de terc-butil N-[(2S)-1-[(2S8,AR)-4- hidroxi-2-([[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jmetil |carbamoil)pirrolidin-1-11]-3,3-dimetil-1 -oxobutan- 2-ilJcarbamato como um sólido amarelo.
[00597] —Etapa6: Preparação de (2S, 4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato
N DD? Ho Ss / H
N o Oo Á Ao NH,
HCI
[00598] “Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, foi colocado terc-butil N-[(2S)-1-[(2S8,4R)-4- hidroxi-2-([[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jmetil |carbamoil)pirrolidin-1-11]-3,3-dimetil-1 -oxobutan-
2-il|carbamato (12 g, 22,61 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (20 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio (3,584 L) em dioxano (80 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 25ºC. Os sólidos foram recolhidos por filtração. Isto resultou em 5,1 g (48%) de (2S,AR)-1-[(2S)-2-amino- 3,3-dimetilbutanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)fenil Jmetilpirrolidina-2-carboxamida cloridrato como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 431 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CD;OD) ó 9,84-9,82 (s, 1H), 7,58-7,54 (m, 4H), 4,71-4,41 (m, 4H), 4,13-4,08 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 1H), 2,60-2,58 (s, 3H), 2,35-2,07 (m, 2H), 1,19-1,12 (m, 9H).
[00599] Síntese exemplificativa de 1-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-((4-cloro-2-hidroxi-5- (1-metilciclopropil)fenil)amino)etan-1-ona cloridrato
[00600] Etapa 1: Preparação de N-(4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)acetamida
DZ ... CI o
[00601] — N-(4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)acetamida foi preparada seguindo o procedimento descrito na Publicação de Pedido de Patente U.S. 2014/288045 AL, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[00602] Etapa 2: Preparação de N-(4-cloro-2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)acetamida Ds
OO cl OH
[00603] A uma solução de N-(4-cloro-2-metoxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)Jacetamida (2,0 g, 7,88 mmol, 1,0 equiv) em EtSH (20 mL) foi adicionado AICI3 (10,5 g, 78,8 mmol), 1,0 eq) a 20ºC. Após agitação durante 20 horas, a mistura foi extinta com água gelada. O pH foi ajustado para - 9 com NaHCO;3aq,., e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na/SO, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com PE:EtOAc (1: 1) para proporcionar o produto desejado
N-(4-cloro-2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)acetamida (1,2 g, rendimento: 63,6%) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 241,1 [M+1]*.
[00604] Etapa3: Preparação de 2-amino-5-cloro-4-(1-metilciclopropil)fenol cl OH
[00605] “Uma solução de N-(4-cloro-2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)acetamida (0,4 g, 2,51 mmol, 1,0 equiv) em EtOH/con.HCI (27,5 mL, 10/1, v / v) foi agitada a 100ºC por 5 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi removida em vácuo para proporcionar o produto desejado 2-amino-5-cloro-4-(1-metilciclopropil)fenol (0,4 g, 100% de rendimento) como um sólido marrom. LC/MS (ESI) m/z: 198,1 [M+1]*.
[00606] “Etapa 4: Preparação de etil (4-cloro-2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)glicinato No
ES Cc! OH
[00607] A uma solução de 2-amino-5-cloro-4-(1-metilciclopropil)fenol (0,4 g, 2,0 mmol, 1,0 equiv) em MeOH (20 mL) foram adicionados AcCOH (3 gotas) e glioxalato de etil (306 mg, 3,0 mmol, 50% em tolueno) a 20ºC. Após agitação durante 2 horas, NABH;CN (378 mg, 6,0 mmol). A solução resultante foi agitada a 50ºC por 20 horas. Em seguida, a reação foi vertida em acetato de etil e solução aquosa. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com PE: EtOAc (10:1) para dar etil (4-cloro- 2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)glicinato (0,4 g, rendimento: 70,5%) como um óleo amarelo. LC/MS (ESD) m/z: 284,1 [M+1]*.
[00608] Etapa5: Preparação de (4-cloro-2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)glicina o
O Cc! OH
[00609] A uma solução de etil (4-cloro-2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)glicinato (0,4 g, 1,48 mmol, 1,0 equiv) em THF/H2O (16 MI, 3/1, v / v) foi adicionado LiOH (620 mg, 14,8 mmol) a 25ºC. Após agitação durante 1 hora, o pH foi ajustado para - 2 com IM HCI. A mistura foi retomada com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SOs, filtrada, concentrada para dar (4- cloro-2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)glicina (0,18 g) como um óleo marrom. 'H-NMR (400MHz, CD3OD) 8 6,66 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,38 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,72 (dd, J =6,8 Hz, 3H).
[00610] Etapa6: Preparação de benzil 4-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)piperazina-1- carboxilato Ly Boc
ON co
[00611] A uma solução de benzil piperazina-l-carboxilato (10 g, 45,4 mmol) e terc-butil 3- oxoazetidina-1 -carboxilato (8,5 g, 49,6 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado ACOH (3mL). Depois de agitada a 25ºC durante 1 hora, NaABH;CN (8,5 g, 136,2 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura resultante foi agitada 25 aºC durante 16 horas. A mistura foi extinta com NaHCO; aq. e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na?2SO, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com PE:EtOAc (5:1) para dar benzil 4-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)piperazina-l-carboxilato (12,6 g, rendimento: 75 %) como um sólido branco. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,38-7,30 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,17-4,09 (m, 2H), 3,94-3,90 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 4H ), 3,09-3,04 (m, 1H), 2,30 (s, 4H), 1,43 (s, 9H).
[00612] —Etapa7: Preparação de terc-butil 3-(piperazin-1-il)azetidina-1 -carboxilato Ly Boc
ON HAN
[00613] A uma solução de benzil 4-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)piperazina-1-carboxilato (1,7 g, 4,53 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado Pd / C (0,5 g, 10% ) A mistura resultante foi agitada sob H> a 25ºC por 20h. A mistura foi filtrada, evaporada sob pressão reduzida para proporcionar terc-butil 3-(piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato (950 mg, rendimento: 87%) como um óleo incolor.
[00614] Etapa8: Preparação de terc-butil 3-(4-((4-cloro-2-hidroxi-5-(1- metilciclopropil)fenil)glicil)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato eos AQE .. NO
[00615] A uma solução de terc-butil 3-(piperazin-1-il)azetidina-1 -carboxilato (250 mg, 1,03 mmol) foram adicionados DIEA (530 mg, 4,1 mmol), (4-cloro-2-hidroxi-5-(1- metilciclopropil)fenil)glicina (290 mg, 1,13 mmol) e PyYBOP (1,07 g, 2,06 mmol). A mistura foi agitada a 20ºC por 1 hora. A mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO; e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica com DCM:MeOH (50:1 — 20:1) para dar terc-butil 3- (4-((4-cloro-2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)glicil)piperazin-1-il)azetidina-l|-carboxilato (210 me, rendimento: 43%) como um óleo marrom. LC/MS (ESI) m/z: 479,2 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 6,84-6,79 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,96-3,88 (m, 4H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,48 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,36 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 1,93 (s, 2H), 1,82-1,73 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,26-1,23 (m. 2H).
[00616] Etapa9: Preparação de 1-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il)-2-((4-cloro-2-hidroxi-5-(1- metilciclopropil)fenil)amino)etan-1-ona cloridrato cl OH O) LIM ... NO
[00617] Uma solução de terc-butil 3-(4-((4-cloro-2-hidroxi-5-(1- metilciclopropil)fenil)glicil)piperazin-1-il)azetidina-l-carboxilato (210 mg, 0,44 mmol) em dioxano (2 mL) e HCI (6 M em dioxano, | mL). A mistura resultante foi agitada a 20ºC durante 0,5 h. À mistura foi concentrada para dar 1-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il1)-2-((4-cloro-2-hidroxi-5-(1- metilciclopropil)fenil)amino)etan-1-ona cloridrato (120 mg, rendimento: 66%) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 379,2 [M+1]*.
[00618] Síntese exemplificativa de terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(3- hidroxibenzoil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-i1)-2-0xoetil)amino)-1-o0xopropan-2-il) (metil)carbamato
[00619] Etapa 1: Preparação de terc-butil (S)-2-carbamoilpirrolidina-1-carboxilato H2oN vo í Oo Boc
[00620] A uma mistura de (terc-butoxicarbonil)-L-prolina (20,3 g, 94,20 mmol) e trietilamina (16 ml) em tetra-hidrofurano (80 ml) foi adicionada uma solução de 2-cloroacetato de metil (30,0 g, 245,9 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) estava a -10ºC. Após agitação por 30 minutos, foi adicionado hidroxido de amônio (30 ml) a -10ºC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida a um resíduo que foi retomado com acetato de etil (100 ml), lavagem com solução aquosa de bicarbonato de sódio (sat 40 ml), em seguida salmoura (40 ml), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para dar um terc-butil (S)-2-carbamoilpirrolidina-1-carboxilato (22,0 g) como um óleo incolor.
[00621] Etapa 2: Preparação de terc-butil (S)-2-carbamotioilpirrolidina-1-carboxilato te Ss Boc
[00622] “Uma mistura de (S)-2-carbamoilpirrolidina-I-carboxilato (22,0 g) em tetra-hidrofurano (80 ml) e reagente de Lawesson (41,8 g, 103,40 mmol) foi agitada a 70ºC por 2 horas. A mistura foi repartida entre acetato de etil (400 ml) e água (400 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (300 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 20% de acetato de etil em hexano) para proporcionar terc-butil (S)-2-carbamotioilpirrolidina-1- carboxilato (8,3 g, 38% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 231,0 [M+1]*.
[00623] Etapa3: Preparação de etil (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)tiazol-4- carboxilato
A N A Boc
AAA o
[00624] “Uma mistura de terc-butil (S)-2-carbamotioilpirrolidina-1I-carboxilato (8,3 g, 40,4 mmol) e etil 3-bromo-2-oxopropanoato (13,8 g, 56,6 mmol) em etanol (80 ml) foi agitada a 60ºC por 2 horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto, que foi retomado em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10,6 g, 100 mmol em 80 ml de água)-tetra- hidrofurano (80 mL). Mistura resultante foi adicionado dicarbonato de di-terc-butil (8,81 g, 40,4 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e a solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etil (300 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (150 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 20% de acetato de etil em hexano) para proporcionar etil (S)-2-(1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-carboxilato (6,8 g, 52% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (EST) m/z: 327,0 [M+1]*.
[00625] —Etapa4: Preparação de ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-i)tiazol-4- carboxílico
A N P Boc no A o
[00626] “Uma mistura de etil (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-carboxilato (6,8 2, 20,90 mmol) e hidroxido de sódio (1,67 g, 41,8 mmol) em metanol (30 ml)-água (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. A solução aquosa resultante foi acidificada com ácido clorídrico aquoso (1 N) até pH 3-4 e extraída com acetato de etil (60 mL). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar ácido (S)-2-(1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-carboxílico (4,5 g, 72% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (EST) m/z: 299,0 [M+1]*.
[00627] Etapa5: Preparação de terc-butil (S)-2-(4-(metoxi(metil)carbamoil)tiazol-2- il)pirrolidina-1-carboxilato AQ. Ss Boc
NAN set Oo
[00628] A uma mistura de ácido (S)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-carboxílico 3,88 g, 15,10 mmol), N,O-dimetil-hidroxilamina cloridrato (1,53 g, 15,00 mmol ) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (5,03 g, 39,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foram adicionados 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (3,25 g, 16,90 mmol) e I-hidroxibenzotriazol cloridrato (2,11 g, 15,60 mmol) a 0ºC, a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi repartida entre acetato de etil (200 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi recolhida, lavada com água (100 ml! x 2) e depois salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 20 % de acetato de etil em hexano) para proporcionar terc-butil (S)-2-(4-(metoxi(metil)carbamoil)tiazol-2- iDpirrolidina-1-carboxilato (3,46 g, 78% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) me: 342,0 [M+1]*.
[00629] —Etapa6: Preparação de terc-butil (S)-2-(4-(3-metoxibenzoil)tiazol-2-il)pirrolidina-1- carboxilato e Boc
NA Oo
[00630] A uma mistura de terc-butil (S)-2-(4-(metoxi(metil)carbamoil)tiazol-2-il)pirrolidina-1- carboxilato (3,3 g, 9,46 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (30 ml) conforme adicionado brometo de (3-metoxifenil) magnésio (28,4 mL, 28,40 mmol) foi gotejado a -40ºC, a mistura foi agitada a -40ºC durante 1 hora. A mistura foi extinta com solução de cloreto de amônio (100 mL) a -0ºC. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (80 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 20% de acetato de etil em hexano) para proporcionar (S)-terc-butil 2-(4-(3-metoxibenzoil)tiazol-2- il)pirrolidina-1l-carboxilato (3,49 g, 95% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 389,1 [M+1]*.
[00631] Etapa7: Preparação de (S)-(3-hidroxifenil)(2-(pirrolidin-2-il)tiazol-4-il)]metanona Ch
NÃ IE * o
[00632] A uma mistura de terc-butil (S)-2-(4-(metoxi(metil)carbamoil)tiazol-2-il)pirrolidina-1- carboxilato (3,49 g, 8,99 mmol) em diclorometano (20 ml), uma solução de tribromo borano (4,2 ml) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a -45ºC, a mistura foi agitada em -45ºC por 1 hora. A mistura foi extinta com metanol (1 mL) a -78ºC. Depois de aquecida à temperatura ambiente, a mistura resultante foi repartida entre diclorometano (30 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (15 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 5% de metanol em diclorometano) para proporcionar (S)-terc-butil 2-(4-(3-metoxibenzoil)tiazol-2- iDpirrolidina-1-carboxilato (1,25 g, 51% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) me: 275,1 [M+1]*.
[00633] Etapa8: Preparação de terc-butil ((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(3-hidroxibenzoil)tiazol- 2-il)pirrolidin-1-i1)-2-oxoetil)carbamato a? Ho >= Oo
[00634] A uma mistura de (S)-terc-butil 2-(4-(3-metoxibenzoil)tiazol-2-il)pirrolidina-1- carboxilato (1,20 g, 4,38 mmol), ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclo-hexilacético (2,81 8, 10,95 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (5,65 g, 43,80 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foram adicionados 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (2,52 g, 13,14 mmol), I-hidroxibenzotriazol (1,77 g, 13,14 mmol) a 0ºC, a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi repartida entre acetato de etil (30 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi recolhida, lavada com salmoura (15 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi retomado em metanol, carbonato de potássio (1,51 g, 10,95 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo em bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 20% de acetato de etil em hexano) para proporcionar terc-butil ((S)-I-ciclo-hexil-2-((S)-2- (4-(3-hidroxibenzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-11)-2-0xoetil)carbamato (1,35 g, 60% de rendimento) como óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 514,2 [M+1]*.
[00635] —Etapa9: Preparação de (S)-2-amino-2-ciclo-hexil-1-((S)-2-(4-(3-hidroxibenzoil)tiazol-2- iDpirrolidin-1-il)etan-1-1
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SN NH Oo
[00636] A uma mistura de terc-butil ((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(3-hidroxibenzoil)tiazol-2- il)pirrolidin-1-11)-2-0xoetil)carbamato (1,34 g, 2,61 mmol) em diclorometano (5 ml), cloridrato 1 M em dioxano (1,0 ml) foi adicionado, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi basificado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, extraído com diclorometano (20 ml x 2). As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para gerar um (S)-2-amino-2-ciclo-hexil-1-((S)-2-(4-(3- hidroxibenzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)etanona (980 mg) como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESD m/z: 414,1 [M+1]*.
[00637] Etapa 10: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(3- hidroxibenzoil)tiazol-2-il)pirrolidina-1-11)-2-0xoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato a Ss Q so
QE Ho >
[9]
[00638] A uma mistura de (S)-2-amino-2-ciclo-hexil-1-((S)-2-(4-(3-hidroxibenzoil)tiazol-2- iDpirrolidin-1-il)etanona (980 mg, 2,37 mmol) em diclorometano (10 ml), N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (5,03 g, 39,0 mmol) foram adicionados uma solução de terc-butil (S)-(1-(2,5- dioxopirrolidina-1-il)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato (673 mg, 2,37 mmol) em diclorometano (10 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano (30 ml) e lavada com água (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 20% de acetato de etil em hexano) para proporcionar terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(3-hidroxibenzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-i1)-2-0xoetil)amino)- 1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato (895 mg, 62% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 599,1 [M+1]*.
[00639] Síntese exemplificativa de terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(4- hidroxinaftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidina-1-il)-2-0xoetil)amino)-1-0xopropan-2- iD(metil)carbamato
[00640] Etapa 1: Preparação de metil (S)-2-((S)-2-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)propanamido)-2-ciclo-hexilacetato Boc o Y AAA o, z H o
[00641] A uma mistura de metil (2S)-2-amino-2-ciclohexil-acetato (1,60 g, 7,70 mmol, 1,00 eq, cloreto de hidrogênio) e (2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]propanoico ( 1,57 g, 7,70 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N', N'- tetrametilurônio hexafluorofosfato (4,39 g, 11,56 mmol, 1,50 eq ) e trietilamina (2,34 g, 23,11 mmol, 3,22 mL, 3,00 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 30ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi lavada com água (50 mL x 2) e a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / acetato de etil = 5/1) para dar o composto metil(2S)-2-[[(2S)-2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclo-hexil- acetato (2,40 g, 6,73 mmol, 87% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 357,2 [IM+1]*.
[00642] Etapa 2: Preparação de ácido (S)-2-((S)-2-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)propanamido)-2-ciclo-hexilacético
Boc o Y —N À, oH
E HOR
[00643] A uma mistura de metil (28)-2-[[(2S8)-2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclo-hexil-acetato (2,40 g, 6,73 mmol, 1,00 eq) em Tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada uma mistura de hidroxido de lítio (0,42 g, 10,10 mmol, 1,50 eq) em água (5 mL) em porções a 0ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura foi diluída com água (50 mL), extraída com acetato de etil (50 mL x 2). O pH da fase aquosa foi ajustado para cerca de 5 com solução de cloreto de hidrogênio (1 M). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (40 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (80 mL x 2) e salmoura (80 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto. Composto de ácido (28)-2-[[(2S)-2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclohexil-acético (2,20 g, 6,42 mmol, 95% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 287,1 [M-55] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,01 - 6,55 (m, 1H), 4,74 (br s, 1H), 4,52 (br dd, J=5,0, 8,3 Hz, 1H), 2,81 (d, J= 3,3 Hz, 3H), 1,95 - 1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,59 (m, 4H), 1,49 (s, 8H), 1,40 - 1,18 (m, SH), 1,16 - 0,96 (m, 3H).
[00644] Etapa3: Preparação de 1-(4-fluoronaftalen-1-il)Jetan-1-ona
[9]
D
[00645] “Uma mistura de 1-fluoronaftaleno (5,00 g, 34,21 mmol, 4,42 mL, 1,00 eq) e cloreto de alumínio (6,84 g, 51,31 mmol, 2,80 mL, 1,50 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloreto de acetil (3,22 g, 41,05 mmol, 2,93 mL, 1,20 eq) em diclorometano (10 ml) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 0,5 hora. Em seguida, a mistura foi agitada a 20ºC durante 4 horas. A mistura foi vertida em água (60 mL), foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (80 mL x 2) e salmoura (80 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / acetato de etil = 1/0 a 20/1) para dar o composto 1-(4- fluoro-1-naftil)Jetanona (5,40 g, 28,69 mmol, 84% de rendimento) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,94 - 8,86 (m, 1H), 8,17 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=5,4, 8,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,16 (dd, J=8,1, 9,7 Hz, 1H), 2,84 - 2,67 (m, 3H).
[00646] —Etapa4: Preparação de 1-(4-(benziloxi)naftalen-1-il)etan-1-ona o És
[00647] “Uma mistura de fenilmetanol! (4,48 g, 41,45 mmol, 4,31 mL, 1,50 eq) em dimetilformamida (60 mL) foi adicionado terc-butoxido de potássio (4,65 g, 41,45 mmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. Em seguida, 1-(4-fluoro-1-naftil)Jetanona (5,20 g, 27,63 mmol, 1,00 eq) foi adicionada à mistura. A mistura foi agitada a 20ºC por 2 horas. A mistura foi diluída com água (200 mL), extraída com acetato de etil (100 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 mL x 2) e salmoura (100 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / acetato de etil = 30/1 a 10/1) para dar o composto 1-(4- benziloxi-1-naftil)etanona (7,64 g, 22,80 mmol, 83% de rendimento) como um sólido branco.
[00648] Etapa5: Preparação de 1-(4-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-bromoetan-1-ona o Br
S O
[00649] A uma mistura de 1-(4-benziloxi-1-naftil)Jetanona (5,00 g, 18,09 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (300 mL) foi adicionado bromo líquido (2,89 g, 18,09 mmol, 932,78 uL, 1,00 eq) em porções a 20ºC sob N>. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de tiossulfato de sódio (50 mL) e a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / acetato de etil = 30/1) para dar o composto 1-(4-benziloxi-1-naftil)-2-bromo-etanona (4,50 g, 12,67 mmol, 70% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 354,9 [M+1]*.
[00650] Etapa 6: Preparação de terc-butil (S)-2-(4-(4-(benziloxi)naftalen-1-il)tiazol-2- il)pirrolidina-1-carboxilato Oo >=N
NO “O O
[00651] A uma mistura de 1-(4-benziloxi-1-naftil)-2-bromo-etanona (3,90 g, 10,98 mmol, 1,00 eq) e terc-butil (2S8)-2-carbamotioilpirrolidina-I-carboxilato (3,79 g, 16,47 mmol, 1,50 eq) em álcool etílico (80 mL) foi adicionada Piridina (0,87 g, 10,98 mmol, 886,16 uL, 1,00 eq) sob nitrogênio. À mistura foi aquecida a 80ºC e agitada por | hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / acetato de etil = 5/1) para dar o composto terc-butil (28)-2-[4-(4-benziloxi-1-naftil)tiazol-2-ilpirrolidina- 1-carboxilato (5,30 g,
10,89 mmol, 99% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 487,3 [IM+1]*; "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,49 - 8,37 (m, 1H), 8,35 - 8,31 (m, 1H), 8,23 (br s, 1H), 7,61 - 7,48 (m, SH), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,26 (br s, 1H), 6,93 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,77 - 3,42 (m, 2H), 2,48 - 2,25 (m, 2H), 2,14 - 1,94 (m, 3H), 1,57 - 1,34 (m, 9H).
[00652] —Etapa7: Preparação de (S)-4-(4-(benziloxi)naftalen-1-il)-2-(pirrolidin-2-il)tiazol =N “& "O “O
[00653] A uma mistura de terc-butil (2S8)-2-[4-(4-benziloxi-1-naftil)tiazol-2-il ]pirrolidina-1- carboxilato (2,00 g, 4,11 mmol, 1,00 eq) em Diclorometano (36 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (18,12 g, 158,89 mmol, 11,76 mL, 38,66 eq) em uma porção sob N2.A mistura foi agitada a 30ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O composto 4-(4- benziloxi-1-naftil)-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]tiazol (2,06 g, ácido trifluoroacético) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESL) m/z: 387,2 [M+1]*.
[00654] Etapa8: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(benziloxi)naftalen-1- iDtiazol-2-il)pirrolidin-1-i1)-1-ciclo-hexil-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil) carbamato Bos o AA, % oro LON OBn
[00655] A uma mistura de ácido (28)-2-[[(28)-2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclo-hexil-acético (1,15 g, 3,36 mmol, 1 eq) 4-(4- benziloxi-1-naftil)-2-[(2S)-pirrolidin-2-il]tiazol (2,02 g, 4,03 mmol, 1,2 eq, ácido trifluoroacético) e 4-metilmorfolina (1,36 g, 13,43 mmol, 1,48 mL, 4 eq) em tetra-hidrofurano (40 mL) e dimetilformamida (4 mL) foi adicionado 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-11)-4-metil-morfolin-4-io; cloreto; hidrato (1,98 g, 6,72 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (30 ml) e extraída com acetato de etil (30 ml x 3), em seguida, a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / acetato de etil = 5/1) para dar o composto terc-butilN-[(18S)-2-[[(18)-2- [(28)-2-[4-(4-benziloxi-1 -naftil)tiazol-2-il]pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-o0x0-etil Jamino]-1-metil-2- oxo-etil]|-N-metil-carbamato (0,80 g, 1,09 mmol, 33% de rendimento, 97% de pureza) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 711,3 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,46 - 8,39 (m, 1H), 8,25 - 8,18 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 - 7,49 (m, SH), 7,47 - 7,34 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,70 - 5,61 (m, 1H), 4,79 - 4,59 (m, 2H), 3,96 - 3,78 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,47 (br s, 1H), 2,37-2,16 (m, 2H), 2,05 (s, 2H), 1,88-1,54 (m, 17H), 1,50 (s, 9H), 1,53-1,45 (m, 1H), 1,35 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,30 - 0,93 (m, 9H).
[00656] “Etapa 9: Prepração de terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(4-hidroxinaftalen- 1-iDtiazol-2-il)pirrolidina-1-11)-2-0xo0etil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato Bos o x Ó NÃ, %
E HO SN O q oH
[00657] A uma mistura de terc-butil N-[(18)-2-[[(18)-2-[(28)-2-[4-(4-benziloxi-]-naftil)tiazol-2- ilJpirrolidina-1-il]-1-ciclo-hexil-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]|- N-metil-carbamato (0,50 g,
0,70 mmol, 1,00 eq) em álcool metílico (10 ml) foi adicionado hidroxido de paládio (0,36 g, 2,53 mmol, 3,60 eg) e hidrogênio (0,01 g, 0,70 mmol, 1,00 eq) em uma porção sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 20ºC durante 16 horas. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. Composto terc-butil N-[(18)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-(4-hidroxi-] -naftil)tiazo]l-2- ilJpirrolidin-1-11])-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]- N-metil-carbamato (0,3 g, 0,48 mmol, 69% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 621,3 [M+1]*.
[00658] Síntese exemplificativa de terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2- (metilamino))etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-11)-2-0xoetil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato
[00659] Etapa 1: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2- bromoetoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo-hexil-2-oxoetil)Jamino)-1- oxopropan-2-il)(metil) carbamato Bro INÇAO O = - ps o Boc
[00660] A uma mistura de terc-butil N-[(18)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-(4-hidroxi-]- naftil)tiazol-2-il]pirrolidin-1-11])-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]- N-metil-carbamato (0,30 g, 0,48 mmol, 1,00 eq) e 1,2-bis(2-bromoetoxi)etano (0,27 g, 0,97 mmol, 2,00 eq) em acetonitrila (12 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,23 g, 1,69 mmol, 3,50 eq) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 80ºC e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi lavada com água (10 ml) e extraída com acetato de etil (20 mL), em seguida, a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / acetato de etil = 1/1) para dar o composto terc-butil N-[(18)-2-[[(18)-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi Jetoxi]-1-naftil Jtiazol-2- ilJpirrolidin-1-11]-1-ciclo-hexil-2-ox0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]| - N-metil-carbamato (0,15 &g, 0,18 mmol, 38% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 817,3 [M+1]*.
[00661] Etapa 2: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2- (metilamino))etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-11)-2-0xoetil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato ANO IMNo NA O =D - OZ, o o o Boc
[00662] “Uma mistura de terc-butil N-[(18)-2-[[(18)-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-(2- bromoetoxi)etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol-2-il]pirrolidin-1-11]-1-ciclo-hexil-2-0x0-etil Jamino]-1-metil- 2-0x0-etil]-N-metil-carbamato (0,14 g, 0,17 mmol, 1,00 eq) e metilamina / álcool etílico (10 ml) foi aquecido a 60ºC e agitado durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. Composto terc-butil N-[(18)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol-2-il]pirrolidin-1-11]-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0- etil]|- N-metil-carbamato (0,13 g) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ES) m/z: 766,4 [IM+1]*.
[00663] Síntese exemplificativa de terc-butil (2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil) (metil) carbamato
[00664] “Etapa 1: Preparação de ferc-butil (2-(2-(2-(1,3-dióxoisoindolin-2- il)etoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato Boc Oo
ANDI DN O
[00665] A uma solução de 2-[2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etil 4- metilbenzenossulfonato (400 mg, 0,96 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (213 mg, 1,15 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 50ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo / acetato de etil = 3/1) para dar terc-butil N-[2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2- iD)etoxi etoxi]etil]- N-metil-carbamato (300 mg, 0,76 mmol, 79% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 415,1 [M+23]*.
[00666] “Etapa 2: Preparação de ferc-butil (2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato Boc
ANNE NH
[00667] A uma solução de terc-butil N-[2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etoxi ]etoxi]etil]-N- metil-carbamato (300 mg, 0,76 mmol, 1 eq ) em etanol (5 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (382 mg, 7,64 mmol, 0,4 mL, 10 eq). A mistura foi agitada a 80ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano / metanol = 5/2) para dar terc-butil N-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]- N-metil-carbamato (120 mg, 0,46 mmol, 59% de rendimento) como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 3,66 - 3,56 (m, 6H), 3,55 - 3,49 (m, 2H), 3,40 (br s, 2H), 2,99 - 2,79 (m, SH), 1,74 (br s, 3H ), 1,46 (s, 9H).
[00668] Síntese exemplificativa de (2R,38,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-N-(2-metoxi-4-((2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etil)carbamoil)fenil)-5- neopentilpirrolidina-2-carboxamida
[00669] “Etapa 1: Preparação de (Z)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)acrilonitrila Cl
DO ”s (O CN Cl F
[00670] A uma mistura de 3-cloro-2-fluoro-benzaldeído (13,7 g, 86,68 mmol, 1,05 eq) e 2- (4- cloro-2-fluoro-fenil) acetonitrila (14 g, 82,56 mmol, 1 eq) em metanol (200 mL) foi adicionada a solução de metoxido de sódio (13,4 g, 247,67 mmol, 3 eq) em metanol (40 mL) gota a gota a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. O produto começa a precipitar durante a adição. A suspensão foi agitada a 45ºC durante 5 horas. O sólido foi filtrado e lavado com água (200 mL) e metanol (50 mL) e então foi seco em vácuo para dar (Z)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)prop-2- enenitrila (24 g, 77,39 mmol, 93% de rendimento) como um sólido branco. 'H-NMR (400MH7, CDCI3) ô 8,20 - 8,10 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,33 - 7,20 (m, 3H).
[00671] Etapa 2: Preparação de etil 4-(2-(((benziloxi)carbonil)amino)acetamido)-3- metoxibenzoato —o o Cbz-NH ADA ms o
[00672] A uma mistura de ácido 2-(benziloxicarbonilamino)acético (5,9 g, 28,17 mmol, 1,1 eq) e etil 4-amino-3-metoxi-benzoato (5 g, 25,61 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N, N-tetrametilurônio hexafluorofosfato (11,7 g, 30,74 mmol, 1,2 eq) e N,N-diisopropiletilamina (6,6 g, 51,23 mmol, 8,9 mL, 2 eq) a 0ºC sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 20ºC e agitada por 12 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etil (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10/1, 3/1 a 1/1) para dar etil 4- [[2-(benziloxicarbonilamino)acetil Jamino]-3-metoxi-benzoato (9 g, 23,29 mmol, 91% de rendimento) como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 8,41 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,28 (m, SH), 5,61 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,42 - 4,32 (m, 2H), 4,11 - 4,01 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00673] Etapa3: Preparação de etil 4-(2-aminoacetamido)-3-metoxibenzoato
—o o HaN ADA AS o
[00674] A uma solução de etil 4-[[2-(benziloxicarbonilamino)acetilJamino]-3-metoxi-benzoato (8,8 g, 22,77 mmol, 1 eq) em etanol (100 mL) foi adicionado paládio sobre catalisador de carvão ativado (1 g, 10% de pureza) sob atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (15 psi) a 50ºC durante 24 horas. Em seguida, a mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 50ºC durante 5 horas. À mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10/1,3/1 a 1/1) para dar etil 4-[(2- aminoacetil)amino]-3-metoxibenzoato (3,2 g, 12,69 mmol, 56% de rendimento) como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 10,00 (br s, 1H), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,38 (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00675] —Etapa4: Preparação de etil (E)-4-(2-((3,3-dimetilbutilideno)amino)acetamido)-3- metoxibenzoato —o
DA —=N HN im o
[00676] A uma mistura de etil 4-[(2-aminoacetil)amino]-3-metoxi-benzoato (3,2 g, 12,69 mmol, 1 eq) e 3,3-dimetilbutanal (1,3 g, 12,94 mmol, 1,6 mL, 1,02 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado sulfato de magnésio (3,0 g, 25,37 mmol, 2 eq) a 20ºC. A mistura foi agitada durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para dar etil 4-[[2-[(E)-3,3- dimetilbutilideneamino]acetil Jamino]-3-metoxi-benzoato (4,24 g, 12,68 mmol, 100% rendimento) como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 9,45 (br s, 1H), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 4,39 - 4,34 (m, 2H), 4,25 - 4,20 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,30 - 2,27 (m, 2H), 1,42 - 1,38 (m, 3H), 1,04 (s, 9H).
[00677] Etapa5: Preparação de etil 4-((2R,3S,4R,5R)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-S-neopentilpirrolidina-2-carboxamido)-3-metoxibenzoato À F. foi] “a " : tes a IS 7 LP o foi
[00678] A uma solução de [1-(2-difenilfosfanil-1-naftil)-2-naftil|-difenil-fosfano (530 mg, 0,85 mmol, 0,12 eq) em 2-metiltetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado acetoxicobre (95 mg, 0,78 mmol, 0,11 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 30 minutos. Etil 4-[[2-[(E)-3,3- dimetilbutilidenoamino]acetil Jamino]-3-metoxi-benzoato (2,6 g, 7,80 mmol, 1,1 eq) e (Z)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)prop-2-enenitrila (2,2 g, 7,09 mmol, 1 eq) em 2- metiltetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado a 20ºC sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, foi adicionada trietilamina (717 mg, 7,09 mmol, 1,0 mL, 1 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 36 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etil (100 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10/1 a 5/1) para dar etil 4-[[(2R,3S,4R,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro -fenil)-4- (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3- metoxibenzoato (3 g, 4,65 mmol, 65% de rendimento) como um sólido amarelo.
[00679] —Etapa6: Preparação de ácido 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-S-neopentilpirrolidina-2-carboxamido)-3-metoxibenzoico
F. Cl mo à EN DT SS DD. o o OH cl
[00680] A uma mistura de etil 4-[[(2R,3S,4R,5R)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3-metoxi-benzoato (3,0 g, 4,65 mmol, | eq) em água (5 mL), tetra-hidrofurano (5 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado hidroxido de sódio (937 mg, 23,44 mmol, 5,04 eq) a 20ºC. A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. À mistura foi então aquecida a 50ºC e agitada durante mais 12 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL) e acidificada com ácido clorídrico 1 N até pH = 5. O produto começa a precipitar durante a adição. O sólido foi filtrado e seco em vácuo para dar o produto em bruto. O sólido foi triturado com acetonitrila (100 mL) para dar ácido 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2- fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3-metoxi-benzoico (1,2 g, 1,91 mmol, 41% de rendimento, 98% ee, 95% de, 98% de pureza) como um sólido branco. 'H-NMR (400MHz, CD;3OD) 6 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 3H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 4,79 - 4,76 (m, 1H), 4,64 (d, J =8,0 Hz, 1H), 4,16 - 4,04 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1,76 - 1,66 (m, 1H), 1,36 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,04 (s, 9H).
[00681] —“Etapa7: Preparação de terc-butil (2-(2-(2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4- (4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidina-2-carboxamido)-3- metoxibenzamido)etoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato x F. CI . O 2 OT SNS A NON N º ! o CI
[00682] Aamistura de ácido 4-[[(2R,3S,4R,5S8)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3-metoxi-benzoico (200 mg, 0,32 mmol, | eg) e terc-butil N-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]- N-metil-carbamato (85 mg, 0,32 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (65 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq), N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida cloridrato (93 mg, 0,48 mmol, 1,5 eq) e N.N-di- isopropiletilamina (125 mg, 0,97 mmol, 0,17 mL, 3 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi extinta com água (25 mL). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (35 mL x 2) e salmoura (35 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1). terc-butil N-[2-[2-[2-[[4- [IOR,3S,AR,58)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3-metoxi-benzoilJamino]etoxi]etoxi]etil]-N-metil- carbamato (230 mg, 0,26 mmol, 82% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro. LC/MS (ES) m/z: 860,4 [M+1]*.
[00683] Etapa8: Preparação de (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-N-(2-metoxi-4-((2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etil)carbamoil)fenil)-5- neopentilpirrolidina-2-carboxamida x F CI
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[00684] A amistura de terc-butil N-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,58)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4- (4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3-metoxi- benzoilJamino]etoxi]etoxi]etil]-N-metil-carbamato (230 mg, 0,26 mmol, 1 eq) em diclorometano (8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2,00 mL). A mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto. (2R,3S8,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-N-[2-metoxi-4-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etilcarbamoil]fenil]pirrolidina-2-carboxamida (230 mg, trilfuoroacetato) foi obtido como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 760,3 [M+1]*.
[00685] Síntese exemplificativa de (2S,AR)-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)-1-(3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida
[00686] “Etapa 1: Preparação de ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético
HO
[00687] A uma solução de 3,5-dimetilisoxazol (15 g, 154,46 mmol, 15 mL, | eq) em tetra- hidrofurano (150 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M, 77 mL, 1,25 eq) gota a gota a -78ºC sob nitrogênio, a mistura foi agitada a -55ºC durante 30 minutos e, em seguida, fez-se borbulhar dioxido de carbono na mistura durante 30 minutos, a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi extinta por solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etil (50 mL). A fase aquosa foi ajustada com solução aquosa de ácido clorídrico (2 M) até pH =2, a mistura foi extraída com acetato de etil (50 mL, três vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético (10 £, 70,86 mmol, 46% de rendimento) como um sólido marrom. 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 12,74 (br s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
[00688] Etapa 2: Preparação de metil 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetato o Oo
[00689] A uma solução de ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético (10 g, 70,86 mmol, 1 eq) em metanol (100 mL) foi adicionado cloreto de tionil (12,65 g, 106,29 mmol, 7,71 mL, 1,5eg) a 0ºCea mistura foi agitada a 50ºC durante 4 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto em bruto. Este produto em bruto foi diluído com acetato de etil (200 mL) e lavado com água (200 mL) e, em seguida, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e, em seguida, salmoura (50 mL), a fase orgânica foi seca por anidro, filtrada e a filtrado foi condensado para dar metil 2-(3- metilisoxazol-5-il)acetato (10 g, 64,45 mmol, 91% de rendimento) como um óleo marrom. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 6,11 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
[00690] “Etapa3: Preparação de metil 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoato Oo N
[00691] A uma solução de metil 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetato (10 g, 64,45 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (3,87 g, 96,68 mmol, 60% de pureza, 1,5 eq ) a 0ºC e, em seguida, 2-iodopropano (13,15 g, 77,34 mmol, 7,74 mL, 1,2 eq) foi adicionado a 0ºC, a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. Foi adicionado 2-iodopropano adicional (2,55 g, 15,00 mmol, 1,5 mL) e a mistura foi agitada a 25ºC durante 10 horas. A mistura foi extinta por solução aquosa de ácido clorídrico (1 M, 300 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etil (200 mL, três vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar metil 3-metil-2- (3-metilisoxazol-5-il)butanoato (13 g) como um óleo castanho.
[00692] “Etapa 4: Preparação de ácido 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoico
HO
[00693] A uma solução de metil 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoato (12,7 g, 64,39 mmol, 1 eq) em metanol (90 mL) e água (60 mL) foi adicionado hidroxido de sódio (12,88 g, 321,96 mmol, 5 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi concentrada para remover o metanol e, em seguida, o resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com acetato de etil (200 mL), a fase aquosa foi ajustada por solução aquosa de ácido clorídrico (2 M) até pH =3, e em seguida, a mistura foi extraída com diclorometano (200 mL, três vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto como um óleo marrom, este produto em bruto foi purificado por prep-HPLC flash, a fração de acetonitrila foi removida e o resíduo foi extraído com diclorometano (300 mL x 5), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto ácido 3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoico (7,5 g, 40,94 mmol, 63% de rendimento) como um sólido branco. 'H- NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 6,26 (s, 1H), 3,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00694] Etapa5: Preparação de 2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5-il)benzonitrila
HO Ss
[00695] A uma solução de 4-bromo-2-hidroxi-benzonitrila (15 g, 75,75 mmol, | eq) e 4- metiltiazol (20,28 g, 204,53 mmol, 19 mL, 2,7 eq) em N-metil pirrolidona (150 mL) foi adicionado acetato de potássio (22,30 g, 227,25 mmol, 3 eg) e acetato de paládio (1,70 g, 7,58 mmol, 0,1 eq)), a mistura foi agitada a 110ºC sob nitrogênio durante 6 horas. A mistura foi extinta com água (500 mL), a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (300 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL, duas vezes), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo e, em seguida, éter metil terciário butílico (500 mL) foi adicionado à mistura e a fase orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL, duas vezes). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 3/1 a 1/1). O composto 2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5-il)benzonitrila (11 g, 50,87 mmol, 67% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo.
[00696] “Etapa6: Preparação de 2-(aminometil)-5-(4-metiltiazol-5-il)fenol
HO - a À HaN
[00697] A uma solução de 2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5-il)benzonitrila (11 g, 50,87 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (7,72 g, 203,46 mmol, 4 eq ) a 0ºC, a mistura foi agitada a 50ºC durante 3 horas. A mistura foi extinta por água (8 ML) a ºC e, em seguida, solução aquosa de hidroxido de sódio a 15% (8 mL) e, em seguida, água (8 mL), sulfato de sódio anidro (30 g) foi adicionado, a mistura foi agitada a 25ºC por 30 minutos, filtrado e o sólido foi adicionado diclorometano / metanol (4/1, 50 mL), a mistura foi agitada a 25ºC por 1 hora, filtrada e o filtrado combinado foi concentrado para dar 2-(aminometil)-5-(4-metiltiazol-5-il)fenol (7 £, 31,78 mmol, 62% de rendimento) como um sólido marrom. 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,82 (s, 1H), 6,90 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,25 (dd, J =1,7,7,5 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).
[00698] Etapa7: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-4-hidroxi-2-((2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)|carbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato o OH “AI Ou
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[00699] A uma solução de 2-(aminometil)-5-(4-metiltiazol-5-il)fenol (7 g, 31,78 mmol, 1 eq) e ácido (28 ,4R)-1I-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (7,35 g, 31,78 mmol, 1 eq) em dimetilformamida (70 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (12,32 g, 95,33 mmol, 16,60 mL, 3 eq) e depois HATU (13,29 g, 34,95 mmol, 1,1 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. Adicionou-se ácido (2S8,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico adicional (7,35 g, 31,78 mmol, 1 eq) e HATU (12,08 g, 31,78 mmol, | eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 5 horas. A mistura foi diluída com água (300 mL) e extraída com acetato de etil (300 mL, duas vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto como um óleo marrom, este produto em bruto foi dissolvido em tetra-hidrofurano / água (2/1, 150 mL) e hidroxido de lítio (3 g) foi adicionado, a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi diluída com água (300 mL) e ajustada com solução aquosa de ácido clorídrico (0,5 M) até pH = 7, a mistura foi extraída com acetato de etil (300 mL, duas vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto, este produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (2-10% metonal em diclorometano) para dar terc-butil (28,4R)-4-hidroxi-2-[[2-hidroxi- 4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jmetilcarbamoil]pirrolidina-1-carboxilato (6,9 g, 15,92 mmol, 50% de rendimento) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 434,1 [M+1]*.
[00700] Etapa 8: Preparação de (2S, 4R)-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida o OH
NH OH A A
[00701] A uma solução de terc-butil (2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil] metilcarbamoil]pirrolidina-1-carboxilato (6,9 g, 15,92 mmol, 1 eq) em metanol (30 ml) foi adicionado clorídrico / dioxano (4 M, 30 ml, 7,54 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 20 minutos. A mistura foi concentrada para dar o produto como um sólido amarelo, este produto em bruto foi triturado por acetato de etil e éter de petróleo (1:1, 20 mL), a mistura foi filtrada e o sólido foi seco por evaporador rotativo para dar o produto (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[[2-hidroxi-4-(4- metiltiazol-5-il)fenil J]metil ]pirrolidina-2-carboxamida (4,83 g, 13,06 mmol, 82% de rendimento, ácido clorídrico) como um sólido amarelo. 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,03 (br s, 1H), 9,11 - 8,95 (m, 2H), 8,66 (br s, 1H), 7,20 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 4,44 (br s, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 3H), 3,41 - 3,27 (m, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,33 (br dd, J =7,5, 12,7 Hz, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 1H), 1,33 - 1,24 (m, 1H).
[00702] Etapa 9: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-1-(3- metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida
HO q ADA NH Ss ds Ho" O.
[00703] A uma solução de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[[2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJmetil|pirrolidina-2-carboxamida (4,83 g, 13,06 mmol, 1 eg, cloridrato) em dimetilformamida (60 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (5,06 g, 39,18 mmol, 6,82 mL, 3 eq) e, em seguida, ácido 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoico (2,39 g, 13,06 mmol, 1 eq) e HATU (5,46 g, 14,36 mmol, 1,1 eq) foi adicionado, a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi diluída com água (200 mL) e extraída com acetato de etil (300 mL, duas vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto. Este produto em bruto foi purificado por prep-HPLC, a fração de acetonitrila foi removida e o resíduo foi extraído com diclorometano (300 mL x 5), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[[2-hidroxi-4-(4- metiltiazol-5-il)fenil J]|metil]-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida (4,0 g, 8,02 mmol, 61% de rendimento) como um sólido branco. 'H-NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,85 (s, 1H), 7,39 - 7,23 (m, 1H), 6,98 - 6,86 (m, 2H), 6,31 - 6,06 (m, 1H), 4,65 - 4,28 (m, 4H ), 3,94 - 3,48 (m, 3H), 2,52 - 2,45 (m, 3H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 4H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,08 - 1,01 (m, 3H), 0,92 - 0,81 (m, 3H).
[00704] Síntese exemplificativa de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)etoxi)etil 4- metilbenzenossulfonato
[00705] Etapa ll: Preparação de 2-(2-hidroxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato TosO AoA OH
[00706] A uma solução de 2-(2-hidroxietoxi)etanol (55,66 g, 524,53 mmol, 49,70 mL, 2 eq) em tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionado hidreto de sódio (6,29 g, 157,27 mmol, 60% de pureza,
0,6 eq) em 0ºC e agitada durante 0,5 horas sob nitrogênio. Em seguida, à mistura foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonil (50 g, 262,26 mmol, | eq), aquecida a 25ºC e agitada durante 6 horas. A mistura foi vertida em solução saturada de cloreto de amônio (200 mL) e agitada durante 15 minutos. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (200 mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca com sulfato de sódio anidro anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10/1 a 1/1) para proporcionar 2-(2-hidroxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (35 g, 134,46 mmol, 51% de rendimento) como um amarelo óleo. LC/MS (ESI) m/z: 261,0 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,28 (d, J =8,0 Hz, 2H), 4,15 - 4,02 (m, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 4H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
[00707] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etan-1-ol
H ANA OH
[00708] “Uma mistura de 2-(2-hidrooxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (3 g, 11,52 mmol, 1 eq) em metanamina (11,93 g, 115,25 mmol, 10 eq) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 85ºC durante 16 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto 2-[2- (metilamino)etoxi]etanol (1,37 g, 11,50 mmol, 99% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz7, CDCI3) 8 3,72 - 3,47 (m, 8H), 2,67 - 2,63 (m, 3H).
[00709] —“Etapa3: Preparação de terc-butil (2-(2-hidroxietoxi)etil)(metil)carbamato Bos —N Ag OH
[00710] Uma mistura de 2-[2-(metilamino)etoxi]etanol (1,37 g, 11,50 mmol, 1 eq) e dicarbonato de di-terc-butil (3,01 g, 13,80 mmol, 3,17 mL, 1,2 eq) em diclorometano (20 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC por 16 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi extinta por adição de água 200 mL e extraída com acetato de etil (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100mL x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / acetato de etil = 50/1 a 5/1). O composto terc-butil N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]- N-metil-carbamato (1,7 g, 7,75 mmol, 67% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 3,77 - 3,68 (m, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 4H), 3,42 (br s, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,48 - 1,25 (m, 9H).
[00711] Etapa4: Preparação de 2-(2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)etoxi)etil 4- metilbenzenossulfonato Boc
ADO AOTS
[00712] Uma mistura de terc-butil N-[2-(2-hidroxietoxi)etil]| - N-metil-carbamato (1,1 g, 5,02 mmol, 1 eg), cloreto de p-toluenossulfonil (1,91 g, 10,03 mmol, 2 eq), e trietilamina (1,52 g, 15,05 mmol, 2,09 mL, 3 eq) em diclorometano (20 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi extinta por adição de água 200 mL e extraída com acetato de etil (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo / acetato de etil = 30/1 a 10/1). O composto 2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (1,6 g, 4,28 mmol, 85% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. '"H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,73 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J =8,0 Hz, 2H), 4,12 - 4,01 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 3,45 (br s, 2H), 3,25 (br s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
[00713] Síntese exemplificativa de terc-butil (2-(2-(2-(((28,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5- iDfenoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato e terc-butil (2-(2-(2-(((28,4R))-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2- (3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5- iDfenoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato
[00714] Etapa ll: Preparação de terc-butil (2-(2-(2-(((28,4R)-4-hidroxi-1-(3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina -2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5- il)fenoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato oH Boe no “%< —N AoA e o S
N
S N=/
[00715] Uma mistura de 2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etil 4- metilbenzenossulfonato (70 mg, 0,18 mmol, 1 eq), (2S,4R)-4-hidroxi-N-[[2-hidroxi-4-(4- metiltiazol-5-il)fenil J]|metil]-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida (93 mg, 0,18 mmol, 1 eq) e carbonato de potássio (51 mg, 0,37 mmol, 2 eq) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 80ºC por 4 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi extinta por adição de água (10 ml) e extraída com acetato de etil (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (9% de metanol em diclorometano) para dar o composto terc-butil N-[2-[2-[2-[[[[(2S8,4R)-4-hidroxi-1-[3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino] metil]-5-(4-metiltiazol-5- il)fenoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (100 mg, 0,14 mmol, 76% de rendimento) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 722,4 [M+23]*.
[00716] Etapa2: Preparação de terc-butil (2-(2-(2-(((28,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5- il)fenoxi)etoxi)etil) (metil)|carbamato e terc-butil (2-(2-(2-(((2S8,4R))-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-
metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5- il)fenoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato oH OH Ns L Ns
NH NH Boc o e Boc o ANT O À ANA O “ N= N
S S Nn=/ N=/
[00717] —Terc-butil N-[2-[2-[2-[[[(28,4R)-4-hidroxi-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazol-5-il)fenoxi Jetoxi]etil]- N-metil- carbamato (250 mg, 0,35 mmol, 1 eq) foi purificado por prep-SFC. Compostos terc-butil (2-(2-(2- (((28,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5-il)fenoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato (90 mg, 0,12 mmol, 33% de rendimento, 94% de pureza) e terc-butil (2-(2-(2-(((28,4R)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5- il)fenoxi)etoxi)etil(metil)carbamato (90 mg, 0,12 mmol, 35% de rendimento, 99% de pureza) foram obtidos como óleos incolores.
[00718] Síntese exemplificativa de metil 2-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metilbutanoato
[00719] Etapa ll: Preparação de metil 3-(benziloxi)isoxazol-5-carboxilato o Bro o N-O
[00720] A uma solução de metil 3-hidroxiisoxazol-5-carboxilato (7,20 g, 50,31 mmol, 1,00 eq) em acetona (150 mL) foi adicionado carbonato de potássio (13,91 g, 100,62 mmol, 2,00 eq). À mistura foi aquecida a 80ºC durante 1 hora, em seguida (bromometil) benzeno (10,33 g, 60,37 mmol, 1,20 eg) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 80ºC durante mais 3 horas. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 15:1a 10:1) para proporcionar metil 3-benziloxi-isoxazol-5-carboxilato (9,50 g, 40,73 mmol, 81% de rendimento) como um óleo incolor. O óleo foi solidificado após repouso a 15 º C durante 15 horas. LC/MS (ESD m/z: 256,0 [M+23] *; "'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,49 - 7,41 (m, 5H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
[00721] Etapa 2: Preparação de (3-(benziloxi)isoxazol-5-il)]metanol == Bro OH
[00722] A uma solução de metil 3-benziloxi-isoxazol-5-carboxilato (2,33 g, 9,99 mmol, 1,00 eq) em metanol (50 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (756 mg, 19,98 mmol, 2,00 eq) em porções. A mistura resultante foi agitada a 15ºC durante mais 3 horas. A mistura foi vertida em ácido clorídrico (0,2 M, 200 mL) e depois extraída com acetato de etil (150 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (200 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar (3-benziloxi-isoxazol-5- il)metanol (1,85 g, 9,02 mmol, 90% de rendimento) como óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 206,0 [IM+1]*.
[00723] Etapa3: Preparação de 2-(3-(benziloxi)isoxazol-5-il)acetonitrila Bro ST CN N-O
[00724] A uma solução de brometo ciânico (334 mg, 3,15 mmol, 1,05 eq) e trifenilfosfina (787 mg, 3,00 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionada uma solução de (3-benzil oxi- isoxazol-5-il)]metanol (616 mg, 3,00 mmol, 1,00 eg) em diclorometano (10mL). A mistura foi agitada a 15ºC durante 1 hora, em seguida, 2,3,4,6,7,8,9,10-octa-hidropirimido [1,2-a]azepina (480 mg, 3,15 mmol, 1,05 eq) foi adicionado a 0ºC. A mistura resultante foi agitada a O — 15ºC durante mais 14 horas. O solvente foi concentrado em vácuo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 5: 1 a 4: 1) para proporcionar 2-(3-benziloxi-isoxazol-5-il)acetonitrila (320 mg, 1,49 mmol, 50% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 215,0 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz7, CDCI3) 8 7,48 - 7,41 (m, 5H), 6,06 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,82 (s, 2H).
[00725] Etapa4: Preparação de 2-(3-(benziloxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanonitrila oo N-O
[00726] A uma solução de 2-(3-benziloxisoxazol-5-il)acetonitrila (214 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq) em N ,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (138 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante meia hora, em seguida foi adicionado 2-iodopropano (170 mg, 1,00 mmol, 1,00 eq). A mistura resultante foi agitada a 15ºC durante mais 2,5 horas. Em seguida, potássio; 2-metilpropan-2-olato (90 mg, 0,8 mmol, 0,80 eq) foi adicionado à mistura, a mistura foi agitada a 15ºC por mais 12 horas. A mistura foi vertida em ácido clorídrico (0,2 M, 30 ml) e depois extraída com acetato de etil (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 10:1 a 8:1) para proporcionar 2-(3-benziloxi-isoxazol-5-il)-3-metil-butanonitrila (150 mg, 0,56 mmol, 59% de rendimento) como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,48 - 7,41 (m, 5H), 6,04 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,85 (d, J=5,6 Hz, 1H), 2,42 - 2,37 (m, 1H), 1,18 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,8 Hz, 3H).
[00727] Etapa5: Preparação de ácido 2-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metilbutanoico o ot
[00728] A uma solução de 2-(3-benziloxi-isoxazol-5-il)-3-metil-butanonitrila (3,40 g, 13,27 mmol, 1,00 eq) em dioxano (30 ml) foi adicionado ácido clorídrico (11,8 M, 120 mL). A mistura foi aquecida a 100ºC e agitada a 100ºC durante 15 horas. A mistura foi resfriada a 15ºC e depois extraída com acetato de etil (150 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O produto em bruto foi ainda purificado por prep-HPLC para proporcionar ácido 2-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metil-butanoico (230 mg, 1,19 mmol, 9% de rendimento) como um sólido amarelo. LC/MS (ESD m/z: 186,1 [M+1]*.
[00729] Etapa6: Preparação de metil 2-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metilbutanoato tea N-O o
[00730] A uma solução de ácido 2-(3-hidroxi-isoxazol-5-i1)-3-metil-butanoico (1 g, 5,40 mmol, 1 eq) em metanol (10 ml) foi adicionado cloreto de tionil (2,57 g, 21 mmol, 1,57 mL, 4eq) a ºC. A mistura de reação foi agitada a 70ºC durante 3 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 ml) e extraído com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Metil 2-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metil-butanoato (1 8, 5,02 mmol, 92% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 200,1 [IM+1]*.
[00731] Síntese exemplifiativa de cloridrato de (28,A4R)-4-hidroxi-N-((S)-1-(2-metoxi-4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
[00732] Etapa l: Preparação de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)etan-1-ona o
LT
[00733] A uma solução de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)etanona (10 g, 46,50 mmol, 1,0 eq) em dimetil formamida (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (9,64 g, 69,75 mmol, 1,5 eq). Então iodometano (13,20 g, 93,00 mmol, 2,0 eq) foi adicionado à mistura a 0ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (200 mL), extraída com acetato de etil (100 ml x 3), lavada com salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada. 1-(4-bromo-2-metoxifenil)etanona (10,5 g, 45,84 mmol, 98% de rendimento) foi obtida como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 230.9 [M+1]*; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,63 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).
[00734] Etapa2: Preparação de (R,E)-N-(1-(4-bromo-2-metoxifenil)etilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida Nº S
A
[00735] A uma solução de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)etanona (10 g, 43,65 mmol, 1,18 eq) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado titanato de tetraetil (16,94 g, 74,26 mmol, 2,0 eq). Em seguida, 2-metilpropano-2-sulfinamida (4,5 g, 37,13 mmol, 1,0 eq) foi adicionado à mistura e purgado com N> (3 vezes). Em seguida, a mistura foi agitada a 70ºC durante 12 horas. A mistura foi extinta com água (100 mL), diluída com água (200 mL), filtrada e, em seguida, extraída com acetato de etil (200 mL x 3), lavada com salmoura (200 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 20:1 a 3:1). (NE)-N-[1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etilideno]-2-metil-propano-2- sulfinamida (9 g, 27,09 mmol, 73% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,35-1,28 (m, 9H).
[00736] Etapa3: Preparação de (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida o
Ú Ss NH x (S) Br o |
[00737] A uma solução de (NE)-N-[1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etilideno]-2-metil-propano-2- sulfinamida (9 g, 27,09 mmol, 1,0 eq) em tetra-hidrofurano (90 mL) foi adicionado L-selectrida (1 M, 81,26 mL, 3,0 eq) a 0ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a 20ºC durante 2 horas. A mistura foi extinta com água (100 mL), diluída com água (20 mL), extraída com acetato de etil (300 mL x 3), lavada com salmoura (200 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 20:1 a 1:1). N-[(1S)-1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (5,5 g, 16,45 mmol, 60% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI;3) 5 7,20 - 7,16 (m, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 7,02 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,90 - 4,82 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,50 (d, J=5,2 Hz, 1H), 1,52 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H).
[00738] Etapa4: Preparação de (R)-N-((S)-1-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida o
U Ss
HN XX º“B o SS. o
[00739] A uma solução de N-[(1S)-1-(4-bromo-2-metoxi-fenil)etil]-2-metil-propano-2- sulfinamida (4,7 g, 14,06 mmol, 1,0 eq) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,36 g, 21,09 mmol, 1,5 eq) em dioxano (12 mL) foi adicionado [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (ii) (1,03 g, 1,41 mmol, 0,1 eq) e acetato de potássio (2,76 g, 28,12 mmol, 2,0 eq). Em seguida, a mistura foi purgada com N) (3 vezes). Em seguida, a mistura foi agitada a 90ºC durante 5 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL), filtrada e depois extraída com acetato de etil (50 mL x 3), lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 10:1 a 1:1). N-[(1S)-1-[2- metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil Jetil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (4,5 £, 11,80 mmol, 84% de rendimento) foi obtida como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 87,42 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 4,90 (m, J=6,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 1,55 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 (s, 12H), 1,19 (s, 9H).
[00740] Etapa5: Preparação de (R)-N-((S)-1-(2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-2- metilpropano-2-sulfinamida ç mL (S), Ss
E
[00741] A uma solução de N-[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iD)fenilJetil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (4,71 g, 12,36 mmol, 1,0 eq) e 5-bromo-4-metil-tiazol (2,2 g, 12,36 mmol, 1,0 eq) em dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (2,08 g, 24,72 mmol, 2,0 eq) e [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (ii) (904 mg, 1,24 mmol, 0,1 eq). Em seguida, a mistura foi purgada com No (3 vezes). Em seguida, a mistura foi agitada a 90ºC durante 5 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL), filtrada, extraída com acetato de etil (30 ml x 3), lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (diclorometano:metanol = 100:1 a 10:1). N-[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil]|-2- metil-propano-2-sulfinamida (3,9 g, 11,06 mmol, 89% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,69 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,0 Hz,
1H), 6,92 (s, 1H), 4,92 (m, J=6,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (d, J=5,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,57 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H).
[00742] Etapa6: Preparação de (S)-1-(2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)Jetan-1 -amina cloridrato NH, HCI (S) Ss o < | i
N
[00743] A uma solução de N-[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil]|-2-metil-propano- 2-sulfinamida (3,6 g, 10,21 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado clorídrico / dioxano (4 M, 18,46 mL, 7,23 eq). Então, a mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada. (18)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetanamina (3,8 g, HCI) foi obtido como um sólido amarelo.
[00744] Etapa7: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(2-metoxi-4-(4-metiltiazol- 5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-Carboxilato
OH e. o NH Tas x / N o |
[00745] A uma solução de (18S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetanamina (800 mg, 2,25 mmol, 1,0 eq, HCI) em dimetilformamida (10 ml) foi adicionada di-isopropiletilamina (871 mg, 6,74 mmol, 1,17 mL, 3,0 eq). Então, a mistura foi agitada a 20ºC durante 10 minutos. Ácido (28 ,AR)-I-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxílico (519 mg, 2,25 mmol, 1,0 eq) e 1- hidroxibenzotriazol (364 mg, 2,70 mmol, 1,2 eq) foi adicionado à mistura e agitado a 20ºC durante minutos. Em seguida, foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (517 mg, 2,70 mmol, 1,2 eq) à mistura e agitada a 20ºC durante 40 minutos. A mistura foi diluída com água (30 ml), extraída com acetato de etil (30 ml x 3), lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (diclorometano:metanol = 100:1 a 20:1). terc-butil(2S,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[2- metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato (850 mg, 1,84 mmol, 82% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 'H-NMR (400MHz7, CDCI3) ô 8,69 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,00 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,34 - 5,21 (m, IH), 4,59 - 4,26 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,81 - 3,53 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,51 - 2,38 (m, 1H), 2,22 - 1,94 (m, 1H), 1,57 - 1,18 (m, 13H).
[00746] Etapa8: Preparação de (2S, 4R)-4-hidroxi-N-((S)-1-(2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato
OH a o NH x
VW N [ ?
[00747] A uma solução de terc-butil (2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazo] -5- iDfenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carboxilato (850 mg, 1,84 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionado ácido clorídrico (gás) / dioxano (4 M, 10 ml). Então, a mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada. (2S,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol- 5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (700 mg, 1,76 mmol, 95% de rendimento, HCI) foi obtido como um sólido amarelo.
[00748] Síntese exemplificativa de terc-butil (2-(2-(2-((5-((S)-1-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1- (2-)metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-1-oxobutan-2- iDisoxazol-3-il)oxi)etoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato e terc-butil (2-(2-(2-((5-((R)-1-((28,4R)-4-
hidroxi-2-(((S)-1-(2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil) carbamoil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1- oxobutan-2-il)isoxazol-3-il)oxi)etoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato
[00749] Etapa ll: Preparação de metil 3-metil-2-(3-((2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,1 1-trioxa-5- azatridecan-13-il)oxi)isoxazol-5-il)butanoato AA. -— O Boc No d N
[00750] A uma solução de metil 2-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metil-butanoato (500 mg, 2,51 mmol, 1,0 eq) e 2-[2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etil4-metilbenzenossulfonato (1,05 g, 2,51 mmol, 1,0 eq) em dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,04 2, 7,53 mmol, 3,0 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 70ºC durante 48 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL), extraída com acetato de etil (50 ml x 3), lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 10:1 a 1:1). metil 2-[3-[2-[2-[2- [terc-butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]isoxazol-5-il]-3-metil-butanoato (650 mg, 1,46 mmol, 58% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 5,93 (s, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 2H), 3,88 - 3,83 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 - 3,60 (m, 6H), 3,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,41 (br s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,37 (m, J=6,8, 8,8 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J=6,8 Hz, 3H).
[00751] Etapa 2: Preparação de ácido 3-metil-2-(3-((2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,1 1-trioxa-5- azatridecan-13-il)oxi)isoxazol-5-il)butanoico LA. Boc No OH o
[00752] A uma solução de metil 2-[3-[2-[2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]lisoxazol-5-i1]-3-metil-butanoato (630 mg, 1,42 mmol,
1,0 eq) em metanol (4 mL) e água (2 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (594 mg, 14,17 mmol, 10,0 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 20ºC por 2 horas. A mistura foi extinta com ácido clorídrico aquoso (4M, 3 mL), extraída com acetato de etil (30 ml x 3), lavada com salmoura (20 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada. Ácido 2-[3-[2-[2-[2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxilisoxazol-5-il]-3-metil- butanoico (600 mg, 1,39 mmol, 98% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo.
[00753] Etapa3: Preparação de terc-butil (2-(2-(2-((5-(1-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(2-metoxi- 4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)isoxazol-3- il)oxi)etoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato LADA, OH Boc No Y Oo o NH E)
[00754] A uma solução de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (369 mg, 0,93 mmol, 1,0 eq, HCI) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (360 mg, 2,79 mmol, 3,0 eq). Em seguida, a mistura foi agitada a 20ºC durante 10 min. Ácido 2-[3-[2-[2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]lisoxazol-5-i1]-3-metil-butanoico (400 mg, 0,93 mmol, 1,0 eq) e I-hidroxibenzotriazol (251 mg, 1,86 mmol, 2,0 eq) foram adicionados à mistura e agitados a 20ºC durante 10 minutos. Em seguida, foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (356 mg, 1,86 mmol, 2,0 eq) à mistura e agitada a 20ºC durante 40 minutos. À mistura foi diluída com água (30 ml), extraída com acetato de etil (30 ml x 2), lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina prep (diclorometano:metanol = 10:1). terc-butil N-[2-
[2-[2-[5-[1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil ]lisoxazol-3-ilJoxietoxi]etoxi]etil]-N- metil-carbamato (490 mg, 0,63 mmol, 67% de rendimento, 99% de pureza) foi obtido como um sólido branco.
[00755] —Etaa4: Preparação de terc-butil (2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1- (2- )metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)isoxazol- 3-il)oxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato e terc-butil (2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)- 1-(2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil) carbamoil)pirrolidin-1-11)-3-metil-1-oxobutan-2- iDisoxazol-3-il)oxi )etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato MIO ONA - OH MOOD ONA OH o e o oo o NH
[00756] —Terc-butil N-[2-[2-[2-[5-[1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil ]lisoxazol-3-ilJoxietoxi]etoxi]etil]-N- metil-carbamato (490 mg, 0,63 mmol, 1,0 eq) foi separado por SFC. As camadas orgânicas foram concentradas. terc-butil (2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(2-metoxi-4)-(4-metiltiazol- 5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)isoxazol-3- il)oxi)etoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato (190 mg, 0,24 mmol, 95% de rendimento, 98% de pureza) foi obtido como um sólido branco. terc-butil (2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S, 4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(2- metoxi-4)-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)isoxazol- 3-il)oxi)etoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato (250 mg, 0,32 mmol, 84% de rendimento, 99% de pureza) foi obtido como um sólido branco.
[00757] Síntese exemplificativa de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-ol
[00758] Etapa 1: Preparação de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-ol
& es
[00759] A uma solução de 4-bromonaftalen-2-ol (220 mg, 0,99 mmol, 1 eq) e 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (326 mg, 1,28 mmol, 1,3 eq) em dimetilformamida (20 mL) foi adicionado [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II). diclorometano (80 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq) e acetato de potássio (242 mg, 2,47 mmol, 2,5 eq) e, em seguida, a mistura foi agitada a 90ºC sob nitrogênio durante 5 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (50 mL), a fase orgânica foi seca por anidro, filtrada e o filtrado foi condensado para dar o produto em bruto. Este produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (10-33,3% de acetato de etil em éter de petróleo) para dar o produto 400 mg como um sólido branco, este produto foi ainda purificado por prep-TLC (50% de acetato de etil em éter de petróleo) para dar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2- ol (180 mg, 0,67 mmol, 67% de rendimento) como um sólido branco. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8,67 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,27 (m, 1H), 4,95 (s, IH), 1,43 (s, 12H).
[00760] Síntese exemplificativa de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2- (((R)-1-oxopropan-2-il)oxi)quinazolin-4 -il)piperazina-1I-carboxilato
[00761] Etapa 1: Preparação de metil (R)-2-(benziloxi)propanoae BOI o o
[00762] À solução de ácido (2R)-2-benziloxipropanoico (20,00 g, 110,99 mmol, 1,00 eq) em metanol (150 mL) foi resfriado a 0ºC, em seguida, dicloreto sulfuroso (39,61 g, 332,96 mmol, 24,2 mL, 3,00 eq) foi adicionado gota a gota. A mistura foi, então, agitada a 50ºC durante 4 horas. À mistura de reação concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi diluído com solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e, em seguida, extraído com acetato de etil (200 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto, metil (2R)-2-benziloxipropanoato (21,96 g) como um óleo amarelo. LC/MS (ES) m/z: 217,1 [M+23] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,40 - 7,27 (m, SH), 4,70 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,08 (q, J=6,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,45 (d, J=6,8 Hz, 3H).
[00763] Etapa 2: Preparação de (R)-2-(benziloxi)propanal Bro o
[00764] “Uma solução de metil (2R)-2-benziloxipropanoato (20,96 g, 107,92 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (200 mL) foi resfriada a -78ºC, então hidreto de di-isobutilalumínio (1 M, 110 ml, 1,00 eq) foi adicionado em gota a gota. A mistura foi, então, agitada a -78ºC durante 1 hora. À mistura de reação foi extinta com ácido clorídrico (1 M, 10 ml), filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com água (100 mL) e depois extraído com diclorometano (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto (2R)-2-benziloxipropanal (15,70 g) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (EST) m/z: 181,1 [M+17]*; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 9,68 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, SH), 4,68 - 4,60 (m, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 1,34 (d, J=6,8 Hz, 3H).
[00765] —“Etapa3: Preparação de (R)-(((1,1-dimetoxipropan-2-il)oxi)metil)benzeno Bro o
[00766] A uma solução de (2R)-2-benziloxipropanal (14,70 g, 89,52 mmol, 1 eq) em trimetoximetano (71,15 g, 670,46 mmol, 73,5 mL, 7,49 eq) foi adicionado ácido 4- metilbenzenossulfônico; piridina (450 mg, 1,79 mmol, 0,02 eq). A mistura foi agitada a 25ºC por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), então, extraída com acetato de etil (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etila = 25/1 a 20/1) para dar o produto desejado. O composto [(1R)-2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi]lmetilbenzeno (16,70 g, 79,42 mmol, 89% de rendimento, 100% de pureza) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 233,1 [M+23] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 7,39 - 7,27 (m, SH), 4,68 - 4,61 (m, 2H), 4,22 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,44 (d, J=4,0 Hz, 6H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[00767] Etapa4: Preparação de (R)-1,1-dimetoxipropan-2-ol HO o o
[00768] A uma solução de [(1R)-2,2-dimetoxi-]-metil-etoxi]metilbenzeno (9,00 g, 42,80 mmol, 1,00 eq) em metanol (80 mL) foi adicionado paládio sobre carvão ativado (500 mg, 5% pureza) e hidroxido de paládio (500 mg, 5% de pureza) sob nitrogênio gasoso. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com gás hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob gás hidrogênio (15 psi) a 60ºC durante 8 horas. A mistura da reação foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto (2R)-1,1-dimetoxipropan-2-ol (4,1 g) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 4,08 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 1H), 3,45 (d, J=4,0 Hz, 6H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[00769] Etapa 5: Preparação de terc-butil (R)-4-(7-bromo-6-cloro-2-((1,1-dimetoxipropan-2- il)oxi)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazina- 1-carboxilato Boc
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[00770] — Terc-butil 4-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoro-quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (300 mg, 0,62 mmol, 1 eq), 2R)-1,1-dimetoxipropan-2-ol (150,13 mg, 1,25 mmol, 2 eq), carbonato de potássio (259 mg, 1,87 mmol, 3 eq) e 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano (7 mg, 62,48 umol, 0,1 eq)
foram colocados em um tubo de micro-ondas em acetonitrila (10 ml). O tubo vedado foi aquecido a 100ºC durante 2 horas sob micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-15% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-2-[(1R) -2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi]-8-fluoro-quinazolin-4-ilpiperazina-1-carboxilato (706 mg, 1,10 mmol, 22% de rendimento, 87% de pureza) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 565,1 [M+1]*.
[00771] Etapa6: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-2-(((R)-1,1-dimetoxipropan-2-il)oxi)-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato Boc
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O e SN Ho O O no
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[00772] A uma solução de terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-2-[(1R)-2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi]-8- fluoro-quinazolin-4-il piperazina- 1-carboxilato (608 mg, 1,08 mmol, 1 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-o1 (379 mg, 1,40 mmol, 1,3 eq) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado fosfato de potássio (1,5 M, 2,16 mL, 3 eq) e (2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil- 1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil) |paládio (i1) metanossulfonato (91 mg, 0,11 mmol, 0,1 eq). À mistura de reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio 3 vezes e depois aquecida a 65ºC durante 16 horas. Foi adicionado acetato de etil (30 ml) e a mistura foi lavada com água (30 ml). À camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (0-60% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter o produto em bruto (600 mg). Este produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. As frações recolhidas foram concentradas sob vácuo para remover a maior parte da acetonitrila. O pH da mistura foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois extraído com acetato de etil (50 mL x 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob vácuo para obter terc-butil 4-[6-cloro-2-[(1R)-2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- illpiperazina-1-carboxilato (400 mg) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 627,2 [M+1] t
[00773] Etapa7: Preparação de (2R)-2-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin- 1-il)quinazolin-2-il)oxi)propanal
H N
O fe] SN Ho. O O AoA
O F
[00774] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-2-[(1R)-2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi]-8-fluoro-7- (3-hidroxi-1-naftil)quinazolina-4-il piperazina-1-carboxilato (400 mg, 0,64 mmol, 1 eq) em dioxano (20 mL) foi adicionado ácido clorídrico (12 M, 2,00 mL, 37,63 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter (2R)-2-[6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Joxipropanal (330 mg, cloridrato) como uma goma amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 481,1 [M+1]*.
[00775] Etapa8: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-11)-2-(((R)-1- oxopropan-2-il)oxi)quinazolin-4 -il)piperazina-1-carboxilato
Boc
N
Ô á SN = Ho O C NARA
O F
[00776] “Uma mistura de (2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il- quinazolin-2-ilJoxipropanal (330 mg, 0,64 mmol, 1 eq, cloridrato) e dicarbonato de di-terc-butil (278,41 mg, 1,28 mmol, 2 eq) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi resfriado a 0ºC. Em seguida, foi adicionado sulfato de sódio aquoso saturado (322 mg, 3,83 mmol, 6 mL, 6 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 2 horas. Acetato de etil (30 ml) e água (20 mL) foram adicionados e a mistura foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano (50 mL), em seguida, acetato de etil (40 mL) para obter terc-butil 4- [6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(1R)-1-metil-2-0x0-etoxi]quinazolin-4-il piperazina-l -carboxilato (380 mg) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 581,2 [M+1] *; '"H-NMR (400MHz7, CDCI3) 8 9,71 (dd, J=1,8, 3,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,44 (dt, J=1,5,7,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,32 - 5,88 (m, 1H), 5,30 - 5,22 (m, 1H), 3,99 - 3,77 (m, 4H), 3,74 - 3,61 (m, 4H), 1,59 - 1,54 (m, 3H), 1,52 (s, 9H).
[00777] Síntese exemplificativa de terc-butil 4-(2-(tosiloxi)etoxi)piperidina-1-carboxilato
[00778] Etapa ll: Preparação de 2-(benziloxi)etil 4-metilbenzenossulfonato TosO WVoBn
[00779] A uma solução de 2-benziloxietanol (50 g, 328,54 mmol, 46,73 mL, 1 eq) e hidroxido de potássio (22,12 g, 394,24 mmol, 1,2 eq) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado cloreto de toluenossulfonil (56,37 g, 295,68 mmol, 0,9 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Acetato de etil (1000 mL) foi adicionado, então a reação foi filtrada, então o filtrado foi lavado com salmoura (200 mL), seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 5:1a3:1). O composto 2-benziloxietil 4-metilbenzenossulfonato (75 g, 243,82 mmol, 74% de rendimento, 99% de pureza) foi obtido como um óleo amarelo. !'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 2H), 2,50 - 2,40 (m, 3H).
[00780] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(2-(benziloxi)etoxi)piperidina-1-carboxilato O 9x MoBn Bocí N
[00781] A uma solução de terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (10,35 g, 51,41 mmol, 1,05 eq) em N, N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado cianeto de sódio (2,15 g, 53,86 mmol, 60% de pureza, 1,1 eq) a 0ºC agitado em 0,5 hora, 2-benziloxietil 4-metilbenzenossulfonato (15 g, 48,96 mmol, 1 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Foi adicionada solução de cloreto de amônio (200 mL) e, em seguida, a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (200 mL*3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL*2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 10:1 a 4:1). O composto terc-butil 4-(2- benziloxietoxi)piperidina-1-carboxilato (14,5 g) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 236,1 [M-100] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,41 - 7,30 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 3,80 (br d, J=9,9 Hz, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 4H), 3,55 - 3,46 (m, 1H), 3,08 (ddd, J=3,5, 9,5, 13,3 Hz, 2H), 1,86 (br d, J=7,9 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
[00782] Etapa3: Preparação de terc-butil 4-(2-hidroxietoxi)piperidina-1-carboxilato Ion Boc""*
[00783] A uma solução de terc-butil 4-(2-benziloxietoxi)piperidina-1 -carboxilato (5 g, 14,91 mmol, | eq) em metanol (40 mL) foi adicionado paládio sobre carvão ativado (0,5 g, 10% de pureza) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H> várias vezes. À mistura foi agitada sob hidrogênio (15 psi) a 25ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O composto terc-butil 4-(2-hidroxietoxi)piperidina-l-carboxilato (3 g, 12,23 mmol, 82% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 3,86 - 3,72 (m, 4H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,45 (m, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,96 - 1,78 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
[00784] Etapa4: Preparação de terc-butil 4-(2-(tosiloxi)etoxi)piperidina-1 -carboxilato O: Motos Boc"
[00785] A uma mistura de terc-butil 4-(2-hidroxietoxi)piperidina-1-carboxilato (7,4 g, 30,17 mmol, | eg) e trietilamina (9,16 g, 90,50 mmol, 12,60 mL, 3 eq) em diclorometano (70 mL) foi adicionado cloreto de toluenossulfonil (8,63 g, 45,25 mmol, 1,5 eq) a 0ºC. A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 4:1 a 1:1). Foi obtido o composto terc-butil 4-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi]piperidina-1-carboxilato (8,7 g, 21,78 mmol, 72% de rendimento) como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 7,80 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,18 - 4,13 (m, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 4H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,46 - 2,43 (m, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
[00786] Síntese exemplificativa de terc-butil 4-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)etoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1I-carboxilato
[00787] Etapa ll: Preparação de 2-(2-(2-(benziloxi)etoxi)etoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato TONA oBn
[00788] A uma solução de 2-[2-(2-benziloxietoxi)etoxi etanol (18,2 g, 75,74 mmol, 1 eq) e hidroxido de potássio (12,75 g, 227,22 mmol, 3 eq) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi agitada a 25ºC durante 0,5 hora, em seguida cloreto de p-toluenossulfonil (28,88 g, 151,48 mmol, 2 eq) foi adicionado e agitado a 25ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água (100 mL) a
25ºC e extraída com acetato de etil (200 mL * 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL * 2), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (0- 10% de acetato de etil em éter de petróleo). O composto 2-[2-(2-benziloxietoxi)etoxi]etil 4- metilbenzenossulfonato (20 g, 50,70 mmol, 66,9% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor.
[00789] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(2-(benziloxi)etoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1- carboxilato O ONO MNoBn Bocí N
[00790] À mistura de terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (8,42 g, 41,83 mmol, 1,1 eq) em N, N-dimetilformamida (150 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,75 g, 43,73 mmol, 60% em óleo mineral, 1,15 eq) a 0ºC. Em seguida, foi agitada a 25ºC durante 0,5 hora. Em seguida, 2-[2-(2- benziloxietoxi)etoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (15 g, 38,02 mmol, 1 eg) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 25ºC por 2 horas. A mistura foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio (350 mL). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (150 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (200 mL x 2) e salmoura (200 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 10:1a3:1). O composto terc-butil 4-[2-[2-(2-benziloxietoxi)etoxi etoxi]piperidina-1-carboxilato (11,8 g, 27,86 mmol, 73,27% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESD m/z: 324,1 [M-99] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,35 - 7,28 (m, 5H), 4,57 - 4,56 (m, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 3,69 - 3,63 (m, 12H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,07 - 3,02 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 11H).
[00791] Etapa3: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1- carboxilato
O ODIN OH Boc” N
[00792] À mistura de terc-butil 4-[2-[2-(2-benziloxietoxi)etoxi Jetoxi piperidina-1 -carboxilato (11,8 g, 27,86 mmol, 1 eq) em metanol (100 mL) foi adicionado paládio em catalisador de carbono (800 mg, 10% de pureza). A mistura foi desgaseificada e recarregada com hidrogênio por 3 vezes. Em seguida, foi agitada a 25ºC durante 12 horas sob atmosfera de hidrogênio (50 psi). A mistura de reação foi aquecida a 60ºC. A mistura foi agitada a 60ºC durante mais 12 horas sob atmosfera de hidrogênio (50 psi). A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto, terc-butil 4-[2- [2-(2-hidroxietoxi)etoxi Jetoxi ]piperidina-1 -carboxilato (9 g) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 3,82 - 3,60 (m, 14H), 3,50 - 3,47 (m, 1H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 1,85 - 1,82 (m, 2H), 1,53 - 1,44 (m, 11H).
[00793] Etapa4: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(2-(tosiloxi )etoxi )etoxi)etoxi)piperidina-1- carboxilato (TJ nar Boc"N
[00794] À mistura de terc-butil 4-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]piperidina-l-carboxilato (7 eg, 20,99 mmol, 1 eq) e hidroxido de potássio (1,53 g, 27,29 mmol, 1,3 eq) em tetra-hidrofurano (70 mL) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonil (4,80 g, 25,19 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi diluída com água gelada (100 mL). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (100 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 10:1 a 1:2). O composto terc-butil 4-[2-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi Jetoxi Jetoxi]piperidina-1- carboxilato (7,5 g, 15,38 mmol, 73,26% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 7,78 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,14 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,82 - 3,75 (m, 2H), 3,69 - 3,66 (m, 2H), 3,59 - 3,57 (m, 8H), 3,45 - 3,35 (m, 1H), 3,05 - 3,00 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,81-1,80 (m, 2H), 1,50-1,44 (m, 11H).
[00795] Etapa5: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)etoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1 -carboxilato o (SOOAS Boc"N 3
[00796] À mistura de terc-butil 4-[2-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi Jetoxi Jetoxi piperidina-1- carboxilato (3,5 g, 7,18 mmol, | eq) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi adicionado (1,3- dioxoisoindolin-2-il potássio (1,60 g, 8,61 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 80ºC por 2 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (80 mL x 2) e salmoura (80 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1a 1:1). O composto tert-butil 4-[2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etoxi Jetoxi Jetoxi |piperidina-1-carboxilato (2,31 g, 4,99 mmol, 69% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 363,1 [M-100]*.
[00797] Síntese exemplificativa de terc-butil 4-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)piperidina-I-carboxilato
[00798] Etapa ll: Preparação de 2-(2-(benziloxi)etoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato Toso MI MNoBn
[00799] A uma solução de 2-(2-benziloxietoxi)etanol (50 g, 254,79 mmol, 1 eq) e hidroxido de potássio (17,15 g, 305,74 mmol, 1,2 eq) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado cloreto de paratoluenossulfonil (48,57 g, 254,79 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Água gelada (500 mL) e acetato de etil (500 mL) foram adicionados, a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (300 mL*3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 5:1 a 3:1). O composto 2-(2- benziloxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (70 g, 199,76 mmol, 78% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 7H), 4,54 (s, 2H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,72 - 3,69 (m, 2H ), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,55 (m, 2H), 2,44 (s, 3H).
[00800] “Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(benziloxi)etoxi)etoxi)piperidina-1 -carboxilato Ly Boc Bno VINDO
[00801] A uma mistura de terc-butil 4-hidroxipiperidina-1l-carboxilato (12,27 g, 60,97 mmol, 1,07 eq) em N,N-dimetilformamida (200 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,55 g, 63,75 mmol, 60% de pureza, 1,12 eq) a 0ºC agitada durante 0,5 hora. Em seguida, foi adicionado 2-(2- benziloxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (20 g, 57,07 mmol, 1 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Foi adicionada solução de cloreto de amônio (200 mL), em seguida, a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (200 mL*3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL*2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 5:1 a 3:1). Foi obtido o composto terc-butil 4-[2-(2-benziloxietoxi)etoxi]piperidina-1l-carboxilato (16,2 g) como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,38 - 7,33 (m, 4H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,77 (d, J=13,0 Hz, 2H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,66 - 3,63 (m, SH), 3,61 - 3,42 (m, 1H), 3,05 (ddd, J=3,4, 9,5, 13,3 Hz, 2H), 1,83 (d, J=7,1 Hz, 2H), 1,52 (tdd, J=4,5, 8,7, 13,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H).
[00802] “Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)piperidina-1-carboxilato Nº Boc een
[00803] A uma solução de terc-butil 4-[2-(2-benziloxietoxi)etoxi]piperidina-l -carboxilato (16,2 2, 42,69 mmol, 1 eq) em metanol (100 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (1,5 g, 42,69 mmol, 4,27 mL, 10% de pureza, 1 eq) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi) a 25ºC durante 60 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto terc-butil 4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi piperidina-1-carboxilato (6,7 g, 23,15 mmol, 54% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CD3OD) 6 3,79 - 3,71 (m, 2H),
3,70 - 3,61 (m, 7H), 3,59 - 3,55 (m, 3H), 3,21 - 3,06 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 12H).
[00804] *Etapa4: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1- carboxilato
JA Bocí N
[00805] A uma solução de terc-butil 4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]piperidina-l-carboxilato (6,5 g, 22,46 mmol, 1 eq) em diclorometano (65 mL) foi adicionada trietilamina (6,82 g, 67,39 mmol, 9,38 mL, 3 eq), depois cloreto de p-toluenossulfonil (6,42 g, 33,69 mmol, 1,5 eq) foi adicionado à mistura, a mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (0 - 25% de acetato de etil / éter de petróleo). terc-butil 4-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi]etoxi]piperidina- 1-carboxilato (7,4 g, 16,68 mmol, 74% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. '"H-NMR (400MHz, CD3OD) 6 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 4,81 (s, 3H), 3,74 - 3,64 (m, 4H), 3,58 - 3,49 (m, 6H ), 3,11 (t, J=9,6 Hz, 2H), 2,47 - 2,45 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,48 - 1,37 (m, 2H).
[00806] Síntese exemplificativa de N-(1,3-dimetil-2-0x0-6-(3-propoxifenoxi)-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-4-hidroxi-N-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)benzenossulfonamida
[00807] Etapa 1: Preparação de 4-(benziloxi)benzenossulfonato de sódio Ro O ONa BnO'
[00808] A uma solução de ácido 4-hidroxibenzenossulfônico (17,50 g, 100,47 mmol, | eq) inpropan-2-ol (280 mL) foi adicionado (bromometil)benzeno (36,86 g, 215,54 mmol, 25,6 mL, 2,15 eq), hidroxido de sódio ( 2 M, 100 mL, 1,99 eq) e gota a gota (bromometil)benzeno (36,86 g, 215,54 mmol, 25,6 mL, 2,15 eq). A mistura foi agitada a 70ºC durante 20 horas. A mistura foi concentrada para dar um sólido, o sólido foi lavado com água (50 mL), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar o produto (4-benziloxifenil) sulfoniloxissódio (19,00 g, 66,37 mmol, 66% de rendimento) como um sólido branco. 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,46 - 7,32 (m, SH), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H).
[00809] “Etapa 2: Preparação de cloreto de 4-(benziloxi)benzenossulfonil Ro
SS BnO'
[00810] A uma solução de (4-benziloxifenil)sulfoniloxissódio (19,00 g, 66,37 mmol, 1,00 eq) em dicloreto sulfuroso (80 mL) foi adicionado N,N-dimetilformamida (475 mg, 6,50 mmol, 0,5 mL, 0,98 eq). A mistura foi agitada a 70 ºC por 4 horas. A mistura foi concentrada para dar um produto em bruto e este material foi dissolvido com acetato de etil (50 mL) e lavado com água (150 mL) seguido por três lavagens com bicaarbonato de sódio saturado e salmoura, filtrada e o filtrado foi condensado para dar um sólido branco. O cloreto do composto 4-benziloxibenzenossulfonil (16,50 £, 58,36 mmol, 88% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 8,00 (dd, J=2,0, 6,8 Hz, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 5H), 7,15 (dd, J=2,0, 6,8 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H).
[00811] Etapa3: Preparação de 4-(benziloxi)-N-(1,3-dimetil-2-0x0-6-(3-propoxifenoxi)-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzenossulfonamida BnO,. e Ss
HN O > > o N AO “A
[00812] A uma solução de 5-amino-1,3-dimetil-6-(3-propoxifenoxi)benzimidazol-2-ona (3,00 g, 9,16 mmol, 1,00 eq) e trietilamina (1,39 g, 13,75 mmol, 2,0 mL, 1,50 eq ) em diclorometano (30 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 4-benziloxibenzenossulfonil (2,60 g, 9,16 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (10 ml) a 0ºC. A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. À mistura foi adicionada de água (20 mL), em seguida, extraída com acetato de etil (50 mL x 3), as camadas orgânicas foram lavadas com água salgada, depois secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto 4-benziloxi-N-[1,3-dimetil-2-0x0-6-(3-propoxifenoxi)benzimidazol-5- il]benzenossulfonamida (2,30 g, 4,01 mmol, 44% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 574,2 [M+1]*.
[00813] Etapa4: Preparação de 4-(benziloxi)-N-(1,3-dimetil-2-0x0-6-(3-propoxifenoxi)-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)benzenossulfonamida BnO. e SEM-N“o > > o N AO “A
[00814] A uma solução de 4-benziloxi-N[1,3-dimetil-2-0x0-6-(3-propoxifenoxi)benzimidazol-5- il]benzenossulfonamida (2,30 g, 4,01 mmol, 1,00 eq) em tetra-hidrofurano (30 ml ) foi adicionado hidreto de sódio (208 mg, 5,21 mmol, 60% de pureza, 1,30 eq) a 0ºC durante 30 minutos, em seguida, o trimetilsilil etoximetil cloreto (870 mg, 5,21 mmol, 1,30 eq) foi adicionado gota a gota. À reação foi agitada a 25ºC por 12 horas. A mistura foi adicionada de água (50 mL), em seguida, extraída com acetato de etil (50 mL x 3), as camadas orgânicas foram lavadas com água, depois secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil, 10/1 — 1/1). O composto 4- benziloxi-N-[1,3-dimetil-2-0x0-6-(3-propoxifenoxi)benzimidazol-5-il]-N-(2- trimetilsililetoximetil)benzenossulfonamida (2,70 g, 3,84 mmol, 96% rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESD m/z: 704,2 [M+1]*.
[00815] Etapa5: Preparação de N-(1,3-dimetil-2-0x0-6-(3-propoxifenoxi)-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-4-hidroxi-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)|Mmetil)benzenossulfonamida
HO, Q, SEM-N So > > o N Va O do
[00816] “Uma mistura de 4-benziloxi-N-[1,3-dimetil-2-0x0-6-(3-propoxifenoxi)benzimidazol-5- 11])-N-(2-trimetilsililetoximetil)benzenossulfonamida (2,70 g, 3,84 mmol, 1,00 eg), paládio sobre carvão ativado (3,84 mmol, 10% de pureza, 1,00 eq) em metanol (30 ml) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio gasoso por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC sob atmosfera de gás de hidrogênio por 3 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado para dar o produto. O composto N-[1,3-dimetil-2-0x0-6-(3- propoxifenoxi)benzimidazol-5-il1]-4-hidroxi-N- (2-trimetilsililetoximetil)benzenossulfonamida (2,30 £, 3,75 mmol, 98% rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (EST) m/z: 636,3 [M+23]
F
[00817] Síntese exemplificativa de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S, 4R)-4-(2-(2-(2- (((28,4R)-4-)hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5-il)fenoxi etoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7- (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato e terc- butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-(((28,4R)-4-hidroxi)-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5- iDfenoxi)etoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato
[00818] Etapa 1: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)]Mmetil)-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato TBSO Non
AN Boc
[00819] A uma solução de terc-butil (2S8,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)pirrolidina-1 -carboxilato (25 g, 115,07 mmol, 1 eq) em diclorometano (400 mL) foi adicionada trietilamina (23,29 g, 230,14 mmol, 32,03 mL, 2 eq) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,41 g, 11,51 mmol, 0,1 eq) e, em seguida, cloreto de terc-butildimetilsilil (18,21 g, 120,82 mmol, 1,05 eq) foi adicionado a 0ºC, a mistura foi agitada a 25ºC durante 48 horas. Evaporar a solução em banho-maria sob pressão reduzida em evaporador rotativo. Este produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EA:PE = 0:1 a 1:5) para dar o composto terc-butil (2S8,4R)-2-[[terc- butil(dimetil)silil Joximetil]-4-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxilato (40 g) como um óleo incolor. 'H- NMR (400MHz, CD3OD) 6 4,45 (s, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,56 - 3,53 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
[00820] Etapa 2: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)]Mmetil)-4-(2-(2- ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)pirrolidina-1 -carboxilato OA o OT
TBSO Bod
[00821] A uma solução de terc-butil (2S8,4R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil Joximetil]-4-hidroxi- pirrolidina-I-carboxilato (40 g, 120,66 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionado hidreto de sódio (7,24 g, 180,98 mmol, 60% em óleo mineral, 1,5 eq) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Em seguida, foi adicionado 2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etil 4- metilbenzenossulfonato (45,71 g, 132,72 mmol, 1,1 eq) e a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante mais 12 horas. A mistura de reação foi extinta por cloreto de amônio aquoso saturado (200 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etil (100 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 1/0 a 2/1) para obter o produto. Terc- butil (2S8,4R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil Joximetil]-4-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]pirrolidina-1-carboxilato (40,8 g, 83,79 mmol, 68% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 4,65 - 4,64 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 4H), 3,70
- 3,39 (m, 12H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 2,10 - 1,92 (m, 1H), 1,91-1,49 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,03 (s, 6H).
[00822] Etapa3: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-2-(hidroximetil)-4-(2-(2-((tetra-hidro-2H- piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)pirrolidina-1 -carboxilato gu OO na OT
HO Boc
[00823] A uma solução de terc-butil (2S8,4R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil Joximetil]-4-[2-(2-tetra- hidr-opiran-2-iloxietoxi)etoxi]pirrolidina-l-carboxilato (10,8 g, 21,44 mmol, 1 eq) em tetra- hidrofurano (125 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M, 23,6 mL, 1,1 eq) a 25ºC. A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. O solvente foi removido sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil = 10/1 a 1/1). O produto terc-butil (28,4R)-2-(hidroximetil)-4-[2-(2-tetra- hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi]pirrolidina-1-carboxilato (6,35 g, 16,30 mmol, 76% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro.
[00824] Etapa4: Preparação de ((2S8,4R)-1-metil-4-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etoxi)pirrolidin-2-il)]|metano]l qu a Oo
HO /
[00825] A uma solução de terc-butil (28,4R)-2-(hidroximetil)-4-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietóx-i)etoxilpirrolidina-1-carboxilato (20 g, 51,35 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (350 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (4,87 g, 128,38 mmol, 2,5 eq) a 25ºC. A mistura foi agitada a 60ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água (10 ml) antes da adição de celite (20 g). A mistura foi filtrada e o filtrado foi coletado e, em seguida, evaporado sob vácuo para obter [(2S,4R)-1-metil-4-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi]pirrolidin-2-il]J metanol (14 g) como um óleo amarelo claro. "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4,64 - 4,63 (m, 1H), 4,01 - 3,97 (m,
1H), 3,87 - 3,85 (m, 2H), 3,70 - 3,46 (m, 9H), 3,40 - 3,38 (m, 2H), 2,63 - 2,61 (m, 1H), 2,40 - 2,36 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,88-1,43 (m, 8H).
[00826] Etapa5: Preparação de terc-butil 4-((S)-4- ((benziloxi)carbonil)-3-(cianometil)piperazin- 1-i1)-2-(((28,4R)-1-metil-4-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi )etoxi)pirrolidin-2-il)|metoxi)- 5,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato Cbz " N ão —N “e O A OTHP
CS DT Bo" " S
[00827] A uma solução de [(2S,4R)-1-metil-4-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi]pirrolidin- 2-il]Jmetanol (6,22 g, 20,49 mmol, 1,2 eq) e terc-butil 4-[(3S)-4-benziloxicarbonil-3- (cianometil)piperazin-1-il]-2-cloro-6,8-di-hidro-SH-pirido [3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (9 g, 17,08 mmol, 1 eq) em dioxano (180 mL) foi adicionado metanossulfonato (2-diciclo-hexil-fosfino- 2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenil) (2-amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio (II) (1,43 g, 1,71 mmol, 0,1 eq) e carbonato de césio (16,69 g, 51,23 mmol, 3 eq) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90ºC durante 6 horas sob nitrogênio. O solvente foi removido sob vácuo para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil) para obter o produto. O produto terc-butil 4-[(3S)-4-benziloxicarbonil-3-(cianometil)piperazin- 1-11])-2- [[02S,4R)-1-metil-4-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi]pirrolidin-2-il Jmetoxi]-6,8-di- hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (7,4 g, 6,63 mmol, 39% de rendimento, 71 % de pureza) foi obtido como um sólido castanho. LC/MS (ESD) m/z: 794,5 [M+1]*.
[00828] Etapa6: Preparação de benzil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirido [3,4-d]pirimidin-4- il)piperazina-l-carboxilato
Cbz
O /
N =x O A OH 2 4-0 à N /
HN
[00829] A uma solução de terc-butil 4-[(3S)-4-benziloxicarbonil-3-(cianometil)piperazin-1-11]-2- [[(2S,4R)-1-metil-4-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi]pirrolidin-2-il J]metoxi]-6,8-di-hidro- SH-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (7 g, 8,82 mmol, 1 eq) em diclorometano (100 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (25,13 g, 220,42 mmol, 16,3 mL, 25 eq). A mistura foi agitada a 25ºC por 2 horas. A mistura de reação foi extinta por solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), em seguida, extraída com diclorometano (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob vácuo para remover o solvente e obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC. O produto benzil (2S)-2-(cianometil)-4-[2- [[(28,4R)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi[-1 -metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-5,6,7,8-tetra-hidropirido [3,4- d]pirimidin-4-il|piperazina-1-carboxilato (2,76 g, 4,13 mmol, 47% de rendimento, 91% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 610,4 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,40 - 7,37 (m, 5H), 5,19 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 11,2 Hz, J =4,4 Hz, IH), 4,18 - 2,58 (m, 26H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 3H).
[00830] “Etapa7: Preparação de benzil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato
Cbz " N ão —N 1 O Ag OH
SE N N /
[00831] A uma solução de benzil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]- 1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1- carboxilato (2,2 g, 3,61 mmol, | eq) e I-bromonaftaleno (1,34 g, 6,49 mmol, 0,9 mL, 1,8 eq) em dioxano (50 mL) foi adicionado metanossulfonato (2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1"- bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio (II) (301,8 mg, 0,36 mmol, 0,1 eq) e carbonato de césio (3,53 g, 10,82 mmol, 3 eq) em nitrogênio. A mistura foi agitada a 90ºC durante 12 horas em nitrogênio. A mistura de reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (40 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Diclorometano / Metanol = 10/1) para obter o produto. O produto benzil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido [3,4- d]pirimidin-4-il |piperazina-l-carboxilato (1,15 g, 1,39 mmol, 38% de rendimento, 89% pureza) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESL) m/z: 736.3 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,22 - 8,20 (m, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7.62 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,36 (m, 8H), 7,15 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,38 - 4,10 (m, 8H), 3,76 - 3,31 (m, 14H), 3,10 - 2,72 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,39 - 2,35 (m, 1H), 2,14 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 1H).
[00832] —Etapa8: Preparação de 2-((S)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)-1- metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido|3,4-d] pirimidin-4- il)piperazin-2-il)acetonitrila
H ” "> Z = =N O Ag OH
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[00833] A uma solução de benzil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]- 1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1- carboxilato (1,38 g, 1,88 mmol, 1 eg) e hidroxido de amônio (1,82 g, 12,98 mmol, 2 mL, pureza 25%, 6,92 eq) em metanol (60 mL) e tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado paládio sobre catalisador de carvão ativado (200 mg, 10% de pureza). A mistura foi desgaseificada e carregada com hidrogênio, depois agitada a 25ºC com hidrogênio (15 psi) durante 12 horas. Adicionou-se à mistura de reação tetra-hidrofurano (40 mL) e filtrou-se. O solvente orgânico foi removido sob vácuo para obter 2-[(2S)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]-1-metil-pirrolidin-2- il]Jmetoxi]- T7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazin-2-il Jacetonitrila (1,1 9) como um amarelo claro sólido. LC/MS (ESD m/z: 602,3 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,23 - 8,21 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,62 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J=8,4 Hz, IH), 7,15 -7,13 (m, 1H), 4,41 - 4,39 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,22 (dd, J = 11,2 Hz, J = 6,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,76 - 3,72 (m, 3H), 3,67 - 3,54 (m, 6H), 3,45 - 2,85 (m, 12H), 2,57 - 2,55 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,39 (dd, J = 9,6 Hz, J =6,0 Hz, 1H), 2,11 - 1,84 (m, 2H).
[00834] Etapa9: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato
Boc me N ão =N OA OH
ST N N /
[00835] A uma solução de 2-[(28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]-1-metil-pirrolidin- 2-ilJmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazin-2-il Jacetonitrila (800 mg, 1,33 mmol, | eq) em tetra-hidrofurano (30 ml) e água (30 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (223,4 mg, 2,66 mmol, 0,1 mL, 2 eq) e di-terc-butil dicarbonato (1,45 g, 6,65 mmol, 1,5 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 25ºC por 6 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (20 mL) e, em seguida, extraída com acetato de etil (30 ml x 3). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 ml x 2), evaporada sob vácuo para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Diclorometano / Metanol = 10/1). O produto terc-butil (2S8)-2-(ciano-metil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]-1-metil-pirrolidin- 2-ilJmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1-carboxilato (670 mg, 0,95 mmol, 72% rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) mz: 702,4 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,23 - 8,20 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,14 (m, 1H), 4,63 (s, IH), 441 - 4,39 (m, 1H), 4,26 - 4,22 (m, 3H), 4,12 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,75 - 3,31 (m, 14H), 3,10 - 2,76 (m, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 2,37 - 2,05 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
[00836] Etapa 10: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-1-metil-4-(2-(2- (tosiloxi)etoxi)etoxi)pirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato
Boc ” "> Z = —N "e OA, ET OTs
SIS N N /
[00837] A uma solução de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J|metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il |piperazina-l-carboxilato (300 mg, 0,43 mmol, 1 eq ) em diclorometano (5 mL) foi adicionada trietilamina (129,8 mg, 1,28 mmol, 0,2 mL, 3 eq), cloreto de p-toluenossulfonil (163 mg, 0,85 mmol, 2 eq) e dimetilaminopiridina (10,4 mg, 0,09 mmol, 0,2 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. O solvente foi removido sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (dioxido de silício, Diclorometano / Metanol = 10/1). O produto terc-butil (28)-2- (cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-1-metil-4-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi etoxi]pirrolidina-2-il Jmetoxi]- T7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-] -carboxilato (233 mg, 0,27 mmol, 64% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 8,22 - 8,20 (m, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,62 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,51- 7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,43 - 4,39 (m, 1H), 4,27 - 3,93 (m, 8H), 3,72 - 3,27 (m, 12H), 3,07 - 2,75 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
[00838] Etapa 1l: Prepração de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S, 4R)-4-(2-(2-(2- (((28,4R)-4-)hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5-il)fenoxi )etoxi)etoxi)- 1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7- (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato e terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S8,4R)-4-hidroxi)-1-((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol- 5-il)butanoil pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5-il fenoxi)etoxi)etoxi)-1-
metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)piperazina-l-carboxilato on Fo sos o ó | " GS Oo EE A E SE SS DAM > A SA ST DAM > Se O - OS -
[00839] A uma solução de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-1-metil-4-[2-[2-(p-tolil- sulfoniloxi)etoxi]etoxi]pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido|3,4-d]pirimidin-4- illpiperazina-l-carboxilato (250 mg, 0,29 mmol, 1 eq) e (2S,A4R)-4-hidroxi-N-[[2-hidroxi-4-(4- metiltiazol-5-il)fenil J]|metil]-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida (152,9 mg, 0,31 mmol, 1,05 eq) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado carbonato de césio (190,3 mg, 0,58 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 80ºC por 14 horas. A mistura foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3) após a adição de água (30 ml). As fases orgânicas combinadas foram evaporadas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (dioxido de silício, Diclorometano / Metanol = 10/1). O produto contendo os dois isômeros (255 mg) foi obtido como um sólido amarelo. Em seguida, o produto foi posteriormente purificado por meio de SFC. O produto terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[[[[(28,4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3- metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazol-5- il)fenoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il|piperazina- I-carboxilato (80 mg, 0,06 mmol, 21% de rendimento, 92% de pureza) foi obtido como um óleo amarelo. O produto terc-butil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2- [2-[I[[(2S,4R)-4- hidroxi-1-[(25)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5. É olidina-2- carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazol-5-il)fenoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1- naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina- 1-carboxilato (120 mg, 0,096 mmol, 33% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 1182,7 [M+1]*.
[00840] Síntese exemplificativa de terc-butil (S)-4-(4-((benziloxi)carbonil)-3- (cianometil)piperazin-1-il)-2-cloro-5,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato
[00841] Etapa 1: Preparação de 1-benzil 4-(terc-butil) (R)-2-(hidroximetil)piperazina-1,4- dicarboxilato Gbz Ho” O
N Boc
[00842] A uma solução de terc-butil (3R)-3-(hidroximetil)piperazina-I-carboxilato (5,00 g, 23,12 mmol, 1,00 eq) em acetato de etil (50 mL) e água (50 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (5,83 8, 69,00 mmol, 3,00 eq) em uma porção, então carbonocloridato de benzil (5,94 g, 35,00 mmol, 1,51 eq) foi adicionado à solução lentamente com agitação a 0ºC durante 30 minutos. A solução resultante foi agitada a 10ºC durante 5 horas. A camada orgânica foi separada da solução de reação e lavada com água (10 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (100 mL). A camada orgânica foi coletada e combinada, lavada com água (30 ml x 3) salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida para dar um líquido amarelo. O líquido amarelo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 3/1 a 1/1) para obter o composto O 1-benzil-O4-terc-butil (2R)-2-(hidroximetil)piperazina-1,4- dicarboxilato (8,00 g, 22,83 mmol, 99% de rendimento) como um líquido incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 7,33 - 7,24 (m, SH), 5,08 (s, 2H), 4,18 (br s, 1H), 3,87 (br s, 2H), 3,57 (br s, 2H), 3,12 - 2,78 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,60 - 1,57 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
[00843] Etapa2: Preparação de 1-benzil 4-(terc-butil) (R-2- (((metilssulfonil)oxi)metil)piperazina-1 ,4-dicarboxilato Ghz mo
N Boc
[00844] A uma solução de O1-benzil-O4-terc-butil (2R)-2-(hidroximetil)piperazina-1,4- dicarboxilato (6,31 g, 18,01 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (100 mL) foi adicionada trietilamina (5,47 g, 54,00 mmol, 3,00 eq) em uma porção. Em seguida, cloreto de metilsulfonil (3,09 g, 27,00 mmol, 1,50 eg) foi adicionado à solução. A solução resultante foi agitada a 25ºC durante 2 horas. À solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar um composto O1-benzil O4-terc-butil (2R)-2- (metilsulfoniloximetilpiperazina-1 A4-dicarboxilato (6,66 g) como um líquido amarelo.
[00845] Etapa3: Preparação de 1-benzil 4-(terc-butil) (S)-2-(cianometil)piperazina-1,4- dicarboxilato Cbz NC “CO
N Boc
[00846] A uma solução de O1-benzil-O4-terc-butil (2R)-2-(metilsulfoniloximetil)piperazina- 1,4- dicarboxilato (2,45 g, 5,72 mmol, 1,00 eq) em N,N-dimetilacetamida (10 ml) foi adicionado cianossódico (560 mg, 11,00 mmol, 2,00 eq) em uma porção. A solução foi agitada a 55ºC durante 24 horas. A solução foi vertida em acetato de etil (200 mL), a solução foi lavada com água (50 mL x 2). A camada orgânica foi separada e recolhida, lavada com salmoura (50 mL), concentrada sob pressão reduzida para dar um líquido amarelo. O líquido amarelo foi purificado por cromatografia em coluna (dioxido de silício, éter de petróleo / acetato de etil = 10/1 a 4/1) para dar o composto O1- benzil-O4-terc-butil (2S8)-2-(cianometil)piperazina-1 ,4-dicarboxilato (1,00 g, 2,00 mmol, 40% de rendimento) foi obtido como um líquido incolor. LC/MS (ESD) m/z: 304,1 [M-55] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 7,39 (s, SH), 5,19 (s, 2H), 4,58 (br s, 1H), 4,15 - 3,86 (m, 3H), 3,24 - 2,48 (m, 5H), 1,51 (s, 9H).
[00847] —Etapa4: Preparação de benzil (S)-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato Gbz
O N H
[00848] A uma solução de O1-benzil-O4-terc-butil (2S8)-2-(cianometil)piperazina-1,4- dicarboxilato (900 mg, 2,50 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético ( 3,08 g, 27,00 mmol, 10,79 eq) lentamente. A solução resultante foi agitada a 10ºC durante 2 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar benzil (2S)-2- (cianometil)piperazina-l -carboxilato (911 mg, 2,44 mmol, 97% de rendimento, sal do ácido trifluoroacético) como um líquido amarelo.
[00849] Etapa5: Preparação de terc-butil (S)-4-(4-((benziloxi)carbonil)-3-(cianometil)piperazin- 1-11)-2-cloro-5,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato Gbz CO)
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CA Boo NO NÔ DC
[00850] A uma solução de benzil (2S)-2-(cianometil)piperazina-1 -carboxilato (646 mg, 2,49 mmol, 1,00 eq, sal do ácido trifluoroacético) e Di-isopropiletilamina (1,29 g, 9,96 mmol, 4,00 eq) em dimetilsulfoxido (20 mL) foi adicionado terc-butil 2,4-dicloro-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidina-7(8H)-carboxilato (758 mg, 2,49 mmol, 1,00 eq) em uma porção. A solução resultante foi agitada a 50ºC durante 9 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etil (200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada e recolhida, lavada com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para dar um líquido amarelo. O líquido amarelo foi purificado por cromatografia em coluna (dioxido de silício, éter de petróleo / acetato de etil = 10/1 a 1/1) para obter terc-butil 4-[(3S)-4benziloxicarbonil-3- (cianometil)piperazin-1-il]-2-cloro-6,8-di-hidro-SH-pirido [3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (1,10 g, 2,09 mmol, 84% de rendimento) como um líquido amarelo. LC/MS (ES) m/z: 527,1 [M+1]*; 'H- NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,46 - 7,32 (m, SH), 5,26 - 5,14 (m, 2H), 4,67 (d, J=17,6 Hz, 2H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 4,21 - 4,05 (m, 2H), 3,93 - 3,75 (m, 2H), 3,40 (d, J=10,8 Hz, 2H), 3,12 (dt, J=3,2, 12,4 Hz, 1H), 2,97 - 2,51 (m, 3H), 1,61 (s, 2H), 1,50 (s, 9H).
[00851] Síntese exemplificativa de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((28,4R)-1-metil-4-(2- (2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi etoxi)pirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato
[00852] Etapa 1: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)|metil)-4-(2-(2-(2- ((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi etoxi)pirrolidina-1 -carboxilato q OO o A DotHP
TBSO À Boc
[00853] A uma mistura de terc-butil (28,4R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil Joximetil|-4-hidroxi- pirrolidina-I-carboxilato (15 g, 45,25 mmol, 1,1 eq) em tetra-hidrofurano ( 30 ml) foi adicionado hidreto de sódio (3,29 g, 82,37 mmol, 60% de pureza, 2 eq) a 25ºC agitado durante 1 h, em seguida, 2-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi]etil 4- metilbenzenossulfonato (15,98 g, 41,13 mmol, 1 eq) foi adicionado, a mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. O resíduo foi vertido em água gelada (100 mL) e agitado durante 0,5 minuto. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (70 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 5:1 a 2:1). O composto terc-butil (2S,4R)-2-[[terc- butil(dimetil)silil Joximetil]-4-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi etoxi]|pirrolidina-1- carboxilato (18,2 g, 33,22 mmol, 81% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4,63 (t, J=3,4 Hz, 1H), 4,51 - 4,14 (m, 1H), 4,03 - 3,78 (m, 4H), 3,69 - 3,66 (m, 6H), 3,65 - 3,55 (m, 6H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 2,27 - 2,13 (m, 1H), 2,00 - 1,78 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 2H) ), 1,60 (br d, J=8,2 Hz, 2H), 1,45 (br s, 9H), 1,22 - 1,17 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (br s, 6H).
[00854] Etapa 2: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-2-(hidroximetil)-4-(2-(2-(2-((tetra-hidro-2H- piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)pirrolidina-1 -carboxilato q OO a O DotHP Ho N Bo
[00855] A uma mistura de terc-butil (28,4R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil Joximetil]|-4-[2-[2-(2-tetra- hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi]etoxi]pirrolidina-I-carboxilato (18,2 g, 33,22 mmol, | eq) em tetra- hidrofurano (80 mL) foi adicionado tetrabutilamônio (1 M, 33,22 mL, | eq) a 20ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 5:1 a 1:1) para obter terc-butil (2S8,4R)-2-(hidroximetil)-4- [2-[2-(2-tetra-hidropiran- 2-iloxietoxi)etoxi]etoxi]pirrolidina-1-carboxilato (9 g, 20,76 mmol, 62% de rendimento) como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4,66 - 4,62 (m, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 2H), 3,75 - 3,70 (m, 1H ), 3,70 - 3,68 (m, 2H), 3,67 (d, J=2,0 Hz, 4H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 4H), 3,54 - 3,44 (m, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 2H), 1,53 (br d, J=6,6 Hz, 2H), 1,47 (s, IH).
[00856] “Etapa3: Preparação de ((2S8,4R)-1-metil-4-(2-(2-2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)pirrolidin-2-il)]metano] qu o anna
HO N /
[00857] A uma mistura de terc-butil (2S8,4R)-2-(hidroximetil)-4-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]etoxi]pirrolidina-1-carboxilato (9 g, 20,76 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (3,94 g, 103,80 mmol, 5 eq), então a mistura de reação foi agitada a 70ºC durante 12 horas. A mistura foi resfriada a 25ºC. Foi adicionado tetra- hidrofurano (200 mL), água (5 mL) foi adicionada lentamente, em seguida a mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1 a 0:1), em seguida (Tetra-hidrofurano: Metanol = 10:1) com hidroxido de amônio 0,1% para obter [(2S,4R)-1-metil-4-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]etoxi]pirrolidin-2-ilJmetanol (5,2 g, 14,97 mmol, 72% de rendimento) como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 4,67 - 4,60 (m, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,91 - 3,74 (m, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 7H), 3,64 - 3,54 (m, 4H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 3,43 - 3,36
(m, 2H), 2,77 - 2,61 (m, 1H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,35 - 2,32 (m, 3H), 2,29 - 2,05 (m, 2H), 1,94 - 1,67 (m, 4H), 1,65 - 1,55 (m, 2H).
[00858] —Etapa4: Preparação de terc-butil 4-((S)-4- ((benziloxi)carbonil)-3-(cianometil)piperazin- 1-11)-2-(((2S8,4R)-1-metil-4-(2-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi )etoxi )etoxi)etoxi)pirrolidin-2- il)metoxi)-5,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)-carboxilato Cbz me N ão =N qr OO o O otHP Sds P Boc"
[00859] A uma solução de terc-butil 4-[(3S)-4-benziloxicarbonil-3-(cianometil)piperazin-1-11]-2- cloro-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (1,7 g, 3,23 mmol, 1 eq) e [2S,4R)-1- metil-4-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi Jetoxi]pirrolidin- 2-ilJmetanol (1,40 g, 4,03 mmol, 1,25 eq) em dioxano (20 mL) foi adicionado metanossulfonato (2-diciclo-hexilfosfino-2,6-di- i-propoxi-1,1-bifenil)(2-amino-1,1-bifenil-2-il)paládio (11) (270 mg, 0,32 mmol, 0,1 eq) e carbonato de césio (3,15 g, 9,68 mmol, 3 eq), a mistura foi agitada a 90ºC durante 2 horas sob nitrogênio. Água (100 mL) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (150 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo:acetato de etil = 4:1 a 0:1) e, em seguida, purificado por cromatografia em gel de sílica (diclorometano:metanol = 10:1) para obter o produto. Composto terc-butil 4-[(3S)-4- benziloxicarbonil-3-(cianometil)piperazin-1-i1]-2- [[(2S8,4R)-1-metil-4-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]etoxi]pirrolidin-2-il Jmetoxi]-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (2,3 g) foi obtido como um óleo marrom. LC/MS (ESI) m/z: 838,6 [M+1]*.
[00860] “Etapa 5: Preparação de benzil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirido [3,4-d]pirimidin-4- il)piperazina-l-carboxilato Cbz
MO Z = O ANO IN, =N “s o oH
SE HN N /
[00861] A uma mistura de terc-butil 4-[(3S)-4-benziloxicarbonil-3-(cianometil)piperazin-1-i1]-2- [[(2S,4R)-1-metil-4-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi Jetoxi |pirrolidin-2-il Jmetoxi]-6,8-di- hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (2,5 g, 2,98 mmol, 1 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,08 g, 27,01 mmol, 2 mL, 9,05 eq), então a mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 5 horas. O resíduo foi vertido em solução saturada de carbonato de potássio e agitado durante 0,5 minuto. Em seguida, hidrato de lítio foi adicionado para ajustar o pH a 12 agitado durante 20 minutos, em seguida, a fase aquosa foi extraída com diclorometano e metanol (10:1, 50 mL x 3), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa para obter o composto benzil (2S)- 2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi Jetoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il ]J]metoxi]- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilpiperazina-l-carboxilato (1,3 g, 1,99 mmol, 67% de rendimento) como um óleo marrom. LC/MS (ESD) m/z: 676,3 [M+23] *.
[00862] Etapa 6: Preparação de benzil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l -carboxilato
Cbz "” N
O =N II Non CS do N N /
[00863] A uma solução de benzil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-5,6,7,8-tetra-hidropirido [3,4-d]pirimidin-4- illpiperazina-l-carboxilato (1 g, 1,53 mmol, 1 eq) e 1-bromonaftaleno (633 mg, 3,06 mmol, 0,4 mL, 2 eq) em dioxano (10 ml) foi adicionado Metanossulfonato (2-diciclo-hexilfosfino-2,6-di-i-propoxi- 1,1-bifenil)(2-amino-1,1-bifenil-2-il)paládio(ii) (128 mg, 0,15 mmol, 0,1 eq) e carbonato de césio (1,50 g, 4,59 mmol, 3 eq), a mistura foi agitada a 90ºC durante 8 horas sob nitrogênio. Água (10 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (15 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (Diclorometano: Metanol = 50:1 a 10:1) para obter benzil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2- [2- (2-hidroxietoxi)etoxi etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-l-carboxilato (310 mg, 0,40 mmol, 26% de rendimento) como um sólido marrom. LC/MS (ESD m/z: 780.5 [M+1]*; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,24 - 8,15 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,61 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 6H), 7,14 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,70 (br s, 1H), 4,39 (br s, 1H), 4,34 - 4,24 (m, 2H), 4,23 - 4,15 (m, 2H), 4,06 (br s, 1H), 3,95 (br d, J=11,5 Hz, 1H), 3,76 - 3,72 (m, 2H), 3,70 - 3,54 (m, 10H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 3,32 (br d, J= 11,9 Hz, 3H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 3,00 - 2,79 (m, 4H), 2,79 - 2,72 (m, 1H), 2,48 ( br s, 3H), 2,39 (br s, 1H), 2,09 (br dd, J=4,3, 7,5 Hz, 1H), 2,02 - 1,97 (m, 1H), 1,86 (td, J=3,3, 6,6 Hz, 2H), 0,92 - 0,75 (m, 1H).
[00864] —Etapa7: Preparação de 2-((S)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-1- metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido|3,4-d] pirimidin-4- il)piperazin-2-il)acetonitrila
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TR =N O IN Non CS do N N /
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[00865] A uma solução de benzil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il|piperazina-l-carboxilato (310 mg, 0,40 mmol, 1 eq) em metanol (10 ml) foi adicionado paládio / carbono (30 mg, 10% de pureza) e hidroxido de amônio (273 mg, 2,34 mmol, 0,3 mL, 30% de pureza, 5,88 eq) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (15 psi) a 20ºC durante 5 horas. À mistura — foi —concentradda sob vácuo. Composto — 2-[(28S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il|piperazin-2-ilJacetonitrila (180 mg, 0,26 mmol, 67% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESD) m/z: 646,4 [M+1]*.
[00866] “Etapa8: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l -carboxilato
Boc e sa rá a =N IN NoH
ST N N /
[00867] A uma solução de 2-[(28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]-1-metil- pirrolidina-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilpiperazin-2- ilJacetonitrila (150 mg, 0,23 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butil (507 mg, 2,32 mmol, 0,5 mL, 10 eq) e trietilamina (71 mg, 0,70 mmol, 0,1 mL, 3 eq), a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi purificada por prep-TLC (Diclorometano: Metanol = 10:1). Composto terc-butil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi etoxi]-1-metil- pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-]- carboxilato (130 mg, 0,16 mmol, 71% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 746,3 [M+1]*.
[00868] Etapa 9: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-1-metil-4-(2-(2-(2- (tosiloxi)etoxi etoxi etoxi)pirrolidin-2-il)]Mmetoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato
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[00869] A uma solução de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il |piperazina-1-carboxilato (130 mg, 0,17 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionada trietilamina (53 mg, 0,52 mmol, 3 eq) e cloreto de paratoluenossulfonil (66 mg, 0,35 mmol, 2 eg) e dimetilaminopiridina (4 mg, 0,034 mmol, 0,2 eq), a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi purificada por prep-TLC (Diclorometano: Metanol = 10:1). O composto terc-butil (28)-2- (cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-1-metil-4-[2-[2- [2-(p-tolilssulfoniloxi)etoxi etoxi etoxi]pirrolidin-2- illmetoxi]-7-(1-naftil) -6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1 -carboxilato (100 mg, 0,11 mmol, 61% de rendimento, 95% de pureza) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 900,4 [M+1]*.
[00870] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((S)-18-(terc-butil)-16-0x0-5,8,11,14-tetraoxa- 2,17-diazanonadecan-19-0il)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
[00871] Etapa 1: Preparação de terc-butil ((S)-16-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol- 5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-17,17-dimetil-14-0x0-3,6,9,12-tetraoxa-15- azaoctadecil)(metil)carbamato
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[00872] Uma mistura de ácido 2-[2-[2-[2-[2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acético (450 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq), (2S,4R)- 1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (592 mg, 1,23 mmol, 1,00 eq, cloridrato), hidroxibenzotriazol (199 mg, 1,48 mmol, 1,20 eq), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (283 mg, 1,48 mmol, 1,20 eq) em diclorometano (10 ml) e di-isopropiletilamina (318 mg, 2,46 mmol, 430 uL, 2,00 eq) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 20ºC por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml), ajustada para pH = 2 com ácido clorídrico (1 M), em seguida extraída com acetato de etil (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL x 1), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100- 90% de acetato de etil em metanol) para dar o composto terc-butilN-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1- [(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (650 mg, 0,82 mmol, 67% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ES) m/z: 792,5 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 8,68 (s, 1H), 7,53 - 7,29 (m, 6H), 5,17 - 4,99 (m, 1H), 4,77 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,58 - 4,47 ( m, 2H), 4,25 - 3,96 (m, 3H), 3,79 - 3,50 (m, 16H), 3,44 - 3,32 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,65 - 2,50 (m, 4H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 1,52-1,42 (m, 12H), 1,08 (s, 9H).
[00873] Etapa 2: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-18-(terc-butil)-16-0x0-5,8,11,14-tetraoxa-2,17- diazanonadecan-19-oil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-S-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida Ho. D+
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[00874] A uma solução de terc-butil N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4- (4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0- etoxiletoxi]letoxi]etoxi]etil]-N-metil-carbamato (650 mg, 0,82 mmol, 1 eq) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (4 M, 3 mL). A mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto (2S8,4R)-1- [(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4- hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (600 meg, cloridrato) como um óleo verde. LC/MS (ESL) m/z: 692,2 [M+1]*.
[00875] Síntese exemplificativa de terc-butil (R)-(2-(2-hidroxietoxi)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)carbamato
[00876] Etapa 1: Preparação de terc-butil (R)-(1-(4-bromofenil)-2-hidroxietil)carbamato Na Fo. oH Br
[00877] A uma solução de (2R)-2-amino-2-(4-bromofenil)etanol (5 g, 19,80 mmol, 1 eq, cloridrato) e trietilamina (6,01 g, 59,40 mmol, 8,27 mL, 3 eq) em diclorometano (80 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butil (4,66 g, 21,35 mmol, 4,91 mL, 1,08 eq). A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 16 horas. A solução de reação foi lavada com água (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob vácuo para obter N-[(1R)-1-(4-bromofenil)-2- hidroxi-etil|carbamato (6,07 g, 18,85 mmol, 95% de rendimento, 98% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 338,1 [M+23] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,79 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,48 (br s, 1H), 3,47 (br dd, J=6,0, 10,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
[00878] Etapa2: Preparação de etil (R)-2-(2-(4-bromofenil)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)etoxi)acetato o NH Boc DS AMPO, Br
[00879] A uma solução de terc-butil N-[(1R)-1-(4-bromofenil)-2-hidroxi-etil |carbamato (4 g, 12,65 mmol, | eq) e diacetoxirródio (279 mg, 1,27 mmol, 0,1 eq ) em diclorometano (150 mL) foi adicionado 2-diazoacetato de etil (5,41 g, 37,95 mmol, 4,97 mL, 3 eq) gota a gota a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-10% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter etil 2-[(2R)-2-(4-bromofenil)-2-(tert- butoxicarbonilamino)etoxi]acetato (5.1 g) foi obtido como um sólido branco. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,24 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,79 (br s, 1H), 4,87 - 4,62 (m, 1H), 4,25 - 4,24 (m, 2H), 4,06 (d, J=1,2 Hz, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 3,69 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 1,50 - 1,36 (m, 9H), 1,30 - 1,26 (m, 3H).
[00880] *“Etapa3: Preparação de etil (R)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)Jetoxi)acetato o NH Boc Ao AMO DD. o
[00881] A uma solução de etil 2-[(2R)-2-(4-bromofenil)-2-(terc- butoxicarbonilamino)etoxi]acetato (3 g, 7,46 mmol, 1 eq) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (2,27 g, 8,95 mmol, 1,2 eq) em dioxano (45 mL) foi adicionado dioxano (45 mL) 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (ii) (436 mg, 0,60 mmol, 0,08 eq) e acetato de potássio (1,46 g, 14,92 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 90ºC por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0-30% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter etil 2-[(2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil Jetoxi acetato (3,35 g) como um óleo amarelo.
[00882] —“Etapa4: Preparação de etil (R)-2-(2-((terc-butoxicarbonil)Jamino)-2-(4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etoxi)acetato o PP“ ny
A A "O N
[00883] A uma solução de etil 2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil Jetoxi acetato (3,35 g, 7,46 mmol, 1 eq) e 5-bromo-4-metil-tiazol (2,65 8, 14,91 mmol, 2 eq) em dioxano (60 mL) foi adicionado [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11) (545 mg, 0,75 mmol, 0,1 eq), carbonato de potássio (2,06 g, 14,91 mmol, 2 eq) e água (12 mL). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 85ºC por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para remover a maioria dos solventes. Em seguida, foi adicionada água (40 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etil (40 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. Este resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (0-100% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter etil 2- [(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetoxi acetato (1,6 g, 3,80 mmol, 51% de rendimento) como uma goma amarelo claro. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,70 (s, 1H), 7,42 (s, 4H), 5,86 (br s, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,25 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,88 - 3,71 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,45 (br s, 9H), 1,31 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[00884] Etapa5: Preparação de terc-butil (R)-(2-(2-hidroxietoxi)-1-(4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etil)carbamato 8º NH
HOP "O N
[00885] A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (131 mg, 3,45 mmol, 1 eq) em tetra- hidrofurano (20 mL) foi adicionada uma solução de etil 2-[(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[4- (4-metiltiazol-5-il)fenil Jetoxi]acetato (1,45 g, 3,45 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (20 mL) a - 5ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 1 hora. Em seguida, foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (131 mg, 3,45 mmol, | eq) e a mistura de reação foi agitada a 0ºC durante mais 1 hora. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etil (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (0-200% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter terc-butil N-[(1R)-2-(2-hidroxietoxi)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iDfenilJetil |carbamato (780 mg, 2,06 mmol, 59% de rendimento como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,68 (s, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 4H), 5,33 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 4,90 (br s, IH), 3,81 - 3,76 (m, 1H), 3,76 - 3,68 (m, 3H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,16 - 1,93 (m, 1H), 1,44 (br s, 9H).
[00886] Síntese exemplificativa de ácido (28,4R)-4-hidroxi-1-(3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2-carboxílico
[00887] Etapa 1: Preparação de ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético HO o
[00888] A uma solução de 3,5-dimetilisoxazol (15 g, 154,46 mmol, 15 mL, | eq) em tetra- hidrofurano (150 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M, 77 mL, 1,25 eq) gota a gota a -78ºC sob nitrogênio, a mistura foi agitada a -55ºC durante 30 minutos e, em seguida, fez-se borbulhar dioxido de carbono na mistura durante 30 minutos, a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi extinta por solução saturada de cloreto de amônio (50 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etil (50 mL). A fase aquosa foi ajustada com solução aquosa de ácido clorídrico (2 M) até pH =2, a mistura foi extraída com acetato de etil (50 mL, três vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético (10 £, 70,86 mmol, 46% de rendimento) como um sólido marrom. 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 12,74 (br s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
[00889] “Etapa 2: Preparação de metil 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetato o o
[00890] A uma solução de ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético (10 g, 70,86 mmol, 1 eq) em metanol (100 mL) foi adicionado cloreto de tionil (12,65 g, 106,29 mmol, 7,71 mL, 1,5eg) a 0ºCea mistura foi agitada a 50ºC durante 4 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto em bruto. Este produto em bruto foi diluído com acetato de etil (200 mL) e lavado com água (200 mL) e, em seguida, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e, em seguida, salmoura (50 mL), a fase orgânica foi seca por anidro, filtrada e a filtrado foi condensado para dar metil 2-(3-
metilisoxazol-5-il)acetato (10 g, 64,45 mmol, 91% de rendimento) como um óleo marrom. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 6,11 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
[00891] “Etapa 3: Preparação de metil 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoato >o o
[00892] A uma solução de metil 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetato (10 g, 64,45 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (3,87 g, 96,68 mmol, 60% de pureza, 1,5 eq ) a 0ºC e, em seguida, 2-iodopropano (13,15 g, 77,34 mmol, 7,74 mL, 1,2 eq) foi adicionado a 0ºC, a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. Foi adicionado 2-iodopropano adicional (2,55 g, 15,00 mmol, 1,5 mL), a mistura foi agitada a 25ºC durante 10 horas. A mistura foi extinta por solução aquosa de ácido clorídrico (1 M, 300 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etil (200 mL, três vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar metil 3-metil-2- (3-metilisoxazol-5-il)butanoato (13 g) como um óleo castanho.
[00893] *“Etapa4: Preparação de ácido 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoico [o] | N HO o
[00894] A uma solução de metil 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoato (12,7 g, 64,39 mmol, 1 eq) em metanol (90 mL) e água (60 mL) foi adicionado hidroxido de sódio (12,88 g, 321,96 mmol, 5 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi concentrada para dar metanol removido e, em seguida, o resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com acetato de etil (200 mL), a fase aquosa foi ajustada por solução aquosa de ácido clorídrico (2 M) até pH =3,e em seguida, a mistura foi extraída com diclorometano (200 mL, três vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto como um óleo marrom, este material foi purificado por HPLC preparativa flash, a fração de acetonitrila foi removida e o resíduo foi extraído com diclorometano (300 mL x 5), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto ácido 3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoico (7,5 g, 40,94 mmol, 63% de rendimento) como um sólido branco. 'H- NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 6.26 (s, 1H), 3.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.33 - 223 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[00895] “Etapa 5: Preparação de metil (2S8,4R)-4-hidroxi-1-(3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2-carboxilato o e oo O ON
[00896] A uma solução de metil (2S8,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato (1,19 g, 6,55 mmol, 1 eq, cloridrato), ácido 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoico (1,2 g, 6,55 mmol, 1 eq) e trietilamina (1,99 g, 19,65 mmol, 2,74 mL, 3 eq) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado o-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n',n'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (2,74 g, 7,21 mmol, 1,1 eq). À mistura da reação foi agitada a 25ºC durante 40 minutos. A mistura de reação foi dissolvida em acetato de etil (50 mL) e depois lavada com salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo (3 g). O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter metil (2S8,4R)-4-hidroxi-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]pirrolidina-2-carboxilato (1,64 g, 5,28 mmol, 80% de rendimento) como goma castanha clara. LC/MS (ESD m/z: 311,1 [M+1]*; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 6,20 - 6,04 (m, 1H), 4,68 - 4,50 (m, 2H), 3,89 (dd, J=4,3, 10,8 Hz, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 3H), 3,69 - 3,57 (m, 2H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 2,28 (d, J=9,1 Hz, 4H), 2,12 - 2,09 (m, 1H), 1,12 - 0,95 (m, 3H), 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H).
[00897] Etapa6: Preparação de ácido (2S8,4R)-4-hidroxi-1-(3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2-carboxílico e Te HOR, O ON
[00898] A uma solução de metil (2S8,4R)-4-hidroxi-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil |pirrolidina-2-carboxilato (1,2 g, 3,87 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (12 mL) foi adicionada água (12 mL) e mono-hidrato de hidroxido de lítio (487 mg, 11,60 mmol, 3 eq). À mistura de reação foi agitada a 25ºC por 2 horas. O pH da mistura foi ajustado para 2 com ácido clorídrico IN. A mistura foi extraída com acetato de etil (40 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob vácuo para obter ácido (2S8,4R)-4-hidroxi-1- [3-metil-2-(3-metilisoxazo]l-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxílico (1,02 g, 3,44 mmol, 89,02% de rendimento) como uma goma incolor. LC/MS (ESD) m/z: 297,1 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz7, CD;30D) ô 6,23 - 6,14 (m, 1H), 4,57 - 4,39 (m, 2H), 3,90 - 3,67 (m, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 1H), 2,50 - 2,32 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 4H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,12 - 0,96 (m, 3H), 0,91 - 0,78 (m, 3H).
[00899] Síntese exemplificativa de terc-butil ((R)-1-((28,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidin-2-il)-3-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-1-0x0-5,8,1 1-trioxa-2- azatridecan-13-il)(metil)carbamato e terc-butil ((3R)-1-((28,4R)-4-hidroxi-1- (3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidin-2-il)-3-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-1-0x0-5,8,1 1-trioxa-2- azatridecan-13-il)(metil)carbamato
[00900] Etapa 1: Preparação de 2 (2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etil 4- metilbenzenossulfonato Tso >otHP
[00901] A uma solução de 2-(2-hidroxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (1 g, 3,84 mmol, 1 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionado 3,4-dihidro-2H-pirano (496 mg, 5,76 mmol, 1,5 eq) e ácido p-toluenossulfônico (33 mg, 0,19 mmol, 0,05 eq). A solução de reação foi agitada a 20ºC durante 2 horas. Trietilamina (0,1 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o resíduo. Este resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (0-
25% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter o produto. 2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (1,15 g, 3,34 mmol, 86,91% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MH7z, DMSO-ds) 8 7,81 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 2H), 4,62 - 4,58 (m, 1H), 4,20 - 4,16 (m, 2H), 3,90 - 3,77 (m, 2H), 3,74 - 3,69 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,57 - 1,48 (m, 4H).
[00902] “Etapa 2: Preparação de terc-butil ((1R)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-2-(2-(2-(2- ((tetra- hidro-2H-piran-2)-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil )carbamato Bo nn
THPO VINDO IR "O N
[00903] A uma solução de terc-butil N-[(1R)-2-(2-hidroxietoxi)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil |carbamato (430 mg, 1,14 mmol, 1 eq ) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado hidrogênio de sódio (91 mg, 2,28 mmol, 60% de pureza, 2 eq) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. Em seguida, uma solução de 2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (393 mg, 1,14 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (6 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 55ºC durante 12 horas. A mistura foi extinta por água (30 ml) e extraída com acetato de etil (30 ml, três vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto. Este produto em bruto foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1) para dar o produto, terc-butil N-[(1R)-1- [4-(4-metiltiazo]l-5-il)feni1]-2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi etoxi etil |carbamato (85 mg, 0,12 mmol, 10,8% de rendimento, 79,4% de pureza) como um óleo marrom.
[00904] Etapa3: Preparação de (R)-2-(2-(2-(2-amino-2-(4-(4-metiltiazol-5- il)fenil)etoxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol
NH Ho ING "O
N
[00905] A uma solução de terc-butil N-[(1R)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)feni1]-2-[2-[2-(2-tetra- hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi]etoxi]etil |carbamato (84 mg, 0,15 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido clorídrico / metanol (4 M, 0,5 mL, 13,11 eq) a 20ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O composto 2- [2-[2-[(2R)-2-amino-2-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetoxi Jetoxi]etoxi]etanol (61 mg, 0,15 mmol, 99,3% rendimento, cloridrato) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 367,2 [M+1]*.
[00906] “Etapa4: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-((R)-2-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)-1- (4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)-1-(3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
CNA HO ANN sm or ô o sÓ =N
[00907] A uma solução de 2-[2-[2-[(2R)-2-amino-2-[4-(4-metiltiazol-5- iDfenilJetoxi]etoxi]etoxi]etanol (98 mg, 0,24 mmol, | eq, cloridrato), ácido (2S8,4R)-4-hidroxi-1-[3- metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxílico (76 mg, 0,26 mmol, 1,05 eq), 1- hidroxibenzotriazol (43 mg, 0,32 mmol, 1,3 eq) e cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodi-imida (61 mg, 0,32 mmol, 1,3 eq) em N, N-dimetilformamida (2 mL) foi adicionada di- isopropiletilamina (94 mg, 0,73 mmol, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 15 horas. A mistura foi diluída com água (30 ml) e extraída com diclorometano (30 ml, duas vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto. Este produto em bruto foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1) para dar o produto. (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1R)-2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil]-1[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida totalmente 180 mg foi obtido como um óleo amarelo pálido. LC/MS (ESI) m/z: 645,1 [M+1]*.
[00908] Etapa5: Preparação de (3R)-1-((2S8,4R)-4-hidroxi-1-(3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidin-2-i1)-3-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-1-0x0-5,8,1 1-trioxa-2-azatridecan-13-il 4- metilbenzenossulfonato
CNA TSO AoA INDO : meo oo Oo sx =
[00909] A uma solução de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(1R)-2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]-1--[4- (4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil]-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (100 mg, 0,11 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado trietilamina (22 mg, 0,21 mmol, 2 eq), dimetilaminopiridina (1,31 mg, 10,70 umol, 0,1 eq) e, em seguida, cloreto de 4-metilbenzeno- 1-sulfonil (41 mg, 0,21 mmol, 2 eq), a mistura foi agitada a 20ºC durante 10 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto em bruto. Este produto em bruto foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1) para dar o produto. O composto 2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S8,4R)-4- hidroxi-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino]-2-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetoxi Jetoxi Jetoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (40 mg, 0,04 mmol, 40,2% de rendimento, 85,9% de pureza) como um óleo marrom. LC/MS (ESI) m/z: 799,0 [M+1]*.
[00910] Etapa6: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-1-(3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)-N- ((R)-13-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-5,8,1 1-trioxa-2-azatridecan-13-il)pirrolidina-2-carboxamida
NA ANA NR sm o : o ss =
[00911] A uma solução de 2-[2-[2-[(2R)-2-[[(28,4R)-4-hidroxi-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]pirrolidina-2-carbonil Jamino]-2-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetoxi etoxi]etoxi]etil 4- metilbenzenossulfonato (100 mg, 0,13 mmol, 1 eq) em metilamina / etanol (4 mL, 30% de pureza), a mistura foi agitada a 50ºC durante 3 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto (2S8,4R)-4- hidroxi-N-[(1R)-2-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil]-1-[3- metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (90 mg) como um óleo amarelo pálido. LC/MS (ESI) m/z: 658,2 [M+1]*.
[00912] Etapa7: Preparação de terc-butil ((3R)-1-((2S8,4R)-4-hidroxi-1-(3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidin-2-11)-3-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-1-0x0-5,8,1 1-trioxa-2- azatridecan-13-il)(metil)carbamato
Boc o N (R) ANTA No o” am : Oo ss
EN
[00913] A uma solução de (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]- 1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil]-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoilpirrolidina-2- carboxamida (82 mg, 0,12 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionada trietilamina (38 mg, 0,37 mmol, 3 eq) e dicarbonato de di-terc-butil (54 mg, 0,25 mmol, 57 uL, 2 eq) foi adicionado, a mistura foi agitada a 20ºC durante 5 horas. A mistura foi concentrada para dar um produto em bruto. Este produto em bruto foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1) para dar terc- butil N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(28,4R)-4-hidroxi-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil |pirrolidina- 2-carbonil Jamino]-2-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetoxi]etoxi]etoxi]etil]-- N-metil-carbamato (75 mg, 98,95 umol, 79,4% de rendimento) como um óleo amarelo pálido. LC/MS (ESI) m/z: 780,1 [M+23]
F
[00914] Etapa8: Preparação de terc-butil ((R)-1-((2S8,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidin-2-11)-3-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-1-0x0-5,8,1 1-trioxa-2- azatridecan-13-il)(metil)carbamato e terc-butil ((3R)-1-((28,4R)-4-hidroxi-1- (3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidin-2-11)-3-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-1-0x0-5,8,1 1-trioxa-2- azatridecan-13-il)(metil)carbamato
Boc o N Boc o ANTA No mA) MR Ne AÇA mm A Dos o o Ss C Ss C = =
[00915] —Terc-butil N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(28,4R)-4-hidroxi-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- iD))butanoil]pirrolidina-2-carbonil Jamino]-2-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetoxi ]etoxi]etoxi]etil]-N- metil-carbamato (75 mg, 0,10 mmol, 1 eg) foi purificado por SFC. O composto terc-butil N-[2-[2- [2-[(2R)-2-[[(28,4R)-4-hidroxi-1- [(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil pirrolidina-2- carbonilJamino]-2-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetoxi]etoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (30 mg, 35,50 umol, 35,9% de rendimento, 89,7% de pureza) e terc-butil N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(28,4R)-4- hidroxi-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carbonil Jamino]-2-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetoxi]etoxi]etoxi]etil]-N-metil-carbamato (28 mg, 34,36 umol, 34,7% de rendimento, 93% de pureza) foram obtidos como óleos incolores.
[00916] Síntese exemplificativta de 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi )etoxi )etil)- N-metilpropanamida (Composto exemplificativo 13)
[00917] Etapa ll: Preparação de terc-butil (2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato o o
NH 2 ta LOLA Do o
[00918] A uma solução agitada de 2,2,5-trimetil-4-0x0-3,8,1 1-trioxa-5-azatridecan-13-il 4- metilbenzenossulfonato (370 mg, 0,73 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-hidroxi-isoindolina-1,3-
diona (200 mg, 0,73 mmol) e carbonato de potássio (200 mg, 1,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml). A mistura foi agitada a 60ºC durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre água (20 mL) e acetato de etil (15 mL). A camada orgânica foi coletada, lavada com água (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um resíduo bruto que foi purificado por pré-TLC (eluído com 8% de metanol em diclorometano) para proporcionar terc- butil(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato (180 mg, 47%). LC/MS (ESD m/z: 520,5 [M+1]*; "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 1,45 (s, 9H), 2,13-2,17 (m, 1H), 2,73-2,93 (m, 6H), 3,40 (s, 2H), 3,60-3,65 (m, 4H), 3,71-3,73 (m, 2H), 3,91 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,25 (t, J =3,6 Hz, 3H), 4,96 (dd, J=5,2 Hz, J = 12,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=2,0 Hz, J =8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J =8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H).
[00919] Etapa 2: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-11)-5-(2-(2-(2- (metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)isoindolina-1,3-diona cloridrato HCl PR NH due LI Ao o
[00920] “Uma solução de terc-butil (2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato (90 mg, 0,17 mmol) em cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-i1)-5-(2-(2-(2- (metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)isoindolina-1,3-diona cloridrato como sal de HCI.
[00921] Etapa 3: Preparação de 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi )etil)- N-metilpropanamida
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[00922] A uma solução agitada de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-11)-5-(2-(2-(2- (metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)isoindolina-1,3-diona cloridrato (0,17 mmol ), ácido 3-((4- (4- acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoico (50 mg, 0,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (36 mg, 0,28 mmol) e (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato) (71 mg, 0,19 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etil (20 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com água (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um resíduo bruto que foi purificado por pré-TLC para gerar 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2- il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida (50 mg, 57%) como um sólido branco. LC/MS (ESD) m/z: 941,0 [M+1] *; 'H- NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 2,01-2,07 (m, 4H), 2,54-2,75 (m, 4H), 2,87-2,99 (m, 4H), 3,47-3,77 (m, 16H), 4,18-4,28 (m, 6H), 5,09-5,14 (m, 1H), 7,07-7,08 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,04-8,09 (m, 2H), 11,12 (s, IH).
[00923] Síntese exemplificativta de 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi )etoxi )etil)- N-metilpropanamida (Composto exemplificativo 111)
[00924] Etapa 1: Preparação de ferc-butil (2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato o Co e Oo PODA NaN o
[00925] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (151 mg, 0,55 mmol, 1,2 eq) e terc-butil N-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etil]- N-metil-carbamato (120 mg, 0,46 mmol, | eq) em dimetilsulfoxido (5 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (77 mg, 0,60 mmol, 0,1 mL, 1,3 eq). A mistura foi agitada a 80ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo / acetato de etil = 1/1) para dar terc-butil N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- ilJamino]etoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (100 mg, 0,19 mmol, 40% de rendimento, 96% de pureza) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 541,1 [M+23]*.
[00926] Etapa 2: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-11)-4-((2- (2-(2- (metilamino)etoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona o Cd K N o goma o
[00927] — Cloridrato em solução de dioxano (4 M, 10 ml, 207,42 eq) foi adicionado a terc-butil N- [2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etil]-N-metil- carbamato (100 mg, 0,19 mmol, | eq) e a mistura foi agitada a 20ºC durante 12 h. A mistura foi concentrada em vácuo para dar 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etilamino]isoindolina-1,3-diona (110 mg, cloridrato) como um óleo incolor.
[00928] Etapa3: Preparação de ferc-butil 4-((7S)-6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etil) (metil)amino)-3-oxopropil)Jamino)-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato Boc N o
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[00929] À mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etilamino]isoindolina-1,3-diona (120 mg, 0,22 mmol, 1 eg, trifluoroacetato) e ácido 3-[[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (127 mg, 0,22 mmol, | eq) em NN- dimetilformamida (5 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (60 mg, 0,45 mmol, 2 eq), cloridrato N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (86 mg, 0,45 mmol, 2 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (145 mg, 1,13 mmol, 0,20 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL), extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml x 2) e salmoura (30 ml! x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina prep (diclorometano:metanol = 10:1) para obter terc-butil 4-[6-cloro-2-[[3-[2-[2-[2- [[2]-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-0x0- propilJamino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il piperazina-l-carboxilato (150 mg, 0,15 mmol, 69% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 964,4 [M+1]*.
[00930] Etapa 4: Preparação de 3-(((S)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(piperazin- 1-iD)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)etil)- N-metilpropanamida
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[00931] À mistura de terc-butil 4-[6-cloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propilJamino]-8-fluoro-7- (2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-4-ilpiperazina-l-carboxilato (150 mg, 0,15 mmol, 1 eq) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. À mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etil]-N-metil-propanamida (150 mg, trifluoroacetato) como um óleo verde. LC/MS (ESI) m/z: 864,3 [M+1]*.
[00932] Etapa5: Preparação de 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro- 6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)etoxi)etoxi)etil)- N-metilpropanamida
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[00933] À mistura de 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-piperazin-1-il- quinazolin-2-il Jamino]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- ilJamino]etoxi]etoxi]etil]-N-metil-propanamida (75 mg, 0,08 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) e 2,6-
lutidina (82 mg, 0,77 mmol, 0,09 mL, 10 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de prop-2-enoil (7 mg, 0,08 mmol, 0,006 mL, 1 eq) em diclorometano (5 mL) a -78º . A mistura foi agitada a -78ºC durante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi extinta com água (20 mL). Em seguida, foi extraído com diclorometano (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 2) e salmoura (20 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-4-(4-prop-2- enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-il Jamino]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etil]- N-metil-propanamida (36,9 mg, 0,04 mmol, 51% de rendimento, 99% de pureza) foi obtida como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 918,3 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 11,09 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,94 - 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 6,87 - 6,74 (m, 3H), 6,59 - 6,56 (m, 1H), 6,18 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J =9,6 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 3H), 3,85 - 3,68 (m, 17H), 2,95 - 2,84 (m, 4H), 2,70 - 2,59 (m, 6H), 2,02 - 1,99 (m, 1H).
[00934] Síntese exemplificativa de 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- fluoro-6-hidroxifenil) quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etil)- N-metilpropanamida (Composto exemplificativo 112)
[00935] Etapa 1: Preparação de ferc-butil 4-((7R)-6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etil) (metil)amino)-3-oxopropil)Jamino)-8-fluoro-7- (2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato Boc N o Co o N o of SN o H s N É f RANA ANA da
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[00936] À mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-4-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etilamino]isoindolina-1,3-diona (120 mg, 0,22 mmol, 1 eg, trifluoroacetato) e ácido 3-[[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (127 mg, 0,22 mmol, | eq) em NN- dimetilformamida (5 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (60 mg, 0,45 mmol, 2 eq), cloridrato N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (86 mg, 0,45 mmol, 2 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (145 mg, 1,13 mmol, 0,2 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 4 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml x 2) e salmoura (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina prep (diclorometano:metanol = 10:1). terc-butil 4-[6- cloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[2]-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etil- metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il piperazina-1- carboxilato (160 mg, 0,16 mmol, 73% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 964,4 [M+1]*.
[00937] Etapa2: Preparação de 3-(((R)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(piperazin- 1-iD)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)etil)- N-metilpropanamida N o Co O N o or SN o H : N É f AA Ao
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[00938] À mistura de terc-butil 4-[6-cloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propilJamino]-8-fluoro-7- (2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-4-ilpiperazina-l-carboxilato (160 mg, 0,16 mmol, 1 eq) em diclorometano
(4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. À mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etil]-N-metil-propanamida (160 mg, trifluoroacetato) como um óleo verde. LC/MS (ESI) m/z: 864,3 [M+1]*.
[00939] “Etapa3: Preparação de 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro- 6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)etoxi)etoxi)etil)- N-metilpropanamida
Y N o Co O N o of SN o H s N OO! dA A
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[00940] À mistura de 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-piperazin-1-il- quinazolin-2-il Jamino]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- ilJamino]etoxi]etoxi]etil]-N-metil-propanamida (80 mg, 0,08 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) e 2,6- lutidina (87 mg, 0,81 mmol, 0,09 mL, 10 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de prop-2-enoil (7 mg, 0,08 mmol, 0,006 mL, 1 eq) em diclorometano (5 mL) a -78º . A mistura foi agitada a -78ºC durante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi extinta com água (20 mL). Em seguida, foi extraído com diclorometano (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 2) e salmoura (20 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-4-(4-prop-2- enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-il Jamino]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etil]- N-metil-propanamida (45,3 mg, 0,04 mmol, 59% de rendimento, 99% de pureza) foi obtida como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 918.3 [M+1]*; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,09 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,95-7,80 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H) ), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,88 - 6,74 (m, 3H), 6,55 - 6,50 (m, 1H), 6,18 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J =9,6 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 4,8, 13,6 Hz, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 3H), 3,86 - 3,68 (m, 17H), 2,95 - 2,84 (m, 4H), 2,71 - 2,55 (m, 6H), 2,02 - 2,00 (m, 1H).
[00941] Síntese exemplificativa de (E)-5-(2-(2-((5-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-S5-oxopent-3-en-1-il)oxi)etoxi)etoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona (Composto exemplificativo 169)
[00942] Etapa ll: Preparação de 2-(2-(3-(benziloxi)propoxi)etoxi)etan-1-ol Bno PANO PN Non
[00943] A uma solução de 2,2'-oxidietanol (8 g, 74,9 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (20 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (1,5 g, 37,4 mmol) a 0ºC . A mistura foi agitada a 50ºC durante 1 hora. Em seguida, foi adicionado 3-(benziloxi)propil 4- metilbenzenossulfonato (4 g, 12,5 mmol) a 50ºC e a mistura foi agitada a 70ºC durante 12 horas. À mistura foi resfriada à temperatura ambiente e repartida com acetato de etil (100 ml) e água (200 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 33-50% de acetato de etil em hexano para 2% de metanol em diclorometano) para produzir 2-(2-(3- (benziloxi)propoxi)etoxi)etanol (1,94 g, 61%) como um óleo amarelo.
[00944] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(2-(3-(benziloxi)propoxi)etoxi)etoxi)tetra-hidro-2H-pirano Bno PANO P MNotTHP
[00945] “Uma mistura de 2-(2-(3-(benziloxi)propoxi)etoxi)etanol (1,94 g, 7,63 mmol), 3,4-di- hidro-2H-pirano (1,28 g, 15,25 mmol), piridin-l1-io 4-metilbenzenossulfonato (960 mg, 3,81 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (93 mg, 0,76 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada em refluxo durante 5 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi repartido com água (30 ml) e acetato de etil (20 ml).A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 18-25% de acetato de etil em hexano) para proporcionar 2-(2-(2-(3-(benziloxi)propoxi)etoxi)etoxi)tetra-hidro-2H-pirano (2,4 g, 88%) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 1,48-1,64 (m, 4H), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 1H), 1,87-1,93 (m, 2H), 3,47-3,53 (m, 1H), 3,55-3,69 (m, 11H), 3,84-3,90 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,63 (t, J] = 3,6 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H).
[00946] Etapa3: Preparação de 3-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)propan-1-ol HONDA In MotHP
[00947] “Uma mistura de 2-(2 (2-(3-(benziloxi)propoxi)etoxi)etoxi)tetra-hidro-2H-pirano (2,4 g, 7,09 mmol) e Paládio sobre carbono (10%, 240 mg) em metanol (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob atmosfera de hidrogênio (balão de hidrogênio). O paládio sobre carbono foi removido por filtração e lavado com metanol (10 ml). O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 3-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etoxi)propan-1-ol (1,53 g, 92%) como óleo cinza.
[00948] Etapa4: Preparação de 3-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)propanal ANNAN MNoTHP
[00949] “Uma mistura de 3-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)propan-1-ol (1,53 g, 6,16 mmol) e periodinano de Dess-Martin (5,2 g, 12,32 mmol) em diclorometano (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi lavado com hexano (10 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 3-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)propanal (1,3 g, 85%) como um óleo incolor.
[00950] Etapa 5: Preparação de terc-butil (E)-5-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etoxi)pent-2-enoato o LA AA Nome
[00951] — Uma mistura de 3-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)propanal (600 mg, 2,44 mmol) e terc-butil 2-(trifenilfosforanilideno)acetato (918 mg, 2,44 mmol) em diclorometano (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 13-20% de acetato de etil em hexano) para proporcionar (E)-terc-butil 5-(2-(2-((tetra-hidro-2H-pirano)-2-il)oxi)etoxi)etoxi)pent- 2-enoato (420 mg, 50%) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI;3) 6 1,48 (s, 9H), 1,50- 1,62 (m, 4H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,79-1,87 (m, 1H), 2,44-2,49 (m, 2H ), 3,48-3,53 (m, 1H), 3,57- 3,70 (m, 9H), 3,84-3,90 (m, 2H), 4,63 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 5,78-5,82 (m, 1H), 6,81-6,88 (m, 1H).
[00952] —Etapa6: Preparação de terc-butil (E)-5-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)pent-2-enoato
[9] AA o:
[00953] “Uma mistura de (E)-terc-butil 5-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)pent-2- enoato (420 mg, 1,22 mmol) e piridina-l-io 4-metilbenzenossulfonato (154 mg, 0,61 mmol) em metanol (5 mL) foi agitado a 50ºC durante 6 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi repartido com água (20 ml) e acetato de etil (10 ml).A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (E)-terc-butil5- (2-(2-hidroxietoxi)etoxi)pent-2-enoato (275 mg, 86%) como um óleo incolor.
[00954] “Etapa7: Preparação de terc-butil (E)-5-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)pent-2-enoato o Ad INDO
[00955] A uma solução de (E)-terc-butil 5-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)pent-2-enoato (275 mg, 1,05 mmol), trietilamina (215 mg, 2,1 mmol) e N,N-dimetilpiridina -4-amina (13 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado cloreto de 4-toluenossulfonil (212 mg, 1,1 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com diclorometano (20 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 18-25% de acetato de etil em hexano) para proporcionar (E)-terc-butil 5-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)pent-2-enoato (240 mg, 55%) como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 1,47 (s, 9H), 2,41-2,47 (m, 5H), 3,52-3,59 (m, 6H), 3,68-3,70 (m, 2H), 4,15-4,18 (m, 2H ), 5,77-5,81 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 7,34 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 2H).
[00956] “Etapa8: Preparação de terc-butil (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)pent-2-enoato o o o NH Ade LOGAR o
[00957] “Uma mistura de (E)-terc-butil 5-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)pent-2-enoato (240 mg, 0,58 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-hidroxi-isoindolina-1,3-diona (159 mg, 0,58 mmol) e carbonato de potássio (160 mg, 1,16 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (3 ml) foi agitada a 50ºC durante 16 horas. A mistura foi repartida entre acetato de etil (20 ml) e água (30 ml).A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluído com 1-2% de metanol em diclorometano) para produzir (E)-terc-butil 5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi )etoxi)pent-2-enoato (200 mg, 67%) como óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 517,40 [M+1]*.
[00958] *“Etapa9: Preparação de ácido (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)pent-2-enoico o oO Ho ANN No o
[00959] A uma solução de (E)-terc-butil 5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)pent-2-enoato (100 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (2 ml)
foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por pré- TLC (10% metanol em diclorometano) para proporcionar ácido (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)pent-2-enoico (64 mg, 72%) como um óleo incolor. LC/MS (EST) m/z: 461,10 [M+1]*.
[00960] “Etapa 10: Preparação de (E)-5-(2-(2-((5-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-S-oxopent-3-en-1-il)oxi)etoxi)etoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona O. O O PR AAA e Ç 0
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[00961] A uma solução de ácido (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)pent-2-enoico (42 mg, 0,09 mmol), 4-(6-cloro-8-fluoro-4- (piperazin-1- il)quinazolin-7-il)naftalen-2-01 (40 mg, 0,1 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (47 mg, 0,36 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (1 ml) foi adicionado HATU (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1- 11)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato) (69 mg, 0,18 mmol) a 0ºC, a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. À mistura foi repartida entre acetato de etil (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por HPLC para proporcionar (E)-5-(2-(2-((5-(4-(6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-11)-5-oxopent-3-en-1- il)oxi)etoxi)etoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (22 mg, 28%) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 851,20 [M+1] *; "'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 2,37-2,48 (m, 3H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,54-3,94 (m, 16H), 4,25-4,40 (m, 2H), 5,09-5,13 (m, 1H), 6,53-6,58 (m, 1H), 6,70-6,77 (m, 1H), 7,11-7,46 (m, 7H), 7,82 (d, J =8,0 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 11,10 (s, IH).
[00962] Síntese exemplificativa de 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-17-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1- (4-(4)-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4,18,18-trimetil-3,15-dioxo- 7,10,13-trioxa-4,16-diazanonadecil)amino)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-4- il)piperazina-I1-carboxamida (Composto Exemplificativo 183)
[00963] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-i1)-2-((3- metoxi-3-oxopropil)amino)quinazolin-4-il)piperazina-l -carboxilato Boc
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[00964] — Uma mistura de terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[(3-metoxi-3-0x0- propil)amino]quinazolin-4-il]piperazina-1-carboxilato (1,00 g, 1,83 mmol, 1 eq), 4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-o01 (593 mg, 2,19 mmol, 1,2 eq), fosfato de potássio (1,5 M, 3,7 mL, 3 eq) e [2-(2-aminofenil)fenil |paládio (1+); diciclo-hexil-[2-(2,4,6-tri- isopropilfenil)fenil Jfosfano; metanossulfonato (155 mg, 0,18 mmol, 0,1 eq) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi desgaseificado e purgado com gás nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 65ºC durante 12 horas sob atmosfera de gás nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL), em seguida extraída com acetato de etil (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 1), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 5/1 a 1/1) para dar o composto terc- butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(3-metoxi-3-oxo-propil)amino]quinazolin-4- il]piperazina-l-carboxilato (780 mg, 1,28 mmol, 70% de rendimento) como um sólido marrom. 'H- NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J=7,6 Hz, IH), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,86 (brs, 1H), 3,90 - 3,72 (m, 6H), 3,71 - 3,60 (m, 7H), 2,69 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H).
[00965] “Etapa 2: Preparação de metil 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin- 1-i)quinazolin-2-il)amino)propanoato
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[00966] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(3-metoxi-3- oxo-propil)Jamino]quinazolin-4-ilpiperazina-l-carboxilato (780 mg, 1,28 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (4 M, 5 mL). A mistura foi agitada a 25ºC durante 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto metil 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2- ilJamino]propanoato (700 mg, cloridrato) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 510,2 [M+1] t
[00967] Etapa3: Preparação de metil 3-((4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7- (3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoato o NH,
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[00968] A uma solução de metil 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il- quinazolin-2-il Jamino]propanoato (650 mg, 1,19 mmol, 1 eq, cloridrato) e trietilamina (361 mg, 3,57 mmol, 0,5 mL, 3 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionada uma solução de isocianato(trimetil)silano (178 mg, 1,55 mmol, 1,3 eq) em diclorometano (1,5 mL). A mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto metil 3-[[4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin- 2-il Jamino]propanoato (700 mg) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 553,2 [M+1]*.
[00969] “Etapa 4: Preparação de ácido 3-((4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoico Ox NH
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[00970] A uma solução de metil 3-[[4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi- 1-naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoato ( 700 mg, 1,27 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (10 ml) e água (1 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (133 mg, 3,16 mmol, 2,5 eq). À mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano. O resíduo foi acidificado a pH=3 com ácido clorídrico (1 M), algum precipitado foi formado durante a adição de ácido clorídrico. A mistura resultante foi filtrada e a torta de filtração foi evaporada até a secura para dar o composto ácido 3-[[4-(4- carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (640 mg, 1,19 mmol, 94% de rendimento) como um sólido marrom. LC/MS (ESI) m/z: 539,1 [M+1] t
[00971] Etapa 5: Preparação de 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-17-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1- (4- (4)-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4,18,18-trimetil-3,15-dioxo-7,10,13- trioxa-4,16-diazanonadecil)amino)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida ox NH
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[00972] A uma solução de (28,4R)-1-((S)-15-(terc-butil)-13-0x0-5,8,1 1-trioxa-2,14-diaza- hexadecan-16-oil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (70 mg, 0,93 mmol), ácido 3-((4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-2-il)amino)propanoico (40 mg, 0,074 mmol) e N-etil-N-isopropilpropano-2-amina (48 mg, 0,37 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (1 ml) foi adicionado HATU (2-(7-Aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato) (72 mg, 0,18 mmol) a 0ºC, a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante minutos. A mistura foi repartida entre acetato de etil (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi recolhida, lavada com salmoura (10 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto que foi purificado por pré-TLC (metanol a 10% em diclorometano) para proporcionar 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-17-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4,18,18-trimetil-3,15-dioxo-7,10,13- trioxa-4,16-diazanonadecil)amino)-7-(3-hidroxinaftaleno-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida (40 mg, 36% em duas etapas) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 1190,40 [M+23] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 0,92 (s, 9H), 1,17-1,26 (m, 3H), 1,31-1,39 (m, 3H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,57-2,70 (m, 2H), 2,74-2,92 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 3,39-3,62 (m, 20H), 3,86-3,98 (m, 2H), 4,22-4,34 (m, 1H), 4,42-4,58 (m, 2H), 4,84-4,94 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,04-7,43 (m, 11H), 7,73-7,86 (m, 2H), 8,42 (d, J=7,6 Hz, IH), 8,97 (s, 1H), 9,97 (s, IH).
[00973] Síntese exemplificativa de (2S, 4R)-1-((28)-21-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-2-(terc-butil)-18-metil-4,19-dioxo- 6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diaza-henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 194)
[00974] Etapa ll: Preparação de ácido 3-((4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoico Boc
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[00975] Uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(3-metoxi-3-0x0- propil)amino]quinazolin-4-il]piperazina-1-carboxilato (7,02 g, 11,51 mmol, 1 eq) em tetra-
hidrofurano (25 mL), metanol (25 mL) e água (50 mL) foi adicionado hidroxido de lítio mono- hidratado (4,83 g, 115,07 mmol, 10 eq), a mistura foi agitada a 15ºC durante 2 horas. A mistura foi vertida em água (10 ml), o pH foi ajustado para 3 com ácido clorídrico IM. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (150 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto ácido 3- [[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-2- ilJamino]propanoico (6,96 g) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 596.3 [M+1]*; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 12,19 (br s, 1H), 10,06 (s, 1H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,62 - 7,35 (m, 2H), 7,28 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J =3,7 Hz, 2H), 7,07 (d, J =2,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,47 (m, 10H), 2,56 (br s, 2H), 1,45 (s, 9H).
[00976] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-20-((2S8,AR)-4-hidroxi-2- (((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4,21,21-trimetil-3,18- dioxo-7,10,13,16-tetraoxa-4,19-diazadocosil)amino)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4- il)piperazina-l-carboxilato Boc no N o Q x
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[00977] A uma solução de (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4- (4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (130 mg, 0,18 mmol, 1 eg, cloridrato), ácido 3-[[4-(4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-2- ilJamino]propanoico (106 mg, 0,18 mmol, 1 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (69 mg, 0,54 mmol, 0,09 mL, 3 eq) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (29 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (41 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq) sequencialmente a 0ºC, depois agitado a 20ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água 30 ml e depois extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano / metanol = 10/1). terc- butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1 -carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0- etoxiletoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino-7- (3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- il]piperazina-l-carboxilato (123 mg, 0,09 mmol, 50% de rendimento, 92% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado. LC/MS (ESI) m/z: 635,6 [M/2+1]*.
[00978] Etapa3: Preparação de ((2S, 4R)-1-((2S)-2-(terc-butil)-21-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)amino)-18-metil-4,19-dioxo-6,9,12,15- tetraoxa-3,18-diaza-henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida n Fo N o O a
N DA HN é O SN o Os NH º as O i AAA O & WVeN
[00979] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propilJamino]-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1l-carboxilato (170 mg, 0,13 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (770 mg, 6,75 mmol, 0,5 mL, 50,45 eq), em seguida agitado a 20ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para dar um resíduo. (2S8,4R)-1-[(28)-2-
[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2- ilJamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4- hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (170 mg, 0,13 mmol, 98% de rendimento, ácido trifluoroacético) como um sólido amarelo.
[00980] “Etapa 4: Preparação de (2S, 4R)-1-((2S8)-21-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc-butil)-18-metil-4,19-dioxo- 6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diaza-henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida A no N o * x
N AA HN é O go o O NH º Ho. O Y AA O & WV=N
[00981] A uma solução de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil- amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (170 mg, 0,13 mmol, 1 eq, ácido trifluoroacético ) e 2,6-dimetilpiridina (142 mg, 1,32 mmol, 0,15 mL, 10 eq) em diclorometano (15 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de prop-2-enoil (12 mg, 0,13 mmol, 0,01 mL, 1 eq) em diclorometano (10 ml) a -65ºC, depois agitada a esta temperatura durante 10 minutos. A mistura de reação foi extinta com água (10 ml) e, depois, extraída com diclorometano (10 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa para produzir (2S8,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi- 1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-ilJamino]propanoil-metil-
amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (38 mg, 0,03 mmol, 22% de rendimento, 98% de pureza, formato) como um sólido esbranquiçado. LC/MS (ESD) m/z: 612,3 [M/2+1] *; "'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,02 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,45 (br d, J =7,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 - 7,76 ( m, 2H), 7,49 - 7,33 (m, 6H), 7,28 - 7,10 (m, 4H), 7,03 (d, J =2,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,26 - 6,11 (m, 1H), 5,81 - 5,67 (m, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,89 (br t, J =7,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,43 (t, J =8,0 Hz, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 3,86 - 3,65 (m, 7H), 3,62 - 3,60 (m, 1H), 3,61 - 3,40 (m, 21H), 3,03 - 2,77 (m, 1H), 3,03 - 2,77 (m, 1H), 3,03 - 2,77 (m, 1H), 2,61 (br s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,48-1,31 (m, 3H), 0,96-0,88 (m, 1H), 0,92 (s, 8H).
[00982] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((S)-18-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-((R)-2-fluoro -6-hidroxifenil) quinazolin-2-il)amino)-2-(terc-butil)-15-metil-4,16-dioxo- 6,9,12-trioxa-3,15-diazaoctadecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 210)
[00983] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-7-((R)-2-fluoro-6-hidroxifenil)-2- (((S)-17-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1- carbonil)-4,18,18-trimetil-3,15-dioxo-7,10,13-trioxa-4,16-diazanonadecil)amino)quinazolin-4- il)piperazina-l-carboxilato
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CP of SN o OH 2d 4 ANA ONÇA Ná) RR e F H | Ps E ão nojo (S),
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[00984] A uma mistura de (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (146 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq, cloridrato) e ácido 3-[[4-(4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)quinazolin-2- ilJamino]propanoico (100 mg, 0,18 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado 1- hidroxibenzotriazol (36 mg, 0,27 mmol, 1,5 eq), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (51 mg, 0,27 mmol, 1,5 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (69 mg, 0,53 mmol, 0,1 mL, 3 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e então diluída com diclorometano (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1) para dar terc-butil-4-[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2- [[3-[2-[2-[2-[2-[[01S)-1-[(2S, 4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4)-metiltiazo]-5- iD)fenilJetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etil- metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]quinazolin-4-il]piperazina-1l-carboxilato (150 mg, 0,13 mmol, 71% de rendimento) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1193,2 [M+1]*.
[00985] “Etapa 2: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-18 -((6-cloro-8-fluoro-7-((R)-2- fluoro-6 -hidroxifenil)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)amino)-15-metil-4,16-dioxo-6,9,12-trioxa- 3,1 5-diazaoctadecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[00986] A uma solução de terc-butil-4-[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-[[3-[2- [2- [2-[2-[I01S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jcarbamoil]pirrolidina-1- carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-0x0- propilJamino]quinazolin-4-il]piperazina-1-carboxilato (150 mg, 0,13 mmol, 1 eq) em diclorometano (8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,08 g, 26,97 mmol, 2,00 mL, 215 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 20 minutos. A mistura foi concentrada para dar (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2- [2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2- ilJamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N- [1S)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (150 mg, 0,12 mmol, 99% de rendimento, trifluoroacetato) como um óleo amarelo. LC/MS (ESLI) m/z: 1093,1 [M+1]*.
[00987] Etapa3: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-18-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro- 7-((R)-2-fluoro -6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc-butil)-15-metil-4,16-dioxo-6,9,12-
trioxa-3,15-diazaoctadecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[00988] A uma solução de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2- fluoro-6- hidroxi-fenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil- amino]etoxi]etoxi]etoxi]acetilJamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4- (4-metiltiazol- 5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (76 mg, 0,06 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) e 2,6-lutidina (67 mg, 0,63 mmol, 10 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de prop-2-enoil (5 mg, 0,06 mmol, 0,9 eq) gota a gota a -70ºC durante 10 minutos. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL) e então diluída com diclorometano (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa para dar (2S8,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxi-fenil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-ilJamino]propanoil-metil- amino]etoxi]etoxi]etoxi]acetilJamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (30 mg, 0,03 mmol, 42% de rendimento, 100% de pureza) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 1147,3 [M+1] *; '"H-NMR (400MHz7z, DMSO-ds) ô 10,22
(br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,45 (br d, J =7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 - 6,99 (m, 7H), 6,92 - 6,68 (m, 3H), 6,17 (dd, J =2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,79 - 5,63 (m, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,89 (br t, J = 6,4 Hz, IH), 4,54 (d, J =9,4 Hz, 1H), 4,44 (t, J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 3,80 - 3,49 (m, 24H), 3,06 - 2,82 (m, 3H), 2,75 - 2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,04 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,81- 1,72 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 3H), 0,93 (br d, J =2,4 Hz, 9H).
[00989] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((S)-21-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc-butil)-18-metil-4,19-dioxo- 6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazahenicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 211)
[00990] “Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-((S)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2- (((8)-20-((28 ,4R)-4-hidroxi-2- (((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1- carbonil)-4,21,21-trimetil-3,18-dioxo-7,10,13,16-tetraoxa-4,19-diazadocosil)amino)quinazolin-4- il)piperazina-l-carboxilato eos no N “(R)
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[00991] — Uma mistura de (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (150 mg, 0,20 mmol, 1 eq, cloridrato) e ácido 3-[[4-(4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)quinazolin-2- ilJamino]propanoico (129 mg, 0,20 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado 1- hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol, 1,5 eq), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodi-imida (59 mg, 0,30 mmol, 1,5 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (79 mg, 0,61 mmol, 0,10 ml, 3 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (25 mL). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml x 2) e salmoura (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 10:1). Composto terc-butil-4-[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4)-metiltiazol-5- iD)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0- etoxiletoxi]letoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]quinazolin-4-il]piperazina-1- carboxilato (150 mg, 0,12 mmol, 58% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 1237,6 [M+1]*.
[00992] “Etapa 2: Preparação de ((2S, 4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-21-(((S)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- fluoro-6-hidroxifenil)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)amino)-18-metil-4,19-dioxo-6,9,12,15- tetraoxa-3,18-diaza-henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida N HO 15 CC (QE
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[00993] A uma mistura de terc-butil-4-[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-[[3-[2-[2- [2-[2-[2-[[01S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0- etoxiletoxi]letoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]quinazolin-4-il]piperazina-1- carboxilato (150 mg, 0,12 mmol, 1 eq) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar (2S8,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil- amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi[acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida (150 mg, trifluoroacetato) como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESD m/z: 1237,6 [M+1]*.
[00994] “Etapa3: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-21-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenilquinazolin-2-il)amino)-2-(terc-butil)-18-metil-4,19-dioxo- 6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diazahenicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida * N HO & C (DR
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[00995] À mistura de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil- amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (75 mg, 0,06 mmol, 1 eg, trifluoroacetato) e 2,6- lutidina (64 mg, 0,60 mmol, 0,07 mL, 10 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de prop-2-enoil (5 mg, 0,06 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL ) gota a gota a -75ºC sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, foi agitada a -75ºC durante 20 minutos. A mistura foi extinta com água (20 mL). Em seguida, foi extraído com diclorometano (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi- fenil)-4- (4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil- amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (29,8 mg, 0,02 mmol, 39% de rendimento, 98% de pureza, formato) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (EST) m/z: 1213.3 [M+23] *; 'H- NMR (400MHz, CD;3OD) 6 8,87 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,84 - 6,68 (m, 3H), 6,29 - 6,24 (m, 1H), 5,81 - 5,78 (m, 1H), 5,01 - 4,98 (m, 1H), 4,69 - 4,66 (m, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 1H) ), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 3,90 - 3,82 (m, 7H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,66 - 3,51 (m, 17H), 3,15 (s, 1H), 2,96 - 2,94 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,74 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 3H), 1,03-1,02 (m, 9H).
[00996] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((28)-2-(terc-butil)-14-((1-((2R)-2-((6-cloro-4-(4- (2,2-di-hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2- il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)-4-0x0-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 246)
[00997] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-((11-0x0-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)piperidina-1- carboxilato (DOT Boc º
[00998] “Uma solução de terc-butil 4-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1 -carboxilato (1,38 g, 4,14 mmol, 1,00 eq) e tetra-acetato de dirródio (II) (183 mg, 0,41 mmol, 0,10 eq) em diclorometano (15 mL) foi resfriado a 0ºC, em seguida, etil 2-diazoacetato (2,83 g, 24,84 mmol, 6,00 eq) foi adicionado gota a gota. Em seguida, a mistura foi agitada a 20ºC por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL), em seguida extraída com acetato de etil (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etila = 5/1 a 1/1) para dar o produto desejado. O composto terc-butil 4-((11-0x0-3,6,9,12 -tetraoxatetradecil)oxi)piperidina-1-carboxilato (1,36 g, 3,24 mmol,
78% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESD m/z: 320,0 [M-99] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4.21 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,74 - 3,62 (m, 14H), 3,49 - 3,46 (m, 1H), 3,08 - 3,05 (m, 2H), 1,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 1,53-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[00999] “Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(2-(2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi) etoxi)etoxi)etoxi)acético (IATA Boc" 9
[001000] A uma solução de terc-butil 4-((11-0x0-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)piperidina -1- carboxilato (600 mg, 1,43 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de tetra-hidrofurano (5 mL ) e água (2 mL) foi adicionado hidroxido de lítio hidratado (150 mg, 3,58 mmol, 2,50 eq). A mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi acidificado a pH = 3 com ácido clorídrico (1 M) e depois extraído com acetato de etil (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto acético 2-(2-(2-(2-((1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi etoxi etoxi )etoxi)acético (550 mg) foi obtido como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4,15 (s, 2H), 3,82 - 3,63 (m, 14H), 3,56 - 3,44 (m, 1H), 3,11 - 2,95 (m, 2H), 1,91 - 1,80 (m, 2H) ), 1,58 - 1,48 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
[001001] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(((S)-13-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-14,14-dimetil-11-0x0-3,6,9-trioxa-12- azapentadecil)oxi)piperidina-1 -carboxilato Ho E.
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[001002] A uma solução de ácido 2-(2-(2-(2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético (250 mg, 0,64 mmol, 1,00 eq) e (28,4R)-1-[(2S8)-2-amino-3,3-dimetil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (369 mg, 0,77 mmol, 1,20 eq, sal cloridrato) em diclorometano (10 ml) foram adicionados cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (184 mg, 0,96 mmol, 1,50 eq) e hidroxibenzotriazol (129 mg, 0,96 mmol, 1,50 eq) e di-isopropiletilamina (248 mg, 1,92 mmol, 3,00 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 10 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL), acidificada a pH =3 com ácido clorídrico (1 M), em seguida extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil / metanol = 1/0 a 10/1) para dar o produto desejado. Composto terc- butil 4-(((S)-13-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1- carbonil)-14,14-dimetil-11-0x0-3,6,9-trioxa-12-azapentadecil)oxi)piperidina-1-carboxilato (427 mg, 0,52 mmol, 82% de rendimento) foi obtido como óleo incolor. LC/MS (ESD) m/z: 818.4 [M+1]*; 'H- NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,68 (s, 1H), 7,52 - 7,31 (m, 6H), 5,30 (s, 1H), 5,16 - 5,02 (m, 1H), 4,75 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,59 - 4,46 (m, 2H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,87 - 3,55 (m, 15H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,12 - 2,98 ( m, 2H), 2,61 - 2,49 (m, 4H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, SH), 1,51 - 1,42 (m, 12H), 1,07 (s, 9H).
[001003] Etapa 4: Preparação de (28,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-4-0x0-14-(piperidin-4-iloxi)-6,9,12- trioxa-3-azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[001004] A uma solução de terc-butil 4-(((S)-13-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil)etil)|carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-14,14-dimetil-11-0x0-3,6,9-trioxa-12- azapentadecil)oxi)piperidina-1-carboxilato (427 mg, 0,52 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio / dioxano (4,0 M, 3,0 mL, 22,99 eq). A mistura foi agitada a 25 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. Composto (28,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-4-0x0-14-(piperidin-4-iloxi)-6,9,12-trioxa-3-azatetradecan- 1-0i1)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (400 mg, sal cloridrato) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESD) m/z: 718,4 [M+1]*.
[001005] Etapa 5: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-(((S)-13-((2S8,AR)-4- hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-14,14-dimetil-11- 0x0-3,6,9-trioxa-12-azapentadecil)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato Ho D+ ão AA Hz
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[001006] À uma mistura de (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-[2-[2-(4- piperidiloxi)etoxi]etoxi]etoxi]acetilJamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (78 mg, 0,1 mmol, 1,2 eq, cloridrato) em metanol (2 mL) foi adicionado sulfato de sódio (28 mg, 0,34 mmol, 4 eq). A mistura da reação foi agitada a 25ºC durante minutos. Uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(1R)-1-metil-2- oxo-etoxi]quinazolin-4-il piperazina-l-carboxilato (50 mg, 0,09 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado, seguido por ácido acético (10 mg, 0,17 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi resfriada a 0ºC e cianoboro-hidreto de sódio (16 mg, 0,26 mmol, 3 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 4 horas. Metanol (2 mL) foi adicionado para obter a mistura de reação como uma solução límpida. A solução foi purificada por prep-TLC (metanol a 10% em diclorometano) para obter terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2- [IUS)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil ]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]- 2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-piperidil]-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- illpiperazina-l-carboxilato (45 mg, 0,03 mmol, 38% de rendimento, 94% de pureza) como uma goma incolor. LC/MS (ESI) m/z: 1281,6 [M+1]*.
[001007] Etapa 6: Preparação de (2S8,4R)-1-((28)-2-(terc-butil)-14-((1-((2R)-2-((6-cloro-8-fluoro- T7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)-4-0x0- 6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-S-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida Ho D+
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[001008] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[01S)-1- [(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-piperidil]-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1l-carboxilato (45 mg, 0,03 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (308 mg, 2,70 mmol, 0,2 mL, 77,01 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob vácuo para obter (2S8,AR)-1- [(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin- 2-ilJoxipropil]-4-piperidil]Joxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetilJamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N- [1S)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida (45 mg, 0,03 m mol, 98% de rendimento, trifluoroacetato) como uma goma incolor.
[001009] Etapa 7: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(terc-butil)-14-((1-((2R)-2-((6-cloro-4-(4-(2,2- di-hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2- il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)-4-0x0-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida Ho o OH E. SE on N C Ao HN N O. NH Cc! Av OX oe Ho O CIA SO
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[001010] À mistura de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxi- 1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-ilJoxipropil]-4-piperidil Joxi Jetoxi]etoxi]etoxi]acetilJamino]- 3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida (85 mg, 0,07 mmol, | eq, cloridrato) e ácido 2,2-di-hidroxiacético (65 mg, 0,7 mmol, 10 eq) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi adicionado O- (7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N, N',N'-tetrametilurônio exafluorofosfato (80 mg, 0,21 mmol, 3 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (90 mg, 0,7 mmol, 0,1 mL, 10 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por prep-HPLC. O composto — (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-4-[4-(2,2-di- hidroxiacetil)piperazin-1-il]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin-2-ilJoxipropil]-4- piperidil Joxi]Jetoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil ]pirrolidina-2-carboxamida (17,5 mg, 0,01 mmol, 19% de rendimento, 97,8% de pureza, formato) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (EST) m/z: 1256,4 [M+1] *; "'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,04 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,43 - 8,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 - 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,26 (m, 7H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,43 - 6,30 (m, 1H), 5,52 - 5,03 (m, 2H), 4,95 - 4,80 (m, 1H), 4,71 - 4,34 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,00 - 3,78 (m, 8H), 3,75 - 3,66 (m, 2H), 3,63 - 3,49 (m, 12H), 3,23 -3,18 (m, 3H), 2,90 - 2,74 (m, 2H), 2,44 (s, 4H), 2,18 - 1,98 (m, 5H), 1,81 - 1,66 (m, 3H), 1,40 - 1,18 ( m, 8H), 0,92 (s, 9H).
[001011] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-cloro-2-hidroxi-5-(1- metilciclopropil)fenil)glicil)piperazin-1-il)azetidin-1-il)-19-0x0-3,6,9,12,15-pentaoxanonadec- 17-enamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (Composto exemplificativo 251)
[001012] Etapa 1: Preparação de tert-butil 17-hidroxi-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoato
[9] go ooo A K
[001013] A uma solução fria e agitada de 3,6,9,12-tetraoxatetradecano-1,14-diol (3 eq) em N, N- dimetilformamida anidro foi adicionado hidreto de sódio (60%, 1,2 eq) em porções a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada aquecer até a rt e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida, resfriada novamente até 0ºC, terc-butil 2-bromoacetato (1 eq) foi adicionado em porções, a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi cuidadosamente extinta com água sob resfriamento de água com gelo e extraída com dicloreto de metileno. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada à secura sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente 1-6% de metanol em dicloreto de metileno) para proporcionar o produto desejado, Terc-butil 17-hidroxi- 3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecan-1-oato como luz óleo amarelo, 29% de rendimento. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 1,48 (s, 9H), 3,60-3,73 (m, 20H), 4,02 (s, 2H).
[001014] Etapa 2: Preparação de tert-butil 17-0x0-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoato o Ao oo A AK
[001015] A uma solução de terc-butil 17-hidroxi-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoato (1 g, 3,52 mmol) em CH;CN (30 ml)foi adicionado IBX (1,4 g, 4,87 mmol). A solução foi agitada e aquecida ao refluxo durante 5 horas N2. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE / EA = 5/1 para EA) para se obter o composto do título (875 mg, 2,5 mmol, 71% de rendimento).
[001016] Etapa 2: Preparação de 1- (terc-butil) 19-metil (E)-3,6,9,12,15-pentaoxanonadec-17- enedioato o o AA ooo A K
[001017] A uma solução de terc-butil 17-0x0-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecanoato (875 mg, 2,5 mmol) e metil 2-(dimetoxifosforil)acetato (844 mg, 4,64 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado DBU (1,1 g, 6,96 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas sob No. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura. À camada orgânica foi seca sobre Na2SOs, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (PE / EA de 30/1 a 1/1) para proporcionar o composto do título (224 mg, 0,55 mmol, 22% de rendimento).
[001018] Etapa 3: Preparação de ácido (E)-3-0x0-2,7,10,13,16,19-hexaoxa-hênicos-4-en-21-0ico o o SAAP No No ou
[001019] A uma solução de 1-(terc-butil) 19-metil (E)-3,6,9,12,15-pentaoxanonadec-17-enedioato (224 mg, 0,55 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto ácido (E)-3-0x0-2,7,10,13,16,19-hexaoxa-hênicos-4-en-21-0ico (240 mg).
[001020] Etapa 4: Preparação de metil (S,E)-3-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)|carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-2,2-dimetil-5-ox0-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos- 21-en-23-oato oH o o Ae IA S Í º HN o
EX N
[001021] A uma solução de ácido (E)-3-0x0-2,7,10,13,16,19-hexaoxa-hênicos-4-en-21-0ico (240 mg) em DCM (10 ml) foi adicionado (28,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4- (4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato (257 mg, 0,55 mmol), TEA (154 mg, 1,52 mmol) e HATU (289 mg, 0,76 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, foi extinto com H2O (10 ml). A mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM / MeOH = de 50/1 a 20/1) para proporcionar metil (S,E)-3-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidina-1 -carbonil)-2,2-dimetil-5-ox0-7,10,13,16,19-pentaoxa- 4-azatricos-21-en-23-0ato (206 mg, 0,27 mmol).
[001022] Etapa 5: Preparação de metil ácido (S,E)-3-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)|carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-2,2-dimetil-5-ox0-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos- 21-en-23-oico oH o o À Ho AN ON S Oo HN o Ss
Ç N N
[001023] A uma solução de metil (S,E)-3-((28,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)- 2,2-dimetil-5S-oxo0-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos-21-en-23- oato (206 mg, 0,27 mmol) em THF / água (5 mL / 5 mL ) foi adicionado NaOH (33 mg, 0,81 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O pH da mistura foi ajustado para 9 com HCl aq. (1 M). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar metil ácido (S,E)-3-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidina-1 -carbonil)- 2,2-dimetil-5-ox0-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos-21-en-23-o0ico (220 mg).
[001024] Etapa 6: Preparação de (28,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-cloro-2-hidroxi-5-(1- metilciclopropil)fenil)glicil)piperazin-1-il)azetidin-1-11)-19-0x0-3,6,9,12,15-pentaoxanonadec-17- enamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida o oH N o À | Cl oH O eo, N
N H NO O To no Ss & |
N
[001025] A uma solução de metil ácido (S,E)-3-((28,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)|carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-2,2-dimetil-5-ox0-7,10,13,16,19-pentaoxa-4-azatricos-
21-en-23-oico (220 mg) em DMF (5 mL) foram adicionados 1- (4-(azetidin-3-il)piperazin-1-i1)-2-((4- cloro-2-hidroxi-5-(1-metilciclopropil)fenil)amino)etan-1-ona (116 mg, 0,28 mmol ), TEA (84 mg, 0,84 mmol) e HATU (160 mg, 0,42 mmol) subsequentemente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Foi extinto com H2O (10 ml) e extraído com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO2, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para proporcionar (2S8,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-cloro-2-hidroxi-5-(1- metilciclopropil)fenil)glicil)piperazin-1-il)azetidin-1-11)-19-0x0-3,6,9,12,15-pentaoxanonadec-17- enamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (15,5 mg, 0,014 mmol). 'H-NMR (400MHz, CD3;OD) 8 8,87 (s, 1H), 8,25-8,26 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 4H), 6,78-6,84 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,23- 6,29 (m, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 4,69- 4,71 (m, 1H), 4,50-4,59 (m, 3H), 4,29-4,38 (m, 2H), 4,18-4,20 (m, 2H), 4,05-4,14 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,78-3,91 (m, 3H), 3,60-3,70 (m, 20H), 3,24 (br, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,37-2,45 (m, 4H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,05-2,12 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,71-1,72 (m, 3H), 1,04 (s, 9H).
[001026] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((28)-2-(2-((5-(4-(6-cloro-2-((3-(dimetilamino)- 3-oxopropil)amino)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)oxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 254)
[001027] Etapa 1: Preparação de tert-butil 17-hidroxi-3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoato o Queredk
[001028] Hidroxido de sódio (10,67 g, 266,67 mmol, 11,08 eq) foi dissolvido em água (16 mL) e, em seguida, adicionado a uma solução de 3-benziloxipropan-1-ol (4 g, 24,07 mmol, 3,81 mL, | eq), cloreto de tetra n-butilamônio (7,02 g, 25,27 mmol, 7,06 mL, 1,05 eq) em diclorometano (20 mL). Em seguida, foi adicionado terc-butil 2-bromoacetato (18,78 g, 96,26 mmol, 14,22 mL, 4eq). À mistura resultante foi agitada a 20ºC durante 16 horas. Foi adicionada água (80 mL) e a fase orgânica foi separada. O aquoso foi ainda extraído com diclorometano (200mL x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 mL x 2), seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 1/0 a 5/1) para dar terc-butil 2-(3- benziloxipropoxi)acetato (1,0 g, 3,21 mmol, 13% de rendimento, 90% de pureza ) como um óleo incolor e terc-butil 2-(3-benziloxipropoxi)acetato (6 g, 14,98 mmol, 62% de rendimento, 70% de pureza) como um óleo amarelo.
[001029] Etapa 2: Preparação de terc-butil 2-(3-hidroxipropoxi)acetato o ron o A
[001030] A uma solução de terc-butil 2-(3-benziloxipropoxi)acetato (6 g, 14,98 mmol, 1 eq) em etanol (10 ml) foi adicionado paládio sobre catalisador de carvão ativado (0,5 g 10% de pureza) e a mistura foi desgaseificada com hidrogênio. A mistura foi agitada a 15ºC durante 16 horas sob 15 PSI. A mistura foi então agitada a 40ºC durante 2 horas sob 50 PSI. A mistura foi filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 5/1 a 1/1) para dar terc-butil 2-(3-hidroxipropoxi)acetato (1,1 g, 5,78 mmol, 39% de rendimento) como um líquido incolor. 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,53 - 3,38 (m, 4H), 1,73 - 1,54 (m, 2H), 1,50 - 1,38 (s, 9H).
[001031] Etapa 3: Preparação de terc-butil 2-(3-oxopropoxi)acetato o om o A K
[001032] A uma mistura de cloreto de oxalil (1,20 g, 9,45 mmol, 0,83 mL, 3 eq) em diclorometano (8 mL) foi adicionado gota a gota dimetilssulfoxido (984 mg, 12,60 mmol, 0,98 mL, 4 eq) em diclorometano (4 mL) em -70ºC e agitada durante 0,5 h a -70ºC. terc-butil 2-(3- hidroxipropoxi)acetat (600 mg, 3,15 mmol, | eq) em diclorometano (4 mL) foi adicionado gota a gota e agitado durante -70ºC durante 0,5 hora. Trietilamina (2,55 g, 25,20 mmol, 3,51 mL, 8 eq) foi adicionada gota a gota à mistura de reação. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a -70ºC durante 1 hora e a 20ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta por cloreto de amônio saturado (20 mL) e então diluída com diclorometano (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar terc-butil 2-(3-oxopropoxi) acetato (500 mg, 2,66 mmol, 84,33% de rendimento) como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 9,67 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 3,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,62 (dt, J =2,0, 6,0 Hz, 2H), 1,45-1,42 (s, 9H).
[001033] Etapa 4: Preparação de metil (E)-5-(2-(terc-butoxi)-2-0xo0etoxi)pent-2-enoato do DS Prá O. o q x
[001034] A uma solução de terc-butil 2-(3-oxopropoxi)acetato (500 mg, 2,66 mmol, 1 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado metil 2-(trifenil-fosfanilideno)acetato (889 mg, 2,66 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 16 horas. A mistura foi concentrada como um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 10/1 a 3/1) para dar metil (E)-5-(2-terc-butoxi-2-0x0-etoxi)pent-2-enoato (350 mg, 1,43 mmol, 54% de rendimento) como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 6,91 (td, J = 6,8, 15,6 Hz, 1H), 5,97 (td, J = 1,6, 15,6 Hz, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 2H), 2,45 (da, J=1,6,6,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H).
[001035] Etapa 5: Preparação de ácido (E)-2-((5-metoxi-5-oxopent-3-en-1-il)oxi)acético o
AAA ANA O
[001036] A uma solução de metil (E)-5-(2-terc-butoxi-2-0x0-etoxi)pent-2-enoato (300 mg, 1,23 mmol, | eg) em diclorometano (8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético ( 3,08 g, 27,01 mmol, 2 mL, 22 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada para dar ácido 2- [(E)-5-metoxi-5-oxo-pent-3-enoxi]acético (370 mg, 1,22 mmol, 99% de rendimento, trifluoroacetato) como um óleo amarelo.
[001037] Etapa 6: Preparação de ácido 2-((5-metoxi-5-oxopentil)oxi)acético o soa No Oo
[001038] A uma solução de ácido 2-[(E)-5-metoxi-5-oxo-pent-3-enoxi]acético (100 mg, 0,53 mmol, | eq) em metanol (5 mL) foi adicionado paládio em catalisador de carvão ativado (0,05 g 10% de pureza) e a mistura foi desgaseificada com hidrogênio. Toda a mistura foi agitada a 15ºC durante 16 horas sob 15 psi. A mistura foi filtrada para obter o filtrado. O filtrado foi concentrado para dar ácido 2-(5-metoxi-5-oxo-pentoxi)acético (140 mg) como um óleo amarelo.
[001039] Etapa 7: Preparação de metil 5-(2-(((S)-1-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol- 5-)iDfenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-i1)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)amino)-2-0x0etoxi)pentanoato
OH o VR) eta o Ho uno (S)
E N
[001040] A uma mistura de ácido 2-(5-metoxi-5-oxo-pentoxi)acético (140 mg, 0,74 mmol, 1 eq) e (28,4AR)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iDfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (327 mg, 0,74 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (285 mg, 2,21 mmol, 0,38 mL, 3 eq), 1- hidroxibenzotriazol (119 mg, 0,88 mmol, 1,2 eq) e 3- (etiliminometilenamino)-N N-dimetil-propan- 1-amina; cloridrato (169 mg, 0,88 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 2 horas. À mistura foi extinta com água (20 mL), a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (50 mL x 2). À fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa para dar metil 5- [2-[[(1S)-1-[(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-
iDfenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]pentanoato (120 mg, 0,19 mmol, 26% rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 617,5 [M+1]*.
[001041] Etapa 8: Preparação de ácido 5-(2-(((S)-1-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol- 5-)iDfenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-i1)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-il)amino)-2-0x0etoxi)pentanoico oH o NR) o Ia OH o NA o
É Ss 4
[001042] A uma solução de metil 5-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD))fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-ox0-etoxi]pentanoato (120 mg, 0,19 mmol, | eq) em tetra-hidrofurano (3 mL), metanol (3 mL) e água (3 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (251 mg, 5,98 mmol, 30,74 eq). A mistura foi agitada a 0ºC por 3 horas. O pH da mistura foi ajustado para 5 com ácido clorídrico (1 M) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (150 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar ácido 5-[2-[[(18S)-1- [(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(18S)-1-[4- (4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil Jamino]-2-ox0-etoxi]pentanoico (100 mg, 0,16 mmol, 85% de rendimento) como um óleo amarelo.
[001043] Etapa 9: Preparação de terc-butil (3-(dimetilamino)-3-oxopropil)|carbamato o
PN
[001044] A uma solução de 2-ciano-N,N-dimetil-acetamida (500 mg, 4,46 mmol, 1 eq) em álcool etílico (10 ml) foi adicionado Raney-Ni (100 mg, 1,17 mmol) e, em seguida, hidroxido de amônio
(1,82 g, 17,14 mmol, 2 mL, 33% de pureza, 3,84 eq), dicarbonato de di-terc-butil (1,46 g, 6,69 mmol, 1,54 mL, 1,5 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 10 horas sob hidrogênio (15 psi). À mistura foi filtrada e o filtrado foi condensado para dar o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (20-100% de acetato de etil em éter de petróleo) para dar o produto terc-butil N-[3- (dimetilamino)-3-oxo-propil|carbamato (850 mg, 3,93 mmol, 88% de rendimento) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 5,43 - 5,27 (m, 1H), 3,41 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
[001045] Etapa 10: Preparação de cloridrato de 3-amino-N N-dimetilpropanamida Her O
A
[001046] A uma solução de terc-butil N-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil|carbamato (850 mg, 3,93 mmol, 1 eq) em diclorometano (8 mL) foi adicionado ácido clorídrico / metanol (4 M, 8 mL, 8,14 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi condensada para dar 3-amino-N,N- dimetil-propanamida (580 mg, 3,80 mmol, 96,7% de rendimento, ácido clorídrico) como um óleo incolor. '"H-NMR (400MHz7z, DMSO-ds) ô 8,02 (br s, 3H), 2,98 - 2,90 (m, 5H), 2,83 (s, 3H), 2,68 (t, J =6,7 Hz, 2H).
[001047] Etapa 11: Preparação de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-2-((3-dimetilamino)-3- (oxopropil)Jamino)-8-fluoroquinazolin-4-il)piperazina-1l-carboxilato Boc
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CC OO o Br ADA F H |
[001048] A uma solução de 3-amino-N,N-dimetil-propanamida (650 mg, 4,26 mmol, 2,38 eq, cloridrato) em isopropanol (10 ml) foi adicionada di-isopropiletilamina (810 mg, 6,27 mmol, 1,1 mL, 3,5 eq), e, em seguida, 4-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoro-quinazolin-4-il)piperazina-1-
carboxilato (860 mg, 1,79 mmol, 1 eq) foi adicionado, a mistura foi agitada a 95ºC durante 12 horas. A mistura foi condensada para dar um resíduo, este resíduo foi dissolvido em acetato de etil (100 mL) e lavado com água (100 mL), a fase orgânica foi seca por meio de filtro anidro e o filtrado foi condensado para dar o produto em bruto. Este produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil / éter de petróleo / diclorometano = 5/1/1, 3/1/1, 2/1/1, 1/1/1) para dar terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-2-[[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil Jamino]-8-fluoro- quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (750 mg, 1,34 mmol, 74% de rendimento) como um sólido castanho. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,92 (br t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,84 (q, J=6,2 Hz, 2H), 3,61 (br s, 8H), 3,03 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,67 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H).
[001049] Etapa 12: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-2-((3-(dimetilamino)-3-oxopropil)amino)- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Boc
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[001050] A uma solução de terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-2-[[3-(dimetilamino)-3-0xo0- propilJamino]-8-fluoro-quinazolin-4-il]piperazina-1l -carboxilato (332 mg, 0,59 mmol, 1 eq) e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-o01 (160 mg, 0,59 mmol, 1 eq) em dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi adicionado carbonato de sódio (188 mg, 1,78 mmol, 3 eq), tetraquis[trifenilfosfina]paládio (0) (68 mg, 0,06 mmol, 0,1 eq), a mistura foi agitada a 90ºC sob nitrogênio durante 5 horas. A mistura de reação foi carregada com tetraquis[trifenilfosfina]|paládio (0) (34,22 mg, 0,029 mmol, 0,05 eg) e agitada a 90ºC sob nitrogênio durante 3 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (50 mL, duas vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi condensado para dar o produto em bruto.
Este produto em bruto foi purificado por prep-TLC (diclorometano / acetato de etil = 1/1) para dar terc-butil 4-[6-cloro-2-[[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil Jamino]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (100 mg, 0,16 mmol, 26,6% de rendimento, 98,2% de pureza) como um sólido marrom. LC/MS (ESI) m/z: 623,1 [M+1]*.
[001051] Etapa 13: Preparação de 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1- il)quinazolin-2-il)amino)-N N-dimetilpropanamida
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HO ASA NO Z F H |
[001052] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-2-[[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil Jamino]-8- fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (100 mg, 0,16 mmol, 1 eq) em diclorometano (8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,08 g, 27,01 mmol, 2 mL, 168,32 eq), a mistura foi agitada a 25ºC por | hora. A mistura foi concentrada para dar um produto em bruto. Este produto em bruto foi diluído com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e extraído com acetato de etil (20 mL, três vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi condensado para dar 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin- 1-il-quinazolin-2-il Jamino]-N,N-dimetil-propanamida (95 mg) como um sólido castanho. LC/MS (ESD m/z: 523,1 [M+1]*.
[001053] Etapa 14: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(2-((5-(4-(6-cloro-2-((3-(dimetilamino)-3- oxopropil)amino)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)oxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
OH o VR) at QoS N (S) Cl VN no O O no Ç À F > N Do A
[001054] A uma mistura de ácido 5-[2-[[(18S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazo]-5- iDfenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]pentanoico (100 mg, 0,17 mmol, 1 eq) e 3-[[6-cloro -8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin- 2-ilJamino]-N N-dimetil-propanamida (106 mg, 0,17 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (64 mg, 0,50 mmol, 3 eq), 3- (etiliminometilenamino)-N, N-dimetil-propan-1-amina; cloridrato; (38 mg, 0,20 mmol, 1,2 eq) e 1- hidroxibenzotriazol (27 mg, 0,20 mmol, 1,2 eq). A mistura foi agitada a 15ºC por 3 horas. A mistura de reação foi extinta com água (20 mL), e então diluída com diclorometano (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa para dar (28,4R)-1-[(28)-2-[[2- [5-[4-[6-cloro-2-[[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil Jamino]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin- 4-il]piperazin-1-i1]-5-oxo-pentoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (9 mg, 0,01 mmol, 4,6% de rendimento, 95% de pureza) como um sólido branco. LC/MS (EST) m/z: 554.4 [M/2+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO- ds) 8 10,78 - 9,66 (s, 1H), 9,09 - 8,87 (s, 1H), 8,45 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (br d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,43 (br d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 7,27 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,25 -7,10 (m, 3H), 7,05 (d, J =2,4 Hz, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,89 (br t, J =7,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 9,4 Hz,
1H), 4,46 (t, J =8,0 Hz, 1H), 4,29 (br s, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 2H), 3,71 (br s, SH), 3,59 (br s, 3H), 3,52 (br s, SH), 2,98 (s, 3H), 2,80 (br s, 3H), 2,61 (br t, J =6,8 Hz, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 6H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,62 (br s, 4H), 1,49 - 1,35 (m, 3H), 0,94 (s, 9H).
[001055] Síntese exemplificativa de 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- (metilamino)propanamido)acetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida (Composto exemplificativo 257)
[001056] Etapa 1: Preparação de 2-(trimetilsilil)etil (2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etil)(metil)carbamato do e OPPO> Si AP o OH | o
[001057] A uma solução agitada de 2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etan-1-ol (1,8 g, 0,005 mol) e trietilamina (1,01 g, 0,01 mol) em diclorometano (30 ml), foi adicionado 4-nitrofenil (2- (trimetilsilil)etil)carbonato (3,1 g, 0,02 mol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 mL), lavada com água e salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 20 - 30% de acetato de etil em hexano) para proporcionar 2-(trimetilsiliDetil (2-(2-(02- hidroxietoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato (560 mg, 42%) como um óleo incolor.
[001058] Etapa 2: Preparação de 2,2,7-trimetil-6-0x0-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-il 4-metilbenzenossulfonato do Da OP Si AP o OTs | o
[001059] A uma solução agitada de 2-(trimetilsilil)etil (2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etil) (metil)carbamato (560 mg, 1,43 mmol), trietilamina (436 mg, 4,3 mmol) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (17 mg, 0,14 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de
4-toluenossulfonil (820 mg, 4,3 mmol) a 0ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluída com 20-40% de acetato de etil em hexano) para proporcionar 2,2,7-trimetil-6-0x0-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-il 4- metilbenzenossulfonato (300 mg, 45%) como um sólido branco.
[001060] Etapa 3: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-1I-ciclo-hexil-2-0x0-2-((S)-2-(4-(3-((2,2,7- trimetil-6-0x0-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-il)oxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1- iDetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato
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[001061] A uma solução agitada de 2,2,7-trimetil-6-0x0-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15- 11 4-metilbenzenossulfonato (115 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (103 mg, 0,74 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado terc-butil ((S)-1-(((S)-I-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(3- hidroxibenzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-11)-2-0xoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato (100 mg, 0,16 mmol).A mistura foi agitada a 50ºC durante a noite. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etil (20 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica com (eluído com 3-5% de metanol em diclorometano) para obter terc-butil ((S)-1-(((S)-I-ciclo-hexil-2-0x0-2-((S)-2-(4-(3-((2,2,7-trimetil- 6)-0x0-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-il)oxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1- iDetil)amino)-1-oxopropan-2- il) (metil)carbamato (120 mg, 49%) como um sólido branco.
[001062] Etapa 4: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2- (metilamino))etoxi)etoxi)etoxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-11)-2-0x0etil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato
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[001063] A uma solução agitada de terc-butil ((S)-1-(((S)-I-ciclo-hexil-2-0x0-2-((S)-2-(4-(3- ((2,2,7-trimetil-6-0x0-5,10,13-trioxa-7-aza-2-silapentadecan-15-il)oxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin- 1-iDetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato (120 mg, 0,13 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (80 mg, 0,30 mmol). A mistura resultante foi então agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etil (20 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (eluído com 3-5% de metanol em diclorometano) para proporcionar terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2- (metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-i1)-2-0xoetil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato (130 mg, 80%) como um sólido branco.
[001064] Etapa 5: Preparação de terc-butil ((28)-1-(((18)-2-((28)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-i1)-1-ciclo-hexil-2- oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato
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[001065] A uma solução agitada de terc-butil ((S)-1-(((S)-I-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2- )metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-i1)-2-0xoetil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato (130 mg, 0,14 mmol), (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato) (96 mg, 0,23 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (49 mg, 0,37 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado ácido 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro- T7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)propanoico (70 mg, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi repartida entre acetato de etil (20 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi recolhida e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil (15 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por pré-TLC (eluído com metanol 10% em diclorometano) para proporcionar terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acriloilpiperazina))-1-)il)-6-cloro-8-fluoro-7-((E)-3- hidroxi-1-(o-tolil)prop-1-en-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-i1)-1-ciclo-hexil-2- oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato (80 mg, 49%) como um sólido branco.
[001066] Etapa 6: Preparação de 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2-
(metilamino)propanamido)acetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida Lo
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[001067] Uma solução de terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acriloilpiperazin- 1-11)-6-cloro-8-fluoro-7-((E)-3-hidroxi-1-(o-tolil)prop-1-en-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)benzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-i1)-1-ciclo-hexil-2- oxoetil)Jamino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato (80 mg, 0,062 mmol) em cloreto de hidrogênio 4M em dioxano (2 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 20 minutos. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi retomado em bicarbonato de sódio aquoso (1 N, 10 ml) e extraído com diclorometano (20 mL). A camada orgânica combinada foi recolhida, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo bruto que foi purificado por pré-TLC (eluído com metanol a 10% em clorometano) para proporcionar 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2- il)amino)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- (metilamino)propanamido)acetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida (60 mg, 82%) como um sólido branco. LC/MS (ESD) m/z: 1175,5 [M+1] *; 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 0,86 (s, 1H), 1,06 (s, 6H), 1,16-1,28 (m, 5H), 1,62 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 2,01 (s, 2H), 2,19 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,63 (d, J = 25,4 Hz, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 3,38-3,60
(m, 11H), 3,61-3,91 (m, 12H), 4,12 (dd, J = 1,4, 0,8 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 5,32-5,43 (m, 1H), 5,73 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,76-6,89 (m, 1H), 7,05 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,18-7,29 (m, 4H), 7,42 (s, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,38 - 8,26 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,01 (s, IH).
[001068] Síntese Exemplificativa de 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2- fluoro-6-hidroxifenil) quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- (metilamino)propanamido)acetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-il)naftalen-1-il)oxi)etoxi)etoxi)etil)- N- metilpropanamida (Composto Exemplar 277)
[001069] Etapa 1: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-11)-1-ciclo-hexil-2- oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato
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[001070] A uma mistura de ácido 3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-4-(4-prop-2- enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (50 mg, 96,54 umol, 1 eq) e terc-butil N- [18S)-2-[[(1S)-1-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi etoxi]-1-naftil|tiazol- 2-il]pirrolidin-1-i1]-2-0x0-etil Jamino]-1- metil-2-0x0-etil]-- N-metil-carbamato (78,39 mg, 102,34 umol, 1,06 eq) em Dimetilformamida (5 mL) foi adicionado Di-isopropiletilamina (49,91 mg, 386,17 umol, 67,26 uL, 4 eq), Hidroxibenzotriazol (26,09 mg, 193,08 umol, 2 eq) e N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (37,01 mg, 193,08 umol, 2 eq) em uma porção.A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi lavada com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (30 ml x 3), em seguida, a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para dar o composto terc-butilN-[(18)-2-[[(18)-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2- [3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2- ilJamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]-1-naftilJtiazol-2-il]pirrolidin-1-il]-I-ciclo-hexil- 2-0x0-etilJamino]-1-metil-2-0x0-etil]- N-metil-carbamato (60 mg, 47,40 umol, 49% de rendimento) como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 633,3 [IM/2+1]*.
[001071] Etapa 2: Preparação de 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro- 6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- (metilamino)propanamido)acetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-il)naftalen-1-il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
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[001072] A uma mistura de terc-butil N-[(18)-2-[[(18)-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8- fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-il Jamino]propanoil- metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol-2-il]pirrolidin-1-11]-1-ciclo-hexil-2-0x0-etil Jamino]-1- metil-2-0x0-etil]-N-metil-carbamato (60 mg, 47,40 umol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (770,00 mg, 6,75 mmol, 0,5 mL, 142,48 eq) em uma porção.A mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para dar o composto(2S)-N-[(18)-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-4- (4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]-1- naftil|tiazol-2-il Jpirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-0x0-etil]|-2- (metilamino)propanamida (23,4 mg, 18,10 umol, 38% de rendimento, 99% de pureza, ácido trifluoroacético) como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 583,3 [M/2+1] *; "H-NMR (400MHz, CD;3OD) 6 8,25 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 8,14 - 8,01 (m, 1H), 7,85 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,32 (m, SH), 6,91 - 6,66 (m, 4H), 6,30 (br d, J=16,4 Hz, 1H), 5,83 (br d, J=10,3 Hz, 1H), 5,51 (br d, J=7,2 Hz, 1H), 4,67 - 4,58 (m, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,16 - 3,51 (m, 26H), 3,16 - 3,03 (m, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,86 (br s, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 3H), 2,46 - 2,07 (m, 4H), 1,95 - 1,61 (m, 6H), 1,51 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,31-1,06 (m, 5H).
[001073] Síntese exemplificativa de 4-(-6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2- ((S)-2-(metilamino)propanamido)acetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-il)naftalen-1- il)oxi)etoxi)etoxi)etil(metil)amino)-3-0xopropil)amino)-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazina-I-carboxamida (Composto exemplificativo 287)
[001074] Etapa 1: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4- carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo-hexil-2- oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato ont
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[001075] A uma mistura de terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2- (metilamino)))etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-11)-2-0xoetil)amino)-1- oxopropan-2-il)(metil)carbamato (60,45 mg, 78,91 umol, 1 eq), ácido (S)-3-((4-(4- carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2- il)amino)propanoico (40 mg, 78,91 umol, 1 eq) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (40,80 mg, 315,65 umol, 54,98 uL, 4 eq) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidroxibenzotriazol (21,33 mg, 157,83 umol, 2,0 eq) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (30,26 mg, 157,83 umol, 2 eq) em uma porção. A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. À mistura de reação foi lavada com água (50 mL) e extraída com acetato de etil (30 ml x 3), em seguida, a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina prep (dioxido de silício, acetato de etil:metanol = 40:1). Composto terc-butil ((S)-1- (((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4-carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2- il)pirrolidin-1-i1)-1-ciclo-hexil-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)|carbamato (60 mg, 40,16 umol, 51% de rendimento, 84% de pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ES) mz: 1254,8 [M+1]*.
[001076] Etapa 2: Preparação de 4-(-6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)- 2-(metilamino)propanamido)acetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-il)naftalen-1- il)oxi)etoxi)etoxi)etil(metil)amino)-3-oxopropil)Jamino)-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxamida ont
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[001077] A uma solução de terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4- carbamoilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-11)-1-ciclo-hexil-2- oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato (50 mg, 39,84 umol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,54 g, 13,51 mmol, 1000 uL, 338,97 eq). A mistura foi agitada a 25ºC por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-(S)- 1-((S)-2-ciclo-hexil-2-)(S)-2-(metilamino)propanamido)acetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-il)naftalen-1- il)oxi)etoxi)etoxi)etil) (metil)amino)-3-oxopropil)Jamino)-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazina-1|-carboxamida (8,7 mg, 6,58 umol, 16% de rendimento, 96% de pureza, ácido trifluoroacético) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1176,5 [M+23] *; "H-NMR (400MHz, CD;OD) ó 8,27 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,67 (m, 1H), 7,50 - 7,37 (m, SH ), 6,88 - 6,76 (m, 3H), 5,55 (br d, J =8,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J=6,8 Hz, 1H), 4,31 (br s, 2H), 4,06 - 3,58 (m, 25H), 2,99 (s, 2H), 2,89 (br s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,47 (br s, 1H), 2,29 (br d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,17 (br s, 1H), 1,96-1,62 (m, 7H), 1,53 (d, J] = 6,8 Hz, 3H), 1,37-1,10 (m, 6H).
[001078] Síntese exemplificativa de (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acriloilpiperazin-1- il))-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etil)carbamoil)-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 302)
[001079] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-2-((1-(4-((2R,3S8,4R,5S8)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-S-neopentilpirrolidina-2-carboxamido)-3- metoxifenil)-11-metil-1,12-dioxo-5,8-dioxa-2,11-diazatetradecan-14-il)amino)-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato & o HN s
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[001080] À mistura de (2R,38,4R,58)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-N-[2-metoxi-4-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etilcarbamoil]fenil]pirrolidina-2-carboxamida (140 mg, 0,16 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) e ácido 3-[[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (95 mg, 0,16 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (32 mg, 0,24 mmol, 1,5 eq), N- (3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodi-imida cloridrato (46 mg, 0,24 mmol, 1,5 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (103 mg, 0,80 mmol, 0,14 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 15 horas. A mistura foi diluída com água (25 mL), extraída com acetato de etil (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml x 2) e salmoura (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina prep (diclorometano: metanol = 10:1). terc-butil 4-[6-cloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4- [IOR,3S,AR,5S8)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3-metoxi-benzoilJamino]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]- 3-oxo-propilJamino]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin-4-ilpiperazina-I-carboxilato (150 mg, 0,11 mmol, 70% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 1339,4 [M+1]*.
[001081] Etapa 2: Preparação de (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-1l1)-4-(piperazin-1- il)quinazolin-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)etil)|carbamoil)-2-metoxifenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2-carboxamida F. é o à HAN tes | OS TIS cl SN o o. o Aa cl SS F 9 !
[001082] À mistura de tert-butil 4-[6-cloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,58)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3- metoxi-benzoil Jamino]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1l-carboxilato (150 mg, 0,11 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto. (2R,3S8,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil- amino]etoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2-metoxifenil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (150 mg, trifluoroacetato) foi obtido como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESD m/z: 1239,4 [M+1]*.
[001083] Etapa 3: Preparação de (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il))-6- cloro-8 -fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etil)carbamoil)-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-S-neopentilpirrolidina-2-carboxamida O. XT O , HN i ' * O | O TS> CI SS o o. o Aa cl SS F 9 !
[001084] À mistura de (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4- piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2- metoxifenil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (150 mg, 0,11 mmol, | eq, trifluoroacetato) e 2,6-lutidina (118 mg, 1,11 mmol, 0,13 mL, 10 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de prop-2- enoil (10 mg, 0,11 mmol, 0,009 mL, | eq) em diclorometano (2 mL) em -78ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 78ºC por 0,5 hora. A mistura foi extinta com água (20 mL). Foi extraído com diclorometano (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. (2R,3S8,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil- amino]etoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2-metoxifenil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro- fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (40,1 mg, 0,03 mmol, 27% de rendimento, 97% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado. LC/MS (ESI) m/z: 1293,3 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,39 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,45 - 8,42 (m, 1H), 8,30 - 8,29 (m, 2H), 7,79 - 7,77 (m, 2H ), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 5H), 7,41 - 7,34 (m, 4H),
7,26 (s, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,04 (s, 1H ), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 6,18 - 6,14 (m, 1H), 5,73-5,71 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,27 - 4,41 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 4H), 3,80 - 3,71 (m, 10H), 3,52 - 3,45 (m, 12H), 2,98 - 2,79 (m, 3H), 2,62 - 2,60 (m, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,28 - 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).
[001085] Síntese exempificativo de (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1- il))-6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etil)carbamoil)-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 319)
[001086] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-2-((1-(4-((2R,3S8,4R,58)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidina-2-carboxamido)-3- metoxifenil)-11-metil-1,12-dioxo-5,8-dioxa-2,11-diazatetradecan-14-il)amino)-8-fluoro-7-((S)-2- fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato Boc
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[001087] À mistura de (2R,38,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-N-[2-metoxi-4-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etilcarbamoil]fenil ]|pirrolidina-2-carboxamida (175 mg, 0,2 mmol, | eq, trifluoroacetato) e ácido 4-[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2-il]butanoico ( 112 mg, 0,2 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,40 mmol, 2 eq), N-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodi-imida cloridrato (76 mg, 0,40 mmol, 2 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (129 mg, 1,00 mmol, 0,17 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (25 mL). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml x 2) e salmoura (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina prep (diclorometano:metanol = 10:1). O composto terc-butil 4-[6- cloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,58)-3-(3-cloro-2)fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3-metoxi-benzoilJamino] etoxiletoxi]etil- metil-amino]-3-oxo-propilJamino] -8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il piperazina-1- carboxilato (180 mg, 0,14 mmol, 68% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 1307,4 [M+1]*.
[001088] Etapa 2: Preparação de (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(piperazin-1- il)quinazolin-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)etil)|carbamoil)-2-metoxifenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2-carboxamida
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[001089] À mistura de tert-butil 4-[6-cloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,58)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3- metoxi-benzoil Jamino]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxi-fenil)quinazolin-4-ilpiperazina-l-carboxilato (180 mg, 0,14 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC por 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto. (2R,3S8,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3- [[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil- metil-amino]etoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2-metoxifenil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil-4-(4-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (180 mg, trifluoroacetato) foi obtido como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESD m/z: 1207,3 [M+1]*.
[001090] Etapa 3: Preparação de (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il))-6- cloro-8 -fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etil)carbamoil)-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-S-neopentilpirrolidina-2-carboxamida
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EDEMA OT ÁS nó ne A o AA N o O e F H | o c
[001091] À mistura de (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi- fenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2- metoxifenil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano- 5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (90 mg, 0,07 mmol, | eq, trifluoroacetato) e 2,6- lutidina (73 mg, 0,68 mmol, 0,08 mL, 10 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de acetil (5 mg, 0,07 mmol, 0,004 mL, 1 eq) em diclorometano (5 mL) em -78ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a -78ºC durante 20 minutos. A mistura foi extinta com água (20 mL). Em seguida, foi extraído com diclorometano (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto (2R,38,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2-ilJamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2-metoxifenil]- 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2- carboxamida (51,1 mg, 0,04 mmol, 59% de rendimento, 99% pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 1249,3 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,49-10,39 (m, 2H),
8,48-8,44 (m, 1H), 8,31 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,02-8,01 (m, 2H) ), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,58-7,45 (m, 4H), 7,38-7,33 (m, 4H), 6,88-6,79 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,16-4,12 (m, 3H), 3,96-3,90 (m, 7H), 3,55-3,37 (m, 17H), 2,96-2,84 (m, 3H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,04-2,03 (m, 3H), 1,67 -1,61 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).
[001092] Síntese exempificativo de (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1- il))-6-cloro-8-fluoro-7-((R)-2-fluoro-6-hidroxifenil) quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etil)carbamoil)-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 320)
[001093] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-2-((1-(4-((2R,3S8,4R,58)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidina-2-carboxamido)-3- metoxifenil)-11-metil-1,12-dioxo-5,8-dioxa-2,11-diazatetradecan-14-il)amino)-8-fluoro-7-((R)-2- fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato Boc
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[001094] À mistura de (2R,38,4R,58)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetilpropil)-N-[2-metoxi-4-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etilcarbamoil ]fenil |pirrolidina-2-carboxamida (175 mg, 0,20 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) e ácido 4-[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2-il]butanoico (112 mg, 0,20 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (54 mg, 0,40 umol, 2 eq), N-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodi-imida cloridrato (76 mg, 0,40 mmol, 2 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (129 mg, 1,00 mmol, 0,17 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (20 mL). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (20 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml x 2) e salmoura (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina prep (diclorometano: metanol = 10:1). O composto terc-butil 4-[6- cloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,58)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4- ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3-metoxi-benzoil Jamino]etoxi]etoxi]etil- metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)quinazolin-4-il piperazina-1- carboxilato (140 mg, 0,11 mmol, 53% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 1307,4 [M+1]*.
[001095] Etapa 2: Preparação de (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((6-cloro-8-fluoro-7-((R)-2-fluoro-6-hidroxifenil)-4-(piperazin-1- il)quinazolin-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)etil)|carbamoil)-2-metoxifenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2-carboxamida
N Co o HN O of SN o Roe SS A AA À º P NR ef H | o e
[001096] À mistura de tert-butil 4-[6-cloro-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,58)-3-(3-cloro-2-fluoro- fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]-3- metoxi-benzoil Jamino]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- hidroxi-fenil)quinazolin-4-ilpiperazina-l-carboxilato (140 mg, 0,11 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura foi agitada a 25 ºC por 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto. (2R,3S8,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3- [[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi-fenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil- metil-amino]etoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2-metoxifenil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil-4-(4-cloro-2-fluoro-
fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (140 mg, trifluoroacetato) foi obtido como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESD m/z: 1207,4 [M+1]*.
[001097] Etapa 3: Preparação de (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il))-6- cloro-8 -fluoro-7-((R)-2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etil)carbamoil)-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-S-neopentilpirrolidina-2-carboxamida O. x C J F. CI - À D No TS Ad. A aà o O 4 > ÃFi N N NO AONQO We E o Cc!
[001098] À mistura de (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxi- fenil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2- metoxifenil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2- dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (70 mg, 0,05 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) e 2,6-lutidina (56 mg, 0,53 mmol, 0,06 mL, 10 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado cloreto de acetil (4 mg, 0,05 mmol, 0,004 mL, 1 eq) em diclorometano (5 mL) em -78ºC sob atmosfera de nitrogênio. À mistura foi agitada a -78ºC durante 20 minutos. A mistura foi extinta com água (20 mL). Em seguida, foi extraído com diclorometano (20 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2- [2-[2-[3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin-2- ilJamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2-metoxifenil]-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)- 4 (4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (30,1 mg, 0,02 mmol, 45% de rendimento, 99% pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 1249,4 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,50 - 10,39 (m, 2H), 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,31
(dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 2H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 4H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,16 - 4,12 (m, 3H), 3,93 - 3,90 (m, 7H), 3,54 - 3,37 (m, 17H), 2,96 - 2,84 (m, 3H), 2,71 - 2,65 ( m, 2H), 2,04 - 2,03 (m, 3H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,28 - 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).
[001099] Síntese exemplificativa de (28,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolina-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)-4- (4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina- 2-carboxamida (Composto exemplificativo 339)
[001100] Etapa 1: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)-N-(2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida oH —N AoA e o S
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[001101] Uma mistura de terc-butil N-[2-[2-[2-[[[(2S8,4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazol-5- il) fenoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (90 mg, 0,12 mmol, 1 eq) em ácido clorídrico/dioxano (4 M, ml, 311 eq) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 0,5 hora sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto (2S,4R)-4-hidroxi-N-[[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]- 4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jmetil]-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-
carboxamida (75 mg, 0,11 mmol, 91% de rendimento, cloridrato) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 600,4 [M+1]*.
[001102] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-((3-((2-(2-(2-(((28,AR))-4- hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5- (4- metiltiazol-5-ilfenoxi)etoxi)etil)(metil)amino)-3-oxopropil)Jamino)-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato Ho, SO Boc o z > PD CÊ NH º á SN o HO. O AA NA Ss SS É H | | ?
[001103] Uma mistura de (28,4R)-4-hidroxi-N-[[2-[2-[2(metilamino)etoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol- 5-il)fenil Jmetil]-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il) butanoilpirrolidina-2-carboxamida (75 mg, 0,11 mmol, 1 eq, cloridrato), ácido 3-[[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7- (3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-2-ilJamino]propanoico (70 mg, 0,11 mmol, 1 eq), 1- hidroxibenzotriazol (23 mg, 0,17 mmol, 1,5 eq), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida cloridrato (33 mg, 0,17 mmol, 1,5 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (61 mg, 0,47 mmol, 4 eq ) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi extinta por adição de água 10 ml e extraída com acetato de etil (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10mL x 3), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (9% de metanol em diclorometano). terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S8,4R)-4-hidroxi-1- [(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazo]-
5-il)fenoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- illpiperazina-l-carboxilato (75 mg, 0,06 mmol, 50% de rendimento, 93% de pureza) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 590,1 [M/2+1]*.
[001104] Etapa 3: Preparação de (2S8,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- 11)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)-4- (4-metiltiazol-5- il)benzil)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida HO, A n DAY i ON Q CÊ NH º á SN o HO. (7 AA No S. SS É H | ) ?
[001105] Uma mistura de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(28,4R)-4-hidroxi-1- [(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5- (4-metiltiazol- 5-il)fenoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- il]piperazina-l-carboxilato (80 mg, 0,06 mmol, 1 eq) e ácido trifluoroacético (821 mg, 7,20 mmol, 106,05 eq) em diclorometano (5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar (2S8,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jmetil]-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (75 mg, 0,06 mmol, 92% de rendimento, trifluoroacetato) como um óleo amarelo.
[001106] Etapa 4: Preparação de (2S8,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolina -2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)-4-(4-
metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida NA bs — CD CÊ NH º Cc! SN o Ho. O ADA, Ss SS É H | | ?
[001107] A uma solução de (2S8,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4- piperazina-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jmetil]-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (75 mg, 0,06 mmol, 1 eg, trifluoroacetato) e 2,6-lutidina (67 mg, 0,62 mmol, 0,073 mL, 10 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de prop-2-enoil (6 mg, 0,06 mmol, 0,05 mL, | eq) em diclorometano (1 mL) gota a gota a -78ºC sob nitrogênio. A solução de reação foi agitada a -78ºC durante 0,5 hora. A mistura de reação foi extinta por adição de água 10 ml e extraída com acetato de etil (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10mL x 3), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto 28,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)-4-(4-prop- 2- enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jmetil]-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (45 mg, 0,04mol, 62% de rendimento, 99% de pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 566,5 [M/2+1] *; "'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 9,98 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,30 - 8,21 (m, 1H), 7,79 (br d, J =7,9 Hz, 2H), 7,52 - 7,34 (m, 1H), 7,32 - 6,94 (m, 8H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 6,24 - 6,14 (m, 2H), 5,74 (br d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,55 - 4,15 (m, 6H), 3,93 -
3,76 (m, 11H), 3,66 - 3,49 (m, 6H), 3,03 - 2,70 (m, 4H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 2,47 - 2,39 (m, 3H), 2,30 - 2,03 (m, 1H), 2,15 - 2,12 (m, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,91 (br dd, J =5,1,7,6 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,68 (br d, J = 6,5 Hz, 1H), 0,56 (br d, J = 6,4 Hz, 1H).
[001108] Síntese exemplificativa de (28,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolina-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)-4- (4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina- 2-carboxamida (Composto exemplificativo 340)
[001109] Etapa 1: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)-N-(2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida oH Es —N AoA o o S
N
S N=/
[001110] Uma mistura de terc-butil N-[2-[2-[2-[[[(2S8,4R)-4-hidroxi-1-[(28)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazol-5- il) fenoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (90 mg, 0,12 mmol, 1 eq) em ácido clorídrico/dioxano (4 M, ml, 311 eq) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 0,5 hora sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto (2S,4R)-4-hidroxi-N-[[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]- 4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jmetil]-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2- carboxamida (75 mg, 0,11 mmol, 91% de rendimento, cloridrato) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 600,4 [M+1]*.
[001111] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-((3-((2-(2-(2-(((28,AR))-4- hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5- (4- metiltiazol-5-ilfenoxi)etoxi)etil)(metil)amino)-3-oxopropil)Jamino)-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato HO, DN O Ler N N /) i ON O CÊ NH º Cc! SN o HO. (7 AA No Ss, SS É H | | ?
[001112] Uma mistura de (28,4R)-4-hidroxi-N-[[2-[2-[2(metilamino)etoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol- 5-il)fenil Jmetil]-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il) butanoilpirrolidina-2-carboxamida (75 mg, 0,11 mmol, 1 eq, cloridrato), ácido 3-[[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7- (3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-2-ilJamino]propanoico (70 mg, 0,11 mmol, 1 eq), 1- hidroxibenzotriazol (23 mg, 0,17 mmol, 1,5 eq), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida cloridrato (33 mg, 0,17 mmol, 1,5 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (61 mg, 0,47 mmol, 4 eq ) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi extinta por adição de água 10 ml e extraída com acetato de etil (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (9% de metanol em diclorometano). terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S8,4R)-4-hidroxi-1- [(28)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil|pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazol- 5-il)fenoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4-
illpiperazina-l-carboxilato (75 mg, 0,06 mmol, 50% de rendimento, 93% de pureza) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 590,4 [M/2+1]*.
[001113] Etapa 3: Preparação de (2S8,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- 11)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)-4- (4-metiltiazol-5- il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida HO, ! Oo i ON O CÊ NH º Cc! *N o HO. (7 AA No Ss, SS É H | | ?
[001114] Uma mistura de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(28,4R)-4-hidroxi-1- [(28)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil|pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5- (4-metiltiazol- 5-il)fenoxi]etoxi]etil-metil-amino]-3-oxo-propil Jamino]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- il]piperazina-l-carboxilato (80 mg, 0,06 mmol, 1 eq) e ácido trifluoroacético (821 mg, 7,20 mmol, 106,05 eq) em diclorometano (5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto (2S8,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil- amino]etoxi]etoxi]|-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jmetil]|-4-hidroxi-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (75 mg, 0,06 mmol, 92% de rendimento, trifluoroacetato) foi obtido como um óleo amarelo.
[001115] Etapa 4: Preparação de (2S8,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolina -2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)-4-(4-
metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida A HO, j ON CD CÊ NH º Cl SN o Ho. O ADA, Ss SS É H | | ?
[001116] A uma solução de (28,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4- piperazina-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol-5- iDfenil Jmetil]-4-hidroxi-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida (75 mg, 0,06 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) e 2,6-lutidina (67 mg, 0,62 mmol, 73 uL, 10 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de prop-2-enoil (6 mg, 0,06 mmol, 5,13 mL, | eq) em diclorometano (1 mL) gota a gota a -78ºC sob nitrogênio. A solução de reação foi agitada a -78ºC durante 0,5 hora. A mistura de reação foi extinta por adição de água 10 ml e extraída com acetato de etil (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 3), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. 28,4R)-N- [[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop- 2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2- ilJamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jmetil]-4-hidroxi-1-[(28)-3- metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (33,7 mg, 0,03mol, 47% de rendimento, 99% de pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 566,3 [M/2+1]*; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,01 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,79 (br d, J =6,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,34 (br d, J =7,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 4H), 7,11 - 6,95 (m, 3H), 6,84 (br dd, J = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,24 - 6,14 (m, 2H), 5,74 (br d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,08 (br s,
1H), 4,48 - 4,12 (m, 6H), 3,88 - 3,72 (m, 12H), 3,60 - 3,50 (m, 5H), 3,22 - 2,83 (m, 4H), 2,71 - 2,57 (m, 3H), 2,47 - 2,41 (m, 3H), 2,30 - 2,27 (m, 1H), 2,25 - 2,19 (m, 2H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 0,99 - 0,88 (m, 3H), 0,81 - 0,72 (m, 3H).
[001117] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((2S8,E)-2-(terc-butil)-17-(4-(6-cloro-8-fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-4-il)piperazin-1-i1)-4,17-dioxo0-6,9,12-trioxa-3-aza-heptadec- 15-enoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 374)
[001118] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(3-(benziloxi)propoxi)etoxi)etan-1-ol BnoPMNoA PI MNon
[001119] À mistura de 2-[2-[2-(3-benziloxipropoxi)etoxi]etoxi]tetra-hidropirano (6,3 g, 18,61 mmol, | eq) em metanol (70 mL) foi adicionado ácido para-toluenossulfônico (641 mg, 3,72 mmol, 0,2 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 4:1 a 1:1). O composto 2-[2-(3-benziloxipropoxi)etoxi]etanol (3,9 g, 15,33 mmol, 82% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,35 - 7,28 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,72 - 3,71 (m, 2H), 3,62 - 3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,56, (m, 6H), 1,94 - 1,86 (m, 2H).
[001120] Etapa 2: Preparação de etil 1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan-14-oato Bro PNM ANO ONA o
[001121] À mistura de 2-[2-(3-benziloxipropoxi)etoxi]etanol (4,5 g, 17,69 mmol, 1 eq) e acetato de ródio (391 mg, 0,88 mmol, 0,05 eq) em diclorometano (50 mL) foi adicionado etil 2-diazoacetato (12,11 g, 106,16 mmol, 6 eq) em diclorometano (10 ml) gota a gota a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi extinta com ácido acético (1 mL). Em seguida, foi lavado com salmoura (40 mL x 3), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 5:1a3:1). O composto etil 2-[2-[2-(3-benziloxipropoxi)etoxi]etoxi]acetato (3,6 g, 10,58 mmol, 59% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro. '"H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 7,34 - 7,27 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 4,22 - 4,20 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 4H), 3,59 - 3,58 (m, 2H), 3,57 - 3,56 (m, 6H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,30 - 1,28 (m, 3H).
[001122] Etapa 3: Preparação de etil 2-(2-(2-(3-hidroxipropoxi)etoxi)etoxi)acetato HoOPVNDoA ANNA Oo
[001123] À mistura de etil 2-[2-[2-(3-benziloxipropoxi)etoxi]etoxi]acetato (3,6 g, 10,58 mmol, 1 eq) em etanol (40 mL) foi adicionado paládio sobre catalisador de carvão ativado (0,4 g, 10% de pureza) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi desgaseificada e recarregada com hidrogênio por 3 vezes. A mistura foi agitada a 50ºC durante 12 horas sob atmosfera de hidrogênio (50 psi). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto. Etil 2-[2-[2-(3- hidroxipropoxi)etoxi]etoxilacetato (2,7 g) foi obtido como um óleo castanho. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4,19 - 4,11 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,72 - 3,69 (m, 4H), 3,65 - 3,60 (m, 8H), 1,82 - 1,86 (m, 2H), 1,25 (t, J =7,2 Hz, 3H).
[001124] Etapa 4: Preparação de etil 2-(2-(2-(3-0xopropoxi)etoxi)etoxi)acetato AoA DO OA
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[001125] À mistura de etil 2-[2-[2-(3-hidroxipropoxi)etoxi]etoxi]lacetato (2,7 g, 10,79 mmol, 1 eq) em diclorometano (30 ml) foi adicionado Periodinano de Dess-Martin (6,86 g, 16,18 mmol, 5,01 mL, 1,5 eq) a 0ºC. A mistura foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. A mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com solução saturada de dicarbonato de sódio (30 ml! x 2) e salmoura (30 ml x 2), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil =3:1a 1:1). O composto etil 2-[2-[2-(3-oxopropoxi)etoxi]etoxi]acetato (2,5 g, 10,07 mmol, 93% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 9,77 (s, 1H), 4,20 - 4,18 (m, 2H),
4,12 (s, 2H), 3,82 - 3,79 (m, 2H), 3,71 - 3,69 (m, 4H), 3,67 - 3,61 (m, 4H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,25 (t, J =3,6 Hz, 3H).
[001126] Etapa 5: Preparação de terc-butil (E)-5-(2-(2-(2-etoxi-2-0x0etoxi)etoxi)etoxi)pent-2- enoato o
AAA NNE o
[001127] Uma mistura de etil 2-[2-[2-(3-oxopropoxi)etoxi]etoxi]acetato (2,5 g, 10,07 mmol, 1 eq) e terc-butil 2-(trifenil-fosfanilideno)acetato (3,79 g, 10,07 mmol, 1 eq) em diclorometano (25 mL) foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil =6:1 a 4:1). O composto terc-butil (E)-5-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0-etoxi)etoxi etoxi]pent-2-enoato (2,48 8, 7,16 mmol, 71% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI;3) 5 6,88 - 6,80 (m, 1H), 5,82 - 5,78 (m, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,73 - 3,71 (m, 4H ), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,56 (m, 4H), 2,49 - 2,44 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,30 - 1,26 (m, 3H).
[001128] Etapa 6: Preparação de ácido (E)-4-0x0-3,6,9,12-tetraoxa-heptadec-15-en-17-o0ico o o AIN INN o
[001129] À mistura de terc-butil (E)-5-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0-etoxi)etoxi etoxi |pent-2-enoato (1,0 g, 2,89 mmol, | eq) em diclorometano (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,00 mL). A mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto. Foi obtido ácido (E)-5-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0-etoxi)etoxi]etoxi]pent-2-enoico (1,4 g) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,18 - 7,11 (m, 1H), 5,96 - 5,92 (m, 1H), 4,25 - 4,23 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,74 - 3,69 (m, 6H ), 3,67 - 3,64 (m, 4H), 2,58 - 2,53 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[001130] Etapa 7: Preparação de etil ((E)-2-(2-(2-((5-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-S-oxopent-3-en-1-il)oxi)etoxi)etoxi)acetato
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[001131] À mistura de ácido (E)-5-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0-etoxi)etoxi etoxi pent-2-enoico (150 mg, 0,38 mmol, | eq) e 4-(6-cloro-8-fluoro-4-piperazin-1-il-quinazolin-7-il)naftalen-2-01 (202 mg, 0,45 mmol, 1,17 eq, cloridrato) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (78 mg, 0,58 mmol, 1,5 eq), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (111 mg, 0,58 mmol, 1,5 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (250 mg, 1,94 mmol, 0,33 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (30 ml), extraída com acetato de etil (25 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml x 2) e salmoura (30 ml x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep.TLC (diclorometano:metanol = 10:1). etil 2-[2-[2- [(E-5- [4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin-4-il piperazin-1-i1]-5-oxo-pent-3- enoxi]etoxi etoxi|acetato (120 mg, 0,17 mmol, 45% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 681,3 [M+1]*.
[001132] Etapa 8: Preparação de ((E)-2-(2-(2-((5-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-S-oxopent-3-en-1-il)oxi)etoxi)etoxi)acético
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[001133] À mistura de etil 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin-4- illpiperazina-1-11]-5-0xo0-pent-3-enoxi]etoxi]etoxi]acetato (120 mg, 0,17 mmol, 1 eq) em tetra- hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidroxido de lítio mono-hidratado (22 mg, 0,52 mmol, 3 eq) em água (1 mL). A mistura foi agitada a 0ºC durante 20 minutos. A mistura foi diluída com água (10 ml), extraída com acetato de etil (15 mL x 2). Então, o pH da fase aquosa foi ajustado para cerca de com solução de cloreto de hidrogênio (1 M). A mistura foi extraída com acetato de etil (10 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto. O composto ácido 2-[2-[2- [(E)-5-[4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin-4-il]piperazin-1-11]-5-oxo-pent-3- enoxi]etoxi etoxi|acético (110 mg) foi obtido como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 653,3 [IM+1]*.
[001134] Etapa 9: Preparação de (2S8,4R)-1-((2S8,E)-2-(terc-butil)-17-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazin-1-i1)-4,17-dioxo-6,9,12-trioxa-3-aza-heptadec-15- enoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida oH o VR) RR OO H o ão N (S,
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[001135] À mistura de ácido 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin- 4-il]piperazin-1-i1]-5-oxo-pent-3-enoxi]etoxi]etoxi]acético (110 mg, 0,17 mmol, 1 eq) e 2S,AR)-1- [(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina- 2-carboxamida (81 mg, 0,17 mmol, 1 eq, cloridrato) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionado 1I-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol, 1,5 eq), N-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodi-imida cloridrato (48 mg, 0,25 mmol, 1,5 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (65 mg, 0,50 mmol, 0,09 mL, 3 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (15 mL), extraída com acetato de etil (15 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20 mL x 2) e salmoura (20 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep.TLC (diclorometano:metanol = 10:1) para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il]piperazin-1-i1]-5-oxo-pent-3-enoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (50,8 mg, 0,04 mmol, 27% de rendimento, 99% de pureza) foi obtido como um branco sólido. LC/MS (ESI) m/z: 1195,4 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CD;OD) 6 8,84 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, SH), 7,27 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H),
7,06 (s, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,58 - 6,54 (m, 1H ), 5,02 - 4,98 (m, 1H), 4,56 - 4,54 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,05 - 4,03 (m, 6H), 3,89 - 3,71 (m, SH), 3,69 - 3,64 (m, 12H), 2,56 - 2,51 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,18 - 2,16 (m, 1H), 1,99 - 1,95 (m, 1H), 1,50 - 1,46 (m, 3H), 1,04 (s, 9H).
[001136] Síntese exemplificativa (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(2- metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto —exemplificativo 386)
[001137] Etapa 1: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-((S)-1-(2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il) fenil(etil)-1-((S)-3-metil-2-(3-(2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato MIO OO N — OH Wo PO o o NH E)
[001138] A uma solução de terc-butil N-[2-[2-[2-[5-[(18)-1-[(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[2- metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil ]isoxazol-3- ilJoxietoxi]letoxi]etil]-N-metil-carbamato (100 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado clorídrico / dioxano (4 M, 2 mL, 61,91 eq). A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto desejado (28,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil]-1-[(2S)- 3-metil-2-[3-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]isoxazol-5-il |butanoil]pirrolidina-2- carboxamida (90 mg, HCI) foi obtido como óleo incolor.
[001139] Etapa 2: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(2-metoxi-4- (4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
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N cl R N o Ho. O AA AÇO N - OH í o C F H ! Ps O ó o NH Ss
[001140] A uma solução de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(18)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- il)fenilJetil]-1-[(2S)-3-metil-2-[3-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]lisoxazol-5- il]butanoil|pirrolidina-2-carboxamida (90 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq, HCI) em dimetilformamida (3 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (50 mg, 0,4 mmol, 3,0 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 10 minutos. Em seguida, ácido 3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi- 1- naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (68 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) e 1-hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol, 2,0 eq) foram adicionados à mistura e agitados a 20ºC durante 10 minutos. Foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (48 mg, 0,25 mmol, 2,0 eq) à mistura e agitada a 20ºC durante 40 minutos. A mistura foi diluída com água (2 mL), extraída com diclorometano (20 mL) e, em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por fase reversa semipreparativa. (28,4R)-1-[(28)-2-[3-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3- hidroxi-1-naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]lisoxazol-5-il]-3-
metil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-S-il)fenil Jetil pirrolidina-2- carboxamida (26 mg, 0,021 mmol, 17% de rendimento, 100% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado. LC/MS (ESI) m/z: 1193.3 [M+1] *; "'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 9,01 - 8,96 (m, 1H), 8,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,41 (br s, 1H), 7,28 - 6,96 (m, 9H), 6,08 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,12 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,09 (m, 4H), 3,90 - 3,80 (m, 4H), 3,78 - 3,61 (m, 12H), 3,50 (d, J=18,8 Hz, 10H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,25 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 5H), 1,78 (d, J=6,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J=6,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,00 - 0,72 (m, 8H).
[001141] Síntese exemplificativa (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(2- metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto —exemplificativo 387)
[001142] Etapa 1: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-((R)-1-(2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il) fenil(etil)-1-((S)-3-metil-2-(3-(2-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida cloridrato
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[001143] A uma solução de terc-butil N-[2-[2-[2-[5-[(1R)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[2- metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil ]isoxazol-3- ilJoxietoxi]letoxi]etil]-N-metil-carbamato (100 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado clorídrico / dioxano (4 M, 2 mL, 61,91 eq). A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto desejado (2S,4R)-4-hidroxi-N-[(18S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil]|-1-[(2R)- 3-metil-2-[3-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]isoxazol-5-il |butanoil]pirrolidina-2- carboxamida (90 mg, HCI) foi obtido como óleo incolor.
[001144] Etapa 2: Preparação de (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N- metilpropanamido)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(2-metoxi-4- (4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida Da
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[001145] A uma solução de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(18)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil]-1-[(2R)-3-metil-2-[3-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]isoxazol-5- il]butanoil|pirrolidina-2-carboxamida (90 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq, HCI) em dimetilformamida (3 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (50 mg, 0,4 mmol, 3,0 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 10 minutos. Em seguida, ácido 3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi- 1- naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (71 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) e 1-hidroxibenzotriazol (36,10 mg, 0,26 mmol, 2,0 eq) foram adicionados à mistura e agitados a 20ºC durante 10 minutos. Foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (51 mg, 0,26 mmol, 2,0 eq) à mistura e agitada a 20ºC durante 40 minutos. A mistura foi diluída com água (2 mL), extraída com diclorometano (20 mL), em seguida, concentrada. O resíduo foi purificado por fase reversa semipreparativa. (28,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7- (3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]lisoxazol-5-il]-3- metil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[2-metoxi-4-(4-metiltiazol-S-il)fenil Jetil pirrolidina-2- carboxamida (45 mg, 0,035 mmol, 26% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado. LC/MS (ESTD) m/z: 1193.3 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 9,01 - 8,96 (m, 1H), 8,29 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,41 (br s, 1H), 7,28 - 6,96 (m, 9H), 6,08 (d, J=5,2 Hz, 1H), 5,12 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,09 (m, 4H), 3,90 - 3,80 (m, 4H), 3,78 - 3,61 (m, 12H), 3,50 (d, J=18,8 Hz, 10H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,25 (d, J=6,4 Hz, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 5H), 1,78 (d, J=6,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J=6,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,00 - 0,72 (m, 8H).
[001146] Síntese exemplificativa de (2S, 4R)-1-((28)-21-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-2-(terc-butil)-18-metil-4-0x0-6,9,12,15- tetraoxa-3,18-diaza-henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina- 2-carboxamida (Composto exemplificativo 396)
[001147] Etapa 1: Preparação de terc-butil ((S)-20-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol- 5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4,21,21-trimetil-18-0x0-7,10,13,16-tetraoxa-4,19- diazadocosil)carbamato Ho .
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[001148] (2S8,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4- (4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (260 mg, 0,36 mmol, 1,00 eg, cloridrato ), terc-butilN-(3-
bromopropil)carbamato (170 mg, 0,71 mmol, 2,00 eg) e di-isopropiletilamina (93 mg, 0,71 mmol, 2,00 eq) foram recolhidos em um tubo de micro-ondas em isopropanol (3 mL). O tubo vedado foi aquecido a 110ºC durante 2 horas sob micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (placa de gel de sílica, 13% diclorometano em metanol) para dar o composto terc-butilN-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S8,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil ]pirrolidina-1-carbonil]-2, 2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]propil |carbamato (140 mg, 0,16 mmol, 46% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 849,5 [M+1]*.
[001149] Etapa 2: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-21-amino-2-(terc-butil)-18-metil-4-0x0-6,9,12,15- tetraoxa-3,18-diaza-henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida Ho D+
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[001150] A uma solução de terc-butil N-[3-2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18S)-1- [4- (4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0xo0- etoxiletoxi]etoxi]etoxi]etil]-metil-amino]propil|carbamato (140 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (4 M, 4 mL). A mistura foi agitada a 15ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3- aminopropil ]|(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetilbutanoil]-4-hidroxi-N- [1S)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida (130 mg, cloridrato) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 749,4 [M+1]*.
[001151] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-20-((28,AR)-4- hidroxi-2- (((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4,21,21-trimetil- 18-0x0-7,10,13,16-tetraoxa-4,19-diazadocosil)amino)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato Bos HO
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[001152] (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-aminopropil(metil)amino]etoxi]etoxi]etoxi]etóx] acetilJamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |pirrolidina- 2-carboxamida (130 mg, 0,16 mmol, 1,00 eq, cloridrato), terc-butil 4-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoro- quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato (88 mg, 0,18 mmol, 1,15 eq) e di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol, 0,10 ml, 3,46 eq) foram recolhidos em um tubo de micro-ondas em isopropanol (5 mL). O tubo vedado foi aquecido a 115ºC durante 3 horas sob micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (placa de gel de sílica, 13% de diclorometano em metanol) para dar o composto terc-butil4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2- [[01S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2- [IUS)-1-[4- (4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1 -carbonil]-2,2-dimetil-propil] amino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]propilamino]quinazolin-4-il|piperazina-1- carboxilato (120 mg, 0,1 mmol, 64% de rendimento, 100% de pureza) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 597,5 [M/2+1]*.
[001153] Etapa 4: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-20-((2S8,AR)-4-hidroxi-2- (((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-4,21,21-trimetil-18-0xo0- 7,10,13,16-tetraoxa-4,19-diazadocosil)amino)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina- I-carboxilato
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[001154] Uma mistura de terc-butil4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1- [(2S8,4R) -4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]propilamino]quinazolin-4- il]piperazina-l-carboxilato (120 mg, 0,10 mmol, 1,00 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)naftalen-2-o1 (54 mg, 0,20 mmol, 2,00 eq), [2-(2-aminofenil)fenil Jpaládio(1+); diciclo-hexil-[2- (2,4,6-triisopropilfenil)fenil Jfosfano; metanossulfonato (9 mg, 0,01 mmol, 0,10 eq) e fosfato de potássio (1,5 M em H2O, 0,20 mL 3,00 eq) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio por 3 vezes e, em seguida, a mistura foi agitada a 60ºC por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (placa de gel de sílica, 13% de diclorometano em metanol) para dar o composto terc-butil4-[6-cloro-8-fluoro-2-[3- [2-[2-[2-[2-[2- [[01S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4- (4-metiltiazol-5- iDfenilJetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil] amino]-2-0x0- etoxiletoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]propilamino]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- il]piperazina-l-carboxilato (100 mg, 0,08 mmol, 79% de rendimento) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1255,8 [M+1]*.
[001155] Etapa 5: Preparação de ((2S, 4R)-1-((2S)-2-(terc-butil)-21-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)amino)-18-metil-4-0x0-6,9,12,15-tetraoxa- 3,18-diaza-henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[001156] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]propilamino]-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (100 mg, 0,08 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (4 M, 3 mL). A mistura resultante foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il- quinazolin-2-il Jamino]propil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (95 mg, cloridrato) como um sólido amarelo. LC/MS (ESD) m/z: 1155,7 [M+1]*.
[001157] Etapa 6: Preparação de (2S, 4R)-1-((2S8)-21-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc-butil)-18-metil-4-0x0-6,9,12,15- tetraoxa-3,18-diaza-henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[001158] Uma solução de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]propil-metil- amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida (95 mg, 0,08 mmol, 1,00 eg, cloridrato) e 2,6- lutidina (124 mg, 1,16 mmol, 0,14 mL, 15,00 eq) em diclorometano (5 mL) foi resfriado a -78ºC. Em seguida, cloreto de prop-2-enoil (7,00 mg, 0,08 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (1 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 78ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e, em seguida, extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 1), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa para dar o composto (2S8,4R)-1- [(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1- il)quinazolin-2-il Jamino]propil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (31 mg, 0,02 mmol, 30% de rendimento, 98% de pureza, sal do ácido trifluoroacético) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1209,4 [M+1] *; "H-NMR (400MH7z, DMSO-ds) 8 9,58 (brs, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,82 - 8,56 (m, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,08 (brs, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,18 (m, 9H), 7,07 (s, 1H), 6,82 (dd, J=11,2, 16,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J=16,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,96 - 4,85 (m, 2H), 4,54(d, J=9,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 - 4,07
(m, 3H), 3,97 - 3,66 (m, 9H), 3,63 - 3,09 (m, 20H), 2,81 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,21 - 1,91 (m, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 1H), 1,50 - 1,31 (m, 3H), 0,93 (s, 9H).
[001159] Síntese exemplificativa (28,4R)-1-((28)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1- il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4- iD)oxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 398)
[001160] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-etoxi-2-0x0etoxi)etoxi)piperidina- | -carboxilato
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[001161] A uma solução de terc-butil 4-(2-hidroxietoxi)piperidina-1 -carboxilato (2 g, 8,15 mmol, 1 eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado diacetoxiródio (90 mg, 0,41 mmol, 0,05 eg). etil 2- diazoacetato (2,79 g, 24,46 mmol, 3 eg) foi adicionado a 0ºC, a mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 9:1 a 3:1). Foi obtido o composto terc-butil 4-[2-(2-etoxi-2-0x0-etoxi)etoxi]piperidina-1-carboxilato (1,7 g, 5,13 mmol, 63% de rendimento) como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 4.22 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,83 - 3,71 (m, 4H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,50 (tt, J=3,9, 8,2 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J=3,4, 9,5, 13,3 Hz, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,32-1,27 (m, 3H).
[001162] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)oxi)etoxi)acético SA o No Boc"* º
[001163] A uma solução de terc-butil 4-[2-(2-etoxi-2-0x0-etoxi)etoxi piperidina-1-carboxilato (1,6 2, 4,83 mmol, | eq) em metanol (3 mL) e tetra-hidrofurano (3 mL) e água (3 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (405 mg, 9,66 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Água 10 ml foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado para 3-4 por ácido clorídrico 1 M e,
em seguida, a fase aquosa foi extraída com diclorometano e metanol (10:1, 30 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. Foi obtido o composto ácido 2-[2-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)oxi etoxi]acético (1,2 g, 3,96 mmol, 82% de rendimento) como um sólido amarelo.
[001164] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(((S)-1-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-)il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2- oxoetoxi)etoxi)piperidina-1-carboxilato Ho .
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[001165] A uma solução de ácido 2-[2-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)oxi Jetoxi acético (410 mg, 1,35 mmol, 1 eq) e ((2S,4R)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (600 mg, 1,35 mmol, 1 eq) em NN- dimetilformamida (10 ml) foi adicionado hidroxibenzotriazol (274 mg, 2,03 mmol, 1,50 eq) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (389 mg, 2,03 mmol, 1,50 eq) e N,N-di- isopropiletilamina (593 mg, 4,59 mmol, 0,8 mL, 3,40 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. Foi adicionada água (50 mL), a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (40 mL x 3). À fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Diclorometano: Metanol = 1:0 a 20:1). O composto terc-butil 4-[2-[2-[[(18)-1-[(2S8,4R)-4-hidroxi- 2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (690 mg, 0,95 mmol, 70% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESID) m/z: 730,4 [M+1]*.
[001166] Etapa 4: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-3,3-dimetil-2-(2-(2-(piperidin-4- iloxi)etoxi)acetamido)butanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida Ho o.
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[001167] Uma mistura de terc-butil 4-[2-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4- metiltiazol)-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0- etoxiletoxi]piperidina-1 -carboxilato (690 mg, 0,95 mmol, 1,00 eq) em ácido clorídrico / dioxano (4,0 M, 15 mL, 63,47 eq) foi agitada a 20ºC durante 1,0 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com metanol (10 ml) e acetonitrila (30 ml), o solvente foi removido novamente e seco em vácuo. Uma suspensão de (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-(4- piperidiloxi)etoxi]acetilJamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (470 mg, 705,42 umol, | eq, cloridrato) e carbonato de potássio (975 mg, 7,05 mmol, 10,00 eq) em uma mistura de diclorometano (8 mL) e acetonitrila (16 mL) foi agitada a 25ºC durante 1,5 horas. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com diclorometano (15 mL), o filtrado foi concentrado e seco em vácuo. O composto (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-(4-piperidiloxi)etoxi acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)- 1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il) fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (295 mg, 0,47 mmol, 66% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo pálido.
[001168] Etapa 5: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-(2-(2-(((S)-1- ((28), 4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-S-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil-
1-oxobutan-2-il)amino)-2-0xoetoxi)etoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato Ho E. Boc N Õ Ao HN N Dai CI O = Ns SAS o « Ho O SAN SO
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[001169] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(1R)-1-metil-2- oxo-etoxi]quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (60 mg, 0,10 mmol, 1 eq) e 2S, 4R)-1-[(28)-3,3- dimetil-2-[[2-[2-(4-piperidiloxi)etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4-metiltiazo]l- 5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (78 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq) em metanol (1 mL) e diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido acético (12 mg, 0,20 mmol, 2 eq), em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (19 mg, 0,31 mmol, 3 eq) foi adicionado a 0ºC. A mistura foi agitada a 25ºC durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo. A mistura foi purificada por prep-TLC (Diclorometano: Metanol = 10:1) para obter um produto. O composto terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro- 2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]letoxi]-1- piperidil]-1-metil-etoxi]-7- (3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4-ilpiperazina-1 -carboxilato (63 mg) foi obtido como um amarelo sólido. LC/MS (ESI) m/z: 1194,2 [M+1]*.
[001170] Etapa 6: Preparação de (2S8,4R)-1-((28)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-cloro-8-fluoro-7-)3- hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4- il)oxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
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[001171] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]-1-piperidil]-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- il]piperazina-l-carboxilato (61 mg, 0,05 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (770 mg, 6,75 mmol, 0,5 mL, 132,28 eq). A mistura foi agitada a 25 ºC por 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo. O composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Joxipropil]-4- piperidilJoxi]etoxi]acetilJamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (61 mg, 0,05 mmol, 99% de rendimento, trifluoroacetato) foi obtido como um óleo amarelo.
[001172] Etapa 7: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- 6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4- il)oxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
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[001173] A uma solução de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3 -hidroxi- 1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-ilJoxipropil]-4-piperidil Joxi Jetoxi]acetil Jamino] -3,3-dimetil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (61 mg, 0,05 mmol, | eq, trifluoroacetato) em diclorometano (2 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (54 mg, 0,50 mmol, 10 eq), em seguida, cloreto de prop-2-enoil (4 mg, 0,045 mmol, 0,9 eq) em diclorometano (4 mL) foi adicionado a -65ºC. A mistura foi agitada a -65ºC durante 10 minutos. Água (10 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (15 mL * 3). A fase orgânica combinada foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. Em seguida, a fração coletada foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila. A solução foi liofilizada. O composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-il Joxipropil]-4-piperidil Joxi Jetoxi acetil Jamino]- 3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida (19 mg, 0,02 mmol, 31% de rendimento, 99% de pureza, formato) como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 574,8 [M/2+1] *; "'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,13 - 9,89 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,41 (br d, J=7,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,42 (br d, J=7,0 Hz, 3H), 7,39 - 7,26 (m, 4H), 7,21 (br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,06 (br d, J=5,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=10,6, 16,9 Hz, 1H), 6,18 (br d, J=16,9 Hz, 1H), 5,74 (br d, J=10,6 Hz, 1H), 5,38 (br s, 1H), 5,12 (br s, 1H), 4,88 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,43 (t, J=8,5 Hz, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,92 (br d, J=8,4 Hz, 6H), 3,85 (br s, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,54 (br d, J=14,1 Hz, 6H), 3,46 - 3,40 (m,
3H), 2,77 (br s, 2H), 2,61 (br s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (br s, 1H), 2,15 (br s, 1H), 2H), 2,02 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 1,77 (br s, 3H), 1,35 (br d, J=6,5 Hz, 3H), 1,30 (br d, J=6,1 Hz, 3H), 0,90 (br s, 9H).
[001174] Síntese exemplificativa (28,4R)-1-((28)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1- il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4- iD)oxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 399)
[001175] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(2-etoxi-2-0x0etoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1- carboxilato o
AAA Boc"N
[001176] A uma solução de terc-butil 4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]piperidina-l-carboxilato (1 g, 3,46 mmol, | eq) em diclorometano (30 ml) foi adicionado diacetoxirródio (38 mg, 0,17 mmol, 0,05 eq) em uma porção a 0ºC sob nitrogênio, em seguida, etil 2-diazoacetato (2,37 g, 20,73 mmol, 6 eq) foi adicionado e agitado a 25ºC durante 16 horas. A mistura foi extinta com ácido acético (4 mL) lentamente e foi adicionada água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (15 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL x 3), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO,, éter de petróleo / acetato de etil = 30/1 a 10:1). Composto terc-butil 4-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0- etoxi)etoxi]letoxi]|piperidina-1-carboxilato (700 mg, 1,86 mmol, 54% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CD3OD) 8 4,22 - 4,16 (m, 4H), 3,71 - 3,67 (m, 10H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 3,31 - 3,13 (m, 2H), 1,81 - 1,61 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[001177] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(2-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-11)oxi) etoxi)etoxi)acético o aos Boc"
[001178] A uma solução de terc-butil 4-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0-etoxi)etoxi etoxi]|piperidina-1- carboxilato (700 mg, 1,86 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (2 mL ), metanol (2 mL) e água (2 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (235 mg, 5,59 mmol, 3 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. Solução de ácido clorídrico (1 M) foi adicionada à mistura para ajustar o pH a cerca de 3 -— 4. A mistura de reação foi extinta por água (30 ml) e extraída com acetato de etil (20 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto ácido 2-[2- [2-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)oxi Jetoxi etoxi]acético (460 mg, 1,32 mmol, 71% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor.
[001179] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(2-(((S)-1-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-)il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2- oxoetoxi)etoxi )etoxi)piperidina-1 -carboxilato oH o
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[001180] A uma solução de (2S8,4R)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1- [4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil Ipirrolidina-2-carboxamida (600 mg, 1,35 mmol, 1 eq) em N.N- dimetilformamida (10 ml) foi adicionado ácido 2-[2-[2-[(1-terc-butoxicarbonil-4- piperidil)oxi]etoxi]etoxi]acético (469 mg, 1,35 mmol, 1 eq), I-hidroxibenzotriazol (274 mg, 2,02 mmol, 1,5 eq), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida cloridrato (388 mg, 2,02 mmol, 1,5 eq)
e N,N-di-isopropiletilamina (593 mg, 4,59 mmol, 3,4 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta por água (50 mL) e extraída com acetato de etil (30 ml x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO», diclorometano:metanol = 50:1 a 5:1). O resíduo foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto terc-butil 4-[2-[2-[2-[[(1S)-1- [(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (777 mg, 1,00 mmol, 74% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESD m/z: 774,4 [M+1] *.
[001181] Etapa 4: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-3,3-dimethyl-2-(2-(2-(2-(piperidin-4- iloxi)etoxi)etoxi)acetamido)butanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina- 2-carboxamida oH o pa IE HN Ho uno Ss
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[001182] A uma solução de terc-butil 4-[2-[2-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1 -carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0- etoxiletoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (80 mg, 0,10 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido clorídrico / dioxano (4 M, 0,8 mL, 30,96 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter (2S8,4R)-1-[(28)-3,3- dimetil-2-[[2-[2-[2-(4-piperidiloxi)etoxi ]etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N- [(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil JetilJpirrolidina-2-carboxamida (73 mg, 0,10 mmol, 99% de rendimento, cloridrato) como um sólido amarelo claro.
[001183] Etapa 5: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-(2-(2-(2-(((S)-1- ((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil-1- oxobutan-2-il)amino)-2-0x0etoxi)etoxi)etoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato
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[001184] A uma mistura de (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-[2-(4- piperidiloxi)etoxi]etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (73 mg, 0,10 mmol, 1 eq, clorídrico) em metanol (1 mL) foi adicionado acético de sódio (25 mg, 0,31 mmol, 3 eq). A mistura da reação foi agitada a 25ºC durante 20 minutos. Uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(1R)-1- metil-2-0x0-etoxi|quinazolin-4-ilpiperazina-1-carboxilato (60 mg, 0,10 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado, seguido por ácido acético (12 mg, 0,21 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi resfriada a 0ºC e cianoboro-hidreto de sódio (6 mg, 0,41 mmol, 4 eq) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 14 horas. Diclorometano (20 mL) e água (20 mL) foram adicionados e a mistura foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificada por prep-TLC (metanol a 10% em diclorometano) para o obter terc-butil 4-[6-cloro-8-fluor-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2- [IO S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2- [[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-
carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]-1-piperidil]-1-metil-etoxi]-7-(3- hidroxi-1-naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (63 mg, 0,05 mmol, 46% de rendimento, 94% de pureza) como uma goma incolor. LC/MS (ESI) m/z: 1238,6 [M+1]*.
[001185] Etapa 6: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-cloro-8-fluoro-7-)3- hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4- il)oxi)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
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O F E N
[001186] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[[(18)-1-[(2S8,4R)- 4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil ]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]-1-piperidil]-1-metil-etoxi]etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin- 4-il]piperazina-1-carboxilato (63 mg, 0,05 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (7,70 g, 67,53 mmol, 5 mL, 1327,98 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter (2S8,4R)-1-[(2S)-2- [[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2- ilJoxipropil]-4-piperidilJoxi etoxi etoxi acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18S)-1-[4- (4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (63,7 mg, 0,05 mmol, 100% de rendimento, trifluoroacetato) foi obtido como uma goma amarelo claro.
[001187] Etapa 7: Preparação de (2S8,4R)-1-((28)-2-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1- 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-
il)oxi)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
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N Co en N o o AN = IDA IX, S Ho O CIO n O Oo
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[001188] A uma solução de(28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi- 1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-ilJoxipropil]-4-piperidil Joxi Jetoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3- dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4- (4-metiltiazol-5-il)fenil Jetilpirrolidina-2-carboxamida (63 mg, 0,05 mmol, | eq, trifluoroacetato) em N,N-dimetilformamida (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (184 mg, 1,72 mmol, 0,2 mL, 34,15 eq). A mistura de reação foi resfriada a -65ºC e depois uma solução de cloreto de prop-2-enoil (4 mg, 0,05 mmol, 0,9 eq) em diclorometano (0,36 mL). A mistura de reação foi agitada a -65ºC durante 10 minutos. Diclorometano (30 ml) e água (15 mL) foram adicionados e a mistura foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. Este resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. As frações recolhidas foram concentradas sob vácuo para remover a maior parte da acetonitrila e depois liofilizadas. (2S8,4R)-1- [(28)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1- il)quinazolin-2-ilJoxipropil]-4-piperidil Joxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4- hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (14,5 mg, 0,01 mmol, 21% de rendimento, 98% de pureza, trifluoroacetato) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 1192,5 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,06 (br d, J=11,9 Hz, 1H), 9,26 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,40 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 6H), 7,30 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 7,06 (dd, J=2,3, 9,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=10,6, 16,6 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=2,2, 16,6 Hz, 1H), 5,80 - 5,72 (m, 1H), 5,64 (br s, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,54 (br d, J=9,8 Hz, 1H), 4,42 (br t, J=8,0 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,96 (br d, J=7,3 Hz, 6H), 3,93 - 3,90 (m, 4H), 3,86 (br s, SH), 3,81 (br s, 6H), 3,62 - 3,51 (m, 10H), 3,43 - 3,29 (m, 1H), 3,17 (br s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,12-1,86 (m, 3H), 1,77 (br s, 1H), 1,47 - 1,33 (m, 6H), 0,92 (s, 9H).
[001189] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2- il)oxi)propil)piperidin-4-il) ]metil)piperazin-1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida — (Composto — exemplificativo 403)
[001190] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-((4-(2-etoxi-2-oxoetil)piperazin-1-il)metil)piperidina- I-carboxilato N o
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[001191] À mistura de etil 2-piperazin-l-ilacetato (1 g, 4,79 mmol, 1 eq, cloridrato) em metanol (20 mL) e diclorometano (20 mL) foi adicionado acetato de sódio (1,18 g, 14,38 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 10 minutos. Em seguida, terc-butil 4-formilpiperidina-1- carboxilato (1,02 g, 4,79 mmol, 1 eg) e ácido acético (576 mg, 9,58 mmol, 0,6 mL, 2 eq) foram adicionados sob agitação a 25ºC por 10 minutos. Em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (603 mg, 9,58 mmol, 2 eq) foi adicionado a 0ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 12 horas. Em seguida, a mistura foi diluída com água (30 ml). Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (Éter de petróleo: Acetato de etil = 7:3 a 0:1). O produto terc-butil 4-[[4-(2-etoxi-2-0x0-etil)piperazin-1- il]metil]piperidina-1-carboxilato (1,7 g, 4,60 mmol, 96% de rendimento) foi obtido como um incolor óleo. LC/MS (ESD m/z: 370,3 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4,24 - 4,18 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,18 - 2,97 (m, 4H), 2,97 - 2,90 (m, 4H), 2,77 - 2,67 (m, 4H ), 2,09 (s, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,31 - 1,28 (m, 3H), 1,23 - 1,14 (m, 2H).
[001192] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(4-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)|metil)piperazin- 1-il)acético N o ee O Hon
[001193] À mistura de terc-butil 4-[[4-(2-etoxi-2-0x0-etil)piperazin-1-il Jmetil piperidina-1- carboxilato (200 mg, 0,54 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (2 mL), metanol (1 mL) e água (2 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (68 mg, 1,62 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico diluído (1 M) para PH = 6-7. Em seguida, a mistura foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo. O produto ácido 2-[4-[(1- terc-butoxicarbonil-4-piperidil)]Mmetil ]piperazin-1-ilJacético (180 mg) foi obtido como um sólido rosa.
[001194] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-((4-(2-(((S)-1-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-)il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)]metil)piperidina- 1 -carboxilato oH N o
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[001195] À mistura de ácido 2-[4-[(1I-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)]metil |piperazin-1-ilJacético (115 mg, 0,34 mmol, 1 eq) e (2S8,4R)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-
(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2 -carboxamida (150 mg, 0,34 mmol, | eq, cloridrato) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (91 mg, 0,68 mmol, 2 eq), N- (3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida cloridrato (130 mg, 0,68 mmol, 2 eq) e N, N-di- isopropiletilamina (218 mg, 1,69 mmol, 0,3 mL, 5 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (30 ml). Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1). O composto terc- butil 4-[[4-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazo]-5- iD)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etil|piperazin-1- il]metil]piperidina-1-carboxilato (70 mg) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 768,5 [IM+1]*.
[001196] Etapa 4: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-3,3-dimetil-2-(2-(4-(piperidin-4-ilmetil)piperazin- 1-il)acetamido)butanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[001197] À mistura de terc-butil 4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(A)Metiltiazo]- 5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil] amino]-2-ox0-etil|piperazin-1- il]metil]piperidina-1-carboxilato (70 mg, 0,09 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio / dioxano (4 M, 5 mL). A mistura foi agitada a 25ºC durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo. O produto (2S8,4R)-1-[(28)-3,3-
dimetil-2-[[2-[4-(4-piperidilmetil)piperazin-1-ilJacetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil JetilJpirrolidina-2-carboxamida (64 mg, cloridrato) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (EST) m/z: 668,5 [M+1]*.
[001198] Etapa 5: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-(4-(2-(((S)-1- ((28), 4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-S-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil- 1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetilpiperazin-1-il)]metil)piperdin-1-il)propan-2-il)oxi)-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Boc
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[001199] À mistura de (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[4-(4-piperidilmetil)piperazin-1- ilJacetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2- carboxamida (64 mg, 0,09 mmol, 1 eq, cloridrato) em diclorometano (3 mL) e metanol (3 mL) foi adicionado acetato de sódio (23 mg, 0,27 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 10 minutos. Em seguida, terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(1R)-1-metil-2-0x0- etoxilquinazolin-4-il piperazina-l-carboxilato (53 mg, 0,09 mmol, 1 eq) e ácido acético (11 mg, 0,18 mmol, 2 eq) foram adicionados sob agitação a 25ºC durante 10 minutos. Em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (18 mg, 0,27 mmol, 3 eq) foi adicionado a 0ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1). O produto terc-
butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1 -carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0- etil]piperazin-1-ilJmetil]-1-piperidil]-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4-il]piperazina- I-carboxilato (40 mg, 0,03 mmol, 36% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 617,4 [M/2+1]*.
[001200] Etapa 6: Preparação de (2S8,4R)-1-((28)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((6-cloro-8-fluoro-7-)3- hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-il)]metil)piperazin-1- il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[001201] À mistura de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-ox0-etil]piperazin-1-il]Jmetil]-1-piperidil]-1 -metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (40 mg, 0,03 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,08 g, 2 mL). A mistura foi agitada a 25ºC durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo. (2S8,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[[1- [(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)-4-piperazin-1 -il-quinazolin-2-il Joxipropil]-4- piperidil]Jmetil]piperazin-1-ilJacetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-
metiltiazol-5-il)fenil JetilJpirrolidina-2-carboxamida (40 mg, trifluoroacetatos) foi obtido como um sólido branco.
[001202] Etapa 7: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- 6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-il)]metil)piperazin- 1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina- 2-carboxamida
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[001203] À mistura de (2S8,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-3-hidroxi-1-naftil- 4-piperazin-1-il-quinazolin-2-ilJoxipropil]-4-piperidil Jmetil]piperazin-1-ilJacetil Jamino]-3,3-dimetil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (40 mg, 0,03 mmol, | eq, trifluoroacetatos) em diclorometano (20 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (35 mg, 0,32 mmol, 0,04 mL, 10 eq). Em seguida, cloreto de prop-2-enoil (3 mg, 0,03 mL, 0,9 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado a -78ºC sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura foi agitada a -78ºC durante 15 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com água (25 mL). Em seguida, foi extraída com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml! x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-
enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-ilJoxipropil]-4-piperidil ]Jmetil]piperazin-1-ilJacetil Jamino]-3,3- dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (5,8 mg, 0,005 mmol, 14,7% de rendimento, 100% de pureza, formato) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ES) m/z: 593,8 [M/2+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 8,96 (s, 1H), 8,44 - 8,42 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 - 7,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,28 - 7,27 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,88 - 6,77 (m, 1H), 6,22 - 6,13 (m, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 5,45 - 5,36 (m, 1H), 4,92 - 4,81 (m, 1H), 4,50 - 4,32 (m, 3H), 4,26 (s, 1H), 3,99 - 3,69 (m, 14H), 3,11 - 2,79 (m, SH), 2,44 (s, 7H), 2,11 - 1,85 (m, 6H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,41 - 1,26 (m, 7H), 0,90 (s, 12H).
[001204] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2- il)oxi)propil)piperazin-1-il)]Mmetil)piperidin-1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida — (Composto — exemplificativo 404)
[001205] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-((1-((benziloxi)carbonil)piperidin-4- il)metil)piperazina-1 -carboxilato
O O Boo NA N “Cbz
[001206] A uma solução de terc-butil 4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]piperidina-l-carboxilato (1 g, 3,46 mmol, | eq) em cloridrato / metanol (4 M, 3 mL, 3,47 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto 2-[2-(4-piperidiloxi)etoxi]etanol (600 mg, cloridrato) foi obtido como um sólido branco.
[001207] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(piperidin-4-ilmetil)piperazina-l-carboxilato
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[001208] A uma solução de terc-butil 4-[(1-benziloxicarbonil-4-piperidil)]Mmetil]piperazina-1- carboxilato (910 mg, 2,18 mmol, 1 eq) em metanol (15 mL) foi adicionado paládio sobre catalisador de carvão ativado ( 500 mg, 10% de pureza), A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. O catalisador de paládio sobre carvão ativado (100 mg, 0,07 mmol, 10% de pureza, 3,27e-2 eq) em metanol (15 mL) foi adicionado à mistura e agitado sob hidrogênio (4 mg, 2,18 mmol, | eq) (50 psi) a 25ºC durante 16 horas. A mistura da reação foi filtrada e o filtro foi concentrado. O composto terc-butil 4-(4-piperidilmetil)piperazina-1l-carboxilato (1,8 g) foi obtido como uma goma incolor. LC/MS (ESI) m/z: 284,1 [M+1]*.
[001209] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-((1-(2-etoxi-2-oxoetil)piperidin-4-il)metilpiperazina- I-carboxilato ON o Boo NO O Ag
[001210] A uma solução de terc-butil 4-(4-piperidilmetil)piperazina-1-carboxilato (650 mg, 2,29 mmol, | eg) e etil 2-bromoacetato (460 mg, 2,75 mmol, 0,3 mL, 1,2 eq) em acetonitrila ( 10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (951 mg, 6,88 mmol, 3 eq), a mistura foi agitada a 80ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta por água (30 ml) e extraída com acetato de etil (20 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etil = 10:1 a 0:1). Composto terc- butil 4-[[1-(2-etoxi-2-0x0-etil)-4-piperidil Jmetil|piperazina-1-carboxilato (537 mg, 1,45 mmol, 63% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,38 (d, J=4,8 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,94 (d, J=11,6 Hz, 2H ), 2,36 - 2,27 (m, 4H), 2,21 -2,11 (m, 4H), 1,73 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,26 - 1,22 (m, 8H).
[001211] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(4-((4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)]Mmetil)piperidin- 1-il)acético OO o Boc"N > N Aou
[001212] A uma solução de terc-butil 4-[[1-(2-etoxi-2-0x0-etil)-4-piperidil Jmetil]piperazina-1- carboxilato (567 mg, 1,53 mmol, 1 eq) em água (5 mL), metanol (5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (322 mg, 7,67 mmol, 5 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi vertida na solução de ácido clorídrico (1 M) para ajustar o pH a cerca de 6 - 7. A mistura de reação foi extraída com (clorofórmio:isopropanol = 5:1) (200 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto ácido 2-[4-[(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1- il)metil]-1-piperidilJacético (332 mg, 0,97 mmol, 63% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. 'H-NMR (400MHz, CD;OD) ô 3,57 (s, 2H), 3,42 (s, 4H), 2,38 (t, J =5,2 Hz, 4H), 2,26 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,02 (d, J =14,4 Hz, 2H), 1,56 - 1,42 (m, 11H), 1,15 (d, J =6,0 Hz, SH).
[001213] Etapa 5: Preparação de terc-butil 4-((1-(2-(((S)-1-((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-)il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2- oxoetil)piperazin-4-il)]metil)piperidina- 1 -carboxilato oH ON o N see OILO 9 9 HN o
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[001214] A uma solução de ácido 2-[4-[(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)metil]-1- piperidilJacético (115 mg, 0,3 mmol, 1,08 eq) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado (28,4AR)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iDfenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (150 mg, 0,3 mmol, 1 eq, cloridrato), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida cloridrato (90 mg, 0,47 mmol, 1,5 eq), 1- hidroxibenzotriazol (63 mg, 0,47 mmol, 1,5 eq), N,N-di-isopropiletilamina (161 mg, 1,25 mmol, 0,2 mL, 4 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi extinta por água (30 ml) e extraída com acetato de etil (50 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 10:1). O composto terc-butil 4-[[1-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etil]-4- piperidil]metil |piperazina-l-carboxilato (140 mg, 0,18 mmol, 57% de rendimento, 98% de pureza) foi obtido como um sólido incolor. LC/MS (ES) m/z: 768,05 [M+1] *; "'H-NMR (400MHz, CD;OD) 8 8,88 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 4H), 5,01 (q, J =7,2 Hz, 1H), 4,65 - 4,44 (m, 4H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,35 (s, 4H), 3,03 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,37 (1, J = 4,8 Hz, 4H), 2,25 - 2,20 (m, 4H), 2,02 - 1,91 (m, 1H), 1,80 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 9H).
[001215] Etapa 6: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-3,3-dimetil-2-(2-(4-(piperazin-1-ilmetil)piperazin- 1-il)acetamido)butanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
OH O o À
AN N IO no HN o
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[001216] A uma solução de terc-butil 4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4)- metiltia-zol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etil]-4- piperidil]Jmetil]piperazina-1-Carboxilato (140 mg, 0,18 mmol, 1 eq) em ácido clorídrico / metanol (4 M, 5 mL, 109,72 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto (2S8,4R)-1-[(2S)-3,3-dimetil-2-[[2-[4-(piperazin- 1-ilmetil)-1-piperidilJacetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-
iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (120 mg, 0,17 mmol, 93% de rendimento, cloridrato) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 668,5 [M+1]*.
[001217] Etapa 7: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((R)-1-(4-(1-(2-(((S)-1- ((28), 4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-S-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil- 1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)]metil)piperazin-1-il)propan-2-il)oxi)-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Boc
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CP CÊ No: CO o Ho O SAN LUI O F no o
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[001218] A uma solução de (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[4-(piperazin-1-ilmetil)-1- piperidilJacetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2- carboxamida (73 mg, 0,1 mmol, | eq, cloridrato) em metanol (3 mL) foi adicionado acetato de sódio (25 mg, 0,3 mmol, 3 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 0,5 h. Em seguida, terc-butil 4-[6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(1R)-1-metil-2-0x0-etoxi] qui-nazolin-4-il]piperazina-1- carboxilato (60 mg, 0,1 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado. Ácido acético (6 mg, 0,1 mmol, 0,006 mL, 1 eq) seguido por cianoboro-hidreto de sódio (19 mg, 0,3 mmol, 3 eq) foram adicionados à reação a 0ºC durante 0,5 hora. A mistura foi agitada a 25ºC durante 11 horas. À mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep- TLC (diclorometano: metanol = 10:1). O composto terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[[1- [2-[[0S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-
carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etil]-4-piperidil Jmetil]piperazin-1-il]-1-metil-etoxi]-7-(3- hidroxi-1-naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (72 mg, 0,06 mmol, 55% de rendimento, 97% de pureza) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 617,4 [M/2+1]*.
[001219] Etapa 8: Preparação de (2S8,4R)-1-((28)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((6-cloro-8-fluoro-7-)3- hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperazin-1-il)]metil)piperazin-1- il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[001220] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[(1R)-2-[4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etil]-4-piperidil |metil |piperazin-1-il]-1-metil-etoxi]-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (72 mg, 0,06 mmol, 1 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,54 g, 13,51 mmol, 1 mL, 231,28 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)-4-piperazin- 1-il-quinazolin-2-il Joxipropil ]piperazin-1-il]Jmetil]-1-piperidil Jacetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4- hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (72 mg, 0,06 mmol,
99% de rendimento, trifluoroacetato) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESD m/z: 567,4 [M/2+1]*.
[001221] Etapa 9: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- 6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperazin-1-il)]Mmetil)piperidin- 1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4 -hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina- 2-carboxamida
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[001222] A uma solução de(28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Joxipropil ]piperazin-1-il]Jmetil]-1 -piperidil Jacetil Jamino]-3,3- dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (72 mg, 0,06 mmol, | eq, trifluoroacetato) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (248 mg, 2,31 mmol, 0,3 mL, 40 eq), a mistura foi resfriada a -78ºC e, em seguida, cloreto de prop- 2-enoil (4,70 mg, 0,05 mmol, 0,004 mL, 0,9 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota, a mistura foi agitada a -78ºC durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2- enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-ilJoxipropil]piperazin-1-il]metil]-1-piperidil Jacetil Jamino]-3,3- dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (9,9 mg, 0,008 mmol, 14% de rendimento, 96% de pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ES) m/z: 594,8 [M/2+1] *; "'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 8,98 (s, 1H), 8,45 (d, J=7,7 Hz, IH), 8,25 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J =9,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J =8,2 Hz, 3H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,18 (dd, J =2,1, 16,6 Hz, 1H), 5,79 - 5,72 (m, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 4,88 (t, J =7,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,95 - 3,73 (m, 8H), 2,99 (d, J=14,9 Hz, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 4H), 2,69 - 2,58 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 2H), 2,21 (s, 4H), 2,08 - 2,02 (m, 6H), 1,79-1,58 (m, 4H), 1,45-1,29 (m, 8H), 1,07 (s, 2H), 0,92 (s, 9H).
[001223] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- T7-(3-hidroxinaftalen-1-il)) -5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)propil)piperidin- 4-il)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 410)
[001224] Etapa 1: Preparação de 2,4-dibromonaftalen-1-amina
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[001225] A uma solução de dibromo (25,67 g, 160,63 mmol, 8,3 mL, 2,30 eq) em ácido acético (75 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de naftalen-1-amina (10,00 g, 69,84 mmol, 9,8 mL, 1,00 eq) em ácido acético (50 mL) a 5ºC durante 30 minutos. Depois de finalizada a adição, o ácido acético (50 mL) foi diluído. A mistura de reação foi aquecida a 70ºC durante 30 min. A suspensão foi filtrada e lavada com ácido acético (100 mL), a torta de filtração foi suspensa em 20% aquoso de hidroxido de sódio (120 mL), a mistura foi agitada durante 20 minutos e extraída com acetato de etil (100 mL x 2), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil=30/1 -1/1). A solução de eluição foi concentrada e tratada com uma mistura de acetato de etil e éter de petróleo (50 mL, V/ V = 1/10), a suspensão foi filtrada e lavada com éter de petróleo (50 mL), a torta de filtração foi seca em vácuo. O composto 2,4- dibromonaftalen-1-amina (10,20 g, 33,89 mmol, 49% de rendimento) foi obtido como um sólido cinza. 'H-NMR (400MHz7, CDCI3) ô 8,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,90 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 4,63 (brs, 2H).
[001226] Etapa 2: Preparação de 4-bromo-2-hidroxinaftaleno-1-diazônio No ...
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[001227] A uma solução de 2,4-dibromonaftalen-1-amina (10,20 g, 33,89 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de ácido acético (100 mL) e ácido propiônico (17 mL) foi adicionado nitrito de sódio (2,69 2, 38,97 mmol, 1,15 eq) a 5-8ºC em porções ao longo de um período de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a 5-8ºC durante 45 minutos. A mistura foi vertida em água gelada (660 mL) sob agitação, a pasta foi filtrada e lavada com água (100 mL), a torta de filtração foi seca ao ar. O composto 4-bromo-2-hidroxinaftaleno-1-diazônio (8,20 g, 32,79 mmol, 97% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo pálido.
[001228] Etapa 3: Preparação de 4-bromonaftalen-2-ol “OO Br
[001229] A uma solução de 4-bromo-2-hidroxi-naftaleno-1-diazônio (8,20 g, 32,79 mmol, 1,00 eq) em etanol (170 mL) foi adicionado tetra-hidroborato de sódio (2,84 g, 75,07 mmol, 2,29 eq) em porções sobre um período de 10 minutos a 10ºC. A mistura foi agitada a 20ºC durante 80 minutos. A solução foi ajustada para pH — 6 com solução de cloridrato (1,0 M, 80 mL), a fase orgânica foi removida sob pressão reduzida e diluída com água (150 mL), a mistura foi extraída com acetato de etil (150 mL x 2), a fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil=50/1 a 5/1). O composto 4-bromonaftalen-2-ol (2,70 g, 12,10 mmol, 37% de rendimento) foi obtido como um sólido roxo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,15 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 3H), 7,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,42 (s, IH).
[001230] Etapa 4: Preparação de 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno "OO Br
[001231] A uma solução de 4-bromonaftalen-2-ol (2,70 g, 12,10 mmol, 1,00 eg) e carbonato de potássio (5,02 g, 36,31 mmol, 3,00 eq) em N,N-dimetilformamida (20,0 mL) foi adicionado cloro(metoxi)metano gota a gota (1,49 g, 18,51 mmol, 1,4 mL, 1,53 eq) a 0ºC. A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (40 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC semipreparativa de fase reversa, a solução de eluição foi removida sob pressão reduzida e seca em vácuo. O composto 1-bromo-3-(metoximetoxi)naftaleno (1,40 g, 5,24 mmol, 43% de rendimento) foi obtido como um óleo vermelho pálido. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 8,18 - 8,15 (m, 1H), 7,78 - 7,13 (m, 1H), 7,59 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,41 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,54 (s, 3H).
[001232] Etapa 5: Preparação de 7-benzil-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol
OH os Bní N neon
[001233] Sódio (11,64 g, 506,31 mmol, 4,43 eq) foi adicionado a etanol (500 mL) em porções ao longo de um período de 30 minutos a 0ºC e agitado a 20ºC por mais 30 minutos. E, em seguida, etil 1-benzil-3-oxopiperidina-4-carboxilato (34,00 g, 114,18 mmol, 1,00 eq, sal cloridrato) e ureia (20,57 g, 342,54 mmol, 3,00 eq) foram adicionados à solução superior, a mistura de reação foi agitada a 90ºC durante 12 horas. A mistura foi ajustada para pH — 7 com solução de cloridrato (1,0
M) e a maior parte da fase orgânica foi removida sob pressão reduzida. A suspensão foi filtrada e lavada com água (40 mL), a torta de filtração foi seca em vácuo. O composto 7-benzil-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (18,10 g, 70,35 mmol, 62% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ES) m/z: 258,1 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,93 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,37 - 7,27 (m, SH), 3,62 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,61 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,23 (t, J=5,2 Hz, 2H).
[001234] Etapa 6: Preparação de 7-benzil-2,4-dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina Cl
SN
[001235] A uma solução de 7-benzil-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (18,10 g, 70,35 mmol, 1,00 eq) em tricloreto de fosforil (165,00 g, 1,08 mol, 100 mL, 15,30 eq) foi adicionada lentamente di-isopropiletilamina (27,28 g, 211,05 mmol, 36,8 mL, 3,00 eq). A mistura foi agitada a 110ºC durante 12 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e diluído com diclorometano (150 mL), a suspensão foi lentamente vertida em banho de gelo e ajustada para pH - 7 com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL), a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (150 mL x 3), a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. (tricloreto de fosforil foi lentamente vertido em água sob agitação e ajustado para pH — 7 com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil = 10/1 a 5/1). O composto 7-benzil-2,4-dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (6,70 g, 22,78 mmol, 32% de rendimento) foi obtido como um sólido vermelho pálido. pirimidina-2,4-diol (18,10 2, 70,35 mmol, 62% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 294,0 [M+1] *; "'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,36 - 7,28 (m, 5H), 3,74 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,85 (s, 4H).
[001236] Etapa 7: Preparação de terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato
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[001237] A uma solução de 7-benzil-2,4-dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (28,50 2, 96,88 mmol, 1,00 eq) e terc-butil piperazina-1-carboxilato (18,95 g, 101,72 mmol, 1,05 eq) em (metilsulfinil) metano (200 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (25,04 g, 193,76 mmol, 33,8 mL, 2,00 eq). A mistura foi agitada a 55ºC por 3 horas. A mistura foi diluída com água (500 mL) e acetato de etil (60 mL), a suspensão foi agitada por 10 minutos e a fase aquosa foi separada, a camada orgânica foi filtrada, a torta de filtração foi lavada com acetato de etil (40 mL), éter de petróleo (60 mL) e seca em vácuo, cerca de 38 g do produto como um sólido branco foram obtidos, o aquoso foi extraído com acetato de etil (150 mL x 2). A fase orgânica combinada e o filtrado superior foram lavados com água (300 mL), solução sat. salmoura (300 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil = 10/1 a 3/1) para dar cerca de 3,2 g do produto como um sólido branco. O composto terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-il)piperazina-1l-carboxilato (41,20 g, 92,80 mmol, 96% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ES) m/z: 444,1 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,36 - 7,29 (m, 5H), 3,70 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,54 - 3,49 (m, 8H), 2,68 (s, 4H), 1,50 (s, 9H).
[001238] Etapa 8: Preparação de terc-butil (R)-4-(7-benzil-2-((1,1-dimetoxipropan-2-il)oxi)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato
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[001239] A uma solução de terc-butil 4-(7-benzil-2-cloro-6,8-di-hidro-SH-pirido [3,4-d]pirimidin- 4-il)piperazina-1l-carboxilato (10,00 g, 22,52 mmol, 1,00 eq) e (R)-1,1-dimetoxipropan-2-ol (4,06 g, 33,79 mmol, 1,50 eq) em tolueno (120 mL) foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,24 g, 1,35 mmol, 0,06 eq), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (1,40 g, 2,25 mmol, 0,10 eq) e 2-metilpropan-2-olato de sódio (5,41 g, 56,31 mmol, 2,50 eq). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio gasoso e agitada a 100ºC durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (17-50% de acetato de etil em éter de petróleo). O composto terc-butil 4-[7-benzil-2-[(1R)-2,2- dimetoxi-1-metil-etoxi]-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1-carboxilato (4,90 8, 9,29 mmol, 41% de rendimento) foi obtido como um sólido verde. LC/MS (ESI) m/z: 528,4 [IM+1]*.
[001240] Etapa 9: Preparação de terc-butil (R)-4-(2-((1,1 -dimetoxipropan-2-il)oxi)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l -carboxilato Boc
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[001241] A uma solução de terc-butil 4-[7-benzil-2-[(1R)-2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi]-6,8-di- hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il ]piperazina-1 -carboxilato (4,90 g, 9,29 mmol, 1,00 eq) em uma mistura de metanol (90 mL) e tetra-hidrofurano (15 mL) foram adicionados hidroxido de amônia (9,04 mmol, 92,86 mmol, 9,9 mL, 36% de pureza, 10,00 eq) e paládio sobre carvão ativado (10%, 1,00 g) sob gás de nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com gás hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob gás hidrogênio (50 psi) a 50ºC durante 64 horas. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com metanol (30 ml), o filtrado foi concentrado e seco em vácuo. O composto terc-butil 4-[2-[(1R)-2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi]- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilpiperazina -1-carboxilato (3,54 g, 8,09 mmol, 87% de rendimento) foi obtido como uma goma amarela. LC/MS (ESI) m/z: 438,2 [M+1]*.
[001242] Etapa 10: Preparação de terc-butil (R)-4-(2-((1,1-dimetoxipropan-2-il)oxi)-7-(3- (metoximetoxi)naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1-carboxilato Boc
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[001243] A uma mistura de terc-butil 4-[2-[(1R)-2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi]-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilpiperazina-l -carboxilato (3,54 g, 8,09 mmol, 1,00 eq) e 1-bromo-3- (metoximetoxi)naftaleno (2,27 g, 8,50 mmol, 1,05 eq) em dioxano (45 mL) foram adicionados RuPhos-Pd-G3 (338 mg, 0,40 mmol, 0,05 eg), diciclo-hexil-(2',6'-di-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-2- iDfosfina (388 mg, 0,81 mmol, 0,10 eq) e carbonato de césio (6,59 g, 20,23 mmol, 2,50 eq). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio gasoso e agitada a 100ºC durante 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil= 5/1 -— 3/1). O composto terc-butil 4-[2-[(1R)-2,2- dimetoxi-1-metil-etoxi]-7-[3-(metoximetoxi)-1-naftil]-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4- il]piperazina-l-carboxilato (3,90 g, 6,25 mmol, 77% de rendimento) foi obtido como um sólido vermelho pálido. LC/MS (ESI) m/z: 624,4 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 8,11 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J=1,6 Hz, IH), 6,89 (d, J=2,0 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,28 - 5,21 (m, 1H), 4,48 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 17H), 3,37 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,37 (d, J=6,4 Hz, 3H).
[001244] Etapa 11: Preparação de (R)-2-((7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-11)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)propanal
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[001245] A uma solução de terc-butil 4-[2-[(1R)-2,2-dimetoxi-1-metil-etoxi]-7-[3- (metoximetoxi)-1-naftil]-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-l-carboxilato (1,90 8, 3,05 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloridrato / dioxano (4,0 M, 20 mL, 26,26 eq). A mistura de reação foi agitada a 20ºC por 4,0 horas. A suspensão foi filtrada e lavada com acetato de etil (15 mL) e éter de petróleo (15 mL), a torta de filtração foi seca em vácuo. O composto (2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2- ilJoxilpropanal (800 mg, 1,70 mmol, 56% de rendimento, sal cloridrato) foram obtidos como um sólido amarelo pálido. LC/MS (ESID) m/z: 434,1 [M+1]*.
[001246] Etapa 12: Preparação de (R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-11)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)propanal
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[001247] A uma solução de (2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilJoxi]propanal (400 mg, 0,85 mmol, 1,00 eq, sal cloridrato) em uma mistura de diclorometano (155 mL) e N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de prop-2-enoil (85 mg, 0,94 mmol, 1,10 eq) em diclorometano (5 mL). E então 2,6-lutidina (2,74 g, 25,53 mmol, 30,00 eq) foi adicionada gota a gota a -78ºC durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78ºC durante 1,0 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e depois evaporado o solvente de alto ponto de ebulição em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil = 3/1 a 1/1, acetato de etil / metanol = 20/1-10/1). O produto (2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1- 11)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilJoxi]propanal (700 mg) foi obtido como um sólido vermelho pálido. LC/MS (ESL) m/z: 488,1 [M+1]*; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 9,94 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 - 7,24 (m, 3H), 6,87 - 6,77 (m, 1H), 6,18 (d, J=16,8 Hz, 2H), 5,76 (d, J=6,4 Hz, 1H), 5,21 - 5,05 (m, 1H), 4,60 - 4,46 (m, 2H), 4,05 - 3,95 (m, 4H), 3,83 - 3,74 (m, 8H), 1,50 (t, J=6,4 Hz, 3H).
[001248] Etapa 13: Preparação de 14-hidroxi-3,6,9,12-tetraoxatetradecil 4-metilbenzenossulfonato TSO Ag O O A NoH
[001249] A uma solução de 2-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etanol (15 g, 62,95 mmol, 13,27 mL, 2 eq) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,26 g, 31,48 mmol, 60% de pureza, 1 eq) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 0,5 hora. Em seguida, cloreto de p-toluenossulfonil (6,00 g, 31,48 mmol, 1 eq) foi adicionado, a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL), a camada de água foi extraída com acetato de etil (80 mL x 2). Em seguida, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi condensado para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 3/1 para dicloromatano / metanol = 10/1) para obter 2-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etil 4- metilbenzenossulfonato (8,62 g, 21,96 mmol, 69% de rendimento) como um óleo amarelo claro.
[001250] Etapa 14: Preparação de 14-((tetra-hidro-2H-piran-2-i1)oxi)-3,6,9,12-tetraoxatetradecil 4- metilbenzenossulfonato TO Mg o O DoTHP
[001251] A uma solução de 2-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etil 4- metilbenzenossulfonato (13 g, 33,12 mmol, 1 eq) em diclorometano (100 mL) foi adicionada piridina 4-metilbenzenossulfonato (416 mg, 1,66 mmol, 0,05 eq) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (3,34 g, 39,75 mmol, 3,63 mL, 1,2 eq) a 0ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas. À mistura foi filtrada para obter o filtrado. O filtrado foi extinto por água (300 mL) e depois diluído com diclorometano (500 mL) e extraído com diclorometano (500 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil = 3:1) para proporcionar 2-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (12,5 g, 26,23 mmol) como um óleo amarelo.
[001252] Etapa 15: Preparação de terc-butil 4-((14-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)oxi)piperidina-1 -carboxilato (JOTA e one Bocí N
[001253] A uma mistura de terc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (6,33 g, 31,47 mmol, 1,2 eq) em tetra-hidrofurano (500 mL) foi adicionado hidrogênio de sódio (1,26 g, 31,47 mmol, 60% de pureza, 1,2 eq) a 0ºC em porções. A mistura foi agitada a O ºC durante 1 hora. Em seguida, à mistura foi adicionada uma solução de 2-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etil 4-metilbenzenossulfonato (12,5 g, 26,23 mmol, | eq) em tetra- hidrofurano (50 mL) gota a gota. A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. O resíduo foi vertido em bicarbonato de sódio saturado (300 mL). A mistura foi extraída com acetato de etil (100 mL x 3). A camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo / acetato de etil = 3:1). Foi obtido terc-butil 4-[2-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi etoxi]|piperidina-1-carboxilato (13,3 g) como óleo amarelo.
[001254] Etapa 16: Preparação de terc-butil 4-((14-hidroxi-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)oxi)piperidina-1 -carboxilato (JT Aa on Bocí N
[001255] A uma solução de terc-butil 4-[2-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi etoxi]|piperidina-1-carboxilato (13,3 g, 26,30 mmol, 1 eq) em álcool etílico (50 mL) foi adicionado 4-metilbenzenossulfonato de piridina (661 mg, 2,63 mmol, 0,1 eq). À mistura foi agitada a 60ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter de petróleo: Acetato de etil = 5:1 a 0:1). Terc-butil 4-[2-[2-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1-carboxylato (7,2 g, 17,08 mmol, 65% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor.
[001256] Etapa 17: Preparação de terc-butil 4-((17-0x0-3,6,9,12,15,18- hexaoxaicosil)oxi)piperidina-1-carboxilato (OTA Ao Boc" 9
[001257] A uma solução de terc-butil 4-[2-[2-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (400 mg, 0,95 mmol, 1 eq) em tetra-
hidrofurano (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (46 mg, 1,14 mmol, 60% de pureza, 1,2 eq) em uma porção a 0ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a O ºC por 0,5 hora. Em seguida, foi adicionado e 2-bromoacetato de etil (190 mg, 1,14 mmol, 1,2 eq) a 0ºC. A mistura foi agitada a 25ºC durante 11,5 horas. À mistura de reação foi adicionada água (30 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO», Éter de petróleo / Acetato de etil=5/1 a 1/1). O composto terc-butil 4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0-etoxi)etoxi Jetoxi Jetoxi Jetoxi Jetoxi piperidina-1-carboxilato (250 mg, 0,49 mmol, 51% de rendimento) foi obtido como um óleo branco.
[001258] Etapa 18: Preparação de ácido 17-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)- 3,6,9,12,15-pentaoxa-heptadecanoico IATA Ao o Bos" 9
[001259] A uma solução de terc-butil-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0- etoxi)etoxi]letoxi]etoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (250 mg, 492,50 umol, 1 eq) em tetra- hidrofurano (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidrato de lítio (59 mg, 2,46 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi carregada com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH = 5 e extraída com 20 mL de acetato de etil (20 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto ácido 2-[2-[2-[2-[2-[2-[(1-terc-butoxicarbonil-4- piperidil)oxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acético (200 mg) como um óleo amarelo.
[001260] Etapa 19: Preparação de terc-butil 4-(((S)-19-((2S8,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1 -carbonil)-20,20-dimetil-17-0x0-3,6,9,12,15- pentaoxa-18-azaenicosil)oxi)piperidina-1 -carboxilato oH ..
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[001261] Uma mistura de ácido 2-[2-[2-[2-[2-[2-[(1-terc-butoxicarbonil-4- piperidil)oxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acético (500 mg, 1,04 mmol, 1 eq), (2S,4R)-1-[2S8)-2- amino-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-S-il)fenil Jetil pirrolidina-2- carboxamida (464 mg, 1,04 mmol, 1 eq), I-hidroxibenzotriazol (211 mg, 1,56 mmol, 1,5 eq), 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida cloridrato (300 mg, 1,56 mmol, 1,5 eq) e N.N-di- isopropiletilamina (539 mg, 4,17 mmol, 4 eq) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio por 3 vezes, e então a mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas sob atmosferade No . À mistura de reação foi adicionada água (50 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa para produzir o composto terc-butil 4-[2-[2-[2-[2-[2-[2- [IA S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1- carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-oxoetoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1- carboxilato (700 mg, 0,77 mmol, 74% de rendimento) como um óleo incolor.
[001262] Etapa 20: Preparação de (28,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-4-0x0-20-(piperidin-4-iloxi)- 6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
Ho .
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[001263] A uma solução de terc-butil 4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1- [4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0- etoxiletoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (100 mg, 0,11 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido clorídrico / dioxano (4 M, 1 mL, 36,25 eq). A mistura de reação agitada a 25ºC por 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo para obter (28,4R)-1-[(2S)- 3,3-dimetil-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-(4) -piperidiloxi )etoxi Jetoxi ]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]butanoil]- 4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (93 mg, cloridrato) como uma goma incolor.
[001264] Etapa 21: Preparação de (28,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-i1)-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)) -5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)-2- (terc-butil)-4-0x0-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida Ho DO No O 2 N sp to AAA AO OA & O No Ss
[001265] A uma mistura de (R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxi naftalen-1-i1)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)propanal (40 mg, 0,08 mmol, 1,00 eq) e (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-4-0x0-20-(piperidin-4-iloxi)-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosan-1-oil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (71 mg, 0,08 mmol, 1,00 eq, sal cloridrato) em uma mistura de 1,2-dicloroetano (1,0 mL) e metanol (1,0 mL) foi adicionado acetato de sódio (135 mg, 1,64 mmol, 20,00 eq) durante cerca de 30 min. E então cianoboro-hidreto de sódio (16 mg, 0,25 mmol, 3,00 eq) foi adicionado a 0ºC. A mistura foi deixada aquecer até 20ºC durante 1,5 horas. A suspensão foi filtrada e lavada com diclorometano (7 mL), o filtrado foi concentrado e seco em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 15:1). O produto foi ainda purificado por HPLC de fase de reserva semipreparativa. A solução de eluição foi liofilizada em vácuo. O produto foi ainda purificado por HPLC de fase de reserva semipreparativa. A solução de eluição foi liofilizada em vácuo. O composto ((28,4R)-1-((S)-20-((1- ((R)-2- ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0-6,9,12,15,18-pentaoxa-3- azaicosan-1-oil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (7,1 mg, 0,005 mmol, 7% de rendimento, 97% de pureza) foi obtida como um sólido rosa. LC/MS (ESI) m/z: 1299,7 [M+23] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 7H), 6,82 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,51 (dd, J=10,8, 16,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J=16,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,35 - 5,22 (m, 1H), 5,04 - 4,98 (m, 1H), 4,68 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,44 (s, IH), 4,10 (s, 2H), 4,01 - 3,89 (m, 3H), 3,75 - 3,35 (m, 30H), 3,30 - 3,15 (m, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 3H), 1,56 - 1,44 (m, 3H), 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H).
[001266] Síntese exemplificativa de 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4- il)oxi)etoxi)etoxi )etoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Composto exemplificativo 428)
[001267] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi etoxi)piperidina-1 -carboxilato o o
NH pra IO: Boc" º
[001268] À mistura de terc-butil 4-[2-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi Jetoxi Jetoxi piperidina-1- carboxilato (800 mg, 1,64 mmol, 1 eq) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-hidroxi-isoindolina-1,3-diona (449 mg, 1,64 mmol, | eq) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (566 mg, 4,10 mmol, 2,5 eq) e iodeto de potássio (27 mg, 0,16 mmol, 0,1 eq). A mistura foi agitada a 50ºC durante 12 horas. A mistura foi vertida em solução de ácido clorídrico (30 ml, 1 M). Em seguida, foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil = 3:1 a 1:2). O produto foi ainda purificado por prep-HPLC. O composto terc-butil 4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5- ilJoxietoxi]etoxi]etoxi]|piperidina-1-carboxilato (330 mg, 0,56 mmol, 34% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (EST) m/z: 490,1 [M-100] *; 'H-NMR (400MHz, CD;OD) ô 7,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 5,13 - 5,11 (m, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,32 - 4,30 (m, 1H), 3,72 - 3,70 (m, 3H), 3,68 - 3,65 (m, 2H), 3,62 - 3,58 (s, 4H), 3,56 - 3,52 (m, 1H), 3,14 - 3,02 (m, 2H), 2,78 - 2,77 (m, 1H), 2,74 - 2,73 (m, 2H), 2,06 - 2,12 (m, 1H), 1,84 - 1,80 (m, 2H), 1,47 - 1,46 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
[001269] Etapa 2: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-11)-5-(2-(2-(2-(piperidin-4- iloxi)etoxi)etoxi)etoxi)isoindolina-1,3-diona o o
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[001270] À mistura de terc-butil 4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5- ilJoxietoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (330 mg, 0,55 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico/dioxano (4 M, 5 mL). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar o produto 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-[2-[2-[2- (4-piperidiloxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxilisoindolina-1,3-diona (290 mg, 0,55 mmol, 98% de rendimento, cloridrato) como um óleo amarelo. LC/MS (ES) m/z: 490,3 [M+1]*.
[001271] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-2-(((2R)-1-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-)il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)oxi)- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Boc
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[001272] À mistura de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-[2-[2-[2-(4- piperidiloxi)etoxi]etoxi]etoxilisoindolina-1,3-diona (54 mg, 0,10 mmol, 1 eq, cloridrato) em diclorometano (3 mL) e metanol (3 mL) foi adicionado acetato de sódio (25 mg, 0,30 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 10 minutos. Em seguida, terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxi-1-naftil)-2-[(1R)-1-metil-2-oxo-etoxi]quinazolin-4-ilpiperazina-1 -carboxilato (60 mg, 0,10 mmol, | eg) e ácido acético (12 mg, 0,20 mmol, 0,01 mL, 2 eq) foram adicionados sob agitação a 25ºC durante 10 minutos. Em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (19 mg, 0,30 mmol, 3 eg) foi adicionado a 0ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 10:1). O composto terc-butil4-[6-cloro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-5-il Joxietoxi]etoxi]etoxi]-1-piperidil]-1-metil-etoxi]-8-
fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (60 mg, 0,056 mmol, 55,10% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESD m/z: 1054,6 [M+1]*.
[001273] Etapa 4: Preparação de 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- 11)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2- (2,6- dioxopiperidin-3-iD)isoindolina-1, 3-diona
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[001274] À mistura de terc-butil 4-[6-cloro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-5-il Joxietoxi]etoxi]etoxi]-1-piperidil]-1-metil-etoxi]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (60 mg, 0,056 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,08 g, 27,01 mmol, 2 mL, 474 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi concentrada para dar o produto 5-[2-[2-[2-[[1- [(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)-4-piperazin-1 -il-quinazolin-2-il Joxipropil]-4- piperidilJoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (60 mg, trifluoroacetato) como um óleo incolor. LC/MS (ESD) m/z: 954,4 [M+1]*.
[001275] Etapa 5: Preparação de 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
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[001276] À mistura de 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4- piperazina-1-il-quinazolin-2-ilJoxipropil]-4-piperidil Joxi]etoxi]etoxi]etoxi]-2-(2,6-dioxo-3- piperidil)isoindolina-1,3-diona (60 mg, 0,056 mmol, | eq, trifluoroacetato) em diclorometano (20 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (0,06 mL, 10 eq). Em seguida, cloreto de prop-2-enoil (4 mg, 0,050 mmol, 0,004 mL, 0,9 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado à mistura a -78ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a -78ºC durante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura foi extinta com água (20 mL). Foi extraída com diclorometano (20 mL x 3) e lavada com salmoura (20 mL x 2), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto 5-[2-[2-[2-[[1- [(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)-4-(4-prop -2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2- ilJoxipropil]-4-piperidilJoxi etoxi etoxi]etoxi]-2- (2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (5,6 mg, 0,0052 mmol, 9,27% de rendimento, 98% de pureza, formato) foi obtida como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 504,8 [M/2+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 11,10 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,80 - 7,78 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,47 - 7,40 ( m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,88 - 6,77 (m, 1H), 6,25 - 6,13 (m, 1H), 5,83 - 5,67 (m, 2H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 5,13 - 5,06 (m, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 2H), 3,94 - 3,72 (m, 12H ), 3,58 - 3,52 (m, 7H), 3,24 - 3,13 (m, 2H), 2,94 - 2,71 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 2,21 - 1,91 (m, 4H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 3H), 1,24-1,17 (m, 1H).
[001277] Síntese exemplificativa de 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-cloro-4-(4-(2,2-di- hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-
il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Composto exemplificativo 434)
[001278] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)piperidina-1 -carboxilato o oO
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[001279] A uma solução de terc-butil 4-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi]etoxi]piperidina-1- carboxilato (500 mg, 1,13 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado 2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-5-hidroxi-isoindolina-1,3-diona (309 mg, 1,13 mmol, 1 eq), iodeto de potássio (19 mg, 0,11 mmol, 0,1 eq) e iodeto de potássio (390 mg, 2,82 mmol, 2,5 eq), a mistura foi agitada a 50ºC durante 16 horas. A mistura foi vertida em solução de ácido clorídrico (1 M) para ajustar o pH a cerca de 3 — 4, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etil (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep- TLC (diclorometano: metanol = 10:1). O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. Terc-butil 4-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5- ilJoxietoxiletoxilpiperidina-1-carboxilato (234 mg, 0,42 mmol, 38% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 568,3 [M+23] *.
[001280] Etapa 2: Preparação de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(2- (piperidin-4- iloxi)etoxi)etoxi)isoindolina-1,3-diona o
HN Ape OQ oo
[001281] A uma solução de terc-butil 4-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5- ilJoxietoxiletoxi]piperidina-1-carboxilato (330 mg, 0,60 mmol, 1 eq) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido clorídrico / dioxano (4 M, 4 mL, 26,45 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto 2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-5-[2-[2-(4-piperidiloxi)etoxi etoxiisoindolina-1,3-diona (260 mg, 0,54 mmol, 89% de rendimento, cloridrato) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 446,1 [M+1]*.
[001282] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-2-(((2R)-1-(4-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- 3-)il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)oxi)-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Boc
N
CL N o oO a ADA HO O SW Cof o o |
[001283] À uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-[2-[2-(4- piperidiloxi)etoxi]etoxi]isoindolina-1,3-diona (86 mg, 0,19 mmol, 1,4 eq, cloridrato) em metanol (3 mL) foi adicionado acetato de sódio (34 mg, 0,41 mmol, 3 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 0,5 h. Em seguida, terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[(1R)-1-metil-2-0x0- etoxilquinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (80 mg, 0,14 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado. Ácido acético (8 mg, 0,14 mmol, 1 eq) e cianoboro-hidreto de sódio (26 mg, 0,41 mmol, 3 eq) foram adicionados à reação a 0ºC durante 0,5 hora, a mistura foi agitada a 25ºC durante 11 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 10:1). O composto terc-butil 4-[6-cloro-2- [1R)-2-[4-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-5-il Joxietoxi]etoxi]-1-piperidil]-1- metil-etoxi]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4-il piperazina-1l-carboxilato (43 mg, 0,04 mmol, 28% de rendimento, 90% de pureza) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ES) m/z: 1011,9 [M+1]*.
[001284] Etapa 4: Preparação de 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)- 4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi)-2- (2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1, 3-diona
H N
CO N o o oo modo: HO O SW oo o o |
[001285] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3 - dioxo-isoindolin-5-ilJoxietoxi]etoxi]-1-piperidil]-1-metil-etoxi]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1 -carboxilato (43 mg, 0,04 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido clorídrico / dioxano (4 M, 3 mL, 282 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto 5-[2-[2- [[1-[(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolina-2-ilJoxipropil]-4- piperidilJoxi]Jetoxi]etoxi]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (38 mg, 0,04 mol, 98% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor.
[001286] Etapa 5: Preparação de 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-cloro-4-(4-(2,2-di-hidroxiacetil)piperazin- 1-11)-8-fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)oxi)propil)piperidin-4-i1)oxi etoxi)etoxi)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona oH ou
N
CL N o o cl A ONÇA O Da o |
[001287] A uma solução de ácido 2,2-di-hidroxiacético (37 mg, 0,4 mmol, 10 eq), 5-[2-[2-[[1- [(2R)-2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)-4-piperazin-1 -il-quinazolin-2-il Joxipropil]-4- piperidilJoxi]Jetoxi]etoxi]-2-(2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (38 mg, 0,04 mmol, | eq, cloridrato) e 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n',n'-tetrametilurônio hexafluorofosfato (61 mg, 0,16 mmol, 4 eg) foi adicionado di-isopropiletilamina (16 mg, 0,12 mmol, 0,02 mL, 3 eq) em N,N- dimetilformamida (2 mL), a mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta por água (30 ml) e extraída com acetato de etil (20 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-cloro-4-[4-(2,2-di- hidroxiacetil)piperazin-1-il]-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin-2-ilJoxipropil]-4- piperidilJoxi]etoxi]etoxi]-2- (2,6-dioxo-3-piperidil)isoindolina-1,3-diona (7,4 mg, 0,007 mmol, 18% de rendimento, 96% de pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 984,3 [M+1] *; IH-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,08 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 7,05 (dd, J=2,4,5,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J =7,3 Hz, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 5,09 (dd, J=5,4, 12,8 Hz, IH), 4,27 (s, 2H), 3,92 - 3,80 (m, SH), 3,78 - 3,69 (m, 4H), 3,54 (d, J =2,6 Hz, 3H), 3,48 (dd, J=5,1, 10,9 Hz, 4H), 2,93 - 2,81 (m, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 5H), 2,23 (s, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,73 (s, 2H), 1,37 - 1,24 (m, 5H).
[001288] Síntese exemplificativa de (2S,4R)-N-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7- (3-hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)propil)piperidin-4- iDNoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- iD)butanoil)pirrolidina- 2-carboxamida (Composto exemplificativo 436)
[001289] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(((28,4R)-4-hidroxi-1-(3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5- il) fenoxi)etoxi)piperidina-1 -carboxilato HO,
OA A na º > Oy o: Q Boc'
[001290] A uma solução de terc-butil 4-[2-(p-tolilssulfoniloxi)etoxi]piperidina-1 -carboxilato (361 mg, 0,90 mmol, 1,5 eq) e (2S8,AR)-4-hidroxi-N-[[2-hidroxi-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil J]Mmetil]-1-[3- metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (300 mg, 0,60 mmol, 1 eq) em acetonitrila (6 mL) foi adicionado carbonato de potássio (166 mg, 1,20 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 80ºC durante 12 horas. Foi adicionada água (30 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (30 ml x 2). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto terc-butil 4-[2-[2-[[[(2S8,4R)-4-hidroxi-1-[3- metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazol-5- il)fenoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (320 mg, 0,44 mmol, 73% de rendimento) como um sólido branco foi obtido. LC/MS (ESI) m/z: 626,2 [M-100] *.
[001291] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(2-(2-(((28,4R)-4-hidroxi-1-((R)-(3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamido)metil)-5-(4-metiltiazol-5- il) fenoxi)etoxi)piperidina-1 -carboxilato Ho, SS & IO : O-N 2 O o NH QD Ss. Ç [2 Bocí N
[001292] Terc-butil 4-[2-[2-[[[(28,4R)-4-hidroxi-1-[3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazol-5-il)fenoxi Jetoxi]piperidina-1- carboxilato (320 mg, 0,44 mmol, 1 eq) foi separado por SFC crial. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto. O composto terc-butil 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-hidroxi-1- [(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazo]- 5-il)fenoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (140 mg, 0,19 mmol, 85% de rendimento, 97% de pureza) foi obtido como um óleo incolor.
[001293] Etapa 3: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)-N-(4-(4-metiltiazol-5-i1)-2-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)benzil)pirrolidina-2-carboxamida HO, A | NOÓIO : O-N 2 O o NH AAA Ss
HN LZ
[001294] A uma solução de terc-butil 4-[2-[2-[[[(28,4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4-metiltiazol-5-
il)fenoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (140 mg, 0,19 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido clorídrico / dioxano (4 M, 3 mL, 62,22 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O composto (2S8,4R)-4- hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]|-N- [[4-(4-metiltiazol-5-il))-2-[2-(4- piperidiloxi)etoxi]fenil Jmetil ]|pirrolidina-2-carboxamida (120 mg, 0,18 mmol, 94% de rendimento, cloridrato) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ES) m/z: 626,2 [M+1]*.
[001295] Etapa 4: Preparação de (28,4R)-N-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)propil)piperidin-4- il)oxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina- 2-carboxamida HO,
NS DA & cn ”
N CO - O S : LIS | ?
[001296] A uma mistura de (2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-di- hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joxi]propanal (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) e metanol (1 mL) foi adicionado acetato de sódio (8 mg, 0,1 mmol, | eq ) agitada a 25ºC por 15 minutos, em seguida, ácido acético (6 mg, 0,1 mmol, 1 eq) e (2S,4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2- (3-metilisoxazol-5-il)butanoil]-N- [[4-(4-metiltiazol-5-i1)-2-[2-(4- piperidiloxi)etoxi]fenil Jmetil ]pirrolidina-2-carboxamida (64 mg, 0,1 mmol, 1 eq, cloridrato) foi adicionado agitado a 0ºC durante 15 min, em seguida borano; 2-metilpiridina (44 mg, 0,41 mmol, 4 eq) foi adicionada a 0ºC, em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25ºC por 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto (28, 4R)-4-hidroxi-N-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1- naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilJoxi]propil]-4- piperidilJoxi]Jetoxi]-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jmetil]-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (12,4 mg, 0,01 mmol, 10% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um sólido rosa. LC/MS (EST) m/z: 1097,5 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 9,66 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,87 - 6,76 (m, 3H), 6,21 - 6,12 (m, 2H), 5,72 (d, J=12,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,35 - 4,04 (m, 8H), 3,85 - 3,63 (m, 8H), 3,51 (s, 14H), 2,90 - 2,73 (m, 2H), 2,27 - 2,09 (m, 9H), 2,04 - 1,77 (m, SH), 1,40 (s, 2H), 1,25 (d, J=6,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 2H), 0,79 (d, J=6,6 Hz, 2H), 0,69 (d, J=6,2 Hz, 1H), 0,57 (d, J=6,7 Hz, 1H).
[001297] Síntese exemplificativa de (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo- hexil-2-oxoetil) -2-(metilamino)propanamida (Composto exemplificativo 447)
[001298] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)etoxi)etan-1-ol e Ar
HN
[001299] À mistura de terc-butil 4-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi Jetoxi]piperidina-1-carboxilato (950 mg, 2,85 mmol, | eq) em diclorometano (15 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio / metanol (4 M, 0,7 mL, 1 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo para dar o produto 2-[2-[2-(4-piperidiloxi)etoxi]etoxi]etanol (760 mg, 2,82 mmol, 99% de rendimento, cloridrato) como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 9,43 - 8,89 (m, 2H), 3,60 - 3,51 (m, 2H), 3,49 - 3,32 (m, 7H), 3,14 (s, 3H), 3,12 - 2,99 (m, 2H), 2,95 - 2,80 (m, 2H), 2,43 - 2,21 (m, 1H), 2,00 - 1,82 (m, 2H), 1,74 - 1,54 (m, 2H).
[001300] Etapa 2: Preparação de benzil 4-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1- carboxilato
SA Chz"
[001301] À mistura de 2-[2-[2-(4-piperidiloxi)etoxi Jetoxi etanol (760 mg, 2,82 mmol, 1 eq, cloridrato) em água (5 mL) e tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (710 mg, 8,45 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 30 minutos. Em seguida, cloroformato de benzil (720 mg, 4,23 mmol, 0,6 mL, 1,5 eq) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. Em seguida, a mistura foi diluída com água (30 ml). Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar o produto benzil 4-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]piperidina-1- carboxilato (770 mg, 2,10 mmol) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 390,2 [M+23]*.
[001302] Etapa 3: Preparação de benzil 4-(2-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1- carboxilato (IA Chz"N
[001303] À mistura de benzil 4-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi etoxi piperidina-1-carboxilato (770 mg, 2,10 mmol, 1 eq) em diclorometano (15 mL) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonil ( 479 mg, 2,51 mmol, 1,2 eq) e trietilamina (424 mg, 4,19 mmol, 0,5 mL, 2 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Éter de petróleo: Acetato de etil = 10:1 a 0:1). Foi obtido benzil 4-[2-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi ]etoxi Jetoxi]piperidina-1I-carboxilato (100 mg, 0,19 mmol, 10% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (EST) m/z: 544,3 [M+23] *.
[001304] Etapa 4: Preparação de benzil 4-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)propanamido)-2-ciclo-hexilacetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-il)naftalen-1- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)piperidina-1 -carboxilato
Chbz. eo O Fo o H é,
[001305] À mistura de benzil 4-[2-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1- carboxilato (100 mg, 0,19 mmol, 1 eq) e terc-butil N-[[1S)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-(4- hidroxi-1-naftil)tiazol-2-il]pirrolidin-1-i1])-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]|- N-metil-carbamato (119 mg, 0,19 mmol, | eq) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (52 mg, 0,38 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 90ºC durante 12 horas. A mistura foi diluída com água (30 ml). Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL x 2) e salmoura (50 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (acetato de etil). O composto benzil 4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(28)-1-[(28)-2-[[(28)-2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclo-hexil-acetil]pirrolidin-2-il|tiazol-4-i1]-1- naftilJoxiletoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (120 mg) foi obtido como um óleo verde. LC/MS (ES) m/z: 970,6 [M+1]*.
[001306] Etapa 5: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-1-ciclo-hexil-2-0x0-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2- piperidin-4-iloxi)etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)etil)amino)-1-oxopropan- 2-il)(metil)carbamato
HN Oyrueuçeoe O Co o H é ,
N De"
[001307] À mistura de benzil 4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(28)-1-[(28)-2-[[(28)-2-[terc-butoxicarbonil ( metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclo-hexil-acetil ]pirrolidin-2-il]tiazol-4-11]-1- naftilJoxiletoxi]etoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (120 mg, 0,12 mmol, 1 eq) em trifluoroetanol (10 ml) foi adicionado paládio sobre catalisador de carvão ativado (30 mg, 10% de pureza) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi desgaseificada e recarregada com hidrogênio por 3 vezes. Em seguida, foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto terc-butil N- [18S)-2-[[(1S)-1-ciclo-hexil-2-0x0-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2- (4-piperidiloxi)etoxi Jetoxi Jetoxi]-1- naftil]tiazol-2-il Jpirrolidin-1-ilJetil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]-N-metil-carbamato (35 mg, 0,04 mmol, 32% de rendimento, formato) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 836,6 [IM+1]*.
[001308] Etapa 6: Preparação de terc-butil ((S)-1-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi etoxi)Nnaftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo- hexil-2-oxoetil)Jamino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato
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[001309] À mistura de terc-butil N-[(1S)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-0x0-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2- (4- piperidiloxi)etoxi]etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol-2-ilpirrolidin-1-ilJetil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]-N- metil-carbamato (45 mg, 0,05 mmol, 1 eg, formato) em metanol (2 mL) e diclorometano (2 mL) foi adicionado acetato de sódio (12 mg, 0,15 mmol, 3 eq). Em seguida, borano; complexo de 2- metilpiridina (27 mg, 0,25 mmol, 5 eq) foi adicionado à mistura sob agitação. Em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 20 minutos. Então ácido acético (6 mg, 0,10 mmol, 2 eq) e (2R)-2-[[7-(3- hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)- 6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2- ilJoxilpropanal (24 mg, 0,05 mmol, 1 eq) foi adicionado a 0ºC. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 12 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 9:1). Terc-butil N-[(1S)- 2-[[(1S)-1-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-hidroxi-]-naftil)-4-(4-prop-2- enoilpiperazin-1-il)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joxi]propil]-4- piperidilJoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-naftilJtiazol-2-il]pirrolidin-1-i1)-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0- etil]- N-metil-carbamato (26 mg, 0,02 mmol, 39% de rendimento) foi obtido como um óleo rosa. LC/MS (ESI) m/z: 1307,5 [M+1]*.
[001310] Etapa 7: Preparação de (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-
il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi )etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo- hexil-2-oxoetil) -2-(metilamino)propanamida 1 NA o ão ç DO Q < n LO
COLO S No N
[001311] À mistura de terc-butil N-[(1S)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[2R)- 2-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2- ilJoxi]propil]-4-piperidilJoxi Jetoxi etoxi]etoxi]-1-naftilJtiazol-2-il]pirrolidin-1-11]-2-0x0-etil Jamino]- 1-metil-2-0x0-etil]-N-metil-carbamato (26 mg, 0,02 mmol, 1 eq) em diclorometano (2,5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,38 mmol, 0,25 mL). A mistura foi agitada a 25ºC durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi ajustada a PH = 7 - 8 com solução de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, a mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por prep-HPLC. O composto (2S)-N-[(1S)-I-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2- enoilpiperazin-1-il)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2 -ilJoxi]propil]-4- piperidilJoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-naftilJtiazol-2-il]pirrolidin-1-i1]-2-0x0-etil]-2- (metilamino)propanamida (12,4 mg, 0,01 mmol, 48% de rendimento, 95% de pureza, formato) foi obtida como um sólido rosa. LC/MS (ESD) m/z: 604,4 [M/2+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 8,29 - 8,20 (m, 4H), 8,07-7,96 (m, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,59 - 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,03 - 7,01(d, J =8,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,74 (m, 3H), 6,19 - 6,10 (m, 1H), 5,75 - 5,68 (m, 1H), 5,48 - 5,39 (m, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 1H), 4,55 -
4,47 (m, 1H), 4,34 - 4,27 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,93 - 3,88 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 8H), 3,58 - 3,55 (m, 3H), 3,26 - 3,17 (m, 6H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 2H), 2,31 - 2,24 (m, 2H), 2,23 - 2,17 (m, 4H), 2,14 - 1,99 (m, 5H), 1,88 - 1,47 (m, 10H), 1,39 - 1,28 (m, 2H), 1,23 - 1,21 (d, J =8,0 Hz, 3H), 1,16 - 0.94 (m, 9H).
[001312] Síntese exemplificativa de (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo-hexil- 2-0xoetil) -2-(metilamino)propanamida (Composto exemplificativo 446)
[001313] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)etan-1-ol
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[001314] A uma solução de terc-butil 4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]piperidina-l-carboxilato (1 g, 3,46 mmol, | eq) em cloridrato / metanol (4 M, 3 mL, 3,47 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 1 hora. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto 2-[2- (4- piperidiloxi)etoxi]etanol (600 mg, cloridrato) como um sólido branco.
[001315] Etapa 2: Preparação de benzil 4-(2-(2-hidroxi)etoxi)etoxi)piperidina-1-carboxilato
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[001316] A uma solução de 2-[2-(4-piperidiloxi)etoxi etanol (600 mg, 3,17 mmol, 1 eq) em diclorometano (6 mL) foi adicionado carbonocloridato de benzil (568 mg, 3,33 mmol, 0,5 mL, 1,05 eq) e trietilamina (481 mg, 4,76 mmol, 0,7 mL, 1,5 eq), a mistura foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (20 mL x 2) e solução de ácido clorídrico (1 M) (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto benzil 4-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]piperidina-1-carboxilato (625 mg) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) mz: 324,2 [M+1]*.
[001317] Etapa 3: Preparação de benzil 4-(2-(2-(tosiloxi)etoxi)etoxi)piperidina-1-carboxilato
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[001318] A uma solução de benzil 4-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]piperidina-1-carboxilato (625 mg, 1,93 mmol, 1 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionada trietilamina (587 mg, 5,80 mmol, 0,8 mL, 3 eq), depois cloreto de p-toluenossulfonil (553 mg, 2,90 mmol, 1,5 eq) foi adicionado à mistura, a mistura foi agitada a 25ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi extinta por água (30 ml) e extraída com diclorometano (50 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Éter de petróleo: Acetato de etil = 30:1 a 1:1). O composto benzil 4-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi etoxi]piperidina-1- carboxilato (650 mg, 1,36 mmol, 70% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CD;3OD) 6 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,42 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,38 - 7,28 (m, SH), 5,11 (s, 2H), 4,17 - 4,13 ( m, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,58 - 3,49 (m, SH), 3,22 (s, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,47 (tdd, J = 4,4, 8,4, 12,8 Hz, 2H).
[001319] Etapa 4: Preparação de benzil 4-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)propanamido)-2-ciclo-hexilacetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4-il)naftalen-1- il)oxi)etoxi)etoxi)piperidina-1-carboxilato
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[001320] A uma solução de benzil 4-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi]etoxi]piperidina-1 -carboxilato (231 mg, 0,48 mmol, 1 eq), terc-butil N-[(18)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2- [(28)-2-[4-(4-hidroxi-]- naftil)tiazol-2-ilJpirrolidin-1-11])-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]|- N-metil-carbamato (300 mg, 0,48 mmol, | eq) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (167 mg, 1,21 mmol,
2,5 eq), a mistura foi agitada a 80ºC durante 6 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 10:1). O composto benzil 4-[2-[2-[[4-[2-[(28)-1-[(28)-2-[[(28)-2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclo-hexil-acetil]pirrolidin-2-il|tiazol-4-i1]-1- naftilJoxiletoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (400 mg, 0,36 mmol, 74% de rendimento, 83% pureza) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 926,5 [M+1] *.
[001321] Etapa 5: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-I-ciclo-hexil-2-0x0-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2- piperidin-4-iloxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)etil)amino)-1-oxopropan-2- il)(metil)carbamato
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[001322] À uma solução de benzil 4-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(28)-2-[[(28)-2-[terc-butoxicarbonil ( metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclo-hexil-acetil ]pirrolidin-2-il]tiazol-4-11]-1- naftilJoxiJetoxi]etoxi]piperidina-1-carboxilato (350 mg, 0,38 mmol, 1 eq) em trifluoroetanol (20 mL) foi adicionado paládio sobre catalisador de carvão ativado (100 mg, 0,38 mmol, 10% de pureza, 1 eq) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob hidrogênio (15 psi) a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto terc-butil N-[(18)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-0x0-2-[(28)-2-[4- [4-[2-[2-(4-piperidiloxi)etoxi Jetoxi]-1-naftil|tiazol-2-il ]pirrolidin-1-il Jetil Jamino]-1-metil-2-0xo0- etil]-- N-metil-carbamato (111 mg, 0,14 mmol, 37% de rendimento) foi obtido como um sólido incolor.
[001323] Etapa 6: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-
il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo-hexil-2- oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato
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[001324] A uma solução de terc-butil N-[(18)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-0x0-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2- (4-piperidiloxi)etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol-2-il ]pirrolidin-1-ilJetil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]-N- metil-carbamato (81 mg, 0,1 mmol, 1 eq) em metanol (3 mL) foi adicionado acetato de sódio (17 mg, 0,21 mmol, 2 eq), então borano; 2-metilpiridina (44 mg, 0,41 mmol, 4 eq) em diclorometano (1 mL ) foi adicionado a 0ºC durante 0,5 hora. (2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2- enoilpiperazin-1-il)- 6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joxi]propanal (50 mg, 0,1 mmol, 1 eq) e ácido acético (0,62 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq) foi adicionado à mistura foi agitada a 25ºC durante 11,5 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 10:1). O composto terc-butil N-[(18)-2-[[(1S)- 1-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin- 1-i1)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joxi]propil]-4-piperidil Joxi Jetoxi etoxi]-1- naftil]tiazol-2-il ]pirrolidin-1-11])-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]|- N-metil-carbamato (60 mg, 0,05 mmol, 46% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor.
[001325] Etapa 7: Preparação de (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo-hexil-2- oxoetil) -2-(metilamino)propanamida
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[001326] A uma solução de terc-butil N-[(18)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[[1- [(2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1 -naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-2-ilJoxi]propil]-4-piperidil Joxi Jetoxi]etoxi]-1-naftil Jtiazol-2-il]pirrolidin-1-11])-2-0x0- etilJamino]-1-metil-2-0x0-etil]- N-metil-carbamato (60 mg, 0,05 mol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (308 mg, 2,70 mmol, 0,2 mL, 56,89 eq ), a mistura foi agitada a 25ºC durante 10 minutos. A reação foi vertida na solução aquosa de bicarbonato de sódio e o pH foi ajustado para cerca de 7-8. A mistura de reação foi extinta por água (30 ml) e extraída com acetato de etil (20 mL x 2), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto (2S)-N-[(1S)-1-ciclo- hexil-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-hidroxi-1 -naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)-6,8- di-hidro-SH-pirido|3,4-d]pirimidin-2 -ilJoxi]propil]-4-piperidil Joxi Jetoxi etoxi]-1-naftil ]tiazo]l-2- ilJpirrolidin-1-11])-2-0x0-etil]-2-(metilamino)propanamida (6,6 mg, 0,01 mmol, 11% de rendimento, 95% de pureza) foi obtida como um sólido rosa. LC/MS (ESD) m/z: 1185,6 [M+23] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-d;s) ô 8,33 (s, 1H), 8,28 - 8,21 (m, 2H), 8,04 - 7,90 (m, 2H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 3H), 7,38 (t, J =7,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J =7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 3H), 6,14 (dd, J = 2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,71 (d, J=12,7 Hz, 1H), 5,42 (d, J=5,6 Hz, IH), 5,24 - 5,14 (m, 1H), 4,57 - 4,48 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,80 (t, J =7,1 Hz, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 6H), 3,56 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.99 (q, J =7,1 Hz, 3H), 2,88 (s, 2H), 2,75 - 2,65
(m, 3H), 2,35 - 2,14 (m, 10H), 2,12 - 2,02 (m, 4H), 1,81 - 1,53 (m, 10H), 1,36 (s, 2H), 1,23 (d, J =6,1 Hz, 3H), 1,13 - 1,02 (m, 7H).
[001327]
[001328] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acriloil-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- iD)oxi)metil)-1-metilpirrolidina-3-il)oxi )etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi- N-((S) -1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 500)
[001329] Etapa 1: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-(2-etoxi-2- oxoetoxi)etoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-7-(naftalen-1-il1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido|3,4- d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato Boc " N LD o =N " no
SIT N N /
[001330] A uma mistura de terc-butil (28)-2 (cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-ilJmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il |piperazina-l-carboxilato (300 mg, 0,43 mmol, 1 eq ) em diclorometano (10 ml) foi adicionado ródio (ii) acetatedímero (9 mg, 0,042 mmol, 0,1 eq), em seguida, etil 2-diazoacetato (146 mg, 1,28 mmol, 3 eq) foi adicionado a 0ºC, então a reação mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (Diclorometano:Metanol = 10:1) para obter o composto terc-butil (2S)-2-(cianometil)-4-[2- [[(28,4R)-4-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0-etoxi)etoxi Jetoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-
di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-l-carboxilato (111 mg, 0,14 mmol, 33% de rendimento) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 788,3 [M+1]*.
[001331] Etapa 2: Preparação de ácido 2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-(terc-butoxicarbonil)-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)- 1-metilpirrolidin-3-il)oxi)etoxi)etoxi)acético Boc
MO Z ch OX Ao d =N mn o OH
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[001332] A uma mistura de terc-butil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0- etoxi)etoxi]letoxi]-1-metil-pirrolidin-2-ilJmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il|piperazina-l-carboxilato (110 mg, 0,14 mmol, | eq) em água (1 mL) e tetra- hidrofurano (1 mL) e metanol (1 mL) foi adicionado hidroxidemono-hidrato de lítio (126 mg, 3 mmol, 21,49 eq), então a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 2 horas. Tetra-hidrofurano (5 mL) e água (5 mL) foram adicionados, em seguida, a mistura de reação foi ajustada o pH para 2-3, a fase aquosa foi extraída com diclorometano e metanol (10:1) (20 mL x 4), seca com anidro sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo para obter o composto ácido 2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[3S)- 4-terc-butoxicarbonil-3-(cianometil)piperazin-1-11]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-2-ilJoximetil]-1-metil-pirrolidin-3-il Joxietoxi etoxi acético (131 mg) como um óleo amarelo.
[001333] Etapa 3: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-(2-(((S)-1- ((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil-1- oxobutan-2-il)amino)-2-0xo0etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato
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N SR o N = no AE so ST eo N N / So &
N
[001334] A uma mistura de (28,4R)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1- [4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil Ipirrolidina-2-carboxamida (134 mg, 0,28 mmol, 2 eq, cloridrato) e 2- [2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-4-terc-butoxicarbonil-3-(cianometil)piperazin-1-11]-7-(1-naftil)-6,8-di- hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]-1 -metil-pirrolidin-3-ilJoxietoxi]etoxi]acético (106 mg, 0,14 mmol, | eq) em N-metil-2-pirrolidona (4 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (28 mg, 0,21 mmol, 1,5 eq), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (40 mg, 0,21 mmol, 1,5 eq), N,N-d-isopropiletilamina (108 mg, 0,84 mmol, 0,1 mL, 6 eq), então a mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 12 horas. O resíduo foi vertido em água gelada (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (20 mL * 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (Diclorometano:Metanol = 10:1) para obter o composto terc-butil (2S8)-2-(cianometil)-4- [2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]letoxi]-1- metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilpiperazina-1- carboxilato (90 mg) como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 594,0 [M/2+1]*.
[001335] Etapa 4: Preparação de (28,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)- I-metilpirrolidina-3-il)oxi etoxi )etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S) -1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
H a. OH / a o so N A pf SO % Y d= o N Ho o N / HN
N (S), OS s 4 |
N
[001336] A uma solução de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[[(18)-1- [(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di- hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilpiperazina-1 -carboxilato (35 mg, 0,030 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (462 mg, 4,05 mmol, 0,3 mL, 137,35 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(38)-3- (cianometil)piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilJoximetil]-1- metil-pirrolidin-3-ilJoxietoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida (35 mg, 0,030 mmol, 99% de rendimento, trifluoroacetato) como um óleo amarelo. LC/MS (ESD) m/z: 1086,7 [M+1]*.
[001337] Etapa 5: Preparação de (28,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acriloil-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)- I-metilpirrolidina-3-il)oxi etoxi )etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S) -1-(4-(4- metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida on
N LD o x & =N no A E o SF T no o
NR PD & N
[001338] A uma mistura de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3- (cianometil)piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il] oximetil]-1- metil-pirrolidin-3-ilJoxi Jetoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (30 mg, 0,025 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (27 mg, 0,25 mmol, 10 eq), em seguida, cloreto de prop-2-enoil (2 mg, 0,022 mmol, 0,9 eq) em diclorometano (1,8 mL) foi adicionado a -65ºC, em seguida, a mistura de reação foi agitada a -65ºC durante 10 minutos. Água (10 ml) e agitada durante 0,5 minuto. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL x 2) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa e, em seguida, a fração recolhida foi concentrada para remover a maior parte do acetonitrila. A solução foi liofilizada para obter o composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)-4-prop-2-enoil-piperazin- 1-i1)-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]- 1 -metil-pirrolidin-3- ilJoxietoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (9,1 mg, 0,007 mmol, 30% de rendimento, 97% de pureza, formato) como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 570,8 [M/2+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO- ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,44 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,22 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,20 (br d, J=17,4 Hz, 1H), 5,78 (br d, J=11,6 Hz, 1H), 5,06 - 4,63 (m, 2H), 4,55 (br d, J=9,5 Hz, 1H), 4,45 (br t, J=8,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 3H),
4,08 - 3,98 (m, 3H), 3,98 - 3,91 (m, 2H), 3,61 (br d, J=3,1 Hz, 2H), 3,58 (br d, J=3,9 Hz, 4H), 3,56 - 3,53 (m, 1H), 3,54 (br s, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 4H), 3,29 (br dd, J=6,2, 9,5 Hz, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 3,07 - 2,90 (m, 4H), 2,78 - 2,63 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (br dd, J=6,0, 9,4 Hz, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,92 - 1,72 (m, 3H), 1,37 (br d, J=7,0 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H).
[001339] Síntese exemplificativa de 2-((2S)-1-acriloil-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il))-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2- il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2- il)acetonitrila (Composto exemplificativo 504)
[001340] Etapa 1: Preparação de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi etoxi )etoxi )etoxi)-]1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7- (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Boc Tm N o o
OA AT
SITIO Y axo N o N /
[001341] A uma mistura de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2-(p- tolilsulfoniloxi)etoxi etoxi etoxi]pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il |piperazina-1-carboxilato (100 mg, 0,11 mmol, 1 eq) e 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-5- hidroxi-isoindolina-1,3-diona (152 mg, 0,56 mmol, 5 eq) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionado carbonato de potássio (46 mg, 0,33 mmol, 3 eq), em seguida, a mistura de reação foi agitada a 50ºC durante 12 horas. O resíduo foi vertido em ácido clorídrico 0,1 M (30 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (50 mL x 4), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo: acetato de etil = 0:1). O composto terc-butil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-
)piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-ilJoxietoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-ilJmetoxi]-7-(1- naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (70 mg, 0,07 mmol, 63% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1002,6 [M+1]*.
[001342] Etapa 2: Preparação de 2-((28)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il))- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrila " N o o OA dt =N IAN CS 2 CS O N N /
[001343] A uma mistura de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6- dioxo)-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il Joxietoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-ilJmetoxi]-7- (1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il|piperazina-1 -carboxilato (35 mg, 0,035 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,54 g, 13,51 mmol, 1 mL, 386,70 eq), então a mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Composto 2-[(28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-5-il Joxietoxi etoxi etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro- SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il ]piperazin-2-il Jacetonitrila (35 mg, 0,034 mmol, 99% de rendimento, trifluoroacetato) foi obtido como um óleo amarelo.
[001344] Etapa 3: Preparação de 2-((28)-1-acriloil-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il))-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)- T7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrila o 1" N o o OA At =No IDA Do CS 2 TS o N N /
[001345] A uma mistura de 2-[(28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo- isoindolin-5-il Joxietoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil) -6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazin-2-il Jacetonitrila (35 mg, 0,034 mmol, 1 eg, trifluoroacetato) em diclorometano (4 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (37 mg, 0,34 mmol, 10 eq), em seguida, cloreto de prop-2-enoil (3 mg, 0,03 mmol, 0,85 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado a -65ºC durante minutos. Água (10 ml) e agitada durante 0,5 minuto. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL x 2), em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto 2-[(28)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-ilJoxietoxi etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)- 6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-ilJacetonitrila (6,2 mg, 0,006 mmol, 18% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado. LC/MS (ES) m/z: 956,5 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,10 (br s, 1H), 8,37 - 8,06 (m, 2H), 7,96 - 7,77 (m, 2H), 7,63 (br s, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 4H), 7,36 (br s, 1H), 7,22 (br s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,19 (br d, J=17,0 Hz, 1H), 5,78 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 5,11 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 5,03 - 4,71 (m, 1H), 4,41 (br s, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 3H), 4,13 (br s, 4H), 4,02 (br d, J=12,3 Hz, 4H), 3,78 (br s, 4H), 3,59 (br s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 3,49 (br s, 4H), 3,30 - 3,16 (m, 1H), 3,06 - 2,86 (m, 6H), 2,67 (br s, 1H), 2,32 (br s, 3H), 2,16 (br s, 1H), 2,04 (br s, 1H), 1,85 (br s, 3H).
[001346] Síntese exemplificativa de (28,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acriloil-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- iDoxi)metil)-1-metilpirrolidina-3-il)oxi )etoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-
((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 506)
[001347] Etapa 1: Preparação de (28,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S8)-5-(((4-((S)-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)- 1-metilpirrolidina-3-il)oxi)etoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida
OH MM e? L =No OI O SS SS Do CT ? “= N N 1
RS
[001348] A uma solução de terc-butil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(28,4R)-4- hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino]meti1]-5-(4- metiltiazol-5-ilfenoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il |piperazina-l -carboxilato (80 mg, 0,067 mmol, 1 eq) em diclorometano (8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3,08 g, 27,0 mmol, 2,0 mL, 400 eq). A mistura foi agitada a 20ºC por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo para obter o produto, (2S8,4R)-N- [[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)piperazin-1-i1]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-2-ilJoximetil]-1-metil-pirrolidin-3 -ilJoxietoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jmetil]-4- hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida (73 mg) como um óleo amarelo.
[001349] Etapa 2: Preparação de (2S8,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S8)-5-(((4-((S)-4-acriloil-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)-
1-metilpirrolidina-3-il)oxi)etoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida
OH ox Õ
N IN
DA J L dd C NH - N 71 N o =N qo A o NS Y Io N N= N / 7 Ss
S
[001350] A uma solução de (28,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)piperazin-1- i1)-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]-1 -metil-pirrolidin-3- illoxietoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil J]metil]-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida ( 73 mg, 0,067 mmol, 1 eq) e 2,6-Lutidina (230 mg, 2,15 mmol, 32 eq) no solvente misto de diclorometano (8 mL) e N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado enoil prop-2 cloreto (6,1 mg, 0,067 mmol, 1 eq) em diclorometano (0,2 mL) em nitrogênio. A mistura foi agitada a -65ºC durante 10 minutos. A mistura de reação foi extinta com água (10 ml) antes de aquecida a 25ºC, em seguida, extraída com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas e evaporadas sob vácuo para obter um resíduo. O resíduo foi purificado através de Prep-HPLC. O produto (2S8,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3- (cianometil)-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido|3,4-d]pirimidin-2- ilJoximetil]-1-metil-pirrolidin-3 -ilJoxietoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil J]metil]-4-hidroxi-1- [(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida (44,1 mg, 0,034 mmol, 50% de rendimento, 96% de pureza, trifluoroacetato) foi obtida como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESD m/z: 1136,3 [M+1] *; "'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 8,98 (s, 1H), 8,33 - 8,30 (m, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,22 - 6,18 (m, 2H), 5,81 -
5,78 (m, 1H), 5,00 - 4,76 (m, 1H), 4,62 - 4,59 (m, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 3H), 4,33 - 4,08 (m, 12H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 6H), 3,55 - 3,44 (m, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,31 - 3,14 (m, 4H), 3,08 - 3,29 (m, 7H), 2,46 - 2,44 (m, 3H), 2,37 - 2,23 (m, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 3H), 2,08 - 1,86 (m, 2H), 1,00 - 0,55 (m, 6H).
[001351] Síntese exemplificativa de (28,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acriloil-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- iD)oxi)metil)-1-metilpirrolidina-3-il)oxi)etoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1- ((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 507)
[001352] Etapa 1: Preparação de (28,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S8)-5-(((4-((S)-3- (cianometil)piperazin-1-il1)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)- 1-metilpirrolidina-3-il)oxi)etoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida
OH NH Ns O ú os =No AAA AS SS ST E ' N N '
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[001353] A uma solução de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(28,4R)-4- hidroxi-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carbonil Jamino]metil]-5-(4- metiltiazol-5-il)fenoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il ]piperazina-1l-carboxilato (60 mg, 0,051 mmol, 1 eq) em diclorometano (6 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2,31 g, 20,26 mmol, 1,5 mL, 400 eq). A mistura foi agitada a 20ºC por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo para obter o produto,
(28,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]-1-metil-pirrolidin-3 -il Joxietoxi etoxi]-4-(4-metiltiazol-5- iDfenil Jmetil]-4-hidroxi-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida (50 mg) como um óleo amarelo claro.
[001354] Etapa 2: Preparação de (2S8,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S8)-5-(((4-((S)-4-acriloil-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)- 1-metilpirrolidina-3-il)oxi)etoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida oH on? <<. E
OO TON dd e NH o
N =N 7 JOAO o = N 2-0 N N= N /
N CCZ os
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[001355] A uma solução de (28,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)piperazin-1- i1)-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]-1 -metil-pirrolidin-3- ilJoxietoxi]etoxi]-4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jmetil]|-4-hidroxi-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida (50 mg, 0,046 mmol, 1 eq) e 2,6-lutidina (184 mg, 1,72 mmol, 0,2 mL, 37 eq) no solvente misto de diclorometano (4 mL) e N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionado cloreto de prop-2-enoil (3,7 mg, 0,042 mmol, 0,9 eq) em diclorometano (0,2 mL) em nitrogênio. A mistura foi agitada a -65ºC durante 10 minutos. A mistura foi extinta com água (10 ml) e extraída com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas e evaporadas sob vácuo para obter um resíduo (50 mg). O resíduo foi purificado através de Prep-HPLC. O produto (28,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(1-naftil)- 6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilJoximetil]-1 -metil-pirrolidin-3 -ilJoxietoxi]etoxi]-4-(4-
metiltiazol-5-il)fenil J]|metil]-4-hidroxi-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2- carboxamida (28,5 mg, 0,024 mmol, 52% de rendimento, 96% de pureza, trifluoroacetato) foi obtido como um sólido esbranquiçado. LC/MS (ESID) m/z: 1136,3 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 8,99 (s, 1H), 8,65 - 8,37 (m, 1H), 8,20 - 8,17 (m, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 2H), 7,47 (t, J =7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,23 - 6,18 (m, 2H), 5,81 - 5,78 (m, 1H), 4,99 - 4,78 (m, 1H), 4,63 - 4,59 (m, 1H), 4,48 - 4,17 (m, 12H), 4,10 - 4,07 (m, 3H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, SH), 3,67 - 3,55 (m, SH), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 4H), 3,00 - 2,97 (m, 7H), 2,48 - 2,44 (m, 3H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 3H), 2,09 - 1,88 (m, 2H), 0,97 - 0,93 (m, 3H), 0,79-0,76 (m, 3H).
[001356] Síntese exemplificativa de 2-((2S)-1-acriloil-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2- il)metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2- il)acetonitrila (Composto exemplificativo 518)
[001357] Etapa 1: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)|metil)-4-(2-(2-(2- (2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi etoxi )etoxi)pirrolidina-1 -carboxilato 77 JOAO OT
TBSO N Boc
[001358] A uma solução de terc-butil (2S8,4R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil Joximetil]-4-hidroxi- pirrolidina-I-carboxilato (6 g, 18,10 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano seco (80 mL) (seco com sódio e redestilado) foi adicionado hidrogênio de sódio (1,45 g, 36,20 mmol, 60% de pureza, 2 eq) a 20ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de 2-[2- [2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi Jetoxi etil 4-metilbenzenossulfonato (8,3 g, 19,19 mmol, 1,06 eq) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionada e a reação mistura foi agitada a 50ºC durante mais 14 horas. Foi adicionado acetato de etil (40 mL) e a mistura foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (40 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 0-100% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter terc-butil (2S8,4R)-2-[[terc- butil(dimetil)silil Joximetil]-4-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi etoxi]etoxi]pirrolidina- 1-carboxilato (3,7 g, 6,25 mmol, 34% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 4,67 - 4,62 (m, 1H), 4,26 - 4,08 (m, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 11H), 3,65 - 3,61 (m, 3H), 3,61 - 3,48 (m, SH), 3,45 - 3,37 (m, 1H), 2,19 (td, J=5,4, 12,9 Hz, 1H), 2,09 - 1,94 (m, 1H), 1,89 - 1,69 (m, 2H), 1,62 (br d, J=4,0 Hz, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,30 - 1,24 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,07 - -0,03 (m, 6H).
[001359] Etapa 2: Preparação de terc-butil (2S8,4R)-2-(hidroximetil)-4-(2-(2-(2-(2-((tetra-hidro- 2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)pirrolidina-1-carboxilato qu JO o ana OT
HO N Boc
[001360] A uma solução deterc-butil (2S8,4R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil Joximetil]-4-[2-[2-[2-(2- tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi]etoxi etoxi pirrolidina-1-carboxilato (3,7 g, 6,25 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (40 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M, 6,25 mL, 1 eq) a 20ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30% de acetato de etil em éter de petróleo para 100% de acetato de etil) para obter terc-butil (2S8,AR)-2-(hidroximetil)-4-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi etoxi Jetoxi pirrolidina-1- carboxilato (2,9 g, 6,07 mmol, 97% de rendimento) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 4,91 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 4,13 - 3,97 (m, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 13H), 3,61 - 3,54 (m, 4H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,41 (br dd, J=4,5, 11,9 Hz, IH), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,77 - 1,69 (m, 1H), 1,56 (br s, 1H), 1,64-1,51 (m, 4H ), 1,47 (s, 9H).
[001361] Etapa 3: Preparação de ((2S8,4R)-1-metil-4-(2-(2-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi )etoxi)pirrolidin-2-il)]metano]
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[001362] A uma solução de terc-butil (2S8,4R)-2-(hidroximetil)-4-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]pirrolidina-1-carboxilato (9,8 g, 20,52 mmol, | eq) em tetra-hidrofurano (70 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (2,34 g, 61,56 mmol, 3 eq) a 20ºC. A mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 14 horas. A mistura de reação foi resfriada a 10ºC e foi adicionado tetra-hidrofurano (300 mL). Água gelada (2 mL) foi adicionada lentamente para extinguir a reação com agitação. Adicionou-se datomita (30 g) à suspensão e agitou-se a 20ºC durante 10 minutos. A mistura foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com tetra-hidrofurano (50 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo para [(2S,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran- 2-iloxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]pirrolidin-2-il J metanol (6,5 g, 16,60 mmol, 80% de rendiment) como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 4,68 - 4,60 (m, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 2H), 3,71 - 3,61 (m, 14H), 3,61 - 3,54 (m, 2H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,39 (dd, J=6,2, 9,7 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,09 (td, J=8,0, 13,4 Hz, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 1H), 1,66 - 1,57 (m, 3H), 1,51 (br d, J=3,3 Hz, 1H).
[001363] Etapa 4: Preparação de terc-butil 4-((S)-4- ((benziloxi)carbonil)-3-(cianometil)piperazin- 1-i1)-2-(((28,4R)-1-metil-4-(2-(2-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)pirrolidin-2-il)]Mmetoxi)-5,8-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(6H)- carboxilato Cbz ” "> Z/ - —N OQ AÇO OTHP
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[001364] A uma solução de [(2S,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]pirrolidin-2-il] metanol (1.37 g, 3,50 mmol, 1,32 eq), terc-butil 4-
[(3S)-4-benziloxicarbonil-3-(cianometil)piperazin-1-il]-2-cloro-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidina-7-carboxilato (1,4 g, 2,66 mmol, 1 eq) em dioxano (35 mL) foram adicionados carbonato de césio (2,60 g, 7,97 mmol, 3 eq) e metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-2,6-di-i- propoxi-1,1-bifenil) (2-amino-1,1-bifenil-2-il)paládio(ii) (222 mg, 0,26 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio 3 vezes e em seguida agitada a 90ºC durante 2 horas. Acetato de etil (50 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (30 ml) foram adicionados e a mistura foi separada. A camada de água foi extraída com acetato de etil (40 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (50% de acetato de etil em éter de petróleo para 100% de acetato de etil, em seguida, 5% de metanol em tetra-hidrofurano) para obter terc-butil 4-[(3S)-4-benziloxicarbonil-3- (cianometil)piperazin-1-i1]-2-[[(2S,4R)-1-metil-4-[2- [2-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi Jetoxi Jetoxi]pirrolidin-2-il Jmetoxi]-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (1,6 g, 1,81 mmol, 68% de rendimento) como uma goma castanha clara.
[001365] Etapa 5: Preparação de benzil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-5,6,7,8-tetra-hidropirido [3,4- d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato Cbz
N Z/ - CANA OA ÇA OH =N m o o
SI NH N /
[001366] A uma solução de terc-butil 4-[(3S)-4-benziloxicarbonil-3-(cianometil)piperazin-1-11]-2- [[(2S,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)etoxi letoxi Jetoxi]pirrolidin-2- il]lmetoxi]-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidina-7-carboxilato (1,2 g, 1,36 mmol, 1 eq) em diclorometano (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (4,62 g, 40,52 mmol, 3,00 mL, 29,78 eq). A mistura de reação foi agitada a 20ºC por 2 horas. A solução de reação foi adicionada e adicionada em solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e o pH da mistura foi ajustado para 7 com trietilamina e, em seguida, concentrada sob vácuo para obter o resíduo. Este produto foi dissolvido em tetra-hidrofurano (8 mL) e depois agitado com hidroxido de sódio 1 N (5 mL) durante minutos. Em seguida, água (30 ml) e a mistura foram extraídas com diclorometano (25 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por prep-HPLC para obter benzil (2S)-2- (cianometi)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2- illmetoxi]-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilpiperazina-1 -carboxilato (660 mg, 0,95 mmol, 69% de rendimento) como uma goma incolor. LC/MS (ESI) m/z: 698,4 [M+1]*.
[001367] Etapa 6: Preparação de benzil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-]1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l -carboxilato Cbz " N
TR =N ON OA OH
SO N N 1
[001368] Uma mistura de benzil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il]Jmetoxi]-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il |piperazina-l-carboxilato (1,6 g, 2,29 mmol, 1 eq), I-bromonaftaleno (950 mg, 4,59 mmol, 0,64 mL, 2 eq), metanossulfonato (2-diciclo-hexilfosfino-2,6-di-i-propoxi-1,1-bifenil)(2- amino-1 ,1-bifenil-2-il)paládio (11) (192 mg, 0,23 mmol, 0,1 eq) e carbonato de césio (2,24 g, 6,88 mmol, 3 eg) foi adicionado dioxano (30 ml). A mistura de reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio três vezes e depois agitada a 90ºC durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o resíduo. Cloreto de amônio aquoso saturado (40 mL) e água (20 mL) foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etil (40 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (30-100% de acetato de etil em éter de petróleo, em seguida, 5% de metanol em tetra-hidrofurano) para obter benzil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)- 4-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi Jetoxi Jetoxi]-1 -metil-pirrolidin-2-il |metoxi]-7-(1-naftil)-6,8- di- hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1 -carboxilato (1,05 g, 1,03 mmol, 45% de rendimento, 81% de pureza) como uma goma marrom clara. LC/MS (ESI) m/z: 824,3 [M+1]*.
[001369] Etapa 7: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l -carboxilato Boc as N
TR =N O A OA OH
ST N N ,
[001370] A uma solução de benzil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il]Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il |piperazina-1-carboxilato (1,17 g, 1,42 mmol, 1 eq), hidroxido de amônio (1,82 g, 17,14 mmol, 2 mL, 33% de pureza, 12,07 eq) em metanol (30 ml) foi adicionado paládio sobre carbono (150 mg, 5% de pureza). A mistura de reação foi desgaseificada e carregada com hidrogênio três vezes e depois agitada a 20ºC com (15 psi) durante 4 horas. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20ºC com (15 psi) por mais 2 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter 2-[(2S)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il]Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazin-2-ilJacetonitrila (980 mg) como uma goma incolor. A uma solução de 2-[(28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi etoxi Jetoxi]-1-metil-pirrolidin-2- illmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-ilJacetonitrila (980 mg, 1,42 mmol, | eq) em diclorometano (20 mL) foi adicionado trietilamina (431 mg, 4,26 mmol, 3 eq) e dicarbonato de di-terc-butil (1,55 g, 7,10 mmol, 1,63 mL, 5 eq). A mistura de reação foi agitada a 15ºC por 14 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por gel de sílica (0-5% de metanol em diclorometano) para obter terc-butil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il]Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8- di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-l -carboxilato (1 89) como uma goma incolor. LC/MS (ESI) m/z: 690,3 [M+1]*.
[001371] Etapa 8: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-1-metil-4-(2-(2-(2-(2- (tosiloxi)etoxi )etoxi etoxi )etoxi)pirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l -carboxilato Boc
N SR N —N CNA OA ÇA OS ST N N /
[001372] A uma solução de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il]Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1 -carboxilato (500 mg, 0,63 mmol, 1 eq) em diclorometano (8 mL) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil (241 mg, 1,27 mmol, 2 eq), trietilamina (192 mg, 1,90 mmol, 3 eq) e N,N-dimetilpiridin-4-amina (15 mg, 0,13 mmol, 0,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 14 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (10% de metanol em diclorometano) para obter terc-butil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2-[2-(p- tolilsulfoniloxi)etoxi]etoxi]etoxi etoxi]pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1-carboxilato (400 mg, 0,42 mmol, 66% de rendimento) como uma goma incolor. LC/MS (ESI) m/z: 944,3 [M+1]*.
[001373] Etapa 9: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-(2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)etoxi )etoxi)etoxi)etoxi)-]1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Boc e "> o. ds 19 N — ONÇA N
SO N N /
[001374] Uma mistura de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2-[2- (ptolilsulfoniloxi)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]|pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il |piperazina-l-carboxilato (200 mg, 0,21 mmol, | eq) e (1,3- dioxoisoindolin-2-il potássio (78 mg, 0,42 mmol, 2 eq) em N.N- dimetilformamida (4 mL) foi agitado a 80ºC durante 2 horas. Foi adicionado acetato de etil (40 mL) e a mistura foi lavada com água (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (10% de metanol em diclorometano) para obter terc-butil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(1,3-dioxo0-3a,7a-di- hidroisoindol-2-il)etoxi ]etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro- SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1 -carboxilato (140 mg, 0,15 mmol, 72% de rendimento) como uma goma incolor. LC/MS (ESI) m/z: 919,4 [M+1]*.
[001375] Etapa 10: Preparação de terc-butil (S)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-(2- aminoetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]|metoxi)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1 -carboxilato Boc
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SO N N /
[001376] A uma mistura de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(1,3- dioxo)-3a,7a-di-hidroisoindo]l-2-il)etoxi Jetoxi Jetoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1- naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilpiperazina-l-carboxilato (140 mg, 0,15 mmol, 1 eq) em etanol (2 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (155 mg, 3,04 mmol, 0,2 mL, 98% pureza, eq). A mistura da reação foi agitada a 70ºC durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com etanol (30 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter terc-butil (2S)- 4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi etoxi ]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1- naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido [3,4-d]pirimidin-4-i]]-2-(cianometil)piperazina-l -carboxilato (140 mg) como uma goma incolor.
[001377] Etapa 11: Preparação de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-(2-(((2S8,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin- 2-il)]Mmetoxi)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-1l-carboxilato o Boc O ” sas o. S a H N N NO OC Ag OA N o CS 2 ST && N N /
[001378] Uma mistura de terc-butil (28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-ilJmetoxi]-7-(1-naftil) -6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-11]-2-(cianometil)piperazina-1 -carboxilato (70 mg, 0,088 mmol, 1 eq), 2- (2,6-dioxo-3-piperidil)-4-fluoro-isoindolina-1,3-diona (49 mg, 0,18 mmol, 2 eq) e N,N-di- isopropiletilamina (46 mg, 0,35 mmol, 4 eq) em dimetilsulfoxido (2 mL) foi aquecida a 90ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água (25 mL) e depois extraída com acetato de etil (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e, em seguida, concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (10% de metal em diclorometano) para obter terc-butil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2- [[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil- pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1- carboxilato (25 mg, 0,021 mmol, 24% de rendimento, 88% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1045,6 [M+1]*.
[001379] Etapa 12: Preparação de 2-((28)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,4-dioxopiperidin-3- 11))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7- (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrila o “ O SR a N NO IC Ag O AN o CS 2 TS && N N /
[001380] A uma solução de terc-butil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2- illmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1-carboxilato (30 mg, 0,028 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,54 g, 13,51 mmol, 1 mL, 470,55 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o composto 2-[(28S)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il]J]metoxi]-7- (1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazin-2-ilJacetonitrila (30 mg, 0,028 mmol, 99% de rendimento, trifluoroacetato) como um óleo amarelo.
[001381] Etapa 13: Preparação de 2-((28S)-1-acriloil-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)-] -metilpirrolidin-2- il)metoxi)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrila o SR a N —N " DAN NANA o CS 2 TS && N N /
[001382] A uma mistura de 2-[(28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3)-piperidil)-1,3- dioxo-isoindolin-4-il Jamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il]Jmetoxi]-7- (1-naftil)-6,8- di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazin-2-il Jacetonitrila (30 mg, 0,028 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (30 mg, 0,28 mmol, 10 eq), em seguida, cloreto de prop-2-enoil (2 mg, 0,025 mmol, 0,9 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado a -65ºC, então a mistura de reação foi agitada a -65ºC durante 10 minutos. Água (10 ml) e agitada durante 0,5 minuto. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL x 2) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. Composto 2-[(28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-4- ilJamino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-i1]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il Jacetonitrila (15,8 mg, 0,015 mmol, 54% de rendimento, 97% de pureza) como um sólido amarelo. LC/MS (ESD) m/z: 999,5 [M+1] *; 'H- NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 11,09 (s, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,47 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,7 Hz, IH), 7,04 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,60 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 6,20 (dd, J=2,0, 16,6 Hz, 1H), 5,85 - 5,75 (m, 1H), 5,05 (dd, J=5,4, 12,9 Hz, 1H), 5,02 - 4,73 (m, 1H), 4,26 (br dd, J=4,6, 10,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 3H), 3,62 (br t, J=5,4 Hz, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 4H), 3,52 - 3,49 (m, 4H), 3,49 - 3,47 (m, 2H), 3,46 (br s, 2H), 3,43 (br d, J=6,1 Hz, 2H), 3,27 (br dd, J=6,2, 9,5 Hz, 3H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,10 - 2,83 (m, 4H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 2,60 (br d, J=2,7
Hz, 4H), 2,35 - 2,31 (m, 3H), 2,17 (br dd, J=6,0, 9,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 2H).
[001383] Síntese exemplificativa de 2-((2S)-1-acriloil-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il))-1-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1-metilpirrolidin-2-il)]metoxi)- T-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrila (Composto exemplificativo 521)
[001384] Etapa 1: Preparação de metil 4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metilbenzoato o O"
TBSO
[001385] A uma solução de metil 4-hidroxi-2-metil-benzoato (5,00 g, 30,09 mmol, 1,00 eq) em dimetilformamida (100 mL) foi adicionado imidazol (6,15 g, 90,27 mmol, 3,00 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 0,5 h e, em seguida, foi adicionado clorotrimetilsilano (6,80 g, 45,14 mmol, 5,5 mL, 1,50 eq). A mistura resultante foi agitada a 15ºC durante mais 14,5 h. A mistura foi vertida em salmoura saturada (300 mL) e depois extraída com acetato de etil (300 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico 1 M (300 mL*2), salmoura (300 mL*3), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar metil 4-[terc- butil(dimetil)silil Joxi-2-metil-benzoato (8,00 g, 28,53 mmol, 95% de rendimento) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 281,2 [M+1]*.
[001386] Etapa 2: Preparação de metil 2-(bromometil)-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)benzoato o Os TBSO gr
[001387] A uma solução de metil 4-[terc-butil(dimetil)silil Joxi-2-metil-benzoato (3,00 g, 10,70 mmol, 1,00 eq) em tetracloreto de carbono (40 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (2,29 g, 12,84 mmol, 1,20 eq) e 2,2-azobisisobutironitrila (88 mg, 0,54 mmol, 0,05 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 0,5 hora, depois aquecida a 80ºC e agitada a 80ºC durante mais 2,5 horas. A mistura foi vertida em água (300 mL), a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (200 mL*2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (300 mL*3), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para proporcionar metil 2-(bromometil)-4-[tertc-butil(dimetil)silil Joxi-benzoato (4,00 g, 8,39 mmol, 78% de rendimento, 75% de pureza) como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 359,0/361,0 [M+1] t
[001388] Etapa 3: Preparação de terc-butil 5-amino-4-(5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1- oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato o o Ds NH7
N TBSO <<. x
[001389] A uma mistura de metil 2-(bromometil)-4-[terc-butil(dimetil)sililJoxi-benzoato (9,12 g, 25,38 mmol, 1,00 eq) e di-isopropiletilamina (13,12 g, 101,52 mmol, 18 mL, 4,00 eq) em acetonitrila (70 mL) foi adicionado terc-butil 4,5-diamino-5-oxo-pentanoato (5,13 g, 25,38 mmol, 1,00 eq) em uma porção a 0ºC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 60-80 ºC durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. Em seguida, foi adicionada água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (100 mL *3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL*2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etil =3/1 - 1/1,em seguida, diclorometano / metanol = 10/1). O produto terc-butil 5-amino-4-[5-[terc-butil (dimetil)sililJoxi-1-oxo-isoindolin-2-il]-5-oxo-pentanoato (3,12 g, 6,68 mmol, 26% de rendimento, 96% de pureza) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (EST) m/z: 449,1 [M+1]*.
[001390] Etapa 4: Preparação de terc-butil 5-amino-4-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)-5- oxopentanoato o o NH?
N
HO o
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[001391] A uma solução de terc-butil 5-amino-4-[5-[terc-butil(dimetil)sililJoxi-1-oxo-isoindolin-2- 11)-5-oxo-pentanoato (3,12 g, 6,95 mmol, 1,00 eq) em metanol (30 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em tetra-hidrofurano, 7 mL, 1,00 eq) em tetra-hidrofurano (18 mL). À mistura de reação foi agitada a 25ºC por 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. Foi adicionada água (100 mL), a fase aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL * 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL*3), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 — 70% de acetato de etil em éter de petróleo). O produto terc-butil 5-amino-4- (5-hidroxi-1-oxo-isoindolin-2- 11)-5-oxo-pentanoato (2,50 g, 6,78 mmol, 97% de rendimento, 90% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESD) m/z: 357,0 [M+23] *.
[001392] Etapa 5: Preparação de terc-butil (28)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(1-amino-5- (terc- )butoxi)-1,5-dioxopentan-2-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2- il)metoxi)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina- I-carboxilato Boc
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[001393] A uma solução de terc-butil (2S8)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2-(p- tolilsulfoniloxi)etoxi]etoxi]etoxi]pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il|piperazina-l-carboxilato (140 mg, 0,16 mmol, | eq) e terc-butil 5-amino-4-(5- hidroxi-1-oxo-isoindolin-2-il)-5-oxo-pentanoato (78 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado carbonato de potássio (64 mg, 0,47 mmol, 3 eq), a mistura foi agitada a 90ºC durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto, que foi purificado por prep-TLC (diclorometano:metanol = 10:1) para dar terc-butil (28)-4-[2-[[02S,4R)-4- [2-[2-[2-[2-(4-terc-butoxi-1-carbamoil-4-0xo-butil)-1-oxo-isoindolin-5-il Joxietoxi]etoxi]etoxi]-1- metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-11]-2- (cianometil)piperazina-1 -carboxilato (110 mg, 103,55 umol, 66,6% de rendimento) como um óleo marrom.
[001394] Etapa 6: Preparação de 2-((28)-1-acriloil-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il))-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7- (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrila
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[001395] A uma mistura de terc-butil (28)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(4-terc-butoxi-1- carbamoil-4)-oxo-butil)-1-oxo-isoindolin-5-il Joxietoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il]J]metoxi]- T7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-11]-2-(cianometil)piperazina-l -carboxilato (110 mg, 0,1 mmol, 1 eq) em acetonitrila (6 mL) foi adicionado ácido benzenossulfônico (66 mg, 0,4 mmol, 4 eq) em uma porção a 25ºC sob nitrogênio, a mistura foi agitada a 80ºC durante 10 horas. À mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para proporcionar 2-
[(28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-5- ilJoxietoxiletoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]piperazin-2-ilJacetonitrila (45 mg, 0,05 mmol, 48% de rendimento) como um óleo amarelo.
[001396] Etapa 7: Preparação de 2-((28)-1-acriloil-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il))-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7- (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazin-2-il)acetonitrila o 1" N o o OA EA: x QI Do
SE N N /
[001397] A uma mistura de 2-[(28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-0xo- isoindolin-5-ilJoxietoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-ilJmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazin-2-ilJacetonitrila (45 mg, 0,05 mmol, 1 eq) em diclorometano (10 ml) foi adicionado 2,6-lutidina (54 mg, 0,51 mmol, 10 eq) em uma porção a -78ºC sob nitrogênio, em seguida, adicionado cloreto de prop-2-enoil (4,1 mg, 0,05 mmol, 0,03 mL, 0,9 eq) em diclorometano (1 mL). A mistura foi agitada a -78ºC por 15 minutos. A mistura foi extinta com água (20 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (15 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para proporcionar 2-[(28)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-1-oxo-isoindolin-5-ilJoxietoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-ilJmetoxi]-7-(1- naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-i1]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il Jacetonitrila (13 mg, 0,012 mmol, 25% de rendimento, 98% de pureza, formato) como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 471,8 [M/2+1] *; "'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,96 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 - 8,14
(m, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,45 - 7,3 (m, 1H), 7,25 -7,2 (m, 1H), 7,18 - 7,1 (m, 1H), 7,06 - 6,9 (m, 1H), 6,88 - 6,5 (m, 1H), 6,23 - 6,14 (m, 1H), 5,8 - 5,5 (m, 1H), 5,06 - 5,0 (m, 1H), 4,98 - 4,6 (m, 1H), 4,49 - 4,32 (m, 2H), 4,27 - 4,21 (m, 2H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 4,15 - 3,93 (m, 8H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 3H), 3,55 - 3,53 (m, 3H), 3,51 - 3,49 (m, 4H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 3,04 - 2,84 (m, 4H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 5H), 2,16 - 2,1 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 2H).
[001398] Síntese exemplificativa de (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4- acriloil-3-(cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)oxi)|metil)-1-metilpirrolidin-3-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol-2- il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo-hexil-2-oxoetil)-2-(metilamino)propanamida (Composto exemplificativa 548)
[001399] Etapa 1: Preparação de benzil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((28,4R)-1-metil-4-(2-(2- (tosiloxi)etoxi)etoxi)etoxi)pirrolidin-2-il)]Mmetoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidropirido|[3,4- d]pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato Cbz
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[001400] À mistura de benzil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-(2- hidroxietoxi)etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il |piperazina-l-carboxilato (160 mg, 0,20 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,1 mL, 3 eq), cloreto de p-toluenossulfonil (78 mg, 0,41 mmol, 2 eq) e dimetilaminopiridina (25 mg, 0,20 mmol, 1 eq). Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 15ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi purificado por prep-TLC
(Diclorometano: Metanol = 10:1) para obter um produto. O composto benzil (2S)-2-(cianometil)-4- [2-[[(28,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2- (ptolilsulfoniloxi)etoxi etoxi Jetoxi]pirrolidina-2-ilJmetoxi]-7-(1- naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]piperazina-1-carboxilato (160 mg, 0,17 mmol, 83,5% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESD) m/z: 934,5 [M+1]*.
[001401] Etapa 2: Preparação de benzil (S)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2- ((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)propanamido)-2-ciclo-hexilacetil)pirrolidin-2-il)tiazol-4- iDnaftalen-1-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]|metoxi)-7- (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1 -carboxilato
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XTO Cbz ”» O me é / O N O AÇO, =N OT o o O N2-0 à N /
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[001402] À mistura de terc-butil N-[(1S)-2-[[(1S)-I-ciclo-hexil-2-[(28)-2-[4-(4-hidroxi-]- naftil)tiazol-2-ilJpirrolidin-1-11])-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]|- N-metil-carbamato (106 mg, 0,17 mmol, 1 eq) e benzil (2S)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2-(p- tolilsulfoniloxi)etoxi Jetoxi etoxi]pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil) -6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il |piperazina-l-carboxilato (160 mg, 0,17 mmol, 1 eq) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (47 mg, 0,34 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada a 85ºC durante 12 horas. A mistura foi extinta com água (20 mL). Em seguida, a mistura foi extraída com diclorometano (30 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (Diclorometano: Metanol = 10:1). Benzil ((28)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-[2- [[4-[2-[(2S)-1-[(28)-2-[[(28)-2-[terc-butoxicarbonil(metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclo-hexil- acetil|pirrolidin-2-il |tiazol-4-i1]-1-naftil Joxi Jetoxi Jetoxi Jetoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il]Jmetoxi]-7-(1- naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-11]-2-(cianometil)piperazina-l-carboxilato (105 mg, 0,07 mmol, 44,3% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1383,6 [IM+1]*.
[001403] Etapa 3: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S8)-5-(((4- ((S)-3-(cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi) metil)-1-metilpirrolidin-3-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)Naftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo- hexil-2-oxoetil)Jamino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato
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HN S N SR als N = A OA DO SI - N N /
[001404] À mistura de benzil (2S)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(28)-1-[(28)-2-[[(28)-2-[terc- butoxicarbonil(metil)amino]propanoilJamino]-2-ciclo-hexil-acetil]pirrolidin-2-il|tiazol-4-i1]-1- naftilJoxiJetoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-i1]-2-(cianometil)piperazina-1-carboxilato (105 mg, 0,07 mmol, 1 eg) e hidroxido de amônio (0,2 mL) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) e metanol (5 mL) foi adicionado paládio sobre catalisador de carvão ativado (30 mg, 10% de pureza). A mistura foi desgaseificada e carregada com hidrogênio três vezes. Em seguida, a mistura foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi purificado por prep-HPLC. O composto terc-butil N-[(18)-2-[[(18)-2-[2S)-2- [4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)piperazin-1-i1]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]-1-metil-pirrolidin-3-ilJoxietoxi]etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol-2- ilJpirrolidin-1-11]-1-ciclo-hexil-2-oxo0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]- N-metil-carbamato (35 mg, 0,03 mmol, 36,9% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 1248,8 [IM+1]*.
[001405] Etapa 4: Preparação de terc-butil ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S8)-5-(((4- ((S)-4-acriloil-3-(cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)oxi)metil)- 1 -metilpirrolidin-3-il)oxi etoxi Jetoxi etoxi)Nnaftalen-1-il)tiazol-2- il)pirrolidin-1-i1)-1-ciclo-hexil-2-oxoetil)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato
À na O HN o —— ox D»í ) . DS Z x À .. =N O Oo "MO CS 2-o ST U N N /
[001406] À mistura de terc-butil N-[(1S)-2-[[(18)-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3- (cianometil)piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-ilJoximetil]-1- metil-pirrolidin-3-ilJoxietoxi]etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol-2-il]pirrolidin-1-i1]-1-ciclo-hexil-2-0xo0- etilJamino]-1-metil-2-0x0-etil]- N-metil-carbamato (35 mg, 0,03 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (30 mg, 0,28 mmol, 10 eq) e cloreto de prop-2-enoil (2 mg, 0,9 eq) a -78ºC. Em seguida, a mistura foi agitada a - 78 ºC durante 30 minutos. A mistura foi diluída com água (3 mL). Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar um resíduo. Terc-butil N-[(18)-2-[[(18)-2-[(28)-2-[4-[4- [2-[2-[2-[3R,5S)-5-[[4-[(38)-3-(cianometil)-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro- SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]-1-metil-pirrolidin-3-il Joxietoxi]etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol- 2-il]pirrolidin-1-il]-1-ciclo-hexil-2-0x0-etil Jamino]-1-metil-2-0x0-etil]- N-metil-carbamato (35 mg) foi obtido como um óleo rosa. LC/MS (ESD m/z: 1302,9 [M+1]*.
[001407] etapa 5: Preparação de (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S8)-5-(((4-((S)-4-acriloil- 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)oxi)metil)- 1 -metilpirrolidin-3-il)oxi )etoxi)etoxi)etoxi)nNaftalen-1-il)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1- ciclo-hexil-2-oxoetil)-2-(metilamino)propanamida
NH '" NH o —— ox » . DS Z “x À SS =N Oo "MO CS 2-o ST O N N /
[001408] À mistura de terc-butil N-[(1S)-2-[[(18)-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3- (cianometil)-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido|3,4-d]pirimidin-2- ilJoximetil]-1-metil-pirrolidin-3-ilJoxietoxi]etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol-2-il]pirrolidin-1-11]-1-ciclo-
hexil-2-0x0-etilJamino]-1-metil-2-ox0-etil]- N-metil-carbamato (35 mg) 0,03 mmol, | eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,2 mL). A mistura foi agitada a 25ºC durante 30 minutos. A mistura foi adicionada gota a gota a uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Em seguida, a mistura foi extraída com solução (Diclorometano: Metanol = 10:1, 30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto (2S8)-N-[(18)-2-[(28)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)- 3-(cianometil)-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidina-2- ilJoximetil]-1-metil-pirrolidin-3-ilJoxietoxi]etoxi]etoxi]-1-naftil]tiazol-2-il]pirrolidin-1-11]-1-ciclo- hexil-2-0x0-etil]-2-(metilamino)propanamida (9,4 mg, 0,007 mmol, 26,3% de rendimento, 98,7% de pureza, trifluoroacetatos) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 1203,6 [M+1] *; 'H- NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,13 - 9,85 (m, 1H), 8,83 - 8,70 (m, 2H), 8,28 - 8,22 (m, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 5H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,21 -7,19 (d, J =7,46 Hz, 1H), 7,03 - 7,01(d, J =8,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,73 (m, 1H), 6,25 - 6,12 (m, 1H), 5,82 - 5,72 (m, 1H), 5,47 - 5,39 (m, 1H), 5,06 - 4,91 (m, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 1H), 4,65 - 4,38 (m, 5H), 4,34 - 4,29 (m, 2H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 3H), 3,94 - 3,67 (m, 12H), 3,63 - 3,54 (m, 9H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 5H), 2, 89 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 3H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,35 - 1,33 (d, J =6,85 Hz, 3H), 1,24-1,00 (m, 6H).
[001409] Síntese exemplificativa de (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4- acriloil-3-(cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)oxi)|metil)-1-metilpirrolidin-3-il)oxi)etoxi)etoxi)etil) carbamoil)-2-metoxifenil)- 3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidina-2- carboxamida (Composto exemplificativo 552)
[001410] Etapa 1: Preparação de terc-butil (S)-2-(cianometil)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]Mmetoxi)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)piperazina-l -carboxilato
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[001411] A uma mistura de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(2S8,4R)-1-metil-4-[2-[2-[2-(p- tolilsulfoniloxi)etoxi]etoxi]etoxi]pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-il]piperazina-l-carboxilato (300 mg, 0,33 mmol, 1 eq) em N.N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionado (1,3-dioxoisoindolin-2-il)potássio (123 mg, 0,67 mmol, 2 eq), então a mistura de reação foi agitada em 80ºC durante 2 horas. Foi adicionada água (25 mL), a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (25 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 mL), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (Diclorometano:Metanol = 1:0 a 30:1) para obter o composto terc- butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4- [2-[2-[2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etoxi]etoxi]etoxi]-1- metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7- (1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-1- carboxilato (220 mg, 0,25 mmol, 75% de rendimento) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 875,5 [IM+1]*.
[001412] Etapa 2: Preparação de terc-butil (S)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2- aminoetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]|metoxi)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-1 -carboxilato
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[001413] A uma solução de terc-butil (28)-2-(cianometil)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)etoxi etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il Jmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-4-il piperazina-l -carboxilato (150 mg, 0,17 mmol, 1 eq) em etanol (5 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (86 mg, 1,71 mmol, 10 eq). A mistura foi agitada a 80ºC por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada a 20ºC, em seguida, foi adicionado acetato de etil (20 mL), a mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. Composto terc-butil (28)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-(2- aminoetoxi)etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4- d]pirimidin-4-i1)-2- (cianometil)piperazina-1l-carboxilato (141 mg) foi obtido como uma goma amarela. LC/MS (ESI) m/z: 745,5 [M+1]*.
[001414] Etapa 3: Preparação de terc-butil (S)-4-(2-(((28,4R)-4-(2-(2-(2-(4-((2R,38,4R,58)-3-(3- cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-S-neopentilpirrolidina-2-carboxamido)-3- metoxibenzamido)etoxi)etoxi)etoxi)-1 -metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7-(naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2-(cianometil)piperazina-] -carboxilato
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[001415] A uma mistura de terc-butil (28)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]etoxi]-1- metil-pirrolidin-2-il J]metoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-11]-2- (cianometil)piperazina-1l -carboxilato (40 mg, 0,054 mmol, 1,1 eq) e 4-[[/2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4 -ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]- 3-metoxi-benzoico (30 mg, 0,049 mmol, 1 eq) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado 1 - hidroxibenzotriazol (10 mg, 0,073 mmol, 1,5 eq) e 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida cloridrato (14 mg, 0,073 mmol, 1,5 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (19 mg, 0,15 mmol, 3 eq), a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 12 horas. Água (0,1 mL) foi adicionada e a mistura foi concentrada sob vácuo. A mistura de reação foi purificada por prep-TLC (Diclorometano: Metanol = 15:1). O composto terc-butil (28)-4-[2-[[(28,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,38,4R,58)-3-(3-cloro-2- fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carbonil Jamino]- 3-metoxi-benzoil Jamino]etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-ilJmetoxi]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro- SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-11]-2-(cianometil)piperazina-1 -carboxilato (30 mg, 0,022 mmol, 46% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESD) m/z: 1343,6 [M+1]*.
[001416] Etapa 4: Preparação de (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen- 1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)Metil)- | -metilpirrolidin-3- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)carbamoil)-2-metoxifenil)-S-neopentilpirrolidina-2-carboxamida
O) Z = O. O. À Ô —N OT ANO P ON NU 2-0 à H N / NH dd.
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CG Ú O FN cl Cl
[001417] A uma mistura de terc-butil (28)-4-[2-[[(2S8,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,38,4R,58)-3-(3- cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2- carbonilJamino]-3-metoxi-benzoil Jamino]etoxi]etoxi]etoxi]-1-metil-pirrolidin-2-ilJmetoxi]-7-(1- naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-4-11]-2-(cianometil)piperazina-1 -carboxilato (30 mg, 0,022 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,54 g, 13,51 mmol, 1 mL, 604,79 eq), então a mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O composto (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4- cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-N-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)piperazin-1-11]-7-(1- naftil)-6,8-di-hidro-SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]-1-metil-pirrolidin-3- ilJoxietoxi]letoxi]etilcarbamoil]-2-metoxifenil]-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (30 mg, 0,022 mmol, 99% de rendimento, trifluoroacetato) foi obtido como um óleo amarelo.
[001418] Etapa 5: Preparação de (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-acriloil-3- (cianometil)piperazin-1-il)-7-(naftalen-1-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)oxi)metil)- 1-metilpirrolidin-3-il)oxi)etoxi)etoxi)etil )carbamoil)-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5-neopentilpirrolidina-2-carboxamida on
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DÊ O a Cl Cl
[001419] A uma mistura de (2R,3S8,4R,5S)-3-(3-chloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)- 4-ciano-N-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro- SH-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]-1-metil-pirrolidin-3-il Joxietoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2- metoxi-fenil]-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (30 mg, 0,022 mmol, 1 eq, trifluoroacetato) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (24 mg, 0,22 mmol, 10 eq), então cloreto de 2-enoil (2 mg, 0, 020 mmol, 0,9 eq) foi adicionado a -65ºC durante 10 minutos. Água (10 ml) e agitada durante 0,5 minuto. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL x 2) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto (2R,3S,4R,5S)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-N-[4-[2-[2- [2-[BR,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(cianometil)-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(1-naftil)-6,8-di-hidro-SH- pirido[3,4-d]pirimidin-2-il Joximetil]-1-metil-pirrolidin-3-ilJoxietoxi]etoxi]etilcarbamoil]-2- metoxifenil]-5-(2,2-dimetilpropil)pirrolidina-2-carboxamida (6,0 mg, 0,004 mmol, 20% de rendimento, 99% de pureza, formato) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 640,0 [M/2+1]*; 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,41 (s, 1H), 8,49 (br t, J=5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,72 (br t, J=6,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, SH), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,98 - 6,74 (m, 1H), 6,25 - 6,11 (m, 1H), 5,78 (br d, J=12,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,72 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 2H), 4,51 - 4,28 (m, 2H), 4,24 (br dd, J=4,7, 10,8 Hz, 1H), 4,15 - 3,93 (m, 8H), 3,91 (s, 3H),
3,55 - 3,51 (m, 6H), 3,50 - 3,47 (m, 4H), 3,45 - 3,43 (m, 4H), 3,25 (br d, J=3,4 Hz, 1H), 3,16 (br s, 1H), 3,06 - 2,92 (m, 4H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (dd, J=6,1, 9,4 Hz, 1H), 1,91 - 1,74 (m, 2H), 1,63 (br dd, J=9,9, 14,1 Hz, 1H), 1,31-1,10 (m, 2H), 0,96 (s, 9H).
[001420] Síntese exemplificatica de (28,4R)-1-(4-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida (Composto exemplificativo 462)
[001421] Etapa 1: Preparação de 1,2-bis(2-bromoetoxi)etano Bro Br
[001422] A uma solução de 2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etanol (20 g, 102,97 mmol, 17,70 mL, | eq) e tetrabrometo de carbono (75,13 g, 226,54 mmol, 2,2 eq) em tetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionada trifenilfosfina (58,07 g, 221,39 mmol, 2,15 eq) gota a gota ao longo de 30 minutos a 0ºC.Após a adição, a mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil= 50/1 a 20:1). O composto 1-(2-bromoetoxi)-2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etano (30 g, 89,06 mmol, 86% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um óleo incolor.
[001423] Etapa 2: Preparação de ácido 4-(2-(2-bromoetoxi)etoxi)-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoico HO. o
AT
[001424] A uma mistura de ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético (4,09 g, 28,99 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M, 28,99 mL, 2,5 eq) gota sábio a -78ºC. Após a adição, a mistura foi agitada a 0ºC durante 0,5 hora. Em seguida, 1,2-bis (2- bromoetoxi)etano (16 g, 57,98 mmol, 2 eq) foi adicionado gota a gota a -78ºC. A mistura foi agitada a -78ºC durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente (25ºC) e agitada a 25ºC durante 10,5 horas. A mistura foi vertida em água gelada (100 mL) e, em seguida, foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio para basificar a solução (pH> 8). À solução foi extraída com acetato de etil (100 mL), e a camada orgânica foi descartada. Solução saturada de ácido cítrico foi adicionada para acidificar a fase aquosa (pH = 4), e a solução foi extraída com acetato de etil (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto ácido 4-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoico (150 mg, 240,94 umol, 0,8% de rendimento, 54% de pureza) foi obtido como uma goma marrom. LC/MS (ESI) m/z: 336,0 [M+1]*.
[001425] Etapa 3: Preparação de (2S8,4R)-1-(4-(2-(2-bromoetoxi)etoxi)-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida o Ss
ARSAS LAN
[001426] A uma solução de ácido 4-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoico (150 mg, 446,19 umol, 1 eq) e HATU (508,97 mg, 1,34 mmol, 3 eq) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionada (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil ]pirrolidina-2- carboxamida (147,88 mg, 446,19 umol, 1 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (230,67 mg, 1,78 mmol, 310,87 uL, 4 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 12 horas. A mistura de reação foi extinta com água (10 ml) a 0ºC e depois extraída com acetato de etil (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano / álcool metílico = 10/1). Composto (2S8,4R)-1-[4-[2-(2-bromoetoxi) etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-
iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (0,13 g, 200,12 umol, 44% de rendimento) foi obtido como uma goma marrom. LC/MS (ESI) m/z: 651,1 [M+1]*.
[001427] Etapa 4: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-1-(4-(2-(2-(metilamino)etoxi)etoxi)-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida o Ss TA,
[001428] Uma mistura de ((2S8,4R)-1-[4-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]- 4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida (0,1 g, 153,94 umol, 1 eq) e metilamina / álcool etílico (100,00 mmol, 10 ml, 30% de pureza) foi agitada a 60ºC durante 12 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto (2S8,4R)-4-hidroxi-1-[4-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]|-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (90 mg, 150,07 umol, 97% de rendimento) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 600,2 [M+1]*.
[001429] Etapa 5: Preparação de (2S8,4R)-1-(4-(2-(2-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-N-metilpropanamido)etoxi)etoxi)-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida o Q ) Ss Cl À Ho" OR >N o
SANA = F H | LA
[001430] A uma solução de (2S8,4R)-4-hidroxi-1-[4-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil--N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2-carboxamida (90 mg, 150,07 umol, 1 eq) e ácido 3-[[4- (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (88,80 mg, 165,07 umol, 1,1 eq) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (40,55 mg, 300,13 umol, 2 eq) e N,N-di- isopropiletilamina (77,58 mg, 600,26 umol, 104,55 uL, 4 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 0,15 hora. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida cloridrato (57,54 mg, 300,13 umol, 2 eq) foi adicionado à mistura. A mistura de resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água (15 mL) a 0ºC e depois extraída com acetato de etil (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto (2S8,4R)-1-[4-[2-[2-[3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7- (3-hidroxi-1-naftil) quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]-4-hidroxi-N-(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil] etilpirrolidina-2-carboxamida (74,7 mg, 66,05 umol, 44% de rendimento, 99% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1119,4 [M+1]*; 'H-NMR (400MHz, CD;OD) 86 8,90 - 8,75 (m, 1H), 7,82 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,29 (m, SH), 7,23 (br s, 2H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,27 - 6,04 (m, 1H), 5,03 - 4,93 (m, 1H), 4,61 - 4,52 (m, 1H), 4,48 - 4,16 (m, 2H), 3,84 - 3,41 (m, 21H), 3,31 (br d, ] = 1,5 Hz, 2H), 3,07 (br d, J =9,5 Hz, 1H), 2,99 - 2,65 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,25 - 1,91 (m, 10H), 1,46 (br d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,38 - 1,19 (m, 2H), 0,88 (br d, J =9,2 Hz, IH.
[001431] Síntese exemplificativa de (2S,4R)-1-(1-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro- T7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-4-metil-16-(3-metilisoxazol-5-il)-3-0x0-7,10,13- trioxa-4-azaheptadecan-17-oil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida (Composto exemplificativo 463)
[001432] Etapa 1: Preparação de 1-bromo-2-(2-(2-(2-bromoetoxi)etoxi)etoxi)etano Br OVO No Br
[001433] A uma solução de 2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etanol (30 g, 199,77 mmol, 26,79 mL, 1 eq) em tetra-hidrofurano (300 mL) foi adicionada trifenilfosfina (112,66 g, 429,51 mmol, 2,15 eq) e tetrabrometo de carbono (145,75 g, 439,49 mmol, 2,2 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil = 100/1 a 40/1). O composto 1,2-bis (2-bromoetoxi)etano (50 g, 173,93 mmol, 87% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo.
[001434] Etapa 2: Preparação de ácido 4-(2-(2-2-bromoetoxi)etoxi)etoxi)-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoico
BÓIA NON o OH o o —N
[001435] A uma mistura de ácido 2-(3-metilisoxazol-5-il)acético (1,8 g, 12,75 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M, 12,75 mL, 2,5 eq) gota sábio a -78ºC. Após a adição, a mistura foi agitada a 0ºC durante 0,5 hora. Em seguida, 1-(2-bromoetoxi)-2-[2-(2- bromoetoxi)etoxi]etano (8,16 g, 25,51 mmol, 2 eq) foi adicionado gota a gota a -78ºC. A mistura foi agitada a -78ºC durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente (25ºC) e agitada a 25ºC durante 10,5 horas. A mistura foi vertida em água gelada (50 mL)
e, em seguida, foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio para basificar a solução (pH> 8). A solução foi extraída com acetato de etil (30 ml), e a camada orgânica foi descartada. Solução saturada de ácido cítrico foi adicionada para acidificar a fase aquosa (pH =4), e a solução foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC. O composto ácido 4-[2-[2-(2- bromoetoxi)etoxi]etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoico (0,15 g, 394,50 umol, 3% de rendimento) foi obtido como uma goma marrom. LC/MS (ESI) m/z: 380,1 [M+1]*.
[001436] Etapa 3: Preparação de (2S8,4R)-1-(4-(2-(2-(2-bromoetoxi)etoxi)-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida BOVINO no, o 2.
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[001437] A uma solução de ácido 4-[2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoico (0,12 g, 315,60 umol, 1 eq) e HATU (360,00 mg, 946,79 umol, 3 eq) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foi adicionado (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (104,60 mg, 315,60 umol, 1 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (163,16 mg, 1,26 mmol, 219,89 uL, 4 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 12 horas. À mistura de reação foi extinta com água (10 ml) a 0ºC e depois extraída com acetato de etil (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano / álcool metílico = 10/1). Composto (2S8,4R)- 1-[4-[2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-
metiltiazol-5-il)fenil JetilJpirrolidina-2-carboxamida (0,13 g, 187,42 umol, 59% de rendimento) foi obtido como uma goma marrom. LC/MS (EST) m/z: 695,2 [M+1]*.
[001438] Etapa 4: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-1-(14-(3-metilisoxazol-5-i1)-5,8,1 1-trioxa-2- azapentadecan-15-oil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida DAP, no. A De
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HN Oo s 5 —N Ss =
[001439] Uma mistura de (28,4R)-1-[4-[2-[2-(2-bromoetoxi)etoxi]etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (0,1 g, 144,17 umol, | eq) e metilamina / álcool etílico (144,17 mmol, 10 ml, 30% de pureza, 1 eq) foi agitada a 60ºC durante 12 horas. A reação foi concentrada para dar o produto (2S8,4R)-4-hidroxi-1- [4-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil|-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (80 mg, 124,26 umol, 86% de rendimento) como um sólido amarelo. LC/MS (ESD m/z: 644,3 [M+1]*.
[001440] Etapa 5: Preparação de (2S8,4R)-1-(1-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-4-metil-16-(3-metilisoxazol-5-11)-3-0x0-7,10,13-trioxa- 4-azaheptadecan-17-oil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida e
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[001441] À solução de (28,4R)-4-hidroxi-1-[4-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil--N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (80 mg, 124,26 umol, 1 eq) e ácido 3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanóoico (73,54 mg, 136,69 umol, 1,1 eq) em N.N- dimetilformamida (3 mL) foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (33,58 mg, 248,53 umol, 2 eq) e N,N-di-isopropiletilamina (64,24 mg, 497,05 umol, 86,58 uL, 4 eq). A mistura foi agitada a 25ºC durante 0,15 hora. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (47,64 mg, 248,53 umol, 2 eq) foi adicionado à mistura. A mistura de resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com água (15 mL) a 0ºC e depois extraída com acetato de etil (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto (2S8,4R)-1-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro- T7-(3-hidroxi-1-naftil) quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil]-4-hidroxi-N-(18)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil] etilpirrolidina-2- carboxamida (62,4 mg, 53,08 umol, 42% de rendimento, 99% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1163,3 [M+1] *; "H-NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,90 - 8,83 (m, 1H),
7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, SH), 7,23 (br s, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,23 - 6,13 (m, 1H), 5,00 (td, J =7,0, 18,7 Hz, 1H), 4,61 - 4,54 (m, 1H), 4,48 - 4,27 (m, 2H ), 3,75 (br d, J = 16,5 Hz, 8H), 3,58 - 3,51 (m, 8H), 3,10 (br d, J =7,6 Hz, 1H), 2,91 (br d, J] =7,0 Hz, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,45 (d, J] = 2,4 Hz, 3H), 2,24 - 2,10 (m, 10H), 1,47 (br dd, J=3,1,6,5 Hz, 3H ), 1,28 (s, 1H), 0,88 (br d, J =8,9 Hz, 1H).
[001442] Síntese exemplificativa de (2S,4R)-1-((28)-20-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)oxi)-2-(terc-butil)-18-metil-4-0x0-6,9,12,15- tetraoxa-3,18-diazaicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida (Composto exemplificativo 473)
[001443] Etapa 1: Preparação de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-(2- hidroxietoxi)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato Boc
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[001444] A uma solução de etileno glicol (1,29 g, 20,83 mmol, 1,2 mL, 5 eq) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (200 mg, 5,00 mmol, 60% em óleo mineral, 1,2 eq) a 0ºC, a mistura foi agitada a 0ºC por 30 minutos e, em seguida, terc-butil 4-(7- bromo-2,6-dicloro-8-fluoro-quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato (2 g, 4,17 mmol, | eq) em NN- dimetilformamida (2 mL) foram adicionados a 0ºC, a mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. À mistura foi extinta por água (100 mL) e extraída com acetato de etil (100 mL, duas vezes), a fase orgânica foi seca por sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto. Este produto em bruto foi purificado por flash (acetato de etil: éter de petróleo = 0:1 a 1:1) para dar o composto terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-(2-hidroxietoxi)quinazolin-4- illpiperazina-l-carboxilato (1,15 g, 2,09 mmol, 50% de rendimento, 92% de pureza) como um sólido amarelo pálido. LC/MS (ESI) m/z: 506,9 [M+1] *; "'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7.72 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,66 - 4,54 (m, 2H), 4,04 - 3,97 (m, 2H), 3,86 - 3,76 (m, 4H), 3,69 - 3,60 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
[001445] Etapa 2: Preparação de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-19-((28,AR)-4- hidroxi-2-(((S))-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-3,20,20-trimetil- 17-0x0-6,9,12,15-tetraoxa -3,18-diaza-henicosil)oxi)quinazolin-4-il)piperazina-l -carboxilato Boe Ho,
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[001446] A uma solução terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-(2-hidroxietoxi)quinazolin-4- illpiperazina-l-carboxilato (200 mg, 0,40 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) e dimetilsulfoxido (1,00 g, 12,80 mmol, 1 mL, 32,37 eq) foi adicionado trietilamina (200 mg, 1,98 mmol, 5 eq) e, em seguida, trioxido de enxofre de piridina (189 mg, 1,19 mmol, 3 eq), a mistura foi agitada a 20ºC durante 10 horas. A mistura foi carregada com ((28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[2-[2-[2-[2- (metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4- (4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (371 mg, 0,54 mmol, 0,9 eg), trietilamina (121 mg, 1,19 mmol, 2 eg), diclorometano (4 mL) e dimetilsulfoxido (5 mL) a 20ºC sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 20ºC durante 30 minutos. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (631 mg, 2,98 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vácuo. A mistura de reação foi purificada por HPLC de fase reversa semi-preparativa para gerar o composto terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2- [IUS)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil ]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]- 2-oxoetoxiletoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]etoxi]quinazolin-4-il piperazina -1-carboxilato (250 mg, 0,20 mmol, 34% de rendimento, formato) como um sólido branco. LC/MS (EST) m/z: 590,5 [M/2+1]*.
[001447] Etapa 3: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-19-((2S8,AR)-4-hidroxi-2- (((S))-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)|carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)-3,20,20-trimetil-17-0x0- 6,9,12,15-tetraoxa -3,18-diaza-henicosil)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato Boe Ho, CO a
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[001448] Uma mistura de terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(18)-1- [(2S8,4R) -4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2- dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]etoxi]quinazolin-4- il]piperazina-l-carboxilato (50 mg, 0,04 mmol, 1 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iDnaftalen-2-01 (17 mg, 0,06 mmol, 1,5 eq), [2-(2-aminofenil)fenil |paládio(1+); diciclo-hexil-[2- (2,4,6-triisopropilfenil)fenil Jfosfano; metanossulfonato (4 mg, 0,004 mmol, 0,1 eq) e fosfato de potássio (1,5 M em H2O, 0,08 mL, 3,0 eq) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio (3 vezes) e, em seguida, a mistura foi agitada a 65ºC durante 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa (placa de gel de sílica, diclorometano / metanol = 7/1) para dar o composto terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[2-[2-[2-[2-[2- [2-[[0S)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1- carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]etoxi]-7-
(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4-il piperazina-1 -carboxilato (40 mg, 0,03 mmol, 76% de rendimento) como um sólido amarelo. LC/MS (ESD) m/z: 1244,0 [M+1]*.
[001449] Etapa 4: Preparação de (28, 4R)-1-((28)-2-(terc-butil)-10-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)oxi)-18-metil-4-0x0-6,9,12,15-tetraoxa-3,18- diazaicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida H Ho Q a.
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[001450] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(18S)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]etil-metil-amino]etoxi]-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (40 mg, 0,03 mmol, 1 eq) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido clorídrico HCl em dioxano (4 M, 3 mL). A mistura foi agitada a 20 ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto (2S8,4R)-1- [(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2- ilJoxietil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)- 1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (40 mg, cloridrato) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 1143,6 [M+1]*.
[001451] Etapa 5: Preparação de (2S8,4R)-1-((28)-20-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-i1)óx)-2-(terc-butil)-18-metil-4-0x0-6,9,12,15- tetraoxa-3,18-diazacosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[001452] Uma mistura de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Joxietil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3- dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (40 mg, 0,033 mmol, 1 eq, cloridrato) e 2,6-lutidina (106 mg, 0,99 mmol, 30 eg) em diclorometano (5 mL) foi resfriado a -78ºC, em seguida, cloreto de prop-2-enoil (3 mg, 0,033 mmol, | eq) em diclorometano (1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 78ºC por 0,5 hora. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) e, em seguida, extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL x 1), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semi-preparativa para dar o composto (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2- enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-ilJoxietil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3- dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (25,6 mg, 0,019 mmol, 56% de rendimento, 95% de pureza, sal do ácido trifluoroacético) como um sólido amarelo. LC/MS (ES) m/z: 589,9 [M/2+1] *; 'H-NMR (400MHz7, CD;OD) ô 9,01 - 8,89 (m, 1H), 8,17 - 8,05 (m, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 5H), 7,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,89 - 6,73 (m, 1H), 6,36 - 6,23 (m, 1H), 5,86 - 5,75 (m, 1H), 5,04 - 4,94 (m, 1H), 4,82 - 4,75 (m, 1H), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 4,58 - 4,51 (m, 1H), 4,46 - 4,31 (m, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 4H), 4,05 - 3,99 (m, 2H), 3,98 - 3,89 (m, 4H), 3,88 - 3,80 (m, 3H), 3,80 - 3,39
(m, 18H), 3,11 - 2,99 (m, 3H), 2,51 - 2,42 (m, 3H), 2,40 - 2,13 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,60 - 1,43 (m, 3H), 1,07 - 0,96 (m, 9H).
[001453] Síntese exemplificativa de (2S,4R)-1-((28)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((4-(4-acriloilpiperazin-1- il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)oxi)piperidin-1- iD)etoxi)etil)piperazin-1-il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol- 5-iD)fenil)etil) pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 475)
[001454] Etapa 1: Preparação de 2-(2,2-dietoxietoxi)etan-1-ol 4 AQ Nou
[001455] Um frasco de três gargalos com um volume de conteúdo de 100 mL equipado com um termômetro, um dispositivo de agitação e um condensador de refluxo foi carregado com etileno glicol (9,45 g, 152,23 mmol, 8,5 mL, 2 eq). O frasco foi resfriado em um banho de gelo. Hidroxido de potássio (6,41 g, 114,17 mmol, 1,5 eq) foi adicionado entre 0-50ºC lentamente. Em seguida, 2- bromo-l1,1-dietoxi-etano (15 g, 76,12 mmol, 11,45 mL, 1 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 110ºC durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada a 20ºC e depois foi adicionada água (30 ml). O pH da mistura foi ajustado para 8 com a adição de ácido clorídrico IN. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etil (50 mL x 5). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-80% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter 2-(2,2-dietoxietoxi)etanol (3,71 g, 20,82 mmol, 27% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 4,65 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,67 - 3,62 (m, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 4H), 2,43 ( br s, 1H), 1,24 (t, 7 =7,1 Hz, 6H).
[001456] Etapa 2: Preparação de 2-(2,2-dietoxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato b A Nom
[001457] A uma solução de 2-(2,2-dietoxietoxi)etanol (300 mg, 1,68 mmol, 1 eq) em diclorometano (6 mL) foram adicionados trietilamina (511 mg, 5,05 mmol, 0,7 mL, 3 eq) e 4- metilbenzeno-1-sulfonil cloreto (481 mg, 2,52 mmol, 1,5 eq). A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (5-15% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter 2-(2,2-dietoxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (404 mg, 1,22 mmol, 72% de rendimento) como um óleo incolor.
[001458] Etapa 3: Preparação de etil 2-(4-(2-(2,2-dietoxietoxi)etil)piperazin-1-il)acetato 4 FINN o LON Ag
[001459] A uma solução de etil 2-piperazin-l-ilacetato (1,06 g, 5,08 mmol, 1,3 eq, clorídrico) e 2- (2,2-dietoxietoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (1,3 g, 3,91 mmol, 1 eq) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,62 g, 11,76 mmol, 3,01 eq). A mistura foi agitada a 80ºC durante 12 horas. Foi adicionada água (10 ml), em seguida a mistura foi extraída com acetato de etil (20 mL x 3), a mistura foi com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto de etil 2-[4-[2-(2,2-dietoxietoxi)etil piperazin-1- ilJacetato (500 mg, 1,50 mmol, 38% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 333,6 [M+1]*.
[001460] Etapa 4: Preparação de ácido 2-(4-(2-(2,2-dietoxietoxi)etil)piperazin-1-il)acético “ [001461] — A uma solução de O AAA o etil 2-[4-[2-(2,2- NV N Aon dietoxietoxi)etil]piperazin-1- ilJacetato (400 mg, 1,20 mmol, 1 eq) em uma mistura de tetra-hidrofurano (4 mL) e metanol (2 mL) foram adicionados água (2,5 mL) e Mono-hidrato de Hidroxido de Lítio (101 mg, 2,41 mmol, 2 eq).
A mistura de reação foi agitada a 20ºC por 2 horas. Ácido sulfúrico 2 M foi adicionado para ajustar o pH da mistura para 7. Em seguida, a mistura foi concentrada sob vácuo para remover a maioria dos solventes orgânicos e depois liofilizada. Metanol (2 mL) e diclorometano (20 mL) foram adicionados. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter ácido 2-[4- [2- (2,2-dietoxietoxi)etil piperazin-1-ilJacético (320 mg, 1,05 mmol, 87% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 4,62 (t, J=5,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,62 (m, 4H), 3,56 (qd, J=7,1, 9,4 Hz, 2H), 3,49 (br s, 3H ), 3,33 (br s, 2H), 3,05 (br s, 4H), 2,78 (br s, 4H), 2,67 (br s, 2H), 1,22 (t, J=7,0 Hz, 6H).
[001462] Etapa 5: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2,2-dietoxietoxi)etil)piperazin-1- il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida Ss DIANA oH
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[001463] A uma solução de ácido 2-[4-[2-(2,2-dietoxietoxi)etil piperazin-1-ilJacético (152 mg, 0,50 mmol, 1,2 eq), (2S,4R)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil ]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (200 mg, 0,42 mmol, 1 eq, cloridrato), hidroxibenzotriazol (73 mg, 0,54 mmol, 1,3 eq) e 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida cloridrato (104 mg, 0,54 mmol, 1,3 eq) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (161 mg, 1,25 mmol, 0,22 mL, 3 eq). A mistura de reação foi agitada a 20ºC por 4 horas. Em seguida, a mistura de reação foi agitada a 20ºC durante mais 14 horas. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etil (20 mL x 2). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (10% de metanol em diclorometano) para obter (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[2-(2,2- dietoxietoxi)etil piperazin-1-ilJacetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil JetilJpirrolidina-2-carboxamida (192 mg, 0,24 mmol, 58% de rendimento, 92% de pureza) como uma goma incolor. LC/MS (ESI) m/z: 731,5 [IM+1]*.
[001464] Etapa 6: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-3,3-dimetil-2-(2-(4-(2-(2-o0x0etoxi)etil)piperazin- 1-il)acetamido)butanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida FAN oH NON : 2% nono
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[001465] A uma solução de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[2-(2,2-dietoxietoxi)etil|piperazin-1- ilJacetilJamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil|pirrolidina-2-carboxamida (100 mg, 0,14 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (3 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (2 M, 0,5 mL, 7,31 eq). A mistura de reação foi agitada a 60ºC durante 1 hora. Sulfato de sódio sólido foi adicionado à mistura para ajustar o pH a 7. Em seguida, tetra- hidrofurano (30 ml) e metanol (2 mL) foram adicionados e a mistura foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi concentrada sob vácuo para obter (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[4- [2-(2- oxoetoxi)etil piperazin-1-ilJacetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iDfenil etil |pirrolidina-2-carboxamida (73 mg) como uma goma incolor. LC/MS (ES) m/z: 679,4 [M+23]*.
[001466] Etapa 7: Preparação de 2-(trimetilsilil)etil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato Ho. O oO sKo
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[001467] A uma solução de piperidin-4-01 (1,17 g, 11,57 mmol, 3 eq) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada trietilamina (1,17 g, 11,57 mmol, 1,61 mL, 3 eq), (2,5-dioxopirrolidin-1 -il) 2- trimetilsililetil carbonato (1 g, 3,86 mmol, 1 eq) foi adicionado à mistura, a reação foi agitada a 25ºC durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com água (30 ml) e extraída com acetato de etil (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO,, éter de petróleo / acetato de etil =5:1 a 0:1) para dar o composto 2-trimetilsililetil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (985 mg) como um óleo incolor. "H-NMR (400MHz, CD3OD) 6 4,22 - 4,16 (m, 4H), 3,71 - 3,67 (m, 10H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 3,31 - 3,13 (m, 1H), 1,81 - 1,61 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[001468] Etapa 8: Preparação de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-((1-((2- (trimetilsilil)Jetoxi)carbonil)piperidin-4-il)oxi)quinazolin- 4-il)piperazina-1-carboxilato Boc
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[001469] Uma mistura de terc-butil 4-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoro-quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxilato (500 mg, 1,04 mmol, 1 eq), 2-trimetilsililetil 4- hidroxipiperidina-1-carboxilato (511 mg, 2,08 mmol, 2 eq, potássio (432 mg, 3,12 mmol, 3 eq) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (12 mg, 0,10 mmol, 0,1 eq) em acetonitrila (25 mL) foi aquecida a 85ºC durante 14 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (0-15% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[[1-(2-trimetilsililetoxicarbonil)-4-piperidil Joxi]quinazolin- 4-il]piperazina-1-carboxilato (240 mg, 0,35 mmol, 33% de rendimento) como um sólido amarelo.
[001470] Etapa 9: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-11)-2-((1-((2- (trimetilsilil)Jetoxi)carbonil)piperidina-4-il)oxi)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Boc
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[001471] A uma solução de terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-[[1-(2- trimetilsililetoxicarbonil)-4-piperidil Joxi]quinazolin-4-il]piperazina-1-Carboxilato (230 mg, 333,77 umol, 1 eq), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-01 (117 mg, 0,43 mmol, 1,3 eq) em tetra-hidrofurano (8 mL) foi adicionado fosfato de potássio (1,5 M, 0,67 mL, 3 eq) e metanossulfonato (2-diciclo-hexilfosfino-2,4,6-tri-i-propil-1,1-bifenil)(2- amino-1,1-bifenil-2- il)paládio (ii) (28 mg, 0,33 mol, 0,1 eq). A mistura de reação foi desgaseificada e carregada com nitrogênio 3 vezes e depois aquecida a 65ºC durante 16 horas. Foi adicionado acetato de etil (30 ml) e a mistura foi lavada com água (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (60% de acetato de etil em éter de petróleo) para obter terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[[1-(2- trimetilsililetoxicarbonil)-4-piperidil Joxi]|quinazolin-4-il]piperazina-1 -carboxilato (200 mg) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESD m/z: 752,1 [M+1]*.
[001472] Etapa 10: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)-2- (piperidin-4-iloxi)quinazolin-4-il)piperazina-1-carboxilato
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[001473] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-[[1-(2- trimetilsililetoxicarbonil)-4-piperidil Joxi]quinazolin-4-il]piperazina-1 -carboxilato (180 mg, 0,24 mmol, | eg) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1 M, 0,26 mL, 1,1 eq). A mistura de reação foi aquecida a 50ºC durante 14 horas. A solução de reação foi concentrada sob vácuo para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter terc- butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7- (3-hidroxi-1-naftil)-2-(4-piperidiloxi)quinazolin-4-ilpiperazina-1- carboxilato (130 mg, 0,18 mmol, 75% de rendimento, trifluoroacetato) como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 608,3 [M+1]*.
[001474] Etapa 11: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-((1-(2-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S8,4R)- 4-hidroxi-2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin-1-11)-3,3-dimetil-1- oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)piperazin-1-il)etoxi)etil)piperdin-4-il)oxi)-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-l-carboxilato
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[001475] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-2-(4- piperidiloxi)quinazolin-4-il]piperazina-1-carboxilato (70 mg, 0,1 mmol, 1 eg, trifluoroacetato) em metanol (1 mL) foi adicionado acético de sódio (24 mg, 0,29 mmol, 3 eq) a 20ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC durante 20 minutos. Em seguida, ácido acético (12 mg, 0,2 mmol, 2 eq) e uma solução de (28,4R)-1-[(28)-3,3-dimetil-2-[[2-[4-[2-(2-o0xoetoxi)etil piperazin-1- ilJacetil Jamino]butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |pirrolidina-2- carboxamida (73 mg, 0,11 mmol, 1,15 eq) em diclorometano (3 mL) foram adicionados e a mistura foi resfriada a 0ºC. Foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (9 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq) e a mistura foi agitada a 20ºC durante 14 horas. A solução foi purificada por prep-TLC (8% de metanol em diclorometano) para obter terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[[1-[2-[2-[4-[2-[[(18S)-1-[028,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1- [4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etil]piperazin-1-ilJetoxi]etil]|-4-piperidil Joxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolina- 4-il]piperazina-1-carboxilato (53 mg, 0,04 mmol, 38% de rendimento, 87% de pureza) como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 1238,6 [M+1]*.
[001476] Etapa 12: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((6-cloro-8-fluoro-7-)3- hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)oxi)piperidin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1-
il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[001477] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[[1-[2-[2-[4-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etil]piperazin-1-ilJetoxi]etil]-4-piperidil Joxi]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin- 4-il]piperazina-1-carboxilato (52 mg, 0,04 mmol, 1 eq) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 M, 0,08 mL, 1 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para obter ((28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-ilJoxi-1-piperidil Jetoxi]etil piperazin-1- ilJacetilJamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (52 mg, trifluoroacetato) como um óleo incolor.
[001478] Etapa 13: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6- cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)oxi)piperidin-1-il)etoxi)etil)piperazin-1- il)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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[001479] A uma solução de (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-ilJoxi-1-piperidil Jetoxi]etil piperazin-1-ilJacetil Jamino]-3,3- dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (52 mg, 41,18 umol, | eq, trifluoroacetato) em N,N-dimetilformamida (1 mL) e diclorometano (5 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (176 mg, 1,65 mmol, 40 eq). A mistura de reação foi resfriada a -70ºC. Em seguida, foi adicionada uma solução de cloreto de prop-2-enoil (2,61 mg, 0,03 mmol, 0,7 eq) em diclorometano (0,23 mL) e a mistura foi agitada a -70ºC durante 10 minutos. Diclorometano (20 mL) e água (15 mL) foram adicionados e a mistura foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio depois concentrada para obter o resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter (2S8,4R)-1-[(28)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)-4-(4-prop-2- enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2-ilJoxi-1 -piperidilJetoxi etil ]piperazin-1-ilJacetil Jamino]-3,3-dimetil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (10,2 mg, 0,008 mmol, 20% de rendimento, 98% de pureza) como um sólido branco. LC/MS (ESI) m/z: 1202,6 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz7z, DMSO-ds) ô 8,98 (s, 1H), 8,74 - 8,38 (m, 1H), 8,27 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,49 (m, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,28 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=10,5, 16,6 Hz, 1H),
6,18 (dd, J=2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,03 (td, J=4,4, 8,3 Hz, 1H), 4,88 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,53 - 4,33 (m, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 3,92 (br d, J=2,5 Hz, 4H), 3,85 (br s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 4H), 3,49 (br s, 10H), 3,02 (br d, J=16,1 Hz, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,78 (br s, 2H), 2,47 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 1H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 3H), 0,90 (s, 8H).
[001480] Síntese exemplificativa de (2S,4R)-1-((28)-14-(4-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)fenoxi)-2-(terc-butil)-4-0xo0- 6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina- 2-carboxamida (Composto exemplificativo 483)
[001481] Etapa 1: Preparação de 2-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)etil 4- metilbenzenossulfonato Tso MON OTHP
[001482] A uma solução de 2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etil 4-metilbenzenossulfonato (32,70 g, 107,44 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (300 mL) foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfônico; piridina (2,97 g, 11,82 mmol, 0,11 eq), e então 3,4-di-hidro-2H-pirano (14,28 g, 169,75 mmol, 15,5 mL, 1,58 eq) foi adicionado gota a gota a 15ºC. A mistura foi agitada a 15ºC durante 3 horas. À mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente e, em seguida, diluída com água (300 mL) e extraída com acetato de etil (300 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto. O composto 2-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- il)oxi)etoxi)etoxi )etil 4-metil benzenossulfonato (37,40 g, 89,92 mmol, 84% de rendimento, 93% de pureza) foi obtido como um líquido branco. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,82 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,64 (t, J=3,2 Hz, 1H), 4,18 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,73 - 3,53 (m, 12H), 2,47 (s, 3H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,61 - 1,52 (m, 4H).
[001483] Etapa 2: Preparação de 2-((1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan-14-il)oxi)tetra-hidro-2H- pirano Bno PANA O Na OTHP
[001484] A uma solução de 2-(2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)etoxi)etil 4- metilbenzenossulfonato (37,00 g, 95,24 mmol, 1,00 eq) em xileno (370 mL) foi adicionado hidroxido de potássio (6,41 g, 114,29 mmol, 1,20 eq) e 3-(benziloxi)propan-1-ol (15,83 g, 95,24 mmol, 15,1 mL, 1,00 eq). A mistura foi agitada a 130ºC por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi diluído com acetato de etil (800 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo; O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel. O composto 2-((1-fenil-2,6,9,12- tetraoxatetradecan-14-il)oxi)tetra-hidro-2H-pirano (19,00 g, 41,23 mmol, 43% de rendimento, 83% de pureza) foi obtido como um branco sólido. !'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,35 - 7,28 (m, 5H), 4,64 (t, J=3,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,88 - 3,49 (m, 18H), 2,05 - 1,26 (m, 8H).
[001485] Etapa 3: Preparação de etil 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato
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[001486] A uma solução de etil 2-[2-[2-[2-(p-tolilsulfoniloxi)etoxi]etoxi]etoxi]acetato (3 g, 7,68 mmol, | eq) e 4-nitrofenol (1,28 g, 9,22 mmol, 1,2 eq) em dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,12 g, 15,37 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 50ºC por 12 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (20 mL) e, em seguida, diluída com água (30 ml), filtrada e extraída com acetato de etil (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto desejado etil 2-[2-[2-[2-(4-nitrofenoxi)etoxi]etoxi]etoxi]acetato (1,3 g, 3,64 mmol, 47% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro. LC/MS (ESD m/z: 835,4 [IM+1] *; "H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,27 - 8,15 (m, 2H), 7,04 - 6,94 (m, 2H), 4,28 - 4,17 (m, 4H), 4,14 (s, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 2H ), 3,79 - 3,66 (m, 8H), 1,28 (t, J =7,2 Hz, 3H).
[001487] Etapa 4: Preparação de etil 2-(2-(2-(2-(4-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetato
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[001488] A uma solução de etil 2-[2-[2-[2-(4-nitrofenoxi)etoxi]etoxi]etoxi]acetato (1,3 g, 3,64 mmol, 1 eg) em álcool etílico (10 ml) foi adicionado paládio sobre carbono (500 mg, 10% de pureza). A mistura de reação foi agitada a 40ºC durante 12 horas com hidrogênio (15 Psi). A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto, composto etil 2-[2-[2- [2-(4-aminofenoxi)etoxi]etoxi]etoxi]acetato (1,1 g, 3,36 mmol, 92% de rendimento ) como óleo amarelo claro. '"H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 6,82 - 6,73 (m, 2H), 6,69 - 6,60 (m, 2H), 4,22 (q, | = 7,2 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,09 - 4,03 ( m, 2H), 3,86 - 3,79 (m, 2H), 3,78 - 3,66 (m, 9H), 1,34 - 1,21 (m, 4H).
[001489] Etapa 5: Preparação de terc-butil 4-(7-bromo-6-cloro-8-fluoro-2-((4-((11-0x0-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)oxi)fenil)amino)quinazolin-4-il)piperazina-l -carboxilato Boc
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[001490] A uma solução de etil 2-[2-[2-[2-(4-aminofenoxi)etoxi]etoxi]etoxi]acetato (545 mg, 1,67 mmol, 2 eg) e terc-butil 4-(7-bromo-2,6-dicloro-8-fluoro-quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato (400 mg, 0,83 mmol, | eq) em isopropanol (10 ml) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (431 mg, 3,33 mmol, 4 eq). A mistura de reação foi agitada a 95ºC por 12 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (20 mL) e, em seguida, diluída com água (30 ml), filtrada e extraída com acetato de etil (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (éter de petróleo: acetato de etil
=20:1 a 3:1). O composto desejado terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-2-[4-[2-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0- etoxi)etoxi]etoxi]etoxi]anilino]-8-fluoro-quinazolin-4-ilpiperazina-l -carboxilato (500 mg, 0,65 mmol, 77% de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESD m/z: 772,1 [M+1]*; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,66 - 7,51 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 6,80 - 6,71 (m, 1H), 6,69 - 6,59 (m, 1H ), 4,27 - 4,18 (m, 3H), 4,18 - 4,11 (m, 5H), 4,08 - 4,04 (m, 1H), 3,89 - 3,85 (m, 1H), 3,83 - 3,79 (m, 1H), 3,78 - 3,60 (m, 13H), 1,54-1,48 (m, 9H), 1,28 (t, J =7,2 Hz, 3H).
[001491] Etapa 6: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-i1)-2-((4- ((11-0x0-3,6,9,12)-tetraoxatetradecil)oxi)fenil)amino)quinazolin-4-il)piperazina-1 -carboxilato Bos
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[001492] A uma solução de terc-butil 4-[7-bromo-6-cloro-2-[4-[2-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0- etoxi)etoxi]etoxi]etoxi]anilino]-8-fluoro-quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (340 mg, 0,44 mmol, | eq) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-01l (143 mg, 0,53 mmol, 1,2 eq) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado fosfato de potássio (1,5 M, 0,9 mL, 3 eq) e [2-(2- aminofenil)fenil]paládio (1+); diciclo-hexil-[2-(2,4,6-tri-isopropilfenil)fenil|fosfano; metanossulfonato (37 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq). A mistura de reação foi agitada a 60ºC por 12 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (10 ml) e, em seguida, diluída com água (20 mL), e extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (Éter de petróleo: Acetato de etil = 1:1). O composto desejado terc-butil 4-[6-cloro-2-[4-[2-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0- etoxi)etoxi letoxi]etoxi etoxi]anilino] 8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-
carboxilato (122 mg, 0,15 mmol, 33% de rendimento) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 834,4 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 6 7,76 (d, J] = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,43 (t,J =7,6 Hz, 1H ), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,15 (s, IH), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,17 - 4,09 (m, SH), 3,86 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,80 - 3,60 (m, 16H), 1,52 (s, 9H), 1,33 - 1,22 (m, 3H).
[001493] Etapa 7: Preparação de ácido 2-(2-(2-(2-(4-((4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)acético Bos
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[001494] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-2-[4-[2-[2-[2-(2-etoxi-2-0x0- etoxi)etoxi]etoxi]etoxi]anilino]-8- fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4-ilpiperazina-1- carboxilato (180 mg, 0,21 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (5 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidroxido de lítio mono-hidrato (18 mg, 0,43 mmol, 2 eq). A mistura de reação foi agitada a 15ºC durante 12 horas. O resíduo foi ajustado para pH =4 - 5 com cloreto de hidrogênio 1 M e, em seguida, extraído com acetato de etil (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto, composto 2- [2-[2-[2-[4-[[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-2-il Jamino]fenoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acético (170 mg, 0,2 mmol, 92% de rendimento, 94% de pureza) como um sólido amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 806,4 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 7,74 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 - 7,29 (m, SH), 7,10 - 6,96 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 4,07 (d, J] = 6,4 Hz, 2H), 3,88 - 3,57 (m, 14H), 2,33 - 2,24 (m, 2H), 1,58 - 1,40 (m, 9H), 1,01 - 0,78 (m, 4H) .
[001495] Etapa 8: Preparação de terc-butil 4-(6-cloro-8-fluoro-2-((4-(((S)-13-((2S8,4R)-4-hidroxi- 2-(((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)carbamoil )pirrolidina-1-carbonil)-14,14-dimetil-11-0xo- 3,6,9-trioxa-12-azapentadecil)oxi)fenil)amino)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-4-il)piperazina- I-carboxilato Boc
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[001496] A uma solução de (2S8,4R)-1-[(28)-2-amino-3,3-dimetil-butanoil]|-4-hidroxi-N-[(1S)-1- [4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (94 mg, 0,21 mmol, | eq) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (82 mg, 0,63 mmol, 3 eq ) e ácido 2-[2-[2-[2-[4-[[4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-2-il Jamino]fenoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acético (170 mg, 0,21 umol, 1 eq), 1- hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,25 mmol, 1,2 eq), a mistura de reação foi agitada a 15ºC durante 0,15 hora, em seguida, à mistura foi adicionado 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (49 mg, 0,25 mmol, 1,2 eq). A mistura de reação foi agitada a 15ºC durante 0,15 hora. Em seguida, aquecida a 30ºC por 2 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (10 ml) e, em seguida, diluída com água (30 ml), filtrada e extraída com acetato de etil (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (diclorometano: metanol = 10:1). O composto desejado terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[4-[2-[2-[2- [2-[IAS)-1- [(28,4R)-4-hidroxi-2-[[(18)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil ]pirrolidina-1- carbonil]-2,2-dimetil-propil Jamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]letoxi]anilino]-7-(3-hidroxi-1-
naftil)quinazolin-4-il piperazina-1-carboxilato (180 mg, 0,14 mmol, 65% de rendimento, 94% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (EST) m/z: 617,2 [M/2+1] *; "'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J =3,2, 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 3H), 7,46 - 7,29 (m, 6H), 7,25 - 7,09 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,06 (dd, J] = 6,8, 11,6 Hz, IH), 4,88 - 4,75 (m, 1H), 4,59 - 4,41 (m, 2H), 4,21 - 4,11 (m, 2H), 4,09 - 3,98 (m, 2H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 3,77 - 3,55 (m, 16H), 2,49 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 2,10 - 1,97 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 1H), 1,04 (d, J] = 4,4 Hz, 9H), 0,93 - 0,79 (m, 1H).
[001497] Etapa 9: Preparação de (2S8,4R)-1-((28)-2-(terc-butil)-14-(4-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)amino)fenoxi)-4-0x0-6,9,12-trioxa-3- azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida
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[001498] A uma solução de terc-butil 4-[6-cloro-8-fluoro-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(18)-1-[(28,4R)-4- hidroxi-2-[[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil |carbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2,2-dimetil- propilJamino]-2-0x0-etoxi]etoxi]etoxi]etoxi]anilino]-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- il]piperazina-l-carboxilato (180 mg, 0,15 mmol, 1 eq) em diclorometano (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio / dioxano (4 M, 2 mL, 55 eq). A mistura de reação foi agitada a 15ºC durante 0,15 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. Foi adicionada acetonitrila ao produto, depois concentrado sob pressão reduzida para dar o produto. O composto desejado (2S8,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi -1-naftil)-4- piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]fenoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-
hidroxi-N-[(18S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil|pirrolidina-2-carboxamida (170 mg, HCI) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ESD m/z: 567,3 [IM/2+1] *.
[001499] Etapa 10: Preparação de (2S8,4R)-1-((2S)-14-(4-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)fenoxi)-2-(terc-butil)-4-0x0-6,9,12-trioxa-3- azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidina-2-carboxamida *Ax
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[001500] A uma solução de 28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il Jamino]fenoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil- butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil pirrolidina-2-carboxamida (70 mg, 0,06 mmol, 1 eq, HCI) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (64 mg, 0,6 mmol, 10 eq). A mistura foi agitada a 15ºC durante 0,15 hora, em seguida, à mistura foi adicionado cloreto de prop-2-enoil (5 mg, 0,06 mmol, 1 eq) a -78ºC. A mistura de reação foi agitada a -78ºC durante 0,15 hora. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (10 ml) e, em seguida, diluída com água (20 mL), e extraída com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto desejado (28,4R)-1-[(28)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi -1-naftil)-4-(4-prop-2-enoilpiperazin-1-il)quinazolin-2- ilJamino]fenoxi]etoxi]etoxi]etoxi]acetil Jamino]-3,3-dimetil-butanoil]-4-hidroxi-N-[(1S)-1-[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jetil Jpirrolidina-2-carboxamida (20,3 mg, 0,016 mmol, 26% de rendimento,
94% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (ES) m/z: 593,9 [IM/2+1] *; "H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 9,53 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,41 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 1H), 7,92 - 7,68 ( m, 4H), 7,49 - 7,31 (m, 6H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 7,08 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,92 - 6,78 (m, 3H), 6,24 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,70 (m, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,44 (t,J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H ), 4,04 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,88 - 3,69 (m, 9H), 3,66 - 3,51 (m, 11H), 2,44 (s, 3H), 2,10 - 1,98 ( m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,44-1,27 (m, 3H), 0,93 (s, 9H).
[001501] Síntese exemplificativa de (28,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-12-metil-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)- 13-0x0-3,6,9-trioxa-12-azapentadecil)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- iD)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 487)
[001502] Etapa 1: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- iD)butanoil)-N-((R)-13-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-5,8,1 1-trioxa-2-azatridecan-13-il)pirrolidina-2- carboxamida o
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[001503] A uma solução de terc-butil N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(28,4R)-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2- (B-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carbonil Jamino]-2-[4-(4-metiltiazol-5- iDfenilJetoxi]etoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (28 mg, 0,04 mmol, 1 eq) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido clorídrico / dioxano (4 M, 1 mL, 108,28 eq), a mistura foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada para dar o produto. O composto (28,4R)-4-hidroxi-N- [1R)-2-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]-1-[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jetil]-1-[(2R)-3-metil-
2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carboxamida foi obtido como um óleo amarelo pálido. LC/MS (ESI) m/z: 658,2 [M+1] *.
[001504] Etapa 2: Preparação de 28,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro- 7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-12-metil-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-13-0x0- 3,6,9-trioxa-12-azapentadecil)-4-hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina- 2-carboxamida Ds N HA) — O .” N o AE e! SN o o NH Ho O O ONA a o &
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[001505] A uma solução de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]- 1-[4-(4-metiltiazo]-5-il)fenil Jetil]-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2- carboxamida (26 mg, 0,04 mmol, 1 eq, cloridrato), ácido 3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxi-1 -naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (24 mg, 0,04 mmol, 1,2 eq), 1- hidroxibenzotriazol (7 mg, 0,055 mmol, 1,5 eq) e N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida (11 mg, 0,055 mmol, 1,5 eq) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (14 mg, 0,11 mmol, 3 eq). A solução de reação foi agitada a 20ºC durante 15 horas. O resíduo foi purificado por prep-HPLC, a fração de acetonitrila foi removida e o resíduo foi liofilizado para dar o produto. (28,4R)-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]-1-[4- (4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil]|-4-hidroxi-1-[(2R)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida (6,5 mg, 0,005 mmol, 14,7% de rendimento, 97,9% de pureza) como um sólido branco. LC/MS (ESD m/z: 1177,4 [M+1] *; 'H-NMR (400MHz7, CD;OD) ô 8,90 - 8,79 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,29 (m, SH), 7,25 - 7,11 (m, 3H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,22 - 6,16 (m, 1H),
5,06 - 4,97 (m, 1H), 4,71 - 4,55 (m, 3H), 4,45 - 4,29 (m, 1H), 3,81 (br dd, J=8,7, 19,6 Hz, 12H), 3,62 - 3,48 (m, 12H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,91 (br s, 4H), 2,48 - 2,33 (m, 4H), 2,24 - 2,14 (m, 7H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,06 - 0,91 (m, 3H), 0,87 - 0,74 (m, 3H).
[001506] Síntese exemplificativa de (28,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)amino)-12-metil-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)- 13-0x0-3,6,9-trioxa-12-azapentadecil)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- iD)butanoil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 488)
[001507] Etapa 1: Preparação de (2S8,4R)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- iD)butanoil)-N-((R)-13-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-5,8,1 1-trioxa-2-azatridecan-13-il)pirrolidina-2- carboxamida o
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[001508] A uma solução de terc-butil N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(28,4R)-4-hidroxi-1-[(28)-3-metil-2- (3-metilisoxazol-5-il)butanoil]pirrolidina-2-carbonil Jamino]-2-[4-(4-metiltiazol-5- il) fenil Jetoxi]etoxi]etoxi]etil]- N-metil-carbamato (30 mg, 0,04 mmol, | eq) em diclorometano (1 mL) foi adicionado ácido clorídrico / dioxano (4 M, 1 mL, 101,06 eq), a mistura foi agitada a 20ºC durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada para dar o produto. (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(1R)-2-[2-[2- [2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]-1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil]-1-[(28)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5-il)butanoil |pirrolidina-2-carboxamida foi obtido como um óleo amarelo pálido. LC/MS (ESI) m/z: 658,2 [M+1]*.
[001509] Etapa 2: Preparação de 2S8,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro- 7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)amino)-12-metil-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)-13-0x0- 3,6,9-trioxa-12-azapentadecil)-4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil)pirrolidina- 2-carboxamida O.
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[001510] A uma solução de (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(metilamino)etoxi]etoxi]etoxi]- 1-[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil Jetil]-1-[(28)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2- carboxamida (27 mg, 0,04 mmol, 1 eq, cloridrato), ácido 3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoico (25 mg, 0,046 mmol, 1,2 eq), 1- hidroxibenzotriazol (8 mg, 0,058 mmol, 1,5 eq) e N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida (11 mg, 58,33 umol, 1,5 eq) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada di-isopropiletilamina (15 mg, 0,12 mmol, 3 eq). A solução de reação foi agitada a 20ºC durante 15 horas. O resíduo foi purificado por prep-HPLC, a fração de acetonitrila foi removida e o resíduo foi liofilizado para dar o produto. (28,4R)-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1- naftil)quinazolin-2-il Jamino]propanoil-metil-amino]etoxi]etoxi]etoxi]-1-[4- (4-metiltiazol-5- iD)fenilJetil]-4-hidroxi-1-[(2S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol-5-il)butanoil ]pirrolidina-2-carboxamida (7,9 mg, 0,006 mmol, 17% de rendimento, 98,7% de pureza) foi obtido como um sólido branco. LC/MS (ESD) m/z: 1177,4 [M+1] *; "'H-NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,84 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,73 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 5H), 7,25 - 7,13 (m, 3H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,21 - 6,18 (m, 1H), 5,06 (br s, 1H), 4,69 - 4,52 (m, 3H), 4,44 - 4,33 (m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 12H), 3,62 -
3,49 (m, 12H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,94 - 2,70 (m, 4H), 2,45 - 2,37 (m, 4H), 2,23 - 2,14 (m, 7H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,04 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,84 (br d, J=6,8 Hz, 3H).
[001511] Síntese exemplificativa de (28,4R)-1-((28)-2-(3-(4-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il) quinazolin-2-il)(3-(dimetilamino)-3- oxopropil)amino)etoxi)butoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Composto exemplificativo 495)
[001512] Etapa 1: Preparação de ((2-(4-bromobutoxi)etoxi)metil)benzeno Bno PTP BI
[001513] A uma solução de 2-benziloxietanol (20 g, 131,41 mmol, 18,69 mL, 1 eq) em tolueno (150 mL) água (150 mL) foi adicionado hidroxido de sódio (42,05 g, 1,05 mol, 8 eq) e hidrogenossulfato de tetrabutil amônio (44,62 g, 131,41 mmol, 1 eq) 1,4-dibromobutano (42,56 g, 197,11 mmol, 23,78 mL, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 16 horas. Foi adicionado ácido clorídrico (1 N) para acidificar a fase aquosa (PH = 4) e a solução foi extraída com acetato de etil (100 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil= 50/1 a 20/1). O composto 2-(4-bromobutoxi)etoximetilbenzeno (20 g, 69,64 mmol, 52% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8 1,70 - 1,80 (m, 2H), 1,92 - 2,01 (m, 2H), 3,45 (t, J] = 6,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,61 - 3,65 ( m, 4H), 4,59 (s, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,36 (d, J] = 4,8 Hz, 4H).
[001514] Etapa 2: Preparação de metil 2-(3-(4-(2-(benziloxi)etoxi)butoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoato BIO AO 2N
X OMe
[001515] Uma mistura de metil 2-(3-hidroxi-isoxazol-5-il)-3-metil-butanoato (3 g, 15,06 mmol, 1 eq), 2-(4-bromobutooxi)etoximetilbenzeno (4,33 g, 15,06 mmol, 1 eq), carbonato de potássio (4,16
2, 30,12 mmol, 2 eq) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foi desgaseificado e purgado com nitrogênio (3 vezes) e, em seguida, a mistura foi agitada a 80ºC durante 2 horas sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi diluído com água (200 mL) e extraído com acetato de etil (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil = 10/1 a 1/1). O composto metil 2-[3-[4-(2-benziloxietoxi)butoxi isoxazol-5-11]-3-metil-butanoato (4,2 g, 10,36 mmol, 68% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. '"H-NMR (400MHz, CDzOD) 5 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3 HD), 1,67 - 1,77 (m, 2 HD), 1,81 - 1,90 (m, 2 H), 2,35 (dquin, J=8,4,6,4, 6,4, 6,4, 6,4 Hz, 1 H), 3,50 - 3,59 (m, 3 H), 3,60 - 3,65 (m, 4 H), 3,71 (s, 3 H), 4,21 (1,J = 6,4 Hz, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 6,00 (s, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 1 H), 7,32 -7,37 (m, 3H).
[001516] Etapa 3: Preparação de metil 2-(3-(4-(2-hidroxietoxi)butoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoato HO AO N,
X OMe
[001517] A uma solução de metil 2-[3-[4-(2-benziloxietoxi)butoxi]isoxazol-5-il]-3-metil- butanoato (4,2 g, 10,36 mmol, 1 eq) em 1,2-dicloroetano (80 mL), água (8 mL) foi adicionada diclorodicianobenzoquinona (11,76 g, 51,79 mmol, 5 eq). A mistura foi agitada a 20ºC durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio (150 mL) a 25ºC e, em seguida, diluída com água (50 mL). A fase orgânica foi separada e extraída com acetato de etil (50 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil = 10/1 a 1/1). O composto metil 2-[3-[4-(2-hidroxietoxi)butoxi]isoxazol-5-il1]-3- metil-butanoato (2,7 g, 8,56 mmol, 82% de rendimento) foi obtido como um líquido roxo. 'H-NMR
(400MHz, CD3OD) 6 0,85 - 0,95 (m, 3 H), 0,95 - 1,04 (m, 3 H), 1,66 - 1,78 (m, 2 HD), 1,79 - 1,92 (m, 2H), 2,25 - 2,43 (m, 1 H), 3,46 - 3,60 (m, 5 H), 3,65 (br d, J=3,6 Hz, 2 H), 3,72 (br d, J=1,2 Hz, 3 H), 4,12 - 4,28 (m, 2 H), 6,00 (s, 1 H).
[001518] Etapa 4: Preparação de metil 2-(3-(4-(2-bromoietoxi)butoxi)isoxazol-5-il)-3- metilbutanoato
BO AN = OMe
[001519] A uma solução de metil 2-[3-[4-(2-hidroxietoxi)butoxi]isoxazol-5-il]-3-metil-butanoato (2,7 g, 8,56 mmol, 1 eq) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionado tetrabrometo de carbono (8,52 2, 25,68 mmol, 3 eq), e então trifenilfosfina (6,74 g, 25,68 mmol, 3 eq) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado gota a gota a 0ºC. A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 10 horas. À mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (Éter de petróleo / Acetato de etil = 20/1 a 5/1). O composto metil 2-[3-[4-(2-bromoetoxi)butoxi]isoxazol-5-il]-3-metil-butanoato (3,1 g, 8,20 mmol, 95% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo. 'H-NMR (400MHz, CDCI3) ô 0,93 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,70 - 1,78 (m, 2H), 1,83 - 1,91 (m, 2H), 2,30 - 2,40 ( m, 1H), 3,44 - 3,50 (m, 3H), 3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,73 - 3,78 (m, 2H), 4,24 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,87 (s, IH).
[001520] Etapa 5: Preparação de metil 2-(3-(4-(2-((terc-butoxicarbonil)(3-(dimetilamino)-3- oxopropil)amino)etoxi)butoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoato Bos, DANDO
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[001521] A uma solução de metil 2-[3-[4-(2-bromoetoxi)butoxi]isoxazol-5-i1]-3-metil-butanoato (1,5 g, 3,97 mmol, 1 eq) e 3-amino-N,N-dimetil-propanamida (750 mg, 4,91 mmol, 1,24 eq, cloridrato) em álcool etílico (40 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (2,60 g, 20,12 mmol, 3,50 mL, 5,07 eq). A mistura resultante foi agitada a 80ºC durante 12 horas. A mistura foi concentrada para dar um resíduo. O composto de metil 2-[3-[4-[2-[[3-(dimetilamino)-3-0x0- propilJamino]etoxi]butoxilisoxazol-5-i1]-3-metil-butanoato (1 g) foi obtido como um óleo amarelo. LC/MS (ESI) m/z: 414,3 [M+1] *. A uma solução de metil 2-[3-[4-[2-[[3-(dimetilamino)-3-0x0- propilJamino]etoxi]butoxilisoxazol-5-il]-3-metil-butanoato (1 g, 2,42 mmol, 1 eq) e N,N-di- isopropiletilamina (1,25 g, 9,67 mmol, 1,68 mL, 4 eq) em diclorometano (40 mL) foi adicionado di- terc-butil dicarbonato (1,06 g, 4,84 mmol, 1,11 mL, 2 eq) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 25ºC durante 2 horas. A mistura foi vertida em água gelada (60 mL) e agitada durante 5 minutos. À fase aquosa foi extraída com diclorometano (40 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC. O composto metil 2-[3-[4-[2-[terc-butoxicarbonil-[3-(dimetilamino)-3- oxo-propilJaminoJetoxi]butoxi]isoxazol-5-il]-3-metil-butanoato (0,51 g, 992,95 umol, 41% de rendimento) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESD) m/z: 514,2 [M+1]*.
[001522] Etapa 6: Preparação de ácido 2-(3-(4-(2-((terc-butoxicarbonil)(3-(dimetilamino)-3- oxopropil)amino)etoxi)butoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoico
BO OO N ra A N o ! o
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[001523] A uma solução de metil 2-[3-[4-[2-[terc-butoxicarbonil-[3-(dimetilamino)-3-o0xo- propilJamino]etoxi]butoxilisoxazol-5-il]-3-metil-butanoato (450 mg, 876,13 umol, 1 eq) em tetra- hidrofurano (8 mL) e álcool metílico (8 mL) e água (8 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidroxido de lítio (110,30 mg, 2,63 mmol, 3 eq). A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura de reação foi ajustada a pH = 5 com solução diluída de ácido clorídrico (1 N) a 0ºC e extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para dar o produto. O composto ácido 2-[3-[4-[2-[terc-butoxicarbonil-[3-(dimetilamino)-3-0x0- propilJamino]etoxi]butoxilisoxazol-5-i1]-3-metil-butanóico (450 mg) foi obtido como um óleo incolor. LC/MS (ESI) m/z: 500,3 [M+1]*.
[001524] Etapa 7: Preparação de terc-butil (3-(dimetilamino) 3-oxopropil)(2-(4-((5-((S)-1- ((28,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)benzil )|carbamoil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-1-oxobutan-2- iDisoxazol-3-il)oxi)butoxi)etil)carbamato Ne e mood o dy s PY
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[001525] A uma solução de 2-[3-[4-[2-[terc-butoxicarbonil-[3-(dimetilamino)-3-oxo- propilJamino]etoxi]butoxi]lisoxazol-5-i1]-3-metil-butanoico (400 mg, 800,65 umol, | eq) e [dimetilamino(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-dimetil-amônio; hexafluorofosfato (921 mg, 2,42 mmol, 3,03 eq) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionada (2S8,4R)-4-hidroxi-N-[[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil J]metil pirrolidina-2-carboxamida (255 mg, 803,39 umol, 1 eq) e N.N-di- isopropiletilamina (420 mg, 3,25 mmol, 566,04 uL, 4,06 eq). A mistura resultante foi agitada a 25ºC durante 12 horas. A mistura foi vertida em água gelada (40 mL) e agitada durante 5 minutos. A fase aquosa foi extraída com acetato de etil (30 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano / álcool metílico = 20/1 a 10/1). Composto terc-butil N-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil]-N-[2-[4-[5-[1-[(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil Jmetilcarbamoil]pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil ]lisoxazol-3-
ilJoxibutoxiJetil|carbamato (650 mg, 748,45 umol, 93% de rendimento, 92% de pureza) foi obtido como um sólido esbranquiçado. LC/MS (ESI) m/z: 799,4 [M+1]*.
[001526] Etapa 8: Preparação de terc-butil (3-(dimetilamino) 3-oxopropil)(2-(4-((5-((S)-1- ((28,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il)benzil )|carbamoil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-1-oxobutan-2- iDisoxazol-3-il)oxi)butoxi)etil)carbamato
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[001527] O terc-butil N-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil]-N-[2-[4-[5-[1-[(2S)-4-hidroxi-2-[[4-(4- metiltiazol-5-il)fenil J]metilcarbamoil]pirrolidina-1 -carbonil]-2-metil-propil ]lisoxazol-3- ilJoxibutoxiJetil|carbamato (630,00 mg, 788,50 umol, 1 eq) foi separado por SFC . A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo. Composto terc-butil N-[3- (dimetilamino)-3-oxo-propil]|-N-[2-[4-[5-[(18)-1-[(28,4R)-4-hidroxi-2-[[4-(4-metiltiazol-5- iDfenilJmetilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2-metil-propil]isoxazol-3-ilJoxibutoxi]etil |carbamato (0,3 g, 364,21 umol, 46% de rendimento, 97% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo claro.
[001528] Etapa 9: Preparação de (2S8,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(2-((3-(dimetilamino)-3- oxopropil)amino)etoxi)butoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida Nº —
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[001529] Uma mistura de terc-butil N-[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil]-N-[2-[4-[5-[(18S)-1- [(2S8,4R)-4-hidroxi-2-[[4-(4-metiltiazo]l-5-il)fenil J]metilcarbamoil]pirrolidina-1-carbonil]-2-metil- propillisoxazol-3-il Joxibutoxi]etil |carbamato (150 mg, 187,74 umol, 1 eg) e clorídrico / dioxano (4 M, 10 ml) foi agitado a 25ºC durante 3 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto. O composto (28,4R)-1-[(28)-2-[3-[4-[2-[[3-(dimetilamino)-3-oxo-propil Jamino]etoxi]butoxi]isoxazol- 5-i1]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5-il)fenil Jmetil ]pirrolidina-2-carboxamida (130 mg, 176,79 umol, 94% de rendimento, cloridrato) foi obtido como um sólido amarelo claro. LC/MS (ESI) m/z: 699,3 [M+1]*.
[001530] Etapa 10: Preparação de (28,4R)-1-((28)-2-(3-(4-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)quinazolin-2-il)(3-(dimetilamino)-3- oxopropil)amino)etoxi)butoxi)isoxazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida Dá
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[001531] A uma solução de 1-[4-[2,6-dicloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-4- illpiperazin-1-ilJetanona (40 mg, 82,42 umol, 1 eq) e (2S,4R)-1-[(28)-2-[3-[4-[2-[[3-(dimetilamino)- 3-oxo-propilJamino]etoxi]butoxi]isoxazol-5-i1]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jmetil|pirrolidina-2-carboxamida (130 mg, 176,79 umol, 2,15 eq, cloridrato) em dioxano (1 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (159,78 mg, 1,24 mmol, 215,33 uL, 15 eq). A mistura foi agitada a 100ºC durante 10 horas. A mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa semipreparativa. O composto (28,4R)-1-[(28)-2-[3-[4-[2-[[4- (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxi-1-naftil)quinazolin-2-i1]-[3-(dimetilamino)-3- oxo-propilJaminoJetoxi]butoxi]isoxazol-5-il]-3-metil-butanoil]-4-hidroxi-N-[[4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil Jmetil|pirrolidina-2-carboxamida (29,1 mg, 24,09 umol, 29% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo. LC/MS (EST) m/z: 1169,5 [M+23] *; 'H-NMR (400MHz, CD30D) 8 0,57 - 0,65 (m, 1 H), 0,76 (d, J=6,4 Hz, 1 H), 0,85 - 0,92 (m, 2 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,54 - 1,79 (m, 4 H), 2,01 - 2,10 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 2,19 - 2,27 (m, 1 H), 2,27 - 2,38 (m, 1 H), 2,40 - 2,47 (m, 3 H), 2,76 - 2,93 (m, 5 H), 2,99 - 3,16 (m, 3 H), 3,42 - 3,49 (m, 2 H), 3,63 - 3,81 (m, 12 H,) 3,84 - 4,15 (m, 6 H), 4,34 - 4,42 (m, 2 H), 4,47 (br s, 1 H), 4,54 - 4,69 (m, 2 H), 5,84 - 5,98 (m, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 H), 7,10 - 7,19 (m, 1 H), 7,23 (br d, J =2,4 Hz, 2 H), 7,30 - 7,40 (m, 4 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 7,72 (d, J =8,4 Hz, 1 H), 7,75 - 7,80 (m, 1 H), 8,79 - 8,89 (m, 1 H). Controle de nível de proteína
[001532] Esta descrição também fornece métodos para o controle dos níveis de proteína em uma célula. Isto é baseado na utilização de compostos como aqui descritos, que são conhecidos por interagirem com uma proteína alvo específica, de modo que a degradação de uma proteína alvo in vivo resultará no controle da quantidade de proteína em um sistema biológico, preferencialmente para um determinado benefício terapêutico.
[001533] Os exemplos a seguir são usados para auxiliar na descrição da presente divulgação, mas não devem ser vistos como limitando a presente divulgação de nenhuma forma. Modalidades específicas da presente divulgação
[001534] A presente divulgação abrange as seguintes modalidades específicas. Estas modalidades a seguir podem incluir todos os recursos citados em uma modalidade anterior, conforme especificado. Quando aplicável, as seguintes modalidades também podem incluir as características recitadas em qualquer modalidade anterior, inclusive ou em alternativa (por exemplo, uma oitava modalidade pode incluir as características recitadas em uma primeira modalidade, conforme recitado, e / ou as características de qualquer uma das segundas até a sétima modalidade).
[001535] Em certas modalidades, a descrição fornece as seguintes moléculas bifuncionais KRas exemplificativas (compostos exemplificativos 1-10 das Tabelas 4 e 5 e 11-249, 254-454 e 458-573 das Tabelas 6, 8, 10 e 12), incluindo sais, pró-drogas, polimorfos, análogos, derivados e formas deuteradas dos mesmos.
[001536] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrito, o composto bifuncional da presente divulgação inclui um PTM da Tabela 1 (por exemplo, PTM-1, PTM-2, PTM-3, PTM-4, PTM-S5 ou PTM-6), um ligante da Tabela 2 (por exemplo, L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 ou L-6) e um ULM da Tabela 3 (por exemplo, ULM-I, ULM-2, ULM-3, ULM-4 ou ULM-S), incluindo sais, pró-drogas, polimorfos, análogos, derivados e formas deuteradas dos mesmos:
[001537] Tabela 1. PTMs exemplificativos de PROTACs exemplificativos da presente divulgação PTM-1 ONA v”
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[001538] Tabela 2. Ligantes exemplificativos de PROTACs exemplificativos da presente divulgação Estrutura química L-1 O O. E AV A Oo TS L2 NONO - NON. L-3 DONO LON Oo Í
LA4 Oo. - A . AMON L-6 SR
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[001539] Tabela 3. ULMs exemplificativos de PROTACs exemplificativos da presente divulgação ULM No. Estrutura química ULM-1 oH o
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[001540] Em certas modalidades exemplificativas, conforme descrito neste documento, um composto é fornecido tendo um ligante selecionado da Tabela 2 (por exemplo, L-1, L-2, L-3, L-4, L- ou L-6) acoplado a um PTM da Tabela 1 (por exemplo, PTM-1, PTM-2, PTM-3, PTM-4, PTM-5 ou PTM-6) e um ULM da Tabela 3 (por exemplo, ULM-1, ULM-2, ULM -3, ULM-4 ou ULM-S). Por exemplo, o PTM da Tabela 1, o ligante da Tabela 2 e o ULM da Tabela 3 podem ser combinados em qualquer combinação desejada, por exemplo, PTM-1 / L-1 / ULM-1I ou PTM-2/L-1/ULM-I, e assim por diante, formando assim compostos exemplificativos da presente divulgação.
[001541] Um aspecto da presente divulgação fornece um composto bifuncional com a estrutura química: ULM-—L—PTM, ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, estereoisômero, solvato, polimorfo ou pró-droga do mesmo, em que: o ULM é uma porção de ligação de E3 ubiquitina ligase de molécula pequena que se liga a uma E3 ubiquitina ligase; o PTM é uma pequena molécula que compreende uma fração de direcionamento da proteína do sarcoma de rato Kirsten (KRas); e o L é uma ligação ou fração de ligação química conectando o ULM e o PTM.
[001542] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a fração de ligação da E3 ubiquitina ligase que direciona uma E3 ubiquitina ligase selecionada do grupo que consiste em Von Hippel- Lindau (VLM), cereblon (CLM), homólogo de dois minutos de camundongo 2 (MLM), e IAP (ILM).
[001543] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM é representado por: RpTM2 "RetM2 Go Retm5 Retm5 (o) Dem Der 2 2. XPTm RPTMIA-- XETm RPTMIB PTM-I PTM-I
RpTM4B jo R eme NXem PTMA4B % Sd ST Ts XPTM RPTM4A XóTm
LS À SÊ À R, Ne RR R Ad PTVS PTM1A-- PTM3 Nº CRpIMIB PTM-II PTM-IV em que: C, um aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil; XrtmM É Cou N; Werrtwm É escolhido do grupo que consiste em C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído e C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 aril opcionalmente substituído), heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído); Rretmia é NRPTMoRPTMIO, ORPTMoRPTMIO, H, alquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, O-(C3-C6 cicloalquil) opcionalmente substituído, -O-Cr4 alquil-C3. ecicloalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído, O-(C3-C6 heteroalquil) opcionalmente substituído, O-Cr-4 alquil-C3-6 heteroalquil opcionalmente substituído, O-Ci4a alquil-C3.6 heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 aril opcionalmente substituído), O- aril opcionalmente substituído (por exemplo, O-(aril C5-C7 opcionalmente substituído)), heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, heteroaril C5-C7 opcionalmente substituído), O-heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, O-(C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído)),
o In opcionalmente substituído ! (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil), o Fr o - x, 2 ANNAN AN o H t | : 17 | ; Po” opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, o é 9 2 DS 2 É WO Nx H opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, Oo 9 & ATA CÍ ÍNTUo” ; 1 o , o , o H t opcionalmente — substituído, opcionalmente — substituído, o 7 & ATA Co ANO a a MM a H t opcionalmente — substituído, opcionalmente — substituído, Retms Lu ' Sos CN | | Rets opcionalmente substituído, Retms opcionalmente substituído, ON . d OU PTM8 opcionalmente substituído, t (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por 2 Z Nº
OD um alquil), opcionalmente substituído RetMs (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil), É * DNO USO Nº opcionalmente substituído H t (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil),
O opcionalmente substituído Retvs (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil), na OO | no opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil),
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ON Retms opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil), em que N* é um átomo de N de um heterocicloalquil do ligante (L); RetmiB is NReTMoRPTMIO, ORPTMoRPTMIO, H, alquil opcionalmente substituído, O-alquil opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, O-(cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído), -O-Ci4 alquil-C3. e«cicloalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído), O-Ci4 alquil-C3-6 heteroalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 aril opcionalmente substituído), O-aril opcionalmente substituído (por exemplo, O-(C5-C7 aril opcionalmente substituído)), heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído), O-heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, O opcionalmente o *
SU substituído (C5-C7 heteroaril)), opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o * carbono pode ser opcionalmente O o WON So NI substituído por um alquil), ! opcionalmente substituído, / o o opcionalmente — substituído, n opcionalmente — substituído, H Oo [9] ANTA” AonuÃo” opcionalmente — substituído, H t opcionalmente — substituído, t o o Á >N ADA Á NoNUIA opcionalmente substituído, H t opcionalmente substituído, t opcionalmente substituído; RrtMo € ReTMIO São, cada um, independentemente H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, amina alifática opcionalmente substituída, amida alifática opcionalmente substituída; Rrtmº é H, (C=O)Retuv?', alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído; Retwm2 é alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, alqueno opcionalmente substituído, - N (Rrtms)2, ou -C(OH):; Rrtm3 é alquil, alcoxi, fenil ou naftaleno, cada um independentemente substituído por OH, H, halogênio; Rrtwa é OH, H, halogênio, C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído; RrtmaB é OH, H, halogênio, C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído; Reptwms é escolhido do grupo que consiste em aril opcionalmente substituído, biaril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, biheteroaril opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, C3-C6 ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído, halogênio, H, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído), OH e alcoxi; Rrtms é um H ou um alquil (por exemplo, um C1 alquil, um C2 alquil, um C3 alquil ou um C4 alquil); té 0,1,2,3,4,5,6;e o “ indicaosítio de fixação de pelo menos um de um ligante, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' ou uma combinação dos mesmos.
[001544] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM é representado por: O. O. YOS FO» C > C >
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U amida alifática opcionalmente substituída (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o * carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil); o DS pode ser uma ligação simples ou dupla; e o “ indicaosítio de fixação de pelo menos um de um ligante, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' ou uma combinação dos mesmos.
[001545] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o PTM é representado pela estrutura química:
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[001546] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ULM é uma fração de ligação à Von Hippel-Lindau (VHL) ligase (VLM) com uma estrutura química representada por:
| ” “ | xN O o “O em que:
X!, X? são, cada ums independentemente selecionados do grupo de uma ligação, O, NR*?, CRYSRYº,
C=0O, C=S, SO, e SO»;
R*”, R** são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, Cri. alquil linear ou ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil opcionalmente substituído por grupos 0-3 R";
RP é0O,1,20u3 grupos, cada um independentemente selecionados do grupo H, halo, -OH, C1-3 alquil,
C=0O;
Wi é selecionado do grupo de um T opcionalmente substituído, um -T-N(R'"ºR'!?)X?opcionalmente substituído, um -T-N(R'ºR'?) opcionalmente substituído, um -T-Aril opcionalmente substituído, um
—T-Heteroaril opcionalmente substituído, um —T- heterociclil opcionalmente substituído, um —-T-
bieterociclil opcionalmente substituído, um -NR/-T-Aril opcionalmente substituído, um -NR!|-T-
Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR!-T- heterociclil opcionalmente substituído;
X é C=O, RI, RU, R'";
cada um de R', R!º, R!” é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, grupo C1-C6 alquil opcionalmente substituído opcionalmente substituído por 1 ou mais grupos halo ou -OH,
RYC=0, RºC=S, R%*SO0, R*SO, N(RVURYC=O0, N(RVRYC=S, N(RVRYOSO, e
N(RYR*9)SO:;
T é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo -(CH2)n-, em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, alcoxi opcionalmente substituído, um grupo C1-Cs alquil linear ou ramificada opcionalmente substituído por | ou mais halogênios, C(O) NR'R!º, ou NR'R'º ou R' e R'º são unidos para formar um heterociclo opcionalmente substituído, ou grupos -OH ou uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; e néOa6, NAT R14a vw RA N Rua N R14a o o < SO” < So” Wi é R15 ; R15 ; R15 ou R15 : Ri4a, Rian, São, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil ou alquil opcionalmente substituído; WS é selecionado do grupo de um fenil opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por um ou mais [tal como 1,2,3, 4 ou 5] halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, hidroxi ou haloalcoxi opcionalmente substituído), Ris é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO>, N Ri4aRiar, OR 149, CONRi4aR14p, NRI4aCOR 146, SO2NRisaRia, NRiaa SORiar, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído; e em que a linha tracejada indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM' ou ambos a ULM.
[001547] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ULM é uma fração de ligação à Von Hippel-Lindau (VHL) ligase (VLM) com uma estrutura química representada por:
HO, NS ] H Ria
N *R146
N À o w? “o (R16)s Ri5 em que: W é selecionado do grupo de um aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído Ro Rio ou Ra ; Ro e Rio são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou haloalquil, ou Ro, Rio, e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído; Ru é selecionado do grupo de um heterociclil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente Raiz iN substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, Ri13 , o o DS Dx p 2 ÚD ou N 5 R12 é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído; R13 é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente substituído, (cicloalquil)alquilcarbonil opcionalmente substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído ou aralquil opcionalmente substituído; Ri4a, Rian, São, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil ou alquil opcionalmente substituído; WS é selecionado do grupo de um fenil opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por um ou mais [tal como 1,2,3, 4 ou 5] halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, hidroxi ou haloalcoxi opcionalmente substituído); Rs é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO, N Ri4aRian, OR 149, CONR14aR14p, NRI4aCOR 146, SO2NRisaRia, NRiaa SORiar, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído; cada R16 é independentemente selecionado do grupo de halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, hidroxi ou haloalcoxi opcionalmente substituído; né O, 1,2,3ou4; Rig é independentemente selecionado do grupo de halo, alcoxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcoxi ou um ligante; e pé0O,1,2,3 ou4,e em que a linha tracejada indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM ') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM' ou ambos a ULM.
[001548] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ULM tem uma estrutura química selecionada do grupo de:
HO, HO. HO Rus
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A em que: Ri: é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclo-hexil; alquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou haloalquil; Ri4a é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil ou ciclopropil; Ris é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, OH, NO;, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído; X é C, CH, ou C=O R3 está ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e em que a linha tracejada indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM' ou ambos a ULM.
[001549] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química: Rº
N SN RR? ULM-g em que: R' de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil opcionalmente substituído, um -(CH>)/OH opcionalmente substituído, um -(CH>))SH opcionalmente substituído, um grupo (CH>)n-O-(C1-Cs)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CHo))-WCOCW-(Co-Cs)alquil opcionalmente substituído contendo uma fração epoxido WCOCW em que cada W é independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2),COOH opcionalmente substituído, um -(CH2)hC(O)-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), um -(CH2)NNHC(O)-R opcionalmente substituído, um -(CH2).C(O)- NRiR2opcionalmente substituído, um -(CH2)nOC(O)-NR Roopcionalmente substituído, -(CH2O).H, um -(CH2)/OC(O)-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), um -(CH2)nC(0)-O-(C1-Cçs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH20),COOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)nO-(C1-C6 alquil opcionalmente substituído), um -(CH2O)nC(O0)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um - (OCH2).NHC(O)-R opcionalmente substituído, um -(CH2O0)n/C(O)-NR1R2opcionalmente substituído, -(CHXCH2O0).H, um -(CHXCH2O0)nCOOH opcionalmente substituído, um -(OCH>CH>) nO-(C1-Cç alquil opcionalmente substituído), um -(CHCH20).C(O)-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), um -(OCH2CH>).NHC(O)-R opcionalmente substituído, um -(CHXCH20).C(O)- NRiR2opcionalmente substituído,um -SO>Rsopcionalmente substituído, um S(O)Rs, NO»opcionalmente substituído, CN ou halogênio (F, CI, Br, 1, de preferência F ou CI);
R1 e Ro de ULM-g são cada um independentemente H ou um grupo C1-Cç alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio (preferencialmente flúor); Rs de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um -(CHo)aNRiR2,; Xe X' de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O)», (preferencialmente X e X' são ambos C=0O); R? de ULM-g é um grupo -(CH2)-(C=O)u(NR1).(SO>), alquil opcionalmente substituído, um grupo ACH2))-(C=O)u(NR1) (SO?) NRinRon opcionalmente substituído, um -(CH>)n- (C=O).(NR1)V(SO»2)w-Aril opcionalmente substituído, um -(CH2))-(C=O).(NR1)W(SO2),.-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH2)n-(C=O), NR 1(SO>2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR!-(CH>2).-C(O).(NR1) (SO>),-alquil opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>2)n- CIO) (NRi)W(SO2)w- NRinRonopcionalmente substituído, um -NR'-(CH2>))-C(O)L(NR1)-(SO>2)w- NRIC(O)Rinopcionalmente substituído, um -NR'-(CH2))-(C=O)u(NR1)-(SO>2),-Aril opcionalmente substituído, um -NR!-(CH>2)n -Aril-heteroaril opcionalmente substituído, um -NR!-(CH>2),- (C=O).(NR1)-(SO>2),.-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR'-(CH2))-(C=O), NR1(SO>)w- Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -X*? -alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR?”- Aril opcionalmente substituído; um grupo -X*?”- Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -X*?”- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído; R? de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um -(CH>2)n-(O).(NR1)(SO>),-alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)n-C(O)u(NR1)(SO>2).-NRinR2nopcionalmente substituído, um (CHo))-C(O)L (NR) (SO2).-NR1C(O)R inopcionalmente substituído, um -(CH>)n- C(O)(NRi)W(SO2)a-C(O)NR1Roopcionalmente substituído, um -(CH2))-C(O)u(NR1)W(SO>2)w-Aril opcionalmente substituído, um -(CH>)n-C(O)u(NR1)-(SO>),w-Heteroaril opcionalmente substituído, um -(CH>))-C(O).(NR1)(SO>2),.-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>)n- C(O).(NR1) (SO), -alquil opcionalmente substituído, um -NR'-(CH2))-C(O).(NR1) (SO>2)w- NRinRonopcionalmente substituído, um -NR'-(CH2)-C(O)u(NR1)W(SO2)w-
NRIC(O)Rixnopcionalmente substituído, um -NR!-(CH2))-C(O)u(NR1)(SO>2),-Aril opcionalmente substituído, um -NR!-(CH>))-C(O)u(NR1)-(SO>2),-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR'!- (CH2))-C(O)u(NR1)(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n- (C=O). (NR 1) (SO>2)w-alquil opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)W(SO2)w- NRinRonopcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O)W(NR1)W(SO>2)w- NRIC(O)Rinopcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O). (NR 1) (SO2).-Aril opcionalmente substituído, um -O-(CH2))-(C=O).W(NR 1) (SO2).-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -O- (CH2))-(C=O)W (NR 1) (SO), -Heterociclo opcionalmente substituído; um grupo -(CH>2)n-(V)n'- (CH2)n-(V)n-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(R1))(C=O)m"-(V)n-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2))-N(R1-)(C=O)m'"- (V)nw-Aril opcionalmente substituído, um-(CH>))-N(R1i)(C=O)m"-(V)n'-Heteroaril opcionalmente substituído, um grupo-(CH2)a-N(R1")(C=O)m”-(V)n-Heterociclo, um grupo -X**”- alquil opcionalmente substituído; um grupo -X**”- Aril opcionalmente substituído; um grupo -X**”- Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -X**- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído; Rin e Ron de ULM-g são, cada um, independentemente H, C1-Cç alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil e até três grupos halogênio ou um grupo -(CH>2),-Aril, — (CH2)n-Heteroaril ou (CH2)n-Heterociclo opcionalmente substituído; V de ULM-g é O, S ou NR; R1 de ULM-g é o mesmo que acima; R' e Ri: de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1-C;3 alquil; XX"? e X** de ULM-g são, cada um, independentemente, um -((CHo)n-, -(CH2))-CH(X,)J=CH(X,)- (cis ou trans) opcionalmente substituído (CH>))-CH=CH-, -(CH2CH2O),n- ou um grupo C3-C6 cicloalquil, onde X, é H, um halo ou um grupo C1-C;3 alquil que é opcionalmente substituído; cada m de ULM-g é independentemente O, 1, 2, 3,4,5,6;
cada m' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada n de ULM-g é independentemente O, 1,2,3,4,5,6; cada n' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada u' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada v de ULM-g é independentemente O ou 1; cada w de ULM-g é independentemente O ou 1; e qualquer um ou mais de R', Rº, Rº, Xe X' de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo ligante quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM, qualquer um ou mais de R", Rº, R?, X e X' de cada um de ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados um ao outro diretamente ou através de um grupo ligante, ou um sal, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001550] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ULM é uma fração de ligação de cereblon E3 ligase (CLM) selecionada do grupo consistindo em uma talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos dos mesmos, isosteros dos mesmos ou derivados dos mesmos.
[001551] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o CLM tem uma estrutura química representada por: x X, Ss x x Ss N Zz N Zz
LIA LA RÁ Ro , RÁ Rº XY , (a) (b)
G X. À Z x Xx Ss x OS. / oo SS a R N | 7 ? 7" "
LÊ W N UU À X o Y z Rn x GG , Rn , [O] (d) 7 X, N Z x IL x x Os Os o NR 6 SR N 1] N z || no Qu, A / S Po É fe w o N A 1 RÁ Rr , ou Rn , (e) O em que: W é selecionado do grupo que consiste em CH2, CHR, C=O, SO», NH, e N-alquil; cada X é independentemente selecionado do grupo que consiste em O, S, e Ho; Y é selecionado do grupo que consiste em CH, -C=CR', NH, N-alquil, N-aril, N-hetaril, N- cicloalquil, N-heterociclil, Oe S; Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, e Ho; G e G' são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, OH, R'OCOOR, R'OCONRR”, CH;-heterociclil opcionalmente substituído por R', e benzil opcionalmente substituído por R'; Q1, Q2, Q3, e Qu representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado de R', N ou N-oxido;
A é independentemente selecionado do grupo H, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, cicloalquil, Cl e F; R compreende -CONR'R”, -OR', -NR'R”, -SRº, -SO2R', -SONR'R”, -CR'R”-, -CR'NR'R”-, (- CR'O)R”, -aril, -hetaril, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, -cicloalquil, - heterociclil, -P(O)(OR')R”, -P(O)R'R”, -OP(O)(OR')R”, -OP(OJ)R 'R”, -CI, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, - NR 'SONR'R”, -NR'CONR'R”, -CONR'COR”, -NR' C(=HN-CN)NR'R”, -C(=N-CN)NR'R”, - NR CAN-CN)R”, -NR'C(=C-NO)NR'R”, -SONR'COR”, -NO>, -COR', -C(C=N-OR')R”, - CR'=CR'R”, -CCR, -S(C=O)(C=N-R')R”, -SFs e -OCF3; R' e R" são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído; vu representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e Rn compreende de 1 a 4 grupos funcionais ou átomos, por exemplo, O, OH, N, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, -alquil-aril (por exemplo, um -alquil-aril compreendendo pelo menos um de C1-C6 alquil, C4- C7 aril ou uma combinação dos mesmos), aril (por exemplo, C5-C7 aril), amina, amida ou carboxi, e n é um número inteiro de 1-10, em que quando n é 1, Rn é modificado para ser covalentemente unido ao grupo ligante (L), e quando n é 2, 3 ou 4, então um Rn é modificado para ser covalentemente unido ao grupo ligante (L), e qualquer outro Rn é opcionalmente modificado para ser covalentemente unido a um PTM, um CLM, um segundo CLM tendo a mesma estrutura química que o CLM, um CLM', um segundo ligante ou qualquer múltiplo ou combinação dos mesmos.
[001552] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o CLM tem uma estrutura química representada por:
o o o o o Q. Q. - of Y-no af: Xu 24=Os no N o N Os AN o
22. 2W --- QD ZW —s a,-á =-- o [e o 27 OQ, Rº Rº Rº (h) () 6) o Q. Q o *Q&s o "o Q5=Qs YX—nH de AA SA A - N o PÁ NON Os NT NH v / no NW 1 a o R o R (k) (1) (m) o o o o o o NH OQ 2 NH os NH Q v NÃ X=0 NA, | NX Xx-R wW XX 2 2 x [e wW SA N o fo] [e R' R' (n) (o) (Pp) H 3 OU NÇo R R o NH o o no | À À SNS? > HN == Ê xf RI q (q O
Rô: x NH O, o o
OL AI OAI N , N o NA Ww o (s) () o RO o NH x=( NH N o RA N o wW XA o (u) (v) o Oo : =0o! NH 2º OR Rº NW N o o | N 4a; wW NH Rº o o (w) (x) Qras O o o & A ar % no 2 RR 0; N o | N o Rá A OZ wW === o AN R' My) (2) o o O, NH oz LIA Do as Oz Pão o (aa)
O (R5 R?) a AVE º
XX o RR AÁ NH || N Rº ij BZ Ná NX / Às 7 o 4 Q,
R á (ab) (R), (ao) o R R? o. a X. é
JO A N NH of É CAN | / x. o N o PR NÓTW Seo = MR), À R Rº R (ae) (ad) Rã o O, O,
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OaNoo o a o IS Q=0, Q* o. o Oo
SO AGA LA 1 E” Roo e nã R (ak) (al) (am) em que: W é independentemente selecionado de CH2, CHR, C=O, SO», NH, e N-alquil; Q1, Q2, Q3, Qu, Qs são, cada um, independentemente um carbono C ou N substituído por um grupo independentemente selecionado de R*, N ou N-oxido; R! é selecionado de ausente, H, OH, CN, C1-C3 alquil, C=O; Rº é selecionado do grupo ausente, H, OH, CN, C1-C3 alquil, CHF, CF3, CHO, C(=O)NH>; R? é selecionado de H, alquil (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3 alquil), alquil substituído (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3 alquil substituído), alcoxi (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3 alcoxil), alcoxi substituído (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3 alcoxil substituído); Rº é selecionado de H, alquil, alquil substituído; Ró e Rº são, cada um, independentemente H, halogênio, C(=O)R', CN, OH, CF3; XéC,CH,C=OouN; X1 é C=O, N, CH, ou CH; R' é selecionado de H, halogênio, amina, alquil (por exemplo, C1-C3 alquil), alquil substituído (por exemplo, C1-C3 alquil substituído), alcoxi (por exemplo, C1-C3 alcoxil), alcoxi substituído (por exemplo, C1-C3 alcoxil substituído), NRºR?, C(=0)ORº, fenil opcionalmente substituído; n é 0-4; Fo é uma ligação simples ou dupla; e o CLM é covalentemente unido a um PTM, um grupo ligante químico (L), um ULM, CLM, CLM' ou combinações dos mesmos.
[001553] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, o ULM é uma fração de ligação (MDM2) (MLM) com uma fração química selecionada do grupo que consiste em imidazolinas substituídas, espiro-indolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas — substituídas, imidazolopiridinas — substituídas, tiazoloimidazolina substituída, pirrolopirrolidinonas substituídas e isoquinolinonas substituídas.
[001554] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o MLM é selecionado de: Ry' RJ | Rs: R3º IR n : JN VE — ' — V ' N Ra HT Ra + Dr 4 BO R: N Rs N | Rs S R2' Ry AH A-12 Ras Ne = D Ú = D Ú R. R. N N ú 4 N Ni D 4 . = o -- — o
NA NA R2' R2' A-1-3 A-1-4
2 ER Z. = Riz R RN q NX q o NR! OM ON RA o = NãO Ri o= não Ro = não AS e AS O Ss S Re! Rg Rg A4-1 A-4-2 A-4-3 ; ; Roy NH Áv ON R o = nã R o = nã Ro o = não 1 qi SH SS) Re' R$ Re A-4-4 A-4-5 A-4-6 em que: R1' e R2' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 (ou seja, A-1-1, A-1-2, A-1-3 e A-1-4) são independentemente selecionados do grupo que consiste em F, CI, Br, 1, acetileno, CN, CF; e NO»; R3' é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH;3, -OCH2CH2F, -OCH>CH2OCH;, e - OCH(CH;3)2; R4' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, -CH;3, -CF3, - OCH3, -C(CHs3)3, -CH(CH;3)2, -ciclopropil, -CN, -C(CH3);OH, -C(CH3)>;OCHXCH;3, - C(CH3):»CH2OH, -C(CH3):;CHXOCHxCH;3, -C(CH3):;CH2O0CHXCH2O0H, -C(CH3):»CH>OCH2CH;, - C(CH3)2CN, -C(CH3):C(O0)CH;3, -C(CH3):»C(O)NHCH;, -C(CH3):C(O)N(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH;, -S(0)2CH;, -S(02)CH2CH;, -NHC(CH3)3, -N(CH;3)2, pirrolidinil e 4-morfolinil; R5' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -ciclopropil, - S(O0)2CHs3, -S(0):»CH2CHs;, 1-pirrolidinil, -NH2, -N(CH3)2, e -NHC(CH;3)3; e
Lo ao |
N N N
PQ R6º das Fórmulas A-l-1 a A-1-4 é selecionado de H, , ' , ' , | |
N N
F F o Lo Lo | | |
N N N N N
F oH F F o Ox. O. O, O. O, ' o Lo + -t-
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N N N N N Oz CL. LC. A FP x + -- Tv Rs -- 3 OQ OQ (C y o
CG N N N CO Lt. Lt. Ju off O. o O
; o -1- o o * * El O Op Re 4 O -L- -L- -L- 1 ae 2 OQ O O ÇOÕO 7 DS Do.
SS
* 2º 2 ? e ' em que o ligante é fixado ao "*" de Rº ou para o átomo terminal de R*'; R7' de Fórmula A-4-1 a A-4-6 é um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) halogênios; R8' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados do grupo que consiste em H, -F, -CI, -Br, -I, -CN, -NO;, etilnil, ciclopropil, meti], etil, isopropil, vinil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -OH, outro C1-6 alquil, outro C1-6 alquenil, e C1-6 alquinil, mono-, di- ou tri-substituído; R9' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, hetero aril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, alquenil e cicloalquenil substituído; Z da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, -OCH3, -OCHxCH;3, e halogênio; R10' e R11' de Fórmula A-4-1 a A-4-6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CHo))-R', (CHo)h-NRR", (CHo))-NR'COR", (CHo))-NR'SO2R", (CH2))-COOH, (CH2))-COOR', (CH))-CONRR", (CH2))-OR', (CH2))-SR', (CH2))-SOR', (CH2))-CH(OH)-R', (CH2))-COR', (CHo))-SO2R', (CH2))-SONRR", (CHo))-SONRR", (CHICH2O)m-(CH2)n-R', (CHXCH2O)nm-(CH2))-OH, (CHCH2O)m-(CH2))-OR', (CHCH2O)m-(CHo))-NR'R", (CHXCH2O)m- (CH2))-NR'COR'", (CHCH2O)nm(CHo))-NR'SO,R", (CHICH2O)m(CH2))-COOH,
(CHXCH2O)n(CH2))-COOR', (CHXCH2O)m-(CH2))-CONR'R", (CHXCH20)n-(CH2))-SO2R', (CHXCHO)n-(CHo))-COR', — (CHXCHoO)m-(CH2))-SONRR", — (CHXCHoO)m-(CH2)n-SONR'R'", (CH2),)-(CHCH2O)m-(CHo))R', — (CHo)p-(CHXCH2O0)m-(CH2))-OH, — (CH2))-(CH2CH2O)m-(CH2)n- OR, —(CH»))-(CHCHO)m-(CH))-NRR", —(CH))-(CHXCH2O)m-(CH2))-NR'COR", — (CH), (CHCH20)m-(CH2))-NR'SO2R", — (CH2),-(CH2CH20)m-(CH2))-COOH, — (CH2),-(CH2CH20O)m- (CH))-COOR', — (CH>),-(CHXCH2O)m-(CHo)h-CONR'R", — (CH>)p-(CHCH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2),-(CHCH20)m-(CH2))-COR', (CH2),-(CH2CH2O0)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2),-(CHXCH2O)m- (CH2))-SO/NR'R", Aril-(CH2)n-COOH, e heteroaril-alquil-CO-alquil-NR'R'"m, em que o alquil pode ser substituído por OR 'e heteroaril-(CH>),n-heterociclo em que o heterociclo pode ser opcionalmente substituído por alquil, hidroxil, COOR' e COR'; em que R' e R" são selecionados de H, alquil, alquil substituído por halogênio, hidroxil, NH2, NH (alquil), N (alquil)o, oxo, carboxi, clcloalquil e heteroaril; m, n e p são independentemente O a 6; R12' de Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em -O- (alquil), -O-(alquil)- acoxi, -C(O)-(alquil), -C(OH)-alquil-alcoxi, -C(O)-NH- (alquil), -C(O)-N-(alquil)2, -S(O)-(alquil), S(0)2-(alquil), -C(O)-(amina cíclica), e -O-aril-(alquil), -O-aril-(alcoxi); R1" de Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído por aril, alquil substituído por alcoxi, cicloalquil, cicloalquil substituído por ari e cicloalquil substituído por alcoxi; e É denota conexão com L..
[001555] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o MLM é selecionado de:
F foi o HN O LO S> O. O F | Cl e F cl o à AN LJ No
OTTO Cl
[001556] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, o ULM é uma fração de ligação da E3 ubiquitina ligase IAP (ILM) que compreende os aminoácidos alanina (A), valina (V), prolina (P) e isoleucina (1) ou seus miméticos não naturais.
[001557] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, o ULM é uma fração de ligação à E3 ubiquitina ligase IAP (ILM) compreendendo um fragmento de tetrapeptídeo A VPI ou derivado do mesmo.
[001558] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ILM é selecionado do grupo que consiste em estruturas químicas representadas pelas Fórmulas (D), (ID), (ID, (IV) e (V):
o Rô À o R RR Ú H ! 6 no v NOR N T N R 8 R N Y R? o —Rº R? o R CR [e a 3 R Ta hr o R 2 H RH R? o NO AN PA N o H R N R? o .Rº
O N R , H , (II) av) H o Rº N Va N
RR NO R
ON H , (V) em que: R' para as Fórmulas (D, (ID), (IID), (IV) e (V) é selecionado de H ou alquil; R? para as Fórmulas (D, (ID), (IID), (IV) e (V) é selecionado de H ou alquil; R? para as Fórmulas (1), (ID), (ID, (IV) e (V) é selecionado de H, alquil, cicloalquil e heterocicloalquil; R e Ró para as Fórmulas (D), (ID), (IID), (IV) e (V) são independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil ou mais preferencialmente, Rº e Rº tomados em conjunto para as Fórmulas (D, (ID), (ID, (IV) e (V) formam uma pirrolidina ou um anel piperidina ainda opcionalmente fundido a 1—2 cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou anéis heteroaril, cada um dos quais pode então ser ainda fundido a outro anel cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril;
R? e Ró para as Fórmulas (1), (ID), (IID, (IV) e (V) tomadas em conjunto podem formar um anel de 5- 8 membros ainda opcionalmente fundido a anéis de cicloalquil 1-2, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R para as Fórmulas (D), (ID, (ID, (IV) e (V) é selecionado de cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, aril, ari-C(O)-RÍ, arilalquil, heteroaril, heteroaril-C(O)-R$, heteroaril-R, heteroaril-naftaleno, heteroarilalquil, ou -C(O)NH-RÍ, cada um opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados de halogênio, alquil, haloalquil, hidroxil, alcoxi, ciano, (hetero) cicloalquil, aril, (hetero) aril, -C(O)NH-R$, ou -C(O)-R$; e R é selecionado de alquil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, aril (por exemplo, um heteroaril bicíclico), arilalquil, heteroaril (por exemplo, um heteroaril bicíclico), heteroarilalquil, ainda opcionalmente substituído por 1—3 substituintes, conforme descrito acima.
[001559] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ILM é selecionado do grupo que consiste em:
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[001561] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, o ligante (L) compreende uma unidade estrutural química representada pela fórmula: (A > em que:
-(AW)y- é um grupo que está conectado a pelo menos um de ULM, PTM ou ambos; q é um número inteiro maior ou igual a 1; cada A! é independentemente selecionado do grupo que consiste em uma ligação, CRHRP, O, S, SO, SO2, NR, SONR"3, SONR!?, CONR", NRUCONR!, NRESOJNRHE, CO, CRF=CRP, C=C, SiRURP, P(O)R!!, P(O)OR!!, NREC(=ENCN)NR"4, NRUEC(ENCN), NREC(=CNO2)NR", C3. ncicloalquil opcionalmente substituído por grupos 0-6 R*' e/ou Rº?, C3.11heterociclil opcionalmente substituído por grupos 0-6 RE! e/ou R"?, aril opcionalmente substituído por grupos 0-6 RE! e/ou RP, heteroaril opcionalmente substituído por grupos 0-6 R!' e/ou RU?, onde RE! ou R"”?, cada um, independentemente está opcionalmente ligado a outros grupos para formar uma fração cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituída por grupos 0-4 RÉ; e RUE, RE, RU, RU e RU são, cada um independentemente, H, halo, C1-salquil, OC .galquil, SC -salquil, NHC-salquil, N(C1-galquil)2, C3-11cicloalquil, aril, heteroaril, C3.11heterociclil, OC -gcicloalquil, SC. gcicloalquil, NHC .gcicloalquil, N(C-scicloalquil)o, N(C1-scicloalquil)(C1-salquil), OH, NH, SH, SO2C1-galquil, P(O)(OC-galquil)(C1-galquil), P(O)(OC-galquil)2, CC-Cr-galquil, CCH, CH=CH(C. salkyl), — C(Cr-salquil)=CH(C-salquil), — C(Cr-galquil)=C(C,.-salquil)., —Si(OH)3, — Si(Ci-galquil)3, SI(OH)(C1-salquil)2, COC-galquil, COXH, halogênio, CN, CF3, CHF, CHF, NO, SFs, SOYNHC. salquil, SON(C1-galquil)., SONHC.-salquil, SON(C-galquil)-, CONHC-galquil, CON(C-galquil)2, N(C1-galquil) CONH(C.-galquil), N(C1-galquil)CON(C-galquil)., NHCONH(C.-salquil), NHCON(C- salquil)., NHCONH», — N(C1-salquil)|SONH(C.-salquil), N(Cir-salquil) SOXN(C1-galquil)., NH SO2NH(C-galquil), NH SO2N(C1-galquil)o, NH SOXNH>.
[001562] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o ligante (L) inclui um C1-Cso alquil substituído (por exemplo, C1, Ca, C3, Ca, Cs, C6, C7, Cs, Co, Cio, Cu1, C12, Ci3, Cia, Ci1s, Ci6, Ci7, Cis, Ci19, Cro, Cas, C22, Ca3, Cas, Cas, Ca6, C27, Cas, Cao, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, Cao, Cai, Ca2, Ca3, Cas, Cas, Ca6, Ca7, Cas, Cao, or Cso alquil), em que cada carbono é opcionalmente substituído por (1) um heteroátomo selecionado de átomos de N, S, P ou Si que tem um número apropriado de hidrogênios, substituições ou ambos para completar a valência, (2) um cicloalquil ou cicloalquil bicíclico opcionalmente substituído, (3) um heterociloalquil opcionalmente substituído ou heterociloalquil bicíclico, (4) um aril aril bicíclico opcionalmente substituído, ou (5) heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaril bicíclico, com a condição de que não haja ligação heteroátomo-heteroátomo (por exemplo, nenhum heteroátomo é covalentemente ligados ou localizados adjacentemente).
[001563] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, a unidade A! do ligante (L) compreende um grupo representado por uma estrutura geral selecionada do grupo que consiste em: -N(R)-(CH2)1m-O(CH2),-O(CH2),-O0(CH2),-O(CH2),-O0(CH2),-OCH2-, -O-(CH2)m-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-0(CH2),-OCH?2-, -O-(CH2)m-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-0(CH2),-O-; -N(R)-(CH2)1-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-0(CH2)--O-; -(CH2)m-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O0(CH2)--O-; -(CH2)m-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O(CH2),-O0(CH2),-OCH2-; -(CH2)WO (CH2);- N N=-(CH2),O (CH), b ; ' TN s- A (CH2)m—N N—(CH>))—NH : ! TN X.
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NH AÁL 2 CHAN O(EHa),0H O(CH2)nO(CH2))OCH, vc E) | x se
TN O arena =N , em que cada m, n, o, p, qe r é independentemente 0, 1, 2,3,4, 5, 6,7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, com a condição de que quando o número é zero, não haja ligação N-O ou O-O, R é selecionado do grupo H, metil e etil, e X é selecionado do grupo H e F;
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[001564] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, a unidade A! do ligante (L) é selecionada do grupo que consiste em:
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[001565] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, a unidade A" do ligante (L) é selecionada do grupo que consiste em:
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[001566] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, a unidade A! do ligante (L) é selecionada do: o o o-- ALR o ON LWNS AR A ALDTYN/IASPO o o , o o NL V/IALAS 2 ANT S AAA SD o o oO-- , / , / ANS ANANÁS é No SÁ NÁÃNoo Á o Á No Hi; NH O HN-- o Oo , NL SEL LS BT ANAL SALA MN: o o o o NH NL VISA L ROL V/A SPA ITNAN,
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[001567] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, o ligante (L) é um grupo polietilenoxi opcionalmente substituído por aril ou fenil compreendendo de 1 a 10 unidades de etileno glicol.
[001568] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, o ligante (L) compreende a seguinte estrutura química: VE XY )o2 Sel O > E / n é n m x ou , em que: W"" e W!"? estão, cada um, independentemente ausentes, um anel de 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é independentemente um H, halo, OH, CN, CF3, CI-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou 2 grupos RQ tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos; Y!! é, cada um, independentemente, uma ligação, C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou C1-C6 alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído; néO-lO0;e indica o ponto de fixação para as frações PTM ou ULM.
[001569] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, o ligante (L) compreende a seguinte estrutura química: Q: Q Vos (R*)o-s (PD o Vo (R*)o-s (PD
SS STO x x ou , em que: W"' e W"? são, cada um, independentemente ausente, aril, heteroaril, cíclico, heterocíclico, C1-6 alquil e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O ou N, C1-s alqueno e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O, C1-6 alquino e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O, bicíclico, biaril, bi-heteroaril ou bi-heterocíclico, cada um opcionalmente substituído por Rº, cada Rº é independentemente um H, halo, OH, CN, CF3, hidroxil, nitro, C=CH, C2.« alquenil, C2-6 alquinil, C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, C1-Cç6 alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, OC.-3alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por | ou mais grupos —F), OH, NHo, NRY'RY?, CN, ou 2 Rº tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos; Y" é cada um independentemente uma ligação, NRY!!, O, S, NRYP2, CRYHIRYP2, C=0O, C=S, SO, SO;>,, C1-Cs alquil opcionalmente substituído linear ou ramificado e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; C1-C« alcoxi opcionalmente substituído linear ou ramificado, anel alicíclico oju aromático de 3-6 membros com 0-4 heteroátomos; Q" é um anel alicíclico ou aromático de 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente em ponte, opcionalmente substituído por 0-6 Rº, cada Rº é independentemente H, C1.6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo,
ou C1.6 alcoxil), ou 2 grupos Rº em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos); RY!H!, RYPº são, cada um, independentemente selecionados H, OH, C1.6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo ou C1-6 alcoxil), ou R', R? Juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 3- 8 membros contendo 0-2 heteroátomos; néO-l10;e Neca indica o ponto de fixação para as frações PTM ou ULM.
[001570] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, a unidade A" do ligante (L) é selecionada do grupo que consiste em: 7 o Ca e o A o ; o ;
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[001571] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, pelo menos um de: (a) o PTM é selecionado de um composto das Tabelas 4, 6, 8, 10 e 12, ou um PTM da Tabela 1; (b) o ULM é selecionado de um composto das Tabelas 4, 6, 8, 10 e 12 ou um ULM da Tabela 3; (c) a unidade A! do ligante é selecionada de:
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[001572] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a unidade A! do ligante (L) ou L é selecionada do grupo que consiste em: AOS Á OSS Á AAA, AXN >< , AA DZ Di FAN ç . Se no Se SENSE A6 MODA >< NAO DÔpÃS » o ' , H , H , o v Zé À / “ / o. / / A x 7 Wo AA. >< NASo OA / SN Á o é ARS VASO / ADE é o > , é , Ss o ON o No » OS NOSSA DS "> ONA NODSOSÔ O < o. o. í N NO NS ARO / SMS AS Á o“ o S S o > é H v
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[001573] Em qualquer aspecto ou modalidade descrita aqui, pelo menos um de: o PTM é selecionado de PTM-1, PTM-2, PTM-3, PTM-4, PTM-S ou PTM-6; o ligante é selecionado de L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 ou L-6; o ULM é selecionado de ULM-1, ULM-2, ULM-3, ULM-4 ou ULM-S; ou combinações dos mesmos.
[001574] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o composto é selecionado do grupo que consiste em: compostos exemplificativos 1-10.
[001575] Outro aspecto da presente divulgação fornece uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto bifuncional da presente divulgação e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[001576] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a composição compreende ainda pelo menos um agente bioativo adicional ou outro composto bifuncional da presente divulgação.
[001577] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, o agente bioativo adicional é um agente anticâncer (por exemplo, um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico).
[001578] Um outro aspecto da presente divulgação fornece uma composição compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente divulgação para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um sujeito, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição a um sujeito em necessidade do mesmo, em que o composto é eficaz no tratamento ou melhoria de pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio.
[001579] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a doença ou distúrbio está associado a pelo menos um de acúmulo, agregação, superativação ou combinações dos mesmos, de KRas.
[001580] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a doença ou distúrbio é câncer que está associado ao acúmulo, agregação e / ou superativação de KRas.
[001581] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita a doença ou distúrbio é câncer pancreático, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, malignidades do trato biliar, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de fígado, mieloide leucemia e câncer de mama.
[001582] Em qualquer aspecto ou modalidade aqui descrita, a doença ou distúrbio é câncer pancreático, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas.
EXEMPLOS Dados de ensaios e degradação
[001583] Linhagens celulares, anticorpos e reagentes. As células NCI-H2030 (CRL-5914) e SW1573 (CRL-2170) foram adquiridas na ATCC. Ambas as linhagens celulares são homozigóticas para a mutação GI2C em KRas. As células NCI-H2030 foram cultivadas em meio RPMI-1640 contendo 1% de penicilina-estreptomicina e 10% de soro fetal bovino (FBS). As células SW1573 foram cultivadas em DMEM contendo 1% de penicilina-estreptomicina e 10% de FBS. O anticorpo de detecção KRas (Cat. No. LS-C175665) foi adquirido na LifeSpan Biosciences e foi usado a uma diluição de 1:2000. GAPDH foi detectado usando um anticorpo adquirido da Cell Signaling Technology (Cat. No. 5174) e foi diluído 1:3000. Os anticorpos de detecção anticamundongo e anticoelho secundários foram adquiridos na Cell Signaling Technology (Cat. Nos. 7076 e 7074, respectivamente).
[001584] Tratamento do composto e Western Blotting dos dados da Tabela 5. Células H2030 em placas de 12 poços foram privadas de soro por 24 horas, e então tratadas com 0,3 uM, l uMe 3 uM do composto bifuncional indicado, por 24 horas. As células foram lisadas em um Cell Signaling Technology Cell Lysis Buffer (Cat. No. f9803) suplementado com inibidores de protease, e as proteínas foram separadas por SDS-PAGE. KRas foi detectado por immunoblotting usando o anticorpo LSBio (Cat. No. LS-C175665).
[001585] Tratamento do composto e Western Blotting dos dados da Tabela 14. As células NCI- H2030 ou SW1573 foram plaqueadas em placas de 12 poços e deixadas aderir durante a noite a 37ºC em uma incubadora contendo 5% de CO». No dia seguinte, o meio foi substituído pelo meio apropriado sem FBS para induzir fome. As células foram devolvidas à incubadora por mais 24 horas após a troca de meio. Os compostos foram então adicionados à concentração final apropriada (0,3 uM, 1 uM e 3 uM) em DMSO a 0,1%. As células foram tratadas com compostos à base de VHL por 24 horas e todos os outros compostos por 72 horas. Após o tratamento, as células foram lisadas em tampão RIPA (Thermo Fisher Cat. No. 89900) contendo fosfatase (Thermo Fisher Cat. No. 1861277) e coquetéis inibidores de protease (Thermo Fisher Cat. No. 78429). Os lisados foram clarificados a
13.000 rpm por 15 minutos e os sobrenadantes foram avaliados quanto à concentração de proteína total usando o sistema de ensaio Pierce BCA (Thermo Fisher Cat. No. 23225). Para cada amostra, 10 ug de proteína total foram resolvidos em um gel de Bis-Tris a 12% e depois transferidos para uma membrana de nitrocelulose. Após o bloqueio em BSA a 3% em TBST (solução salina tamponada com Tris com Tween-20 a 0,1%) por 1 hora à temperatura ambiente, as membranas foram sondadas com o anticorpo primário (LS Bio Cat. No. LS-C175665) durante a noite a 4ºC. Após a incubação com o anticorpo secundário, as membranas do dia seguinte foram visualizadas usando o substrato SuperSignal"M West Femto (Thermo Fisher Cat. No. 34095). O sinal KRas em cada faixa foi normalizado para GAPDH e a degradação percentual foi estimada em menos de 25% por inspeção visual (C na Tabela 13) ou quantificada em relação à pista de controle de DMSO usando BIO-RAD Image Lab 5.2.1, e todos os dados foram representados usando GraphPad PRISM 6.07.
[001586] DCso é a metade da concentração máxima de degradação - ou seja, a concentração na qual 50% de degradação é observada. Dwmax É a eficácia de degradação máxima alcançada - isto é, a degradação máxima observada) dados de degradação.
[001587] As Figuras 2A e 2B mostram o resultado do tratamento de células com um composto bifuncional sozinho ou um composto bifuncional e um inibidor da E3 ubiquitina ligase e, em seguida, detecção da proteína KRas no gel. A mudança de mobilidade da detecção de KRas no gel ilustra que os compostos bifuncionais modificam covalentemente KRas. A banda superior é KRas e o composto bifuncional, enquanto a banda inferior é KRas sozinho. A Figura 2A é um Western blot representativo que mostra um degradador potente, composto exemplificativo 399. A Figura 2B é um Western blot representativo de um degradador menos ativo, composto exemplificativo 432. Ambos os compostos modificam covalentemente KRasº"!?C, como visto pelo deslocamento do gel.
[001588] Os compostos bifuncionais das Tabelas 4, 6, 8, 10 e 12 demonstraram degradação da proteína alvo quando testados nas condições descritas acima. Por exemplo, cada um dos compostos bifuncionais da Tabela 4 tinha um DC50 na faixa de S00NM a luM e um Dmax como mostrado na Tabela 5. A título de exemplo adicional, os compostos bifuncionais da Tabela 6,8, 10 e 12 degradaram KRas, como mostrado na Tabela 14. Nas tabelas, “nd” é uma indicação de que o parâmetro particular, característica, etc., não foi determinado para o composto específico. Tabela 4. Compostos bifuncionais exemplificativos da presente divulgação ge Na O. Ho (28, 4R)-1-((28)-21-((4-(4- = XI Co acriloilpiperazin-1-i)-B-cloro-8-
N K 7 DA HN. fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- N o Cc kh O. NH iquinazolin-2-i)amino)-2-(terc- N o J . . À Ho. CX AA No butil)-18-metil-4,19-dioxo- F H | Ss 6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diaza- O 0º henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida
2 AN [28 4R)-T((28)-24-(1F-(&- XI acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- Q on fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- e Cl SN o o N iN)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc- Ho. O AAA a A . butil)-21-metil-4,22-dioxo- O i SuN | 6,91215,18-pentaoxa-321- diazatetracosanoil)-4-hidroxi-N- s-. ((8)-1-(4-(4-metiltiazol-5- SA iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida 3 A o. 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-11)-6- N ão cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen- C J o 1-i)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-(2- N N (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- o CI No o A 1,3-dioxoisoindolin-4- no. AA NO N ijamino)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- - F H l H metilpropanamida q SA (28, 4R)-T-(28)-18-((4-(&- N acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- CÚ J fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- c x v o o OH | inquinazolin-2-i)Jamino)-2-(terc- Ho. Cl Ad Ad AO Ao DS butil)-15-metil-4,16-dioxo-6,9,12- O Í NON N o N SJ o trioxa-3,15-diazaoctadecanoil)-4- O HN hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida Ss 4
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O Lda ijamino)-21-metil-4,22-dioxo- O É SuN | 6,91215,18-pentaoxa-321- oO diazatetracosanoil)-4-hidroxi-N- 8 ((18)-1-(4-(4-metil-5H-114-tiazol-5- SA iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida O.
O 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- Y Cão hidroxinaftalen-1-11)-4-(4- C J o propionilpiperazin-1-il)quinazolin-2- N N iN)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6- a *N o ÃO dioxopiperidin-3-1)-1,3- Ho O ADA AN dioxoisoindolin-4- O F H Í H il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- O metilpropanamida o. (28,4R)-1-((8)-2-(terc-butil)-18-((6- YV cloro-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen- C J 1-11)-4-(4- propionilpiperazin-1-il)- ci N OH | 5H-3l2-quinazolin-2-i)amino)-15- no O À AA A oh Ki meti-4,16-dioxo-6,9,12-trioxa-3,15- O É N N N o N Õ diazaoctadecanoil)-4-hidroxi-N- O HNÍ O | ((8)-1-(4-(4-metil-3l2-tiazol-5- iNfenil)etil) pirrolidina-2- carboxamida Ss
CT
N SW 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- O hidroxinaftalen-1-1)-4-(4- N propionilpiperazin-1-il)quinazolin-2- á *N o a ijamino)-N-(14-((2-(2,6- o O OCACATADACA Seo dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- O $ Siljoxi<=-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida Tabela 5. Degradação da proteína alvo por meio de compostos bifuncionais exemplificativos da Tabela 4 Ex. Peso MH+ Degradaçã | Degradaçã | Degradação No. Mol o de H2030 | o de H2030 | de H2030 em em 0,3 uM* | em 1uM* 3 uM* 4 1179,75/ 1179,79 C 1181,75 1025,63/ 1025,52 C 1027,63
6 1225,81/ C C 1225,86 C 1227,81 7 1269,80 / C C C 1269,91 1271,80 1181,80/ C C C 1181,81 1183,80 1027,65 / C C C 1027,53 1029,65 *Degradação percentual: C <25; 25 < B <50; A > 50
Tabela 6. Compostos preparados pelos Esquemas | e 2 Ex. | Estrutura Nome do Composto Esquema No. Sintético 11 DZ 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- 1 O 6-cloro-8-fluoro-7-(3- N hidroxinaftalen-1- cl BR SN o il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- | o o Ho. O AAA ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-
F O $ 1,3-dioxoisoindolin-5- il)oxi)etil)-N- metilpropanamida
12 = 3-((4-(4acetilpiperazin-1-il)- | 1 N 6-cloro-8-fluoro-7-(3- Co o hidroxinaftalen-1- cl SN o il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- Ho CI Lodo LOSS (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- OC F H | o o il)-1,3-dioxoisoindolin-5- e il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 13 R 3-((4-(4acetilpiperazin-1-il)- | 1 X 6-cloro-8-fluoro-7-(3- O hidroxinaftalen-1- ? ey o o il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- * O AA ANA 4- (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- o F | Cú * | 3-iD)-1,3-dioxoisoindolin-S- e º il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
14 v 3-((-(dacetilpiperazin-I-il)- | 1 O 6-cloro-8-fluoro-7-(3- w o hidroxinaftalen-1- º Dx g . “, | iDquinazolin-2-il)amino)-N-(2- ENNSADA: OO QL +O- R-2-2-(2-02,6-
o dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
TO 3-(A(Facetilpiperazin-l-il)- | 1
Ss 6-cloro-8-fluoro-7-(3-
WS hidroxinaftalen-1- q NH il)quinazolin-2-il)amino)-N- O SA ADD OASDINDOANO ] (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- Y 2 11)-1,3-dioxoisoindolin-5- i CMS iNoxi)-3,6,9,12-
<Q tetraoxatetradecil)-N-
' metilpropanamida
16 Da 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- | 1 N 6-cloro-8-fluoro-7-(3- C 7 hidroxinaftalen-1- ' il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- ' O v 9 q ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- Ho.
ASRÁÂDo A oxoisoindolin-5-il)oxi)etil)-N- % F | TO º metilpropanamida o 17 XY 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- | 1 N 8-cloro-6-fluoro-7-(3- C J hidroxinaftalen-1- r k. , ; il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- “o (7 A AA o LOS (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- N N nO SA AVDo no ; 1 ; O Í E | & 11)-1-oxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etil)-N- O metilpropanamida
É 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- 1 " 6-cloro-8-fluoro-7-(3- O hidroxinaftalen-1- o Sw o o il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- "o OC Ad A Pas (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- O É | | TO ' 3-il)-1-dioxoisoindolin-5- e o iD)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida Dá 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- 1 O 6-cloro-8-fluoro-7-(3- w o o hidroxinaftalen-1- : > 6 . | iDquinazolin-2-il)amino)-N-(2- AA ADO C-L-R(2-26-
o dioxopiperidin-3-il)-1- dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida v 3-((4-(4acetilpiperazin-1-il)- | 1 C J 6-cloro-8-fluoro-7-(3- a 7 hidroxinaftalen-1- IARA NV . — )iDquinazolin-2-iNDamino)-N- O | Í OO (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- O % il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida 21 Dá 3-((4-(4acetilpiperazin-1-il)- | 1 N. 6-cloro-8-fluoro-7-(3- C J PN hidroxinaftalen-1- ' A il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- º CX | o ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- o SA ' 1,3-dioxoisoindolin-4- O P | il)amino)etil)-N- O metilpropanamida
22 É 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- | 1
N 6-cloro-8-fluoro-7-(3-
C J hidroxinaftalen-1-
v il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- o O A o (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- Ho.
AAA, o i)-1,3-dioxoisoindolin-4-
t | V il)>amino)etoxi)etil)-N-
O o metilpropanamida o Ho o
23 Dá 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- | 1 N 6-cloro-8-fluoro-7-(3- C J hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- º CI Dx) o (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- so Arden 3-11)-1,3-dioxoisoindolin-4- O F | | il)amino)etoxi)etoxi)etil)-N- O º VW metilpropanamida > & No
24 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- | 1 KL 6-cloro-8-fluoro-7-(3- O hidroxinaftalen-1- º CI A o il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- no.
O dA (2-(2-(2-(2-2,6- O ' | FS dioxopiperidin-3-i1)-1,3- <Q dioxoisoindolin-4- " > il)>amino)etoxi)etoxi)etoxi)etil) -N-metilpropanamida YO 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- | 1 O um P 6-cloro-8-fluoro-7-(3- : Oo hidroxinaftalen-1- " CI Di 1 . . y -s ss il)quinazolin-2-il)amino)-N- é | AA DOCS OO (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- o 11)-1,3-dioxoisoindolin-4- iDNamino)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
26 Die 4-(6-cloro-2-((3-((2-((2-(2,6- 1 N. dioxopiperidin-3-il)-1,3- C J dioxoisoindolin-5- Y iDoxi)eti)(metil)amino)-3- a (O À Ad o oxopropil)amino)-8-fluoro-7- ” O Ôy A 4 G-hidroxinaftalen-1- Ww o ' il)quinazolin-4-il)piperazina-1- O o carboxamida 27 E 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-((2- 1 n (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- C 7 dioxoisoindolin-5- " x ; il)oxi)etoxi)etil)(metil)amino)- w 9 N o 3-oxopropil)amino)-8-fluoro- AM UI LO mms (Q " | vd T7-(3-hidroxinaftalen-1- O il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
28 O 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((2- | 1 * (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- CO) dioxoisoindolin-5- o A o o il)oxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)a O AA NAO 4 mino)-3-oxopropil)amino)-8- Q ' ! Ô ' fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- O ' iD)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida 29 O 4-(6-cloro-2-((1-((2-(2,6- 1 C JD dioxopiperidin-3-il)-1,3- Y s dioxoisoindolin-5-il)oxi)-12- . (O Di f . : LEO metil-13-0x0-3,6,9-trioxa-12- O Í ONO DIODe TDI DIDa N azapentadecan-15-il)amino)-8- o fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida vo 4-(6-cloro-2-((1-((2-(2,6- 1 CÚ J dioxopiperidin-3-i1)-1,3- a | dioxoisoindolin-5-il)oxi)-15- “o O Ledo ; + metil-16-0x0-3,6,9,12- - ' ' Í X * | tetraoxa-l15-azaoctadecan-18-
Í iD)amino)-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
31 º não 4-(6-cloro-2-((3-((2-((2-(2,6- 1 Y o dioxopiperidin-3-il)-1,3- C JD Ho dioxoisoindolin-4- N o il)amino)etil)(metil)amino)-3- e SS o & V oxopropil)amino)-8-fluoro-7- “o e PR A A G-hidroxinaftalen-1- O " bj | il)quinazolin-4-il)piperazina-1- O Ê carboxamida
32 O 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-((2- 1 n (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- C 7 dioxoisoindolin-4- e k. . il)>amino)etoxi)etil)(metil)amin “o.
O NA o) Foxopropinhamino)-&- () | K | bi : , fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- O õ il)quinazolin-4-il)piperazina-1- C& carboxamida > 33 É 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((2- | 1 s P (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- (O SO dioxoisoindolin-4- e.
Ss o & Y il)>amino)etoxi)etoxi)etil)(metil no. (À dd Ad )amino)-3-oxopropil)amino)-8- O ! Í | fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- e il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
34 PD *% 4-(6-cloro-2-((1-((2-(2,6- 1 po , a À ( lo dioxopiperidin-3-il)-1,3- É ) — o dioxoisoindolin-4-il)amino)- NS, E Y 1 12-metil-13-0x0-3,6,9-trioxa- VOS o AÁ 12-azapentadecan-15- NA AA, ARA.
DAN ODAEON AA il)amino)-8-fluoro-7-(3- K ' ' hidroxinaftalen-1- | iDquinazolin-4-il)piperazina-1- SM carboxamida o VA 4-(6-cloro-2-((1-((2-(2,6- 1 NR Í dioxopiperidin-3-il)-1,3- ml CÇ P o ) dioxoisoindolin-4-il)amino)- NAAÁÃ WD 15-metil-16-0x0-3,6,9,12- " º o ATA, AX.
A, DNASEQNODA NÃ TO tetraoxa-15-azaoctadecan-18- ' | il)amino)-8-fluoro-7-(3- PR! Ú Y hidroxinaftalen-1- A” il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
36 YO 4-(6-cloro-2-((3-((2-((2-(2,6- 1 2 dioxopiperidin-3-il)-1- ( oxoisoindolin-5-
NÃ NA il)oxi)etil)(metil)amino)-3- . D Pr o o oxopropil)Jamino)-8-fluoro-7- NRAAMNAMREPNESANARASAORA, — (G-hidroxinaftalen-1- * | | Ju Jeso , . R ao : 2 F NAS NA iDquinazolin-4-il)piperazina-1- À 4 carboxamida
O 37 YO 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-((2- 1 O (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- O oxoisoindolin-5- . À PR iD)oxi)etoxi)etil)(metil)amino)- 9 * " o ESA ITR Ã | D q OD Ds Jdezo 3-oxopropil)amino)-8-fluoro- AISO AY DORA SRIS A 7-G-hidroxinaftalen-1- SÊ | il)quinazolin-4-il)piperazina-1- WU carboxamida
38 NO 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((2- | 1 AX (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- (O oxoisoindolin-5- NA À il)oxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)a o. 4% mino)-3-oxopropil)amino)-8- NARA DNE DÓ DA AMA SADO OA SNÔORAA, POR | ' | | a O fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- SAS eA | 4 il)quinazolin-4-il)piperazina-1- A : carboxamida 39 NÊ 4-(6-cloro-2-((1-((2-(2,6- 1 Õ dioxopiperidin-3-il)-1- O . dioxoisoindolin-5-il)oxi)-12- NA, , AA Vu metil-13-0x0-3,6,9-trioxa-12- CAMA ANA AN AA NAAS A Po azapentadecan-15-il)amino)-8- NA | fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- SO il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
40 SE 4-(6-cloro-2-((1-((2-(2,6- 1 Õs dioxopiperidin-3-il)-1- Di dioxoisoindolin-5-il)oxi)-15- YO ; 4 metil-16-0x0-3,6,9,12- DO NÓ SOCO DOIDO SOON OS AAA tetraoxa-15-azaoctadecan-18- Õ | TA iDamino)-8-fluoro-7-(3-
“ hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
41 De 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 2 hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- ú Fr Ó ” A propionilpiperazin-1- . o y il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-
N NX Í o — ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- DAN 2 YXs 1,3-dioxoisoindolin-4- o À. AA yu Í E il)amino)etil)-N- ABA SÊ Sy CASAR ' | : | " | metilpropanamida NÃ ' NÊ ss
42 NA * 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 ) a ; o ; RW ( do hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- ( A 5 propionilpiperazin-1- É EA Pa NA x 1 il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- e o? À ; As ODNÊ “em o NA (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- 9 o WA | AX A, ANA EODN ARA 11)-1,3-dioxoisoindolin-4- Sd É W x Y - | ' ' il)amino)etoxi)etil)-N- DE ' L metilpropanamida
AS 43 IX 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 AX f hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- Ne o ) propionilpiperazin-1- RAÁ NA il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- AMA A NA AA NA A O (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- LA * A 3-11)-1,3-dioxoisoindolin-4- j il)amino)etoxi)etoxi)etil)-N-
RÃ metilpropanamida
44 PN 4% 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 A ( desso hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- CV >) A », propionilpiperazin-1- Sw o é A ) il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2-
DEN FANS A . (2-(2-(2-((2-(2,6- NASA Pê AZ DRADRAOOSÔSOS A , aa W à dioxopiperidin-3-il)-1,3- Õ dioxoisoindolin-4- RE il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)etil) -N-metilpropanamida
45 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 . hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- . propionilpiperazin-1- À il)quinazolin-2-il)amino)-N- a A ARId od. A AAA (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- ADORA i | iD)-1,3-dioxoisoindolin-4- | * Í iDamino)-3,6,9,12- ' 4 tetraoxatetradecil)-N- dz metilpropanamida 46 TA 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 A hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- K >? propionilpiperazin-1- 1 il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- DNA o o à ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- ” VARA ANA AA AA Ds 1,3-dioxoisoindolin-5- CA | É RA. IA SS º iDoxi)etil)-N- | ? "N Y metilpropanamida
A
47 RS 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 > hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- L : propionilpiperazin-1- R | Í il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- TOO 8 Is A 4 ; (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- DS” OVOS SONISÓA iD)-1,3-dioxoisoindolin-5- SA ' o iDoxi)etoxi)etil)-N- > metilpropanamida 48 YO 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 A hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- L > propionilpiperazin-1- - | il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- SO Ú 2 (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- ARARAS ÔS ODAS OSRAS O OSÔSAESA, JR 3-iI)-1,3-dioxoisoindolin-5- NÃ Í RA + XD il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- O 5 metilpropanamida
49 IN 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 AX hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- C ? propionilpiperazin-1- NANA, . A À FA il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- , «À . . LA PP leeeees- AA BASES O RADSOSÔADROS ORÔSNOSCÔÓR A à | ' % dioxopiperidin-3-il)-1,3- NA * dioxoisoindolin-5-
DA PA ; ; no il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
50 ROS 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 O hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- x propionilpiperazin-1- YYS 9 , il)quinazolin-2-il)amino)-N- À o o, $ E NOSSO DE DOSE DO DADO O DÔS OO ÔOSA PÊASA LL, (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- Êo OA A il)-1,3-dioxoisoindolin-5-
Ss iDoxi)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
51 A 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 A hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- propionilpiperazin-1-
SÊ ' FER il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- DAP o OA DR (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- A. |=0o PARA SÊ SAS ASA" PROPINA / il)-1-oxoisoindolin-5- LA i iDoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 'prop:
A 52 YO 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 A hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- > propionilpiperazin-1- NAAÁ, , il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- E (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- AABB DLÉ SEO SAS ASA DRAOÔRAO SA SORA, PO ; 1 ; DÍ " | q Ds )a=0o 3-il)-1-oxoisoindolin-5- SÊ y EA iDoxi)etoxi)Detoxi)etil)-N- RE metilpropanamida
53 EX 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 A hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- O propionilpiperazin-1- NAAÁ, , AÁ dx il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- COS OSBÔSADRÔASAS AOS NAAS A ' C-2-2-(2-2,6- ' dioxopiperidin-3-il)-1- Dá | oxoisoindolin-5- Ss il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 54 A AA 3-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- 1 o hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- NE propionilpiperazin-1- NAN o iDquinazolin-2-il)amino)-N- NAAAANAÁNAN LOSÔSOEOSOÔSARA y " (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- NA * i LA/AS Po 11)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)- WA $ 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
55 Se, 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 Í o 6-cloro-8-fluoro-7-(3- ON / Ad | mA hidroxinaftalen-1- SÊ x iD)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- —/ . | a ) PSA Adin gun 2 Z SS , Y ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) | Ad “ DAL 1,3-dioxoisoindolin-4- o & Z 4 o S SOSÊ OE NÓS iDamino)etil)-N- DD ' FP metilpropanamida | 56 AA KM 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 O ( o 6-cloro-8-fluoro-7-(3- V/ R R o KZ hidroxinaftalen-1- à AX il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- (CT Í $ (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- ? S SA DEDOS DESA DSON OS iD)-1,3-dioxoisoindolin-4- SÊ ' il)amino)etoxi)etil)-N- NO. metilpropanamida
57 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 Í 6-cloro-8-fluoro-7-(3- ( hidroxinaftalen-1- > nl LÁ il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- SON AROS SS / (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- VÓ 3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- as À FX iDamino)etoxi)etoxi)etil)-N- A | —" metilpropanamida 58 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 Y + 6-cloro-8-fluoro-7-(3- ( KW hidroxinaftalen-1- Y À f il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- TOO : 2 C-2-2(2-2,6- DMA YO DOC DOS SIOD OSSO ÊÓS dioxopiperidin-3-il)-1,3- A dioxoisoindolin-4- il)>amino)etoxi)etoxi)etoxi)etil) -N-metilpropanamida
59 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-i1)- | 1 | 6-cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1- ' iD)quinazolin-2-il)amino)-N- (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- FRAY ÓÔOOS y iD)-1,3-dioxoisoindolin-4- DE O iDamino)-3,6,9,12- o tetraoxatetradecil)-N- a ' metilpropanamida 60 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-i1)- | 1 Y 6-cloro-8-fluoro-7-(3- ' hidroxinaftalen-1- Da ' il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- AA, AA (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- NAAARA ANA AAA Lud iD)-1,3-dioxoisoindolin-5- LA À i é iDoxi)Detoxi)Detil)-N- L J metilpropanamida
61 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 D É 6-cloro-8-fluoro-7-(3- Pa hidroxinaftalen-1- Se il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- NA, k . (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- EA ARACA AA ASR AAAA À % " 3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- Y Y Y PP DÔODODSÔS OD OSS Y tr v ( ) ; iDoxDetoxiDetoxiDetiD)-N- XÁ “ metilpropanamida 62 ; 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- 1 Y 6-cloro-8-fluoro-7-(3- Õ hidroxinaftalen-1- > O o il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- ANO : ESA FX (2-2-2-(2-2,6- NOOBS SÊ EO SO SO SO DONO SÓS OSSO SE NY | dioxopiperidin-3-il)-1,3- NA, ' + dioxoisoindolin-5- A il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
63 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 B É 6-cloro-8-fluoro-7-(3- O) hidroxinaftalen-1- A Y i)quinazolin-2-il)amino)-N- q ASIA. (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- É x ASAS OO L + iD)-1,3-dioxoisoindolin-5- x) ' iDoxi)-3,6,9,12- ” tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida 64 Se 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 A 6-cloro-8-fluoro-7-(3- >» hidroxinaftalen-1- . ]) il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- | YY Di / º ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- MNA YNSÔNW no DESA 7 As oxoisoindolin-5-il)oxi)etil)-N- NA * ÂA metilpropanamida KR 4
65 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 Y 6-cloro-8-fluoro-7-(3- Os hidroxinaftalen-1- SÊ o il)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- ENA esmsA DD (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- NAANABARAADANA R/ NL. iD)-1-dioxoisoindolin-5- NA * il)oxi)etoxi)etil)-N- & metilpropanamida 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 NY 6-cloro-8-fluoro-7-(3- O hidroxinaftalen-1- O iD)quinazolin-2-il)amino)-N-(2- Ps 1 (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin- DO SO DÓ DOSE DO SADO O DSÔDÔ IO UA 3-il)-1-dioxoisoindolin-5- ENS ia il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- RE metilpropanamida
67 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 Á 6-cloro-8-fluoro-7-(3- Õs hidroxinaftalen-1- Ds o il)quinazolin-2-il)amino)-N- NÓ NA . EA FA (dioxopiperidin-3-11)2-(2-(2- AAA ANAANANAAAAS VZ — |e(2261-dioxoisoindolin- NAS, ' | ' 5-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)- e N-metilpropanamida l 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 Y 6-cloro-8-fluoro-7-(3- ( hidroxinaftalen-1- | D Ú iDquinazolin-2-i)amino)-N- | É YO | | | % (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- NWA Y FO OO É NA Nus iD)-1-oxoisoindolin-5-i)oxi)- Y “ 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- Dá metilpropanamida
YO 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- 1 A 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- ) fluoro-6- e o o FR hidroxifenil)quinazolin-2- A * " FS ra LOS iDamino)-N-(2-(2-((2-(2,6- e.
PÔ" 1” OO A dioxopiperidin-3-il)-1,3- o a dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 70 YO 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 A 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- QD fluoro-6- o o . NAÃA, ; PÁ tr hidroxifenil)quinazolin-2- k, À And DAN AÃDA A) iNamino)-N-(2-(2-((2-(2,6- | " | 4 dioxopiperidin-3-il)-1,3- Ss F ' dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida na RO 3-((S)-4-(Aacriloilpiperazin- | | “ 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- Q fluoro-6- Pa Ay . , hidroxifenil)quinazolin-2- EA mA, NAS OAA ( x il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6- NS ! ' | TOXX> dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 72 O 3-((R)-4-(Aacriloilpiperazin- | 1 XT 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- ( a fluoro-6- a NA k. o , hidroxifenil)quinazolin-2- : : Cd O a Demnot a o 0a-0 A * | TO CO ioxopiperidin-3-il)-1,3-
4 dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
73 NA 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- 1 O 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- O o fluoro-6-
Faraida, ; NS ( x hidroxifeniDquinazolin-2-
ELITES AAA DI > iDamino)-N-(2-(2-(2-(2-((2-
LC * b | 9 (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
74 9º * 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 XI 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- O o fluoro-6-
NANÁ, o * ( A hidroxifenil)quinazolin-2-
k As Ad DO O iD)amino)-N-(2-(2-(2-(2-(-
À 1 ' o (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
75 AA 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- 1 O 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- O fluoro-6- > NANÁ, s o hidroxifenil)quinazolin-2- Add AAA AAA dx iDamino)-N-(14-((2-(2,6- x Í | TA VP dioxopiperidin-3-il)-1,3-
8 dioxoisoindolin-S-il)oxi)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
76 9º *% 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 DO 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- Q fluoro-6- " NARA, o o hidroxifenil)quinazolin-2- KA A AAA ANNAN AAARA. iDamino)-N-(14-((2-(2,6- KO | TO dioxopiperidin-3-il)-1,3-
' 8 dioxoisoindolin-5-il)oxi)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
T7 A 3-(((S)-4-(4-acetilpiperazin-1- |1 x 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- ( J fluoro-6- . | hidroxifenil)quinazolin-2- Tr MO A Po il)amino)-N-(2-((2-(2,6- O" " OA VT (e dioxopiperidin-3-il)-1,3- RÃ, EA A dioxoisoindolin-5-il)oxi)etil)- 9 N-metilpropanamida 78 A 3-(((R)-4-(4-acetilpiperazin-1- | 1 Px 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- X. >” fluoro-6- NARA, , o hidroxifenil)quinazolin-2- | o PR il)amino)-N-(2-((2-(2,6- Fa ADARADArÁ A dioxopiperidin-3-i1)-1,3- SO Sd — dioxoisoindolin-5-il)oxi)etil)- N-metilpropanamida
79 Y 3-(((S)-4-(4-acetilpiperazin-1- |1 Pa 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- p J fluoro-6- w º ss SN FAN hidroxifenil)quinazolin-2- o NR o LQ = o | h. o il)amino)-N-(2-(2-((2-(2,6- / Aro.
FA Ai go | x | 4 dioxopiperidin-3-i1)-1,3- SO dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 80 YV 3-(((R)-4-(4-acetilpiperazin-1- | 1 A 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- O fluoro-6- | FA hidroxifeniDquinazolin-2- om “ * E SS Jd f LO O iDamino)-N-(2-(2-((2-(2,6- N o DD É FA OOAX O» f dioxopiperidin-3-il)-1,3- WS, dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
81 A 3-(((S)-4-(4-acetilpiperazin-1- |1 A 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- > fluoro-6- a hidroxifenil)quinazolin-2- mn Nr o o o : ; À ND And DANÇA” * 1 iDamino) N--(-20-2,6- ' | A > dioxopiperidin-3-il)-1,3- WA, * FA É 4 dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 82 a 3-(((R)-4-(4-acetilpiperazin-1- | 1 O 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- C >) fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2- a PÁS º FE i)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6- : DP ODONVIOOAIOA = dioxopiperidin-3-il)-1,3- RÁ, ' | FA NX dioxoisoindolin-5- o iDoxi)etoxi)Detoxi)etil)-N- metilpropanamida
83 A 3-(((S)-4-(4-acetilpiperazin-1- |1 DP 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- O o fluoro-6- ' % . a, > 5 5 NARA, , CTN hidroxifeniDquinazelin-s- CLIO TIFIAAA AA X/ il)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((2- | | o (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- se dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 84 A 3-(((R)-4-(4-acetilpiperazin-1- | 1 N. 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- ( ) fluoro-6- w FR NARA, , NA mo hidroxifenil)quinazolin-2- A COI il)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((2- Í " o (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- Sos dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
85 Y 3-(((S)-4-(4-acetilpiperazin-1- |1 O 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- QD fluoro-6- . NANA, : o hidroxifenil)quinazolin-2- A, À, “A, MASSA SNODAA Í x il)>amino)-N-(14-((2-(2,6- O ' TO dioxopiperidin-3-il)-1,3-
H dioxoisoindolin-5-il)oxi)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
A 3-(((R)-4-(4-acetilpiperazin-1- | 1 PP. il)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- O fluoro-6- ua NARA, . so. hidroxifenil)quinazolin-2- ANA, A, AA, NMNASANAANAAA í Xs iD)amino)-N-(14-((2-(2,6- ! : | TO dioxopiperidin-3-il)-1,3-
% dioxoisoindolin-5-il)oxi)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
87 A, 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- 1 A, 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- O fluoro-6- x hidroxifenil)quinazolin-2- o Ay o il)amino)-N-(2-((2-(2,6- | | % dioxopiperidin-3-i í A. % piperidin-3-il)-1- . FD ANADIA RRA IP SS | s | | n— Jeso dioxoisoindolin-5-il)oxi)etil)- é Ú ZN / D , Da — N-metilpropanamida 88 OS 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 À, 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- O fluoro-6- ) hidroxifenil)quinazolin-2- " DO o il)amino)-N-(2-((2-(2,6- q i o ) | | % dioxopiperidin-3-il)-1- A Ê ASAS * FA A Aa: Í " | | Nu > dioxoisoindolin-5-il)oxi)etil)- Ds Ê % — N-metilpropanamida
O 3-((-4-(4-acriloilpiperazin-1- 1 à 11)-6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2- ( ) fluoro-6- W 2º hidroxifenil)quinazolin-2- oa SP e o À rw il)amino)-N-(2-(2-((2-(2,6- | A. : LD = dioxopiperidin-3-il)-1- “x.
Ê OSSOS SO SAS 7 | | " | dioxoisoindolin-5- * ' il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 90 YO 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | 1 HA 6-cloro-8-fluoro-7-((R)-2- ( J fluoro-6- N o o hidroxifenil)quinazolin-2- uu NÊ e o ra mo il)amino)-N-(2-(2-((2-(2,6- E ) LO o dioxopiperidin-3-il)-1- ASÇOBOADADA Dia z | | " | dioxoisoindolin-5- F PA o F il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
91 YO 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- 1 A 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- ) fluoro-6- RNA hidroxifenil)quinazolin-2- f S o Ê % i)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6- CC OO TX OE TODA X dioxopiperidin-3-il)-1- o Ê í Co oxoisoindolin-5- ' iDDoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 92 A 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 x 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- ( fluoro-6- e | hidroxifenil)quinazolin-2- Tr DO Í % iDamino)-N-(2-(2-(2-(2-(2,6- AA OA OO AINDA ds dioxopiperidin-3-il)-1- SO, AA dioxoisoindolin-5- iDDoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
93 YO 3-((-4-(4-acriloilpiperazin-1- 1 ú 11)-6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2- Ç ) fluoro-6- | Po E: ; NA “. . O > hidroxifenil)quinazolin-2- Í x o ia 1 -N-(2-(2-(2-(2- - AA NA ANAANAS/ il)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((2- | ' | (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- ' dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 94 OO 3-((-4-(4-acriloilpiperazin-1- 1 » 11)-6-cloro-8-fluoro-7-((R)-2- Q fluoro-6- º a DR : E o in AAA , CÁ A hidroxifenil)quinazolin-2 A ASA ANAANA SS UA iDamino)-N-(2-(2-(2-(2-((2- & | | " | (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- ' oxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
95 A 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- 1 Ss 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- O fluoro-6- nu Vu o . hidroxifenil)quinazolin-2- NAAS Pr il)amino)-N-(14-((2-(2,6- NA, * CAIA? dioxopiperidin-3-il)-1-
$ dioxoisoindolin-5-il)oxi)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
RA 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 " 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- Q fluoro-6- nº” A Ryu o . hidroxifenil)quinazolin-2- / II ro Nx iDamino)-N-(14-(2-(2,6- AN ' TO> dioxopiperidin-3-il)-1-
6 dioxoisoindolin-5-il)oxi)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
97 7 3-(((S)-4-(4-acetilpiperazin-1- |1 2 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- ( | fluoro-6-
DA hidroxifenil)quinazolin-2- o " PS Di) o o il)amino)-N-(2-((2-(2,6- DNEDSOSODSOSOSOSNAORAA, OR dioxopiperidin-3-il)-1- q : | LASA >? dioxoisoindolin-5-il)oxi)etil)- F % N-metilpropanamida O 3-(((R)-4-(4-acetilpiperazin-1- | 1 N, 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- ( ) fluoro-6- Yv hidroxifenil)quinazolin-2- m DO o il)amino)-N-(2-((2-(2,6- 2 P ASSADA RA Da dioxopiperidin-3-il)-1- ' | | AA Jeso dioxoisoindolin-5-il)oxi)etil)- WA, * FA XY ; : % N-metilpropanamida
A 3-((-4-(4-acetilpiperazin-1-il)- |1 Õ 6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2- J fluoro-6- O o o " & FR hidroxifenil)quinazolin-2- e SAX o FR AR a | | 2a. | A = il)amino)-N-(2-(2-((2-(2,6- o FPS PODÔOÔSAOPAÔNROSNAÔR No , aa ro | v dioxopiperidin-3-il)-1-
2 dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
100 A 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- 1 Ô 6-cloro-8-fluoro-7-((R)-2- fluoro-6- O o o RANÁ PR hidroxifenil)quinazolin-2- nu NÊÉN Pr x Na À) FP j LDO ds il)amino)-N-(2-(2-((2-(2,6- Dr . Pp.
OX OO NOIS — dioxopiperidin-3-il)-1- WD, dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
101 Y 3-(((S)-4-(4-acetilpiperazin-1- |1 AX 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- NE fluoro-6- " NANA, s hidroxifenil)quinazolin-2- ANE OSANEOSAEOSOAPSAA ss il)amino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6- O ' | TO CC) > dioxopiperidin-3-il)-1-
o oxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
102 A 3-(((R)-4-(4-acetilpiperazin-1- | 1 AX 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- NÃ fluoro-6- ud NAARS, º hidroxifenil)quinazolin-2- É (AS OONOSDNACO So Memino) N-2-(2-9-42-12,6- Ã, i SS XY dioxopiperidin-3-il)-1-
% dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
103 Y 3-((-4-(4-acetilpiperazin-1-il)- |1 O 6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2- NO fluoro-6- RA k X. - hidroxifenil)quinazolin-2- ou É Pew o É À ARA J e LIOX FP. il)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((2- A SO SOS O SO SOS OSSO ROS R NE . o. | | "” | (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- & F ' oxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 104 Y 3-((-4-(4-acetilpiperazin-1-il)- |1 O 6-cloro-8-fluoro-7-((R)-2- CÇ P? fluoro-6- NA | SE . es x hidroxifenil)quinazolin-2 | e o ilamino)-N-(2-(2-(2-(2-((2- A RANA NAN ASANAASNAS A) iD)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((2 1 | ' | (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- So : P ' oxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
105 EA 3-(((S)-4-(4-acetilpiperazin-1- |1 Ox 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- Di fluoro-6- nu NV o o hidroxifenil)quinazolin-2- PESO OOOOSO OSÔSOOSOSCOSA, JR il)amino)-N-(14-((2-(2,6- Of AL O dioxopiperidin-3-il)-1-
é dioxoisoindolin-5-il)oxi)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
106 UA 3-(((R)-4-(4-acetilpiperazin-1- | 1 Os 11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- NX, P fluoro-6- a RA, : i hidroxifenil)quinazolin-2- 2 AAA, AAA NAANAANAA dx il)amino)-N-(14-((2-(2,6- RA, * ' 7 Vv/ dioxopiperidin-3-il)-1-
4 dioxoisoindolin-5-il)oxi)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
107 VS 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 N. o 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- A / | ) A fluoro-6- SS = Y A / hidroxifenil)quinazolin-2- o ou NAÁ 6 Y/ il)amino)-N-(2-((2-(2,6- | | | PD A, sad PRA ; &. o dioxopiperidin-3-il)-1,3- j | | dioxoisoindolin-4- F ' FP il)amino)etil)-N- metilpropanamida 108 YO 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 N. o 1-11)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- ( J mn fluoro-6- x $ hidroxifenil)quinazolin-2- ou A o rs i)amino)-N-(2-((2-(2,6- A A, AA, PA.
SS o dioxopiperidin-3-il)-1,3- : | ' | | dioxoisoindolin-4- DS S DÁ s 5 > Y il)amino)etil)-N- metilpropanamida
109 y 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 “ 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- . fluoro-6- NR, hidroxifenil)quinazolin-2- k RAÇA A DAN AÃÃO il)amino)-N-(2-(2-((2-(2,6- [| : | VP dioxopiperidin-3-il)-1,3- | ) dioxoisoindolin-4- À 4 il)amino)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 110 Y 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 “ 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- . fluoro-6- NARA hidroxifenil)quinazolin-2- AAA ANA AANAAA il)amino)-N-(2-(2-((2-(2,6- A | o Í ' LV / dioxopiperidin-3-il)-1,3- | — dioxoisoindolin-4- = — il)amino)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
111 YS 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 e / 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- C 7 WO = fluoro-6- “ icone, B YF/ hidroxifenil)quinazolin-2- fo j x TA a AA, rA, ANANDA iDamino)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6- S&S | * | > dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 112 AS 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 AX Á 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- Ne = fluoro-6-
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113 v 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- y fluoro-6- x NÓ ? hidroxifenil)quinazolin-2- f RAS ENENEOSAÔSO O , AAA il)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((2- A, ! am (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- oa | dioxoisoindolin-4- = iDamino)etoxi)etoxi)etoxi)etil) -N-metilpropanamida 114 Y 3-(((R)-4-(4-acriloilpiperazin- | 1 . 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- Ne fluoro-6- NE or * hidroxifenil)quinazolin-2- PAOSOODOS VANNOSÔ Ns il)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((2- A, * po (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- e dioxoisoindolin-4- ” % il)>amino)etoxi)etoxi)etoxi)etil) -N-metilpropanamida
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PNOPOOEODOOOSOOSAASN> dioxopiperidin-3-il)-1,3-
WÃN, * NÊ dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
163 ” 3-(((S)-6-cloro-4-(4-(2,2-di- — | 1 o. hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- fluoro-7-(2-fluoro-6- | hidroxifenil)quinazolin-2- ÁS i il)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((2- [ Y l ANA NOS AX r (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- ” y dioxoisoindolin-4- N 4 il)>amino)etoxi)etoxi)etoxi)etil) -N-metilpropanamida 164 " 3-(((R)-6-cloro-4-(4-(2,2-di- — |] = hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- fluoro-7-(2-fluoro-6- Y hidroxifenil)quinazolin-2- x NÓS ] iDamino)-N-(2-(2-(2-(2-(Q- D fd sd DO WA de (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- o A dioxoisoindolin-4- * il)>amino)etoxi)etoxi)etoxi)etil) = -N-metilpropanamida
165 3-((S)-6-cloro-4-(4-(2,2-di- — [1 NY hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- ( N mA fluoro-7-(2-fluoro-6- P o T o Vo hidroxifenil)quinazolin-2- pr TO & 2 A iDamino)-N-(14-((2-(2,6- AÊ o e x. ==. PN AO SOOODOSAOSONIOSÔSON OS YA dioxopiperidin-3-il)-1,3- A , NZ Ds . BR BR ' dioxoisoindolin-4-il)amino)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida . 3-((QR)-6-cloro-4-(4-2,2-dir =— |] jo idroxiacetil)piperazin-1-il)-8- YO hid Dpip: 1-iD-8 O " f fluoro-7-(2-fluoro-6- Ó = hidroxifenil)quinazolin-2- rn a DO . VT iDamino)-N-(14-((2-(2,6- APPOÉ ANA DANAANAANA = dioxopiperidin-3-il)-1,3- WÁ, | (> dioxoisoindolin-4-il)amino)- 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
167 Aa d. (E)-5-(6-(4-(6-cloro-g-fluoro- | 2 TOS ÁIHA 7-G-hidroxinaftalen-1- ) “ iDquinazolin-4-il)piperazin-1- | Í il)-5-oxopent-3-en-1-il)oxi)-2- 2 XX (2,6-dioxopiperidin-3- (XY Y iDisoindolina-1,3-diona 168 a (E)-5-A-(6-A-(6-cloro-8- 2 [| A de fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- T OS” TS iD)quinazolin-4-il)piperazin-1- o iI)-S-oxopent-3-en-1- Y ioxi)Detoxi)-2-(2,6- VS dioxopiperidin-3- DO YO" iDisoindolina-1,3-diona
169 Roo (E)-5-(2-2-((5-4(6-cloro-8- | 2 heAdddú ds fá AA fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- > ES O iD)quinazolin-4-il)piperazin-1- : O 11)-5-oxopent-3-en-1- NANA, iD)oxi)etoxi)etoxi)-2-(2,6- RAÇA BA NO dioxopiperidin-3- | À Í ' iDisoindolina-1,3-diona 170 a (E)-5-2-C-2-(6-(6-cloro- | 2 | A 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen- Odds o “A 1-iNquinazolin-4-iDpiperazin- 1-i1)-5-oxopent-3-en-1- Y iDoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2- ÃO (2,6-dioxopiperidin-3- DO YO SS iDisoindolina-1,3-diona
71 RARA AAA db (E)-5-((17-(4-(6-cloro-8- 2 ET AO [4 >= fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- ( ) SA | iDquinazolin-4-il)piperazin-1- NO il)-17-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- « TX heptadec-15-en-1-il)oxi)-2- (CX YT> (2,6-dioxopiperidin-3- Y | iDisoindolina-1,3-diona 172 F (E)-3-((6-cloro-4-(4-(5-2(R- |2 NAL (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- Y AIOEÃAÃA, dioxoisoindolin-5- O iDoxi)etoxi)pent-2- v enoil)piperazin-1-11)-8-fluoro- NES T7-(3-hidroxinaftalen-1- *. ARES EÔN EO SAÔSA il)quinazolin-2-il)amino)-N,N- 0 dimetilpropanamida
TB AA TO (E)-3-(6-cloro-4-(4-(5-2-2- [2 É AAA Y TAH LL ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- ] ONT 1,3-dioxoisoindolin-5- i Y iDDoxi)etoxi)Detoxi)pent- 2- i fr ê enoil)piperazin-1-il)-8-fluoro- NAVY SÔOOA A 7-G-hidroxinaftalen-1- Yx iDquinazolin-2-il)amino)-N,N- De dimetilpropanamida TA (E)-3-(6-cloro-4(4-(5-2-2 |2 O (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- As CAN CSVNV iD)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)oxi)etoxi)etoxi )etoxi)pent-2- — enoil)piperazin-1-il)-8-fluoro- . LT Í 7-G-hidroxinaftalen-1- TI “a | il)quinazolin-2-il)amino)-N,N- | dimetilpropanamida
175 AAA AAAANA A Á — (E)-3-((6-cloro-4-(4-(1-((2- 2 L o TO I , s AL (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- [ O l ' dioxoisoindolin-5-il)oxi)- NAA, : 3,6,9,12-tetraoxaheptadec-15- NOR SÔ SOS Sy en-17-oylD)piperazin-1-il)-8- ÉS fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- ” il)quinazolin-2-il)amino)-N,N- dimetilpropanamida 176 o FP 5-((5-(4-(6-cloro-8-fluoro-7- 2 YOA AO A Ê L o (B-hidroxinaftalen-1- ( » EA A iDquinazolin-4-il)piperazin-1- NÓ 11)-5-oxopentil)oxi)-2-(2,6- NANA, dioxopiperidin-3- RAABANO iDisoindolina-1,3-diona
177 YA . (E)-5-(2-((5-(4-(6-cloro-8- 2 A AS LA As fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- : NU N LA il)quinazolin-4-il)piperazin-1- " FA, ' il)-5-oxopentil)oxi)etoxi)-2- FAL ' (2,6-dioxopiperidin-3- A / - iDisoindolina-1,3-diona
W 178 A A : ca 5-(2-2-(6-A-(6-cloro-8- 7 YO OO AI WA ds fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- x Da Uh iDquinazolin-4-iDpiperazin-1- SE il)-5- DÊ > x oxopentil)oxi)etoxi)etoxi)-2- NRAABR/ISÊ (2,6-dioxopiperidin-3- CL ' iDisoindolina-1,3-diona
179 S-(2-2-A-(S-A(6-cloro-& — [2 ÁSTA" fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- | VD” iDquinazolin-4-il)piperazin-1- i il)-5- | oxopentil)oxi)etoxi)etoxi)etoxi T | )-2-(2,6-dioxopiperidin-3- NOS T D iDisoindolina-1,3-diona 180 A o Jd 5-((17-(4-(6-cloro-S-fluoro-7- | 2 YA ANOS VANS SEN Ao | G-hidroxinaftalen-1- Õs EA iDquinazolin-4-il)piperazin-1- Ne | i)-17-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- NAN rm heptadecil)oxi)-2-(2,6- RAABAN A dioxopiperidin-3- | À | iDisoindolina-1,3-diona
A
Tabela 7. Dados para compostos da Tabela 6 Ex. | MH+ MH+ Transcrito NMR Esquema | Peso ss a EE 11 851,59 [853,59 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,97-2,05 (m, 4H), 2,56-2,88 (m, 7H), 2,89-3,09 (m, 851,29 2H), 3,56-3,79 (m, 11H), 4,26 (s, 2H), 5,09-5,13 (m, 1H), 7,04-7,43 (m, 8H), 7,65-7,77 (m, 3H), 9,97 (s, 1H), 11,08 (s, IH). 12 895,63 |897,63 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 2,01-2,04 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,54-2,65 (m, 4H), 895,34 2,81-2,88 (m, 3H), 3,02 (s, 1H), 3,47-3,75 (m, 18H), 4,19 (br, 1H), 4,28 (s, 1H), 5,08-5,13 (m, 1H), 7,03-7,04 (m, 1H), 7,21-7,22 (m, 2H), 7,25-7,26 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,78-7,80 (m, 2H), 9,97 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). 13 939,66 | 941,67 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 2,01-2,07 (m, 4H), 2,54-2,75 (m, 4H), 2,87-2,99 (m, 939,40 4H), 3,47-3,77 (m, 16H), 4,18-4,28 (m, 6H), 5,09-5,14 (m, 1H), 7,07-7,08 (m, 1H), 7,22- 7,27 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,80-7,84 (m, 2H), 8,04-8,09 (m, 2H), 11,12 (s, IH). 14 983,7 985,7 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 2,00-2,07 (m, 4H), 2,54-2,74 (m, 4H), 2,86-2,98 (m, 983,45 O Janssmm mana Tam amamentar
Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,24-7,25 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,80-7,84 o mma o) [1027,74 | 1029,74 | "HA NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 2,04-2,07 (m, 4H), 2,54-2,99 (m, 9H), 3,48-3,77 (m, 1027,50 22H), 4,19-4,30 (m, 6H), 5,11 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 11,11 (s, 1H).
16 [837,6 [839,61 | HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,23-1,28 (m, 1H), 1,93-1,99 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 837,31 2,26-2,46 (m, 2H), 2,53-2,69 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,10 (s, 1H), 3,51-3,83 (m, 12H), 4,15-4,38 (3, 4H), 5,01-5,11 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,13-7,28 (m, 4H), 7,34-7,67 (m, 3H), 7,74-7,84 (m, 2H), 9,98 (s, 1H), 10,92 -11,02 (m, 1H).
17 [881,65 [883,65 | H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,95-2,10 (m, 4H), 2,51-2,92 (m, 7H), 3,09 (s, 2H), 881,36 3,50-3,80 (m, 11H), 4,27 (s, 2H ), 5,06-5,11 (m, 5H), 7,09-7,44 (m, 8H), 7,55-7,80 (m, 3H), 9,97 (s, 1H), 11,11 (s, 1H).
925,68 [927,68 | H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,97-2,06 (m, 4H), 2,29-2,41 (m, 1H), 2,56-3,00 (m, 925,41 7H), 3,12-3,15 (m, 1H), 3,41-3,72 (m, 18H), 4,06-4,37 (m, 5H), 5,07 (dd, ] = 4,8 Hz, 12,8 Hz 2H), 6,98-7,12 (m, 3H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,59 (d, | = 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 10,00 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
969,72 [971,73 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,96-2,06 (m, 4H), 2,29-2,38 (m, 2H), 2,56- 2,66 (m, 969,47 3H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,42-3,71 (m, 23H), 4,13-4,39 (m, 4H), 5,07 (dd, J =5,2, 13,2 Hz, 1H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,13-7,27 (m, 5H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,98 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
[1013/76 |1015,76 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,93-2,01 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,54- 1013,52 2,70 (m, 3H), 2,80 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 3,00 (s, 1H), 3,36-3,58 (m, 19H), 3,59-3,85 (m, 11H), 4,15 (s, 2H), 4,24 (d, J = 23,0 Hz, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 5,04-5,08 (m, 1H), 7,03 (d, ] =7,6 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39- 7,46 (m, 1H), 7,60 (d, J] = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J] = 8,8 Hz, 2H), 9,98 (s, 1H ), 10,96 (s, 1H).
21 [850,61 [852,61 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 2,00-2,02 (m, 5H), 2,57-2,63 (m, 3H), 2,85 (s, 2H), 850,31 3,03 (s, 2H), 3,41-3,59 (m, 7H ), 3,67 (s, 7H), 5,02-5,06 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,92-7,11 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74-7,85 (m, 2H), 9,99 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
22 [89464 | 896,64 | HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,97-2,01 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 3H), 894,36 2,80-2,86 (m, 4H), 3,00 (s, 1H), 3,44-3,67 (m, 19H), 5,01-5,05 (m, 1H), 6,56 (br, 1H), 6,95-6,96 (m, 1H), 7,03-7,04 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 9,97 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
23 [938,68 [940,68 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,99-2,06 (m, 4H), 2,55-2,99 (m, 8H), 3,33-3,67 (m, 938,41 22H), 5,04 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H ), 6,53-6,58 (m, 1H), 7,00-7,11 (m, 3H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 9,98 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). 24 [98272 [984,72 | TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,99-2,06 (m, 4H), 2,55-2,99 (m, 8H), 3,33-3,68 (m, 982,46 26H), 5,04 (dd, J = 5,2 Hz, J = 12,8 Hz, 1H), 6,56-6,59 (m, 1H), 7,01-7,10 (m, 3H), 7,22- 7,27 (m, 3H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 9,99 (s, 1H), 11,09 (s, 1H). [1026,76 |1028,76 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,01-2,06 (m, 4H), 2,54-2,77 (m, 3H), 2,92 (d, 1 = 5,4 1026,52 Hz, 4H), 3,46-3,59 (m, 26H), 4,07-4,30 (m, 5H), 5,04 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,08 (s, 3H), 7,23 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H), 11,08 (s, 1H). 26 [852,59 |854,590 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,20-1,28 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,54-2,67 (m, 852,28 3H), 2,73-2,97 (m, 3H), 3,09-3,17 (m, 2H), 3,46-3,80 (m, 11H), 4,21-4,36 (m, 2H), 5,09- 5,13 (m, 1H), 6,07 (s, 2H), 6,99-7,07 (m, 1H), 7,12 -7,45 (m, 7H), 7,69-7,80 (m, 3H), 9,97 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). 27 [896,63 |898,63 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,97-2,07 (m, 2H), 2,54-2,74 (m, 4H), 2,87 (s, 2H), 896,33 o lsoemsame m ne manera mese nes | |
2H), 7,07 (s, 1H), 7,23-7,24 (m, 2H), 7,31- 7,36 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,79-7,83 o Tenma o 28 [940,66 [942,66 | HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,99-2,07 (m, IH), 2,53-2,72 (m, 4H), 2,78-2,90 (m, 940,38 2H), 2,92-3,08 (m, 2H), 3,36-3,82 (m, 20H), 4,14-4,32 (m, 2H), 5,06-5,15 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,08-7,34 (m, 5H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,71-7,85 (m, 3H), 9,97 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
29 [98,7 [986,7 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 2,03-2,06 (m, 1H), 2,55-2,67 (m, 3H), 2,81-3,00 (m, 984,44 4H), 3,42-3,74 (m, 23H), 4,26 (s, 2H), 5,09-5,13 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,98-7,19 (m, 2H), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,77-7,81 (m, 3H), 9,98 (s, 1H), 11,11 (s, 1H).
[1028,74 |1030,74 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) é 2,03-2,06 (m, 1H), 2,54-2,68 (m, 3H), 2,81-2,93 (m, 1028,49 3H), 3,00 (s, 1H), 3,36-3,76 (m, 27H), 4,28 (s, 2H), 5,09-5,14 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,99- 7,11 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,78-7,82 (m, 3H), 9,98 (s, 1H), 11,11 (s, 1H).
31 [8516 |8536 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds)ô 1,91-2,03 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 2H), 2,81-2,91 (m, 851,29 2H), 2,98-3,07 (m, 2H), 3,41-3,82 (m, 15H), 5,01-5,06 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,64-6,75 (m, 1H), 6,96-7,32 (m, 7H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,55 -7,59 (m, 1H), 7,74-7,83 (m, 2H), 9,97 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
32 [895,65 [897,65 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,12-1,33 (m, 2H), 1,97-2,03 (m, 1H), 2,52-2,67 (m, 895,35 3H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,17 (d, | = 3,6 Hz, 1H), 3,34-3,70 (m, 16H), 5,00-5,05 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,50-6,62 (m, 1H), 6,94-7,26 (m, 7H) ), 7,40-7,56 (m, 2H), 7,72-7,80 (m, 2H), 9,97 (s, 1H), 11,07 (s, 1H). 33 [93967 [941,67 | HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,91-2,08 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 3H), 2,72-3,06 (m, 939,40 SH), 3,36-3,74 (m, 21H), 4,99-5,07 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,50-6,60 (m, 1H), 6,92-7,15 (m, 4H), 7,19-7,29 (m, 3H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,49 -7,57 (m, 1H), 7,70-7,83 (m, 2H), 9,98 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). 34 [9837 9847 |'HNMR (400 MHz, DMSO-ds)ô 1,98-2,03 (m, 2H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,52-2,99 (m, 983,45 SH), 3,00 (s, 1H), 3,37-3,68 (m, 24H), 5,02-5,07 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,56-6,58 (m, 1H), 6,97-7,15 (m, 4H), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 9,98 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). —[1027,76 |1029,76 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 2,00-2,05 (m, 1H), 2,44-2,45 (m, 1H), 2,52-2,72 (m, 1027,51 4H), 2,81-2,92 (m, 3H), 3,00 (s, 2H), 3,45-3,62 (m, 29H), 5,02-5,07 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,57-6,59 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,23-7,27 (m, 3H), 71,41-7,45 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 9,98 (s, 1H) 11,08 (m, 1H). 36 [8386 [840,6 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds)ô 1,93-1,99 (m, 1H), 2,23-2,37 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 838,29 [O lanarame masa anime mn amam mansa | 1 |
(m, 4H), 5,04-5,08 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,04-7,27 (m, 76), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,50-7,61 o Nivea o) 37 [88264 |884,64 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,94-2,01 (m, 1H), 2,31-2,38 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 882,35 3H), 2,76-2,96 (m, 3H), 3,02 (s, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,43-3,79 (m, 15H), 4,06-4,37 (m, 4H), 5,04-5,08 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,01-7,27 (m, 7H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,73-7,85 (m, 2H), 9,99 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). 38 [926,67 [928,68 | HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,94-2,07 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,54-2,70 (m, 926,40 3H), 2,80-3,08 (m, 6H), 3,36-3,82 (m, 18H), 4,04-4,40 (m, 4H), 5,06-5,15 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,96-7,18 (m, 4H), 7,20-7,31 (m, 3H), 7,39 -7,47 (m, 1H), 7,55-7,63 (m, 1H), 7,73-7,85 (m, 2H), 10,00 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). 39 [970,71 [972,71 | H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,94-2,03 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,56-3,00 (m, 970,45 SH), 3,41-3,72 (m, 21H), 4,13-4,14 (m, 2H), 4,22-4,27 (m, 1H), 4,33-4,39 (m, 1H), 5,04- 5,09 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 3H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 9,97 (s, 1H ), 10,95 (s, 1H). 40 |1014,75 |1016,75 | 'H NMR (400 MHz, CDCI;) 5 2,00-2,13 (m, 2H), 2,37-2,48 (m, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,73- 1014,51 2,95 (m, 6H), 3,08 (s, 1H), 3,50-3,86 (m, 22H), 4,14-4,43 (m, 8H), 5,07-5,13 (m, 1H), 6,93-7,07 (m, 3H), 7,23-7,31 (m, 3H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H).
41 [864,51 [866,51 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, 1H), 10,09 - 9,91 (m, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 864,33 2H), 7,64 - 7,50 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,34 - 7,13 (m, 5H), 7,10 - 6,95 (m, 2H), 6,71 (br s, 1H), 5,14 - 4,97 (m, 1H), 3,86 - 3,70 (m, 4H), 3,67 - 3,38 (m, 8H), 3,33 (s, 3H), 3,07 - 2,98 (m, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 3H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,03 (t, ] =7,3 Hz, 3H). 42 [908,55 [910,55 | HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,3 (br s, 1H), 11,10 (br d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,17 (br 908,39 s, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,41 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 7,01 (dd, J =3,9, 6,9 Hz, 1H), 6,58 (br s, 1H), 5,05 (br d, J =7,5 Hz, 1H), 4,20 (br s, 4H), 3,86 - 3,56 (m, 15H), 2,94 - 2,73 (m, 4H), 2,68 - 2,56 (m, 3H), 2,43 - 2,23 (m, 2H), 2,02 (br d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,03 (dt, J =2,4,7,3 Hz, 3H). 43 [952,58 [954,58 | HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,10 (br s, 1H), 10,02 (br s, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 952,44 7,59 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 7,26 (d, ] = 2,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,15 - 6,96 (m, 4H), 6,66 - 6,46 (m, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 3,74 - 3,37 (m, 23H), 3,00 - 2,73 (m, 4H), 2,63 - 2,54 (m, 3H), 2,44 - 2,35 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,06 - 0,97 (m, 3H). 44 [996,62 [99862 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,63 (br s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,10 (br 996,49 [O lana ima can nm ts asneira |
(d, 1 =2,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 7,02 (dd, 1 = 3,4, 7,0 Hz, 1H), 6,80 - 6,28 (m, 1H), 5,05 (dd, 1 =5,1, 12,8 Hz, 1H), 4,20 (br s, 4H ), 3,72 (br s, 6H), 3,60 (br s, 2H), 3,56 - 3,41 (m, 14H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,77 - 2,63 (m, 2H), 2,57 (br d, J=17,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,29 (m, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,07 - 0,96 (m, 3H).
45 | 1040,65|1042,65 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (s, IH), 10,45 - 9,40 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,83 - 1040,54 7,73 (m, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 7,43 (td, ] = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 7,35 - 6,98 (m, 7H), 6,59 (br t, J=5,2 Hz, 1H), 5,05 (dd, J =5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,47 (m, 20H), 3,41 - 3,27 (m, 10H), 3,03 - 2,78 (m, 4H), 2,72 - 2,53 (m, 4H), 2,42 - 2,23 (m, 2H), 2,07 - 1,95 ( m, 1H), 1,09 - 0,90 (m, 3H).
46 [865,5 [867,5 |'HNMR (400 MHz, CDCI)6 11,11 (s, 16), 10,16 (s, 1H), 8,10 - 8,09 (m, 2H), 7,84 - 865,32 7,82 (m, 2H), 7,46 -7,06 (m, 7H), 5,12 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,37 - 4,20 (m, 5H), 3,77 - 3,60 (m, 7H), 2,95 - 2,84 (m, 6H), 2,73 - 2,56 (m, 4H), 2,41 - 2,35 (m, 2H), 2,05 - 2,02 (m, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 3H).
47 [909,53 [911,53 | HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,12 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 3H), 7,44 - 909,37 7,19 (m, 6H), 7,11 (m, 2H), 5,12 (dd, J =5,2, 12,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 3,76 - 3,50 (m, 16H), 3,38 (s, 3H), 2,95 - 2,78 (m, 2H), 2,74 - 2,55 (m, 3H), 2,47 - 2,29 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,06 - 0,95 (m, 3H).
48 953,57 | 955,57 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,11 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 7,82 - 7,71 (m, 3H), 953,42 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,19 (m, 4H), 7,19 - 7,00 (m, 2H), 5,11 (dd, J=5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,31 - 4,13 (m, 2H), 3,77 - 3,40 (m, 21H), 3,02 - 2,77 (m, 4H), 2,65 - 2,55 (m, 3H), 2,44 - 2,34 (m, 2H), 2,16 - 1,98 (m, 1H), 1,09 - 0,97 (m, 3H).
49 997,6 999,6 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,29 (br s, 1H), 11,12 (s, 1H), 10,14 (br s, 1H), 8,10 997,48 (br s, 1H), 8,01 (br s, 1H), 7,90 - 7,74 (m, 2H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,12 (br dd, J =5,1, 12,5 Hz, 1H), 4,30 (br s, 2H), 4,21 (br s, 3H), 3,76 (br d, J= 11,8 Hz, 7H), 3,63 - 3,45 (m, 14H), 2,99 (s, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,74 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 2,60 (br d, J=18,3 Hz, 3H), 2,47 - 2,35 (m, 3H), 2,04 (br d, J =4,8 Hz, IH), 1,10 - 0,97 (m, 3H).
50 1041,63 | 1043,63 | "H NMR (400MHz7z, DMSO-ds) ô 11,11 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 3H), 7,46 1041,53 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (br dd, J =2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=3,6 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,28 (br s, 2H), 3,90 - 3,63 (m, 8H), 3,62 - 3,39 (m, 20H), 3,02 - 2,79 (m, 4H), 2,68 - 2,54 (m, 4H), 2,37 (q, J =7,2 Hz, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,08 - 0,91 (m, 3H).
51 895,55 | 897,55 | 'H NMR (400MHz7z, DMSO-ds) ô 10,96 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,63 - 895,39 7,53 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,41 - 4,02 (m, SH), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,64 (m, 7H),
3,55-3,49 (m, 10H), 3,02 (s, 2H), 2,92 - 2,79 (m, 3H), 2,71 - 2,59 (m, 3H), 2,40 - 2,32 (m, o lana 52 [939,59 [941,59 | TH NMR (300MHz, DMSO-ds) 5 10,97 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,60 (d, 939,44 J=8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 1H), 7,31 - 6,96 (m, 7H), 5,07 (dd, 1 = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,47 - 4,00 (m, 5H), 3,85 - 3,47 (m, 21H), 3,18 (s, 1H ), 3,04 - 2,81 (m, 4H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,43 - 2,37 (m, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,09 - 0,93 (m, 3H). 53 [98362 [985,62 | HNMR (300MHz, DMSO-ds) 5 10,97 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,61 (d, 983,49 J=8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,25 (dd, J =2,8, 18,0 Hz, 3H, 7,18 - 7,00 (m, 4H), 5,08 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,03 (m, 5H), 3,77 - 3,37 (m, 25H), 3,18 (d, J| = 5,2 Hz, 1H), 3,04 - 2,80 (m, 4H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,04 - 1,92 (m, 1H), 1,07 - 0,98 (m, 3H). 54 |1027,65 |1029,65 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,97 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 7,85 - 7,74 (m, 2H), 7,60 1027,55 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,22-7,21 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,42 - 4,20 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,99 - 3,61 (m, 9H), 3,60 - 3,39 (m, 19H), 3,06 - 2,74 (m, 5H), 2,71 - 2,57 (m, 4H), 2,42 - 2,29 (m, 3H), 2,05-1,87 (m, 1H), 1,03-0,99 (m, 3H). 55 [86249 |86449 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) & 11,08 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,80 (br s, 862,32 [O inss ra macas meme acne |O 1 |
7,11 - 6,95 (m, 2H), 6,90 - 6,67 (m, 2H), 6,18 (dd, J = 2,2, 16,4 Hz, 1H), 5,74 (br d, ] = 11,9 Hz, 1H), 5,11 - 4,97 (m, 1H), 3,88 - 3,64 (m, 8H), 3,42 - 3,37 (m, 7H), 3,03 (s, 2H), 3,00 - 2,81 (m, 3H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 1,98 (br s, 1H).
56 [906,53 [908,53 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds)ô 11,10 (brs, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 2H), 906,37 7,61 - 7,41 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 7,26 - 6,97 (m, 4H), 6,85 (br dd, J = 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,59 (br s, 1H), 6,18 (dd, J =2,0, 16,7 Hz, 1H), 5,74 (br d, J = 12,1 Hz, 1H), 5,10 - 5,00 (m, 1H), 3,90 - 3,65 (m, 11H), 3,59 -3,52 (m, 8H), 3,05 - 2,82 (m, 5H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,08 - 1,95 (m, 1H).
57 [950,56 [952,57 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,07 (s, 1H), 10,00 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,90 - 7,69 950,42 (m, 2H), 7,59 - 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 3H), 7,16 - 6,95 (m, 4H), 6,89 - 6,76 (m, 1H), 6,63 - 6,50 (m, 1H), 6,22 - 6,14 (m, 1H), 5,77 - 5,72 (m, 1H), 5,08 - 5,01 (m, 1H), 3,88 - 3,66 (m, 7H), 3,65 - 3,40 (m, 17H), 3,03 - 2,74 (m, 4H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 1H).
58 [9946 [9966 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds)ô 11,09 (s, 1H), 10,01 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 - 7,75 994,48 (m, 2H), 7,60 - 7,49 (m, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,26 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,22 (br d, | = 3,4 Hz, 2H), 7,16 - 6,95 (m, 4H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 6,57 (br s, 1H), 6,17 (br d, J=17,0 Hz, 1H), 5,73 (br d, | = 10,6 Hz, 1H), 5,04 (br dd, J =5,1, 12,8 Hz, IH ), 3,88 - 3,66 (m,
7H), 3,61 - 3,41 (m, 21H), 3,03 - 2,74 (m, 4H), 2,60 (br s, 2H), 2,00 (br d, J = 19,4 Hz, a a sv a iss sv vv 59 [1038,63 1040,63| 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,88 - 7,74 (m, 2H), 7,61 1038,53 - 7,53 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H ), 7,36 - 7,08 (m, 5H), 7,03 (br d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,85 (dd, J = 10,4, 16,3 Hz, 1H), 6,59 (br s, 1H), 6,22 - 6,13 (m, 1H), 5,74 (br d, J=11,2 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,4, 13,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,66 (m, 7H), 3,64 - 3,43 (m, 21H), 3,38 - 3,31 (m, 2H), 3,03 - 2,80 (m, 4H), 2,63 - 2,57 (m, 4H), 2,08 - 1,92 (m, 1H). 60 [907,51 [909,51 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,13 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 3H), 907,35 7,46 - 7,28 (m, 3H), 7,26 - 7,15 (m, 4H), 7,04 (d, ] = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, ] = 10,3, 16,9 Hz, 1H), 6,18 (dd, J =2,2, 16,6 Hz, 1H), 5,74 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,11 (dd, J=5,2, 12,9 Hz, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 3,82 - 3,62 (m, 11H), 3,59 - 3,42 (m, 6H), 3,07 - 2,76 (m, SH), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 1H). 61 [951,54 [953,54 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (brs, 1H), 10,18 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,82 - 951,41 7,74 (m, 3H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,08 (m, 5H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 6,90 - 6,79 (m, 1H), 6,21 - 6,13 (m, 1H), 5,76 - 5,71 (m, 1H), 5,11 (dd, 1 =5,6, 12,8 Hz, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 3,88 - 3,62 (m, 10H), 3,59 - 3,44 (m, 12H), 3,05 - 2,76 (m, 4H), 2,63 - 2,59 (m, 2H), 2,09 - 1,99 (m, 1H).
62 [99546 [99746 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,09 (s, 1H), 10,06 (br d, ] = 9,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,72 995,46 (m, 3H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (br dd, ] =2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, ] = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,88 - 6,75 (m, 1H), 6,17 (dd, J] = 1,9, 16,7 Hz, 1H), 5,73 (br d, J=12,3 Hz, 1H), 5,11 (dd, J =5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,26 (br s, 2H), 4,05 - 3,68 (m, 10H), 3,60 - 3,36 (m, 16H), 3,02 - 2,78 (m, 4H), 2,59 (br d, J = 16,8 Hz, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H).
63 [103961 | 1041,61 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,13 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,89 - 7,72 (m, 3H), 7,48 1039,51 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,08 (m, 5H ), 7,05 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 10,2, 16,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J =2,0, 17,0 Hz, 1H), 5,79 - 5,69 (m, 1H), 5,12 (dd, J =5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,28 (br s, 2H), 3,88 - 3,65 (m, 9H), 3,56 (br s, 4H), 3,41 (br s, 15H), 3,01 - 2,80 (m, 4H ), 2,59 (br d, J = 16,8 Hz, 4H), 2,10 - 2,00 (m, 1H).
64 [84939 |851,39 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,95 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 2H), 7,64 849,32 - 7,38 (m, 2H), 7,27 (d, ] =2,0 Hz, 1H), 7,25 - 6,89 (m, 6H), 6,84 (br dd, J = 10,3, 16,8 Hz, 1H), 6,18 (dd, J] =2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,07 (br dd, J =5,0, 13,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,12 (m, 4H), 3,86 - 3,64 (m, 10H), 3,57 (br s, 2H), 3,11 - 2,85 (m, 4H), 2,78 (t largo, J = 6,7 Hz, 1H), 2,67 - 2,55 (m, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H).
65 [89343 [895,43 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) & 10,95 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,57 893,37 (br dd, J =8,8, 12,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,27 (d, ] = 2,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,19 - 6,89 (m, 4H), 6,83 (br dd, J = 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,17 (dd, J =2,1, 16,8 Hz, 1H), 5,79 - 5,67 (m, 1H), 5,06 (dd, 1 =5,1, 13,1 Hz, 1H), 4,50 - 3,98 (m, 4H), 3,83 - 3,67 (m, 10H), 3,54 (br d, J = 4,3 Hz, 6H), 3,02 - 2,80 (m, 4H), 2,68 - 2,54 (m, 3H), 2,42 - 2,26 (m, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 1H).
66 [937,57 [939,57 | HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,95 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,79 - 7,80 (m, 2H), 7,59 - 937,42 7,57 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H) ), 7,11 (s, 1H), 7,09 - 7,07 (m, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 3H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 6,83 - 6,80 (m, 1H), 6,16 (d, J] = 16,8 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,08 - 5,04 (m, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 2H), 4,13 - 4,02 (m, 2H), 3,81 - 3,75 ( m, 9H), 3,54 - 3,49 (m, 11H), 3,00 - 2,80 (m, 4H), 2,66 - 2,60 (m, 3H), 2,36 - 2,33 (m, 1H), 2,0- 1,98 (m, 1H).
67 [9816 |9836 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds)ô 10,97 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,60 981,48 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,26 (d, | = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (br d, ] = 3,3 Hz, 2H), 7,20 - 7,06 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 6,84 ( ddd, J =2,2, 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,17 (dd, J =2,0, 16,7 Hz, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 5,0, 13,3 Hz, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 1H), 4,13 (br s, 2H), 3,90 - 3,59 (m, 12H), 3,47 (br s, 12H), 3,05 - 2,75 (m, 4H), 2,68 - 2,54 (m, 3H), 2,43 - 2,29 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H).
1025,63 | 1027,63 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,96 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7,61 1025,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 1H), 7,35 - 6,99 (m, 7H), 6,84 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J =2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,80 - 5,70 (m, 1H), 5,07 (dd, J =5,2, 134 Hz, 1H), 4,42 - 4,22 (m, 2H), 4,16 (br s, 2H), 4,01 - 3,66 (m, 9H), 3,56 (br s, 8H), 3,43 (br d, J = 9,2 Hz, 7H), 3,03 - 2,78 (m, 4H), 2,62 - 2,57 (m, 5H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H). 875,6 |877,6 | 'HNMR (400MHz, CD;OD) 5 8,25 (br s, 1H), 7,79 - 7,53 (m, 2H), 7,41 - 7,16 (m, 3H), 875,28 6,88 - 6,64 (m, 3H), 6,26 (br d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,79 (br d, ] = 10,4 Hz, 1H), 5,19 - 5,02 (m, 1H), 4,28 - 4,05 (m, 3H), 4,01 - 3,48 (m, 22H), 3,14 (br s, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,89 - 2,66 (m, 6H), 2,17 - 1,99 (m, 1H). 70 [8756 |877,6 | 'HNMR (400MHz, CD;OD) 5 8,44 (br s, 1H), 7,76 - 7,51 (m, 2H), 7,41 - 6,96 (m, 4H), 875,28 6,87 - 6,62 (m, 4H), 6,25 (br d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,78 (br d, J] = 10,5 Hz, 1H), 5,17 - 5,00 (m, 1H), 4,31 - 4,02 (m, 1H), 3,95 - 3,52 (m, 15H), 3,14 (br s, 1H), 3,00 - 2,56 (m, 8H), 2,09 (br d, J=11,7 Hz, 1H). 71 [91963 [921,63 | "H NMR (400MHz, CD;OD) 5 7,76 - 7,58 (m, 1H), 7,35 - 7,23 (m, IH), 7,17 (dd, J =2,3, 919,34 8,4 Hz, 1H), 6,84 - 6,73 (m, 1H), 6,70 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,25 (td, ] = 1,9, 16,8 Hz, 1H), 5,78 (d, ] = 10,8 Hz, 1H), 5,12 - 5,02 (m, 1H), 4,25 - 4,05 ( m, 2H), 3,91 - 3,50 (m, 22H),
3,13 (br d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,96 - 2,88 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,62 (m, 3H), o btmmemaae 72 [91963 [921,63 | H NMR (400MHz, CD;OD) 5 7,75 - 7,61 (m, 1H), 7,35 - 7,22 (m, IH), 7,17 (dd, J =2,4, 919,34 8,4 Hz, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 1H), 6,70 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,25 (td, ] =2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,83 - 5,73 (m, 1H), 5,13 - 5,03 (m, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 2H ), 3,92 - 3,52 (m, 21H), 2,97 - 2,90 (m, 2H), 2,88 - 2,65 (m, 5H), 2,16 - 2,05 (m, 1H). 73 [96367 [965,67 | HNMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,37 - 7,17 (m, 3H), 6,85 - 963,39 6,66 (m, 3H), 6,25 (dd, J = 1,6, 16,4 Hz, 1H), 5,83 - 5,74 (m, 1H), 5,08 (dd, J =5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 2H), 3,90 - 3,50 (m, 23H), 3,13 (br s, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,88 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,61 (m, 3H), 2,17 - 2,06 (m, 1H). 74 [96367 [965,67 | HNMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,37 - 7,21 (m, 3H), 6,84 - 963,39 6,67 (m, 3H), 6,26 (br d, ] = 16,8 Hz, 1H), 5,79 (br d, ] = 11,2 Hz, 1H), 5,09 (br dd, ] = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,21 (br s, 2H), 3,92 - 3,50 (m, 25H), 3,13 (br s, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,88 - 2,66 (m, 6H), 2,17 - 2,06 (m, 1H). 75 |[1007,/71 | 1009,71 | "H NMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,46 (br s, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,40 - 7,21 1007,44 (m, 3H), 6,85 - 6,66 (m, 3H), 6,25 (dd, J] =2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,79 (dd, J =2,0, 10,4 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,57 (br s, 3H), 4,27 - 4,21 (m, 2H), 3,92 - 3,45 (m,
30H), 3,16 - 2,92 (m, 3H), 2,89 - 2,81 (m, 2H), 2,79 - 2,46 (m, 3H), 2,38 - 1,98 (m, 2H), ao | 76 |[1007,71 | 1009,71 | "H NMR (400MHz, METHANOL-d,) 5 8,46 (br s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,39 - 7,23 1007,44 (m, 3H), 6,86 - 6,66 (m, 3H), 6,25 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 5,83 - 5,75 (m, 1H), 5,09 (dd, J =5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,57 (br s, 5H), 4,28 - 4,20 (m, 2H), 3,92 - 3,46 (m, 30H), 3,13 (br s, 1H), 2,93 (s, 2H), 2,88 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,45 (m, 3H), 2,38 - 1,98 (m, 2H), 1,34 - 1,29 (m, 2H). 77 81956 [821,56 | H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) ô 7,72 (br d, J =8,0 Hz, 2H), 7,40 - 7,06 (m, 3H), 819,22 6,86 - 6,64 (m, 2H), 5,08 (br dd, J = 4,8, 12,4 Hz, 1H), 4,24 (br s, 2H), 4,00 - 3,59 (m, 12H), 3,22 (br s, 1H), 3,05 - 2,64 (m, 7H), 2,19 - 2,05 (m, 4H). 78 81956 [821,56 | H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) 5 7,84 - 7,53 (m, 2H), 7,40 - 7,03 (m, 3H), 6,83 - 819,22 6,64 (m, 2H), 5,08 (br dd, J =4,8, 12,8 Hz, 1H), 4,33 - 4,11 (m, 2H), 4,02 - 3,64 (m, 12H), 3,22 (br s, 1H), 3,04 - 2,66 (m, 7H), 2,18 - 2,02 (m, 4H). 79 [86359 |865,59 | "H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,28 (br s, 1H), 7,78 - 7,53 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 1H), 863,27 7,21 (br d, J =7,7 Hz, 1H), 6,85 - 6,65 (m, 3H), 5,13 - 5,01 (m, 1H), 4,26 - 4,05 (m, 3H), 3,96 - 3,48 (m, 22H), 3,14 (br s, 2H), 3,01 - 2,61 (m, 9H), 2,20 - 2,02 (m, 5H). 80 [863,59 |865,59 | HNMR (400MHz, CD;OD) 5 8,49 - 8,36 (m, 1H), 8,44 (br s, 1H), 7,72 - 7,53 (m, IH), 863,27 o ssa a com ae cm names |
Hz, 1H), 4,23 - 4,02 (m, 2H), 3,89 - 3,52 (m, 17H), 3,14 (br s, IH ), 2,98 - 2,91 (m, 1H), o Gsmanaaa o 81 [907,63 [909,63 | 'HNMR (400MHz, CD;OD) 5 8,18 (s, IH), 7,68 (br d, J] = 8,3 Hz, IH), 7,42 - 7,10 (m, 907,33 3H), 6,82 - 6,63 (m, 2H), 5,07 (br dd, J = 5,3, 12,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 1H), 3,88 - 3,51 (m, 20H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 3,03 - 2,51 (m, 8H), 2,14 (d, J =2,9 Hz, 4H). 82 [907,63 [909,63 | "HNMR (400MHz, CD;OD) 5 8,18 (br s, 1H), 7,70 (br d, ] = 8,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 907,33 2H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,85 - 6,64 (m, 2H), 5,07 (br s, 1H), 4,66 - 4,49 (m, 3H), 4,28 - 4,07 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 7H), 3,67 - 3,51 (m, 7H), 3,13 (br s, 1H), 2,94 (s, 10H), 2,15 (br d, J =3,1 Hz, 4H). 83 [951,67 [95367 | HNMR (400MHz, METANOL-ds) ô 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,37 - 7,18 (m, 3H), 6,76 (d, J 951,38 =8,4 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H ), 5,08 (dd, J] = 5,2, 12,4 Hz, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 3,87 - 3,47 (m, 23H), 3,13 (br s, 1H), 2,96 - 2,89 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,78 - 2,64 (m, 3H), 2,15 (m, 4H). 84 951,67 [953,67 | HNMR (400MHz, METANOL-ds) ô 7,71 (br d, J =8,4 Hz, 2H), 7,37 - 7,20 (m, 3H), 951,38 6,76 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (t, ] = 8,8 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,18 (m, 2H), 3,86 - 3,49 (m, 23H), 3,13 (br s, 1H), 2,96 - 2,89 ( m, 2H), 2,88 - 2,80 (m, 2H), 2,79 - 2,62 (m, 3H), 2,15 (m, 4H).
85 [99571 [997,71 | 'HNMR (400MHz, METANOL-ds) ô 8,42 (br s, IH), 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,39 - 7,22 995,43 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (t, ] = 8,8 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,66 - 4,47 (m, 2H), 4,27 - 4,21 (m, 2H), 3,87 - 3,46 (m, 30H), 3,15 - 2,92 (m, 3H), 2,89 - 2,80 (m, 2H), 2,78 - 2,46 (m, 3H), 2,38 - 1,99 (m, 5H), 1,36 - 1,28 (m, 2H).
86 [99571 [997,71 | H NMR (400MHz, METHANOL-d,) 5 8,51 (br s, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,40 - 7,22 995,43 (m, 3H), 6,80 - 6,66 (m, 2H), 5,09 (dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 4,57 (br s, 4H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 3,88 - 3,46 (m, 30H), 3,16 - 2,92 (m, 3H), 2,91 - 2,80 (m, 2H), 2,79 - 2,44 (m, 3H), 2,38 - 1,94 (m, SH), 1,35 - 1,28 (m, 2H).
87 [817,57 [819,57 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,96 (s, 1H), 10,46 (br s, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,96 - 817,25 7,72 (m, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 1H), 7,39 (br d, ] = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (br s, 1H), 7,10 - 6,96 (m, 1H), 6,84 (br dd, ] = 8,4, 19,5 Hz, 3H), 6,17 (br d, ] = 17,1 Hz, 1H), 5,85 - 5,60 (m, 1H), 5,13 - 4,95 (m, 1H), 4,41 - 4,10 (m, 8H), 3,86 (br s, 2H), 3,75 (br s, 4H ), 3,07 (br s, 1H), 2,98 - 2,76 (m, 3H), 2,69 (br s, 1H), 2,61 (br s, 4H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 1,98 (br s, 1H).
817,57 [819,57 | TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 10,95 (s, 1H), 10,55 - 10,16 (m, 1H), 8,02 (br s, IH), 817,25 7,94 - 7,70 (m, 1H), 7,62 (br d, J =7,5 Hz, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,17 (br s, 1H), 7,08 - 6,95 (m, 1H), 6,88 - 6,69 (m, 3H), 6,17 (br d, J] = 16,9 Hz, 1H), 5,75 (br d, | = 10,5 Hz, 1H), 5,06 (br dd, J = 4,6, 12,8 Hz, 1H), 4,41 - 4,09 (m, 8H), 3,85 (br s, 3H, 3,76 (br s,
4H), 3,07 (br s, 1H), 2,94 - 2,79 (m, 3H), 2,72 - 2,68 (m, 1H), 2,58 (br d, ] = 18,1 Hz, ae o) 861,62 |863,62 | HNMR (DMSO-ds) 5 10,98 (s, 1H), 10,20 (s, IH), 7,76 - 7,53 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (mM, 861,30 1H), 7,18 - 7,00 (m, 2H), 6,89 - 6,74 (m, 3H), 6,17 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,73 (d, | = 12,4 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,07 ( m, 4H), 3,96 - 3,43 (m, 15H), 3,23 - 2,78 (m, SH), 2,61 (s, 2H), 2,10 - 1,89 (m, 2H), 1,24 (s, IH). 90 [861,62 [863,62 | HNMR (DMSO-d6) 5 10,96 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 861,30 (m, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 1H) ), 7,25 - 6,90 (m, 3H), 6,88 - 6,73 (m, 3H), 6,23 - 6,11 (m, 1H), 5,80 - 5,66 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H ), 4,39 - 4,07 (m, 4H), 3,89 - 3,41 (m, 17H), 3,09 - 2,80 (m, 4H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,09 - 1,93 (m, 1 B). 91 [905,65 [907,65 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,95 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,70 (d, J =2,8 Hz, 1H), 905,35 7,60 - 7,58 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 3H), 6,85 - 6,74 (m, 3H), 6,17 - 6,10 (m, 1H), 5,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,2, 13,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,21 (m, 2H), 4,15 - 4,09 (m, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 10H), 3,56 - 3,51 (m, 10H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,66 - 2,60 (m, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 1,98 - 1,95 (m, 1H). 92 [905,65 [907,65 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,79 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 905,35 A o Gsoascramcun tai ncia eta mamae DO |
1H), 6,88 - 6,75 (m, 3H), 6,18 (d, ] = 16,4 Hz, IH ), 5,75 (d, J = 10,4 Hz, IH), 5,07 - 5,04 (m, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 2H), 4,26 - 4,16 (m, 6H), 3,87 - 3,70 (m, 16H), 2,96 - 2,84 (m, 4H), 2,72 - 2,58 (m, 3H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H).
93 [94969 [951,69 | HNMR (DMSO-ds) 5 10,96 (s, 1H), 10,21 (s, IH), 7,82 - 7,53 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (mM, 949,41 1H), 7,21 - 6,94 (m, 3H), 6,87 - 6,72 (m, 3H), 6,28 - 6,03 (m, 1H), 5,72 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 5,0, 13,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,20 (m, 2H) ), 4,13 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,79 - 3,43 (m, 24H), 3,08 - 2,74 (m, 4H), 2,68 - 2,54 (m, 3H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,09 - 1,82 (m, 1H).
94 [94969 [951,69 | HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,98 (s, 1H), 10,40 - 10,06 (m, 1H), 7,72 (s, IH), 7,61 949,41 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,39 - 6,99 (m, 4H), 6,90 - 6,72 (m, 3H), 6,17 (d, ] = 17,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,0, 13,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,20 (m, 2H), 4,15 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 3,86 - 3,46 (m, 24H), 3,06 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 3H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 1H).
95 [993772 [995,72 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,97 (s, 1H), 10,68 - 9,90 (m, 1H), 7,72 (s, IH), 7,62 993,46 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (br d, J] = 8,4 Hz, 1H), 6,89 - 6,74 (m, 3H), 6,17 (dd, J =2,0, 16,4 Hz, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,08 (dd, J =5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,22 (m, 2H), 4,17 (br s, 2H), 3,82 - 3,64 (m, 10H), 3,59 - 3,46 ( m, 18H), 3,09 - 2,76 (m, 4H), 2,70 - 2,52 (m, 5H), 2,44 - 2,28 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H).
96 [993772 [995,72 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,97 (s, 1H), 10,27 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, 1 = 993,46 8,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (br d, ] = 8,8 Hz, 1H), 6,89 - 6,74 (m, 3H), 6,17 (dd, 1 =2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,78 - 5,67 (m, 1H), 5,08 (dd, J =5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,43 - 4,22 (m, 2H), 4,17 (br s, 2H), 3,82 - 3,63 (m, 10H), 3,59 - 3,46 (m, 16H), 3,02 - 2,80 (m, 4H), 2,70 - 2,54 (m, 5H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 1H).
97 805,57 [807,57 | H NMR (400MHz, METANOL-ds) ô 8,32 (br s, 1H), 7,77 - 7,54 (m, 2H), 7,35 - 7,26 805,24 (m, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 1H), 6,74 - 6,68 (m, 1H), 5,06 (br dd, J = 6,8, 11,9 Hz, 1H), 4,57 (br s, 6H), 4,24 - 4,07 (m, 3H), 3,79 - 3,71 (m, 6H), 3,22 (br s, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,95 - 2,82 (m, 2H), 2,81 - 2,64 (m, 2H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 4H).
805,57 | 807,57 | TH NMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,31 (br s, 1H), 7,81 - 7,56 (m, 2H), 7,39 - 7,27 805,24 (m, 1H), 7,05 - 6,91 (m, 1H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 1H), 5,08 (br dd, J = 7,2, 12,2 Hz, 1H), 4,59 (br s, 6H), 4,41 - 4,11 (m, 3H), 3,83 - 3,69 (m, 6H), 3,24 (br s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,97 - 2,83 (m, 2H), 2,79 (br s, 2H), 2,51 - 2,35 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 4H). 849,61 |851,61 | H NMR (DMSO-ds) 5 10,98 (s, 1H), 10,19 (s, IH, 7,74 - 7,52 (m, 2H), 7,40 - 6,71 (m, 849,29 6H), 5,07 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,36 - 4,08 (m, 4H), 3,92 - 3,43 (m, 15H), 3,14 - 2,70 (m, SH), 2,61 (s, 2H), 2,11 - 1,90 (m, 5H), 1,24 (s, IH).
100 | 849,61 |851,61 | 'HNMR (DMSO-ds) 8 10,96 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,70 (d, J =8,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,52 849,29 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 6,91 (m, 3H), 6,87 - 6,72 (m, 2H), 5,06 (dd, J=5,1, 13,3 Hz, 1H), 4,40 - 4,06 (m, 4H), 3,80 - 3,42 (m, 17H), 3,09 - 2,81 (m, 4H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 4H).
101 |893,65 [895,65 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,97 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,01 - 7,78 (m, 2H), 7,61- 893,34 7,59 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H) ), 7,14 - 7,12 (m, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,21 (m, 2H) ), 4,17 - 4,13 (m, 5H), 3,77 - 3,64 (m, 9H), 3,58 - 3,54 (m, 6H), 2,97 - 2,86 (m, SH), 2,74 - 2,58 (m, 4H), 2,38 - 2,33 (m, 1H), 2,07 - 2,04 (m, 3H), 1,98 - 1,95 (m, 1H).
102 |893,65 |895,65 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 7,68 (d, J =3,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 893,34 - 7,28 (m, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 3H), 6,83 (d, J] = 8,0 Hz, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 1H), 5,08 - 5,04 (m, 1H), 4,37 - 4,21 (m, 2H), 4,14 - 4,08 (m, 2H), 3,74 - 3,41 (m, 18H), 3,02 - 2,81 (m, 5H), 2,66 - 2,60 (m, 4H), 2,37 - 2,33 (m, 1H), 2,04 - 2,03 (m, 3H), 1,98 - 1,95 (m, 1H).
103 [937,68 939,68 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) ô 11,27 - 10,62 (m, 1H), 10,47 - 9,91 (m, 1H), 7,70 (s, 937,40 1H), 7,61 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,41 - 6,97 (m, 4H), 6,91 - 6,70 (m, 2H), 5,06 (dd, J =5,0, 13,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,20 (m, 2H), 4,14 (d, J=4,0 Hz, 2H), 3,78 - 3,45 (m, 24H), 3,08 - 2,77 (m, 4H), 2,58 (d, J = 18,6 Hz, 3H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 2,10 - 1,91 (m, 4H).
104 [937,69 [939,69 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,14 - 10,77 (m, 1H), 10,20 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 937,40 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,35 - 6,99 (m, 4H), 6,87 - 6,71 (m, 2H), 5,07 (dd, J =5,0, 13,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,20 (m, 2H), 4,14 (d, ] = 3,2 Hz, 2H), 3,84 - 3,47 (m, 24H), 3,02 (s, 2H), 2,92 - 2,74 (m, 1H), 2,92 - 2,73 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 2,13 - 1,92 (m, 4H).
105 [981,73 [983,73 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,97 (br s, 1H), 10,64 - 9,73 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 981,45 7,71 (s, 1H), 7,62 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,73 (m, 2H), 5,08 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,21 (m, 2H), 4,17 (br s, 2H), 3,77 - 3,63 (m, 10H), 3,53 - 3,46 (m, 16H), 3,05 - 2,80 (m, 4H), 2,72 - 2,54 (m, SH), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,01 - 1,93 (m, 1H).
106 [981,72 [983,72 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,97 (s, IH), 10,41 - 10,03 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,71 981,45 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (q, J] = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (br d, J=84 Hz, 1H), 6,88 - 6,74 (m, 2H), 5,07 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,23 (m, 2H), 4,17 (br s, 2H), 3,77 - 3,62 (m, 16H), 3,49 (br s, 10H), 2,92 - 2,81 (m, 4H), 2,68 (br s, SH), 2,35 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,05 (s, 36, 1,99 (br s, 1H).
107 [830,57 [832,57 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,07 (s, 1H), 10,18 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,72 (s, 830,25 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,13 - 6,91 (m, 2H), 6,87 - 6,65 (m, 4H), 6,23 - 6,09 (m, 1H), 5,80 - 5,67 (m, 1H), 5,11 - 4,95 (m, 1H), 3,88 -
3,62 (m, 7H), 3,60 - 3,44 (m, 9H), 3,10 - 2,80 (m, 4H), 2,65 - 2,58 (m, 2H), 2,06 - 1,94 ns sv cv sv 108 [830,57 [832,57 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,07 (s, 1H), 10,19 (br s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72 (s, 830,25 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 1H), 7,14 - 6,91 (m, 2H), 6,88 - 6,68 (m, 4H), 6,23 - 6,09 (m, 1H), 5,80 - 5,66 (m, 1H ), 5,10 - 4,96 (m, 1H), 3,93 - 3,61 (m, 7H), 3,60 - 3,45 (m, 9H), 3,08 - 2,80 (m, 4H), 2,64 - 2,57 (m, 2H), 2,07 - 1,90 (m, 1H). 109 [874,61 [876,61 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,07 (s, 1H), 10,57 - 9,79 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,69 874,30 (d, J=14,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,12 (d, | = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (br t, J =7,3 Hz, 1H), 6,87 - 6,73 (m, 3H), 6,62 - 6,49 (m, 1H), 6,16 (dd, J=2,0, 16,6 Hz, 1H), 5,80 - 5,68 (m, 1H), 5,03 (dd, J = 5,3, 12,9 Hz, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 5H), 3,66 (br s, 3H), 3,60 - 3,49 (m, 8H), 3,05 - 2,80 (m, 4H), 2,65 - 2,52 (m, 6H), 2,00 (br d, J =10,5 Hz, 1H). 110 [874,61 [876,61 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,08 (s, 1ED, 10,19 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,70 (br d, 874,30 J=13,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 1H), 7,32 (q, 1 =7,5 Hz, 1H), 7,13 (br d, J =9,2 Hz, 1H), 6,99 (br t, J =7,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,73 (m, 3H), 6,59 (br d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,16 (br d, J=18,6 Hz, 1H), 5,73 (br d, ] = 12,7 Hz, 1H), 5,10 - 4,96 (m, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 8H), 3,60 - 3,50 (m, 8H), 3,07 - 2,80 (m, 4H), 2,66 - 2,54 (m, 6H), 2,01 (br d, J = 10,3 Hz, 1H).
111 [918,65 [920,65 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,09 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,94 - 918,35 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H) ), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 6,87 - 6,74 (m, 3H), 6,59 - 6,56 (m, 1H), 6,18 (d, J] = 16,8 Hz, 1H), 5,75 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 3H), 3,85 - 3,68 (m, 17H), 2,95 - 2,84 (m, 4H), 2,70 - 2,59 (m, 6H), 2,02 - 1,99 (m, 1H).
112 [918,65 [920,65 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,09 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,95- 918,35 7,80 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H) ), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 6,88 - 6,74 (m, 3H), 6,55 - 6,50 (m, 1H), 6,18 (d, J] = 16,8 Hz, 1H), 5,75 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=4,8, 13,6 Hz, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 3H), 3,86 - 3,68 (m, 17H), 2,95 - 2,84 (m, 4H), 2,71 - 2,55 (m, 6H), 2,02 - 2,00 (m, 1H).
113 [962,68 [964,68 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, IH), 10,45 - 9,96 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,72 962,41 (s, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 1H), 7,32 (q, 1 = 8,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,72 (m, 3H), 6,64 - 6,53 (m, 1H ), 6,23 - 6,09 (m, 1H), 5,73 (dd, J=1,6, 12,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 3,88 - 3,66 (m, 8H), 3,62 - 3,45 (m, 16H), 3,02 - 2,80 (m, 4H), 2,72 - 2,52 (m, 6H), 2,08 - 1,97 (m, 1H).
114 [962,68 |964,68 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, 1H), 10,17 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (s, 962,41 1H), 7,62 - 7,45 (m, 1H), 7,32 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J =5,2, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,87 - 6,73 (m, 3H), 6,58 (br d, ] = 4,8 Hz, 1H), 6,17 (br d, J =
16,4 Hz, 1H), 5,73 (br d, ] = 10,8 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,64 (m, | Tsnsaaman amami amet vam | | | 115 | 1006,72 | 1008,72 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,10 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,04 - 7,83 (m, 2H), 7,59 - 1006,46 7,52 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H ), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 7,03 (d, J =7,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,76 (m, 3H), 5,69 (s, 1H), 6,19 (d, ] = 17,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,06 (dd, J=5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,18 - 3,71 (m, 20H), 3,61 - 3,51 (m, 8H), 2,97 - 2,86 (m, 4H), 3,72 - 2,58 (m, 6H), 2,07 - 2,01 (m, 1H).
116 | 1006,72 | 1008,72 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,09 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,03 - 7,78 (m, 2H), 7,57 - 1006,46 7,55 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H) ), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 7,03 - 7,02 (m, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 6,18 (d, ] = 17,2 Hz, 1H), 5,75 (d, ] = 10 Hz, 1H), 5,07 - 5,04 (m, 1H), 4,18 - 3,60 (m, 20H), 3,54 - 3,50 (m, 8H), 2,97 - 2,85 (m, 4H), 2,71 - 2,53 (m, 6H), 2,03 - 2,00 (m, 1H).
117 [818,57 [820,57 [| H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,08 (s, 1H), 10,48 (br s, 1H), 8,03 (br s, 1H), 7,99 - 818,24 7,75 (m, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 1H), 6,92 - 6,79 (m, 2H), 6,78 - 6,67 (m, 1H), 5,11 - 4,96 (m, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 3H), 3,76 - 3,58 (m, 12H), 3,08 - 2,81 (m, 4H), 2,74 - 2,62 (m, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 4H).
118 [818,57 [820,57 [| 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,08 (s, 1H), 10,46 (br s, 1H), 8,10 - 7,75 (m, 2H), 818,24 7,65 - 7,50 (m, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 1H ), 7,25 - 7,12 (m, 1H), 7,08 - 6,98 (m, 1H), 6,91 - 6,79 (m, 2H), 6,78 - 6,67 (m, 1H), 5,10 - 4,97 (m, 1H), 4,22 - 4,05 (m, 3H), 3,77 - 3,56 (m, 12H), 3,07 - 2,80 (m, 4H), 2,72 - 2,62 (m, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,09 - 1,93 (m, 4H).
119 [862,6 [864,6 | HNMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,10 - 7,82 (m, 1H), 7,46 - 7,25 (m, 2H), 7,07 - 862,29 6,56 (m, 4H), 5,03 (br s, 1H, 4,35 - 3,59 (m, 16H), 3,51 - 3,36 (m, 2H), 3,16 - 3,06 (m, 3H), 2,92 - 2,59 (m, 5H), 2,23 - 2,04 (m, 4H).
120 [862,6 [864,6 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (brs, 1H), 10,72 - 9,82 (m, 1H), 8,24 (br s, 1H), 862,29 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,43 (m, 1H), 7,31 (q, 1 =7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 1H), 7,07 - 6,94 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,65 - 6,49 (m, 1H), 5,03 (dd, J =5,4, 13,0 Hz, 1H), 3,63 (br s, 9H), 3,60 - 3,51 (m, 10H), 3,05 - 2,79 (m, 4H), 2,70 - 2,55 (m, 3H), 2,09 - 1,96 (m, 4H).
121 [906,64 [908,64 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,10 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,01 - 7,99 (m, 1H), 7,95 - 906,34 7,68 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H) ), 7,39 - 7,38 (m, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 6,88-6,80 (m, 2H), 6,61 - 6,56 (m, 1H), 5,07 - 5,02 (m, 1H), 4,38 - 4,08 (m, 3H), 3,82 - 3,59 (m, 17H), 2,95 - 2,84 (m, 4H), 2,70 - 2,55 (m, 6H), 2,05 - 2,00 (m, 4H).
122 [906,64 [908,64 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,08 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,04 - 7,92 (m, 1H), 7,91 - 906,34 7,67 (m, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 1H) ), 7,44 - 7,28 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,87-6,82 (m, 2H), 6,61 - 6,52 (m, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 3H), 3,75 - 3,59 (m, 17H), 2,95 - 2,84 (m, 4H), 2,69 - 2,60 (m, 6H), 2,05 - 2,03 (m, 4H).
123 [950,68 [952,68 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,70 (s, 950,39 1H), 7,61 - 7,48 (m, 1H), 7,32 (q, J =8,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,73 (m, 2H), 6,62 - 6,51 (m, 1H), 5,05 (dd, ] = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 8H), 3,54 - 3,42 (m, 16H), 3,02 - 2,80 (m, 4H), 2,71 - 2,52 (m, 6H), 2,05 (d, J =2,4 Hz, 3H), 2,02 (br d, J =7,2 Hz, 1H).
124 [950,69 [952,69 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, IE), 10,16 (br s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70 (s, 950,39 1H), 7,56 (dt, 1 =3,6, 7,6 Hz, 1H), 7,32 (q, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (br dd, J =5,2, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,73 (m, 2H ), 6,58 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J =4,8, 12,8 Hz, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 8H), 3,57 - 3,42 (m, 16H), 3,06 - 2,77 (m, 4H), 2,59 (br d, J = 16,8 Hz, 6H), 2,05 (d, | = 1,6 Hz, 3H), 2,01 (br s, 1H).
125 [994,72 [996,72 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,09 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (s, IH), 994,45 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 7,03 - 7,01 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,07 - 5,02 (m, 1H), 4,16 - 3,19 (m, 12H), 3,73 - 3,50 (m, 16H), 2,97 - 2,85 (m, 4H), 2,72 - 2,53 (m, 6H), 2,07 - 2,00 (m, 4H).
126 [994,72 [996,72 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,09 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,58 - 994,45 7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H ), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 7,03 - 7,02 (m, 1H), 6,88 - 6,80 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,07 - 5,02 (m, 1H), 4,79 - 4,12 (m, 9H), 3,73 - 3,69 (m, 9H), 3,54 - 3,50 (m, 10H), 2,97 - 2,85 (m, 4H), 2,72 - 2,53 (m, 6H), 2,05 - 2,00 (m, 4H).
127 |1055,74 [1057,75 | 'H NMR (400MHz, METHANOL-d,) 5 8,89 - 8,81 (m, 1H), 8,32 (br s, 1H), 7,71 - 7,56 1055,60 (m, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 2H), 7,02 - 6,91 (m, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 2H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 6,30 - 6,17 (m, 2H), 5,82 - 5,75 (m, 1H), 4,54 - 4,11 (m, 7H), 3,92 - 3,55 (m, 15H), 3,04 (s, 1H), 2,92 - 2,76 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 4H), 2,25 - 2,04 (m, 5H), 0,99 (br dd, J =6,4, 10,0 Hz, 3H), 0,84 (br dd, J = 6,8, 9,6 Hz, 3H).
128 |1099,78 | 1101,78 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,87 - 8,80 (m, IH), 8,87 - 8,80 (m, 1H), 8,39 (br s, IH), 1099,65 7,85 - 7,49 (m, 1H), 7,35 - 7,18 (m, 2H) ), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 6,87 - 6,63 (m, 3H), 6,26 (br d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,21 - 6,17 (m, 1H), 5,79 (br d, ] = 11,1 Hz, 1H), 4,47 (br s, 1H), 4,35 - 4,22 (m, 1H), 4,20 - 3,97 (m, 1H), 3,94 - 3,53 (m, 18H), 3,13 (br s, 1H), 3,00 - 2,91 (m, 2H), 2,89 - 2,59 (m, 3H), 2,44 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 2,28 - 2,01 (m, SE), 1,05 (dd, J = 3,9, 6,8 Hz, 2H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
129 | 1099,79 | 1101,79 | 'H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,88 - 8,79 (m, 1H), 7,77 - 7,57 (m, 1H), 7,28 (br d, J = 1099,65 7,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,87 - 6,64 (m, 3H), 6,30 - 6,19 (m, 2H), 5,84 - 5,74 (m, 1H), 4,53 - 4,31 (m, 3H), 4,23 - 3,98 (m, 1H), 3,91 - 3,51 (m, 16H) ), 3,13 (s, 1H), 3,00 -
2,91 (m, IH), 2,95 (s, 5H), 2,52 - 2,52 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 3H), 2,28 - 2,19 (m, 3H) ), |] maus o) | 130 [1143,82 | 1145,82 | "H NMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,69 (br d, J = 8,0 Hz, 1143,70 1H), 7,38 (dd, J = 4,0, 7,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,96 (br dd, J = 8,8, 15,6 Hz, 2H), 6,84 - 6,73 (m, 2H), 6,69 (t, ] = 8,8 Hz, 1H), 6,25 (td, ] = 2,4, 16,8 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,81 - 5,75 (m, 1H), 4,56 - 4,39 (m, 4H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,91 - 3,49 (m, 26H), 3,10 (br s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,71 (br t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 4H), 2,27 - 1,98 (m, 6H), 1,02 (d, J] = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
131 [1187,85 | 1189,85 | 'H NMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,84 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,40 (br d, ) = 6,8 1187,76 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 2H), 6,84 - 6,74 (m, 2H), 6,69 (t, J =8,8 Hz, 1H), 6,25 (br d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,78 (br d, ] = 10,4 Hz, 1H), 4,57 - 4,43 (m, 5H), 4,16 (m, 2H), 3,88 - 3,49 (m, 30H), 3,11 (br s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,25 - 2,02 (m, 6H), 1,02 (br d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, ] = 6,4 Hz, 3H).
132 | 1231,89 [| 1233,89 | 'H NMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,85 (s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,41 (d, J =7,9 Hz, 1231,81 1H), 7,35 - 7,24 (m, 1H), 7,08 - 6,97 ( m, 2H), 6,86 - 6,74 (m, 2H), 6,69 (t, ] = 8,6 Hz, 1H), 6,32 - 6,18 (m, 2H), 5,78 (br d, J] = 10,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,37 (m, SH), 4,18 (br d, ] = 3,7 Hz, 2H), 3,88 - 3,44 (m, 30H), 3,12 (br s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,82 (br t, J = 6,4 Hz,
1H), 2,72 (br t, ] =6,0 Hz, 1H), 2,51 - 2,43 (m, 3H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,27 - 1,99 (m, o semana o 133 [820,55 [822,55 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,10 (br s, 1H), 10,76 - 9,69 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 820,21 7,87 - 7,65 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 1H ), 7,38 - 7,05 (m, 3H), 6,85 - 6,72 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,11 (dd, J =5,2, 13,0 Hz, 1H), 4,30 (td, J = 5,6, 15,0 Hz, 2H), 3,83 - 3,54 (m, 11H), 3,11 (br s, 2H), 2,94 - 2,76 (m, 4H), 2,67 - 2,53 (m, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 1H). 134 [864,59 [866,59 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,17 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H), 8,16 - 7,71 (m, 3H), 864,26 7,47 (d, 1 = 6,4 Hz, 3H), 7,03 - 6,76 ( m, 2H), 6,17 (br s, 2H), 5,17 (dd, J] = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,90 - 3,69 (m, 7H), 3,64 (s, 6H), 3,12 - 2,62 (m, 8H), 2,24 - 2,03 (m, 1H). 135 [908,62 [910,63 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,13 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,02 (d, ] = 4,4 Hz, 2H), 908,31 7,84 - 7,76 (m, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 3H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,14 (brs, 2H), 5,11 (dd, J = 4,4,11,6 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,11 (m, 3H), 3,78 - 3,53 (m, 16H), 3,03 - 2,80 (m, 4H), 2,79 - 2,53 (m, 4H), 2,47 - 2,27 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 1H). 136 [952,66 [954,66 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,82 (d, 1 = 8,2 Hz, 1H), 952,37 7,69 (s, 1H), 7,43 (d, ] = 2,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 6,98 (m, 1H), 6,87 - 6,73 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 5,12 (dd, ] = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 2H), 3,58 (br s,
14H), 3,44 - 3,17 (m, 10H), 3,02 (br s, 1H), 2,96 - 2,80 (m, 3H), 2,72 - 2,53 (m, 4H), 2,10 av cv a a 137 [996,77 [9987 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,12 (s, IE), 10,21 (brs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (d, J = 996,42 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 6,99 (m, 1H), 6,83 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (t, | = 8,8 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,12 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,35 - 4,22 (m, 2H), 3,78 - 3,73 (m, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 7H), 3,51 - 3,46 (m, 11H), 3,46 - 3,44 (m, 3H), 3,41 - 3,40 (m, 2H), 3,06 - 2,95 (m, 2H), 2,94 - 2,77 (m, 3H), 2,71 - 2,51 (m, 4H), 2,09 - 1,99 (m, 1H). 138 [806,56 | 808,56 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,26 (br s, 1H), 7,81 - 7,56 (m, 2H), 7,42 - 7,27 806,22 (m, 1H), 7,04 - 6,92 (m, 1H), 6,79 (br d, J] = 10,6 Hz, 1H), 6,76 - 6,69 (m, 1H), 5,18 - 5,03 (m, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,40 - 4,14 (m, 3H), 3,94 - 3,54 (m, 9H ), 3,24 (br s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,96 - 2,85 (m, 2H), 2,81 - 2,67 (m, 2H), 2,51 - 2,29 (m, 1H), 2,20 - 2,00 (m, 1H). 139 [850,61 [852,61 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,98 (br s, 1H), 10,29 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,74 - 850,28 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 6,92 (m, 3H), 6,86 - 6,73 (m, 2H), 6,09 (br s, 2H), 5,06 (dd, J =5,1, 13,3 Hz, 1H), 4,46 - 4,03 (m, 5H), 3,73 (br d, J =3,1 Hz, 4H), 3,64 - 3,54 (m, 11H), 3,06 - 2,79 (m, 4H), 2,71 - 2,54 (m, 3H), 2,42 - 2,23 (m, 1H), 2,08 - 1,86 (m, 1H).
140 [894,64 [896,64 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,94 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,68 - 7,67 894,33 (m, 1H), 7,69 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (t, | = 8,8 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H ), 5,05 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,37- 4,21 (m, 2H), 4,14 - 4,08 (m, 2H), 3,75 - 3,73 (m, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 3H ), 3,57 - 3,55 (m, 6H), 3,46 - 3,35 (m, 10H), 3,01 (s, 1H), 2,94 - 2,81 (m, 3H), 2,66 - 2,53 (m, 3H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 1,98 - 1,95 (m, 1H).
141 [938,68 [940,68 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,30 - 10,73 (m, 1H), 10,47 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 938,38 7,92 (br s, 1H), 7,62 (d, ] =7,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,28 (m, 1H), 7,16 (br d, ] = 6,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,91 - 6,78 (m, 2H), 6,11 (br s, 2H), 5,07 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,24 (m, 2H), 4,17 (br d, J =2,8 Hz, 2H), 4,14 - 3,74 (m, 10H), 3,60 - 3,55 (m, 14H), 2,99 - 2,87 (m, 4H), 2,70 - 2,65 (m, 3H), 2,36 (br d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 1H).
142 [982,72 [984,72 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,96 (s, 1H), 10,57 - 10,09 (m, 1H), 8,01 (br s, IH), 982,44 7,79 (br s, 1H), 7,62 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (br d, J] = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (br s, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,91 - 6,76 (m, 2H), 6,11 (br s, 2H), 5,07 (dd, 1 = 5,2, 13,4 Hz, 1H), 4,43 - 4,22 (m, 2H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 4,13 - 3,58 (m, 10H), 3,51 - 3,42 (m, 18H), 3,04 - 2,82 (m, 4H), 2,74 - 2,68 (m, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H).
143 [819,56 [821,56 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,07 (s, 1H), 10,59 - 9,88 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,70 819,22 (s, 1H), 7,62 - 7,28 (m, 2H), 7,23 - 6,94 (m, 3H), 6,88 - 6,67 (m, 3H), 6,06 (s, 2H), 5,16 - 4,88 (m, 1H), 3,65 - 3,44 (m, 14H), 3,06 - 2,80 (m, 4H), 2,66 - 2,51 (m, 4H), 2,07 - 1,94 (m, 1H).
144 [863,6 [865,6 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,07 (s, IH), 10,51 - 9,98 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,67 863,28 (br d, J=13,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,42 (m, 1H), 7,31 (q, ] =7,7 Hz, 1H), 7,19 - 6,92 (m, 3H), 6,86 - 6,73 (m, 2H), 6,64 - 6,48 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,03 (dd, J = 5,4, 12,7 Hz, 1H), 3,57 (br d, J = 8,2 Hz, 8H), 3,52 - 3,44 (m, 10H), 3,04 - 2,77 (m, 4H), 2,67 - 2,53 (m, 4H), 2,00 (br d, J = 10,1 Hz, 1H).
145 [907,64 [909,64 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,08 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,69 (d, | = 907,33 4,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 3H), 6,83 (d, | = 8,4 Hz, 1H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 6,60 - 6,54 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,07 - 5,02 (m, 1H), 3,62 - 3,59 (m, 3H), 3,54 - 3,45 (m, 18H), 3,01 - 2,81 (m, SH), 2,67 - 2,53 (m, 4H), 2,04 - 2,01 (m, 1H).
146 [951,68 [953,68 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (br s, 1H), 10,71 - 9,68 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 951,38 7,70 (s, 1H), 7,56 (dt, 1 = 4,0, 7,8 Hz, 1H), 7,32 (q, 1 =8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J =5,4,8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,72 (m, 2H), 6,58 (br d, ] = 4,4 Hz, 1H),
6,07 (s, 2H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 8H), 3,51 - 3,42 (m, 18H), a pç PES AAA Anta A 147 |995,/71 | 997,72 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,09 (s, 1H), 10,76 - 9,47 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,70 995,44 (s, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 1H), 7,32 (q, J =8,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=2,4,8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,70 (m, 2H), 6,59 (br t, J =5,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,05 (dd, J=5,4, 12,8 Hz, 1H), 3,67 - 3,54 (m, 10H), 3,51 - 3,43 (m, 16H), 3,06 - 2,77 (m, SH), 2,70 - 2,52 (m, SH), 2,08 - 1,98 (m, 1H). 148 |851,36 |853,36 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,11 (s, 1H), 10,19 (br s, 1H), 7,86 - 7,67 (m, 2H), 851,22 7,52 - 7,05 (m, 4H), 6,89 - 6,71 (m, 2H ), 6,35 (br d, J =7,2 Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 5,12 (dd, J =5,4, 12,7 Hz, 1H), 4,46 - 4,20 (m, 2H), 3,81 - 3,42 ( m, 13H), 3,18 - 2,99 (m, 2H), 2,95 - 2,58 (m, SH), 2,12 - 2,02 (m, 1H). 149 | 895,6 897,6 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,64 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,13 (s, 895,27 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 3H), 7,24 - 7,09 (m, 1H), 6,82 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,79 - 6,75 (m, 1H), 6,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,41 - 5,29 (m, 1H), 4,12 - 4,08 (m, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 2H), 3,90 - 3,48 (m, 16H), 3,46 - 3,45 (m, 2H), 3,03 - 2,82 (m, 4H), 2,61 - 2,56 (m, 2H), 2,07 - 2,02 (m, 1H). 150 | 895,6 897,6 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 11,10 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 895,27 O aan menta aa mete |
6,78 - 6,74 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,12 - 5,07 (m, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 2H), o Rms ana ana asa amena 151 [939,64 [941,64 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,10 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 939,32 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,40 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 6,83 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,76 (t, | = 8,8 Hz, 1H), 6,35 (d, ] = 7,2 Hz, 1H), 5,34 - 5,33 (m, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 2H), 3,83 - 3,75 (m, 2H), 3,73 - 3,60 (m, 7H), 3,58 - 3,42 (m, 14H), 3,07 - 2,81 (m, 4H), 2,61 - 2,57 (m, 2H), 2,05 - 2,03 (m, 1H). 152 [939,64 [941,64 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,11 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,79 (d, | = 939,32 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, ] = 4,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,09 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (t, ] = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (d, ] = 6,4 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,12 - 5,08 (m, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 2H), 3,77 - 3,75 (m, 4H), 3,71 - 3,65 (m, 5H), 3,58 - 3,5 (m, 13H), 2,92 - 2,81 (m, 4H), 2,61 - 2,60 (m, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 2H). 153 [983,67 [985,67 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,13 (br s, 1H), 10,27 (br s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,81 (d, 983,38 J=8,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H ), 7,43 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 2H), 7,13 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,35 (br t, 1 =6,8 Hz, 1H), 5,12 (dd, ] =5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,35 - 4,21 (m, 2H), 3,90 - 3,40 (m, 27H), 3,05 - 2,79 (m, 4H), 2,59 (br d, J = 17,6 Hz, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H).
154 [983,67 [985,67 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,37 - 10,97 (m, 1H), 10,27 (br s, 1H), 9,42 (s, IH), 983,38 7,81 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,43 (d, ] = 2,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,25 (m, 2H), 7,11 (br s, 1H), 6,87 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (t, ] = 8,8 Hz, 1H), 6,36 (br d, J =7,2 Hz, 1H), 5,35 (br t, J =6,8 Hz, 1H), 5,12 (dd, J =5,4, 13,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,22 ( m, 2H), 4,00 - 3,39 (m, 27H), 3,05 - 2,78 (m, 4H), 2,59 (br d, J = 16,8 Hz, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 1H). 155 | 1027,71 [1029,/71 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,11 (br s, 1H), 10,25 (br s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,37 (br 1027,43 s, 1H), 7,82 (d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,18 - 6,97 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (t, | = 8,7 Hz, 1H), 6,35 (br d, ] = 6,7 Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 5,11 (dd, J =5,3, 12,8 Hz, 1H), 4,29 (br s, 2H), 3,85 - 3,63 (m, 10H), 3,58 - 3,45 (m, 16H), 3,02 (br s, 3H), 2,94 - 2,78 (m, 5H), 2,61 (br s, 2H), 2,07 - 1,99 (m, 1H). 156 |1027,71 | 1029,71 | "HA NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,10 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,13 (s, IH), 7,82 - 7,73 1027,43 (m, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,82 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (t, ] = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,17 - 5,09 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,87 - 3,68 (m, 11H), 3,55 - 3,44 (m, 19H), 3,01 - 2,81 (m, 5H), 2,61 - 2,57 (m, 2H), 2,07 - 2,02 (m, 1H). 157 [850,58 [852,58 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,73 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 10,19 (s, IH), 8,13 (s, 850,23 PT lise tema ras incinarcize mas | 1
(m, 1H), 6,85 - 6,68 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,05 (dd, J =5,1, 12,7 Hz, IH), CL] Css ama man asaameaaens ) | 158 [850,58 [852,58 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,08 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,73 (s, IH), 850,23 7,59 (t, J =7,4 Hz, 1H), 7,33 (q, ] =8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,86 - 6,67 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,08 - 4,98 (m, 1H), 3,85 - 3,37 (m, 15H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 2,91 - 2,79 (m, 2H), 2,65 - 2,52 ( m, 4H), 2,06 - 1,94 (m, 1H).
159 [894,6 [896,61 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (br s, 1H), 10,62 - 10,06 (m, 1H), 8,06 - 7,65 (m, 894,29 1H), 7,60 - 7,46 (m, 1H), 7,39 (br d, J] =7,6 Hz, 1H), 7,19 - 6,93 (m, 2H), 6,93 - 6,64 (m, 2H), 6,63 - 6,15 (m, 2H), 5,67 - 4,79 (m, 2H), 4,11 (br s, 2H ), 3,88 (br s, 3H), 3,72 - 3,53 (m, 8H), 3,45 (br s, 8H), 3,04 - 2,78 (m, 4H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 2,56 (br s, 1H), 2,13 - 1,92 (m, 1H).
160 [894,61 |896,62 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, 1H), 10,51 - 10,14 (m, 1H), 8,01 - 7,67 (m, 894,29 1H), 7,63 - 7,43 (m, 1H), 7,35 (br s, 1H ), 7,18 - 7,04 (m, 1H), 6,99 (br t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,89 - 6,73 (m, 2H), 6,58 (br s, 1H), 6,38 (br s, 1H), 5,39 - 4,90 (m, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,68 (br s, 4H), 3,56 (br d, J = 17,6 Hz, 8H), 3,45 (br d, ] = 4,9 Hz, 8H), 3,04 - 2,79 (m, 4H), 2,61 (br d, J =6,8 Hz, 2H), 2,55 - 2,53 (m, 1H), 2,10 - 1,91 (m, 1H).
161 [938,65 [940,65 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,08 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 - 7,51 938,34 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,84 - 6,75 (m, 2H), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,76 - 3,64 (m, 4H), 3,62 - 3,59 (m, 2H), 3,53 - 3,46 (m, 10H), 3,42 - 3,41 (m, 8H), 3,00 - 2,81 (m, 4H ), 2,60 - 2,56 (m, 2H), 2,03 - 1,98 (m, 1H).
162 [938,65 |940,65 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,07 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 - 7,50 938,34 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,83 - 6,75 (m, 2H), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 6,34 - 6,32 (d, 1 = 6,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,06 - 5,01 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,67 - 3,53 (m, 6H), 3,51 - 3,42 (m, 18H), 2,99 - 2,82 (m, 4H), 2,66 - 2,59 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 1H).
163 [982,68 [984,68 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 12,71 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 10,18 (s, IH), 8,13 (s, 982,39 1H), 7,72 (s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,12 - 7,09 (m, 1H), 7,04 - 7,01 (m, 1H), 6,84 - 6,75 (m, 2H), 6,58 - 6,57 (m, 1H), 6,35 - 6,34 (m, 1H), 5,55 - 5,52 (m, 1H), 5,07 - 5,03 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 5H), 3,63 - 3,42 (m, 22H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 2H), 2,03 - 2,00 (m, 1H).
164 [982,68 |984,68 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 11,07 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 - 7,52 982,39 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,18 - 6,95 (m, 3H), 6,9 - 6,7 (m, 2H), 6,62 - 6,52 (m, 1H), 6,33 - 6,32 (d, ] = 4,0 Hz, 1H), 5,37 - 5,31 (m, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,74
- 3,63 (m, 5H), 3,62 - 3,37 (m, 22H), 3,01 - 2,81 (m, 4H), 2,60 - 2,58 (d, ] = 8,0 Hz, 2H), cl em o 165 | 1026,73 | 1028,73 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (s, IH), 10,22 (br s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,61 - 1026,45 7,51 (m, 1H), 7,33 (q, ] = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (br dd, J =3,1, 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,74 (m, 2H), 6,59 (br s, 1H), 6,38 (br d, J=1,1 Hz, 1H), 5,35 (br s, 1H), 5,05 (dd, J = 5,3, 12,7 Hz, 1H), 3,80 (br s, 3H), 3,66 (br d, J = 13,1 Hz, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,54 - 3,49 (m, 6H), 3,47 (br t, J =3,5 Hz, 14H), 3,33 - 3,16 (m, 2H), 3,03 - 2,82 (m, 4H), 2,61 (br s, 2H), 2,56 (br s, 1H), 2,08 - 1,96 (m, 1H).
166 |1026,72 | 1028,73 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,10 (s, 1H), 10,21 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,60 - 1026,45 7,51 (m, 1H), 7,32 (q, ] =7,9 Hz, 1H), 7,11 (br dd, J =3,2, 8,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,86 - 6,74 (m, 2H), 6,58 (br s, 1H), 6,37 (br s, 1H), 5,60 - 5,28 (m, 1H), 5,04 (dd, J =5,3, 13,0 Hz, 1H), 3,79 (br s, 3H), 3,65 (br d, J = 15,5 Hz, 4H), 3,58 (br s, 4H), 3,50 (br dd, J = 5,6, 10,7 Hz, 8H), 3,46 (br t, J = 3,7 Hz, 12H), 3,24 (br d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,02 - 2,80 (m, 4H), 2,60 (br s, 2H), 2,55 (br s, 1H), 2,09 - 1,94 (m, 1H).
167 [7635 7655 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds)ô 1,14-1,31 (m, 1H), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,58-2,62(m, — |2 763,18 1H), 2,68-2,78 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,73-4,04 (m, 8H), 4,29-4,45 (m, 2H), 5,10- 5,14 (m, 1H), 6,66-6,72 (m, 1H), 6,78-6,88 (m, 1H), 7,10-7,52 (m, 7H), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,73 (s, 1HD, 10,03 (s, 1H), 11,11 (s, 1H).
168 [807,54 [809,54 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,99-2,07 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 4H), 2,84-2,93(m, — |2 807,23 1H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,71-3,94 (m, 10H), 4,32-4,35 (m, 2H), 5,09-5,14 (m, 1H), 6,56, 6,59 (dois singles, 1H), 6,71-6,78 (m, 1H), 7,10-7,47 (m, 7H), 7,81-7,84 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
169 [851,58 [851,58 | H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 2,37-2,48 (m, 3H), 2,54-2,65 (m, 2H), 2,83-2,93(m, — |2 851,29 1H), 3,54-3,94 (m, 16H), 4,25-4,40 (m, 2H), 5,09-5,13 (m, 1H), 6,53-6,58 (m, 1H), 6,70- 6,77 (m, 1H), 7,11-7,46 (m, 7H), 7,82 (d, | = 8,0 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
170 [895,61 [897,61 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 2,00-2,07 (m, 1H), 2,41-2,46 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, — | 2 895,34 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,46-3,62 (m, 10H), 3,70-4,01 (m, 10H), 4,28-4,36 (m, 2H), 5,09-5,13 (m, 1H), 6,54, 6,58 (dois singles, 1H), 6,69-6,77 (m, 1H ), 7,10-7,47 (m, 7H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
171 [939,65 [941,65 | H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,90-2,14 (m, 2H), 2,40-2,46 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, — | 2 939,39 2H), 2,83-2,92 (m, 1H), 3,49-3,55 (m, 11H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,71-3,87 (m, 6H), 3,89- 4,01 (m, 4H), 4,27-4,34 (m, 2H), 5,06-5,15 (m, 1H), 6,56-6,60 (m, 1H), 6,67-6,77 (m, 1H), 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,41- 7,47 (m, 2H), 7,78-7,85 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
172 [921,66 [923,66 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,11 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 3H), 749 - |2 921,38 7,35 (m, 3H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, ] = 3,5 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 - 6,69 (m, 1H), 6,61 - 6,55 (m, 1H), 5,11 (dd, ] =5,4, 13,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,81 - 3,50 (m, 13H), 3,02 - 2,73 (m, 7H), 2,64 - 2,53 (m, 3H), 2,47 (s, 4H), 2,11 - 1,96 (m, 1H).
173 [965,77 [967,7 | 'HNMR (400 MHz, CD;OD) 6 8,25 (s, 2H), 7,83 - 7,81 (m, 1H), 7,77 - 7,75 (m, 2H), 2 965,43 7,43 - 71,42 (m, 2H), 7,35 - 7,34 (m, 1H ), 7,27 - 7,26 (m, 2H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,06 - 7,05 (m, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 5,11 - 5,05 (m, 1H), 4,34 - 4,33 (m, 1H), 3,92 - 3,88 (m, 7H), 3,74 - 3,73 (m, 5H), 3,68 - 3,66 (m, 5H), 3,09 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,78 - 2,74 (m, 6H), 2,52 - 2,47 (m, 2H), 2,12 -2,11 (m, 1H).
174 |1009,72 | 1011,73 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,12 (s, IH), 10,16 (s, 1H), 8,24 - 8,06 (m, 2H), 7,84 |2 1009,49 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,49 - 7,22 (m,6H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 1H), 6,56 (d, J=14,8 Hz, 1H), 5,17 - 5,09 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,78 - 3,46 (m, 18H), 2,96 (s, 3H), 2,86 (s, 4H), 2,71 - 2,55 (m, 4H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 1H).
175 | 1053,76 | 1055,76 | 'H NMR (400MHz, CDCIs) ô 11,12 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,84 (d, ] =<8Hz, |2 1053,54 2H), 7,54 - 7,22 (m, 6H), 7,07 (s, 1H), 6,84 - 6,66 (m, 1H), 6,56 (d, ] = 14,4 Hz, 1H), 5,18 - 5,06 (m, 1H), 4,39 - 4,03 (m, 6H), 3,80 - 3,39 ( m, 22H), 2,96 (s, 3H), 2,86 (s, 4H), 2,72 - 2,57 (m, 4H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H).
176 [765,52 [767,52 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,68-1,75 (m, 2H), 1,79-1,84 (m, 2H), .,01-2,08 (m, — [2 765,20 765,52 | 767,52 | 1H), 2,46-2,48 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 1H), 3,68-3,79 (m, 4H), 3,87- 4,00 (m, 4H), 4,22 (t, | = 6,2 Hz, 2H), 5,10-5,14 (m, 1H), 7,10-7,45 (m, 7H), 7,83 (t,J = 8,0 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,03 (s, 1ED, 11,11 (s, 1H). 177 [809,55 [811,56 | H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,54-1,62 (m, 4H), 2,01-2,07 (m, 1H), 2,36-241 (m, — |2 809,25 809,55 | 811,55 | 2H), 2,53-2,61 (m, 2H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 6H), 3,85- 3,98 (m, 4H), 4,32-4,34 (m, 2H), 5,09-5,13 (m, 1H), 7,10-7,47 (m, 7H), 7,82 (d, ] = 8,8 Hz, 2H), 8,07 (dois singles, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). 178 [853,59 [855,59 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,48-1,61 (m, 4H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,38 (1,1 =6,8 |2 853,30 853,6 | 855,6 | Hz, 2H),2,51-2,69 (m, 2H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,40-3,94 (m, 16H), 4,30-4,35 (m, 2H), 5,09-5,13 (m, 1H), 7,10-7,45 (m, 7H), 7,82 (d, | = 8,0 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). 179 [897,63 [899,63 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,47-1,62 (m, 4H), 2,01-2,05 (m, 1H), 2,34-241 (m, — |2 897,35 897,63 | 899,63 | 2H), 2,54-2,67 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 1H), 3,37-3,61 (m, 12H), 3,71-3,95 (m, 8H), 4,28- 4,35 (m, 2H), 5,09-5,13 (m, 1H), 7,10-7,45 (m, 7H), 7,82 (d, | = 8,4 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 11,10 (s, 1H). 180 [941,68 [943,68 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 1,50-1,60 (m, 4H), 2,01-2,07 (m, 1H), 2,34-242(m, — |2 941,41 | Lousa [506 jan asia an amante tm aeee am aiasmennt tao ||
3,55 (m, 8H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 4H), 3,76-3,81 (m, 2H), 3,86-3,98 (m, 4H), 4,26-4,34 (m, 2H), 5,06-5,15 (m, 1H), 7,10 (d, ] = 2,4 Hz, 1H), 7,18 -7,24 (m, 2H), 7,30 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,78-7,84 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
Tabela 8. Compostos preparados pelos Esquemas 3-6 Ex. | Estrutura Nome do Composto Esquem No. a Sintético E 4-(6-cloro-8-fluoro-2-((3-((2-(2- | 3 x (((S)-1-((28,AR)-4-hidroxi-2- (((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- Í Z iD)fenil)etil)carbamoil)pirrolidin- Y Y Y k 1-11)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- POA RA SÓÊ SOS a OS SA il)amino)-2- À ' j oxoetoxi)etil)(metil)amino)-3- | x oxopropil)Jamino)-7-(3- E) hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- 4-il)piperazina-l-carboxamida
182 NT AL 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-14-- 13 j / o rx VA i ((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4- [ Ô AA "” SL (4-metiltiazol-5- A À a DD il) fenil)etil)carbamoil)pirrolidina AA o e É À CNAMAA ANA AA NS Ss -I-carbonil)-4,15,15-trimetil- Ed ' PDP 3,12-dioxo-7,10-dioxa-4,13- O el diaza-hexadecil)amino)-7-(3- DA hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- 4-il)piperazina-l-carboxamida 183 O 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-17- 3 S ((28,4R)-4-hidroxi-2-(((S)-1- (4- Y . (4)-metiltiazol-5- y "r | a. il) fenil)etil)carbamoil)pirrolidina bh A SÓ De “e AO SE -I-carbonil)-4,18,18-trimetil- E... . ) 3,15-dioxo-7,10,13-trioxa-4,16- > = diazanonadecil)amino)-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- 4-il)piperazina-l-carboxamida
184 A Ao 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-20- [3 AA Cs f ((28 AR)-4-hidroxi-2- (((S)-1-(4- (UU AA, A (4-metiltiazol-5- AA. vv" Õ ? iDfenil)etil)carbamoil)pirrolidina NAARANANOASOSASAO OSÔSOS A Ss -I-carbonil)-4,21,21-trimetil- NA * SS í 3,18-dioxo-7,10,13,16-tetraoxa- V ' 4,19-diazadocosil)amino)-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- 4-il)piperazina-l-carboxamida 185 o” 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-23- | 3 ' ((28 AR)-4-hidroxi-2-(((S)-1-(4- * - (4-metiltiazol-5- "a L Y iD)fenil)etil)carbamoil)pirrolidina : ONA “A À -1-carbonil)-4,24,24-trimetil- * 3,21-dioxo-7,10,13,16,19- S E) pentaoxa-4,22- diazapentacosil)amino)-7-(3-
hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- BR [Gamma cama | 186 TO (28,4R)-1-((28)-2-(2-(2-(3-((6- 3 E E cloro-8-fluoro-7-(3- : ( L/ hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- & “e LAS Cf :; propionilpiperazin-1- . É 1 Às i)quinazolin-2-il)amino)-N- e à metilpropanamido)etoxi)acetami E "6 do)-3,3-dimetilbutanoil)-4-
; hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5- iD)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
187 XX A. ((S, 4R)-1-((2S)-2-(terc-butil)- | 3 AA Ç A 15-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- NE > A A hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- AA, : x À Õ propionilpiperazin-1- RARA AA p| = il)quinazolin-2-il)amino)-12- PS O metil-4,13-dioxo-6,9-dioxa-3,12- RL >) - diazapentadecanoil)-4-hidroxi- N-((S)-1-(4-(4-metiltiazo]-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
(28,4R)-1-((2S)-2-(terc-butil)- — [3
> 18-((6-cloro-8-fluoro-7-(3-
“ - hidroxinaftalen-1-il)-4-(4-
W Y propionilpiperazin-1- ESENOSA E í iD)quinazolin-2-il)amino)-15-
% metil-4,16-dioxo-6,9,12-trioxa- E 3,15-diazaoctadecanoil)-4-
: hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5- iDfeniD)etil)pirrolidina-2- carboxamida a >. (OS, 4R)-1-((2S)-2-(terc-butil)- |3 À Na, 21-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- >) rAÁÃ, hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- AÃÀ : . > propionilpiperazin-1- E AARAA LS ESSAS ARASASAOSASAS OS AOS Ô Ss 1 il)quinazolin-2-il)amino)-18- A : Fl í metil-4,19-dioxo-6,9,12,15- ” tetraoxa-3,18-diaza-
henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 190 Y (28,4R)-1-((28)-2-(terc-butil)- 3 : 24-((6-cloro-8-fluoro-7-(3- | , hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- = A ] . Í . Í , O propionilpiperazin-1- A iD)quinazolin-2-il)amino)-21- metil-4,22-dioxo-6,9,12,15,18- pentaoxa-3,21- ? diazatetracosanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida bi (28,4R)-1-((28)-2-(2-(2-(3-((4- |3 FF» (4-acriloilpiperazin-1-i1)-6-cloro- : LL 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- LOOP Í Vl Ae il)quinazolin-2-il)amino)-N- . Ju PÉ A PO AAA j. metilpropanamido)etoxi)acetami | JS | i O do)-3,3-dimetilbutanoil)-4- 1 hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- ” A metiltiazol-5- À il)fenil)etilpirrolidina-2- carboxamida 192 VA to (28, 4R)-1-((28)-15-((4-(4- 3 A R . A acriloilpiperazin-1-11)-6-cloro-8- >) DOS fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- NE.
À : 7 ÍA il)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc- NA ML A * ANA, J À S butil)-12-metil-4,13-dioxo- RA + PO 6,9,dioxa-3,12- Í ) - diazapentadecanoil)-4-hidroxi- Dá N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-
iDfeniD)etil)pirrolidina-2- | ameno | | 193 LD S (25, 4R)-1-(2S)-18-(G-(&- 3 "s : ET.
X acriloilpiperazin-1-i1)-6-cloro-8- “sy a IO (LL fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- ANÃO kr? SE "o il)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc- KASA A sã he butil)-15-metil-4,16-dioxo- Sl | VA 6,9,12-trioxa-3,15- XT) A diazaoctadecanoil)-4-hidroxi-N- Ve” ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-S- iDfeniDetil)pirrolidina-2- carboxamida
194 NEN < (2S, 4R)-1-(2S)-21-(A-(4- 3 E (CVs acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- ps CO acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro: E” sl rr 7 fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- Í PSA a 1 . AA, Í de il)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc- CARA | Yo ( butil)-18-metil-4,19-dioxo- VS RE SENSE AA ÇÕES ARA A J / EA | ' (O A Da DES SORA í 6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diaza- NAN, E. | ONA | henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)- A ei 1-(4-(4-metiltiazol-5- il) fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida 195 WA " CRSASR)-I(RS)2I(F&E [3 A a acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- p É fl RS) G Não S | uoro-7- -(3- | PRN O 1d PN , NARA ads. À hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- [| d j à C 2-il)amino)-2-(terc-butil)-18- DARE ROSÔ ERA AAA o l/ ' x E) ' E EE DSO | metil-4,19-dioxo-6,9,12,15-
WAX PD k | x tetraoxa-3,18-diaza- WA x henicosanoil)-4-hidroxi-N-
((RS)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)feniD)etil)pirrolidina-2- carboxamida RA “ (2RS,4SR)-1-((RS)-21-((4-(4- — |3 AR t VA acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- sã.
SJ x 7 fluoro-7-((SR)-3-
SENA, Pg hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- cum e E Ro É 2-il)amino)-2-(terc-butil)-18- 8: T Ee POSTO OR ORA é metil-4,19-dioxo-6,9,12,15-
Y y | tetraoxa-3,18-diaza-
NS Fe] henicosanoil)-4-hidroxi-N- ((RS)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)feniDetil)pirrolidina-2- carboxamida
197 STS F (25,4R)-1-((285)-24-((4-(4- 3 7 ds : + É acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- O — GA W f |fimoro7-G-hidroxinaftalen-1- à eta o nO E iDquinazolin-2-il)amino)-2-(terc- E” RP > o É = | buti)-21-metil-4,22-dioxo- > ! L 6,9,12,15,18-pentaoxa-3,21- Á) dl diazatetracosanoil)-4-hidroxi-N- bd > ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- il) fenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida y (25,4R)-1-((285)-39-((4-(4- 3 : acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- À. fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- " EY e 1 ) il)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc- Ts | butil)-36-metil-4,37-dioxo- 4 |6,9,12,15,18,21,24,27,30,33- 4 À decaoxa-3,36- diazanonatriacontanoil)-4-
hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida (28,48)-1-((28)-21-((4-(4- 3 x rr aeriloilpiporazia-Lin-S-clomo-S- . fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- | Di | CL ” iDquinazolin-2-i)amino)-2-(terc- VT Í >. butil)-18-metil-4,19-dioxo- eddáâdo Oá ds fi si di é 6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diaza- Os i q henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)- É - T 1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
200 ; 2SAR)-I-(RS)2-(2-R-G(E [3 p (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- w -. 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- E * | il)quinazolin-2-il)amino)-N- x Y " Í metilpropanamido)etoxi)acetami “ do)-3,3-dimetilbutanoil)-4- Z hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5- : iDfeniDetil)pirrolidina-2- carboxamida 201 (28, 4R)-1-((28)-15-((4-(4- 3 õ rr acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- N NO fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- NA, > " ( i)quinazolin-2-il)amino)-2-(terc- RAANEDENOAOSOASO OS" ( butil)-12-metil-4,13-dioxo- AN N 6,9,dioxa-3,12- SS <— diazapentadecanoil)-4-hidroxi- N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-
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N, rh PL (2,2-di-hidroxiacetil)piperazin-1-
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NANA, AX ASS, d 1-iD)quinazolin-2- AAA MAN ANAS | il)oxi)propil)piperidin-4-i1)oxi)- A ” 4-0x0-6,9,12-trioxa-3- azatetradecanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
287 F (25,4R)-I-(QS)-2-(tero-butil)- [3
T à. 17-((1-(2R)-2-((6-cloro-4-(4- 4 (2,2-di-hidroxiacetil)piperazin-1- | : Í , LL. ) i1)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-
à | LL) "E 1-iDquinazolin-2-
fo dr iDoxi)propil)piperidin-4-il)oxi)- 4-0Xx0-6,9,12,15-tetraoxa-3-aza- : heptadecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-
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248 . A (28,4R)-1-((28)-2-(terc-butil)- 3
So E 20-((1-((2R)-2-((6-cloro-4-(4- " Ú í e Y (2,2-di-hidroxiacetil)piperazin-1- x Y i1)-8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-
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azaicosanoil)-4-hidroxi-N- ((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)feniDetil)pirrolidina-2- carboxamida 249 to (25,AR)-1-((285)-2-(2-(4-(2-2- — |3 - OX (2-(3-((4-(4-acriloilpiperazin-1- h AA, A iI)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- v - L 7 hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- O : D 2-i)amino)-N- ' Ó É e LOS ! metilpropanamido)etoxi)etoxi)eti D)piperazin-1-il)acetamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)feniDetil)pirrolidina-2- carboxamida
254 = (25,4R)-1-(2S)-2-(2-(6-4-(6- Ta à cloro-2-((3-(dimetilamino)-3- . e ” DA el O oxopropil)amino)-8-fluoro-7-(3- PF Í > P K hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- = el » i 4-iDpiperazin-1-il)-5- % ' FP IN oxopentil)oxi)acetamido)-3,3- e dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- À, ((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- iDfeni)etil)pirrolidina-2- carboxamida
255 y 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-11)-6- | 5 À cloro-8-fluoro-7-(3- : hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- 2-il)amino)-N-(2-(3-(2-((S)-1- i ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- õ : ] (metilamino)propanamido)acetil) pirrolidin-2-il)tiazol-4- carbonil)fenoxi)etil)-N- À A : metilpropanamida
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256 AX À 3-((4(4acriloilpiperazin-1-il)-6- | 5 DR je cloro-8-fluoro-7-(3- NW - dv a hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- RIAA A 4a Tt 2-i)amino)-N-(2-(2-(3-(2-((S)-1- DOC0000000 00 rs ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- LA : Í (metilamino)propanamido)acetil) XY ) pirrolidin-2-il)tiazol-4- Í carbonil)fenoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 257 ; 3-((F(Facriloilpiperazin-1-il)-6- | 5 ' cloro-8-fluoro-7-(3- Y hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- y 2-i)amino)-N-(2-(2-(2-(3-(2- ] ES Ds ((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)- Í 2- ' d (metilamino)propanamido)acetil) Di pirrolidin-2-i)tiazol-4-
carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)- E meet | 258 a > L. 3-((4-(4acriloilpiperazin-1-il)-6- | 5 T i f cloro-8-fluoro-7-(3- () ANA hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- . ) SW) |2iDamino)N-(2-(2-(2-(2-(3-(2- ss ARA , CIAL | (8)-1-(S)2-ciclo-hexil-2-((S)- É ] (metilamino)propanamido)acetil) í pirrolidin-2-il)tiazol-4- carbonil)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi Jetil)-N-metilpropanamida
259 y 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-11)-6- | 5 : cloro-8-fluoro-7-(3- y hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- * 2-il)amino)-N-(14-(3-(2-((S)-1- " “. e E ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- (metilamino)propanamido)acetil) pirrolidin-2-il)tiazol-4- AL AZ | carboniD)fenoxi)-3,6,9,12- 1) tetraoxatetradecil)-N- metilpropanamida
260 e. 4-(6-cloro-2-((3-((2-((4-(2-((S))- | 5 1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- (metilamino)propanamido)acetil) s pirrolidin-2-il)tiazol-4- TOA | iDnaftalen-1- õ e Pa O NA EA il)oxi)etil(metil)amino)-3- i É. tb í oxopropil)amino)-8-fluoro-7-(3- ; í À RE hidroxinaftalen-1-i)quinazolin- =. ). 4-il)piperazina-l-carboxamida
261 h, 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-((4-(2- 5 - ((S))-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)- VA ” P 2 > TX (metilamino)propanamido)acetil) | [ >s " pirrolidin-2-il)tiazol-4- FY* Os iDnaftalen-1- NA É NS DMADÔDRÔOÔEO il)oxi)etoxi)etil)(metil)amino)-3- FÊ oxopropil)amino)-8-fluoro-7-(3- / hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- 4-il)piperazina-l-carboxamida 262 Y” 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2- | 5 : ((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)- y 2- à Li] | (metilamino)propanamido)acetil) ) pirrolidin-2-il)tiazol-4- | [ A iDnaftalen-1- Y Ú 1 Vo il)oxi)etoxi)etoxi)etil)(metil)ami : no)-3-oxopropil)amino)-8-
fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida 263 h 4-(6-clor-2-((1-((4-(2-((S)-1- 5 » k ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- , | 4 (metilamino)propanamido)acetil) > ; 1 D pirrolidin-2-il)tiazol-4- SÁ AL iDnaftalen-1-il)oxi)-12-metil-13- O.
ANP A, à 0x0-3,6,9-trioxa-12-
i azapentadecan-15-il)amino)-8-
. fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
264 O” 4-(6-cloro-2-((1-((4-(2-((S)-1- 5 ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- i (metilamino)propanamido)acetil) Rollins pirrolidin-2-il)tiazol-4- ' | iDnaftalen-1-il)oxi)-15-metil-16- " À , E 4 0x0-3,6,9,12-tetraoxa-15-
x azaoctadecan-18-il)amino)-8- fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
265 e 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- 5 *: cloro-8-fluoro-7-(3- à hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- > 2-il)amino)-N-(2-((4-(2-((S)-1- SAIAS SASy FS ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- ; À (metilamino)propanamido)acetil) & RT pirrolidin-2-il)tiazol-4- FP É iDnaftalen-1-il)oxi)etil)-N- metilpropanamida 266 À. 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- 5 7 cloro-8-fluoro-7-(3- I 4 hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- ( 2-il)amino)-N-(2-(2-(4-(2-((S)-1- | — B' ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- Y bi Ds " (metilamino)propanamido)acetil) D'O OO Of ds. f pirrolidin-2-il)tiazol-4- iDnaftalen-1-il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
267 á 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- 5 cloro-8-fluoro-7-(3- v hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- , 2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((4-(2- Ep MESES A SO Ay ((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)- P 2- AAA (metilamino)propanamido)acetil) 3 pirrolidin-2-il)tiazol-4- iDnaftalen-1- il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
268 h 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- 5 k cloro-8-fluoro-7-(3- T 4 hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- i Y D 2-il)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((4-(2- AA, O ((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)- “ ARA, ÃO 2-
' (metilamino)propanamido)acetil) pirrolidin-2-il)tiazol-4- iDnaftalen-1- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
269 y 3-((4-(d-acetilpiperazin-1-il)-6- |S cloro-8-fluoro-7-(3- j hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- " , ] : kh. : S 2-il)amino)-N-(14-((4-(2-((S)-1- de ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- Nao (metilamino)propanamido)acetil) ) pirrolidin-2-il)tiazol-4-
iDnaftalen-1-il)oxi)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil) -N- metilpropanamida 270 ” 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-11)-6- | 5 cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- Í 2-il)amino)-N-(2-((4-(2-((S)-1- . E) Lo ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- | to : (metilamino)propanamido)acetil) Y pirrolidin-2-il)tiazol-4- " dk.
R/T iDnaftalen-1-il)oxi)etil)- N- 1 | metilpropanamida
271 L. 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6- | 5 - cloro-8-fluoro-7-(3- Y né” hidroxinaftalen-1-i)quinazolin- > ÃO 2-il)amino)-N-(2-(2-(4-(2-((S)-1- x FNAS ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- | — J — (metilamino)propanamido)acetil) OO SÊ SW e ' NÓ pirrolidin-2-il)tiazol-4- À , i iDnaftalen-1-il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 272 Y 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6- | 5 o cloro-8-fluoro-7-(3- . hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- , 2-il)amino)-N-(2-(2-(2-((4-(2- NO Er e ((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)- P 2- LV Ian à (metilamino)propanamido)acetil) À pirrolidin-2-i)tiazol-4- iDnaftalen-1-
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274 Ç( 3-((4-(4acriloilpiperazin-1-il)-6- | 5 cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- y 2-i)amino)-N-(14-((4-(2-((S)-1- ] NEN ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- ] Ex : (metilamino)propanamido)acetil) "AV ) É % * | pirrolidin-2-iDtiazol-4- ” iDnaftalen-1-il)oxi)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil) -N- metilpropanamida
275 " 3-(((S)-4-(4-acriloilpiperazin-1- | 5 O i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro- : 6-hidroxofenil)quinazolin-2- e Ar il)amino)-N-(2-((4-(2-((S)-1- X, PRADA ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- J x, * i o (metilamino)propanamido)acetil) . ) L dx pirrolidin-2-il)tiazol-4- Y Vá q 1 iDnaftalen-1-il)oxi)etil)-N- - metilpropanamida 276 À 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6- | 5 & cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- às dia.
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277 Y 3-((-4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- |5 , 6-cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro- Y 6-hidroxifenil)quinazolin-2- “ à il)amino)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)- f ENA VA COSTA 1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- (metilamino)propanamido)acetil) NA pirrolidin-2-il)tiazol-4- . À iDnaftalen-1- à» il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 278 As 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6- | 5 A à k ss cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- A 3 7 | hidroxifenil)quinazolin-2- ) io À / il)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((4-(2- é A FS EIS " | ((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)- q Tr | ' i o (metilamino)propanamido)acetil) To Ds pirrolidin-2-il)tiazol-4-
iDnaftalen-1- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 279 Y 3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6- | 5 Ô cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2- oY > il)amino)-N-(14-((4-(2-((S)-1- f EO SO O , ; À ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- (metilamino)propanamido)acetil) "A.
A 7 * | pirrolidin-2iDtiazol-4- j iDnaftalen-1-il)oxi)-3,6,9,12- . tetraoxatetradecil) -N- metilpropanamida
280 = 3-(((S)-4-(A-acetilpiperazin-1-il)- | 5 Ss 6-cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- y hidroxifenil)quinazolin-2- : Y iDamino)-N-(2-((4-(2-((S)-1- f AR DPSÔÔS OS A ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- " - (metilamino)propanamido)acetil) x " | Rê pirrolidin-2-il)tiazol-4- | Í iDnaftalen-1-il)oxi)etil)-N- 8 metilpropanamida 281 h 3-(A(Facetilpiperazin-L-iD)-6- [5 É Ç cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- Y 1” hidroxifenil)quinazolin-2- dá J ST il)amino)-N-(2-(2-(4-(2-((S)-1- Y ENS S ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- T X ” 7 É i f Y O” = (metilamino)propanamido)acetil) Y E bd dd a O do pirrolidin-2-il)tiazol-4- ' ' iDnaftalen-1-il)oxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida
282 Y 3-((-4-(4-acetilpiperazin-1-11)-6- | 5 É cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- Y hidroxifenil)quinazolin-2- x Y ; il)amino)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)- POR ÇOS NOS, 1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- Ú f L/ (metilamino)propanamido)acetil) kt. "x. . pirrolidin-2-il)tiazol-4- , iDnaftalen-1- À iD)oxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 283 L 3-((F(Facetilpiperazin-l-il)-6- | 5 "o f cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- Y dd hidroxifenil)quinazolin-2- "o VX ” i)amino)-N-(2-(2-(2-(2-((4-(2- o Y EX« " a ((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)- NAN go O 2- (E) ODODE SO MÉDIO SODÔ SÓ SÓ DE | (metilamino)propanamido)acetil) PRAIA, Ss pirrolidin-2-il)tiazol-4-
iDnaftalen-1- il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-N- metilpropanamida 284 3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- 5 cloro-8-fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2- x : Í A il)amino)-N-(14-((4-(2-((S)-1- A a i ((S)-2-ciclo-hexil-2-((S)-2- CNAS (metilamino)propanamido)acetil) o) pirrolidin-2-il)tiazol-4- iDnaftalen-1-il)oxi)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil) -N- metilpropanamida
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((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-4- il)piperazina-l-carboxamida 287 E 4-(-6-cloro-2-((3-((2-(2-(2-((4- 5 S (2-((S)-1-((S)-2-ciclo-hexil-2- ((S)-2- À h ] J (metilamino)propanamido)acetil) LE i pirrolidin-2-il)tiazol-4- CLEO iDnaftalen-1- 1) iDoxi)etoxi)etoxi)etil(metil)amin 0)-3-oxopropil)amino)-8-fluoro- T7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-4- il)piperazina-l-carboxamida
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291 ro 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-(4- A ((2R,38,4R,58)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- Í fluorofenil)-4-ciano-5- , neopentilpirrolidina-2- O SNSÓ SE a. à carboxamido)-3- metoxibenzamido)etoxi)etil)(met | : il)amino)-3-oxopropil)amino)-8- T fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- Í | iDquinazolin-4-iDpiperazina-1- À À carboxamida
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tetraoxa-2,17-diazaicosan-20- il)amino)-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- 4-il)piperazina-l-carboxamida 295 oo NV (2R,35,AR,5S)-N-(4-(2-(3-(A- Y o) : (4-acetilpiperazin-1-il))-6-cloro- Õx CT Tt 8 -fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- DT NV VA t+ pao iDquinazolin-2-il)amino)-N- NANA ; A No ). . metilpropanamido)etil)carbamoil AA À A NAAS x ' )-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2- ( T T “V“-rYr e fluorofenil)-4-(4-cloro-2- Ás fluorofenil)-4-ciano-5- SE neopentilpirrolidina-2- carboxamida
296 em (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(3- dk A ((4-(4-acetilpiperazin-1-il))-6- t. ) / Pa o NE cloro-8 -fluoro-7-(3- Às 4 7” bi d JA hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- LT ) O A ó A ( 2-i)amino)-N- . PA ' LF >o metilpropanamido)etoxi)etil)carb ias 1 O ' Í A amoil)-2-metoxifenil)-3-(3- A À hs cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro- el 2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida 297 A (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2- (o O.
A (3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il))-6- SA / et [| XY cloro-8 -fluoro-7-(3- NANA o AR LISO hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- NAAS Lo Ps AS RSS std À 7 2-iDamino)-N- NA * | À Pe metilpropanamido)etoxi)etoxi)eti >. Dcarbamoil)-2-metoxifenil)-3-
B-cloro-2- fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida 298 SS (2R,38,4R,5S)-N-(4-((15-((4-(4- , à. acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- ; AA fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- SS LAO e áã.
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299 VV | (2R3SAR,5S)-N-(4((18-((4-(4- FE o : acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- o + o EL T fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- o x DÓ AJ o AR (J Y a N. iDquinazolin-2-il)amino)-15- OO EE SOS SA OA NSOÇÕAL O NP OX metil-16-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- ão aii SO 15-azaoctaldecil)carbamoil)-2- o” metoxifenil)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
300 "- NX (2R,35,AR,5S)-N-(4-((2-(3-((4- T DN , Lo (4-acriloilpiperazin-1-il))-6- 2 TT AN cloro-8 -fluoro-7-(3- SÓ ÓVY “ r$ hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- VS o Y RW RA 2-il)amino)-N- NOR SRÓO DOSE SAO DOÔO SO LS metilpropanamido)etil)carbamoil CA ' )-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2- A fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
301 (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(3- Ê ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il))-6- : cloro-8 -fluoro-7-(3- . . hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- O AA À 2-il)amino)-N- Na i metilpropanamido)etoxi)etil)carb | [x Y amoil)-2-metoxifenil)-3-(3- s RX cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro- Õ | 2-fluorofenil)-4-ciano-5- ' neopentilpirrolidina-2- carboxamida 302 x VV (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2- É | z P > (3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il))- e AAA A 6-cloro-8 -fluoro-7-(3- cd ih J I Í à. hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- | VTV f | É A 2-i)amino)-N- RS | OU SO SOS OSLO SO AO O SS metilpropanamido)etoxi)etoxi)eti T Dcarbamoil)-2-metoxifenil)-3-
B-cloro-2- fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida 303 M (2R,38,4R,5S)-N-(4-((15-((4-(4- : acriloilpiperazin-1-i1)-6-cloro-8- Y fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-2-il)amino)-12- * Cao à Vá metil-13-0x0-3,6,9-trioxa-12- . azapentadecil)carbamoil)-2- a) metoxifenil)-3-(3-cloro-2- ” | fluorofenil)-4-(4-cloro-2- : fluorofenil)-4-ciano-5- Í neopentilpirrolidina-2- carboxamida
304 A NV (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((18-((4-(4- A > DO YO acriloilpiperazin-1-11)-6-cloro-8- o À A DX fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- AA, : TT Ly il)quinazolin-2-il)amino)-15- CSAARAÇA NANA AAA CA metil-16-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- X A ' | 15-azaoctaldecil)carbamoil)-2- A metoxifenil)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
305 NS (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(3-((4- A MV (4-acriloilpiperazin-1-i1))-6- ( J DE cloro-8 -fluoro-7-((S)-2-fluoro- ão A | ) E: , N o NT 6-hidroxifenil azolin-2- | , A Ar ) | i rox enil)quinazolin: o PES o SE ÉS iDamino)-N- | À A.
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306 RA (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(3-((4- A, k (4-acriloilpiperazin-1-i1))-6-
F Pá PF) cloro-8 -fluoro-7-((R)-2-fluoro- O so RT o ' e ) -hidroxifenil)quinazolin-2- e NES 5 DOS É il)amino)-N- À ) Y Fr metil a i i i ), $ õ propanamido)etil)carbamoil A” sã >. ORAS ASI FF f EF YO 4 | | ( a )-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2- Le ? W/>a fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
307 S (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(3- Ã ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il))-6- y cloro-8 -fluoro-7-((S)-2-fluoro- . 6-hidroxifenil)quinazolin-2- A À Ã il)amino)-N- ] | e metilpropanamido)etoxi)etil)carb La YV amoil)-2-metoxifenil)-3-(3- 1 Fo cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro- A 2-fluorofenil)-4-ciano-5- F neopentilpirrolidina-2- carboxamida
308 (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(3- , ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il))-6- . cloro-8 -fluoro-7-((R)-2-fluoro- 6-hidroxifenil)quinazolin-2- LAd À a À i)amino)-N- di : : | : T | metilpropanamido)etoxi)etil)carb Ú ' & L amoil)-2-metoxifenil)-3-(3- Ei Ed , cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro- PP Í 2-fluorofenil)-4-ciano-5- Ã . neopentilpirrolidina-2- | carboxamida 309 O o (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2- A Nx : (3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il))- O HE ATT 6-cloro-8 -fluoro-7-((S)-2- . H N a ) . eo BR BR 2 NAÁ, , q L E fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin- | À. | : í AN 1 Sd o 2-il)amino)-N- CY” OO FOLIA Ç x metilpropanamido)etoxi)etoxi)eti Dcarbamoil)-2-metoxifenil)-3-
B-cloro-2- fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida 310 RA (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2- XI N : (3-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il))- ” > 2 e NO | 6-cloro-8 -fluoro-7-((R)-2- Y N" ” A r NAA, : AA E. << fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin- AROS pal ts AAA | | i 2iDamino)-N- É %Z É x o fa. : ; : o | | I Í À metilpropanamido)etoxi)etoxi)eti aii FT Dcarbamoil)-2-metoxifenil)-3- B-cloro-2- fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
311 y (2R,38,4R,5S)-N-(4-((15-((4-(4- P acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- * fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- : : hidroxifenil)quinazolin-2- AX.
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312 , (2R,38,4R,5S)-N-(4-((15-((4-(4- é acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- y fluoro-7-((R)-2-fluoro-6- a. . hidroxifenil)quinazolin-2- À e Ss A P il)>amino)-12-metil-13-0x0-3,6,9- h E | trioxa-12- í A í azapentadecil)carbamoil)-2- a metoxifenil)-3-(3-cloro-2- (| fluorofenil)-4-(4-cloro-2-
' & fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
313 AS * (2R,38,4R,5S)-N-(4-((18-((4-(4- la ss PE acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- DA . DAI fluoro-7-((S)-2-fluoro-6-
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azaoctaldecil)carbamoil)-2- metoxifenil)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida 314 A (2R,38,4R,5S)-N-(4-((18-((4-(4- o AA . acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- > Ff + SR RN) fluoro-7-((R)-2-fluoro-6- LX i j | | | : OX XY x hidroxifenil)quinazolin-2- OEA AO OU IO SOOU OO A O (AX il)amino)-15-metil-16-0x0- pç! ST 3,6,9,12-tetraoxa-15- azaoctaldecil)carbamoil)-2- metoxifenil)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
315 AS (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(3-((4- À NV (4-acetilpiperazin-1-il))-6-cloro- r É Fo 8 -fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- =Ú N ) 7 ) Ne | Ases FAESA ' " E A hidroxifenil)quinazolin-2- o FA . TX EX il)amino)-N- | . ; ido)eti ; ) ) x metilpropanamido)etil)carbamoil Z x AOADAÇO o = ilpropanamido)etil): i Fr A | É À )-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2- Ss. ' o Ú a , LS fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
316 A (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(3-((4- À N (4-acetilpiperazin-1-il))-6-cloro- NA e | 8-fluoro-7-((R)-2-fluoro-6- Q Õ ) o hidroxifenil)quinazolin-2- o Pr o OS Z N. il)amino)-N- A XX, MA, AA O o ke F metilpropanamido)etil)carbamoil T | ” " | | f À )-2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2- eo A NZ/ > fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
317 y (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(3- * ((4-(4-acetilpiperazin-1-il))-6- cloro-8 -fluoro-7-((S)-2-fluoro- 6-hidroxifenil)quinazolin-2- . i iD)amino)-N- | 'r ' metilpropanamido)etoxi)etil)carb ' ab. amoil)-2-metoxifenil)-3-(3- se cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro- > ] 2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
318 r (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(3- o ((4-(4-acetilpiperazin-1-il))-6- Y cloro-8 -fluoro-7-((R)-2-fluoro- " re 6-hidroxifenil)quinazolin-2- ENFOCA SA be da iDamino)-N- " , - : metilpropanamido)etoxi)etil)carb Na amoil)-2-metoxifenil)-3-(3- " 4 i cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro- y . FP 2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida 319 Y V (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2- A — : (3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il))-6- O Pr AN | eloro-8 -fluoro-7-((S)-2-fluoro- o AA, ; ARA 1 E 6 HridrosifeniDquinazolin-2- | A, | : " | A ! d ço il)amino)-N- RA SÓ SO SO SO SO SONO COCÓ a : , : o CX | 4 | f À metilpropanamido)etoxi)etoxi)eti ef | é La Dcarbamoil)-2-metoxifenil)-3-
B-cloro-2- fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida 320 YV / (2R,3S8,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2- As A : (3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il))-6- > ” 3 E | eloro-8 -fluoro-7-((R)-2-fluoro- º EPE dedo ss 6-hidroxifenil)quinazolin-2- ADRARADADA&NAAAD É x” iDamino)-Nº à. | | metilpropanamido)etoxi)etoxi)eti ss Ne : "e Dcarbamoil)-2-metoxifenil)-3- B-cloro-2- fluorofenil)-4-(4- cloro-2-fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
321 + (2R,38,4R,5S)-N-(4-((15-((4-(4- á acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- y fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-2- NZ 4 à Ê E il)>amino)-12-metil-13-0x0-3,6,9- J trioxa-12- ha azapentadecil)carbamoil)-2- Pa 7 E metoxifenil)-3-(3-eloro-2- | fluorofenil)-4-(4-cloro-2-
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322 y (2R,38,4R,5S)-N-(4-((15-((4-(4- É acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- by fluoro-7-((R)-2-fluoro-6- : : hidroxifenil)quinazolin-2- * A : Ex > il)>amino)-12-metil-13-0x0-3,6,9- = e trioxa-12- L & rr azapentadecil)carbamoil)-2- E metoxifenil)-3-(3-cloro-2- Ó | fluorofenil)-4-(4-cloro-2- eo fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida 323 er NX (2R,3S,A4R,5S)-N-(4-((18-((4-(4- X & Pass acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- CO) AA, L RW fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- é SA ; A ) 7 ” hidroxifenil)quinazolin-2- ok pia apre apesar pe rea À SO il)>amino)-15-metil-16-0xo0- LX TT | 3,6,9,12-tetraoxa-15-
azaoctaldecil)carbamoil)-2- metoxifenil)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida 324 or W/ (2R,38,4R,5S)-N-(4-((18-((4-(4- * my ] : LPP acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- () dx T Xe ? — | fluoro-7-((R)-2-fluoro-6- O kk, À PF hidroxifenil)quinazolin-2- me NÓS WI TX kd A AA = s A. de E AS il)amino)-15-metil-16-0x0-
PNSEORSONOCOONOOO EOAÔOS OS A NA | 3,6,9,12-tetraoxa-15- azaoctaldecil)carbamoil)-2- metoxifenil)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
325 e NW/ 4-(6-cloro-2-((3-((2-(4- Y NA ((2R,38,4R,58)-3-(3-cloro-2- fs o ee Lo | fluorofenil)-4-(4-cloro-2- . [| ARO DT O Y > fluorofenil)-4-ciano-5- ai ES As : WANNA ls Ê” neopentilpirrolidina-2- EX A FRDPAUL SA de LA é carboxamido)-3- ] Y | metoxibenzamido)etil)(metil)ami PRO no)-3-oxopropil)Jamino)-8- fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-4- il)piperazina-1-carboxamida
326 a 4-(6-cloro-2-((3-((2-(2-(4- Ã ((2R,38,4R,58)-3-(3-cloro-2- fluorofenil)-4-(4-cloro-2- é SEA fluorofenil)-4-ciano-5- RARAADS, x.
A : neopentilpirrolidina-2- ! i ; carboxamido)-3- Í É j; metoxibenzamido)etoxi)etil)(met a = il)amino)-3-oxopropil)amino)-8- Sí DO fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- 7 E hidroxifenil)quinazolin-4- il)piperazina-1-carboxamida 327 At MV 4-(6-cloro-2-((1-(4- Y PA ((2R,38,4R,58)-3-(3-cloro-2- (x > th fluorofenil)-4-(4-cloro-2- > pp.
AS Da Y Y Y - S fluorofenil)-4-ciano-5- me PS o RÁANZF 7 ss neopentilpirrolidina-2- eos ARDOR O LD S carboxamido)-3-metoxifenil)-11- “YA, * i metil-1,12-dioxo-5,8-dioxa-2,11-
diazatetradecan-14-il)amino)-8- fluoro-7-((S)-2-fluoro-6- hidroxifenil)quinazolin-4- il)piperazina-l-carboxamida 328 ÃO 4-(6-cloro-2-((1-(4- 4 ((2R,38,4R,58)-3-(3-cloro-2- y fluorofenil)-4-(4-cloro-2- » fluorofenil)-4-ciano-5- fr x S NY neopentilpirrolidina-2- S , ” carboxamido)-3-metoxifenil)-14- No Na metil-1,15-dioxo-5,8,11-trioxa- FP | 2,14-diaza-heptadecan-17-
: Jó” il)amino)-8-fluoro-7-((S)-2- fluoro-6-hidroxifenil)quinazolin- 4-il)piperazina-l-carboxamida
329 Usa VV 4-(6-cloro-2-((1-(4- A — Í PO ((2R,38,4R,58)-3-(3-cloro-2- A a mA | é [ Se | fluorofenil)-4-(4-cloro-2- Sa ARASÓNAL $ A (11Ç> fluorofenil)-4-ciano-5- o NEN 9 RNÊ O DIA f à neopentilpirrolidina-2- PMDE ROSÔ SO SOS PSA SON OSAÔSOS OSSO Ao [ | e | carboxamido)-3-metoxifenil)-17- “WA, metil-1,18-dioxo-5,8,11,14- tetraoxa-2,17-diazaicosan-20- il)amino)-8-fluoro-7-((S)-2- fluoro-6-hidroxifenilquinazolin- 4-il)piperazina-l-carboxamida
Tabela 9. Dados para compostos da Tabela 8 Ex. | MH+ MH+ Transcrito NMR Esquema | Peso Mol ss am 1080,8 |1082,8 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) à 0,89 (s, 9H), 1,33-1,40 (m, 6H), 1,77 (s, 1H), 3 1080,68 1,96-2,07 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 3,06 (s, IH), 3,42 (s, 1H), 3,49-3,65 (m, 12H), 3,73 (s, 1H), 3,88-3,99 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,87 (t, J =7,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J] = 3,2 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,01- 7,36 (m, 8H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,97 (s, 1H). 182 | 1124,84 | 1126,84 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 0,84-0,91 (m, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,35 (d J=6,8 |3 1124,73 Hz, 4H), 1,74-1,80 (m, 1H), 2,01- 2,06 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,61-2,69 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 3,03 (s, 1H), 3,40-3,78 (m, 19H), 3,86-3,94 ( m, 2H), 4,21-4,28 (m, 1H), 4,42-4,54 (m, 2H), 4,88-4,91 (m, 1H), 5,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 7,04 (s, IH), 7,22-7,42 (m, 9H), 7,78-7,80 (m, 2H), 8,41-8,43 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,97 (s, IH). 183 | 1168,88 | 1170,88 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 0,92 (s, 9H), 1,17-1,26 (m, 3H), 1,31-1,39 (m, 3 1168,78 3H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,57-2,70 (m, 2H), 2,74- 2,92 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 3,39-3,62 (m, 20H), 3,86-3,98 (m, 2H), 4,22-4,34 (m,
1H), 4,42-4,58 (m, 2H), 4,84-4,94 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 7,04-7,43 (m, o asma sai Tmamane mana 184 |1212,91 | 1214,91 | TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,924 (s, 9H), 1,32-1,48 (m, 3H), 1,72-1,82(m, |3 1212,83 1H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,45 (s, 3H) ), 2,58-2,71 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 3,38-3,70 (m, 27H), 3,88-3,98 (m, 2H), 4,24-4,30 (m, 1H), 4,44 (t, ] = 8,2 Hz, 1H), 4,54 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,82-4,94 (m, 1H), 5,12 (brs, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,00-7,16 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,80 (d, J =8,4 Hz, 2H), 8,43 (d, ] =7,6 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,99 (s, 1H).
185 | 1256,95 | 1258,95 | TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,93 (s, 9H), 1,37 (d, ] = 7,2 Hz, 3H), 1,74-1,80 |3 1256,89 (m, 1H), 2,02-2,07 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,01 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 3,36-3,66 (m, 30H), 3,95 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,42-4,46 (m, 1H), 4,53-4,55 (m, 1H), 4,88-4,92 (m, 1H), 5,12-5,13 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 7,03-7,05 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,22-7,23 (m, 2H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 3H), 7,42 -7,45 (m, 3H), 7,78-7,80 (m, 2H), 8,42-8,44 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,99 (s, 1H).
1093,71 | 1095,71 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 8,98 (s, 1H), 8,83 - 8,34 (m, 1H), 8,21 (s, IE), — | 3 1093,71 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,41 (br d, J] = 8,2 Hz, 3H), 7,37 - 7,19 (m, 7H), 7,16 - 7,00 (m, 2H), 5,12 (br s, 1H), 4,95 - 4,84 (m, 1H), 4,62 - 4,41 (m, 2H), 4,28 (br s, 1H), 3,93
(br s, 3H), 3,74 - 3,53 (m, 10H), 3,07 (s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,79 - 2,64 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,38 (br d, ] = 7,4 Hz, 2H), 2,02 (br d, J] = 9,5 Hz, 1H), 1,77 (br s, 1H), 1,34 (br t, J =5,8 Hz, 3H ), 1,03 (t, ] = 7,4 Hz, 3H), 0,89 (br s, 9H). 187 | 1137,74 | 1139,74 | "HA NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,00 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,83 - | 3 1137,77 7,76 (m, 2H), 7,46 - 7,32 (m, 6H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 5,15 (d, 1 =3,3 Hz, 1H), 4,89 (br t, ] =7,0 Hz, 1H), 4,54 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,44 (brt, J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,69 - 3,47 (m, 20H), 3,03 - 2,76 (m, 3H), 2,74 - 2,58 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,13 - 1,97 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,35 (br d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,05 - 0,95 (m, 3H), 0,90 (s, 9H).
11818 [11838 | 'HNMR, (400MHz, DMSO-ds) ô 9,99 (s, 1H), 8,99 (s, IH), 8,42 - 846 (m, IH), — | 3 1181,82 7,76 - 7,84 (m, 2H), 7,41 - 7,46 (m, 3H ), 7,34 - 7,39 (m, 3H), 7,26 - 7,28 (m, 1H), 7,21 - 7,24 (m, 2H), 7,03 - 7,16 (m, 2H), 5,12 - 5,15 (m, 1H), 4,86 - 4,94 (m, 1H), 4,52 - 4,57 (m, 1H), 4,41 - 4,48 (m, 1H), 4,26 - 4,31 (m, 1H), 3,91 - 3,96 (m, 2H), 3,40 - 3,83 (m, 25H), 2,76 - 3,06 (m, 3H), 2,59 - 2,66 (m, 1H), 2,45 - 3,47 (m, 3H), 2,36 - 2,42 (m, 2H), 2,00 - 2,10 (m, 1H), 1,71 - 1,84 (m, 1H), 1,34-1,48 (m, 3H), 1,03 (t, J] = 7,6 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H).
1225,81 | 1227,81 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,65 - 9,52 (m, 1H), 8,98 (s, IH), 8,43 (brd, J = | 3 1225,87 O o Gamma mese meant messes |O |
SH), 5,33 - 4,97 (m, 1H), 4,89 (br t,J =7,1 Hz, 1H), 4,53 (br d, ] =9,7 Hz, IH), 4,44 (t, J =8,1 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,00 - 3,86 (m, 2H), 3,69 (br s, 8H), 3,61 - 3,46 ( m, 18H), 3,02 - 2,77 (m, 3H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,43 - 2,43 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,42 - 2,14 (m, 3H), 2,10 - 1,94 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 1H), 1,49-1,32 (m, 3H), 1,02 (t, ] =7,3 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H).
190 [1269,8 |1271,8 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,00 (s, 1H), 8,98 (s, IH), 8,44 (d, J=7,6Hz, —|3 1269,93 1H), 7,88 - 7,70 (m, 2H), 7,49 - 7,33 (m, 6H), 7,25 (dd, J = 3,2, 19,6 Hz, 3H), 7,17 - 6,99 (m, 2H), 5,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,96 - 4,83 (m, 1H), 4,55 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,21 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 3,70 (br s, 6H), 3,63 - 3,39 (m, 26H), 3,06 - 2,77 (m, 3H), 2,71 - 2,57 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,42 - 2,31 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,78 (ddd, J = 4,8, 8,8, 12,9 Hz, 1H), 1,37 (d, J] = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (t, ] = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H).
1091,69 | 1093,69 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 8,99 (s, 1H), 8,86 - 8,40 (m, 1H), 8,29 (s, IE, — | 3 1091,70 7,79 (br d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 3H), 7,34 (br d, J =8,1 Hz, 3H), 7,29 - 7,17 (m, 4H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 6,85 (dd, ] = 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,77 - 5,71 (m, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 4,62 - 4,39 (m, 2H), 4,28 (br s, 1H), 3,87 - 3,34 (m, 18H), 3,13 - 2,83 (m, 4H), 2,67 (br dd, J =1,8,3,7
Hz, 2H), 2,47 - 2,44 (m, 3H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,77 (br s, 1H), 1,37 - 1,30 (m, am
192 |1135,71 | 1137,72 | "HA NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 8,98 (s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,79 — |3 1135,75
(br d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 6H), 7,27 (br d, ] = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (br d, J
=2,3 Hz, 2H), 7,13 (br s, 1H), 7,04 (d, J] = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 10,5, 16,6 Hz,
1H), 6,18 (dd, J =2,2, 16,8 Hz, 1H), 5,77 - 5,71 (m, 1H), 5,02 - 4,84 (m, 1H), 4,54
(br d, J =9,5 Hz, 1H), 4,44 (br t, J =8,1 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,03 - 3,71 (m,
12H), 3,63 - 3,54 (m, 9H), 3,02 - 2,84 (m, 3H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,45 (s, 3H),
2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,78 - 1,75 (m, 1H), 1,48 - 1,30 (m, 3H), 0,95 - 0,87 (m, 9H). 193 |1179,75 | 1181,75 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (s, 1H), 8,99 (s, IH), 8,44 (d, J=7,6Hz, —|3 1179,80
1H), 8,19 - 7,98 (m, 2H), 7,84 (d, ] = 8,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,30 (m, 8H), 7,29 - 7,20
(m, 2H), 7,09 (d, J =2,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 10,8, 16,4 Hz, 1H), 6,21 (br d, ] =
18,4 Hz, 1H), 5,78 (br d, ] = 12,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 4,56 (br s, 1H), 4,47
- 4,42 (m, 1H), 4,28 (br s, 2H), 3,98 - 3,71 (m, 10H), 3,62 - 3,49 (m, 14H), 3,04 -
2,86 (m, 3H), 2,75 (br s, 1H), 2,68 (br d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,14 - 1,98
(m, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,49 - 1,28 (m, 3H), 0,94 (s, 9H). 194 [12238 |1225,8 | H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,02 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,45 (br d, J=7,7 |3 1223,86 o mancemas ear to amantes | |
4H), 7,03 (d, 1 = 2,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, ] = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,26 - 6,11 (m, IH), 5,81 - 5,67 (m, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,89 (br t, J =7,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,43 (t, J =8,0 Hz, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,99 - 3,88 (m, 2H), 3,86 - 3,65 (m, 7H), 3,62 - 3,60 (m, 1H), 3,61 - 3,40 (m, 21H), 3,03 - 2,77 (m, 1H), 3,03 - 2,77 (m, 1H), 3,03 - 2,77 (m, 1H), 2,61 (br s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,81- 1,70 (m, 1H), 1,48-1,31 (m, 3H), 0,96-0,88 (m, 1H), 0,92 (s, 8H). 195 | 1223,94 | 1225,94 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,44 (d, ] = 7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 3 1223,86 1H), 7,79 (br d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 3H), 7,36 (br d, J] = 7,9 Hz, 3H), 7,27 (d, ] =2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, ] = 3,7 Hz, 2H), 7,14 (br s, 1H), 7,04 (d, J =2,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, ] = 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,90 (br t, J =7,3 Hz, 1H), 4,58 - 4,38 (m, 2H), 4,28 (br s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,86 - 3,64 (m, SH), 3,63 - 3,47 (m, 20H), 3,01 (s, 2H), 2,82 (br s, 1H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), 2,45 (s, 5H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,36 (br d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,92 (s, 10H). 1223,94 | 1225,94 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,00 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,43 (d, 1 =7,8Hz, |3 1223,86 1H), 8,26 (s, 1H), 7,80 (br d, ] = 5,7 Hz, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 3H), 7,36 (d, ]| = 8,4 Hz, 3H), 7,27 (d, ] =2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, ] =3,7 Hz, 2H ), 7,14 (br s, 1H), 7,04 (d, 1 =2,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J] = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,18 (dd, J] = 2,4, 16,6 Hz, 1H),
5,80 - 5,69 (m, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,90 (br t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,59 - 4,40 (m, 2H), 4,28 (br s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,91 - 3,65 (m, 8H), 3,63 - 3,41 (m, 20H), 3,02 - 2,82 (m, 3H), 2,62 (br s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,09 - 1,99 ( m, 1H), 1,77 (s, 1H), 1,37 (br d, 1 =5,6 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H).
197 [12678 |1269,8 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,53 - 8,36 (m, 2H), 7,84 - 7,75(m, |3 1267,91 2H), 7,49 - 7,32 (m, 7H), 7,27 (d, | = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,05 (d, 1 =2,0 Hz, 2H), 6,85 (dd, ] = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J =2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,77 - 5,72 (m, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,91 (br t, ] =7,2 Hz, 1H), 4,54 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,86 - 3,67 (m, 9H), 3,62 - 3,45 (m, 24H), 3,03 - 2,78 (m, 3H), 2,62 (br s, 1H), 2,46 (s, 3HD, 2,14 - 1,96 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 16), 1,37 (d, ] = 6,4 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H).
1488,15 | 1490,15 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 8,97 (s, 1H), 8,41 (d, ] =7,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 3 1488,18 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 7,26 (d, 1 =2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J =3,8 Hz, 2H), 7,16 - 7,00 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,16 (dd, J =2,3, 16,8 Hz, 1H), 5,76 - 5,70 (m, 1H), 4,94 - 4,85 (m, 1H), 4,54 (d, ] =9,5 Hz, 1H), 4,44 (t, | = 8,3 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,86 - 3,69 (m, 8H), 3,63 - 3,52 (m, 14H), 3,50 - 3,44 (m, 32H), 3,01 - 2,80 (m, 3H), 2,62
(br d, J =7,5 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,77 (ddd, J =4,5, 8,7, 13,0 A seen 1223,93 | 1225,93 | TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,01 (br s, IH), 8,98 (s, 1H), 8,39 (br d, J =6,2/ |3 1223,86 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,79 (br d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,32 (m, 6H), 7,28 - 7,07 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 10,3, 16,7 Hz, 1H), 6,17 (br d, ] = 14,9 Hz, 1H), 5,74 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,91 (br t, ] = 6,9 Hz, 1H), 4,49 (br d, J =9,3 Hz, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,20 (br s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,88 - 3,64 (m, 11H), 3,60 - 3,42 (m, 21H), 3,00 (s, 3H), 2,61 (br s, 2H), 1,67 - 1,56 (m, 1H), 1,36 (br d, J =7,5 Hz, 3H), 0,97 - 0,89 (m, 9H).
200 |1079,81 | 1081,81 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,41 - 8,32 (m, 1H), 7,85 - 7,75 (m, |3 1079,69 2H), 7,50 - 7,04 (m, 11H), 5,11 (s, 1H), 4,97 - 4,81 (m, 1H), 4,59 - 4,36 (m, 2H), 4,34 - 3,90 (m, 4H), 3,80 - 3,48 (m, 11H), 3,10 - 3,01 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 2H), 2,76 - 2,63 (m, 3H), 2,46 - 2,40 (m, 3H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,12 - 1,95 (m, 4H), 1,84 - 1,71 (m, 1H), 1,43 - 1,24 (m, 3H), 1,03 - 0,78 (m, 9H).
201 [1123/77 [1125,77 "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,77 - 8,36 (m, 1H), 7,83 - 7,73 (Mm, |3 1123,74 2H), 7,48 - 6,96 (m, 11H), 5,23 - 5,06 (m, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1H), 4,71 - 4,37 (m, 2H), 4,32 - 4,17 (m, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 2H), 3,78 - 3,48 (m, 18H), 3,02 (s, 2H),
2,83 (s, 2H), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 46), 1,84 - 1,68 (m, o ima 202 |1167,88 | 1169,89 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,78 - 8,39 (m, 1H), 7,84 - 7,74 (Mm, |3 1167,79 2H), 7,49 - 7,00 (m, 11H), 4,89 (t, 1 = 6,4 Hz, 1H), 4,71 - 4,49 (m, 1H), 4,44 (1, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,34 - 4,19 (m, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 3,76 - 3,44 (m, 24H), 3,01 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,10 - 1,96 (m, 4H, 1,82 - 1,69 (m, 1H ), 1,50 - 1,29 (m, 3H), 0,91 (s, 9H).
203 [12119 [12139 | HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,00 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,76 - 8,38 (m, IH), — |3 1211,85 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,48 - 6,99 (m, 11H), 5,13 (d, ] = 3,2 Hz, 1H), 5,02 - 4,84 (m, 1H), 4,53 (d, J] = 9,6 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,17 (m, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 2H), 3,78 - 3,40 (m, 27H), 3,04 - 2,96 (m, 1H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 2,71 - 2,56 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 4H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,51-1,32 (m, 3H), 0,92 (s, 9H).
204 |1255,95 | 1257,95 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,03 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,77 - 8,31 (m, IE), — |3 1255,90 7,86 - 7,72 (m, 2H), 7,49 - 6,97 (m, 11H), 5,22 - 5,11 (m, 1H), 4,89 (t, ] =7,2 Hz, 1H), 4,60 - 4,38 (m, 2H), 4,33 - 4,18 (m, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 2H), 3,74 - 3,52 (m, 29H), 3,48 - 3,48 (m, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,71 - 2,56 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,06 (s, 4H), 1,84-1,69 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 3H), 0,92 (s, 9H).
205 T1059,8 [1061,8 | 'H NMR (400MHz, METANOL-d, ô 10,19 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (br s, 3 1059,63 1H), 8,20 (s, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,47 - 7,00 (m, 7H), 6,87 - 6,74 (m, 3H), 6,16 (dd, J = 2,3, 16,6 Hz, 1H), 5,76 - 5,67 (m, 1H), 5,12 (br s, 1H), 4,94 - 4,82 (m, 1H), 4,57 - 4,36 (m, 2H), 4,28 (br s, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,83 - 3,49 (m, 18H), 3,08 (br s, 1H), 2,87 - 2,84 (m, 1H), 2,67 (br d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,45 - 2,43 (m, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,76 (br d, J = 4,8 Hz, 1H ), 1,49 - 1,26 (m, 3H), 0,91 (br d, 1 =5,5 Hz, 9H).
206 [1059,8 [1061,8 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,44 - 9,98 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,73-8,43 (m, | 3 1059,63 1H), 8,23 (s, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,08 (br s, 7H), 6,89 - 6,73 (m, 3H), 6,16 (dd, J = 2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,80 - 5,63 (m, 1H), 5,24 - 5,08 (m, 1H), 4,88 (br d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,40 (m, 2H), 4,27 (br s, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 3,84 - 3,53 (m, 18H), 3,07 (br s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,45 - 2,44 (m, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,45 - 1,30 (m, 3H), 0,91 (br d, J = 3,4 Hz, 9H).
207 [11038 |1105,8 | 'H NMR (400 MHz, MeOD) ô 8,86 - 8,84 (m, 1H), 8,25 (s, IH), 7,75 - 7,71 (m, 3 1103,68 1H), 7,41 - 7,25 (m, 5H), 6,82 - 6,74 (m, 2H ), 6,71 - 6,66 (m, 1H), 6,25 (dd, J = 2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,99 - 4,94 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 1H), 4,04 - 3,70 (m, 15H), 3,64 - 3,59 (m, 9H), 3,14 (s, 1H), 2,94 (s, 1H),
2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,78 - 2,75 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,21 - 2,16 (m, 1H), 1,98 - O gmasiee ne 208 [11038 |1105,8 | "H NMR (400 MHz, MeOD) 5 8,93 - 8,92 (m, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,44 - 7,25 |3 1103,68 (m, SH), 6,82 - 6,73 (m, 3H), 6,31 (d, ] = 16,8 Hz, 1H), 5,83 (d, ] = 10,4 Hz, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,59 - 4,55 (m, 1H), 4,41 - 4,22 (m, 5H), 3,96 - 3,80 (m, 9H), 3,73 - 3,48 (m, 10H), 3,15 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,48 - 2,46 (m, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 3H), 1,02 (s, 9H).
209 | 1147,86 | 1149,86 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (br s, 1H), 8,98 (s, IH), 8,45 (brd, J=7,6 |3 1147,73 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,50 - 7,02 (m, 7H), 6,94 - 6,60 (m, 3H), 6,17 (dd, J =2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,84 - 5,61 (m, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,98 - 4,82 (m, 1H), 4,59 - 4,40 (m, 2H), 4,35 - 4,21 (m, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 2H), 3,79 - 3,46 (m, 24H), 3,06 - 2,82 (m, 3H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,77 (ddd, 1 = 44, 8,8, 12,8 Hz, 1H), 1,48-1,33 (m, 3H), 0,93 ( br d, J = 2,4 Hz, 9H).
210 | 1147,86 | 1149,86 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,22 (br s, 1H), 8,98 (s, IH), 8,45 (brd, J=7,8 |3 1147,73 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 - 6,99 (m, 7H), 6,92 - 6,68 (m, 3H), 6,17 (dd, | =2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,79 - 5,63 (m, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,89 (br t, ] = 6,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J =9,4 Hz, 1H), 4,44 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 2H),
3,80 - 3,49 (m, 24H), 3,06 - 2,82 (m, 3H), 2,75 - 2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,04 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 3H), 0,93 (br d, J =2,4 Hz, 9H). 211 [1191,89 [| 1193,89 | "H NMR (400 MHz, MeOD) 5 8,87 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (s, IH), 7,43 - 7,35. |3 1191,79 (m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,84 - 6,68 (m, 3H), 6,29 - 6,24 (m, 1H), 5,81 - 5,78 (m, 1H), 5,01 - 4,98 (m, 1H), 4,69 - 4,66 (m, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 1H) ), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 3,90 - 3,82 (m, 7H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,66 - 3,51 (m, 17H), 3,15 (s, 1H), 2,96 - 2,94 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,74 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 3H), 1,03-1,02 (m, 9H). 212 |1191,89 | 1193,89 | "H NMR (400 MHz, MeOD) ô 8,86 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 3 1191,79 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,84 - 6,74 (m, 2H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 6,26 (dd, J = 1,6, 16,4 Hz, 1H), 5,79 (dd, ] = 1,6, 16,4 Hz, 1H), 4,99 - 4,96 (m, 1H), 4,68 - 4,66 (m, 1H), 4,60 - 4,54 (m, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 2H), 3,91 - 3,82 (m, 7H), 3,75 - 3,71 (m, 4H), 3,65 - 3,50 (m, 17H), 3,14 (s, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,85 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,73 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,22 - 2,17 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,56 - 1,47 (m, 3H), 1,02-1,01 (m, 9H). 213 | 1235,93 | 1237,94 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (d, 1 = 7,6 Hz, |3 1235,84 A mememnema tumanta amante! o |
(m, 1H), 6,90 - 6,73 (m, 3H), 6,17 (dd, ] = 2,4, 16,8 Hz, IH), 5,79 - 5,69 (m, 1H), 5,12 (br s, 1H), 4,96 - 4,86 (m, 1H), 4,55 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,45 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 2H), 3,82 - 3,65 (m, 8H), 3,63 - 3,44 (m, 25H), 3,07 - 2,80 (m, 3H), 2,66 - 2,58 ( m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 1H), 1,50-1,34 (m, 3H), 0,94 (s, 9H).
214 | 1235,93 | 1237,94 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,43 (d, 1 = 7,6 Hz, |3 1235,84 1H), 8,34 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,27 (m, 4H), 7,19 - 7,00 (m, 1H), 6,94 - 6,70 (m, 3H), 6,17 (dd, ] =2,0, 16,8 Hz, 1H), 5,78 - 5,66 (m, 1H), 5,12 (br s, 1H), 4,96 - 4,86 (m, 1H), 4,55 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,45 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 2H), 3,83 - 3,64 (m, 8H), 3,63 - 3,44 (m, 25H), 3,08 - 2,77 (m, 3H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H), 1,49-1,34 (m, 3H), 0,94 (s, 9H).
215 [1047,8 [1049,8 | HNMR (METHANOL-ds) ô 8,76 (s, 1H), 7,64 - 7,38 (m, 1H), 7,32 - 7,09 (m, 3 1047,62 SH), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,59 (t, | = 8,7 Hz, 1H), 4,97 - 4,80 (m, 2H), 4,68 - 4,52 (m, 1H), 4,40 - 4,23 (m, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 1H), 3,87 (br d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,39 (m, 17H), 3,08 (br s, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,73 (br d, J] = 6,6 Hz, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 3H), 2,11 - 1,84 (m, 5H), 1,46 - 1,34 (m, 3H), 1,02 - 0,87 (m, 9H).
216 [1047,8 [1049,8 | 'HNMR (METHANOL-ds) ô 8,86 (s, 1H), 7,80 - 7,50 (m, 1H), 7,45 - 7,11 (m, 3 1047,62 SH), 6,81 - 6,62 (m, 2H), 5,05 - 4,89 (m, 2H), 4,77 - 4,62 (m, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,03 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,90 - 3,50 (m, 17H), 3,24 - 3,09 (m, 1H), 3,05 - 2,93 (m, 2H), 2,83 (br d, ] = 4,2 Hz, 1H), 2,50 - 2,38 (m, 3H), 2,26 - 1,92 (m, 5H), 1,62 - 1,37 (m, 3H), 0,99 (s, 9H). 217 [1091,8 [10938 | 'H NMR (400 MHz, MeOD) 5 8,87 - 8,85 (m, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,39 - 7,27 |3 1091,67 (m, 5H), 6,78 - 6,75 (m, 1H), 6,72 - 6,67 (m, 1H), 5,01 - 4,95 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 1H), 3,97 - 3,96 (m, 1H), 3,85 - 3,75 (m, 12H), 3,65 - 3,60 (m, 10H), 3,17 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,79 - 2,76 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,20- 2,15 (m, 4H ), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,54 - 1,47 (m, 3H), 1,03 - 1,00 (m, 9H). 218 [1091,8 | 10938 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,19 (s, 1H), 8,97 (s, IH), 8,44 (d J=6,4Hz, |3 1091,67 1H), 7,69 (s, 1H), 7,43 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 4H), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 6,83 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (t, ] = 8,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H ), 4,91 - 4,86 (m, 1H), 4,53 (t, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,45 - 4,41 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,94 - 3,89 (m, 2H), 3,75 - 3,50 (m, 21H), 3,02 (s, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,66 - 2,61 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,06 - 2,01 (m, 4H), 1,79-1,72 ( m, 1H), 1,45 - 1,33 (m, 3H), 0,91 - 0,90 (m, 9H). 219 | 1135,86 [ 1137,86 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,28 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,45 (d, 1 = 7,6 Hz, | 3 1135,72 E mine to taman ta ssa meant | |
5,14 (br s, 1H), 4,90 (br t, ] = 6,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 9,6 Hz, IH), 4,44 (t,] = 8,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 2H), 3,64 - 3,43 (m, 24H), 3,08 - 2,81 (m, 3H ), 2,72 - 2,58 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 4H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,48 - 1,34 (m, 3H), 0,93 (br d, J = 2,4 Hz, 9H). 220 | 1135,86 [ 1137,86 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,23 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,45 (d, 1 = 7,6 Hz, | 3 1135,72 1H), 7,71 (s, 1H), 7,51 - 7,24 (m, 6H), 7,20 - 6,98 (m, 1H), 6,89 - 6,69 (m, 2H), 5,14 (br s, 1H), 4,90 (br t, ] = 6,4 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J =8,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 3,69 - 3,47 (m, 24H), 3,05 - 2,81 (m, 3H ), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,12 - 1,95 (m, 4H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,48 - 1,32 (m, 3H), 0,93 (br d, J = 2,4 Hz, 9H). 221 | 1179,89 | 1181,89 | "H NMR (400 MHz, McOD) ô 8,88 - 8,87 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,75 (s, IH), 7,43 - | 3 1179,78 7,37 (m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 6,79 (d, ] = 8,4, 1H), 6,71 (t, J =8,8, 1H), 5,00 - 4,97 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,61 - 4,57 (m, 1H), 4,43 - 4,37 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,83 - 3,72 (m, 10H), 3,66 - 3,52 (m, 18H), 3,15 (s, 1H), 2,95 - 2,94 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,75 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 4H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,55 - 1,49 (m, 3H), 1,04 - 1,02 (m, 9H). 222 |1179,89 | 1181,89 | "H NMR (400 MHz, MeOD) ô 8,88 - 8,87 (m, 1H), 7,75 (s, IH), 7,43 - 7,37 (m, 3 1179,78 UT mami amenas canimancaimamamat |O |
1H), 4,69 - 4,67 (m, 1H), 4,61 - 4,57 (m, 1H), 4,43 - 4,37 (m, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 3,83 - 3,72 (m, 10H), 3,66 - 3,52 (m, 18H), 3,15 (s, 1H), 2,95 - 2,94 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 1H), 2,78 - 2,74 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,23 - 2,16 (m, 4H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,55 - 1,48 (m, 3H), 1,04 - 1,02 (m, 9H). 223 |[1223,93 | 1225,93 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,45 (d, 1 = 8,0 Hz, |3 1223,83 1H), 7,71 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 3H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,18 - 6,99 (m, 1H), 6,88 - 6,69 (m, 2H), 5,14 (br s, 1H), 4,96 - 4,85 (m, 1H), 4,54 (d, ] =9,2 Hz, 1H), 4,44 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,34 - 4,24 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,69 - 3,43 (m, 32H), 3,08 - 2,79 (m, 4H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 4H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H). 224 |1223,93 | 1225,93 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 8,98 (s, IH), 8,45 (d, J =7,6Hz, —|3 1223,83 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H ), 7,40 - 7,34 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 7,19 - 6,97 (m, 1H), 6,93 - 6,56 (m, 2H), 5,36 - 5,00 (m, 1H), 4,94 - 4,86 (m, 1H), 4,54 (d, ] =9,6 Hz, 1H), 4,44 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,66 - 3,42 (m, 32H), 3,07 - 2,80 (m, 4H), 2,64 - 2,57 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 4H), 1,83-1,69 (m, 1H), 1,37 (d, ] = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H). 225 | 1048,77 [1050,77 "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,41 (br s, 1H), 8,28 (s, IH), 7,71 - |3 1048,61 A o remate raecmcomenimena amet |O |
JT =8,8 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,94 - 4,84 (m, 1H), 4,57 - 4,41 (m, 2H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 4,01 - 3,86 (m, 2H), 3,57 - 3,27 (m, 16H), 3,07 (br s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 - 2,42 (m, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,48 - 1,32 (m, 3H), 0,91 (d, ] = 5,6 Hz, 9H).
226 | 1048,77 [1050,77 "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,22 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,83 - 8,36 (m, 1H), | 3 1048,61 8,19 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,45 - 7,24 (m, 6H), 7,17 - 6,90 (m, 1H), 6,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77 (t, ] = 8,8 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,14 (br s, 1H), 4,93 - 4,82 (m, 1H), 4,59 - 4,38 (m, 2H), 4,28 (br s, 1H), 4,03 - 3,87 (m, 2H), 3,61 - 3,48 (m, 15H), 3,08 (br s, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,46 - 2,41 (m, 3H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 1H), 1,49 - 1,29 (m, 3H), 0,90 (s, 9H).
227 | 109281 | 1094,81 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,21 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,43 (br d, ] = 7,6 Hz, |3 1092,66 1H), 8,21 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 6H), 7,22 - 6,99 (m, 1H), 6,89 - 6,73 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,90 (t, ] = 7,2 Hz, 1H), 4,59 - 4,41 (m, 2H), 4,29 (s, 1H), 4,02 - 3,85 (m, 3H), 3,85 - 3,64 (m, 4H), 3,63 - 3,45 (m, 11H), 3,04 (br s, 2H), 2,93 - 2,59 (m, 1H), 2,93 - 2,59 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,45 - 2,39 (m, 1H), 2,35 - 2,32 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (br d, J] = 5,2 Hz, 9H).
228 | 1136,84 | 1138,84 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,99 (s, IH), 8,45 (d, 1 = 7,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 3 1136,71 2H), 7,50 - 7,37 (m, 7H), 6,89 - 6,80 (m, 2H), 6,12 (brs, 1H), 4,90 - 4,85 (m, 1H), 4,56 - 4,13 (m, 4H), 3,72 - 3,50 (m, 25H), 2,99, 2,88 (s, 3H), 2,70 (d, J = 24,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 3H), 0,93 (s, 9H). 229 | 1136,84 [ 1138,84 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,99 (s, 1H), 8,45 (d, ] = 7,6 Hz, 1H), 8,11 - 8,05 |3 1136,71 (m, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 7H), 6,90 - 6,80 (m, 2H), 6,11 (brs, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 4,68 - 3,95 (m, 4H), 3,73 - 3,45 (m, 25H), 2,99, 2,88 (s, 3H), 2,70 (d, 1 = 25,6 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,81 - 1,70 (m, 1H), 1,37 (d, | = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H). 230 |1180,88 | 1182,88 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,50 (brs, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,44 (d, J =7,6Hz, |3 1180,76 1H), 8,11 - 7,93 (m, 2H), 7,48 - 7,28 (m, 6H), 6,93 - 6,77 (m, 2H), 6,13 (brs, 2H), 4,90 (t, ] = 7,6 Hz, 1H), 4,54 (d, ] = 9,2 Hz, 1H), 4,43 (t, ] =8,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 4,20 - 4,01 (m, 4H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,64 - 3,36 (m, 23H), 3,01 - 2,84 (m, 3H), 2,77 - 2,62 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,51 - 1,32 (m, 3H), 0,93 (s, 9H). 231 |1180,88 [ 1182,88 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,49 (brs, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,44 (d, | =7,6Hz, |3 1180,76 E mena ten tm nmameacamentas dO |
(brs, 2H), 4,96 - 4,85 (m, 1H), 4,54 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 8,4 Hz, IH), 4,29 - 4,27 (m, 1H), 4,14 - 4,10 (m, 4H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 2H), 3,63 - 3,42 (m, 23H), 3,02 - 2,86 (m, 3H), 2,77 - 2,61 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,84 - 1,68 (m, 1H), 1,49 - 1,32 ( m, 3H), 0,93 (s, 9H).
232 /1224,91 |1226,91 | "H NMR (400MHz, METHANOL-da) ô 8,94 - 8,86 (m, 1H), 8,68 - 8,26 (m, 1H), 3 1224,82 7,83 - 7,60 (m, 1H), 7,54 - 7,27 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (t, J =8,7 Hz, 1H), 5,02 (br d, J =7,0 Hz, 1H), 4,83 - 4,77 (m, 1H), 4,73 - 4,66 (m, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 1H), 4,45 (br s, 1H), 4,15 - 3,49 (m, 33H), 3,26 - 2,92 (m, 3H), 2,92 - 2,68 (m, 2H), 2,57 - 2,44 (m, 3H), 2,41 - 1,93 (m, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 3H), 1,14 - 0,96 (m, 9H).
233 |1224,91 [1226,91 | "H NMR (400MH7z, METHANOL-ds) ô 8,94 - 8,85 (m, 1H), 8,63 - 8,25 (m, 1H), 3 1224,82 7,77 (br s, 1H), 7,48 - 7,25 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,13 - 4,98 (m, 1H), 4,82 - 4,76 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,65 - 4,56 (m, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 4,13 - 3,46 (m, 33H), 3,28 - 2,92 (m, 3H), 2,90 - 2,73 (m, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 3H), 2,27 - 1,93 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 3H), 1,12-1,01 (m, 9H).
234 |1079,79 | 1081,79 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,34 - 10,06 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,42 (br s, 3 1079,62 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,41 (br d, J =7,6 Hz, 2H), 7,33 (br t, J = 8,5 Hz, 4H), 7,08 (br s, 1H), 6,86 - 6,71 (m, 2H), 6,33 (d, J =7,5 Hz, 1H), 5,35 (t, J =7,3 Hz, 1H), 5,12
(br s, 1H), 5,00 - 4,78 (m, 1H), 4,52 (br d, ] = 9,9 Hz, IH), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 4,28 (brs, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 3,79 (br s, 2H), 3,67 (br s, 6H), 3,57 (br s, 10H), 3,13 - 2,80 (m, 3H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,46 - 2,44 (m, 3H), 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,76 (br d, ] = 6,1 Hz, 1H), 1,41 - 1,29 (m, 3H), 0,91 (br d, J = 5,3 Hz, 9H). 235 | 1079,78 [1081,78 "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,16 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,79 - 8,25 (m, 1H), | 3 1079,62 7,73 (br s, 1H), 7,42 (br d, J =8,1 Hz, 2H), 7,34 (br t, J] =7,8 Hz, 4H), 7,10 (br s, 1H), 6,89 - 6,72 (m, 2H), 6,34 (d, ] =7,5 Hz, 1H), 5,36 (t, ] =7,3 Hz, 1H), 5,13 (br s, 1H), 5,02 - 4,85 (m, 1H), 4,55 (br s, 1H), 4,46 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,08 - 3,90 (m, 2H), 3,80 (br s, 2H), 3,68 (br s, 6H), 3,64 - 3,41 (m, 10H), 3,12 - 2,84 (m, 3H), 2,75 - 2,69 (m, 1H), 2,47-2,45 (m, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,77 (br s, 1H), 1,40-1,30 (m, 3H), 0,91 (br s, 9H). 236 |1123,82 | 1125,82 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (s, 1H), 8,98 - 8,96 (m, 1H), 8,49 - 8,36 — |3 1123,67 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H) ), 7,38 - 7,28 (m, 4H), 7,21 - 7,08 (m, 1H), 6,83 - 6,74 (m, 2H), 6,35 (d, ] = 7,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 5,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,90 - 4,86 (m, 1H), 4,54 - 4,53 (m, 1H), 4,45 - 4,41 (m, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 3,94 - 3,90 (m, 2H), 3,84 - 3,77 (m, 2H), 3,71 - 3,64 (m, 6H), 3,60 - 3,49 (m, 12H), 3,03 - 2,82 (m, 4H), 2,63 - 2,60 (m, 2H) ), 2,44 (s, 3H), 2,06 - 2,01 (m, 1H), 1,79 - 1,72 (m, 1H), 1,45 - 1,33 (m, 3H), 0,91 - 0,90 (m, 9H).
237 | 1123,82 [ 1125,82 | TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,11 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,45 - 8,37 (m, IH), |3 1123,67 7,72 (s, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 4H), 7,21 - 7,08 (m, 1H), 6,84 - 6,75 (m, 2H), 6,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,37 - 5,33 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,91 - 4,87 (m, 1H), 4,54 - 4,52 (m, 1H), 4,46 - 4,42 (m, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 2H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 3,76 - 3,63 (m, 6H), 3,62 - 3,50 (m, 12H), 3,03 - 2,83 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,07 - 2,02 (m, 1H), 1,80 - 1,74 (m, 1H), 1,36 - 1,34 (m, 3H), 0,92 - 0,91 (m, 9H).
238 |1167,86 | 1169,86 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,36 - 10,02 (m, 1H), 8,98 (s, IH), 843(d,J="/"|3 1167,72 7,9 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 4H), 7,10 (br s, 1H), 6,85 - 6,73 (m, 2H), 6,34 (d, J =7,1 Hz, 1H), 5,35 (1 =7,6 Hz, 1H), 5,13 (d, ] = 3,3 Hz, 1H), 5,01 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,44 (br t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 3,80 (br s, 2H), 3,68 (br s, 6H), 3,60 - 3,43 (m, 18H), 3,05 - 2,81 (m, 3H, 2,65 - 2,57 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,11 - 1,86 (m, 1H), 1,76 (br d, J = 4,9 Hz, 1H), 1,36 (br d, J = 5,3 Hz, 3H ), 0,93 (br d, ] = 2,2 Hz, 9H).
239 | 1167,86 | 1169,86 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,42 (d, 1 =7,8 Hz, | 3 1167,72 1H), 7,72 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 6,33 (d, J =7,5 Hz, 1H), 5,35 (t,J =7,2 Hz, IH ), 5,12 (d, ] =3,5 Hz, 1H),
5,00 - 4,84 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,5 Hz, IH), 4,44 (br t, ] = 7,9 Hz, 1H), 4,28 (Drs, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 2H), 3,79 (br s, 2H), 3,76 - 3,63 (m, 6H), 3,62 - 3,42 (m, 18H), 3,07 - 2,77 (m, 3H), 2,65 - 2,58 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 1H), 1,36 (br d, J = 5,0 Hz, 3H), 0,92 (br d, J = 2,3 Hz, 9H). 240 |1211,89 | 1213,89 | "H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) 6 8,87 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,45 - 7,35(m, |3 1211,77 SH), 7,29 (q, J =7,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,03 - 4,97 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,58 (s, 10H), 4,44 (s, 1H), 4,02 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,82 - 3,58 (m, 20H), 3,16 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,49 - 2,47 (m, 3H), 2,19 (d, ] =7,9 Hz, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,54 - 1,48 (m, 3H), 1,06 - 1,02 (m, 9H). 241 | 1211,89 [ 1213,89 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,19 (s, 1H), 8,97 (s, IH), 8,43 (d, J=7,7Hz, |3 121177 1H), 7,73 (s, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 4H), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 6,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,89 (t, J| = 7,2 Hz, 1H), 4,53 (d, ] = 9,5 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,79 (s, 4H), 3,70 - 3,61 (m, 5H), 3,56 (dd, J = 5,3, 9,7 Hz, 7H), 3,52 (s, SH), 3,49 - 3,43 (m, 10H), 3,02 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,45 (s, 36), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,77 (ddd, J =4,5, 8,7, 13,1 Hz, 1H), 1,46-1,34 (m, 3H), 0,92 (s, 9H).
242 | 1255,91 | 1257,91 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,17 (br s, 1H), 9,45 - 8,97 (m, 1H), 8,44 (d, J="/|3 1255,83 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,28 (m, 4H), 7,26 - 7,03 (m, 1H), 6,88 - 6,74 (m, 2H), 6,35 (d, ] = 7,3 Hz, 1H), 5,36 (t, ] = 7,4 Hz, 1H), 5,13 (d, 1 =3,5 Hz, 1H), 5,02 - 4,85 (m, 1H), 4,54 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (t, ] = 8,2 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,80 (br s, 2H), 3,76 - 3,63 (m, 6H), 3,61 - 3,55 (m, 6H), 3,52 (br d, ] =2,7 Hz, 6H), 3,50 - 3,46 (m, 8H), 3,44 (br s, 4H), 3,39 (br s, 2H), 3,08 - 2,81 (m, 3H), 2,63 (br s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,23 - 1,99 (m, 1H), 1,92- 1,71 (m, 1H), 1,37 (d, J] = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H). 243 |1255,91 | 1257,91 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,17 (br s, 1H), 9,51 - 8,95 (m, 1H), 8,82 - 8,40 |3 1255,83 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H ), 7,41 - 7,29 (m, 4H), 7,27 - 7,00 (m, 1H), 6,91 - 6,71 (m, 2H), 6,35 (d, J =7,5 Hz, 1H), 5,36 (t,] =7,4 Hz, 1H), 5,13 (d, ] = 3,2 Hz, 1H), 5,02 - 4,84 (m, 1H), 4,72 - 4,50 (m, 1H), 4,45 (t, | = 8,2 Hz, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,01 - 3,87 (m, 2H), 3,80 (br s, 2H), 3,77 - 3,64 (m, 6H), 3,61 - 3,55 (m, 6H), 3,53 (br s, 6H), 3,50 - 3,46 ( m, 8H), 3,44 (br s, 4H), 3,39 (br s, 2H), 3,07 - 2,80 (m, 3H), 2,62 (br s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,22 - 1,99 (m, 1H), 1,78 (ddd, J =4,2, 8,7, 12,9 Hz, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 3H), 0,97 - 0,92 (m, 9H). 244 [11688 [11708 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,03 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (br d, 1 = 7,6 Hz, |3 1168,78 o mana amem imenso am tea |O |
3H), 7,38 - 7,27 (m, 4H), 7,22 (br s, 2H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,39 (d, ] = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (br t, J =7,6 Hz, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,53 (br d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (br t, J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,00 - 3,83 (m, 10H), 3,72 (br s, 4H), 3,55 (br d, J = 13,2 Hz, 4H), 2,45 (br s, 4H), 2,17 - 2,02 (m, 5H), 1,78 (br s, 3H), 1,39 - 1,28 (m, 8H), 0,91 (br s, 9H). 245 | 1212,82 [ 1214,82 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 8,96 (s, 1H), 8,54 - 8,35 (m, 1H), 8,27 (s, IH), — |3 1212,83 8,00 (s, 1H), 7,80 - 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,30 (m, 7H), 7,30 - 7,16 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,51 - 6,29 (m, 1H), 5,46 - 5,28 (m, 2H), 4,93 - 4,84 (m, 1H), 4,53-4,51 (d, ] =8,0 Hz, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,95 - 3,81 (m, SED, 3,71 (s, 2H), 3,59 - 3,53 (m, 8H), 3,25 - 3,20 (m, 3H), 2,81 - 2,72 (m, 2H), 2,44 (s, 4H), 2,07 (s, SED, 1,78 - 1,67 (m, 3H), 1,38 - 1,24 (m, 8H), 0,91 (s, 9H). 246 | 1256,87 | 1258,87 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,04 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,43 - 8,41 (d, J =8,0 |3 1256,88 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 - 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,26 (m, 7H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,43 - 6,30 (m, 1H), 5,52 - 5,03 (m, 2H), 4,95 - 4,80 (m, 1H), 4,71 - 4,34 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 4,00 - 3,78 (m, 8H), 3,75 - 3,66 ( m, 2H), 3,63 - 3,49 (m, 12H), 3,23 -3,18 (m, 3H), 2,90 - 2,74 (m, 2H), 2,44 (s, 4H), 2,18 - 1,98 (m, 5H), 1,81 - 1,66 (m, 3H), 1,40-1,18 (m, 8HD, 0,92 (s, 9H).
247 | 1300,89 [ 1302,89 | TH NMR(400MHz, DMSO-ds) ô 10,05 (s, 1H), 8,97 (s, IH), 8,44 - 8,35 (m, 2H), — |3 1300,94 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,28 (d, ] = 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 2,4, 4,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,43 - 5,33 (m, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,53( d, J =9,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,41 (m, 1H), 4,37 - 4,15 (m, 3H), 3,96 - 3,80 (m, 10H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,62 - 3,41 ( m, 10H), 2,80 (s, 1H), 2,45 (s, 4H), 2,17 - 1,96 (m, 6H), 1,81-1,68 (m, 3H), 1,39 - 1,23 (m, 9H), 0,93 (s, 9H).
248 | 1344,94 | 1346,94 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8,98 (s, 1H), 8,42 (br d, ] = 7,6 Hz, 1H), 8,23(s, |3 1344,99 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (br d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 6H), 7,29 (br s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6,39 (d, ] = 7,6 Hz, 1H), 5,41-5,37 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,53 (br d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (br t, J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 10H), 3,71 (br s, 4H), 3,58 (m, 15H), 2,73 (br s, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 4H), 1,99 ( m, SH), 1,74 (br s, 3H), 1,38-16 (m, 8H), 0,93 (br s, 9H).
249 | 1247,97 | 1249,98 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 9,04 - 8,93 (m, 1H), 8,39 (d, ] = 7,6 Hz, 1H), 8,26 | 3 3+A83:L83 (brs, 1H), 8,16 - 7,96 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,29 (m, 7H), 7,98 - 7,19 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,20 (d, ] = 16,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,96 - 4,85 (m, 1H), 4,53 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,42 (t, J =8,0 Hz, 2H), 4,29 (brs, 1H), 4,25 - 4,22 (m, 3H), 3,93 - 3,90 (m,
3H), 3,83 - 3,80 (m, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 4H), 3,65 - 3,43 (m, 15H), 3,32 - 3,23 (m, 4H), 3,04 - 2,94 (m, 4H), 2,90 - 2,79 (m, 2H), 2,76 - 2,66 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 1H), 1,49 - 1,34 (m, 3H), 0,97 - 0,91 (m, 9H). 254 |1107,86 | 1109,86 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,78 - 9,66 (s, 1H), 9,09 - 8,87 (s, IH), 8,45 (d,J | 4 1107,74 =7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (br d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,43 (br d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 7,27 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (d, | = 2,4 Hz, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,89 (br t, J =7,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 ( t,J=8,0 Hz, 1H), 4,29 (br s, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 2H), 3,71 (br s, 5H), 3,59 (br s, 3H), 3,52 (br s, 5H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (br s, 3H), 2,61 (br t, ] = 6,8 Hz, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 6H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,62 (s 1, 4H), 1,49-1,35 (m, 3H), 0,94 (s, 9H). 255 | 1087,82 | 1089,82 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 0,93-1,10 (m, 5H), 1,17-1,23 (m, 3H), 147-1,70 | 5 1087,71 (m, 6H), 1,94-2,09 (m, 2H), 2,15-2,24 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,89 (s, 1HD, 3,10 (s, 2H), 3,51-3,77 (m, 15H), 4,07-4,19 (m, 2H), 4,42-4,52 (m, 1H), 5,30-5,44 (m, 1H), 5,61-5,76 (m, 1H), 5,82-5,93 (m, 0,5H), 6,06-6,19 (m, 1H), 6,21-6,30 (m, 0,5H), 6,76-6,91 (m, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,12-7,32 (m, 5H), 7,36-7,49 ( m, 2H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,75-7,82 (m, 2H), 8,20- 8,33 (m, 1H), 88,44-.51 (m, 1H), 9,90-10,07 (m, 1H).
256 | 1131,86 [| 1133,86 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 0,86 (s, 1H), 1,04 (d, J = 11,4 Hz, 6H), 1,14-1,28 |5 1131,76 (m, SH) 1,62 (d, ] = 0,6 Hz, 6H), 2,01 (s, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,57-2,71 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 3,55 (dd, J = 10,0, 9,2 Hz, 8H), 3,64-3,93 (m, 11H), 4,13 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,31-5,44 (m, 1H), 5,67-5,80 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 16,0, 10,4 Hz, 1H), 7,15-7,31 (m, 4H), 7,35-7,47 (m, 2H), 7,63 (dd, J =11,3,4,0 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 9,2, 3,7 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,93-10,12 (m, 1H).
257 [11759 | 1177,91 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 0,86 (s, 1H), 1,06 (s, 6ED, 1,16-1,28 (m, 5H), 1,62 |5 1175,82 (d, J =1,2 Hz, 6H), 2,01 (s, 2H), 2,19 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,63 (d, ] = 25,4 Hz, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,99 (s, 1H, 3,38-3,60 (m, 11H), 3,61-3,91 (m, 12H), 4,12 (dd, J =1,4, 0,8 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 5,32-5,43 (m, 1H), 5,73 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J] = 16,8 Hz, 1H), 6,76-6,89 (m, 1H), 7,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18-7,29 (m, 4H), 7,42 (s, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,38 - 8,26 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,01 (s, 1H).
258 |1219,93 / 1221,93 | "HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,02-1,17 (m, 8H), 1,30-1,35 (m, 3H), 1,53-1,68 |5 1219,87 (m, 6H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,20-2,24 ( m, 2H), 2,33-2,44 (m, 4H), 2,59-2,68 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 3,00 (s, 1H), 3,44-3,55 (m, 13H), 3,72-3,81 (m, 11H), 4,12 (s, 2H), 4,45-4,49 (m, 1H), 5,37-5,40 (m, 1H), 5,71-5,75 (m, 1H), 5,86-6,28 (m, 2H),
6,80- 6,87 (m, 1H), 7,05-7,27 (m, 6H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,78- o aaa aan 259 |1263,97 | 1265,97 | "H NMR (400 MHz, CD;OD) 6 0,93-1,10 (m, 4H), 1,49 (d, | = 6,4 Hz, 3H) 1,56- |5 1263,92 1,72 (m, 6H), 2,00-2,12 (m, 3H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,49 (s, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,64-2,67 (m, 1H), 2,74-2,77 (m, 2H ), 2,92-2,93 (m, 2H), 3,03 (s, 1H), 3,49-3,64 (m, 15H), 3,69-3,74 (m, 3H), 3,79-3,88 (m, 12H), 4,12- 4,15 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 5,55-5,59 (m, 1H), 5,75-5,78 (m, 1H), 6,33-6,38 (m, 1H), 6,56-6,63 (m, 3H), 7,12-7,18 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 4H), 7,63-7,71 (m, 4H), 8,04 (s, 1H). 260 | 1098,84 | 1100,84 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,79-1,07 (m, 5H), L,11-1,13 (m, 3H), 1,23(m, |5 1098,74 2H), 1,54-1,71 (m, 7H), 2,01-2,07 (m, 2H), 2,20-2,22 (m, 3H), 2,25-2,33 (m, 1H), 2,67-2,69 (m, 1H), 2,84-2,87 (m, 1H), 2,97-3,02 (m, 2H), 3,19 (s, 1H), 3,51-3,55 (m, 4H), 3,57-3,70 (m, 6H), 3,80-3,83 (m, 3H), 3,90-3,99 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,50 -4,54 (m, 1H), 5,42-5,45 (m, 1H), 6,07 (m, 2H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,13-7,30 (m, 4H), 7,39-7,59 (m, 4H), 7,66-7,68 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 7,92-7,94 (m, 1H), 8,08-8,25 (m, 2H), 9,96 (s, 1H). 261 |1142,88 | 1144,88 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 1,40 - 1,06 (m, 12H), 1,83 - 1,50 (m, 6H), 2,35 - — |5 1142,79 E o Ammavsn sea sm sm ssa name |O |
4,42 - 4,26 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,26 (d, J = 70,9 Hz, 2H), 7,34 - 6,99 (m, 4H), 7,58 - 7,44 (m, 3H), 7,70 (s, 6H), 8,95 - 8,71 (m, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 12,13 - 12,78 (m, 2H).
262 |1186,92 | 1188,92 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 51,11 (d, J =7,2 Hz, 3H) 1,23 (s, 4H), 1,53-1,70 |5 1186,84 (m, 8H), 2,01-2,07 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,66 (d, J = 32 Hz, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 3,70 - 3,42 (m, 19H), 3,92 - 3,76 (m, 4H), 4,25 (d, J = 23,2 Hz, 2H), 4,52 (d, J] = 0,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,40 (m, 1H), 6,07 (s, 2H), 7,04-7,24 (m, 7H), 7,40 (s, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 7,67 (d, ] = 0,8 Hz, 1H), 7,76 (t, ] = 7,4 Hz, 2H), 7,91 (d, 1 =8,7 Hz, 1H), 8,23 (d, ] = 6,4 Hz, 2H).
263 |1230,95 | 1232,95 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 1,10 (s, 6H), 1,31 (d, 1 = 6,8 Hz, 3H), 1,54-1,78 |5 1230,90 (m, 6H), 1,99-2,12 (m, 2H), 2,19- 2,28 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,55-2,67 (m, 2H), 2,78 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 3,36-3,92 (m, 29H), 4,28 (s, 2H), 4,48-4,54 (m, 1H), 5,40-5,48 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,05 (d, ] = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,27 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 8,21-8,26 (m, 2H), 8,54-8,61 (m, 1H), 9,99 (s, 1H).
264 |1274,99 | 1276,99 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,97-1,10 (m, 4H), 1,17-1,19 (m, 2H), 1,34-1,36 |5 1274,95 (m, 3H), 1,51-1,72 (m, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,66-2,69 (m, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,94 (s, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,34-3,67 (m, 30H ), 3,83-3,87 (m, 3H),
4,18-4,20 (m, 2H), 4,48-4,50 (m, 2H), 5,39-5,42 (m, 1H), 6,77-6,80 (m, 1H), 6,92- 6,93 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H, 7,14-7,15 (m, 2H), 7,27-7,39 (m, 5H), 7,62-7,64 (m, 2H), 7,97-8,00 (m, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H).
265 | 1097,84 | 1099,84 | "H NMR (400MHz, MeOD) 5 8,69 - 8,52 (m, 1H), 7,78 (t, ] =8,4Hz,3H),7,68- |5 1097,75 7,40 (m, 4H), 7,38 - 7,15 (m, 4H), 7,14 - 6,95 (m, 2H), 5,61 - 5,49 (m, 1H), 4,61 (br d, J =6,0 Hz, 1H), 4,52 - 4,34 (m, 2H), 4,31 - 4,06 (m, 4H), 4,05 - 3,63 ( m, 9H), 3,14 (s, 1H), 2,87 (br s, 1H), 2,68 (s, 3H, 2,48 - 2,05 (m, 6H), 1,93-1,60 (m, 6H), 1,51 (br d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,39-1,04 (m, 6H).
266 |1141,88 | 1143,88 | 'H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,39 - 8,20 (m, 1H), 8,06 - 7,91 (m, 1H), 7,89 - 7,73 | 5 1141,80 (m, 2H), 7,65 (br d, ] = 7,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,37 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,09 - 6,92 (m, 2H), 5,57 (br d, J] =7,5 Hz, 1H), 4,71 - 4,51 (m, 1H), 4,43 - 4,18 (m, 3H), 4,15 - 3,91 (m, 8H), 3,88 - 3,57 (m, 8H), 3,14 (br s, 1H), 3,07 - 2,85 (m, 3H), 2,67 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,58 - 2,35 (m, 1H), 2,34 - 2,05 (m, 6H), 1,94 - 1,58 (m, 6H), 1,56 - 1,43 (m, 3H), 1,33-1,05 (m, SH).
267 |1185,91 | 1187,92 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,31 (br d, J = 7,9 Hz, IH), 8,08 - 7,84 (m, 2H), 5 1185,86 7,81 - 7,71 (m, 1H), 7,67 (d, J =3,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,40 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,23 (br d, J=5,1 Hz, 2H), 7,06 (br s, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 1H), 5,57 (br s, 1H), 4,61 (br d, J =6,7 Hz, 1H), 4,34 (br s, 2H), 4,27 - 4,06 (m, 4H), 4,05 - 3,90 (m, 5H), 3,89 -
3,51 (m, 14H), 3,09 (br s, 1H), 2,99 - 2,85 (m, 3H), 2,75 (br s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,58 - 2,37 (m, 1H), 2,25 (br s, 2H ), 2,20 - 2,11 (m, 4H), 1,93 - 1,62 (m, 6H), 1,50 (d, J] = 6,8 Hz, 3H), 1,38 - 1,34 (m, 1H), 1,34 - 1,08 (m, 5H), 0,00 - 0,00 (m, 1H).
268 |1229,95 | 1231,95 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,37 - 8,21 (m, 1H), 8,11 - 7,93 (m, 1H), 7,88 - 7,75 | 5 1229,91 (m, 2H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,68 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 3H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,24 (br s, 2H), 7,08 (br s, 1H), 7,01 - 6,88 (m, 1H), 5,55 (br s, 1H), 4,62 (br d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,34 (br s, 2H), 4,25 - 3,89 (m, 9H), 3,82 (br d, | = 2,9 Hz, 7H), 3,71 (br d, ] =3,8 Hz, 2H), 3,67 - 3,47 (m, 8H), 3,08 (br s, 1H), 3,00 - 2,84 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,43 (br s, 1H), 2,33 - 2,21 (m, 2H), 2,19 - 2,12 (m, 4H), 1,96 - 1,59 (m, 6H), 1,51 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 3H), 1,43 - 1,03 (m, 6H).
269 |1273,98 | 1275,99 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,40 - 8,20 (m, 1H), 8,08 - 7,95 (m, 1H), 7,88 (br d, | 5 1273,96 J=7,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,69 (m, 2H), 7,67 - 7,41 (m, 4H), 7,32 (d, J =2,2Hz, 1H), 7,23 (br d, J] = 4,3 Hz, 2H), 7,08 (br s, 1H), 7,03 - 6,87 (m, 1H), 5,59 (br s, 1H), 4,63 (br d, J] = 6,6 Hz, 1H), 4,34 (br s, 2H), 4,29 - 4,09 (m, 3H), 4,08 - 3,92 (m, 5H), 3,90 - 3,68 ( m, 9H), 3,67 - 3,42 (m, 11H), 3,10 (s, 1H), 3,00 - 2,85 (m, 3H), 2,78 (br s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,59 - 2,41 (m, 1H), 2,27 (br s, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 4H), 1,96 - 1,62 (m, 6H), 1,51 (d, J] = 6,8 Hz, 3H), 1,41 - 1,06 (m, 5H).
270 | 1109,84 | 1111,84 | "H NMR (400 MHz, MeOD) 5 8,15 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,70 (61 =8,0 Hz, IB), | 5 1109,76 7,43 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 7,06 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,29 (d, | = 16,4 Hz, 1H), 5,80 (d, ] = 10,8 Hz, 1H), 5,5 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,96-3,75 (m, 12H), 3,62-3,55 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,30-2,05 (m, 5H), 1,85-1,75 (m, 36), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,49 (m, 3H ), 1,33 (m, 3H), 1,25-1,16 (m, 5H).
271 [1153,87 | 1155,87 "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,48 (s, 1H), 8,33 - 8,15 (m, 1H), 8,06 (br s, IH), — |5 115381 7,74 (br d, J] = 8,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,34 (m, 5H), 7,25 (br s, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,03 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J] = 8,3 Hz, 1H), 6,81 - 6,68 (m, 1H), 6,25 (br d, J=16,5 Hz, 1H), 5,78 (br d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,54 - 5,48 (m, 1H), 4,35 - 4,14 (m, 2H), 4,03 - 3,51 (m, 18H), 3,10 (s, 1H), 2,96 (br s, 1H), 2,87 (br t, J] = 6,9 Hz, 1H), 2,66 - 2,53 (m, 4H), 2,30 - 2,27 (m, 1H), 2,42 - 2,01 (m, 4H), 1,82 (br s, 36), 1,68 - 1,52 (m, 3H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 - 0,97 (m, 6H).
272 |[1197,91 [ 1199,91 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,29 (br s, 1H), 8,11 (t,J =7,5 Hz, 1H), 7,87 (br d,J | 5 1197,87 = 15,9 Hz, 1H), 7,79 (br d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,07 (br s, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,84 - 6,70 (m, 1H), 6,32 (br d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,84 (br d, ] = 10,9 Hz, 1H), 5,53 (br s, 1H), 4,62 (br d, J = 6,2 Hz, 1H ), 4,32 (br s, 2H), 4,24 - 3,56 (m, 25H), 3,11 (s, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,89 (br s,
1H), 2,69 (s, 3H), 2,47 - 2,07 (m, 4H), 1,89-1,61 (m, 6H), 1,51 (dd, J = 1,8, 7,0 Hz, od ama 273 | 1241,95 | 1243,95 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,51 (br d, J = 10,4 Hz, IH), 8,30 (br s, IH), 8,15- |5 1241,92 8,02 (m, 1H), 8,15 - 8,02 (m, 1H), 7,74 (br d, ] = 8,2 Hz, 2H), 7,55 - 7,34 (m, SH), 7,31 - 7,13 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,91 - 6,67 (m, 2H), 6,24 (br d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,78 (br dd, J = 4,9, 11,5 Hz, 1H), 5,51 (br d, ] = 8,7 Hz, 1H), 4,26 (br s, 2H), 4,06 - 3,41 (m, 28H ), 3,03 (s, 1H), 2,93 - 2,72 (m, 3H), 2,63 (br t, ] = 6,6 Hz, 1H), 2,56 - 2,48 (m, 3H), 2,38 (s, 1H), 2,27 (br d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,11 (br s, 1H), 1,82 (br s, 3H), 1,71-1,55 (m, 3H), 1,39 (d, J] = 6,8 Hz, 3H), 1,28 - 0,97 (m, 6H).
274 | 1285,98 | 1287,98 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,36 - 8,27 (m, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 1H), 7,82 -7,71 | 5 1285,97 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 4H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,40 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (br d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94 - 6,86 (m, 1H), 6,77 (ddd, J = 6,6, 10,5, 17,0 Hz, 1H), 6,26 (br d, J = 16,8 Hz, 1H), 5,79 (br d, J] = 10,5 Hz, 1H), 5,54 - 5,46 (m, 1H), 4,30 (br s, 2H), 4,04 - 3,42 (m, 31H), 4,04 - 3,42 (m, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,88 (s, 2H), 2,79 (br t, ] = 6,8 Hz, 1H), 2,72 - 2,61 (m, 4H), 2,43 - 2,03 (m, 5H), 1,90 - 1,57 (m, 7H), 1,49 (d, ] =7,0 Hz, 3H), 1,35-1,03 (m, 7H), 1,35-1,03 (m, 1H).
275 | 1077,81 [ 1079,81 | '"H NMR (400MHz, METANOL-ds) 5 8,30 - 8,01 (m, 2H), 7,94 (br d, J=8,0Hz, |5 1077,69 1H), 7,86 - 7,58 (m, 1H), 7,54 - 7,33 (m, 4H), 7,24 - 6,91 (m, 2H), 6,84 - 6,66 (m, 3H), 6,29 (br d, J] = 16,8 Hz, 1H), 5,81 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,54 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (br d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,38 (br s, 1H), 4,19 (br s, 1H), 4,10 - 3,69 (m, 15H), 3,14 (s, 2H), 2,95 (br s, 1H), 2,84 (br s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,58 - 2,01 (m, 5H), 1,91-1,59 (m, 7H), 1,51 (d, J] =7,2 Hz, 3H), 1,37-1,10 (m, 6H).
276 | 1121,84 [1123,84 | "H NMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,21 (br s, IH), 8,15 - 7,89 (m, 1H), 7,83 - |5 1121,74 7,59 (m, 1H), 7,49 - 7,26 (m, 5H), 6,89 - 6,71 (m, 4H), 6,31 (br d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,82 (br s, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,07 - 3,55 (m, 21H), 3,09 - 2,81 (m, 4H), 2,68 (br s, 3H), 2,59 - 2,02 (m, 5H), 1,92 - 1,58 (m, 7H), 1,50 (br s, 3H), 1,38 - 1,08 (m, 6H).
277 | 1165,88 | 1167,88 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,25 (br d, J = 7,3 Hz, IH), 8,14 - 8,01 (m, 1H), 5 1165,80 7,85 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,32 (m, 5H), 6,91 - 6,66 (m, 4H), 6,30 (br d, ] = 16,4 Hz, 1H), 5,83 (br d, J] = 10,3 Hz, 1H), 5,51 (br d, ] =7,2 Hz, 1H), 4,67 - 4,58 (m, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,16 - 3,51 (m, 26H), 3,16 - 3,03 (m, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,86 (br s, 1H), 2,75 - 2,65 ( m, 3H), 2,46 - 2,07 (m, 4H), 1,95 - 1,61 (m, 6H), 1,51 (d, J =7,0 Hz, 3H), 1,31 - 1,06 (m, 5H).
278 | 1209,92 | 1211,92 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,28 - 8,15 (m, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,78 - 7,56(m, |5 1209,85 1H), 7,53 - 7,32 (m, 5H), 6,93 - 6,65 (m, 1H ), 6,30 (br d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,82 (br d, J=11,9 Hz, 1H), 5,50 (br d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,69 - 4,58 (m, 1H), 4,43 - 4,15 (m, 2H), 4,12 - 3,52 (m, 27H), 3,06 (s, 1H), 3,00 - 2,80 (m, 3H), 2,73 - 2,66 (m, 3H), 2,49 - 2,02 (m, 4H ), 1,97-1,61 (m, 6H), 1,51 (d, J =7,0 Hz, 3H), 1,31-1,08 (m, 3H), 1,38-1,07 (m, 1H), 1,07-1,04 (m, 1H).
279 | 1253,95 | 1255,95 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,23 (br s, 1H), 8,13 (br d, J =8,2H2z, 1H), 7,83 - |5 1253,90 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,29 (m, 5H), 6,90 - 6,66 (m, 1H), 6,29 (br d, J = 16,6 Hz, 1H), 5,82 (br d, ] = 10,1 Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,62 (br d, J =7,1 Hz, 1H), 4,40 - 4,19 (m, 2H), 4,14 - 3,70 (m, 19H), 3,68 - 3,35 (m, 12H), 3,08 (s, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,45 - 2,05 (m, 4H), 1,92 - 1,60 (m, 6H), 1,55 - 1,47 (m, 3H), 1,39 - 1,03 (m, SH).
280 [1065,8 | 1067,8 | "H NMR (400MHz, METANOL-d,) ô 8,30 - 7,82 (m, 3H), 7,62 - 7,35 (m, 4H), 5 1065,68 7,25 - 7,13 (m, 1H), 7,10 - 6,90 (m, 1H), 6,85 - 6,72 (m, 2H), 5,67 - 5,48 (m, 1H), 4,62 (br d, J=6,8 Hz, 1H), 4,47 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 4,38 (br s, 1H), 4,17 (br s, 1H), 4,07 - 3,85 (m, 9H), 3,82 - 3,69 (m, 4H), 3,63 (br d, J=4,8 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,95 (br s, 1H), 2,85 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,33 - 2,04 (m, 7H), 1,90 - 1,61 (m, 7H), 1,50 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 - 1,11 (m, 6H).
281 | 1109,84 | 1111,84 | "H NMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,34 - 8,18 (m, 1H), 8,16 - 7,91 (m, IE), — |5 1109,73 7,82 - 7,61 (m, 1H), 7,50 - 7,27 (m, 5H), 6,86 - 6,74 (m, 3H), 5,59 - 5,47 (m, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,08 - 3,58 (m, 21H), 3,06 (s, 2H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,87 (br s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,50 - 2,06 (m, 8H), 1,92 - 1,61 (m, 7H), 1,50 (d, ] = 6,8 Hz, 3H), 1,34 - 1,10 (m, 6H).
282 |[1153,88 | 1155,88 | "H NMR (400MHz, CD;OD) d 8,11 - 8,04 (m, 1H), 7,82 - 7,65 (m, 1H), 7,56 - 7,53 | 5 1153,79 (m, 1H), 7,52 - 7,31 (m, 6H), 6,93 - 6,70 (m, 1H), 5,52 (br d, J =8,1 Hz, 1H), 4,63 (d, J] = 6,7 Hz, 1H), 4,29 (br s, 2H), 4,15 - 3,51 (m, 26H), 3,14 - 3,06 (m, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,86 (br s, 1H), 2,74 - 2,64 (m, 4H), 2,48 - 2,03 (m, 8H), 1,37 - 1,06 (m, 6H).
283 |1197,91 | 1198,91 | "H NMR (400MHz, CD;OD) ô 8,32 - 8,15 (m, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,78 - 7,56(m, |5 1197,84 1H), 7,52 - 7,28 (m, 6H), 6,91 - 6,67 (m, 3H ), 5,51 (br d, ] = 8,6 Hz, 1H), 4,68 - 4,55 (m, 1H), 4,38 - 4,16 (m, 2H), 4,12 - 3,52 (m, 27H), 3,05 (s, 1H), 3,00 - 2,82 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,46 - 2,05 (m, 7H), 1,94 - 1,59 (m, 6H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 - 1,08 (m, 5H).
284 | 1241,95 | 1243,95 | "H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,10 - 8,03 (m, 1H), 7,80 - 7,64 (m, 1H), 7,55 - 7,52 | 5 1241,89 (m, 1H), 7,50 - 7,29 (m, 6H), 6,93 - 6,70 (m, 1H), 5,51 (br d, J =8,1 Hz, 1H), 4,62 (d, ] =6,7 Hz, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,15 - 3,48 (m, 26H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 2,96
(s, 2H), 2,88 (br s, 1H), 2,74 - 2,63 (m, 4H), 2,47 - 2,03 (m, 8H), 1,35 - 1,04 (m, ar o 285 /1066,8 |1068,8 | 'H NMR (400MHz, METHANOL-ds) ô 8,32 - 8,05 (m, 1H), 8,06 - 7,81 (m, 2H), 5 1066,67 7,63 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 3H), 7,26 - 7,12 (m, 1H), 7,10 - 6,90 (m, 1H), 6,86 - 6,71 (m, 2H), 5,60 - 5,49 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,38 (br s, 1H), 4,22 - 3,45 (m, 17H), 3,14 (s, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,84 (br s, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,47 - 2,09 (m, 4H ), 1,93 - 1,59 (m, 7H), 1,50 (d, J =7,2 Hz, 3H), 1,38 - 1,12 (m, 6H).
286 | 1110,84 | 1112,84 | "H NMR (400MHz, METHANOL-d,) ô 8,34 - 8,19 (m, 1H), 8,17 - 7,89 (m, 1H), 5 1110,72 7,80 - 7,60 (m, 1H), 7,50 - 7,27 (m, SH), 6,88 - 6,72 ( m, 3H), 5,59 - 5,50 (m, 1H), 4,62 (br d, J =6,8 Hz, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,10 - 3,55 (m, 21H), 3,06 (s, 2H), 3,02 - 2,92 (m, 1H), 2,91 - 2,78 (m, 1H), 2,68 (s, 3HD, 2,51 - 2,37 (m, 1H), 2,35 - 2,21 (m, 2H), 2,15 (br s, 1H), 1,95 - 1,62 (m, 78), 1,51 (d, J =6,8 Hz, 3H), 1,39 - 1,05 (m, 6H).
287 | 1154,87 | 1156,87 | "H NMR (400MH7z, METHANOL-ds) 5 8,27 (br d, J =8,0 Hz, 1H), 8,09 (d J=84 |5 1154,77 Hz, 1H), 7,81 - 7,67 (m, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 5H), 6,88 - 6,76 (m, 3H), 5,55 (br d, J =8,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,31 (br s, 2H), 4,06 - 3,58 (m, 25H), 2,99
(s, 2H), 2,89 (br s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,47 (br s, 1H), 2,29 (br d, J = 6,4 Hz, 2H), o Seas in saca man 288 |1198,91 | 1200,91 | "H NMR (400MHz, METANOL-d,) ô 8,29 - 8,05 (m, 2H), 7,78 - 7,55 (m, IH), 5 1198,83 7,49 - 7,36 (m, 5H), 6,91 - 6,67 (m, 3H), 5,54 (br d, J] = 6,4 Hz, 1H), 4,63 (d, | = 6,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,18 (m, 1H), 4,08 - 3,54 (m, 28H), 3,06 (s, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,48 - 2,11 (m, 4H), 1,93 - 1,65 (m, 6H), 1,51 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,33 - 1,04 (m, 6H). 289 | 1242,95 | 1244,95 | "H NMR (400MHz, METHANOL-d,) 5 8,28 - 8,07 (m, 2H), 7,83 - 7,57 (m, IH), — |5 1242,88 7,49 - 7,33 (m, SH), 6,88 - 6,67 (m, 3H), 5,54 (br d, J] = 7,8 Hz, 1H), 4,69 - 4,59 (m, 1H), 4,27 (br d, J = 17,4 Hz, 2H), 4,05 - 3,40 (m, 32H), 3,16 - 3,03 (m, 1H), 3,00 - 2,82 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,47 - 2,12 (m, 4H), 1,88 - 1,60 (m, 6H), 1,55 - 1,47 (m, 3H), 1,39-1,05 (m, 6H). 290 |[1192,77 | 1194,77 "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,96 (s, 9H), 1,28 (s, IH), 1,62 (m, 1H), 2,64 (m, | 6 1193,55 2H) 2,85 (s, 1H), 2H), 3,03 (s, 2H), 3,74 - 3,37 (m, 14H), 3,96 - 3,84 (m, 4H), 4,35 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,07 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,59 - 7,22 (m, 11H), 7,77 (m, 3H), 8,29 (d, ] =7,6 Hz, 1H), 8,51 (m, 2H), 9,97 (s, 1H), 10,38 (s, 1H). 291 [1236,8 | 12388 | 'H NMR (400 MHz, CDCI5) 0,96 (s, 9H), 1,24 (s, 2H), 1,69 - 61 (m, IH), 2,61. |6 1237,60 O enaamcamamenn a ee ana amen |O |
4,36 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,09 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 12H), 7,71 - o an ana amante mama 292 | 1280,84 | 1282,84 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 0,96 (s, 9H), 1,18-1,32 (m, 4H), 1,58-1,68 (m, — |6 1281,65 1H), 2,56-2,68 (m, 2H), 2,78-2,83 (m, 1H), 2,98 (s, 1H), 3,38-3,66 (m, 20H), 3,88- 3,98 (m, 4H), 4,32-4,43 (m, 1H), 4,56-4,65 (m, 2H), 6,08 (s, 2H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,30-7,62 (m, 9H), 7,70-7,83 (m, 3H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 8,40-8,51 (m, 1H), 9,95-10,05 (m, 1H), 10,39 (s, 1H).
293 | 1324,88 [| 1326,88 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 0,97 (s, 9H), 1,61-1,67 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, — |6 1325,71 2H), 2,80-2,87 (m, 2H), 2,99 (s, 1H ), 3,40-3,64 (m, 27H), 3,91-3,98 (m, 4H), 4,34- 4,39 (m, 1H), 4,55-4,59 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 7,05 (d, ] = 1,6 Hz, 1H), 7,21-7,59 (m, 11H), 7,71-7,81 (m, 3H), 8,31 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
294 |1368,91 | 1370,91 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 0,97 (s, 9H), 1,37-1,40 (m, 1H), 1,62-1,68 (m, — |6 1369,76 1H), 2,52-2,53 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 2H), 2,81 (s, 1H), 3,00 (s, 1H), 3,37-3,64 (m, 30H), 3,92-3,98 (m, 4H), 4,34-4,39 (m, 1H), 4,57-4,60 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 7,05- 7,05 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,27-7,28 (m, 1H), 7,33-7,60 (m, 9H), 7,72-7,81 (m, 3H), 8,31-8,33 (m, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
295 T1191,78 | 1193,78 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,45 - 10,30 (m, 1H), 10,27 - 9,76 (m, IH), 8,64 |6 1192,56 - 8,39 (m, 1H), 8,32 - 8,20 (m, 1H), 7,84 - 7,66 ( m, 3H), 7,61 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,16 (m, 8H), 7,06 - 7,00 (m, 1H), 4,66 - 4,51 (m, 2H), 4,35 (br s, 1H), 4,00 - 3,59 (m, 12H), 3,58 - 3,41 (m, 6H), 3,07 - 2,81 (m, 3H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 3H), 1,72-1,57 (m, 1H), 1,29 - 1,22 (m, 1H), 0,96 (d, J = 2,4 Hz, 9H).
296 | 1235,82 [ 1237,82 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,39 (br s, 1H), 10,02 (br s, 1H), 8,50 - 8,35 (m, |6 1236,61 1H), 8,29 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 3H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,50 - 7,32 (m, 5H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 4,65 - 4,53 (m, 2H), 4,37 (br s, 1H), 3,99 - 3,88 (m, 4H), 3,66 (br s, 6H), 3,50 (br s, 8H), 3,44 - 3,39 (m, 5H), 3,01 - 2,79 (m, 3H), 2,60 (br s, 2H), 2,04 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,26 (br d, = 13,6 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H).
297 | 1279,85 | 1281,85 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,37 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,45 - 8,42 (m, IH), | 6 1280,67 8,29 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 ( m, 3H), 7,57 - 7,50 (m, 3H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 16, 7,37 - 7,31 (m, 3H), 7,25 - 7,24 (m, 1H), 7,21 - 7,20 (m, 2H), 7,02 (d, J =2,4 Hz, 1H), 4,57 - 4,54 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 4H), 3,68 - 3,62 ( m, 6H), 3,51 - 3,41 (m, 17H), 2,96 - 2,77 (m, 3H), 2,58 - 2,57 (m, 2H), 2,04 (d, J =3,2 Hz, 3H), 1,65 - 1,59 (m, 1H), 1,26 - 1,23 (m, 1H), 0,95 (s, 9H).
298 |1323,89 | 1325,89 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 9,99 (br s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 6 1324,72 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 - 7,68 (m, 3H), 7,61 - 7,31 (m, 8H), 7,29 - 7,19 (m, 3H), 7,14 - 7,01 (m, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,03 - 3,88 (m, 4H), 3,68 (br s, 8ED, 3,60 - 3,38 (m, 20H), 3,03 - 2,74 (m, 3H), 2,64 - 2,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,64 ( br dd, J = 9,6, 13,6 Hz, 1H), 1,27 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H). 299 |1367,92 | 1369,92 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 10,29 - 9,94 (m, 1H), 8,49 (br s, 6 1368,77 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,84 - 7,70 (m, 3H), 7,63 - 7,46 (m, 4H), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,18 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 4,68 - 4,53 (m, 2H), 4,38 (br s, 1H ), 4,01 - 3,87 (m, 4H), 3,68 (br s, 6H), 3,55 - 3,39 (m, 25H), 3,01 - 2,80 (m, 3H), 2,61 (br s, 2H), 2,06 (s, 3H ), 1,70 - 1,58 (m, 1H), 1,27 (br d, J = 14,2 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H). 300 | 1203,78 | 1205,78 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,45 - 10,30 (m, 1H), 9,98 (br s, IH), 8,64 - 8,38 | 6 1204,57 (m, 1H), 8,33 - 8,18 (m, 1H), 7,85 - 7,68 (m, 3H), 7,60 - 7,45 (m, 3H), 7,44 - 7,30 (m, 5H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 6,91 - 6,73 (m, 1H), 6,23 - 6,10 (m, 1H), 5,77 - 5,67 (m, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 2H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,99 - 3,58 (m, 13H), 3,57 - 3,41 (m, 6H), 3,06 - 2,83 (m, 3H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,26 (br d, J = 14,0 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 2,0 Hz, 9H). 301 | 1247,82 [| 1249,82 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,38 (s, 1H), 8,53 - 8,24 (m, 2H), 7,83 - 7,69 — |6 1248,62 mai matam camas mem ce mena |O |
(m, 1H), 6,16 (br d, J = 16,9 Hz, IH), 5,72 (br d, J = 10,0 Hz, IH), 4,64 - 4,54 (m, 2H), 4,35 (br s, 1H), 4,01 - 3,64 (m, 12H), 3,50 (br d, J = 5,4 Hz, 12H), 3,06 - 2,78 (m, 3H), 2,60 (br s, 2H), 1,64 (br dd, J = 10,0, 13,5 Hz, 1H), 1,26 (br d, J = 14,2 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H).
302 |1291,85 | 1293,85 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,39 (s, 1H), 9,99 (s, IH), 8,45 - 842 (m, IH), |6 1292,68 8,30 - 8,29 (m, 2H), 7,79 - 7,77 (m, 2H ), 7,714 - 7,71 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, SE), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,04 (s, 1H ), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 6,18 - 6,14 (m, 1H), 5,73-5,71 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,27 - 4,41 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 4H), 3,80 - 3,71 (m, 10H), 3,52 - 3,45 (m, 12H), 2,98 - 2,79 (m, 3H), 2,62 - 2,60 (m, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,28 - 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).
303 |1335,89 | 1337,89 | TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 8,39 - 8,23 (m, 2H), | 6 1336,73 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,73 (t,] =7,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,32 (m, 8H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 7,14 - 7,02 (m, 1H), 6,89 - 6,78 (m, 1H), 6,17 (br d, ] = 17,6 Hz, 1H), 5,74 (br d, J=10,4 Hz, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,47 - 4,27 (m, 1H), 3,97 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 - 3,67 (m, 8H), 3,60 - 3,41 (m, 20H), 3,01 - 2,78 (m, 3H), 2,62 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,64 (br dd, J = 10,0, 14,4 Hz, 1H), 1,27 (br d, ] = 13,2 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H).
304 | 1379,92 | 1381,92 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 10,05 (br s, 1H), 8,51 - 8,43 (m, 6 1380,78 1H), 8,31 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,73 (br t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,17 (m, 3H), 7,13 - 7,01 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,17 (dd, ] =2,2, 16,8 Hz, 1H), 5,78 - 5,69 (m, 1H), 4,65 - 4,53 (m, 2H), 4,35 (br s, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 4H), 3,85 - 3,67 (m, 8H), 3,56 - 3,38 (m, 24H), 3,03 - 2,77 (m, 3H), 2,62 (br d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,64 (br dd, J = 10,0, 14,5 Hz, 1H), 1,33 - 1,19 (m, 1H), 0,97 (s, 9H).
305 | 1171,74 [1173,74 | "AH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,48 - 10,34 (m, 1H), 10,16 (br s, IH), 8,63 - 6 1172,50 8,43 (m, 1H), 8,34 - 8,24 (m, 1H), 8,20 (s, 1H) ), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,61 - 7,26 (m, 8H), 6,93 - 6,68 (m, 3H), 6,22 - 6,09 (m, 1H), 5,77 - 5,65 (m, 1H), 4,64 - 4,53 (m, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,00 - 3,49 (m, 18H), 3,07 - 2,84 (m, 3H), 2,69 - 2,56 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,29 - 1,23 (m, 1H), 0,96 (d, J = 4,4 Hz, 9H).
306 | 1171,74 [1173,74 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,44 - 10,35 (m, 1H), 10,20 (br s, IH), 8,62 - 6 1172,50 8,41 (m, 1H), 8,33 - 8,25 (m, 1H), 8,23 (s, 1H) ), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,62 - 7,26 (m, 8H), 6,88 - 6,71 (m, 3H), 6,23 - 6,10 (m, 1H), 5,76 - 5,66 (m, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 2H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,99 - 3,58 (m, 14H), 3,58 - 3,48 (m, 4H), 3,09 - 2,82 (m, 3H), 2,67 - 2,56 (m, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 1H), 1,31 - 1,23 (m, 1H), 0,96 (d, ] = 2,4 Hz, 9H).
307 | 1215,78 | 1217,78 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 10,37 - 10,22 (m, 1H), 8,49 - 8,35 |6 1216,55 (m, 1H), 8,30 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 4H), 7,06 (br s, 1H), 6,88 - 6,72 (m, 3H), 6,15 (br d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,76 - 5,67 (m, 1H), 4,63 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,01 - 3,86 (m, 4H), 3,85 - 3,62 (m, 9H), 3,59 - 3,48 (m, 8H), 3,04 - 2,81 (m, 3H), 2,71 - 2,55 (m, 2H), 1,64 (br dd, J = 10,0, 13,9 Hz, 1H), 1,26 (br d, | = 13,6 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H).
308 |1215,78 | 1217,78 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 10,37 - 10,16 (m, 1H), 8,51 - 8,39 |6 1216,55 (m, 1H), 8,37 - 8,27 (m, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,61 - 7,44 (m, 4H), 7,43 - 7,98 (m, 4H), 7,26 - 6,98 (m, 1H), 6,87 - 6,74 (m, 3H), 6,16 (br d, J = 16,8 Hz, IH ), 5,72 (dd, J = 2,8, 13,0 Hz, 1H), 4,66 - 4,54 (m, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 4H), 3,86 - 3,61 (m, 9H), 3,59 - 3,48 (m, 8H), 3,03 - 2,80 (m, 3H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 1,65 (br dd, J] = 9,9, 14,1 Hz, 1H), 1,31 - 1,21 (m, 1H) ), 0,97 (s, 9H).
309 [1259,81 | 1261,81 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,50 - 10,39 (m, 2H), 8,48 - 8,44 (m, 1H), 8,32 - | 6 1260,61 8,29 (m, 1H), 8,15 - 8,02 (m, 2H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 4H), 7,39 - 7,33 (m, 4H), 6,88 - 6,73 (m, 3H), 6,20 - 6,15 (m, 1H), 5,75 - 5,72 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,96 - 3,87 (m, 18H), 3,49 - 3,37 (m, 6H), 2,96 - 2,84 (m, 3H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,28 - 1,22 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).
310 | 1259,81 | 1261,81 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,51 - 10,40 (m, 2H), 8,47 - 8,45 (m, 1H), 8,32 - | 6 1260,61 8,29 (m, 1H), 8,12-8,03 (m, 2H), 7,75 - 7,71 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 4H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 6,88 - 6,68 (m, 3H), 6,20 - 6,16 (m, 1H), 5,75 - 5,72 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,93 - 3,73 (m, 18H), 3,45 - 3,37 (m, 6H), 2,96 - 2,85 (m, 3H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,28 - 1,25 (m, 1H), 0,97 (s, 9H).
311 | 1303,85 [ 1305,85 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 10,26 (br s, 1H), 8,48 (br d, 1 =3,2 |6 1304,66 Hz, 1H), 8,32 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,64 - 7,45 (m, 4H), 7,44 - 7,25 (m, 4H), 7,07 (br s, 1H), 6,92 - 6,70 (m, 3H), 6,16 (br d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,73 (br d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,70 - 4,52 (m, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,03 - 3,87 (m, 4H), 3,84 - 3,66 ( m, 8H), 3,54 - 3,43 (m, 17H), 3,03 - 2,78 (m, 3H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 1,76 - 1,55 (m, 1H), 1,27 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H).
312 | 1303,85 [ 1305,85 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 10,35 (br s, IH), 8,47 (brd, 1=2,8 |6 1304,66 Hz, 1H), 8,32 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,61 - 7,46 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,88 - 6,73 (m, 3H), 6,17 (br d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,73 (br d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,56 (m, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,01 - 3,89 (m, 4H), 3,84 - 3,63 (m, SH), 3,54 - 3,41 (m, 17H), 3,05 - 2,75 (m, 3H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 1,65 (br dd, J = 10,4, 13,6 Hz, 1H), 1,27 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H).
313 | 1347,88 | 1349,88 | 'H NMR (DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 8,54 - 8,43 (m, 1H), 8,39 - 8,27 (m, 2H), 7,81 | 6 1348,71 - 7,68 (m, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,26 (m, 4H), 6,90 - 6,72 (m, 3H), 6,17 (dd, J =2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 4H), 3,85 - 3,62 (m, 9H), 3,53 - 3,39 (m, 23H), 3,02 (s, 2H ), 2,82 (s, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 1H), 1,27 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H).
314 | 1347,89 | 1349,89 | "H NMR (DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 8,47 (s, IH), 8,31 (d, 1 = 8,4 Hz, IH), 7,77 - |6 1348,71 7,69 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 2H ), 7,54 - 7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,27 (m, 4H), 6,90 - 6,71 (m, 3H), 6,21 - 6,11 (m, 1H), 5,72 (d, ] = 12,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 - 3,58 (m, 16H), 3,57 - 3,39 (m, 15H), 3,01 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,26 (d, ] = 13,6 Hz, 2H), 0,97 (s, 9H).
315 | 1159,75 | 1161,75 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,48 (br s, 1H), 10,39 (br d, ] = 8,4 Hz, IH), 6 1160,49 8,70 - 8,45 (m, 1H), 8,36 - 8,24 (m, 1H), 8,05 - 7,85 (m, 2H), 7,74 (br t, ] =7,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 3H, 7,47 - 7,30 (m, SH), 6,96 - 6,73 (m, 2H), 4,65 - 4,52 (m, 2H), 4,46 - 4,28 (m, 1H), 4,23 - 3,80 (m, 9H), 3,77 - 3,60 (m, 9H), 3,09 - 2,84 (m, 3H), 2,75 - 2,60 (m, 2H) ), 2,10 - 1,98 (m, 3H), 1,72 - 1,58 (m, 1H), 1,33 - 1,21 (m, 1H), 0,97 (d, J = 3,6 Hz, 9H).
316 | 1159,75 | 1161,75 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,49 (br s, 1H), 10,43 - 10,35 (m, IH), 8,69 - 6 1160,49 8,44 (m, 1H), 8,36 - 8,23 (m, 1H), 8,07 - 7,87 (m, 2H), 7,78-7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,31 (m, 8H), 6,96 - 6,74 (m, 2H), 4,65 - 4,53 (m, 2H), 4,44-4,32 (m, 1H), 4,21 - 3,88 (m, 5H), 3,83 - 3,71 (m, 13H), 3,08 - 2,86 (m, 3H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 2,08 - 2,02 (m, 3H), 1,71 - 1,59 (m, 1H), 1,32 - 1,22 (m, 1H), 1,07 - 0,87 (m, 9H).
317 | 1203,78 [| 1205,78 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 10,29 (br s, 1H), 8,51 - 8,38 (m, 6 1204,54 1H), 8,32 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,62 - 7,44 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 4H), 7,05 (br s, 1H), 6,88 - 6,72 (m, 2H), 4,67 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,01 - 3,87 (m, 4H), 3,58 - 3,46 (m, 17H), 3,06 - 2,80 (m, 3H), 2,72 - 2,57 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 3H), 1,65 (br dd, J = 10,2, 14,2 Hz, 1H), 1,31-1,21 (m, 1H), 0,97 (s, 9H).
318 | 1203,78 [| 1205,78 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 10,28 (br s, 1H), 8,53 - 8,36 (m, 6 1204,54 1H), 8,31 (dd, J =2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,61 - 7,43 (m, 4H), 7,43 - 7,28 (m, 4H), 7,06 (br s, 1H), 6,87 - 6,74 (m, 2H), 4,66 - 4,53 (m, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 4H), 3,65 (br s, 8H), 3,56 - 3,40 (m, 9H), 3,04 - 2,82 (m, 3H), 2,71 - 2,55 (m, 2H), 2,04 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 1,65 (br dd, J = 10,4, 14,2 Hz, 1H), 1,27 (br d, J = 13,7 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H).
319 | 1247,81 | 1249,81 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,49-10,39 (m, 2H), 8,48-8,44 (m, 1H), 8,31 6 1248,60 (dd, J =2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,02-8,01 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,58-7,45 (m, 4H), 7,38-7,33 (m, 4H), 6,88-6,79 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,16-4,12 (m, 3H), 3,96-3,90 (m, 7H), 3,55-3,37 (m, 17H), 2,96-2,84 (m, 3H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,04-2,03 (m, 3H), 1,67 -1,61 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 9H). 320 | 1247,81 | 1249,81 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,50 - 10,39 (m, 2H), 8,47 - 8,45 (m, IH), 8,31 |6 1248,60 (dd, J =2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 2H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 4H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,16 - 4,12 (m, 3H), 3,93 - 3,90 (m, 7H), 3,54 - 3,37 (m, 17H), 2,96 - 2,84 (m, 3H), 2,71 - 2,65 (m, 2H), 2,04 - 2,03 (m, 3H), 1,67 - 1,61 (m, 1H), 1,28 - 1,24 (m, 1H), 0,96 (s, 9H). 321 | 1291,84 | 1293,84 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 10,27 (br s, IH), 8,47 (brd, J=3,2 |6 1292,65 Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,61 - 7,46 (m, 4H), 7,44 - 7,23 (m, 4H), 7,05 (br s, 1H, 6,87 - 6,71 (m, 2H), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 4H), 3,66 (br s, 8H), 3,52 - 3,41 (m, 17H), 3,03 - 2,80 (m, 3H), 2,70 - 2,56 (m, 2H), 2,05 (d, J=1,2 Hz, 3H), 1,65 (br dd, J=9,6, 14,2 Hz, 1H), 1,27 (br d, J=13,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H). 322 |1291,85 | 1293,85 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 10,26 (br s, 1H), 8,47 (br d, 1 =3,2 |6 1292,65 A mana csemanim ismante aemantao |O |
7,27 (m, 4H), 7,05 (br s, 1H), 6,87 - 6,74 (m, 2H), 4,60 (br s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,03 - 3,89 (m, 4H), 3,66 (br s, SED, 3,52 - 3,38 (m, 17H), 3,05 - 2,79 (m, 3H), 2,70 - 2,56 (m, 2H), 2,05 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,65 (br dd, J =9,6, 14,2 Hz, 1H), 1,27 (br d, J=13,6 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H).
323 |1335,89 | 1337,89 | 'H NMR (DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 8,49 (t, J = 5,6 Hz, IH), 8,39 - 8,24 (m, 2H), |6 1336,70 7,79 - 7,66 (m, 2H), 7,62 - 7,45 (m, 4H), 7,42 - 7,25 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,88 - 6,70 (m, 2H), 4,64 - 4,53 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,03 - 3,84 (m, 4H), 3,65 (s, 5H), 3,57 - 3,42 (m, 27H), 3,01 (s, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,14 - 1,97 (m, 3H ), 1,64 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H).
324 |1335,89 | 1337,89 | "H NMR (DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 8,47 (t, | = 5,6 Hz, IH), 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, | 6 1336,70 J=8,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,66 ( m, 2H), 7,64 - 7,52 (m, 3H), 7,44 - 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,92 - 6,66 (m, 2H), 4,74 - 4,50 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,04 - 3,85 (m, 4H), 3,65 (s, 8H), 3,53 - 3,41 (m, 24H), 3,01 (s, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 1H), 2,06 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,64 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H), 1,32 - 1,19 (m, 1H), 1,10 - 0,86 (m, 9H).
325 | 1160,74 [1162,74 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,50 - 10,31 (m, 1H), 10,21 (br s, IH), 8,65 - 6 1161,48 8,45 (m, 1H), 8,36 - 8,20 (m, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,40 (br s, 8H), 7,28 - 6,87 (m, 1H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 6,09 (br s, 2H), 4,60 (br s, 2H), 4,38 (br s, 1H), 4,00 -
3,80 (m, 4H), 3,50 (br s, 14H), 3,07 - 2,85 (m, 3H), 2,62 (br s, 2H), 1,71 - 1,56 (m, O ceara 326 | 1204,78 | 1206,78 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 8,54 - 8,39 (m, 1H), 8,30 (dd, 1 =" |6 1205,53 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 7,62 - 7,42 (m, 4H), 7,41 - 7,26 (m, 4H), 7,24 - 7,01 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (dt, ] = 2,6, 8,7 Hz, 1H ), 6,09 (s, 2H), 4,55 (br s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 4H), 3,72 - 3,47 (m, 18H), 3,04 - 2,80 (m, 3H ), 2,72 - 2,56 (m, 2H), 1,77 - 1,52 (m, 1H), 1,28 - 1,22 (m, 1H), 1,02 - 0,84 (m, 9H).
327 | 1248,81 [| 1250,81 | "H NMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,41 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,48 - 8,45 (m, 1H), | 6 1249,58 8,31 - 8,29 (m, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 2H ), 7,58 - 7,53 (m, 4H), 7,48 - 7,34 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 4H), 3,63.-3,44 (m, 22H), 2,99 - 2,79 (m, 3H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,27 - 1,23 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).
328 |1292,85 | 1294,85 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 10,19 (br s, 1H), 8,47 (brd, 1 =2,8 |6 1293,64 Hz, 1H), 8,32 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,67 (m, 2H), 7,64 - 7,45 (m, 4H), 7,43 - 7,25 (m, 4H), 7,21 - 6,96 (m, 1H), 6,89 - 6,73 (m, 2H), 6,07 (s, 2H ), 4,60 (br s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,01 - 3,85 (m, 4H), 3,55 - 3,40 (m, 26H), 3,02 - 2,79 (m, 3H),
2,63 (br d, J = 18,8 Hz, 2H), 1,65 (br dd, J = 10,0, 13,6 Hz, IH), 1,27 (br d, J = 13,6 o mea 329 | 1336,88 | 1338,88 | "H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,41 (s, 1H), 10,16 (s, IH), 848 (1 =5,6Hz, |6 1337,69 1H), 8,32 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 - 7,66 (m, 2H), 7,63 - 7,45 (m, 4H), 7,43 - 7,24 (m, 4H), 7,07 (br s, 1H), 6,87 - 6,72 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 4,60 (br s, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,01 - 3,84 (m, 4H), 3,66 - 3,38 (m, 30H), 3,11 - 2,78 (m, 3H), 2,63 (br d, ] = 8,8 Hz, 2H), 1,65 (dd, J =9,6, 13,6 Hz, 1H), 1,27 (br d, ] = 14,4 Hz, 1H), 0,98 (s, 9H).
Tabela 10. Compostos preparados pelos Esquemas 7-16 Ex. | Estrutura Nome do Composto Esquema se ún 330 /X = (25,AR)-N-(2-(2-(2-(3-((6- 7 A > P cloro-8-fluoro-7-(3- W/ A hidroxinaftalen-1-i1)-4-(4- | . > Nx > propionilpiperazin-1- LA . JD. nO | Í iD)quinazolin-2-il)amino)-N- e VS NEAR” e Y ô um metilpropanamido)etoxi)etoxi)- Di ) | PD . 4- (A-metiltiazol-5-il)benzil)-4- x * — hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- SA e C metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
331 LX = (28,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((6- 7 l Í à A / cloro-8-fluoro-7-(3- LL? PS hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- FO & JE OO É propionilpiperazin-1- * à DSO OO MEC il)quinazolin-2-il)amino)-N- fas x d A e metilpropanamido)etoxi)etoxi)- NES : LL 4- (A-metiltiazol-5-il)benzil)-4- e A >e hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
332 EX (25,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(3-((6- - T7 A À cloro-8-fluoro-7-(3- W A, ) ! hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- APNA, PP. > . i propionilpiperazin-1- AAA AAA AA AANANA : Pt, il)quinazolin-2-il)amino)-N- Í L A, | i Í ] NA metilpropanamido)etoxi)etoxi)e LT) | toxi)-4-(4-metiltiazol-S- ” NX | il)benzil)-4-hidroxi-1-((R)-3- | metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
333 > (2S8,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(3-((6- [7 A DA cloro-8-fluoro-7-(3- W NWA | hidroxinaftalen-1-il)-4-(4- AA, hd LS propionilpiperazin-1- sa Add ad AA AA A iDquinazolin-2-il)amino)-N- Íí Y Y MAY YY-YYr Y | EA metilpropanamido)etoxi)etoxi)e Y Y toxi)-4-(4-metiltiazol-5- DD» il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3- " metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
334 e RA (2S,4R)-N-(2-((15-((6-cloro-8- | 7 A LC VOA Y fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- |) À SS - i1)-4-(4-propionilpiperazin-1- Y O. iD)quinazolin-2-il)amino)-12- TX “. : Y metil-13-0x0-3,6,9-trioxa-12- W O O OO O OO ODAS MOS azapentadecil)oxi)-4-(4- ÉS [A metiltiazol-5-il)benzil)-4- O hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
335 W Tt.
A“ (25,A4R)-N-(2-((15-((6-cloro-8- 7 Pr CA LA Yo fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- | À = il)-4-(4-propionilpiperazin-1- T il)quinazolin-2-il)amino)-12- i VS: & Y) methyl-13-0x0-3,6,9-trioxa-12- CAMA AMANA AA MNAAARAMAA, A VT YA MW VV VWV VV YN y azapentadecil)oxi)-4-(4- Dá o. metiltiazol-5-il)benzil)-4- DA hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
336 SS . (2S,AR)-N-(2-((18-((6-cloro-8- [7 A AL fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- Ne AN | i1)-4-(4-propionilpiperazin-1- EVA FA > il)quinazolin-2-il)amino)-15- NASA A AN EODRAA DOADAS AORAAO OA A LS metil-16-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- A p o 15-azaoctadecil)oxi)-4-(4- à A SÁ metiltiazol-5-il)benzil)-4-
À hidroxi-1-(3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
337 à 28, 4R)-N-(2-(2-(3-((4-(4- 7 Pás É acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- NO CNS a 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- AX À Ah dx.
R il)quinazolina -2-il)amino)-N- " 2 k ] À NS [ À metilpropanamido)etoxi)-4-(4- WA VAN NÓS NÓS el metiltiazol-5-il)benzil)-4- YY f | hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- Ds Ê . metilisoxazol-5- ' il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida 338 Mr (25,AR)-N-(2-(2-(3-((4-(4- 7 Ps Ah acriloilpiperazin-1-11)-6-cloro- , &. L/ 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- NUA 1 dh Do il)quinazolin-2-il)amino)-N- ENA OP [UR metilpropanamido)etoxi)-4- (4- WS Y YAN SÓS NOS A | metiltiazol-5-il)benzil)-4- NA, ' NÊ hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- sé SÊ metilisoxazol-5-
il)butanoil)pirrolidina-2- E mn 33º VN RA CSARINCRPOCGAE |7 A Co — FAO acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- EN O 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- DÓ Fm il)quinazolina -2-il)amino)-N- º SAR ” a NA metilpropanamido)etoxi)etoxi)- A AAARA AAA ARA A, 4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4- LA À x hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- Í ] É metilisoxazol-5- — iD)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
340 : 7 <S 2S,AR)-N-(2-(2-2-3-(A-A T7 SAS No ( (C )-N-(2-(2-(2-(3-((4-( Í E SO A acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- Ó VT 4 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- NE PÔ A iDquinazolin-2-il)amino)-N- NAS Eu o NA, metilpropanamido)etoxi)etoxi)- RAMAL ARNS A DAS AAA, 4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4- ' VV Z hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- NAS, * [A | metilisoxazol-5- RO il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida 341 e (2S8,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(3-((4- 7 A AL (4-acriloilpiperazin-1-il)-6- NW > %. kh, : cloro-8-fluoro-7-(3- AA ss ds ie hidroxinaftalen-1-il)quinazolina RA AAA AA NANA A hs -2-il)amino)-N- | J | e ES 9 5 =0oiCoT ) Fa metilpropanamido)etoxi)etoxi)e TT j toxi)-4-(4-metiltiazol-5- É É il)benzil)-4-hidroxi-1-((R)-3-
metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida 342 O : (2S,AR)-N-(2-(2-(2-(2-B-(4 17 À É. (4-acriloilpiperazin-1-il)-6- > %. o. cloro-8-fluoro-7-(3- A de LO hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- o R IL. | x LL A a A | Ps 2-il)amino)-N- | | o | i ' Í ) EA metilpropanamido)etoxi)etoxi)e Tt) | toxi)-4-(4-metiltiazol-5- à Y il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3- " metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
343 UU NES (285,4R)-N-(2-((15-((4-(4- 7 . & Pa é No acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- () faq A 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- i Y É iDquinazolin-2-il)amino)-12- Y Y 8 DO metil-13-0x0-3,6,9-trioxa-12- D Try DÔOÓAOS Y ODDDODPDSÔÔSODNÔ SÓS azapentadecil)oxi)-4-(4- Ê [A metiltiazol-5-il)benzil)-4- A hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
344 Us ft. “ (25,AR)-N-(2-((15-(4-(4- 7
A CA Y É acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- Lt ) Àj & — 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- DÁ PF” iDquinazolin-2-iDamino)-12-
VÃOS 9 Y” metil-13-0x0-3,6,9-trioxa-12-
' TX NAAS O NODODSÂÔ SIDO RODA azapentadecil)oxi)-4-(4- ÉS [ metiltiazol-5-il)benzil)-4-
RO hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
345 O (25,AR)-N-(2-((18-((4-(4- 7 x É acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- NA 0 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- EA, 2 5 do il)quinazolin-2-il)amino)-15- BA ARA AASAAA AAA AR AAA AADA, LD metil-16-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- Tt Jd |! a 9"""+)" "0 L JJ A 15-azaoctadecil)oxi)-4-(4- | J metiltiazol-S5-il)benzil)-4-
É ' hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
346 (285,4R)-N-(2-((18-((4-(4- 7 A À acriloilpiperazin-1-11)-6-cloro- > e hs, ) 1 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- NA À . : — , > LD il)quinazolin-2-il)amino)-15- MA AAA À A.
À AAA AARNAAAA, | à, — | metil-l6-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- DA, go a O, J A | 15-araoctadeciDoxi)-4-(4- T ] “ metiltiazol-5-il)benzil)-4- ” E» ; hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- — metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
347 DP (25,AR)-N-(2-(2-3-((S)-4-(4 17 A £ acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- kh ) s | ) fluoro-7-(2-fluoro-6- Y O As hidroxifeniDquinazolin-2- SO A A il)amino)-N- PROÔÉS A AO AO SAO 7 metilpropanamido)etoxi)-4-(4- TI + E, LO FA metiltiazol-5-il)benzil)-4- L hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- XX metilisoxazol-5- " il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
348 > 2SAR)-N-2-C-R-G-qS-E 17 A SL (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- ” . ) ) 8-fluoro-7-(2-fluoro-6- : Y o : hidroxifenil)quinazolin-2- NOR 1º LO iDamino)-N- PY DESEN SÓ TRONO NOR f* metilpropanamido)etoxi)etoxi)- mA e. = 4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4- | hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-
” É j metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
349 > PCSAR)N-C-R-RCG(SE 17 A £ (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- cao : ) 8-fluoro-7-(2-fluoro-6- ] à gli hidroxifenil)quinazolin-2- ' E. il)amino)-N- PET» PESO SO TISOSOSÔ NOR O? metilpropanamido)etoxi)etoxi)- mt E” e 4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4- | hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-
à O metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
350 O à. (28,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(3-((S)- | 7 " + 4-(4-acetilpiperazin-1-11)-6- Ne A. cloro-8-fluoro-7-(2-fluoro-6- STAR: | e DL” hidroxifenil)quinazolin-2- RASPAR ERAS OADA AOASNA À il)amino)-N- T r j i A e metilpropanamido)etoxi)etoxi)e ' Í toxi)-4-(4-metiltiazol-5-
3 Y il)benzil)-4-hidroxi-1-((S)-3- metil-2-(3-metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
351 ” : (2SAR)-N-(2-((15-(((S)-4-(4- > |7 P.
A acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- W AS, fluoro-7-(2-fluoro-6- NO a o A hidroxifenil)quinazolin-2- AR AAADDARANAANAASNA, ' iD)amino)-12-metil-13-0x0- VU FF 2? A 3,6,9-trioxa-12- Pq azapentadecil)oxi)-4-(4- wW metiltiazol-5-il)benzil)-4- hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
352 FX Y (2S, 4R)-N-(2-((18-((S)-4-(4 ]7 x. — ft acetilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- te %. & É fluoro-7-(2-fluoro-6- SPA | A dn hidroxifenil)quinazolin-2- RA. d LL AOS OSSOS Ps il)amino)-15-metil-16-0x0- x L , “E | > a 3,6,9,12-tetraoxa-15- « 7 azaoctadecil)oxi)-4-(4- É metiltiazol-5-il)benzil)-4- | hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
353 e > 4-((S)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- 7 A A fluoro-6-hidroxifenil)-2-((3-((2- >» e. 1 / (2-(((28,4R)-4-hidroxi-1- ((S)- — do dA 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- ge SOS S : [ ao A iD)butanoil)pirrolidina-2- (FT ANO VANS ú D| carboxamido)metil)-5-(4- “RA, * Ê ' metiltiazol-5- A il)fenoxi)etil)(metil)amino)-3- = oxopropil)amino)quinazolin-4- il)piperazina-1l-carboxamida 354 A 4-((S)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- 7 x : ” fluoro-6-hidroxifenil)-2-((3-((2- Ne %. ES (2-(2-(((28,AR))-4-hidroxi-1- NA A . 7 O ds ((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol- LA A no dA AAA 5-il)butanoil)pirrolidina-2- (xr f FX * x ? Vl carboxamido)metil)-5- (4- " T metiltiazol-5- É il)fenoxi)etoxi)etil)(metil)amin
0)-3- oxopropil)amino)quinazolin-4- il)piperazina-l-carboxamida 355 > A S 4-((S)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- 7 A E fluoro-6-hidroxifenil)-2-((3-((2- O ES (2-(2-(2-(((28,4R)-4-hidroxi-1- ADA ”. PL ((S)-3-metil-2-(3-metilisoxazol- Fo dad 1 À mito aa or o, Ps 5-il)butanoil)pirrolidina-2- (É * ENE SE | ) el carboxamido)metil)-5-(4- "mf * metiltiazol-5- É il)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil) " amino)-3- oxopropil)amino)quinazolin-4- il)piperazina-l-carboxamida
356 TS 4-((S)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- — |7 A A fluoro-6-hidroxifenil)-2-((1-(2- ” O (((2S,AR)-4-hidroxi-1- ((S)-3- e ARA o IA metil-2-(3-metilisoxazol-5- RAN DÊ ODAS IRA AR AS a ) & il)butanoil)pirrolidina-2- " a Í Ms DA carboxamido)metil)-5-(4- Í metiltiazol-5-il)fenoxi)-12-
"E metil-13-0x0-3,6,9-trioxa-12- azapentadecan-15- il)amino)quinazolin-4- il)piperazina-1l-carboxamida
357 AA 4-((S)-6-cloro-8-fluoro-7-(2- — | 7 Õ» T f fluoro-6-hidroxifenil)-2-((1-(2- So * Y - í ) (((2S,AR)-4-hidroxi-1- ((S)-3- a NÓS Ad À metil-2-(3-metilisoxazol-5- PREOSOSÔ SOS CO SO SOOAOÔSONO SS “ <) il)butanoil)pirrolidina-2- Í A, s” - carboxamido)metil)-5-(4- SÊ metiltiazol-5-il)fenoxi)-15-
metil-16-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- 15-azaoctadecan-18- il)amino)quinazolin-4- il)piperazina-1l-carboxamida 358 e 4-(6-cloro-8-fluoro-2-(B3(R- [7 A i rá (2-((28,AR)-4-hidroxi-1-((R)- Em 3-metil-2-(3-metilisoxazol-5- SÊ Pag L iD)butanoil)pirrolidina-2- NANA, A“ ARO carboxamido)metil)-5-(4- LH ia ds fo: o: culo: o: clio fo; NA iD)fenoxi)Detil)(metil)amino)- SÊ | SÊ 3oxopropil)amino)-7-(3- & AÊ SANS hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- À f 4-il)piperazina-]-carboxamida
359 SS EX SL 4-(6-cloro-8-fluoro-2-((3-(2- 17 É Fa 2-(2-(((2S,AR))-4-hidroxi-1 Í & O A (2-(2-(((28,AR))-4-hidroxi-1- Nx ET v/ ((R)-3-metil-2-(3- NA PÔS ' metilisoxazol-5- y " 1 - il)butanoil)pirrolidina-2- DÊ ra o SÊS P | J carboxamido)metil)-5- (4- o. . e, A PP Px s o.
Pá e AS A, A Y A NÉ NONO ADA SNAODA SRS N metiltiazol-5- SS , FA il)fenoxi)etoxi)etil)(metil)amin ; / le À 0)-3-oxopropil)amino)-7-(3- " hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- 4-il)piperazina-l-carboxamida
360 "xe 4-(6-cloro-8-fluoro-2-((3-((2- 7 AX dd (2-(2-(2-(((28,4R)-4-hidroxi-1- V NA / ((R)-3-metil-2-(3- NA r k. ” metilisoxazol-5- “A kL Í L ro À AARAAA Í i iD)butanoil)pirrolidina-2- pa e Se st NA carboxamido)metil)-5-(4- Tt É metiltiazol-5- : A ] il)fenoxi)etoxi)etoxi)etil)(metil) — amino)-3-oxopropil)amino)-7- (3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
361 e tt. 4-(6-cloro-8-fluoro-2-((1-(2- — |7 Ps Cn AY (((28,AR)-4-hidroxi-1-((R)-3- (> A. õ = metil-2-(3-metilisoxazol-5- , nd . il)butanoil)pirrolidina-2- YYS g Yo carboxamido)metil)-5-(4- A XY DO O VOOS OS NX > metiltiazol-5-il)fenoxi)-12- XY q metil-13-0x0-3,6,9-trioxa-12- Ss azapentadecan-15-il)amino)-7- (3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
362 T . 4-(6-cloro-8-fluoro-2-((1-(2- 7 O AL (((2S,4R)-4-hidroxi-1-((R)-3- O EX metil-2-(3-metilisoxazol-5- NAN 2 a , il)butanoil)pirrolidina-2- AAA AAA AASNAAA f carboxamido)metil)-5-(4- CA SP? Es metiltiazol-5-il)fenoxi)-15- kJ A metil-16-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- MM Í 15-azaoctadecan-18-il)amino)- T7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazina-1- carboxamida
363 ” (2S5,AR)-1-((285)-2-(2-(((E)-5- Y N (4-(6-cloro-2-((3- OO DRADRÔSNO SA SÉ (dimetilamino)-3- , . k : oxopropil)amino)-8-fluoro-7- : ra (3-hidroxinaftalen-1- Í il)quinazolin-4-il)piperazin-1- TE Ê il)-5-oxopent-3-en-1- A É.
À iDDoxi)acetamido)-3,3- ; ' ' dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- i ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- | iD)fenil) etil)pirrolidina-2- carboxamida
364 . (28,4R)-1-((28)-2-(2-(2-(((E)- Sa 5-(4-(6-cloro-2-((3- AA, SA (dimetilamino)-3- h oxopropil)amino)-8-fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazin-1- 11)-5-oxopent-3-en-1- il)oxi)etoxi)acetamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- P ((S)-1-(4- (A-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
365 ” (25,AR)-1-((285,E)-2-(terc- 1 LL & butil)-17-(4-(6-cloro-2-((3- | OX” Í (dimetilamino)-3- " oxopropil)amino)-8-fluoro-7- x /T> G-hidroxinaftalen-1- y “ k; il)quinazolin-4-il)piperazin-1- " AS + À 11)-4,17-dioxo-6,9,12-trioxa-3- ' - aza-heptadec-15-enoil)-4- Í | hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-
Í metiltiazol-5- iD)feniD)etil)pirrolidina-2- carboxamida
366 EAN TISTTFTFAZ 2SAR)-L-(2S.E)-2-(terc- A RÁ Â butil)-20-(4-(6-cloro-2-((3- o” AA (dimetilamino)-3- E A À À ' SL ' a ' oxopropil)amino)-8-fluoro-7- , Y W D Y = a (3-hidroxinaftalen-1- VA YO À iDquinazolin-4-il)piperazin-1- Yy N i)-4,20-dioxo-6,9,12,15- A OC tetraoxa-3-azaicos-18- enoil)-4- hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5- iD)feni)etil)pirrolidina-2- carboxamida
367 , 28 ,AR)-1-(QS,E)-2-(terc- | LL / Y butil)-23-(4-(6-cloro-2-((3- Y "Y Lt (dimetilamino)-3- " oxopropil)amino)-8-fluoro-7- “ T> G-hidroxinaftalen-1- “ iDquinazolin-4-il)piperazin-1- ND e l i)-4,23-dioxo-6,9,12,15,18- Í - pentaoxa-3-azatricos-21-enoil)- Í 4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- Ss" metiltiazol-5- iDfeniDetil)pirrolidina-2- carboxamida
368 *t (285,4R)-1-((28)-2-(2-(2-((5-(4- b (6-cloro-2-((3-(dimetilamino)- id " 3-oxopropil)amino)-8-fluoro-7- ES E” G-hidroxinaftalen-1- | Fr il)quinazolin-4-il)piperazin-1- à il)-s5- . oxopentil)oxi)etoxi)acetamido)- 1 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi- N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- Í iD)fenil)eti)pirrolidina-2- i carboxamida
369 s (25,4R)-1-((28)-2-(terc-butil)- Y X 17-(4-(6-cloro-2-(B- AAA AAÊANVWO A f (dimetilamino)-3- ' -” oxopropil)amino)-8-fluoro-7- . DP (B-hidroxinaftalen-1- | | iDquinazolin-4-il)piperazin-1- . O / iI)-4,17-dioxo-6,9,12-trioxa-3- VT T * Tr Da aza-heptadecanoil)-4-hidroxi- y i N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- ao iD)feni)etil)pirrolidina-2- carboxamida
370 (28,4R)-1-((28)-2-(terc-butil)- “ 20-(4-(6-cloro-2-((3- LA SA (dimetilamino)-3- - U oxopropil)amino)-8-fluoro-7- Í I (B-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-4-il)piperazin-1- Í 11)-4,20-dioxo-6,9,12,15- . Í tetraoxa-3-azaicosanoil)-4- | hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
371 F (25,4R)-1-(2S)-2-(terc-butil)-
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. metiltiazol-5- iDfeniDetil)pirrolidina-2- carboxamida
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374 " (28,4R)-1-((28,E)-2-(terc- Í JP butil)-17-(4-(6-cloro-8-fluoro- NOW f 7-GB-hidroxinaftalen-1- , > LO - s il)quinazolin-4-il)piperazin-1- À il)-4,17-dioxo-6,9,12-trioxa-3- aza-heptadec-15-enoil)-4- T hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- EA Pr i metiltiazol-5- “« , , iDfenil)etil)pirrolidina-2- i à carboxamida
375 is (25,4R)-1-((2S,E)-2-(terc- Pa butil)-20-(4-(6-cloro-8-fluoro- Lie 7-GB-hidroxinaftalen-1- iDquinazolin-4-iDpiperazin-1- Í | i)-4,20-dioxo-6,9,12,15- À tetraoxa-3-azaicos-18- enoil)-4- j ' hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- : | metiltiazol-5- iDfeniD)etil)pirrolidina-2- carboxamida
376 FP TesAR)1-(2S,E)-2-(terc- SS | buti-23-(4-6-cloro-8-fluoro- AROS NSODOSDA SONO SÔÊA SENSO Cú“ 7-G-hidroxinaftalen-1-
4. do il)quinazolin-4-il)piperazin-1- & Pr i1)-4,23-dioxo-6,9,12,15,18- NA | pentaoxa-3-azatricos-21-enoil)- “ L | 7 pa O 4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- VS YA A metiltiazol-5- CE iDfeniD)etil)pirrolidina-2- a carboxamida
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378 À. (28,4R)-1-((28)-2-(2-(2-((5-(4- < (6-cloro-8-fluoro-7-(3- LDA hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- Í 4-il)piperazin-1-il)-5- : Ta oxopentil)oxi)etoxi)acetamido)- * 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi- N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- | ' iDfenil)etil)pirrolidina-2- Y Y * carboxamida
379 à (25,4R)-1-((25)-2-(terc-butil)- TS 17-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3- ASSOC SA NO Á hidroxinaftalen-1-iDquinazolin- À A: 4-il)piperazin-1-il)-4,17-dioxo- " mAh 6,9,12-trioxa-3-aza- PA heptadecanoil)-4-hidroxi-N- emenda o, : AR ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- 1) |” ie iD)fenil)eti)pirrolidina-2- fo carboxamida
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iDfenil)etil)pirrolidina-2- É : carboxamida
381 A. (25,4R)-1-((28)-2-(terc-butil)- | | i EO 23-(4-(6-cloro-8-fluoro-7-(3- Y TRTQDOAÇOES AS So Tt hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- " 4-il)piperazin-1-i1)-4,23-dioxo- “ pal 6,9,12,15,18-pentaoxa-3- Er SS azatricosanoil)-4-hidroxi-N- NADAR, ) ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- A iDfeniD)etil)pirrolidina-2- e carboxamida
382 ; (2S5,AR)-1-((25)-2-(3-(2-(3-(A- (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-
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383 ; (2S,AR)-1-((2R)-2-(3-(2-3-(A- à (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- Í iD)quinazolin-2-il)amino)-N- ' " metilpropanamido)etoxi)isoxaz i FPSÓ É: X. . DF? 01-5-iI)-3-metilbutanoil)-4- A . = hidroxi-N-((S)-1-(2-metoxi-4- Í (4-metiltiazol-5- ” iD)feniD)etil)pirrolidina-2- NX carboxamida
384 (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(3- S ((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- , cloro-8-fluoro-7-(3- hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- « / y a. 2-il)amino)-N- " metilpropanamido)etoxi)etoxi)i soxazol-5-i1)-3-metilbutanoil)- ' ; 4-hidroxi-N-((S)-1-(2-metoxi- | ke 4-(4-metiltiazol-5- . iDfenil)etil)pirrolidina-2- Í carboxamida
385 Y (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(3- ((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6- cloro-8-fluoro-7-(3- , hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- , A 2-il)amino)-N-
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386 Y (28,4R)-1-((28)-2-(3-(2-(2-(2- “ (3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- : 6-cloro-8-fluoro-7-(3- h hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- . )j j Í . 2-i)amino)-N- | Í "o t Í A 3 metilpropanamido)etoxi)etoxi)e Í toxi)isoxazol-5-i1)-3- 7 metilbutanoil)-4-hidroxi-N- x ((S)-1-(2-metoxi-4-(4-
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387 Y (28,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(2- “ (3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)- : 6-cloro-8-fluoro-7-(3- h hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- . )j j Í y . 2-i)amino)-N- | Í "o t Í = 1 3 metilpropanamido)etoxi)etoxi)e Í toxi)isoxazol-5-i1)-3- 7 metilbutanoil)-4-hidroxi-N- x ((S)-1-(2-metoxi-4-(4-
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388 e “ (28,4R)-1-((28)-2-(3-((15-((4- ”. Õ (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- LC” A = 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftaleno)- VA, : e as ra 1-iDquinazolin-2-il)amino)-12- O sia pn DE SIR AR a Ae ok metil-13-0x0-3,6,9-trioxa-12- Sah - - À azapentadecil)oxi)isoxazol-5- L | ) 11)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi- a N-((S)-1-(2-metoxi-4-(4- metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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390 " (28,4R)-1-((28)-2-(3-((18-((4- , (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- : 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- . > il)quinazolin-2-il)amino)-15- A A “ » » metil-16-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- Na | LIA DS 15-azaoctadecil)oxi)isoxazol-5- Í il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi- - N-((S)-1-(2-metoxi-4-(4- *% |metiltiazol-5- . iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
391 - (25,4R)-1-(2R)-2-(3-((18-((4- . (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftaleno)- à 1-iDquinazolin-2-il)amino)-15- « À S PMSAAO A a a . 1 ”. metil-16-0x0-3,6,9,12-tetraoxa- - a 15-azaoctadecil)oxi)isoxazol-5- | Í 11)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi- FT N-((S)-1-(2-metoxi-4-(4- Dx metiltiazol-5- . iD)feni)etil)pirrolidina-2- carboxamida 392 e “ (2S5,AR)-1-((25)-2-B-(C1-(A º Ss ; Cc L (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- E A Ye 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- VV 9 i à PP :. -“ ) iDquinazolin-2-il)amino)-18- POSSO AO af A OLL OL AO AO AA BU Y ) metil-19-0x0-3,6,9,12,15- A ; ( pentaoxa-18-aza- — ss henicosil)oxi)isoxazol-5-il)-3-
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395 Y (28,4R)-1-((2R)-2-(3-((24-((4- S (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-2-il)amino)-21- EAD ; 1 | metil-22-0x0-3,6,9,12,15,18- j f f hexaoxa-21- " azatetracosil)oxi)isoxazol-5-i1)- " 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- ã ((S)-1-(2-metoxi-4-(4- metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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401 7 (28,4R)-1-((28)-17-((1-((2R)-2- | 11 “. ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6- : L A À cloro-8-fluoro-7-(3- FE s POSSO ÔÊA NAAS OS SA hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- AAA AS ANA SA E 2-il)oxi)propil)piperidin-4- Pr Pr il)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0- — | 6,9,12,15-tetraoxa-3-aza- Y heptadecanoil)-4-hidroxi-N- O ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
402 A (2S8,4R)-1-((28)-20-((1-((2R)-2- | 11 y E ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-6- À dh A cloro-8-fluoro-7-(3- RN e L 7 hidroxinaftalen-1-iDquinazolin- PÓS A+ AROS A“ Í 2-il)oxi)propil)piperidin-4- AAA SANA Do T iD)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0- NA | Ú 6,9,12,15,18-pentaoxa-3- azaicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)feniD)etil)pirrolidina-2- carboxamida
403 " (28,4R)-1-((28)-2-(2-(4-((1- 1 x ((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- 1-i1)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3- | - hidroxinaftalen-1-iDquinazolin- I | L AY 2-il)oxi)propil)piperidin-4- y RODO NADO PIA f iDmetiNpiperazin-1- FS - iDacetamido)-3,3- Tm dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- ] ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- / iD)feni)eti)pirrolidina-2- & carboxamida
404 y (25,4R)-1-((25)-2-(2-(4-(A- 1 x ((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- 1-i1)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3- | » hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- ra rY T Ay 2-iDoxi)propil)piperazin-1- O ESNOSAO PESO A f iDmetil)piperidin-1- US a iDacetamido)-3,3- Tm dimetilbutanoil)-4 -hidroxi-N- ' ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- / iDfeniD)etil)pirrolidina-2- 3 carboxamida
405 A (2S8,4S)-1-(2S8)-2-(2-(2-2-(A-- T11 . ((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- : L É 1-i)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- À Pr A A IEA hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- . LARA If] PIT 2-iDoxi)propi)piperidin-4- d [| “o 4 il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)acetami ' =X do)-3,3-dimetilbutanoil)-4- . LD hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- A metiltiazol-5- iD)fenil)eti)pirrolidina-2- carboxamida
406 Às (25,4R)-1-((S)-2-(2-(2-((1-((R)- | 11 A l ey 2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- i SN 1 * S 7-(3)-hidroxinaftalen-1-il)- Í “E 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- N à À ; d]pirimidin-2- PS OS0SAOSS D iDDoxi)propil)piperidin-4- AI AAA LS ANA Ps il)oxi)etoxi)acetamido)-3,3- E :; S dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- | ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- E iDfeniDetil)pirrolidina-2- carboxamida
407 A (25,AR)-1-((S)-2-(2-(2-(2-((1- - T 11 ((R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- " 1-11)-7-(3-hidroxinaftalen-1-i1)- x À i 1 E LO 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- é j [TA % dlpirimidin-2- S " - il)oxi)propil)piperidin-4- | LO iD)Doxi)etoxi)etoxi)acetamido)- - k 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi- “T N-((S)-1-(4- (4-metiltiazol-5- - iD)feni)etil)pirrolidina-2- carboxamida
408 A (28,4R)-1-((S)-14-((1-((R)-2- 1 J CA ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7- À dh TA (3-hidroxinaftalen-1-il)) - NA ; L D 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- NA, . , nO a d]pirimidin-2-
NAAAN; in A És | il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)-
A = 2-(terc-butil)-4-0x0-6,9,12-
. trioxa-3-azatetradecanoil)-4- hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
409 Ã. (28,4R)-1-((S)-17-((1-((R)-2- 1 “ ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7- . L DL G-hidroxinaftalen-1-il)) - NV OS ” ” NA a O AARNTA 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- RARA AMA AA j dlpirimidin-2- Í J Xd il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)- 2-(terc-butil)-4-0x0-6,9,12,15- / tetraoxa-3-aza-heptadecanoil)- 4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
410 A (28,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2- 1 , E ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7- à SA A (3-hidroxinaftalen-1-il)) - . - k Õ 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- NA, AAA AAA AS O d]pirimidin-2- NAARAAANA A a il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)- A 2-(terc-butil)-4-0x0-
” 6,9,12,15,18-pentaoxa-3- azaicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
411 AA 4-((2-((1-((R)-2-((4-(4- 12 A acriloilpiperazin-1-iI)-7-(3- N. >) PA hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- NA, ANANA À tetra-hidropirido[3,4- NA AAA AL > + ' s dlpirimidin-2- oa S A il)oxi)propil)piperidin-4- A iD)oxi)etil)amino)-2-(2,6- De * dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- 1,3-diona 412 A " É 4-((2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- 12 A = ) acriloilpiperazin-1-i1)-7-(3- NE S o hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- OP OrÓDOS ARA tetra-hidropirido[3,4- RAAANADNADASO C A d]pirimidin-2- A il)oxi)propil)piperidin-4- > il)oxi)etoxi)etil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- 1,3-diona
413 SS 4(2-C-C-(1-(R)2(AA [12 Õx acriloilpiperazin-1-il)-7-(3- SÓ Ox hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- ANA, SODA Y ; tetra-hidropirido[3,4- NANADAS / SN / dlpirimidin-2- SA À » il)oxi)propil)piperidin-4-
NV ” iD)oxi)etoxi)etoxi)etil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona
414 WA f F(R-2-2--(1-(R)-2-(AA | 12 A el y acriloilpiperazin-1-11)-7-(3- > % a hidroxinaftalen-1-il)-5,6,7,8- A AMAS DAS DAAS 7 o tetra-hidropirido[3,4- ARA A AA > dlpirimidin-2- | il)oxi)propil)piperidin-4-
SÊ VV: il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)ami e no)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona
415 RA 4-((14-((1-((R)-2-((4-(4- 12 PÓ ND acriloilpiperazin-1-11)-7-(3- Ne Ox hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- Of O ANA : tetra-hidropirido[3,4- AAA ARNAAA Ao dlpirimidin-2- SNS ( FÃ il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)- O. - 3,6,9,12- etraoxatetradecil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona 416 AP 5-(2-((1-((R)-2-((4-(4- 12 A acriloilpiperazin-1-i1)-7-(3- WC e À %. hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- > A = o tetra-hidropirido[3,4- Of o OVAISNONÓR "q dlpirimidin-2- NANAÃA FDA il)oxi)propil)piperidin-4- A iDoxi)etoxi)-2-(2,6-
dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- 1,3-diona 417 DAS 5-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- 2 " acriloilpiperazin-1-i1)-7-(3- ( J hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- | | i Pp tetra-hidropirido[3,4- OO o OrÔÓODSOVCOAÔSNORA. DO 1 À Í | dj Quo d]Jpirimidin-2- SS CANADA FA A iDoxi)propil)piperidin-4- SÊ : iDDoxi)etoxi)Detoxi)-2-(2,6- WA dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- 1,3-diona 418 A -R-C(A-R(AA | Ox , acriloilpiperazin-1-il)-7-(3- DT AMA e hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- | o, eo ; o Pa ox ODRAOSN AR AA tetra-hidropirido[3,4- MA A A A ) 4 dJpirimidin-2- An NA SÊSNÔOSEASNS SA il)oxi)propil)piperidin-4- À il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2-(2,6-
AS dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- E sa 419 AA 5-(2-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- | 12 “x acriloilpiperazin-1-i1)-7-(3- OD hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- A + ANANDA A Â x — | tera-bidropirido[s.4- NA AAA CAIA º | dJpirimidin-2- A il)oxi)propil)piperidin-4- Dá il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)- Dis 2-(2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona 420 AS S-(T4-(1-((R)-2-(A-(4- 12 Ox o acriloilpiperazin-1-il)-7-(3- Ne AA ) |hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- OA o AOASON OASO EOASO ÂSO A AS? tetra-hidropirido[3,4- SRAAANAA AA $ dlpirimidin-2- A il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)- O 3,6,9,12-etraoxatetradecil)oxi)-
2-(2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona 421 A, 3-(5-(2-((1-((R)-2-((4-(4- 12 ”. acriloilpiperazin-1-11)-7-(3- J Pp hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- Do F*xA po | SJ A tetra-hidropirido[3,4- OA a OVAOSOARÓIS dlpirimidin-2- NWA NRAÃA, ADA il)oxi)propil)piperidin-4- CC il)oxi)etoxi)-1-oxoisoindolin-2- | il)piperidina-2,6-diona
NO 422 AA 3-(5-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- 12 AX acriloilpiperazin-1-i1)-7-(3- LO) hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- OPA? R OrÔSOOSÔSÔRIIN, bs tetra-hidropirido[3,4- ) j + — d]pirimidin-2- NA SAS ÓSSEA DS NÊEA o A À il)oxi)propil)piperidin-4- SA ao . , j il)oxi)etoxi)etoxi)-1- é oxoisoindolin-2-il)piperidina- BR Ps 423 A AS 3-(5-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4- | 12 O o acriloilpiperazin-1-il)-7-(3- NE PSA jp hidroxinaftalen-1-11)-5,6,7,8- ANÁ, ANA ANA AA AS tetra-hidropirido(3,4- NWA CO, AO d]pirimidin-2- CX il)oxi)propil)piperidin-4- x ) il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1- i oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona 424 A AS 3-(5-(2-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-/ | 12
Ox (4-acriloilpiperazin-1-11)-7-(3-
DT , hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8-
ONO OO NADO SENBIN - Das , tetra-hidropirido[3,4- NANA DSÊ SIE "VT FA Lo d]pirimidin-2- SÊNS : il)oxi)propil)piperidin-4- RE il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi )etoxi)-
1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- BR [Pa AS 3-6-(1(-((R)-2-(A-(F P Ó s acriloilpiperazin-1-il)-7-(3- SÊ OA Po LL, hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- Si SOS OADO OSASO AROS tetra-hidropirido[3,4- NOVOS SA d]pirimidin-2- ÊÔXS il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)-
SE 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
426 AA, 5-(2-((1-((2R)-2-((4-(4- 12 P. acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- ) j *% 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1-
NE AMA | AA iDquinazolin-2- a A / q NAO q OVAOSONÔRÓA Ain AA: | L % il)oxi)propil)piperidin-4- VYYY*X FODE iD)oxi)etoxi)-2-(2,6- NAN * dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- 1,3-diona 427 A 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4- 12 O acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- NA 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- RANA LL ANANAAA HÁ Yu iD)quinazolin-2- Í dA dao iDoxi il)piperidin-4- NA OO AA NAL XY il)oxi)propil)piperidin-4- K + il)oxi)etóix)etoxi)-2-(2,6-
ÉS dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- RE ; 1,3-diona
428 A 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4- 12 Ox o acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- NO AA de 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- A dao NANA o OAÔSONCOSAÔSOASO A il)quinazolin-2- NWA ANTA AAA ' il)oxi)propil)piperidin-4- CA ! il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-2-(2,6- SS P dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- 1,3-diona 429 EA 5-(2-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4- 12 O (4-acriloilpiperazin-1-il)-6- WO cloro-8-fluoro-7-(3- NAAÁ OO ADOASEOY Á — | hidroxinafialen-L-iDquinazolin- j J | AA />º | 2-iDoxi)propil)piperidin-4- RAÇA BANP SANA OS WA Lá vd il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-
DA | | 2-(2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona
430 EA 5-((14-((1-((2R)-2-((4-(4- 12 x . acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- CC AMA FA 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- VÃO AMRAEOSNAODRAÔAOS AAA ' VD il)quinazolin-2- RAÇARANÔNADNDA SS ' il)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)- CX F 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)- A 2-(2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona 431 AA 5-(4-((1-((2R)-2-((4-(4- 12 PA acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- o $-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- RA AOS o il)quinazolin-2- SAA AA, AAA CNA À y x il)oxi)propil)piperidin-4- LA CO il)metil)piperazin-1-i1)-2-(2,6- L 4 dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- vv 1,3-diona
432 AA S-(4((4-(2R)-2-((4-(4- 12 Pá acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro- Ç ) 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- e A À il)quinazolin-2- NÊENV Ryu . ADOOS o | | ) é iD)oxi)propil)piperazin-1- QRO RIOS ÔÊDIADANSEO.
O NARNAORA IR ; MNA q TT [4 iDmetil)piperidin-1-i1)-2-(2,6- DO De Wii dioxopiperidin-3-il)isoindolina- se 1,3-diona 433 - S-(2-((1-(QR)-2-((6-cloro-4-(4- | 12 TA (2,2-di-hidroxiacetil)piperazin- Õs - 1-i)-8-fluoro-7- (3- Ne SA HR hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- NES É A AMARO ARO A UU 2-il)oxi)propil)piperidin-4- MAÇA ARA AA º iDoxi)etoxi)-2-(2,6- NA ' dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- kh 1,3-diona
434 F 5-(2-(2-((1-(2R)-2-((6-cloro-4- | 12 Ne (4-(2,2-di- Õ hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- XY a fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1- AAA) OS OOS ANAL iDquinazolin-2- DONO SÔNIA Da Who i)oxi)propil)piperidin-4- É iDDoxi)etoxi)etoxi)-2-(2,6- Ss dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- 1,3-diona 435 " S2-RC-R-P-(1-(ER)2(6 [12 O Da cloro-4-(4-(2,2-di- O hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- Di o fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1- DE ÉS ONODODOSOSOD O SÔSN ORA . / N , iDquinazolin-2- DNEOA YO SÓDIO vTA iDoxi)propil)piperidin-4- VÃ il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)- De 2-(2,6-dioxopiperidin-3- iDisoindolina-1,3-diona
436 TS Q2SAR)-N-C-R-(1-(R)2-(A | B : [A AS ÓÔ O (4-acriloilpiperazin-1-11)-7-(3- Y E i hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- D we tetra-hidropirido[3,4- Nx NÉ d]pirimidin-2- Dr PODQ*Ó0O*OS Ne il)oxi)propil)piperidin-4- NX AARAAÔAAA> E | il)oxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5- | ' il)benzil)4-hidroxi-1-((R)-3- Y metil-2-(3-metilisoxazol-5- >” il)butanoil)pirrolidina- 2- carboxamida
437 TV A (25,4R)-N-(2-(2-((1-((R)-2-((4 | 13 j 1 FLA (4-acriloilpiperazin-1-11)-7-(3- EO WMA f hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- A PÉ - tetra-hidropirido|[3,4- > A dJpirimidin-2- | Y3 i)oxi)propil)piperidin-4- Or ON SOS RÔ SDEN, iDoxi)etoxi)-4-(4-metiltiazol-5- NASA ÔÔRADASA Es il)benzil)4-hidroxi-1-((S)-3- A, metil-2-(3-metilisoxazol-5- 3 il)butanoil)pirrolidina- 2- O carboxamida
438 F 2SAR)-N-2-2-C-(1-(R)-2-/ [13 Se [ ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7- A a O (G3-hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- L 2 FTA tetra-hidropirido[3,4- r | LL O dlpirimidin-2- Of PY SA O iDoxi)propil)piperidin-4- NAL ADÔ SIDA SA Da iDoxi)etoxi)etoxi)-4-(4- NX LÁ) metiltiazol-5-il)benzil)4- Y - hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina- 2- carboxamida
439 F (285,4R)-N-(2-(2-(2-((1-((R)-2- [13 e ta, Fr ((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)-7- A on A ) (-hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- | A A tetra-hidropirido[3,4- Y L (= dipirimidin-2- OP OAVASONOSÓ A É iDoxi)propil)piperidin-4- AAA SÊ SOSEO NE S iD)oxi)etoxi)etoxi)-4-(4- NX — a metiltiazol-5-il)benzil)4- ku À = hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-
í metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina- 2- carboxamida
440 Ro (2S5,4R)-N-(2-(2-(2-(2-((1-((R)- | 13 LL A ÓÉ NO 2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- Y * | : 7-G-hidroxinaftalen-1-il)- Õ we 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- NS NÉ d]pirimidin-2- Or PORS0OABOAODSASAOS AS il)oxi)propil)piperidin-4- o a AAA AA ADA E | il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-4-(4- FT í metiltiazol-5-il)benzil)4- É hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- Db: metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina- 2- carboxamida
441 x = ( (28,4AR)-N-(2-(2-(2-(2-((1-((R)- | 13 " kh IES NO 2-((4-(4-acriloilpiperazin-1-il)- | É s 7-(3-hidroxinaftalen-1-il)- à A 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- Y” “ÉS d]pirimidin-2- Nr OAOO ORAR OS ABAS iD)oxi)propil)piperidin-4- RARA ASÔÓSDTESA de il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-4-(4- A metiltiazol-5-il)benzil)4- | hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina- 2- carboxamida
142 É CESAR) N-C-R-R-RC-R( TB Y | ((R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- Õx X 1-i)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)- W mA 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- NA.
OSSO EOAO OA NAS > dlpirimidin-2- RASA ASRSÓSDISA SS Sé p il)oxi)propil)piperidin-4- A — A. il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)- o e) 4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)4- i hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina- 2- carboxamida
143 : É 2SAR)N-2-C-R-RC-C(T TB Yo | ((R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- ( É Y ns ). 1-i1)-7-(3-hidroxinaftalen-1-il)- XY ' Ds, 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- MNA ARASNAOAORADSAO OASNÔE < > dipirimidin-2- NAO DSO A il)oxi)propil)piperidin-4- NAN LÊ il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)- > = 4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)4- hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina- 2- carboxamida
444 A. (28,4R)-N-(2-((14-((R)-2-((4- [13 &e A ly (4-acriloilpiperazin-1-11)-7-(3- | j ' hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- To tetra-hidropirido[3,4- 1 o L) dlpirimidin-2- . f ns ( J | | VV? iD)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)- PY AA Ny ' 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)- O 4-(4-metiltiazol-S5-il)benzil)4- hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina- 2- carboxamida
445 (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2- — | 14
£ (1-((R)-2-((4-(4- » acriloilpiperazin-1-il)-7-(3-
, de hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8-
| 1 tetra-hidropirido[3,4-
A dlpirimidin-2- Y 7 il)oxi)propil)piperidin-4- y . il)oxi)etoxi)naftalen-1-il)tiazol- e n ã À & ã 2-il)pirrolidin-1-il)-1-ciclo- | | hexil-2-oxoetil) -2- Í (metilamino)propanamida
446 Y (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2- | 14 ' (1-((R)-2-((4-(4- . acriloilpiperazin-1-il)-7-(3- NA PA nO A hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- AAA AAA APRE tetra-hidropirido [3,4- Í A i | Ne As d]Jpirimidin-2- Í k x 1 Vo il)oxi)propil)piperidin-4-
É il)oxi)etoxi)etoxi)naftalen-1- iDtiazol-2-il)pirrolidin-1-i1)-1- ciclo-hexil-2-oxoetil)-2- (metilamino)propanamida
447 L (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2- | 14 É (2-(1-((R)-2-((4-(4- í acriloilpiperazin-1-il)-7-(3- YO JO hidroxinaftalen-1-i1)-5,6,7,8- ix À x tetra-hidropirido[3,4- Y SE d]pirimidin-2- S o il)oxi)propil)piperidin-4- * RA ANA il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)naftalen -1-iDtiazol-2-ilpirrolidin-1-il)- I-ciclo-hexil-2-oxoetil) -2- (metilamino)propanamida
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À Í hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
493 (2S8,4R)-1-((28)-2-(3-(3-(2-((4- | Personali (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- | zado 3 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-2-il)(3- (dimetilamino)-3- oxopropil)amino)etoxi)propoxi) isoxazol-5-i1)-3-metilbutanoil)- 4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida
494 (2S8,4R)-1-((2R)-2-(3-(3-(2-((4- | Personali (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- | zado 3 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- il)quinazolin-2-il)(3- (dimetilamino)-3- oxopropil)amino)etoxi)propoxi) isoxazol-5-i1)-3-metilbutanoil)- 4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida
495 : (2S,AR)-1-((25)-2-(3-(4-(2-(4- | Personal (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- | zado 3 Y 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- y > iDquinazolin-2-i1)(3- " Er Ss “VN /09EO (dimetilamino)-3- : Lt oxopropil)amino)etoxi)butoxi)i . D x FW soxazol-5-il)-3-metilbutanoil)- A | 4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida
496 & (2S,AR)-1-((2R)-2-(3-(4-(2-((4- | Personal JF (4-acetilpiperazin-1-il)-6-cloro- | zado 3 ” 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- O = il)quinazolin-2-il)(3- AA LS LS AOS ARA SAS AOS Á nO (dimetilamino)-3- k | 7 oxopropil)amino)etoxi)butoxi)i ” &. ó r Fr í soxazol-5-il1)-3-metilbutanoil)- E E 4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- DR il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida 497 US (25,4R)-1-(2S5)-21-((4-(4- Personali Ar " - acriloilpiperazin-1-11)-6-cloro- - | zado EA CA , 8-fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- AA Dark 7 il)quinazolin-2-il)óx)-2-(terc- A Da a a a Rs o Í butil)-18-metil-4-0x0- 1 [| ST TT II e) 6,9,12,15-tetraoxa-3,18-diaza- > pa henicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)- e No 1-(4-(4-metiltiazol-5-
iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
Tabela 11. Dados para compostos da Tabela 10 Ex. | MH+(1) | MH+(2) | Transcrito NMR Esquema Peso a ss o deem dm 330 | 1133/71 1135,71 'H NMR (400MHz, MeOD-ds) ô 8,84 (br d, J =3,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,72 7 1133,74 (m, 2H), 7,41 - 7,13 (m, 5H), 7,09 - 6,85 (m, 3H), 6,20 (d, J] =7,0 Hz, 1H), 4,62 (br d, J =8,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 2H), 4,24 - 4,09 (m, 2H), 3,98 - 3,49 (m, 20H ), 3,15 - 3,10 (m, 1H), 3,01 - 2,70 (m, 4H), 2,51 - 2,36 (m, 6H), 2,24 - 2,15 (m, 4H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,21 - 1,13 (m, 3H), 1,08 - 0,98 (m, 3H), 0,88 - 0,82 (m, 3H). 331 | 1133/71 1135,71 'H NMR (400MHz, MeOD-ds) 8 8,85 (br d, J] = 4,4 Hz, 1H), 7,82 -7,75 7 1133,74 (m, 2H), 7,44 - 7,23 (m, 5H), 7,08 - 6,94 (m, 3H), 6,24 - 6,18 (m, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,47 - 4,39 (m, 2H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,98 - 3,59 (m, 20H), 3,28 - 3,08 (m, 1H), 2,98 - 2,73 (m, 4H), 2,53 - 2,36 (m, 6H), 2,31 - 2,22 (m, 4H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 1,22 - 1,14 (m, 3H), 1,09 - 0,97 (m, 3H), 0,96 - 0,78 (m, 3H). 332 | 1177,75 1179,75 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 9,97 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,49 - 8,21 7 1177,79 a Tatmmmanta ueamerment 1
-7,18 (m, 4H), 7,05 - 6,94 (m, 3H), 6,23 - 6,18 (m, 1H), 4,49 - 4,05 (m, 7H), 3,80 - 3,42 (m, 20H), 3,03 - 2,75 (m, 3H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,45 - 2,43 (m, 3H), 2,39 - 2,35 (m, 2H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 2,13 - 2,10 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,94 - 1,87 (m, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,04 - 0,98 (m, 3H), 0,97 - 0,90 (m, 3H), 0,81 - 0,73 (m, 3H), 0,68 (s, 1H). 333 [1177,715 [1179/15 | HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,42 - 8,26 | 7 1177,79 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 1H ), 7,37 - 7,07 (m, 5H), 7,06 - 6,95 (m, 3H), 6,27 - 5,74 (m, 1H), 4,60 - 3,99 (m, 7H), 3,88 - 3,43 (m, 18H), 3,43 - 3,39 (m, 2H), 3,03 - 2,78 (m, 3H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 2,46 - 2,41 (m, 4H), 2,40 - 2,35 (m, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 2,21 - 2,18 (m, 2H), 2,14 - 2,11 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,05 - 0,99 (m, 3H), 0,98 - 0,90 ( m, 3H), 0,82 - 0,73 (m, 3H), 0,73 - 0,51 (m, 1H). 334 [1221/16 [122376 | 'HNMR (400 MHz, METHANOL-ds) ô 8,84 (s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 7,80 | 7 1221,84 (br s, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 ( m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,06 - 6,93 (m, 3H), 6,21 - 6,04 (m, 1H), 4,59 (br 1,J=7,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,32 (m, 3H), 4,26 - 4,08 (m, 2H), 3,84 - 3,49 (m, 26H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,82 (br t, ] =6,7 Hz, 1H), 2,71 (br t, J =6,6 Hz, 1H), 2,52 - 2,42 (m, 5H), 2,37 (br dd, J = 6,6, 15,5
Hz, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 4H), 2,08 - 1,93 (m, 1ED, 1,15 (dt, ] =2,9, 7,5 Hz, 3H), 1,04 (d, ] = 6,6 Hz, 2,5 E), 0,86 (d, ] = 6,8 Hz, 2,5 E), 0,69 (br d, ] = 6,2 Hz, 0,5 H), 0,49 (br d, ] =7,0 Hz, 0,5 E). 335 [1221/16 [122376 | 'HNMR (400 MHz, METHANOL-ds) 6 8,84 (s, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,73 | 7 1221,84 (br d, J =7,8 Hz, 1H), 7,40 (br d, J] = 7,9 Hz, 2H ), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,18 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 3H), 6,20 (s, 1H), 4,56 - 4,37 (m, 4H), 4,15 (br s, 2H), 3,91 - 3,71 (m, 11H), 3,64 - 3,43 (m, 15H), 3,11 (br s, 2H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,72 (br d, J =7,0 Hz, 1H), 2,53 - 2,40 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (s, 1H), 2,03 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,21 - 1,18 (m, 1H), 1,15 (dt, J =3,1, 7,4 Hz, 2H), 1,02 (d, | = 6,5 Hz, 3H), 0,83 (d, ] = 6,6 Hz, 3H). 336 | 1265,719 [12678 'H NMR (METHANOL-ds) 5 8,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (d, 1 =8,8 7 1265,89 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 2H ), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 3H), 6,24 - 6,16 (m, 1H), 4,54 - 4,40 (m, 4H), 4,18 (br s, 2H), 3,93 - 3,72 (m, 14H), 3,66 - 3,51 (m, 16H), 3,13 - 2,91 (m, 3H), 2,84 (br t, J=6,8 Hz, 1H), 2,75 (br t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,52 - 2,46 (m, 5H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 5H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 1,17 (dt, J =1,6,7,2 Hz, 3H), 1,07 - 1,02 (m, 3H), 0,87 (dd, J = 6,8, 12,0 Hz, 3H).
337 [1087,719 [10898 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) 5 8,93 - 8,81 (m, 1H), 8,45 (s, IH), |7 1087,67 7,86 - 7,69 (m, 2H), 7,45 - 7,08 (m, 6H), 7,05 - 6,92 (m, 2H), 6,84 (dd, ] = 10,7, 16,6 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 6,18 - 6,06 (m, 1H), 5,82 (dd, J=2,1,10,5 Hz, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,69 - 3,97 (m, 5H), 3,95 - 3,61 (m, 16H), 3,17 - 3,00 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,51 - 2,37 (m, 4H), 2,24 - 1,87 (m, 6H), 1,09 - 1,02 (m, 2,5H), 0,92 - 0,84 (m, 2,5H), 0,64 - 0,61 (m, 0,5H), 0,42 - 0,35 (m, 0,5H).
338 | 1087,8 189,8 'H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) 5 8,96 - 8,85 (m, 1H), 8,39 (s, IH), |7 1087,67 1087,719 | 1089,8 |7,87-7,64 (m, 2H), 7,48 - 7,09 (m, 6H), 7,06 - 6,93 (m, 2H), 6,83 (dd, ] = 10,8, 16,5 Hz, 1H), 6,36 - 6,18 (m, 2H), 5,88 - 5,78 (m, 1H), 4,67 - 4,05 (m, SH), 3,99 - 3,70 (m, 14H), 3,66 - 3,48 (m, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 2H), 3,07 - 2,84 (m, 2H), 2,54 - 2,35 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,21 - 1,92 (m, 36), 1,08 - 0,96 (m, 3H), 0,92 - 0,78 (m, 3H).
339 [1131,69 [113369 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,98 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,30 - 8,21 |7 131,72 (m, 1H), 7,79 (br d, J =7,9 Hz, 2H), 7,52 - 7,34 (m, 1H), 7,32 - 6,94 (m, 8H), 6,89 - 6,79 (m, 1H), 6,24 - 6,14 (m, 2H), 5,74 (br d, J] = 10,6 Hz, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,55 - 4,15 (m, 6H), 3,93 - 3,76 (m, 11H), 3,66 - 3,49 (m, 6H), 3,03 - 2,70 (m, 4H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 2,47 - 2,39 (m, 3H), 2,30 -
2,03 (m, 1H), 2,15 - 2,12 (m, 2H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,91 (br dd, 1 =5,1, 7,6 Hz, 1H), 0,97 (d, ] = 6,6 Hz, 2H), 0,80 (d, ] = 6,7 Hz, 2H), 0,68 (br d, J =6,5 Hz, 1H), 0,56 (br d, ] = 6,4 Hz, 1H).
340 [1131,69 [113369 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,01 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,33 (brs, | 7 131,72 1H), 7,79 (br d, ] = 6,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,34 (br d, J =7,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 4H), 7,11 - 6,95 (m, 3H), 6,84 (br dd, J = 10,5, 16,7 Hz, 1H ), 6,24 - 6,14 (m, 2H), 5,74 (br d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,08 (br s, 1H), 4,48 - 4,12 (m, 6H), 3,88 - 3,72 (m, 12H), 3,60 - 3,50 (m, 5H), 3,22 - 2,83 (m, 4H), 2,71 - 2,57 (m, 3H), 2,47 - 2,41 (m, 3H), 2,30 - 2,27 (m, 1H), 2,25 - 2,19 (m, 2H), 2,15 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 0,99 - 0,88 (m, 3H), 0,81 - 0,72 (m, 3H).
341 [11757 177,7 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 10,07 (br s, 1H), 8,96 (d, 1 = 2,4 Hz, IH), | 7 175,77 8,33 - 8,20 (m, 1H), 8,14 - 7,99 (m, 1H), 7,96 - 7,69 (m, 2H), 7,50 - 7,40 (m,1HD, 7,33 - 7,20 (m, 4H), 7,09 - 6,95 (m, 3H), 6,87 - 6,73 (m, 1H), 6,24 - 6,13 (m, 2H), 5,80 - 5,71 (m, 1H), 5,35 - 4,77 (m, 1H), 4,49 - 4,43 (m, 1H), 4,40 - 4,09 (m, 10H), 3,65 - 3,36 (m, 16H), 3,02 - 2,81 (m, 3H), 2,75 - 2,69 (m, 1H), 2,46 - 2,44 (m, 4H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 2,19 (s, 1H), 2,15 -
2,02 (m, 4H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 0,96 (d, ] = 6,8 Hz, 2,5H), 0,80 (d, J = o sessao cimento 342 [1175,72 |[1177,72 | "HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,00 (br s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,37 - 8,28 |7 175,77 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 6,96 (m, 4H), 6,89 - 6,76 (m, 1H), 6,25 - 6,11 (m, 2H), 5,78 - 5,69 (m, 1H), 5,20 - 4,98 (m, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 2H), 4,28 - 4,22 (m, 2H), 4,19 - 4,06 (m, 2H), 3,87 - 3,42 (m, 18H), 3,41 - 3,38 (m, 2H), 3,02 - 2,76 (m, 3H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 5H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,14 - 1,99 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 0,98 - 0,90 (m, 3H), 0,79 - 0,72 (m, 3H). 343 [1219,/715 [1221755 | HE NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,19 - 9,90 (m, 1H), 9,00 - 8,71 (m, 1H), | 7 1219,83 8,41 (s, 1H), 8,26 (br s, 1H), 7,85 - 7,74 (m, 2H ), 7,42 (br s, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 4H), 7,08 - 6,94 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 1H), 6,25 - 6,12 (m, 2H), 5,73 (br d, ] = 10,5 Hz, 1H), 5,20 - 4,88 (m, 1H), 4,53 - 4,10 (m, 8H), 3,86 - 3,66 (m, 10H), 3,61 - 3,43 (m, 17H), 3,08 - 2,76 (m, 3H), 2,26 (br d, ] =7,6 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,97 (br d, J = 6,7 Hz, 2,5H), 0,80 (br d, J = 6,7 Hz, 2,5H), 0,68 (br d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 0,56 (br d, ] = 6,7 Hz, 0,5H).
344 [1219/15 [1221/75 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,13 - 9,86 (m, 1H), 8,96 (s, IH), 8,39 - [7 1219,83 8,27 (m, 2H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,45 - 7,32 (m, 2H), 7,24 (br d, J=18,1 Hz, 3H), 7,14 - 6,96 (m, 4H), 6,89 - 6,78 (m, 1H), 6,26 - 6,10 (m, 2H), 5,73 (br d, J =9,8 Hz, 1H), 5,09 (br s, 1H), 4,45 - 4,11 (m, 7H), 3,74 (br d, ] = 10,1 Hz, 10H), 3,61 - 3,41 (m, 17H), 3,01 - 2,77 (m, 3H), 2,27 (br s, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13 - 1,99 (m, 3H), 1,93 (br d, J] = 8,3 Hz, 1H), 0,93 (br d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,76 (br d, J = 6,2 Hz, 3H).
345 | 1263,719 [1265,79 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,48 - 8,20 (m, 1H), 7,88 - | 7 1263,88 7,73 (m, 2H), 7,43 (br d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35 - 6,92 (m, 8H), 6,84 (dd, J = 10,8, 16,3 Hz, 1H), 6,30 - 6,04 (m, 2H), 5,74 (br d, ] = 10,4 Hz, 1H), 4,54 - 4,11 (m, 6H ), 3,90 - 3,66 (m, 10H), 3,62 - 3,44 (m, 18H), 3,02 - 2,75 (m, 3H), 2,71 - 2,56 (m, 3H), 2,48 - 2,43 (m, 4H), 2,36 - 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 1H), 2,13 (s, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 0,97 (d, 1 = 6,8 Hz, 2,5H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 2,5H), 0,69 (d, J] = 6,8 Hz, 0,5H), 0,57 (d, J =6,4 Hz, 0,5H).
346 |1263,719 |/1265,79 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,47 - 8,23 (m, 2H), 7,87 - | 7 1263,88 7,71 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, ] = 7,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 4H), 7,06 - 6,98 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 10,8, 16,2 Hz, 1H), 6,32 - 6,06 (m,
2H), 5,74 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,15 (m, 6H), 3,88 - 3,69 (m, 11H), 3,63 - 3,45 (m, 17H), 3,01 - 2,79 (m, 3H), 2,72 - 2,57 (m, 3H), 2,47 - 2,42 (m, 4H), 2,36 - 2,23 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 0,98 - 0,89 (m, 3H), 0,77 (br d, ] = 6,8 Hz, 3H).
347 [1043,74 |[1045,74 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds) ô 8,90 - 8,79 (m, 1H), 7,74 - 7,56 7 1043,59 (m, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 2H), 7,02 - 6,87 (m, 2H), 6,82 - 6,65 ( m, 2H), 6,24 - 6,17 (m, 1H), 4,58 - 4,08 (m, 7H), 3,96 - 3,47 (m, 15H), 3,04 (s, 1H), 2,92 - 2,76 (m, 1H), 2,48 - 2,36 (m, 4H), 2,24 - 2,00 (m, 8H), 1,04 - 0,96 (m, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 3H).
348 [1087,78 [108978 | 'HNMR (400MHz, CD;OD)ô 8,90 -8,79 (m, IH), 7,77-7,50(m, IH), — |7 1087,64 7,29 (br dd, J =7,0, 13,3 Hz, 2H), 7,00 - 6,92 (m, 1H) 6,86 - 6,64 (m, 3H), 6,19 (d, ] =2,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,28 (m, 3H), 4,18 - 4,00 (m, 2H), 3,89 - 3,83 (m, 1H), 3,80 - 3,62 (m, 18H), 3,12 (s, 2H), 2,97 - 2,92 (m, 2H), 2,88 - 2,65 (m, 4H), 2,48 - 2,33 (m, 5H), 2,21 (s, 1H), 2,19 - 2,12 (m, 7H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 1,04 (dd, J = 3,5, 6,7 Hz, 1H), 0,86 (d, ] = 6,6 Hz, 1H).
349 [1087,78 [1089/78 | 'HNMR (400MHz, CD;OD) 5 8,84 (d,J=2,6Hz, 1H), 7,77 - 7,54 (m, 7 1087,64 1H), 7,29 (br d, ] = 4,5 Hz, 2H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,94 - 6,81 (m, 1H), 6,80 - 6,80 (m, 1H), 6,75 - 6,74 (m, 1H), 6,80 - 6,65 (m, 2H), 6,21 (s, 1H),
4,48 - 4,34 (m, 2H), 4,21 - 4,02 (m, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 2H), 3,12 (s, IH), 2,95 (s, 2H), 2,88 - 2,63 (m, 3H), 2,48 - 2,42 (m, 3H), 2,27 - 2,11 (m, 6H), 1,02 (dd, J = 2,5, 6,3 Hz, 1H), 0,89 - 0,77 (m, 1H). 350 [1131,82 [113382 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds)ô 8,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,70 - 7 1131,69 7,65 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 4,0, 7,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,97 (br dd, J =8,8, 17,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (t, J =8,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,57 - 4,38 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,94 - 3,44 (m, 26H), 3,10 (br s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,19 - 1,98 (m, 6H), 1,02 (d, ] = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, ] = 6,4 Hz, 3H). 351 [117585 [117785 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds) ô 8,84 (s, 1H), 7,70 (brs, IH), 7,40 |7 175,74 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 - 5,93 (m, 1H), 4,59 - 4,36 (m, SH), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 3,91 - 3,46 (m, 30H), 3,11 (br s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,48 - 2,44 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 9H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 352 [1219,88 [122188 | 'HNMR (400 MHz, METHANOL-ds) 6 8,85 (s, ED, 7,74 (brs, 1H), 7,41 |7 1219,80 E o asesomam 36 ratacim ae comam 1
8,4 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,57 - 4,40 (m, 4H), 4,19 (br s, 2H), 3,88 - 3,48 (m, 30H), 3,12 (br s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,82 (br t, ] = 6,8 Hz, 1H), 2,73 (br t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,51 - 2,44 (m, 3H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,20 - 1,98 (m, 6H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 353 [1044/74 |1046,74 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds)ô 8,88 - 8,80 (m, 1H), 7,72 - 7,58 7 1044,57 (m, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 7,02 - 6,65 (m, 4H), 6,22 - 6,18 (m, 1H), 4,55 - 4,12 (m, 6H), 4,03 - 3,51 (m, 15H), 3,04 (s, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 1H), 2,48 - 2,34 (m, 4H), 2,25 - 2,03 (m, 5H), 1,04 - 0,96 (m, 3H), 0,87 - 0,79 (m, 30). 354 [108878 [109078 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds)ô 8,83 (d,J=2,8 Hz, IH), 7,76 - 7 1088,63 7,55 (m, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 2H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,80 - 6,65 (m, 2H), 6,21 (d, J =1,2 Hz, 1H), 4,58 - 4,31 (m, 4H), 4,15 (br s, 1H), 4,08 (br s, 1H), 3,92 - 3,54 (m, 20H), 3,12 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,89 - 2,66 (m, 2H), 2,47 - 2,36 (m, 4H), 2,25 - 2,03 (m, 5H), 1,03 (br d, J =5,2 Hz, 3H), 0,84 (dd, ] =2,8, 6,8 Hz, 3H). 355 [113281 [113481 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds)ô 8,83 (d, J =2,0 Hz, IH), 7,66 (br — |7 1132,68 E o tasca tem mata caes DO |
7,03 - 6,91 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, IH), 6,24 - 5,96 (m, 1H), 4,55 - 4,40 (m, 4H), 4,20 - 4,12 (m, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,92 - 3,47 (m, 24H), 3,10 (br s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 4H), 2,25 - 2,00 (m, 5H), 1,03 (d, J] = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, J =6,8 Hz, 3H).
356 |1176,85 [117885 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds) ô 8,83 (s, 1H), 7,69 (br s, IH), 7,40 |7 1176,73 (d, 1 =7,6 Hz, 1H), 7,28 (q, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 2H), 6,76 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,68 (t, ] = 8,4 Hz, 1H), 6,23 - 5,93 (m, 1H), 4,56 - 4,36 (m, 4H), 4,16 (br s, 2H), 3,90 - 3,48 (m, 28H), 3,10 (br s, 1H), 2,91 (s, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,48 - 2,33 ( m, 4H), 2,26 - 1,97 (m, SH), 1,02 (d, ] = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (d, ] = 6,8 Hz, 3H).
357 |1220,88 [122289 | 'HNMR (400 MHz, METHANOL-ds) 6 8,85 (s, 1ED, 7,73 (brs, 1H), 7,41 |7 1220,79 (d, 1 =7,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 6,76 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,56 - 4,38 (m, 4H), 4,18 (br d, J =4,0 Hz, 2H), 3,91 - 3,48 (m, 31H), 3,11 (br s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,82 (t, ] = 6,8 Hz, 1H), 2,73 (br t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,51 - 2,34 (m, 4H), 2,26 - 2,00 (m, SH), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
358 [1076,78 [107878 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,96 (s, 1H), 8,28 (brs, IH), 8,18 (s, IED, | 7 1076,64 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,49 - 7,09 (m, 6H), 7,08 - 6,87 (m, 3H), 6,24 - 6,02 (m, 3H), 4,54 - 4,03 (m, 7H), 3,95 - 3,50 (m, 4H), 3,29 - 3,17 (m, 4H), 3,14 - 3,01 (m, 3H), 2,91 - 2,58 (m, 6H), 2,46 - 1,95 (m, 11H), 1,93 - 1,80 (m, 1H), 0,99 - 0,44 (m, 6H).
359 [112081 [112281 | 'HNMR (400MHz, CD;OD)ô 8,96 -8,86 (m, IH), 8,15-7,81 (Mm, IH), — |7 1120,70 7,80 - 7,71 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,35 - 7,16 (m, 4H), 7,13 - 6,61 (m, 3H), 6,23 - 6,06 (m, 1H), 4,72 - 4,12 (m, 10H), 3,90 - 3,51 (m, 15H), 3,18 - 3,03 (m, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,92 - 2,63 (m, 2H), 2,49 - 2,03 (m, 9H), 1,10 - 0,72 (m, 6H).
360 [1164,85 |[1166,86 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,97 (d,J=3,6 Hz, IH), 8,32 (L1=5,6 |7 1164,75 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 2H), 6,22 - 6,10 ( m, 3H), 4,51 - 4,10 (m, 12H), 3,86 - 3,60 (m, 13H), 2,97 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,78 - 2,65 (m, 3H), 2,46 - 2,44 ( m, 4H), 2,31 - 2,25 (m, 1H), 2,20 (s, 1H), 2,15 - 1,98 (m, 4H), 1,93 - 1,87 (m, 1H), 0,96,0,68 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,79,0,57 (d, ] = 6,8 Hz, 3H).
361 [120889 [121089 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,97 (s, 1H), 8,32 (t, 1 =5,6 Hz, 1H), 8,17 | 7 1208,80 - 7,90 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 1H), 7,37 - 7,16 (m, 4H), 7,12 - 6,92 (m, 3H), 6,39 - 5,77 (m, 3H), 4,50 - 4,08 (m, 11H), 3,86 - 3,72 (m, 8H), 3,53 - 3,47 (m, 13H), 3,09 - 2,82 (m, 4H), 2,74 - 2,63 (m, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 4H), 2,36 - 2,01 (m, SH), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,04 - 0,44 (m, 6H).
362 [125291 [125491 |'HNMR (400MHz, CD;OD)ô 9,02 -8,79 (m, IH), 8,18-7,99 (Mm, IH), — |7 1252,86 7,76 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,26 (m, 3H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,13 - 6,90 (m, 3H), 6,25 - 6,02 (m, 1H), 4,66 - 4,09 (m, 10H), 4,05 - 3,43 (m, 27H), 3,20 - 2,72 (m, 5H), 2,54 - 1,99 (m, 9H), 1,11 - 0,47 (m, 6H).
363 [1105,85 [110785 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds + D20) ô 9,03 - 8,85 (m, 1H), 8,45 (br d, J = 1105,73 7,2 Hz, 1H), 8,30 (br s, 1H), 7,89 - 7,72 (m, 2H), 7,46 - 7,15 (m, 9H), 7,02 (br s, 1H), 6,83 - 6,51 (m, 1H), 4,93 - 4,69 (m, 1H), 4,52 (br d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,42 (br t, J =8,0 Hz, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 2H), 3,69 - 3,46 (m, 8H), 3,26 (s, 1H), 2,94 (br s, 3H), 2,77 (br s, 3H), 2,59 (br t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 4H), 2,13 - 2,00 (m, 1H), 1,76 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,49-1,22 (m, 3H), 0,84 (br s, 9H).
364 [114987 [115188 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds) ô 9,00 - 8,85 (m, 1H), 8,14 (s, IH), 1149,78 7,79 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (br d, ] = 9,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 5H), 7,32 (d, ] =2,3 Hz, 1H), 7,25 (br s, 2H), 7,07 (d, ] = 2,4 Hz, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 1H), 6,65 - 6,54 (m, 1H), 5,06 - 4,95 (m, 4H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 4,62 - 4,52 (m, 1H), 4,45 (br s, 1H), 4,36 (br s, 3H), 4,08 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,04 - 3,82 (m, 6H), 3,79 - 3,67 (m, 6H), 3,07 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (br s, 2H), 2,71 - 2,56 (m, 2H), 2,52 - 2,43 (m, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 1H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,60 - 1,50 (m, 3H), 1,09 - 1,06 (m, 9H). 365 [119391 [119592 |'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,96 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 Hz, IH), 1193,83 8,32 (s, 1H), 7,79 - 7,78 (m, 2H), 7,43 - 7,41 (m, 7H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 7,04 - 7,03 (m, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 6,59 - 6,53 (m, 1H), 4,92 - 4,88 (m, 1H), 4,56 - 4,54 (m, 1H), 4,44 - 4,40 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,79 - 3,59 (m, 7H), 3,58 - 3,54 (m, 15H), 2,97 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,60 - 2,58 (m, 2H), 2,46 - 2,44 (m, SH), 2,04 - 2,02 (m, 1H), 1,77-1,75 (m, 1H), 1,38 - 1,36 (m, 3H), 0,94 (s, 9H). 366 |1237,05 [123995 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,03 (brs, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,45 (d, | = 1237,88 E o omamamcuzmanaas meme DO
7,05 (d, ] = 1,2 Hz, 1H), 6,76 - 6,69 (m, 1H), 6,58 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,15 (d, ] =3,2 Hz, 1H), 4,93 - 4,89 (m, 1H), 4,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,45 (t, J =8,4 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,85 - 3,50 (m, 25H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,61 (t, ] = 6,4 Hz, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 5H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,38 (d, ] = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H). 367 [1281,8 [128388 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,98 (s, 1H), 8,43 (d, ] =7,6 Hz, IH), 1281,94 8,34 (brs, 1H), 7,80 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 6H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (brs, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,73 (td, J =7,0, 14,4 Hz, 1H), 6,64 - 6,54 (m, 1H), 4,91 (t,J =7,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (t, | = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (brs, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 2H), 3,85 - 3,53 (m, 33H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (brs, 3H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 2,46 (s, 5H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,83- 1,74 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H). 368 |1151,89 [115389 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-d,) ô 8,96 - 8,81 (m, 1H), 8,15 (s, IH), 1151,79 7,79 (d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (br d, J] = 8,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, SH), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 7,25 (br s, 2H), 7,07 (d, ] =2,0 Hz, 1H), 5,09 - 4,95 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,71 (br d, ] = 9,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,55 (m, 1H), 4,33 (br s, 4H), 4,13 - 4,01 (m, 2H), 3,98 - 3,82 (m, 6H), 3,78 - 3,72 (m, 3H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,60 (br t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,07 (s, 36),
2,98 (s, 3H), 2,81 (br s, 2H), 2,60 - 2,45 (m, 5H), 2,32 - 2,14 (m, 1H), 2,12 o emas amante ea mea | 369 [1195,03 [119793 | 'HNMR (400 MHz, MeOD-dsô 9,99 (s, 1H), 8,14 (s, IH), 7,77 (d, 1 = 1195,85 8,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 4H), 7,53 - 7,51 (m, 1H), 7,30 (d, ] =2,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J] = 5,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,03 - 5,02 (s, 1H), 4,60 - 4,56 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,35 - 4,32 (m, 4H), 4,10 - 4,01 (m, 2H), 3,90 - 3,84 (m, 7H), 3,76-3,59 (m, 10H), 3,56 - 3,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,83 - 2,80 (m, 1H), 2,61 - 2,60 (m, 3H), 2,55 - 2,51 (m, 2H), 2,24 - 2,19 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 4H), 1,58-1,51 (m, 3H), 1,05 (s, 9H). 370 [1239,87 [124187 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,98 (s, 1H), 8,43 (d, ] = 7,6 Hz, IH), 1239,90 8,21 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 6H), 7,27 (d, | =2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, ] = 4,0 Hz, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,05 (d, ] = 2,4 Hz, 1H ), 4,95 - 4,89 (m, 1H), 4,55 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,46 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,62 - 3,40 (m, 24H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 7H), 2,08 - 1,99 (m, 1H ), 1,82-1,75 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 4H), 1,38 (d, ] = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H).
371 | 1283,9 1285,9 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,45 - 8,40 (m, 1H), 7,83 - 1283,95 7,78 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (d, 1 =3,6 Hz, 2H), 7,05 (s, 1HD, 5,13 (brs, 1H), 4,91 (t,J =7,2 Hz, 1H), 4,55 (d, ] = 9,2 Hz, 1H), 4,45 (t, ] = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (brs, 1H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,75 - 3,47 (m, 31H), 2,98 (s, 3H), 2,80 (brs, 3H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 16, 1,78 (brs, 1H), 1,56 (brs, 4H), 1,38 (d, ] = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H).
372 [991,73 [99373 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,77 - 8,68 (m, 1H), 8,45 - 991,58 8,29 (m, 1H), 8,15 - 8,04 (m, 1H), 7,82 (d, | =8,0 Hz, 1H), 7,42 (br d, | = 7,2 Hz, 3H), 7,40 - 7,28 (m, 4H), 7,21 (br s, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,83 - 6,71 (m, 1H ), 6,68 - 6,58 (m, 1H), 5,29 - 4,80 (m, 2H), 4,55 (br d, ] = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (br t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,20 ( m, 1H), 4,17 - 3,70 (m, 12H), 3,68 - 3,54 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,12 - 1,96 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 1H), 1,54 - 1,27 (m, 3H), 0,95 (s, 9H).
373 [1035,77 [1037,77 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds) ô 8,91 (s, 1H), 8,77 - 8,73 (m, IH), 1035,63 8,29 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, ] = 9,7 Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 5H), 7,31 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,08 (d, | =2,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 1H), 6,63 - 6,52 (m, 1H), 4,99 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,69
(d, 1 =9,7 Hz, 1H), 4,57 (t, 1 =8,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 5H), 4,10 - 3,81 (m, 7H), 3,79 - 3,63 (m, 7H), 2,64 - 2,55 (m, SH), 2,26 - 1,86 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 3H), 1,08 - 0,95 (m, 9H).
374 | 1079,8 1081,8 'H NMR (400 MHz, MeOD-ds) ô 8,84 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,08 (d, ] = 1,2 1079,68 Hz, 1H), 7,75 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 5H), 7,27 (d, ] = 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,58 - 6,54 (m, 1H), 5,02 - 4,98 (m, 1H), 4,56 - 4,54 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,05 - 4,03 (m, 6H), 3,89 - 3,71 (m, 5H), 3,69 - 3,64 (m, 12H), 2,56 - 2,51 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,18 - 2,16 (m, 1H), 1,99 - 1,95 (m, 1H), 1,50-1,46 (m, 3H), 1,04 (s, 9H).
375 [1123/75 [112576 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,43 (d, | =7,6 1123,74 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,30 (m, 7H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 6,58 (d, ] = 15,2 Hz, 1H), 4,95 - 4,85 (m, 1H), 4,55 (d, J] = 9,6 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,97 - 3,75 ( m, 11H), 3,63 - 3,50 (m, 17H), 2,45 (s, 36), 2,08 - 2,02 (m, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,38 (d, ] = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H).
376 [1167,88 [116988 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 10,13 (brs, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,72 (s, 1167,79 1H), 8,50 - 8,39 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,29 (m, 8H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (d, ] =2,0 Hz, 1H), 6,79 - 6,69 (m, 1H), 6,62 - 6,53 (m, 1H), 5,17 (brs, 1H), 4,90 (t, ] = 6,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (brs, 1H), 4,02 - 3,71 (m, 10H), 3,67 - 3,49 (m, 19H), 2,45 (s, 6H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,37 (d, ] =6,8 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H).
377 [993,15 — [995,75 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,77 - 8,68 (m, 1H), 8,46 - 993,59 8,37 (m, 1H, 8,11 - 8,04 (m, 1H), 7,82 (d, J] = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,22 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,11 (d, J =2,4 Hz, 1H), 5,26 - 4,81 (m, 2H), 4,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,01 - 3,86 (m, 6H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,64 - 3,49 (m, 5H), 2,45 (s, SH), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,78 (ddd, ] = 4,4, 8,4, 13,2 Hz, 1H), 1,62 (br s, 4H), 1,49-1,34 (m, 3H), 0,95 (s, 9H).
378 [1037,718 [103978 | 'HNMR (400MHz, METHANOL-ds)ô 8,94 - 8,88 (m, 1H), 8,77 - 8,72 1037,65 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 5H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 5,05 - 4,94 (m, 1H), 4,69 (d, ] = 9,5 Hz, 1H), 4,55 (t, ] = 8,5 Hz, 1H),
4,40 (br d, ] = 14,2 Hz, 4H), 4,06 (d, J = 1,8 Hz, 2H ), 3,90 (br s, 4H), 3,79 - 3,69 (m, 4H), 3,67 - 3,62 (m, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 2H), 2,58 - 2,41 (m, SH), 2,20 - 2,18 ( m, 1H), 2,04-1,89 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 4H), 1,58-1,45 (m, 3H), 1,08-1,02 (m, 9H).
379 [1081,82 [108382 | 'HNMR (400 MHz, MeOD) 56 8,84 (d,J=3,6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,53 1081,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 5H), 7,28 (d, 1 =2,4 Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,07 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 5,04 - 4,98 ( m, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,58 - 4,55 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,05 - 4,04 (m, 6H), 3,81 - 3,75 (m, 5H), 3,71 - 3,66 ( m, 7H), 3,63 - 3,62 (m, 2H), 3,53 - 3,49 (m, 2H), 2,51 - 2,48 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 1,96 - 1,91 (m, 1H), 1,73-1,66 (m, 4H), 1,64-1,49 (m, 3H), 1,04-1,02 (m, 9H).
380 [1125/77 [1127,77 | AH NMR (400MHz, DMSO-ds) & 10,09 (brs, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,72 (s, 1125,75 1H), 8,45 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 7H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,11 (d, J =2,0 Hz, 1H), 5,14 (d, J =2,8 Hz, 1H), 4,95 - 4,86 (m, 1H), 4,55 (d, J] = 9,6 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 6H), 3,77 - 3,65 (m, 4H), 3,64 - 3,45 (m, 14H), 3,42 (t, ] = 6,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (t, J] = 6,8 Hz, 2H ), 2,09 -
2,02 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,62-1,50 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, o e o | 381 | 1169,9 171,9 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,44 (d, 1 =7,6 1169,81 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 6H), 7,31 (d, 1 =2,0 Hz, 1H), 7,21 (brs, 2H), 7,11 (d, J =2,0 Hz, 1H), 4,91 (t, J =7,2 Hz, 1H), 4,55 (d, 1 = 9,6 Hz, 1H), 4,45 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (brs, 1H), 3,99 - 3,87 (m, 6H), 3,72 (brs, 4H), 3,64 - 3,50 (m, 22H), 2,45 (s, SH), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 1H), 1,56 (brs, 4H), 1,38 (d, ] = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H).
382 | 1105,8 1107,8 TH NMR (DMSO-ds) 5 9,02 - 8,93 (m, 1H), 8,32 - 8,23 (m, 1H), 7,83 - 7,72 1105,68 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,36 - 6,94 (m, 9H), 6,18 - 6,02 (m, 1H), 5,26 - 4,93 (m, 2H), 4,56 - 4,40 (m, 1H), 4,25 (br s, 3H), 4,08 - 3,49 (m, 19H), 3,09 - 2,98 (m, 2H), 2,70 - 2,61 (m, 2H), 2,25 - 1,86 (m, 7H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,38 - 1,22 (m, 3H), 1,01 - 0,66 (m, 7H).
383 | 1105,8 1107,8 'H NMR (DMSO-ds) 5 8,99 (s, 1H), 8,37 (d, J] = 6,4 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 1105,68 (m, 2H), 7,45 - 6,95 (m, 10H), 6,13 - 5,99 (m, 1H), 5,22 - 5,08 (m, 1H), 4,39 (t,J =7,6 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,89 - 3,50 (m, 19H), 3,05 (s, 2H),
2,66 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,28 - 1,98 (m, 7H), 1,78 (s, 1H), 1,37 - 1,25 (m, ea o | 384 |1149,84 [115184 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 10,02 (s, 1H), 9,06 - 8,92 (m, 1H), 8,37 - 1149,73 8,23 (m, 1H), 7,86 - 7,72 (m, 2H), 7,49 - 6,95 (m, 10H), 6,15 - 6,01 (m, 1H), 5,25 - 5,05 (m, 2H), 4,59 - 4,40 (m, 1H), 4,23 (d, J = 13,6 Hz, 3H), 3,88 - 3,53 (m, 19H), 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,90 (s, 1H), 2,32 - 1,82 (m, 7H), 1,77 (d, J = 8,2 Hz, IH ), 1,26 (d, ] = 6,8 Hz, 3H), 1,02 - 0,68 (m, 7H). 385 114984 [115184 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,00 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,43 - 8,31 1149,73 (m, 1H), 7,87 - 7,74 (m, 2H), 7,51 - 6,94 (m, 9H), 6,17 - 5,97 (m, 1H), 5,21 - 5,00 (m, 2H), 4,39 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 16,4 Hz, 3H), 3,92 - 3,43 (m, 19H ), 3,07 - 2,78 (m, 4H), 2,62 (s, 2H), 2,29 - 1,96 (m, 8H), 1,84 - 1,68 (m, 1H), 1,41 - 1,24 (m, 3H), 1,00 - 0,74 (m, 7H) . 386 [119387 [119587 | 'HNMR(DMSO-ds) 59,01 - 8,96 (m, 1H), 8,29 (d, J =7,2 Hz, IH), 7,81 - 1193,79 7,73 (m, 2H), 7,41 (br s, 1H), 7,28 - 6,96 ( m, 9H), 6,08 (d, ] = 5,2 Hz, 1H), 5,12 (t, J =7,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,09 (m, 4H), 3,90 - 3,80 (m, 4H), 3,78 - 3,61 (m, 12H), 3,50 (d, ] = 18,8 Hz, 10H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,80 (br s,
2H), 2,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 5H), 1,78 (d, 1 = 6,8 Hz, 1H), o sesmaria | 387 [119387 [119587 | 'HNMR(DMSO-ds) 59,01 - 8,96 (m, IH), 8,29 (d, J =7,2 Hz, IH), 7,81 - 1193,79 7,73 (m, 2H), 7,41 (br s, 1H), 7,28 - 6,96 ( m, 9H), 6,08 (d, ] = 5,2 Hz, 1H), 5,12 (t, J =7,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,09 (m, 4H), 3,90 - 3,80 (m, 4H), 3,78 - 3,61 (m, 12H), 3,50 (d, ] = 18,8 Hz, 10H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,80 (br s, 2H), 2,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,10 - 1,96 (m, 5H), 1,78 (d, ] = 6,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J] = 6,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 - 0,72 (m, 8H). 388 |1237,91 [123991 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 10,00 (s, 1H), 9,03 - 8,80 (m, 1H), 8,29 1237,84 (d, ] =6,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,49 - 6,93 (m, 10H), 6,22 - 6,04 (m, 1H), 5,30 - 4,92 (m, 2H), 4,59 - 4,38 (m, 1H), 4,22 (d, J = 18,4 Hz, 3H), 3,91 - 3,43 (m, 29H), 3,05 - 2,87 (m, 2H), 2,85 - 2,71 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 2H), 2,25 (s, 2H), 2,12 - 1,87 (m, 4H), 1,76 (s, 1H), 1,55 - 1,17 (m, 4H), 1,01 - 0,70 (m, 7H). 389 [1237,91 [123991 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 9,99 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,37 (d, 1 =8,0 1237,84 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 2H), 7,54 - 6,93 (m, 10H), 6,08 (s, 1H), 5,25 - 4,99 (m, 2H), 4,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 3H), 3,88 - 3,46 (m, 29H),
2,81 (s, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,71 - 2,57 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,06 (s, 4H), o Ssaesemanta amam | 390 [1281,04 [128394 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 9,05 -8,94 (m, IH), 8,29 (d, J =8,0 Hz, 1281,89 1H), 7,83 - 7,73 (m, 2H), 7,50 - 6,95 (m, 10H), 6,18 - 6,07 (m, 1H), 5,35 - 5,03 (m, 2H), 4,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 3,88 - 3,45 (m, 31H), 3,00 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,62 (d, ] = 7,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 2,13-1,73 (m, 5H), 1,41 - 1,24 (m, 3H), 1,00 - 0,74 (m, 7H).
391 [1281,04 [128394 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,99 (s, 1H), 8,37 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 1281,89 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,47 - 7,00 (m, 10H), 6,13 - 5,89 (m, 1H), 5,15 (tJ = 7,2 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 3H), 3,93 - 3,47 (m, 31H), 3,01 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,63 (d, ] = 8,2 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 2,11 - 1,73 (m, 4H), 1,41 - 1,27 (m, 36), 1,01 - 0,76 (m, 7H).
392 [1325,07 [132797 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 6 9,03 - 8,92 (m, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1325,95 1H), 7,88 - 7,71 (m, 2H), 7,49 - 6,91 (m, 11H), 6,15 - 6,03 (m, 1H), 5,28 - 5,06 (m, 1H), 4,63 - 4,37 (m, 1H), 4,31 - 4,14 (m, 4H), 3,88 - 3,82 (m, 3H), 3,69 - 3,45 (m, 24H), 3,19 - 3,13 (m, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 3H), 2,80 (s, 2H),
2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,29 - 2,02 (m, 9H), 1,86 - 1,73 ( m, 1H), 1,39 - 1,26 A aaa | 393 |1325,98 [132798 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,99 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,8 Hz, IH), 1325,95 7,88 - 7,74 (m, 2H), 7,48 - 7,00 (m, 10H), 6,10 (s, 1H), 5,21 - 5,12 (m, 1H), 4,41 (t,J =7,8 Hz, 1H), 4,32 - 4,17 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,70 - 3,48 (m, 25H), 3,07 - 2,91 (m, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,35 - 1,96 (m, 8H), 1,79 (ddd, J = 5,0, 7,6, 12,6 Hz, 1H), 1,53 - 1,23 (m, 4H), 1,09 - 0,74 (m, 5H).
394 [1370,01 [137202 |'HNMR(DMSO-ds)5 10,06 (brs, 1 H) 8,95 -9,02 (m, | H) 8,23 - 8,40 1370,00 (m, 1 H) 7,76 - 7,84 (m, 2 H) 7,43 (m, 1 H) 6,98 - 7,36 (m, 8 H ) 6,08 - 6,18 (m, 1 H) 4,90 - 5,27 (m, 2 H) 4,39 - 4,57 (m, 1 H) 4,17 - 4,29 (m, 3 H) 3,81 - 3,91 (m, 4 H) 3,62 - 3,78 (m, 11 H) 3,43 - 3,59 (m, 30 H) 3,01 (s, 2 H) 2,81 (br s, 2 HD) 1,87 - 2,30 (m, 6 H) 1,70 - 1,85 (m, 1 HD) 1,23 - 1,41 (m, 3 H) 0,96 (d, J = 6,40 Hz, 2 H) 0,72 - 0,86 (m, 4 E).
395 [137001 [137202 | 'HNMR(DMSO-ds) 658,97 -9,02 (m, 1 H) 8,34 - 8,42 (m, 1 H) 7,75 - 7,80 1370,00 (m, 2 H) 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 10 H) 6,07 - 6,13 (m, 1 H) 5,10 - 5,20 (m, 1 E) 4,35 - 4,44 (m, 1 H) 4,21 - 4,31 (m, 3 H) 3,84 - 3,88 (m, 3 EH) 3,43 - 3,74
(m, 42 E) 2,77 - 3,03 (m, 4 E) 1,98 - 2,29 (m, 6 H) 1,72 - [83 (m, | E) amami ae | 396 |1209,95 |[1211,55 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 9,58 (brs, 1H), 8,98 (s, IH), 8,82 -8,56 | 10 1209,87 (m, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (brs, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,18 (m, 9H), 7,07 (s, 1H), 6,82 (dd, ] = 11,2, 16,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J=16,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,96 - 4,85 (m, 2H), 4,54 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,43 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 3H), 3,97 - 3,66 (m, 9H), 3,63 - 3,09 (m, 20H), 2,81 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,21 - 1,91 (m, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 1H), 1,50-1,31 (m, 3H), 0,93 (s, 9H). 397 [1210,3 [121293 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, IH), 8,42 (d, J =7,8 Hz, IH), 1 1210,86 8,27 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, ] = 8,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 4H), 7,35 (d, J =8,1 Hz, 3H), 7,28 (d, ] =2,2 Hz, 1H), 7,21 (br d, ] = 3,9 Hz, 2H ), 7,07 (d, 1 =2,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,79 - 5,69 (m, 1H), 5,33 (q, ] = 6,1 Hz, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,95 - 4,84 (m, 1H), 4,53 (d, ] = 9,7 Hz, 1H), 4,43 (t, ] = 8,3 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,96 - 3,72 (m, 11H), 3,62 - 3,47 (m, 16H), 2,74 - 2,66 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,44 ( s, 3H), 2,26 - 2,25 (m, 3H), 2,02 (br d, J =
7,6 Hz, 1H), 1,77 (ddd, ] = 4,7, 8,5, 12,9 Hz, 1H), 1,36 (d, | =7,1 Hz, 3H), o emana o | 398 [1148,88 |[1150,88 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)5 10,13 -9,89 (m, 1H), 8,98 (s, IMD), 8,41 [11 1148,79 (br d, J=7,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (br d, J] =7,0 Hz, 3H), 7,39 - 7,26 (m, 4H), 7,21 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,06 (br d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 10,6, 16,9 Hz, 1H), 6,18 (br d, ] = 16,9 Hz, 1H), 5,74 (br d, J] = 10,6 Hz, 1H), 5,38 (br s, 1H), 5,12 (br s, 1H), 4,88 (br d, J=6,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,43 (t, 1 =8,5 Hz, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,92 (br d, J] = 8,4 Hz, 6H), 3,85 (br s, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,54 (br d, J = 14,1 Hz, 6H), 3,46 - 3,40 (m, 3H), 2,77 (br s, 2H), 2,61 (br s, 1H), 2,45 (s, 3H, 2,39 (br s, 1H), 2,15 (br s, 1H), 2H), 2,02 (br d, J =8,6 Hz, 1H), 1,77 (br s, 3H), 1,35 (br d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30 (br d, J =6,1 Hz, 3H), 0,90 (br s, 9H). 399 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,06 (br d, J = 11,9 Hz, 1H), 9,26(brs, |11 1192,84
1192,68 1H), 8,98 (s, 1H), 8,40 (d, ] =7,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (d, | = 8,2 Hz,
1192,82 |1194,82 | 1HD,7,48-7,33 (m, 6H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 7,06 (dd, J =2,3,9,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 10,6, 16,6 Hz, 1H), 6,19 (dd, ] =2,2, 16,6 Hz, 1H), 5,80 - 5,72 (m, 1H), 5,64 (br s, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,54 (br d, 1 =9,8 Hz, 1H), 4,42 (br t,J =8,0 Hz, IH), 4,28 (br s, 1H), 3,96 (br d, J =7,3 Hz, 6H), 3,93 - 3,90 (m, 4H), 3,86 (br s, SH), 3,81 (br s, 6H), 3,62 - 3,51 (m, 10H), 3,43 - 3,29 (m, 1H), 3,17 (br s, 2H), 2,45 (s, 38D, 2,12 - 1,86 (m, 3H), 1,77 (br s, 1H), 1,47 - 1,33 (m, 6H), 0,92 (s, 9H). 400 [1236,905 [123895 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,06 (br s, 1H, 8,97 (s, 1H, 8,75 - 8,34 |[11 1236,90 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,31 (m, 3H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 7,06 (dd, ] =2,4, 5,5 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 10,6, 16,7 Hz, 1H), 6,18 (dd, J =2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,79 - 5,68 (m, 1H), 5,39 (dt, ] = 6,2, 11,9 Hz, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,89 (quin, ] = 7,0 Hz, 1H), 4,53 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 6H), 3,85 (br s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 6H), 3,52 (br d, ] =2,3 Hz, 4H), 3,46 (br d, ] = 3,9 Hz, 6H), 3,23 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,86 - 2,71 (m, 2H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,22 - 1,97 (m, 3H), 1,83 - 1,64 (m, 30), 1,48 - 1,34 (m, 3H), 1,30 (dd, J = 1,8, 6,3 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H). 401 [1280,99 [128299 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 10,43 - 9,68 (m, 1H), 8,97 (s, IH), 8,42 — | 11 1280,95 (d, J] =7,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) ), 7,81 (d, J =8,2 Hz, 1H), 7,43 (br d, J] = 8,2 Hz, 3H), 7,36 (d, J] = 8,3 Hz, 2H), 7,29-7,15 (m, 3H),
7,06 (dd, J =2,4, 5,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, ] = 10,1, 16,8 Hz, 1H), 6,22 - 6,15 (m, 1H), 5,74 (br d, J = 12,5 Hz, 1H), 5,38 (br dd, J] =5,6, 12,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,90 (br t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 447 - 4,39 (m, 1H), 4,28 (br s, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 6H), 3,85 (br s, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,57 (br d, J = 9,0 Hz, 6H), 3,52 (br s, 4H), 3,49 (d, ] = 2,3 Hz, 5H), 3,46 (br d, J =3,7 Hz, 6H), 2,79 (br d, J = 16,3 Hz, 2H), 2,60 (br s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,37 (br d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,13 (br s, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,83-1,65 (m, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,30 (br d, ] =5,1 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H). 402 [132502 [132702 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,8 Hz, IH), 1 1325,00 8,31 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 3H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 7,07 (dd, J=2,4,5,1 Hz, 1H), 6,84 (dd, J] = 10,4, 16,7 Hz, 1H), 6,19 (dd, 1 =2,3, 16,6 Hz, 1H), 5,79 - 5,72 (m, 1H), 5,39 (qd, J = 6,3, 12,3 Hz, 1H), 4,90 (quin, J =7,0 Hz, 1H), 4,54 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,44 (t, ] = 8,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 1H), 4,02 - 3,89 (m, 6H), 3,86 (br s, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 4H), 3,56 (br d, J = 5,9 Hz, 4H), 3,54 - 3,52 (m, 6H), 3,50 - 3,48 (m, 10H), 3,22 (br dd, ] = 4,3, 8,6 Hz, 1H), 2,88 - 2,70 (m, 2H), 2,66 -
2,58 (m, IH ), 2,45 (s, 3H), 2,42 - 2,35 (m, 1H), 2,19 - 2,00 (m, 3H), 1,84 - 1,64 (m, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 ( dd, J = 1,9, 6,3 Hz, 3H), 0,99 - 0,89 (m, 9H). 403 [118,71 [118872 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 8,96 (s, 1H), 8,44 - 842(d, J=8,0Hz, [11 1186,89 1H), 8,28 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 - 7,78 (d, 1 = 8,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (d, J =16,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,28 - 7,27 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 6,88 - 6,77 (m, 1H), 6,22 - 6,13 (m, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 5,45 - 5,36 (m, 1H), 4,92 - 4,81 (m, 1H), 4,50 - 4,32 (m, 3H), 4,26 (s, 1H), 3,99 - 3,69 (m, 14H), 3,11 - 2,79 (m, 5H), 2,44 (s, 7H), 2,11 - 1,85 (m, 6H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,41 - 1,26 (m, 7H), 0,90 (s, 12H). 404 [1186,87 [118887 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,98 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,7 Hz, IH), 1 1186,89 8,25 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (d, | =9,7 Hz, IH), 7,43 (d, ] = 8,2 Hz, 3H), 7,36 (d, ] = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J =2,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 7,06 (dd, J =2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, 1 = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,18 (dd, 1 =2,1, 16,6 Hz, 1H), 5,79 - 5,72 (m, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 4,88 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,95 - 3,73 (m, 8H), 2,99 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 4H), 2,69 - 2,58 (m,
3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 2H), 2,21 (s, 4H), 2,08 - 2,02 (m, 6H), 1,79 - o sans semana o | 405 [119285 [119485 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 10,3 - 9,83 (m, | HD), 8,99 - 8,95 (m, L ED, | 11 1192,84 8,38 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 8,35 - 8,29 (m, 1 HD, 8,00 (s, 1 H), 7,85 - 7,73 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 3 H), 7,39- 7,33 (m, 3 ED, 7,30 - 7,26 (m, 1 E), 7,24 - 7,16 (m, 2 HD, 7,08 - 7,04 (m, 1 HD, 6,87 - 6,78 (m, 1 HD), 6,22 - 6,14 (m, 1 H), 5,77 - 5,71 (m, 1 BE), 5,47 - 5,25 (m, 2 E), 4,95 - 4,85 (m, 1 H), 4,53 - 4,44 (m, 1 H), 4,42 - 4,29 (m, 1 H), 4,25 - 4,12 (m, 1 H), 3,96 - 3,87 (m, 6 H), 3,86 - 3,82 (m, 2 H), 3,77 (br s, 2H), 3,61 - 3,51 (m, 6 H), 3,51 - 3,45 (m, 6 HD), 3,21 (br d, J = 4,0 Hz, 1 H), 2,83 - 2,71 (m, 2H), 2,61 (ddd, J = 12,4, 6,8, 2,8 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,41 - 2,35 (m, 1 H), 2,20 - 2,02 (m, 2 HD, 1,82 - 1,67 (m, 2 E), 1,62 (dt, J = 12,4, 6,4 Hz, 1 H), 1,36 (d, 1 =6,8 Hz, 3 H), 1,30 (dd, J = 6,0, 1,6 Hz, 3 H), 1,24 (br s, 1 H), 0,96 - 0,88 (m, 9 o. 406 | 1101,94 'H NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, | = 8,0 Hz, 1H), 7,54 [11 1101,38 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, ] =7,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,20 (m, 7H), 6,82 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,49 (dd, 1 = 10,8, 16,8 Hz, 1H), 6,26 (d, | = 16,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,31 - 5,21 (m, 1H), 5,04 - 4,95 (m, 1H),
4,66 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,53 (d, ] = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,14 - 3,92 (m, 5H), 3,70 - 3,30 (m, 14H), 3,27 - 3,12 (m, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,28 - 2,10 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,60 - 1,42 (m, 3H), 1,40 - 1,33 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,04 (s, 2H), 0,97 (s, 9H). 407 | 1145,97 'H NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,60 (s, 1H), 7,95 (d, | = 8,4 Hz, 1H), 7,56 | 11 1145,43 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, ] =7,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 7H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,50 (dd, J] = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,26 (dd, 1 =2,0, 16,8 Hz, 1H ), 5,68 (dd, J = 1,6, 10,4 Hz, 1H), 5,31 - 5,21 (m, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,15 - 3,93 (m, 5H), 3,72 - 3,37 (m, 18H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 2H), 2,71 - 2,62 (m, 2H), 2,50 - 2,34 (m, SH), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 2,05 - 1,89 (m, 3H), 1,58 - 1,45 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H). 408 | 1190,02 'H NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,60 (s, 1H), 7,93 (d, ] =8,4 Hz, 1H),7,54 [11 1189,48 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, ] =7,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 7H), 6,81 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,49 (dd, 1 = 10,8, 16,8 Hz, 1H), 6,26 (d, | = 16,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,31 - 5,21 (m, 1H), 5,04 - 4,95 (m, 1H),
4,68 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,53 (d, ] = 8,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 3H), 3,72 - 3,48 (m, 18H), 3,45 - 3,32 (m, 4H), 3,33 - 3,15 (m, 2H), 2,90 - 2,78 (m, 2H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,07 - 1,88 (m, 4H), 1,60-1,45 (m, 3H), 1,40 (d, ] =6,8 Hz, 3H), 1,26 (d, ] = 6,0 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H). 409 | 1234,04 'H NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,69 (s, 1H), 8,03 (d, | = 8,4 Hz, 1H), 7,64 — | 11 1233,54 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, ] =7,6 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 7H), 6,91 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (dd, ] = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,36 (d, ] = 18,0 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,41 - 5,30 (m, 1H), 5,12 - 5,07 (m, 1H), 4,76 (t, 1 =7,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,10 - 3,98 (m, 3H), 3,80 - 3,40 (m, 26H), 3,38 - 3,25 (m, 2H), 2,97 - 2,87 (m, 2H), 2,85 - 2,70 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,48 - 2,40 (m, 2H), 2,34 - 2,10 (m, 7H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,49 (d, ] = 6,8 Hz, 3H), 1,35 (d, ] = 6,0 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H). 410 | 1278,09 'H NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, | = 8,4 Hz, 1H), 7,55. | 11 1277,59 (d, 1 =7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, ] =8,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 7H), 6,82 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,51 (dd, ] = 10,8, 16,8 Hz, 1H), 6,26 (d, | = 16,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,35 - 5,22 (m, 1H), 5,04 - 4,98 (m, 1H),
4,68 (t, ] = 8,0 Hz, 1H), 4,53 (d, ] = 8,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,01 - 3,89 (m, 3H), 3,75 - 3,35 (m, 30H), 3,30 - 3,15 (m, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 3H), 1,56-1,44 (m, 3H), 1,40 (d, ] =6,8 Hz, 3H), 1,26 (d, ] = 6,0 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H). 411 [872,53 'H NMR (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) 5 11,08 (br s, 1H, 8,29 (s, IED, | 12 872,00 8,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,38 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,90 - 6,73 (m, 3H), 6,60 (t, J=5,6 Hz, 1H), 6,15 (dd, J=2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,80 - 5,65 (m, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 5,05 (dd, J=5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,05 (br s, 2H), 3,70 (br s, 2H), 3,67 (br s, 2H), 3,59 (br t, 1=5,3 Hz, 4H), 3,50 (br s, 8H), 2,93 - 2,82 (m, 2H), 2,72 (br s, 2H), 2,58 (br d, J=2,7 Hz, 1H), 2,54 (br s, 2H), 2,35 (br d, J=5,6 Hz, 1H), 2,14 (br s, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,76 (br s, 2H), 1,40 (br d, J=5,4 Hz, 2H), 1,24 (d, 1=6,1 Hz, 3H). 412 [916,75 1H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,10 (s, 1H), 9,68 - 9,20 (m, 1H), 7,99 | 12 916,05 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,26 (t,J =7,3 Hz, 1H), 6,87 - 6,74
(m, 3H), 6,18 - 6,11 (m, 1H), 5,73 (d, ] = 12,8 Hz, IH), 5,43 (s, 1HD, 5,10 (dd, J =5,6, 13,0 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,82 - 3,53 (m, 13H), 3,30 - 2,89 (m, 14H), 2,60 (s, 4H), 2,15 - 1,84 (m, 3H), 1,30 (s, 3H). 413 | 960,81 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,10 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,24 (s, IH), | 12 960,10 8,01 - 7,98 (d, J =12 Hz, 1H), 7,66 - 7,64 (d, J] =8,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,12 - 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 - 7,01 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 3H), 6,61 - 6,54 (m, 1H), 6,16 - 6,12 (m, 1H), 5,74 - 5,69 (m, 1H), 5,22 - 5,15 (m, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,70 - 3,66 (d, ] = 16,0 Hz, 4H), 3,62 - 3,57 (m, 3H), 3,54 - 3,49 (m, 8H), 3,45 (s, 4H), 2,93 - 2,82 (m, 4H), 2,71 - 2,65 (m, 3H), 2,63 - 2,55 (m, 4H), 2,33 - 2,32 (m, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 4H), 1,75 - 1,72 (d, ] = 12,0 Hz, 2H), 1,35 - 1,27 (m, 2H), 1,24 - 1,22 (d, J = 8,0 Hz, 30). 414 | 1004,84 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,10 (br s, 1H), 8,22 (s, IH), 8,01 (d, J= | 12 1004,16 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,39 (tJ=7,6 Hz, 1H), 7,27 (t, ] =7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, ] = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, ] =7,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,74 (m, 3H), 6,60 (br t, ] = 5,6 Hz, 1H), 6,15 (dd, J=2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,78 - 5,67 (m, 1H), 5,28 - 5,15 (m, 1H), 5,05 (dd, 1 =5,4,
12,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,75 - 3,64 (m, 1H), 3,68 (br s, 4H), 3,64 - 3,50 (m, 18H), 2,94 - 2,82 (m, 2H), 2,74 (br s, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,38 - 2,34 (m, 1H), 2,18 - 1,99 (m, 9H), 1,77 (br d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,33 (br s, 2H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H). 415 | 1048,66 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, 1H), 8,31 (s, IH), 8,00 (d J=" |12 1048,21 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, | = 8,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,38 (] =7,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,12 (d, | = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, ] = 7,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,76 (m, 3H), 6,59 (t, ] = 5,7 Hz, 1H), 6,15 (dd, 1 =2,3, 16,6 Hz, 1H), 5,75 - 5,69 (m, 1H), 5,24 - 5,16 (m, 1H), 5,04 (dd, ] = 5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,69 (d, ] = 13,8 Hz, 5H), 3,62 - 3,58 (m, 3H), 3,56 - 3,46 (m, 24H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 2,92 - 2,70 (m, 5H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,14 - 2,00 ( m, 3H), 1,76 (d, ] = 9,8 Hz, 2H), 1,38 - 1,23 (m, 5H). 416 [873,72 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 6 11,11 (br s, 1H), 8,27 (s, IH), 8,01 (d, J= | 12 872,98 7,9 Hz, 1H), 7,82 (d, ] = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (d, | = 2,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 - 6,76 (m, 3H), 6,16 (dd, J =2,1, 16,6 Hz, 1H), 5,77 - 5,69 (m, 1H), 5,28 - 5,17 (m, 1H), 5,12 (dd, J = 5,5, 12,8 Hz, 1H), 4,29 (br s, 2H), 4,06 (s, 2H),
3,76 (br s, 2H), 3,72 (br s, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,51 (br s, 7H), 2,98 - 2,82 (m, 4H), 2,74 (br d, J =5,5 Hz, 2H), 2,65 - 2,57 (m, 2H), 2,37 (br d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,14 (br s, 2H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,80 (br s, 2H), 1,40 (br s, 2H), 1,26 (d, J =6,1 Hz, 3H). 417 [916,57 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, 1H), 9,69 (s, IH), 8,38 (s, IE, | 12 917,03 8,01 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, ] =7,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, 1 =7,2 Hz, 1H), 6,86 - 6,77 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,15 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,72 (d, 1 = 12,8 Hz, IH ), 5,19 (d, J] = 6,8 Hz, 1H), 5,04 (dd, 1 =5,3, 13,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,76 - 3,58 (m, 7H), 3,57 - 3,40 (m, 15H), 2,87 (s, 2H), 2,72 (s, 1H), 2,59 (s, 2H), 2,10 (s, 4H), 1,76 (s, 2H), 1,34 (s, 2H), 1,24 (d, ] = 6,2 Hz, 3H). 418 | 961,79 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,12 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,24 (s, IH), | 12 961,09 8,01 (d, J =4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,67 (d, ] = 4 Hz, IH), 7,47 - 7,25 (m, 3H), 6,92 - 6,69 (m, 3H), 6,2 - 6,12 (m, 1H), 5,77 - 5,67 (m, 1H), 5,27 - 5,16 (m, 1H) ), 5,16 - 5,08 (m, 1H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,81 - 3,76 (m, 2H), 3,69 (d, ] = 12 Hz, 4H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,57 - 3,46 (m, 16H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 2,97 - 2,87 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m,
2H), 2,64 - 2,54 (m, 2H) ), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,18 - 2,01 (m, 2H), 1,77 O ereeante eansaes | 419 | 1005,83 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,12 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,01 (brd, J= | 12 1005,14 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,33 (m, 3H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 6,93 - 6,72 (m, 3H), 6,16 (dd, J =2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,77 - 5,71 (m, 1H), 5,27 - 5,18 (m, 1H), 5,12 (dd, 1 =5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 2H), 4,10 - 4,01 (m, 2H ), 3,86 - 3,54 (m, 26H), 3,07 - 2,82 (m, 4H), 2,76 (br d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,43 - 2,31 (m, 1H), 2,14 (br s, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,78 (br d, J =9,6 Hz, 2H), 1,35 (br s, 2H), 1,26 (d, ] = 6,0 Hz, 3H).
420 | 1049,65 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,13 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,19 (s, IE, | 12 1049,19 8,01 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, ] =2,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 2H), 6,77 (d, J =2,0 Hz, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,76 - 5,70 (m, 1H), 5,24 - 5,18 (m, 1H), 5,15 - 5,10 (m, 1H), 4,31 - 4,28 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,81 - 3,51 (m, 30H), 2,95 - 2,83 (m, 4H), 2,81 - 2,68 (m, 4H), 2,16 - 2,03 (m, 3H), 1,76 (s, 2H), 1,35 (s, 2H), 1,25 (d, ] = 6,0 Hz, 3H).
421 [859,54 1H NMR (400MHz, DMSO-ds) 10,96 (s, 1H), 10,37 - 9,58 (m, 1H), 8,30 | 12 859,00 (s, 1H), 8,00 (d, J] = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 6,76 (d, J =2,0 Hz, 1H), 6,15 (dd, ] = 2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,84 - 5,61 (m, 1H), 5,25 - 5,17 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 5,1, 13,3 Hz, 1H), 4,39 - 4,04 (m, 8H), 3,75 - 3,66 (m, 4H), 3,50 (br d, J] = 5,9 Hz, 2H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 4H), 2,83 - 2,69 (m, 5H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,81 (br d, J =9,8 Hz, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 2H), 1,25 (br d, ] = 6,1 Hz, 3H).
422 [903,78 TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,97 (s, 1H), 9,70 (br s, 1H), 8,24 (s, 12 903,05 1H), 8,01 (d, ] = 8,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,39 (t, 1] =7,1 Hz, 1H), 7,27 (t, 1 =7,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, ] =2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,88 - 6,70 (m, 3H), 6,15 (dd, J = 2,2, 16,7 Hz, 1H), 5,80 - 5,64 (m, 1H), 5,29 - 5,16 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 5,0, 13,3 Hz, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 4,29 - 4,22 (m, 1H), 4,19 - 4,13 (m, 2H), 4,08 - 4,00 (m, 2H), 3,82 - 3,61 (m, 10H), 3,32 - 3,28 (m, 8H), 2,95 - 2,85 (m, 2H), 2,73 (br d, J = 15,5 Hz, 2H), 2,60 (br d, ] =2,1 Hz, 2H), 2,16 - 2,07 (m, 2H), 2,01 - 1,93 (m,
16), 1,77 (br d, ] = 10,0 Hz, 2H), 1,35 (br d, ] = 4,0 Hz, 2H), 1,25 (br d, ) = e sv sc vs sv 423 [947,82 TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,96 (s, 1H), 9,51 (s, IE, 8,29 (s, 2H), | 12 947,10 8,00 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,73 - 7,49 (m, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 6,90 - 6,73 (m, 3H), 6,14 (d, ] =56 Hz, 1H), 5,71 (d, J] = 48 Hz, 1H), 5,27 - 5,14 (m, 1H), 5,07 - 5,01 (m, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 4H), 4,11 - 4,01 (m, 10H), 3,16 - 3,10 (m, 10H), 3,03 - 2,84 (m, 9H), 2,17 - 2,06 (m, 3H), 2,02 - 1,90 (m, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 3H), 1,34 - 1,31 (m, 2H), 1,24 - 1,22 (d, ] = 8,0 Hz, 3H). 424 | 991,65 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,03 (s, 1H), 10,54 - 9,22 (m, IH), 8,34 | 12 991,16 (s, 1H), 8,06 (d, J] = 8,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,64 (m, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,22 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J =2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,94 - 6,81 (m, 3H), 6,21 (dd, J =2,4, 16,4 Hz, 1H), 5,85 - 5,69 (m, 1H), 5,26 (sxt, 1 = 6,0 Hz, 1H), 5,13 (dd, J] = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,47 - 4,27 (m, 2H), 4,25 - 4,19 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,86 - 3,70 (m, 8HD, 3,67 - 3,57 (m, 10H), 3,30 (br s, 1H), 3,30 (br d, J = 8,8 Hz, 4H), 3,01 - 2,89 (m, 3H), 2,86 - 2,75 (m, 2H), 2,67 - 2,58 (m, 3H), 2,47 - 2,39 (m, 2H), 2,23 - 2,11 (m,
2H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,46 - 1,35 (m, 2H), 1,30 (d, Arc 425 | 1035,67 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,98 (s, 1H), 8,26 (s, IH), 8,01 (d J="/|[2 1035,21 8,4 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,91 - 6,72 (m, 3H), 6,15 (m, 1H), 5,80 - 5,68 (m, 1H), 5,21 ( d, J =6,0 Hz, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,43 - 4,23 (m, 2H), 4,20 - 4,13 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,79 - 3,55 (m, 12H), 3,53 - 3,48 (m, 18H), 2,94 - 2,65 (m, 6H), 2,41 - 2,31 (m, 2H), 2,18 - 1,92 (m, 4H), 1,77 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,34 (s, 2H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H). 426 [92045 — [92245 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 11,11 (s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,00 (s, 12 920,39 1H), 7,80 (br d, ] = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (br s, 2H), 7,33 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,06 (d, ] = 2,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, ] = 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,23 - 6,11 (m, 1H), 5,75 (br d, ] = 12,3 Hz, 1H), 5,37 (br d, J =5,7 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 5,6, 12,6 Hz, 1H), 4,26 (br s, 2H), 3,92 (br s, 4H), 3,85 (br s, 2H), 3,75 (br d, J = 16,0 Hz, 6H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,76 (br s, 2H), 2,60 (br s, 2H), 2,38 (br s, 1H), 2,20-1,99 (m, 4H), 1,75 (br s, 2H), 1,30 (br d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,23 (br s, 1H).
427 [96448 [966,49 1'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 6 11,12 (s, 1H), 8,34 - 8,31 (m, IH), 8,01 — | [2 964,45 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,18 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 2,3, 5,4 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 10,4, 16,7 Hz, 1H), 6,24 - 6,13 (m, 1H ), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 5,44 - 5,31 (m, 16), 5,11 (dd, J =5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,97 - 3,69 (m, 12H), 3,57 - 3,48 (m, 2H), 3,22 (d, J =8,6 Hz, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,64 - 2,56 (m, 4H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,14 - 1,99 (m, 3H), 1,71 (s, 2H), 1,34-1,20 (m, 5H).
428 [100851 [101052 |'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,10 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,99 (s, IH), | 12 1008,50 7,80 - 7,78 (d, ] = 8,0 Hz, 2H), 7,47 - 7,40 ( m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,88 - 6,77 (m, 1H), 6,25 - 6,13 (m, 1H), 5,83 - 5,67 (m, 2H), 5,43 - 5,31 (m, 1H), 5,13 - 5,06 (m, 1H), 4,29 - 4,24 (m, 2H), 3,94 - 3,72 (m, 12H ), 3,58 - 3,52 (m, 7H), 3,24 - 3,13 (m, 2H), 2,94 - 2,71 (m, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 2,21 - 1,91 (m, 4H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 3H), 1,24- 1,17 (m, 1H).
429 [105255 [1054,55 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (brs, 1H), 10,55 - 9,72 (m, 1H), 12 1052,55 8,34 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 - 7,72 (m, 2H), 7,55 - 7,40 (m, 2H), 7,35 (dd, J] =2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,07 (dd, ] =
2,4, 5,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,18 (dd, ] =2,0, 16,4 Hz, 1H), 5,79 - 5,72 (m, 1H), 5,45 - 5,33 (m, 1H), 5,11 (dd, J =5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 2H), 3,95 - 3,76 (m, 8H), 3,59 - 3,51 (m, 12H), 2,61 (br s, 8H), 2,17 - 2,00 (m, 3H), 1,71 (br s, 3H), 1,38-1,21 (m, 6H). 430 [1096,73 [109873 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H), 8,23(s, — | 12 1096,60 1H), 8,00 (s, 1H, 7,81 (dd, ] =3,6, 8,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (dd, J =2,4, 5,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 5,81 - 5,68 (m, 1H), 5,38 (br dd, J = 5,6, 12,4 Hz, 1H), 5,11 (dd, J =5,4, 13,6 Hz, 1H), 4,29 (br s, 2H), 3,91 (br s, 4H), 3,85 (br s, 2H), 3,77 (br s, 4H), 3,56 (br d, J =5,2 Hz, 2H), 3,51 (br d, ] = 2,8 Hz, 3H), 3,47 (br t, J =3,2 Hz, 8H), 3,44 (br d, J = 3,6 Hz, 4H), 3,21 (br s, 1H), 2,97 - 2,78 (m, 1H), 2,60 (br s, 4H), 2,37 (br s, 1H), 2,23 - 1,91 (m, 4H), 1,70 (br s, 2H), 1,30 (br d, J =5,6 Hz, 3H), 1,14 (s, 1H). 431 [95852 — [960,52 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,08 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), | 12 958,49 8,01 (s, 1H), 7,80 - 7,78 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,65 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,29 - 7,28 (d, 1 = 8,0 Hz, 2H), 7,26 - 7,15 (m, 3H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 6,90 - 6,72 (m, 1H), 6,21 - 6,11 (m, 1H), 5,80 - 5,67
(m, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,13 - 4,98 (m, 1H), 4,00 - 3,69 (m, 7H), 3,26 - 3,14 (m, 6H), 3,10 - 2,79 (m, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,57 - 2,53 (m, 2H), 2,41 (s, 4H), 2,25 - 1,92 (m, 5H), 1,68 - 1,39 (m, 3H), 1,31 - 1,30 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,10 - 0,83 (m, 2H). 432 [958,66 960,66 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) & 11,08 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (s, 12 958,49 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 3H), 7,08 (dd, ] = 2,4, 6,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 10,4, 16,8 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,80 - 5,72 (m, 1H), 5,42 (td, J =6,0, 12,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J=5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,00 (br d, ] = 12,4 Hz, 9H), 3,39 - 3,31 (m, 1H), 3,04 - 2,81 (m, 4H), 2,69 - 2,56 (m, 2H ), 2,43 (br d, J] = 14,8 Hz, 4H), 2,37 - 2,23 (m, 4H), 2,09 (br s, 2H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,74 (br d, J] = 14,4 Hz, 3H), 1,32 (br d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,27-1,02 (m, 4H). 433 [94058 [942,58 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 6 11,11 (s, 1H), 10,03 (br s, IH), 8,15(s, — | 12 940,38 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (d, ] = 8,4 Hz, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 71,27 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,38 (br s, 1H), 5,45 (dd, 1 =5,2, 10,0 Hz, 1H), 5,37 (br s, 1H), 5,11 (dd, J =5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,04 - 3,68 (m, 8HD, 3,03 - 2,77 (m, 5H), 2,71 - 2,53 (m, 3H),
2,47 - 2,22 (m, 3H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,44 (br S, o amas o 434 | 984,61 986,61 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 11,08 (s, 1H), 10,01 (s, 1ED, 8,13 (s, IE), | 12 984,43 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, ] = 8,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 2,4, 5,8 Hz, 1H), 6,36 ( d, 1 =7,3 Hz, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 5,09 (dd, ] = 5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,92 - 3,80 (m, 5H), 3,78 - 3,69 (m, 4H), 3,54 (d, ] = 2,6 Hz, 3H), 3,48 (dd, J=5,1, 10,9 Hz, 4H), 2,93 - 2,81 (m, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 5H), 2,23 (s, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,73 (s, 2H), 1,37 - 1,24 (m, SH). 435 [1072,68 [107468 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 11,11 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,42 (s, IH), | 12 1072,54 8,18 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,34 (dd, J] =2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,14 (m, 3H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,37 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,43 - 5,30 (m, 2H), 5,11 (dd, J] =5,6, 12,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 2H), 3,87 (d, ] = 13,5 Hz, 7H), 3,73 (d, ] = 19,3 Hz, 7H), 3,56 (dd, 1 =2,9,5,6 Hz, 10H), 2,93 - 2,79 (m, 5H), 2,18 - 1,96 (m, 4H), 1,70 (s, 2H ), 1,34 - 1,23 (m, 1H), 1,32 - 1,23 (m, 5H). 436 | 1097,68 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,66 (s, 1H), 8,97 (s, IH), 8,28 (s, IED, — | 13 1097,35 E mesma tais mae
7,26 (s, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,87 - 6,76 (m, 3H), 6,21 - 6,12 (m, 2H) ), 5,72 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,35 - 4,04 (m, 8H), 3,85 - 3,63 (m, 8H), 3,51 (s, 14H), 2,90 - 2,73 ( m, 2H), 2,27 - 2,09 (m, 9H), 2,04 - 1,77 (m, 5H), 1,40 (s, 2H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,96 (d, ] = 6,6 Hz, 2H), 0,79 (d, ] = 6,6 Hz, 2H), 0,69 (d, ] = 6,2 Hz, 1H), 0,57 (d, ] = 6,7 Hz, 1H). 437 | 1097,69 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,68 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,37 - 8,26 (m, | 13 1097,35 1H), 8,00 (d, 1 = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1 = 7,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,96 (m, 2H), 6,87 - 6,73 (m, 3H), 6,22 - 6,09 (m, 2H), 5,75 - 5,68 (m, 1H), 5,24 - 5,09 (m, 1H), 4,42 - 3,90 (m, 8H), 3,80 - 3,57 (m, 8HD, 3,55 - 3,36 (m, 14H), 2,89 (s, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,33 - 2,10 (m, 8H), 2,06 - 1,75 (m, 5H), 1,41 (s, 2H), 1,25 (d, ] = 6,1 Hz, 3H), 0,92 (d, ] = 6,6 Hz, 3H), 0,78 - 0,71 (m, 3H). 438 [1141/71 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,71 (s, 1H), 9,10 - 8,90 (m, 1H), 8,32 - | [3 1141,40 8,25 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,99 (d, | = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, ] =8,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,11 - 6,93 (m, 2H), 6,89 - 6,73 (m, 3H), 6,27 - 6,09 (m, 2H), 5,77 - 5,67 (m, 1H), 5,23 - 5,14 (m, 1H), 4,52 - 4,10 (m, 7H), 4,09 - 4,00 (m, 2H), 3,93 - 3,55 (m, 20H), 3,28 - 3,20 (m, 4H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 2,46 - 2,41 (m, 3H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 2,15
- 2,00 (m, 5H) ), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,62 (m, 2H), 1,39 - 1,27 (m, O enseanatae | 439 [1141/71 TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,40 - 8,30 (m, | 13 1141,40 1H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,85 - 6,74 (m, 3H), 6,23 - 6,10 (m, 2H), 5,75 - 5,68 (m, 1H), 5,23 - 5,10 (m, 2H), 4,42 - 4,33 (m, 2H), 4,28 - 4,23 (m, 2H), 4,20 - 4,11 ( m, 3H), 4,06 - 4,02 (m, 2H), 3,78 - 3,62 (m, 18H), 3,25 - 3,20 (m, 4H), 2,91 - 2,85 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,28 - 2,22 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 4H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,36 - 1,27 (m, 2H), 1,23 (d, J] = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,76 - 0,72 (m, 3H). 440 | 1185,97 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,17 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,97 -8,18 — | 3 1185,45 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 2H), 7,02 - 7,01 (m, 2H), 6,85 - 6,76 (m, 3H), 6,71 - 6,32 (m, 1H), 6,20 - 6,12 (m, 2H), 5,72 (d, ] = 12,4 Hz, 1H), 5,21 - 5,12 (m, 1H), 4,45 - 4,42 (m, 1H), 4,35 - 4,32 (m, 1H), 4,29 - 4,15 (m, 4H), 4,02- 4,12 (m, 2H), 3,82 - 3,75 (m, 4H), 3,59 - 3,57 (m, 6H), 3,56 - 3,51 (m, 12H), 3,23 - 3,15 ( m, 1H), 2,92 - 2,83 (m, 2H), 2,65 - 2,75 (s, 2H), 2,62 -
2,59 (m, 1H), 2,45 - 2,43 (m, 3H), 2,33 - 2,24 (m, 1H), 2,21-2,19 (m, 1H), 2,18 - 1,98 (m, 7H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,72 - 1,64 (m, 2H), 1,32 - 1,25 (m, 2 HD, 1,23 - 1,22 ( m, 3H), 0,96 - 0,55 (m, 6H). 441 | 1185,97 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,61 (s, IH), 8,92 - 8,82 (m, 1H), 8,56 - | 13 1185,45 8,24 (m, 1H), 8,17 (d, ] = 4,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, ] =8,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 2H), 6,77 - 6,65 (m, 3H), 6,12 (s, 1H), 6,08 - 6,02 (m, 1H), 5,67 - 5,58 (m, 1H), 5,17 - 5,05 (m, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 2H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 4,11 - 4,04 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 4H), 3,64 - 3,53 (m, 6H), 3,52 - 3,47 (m, 4H), 3,47 - 3,41 (m, 10H), 3,17 - 3,11 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 2,37 - 2,35 (m, 3H), 2,23 - 2,13 ( m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,05- 1,87 (m, 4H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,27-1,18 (m, 2H), 1,14 (d, J =4,0 Hz, 3H), 0,89 - 0,80 (m, 3H), 0,73 - 0,63 (m, 3H). 442 | 1229/78 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 9,93 - 9,46 (m, 1H), 8,98 (s, IH, 8,29 (t, | 13 1229,51 1 =6,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, ] =7,6 Hz, 1H), 7,39 (t,] =7,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,87 - 6,77 (m, 3H), 6,23 - 6,11 (m, 2H), 5,75 - 5,70 (m, 1H), 5,24 - 5,17 (m, 1H), 4,55 - 4,13 (m, 7H), 4,06 (s, 2H), 3,78 - 3,55 (m, 17H), 3,27 (br d, ] = 9,7 Hz,
8H), 2,90 (br s, 2H), 2,76 (br d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,57 (br d, J = 6,8 Hz, SH), 2,38 - 2,25 (m, 3H), 2,23 - 2,10 (m, 6H), 1,91 (ddd, J =5,2,7,6, 12,6 Hz, 1H), 1,75 (br s, 2H), 1,34 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,97 (d, ] = 6,8 Hz, 2H), 0,80 (d, J] = 6,8 Hz, 2H), 0,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,57 (d, 1 = 6,8 Hz, 1H). 443 | 1229/78 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 9,73 (br s, 1H), 8,98 (s, IH), 8,36 (LJ="|[3 1229,51 5,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,01 (d, ] = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, | = 8,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (t,] =7,2 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,88 - 6,75 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 6,15 (dd, J =2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,76 - 5,69 (m, 1H), 5,24 - 5,14 (m, 1H), 4,43 - 4,33 ( m, 2H), 4,26 (br d, ] = 5,4 Hz, 2H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,81 - 3,59 (m, 13H), 3,54 (br dd, J =3,6, 6,0 Hz, 5H), 3,33 - 3,28 (m, 6H), 2,90 (br s, 2H), 2,74 (br s, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 6H), 2,38 - 2,24 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15 - 1,99 (m, 4H), 1,93 (ddd, J =4,8,8,0, 12,8 Hz, 1H), 1,75 (br s, 2H), 1,41 - 1,29 (m, 2H), 1,25 (d, ] =6,0 Hz, 3H), 0,97 - 0,89 (m, 3H), 0,81 - 0,73 (m, 3H). 444 [127381 [127581 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00 (d, J =8,3 | 13 1273,56 Hz, 1H), 7,66 (d, ] =7,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,26 (m, 3H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,86 - 6,76 (m, 3H), 6,22 - 6,10 (m, 2H), 5,75 - 5,69 (m, 1H), 5,22 - 5,17
(m, 1H), 4,40 - 4,17 (m, 7H), 4,05 (s, 2H), 3,78 - 3,59 (m, 13H), 3,54 - 3,47 (m, 19H), 3,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,87 - 2,65 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 2,36 - 2,24 (m, 4H), 2,14 - 2,02 (m, 4H), 1,96 - 1,88 (m, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,33 (s, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (d, ] = 6,7 Hz, 30). 445 | 1119,74 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,32 - 8,18 (m, 3H), 8,00 (br d, J = 8,2 14 1119,44 Hz, 1H), 7,95 (br d, ] = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H ), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, ] =7,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,38 (t, J =7,3 Hz, 1H), 7,26 (t, 1 =7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, ] = 8,1 Hz, 1H), 6,87 - 6,76 (m, 3H), 6,14 (dd, J =2,1, 16,7 Hz, 1H), 5,76 - 5,68 (m, 1H), 5,43 (dd, J =2,8,7,9 Hz, 1H), 5,28 - 5,17 (m, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,30 (br s, 2H), 4,06 (br s, 2H), 3,89 (br s, 2H), 3,81 (br t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,67 (br s, 6H), 3,51 (br s, 2H), 3,05 - 2,99 (m, 2H), 2,89 (br s, 1H), 2,78 (br s, 4H), 2,60 - 2,55 (m, 4H), 2,38 (br d, J] = 6,0 Hz, 1H), 2,26 (br d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (br s, 2H), 2,09 (s, 1H), 2,03 (br s, 2H), 1,84 (br s, 2H), 1,70 (br s, 2H), 1,56 (br s, 2H ), 1,44 (br s, 2H), 1,26 (br d, ] = 6,1 Hz, 3H), 1,13 (br d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (br s, 2H), 1,02 (br d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,96 (br d, J = 12,3 Hz, 1H).
446 | 1163,77 1'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,33 (s, 1H), 8,28 - 8,21 (m, 2H), 8,04 - — [14 1163,49 7,90 (m, 2H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 3H), 7,38 (t, J =7,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J =7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, ] =8,1 Hz, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 3H), 6,14 (dd, J=2,4, 16,7 Hz, 1H), 5,71 (d, ] = 12,7 Hz, 1H), 5,42 (d, 1 =5,6 Hz, 1H), 5,24 - 5,14 (m, 1H), 4,57 - 4,48 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,80 (t, ] =7,1 Hz, 2H), 3,71 - 3,63 (m, 6H), 3,56 (d, J] = 5,4 Hz, 3H), 2,99 (q, ] = 7,1 Hz, 3H), 2,88 (s, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 3H), 2,35 - 2,14 (m, 10H), 2,12 - 2,02 (m, 4H), 1,81-1,53 (m, 10H), 1,36 (s, 2H), 1,23 (d, ] = 6,1 Hz, 3H), 1,13-1,02 (m, 7H).
447 | 1207,96 TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,29 - 8,20 (m, 4H), 8,07-7,96 (m, 2H), | 14 1207,55 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,59 - 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,03 - 7,01 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 6,88 - 6,74 (m, 3H ), 6,19 - 6,10 (m, 1H), 5,75 - 5,68 (m, 1H), 5,48 - 5,39 (m, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 1H), 4,55 - 4,47 (m, 1H), 4,34 - 4,27 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,93 - 3,88 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 8H), 3,58 - 3,55 (m, 3H), 3,26 - 3,17 (m, 6H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 2H), 2,31 - 2,24 (m, 2H), 2,23 - 2,17 (m, 4H), 2,14 - 1,99
(m, 5H), 1,88 - 1,47 (m, 10H), 1,39 - 1,28 (m, 2H), 1,23 - 1,21 (d, 1 =8,0 A me o | 448 | 1251,84 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,31 - 9,18 (m, 1H), 8,27 - 8,23 (m, 2H), | 14 1251,60 8,22 (s, 3H), 8,09 - 7,93 (m, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,39 (t, ] = 7,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,03 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,89 - 6,75 (m, 3H), 6,15 (dd, J = 2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,77 - 5,69 (m, 1H), 5,43 (dd, J =2,8, 8,0 Hz, 1H), 5,24 - 5,14 (m, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,93 - 3,89 (m, 2H), 3,81 (br t, J =6,8 Hz, 2H), 3,67 (br dd, J =3,6, 5,6 Hz, 8H), 3,54 - 3,49 (m, 14H), 2,90 (br s, 4H), 2,27 - 2,19 (m, 6H), 2,13 - 2,01 (m, 4H), 1,79 - 1,53 (m, 11H), 1,32 (br s, 3H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 - 0,94 (m, 5H). 449 | 1295,87 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,28 - 8,22 (m, 3H), 8,08 - 7,96 (m, 2H), | 14 1295,65 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 7,03 - 7,01 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,73 (m, 3H), 6,20 - 6,10 (m, 1H), 5,76 - 5,69 (m, 1H), 5,46 - 5,39 (m, 1H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,93 - 3,87 (m, 2H), 3,84 - 3,77 (m, 2H), 3,74 - 3,60 (m, 8H), 3,60 - 3,51 (m, 9H),
3,29 - 3,16 (m, 6H), 3,14 - 3,05 (m, 2H), 2,94 - 2,83 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 3H), 2,37 - 2,29 (m, 2H), 2,27 - 2,17 (m, SH), 2,14 - 1,99 (m, 5H), 1,87 - 1,47 (m, 10H), 1,38 - 1,28 (m, 2H), 1,23 - 1,22 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,17 - 0,92 (m, 9H). 450 [121367 [121567 | HNMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,40 (s, 1H), 9,66 (br s, IE), 8,47 (br 6,1 | 15 1214,25 =5,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 - 7,96 (m, 1H), 7,73 (br t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,66 (br d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,47 (br d, J =9,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 7,36 (br d, ] =3,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 6,15 (dd, J =2,1, 16,6 Hz, 1H), 5,75 - 5,69 (m, 1H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 4,61 - 4,55 (m, 2H), 4,37 (br s, 1H), 4,05 (br s, 2H), 3,96 (br d, J=10,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (br d, J = 12,1 Hz, 3H), 3,50 (br s, 10H), 2,88 (br s, 2H), 2,76 (br s, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 2H), 2,11 (br s, 2H), 1,78 (br d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,64 (br dd, J =9,7, 13,9 Hz, 1H), 1,45 - 1,26 (m, 3H), 1,24 (br d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H). 451 [1257,7 1259,7 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 9,66 (br s, 1H), 8,51 - 8,43 | 15 1258,30 (m, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (br d, J| = 7,1 Hz, 1H), 7,66 (d, ] = 8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 4H), 7,42 - 7,31 (m,
4H ), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,88 - 6,73 (m, 3H), 6,15 (br d, J = 18,6 Hz, IH), 5,72 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,23 - 5,14 (m, 1H), 4,61 - 4,54 (m, 2H), 4,36 (br s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,98 - 3,87 (m, 5H), 3,66 (br s, 4H), 3,55 - 3,47 (m, 10H), 3,40 (br d, J = 6,2 Hz, 3H), 3,28 - 3,25 (m, 2H), 2,89 (br s, 2H), 2,72 (br s, 2H), 2,08 (br d, J = 9,4 Hz, 2H), 1,74 (br s, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,40 - 1,26 (m, 3H), 1,23 (br d, J] = 6,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H). 452 [1301,73 [1303774 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,40 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,56 -842 — [15 1302,36 (m, 1H), 8,31 (d, J =8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,00 (d, ] = 8 Hz, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 4H), 7,41 - 7,31 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H ), 6,90 - 6,74 (m, 3H), 6,54 (s, 1H, 6,19 - 6,12 (m, 1H), 5,76 - 5,68 (m, 1H), 5,24 - 5,14 (m, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 2H), 4,41 - 4,32 (m, 1H), 4,12 - 3,89 (m, 6H), 3,75 - 3,63 (m, 4H), 3,53 - 3,44 (m, 19H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,84 - 2,69 (m, 2H), 2,15 - 2,04 (m, 3H), 1,79 - 1,58 (m, 4H), 1,37 - 1,29 (m, 2H), 1,23 (d, ] = 8,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H). 453 [1345,716 [134777 | HNMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,41 (s, 1H), 9,68 (br s, IH), 849 (LJ= |15 1346,41 5,6 Hz, 1H), 8,32 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,713 (LJ = 6,8 Hz, 1H), 7,67 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,46 (m, 4H), 7,42 - 7,32 (m, 4H), 7,27 (ddd, J = 1,2, 6,8, 8,4 Hz, 1H), 6,88 - 6,75 (m, 3H), 6,15 (dd, J =
2,4, 16,8 Hz, 1H), 5,75 - 5,69 (m, 1H), 5,21 (sxt, 1 = 6,0 Hz, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 2H), 4,38 (br dd, J =8,0, 11,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,97 (br d, ] = 10,8 Hz, 1H), 3,69 (br d, J = 12,4 Hz, 4H), 3,55 - 3,44 (m, 21H), 2,90 (br s, 2H), 2,74 (br t, J = 12,4 Hz, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 8H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 1,81 - 1,72 (m, 2H), 1,64 (br dd, J = 10,0, 14,4 Hz, 1H), 1,40 - 1,29 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H). 454 | 1389,8 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,39 (s, 1H), 9,68 (s, IH), 849 -847 — |15 1390,46 (m, 1H), 8,32 - 8,30 (m, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H) ), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 4H), 7,38 - 7,34 (m, 4H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 6,85 - 6,76 (m, 3H), 6,17 - 6,16 (m, 1H), 5,73 - 5,72 (m, 1H), 5,19 -5,15 (m, 1H), 4,58 - 4,57 (m, 2H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,94- 3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69 - 3,66 (m, 4H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,84 - 2,69 (m, 2H), 2,15 - 2,04 (m, 3H), 1,79 - 1,58 (m, 4H), 1,37 - 1,29 (m, 2H), 1,23 (d, J =8,0 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H). 458 [1045,77 |/1047,77 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,00 - 8,93 (m, 1H), 8,48 - 8,32 (m, IH), | Personalizado | 1045,63 8,26 (br s, 1H), 7,85 - 7,69 (m, 2H), 7,47 - 7,08 ( m, 10H), 7,04 (br s, 1H), 6,27 - 6,00 (m, 1H), 5,04 - 4,75 (m, 1H), 4,55 - 4,34 (m, 1H), 4,27 (br s, 1H), 4,09 ( br s, 1H), 3,66 (br s, 7H), 2,96 - 2,86 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,68
- 2,57 (m, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 4H), 2,16 (br s, 3H), 2,05 (br s, 4H), 1,90- o Asanameaniaaama | 459 [1045,77 [1047,77 | 'HNMR (400 MHz, METHANOL-ds) ô 8,88 - 8,84 (m, 1H), 7,84 - 7,76 | Personalizado | 1045,63 (m, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,43 - 7,28 (m, SH), 7,24 (br s, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,25 - 6,15 (m, 1H), 5,05 - 4,91 (m, 1H), 4,66 - 4,52 (m, 1H), 4,46 - 4,28 (m, 1H), 4,23 - 3,96 (m, 1H), 3,62 - 3,54 (m, 1H), 3,49 - 3,33 (m, 4H), 3,05 (s, 2H), 2,88 (s, 1H), 2,76 (br d, J =5,6 Hz, 2H), 2,49 - 2,40 (m, 3H), 2,08 - 1,74 (m, 4H), 1,60 (br d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,46 (br t, J] =7,0 Hz, 3H), 1,37 (s, 1H), 1,35 - 1,20 (m, 6H), 0,93 - 0,78 (m, 3H). 460 [1059,78 |1061,78 |'HNMR (400 MHz, METANOL-ds)ô 8,92 (brd, J=5,6H7z, 1H), 8,21 - — | Personalizado | 1059,66 8,03 (m, 1H), 7,77 (br d, ] =8,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 5H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,05 (br s, 1H), 6,30 - 6,11 (m, 1H), 5,00 (br d, J=7,1 Hz, 1H), 4,72 - 4,21 (m, 7H), 3,89 (br s, 7H), 3,65 - 3,46 (m, 2H), 3,02 (br d, J =3,2 Hz, 2H), 2,92 (s, 1H), 2,80 (br s, 2H), 2,47 (br d, ] = 3,2 Hz, 3H), 2,23-1,87 (m, 10H), 1,53-1,41 (m, 3H). 461 [1075,19 [/1077,719 | 'HNMR (400 MHz, METHANOL-ds) 5 8,91 (d, ] =3,3 Hz, IH), 8,10 (br | Personalizado | 1075,66 SO cresceram eta d, 1 =4,5 Hz, 2H), 7,12 - 6,99 (m, 1H), 6,29 - 6,08 (m, 1H), 5,08 - 4,90 (m, 1H), 4,34 (br d, J = 16,6 Hz, 4H), 3,93 - 3,76 (m, 6H), 3,71 - 3,38 (m, 7H), 3,11 - 3,05 (m, 1H), 2,98 (br d, J] = 6,4 Hz, 2H), 2,88 - 2,65 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,32 - 1,88 (m, 10H), 1,54 - 1,37 (m, 3H).
462 |[1119,82 [112182 | 'HNMR (400 MHz, METHANOL-ds) ô 8,90 - 8,75 (m, 1H), 7,82 -7,65 — | Personalizado | 1119,71 (m, 2H), 7,45 - 7,29 (m, 5H), 7,23 (br s, 2H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,27 - 6,04 (m, 1H), 5,03 - 4,93 (m, 1H), 4,61 - 4,52 (m, 1H), 4,48 - 4,16 (m, 2H), 3,84 - 3,41 (m, 21H), 3,31 (br d, J = 1,5 Hz, 2H), 3,07 (br d, J =9,5 Hz, 1H), 2,99 - 2,65 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,25 - 1,91 (m, 10H), 1,46 (br d, J =6,5 Hz, 3H), 1,38 - 1,19 (m, 2H), 0,88 (br d, J = 9,2 Hz, 1H).
463 [116385 |1165,85 |'HNMR (400 MHz, METHANOL-ds) ô 8,90 - 8,83 (m, 1H), 7,78 -7,710 | Personalizado | 1163,76 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 5H), 7,23 (br s, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,23 - 6,13 (m, 1H), 5,00 (td, J = 7,0, 18,7 Hz, 1H), 4,61 - 4,54 (m, 1H), 4,48 - 4,27 (m, 2H), 3,75 (br d, J = 16,5 Hz, 8H), 3,58 - 3,51 (m, SED, 3,10 (br d, J =7,6 Hz, 1H), 2,91 (br d, J =7,0 Hz, 2H ), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,65 (s, 1H), 2,45 (d, ] = 2,4 Hz, 3H), 2,24 - 2,10 (m, 10H), 1,47 (br dd, ] = 3,1, 6,5 Hz, 3H), 1,28 (s, 1H), 0,88 (br d, ] = 8,9 Hz, 1H).
464 | 1089,5 1091,5 1H NMR (400 MHz, METANOL-d,) 5 8,88 - 8,81 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, | Personalizado | 1089,68 2H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,09 (m, 4H), 7,03 - 6,86 (m, 3H), 6,21 - 6,07 (m, 1H), 4,63 - 4,11 (m, 6H), 4,09 - 3,55 (m, 16H), 3,26 - 3,22 (m, 1H), 3,04 - 2,84 (m, 2H), 2,51 - 2,33 (m, 6H), 2,24 - 1,92 (m, 6H), 1,19 - 1,12 (m, 36), 1,07 - 0,94 (m, 3H), 0,90 - 0,75 (m, 3H).
465 | 1089,5 1091,5 'H NMR (400 MHz, METHANOL-d,) 5 8,91 - 8,81 (m, 1H), 7,80 - 7,60 — | Personalizado | 1089,68 (m, 2H), 7,45 - 6,72 (m, 8H), 6,24 - 6,05 (m, 1H), 4,61 - 4,04 (m, 7H), 4,01 - 3,52 (m, 14H), 3,29 - 3,19 (m, 2H), 3,06 - 2,85 (m, 2H), 2,52 - 2,35 (m, 6H), 2,27 - 1,92 (m, 6H), 1,21 - 1,10 (m, 3H), 1,09 - 0,93 (m, 3H), 0,92 - 0,77 (m, 3H).
466 [851,38 — [853,38 TH NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,95 (br s, 1H), 8,18 (br s, IH), 7,84 - — | Personalizado | 851,33 7,74 (m, 2H), 7,65 - 7,48 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 7,33 - 6,86 (m, 7H), 5,06 (br dd, J =5,1, 13,3 Hz, 1H), 4,41 - 4,08 (m, 4H), 3,97 - 3,47 (m, 12H), 3,11 - 2,86 ( m, 4H), 2,77 (br t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,42 - 2,24 (m, 3H), 1,97 (br dd, ] = 4,8, 10,3 Hz, 1H), 1,10 - 0,93 (m, 3H).
467 | 863,46 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), | Personalizado | 863,30 7,81 (s, 3H), 7,45 - 7,22 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 6,82 - 6,78 (m, 1H), 6,18 (d, J=16,4 Hz, 1H), 6,75 (d, ] = 10,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H),
4,36 - 4,16 (m, 5H), 3,80 - 3,65 (m, 6H), 3,62 - 3,55 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), O casaca man asmamamane as 468 [877,62 — [879,63 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (br s, 1H), 8,25 (s, IH), 7,87 - 7,77 | Personalizado | 877,33 (m, 3H), 7,48 - 7,48 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H ), 7,28 - 7,09 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 1H), 6,73 - 6,62 (m, 1H), 5,12 (dd, J=5,1, 12,8 Hz, 1H), 4,35 (br t, ] = 6,4 Hz, 2H), 3,92 - 3,64 (m, 7H), 3,52 - 3,48 (m, 3H), 2,97 (br s, 3H), 2,89 (br s, 1H), 2,79 (br s, 3H), 2,73 (br d, ] = 6,0 Hz, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,10 - 1,99 (m, 1H). 469 |1367,97 [1369,97 |'HNMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 0,57 (d, 1 =6,72 Hz, 1 H) 0,73 (d, | Personalizado | 1367,99 1 =6,72 Hz, 1 H) 0,90 (dd, J = 6,60, 1,83 Hz, 2 H) 1,05 (d, J = 6,72 Hz, 2 H) 2,02 - 2,37 (m, 5 H) 2,50 (d, J = 1,71 Hz, 3 H) 2,77 - 3,11 (m, 5 H) 3,56 - 3,96 (m, 29 H) 4,13 - 4,73 (m, 11 H) 5,86 - 6,03 (m, 1 H) 6,95 - 7,49 (m, 12H)7,71 - 7,87 (m, 2 H) 8,87 (d, ] = 1,47 Hz, 1H). 470 [136797 [1369,97 |'HNMR (400MHz, METANOL-ds) 5 0,87 (br d, J = 6,72 Hz, 3 H) 1,03 (br | Personalizado | 1367,99 d, J =6,24 Hz, 3 H) 2,03 - 2,42 (m, 5 H) 2,05 - 247 (m, 1 H) 2,45 - 2,57 (m, 3 H) 2,87 (br d, J = 15,04 Hz, 2 H) 3,00 - 3,19 (m, 3 H) 3,53 - 4,02 (m, 26 H) 4,02 - 4,86 (m, 16 H) 5,62 - 6,08 (m, 1 H) 6,95 - 7,39 (m, 10 H) 7,41
- 7,52 (m, 2 H) 7,76 - 7,85 (m, 1 E) 8,12 - 8,26 (m, 1 H) 8,89 - 8,94 (m, | a ss ss ss vv 471 [1089,79 [1091,79 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,08 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,71 (s, IH), | Personalizado | 1089,68 8,07 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,38 (dd, 1 =2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J] = 2,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,10 (d, 1 =2,3 Hz, 1H), 5,11 (dd, ] =5,3, 12,9 Hz, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,78 - 3,67 (m, 6H), 3,50 (s, 2H ), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,39 (s, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,58 (s, 4H). 472 | 10898 1091,8 1H NMR (400MHz, MeOD-ds) 5 8,36-8,78 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), Personalizado | 1089,68 7,39-7,02 (m, 9H), 6,20-6,14 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,75-4,48 (m, 2H), 4,56 - 4,39 (m, 1H), 3,84-3,58 (m, 18H), 3,70 - 2,87 (m, 3H), 2,80 - 2,58 (m, 2H), 2,43 - 2,37 (m, 4H), 2,22 - 2,17 (m, 7H), 1,94 - 1,93 (m, 1H), 1,04 - 0,92 (m, 3H), 0,87 - 0,77 (m, 3H). 473 | 1196,9 1198,9 'H NMR (400MHz, CD;OD) 6 9,0! - 8,89 (m, 1H), 8,17 - 8,05 (m, IH), — | Personalizado | 1196,83 7,76 (d, ] =8,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 5H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 - 6,73 (m, 1H), 6,36 - 6,23 (m, 1H), 5,86 - 5,75 (m, 1H), 5,04 - 4,94 (m, 1H), 4,82 - 4,75 (m, 1H), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 4,58 - 4,51 (m, 1H), 4,46 - 4,31 (m, 1H) ), 4,16 - 4,06 (m,
4H), 4,05 - 3,99 (m, 2H), 3,98 - 3,89 (m, 4H), 3,88 - 3,80 (m, 3H), 3,80 - 3,39 (m, 18H), 3,11 - 2,99 (m, 3H), 2,51 - 2,42 (m, 3H), 2,40 - 2,13 (m, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,60 - 1,43 (m, 3H), 1,07 - 0,96 (m, 9H). 474 [122292 [122492 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 9,56 (brs, 1H), 8,98 (s, IH), 8,42 (d, J= | Personalizado | 1222,87 7,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,51 - 6,99 (m, 10H), 6,83 (dd, J] = 10,4, 16,4 Hz, 1H), 6,25 - 6,10 (m, 1H), 5,83 - 5,69 (m, 1H), 5,44 - 5,13 ( m, 1H), 4,97 - 4,80 (m, 1H), 4,53 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,42 (LJ =8,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 4,07 - 3,70 (m, 10H), 3,59 - 3,53 (m, 16H), 3,35 - 3,05 (m, 6H), 3,02 - 2,86 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 2H), 2,09 - 1,88 (m, 2H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,49 - 1,32 (m, 3H), 0,92 (s, 9H). 475 [120288 120488 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,98 (s, 1H), 8,74 - 8,38 (m, 1H), 8,27 (s, | Personalizado | 1202,89 2H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, IH ), 7,74 - 7,49 (m, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,28 (d, ] =2,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, ] =2,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 10,5, 16,6 Hz, 1H), 6,18 (dd, J =2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,03 (td, ] = 4,4, 8,3 Hz, 1H), 4,88 (quin, J=7,0 Hz, 1H), 4,53 - 4,33 (m, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 3,92 (br d, J =2,5 Hz, 4H), 3,85 (br s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,60 - 3,55 (m, 4H), 3,49 (br s,
10H), 3,02 (br d, ] = 16,1 Hz, IH ), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,78 (br s, 2H), 2,47 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 3H) ), 1,80 - 1,62 (m, 1H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 3H), 0,90 (s, 8H). 476 [111981 [112181 | 'HNMR (400MHz, METANOL-ds) ô ppm 0,90 (br s, 3 H) 1,01 - 1,11 (m, | Personalizado | 1119,71 4H) 2,19 (s, 4 H) 2,46 (d, J = 1,83 Hz, 3 H) 2,88 - 3,08 (m, 9 H) 3,69 - 3,97 (m, 18 H) 4,27 - 4,65 (m, 8 H) 6,00 (br s, 1 H) 7,11 (br s, 1 H) 7,26 - 7,49 (m, 10 H) 7,79 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,88 (d, J=2,45 Hz, 1 E). 477 [111981 [112181 |'HNMR (400MHz, METANOL-ds ô ppm 0,86 (br d, J=6,60Hz, 3H) — | Personalizado | 1119,71 1,03 (dd, J = 6,60, 1,96 Hz, 3 H) 1,01 - 1,05 (m, 1 H) 2,19 (s, 4 H) 2,42 - 2,50 (m, 4 H) 2,88 - 3,10 (m, 10 H) 3,72 - 4,03 (m, 16 H) 4,20 - 4,56 (m, 13 H) 5,99 (br s, 1 H) 7,07 - 7,52 (m, 12 H) 7,79 (d, J = 8,44 Hz, 1 ) 8,13 (s, 1H) 8,90 (s, 1 E). 478 [831,56 [833,56 'H NMR (400 MHz, METANOL-d,) 5 7,83 - 7,54 (m, 2H), 7,39 - 7,04 (m, | Personalizado | 831,23 3H), 6,83 - 6,64 (m, 3H), 6,35 - 6,17 (m, 1H), 5,86 - 5,72 (m, 1H), 5,08 (br dd, J =5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,24 (br s, 2H), 4,07 - 3,54 (m, 12H), 3,22 (br s, 1H), 3,05 - 2,64 (m, 7H), 2,16 - 2,04 (m, 1H). 479 [831,56 [833,56 1H NMR (400 MHz, METHANOL-ds) 5 7,72 (br d, 1 =8,7 Hz, 2H), 7,37 - | Personalizado | 831,23 O O Gm semen casa Isa ANDA dd, 1 =4,8, 12,0 Hz, 1H), 5,09 (br d, ] = 13,2 Hz, 1H), 4,25 (br s, 2H), 4,00 - 3,58 (m, 12H), 3,02 (s, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 3H), 2,77 - 2,62 (m, 3H), 2,11 (brs, 1H). 480 | 1228,95 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,41 (br d, | =7,8 Hz, IH), | Personalizado | 1228,52 8,23 - 8,14 (m, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,64 (d, ] =8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 3H), 7,36 (br d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,22 (d, | = 7,5 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,19 (br d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,81 - 5,74 (m, 1H), 5,00 - 4,85 (m, 2H), 4,54 (d, ] = 9,5 Hz, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 2H), 4,33 - 4,21 (m, 3H), 4,19 - 4,08 (m, 4H), 4,07 - 3,97 (m, 4H), 3,95 (s, 2H), 3,58 (br d, J =8,6 Hz, 6H), 3,54 (s, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,50 - 3,43 (m, 4H), 3,19 (br d, J=13,8 Hz, 3H), 3,10 - 2,84 ( m, 4H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,45 (br s, 2H), 2,45 - 2,44 (m, 1H), 2,17 (br dd, J = 5,9, 9,4 Hz, 2H), 2,01 (br s, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,76 (br d, ] = 4,5 Hz, 1H), 1,48-1,32 (m, 3H), 0,93 (s, 9H). 481 | 1000,73 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,71 (br s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 1H), 7,96 | Personalizado | 1000,12 - 7,89 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, ] =8,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (dd, ] =2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,20 (br d, J = 16,5 Hz, 1H), 5,78 (br d, J =
12,2 Hz, 1H), 5,12 (dd, ] = 5,4, 12,8 Hz, 1H), 5,05 - 4,70 (m, 1H), 4,48 - 4,24 (m, 3H), 4,22 - 3,93 (m, 7H), 3,83 - 3,75 (m, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 5H), 3,53 - 3,42 (m, 8HD, 3,30 - 3,13 (m, 4H), 3,13 - 2,78 (m, 6H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,56 (br d, J = 9,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (dd, J =6,1,9,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,93 - 1,74 (m, 2H). 482 [114284 [114484 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 59,53 (s, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 8,46 - 8,23 (m, | Personalizado | 1142,74 2H) 7,87 (s, 1 H) 7,80 (d, J =8,4 Hz, 1 H) 7,83 - 7,69 (m, 1 H) ) 7,61 - 1 7,13 (m, 8 H) 7,56 - 7,10 (m, 2 H) 7,07 (d, ] =2,4 Hz, 1 H) 6,95 - 6,78 (m, 3H) 6,18 (d, J =16,8 Hz, 1 H) 5,74 (d, ] = 10,4 Hz, 1 H) 4,99 - 4,78 (m, 1 H) 4,60 - 4,40 (m, 2 H) 4,28 (s, 1 H) 4,08 (s, 2 H) 4,00 - 3,91 ( m, 2 H) 3,89 -3,71 (m, 10 H) 3,65 (s, 4 H) 3,59 - 3,53 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 2,10 - 1,95 (m, 1 H) 1,80 - 1,65 (m, 1 E) 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) 1,24 (s, 1 H) 0,93 (s, 9H). 483 [118687 [118887 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 9,53 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,41 (d, ] =7,6 | Personalizado | 1186,80 Hz, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 1H), 7,92 - 7,68 (m, 4H), 7,49 - 7,31 (m, 6H), 7,30 |1 - 7,19 (m, 3H), 7,08 (d, J =2,1 Hz, 1H), 6,92 - 6,78 (m, 3H), 6,24 - 6,10 (m, 1H), 5,80 - 5,70 (m, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (d, ] = 9,6 Hz, 1H), 4,44 (t, J =8,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,04 (t, J] = 3,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H),
3,88 - 3,69 (m, 9H), 3,66 - 3,51 (m, 11H), 2,44 (s, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), o ama o | 484 |1230,91 [123291 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds+D20)ô 9,53 (brs, 1H), 8,97 (s, IH), 8,41 | Personalizado | 1230,85 (br d, J =7,6 Hz, 1H), 7,92 - 7,69 (m, 4H), 7,48 - 7,40 (m, 3H), 7,39 -7,32 |1 (m, 3H), 7,30 - 7,21 (m, 3H), 7,08 (d, ] = 2,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,81 (m, 3H), 6,19 (dd, J =2,0, 16,4 Hz, 1H), 5,80 - 5,70 (m, 1H), 5,27 - 4,80 (m, 2H), 4,54 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,04 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,86 (br s, 8HD, 3,76 - 3,68 (m, 3H), 3,63 - 3,53 (m, 14H), 2,45 (s, 38D, 2,11-1,98 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,37 (d, J=7,2 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H). 485 [113384 |1135,84 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 8,92 -8,82 (m, 1H), 8,33 (br s, IH), 7,84 | Personalizado | 1133,74 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 5H), 7,31 - 7,13 (m, 2 3H), 7,04 (d, ] =2,4 Hz, 1H), 6,27 - 6,19 (m, 1H), 5,16 - 5,06 (m, 1H), 4,60 (br t, J=8,2 Hz, 2H), 4,44 (br s, 1H), 3,90 - 3,71 (m, 12H), 3,66 - 3,42 (m, 18H), 3,19 - 2,90 (m, 3H), 2,90 - 2,73 (m, 2H ), 2,51 (s, 1H), 2,52 - 2,32 (m, 4H), 2,25 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,11 - 1,03 ( m, 3H), 0,90-0,83 (m, 3H).
486 [113384 |[1135,84 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,06 (brs, 1H), 8,96 (d, J =3,3 Hz, 1H), | Personalizado | 1133,74 8,41 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 2H) ), 7,49 - 7,31 (m, 5H), 7,26 |2 (d, ] =2,3 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 7,04 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,24 - 6,07 (m, 1H), 5,28 - 4,89 (m, 2H), 4,83 - 4,35 (m, 1H), 4,26 (br s, 1H), 3,81 - 3,58 (m, 11H), 3,55 - 3,39 (m, 12H), 3,00 - 2,73 ( m, 3H), 2,66 - 2,54 (m, 2H), 2,46 - 2,41 (m, 3H), 2,28 - 2,14 (m, 4H), 2,05 (d, ] = 2,7 Hz, 4H), 1,93 - 1,70 (m, 1H), 0,95 (br d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,80 - 0,70 (m, 3H).
487 [117787 [117987 |'HNMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,90 - 8,79 (m, 1H), 7,79 (s, IH), | Personalizado | 1177,79 7,72 (d, 1 =8,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 5H), 7,25 - 7,11 (m, 3H), 7,03 - 2 6,98 (m, 1H), 6,22 - 6,16 (m, 1H), 5,06 - 4,97 (m, 1H), 4,71 - 4,55 (m, 3H), 4,45 - 4,29 (m, 1H), 3,81 (br dd, J = 8,7, 19,6 Hz, 12H), 3,62 - 3,48 (m, 12H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 2,91 (br s, 4H), 2,48 - 2,33 (m, 4H), 2,24 - 2,14 (m, 7H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,06 - 0,91 (m, 3H), 0,87 - 0,74 (m, 3H).
488 |1177,87 [117987 |'HNMR (400MHz, METHANOL-ds) 5 8,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,80 (br s, | Personalizado | 1177,79 1H), 7,73 (br d, ] = 8,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, SH ), 7,25 - 7,13 (m, 3H), |2 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,21 - 6,18 (m, 1H), 5,06 (br s, 1H), 4,69 - 4,52 (m, 3H), 4,44 - 4,33 ( m, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 12H), 3,62 - 3,49 (m, 12H), 3,16 -
3,07 (m, 2H), 2,94 - 2,70 (m, 4H), 2,45 - 2,37 (m, 4H), 2,23 - 2,14 (m, 7H), A Ana mas cas ame 489 [122191 [122391 |'HNMR (400MHz, MeOD-ds)ô 8,89 - 8,83 (m, 1H), 8,43 (br s, IH), 7,81 | Personalizado | 1221,84 (br s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,32 (m, 5H), 7,24 (d, J =2,1 Hz, |2 2H), 7,18 (br t, J] =7,2 Hz, 1H), 7,02 (q, ] = 2,4 Hz, 1H), 6,25 - 6,19 (m, IH ), 5,18 - 5,00 (m, 1H), 4,67 - 4,60 (m, 2H), 4,45 - 4,32 (m, 1H), 3,86 - 3,68 (m, 12H), 3,64 - 3,44 (m, 18H), 3,13 - 2,90 (m, 3H), 2,86 - 2,80 (m, 1H), 2,75 (br t, J =6,9 Hz, 1H), 2,50 - 2,35 (m, 4H), 2,26 - 2,14 (m, 7H), 1,95 (br s, 1H), 1,06 - 0,91 (m, 3H), 0,89 - 0,75 (m, 3H). 490 [1221,92 122392 |'HNMR (400MHz, MeOD-ds)ô 8,92 - 8,82 (m, 1H), 8,33 (br s, IH), 7,84 | Personalizado | 1221,84 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 5H), 7,31 - 7,13 (m, 2 3H), 7,04 (d, ] =2,4 Hz, 1H), 6,27 - 6,19 (m, 1H), 5,16 - 5,06 (m, 1H), 4,60 (br t, J=8,2 Hz, 2H), 4,44 (br s, 1H), 3,90 - 3,71 (m, 12H), 3,66 - 3,42 (m, 18H), 3,19 - 2,90 (m, 3H), 2,90 - 2,73 (m, 2H ), 2,51 (s, 1H), 2,52 - 2,32 (m, 4H), 2,25 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,11 - 1,03 ( m, 3H), 0,90-0,83 (m, 3H). 491 [1265,94 |1267,94 |'HNMR (400MHz, MeOD-ds)ô 8,92 -8,82 (m, 1H), 8,33 (br s, IH), 7,84 | Personalizado | 1265,89 O o air aaN DIA tam I2A AAA
2H), 7,19 (br d, 1=6,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,25 - 6,18 (m, 1H), 5,16 - 5,06 (m, 1H), 4,60 (br t, J=8,2 Hz, 2H), 4,44 (br s, 1H), 3,90 - 3,71 (m, 12H), 3,66 - 3,42 (m, 22H), 3,19 - 2,90 (m, 3H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,52 - 2,32 (m, 4H), 2,25 (d, J=2,2 Hz, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 1,11 - 1,03 (m, 3H), 0,90 - 0,83 (m, 3H). 492 |1265,95 [126795 |'HNMR (400MHz, MeOD-ds) ô 8,85 (s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,82 (s, IH), | Personalizado | 1265,89 7,73 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 5H), 7,24 (br d, J=2,3Hz,2H), |2 7,19 (br d, J] = 6,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,25 - 6,18 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 2H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 3,89 - 3,72 (m, 12H), 3,65 - 3,41 (m, 22H), 3,15 - 2,90 (m, 3H), 2,83 (br t, J =7,0 Hz, 1H), 2,75 (br t, J =6,8 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,29 - 2,08 (m, 7H), 2,04 - 1,90 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 - 0,81 (m, 3H). 493 [113385 [113585 |'HNMR (400MHz, METANOL-ds) 5 0,61 (dd, J =6,6,2,4 Hz, 1 H), 0,77 | Personalizado | 1133,74 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 1 H), 0,88 (d, ] = 6,4 Hz, 2H), 1,03 (d J=6,4H2z,2 |3 HD, 1,86 - 2,01 (m, 2 H), 2,03 - 2,11 (m, 1 HD, 2,17 (s, 3 HD), 2,19 - 2,27 (m, 1H), 2,28 - 2,39 (m, 1 H), 2,42 - 2,47 (m, 3 H), 2,76 - 2,91 (m, 5H), 3,02 - 3,18 (m, 3 H), 3,52 - 3,59 (m, 2 H), 3,65 - 4,01 (m, 16 H), 4,15 (br d, J = 4,8 Hz, 1 HD), 4,36 - 4,42 (m, 2 HD, 4,54 - 4,64 (m, 4 ED, 5,83 - 5,99 (m, 1
H), 7,02 (d,J =2,0 Hz, 1 H), 7,14 - 7,21 (m, 1 E), 7,22 - 7,28 (m, 2 E), CL Res Bana Amen | 494 [113383 |[1135,88 |'HNMR(400MHz, METANOL-ds)ô 0,82 -0,88(m, 3H), 1,02(dd,J= | Personalizado | 1133,74 6,0, 2,02 Hz, 3 HD, 1,92 - 2,04 (m, 2 HD, 2,05 - 2,13 (m, 1 ED, 2,17 (s, 36), |3 2,19 - 2,27 (m, 1 H), 2,29 - 2,41 (m, 1 H), 2,41 - 2,49 (m, 3 HD, 2,75 - 2,95 (m, 5 HD, 3,01 - 3,21 (m, 3 ED, 3,60 - 3,64 (m, 2 H), 3,65 - 4,06 (m, 16 E), 4,22 (br d, J =5,2 Hz, 1 H), 4,38 - 4,45 (m, 1 H), 4,46 - 4,54 (m, 2 H), 4,58 (s, 4 HD, 5,96 (s, 1 E), 6,98 - 7,07 (m, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 1 H), 7,22 - 7,30 (m, 2 HD, 7,34 - 7,49 (m, 5 ED), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,78 - 7,84 (m, 1 H), 8,80 - 8,90 (m, 1 E).
495 [114785 [114985 |'HNMR (400MHz, METANOL-ds) 5 0,57 - 0,65 (m, | H), 0,76 (d, J=6,4 | Personalizado | 1147,76 Hz, 1 H), 0,85 - 0,92 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,54 - 1,79 (m,4 [3 H), 2,01 - 2,10 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 2,19 - 2,27 (m, 1 H), 2,27 - 2,38 (m, 1H), 2,40 - 2,47 (m, 3 H), 2,76 - 2,93 (m, 5 H), 2,99 - 3,16 (m, 3 H), 3,42 - 3,49 (m, 2 H), 3,63 - 3,81 (m, 12 H,) 3,84 - 4,15 (m, 6 H), 4,34 - 4,42 (m, 2 H), 4,47 (br s, 1 H), 4,54 - 4,69 (m, 2 H), 5,84 - 5,98 (m, 1 H), 6,97 - 7,05 (m, 1 HD, 7,10 - 7,19 (m, 1 HD, 7,23 (br d, ] = 2,4 Hz, 2 H), 7,30 - 7,40 (m, 4
H), 7,41 - 7,50 (m, 1 E), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,75 - 7,80 (m, | E), eo [| 496 [114786 |1149,86 | 'HNMR (400MHz, METANOL-ds) ô 0,82 - 0,90 (m, 3 H), 1,02 (brd, J= | Personalizado | 1147,76 6,0 Hz, 3 H), 1,58 - 1,87 (m, 4 H), 1,99 - 2,13 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,19 |3 - 2,27 (m, 1 H), 2,30 - 2,41 (m, 1 H), 2,42 (br d, J = 1,2 Hz, 3 H), 2,72 - 2,97 (m, 5 HD, 3,07 - 3,16 (m, 2 H), 3,47 - 3,55 (m, 2 H), 3,59 - 3,86 (m, 12 H), 3,87 - 4,20 (m, 6 E), 4,45 - 4,49 (m, 1 H), 4,57 - 4,60 (m, 5 E), 5,86 - 6,09 (m, 1 HD, 6,95 - 7,07 (m, 1 ED, 7,11 - 7,22 (m, 1 HD, 7,23 - 7,32 (m, 2 H), 7,34 - 7,51 (m, 5 H), 7,73 (d, | = 8,4 Hz, 1 H) 7,718 - 7,84 (m, 1 ED, 8,81 - 8,90 (m, 1 E). 497 | 1210,9388 | 1212,9395 | "H NMR (400Hz, Metanol-ds) ô ppm 8,83 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (d, Personalizado | 1210,86 J=8 Hz, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,24-7,14 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,78 (dd, J=16, 12 Hz, 1H), 6,25 (d, J=12 Hz, 1H), 5,78 (d, J=12 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,45-4,40 (m, 4H), 4,00-3,80 (m, 8HD, 3,65-3,54 (m, 14H), 2,76-2,63 (m, SH), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3ED, 2,16 (m, 1H), 2,20-1,87 (m, 3H), 1,47 (d, J=8 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H).
Tabela 12. Compostos preparados pelos Esquemas 17-24 Ex. | Estrutura Nome do Composto Esquem No. a Sintético 498 S (28,4S)-1-((28)-2-(2-(4-((1- 1 a ((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- . 1-i1)-6-cloro- 8-fluoro-7-(3- Í | É hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- " ) : j À J RA ZE 2-il)oxi)propil)piperidin-4- | IT iDmetiDpiperazin-1- iDacetamido)-3,3- a) dimetilbutanoil)-4 -hidroxi-N- , ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- A iDfenil)etil)pirrolidina-2- carboxamida
499 À. (28,4R)-1-((S)-2-(2-(2- 17 ((BR,58)-5-(((4-((S)-4-acriloil- é W A 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7- / , ; Í (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- É. . hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- + SÓS , il)oxi)metil)-1-metilpirrolidin-3- NF «= y iDoxi)etoxi)acetamido)-3,3- . e". dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- ” iDfenil)etil)pirrolidina-2- : carboxamida
500 SE (25 AR)-1-((5)-2-(2-(2-02- 17 b— (GBR,5S)-5-((4-((S)-4-acriloil- O) SS Fr 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7- ' k | L. f (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- À [OVINOS EA A Í hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- e E iDDoxi)mMetil)-1-metilpirrolidina- F fr” A ia) 3-il)oxi)etoxi)etoxi)acetamido)- 1 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi- À. ss? O N-((S) -1-(4-(4-metiltiazol-5- PS iDfeniDetil)pirrolidina-2- carboxamida
E a (25,AR)-1-((S)-14-((GR,58)-5-- | 17 AS (((4-((S)-4-acriloil-3- a Sd o, (cianometil)piperazin-1-11)-7- £ 1" (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- ú = Y q hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- nf STO a. o | il)oxi)metil)- 1 -metilpirrolidin-3- . ' f. iDDoxi)-2-(terc-butil)-4-0xo- Í ' 6,9,12-trioxa-3- — azatetradecanoil)-4-hidroxi-N- À ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iD)feniDetil)pirrolidina-2- carboxamida
502 A (25,4R)-1-((S)-20-((GBR,58)-5- [17 AM ((4-((S)-4-acriloil-3-
À Lhe (cianometil)piperazin-1-il)-7-
ES : Í às (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-
; SA AASVA hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- CA F Í il)oxi)metil)-1-metilpirrolidin-3-
( il)oxi)-2-(terc-butil)-4-0x0-
í 6,9,12,15,18-pentaoxa-3- azaicosanoil)-4-hidroxi-N-((S)- 1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfeniD)etil)pirrolidina-2- carboxamida
503 FT 2-(QS)-I-acriloil-4-(2- 18 fm (((28,4R)-4-(2-(2-((2-(2,6- 4 . dioxopiperidin-3-il)-1, 3- il A: ms SAS SOS ASNASA LS No; dioxoisoindolin-5- CHF OA NA) iDoxi)Detoxi)Detoxi)-1- 1 E.
Ú metilpirrolidin-2-il)]|metoxi)-7- VD (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- - hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)piperazin-2-il)acetonitrila 504 ML 2-(QS)-I-acriloil-4-(2- 18 D A , (((28,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6- / EA dioxopiperidin-3-il))-1,3- flv A VOO LILIA dioxoisoindolin-5- ÇA” FF iD)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1- = metilpirrolidin-2-il)]|metoxi)-7- = 7 (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- =/ hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)piperazin-2-il)acetonitrila
505 SO 2-(QS)-I-acriloil-4-(2- 18 Am ' (((28,A4R)-4-((14-((2-(2,6- [A CNA dioxopiperidin-3-il)-1, 3- pl GT CAOS A dioxoisoindolin-5-il)oxi)- A o 3,6,9,12-tetraoxatetradecil)oxi)- ( " & I-metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7- À (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)piperazin-2-il)acetonitrila 506 f (25,AR)-N-(2-(2-(2-((GR,58)-5- [| 19 — [ S (((4-((S)-4-acriloil-3- o 7 . 1 (cianometil)piperazin-1-il)-7- À: — > V (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- A IS EN A 1 hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- 1/7 E º A iD)Doxi)Metil)-1-metilpirrolidina- = É 3-i)oxi)etoxi)etoxi)-4-(4- A À metiltiazol-5-il)benzil)-4- hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3-
metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida 507 £ (285,4R)-N-(2-(2-(2-((GR,58)-5- [| 19 pe (((4-((S)-4-acriloil-3- É L À LD» (cianometil)piperazin-1-11)-7- : % : AAA L * (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- ão Lt Y hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- A f iD)oxi)|Mmetil)- | -metilpirrolidina-
À e 3-i)oxi)etoxi)etoxi)-4-(4-
A metiltiazol-5-il)benzil)-4- hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
508 A. / (28,4R)-N-(2-(2-(2-(2- 19 he an oa ((BR,5S)-5-(((4-((S)-4-acriloil- + é | + , 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7- R “a (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- Í O” hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- —— aSOSÔÓSOS SO AAA il)oxi)metil)-1-metilpirrolidina- | F b | A 3-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-4-(4- À metiltiazol-S5-il)benzil)-4- ! | hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- q metilisoxazol-5- - il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
509 As (28,4R)-N-(2-(2-(2-(2- 19
NOS = ((BR,58)-5-(((4-((S)-4-acriloil- à 1 | j— 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7-
Pa à (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra-
: — Ê hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- A a/OÓÔÓ SAO RAR e il)oxi)metil)-1-metilpirrolidina- Ena À Fa E f 3-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-4-(4- Ê metiltiazol-5-il)benzil)-4-
— hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3-
i : metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida s10 = É (2S,AR)-N-(2-(2-(2-(2-(2- 19 = e A) (GR5S)-5-((4-((S)-4-acriloil- * [L T í À - 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7- i is, é (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra- il AY OO OCEANO ” hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- 7 T il)oxi)metil)-1-metilpirrolidina- | É 3-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)- A - 4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-
' hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
51 = £ (28,4AR)-N-(2-(2-(2-(2-(2- 19
. - ((BR,58)-5-(((4-((S)-4-acriloil-
+ £ E LA 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7-
f A Do : . (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra-
LA AY OO E.) e hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-
Ss * il)oxi)metil)-1-metilpirrolidina- ó : Êy 3-il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-
| 4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)-4-
' hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida s12 . (2S,AR)-N-(2-((14-((GR,58)-5- | 19 e ((4-((S)-4-acriloil-3- ( * (cianometil)piperazin-1-il)-7- £ E. (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- : ; hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- LA OS À or iD)oxi)|Mmetil)- | -metilpirrolidina- | A P : 3-il)oxi)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)oxi-4-(4- SL metiltiazol-5-il)benzil)-4- hidroxi-1-((R)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida s13 a (25,4R)-N-(2-((14-((GR,58)-5- | 19 A ((4-((S)-4-acriloil-3- A * (cianometil)piperazin-1-il)-7- f Tr (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra- ó : r. hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- SA nf OSS SEO ve iD)oxi)|Mmetil)- | -metilpirrolidina- A ' 3-iD)oxi)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)oxi)-4-(4-
S metiltiazol-5-il)benzil)-4- hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- metilisoxazol-5- il)butanoil)pirrolidina-2- carboxamida
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527 Os 25,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-((1- A) ((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- . 1-i1)-6-cloro-8-fluoro-7-(3- AA. > AA LT hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- AASP ES ANAS e mm 2-il)oxi)propil)piperidin-4- EO A f il)oxi)etoxi)etoxi)isoxazol-5-il)- . - À F 3-metilbutanoil)-4-hidroxi-N- i AT ((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- A iD)feniDetil)pirrolidina-2- carboxamida 528 A (25,4R)-1-(2S)-2-B-2-2-C Y de (1-(2R)-2-((4-(4- O ÀA- 1 Ye acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- rs AÁ Á fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- NOS NOODEOÊASO OS rW iDquinazolin-2- NAANEODSÔDSASO SO À , il)oxi)propil)piperidin-4- ÉS o il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)isoxazol e -5-il)-3-metilbutanoil)-4-
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531 O (25,4R)-1-((25)-2-(3-(2-(2-(2- (2-((1-((2R)-2-((4-(4- Y acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- nl O fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- Puga o a adosdo = q Y iNDquinazolin-2- 2 " il)oxi)propil)piperidin-4- AVR il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)iso A xazol-5-il)-3-metilbutanoil)-4- hidroxi-N-((S)-1-(4-(4- metiltiazol-5- iD)fenil)eti)pirrolidina-2- carboxamida
532 tT. 2SAR)-I-(OR)-2-B-(14F-(- . B x ((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- Ds AZ Yo | 1-iD-6-cloro-8-fluoro-7-(3- É = Á hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- Nr OSSO COROÓOOPOO DA ” 2-il)oxi)propil)piperidin-4- NOISE DOIDA SA A | iDoxi)-3,6,9,12- Ex Ds tetraoxatetradecil)oxi)isoxazol- é 5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi- N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfeniDetil)pirrolidina-2- carboxamida
533 *t (25,4R)-1-((2S5)-2-(3-((14-((1- Y B . ((2R)-2-((4-(4-acriloilpiperazin- O AA Yo | 1-iD-6-cloro-8-fluoro-7-(3- W = A hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- VARA, OQSSOCOSASOOASONÔS&S NY | 2inoxiDpropiDpiperidin-4- NONE SÓÉ DÊ SIDO A |iDoxi)-3,6,9,12- Ex . tetraoxatetradecil)oxi)isoxazol- é 5-il)-3-metilbutanoil)-4-hidroxi- N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5- iDfeniD)etil)pirrolidina-2- carboxamida
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539 is " (2S)-2-(cianometil)-4-(2- 18 SE (((28,4R)-4-(2-(2-((2-(2,6- (XX / dioxopiperidin-3-il)-1,3- Deo Q/OSARAONOANAA,. dioxoisoindolin-5- ' VE lo NA iDoxi)etoxi)Detoxi)-1- ps fo metilpirrolidin-2-il)]|metoxi)-7- VA (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- le hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)piperazina-1l-carboxamida 540 o ” (2S)-2-(cianometil)-4-(2- 18 p : (((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6- / KW ONA LL dioxopiperidin-3-il)-1,3- LA AOS A, dioxoisoindolin-5- VA FF iDoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1- / = À Ú metilpirrolidin-2-il)]|metoxi)-7- SÃ (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- ” hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)piperazina-1l-carboxamida
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547 FL (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(-(2-(2- [22 — ((GBR,5S8)-5-(((4-((S)-4-acriloil- Ç 2 ) 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7- é X e ISSO DOSNODSADRÊS (naftalen-1-il)-5,6,7,8-tetra- x Aa hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- bis ' A RR Tt A il)oxi)metil)-|-metilpirrolidin-3- FA , À 1 iDoxi)etoxi)etoxi)naftalen-1- - DL) iDtiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1- 7 / ciclo-hexil-2-0xoetil)-2- (metilamino)propanamida
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549 SS” (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-2-2- [22 À e (2-(2-(((BR,5S)-5-(((4-((S)-4- E / acriloil-3-(cianometil)piperazin- t Ja LO SOS O SÔSOSNOSO SÉ 1-i1)-7-(naftalen-1-i1)-5,6,7,8- ( YA OSXOE tetra-hidropirido[3,4-
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o o) il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)naf talen-1-iDtiazol-2-il)pirrolidin- 1-i1)-1-ciclo-hexil-2-oxoetil)-2- (metilamino)propanamida
550 L (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-((14- |22
((BR,58)-5-(((4-((S)-4-acriloil- e 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7-
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551 | (2R,38,4R,5S)-N-(4-((2-(2- 23 r V > ((BR,58)-5-(((4-((S)-4-acriloil- WA 3-(cianometil) piperazin-1-il)-7- X AN ESA A (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- ” ) . À hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- : * b Ar as il)oxi)metil)-1-metilpirrolidin-3- il)oxi)etoxi)etil)carbamoil) -2- j r metoxifenil)-3-(3-cloro-2- . fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- | neopentilpirrolidina-2- carboxamida
552 VT CR3SARSS)-N-(4((2-2-2- 123 (GR5S)-5-((4-((S)-4-acriloil- Ç V 3-(cianometil)piperazin-1-il)-7- bo des E a lili io calha ia da / (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- — Se hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- * Sã ” Fe il)oxi)metil)-1-metilpirrolidin-3- “TA PN iDoxi)etoxi)etoxi)etil)carbamoil) . / DAS -2-metoxifenil)-3-(3-cloro-2- QUA NA fluorofenil)-4-(4-cloro-2- fluorofenil)-4-ciano-5- neopentilpirrolidina-2- carboxamida
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558 NS / TERRENA [12 ms A o = y (4-acriloilpiperazin-1-il)-6- o —/ loro-&8-: 7-(3- > W/ cloro-8-fluoro-7-(3 / hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- NOM RARO DAÔDRÔOSNSÔ SO NÓS À o NA: | | 2-il)oxi)propil)piperidin-4- VIA DA DIOS SÊ il)oxi)etoxi)etoxi)etil)amino)-2- SAN, (2,6-dioxopiperidin-3- VU iDisoindolina-1,3-diona 559 DA 4-((14-((1-((2R)-2-((4-(4- 12 A acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-8- Ne q fluoro-7-(3-hidroxinaftalen-1- NA OVAO OA OA ARA os — | iDquinazolin-2- o.
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560 . 4-((2-((1-((2R)-2-((6-cloro-4-(4- | 12 e Sor (2,2-di-hidroxiacetil)piperazin- E 1-i1)-8-fluoro-7- (3- [ ) a hidroxinaftalen-1-il)quinazolin- Di ÊÓ 2-iDoxi)propil)piperidin-4- * PO O SO SR Neo iNDoxi)etiamino)-2-(2,6- RAIAS PS PS ASAS ) —s o dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- l , | I i | | ) q 1,3-diona AX, ” o
561 . 4-((2-(2-((1-(2R)-2-((6-cloro-4- | 12 E o A (4-(2,2-di- AX o ) ) hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- (J EN fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1- E ] AAA A Í d, iDquinazolin-2- a | PAIAO AAA i)oxi)propil)piperidin-4- NARA SE DMÔ DOSES SÊ iD)oxi)etoxi)etil)amino)-2-(2,6- SNS * dioxopiperidin-3-iD)isoindolina- x, 1,3-diona 562 " 4(2-2-C-(1-(2R)-2-((6- 12 AA cloro-4-(4-(2,2-di- q hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- NA EX fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1- O ARARAS A AAA À il)quinazolin-2- e AA d a OE iDoxi)propil)piperidin-4- bd di dis PFN Á iD)oxi)etoxi)etil)amino)-2-(2,6- SÊ çÇ dioxopiperidin-3-il)isoindolina- A * b 1,3-diona
563 r 4(2-(2-2-2-(1-(2R)-2-((6- [12 Do A cloro-4-(4-(2,2-di- Pa Y A hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- NA NWA fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1- VARA, PODROSO"OASOSS NANA, fr il)quinazolin-2- RAM AAADA > iDoxi)propil)piperidin-4- t Í T SS | il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil)amin x) 0)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- V iDisoindolina-1,3-diona 564 ' 4((1I4((1-(2R)-2-((6-cloro-4- [12 YO (4-(2,2-di- Õ ) hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- ÔÕy fluoro-7-(3 -hidroxinaftalen-1- NANA . POVOS OSS AODDIODSÔSOO NS A eso iDquinazolin-2- NO ADAANS FA / iD)oxi)propil)piperidin-4-il)oxi)- NA, * Cd 3,6,9,12- A " b tetraoxatetradecil)amino)-2-
(2,6-dioxopiperidina-3- BR (insantmmentam | 565 ST (25)-2-(cianometil)-4-(2- 21 ) (((28,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6- Tt dioxopiperidin-3-il)-1- . A. grep ame ee une: Si oxoisoindolin-5- 7 ; ) M J d =“ > il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1- o = hoo metilpirrolidin-2-i)metoxi)-7- O (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- 2x: hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- - il)piperazina-l-carboxamida
566 ” 3-(5-(2-((1-((2R)-2-((6-cloro-4- | 12 o (4-(2,2-di- A hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- t ) A.
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ANO L » | Í Y L A Ds il)oxi)propil)piperidin-4- Ed ; iDoxi)etoxi)etoxi)-1- " oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
568 . 3-(5-2-2-C-(1-(ER)2-(6- [1 Ya cloro-4-(4-(2,2-di- f D o « hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- É RAS LL, fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1- RÁ, AAA AAA AS iDquinazolin-2- NAANEDRÔNADA SS il)oxi)propil)piperidin-4- NS il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1- x oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona 569 ” FS-R-R-RC-C-(T-ECR2(6 | Ns cloro-4-(4-(2,2-di- O hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- Y fluoro-7- (3-hidroxinaftalen-1- YY WOODS ÁINA LL iDquinazolin-2- NA AOOA vi iDoxi)propil)piperidin-4- ÊYy il)oxi)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1- Dx oxoisoindolin-2-i)piperidina- 2,6-diona
570 F 3-(5-((14-(01-(QR)-2-((6-Cloro- | 12 Y : 4-(4-(2,2-di-
” hidroxiacetil)piperazin-1-il)-8- Ú FIA = | smoro-7- G-hidroxinaftalen-1-
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2,6-diona s71 Ê (S)-2-(cianometil)-4-(2- 19 ".. Fr ((28,AR)-4-(2-(2-(2-(((28,AR)- A a a 4-hidroxi-1-((S)-3-metil-2-(3- —— PP PL metilisoxazol-5- $$ É x.
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572 à / (S)-2-(cianometil)-4-(2- 19 o (((28,4R)-4-(2-(2-(2-(2- S <A VI (((2S,AR)-4-hidroxi-1-((R)-3- * X metil-2-(3-metilisoxazol-5- V o il)butanoil)pirrolidina-2- | > : a/OSÔS OS O ÓSAÔ SI L Í carboxamido)metil)-5-(4- ), FA metiltiazol-5- P-. - Õ il)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1- —— ' metilpirrolidin-2-il)]metoxi)-7- > (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- i ' hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)piperazina-l-carboxamida
573 à. x " (S)-2-(cianometil)-4-(2- 19 h À , (((28,4R)-4-(2-(2-(2-(2- CG £ A ão oa (((28,4R)-4-hidroxi-1-((S)-3- ; k. metil-2-(3-metilisoxazol-5- Ê [ il)butanoil)pirrolidina-2- 3 3 carboxamido)metil)-5-(4- > e SPO O SORO metiltiazol-5- . : : il)fenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-1- . ' metilpirrolidina-2-il)]metoxi)-7- a (naftalen-1-i1)-5,6,7,8-tetra- ; hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- Í . il)piperazina-l-carboxamida
Tabela 13. Dados para compostos da Tabela 12 Ex. | MH+ (1) | MH+ (2) | Transcrito NMR Esquema | Peso ss emo 498 |1186,71 |[1188,/71 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,17 - 9,95 (m, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,39 (d, J=7,6 11 1186,87 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H) ), 7,81 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,29 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,83 (dd, J] = 10,4, 16,6 Hz, 1H), 6,18 (dd, J] =2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,78 - 5,71 (m, 1H), 5,52 - 5,23 (m, 2H), 4,91 (t, J] = 6,9 Hz, 1H), 4,43 (d, ] =9,3 Hz, IH), 4,33 (dd, J =6,8, 8,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,02 - 3,70 (m, 12H), 3,03 - 2,79 (m, 5H), 2,45 (s, 7H), 2,10 - 1,86 (m, 5H), 1,65 - 1,51 (m, 3H), 1,42 - 1,25 (m, 8H), 0,96 - 0,89 (m, 12H). 499 | 1096,69 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 6 8,98 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 2H), 17 1096,34 8,22 - 8,15 (m, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,64 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 3H), 7,38 - 7,33 (m, 3H), 7,23 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,77 (m, 1H), 6,25 - 6,14 (m, 1H), 5,83 - 5,73 (m, 1H), 4,92 - 4,87 (m, 1H), 4,54 (d, J =9,6 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 2H), 4,16 - 4,12 (m, 3H), 4,05 - 4,00 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,62 - 3,46 (m, 6H), 3,23 - 3,17 (m, 2H), 3,06 - 3,00 (m, 2H), 2,96 - 2,91 (m,
3H), 2,77 - 2,70 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,35 - 2,32 (m, 3H), 2,28 - 2,23 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H). 500 | 1140,72 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,44 (br d, J = 7,6 Hz, IH), 8,30 (s, 7 1140,40 1H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,64 (d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,22 (d, ] =7,2 Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,20 (br d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,78 (br d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,06 - 4,63 (m, 2H), 4,55 (br d, J =9,5 Hz, 1H), 4,45 (br t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 3H), 4,08 - 3,98 (m, 3H ), 3,98 - 3,91 (m, 2H), 3,61 (br d, J =3,1 Hz, 2H), 3,58 (br d, J = 3,9 Hz, 4H), 3,56 - 3,53 (m, 1H), 3,54 (br s, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 4H), 3,29 (br dd, J = 6,2, 9,5 Hz, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 3,07 - 2,90 (m, 4H), 2,78 - 2,63 ( m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (br dd, J = 6,0, 9,4 Hz, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 1H), 1,92 - 1,72 (m, 3H ), 1,37 (br d, J] = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H). 501 | 1184,75 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,42 (br d, J = 8,4 Hz, IH), 8,20 (s, 7 1184,45 1H), 8,18 (br d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,93 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (br d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,37 (br d, J =7,9 Hz, 2H), 7,23 (d, J =7,7 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,20 (br d, J] = 16,4 Hz, 1H), 5,78 (br d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,16 - 4,98 (m, 1H), 4,91 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,55 (br d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,45
(brt,J=8,3 Hz, IH), 4,30 - 4,23 (m, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 3H), 4,03 (br d, ] = 16,9 Hz, 4H), 3,98 - 3,91 (m, 3H), 3,60 (br d, J] = 7,3 Hz, 4H), 3,55 (br s, 6H), 3,50 (br d, J = 10,3 Hz, 10H), 2,96 (br d, J] = 18,8 Hz, 3H), 2,73 (br s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,94 - 1,74 (m, 4H), 1,38 (br d, ] = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H). 502 | 1272,83 'H NMR (400MHz, CD;OD) 5 9,18 (s, 1H), 8,26 - 8,24 (m, 1H), 7,91 - 7,88 (m, IE), | 17 1272,56 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 7H), 7,24 (d, ] = 7,2 Hz, 1H), 6,95 - 6,75 (m, 1H), 6,33 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,06 - 5,01 (m, 2H), 4,85 - 4,78 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,61 - 4,50 (m, 2H), 4,45 - 4,37 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,96 - 3,80 (m, 2H), 3,85 - 3,60 (m, 24H), 3,54 - 3,35 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,15 - 2,90 (m, 4H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 2,52, 2,51 (s, 36), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,58, 1,51 (d, J =7,2 Hz, 3H), 1,06, 1,04 (s, 9H). 503 | 912,52 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 11,09 (s, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 1H), 7,93 - 7,91 (m, IE), | 18 912,00 7,83 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,38 (dd, 1 = 8,0 Hz, ] = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, ] = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,21- 6,16 (m, 1H), 5,79 (dd, J = 10,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 4,98 - 4,78 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 3H), 4,15 - 3,98 (m, 6H), 3,80 - 3,78 (m, 2H), 3,59 - 3,44 (m,
SH), 3,28 - 3,19 (m, 6H), 3,08 - 2,88 (m, 6H), 2,70 - 2,67 (m, 1H), 2,61 - 2,56 (m, 1H), LC] Beemaemenasamentíízen — ) |) 504 | 956,55 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,10 (br s, IH), 8,37 - 8,06 (m, 2H), 7,96 - 7,77 (m, | 18 956,05 2H), 7,63 (br s, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 4H), 7,36 (br s, 1H, 7,22 (br s, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,19 (br d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,78 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,11 (br d, ] =7,9 Hz, 1H), 5,03 - 4,71 (m, 1H), 4,41 (br s, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 3H), 4,13 (br s, 4H), 4,02 (br d, J=12,3 Hz, 4H), 3,78 (br s, 4H), 3,59 (br s, 2H), 3,54 (br s, 2H), 3,49 (br s, 4H), 3,30 - 3,16 (m, 1H), 3,06 - 2,86 (m, 6H), 2,67 (br s, 1H), 2,32 (br s, 3H, 2,16 (br s, 1H), 2,04 (br s, 1H), 1,85 (br s, 3H). 505 | 1044,62 TH NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,66 (d, ] = 18,0 Hz, 1H), 8,19 - 8,16 (m, IH), 7,88 - 18 1044,16 7,85 (m, 1H), 7,77 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,44 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, ] =2,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, ] =2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J =7,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,50 (m, 1H), 6,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,85 (d, J =10,8 Hz, 1H), 5,10 - 4,87 (m, 3H), 4,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,35 - 4,20 (m, 4H), 4,15 - 3,95 (m, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,80 - 3,52 (m, 17H), 3,50 - 3,30 (m, 3H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,05 - 2,65 (m, 7H), 2,44 (dd, J = 6,8, 14,4 Hz, 1H), 2,26 - 2,10 (m, 2H).
506 | 1136,69 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (s, 1H), 8,33 - 8,30 (m, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 19 1136,37 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,65 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 747 (t,J=7,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,08 - 6,97 (m, 2H), 6,87 (s, 1H ), 6,22 - 6,18 (m, 2H), 5,81 - 5,78 (m, 1H), 5,00 - 4,76 (m, 1H), 4,62 - 4,59 (m, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 3H), 4,33 - 4,08 (m, 12H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,85 (d, | = 8,4 Hz, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 6H), 3,55 - 3,44 (m, 1H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,31 - 3,14 (m, 4H), 3,08 - 3,29 (m, 7H), 2,46 - 2,44 (m, 3H), 2,37 - 2,23 (m, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 3H), 2,08 - 1,86 (m, 2H), 1,00 - 0,55 (m, 6H). 507 | 1136,69 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,99 (s, 1H), 8,65 - 8,37 (m, 1H), 8,20 - 8,17 (m, 19 1136,37 1H), 7,95 - 7,93 (m, 1H), 7,67 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 2H), 7,47 (t,,J=7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,23 - 6,18 (m, 2H), 5,81 - 5,78 (m, 1H), 4,99 - 4,78 (m, 1H), 4,63 - 4,59 (m, 1H), 4,48 - 4,17 (m, 12H), 4,10 - 4,07 (m, 3H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 5H), 3,67 - 3,55 (m, 5H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 4H), 3,00 - 2,97 (m, 7H), 2,48 - 2,44 (m, 3H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 3H), 2,09 - 1,88 (m, 2H), 0,97 - 0,93 (m, 3H), 0,79-0,76 (m, 3H). 508 | 1180,72 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,75 (t, 1=5,9 Hz, IH), 8,32 - 8,25 (m, | 19 1180,42 E Ls me nie ace |O
2H), 7,46 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,09 - 6,94 (m, 2H), 6,87 (br s, 1H), 6,25 - 6,14 (m, 2H), 5,81 - 5,74 (m, 1H), 5,17 - 4,69 (m, 2H), 4,52 - 4,19 (m, 6H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 4,14 - 4,06 (m, 3H), 4,02 (br d, J=12,8 Hz, 2H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,86 - 3,71 (m, 3H), 3,65 - 3,52 (m, 6H), 3,52 - 3,47 (m, 3H), 3,47 - 3,41 (m, 2H), 3,26 (br dd, J=6,3, 9,3 Hz, 2H), 3,19 (br s, 2H), 3,08 - 2,97 (m, 2H), 2,94 (br s, 1H), 2,73 - 2,68 (m, 1H), 2,46 - 2,44 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (br dd, J=6,8, 15,1 Hz, 1H), 2,13 (s, 4H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,97 - 1,76 (m, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 2,5H), 0,79 (d, J=6,8 Hz, 2,5H), 0,69 (d, J=6,6 Hz, 0,5H), 0,56 (d, J=6,8 Hz, 0,5H). 509 | 1180,72 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,64 - 8,32 (m, 1H), 8,23 - 8,13 (m, 19 1180,42 1H), 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,46 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 1H), 7,10 - 6,96 (m, 2H), 6,87 (br s, 1H), 6,22 - 5,91 (m, 2H), 5,83 - 5,74 (m, 1H), 5,22 - 4,92 (m, 2H), 4,86 - 4,64 (m, 1H), 4,39 (br t, J=7,8 Hz, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 3H), 4,20 - 4,16 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,09 (br dd, J=5,8, 10,9 Hz, 1H), 4,04 - 3,94 (m, 3H), 3,82 - 3,76 (m, 3H), 3,74 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 3H), 3,58 - 3,53 (m, 3H), 3,52 - 3,48 (m, 3H), 3,47 - 3,41 (m, 4H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 3,20 (br s, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,93 (br s, 2H), 2,74 - 2,70 (m, 1H), 2,47 - 2,42
(m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,28 - 2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 46), 2,08 - 1,99 o Tn van mantem 510 | 1224,74 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,76 - 8,24 (m, 2H), 8,20 - 8,14 (m, 19 1224,07 1H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,64 (d, ] =8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,46 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,17 (m, 2H), 7,11 - 6,94 (m, 2H), 6,86 (br s, 1H), 6,25 - 6,15 (m, 2H), 5,78 (br d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,98 (br s, 1H), 4,86 - 4,67 (m, 1H), 4,54 - 4,32 (m, 3H), 4,31 - 4,19 (m, 4H), 4,17 - 4,06 (m, 5H), 4,06 - 3,91 (m, 4H), 3,88 - 3,73 (m, 4H), 3,64 - 3,59 (m, 3H), 3,57 - 3,52 (m, 4H), 3,50 (br s, 4H), 3,47 (br s, 2H), 3,26 (br d, J =2,9 Hz, 2H), 3,17 (br s, 2H), 3,10 - 2,83 (m, 3H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,46 - 2,44 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (br dd, J = 6,9, 15,1 Hz, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 4H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,99 - 1,76 (m, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,68 (d, ] = 6,5 Hz, 1H), 0,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H) SIL [1224/75 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,60 - 8,35 (m, 1H), 8,17 (br d, 1 =4,9 |19 1224,47 Hz, 1H), 7,98 - 7,87 (m, 1H), 7,64 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,46 (t, | = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H) ), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,86 (br s, 1H), 6,24 - 6,15 (m, 2H), 5,77 (br d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,10 (br s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,86 - 4,61 (m, 1H), 4,45 - 4,32 (m, 2H), 4,29 - 4,21 (m, 3H), 4,18 (br d, ] =3,8 Hz, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,10 - 3,91 (m, 5H), 3,82 - 3,72 (m, 4H), 3,65 - 3,58 (m, 3H),
3,57 - 3,52 (m, 3H), 3,50 (br s, 4H), 3,47 (br s, 2H), 3,42 (br d, ] =6,1 Hz, 2H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 3,21 - 3,16 (m, 3H), 2,96 (br d, J = 16,4 Hz, 3H), 2,70 (br s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (br d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 4H), 2,08 - 1,99 (m, IH ), 1,97 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 0,98 - 0,89 (m, 3H), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 512 | 1268,80 'H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,98 - 8,91 (m, 1H), 8,28 - 8,15 (m, 1H), 7,91 - 7,83 — | 19 1268,52 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,13 - 6,97 (m, 2H), 6,94 - 6,71 (m, 1H), 6,31 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,22 - 6,10 (m, 1H), 5,85 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,15 - 4,94 (m, 1H), 4,86 - 4,49 ( m, 4H), 4,49 - 4,12 (m, 11H), 3,99 - 3,78 (m, 4H), 3,77 - 3,55 (m, 21H), 3,54 - 3,34 (m, 4H), 3,20 - 2,85 (m, 6H), 2,56 - 2,45 (m, 4H), 2,44 - 2,29 (m, 1H), 2,27 - 2,11 (m, 5H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,07 - 0,49 (m, 6H).
513 | 1268,79 'H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,75 (s, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, IH), | 19 1268,52 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,20 (m, 4H), 7,08 (d, | = 7,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 2H), 6,87 - 6,58 (m, 1H), 6,19 (d, | = 16,8 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,73 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,00 - 4,97 (m, 1H), 4,48 - 3,93 (m, 14H), 3,83 - 3,72 (m, 3H), 3,71 - 3,35 (m, 20H), 3,27 (dd, J = 6,0, 10,4 Hz, 2H), 3,17 - 2,74 (m, 7H), 2,42 - 2,22 (m, 8H), 2,17 -
2,03 (m, 4H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 0,98 - 0,86 (m, 3H), 0,79 - 0,65 do q In "PASS SS SS CS A PS o 514 [1028,64 |1030,64 | 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 11,10 (s, 1H), 10,48 - 9,49 (m, 1H), 8,16(s, IH), 8,01 | [2 1028,47 (s, 1H), 7,81 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,14 (m, 4H), 7,07 (dd, J = 2,4, 5,2 Hz, 1H), 6,55 - 6,11 (m, 1H), 5,51 - 5,28 (m, 2H), 5,11 (dd, J =5,2, 12,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,96 - 3,69 (m, 12H), 3,56 (dd, J = 2,8, 5,6 Hz, 6H), 2,93 - 2,56 (m, 7H), 2,33 - 1,92 (m, 4H), 1,72 (s, 2H), 1,38 - 1,13 (m, SH).
515 [1116,56 | 1118,56 | 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6 11,11 (s, 1H), 10,23 - 9,86 (m, 1H), 8,31 (s, IH), 2 1116,58 8,00 (s, 1H), 7,87 - 7,73 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 6,46 - 6,32 (m, 1H), 5,51 - 5,27 (m, 2H), 5,20 - 5,02 (m, 1H), 4,34 - 4,23 (m, 2H), 3,96 - 3,82 (m, 6H), 3,80 - 3,67 (m, 5H), 3,59 - 3,54 (m, 3H), 3,52 - 3,50 (m, 2H), 3,49 - 3,46 (m, 10H), 3,45 - 3,44 (d, J=4,0 Hz, 6H), 2,17 - 2,00 (m, 4H), 1,75 - 1,66 (m, 2H), 1,35 - 1,15 (m, 6H).
516 |911,54 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,10 (br s, 1H), 8,29 (s, 1HD, 8,19 (br s, 1H), 7,99 - | 20 911,02 7,89 (m, 1H), 7,65 (d, | = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,47 (t, 1 =7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, 1 =7,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,66 - 6,58 (m, 1H), 6,20 (br d, J = 16,3 Hz, 1H ), 5,79 (br d, J=10,4 Hz, 1H), 5,05 (br dd, J = 5,4, 13,0 Hz, 1H), 4,86 - 4,39 (m, 1H), 4,25 (br d, J] =
9,9 Hz, IH ), 4,14 (s, 2H), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 4,02 (br d, J = 17,9 Hz, 3H), 3,64 - 3,61 (m, 2H), 3,55 (br d, ] = 4,5 Hz, 4H), 3,50 - 3,46 (m, 6H), 3,24 (br s, 1H), 3,03 - 2,83 (m, 6H), 2,70 (br s, 1H), 2,61 - 2,58 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (br dd, J = 6,1, 9,3 Hz, 1H), 2,03 (br s, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H). 517 | 955,58 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (br s, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 7,98 - 7,88 (m, | 20 955,07 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,47 (t, ] = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, | = 7,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,61 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,20 (dd, 1 =2,0, 16,6 Hz, 1H), 5,83 - 5,72 (m, 1H), 5,05 (dd, | =54, 12,9 Hz, 1H), 4,85 - 4,34 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 4,8, 10,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 2H), 4,11 - 4,07 (m, 1H), 4,03 (br d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,66 - 3,60 (m, 2H), 3,59 - 3,51 (m, 5H), 3,51 - 3,49 (m, 2H) ), 3,48 - 3,40 (m, 5H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 3,21 - 3,14 (m, 3H), 3,04 - 2,82 (m, 5H), 2,75 - 2,69 (m, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (dd, J = 6,0, 9,5 Hz, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,94-1,71 (m, 2H). 518 | 999,60 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,09 (s, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,97 - 7,900(m, — | 20 999,12 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,47 (t, ] = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, | = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, 1 = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,60 (br 1,1 =5,7 Hz, 1H), 6,20 (dd, J =2,0, 16,6 Hz, 1H), 5,85 - 5,75 (m, 1H), 5,05 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H), 5,02 - 4,73 (m, 1H), 4,26 (br dd, J = 4,6, 10,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H),
4,12 - 4,07 (m, 1H ), 4,06 - 3,94 (m, 3H), 3,62 (br t,J = 5,4 Hz, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 4H), 3,52 - 3,49 (m, 4H), 3,49 - 3,47 (m, 2H), 3,46 (br s, 2H), 3,43 (br d, ] =6,1 Hz, 2H), 3,27 (br dd, J = 6,2, 9,5 Hz, 3H), 3,21 - 3,17 (m, 2H), 3,10 - 2,83 ( m, 4H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 2,60 (br d, J = 2,7 Hz, 4H), 2,35 - 2,31 (m, 3H), 2,17 (br dd, J =6,0, 9,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 2H). 519 | 1043,64 'H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,50 (s, 1H), 8,28 - 8,19 (m, 1H), 7,90 - 7,83 (m, IH), | 20 1043,17 7,61 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 3H), 7,43 (t, 1 = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, ] =7,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,93 - 6,72 (m, 1H), 6,29 (d, J] = 16,8 Hz, 1H), 5,84 (d, ] =9,6 Hz, 1H), 5,17 - 4,98 (m, 2H), 4,67 - 4,03 (m, 8H), 3,77 - 3,34 (m, 26H), 3,11 - 2,62 (m, 12H), 2,34 - 2,20 (m, 1H), 2,15 - 1,94 (m, 2H). 520 | 898,55 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,96 (s, 1H), 8,23 - 8,11 (m, 2H), 7,94 - 7,900(m, — [21 898,02 1H), 7,63 - 7,6 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,46 - 7,32 (m, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,1 - 7,04 (m, 1H), 6,87 - 6,7 (m, 1H), 6,19 - 6,05 (m, 1H), 5,78 - 5,6 (m, 1H), 5,09 - 4,74 (m, 2H), 4,42 - 4,33 (m, 2H), 4,28 - 3,97 (m, 12H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 2H), 3,25 - 3,15 (m, 2H), 3,1 - 2,6 (m, 5H), 2,56 - 2,54 (m, 1H), 2,32 - 2,29 (m, 5H), 2,28 - 2,13 (m, 2H), 2,02 - 1,79 (m, 4H).
521 [942,58 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) & 10,96 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 7,95 [21 942,07 - 7,89 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,45 - 7,3 (m, 1H), 7,25-7,2 (m, 1H), 7,18 - 7,1 (m, 1H), 7,06 - 6,9 (m, 1H), 6,88 - 6,5 (m, 1H), 6,23 - 6,14 (m, 1H), 5,8 - 5,5 (m, 1H), 5,06 - 5,0 (m, 1H), 4,98 - 4,6 (m, 1H), 4,49 - 4,32 (m, 2H), 4,27 - 4,21 (m, 2H), 4,19 - 4,15 (m, 2H), 4,15 - 3,93 (m, 8H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 3H), 3,55 - 3,53 (m, 3H), 3,51 - 3,49 (m, 4H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 3,04 - 2,84 (m, 4H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 5H), 2,16 - 2,1 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 2H). 522 | 986,62 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) & 10,98 (s, 1H), 8,22 (s, IH), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 7,97 [21 986,12 - 7,89 (m, 1H), 7,62 (br dd, J] = 8,4, 12,1 Hz, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,46 (brt, | = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (br d, ] = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,05 (br d, ] = 8,3 Hz, 1H), 6,97 - 6,77 (m, 1H), 6,19 (br d, J] = 16,6 Hz, 1H), 5,78 (br d, ] = 10,8 Hz, 1H), 5,07 (br dd, J =4,9, 13,2 Hz, 1H), 5,01 - 4,75 (m, 1H), 4,50 - 4,30 (m, 2H), 4,29 - 4,21 (m, 2H), 4,17 (br s, 2H), 4,14 - 4,07 (m, 3H), 4,04 - 3,94 (m, 3H), 3,76 (br s, 2H), 3,59 - 3,57 (m, 2H), 3,54 (br d, ] =5,1 Hz, 2H), 3,51 (br s, 4H), 3,48 (br s, 2H), 3,43 (br d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,27 (br dd, J = 6,3, 9,1 Hz, 2H), 3,18 (br s, 2H), 3,06 - 2,83 (m, 6H), 2,76 - 2,64 (m, 2H), 2,59 (br s, 1H), 2,39 (br dd, J = 4,4, 13,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3HD, 2,16 (br dd, J =6,1,9,2 Hz, 1H), 2,01 - 1,77 (m, 3H).
523 [1030,65 'H NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,49 (brs, 1H), 8,24 - 8,21 (m, 1H), 7,89 - 7,86 (m, IH), | 21 1030,17 7,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,45 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,70 - 6,55 (m, 1H), 6,42 (dd, J=1,2, 16,8 Hz, 1H), 5,84 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,19 (dd, J=4,8, 13,2 Hz, 1H), 5,15 (brs, 1H), 4,80 - 4,40 (m, 2H),4,33 - 4,10 (m, 8H), 4,07 - 3,95 (m, 2H), 3,90 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 2H), 3,70 - 3,47 (m, 18H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 3,14 - 2,78 (m, 7H), 2,54 (s, 3H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 1H). 524 [1144,75 | 1146,75 | HE NMR (400MHz, CD;OD) 5 9,03 - 8,93 (m, IH), 8,12 (br d, J =5,9 Hz, IH), 7,75 |9 1144,75 (br d, J =8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 5H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,86 - 6,76 (m, 1H), 6,30 (dd, J = 1,7, 16,8 Hz, 1H), 6,06 - 5,98 (m, 1H), 5,86 - 5,72 (m, 2H), 4,97 (q, 1 =7,2 Hz, 2H), 4,57 (t, ] = 8,1 Hz, 1H), 4,42 (br s, 1H), 4,28 (br s, 2H), 4,16 (br s, 4H), 3,95 (br s, 4H), 3,82 - 3,52 (m, 9H), 3,50 - 3,33 (m, 3H), 2,51 - 2,44 (m, 3H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,10 - 1,88 (m, 4H), 1,55 - 1,43 (m, 6E), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 - 0,85 (m, 3H). 525 |[1144,60 |1146,60 | 'H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,97 - 8,91 (m, IH), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 7,76 (d, 1 ="/"/|9 1144,75 LPS Nite rasa so carai nos means |O
(dd, J = 2,4, 4,8 Hz, IH), 6,85 - 6,76 (m, 1H), 6,30 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, IH), 6,02 - 5,95 (m, 1H), 5,85 - 5,63 (m, 2H), 5,07 - 4,95 (m, 1H), 4,76 (br t, ] = 7,6 Hz, 2H), 4,51 (t, J =8,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,25 (m, 3H), 4,14 (br s, 4H), 3,94 (br s, 4H), 3,86 - 3,40 (m, 11H), 2,50 - 2,44 (m, 3H), 2,42 - 2,29 (m, 1H), 2,18 (br dd, J] = 8,6, 12,0 Hz, 1H), 2,04 (br s, 1H), 2,03 - 1,83 (m, 3H), 1,60 - 1,45 (m, 6H), 1,04 (br d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,92 - 0,83 (m, 3H). 526 |1188,79 |1190,790 | H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,86 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (d, J 9 1188,80 =8Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 5H), 7,29 - 7,15 (m, 3H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 6,99 - 6,77 (m, 1H), 6,35 - 6,25 (m, 1H), 6,06 - 5,97 (m, 1H), 5,86 - 5,80 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 4,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 2H), 4,04 (s, 4H), 3,94 (s, 4H), 3,80 - 3,48 (m, 10H), 3,27 - 3,07 (s, 3H), 3,00 - 2,64 (m, 3H), 2,52 - 2,45 (m, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,97 - 1,66 (m, 4H), 1,61-1,40 (m, 6H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 527 [1188,79 | 1190,790 | H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,86 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (d, J 9 1188,80 =8Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 5H), 7,31 - 7,18 (m, 3H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 6,35 - 6,25 (m, 1H), 6,03 - 5,94 (m, 1H), 5,86 - 5,80 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,08 - 4,99 (m, 1H), 4,60 - 4,42 (m, 3H), 4,32 - 4,27 (m, 2H), 4,04 (s, 4H), 3,95 (s, 4H ), 3,87 - 3,75 (m, 3H), 3,69 - 3,50 (m, 7H), 3,19 - 2,95 (s, 3H), 2,84 - 2,54 (m, 3H),
2,52 - 2,45 (m, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 2,04 - 1,83 (m, 36), 1,71 o sms amami scam anaanma 528 |1232,82 |1234,82 | H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,87 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (d,J=8 |O 1232,85 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, SH), 7,30 - 7,17 (m, 3H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 1H), 6,35 - 6,25 (m, 1H), 6,06 - 5,97 (m, 1H), 5,86 - 5,80 (m, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,02 - 4,93 (m, 1H), 4,56 (t, ] = 8 Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 2H), 4,05 (s, 4H), 3,94 (s, 4H), 3,80 - 3,53 (m, 15H), 3,27 - 3,14 (m, 2H), 3,12 - 2,85 (m, 2H), 2,52 - 245 (m, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 1H), 1,97 - 1,73 (m, 4H), 1,52 - 1,43 (m, 6H), 1,05 (d, ] = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 529 | 1232,82 |1234,82 | H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,89 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,77 (d,J=8 |O 1232,85 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, SH), 7,30 - 7,17 (m, 3H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 6,89 - 6,78 (m, 1H), 6,34 - 6,27 (m, 1H), 6,03 - 5,94 (m, 1H), 5,86 - 5,80 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,08 - 5,00 (m, 1H), 4,61 - 4,49 (m, 2H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 2H), 4,05 (s, 4H), 3,94 (s, 4H), 3,87 - 3,77 (m, 3H), 3,70 - 3,49 (m, 12H), 3,25 - 3,03 (m, 3H), 2,94 - 2,69 (m, 2H), 2,52 - 2,45 (m, 3H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 2,02 - 1,69 (m, 4H), 1,55 - 1,41 (m, 6H), 1,05 (d, J] = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 530 |1276,86 | 1278,86 | 'H NMR (400MHz, CDCI5) ô 8,99 - 8,92 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,78 (d,J |9 1276,90 E o Lsteansas ramo pane came marimentar | [7
(d, 1 =2,4, 1H), 6,88 - 6,78 (m, 1H), 6,32 (d, ] = 1,6 Hz, 1H), 6,04 - 5,94 (m, 1H), 5,84 (d, 1 =2,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,04 (q, J] = 7,2 Hz, 1H), 4,77 (t, 1] =7,6 Hz, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 1H), 4,34 - 4,26 (m, 2H), 4,19 - 4,10 (m, 4H), 3,97 (s, 4H), 3,84 (d, ] =4,0 Hz, 1H), 3,81 - 3,52 (m, 20H), 3,52 - 3,37 (m, 3H), 2,53 - 2,46 (m, 3H), 2,37 (d, J =7,2 Hz, 1H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,13 - 1,79 (m, 4H), 1,62 - 1,48 (m, 6H), 1,09-1,00 (m, 3H), 0,93 - 0,84 (m, 3H). 531 |1276,86 | 1278,86 | H NMR (400MHz, CDCI5) ô 8,96 - 8,89 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, IH), 7,78(d,J |9 1276,90 =8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 1H), 6,83 (d, J = 10,4, 1H), 6,31 (d, J =2,0, 1H), 6,07 - 5,97 (m, 1H), 5,86 - 5,81 (m, 1H, 5,75 (s, 1H), 5,19 - 4,91 (m, 2H), 4,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,21 (m, 3H), 4,12 (d, ] = 4,4 Hz, 4H), 3,96 (s, 4H), 3,81 - 3,37 (m, 24H), 2,52 - 2,43 (m, 3H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,15 - 1,83 (m, 4H), 1,61 - 1,46 (m, 6H), 1,24 - 0,99 (m, 3H), 0,97 - 0,84 (m, 3H). 532 |1320,89 |1322,89 | HNMR (400 MHz, CDCI;3) 5 9,10 - 8,92 (m, 1H), 8,20 - 8,08 (m, 1H), 7,16 (dJ="/"|9 1320,96 8,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,33 (m, 5H), 7,31 - 7,15 (m, 3H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,73 (m, 1H), 6,30 (dd, J = 1,6, 16,8 Hz, 1H), 6,06 - 5,96 (m, 1H), 5,87 - 5,70 (m, 2H), 4,97 (d, J =7,2 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,46 - 4,33 (m, 1H), 4,31 - 4,10 (m, 6H ), 3,95 (s, 4H), 3,77 - 3,53 (m, 25H), 3,47 (d, J] = 13,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 9,6 Hz,
1H), 3,51 - 3,33 (m, IH), 2,51 - 2,43 (m, 36), 2,42 - 2,28 (m, 1H), 2,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,14 - 1,81 (m, 4H), 1,61 - 1,43 (m, 6H), 1,04 (d, ] = 6,8 Hz, 3H), 0,96 - 0,85 (m, 3H).
533 |1320,88 |1322,89 | HNMR (400 MHz, CDCI;) 5 9,05 - 8,97 (m, 1H), 8,13 (d, ] = 6,4 Hz, 1H), 7,76(d,J |9 1320,96 = 8,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 5H), 7,32 - 7,18 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 10,8, 16,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,05 - 5,90 (m, 1H ), 5,83 (d, ] = 10,4 Hz, 2H), 5,08 - 4,99 (m, 2H), 4,82 - 4,70 (m, 1H), 4,56 - 4,34 (m, 2H), 4,32 - 4,13 (m, 6H), 3,95 (s, 4H), 3,77 (s, 4H), 3,65 (s, 21H), 3,48 (d, | = 12,0 Hz, 3H), 3,35 (s, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,42 -1,89 (m, 6H), 1,60 - 1,46 (m, 6H), 1,03 (d, ] = 6,4 Hz, 3H), 0,94 - 0,81 (m, 3H).
534 | 1085,69 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,99 - 8,97 (s, IH), 8,44 (d, | = 8,0 Hz, IH), 8,32 - — | 17 1085,32 8,25 (m, 2H), 8,22 - 8,17 (m, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,34 (m, 3H), 7,23 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,93 - 4,88 (m, 1H), 4,57 - 4,52 (m, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 2H), 4,15 - 4,13 (m, 2H), 4,12 - 4,10 (m, 1H), 4,04 - 3,99 (m, 3H), 3,97 - 3,94 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 6H), 3,16 - 3,14 (m, 2H), 2,97 - 2,94 (m, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 3H), 2,76 - 2,74 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 - 2,34 ( m, 3H), 2,28 - 2,23 (m,
2H), 2,09 - 2,02 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,36 (d, 1 = 6,8 Hz, ssa sc 535 | 1129,72 TH NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,95 - 8,87 (m, IH), 8,23 (br d, ] = 5,6 Hz, IH), 7,92- | 17 1129,37 7,85 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 5H), 7,20 (d, J =7,5 Hz, 1H), 5,05 - 4,92 (m, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 2H), 4,72 - 4,64 ( m, 2H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,42 (br d, J = 16,0 Hz, 2H), 4,36 - 4,15 (m, 4H), 4,08 (s, 2H), 3,99 - 3,67 (m, 12H ), 3,63 - 3,34 (m, 6H), 3,18 (br s, 3HD, 3,14 - 2,94 (m, 3H), 2,88 - 2,78 (m, 1H), 2,56 (br d, J =7,1 Hz, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 3H), 2,26 - 2,18 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H), 1,60-1,47 (m, 3H), 1,09-1,02 (m, 9H). 536 | 1173,75 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 9,93 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,7 Hz, 7 173,83 1H), 8,22 - 8,13 (m, 1H), 7,96 - 7,88 ( m, 1H), 7,65 (d, ] = 8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 7,23 (d, ] =7,1 Hz, 1H), 6,26 (br s, 2H), 4,90 (quin, J =7,0 Hz, 1H), 4,69 - 4,39 (m, 6H), 4,27 (br s, 2H ), 4,16 (s, 2H), 4,12 - 3,90 (m, 7H), 3,84 (br d, J] = 13,6 Hz, 8H), 3,56 (br s, 8H), 3,41 - 3,18 (m, 3H), 3,00 ( br s, 3H), 2,97 - 2,80 (m, 4H), 2,52 (br s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,03 (br d, J=8,8 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H ), 1,47 - 1,36 (m, 3H), 0,93 (s, 9H). 537 | 1217,93 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 9,20 (br s, 1H), 9,30 - 8,95 (m, 1H), 8,76 - 8,36 (m, | 17 1217,48 CI sema asma ace e asas DO
7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,30 (m, 6H), 7,27 - 7,14 (m, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,97 - 4,85 (m, 1H), 4,71 - 4,40 (m, 3H), 4,33 - 4,21 (m, 2H), 4,19 - 4,06 (m, 3H), 4,04 - 3,93 (m, 4H ), 3,85 (br d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,66 - 3,57 (m, 6H), 3,57 - 3,53 (m, 4H), 3,53 - 3,46 (m, 10H), 3,23 - 3,13 (m, 4H), 3,00 - 2,81 (m, 4H), 2,76 - 2,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (br dd, J =6,1, 9,4 Hz, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,92-1,74 (m, 3H), 1,50-1,33 (m, 3H), 0,94 (s, 9H). 538 | 1261,82 'H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,93 (s, 1H), 8,26 - 8,24 (m, 1H), 7,91 - 7,87 (m, IE), | 17 1261,53 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 5H), 7,23 (d, ] = 8,0 Hz, 1H), 5,04 - 4,98 (m, 1H), 4,80 - 4,50 (m, SH), 4,45 - 4,35 (m, 2H ), 4,34 - 4,24 (m, 3H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 4,06 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,55 - 3,80 (m, 3H), 3,78 - 3,61 (m, 22H), 3,55 - 3,36 (m, 6H), 3,18 (s, 3H), 3,16 - 2,96 (m, 3H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,55 (dd, J = 6,8, 14,0 Hz, 1H), 2,49, 2,48 (s, 3H), 2,41 - 2,21 (m, 2H), 2,11 - 1,93 (m, 1H), 1,57, 1,51 (d, J =6,8 Hz, 3H), 1,06, 1,04 (s, 9H). 539 | 901,52 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,10 (s, 1H), 9,97 (br s, IE), 8,22 -8,15(m, IH), — | 18 900,98 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, | = 8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J =7,3 Hz, 1H), 6,25 (br s, 2H), 5,10 (dd, J = 5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,65 - 4,54 (m, 2H), 4,46 (dd, J =7,0, 12,3 Hz, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 2H), 4,26 (br s, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,11 - 3,91 (m, 4H), 3,88 -
3,71 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,39 - 3,14 (m, 6H), 3,06 - 2,82 (m, 9H), 2,62 - 2,55 (m, o beast o) 540 | 945,56 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,13 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 8,27 - 8,13 (m, IH), | 18 945,03 7,98 - 7,88 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, | = 8,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,29 (br s, 2H), 5,12 (dd, J =5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,54 (m, 3H), 4,48 (br dd, 1 =6,9, 12,5 Hz, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 4,26 (br s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,11 - 3,91 (m, 3H), 3,85 (br d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 3H), 3,65 - 3,52 (m, 8H), 3,43 - 3,13 (m, SH), 3,10 - 2,96 (m, 5H), 2,94 - 2,80 (m, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,40 - 2,33 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 2H). 541 | 989,72 TH NMR (400MHz, CDCI3) ô 8,42 - 8,35 (m, 1H), 8,25 - 8,18 (m, 1H), 7,91 - 7,83 (m, | 18 989,08 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J] = 8,2 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,38 - 7,25 (s, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,14 (d, J =7,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,0 - 4,9 (m, 1H), 4,89 - 4,71 (m, 2H), 4,38 - 4,3 (m, 1H), 4,29 - 4,23 (m, 3H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 4,05 - 3,92 (m, 2H), 3,92 - 3,87 (m, 2H), 3,84 - 3,75 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 10H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 3,32 - 3,20 (m, 2H), 3,1 - 2,98 (m, 1H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 3H), 2,76 - 2,7 (m, 30), 2,75 - 2,68 (m, 2H), 2,23 - 2,2 (m, 1H), 2,18 - 2,1 (m, 4H).
542 [1033,62 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,09 (s, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,903 -7,91(m, — [18 1033,14 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J] = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,36 (dd, J =2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,25 (brs, 2H), 5,12 (dd, J =4,8, 12,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 3H), 4,16 - 4,08 (m, 3H), 4,05 - 3,92 (m, 3H), 3,90 - 3,75 (m, 3H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,41 (m, 15H), 3,30 - 3,11 (m, SH), 3,10 - 2,83 (m, 6H), 2,76 - 2,65 (m, 2H), 2,33 (s, 36D, 2,16 (dd, 1 =6,0, 9,2 Hz, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,92 - 1,75 (m, 2H).
543 | 900,53 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,08 (s, 1H), 8,24 - 8,17 (m, 1H), 7,95 - 7,88 (m, — | 20 899,99 1H), 7,64 (d, J =8,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 3H), 7,47 (t, | = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, | = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (d, 1 = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,61 (br t, J =5,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 5,05 (dd, J =5,7, 12,9 Hz, 1H), 4,58 (br s, 1H), 4,29 - 4,22 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,03 - 3,78 (m, 4H), 3,63 (t, ] = 5,2 Hz, 2H), 3,57 - 3,53 (m, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 4H), 3,28 - 3,11 (m, 3H), 3,07 - 2,82 (m, 6H), 2,60 (br s, 2H), 2,36 - 2,27 (m, 4H), 2,17 (br s, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,51 (br s, 1H).
544 | 944,57 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,09 (s, IH), 10,53 - 9,92 (m, 1H), 8,31 - 8,13(m, | 20 944,05 1H), 7,99 - 7,87 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 3H), 7,46 (t, ] = 7,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,12 (d, ] = 8,6 Hz, 1H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 6,58 (br s, 1H), 6,26 (br s, 2H), 5,05 (br dd, J] = 5,4, 12,7 Hz, 1H), 4,70 - 4,41 (m, 3H), 4,24 (br s, IH),
4,15 (br s, 2H), 4,11 - 3,89 (m, 4H), 3,86 - 3,71 (m, 4H), 3,64 - 3,60 (m, 4H), 3,56 (br s, 10H), 3,30 - 3,18 (m, 2H), 3,03 (br d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,98 (br s, 3H), 2,94 - 2,81 (m, 4H), 2,60 (br d, ] = 2,5 Hz, 1H), 2,08 - 1,96 (m, 2H). 545 | 988,61 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,11 (s, 1H), 10,42 - 9,85 (m, 1H), 8,25 - 8,12(m, — | 20 988,10 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,66 (d, ] = 8,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7,47 (1,1 =7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J] = 7,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,04 (d, ] =7,0 Hz, 1H), 6,60 (br s, 1H), 6,28 (br s, 2H), 5,06 (dd, J] = 5,4, 12,8 Hz, 1H), 4,71 - 4,43 (m, 3H), 4,24 (br s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,94 (br s, 1H), 3,85 (br d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,73 (br s, 2H ), 3,68 - 3,56 (m, 13H), 3,33 - 3,16 (m, 6H), 3,07 - 2,95 (m, 6H), 2,94 - 2,80 (m, 4H), 2,63 - 2,56 (m, 2H), 2,37 - 2,33 (m, 1H), 2,13 - 1,96 (m, 2H). 546 | 1032,64 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,10 (brs, 1H), 8,33 (brs, 2H), 8,20 - 8,18 (m, IH), | 20 1032,15 7,94 - 7,91 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 7,46 (t, ] =7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J] = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J] = 6,8 Hz, 1H), 6,60 (t, J =6,0 Hz, 1H), 6,25 (brs, 2H), 5,05 (dd, J = 5,6, 13,2 Hz, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 4,26 (dd, 1 = 4,4, 10,8 Hz, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 3H), 4,02 - 3,94 (m, 4H), 3,85 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,65 - 3,51 (m, 18H), 3,3 - 3,15 (m, 5H), 3,10 - 2,84 (m, 6H), 2,75 - 6,68 (m, 1H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (dd, J = 6,0, 9,6 Hz, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 2H).
547 [1158,76 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,29 - 8,23 (m, 2H), 8,23 - 8,21 (m, 1H), 8,20 - 8,14 [22 1158,46 (m, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,49 (m, 4H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 6,95 - 6,76 (m, 1H), 6,23 - 6,14 (m, 1H), 5,81 - 5,74 (m, 1H), 5,65 - 5,37 (m, 1H), 5,03 - 4,72 (m, 1H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 2H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 3H), 4,05 - 3,97 (m, 3H), 3,95 - 3,88 (m, 2H), 3,84 - 3,77 (m, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 4H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,22 - 3,11 (m, 3H), 3,11 - 3,03 (m, 2H), 3,01 - 2,90 (m, 3H), 2,73 - 2,65 (m, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 4H), 2,25 - 2,14 (m, 5H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,92 - 1,53 (m, 8H), 1,21 - 1,11 (m, 4H), 1,11 - 0,90 (m, 4H). 548 | 1202,79 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,13 - 9,85 (m, 1H), 8,83 - 8,70 (m, 2H), 8,28 - 8,22 | 22 1202,51 (m, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,61 - 7,50 (m, SH), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,21 - 7,19 (d, J] = 7,46 Hz, 1H), 7,03 - 7,01 (d, J =8,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,73 (m, 1H), 6,25 - 6,12 (m, 1H), 5,82 - 5,72 (m, 1H), 5,47 - 5,39 (m, 1H), 5,06 - 4,91 (m, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 1H), 4,65 - 4,38 (m, 5H), 4,34 - 4,29 (m, 2H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 3H), 3,94 - 3,67 (m, 12H), 3,63 - 3,54 (m, 9H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 5H), 2,89 (s, 1H, 2,73 (s, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 3H), 1,79 - 1,64 (m, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 2H), 1,35 - 1,33 (d, 1 = 6,85 Hz, 3H), 1,24-1,00 (m, 6H).
549 | 1246,82 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 8,30 - 8,21 (m, 3H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,00 - 7,88 | 22 1246,56 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (dd, ] =8,0, 18,0 Hz, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 4H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (br s, 1H), 6,19 (br d, J=16,8 Hz, 1H), 5,81 - 5,73 (m, 1H), 5,43 (dd, J =2,8, 7,8 Hz, 1H), 5,06 - 4,68 (m, 1H), 4,57 - 4,47 (m, 1H), 4,31 (br d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,24 (br dd, J] = 4,9, 10,9 Hz, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 3H), 4,05 - 3,94 (m, 3H), 3,94 - 3,89 (m, 2H), 3,80 (br t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 3,60 - 3,56 (m, 2H), 3,56 - 3,46 (m, 8H), 3,45 - 3,40 (m, 6H), 3,27 - 3,22 (m, 3H), 3,19 (br s, 2H), 3,07 - 2,86 (m, 4H), 2,73 - 2,66 (m, 1H), 2,37 - 2,32 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (br d, J] = 9,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (br dd, J = 6,2, 9,5 Hz, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,77-1,52 (m, 6H), 1,13 (d, J =6,7 Hz, 3H), 1,08 (br d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,02 (br d, J =7,1 Hz, 1H), 0,96 (br d, ] = 11,7 Hz, 1H). 550 | 1290,85 'H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,36 - 8,29 (m, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 1H), 8,17 - 8,08 — |22 1290,61 (m, 1H), 7,95 - 7,81 (m, 1H), 7,64 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 7H), 7,27 - 7,11 (m, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 6,90 - 6,68 (m, 1H), 6,30 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,64 - 5,45 (m, 1H), 5,10 - 4,91 (m, 1H), 4,85 - 4,74 (m, 1H), 4,69 - 4,56 (m, 2H ), 4,54 - 4,40 (m, 1H), 4,40 - 4,03 (m, 8H), 4,03 - 3,85 (m, 5H), 3,85 - 3,75 (m, 3H), 3,73 - 3,58 (m, 15H), 3,57 - 3,33 (m, 4H), 3,23 - 2,77 (m, 8H), 2,69 -
2,52 (m, 3H), 2,52 - 2,44 (m, 1H), 2,41 - 1,97 (m, SE), 1,89 - 1,58 (m, 6H), 1,53-1,30 ci eso o |) 551 |1252,67 | 1254,67 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,39 (s, 1H), 8,50 - 8,45 (m, 1H), 8,33 - 8,32(m, — |23 1253,27 1H), 8,31 - 8,29 (m, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,32 (m, 11H), 7,24 (d, | = 7,6 Hz, 1H), 6,94 - 6,78 (m, 1H), 6,23 - 6,14 (m, 1H), 5,81 - 5,74 (m, 1H), 5,03 - 4,70 (m, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 2H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 1H), 4,16 - 3,93 (m, 8H), 3,91 (s, 3H), 3,59 - 3,45 (m, 8H), 3,41 - 3,38 (m, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,05 - 2,83 (m, 2H), 2,70 - 2,65 (m, 1H), 2,34 - 2,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,17 - 2,11 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,68- 1,59 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 1H), 0,96 (s, 9H).
552 |1296,72 | 1298,72 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,41 (s, 1H), 8,49 (br t, J = 5,5 Hz, IH), 8,31 (d, J = |23 1297,32 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,72 (br t, 1 =6,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 5H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,21 (d, J =7,3 Hz, 1H), 6,98 - 6,74 (m, 1H), 6,25 - 6,11 (m, 1H), 5,78 (br d, J=12,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,72 (m, 1H), 4,62 - 4,51 (m, 2H), 4,51 - 4,28 (m, 2H), 4,24 (br dd, J = 4,7, 10,8 Hz, 1H), 4,15 - 3,93 (m, 8H), 3,91 (s, 3H), 3,55 - 3,51 (m, 6H), 3,50 - 3,47 (m, 4H), 3,45 - 3,43 (m, 4H), 3,25 (br d, ] = 3,4 Hz, 1H), 3,16 (br s, 1H),
3,06 - 2,92 (m, 4H), 2,74 - 2,68 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,14 (dd, J = 6,1, 9,4 Hz, IH), o Escuna macsa om ene ) 553 |1340,74 | 1342,74 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,41 (s, 1H), 8,49 (br t, J = 5,3 Hz, IH), 8,32(d, | = | 23 341,37 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 (br d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,73 (br t, J =6,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 5H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,22 (d, ] =7,5 Hz, 1H), 6,88 (br s, 1H), 6,20 (br d, J = 17,9 Hz, 1H), 5,78 (br d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,07 - 4,73 (m, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 2H), 4,39 (br d, J = 11,0 Hz, 2H), 4,26 (br dd, J = 4,8, 10,9 Hz, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 4H), 4,07 - 3,94 (m, SH), 3,92 (s, 3H), 3,56 - 3,52 (m, 10H), 3,48 (br d, J = 8,1 Hz, 9H), 3,27 (br dd, J = 6,1, 9,7 Hz, 1H), 3,06 - 2,89 (m, 2H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,33 (s, 3H ), 2,17 (br dd, J =5,9, 9,4 Hz, 1H), 1,89-1,60 (m, 4H), 1,27 (br d, J = 13,8 Hz, 2H), 0,97 (s, 9H). 554 |1384,76 | 1386,76 | H NMR (400MHz, CD;OD) 5 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 8,26 - 8,15(m, —|23 1385,43 1H), 7,91 - 7,83 (m, 1H), 7,70 (t, ] = 6,4 Hz, 1H), 7,61 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, | = 2,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 3H), 7,35 - 7,14 (m, 5H), 6,95 - 6,68 (m, 1H), 6,29 (d, J =17,2 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,17 - 4,92 (m, 1H), 4,73 (d, J =8,4 Hz, 1H), 4,55 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 4,50 - 4,34 (m, 2H), 4,31 - 4,00 (m, 7H), 3,97 (s, 3H), 3,69 - 3,45 (m, 22H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,10 (m, 4H), 3,09 - 2,84
(m, 4H), 2,74 - 2,59 (m, 4H), 2,26 - 2,12 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, o wma o 555 [91947 [92148 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 11,06 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (s, IH), 7,80 (dd, J | 12 919,39 91946 | 92147 |=4,1,7,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, 1 =7,8, 12,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J =3,4, 11,1 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,12 (dd, J =2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 7,01 (d, J =7,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J] = 10,6, 16,7 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,18 (dd, J = 2,3, 16,6 Hz, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,36 (d, ] = 5,6 Hz, 1H), 5,09 - 4,98 (m, 1H), 3,95 - 3,77 (m, 8H), 3,61 - 3,53 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,90 - 2,71 (m, 3H), 2,65 - 2,56 (m, 2H), 2,52 (d, J = 1,8 Hz, 4H), 2,37 (s, 1H), 2,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 1H), 1,74 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,41 - 1,28 (m, 5H).
556 [963,50 [965,51 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,09 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,01 (s, IH), 7,82 (d J="|12 963,45 96349 | 96549 |83Hz,1H),7,55 (brt,J=9,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J =5,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J =6,8 Hz, 2H), 7,12 (dd, 1 =3,3, 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,3, 4,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J =7,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 10,5, 16,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,19 (dd, J =2,2, 16,9 Hz, 1H), 5,79 - 5,73 (m, 1H), 5,38 (dd, J =5,5, 11,5 Hz, 1H), 5,05 (d, ] = 12,7 Hz, 1H), 3,97 - 3,77 (m, 9H), 3,63 - 3,58 (m, 3H), 3,53 - 3,43 (m, 3H), 3,12 - 2,99 (m, 1H), 2,96 - 2,71 (m, 4H), 2,60 (s, 2H), 2,47 - 2,36 (m, 2H), 2,17 - 1,98 (m, 3H, 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,43 - 1,11 (m, 6H).
557 [1007,53 |1009,53 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, 1H), 10,35 - 9,83 (m, 1H), 8,26 (s, IH), 2 1007,50 8,00 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 2,5, 8,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 10,5, 16,7 Hz, 1H), 6,62 - 6,54 (m, 1H), 6,18 (dd, 1 =2,3, 16,7 Hz, 1H), 5,77 - 5,72 (m, 1H), 5,49 - 5,28 (m, 1H), 5,04 (br dd, J = 5,3, 12,7 Hz, 1H), 4,04 - 3,71 (m, 9H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 4H), 3,47 - 3,43 (m, 6H), 3,00 - 2,68 (m, 4H), 2,63 - 2,57 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 2,13 - 1,97 (m, 3H), 1,69 (br s, 2H), 1,34 - 1,17 (m, 5H).
558 |1051,56 | 1053,57 | H NMR(400MHz, DMSO-ds) 5 11,04 (s, 1H), 10,48 - 9,64 (m, 1H), 8,27 (s, IH), 7,95 | 12 1051,55 (s, 1H), 7,76 (d, J =8,1 Hz, 1H ), 7,56 - 7,47 (m, 1H), 7,4 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 7,09 - 6,94 (m, 3H), 6,82 - 6,7 (m, 1H), 6,55 - 6,49 (m, 1H), 6,2 - 6,1 (m, 1H), 5,73 - 5,66 (m, 1H), 5,33 - 5,18 (m, 1H), 5,1 - 4,9 (m, 1H), 3,89 - 3,85 (m, 4H), 3,82 - 3,78 (m, 2H), 3,74 - 3,6 (m, 2H), 3,55 - 3,53 (m, 2H), 3,48 - 3,45 (m, 7,9 Hz, 8H), 3,42 - 3,4 (m, 6H), 2,88 - 2,66 (m, 4H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,12 - 1,91 (m, 4H), 1,71 - 1,61 (m, 2H), 1,34 - 1,11 (m, 6H).
559 |1095,59 /1097,59 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,09 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 - 7,92 | 12 1095,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,60 -7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,28 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,12 - 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, ] =2,4, 4,9 Hz, 1H),
7,03 - 7,01 (d, 1 =7,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, ] = 10,4, 16,7 Hz, 1H), 6,58 (1 =5,8 Hz, IH ), 6,22 - 6,13 (m, 1H), 5,78 - 5,70 (m, 1H), 5,38 (br dd, J = 6,0, 12,0 Hz, 1H), 5,04 (dd, J=5,3, 12,9 Hz, 1H), 3,98 - 3,72 (m, 9H), 3,60 (br t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 4H), 3,45 (br dd, J =3,1, 7,8 Hz, 14H), 2,94 - 2,69 (m, 4H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,40 - 2,35 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 3H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 5H). 560 [939,46 [941,46 |'HNMR (400MHz, DMSO-ds) 5 11,08 (s, IH, 10,06 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,35 (s, 2 939,38 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) ), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,01 (d, ] =7,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,39 (d, J =7,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6, 12,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 4H), 3,74 (d, ] = 19,4 Hz, 2H), 3,57 (d, ] = 5,3 Hz, 2H), 3,41 (d, J =5,4 Hz, 4H), 3,01 (s, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 3H), 2,65 - 2,58 (m, 3H), 2,23 - 2,10 (m, 3H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,74 (d, | = 12,3 Hz, 2H), 1,38 - 1,22 (m, 5H). 561 [98349 [98549 | 'HNMR (400MHz, DMSO-ds)ô 11,09 (s, 1H), 8,14 (s, IE), 8,01 (s, IMD, 7,81 (d J="|12 983,44 4,9 Hz, 1H), 7,54 (t, ] = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 - 6,99 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 6,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,04 (d, J] = 13,1 Hz, 1H), 4,10 (d, J =5,3 Hz, 1H), 3,88 (d, J] = 17,9 Hz, 4H), 3,74 (d, | = 19,8 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,54 - 3,39 (m, 8ED, 3,17 (s, 1H), 2,85 (d, ] = 12,8 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,44 - 2,35 (m, 2H), 2,29 - 1,95 (m, 3H), 1,72 (s, 2H), 1,37 - 1,18 (m, 5H).
562 [1027,53 [1029,53 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,09 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (s, 2 1027,49 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 7,03 (d, ] =7,2 Hz, 1H), 6,59 (t, ] = 5,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J =7,2 Hz, 1H), 5,48 - 5,32 (m, 2H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 3,95 - 3,43 (m, 24H), 2,91 - 2,75 (m, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,25 - 1,96 (m, 4H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,37 - 1,25 (m, 5H).
563 |1071,55 | 1073,56 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,06 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (s, 2 1071,54 1H), 7,85 - 7,68 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 6,75 - 6,5 (m, 1H), 6,35 - 5,6 (m, 1H), 5,44 - 5,31 (m, 2H), 5,02 - 4,8 (m, 1H), 3,87 - 3,8 (m, 6H), 3,77 - 3,67 ( m, 2H), 3,6 - 3,55 (m, 2H), 3,52 - 3,49 (m, 4H), 3,46 - 3,41 (m, 10H), 2,98 - 2,66 (m, 4H), 2,62 - 2,55 (m, 2H), 2,35 - 2,2 (m, 1H), 2,13 - 1,97 (m, 3H), 1,68 - 1,55 (m, 2H), 1,34 - 1,19 (m, 6H).
564 |1115,58 | 1117,58 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 8 11,10 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 - 7,94 | 12 1115,59 (m, 1H), 7,81 (d, J =8,3 Hz, IH ), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 7,12 (d, ] = 8,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 6,59 (br t, J=5,7 Hz, 1H), 6,42 - 6,40 (d, J =8,0 Hz, 1H), 5,60 - 5,42 (m, 1H), 5,36 (1, J = 7,3 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,4, 12,9 Hz, 1H), 4,06 - 3,80 (m, 6H), 3,79 - 3,69 (m, 2H),
3,66 - 3,57 (m, 3H), 3,56 - 3,40 (m, 22H), 3,25 (s, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 2H), 2,69 (s, 1H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,08 - 1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,69 (m, 2H), 1,33 (br d, J = 5,8 Hz, 4H). 565 [975,61 'H NMR (400MHz, 400MHz, DMSO-ds) 5 10,95 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 -8,09 [21 975,10 (m, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 71,47 (t, 1 =7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J] = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J] = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J] = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 5,07 (dd, J =5,1, 13,3 Hz, 1H), 4,58 (br s, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 4,21 - 4,16 (m, 2H), 4,16 - 4,08 (m, 3H), 3,99 (br t, J = 14,1 Hz, 3H), 3,85 (br d, J] = 12,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,56 - 3,53 (m, 2H), 3,51 (br s, 4H), 3,49 (br s, 1H), 3,48 (br s, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,20 - 3,14 (m, 2H), 3,15 - 3,11 (m, 4H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 2,95 - 2,88 (m, 5H), 2,59 (br s, 1H), 2,39 (br dd, J = 4,4, 13,1 Hz, 1H), 2,36 (br s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (br dd, J =6,1,9,2 Hz, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,92 - 1,77 (m, 2H). 566 [926,46 [92846 | 'HNMR (400 MHz, DMSO-ds)ô 10,95 (s, 1H), 10,00 (brs, LH), 9,36 - 9,42 (m, 2 926,38 0,4H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,60 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,47 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,13 - 7,25 (m, 3H), 7,00 - 7,08 (m, 2H), 6,35 - 6,38 (m, 1H), 5,31 - 5,50 (m, 1,7H), 5,06 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,41 (m, 1H), 4,20 - 4,29 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,82 - 3,96 (m, 6H), 3,69 - 3,78 (m, 4H), 2,75 - 2,93
(m, 3H), 2,55 - 2,62 (m, 2H), 2,33 - 2,40 (m, 36), 2,11 - 2,24 (m, 2H), 1,91 - 2,02 (m, o wenn o 567 [970,50 [972,50 |'HNMR (400 MHz, DMSO-ds) ô 10,96 (s, 1H), 10,03 (brs, 1H), 9,36 - 9,43 (m, 2 970,44 0,4H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, | = 84 Hz, 1H), 7,40 - 7,51 (m, 1H), 7,12 - 7,34 (m, 4H), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 6,37 - 6,39 (m, 1H), 5,30 - 5,62 (m, 1,6H), 5,07 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,42 (m, 1H), 4,21 - 4,30 (m, 1H), 4,12 - 4,20 (m, 2H), 3,83 - 4,01 (m, 6H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 3,46 - 3,61 (m, SH), 2,81 - 3,03 (m, 4H), 2,55 - 2,61 ( m, 3H), 2,35 - 2,45 (m, 2H), 1,94 - 2,02 (m, 1H), 1,73 - 1,86 (m, 2H), 1,22 - 1,62 (m, 6H). 568 |1014,52 |1016,52 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,95 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (s, 2 1014,49 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J] = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J =5,6,7,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 3H), 7,09 - 7,00 (m, 2H), 6,65 - 5,99 (m, 1H), 5,45 - 5,31 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 2H), 3,96 - 3,83 (m, 5H), 3,78 - 3,68 (m, 5H), 3,61 - 3,50 (m, 7H), 3,45 (s, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 1H), 2,97 - 2,69 (m, 3H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,42 - 2,31 (m, 2H), 2,19 - 1,92 (m, 3H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,36 - 1,14 (m, 6H). 569 |1058,56 | 1060,56 | 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,97 (s, 1H), 10,04 (br s, 1H), 9,46 - 9,31 (m, IH), | 12 1058,54 LPS Ltemsn cm ec caem neem |
7,40 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,27 - 7,12 (m, 3H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 6,42 - 6,37 (m, 1H), 5,57 - 5,29 (m, 2H), 5,14 - 5,00 (m, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 2H), 4,00 - 3,69 (m, 10H), 3,61 - 3,43 (m, 10H), 3,06 - 2,82 (m, 4H), 2,75 - 2,54 (m, 3H), 2,46 - 2,29 ( m, 5H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,87-1,71 (m, 2H), 1,54 - 1,19 (m, 6H). 570 [1102,59 [1104,59 | H NMR (400MHz, DMSO-ds) & 10,96 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,45 - 9,36 (m, 0,2H), — | 12 1102,59 8,15 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, ] = 8,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 4H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,37 (d, ] = 7,2 Hz, 1H), 5,48 - 5,33 (m, 2H), 5,11 - 5,02 (m, 1H), 4,43 - 4,23 (m, 2H), 4,21 - 4,12 (m, 2H), 4,00 - 3,82 (m, 6H), 3,79 - 3,68 (m, 5H), 3,62 - 3,42 (m, 13H), 2,99 - 2,77 (m, 4H), 2,74 - 2,59 (m, 3H), 2,42 - 2,15 (m, 5H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,43-1,08 (m, 6H). 571 |1125,69 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 10,01 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 - 8,30 (m, 1H), 8,23 | 19 1125,34 - 8,14 (m, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,66 - 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 2H), 6,42 - 6,13 (m, 3H), 4,64 - 4,54 (m, 3H), 4,49 - 4,13 (m, 11H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 3,96 - 3,53 (m, 11H), 3,49 - 3,11 (m, 6H), 3,10 - 2,79 (m, 7H), 2,47 - 2,44 (m, 3H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 2,21 - 2,12 ( m, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,01 - 0,88 (m, 3H), 0,82 - 0,71 (m, 3H).
572 [1169,72 'H NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,55 - 9,82 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,29 (br t, 1 =5,9 | 19 1169,40 Hz, 1H), 8,22 - 8,14 (m, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,65 (d, ] =8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,46 (t, ] = 7,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 7,10 - 6,94 (m, 2H), 6,39 - 6,05 (m, 3H), 4,66 - 4,54 (m, 2H), 4,52 - 4,44 (m, 2H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 3H), 4,18 - 4,13 (m, 4H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 3,93 (br s, 1H), 3,87 - 3,81 (m, 3H), 3,79 - 3,76 (m, 3H), 3,58 - 3,54 (m, 10H), 3,44 (br d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,36 (br s, 1H), 3,31 - 3,12 (m, SH), 3,03 - 2,98 (m, 5H), 2,96 - 2,79 (m, 3H), 2,46 - 2,44 (m, 3H), 2,34 - 2,28 (m, 1H), 2,26 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,21 - 2,13 (m, 3H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 2,5H), 0,79 (d, ] = 6,7 Hz, 2,5H), 0,70 (d, ] = 6,6 Hz, 0,5H), 0,58 (d, J = 6,6 Hz, 0,5H). 573 | 1169,72 TH NMR (400MHz, DMSO-ds) ô 10,43 - 9,83 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,36 | 19 1169,40 -8,19 (m, 1H), 7,99 - 7,89 (m, 1H), 7,65 (d, ] = 8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,46 (1,1 =7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, ] = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (br d, J =7,3 Hz, 1H), 7,08 - 6,98 (m, 2H), 6,34 - 6,16 (m, 3H), 4,70 - 4,55 (m, 2H), 4,46 (br dd, J] =7,0, 12,5 Hz, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 2H), 4,30 - 4,23 (m, 3H), 4,20 - 4,14 (m, 4H), 4,09 - 3,99 (m, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,84 (br d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 4H), 3,73 (s, 1H), 3,67 - 3,49 (m, 10H), 3,43 (br d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,36 (br s, 1H), 3,29 (br d, J] = 14,5 Hz, 1H), 3,21 (br d, J=10,8 Hz, 3H), 3,10 - 2,95 (m, 6H), 2,94 - 2,78 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,44 (s,
1H), 2,29 - 2,23 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,92 (ddd, J = 4,8, 7,8, 12,6 Hz, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 3H), 0,80 - 0,74 (m, 3H).
Tabela 14. Degradação da proteína alvo por meio de compostos bifuncionais exemplificativo das Tabelas 6,8, 10 e 12. IL LITE gg Degradação percentual na concentração Degradação percentual na concentração [o ses 50 50 eo es o je fe e O dels br fe je an dee FE Re E RE e E E E E e e e e e e e e e e e e e e FS eee ee e E E e e e e e e e e e e E e e e e e FE ee e e e E e e e e 5 e e e e e e e e e e e e e e E ee e e e E e e e e e A ee e rs e e e e e e e e E e RE e e e E e e e E e A ee e rs e e e e e e e e e FE e e e e E e e e e e e e e e e e e e e e e e e e e
FT TE FFFEFF EF FE EEEF FEFT me a e e e em e E E E 5 ErI TR RR RE RE RE Bl e e e e em e E E E 5
FT TR E RR E RE RE RE e e e e e em E E E 5 ET TR e A RE RE E e o e e ee e e e e E e E E e 5 FT TR E E e E RE RE RE e o me a e e e e E e E E e 5 FT TR E TR E RE RE RE e o e a e e e e E 5 E e e 5 5 FT TR E TRE E RE RE RE e De E e e em e E 5 E e e 5 5 FT TR E E e E RE RE E e o HD a e e em E 5 E e e 5 5 o [PT TR E E E RE RE E e o e a e A A e e e 5 e e e 5 5 5 Do [Fr RE E e e E RR e RE RE E e e o
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ET TR E E RE E RE RE RE me a e e e e E E E e 5
FT TR E E RE E RE RE RE e a e e e e E 5 E e e 5 5 FIT RE EE e e E RR e RE RE E e e o
FT TE FFEEF FF FE FE EEEF FET] e a e e e e E 5 E e e 5 5 PT TR E E TR E RE RE E o e a e e e e e e | jm e e e [PT TR EE RE e e e e a a e e e e e e | jm e e e [TT TR RE RE e e e Te o me a e e e e E 5 E e e 5 5 [ET TR EEE e RE e e e e a e e e e e e | jm co o e [FT RA ER RE e e e e E a e e e e e e | jm co o e FT TR EEE RR RE e e e a a e e e e e e | jm co o e [BT TR ER RE e e e e fe a e e e e e e | jm co o e ST TR EEE RR RE e e e ee a e e e e e e | jm co o e [EITA e E E e E e e ea e 7
Pr TE FFFFFF FF TF EEE EFE me a e e e e e e | jm e e e [BT TR EE e RE e e e e me e e is e e e e e we me e e ET E E ER e RE e e e me e wie e e e e e we me e e EE E EEE ER E Ee e E me e ie e e e e e E E E e ET TR EEE e RE e e e me a e e e e e e | e mc e e FT TR EEE e RE e e e me a e e e e e e | e mc e e [ET TR E ER e E e e e e mA e ele ss e em e e e e e e e e FT TR EEE e Re e e Fe a e e e e e e mc e e ETR EEE e RE e e e e a e e e e e e | e mc e e [FAT RA E E E e E e Te ea e 7
Fr TE FFFFFF FE E EEE EFET ae e ee e e e e e mc e e FT TR EEE e RE e e e E a e e e e e e | e mc e e FT TR EEE e RE e e e ae a ee e e e e e mc e e TT TR RE e RE e e e e me a e e e e e e | e mc ec e Pr EEE e RE e e e ae e ee e e e e e | e mc e e FT TR EEE e RE e e e e a e e e e e e | e mc e e RT TR EEE e RE e e e el e e e e e e e | e mc e e FT TR EEE e RE e e e se a e e e e e e | e mc e e ET TR EEE e RE e e e Ae e e es e e e e | e mc e e [AT TR De E E e E e e ea e 7
FT TE FFFFFF FF E EEE E FEET me e e ss e e me e e e e e e e se pe je e se se e se e e e je e se TT TR EEE e RE e e e me a e e e e e e | e mc ec e EPT TR EEE e RE e e e me a e e e e e e | e mc e e ST TR EEE e RE e e e e a e e e e e e | e mc e e pr EEE e RE e e e Be a ee e e e e e mc e e FrL RE EEE e Re e e a a ee e e e e e mc e e ET TR ER e RE e e e e De a e e e e e e | e mc e e PT TR ER e RE e e e e a e ee e e e e e mc e e [EI RA e E E e E e Te ea e 7
Fr FE FFFFFF FF E EEE E FE me a e e e e e e | e mc e e ET TR EEE e RE e e e FD a e e e e e e | e mc e e ET TR EEE e RE e e e FED e e e e e e e | e mc ec e PT TR ER e RE e e e e e a e e e e e e | e mc e e ET RA EEE e RE e e e e a e e e e e e | e mc e e ET TR EEE e RE e e e e a e e e e e e | e mc e e FT RA EEE e RE e e e a a e e e e e e | e mc ec e ET TR ER e RE e e e e E a e e e e e e | e mc cem TT RA ER e RE e e e e a e e e e e | e mc e e Fr RA e E E e E e Te ea 7
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Er TE FFFFFF FF E EEE EFE e a e e e e e e | e mc e e ST RA ER e RE e e e e e a e e Rs e e e e | e mc e e FT TR EEE e RE e e e e a ee e e e e e mc e e PT TR ER e RE e e e e me a e e e e e e | e mc e e FrI EEE Re RE e e e E e a e e e e e mc e e ETR EEE e RE e e e a a e e e e e e mc e e PT TR EEE e RE e e e Fe e ee e e e e e mc e e STR EEE e RE e e e e a e e e e e e | e mc e e FT TR EEE e RE e e e a a e e e e e e e e o e e Fr TR e E E e E RE e e e 7
ELE FFFFFF FE E EEEEEE E a e e Rs e e e e e mm o e e FT TR EEE e RE e e e e a e e e e e e | e mc ec e FT TR EEE e RR e se e e e e e e e e E o e e FT TR EEE e RE e e e se e ee e e e e e mc e e ET TR EEE e RE e e e EI a e e e e e e | e mc e e FT TR ER e RE e e e me a e e e e e e | e mc e e ET TR EEE e RE e e e e a e e Rs e e e e | e mc e e EI EEE e Re e e E e ee e e e e e mc e e PT TR EEE e RE e e e a a e e e e e e mc e e Er E E E e RE e e e e 7
ET Te e e Es e e E E e Ee e ee e 6 e e e ss se e e e e e ed e | [6 e es ses e e ss se e e e e eder | E e e e ss e e e e e e e ed e | E e es ses e e ss se e e e e e die | o e e es e se se e e e e e ed e | 6 o e else se se se se se se e e e e eder | e e e ss e se e e e e e ed e | e es ses e e ss se e e e e eder | [5 e e e ss e se e e e e e e ed e | 6 e es e eee ss | e ee e ele e) *DC50 (nM) C>1000; 100<B<1000; A 100 “Duma: (%): C<35; 35<B70; A>70 “Degradação percentual: C<35; 35<B70; A>70.
nd: não determinado
[001589] Uma nova molécula bifuncional, que contém uma fração de recrutamento KRas e uma fração de recrutamento E3 Ligase (por exemplo, CLM, VLM, ILM ou MLM), através da tecnologia PROTAC é descrita. As moléculas bifuncionais da presente divulgação degrada ativamente KRas, levando à supressão de proliferação celular robusta e indução de apoptose. A degradação de proteínas mediada por PROTAC fornece uma estratégia promissora no direcionamento de proteínas patológicas "não remediadas", como KRas, por meio de abordagens tradicionais.
[001590] O teor de todas as referências, patentes, pedidos de patentes pendentes e patentes publicadas, citados ao longo deste pedido, é expressamente incorporado por referência.
[001591] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da divulgação aqui descrita. Tais equivalentes se destinam a ser abrangidos pelas seguintes reivindicações. Entende-se que os exemplos detalhados e modalidades descritos neste documento são dados a título de exemplo apenas para fins ilustrativos e não são de forma alguma considerados limitativos da divulgação. Várias modificações ou alterações à luz serão sugeridas a pessoas versadas na técnica e estão incluídas no espírito e alcance deste pedido e são consideradas dentro do escopo das reivindicações anexas. Por exemplo, as quantidades relativas dos ingredientes podem ser variadas para otimizar os efeitos desejados, ingredientes adicionais podem ser adicionados e / ou ingredientes similares podem ser substituídos por um ou mais dos ingredientes descritos. Características e funcionalidades vantajosas adicionais associadas aos sistemas, métodos e processos da presente divulgação serão evidentes a partir das reivindicações anexas. Além disso, os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da divulgação aqui descrita. Tais equivalentes se destinam a ser abrangidos pelas seguintes reivindicações. Referências: Collins MA and Pasca di Magliano M, Kras as a key oncogene and therapeutic target in pancreatic cancer. Front Physiol. 2014 Jan 21; 4:407.
Wood K, Hensing T, Malik R, Salgia R.
Prognostic and Predictive Value in KRAS in Non-Small-Cell Lung Cancer: A Review.
JAMA Oncol. 2016 Jun 1;2(6):805-12. Knickelbein K, Zhang L.
Mutant KRAS as a critical determinant of the therapeutic response of colorectal cancer.
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A comprehensive survey of Ras mutations in cancer.
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Direct small-molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design.
Nat Rev Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785. Ma Y, Gu Y, Zhang Q, Han Y, Yu S, Lu Z, Chen J.
Targeted degradation of KRAS by an engineered ubiquitin ligase suppresses pancreatic cancer cell growth in vitro and in vivo.
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Targeting KRAS-dependent tumors with AZDA4785, a high-affinity therapeutic antisense oligonucleotide inhibitor of KRAS.
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Development of siRNA payloads to target KRAS-mutant cancer.
Cancer Discov. 2014 Oct;4(10):1182-1197.

Claims (37)

Reivindicações
1. Composto bifuncional, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura química: ULM-—L—PTM, ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato, polimorfo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o ULM é uma fração de ligação da E3 ubiquitina ligase de molécula pequena que liga uma E3 ubiquitina ligase; o PTM é uma molécula pequena que compreende uma fração de direcionamento da proteína do sarcoma de rato Kirsten (KRas); e o L é uma ligação ou fração de ligação química conectando o ULM e o PTM.
2. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fração de ligação da E3 ubiquitina ligase que direciona uma E3 ubiquitina ligase selecionada do grupo que consiste em Von Hippel-Lindau (VLM), cereblon (CLM), homólogo de dois minutos de camundongo 2 (MLM), e IAP (ILM).
3. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que PTM é representado por: Ret "Retve Retvms Retv5 SÊ XepTM O XPTM
2. 2. XEtm RPTMIA-- XóTm RPTMIB PTM-I PTM-II
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SN SRA PTM NO RPA Retms NO RPivIB, PTM-II PTM-IV em que: C, um aril, heteroaril, cicloalquil ou heterocicloalquil; Xrmm é CouN; Wrtwm é escolhido do grupo que consiste em C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído e C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 aril opcionalmente substituído), heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído); RetMIA é NRPTMoRPTMIO, ORPTM9RPTMIO, H, alquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, O-(C3-C6 cicloalquil) opcionalmente substituído, -O-Ci4s alquil-C3- ecicloalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído, O-(C3-C6 heteroalquil) opcionalmente substituído, O-C1-4 alquil-C3-6 heteroalquil opcionalmente substituído, O-Ci4 alquil-C3.6 heterocicloalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 aril opcionalmente substituído), O- aril opcionalmente substituído (por exemplo, O-(aril C5-C7 opcionalmente substituído)), heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, heteroaril C5-C7 opcionalmente substituído), O-heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, O-(C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído)), o
ONO opcionalmente substituído ! (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil), Oo Oo WON Ao NAN ! opcionalmente substituído, ! opcionalmente substituído,
o O & as & AoA 2 N cON O t N K H opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, o Aro 7 >N po ; : o o” ; ; H to opcionalmente — substituído, t opcionalmente — substituído,
O Au Á - N : : o C ; : H t opcionalmente — substituído, t opcionalmente — substituído, Retms Lo ' Nun OUON Íú Retms opcionalmente substituído, PTM8 opcionalmente substituído, : / t ' +
À OIE N PTM8 opcionalmente substituído, (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por 2 Aus um alquil), opcionalmente substituído ReTtMs (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por É *
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NOOE um alquil), opcionalmente substituído H (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por AA ' SE +
OO N N | um alquil), opcionalmente substituído Retvs (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por É x
ND | | | OTHON | um alquil), opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por
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À um alquil), PTM8 opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o *carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil), em que N* é um átomo de N de um heterocicloalquil do ligante (L); RetmiB é NRetMORPTMIO, ORPTM9RPTMIO, H, alquil opcionalmente substituído, O-alquil opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, O-(cicloalquil C3- C6 opcionalmente substituído), -O-C1-4 alquil-C3- scicloalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído, C3-C6 heteroalquil opcionalmente substituído), O-C1-4 alquil-C3-6 heteroalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 aril opcionalmente substituído), O-aril opcionalmente substituído (por exemplo, O-(C5-C7 aril opcionalmente substituído)), heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, C5-C7 heteroaril opcionalmente substituído), O- heteroaril opcionalmente substituído (por exemplo, O opcionalmente substituído (C5-C7 o a 7 iara heteroaril)), opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o * carbono pode ser opcionalmente
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WON substituido — por um alquil), ! opcionalmente — substituído, Agro 1 o NEN TAN ! opcionalmente substituído, H opcionalmente substituído, Agrud ? So NINO WA P H opcionalmente substituído, H t opcionalmente substituído, o É o Ao Nu” WO opcionalmente substituído, H opcionalmente substituído, é O opcionalmente substituído;
RrptMmo e RPTMIO são, cada um, independentemente H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, amina alifática opcionalmente substituída, amida alifática opcionalmente substituída; Retmº é H, (C=O)RrtM?2', alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído; Retm é alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, alqueno opcionalmente substituído, -N (Retms)2, ou -C(OH)2; Rrptwm3 é alquil, alcoxi, fenil ou naftaleno, cada um independentemente substituído por OH, H, halogênio; RrptM44a é OH, H ou halogênio, C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído; RrtmB é OH, H, -CH2CN, halogênio, CI1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído; Retms é escolhido do grupo que consiste em aril opcionalmente substituído, biaril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, biheteroaril opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquil opcionalmente substituído, C3-C6 ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído, halogênio, H, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído), OH e alcoxi; Rrptms é um H ou um alquil (por exemplo, um C1 alquil, um C2 alquil, um C3 alquil ou um C4 alquil); té 0,1,2,3,4,5,6;e o í indica o sítio de fixação de pelo menos um de um ligante, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' ou uma combinação dos mesmos.
4. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o PTM é representado por: N ( N GO 3 Cl SN , CI! SAS HO O Ad ZRemme — HO O A > Retve O NO XPTMI CO NO XpT oO O
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Ligante o o IN “IN Rretm7 é H, aril, O-aril, heteroaril, O-heteroaril, t1 , tt , Á o É 9 é O Á o AX Ds! AN> A PN 2 No 7? NI NO ODA NDA Ro to H t N t N o O o o Aeudy Arudo Aroldo feno no t O no t : Rrptmo é H, C1-C6 alquil opcionalmente substituído, amina alifática opcionalmente substituída, Oo
PI amida alifática opcionalmente substituída (por exemplo, opcionalmente substituído por pelo menos um alquil, tal como o * carbono pode ser opcionalmente substituído por um alquil); o DS pode ser uma ligação simples ou dupla; e o “ indicaosítio de fixação de pelo menos um de um ligante, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM' ou uma combinação dos mesmos.
5. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 4, caracterizado pelo fato de que o PTM é representado pela estrutura química:
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6. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ULM é uma fração de ligação à Von Hippel-Lindau (VHL) ligase (VLM) com uma estrutura química representada por: o) FazRe SINO lo “o em que: X!, X? são, cada ums independentemente selecionados do grupo de uma ligação, O, NR”, CR R”*, C=O, C=S, SO, e SO; R*?, RYº são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, C1-6 alquil linear ou ramificado, opcionalmente substituído por 1 ou mais halo, C1-6 alcoxil opcionalmente substituído por grupos 0-3 R?; R" é O, 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados do grupo H, halo, -OH, C1:3 alquil, C=0O;
W? é selecionado do grupo de um T opcionalmente substituido, um -—T- N(R!R!?)X?opcionalmente substituído, um -T-N(R'ºR!?) opcionalmente substituído, um — T-Aril opcionalmente substituído, um —-T-Heteroaril opcionalmente substituído, um T-bi- heteroaril opcionalmente substituído, um —T- heterociclil opcionalmente substituído, um -T- bieterociclil opcionalmente substituído, um -NR'-T-Aril opcionalmente substituído, um - NR -T-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR'-T- heterociclil opcionalmente substituído;
X é C=O,R', RU, R";
cada um de R', R!º, R'? é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, grupo C1-Cs alquil opcionalmente substituído opcionalmente substituído por 1 ou mais grupos halo ou -OH, RVC=O, RVC=S, RUVSO, RVSO», N(RVRYC=O0, N(RVRY)C=S, N(RRY9)SO, e N(RYIRY9)SO:;
T é selecionado do grupo de um alquil opcionalmente substituído, grupo (CH2)n-, em que cada um dos grupos metileno é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo de halogênio, metil, alcoxi opcionalmente substituído, um grupo C1- Cs alquil linear ou ramificada opcionalmente substituído por 1 ou mais halogênios, C(O) NR'R"º, ou NR'R'"º ou R' e R"º são unidos para formar um heterociclil opcionalmente substituído, ou grupos -OH ou uma cadeia lateral de aminoácido opcionalmente substituída; e né0bao6,
ví Riga A Ra NA Ria 8 AR14a o” o ' Ns ' E 44 Ri15 R15 À À :
W* é , , 15 ou 15 :
Ri4a, Ri14v, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil ou alquil opcionalmente substituído;
WS é selecionado do grupo de um fenil opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído;
Ris é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO>, N Ri4saR146, OR 149, CONR14aR14v, NRI4aCOR 146, SOPNR14aR 146, NRi4a SO2R 14, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído; e em que a linha tracejada indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM' ou ambos a ULM.
7. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ULM é uma fração de ligação à Von Hippel-Lindau (VHL) ligase (VLM) com uma estrutura química representada por: HO o dooo— J H Rida
N *R46
N À º wi So (Ri6)) Ri5 em que: Wi é selecionado do grupo de um aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente Ro ê Ri substituído ou Rn: Ro e Rio são independentemente hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente — substituído, — hidroxialquil —opcionalmente — substituído, — heteroaril opcionalmente substituído ou haloalquil, ou Ro, Rio, e o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um cicloalquil opcionalmente substituído; Ru é selecionado do grupo de um heterociclil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente Ri2 i—N substituído, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, Ri,
O O DS Dx p 2 Z ou N 5; R12 é selecionado do grupo de H ou alquil opcionalmente substituído;
Ri3 é selecionado do grupo de H, alquil opcionalmente substituído, alquilcarbonil opcionalmente — substituído, — (cicloalquil)alquilcarbonil — opcionalmente — substituído, aralquilcarbonil opcionalmente substituído, arilcarbonil opcionalmente substituído, (heterociclil)carbonil opcionalmente substituído ou aralquil opcionalmente substituído; Ri4a, Ri14v, são, cada um, independentemente selecionados do grupo de H, haloalquil ou alquil opcionalmente substituído; Wi é selecionado do grupo de um fenil opcionalmente substituído ou um heteroaril de 5-10 membros opcionalmente substituído; Ris é selecionado do grupo de H, halogênio, CN, OH, NO>, N Ri4saR146, OR 149, CONR14aR14v, NRI4aCOR 146, SOPNR14aR 146, NRi4a SO2R 14, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído; cada Ri6 é independentemente selecionado do grupo de halo, CN, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, alcoxi opcionalmente substituído, hidroxi ou haloalcoxi opcionalmente substituído; 0oé0,1,2,3ou4; Ris é independentemente selecionado do grupo de halo, alcoxi opcionalmente substituído, ciano, alquil opcionalmente substituído, haloalquil, haloalcoxi ou um ligante; e pé O, 1,2,3 ou 4, e em que a linha tracejada indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM ') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM "' ou ambos a ULM.
8. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o ULM tem uma estrutura química selecionada do grupo de: Ho HO N b o ? & O. NH rT TO í e
Ho.
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A em que: R' é H, etil, isopropil, terc-butil, sec-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclo-hexil; alquil opcionalmente substituído, hidroxialquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou haloalquil; Ri4a é H, haloalquil, alquil opcionalmente substituído, metil, fluorometil, hidroximetil, etil, isopropil ou ciclopropil; Ris é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, CN, OH, NO;>, heteroaril opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, alquil opcionalmente substituído, haloalquil opcionalmente substituído, haloalcoxi opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído ou ciclo-heteroalquil opcionalmente substituído; X é C, CH2, ou C=O R;3 está ausente ou é um heteroaril com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; e em que a linha tracejada indica o sítio de fixação de pelo menos um PTM, outro ULM (ULM') ou uma fração de ligante químico acoplando pelo menos um PTM ou ULM' ou ambos a ULM.
9, Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ULM compreende um grupo de acordo com a estrutura química: Rº
N Ro . ULM-g em que:
R' de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil opcionalmente substituído, um -(CH2)OH opcionalmente substituído, um -(CH>))SH opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-O-(C1-Cs)alquil opcionalmente substituído, um grupo (CH2))-WCOCW-(Co-Cs)alquil opcionalmente substituído contendo uma fração epóxido WCOCW em que cada W é independentemente H ou um grupo C1-C3 alquil, um -(CH2)nCOOH opcionalmente substituído, um -(CH2)hC(O)-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), um -(CH2)hNHC(O)-Riopcionalmente substituído, um -(CH2)nC(O)- NRiR2opcionalmente substituído, um -(CH2)nOC(O)-NR1Roopcionalmente substituído, -(CH2O).H, um -(CH2)nOC(O)-(C1-C6s alquil opcionalmente substituído), um -(CH2)nC(0)-O-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(CH2O)nCOOH opcionalmente substituído, um -(OCH2)nO-(C1-C6 alquil opcionalmente substituído), um -(CH2O)nC(O)-(C1-Cs alquil) opcionalmente substituído, um -(OCH2)uNHC(O)-Ri — opcionalmente — substituído, um -(CH2O))C(O)-NRiR2opcionalmente substituído, -(CHXCH2O0)»H, um -(CHCH20).COOH opcionalmente substituído, um -(OCH2CH2) nO-(C1-Cs6 alquil opcionalmente substituído), um -(CHXCH2O0)n.C(O)-(C1-Cs alquil opcionalmente substituído), um -(OCHCH2)!NHC(O)-R:i opcionalmente substituído, um -(CHXCH2O0)nC(O)- NRiR2opcionalmente — substituíido,um — -SO>Rsopcionalmente — substituído, um S(O)Rs, NO»opcionalmente substituído, CN ou halogênio (F, CI, Br, 1, de preferência F ou Cl); Ri e R2 de ULM-g são cada um independentemente H ou um grupo C1-Cs alquil que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio (preferencialmente flúor); Rs de ULM-g é um grupo C1-Cs alquil, um grupo aril, heteroaril ou heterociclo opcionalmente substituído ou um -(CH2)mNR1R2; X e Xº de ULM-g são, cada um, independentemente C=O, C=S, -S(O), S(O)», (preferencialmente X e X' são ambos C=0O); Rº de ULM-g é um grupo (CH2))-(C=O).(NR1)(SO>2)walquil opcionalmente substituído, um grupo ACH2)n-(C=O)(NR1)J)(SO2)uNRiNRoN — opcionalmente — substituído, um (CH) (C=O)u(NR1)/(SO2)y-Aril opcionalmente substituído, um (CH2)n-(C=O).(NR1)(SO>2).w-Heteroaril opcionalmente substituído, um (CH2))-(C=O),NR1(SO>2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR'-(CH2))-C(O)u(NR1)W(SO2)w-alquil opcionalmente substituído, an optionally substituted - NR -(CH2)-C(O)u(NR1)(SO2)w-NRinRon, um “NR -(CHo))-C(O)u(NR1).(SO2)w- NRIC(O)Rinopcionalmente substituído, um -NR'-(CHo))-(C=O).(NR1)(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>2)r-Aril-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>)n- (C=O).(NR1)(SO>),.-Heteroaril opcionalmente substituído ou um -NR'-(CH2))-(C=O),NR1(SO>2)w- Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo - XX? -alquil opcionalmente substituído; um grupo -XR?- Aril opcionalmente substituído; um grupo -XRº- Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -XRº- Heterociclo; um opcionalmente substituído;
R? de ULM-g é um alquil opcionalmente substituído, um —(CH2)n-(O)u(NR1)W(SO>2)w-alquil opcionalmente substituído, um -(CH>)n-C(O)u(NR1)W(SO2)-NRinRon opcionalmente substituído, um HCH>))-C(O)u(NRi)U(SO2)a-NRIC(O)Rin opcionalmente substituido, um —(CH>)- C(O)u(NR1)W(SO2)w-C(O)NRIR2 opcionalmente substituído, um (CH2))-C(O)u(NR1)H(SO2)w-Aril opcionalmente substituído, um (CH2)n-C(O).(NR1).(SO>2)w-Heteroaril opcionalmente substituído, um H(CH>))-C(O)I(NR1)I(SO>)»w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>)n- C(O)u(NR1)4(SO>2)w-alquil opcionalmente substituído, um -NR'-(CH2>))-C(O)(NR1)* (SO2)w- NRINRN — opcionalmente — substituído, um -NR'-(CH2))-C(O)u(NRi)UW(SO2)!NRIC(O)Rin opcionalmente substituído, um -NR'-(CH2))-C(O)u(NR1)W(SO>2)w-Aril opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>))-C(O).(NR1)'(SO>2).-Heteroaril opcionalmente substituído, um -NR'-(CH>)n- C(O)a(NR1)W(SO>2)w-Heterociclo opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O).!(NR1)(SO2)w- alquil opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)W(SO2)a&-NRinNRon opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O).(NR1)W(SO2)a-NR1IC(O)Rin opcionalmente substituído, um -O- (CH2)n-(C=O).(NR1)(SO>2)w-Aril opcionalmente substituído, um -O-(CH2)n-(C=O)i(NR1)W(SO2)w- Heteroaril "opcionalmente — substituido ou um -O-(CH>))-(C=O)I(NR1)W(SO2)w-Heterociclo opcionalmente substituído; um grupo (CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)»n'-alquil opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um grupo (CH2)n-(V)n- (CH2)n-(V)n-Heteroaril opcionalmente — substituído, um grupo —(CH2)n-(V)n-(CH2)n-(V)n- Heterociclo opcionalmente substituído, um grupo -(CHo))h-N(Ri')(C=O)m'-(V)»n'-alquil opcionalmente substituído, um grupo -(CH2)h-N(Ri")(C=O)m”-(V)n-Aril opcionalmente substituído, um-(CHo))h-N(Ri")(C=O)m'-(V)n-Heteroaril — opcionalmente — substituído, um grupo-(CH2)n- N(Ri)(C=O)n'-(V)n'-Heterociclo, um grupo -X*- alquil opcionalmente substituído; um grupo - X*- Aril opcionalmente substituído; um grupo -X*? - Heteroaril opcionalmente substituído; um grupo -X*”- Heterociclo opcionalmente substituído; um opcionalmente substituído;
Rin e Ron de ULM-g são, cada um, independentemente H, C1-Cs alquil que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos hidroxil e até três grupos halogênio ou um grupo -(CH2)n-Aril, — (CH2)n-Heteroaril ou (CH2)n-Heterociclo opcionalmente substituído; V de ULM-g é O, S ou NR; R1 de ULM-g é o mesmo que acima; R' e Ri de ULM-g são, cada um, independentemente H ou um grupo C1-C;3 alquil; X” e X* de ULM-g são, cada um, independentemente, um -CH2)n-, -CH2)-CH(Xy)=CH(Xy)- (cis ou trans) opcionalmente substituído, -CH2)n-CH=CH-, -(CH2CH2O)»n- ou um C3-Cs cicloalquil, onde X, é H, um halo ou um grupo C1-C;3 alquil que é opcionalmente substituído; cada m de ULM-g é independentemente 0, 1, 2,3,4,5,6; cada m' de ULM-g é independentemente 0 ou 1; cada n de ULM-g é independentemente 0, 1,2, 3,4,5,6; cada n' de ULM-g é independentemente O ou 1; cada u de ULM-g é independentemente 0 ou 1; cada v de ULM-g é independentemente 0 ou 1; cada w de ULM-g é independentemente 0 ou 1; e qualquer um ou mais de R', Rº, Rº, X e X' de ULM-g é opcionalmente modificado para ser covalentemente ligado ao grupo PTM através de um grupo ligante quando PTM não é ULM', ou quando PTM é ULM', qualquer um ou mais de R', R?, Rº, X e X' de cada um de ULM e ULM' são opcionalmente modificados para serem covalentemente ligados um ao outro diretamente ou através de um grupo ligante, ou um sal, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ULM é uma fração de ligação de cereblon E3 ligase (CLM) selecionada do grupo consistindo em uma talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos dos mesmos, isosteros dos mesmos ou derivados dos mesmos.
11. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 10, caracterizado pelo fato de que o CLM tem uma estrutura química representada por:
x X, / x Xx / OQ, OQ. FI N 6 R N N Z N Zz UA / VILA o A > N Ro m” , R6 R Es ; (a) (b)
GS X, Í Z x XxX, GS x Sã ( a, LT o: Dx A Il 7 = É Ds q o Sá NÃ N * É PY X fe Y z RÁ x & , RÁ , (o) (d)
Í x LÓ x x Os Os É O O: Dx T O Rn | = Xu, “ Ú A. Já w / o N A Rn RÁ , ou Rn , (e) O em que: W é selecionado do grupo que consiste em CH2, CHR, C=O, SO», NH, e N-alquil; cada X é independentemente selecionado do grupo que consiste em O, S, e Ho; Y é selecionado do grupo que consiste em CH2, -C=CR', NH, N-alquil, N-aril, N-hetaril, N- cicloalquil, N-heterociclil, Oe S; Z é selecionado do grupo que consiste em O, S, e Ho; G e G' são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, OH, R'OCOOR, R'OCONRR”, CHo-heterociclil opcionalmente substituído por R', e benzil opcionalmente substituído por R';
Qi, Q2, Q3, e Qua representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado de R', N ou N-óxido; A é independentemente selecionado do grupo H, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, cicloalquil, Cl e F; R compreende -CONR'R”, -OR”, -NR'R”, -SR”, -SO2R”, -SONR'R”, -CR'R”-, -CR'NR'R”-, (CCR'O)nR”, -aril, -hetaril, alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, - cicloalquil, -heterociclil, -P(O)(OR)R”, -P(O)R'R”, -OP(O)(OR')R”, -OP(OJ)R'R”, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, — -NR'SONR'R”, -NR'CONR'R”, -CONR'COR”, -NR'C(=N- CNNR'R”, -CEN-CNINRR”, -NR'C(=N-CN)R”, “NR 'C(=C-NO)NR'R”, - SO2NR'COR”, -NO>, -CO2R', -C(C=N-OR')R”, -CR'=CR'R”, -CCR”, -S(C=O)(C=N-R')R”, -SFs e -OCF3; R' e R" são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterocíclico, -C(=O)R, heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído; n' é um número inteiro de 1-10; vv representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e Rn compreende de 1 a 4 grupos funcionais ou átomos selecionados independentemente, por exemplo, O, OH, N, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, -alquil-aril (por exemplo, um -alquil-aril compreendendo pelo menos um de CI1-C6 alquil, C4-C7 aril ou uma combinação dos mesmos), aril (por exemplo, C5-C7 aril), amina, amida ou carboxi, em que: quando n é 1, Rn é modificado para ser covalentemente unido ao grupo de ligante (L), e quando n é 2, 3 ou 4, então um Rn é modificado para ser covalentemente unido ao grupo de ligante (L), e qualquer outro Rn é opcionalmente modificado para ser covalentemente unido a um PTM, um CLM, um segundo CLM tendo a mesma estrutura química que o CLM, um CLM', um segundo ligante ou qualquer múltiplo ou combinação dos mesmos.
12. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 10, caracterizado pelo fato de que o CLM tem uma estrutura química representada por:
o o o o o os nº os Xu OS nº W N o N Os DN o QD ZW --- QD ZW A Q-Á ==-, É o o R R' R (h) 6) 6 o o Q o *s o "ko 0:03 NA EA A SA A & N o EN" Os NT ONA A No SS 1 OX No R o go (K) O) (m) o o o Oo o o NH 7 Qa O NH ss NH N W XN SAW AA Saw SO R Ri (n) (o) (p) H 3 o o.
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[52] (2) o oO Q: NH 2 LIA Do 32 O do (aa)
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Q a) Ca Noo R o 9 o o X Qx=0Q, NH OQ Ds N 3 1 Q: > NH DIA A Rd SA x RA Z “KW XxX So | R o R2 2 Re (a) (am) em que:
W é independentemente selecionado de CH2, CHR, C=O, SO», NH, e N-alquil; Q1, Q2, Q3, Qu, Qs são, cada um, independentemente um carbono C ou N substituído por um grupo independentemente selecionado de R', N ou N-óxido; R' é selecionado de ausente, H, OH, CN, C1-C3 alquil, C=O; Rº é selecionado do grupo ausente, H, OH, CN, C1-C3 alquil, CHF2, CF3, CHO, C(=O)NH>2; Rô é selecionado de H, alquil (por exemplo, C1-C6 ou C1I-C3 alquil), alquil substituído (por exemplo, C1I-C6 ou CI-C3 alquil substituído), alcoxi (por exemplo, CI1-C6 ou C1-C3 alcoxil), alcoxi substituído (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3 alcoxil substituído); Rº é selecionado de H, alquil, alquil substituído; R e Rº são, cada um, independentemente H, halogênio, C(=O)R', CN, OH, CF3; XéC,CH,C=OouN; X1 é C=O, N, CH, ou CH; R' é selecionado de H, halogênio, amina, alquil (por exemplo, C1-C3 alquil), alquil substituído (por exemplo, CI-C3 alquil substituído), alcoxi (por exemplo, CI-C3 alcoxil), alcoxi substituído (por exemplo, CI-C3 alcoxil substituído), NRºRà, C(=0O)OR?, fenil opcionalmente substituído; né 0-4; 2 é uma ligação simples ou dupla; e o CLM é covalentemente unido a um PTM, um grupo de ligante químico (L), um ULM, CLM, CLM ' ou combinações dos mesmos.
13. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ULM é uma fração de ligação (MDM2) (MLM) com uma fração química selecionada do grupo que consiste em imidazolinas substituídas, espiro-indolinonas substituídas, pirrolidinas substituídas, piperidinonas substituídas, morfolinonas substituídas, pirrolopirimidinas substituídas, imidazolopiridinas substituídas, tiazoloimidazolina substituída, pirrolopirrolidinonas substituídas e isoquinolinonas substituídas.
14. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o MLM é selecionado de:
Rf R$ | Rs R3º JF v 3 FRASE — ' — NV , SL ns HT>qN Ra o = Oo RR o. = oO RR N AR : N de $ R2' Ro' A-11 A-1-2 R1' R Ra Ry
AI ASA — y RJ — NV R' N SN úÁ 4 N SN D MM o = o -- = o N Rs Mv Re R2' Ro' A-1-3 A-1-4 2 EE Ze Ri : N Rio NR x. OM Ro) o= NA Ro = nã Ro o= nã TSH SH S) Re Re Rg! A-4-1 A-4-2 A-4-3 z ANRz2 ZE Re 2 OR Nº NON NW 'N X 4 WA Y 4 NH im OM Rá o= nã Rá, = NãO Ro OZ Ro ENS, ENS, IRS, | a | | Ss H O |
NY ON NY Re Re Re' AA A-4-5 A-4-6 em que: RI' e R2' das Fórmulas A-l-1 a A-l-4 (ou seja, A-l-1, A-1-2, A-1-3 e A-l1-4) são independentemente selecionados do grupo que consiste em F, CI, Br, 1, acetileno, CN, CF; e NO;
R3' é selecionado do grupo que consiste em -OCH3, -OCH2CH3, -OCH:CHYF, - OCHCH20CH;, e -OCH(CH;3)2; R4' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, -CH;, - CF3, -OCH;3, -C(CH3)3, -CH(CH;3)2, -ciclopropil, -CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)»2OCH2CH;, - C(CH3):»ºCH2OH, -C(CH3):-CH2O0CH2CH;, -C(CH3):»CHCOCH:CH2OH, - C(CH3)»ºCHXOCH2CH3, —-C(CH3)2CN, -C(CH3)2C(0)JCH3, -C(CH3):2C(O)NHCH;3, - C(CH3):ºC(O)N(CH3)2, -SCH3, -SCHXCH3, -S(0)2CH3, -S(02)CH2CH3, -NHC(CH;3)3, - N(CH;)2, pirrolidinil e 4-morfolinil; R5' das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, -ciclopropil, -S(0)2CHs, -S(0)2CH2CH;, 1-pirrolidinil, -NH2, -N(CH3)2, e -NHC(CH;3)3; e o o
N N J R6'º das Fórmulas A-1-1 a A-1-4 é selecionado de H, , ' , ' , | |
N N
F F o Lo Lo | | |
N N N N N
F OH F F o Ox. [x O. O. Ox, ao o Lo -L- -L-
OO OQ O Go Q
N N N N N Oxd LL, LC. PA Pao x
- TC - & 7 Sm 7 7 qn. +
DC CC? CL º CG N o Lt. Lt. A o O.
-+- be o lo. Leoa ' Não ON CEON N PP ro
CM O E
TETE Sw o. RR , ; * 2 2 ? e ' em que o ligante é fixado ao "*" de R$ ou para o átomo terminal de Rº'; R7' de Fórmula A-4-1 a A-4-6 é um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4) halogênios; R$8' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é um ou mais grupos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 grupos) selecionados do grupo que consiste em H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO;, etilnil, ciclopropil, metil, etil, isopropil, vinil, metoxi, etoxi, isopropoxi, -OH, outro C1-6 alquil, outro C1-6 alquenil, e C1-6 alquinil, mono-, di- ou tri-substituído; R9' da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, hetero aril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, alquenil e cicloalquenil substituído; Z da Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, -OCH;3, -OCH2CH;3, e halogênio; R10' e RI11' de Fórmula A-4-1 a A-4-6 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, (CH2)n-R', (CHo)h-NR'R", (CHo)h-NR'COR", (CHo)n-NR'SO2R", (CH2)»n- COOH, (CH2))-COOR', (CH)h-CONR'R", (CH2))-OR', (CH2)n-SR', (CH2))-SOR', (CH2)»n- CH(OH)-R', — (CHo))-COR', — (CH2))-SO2R', — (CHo))-SONR'R", — (CH2o))-SO2NR'R", (CHOCH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2))-OH, (CHCCH2O)m-(CH2))-OR', (CHOCH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)h-NR'COR", (CHOCH2O)m(CH2)n- NR'SOR", — (CHOCH2O)m(CH2)n-COOH, — (CHOCH2O)m(CH2))-COOR', — (CH2CH2O)m- (CH2))-CONR'R", (CH2CH2O0)n-(CH2)n-SO2R', (CHXCH2O0)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-
(CH2))-SONR'R", (CH2CH2O0)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2),-(CH2CH20 )n-(CH2)nR', (CH2)p- (CHCCH2O)m-(CH2))-OH, (CH2))-(CH2CH2O)m-(CHo)n-OR', (CH2))-(CH2CH2O0)m-(CH2)»n- NR'R", (CH2))-(CHCCH2O)m-(CH2)h-NR'COR", (CH2))-(CH2CH2O0)m-(CH2))-NR'SO2R", (CH2))-(CH2CH2O0)m-(CH2))-COOH, (CH2))-(CH2CH2O0)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p- (CHOCH2O)m-(CH2)h-CONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O0)m-(CH2)n-SO2R', (CH2),-(CH2CH2O)m- (CH2))-COR', (CH2))-(CH2CH2O0 )m-(CH2)n-SONR'R", (CH2))-(CH2CH2O0 )m-(CH2)n- SO2NR'R", Aril-(CH2))-COOH, e heteroaril-alquil-CO-alquil-NR'R"m, em que o alquil pode ser substituído por OR 'e heteroaril-(CH2)n-heterociclo em que o heterociclo pode ser opcionalmente substituído por alquil, hidroxil, COOR' e COR'; em que R' e R" são selecionados de H, alquil, alquil substituído por halogênio, hidroxil, NH2, NH (alquil), N (alquil)2, oxo, carboxi, clcloalquil e heteroaril; m, n e p são independentemente 0 a 6; R12' de Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em -O- (alquil), -O- (alquil)-acoxi, -C(O)-(alquil), -C(OH)-alquil-alcoxi, -C(O)-NH- (alquil), -C(O)-N-(alquil)>, - S(O)-(alquil), S(O)2-(alquil), -C(O)-(amina cíclica), e -O-aril-(alquil), -O-aril-(alcoxi); R1" de Fórmula A-4-1 a A-4-6 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído por aril, alquil substituído por alcoxi, cicloalquil, cicloalquil substituído por ari e L. cicloalquil substituído por alcoxi; e É denota conexão com
15. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o MLM é selecionado de: F Cc! o & AN LJ No OT S> O. Õ F ' Cc c
R fo o à AN No se :
WS 7 N - Õ F CI!
16. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ULM é uma fração de ligação da E3 ubiquitina ligase IAP (ILM) que compreende os aminoácidos alanina (A), valina (V), prolina (P) e isoleucina (1) ou seus miméticos não naturais.
17. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 16, caracterizado pelo fato de que o ULM é uma fração de ligação à E3 ubiquitina ligase IAP (ILM) compreendendo um fragmento de tetrapeptídeo A VPI ou derivado do mesmo.
18. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, o ILM é selecionado do grupo que consiste em estruturas químicas representadas pelas Fórmulas (1), (ID), (ID, (IV) e (V): Oo Rô É o RR RR G H ! 6 no vw NR JN O NR " R N Y R? o RR 2 7 O N R o R No OD a)
RL A RRAAAA o Rº o Nº iN N SR "ERA R o RP º (UI) (IV)
o
AAA R o Re
ON H , (V) em que: R' para as Fórmulas (1), (ID), (ID, (IV) e (V) é selecionado de H ou alquil; Rº para as Fórmulas (D), (ID), (IID, (IV) e (V) é selecionado de H ou alquil; Rô para as Fórmulas (D), (ID), (ID, (IV) e (V) é selecionado de H, alquil, cicloalquil e heterocicloalquil; Ró e Rº para as Fórmulas (1), (ID), (IID, (IV) e (V) são independentemente selecionados de H, alquil, cicloalquil, heterocicloalquil ou mais preferencialmente, Rº e Rº tomados em conjunto para as Fórmulas (1), (ID), (IID, (IV) e (V) formam uma pirrolidina ou um anel piperidina ainda opcionalmente fundido a 1-2 cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou anéis heteroaril, cada um dos quais pode então ser ainda fundido a outro anel cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R? e Ró para as Fórmulas (D), (ID), (IID, (IV) e (V) tomadas em conjunto podem formar um anel de 5-8 membros ainda opcionalmente fundido a anéis de cicloalquil 1-2, heterocicloalquil, aril ou heteroaril; R7 para as Fórmulas (1), (ID), (ID, (IV) e (V) é selecionado de cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicloalquil, heterocicloalquilalquil, aril, ari-C(O)-R$, arilalquil, heteroaril, heteroaril- C(O)-R?, heteroaril-Rº, heteroaril-naftaleno, heteroarilalquil, ou -C(O)NH-R$, cada um opcionalmente substituído por 1-3 substituintes selecionados de halogênio, alquil, haloalquil, hidroxil, alcoxi, ciano, (hetero) cicloalquil, aril, (hetero) aril, -C(O)NH-R$, ou -C(O)-Ri; e Rº é selecionado de alquili cicloalquil,i heterocicloalquil, —cicloalquilalquil, heterocicloalquilalquil, aril ou aril bicíclico, arilalquil, heteroaril ou heteroaril bicíclico, heteroarilalquil, ainda opcionalmente substituído por 1—3 substituintes como descrito acima.
19. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado pelo fato de que o ILM é selecionado do grupo que consiste em:
X
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O O Ss N [ Ss N / ye ) .- VÁ N
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20. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o ligante (L) compreende uma unidade estrutural química representada pela fórmula: (A, em que: -(Al)a- é um grupo que está conectado a pelo menos um de ULM, PTM ou ambos; q é um número inteiro maior ou igual a 1; cada A! é independentemente selecionado do grupo que consiste em uma ligação, CRERP, O, S, SO, SO2, NR, SONR?, SONR!?, CONR!, NRECONRA, NRºSONRÁ, CO, CRH=CRP, C=C, SiR RP, P(O)R", P(O)OR!, NRECENCN)NR", NREC(ENCN),
NRUC(=CNO2)NRY, Cs-ncicloalquil opcionalmente substituído por grupos 0-6 RI! e/ou RP, C3nheterociclil opcionalmente substituído por grupos 0-6 RI! e/ou RP, aril opcionalmente substituído por grupos 0-6 RE! e/ou RP, heteroaril opcionalmente substituído por grupos 0-6 RH! e/ou RE?, onde RH! ou RUP?, cada um, independentemente está opcionalmente ligado a outros grupos para formar uma fração cicloalquil e/ou heterociclil, opcionalmente substituída por grupos 0-4 RÉ; e RE, RE, RU, RU e RU são, cada um independentemente, H, halo, Ci-salquil, OC1-salquil, SC1- salquil, NHC1-salquil, N(C1-salquil)2, C3-n1cicloalquil, aril, heteroaril, C3-11heterociclil, OC1- scicloalquil, SCr-scicloalquil, NHC1-gcicloalquil, N(Ci-scicloalquil)o, N(Ci-scicloalquil)(C1- salquil), OH, NH2, SH, SO2C1-galquil, P(O)(OC1-salquil)(C1-8alquil), P(O)(OC1-salquil)2, CC-C1-salquil, CCH, CH=CH(C1-salquil), C(C1-salquil)=CH(C1-salquil), C(C1-salquil)=C(C1- salquil)2, Si(OH)3, Si(C1-salquil)3, Si(OH)(C1-salquil)2, COC1-galquil, CO2H, halogênio, CN, CF3, CHF, CHF, NO>, SFs, SOXNHCi-salquil, SON(C1-galquil)o, SONHC1-galquil, SON(C1-galquil)), — CONHC1-galquil, CON(C1-salquil)o, N(Ci-salquil)CONH(C1-galquil), N(C1-galquil) CON(C1-8alquil), NHCONH(C1-salquil), NHCON(C1-salquil)), NHCONH>, N(C1-galquil)|SO?NH(C1-galquil), N(C1i-salquil) SOIN(C1-g8alquil)o, NH SO?NH(C1-salquil), NH SOJN(C1-galquil)o, NH SOXNH>.
21. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que L é um meio para acoplar covalentemente o PTM ao ULM.
22. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a unidade A" do ligante (L) é selecionada do grupo que consiste em: > AoA o DNEg e ANo Í > AoA eoADo Í AAA AA AAA ANA ANDAAANNE í Meg e NS > AoA o Ng e. sn > AoA Io ANA N.
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23. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que a unidade A! do ligante (L) é selecionada do grupo que consiste em: ÁS É NEIODÔIODL ANOS É e / PV ; - Õ ; / ÕD ” ANSA x ; Ns É se no Se SONOSÓXS >< IDO DÔÓNWO Ss >< NAS NS SN o H ; H ,
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AX ASI NROSN é o so LC; Px O. fo) Seo Je o o o em que N* do heterocicloalquil é compartilhado com o PTM.
24. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o ligante (L) é um grupo polietilenoxi opcionalmente substituído por aril ou fenil compreendendo de 1 a 10 unidades de etilenoglicol.
25. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o ligante é um C1-Cso alquil opcionalmente substituído, em que cada carbono é opcionalmente substituído por (1) um heteroátomo selecionado de átomos de N, S, P ou Si que tem um número apropriado de hidrogênios, substituições ou ambos para completar a valência, (2) um cicloalquil opcionalmente substituído ou cicloalquil bicíclico, (3) um heterociloalquil opcionalmente substituído ou heterociloalquil bicíclico, (4) um aril bicíclico opcionalmente substituído, ou (5) opcionalmente heteroaril substituído ou heteroaril bicíclico, com a condição de que não há ligação heteroátomo-heteroátomo (por exemplo, nenhum heteroátomo está covalentemente ligado ou adjacente).
26. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o ligante (L) compreende a seguinte estrutura química: Yo: GS “ei. SS o. Po
Á SS co X " ou , em que: W"! e W"? estão, cada um, independentemente ausentes, um anel de 4-8 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente substituído por RQ, cada RQ é independentemente um H, halo, OH, CN, CF3, C1-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou 2 grupos RQ tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos; Y"! é, cada um, independentemente, uma ligação, CI-C6 alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O; ou C1-C6 alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído; néO-l0;e x indica o ponto de fixação para as frações PTM ou ULM.
27. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o ligante (L) compreende a seguinte estrutura química:
XY o2 ns (2 Q NX ds (vº (o Ad CG) DA x é ou , em que:
W!"! e W"º são, cada um, independentemente ausente, aril, heteroaril, cíclico, heterocíclico, C1-6 alquil e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O ou N, C1-6 alqueno e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O, C1-6 alquino e, opcionalmente, um ou mais átomos de C são substituídos por O, bicíclico, biaril, bi- heteroaril ou bi-heterocíclico, cada um opcionalmente substituído por Rº, cada Rº é independentemente um H, halo, OH, CN, CF3, hidroxil, nitro, CECH, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C1-Cs alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído, C1-Cs alcoxi linear ou ramificado opcionalmente substituído, OC1-3alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído (por exemplo, opcionalmente substituído por 1 ou mais grupos —-F), OH, NH, NRY'RY?, CN, ou 2 Rº tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 4-8 membros contendo 0-4 heteroátomos;
Y"! é cada um independentemente uma ligação, NRYE!, O, S, NRYP?, CRYFIRYD?, C=0O, C=S, SO, SO2, C1-Cs alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído e opcionalmente um ou mais átomos de C são substituídos por O; C1-Cs alcóxi (linear, ramificado, opcionalmente substituído) linear ou ramificado opcionalmente substituído, anel alicíclico ou aromático de 3-6 membros com 0-4 heteroátomos;
Q" é um anel alicíclico ou aromático de 3-6 membros com 0-4 heteroátomos, opcionalmente em ponte, opcionalmente substituído por 0-6 Rº, cada Rº é independentemente H, C1-6 alquil (linear ou ramificado opcionalmente substituído por 1 ou mais grupos halo, C1-6 alcoxil), ou 2 Rº tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos);
RY!!, RY*º são, cada um, independentemente selecionados H, OH, C1-6 alquil opcionalmente substituído por 1 ou mais halo ou C1-6 alcoxi, ou R', R? juntamente com o átomo ao qual estão ligados, formam um sistema de anel de 3-8 membros contendo 0-2 heteroátomos;
né O-10;e x indica o ponto de fixação para as frações PTM ou ULM.
28. Composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de: (a) o PTM é selecionado de um composto da Tabela 4, 6, 8, 10 ou 12, ou um PTM da Tabela 1; (b) o ULM é selecionado de um composto das Tabelas 4, 6, 8, 10 e 12 ou um ULM da Tabela 3; (c) a unidade A" do ligante é selecionada de um composto das Tabelas 4, 6, 8, 10 e/ou um L da Tabela 2; ou (d) combinações dos mesmos.
29. Composto bifuncional, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: compostos exemplificativos 1-249, 254- 454 e 458-573.
30. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto bifuncional, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
31. Composição, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda pelo menos um de agente bioativo adicional ou outro composto bifuncional como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29.
32. Composição, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o agente bioativo adicional é um agente anticâncer (por exemplo, um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico).
33. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, para o tratamento de uma doença ou distúrbio em um sujeito, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição a um sujeito em necessidade do mesmo, em que o composto é eficaz no tratamento ou melhoria de pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio.
34. Composição, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio está associada a pelo menos um de acúmulo, agregação, superativação ou combinações dos mesmos de KRas.
35. Composição, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer que está associado ao acúmulo, agregação e / ou superativação de KRas.
36. Composição, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer pancreático, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas, malignidades do trato biliar, câncer endometrial, câncer cervical, câncer de bexiga, câncer de fígado, mieloide leucemia e câncer de mama.
37. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 36, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer pancreático, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de pulmão de células não pequenas.
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