BR112020011573A2 - composições farmacêuticas de liberação imediata contendo sal de cetoprofeno-lisina - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se em geral a uma composição farmacêutica de liberação imediata que contém sal de cetoprofeno-lisina e manitol. Em particular, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de liberação imediata na forma de comprimido. A invenção também proporciona um processo para a produção dessa composição.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPO-
[0001] A presente invenção refere-se em geral a uma composição farmacêutica de liberação imediata contendo sal de cetoprofeno-lisina e manitol. Em particular, a presente invenção refere-se a uma composi- ção farmacêutica de liberação imediata na forma de comprimido. A in- venção também proporciona um processo para fabricar essa composi- ção.
[0002] Cetoprofeno é um fármaco da classe de fármacos anti-infla- matórios não esteroidais do ácido propiônico (NSAIDS) com efeitos analgésicos e antipiréticos.
[0003] Cetoprofeno é geralmente prescrito para dores inflamatórias relacionadas à artrite ou dores de dente graves que resultam na infla- mação das gengivas. Adesivos tópicos de cetoprofeno estão sendo usa- dos para tratamento da dor musculoesquelética.
[0004] Cetoprofeno também pode ser usado no tratamento de algu- mas dores, especialmente dores nos nervos, tal como dor ciática, neu- ralgia pós-herpética e dor referida para radiculopatia, na forma de creme, pomada, líquido, spray ou gel, que também pode conter outros agentes.
[0005] Sal de cetoprofeno-lisina (KLS) foi avaliado para exercer as mesmas atividades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas do medicamento original, cetoprofeno.
[0006] Foi demonstrado que a salificação do cetoprofeno com o aminoácido lisina aumenta notavelmente o perfil de solubilidade do ce- toprofeno em água, permitindo o desenvolvimento de formas de dosa- gem orais líquidas e sólidas.
[0007] Na literatura e de acordo com o Sistema de Classificação Bi- ofarmacêutica (BCS), o cetoprofeno é atribuído ao BCS Classe II devido ao seu perfil de alta permeabilidade e solubilidade, ao mesmo tempo baixa solubilidade da dose mais alta sob pH: 1,2. Não obstante essa avaliação, se considerarmos, por exemplo, a dose de 40 mg de sal de cetoprofeno-lisina (ou seja, correspondente a 25 mg de cetoprofeno), podemos ver que a dose é completamente solúvel também a pH: 1,2.
[0008] A solubilidade do sal de cetoprofeno-lisina sob pH: 1,2 a 37°C é de 0,29 mg/mL, correspondendo a uma relação dose/solubili- dade de 138 ml (isto é, inferior a 250 ml solicitados).
[0009] Portanto, com base na literatura e em dados experimentais, por exemplo, uma dose de 40 mg de sal de cetoprofeno-lisina pode ser atribuída ao BCS Classe I com características de alta solubilidade e alta permeabilidade.
[00010] É particularmente desejável proporcionar uma composição adequada para liberação imediata da substância farmacológica, que é estável e tem um bom perfil de dissolução e boa tolerabilidade ge- ral. Além disso, é o objetivo da presente invenção proporcionar uma composição com boas propriedades químicas e mecânicas, como boa uniformidade, friabilidade, dureza (resistente ao esmagamento) e tempo de desintegração.
[00011] A menos que definido de outra forma, todos os termos do estado da técnica, notações e outras terminologias científicas usadas neste documento têm o significado comumente entendido pelos versa- dos no estado da técnica a que esta invenção se refere. Em alguns ca- sos, termos com significados comumente entendidos são aqui definidos para maior clareza e/ou referência imediata; assim, a inclusão de tais definições neste documento não deve ser interpretada como represen- tando uma diferença substancial em relação ao que é geralmente en- tendido no estado da técnica.
[00012] Dentro da estrutura da presente invenção e nas reivindica- ções subsequentes, exceto onde indicado em contrário, todos os núme- ros que expressam valores, quantidades, porcentagens e assim por di- ante devem ser entendidos como sendo precedidos em todos os casos pelo termo "cerca de". Além disso, todos os intervalos de entidades nu- méricas incluem todas as combinações possíveis dos valores numéri- cos máximos e mínimos e todos os intervalos intermediários possíveis, além daqueles especificamente indicados a seguir.
[00013] Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "con- tendo" devem ser interpretados como termos abertos (isto é, signifi- cando "incluindo, mas sem limitação") e devem ser considerados como fornecendo suporte também para termos como "consistem essencial- mente de", “consistindo essencialmente de”, "consistem de" ou “consis- tindo em”.
[00014] Os termos "consistem essencialmente em", “consistindo es- sencialmente em” devem ser interpretados como termos semifechados, significando que nenhum outro ingrediente que afeta materialmente as características básicas e novas características da invenção é incluído (excipientes opcionais podem, assim, ser incluídos).
[00015] Os termos "consiste em", “consistindo em” devem ser inter- pretados como termos fechados.
[00016] Para os fins da presente invenção, com o termo "liberação imediata" pretende-se indicar uma composição que libera quantidade total de sal de cetoprofeno-lisina da composição em menos de 1 hora, em um meio que varia entre um pH de 1 e um pH de 6,8.
[00017] O termo "distribuição de tamanhos das partículas" (PSD), conforme aqui utilizado, refere-se às porcentagens relativas em volume de cada uma das diferentes frações de tamanho de um material particu- lado. As distribuições de tamanhos das partículas do presente pedido podem ser medidas usando equipamento de difração de luz laser, como o Malvern Mastersizer® 2000. O tamanho das partículas é determinado medindo a distribuição angular da luz laser espalhada por uma suspen- são homogênea de partículas. A distribuição de tamanhos é determi- nada a partir dos dados de espalhamento de luz, usando a teoria do espalhamento de luz desenvolvida por Gustav Mie. Outros tipos de equi- pamento também são adequados para determinar a distribuição de ta- manhos das partículas. Os resultados da difração de luz laser podem ser expressos por valores médios de tamanhos das partícula d(0,9) e/ou d(0,5) e/ou d(0,1), que são baseados em uma distribuição de volumes.
[00018] O d(0,5) é o tamanho em mícrons que divide a distribuição com metade acima e metade abaixo desse diâmetro. Assim, um d(0,9) compreendido entre 150 μm e 250 μm significa que 90% em volume, das partículas, têm um volume abaixo de um valor nessa faixa. Da mesma forma, um d(0,5) maior que 65 μm significa que 50% em volume, das partículas, têm um diâmetro maior que 65 μm; e um d(0,1) maior que 1,5 μm significa que 10% em volume, das partículas, têm um diâ- metro maior que 1,5 μm.
[00019] Os presentes inventores, durante o desenvolvimento do comprimido de liberação imediata de sal de cetoprofeno-lisina, verifica- ram surpreendentemente que uma maior taxa de desintegração (Far- macopeia) não se correlacionou com uma maior taxa de dissolução (Farmacopeia) sob pH 1,2.
[00020] Geralmente, o tempo de desintegração é o teste preferido para rastrear comprimidos de liberação imediata devido à sua rápida execução e à boa previsibilidade do perfil de liberação da substância farmacológica. O teste de dissolução é normalmente realizado subse- quentemente com os comprimidos com a melhor taxa de desintegração.
[00021] Os presentes inventores verificaram que mesmo que os comprimidos à base de manitol apresentassem valores mais elevados de tempo de desintegração do que comprimidos à base de CaHPO4, elas inesperadamente mostraram um perfil de dissolução mais rápida.
[00022] Mais particularmente, de acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de libera- ção imediata que contém sal de cetoprofeno-lisina (KLS) possuindo uma distribuição granulométrica com um d(0,9) compreendido entre 150 μm e 250 μm e/ou um d(0,5 ) maior que 65 μm e/ou um d(0,1) maior que 1,5 μm como princípio ativo e manitol, em que a proporção de sal de ceto- profeno-lisina para manitol é de cerca de 100:100 a cerca de 100:250.
[00023] Vantajosamente, as composições de liberação imediata da presente invenção são adequadas para formas de dosagem sólidas, preferencialmente comprimidos, para administração oral com água. As composições farmacêuticas de liberação imediata da presente inven- ção, preferencialmente na forma de comprimidos, têm uma boa dureza, friabilidade, tempo de desintegração e uma boa uniformidade do conte- údo, bem como um bom perfil de dissolução e uma boa tolerabilidade geral.
[00024] Um segundo aspecto da presente invenção proporciona um processo para preparar a composição farmacêutica de acordo com o primeiro aspecto por compressão direta.
[00025] A Figura 1 mostra o perfil de dissolução de lotes de acordo com a invenção contendo diferentes superdesintegrantes sob pH 1,0.
[00026] A Figura 2 mostra perfis de dissolução de lotes de acordo com a invenção contendo diferentes cargas e superdesintegrantes sob pH 1,0.
[00027] A Figura 3 mostra os perfis de dissolução de lotes (referên- cia) contendo diferentes cargas e superdesintegrantes sob pH 1,0.
[00028] A Figura 4 mostra perfis de dissolução de comprimidos re- vestidos tingidos e não tingidos sob pH 1,0.
[00029] A Figura 5 mostra o perfil de dissolução dos lotes de acordo com a invenção sob pH 1,0.
[00030] A Figura 6 mostra perfis de dissolução de comprimidos pro- duzidos com diferentes forças de compressão, sob pH 1,0.
[00031] A Figura 7 mostra a distribuição granulométrica do sal de cetoprofeno-lisina não micronizado.
[00032] A Figura 8 mostra a distribuição granulométrica do sal de cetoprofeno-lisina micronizado.
[00033] A Figura 9 mostra perfis de dissolução de lotes com sais de cetoprofeno-lisina com diferentes distribuições granulométricas sob pH 1,0.
[00034] Como será revelado em detalhes na Seção Experimental, os presentes inventores descobriram que uma composição farmacêutica contendo sal de cetoprofeno-lisina com distribuição específica de tama- nhos das partículas e manitol permite obter comprimidos de liberação imediata adequados para administração oral com água.
[00035] Por conseguinte, um primeiro objetivo da presente invenção é uma composição farmacêutica de liberação imediata que contém sal de cetoprofeno-lisina (KLS) com uma distribuição granulométrica com um d(0,9) compreendido entre 150 μm e 250 μm e/ou um d(0,5) maior que 65 μm e/ou um d(0,1) maior que 1,5 μm como princípio ativo e ma- nitol, em que a proporção de sal de cetoprofeno-lisina para manitol é de cerca de 100:100 a cerca de 100:250.
[00036] O manitol é usado como aglutinante para compressão direta e como carga.
[00037] De acordo com uma modalidade preferida da presente inven- ção, o manitol tem uma distribuição granulométrica com máximo de 35% maior que 150 μm e/ou mínimo de 70% maior que 75 μm.
[00038] A composição farmacêutica de acordo com a presente inven- ção compreende ainda pelo menos um superdesintegrante.
[00039] Os superdesintegrantes podem estar presentes em uma quantidade que varia de 25 a 50%, preferencialmente de 30 a 45% e mais preferencialmente de 35 e 40%, em peso da quantidade de sal de cetoprofeno-lisina.
[00040] Superdesintegrantes adequados para a presente invenção podem ser selecionados do grupo que compreende polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), carboximetilcelulose sódica reticulada (cros- carmelose), amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado e suas mis- turas. O superdesintegrante preferido é crospovidona.
[00041] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a com- posição farmacêutica de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um lubrificante e/ou pelo menos um antiaderente.
[00042] O lubrificante como aqui descrito pode ser selecionado de um grupo que compreende estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, behenato de gli- cerila e suas misturas. Os lubrificantes preferidos são laurilsulfato de só- dio e estearilfumarato de sódio.
[00043] Um lubrificante hidrófilo, como estearilfumarato de sódio, pode ser usado para manter o tempo de desintegração o mais curto possível, para garantir uma liberação imediata do API. Em particular, ele proporciona taxas de dissolução mais rápidas, comprimidos mais duros, proteção contra mistura excessiva, desenvolvimento mais rápido de for- mulações e eficiência no aumento de escala e no melhoramento da lu- brificação.
[00044] O lubrificante pode estar presente em uma quantidade que varia de 0 a 4,0%, preferencialmente de 1,5 a 2,5 e mais preferencial- mente de 1,75 a 2,25%, em peso da composição. O antiaderente como aqui descrito pode ser selecionado do grupo que compreende sílica co- loidal, talco e suas misturas. O antiaderente preferido é sílica coloidal.
[00045] O antiaderente pode estar presente em uma quantidade va- riando de 0 a 2,0%, preferencialmente de 0,5 a 1,5% e mais preferenci- almente de 0,75 a 1,25%, em peso da composição. Os lubrificantes e os antiaderentes podem ser utilizados para melhorar a taxa de dissolu- ção do API nos primeiros minutos, a fim de ter um efeito rápido em ter- mos de liberação do API. A composição farmacêutica de liberação ime- diata de acordo com a presente invenção está na forma de comprimido.
[00046] Os presentes inventores constataram surpreendentemente que a seleção de uma mistura específica de aglutinantes e agentes de desintegração promove a quebra do comprimido em um ambiente aquoso, aumentando assim a área de superfície disponível e promo- vendo uma liberação mais rápida da substância farmacológica.
[00047] Um comprimido de liberação imediata de acordo com a pre- sente invenção é obtido por compressão direta com uma força de com- pressaõ de 7 a 15 kN, preferencialmente de 7 a 10 kN. Outros ingredi- entes, tal como uma película de revestimento, também podem ser usa- dos para adesão organoléptica. Sistemas de revestimento de película adequados para a presente invenção podem ser os revestimentos à base de Opadry HPMC ou à base de PVA, preferencialmente à base de PVA.
[00048] Opadry é uma mistura de álcool polivinílico ou hidroxipropil- metilcelulose, polietilenoglicol/macrogol, dióxido de titânio, talco e pig- mentos.
[00049] A presença de um corante não influencia a taxa de dissolu- ção dos comprimidos.
[00050] O segundo objetivo da presente invenção é um processo para a preparação de um comprimido de liberação imediata, de acordo com a invenção, compreendendo as seguintes etapas: a) proporcionar partículas de sal de cetoprofeno-lisina possuindo uma distribuição granulométrica com um d(0,9) compreendido entre 150 μm e 250 μm e/ou um d(0,5) maior que 65 μm e/ou um d(0,1) maior que 1,5 μm e manitol, em que a proporção de sal de cetoprofeno-lisina para ma- nitol é de cerca de 100:100 a cerca de 100:250; b) misturar os ingredientes da etapa a) em um misturador adequado para obter uma mistura homogênea; c) opcionalmente, misturar a mistura da etapa b) com pelo menos um superdesintegrante e/ou pelo menos um lubrificante e/ou pelo menos um antiaderente até que um pó homogêneo seja obtido; d) comprimir a mistura em pó do passo c) em um comprimido; e) opcionalmente, revestir o comprimido da etapa d). Fases b) e c) - Mistura de pós
[00051] Cada ingrediente deve ser peneirado para remover possíveis aglomerados, usando um tamanho de malha de 1 mm.
[00052] O API é misturado com parte da quantidade total do antiade- rente; depois, o superdesintegrante, um dos lubrificantes (tal como SDS) e uma parte da carga são adicionados e misturados com a pri- meira fração. Esse procedimento imitará uma diluição geométrica do API e contribuirá para sua dispersão homogênea na mistura final.
[00053] A última etapa consiste na adição do outro lubrificante (como estearilfumarato de sódio), do antiaderente e do restante da carga. Fase d) – Formação de comprimidos
[00054] Diferentes velocidades de rotação e forças de compressão foram testadas para obter um comprimido com as propriedades tecno- lógicas desejadas (resistência ao esmagamento, espessura, massa mé- dia, friabilidade, tempo de desintegração, taxa de dissolução do API).
[00055] A avaliação das forças de ejeção e o aspecto dos comprimi- dos foram relevantes para a escolha das condições ideais. Fase e) – Revestimento de película
[00056] Para obter um revestimento de película de mascaramento de gosto foi escolhido um polímero de baixa viscosidade, cuja quantidade foi selecionada considerando o aspecto visual dos comprimidos em ter- mos de uniformidade de cor, aparência e peso.
[00057] Uma cor azul foi escolhida para um reconhecimento distinto do produto e para fins de adesão. A presença de um corante não influ- encia a taxa de dissolução. Para mascarar o sabor do API durante a administração e ter um produto reconhecível e atraente, pode ser adici- onado um sistema de revestimento de película não funcional.
[00058] Sistemas de revestimento de película adequados para a pre- sente invenção podem ser baseados em Opadry HPMC (Opadry II 57U18539) ou baseados em PVA (Opadry II 85F18422), preferencial- mente baseados em PVA.
[00059] Opadry é uma mistura de álcool polivinílico ou hidroxipropil- metilcelulose, polietilenoglicol/macrogol, dióxido de titânio, talco e pig- mentos.
[00060] Para avaliar a capacidade do revestimento Opadry em cobrir o sabor desagradável dos comprimidos, a distribuição uniforme do co- rante foi monitorada durante a deposição da película. Observou-se que, após a aplicação de 6 mg/comprimido de Opadry, a coloração resultou homogênea e consistente de comprimido para comprimido. Isso foi to- mado como um sinal do final do processo de revestimento. O ganho de peso dos comprimidos sugere que uma camada uniforme de película de revestimento foi aplicada na superfície do comprimido, proporcionando, portanto, um efeito de mascaramento ao próprio comprimido.
[00061] O peso final do comprimido (156 mg) e a pequena dimensão (7 mm de diâmetro) foram escolhidos para aumentar a adesão dos pa- cientes, permitindo uma fácil deglutição do produto.
[00062] As possíveis composições farmacêuticas de liberação imedi- ata da invenção são fornecidas nos exemplos a seguir, os quais, no en- tanto, têm apenas o objetivo de ilustrar e não limitar a invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
[00063] As formulações de acordo com a presente invenção, como descrito na Tabela 1, foram preparadas e testadas. Os comprimidos fo- ram preparados como relatado acima, usando compressão direta. Tabela 1 Ingredientes 05214 F 05914 F 06014 F Manitol (Pearlitol 100) 62,00% 62,00% 62,00% KLS 26,67% 26,67% 26,67% Crospovidona 10,00% - - Croscarmelose sódica - 10,00% - Amidoglicolato de sódio - - 10,00% Estearilfumarato de sódio 1,33% 1,33% 1,33%
[00064] Os perfis de dissolução dos lotes contendo diferentes super- desintegrantes sob pH 1,0 são apresentados na Figura 1. Os testes de dissolução são realizados de acordo com Ph. Eur. 2.9.3, edição atual (37°C, 900 ml, 50 rpm) em 12 comprimidos de amostragem após 5, 10, 15, 30, 45 e 60 minutos. Como pH 1,0 corresponde ao perfil que melhor se assemelha às condições do estômago (onde a dissolução ocorre) e sob o qual KSL resulta menos solúvel que sob pH 4,5 e 6,8, ele pode ser considerado crítico e, por esse motivo, foi selecionado como meio de dissolução sob pH. Além disso, pretende-se que as formulações de acordo com a invenção dissolvam-se rapidamente no estômago e te- nham uma biodisponibilidade imediata.
[00065] Como mostrado na Figura 1, enquanto a croscarmelose pro- porciona a maior concentração de KLS de platô no tempo, a crospovi- dona parece ser mais rápida nos primeiros minutos de dissolução. EXEMPLO 2
[00066] As formulações de acordo com a presente invenção, como descrito na Tabela 2, foram preparadas e testadas. Os comprimidos de acordo com a invenção foram preparados como relatado acima, usando compressão direta.
[00067] As formulações foram preparadas usando estas concentra- ções de superdesintegrantes: - Crospovidona (10,00%) - Croscarmelose sódica (5,00%) + crospovidona (5,00%) - Croscarmelose sódica (10,00%)
[00068] Dois diluentes diferentes foram testados nas mesmas condi- ções, para verificar se o comportamento do agente de desintegração muda com a presença de fosfato de cálcio em vez de manitol. Tabela 2 05214 F 05814 F 05914 F 04814 F 05514 F 04014 F Ingredientes DILUENTE : MANITOL DILUENTE : FOSFATO DE CÁLCIO Manitol (Pearlitol 100) 62,00% 62,00% 62,00% - - - Ca2HPO4 (Di Cafos - - - 67,00% 62,00% 67,00% A150) KLS 26,67% 26,67% 26,67% 26,67% 26,67% 26,67% Crospovidona 10,00% 5,00% - - 5,00% 5,00% Croscarmelose sódica - 5,00% 10,00% 5,00% 5,00% - Estearilfumarato de só- 1,33% 1,33% 1,33% 1,33% 1,33% 1,33% dio
[00069] Os perfis de dissolução de lotes contendo diferentes diluen- tes e superdesintegrantes sob pH 1,0 são relatados nas Figuras 2 e 3.
[00070] Os comprimidos preparados usando manitol como diluente de acordo com a presente invenção (Figura 2) mostraram a dissolução mais rápida em relação aos comprimidos preparados com fosfato de cálcio (Figura 3). Os comprimidos à base de manitol dissolvem-se rapi- damente no estômago e têm uma rápida biodisponibilidade. EXEMPLO 3
[00071] Uma formulação de acordo com a presente invenção, como descrito na Tabela 3, foi preparada e testada. Os comprimidos de acordo com a invenção foram preparados como relatado acima, usando compressão direta e um revestimento final de película. Tabela 3 Ingredientes 07814F 07814F mg % KLS 40,00 25,64 Manitol 93,00 59,62 Crospovidona 15,00 9,62 Estearilfumarato de sódio 2,00 1,28 Opadry II 85F205092 Blue 6,00 3,85 TOT 156,00 100
[00072] Os resultados mostrados na Figura 4 indicam que a pre- sença de um corante não influencia a taxa de dissolução dos comprimi- dos. EXEMPLO 4
[00073] Uma composição contendo também sílica coloidal e laurilsul- fato de sódio de acordo com a presente invenção, conforme descrito na Tabela 4, foi preparada e testada. Tabela 4 Ingredientes 08114F KLS 26,67% Manitol 60,00% Crospovidona 10,00% SLS 1,00% Sílica, Coloidal anidra 1,00% Estearilfumarato de sódio 1,33%
[00074] Os resultados mostrados na Figura 5 indicam que a compo- sição relatada na Tabela 4, prensada sob 7 kN, melhora o perfil de dis- solução do API no comprimido sob pH 1,0. EXEMPLO 5
[00075] Uma composição contendo um laurilsulfato de sódio com grau de partículas finas (por exemplo, Kolliphor SLS fino) de acordo com a presente invenção, conforme descrito na Tabela 5, foi preparada e testada. Tabela 5 09314F Ingredientes Quantidade Fórmula (mg) % KLS 40 25,64 Pearlitol 100SD 89 57,05 (Manitol DC) Kollidon CL 15 9,62 (Crospovidona) Kolliphor SLS fino 1,5 0,96 (Laurilsulfato de Sódio) Aerosil 200 1,5 0,96 (Sílica, Coloidal anidra) PRUV 3 1,92 (Estearilfumarato de Sódio) Opadry II 85F205092 Blue 6 3,85 Tot 156 100
[00076] Diferentes forças de compressão (7 kN e 10 kN) foram usa- das para a produção dos comprimidos, usando o mesmo volume. Os perfis de dissolução, mostrados na Figura 6, demonstram que ambas as forças de compressão proporcionam bons desempenhos de dissolu- ção dos comprimidos.
EXEMPLO 6
[00077] Uma formulação de acordo com a presente invenção, como descrito na Tabela 5, foi preparada e testada.
[00078] Os perfis de dissolução foram avaliados sob três diferentes pH (pH 1,0; 4,5 e 6,8). Os parâmetros de dissolução são estabelecidos com base nos requisitos relatados na diretriz CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. Os resultados são relatados nas Ta- belas 6-8. Tabela 6 Teste da Taxa de Dissolução (DRT) - Meio de dissolução pH 1,0 Tempo (minutos) % de KLS dissolvido Coeficiente de variação (CV%) 0 0,00 0 5 91,33 2 10 99,19 1 15 100,00 1 30 100,21 2 45 100,02 2 60 99,36 2 Tabela 7 Teste da Taxa de Dissolução (DRT) - Meio de dissolução pH 4,5 Tempo (minutos) % de KLS dissolvido (CV%) 0 0,00 0 5 93,17 2 10 97,72 3 15 98,33 2 30 97,59 2 45 96,61 2 60 95,69 1
Tabela 8 Teste da Taxa de Dissolução (DRT) - Meio de dissolução pH 6,8 Tempo (minutos) % de KLS dissolvido (CV%) 0 0,00 0 5 95,82 3 10 97,47 2 15 101,84 2 30 101,88 2 45 100,86 2 60 99,67 2
[00079] Como mostrado nos perfis de dissolução acima, a formula- ção de acordo com a presente invenção garante uma liberação com- pleta geral do API sob cada pH testado. EXEMPLO 7
[00080] Dois sais diferentes de cetoprofeno-lisina (micronizados e não micronizados) foram usados e testados quanto ao seu comporta- mento de dissolução.
[00081] Os KLS utilizados foram o não micronizado (lote 30003605), em que sua distribuição granulométrica é mostrada na Figura 7 e o mi- cronizado (lote AA00707), em que sua distribuição granulométrica é mostrada na Figura 8.
[00082] As formulações produzidas com os KLSs mencionados acima são relatadas na Tabela 9. Tabela 9 05214 F 06714 F Manitol (Pearlitol 100) 62,00% 60,00% KLS – lote 30003605 26,67% - KSI – lote AA00707 - 33,67% Crospovidona 10,00% 5,00% Estearilfumarato de sódio 1,33% 1,33%
[00083] Os perfis de dissolução mostrados na Figura 9 indicam que o uso de um KLS micronizado não melhora a taxa de dissolução dos comprimidos. Além disso, KLS micronizado resultaria em uma pior in- dustrialização do produto, uma vez que tende a aderir às paredes e pro- porciona más propriedades de fluxo ao volume a ser pressionado.
[00084] Portanto, uma distribuição granulométrica de acordo com a presente invenção permite obter comprimidos de liberação imediata que se dissolvem rapidamente no estômago e têm uma imediata biodisponi- bilidade.
Claims (12)
1. Composição farmacêutica de liberação imediata, caracte- rizada pelo fato de que contém sal de cetoprofeno-lisina (KLS) com uma distribuição granulométrica com um d(0,9) compreendido entre 150 μm e 250 μm e/ou um d(0,5) maior que 65 μm e/ou um d(0,1) superior a 1,5 μm, como princípio ativo, e manitol, em que a proporção de sal de ceto- profeno-lisina para manitol é de cerca de 100:100 a cerca de 100:250.
2. Composição farmacêutica de liberação imediata, de acor- do com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o manitol tem uma distribuição granulométrica com máximo de 35% maior que 150 μm e/ou mínimo de 70% maior que 75 μm.
3. Composição farmacêutica de liberação imediata, de acor- do com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de compreender ainda pelo menos um superdesintegrante.
4. Composição farmacêutica de liberação imediata, de acor- do com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos um superdesintegrante está presente em uma quantidade que varia de 25 a 50%, preferencialmente de 30 a 45% e mais preferencial- mente de 35 a 40%, em peso da quantidade de sal de cetoprofeno-li- sina.
5. Composição farmacêutica de liberação imediata, de acor- do com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos um superdesintegrante é selecionado de um grupo que compreende crospovidona, croscarmelose, amidoglicolato de sódico, amido pré-gelatinizado e suas misturas, de preferência crospovidona.
6. Composição farmacêutica de liberação imediata, de acor- do com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um lubrificante e/ou pelo menos um antiaderente.
7. Composição farmacêutica de liberação imediata, de acor- do com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos um lubrificante está presente em uma quantidade que varia de 0 a 4,0%, preferencialmente de 1,5 a 2,5% e mais preferencialmente de 1,75 a 2,25%, em peso da composição, e/ou o referido pelo menos um antiaderente está presente em uma quantidade que varia de 0 a 2,0%, preferencialmente de 0,5 a 1,5% e mais preferencialmente de 0,75 a 1,25%, em peso da composição.
8. Composição farmacêutica de liberação imediata, de acor- do com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos um lubrificante é selecionado de um grupo que compreende estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, laurilsulfato de sódio, es- tearilfumarato de sódio, behenato de glicerila e suas misturas, de prefe- rência laurilsulfato de sódio e estearilfumarato de sódio.
9. Composição farmacêutica de liberação imediata, de acor- do com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos um antiaderente é selecionado de um grupo que compre- ende sílica coloidal, talco, ácido esteárico e sua mistura, preferencial- mente sílica coloidal.
10. Composição farmacêutica de liberação imediata, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracteri- zada pelo fato de que se apresenta na forma de comprimido.
11. Comprimido de liberação imediata, de acordo com a rei- vindicação 10, caracterizado pelo fato de que é obtido por compressão direta com uma força de compressão de 7 a 15 kN, de preferência de 7 a 10 kN.
12. Processo para a preparação de um comprimido de libe- ração imediata, como definido na reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas:
a) proporcionar partículas de sal de cetoprofeno-lisina com uma distribuição granulométrica com um d(0,9) compreendido entre 150 μm e 250 μm e/ou um d(0,5) maior que 65 μm e/ou um d(0,1) maior que 1,5 μm e manitol, em que a proporção de sal de cetoprofeno-lisina para manitol é de cerca de 100:100 a cerca de 100:250; b) misturar os ingredientes da etapa a) em um misturador adequado para obter uma mistura homogênea; c) opcionalmente, misturar a mistura da etapa b) com pelo menos um superdesintegrante e/ou pelo menos um lubrificante e/ou pelo menos um antiaderente até que um pó homogêneo seja obtido; d) comprimir a mistura em pó da etapa c) em um compri- mido; e) opcionalmente, revestir o comprimido da etapa d).
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