CN111587108A - 包含酮洛芬赖氨酸盐的速释药物组合物 - Google Patents
包含酮洛芬赖氨酸盐的速释药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111587108A CN111587108A CN201980007250.9A CN201980007250A CN111587108A CN 111587108 A CN111587108 A CN 111587108A CN 201980007250 A CN201980007250 A CN 201980007250A CN 111587108 A CN111587108 A CN 111587108A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- immediate release
- pharmaceutical composition
- release pharmaceutical
- lysine salt
- mannitol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VHIORVCHBUEWEP-ZSCHJXSPSA-N [(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]azanium;2-(3-benzoylphenyl)propanoate Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VHIORVCHBUEWEP-ZSCHJXSPSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 39
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 24
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 21
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 35
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 12
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ANRFTTXEGCYVMQ-UHFFFAOYSA-L C(C=CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.[Na+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O.[Na+] ANRFTTXEGCYVMQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 231100001124 band 1 compound Toxicity 0.000 description 1
- 231100001125 band 2 compound Toxicity 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- -1 ketoprofen (ketoprofen) lysine salt Chemical compound 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 208000000029 referred pain Diseases 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明总体上涉及包含酮洛芬赖氨酸盐和甘露醇的速释药物组合物。特别地，本发明涉及为片剂形式的速释药物组合物。本发明还提供了用于制造这样的组合物的方法。
Description
本发明总体上涉及包含酮洛芬(ketoprofen)赖氨酸盐和甘露醇的速释(immediate-release)药物组合物。特别地，本发明涉及为片剂形式的速释药物组合物。本发明还提供了用于制造这样的组合物的方法。
背景技术
酮洛芬是具有镇痛和解热作用的丙酸类的非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)之一。
酮洛芬通常被开处方用于关节炎相关炎性疼痛或导致齿龈炎症的严重牙痛。酮洛芬表面贴剂正用于治疗肌肉骨骼疼痛。
酮洛芬还可以以还可包含其他药剂的乳膏剂、软膏剂、液体剂、喷雾剂或凝胶剂的形式用于治疗一些疼痛，尤其是神经疼痛，例如坐骨神经痛、疱疹后神经痛和神经根病变的牵涉性痛。
已评估了酮洛芬赖氨酸盐(ketoprofen lysine salt，KLS)发挥与母体药物(parent drug)酮洛芬相同的抗炎、镇痛和解热活性。
已显示用氨基酸赖氨酸对酮洛芬进行盐化可显著地提高酮洛芬在水中的溶解度谱，这允许液体和固体经口剂型的开发。
根据文献并根据生物药剂学分类***(Biopharmaceutical ClassificationSystem，BCS)，由于酮洛芬的高通透性和溶解度谱(其在pH：1.2下最高剂量下为低溶解度)，其被分配至BCS II类。尽管进行了这种评估，但如果我们考虑例如40mg的酮洛芬赖氨酸盐的剂量(即对应于25mg酮洛芬)，我们可看到该剂量在pH：1.2下也是完全可溶的。
酮洛芬赖氨酸盐在37℃下于pH：1.2下的溶解度为0.29mg/mL，对应于138ml(即低于要求的250ml)的剂量/溶解度比。
因此，基于文献和实验数据，例如可将40mg的酮洛芬赖氨酸盐的剂量分配至具有高溶解度和高通透性特征的BCS I类。
特别期望提供适合于药物物质的速释的组合物，该组合物是稳定的并且具有良好的溶出谱和良好的一般耐受性。另外，本发明的目的是提供具有良好的化学和机械特性，例如良好的均匀性、脆碎度、硬度(对破碎具有抗性)和崩解时限的组合物。
定义
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其他科学术语均旨在具有由本公开内容所属领域的技术人员通常所理解的含义。在一些情况下，为清楚和/或为易于参考起见，本文中定义了具有通常所理解的含义的术语；因此，本文中包含这样的定义不应被解释为表示相对于本领域通常所理解的含义的实质性区别。
在本说明书的框架内以及在所附权利要求书中，除非在另外指出的情况下，否则表示量、数量、百分比等的所有数字在所有情况下均应理解为前面存在术语“约”。另外，数值实体的所有范围均包含最大数值与最小数值的所有可能的组合以及其中所有可能的中间范围，除下文中具体指出的那些之外。
术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应理解为开放式术语(即，意指“包括但不限于”)，并且应被视为也为术语如“基本上由……组成”及其变化形式、“由……组成”及其变化形式提供支持。
术语“基本上由……组成”及其变化形式应理解为半封闭式术语，意指不包括实质上影响本发明的基本特征和新特征的其他成分(因此可包含任选的赋形剂)。
术语“由……组成”及其变化形式应理解为封闭式术语。
出于本发明的目的，术语“速释”旨在指示在pH为1至pH为6.8的介质中在小于1小时内从组合物中释放酮洛芬赖氨酸盐总量的组合物。
本文中使用的术语“粒度分布”(particle size distribution，PSD)是指颗粒物的不同粒级中的每一种的按体积计的相对百分比。本申请的粒度分布可使用激光衍射设备，例如Malvern
2000来测量。粒度通过测量由均匀的颗粒混悬液散射的激光的角分布来确定。尺寸分布使用由Gustav Mie开发的光散射理论从光散射数据中确定。其他类型的设备也适合于确定粒度分布。激光衍射结果可由基于体积分布的d(0.9)和/或d(0.5)和/或d(0.1)中位数粒度值表示。
d(0.5)是以微米表示的尺寸，其将所述分布分为一半高于该直径和一半低于该直径。因此，包含150μm至250μm的d(0.9)意指按体积计90％的颗粒的体积低于该范围内的值。同样地，大于65μm的d(0.5)意指按体积计50％的颗粒的直径大于65μm；并且大于1.5μm的d(0.1)意指按体积计10％的颗粒的直径大于1.5μm。
发明概述
在酮洛芬赖氨酸盐速释片剂的开发期间，本发明人已令人惊讶地发现在pH 1.2下较高的崩解速率(药典(Pharmacopoeia))与较高的溶出速率(药典)不相关。
通常，由于崩解时限的快速完成和药物物质释放谱的良好可预测性，崩解时限是筛选速释片剂的优选测试。通常随后对具有最佳崩解速率的片剂进行溶出测试。
本发明人已发现，即使基于甘露醇的片剂比基于CaHPO4的片剂呈现出更高的崩解时限值，但是基于甘露醇的片剂出乎意料地示出更快速的溶出谱。
更特别地，根据第一方面，本发明涉及速释药物组合物，其包含作为活性成分(active principle)的粒度分布具有150μm至250μm的d(0.9)和/或大于65μm的d(0.5)和/或大于1.5μm的d(0.1)的酮洛芬赖氨酸盐(KLS)，和甘露醇，其中酮洛芬赖氨酸盐与甘露醇的比为约100∶100至约100∶250。
有利地，本发明的速释组合物适合于用于与水一起经口施用的固体剂型，优选片剂。
本发明的速释药物组合物，优选为片剂形式的本发明速释药物组合物，具有良好的硬度、脆碎度、崩解时限和良好的内容物均匀性，以及良好的溶出谱和良好的一般耐受性。
本发明的第二方面提供了用于通过直接压制制备根据第一方面的药物组合物的方法。
附图简述
图1示出了在pH 1.0下的包含不同超级崩解剂的根据本发明的批次的溶出谱；
图2示出了在pH 1.0下的包含不同填充剂和超级崩解剂的根据本发明的批次的溶出谱；
图3示出了在pH 1.0下的包含不同填充剂和超级崩解剂的批次(参考)的溶出谱；
图4示出了在pH 1.0下的经染色的和未经染色的包衣片剂的溶出谱；
图5示出了在pH 1.0下的根据本发明的批次的溶出谱；
图6示出了在pH 1.0下的以不同压制力生产的片剂的溶出谱；
图7示出了未微粉化的酮洛芬赖氨酸盐的粒度分布；
图8示出了微粉化的酮洛芬赖氨酸盐的粒度分布；
图9示出了在pH 1.0下的具有不同粒度分布的酮洛芬赖氨酸盐的批次的溶出谱。
发明详述
如将在实验部分中详细公开的，本发明人已发现包含甘露醇和具有特定粒度分布的酮洛芬赖氨酸盐的药物组合物允许获得适合于与水一起经口施用的速释片剂。
因此，本发明的第一目的是速释药物组合物，其包含作为活性成分的粒度分布具有150μm至250μm的d(0.9)和/或大于65μm的d(0.5)和/或大于1.5μm的d(0.1)的酮洛芬赖氨酸盐(KLS)，和甘露醇，其中酮洛芬赖氨酸盐与甘露醇的比为约100∶100至约100∶250。
甘露醇用作用于直接压制的黏合剂和用作填充剂。
根据本发明的一个优选实施方案，甘露醇的粒度分布具有最多35％大于150μm，和/或最少70％大于75μm。
根据本发明的药物组合物，其还包含至少一种超级崩解剂。
超级崩解剂可以以酮洛芬赖氨酸盐的量的按重量计25％至50％，优选30％至45％，并且更优选35％至40％的量存在。
适合于本发明的超级崩解剂可选自包含以下的组：交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、羟基乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉，及其混合物。优选的超级崩解剂是交聚维酮。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物还包含至少一种润滑剂和/或至少一种助流剂。
本文中所述的润滑剂可选自包含以下的组：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯，及其混合物。优选的润滑剂是月桂基硫酸钠和硬脂富马酸钠。
可使用亲水性润滑剂如硬脂富马酸钠以保持崩解时限尽可能短，以确保API的即时(prompt)释放。特别地，其提供更快的溶出速率、更硬的片剂、过度共混(over-blend)的防止、更快的制剂开发以及规模扩大且增强的润滑效率。
润滑剂可以以组合物的按重量计0至4.0％，优选1.5％至2.5％，并且更优选1.75％至2.25％的量存在。
本文中所述的助流剂可选自包含以下的组：胶态二氧化硅、滑石，及其混合物。优选的助流剂是胶态二氧化硅。
助流剂可以以组合物的按重量计0％至2.0％，优选0.5％至1.5％，并且更优选0.75％至1.25％的量存在。
可使用润滑剂和助流剂以提高在前几分钟内的API的溶出速率，以在API的释放方面中具有快速作用。
根据本发明的速释药物组合物为片剂形式。
本发明人已令人惊讶地发现，对黏合剂和崩解剂的特定混合的选择促进了片剂在水性环境中的崩裂(breakup)，从而提高了可用的表面积并促进了药物物质的更快速释放。
根据本发明的速释片剂可通过在7kN至15kN，优选7kN至10kN的压片强度下直接压制来获得。
另一些成分，例如包衣膜也可用于感官顺应性。用于本发明的合适的膜包衣***可以是基于Opadry HPMC的或基于PVA的，优选基于PVA的。
Opadry是聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇(polyethylene glycol)/聚乙二醇(macrogol)、二氧化钛、滑石和色素的混合物。
染料的存在不影响片剂的溶出速率。
本发明的第二目的是用于制备根据本发明的速释片剂的方法，其包括以下步骤：
a)提供粒度分布具有150μm至250μm的d(0.9)和/或大于65μm的d(0.5)和/或大于1.5μm的d(0.1)的酮洛芬赖氨酸盐颗粒，和甘露醇，其中酮洛芬赖氨酸盐与甘露醇的比为约100∶100至约100∶250；
b)将步骤a)的成分在合适的混合器中混合以获得均匀混合物；
c)任选地将步骤b)的共混物与至少一种超级崩解剂和/或至少一种润滑剂和/或至少一种助流剂混合，直至获得均匀粉末；
d)将步骤c)的粉末混合物压制成片剂；
e)任选地对步骤d)的片剂进行包衣。
阶段b)和c)-粉末混合
须使用1mm的筛目尺寸(mesh size)，对每种成分进行筛分以去除可能的团粒。
将API与助流剂的总量的一部分混合；然后添加超级崩解剂、润滑剂之一(例如SDS)和一部分的填充剂，并且将其与第一级分混合。该过程将模仿API的几何稀释，并且将有助于其在最终混合物中的均匀分散。
最后的步骤由添加另一些润滑剂(例如硬脂富马酸钠)、助流剂和填充剂的剩余部分组成。
阶段d)-压片
测试不同的转速和压制力以获得具有期望的技术特性(破碎强度、厚度、平均质量、脆碎度、崩解时限、API的溶出速率)的片剂。
对推片力和片剂外观的评价与选择最佳条件相关。
阶段e)-膜包衣
为了获得掩味(taste-masking)膜包衣，选择低黏度聚合物，考虑就颜色均匀性、外观和重量而言的片剂的视觉外观，选择该低黏度聚合物的量。
出于产品的独特识别，并且出于顺应性目的，选择蓝色。染料的存在不影响溶出速率。
为了在施用期间掩盖API味道，并且为了具有可识别的和有吸引力的产品，可添加非功能性的膜包衣***。
适合于本发明的膜包衣***可以是基于Opadry HPMC的(Opadry II 57U18539)或基于PVA的(Opadry II 85F18422)，优选基于PVA的。
Opadry是聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇/聚乙二醇、二氧化钛、滑石和色素的混合物。
为了评估Opadry包衣掩盖片剂异味(off-taste)的能力，在膜的沉积期间监测染料的均匀分布。观察到，在施加6mg/片剂的Opadry之后，产生的着色在片剂之间均匀且一致。这被视为包衣过程结束的信号。片剂的重量增加表明在片剂表面上施加了均匀的包衣膜层，从而使片剂本身具有掩味效果。
选择片剂的最终重量(156mg)和小尺寸(7mm直径)以提高患者的顺应性，从而实现产品的容易的吞咽。
本发明的可能的速释药物组合物提供于以下实施例中，但是，所述实施例仅旨在举例说明而不限制本发明。
实施例
实施例1
制备并测试如表1中所述的根据本发明的制剂。如上报道，使用直接压制制备片剂。
表1
| 成分 | 05214F | 05914F | 06014F |
| 甘露醇(Pearlitol 100) | 62.00％ | 62.00％ | 62.00％ |
| KLS | 26.67％ | 26.67％ | 26.67％ |
| 交聚维酮 | 10.00％ | - | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | - | 10.00％ | - |
| 羟基乙酸淀粉钠 | - | - | 10.00％ |
| 硬脂富马酸钠 | 1.33％ | 1.33％ | 1.33％ |
在pH 1.0下的包含不同超级崩解剂的批次的溶出谱示出于图1中。根据Ph.Eur.2.9.3现行版(37℃、900ml、50rpm)，对在5、10、15、30、45和60分钟之后采样的12个片剂进行溶出测试。由于pH 1.0对应于最类似于胃条件(发生溶出的地方)的谱以及其中与pH 4.5和6.8相比KSL产生了较低可溶性，因此pH 1.0可被认为是关键的，并且为此选择其作为pH溶出介质。另外，根据本发明的制剂旨在在胃中快速溶出并且具有即时生物利用度。
如图1中所示，虽然交联羧甲基纤维素及时提供了最高的KLS平稳(plateau)浓度，但交聚维酮似乎在溶出的前几分钟内更快。
实施例2
制备并测试如表2中所述的根据本发明的制剂。如上报道，使用直接压制制备根据本发明的片剂。
所述制剂使用这些浓度的超级崩解剂进行制备：
-交聚维酮(10.00％)
-交联羧甲基纤维素钠(5.00％)+交聚维酮(5.00％)
-交联羧甲基纤维素钠(10.00％)
在相同条件下测试两种不同的稀释剂，以观察超级崩解剂的行为是否随着磷酸钙而不是甘露醇的存在而改变。
表2
在pH1.0下的包含不同稀释剂和超级崩解剂的批次的溶出谱示出于图2和图3中。
根据本发明使用甘露醇作为稀释剂制备的片剂(图2)相对于使用磷酸钙制备的那些(图3)显示出更快的溶出。基于甘露醇的片剂在胃中快速溶出并具有即时生物利用度。
实施例3
制备并测试如表3中所述的根据本发明的制剂。如上报道，使用直接压制和最终的膜包衣制备根据本发明的片剂。
表3
图4中示出的结果指示染料的存在不影响片剂的溶出速率。
实施例4
制备并测试如表4中所述的根据本发明的还包含胶态二氧化硅和月桂基硫酸钠的组合物。
表4
| 成分 | 08114F |
| KLS | 26.67％ |
| 甘露醇 | 60.00％ |
| 交聚维酮 | 10.00％ |
| SLS | 1.00％ |
| 胶态无水二氧化硅 | 1.00％ |
| 硬脂富马酸钠 | 1.33％ |
图5中示出的结果指示在7KN下压制的、示出于表4中的组合物改善了在pH 1.0下片剂中API的溶出谱。
实施例5
制备并测试如表5中所述的根据本发明的包含细颗粒级的月桂基硫酸钠(例如Kolliphor SLS细)的组合物。
表5
使用相同的原料(bulk)，使用不同的压制力(7KN和10KN)来生产片剂。图6中示出的溶出谱显示这两种压制力均使片剂具有良好的溶出性能。
实施例6
制备并测试如表5中所述的根据本发明的制剂。
在三种不同的pH(pH 1.0、4.5和6.8)下评价溶出谱。基于指南CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1中报道的要求设置溶出参数。结果示出于表6至8中。
表6
溶出速率测试(Dissolution Rate Test，DRT)-溶出介质pH 1.0
| 时间(分钟) | 溶出的KLS(％) | 变异系数(CV％) |
| 0 | 0.00 | 0 |
| 5 | 91.33 | 2 |
| 10 | 99.19 | 1 |
| 15 | 100.00 | 1 |
| 30 | 100.21 | 2 |
| 45 | 100.02 | 2 |
| 60 | 99.36 | 2 |
表7
溶出速率测试(DRT)-溶出介质pH 4.5
| 时间(分钟) | 溶出的KLS(％) | CV％ |
| 0 | 0.00 | 0 |
| 5 | 93.17 | 3 |
| 10 | 97.72 | 3 |
| 15 | 98.33 | 2 |
| 30 | 97.59 | 2 |
| 45 | 96.61 | 2 |
| 60 | 95.69 | 1 |
表8
溶出速率测试(DRT)-溶出介质pH 6.8
| 时间(分钟) | 溶出的KLS(％) | CV％ |
| 0 | 0.00 | 0 |
| 5 | 95.82 | 3 |
| 10 | 97.47 | 2 |
| 15 | 101.84 | 2 |
| 30 | 101.88 | 2 |
| 45 | 100.86 | 2 |
| 60 | 99.67 | 2 |
如以上溶出谱中所示，根据本发明的制剂确保了API在每个受试pH下的全部完全的释放。
实施例7
使用两种不同的酮洛芬赖氨酸盐(微粉化和未微粉化)并测试其溶出行为。
所使用的KLS是未微粉化的(批次30003605)，其中其粒度分布示于图7中；以及是微粉化的(批次AA00707)，其中其粒度分布示于图8中。
用上述KLS生产的制剂示出于表9中。
表9
| 05214F | 06714F | |
| 甘露醇(Pearlitol 100) | 62.00％ | 60.00％ |
| KLS-批次30003605 | 26.67％ | - |
| KSl-批次AA00707 | - | 33.67％ |
| 交聚维酮 | 10.00％ | 5.00％ |
| 硬脂富马酸钠 | 1.33％ | 1.33％ |
图9中示出的溶出谱指示微粉化KLS的使用不提高片剂的溶出速率。此外，微粉化的KLS将导致更差的产品工业化，由于微粉化的KLS倾向于黏附至壁，并且使得待压制的原料具有差的流动特性。
因此，根据本发明的粒度分布允许获得在胃中快速溶出并且具有即时生物利用度的速溶片剂。
Claims (12)
1.速释药物组合物，其包含作为活性成分的粒度分布具有150μm至250μm的d(0.9)和/或大于65μm的d(0.5)和/或大于1.5μm的d(0.1)的酮洛芬赖氨酸盐(KLS)，和甘露醇，其中酮洛芬赖氨酸盐与甘露醇的比为约100∶100至约100∶250。
2.根据权利要求1所述的速释药物组合物，其中所述甘露醇的粒度分布具有最多35％大于150μm，和/或最少70％大于75μm。
3.根据权利要求1或2所述的速释药物组合物，其还包含至少一种超级崩解剂。
4.根据权利要求3所述的速释药物组合物，其中所述至少一种超级崩解剂以酮洛芬赖氨酸盐的量的按重量计25％至50％，优选30％至45％，并且更优选35％至40％的量存在。
5.根据权利要求3或4所述的速释药物组合物，其中所述至少一种超级崩解剂选自包含以下的组：交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羟基乙酸淀粉钠、预胶凝淀粉，及其混合物，优选交聚维酮。
6.根据前述权利要求中任一项所述的速释药物组合物，其还包含至少一种润滑剂和/或至少一种助流剂。
7.根据权利要求6所述的速释药物组合物，其中所述至少一种润滑剂以所述组合物的按重量计0至4.0％，优选1.5％至2.5％，并且更优选1.75％至2.25％的量存在，和/或所述至少一种助流剂以所述组合物的按重量计0至2.0％，优选0.5％至1.5％，并且更优选0.75％至1.25％的量存在。
8.根据权利要求6或7所述的速释药物组合物，其中所述至少一种润滑剂选自包含以下的组：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯，及其混合物，优选月桂基硫酸钠和硬脂富马酸钠。
9.根据权利要求6或7所述的速释药物组合物，其中所述至少一种助流剂选自包含以下的组：胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸，及其混合物，优选胶态二氧化硅。
10.根据前述权利要求中任一项所述的速释药物组合物，其为片剂形式。
11.根据权利要求10所述的速释片剂，其可通过在7kN至15kN，优选7kN至10kN的压片强度下直接压制来获得。
12.用于制备根据权利要求10或11所述的速释片剂的方法，其包括以下步骤：
a)提供粒度分布具有150μm至250μm的d(0.9)和/或大于65μm的d(0.5)和/或大于1.5μm的d(0.1)的酮洛芬赖氨酸盐颗粒，和甘露醇，其中酮洛芬赖氨酸盐与甘露醇的比为约100∶100至约100∶250；
b)将步骤a)的成分在合适的混合器中混合以获得均匀混合物；
c)任选地将步骤b)的共混物与至少一种超级崩解剂和/或至少一种润滑剂和/或至少一种助流剂混合，直至获得均匀粉末；
d)将步骤c)的粉末混合物压制成片剂；
e)任选地对步骤d)的片剂进行包衣。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18150490.3 | 2018-01-05 | ||
| EP18150490.3A EP3508199A1 (en) | 2018-01-05 | 2018-01-05 | Immediate-release pharmaceutical compositions containing ketoprofen lysine salt |
| PCT/EP2019/050097 WO2019134940A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-01-03 | Immediate-release pharmaceutical compositions containing ketoprofen lysine salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111587108A true CN111587108A (zh) | 2020-08-25 |
| CN111587108B CN111587108B (zh) | 2023-03-28 |
Family
ID=60935752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980007250.9A Active CN111587108B (zh) | 2018-01-05 | 2019-01-03 | 包含酮洛芬赖氨酸盐的速释药物组合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210077408A1 (zh) |
| EP (2) | EP3508199A1 (zh) |
| CN (1) | CN111587108B (zh) |
| BR (1) | BR112020011573A2 (zh) |
| CA (1) | CA3085658A1 (zh) |
| IL (1) | IL275806A (zh) |
| MA (1) | MA51521A (zh) |
| SG (1) | SG11202005381PA (zh) |
| WO (1) | WO2019134940A1 (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1263464A (zh) * | 1998-04-11 | 2000-08-16 | 伊利卡帕·尤罗特拉皮西有限公司 | 含有水溶性酮基布洛芬盐的药用制剂及其应用 |
| CN1273527A (zh) * | 1997-10-03 | 2000-11-15 | Fmc公司 | 遮味药物组合物 |
| US6316029B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| EP1312355A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-21 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Water-soluble non-effervescent pharmaceutical compositions comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US20070110801A1 (en) * | 2004-02-03 | 2007-05-17 | Philippe Perovitch | Method for the diffusion of molecules which are insoluble in an aqueous medium and composition using said method |
| US20140341988A1 (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Apr Applied Pharma Research Sa | Orally dispersible drug formulations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| CN104987287B (zh) * | 2015-06-10 | 2017-07-18 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种球形酮基布洛芬赖氨酸盐的制备方法 |
-
2018
- 2018-01-05 EP EP18150490.3A patent/EP3508199A1/en not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-01-03 SG SG11202005381PA patent/SG11202005381PA/en unknown
- 2019-01-03 WO PCT/EP2019/050097 patent/WO2019134940A1/en unknown
- 2019-01-03 CA CA3085658A patent/CA3085658A1/en active Pending
- 2019-01-03 BR BR112020011573-8A patent/BR112020011573A2/pt unknown
- 2019-01-03 EP EP19700330.4A patent/EP3735227A1/en active Pending
- 2019-01-03 US US16/959,681 patent/US20210077408A1/en not_active Abandoned
- 2019-01-03 CN CN201980007250.9A patent/CN111587108B/zh active Active
- 2019-01-03 MA MA051521A patent/MA51521A/fr unknown
-
2020
- 2020-07-01 IL IL275806A patent/IL275806A/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1273527A (zh) * | 1997-10-03 | 2000-11-15 | Fmc公司 | 遮味药物组合物 |
| CN1263464A (zh) * | 1998-04-11 | 2000-08-16 | 伊利卡帕·尤罗特拉皮西有限公司 | 含有水溶性酮基布洛芬盐的药用制剂及其应用 |
| US6316029B1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| EP1312355A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-21 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Water-soluble non-effervescent pharmaceutical compositions comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US20070110801A1 (en) * | 2004-02-03 | 2007-05-17 | Philippe Perovitch | Method for the diffusion of molecules which are insoluble in an aqueous medium and composition using said method |
| US20140341988A1 (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Apr Applied Pharma Research Sa | Orally dispersible drug formulations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019134940A1 (en) | 2019-07-11 |
| EP3508199A1 (en) | 2019-07-10 |
| SG11202005381PA (en) | 2020-07-29 |
| EP3735227A1 (en) | 2020-11-11 |
| BR112020011573A2 (pt) | 2021-03-23 |
| IL275806A (en) | 2020-08-31 |
| CN111587108B (zh) | 2023-03-28 |
| MA51521A (fr) | 2021-04-14 |
| RU2020125247A (ru) | 2022-02-07 |
| US20210077408A1 (en) | 2021-03-18 |
| CA3085658A1 (en) | 2019-07-11 |
| RU2020125247A3 (zh) | 2022-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6531153B2 (en) | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa | |
| JP2009185083A (ja) | ドロキシドパを含有する安定な錠剤 | |
| JP2020535158A (ja) | ニラパリブ処方物 | |
| EP3174531A1 (de) | Direkt verpressbare zusammensetzung enthaltend mikrokristalline cellulose | |
| US20190046449A1 (en) | A unique high-shear granulation process for improved bioavailability of rivaroxaban | |
| Nyavanandi et al. | Impact of hydrophilic binders on stability of lipid-based sustained release matrices of quetiapine fumarate by the continuous twin screw melt granulation technique | |
| RU2662562C2 (ru) | Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета | |
| EP2804588A1 (en) | Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting | |
| CN111587108B (zh) | 包含酮洛芬赖氨酸盐的速释药物组合物 | |
| RU2804350C2 (ru) | Фармацевтические композиции немедленного высвобождения, содержащие кетопрофена лизиновую соль | |
| EP2801350B1 (en) | Pharmaceutical Formulations of Lacosamide | |
| EP2672959A1 (en) | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant | |
| Kumar et al. | Formulation and evaluation of matrix tablets of acarbose | |
| Deb et al. | Formulation development and optimization of matrix tablet of tramadol hydrochloride | |
| JP2020180101A (ja) | レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法 | |
| TWI595871B (zh) | 含有兒茶酚－ｏ－甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法 | |
| JP5900702B2 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| AU2018454263B2 (en) | Dosage form containing abiraterone acetate | |
| CA3231425A1 (en) | Pharmaceutical composition of bempedoic acid | |
| Husen et al. | Formulation and in vitro evaluation of controlled release matrix tablets of metoclopramide hydrochloride: influence of fillers on hydrophilic natural gums | |
| Ghimire et al. | Understanding the integrity of coating for taste-masked granules before and after tablet compression | |
| RU2311179C1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, и способ его получения | |
| Merekar et al. | Formulation, In-vitro and In-vivo X-ray evaluation of sustained release matrix tablets of Diltiazem HCL using hydrophilic hydrophobic polymer blend. | |
| Patel et al. | Design, Development and Characterization of Immediate Release Tablet of Pioglitazone | |
| Vijay Prakash et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF EXTENDED RELEASE TABLETS OF DARIFENACIN HYDROBROMIDE. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |