JP2020537682A

JP2020537682A - 有効成分としてオピオイド受容体アゴニストを含む医薬製剤、その製造方法および治療的使用

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Publication number: JP2020537682A
Application number: JP2020522350A
Authority: JP
Inventors: グラツィアカイヴァーノ、; ボルヘス、アナフィリパシルバ
Original assignee: シエシーファルマセウティチィソシエタペルアチオニ
Priority date: 2017-10-20
Filing date: 2018-10-17
Publication date: 2020-12-24
Anticipated expiration: 2038-10-17
Also published as: EP3697381B1; RU2020115819A; US10660849B2; MA50394A; JP7378391B2; WO2019076997A1; KR20200073223A; US20200237650A1; CN111246841A; RU2020115819A3; CA3077627A1; EP3697381A1; MX2020003697A; BR112020007808A2; KR102660711B1; US20190117556A1; EP3697381C0

Abstract

有効成分としてオピオイド受容体アゴニストを含む医薬製剤、その製造方法およびその治療的使用本発明は、新生児薬物離脱症候群の治療のための、舌下および頬側投与用の水溶液状の医薬製剤に関し、この製剤は、唯一の有効成分としてのブプレノルフィンまたは薬学的に許容されるその塩、増粘剤、および5.0〜7.0のpHを提供する量の緩衝剤を含む。

Description

本発明は、有効成分としてオピオイド受容体アゴニストを含む医薬製剤、その製造方法および治療的使用に関する。
本発明は、より具体的には、新生児薬物離脱症候群の治療のための治療的に有効な用量を提供する、頬側／舌下投与用のブプレノルフィン製剤に関する。

新生児薬物離脱症候群（NAS）は、母親から移されたオピオイドの突然の離脱に関連する出産後の兆候と症状の複合事象である。
主な症状には、筋肉の緊張の増加、自律神経の不安定性、過敏性、しゃぶり反射の低下、体重増加の障害などがある。
疫学研究では、母体のオピオイド乱用が一般的であり、出生の約1%で使用の毒性学的証拠がある（Vega WA et al N Engl J Med 1993, 16：329（12）, 850-854）。
さらに、米国小児科学会の薬物委員会によると、NASはオピオイド依存の母親から生まれた乳児の55%〜94%に発生する。
NASの最適な処理はまだ確立されていない。
使用される特定のオピオイド剤としては、硫酸モルヒネ、新生児アヘン溶液の形態のモルヒネ、アヘンの脱臭チンキ、およびメタドンが挙げられる。
モルヒネベースの組成物の投与は、治療期間が8〜79日であり、コンセンサス期間が約30日であると報告されている。
前記入院期間は、母体の結合の妨害、院内感染の可能性、および資源の使用のために最適ではない。

したがって、入院期間を安全に短縮する改善された治療薬が必要とされている。
ブプレノルフィンは、高用量でのオピオイド中毒の治療、低用量での非オピオイド耐性の個人の中等度の急性疼痛の制御、さらに低用量での中等度の慢性疼痛の制御への使用が増加している部分的μ-オピオイド受容体アゴニストである。

この薬は成人で初回通過代謝が大きく、舌下および頬側経路で投与される。
ブプレノルフィンには、NASの治療における魅力的な薬剤となる多くの特徴がある。例えば、その長い半減期と作用の持続時間は、離脱症状を引き起こす可能性がある受容体占有の急速な変化を防ぐ。
ただし、新生児または小児集団におけるブプレノルフィンの使用に関する経験はほとんどなく、新生児における舌下製剤の使用に関する情報は限られている。

さらに、新生児の治療上有効な投与量は、体重と母体***の重症度に依存し、したがって、市販またはEP 2461795に開示されているような舌下および頬側投与用の固定用量フィルム製剤は、薬物の必要量を迅速に調整することが不可能であるため、適切ではない可能性がある。

Kraft Wらは、オピエート離脱症状の治療のための新生児におけるオープンラベル臨床試験の結果を報告している（Pediatrics 2008, 122(3), e601-607; Addiction 2010, 106, 574-580; N Engl. J Med 2017, 376:2341-2348）。
著者らは、舌下ブプレノルフィンは安全であり、経口モルヒネによる標準的なケア療法よりも実質的な有効性の利点があると結論付けた。
しかし、注射用の塩酸ブプレノルフィンを30%エタノールとスクロース単一シロップに混合することにより、即用溶液製剤を使用した。最終濃度は、ブプレノルフィン遊離塩基として0.075mg/mlであった。
エタノールの存在のために、前記製剤はヒト新生児における反復投与には適さないかもしれない。
さらに、粘度が適切でない場合、溶液状の舌下／頬側剤形は、適用部位での保持が不十分であるため、さまざまな量の薬物を送達する可能性がある。
特に、投与後に新生児の横臥位で投与されそうな量およびおしゃぶりの使用を考えると、薬物は、舌下経路ではなく、胃腸管を通して飲み込まれて吸収されるリスクがある。

他の先行技術文献、すなわちEP0069600、US2007/117828、US2016/175295およびWO03/080022は、ブプレノルフィンベースの製剤を開示しているが、それらを舌下経路による新生児への投与に適したものにする特徴が欠けている。
上記の事項を考慮すると、保存および使用のための適切な貯蔵寿命を有する新生児への舌下投与のためのより安全で効果的な製剤を開発する必要が依然としてある。
新生児または治療を必要とする対象の舌の下に保持し、粘膜と密接に接触し、嚥下および胃腸管からの吸収を回避するのに充分な粘度の製剤を提供することも有利である。

第１の態様では、本発明は、舌下および頬側投与用の水溶液状の即時使用可能医薬製剤を対象とし、この製剤は以下を含む：
i）唯一の有効成分としてのブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を0.005〜0.02%w/v、
ii）増粘剤を0.5〜10%w/v、および
iii）5.0〜7.0のpHを提供する量の緩衝剤。
その粘度は、25±2℃で500〜2300mPas、好ましくは700〜2100mPasとすべきである。
本発明の好ましい態様では、増粘剤は、セルロース誘導体、より好ましくはヒドロキシエチルセルロース（HEC）またはナトリウムカルボキシメチルセルロース（NaCMC）、さらにより好ましくはヒドロキシエチルセルロースである。

第２の態様では、本発明は、オピオイド離脱症候群、好ましくは新生児オピオイド離脱症候群の治療に使用するための前述の即時使用可能医薬製剤に関する。

第３の態様では、本発明は、オピオイド離脱症候群、好ましくは新生児オピオイド離脱症候群の治療のための医薬の製造における上記の即時使用可能医薬製剤に関する。

第４の態様は、本発明の即時使用可能製剤を1〜90日間、好ましくは3〜70日間投与することにより、それを必要とする患者のオピオイド離脱症候群を治療する方法に関する。
好ましくは、患者は、新生児オピオイド離脱症候群に罹患した新生児である。

第５の態様は、本発明の即時使用可能製剤を調製するための方法に関する。

第６の態様は、本発明の即時使用可能製剤で予め充填された注射器に関する。

第７の態様は、注射器、およびオピオイド離脱症候群に罹患した患者に前記医薬製剤を経口投与するための説明書と組み合わせて、即時使用可能水溶液または適切な水性ビヒクル中で再構成されるべき粉末の形態である本発明の製剤を含んでなるパッケージに関する。

（定義）
ブプレノルフィンに関して、「薬物」、「有効成分」および「活性物質」という用語は互換的に使用される。

「新生児（neonate）」、「新生児（newborn）」および「乳児」という用語は互換的に使用される。

「安全な」という用語は、舌下投与に適しており、新生児が充分に耐え、前記患者集団にとって有害、抗原性または毒性であり得る賦形剤を含まない医薬製剤を意味する。

「頬側および舌下投与」という用語は、粘膜領域、すなわち、口腔粘膜（口を覆う組織）を通して舌の下の組織から血液中に物質が拡散する薬理学的投与経路を包含し、全身性薬物送達に最も一般的に使用されている。頬側／舌下経路は消化管を迂回するため、この方法で吸収された薬物は肝臓を迂回し、代謝を最初に通過し、全身循環に直接アクセスする。

「ｐH微小環境」という用語は、製剤を直接取り囲む患者の口腔領域のｐHを指す。

即時使用可能製剤の場合、「物理的に安定」という表現は、長期間の条件（25℃±2℃、相対湿度60%±2%）で、少なくとも1か月間保管中に有効成分および／または賦形剤の沈殿が実質的に生じない製剤を指す。

低濃度での有効成分の測定に関連する分析の困難性のため、「化学的に安定」という表現は、保存したときにブプレノルフィン含有量の変化が±15%以下であり、少なくとも1か月間保存したときに薬物関連分解生成物が5%を超えない製剤を指す。

「生物学的同等性」という用語は、異なる産物における特定の有効成分についてCmaxおよびAUC値の80%〜125%を取得することを意味する。

「治療的有効量」という用語は、新生児に送達されたときに、所望の生物学的効果を提供する有効成分の量を意味する。

「治療」という用語は、緩和的、治癒的、症状緩和、症状軽減、疾患退縮誘発治療のための治療的使用を指す。

「から本質的になる」という用語は、必須賦形剤として増粘剤および緩衝剤のみを含む製剤を示すために使用される。例えば、それは、甘味料および／または香味料を含み得るが、浸透促進剤などの賦形剤は含まない。

参照製剤と対比した実施例１の製剤１を投与した際のPKプロフィールである。参照製剤と対比した実施例１の製剤２を投与した際のPKプロフィールである。

オピオイド受容体に対するその活性のために、ブプレノルフィンは、離脱症候群、特に新生児薬物離脱症候群の治療に首尾よく使用することができる。
したがって、本発明の目的は、オピエート離脱症候群（OWS）に罹患した患者、好ましくは新生児OWS（以下NOWS）に罹患した新生児に舌下投与することによる効果的な治療のための安全な医薬製剤を提供することである。
前記安全な製剤は、水性ビヒクルに溶解したブプレノルフィンを含むものとする。
本発明の製剤は、新生児ならびに子供または青年に投与することができる。
本発明の製剤は、使用前に即座に溶解される乾燥粉末の形態、または即時使用可能製剤の形態であり得る。

再溶解される乾燥粉末として調剤される場合、それは既知の方法に従って調製されてもよく、a）粉末医薬製剤;b）薬学的に許容される水性ビヒクル;c）注射器;d）医薬製剤、水性ビヒクル、および注射器を含むための容器手段を含むキットとして提供されてもよい。
即時使用可能製剤を使用することが好ましい。

ブプレノルフィンは、塩基として、または塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの無機酸または有機酸と形成された薬学的に許容される塩の形で利用されるものである。

好ましくは、ブプレノルフィンは塩酸塩として存在する。

有利には、有効成分の濃度は、遊離塩基として表して、0.005〜0.02%w/v、好ましくは0.006〜0.01%w/vで構成されるものとする。

本発明の特定の態様では、塩酸ブプレノルフィンの濃度は、遊離塩基として表して、0.0075%w/vである。

増粘剤の濃度は、0.5%〜10%w/v、好ましくは0.6%〜8.0%w/vの間に含まれるものとする。増粘剤の種類と量は、適切な粘度を達成して製剤を患者の舌の下にできるだけ保持し、胃腸管からの吸収を最小限に抑えるように適切に選択されるものである。

同時に、粘度は、マトリックスからの有効成分の放出、したがってその局所吸収を遅らせるように高すぎてはいけない。

より好ましくは、増粘剤の濃度は、1.0〜6.0%w/vの間である。

特定の態様では、前記濃度は、1.0%w/v、または1.5%w/v、または2.0%w/v、または6.0%w/vである。

有利には、増粘剤は、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体などの水溶性多糖類：メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルアルキルセルロース；酢酸フタル酸セルロース（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）などのセルロースエステルおよびヒドロキシアルキルセルロースエステル；カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルおよびそれらのアルカリ金属塩；ポリアクリル酸およびポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸およびポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート（PVAP）、ポリビニルピロリドン（PVP）およびポリクロトン酸などの水溶性合成ポリマー；から選択されてよく、また、例えば、必要に応じて四級化されていてもよいジエチルアミノエチル基などの三級または四級アミノ基を有しているフタル化ゼラチン、コハク酸ゼラチン、架橋ゼラチン、シェラック、デンプンの水溶性化学誘導体、カチオン変性アクリレートおよびメタクリレートも適している。

好ましくは、増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）またはナトリウム塩などのカルボキシメチルセルロース（CMC）のアルカリ金属塩からなる群から選択される水溶性セルロース誘導体である。

実際、前記クラスに属する増粘剤は適切な粘度を提供し得るが、キサンタンガムなどのガムのクラスの他の薬剤では、製剤の粘度が高すぎることが判明した。

有利には、25±2℃での製剤の粘度は、500〜2300mPas（1mPasは1センチポアズに相当）、好ましくは700〜2100mPasの間に含まれる。粘度は、例えばレオメーターを使用するなど、任意の既知の方法によって決定することができる。

有利には、本発明の製剤のpHは、5.0〜7.0、より有利には5.2〜6.8、好ましくは5.5〜6.5に含まれてよい。

実際、7.0より高いpHでは、本発明の製剤は、より低い化学的および物理的安定性を示し得ることが見出された。

EP2461795で報告されたものとは逆に、唾液中への有効成分の沈殿を回避する前記pH間隔は、その吸収に有利であることが見出された。

理論に拘泥されないが、これは、pH微小環境（唾液／粘膜界面）に関してシフトが発生しないためである。

粘膜付着性試験の結果は、また、特に水溶性セルロース誘導体が増粘剤として使用される場合、本発明の製剤が粘度に関して最適な特性を備えており、それによりマトリックスからの有効成分の放出を遅らせることなく患者の舌下での保持を可能にすることも示した。

さらに、インビトロ浸透実験によれば、水溶性セルロース誘導体を使用した場合、本発明による好ましい製剤は、5.5〜6.5のpHと、1.0%〜2.0%w/v、さらにより好ましくは1.5%w/vの増粘剤の量を有する。このクラスの好ましい増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロースであり得る。前記賦形剤は、Natrosol 250 HX（商標）として市販されている。

インビトロ透過試験は、口腔粘膜を横切る薬物の通過をシミュレートし、その放出速度を決定することを可能にする。

前述のpHを提供することができる任意の緩衝剤、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩としてのリン酸塩またはクエン酸塩緩衝液を使用することができる。当業者は適切な量を決定するものとする。

本発明の好ましい態様では、無水クエン酸および無水クエン酸ナトリウムが緩衝剤として使用される。

本発明の製剤はまた、香味剤および／または甘味料などの他の賦形剤を含み得る。

香味剤は、天然および合成の香味液から選択することができる。そのような薬剤の例示的なリストは、揮発性油、合成香味油、香味芳香剤、油、液体、含油樹脂、または植物、葉、花、果実、茎およびそれらの組み合わせに由来する抽出物を含む。代表的な例のリストは、ミントオイル、ココア、およびレモン、オレンジ、グレープ、ライム、グレープフルーツなどの柑橘系オイル、およびリンゴ、洋ナシ、ピーチ、グレープ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどのフルーツエッセンス、または他のフルーツフレーバーを含む。

その他の有用な香料には、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）、シトラール、すなわちアルファシトラール（レモン、ライム）、ネラール、すなわちベータシトラール（レモン、ライム）、デカナール（オレンジ、レモン）、アルデヒドC-8（柑橘系果物）、アルデヒドC-9（柑橘系果物）、アルデヒドC-12（柑橘系果物）、トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）、2,6-ジメチルオクタノール（緑色の果物）、および2-ドデセナール（シトラス、マンダリン）、それらの組み合わせ等のようなアルデヒドおよびエステルが含まれる。

甘味料は、以下の非限定的なリストから選択することができる：グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、果糖、およびそれらの組み合わせ；サッカリンおよびナトリウム塩などのその様々な塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン；ステビア・レバウディアナ（ステビオシド）；スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体；ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール。また、水素化デンプン加水分解物および合成甘味料3,6-ジヒドロ-6-メチル-1-1-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-ジオキシド、特にカリウム塩（アセスルファム-K）、およびそのナトリウム塩およびカルシウム塩も考えられる。他の甘味料も使用することができる。

典型的には、当業者は、新生児投与に安全であると考えられるものの中から甘味料および／または香味料を選択するものとする。

好ましいことではないが、本発明による製剤は、プロピレングリコールなどの浸透促進剤、およびポリオキシル硬化ヒマシ油誘導体、たとえばポリオキシル40硬化ヒマシ油（Kolliphor RH 40（商標）として市販されている）も含むことができる。

本発明の好ましい態様では、製剤は以下の組成を有する：塩基として表される0.05〜0.01%w/v塩酸ブプレノルフィン、1.5%w/vヒドロキシエチルセルロース、0.12%w/v無水クエン酸、1.13%w/v無水クエン酸ナトリウム、注射用水、および6.0±0.3のpH。

本発明の別の好ましい態様では、製剤は、以下の組成を有することができる：塩基として表される0.05〜0.01%w/v塩酸ブプレノルフィン、6.0%w/vカルボキシメチルセルロースナトリウム、0.12%w/v無水クエン酸、1.13%w/v無水クエン酸ナトリウム物、注射用水、および6.0±0.3のpH。

以下の実施例でより詳細に説明するように、舌下投与の動物モデルにおいて、前述の組成を有する水性製剤は、Kraft et al., Pediatrics 2008, 122(3), e601-607に開示されたアルコール製剤と生物学的に同等であることが判明した。

理論に拘泥されないが、エタノールは通常吸収を優先するため、これはかなり意外に思われる。

したがって、本発明の好ましい態様によれば、製剤は、唯一の有効成分としてのブプレノルフィンの薬学的に許容される塩、増粘剤、pH5〜7.0を提供するための適切な量の緩衝剤、および任意で香料および／または甘味料のみからなるものとする。

本発明による製剤は、既知の方法に従って調製することができる。

特定の態様では、本発明の製剤は、以下の工程に従って調製される：
i）適切な量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩、好ましくはその塩酸塩を適切な容器内で水に溶解して、濃縮された透明な溶液を得る工程、
ii）必要に応じて、工程i）で得られた溶液を濾過により滅菌する工程、
iii）並行して、透明な溶液が得られるまで、適切な容量の容器で適切な量の緩衝剤を水に溶解する工程、
iv）必要に応じて、工程iii）で得られた溶液を加熱により滅菌する工程、
v)連続攪拌下で混合しながら、ブプレノルフィン濃縮溶液の適切な量を緩衝剤溶液に添加して、ブプレノルフィンの最終的な望ましい濃度、好ましくは0.05〜0.01mg/mL（遊離塩基として）を得る工程、および
vi）増粘剤が完全に溶解し、透明で均質な溶液が得られるまで、連続攪拌下で、工程iii）の溶液に適切な量の増粘剤をゆっくりと加える工程。

好ましくは、水は注射用水（WFI）である。

工程ｉ）において、濃度は、0.1〜0.5mg/mlの間、好ましくは0.2〜0.4mg/mlの間、より好ましくは0.324mg/mlである。

有利には、工程i)およびiii)における容器は、プラスチックまたはガラスなどの任意の適切な材料で作製され得る。

工程ii)およびiv)の滅菌手順は、当該分野で公知の方法に従って行われ得る。

特に、工程ii)におけるフィルターの多孔度および工程iv)における加熱の温度は、当業者により適切に調整され得る。

最終製剤は、無菌条件下で適切な容器に分配されてもよい。

有利には、本発明による製剤は、任意の重症度の新生児薬物離脱症候群の治療に使用することができる。

好ましくは、本発明の製剤は、他の薬物への曝露を伴うまたは伴わないオピオイド離脱症候群（OWS）に罹患した患者の治療に、より好ましくはNOWSに罹患した新生児の治療に使用することができる。

典型的には、ブプレノルフィンの投与量は、10〜80μg/kg日、好ましくは15〜60μg/kg日で変化してよく、2回以上の用量、好ましくは3回の用量に分割して1〜90日の範囲、好ましくは3〜70日の範囲の期間投与されてもよい。

治療の用量と期間は、新生児の体重と新生児薬物離脱症候群の重症度に応じて、いずれにしても医師によって調整されるものとする。

典型的には、NOWSの治療に使用される場合、製剤は注射器によって舌の下に注がれ、その後、飲み込みを減らすために新生児の口におしゃぶりを挿入する。

容量が0.1〜2.5mlの間、より有利には0.5〜2.0mlの間である市場で入手可能な任意の注射器を使用することができる。

0.5mlまたは1.0mlの注射器を好ましく用いて良い。

注射器は、プラスチック、ガラス、または任意の適切な材料、好ましくはプラスチック、より好ましくはシクロオレフィンポリマー（COP）でできていてもよい。

例えば、Becton Dickinson（米国ニュージャージー州）製の注射器が適しているかもしれない。

本発明の好ましい態様では、即時使用可能製剤は、注射器に、好ましくはCOPに、ルアー(Luer)ロックなしで、予備充填された状態で提供されてもよい。

例えば、適切な予備充填注射器は、Gerresheimer AG（ドイツ、デュッセルドルフ）から市販されている。

それらを新生児に使用する場合、前記予備充填注射器は針なしで、適切なキャップを備えているべきであり、偶発的な摂取の場合に新生児の窒息を避けるのに充分な寸法であることが好ましい。

別の態様では、適切な注射器と組み合わせて、即時使用可能な水溶液または適切な水性ビヒクルで再構成される粉末のいずれかの形態で本発明の医薬製剤を含むパッケージを提供することができる。
本発明を、以下の実施例を参照して説明する。

(実施例１)
最初の一連の実験は、適切な粘度とpHのブプレノルフィン水溶液製剤を、吸収の良好なプロファイルを維持しながら物理的および化学的に安定であることが判明するように調製する可能性を評価することを目的とした。

以下の製剤を調製した：

0.5%、1.0%、および2.0%w/vのヒドロキシエチルセルロースを使用して、製剤１に類似した製剤を調製した（それぞれ、製剤１’、製剤１’’、製剤１’’’）。

対応する製剤は、塩基として表して、0.01mg/mlの塩酸ブプレノルフィン濃度で調製した。

さらに、Kraft W et al Pediatrics 2008, 122(3), e601-607の教示によるエタノール中参照製剤を調製した。

製剤１、２、３、４および５は、25±2℃で700〜2100mPas（cP）の範囲の粘度を示し、一方、製剤６はより高い粘度、すなわち2500mPas（cP）を示す。水溶液では、後者の製剤は一種の「ソフトゲル」を形成し、システムが妨害されない限り持続する。

製剤１、２、３、４、５および６の粘度を決定するために使用されるレオメーターは、ニュートン流体に匹敵する粘度を持つ液体には適さないため、Kraftによる参照製剤の粘度を決めることができなかった。

(実施例２)
0.01%w/vのブプレノルフィン濃度の実施例１の製剤１、２、３および４を、物理的および化学的安定性を評価するために、長期条件下、すなわち25±2℃および相対湿度60%、および加速条件下、すなわち50±2℃で1か月貯蔵した。

安定性は冷蔵条件下でも試験した。

ブプレノルフィンおよびその不純物のアッセイは、HPLCによって行った。以下のパラメーター：pH、粘度および外観も試験した。

長期条件下での結果を表１に示す。

50±2℃での結果を表２に示す。

表１および２に報告されている結果は、pH=6.0の製剤１および２で総分解生成物の有意な増加が観察されず、その量が5.0%の制限をはるかに下回っていることを示している。

特に、製剤４では50℃で4週間後に分解生成物が増加するが、製剤３は濁って見え、7より高いpHでは化学的および物理的安定性が最適となり得ないことを示している。

(実施例３)
塩基で表して0.075mg/mlのブプレノルフィン濃度の製剤１および２、および参照製剤を、舌下投与によってイヌに投与した。

3匹のオスのビーグル犬を使用し、1週間のウォッシュアウト期間ですべての治療を受けた。製剤は、用量（最大2.5mL）を舌下で舌下領域に分配し、次に口を約45秒間閉じたままにして投与した。この手順を、全投与量（0.4mL/kg）が投与されるまで繰り返した。

犬の血漿中のブプレノルフィン濃度は、検証済みのHPLC-MS/MSバイオ分析法によって決め、3つの異なる製剤で得られた全身曝露の比較に使用した。

図１に示すように、製剤１と参照製剤は同時に最大濃度を示し、用量正規化後はほぼ同じ最大濃度およびAUCを有していた。

製剤２および参照製剤を図２において比較する：最大濃度の時間は平均して製剤２でわずかに遅れて観察され（0.75対0.5時間）、最大濃度とAUCは参照製剤よりわずかに低かった。参照製剤と比較した製剤１および２の平均相対バイオアベイラビリティは、それぞれ110%および102%であった。

(実施例４)
この研究は、Kraft参照製剤に対する製剤１、２、３、４および５のインビトロ性能をスクリーニングするように設計した。

（実験手順）
クプロファン（セルロースベースの膜）には、保湿剤としてグリセリンが含まれている（乾燥およびひび割れを防ぐために）。これを、蒸留水に長時間浸すことで除去した。メンブレン（あらかじめトリミングされた直径22mmの円を準備）を500mlのDuranボトルに入れて浸漬し、内容物を回転（20rpm）により混合した。グリセリンを除去するために、さらに2回の完全な水の交換を行った。合計の浸漬／すすぎ時間は、放出試験前に約46時間であった。

クプロファン膜を、個別に番号が付けられ軽くグリースが塗られた（高真空グリース、米国ダウコーニング製）水平フランツ型拡散セルの半分の間のバリアとして取り付け、角質層がドナーチャンバーに面するようにした。拡散に利用できる面積は約1.2cm²で、正確な面積と体積（平均約3.4ml）を個々の拡散セルごとに予め測定しておいた。

拡散セルの受容チャンバーに、pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水（BPBS）中の既知量の温度平衡1%（w/v）Brij Ｏ20を満たし、蓋をした。実験中、受容チャンバーが37.0±0.5℃に維持されるように、拡散セルを恒温水槽に浸した。受容チャンバーの内容物を、水中磁気撹拌機によって駆動される小さなPTFE-被覆磁気フォロワーによって連続的に撹拌した。投与前にセルを平衡化させた（≧75分）。

試験製剤を、Microman M1000容積式ピペットを用いて、膜表面に500μl/cm²の用量で塗布した。完全な表面被覆が得られる（気泡が無い）ように注意を払った。投与直後に、ドナーチャンバーを、パラフィルム（Nesco）を用いて塞いだ。各活性製剤について3回再現し、また6つの対照セルを使用し、それぞれに別々のプラセボ製剤を投与した。適用の正確な時間を記録し、その時間はそのセルのゼロ時間を表していた。サンプリング時間が迅速であるため、投与時間を非常に厳密に監視した。

適用された製剤用量は、すべての活性セルに対して塩酸ブプレノルフィン37.5μg/cm²であった。

投薬の15分後および30分後に、各受容チャンバーから100μlのサンプルを（デジタルピペットを使用して）採取した。除去された液体は、30分サンプルに続いてのみ交換した。次に、受容相サンプル200μlを、投与の60および120分後に採取した。各サンプルを、あらかじめラベルを付けた200μlのテーパー付きガラスバイアル（Agilent, Cheadle, UK）に入れ、分析を待つ間、バイアルを凍結（-20℃）する直前に、蓋（PTFEでライニングされた隔壁）を取り付けた。

120分後に採取した受容相サンプル200μlを取り除いた後、残りの受容相を取り出し、20mlガラスバイアル（Chromacol，UK）に入れ、アッセイ検証のために蓋をして凍結（-20℃）した。

UV検出を備えた超高速液体クロマトグラフィー（UHPLC）アッセイを使用して、サンプルのブプレノルフィン含有量を分析した。

受容相のサンプル（200μlバイアル中、-20℃で保管）を、次のように分析用に調製した。バイアルを室温で解凍してから、充分にボルテックスした。次に、バイアルを遠心分離し（10,000rpmで3分）、オートサンプラーに移した。

2時間の受容相サンプルからのブプレノルフィンの回収率をスパイク研究により調べた。バルク受容相（20mlバイアルに保存された）を使用して、サンプル（各活性群と対照群から1セル）を、少量のキャリブレーション溶液（スパイク濃度2.00μg/ml）を加えることによりスパイクした。スパイクしたおよびスパイクしていないサンプルの分析に続いて、ブプレノルフィンの回復率を、受容相からの寄与を差し引いて計算した。平均スパイク回収率は100.2%（0.79%RSD、n=17）であり、BPBSスパイクのみから同様の値が得られた。

結果を表３に報告する。

理解できるように、放出速度は、7.0より高いpHを有する製剤２および４よりも製剤１および３の方が優れていた。

HECを含む製剤１からの放出は、NaCMCを含む製剤３およびKraft参照製剤のいずれよりも速かった。

浸透促進剤を含めると、放出が大幅に減少した。

(実施例５)
（粘膜付着特性の評価）
本発明の製剤の粘膜付着特性を、Pescina, S., et al.,. Drug Dev Ind Pharm, 2017. 43(9): p. 1472-1479に報告されている「傾斜面」装置によって試験した。

実施例１の製剤１、１’、１’’および１’’’を実験に使用した。

約45度で傾けたペトリ皿（9cm²）にあらかじめ付着された食道上皮（1.13cm²）に、正確に秤量された各製剤30mgを適用した。模擬唾液（SSF、NaCl 8g/L、Na₂HPO₄2.38g/L、KH₂PO₄ 0.19g/L、pH6.8）をシリンジポンプを使用して、1ml／分の流量で製剤上に流した。

温度は25±2℃に保った。

溶液を所定の時点で収集し、洗い流された薬物の評価のためにHPLCに注入した。

結果を表４に報告しており、粘膜から洗い流されたブプレノルフィンの%に対する粘度の影響（増粘剤の%として表される）が報告されている。

製剤の粘度は、0.5%のみで危機的であるように見え（1分後に製剤の60%が粘膜から洗い流される）、一方、増粘剤を1%、1.5%および2.0%を含む製剤が良好な粘膜付着の特性を示している。

Claims

i）唯一の有効成分としてのブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を0.005〜0.02%w/v、
ii）増粘剤を0.5〜10%w/v、および
iii）5.0〜7.0のpHを提供する量の緩衝剤
を含んでなる舌下および頬側投与用の水溶液状の即時使用可能医薬製剤。
ブプレノルフィンがその塩酸塩の形態である、請求項１に記載の製剤。
pHが5.2〜6.8の間である、請求項１または２に記載の製剤。
pHが5.5〜6.5の間である、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
25±2℃で500〜2300mPasの間の粘度を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
25±2℃で700〜2100mPasの間の粘度を有する、請求項５に記載の製剤。
前記増粘剤がセルロース誘導体である、先の請求項のいずれかに記載の製剤。
前記増粘剤がヒドロキシエチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースである、請求項７に記載の製剤。
前記緩衝剤がクエン酸とクエン酸ナトリウムとからなる、先の請求項のいずれかに記載の製剤。
甘味料および／または香味料をさらに含む、先の請求項のいずれかに記載の製剤。
塩基として表して0.05〜0.01%w/vのブプレノルフィン塩酸塩、1.5%w/vのヒドロキシエチルセルロースまたは6.0%w/vのナトリウムカルボキシメチルセルロース、0.12%w/vの無水クエン酸、1.13%w/vの無水クエン酸ナトリウム、および注射用水から本質的になる、先の請求項のいずれかに記載の製剤。
i）適切な量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を適切な容器内で水に溶解して、濃縮された透明な溶液を得る工程、
ii）必要に応じて、工程i）で得られた溶液を濾過により滅菌する工程、
iii）並行して、透明な溶液が得られるまで、適切な容量の容器で適切な量の緩衝剤を水に溶解する工程、
iv）連続攪拌下で混合しながら、ブプレノルフィン濃縮溶液の適切な量を緩衝剤溶液に添加して、ブプレノルフィンの最終的な望ましい濃度を得る工程、
v）必要に応じて、工程iii）で得られた溶液を加熱により滅菌する工程、および
vi）増粘剤が完全に溶解し、透明で均質な溶液が得られるまで、連続攪拌下で、工程iii）の溶液に適切な量の増粘剤をゆっくりと加える工程
を含んでなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の即時使用可能製剤を調製するための方法。
オピオイド離脱症候群の治療に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の製剤。
症候群が新生児オピオイド離脱症候群である、請求項１３に記載の製剤。
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤が予め充填された注射器。
注射器、およびオピオイド離脱症候群に罹患した患者に前記医薬製剤を経口投与するための説明書と組み合わせて、即時使用可能水溶液または適切な水性ビヒクル中で再構成されるべき粉末の形態である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤を含んでなる、パッケージ。
患者が新生児オピオイド離脱症候群に罹患している新生児である、請求項１６に記載のパッケージ。