BR112020007752B1 - Processo para produção de compostos de piridazinona herbicidas - Google Patents

Abstract

A presente invenção proporciona, inter alia, um processo para produção de um composto da Fórmula (I): em que A1, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui. A presente invenção proporciona adicionalmente compostos intermediários utilizados no referido processo e métodos para produção dos referidos compostos intermediários.

Description

[0001] A presente invenção se relaciona com um processo para produção de compostos de piridazinona herbicidas. Tais compostos são conhecidos, por exemplo, a partir de WO 2012/136703 e WO2017/178582. Como explicado aí, tais compostos são tipicamente produzidos por formação de um cloreto de ácido do ácido de piridazinona correspondente e seu acoplamento com a ciclo-hexanodiona na presença de base. Esta reação produz em primeiro lugar um éster de enol que pode ser rearranjado até um composto da Fórmula (I) usando uma quantidade catalítica de fonte de cianeto, por exemplo ciano-hidrina de acetona. No entanto, os rendimentos obtidos não são ideais para uma produção a larga escala e o uso de cianetos altamente tóxicos em uma escala de fabricação é indesejável. Portanto são desejados métodos de síntese mais eficientes, alternativos.

[0002] A presente invenção proporciona um processo de arilação carbonilativa alternativo que (i) evita a necessidade de se produzir o cloreto de ácido e (ii) evita um rearranjo catalisado por cianeto. A síntese de ésteres de enol por reação de haletos de arila com ciclo-hexanodiona e monóxido de carbono na presença de uma base e catalisador de paládio foi descrita (Negishi, E.; Liou, S.; Xu, C.; Shimoyama, I.; Makabe, H. J. Mol. Cat. A: Chem. 1999, 143, 279). No entanto, a reação não procede para além dos ésteres de enol, que podem ser isolados em bom rendimento. Surpreendentemente foi agora descoberto que, quando o grupo arila é substituído por um grupo piridazinona específico, como presente em um composto da Fórmula (II), o éster de enol inicial produzido se rearranja na realidade sob as condições de reação para se formar o composto da Fórmula (I) em rendimentos elevados.

[0003] Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para produção de um composto da Fórmula (I): em que R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1- C3alquila C1-C3-, alcoxi C1-C3alcóxi C2-C3alquila C1-C3-, arila e uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um a três heteroátomos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o componente de arila e heteroarila pode estar opcionalmente substituído; R2 é alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6; A1 é selecionado do grupo consistindo em O, C(O) e (CR7R8); e R4, R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4; R3 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 ou em conjunto podem formar uma cadeia de alquileno C1-C3; compreendendo o processo reação de um composto da Fórmula (II) em que X é um halogênio; com um composto da Fórmula (III) em que A1 e R3, R4, R5 e R6 são como definidos no que diz respeito à Fórmula (I) acima; em um meio de reação compreendendo: (i) um catalisador de paládio; (ii) um ligando de fosfina ou sal de ligando de fosfina adequado; (iii) uma base adequada; e (iv) monóxido de carbono; para dar um composto da Fórmula (I).

[0004] Os grupos alquila C1-C6 e alquila C1-C4 referidos acima incluem, por exemplo, metila (Me, CH3), etila (Et, C2H5), n-propila (n-Pr), isopropila (i-Pr), n-butila (n- Bu), isobutila (i-Bu), sec-butila e terc-butila (t-Bu).

[0005] Halogênio (ou halo) incluir flúor, cloro, bromo e iodo.

[0006] Haloalquila C1-C6 inclui, por exemplo, fluorometila-, difluorometila-, trifluorometila-, clorometila-, diclorometila-, triclorometila-, 2,2,2- trifluoroetila-, 2-fluoroetila-, 2-cloroetila-, pentafluoroetila-, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetila-, 2,2,3,3-tetrafluoroetila-, 2,2,2-tricloroetila-, heptafluoro-n-propila e perfluoro-n-hexila. Haloalquila C1C4 inclui, por exemplo, fluorometila-, difluorometila-, trifluorometila-, clorometila-, diclorometila-, triclorometila-, 2,2,2-trifluoroetila-, 2-fluoroetila-, 2- cloroetila-, pentafluoroetila-, 1,1-difluoro-2,2,2- tricloroetila-, 2,2,3,3-tetrafluoroetila-, 2,2,2- tricloroetila- e heptafluoro-n-propila-. Grupos haloalquila C1-C6 preferenciais são grupos fluoroalquila, especialmente grupos difluoroalquila e trifluoroalquila, por exemplo, difluorometila e trifluorometila.

[0007] Os grupos cicloalquila C3-C6 incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila.

[0008] Alcóxi C1-C3alquila C1-C3- inclui, por exemplo, metoximetila, metoxietila, etoximetila, etoxietila, n-propoximetila, n-propoxietila, isopropoximetila ou isopropoxietila.

[0009] Alcoxi C1-C3alcoxi C2-C3alquila C1-C3- inclui, por exemplo, metoxietoximetila-.

[0010] Nitro, como usado aqui, se refere ao grupo -NO2 .

[0011] Arila, como usado aqui, se refere a um grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 10 átomos de carbono tendo um único anel (p.ex., fenila) ou múltiplos anéis condensados (fundidos), pelo menos um dos quais é aromático (p.ex., indanila, naftila). Grupos arila preferenciais incluem fenila, naftila e similares. O mais preferencialmente, um grupo arila é um grupo fenila. O anel de fenila pode estar não substituído ou em forma mono- ou poli-substituída, caso esse em que os substituintes podem, como desejado, estar na(s) posição(ões) orto, meta e/ou para.

[0012] Um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um a três heteroátomos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre inclui, por exemplo, furanila, tiofenila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila e triazolila. O componente de heteroarila pode estar opcionalmente mono ou polissubstituído como descrito.

[0013] Onde os componentes de arila ou heteroarila descritos acima estão substituídos, o um ou mais substituintes são preferencialmente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C3, ciano e nitro.

[0014] Em uma modalidade da presente invenção, R1 é uma heteroarila opcionalmente substituída.

[0015] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é uma fenila opcionalmente substituída, preferencialmente 3,4-dimetoxifenila.

[0016] Em uma modalidade da presente invenção, R2 é metila.

[0017] Em uma modalidade particularmente preferencial da presente invenção, R1 é 3,4-dimetoxifenila e R2 é metila.

[0018] Em uma modalidade preferencial da invenção, X é Br ou Cl, o mais preferencialmente Br.

[0019] Em uma modalidade da presente invenção, A1 é CR7R8 e R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio. Assim, em uma modalidade particularmente preferencial da presente invenção, o composto da Fórmula (III) é ciclo-hexanodiona.

[0020] Em uma modalidade da presente invenção, A1 é CR7R8 e R4, R6, R7 e R8 são hidrogênio e R3 e R5 em conjunto formam uma cadeia de etileno.

[0021] Em uma modalidade particularmente preferencial da presente invenção, A1 é CR7R8 e R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio, R1 é 3,4-dimetoxifenila e R2 é metila.

[0022] Catalisadores de paládio (i) adequados incluem, mas não estão limitados a, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd/C, PdBr2, PdCl2(PhCN)2, Pd2dba2, Pd(PPh3)4 e PdCl2(cinamil)2. O catalisador mais preferencial é Pd(OAc)2. A quantidade de catalisador de paládio é entre 0,0001 e 0,05 equivalentes, mais preferencialmente entre 0,0001 e 0,001 equivalentes.

[0023] Ligando de fosfina ou sais de ligando de fosfina (ii) adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfinas monodentadas tais como Ph3P, Cy3P, nBuPAd2, tBu3P.HBF4 e XPhos bem ligandos bidentados tais como Xantphos, Josiphos, DPEPhos, dcpb, dcpp e BINAP. Os ligandos de fosfina mais preferenciais são Xantphos e DPEPhos quando X = Br e dcpb quando X = Cl. A quantidade de ligandos de fosfina é entre 0,0001 e 0,05 equivalentes, mais preferencialmente entre 0,0001 e 0,001 equivalentes.

[0024] Bases (iii) adequadas incluem, mas não estão limitadas a, bases inorgânicas tais como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH bem como bases de amina tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e DBU. As bases mais preferenciais são trietilamina e di-isopropiletilamina.

[0025] O processo da presente invenção é conduzido na presença de monóxido de carbono, tipicamente sob uma atmosfera de monóxido de carbono. A pressão é de 1 a 50 bar, mais preferencialmente entre 2 e 10 bar. Alternativamente, o monóxido de carbono pode ser gerado durante o processo usando um gerador ou precursor de monóxido de carbono adequado.

[0026] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o meio de reação compreende adicionalmente um solvente (v). Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, anisol, dioxano, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. O solvente mais preferencial é acetonitrila.

[0027] É adicionalmente proporcionado um composto da Fórmula (IIa) em que R1a é uma fenila opcionalmente substituída e R2 e X são como definidos acima.

[0028] É adicionalmente proporcionado um composto da Fórmula (IIa1) em que R2 e X são como definidos acima, e R3 é selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C3-, ciano e nitro; e n = 0, 1, 2 ou 3.

[0029] A presente invenção proporciona ainda adicionalmente um composto da Fórmula (IIa), em que R2 é metila, X é Br e R1a é 3,4-dimetoxifenila (i.e., 4-Bromo-2- (3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona/um composto da Fórmula (IIa1a)).

[0030] O esquema seguinte descreve as reações da invenção em mais detalhe. As definições dos substituintes são as mesmas como definido acima. Esquema 1

[0031] Quantidades tipicamente pequenas do éster de enol da Fórmula (VIII) são continuamente geradas na presença do grande excesso efetivo da ciclo-hexanodiona e base.

Passo (a):

[0032] Os compostos da Fórmula (II) podem ser preparados por reação de uma piridazinona da Fórmula (IX) em que R2 é como definido acima para o composto da Fórmula (I) com um ácido borônico da Fórmula (IV) em que R1 é como definido acima para o composto da Fórmula (I) na presença de uma base, um catalisador de cobre e oxigênio como por exemplo descrito em Monnier, F.; Tailefer, M. Topics in Organomet. Chem. 2013, 46, 173.

[0033] Catalisadores de cobre adequados incluem, mas não estão limitados a, CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2 e Cu2O. O catalisador mais preferencial é Cu(OAc)2.

[0034] Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, hidróxidos de metais alcalinos e carbonatos tais como NaOH, KOH, K2CO3 e Na2CO3 bem como bases de amina tais como Et3N, iPr2NEt e piridina. As bases mais preferenciais são piridina e Na2CO3.

[0035] As reações entre os compostos das Fórmulas (IX) e (IV) são preferencialmente levadas a cabo na presença de um solvente. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, solventes orgânicos tais como DMF, 1,2- dicloroetano, acetonitrila, EtOAc, iPrOAc, dimetilacetamida, sulfolano e NMP. Os solventes mais preferenciais são DMF, dimetilacetamida e NMP.

[0036] A reação pode ser levada a cabo a uma temperatura de 25 °C a 120 °C, mais preferencialmente de 40 °C a 80 °C.

[0037] Preferencialmente, a reação é operada enquanto se purga continuamente com uma mistura de oxigênio/nitrogênio. A concentração de oxigênio pode ser de 5 a 100%, preferencialmente entre 5 e 25%, mais preferencialmente 22% (ar).

Passo (b):

[0038] Alternativamente, os compostos da Fórmula (II) podem ser preparados por reação de piridazinona da fórmula (IX) em que R2 é como definido acima para o composto da Fórmula (I) e X é um cloro, bromo ou iodo com um composto da Fórmula (VII) R1-I (VII) em que R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C3, alquila C1-C3- , alcóxi C1-C3, alcóxi C2-C3, alquila C1-C3-, haloalquila C1C6, haloalquenila C2-C6, alcóxi C1-C3-haloalquila C1-C3 na presença de uma base.

Passo (c):

[0039] Alternativamente, os compostos da Fórmula (II) em que X é cloro, R1 é arila e uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um a três heteroátomos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o componente de arila e heteroarila pode estar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, ciano, acetilamino, nitro e R2 é alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6 podem ser preparados por reação de aldeído da Fórmula (VI) em que R1 é arila e uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um a três heteroátomos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o componente de arila e heteroarila pode estar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, ciano, acetilamino, nitro com um fosfonato da Fórmula (V) em que X é cloro e R9 é alquila C1-C3 na presença de uma base e um solvente alcoólico.

[0040] Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, alcóxidos de metais alcalinos tais como NaOEt, NaOMe, KOtBu e NaOtBu.

[0041] Um solvente alcoólico adequado inclui, mas não está limitado a, MeOH, EtOH, iPrOH e tBuOH.

[0042] A reação pode ser levada a cabo a uma temperatura de -25 °C a 40 °C, preferencialmente de 0 °C a 20 °C.

[0043] Alternativamente, os compostos da Fórmula (II) em que R1 é 3,4-dimetoxifenila e R2 é como definido na Fórmula (I) e X é Br podem ser preparados por um processo que compreende reação de um composto da Fórmula (IX) com um agente halogenante para proporcionar um composto da Fórmula (X) em que X é Br e R9 é selecionado do grupo Br e I, preferencialmente Cl; e depois reação de um composto da Fórmula (X) com um composto da Fórmula (XI) na presença de um iniciador de radicais e base ou por irradiação da mistura reacional com luz visível na presença de um sensibilizante adequado e base.

[0044] Halogenantes (agentes clorantes) adequados incluem hipoclorito de sódio, hipoclorito de t-butila e outros hipocloritos de alquila, cloro, NCS, ácido tricloroisocianúrico. Hipoclorito de sódio é preferencial.

[0045] A reação inicial pode ser realizada sob condições homogêneas (com hipoclorito de t-butila) ou em um sistema de duas fases (com hipoclorito de sódio aq.) e solvente orgânico na presença de um agente neutralizante (ácido, tampão) que é adicionado em paralelo com solução de hipoclorito de sódio.

[0046] Igualmente, a reação pode ser simplesmente realizada em água (com hipoclorito de sódio ou cloro) e o produto é isolado por filtração.

[0047] Solventes adequados incluem clorobenzeno, diclorometano, tolueno e MTBE. Clorobenzeno e diclorometano são preferenciais.

[0048] Agentes acidificantes adequados incluem ácidos minerais (p.ex., HCl, H2SO4), ácidos carboxílicos (p.ex., AcOH), tampão de fosfato, bicarbonato de sódio.

[0049] A reação inicial pode ser levada a cabo a uma temperatura de -5 °C a 80 °C, preferencialmente de 25 °C a 40 °C.

[0050] O composto (X) pode ser isolado em forma pura por cristalização a partir do solvente orgânico usado para a reação ou por evaporação simples da camada orgânica. Pode ser também usado na reação subsequente.

[0051] No que diz respeito à conversão do composto (X) no composto (II), solventes adequados incluem tolueno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, benzonitrila, TBME, acetonitila, butironitrila, diclorometano, 1,2- dicloroetano, acetato de etila, acetato de isopropila, Clorobenzeno é preferencial.

[0052] Catalisadores de transferência de fases podem ser também empregues de modo a se melhorar a velocidade e rendimento da reação e incluem, por exemplo, Bu4NCl e Aliquat 336.

[0053] Os iniciadores de radicais incluem, mas não estão limitados a, AIBN, peróxido de benzoila, peróxido de lauroila, peroxidicarbonato de bis(terc-butilciclo-hexila) (DCHPC), hidroperóxido de terc-butila, hidroperóxido de cumeno (CHP), peróxido de cetona de metiletila (MEKP), peroxodissulfato de potássio. Hidroperóxido de cumeno (CHP) e peróxido de cetona de metiletila (MEKP) são preferenciais.

[0054] Deve ser também notado que o Composto da Fórmula (IX) pode ser convertido em um composto da Fórmula (II) em um procedimento de passo único. Assim, o composto (X) pode ser gerado (e continuamente consumido após geração) in situ permitindo realização da transformação de (IX) em (II) em um passo único. Igualmente, quantidade estequiométrica de base não é necessária em este caso. Tipicamente, uma solução de hipoclorito de sódio é adicionada a uma mistura do Composto (IX), 1,2-dimetoxibenzeno, solvente orgânico, solução de tampão aquosa, catalisador de transferência de fases e um iniciador de radicais. O iniciador de radicais pode ser também adicionado simultaneamente com uma solução de hipoclorito de sódio.

[0055] Alternativamente pode ser empregue um procedimento catalisado fotoquímico. Bases adequadas em este aspecto incluem, mas não estão limitadas a, bases inorgânicas tais como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, acetato de sódio, acetato de potássio, NaOH e tampão de fosfato.

[0056] A reação pode ser levada a cabo a uma temperatura de 20 °C a 80 °C, preferencialmente de 30 °C a 40 °C.

[0057] Alternativamente, o composto da fórmula (II) em que X = bromo e R1 = arila (especialmente 3,4- dimetoxifenila) como definido acima pode ser obtido a partir de uma eletrólise de piridazinona (IX) na presença de um composto da Fórmula (XI) e um eletrólito em um solvente orgânico. Este procedimento tem uma vantagem na medida em que não é necessário que a reação proceda através de um intermediário da Fórmula (X).

[0058] A eletrólise pode ser realizada em um modo de reação tipo descontínuo com uma corrente definida passada através da mistura de reação por emprego de elétrodos conectados a um dispositivo de fornecimento de energia ou por um modo de reação tipo fluxo de fluxo da mistura de reação através de uma célula de fluxo de eletrólise. O modo de reação de eletrólise mais preferencial é a eletrólise por fluxo.

[0059] Materiais de elétrodo adequados incluem, mas não estão limitados a, grafita, carbono vítreo, DSA, Ir/Ta MOX, Ir/Ti MOX como material do ânodo e grafita, carbono vítreo, aço, cobre, platina como o material do cátodo. Material preferencial é Ir/Ta MOX para o ânodo e aço (V2A) para o cátodo.

[0060] Eletrólitos adequados incluem, mas não estão limitados a, sais do tipo A+ B- onde A+ = Na+, K+, NR4+ (com R = H ou alquila), e onde B- = acetato, pivalato, benzoato, fluoreto. Eletrólitos adicionais incluem, mas não estão limitados a, eletrólitos orgânicos, nomeadamente, guanidina de tetrametila, DBU, amina de trietila, piridina de 4-N,N'-dimetilamino, HFIP, ácido acético. Eletrólitos preferenciais são sais de carboxilato pivalato de sódio e potássio.

[0061] Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a álcoois MeOH, EtOH, iPrOH, tBuOH, HFIP com MeOH sendo o solvente preferencial.

[0062] A eletrólise pode ser levada a cabo a uma temperatura de -20 °C a 60 °C, preferencialmente de 5 °C a 35 °C.

[0063] A presente invenção proporciona assim ainda adicionalmente um composto da Fórmula (X) em que R9 é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I, preferencialmente Cl (i.e., 4-bromo-2-cloro-6-metil- piridazin-3-ona).

Passo (d)

[0064] O composto da Fórmula (I) pode ser vantajosamente preparado por reação de um composto da Fórmula (II) com um composto da Fórmula (III) na presença de uma base, catalisador de paládio, uma fosfina ou sal de fosfina adequado e monóxido de carbono.

[0065] Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, bases inorgânicas tais como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH bem como bases de amina tais como trietilamina, di- isopropiletilamina e DBU. As bases mais preferenciais são trietilamina e di-isopropiletilamina.

[0066] Catalisadores de paládio adequados incluem, mas não estão limitados a, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd/C, PdBr2, PdCl2(PhCN)2, Pd2dba2, Pd(PPh3)4 e PdCl2(cinamil)2. O catalisador mais preferencial é Pd(OAc)2. A quantidade de catalisador de paládio é de 0,0001 a 0,05 equivalentes, mais preferencialmente entre 0,0005 e 0,005 equivalentes.

[0067] Fosfinas e sais de fosfina adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfinas monodentadas tais como Ph3P, Cy3P, nBuPAd2, tBu3P.HBF4 e XPhos bem ligandos bidentados tais como Xantphos, Josiphos, Dpephos, dcpb, dcpp e BINAP. Os ligandos de fosfina mais preferenciais são Xantphos e Dpephos quando X = Br e dcpb quando X = Cl. A quantidade de ligandos de fosfina é de 0,0001 a 0,05 equivalentes, mais preferencialmente entre 0,0005 e 0,005 equivalentes.

[0068] A reação é conduzida sob a atmosfera de monóxido de carbono. A pressão é de 1 a 50 bar, mais preferencialmente entre 2 e 10 bar.

[0069] As reações entre o composto da Fórmula (II) e composto da Fórmula (III) são preferencialmente levadas a cabo na presença de um solvente. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, anisol, dioxano, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. O solvente mais preferencial é acetonitrila.

[0070] A reação pode ser levada a cabo a uma temperatura de 20 °C a 120 °C, preferencialmente de 40 °C a 70 °C.

[0071] Vários aspectos e modalidades da presente invenção serão agora ilustrados em mais detalhe a título dos seguintes exemplos não limitantes.

[0072] As seguintes abreviaturas são usadas: s = singleto; br s = singleto largo; d = dupleto; dd = duplo dupleto; dt = duplo tripleto; t = tripleto, tt = triplo tripleto, q = quarteto, quin = quintupleto, sept = septeto; m = multipleto; TR = tempo de retenção, MH+ = massa molecular do cátion molecular.

[0073] Os espectros de 1H RMN são registrados a 400 MHz a não ser que indicado de outro modo e os desvios químicos são registrados em ppm. Exemplo 1: Preparação de 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona. Exemplo 1a: 4-Bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6- metil-piridazin-3-ona

[0074] A uma solução de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (5,00 g, 24,9 mmol, pureza de 94%) em DMF anidro (20 mL) foram adicionados Cu(OAc)2 (1,15 g, 6,32 mmol) e piridina (4,1 mL, 50 mmol). A suspensão resultante foi aquecida até 50 °C e uma solução de ácido 3,4- dimetoxifenilborônico (7,05 g, 37,9 mmol) em DMF anidra (30 mL) foi adicionada ao longo de 4,5 h através de uma bomba de seringa. Durante a reação, ar foi borbulhado através da mistura reacional com agitação vigorosa. A reação foi agitada durante 2 h adicionais e depois resfriada até à temperatura ambiente. Diclorometano (100 mL) foi adicionado seguido por HCl a 1 M (200 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 min, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com diclorometano (2x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água gelada (4x 100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para originar 4-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3- ona em bruto (10,21 g) como um sólido marrom. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indica pureza de 71% (rendimento de 88%). O produto em bruto foi suspenso em TBME (50 mL) e agitado durante 20 min, o TBME foi decantado e o mesmo procedimento foi repetido duas vezes mais. Após secagem, o resíduo sob elevado vácuo originou 4-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3- ona (6,30 g, pureza de 95%, rendimento isolado de 73%) como um sólido marrom-claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 1b - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona. Passo 1: 4-bromo-2-cloro-6-metil-piridazin-3-ona

[0075] 5-Bromo-3-metil-1H-piridazin-6-ona (20,0 g, 103,8 mmol, pureza de 98,1%), diclorometano (60 mL) e terc-butanol (1 mL, 10,5 mmol) foram carregados em um reator. Solução de hipoclorito de sódio (80,3 g, 116,4 mmol, 10,8%) e ácido acético glacial (6,67 g, 116,4 mmol) foram adicionados em paralelo a 23-27 °C no espaço de 40 min. A mistura foi diluída com diclorometano (150 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (60 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi completamente removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar um material cristalino branco (23,17 g, pureza de 99% por análise quantitativa por RMN NMR, p.f. 145-148 °C dec.). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,54 (s, 1H), 2,35 (s, 3H). Passo 2: 4-Bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil- piridazin-3-ona

[0076] 4-Bromo-2-cloro-6-metil-piridazin-3-ona (2,00 g, 8,9 mmol, pureza de 99%), 1,2-dimetoxibenzeno (1,48 g, 10,7 mmol), bis(4-terc-butilciclo- hexil)peróxidicarbonato (0,19 g, 0,48 mmol), bicarbonato de sódio (1,13 g, 13,4 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (52 mg, 0,18 mmol), clorobenzeno (20 g) e água (9 g) foram carregados em um frasco. A mistura foi aquecida até 60 °C durante 2 h. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorobenzeno (2x 20 mL). O extrato orgânico combinado foi seco sobre Na2SO4 e evaporado para dar um óleo marrom (2,9 g). Este material foi analisado por HPLC quantitativa.

Exemplo 1c - via alternativa (um passo) até 4- Bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona.

[0077] 5-Bromo-3-metil-1H-piridazin-6-ona (3,0 g, 15,0 mmol, pureza de 94,5%), 1,2-dimetoxibenzeno (41,4 g, 300 mmol), Aliquat® 336 (0,61 g, 1,5 mmol), clorobenzeno (47 mL) e solução de tampão de fosfato (38 mL, 38 mmol, 1 M, pH = 7,2) foram carregados em um reator duplamente encamisado. Uma solução de hipoclorito de sódio (10,6 g, 15,0 mmol, 10,6%) foi adicionada em uma porção e a mistura foi agitada durante 10 min à TA. Uma solução de peróxido de cetona de metiletila (0,99 g, 1,5 mmol, 32% em mistura de plastificante isenta de ftalato) em clorobenzeno (9 mL) foi adicionada simultaneamente com uma solução de hipoclorito de sódio (58,1 g, 82,0 mmol, 10,6%) em cerca de 3 h enquanto se mantinha a temperatura a 35 °C (A adição da solução de hipoclorito de sódio terminou 15 min antes). Durante este período, 4 porções consecutivas de 5-Bromo-3-metil-1H-piridazin-6-ona (cada porção 3,0 g, 15,0 mmol, pureza de 94,5%; totalmente 12,0 g, 65,0 mmol) foram adicionadas com intervalos de 40 min entre cada porção. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a 35 °C. O cloro ativo reativo foi destruído com uma solução de metabissulfito de sódio (5 mL, 10%). A mistura foi aquecida até 80 °C e a camada inferior aquosa foi separada. O solvente e a quantidade residual de 1,2-dimetoxibenzeno foram removidos por destilação em vácuo. O fundido de produto quente foi diluído com 1-Butanol (73,3 g) e a solução resultante foi resfriada lentamente até 0 °C. A suspensão resultante foi filtrada e o produto foi seco em um forno de secagem a 60 °C sob vácuo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 1d - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona.

[0078] Uma suspensão de sal de sódio de 5-bromo- 3-metil-1H-piridazin-6-ona (0,177 g, 0,78 mmol), preparada previamente por desprotonação com NaH em THF e evaporação da mistura reacional, e Pb(OAc)4 (0,437 g, 0,936 mmol) em veratrol (2,20 g, 15,6 mmol) foi aquecida durante 19 h a 100 °C. A mistura reacional marrom resultante foi extinta por adição de NH4Cl saturada aq. A mistura foi depois extraída com DCM, a camada orgânica lavada com água e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação sob pressão reduzida proporcionou um produto em bruto como uma solução em veratrol (2,45 g). Exemplo 1e - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona.

[0079] A uma solução de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (1,10 g, 5,35 mmol) e veratrol (1,49 g, 10,7 mmol) em ácido acético (11 mL) foi adicionado Pb(OAc)4 (3,75 g, 6,77 mmol). A suspensão preta resultante foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura reacional foi depois resfriada até à temperatura ambiente e evaporada quase até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM e vertido em NaHCO3 saturado aq. A mistura resultante foi extraída com DCM (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação sob pressão reduzida proporcionou o produto em bruto (2,50 g). Exemplo 1f - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona.

[0080] A uma solução de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (1,10 g, 5,35 mmol) e PhI(OAc)2 (2,13 g, 6,45 mmol) em trifluoroetanol (14 mL) foi adicionado veratrol (1,52 g, 10,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 24 h. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. Exemplo 1g - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona.

[0081] A uma suspensão de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (0,100 g, 0,503 mmol) e CuCl (0,0051 g, 0,050 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,11 ml, 0,75 mmol) seguida por tetrafluoroborato de (3,4- dimetoxifenil)-(2,4,6-trimetilfenil)iodônio (0,302 g, 0,528 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante 14 h à temperatura ambiente (conversão total de material de partida). A mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com NH4Cl saturada aq, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para originar o material em bruto (0,279 g). Exemplo 1h - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona - processo fotoquímico. Variante 1 - processo isento de sólidos

[0082] 4-Bromo-2-cloro-6-metil-piridazin-3-ona (5,0 g, 15,0 mmol, pureza de 94,5%), 1,2-dimetóxibenzeno (5,7 g, 42 mmol), água (5,3 g, 30 mmol), Dicloreto de rutênio(bipiridina).hidrato (26 mg, 0,03 mmol), acetonitrila (21 g, 511 mmol) e acetato de potássio (5,8, 60 mmol) foram carregados em um reator. A mistura foi irradiada na gama de 420 - 460 nm (fonte de luz Blue Tuna Kessil Lamp) durante 2 horas à temperatura ambiente com agitação. As fases aquosas foram removidas através de extração. O solvente e a quantidade residual de 1,2-dimetoxibenzeno foram removidos por destilação em vácuo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Variante 2 - processo de suspensão

[0083] 4-Bromo-2-cloro-6-metil-piridazin-3-ona (5,0 g, 15,0 mmol, pureza de 94,5%), 1,2-dimetoxibenzeno (5,7 g, 42 mmol), Dicloreto de rutênio(bipiridina).hidrato (26 mg, 0,03 mmol), acetonitrila (21 g, 511 mmol) e acetato de potássio (5,8, 60 mmol) foram carregados em um reator. A mistura foi irradiada na gama de 420 - 460 nm (fonte de luz Blue Tuna Kessil Lamp) durante 2 horas à temperatura ambiente com agitação. As fases aquosas foram removidas através de extração. O solvente e a quantidade residual de 1,2- dimetoxibenzeno foram removidos por destilação em vácuo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 1i: Via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona eletroquímico.

[0084] Uma solução de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (2,89 g, 15,0 mmol, pureza de 98%), veratrol (50,2 g, 360 mmol, pureza de 99%), pivalato de potássio (2,21 g, 15,0 mmol, pureza de 95%) em metanol (104 g, 3,26 mol, pureza >99%) foi bombeada (500 mL/min) através de um reator de fluxo de eletrólise (não dividido, superfície do elétrodo: 80 cm2, Ir/Ta MOX-ânodo, aço inoxidável-cátodo, distância elétrodo-elétrodo = 1 mm) a uma densidade de corrente de 12,5 mA/cm2. A mistura foi circulada através da instalação consistindo em um tanque de armazenamento, bomba e reator de eletrólise até ter sido obtida conversão total do material de partida após 3 h.

[0085] O mesmo procedimento geral como delineado no Exemplo 1a acima foi usado para a síntese de compostos listados em baixo. Exemplo 2: 4-Bromo-2-(4-metoxifenil)-6-metil- piridazin-3-ona

[0086] 4-Bromo-2-(4-metoxifenil)-6-metil- piridazin-3-ona em bruto (2,17 g) foi obtida como um sólido marrom-pálido. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 61% (rendimento químico de 88%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 0-70% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo-2-(4-metoxifenil)- 6-metil-piridazin-3-ona (1,10 g, 75%, pureza de 98%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,57 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 3: 4-Bromo-6-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]piridazin-3-ona

[0087] 4-Bromo-6-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]piridazin-3-ona em bruto (2,17 g) foi obtida como um sólido bege-pálido. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 59% (rendimento químico de 79%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 15-55% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo- 6-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-3-ona (1,25 g, 77%, pureza >99%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 2,41 (d, J= 1,5Hz, 3H). Exemplo 4: 4-(5-Bromo-3-metil-6-oxo-piridazin-1- il)benzonitrila

[0088] 4-(5-Bromo-3-metil-6-oxo-piridazin-1- il)benzonitrila em bruto (4,56 g) foi obtida como um sólido branco. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 33% (rendimento químico de 67%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 20-100% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-(5-bromo-3-metil-6-oxo- piridazin-1-il)benzonitrila (1,56 g, 60%, pureza de 86%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,88-7,74 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 5: 4-Bromo-6-metil-2-(p-tolil)piridazin- 3-ona

[0089] 4-Bromo-6-metil-2-(p-tolil)piridazin-3-ona em bruto (1,56 g) foi obtida como um sólido amarelo. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 78% (rendimento químico de 84%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 0-50% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo-6-metil-2-(p-tolil)piridazin-3-ona (1,1 g, 74%, pureza de 97%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,31-7. 22(m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 6: 4-Bromo-6-metil-2-(m-tolil)piridazin- 3-ona

[0090] 4-Bromo-6-metil-2-(m-tolil)piridazin-3-ona em bruto (1,96 g) foi obtida como um sólido amarelo.

[0091] A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 67% (rendimento químico de 90%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 20-50% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo-6-metil-2-(m- tolil)piridazin-3-ona (1,22 g, 81%, pureza de 97%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,59 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 7: 4-Bromo-6-metil-2-(o-tolil)piridazin- 3-ona

[0092] 4-Bromo-6-metil-2-(o-tolil)piridazin-3-ona em bruto (3,94 g) foi obtida como um óleo amarelo.

[0093] A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 33% (rendimento químico de 59%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 5-60% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo-6-metil-2-(o- tolil)piridazin-3-ona (1,34 g, 56%, pureza de 91%) como um sólido cristalino amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,63 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). Exemplo 8: N-[4-(5-Bromo-3-metil-6-oxo-piridazin- 1-il)fenil]acetamida

[0094] N-[4-(5-Bromo-3-metil-6-oxo-piridazin-1- il)fenil]acetamida em bruto (1,52 g) foi obtida como um sólido amarelo. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 67% (rendimento químico de 61%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 50-100% em ciclo-hexano) para proporcionar N-[4-(5-bromo-3-metil-6- oxo-piridazin-1-il)fenil]acetamida (0,725 g, 40%, pureza de 91%) como um sólido cristalino amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 9: 4-Bromo-2,6-dimetil-piridazin-3-ona

[0095] Hidreto de sódio em óleo de parafina (60%, 0,255 g, 6,66 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo- 3-metil-1H-piridazin-6-ona (1,03 g, 5,12 mmol) em DMF (7,2 mL) a 0 °C. Após agitação durante 20 min, iodometano (6,66 mmol, 0,417 mL) foi adicionado através de seringa à ta. O meio de reação aqueceu notavelmente e se tornou violeta- escuro. Após agitação durante 1 h, a reação foi extinta por vertimento em uma mistura de NaHCO3 aquoso e Na2S2O3. A mistura foi extraída com EtOAc (2x) e a camada orgânica combinada lavada com água e salmoura. A secagem sobre Na2SO4 anidro e evaporação sob pressão reduzida originaram 1,228 g de material em bruto como um sólido preto. A purificação através de cromatografia em sílica gel (EtOAc a 0-70% em ciclo-hexano) originou 4-bromo-2,6-dimetil-piridazin-3-ona (0,736 g, 70,4%, pureza >99,5%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,51 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 10: 4-Bromo-2-butil-6-metil-piridazin-3- ona

[0096] 4-Bromo-2-butil-6-metil-piridazin-3-ona foi preparada por um procedimento análogo àquele descrito no exemplo 9 a partir de 1-iodobutano como um óleo amarelo- claro (1,387 g, 93,7%, pureza de 99%) 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,48 (s, 1H), 4,19-4,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,3, 3H). Exemplo 11: (2Z)-2-[(3,4- Dimetoxifenil)hidrazono]propanal

[0097] Um reator duplamente encamisado de 5 L foi carregado com água (1,2 L) e resfriado até 5 °C. Ácido sulfúrico concentrado (104 mL, 1,90 mol) foi adicionado lentamente enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 25 °C. Quando a temperatura interna havia alcançado novamente 5 °C, 3,4-dimetoxianilina (198,0 g, 1,27 mol) foi adicionada porção a porção. Uma solução de nitrito de sódio (88,3 g, 1,27 mol) em água (0,25 L) foi adicionada à suspensão violeta-escura ao longo de 40 minutos enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 5 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 90 min seguida por adição da solução de 3-dimetilamino-2-metil-2-propanal (137,2 g, 1,15 mol) e NaOAc (105,0 g, 1,27 mol) em água (0,75 L) ao longo de 1 h enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 5 °C. Após a adição ter acabado foi permitido gradualmente que a mistura reacional alcançasse 20 °C ao longo de 2,5 h. A suspensão preta resultante foi transferida para frasco Erlenmeyer de 5 L e o reator foi lavado com água (2 L) para se remover a maioria do precipitado restante. O produto sólido foi separado por filtração, lavado em filtro com água (1,5 L) e seco até ao peso constante a 50 °C e elevado vácuo durante 40 h para originar (2Z)-2-[(3,4- dimetoxifenil)hidrazono]propanal (199 g, pureza de 92%, rendimento de 71%) como um sólido vermelho. Este material era suficientemente puro para ser usado no próximo passo. Após repouso durante 16 h à temperatura ambiente, outra porção do produto precipitou a partir da fase aquosa e foi também filtrada, lavada e seca em vácuo para proporcionar o segundo lote de (2Z)-2-[(3,4- dimetoxifenil)hidrazono]propanal (43,7 g, pureza de 70%, rendimento de 12%; rendimento de 83% para ambos os lotes combinados). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 9,49 (s, 1H), 8,10 (s l, 1H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). Exemplo 12: 4-Cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-6- metil-piridazin-3-ona

[0098] (2Z)-2-[(3,4- dimetoxifenil)hidrazono]propanal (4,80 g, pureza de 96%, 20,7 mmol) foi suspenso em EtOH (62 mL). 2-Cloro-2- fosfonoacetato de trietila (6,57 g, 24,9 mmol) foi adicionado a 0 °C seguido por NaOEt (2,20 g, 31,1 mmol). A reação foi agitada a 0 ° C durante 45 min antes de outra porção de NaOEt (2,20 g, 31,1 mL) ter sido adicionada. Após agitação durante 45 min adicionais, a reação foi extinta por adição de NaHCO3 saturada aq. A mistura resultante foi extraída por DCM (3x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em Et2O, agitado durante 30 min e o precipitado foi separado por filtração e seco para originar 4-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil- piridazin-3-ona (4,91 g, pureza de 98%, rendimento de 82%) como um sólido marrom-claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,34 (s, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) Exemplo 13: 2-[2-(3,4-Dimetoxifenil)-6-metil-3- oxo-piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona

Método A

[0099] Um reator de pressão (100 mL) foi carregado com 4-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona (3,00 g, 8,9 mmol), 1,3-ciclo-hexadiona recém-purificada (1,31 g, 11,6 mmol), acetato de paládio (0,00204 g, 0,00890 mmol) e Dpephos (0,00489 g, 0,0890 mmol). O sistema foi purgado com árgon e, depois, trietilamina (2,51 mL, 17,8 mmol) e acetonitrila (12,5 mL) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada sob 10 bar de CO a 60 °C durante 4 h. Após purga com Ar e resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em DCM (100 mL) e lavado com HCl a 1 M (75 mL). A fase aq. foi extraída com DCM (2x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para originar 2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]ciclo- hexano-1,3-diona em bruto (3,858 g) de espuma amarela- marrom. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão indicou pureza de 81,7% (rendimento químico de 92%). Este material foi suspenso em EtOH (7,5 mL), aquecido até ao refluxo e agitado durante 30 min originando uma solução límpida. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o precipitado resultante foi separado por filtração, lavado em filtro com uma pequena quantidade de Et2O e seco sob elevado vácuo para originar 2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]ciclo- hexano-1,3-diona (2,819 g, pureza de 99,2%, rendimento isolado de 82%) como um sólido amarelo-brilhante. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,15 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,04 (quin, J = 6,4 Hz, 2H).

Método B

[0100] Um frasco de pressão foi carregado com 4- bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona (0,200 g, 0,603 mmol), 1,3-ciclo-hexanodiona (0,102 g, 0,905 mmol), Pd(OAc)2 (0,00276 g, 0,0121 mmol) e bis(1-adamantil)-butil- fosfano (0,00606 g, 0,0169 mmol). O sistema foi purgado com árgon, depois amina de di-isopropiletila (0,21 mL, 1,21 mmol) e acetonitrila (2,5 mL) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada sob 10 bar de CO a 80 °C durante 18 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente e purga com árgon, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com NH4Cl saturado aq. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para originar 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-3-oxo- piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona (0,2684 g) como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 57,8% (rendimento químico de 67%).

Método C

[0101] Um frasco de pressão foi carregado com 4- cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona (0,200 g, 0,698 mmol), 1,3-ciclo-hexanodiona (0,103 g, 0,91 mmol), Pd(OAc)2 (0,0032 g, 0,014 mmol) e 1,4-bis(diciclo- hexilfosfino)-butano (0,0064 g, 0,014 mmol). O sistema foi purgado com árgon, depois trietilamina (0,20 mL, 1,4 mmol) e acetonitrila (2,5 mL) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada sob 10 bar de CO a 80 °C durante 18 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente e purga com árgon, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com NH4Cl saturado aq. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para originar 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-3-oxo- piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona (0,295 g) como uma espuma marrom A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 49% (rendimento químico de 54%).

[0102] Os seguintes compostos foram preparados usando o Método A: Exemplo 14: 2-[2-(4-Metoxifenil)-6-metil-3-oxo- piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona

[0103] 2-[2-(4-Metoxifenil)-6-metil-3-oxo- piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,541 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 82% (rendimento químico de 95%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,14 (s l, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,73 (t, J= 6,2Hz, 2H), 2,47 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H). Exemplo 15: 2-[6-Metil-3-oxo-2-[4- (trifluorometil)fenil]piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano- 1,3-diona

[0104] 2-[6-Metil-3-oxo-2-[4- (trifluorometil)fenil]piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano- 1,3-diona em bruto (0,531 g) foi obtida como uma espuma laranja. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 76% (rendimento químico de 86%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,15 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,75 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,48 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 2H). Exemplo 16: 4-[5-(2,6-Dioxociclo-hexanocarbonil)- 3-metil-6-oxo-piridazin-1-il]benzonitrila

[0105] 4-[5-(2,6-Dioxociclo-hexanocarbonil)-3- metil-6-oxo-piridazin-1-il]benzonitrila em bruto (0,482 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 50% (rendimento químico de 58%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,16 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 2,76 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H). Exemplo 17: 2-[6-Metil-3-oxo-2-(p tolil)piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona

[0106] 2-[6-Metil-3-oxo-2-(p-tolil)piridazina-4- carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,531 g) foi obtida como uma espuma verde. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 81% (rendimento químico de 92%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,13 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,25 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,73 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,47 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 2H). Exemplo 18: 2-[6-Metil-3-oxo-2-(m- tolil)piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona

[0107] 2-[6-Metil-3-oxo-2-(m-tolil)piridazina-4- carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,528 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 83% (rendimento químico de 94%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,14 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,18 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,73 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,48 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H). Exemplo 19: 2-[6-Metil-3-oxo-2-(o- tolil)piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona

[0108] 2-[6-Metil-3-oxo-2-(o-tolil)piridazina-4- carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,525 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 80% (rendimento químico de 95%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,03 (s l, 1H), 7,34- 7,24 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 2,71 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H). Exemplo 20: N-[4-[5-(2,6-Dioxociclo hexanocarbonil)-3-metil-6-oxo-piridazin-1- il]fenil]acetamida

[0109] N-[4-[5-(2,6-Dioxociclo-hexanocarbonil)-3- metil-6-oxo-piridazin-1-il]fenil]acetamida em bruto (0,545 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 65% (rendimento químico de 83%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,19 (s l, 1H), 7,59- 7,47 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 2,74 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 2H). Exemplo 21: 2-(2,6-Dimetil-3-oxo-piridazina-4- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona

[0110] 2-(2,6-Dimetil-3-oxo-piridazina-4- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,586 g) foi obtida como uma goma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 78% (rendimento químico de 89%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,16 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,74 (s, 1H), 2,75 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H). Exemplo 22: 2-(2-Butil-6-metil-3-oxo-piridazina- 4-carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona

[0111] 2-(2-Butil-6-metil-3-oxo-piridazina-4- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,559 g) foi obtida como uma goma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 73% (rendimento químico de 83%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,16 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,10 (t, J= 7,3, 2H), 2,73 (t, J= 6,2, 2H), 2,48 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H), 0,94 (t, J= 7,3 Hz, 3H). Exemplo 23: 2-(3-Metil-6-oxo-1H-piridazina-5- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona

[0112] 2-(3-Metil-6-oxo-1H-piridazina-5- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (1,480 g) foi obtida como uma espuma bege. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 65% (rendimento químico de 79%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,10 (s l, 1H), 11,44 (s l, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 2H).

Claims (15)

1. Processo para produção de um composto da Fórmula (I): caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1- C3alquila C1-C3-, alcoxi C1-C3alcóxi C2-C3alquila C1-C3-, arila e uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um a três heteroátomos cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o componente de arila e heteroarila pode estar opcionalmente substituído; R2 é alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6; A1 é selecionado do grupo consistindo em O, C(O) e (CR7R8); e R4, R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4; R3 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 ou formam em conjunto uma cadeia de alquileno C1-C3; compreendendo o processo reação de um composto da Fórmula (II) em que X é um halogênio; com um composto da Fórmula (III) em que A1 e R3, R4, R5 e R6 são como definidos no que diz respeito à Fórmula (I) acima; em um meio de reação compreendendo: (i) um catalisador de paládio; (ii) um ligando de fosfina ou sal de ligando de fosfina adequado; (iii) uma base adequada: e (iv) monóxido de carbono; para dar um composto da Fórmula (I).

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila opcionalmente substituída.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é uma fenila opcionalmente substituída.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C3, ciano e nitro.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é 3,4-dimetoxifenila.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizado pelo fato de que X é selecionado do grupo consistindo em Br, Cl e I.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que X é Br.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, caracterizado pelo fato de que A1 é CR7R8 e R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9, caracterizado pelo fato de que o meio de reação compreende adicionalmente (v) um solvente.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente é acetonitrila.

12. Composto caracterizado pelo fato de que é da Fórmula (IIa1a)

13. Processo para produção de um composto da Fórmula (IIa1a) caracterizado pelo fato de que compreende reação de um composto da Fórmula (X) em que R9 é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I; com um composto da Fórmula (XI)

14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o Composto (X) e o Composto (XI) são reagidos usando um procedimento catalisado fotoquímico.

15. Composto da Fórmula (X) caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I.