BR112020007752B1 - PROCESS FOR PRODUCING HERBICIDAL PYRDAZINONE COMPOUNDS - Google Patents
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Abstract
A presente invenção proporciona, inter alia, um processo para produção de um composto da Fórmula (I): em que A1, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui. A presente invenção proporciona adicionalmente compostos intermediários utilizados no referido processo e métodos para produção dos referidos compostos intermediários.The present invention provides, inter alia, a process for producing a compound of Formula (I): wherein A1, R1, R2, R3, R4, R5 and R6 are as defined herein. The present invention further provides intermediate compounds used in said process and methods for producing said intermediate compounds.
Description
[0001] A presente invenção se relaciona com um processo para produção de compostos de piridazinona herbicidas. Tais compostos são conhecidos, por exemplo, a partir de WO 2012/136703 e WO2017/178582. Como explicado aí, tais compostos são tipicamente produzidos por formação de um cloreto de ácido do ácido de piridazinona correspondente e seu acoplamento com a ciclo-hexanodiona na presença de base. Esta reação produz em primeiro lugar um éster de enol que pode ser rearranjado até um composto da Fórmula (I) usando uma quantidade catalítica de fonte de cianeto, por exemplo ciano-hidrina de acetona. No entanto, os rendimentos obtidos não são ideais para uma produção a larga escala e o uso de cianetos altamente tóxicos em uma escala de fabricação é indesejável. Portanto são desejados métodos de síntese mais eficientes, alternativos.[0001] The present invention relates to a process for producing herbicidal pyridazinone compounds. Such compounds are known, for example, from WO 2012/136703 and WO2017/178582. As explained therein, such compounds are typically produced by forming an acid chloride from the corresponding pyridazinone acid and coupling it with cyclohexanedione in the presence of base. This reaction first produces an enol ester which can be rearranged to a compound of Formula (I) using a catalytic amount of cyanide source, for example acetone cyanohydrin. However, the yields obtained are not ideal for large-scale production and the use of highly toxic cyanides on a manufacturing scale is undesirable. Therefore, more efficient, alternative synthesis methods are desired.
[0002] A presente invenção proporciona um processo de arilação carbonilativa alternativo que (i) evita a necessidade de se produzir o cloreto de ácido e (ii) evita um rearranjo catalisado por cianeto. A síntese de ésteres de enol por reação de haletos de arila com ciclo-hexanodiona e monóxido de carbono na presença de uma base e catalisador de paládio foi descrita (Negishi, E.; Liou, S.; Xu, C.; Shimoyama, I.; Makabe, H. J. Mol. Cat. A: Chem. 1999, 143, 279). No entanto, a reação não procede para além dos ésteres de enol, que podem ser isolados em bom rendimento. Surpreendentemente foi agora descoberto que, quando o grupo arila é substituído por um grupo piridazinona específico, como presente em um composto da Fórmula (II), o éster de enol inicial produzido se rearranja na realidade sob as condições de reação para se formar o composto da Fórmula (I) em rendimentos elevados.[0002] The present invention provides an alternative carbonylative arylation process that (i) avoids the need to produce acid chloride and (ii) avoids a cyanide-catalyzed rearrangement. The synthesis of enol esters by reaction of aryl halides with cyclohexanedione and carbon monoxide in the presence of a base and palladium catalyst has been described (Negishi, E.; Liou, S.; Xu, C.; Shimoyama, I .; Makabe, H. J. Mol. Cat. A: Chem. 1999, 143, 279). However, the reaction does not proceed beyond the enol esters, which can be isolated in good yield. Surprisingly it has now been discovered that when the aryl group is replaced by a specific pyridazinone group, as present in a compound of Formula (II), the initial enol ester produced actually rearranges under the reaction conditions to form the compound of Formula (II). Formula (I) in high yields.
[0003] Assim, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para produção de um composto da Fórmula (I): em que R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1- C3alquila C1-C3-, alcoxi C1-C3alcóxi C2-C3alquila C1-C3-, arila e uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um a três heteroátomos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o componente de arila e heteroarila pode estar opcionalmente substituído; R2 é alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6; A1 é selecionado do grupo consistindo em O, C(O) e (CR7R8); e R4, R6, R7 e R8 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4; R3 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 ou em conjunto podem formar uma cadeia de alquileno C1-C3; compreendendo o processo reação de um composto da Fórmula (II) em que X é um halogênio; com um composto da Fórmula (III) em que A1 e R3, R4, R5 e R6 são como definidos no que diz respeito à Fórmula (I) acima; em um meio de reação compreendendo: (i) um catalisador de paládio; (ii) um ligando de fosfina ou sal de ligando de fosfina adequado; (iii) uma base adequada; e (iv) monóxido de carbono; para dar um composto da Fórmula (I).[0003] Thus, according to the present invention, a process for producing a compound of Formula (I) is provided: wherein R1 is selected from the group consisting of hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C2-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, aryl, and a heteroaryl with 5 or 6 members, wherein the heteroaryl contains one to three heteroatoms each independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and wherein the aryl and heteroaryl component may be optionally substituted; R2 is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl; A1 is selected from the group consisting of O, C(O) and (CR7R8); and R4, R6, R7 and R8 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl; R3 and R5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C1-C4 alkyl or together may form a C1-C3 alkylene chain; comprising the reaction process of a compound of Formula (II) where X is a halogen; with a compound of Formula (III) wherein A1 and R3, R4, R5 and R6 are as defined with respect to Formula (I) above; in a reaction medium comprising: (i) a palladium catalyst; (ii) a suitable phosphine ligand or phosphine ligand salt; (iii) an adequate basis; and (iv) carbon monoxide; to give a compound of Formula (I).
[0004] Os grupos alquila C1-C6 e alquila C1-C4 referidos acima incluem, por exemplo, metila (Me, CH3), etila (Et, C2H5), n-propila (n-Pr), isopropila (i-Pr), n-butila (n- Bu), isobutila (i-Bu), sec-butila e terc-butila (t-Bu).[0004] The C1-C6 alkyl and C1-C4 alkyl groups referred to above include, for example, methyl (Me, CH3), ethyl (Et, C2H5), n-propyl (n-Pr), isopropyl (i-Pr) , n-butyl (n-Bu), isobutyl (i-Bu), sec-butyl and tert-butyl (t-Bu).
[0005] Halogênio (ou halo) incluir flúor, cloro, bromo e iodo.[0005] Halogen (or halo) include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0006] Haloalquila C1-C6 inclui, por exemplo, fluorometila-, difluorometila-, trifluorometila-, clorometila-, diclorometila-, triclorometila-, 2,2,2- trifluoroetila-, 2-fluoroetila-, 2-cloroetila-, pentafluoroetila-, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetila-, 2,2,3,3-tetrafluoroetila-, 2,2,2-tricloroetila-, heptafluoro-n-propila e perfluoro-n-hexila. Haloalquila C1C4 inclui, por exemplo, fluorometila-, difluorometila-, trifluorometila-, clorometila-, diclorometila-, triclorometila-, 2,2,2-trifluoroetila-, 2-fluoroetila-, 2- cloroetila-, pentafluoroetila-, 1,1-difluoro-2,2,2- tricloroetila-, 2,2,3,3-tetrafluoroetila-, 2,2,2- tricloroetila- e heptafluoro-n-propila-. Grupos haloalquila C1-C6 preferenciais são grupos fluoroalquila, especialmente grupos difluoroalquila e trifluoroalquila, por exemplo, difluorometila e trifluorometila.[0006] C1-C6 haloalkyl includes, for example, fluoromethyl-, difluoromethyl-, trifluoromethyl-, chloromethyl-, dichloromethyl-, trichloromethyl-, 2,2,2-trifluoroethyl-, 2-fluoroethyl-, 2-chloroethyl-, pentafluoroethyl -, 1,1-difluoro-2,2,2-trichloroethyl-, 2,2,3,3-tetrafluoroethyl-, 2,2,2-trichloroethyl-, heptafluoro-n-propyl and perfluoro-n-hexyl. C1C4 haloalkyl includes, for example, fluoromethyl-, difluoromethyl-, trifluoromethyl-, chloromethyl-, dichloromethyl-, trichloromethyl-, 2,2,2-trifluoroethyl-, 2-fluoroethyl-, 2-chloroethyl-, pentafluoroethyl-, 1,1 -difluoro-2,2,2-trichloroethyl-, 2,2,3,3-tetrafluoroethyl-, 2,2,2-trichloroethyl- and heptafluoro-n-propyl-. Preferred C1-C6 haloalkyl groups are fluoroalkyl groups, especially difluoroalkyl and trifluoroalkyl groups, for example difluoromethyl and trifluoromethyl.
[0007] Os grupos cicloalquila C3-C6 incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila.[0007] C3-C6 cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
[0008] Alcóxi C1-C3alquila C1-C3- inclui, por exemplo, metoximetila, metoxietila, etoximetila, etoxietila, n-propoximetila, n-propoxietila, isopropoximetila ou isopropoxietila.[0008] C1-C3 alkoxyC1-C3alkyl- includes, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, n-propoxyethyl, isopropoxymethyl or isopropoxyethyl.
[0009] Alcoxi C1-C3alcoxi C2-C3alquila C1-C3- inclui, por exemplo, metoxietoximetila-.[0009] C1-C3 alkoxyC2-C3alkoxyC1-C3alkyl- includes, for example, methoxyethoxymethyl-.
[0010] Nitro, como usado aqui, se refere ao grupo -NO2 .[0010] Nitro, as used here, refers to the -NO2 group.
[0011] Arila, como usado aqui, se refere a um grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 10 átomos de carbono tendo um único anel (p.ex., fenila) ou múltiplos anéis condensados (fundidos), pelo menos um dos quais é aromático (p.ex., indanila, naftila). Grupos arila preferenciais incluem fenila, naftila e similares. O mais preferencialmente, um grupo arila é um grupo fenila. O anel de fenila pode estar não substituído ou em forma mono- ou poli-substituída, caso esse em que os substituintes podem, como desejado, estar na(s) posição(ões) orto, meta e/ou para.[0011] Aryl, as used herein, refers to an unsaturated aromatic carbocyclic group of 6 to 10 carbon atoms having a single ring (e.g., phenyl) or multiple condensed (fused) rings, at least one of which is aromatic (e.g. indanyl, naphthyl). Preferred aryl groups include phenyl, naphthyl and the like. Most preferably, an aryl group is a phenyl group. The phenyl ring may be unsubstituted or in mono- or poly-substituted form, in which case the substituents may, as desired, be in the ortho, meta and/or para position(s).
[0012] Um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um a três heteroátomos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre inclui, por exemplo, furanila, tiofenila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila e triazolila. O componente de heteroarila pode estar opcionalmente mono ou polissubstituído como descrito.[0012] A 5- or 6-membered heteroaryl group, in which the heteroaryl contains one to three heteroatoms each independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur includes, for example, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl , pyrazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and triazolyl. The heteroaryl component may optionally be mono- or polysubstituted as described.
[0013] Onde os componentes de arila ou heteroarila descritos acima estão substituídos, o um ou mais substituintes são preferencialmente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C3, ciano e nitro.[0013] Where the aryl or heteroaryl components described above are substituted, the one or more substituents are preferably selected from the group consisting of halo, C1-C4 alkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, cyano and nitro.
[0014] Em uma modalidade da presente invenção, R1 é uma heteroarila opcionalmente substituída.[0014] In one embodiment of the present invention, R1 is an optionally substituted heteroaryl.
[0015] Em outra modalidade da presente invenção, R1 é uma fenila opcionalmente substituída, preferencialmente 3,4-dimetoxifenila.[0015] In another embodiment of the present invention, R1 is an optionally substituted phenyl, preferably 3,4-dimethoxyphenyl.
[0016] Em uma modalidade da presente invenção, R2 é metila.[0016] In one embodiment of the present invention, R2 is methyl.
[0017] Em uma modalidade particularmente preferencial da presente invenção, R1 é 3,4-dimetoxifenila e R2 é metila.[0017] In a particularly preferred embodiment of the present invention, R1 is 3,4-dimethoxyphenyl and R2 is methyl.
[0018] Em uma modalidade preferencial da invenção, X é Br ou Cl, o mais preferencialmente Br.[0018] In a preferred embodiment of the invention, X is Br or Cl, most preferably Br.
[0019] Em uma modalidade da presente invenção, A1 é CR7R8 e R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio. Assim, em uma modalidade particularmente preferencial da presente invenção, o composto da Fórmula (III) é ciclo-hexanodiona.[0019] In one embodiment of the present invention, A1 is CR7R8 and R3, R4, R5, R6, R7 and R8 are hydrogen. Thus, in a particularly preferred embodiment of the present invention, the compound of Formula (III) is cyclohexanedione.
[0020] Em uma modalidade da presente invenção, A1 é CR7R8 e R4, R6, R7 e R8 são hidrogênio e R3 e R5 em conjunto formam uma cadeia de etileno.[0020] In one embodiment of the present invention, A1 is CR7R8 and R4, R6, R7 and R8 are hydrogen and R3 and R5 together form an ethylene chain.
[0021] Em uma modalidade particularmente preferencial da presente invenção, A1 é CR7R8 e R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são hidrogênio, R1 é 3,4-dimetoxifenila e R2 é metila.[0021] In a particularly preferred embodiment of the present invention, A1 is CR7R8 and R3, R4, R5, R6, R7 and R8 are hydrogen, R1 is 3,4-dimethoxyphenyl and R2 is methyl.
[0022] Catalisadores de paládio (i) adequados incluem, mas não estão limitados a, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd/C, PdBr2, PdCl2(PhCN)2, Pd2dba2, Pd(PPh3)4 e PdCl2(cinamil)2. O catalisador mais preferencial é Pd(OAc)2. A quantidade de catalisador de paládio é entre 0,0001 e 0,05 equivalentes, mais preferencialmente entre 0,0001 e 0,001 equivalentes.[0022] Suitable palladium catalysts (i) include, but are not limited to, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd/C, PdBr2, PdCl2(PhCN)2, Pd2dba2, Pd(PPh3)4 and PdCl2(cinnamyl) two. The most preferred catalyst is Pd(OAc)2. The amount of palladium catalyst is between 0.0001 and 0.05 equivalents, more preferably between 0.0001 and 0.001 equivalents.
[0023] Ligando de fosfina ou sais de ligando de fosfina (ii) adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfinas monodentadas tais como Ph3P, Cy3P, nBuPAd2, tBu3P.HBF4 e XPhos bem ligandos bidentados tais como Xantphos, Josiphos, DPEPhos, dcpb, dcpp e BINAP. Os ligandos de fosfina mais preferenciais são Xantphos e DPEPhos quando X = Br e dcpb quando X = Cl. A quantidade de ligandos de fosfina é entre 0,0001 e 0,05 equivalentes, mais preferencialmente entre 0,0001 e 0,001 equivalentes.[0023] Suitable phosphine ligand or phosphine ligand salts (ii) include, but are not limited to, monodentate phosphines such as Ph3P, Cy3P, nBuPAd2, tBu3P.HBF4 and XPhos as well as bidentate ligands such as Xantphos, Josiphos, DPEPhos, dcpb, dcpp and BINAP. The most preferred phosphine ligands are Xantphos and DPEPhos when X = Br and dcpb when X = Cl. The amount of phosphine ligands is between 0.0001 and 0.05 equivalents, more preferably between 0.0001 and 0.001 equivalents.
[0024] Bases (iii) adequadas incluem, mas não estão limitadas a, bases inorgânicas tais como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH bem como bases de amina tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e DBU. As bases mais preferenciais são trietilamina e di-isopropiletilamina.[0024] Suitable bases (iii) include, but are not limited to, inorganic bases such as K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH as well as amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and DBU. The most preferred bases are triethylamine and diisopropylethylamine.
[0025] O processo da presente invenção é conduzido na presença de monóxido de carbono, tipicamente sob uma atmosfera de monóxido de carbono. A pressão é de 1 a 50 bar, mais preferencialmente entre 2 e 10 bar. Alternativamente, o monóxido de carbono pode ser gerado durante o processo usando um gerador ou precursor de monóxido de carbono adequado.[0025] The process of the present invention is conducted in the presence of carbon monoxide, typically under a carbon monoxide atmosphere. The pressure is from 1 to 50 bar, more preferably between 2 and 10 bar. Alternatively, carbon monoxide may be generated during the process using a suitable carbon monoxide generator or precursor.
[0026] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o meio de reação compreende adicionalmente um solvente (v). Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, anisol, dioxano, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. O solvente mais preferencial é acetonitrila.[0026] In a preferred embodiment of the present invention, the reaction medium additionally comprises a solvent (v). Suitable solvents include, but are not limited to, polar aprotic solvents such as acetonitrile, anisole, dioxane, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. The most preferred solvent is acetonitrile.
[0027] É adicionalmente proporcionado um composto da Fórmula (IIa) em que R1a é uma fenila opcionalmente substituída e R2 e X são como definidos acima.[0027] A compound of Formula (IIa) is additionally provided wherein R1a is an optionally substituted phenyl and R2 and X are as defined above.
[0028] É adicionalmente proporcionado um composto da Fórmula (IIa1) em que R2 e X são como definidos acima, e R3 é selecionado do grupo consistindo em halo, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C3-, ciano e nitro; e n = 0, 1, 2 ou 3.[0028] A compound of Formula (IIa1) is additionally provided wherein R2 and en = 0, 1, 2 or 3.
[0029] A presente invenção proporciona ainda adicionalmente um composto da Fórmula (IIa), em que R2 é metila, X é Br e R1a é 3,4-dimetoxifenila (i.e., 4-Bromo-2- (3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona/um composto da Fórmula (IIa1a)). [0029] The present invention further provides a compound of Formula (IIa), wherein R2 is methyl, -6-methyl-pyridazin-3-one/a compound of Formula (IIa1a)).
[0030] O esquema seguinte descreve as reações da invenção em mais detalhe. As definições dos substituintes são as mesmas como definido acima. Esquema 1 [0030] The following scheme describes the reactions of the invention in more detail. The definitions of the substituents are the same as defined above. Scheme 1
[0031] Quantidades tipicamente pequenas do éster de enol da Fórmula (VIII) são continuamente geradas na presença do grande excesso efetivo da ciclo-hexanodiona e base.[0031] Typically small amounts of the enol ester of Formula (VIII) are continuously generated in the presence of the large effective excess of cyclohexanedione and base.
[0032] Os compostos da Fórmula (II) podem ser preparados por reação de uma piridazinona da Fórmula (IX) em que R2 é como definido acima para o composto da Fórmula (I) com um ácido borônico da Fórmula (IV) em que R1 é como definido acima para o composto da Fórmula (I) na presença de uma base, um catalisador de cobre e oxigênio como por exemplo descrito em Monnier, F.; Tailefer, M. Topics in Organomet. Chem. 2013, 46, 173.[0032] Compounds of Formula (II) can be prepared by reacting a pyridazinone of Formula (IX) wherein R2 is as defined above for the compound of Formula (I) with a boronic acid of Formula (IV) wherein R1 is as defined above for the compound of Formula (I) in the presence of a base, a copper catalyst and oxygen as for example described in Monnier, F.; Tailefer, M. Topics in Organomet. Chem. 2013, 46, 173.
[0033] Catalisadores de cobre adequados incluem, mas não estão limitados a, CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2 e Cu2O. O catalisador mais preferencial é Cu(OAc)2.[0033] Suitable copper catalysts include, but are not limited to, CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2 and Cu2O. The most preferred catalyst is Cu(OAc)2.
[0034] Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, hidróxidos de metais alcalinos e carbonatos tais como NaOH, KOH, K2CO3 e Na2CO3 bem como bases de amina tais como Et3N, iPr2NEt e piridina. As bases mais preferenciais são piridina e Na2CO3.[0034] Suitable bases include, but are not limited to, alkali metal hydroxides and carbonates such as NaOH, KOH, K2CO3 and Na2CO3 as well as amine bases such as Et3N, iPr2NEt and pyridine. The most preferred bases are pyridine and Na2CO3.
[0035] As reações entre os compostos das Fórmulas (IX) e (IV) são preferencialmente levadas a cabo na presença de um solvente. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, solventes orgânicos tais como DMF, 1,2- dicloroetano, acetonitrila, EtOAc, iPrOAc, dimetilacetamida, sulfolano e NMP. Os solventes mais preferenciais são DMF, dimetilacetamida e NMP.[0035] The reactions between the compounds of Formulas (IX) and (IV) are preferably carried out in the presence of a solvent. Suitable solvents include, but are not limited to, organic solvents such as DMF, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, EtOAc, iPrOAc, dimethylacetamide, sulfolane and NMP. The most preferred solvents are DMF, dimethylacetamide and NMP.
[0036] A reação pode ser levada a cabo a uma temperatura de 25 °C a 120 °C, mais preferencialmente de 40 °C a 80 °C.[0036] The reaction can be carried out at a temperature of 25 °C to 120 °C, more preferably 40 °C to 80 °C.
[0037] Preferencialmente, a reação é operada enquanto se purga continuamente com uma mistura de oxigênio/nitrogênio. A concentração de oxigênio pode ser de 5 a 100%, preferencialmente entre 5 e 25%, mais preferencialmente 22% (ar).[0037] Preferably, the reaction is operated while continuously purging with an oxygen/nitrogen mixture. The oxygen concentration can be from 5 to 100%, preferably between 5 and 25%, more preferably 22% (air).
[0038] Alternativamente, os compostos da Fórmula (II) podem ser preparados por reação de piridazinona da fórmula (IX) em que R2 é como definido acima para o composto da Fórmula (I) e X é um cloro, bromo ou iodo com um composto da Fórmula (VII) R1-I (VII) em que R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C3, alquila C1-C3- , alcóxi C1-C3, alcóxi C2-C3, alquila C1-C3-, haloalquila C1C6, haloalquenila C2-C6, alcóxi C1-C3-haloalquila C1-C3 na presença de uma base.[0038] Alternatively, compounds of Formula (II) can be prepared by pyridazinone reaction of formula (IX) wherein R2 is as defined above for the compound of Formula (I) and X is a chlorine, bromine or iodine with a compound of Formula (VII) R1-I (VII) wherein R1 is selected from the group consisting of C1-alkyl C6, C1-C6 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy, C2-C3 alkoxy, C1-C3 alkyl, C1C6 haloalkyl, C2-C6 haloalkenyl, C1-C3 alkoxy-C1 haloalkyl C3 in the presence of a base.
[0039] Alternativamente, os compostos da Fórmula (II) em que X é cloro, R1 é arila e uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um a três heteroátomos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o componente de arila e heteroarila pode estar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, ciano, acetilamino, nitro e R2 é alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6 podem ser preparados por reação de aldeído da Fórmula (VI) em que R1 é arila e uma heteroarila com 5 ou 6 membros, em que a heteroarila contém um a três heteroátomos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, e em que o componente de arila e heteroarila pode estar opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcóxi C1-C3, ciano, acetilamino, nitro com um fosfonato da Fórmula (V) em que X é cloro e R9 é alquila C1-C3 na presença de uma base e um solvente alcoólico.[0039] Alternatively, the compounds of Formula (II) wherein X is chlorine, R1 is aryl and a 5- or 6-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl contains one to three heteroatoms each independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and wherein the aryl and heteroaryl component may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halo, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, cyano, acetylamino, nitro and R2 is C1-C6 alkyl or C3-C6 cycloalkyl can be prepared by aldehyde reaction of Formula (VI) wherein R1 is aryl and a 5- or 6-membered heteroaryl, wherein the heteroaryl contains one to three heteroatoms each independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and wherein the aryl and heteroaryl component may be optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of halo, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, cyano, acetylamino, nitro with a phosphonate of Formula (V) where X is chlorine and R9 is C1-C3 alkyl in the presence of a base and an alcoholic solvent.
[0040] Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, alcóxidos de metais alcalinos tais como NaOEt, NaOMe, KOtBu e NaOtBu.[0040] Suitable bases include, but are not limited to, alkali metal alkoxides such as NaOEt, NaOMe, KOtBu and NaOtBu.
[0041] Um solvente alcoólico adequado inclui, mas não está limitado a, MeOH, EtOH, iPrOH e tBuOH.[0041] A suitable alcoholic solvent includes, but is not limited to, MeOH, EtOH, iPrOH and tBuOH.
[0042] A reação pode ser levada a cabo a uma temperatura de -25 °C a 40 °C, preferencialmente de 0 °C a 20 °C.[0042] The reaction can be carried out at a temperature of -25 °C to 40 °C, preferably from 0 °C to 20 °C.
[0043] Alternativamente, os compostos da Fórmula (II) em que R1 é 3,4-dimetoxifenila e R2 é como definido na Fórmula (I) e X é Br podem ser preparados por um processo que compreende reação de um composto da Fórmula (IX) com um agente halogenante para proporcionar um composto da Fórmula (X) em que X é Br e R9 é selecionado do grupo Br e I, preferencialmente Cl; e depois reação de um composto da Fórmula (X) com um composto da Fórmula (XI) na presença de um iniciador de radicais e base ou por irradiação da mistura reacional com luz visível na presença de um sensibilizante adequado e base.[0043] Alternatively, compounds of Formula (II) in which R1 is 3,4-dimethoxyphenyl and R2 is as defined in Formula (I) and X is Br can be prepared by a process comprising reaction of a compound of Formula ( IX) with a halogenating agent to provide a compound of Formula (X) wherein X is Br and R9 is selected from the group Br and I, preferably Cl; and then reacting a compound of Formula (X) with a compound of Formula (XI) in the presence of a radical initiator and base or by irradiating the reaction mixture with visible light in the presence of a suitable sensitizer and base.
[0044] Halogenantes (agentes clorantes) adequados incluem hipoclorito de sódio, hipoclorito de t-butila e outros hipocloritos de alquila, cloro, NCS, ácido tricloroisocianúrico. Hipoclorito de sódio é preferencial.[0044] Suitable halogenants (chlorinating agents) include sodium hypochlorite, t-butyl hypochlorite and other alkyl hypochlorites, chlorine, NCS, trichloroisocyanuric acid. Sodium hypochlorite is preferred.
[0045] A reação inicial pode ser realizada sob condições homogêneas (com hipoclorito de t-butila) ou em um sistema de duas fases (com hipoclorito de sódio aq.) e solvente orgânico na presença de um agente neutralizante (ácido, tampão) que é adicionado em paralelo com solução de hipoclorito de sódio.[0045] The initial reaction can be carried out under homogeneous conditions (with t-butyl hypochlorite) or in a two-phase system (with aq. sodium hypochlorite) and organic solvent in the presence of a neutralizing agent (acid, buffer) that is added in parallel with sodium hypochlorite solution.
[0046] Igualmente, a reação pode ser simplesmente realizada em água (com hipoclorito de sódio ou cloro) e o produto é isolado por filtração.[0046] Likewise, the reaction can simply be carried out in water (with sodium hypochlorite or chlorine) and the product is isolated by filtration.
[0047] Solventes adequados incluem clorobenzeno, diclorometano, tolueno e MTBE. Clorobenzeno e diclorometano são preferenciais.[0047] Suitable solvents include chlorobenzene, dichloromethane, toluene and MTBE. Chlorobenzene and dichloromethane are preferred.
[0048] Agentes acidificantes adequados incluem ácidos minerais (p.ex., HCl, H2SO4), ácidos carboxílicos (p.ex., AcOH), tampão de fosfato, bicarbonato de sódio.[0048] Suitable acidifying agents include mineral acids (e.g., HCl, H2SO4), carboxylic acids (e.g., AcOH), phosphate buffer, sodium bicarbonate.
[0049] A reação inicial pode ser levada a cabo a uma temperatura de -5 °C a 80 °C, preferencialmente de 25 °C a 40 °C.[0049] The initial reaction can be carried out at a temperature of -5 °C to 80 °C, preferably 25 °C to 40 °C.
[0050] O composto (X) pode ser isolado em forma pura por cristalização a partir do solvente orgânico usado para a reação ou por evaporação simples da camada orgânica. Pode ser também usado na reação subsequente.[0050] Compound (X) can be isolated in pure form by crystallization from the organic solvent used for the reaction or by simple evaporation of the organic layer. It can also be used in the subsequent reaction.
[0051] No que diz respeito à conversão do composto (X) no composto (II), solventes adequados incluem tolueno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, benzonitrila, TBME, acetonitila, butironitrila, diclorometano, 1,2- dicloroetano, acetato de etila, acetato de isopropila, Clorobenzeno é preferencial.[0051] With regard to the conversion of compound (X) to compound (II), suitable solvents include toluene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, benzonitrile, TBME, acetonitrile, butyronitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetate ethyl, isopropyl acetate, Chlorobenzene is preferred.
[0052] Catalisadores de transferência de fases podem ser também empregues de modo a se melhorar a velocidade e rendimento da reação e incluem, por exemplo, Bu4NCl e Aliquat 336.[0052] Phase transfer catalysts can also be used to improve the speed and yield of the reaction and include, for example, Bu4NCl and Aliquat 336.
[0053] Os iniciadores de radicais incluem, mas não estão limitados a, AIBN, peróxido de benzoila, peróxido de lauroila, peroxidicarbonato de bis(terc-butilciclo-hexila) (DCHPC), hidroperóxido de terc-butila, hidroperóxido de cumeno (CHP), peróxido de cetona de metiletila (MEKP), peroxodissulfato de potássio. Hidroperóxido de cumeno (CHP) e peróxido de cetona de metiletila (MEKP) são preferenciais.[0053] Radical initiators include, but are not limited to, AIBN, benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, bis(tert-butylcyclohexyl) peroxydicarbonate (DCHPC), tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide (CHP ), methyl ethyl ketone peroxide (MEKP), potassium peroxodisulfate. Cumene hydroperoxide (CHP) and methyl ethyl ketone peroxide (MEKP) are preferred.
[0054] Deve ser também notado que o Composto da Fórmula (IX) pode ser convertido em um composto da Fórmula (II) em um procedimento de passo único. Assim, o composto (X) pode ser gerado (e continuamente consumido após geração) in situ permitindo realização da transformação de (IX) em (II) em um passo único. Igualmente, quantidade estequiométrica de base não é necessária em este caso. Tipicamente, uma solução de hipoclorito de sódio é adicionada a uma mistura do Composto (IX), 1,2-dimetoxibenzeno, solvente orgânico, solução de tampão aquosa, catalisador de transferência de fases e um iniciador de radicais. O iniciador de radicais pode ser também adicionado simultaneamente com uma solução de hipoclorito de sódio.[0054] It should also be noted that the Compound of Formula (IX) can be converted into a compound of Formula (II) in a single-step procedure. Thus, compound (X) can be generated (and continuously consumed after generation) in situ, allowing the transformation of (IX) into (II) to be carried out in a single step. Likewise, stoichiometric amount of base is not necessary in this case. Typically, a sodium hypochlorite solution is added to a mixture of Compound (IX), 1,2-dimethoxybenzene, organic solvent, aqueous buffer solution, phase transfer catalyst and a radical initiator. The radical initiator can also be added simultaneously with a sodium hypochlorite solution.
[0055] Alternativamente pode ser empregue um procedimento catalisado fotoquímico. Bases adequadas em este aspecto incluem, mas não estão limitadas a, bases inorgânicas tais como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, acetato de sódio, acetato de potássio, NaOH e tampão de fosfato.[0055] Alternatively, a photochemical catalyzed procedure can be employed. Suitable bases in this regard include, but are not limited to, inorganic bases such as K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, sodium acetate, potassium acetate, NaOH and phosphate buffer.
[0056] A reação pode ser levada a cabo a uma temperatura de 20 °C a 80 °C, preferencialmente de 30 °C a 40 °C.[0056] The reaction can be carried out at a temperature of 20 °C to 80 °C, preferably 30 °C to 40 °C.
[0057] Alternativamente, o composto da fórmula (II) em que X = bromo e R1 = arila (especialmente 3,4- dimetoxifenila) como definido acima pode ser obtido a partir de uma eletrólise de piridazinona (IX) na presença de um composto da Fórmula (XI) e um eletrólito em um solvente orgânico. Este procedimento tem uma vantagem na medida em que não é necessário que a reação proceda através de um intermediário da Fórmula (X).[0057] Alternatively, the compound of formula (II) in which X = bromine and R1 = aryl (especially 3,4-dimethoxyphenyl) as defined above can be obtained from an electrolysis of pyridazinone (IX) in the presence of a compound of Formula (XI) and an electrolyte in an organic solvent. This procedure has an advantage in that it is not necessary for the reaction to proceed through an intermediate of Formula (X).
[0058] A eletrólise pode ser realizada em um modo de reação tipo descontínuo com uma corrente definida passada através da mistura de reação por emprego de elétrodos conectados a um dispositivo de fornecimento de energia ou por um modo de reação tipo fluxo de fluxo da mistura de reação através de uma célula de fluxo de eletrólise. O modo de reação de eletrólise mais preferencial é a eletrólise por fluxo.[0058] Electrolysis can be carried out in a batch-type reaction mode with a defined current passed through the reaction mixture by employing electrodes connected to a power supply device or by a flow-type reaction mode of the mixture flow. reaction through an electrolysis flow cell. The most preferred electrolysis reaction mode is flow electrolysis.
[0059] Materiais de elétrodo adequados incluem, mas não estão limitados a, grafita, carbono vítreo, DSA, Ir/Ta MOX, Ir/Ti MOX como material do ânodo e grafita, carbono vítreo, aço, cobre, platina como o material do cátodo. Material preferencial é Ir/Ta MOX para o ânodo e aço (V2A) para o cátodo.[0059] Suitable electrode materials include, but are not limited to, graphite, glassy carbon, DSA, Ir/Ta MOX, Ir/Ti MOX as the anode material and graphite, glassy carbon, steel, copper, platinum as the anode material. cathode. Preferred material is Ir/Ta MOX for the anode and steel (V2A) for the cathode.
[0060] Eletrólitos adequados incluem, mas não estão limitados a, sais do tipo A+ B- onde A+ = Na+, K+, NR4+ (com R = H ou alquila), e onde B- = acetato, pivalato, benzoato, fluoreto. Eletrólitos adicionais incluem, mas não estão limitados a, eletrólitos orgânicos, nomeadamente, guanidina de tetrametila, DBU, amina de trietila, piridina de 4-N,N'-dimetilamino, HFIP, ácido acético. Eletrólitos preferenciais são sais de carboxilato pivalato de sódio e potássio.[0060] Suitable electrolytes include, but are not limited to, salts of type A+ B- where A+ = Na+, K+, NR4+ (with R = H or alkyl), and where B- = acetate, pivalate, benzoate, fluoride. Additional electrolytes include, but are not limited to, organic electrolytes, namely, tetramethyl guanidine, DBU, triethyl amine, 4-N,N'-dimethylamino pyridine, HFIP, acetic acid. Preferred electrolytes are sodium and potassium pivalate carboxylate salts.
[0061] Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a álcoois MeOH, EtOH, iPrOH, tBuOH, HFIP com MeOH sendo o solvente preferencial.[0061] Suitable solvents include, but are not limited to alcohols MeOH, EtOH, iPrOH, tBuOH, HFIP with MeOH being the preferred solvent.
[0062] A eletrólise pode ser levada a cabo a uma temperatura de -20 °C a 60 °C, preferencialmente de 5 °C a 35 °C.[0062] Electrolysis can be carried out at a temperature of -20 °C to 60 °C, preferably from 5 °C to 35 °C.
[0063] A presente invenção proporciona assim ainda adicionalmente um composto da Fórmula (X) em que R9 é selecionado do grupo consistindo em Cl, Br e I, preferencialmente Cl (i.e., 4-bromo-2-cloro-6-metil- piridazin-3-ona).[0063] The present invention thus further provides a compound of Formula (X) wherein R9 is selected from the group consisting of Cl, Br and I, preferably Cl (ie, 4-bromo-2-chloro-6-methyl-pyridazin-3-one).
[0064] O composto da Fórmula (I) pode ser vantajosamente preparado por reação de um composto da Fórmula (II) com um composto da Fórmula (III) na presença de uma base, catalisador de paládio, uma fosfina ou sal de fosfina adequado e monóxido de carbono.[0064] The compound of Formula (I) can advantageously be prepared by reacting a compound of Formula (II) with a compound of Formula (III) in the presence of a base, palladium catalyst, a suitable phosphine or phosphine salt and carbon monoxide.
[0065] Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, bases inorgânicas tais como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH bem como bases de amina tais como trietilamina, di- isopropiletilamina e DBU. As bases mais preferenciais são trietilamina e di-isopropiletilamina.[0065] Suitable bases include, but are not limited to, inorganic bases such as K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH as well as amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and DBU. The most preferred bases are triethylamine and diisopropylethylamine.
[0066] Catalisadores de paládio adequados incluem, mas não estão limitados a, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd/C, PdBr2, PdCl2(PhCN)2, Pd2dba2, Pd(PPh3)4 e PdCl2(cinamil)2. O catalisador mais preferencial é Pd(OAc)2. A quantidade de catalisador de paládio é de 0,0001 a 0,05 equivalentes, mais preferencialmente entre 0,0005 e 0,005 equivalentes.[0066] Suitable palladium catalysts include, but are not limited to, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd/C, PdBr2, PdCl2(PhCN)2, Pd2dba2, Pd(PPh3)4 and PdCl2(cinnamyl)2. The most preferred catalyst is Pd(OAc)2. The amount of palladium catalyst is 0.0001 to 0.05 equivalents, more preferably between 0.0005 and 0.005 equivalents.
[0067] Fosfinas e sais de fosfina adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfinas monodentadas tais como Ph3P, Cy3P, nBuPAd2, tBu3P.HBF4 e XPhos bem ligandos bidentados tais como Xantphos, Josiphos, Dpephos, dcpb, dcpp e BINAP. Os ligandos de fosfina mais preferenciais são Xantphos e Dpephos quando X = Br e dcpb quando X = Cl. A quantidade de ligandos de fosfina é de 0,0001 a 0,05 equivalentes, mais preferencialmente entre 0,0005 e 0,005 equivalentes.[0067] Suitable phosphines and phosphine salts include, but are not limited to, monodentate phosphines such as Ph3P, Cy3P, nBuPAd2, tBu3P.HBF4 and XPhos as well as bidentate ligands such as Xantphos, Josiphos, Dpephos, dcpb, dcpp and BINAP. The most preferred phosphine ligands are Xantphos and Dpephos when X = Br and dcpb when X = Cl. The amount of phosphine ligands is 0.0001 to 0.05 equivalents, more preferably between 0.0005 and 0.005 equivalents.
[0068] A reação é conduzida sob a atmosfera de monóxido de carbono. A pressão é de 1 a 50 bar, mais preferencialmente entre 2 e 10 bar.[0068] The reaction is carried out under a carbon monoxide atmosphere. The pressure is from 1 to 50 bar, more preferably between 2 and 10 bar.
[0069] As reações entre o composto da Fórmula (II) e composto da Fórmula (III) são preferencialmente levadas a cabo na presença de um solvente. Solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, solventes apróticos polares tais como acetonitrila, anisol, dioxano, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. O solvente mais preferencial é acetonitrila.[0069] The reactions between the compound of Formula (II) and compound of Formula (III) are preferably carried out in the presence of a solvent. Suitable solvents include, but are not limited to, polar aprotic solvents such as acetonitrile, anisole, dioxane, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. The most preferred solvent is acetonitrile.
[0070] A reação pode ser levada a cabo a uma temperatura de 20 °C a 120 °C, preferencialmente de 40 °C a 70 °C.[0070] The reaction can be carried out at a temperature of 20 °C to 120 °C, preferably 40 °C to 70 °C.
[0071] Vários aspectos e modalidades da presente invenção serão agora ilustrados em mais detalhe a título dos seguintes exemplos não limitantes.[0071] Various aspects and embodiments of the present invention will now be illustrated in more detail by way of the following non-limiting examples.
[0072] As seguintes abreviaturas são usadas: s = singleto; br s = singleto largo; d = dupleto; dd = duplo dupleto; dt = duplo tripleto; t = tripleto, tt = triplo tripleto, q = quarteto, quin = quintupleto, sept = septeto; m = multipleto; TR = tempo de retenção, MH+ = massa molecular do cátion molecular.[0072] The following abbreviations are used: s = singlet; br s = wide singlet; d = doublet; dd = double doublet; dt = double triplet; t = triplet, tt = triple triplet, q = quartet, quin = quintuplet, sept = septet; m = multiplet; TR = retention time, MH+ = molecular mass of the molecular cation.
[0073] Os espectros de 1H RMN são registrados a 400 MHz a não ser que indicado de outro modo e os desvios químicos são registrados em ppm. Exemplo 1: Preparação de 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona. Exemplo 1a: 4-Bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6- metil-piridazin-3-ona [0073] 1H NMR spectra are recorded at 400 MHz unless otherwise indicated and chemical shifts are recorded in ppm. Example 1: Preparation of 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one. Example 1a: 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one
[0074] A uma solução de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (5,00 g, 24,9 mmol, pureza de 94%) em DMF anidro (20 mL) foram adicionados Cu(OAc)2 (1,15 g, 6,32 mmol) e piridina (4,1 mL, 50 mmol). A suspensão resultante foi aquecida até 50 °C e uma solução de ácido 3,4- dimetoxifenilborônico (7,05 g, 37,9 mmol) em DMF anidra (30 mL) foi adicionada ao longo de 4,5 h através de uma bomba de seringa. Durante a reação, ar foi borbulhado através da mistura reacional com agitação vigorosa. A reação foi agitada durante 2 h adicionais e depois resfriada até à temperatura ambiente. Diclorometano (100 mL) foi adicionado seguido por HCl a 1 M (200 mL). A mistura resultante foi agitada durante 30 min, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com diclorometano (2x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água gelada (4x 100 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para originar 4-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3- ona em bruto (10,21 g) como um sólido marrom. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indica pureza de 71% (rendimento de 88%). O produto em bruto foi suspenso em TBME (50 mL) e agitado durante 20 min, o TBME foi decantado e o mesmo procedimento foi repetido duas vezes mais. Após secagem, o resíduo sob elevado vácuo originou 4-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3- ona (6,30 g, pureza de 95%, rendimento isolado de 73%) como um sólido marrom-claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 1b - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona. Passo 1: 4-bromo-2-cloro-6-metil-piridazin-3-ona [0074] To a solution of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (5.00 g, 24.9 mmol, 94% purity) in anhydrous DMF (20 mL) was added Cu(OAc )2 (1.15 g, 6.32 mmol) and pyridine (4.1 mL, 50 mmol). The resulting suspension was heated to 50 °C and a solution of 3,4-dimethoxyphenylboronic acid (7.05 g, 37.9 mmol) in anhydrous DMF (30 mL) was added over 4.5 h via a pump. of syringe. During the reaction, air was bubbled through the reaction mixture with vigorous stirring. The reaction was stirred for an additional 2 h and then cooled to room temperature. Dichloromethane (100 mL) was added followed by 1 M HCl (200 mL). The resulting mixture was stirred for 30 min, the organic layer was separated and the aqueous layer extracted with dichloromethane (2x 100 ml). The combined organic phase was washed with ice water (4x 100 mL), dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one in raw (10.21 g) as a brown solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicates 71% purity (88% yield). The crude product was suspended in TBME (50 mL) and stirred for 20 min, the TBME was decanted and the same procedure was repeated twice more. After drying, the residue under high vacuum gave 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one (6.30 g, 95% purity, 73% isolated yield) as a light brown solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). Example 1b - alternative route to 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one. Step 1: 4-bromo-2-chloro-6-methyl-pyridazin-3-one
[0075] 5-Bromo-3-metil-1H-piridazin-6-ona (20,0 g, 103,8 mmol, pureza de 98,1%), diclorometano (60 mL) e terc-butanol (1 mL, 10,5 mmol) foram carregados em um reator. Solução de hipoclorito de sódio (80,3 g, 116,4 mmol, 10,8%) e ácido acético glacial (6,67 g, 116,4 mmol) foram adicionados em paralelo a 23-27 °C no espaço de 40 min. A mistura foi diluída com diclorometano (150 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (60 mL). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi completamente removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar um material cristalino branco (23,17 g, pureza de 99% por análise quantitativa por RMN NMR, p.f. 145-148 °C dec.). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,54 (s, 1H), 2,35 (s, 3H). Passo 2: 4-Bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil- piridazin-3-ona [0075] 5-Bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (20.0 g, 103.8 mmol, 98.1% purity), dichloromethane (60 mL) and tert-butanol (1 mL, 10.5 mmol) were charged into a reactor. Sodium hypochlorite solution (80.3 g, 116.4 mmol, 10.8%) and glacial acetic acid (6.67 g, 116.4 mmol) were added in parallel at 23-27 °C within 40 min. The mixture was diluted with dichloromethane (150 ml) and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (60 mL). The combined organic phase was dried over anhydrous Na2SO4 and the solvent was completely removed by rotary evaporation under reduced pressure to give a white crystalline material (23.17 g, 99% purity by quantitative NMR NMR analysis, mp 145-148 °C dec.). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.54 (s, 1H), 2.35 (s, 3H). Step 2: 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one
[0076] 4-Bromo-2-cloro-6-metil-piridazin-3-ona (2,00 g, 8,9 mmol, pureza de 99%), 1,2-dimetoxibenzeno (1,48 g, 10,7 mmol), bis(4-terc-butilciclo- hexil)peróxidicarbonato (0,19 g, 0,48 mmol), bicarbonato de sódio (1,13 g, 13,4 mmol), cloreto de tetrabutilamônio (52 mg, 0,18 mmol), clorobenzeno (20 g) e água (9 g) foram carregados em um frasco. A mistura foi aquecida até 60 °C durante 2 h. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorobenzeno (2x 20 mL). O extrato orgânico combinado foi seco sobre Na2SO4 e evaporado para dar um óleo marrom (2,9 g). Este material foi analisado por HPLC quantitativa.[0076] 4-Bromo-2-chloro-6-methyl-pyridazin-3-one (2.00 g, 8.9 mmol, 99% purity), 1,2-dimethoxybenzene (1.48 g, 10, 7 mmol), bis(4-tert-butylcyclohexyl)peroxydicarbonate (0.19 g, 0.48 mmol), sodium bicarbonate (1.13 g, 13.4 mmol), tetrabutylammonium chloride (52 mg, 0 .18 mmol), chlorobenzene (20 g) and water (9 g) were loaded into a flask. The mixture was heated to 60°C for 2 h. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with chlorobenzene (2x 20 ml). The combined organic extract was dried over Na2SO4 and evaporated to give a brown oil (2.9 g). This material was analyzed by quantitative HPLC.
[0077] 5-Bromo-3-metil-1H-piridazin-6-ona (3,0 g, 15,0 mmol, pureza de 94,5%), 1,2-dimetoxibenzeno (41,4 g, 300 mmol), Aliquat® 336 (0,61 g, 1,5 mmol), clorobenzeno (47 mL) e solução de tampão de fosfato (38 mL, 38 mmol, 1 M, pH = 7,2) foram carregados em um reator duplamente encamisado. Uma solução de hipoclorito de sódio (10,6 g, 15,0 mmol, 10,6%) foi adicionada em uma porção e a mistura foi agitada durante 10 min à TA. Uma solução de peróxido de cetona de metiletila (0,99 g, 1,5 mmol, 32% em mistura de plastificante isenta de ftalato) em clorobenzeno (9 mL) foi adicionada simultaneamente com uma solução de hipoclorito de sódio (58,1 g, 82,0 mmol, 10,6%) em cerca de 3 h enquanto se mantinha a temperatura a 35 °C (A adição da solução de hipoclorito de sódio terminou 15 min antes). Durante este período, 4 porções consecutivas de 5-Bromo-3-metil-1H-piridazin-6-ona (cada porção 3,0 g, 15,0 mmol, pureza de 94,5%; totalmente 12,0 g, 65,0 mmol) foram adicionadas com intervalos de 40 min entre cada porção. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a 35 °C. O cloro ativo reativo foi destruído com uma solução de metabissulfito de sódio (5 mL, 10%). A mistura foi aquecida até 80 °C e a camada inferior aquosa foi separada. O solvente e a quantidade residual de 1,2-dimetoxibenzeno foram removidos por destilação em vácuo. O fundido de produto quente foi diluído com 1-Butanol (73,3 g) e a solução resultante foi resfriada lentamente até 0 °C. A suspensão resultante foi filtrada e o produto foi seco em um forno de secagem a 60 °C sob vácuo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 1d - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona. [0077] 5-Bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (3.0 g, 15.0 mmol, 94.5% purity), 1,2-dimethoxybenzene (41.4 g, 300 mmol ), Aliquat® 336 (0.61 g, 1.5 mmol), chlorobenzene (47 mL) and phosphate buffer solution (38 mL, 38 mmol, 1 M, pH = 7.2) were charged into a double reactor. jacketed. A solution of sodium hypochlorite (10.6 g, 15.0 mmol, 10.6%) was added in one portion and the mixture was stirred for 10 min at RT. A solution of methyl ethyl ketone peroxide (0.99 g, 1.5 mmol, 32% in phthalate-free plasticizer mixture) in chlorobenzene (9 mL) was added simultaneously with a solution of sodium hypochlorite (58.1 g , 82.0 mmol, 10.6%) in about 3 h while maintaining the temperature at 35 °C (Addition of sodium hypochlorite solution ended 15 min earlier). During this period, 4 consecutive servings of 5-Bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (each serving 3.0 g, 15.0 mmol, 94.5% purity; totally 12.0 g, 65 .0 mmol) were added with 40 min intervals between each portion. The reaction mixture was stirred for 1 h at 35°C. Reactive active chlorine was destroyed with sodium metabisulfite solution (5 mL, 10%). The mixture was heated to 80°C and the lower aqueous layer was separated. The solvent and the residual amount of 1,2-dimethoxybenzene were removed by vacuum distillation. The hot product melt was diluted with 1-Butanol (73.3 g) and the resulting solution was slowly cooled to 0°C. The resulting suspension was filtered and the product was dried in a drying oven at 60 °C under vacuum. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). Example 1d - alternative route to 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one.
[0078] Uma suspensão de sal de sódio de 5-bromo- 3-metil-1H-piridazin-6-ona (0,177 g, 0,78 mmol), preparada previamente por desprotonação com NaH em THF e evaporação da mistura reacional, e Pb(OAc)4 (0,437 g, 0,936 mmol) em veratrol (2,20 g, 15,6 mmol) foi aquecida durante 19 h a 100 °C. A mistura reacional marrom resultante foi extinta por adição de NH4Cl saturada aq. A mistura foi depois extraída com DCM, a camada orgânica lavada com água e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação sob pressão reduzida proporcionou um produto em bruto como uma solução em veratrol (2,45 g). Exemplo 1e - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona. [0078] A suspension of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one sodium salt (0.177 g, 0.78 mmol), previously prepared by deprotonation with NaH in THF and evaporation of the reaction mixture, and Pb(OAc)4 (0.437 g, 0.936 mmol) in veratrol (2.20 g, 15.6 mmol) was heated for 19 h at 100°C. The resulting brown reaction mixture was quenched by addition of saturated aq. The mixture was then extracted with DCM, the organic layer washed with water and dried over anhydrous MgSO4. Evaporation under reduced pressure gave a crude product as a solution in veratrol (2.45 g). Example 1e - alternative route to 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one.
[0079] A uma solução de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (1,10 g, 5,35 mmol) e veratrol (1,49 g, 10,7 mmol) em ácido acético (11 mL) foi adicionado Pb(OAc)4 (3,75 g, 6,77 mmol). A suspensão preta resultante foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura reacional foi depois resfriada até à temperatura ambiente e evaporada quase até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM e vertido em NaHCO3 saturado aq. A mistura resultante foi extraída com DCM (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação sob pressão reduzida proporcionou o produto em bruto (2,50 g). Exemplo 1f - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona. [0079] To a solution of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (1.10 g, 5.35 mmol) and veratrol (1.49 g, 10.7 mmol) in acetic acid ( 11 mL) Pb(OAc)4 (3.75 g, 6.77 mmol) was added. The resulting black suspension was stirred at 80°C for 16 h. The reaction mixture was then cooled to room temperature and evaporated almost to dryness under reduced pressure. The residue was diluted with DCM and poured into saturated aq. The resulting mixture was extracted with DCM (3x), the combined organic layer was washed with brine and dried over anhydrous MgSO4. Evaporation under reduced pressure gave the crude product (2.50 g). Example 1f - alternative route to 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one.
[0080] A uma solução de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (1,10 g, 5,35 mmol) e PhI(OAc)2 (2,13 g, 6,45 mmol) em trifluoroetanol (14 mL) foi adicionado veratrol (1,52 g, 10,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 24 h. A mistura reacional foi resfriada até à temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. Exemplo 1g - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona. [0080] To a solution of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (1.10 g, 5.35 mmol) and PhI(OAc)2 (2.13 g, 6.45 mmol) in trifluoroethanol (14 mL) veratrol (1.52 g, 10.8 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 70 °C for 24 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated under reduced pressure. Example 1g - alternative route to 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one.
[0081] A uma suspensão de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (0,100 g, 0,503 mmol) e CuCl (0,0051 g, 0,050 mmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,11 ml, 0,75 mmol) seguida por tetrafluoroborato de (3,4- dimetoxifenil)-(2,4,6-trimetilfenil)iodônio (0,302 g, 0,528 mmol). A suspensão resultante foi agitada durante 14 h à temperatura ambiente (conversão total de material de partida). A mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com NH4Cl saturada aq, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para originar o material em bruto (0,279 g). Exemplo 1h - via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona - processo fotoquímico. Variante 1 - processo isento de sólidos [0081] To a suspension of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (0.100 g, 0.503 mmol) and CuCl (0.0051 g, 0.050 mmol) in DCM (1.5 mL) was added triethylamine (0.11 ml, 0.75 mmol) followed by (3,4-dimethoxyphenyl)-(2,4,6-trimethylphenyl)iodonium tetrafluoroborate (0.302 g, 0.528 mmol). The resulting suspension was stirred for 14 h at room temperature (complete conversion of starting material). The reaction mixture was diluted with DCM, washed with saturated aq NH4Cl, water and brine. The organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and evaporated under reduced pressure to give the crude material (0.279 g). Example 1h - alternative route to 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one - photochemical process. Variant 1 - solids-free process
[0082] 4-Bromo-2-cloro-6-metil-piridazin-3-ona (5,0 g, 15,0 mmol, pureza de 94,5%), 1,2-dimetóxibenzeno (5,7 g, 42 mmol), água (5,3 g, 30 mmol), Dicloreto de rutênio(bipiridina).hidrato (26 mg, 0,03 mmol), acetonitrila (21 g, 511 mmol) e acetato de potássio (5,8, 60 mmol) foram carregados em um reator. A mistura foi irradiada na gama de 420 - 460 nm (fonte de luz Blue Tuna Kessil Lamp) durante 2 horas à temperatura ambiente com agitação. As fases aquosas foram removidas através de extração. O solvente e a quantidade residual de 1,2-dimetoxibenzeno foram removidos por destilação em vácuo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Variante 2 - processo de suspensão [0082] 4-Bromo-2-chloro-6-methyl-pyridazin-3-one (5.0 g, 15.0 mmol, 94.5% purity), 1,2-dimethoxybenzene (5.7 g, 42 mmol), water (5.3 g, 30 mmol), Ruthenium dichloride(bipyridine).hydrate (26 mg, 0.03 mmol), acetonitrile (21 g, 511 mmol) and potassium acetate (5.8, 60 mmol) were charged into a reactor. The mixture was irradiated in the range of 420 - 460 nm (Blue Tuna Kessil Lamp light source) for 2 hours at room temperature with stirring. The aqueous phases were removed through extraction. The solvent and the residual amount of 1,2-dimethoxybenzene were removed by vacuum distillation. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). Variant 2 - suspension process
[0083] 4-Bromo-2-cloro-6-metil-piridazin-3-ona (5,0 g, 15,0 mmol, pureza de 94,5%), 1,2-dimetoxibenzeno (5,7 g, 42 mmol), Dicloreto de rutênio(bipiridina).hidrato (26 mg, 0,03 mmol), acetonitrila (21 g, 511 mmol) e acetato de potássio (5,8, 60 mmol) foram carregados em um reator. A mistura foi irradiada na gama de 420 - 460 nm (fonte de luz Blue Tuna Kessil Lamp) durante 2 horas à temperatura ambiente com agitação. As fases aquosas foram removidas através de extração. O solvente e a quantidade residual de 1,2- dimetoxibenzeno foram removidos por destilação em vácuo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 1i: Via alternativa até 4-Bromo-2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona eletroquímico. [0083] 4-Bromo-2-chloro-6-methyl-pyridazin-3-one (5.0 g, 15.0 mmol, 94.5% purity), 1,2-dimethoxybenzene (5.7 g, 42 mmol), Ruthenium dichloride (bipyridine).hydrate (26 mg, 0.03 mmol), acetonitrile (21 g, 511 mmol) and potassium acetate (5.8, 60 mmol) were charged into a reactor. The mixture was irradiated in the range of 420 - 460 nm (Blue Tuna Kessil Lamp light source) for 2 hours at room temperature with stirring. The aqueous phases were removed through extraction. The solvent and the residual amount of 1,2-dimethoxybenzene were removed by vacuum distillation. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). Example 1i: Alternative route to electrochemical 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one.
[0084] Uma solução de 5-bromo-3-metil-1H- piridazin-6-ona (2,89 g, 15,0 mmol, pureza de 98%), veratrol (50,2 g, 360 mmol, pureza de 99%), pivalato de potássio (2,21 g, 15,0 mmol, pureza de 95%) em metanol (104 g, 3,26 mol, pureza >99%) foi bombeada (500 mL/min) através de um reator de fluxo de eletrólise (não dividido, superfície do elétrodo: 80 cm2, Ir/Ta MOX-ânodo, aço inoxidável-cátodo, distância elétrodo-elétrodo = 1 mm) a uma densidade de corrente de 12,5 mA/cm2. A mistura foi circulada através da instalação consistindo em um tanque de armazenamento, bomba e reator de eletrólise até ter sido obtida conversão total do material de partida após 3 h.[0084] A solution of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (2.89 g, 15.0 mmol, 98% purity), veratrol (50.2 g, 360 mmol, purity of 99%), potassium pivalate (2.21 g, 15.0 mmol, 95% purity) in methanol (104 g, 3.26 mol, >99% purity) was pumped (500 mL/min) through a electrolysis flow reactor (unsplit, electrode surface: 80 cm2, Ir/Ta MOX-anode, stainless steel-cathode, electrode-electrode distance = 1 mm) at a current density of 12.5 mA/cm2. The mixture was circulated through the installation consisting of a storage tank, pump and electrolysis reactor until full conversion of the starting material was achieved after 3 h.
[0085] O mesmo procedimento geral como delineado no Exemplo 1a acima foi usado para a síntese de compostos listados em baixo. Exemplo 2: 4-Bromo-2-(4-metoxifenil)-6-metil- piridazin-3-ona [0085] The same general procedure as outlined in Example 1a above was used for the synthesis of compounds listed below. Example 2: 4-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one
[0086] 4-Bromo-2-(4-metoxifenil)-6-metil- piridazin-3-ona em bruto (2,17 g) foi obtida como um sólido marrom-pálido. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 61% (rendimento químico de 88%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 0-70% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo-2-(4-metoxifenil)- 6-metil-piridazin-3-ona (1,10 g, 75%, pureza de 98%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,57 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 3: 4-Bromo-6-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]piridazin-3-ona [0086] Crude 4-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one (2.17 g) was obtained as a pale brown solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 61% purity (88% chemical yield). The crude material was purified by silica gel chromatography (0-70% EtOAc in cyclohexane) to provide 4-bromo-2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one (1.10 g, 75%, 98% purity) as a white crystalline solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). Example 3: 4-Bromo-6-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-one
[0087] 4-Bromo-6-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]piridazin-3-ona em bruto (2,17 g) foi obtida como um sólido bege-pálido. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 59% (rendimento químico de 79%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 15-55% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo- 6-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-3-ona (1,25 g, 77%, pureza >99%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 2,41 (d, J= 1,5Hz, 3H). Exemplo 4: 4-(5-Bromo-3-metil-6-oxo-piridazin-1- il)benzonitrila [0087] Crude 4-Bromo-6-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-one (2.17 g) was obtained as a pale beige solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 59% purity (79% chemical yield). The crude material was purified by silica gel chromatography (15-55% EtOAc in cyclohexane) to provide 4-bromo-6-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-one (1 .25 g, 77%, >99% purity) as a white crystalline solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 2.41 (d, J= 1.5Hz, 3H). Example 4: 4-(5-Bromo-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl)benzonitrile
[0088] 4-(5-Bromo-3-metil-6-oxo-piridazin-1- il)benzonitrila em bruto (4,56 g) foi obtida como um sólido branco. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 33% (rendimento químico de 67%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 20-100% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-(5-bromo-3-metil-6-oxo- piridazin-1-il)benzonitrila (1,56 g, 60%, pureza de 86%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,88-7,74 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 2,42 (s, 3H). Exemplo 5: 4-Bromo-6-metil-2-(p-tolil)piridazin- 3-ona [0088] Crude 4-(5-Bromo-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl)benzonitrile (4.56 g) was obtained as a white solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 33% purity (67% chemical yield). The crude material was purified by silica gel chromatography (20-100% EtOAc in cyclohexane) to provide 4-(5-bromo-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl)benzonitrile (1, 56 g, 60%, 86% purity) as a white crystalline solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.88-7.74 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 2.42 (s, 3H). Example 5: 4-Bromo-6-methyl-2-(p-tolyl)pyridazin-3-one
[0089] 4-Bromo-6-metil-2-(p-tolil)piridazin-3-ona em bruto (1,56 g) foi obtida como um sólido amarelo. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 78% (rendimento químico de 84%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 0-50% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo-6-metil-2-(p-tolil)piridazin-3-ona (1,1 g, 74%, pureza de 97%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,31-7. 22(m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 6: 4-Bromo-6-metil-2-(m-tolil)piridazin- 3-ona [0089] Crude 4-Bromo-6-methyl-2-(p-tolyl)pyridazin-3-one (1.56 g) was obtained as a yellow solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 78% purity (84% chemical yield). The crude material was purified by silica gel chromatography (0-50% EtOAc in cyclohexane) to provide 4-bromo-6-methyl-2-(p-tolyl)pyridazin-3-one (1.1 g , 74%, 97% purity) as a white crystalline solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31-7. 22(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). Example 6: 4-Bromo-6-methyl-2-(m-tolyl)pyridazin-3-one
[0090] 4-Bromo-6-metil-2-(m-tolil)piridazin-3-ona em bruto (1,96 g) foi obtida como um sólido amarelo.[0090] Crude 4-Bromo-6-methyl-2-(m-tolyl)pyridazin-3-one (1.96 g) was obtained as a yellow solid.
[0091] A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 67% (rendimento químico de 90%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 20-50% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo-6-metil-2-(m- tolil)piridazin-3-ona (1,22 g, 81%, pureza de 97%) como um sólido cristalino branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,59 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 7: 4-Bromo-6-metil-2-(o-tolil)piridazin- 3-ona [0091] Quantitative analysis by NMR using trimethoxybenzene as an internal standard indicated purity of 67% (chemical yield of 90%). The crude material was purified by silica gel chromatography (20-50% EtOAc in cyclohexane) to provide 4-bromo-6-methyl-2-(m-tolyl)pyridazin-3-one (1.22 g , 81%, 97% purity) as a white crystalline solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). Example 7: 4-Bromo-6-methyl-2-(o-tolyl)pyridazin-3-one
[0092] 4-Bromo-6-metil-2-(o-tolil)piridazin-3-ona em bruto (3,94 g) foi obtida como um óleo amarelo.[0092] Crude 4-Bromo-6-methyl-2-(o-tolyl)pyridazin-3-one (3.94 g) was obtained as a yellow oil.
[0093] A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 33% (rendimento químico de 59%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 5-60% em ciclo-hexano) para proporcionar 4-bromo-6-metil-2-(o- tolil)piridazin-3-ona (1,34 g, 56%, pureza de 91%) como um sólido cristalino amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,63 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). Exemplo 8: N-[4-(5-Bromo-3-metil-6-oxo-piridazin- 1-il)fenil]acetamida [0093] Quantitative analysis by NMR using trimethoxybenzene as an internal standard indicated purity of 33% (chemical yield of 59%). The crude material was purified by silica gel chromatography (5-60% EtOAc in cyclohexane) to provide 4-bromo-6-methyl-2-(o-tolyl)pyridazin-3-one (1.34 g , 56%, purity 91%) as a yellow crystalline solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). Example 8: N-[4-(5-Bromo-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl)phenyl]acetamide
[0094] N-[4-(5-Bromo-3-metil-6-oxo-piridazin-1- il)fenil]acetamida em bruto (1,52 g) foi obtida como um sólido amarelo. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 67% (rendimento químico de 61%). O material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc a 50-100% em ciclo-hexano) para proporcionar N-[4-(5-bromo-3-metil-6- oxo-piridazin-1-il)fenil]acetamida (0,725 g, 40%, pureza de 91%) como um sólido cristalino amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 9: 4-Bromo-2,6-dimetil-piridazin-3-ona [0094] Crude N-[4-(5-Bromo-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl)phenyl]acetamide (1.52 g) was obtained as a yellow solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 67% purity (61% chemical yield). The crude material was purified by silica gel chromatography (50-100% EtOAc in cyclohexane) to provide N-[4-(5-bromo-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl)phenyl ]acetamide (0.725 g, 40%, 91% purity) as a yellow crystalline solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). Example 9: 4-Bromo-2,6-dimethyl-pyridazin-3-one
[0095] Hidreto de sódio em óleo de parafina (60%, 0,255 g, 6,66 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo- 3-metil-1H-piridazin-6-ona (1,03 g, 5,12 mmol) em DMF (7,2 mL) a 0 °C. Após agitação durante 20 min, iodometano (6,66 mmol, 0,417 mL) foi adicionado através de seringa à ta. O meio de reação aqueceu notavelmente e se tornou violeta- escuro. Após agitação durante 1 h, a reação foi extinta por vertimento em uma mistura de NaHCO3 aquoso e Na2S2O3. A mistura foi extraída com EtOAc (2x) e a camada orgânica combinada lavada com água e salmoura. A secagem sobre Na2SO4 anidro e evaporação sob pressão reduzida originaram 1,228 g de material em bruto como um sólido preto. A purificação através de cromatografia em sílica gel (EtOAc a 0-70% em ciclo-hexano) originou 4-bromo-2,6-dimetil-piridazin-3-ona (0,736 g, 70,4%, pureza >99,5%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,51 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 10: 4-Bromo-2-butil-6-metil-piridazin-3- ona [0095] Sodium hydride in paraffin oil (60%, 0.255 g, 6.66 mmol) was added to a solution of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (1.03 g, 5 .12 mmol) in DMF (7.2 mL) at 0 °C. After stirring for 20 min, iodomethane (6.66 mmol, 0.417 mL) was added via syringe at rt. The reaction medium heated noticeably and turned dark violet. After stirring for 1 h, the reaction was quenched by pouring into a mixture of aqueous NaHCO3 and Na2S2O3. The mixture was extracted with EtOAc (2x) and the combined organic layer washed with water and brine. Drying over anhydrous Na2SO4 and evaporation under reduced pressure gave 1.228 g of crude material as a black solid. Purification by silica gel chromatography (0-70% EtOAc in cyclohexane) gave 4-bromo-2,6-dimethyl-pyridazin-3-one (0.736 g, 70.4%, purity >99.5 %) as a white solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.51 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). Example 10: 4-Bromo-2-butyl-6-methyl-pyridazin-3-one
[0096] 4-Bromo-2-butil-6-metil-piridazin-3-ona foi preparada por um procedimento análogo àquele descrito no exemplo 9 a partir de 1-iodobutano como um óleo amarelo- claro (1,387 g, 93,7%, pureza de 99%) 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,48 (s, 1H), 4,19-4,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,96 (t, J= 7,3, 3H). Exemplo 11: (2Z)-2-[(3,4- Dimetoxifenil)hidrazono]propanal [0096] 4-Bromo-2-butyl-6-methyl-pyridazin-3-one was prepared by a procedure analogous to that described in example 9 from 1-iodobutane as a light yellow oil (1.387 g, 93.7 %, 99% purity) 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.84 -1.73 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.3, 3H). Example 11: (2Z)-2-[(3,4- Dimethoxyphenyl)hydrazono]propanal
[0097] Um reator duplamente encamisado de 5 L foi carregado com água (1,2 L) e resfriado até 5 °C. Ácido sulfúrico concentrado (104 mL, 1,90 mol) foi adicionado lentamente enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 25 °C. Quando a temperatura interna havia alcançado novamente 5 °C, 3,4-dimetoxianilina (198,0 g, 1,27 mol) foi adicionada porção a porção. Uma solução de nitrito de sódio (88,3 g, 1,27 mol) em água (0,25 L) foi adicionada à suspensão violeta-escura ao longo de 40 minutos enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 5 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 90 min seguida por adição da solução de 3-dimetilamino-2-metil-2-propanal (137,2 g, 1,15 mol) e NaOAc (105,0 g, 1,27 mol) em água (0,75 L) ao longo de 1 h enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 5 °C. Após a adição ter acabado foi permitido gradualmente que a mistura reacional alcançasse 20 °C ao longo de 2,5 h. A suspensão preta resultante foi transferida para frasco Erlenmeyer de 5 L e o reator foi lavado com água (2 L) para se remover a maioria do precipitado restante. O produto sólido foi separado por filtração, lavado em filtro com água (1,5 L) e seco até ao peso constante a 50 °C e elevado vácuo durante 40 h para originar (2Z)-2-[(3,4- dimetoxifenil)hidrazono]propanal (199 g, pureza de 92%, rendimento de 71%) como um sólido vermelho. Este material era suficientemente puro para ser usado no próximo passo. Após repouso durante 16 h à temperatura ambiente, outra porção do produto precipitou a partir da fase aquosa e foi também filtrada, lavada e seca em vácuo para proporcionar o segundo lote de (2Z)-2-[(3,4- dimetoxifenil)hidrazono]propanal (43,7 g, pureza de 70%, rendimento de 12%; rendimento de 83% para ambos os lotes combinados). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 9,49 (s, 1H), 8,10 (s l, 1H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). Exemplo 12: 4-Cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-6- metil-piridazin-3-ona [0097] A 5 L double jacketed reactor was charged with water (1.2 L) and cooled to 5 °C. Concentrated sulfuric acid (104 mL, 1.90 mol) was added slowly while maintaining the temperature below 25 °C. When the internal temperature had again reached 5 °C, 3,4-dimethoxyaniline (198.0 g, 1.27 mol) was added portion by portion. A solution of sodium nitrite (88.3 g, 1.27 mol) in water (0.25 L) was added to the dark violet suspension over 40 minutes while maintaining the internal temperature below 5 °C. The reaction mixture was stirred at 0 °C for 90 min followed by addition of 3-dimethylamino-2-methyl-2-propanal solution (137.2 g, 1.15 mol) and NaOAc (105.0 g, 1. 27 mol) in water (0.75 L) over 1 h while maintaining the internal temperature below 5 °C. After the addition was complete the reaction mixture was gradually allowed to reach 20°C over 2.5 h. The resulting black suspension was transferred to a 5 L Erlenmeyer flask and the reactor was washed with water (2 L) to remove most of the remaining precipitate. The solid product was separated by filtration, filter washed with water (1.5 L) and dried to constant weight at 50 °C and high vacuum for 40 h to give (2Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl )hydrazono]propanal (199 g, 92% purity, 71% yield) as a red solid. This material was pure enough to be used in the next step. After standing for 16 h at room temperature, another portion of the product precipitated from the aqueous phase and was also filtered, washed and dried under vacuum to provide the second batch of (2Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)hydrazone ]propanal (43.7 g, 70% purity, 12% yield; 83% yield for both batches combined). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.49 (s, 1H), 8.10 (sl, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). Example 12: 4-Chloro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one
[0098] (2Z)-2-[(3,4- dimetoxifenil)hidrazono]propanal (4,80 g, pureza de 96%, 20,7 mmol) foi suspenso em EtOH (62 mL). 2-Cloro-2- fosfonoacetato de trietila (6,57 g, 24,9 mmol) foi adicionado a 0 °C seguido por NaOEt (2,20 g, 31,1 mmol). A reação foi agitada a 0 ° C durante 45 min antes de outra porção de NaOEt (2,20 g, 31,1 mL) ter sido adicionada. Após agitação durante 45 min adicionais, a reação foi extinta por adição de NaHCO3 saturada aq. A mistura resultante foi extraída por DCM (3x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi suspenso em Et2O, agitado durante 30 min e o precipitado foi separado por filtração e seco para originar 4-cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil- piridazin-3-ona (4,91 g, pureza de 98%, rendimento de 82%) como um sólido marrom-claro. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 7,34 (s, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) Exemplo 13: 2-[2-(3,4-Dimetoxifenil)-6-metil-3- oxo-piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona [0098] (2Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)hydrazono]propanal (4.80 g, 96% purity, 20.7 mmol) was suspended in EtOH (62 mL). Triethyl 2-Chloro-2-phosphonoacetate (6.57 g, 24.9 mmol) was added at 0 °C followed by NaOEt (2.20 g, 31.1 mmol). The reaction was stirred at 0°C for 45 min before another portion of NaOEt (2.20 g, 31.1 mL) was added. After stirring for an additional 45 min, the reaction was quenched by addition of saturated aq. The resulting mixture was extracted by DCM (3x), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was suspended in Et2O, stirred for 30 min and the precipitate was filtered off and dried to give 4-chloro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one (4.91 g, 98% purity, 82% yield) as a light brown solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34 (s, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) Example 13: 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-3-oxo-pyridazine-4-carbonyl] cyclohexane-1,3-dione
[0099] Um reator de pressão (100 mL) foi carregado com 4-bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona (3,00 g, 8,9 mmol), 1,3-ciclo-hexadiona recém-purificada (1,31 g, 11,6 mmol), acetato de paládio (0,00204 g, 0,00890 mmol) e Dpephos (0,00489 g, 0,0890 mmol). O sistema foi purgado com árgon e, depois, trietilamina (2,51 mL, 17,8 mmol) e acetonitrila (12,5 mL) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada sob 10 bar de CO a 60 °C durante 4 h. Após purga com Ar e resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido em DCM (100 mL) e lavado com HCl a 1 M (75 mL). A fase aq. foi extraída com DCM (2x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para originar 2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]ciclo- hexano-1,3-diona em bruto (3,858 g) de espuma amarela- marrom. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão indicou pureza de 81,7% (rendimento químico de 92%). Este material foi suspenso em EtOH (7,5 mL), aquecido até ao refluxo e agitado durante 30 min originando uma solução límpida. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o precipitado resultante foi separado por filtração, lavado em filtro com uma pequena quantidade de Et2O e seco sob elevado vácuo para originar 2-[2-(3,4- dimetoxifenil)-6-metil-3-oxo-piridazina-4-carbonil]ciclo- hexano-1,3-diona (2,819 g, pureza de 99,2%, rendimento isolado de 82%) como um sólido amarelo-brilhante. 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,15 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,04 (quin, J = 6,4 Hz, 2H).[0099] A pressure reactor (100 mL) was charged with 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one (3.00 g, 8.9 mmol), 1 Freshly purified ,3-cyclohexadione (1.31 g, 11.6 mmol), palladium acetate (0.00204 g, 0.00890 mmol) and Dpephos (0.00489 g, 0.0890 mmol). The system was purged with argon and then triethylamine (2.51 mL, 17.8 mmol) and acetonitrile (12.5 mL) were added. The reaction mixture was stirred under 10 bar CO at 60 °C for 4 h. After purging with Air and cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in DCM (100 mL) and washed with 1 M HCl (75 mL). The aq phase. was extracted with DCM (2x 100 mL). The combined organic layers were dried over Na2SO4, filtered and evaporated to give 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-3-oxo-pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione raw (3.858 g) of yellow-brown foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as a standard indicated purity of 81.7% (chemical yield of 92%). This material was suspended in EtOH (7.5 mL), heated to reflux and stirred for 30 min giving a clear solution. After cooling to room temperature, the resulting precipitate was separated by filtration, washed on a filter with a small amount of Et2O and dried under high vacuum to give 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-3- oxo-pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (2.819 g, 99.2% purity, 82% isolated yield) as a bright yellow solid. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.15 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.48-2, 43 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.04 (quin, J = 6.4 Hz, 2H).
[0100] Um frasco de pressão foi carregado com 4- bromo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona (0,200 g, 0,603 mmol), 1,3-ciclo-hexanodiona (0,102 g, 0,905 mmol), Pd(OAc)2 (0,00276 g, 0,0121 mmol) e bis(1-adamantil)-butil- fosfano (0,00606 g, 0,0169 mmol). O sistema foi purgado com árgon, depois amina de di-isopropiletila (0,21 mL, 1,21 mmol) e acetonitrila (2,5 mL) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada sob 10 bar de CO a 80 °C durante 18 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente e purga com árgon, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com NH4Cl saturado aq. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para originar 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-3-oxo- piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona (0,2684 g) como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 57,8% (rendimento químico de 67%).[0100] A pressure flask was charged with 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one (0.200 g, 0.603 mmol), 1,3-cyclohexanedione (0.102 g, 0.905 mmol), Pd(OAc)2 (0.00276 g, 0.0121 mmol) and bis(1-adamantyl)-butyl-phosphane (0.00606 g, 0.0169 mmol). The system was purged with argon, then diisopropylethyl amine (0.21 mL, 1.21 mmol) and acetonitrile (2.5 mL) were added. The reaction mixture was stirred under 10 bar CO at 80 °C for 18 h. After cooling to room temperature and purging with argon, the reaction mixture was filtered through a celite pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane and washed with saturated aq. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x), the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-3-oxo-pyridazine- 4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.2684 g) as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 57.8% purity (67% chemical yield).
[0101] Um frasco de pressão foi carregado com 4- cloro-2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-piridazin-3-ona (0,200 g, 0,698 mmol), 1,3-ciclo-hexanodiona (0,103 g, 0,91 mmol), Pd(OAc)2 (0,0032 g, 0,014 mmol) e 1,4-bis(diciclo- hexilfosfino)-butano (0,0064 g, 0,014 mmol). O sistema foi purgado com árgon, depois trietilamina (0,20 mL, 1,4 mmol) e acetonitrila (2,5 mL) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada sob 10 bar de CO a 80 °C durante 18 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente e purga com árgon, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com NH4Cl saturado aq. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para originar 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-3-oxo- piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona (0,295 g) como uma espuma marrom A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 49% (rendimento químico de 54%).[0101] A pressure flask was charged with 4-chloro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-pyridazin-3-one (0.200 g, 0.698 mmol), 1,3-cyclohexanedione (0.103 g, 0.91 mmol), Pd(OAc)2 (0.0032 g, 0.014 mmol) and 1,4-bis(dicyclohexylphosphine)-butane (0.0064 g, 0.014 mmol). The system was purged with argon, then triethylamine (0.20 mL, 1.4 mmol) and acetonitrile (2.5 mL) were added. The reaction mixture was stirred under 10 bar CO at 80 °C for 18 h. After cooling to room temperature and purging with argon, the reaction mixture was filtered through a celite pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane and washed with saturated aq. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x), the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated under reduced pressure to give 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-3-oxo-pyridazine- 4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.295 g) as a brown foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 49% purity (54% chemical yield).
[0102] Os seguintes compostos foram preparados usando o Método A: Exemplo 14: 2-[2-(4-Metoxifenil)-6-metil-3-oxo- piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona [0102] The following compounds were prepared using Method A: Example 14: 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-3-oxo-pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione
[0103] 2-[2-(4-Metoxifenil)-6-metil-3-oxo- piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,541 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 82% (rendimento químico de 95%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,14 (s l, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,73 (t, J= 6,2Hz, 2H), 2,47 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H). Exemplo 15: 2-[6-Metil-3-oxo-2-[4- (trifluorometil)fenil]piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano- 1,3-diona [0103] Crude 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-3-oxo-pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.541 g) was obtained as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 82% purity (95% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.14 (sl, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.73 (t, J= 6.2Hz, 2H), 2.47 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H ), 2.10-1.99 (m, 2H). Example 15: 2-[6-Methyl-3-oxo-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione
[0104] 2-[6-Metil-3-oxo-2-[4- (trifluorometil)fenil]piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano- 1,3-diona em bruto (0,531 g) foi obtida como uma espuma laranja. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 76% (rendimento químico de 86%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,15 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,75 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,48 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 2H). Exemplo 16: 4-[5-(2,6-Dioxociclo-hexanocarbonil)- 3-metil-6-oxo-piridazin-1-il]benzonitrila [0104] Crude 2-[6-Methyl-3-oxo-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.531 g) was obtained as a foam orange. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 76% purity (86% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.15 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.75 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H). Example 16: 4-[5-(2,6-Dioxocyclohexanecarbonyl)-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl]benzonitrile
[0105] 4-[5-(2,6-Dioxociclo-hexanocarbonil)-3- metil-6-oxo-piridazin-1-il]benzonitrila em bruto (0,482 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 50% (rendimento químico de 58%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,16 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 2,76 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H). Exemplo 17: 2-[6-Metil-3-oxo-2-(p tolil)piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona [0105] Crude 4-[5-(2,6-Dioxocyclohexanecarbonyl)-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl]benzonitrile (0.482 g) was obtained as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 50% purity (58% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.16 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 2.76 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H). Example 17: 2-[6-Methyl-3-oxo-2-(p tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione
[0106] 2-[6-Metil-3-oxo-2-(p-tolil)piridazina-4- carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,531 g) foi obtida como uma espuma verde. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 81% (rendimento químico de 92%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,13 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,25 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,73 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,47 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 2H). Exemplo 18: 2-[6-Metil-3-oxo-2-(m- tolil)piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona [0106] Crude 2-[6-Methyl-3-oxo-2-(p-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.531 g) was obtained as a green foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 81% purity (92% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.13 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H). Example 18: 2-[6-Methyl-3-oxo-2-(m-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione
[0107] 2-[6-Metil-3-oxo-2-(m-tolil)piridazina-4- carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,528 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 83% (rendimento químico de 94%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,14 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,18 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,73 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,48 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H). Exemplo 19: 2-[6-Metil-3-oxo-2-(o- tolil)piridazina-4-carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona [0107] Crude 2-[6-Methyl-3-oxo-2-(m-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.528 g) was obtained as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 83% purity (94% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.14 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H). Example 19: 2-[6-Methyl-3-oxo-2-(o-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione
[0108] 2-[6-Metil-3-oxo-2-(o-tolil)piridazina-4- carbonil]ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,525 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 80% (rendimento químico de 95%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,03 (s l, 1H), 7,34- 7,24 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 2,71 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H). Exemplo 20: N-[4-[5-(2,6-Dioxociclo hexanocarbonil)-3-metil-6-oxo-piridazin-1- il]fenil]acetamida [0108] Crude 2-[6-Methyl-3-oxo-2-(o-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.525 g) was obtained as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 80% purity (95% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.03 (sl, 1H), 7.34- 7.24 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 2.71 (t, J= 6, 2 Hz, 2H), 2.46 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H). Example 20: N-[4-[5-(2,6-Dioxocyclohexanecarbonyl)-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl]phenyl]acetamide
[0109] N-[4-[5-(2,6-Dioxociclo-hexanocarbonil)-3- metil-6-oxo-piridazin-1-il]fenil]acetamida em bruto (0,545 g) foi obtida como uma espuma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 65% (rendimento químico de 83%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,19 (s l, 1H), 7,59- 7,47 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 2,74 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 2H). Exemplo 21: 2-(2,6-Dimetil-3-oxo-piridazina-4- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona [0109] Crude N-[4-[5-(2,6-Dioxocyclohexanecarbonyl)-3-methyl-6-oxo-pyridazin-1-yl]phenyl]acetamide (0.545 g) was obtained as a yellow foam . Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 65% purity (83% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.19 (sl, 1H), 7.59- 7.47 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 2.74 (t, J= 6, 2 Hz, 2H), 2.47 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H). Example 21: 2-(2,6-Dimethyl-3-oxo-pyridazine-4-carbonyl)cyclohexane-1,3-dione
[0110] 2-(2,6-Dimetil-3-oxo-piridazina-4- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,586 g) foi obtida como uma goma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 78% (rendimento químico de 89%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,16 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,74 (s, 1H), 2,75 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H). Exemplo 22: 2-(2-Butil-6-metil-3-oxo-piridazina- 4-carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona [0110] Crude 2-(2,6-Dimethyl-3-oxo-pyridazine-4-carbonyl)cyclohexane-1,3-dione (0.586 g) was obtained as a yellow gum. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 78% purity (89% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 2.75 (t, J= 6.2 Hz, 2H ), 2.49 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H). Example 22: 2-(2-Butyl-6-methyl-3-oxo-pyridazine-4-carbonyl)cyclohexane-1,3-dione
[0111] 2-(2-Butil-6-metil-3-oxo-piridazina-4- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (0,559 g) foi obtida como uma goma amarela. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 73% (rendimento químico de 83%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,16 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,10 (t, J= 7,3, 2H), 2,73 (t, J= 6,2, 2H), 2,48 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 2H), 0,94 (t, J= 7,3 Hz, 3H). Exemplo 23: 2-(3-Metil-6-oxo-1H-piridazina-5- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona [0111] Crude 2-(2-Butyl-6-methyl-3-oxo-pyridazine-4-carbonyl)cyclohexane-1,3-dione (0.559 g) was obtained as a yellow gum. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 73% purity (83% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.10 (t, J= 7.3, 2H), 2.73 (t, J= 6.2, 2H), 2.48 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.81-1 .71 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H). Example 23: 2-(3-Methyl-6-oxo-1H-pyridazine-5-carbonyl)cyclohexane-1,3-dione
[0112] 2-(3-Metil-6-oxo-1H-piridazina-5- carbonil)ciclo-hexano-1,3-diona em bruto (1,480 g) foi obtida como uma espuma bege. A análise quantitativa por RMN usando trimetoxibenzeno como um padrão interno indicou pureza de 65% (rendimento químico de 79%). 1H RMN (400MHz, CDCl3): δ 16,10 (s l, 1H), 11,44 (s l, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 2H).[0112] Crude 2-(3-Methyl-6-oxo-1H-pyridazine-5-carbonyl)cyclohexane-1,3-dione (1.480 g) was obtained as a beige foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard indicated 65% purity (79% chemical yield). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 16.10 (s l, 1H), 11.44 (s l, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2 .55-2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H).
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