EA040702B1 - METHOD FOR OBTAINING PYRIDAZINONE HERBICIDE COMPOUNDS - Google Patents
METHOD FOR OBTAINING PYRIDAZINONE HERBICIDE COMPOUNDS Download PDFInfo
- Publication number
- EA040702B1 EA040702B1 EA202090933 EA040702B1 EA 040702 B1 EA040702 B1 EA 040702B1 EA 202090933 EA202090933 EA 202090933 EA 040702 B1 EA040702 B1 EA 040702B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения гербицидных соединений пиридазинона. Такие соединения известны, например, из WO 2012/136703 и WO 2017/178582. Как объясняется в данных документах, такие соединения, как правило, получают путем образования хлорангидрида соответствующей пиридазиноновой кислоты и его реакции сочетания с циклогександионом в присутствии основания. Данная реакция сначала обеспечивает получение сложного эфира енола, который можно перегруппировать в соединение формулы (I) с применением каталитического количества источника цианида, например ацетонциангидрина. Однако полученные значения выхода не являются оптимальными для крупномасштабного производства и использование высокотоксичных цианидов в промышленном масштабе нежелательно. Следовательно, требуются альтернативные, более эффективные способы синтеза.The present invention relates to a process for the preparation of pyridazinone herbicidal compounds. Such compounds are known, for example, from WO 2012/136703 and WO 2017/178582. As explained in these documents, such compounds are usually obtained by formation of the corresponding pyridazinonic acid chloride and its coupling with cyclohexanedione in the presence of a base. This reaction first provides an enol ester which can be rearranged to a compound of formula (I) using a catalytic amount of a cyanide source, eg acetone cyanohydrin. However, the obtained yield values are not optimal for large scale production and the use of highly toxic cyanides on an industrial scale is undesirable. Therefore, alternative, more efficient synthetic routes are required.
В настоящем изобретении предусмотрен альтернативный способ арилирования с карбонилированием, который (i) исключает необходимость получения хлорангидрида; и (ii) исключает перегруппировку, катализируемую цианидом.The present invention provides an alternative carbonylation arylation process that (i) eliminates the need to prepare the acid chloride; and (ii) eliminates the cyanide-catalyzed rearrangement.
Был описан синтез сложных эфиров енола путем осуществления реакции арилгалогенидов с циклогександионом и монооксидом углерода в присутствии основания и палладиевого катализатора (Negishi, E., Liou, S., Xu, C., Shimoyama, I., Makabe, H.J., Mol. Cat. A: Chem., 1999, 143, 279). Однако реакция не протекает после получения сложных эфиров енола, которые могут быть выделены с хорошим выходом. В настоящее время неожиданно было обнаружено, что если арильная группа заменена конкретной пиридазиноновой группой, присутствующей в соединении формулы (II), то полученный исходный сложный эфир енола фактически перегруппировывается в условиях реакции с образованием соединения формулы (I) с высокими значениями выхода.The synthesis of enol esters by reacting aryl halides with cyclohexanedione and carbon monoxide in the presence of a base and a palladium catalyst has been described (Negishi, E., Liou, S., Xu, C., Shimoyama, I., Makabe, H. J., Mol. Cat. A: Chem., 1999, 143, 279). However, the reaction does not proceed after the production of enol esters, which can be isolated in good yield. It has now surprisingly been found that if the aryl group is replaced by a particular pyridazinone group present in a compound of formula (II), the resulting starting enol ester actually rearranges under the reaction conditions to form a compound of formula (I) in high yields.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предусмотрен способ получения соединения формулы (I),Thus, in accordance with the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula (I),
из где R1 выбран из группы, состоящей водорода, C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила,where R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl,
C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил-, C1-C3-алкокси-C2-C3-алкокси-C1-C3-алкил-, арила и 5- или 6-членного гетероарила, где гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и где арильный и гетероарильный компоненты могут быть необязательно замещены;C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-C 2 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-, aryl and 5- or 6-membered heteroaryl, where heteroaryl contains from one to three heteroatoms, each of which is independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and where the aryl and heteroaryl components may be optionally substituted;
R2 представляет собой C1-C6-алкил или C3-C6-циклоалкил;R 2 is C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl;
A1 выбран из группы, состоящей из O, C(O) и (CR7R8); и каждый из R4, R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила;A 1 is selected from the group consisting of O, C(O) and (CR7R 8 ); and each of R 4 , R 6 , R 7 and R 8 is independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl;
каждый из R3 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-C4-алкила, или вместе они могут образовывать C1-C3-алкиленовую цепь;each of R 3 and R 5 is independently selected from the group consisting of hydrogen and C 1 -C 4 alkyl, or together they may form a C 1 -C 3 alkylene chain;
при этом способ включает осуществление реакции соединения формулы (II),wherein the method comprises carrying out the reaction of a compound of formula (II),
где X представляет собой галоген, с соединением формулы (III),where X is a halogen, with a compound of formula (III),
где A1, R3, R4, R5 и R6 определены для формулы (I) выше, в реакционной среде, содержащей (i) палладиевый катализатор;where A 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are defined for formula (I) above, in a reaction medium containing (i) a palladium catalyst;
(ii) подходящий фосфиновый лиганд или соль фосфинового лиганда;(ii) a suitable phosphine ligand or salt of a phosphine ligand;
(iii) подходящее основание; и(iii) a suitable basis; And
- 1 040702 (iv) монооксид углерода, с получением соединения формулы (I).- 1 040702 (iv) carbon monoxide, to obtain a compound of formula (I).
С1-С6-алкильные и С1-C4-алкильные группы, указанные выше, включают, например, метил (Me,C 1 -C 6 -alkyl and C 1 -C 4 -alkyl groups mentioned above include, for example, methyl (Me,
CH3), этил (Et, C2H5), н-пропил (n-Pr), изопропил (i-Pr), н-бутил (n-Bu), изобутил (i-Bu), втор-бутил и трет-бутил (t-Bu).CH 3 ), ethyl (Et, C 2 H 5 ), n-propyl (n-Pr), isopropyl (i-Pr), n-butyl (n-Bu), isobutyl (i-Bu), sec-butyl and tert-butyl (t-Bu).
Галоген (или галогено) включает фтор, хлор, бром и йод.Halogen (or halo) includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
C1-C6-галогеналкил включает, например, фторметил-, дифторметил-, трифторметил-, хлорметил-, дихлорметил-, трихлорметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 2-фторэтил-, 2-хлорэтил-, пентафторэтил-, 1,1-дифтор2,2,2-трихлорэтил-, 2,2,3,3-тетрафторэтил-, 2,2,2-трихлорэтил-, гептафтор-н-пропил и перфтор-н-гексил. C1-C4-галогеналкил включает, например, фторметил-, дифторметил-, трифторметил-, хлорметил-, дихлорметил-, трихлорметил-, 2,2,2-трифторэтил-, 2-фторэтил-, 2-хлорэтил-, пентафторэтил-, 1,1-дифтор2,2,2-трихлорэтил-, 2,2,3,3-тетрафторэтил-, 2,2,2-трихлорэтил- и гептафтор-н-пропил-. Предпочтительные C1-C6-галогеналкильные группы представляют собой фторалкильные группы, в частности дифторалкильные и трифторалкильные группы, например дифторметил и трифторметил.C 1 -C 6 haloalkyl includes, for example, fluoromethyl-, difluoromethyl-, trifluoromethyl-, chloromethyl-, dichloromethyl-, trichloromethyl-, 2,2,2-trifluoroethyl-, 2-fluoroethyl-, 2-chloroethyl-, pentafluoroethyl- , 1,1-difluoro2,2,2-trichloroethyl-, 2,2,3,3-tetrafluoroethyl-, 2,2,2-trichloroethyl-, heptafluoro-n-propyl and perfluoro-n-hexyl. C 1 -C 4 haloalkyl includes, for example, fluoromethyl-, difluoromethyl-, trifluoromethyl-, chloromethyl-, dichloromethyl-, trichloromethyl-, 2,2,2-trifluoroethyl-, 2-fluoroethyl-, 2-chloroethyl-, pentafluoroethyl-, 1,1-difluoro2,2,2-trichloroethyl-, 2,2,3,3-tetrafluoroethyl-, 2,2,2-trichloroethyl- and heptafluoro-n-propyl-. Preferred C 1 -C 6 haloalkyl groups are fluoroalkyl groups, in particular difluoroalkyl and trifluoroalkyl groups, eg difluoromethyl and trifluoromethyl.
C3-C6-циклоалкильные группы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.C 3 -C 6 -cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
C1-C3-алкокси-C1-C3-алкил- включает, например, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, н-пропоксиметил, н-пропоксиэтил, изопропоксиметил или изопропоксиэтил.C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl- includes, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, n-propoxymethyl, n-propoxyethyl, isopropoxymethyl or isopropoxyethyl.
C1-C3-алкокси-C2-C3-алкокси-C1-C3-алкил- включает, например, метоксиэтоксиметил-.C 1 -C 3 -alkoxy-C2-C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl- includes, for example, methoxyethoxymethyl-.
Термин нитро, используемый в данном документе, относится к группе -NO2.The term nitro as used in this document refers to the -NO2 group.
Термин арил, используемый в данном документе, относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, состоящей из 6-10 атомов углерода, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных (слитых) колец, по меньшей мере одно из которых является ароматическим (например, инданил, нафтил). Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил и т.п. Наиболее предпочтительно арильная группа представляет собой фенильную группу. Фенильное кольцо может быть незамещенным или в моно- или полизамещенной форме, в случае чего заместители могут, по желанию, находиться в орто-, мета- и/или пара-положении(ях).The term aryl as used herein refers to an unsaturated aromatic carbocyclic group of 6-10 carbon atoms having one ring (e.g. phenyl) or multiple fused (fused) rings, at least one of which is aromatic (e.g., indanyl, naphthyl). Preferred aryl groups include phenyl, naphthyl, and the like. Most preferably, the aryl group is a phenyl group. The phenyl ring may be unsubstituted or in mono- or polysubstituted form, in which case the substituents may optionally be in the ortho, meta and/or para position(s).
5- или 6-членная Гетероарильная группа, где гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, включает, например, фуранил, тиофенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил и триазолил. Гетероарильный компонент может быть необязательно моно- или полизамещенным, как описано.A 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein the heteroaryl contains one to three heteroatoms each independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur, includes, for example, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and triazolyl. The heteroaryl component may optionally be mono- or polysubstituted, as described.
Если арильные или гетероарильные компоненты, описанные выше, являются замещенными, один или несколько заместителей предпочтительно выбраны из группы, состоящей из галогена, С1-C4-алкила, С1-C4-галогеналкила, C1-C3-алкокси, циано и нитро.If the aryl or heteroaryl components described above are substituted, one or more substituents are preferably selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, cyano and nitro .
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.In one embodiment of the present invention, R 1 is an optionally substituted heteroaryl.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, предпочтительно 3,4-диметоксифенил.In another embodiment of the present invention, R 1 is an optionally substituted phenyl, preferably 3,4-dimethoxyphenyl.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой метил.In one embodiment of the present invention, R 2 is methyl.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой 3,4-диметоксифенил, и R2 представляет собой метил.In a particularly preferred embodiment of the present invention, R 1 is 3,4-dimethoxyphenyl and R 2 is methyl.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой Br или Cl, наиболее предпочтительно Br.In a preferred embodiment of the present invention, X is Br or Cl, most preferably Br.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения A1 представляет собой CR7R8 и R3, R4, R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород. Таким образом, в особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) представляет собой циклогександион.In one embodiment of the present invention, A 1 is CR7R 8 and R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen. Thus, in a particularly preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (III) is cyclohexanedione.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения A1 представляет собой CR7R8 и R4, R6, R7 и R8 представляют собой водород, a R3 и R5 вместе образуют этиленовую цепь.In one embodiment of the present invention, A 1 is CR 7 R 8 and R 4 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, and R 3 and R 5 together form an ethylene chain.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения A1 представляет собой CR7R8 и R3, R4, R5, R6, R7 и R8 представляют собой водород, при этом R1 представляет собой 3,4-диметоксифенил и R2 представляет собой метил.In a particularly preferred embodiment of the present invention A 1 is CR 7 R 8 and R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are hydrogen, R 1 is 3,4-dimethoxyphenyl and R 2 is methyl.
Подходящие палладиевые катализаторы (i) включают без ограничения Pd(OAc)2, PdCl2, Pd/C, PdBr2, PdCl2(PhCN)2, Pd2dba2, Pd(PPh3)4 и PdCl2(циннамил)2. Наиболее предпочтительный катализатор представляет собой Pd(OAc)2. Количество палладиевого катализатора составляет от 0,0001 до 0,05 эквивалента, более предпочтительно от 0,0001 до 0,001 эквивалента.Suitable palladium catalysts (i) include, without limitation, Pd(OAc) 2 , PdCl 2 , Pd/C, PdBr 2 , PdCl 2 (PhCN) 2 , Pd 2 dba 2 , Pd(PPh 3 ) 4 and PdCl 2 (cinnamyl) 2 . The most preferred catalyst is Pd(OAc) 2 . The amount of palladium catalyst is 0.0001 to 0.05 equivalents, more preferably 0.0001 to 0.001 equivalents.
Подходящий фосфиновый лиганд или соли фосфиновых лигандов (ii) включают без ограничения монодентатные фосфины, такие как Ph3P, Cy3P, nBuPAd2, tBu3P.HBF4 и XPhos, также бидентатные лиганды, такие как Xantphos, Josiphos, DPEPhos, dcpb, dcpp и BINAP. Наиболее предпочтительные фосфиновые лиганды представляют собой Xantphos и DPEPhos, если X=Br, и dcpb, если X=Cl. Количество фосфиновых лигандов составляет от 0,0001 до 0,05 эквивалента, более предпочтительно от 0,0001 до 0,001 эквивалента.Suitable phosphine ligand or salts of phosphine ligands (ii) include, without limitation, monodentate phosphines such as Ph 3 P, Cy 3 P, nBuPAd 2 , tBu 3 P.HBF 4 and XPhos, also bidentate ligands such as Xantphos, Josiphos, DPEPhos, dcpb, dcpp and BINAP. The most preferred phosphine ligands are Xantphos and DPEPhos if X=Br and dcpb if X=Cl. The amount of phosphine ligands is 0.0001 to 0.05 equivalents, more preferably 0.0001 to 0.001 equivalents.
- 2 040702- 2 040702
Подходящие основания (iii) включают без ограничения неорганические основания, такие какSuitable bases (iii) include, without limitation, inorganic bases such as
K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH, а также аминные основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и DBU. Наиболее предпочтительные основания представляют собой триэтиламин и диизопропилэтиламин.K2CO3, Cs 2 CO3, Na2CO3, NaOH as well as amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and DBU. The most preferred bases are triethylamine and diisopropylethylamine.
Способ по настоящему изобретению осуществляют в присутствии монооксида углерода, как правило в атмосфере монооксида углерода. Давление составляет от 1 до 50 бар, более предпочтительно от 2 до 10 бар. В качестве альтернативы монооксид углерода может быть образован в ходе способа с применением подходящего генератора монооксида углерода или его предшественника.The process of the present invention is carried out in the presence of carbon monoxide, typically in a carbon monoxide atmosphere. The pressure is 1 to 50 bar, more preferably 2 to 10 bar. Alternatively, carbon monoxide can be generated during the process using a suitable carbon monoxide generator or a precursor thereof.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения реакционная среда дополнительно содержит растворитель (v). Подходящие растворители включают без ограничения полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, анизол, диоксан, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. Наиболее предпочтительный растворитель представляет собой ацетонитрил.In a preferred embodiment of the present invention, the reaction medium further comprises a solvent (v). Suitable solvents include, without limitation, polar aprotic solvents such as acetonitrile, anisole, dioxane, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. The most preferred solvent is acetonitrile.
Дополнительно предусмотрено соединение формулы (IIa),Additionally provided is a compound of formula (IIa),
R2 R2
(На) О(On) Oh
К1Э 2 где R1a представляет собой необязательно замещенный фенил, a R2 и X определены выше. Дополнительно предусмотрено соединение формулы (IIa1),K 1E 2 where R 1a is an optionally substituted phenyl and R 2 and X are as defined above. Additionally provided is a compound of formula (IIa1),
где R2 и X определены выше;where R 2 and X are defined above;
R3 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C4-алкила, С1-C4-галогеналкила, C1-C3-алкокси-, циано и нитро; и n=0, 1, 2 или 3.R3 is selected from the group consisting of halo, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, cyano and nitro; and n=0, 1, 2, or 3.
В настоящем изобретении также дополнительно предусмотрено соединение формулы (IIa), где R2 представляет собой метил;The present invention also further provides a compound of formula (IIa) wherein R 2 is methyl;
X представляет собой Br; иX is Br; And
R1a представляет собой 3,4-диметоксифенил (т.е. 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3он/соединение формулы (IIa1a))R 1a is 3,4-dimethoxyphenyl (i.e. 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one/compound of formula (IIa1a))
На следующей схеме более подробно описаны реакции по настоящему изобретению. Определения заместителей являются такими же, как определено выше.The following scheme describes the reactions of the present invention in more detail. The definitions of substituents are the same as defined above.
Схема 1Scheme 1
- 3 040702- 3 040702
Как правило, небольшие количества сложного эфира енола формулы (VIII) непрерывно образуются в присутствии большого эффективного количества избытка циклогександиона и основания.Typically, small amounts of the enol ester of formula (VIII) are continuously formed in the presence of a large effective amount of excess cyclohexanedione and base.
Стадия (a).Step (a).
Соединения формулы (II) могут быть получены путем осуществления реакции пиридазинона формулы (IX)Compounds of formula (II) can be obtained by carrying out the reaction of pyridazinone of formula (IX)
где R2 определен выше для соединения формулы (I), с бороновой кислотой формулы (IV)where R 2 is defined above for a compound of formula (I), with boronic acid of formula (IV)
НО^^ОНBUT^^OH
R (IV), где R1 определен выше для соединения формулы (I), в присутствии основания, медного катализатора и кислорода, как, например, описано в Monnier, F., Tailefer, M., Topics in Organomet. Chem., 2013, 46, 173.R (IV), where R 1 is defined above for the compound of formula (I), in the presence of a base, a copper catalyst and oxygen, as, for example, described in Monnier, F., Tailefer, M., Topics in Organomet. Chem., 2013, 46, 173.
Подходящие медные катализаторы включают без ограничения CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc)2 и Cu2O. Наиболее предпочтительный катализатор представляет собой Cu(OAc)2.Suitable copper catalysts include, without limitation, CuCl, CuBr, CuI, Cu(OAc) 2 and Cu 2 O. The most preferred catalyst is Cu(OAc) 2 .
Подходящие основания включают без ограничения гидроксиды и карбонаты щелочных металлов, такие как NaOH, KOH, K2CO3 и Na2CO3, а также аминные основания, такие как Et3N, iPr2NEt и пиридин. Наиболее предпочтительные основания представляют собой пиридин и Na2CO3.Suitable bases include, without limitation, alkali metal hydroxides and carbonates such as NaOH, KOH, K 2 CO 3 and Na 2 CO 3 , as well as amine bases such as Et 3 N, iPr 2 NEt and pyridine. The most preferred bases are pyridine and Na 2 CO 3 .
Реакции между соединениями формулы (IX) и (IV) предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают без ограничения полярные органические растворители, такие как DMF, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, EtOAc, iPrOAc, диметилацетамид, сульфолан и NMP. Наиболее предпочтительные растворители представляют собой DMF, диметилацетамид и NMP.The reactions between compounds of formula (IX) and (IV) are preferably carried out in the presence of a solvent. Suitable solvents include, without limitation, polar organic solvents such as DMF, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, EtOAc, iPrOAc, dimethylacetamide, sulfolane, and NMP. The most preferred solvents are DMF, dimethylacetamide and NMP.
Реакцию можно проводить при температуре от 25 до 120°C, более предпочтительно от 40 до 80°C.The reaction can be carried out at a temperature of 25 to 120°C, more preferably 40 to 80°C.
Предпочтительно реакция протекает при непрерывной продувке смесью кислород/азот. Концентрация кислорода может составлять от 5 до 100%, предпочтительно от 5 до 25%, более предпочтительно 22% (воздух).Preferably, the reaction proceeds under continuous purging with an oxygen/nitrogen mixture. The oxygen concentration may be from 5 to 100%, preferably from 5 to 25%, more preferably 22% (air).
Стадия (b).Step (b).
В качестве альтернативы соединения формулы (II) могут быть получены путем осуществления реакции пиридазинона формулы (IX)Alternatively, compounds of formula (II) can be prepared by carrying out the reaction of pyridazinone of formula (IX)
где R2 определен выше для соединения формулы (I); и X представляет собой хлор, бром или йод, с соединением формулы (VII)where R 2 is defined above for the compounds of formula (I); and X is chlorine, bromine or iodine, with a compound of formula (VII)
R1-! (VII), где R1 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C3-алкокси, C1-C3-алкил-, C1-C3-αлкокси, C2-C3-алкокси, C1-C3-алкил-, C1-C6-галогеналкила, C2-C6-галогеналкенила, C 1-C3-алкокси-C 1 -C3-галогеналкила, в присутствии основания. R1- ! (VII), where R 1 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy, C 2 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 6 -haloalkyl, C 2 -C 6 -haloalkenyl, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -haloalkyl, in the presence of a base.
Стадия (c).Step (c).
В качестве альтернативы соединения формулы (II), где X представляет собой хлор, R1 представляет собой арил и 5- или 6-членный гетероарил, где гетероарил содержит от одного до трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и где арильный и гетероарильный компоненты могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3-алкила, C1-C3-галогеналкила, C1-C3-алкокси, циано, ацетиламино, нитро, и R2 представляет собой C1-C6-алкил или C3-C6-циклоалкил, могут быть получены путем осуществления реакции альдегида формулы (VI)Alternatively, compounds of formula (II) where X is chlorine, R 1 is aryl and 5- or 6-membered heteroaryl, where heteroaryl contains one to three heteroatoms, each independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and where the aryl and heteroaryl components may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 alkoxy, cyano, acetylamino, nitro , and R 2 is C1-C 6 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl, can be obtained by carrying out the reaction of the aldehyde of formula (VI)
где R1 представляет собой арил и 5- или 6-членный гетероарил, где гетероарил содержит от одногоwhere R 1 is aryl and 5- or 6-membered heteroaryl, where heteroaryl contains from one
- 4 040702 до трех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и где арильный и гетероарильный компоненты могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3-алкила,- 4 040702 up to three heteroatoms, each independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, and where the aryl and heteroaryl components may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 3 -alkyl,
C1-C3-галогеналкила, C1-C3-алкокси, циано, ацетиламино, нитро, с фосфонатом формулы (V)C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, cyano, acetylamino, nitro, with phosphonate of formula (V)
Β9Οχθ θ Х (V), где X представляет собой хлор; иΒ 9 Ο χ θ θ X (V), where X is chlorine; And
R9 представляет собой C1-C3-алкил, в присутствии основания и спиртового растворителя.R 9 is C 1 -C 3 -alkyl, in the presence of a base and an alcoholic solvent.
Подходящие основания включают без ограничения алкоксиды щелочных металлов, такие как NaOEt, NaOMe, KOtBu и NaOtBu.Suitable bases include, without limitation, alkali metal alkoxides such as NaOEt, NaOMe, KOtBu, and NaOtBu.
Подходящие спиртовые растворители включают без ограничения MeOH, EtOH, iPrOH и tBuOH.Suitable alcoholic solvents include, without limitation, MeOH, EtOH, iPrOH, and tBuOH.
Реакцию можно проводить при температуре от -25 до 40°C, предпочтительно от 0 до 20°C.The reaction can be carried out at -25 to 40°C, preferably 0 to 20°C.
В качестве альтернативы соединения формулы (II), где R1 представляет собой 3,4-диметоксифенил, R2 определен в формуле (I) и X представляет собой Br, могут быть получены с помощью способа, который включает осуществление реакции соединения формулы (IX)Alternatively, compounds of formula (II) wherein R 1 is 3,4-dimethoxyphenyl, R 2 is defined in formula (I) and X is Br can be prepared by a process which comprises reacting a compound of formula (IX)
с галогенирующим средством с получением соединения формулы (X)with a halogenating agent to give a compound of formula (X)
где X представляет собой Br, и R9 выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно представляет собой Cl;where X is Br and R 9 is selected from the group consisting of Cl, Br and I, preferably is Cl;
и затем осуществления реакции соединения формулы (X) с соединением формулы (XI)and then reacting a compound of formula (X) with a compound of formula (XI)
в присутствии радикального инициатора и основания или путем облучения реакционной смеси с помощью излучения в видимой области спектра в присутствии подходящего сенсибилизатора и основа ния.in the presence of a radical initiator and a base, or by irradiating the reaction mixture with visible light in the presence of a suitable sensitizer and a base.
Подходящие галогенирующие (хлорирующие средства) включают гипохлорит натрия, третбутилгипохлорит и другие алкилгипохлориты, хлор, NCS, трихлоризоциануровую кислоту. Гипохлорит натрия является предпочтительным.Suitable halogenating (chlorinating agents) include sodium hypochlorite, t-butyl hypochlorite and other alkyl hypochlorites, chlorine, NCS, trichloroisocyanuric acid. Sodium hypochlorite is preferred.
Начальную реакцию можно проводить в гомогенных условиях (с трет-бутилгипохлоритом) или в двухфазной системе (с водн. гипохлоритом натрия) и органическом растворителе в присутствии нейтрализующего средства (кислоты, буфера), которое добавляют одновременно с раствором гипохлорита натрия.The initial reaction can be carried out under homogeneous conditions (with tert-butyl hypochlorite) or in a two-phase system (with aqueous sodium hypochlorite) and an organic solvent in the presence of a neutralizing agent (acid, buffer) which is added simultaneously with the sodium hypochlorite solution.
Кроме того, реакцию можно просто проводить в воде (с гипохлоритом натрия или хлором), при этом продукт выделяют путем фильтрации.Alternatively, the reaction can simply be carried out in water (with sodium hypochlorite or chlorine), with the product isolated by filtration.
Подходящие растворители включают хлорбензол, дихлорметан, толуол и MTBE. Хлорбензол и дихлорметан являются предпочтительными.Suitable solvents include chlorobenzene, dichloromethane, toluene and MTBE. Chlorobenzene and dichloromethane are preferred.
Подходящие подкислители включают минеральные кислоты (например, HCl, H2SO4), карбоновые кислоты (например, AcOH), фосфатный буфер, бикарбонат натрия.Suitable acidifiers include mineral acids (eg HCl, H2SO4), carboxylic acids (eg AcOH), phosphate buffer, sodium bicarbonate.
Начальную реакцию можно проводить при температуре от -5 до 80°C, предпочтительно от 25 до 40°C.The initial reaction can be carried out at -5 to 80°C, preferably 25 to 40°C.
Соединение (X) может быть выделено в чистой форме путем кристаллизации из органического растворителя, применяемого для реакции, или путем простого выпаривания органического слоя. Его также можно применять в растворе в последующей реакции.Compound (X) can be isolated in pure form by crystallization from the organic solvent used for the reaction, or by simple evaporation of the organic layer. It can also be used in solution in a subsequent reaction.
В случае превращения соединения (X) в соединение (II) подходящие растворители включают толуол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, бензонитрил, TBME, ацетонитрил, бутиронитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, изопропилацетат. Хлорбензол является предпочтительным.In case of converting compound (X) to compound (II), suitable solvents include toluene, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, benzonitrile, TBME, acetonitrile, butyronitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, isopropyl acetate. Chlorobenzene is preferred.
- 5 040702- 5 040702
Катализаторы фазового переноса также могут применяться для обеспечения улучшения в отношении скорости и выхода реакции и включают, например, Bu4NCl и Aliquat 336.Phase transfer catalysts can also be used to improve the rate and yield of the reaction and include, for example, Bu 4 NCl and Aliquat 336.
Радикальные инициаторы включают без ограничения AIBN, бензоилпероксид, лауроилпероксид, бис(трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (DCHPC), трет-бутилгидропероксид, гидропероксид кумола (CHP), метилэтилкетонпероксид (MEKP), пероксодисульфат калия. Гидропероксид кумола (CHP) и метилэтилкетонпероксид (MEKP) являются предпочтительными.Radical initiators include, without limitation, AIBN, benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, bis(tert-butylcyclohexyl)peroxydicarbonate (DCHPC), tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide (CHP), methyl ethyl ketone peroxide (MEKP), potassium peroxodisulfate. Cumene hydroperoxide (CHP) and methyl ethyl ketone peroxide (MEKP) are preferred.
Следует также отметить, что соединение формулы (IX) можно превращать в соединение формулы (II) в одностадийной процедуре. Таким образом, соединение (X) может быть образовано (и непрерывно расходоваться после образования) in situ, что позволяет осуществлять преобразование (IX) в (II) за одну стадию. Кроме того, стехиометрическое количество основания в данном случае не требуется. Как правило, раствор гипохлорита натрия добавляют в смесь соединения (IX), 1,2-диметоксибензола, органического растворителя, водного буферного раствора, катализатора фазового переноса и радикального инициатора. Радикальный инициатор также можно добавлять одновременно с раствором гипохлорита натрия.It should also be noted that a compound of formula (IX) can be converted to a compound of formula (II) in a one-step procedure. Thus, the compound (X) can be formed (and continuously consumed after formation) in situ, which allows the conversion of (IX) to (II) in one step. In addition, a stoichiometric amount of base is not required in this case. Typically, a sodium hypochlorite solution is added to a mixture of compound (IX), 1,2-dimethoxybenzene, an organic solvent, an aqueous buffer solution, a phase transfer catalyst, and a radical initiator. The radical initiator can also be added at the same time as the sodium hypochlorite solution.
В качестве альтернативы можно использовать фотохимически катализируемую процедуру. Подходящие основания в данном аспекте включают без ограничения неорганические основания, такие как K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, ацетат натрия, ацетат калия, NaOH и фосфатный буфер.Alternatively, a photochemically catalyzed procedure can be used. Suitable bases in this aspect include, without limitation, inorganic bases such as K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , sodium acetate, potassium acetate, NaOH, and phosphate buffer.
Реакцию можно проводить при температуре от 20 до 80°C, предпочтительно от 30 до 40°C.The reaction can be carried out at a temperature of 20 to 80°C, preferably 30 to 40°C.
В качестве альтернативы соединение формулы (II), где Х=6ром и R1=aрuл (в частности, 3,4-диметоксифенил), как определено выше, может быть получено после электролиза пиридазинона (IX) в присутствии соединения формулы (XI) и электролита в органическом растворителе. Данная процедура характеризуется тем преимуществом, что нет необходимости в том, чтобы реакция протекала через промежуточное соединение формулы (X).Alternatively, a compound of formula (II) wherein X=6 rom and R 1 =aryl (particularly 3,4-dimethoxyphenyl) as defined above can be obtained after electrolysis of pyridazinone (IX) in the presence of a compound of formula (XI) and electrolyte in an organic solvent. This procedure has the advantage that it is not necessary that the reaction proceed through an intermediate compound of formula (X).
Электролиз можно проводить в режиме реакции периодического типа, при котором ток с определенным значением пропускают через реакционную смесь с применением электродов, присоединенных к источнику питания, или в режиме реакции проточного типа, состоящем в пропускании реакционной смеси через проточный электролизер. Наиболее предпочтительным режимом реакции электролиза является проточный электролиз.The electrolysis can be carried out in a batch type reaction mode, in which a certain current is passed through the reaction mixture using electrodes connected to a power source, or in a flow type reaction mode, consisting in passing the reaction mixture through a flow cell. The most preferred electrolysis reaction mode is flow electrolysis.
Подходящие электродные материалы включают без ограничения графит, стеклоуглерод, DSA, Ir/Ta MOX, Ir/Ti MOX в качестве материала анода и графит, стеклоуглерод, сталь, медь, платину в качестве материала катода. Предпочтительный материал представляет собой Ir/Ta MOX для анода и сталь (V2A) для катода.Suitable electrode materials include, without limitation, graphite, glassy carbon, DSA, Ir/Ta MOX, Ir/Ti MOX as the anode material, and graphite, glassy carbon, steel, copper, platinum as the cathode material. The preferred material is Ir/Ta MOX for the anode and steel (V2A) for the cathode.
Подходящие электролиты включают без ограничения соли типа A+B-, где A+=Na+, K+, NR4 + (при этом R=H или алкил) и где B’=ацетат, пивалат, бензоат, фторид. Дополнительные электролиты включают без ограничения органические электролиты, а именно тетраметилгуанидин, DBU, триэтиламин, 4-N,N'диметиламинопиридин, HFIP, уксусную кислоту. Предпочтительные электролиты представляют собой карбоксилатные соли в виде пивалата натрия и калия.Suitable electrolytes include, without limitation, salts of the type A+B - where A + =Na + , K + , NR 4 + (while R=H or alkyl) and where B'=acetate, pivalate, benzoate, fluoride. Additional electrolytes include, without limitation, organic electrolytes, namely tetramethylguanidine, DBU, triethylamine, 4-N,N'dimethylaminopyridine, HFIP, acetic acid. Preferred electrolytes are carboxylate salts in the form of sodium and potassium pivalate.
Подходящие растворители включают без ограничения спирты MeOH, EtOH, iPrOH, tBuOH, HFIP, при этом MeOH является предпочтительным растворителем.Suitable solvents include, but are not limited to, the alcohols MeOH, EtOH, iPrOH, tBuOH, HFIP, with MeOH being the preferred solvent.
Электролиз можно проводить при температуре от -20 до 60°C, предпочтительно от 5 до 35°C.The electrolysis can be carried out at -20 to 60°C, preferably 5 to 35°C.
Таким образом, в настоящем изобретении также дополнительно предусмотрено соединение формулы (X)Thus, the present invention also further provides a compound of formula (X)
где R9 выбран из группы, состоящей из Cl, Br и I, предпочтительно представляет собой Cl (т.е. 4-бром2-хлор-6-метилпиридазин-3-он).where R 9 is selected from the group consisting of Cl, Br and I, preferably represents Cl (ie 4-bromo2-chloro-6-methylpyridazin-3-one).
Стадия (d).Step (d).
Соединение формулы (I) может быть преимущественно получено путем осуществления реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии основания, палладиевого катализатора, подходящих фосфина или фосфиновой соли и монооксида углерода.A compound of formula (I) can advantageously be prepared by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) in the presence of a base, a palladium catalyst, a suitable phosphine or phosphine salt, and carbon monoxide.
Подходящие основания включают без ограничения неорганические основания, такие как K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH, а также аминные основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и DBU. Наиболее предпочтительные основания представляют собой триэтиламин и диизопропилэтиламин.Suitable bases include, but are not limited to, inorganic bases such as K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaOH, as well as amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and DBU. The most preferred bases are triethylamine and diisopropylethylamine.
Подходящие палладиевые катализаторы включают без ограничения Pd(OAc)2, PdCl2, Pd/C, PdBr2, PdCl2(PhCN)2, Pd2dba2, Pd(PPh3)4 и PdCl2(циннамил)2. Наиболее предпочтительный катализатор представляет собой Pd(OAc)2. Количество палладиевого катализатора составляет от 0,0001 до 0,05 эквивалента, более предпочтительно от 0,0005 до 0,005 эквивалента.Suitable palladium catalysts include, without limitation, Pd(OAc) 2 , PdCl 2 , Pd/C, PdBr 2 , PdCl 2 (PhCN) 2 , Pd 2 dba 2 , Pd(PPh 3 ) 4 and PdCl 2 (cinnamyl) 2 . The most preferred catalyst is Pd(OAc) 2 . The amount of palladium catalyst is 0.0001 to 0.05 equivalents, more preferably 0.0005 to 0.005 equivalents.
Подходящие фосфины и фосфиновые соли включают без ограничения монодентатные фосфины, такие как Ph3P, Cy3P, nBuPAd2, tBu3P.HBF4 и XPhos, также бидентатные лиганды, такие как Xantphos,Suitable phosphines and phosphine salts include, without limitation, monodentate phosphines such as Ph 3 P, Cy 3 P, nBuPAd 2 , tBu 3 P.HBF 4 and XPhos, also bidentate ligands such as Xantphos,
- 6 040702- 6 040702
Josiphos, Dpephos, dcpb, dcpp и BINAP. Наиболее предпочтительные фосфиновые лиганды представляют собой Xantphos и Dpephos, если X=Br, и dcpb, если X=Cl. Количество фосфиновых лигандов составляет от 0,0001 до 0,05 эквивалента, более предпочтительно от 0,0005 до 0,005 эквивалента.Josiphos, Dpephos, dcpb, dcpp and BINAP. The most preferred phosphine ligands are Xantphos and Dpephos if X=Br and dcpb if X=Cl. The amount of phosphine ligands is 0.0001 to 0.05 equivalents, more preferably 0.0005 to 0.005 equivalents.
Реакцию проводят в атмосфере монооксида углерода. Давление составляет от 1 до 50 бар, более предпочтительно от 2 до 10 бар.The reaction is carried out in an atmosphere of carbon monoxide. The pressure is 1 to 50 bar, more preferably 2 to 10 bar.
Реакции между соединением формулы (II) и соединением формулы (III) предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают без ограничения полярные апротонные растворители, такие как ацетонитрил, анизол, диоксан, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. Наиболее предпочтительный растворитель представляет собой ацетонитрил.The reactions between a compound of formula (II) and a compound of formula (III) are preferably carried out in the presence of a solvent. Suitable solvents include, without limitation, polar aprotic solvents such as acetonitrile, anisole, dioxane, THF, EtOAc, MTBE, PrCN. The most preferred solvent is acetonitrile.
Реакцию можно проводить при температуре от 20 до 120°C, предпочтительно от 40 до 70°C.The reaction can be carried out at a temperature of 20 to 120°C, preferably 40 to 70°C.
Различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения далее будут более подробно проиллюстрированы с помощью следующих неограничивающих примеров.Various aspects and embodiments of the present invention will now be illustrated in more detail using the following non-limiting examples.
Используются следующие сокращения:The following abbreviations are used:
s - синглет;s - singlet;
br s - широкий синглет;br s - wide singlet;
d - дублет;d - doublet;
dd - двойной дублет;dd - double doublet;
dt - двойной триплет;dt - double triplet;
t - триплет, tt - тройной триплет, q - квартет, quin - квинтуплет, sept - септет;t - triplet, tt - triplet, q - quartet, quin - quintuplet, sept - septet;
m - мультиплет;m - multiplet;
RT - время удерживания,RT - retention time,
MH+ - молекулярная масса молекулярного катиона.MH+ is the molecular weight of the molecular cation.
1H ЯМР-спектры регистрировали при 400 МГц, если не указано иное, и химические сдвиги регистрировали в ppm.1H NMR spectra were recorded at 400 MHz, unless otherwise indicated, and chemical shifts were recorded in ppm.
Пример 1. Получение 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3-она.Example 1 Preparation of 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one.
Пример 1a. 4-Бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3-он.Example 1a. 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one.
В раствор 5-бром-3-метил-1H-пиридазин-6-она (5,00 г, 24,9 ммоль, чистота 94%) в безводном DMF (20 мл) добавляли Cu(OAc)2 (1,15 г, 6,32 ммоль) и пиридин (4,1 мл, 50 ммоль). Полученную суспензию нагревали до 50°C и добавляли раствор 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты (7,05 г, 37,9 ммоль) в безводном DMF (30 мл) в течение 4,5 ч с помощью шприцевого насоса. Во время реакции через реакционную смесь барботировали воздух при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли дихлорметан (100 мл) с последующим добавлением 1 М HCl (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (2x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали ледяной водой (4x100 мл), высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 4-бром-2(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3-она (10,21 г) в виде коричневого твердого вещества. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 71% (выход 88%). Неочищенный продукт суспендировали в TBME (50 мл) и перемешивали в течение 20 мин, TBME декантировали и такую же процедуру повторяли еще два раза. После высушивания остатка при высоком вакууме получали 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3он (6,30 г, чистота 95%, практический выход 73%) в виде светло-коричневого твердого вещества.Cu(OAc) 2 (1.15 g , 6.32 mmol) and pyridine (4.1 ml, 50 mmol). The resulting suspension was heated to 50° C. and a solution of 3,4-dimethoxyphenylboronic acid (7.05 g, 37.9 mmol) in anhydrous DMF (30 mL) was added over 4.5 h using a syringe pump. During the reaction, air was bubbled through the reaction mixture with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred for an additional 2 hours and then cooled to ambient temperature. Dichloromethane (100 ml) was added followed by 1 M HCl (200 ml). The resulting mixture was stirred for 30 min, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x100 ml). The combined organic phase was washed with ice water (4x100 ml), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give crude 4-bromo-2(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one (10.21 d) as a brown solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 71% (yield 88%). The crude product was suspended in TBME (50 ml) and stirred for 20 minutes, the TBME was decanted and the same procedure was repeated two more times. Drying the residue under high vacuum gave 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one (6.30 g, 95% purity, 73% practical yield) as a light brown solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,58 (s, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.58 (s, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H), 3.92 ( s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
- 7 040702- 7 040702
Пример 1b. Альтернативный путь получения 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3она.Example 1b. An alternative way to obtain 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one.
Стадия 1. 4-Бром-2-хлор-6-метилпиридазин-3-он.Step 1. 4-Bromo-2-chloro-6-methylpyridazin-3-one.
\^.Вг N'n^o\^.Br N 'n^o
II
ClCl
5-Бром-3-метил-1Н-пиридазин-6-он (20,0 г, 103,8 ммоль, чистота 98,1%), дихлорметан (60 мл) и трет-бутаиол (1 мл, 10,5 ммоль) загружали в реактор. Добавляли одновременно раствор гипохлорита натрия (80,3 г, 116,4 ммоль, 10,8%) и ледяную уксусную кислоту (6,67 г, 116,4 ммоль) при 23-27°С в течение 40 мин. Смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (60 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над безводным Na2SO4 и растворитель полностью удаляли путем испарения в роторном испарителе при пониженном давлении с получением белого кристаллического материала (23,17 г, чистота 99% согласно количественному ЯМР-анализу, т. пл. 145-148°С с разл.).5-Bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (20.0 g, 103.8 mmol, 98.1% purity), dichloromethane (60 ml) and tert-butaiol (1 ml, 10.5 mmol ) were loaded into the reactor. Sodium hypochlorite solution (80.3 g, 116.4 mmol, 10.8%) and glacial acetic acid (6.67 g, 116.4 mmol) were added simultaneously at 23-27°C over 40 minutes. The mixture was diluted with dichloromethane (150 ml) and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (60 ml). The combined organic phase was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and the solvent was completely removed by evaporation in a rotary evaporator under reduced pressure to obtain a white crystalline material (23.17 g, 99% purity by quantitative NMR analysis, mp 145-148° C diff.).
Ή ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 7,54 (s, 1Н), 2,35 (s, ЗН).Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.54 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
Стадия 2. 4-Бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3-он.Step 2 4-Bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one.
4-Бром-2-хлор-6-метилпиридазин-3-он (2,00 г, 8,9 ммоль, чистота 99%), 1,2-диметоксибензол (1,48 г, 10,7 ммоль), бис(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (0,19 г, 0,48 ммоль), бикарбонат натрия (1,13 г, 13,4 ммоль), хлорид тетрабутиламмония (52 мг, 0,18 ммоль), хлорбензол (20 г) и воду (9 г) загружали в колбу. Смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Органическую фазу разделяли и водную фазу экстрагировали хлорбензолом (2x20 мл). Объединенный органический экстракт высушивали над Na2SO4 и выпаривали с получением коричневого масла (2,9 г). Данный материал анализировали с помощью количественной HPLC.4-Bromo-2-chloro-6-methylpyridazin-3-one (2.00 g, 8.9 mmol, 99% purity), 1,2-dimethoxybenzene (1.48 g, 10.7 mmol), bis( 4-tert-Butylcyclohexyl)peroxydicarbonate (0.19g, 0.48mmol), sodium bicarbonate (1.13g, 13.4mmol), tetrabutylammonium chloride (52mg, 0.18mmol), chlorobenzene (20g) and water (9 g) was loaded into the flask. The mixture was heated to 60° C. for 2 hours. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with chlorobenzene (2x20 ml). The combined organic extract was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a brown oil (2.9 g). This material was analyzed by quantitative HPLC.
Пример 1с. Альтернативный (одностадийный) путь получения 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6метилпиридазин-3-она.Example 1c. Alternative (single-step) route for obtaining 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6methylpyridazin-3-one.
5-Бром-3-метил-1Н-пиридазин-6-он (3,0 г, 15,0 ммоль, чистота 94,5%), 1,2-диметоксибензол (41,4 г, 300 ммоль), Aliquat® 336 (0,61 г, 1,5 ммоль), хлорбензол (47 мл) и фосфатный буферный раствор (38 мл, 38 ммоль, 1 М, pH 7,2) загружали в реактор с двойной рубашкой. Добавляли одной порцией раствор гипохлорита натрия (10,6 г, 15,0 ммоль, 10,6%) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре (к. т.). Раствор пероксида метилэтилкетона (0,99 г, 1,5 ммоль, 32% в смеси пластификаторов, не содержащих фталат) в хлорбензоле (9 мл) добавляли одновременно с раствором гипохлорита натрия (58,1 г, 82,0 ммоль, 10,6%) в течение приблизительно 3 ч при поддержании температуры при 35°С (добавление раствора гипохлорита натрия завершали на 15 мин раньше). В течение данного периода времени добавляли 4 последовательные порции 5-бром-3-метил-1Н-пиридазин-6-она (каждая порция по 3,0 г, 15,0 ммоль, чистота 94,5%; суммарно 12,0 г, 65,0 ммоль) с интервалами 40 мин между каждой порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 35°С. Остаточный активный хлор удаляли с помощью раствора метабисульфита натрия (5 мл, 10%). Смесь нагревали до 80°С и водный нижний слой отделяли. Растворитель и остаточное количество 1,2-диметоксибензола удаляли путем вакуумной перегонки. Горячий расплав продукта разбавляли 1-бутанолом (73,3 г) и полученный раствор медленно охлаждали до 0°С. Полученную суспензию фильтровали и продукт высушивали в сушильном шкафу при 60°С под вакуумом.5-Bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (3.0 g, 15.0 mmol, 94.5% purity), 1,2-dimethoxybenzene (41.4 g, 300 mmol), Aliquat® 336 (0.61 g, 1.5 mmol), chlorobenzene (47 ml) and phosphate buffer solution (38 ml, 38 mmol, 1 M, pH 7.2) were loaded into a double jacketed reactor. Sodium hypochlorite solution (10.6 g, 15.0 mmol, 10.6%) was added in one portion and the mixture was stirred for 10 minutes at room temperature (RT). A solution of methyl ethyl ketone peroxide (0.99 g, 1.5 mmol, 32% in a mixture of phthalate-free plasticizers) in chlorobenzene (9 ml) was added simultaneously with a solution of sodium hypochlorite (58.1 g, 82.0 mmol, 10.6 %) for about 3 hours while maintaining the temperature at 35°C (addition of sodium hypochlorite solution was completed 15 minutes earlier). During this time period, 4 consecutive portions of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one were added (each portion 3.0 g, 15.0 mmol, 94.5% purity; total 12.0 g, 65.0 mmol) at intervals of 40 minutes between each portion. The reaction mixture was stirred for 1 h at 35°C. Residual active chlorine was removed with a solution of sodium metabisulphite (5 ml, 10%). The mixture was heated to 80°C and the aqueous lower layer was separated. The solvent and residual 1,2-dimethoxybenzene were removed by vacuum distillation. The hot melt of the product was diluted with 1-butanol (73.3 g) and the resulting solution was slowly cooled to 0°C. The resulting suspension was filtered and the product was dried in an oven at 60° C. under vacuum.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 7,58 (s, 1Н), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.58 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 3.91 (s , 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Пример Id. Альтернативный путь получения 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3она.Example Id. An alternative way to obtain 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one.
-8040702-8040702
Суспензию натриевой соли 5-бром-3-метил-1Н-пиридазин-6-она (0,177 г, 0,78 ммоль), полученную заранее путем депротонирования с помощью NaH в THF и выпаривания реакционной смеси, и Pb(OAc)4 (0,437 г, 0,936 ммоль) в вератроле (2,20 г, 15,6 ммоль) нагревали в течение 19 ч при 100°C. Полученную коричневую реакционную смесь гасили путем добавления водн. насыщенного раствора NH4Cl. Затем смесь экстрагировали с помощью DCM, органический слой промывали водой и высушивали над безводным MgSO4. Выпаривание при пониженном давлении обеспечивало получение неочищенного продукта в виде раствора в вератроле (2,45 г).A suspension of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one sodium salt (0.177 g, 0.78 mmol) prepared in advance by deprotonation with NaH in THF and evaporation of the reaction mixture, and Pb(OAc) 4 (0.437 g, 0.936 mmol) in veratrol (2.20 g, 15.6 mmol) was heated for 19 h at 100°C. The resulting brown reaction mixture was quenched by adding aq. saturated solution of NH 4 Cl. The mixture was then extracted with DCM, the organic layer was washed with water and dried over anhydrous MgSO 4 . Evaporation under reduced pressure provided the crude product as a solution in veratrol (2.45 g).
Пример 1e. Альтернативный путь получения 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3она.Example 1e. An alternative way to obtain 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one.
В раствор 5-бром-3-метил-1H-пиридазин-6-она (1,10 г, 5,35 ммоль) и вератрола (1,49 г, 10,7 ммоль) в уксусной кислоте (11 мл) добавляли Pb(OAc)4 (3,75 г, 6,77 ммоль). Полученную черную суспензию перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выпаривали почти до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток разбавляли с помощью DCM и выливали в водн. насыщенный раствор NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3х), объединенный органический слой промывали солевым раствором и высушивали над безводным MgSO4. Выпаривание при пониженном давлении обеспечивало получение неочищенного продукта (2,50 г).Pb (OAc) 4 (3.75 g, 6.77 mmol). The resulting black suspension was stirred at 80° C. for 16 hours. The reaction mixture was then cooled to ambient temperature and evaporated almost to dryness under reduced pressure. The residue was diluted with DCM and poured into aq. saturated solution of NaHCO 3 . The resulting mixture was extracted with DCM (3x), the combined organic layer was washed with brine and dried over anhydrous MgSO 4 . Evaporation under reduced pressure provided a crude product (2.50 g).
Пример 1f. Альтернативный путь получения 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3она.Example 1f. An alternative way to obtain 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one.
В раствор 5-бром-3-метил-1H-пиридазин-6-она (1,10 г, 5,35 ммоль) и PhI(OAc)2 (2,13 г, 6,45 ммоль) в трифторэтаноле (14 мл) добавляли вератрол (1,52 г, 10,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выпаривали при пониженном давлении.To a solution of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (1.10 g, 5.35 mmol) and PhI(OAc) 2 (2.13 g, 6.45 mmol) in trifluoroethanol (14 ml ) was added veratrol (1.52 g, 10.8 mmol) and the resulting mixture was stirred at 70°C for 24 hours the Reaction mixture was cooled to ambient temperature and evaporated under reduced pressure.
Пример 1g. Альтернативный путь получения 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3она.Example 1g. An alternative way to obtain 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one.
В суспензию 5-бром-3-метил-1H-пиридазин-6-она (0,100 г, 0,503 ммоль) и CuCl (0,0051 г, 0,050 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли триэтиламин (0,11 мл, 0,75 ммоль) с последующим добавлением (3,4-диметоксифенил)-(2,4,6-триметилфенил)йодония тетрафторбората (0,302 г, 0,528 ммоль). Полученную суспензию перемешивали в течение 14 ч при температуре окружающей среды (полное превращение исходного материала). Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, промывали с помощью водн. насыщенного раствора NH4Cl, воды и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводным MgSO4 и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (0,279 г).Triethylamine (0.11 ml , 0.75 mmol) followed by the addition of (3,4-dimethoxyphenyl)-(2,4,6-trimethylphenyl)iodonium tetrafluoroborate (0.302 g, 0.528 mmol). The resulting suspension was stirred for 14 hours at ambient temperature (complete conversion of starting material). The reaction mixture was diluted with DCM, washed with aq. saturated NH4Cl solution, water and saline solution. The organic layer was dried over anhydrous MgSO4 and evaporated under reduced pressure to give a crude product (0.279 g).
- 9 040702- 9 040702
Пример 1h. Альтернативный путь получения 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3она - фотохимический способ.Example 1h. An alternative way to obtain 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one is a photochemical method.
Вариант 1. Способ без твердых веществ.Option 1. Method without solids.
4-Бром-2-хлор-6-метилпиридазин-3-он (5,0 г, 15,0 ммоль, чистота 94,5%), 1,2-диметоксибензол (5,7 г, 42 ммоль), воду (5,3 г, 30 ммоль) рутений(бипиридин)дихлоридгидрат (26 мг, 0,03 ммоль), ацетонитрил (21 г, 511 ммоль) и ацетат калия (5,8, 60 ммоль) загружали в реактор. Смесь облучали в диапазоне длин волн 420-460 нм (источник света - лампа Blue Tuna от Kessil) в течение 2 ч при к. т. с перемешиванием. Водные фазы удаляли посредством экстракции. Растворитель и остаточное количество 1,2-диметоксибензола удаляли путем вакуумной перегонки.4-Bromo-2-chloro-6-methylpyridazin-3-one (5.0 g, 15.0 mmol, 94.5% purity), 1,2-dimethoxybenzene (5.7 g, 42 mmol), water ( 5.3 g, 30 mmol) ruthenium (bipyridine) dichloride hydrate (26 mg, 0.03 mmol), acetonitrile (21 g, 511 mmol) and potassium acetate (5.8, 60 mmol) were charged to the reactor. The mixture was irradiated in the wavelength range 420-460 nm (light source - Blue Tuna lamp from Kessil) for 2 hours at RT with stirring. The aqueous phases were removed by extraction. The solvent and residual 1,2-dimethoxybenzene were removed by vacuum distillation.
1H ЯМР (400 МГц, CDC^): δ 7,58 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDC^): δ 7.58 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 3.91 ( s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Вариант 2. Способ с суспензией.Option 2. Suspension method.
4-Бром-2-хлор-6-метилпиридазин-3-он (5,0 г, 15,0 ммоль, чистота 94,5%), 1,2-диметоксибензол (5,7 г, 42 ммоль), рутений(бипиридин)дихлоридгидрат (26 мг, 0,03 ммоль), ацетонитрил (21 г, 511 ммоль) и ацетат калия (5,8, 60 ммоль) загружали в реактор. Смесь облучали в диапазоне длин волн 420-460 нм (источник света - лампа Blue Tuna от Kessil) в течение 2 ч при к. т. с перемешиванием. Водные фазы удаляли посредством экстракции. Растворитель и остаточное количество 1,2-диметоксибензола удаляли путем вакуумной перегонки.4-Bromo-2-chloro-6-methylpyridazin-3-one (5.0 g, 15.0 mmol, 94.5% purity), 1,2-dimethoxybenzene (5.7 g, 42 mmol), ruthenium( bipyridine) dichloride hydrate (26 mg, 0.03 mmol), acetonitrile (21 g, 511 mmol) and potassium acetate (5.8, 60 mmol) were charged to the reactor. The mixture was irradiated in the wavelength range 420-460 nm (light source - Blue Tuna lamp from Kessil) for 2 hours at RT with stirring. The aqueous phases were removed by extraction. The solvent and residual 1,2-dimethoxybenzene were removed by vacuum distillation.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,94-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 3.91 (s , 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Пример 1i. Альтернативный путь получения 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3она - электрохимический способ.Example 1i. An alternative way to obtain 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one is an electrochemical method.
Раствор 5-бром-3-метил-1H-пиридазин-6-она (2,89 г, 15,0 ммоль, чистота 98%), вератрола (50,2 г, 360 ммоль, чистота 99%), пивалата калия (2,21 г, 15,0 ммоль, чистота 95%) в метаноле (104 г, 3,26 моль, чистота >99%) прокачивали (500 мл/мин) через проточный электролизер (неразделенный, поверхность электрода: 80 см, Ir/Ta MOX - анод, нержавеющая сталь - катод, расстояние электрод-электрод=1 мм) при плотности тока 12,5 мА/см2. Обеспечивали циркулирование смеси через установку, состоящую из накопительного резервуара, насоса и электролизера, до получения полного превращения исходного материала через 3 ч.A solution of 5-bromo-3-methyl-1H-pyridazin-6-one (2.89 g, 15.0 mmol, 98% purity), veratrol (50.2 g, 360 mmol, 99% purity), potassium pivalate ( 2.21 g, 15.0 mmol, 95% purity in methanol (104 g, 3.26 mol, >99% purity) was pumped (500 ml/min) through a flow cell (undistributed, electrode surface: 80 cm, Ir /Ta MOX - anode, stainless steel - cathode, electrode-electrode distance = 1 mm) at a current density of 12.5 mA/cm 2 . The mixture was circulated through the installation, which consisted of a storage tank, a pump, and an electrolyzer, until complete conversion of the starting material was obtained after 3 hours.
Такую же общую процедуру, как указана в примере 1a выше, применяли для синтеза соединений, перечисленных ниже.The same general procedure as described in Example 1a above was used to synthesize the compounds listed below.
- 10 040702- 10 040702
Пример 2. 4-Бром-2-(4-метоксифенил)-6-метилпиридазин-3-он.Example 2 4-Bromo-2-(4-methoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one.
Неочищенный 4-бром-2-(4-метоксифенил)-6-метилпиридазин-3-он (2,17 г) получали в виде бледнокоричневого твердого вещества. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 61% (химический выход 88%). Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-70% EtOAc в циклогексане) с получением 4-бром-2-(4-метоксифенил)-6-метилпиридазин-3-она (1,10 г, 75%, чистота 98%) в виде белого кристаллического твердого вещества.The crude 4-bromo-2-(4-methoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one (2.17 g) was obtained as a pale brown solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 61% (chemical yield 88%). The crude material was purified by silica gel chromatography (0-70% EtOAc in cyclohexane) to give 4-bromo-2-(4-methoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one (1.10 g, 75%, 98% purity ) as a white crystalline solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCla): δ 7,57 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCla): δ 7.57 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.00-6.94 ( m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Пример 3. 4-Бром-6-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридазин-3-он.Example 3 4-Bromo-6-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-one.
Неочищенный 4-бром-6-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридазин-3-он (2,17 г) получали в виде бледно-бежевого твердого вещества. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 59% (химический выход 79%). Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-55% EtOAc в циклогексане) с получением 4-бром-6-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридазин-3-она (1,25 г, 77%, чистота >99%) в виде белого кристаллического твердого вещества.The crude 4-bromo-6-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-one (2.17 g) was obtained as a pale beige solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 59% (chemical yield 79%). The crude material was purified by silica gel chromatography (15-55% EtOAc in cyclohexane) to give 4-bromo-6-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-3-one (1.25 g, 77% , purity >99%) as a white crystalline solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCla): δ 7,80 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,61 (s, 1H), 2,41 (d, J=1,5Hz, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCla): δ 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H) , 2.41 (d, J=1.5Hz, 3H).
Пример 4. 4-(5-Бром-3-метил-6-оксопиридазин-1-ил)бензонитрил.Example 4 4-(5-Bromo-3-methyl-6-oxopyridazin-1-yl)benzonitrile
Неочищенный 4-(5-бром-3-метил-6-оксопиридазин-1-ил)бензонитрил (4,56 г) получали в виде белого твердого вещества. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 33% (химический выход 67%). Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-100% EtOAc в циклогексане) с получением 4-(5-бром-3-метил-6-оксопиридазин-1-ил)бензонитрила (1,56 г, 60%, чистота 86%) в виде белого кристаллического твердого вещества.The crude 4-(5-bromo-3-methyl-6-oxopyridazin-1-yl)benzonitrile (4.56 g) was obtained as a white solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 33% (chemical yield 67%). The crude material was purified by silica gel chromatography (20-100% EtOAc in cyclohexane) to give 4-(5-bromo-3-methyl-6-oxopyridazin-1-yl)benzonitrile (1.56 g, 60%, 86 purity %) as a white crystalline solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88-7,74 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 2,42 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.88-7.74 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
Пример 5. 4-Бром-6-метил-2-(п-толил)пиридазин-3-он.Example 5 4-Bromo-6-methyl-2-(p-tolyl)pyridazin-3-one
Неочищенный 4-бром-6-метил-2-(п-толил)пиридазин-3-он (1,56 г) получали в виде желтого твердого вещества. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 78% (химический выход 84%). Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc в циклогексане) с получением 4-бром-6- 11 040702 метил-2-(п-толил)пиридазин-3-она (1,1 г, 74%, чистота 97%) в виде белого кристаллического твердого вещества.The crude 4-bromo-6-methyl-2-(p-tolyl)pyridazin-3-one (1.56 g) was obtained as a yellow solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 78% (chemical yield 84%). The crude material was purified by silica gel chromatography (0-50% EtOAc in cyclohexane) to give 4-bromo-6-11 040702 methyl-2-(p-tolyl)pyridazin-3-one (1.1 g, 74%, 97% pure as a white crystalline solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,22 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Пример 6. 4-Бром-6-метил-2-(м-толил)пиридазин-3-он.Example 6 4-Bromo-6-methyl-2-(m-tolyl)pyridazin-3-one
Неочищенный 4-бром-6-метил-2-(м-толил)пиридазин-3-он (1,96 г) получали в виде желтого твердого вещества.The crude 4-bromo-6-methyl-2-(m-tolyl)pyridazin-3-one (1.96 g) was obtained as a yellow solid.
Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 67% (химический выход 90%). Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc в циклогексане) с получением 4-бром-6-метил-2-(мтолил)пиридазин-3-она (1,22 г, 81%, чистота 97%) в виде белого кристаллического твердого вещества.Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 67% (chemical yield 90%). The crude material was purified by silica gel chromatography (20-50% EtOAc in cyclohexane) to give 4-bromo-6-methyl-2-(mtolyl)pyridazin-3-one (1.22 g, 81%, 97% pure). as a white crystalline solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,59 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,25-7,18 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 1H), 2.41 (s , 3H), 2.39 (s, 3H).
Пример 7. 4-Бром-6-метил-2-(о-толил)пиридазин-3-он.Example 7 4-Bromo-6-methyl-2-(o-tolyl)pyridazin-3-one
Неочищенный 4-бром-6-метил-2-(о-толил)пиридазин-3-он (3,94 г) получали в виде желтого масла.The crude 4-bromo-6-methyl-2-(o-tolyl)pyridazin-3-one (3.94 g) was obtained as a yellow oil.
Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 33% (химический выход 59%). Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-60% EtOAc в циклогексане) с получением 4-бром-6-метил-2-(отолил)пиридазин-3-она (1,34 г, 56%, чистота 91%) в виде желтого кристаллического твердого вещества.Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 33% (chemical yield 59%). The crude material was purified by silica gel chromatography (5-60% EtOAc in cyclohexane) to give 4-bromo-6-methyl-2-(otolyl)pyridazin-3-one (1.34 g, 56%, 91% purity). as a yellow crystalline solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,63 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 1H), 2,39 (s, 3H),2,17 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 2.39 (s , 3H), 2.17 (s, 3H).
Пример 8. N-[4-(5-Бром-3-метил-6-оксопиридазин-1-ил)фенил]ацетамид.Example 8 N-[4-(5-Bromo-3-methyl-6-oxopyridazin-1-yl)phenyl]acetamide
Неочищенный N-[4-(5-бром-3-метил-6-оксопиридазин-1-ил)фенил]ацетамид (1,52 г) получали в виде желтого твердого вещества. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 67% (химический выход 61%). Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50-100% EtOAc в циклогексане) с получением N-[4-(5-бром-3-метил-6-оксопиридазин-1-ил)фенил]ацетамида (0,725 г, 40%, чистота 91%) в виде желтого кристаллического твердого вещества.The crude N-[4-(5-bromo-3-methyl-6-oxopyridazin-1-yl)phenyl]acetamide (1.52 g) was obtained as a yellow solid. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 67% (chemical yield 61%). The crude material was purified by silica gel chromatography (50-100% EtOAc in cyclohexane) to give N-[4-(5-bromo-3-methyl-6-oxopyridazin-1-yl)phenyl]acetamide (0.725 g, 40% , 91% pure) as a yellow crystalline solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Пример 9. 4-Бром-2,6-диметилпиридазин-3-он.Example 9 4-Bromo-2,6-dimethylpyridazin-3-one
Гидрид натрия в парафиновом масле (60%, 0,255 г, 6,66 ммоль) добавляли в раствор 5-бром-3метил-1Н-пиридазин-6-она (1,03 г, 5,12 ммоль) в DMF (7,2 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 20 мин добавляли йодметан (6,66 ммоль, 0,417 мл) с помощью шприца при к. т. Реакционная среда заметно нагревалась и становилась темно-фиолетовой. После перемешивания в течение 1 ч реакционнуюSodium hydride in paraffin oil (60%, 0.255 g, 6.66 mmol) was added to a solution of 5-bromo-3methyl-1H-pyridazin-6-one (1.03 g, 5.12 mmol) in DMF (7.2 ml) at 0°C. After stirring for 20 minutes, iodomethane (6.66 mmol, 0.417 mL) was added via syringe at rt. The reaction medium warmed up noticeably and turned dark purple. After stirring for 1 hour, the reaction
- 12 040702 смесь гасили с помощью выливания в смесь водного раствора NaHCO3 и Na2S2O3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2х) и объединенный органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора. Высушивание над безводным Na2SO4 и выпаривание при пониженном давлении обеспечивало получение 1,228 г неочищенного материала в виде черного твердого вещества. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (0-70% EtOAc в циклогексане) обеспечивала получение 4-бром-2,6диметилпиридазин-3-она (0,736 г, 70,4%, чистота >99,5%) в виде белого твердого вещества.- 12 040702 the mixture was quenched by pouring into a mixture of an aqueous solution of NaHCO 3 and Na 2 S 2 O 3 . The mixture was extracted with EtOAc (2x) and the combined organic layer washed with water and brine. Drying over anhydrous Na 2 SO 4 and evaporation under reduced pressure provided 1.228 g of crude material as a black solid. Purification by silica gel chromatography (0-70% EtOAc in cyclohexane) provided 4-bromo-2,6dimethylpyridazin-3-one (0.736 g, 70.4%, >99.5% purity) as a white solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,51 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.51 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
Пример 10. 4-Бром-2-бутил-6-метилпиридазин-3-он.Example 10 4-Bromo-2-butyl-6-methylpyridazin-3-one
Br N'N^O BrN'N ^O
4-Бром-2-бутил-6-метилпиридазин-3-он получали с помощью процедуры, аналогичной описанной в примере 9, из 1-йодбутана в виде светло-желтого масла (1,387 г, 93,7%, чистота 99%).4-Bromo-2-butyl-6-methylpyridazin-3-one was obtained using a procedure similar to that described in example 9, from 1-iodobutane as a light yellow oil (1.387 g, 93.7%, 99% purity).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,48 (s, 1H), 4,19-4,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,44-1,33 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,3, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.48 (s, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3, 3H).
Пример 11. (2Z)-2-[(3,4-диметоксифенил)гидразоно]пропаналь.Example 11 (2Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)hydrazono]propanal
ОABOUT
IIII
L 1L1
O4 O 4
В реактор с двойной рубашкой объемом 5 л загружали воду (1,2 л) и охлаждали до 5°C. Медленно добавляли концентрированную серную кислоту (104 мл, 1,90 моль) при поддержании температуры ниже 25°C. Когда внутренняя температура снова достигла 5°C, добавляли порциями 3,4-диметоксианилин (198,0 г, 1,27 моль). Раствор нитрита натрия (88,3 г, 1,27 моль) в воде (0,25 л) добавляли к темнофиолетовой суспензии в течение 40 мин при поддержании внутренней температуры ниже 5°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 90 мин с последующим добавлением раствора 3-диметиламино-2-метил-2-пропаналя (137,2 г, 1,15 моль) и NaOAc (105,0 г, 1,27 моль) в воде (0,75 л) в течение 1 ч при поддержании внутренней температуры ниже 5°C. После завершения добавления обеспечивали постепенное достижение реакционной смесью 20°C в течение 2,5 ч. Полученную черную суспензию переносили в колбу Эрленмейера объемом 5 л и реактор промывали водой (2 л) с удалением большей части оставшегося осадка. Продукт в виде твердого вещества отфильтровывали, промывали на фильтре водой (1,5 л) и высушивали до постоянного веса при 50°C и высоком вакууме в течение 40 ч с получением (2Z)-2-[(3,4-диметоксифенил)гидразоно]пропаналя (199 г, чистота 92%, выход 71%) в виде красного твердого вещества. Данный материал являлся достаточно чистым, чтобы использовать его на следующей стадии. После отстаивания в течение 16 ч при к. т. еще одна порция продукта осаждалась из водной фазы и ее также отфильтровывали, промывали и высушивали в вакууме с получением второй партии (2Z)-2-[(3,4-диметоксифенил)гидразоно]пропаналя (43,7 г, чистота 70%, выход 12%; выход 83% для объединенных обеих партий).A 5 L double jacketed reactor was charged with water (1.2 L) and cooled to 5°C. Slowly added concentrated sulfuric acid (104 ml, 1.90 mol) while maintaining the temperature below 25°C. When the internal temperature reached 5° C. again, 3,4-dimethoxyaniline (198.0 g, 1.27 mol) was added portionwise. A solution of sodium nitrite (88.3 g, 1.27 mol) in water (0.25 L) was added to the dark purple suspension over 40 min while maintaining the internal temperature below 5°C. The reaction mixture was stirred at 0°C for 90 min followed by the addition of a solution of 3-dimethylamino-2-methyl-2-propanal (137.2 g, 1.15 mol) and NaOAc (105.0 g, 1.27 mol) in water (0.75 l) for 1 hour while maintaining the internal temperature below 5°C. After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to gradually reach 20° C. over 2.5 hours. The resulting black suspension was transferred to a 5 L Erlenmeyer flask and the reactor was washed with water (2 L) to remove most of the remaining precipitate. The solid product was filtered off, washed on the filter with water (1.5 L) and dried to constant weight at 50° C. and high vacuum for 40 h to give (2Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)hydrazono ]propanal (199 g, 92% purity, 71% yield) as a red solid. This material was pure enough to be used in the next step. After settling for 16 hours at RT, another portion of the product precipitated from the aqueous phase and this was also filtered off, washed and dried in vacuo to obtain a second batch of (2Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)hydrazono]propanal (43.7 g, 70% purity, 12% yield; 83% yield for both batches combined).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,49 (s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,00 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.49 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.00 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H).
Пример 12. 4-Хлор-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3-он.Example 12 4-Chloro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one
(2Z)-2-[(3,4-диметоксифенил)гидразоно]пропаналь (4,80 г, чистота 96%, 20,7 ммоль) суспендировали в EtOH (62 мл). Триэтил-2-хлор-2-фосфоноацетат (6,57 г, 24,9 ммоль) добавляли при 0°C с последующим добавлением NaOEt (2,20 г, 31,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 45 мин перед добавлением еще одной порции NaOEt (2,20 г, 31,1 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 45 мин реакционную смесь гасили путем добавления водн. насыщенного раствора(2Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)hydrazono]propanal (4.80 g, 96% purity, 20.7 mmol) was suspended in EtOH (62 mL). Triethyl 2-chloro-2-phosphonoacetate (6.57 g, 24.9 mmol) was added at 0° C. followed by NaOEt (2.20 g, 31.1 mmol). The reaction mixture was stirred at 0°C for 45 min before adding another portion of NaOEt (2.20 g, 31.1 mmol). After stirring for an additional 45 minutes, the reaction mixture was quenched by adding aq. saturated solution
- 13 040702- 13 040702
NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3x), объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в Et2O, перемешивали в течение 30 мин и осадок отфильтровывали и высушивали с получением 4-хлор-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3-она (4,91 г, чистота 98%, выход 82%) в виде светло-коричневого твердого вещества. NaHC03 . The resulting mixture was extracted with DCM (3x), the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was suspended in Et2O, stirred for 30 min and the precipitate was filtered off and dried to give 4-chloro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one (4.91 g, 98% purity, yield 82%) as a light brown solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,34 (s, 3H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.34 (s, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.91 ( s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Пример 13. 2-[2-(3,4-Диметоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3дион.Example 13 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-methyl-3-oxopyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3dione.
0.0.
Способ A.Method A
В реактор под давлением (100 мл) загружали 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3он (3,00 г, 8,9 ммоль), свежеочищенный 1,3-циклогексадион (1,31 г, 11,6 ммоль), ацетат палладия (0,00204 г, 0,00890 ммоль) и Dpephos (0,00489 г, 0,0890 ммоль). Систему продували аргоном и затем добавляли триэтиламин (2,51 мл, 17,8 ммоль) и ацетонитрил (12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10 бар CO при 60°C в течение 4 ч. После продувания с помощью Ar и охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали в DCM (100 мл) и промывали с помощью 1 М HCl (75 мл). Водн. фазу экстрагировали с помощью DCM (2x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]циклогексан1,3-диона (3,858 г) в виде желто-коричневой пены. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве стандарта показал чистоту, составляющую 81,7% (химический выход 92%). Данный материал суспендировали в EtOH (7,5 мл), нагревали до температуры образования флегмы и перемешивали в течение 30 мин с получением прозрачного раствора. После охлаждения до температуры окружающей среды полученный осадок отфильтровывали, промывали на фильтре небольшим количеством Et2O и высушивали при высоком вакууме с получением 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3оксопиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-диона (2,819 г, чистота 99,2%, практический выход 82%) в виде ярко-желтого твердого вещества.A pressure reactor (100 mL) was charged with 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3one (3.00 g, 8.9 mmol), freshly purified 1,3-cyclohexadione (1.31 g, 11.6 mmol), palladium acetate (0.00204 g, 0.00890 mmol) and Dpephos (0.00489 g, 0.0890 mmol). The system was purged with argon and then triethylamine (2.51 ml, 17.8 mmol) and acetonitrile (12.5 ml) were added. The reaction mixture was stirred at 10 bar CO at 60° C. for 4 hours. After purging with Ar and cooling to ambient temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in DCM (100 ml) and washed with 1 M HCl (75 ml). Water the phase was extracted with DCM (2x100 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to give crude 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-3-oxopyridazine-4-carbonyl]cyclohexane1,3-dione (3.858 g) in the form of yellow-brown foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as standard showed a purity of 81.7% (chemical yield 92%). This material was suspended in EtOH (7.5 ml), heated to reflux and stirred for 30 min to obtain a clear solution. After cooling to ambient temperature, the resulting precipitate was filtered off, washed on the filter with a small amount of Et 2 O and dried under high vacuum to give 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-3oxopyridazine-4-carbonyl]cyclohexane- 1,3-dione (2.819 g, 99.2% purity, 82% practical yield) as a bright yellow solid.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 16,15 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 2H), 6,91 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,72 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,04 (quin, J=6,4 Гц, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 16.15 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.91 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.72 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.48- 2.43 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.04 (quin, J=6.4 Hz, 2H).
Способ B.Method B
В сосуд под давлением загружали 4-бром-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3-он (0,200 г, 0,603 ммоль), 1,3-циклогександион (0,102 г, 0,905 ммоль), Pd(OAc)2 (0,00276 г, 0,0121 ммоль) и бис(1адамантил)-бутилфосфан (0,00606 г, 0,0169 ммоль). Систему продували аргоном, затем добавляли диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,21 ммоль) и ацетонитрил (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10 бар CO при 80°C в течение 18 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды и продувания аргоном реакционную смесь фильтровали через подушку из целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане и промывали с помощью водн. насыщенного раствора NH4Cl. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x), объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-диона (0,2684 г) в виде желтой пены. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 57,8% (химический выход 67%).A pressure vessel was charged with 4-bromo-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one (0.200 g, 0.603 mmol), 1,3-cyclohexanedione (0.102 g, 0.905 mmol), Pd(OAc ) 2 (0.00276 g, 0.0121 mmol) and bis(1adamantyl)butylphosphane (0.00606 g, 0.0169 mmol). The system was purged with argon, then diisopropylethylamine (0.21 ml, 1.21 mmol) and acetonitrile (2.5 ml) were added. The reaction mixture was stirred at 10 bar CO at 80° C. for 18 hours. After cooling to ambient temperature and purging with argon, the reaction mixture was filtered through a celite pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane and washed with aq. saturated NH4Cl solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x), the combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give 2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-3-oxopyridazine-4-carbonyl] cyclohexane-1,3-dione (0.2684 g) as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as internal standard showed a purity of 57.8% (chemical yield 67%).
Способ C.Method C.
В сосуд под давлением загружали 4-хлор-2-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридазин-3-он (0,200 г, 0,698 ммоль), 1,3-циклогександион (0,103 г, 0,91 ммоль), Pd(OAc)2 (0,0032 г, 0,014 ммоль) и 1,4-бис(дициклогексилфосфино)-бутан (0,0064 г, 0,014 ммоль). Систему продували аргоном, затем добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,4 ммоль) и ацетонитрил (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10 бар CO при 80°C в течение 18 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды и продувания аргоном реакционную смесь фильтровали через подушку из целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в дихлорметане и промывали с помощью водн. насыщенного раствора NH4Cl. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x), объединенные органические слоиA pressure vessel was charged with 4-chloro-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methylpyridazin-3-one (0.200 g, 0.698 mmol), 1,3-cyclohexanedione (0.103 g, 0.91 mmol), Pd (OAc) 2 (0.0032 g, 0.014 mmol) and 1,4-bis(dicyclohexylphosphino)-butane (0.0064 g, 0.014 mmol). The system was purged with argon, then triethylamine (0.20 ml, 1.4 mmol) and acetonitrile (2.5 ml) were added. The reaction mixture was stirred at 10 bar CO at 80° C. for 18 hours. After cooling to ambient temperature and purging with argon, the reaction mixture was filtered through a celite pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane and washed with aq. saturated NH4Cl solution. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (2x), the combined organic layers
- 14 040702 высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением- 14 040702 was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain
2-[2-(3,4-диметоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-диона (0,295 г) в виде коричневой пены. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 49% (химический выход 54%).2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-3-oxopyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.295 g) as a brown foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 49% (chemical yield 54%).
Следующие соединения получали с применением способа A.The following compounds were prepared using method A.
Пример 14. 2-[2-(4-Метоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион.Example 14 2-[2-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-3-oxopyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione
Неочищенный 2-[2-(4-метоксифенил)-6-метил-3-оксопиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион (0,541 г) получали в виде желтой пены. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 82% (химический выход 95%).The crude 2-[2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-3-oxopyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.541 g) was obtained as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 82% (chemical yield 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCla): δ 16,14 (br s, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,73 (t, J=6,2Hz, 2H), 2,47 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCla): δ 16.14 (br s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.73 (t, J=6.2Hz, 2H), 2.47 (t, J=5.9Hz, 2H), 2.41 ( s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H).
Пример 15. 2-[6-Метил-3-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3дион.Example 15 2-[6-Methyl-3-oxo-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3dione.
Неочищенный 2-[6-метил-3-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]пиридазин-4-карбонил]циклогексан1,3-дион (0,531 г) получали в виде оранжевой пены. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 76% (химический выход 86%).The crude 2-[6-methyl-3-oxo-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane1,3-dione (0.531 g) was obtained as an orange foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 76% (chemical yield 86%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 16,15 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,71 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,75 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,48 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 16.15 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.75 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H).
Пример 16. 4-[5-(2,6-Диоксоциклогексанкарбонил)-3 -метил-6-оксопиридазин-1 -ил] бензонитрил.Example 16 4-[5-(2,6-Dioxocyclohexanecarbonyl)-3-methyl-6-oxopyridazin-1-yl]benzonitrile
Неочищенный 4-[5-(2,6-диоксоциклогексанкарбонил)-3-метил-6-оксопиридазин-1-ил]бензонитрил (0,482 г) получали в виде желтой пены. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 50% (химический выход 58%).The crude 4-[5-(2,6-dioxocyclohexanecarbonyl)-3-methyl-6-oxopyridazin-1-yl]benzonitrile (0.482 g) was obtained as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 50% (chemical yield 58%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 16,16 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 2,76 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 16.16 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.08 ( s, 1H), 2.76 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H ).
- 15 040702- 15 040702
Пример 17. 2-[6-Метил-3-оксо-2-(п-толил)пиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион.Example 17 2-[6-Methyl-3-oxo-2-(p-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione
Неочищенный 2-[6-метил-3-оксо-2-(п-толил)пиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион (0,531 г) получали в виде зеленой пены. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 81% (химический выход 92%).The crude 2-[6-methyl-3-oxo-2-(p-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.531 g) was obtained as a green foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 81% (chemical yield 92%).
’Н ЯМР (400 МГц, CDC13): δ 16,13 (s, 1Н), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,25 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,73 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,47 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 2H).'H NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 16.13 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H).
Пример 18. 2-[6-Метил-3-оксо-2-(м-толил)пиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион.Example 18 2-[6-Methyl-3-oxo-2-(m-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione
Неочищенный 2-[6-метил-3-оксо-2-(м-толил)пиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион (0,528 г) получали в виде желтой пены. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 83% (химический выход 94%).The crude 2-[6-methyl-3-oxo-2-(m-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.528 g) was obtained as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 83% (chemical yield 94%).
’н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 16,14 (s, 1Н), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,18 (d, J=6,6 Гц, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,73 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,48 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H).'n NMR (400 MHz, CDCI3): δ 16.14 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.18 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7 .10 (s, 1H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2 .40 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H).
Пример 19. 2-[6-Метил-3-оксо-2-(о-толил)пиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион.Example 19 2-[6-Methyl-3-oxo-2-(o-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione
Неочищенный 2-[6-метил-3-оксо-2-(о-толил)пиридазин-4-карбонил]циклогексан-1,3-дион (0,525 г) получали в виде желтой пены. Количественный ЯМР-анализ с применением триметоксибензола в качестве внутреннего стандарта показал чистоту, составляющую 80% (химический выход 95%).The crude 2-[6-methyl-3-oxo-2-(o-tolyl)pyridazine-4-carbonyl]cyclohexane-1,3-dione (0.525 g) was obtained as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using trimethoxybenzene as an internal standard showed a purity of 80% (chemical yield 95%).
’н ЯМР (400 МГц, CDCI3): δ 16,03 (br s, 1Н), 7,34-7,24 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 2,71 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,46 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H).'n NMR (400 MHz, CDCI3): δ 16.03 (br s, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 2.71 (t, J =6.2Hz, 2H), 2.46(t, J=6.2Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H).
Пример 20. К-[4-[5-(2,6-диоксоциклогексанкарбонил)-3-метил-6-оксопиридазин-1-ил]фенил]ацетамид.Example 20 N-[4-[5-(2,6-dioxocyclohexanecarbonyl)-3-methyl-6-oxopyridazin-1-yl]phenyl]acetamide.
Неочищенный К-[4-[5-(2,6-диоксоциклогексанкарбонил)-3-метил-6-оксопиридазин-1 ил]фенил]ацетамид (0,545 г) получали в виде желтой пены. Количественный ЯМР-анализ с применениемThe crude N-[4-[5-(2,6-dioxocyclohexanecarbonyl)-3-methyl-6-oxopyridazin-1 yl]phenyl]acetamide (0.545 g) was obtained as a yellow foam. Quantitative NMR analysis using
Claims (14)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1717080.4 | 2017-10-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA040702B1 true EA040702B1 (en) | 2022-07-19 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7204749B2 (en) | Process for producing herbicidal pyridazinone compounds | |
KR100604302B1 (en) | Method For Producing Isoxazoline-3-yl-acyl Benzene | |
JP6209541B2 (en) | Method for producing N- (4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxy) -acetimidic acid ethyl ester | |
KR101364292B1 (en) | Preparation of substituted 2-fluoroacrylic acid derivatives | |
KR20170126939A (en) | Preparation method of 3-chloro-2-vinylphenylsulfonate | |
EA040702B1 (en) | METHOD FOR OBTAINING PYRIDAZINONE HERBICIDE COMPOUNDS | |
KR20150008400A (en) | Process for preparing 1-alkyl-3-fluoroalkyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid chlorides | |
BR112020007752B1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING HERBICIDAL PYRDAZINONE COMPOUNDS | |
JP2020537680A (en) | Process for producing herbicidal pyridadinone compounds | |
EP3497084B1 (en) | Process for the preparation of 3-amino-1-(2,6-disubstituted-phenyl)pyrazoles | |
CN113874356A (en) | Preparation of substituted pyrazoles and their use as anthranilamide precursors | |
CN114773284B (en) | Synthesis method of visible light mediated dihydroisoxazole | |
JP2009504721A (en) | Chemical process | |
WO2005021465A1 (en) | Method for producing aromatic unsaturated compound | |
CN116113630A (en) | Process for preparing pyridazinone derivatives | |
BR112020019277A2 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2,6-DIALKYLPHENYL ACETIC ACIDS | |
JP2024522900A (en) | Method for producing isoxazoline carboxylic acid derivatives | |
Heller et al. | One-step synthesis of esters of aliphatic. beta.-chloro sulfonic acids. Their sequential conversion to other sulfonic acid derivatives | |
JP5142241B2 (en) | Method for producing nicotinic acid ester compound | |
JP2010168295A (en) | Method for producing 1-(pentafluorosulfanylbenzene)-2-phenylethane-1,2-dione compound | |
JP2008013507A (en) | Method for producing cinnamyl sesamol ether |