BR112020002222A2 - composições e métodos para melhora da flacidez da pele e do contorno corporal - Google Patents

Abstract

São fornecidos composições e métodos para melhora da flacidez da pele e do contorno corporal.

Description

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA MELHORA DA FLACIDEZ DA PELE E DO CONTORNO CORPORAL REFERÊNCIA CRUZADA

[001] Esse pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente U.S. Provisório Nº 62/696.256, depositado em 10 de julho de 2018; Pedido de Patente U.S. Provisório Nº 62/541.036, depositado em 3 de agosto de 2017; e Pedido de Patente U.S. Provisório Nº 62/541.022, depositado em 3 de agosto de 2017, cada um deles incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.

LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS

[002] O presente pedido contém uma Listagem de seqüências que foi submetida eletronicamente em formato ASCII e é incorporada nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade. A referida cópia em ASCII, criada em 1º de agosto de 2018, é denominada 53936- 702_601_SL.txt e tem 2.745 de tamanho.

CAMPO DA REVELAÇÃO

[003] São fornecidos composições e métodos para melhora da flacidez da pele.

FUNDAMENTOS DA REVELAÇÃO

[004] Os tratamentos para cuidados com a pele tradicionais e convencionais para o alívio desses efeitos colaterais negatives se baseavam primariamente em diversos de remédios comuns de venda livre. A necessidade por tratamentos eficaz para a melhora de flacidez da pele associada com procedimentos de modelagem e contorno corporais também está crescendo rapidamente.

SUMÁRIO

[005] São fornecidos nesse relatório descritivo composições e métodos para a melhora de flacidez da pele associada com procedimentos de escultura corporal. Essas composições preferivelmente compreendem dois peptídeos diferentes: um dipeptídeo, tripeptídeo ou tetrapeptídeo em combinação com um pentapeptídeo, hexapeptídeo ou heptapeptídeo. Também são fornecidos métodos para a produção e utilização das composições.

[006] Um aspecto descrito nesse relatório descritivo é uma composição tópica para melhora da flacidez da pele ou do contorno corporal, que compreende: um ou mais tripeptídeos, um ou mais tetrapeptídeos e um ou mais hexapeptídeos, em que a composição tópica melhora a flacidez da pele ou o contorno corporal. Em uma característica, um tripeptídeo dos (um ou mais) tripeptídeos está presente a 1-10 ppm. Em uma característica, um tripeptídeo dos (um ou mais) tripeptídeos é tripeptídeo-1. Em uma característica, o tripeptídeo-1 compreende palmitoil tripeptídeo-1, miristoil tripeptídeo- 1, ou uma combinação destes. Em uma característica, um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos está presente a 1-10 ppm. Em uma característica, um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos é tetrapeptídeo-2. Em uma característica, o tetrapeptídeo-2 compreende acetil tetrapeptídeo-2. Em uma característica, em que um primeiro hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos está presente a 0,5-10 ppm. Em uma característica, um primeiro hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos é hexapeptídeo-12. Em uma característica, o hexapeptídeo-12 compreende palmitoil hexapeptídeo-12, miristoil hexapeptídeo-12, ou uma combinação destes. Em uma característica, um segundo hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos compreende uma seqüência de aminoácidos diferente. Em uma característica, o segundo hexapeptídeo está presente a 0,001-1 ppm. Em uma característica, o segundo hexapeptídeo é hexapeptídeo-11. Em uma característica, o segundo hexapeptídeo é formulado em um lipossomo. Em uma característica, a composição tópica ainda compreende ceramida NP, extrato de Tremella fuciformis, niacinamida, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, ácido palmítico, extrato de abacate, manteiga de karité, bentonita, fitoeno/fitoflueno, hidroximetoxifenil decanona, poliolosídeos, Plantago lanceolata, extrato de endro, fosfatidilserina, oleuropeína, extrato hidrolisado de Candida saitoana, Centelha asiática, propanodiol, lecitina, extrato de Euglena gracilis, água, cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum, ou combinações destes.

[007] Um aspecto descrito nesse relatório descritivo é um método para melhora da flacidez da pele ou do contorno corporal, que compreende: administração de uma composição tópica que compreende um ou mais tripeptídeos, um ou mais tetrapeptídeos e um ou mais hexapeptídeos, em que a composição tópica melhora a flacidez da pele ou o contorno corporal. Em uma característica, a composição tópica é administrada em conjunto com um procedimento de modelagem corporal. Em uma característica, a composição tópica é administrada após um procedimento de modelagem corporal. Em uma característica, a composição tópica é administrada até um dia após um procedimento de modelagem corporal. Em uma característica, o procedimento de modelagem corporal compreende ultra-som focalizado de alta freqüência, ultra- som de foco pulsado, criolipólise, eletroporação induzida por radiofreqüência, agentes lipolíticos injetáveis,

lipossucção, ou combinações destes.

Em uma característica, a composição tópica é administrada em conjunto com um procedimento para flacidez da pele.

Em uma característica, a composição tópica é administrada após um procedimento para flacidez da pele.

Em uma característica, a composição tópica é administrada até um dia após um procedimento para flacidez da pele.

Em uma característica, o procedimento para flacidez da pele compreende ultra-som focalizado de alta freqüência, ultra-som de foco pulsado, eletroporação induzida por radiofreqüência, ou combinações destes.

Em uma característica, a composição tópica é administrada em conjunto com um procedimento não invasivo de redução de gordura.

Em uma característica, a composição tópica é administrada após um procedimento não invasivo de redução de gordura.

Em uma característica, o procedimento não invasivo de redução de gordura compreende terapia a laser em nível baixo, luz infravermelha, ultra-som, radiofreqüência, criolipólise, ou combinações destes.

Em uma característica, a composição tópica é administrada uma, duas, três, quatro, cinco ou seis vezes por dia.

Em uma característica, a composição tópica é administrada duas vezes por dia.

Em uma característica, a composição tópica é administrada por pelo menos uma semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas ou 12 semanas.

Em uma característica, um tripeptídeo dos (um ou mais) tripeptídeos está presente a 1-10 ppm.

Em uma característica, um tripeptídeo dos (um ou mais) tripeptídeos é tripeptídeo-1. Em uma característica, o tripeptídeo-1 compreende palmitoil tripeptídeo-1, miristoil tripeptídeo- 1, ou uma combinação destes.

Em uma característica, um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos está presente a 1-10 ppm. Em uma característica, um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos é tetrapeptídeo-2. Em uma característica, o tetrapeptídeo-2 compreende acetil tetrapeptídeo-2. Em uma característica, um primeiro hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos está presente a 0,5-10 ppm. Em uma característica, um primeiro hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos hexapeptídeo é hexapeptídeo-

12. Em uma característica, o hexapeptídeo-12 compreende palmitoil hexapeptídeo-12, miristoil hexapeptídeo-12, ou uma combinação destes. Em uma característica, um segundo hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos compreende uma seqüência de aminoácidos diferente. Em uma característica, o segundo hexapeptídeo está presente a 0,001-1 ppm. Em uma característica, o segundo hexapeptídeo é hexapeptídeo-11. Em uma característica, o segundo hexapeptídeo é formulado em um lipossomo. Em uma característica, a composição tópica ainda compreende ceramida NP, extrato de Tremella fuciformis, niacinamida, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, ácido palmítico, extrato de abacate, manteiga de karité, bentonita, fitoeno/fitoflueno, hidroximetoxifenil decanona, poliolosídeos, Plantago lanceolata, extrato de endro, fosfatidilserina, oleuropeína, extrato hidrolisado de Candida saitoana, Centelha asiática, propanodiol, lecitina, extrato de Euglena gracilis, água, cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum, ou combinações destes.

[008] Qualquer uma das características de uma modalidade de qualquer um dos aspectos é aplicável a todos os outros aspectos e modalidades identificados nesse relatório descritivo. Além disso, qualquer uma das características de uma modalidade de qualquer um dos aspectos é independentemente combinável, parcialmente ou totalmente, com outras modalidades descritas nesse relatório descritivo e, qualquer forma, por exemplo, uma, duas ou três ou mais modalidades podem ser combináveis inteiras ou em parte. Além disso, qualquer uma das características de uma modalidade de qualquer um dos aspectos pode se tornar opcional para outros aspectos ou modalidades.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[009] A patente ou arquivo do pedido contém pelo menos um desenho executado a cores. Cópia dessa patente ou publicação de pedido de patente com desenho (ou desenhos) a cores será fornecida pelo Escritório mediante solicitação e pagamentos da taxa necessária.

[010] A Figura 1 ilustra uma representação esquemática do mecanismo de ação para redução não invasiva de gordura.

[011] A Figura 2 ilustra uma representação esquemática de estimulação de elastina, em que as formulações descritas nesse relatório descritivo resultam em um aumento na produção de componentes de elastina e reticulações dos componentes de elastina.

[012] A Figura 3 ilustra uma representação esquemática de autofagia (lipofagia).

[013] A Figura 4 ilustra imagens de agrupamento de macrófagos. O painel à esquerda ilustra adipócitos e macrófagos cocultivados flutuando livremente. O painel no meio ilustra a adição de TNF-alfa na quebra de gotícula de adipócito e agrupamento de macrófagos. O painel à direita ilustra a adição de peptídeo na quebra de gotícula de adipócito e agrupamento de macrófagos.

[014] A Figura 5A ilustra o número de macrófagos quando adipócitos não eram tratados (barras brancas, primeira barra a partir da esquerda do grupo de barras 501), tratados com TNF-alfa (barras vermelhas, segunda barra a partir da esquerda do grupo de barras 503), tratados com TNF-alfa e peptídeo (barras azuis, terceira barra a partir da esquerda do grupo de barras 505), e pré-tratados com peptídeo, seguido por tratamento com TNF-alfa (barras azuis mais escuras, quarta barra a partir da esquerda do grupo de barras 507).

[015] As Figuras 5B-5C ilustram dados de Fig. 5A com número de macrófagos/adipócitos agrupados juntos.

[016] As Figuras 6A-6C ilustram imagens de braços pré- e pós-tratamento usando produto tópico de complexo de regeneração corporal.

[017] A Figura 7A mostra uma coloração por VVG no nível de base em ampliação de 10X e uma imagem em zoom.

[018] A Figura 7B mostra uma coloração por VVG após 12 semanas de aplicação da Fórmula exemplar 1L em ampliação de 10X e uma imagem em zoom.

[019] A Figura 7C mostra uma coloração por H&E no nível de base em ampliação de 20X e uma imagem em zoom.

[020] A Figura 7D mostra uma coloração por H&E após doze semanas de aplicação da Fórmula exemplar 1L em ampliação de 20X e uma imagem em zoom.

[021] A Figura 8A mostra imagens de um pescoço de uma primeira mulher após um regime de tratamento no nível de base e após 16 semanas de tratamento.

[022] A Figura 8B mostra imagens de um pescoço usando um canal vermelho de uma primeira mulher após um regime de tratamento no nível de base e após 16 semanas de tratamento.

[023] A Figura 8C mostra imagens de um pescoço usando um canal vermelho de uma primeira mulher no nível de base e após 8 semanas de tratamento.

[024] A Figura 8D mostra imagens de um pescoço usando um canal vermelho de uma primeira mulher no nível de base e após 12 semanas de tratamento.

[025] A Figura 9 mostra imagens de um pescoço de uma segunda mulher no nível de base e após 16 semanas de tratamento.

[026] A Figura 10 mostra imagens de um pescoço de uma terceira mulher no nível de base e após 3 meses de tratamento.

[027] A Figura 11 mostra uma representação esquemática para a preparação de lipossomos.

[028] A Figura 12 mostra uma imagem de um lipossomo.

[029] A Figura 13 mostra imagens feitas usando técnicas de imageamento como descritas nesse relatório descritivo.

[030] As Figuras 14A-14D mostram gráficos de contorno do braço e formato do braço de indivíduos que foram submetidos à criolipólise e tratados com complexo de regeneração corporal e controle.

[031] As Figuras 15A-15C mostram imagens de um abdome de um paciente tratado com radiofreqüência, seguida por complexo de regeneração corporal.

[032] As Figuras 16A-16C mostram imagens de um abdome de um paciente tratado com criolipólise, seguida por complexo de regeneração corporal.

[033] A Figura 17 mostra uma imagem de um abdome e região do flanco de um indivíduo tratado com um dispositivo de escultura corporal, seguido por complexo de regeneração corporal 9 semanas pós-procedimento.

[034] A Figura 18 mostra uma imagem de um abdome de um indivíduo tratado com criolipólise, seguida por complexo de regeneração corporal 11 semanas pós-procedimento.

[035] A Figura 19 mostra uma imagem de um abdome e região do flanco de um indivíduo tratado com um dispositivo de escultura corporal, seguido por complexo de regeneração corporal 5 semanas pós-procedimento.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[036] A descrição e exemplos seguintes ilustram uma modalidade preferida da presente revelação em detalhe. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que há numerosas variações e modificações dessa revelação que são englobadas por seu escopo. Conseqüentemente, a descrição de uma modalidade preferida não deve ser considerada como limitante do escopo da presente revelação. Definições

[037] Os termos “sais farmaceuticamente aceitáveis” e “um sal farmaceuticamente aceitável deste”, como usados nesse relatório descritivo, são termos amplos, e recebem seu significado comum e habitual por aqueles habilitados na técnica (e não estão limitados a um significado especial ou customizado), e se referem, sem limitação, aos sais preparados a partir de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, atóxicos. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais metálicos, por exemplo, sais de alumínio, zinco, sais de metal alcalino como, por exemplo, sais de lítio, sódio e potássio, sais de metal alcalino terroso como, por exemplo, sais de cálcio e magnésio; sais orgânicos, por exemplo, sais de lisina, N,N’- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina,

dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina), procaína e tris; sais de ácidos e bases livres; sais inorgânicos, por exemplo, sulfato, cloridrato e hidrobrometo; e outros sais que estão atualmente em uso farmacêutico disseminado e estão listados em fontes bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica como, por exemplo, “The Merck Index”. Qualquer constituinte adequado pode ser selecionado para tornar-se um sal dos agentes terapêuticos discutidos nesse relatório descritivo, desde que ele seja atóxico e não interfira substancialmente com a atividade desejada. Além dos sais, precursores farmaceuticamente aceitáveis e derivados dos compostos podem ser empregados. Amidas farmaceuticamente aceitáveis, ésteres de alquil inferior e derivados protegidos também podem ser adequados para uso em composições e métodos de modalidades preferidas. Embora seja possível administras os compostos das modalidades preferidas na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, é geralmente preferido administras os compostos em forma neutra.

[038] Subentende-se que, em qualquer composto descrito nesse relatório descritivo que possui um ou mais centros quirais, se uma estereoquímica absoluta não é expressamente indicada, então cada centro pode ser independentemente de configuração-R ou configuração-S ou uma mistura destas. Dessa forma, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser enantiomericamente puros, enantiomericamente enriquecidos, mistura racêmica, diastereomericamente pura, diastereomericamente enriquecida, ou uma mistura estereoisomérica. Além disso, subentende-se que, em qualquer composto descrito nesse relatório descritivo que possui uma ou mais ligações duplas que geram isômeros geométricos que podem ser definidos como E ou Z, cada ligação dupla pode independentemente ser E ou Z uma mistura destas. Além disso, subentende-se que, em qualquer composto descrito nesse relatório descritivo que possui uma ou mais ligações duplas que geram isômeros geométricos que podem ser definidos como E ou Z, cada ligação dupla pode independentemente ser E ou Z uma mistura destas.

[039] Da mesma forma, subentende-se que, em qualquer composto descrito, todas as formas tautoméricas também visam ser incluídas. Por exemplo, todos os tautômeros de grupos fosfato visam ser incluídos. Além disso, todos os tautômeros de bases heterocíclicas conhecidas na técnica visam ser incluídos, incluindo tautômeros de bases de purina e bases de pirimidina naturais e não naturais.

[040] Deve ser subentendido que, quando compostos revelados nesse relatório descritivo possuem valências não preenchidas, então as valências devem ser preenchidas com hidrogênios ou isótopos destes, por exemplo, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério).

[041] Subentende-se que os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser marcados isotopicamente. A substituição com isótopos como, por exemplo, deutério, pode gerar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica como, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas. Cada elemento químico como representado na estrutura de um composto pode incluir qualquer isótopo do referido elemento. Por exemplo, na estrutura de um composto, um átomo de hidrogênio pode ser explicitamente revelado ou subentendido que esteja presente no composto. Em qualquer posição do composto que um átomo de hidrogênio possa estar presente, o átomo de hidrogênio pode ser qualquer isótopo de hidrogênio incluindo, sem limitação, hidrogênio-1 (prótio) e hidrogênio-2 (deutério). Dessa forma, referência nesse relatório descritivo a um composto engloba todas as formas isotópicas potenciais, salvo quando o contexto determinar claramente o contrário.

[042] Subentende-se que os métodos e combinações descritos nesse relatório descritivo incluem formas cristalinas (também conhecidas como polimorfos, que incluem os diferentes arranjos de compactação cristal da mesma composição de elementos de um composto), fases amorfas, sais, solvatos e hidratos. Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo existem em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol ou semelhantes. Em outras modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo existem em forma não solvatada. Solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente, e podem ser formados durante o processo de cristalização com solventes farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, água, etanol ou semelhantes. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Além disso, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os objetivos dos compostos e métodos fornecidos nesse relatório descritivo.

Visão geral

[043] A flacidez da pele é um fenômeno natural progressivo associado ao envelhecimento. Procedimentos de retração minimamente invasivos dirigidos a tecidos subdérmicos ou diretamente nas camadas superficiais da pele aumentaram dramaticamente nos últimos anos. Além disso, outros dispositivos que visam tecido gorduroso mais profundo podem resultar em flacidez relativa da pele.

[044] Além disso, muitos desses procedimentos não invasivos/semi-invasivos destinados a desnaturar e degradar tecido gorduroso deixam fragmentos residuais de proteínas, células e restos dentro da matriz extracelular (ECM) e intracelularmente. Além disso, ácidos graxos livres liberados podem ser citotóxicos para as células circundantes. Esses fragmentos podem retardar a cicatrização e regeneração e se beneficiariam de um programa eficiente de reciclagem na forma de autofagia e atividade do proteassoma intracelular.

[045] Dessa forma, técnicas de modelagem corporal global podem se beneficiar acentuadamente de uma aplicação tópica na pele que complementasse os procedimentos de retração de pele que estimulam a neocolagênese e neoelastogênese, ajudasse na eliminação de fragmentação pós-cirúrgica e não cirúrgica e fornecesse alívio de efeitos colaterais do procedimento. Além disso, a retração da pele relativamente frouxa que permanece após certos procedimentos, traria grande benefício.

[046] Em um nível microscópico, a flacidez da pele por envelhecimento parece estar relacionada ao colágeno e elastina desordenado disfuncionais, fibroblastos senescentes ineficientes com produção diminuída de colágeno e elastina, e glicosaminoglicanos diminuídos na camada dérmica.

[047] Muitos dos dispositivos atuais utilizados para as indicações descritas acima usam tecnologia não invasiva à base de radiofreqüência (RF) (quente) ou tecnologias à base de crio (frias). A tecnologia de RF envolve energia elétrica ao invés de fotoenergia, freqüentemente utilizando técnicas preservadoras de pele ou agulhas isoladas quando essas são utilizadas e, dessa forma, a epiderme, em grande parte, não é afetada e não visada nessas situações. Formulações tópicas que retraem a pele seriam auxiliares complementares importantes para esses procedimentos melhorando o resultado final global.

[048] Além disso, dispositivos não invasivos de eliminação de gordura baseados em tecnologias ‘quentes’ ou ‘frias’ se baseiam na apoptose de longo prazo de adipócitos com absorção e digestão graduais de gotículas de lipídeos e componentes celulares de gordura. Esses fragmentos lipídicos podem consistir em ácidos graxos livres e organelas celulares, algumas das quais podem ser tóxicas para o tecido celular circundante. Além disso, é possível que esses fragmentos iniciem a regeneração de gordura em uma certa proporção de pacientes resultando em uma condição conhecida como ‘hiperplasia adiposa paradoxal’. A promoção de digestão acelerada desses fragmentos é, dessa forma, vantajosa. A autofagia é um processo de autodegradação de componentes celulares ativado em resposta ao estresse celular. Ela é importante não apenas para o equilíbrio de fontes de energia em desenvolvimento ou em resposta ao estresse celular, mas também para a remoção de proteínas enoveladas erroneamente/agregadas, organelas danificadas e patógenos. As formulações descritas nesse relatório descritivo são úteis para aceleração ou intensificação do processo de lipólise.

[049] Dessa forma, uma formulação de ingredientes que forneça digestão acelerada de fragmentos celulares, estimule a síntese de elastina, colágeno e glicosaminoglicano e forneça alívio sintomático de edema e tecido cicatricial subcutâneo doloroso seria um parceiro desejável para dispositivos não invasivos de contorno corporal. Formulações

[050] A formulação inclui componentes selecionados para fornecer atividade em áreas selecionadas.

[051] A estimulação de autofagia, digestão acelerada de fragmentos celulares, senescência celular revertida (acordar fibroblastos dormentes adormecidos para produzir novo colágeno e elastina e construir ECM) aumentando, dessa forma, o tônus e a textura da pele.

[052] Hexapeptídeo-11 é um estimulador potente de autofagia, promove ativação dose e tempo-dependente de proteassoma, autofagia, chaperonas e genes relacionados a respostas antioxidantes. Extrato hidrolisado de Candida saitoana estimula autofagia, favorece a formação de lisossomos, ingrediente ativo de α-glucano purificado, detoxifica células por remoção de componentes celulares alterados (proteínas oxidadas e lipídeos peroxidados) e bloqueia o acúmulo de agregados de lipofuscina. Plantago lanceolata, também denominado “Tanchagem”, está envolvido na inibição de microRNAs, reinício da síntese de proteína a fim de evitar senescência celular e degradação da matriz extracelular. Oleuropeína é antiinflamatória, mas também estimula o sistema UPS e autofagia digerindo proteínas esgotadas nas células, revertendo a senescência celular.

[053] Com relação ao hexapeptídeo-11, o acúmulo gradual relacionado à idade ou o acúmulo súbito relacionado a dispositivos de biomoléculas danificadas (incluindo proteínas) pode comprometer a homeodinâmica celular, na medida em que resultam em falência da maioria das vias de manutenção celular. Para manter a proteostase (equilíbrio de proteínas), as células desenvolveram um sistema modular, embora integrado, que assegura o controle geral da qualidade do proteoma e é denominado a rede de proteostase (PN). Veja, por exemplo, Sklirou A.D., Ralli M., Dominguez M., Papassideri I., Skaltsounis A.L., Trougakos I.P. “Hexapeptide-11 is a novel modulator of the proteostasis network in human diploid fibroblasts”. Redox Biol. 2015; 5: 205-15. Esse responde às condições de estresse proteotóxico por resgate ou degradação de polipeptídeos não enovelados, enovelados erroneamente ou não nativos. Centrais para a funcionalidade do PN são os dois principais sistemas proteolíticos, especificamente os sistemas de lisossomo de autofagia (ALS) e o de ubiqüitina-proteassoma (UPS). Hexapeptídeo-11 promove a ativação de proteassoma, autofagia, chaperonas e genes relacionados a respostas antioxidantes. Essa estimulação da autofagia também é importante na transformação de monócitos em macrófagos, habilitando a digestão por engolfamento de fragmentos extracelulares. Veja, por exemplo, Zhang Y., Morgan M.J., Chen K., Choksi S., Liu Z.G. “Induction of autophagy is essential for monocyte-macrophage differentiation”. Blood

2012; 119 (12): 2.895-905. Além disso, ele confere proteção celular significante contra senescência celular prematura mediada por estresse oxidativo. Finalmente, foi verificado que o Hexapeptídeo-11 induz a atividade de MMP extracelular 2 e também suprimia a migração da célula. Esses achados indicam que o Hexapeptídeo-11 é um agente antienvelhecimento promissor e um indutor de potente da digestão de fragmentos celulares.

[054] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo compreendem hexapeptídeo-11. Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo, mediante administração a uma região da pele de interesse, induzem um aumento in expressão de AMBRA1, ATG4A, PSMB5, CASP3, ATG5, ou uma combinação destes, na região da pele. Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo, mediante administração a uma região da pele de interesse, induzem um aumento na expressão de AMBRA1, ATG4A, PSMB5, CASP3, ATG5, ou uma combinação destes, na região da pele por pelo menos ou cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou mais do que 95%. Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo, mediante administração a uma região da pele de interesse, induzem um aumento na expressão de AMBRA1, ATG4A, PSMB5, CASP3, ATG5, ou uma combinação destes, na região da pele por pelo menos ou cerca de 0,5 vez, 1,0 vez, 1,5 vez, 2,0 vezes, 2,5 vezes, 3,0 vezes, 3,5 vezes, 4,0 vezes, 5,0 vezes, 6,0 vezes, 7,0 vezes, 8,0 vezes, 9,0 vezes, 10 vezes, ou mais do que 10 vezes. Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo,

mediante administração a uma região da pele de interesse, induzem uma diminuição na expressão de COL5A2, MAPK14, TNF, SOD3, PDGFRA, IGF1, ou uma combinação destes, na região da pele. Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo, mediante administração a uma região da pele de interesse, induzem uma diminuição na expressão de COL5A2, MAPK14, TNF, SOD3, PDGFRA, IGF1, ou uma combinação destes, na região da pele por pelo menos ou cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou mais do que 95%. Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo, mediante administração a uma região da pele de interesse, induzem uma diminuição na expressão de COL5A2, MAPK14, TNF, SOD3, PDGFRA, IGF1, ou uma combinação destes, na região da pele por pelo menos ou cerca de 0,5 vez, 1,0 vez, 1,5 vez, 2,0 vezes, 2,5 vezes, 3,0 vezes, 3,5 vezes, 4,0 vezes, 5,0 vezes, 6,0 vezes, 7,0 vezes, 8,0 vezes, 9,0 vezes, 10 vezes, ou mais do que 10 vezes.

[055] Com relação ao extrato hidrolisado de Candida saitoana, a fim de manter sua homeostasia, as células eliminam vários componentes acumulados e degradados. A autofagia, que foi descoberta recentemente na pele, representa hoje um mecanismo poderoso, essencial para detoxificação de células e que garante seu funcionamento adequado limitando, dessa forma, a senescência. Esse extrato é um ingrediente ativo de α-glucano purificado, que detoxifica as células por remoção de componentes celulares alterados (proteínas oxidadas e lipídeos peroxidados) que os satura e bloqueia o acúmulo de agregados de lipofuscina, um verdadeiro marcador do envelhecimento. Veja a Monografia de produto: Silab 2013.

[056] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem extrato hidrolisado de Candida saitoana. Em algumas modalidades, o extrato hidrolisado de Candida saitoana é fornecido pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o extrato hidrolisado de Candida saitoana é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, o extrato hidrolisado de Candida saitoana é fornecido em cerca de 3,0% por peso.

[057] Com relação ao Plantago lanceolata, ele inibe a inibição por microRNA da função de fibroblastos, revertendo a senescência celular aumentando, dessa forma, colágeno, laminina, elastina e diminuindo MMP-1. Veja Kovac I., Durkac J., Holly M., e cols. “Plantago lanceolata L. Water Extract Induces Transition of Fibroblasts into Myofibroblasts and Increases Tensile Strength of Healing Skin Wounds”. J. Pharm. Pharmacol. 2015; 67 (1): 117-25, e Debacker A., Lavaissière L., Ringenbach C., Mondon P., Dal Toso R. “Controlling MicroRNAs to Fight Skin Senescence”. Cosmetics & Toiletries 2016; 4 de fevereiro de 2016: 1-6. Pequenos RNAs não codificadores endógenos denominados microRNA (miRNA) se ligam a seqüências parcialmente complementares de seu RNA mensageiro (mRNA)-alvo e reprimem ou degradam o mRNA, o que causa inativação gênica ou silenciamento gênico. Parece que colágeno I, Colágeno IV e elastina são parcialmente controlados por vários microRNAs, e quando esses microRNAs estão limitados, ele ajuda a reforçar a síntese de colágeno e elastina para melhorar a qualidade da derme. Foi verificado que o extrato de Plantago lanceolata reduz os níveis de expressão de miRNAs que controlam a síntese de colágenos e elastina, aumentando sua produção e reduzindo a progressão de fibroblastos para senescência. Estudos in vivo adicionais demonstraram propriedades aumentadas viscoelásticas com aumentos na firmeza de 30,9% e na elasticidade de 22,6%, após um mês de aplicação do produto (p<0,01) à pele.

[058] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem Plantago lanceolata. Em algumas modalidades, o Plantago lanceolata é fornecido pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o Plantago lanceolata é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, o Plantago lanceolata é fornecido em cerca de 2,0% por peso.

[059] Com relação à oleuropeína, ela possui efeitos antiinflamatórios comprovados, aumenta a reciclagem do proteassoma e de atividades autofágicas usadas em proteínas intracelulares e revertendo a senescência celular. Veja Katsiki M., Chondrogianni N., Chinou I., Rivett A.J., Gonos E.S. “The Olive Constituent Oleuropein Exhibits Proteasome Stimulatory Properties in vitro and Confers Life Span Extension of Human Embryonic Fibroblasts”. Rejuvenation Res.

2007; 10 (2): 157-72, e Rigacci S., Miceli C., Nediani C., e cols. “Oleuropein Aglycone Induces Autophagy Via the AMPK/mTOR Signalling Pathway: a Mechanistic Insight”. Oncotarget 2015; 6 (34): 35.344-58.

[060] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem oleuropeína. Em algumas modalidades, a oleuropeína é fornecida pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,20%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, a oleuropeína é fornecida em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, cerca de 0,02% até cerca de 2%, ou cerca de 0,01% até cerca de 0,05% por peso. Em algumas modalidades, a oleuropeína é fornecida em cerca de 0,010% por peso. Em algumas modalidades, a oleuropeína é fornecida em cerca de 0,020% por peso. Em algumas modalidades, a oleuropeína é fornecida em cerca de 0,050% por peso.

[061] Aumento da produção e funcionalidade de elastina; aumento da lipólise – retração e digestão de lipídeos

[062] Acetil Tetrapeptídeo-2 estimula LOXL1 (Enzima lisil oxidase-like 1), que reticula componentes de elastina; se liga à tropoelastina (TE); constrói elastina; e aumenta FBLN5 (Fibulina 5), que liga TE à integrina ao fator estimulante de fibroblasto para produzir elastina. Palmitoil tripeptídeo-1 fornece estimulação de colágeno e de elastina, reciclagem da ECM, efeito antiinflamatório e, com Palmitoil hexapeptídeo-12, uma proteína de ligação à elastina, atrai elastina recém-produzida. Extrato de endro (extrato de

Anethum graveolens) estimula reindução de LOXL encorajando a formação de elastina. Extrato de abacate, manteiga de karité e bentonita, em algumas modalidades, fornecem retração, inibição de elastase, que inibe a quebra de elastina e encoraja alguma quebra e turnover de gordura; ele também auxilia no alívio de estrias.

[063] Em algumas modalidades, o extrato de abacate é fornecido pelo menos ou cerca de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, extrato de abacate é fornecido em uma faixa de cerca de 0,01% até cerca de 5%, cerca de 0,02% até cerca de 4%, 0,05% até cerca de 3%, ou cerca de 0,1% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, manteiga de karité é fornecida pelo menos ou cerca de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, manteiga de karité é fornecida em uma faixa de cerca de 0,01% até cerca de 5%, cerca de 0,02% até cerca de 4%, 0,05% até cerca de 3%, ou cerca de 0,1% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, bentonita é fornecida pelo menos ou cerca de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, bentonita é fornecida em uma faixa de cerca de 0,01% até cerca de 5%, cerca de 0,02% até cerca de 4%, 0,05% até cerca de 3%, ou cerca de 0,1% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, extrato de abacate, manteiga de karité e bentonita são fornecidos pelo menos ou cerca de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, extrato de abacate, manteiga de karité e bentonita são fornecidos em uma faixa de cerca de 0,01% até cerca de 5%, cerca de 0,02% até cerca de 4%, 0,05% até cerca de 3%, cerca de 0,1% até cerca de 2%, ou cerca de 0,25% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, extrato de abacate, manteiga de karité e bentonita são fornecidos em cerca de 0,5% por peso. Em algumas modalidades, extrato de abacate, manteiga de karité e bentonita são fornecidos em cerca de 1,0% por peso.

[064] Com relação à elastina, ela é uma montagem de microfibrilas e tropoelastina (ou elastina solúvel). As fibras de elastina são formadas primeiro pela síntese de microfibras de fibrilina que se entrelaçam e depois se associam com moléculas de proteína de tropoelastina (TE). As moléculas de TE são ligadas juntas e reticuladas juntas com fibras de fibrilina pela enzima lisil oxidase-like 1 (LOXL1), um participante crucial na regulação da montagem desses dois elementos – esse complexo é então apresentado ao fibroblasto por Fibulina 5 (FBLN5), que conecta o complexo às integrinas que se conectam ao fibroblasto. Veja Ashcroft e cols., “Age- Related Changes in Temporal and Spatial Distributions of Fibrillin e Elastin mRNAs e Proteins in Acute Cutaneous Wounds of Healthy Humans”, J. Pathology 1997; 183: 80-9, Cenizo V., André V., Reymermier C., Sommer P., Damour O., “P. LOXL as a Target to Increase the Elastin Content in Adult

Skin: Endro Extract Induces the LOXL Gene Expression”. Experimental Dermatology 2006; 15: 574-81, e Noblesse E., Cenizo V., Bouez C., e cols. “Lysyl oxidase-like and Lysyl Oxidase are Present in the Dermis and Epidermis of a Skin Equivalent and in Human Skin and are Associated to Elastic Fibers”. J. Invest. Dermatol. 2004; 122 (3): 621-30.

[065] Com relação ao acetil tetrapeptídeo-2, ele aumenta os níveis de proteína FBLN5 e LOXL1 aumentando, dessa forma, a síntese de elastina. Ele também supra-regula genes relacionados à síntese de Colágeno 1. In vivo, foi demonstrado que ele reduz parâmetros ligados à flacidez da pele e desorganização dérmica. Veja a Monografia de produto: Uplevity™ Lipotec. Junho de 2013.

[066] Com relação ao TriHex (Palmitoil tripeptídeo 1 e Palmitoil hexapeptídeo 12), ele depura a matriz extracelular de colágeno e elastina fragmentados agregados e então estimula a produção aumentada de novo colágeno e elastina. Veja Widgerow A.D., Fabi S.G., Palestine R.F., e cols. “Extracelular Matrix Modulation: Optimizing Skin Care and Rejuvenation Procedures”. Journal of Drugs in Dermatology 2016; 15 (4s): S63-S71, e Widgerow A. “TOPICAL SKIN RESTORATION TECHNOLOGY – ADVANCES IN AGE MANAGEMENT STRATEGIES”. MODERN AESTHETICS 2016; (Maio/Junho): 1-8.

[067] Com relação ao Extrato de Anethum graveolens/endro, ele produz uma reindução da síntese de LOXL. Veja Cenizo V, André V., Reymermier C., Sommer P., Damour O., E. “P. LOXL as a Taarget to Increase the Elastin Content in Adult Skin: a Dill Extract Induces the LOXL Gene Expression”. Experimental Dermatology 2006; 15: 574-81. Embora microfibrilas e elastina solúvel continuem a ser sintetizadas por toda a vida, LOXL diminui dramaticamente a partir de 18 anos de idade. Níveis aumentados de LOXL na pele causam a montagem de microfibrilas e tropoelastina, levando a propriedades mecânicas aprimoradas da pele. A elastogênese ocorre principalmente até o final da segunda década da vida e, embora o teor global elastina de elastina da pele possa aumentar após esse período, a natureza dessa proteína de elastina é freqüentemente subótima e disfuncional. Após esse período, o gene de elastina e o gene de fibrilina-1 ainda estão ativos por toda a vida, embora a elastogênese se torne lenta ou ineficiente. Portanto, elastina e fibrilina-1 propriamente ditas não são realmente os alvos ausentes para reinduzir elastogênese, mas foi demonstrado que LOXL, que declina após as primeiras décadas de vida, estimula a elastogênese e mantém a homeostasia das fibras elásticas. Veja Liu X., Zhao Y., Gao J., e cols. “Elastic Fiber Homeostasis Requires Lysyl Oxidase-Like 1 Protein”. Nat. Genet. 2004; 36 (2): 178-82. Foi demonstrado que o extrato de endro aumenta a expressão de LOXL em fibroblastos e nos modelos de modificação genética da pele e a elastogênese de novo in vivo.

[068] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem extrato de endro. Em algumas modalidades, o extrato de endro é fornecido pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o extrato de endro é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,025% até cerca de 4%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de

0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, o extrato de endro é fornecido em cerca de 1,0% por peso.

[069] Com relação ao extrato de manteiga de karité não torrado e ao extrato de semente de abacate, eles são capturados em uma argila mineral multilamelar ativa (bentonita). Em adipócitos, a lipólise ocorre naturalmente para gerar energia por hidrólise de triglicerídeos armazenados em ácidos graxos e glicerol, que são então facilmente liberados pelas células. Veja Russell S.T., Tisdale M.J. “Studies on the Antiobesity Effect of Zinc- Alpha2-Glicoprotein in the ob/ob Mouse”. Int. J. Obes. (Londres) 2011; 35 (3): 345-54. Essa reação bioquímica é regulada por cAMP, que ativa a Lipase Sensível a Hormônio (HSL), a enzima envolvida na hidrólise. O extrato de manteiga de karité aumenta o nível de cAMP por meio de uma via que atua sobre Zinco alfa-2-Glicoproteína (ZAG). ZAG é uma proteína secretada tanto por adipócitos quanto por queratinócitos – ela estimula cAMP, levando a um aumento na lipólise com uma eficácia semelhante à cafeína.

[070] A elastase é uma serina-protease envolvida na degradação de fibras de elastina, o que acelera a perda de densidade e firmeza da derme. Veja Alkemade J., Molhuizen H., Ponec M., e cols. “SKALP/Elafin is an Inducible Proteinase Inhibitor in Human Epidermal Keraticoytes”. Journal of Cell Science 1994; 107: 2.335-42. O extrato de semente de abacate é capaz de estimular SKALP (AntiLeucoProteinase Derivada da Pele), um inibidor de elastase, que inibe a atividade de elastase e torna mais lenta a degradação da derme fornecendo uma pele mais firme.

Silanóis contidos na bentonita sabidamente regeneram a matriz extracelular (ECM) por meio da estimulação aumentada do crescimento de fibroblastos. Estudos clínicos demonstraram que silanóis estimulam a produção de fibras de colágeno e elastina, levando à remodelagem da arquitetura da fibra dérmica e uma melhora global da superfície da pele. Veja Emami-Razavi S., Esmaeili N., Forouzannia S., e cols. “EFFECT OF BENTONITE ON SKIN WOUND HEALING: EXPERIMENTAL STUDY IN THE RAT MODEL”. Acta Medica Iranica 2006; 44 (4): 235-40, e Mahmoudi M., Adib-Hajbaghery M., Mashaiekhi M. “Comparing the Effects of Bentonite & Calendula on the Improvement of Infantile Diaper Dermatitis: A Randomized Controlled Trial”. The Indian Journal of Medical Research 2015; 142 (6): 742-6.

[071] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem extrato de Euglena gracilis, água, cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum, ou combinações destes. Extrato de Euglena gracilis, água, cafeína e extrato de folha de Glaucium flavum ativam a lipólise, promovem a não ligação de adipócitos da ECM por estimulação de proteases, fosfodiesterases. Em algumas modalidades, esses extratos funcionam sinergicamente para aumentar a lipólise, estimular proteases e fosfodiesterase que liberam adipócitos pela ECM, encorajando sua quebra e absorção. Veja a Monografia de produto: Sederma phytosonic; setembro de 2008. Em algumas modalidades, cafeína aumenta a função de barreira cutânea e aumenta o fotodano e textura da pele. Veja Brandner J., Behne M., B.H., Moll I. “Caffeine Improves Barrier Function in Male Skin”. International Journal of Cosmetic Science 2006; 28: 343-7 e Koo S.W.,

Hirakawa S., Fujii S., Kawasumi M., Nghiem P. “Protection from Photodamage by Topical Application of Cafein After Ultraviolet Irradiation”. Br. J. Dermatol. 2007; 156 (5): 957-64.

[072] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo que compreendem extrato de Euglena gracilis, água, cafeína e extrato de folha de Glaucium flavum são fornecidas pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,002%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o extrato de Euglena gracilis, água, cafeína e extrato de folha de Glaucium flavum são fornecidos em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, o extrato de Euglena gracilis, água, cafeína e extrato de folha de Glaucium flavum são fornecidos em cerca de 0,20% por peso.

[073] O aumento de GAGs (Glicosaminoglicanos) como, por exemplo, ácido hialurônico (HA) – suaviza, melhora a textura e diminui o enrugamento

[074] Hidroximetoxifenil decanona é um reforçador intrínseco de ácido hialurônico, antioxidante e anti- irritante potentes. Poliolosídeos de sementes de linho incluem xilose, galactose, arabinose, ramnose; Xilose, a pentose principal incluída aqui é o primeiro constituinte essencial de GAGs e conseqüentemente regula sua síntese. Fosfatidilserina, um Lipóide, fornece controle de MMP1, aumenta o pró-colágeno, estimula a produção de HA.

Saccharomyces cerevisiae é um extrato celular de levedura de protoplasma estressado that aumenta a oxigenação celular de fibroblastos e a formação de pró-colágeno e estimula a produção intrínseca de HA.

[075] Com relação à hidroximetoxifenil decanona, é um reforçador de ácido hialurônico, antioxidante e anti- irritante potentes. Foi demonstrado que estimula o nível dérmico E epidérmico de ácido hialurônico por 259% e 198% versus placebo, respectivamente, em modelo de pele humana ex vivo. Veja a Monografia de produto: Symdecanox, Symrise Junho de 2015.

[076] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem hidroximetoxifenil decanona. Em algumas modalidades, a hidroximetoxifenil decanona é fornecida pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, a hidroximetoxifenil decanona é fornecida em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, cerca de 1% até cerca de 4% ou cerca de 0,5% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, a hidroximetoxifenil decanona é fornecida em cerca de 1,0% por peso.

[077] Com relação aos poliolosídeos de sementes de linho/linhaça, eles estimulam a síntese de glicosaminoglicano (GAG). GAGs são componentes fundamentais da derme que compreendem cadeias longas não ramificadas de peso molecular elevado que consistem em unidades repetitivas de sacarídeos. A síntese de GAGs é iniciada pela adição seqüencial de quatro monossacarídeos: xilose-galactose- galactose-ácido glicurônico. Xilose, a pentose principal do poliolosídeo, é o primeiro constituinte essencial de GAGs e conseqüentemente regula sua síntese. Veja Wen J., Xiao J., Rahdar M., e cols. “Xylose Phosphorylation Functions as a Molecular Switch to Regulate Proteoglycan Biosynthesis”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2014; 111(44): 15.723-8.

[078] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem poliolosídeos. Em algumas modalidades, os poliolosídeos são fornecidos pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, os poliolosídeos são fornecidos em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, cerca de 1% até cerca de 4%, ou cerca de 2,5% até cerca de 10% por peso. Em algumas modalidades, os poliolosídeos são fornecidos em cerca de 5,0% por peso.

[079] Com relação à fosfatidilserina (PS), além de sua habilidade para diminuir MMP-1 e aumentar pró-colágeno, ela também estimula a produção intrínseca de HA. Veja Cho S., Kim H.H., Lee M.J., e cols. “Phosphatidylserine Prevents UV- Induced Decrease of Type I Procollagen and Increase of MMP- 1 in Dermal Fibroblasts and Human Skin in vivo”. J. Lipid Res. 2008; 49 (6): 1.235-45, e Lee S-H, Yang J-H, Park Y-K, e cols. “Protective Effect and Mechanism of Phosphatidylserine in UVB-Induced Human Dermal Fibroblasts”. European Journal of Lipid Science and Technology 2013; 115 (7): 783-90. Dados in vitro em células de fibroblastos humanos mostram que PS supra-regula a expressão da enzima hialuronano sintase II (também denominada HAS2). Essa enzima é uma enzima crucial para a produção de ácido hialurônico dentro das células da pele. Dados adicionais em pele artificial confirmam a supra-regulação da formação de ácido hialurônico na presença de PS. Veja a Monografia de produto; Nagase Chemtex PIPS; Fosfatidilserina & fosfatidilinositol; maio de 2015.

[080] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem fosfatidilserina. Em algumas modalidades, a fosfatidilserina é fornecida pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,002%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, a fosfatidilserina é fornecida em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, cerca de 0,02% até cerca de 2%, ou cerca de 0,25% até cerca de 1% por peso. Em algumas modalidades, a fosfatidilserina é fornecida em cerca de 0,05% por peso. Em algumas modalidades, a fosfatidilserina é fornecida em cerca de 0,25% por peso. Em algumas modalidades, a fosfatidilserina é fornecida em cerca de 1% por peso.

[081] Com relação ao Saccharomyces cerevisiae, ele aumenta a oxigenação celular e cicatrização de feridas promovendo, ao mesmo tempo, a síntese de colágeno, elastina e HA. Além disso, o extrato I tem sido usado efetivamente para redução de eritema e na redução de dor da queimadura solar. Veja Monólogo do produto: “Active Concepts 2014”.

[082] Em algumas modalidades, o extrato de Euglena gracilis, água, cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum, ou combinações destes, são usados para aumentar glicosaminoglicanos (GAGs). Por exemplo, o extrato de Euglena gracilis, água, cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum, ou combinações destes, aumentam o ácido hialurônico (HA).

[083] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem extrato de Tremella fuciformis ou Tremella. Extrato de Tremella fuciformis é derivado de um cogumelo comestível. Em algumas modalidades, extrato de Tremella fuciformis fornece umidade e serve como um ácido hialurônico natural. Em algumas modalidades, extrato de Tremella fuciformis fornece propriedades antioxidantes. Em algumas modalidades, extrato de Tremella fuciformis ou Tremella é fornecido pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, extrato de Tremella fuciformis ou Tremella é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, cerca de 0,5% até cerca de 2,0%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, extrato de Tremella fuciformis ou Tremella é fornecido em cerca de 0,5%. Em algumas modalidades, extrato de Tremella fuciformis ou Tremella é fornecido em cerca de 1,0%. Em algumas modalidades, extrato de Tremella fuciformis ou Tremella é fornecido em cerca de 2,0%. Suavizante, amolecimento de tecido cicatricial,

suavizante, alívio de dor, AOX/alívio de dor/tecido cicatricial

[084] Saccharomyces cerevisiae é um extrato celular de levedura de protoplasma estressado, e fornece um efeito calmante suavizante na pele com queimadura solar e sensível e amolecimento de tecido cicatricial subjacente. Fitoeno/Fitoflueno, ou Carotenóides incolores, exibem propriedades antioxidativas, antiinflamatórias, de aumento do brilho da pele e absorvência UV. Centelha asiática acelera a cicatrização, estimula colágeno, fibronectina, evita a formação de cicatrizes.

[085] Com relação ao Saccharomyces cerevisiae, ele aumenta a oxigenação celular e a cicatrização de feridas promovendo, ao mesmo tempo, a síntese de colágeno, elastina e HA. Além disso, o extrato I tem sido usado efetivamente para redução de eritema e na redução de dor da queimadura solar. Veja Monólogo do produto: “Active Concepts 2014”.

[086] Com relação ao fitoeno/fitoflueno, eles são carotenóides incolores naturais derivados das microalgas de água salgada e usados por elas para proteção contra radiação UV e estresse ambiental. Eles exibem efeitos antioxidantes e antiinflamatórios (inibem PGE-2, citocinas pró- inflamatórias IL-6 e IL-1 e reduzem a produção de MMP-1).

[087] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem fitoeno/fitoflueno. Em algumas modalidades, o fitoeno/fitoflueno é fornecido pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o fitoeno/fitoflueno é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, cerca de 1% até cerca de 4%, ou cerca de 0,2% até cerca de 1% por peso. Em algumas modalidades, o fitoeno/fitoflueno é fornecido em cerca de 0,2% por peso. Em algumas modalidades, o fitoeno/fitoflueno é fornecido em cerca de 0,5% por peso. Em algumas modalidades, o fitoeno/fitoflueno é fornecido em cerca de 1,0% por peso.

[088] Com relação à Centelha asiática, ela é eficaz na melhora do tratamento de pequenas feridas, feridas hipertróficas, bem como queimaduras, psoríase e esclerodermia. O mecanismo de ação envolve a promoção da proliferação de fibroblastos e aumento da síntese de teor de colágeno e fibronectina intracelular e também aumento da resistência à tração de pele recém-formada, bem como inibição da fase inflamatória de cicatrizes hipertróficas e quelóides. Os resultados de pesquisas indicam que ela pode ser usada no tratamento de pele fotoenvelhecida, celulite e estrias. Bylka W., Znajdek-Awizen P., Studzinska-Sroka E., Brzezinska M. “Centella asiatica in Cosmetology”. Postepy. Dermatol. Alergol. 2013; 30 (1): 46-9.

[089] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem Centelha asiática. Em algumas modalidades, a Centelha asiática é fornecida pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, a Centelha asiática é fornecida em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de

1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, a Centelha asiática é fornecida em cerca de 1,0% por peso. Reversão de senescência celular – despertar de fibroblastos dormentes adormecidos para produzir novo colágeno e elastina e construir ECM – aumento tônus e textura da pele

[090] São descritas nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, formulações para reversão da senescência celular. Em algumas modalidades, as formulações revertem a senescência de fibroblastos. Em algumas modalidades, a formulação estimula a formação de colágeno e de elastina. Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem Plantago lanceolata. Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo compreendem oleuropeína. Efeito antiinflamatório, controle pigmentar – melhora de problemas de pigmentação, particularmente AOX/pigmentação do colo

[091] São descritas nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, formulações for controle pigmentar. Em algumas modalidades, formulações para controle pigmentar melhoram a vermelhidão. Em algumas modalidades, formulações para controle pigmentar compreendem fitoeno/fitoflueno. Em algumas modalidades, formulações para controle pigmentar compreendem niacinamida.

[092] Niacinamida ou nicotinamida é uma forma biologicamente ativa de niacina (vitamina B3) que é bem tolerada pela pele. Ela tem sido usada para tratar acne e demonstrou que aumenta ceramida e os níveis de colesterol na pele. Além disso, se mostrou eficaz na redução de pigmentação cutânea pela supressão de transferência de melanossoma de melanócitos para queratinócitos. Veja HAKOZAKI T., MINWALLA L., ZHUANG J., e cols. “The Effect of Niacinamide on Reducing Cutaneous Pigmentation and Suppression of Melanosome Transfer”. British Journal of Dermatology 2002; 147: 20-31 e Navarrete-Solis J., Castanedo-Cazares J.P., Torres-Alvarez B., e cols. “A Double-Blind, Randomized Clinical Trial of Niacinamide 4% versus Hydroquinone 4% in the Treatment of Melasma”. Dermatol. Res. Pract. 2011; 2011: 379173. Niacinamida compreende efeitos protetores de barreira, antiinflamatórios e de despigmentação. Veja Wohlrab J., Kreft D. “Niacinamide - Mechanisms of Action and its Topical Use in Dermatology”. Skin Pharmacol. Physiol. 2014; 27 (6): 311-5.

[093] Em algumas modalidades, niacinamida é fornecida pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, niacinamida é fornecida em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, niacinamida é fornecida em cerca de 1% por peso. Em algumas modalidades, niacinamida é fornecida em cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, niacinamida é fornecida em cerca de 4% por peso. Função de barreira aumentada – proteção contra perda de água e a prevenção da penetração de substâncias e bactérias no corpo, arredonda a pele por hidratação aumentada

[094] Formulações como descritas nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, aumentam a função de barreira cutânea. Em algumas modalidades, formulações para aumento da função de barreira cutânea compreendem niacinamida. Em algumas modalidades, formulações para aumento da função de barreira cutânea compreendem hidroceramida e lecitina hidrogenada.

[095] Em algumas modalidades, lecitina hidrogenada é fornecida pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, lecitina hidrogenada é fornecida em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, lecitina hidrogenada é fornecida com álcoois C12-16, ácido palmítico, ou combinações destes. Em algumas modalidades, álcoois C12-16 são fornecidos pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, álcoois C12-16 são fornecidos em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, ácido palmítico é fornecido pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, ácido palmítico é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16 e ácido palmítico são fornecidos pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16 e ácido palmítico são fornecidos em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, cerca de 1% até cerca de 4%, ou cerca de 1% até cerca de 6% por peso. Em algumas modalidades, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16 e ácido palmítico são fornecidos em cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16 e ácido palmítico são fornecidos em cerca de 5% por peso.

[096] A ‘barreira cutânea’ funciona como uma fronteira natural entre o organismo interno e o ambiente. Ela é composta principalmente pela epiderme e fornece uma barreira física (lipídeos, corneócitos e uma película ácida sobre a superfície da pele) e uma barreira bioquímica fornecida pelo pH ligeiramente ácido. Isso fornece defesa antimicrobiana cutânea e regula a atividade e expressão de enzimas epidérmicas. A interação da perda de água transepidérmica (TEWL), hidratação do estrato córneo (hidratação do SC), nível de sebo sobre a pele e o valor do pH da superfície da pele mantém a funcionalidade da barreira cutânea e a aparência da pele. Níveis elevados de TEWL se correlacionam com pH elevado, hidratação do estrato córneo baixa e lipídeos na superfície da pele reduzidos. Parece haver diferenças dependendo do local do corpo, na medida em que a TEWL aumenta significantemente com envelhecimento no colo, enquanto ela diminui significantemente na testa e na bochecha. Veja Luebberding S., Krueger N., Kerscher M. “Age-Related Changes in Skin Barrier Function - Quantitative Evaluation of 150 Women”. Int. J. Cosmet. Sci. 2013; 35 (2): 183-90. Hidroceramida pode reforçar a barreira de lipídeos natural da pele seca e envelhecida e também mostra uma habilidade para manter o equilíbrio de umidade da pele. Além disso, a lecitina hidrogenada é um emulsificante à base de fosfolipídeo natural que penetra eficientemente o estrato córneo preservando, ao mesmo tempo, a integridade da pele por mistura com a pele e formando uma segunda camada de barreira e fornecendo excelente hidratação às camadas da superfície da pele. Outras atividades

[097] A cafeína, em forma vetorizada (com salicilato de sódio e lecitina), também pode ser incluída na formulação para promover lipólise. Em algumas modalidades, a cafeína é fornecida pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,20%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, a cafeína é fornecida em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2%. Em algumas modalidades, cafeína é fornecida com salicilato de sódio, lecitina, sílica, ou combinações destes. Em algumas modalidades, o salicilato de sódio,

lecitina ou sílica são, cada um, fornecidos pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,20%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o salicilato de sódio, lecitina ou sílica são, cada um, fornecidos em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, a cafeína, salicilato de sódio, lecitina e sílica são fornecidos pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,20%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, a cafeína, salicilato de sódio, lecitina e sílica são fornecidos em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, a cafeína, salicilato de sódio, lecitina e sílica são fornecidos em cerca de 0,02% por peso.

[098] Formulações como descritas nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, compreendem ceramida NP. Em algumas modalidades, a ceramida NP é fornecida pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,20%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, a ceramida NP é fornecida em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de

0,01% até cerca de 3%, cerca de 0,02% até cerca de 2%, ou cerca de 0,50% até cerca de 0,20% por peso. Em algumas modalidades, a ceramida NP é fornecida em cerca de 0,05% por peso. Em algumas modalidades, a ceramida NP é fornecida em cerca de 0,10% por peso. Em algumas modalidades, a ceramida NP é fornecida em cerca de 0,20% por peso. Usos terapêuticos

[099] As formulações descritas nesse relatório descritivo são úteis em conjunto com técnicas de modelagem corporal, por exemplo, tecnologia não invasiva à base de radiofreqüência (RF) (quente) ou tecnologias à base de crio (frias). A tecnologia de RF envolve energia elétrica ao invés de fotoenergia, freqüentemente utilizando técnicas preservadoras de pele ou agulhas isoladas quando essas são utilizadas e, dessa forma, a epiderme, em grande parte, não é afetada e não visada nessas situações. Conseqüentemente, formulações tópicas, tais como aquelas descritas nesse relatório descritivo, que retraem a pele são auxiliares complementares a esses procedimentos, melhorando o resultado final global.

[100] São descritas nesse relatório descritivo formulações para uso isoladamente para melhorar a flacidez da pele e reduzir gordura. Em algumas modalidades, as formulações resultam tanto na remoção de gordura quanto na retração de pele frouxa, na medida em que a gordura está sendo removida.

[101] Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou mais. Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas duas vezes por dia. As formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, são administradas diariamente, todos os dias, em dias alternados, cinco dias por semana, uma vez por semana, em semanas alternadas, duas semanas por mês, três semanas por mês, uma vez por mês, duas vezes por mês, três vezes por mês, ou mais. Em algumas modalidades, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas duas vezes ao dia, por exemplo, manhã e noite. Em algumas modalidades, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 18 meses, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 10 anos, ou mais. Em algumas modalidades, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas duas vezes ao dia por pelo menos ou cerca de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais. Em algumas modalidades, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, ou mais do que quatro vezes ao dia por pelo menos ou cerca de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais.

[102] Embora as formulações e composições descritas nesse relatório descritivo sejam particularmente úteis em situações nas quais a retração de pele é desejável, elas também podem ser adequadas para outros usos, por exemplo, tratamento para cuidados com a pele, promoção de regeneração da pele e promoção de cicatrização de feridas aumentada.

[103] Em algumas modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são usadas em conjunto com um procedimento de redução de gordura. Em algumas modalidades, o procedimento de redução de gordura é não invasivo. Procedimentos não invasivos de redução de gordura exemplares incluem, sem limitação, terapia a laser em nível baixo, luz infravermelha, ultra-som, radiofreqüência e criolipólise.

[104] Formulações como descritas nesse relatório descritivo usadas em conjunto com um procedimento de redução de gordura, em algumas modalidades, aceleram a eliminação de gordura após o procedimento de redução de gordura. Em algumas modalidades, as formulações como descritas nesse relatório descritivo aceleram a eliminação de gordura por pelo menos ou cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou mais do que 95%. Em algumas modalidades, as formulações como descritas nesse relatório descritivo aceleram a eliminação de gordura por pelo menos ou cerca de 0,5X, 1,0X, 1,5X, 2,0X, 2,5X, 3,0X, 3,5X, 4,0X, 5,0X, 6,0X, 7,0X, 8,0X, 9,0X, 10X, ou mais do que 10X.

[105] Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas até por 1 dia, até por 2 dias, até por 3 dias, até por 5 dias, ou mais do que 5 dias após um procedimento de redução de gordura. Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas até por 1 hora, até por 2 horas, até por 3 horas, até por 5 horas, até por 6 horas, até por 7 horas, até por 8 horas, até por 12 horas, até por 16 horas, até por 20 horas ou até por 24 horas após um procedimento de redução de gordura. Algumas vezes, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas isoladamente, ou ao longo de um período de tempo, por exemplo, diariamente, várias vezes por semana, semanalmente, quinzenalmente, mensalmente ou menos freqüentemente após um procedimento de redução de gordura. Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas isoladamente, ou ao longo de um período de tempo, por exemplo, diariamente, várias vezes por semana, semanalmente, quinzenalmente, mensalmente ou mais freqüentemente após um procedimento de redução de gordura. Em algumas modalidades, as formulações são formulações tópicas. Em alguns casos, as formulações tópicas são administradas duas vezes ao dia por pelo menos ou cerca de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais após um procedimento de redução de gordura. Em algumas modalidades, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, ou mais do que quatro vezes ao dia por pelo menos ou cerca de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais após um procedimento de redução de gordura. O procedimento de redução de gordura pode ser terapia a laser em nível baixo, luz infravermelha, ultra-som, radiofreqüência ou criolipólise. Em alguns casos, o procedimento de redução de gordura é criolipólise.

[106] Formulações como descritas nesse relatório descritivo, quando administradas antes, durante ou depois de um procedimento de redução de gordura pode aumentar a redução de gordura. Em alguns casos, a redução é por 10%, 15%, 20%,

25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou mais do que 95%, comparada com um controle. Em alguns casos, a redução é por pelo menos ou cerca de 1 cm3, 2 cm3, 3 cm3, 4 cm3, 5 cm3, 6 cm3, 7 cm3, 8 cm3, 9 cm3, 10 cm3, 11 cm3, 12 cm3, 13 cm3, 14 cm3, 15 cm3, 16 cm3, 17 cm3, 18 cm3, 19 cm3, 20 cm3, 25 cm3, 30 cm3, 35 cm3, 40 cm3, 50 cm3, 60 cm3, 70 cm3, 80 cm3, ou mais do que 80 cm3. Em alguns casos, a redução é em uma faixa de cerca de 1 cm3 até cerca de 80 cm3, cerca de 5 cm3 até cerca de 70 cm3, cerca de 10 cm3 até cerca de 600 cm3, ou cerca de 20 cm3 até cerca de 40 cm3. Em alguns casos, a redução é no abdome. Em alguns casos, a redução é no braço. Em alguns casos, a redução é em uma região submental, abdome, face, flanco, costas, tórax, braço, perna, nádegas, ou combinação destes.

[107] Formulações como descritas nesse relatório descritivo, quando aplicadas a uma região submental, abdome, face, flanco, costas, tórax, braço, perna, nádegas, ou combinação destes, pode resultar em uma redução de gordura. Em alguns casos, a redução de gordura é no abdome. Em alguns casos, as formulações são aplicadas após um procedimento de redução de gordura como, por exemplo, criolipólise. Em alguns casos, a redução ocorre pelo menos ou cerca de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais após um procedimento de redução de gordura. Em alguns casos, a redução ocorre quando as formulações tópicas são administradas uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, ou mais do que quatro vezes ao dia por pelo menos ou cerca de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais após um procedimento de redução de gordura.

[108] Em algumas modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são usadas em conjunto com procedimentos de modelagem corporal ou contorno corporal. Em algumas modalidades, o procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal é um procedimento de redução de gordura. Em algumas modalidades, os procedimentos de modelagem corporal ou contorno corporal são não invasivos. Em algumas modalidades, o procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal usa uma fonte de energia específica. Em algumas modalidades, o procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal afeta o tecido gorduroso incluindo, sem limitação, redução de tamanho metabólico de curto prazo e morte de célula gordurosa permanente de longo prazo. Procedimentos de modelagem corporal ou contorno corporal exemplares incluem, sem limitação, ultra-som focalizado de alta freqüência, ultra-som de foco pulsado, criolipólise, eletroporação induzida por radiofreqüência, agentes lipolíticos injetáveis e lipossucção.

[109] Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas antes de um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal, durante um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal ou após um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal. Em casos adicionais, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas como um tratamento de precondicionamento. Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais como um tratamento de precondicionamento.

Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas por pelo menos 2-8 semanas, 2-6 semanas, 2-4 semanas, ou 2-3 semanas como um tratamento de precondicionamento.

Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais antes de um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal.

Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas até por 1 hora, até por 2 horas, até por 3 horas, até por 5 horas, até por 6 horas, até por 7 horas, até por 8 horas, até por 12 horas, até por 16 horas, até por 20 horas ou até por 24 horas após um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal.

Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas pelo menos ou por até 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais após um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal.

Em algumas modalidades, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas por pelo menos 2-8 semanas, 2-6 semanas, 2-4 semanas, ou 2-3 semanas após um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal.

Algumas vezes, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas isoladamente, ou ao longo de um período de tempo, por exemplo, diariamente, várias vezes por semana, semanalmente, quinzenalmente,

mensalmente ou menos freqüentemente antes ou depois de um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal. Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas isoladamente, ou ao longo de um período de tempo, por exemplo, diariamente, várias vezes por semana, semanalmente, quinzenalmente, mensalmente ou mais freqüentemente antes ou depois de um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal. Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou mais após o final de um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal. Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas duas vezes ao dia administração, por exemplo, manhã e noite, após o final de um procedimento de modelagem corporal ou contorno corporal.

[110] Em alguns casos, a formulação como descrita nesse relatório descritivo quando aplicada a uma região submental, abdome, face, flanco, costas, tórax, braço, perna, nádegas, ou combinação destes resulta em contorno aprimorado ou forma aprimorada. Em alguns casos, o contorno aprimorado ou forma aprimorada é do arm. Em alguns casos, o contorno aprimorado ou forma aprimorada ocorre pelo menos ou cerca de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais após um procedimento de contorno corporal. Em alguns casos, o contorno aprimorado ou forma aprimorada ocorre quando as formulações tópicas são administradas uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, ou mais do que quatro vezes ao dia por pelo menos ou cerca de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas,

1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais após um procedimento de contorno corporal.

[111] Contorno aprimorado ou forma aprimorada pode ser por pelo menos ou cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou mais do que 95%, comparado com um controle. Em alguns casos, o contorno aprimorado ou forma aprimorada compreende uma redução de tamanho de uma região submental, abdome, face, flanco, costas, tórax, braço, perna, nádegas, ou combinação destes. Em alguns casos, contorno aprimorado ou forma aprimorada compreende uma redução de tamanho do braço. Em alguns casos, contorno aprimorado ou forma aprimorada resulta em uma redução de pelo menos ou cerca de 0,63 centímetro, 1,27 centímetro, 1,90 centímetro, 2,54 centímetros, 5,08 centímetros, 6,35 centímetros, 7,62 centímetros, 8,89 centímetros, 10,16 centímetros, 11,43 centímetros, 12,7 centímetros, 13,97 centímetros, 15,24 centímetros, 17,78 centímetros, 20,32 centímetros, 22,86 centímetros, 25,4 centímetros ou mais do que 25,4 centímetros. Em alguns casos, contorno aprimorado ou forma aprimorada resulta em uma redução de cerca de 0,63 centímetro até cerca de 25,4 centímetros, 1,27 centímetro até cerca de 22,86 centímetros, cerca de 1,90 centímetro até cerca de 20,32 centímetros, 2,54 centímetros até cerca de 17,78 centímetros, ou cerca de 5,08 centímetros até cerca de 15,24 centímetros.

[112] Redução de gordura, contorno aprimorado, forma aprimorada, ou combinações destes, podem ser determinados com o uso de vários ensaios. Em alguns casos, flacidez da pele, contorno/forma corporal, tamanho ou estética são determinados. Avaliações exemplares incluem, sem limitação, avaliações da flacidez da pele, medições da circunferência, avaliações fotográficas, avaliações de melhora do contorno, avaliações de melhora do formato do braço e avaliações melhora da estética global de qualidade da pele. As avaliações podem ser determinadas por um clínico ou médico. Em alguns casos, as avaliações são determinadas pelo paciente.

[113] Na realização de uma avaliação, os efeitos das formulações tópicas podem ser comparados com um controle. Em alguns casos, um indivíduo administra topicamente formulações como descritas nesse relatório descritivo em uma parte do corpo, e o controle compreende uma formulação de controle administrada a uma segunda parte do corpo.

[114] Em algumas modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são usadas em conjunto com um procedimento para reduzir flacidez da pele. Procedimentos exemplares para reduzir flacidez da pele compreendem radiofreqüência ou ultra-som.

[115] Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas antes de um procedimento para reduzir flacidez da pele, durante um procedimento para reduzir flacidez da pele, ou após um procedimento para reduzir flacidez da pele. Em casos adicionais, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas como um tratamento de precondicionamento. Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais como um tratamento de precondicionamento.

Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas por pelo menos 2-8 semanas, 2-6 semanas, 2-4 semanas, ou 2-3 semanas como um tratamento de precondicionamento.

Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais antes de um procedimento para reduzir flacidez da pele.

Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, ou mais após um procedimento para reduzir flacidez da pele.

Em algumas modalidades, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas por pelo menos 2-8 semanas, 2-6 semanas, 2-4 semanas, ou 2-3 semanas após um procedimento para reduzir flacidez da pele.

Algumas vezes, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas isoladamente, ou ao longo de um período de tempo, por exemplo, diariamente, várias vezes por semana, semanalmente, quinzenalmente, mensalmente ou menos freqüentemente antes ou depois de um procedimento para reduzir flacidez da pele.

Em alguns casos, as formulações descritas nesse relatório descritivo são administradas isoladamente, ou ao longo de um período de tempo, por exemplo, diariamente, várias vezes por semana, semanalmente, quinzenalmente, mensalmente ou mais freqüentemente antes ou depois de um procedimento para reduzir flacidez da pele.

Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou mais após o final de um procedimento para reduzir flacidez da pele. Em alguns casos, as formulações tópicas descritas nesse relatório descritivo são administradas duas vezes ao dia administração, por exemplo, manhã e noite, após o final de um procedimento para reduzir flacidez da pele.

[116] São descritas nesse relatório descritivo formulações para redução de flacidez da pele e redução de gordura. Em algumas modalidades, as formulações resultam tanto na remoção de gordura quanto na retração de pele frouxa, na medida em que a gordura está sendo removida. Por exemplo, hexapeptídeo-11 resulta em remoção de gordura e tripeptídeo-1 e hexapeptídeo-12 resultam em retração de pele.

[117] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo estimulam a produção de elastina. Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo auxiliam na eliminação de gotículas de lipídeos. Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo estimulam autofagia e produção de macrófagos para acelerar a digestão de fragmentos de gordura. A Fig. 3 ilustra uma representação esquemática de autofagia. A autofagia facilita que células de gordura de tamanho muito grande e gotículas de lipídeos (bem maiores do que macrófagos) sejam digeridas. O processo ocorre circulando- se parte da gotícula de gordura com uma parte da membrana celular (fagóforo), que então degrada a gotícula em um tamanho menor mais digerível e ainda funde com um lisossomo que derrama enzimas na gotícula degradando-a em um tamanho ainda menor. Essa partícula pode agora ser digerida por macrófagos que são atraídos para a área pelo processo.

[118] Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo aumentam a produção de elastina por aumento de componentes de elastina e função de fibroblastos. Veja a Fig. 4. Em algumas modalidades, formulações como descritas nesse relatório descritivo aumentam GAGs (Glicosaminoglicanos) e ácido hialurônico (HA). Tipos de formulações

[119] As combinações de peptídeos das modalidades podem ser empregadas em vários tipos de formulações. Formulações tópicas que incluem um dipeptídeo, tripeptídeo, ou tetrapeptídeo, e um pentapeptídeo, hexapeptídeo, ou heptapeptídeo em combinação com pelo menos um excipiente, são fornecidas. Em algumas modalidades, as formulações tópicas compreendem um ou mais tripeptídeos, um ou mais tetrapeptídeos e um ou mais hexapeptídeos. Em algumas modalidades, um tripeptídeo dos (um ou mais) tripeptídeos é tripeptídeo-1. Em algumas modalidades, um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos é tetrapeptídeo-2. Em algumas modalidades, um hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos é hexapeptídeo-12. Em algumas modalidades, um hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos é hexapeptídeo-11. Em algumas modalidades, a formulação tópica compreende tripeptídeo-1, tetrapeptídeo-2, hexapeptídeo-12 e hexapeptídeo-11. Em algumas modalidades, a formulação tópica compreende tripeptídeo-1, tetrapeptídeo-2 e hexapeptídeo-12. Excipientes podem incluir um carreador não aquoso ou aquoso,

e um ou mais agentes selecionados de agentes umidificantes, agentes de ajuste do pH, desodorantes, fragrâncias, agentes quelantes, conservantes, emulsificadores, espessantes, agentes solubilizantes, promotores de penetração, anti- irritantes, corantes, tensoativos, agentes benéficos, agentes farmacêuticos, e outros componentes, como conhecido na técnica para uso em conexão com formulações tópicas para tratamento da pele. Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação aquosa. Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação anidra para evitar irritação da pele como, por exemplo, dermatite de contato por irritante à base de água ou sensação de ferroada após aplicação à pele danificada. Em algumas modalidades, a composição é formulada de tal modo que conservantes não precisem ser empregados (por exemplo, uma formulação livre de conservantes) de modo a evitar irritação da pele associada a alguns conservantes.

[120] Para facilitar a aplicação, a composição pode ser fornecida como uma pomada, um óleo, uma loção, uma pasta, um pó, um gel ou um creme. A composição também pode incluir ingredientes adicionais como, por exemplo, um agente protetor, um emoliente, um adstringente, um umectante, um agente de proteção solar, um agente de bronzeamento solar, um agente de absorção UV, um agente antibiótico, um agente antifúngico, um agente antiviral, um agente antiprotozoário, um agente antiacne, um agente anestésico, um agente antiinflamatório esteroidal, um agente antiinflamatório não esteroidal, um agente antiprurido, um agente antioxidante adicional, um quimioterápico, um agente anti-histamínico, uma vitamina ou complexo vitamínico, um hormônio, um agente anticaspa, um agente anti-rugas, um agente antiatrofia da pele, um agente de branqueamento da pele, um agente de limpeza, peptídeos adicionais, peptídeos modificados adicionais, e combinações destes. Em uma modalidade adicional, a composição pode evitar materiais de origem animal ou à base de células para evitar irritação da pele. A composição pode ser aplicada à derme, ou às membranas mucosas.

[121] São fornecidos métodos de utilização das formulações tópicas de peptídeos para retração de pele. As composições também podem ser aplicadas para tratar condições da pele como, por exemplo, inflamação, vermelhidão, sensibilidade, sensibilidade da pele, pele seca, contusões, e condições similares. A aplicação da composição de peptídeos que compreende um primeiro dipeptídeo, tripeptídeo ou tetrapeptídeo e um segundo pentapeptídeo, hexapeptídeo ou heptapeptídeo também pode ser usada para evitar a formação de cicatrizes (por exemplo, em procedimentos de plástica facial ou outros procedimentos cosméticos que envolvem uma incisão na pele), para acelerar a confluência epitelial, e para limitar a formação de crostas e encrostamento durante cicatrização de feridas. A produção aumentada de colágeno e/ou a produção aumentada de elastina também pode ser induzida por meio da aplicação de uma composição que compreende um primeiro dipeptídeo, tripeptídeo ou tetrapeptídeo e um segundo pentapeptídeo, hexapeptídeo ou heptapeptídeo. Métodos adequados para medir objetivamente a melhora da vermelhidão e inflamação da pele podem incluir colorimetria tristimulus, espectroscopia de refletância de banda estreita, espectroscopia de refletância difusa espectroscopia de refletância da pele, e/ou fotografia UV.

[122] Algumas modalidades incluem a administração das composições de peptídeos fornecidas nesse relatório descritivo em formulações tópicas; no entanto, outras vias de administração também são contempladas (por exemplo, mucosa, subdérmica, oral ou semelhantes). Vias de administração contempladas incluem, sem limitação, tópica, mucosa e subcutânea. Formas líquidas adequadas incluem suspensões, emulsões, soluções e semelhantes. Formas de dosagem unitária também podem ser fornecidas, por exemplo, pacotes individuais com uma quantidade medida previamente da formulação, configurada para administração à face ou a outra parte do corpo em uma posologia predeterminada pré- procedimento e pós-procedimento. Formas de dosagem unitária configuradas para administração duas vezes ou três vezes por dia pré-procedimento e pós-procedimento são particularmente preferidas; no entanto, em certas modalidades, pode ser desejável configurar a forma de dosagem unitária para administração uma vez por dia, quatro vezes por dia, ou mais.

[123] Em algumas modalidades, as formulações tópicas e outras formulações tipicamente compreendem de cerca de 0,001% do peso ou menos até cerca de 50% do peso ou mais de ingrediente ativo, por exemplo, dos peptídeos, preferivelmente de cerca de 0,005, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou 1% do peso até cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, ou 45% do peso. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é fornecido pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que

10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é fornecido em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2% por peso.

[124] Composições e formulações para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, sprays, líquidos, aerossóis e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, aquosos, bases de pó ou oleosas, espessantes e semelhantes, podem ser empregados. Em certas aplicações, pode ser fornecida uma pomada, loção, creme, gel ou formulação similar que pode ser aplicada à pele usando os dedos. Essas formulações são tipicamente fornecidas em um tubo de espremer ou garrafa ou um pote, ou em um recipiente roll-on, no qual uma bola é fixada no topo de um recipiente da formulação, em que é permitido que a bola gire, podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, sprays, líquidos, aerossóis e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, aquosos, bases de pó ou oleosas, espessantes e semelhantes, podem ser empregados. Em certas aplicações, pode ser fornecida uma pomada, loção, creme, gel ou formulação similar que pode ser aplicada à pele usando os dedos. Essas formulações são tipicamente fornecidas em um tubo de espremer ou garrafa ou um pote, ou em um recipiente roll-on, no qual uma bola é fixada no topo de um recipiente da formulação, em que é permitido que a bola gire. Ao girar a bola sobre a superfície da pele, o líquido no recipiente é transferido à pele de forma controlada. Um mecanismo de liberação alternativo inclui um recipiente com uma tampa perfurada com um mecanismo para avanço de uma formulação extrudável através da tampa. Em outra forma, é fornecida uma formulação em gel com integridade estrutural suficiente para manter seu formato, que avança por um tubo e é aplicada à pele (por exemplo, em forma de bastão). Uma vantagem da forma em bastão é que somente a formulação faz contato com a pele no processo de aplicação, não os dedos ou nenhuma porção de um recipiente. Um líquido ou gel também pode ser colocado usando um aplicador, por exemplo, um bastão, uma esponja, uma seringa, ou outro método adequado. Componentes das formulações Peptídeos

[125] São fornecidas formulações que compreendem uma combinação de dois ou mais peptídeos para promoção de pele saudável, regeneração da pele e cicatrização de feridas acelerada, por exemplo, em pacientes submetidos a um procedimento cutâneo como, por exemplo, um tratamento com laser, um peeling químico, dermabrasão, microagulhamento, e outros procedimentos desses tipos, em pacientes submetidos a qualquer outro tratamento ou exposição que resultem em dano, inflamação ou irritação à pele (por exemplo, queimadura de sol, eczema, psoríase, lesões de herpes, herpes-zoster, reação alérgica, dermatite de contato ou semelhantes), ou em qualquer condição da pele na qual a estimulação de colágeno e/ou elastina seja benéfica. Em uma formulação tópica que compreende a combinação de dois peptídeos, um primeiro peptídeo (por exemplo, hexapeptídeo) está presente na composição em forma pura ou em uma forma de um carreador contendo o peptídeo, por exemplo, 50 ppm ou menos até 1.000,

5.000, 10.000, 50.000, 100.000, 500.000 ppm ou mais, por exemplo, 100 ppm do peptídeo. A formulação tópica pode conter de 0,01% do peso ou menos (por exemplo, 0,001% do peso) até 10% do peso ou mais, por exemplo, 0,01% do peso até 0,02% do peso, 0,03% do peso, 0,04% do peso, 0,05% do peso, 0,1% do peso, 1% do peso até 5% do peso ou 10% do peso do primeiro peptídeo. O segundo peptídeo (por exemplo, tripeptídeo) está presente na composição da formulação tópica em forma pura ou em uma forma de um carreador contendo o peptídeo, por exemplo, 50 ppm ou menos até 1.000, 5.000, 10.000, 50.000,

100.000, 500.000 ppm ou mais, por exemplo, 100 ppm do peptídeo, ou qualquer outra quantidade adequada. A formulação tópica pode conter de 0,01% do peso ou menos (por exemplo, 0,001% do peso) até 10% do peso ou mais, por exemplo, 0,01% do peso até 0,02% do peso, 0,03% do peso, 0,04% do peso, 0,05% do peso, 0,1% do peso, 1% do peso até 5% do peso ou 20% do peso do segundo peptídeo. A quantidade de peptídeo na base pode ser ajustada para cima ou para baixo.

[126] Formulações como descritas nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, compreendem um ou mais peptídeos. Em algumas modalidades, os (um ou mais) peptídeos são fornecidos pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, os (um ou mais) peptídeos são fornecidos em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, os (um ou mais) peptídeos são fornecidos em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2% por peso.

[127] Em algumas modalidades, o peptídeo dos (um ou mais) peptídeos é tripeptídeo-1, tetrapeptídeo-2, hexapeptídeo-12, ou hexapeptídeo-11. Em algumas modalidades, o tripeptídeo-1 é fornecido pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o tripeptídeo- 1 é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, o tetrapeptídeo-2 é fornecido pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o tetrapeptídeo-2 é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, o hexapeptídeo-12 é fornecido pelo menos ou cerca de 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o hexapeptídeo-12 é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de

6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, o hexapeptídeo-11 é fornecido pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o hexapeptídeo- 11 é fornecido em uma faixa de cerca de 0,25% até cerca de 10%, cerca de 0,5% até cerca de 8%, cerca de 0,75% até cerca de 6%, ou cerca de 1% até cerca de 4% por peso. Em algumas modalidades, o hexapeptídeo-11 é fornecido em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2%. Em algumas modalidades, o hexapeptídeo-11 é fornecido em uma faixa de cerca de 0,005% até cerca de 0,02% por peso.

[128] Em modalidades exemplares, uma proporção de peso para o primeiro peptídeo para o segundo peptídeo em uma formulação tópica é 1 parte de primeiro peptídeo para 0,2 a 10 partes do segundo peptídeo, ou 1 a 10 partes do segundo peptídeo, ou 1 a 8 partes do segundo peptídeo, ou 1 a 5,5 partes do segundo peptídeo. A nomenclatura seguinte é empregada nesse relatório descritivo para se referir a vários aminoácidos: Alanina (também referida nesse relatório descritivo “Ala” ou “A”), Arginina (também referida nesse relatório descritivo “Arg” ou “R”), Asparagina (também referida nesse relatório descritivo “Asn” ou “N”), Ácido aspártico (também referido nesse relatório descritivo “Asp” ou “D”), Cisteína (também referida nesse relatório descritivo “Cys” ou “C”), Ácido glutâmico (também referido nesse relatório descritivo “Glu” ou “E”), Glutamina (também referida nesse relatório descritivo “Gln” ou “Q”), Glicina (também referida nesse relatório descritivo “Gly” ou “G”), Histidina (também referida nesse relatório descritivo “His” ou “H”), Isoleucina (também referida nesse relatório descritivo “Ile” ou “I”), Leucina (também referida nesse relatório descritivo “Leu” ou “L”), Lisina (também referida nesse relatório descritivo “Lys” ou “K”), Metionina (também referida nesse relatório descritivo “Met” ou “M”), Fenilalanina (também referida nesse relatório descritivo “Phe” ou “F”), Prolina (também referida nesse relatório descritivo “Pro” ou “P”), Serina (também referida nesse relatório descritivo “Ser” ou “S”), Treonina (também referida nesse relatório descritivo “Thr” ou “T”), Triptofano (também referido nesse relatório descritivo “Trp” ou “W”), Tirosina (também referida nesse relatório descritivo “Tyr” ou “Y”), Valina (também referida nesse relatório descritivo “Val” ou “V”).

[129] Em algumas modalidades, o primeiro peptídeo é um dipeptídeo. Dipeptídeos adequados incluem, sem limitação, aqueles que possuem a seguinte seqüência de aminoácidos: KK, KP, CK, KC, KT, DF, NF, VW, YR ou TT. Em algumas modalidades, o dipeptídeo possui a seguinte seqüência de aminoácidos: KV. Em outras modalidades, o primeiro peptídeo é um tripeptídeo. Tripeptídeos adequados incluem, sem limitação, aqueles que possuem a seguinte seqüência de aminoácidos: HGG, RKR, GHK, GKH, GGH, GHG, KFK ou KPK. Em algumas modalidades, o tripeptídeo possui a seguinte seqüência de aminoácidos: KVK. Em algumas modalidades, o primeiro peptídeo é um tetrapeptídeo. Tetrapeptídeos adequados incluem, sem limitação, aqueles que possuem a seguinte seqüência de aminoácidos: GQPR (ID.

DE SEQ.

Nº: 1), KTFK (ID.

DE SEQ.

Nº: 2), AQTR (ID.

DE SEQ.

Nº: 3) ou RSRK (ID.

DE SEQ.

Nº: 4). Em algumas modalidades, o tetrapeptídeo possui a seguinte seqüência de aminoácidos: KDVY (ID.

DE SEQ.

Nº: 5). Em algumas modalidades, o segundo peptídeo é um pentapeptídeo.

Pentapeptídeos adequados incluem, sem limitação, aqueles que possuem a seguinte seqüência de aminoácidos: KTTKS (ID.

DE SEQ.

Nº: 6), YGGFX (ID.

DE SEQ.

Nº: 7) ou KLAAK (ID.

DE SEQ.

Nº: 8). Em algumas modalidades, o segundo peptídeo é um hexapeptídeo.

Hexapeptídeos adequados incluem, sem limitação, aqueles que possuem a seguinte seqüência de aminoácidos: VGVAPG (ID.

DE SEQ.

Nº: 9) ou GKTTKS (ID.

DE SEQ.

Nº: 10). Em algumas modalidades, o hexapeptídeo possui a seguinte seqüência de aminoácidos: FVAPFP (ID.

DE SEQ.

Nº: 11). Em algumas modalidades, o segundo peptídeo é um heptapeptídeo.

Heptapeptídeos adequados incluem, sem limitação, um que possui uma seqüência de aminoácidos RGYYLLE (ID.

DE SEQ.

Nº: 12), ou Heptapeptídeo-6 (um peptídeo pró- sirtuína). As composições podem incluir dois ou mais peptídeos, por exemplo, dois dipeptídeos e um pentapeptídeo; um tripeptídeo e um hexapeptídeo; um dipeptídeo, um tripeptídeo, e um heptapeptídeo ou semelhantes, desde que a composição contenha pelo menos um dipeptídeo, tripeptídeo ou tetrapeptídeo e pelo menos um pentapeptídeo, hexapeptídeo ou heptapeptídeo.

Em algumas modalidades, as composições compreendem um ou mais tripeptídeos, um ou mais tetrapeptídeos e um ou mais hexapeptídeos.

Em algumas modalidades, um tripeptídeo dos (um ou mais) tripeptídeos é tripeptídeo-1. Em algumas modalidades, um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos é tetrapeptídeo-2. Em algumas modalidades, um hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos é hexapeptídeo-12. Em algumas modalidades, um hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos é hexapeptídeo-11. Em algumas modalidades, as composições compreendem tripeptídeo-1, tetrapeptídeo-2, hexapeptídeo-12 e hexapeptídeo-11. Em algumas modalidades, as composições compreendem tripeptídeo- 1, tetrapeptídeo-2 e hexapeptídeo-12.

[130] O peptídeo pode ser funcionalizado. Por exemplo, o peptídeo pode ser funcionalizado com um ácido graxo, por exemplo, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido sapiênico, ácido oléico, ácido elaídico, ácido vacênico, ácido linoléico, ácido linoelaídico, ácido α-linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido erúcico, ácido docosahexaenóico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behênico, ácido lignocérico, ácido cerótico ou semelhantes. Exemplos incluem palmitoil hexapeptídeo-12 (Pal-VGVAPG (ID. DE SEQ. Nº: 9)), palmitoil tripeptídeo-1 (Pal-GHK), miristoil hexapeptídeo-12 (Myr- VGVAPG (ID. DE SEQ. Nº: 9)), miristoil tripeptídeo-1 (Myr- GHK). A funcionalização com palmitoil ou miristoil pode ser desejável em certas modalidades, na medida em que exibe penetração aumentada quando comparada com outros ácidos graxos. Em algumas modalidades, o peptídeo é funcionalizado com um grupo químico. Por exemplo, o peptídeo é funcionalizado com acetil. Exemplos incluem acetil tetrapeptídeo-2.

[131] Algumas modalidades dos métodos e composições fornecidas nesse relatório descritivo incluem como um primeiro peptídeo glicina-histidina-lisina (GHK). GHK é uma seqüência peptídica que é raramente encontrada na classe de proteínas em geral, mas é freqüentemente encontrada em proteínas da matriz extracelular. O pequeno tamanho de GHK permite que ele se aproxime de receptores da membrana bem mais facilmente do que peptídeos maiores. Além disso, sua estrutura de ligação ao cobre única aumenta o transporte de cobre para dentro e para fora de células e promove cicatrização de feridas por meio de diversas vias diferentes, mas relacionadas. Em função de sua forte estrutura de ligação ao cobre, GHK pode ser fornecido na forma de GHK-Cu (forma de GHK ligada ao cobre).

[132] GHK-Cu atua como um antiinflamatório (veja, por exemplo, Pickart, L., “The Human Tri-Peptide GHK and Tissue Remodeling”, J. Biomater. Sci. Polymer Edn. 2008, Vol. 19, páginas 969-988, 972-973; Pickart e cols., “The Human Tripeptide GHK-CU in Prevention of Oxidative Stress and Degenerative Conditions of Aging: Implications for Cognitive Health”, Oxid. Med. Cell Longev. 2012, Vol. 2012, páginas 1- 8, 3) e um antioxidante. GHK-Cu atua para promover cicatrização de feridas por supressão da “resposta de fase aguda” que pode produzir tanto inflamação, quanto induzir cicatrização. Essa resposta biológica evita a invasão de bactérias, facilita a chegada de células imunes, impede sangramento e fornece uma cobertura para a área ferida. GHK- Cu também suprime a resposta de fase aguda por inibição da produção de moléculas denominadas citocinas. Citocinas são moléculas de sinalização de células imunes que atraem células imunes e que desencadeiam a produção de outras moléculas que promovem inflamação e fibrose (levando à criação de tecido cicatricial). Em particular, GHK-Cu suprime a produção de citocinas, incluindo fator de necrose tumoral-alfa (TNFα), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e fator de transformação de crescimento-beta-1 (TGF-β1), alguns dos condutores cruciais de inflamação e de morte celular apoptótica na região da ferida. Como TGF-β1 é um componente importante para a continuação da resposta de fase aguda, a supressão por GHK-Cu de TGF-β1 também atua para encurtar a duração da resposta de fase aguda após ela ter começado. GHK-Cu atua como um antioxidante por bloqueio da liberação por ferritina de ferro oxidante, evitando inflamação adicional ou infecção microbiana (na medida em que micróbios invasores precisam de ferro para sobreviver).

[133] GHK-Cu também estimula o crescimento de vasos sangüíneos, aumenta a produção de colágeno e regenera a matriz extracelular. GHK-Cu atua como um atraente para células vitais para a regeneração de tecidos danificados como, por exemplo, células capilares que reconstroem vasos sangüíneos. Ele também supra-regula a produção de diversas enzimas que removem proteínas danificadas reconstruindo, ao mesmo tempo, a matriz extracelular (ECM), um arcabouço externo crucial que é importante para comunicação e suporte intercelulares. Em particular, GHK-Cu induz a produção de RNAs mensageiros (mRNAs) necessários para a regeneração da ECM, especificamente colágeno, proteoglicanos, glicosaminoglicanos, sulfato de condroitina e sulfato de dermatano. A indução por GHK-Cu da produção aumentada de colágeno também desempenha um papel crucial no aumento do recrescimento da pele. GHK-Cu ainda estimula o fluxo sangüíneo em tecidos danificados por meio de três processos: angiogênese, anticoagulação e dilatação vascular. Primeiro,

GHK-Cu induz angiogênese ou a formação de novos vasos sangüíneos por aumento da produção de proteínas de fator de crescimento necessárias à angiogênese como, por exemplo, fator de crescimento básico de fibroblastos (BFGF) e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF). Segundo, GHK-Cu aumenta o fluxo sangüíneo para a área ferida por expansão do número de células sangüíneas vermelhas (por meio do crescimento na produção eritropoietina) e por efeitos anticoagulantes como, por exemplo, infra-regulação da molécula do coágulo sangüíneo tromboxano. Terceiro, GHK-Cu facilita a dilatação vascular por meio da ligação à proteína de vasoconstricção angiotensina II, evitando que a angiotensina contraia os vasos sangüíneos e reduza o fluxo sangüíneo.

[134] GHK-Cu promove a proliferação de célula-tronco (veja, por exemplo, Ito e cols., “Is the Hair Follicle Necessary for Normal Wound Healing”, J. Invest. Dermatol. 2008, Vol. 128, páginas 1.059-1.061, 1059). Estudos de cicatrização de feridas demonstraram que a adição de GHK-Cu aumentava acentuadamente a produção de folículos pilosos perto da periferia da ferida em experimentos com camundongos. Folículos pilosos dérmicos são uma fonte significante de células-tronco, que são essenciais para a cicatrização dérmica. Pesquisas em folículos pilosos dérmicos demonstraram que áreas que possuem cabelo tendem a cicatrizar mais rapidamente e que células de várias porções do folículo podem contribuir para a reposição tanto de células dérmicas quanto de células epiteliais.

[135] Dessa forma, por diminuição da inflamação, atuação como um antioxidante, estimulação do crescimento de novos vasos sangüíneos, regeneração da matriz extracelular, aumento da produção de colágeno e por promoção de proliferação de células-tronco, GHK pode aumentar acentuadamente a regeneração da pele e promover a cicatrização de feridas.

[136] Algumas modalidades dos métodos e composições fornecidas nesse relatório descritivo incluem como um segundo peptídeo valina-glicina-valina-alanina-prolina- glicina (ID. DE SEQ. Nº: 9). VGVAPG (ID. DE SEQ. Nº: 9) é um hexapeptídeo que é derivado da proteína de elastina (veja, por exemplo, Blanchevoye e cols., “Interaction Between the Elastin Peptide VGVAPG and Human Elastin Binding Protein”, J. Biol. Chem. 2012, Vol. 288, páginas 1.317-1.328, 1.317-

1.318) (“VGVAPG” revelado como ID. DE SEQ. Nº: 9). A elastina é uma proteína encontrada no tecido conjuntivo (por exemplo, pele) que é necessária para que os tecidos retornem ao seu formato e tamanho originais após passarem por expansão ou contração temporária. Em função da importância da elastina no fornecimento de elasticidade e resiliência, a elastina desempenha um papel significante na resistência das células da pele à lesão e recuperação da lesão. A habilidade da pele para retornar à sua forma original após passar por estiramento ou tração se baseia em proteínas de elastina reticuladas (proteínas de tropoelastina em humanos) que funcionam para formar “fibras elásticas”. A ruptura do sistema de fibras elásticas na cicatrização feridas foi fortemente ligada à produção de tecido cicatricial (veja, por exemplo, Rnjak-Kovacina e cols., “Severe Burn Injuries and the Role of Elastin in the Design of Dermal Substitutes”, Tissue Eng. Parte B. Rev. 2011, páginas 81-91, 85-86). Por essas propriedades e por outras, a elastina é um componente crucial no processo eficaz de cicatrização de feridas.

[137] VGVAPG (ID. DE SEQ. Nº: 9) desempenha um papel na facilitação da habilidade da elastina para evitar lesão da pele e para promover a regeneração da pele (veja, por exemplo, Floquet e cols., “Structural Characterization of VGVAPG, an Elastin-Derived Peptide”, Biopolímeros (Peptide Science) 2004, Vol. 76, 266-280, 267) (“VGVAPG” revelado como ID. DE SEQ. Nº: 9). Primeiro, foi demonstrada a habilidade para atrair monócitos e fibroblastos (veja, por exemplo, Senior e cols., “Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly, a Repeating Peptide in Elastin, Is Chemotactic for Fibroblasts and Monocytes”, J. Cell Biol. 1984, Vol. 99, páginas 870- 874, 870) (“Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly” revelado como ID. DE SEQ. Nº: 9), monócitos sendo essenciais à luta contra infecção e fibroblastos sendo necessários para a produção de colágeno (a proteína mais abundante na pele) e para a regeneração da matriz extracelular. Segundo, VGVAPG (ID. DE SEQ. Nº: 9) fornece um sítio de ligação para a proteína de ligação à elastina, um componente permanente de fibras elásticas maduras. Terceiro, VGVAPG (ID. DE SEQ. Nº: 9) fornece um sítio de ligação para enzimas de degradação de elastina e matriz extracelular como, por exemplo, metaloproteinases da matriz (MMPs), o que facilita a reposição e regeneração de fibras elásticas e proteínas da matriz extracelular.

[138] O tripeptídeo e hexapeptídeo trabalham sinergicamente para promover regeneração da pele e cicatrização de feridas por meio da atração de células cicatriciais, produção aumentada de elastina e colágeno,

proliferação aumentada de fibroblastos, comportamento antioxidante (evitando a liberação de ferro oxidante) e indução da regeneração da matriz extracelular. Como resultado, a combinação dos dois peptídeos exibe desempenho superior, sinérgico, bem além daquele esperado para um dos dois peptídeos isoladamente.

[139] Tripeptídeos promovem a regeneração da pele por meio da síntese aumentada de colágeno e elastina, bloqueio a liberação por ferritina de ferro oxidado, atração de células cicatriciais como, por exemplo, células capilares e macrófagos, e por meio do reestabelecimento novo fluxo sangüíneo ao local lesionado. O tripeptídeo funciona como um antioxidante, estimula colágeno, elastina e ácido hialurônico. Ele é formulado para penetrar no estrato córneo. Na matriz extracelular (ECM), ele é um antioxidante, atrai capilares e macrófagos, o que facilita a cicatrização de feridas. Na célula, ele diminui citocinas inflamatórias, aumenta colágeno, elastina, a proliferação de célula-tronco dérmica e ácido hialurônico.

[140] Hexapeptídeos promovem a regeneração da pele e cicatrização de feridas por meio da indução da produção de elastina e colágeno, proliferação de fibroblastos, regeneração da matriz extracelular e a mobilidade de queratinócito fibroblasto. O hexapeptídeo é formulado para penetrar no estrato córneo, e mimetiza a seqüência de ligação à elastina, para estimular elastina. Ele se liga especificamente aos receptores EBP em fibroblastos e queratinócitos. A ligação inicia a transdução de sinal intracelular. Hexapeptídeos adequados para uso incluem Hexapeptídeo-12 e Hexapeptídeo-11. Hexapeptídeo-11 possui a seqüência: Hex-11 (Phe–Val–Ala– Pro–Phe–Pro (FVAPFP) (ID. DE SEQ. Nº: 11). Hexapeptídeo-12 possui a seqüência: VGVAPG (ID. DE SEQ. Nº: 9).

[141] Em formulações tópicas, o tripeptídeo está tipicamente presente em uma quantidade de cerca de 50 ppm ou menos até cerca de 100, 200, 300, 400 ou 500 ppm ou mais, por exemplo, 50 ppm até 150 ppm.

[142] Em formulações tópicas, o hexapeptídeo está tipicamente presente em uma quantidade de cerca de 50 ppm ou menos até cerca de 100, 200, 300, 400 ou 500 ppm ou mais, por exemplo, 50 ppm até 150 ppm.

[143] Os peptídeos podem ser vantajosamente fornecidos em uma base adequada para combinação com outros componentes de uma formulação tópica. A base pode incluir um ou mais componentes como, por exemplo, um agente espessante/aglutinante (por exemplo, tetraisoestearato de pentaeritritila), um emoliente/agente dispersante (por exemplo, triglicerídeo caprílico/cáprico), um solvente (por exemplo, carbonato de propileno), e/ou um modificador da reologia/agente antideposição (por exemplo, disteardimônio hectorita). Oleuropeína

[144] Em algumas modalidades, polifenóis como, por exemplo, oleuropeína, podem ser adicionados às composições. Oleuropeína é um polifenol isolado de folhas de oliva (veja, por exemplo, Omar S.H. “Oleuropein in Olive and its Pharmacological Effects”. Sci Pharm 2010; 78 (2): 133-54; Al-Rimawi F., Yateem H., Afaneh I. “Formulation and Evaluation of a Moisturizing Day Cream Containing Olive Leaves Extract”. International Journal of Development

Research 2014; 4 (10): 1.996-2.000; Kontogianni V.G., Charisiadis P., Margianni E., Lamari F.N., Gerothanassis I.P., Tzakos A.G.. “Olive Leaf Extracts are a Natural Source of Advanced Glycation End Product Inhibitors”. Journal of Medicinal Food 2013; 16 (9): 817-22). Oleuropeína demonstra efeitos antiinflamatórios importantes por inibição da atividade de lipoxigenase e da produção de leucotrieno.

Mais particularmente, os pesquisadores demonstraram que a oleuropeína aumenta a atividades de proteassoma in vitro mais eficazmente do que outros ativadores químicos conhecidos, possivelmente por meio de alterações conformacionais do proteassoma.

A esse respeito, ela diminui espécies reativas ao oxigênio (ROS), reduz a quantidade de proteínas oxidadas por meio da degradação mediada por proteassoma aumentada por meio da degradação mediada pelo proteassoma aumentada e vias autofágicas, e retém a função do proteassoma durante senescência da replicação.

A inibição da formação de AGE por meio do bloqueio da adesão de açúcar às proteínas, limpeza dos intermediários reativos ou quebra de reticulações induzidas por AGE estabelecidas, constitui um alvo terapêutico/preventivo atrativo.

Foi demonstrado que a oleuropeína inibe a formação de AGE e a quebra de produtos de AGE por meio de sua função de intensificação do proteassoma.

Quando a oleuropeína é empregada em uma formulação tópica, ela preferivelmente está presente a cerca de 0,005% por peso ou menos até cerca de 10,0% por peso ou mais, tipicamente a cerca de 0,01% por peso até cerca de 5,0% por peso, por exemplo, a cerca de 0,05% por peso até cerca de 0,1% por peso.

A oleuropeína é útil em composições para promoção de cicatrização.

A oleuropeína tipicamente não é empregada em composições antienvelhecimento, na medida em que seus efeitos tendem a ser incompatíveis com volumização, mas ela pode ser vantajosamente empregada em formulações para precondicionamento da pele antes de procedimentos como descritos nesse relatório descritivo (por exemplo, resurfacing com laser, peeling químico etc.). Fosfatidil serina

[145] Em certas modalidades, fosfolipídeos como, por exemplo, fosfatidilserina (PS), um componente de fosfolipídeo altamente enriquecido da membrana, pode ser adicionado. Fosfatidilserina sabidamente tem vários papéis fisiológicos, por exemplo, ativação de enzimas de sinalização e atividade antioxidante (veja, por exemplo, Draelos, Z., Pugliese, P. “Glycation and Skin Aging: A Review”. Cosmetics & Toiletries Magazine 2011; junho de 2011: 1-6; Lee, S., Yang, J., Park Y., e cols. “Protective Effect and Mechanism of Phosphatidylserine in UVB-Induced Human Dermal Fibroblasts”. European Journal of Lipid Science and Technology 2013; 115 (7): 783-90; He, M., Kubo, H., Morimoto, K., e cols. “Receptor for advanced Glycation End Products Binds to Phosphatidylserine and Assists in the Clearance of Apoptotic Cells”. EMBO Reports 2011; 12 (4): 358-64). Foi verificado que ela diminui MMP-1 de forma dose-dependente, aumenta a formação de pró-colágeno e pode atuar como um substrato para alvos de AGE reduzindo, dessa forma, o dano decorrente de efeitos da glicação. A depuração de células apoptóticas é necessária para desenvolvimento de tecido, homeostasia e resolução de inflamação. Fosfatidilserina fornece um sinal de “me coma” na superfície da célula, e fagócitos reconhecem o sinal usando receptores específicos como, por exemplo, o receptor de produtos finais da glicação avançada (RAGE). Esse então se liga à PS e ajuda na depuração de células apoptóticas e produtos finais de AGE. Quando fosfatidilserina é empregada em uma formulação tópica, ela está preferivelmente presente a cerca de 0,005% por peso ou menos até cerca de 10,0% por peso ou mais, tipicamente a cerca de 0,01% por peso até cerca de 5,0% por peso, por exemplo, a cerca de 0,05% por peso até cerca de 0,1% por peso.

[146] Fosfatidilserina pode ser vantajosamente empregada em formulações para precondicionamento da pele antes de procedimentos como descritos nesse relatório descritivo. Sistemas carreadores

[147] Líquidos e géis contendo os peptídeos e outros componentes como descritos nesse relatório descritivo podem ser preparados usando metodologias conhecidas na técnica de fabricação cosmética. Veja, por exemplo, “Handbook of Cosmetic Science and Technology”, Quarta Edição, editado por André O. Barel, Marc Paye, Howard I. Maibach, CRC Press, 2014, cujo conteúdo é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade. Várias formulações são possíveis. Como um exemplo, uma composição de gel em bastão cosmética transparente pode incluir 60 até cerca de 90% de um álcool poliídrico alifático (por exemplo, um álcool C2-6 contendo de 2 a 6 grupos hidroxil); 1-10% de um sabão; e 1- 10% de um emoliente hidrossolúvel, por exemplo, um éter de polioxialquileno de um álcool graxo C8-22, como os ingredientes principais, em combinação com os peptídeos das modalidades preferidas. Géis aquosos extrudáveis são baseados em tecnologias de emulsão água-óleo. Para minimizar a quantidade de água introduzida em uma fórmula de gel extrudável, a concentração da solução ativa é ajustada. Idealmente, uma solução ativa em concentração elevada (45– 50%) dos peptídeos pode ser empregada. Sistemas carreadores para sólidos de AP são tipicamente baseados em siloxanos cíclicos voláteis, pois eles evaporam rapidamente e não deixam resíduos na pele. Como alternativa aos siloxanos cíclicos voláteis, alternativas podem ser usadas, incluindo isohexadecano ou C13-15 isoalcano. Sistemas de solidificação são empregados para desenvolver bastões sólidos que não derretem sob condições típicas de armazenamento ou do consumidor, mas fornecem uma sensação elegante na pele e permitem fácil transferência. Uma combinação de ciclopentassiloxano e álcool estearílico com graus variáveis de ceras adicionais como, por exemplo, cera de mamona hidrogenada, óleos vegetais hidrogenados e polietileno, pode ser empregada.

[148] Para formulações líquidas (por exemplo, formas em gel ou loção), um silicone, por exemplo, um ciclosiloxano ou silicone linear (por exemplo, elastômero de silicone), pode ser empregado como um carreador. Um tipo de carreador adequado é um polímero reticulado de gel de dimeticona, por exemplo, polímero reticulado de dimeticona em ciclopentassiloxano. Outros polímeros reticulados de dimeticona adequados incluem ciclopentassiloxano, polímero reticulado de dimeticona/vinildimeticona; dimeticona, polímero reticulado de dimeticona/vinildimeticona; e polímero reticulado de isodecano dimeticona/vinildimeticona.

[149] Tipicamente, o carreador está presente em uma quantidade de cerca de 80% do peso de até cerca de 95% do peso, ou 82% do peso até 92% do peso, por exemplo, em uma formulação tópica para aplicação à pele ou membranas mucosas. Outros componentes Promotores da penetração

[150] Ácidos e álcoois graxos podem ser empregados para intensificar a penetração dos peptídeos e para fornecer uma sensação sedosa às formulações, por exemplo, ácido metanóico, ácido etanóico, ácido propanóico, ácido butanóico, ácido isobutírico, ácido pentanóico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido octanóico, ácido nonanóico, ácido decanóico, ácido miristoléico, ácido isovalérico, ácido palmitoléico, ácido sapiênico, ácido oléico, ácido elaídico, ácido vacênico, ácido linoléico, ácido linoelaídico, ácido α-linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido erúcico, ácido docosahexaenóico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behênico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácidos graxos de cadeia média, por exemplo, ácidos graxos C6-12 ou semelhantes. Quantidades típicas quando empregadas em formulações tópicas são de 1% por peso até 4% por peso. Outros componentes podem incluir agentes antiinflamatórios, antioxidantes e promotores de solubilidade. Por exemplo, certos componentes da formulação tendem a ser difíceis de solubilizar em formulações convencionais. Fosfatidil serina e oleuropeína sabidamente exibem problemas de solubilidade. Em algumas modalidades, um polímero de siloxano, por exemplo, caprilil meticona, é usado para solubilizar fosfatidilserina. Em algumas modalidades, caprilil meticona é usada para solubilizar fosfatidilserina em formulações anidras. Em algumas modalidades, triacetato de pantenila e naringenina são usadas para solubilizar oleuropeína. Para composições tópicas que contêm de cerca de 0,05% por peso até cerca de 0,1% por de peso fosfatidil serina e/ou de cerca de 0,05% por peso até cerca de 0,1% por peso de oleuropeína, caprilil meticona em uma quantidade de cerca de 0,5% por peso até cerca de 1% por peso de caprilil meticona pode solubilizar fosfatidilserina em uma formulação anidra.

[151] Argilas de bentonita podem ser empregadas em conjunto com os peptídeos para transmitir propriedades de penetração e adsorção às composições, e podem ajudar na estabilização de emulsões. Outras argilas, por exemplo, hectorita e silicato de magnésio-alumínio, também podem ser empregadas. Bentonita ou outras argilas podem ser modificadas para gerar um composto orgânico de argila modificada. Sais (por exemplo, sais de amônio quaternário) de ácidos graxos (por exemplo, ácidos graxos hidrogenados) podem ser reagidos com hectorita ou outras argilas. Como fornecidos nesse relatório descritivo, ácidos graxos são referidos e descritos usando nomenclatura convencional, como empregada por aqueles habilitados na técnica. Um ácido graxo saturado não inclui ligações duplas carbono-carbono. Um ácido graxo insaturado inclui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Um ácido graxo monoinsaturado inclui apenas uma ligação dupla carbono-carbono. Um ácido graxo poliinsaturado inclui duas ou mais ligações duplas carbono- carbono. Ligações duplas em ácidos graxos são geralmente cis; no entanto, ligações duplas trans também são possíveis. A posição das ligações duplas pode ser indicada por Δn, em que n indica o carbono numerado inferior de cada par de átomos de carbono ligados por ligação dupla. Uma anotação abreviada que especifica # de carbonos totais: # de ligações duplas, Δ posições da ligação dupla pode ser empregada. Por exemplo, 20:4Δ5,8,11,14 se refere a um ácido graxo que possui 20 átomos de carbono e quatro ligações duplas, com as ligações duplas situadas entre os átomos de carbono 5 e 6, os átomos de carbono 8 e 9, os átomos de carbono 11 e 12 e os átomos de carbono 14 e 15, com o átomo de carbono 1 sendo o carbono do grupo ácido carboxílico. Estearato (octadecanoato) é um ácido graxo saturado. Oleato (cis-Δ9- octadecenoato) é um ácido graxo monoinsaturado, linolenato (all-cis-Δ9,12,15-octadecatrienoato) é um ácido graxo poliinsaturado. Ácidos graxos adequados para uso podem ser compostos por 5 a 30 átomos de carbono, por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 átomos de carbono. O ácido graxo pode ser totalmente saturado, ou pode incluir quantas ligações duplas forem factíveis para o comprimento da cadeia. Ácidos graxos adequados para a funcionalização de hectorita ou outras argilas incluem ácido palmítico e ácido esteárico. Modificadores catiônicos quaternários de dialquil incluem cloreto de dipalmoildimônio e cloreto de diestearildimônio. Modificadores catiônicos quaternários de amidoamina incluem álcool cetearílico cloreto de palmitamidopropiltrimônio e cloreto de palmitamidopropiltrimônio.

[152] Em algumas modalidades, os peptídeos podem estar misturados com um carreador, diluente ou excipiente adequado, e podem conter substâncias auxiliares, tais como agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento do pH, aditivos de aumento da gelificação ou da viscosidade, conservantes, agentes aromatizantes, cores e semelhantes, dependendo da via de administração e da preparação desejadas. Veja, por exemplo, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams & Wilkins; 20ª Edição (1º de junho 2003) e “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Pub. Co.; 18ª e 19ª Edições (dezembro de 1985 e junho de 1990, respectivamente). Essas preparações podem incluir agentes de complexação, íons metálicos, compostos poliméricos como, por exemplo, ácido poliacético, ácido poliglicólico, hidrogéis, dextrana e semelhantes, lipossomos, microemulsões, micelas, vesículas unilamelares ou multilamelares, eritrócitos fantasmas ou esferoblastos. Lipídeos adequados para formulações lipossômicas incluem, sem limitação, monoglicerídeos, diglicerídeos, sulfatídeos, lisolecitina, fosfolipídeos, saponina, ácidos biliares e semelhantes. A presença desses componentes adicionais pode influenciar o estado físico, a solubilidade, a estabilidade, a taxa de liberação, taxa de depuração e penetração de ingredientes ativos.

[153] As composições para administração tópica compreendem as composições de peptídeos como descritas nesse relatório descritivo e um veículo dermatologicamente aceitável. O veículo pode ser aquoso ou não aquoso. O veículo dermatologicamente aceitável usado na composição tópica pode estar na forma de uma loção, um gel, uma pomada, um líquido, um creme ou uma emulsão. Se o veículo é uma emulsão, a emulsão pode ter uma fase aquosa contínua e uma fase não aquosa ou oleosa descontínua (emulsão óleo-em-água), ou uma fase não aquosa ou oleosa contínua e uma fase aquosa descontínua (emulsão água-em-óleo). Quando administradas topicamente em forma líquida ou de gel, um carreador líquido como, por exemplo, água, petróleo, óleos de origem animal ou vegetal como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo mineral, óleo de soja ou óleo de gergelim, ou óleos sintéticos, pode ser adicionado ao(s) ingrediente(s) ativo(s). Solução salina fisiológica, dextrose, ou outra solução de sacarídeo, ou glicóis como, por exemplo, etileno glicol, propileno glicol ou polietileno glicol, também são carreadores líquidos adequados. As composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral como, por exemplo, parafina líquida, ou uma mistura destes. Agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural como, por exemplo, goma acácia e goma tragacanto, fosfatidas de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos da condensação desses ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes corantes e aromatizantes.

[154] Em certas modalidades, um elastômero de silicone (por exemplo, polímero reticulado de dimeticona) é empregado para aumentar a liberação e penetração dos peptídeos na pele. Uma alternativa para aumentar o peso molecular (como com gomas de silicone) ou adicionar enchimento (como com compostos de silicone) é reticular parcialmente os polímeros de siloxano e dispersar esse material em um fluido carreador de silicone apropriado. Os polímeros reticulados de dimeticona resultantes (também conhecidos como elastômeros de silicone na indústria de cuidados pessoais) diferem do polidimetilsiloxano (PDMS) básico por causa da reticulação entre os polímeros lineares.

Esses materiais podem ser empregados em formulações de peptídeos, e também oferecem benefícios no tratamento de cicatrizes, proteção em torno da ferida e liberação de enzima.

Em aplicações para cuidados com a pele, a estética de elastômeros de silicone (incluindo aqueles com grupos funcionais) e sua habilidade para absorver vários óleos (por exemplo, com um polímero reticulado de dimeticona/vinildimeticona como, por exemplo, Pó de Elastômero Dow Corning® 9506), são duas das propriedades desejáveis do elastômero.

Elastômeros de silicone possuem uma sensação na pele diferente de quaisquer outros fluidos de silicone, descrita como “suave”, “aveludada” e “pulverulenta”. Ela pode ser modificada por controle da quantidade de fase líquida na fórmula e, portanto, do grau de inchação.

Em função de suas propriedades de formação de película, polímeros reticulados de dimeticona podem ser usados como sistemas de liberação para ingredientes ativos como os peptídeos descritos nesse relatório descritivo, ou outros componentes da formulação como, por exemplo, vitaminas lipossolúveis e protetores solares.

Protetores solares como, por exemplo, metoxicinamato de octila, podem ser mais eficientemente liberados por uma formulação que contém um elastômero de silicone, produzindo um fator de proteção solar (SPF) mais elevado.

Mesclas de elastômero de silicone podem ser usadas para aumentar o SPF em formulações óleo-em-água que contêm protetores solares orgânicos.

Por exemplo, em testes realizados em relação ao SPF, uma adição de uma mescla de elastômero de silicone 4% a uma formulação para proteção solar contendo protetores solares orgânicos aumentou o SPF de 5,7 para 18. Essa propriedade do elastômero de silicone permite que a eficácia de agentes de proteção solar em uma formulação seja maximizada reduzindo, ao mesmo tempo, a quantidade necessária para obter um SPF desejado.

Como resultado, os custos da formulação podem ser reduzidos, juntamente com a irritação potencial causada por ativos do protetor solar.

Conseqüentemente, um SPF mais elevado pode ser obtido com a mesma quantidade de absorvente UV, resultando em desempenho aumentado sem custo adicionado à formulação.

Elastômeros de silicone podem ser produzidos a partir de polímeros lineares de silicone por várias reações de reticulação, por exemplo, por uma reação de hidrossililação na qual um grupo vinil reage com um hidreto de silício.

O processo geral envolve polímeros lineares de silicone com sítios reativos ao longo da cadeia de polímero que reagem com um agente reticulante.

O polímero reticulado de dimeticona pode ser produzido como um gel feito a partir de partículas de uma suspensão de elastômero intumescido em um fluido carreador (por exemplo, uma mistura de elastômero de silicone de peso molecular elevado em ciclopentassiloxano como, por exemplo, Mistura de Elastômero de Silicone Dow Corning® 9040), ou como um pó seco por pulverização (um polímero reticulado de dimeticona/vinildimeticona como, por exemplo, Pó de Elastômero Dow Corning® 9506). A forma em gel que possui atributos desejáveis é ciclometicona, mas dimeticonas de baixa viscosidade e fluidos orgânicos também podem ser usados.

Exemplos de polímeros reticulados de dimeticona na forma de suspensão ou em gel são elastômero de silicone de peso molecular elevado (12%) em decametilciclopentassiloxano (por exemplo, ST-Elastômero 10 Dow Corning®) e uma mistura de elastômero de silicone de peso molecular elevado em ciclopentassiloxano (por exemplo, Mistura de Elastômero de Silicone Dow Corning® 9040), que tipicamente possui um teor de elastômero que varia de 10 a 20% por peso.

[155] Os excipientes farmacêuticos usados nas preparações tópicas das composições de peptídeos podem ser selecionados do grupo que consiste em solventes, emolientes e/ou emulsificadores, bases oleosas, conservantes, antioxidantes, ajustadores da tonicidade, promotores de penetração e solubilizantes, agentes quelantes, agentes de tamponamento, tensoativos, um ou mais polímeros, e combinações destes.

[156] Solventes adequados para uma formulação tópica aquosa ou hidrofílica incluem água; álcool etílico; álcool isopropílico; misturas de água e álcoois etílico e/ou isopropílico; glicerina; etileno, propileno ou butileno glicóis; DMSO; e misturas destes. Solventes adequados para formulações tópicas hidrofóbicas incluem óleos minerais, óleos vegetais e óleos de silicone. Se desejado, as composições de peptídeos como descritas nesse relatório descritivo podem ser dissolvidas ou dispersas em uma fase oleosa hidrofóbica, e a fase oleosa pode então ser emulsificada em uma fase aquosa que compreende água, isoladamente ou em combinação com álcoois inferiores, glicerina e/ou glicóis. Prefere-se geralmente empregar composições anidras, na medida em que a presença de água pode resultar em sensação de ferroada na administração aos tecidos cutâneos submetidos ao tratamento com laser, peeling químico, dermabrasão ou semelhantes. Formulações anidras também podem atuar para evitar o desenvolvimento de dermatite de contato por irritante à base de água em pele danificada ou sensível, o que pode produzir erupções e irritação da pele que podem retardar a cicatrização de feridas e a melhora da qualidade da pele. Tsai, T.F., Maibach, H.I. “How Irritant is Water? An Overview”. Contact Dermatitis 41 (6) (1999): 311-314 (que descreve dermatite de contato causada por água como um irritante). No entanto, em certas modalidades, pode ser aceitável fornecer composições à base de água, ou permitir que uma quantidade limitada de água esteja presente. Por exemplo, água pode estar presente, mas em quantidades abaixo do limiar no qual uma sensação de ferroada quando aplicada à pele danificada possa ocorrer. Choque osmótico ou estresse osmótico é uma alteração súbita na concentração de soluto em torno de uma célula, causando uma mudança rápida no movimento de água através de sua membrana celular. Sob condições de concentrações elevadas de sais, substratos ou qualquer soluto no sobrenadante, a água é retirada das células por meio de osmose. Isso também inibe o transporte de substratos e co-fatores para dentro da célula “causando o choque”, dessa forma, da célula. Alternativamente, em concentrações baixas de solutos, a água entra na célula em grandes quantidades, fazendo com que ela inche e exploda ou passe por apoptose. Algumas das formulações como descritas nesse relatório descritivo podem ser vantajosamente empregadas quando for desejável minimizar o choque osmótico.

[157] A viscosidade das composições pode ser mantida no nível selecionado usando um agente espessante farmaceuticamente aceitável. Promotores da viscosidade ou espessantes adequados que podem ser usados para preparar um gel ou creme viscoso com uma base aquosa incluem poliacrilato de sódio, goma xantana, polivinil pirrolidona, polímero de ácido acrílico, carragenanas, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose, etil celulose, propil celulose, hidroxipropil metil celulose, poliacrilamidas polietoxiladas, acrilatos polietoxilados e polietoxilada alcano tióis. Metilcelulose é preferida, pois ela é prontamente e economicamente disponível e é fácil de se trabalhar com ela. Outros agentes espessantes adequados incluem, por exemplo, goma xantana, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, carbômero e semelhantes. A concentração preferida do espessante dependerá do agente espessante selecionado. Preferivelmente é usada uma quantidade que obterá a viscosidade selecionada. Composições viscosas são normalmente preparadas a partir de soluções pela adição desses agentes espessantes, ou por emprego de uma base que possua um nível aceitável de viscosidade.

[158] Emolientes adequados incluem óleos e ceras de hidrocarboneto como, por exemplo, óleo mineral, vaselina, parafina, ceresina, ozocerita, cera microcristalina, polietileno, esqualeno, peridroesqualeno, óleos de silicone, ésteres de triglicerídeo, ésteres de acetoglicerídeo, por exemplo, monoglicerídeos acetilados; glicerídeos etoxilados, por exemplo, monoestearato de glicerila etoxilado; alquil ésteres de ácidos graxos ou ácidos dicarboxílicos.

[159] Óleos de silicone adequados para uso como emolientes incluem dimetil polissiloxanos, metil(fenil) polissiloxanos, e copolímeros de silicone-glicol hidrossolúveis e solúveis em álcool. Ésteres de triglicerídeo adequados para uso como emolientes incluem gorduras e óleos vegetais e animais incluindo óleo de mamona, óleo de açafroa, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de fígado de bacalhau, óleo de amêndoas, óleo de abacate, óleo de palma, óleo de gergelim e óleo de soja.

[160] Ésteres de ácidos ou diácidos carboxílicos adequados para uso como emolientes incluem metil, isopropil e butil ésteres de ácidos graxos. Exemplos específicos de alquil ésteres incluem laurato de hexila, laurato de isso- hexila, palmitato de iso-hexila, palmitato de isopropila, oleato de decila, oleato de isodecila, estearato de hexadecila, estearato de decila, isoestearato de isopropila, lactato dilaurila, lactato de miristila e lactato de cetila; e alquenil ésteres de ácidos graxos como, por exemplo, miristato de oleíla, estearato de oleíla e oleato de oleíla. Exemplos específicos de alquil ésteres de diácidos incluem adipato de diisopropila, adipato de diisohexila, adipato bis(hexildecil) e sebacato de diisopropila.

[161] Outras classes adequadas de emolientes ou emulsificadores que podem ser usados nas formulações tópicas incluem ácidos graxos, álcoois graxos, éteres de álcool graxo, álcoois graxos etoxilados, ésteres de ácido graxo de álcoois graxos etoxilados, e ceras.

[162] Exemplos específicos de ácidos graxos para uso como emolientes incluem ácidos pelargônico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oléico, linoléico, ricinoléico, araquídico, behênico e erúcico. Exemplos específicos de álcoois graxos para uso como emolientes incluem álcoois laurílico, miristílico, cetílico, hexadecílico, estearílico, isoestearílico, hidroxiestearílico, oleílico, ricinoleílico, behenílico e erucílico, além de 2-octil dodecanol.

[163] Exemplos específicos de ceras adequadas para uso como emolientes incluem lanolina e derivados desta, incluindo óleo de lanolina, cera de lanolina, álcoois de lanolina, ácidos graxos de lanolina, lanolato de isopropila, lanolina etoxilada, álcoois da lanolina etoxilada, colesterol etoxilado, álcoois de lanolina propoxilada, lanolina acetilada, álcoois de lanolina acetilada, álcoois linoleato de lanolina, álcoois recinoleato de lanolina, acetato de álcoois recinoleato de lanolina, acetato de álcoois recinoleato de lanolina, acetato de álcoois ésteres etoxilados, hidrogenolisados de lanolina, lanolina hidrogenada, lanolina hidrogenada etoxilada, sorbitol lanolina etoxilada e lanolina líquida e semi-sólida. Também usáveis como ceras incluem ceras de hidrocarboneto, ceras de éster e ceras de amida. Ceras úteis incluem ésteres de cera como, por exemplo, cera de abelha, espermaceti, miristato de miristila e estearato de estearila; derivados de cera de abelha, por exemplo, cera de abelha de polioxietileno sorbitol; e ceras vegetais, incluindo ceras de carnaúba e candelila.

[164] Derivados de álcoois poliídricos e de poliéter podem ser usados como solventes e/ou tensoativos nas formulações tópicas. Álcoois poliídricos e poliéteres adequados incluem propileno glicol, dipropileno glicol, polipropileno glicóis 2000 e 4000, poli(oxietileno-co-

oxipropileno) glicóis, glicerol, sorbitol, sorbitol etoxilado, hidroxipropil-sorbitol, polietileno glicóis 200- 6000, metóxi polietileno glicóis 350, 550, 750, 2000 e 5000, homopolímeros de poli[óxido de etileno] (100.000-5.000.000), polialquileno glicóis e derivados, hexileno glicol, 2-metil- 2,4-pentanodiol, 1,3-butileno glicol, 1,2,6-hexanotriol, 2- etil-1,3-hexanodiol, glicóis vicinais que possuem 15 a 18 átomos de carbono, e derivados de polioxipropileno de trimetilolpropano.

[165] Ésteres de álcool poliídrico podem ser usados como emulsificadores ou emolientes. Ésteres de álcool poliídrico adequados incluem mono- e diésteres de ácido graxo de etileno glicol, mono- e diésteres de ácido graxo de dietileno glicol, mono- e diésteres de ácido graxo de polietileno glicol (200- 6000), mono- e diésteres de ácido graxo de propileno glicol, monooleato de polipropileno glicol 2.000, monoestearato de polipropileno glicol 2.000, monoestearato de propileno glicol etoxilado, mono- e diésteres de ácido graxo de glicerila, poliésteres de ácido graxo de poliglicerol, monoestearato de glicerila etoxilado, monoestearato de 1,3- butileno glicol, diestearato de 1,3-butileno glicol, éster de ácido graxo de polioxietileno poliol, ésteres de ácido graxo de sorbitano e ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano.

[166] Emulsificadores adequados para uso em formulações tópicas incluem tensoativos aniônicos, catiônicos, não iônicos e zwitteriônicos. Emulsificadores iônicos preferidos incluem fosfolipídeos, por exemplo, lecitina e derivados.

[167] Lecitina e outros fosfolipídeos podem ser usados para preparar lipossomos contendo as composições de peptídeos como descritas nesse relatório descritivo. A formação de vesículas lipídicas ocorre quando fosfolipídeos como, por exemplo, lecitina, são colocados em água e conseqüentemente formam uma bicamada ou uma série de bicamadas, cada uma separada por moléculas de água, caso seja fornecida energia suficiente. Lipossomos podem ser criados por sonificação de fosfolipídeos em água. Taxas de cisalhamento baixas criam lipossomos multilamelares. A sonificação em alto cisalhamento continuada tende a formar lipossomos unilamelares menores. Substâncias químicas hidrofóbicas podem ser dissolvidas na membrana de bicamada de fosfolipídeo. As bicamadas de lipídeo dos lipossomos liberam as composições de peptídeos como descritas nesse relatório descritivo.

[168] Em algumas modalidades, lipossomos são usados para preparar um ou mais peptídeos. Em algumas modalidades, o peptídeo é hexapeptídeo-11. Em algumas modalidades, o peptídeo é funcionalizado com um grupo acetil.

[169] Em algumas modalidades, os lipossomos compreendem propanodiol, lecitina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o propanodiol é fornecido pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,20%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o propanodiol é fornecido em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, a lecitina é fornecida pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,20%, 0,25%,

0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, a lecitina é fornecida em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, os lipossomos compreendem propanodiol e lecitina. Em algumas modalidades, o propanodiol e a lecitina são fornecidos pelo menos ou cerca de 0,001%, 0,005%, 0,01%, 0,02%, 0,05%, 0,10%, 0,20%, 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5%, 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 8%, 9%, 10%, ou mais do que 10% por peso (peso). Em algumas modalidades, o propanodiol e a lecitina são fornecidos em uma faixa de cerca de 0,001% até cerca de 6%, cerca de 0,002% até cerca de 4%, cerca de 0,01% até cerca de 3%, ou cerca de 0,02% até cerca de 2% por peso. Em algumas modalidades, o propanodiol e a lecitina são fornecidos em cerca de 0,90% por peso.

[170] A formulação tópica pode conter micelas, ou um agregado de moléculas tensoativas dispersas em uma solução aquosa. Micelas podem ser preparadas por dispersão de um solvente oleoso em uma solução aquosa que compreende um tensoativo, em que a concentração de tensoativo excede a concentração crítica de micelas. A formulação resultante contém micelas, ou seja, gotículas esféricas de óleo circundadas por uma membrana de moléculas de tensoativo polar, dispersas no solvente aquoso.

[171] Esteróis incluindo, por exemplo, colesterol e ésteres de ácido graxo de colesterol; amidas como, por exemplo, amidas de ácido graxo, amidas de ácido graxo etoxilado e alcanolamidas de ácido graxo, também podem ser usadas como emolientes e/ou promotores de penetração.

[172] Um conservante farmaceuticamente aceitável pode ser empregado para aumentar o prazo de validade da composição. Outros conservantes e/ou antioxidantes adequados para uso em formulações tópicas incluem cloreto de benzalcônio, álcool benzílico, fenol, uréia, parabenos, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), tocoferol, timerosal, clorobutanol ou semelhantes, e misturas destes, podem ser empregados. Se um conservante, por exemplo, um antioxidante, é empregado, a concentração é tipicamente de cerca de 0,02% até cerca de 2% com base no peso total da composição, embora quantidades maiores ou menores possam ser desejáveis, dependendo do agente selecionado. Agentes redutores, como descritos nesse relatório descritivo, podem ser vantajosamente usados para manter um bom prazo de validade da formulação. É observado geralmente que as formulações anidras das modalidades exibem estabilidade satisfatória, de modo que um conservante pode ser omitido da formulação.

[173] Agentes quelantes adequados para uso em formulações tópicas incluem ácido etileno diamina tetraacético, sais de metal alcalino deste, sais de metal alcalino terroso deste, sais de amônio deste e sais de amônio de tetra-alquila deste.

[174] O carreador preferivelmente possui um pH entre cerca de 4,0 e 10,0, mais preferivelmente entre cerca de 6,8 e cerca de 7,8. O pH pode ser controlado usando soluções- tampão ou outros agentes modificadores do pH. Agentes modificadores do pH adequados incluem ácido fosfórico e/ou sais de fosfato, ácido cítrico e/ou sais de citrato, sais de hidróxido (ou seja, hidróxido de cálcio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio) e aminas, por exemplo, trietanolamina. Soluções-tampão adequadas incluem um tampão que compreende uma solução de fosfato monopotássico e fosfato dipotássico, que mantém um pH entre 5,8 e 8; e um tampão que compreende uma solução de fosfato monossódico e fosfato dissódico, que mantém um pH entre 6 e 7,5. Outros tampões incluem ácido cítrico/citrato de sódio e fosfato sódio/ácido cítrico dibásico. As composições de peptídeos das modalidades são preferivelmente isotônicas com o sangue ou outro fluido corpóreo do receptor. A isotonicidade das composições pode ser obtida com o uso de tartrato de sódio, propileno glicol ou outros solutos inorgânicos ou orgânicos. Cloreto de sódio é particularmente preferido. Agentes de tamponamento podem ser empregados, por exemplo, ácido acético e sais, ácido cítrico e sais, ácido bórico e sais, e ácido fosfórico e sais. Pode ser desejável incluir um agente redutor na formulação, por exemplo, vitamina C, vitamina E, ou outros agentes redutores, como conhecidos na técnica farmacêutica.

[175] Tensoativos também podem ser empregados como excipientes, por exemplo, detergentes aniônicos como, por exemplo, lauril sulfato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio e dioctil sulfonato de sódio, detergentes catiônicos como, por exemplo, cloreto de benzalcônio ou cloreto de benzetônio, ou detergentes não iônicos como, por exemplo, polioxietileno-óleo de mamona hidrogenada, monoestearato de glicerol, polissorbatos, éster de ácido graxo de sacarose, metil celulose ou carboximetil celulose.

[176] Quando as formulações de peptídeos das modalidades são administradas por injeção subcutânea, ela está preferivelmente na forma de uma solução aquosa ou suspensão, emulsão ou solução oleaginosa, livre de pirogênio, parenteralmente aceitável. Suspensões podem ser formuladas de acordo com métodos bem conhecidos na técnica usando agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados. A preparação de soluções aquosas ou não aquosas aceitáveis com propriedades adequadas, por exemplo, pH, isotonicidade, estabilidade e semelhantes, faz parte dos conhecimentos da técnica. Por exemplo, um veículo isotônico como, por exemplo, 1,3-butanodiol, água, solução isotônica de cloreto de sódio, solução de Ringer, solução de dextrose, solução de dextrose e de cloreto de sódio, solução de Ringer- lactato, ou outros veículos como são conhecidos na técnica, pode ser empregado, ou um óleo fixo pode ser empregado convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão, por exemplo, mono ou diglicerídeos sintéticos, ácidos graxos ou semelhantes. As formulações de peptídeos também podem conter estabilizantes, conservantes, tampões, antioxidantes, ou outros aditivos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

[177] Em certas modalidades, pode ser vantajoso incluir agentes adicionais que possuem atividade farmacológica. Agentes antiinfecciosos incluem, sem limitação, anti- helmínticos (mebendazol), antibióticos, incluindo aminoglicosídeos (gentamicina, neomicina, tobramicina), antibióticos antifúngicos (anfotericina b, fluconazol, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, nistatina, Micatin, tolnaftato), cefalosporinas (cefaclor, cefazolina,

cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, cefalexina), antibióticos beta-lactâmicos (cefotetan, meropenem), cloranfenicol, macrolídeos (azitromicina, claritromicina, eritromicina), penicilinas (sal sódico de penicilina G, amoxicilina, ampicilina, dicloxacilina, nafcilina, piperacilina, ticarcilina), tetraciclinas (doxiciclina, minociclina, tetraciclina), bacitracina, clindamicina, colistimetato sódico, sulfato de polimixina b, vancomicina, antivirais, incluindo aciclovir, amantadina, didanosina, efavirenz, foscarnet, ganciclovir, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina, quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina), sulfonamidas (sulfadiazina, sulfisoxazol), sulfonas (dapsona), furazolidona, metronidazol, pentamidina, sulfanilamidum crystallinum, gatifloxacina, e sulfametoxazol/trimetoprim.

Anestésicos podem incluir, sem limitação, etanol, bupivacaína, cloroprocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropivacaína, tetracaína, desflurano, isoflurano, quetamina, propofol, sevoflurano, codeína, fentanil, hidromorfona, marcaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, remifentanil, sufentanil, butorfanol, nalbufina, tramadol, benzocaína, dibucaína, cloreto de etila, xilocaína e fenazopiridina.

Agentes antiinflamatório incluem, sem limitação, fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) como, por exemplo, aspirina, celecoxib, trissalicilato de colina magnésio, diclofenaco potássico, diclofenaco sódico, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido mefenâmico, nabumetona, naproxeno,

naproxeno sódico, oxaprozin, piroxicam, rofecoxib, salsalato, sulindac e tolmetin; e corticosteróides como, por exemplo, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona, betametasona, beclometasona dipropionato, budesonida, fosfato de dexametasona sódica, flunisolida, propionato de fluticasona, triamcinolona acetonida, betametasona, fluocinonida, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, desonida, desoximetasona, fluocinolona, triamcinolona, propionato de clobetasol e dexametasona.

[178] Em certas modalidades, a adição de emolientes, estabilizantes de emulsão, hidratantes, excipientes e outros compostos pode ser modificada para intensificar as propriedades sensoriais das composições tópicas incluindo, sem limitação: sensação na pele (sedosidade, luminosidade, cremosidade etc.), absorvência (tempo necessário para que o produto perca a sensação úmida e não seja mais percebido na pele), consistência, firmeza, espalhabilidade (por exemplo, viscosidade, início de fluxo, taxas de cisalhamento), pegajosidade, integridade de formato, lustre, hidrofilicidade ou hidrofobicidade, e outras. De preferência, as composições terão propriedades de alta espalhabilidade e baixa viscosidade. Composições com essas propriedades demonstraram ter uma classificação de sensação na pele de “sedosa” ou “leve” aumentada (veja, por exemplo, Bekker, M. Webber, G., Louw, N. “Relating Rheological Measurements to Primary and Secondary Skin Feeling When Mineral-Based and Fischer-Tropsch Wax-Based Cosmetic Emulsions and Jellies are Applied to the Skin”, International Journal of Cosmetic Science 2013, 35 (4), páginas 354-61).

Testagem de estabilidade

[179] A testagem da estabilidade das formulações tópicas pode ser realizada da forma seguinte.

[180] A testagem em alta temperatura é agora comumente usada como um preditor da estabilidade de longo prazo. A testagem em alta temperatura pode ser realizada a 37°C e 45°C. Se um produto é armazenado a 45°C por três meses (e exibe estabilidade aceitável), então ele deve ser estável em temperatura ambiente por dois anos. Evidentemente, o produto pode ser armazenado a 25°C por um período de um ano. Uma boa temperatura de controle é 4°C, em que a maioria dos produtos exibirá estabilidade excelente. O produto também deve ser submetido a -10°C por três meses.

[181] Em uma modalidade, o produto passa por três ciclos de testes de temperatura de -10°C até 25°C. O produto é colocado a -10°C por 24 horas e é colocado em temperatura ambiente (25°C) por 24 horas. Isso completa um ciclo. Se o produto passa pelos três ciclos, então pode-se ter um bom grau de confiança na estabilidade do produto. Um teste ainda mais rigoroso é um teste de 5 ciclos a -10°C até 45°C. Isso coloca as emulsões sob um estresse tremendo e, se ela passa no teste, isso indica que você tem um produto altamente estável.

[182] A fase dispersa (de uma emulsão óleo-em-água) possui uma tendência de se separar e subir para o topo da emulsão formando uma camada de gotículas de óleo. Esse fenômeno é denominado formação de creme. A formação de creme é um dos primeiros sinais de instabilidade iminente da emulsão. Um método de teste para prever a formação de creme é a centrifugação. Aquecer a emulsão até 50°C e centrifugá-

la por trinta minutos a 3.000 rpm. A seguir, inspecionar o produto resultante quanto a sinais de formação de creme.

[183] Tanto as fórmulas quanto a embalagem podem ser sensíveis à radiação UV. O produto é colocado em vidro e a real embalagem em um negatoscópio que possui uma saída de amplo espectro. Outra jarra de vidro completamente coberta com folha de alumínio serve como um controle. A descoloração do produto pode ser observada.

[184] Para todos os testes mencionados acima, a cor, odor / fragrância, viscosidade, valor do pH e, se disponível, uniformidade do tamanho de partícula e/ou aglomeração de partículas sob o microscópio podem ser observados. Kits para uso não invasivo e uso com procedimentos invasivos

[185] Algumas modalidades dos métodos e composições fornecidas nesse relatório descritivo incluem kits que compreendem peptídeos fornecidos nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, kits podem ser fornecidos a um médico responsável, a outro profissional de saúde, a um paciente ou a um acompanhante. Em algumas modalidades, um kit compreende um recipiente que contém as composições de peptídeos em uma formulação tópica adequada, e instruções para administração da composição de peptídeos a um indivíduo. O kit também pode opcionalmente conter um ou mais agentes terapêuticos adicionais ou outros agentes. Por exemplo, um kit contendo uma composição de peptídeos em forma tópica pode ser fornecido juntamente com outros agentes para cuidados com a pele, por exemplo, limpadores, hidratantes oclusivos, hidratantes penetrantes, protetores solares, filtros solares e semelhantes. O kit pode conter a composição de peptídeos em forma a granel, ou pode conter doses separadas da composição de peptídeos para administração serial ou seqüencial. O kit pode opcionalmente conter uma ou mais ferramentas diagnósticas, ferramentas administrativas e/ou instruções para uso. O kit pode conter dispositivos de liberação adequados, tais como seringas, dispensadores de bomba, pacotes de dose única e semelhantes, juntamente com instruções para administração das composições de peptídeos e quaisquer outros agentes terapêuticos ou benéficos. O kit pode opcionalmente conter instruções para armazenamento, reconstituição (se aplicável), e administração de qualquer um ou todos os agentes terapêuticos ou benéficos incluídos. Os kits podem incluir diversos recipientes que refletem o número de administrações a serem dadas a um indivíduo, ou os diferentes produtos a serem administrados ao indivíduo.

[186] Em algumas modalidades, a formulação é configurada para dar suporte à pele antes, durante e depois de procedimentos cosméticos, e também funciona com o próprio processo de regeneração natural da pele e ajuda na melhora da aparência da pele, e da firmeza da pele. A formulação tópica pode ser aplicada imediatamente pós-procedimento para recuperação mais rápida, ou geralmente para uma aparência mais saudável da pele. A formulação pode aumentar os níveis naturais de elastina na pele, melhorar a qualidade de elastina existente, estimular o aumento da produção de colágeno, e exibe atividade antioxidante elevada para reduzir inflamação, vermelhidão e irritação. A formulação tópica é adequada para todos os tipos de pele e pele pós- procedimento. As formulações tópicas podem ser fornecidas ao paciente em forma a granel, para permitir que uma quantidade adequada dos peptídeos seja autoadministrada pelo paciente. Por exemplo, o paciente pode aplicar uma quantidade da formulação suficiente para fornecer um revestimento igual sobre a área afetada ou como de outro modo instruído pelo médico. Em certas modalidades, pode ser desejável incorporar agentes terapêuticos ou ativos adicionais na formulação tópica. Alternativamente, terapias ou agentes auxiliares podem ser administrados separadamente. Por exemplo, um limpador, um filtro solar, um protetor solar, um hidratante penetrante e/ou um hidratante oclusivo pode ser fornecido para administração antes ou depois da composição tópica das modalidades.

[187] Em uma modalidade, é fornecido um kit para uso em conexão com um procedimento cutâneo invasivo, como descrito nesse relatório descritivo. O kit, denominado “um kit invasivo”, inclui uma composição tópica de peptídeos, um hidratante oclusivo, um limpador suave, um hidratante penetrante e um protetor solar de SPF 30+ de amplo espectro.

[188] Em outra modalidade, é fornecido um kit para uso em conexão com a melhora da saúde da pele, mas não em conexão com um procedimento cutâneo invasivo. O kit, denominado “um kit não invasivo”, em algumas modalidades, inclui uma composição tópica de peptídeos, um limpador suave, um hidratante penetrante e um protetor solar de SPF 30+ de amplo espectro.

[189] Os vários exemplos de cremes, pomadas, loções, soluções, géis, sprays e emplastros podem incorporar as composições de peptídeos como descritas nesse relatório descritivo como o ingrediente ativo, em combinação com agentes de aumento da penetração e outros agentes ativos que atuam sinergicamente sobre a pele para a promoção de cicatrização de feridas ou fechamento de feridas ou para o tratamento de ferida cutânea crônica.

EXEMPLOS Exemplo 1: Formulação

[190] Foi preparada uma formulação tópica que compreende um primeiro peptídeo e um segundo peptídeo em combinação com excipientes. A formulação assim preparada foi avaliada quanto à adequabilidade para uso como uma formulação tópica, incluindo sensação e estabilidade na pele, e foi testada in vivo em um paciente submetido ao CoolSculpting. A formulação foi preparada como na tabela seguinte. Tabela 1: Fórmula 1 Ingrediente Nome Atividade % por comercial peso Lecitina Biophilic H Biophilic™ H atua como 2,254% hidrogenada, uma “segunda pele” e, álcoois C12-16, portanto, ajuda a ácido palmítico restaurar a barreira cutânea da pele danificada. A emulsão feita com Biophilic™ H derrete sobre a pele durante a aplicação e forma uma película reestruturante que reduz TEWL.

Extrato de abacate, Body 3- Enrijecimento – a 1,000% manteiga de karité, Complex inibição de elastase bentonita inibe a quebra de

Ingrediente Nome Atividade % por comercial peso elastina, lipólise,

encoraja alguma quebra e turnover de gordura;

auxilia no alívio de estrias

Acetil Uplevity LOXL1 (enzima lisil 2,000%

Tetrapeptídeo-2 oxidase like 1 –

reticula componentes de elastina,

tropoelastina) se liga à tropoelastina – TE constrói elastina;

FBLN5 (Fibulina 5-

liga TE à Integrina e ao fator estimulante de fibroblasto para produzir elastina)

Fitoeno/ IBR CLC Carotenóides incolores 0,500%

fitoflueno Concentrado - antioxidativos,

0404 antiinflamatórios,

protegem contra UV e seu dano, reduzem inflamação,

pigmentação e dano de radical livre, bem como inibem expressão de colagenase e,

portanto, reduzem a

Ingrediente Nome Atividade % por comercial peso degradação de colágeno

Hidroximetoxi-fenil SymDecanox HA Reforçador intrínseco 1,000%

decanona PN 972276 potente de ácido hialurônico,

antioxidante e anti-

irritante

TriHex - Palmitoil Corum 8803 Colágeno, estimulação 3,000%

tripeptídeo-1 de elastina,

reciclagem da ECM,

antiinflamatória

Hexapeptídeo -12 Corum 8806 Proteína de ligação à 1,000%

elastina, atrai elastina recém-

produzida

Poliolosídeos de Sculptessence Xilose, galactose, 5,000%

sementes de linho arabinose, ramnose;

Xilose, a pentose principal aqui incluída é o primeiro constituinte essencial de GAGs e conseqüentemente regula sua síntese

Plantago lanceolata Senestem Inibição de MicroRNAs, 2,000%

também denominado reinício da síntese de

“Tanchagem” proteína a fim de evitar senescência celular e degradação

Ingrediente Nome Atividade % por comercial peso da matriz extracelular

Extrato de endro Lylastine V Estimula a reindução 1,000%

de LOXL encorajando a formação de elastina

Fosfatidilserina Lipóide PS P Lipóide – controle de 0,050%

70 MMP1, aumento de pró-

colágeno, estimula a produção de HA

Oleuropeína Oleuropein Antiinflamatória mas 0,020%

80% também estimula o sistema UPS e autofagia digerindo proteínas esgotadas nas células,

revertendo a senescência celular

Hexapeptídeo-11 Hexapeptídeo- Estimulador potente de 0,010%

11 autofagia, promove ativação dose e tempo-

dependente de proteassoma,

autofagia, chaperonas e respostas antioxidantes de genes relacionados

Extrato hidrolisado Celldetox Estimula autofagia, 3,000%

de Candida saitoana favorece a formação de lisossomos-- alfa-

Ingrediente Nome Atividade % por comercial peso glucano purificado (proteínas oxidadas e lipídeos peroxidados) e bloqueia o acúmulo de agregados de lipofuscina Centelha asiática Actiphyte Acelera a 1,000% Gotu Lipo cicatrização, estimula Kola colágeno, fibronectina, evita a formação de cicatrizes Propanodiol Lucas Meyer Veículo de liberação 0,090% lecitina Pro-LIPO Neo de fosfolipídeo para Hexapeptídeo-10 Cafeína (e) Lucas Meyer Cafeína vetorizada - 1,000% Salicilato de sódio Isocell Slim potente agente (e) Lecitina (e) lipólise com liberação Sílica direcionada Exemplo 2: Procedimento de CoolSculpting

[191] Uma paciente foi submetida a um procedimento de CoolSculpting em ambos os lados de seu abdome. Imediatamente após o procedimento, ela aplicou a composição da Fórmula 1 somente no lado esquerdo do abdome. Após o procedimento, ela continuou a aplicar a composição da Fórmula 1 duas vezes ao dia, manhã e noite, na mesma área do lado esquerdo do abdome. Em quatro semanas, ela começou a observar que a pele frouxa no lado esquerdo inferior do abdome era menos perceptível e parecia mais firme do que aquela do lado direito do abdome.

A mesma observação foi feita até a semana 6 com a aplicação continuada da composição da Fórmula 1 no lado esquerdo. Exemplo 3: Formulações exemplares

[192] Podem ser preparadas formulações adequadas para uso na retração de pele que possuem as seguintes fórmulas. Tabela 2: Fórmula exemplar 1A Ingrediente % por peso Lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, 1-4% ácido palmítico Extrato de abacate, manteiga de karité, 0,5-2% bentonita Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% Fitoeno/fitoflueno 0,2-1% Hidroximetoxifenil decanona- 0,5-2% TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Hexapeptídeo -12 0,25-4% Poliolosídeos de sementes de linho 2,5-10% Plantago lanceolata também denominado 1-4% “Tanchagem” Extrato de endro 0,25-4% Fosfatidilserina 0,025-0,1% Oleuropeína 0,01-0,05% Hexapeptídeo-11 0,005-0,02% Extrato hidrolisado de Candida saitoana 1-6% Centelha asiática 0,25-4% Propanodiol lecitina 0,05-0,2% Cafeína (e) Salicilato de sódio (e) 0,25-4% Lecitina (e) Sílica Tabela 3: Fórmula exemplar 1B(1)

Ingrediente % por peso Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Hexapeptídeo -12 0,5-2% Fosfatidilserina 0,025-0,1% Oleuropeína 0,01-0,5% Hexapeptídeo-11 0,005-0,02% Outros componentes Restante Tabela 4: Fórmula exemplar 1B(2) Ingrediente % por peso Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Hexapeptídeo -12 0,5-2% Hexapeptídeo-11 0,005-0,02% Outros componentes Restante Tabela 5: Fórmula exemplar 1C Ingrediente % por peso Fosfatidilserina 0,025-0,1% Oleuropeína 0,01-0,5% Outros componentes Restante Tabela 6: Fórmula exemplar 1D Ingrediente % por peso Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Hexapeptídeo -12 0,5-2% Fosfatidilserina 0,025-0,1% Oleuropeína 0,01-0,5% Hexapeptídeo-11 0,005-0,02%

Ingrediente % por peso Cafeína (e) Salicilato de sódio (e) 0,25-4% Lecitina (e) Sílica Outros componentes Restante Tabela 7: Fórmula exemplar 1E Ingrediente % por peso Lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, 1-4% ácido palmítico Extrato de abacate, manteiga de karité, 0,5-2% bentonita Fitoeno/fitoflueno 0,2-1% Hidroximetoxifenil decanona 0,5-2% Poliolosídeos de sementes de linho 2,5-10% Plantago lanceolata também denominado 1-4% “Tanchagem” Extrato de endro 0,25-4% Fosfatidilserina 0,025-0,1% Oleuropeína 0,01-0,05% Extrato hidrolisado de Candida saitoana 1-6% Centelha asiática 0,25-4% Propanodiol lecitina 0,05-0,2% Cafeína (e) Salicilato de sódio (e) 0,25-4% Lecitina (e) Sílica Outros componentes Restante Tabela 8: Fórmula exemplar 1F Ingrediente % por peso TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Hexapeptídeo -12 0,5-2% Hexapeptídeo-11 0,005-0,02%

Ingrediente % por peso Outros componentes Restante Tabela 9: Fórmula exemplar 1G Ingrediente % por peso Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% Hexapeptídeo -12 0,5-2% Hexapeptídeo-11 0,005-0,02% Outros componentes Restante Tabela 10: Fórmula exemplar 1H Ingrediente % por peso Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Hexapeptídeo -12 0,5-2% Outros componentes Restante Tabela 11: Fórmula exemplar 1I Ingrediente % por peso Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Hexapeptídeo -12 0,5-2% Outros componentes Restante Tabela 12: Fórmula exemplar 1J Ingrediente % por peso Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Hexapeptídeo -12 0,5-2% Hexapeptídeo-11 0,005-0,02% Outros componentes Restante Tabela 13: Fórmula exemplar 1K

Ingrediente % por peso TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Hexapeptídeo -12 0,5-2% Outros componentes Restante Tabela 14: Fórmula exemplar 1L Ingrediente % por peso Ceramida NP 0,05-,20% Tremella 0,50-2,0% Niacinamida 1-4% Lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, 1-6% ácido palmítico Extrato de abacate, manteiga de 0,25-2% karité, bentonita Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% Fitoeno/fitoflueno 0,2-1% Hidroximetoxifenil decanona- 0,5-2% TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Palmitoil hexapeptídeo -12 1-6% Poliolosídeos de sementes de linho 2,5-10% Plantago lanceolata também denominado 1-4% “Tanchagem” Extrato de endro 0,25-4% Fosfatidilserina 0,025-0,1% Oleuropeína 0,01-0,05% Tabela 15: Fórmula exemplar 1M Ingrediente % por peso Lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, 1-6% ácido palmítico Extrato de abacate, manteiga de 0,25-2%

karité, bentonita Acetil tetrapeptídeo-2 1-4% Fitoeno/fitoflueno 0,2-1% Hidroximetoxifenil decanona- 0,5-2% TriHex - Palmitoil tripeptídeo-1 1-6% Palmitoil hexapeptídeo -12 0,25-4% Poliolosídeos de sementes de linho 2,5-10% Plantago lanceolata também denominado 1-4% “Tanchagem” Extrato de endro 0,25-4% Fosfatidilserina 0,025-0,1% Oleuropeína 0,01-0,05% Hexapeptídeo-11 0,005-0,02% Extrato hidrolisado de Candida 1-6% saitoana Centelha asiática 0,25-4% Propanodiol, lecitina 0,25-2% Extrato de Euglena gracilis, Aqua, 0,05-1% Cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum Exemplo 4: Expressão gênica após tratamento com hexapeptídeo-11

[193] A expressão gênica em fibroblastos foi medida após 72 horas de exposição ao hexapeptídeo-11.

[194] Fibroblastos dérmicos foram plaqueados em meio de cultura de células e foi permitido que crescessem até aproximadamente 85-90% de confluência seguindo as diretrizes do fabricante. As células foram coletadas e plaqueadas a

10.000 células por cm2 em placas de 6 poços cultivadas por 3 dias. No terceiro dia, a confluência foi estimada por microscopia e o meio de cultura de células foi trocado. As células foram tratadas com hexapeptídeo-11 e uma concentração de 100X ou tampão de controle sem peptídeo. O tempo na exposição inicial ao peptídeo é considerado tempo t = 0. Células tratadas e não tratadas de controle foram coletadas, contadas e extraídas para RNA em 24 horas, 48 horas e 72 horas após t = 0. Os péletes de células e RNA isolado foram armazenados a -80°C até análise por PCR quantitativa.

[195] As amostras de RNA do ponto do tempo de 72 horas (tratadas e não tratadas) foram usadas para análise da expressão gênica. RNA foi convertido em cDNA de primeira fita e analisado por PCR quantitativa. As Tabelas 16A-16B mostram os dados de expressão gênica. Tabela 16A. Dados de expressão gênica (variação positiva) Gene Variação positiva AMBRA1 3,59 AMBRA é uma molécula de ativação importante na rede de sinalização de autofagia. A autofagia assegura a remoção de compostos tóxicos, bem como de moléculas danificadas ou redundantes. Nos últimos anos, Ambra1 surgiu como uma molécula-arcabouço que serve como uma plataforma para complexos relacionados à autofagia e como um regulador precoce da autofagia.

ATG4A 3,29 Esse gene codifica um membro da família da proteína autofágica.

PSMB5 2,56 Subunidade beta tipo-5 do proteassoma conhecida como subunidade do proteassoma beta-5 20S é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene PSMB5.

CASP3 2,24 Caspase-3 é um participante predominante na execução de morte celular apoptótica. No entanto, estudos recentes indicaram que capase-3 participa em processos autofágicos – favorece a exportação extracelular de vacúolos autofágicos.

ATG5 2,00 Atg5 foi caracterizado previamente como uma proteína especificamente necessária para autofagia, e também possui propriedades pró-apoptóticas.

Tabela 16B. Dados de expressão gênica (variação negativa) Gene Variação negativa COL5A2 -65,65 Secreção de subunidades de colágeno tipo IV, tipo V, e tipo VI com pico durante o estágio médio da diferenciação de adipose.

MAPK14 -83,67 Ativação de MAPK14 prejudica a fusão de autofagossomo-lisossomo e, dessa forma, a autofagia.

TNF -92,41 Nossos resultados demonstraram que, em níveis subtóxicos, TNF foi capaz de prejudicar a autofagia.

SOD3 -101,59 Diminui ROS, diminui apoptose celular,

a inibição SOD3 aumenta a apoptose.

PDGFRA -369,65 A inibição da sinalização do fator de crescimento derivado de plaqueta induz autofagia em várias células.

IGF1 -901,80 Níveis elevados de IGF-I levam à autofagia reduzida.

[196] Os dados mostram um relacionamento definido e significante entre hexapeptídeo-11 e autofagia. Exemplo 5: Tratamento com hexapeptídeo-11 em agrupamento de macrófagos

[197] Os efeitos do tratamento com hexapeptídeo-11 sobre o agrupamento de macrófagos foram determinados.

[198] Adipócitos 3T3-L1 não foram tratados ou foram tratados com TNF-alfa (aproximadamente 25 nM) por 24 horas. Um conjunto de adipócitos tratados com TNF-alfa também foi tratado com hexapeptídeo-11 (0,1 mg/ml). Um conjunto de macrófagos J774 foi tratado com hexapeptídeo-11 (0,1 mg/ml) por 24 horas. Os macrófagos foram adicionados aos adipócitos. Após uma incubação por 1 hora, as células foram colocadas no gelo e incubadas com uma subunidade B de toxina colérica marcada de forma fluorescente para marcar a superfície celular de macrófagos com um verde fluorescente. As células foram então fixadas com formaldeído 4% por 15 minutos e depois incubadas com LipidTox para marcar as gotículas de lipídeos dentro dos adipócitos com uma cor vermelha fluorescente. Quatro condições foram realizadas: (1) macrófagos J774 com adipócitos não tratados; (2) macrófagos J774 com adipócitos tratados com TNF-alfa; (3) macrófagos J774 com adipócitos tratados com TNF-alfa mais hexapeptídeo- 11 na incubação por 1 hora de ambos os tipos de células; e

(4) macrófagos J774 pré-tratados com peptídeo com adipócitos pré-tratados com hexapeptídeo-11 tratados com TNF-alfa incubados juntos na presença de hexapeptídeo-11. Imagens feitas com uma objetiva de 60X foram analisadas por contagem do número de macrófagos associados com aproximadamente 100 adipócitos para cada condição.

[199] A Fig. 4 mostra imagens de adipócitos e macrófagos. O painel da esquerda mostra adipócitos e macrófagos cocultivados flutuando livremente sem tratamento com TNF- alfa (Controle). O painel do meio mostra que a adição de TNF-alfa resulta em quebra de adipócito precoce e agrupamento de macrófagos. O painel da direita mostra que os tratamentos com TNF-alfa e peptídeo resultam em quebra adicional de gotículas de adipócito e agrupamento de macrófagos significante.

[200] A Fig. 5A mostra o número de adipócitos com 0, 1, 2, 3, 4 e 5+ macrófagos associados expresso como uma percentagem do número total de adipócitos contados (aproximadamente 100 adipócitos/condição). Quando os adipócitos não eram tratados (barras brancas, primeira barra a partir da esquerda do grupo de barras 501) foi constatado que nenhum adipócito tinha mais do que 3 macrófagos associados com eles e a maioria não tinha macrófagos. O tratamento com TNF-alfa aumentou acentuadamente o número de macrófagos associados com adipócitos (barras vermelhas, segunda barra a partir da esquerda do grupo de barras 503). O tratamento com peptídeo aumentou o número de macrófagos associados com adipócitos (barras azuis, terceira barra a partir da esquerda do grupo de barras 505), incluindo aqueles com células que foram pré-tratadas com peptídeo (barras azuis mais escuras, quarta barra a partir da esquerda do grupo de barras 507). As Figs. 5B-5C mostram os dados como Fig. 5A com o número de macrófagos/adipócitos agrupados juntos. Fig. 5B mostra adipócitos não tratados (barras brancas, primeira barra a partir da esquerda do grupo de barras 509), tratamento com TNF-alfa (barras vermelhas, segunda barra a partir da esquerda do grupo de barras 511), tratamento com peptídeo e TNF-alfa (barras azuis, terceira barra a partir da esquerda do grupo de barras 513), e células pré-tratadas com peptídeo, seguido por tratamento com TNF-alfa (barras azuis mais escuras, quarta barra a partir da esquerda do grupo de barras 515). A Fig. 5C mostra adipócitos não tratados (barras brancas, primeira barra a partir da esquerda do grupo de barras 517), tratamento com TNF-alfa (barras vermelhas, segunda barra a partir da esquerda do grupo de barras 519) e células pré-tratadas com peptídeo, seguido por tratamento com TNF-alfa (barras azuis, terceira barra a partir da esquerda do grupo de barras 521).

[201] Os dados mostram que o tratamento com hexapeptídeo-11 aumenta o agrupamento de macrófagos. Exemplo 6: Um experimento controlado randomizado duplo- cego, que avalia a eficácia e tolerabilidade do complexo de regeneração corporal em combinação com procedimentos de criolipólise

[202] Dez indivíduos participaram no experimento. Indivíduos elegíveis incluíram mulheres entre 25 e 65 anos de idade com gordura subcutânea bilateral claramente visível no braço que aparece como uma protuberância distinta de gordura no braço pelo menos 14 cm do cotovelo com tecido macio flexível de volume suficiente para tratamento em ambos os lados. Indivíduos com procedimentos de redução de gordura prévios ou implantes na área de tratamento ou perto dela, cirurgia prévias nos braços, e qualquer contra-indicação para o uso do dispositivo, como decidido pelo médico, em relação a doenças existentes ou ao uso de fármacos foram excluídos da participação no estudo. Indivíduos com flacidez excessiva também foram excluídos. Mulheres grávidas ou lactantes foram excluídas e mulheres que planejam ou que ficarem grávidas durante a duração do estudo.

[203] Os indivíduos foram submetidos a tratamento de criolipólise da parte superior dos braços usando o Sistema CoolSculpting (ZELTIQ Aesthetics, PELEasanton, CA). Cada indivíduo recebeu dois ciclos de resfriamento a -11°C de 35 minutos em cada braço liberados usando as conchas COOLPETITE Advantage™. As conchas foram colocadas em duas posições separadas na parte posterior de cada braço (4 x sessões de 35 minutos) pelo processo-padrão. Imediatamente após o término do tratamento em cada braço, foi realizada uma massagem manual cronometrada de 3 minutos (+/- 1 minuto) de intensidade moderada. O braço direito recebeu tratamento primeiro. O produto tópico de complexo de regeneração corporal (Fórmula exemplar 1M) foi usado para tratar um braço duas vezes por dia. A loção comparadora foi usada para tratar o outro braço duas vezes por dia. Foram feitas avaliações nos indivíduos em 4, 8 e 12 semanas. As avaliações de eficácia incluíram avaliação e fotografia do pesquisador de forma cega, satisfação e melhora do indivíduo, avaliação de melhora do contorno ao longo do tempo e firmeza, tônus e textura da pele, e avaliação de fotografia Canfield para avaliações quantitativas. A flacidez da pele também foi medida de acordo com a escala de gradação da Tabela 17. Tabela 17. Escala de gradação de flacidez da pele. Pontuação Classificação Descrição 0 Nenhuma Sem pele frouxa, pele com tônus e firme com textura lisa da superfície da pele 1 Leve Pele levemente frouxa, com um pouco de tônus com textura lisa da superfície da pele 2 Moderada Pele moderadamente frouxa, sem tônus profundo, poucas rugas e enrugamento sobre a superfície da pele 3 Severa Pele muito frouxa sem tônus subjacente, múltiplas rugas e enrugamento na superfície da pele, pele distinta do tecido subcutâneo subjacente por meio de palpação 4 Extrema Redundância proeminente da pele sem tônus subjacente, enrugamento severo e enrugamento na superfície da pele

[204] Figs. 6A-6C mostram imagens de braços após 1 mês de tratamento.

[205] Os dados mostram melhora na flacidez da pele após tratamento. Exemplo 7. Melhoras na flacidez da pele no pescoço

[206] Os efeitos da Fórmula exemplar 1L como descrita na Tabela 14 foram testados quanto a melhoras na flacidez da pele no pescoço.

[207] A Fórmula exemplar 1L foi aplicada topicamente duas vezes ao dia por 12 semanas à região auricular de uma mulher com 52 anos de idade. Foram feitas coloração de biópsias com Hematoxilina e Eosina (H&E) e Verhoeff-Van

Gieson (VVG).

[208] A Fig. 7A mostra uma coloração por VVG no nível de base em ampliação de 10X e uma imagem em zoom. Mais fibras de elastina velhas agrupadas (colorações pretas finas) e poucas fibras de elastina saudáveis (poucas colorações pretas finas) foram observadas. Fig. 7B mostra uma coloração por VVG após 12 semanas de aplicação da Fórmula exemplar 1L em ampliação de 10X e uma imagem em zoom. Após 12 semanas, havia mais fibras pretas finas, indicando fibras de elastina mais saudáveis, e fibras pretas finas bem distribuídas em toda a derme.

[209] A Fig. 7C mostra uma coloração por H&E no nível de base em ampliação de 20X e uma imagem em zoom. Foram observadas mais células basais inativas, achatadas. A Fig. 7D mostra uma coloração por H&E após 12 semanas de aplicação da Fórmula exemplar 1L em ampliação de 20X e uma imagem em zoom. Como observado na Fig. 7D, havia mais camadas de queratinócitos (epiderme mais espessa), camada de queratina cornificada espessada mais saudável (camada de “cesta entrelaçada”) para dar suporte à perda de água epidérmica reduzida, e cristas de rede mais saudáveis e células-tronco basais na junção dermoepidérmica.

[210] Os dados mostram novas fibras de elastina, saudáveis e bem distribuídas, bem como saúde e funcionamento epidérmicos aumentados como resultado do tratamento com a Fórmula exemplar 1L. Exemplo 8. Melhoras na textura e rugas no pescoço

[211] Foram testados os efeitos de um regime de tratamento que compreende a Fórmula exemplar 1L como descrita na Tabela 14.

[212] As Figs. 8A-8B mostram os efeitos do regime de tratamento como aplicado a uma primeira mulher com 53 anos de idade. O regime de tratamento incluiu um limpador suave aplicado de manhã e à noite, Fórmula exemplar 1L aplicada de manhã e à noite, e um protetor solar SPF 30 de amplo espectro aplicado pela manhã. Como observado nas Figs. 8A-8B, houve uma redução de 44% das rugas no pescoço, 22% de melhora na textura global no pescoço, e 59% de melhora no canal vermelho, comparando os valores na linha de base versus o regime de tratamento por dezesseis semanas. A Fig. 8C mostra imagens da mulher após 8 semanas de tratamento. A Fig. 8D mostra imagens da mulher após 12 semanas de tratamento. Em 12 semanas de tratamento, houve uma redução de 62% na vermelhidão no pescoço e uma redução de 51% na vermelhidão no tórax.

[213] A Fig. 9 mostra os efeitos do regime de tratamento como aplicado a uma segunda mulher com 45 anos de idade. O regime de tratamento incluiu um limpador suave aplicado de manhã e à noite, Fórmula exemplar 1L aplicada de manhã e à noite e um protetor solar SPF 30 de amplo espectro aplicado pela manhã. Como observado na Fig. 9, houve uma redução de 38% na vermelhidão no tórax.

[214] Uma terceira mulher com 67 anos de idade aplicou a Fórmula exemplar 1L duas vezes por dia. Fig. 10 mostra os efeitos do regime de tratamento como aplicado a uma terceira mulher com 67 anos de idade.

[215] Os dados mostram que um regime de tratamento que compreende Fórmula exemplar 1L melhora a textura global do pescoço e reduz rugas. Exemplo 9: Sistema de liberação por lipossomo para hexapeptídeo-11

[216] Hexapeptídeo-11 foi formulado em um lipossomo for liberação tópica.

[217] Foi preparada uma suspensão aquosa de lipossomos com 300 ppm (0,03%) de hexapeptídeo-11 e 27% de Pro-Lipo™ Neo. Uma representação esquemática como observada na Fig. 11 mostra os vários métodos para a criação de lipossomos, incluindo captura de ingrediente hidrossolúvel, captura de ingrediente lipossolúvel e uma captura de ingrediente lipossolúvel e hidrossolúvel. Foram observados lipossomos após o processo de fabricação da suspensão de lipossomos, como observado na Fig. 12. Um tamanho de partícula médio da formulação que compreende hexapeptídeo-11 encapsulado em um lipossomo de aproximadamente 185 nm foi observado. Exemplo 10: Técnicas de imageamento

[218] Várias técnicas de imageamento foram usadas para avaliar melhoras na flacidez da pele, como observado na Fig.

13. Exemplo 11: Um segundo experimento controlado randomizado duplo-cego, que avalia a eficácia e tolerabilidade do complexo de regeneração corporal em combinação com procedimentos de criolipólise

[219] Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por comparador, foi realizado para avaliar a eficácia do complexo de regeneração corporal (RBC) (Fórmula exemplar 1M) comparado com um hidratante suave (loção Cetaphil) em combinação com criolipólise com dispositivo redutor de gordura da área superior do braço. Cinco (05) indivíduos foram randomizados para receber o RBC em um braço e o comparador (loção Cetaphil) no outro braço. Os indivíduos tiveram uma consulta de avaliação, no nível de base/tratamento e consultas de acompanhamento em 1, 4, 8 e 12 semanas após a consulta de tratamento. Os indivíduos foram submetidos a tratamento por criolipólise na parte superior dos braços na consulta de tratamento (Dia 0). Os indivíduos foram instruídos a aplicar o creme do estudo de forma cega à área de tratamento determinada começando na manhã da consulta de tratamento e duas vezes ao dia ao longo de todo o estudo. As avaliações de eficácia incluíram avaliação e fotografia do Pesquisador de forma cega. Também foram avaliadas a satisfação e melhora do indivíduo. População do estudo

[220] Até cinco (5) indivíduos avaliáveis participaram nesse estudo-piloto. Os indivíduos elegíveis eram mulheres entre 25 e 65 anos de idade com gordura subcutânea bilateral claramente visível no braço que aparece como uma protuberância distinta de gordura no braço pelo menos 14 cm do cotovelo, com tecido macio flexível de volume suficiente para tratamento em ambos os lados. Indivíduos com procedimentos de redução de gordura prévios ou implantes na área de tratamento ou perto dela, cirurgia prévias nos braços, e qualquer contra-indicação para o uso do dispositivo, como decidido pelo médico, em relação a doenças existentes ou ao uso de fármacos foram excluídos da participação no estudo. Indivíduos com flacidez excessiva também foram excluídos. Mulheres grávidas ou lactantes foram excluídas, bem como mulheres que planejam ou que ficarem grávidas durante a duração do estudo. Os indivíduos serão instruídos a evitar uma dieta importante ou um programa de exercícios e a manter um peso constante (dentro de 5% da medição no nível de base). Materiais e métodos Procedimento

[221] Os indivíduos foram submetidos a tratamento de criolipólise da parte superior dos braços usando o Sistema CoolSculpting (ZELTIQ Aesthetics, PELEasanton, CA). Cada indivíduo recebeu dois ciclos de resfriamento a -11°C de 35 minutos em cada braço liberados usando as conchas COOLPETITE Advantage™. As conchas foram colocadas em duas posições separadas na parte posterior de cada braço (4x sessões de 35 minutos) pelo processo-padrão do local. Imediatamente após o término do tratamento em cada braço, foi realizada uma massagem manual cronometrada de 3 minutos (+/- 1 minuto) de intensidade moderada. O braço direito sempre recebeu tratamento primeiro. Produtos tópicos do estudo

[222] Os produtos tópicos incluíram complexo de regeneração corporal: aplicado duas vezes ao dia; e Comparador: loção Cetaphil (hidratante OTC suave). Os produtos tópicos foram fornecidos de forma duplo-cega com os tubos rotulados A e B. As designações de tratamento foram feitas de forma cega. Os indivíduos receberam com um tubo de Produto A e um tubo de Produto B na consulta de tratamento. Foram feitos fornecimentos adicionais se necessário em consultas futuras. A designação de braço foi randomizada, e os indivíduos foram instruídos a aplicar o Produto A na parte superior do braço direito e o Produto B na parte superior do braço esquerdo duas vezes ao dia por toda a duração do estudo. Avaliações do estudo

Fotografia

[223] Foi realizada fotografia padronizada na Consulta de Triagem, Nível de Base/Tratamento (pré- e pós- procedimento), e em cada uma das Consultas de acompanhamento (1, 4, 8 e 12 semanas). Fotos capturadas em visão anterior, posterior (plano horizontal /90 graus); e visão posterior adicional com o punho no mesmo nível do ombro, apontando para frente e o cotovelo dobrado em 90 graus. O Software Canfield Mirror foi usado para assegurar consistência na colocação do braço e possível análise por meio de imagem fantasma e Canfield. A análise pode ser realizada por Canfield e/ou imagem fantasma para avaliar as alterações desde o nível de base no tônus, textura, enrugamento e área de superfície total da pele. Outras avaliações também podem ser realizadas. Avaliações do pesquisador

[224] Foi solicitado que o Pesquisador avaliasse de forma cega a flacidez da pele em todas as consultas e a melhora do contorno em todas as consultas de acompanhamento. As avaliações da flacidez da pele foram realizadas por avaliação do indivíduo durante a consulta. As avaliações da melhora do contorno foram realizadas por revisão das fotos do Nível de base comparadas com as fotos da consulta do estudo. Avaliações do indivíduo

[225] Foi solicitado que os indivíduos avaliassem a flacidez da pele em todas as consultas e a melhora no formato de seu braço em todas as consultas de acompanhamento. Os indivíduos completaram uma Avaliação Global da Qualidade da Pele ao final do estudo.

Circunferência

[226] Foram realizadas medições de circunferência em cada consulta e elas foram feitas usando uma fita métrica designada. Elas sempre foram feitas a uma distância consistente de um ponto de referência anatômico, por exemplo, a distância do processo do olecrânio. Todas as medições foram feitas pelo mesmo pesquisador para evitar possível variação entre observadores. Consultas do estudo

[227] Os indivíduos foram submetidos a seis consultas no total: Consulta de Triagem, tratamento (Dia 0) e Consultas de acompanhamento em 1, 4, 8 e 12 semanas pós-tratamento. Na consulta do Nível de base/Tratamento, o indivíduo foi randomizado para qual braço receberia o complexo de regeneração corporal (RBC) ou comparador. O local foi abastecido com kits de forma cega. Os kits foram dispensados em ordem seqüencial com o menor kit disponível. Os indivíduos foram instruídos a aplicar o produto designado “Rotulado A” na área de tratamento da direita e o produto “Rotulado B” na área de tratamento da esquerda duas vezes ao dia.

[228] Foram feitas fotos padronizadas em cada consulta. No Dia 0, as fotos foram capturadas pré-tratamento e 15 minutos (+/- 5 minutos) pós-procedimento.

[229] Um Pesquisador preenchia de forma cega o questionário de Avaliação da Flacidez da Pele (Tabela 18) em todas as consultas do estudo e as questões de Melhora do Contorno Pós-Procedimento (Tabela 19) em todas as consultas de acompanhamento. O indivíduo preenchia o questionário de Avaliação da Flacidez da Pele em todas as consultas do estudo e o de Melhora Pós-Procedimento em seu Formato do Braço

(Tabela 20) em todas as consultas de acompanhamento. Além disso, indivíduos preenchiam uma Avaliação Global da Qualidade da Pele (Tabela 21) na consulta final do estudo (Week 12/EOS). Tabela 18. Escala de graduação de flacidez. Score Classificação Descrição 0 Nenhuma Sem pele frouxa, pele com tônus e firme com textura lisa da superfície da pele 1 Leve Pele levemente frouxa, com um pouco de tônus com textura lisa da superfície da pele 2 Moderada Pele moderadamente frouxa, sem tônus profundo, poucas rugas e enrugamento sobre a superfície da pele 3 Severa Pele muito frouxa sem tônus subjacente, múltiplas rugas e enrugamento na superfície da pele, pele distinta do tecido subcutâneo subjacente por meio de palpação 4 Extrema Redundância proeminente da pele sem tônus subjacente, enrugamento severo e enrugamento na superfície da pele Tabela 19. Melhora do contorno pós-procedimento.

NENHUMA PEQUENA MODERADA SIGNIFICANTE MELHORA 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

GLOBAL DO

CONTORNO Direito Esquerdo Tabela 20. Melhora do formato do braço.

Melhorou o CONCORDO CONCORDO NEUTRO DISCORDO DISCORDO formato FORTEMENTE FORTEMENTE GLOBAL do meu braço Direito Esquerdo Tabela 21. Avaliação global da qualidade da pele.

Nenhuma Escolha o lado que você acha que DIREITO ESQUERDO diferença responde melhor à questão.

1 Acredito que haja melhora global maior na condição de minha pele nesse braço.

3 Diminuiu minha pele enrugada mais rápido no lado ______ 4 Aumentou a firmeza da minha pele mais rapidamente no lado ______ 5 Sinto-me mais confiante com o formato de meu braço ___________ 6 Prefiro utilizar esse produto para cuidados com a pele em relação ao outro 7 Recomendaria esse produto para cuidados com a pele para outras pessoas em relação ao outro produto

Período do estudo

[230] O período do estudo incluiu várias consultas, como descrito abaixo.

[231] Consulta 1 - Consulta de Triagem (Dia -17 a -1): Um possível indivíduo era examinado para determinar se ele se qualifica para entrada no estudo. Esse exame inicial incluía o seguinte: obter liberação fotográfica e fotografia padronizada.

[232] Consulta 2 - Consulta do Nível de base/Tratamento (Dia 0): Essa consulta de acompanhamento incluía fotografia padronizada (Nível de base); atribuir kit disponível seguinte; questionários pré-tratamento do pesquisador de forma cega e do indivíduo; circunferência; realizar CoolSculpting, seguido por massagem de 3 minutos (Direito primeiro); fotografia padronizada (15 +/- 5 minutos); e revisar a folha de instruções para aplicação do produto /diário de aplicação que levará para casa.

[233] Consulta 3 (Semana 1): Essa consulta de acompanhamento incluía avaliações do indivíduo e do pesquisador de forma cega; circunferência; fotografia padronizada; e revisar instruções/diário de aplicação do indivíduo em casa pós-procedimento.

[234] Consulta 4 (Semana 4): Essa consulta de acompanhamento incluía avaliações do indivíduo e do pesquisador de forma cega; circunferência; fotografia padronizada; e revisar instruções/diário de aplicação do indivíduo em casa pós-procedimento.

[235] Consulta 5 (Semana 8): Essa consulta de acompanhamento incluía avaliações do indivíduo e do pesquisador de forma cega; circunferência; fotografia padronizada; e revisar instruções/diário de aplicação do indivíduo em casa pós-procedimento.

[236] A programação de eventos que resumem as consultas é apresentada na Tabela 22. Tabela 22. Programação de eventos. Consulta Consulta Consulta Consulta Consulta Consulta 1 2 3 4 5 6 Triagem Txt1 Pós-tratamento EOS Dia -17 a Dia 0 Semana 1 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Procedimentos -1 Pré Pós

X Liberação de foto

X X Revisar eligibilidade do estudo Randomizar os X indivíduos para lado de tratamento (Alastin RBC ou Loção Cetaphil) Revisar o X X X X diário quanto à plenitude e aceitação

Avaliação da X X X X X flacidez da pele pelo

Pesquisador

Avaliação da X X X X X flacidez da pele pelo indivíduo

Melhora X estética global da qualidade da pele pelo indivíduo

CoolSculpting X

Fotografia X X X X X X X padronizada

Aplicar o X produto tópico

(Produto A e

B)

Circunferência X X X X X

Questionário X X X X de melhora do contorno pelo Pesquisador Questionário X X X X de melhora do formato do braço do indivíduo Pesar produto X X X X X tópico randomizado dispensado e retornado (Produto A e B) e dispensar novo produto, como aplicável.

Revisar folha X X X X de instruções /Diário de casa Exemplo 12. Resultados de estudos clínicos

[237] Após experimentos clínicos similares àqueles descridos nos Exemplos 6 e 11, várias medições foram feitas.

[238] O contorno do braço e o formato do braço foram medidos em pacientes que foram submetidos à criolipólise e tratados com complexo de regeneração corporal (Fórmula exemplar 1M) ou controle. O contorno do braço e o formato do braço foram medidos em várias consultas do paciente, incluindo Consulta 3: Semana 1 Acompanhamento; Consulta 4: Semana 4 Acompanhamento; Consulta 5: Semana 8 Acompanhamento; e Consulta 6: Semana 12 Acompanhamento, Consulta Final. Não foram usados os dados da Consulta 1 (Consulta 1: Consulta de triagem). A Consulta 2 é o nível de base/tratamento. Os dados podem ser observados nas Figs. 14A-14D. Como observado nas Figs. 14A-14D, a maior eficácia foi na Consulta 5, que é 8 semanas após criolipólise. Exemplo 13: Paciente tratada com radiofreqüência, seguida por administração de complexo de regeneração corporal

[239] Uma paciente foi submetida a um procedimento de Vanquish ME, que é uma tecnologia de CoolSculpting por radiofreqüência “quente”. O lado direito do abdome inferior abaixo do umbigo da paciente foi administrado topicamente com complexo de regeneração corporal (Fórmula exemplar 1M) após o procedimento. Foram tiradas fotos 3D com um sistema de imageamento de câmera e software QuantifiCare LifeViz® Infinity (Figs. 15A-15C). Como observado nas Figs. 15A-15C, fotos 3D tiradas na semana 5 demonstram alterações de volume e contorno e a escala de cores representa alterações de volume em cm3. A escala de cores é a seguinte: cor azul representa redução de volume, vermelho é aumento de volume e amarelo é neutro (sem alteração). Houve uma redução acentuada no lado direito (seta, Fig. 15A) e adicionalmente quantificada, como observado nas Figs. 15B-15C. Houve uma redução de 40 cm3, como observado na Fig. 15B e uma redução de 2 cm3, como observado na Fig. 15C. Exemplo 14: Paciente tratado com procedimento de

CoolSculpting, seguido por administração de complexo de regeneração corporal

[240] Uma paciente foi submetida a um CoolSculpting procedimento. O lado direito do abdome inferior abaixo do umbigo da paciente foi administrado topicamente com complexo de regeneração corporal (Fórmula exemplar 1M) após o procedimento. Foram tiradas fotos 3D com o sistema de imageamento de câmera e software QuantifiCare LifeViz® Infinity (Figs. 16A-16C). Como observado nas Figs. 16A-16C, fotos 3D tiradas na semana 11 demonstram alterações de volume e contorno e a escala de cores representa alterações de volume em cm3. A escala de cores é a seguinte: cor azul representa redução de volume, vermelho é aumento de volume e amarelo é neutro (sem alteração). Houve uma redução acentuada no lado direito (seta, Fig. 16A) e adicionalmente quantificada, como observado nas Figs. 16B-16C. Houve uma redução de 17 cm3, como observado na Fig. 16B e uma alteração de 8 cm3, como observado na Fig. 16C. Exemplo 15: Aceleração de redução de gordura em paciente tratada com dispositivo de escultura corporal, seguido por administração de complexo de regeneração corporal

[241] Uma paciente recebeu um procedimento de redução de gordura Vanquish METM (BTL Aesthetics) em ambos os lados do abdome inferior e flancos. A paciente foi acompanhada com tratamento com um regime de abdome dividido que incluía o complexo de regeneração corporal (Fórmula exemplar 1M) no lado direito da paciente e nenhum tratamento tópico no lado esquerdo da paciente (somente o procedimento tratamento). Os resultados são observados na Fig. 17. A Fig. 17 mostra resultados do mapa de volume 3D após 9 semanas pós-

procedimento. A cor azul representa redução de volume e a cor vermelha representa aumento de volume. O tratamento do complexo de regeneração corporal no lado direito da paciente resultou em uma redução de volume de 35 cm3, comparado com o lado esquerdo da paciente que não recebeu nenhum tratamento tópico resultando em uma redução de 1 cm3 (Fig. 17). Exemplo 16: Aceleração de redução de gordura em paciente tratada com dispositivo de escultura corporal, seguido por administração de complexo de regeneração corporal

[242] Uma paciente recebeu um procedimento de redução de gordura CoolSculpting em ambos os lados do abdome inferior. A paciente foi acompanhada com tratamento com um regime de abdome dividido que incluía o complexo de regeneração corporal (Fórmula exemplar 1M) no lado direito da paciente e nenhum tratamento tópico no lado esquerdo da paciente (somente o procedimento tratamento). Os resultados são observados na Fig. 18. A Fig. 18 mostra os resultados do mapa de volume 3D após 11 semanas pós-procedimento. A cor azul representa redução de volume e a cor vermelha representa aumento de volume. O tratamento do complexo de regeneração corporal no lado direito da paciente resultou em uma redução de volume de 17 cm3, comparado com o lado esquerdo da paciente que não recebeu nenhum tratamento tópico resultando em uma redução de 7 cm3 (Fig. 18). Exemplo 17: Aceleração de redução de gordura em paciente tratada com dispositivo de escultura corporal, seguido por administração de complexo de regeneração corporal após 5 semanas

[243] Uma paciente recebeu um procedimento de redução de gordura CoolSculpting em ambos os lados do abdome inferior e flancos. A paciente foi acompanhada com tratamento com um regime de abdome dividido que incluía o complexo de regeneração corporal (Fórmula exemplar 1M) no lado direito da paciente e nenhum tratamento tópico no lado esquerdo da paciente (somente o procedimento tratamento). As fotos de estudo do caso foram tiradas com o sistema de imageamento de câmera e software QuantifiCareLifeViz® Infinity. As fotos 3D são exibidas no modo de argila do software para revelar alterações de volume e contorno. A escala de cores e o mapa de volume representam alterações de volume em cm3. A cor azul representa redução de volume e a cor vermelha representa aumento de volume.

[244] Os resultados são observados na Fig. 19. A Fig. 19 mostra os resultados do mapa de volume 3D após 5 semanas pós-procedimento. O tratamento do complexo de regeneração corporal no lado direito da paciente resultou em uma redução de volume de 162 cm3, comparado com o lado esquerdo da paciente que não recebeu nenhum tratamento tópico resultando em uma redução de 75 cm3 (Fig. 19).

[245] A descrição acima apresenta o melhor modo contemplado para realização da presente invenção, e da forma e processo de sua produção e utilização, em termos completos, claros, concisos e exatos, de modo a permitir que qualquer pessoa habilitada na técnica à qual ela pertence produza e utilize essa invenção. Essa invenção é, no entanto, suscetível a modificações e construções alternativas em relação àquelas discutidas acima, que são totalmente equivalentes. Conseqüentemente, essa invenção não está limitada às modalidades particulares reveladas. Pelo contrário, essa invenção cobre todas as modificações e construções alternativas englobadas pelo espírito e escopo da invenção, como expressa de forma geral pelas reivindicações seguintes, que particularmente ressaltam e distintamente reivindicam o tema da revelação. Embora a revelação tenha sido ilustrada e descrita em detalhe nos desenhos e descrição apresentada anteriormente, essa ilustração e descrição devem ser consideradas ilustrativas ou exemplares, e não restritivas.

[246] Todas as referências citadas nesse relatório descritivo são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. Na medida em que publicações e patentes ou pedidos de patente incorporados por referência contradigam a revelação contida no relatório descritivo, o relatório descritivo se sobrepõe e/ou toma precedência em relação a esse material contraditório.

[247] Salvo definição em contrário, todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos) recebem seus significados comuns e habituais para aqueles habilitados na técnica, e não devem ser limitados a um significado especial ou customizado, a menos que expressamente assim definido nesse relatório descritivo. Deve ser observado que o uso de terminologia particular quando são descritas certas características ou aspectos da revelação não deve ser considerado como implicando em que a terminologia esteja sendo redefinida nesse relatório descritivo para ser restrita para incluir quaisquer características específicas das características ou aspectos da revelação com os quais aquela terminologia está associada. Termos e frases usados nesse pedido, e variações destes, especialmente nas reivindicações em anexo, a menos que expressamente estabelecido de outra forma, devem ser considerados como em aberto, e não limitantes.

Como exemplos do citado anteriormente, o termo “incluindo” deve ser lido como significando “incluindo, sem limitação”, “que inclui, sem limitação”, ou semelhantes; o termo “que compreende”, como usado nesse relatório descritivo, é sinônimo com “incluindo”, “contendo” ou “caracterizado por”, e é inclusivo ou em aberto e não exclui elementos ou etapas do método adicionais, não citados; o termo “que possui” deve ser interpretado como “que possui pelo menos”; o termo “inclui” deve ser interpretado como “inclui, sem limitação”; o termo “exemplo” é usado para fornecer casos exemplares do item em discussão, não uma lista abrangente ou limitante deste; adjetivos como, por exemplo, “conhecido”, “normal”, “padrão”, e termos de significado similar, não devem ser considerados como limitantes do item descrito a certo período de tempo ou a um item disponível de certo tempo, mas, ao contrário, deve ser lido como englobando tecnologias conhecidas, normais ou padrão que podem ser disponíveis ou conhecidas agora ou em qualquer tempo no futuro; e o uso de termos como “preferivelmente”, “preferido”, “desejado” ou “desejável”, e palavras de significado similar, não devem ser subentendido como implicando em que certas características sejam críticas, essenciais ou até mesmo importantes para a estrutura ou função da revelação, mas, ao contrário, visam simplesmente ressaltar características alternativas ou adicionais que podem ou não ser utilizadas em uma modalidade particular da revelação.

Da mesma forma, um grupo de itens ligado ao conjunto “e” não deve ser considerado como exigindo que cada um e todos aqueles itens estejam presentes no agrupamento, mas sim devem ser lidos como “e/ou”, a menos que expressamente estabelecido de outro modo. Similarmente, um grupo de itens ligado ao conjunto “ou” não deve ser considerado como exigindo exclusividade mutua entre aquele grupo, mas sim deve ser lido como “e/ou”, a menos que expressamente estabelecido de outro modo.

[248] Quando uma faixa de valores é fornecida, subentende-se que os limites superior e inferior, e cada valor interveniente entre os limites superior e inferior da faixa, estão englobados dentro das modalidades.

[249] Com relação ao uso de substancialmente quaisquer termos no plural e/ou singular nesse relatório descritivo, aqueles habilitados na técnica podem traduzir do plural para o singular e/ou do singular para o plural, como apropriado ao contexto e/ou aplicação. As várias permutações singular/plural podem ser expressamente apresentadas nesse relatório descritivo para fins de clareza. O artigo indefinido “um” ou “uma” não exclui uma pluralidade. Um processador único ou outra unidade pode preencher as funções de vários itens citados nas reivindicações. O simples fato de que certas medições são citadas em reivindicações dependentes mutuamente diferentes não indica que uma combinação dessas medições não possa ser usada vantajosamente. Quaisquer sinais de referência nas reivindicações não devem ser considerados como limitantes do escopo.

[250] Será ainda subentendido por aqueles habilitados na técnica que, caso haja intenção de um número específico de uma citação de reivindicação introduzida, essa intenção será explicitamente citada na reivindicação e, na ausência dessa citação, essa intenção não está presente.

Por exemplo, como um auxílio para a compreensão, as reivindicações em anexo seguintes podem conter o uso das frases introdutórias “pelo menos um” e “um ou mais” para introduzir citações de reivindicação.

No entanto, o uso dessas frases não deve ser considerado como implicando em que a introdução de uma citação de reivindicação pelos artigos indefinidos “um” ou “uma” limite qualquer reivindicação particular que contém essa citação de reivindicação introduzida às modalidades que contêm apenas uma citação desse tipo, até mesmo quando a mesma reivindicação inclui as frases introdutórias “um ou mais” ou “pelo menos um” e artigos indefinidos como, por exemplo, “um” ou “uma” (por exemplo, “um” e/ou “uma” deve tipicamente ser interpretado como significando “pelo menos um” ou “um ou mais”); o mesmo é verdadeiro para o uso de artigos definidos usados para introduzir citações de reivindicação.

Além disso, até mesmo se um número específico de uma citação de reivindicação introduzida é explicitamente citado, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que essa citação deve tipicamente ser interpretada como significando pelo menos o número citado (por exemplo, a simples citação de “duas citações”, sem outros modificadores, tipicamente significa pelo menos duas citações, ou duas ou mais citações). Além disso, naqueles casos nos quais uma convenção análoga a “pelo menos um de A, B, e C etc.” é usada, em geral essa construção é visa ser interpretada no mesmo sentido em que aquele habilitado na técnica compreenderia a convenção (por exemplo, “um sistema que possui pelo menos um de A, B e C” incluiria, sem limitação, sistemas que possuem A isoladamente, B isoladamente, C isoladamente, A e B juntos,

A e C juntos, B e C juntos, e/ou A, B e C juntos etc.). Naqueles casos nos quais uma convenção análoga a “pelo menos um de A, B ou C etc.” é usada, em geral essa construção é visa ser interpretada no mesmo sentido em que aquele habilitado na técnica compreenderia a convenção (por exemplo, “um sistema que possui pelo menos um de A, B ou C” incluiria, sem limitação, sistemas que possuem A isoladamente, B isoladamente, C isoladamente, A e B juntos, A e C juntos, B e C juntos, e/ou A, B e C juntos etc.). Será ainda subentendido por aqueles habilitados na técnica que praticamente qualquer palavra e/ou frase disjuntiva que apresenta dois ou mais termos alternativos, seja na descrição, reivindicações ou desenhos, deve ser compreendida como contemplando as possibilidades de incluir um dos termos, qualquer um dos termos, ou ambos os termos. Por exemplo, a frase “A ou B” será subentendida como incluindo as possibilidades de “A” ou “B” ou “A e B”.

[251] Todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante, usados no relatório descritivo devem ser subentendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Conseqüentemente, salvo indicação em contrário, os parâmetros numéricos apresentados nesse relatório descritivo são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que visam ser obtidas. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo de quaisquer reivindicações em qualquer pedido que reivindique prioridade para o presente pedido, cada parâmetro numérico deve ser considerado à luz do número de dígitos significantes e abordagens habituais de arredondamento.

[252] Além disso, embora o apresentado anteriormente tenha sido descrito em algum detalhe como forma de ilustrações e exemplos para fins de clareza e compreensão, é evidente para aqueles habilitados na técnica que certas alterações e modificações podem ser praticadas. Portanto, a descrição e exemplos não devem ser considerados como limitantes do escopo da revelação às modalidades e exemplos específicos descritos nesse relatório descritivo, mas sim também cobrir todas as modificação e alternativas decorrentes do verdadeiro escopo e espírito da revelação.

MODALIDADES NUMERADAS

[253] A Modalidade numerada 1 compreende uma composição tópica para melhora da flacidez da pele ou do contorno corporal, que compreende: um ou mais tripeptídeos, um ou mais tetrapeptídeos e um ou mais hexapeptídeos, em que a composição tópica melhora a flacidez da pele ou o contorno corporal. A Modalidade numerada 2 compreenda composição tópica da modalidade numerada 1, em que um tripeptídeo dos (um ou mais) tripeptídeos está presente a 1-10 ppm. A Modalidade numerada 3 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-2, em que um tripeptídeo dos (um ou mais) tripeptídeos é tripeptídeo-1. A Modalidade numerada 4 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-3, em que o tripeptídeo-1 compreende palmitoil tripeptídeo-1, miristoil tripeptídeo-1, ou uma combinação destes. A Modalidade numerada 5 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-4, em que um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos está presente a 1-10 ppm. A Modalidade numerada 6 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-5, em que um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos é tetrapeptídeo-2. A Modalidade numerada 7 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-6, em que o tetrapeptídeo-2 compreende acetil tetrapeptídeo-2. A Modalidade numerada 8 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-7, em que um primeiro hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos está presente a 0,5-10 ppm.

A Modalidade numerada 9 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-8, em que um primeiro hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos é hexapeptídeo-12. A Modalidade numerada 10 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-9, em que o hexapeptídeo-12 compreende palmitoil hexapeptídeo-12, miristoil hexapeptídeo-12, ou uma combinação destes.

A Modalidade numerada 11 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-10, em que um segundo hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos compreende uma seqüência de aminoácidos diferente.

A Modalidade numerada 12 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-11, em que o segundo hexapeptídeo está presente a 0,001-1 ppm.

A Modalidade numerada 13 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-12, em que o segundo hexapeptídeo é hexapeptídeo-11. A Modalidade numerada 14 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-13, em que o segundo hexapeptídeo é formulado em um lipossomo.

A Modalidade numerada 15 compreenda composição tópica das modalidades numeradas 1-14 , que compreende ainda ceramida NP, extrato de Tremella fuciformis, niacinamida, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, ácido palmítico, extrato de abacate, manteiga de karité, bentonita, fitoeno/fitoflueno,

hidroximetoxifenil decanona, poliolosídeos, Plantago lanceolata, extrato de endro, fosfatidilserina, oleuropeína, extrato hidrolisado de Candida saitoana, Centelha asiática, propanodiol, lecitina, extrato de Euglena gracilis, água, cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum, ou combinações destes.

A Modalidade numerada 16 compreende um método para melhora da flacidez da pele ou do contorno corporal, que compreende: administração de uma composição tópica que compreende um ou mais tripeptídeos, um ou mais tetrapeptídeos e um ou mais hexapeptídeos, em que a composição tópica melhora a flacidez da pele ou o contorno corporal.

A Modalidade numerada 17 compreende o método das modalidades numeradas 1-16, em que a composição tópica é administrada em conjunto com um procedimento de modelagem corporal.

A Modalidade numerada 18 compreende o método das modalidades numeradas 1-17, em que a composição tópica é administrada após um procedimento de modelagem corporal.

A Modalidade numerada 19 compreende o método das modalidades numeradas 1- 18, em que a composição tópica é administrada até um dia após um procedimento de modelagem corporal.

A Modalidade numerada 20 compreende o método das modalidades numeradas 1- 19, em que o procedimento de modelagem corporal compreende ultra-som focalizado de alta freqüência, ultra-som de foco pulsado, criolipólise, eletroporação induzida por radiofreqüência, agentes lipolíticos injetáveis, lipossucção, ou combinações destes.

A Modalidade numerada 21 compreende o método das modalidades numeradas 1-20, em que a composição tópica é administrada em conjunto com um procedimento para flacidez da pele.

A Modalidade numerada 22 compreende o método das modalidades numeradas 1-21, em que a composição tópica é administrada após um procedimento para flacidez da pele.

A Modalidade numerada 23 compreende o método das modalidades numeradas 1-22, em que a composição tópica é administrada até um dia após um procedimento para flacidez da pele.

A Modalidade numerada 24 compreende o método das modalidades numeradas 1-23, em que o procedimento para flacidez da pele compreende ultra-som focalizado de alta freqüência, ultra-som de foco pulsado, eletroporação induzida por radiofreqüência, ou combinações destes.

A Modalidade numerada 25 compreende o método das modalidades numeradas 1-24, em que a composição tópica é administrada em conjunto com um procedimento não invasivo de redução de gordura.

A Modalidade numerada 26 compreende o método das modalidades numeradas 1-25, em que a composição tópica é administrada após um procedimento não invasivo de redução de gordura.

A Modalidade numerada 27 compreende o método das modalidades numeradas 1-26, em que o procedimento não invasivo de redução de gordura compreende terapia a laser em nível baixo, luz infravermelha, ultra-som, radiofreqüência, criolipólise, ou combinações destes.

A Modalidade numerada 28 compreende o método das modalidades numeradas 1-27, em que a composição tópica é administrada uma, duas, três, quatro, cinco ou seis vezes por dia.

A Modalidade numerada 29 compreende o método das modalidades numeradas 1-28, em que a composição tópica é administrada duas vezes por dia.

A Modalidade numerada 30 compreende o método das modalidades numeradas 1-29, em que a composição tópica é administrada por pelo menos uma semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas ou 12 semanas.

A Modalidade numerada 31 compreende o método das modalidades numeradas 1-30, em que um tripeptídeo dos

(um ou mais) tripeptídeos está presente a 1-10 ppm.

A Modalidade numerada 32 compreende o método das modalidades numeradas 1-31, em que um tripeptídeo dos (um ou mais) tripeptídeos é tripeptídeo-1. A Modalidade numerada 33 compreende o método das modalidades numeradas 1-32, em que o tripeptídeo-1 compreende palmitoil tripeptídeo-1, miristoil tripeptídeo-1, ou uma combinação destes.

A Modalidade numerada 34 compreende o método das modalidades numeradas 1-33, em que um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos está presente a 1-10 ppm.

A Modalidade numerada 35 compreende o método das modalidades numeradas 1- 34, em que um tetrapeptídeo dos (um ou mais) tetrapeptídeos é tetrapeptídeo-2. A Modalidade numerada 36 compreende o método das modalidades numeradas 1-35, em que o tetrapeptídeo-2 compreende acetil tetrapeptídeo-2. A Modalidade numerada 37 compreende o método das modalidades numeradas 1-36, em que um primeiro hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos está presente a 0,5-10 ppm.

A Modalidade numerada 38 compreende o método das modalidades numeradas 1- 37, em que um primeiro hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos hexapeptídeo é hexapeptídeo-12. A Modalidade numerada 39 compreende o método das modalidades numeradas 1- 38, em que o hexapeptídeo-12 compreende palmitoil hexapeptídeo-12, miristoil hexapeptídeo-12, ou uma combinação destes.

A Modalidade numerada 40 compreende o método das modalidades numeradas 1-39, em que um segundo hexapeptídeo dos (um ou mais) hexapeptídeos compreende uma seqüência de aminoácidos diferente.

A Modalidade numerada 41 compreende o método das modalidades numeradas 1-40, em que o segundo hexapeptídeo está presente a 0,001-1 ppm.

A

Modalidade numerada 42 compreende o método das modalidades numeradas 1-41, em que o segundo hexapeptídeo é hexapeptídeo-

11. A Modalidade numerada 43 compreende o método das modalidades numeradas 1-42, em que o segundo hexapeptídeo é formulado em um lipossomo. A Modalidade numerada 44 compreende o método das modalidades numeradas 1-43, em que the composição tópica ainda compreende ceramida NP, extrato de Tremella fuciformis, niacinamida, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, ácido palmítico, extrato de abacate, manteiga de karité, bentonita, fitoeno/fitoflueno, hidroximetoxifenil decanona, poliolosídeos, Plantago lanceolata, extrato de endro, fosfatidilserina, oleuropeína, extrato hidrolisado de Candida saitoana, Centelha asiática, propanodiol, lecitina, extrato de Euglena gracilis, água, cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum, ou combinações destes.

Claims (44)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição tópica para melhora da flacidez da pele ou do contorno corporal caracterizada por compreender: um ou mais tripeptídeos, um ou mais tetrapeptídeos e um ou mais hexapeptídeos, em que a composição tópica melhora a flacidez da pele ou o contorno corporal.

2. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um tripeptídeo dos um ou mais tripeptídeos está presente a 1-10 ppm.

3. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um tripeptídeo dos um ou mais tripeptídeos é tripeptídeo-1.

4. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o tripeptídeo-1 compreende palmitoil tripeptídeo-1, miristoil tripeptídeo-1, ou uma combinação destes.

5. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um tetrapeptídeo dos um ou mais tetrapeptídeos está presente a 1-10 ppm.

6. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um tetrapeptídeo dos um ou mais tetrapeptídeos é tetrapeptídeo-2.

7. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o tetrapeptídeo-2 compreende acetil tetrapeptídeo-2.

8. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um primeiro hexapeptídeo dos um ou mais hexapeptídeos está presente a 0,5-10 ppm.

9. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1,

caracterizada pelo fato de que um primeiro hexapeptídeo dos um ou mais hexapeptídeos é hexapeptídeo-12.

10. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o hexapeptídeo-12 compreende palmitoil hexapeptídeo-12, miristoil hexapeptídeo-12, ou uma combinação destes.

11. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que um segundo hexapeptídeo dos um ou mais hexapeptídeos compreende uma sequência de aminoácidos diferente.

12. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o segundo hexapeptídeo está presente a 0,001-1 ppm.

13. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o segundo hexapeptídeo é hexapeptídeo-11.

14. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o segundo hexapeptídeo é formulado em um lipossomo.

15. Composição tópica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada ainda por compreender ceramida NP, extrato de Tremella fuciformis, niacinamida, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, ácido palmítico, extrato de abacate, manteiga de karité, bentonita, fitoeno/fitoflueno, hidroximetoxifenil decanona, poliolosídeos, Plantago lanceolata, extrato de endro, fosfatidilserina, oleuropeína, extrato de Candida saitoana hidrolisado, Centella asiática, propanodiol, lecitina, extrato de Euglena gracilis, água, cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum, ou combinações destes.

16. Método para melhora da flacidez da pele ou do contorno corporal, caracterizado por compreender: administração de uma composição tópica que compreende um ou mais tripeptídeos, um ou mais tetrapeptídeos e um ou mais hexapeptídeos, em que a composição tópica melhora a flacidez da pele ou o contorno corporal.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada em conjunto com um procedimento de modelagem corporal.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada após um procedimento de modelagem corporal.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada até um dia após o procedimento de modelagem corporal.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-19, caracterizado pelo fato de que o procedimento de modelagem corporal compreende ultrassom focalizado de alta frequência, ultrassom de foco pulsado, criolipólise, eletroporação induzida por radiofrequência, agentes lipolíticos injetáveis, lipossucção, ou combinações destes.

21. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada em conjunto com um procedimento para flacidez da pele.

22. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada após um procedimento para flacidez da pele.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada até um dia após o procedimento para flacidez da pele.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-23, caracterizado pelo fato de que o procedimento para flacidez da pele compreende ultrassom focalizado de alta frequência, ultrassom de foco pulsado, eletroporação induzida por radiofrequência, ou combinações destes.

25. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada em conjunto com um procedimento não invasivo de redução de gordura.

26. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada após um procedimento não invasivo de redução de gordura.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que o procedimento não invasivo de redução de gordura compreende terapia a laser em nível baixo, luz infravermelha, ultrassom, radiofrequência, criolipólise, ou combinações destes.

28. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada uma, duas, três, quatro, cinco ou seis vezes por dia.

29. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada duas vezes por dia.

30. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica é administrada por pelo menos uma semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas ou 12 semanas.

31. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um tripeptídeo dos um ou mais tripeptídeos está presente a 1-10 ppm.

32. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um tripeptídeo dos um ou mais tripeptídeos é tripeptídeo-1.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o tripeptídeo-1 compreende palmitoil tripeptídeo-1, miristoil tripeptídeo-1, ou uma combinação destes.

34. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um tetrapeptídeo dos um ou mais tetrapeptídeos está presente a 1-10 ppm.

35. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um tetrapeptídeo dos um ou mais tetrapeptídeos é tetrapeptídeo-2.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o tetrapeptídeo-2 compreende acetil tetrapeptídeo-2.

37. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um primeiro hexapeptídeo dos um ou mais hexapeptídeos está presente a 0,5-10 ppm.

38. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que um primeiro hexapeptídeo dos um ou mais hexapeptídeos hexapeptídeo é hexapeptídeo-12.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o hexapeptídeo-12 compreende palmitoil hexapeptídeo-12, miristoil hexapeptídeo-12, ou uma combinação destes.

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37-39, caracterizado pelo fato de que um segundo hexapeptídeo dos um ou mais hexapeptídeos compreende uma sequência de aminoácidos diferente.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o segundo hexapeptídeo está presente a 0,001-1 ppm.

42. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o segundo hexapeptídeo é hexapeptídeo-11.

43. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o segundo hexapeptídeo é formulado em um lipossomo.

44. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a composição tópica ainda compreende ceramida NP, extrato de Tremella fuciformis, niacinamida, lecitina hidrogenada, álcoois C12-16, ácido palmítico, extrato de abacate, manteiga de karité, bentonita, fitoeno/fitoflueno, hidroximetoxifenil decanona, poliolosídeos, Plantago lanceolata, extrato de endro, fosfatidilserina, oleuropeína, extrato de Candida saitoana hidrolisado, Centella asiática, propanodiol, lecitina, extrato de Euglena gracilis, água, cafeína, extrato de folha de Glaucium flavum, ou combinações destes.