BR112019024509A2

BR112019024509A2 - Glicuronídeo de pró-fármacos dos inibidores da janus quinase

Info

Publication number: BR112019024509A2
Application number: BR112019024509-0A
Authority: BR
Inventors: D. Long Daniel; Daniel D. Long; A.A. Wilton Donna; Donna A.A. Wilton; Loo Mandy; Mandy LOO; Hudson Ryan; Ryan Hudson; J. Brassil Patrick; Patrick J. Brassil
Original assignee: Theravance Biopharma R&D Ip, Llc
Priority date: 2017-05-23
Filing date: 2018-05-22
Publication date: 2020-06-23
Also published as: AU2018273866B2; US20210032250A1; MX2019014054A; RU2019142472A; KR20200010440A; US10745405B2; CN110662747A; CA3063963A1; NZ759764A; JP2020520955A; AU2018273866A1; IL270693A; WO2018217700A1; EP3609899A1; RU2019142472A3; US20180339990A1

Abstract

A invenção diz respeito aos compostos glicuronídeo de pró-fármacos de inibidores da Janus Quinase (JAK) com a fórmula I: I onde W1, R1 e A1 são conforme definidos. A invenção também é direcionada a composições farmacêuticas que incluem tais compostos, métodos de uso de tais compostos para tratar doenças inflamatórias gastrointestinais e processos e intermediários úteis para preparar tais compostos.

Description

PATENTE Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Número do Cliente: 27038 GLICURONÍDEO DE PRÓ-FÁRMACOS DOS INIBIDORES DA JANUS QUINASE

HISTÓRICO DA INVENÇÃO Campo da invenção

[001] Esta invenção diz respeito aos compostos glicuronídeo de pró-fármacos de certos inibidores da Janus Quinase (JAK). A invenção também é direcionada a composições farmacêuticas que incluem tais compostos, métodos de uso de tais compostos para tratar doenças inflamatórias gastrointestinais e processos e intermediários úteis para preparar tais compostos. Estado da técnica

[002] Ruxolitinibe, baricitinibe e oclacitinibe são inibidores da Janus quinase (JAK) com as seguintes estruturas químicas: 2 Ns N — NE Sue” Ruxolitinibe

NON o Wo N Nº ne “A O Baricitinibe

ES

NON 1/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

CH

N A O. PD (> Oclacitinibe

SN NON H

[003] Ruxolitinibe, baricitinibe e oclacitinibe estão descritos em, p. ex., U.S Patente Nos. 7.798.257 B2;

8.158.616 B2 e 8.133.899 B2, respectivamente, como sendo úteis como agentes imunossupressores para o tratamento de várias condições e desordens médicas. Os inibidores da JAK, entretanto, também são conhecidos por terem vários efeitos colaterais mediados pelo sistema incluindo, p. ex., trombocitopenia, anemia e neutropenia; risco de infecções graves; cânceres de pele não melanoma e elevação de lipídios. Ver, p. ex., JAKAFIGO (ruxolitinibe) Informações sobre prescrição, Incyte Corporation, Wilmington, DE, Revisado em 3/2016.

[004] Recentemente, um inibidor de JAK (ou seja, tofacitinibe) foi investigado para o tratamento da colite ulcerosa (CU), uma doença inflamatória gastrointestinal. Ver, p. ex., Sandborn et al., N. Engl. J. Med., 2011, 365, 1713-1725 e Panes et al., BMC Gastroenterol, 2015, 15, 14. Ao usar um inibidor de JAK para tratar condições inflamatórias gastrointestinais como a CU, seria particularmente útil administrar e liberar o inibidor de JAK no trato gastrointestinal (como no cólon), assim aumentando o nível do inibidor de JAK no local da inflamação e minimizando a exposição sistêmica.

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RESUMO DA INVENÇÃO

[005] Em um aspecto, a presente invenção fornece novos glicuronídeos de pró-fármacos inibidores de JAK que são projetados para serem clivados por enzimas g-glucuronidase, como as produzidas pelo microbioma no trato gastrointestinal. Tal clivagem libera o inibidor de JAK no trato gastrointestinal, aumentando assim os níveis do inibidor de JAK no local da inflamação gastrointestinal e minimizando a exposição sistêmica ao inibidor de JAK.

[006] Dessa forma, em um aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula [I: = O MA, O 2CO2H NON Ko ? 7 Ho" “oH

OH onde R! é hidrogênio ou C1.3alquil; W! é selecionado a partir de:

O

NEN - (1) no 2? So

N ne X º (2) de 3/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT e

O NX Oo N (3) o . e A! é selecionado a partir de: (a) um grupo com fórmula (i): - [CH2]a-N(R2)C(0)- (i) onde a é 2 ou 3 e R2 é hidrogênio ou C1.3 alquil; (b) um grupo com fórmula (ii):

E Tera INR co onde b é O ou 1; c é O ou 1; R3 é hidrogênio ou C1-3 alquil e B! é selecionado a partir de Ce-19 aril, Cio heteroaril, C3-196 cicloalquil e C>.9 heterocíclico; onde o grupo heteroaril contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o grupo aril ou heteroaril é substituído ou não com 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1-3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil; o grupo heterocíclico contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o grupo cicloalquil ou heterocíclico é substituído 4/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT ou não com 1 a 4 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1-.3 alcoxi, hidroxi e trifluorometil; (c) um grupo com fórmula (iii): (iii) 4, — CH INR Croat era|é onde d é 2 ou 3; e é O ou 1; Rº é hidrogênio ou C1-3 alquil e Bº é selecionado a partir de Ce-10 aril, Cio heteroaril, C3-196 cicloalquil e C2.9 heterocíclico; onde o grupo heteroaril contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o grupo aril ou heteroaril é substituído ou não com 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil; o grupo heterocíclico contém de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o grupo cicloalquil ou heterocíclico é substituído ou não com 1 a 4 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1-4 alquil, C1-.3 alcoxi, hidroxi e trifluorometil; e (d) um grupo com fórmula (iv) ereto ocre (5) (iv) f onde f é 2 ou 3, Rô é hidrogênio ou C1.3 alquil e B3 é selecionado de Cs-19 aril e C1.9 heteroaril; onde o grupo heteroaril contém de 1 a 4 heteroátomos selecionados a 5/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o grupo aril ou heteroaril é substituído ou não com 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1-3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil; ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[007] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a um composto de fórmula II:

RR O O

A N ne ns CH No O 2cO2H NON / 2a | 2 R' R : . 11 Ho” “oH

OH onde W! é como definido no presente documento; a é 2 ou 3; R! é hidrogênio ou C1.3 alquil; e Rº? é hidrogênio ou C13 alquil; ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[008] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a um composto de fórmula III: = Oo Rº 1 mm E Í NFerAr Ne da (Rm 11 X O, CO2H Ho" / nd oH onde W! é como definido no presente documento, b é O ou 1; mé O, 1 ou 2, Rº é hidrogênio ou C1.3 alquil; R6º é hidrogênio ou C1-a alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, 6/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT hidroxi, nitro ou trifluorometil e cada R7, quando presente, é selecionado de forma independente a partir de C1.4 alquil, C1-3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[009] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a um composto de fórmula IV: = Oo Rê

A N ne Io A NZN ” b (R?% w

HN )=o

S O

O Ho" f nó OH onde W! é como definido no presente documento, b é O ou 1; né 0, 1 ou 2, Rº é hidrogênio ou C1.3 alquil; Rê é hidrogênio ou C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil e cada Rº, quando presente, é selecionado de forma independente a partir de C1.4 alquil, Ci3 alcoxi, amino, nitro, halo, ciano, hidroxi e trifluorometil ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[0010] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a um composto de fórmula V: = o mA o xs Ro Na et o O o (R"), V to, CO2H HO ôH 7/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT onde W! é como definido no presente documento, d é 2 ou 3; pé O, 1l1ou2,XéCouN; R é hidrogênio ou C1.3 alquil; Rº é hidrogênio ou C1.3 alquil, Rº!º é hidrogênio, C1.4 alquil, C1-3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil e cada RU, quando presente, é selecionado, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[0011] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a um composto de fórmula VI: vm x Rº? NN tes o o VI (R% o Ho" (Dress HO om onde W! é como definido no presente documento, f é 2 ou 3; qé O, 1 ou 2, R! é hidrogênio ou C1.3 alquil; Ró é hidrogênio ou C1.3 alquil, RV é hidrogênio, C1-a alquil, Ci3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil e cada R!3, quando presente, é selecionado, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[0012] Em um aspecto particular, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula VII: 8/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT CHs o a. No N PN NR

O CH A E. VII Ri2

HOC O O

OH onde W! e RI? são como definidos no presente documento ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[0013] Em aspectos separados e distintos, a presente invenção também se refere ao:

[0014] Ácido (25,35,45,5R,65)-6-(4-((((2-(4-(1-((R)-2- ciano-l-ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)etil) (metil)carbamoil)-oxi)metil)-2-nitrofenoxi)- 3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico;

[0015] Ácido (25,35,45,5R,65)-6-(4-((((2-(4-(1-(3- (cianometil )-1- (etilsulfonil )azetidin-3-il)-l1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico; e

[0016] Ácido (25,35,45,5R,65)-3,4,5-tri-idroxi-6-(4- (((metil(2- (N-metil-4- (metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil )metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)etil)carbamoil )oxi)metil)-2- 9/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-2-carboxílico ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[0017] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica compreendendo um carreador aceitável do ponto de vista farmacêutico e um composto de fórmula 1, II, III, IV, V, VI ou VII (ou uma modalidade específica deste) ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[0018] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a um método para o tratamento de uma doença inflamatória gastrointestinal em um mamífero. Em uma modalidade, o método compreende administrar, ao mamífero, um composto de fórmula 1, II, III, IV, V, VI ou VII (ou uma modalidade específica deste) ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Em outra modalidade, o método compreende administrar, ao mamífero, uma composição farmacêutica compreendendo um carreador aceitável do ponto de vista farmacêutico e um composto de fórmula I, II, III, IV, V, Vi ou VII (ou uma modalidade específica deste) ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[0019] Em uma modalidade, a doença inflamatória gastrointestinal é colite ulcerativa. Em outra modalidade, a doença inflamatória gastrointestinal é a doença de Crohn. Ainda em outra modalidade, a doença inflamatória gastrointestinal é colite associada à terapia inibidora do ponto de verificação imunológico.

[0020] Em uma modalidade, o mamífero a ser tratado é um ser humano.

[0021] Em aspectos separados e distintos, a presente invenção também se refere aos processos de síntese e 10/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT intermediários descritos neste documento para o preparo de um composto de fórmula I, II, III, IV, V, VI ou VII (ou uma modalidade específica deste) ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[0022] Em aspectos separados e distintos, a presente invenção também se refere a um composto de fórmula I, II, III, IV, V, VI ou VII (ou uma modalidade específica deste) ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para uso em terapia médica; ou para uso na fabricação de um medicamento ou formulação. Em uma modalidade, o medicamento ou formulação é usado para tratar uma doença inflamatória gastrointestinal em um mamífero.

[0023] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a um processo de preparação de um composto de fórmula I ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, o processo compreendendo desproteger um composto de fórmula 3: e No N—A'-O O 2CO,P? o O & Opa onde R!, Wi e A! são como definidos no presente documento (incluindo as respectivas modalidades específicas); P! é um grupo de proteção carboxil e cada P? é um grupo de proteção hidroxil independente ou um sal deste, para fornecer um composto de fórmula I ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

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[0024] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se ao processo de preparação de um composto de fórmula I ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, o processo compreendendo: (a) entrar em contato com um composto de fórmula 1: = Oo 1 e EA | LV 1

NZN onde W! é como definido no presente documento, L! é um grupo de saída acil ou um sal deste, com um composto de fórmula 2:

H RIN—A-OQ O, YCO,P! 2 pr Opa onde R! e A! são como definidos no presente documento (incluindo as respectivas modalidades específicas); P! é um grupo de proteção carboxil e cada P? é um grupo de proteção hidroxil independente ou um sal deste; para fornecer um composto de fórmula 3 ou um sal aceitável e (b) desproteger o composto da fórmula 3 ou um sal deste, para fornecer um composto de fórmula I ou um sal aceitável.

[0025] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a um processo de preparação de um composto de fórmula I ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, o processo compreendendo: (a) entrar em contato com um composto de fórmula 4: 12/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT — 4 ve Lo

NZN onde W! é como definido no presente documento ou um sal deste, com um composto de fórmula 5:

À 2 NTA'-o, O. 2CO,P'? 5 Rº : : 2 o" Pp? Ox p2 onde R! e A! são como definidos no presente documento (incluindo as respectivas modalidades específicas); Lº é um grupo de saída de acil; P! é um grupo de proteção carboxi e cada P? é, de forma independente, um grupo de proteção hidroxi ou um sal deste para fornecer um composto de fórmula 3 ou um sal deste e (b) desproteger o composto da fórmula 3 ou um sal deste para fornecer um composto de fórmula I ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[0026] Outros aspectos e modalidades da presente invenção são divulgados aqui.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0027] Entre vários aspectos e modalidades, a presente invenção refere-se a glicuronídeo de pró-fármacos de certos inibidores de JAK ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico; composições farmacêuticas contendo tais compostos, métodos de uso de tais compostos para tratar 13/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT doenças inflamatórias gastrointestinais e processos e intermediários para preparar tais compostos.

[0028] As estruturas químicas são tipicamente nomeadas nesse relatório de acordo com as convenções da IUPAC como implementado pelo programa ChemDraw Professional (PerkinElmer, Inc., Cambridge, MA). A título de exemplo, ruxolitinibe é nomeado (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanenitrila; baricitinibe é nomeado 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil )azetidin-3- il )acetonitrila e oclacitinibe é nomeado N-metil-1-((1r,4r)- 4- (metil (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)cicloexil )metanossulfonamida.

[0029] Os compostos aqui descritos podem conter um ou mais centros quirais. Em tais casos, a representação ou nomeação de um determinado estereoisômero significa que O estereocentro indicado tem a estereoquímica indicada com a compreensão de que pequenas quantidades de outros estereoisômeros também podem estar presentes, a menos que indicado de outra forma, desde que a utilidade do composto descrito ou chamado não seja eliminada pela presença de outro estereoisômero.

[0030] Além disso, como usado neste documento, “composto da presente invenção” e “composto de fórmula I” (ou termos similares) destinam-se a incluir sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, salvo indicação em contrário.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Definições

[0031] Ao descrever esta invenção, incluindo seus diversos aspectos e formas, os seguintes termos têm o seguinte significado, salvo indicação em contrário.

[0032] O singular “um” e “o/a” incluem os correspondentes termos plural, a menos que o contexto de uso define claramente o contrário.

[0033] O termo “grupo de saída acil” significa um grupo ou átomo que pode ser deslocado por outro grupo ou átomo (como um grupo amino) em uma reação de substituição de acil nucleofílico. A título de exemplo, os grupos de saída acil representantes incluem, mas não estão limitados a, halogenetos (grupos halo), como cloro, bromo e o iodo; os grupos aciloxi, como acetoxi, trifluoroacetoxi e similares; os fenóis, como o p-nitrofenoxi, pentafluorofenoxi e similares.

[0034] O termo “alquil” significa um grupo de hidrocarbonetos monovalentes saturados que pode ser linear ou ramificado ou suas combinações. A menos que de outra forma definido, tais grupos alquil normalmente contêm cerca de 1 a 10 átomos de carbono. Os grupos alquil representantes incluem, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, 2,2-dimetilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2-etilbutil, 2,2-dimetilpentil, 2-propilpentil e similares.

[0035] Quando um determinado número de átomos de carbono é destinado a um determinado nome, o número de átomos de carbono é mostrado antes do nome. Por exemplo, o termo “C1.3 alquil” significa um grupo alquil com 1 a 3 átomos de carbono, onde os átomos de carbono estão em 15/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT qualquer configuração quimicamente aceitável, incluindo configurações lineares ou ramificadas.

[0036] O termo “alcoxi” significa o grupo monovalente —O-alquil, onde alquil é definido como acima. Os grupos alcoxi representantes incluem, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi e similares.

[0037] O termo “aril” significa um grupo de hidrocarbonetos aromáticos com um único anel (ou seja, fenil) ou anéis fundidos (ou seja, naftaleno). A menos que de outra forma definido, tais grupos aril normalmente têm de 6 a 10 átomos de carbono no anel. Os grupos aril representantes incluem, por exemplo, fenil (ou seja, um anel de benzeno), naftil (ou seja, um anel de naftaleno) e similares. Como usado aqui, o termo aril inclui grupos aril monovalentes, divalentes ou multivalentes.

[0038] O termo “grupo de proteção do carboxil” significa um grupo de proteção adequado para prevenir reações indesejáveis em um grupo carboxil. Os grupos de proteção carboxil representantes incluem, mas não estão limitados a, grupos alquil como metil, etil, terc-butil e similares, grupos arilmetil, como benzil, 4-nitrobenzil, 4- metoxibenzil e similares, grupos tiol, como S-terc-butil e similares, grupos silil, como trimetilsilil, terc- butildimetilsilil e similares, oxazolinas e similares.

[0039] O termo “cicloalquil” significa um grupo de hidrocarboneto carbocíclico saturado (ou seja, um grupo cicloalcano) com um único anel ou múltiplos anéis (ou seja, anéis fundidos, ligados por pontes ou espirais). A menos que de outra forma definido, tais grupos cicloalquil normalmente 16/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT têm de 3 a 10 átomos de carbono. Os grupos cicloalquil representantes incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, cicloctil, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, adamantano e similares. Como usado neste documento, o termo cicloalquil inclui grupos cicloalquil monovalentes, divalentes ou multivalentes.

[0040] O termo “halo” significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

[0041] O termo “heteroaril” significa um grupo aromático com um único anel ou dois anéis fundidos e contendo em um anel pelo um heteroátomo (normalmente 1 a 3 heteroátomo) selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre (ou seja, um grupo heteroaromático). A menos que de outra forma definido, tais grupos heteroaril normalmente têm de 1 a 9 átomos de carbono e de 3 a 10 átomos no anel. Os grupos heteroaril representante incluem, por exemplo, espécies mono-, di- ou multivalentes de benzimidazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, furano imidazol, indol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiazol, tiofeno, triazol, triazina e similares, onde o ponto ou pontos de ligação estão em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio do anel disponível. Como usado neste documento, o termo heteroaril inclui grupos heteroaril monovalentes, divalentes ou multivalentes.

[0042] O termo “heterociclil” ou “heterocíclico” significa um grupo saturado ou insaturado (não aromático) com um único anel ou múltiplos anéis (ou seja, fundidos 17/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT ligados por pontes ou espirais) e contendo em um anel pelo um heteroátomo (normalmente 1 a 3 heteroátomo) selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. A menos que de outra forma definido, tais grupos heterocíclicos normalmente têm de 2 a 9 átomos de carbono e de 3 a 10 átomos no anel no total. Os grupos heterocíclicos representantes incluem, por exemplo, espécies mono-, di- ou multivalentes que incluem aziridina, azetidina, morfolina, oxetano, oxirano, piperidina, piperazina, pirrolidina, quinuclidina tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, tiano, tiomorfolina e similares, onde o ponto ou pontos de ligação estão em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio do anel disponível. Como usado neste documento, o termo heterociclil inclui grupos heterociclil monovalentes, divalentes ou multivalentes.

[0043] O termo “grupo de proteção hidroxil” significa um grupo de proteção adequado para prevenir reações indesejáveis em um grupo hidroxil. Os grupos de proteção hidroxil representantes incluem, mas não estão limitados a, grupos alquil, como metil, etil e terc-butil; grupos alil, grupos acil, por exemplo, grupos alcanoil, como acetil; grupos arilmetil, como benzil (Bn), p-metoxibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm) e difenilmetil (benzidril, DPM); grupos silil, como trimetilsilil (TMS) e terc- butildimetilsilil (TBS); e similares.

[0044] O termo “aceitável do ponto de vista farmacêutico” significa aceitável para administração ao paciente (por exemplo, segurança aceitável para o uso especificado).

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[0045] O termo “sal aceitável do ponto de vista farmacêutico” significa um sal preparado a partir de um ácido ou base (incluindo zwitterions (sal interno)) que é aceitável para a administração a um paciente (por exemplo, sal com segurança aceitável para um determinado regime de posologia).

[0046] O termo “sal” significa um composto iônico constituído de um ânion e um cátion. Por exemplo, o sal pode ser um sal da adição de hidrogênio formado pela reação de um ácido com uma base. Quando um composto contém tanto um grupo funcional ácido quanto um grupo funcional básico, como ácido carboxílico e um grupo amino, o termo “sal” também inclui um sal interno ou zwitterion.

[0047] O termo “quantidade terapeuticamente efetiva” significa uma quantidade suficiente para fazer o tratamento quando administrado a um doente que precisa, por exemplo, a quantidade necessária para obter o efeito terapêutico desejado.

[0048] O termo “para tratar” ou “tratamento” significa atenuar ou suprimir a condição médica, doença ou distúrbio médico a ser tratado (p. ex., uma doença inflamatória gastrointestinal); ou aliviar os sintomas da doença ou distúrbio ou condição médica.

[0049] O termo “forma farmacêutica unitária” refere- se a uma unidade separada fisicamente adequada para administrar a um paciente, ou seja, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um agente terapêutico calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, isolado ou combinado com uma ou mais unidades adicionais. Os exemplos incluem cápsulas, comprimidos e similares.

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[0050] Todos os termos usados neste documento são destinados a ter o seu sentido comum, como entendido por aqueles que são versados na técnica.

Modalidades representativas e agrupamentos subgenéricos

[0051] Os substitutos e valores a seguir destinam-se a dar exemplos representativos de vários aspectos e modalidades desta invenção. Estes valores representativos destinam-se a definir e ilustrar tais aspectos e modalidades e não se destinam a excluir outras modalidades ou limitar o escopo desta invenção.

[0052] Em uma modalidades, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula LI, incluindo os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico de tais compostos.

[0053] Em uma modalidade, R! é hidrogênio ou metil. Em outra modalidade, R! é metil. Em outra modalidade, R! é hidrogênio.

[0054] Em uma modalidade, W! é grupo de fórmula (1). Em outra modalidade, W! é um grupo de fórmula (2). Em outra modalidade, W! é um grupo de fórmula (3).

[0055] Em uma modalidade, A! é grupo de fórmula (i).

[0056] Quando A! é um grupo de fórmula (i), em uma modalidade, a é 2. Em outra modalidade, a é 3.

[0057] Em uma modalidade, Rº? é hidrogênio ou metil. Em outra modalidade, Rº é metil. Em outra modalidade, Rº é hidrogênio. Em uma modalidade, ambos R! e R2 são metil.

[0058] Em outra modalidade, A! é um grupo de fórmula (ii).

[0059] Quando A! é um grupo de fórmula (ii), em uma modalidade, b é O. Em outra modalidade, b é 1.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[0060] Em uma modalidade, c é O. Em outra modalidade, cél.

[0061] Em uma modalidade, bé O ecéb. Em outra modalidade, b é lecéb6b. Em outra modalidade, bédecé

1. Em outra modalidade, bé lecél.

[0062] Em uma modalidade, R3 é hidrogênio ou metil. Em outra modalidade, R3 é hidrogênio. Em outra modalidade, R3 é metil. Em uma modalidade, ambos R! e R3 são metil.

[0063] Em uma modalidade, B! é um grupo Ce-19 aril (ou seja, um grupo de hidrocarboneto aromático). Os grupos aril representantes incluem fenil (ou seja, um anel de benzeno) e naftil (ou seja, um anel de naftaleno), onde os grupos — [CH] e —[NHC(0)]c— estão na posição orto entre si no anel aril. Em uma modalidade, o grupo aril é fenil. O grupo aril pode ser substituído ou não por 1 a 3 substitutos, onde os substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel aril. Em uma modalidade, o grupo aril não é substituído. Em outra modalidade, o grupo aril é substituído por 1a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo aril é substituído por 1 ou 2 substitutos, incluindo 1 substituto, selecionado de forma independente, a partir de C1.4 alquil, halo, nitro e trifluorometil. Em outra modalidade particular, o grupo aril é substituído por 1 substituto selecionado a partir de cloro, metil, nitro e trifluorometil.

[0064] Em outra modalidade, B! é um grupo C1-9 heteroaril (ou seja, um grupo heteroaromático). Os grupos heteroaril representantes incluem benzimidazol, benzofurano, 21/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT benzotiazol, benzotiofeno, furano imidazol, indol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiazol, tiofeno, triazol, triazina e similares, onde os grupos — [CH] e —[NHC(0)]c— estão ligados a átomos adjacentes disponíveis do anel heteroaril. O grupo heteroaril pode ser substituído ou não por 1 a 3 substitutos, onde os substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel heteroaril. Em uma modalidade, o grupo heteroaril não é substituído. Em outra modalidade, o grupo heteroaril é substituído por 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo heteroaril é substituído por 1 ou 2 substitutos, incluindo 1 substituto, selecionado de forma independente, a partir de C1.4 alquil, halo, nitro e trifluorometil. Em outra modalidade particular, o grupo heteroaril é substituído por 1 substituto selecionado a partir de cloro, metil, nitro e trifluorometil.

[0065] Em outra modalidade, B! é um grupo C3-10 cicloalquil (ou seja, um grupo cicloalcano). Tais grupos cicloalquil podem ser monocíclicos ou bicíclicos (incluindo cicloalcanos fundidos, ligados por ponte ou espirais). Os grupos cicloalquil representantes incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, cicloctil, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, adamantano e similares, onde os grupos —[CH>]n— e —[NHC(0) ].— estão em átomos de carbono adjacentes. O grupo cicloalquil pode ser substituído ou não por 1 a 4 substitutos, onde os 22/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel cicloalquil. Em uma modalidade, o grupo cicloalquil não é substituído. Em outra modalidade, o grupo cicloalquil é substituído por 1 a 4 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, hidroxi e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo aril é substituído por 1 ou 2 substitutos, selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil. Em outra modalidade particular, o grupo cicloalquil é substituído por 1 ou 2 grupos metil.

[0066] Em outra modalidade, B! é um grupo C2.9 heterocíclico (ou seja, um grupo heterocíclico). Tais grupos heterocíclicos podem ser monocíclicos ou bicíclicos (incluindo heterociclos fundidos, ligados por ponte ou espirais). Os grupos heterocíclicos representantes incluem aziridina, azetidina, morfolina, oxetano, oxirano, piperidina, piperazina, pirrolidina, quinuclidina tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, tiano, tiomorfolina e similares, onde os grupos -[CH>]n— e —[NHC(0)]c— estão ligados a átomos adjacentes disponíveis do anel heterocíclico. O grupo heterocíclico pode ser substituído ou não por 1 a 4 substitutos, onde os substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel heterocíclico. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico não é substituído. Em outra modalidade, o grupo heterocíclico é substituído por 1 a 4 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, hidroxi e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo heterocíclico é substituído por 1 ou 2 substitutos, selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Em outra modalidade particular, o grupo heterocíclico é substituído por 1 ou 2 grupos metil.

[0067] Em outra modalidade, A! é grupo de fórmula (iii).

[0068] Quando A! é um grupo de fórmula (iii), em uma modalidade, d é 2. Em outra modalidade, d é 3.

[0069] Em uma modalidade, e é O. Em outra modalidade, eél.

[0070] Em uma modalidade, dé 2eeébo. Em outra modalidade, d é 2eeél. Em outra modalidade, dé 3 eeé

0. Em outra modalidade, dé 3 eeél.

[0071] Em uma modalidade, Rº é hidrogênio ou metil. Em outra modalidade, Rº é hidrogênio. Em outra modalidade, Rº é metil. Em uma modalidade, ambos R! e Rº são metil.

[0072] Em uma modalidade, Bº? é um grupo Ce-19 aril (ou seja, um grupo de hidrocarboneto aromático). Os grupos aril representantes incluem fenil (ou seja, um anel de benzeno) e naftil (ou seja, um anel de naftaleno), onde os grupos — [CH]]e- e glicuronídeo estão na posição orto entre si no anel aril. Em uma modalidade, o grupo aril é fenil. O grupo aril pode ser substituído ou não por 1 a 3 substitutos, onde os substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel aril. Em uma modalidade, o grupo aril não é substituído. Em outra modalidade, o grupo aril é substituído por 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo aril é substituído por 1 ou 2 substitutos, incluindo 1 substituto, selecionado de forma independente, a partir de C1.4 alquil, halo, nitro e 24/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT trifluorometil. Em outra modalidade particular, o grupo aril é substituído por 1 substituto selecionado a partir de cloro, metil, nitro e trifluorometil.

[0073] Em outra modalidade, Bº é um grupo C1-9 heteroaril (ou seja, um grupo heteroaromático). Os grupos heteroaril representantes incluem benzimidazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, furano imidazol, indol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiazol, tiofeno, triazol, triazina e similares, onde os grupos — [CH]]e- e glicuronídeo estão ligados a átomos adjacentes disponíveis do anel heteroaril. O grupo heteroaril pode ser substituído ou não por 1 a 3 substitutos, onde os substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel heteroaril. Em uma modalidade, o grupo heteroaril não é substituído. Em outra modalidade, o grupo heteroaril é substituído por 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo heteroaril é substituído por 1 ou 2 substitutos, incluindo 1 substituto, selecionado de forma independente, a partir de C1.4 alquil, halo, nitro e trifluorometil. Em outra modalidade particular, o grupo heteroaril é substituído por 1 substituto selecionado a partir de cloro, metil, nitro e trifluorometil.

[0074] Em outra modalidade, Bº é um grupo C3-10 cicloalquil (ou seja, um grupo cicloalcano). Tais grupos cicloalquil podem ser monocíclicos ou bicíclicos (incluindo cicloalcanos fundidos, ligados por ponte ou espirais). Os 25/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT grupos cicloalquil representantes incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, cicloctil, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, adamantano e similares, onde os grupos —[CH)]e- e glicuronídeo estão em átomos de carbono adjacentes. O grupo cicloalquil pode ser substituído ou não por 1 a 4 substitutos, onde os substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel cicloalquil. Em uma modalidade, o grupo cicloalquil não é substituído. Em outra modalidade, o grupo cicloalquil é substituído por 1 a 4 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, hidroxi e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo aril é substituído por 1 ou 2 substitutos, selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil. Em outra modalidade particular, o grupo cicloalquil é substituído por 1 ou 2 grupos metil.

[0075] Em outra modalidade, Bº é um grupo C2-9 heterocíclico (ou seja, um grupo heterocíclico). Tais grupos heterocíclicos podem ser monocíclicos ou bicíclicos (incluindo heterociclos fundidos, ligados por ponte ou espirais). Os grupos heterocíclicos representantes incluem aziridina, azetidina, morfolina, oxetano, oxirano, piperidina, piperazina, pirrolidina, quinuclidina tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, tiano, tiomorfolina e similares, onde os grupos -[CH)]e- e glicuronídeo estão ligados a átomos adjacentes disponíveis do anel heterocíclico. O grupo heterocíclico pode ser substituído ou não por 1 a 4 substitutos, onde os substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel heterocíclico. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico não 26/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT é substituído. Em outra modalidade, o grupo heterocíclico é substituído por 1 a 4 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, hidroxi e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo heterocíclico é substituído por 1 ou 2 substitutos, selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil. Em outra modalidade particular, o grupo heterocíclico é substituído por 1 ou 2 grupos metil.

[0076] Em outra modalidade, A! é um grupo de fórmula (iv).

[0077] Quando A! é um grupo de fórmula (iv), em uma modalidade, f é 2. Em outra modalidade, f é 3.

[0078] Em uma modalidade, R5º é hidrogênio ou metil. Em outra modalidade, R5 é hidrogênio. Em outra modalidade, R5 é metil. Em uma modalidade, ambos R! e R5 são metil.

[0079] Em uma modalidade, B3 é um grupo Ce-19 aril (ou seja, um grupo de hidrocarboneto aromático). Os grupos aril representantes incluem fenil (ou seja, um anel de benzeno) e naftil (ou seja, um anel de naftaleno), onde os grupos —CH e glicuronídeo estão para entre si ou estão em uma orientação 1,4 no anel aril. Em uma modalidade, o grupo aril é fenil. O grupo aril pode ser substituído ou não por 1 a3 substitutos, onde os substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel aril. Em uma modalidade, o grupo aril não é substituído. Em outra modalidade, o grupo aril é substituído por 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo aril é substituído por 1 ou 2 substitutos, incluindo 1 substituto, selecionado de forma 27/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT independente, a partir de C1.4 alquil, halo, nitro e trifluorometil. Em outra modalidade particular, o grupo aril é substituído por 1 substituto selecionado a partir de cloro, metil, nitro e trifluorometil.

[0080] Em outra modalidade, B3 é um grupo C1-9 heteroaril (ou seja, um grupo heteroaromático). Os grupos heteroaril representantes incluem benzimidazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, furano imidazol, indol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiazol, tiofeno, triazol, triazina e similares, onde os grupos —CH;— e glicuronídeo estão na posição para entre si ou estão em uma orientação 1,4 no anel heteroaril. O grupo heteroaril pode ser substituído ou não por 1 a 3 substitutos, onde os substitutos estão localizados em qualquer posição disponível do anel heteroaril. Em uma modalidade, o grupo heteroaril não é substituído. Em outra modalidade, o grupo heteroaril é substituído por 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil. Em uma modalidade particular, o grupo heteroaril é substituído por 1 ou 2 substitutos, incluindo 1 substituto, selecionado de forma independente, a partir de C1.4 alquil, halo, nitro e trifluorometil. Em outra modalidade particular, o grupo heteroaril é substituído por 1 substituto selecionado a partir de cloro, metil, nitro e trifluorometil.

[0081] Em uma modalidade particular, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula II, incluindo os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico 28/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT de tais compostos. Nesta modalidade, A! é um grupo de fórmula (i) ea, Wi, Rl e R2 são como definidos para a fórmula 1, incluindo quaisquer modalidades específicas desta.

[0082] Em uma modalidade particular, Rº é metil, Rº é metil e a é 2 ou 3.

[0083] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula III, incluindo os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico de tais compostos. Nesta modalidade, A! é um grupo de fórmula (ii), onde B! é um grupo fenil opcionalmente substituído como definido na fórmula II; céb;eb,WeR são como definidos para fórmula 1, incluindo quaisquer modalidades desta.

[0084] Em uma modalidade, R6º é hidrogênio, C1.4 alquil, C1-3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil. Em outra modalidade, Rº é hidrogênio, C1-4 alquil, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, R6 é hidrogênio, metil, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, R6º é hidrogênio.

[0085] Em uma modalidade, m é O. Em outra modalidade, m é 1. Ainda em outra modalidade, m é 2. Em uma modalidade, méboul.

[0086] Quando m é 1, em uma modalidade, R7 é Cia alquil, C1.3 alcoxi, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, R7 é C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em outra modalidade, R7º é metil, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, Rº é fluoro.

[0087] Quando m é 1, o substituto de R7 pode estar em qualquer posição disponível do anel fenil ao qual R7 está ligado. Em uma modalidade, R7 está na posição orto em 29/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT relação a Rº. Em outra modalidade, R7 está na posição meta em relação a Rº.

[0088] Quando m é 2, em uma modalidade, cada Rº é, de forma independente, C1-4 alquil, C1.3 alcoxi, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, cada R7 é, de forma independente, C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em outra modalidade, Rº é, de forma independente, metil, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, cada R7 é fluoro.

[0089] Quando m é 2, os substitutos de R7 podem estar em qualquer posição disponível do anel fenil ao qual R7º está ligado. Em uma modalidade, os substitutos de R7 estão na posição orto e meta em relação a Rº. Em outra modalidade, os substitutos de R7 estão ambos na posição orto em relação a Rº.

[0090] Em uma modalidade particular, b é 0; mé O; Rº é metil e R6º é hidrogênio, C1.4 alquil, halo ou trifluorometil, incluindo quando Rº é hidrogênio, cloro ou trifluorometil.

[0091] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula IV, incluindo os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico de tais compostos. Nesta modalidade, A! é um grupo de fórmula (ii), onde B! é um grupo fenil opcionalmente substituído como definido na fórmula IV; c é 1; R3 é hidrogênio e b, WWeR são como definidos para fórmula 1, incluindo quaisquer modalidades desta.

[0092] Em uma modalidade, Rê é hidrogênio, C1.4 alquil, C1-3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil. Em outra modalidade, Rê é hidrogênio, C1-4 alquil, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, Rê é 30/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT hidrogênio, metil, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, Rê é hidrogênio.

[0093] Em uma modalidade, n é O. Em outra modalidade, n é l. Ainda em outra modalidade, n é 2. Em uma modalidade, nétboul.

[0094] Quando n é 1, em uma modalidade, Rº é Cia alquil, C1.3 alcoxi, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, Rº é Cia alquil, C1.3 alcoxi, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em outra modalidade, Rº é metil, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, Rº é fluoro.

[0095] Quando n é 1, o substituto de Rº pode estar em qualquer posição disponível do anel fenil ao qual Rº está ligado. Em uma modalidade, Rº está na posição orto em relação a R8. Em outra modalidade, Rº está na posição meta em relação a Rê.

[0096] Quando n é 2, em uma modalidade, cada Rº é, de forma independente, C1-4 alquil, C1.3 alcoxi, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, cada Rº é, de forma independente, C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em outra modalidade, Rº é, de forma independente, metil, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, cada Rº é fluoro.

[0097] Quando n é 2, os substitutos de Rº podem estar em qualquer posição disponível do anel fenil ao qual Rº está ligado. Em uma modalidade, os substitutos de Rº estão na posição orto e meta em relação a Rº. Em outra modalidade, os substitutos de Rº estão ambos na posição orto em relação a Rê.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[0098] Em uma modalidade, b é 1; né 0; R! é metil e Rº é hidrogênio, C1.4 alquil, halo ou trifluorometil, incluindo quando Rê é hidrogênio, cloro ou trifluorometil.

[0099] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula V, incluindo os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico de tais compostos. Nesta modalidade, A! é um grupo de fórmula (iii), onde Bº é um grupo fenil ou piridil opcionalmente substituído como definido na fórmula V; e é 1; ed, RL e Rº são como definidos para fórmula 1, incluindo quaisquer modalidades desta.

[00100] Em uma modalidade, X é C, um átomo de carbono (ou seja, A! é um grupo fenil). Em outra modalidade, X é N, um átomo de nitrogênio (ou seja, A! é um grupo piridil).

[00101] Em uma modalidade, R!º é hidrogênio, Cia alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil. Em outra modalidade, Rºº é hidrogênio, Cia alquil, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, Rºº é hidrogênio, metil, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, R!º é hidrogênio.

[00102] Em uma modalidade, p é O. Em outra modalidade, pé l. Ainda em outra modalidade, p é 2. Em uma modalidade, péboul.

[00103] Quando p é 1, em uma modalidade, RU é Cia alquil, C1.3 alcoxi, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, R41! é C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em outra modalidade, RU é metil, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, RU é fluoro.

[00104] Quando p é 1, o substituto de R!! pode estar em qualquer posição disponível do anel fenil ao qual RU está 32/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT ligado. Em uma modalidade, RU está na posição orto em relação a RY. Em outra modalidade, RU! está na posição meta em relação a RM,

[00105] Quando p é 2, em uma modalidade, cada RU é, de forma independente, C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, cada RU é, de forma independente, C1.4 alquil, C1-.3 alcoxi, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em outra modalidade, RU é, de forma independente, metil, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, cada RU é fluoro.

[00106] Quando p é 2, os substitutos de R!! podem estar em qualquer posição disponível do anel fenil ao qual RU está ligado. Em uma modalidade, os substitutos de RU estão na posição orto e meta em relação a RY. Em outra modalidade, os substitutos de R!! estão ambos na posição orto em relação a R!º (quando X é C).

[00107] Em uma modalidade, d é 2; p é 0; R! é metil, Rº é metil e Rº!º é hidrogênio, C1.4 alquil, halo ou trifluorometil, incluindo quando R!º é hidrogênio, metil, cloro ou trifluorometil.

[00108] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula VI, incluindo os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico de tais compostos. Nesta modalidade, A! é um grupo de fórmula (iv), onde B3 é um grupo fenil opcionalmente substituído como definido na fórmula VI; e f, Wi, R! e R5 são como definidos para fórmula I, incluindo quaisquer modalidades desta.

[00109] Em uma modalidade, R!? é hidrogênio, Cia alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil. Em outra modalidade, RV? é hidrogênio, Cia 33/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT alquil, halo, nitro ou trifluorometil. Em outra modalidade, R!º? é hidrogênio, metil, nitro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, Rº? é hidrogênio. Em uma modalidade particular, RV é nitro.

[00110] Em uma modalidade, q é O. Em outra modalidade, q é 1. Ainda em outra modalidade, q é 2. Em uma modalidade, géboul.

[00111] Quando gq é 1, em uma modalidade, R!3 é Cia alquil, C1.3 alcoxi, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, R!3 é C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em outra modalidade, R13 é metil, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, R3 é fluoro.

[00112] Quando gq é 1, o substituto de R'3 pode estar em qualquer posição disponível do anel fenil ao qual R'3 está ligado. Em uma modalidade, R'3 está na posição orto em relação a Rº. Em outra modalidade, R!3 está na posição meta em relação a Rº2. Em outra modalidade, R!3 está na posição para em relação a RV.

[00113] Quando gq é 2, em uma modalidade, cada R'3 é, de forma independente, C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, halo ou trifluorometil. Em outra modalidade, cada Rº3 é, de forma independente, C1.4 alquil, C1-.3 alcoxi, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em outra modalidade, R'13 é, de forma independente, metil, fluoro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, cada R'3 é fluoro.

[00114] Quando gq é 2, os substitutos de R!3 podem estar em qualquer posição disponível do anel fenil ao qual Rº está ligado. Em uma modalidade, os substitutos de R!3 estão na posição orto e meta em relação a Rº. Em outra 34/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT modalidade, os substitutos de R!3 estão na posição orto e para em relação a Rº. Em outra modalidade, os substitutos de R!3 estão na posição meta e para em relação a RV.

[00115] Em uma modalidade, f é 2; q é 0; R! é metil, Rº é metil e Rº é hidrogênio, C1.4 alquil, halo, nitro ou trifluorometil, incluindo quando R!? é hidrogênio, metil, nitro, cloro ou trifluorometil.

[00116] Em outra modalidade, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula VII, incluindo os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico de tais compostos. Nesta modalidade, f é 2, R! e Ró são metil, Nº é um grupo de fórmula (iv), onde B3 é um grupo fenil opcionalmente substituído como definido na fórmula VII; e W' é como definido para fórmula 1, incluindo quaisquer modalidades desta.

[00117] Em uma modalidade, R!? é hidrogênio, Cia alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil. Em outra modalidade, RV? é hidrogênio, Cia alquil, halo, nitro ou trifluorometil. Em outra modalidade, R!º é hidrogênio, metil, nitro, cloro ou trifluorometil. Em uma modalidade particular, Rº? é hidrogênio. Em uma modalidade particular, RV é nitro.

Procedimentos gerais de síntese

[00118] Os compostos deste invenção, e seus intermediários, podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos e procedimentos gerais utilizando materiais de partida e reagentes disponíveis comercialmente ou preparados na rotina. Os substitutos e variáveis (por exemplo, R!, A!, etc.) usados nos esquemas a seguir têm o mesmo significado como os definidos neste documento, a menos 35/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT que seja indicado o contrário. Além disso, compostos com átomo ácido ou básico ou grupo funcional podem ser usados ou produzidos como um sal, a menos que indicado de outra forma (em alguns casos, o uso de um sal em uma reação particular vai exigir a conversão do sal para a forma não sal, por exemplo, uma base livre, usando procedimentos de rotina antes de realizar a reação).

[00119] O Esquema 1 ilustra os procedimentos típicos de preparação dos compostos de fórmula TI: Esquema 1 = H mM AI RI-N—A'-O, O, 2COJP?! Dx | vo T+ | 2 P2 NZN o" o | 1 | pe Oxpa 2 = Oo

A ve LA | NAO, O 2CO2P? NZN / Óó Ri ' . pr ——> Fórmula I o o 3 pr Oxpe

À m Ad + 2 NATO, O 2CO2P? 1 NON R No” p2 Oxpa 4 5 36/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT onde W! é como definido neste documento; L! e 1º? são grupos de saída acil, como cloro, p- nitrofenoxi ou pentafluorofenoxi; P! é um grupo de proteção carboxil, como C1-a alquil ou benzil; e cada P? é um grupo de proteção hidroxil, como acetil ou alil.

[00120] Como demonstrado no Esquema 1, o composto 1 pode reagir com o composto 2 para formar o intermediário 3 protegido. Esta reação é normalmente conduzida quando o composto 1 entra em contato com cerca de 0,9 a cerca de 1,5 equivalentes molares do composto 2 em um diluente inerte, como diclorometano e similar a uma temperatura variando de cerca de -10 ºC a cerca de 30 ºC durante cerca de 0,5 a 24 horas, ou até a reação estar substancialmente completa. Opcionalmente, a reação é conduzida na presença de uma base (normalmente cerca de 2 a cerca de 12 equivalentes molares de uma base), como trietilamina, di-isopropiletilamina e similares. Com o término da reação, o produto é geralmente isolado usando procedimentos convencionais, como extração, recristalização, cromatografia e similares. Por outro lado, se for desejado, a mistura reacional contendo o composto 3 pode ser usada diretamente na etapa seguinte da síntese sem isolamento ou purificação adicionais.

[00121] Os compostos de fórmula 1 são conhecidos na técnica ou podem ser preparados a partir de matérias-primas e reagentes comercialmente disponíveis usando procedimentos conhecidos. Em uma modalidade particular, L! em 1 é p- nitrofenoxi ou pentafluorofenoxi. A título de ilustração, o 37/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT composto 1, onde L! é p-nitrofenoxi, é preparado ao reagir ruxolitinibe, baricitinibe ou oclacitinibe com um excesso molar, como cerca 2 equivalentes molares, de cloroformato de 4-nitrofenila em uma mistura bifásica de água e um diluente orgânico, como diclorometano e similares, contendo um excesso de uma base, como hidróxido alcalino (p. ex., hidróxido de sódio) e similares e uma quantidade de um catalisador de transferência de fase, como brometo de tetrabutilamônio e similares. Esta reação é normalmente conduzida a uma temperatura variando entre cerca de O ºC a cerca de 30 ºC durante cerca de 0,5 e 6 horas ou até que a reação esteja consideravelmente concluída. Com o término da reação, o produto é geralmente isolado usando procedimentos convencionais, como extração, recristalização, cromatografia e similares.

[00122] Os compostos da fórmula 2 são preparados por procedimentos convencionais, usando matérias-primas e reagentes comercialmente disponíveis. Os exemplos representantes de vários métodos de preparação da fórmula 2 são fornecidos nos Exemplos apresentados neste documento.

[00123] Por outro lado, como demonstrado no Esquema 1, o composto 4 (p. ex., ruxolitinibe, baricitinibe ou oclacitinibe) pode reagir com o composto 5 para formar o intermediário 3 protegido. Esta reação é normalmente conduzida quando o composto 5 entra em contato com cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalentes molares do composto 4 em um diluente inerte, como diclorometano e similar a uma temperatura variando de cerca de O ºC a cerca de 30 ºC durante cerca de 1 a 24 horas, ou até a reação estar substancialmente completa. A reação é normalmente conduzida 38/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT na presença de uma quantidade excessiva, como cerca de 1,5 a cerca de 3 equivalentes molares de uma base orgânica, como trietilamina, di-isopropiletilamina e similares. Opcionalmente, a reação é conduzida na presença de uma quantidade de catalisador, como cerca de 0,1 equivalentes molares de N,N-dimetilaminopiridina. Com o término da reação, o produto é geralmente isolado usando procedimentos convencionais, como extração, recristalização, cromatografia e similares. Por outro lado, se for desejado, a mistura reacional contendo o composto 3 pode ser usada diretamente na etapa seguinte da síntese sem isolamento ou purificação adicionais.

[00124] Os compostos da fórmula 5 são normalmente preparados a partir de um composto da fórmula 2. Em uma modalidade particular, Lº? em 5 é cloro. A título de ilustração, o composto 5, onde L! é cloro, é preparado ao reagir 2 com fosfogênio ou um equivalente de fosfogênio. Esta reação é normalmente conduzida quando o composto 2 entra em contato com um excesso de fosfogênio, como cerca de 2 a cerca de 4 equivalentes molares de fosfogênio em um diluente inerte, como diclorometano, tolueno e similares, a uma temperatura variando de cerca de O ºC a cerca de 30 ºC durante cerca de 1 a 24 horas, ou até a reação estar substancialmente completa. A reação é normalmente conduzida na presença de uma quantidade excessiva, como cerca de 1,5 a cerca de 3 equivalentes molares de uma base orgânica, como trietilamina, di-isopropiletilamina e similares. Com o término da reação, o produto é geralmente isolado usando procedimentos convencionais, como extração, recristalização, cromatografia e similares.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00125] Como demonstrado no Esquema 1, o composto 3 é desprotegido para fornecer um composto de fórmula TI. Estas condições específicas usadas para desproteger o composto 3 dependerão dos grupos de proteção empregados. Por exemplo, quando P! for um grupo C1-4 alquil, como metil, etil e similares, e cada P? for um acetil e similares, esta reação de desproteção é normalmente conduzida com o composto 3 entrando em contato com cerca de 4 a cerca de 4,5 equivalentes molares de um hidróxido alcalino, como hidróxido de lítio e similares. Esta reação é tipicamente conduzida em um diluente, como água, THF, metanol e similares, e suas combinações, como água e THF ou água e metanol (p. ex., uma mistura 1:1:1). Normalmente, esta reação é conduzida a uma temperatura variando entre cerca de -10 ºC a cerca de 30 ºC durante cerca de 0,5 e 24 horas ou até que a reação esteja consideravelmente concluída.

[00126] Alternativamente, quando P! for um grupo C1-4 alquil, como metil, etil e similares, e cada Pº? for um acetil e similares, esta reação de desproteção é normalmente conduzida com o composto 3 entrando em contato com uma mistura de di-isopropiletilamina em água e metanol. Normalmente, esta reação é conduzida a uma temperatura variando entre cerca de O ºC a cerca de 30 ºC durante cerca de 1 e 24 horas ou até que a reação esteja consideravelmente concluída.

[00127] Com o término da reação de desproteção, o produto é geralmente isolado usando procedimentos convencionais, como extração, recristalização, cromatografia e similares.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00128] Em uma modalidade, os compostos desta invenção são usados na forma de um aceitável do ponto de vista farmacêutico. Os sais representantes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem os sais dos seguintes ácidos (como o ânion correspondente indicado entre parênteses): ácido acético (acetato), ascórbico (ascorbato), benzenossulfônico (benzenossulfononato ou besilato), benzoico (benzoato), canforsulfônico (canforsulfonato), clorteofilina (clorteofilinato), cítrico (citrato), etanossulfônico (etanossulfonato), etanodissulfônico ou edisílico (etanodissulfonato ou edisilato), fumárico (fumarato), gentísico (gentisato), glucônico (gluconato), glicurônico (glicoronato), glicético (glicetato), glutâmico (glutamato), hipúrico (hipurato), bromídico (brometo), clorídrico (cloreto), iodídrico (iodeto), isetiônico (isetionato), láctico (lactato), lactobiônico (lactobionato), laurilsulfônico (laurilsulfonato), maleico (maleato), málico (malato), mandélico (mandelato), metanossulfônico (metanossulfonato ou mesilato), metilsulfônico (metilsulfonato), múcico (mucato), naftalenossulfônico (naftalenossulfonato ou napsilato), naftaleno-1,5-dissulfônico (naftaleno-1,5-dissulfonato), naftaleno-2,6-dissulfônico (naftaleno-2,6-dissulfonato), naftoico (naftoato), (nicotínico (nicotinato), nítrico (nitrato), octadecanônico (octadecanoato), oleico (oleato), orótico (orotato), oxálico (oxalato), pamoico (pamoato), pantotênico (pantotenato), fosfórico (fosfato), poligalacturônico (poligalacturonato), succínico (succinato), sulfossalicílico (sulfossalicilato), sulfúrico (sulfato), tartárico (tartarato), p-toluenossulfônico (p- 41/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT toluenossulfonato ou tosilato) e xinafoico (xinafoato) e similares. Esses sais são, por vezes, chamados de sais de adição de ácido.

[00129] Os sais representantes derivados de bases inorgânicas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem amônio, cálcio, potássio, sódio e zinco e similares. Os sais representantes derivados de bases orgânicas aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem os sais e arginina, colina, glucamina, lisina, benetamina, benzatina, betaína, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, hidrabamina, morfolina, trometamina, dietanolamina, etanolamina, etilenodiamina, trietanolamina, lH-imidazol, piperazina e similares.

[00130] Os sais podem ser preparados quando um equivalente molar de um composto da invenção entra em contato com os equivalentes molares adequados do ácido ou base (levando em consideração o número de partes ácidas ou básicas do composto da invenção e do reagente ácido ou base). Tais reações são geralmente conduzidas em um diluente, como diclorometano, etanol, acetato de etila, acetato de isopropila e similares, numa temperatura entre - ºC a 50 ºC por 0,5 a 12 horas ou até que a reação esteja substancialmente concluída. Com o término da reação, o produto é geralmente isolado usando procedimentos convencionais, como filtração, cromatografia, recristalização e similares.

[00131] Outros métodos e condições para a preparação dos compostos da invenção são descritos nos exemplos neste documento.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Clivagem da parte glicuronídeo do pró-fármaco

[00132] Quando entrar em contato com as enzimas g-glucuronidase, p. ex., no trato gastrointestinal, a parte glicuronídeo do pró-fármaco dos compostos da presente invenção é clivada pela enzima g-glucuronidase e o composto intermediário produzido reage para liberar o inibidor de JAK. O mecanismo exato para liberação do inibidor de JAK depende da estrutura química da parte do pró-fármaco. Embora não pretenda limitar-se a um determinado mecanismo ou teoria, a representação de tal clivagem para uma parte representativa do pró-fármaco é ilustrada no Esquema 2A.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Esquema 2A V 7 B-glucuronidase = S/N NA No ” A a do N no O q OH = — o we A da o To À z NeN ou OH HO2ZCQ O, OH o to os HsC- NA N-CHs

OH VU V / V | = SIN FA RN NI We No CO, & A x Don mA DA N o O Í to eN NON Ciclização intramolecular

[00133] Como demonstrado no Esquema 2A, a enzima g- glucuronidase quebra a ligação glicosídica do composto glicuronídeo do pró-fármaco, liberando o ácido glicurônico. O intermediário ácido carbâmico libera dióxido de carbono para produzir um produto intermediário contendo amina. A ciclização intramolecular do grupo amino forma um derivado imidazolidinona e libera o inibidor da JAK.

[00134] Para os compostos de Fórmula VII, acredita-se que a clivagem produz um intermediário quinona metida. Embora não pretenda limitar-se a um determinado mecanismo ou teoria, a representação de tal clivagem para uma parte representativa do pró-fármaco é ilustrada no Esquema 2B: 44/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Esquema 2B CH;z3 o NA

Ú Os N 1 AN o CH; E w!

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HN TN HOC OO ; ? ----> B-glucuronidase ÓA, Ho" “oH OH o HOZC O. OH HC NA N-CHs " Jo y Ho” “oH

OH CH. o CHz O NR, QN AA co, mA) TOO A " NONO = ; oa NA õ Ciclização RR? Go intramolecular 12

R HO OH O Do Ri?

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[00135] Como demonstrado no Esquema 2B, a enzima g- glucuronidase quebra a ligação glicosídica do composto glicuronídeo do pró-fármaco, liberando o ácido glicurônico. O intermediário aglicona resultante libera dióxido de carbono e uma substância intermediária chamada quinona metida (que pode reagir com a água) para produzir um intermediário contendo amina. A ciclização intramolecular do 45/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT grupo amino forma um derivado imidazolidinona e libera o inibidor da JAK.

[00136] Aqueles versados na técnica apreciarão que o mecanismo exato para a liberação do inibidor de JAK pode variar em função da estrutura química do composto em questão da presente invenção. Entretanto, em cada caso, a clivagem da parte glicuronídeo do pró-fármaco pela enzima g-glucuronidase faz com que o composto libere o inibidor de JAK.

Composições farmacêuticas

[00137] Os compostos da presente invenção são normalmente usados na forma de uma composição ou formulação farmacêutica. Ao examinar tais composições no presente documento, um composto da presente invenção pode ser referido como o “agente ativo” para distingui-lo de outros componentes da formulação como o carreador ou excipiente. Assim, o termo “agente ativo” inclui, p. ex., um composto da fórmula I assim como seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Também, os termos “composição” e “formulação” são usados indistintamente neste documento e têm o mesmo significado exceto se indicado o contrário. Da mesma forma, os termos “carreador” e “excipiente” são usados indistintamente neste documento e têm o mesmo significado exceto se indicado o contrário.

[00138] Tais composições farmacêuticas têm, em geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Aqueles que são versados na técnica vão reconhecer, porém, que as composições farmacêuticas podem ter mais de uma quantidade terapêutica eficaz, ou seja, composições a granel ou concentradas para discussão, ou menos 46/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT do que uma quantidade terapêutica eficaz, ou seja, doses unitárias individuais destinadas à administração de doses múltiplas para atingir uma quantidade terapêutica eficaz.

[00139] Tipicamente, uma composição farmacêutica terá de 0,01 a 95% em peso do agente ativo, de 0,01 a 30% em peso assim como de 0,01 a 10% em peso com a quantidade real dependendo da formulação, a via de administração, a frequência da posologia e assim em diante. Por exemplo, uma composição farmacêutica adequada como uma forma farmacêutica oral pode ter entre 0,1 a 10% em peso, incluindo de 0,5 a 5% em peso do agente ativo.

[00140] Em uma modalidade, a composição farmacêutica tem cerca de 0,5 a cerca de 50 mg de agente ativo por dose unitária, incluindo cerca de 1 a cerca de 40 mg de agente ativo por dose unitária, assim como cerca de 1 a cerca de mg de agente ativo.

[00141] Qualquer carreador convencional, adequado ou aceitável do ponto de vista farmacêutico pode ser usado nas composições farmacêuticas desta invenção. A escolha do carreador em particular ou das combinações de carreadores dependerá de vários fatores, como o modo de administração, quantidade da dose, frequência da dosagem, tempo de liberação do agente ativo e similares. Neste contexto, a preparação de uma composição farmacêutica adequada para um determinado modo de administração está bem dentro do escopo daqueles que são versados na técnica farmacêutica e carreadores usados em tais composições estão disponíveis no comércio. Por meio de outra ilustração, as técnicas de formulação e as formulações convencionais estão descritas em, p. ex., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 47/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT 20º edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); e H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7º edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999),

[00142] Os exemplos representantes de carreadores aceitáveis do ponto de vista farmacêutico incluem, mas não estão limitados a: açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como o amido de milho e fécula; celulose, como a celulose microcristalina, e seus derivados, como a carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, como a manteiga de cacau e ceras de supositórios; óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, como propilenoglicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ésteres, como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, como o hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água apirógena; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções tampão de fosfato; e outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em composições farmacêuticas.

[00143] As composições farmacêuticas são geralmente preparadas ao agitar ou misturar completamente e de forma eficiente o agente ativo com um carreador e quaisquer ingredientes opcionais aceitos do ponto de vista farmacêutico. A mistura agitada uniformemente resultante pode então ser moldada ou carregada em comprimidos, cápsulas, pílulas, caixas, cartuchos, ampola, frasco, 48/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT dispenser e similares, utilizando procedimentos e equipamentos convencionais.

[00144] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção é adequada para administração oral. As composições farmacêuticas para administração por via oral podem estar sob a forma. por exemplo, de cápsulas, comprimidos, pílulas, pastilhas, hóstias, drágeas, pós, grânulos, soluções, suspensões, emulsões, elixires, xaropes, e similares, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do agente ativo.

[00145] Quando destinadas à administração por via oral em uma forma de dosagem sólida (ou seja, como cápsulas, comprimidos e similares), as composições farmacêuticas geralmente incluirão o agente ativo e um ou mais carreadores sólidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, como citrato de sódio ou fosfato bicalcico. As formas farmacêuticas sólidas podem incluir: enchimentos ou extensores, tais como amidos, celulose microcristalina, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; ligantes, como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; umectantes, como o glicerol; agentes desintegrantes, como croscarmelose sódica, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, alguns silicatos e/ou carbonato de sódio; agentes retardadores de solução, como a parafina; aceleradores de absorção, como os compostos a base de amônio quaternário; agentes umectantes, como o álcool cetílico e/ou monoestearato de glicerol; absorventes, como caulim e/ou argila bentonita; lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, 49/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT laurilsulfato de sódio, e/ou suas misturas; corantes; agentes tamponantes; agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumantes e conservantes e antioxidantes.

[00146] Os agentes de revestimento para comprimidos, cápsulas, pílulas e similares incluem os usados para revestimentos entéricos, como o ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ácido metacrílico, copolímeros de éster de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulose, carboximetiletilcelulose, acetato de succinato, álcool polivinílico e similares.

[00147] Os antioxidantes representativos incluem: antioxidantes solúveis em água, como o ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e similares; antioxidantes solúveis em óleo, como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propila, alfatocoferol, e similares e agentes quelantes de metais, tais como o ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetra-acético, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.

[00148] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas para proporcionar a liberação lenta ou controlada do agente ativo utilizado, por exemplo, a hidroxipropilmetilcelulose em diferentes proporções; ou outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Além disso, as composições farmacêuticas podem ter agentes opacificantes e podem ser formuladas de modo que liberem apenas o ingrediente ativo, ou, preferencialmente, em uma determinada porção do trato gastrintestinal, de forma 50/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT tardia. Os exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O agente ativo também pode estar na forma microencapsulada, se for adequado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.

[00149] As formas farmacêuticas líquidas adequadas para administração por via oral incluem, a título de exemplo, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. As formas farmacêuticas líquidas compreendem o agente ativo e um diluente inerte, como por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificadores, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de sódio, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (p. ex., óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen de trigo, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas. As suspensões, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitano, sorbitol e ésteres de sorbitol, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e suas misturas.

[00150] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção é adequada para administração retal. As composições farmacêuticas para administração retal podem estar na forma de, por exemplo, supositórios, soluções (para enemas), géis, cremes e similares.

[00151] A título de ilustração, as composições farmacêuticas representativas podem ser preparadas como descrito nos exemplos a seguir.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT A. Cápsulas de gelatina dura

[00152] O agente ativo (10 g), lactose seca por pulverização (480 g) e estearato de magnésio (10 g) são completamente misturados. A composição resultante é então carregada em cápsulas de gelatina dura (500 mg de composição por cápsula). Cada cápsula fornece 10 mg do agente ativo por unidade de dose adequada para administração oral. B. Cápsulas de gelatina dura

[00153] O agente ativo (8 g) é completamente misturado com amido (95 g), celulose microcristalina (959) e estearato de magnésio (2 g). A mistura é passada por uma peneira US de malha n.º 45 e carregada em cápsulas de gelatina dura (200 mg de composição por cápsula). Cada cápsula fornece 8 mg do agente ativo por unidade de dose adequada para administração oral. C. Cápsulas de gelatina mole

[00154] O agente ativo (5 g) é completamente misturado com mono oleato de polioxietileno sorbitano (65 g) e amido em pó (335 g). A mistura é então carregada em cápsulas de gelatina mole (400 mg de composição por cápsula). Cada cápsula fornece 5 mg do agente ativo por unidade de dose adequada para administração oral. D. Cápsulas de gelatina mole

[00155] O agente ativo (10 g) é completamente misturado com celulose microcristalina (281 g) e estearato de magnésio (9 g). A mistura é então carregada em cápsulas de gelatina mole (300 mg de composição por cápsula). Cada 52/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT cápsula fornece 10 mg do agente ativo por unidade de dose adequada para administração oral. E. Comprimidos

[00156] O agente ativo (10 g), amido (45 g) e celulose microcristalina (35 g) são passados por uma peneira US com malha n.º 20 e misturados completamente. Os grânulos resultantes são secos a 50-60 ºC e passados por uma malha da peneira US nº 16. Separadamente, uma solução de polivinilpirrolidona (4 g em 10% de solução em água estéril) é misturada com o amido carboximetil de sódio (4,5 9), estearato de magnésio (0,5 g) e talco (1 g) e essa mistura é passada por uma malha da peneira US nº 16. A mistura resultante é então adicionada aos grânulos. Após misturar completamente, a mistura é comprimida em uma punção para formar comprimidos pesando 100 mg cada. Cada comprimido fornece 10 mg do agente ativo por unidade de dose adequada para administração oral. F. Comprimidos

[00157] O agente ativo (40 g) é completamente misturado com celulose microcristalina (445 g), dióxido de silício evaporado (10 g) e ácido esteárico (5 g). A mistura é comprimida em uma punção para formar comprimidos pesando 100 mg cada. Cada comprimido fornece 8 mg do agente ativo por unidade de dose adequada para administração oral. G. Comprimidos

[00158] O agente ativo (10 g) é completamente misturado com amido de milho (50 9), croscarmelose sódica 53/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (25 g), lactose (110 mg) e estearato de magnésio (5 mg). À mistura é comprimida em uma punção para formar comprimidos pesando 200 mg cada. Cada comprimido fornece 10 mg do agente ativo por unidade de dose adequada para administração oral. H. Comprimidos

[00159] O agente ativo (10 g) é completamente misturado com amido de milho (230 g) e solução aquosa e gelatina (50 g). A mistura é secada e triturada a pó fino. A celulose microcristalina (100 g) e o estearato de magnésio (10 g) são então misturados com a formulação de gelatina, granulados e a mistura resultante é comprimida em uma punção para formar comprimidos pesando 200 mg cada. Cada comprimido fornece 5 mg do agente ativo por unidade de dose adequada para administração oral. I. Xarope

[00160] Os seguintes ingredientes são completamente misturados até que os ingredientes sólidos sejam dissolvidos: Ingredientes Quantidade Agente ativo 0,59 Ácido cítrico 2,19 Sabor artificial de framboesa 2,0 ml Metilparabeno 2,09 Propilparabeno 0,59 Solução de sorbitol USP (solução 1000,0 ml a 64%) para preparar 54/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00161] O xarope resultante tem 5 mg de agente ativo por 10 ml de xarope adequado para administração oral. Coadministração e combinações

[00162] Se desejar, os compostos da presente invenção podem ser administrados combinados com um ou mais agentes terapêuticos (também referidos como “agentes secundários” neste documento). Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados com outros agentes terapêuticos que são usados para tratar doenças inflamatórias gastrointestinais ou outras condições gastrointestinais. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados com outros agentes terapêuticos que causam inflamação gastrointestinal, como os inibidores do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), inibidores da morte celular programada 1 (PD-L1) e inibidores do ligante da morte programada 1 (PD-1) para tratar a inflamação causada por esses agentes.

[00163] As classes representativas de agentes terapêuticos que podem ser administradas em combinação com compostos da presente invenção incluem, a título de exemplo, aminossalicilatos, esteroide, imunossupressores sistêmicos, anticorpos anti-TNFa, anticorpos anti-alfa4 (anti-VLA-4), anticorpos anti-integrin o467, agentes antibacterianos, medicamentos antidiarreicos, inibidores do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), inibidores da morte celular programada 1 (PD-1) e inibidores do ligante da morte programada 1 (PD-L1) ou suas combinações. Aqueles versados na técnica compreenderão que os termos “aminosalicilato”, “esteroide”, “imunossupressor sistêmico”, 55/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT “anticorpo anti-TNFox", “anticorpo anti-alfa4 (anti-VLA-4)”, “anticorpo anti-integrin o4g;", “agente antibacteriano”, “medicamento antidiarreico”, “inibidores do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4)", “inibidores da morte celular programada 1 (PD-1)"” e “inibidores do ligante da morte programada 1 (PD-L1)"” (ou exemplos específicos de compostos destas classes) incluem todas as formas destes compostos incluindo, por exemplo, sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, solvatos, formas cristalinas, polimofos, pró-fármacos e similares. Da mesma forma, o termo “agente secundário”, como usado neste documento. inclui todas as formas de agente secundário, como os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, solvatos, formas cristalinas, polimorfos, pró-fármacos e similares.

[00164] Os exemplos representantes dos aminossalicilatos incluem, mas não estão limitados a, mesalamina, olsalazina e sulfassalazina e similares.

[00165] Os exemplos representantes de esteroides incluem, mas não estão limitados a prednisona, prednisolona, hidrocortisona, budesonida, beclometasona e fluticasona e similares.

[00166] Os exemplos representantes dos imunossupressores sistêmicos incluem, mas não estão limitados a, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, 6- mercaptopurina, tacrolimo e similares.

[00167] Os exemplos representantes dos anticorpos anti-TNFa, incluem, mas não estão limitados a, infliximabe, adalimumabe, golimumabe, certolizumabe e similares.

[00168] Os exemplos representantes dos inibidores do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) 56/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT incluem, mas não estão limitados a, ipilimumabe, tremelimumabe e similares.

[00169] Os exemplos representantes dos inibidores da morte celular programada 1 (PD-1) incluem, mas não estão limitados, a pembrolizumabe, nivolumabe e similares.

[00170] Os exemplos representantes dos inibidores do ligante da morte programada 1 (PD-L1) incluem, mas não estão limitados a, atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe e similares.

[00171] Outros agentes secundários incluem anticorpos anti-alfa4, como natalizumabe, anticorpos anti-integrina oub7, como vedolizumabe, agentes antibacterianos, como rifaximina e medicamentos antidiarreicos, tais como loperamida. Tais agentes secundários e seu uso são bem conhecidos na técnica. Ver por exemplo, Mozaffari et al. Expert Opin. Biol. Ther.2014, 14, 583-600; Danese, Gut, 2012, 61, 918-932; e Lam et al., Immunotherapy, 2014, 6, 963-971.

[00172] Um composto da presente invenção e o agente secundário podem ser fisicamente misturados para formar uma composição contendo ambos agentes ou cada agente pode ser administrado separadamente ao paciente, de forma simultânea ou sequencial. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser combinado com um agente secundário usando procedimentos e equipamentos convencionais para formar uma combinação de agentes compreendendo, p. ex., um composto da fórmula I e um agente secundário. Além disso, os agentes podem ser combinados com um carreador aceitável do ponto de vista farmacêutico para formar uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, um agente secundário e um carreador aceitável do ponto de vista farmacêutico.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Nesta modalidade, os componentes da composição são tipicamente misturados ou homogenizados para criar uma mistura física. A mistura física é então administrada ao paciente por qualquer via de administração adequada, como via de administração oral.

[00173] Como alternativa, os agentes podem permanecer separados e distintos antes da administração ao paciente. Nessa modalidade, os agentes não são fisicamente misturados antes da administração, mas administrados simultaneamente ou em períodos separados como composições distintas. Tais composições podem ser acondicionadas separadamente ou podem ser acondicionadas como um kit. Quando administrado em períodos separados, o agente secundário será administrado menos de 24 horas após a administração de um composto da presente invenção, ou seja, variando em qualquer momento da administração concorrente a 24 horas pós dose. Essa administração também é chamada de administração sequencial. Assim, por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado via oral simultaneamente ou em sequência com um agente secundário usando dois comprimidos (por exemplo, um comprimido para cada agente ativo), onde a sequência inclui administrar imediatamente antes ou após a administração do composto da presente invenção ou a qualquer outro tempo (por exemplo, uma hora antes ou depois; ou três horas antes ou depois, etc.). Como alternativa, a combinação pode ser administrada por diferentes vias de administração, p. ex., um por via oral e outro por via parenteral.

[00174] Quando empregado na presente invenção, o agente secundário é usado em uma quantidade terapêutica eficaz, ou seja, em uma quantidade que produz um efeito 58/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT terapêutico benéfico quando coadministrado com um composto da presente invenção. Por exemplo, tais agentes secundários são tipicamente empregados em suas quantidades aprovadas para administração.

[00175] Assim, em um aspecto, a presente invenção relaciona uma composição farmacêutica compreendendo: (a) um composto de fórmula I, II, III, IV, V, VI ou VII (ou uma modalidade específica deste) ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico; (b) um agente secundário selecionado a partir de aminossalicilato, esteroide, imunossupressor sistêmico, anticorpo anti-TNFa, anticorpo anti-alfa4 (anti-VLA-4), anticorpo anti-integrina o4167, agente antibacteriano, medicamento antidiarreico, inibidor do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), inibidor da morte celular programada 1 (PD-1) e inibidor do ligante da morte programada 1 (PD-L1) ou suas combinações; e (c) um carreador aceitável do ponto de vista farmacêutico.

[00176] Em outro aspecto, a presente invenção refere- se a um método para o tratamento de uma doença inflamatória gastrointestinal em um mamífero, o método compreendendo administrar a um mamífero: (a) uma composição farmacêutica compreendendo um carreador aceitável do ponto de vista farmacêutico e um composto de fórmula I, II, III, IV, V, VI ou VII (ou uma modalidade específica deste) ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico; e (b) uma composição farmacêutica compreendendo um carreador aceitável do ponto de vista farmacêutico e um 59/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT agente secundário selecionado a partir de um aminossalicilato, esteroide, imunossupressor sistêmico, anticorpo anti-TNFa, anticorpo anti-alfa4 (anti-VLA-4), anticorpo anti-integrina o4167, agente antibacteriano, medicamento antidiarreico, inibidor do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), inibidor da morte celular programada 1 (PD-1) e inibidor do ligante da morte programada 1 (PD-L1) ou suas combinações; onde (a) e (b) são administrados de forma simultânea ou sequencial.

[00177] Em uma modalidade particular, a presente invenção relaciona um método para tratamento da colite associada à terapia inibidora do ponto de verificação imunológico. Nesta modalidade, um composto da presente invenção é administrado combinado com um inibidor do ponto de verificação imunológico para tratar a inflamação gastrointestinal causada pelo inibidor do ponto de verificação. Em uma modalidade particular, o composto da presente invenção é administrado profilaticamente para prevenir o início da colite.

[00178] Assim, em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento da colite associada com a terapia do inibidor do ponto de verificação imunológico em um paciente, o método compreendendo administrar a um paciente: (a) uma composição farmacêutica compreendendo um carreador aceitável do ponto de vista farmacêutico e um composto de fórmula I, II, III, IV, V, VI ou VII (ou uma modalidade específica deste) ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico; e 60/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (b) uma composição farmacêutica compreendendo um carreador aceitável do ponto de vista farmacêutico e um inibidor e um inibidor do ponto de verificação imunológico; onde (a) e (b) são administrados de forma simultânea ou sequencial.

[00179] Em uma modalidade, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor do antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4). Em outra modalidade, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor da morte celular programada 1 (PD-1). Ainda em outra modalidade, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um inibidor do ligante da morte programada 1 (PD-L1) Utilidade

[00180] Espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis para o tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais, como a colite ulcerativa, doença de Crohn, colite associada à terapia com inibidor do ponto de verificação imunológico, colite microscópica (incluindo colite colagenosa e colite linfocítica), bolsite e similares. Também se espera que os compostos sejam úteis para o tratamento de condições autoimunes no trato gastrointestinal, como doença do enxerto versus hospedeiro, espru celíaco, enteropatia autoimune e similares.

[00181] Os compostos da presente invenção têm várias propriedades que podem torná-los particularmente úteis para o tratamento de doenças ou condições gastrointestinais. Em particular, a parte glicuronídeo do pró-fármaco dos compostos presentes é projetada para ser rompida pela abundância da enzima bacteriana g-glucuronidase no trato 61/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT gastrointestinal para liberar o inibidor de JAK predominantemente no trato gastrointestinal (por exemplo, no local da inflamação gastrointestinal). Além disso, espera-se que os compostos de glicuronídeo de pró-fármacos da presente invenção sejam pouco absorvidos sistemicamente, minimizando assim, o risco de imunossupressão fora do trato gastrintestinal.

[00182] Como descrito na seção experimental a seguir, os compostos da presente invenção foram perfilados em vários ensaios pré-clínicos. Por exemplo, foi demonstrado que os compostos glicuronídeo de pro-fármacos têm uma meia-vida inferior a cerca de 5 minutos no homogeneizado fecal do cólon do rato (ver Exemplo 41). Além disso, foi demonstrado que os compostos glicuronídeo de pro-fármacos produzem uma exposição significativamente maior do inibidor de JAK (ASCo-6 nr) no tecido do cólon, em comparação com o plasma após a administração oral do composto glicuronídeo de pro- fármaco em camundongos (ver Exemplo 42). Assim, espera-se que os compostos da divulgação sejam úteis para o tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais.

[00183] Em uma modalidade, um composto da presente invenção é usado para tratar colite ulcerosa em um paciente humano. Em uma modalidade, um composto da presente invenção é usado para terapia indutora para colite ulcerosa (por exemplo, para tratar sintomas agudos e promover a cicatrização da mucosa). Em outra modalidade, o composto da presente invenção é usado para terapia de manutenção para colite ulcerosa (por exemplo, para manter a remissão).

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[00184] Em outra modalidade, um composto da presente invenção é usado para tratar doença de Crohn em um paciente humano.

[00185] Ainda em outra modalidade, um composto da presente invenção é usado para tratar colite associada ou induzida pela terapia do inibidor do ponto de verificação imunológico (isto é, colite induzida pelo inibidor do ponto de verificação ou ICI-IC).

[00186] Quando usado para tratar uma doença inflamatória gastrointestinal, um composto da presente invenção é normalmente administrado ao paciente em uma quantidade terapêutica eficaz. Em uma modalidade, um composto da presente invenção é administrado a um paciente com necessidade de tratamento em uma quantidade variando de cerca de 0,5 mg a cerca de 50 mg por dia; ou conforme necessário. Em outra modalidade, a quantidade administrada a um paciente varia de cerca de 1 mg a cerca de 40 mg por dia, incluindo cerca de 1 mg/dia a cerca de 20 mg/dia. A quantidade administrada ao paciente, a via de administração e a frequência de administração serão determinadas pelo médico que assiste o paciente.

[00187] Em uma modalidade, o composto da presente invenção é usado para manter a remissão da doença inflamatória gastrointestinal após o tratamento dos sintomas agudos.

[00188] O composto da presente invenção pode ser administrado ao paciente por qualquer via de administração aceitável, incluindo, por exemplo, vias de administração oral e retal.

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[00189] Em uma modalidade, o composto da presente invenção é administrado ao paciente por via oral em uma forma farmacêutica sólida ou líquida. Em uma modalidade particular, a forma administrada ao paciente é uma forma farmacêutica sólida, incluindo um comprimido ou cápsula. Em outra modalidade particular, a forma administrada ao paciente é uma forma farmacêutica líquida, incluindo uma solução, xarope, suspensão ou emulsão.

[00190] Um composto da presente pode ser administrado ao paciente em dose única diária (por exemplo, uma vez ao dia); em múltiplas doses por dia (p. ex., duas, três ou quatro vezes ao dia); ou em múltiplas doses por semana (p. ex., duas, três, quatro, cinco ou seis vezes por semana). Em uma modalidade particular, o composto da presente invenção é administrado ao paciente uma vez ao dia.

EXEMPLOS

[00191] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar várias modalidades e aspectos representativos dessa invenção e como tal, não são destinados a limitar o escopo da aplicação dessa invenção, salvo se especificamente indicado.

[00192] As abreviações a seguir, têm os seguintes significados, a menos que seja indicado de outra forma: ACN = acetonitrila d = dia(s) DCM = diclorometano DIPEA = N,N-di-isopropietilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina EtOAc = acetato de etila EtoH = etanol 64/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT h = hora(s) IPA = álcool isopropílico MeO0H = metanol min. = minuto(s) TFA = ácido trifluoroacético THF = tetraidrofurano

[00193] Os reagentes e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais (como Sigma-Aldrich, St. Louis, MO e suas filiais) e usados sem purificação, salvo indicação em contrário.

[00194] Nestes procedimentos experimentais, o progresso da reação é normalmente monitorado por cromatografia em camada fina (CCF), cromatografia líquida de alta eficiência analítica (CLAE analítica) ou espectrometria de massa. Além disso, as misturas da reação foram purificadas por cromatografia em coluna, CLAE ou CLUE preparativa, geralmente usando materiais de empacotamento C18 ou sílica com base desativada (BDS) de coluna e eluentes convencionais. O padrão interno utilizado para LC-MS e outros ensaios analíticos é o ácido (R)-3-(1-((3'-cloro- [1,1'-bifenil] -4-il)metil)-2-(3-hidroxi-isoxazol-5- carbonil )hidrazinil)-2-hidroxipropanoico.

[00195] As condições típicas de CLAE preparativa estão descritas abaixo: 65/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT A. Condições da CLAE preparativa Coluna C18, 5 um. 21,2 x 150 mm; ou C18, 5 um 21 x 250 mm; ou Cl4, 5 um 21 x 150 mm Temperatura da Temperatura ambiente coluna Vazão do fluxo 20,0 ml/min.

Fases móveis A = Água + 0,05% TFA B = ACN + 0,05% TFA Volume de 100-1500 ul injeção Comprimento de 214 nm onda do detector

[00196] O material bruto é dissolvido em 1:1 de água:ácido acético a cerca de 50 mg/ml. Uma corrida de 4 minutos de escala analítica de teste é realizada usando uma coluna C18 2,1 x 50 mm, seguida de uma corrida de escala preparativa de 15 ou 20 minutos usando injeção de 100 ul com o gradiente baseado na retenção de % B da corrida da escala analítica de teste. Os gradientes exatos dependem da amostra. Amostras com impurezas com tempos de retenção próximos são verificadas com uma coluna C18 21 x 250 mm e/ou coluna C14 21 x 150 mm para melhor separação. As frações com o produto desejado são identificadas por análise de espectrometria de massa.

[00197] Os produtos da reação são tipicamente caracterizados por CLAE ou CLUE analítica e espectrometria de massa. Por exemplo, a identificação espectral de massa 66/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT dos compostos é normalmente feita usando um método de ionização por eletrospray (ESMS) em um instrumento Applied Biosystems modelo API 150 EX (Foster City, CA) ou um instrumento Waters 3100 (Milford, MA), acoplado a sistemas de autopurificação.

[00198] As condições típicas de CLAE e CLUE analítica estão descritas abaixo: B. Condições de CLAE analítica - Método A Agilent 1260 HPLC LUNA C18 (2), 150 x 4,60 mm, 3 micra Temperatura da |35 ºC coluna Vazão do fluxo |1,2 ml/min. Volume de 5 ul injeção Preparação da Dissolver em 1:1 de ACN: água para amostra cerca de 0,5 mg/ml de solução Fases móveis A = Água:ACN:TFA (98:2:0,05) B = Água:ACN:TFA (30:70:0,05) Comprimento de /230 nm onda do detector Gradiente 28 min. total Tempo (min)/% B: 0/10, 20/100, 22/100, 23/10, 28/10 67/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT C.

Condições de CLAE analítica - Método B Agilent 1260 HPLC Coluna Zorbax-Bonus RP C14; 30 x 2,1 mm; 1,8 micra Temperatura da | 60 ºC coluna Vazão do fluxo |1,2 ml/min.

Volume de 3 ul injeção Preparação da Dissolver em 1:1 de ACN: água para amostra cerca de 1,0 mg/ml de solução Fases móveis A = Água:TFA (99,9%:0,1%) B = ACN:TFA (99,9%:0,1%) Comprimento de |214 nm onda do detector Gradiente 3,0 min. total Tempo (min)/% B: 0/5, 1,5/65, 1,8/95, 2,1/95, 2,5/5, 3,0/5 68/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT D. Condições de análise CLUE-MS Temperatura da |30 ºC meme Fases móveis A = 5 mM de acetato de amônio em água 5— o S—— Comprimento de | 214 nm onda do

E (min.) CE | 69/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Exemplo 1 Preparo de triacetato de (2R,3R,45S,5S,6S)-2-Bromo-6- (metoxicarbonil )tetrai-idro-2H-piran-3,4,5-tri-ila o “o O, Br TO “OAc OAc

[00199] A uma solução gelada de éster metílico de 1,2,3,4-tetra-O-acetil-g-D-glicuronídeo (50 g, 132,80 mmol) em DCM (600 ml) foi adicionado brometo de titânio (50,20 9, 136,80 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente e a agitação foi continuada por 8 h (reação completa com monitoramento por CCF). A mistura reacional foi então diluída com água gelada (500 ml) e a camada orgânica foi extraída com DCM (2 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o título composto (50 g, 95%), como um sólido amarelo pálido que foi usado sem purificação adicional. Exemplo 2 Preparo do triacetato de (2S,3R,45,5S,6S)-2-(4-((((2-(4-(1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil) (metil)- carbamoil )oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (Composto VII-1) 70/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 2-1 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4- formil-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila Os H o O. “o OO ACO” ““OAc OAc

[00200] A uma solução gelada de triacetato de (2R,3R,45S,5S,6S) -2-bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila (50,0 g, 125,9 mmol) em ACN (600 ml) foi adicionado óxido de prata (32,1 g, 138,5 mmol) seguido pela adição de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldeído (23,1 g, 138,5 mmol) a O ºC. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h (reação completa pelo monitoramento por CCF). A mistura reacional foi então filtrada através de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (100-200 malha, 30% EtOAc:Hexano) para produzir o título composto (54,0 g, 89%) como um sólido amarelo pálido. Etapa 2-2 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4- (hidroximetil)-2-nitrofenoxi)-6-(metoxicarbonil)tetraidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila 71/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT HO. o O. “o O O or OAc

[00201] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,65) -2- (4-formil -2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (52,0 9, 107,7 mmol) e sílica gel (80 g) em IPA/clorofórmio (1 1, 3:7) foi adicionado boroidreto de sódio (11,0 9g, 290,7 mmol); seguido pela adição de trietilamina (1,60 ml, 11,77 mmol). A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 2 h (reação completa com monitoramento por CCF). A mistura reacional foi então resfriada com água gelada e a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi cristalizado usando etanol. O sólido resultante foi isolado por filtração e depois seco sob pressão reduzida para produzir o título composto (40,0 g, 77%) como um sólido branco. Etapa 2-3 — Preparo de triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(4-(((metil(2- (metilamino)etil)carbamoil)oxi)metil)-2- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila 72/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT o ú es NE o H o O. o O O o OAc

[00202] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,6S5) -2- (4- (hidroximetil)-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (10,0 9, 20,60 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado trietilamina (8,6 ml, 61,74 mmol) gota a gota. Após 15 minutos de agitação a O ºC, foi adicionado cloroformato de p- nitrofenila (9,0 g, 41,18 mmol, dissolvido em 50 ml de DCM) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 2 ha temperatura ambiente (reação completa com monitoramento por CCF). A mistura resultante foi resfriada a O ºC e foi adicionada N!,Nº-dimetiletano-1,2-diamina (10,2 ml, 102,2 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos (reação completa com monitoramento por CCF). A mistura reacional foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (60-120 malha) usando 10% de MeOH em DCM como eluente para fornecer o título composto (3,40 g; 30%).

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 2-4 — Preparo de triacetato de (2S,3R,45S,5S,6S)-2-(4- ((((2- ((clorocarbonil)- (metil)amino)etil)- (metil) carbamoil)oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila x 7/7

SN

SN Oo N— O o o o Cl ACO" O NO acó Oac

[00203] A uma solução agitada de triacetato de (25,35,45S,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(4-(((metil(2- (metilamino)etil)carbamoil)oxi)metil)-2- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (3,7 9, 6,17 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada trietilamina (2,5 ml, 18,52 mmol) a O ºC; seguida pela adição de fosfogênio (3,10 ml, 6,17 mmol, solução a 20% em tolueno). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 5 h sob atmosfera de nitrogênio (reação completa com monitoramento por CCF). A mistura reacional foi então evaporada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (60-120 malha) usando EtOAc como eluente para fornecer o título composto (3,00 g; 70%). Etapa 2-5 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4- ((((2-(4-(1-((R) -2-Ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)- N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- 74/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT carboxamido)etil) (metil) - carbamoil)oxi)metil)-2-nitrofenoxi)- 6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila CO O o Aco, =N CO, o NO ES N AcO' Y O NM - S OAc NO, ANN j SN

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[00204] A uma solução de triacetato de (2S5,3R,45,55,6S5) -2- (4- ((((2- ((clorocarbonil) (metil )amino)- etil)- (metil)carbamoil )oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonl )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (3,0 9, 4,53 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados trietilamina (1,90 ml, 13,59 mmol) e DMAP (3,3 g, 27,19) a O ºC; seguido por ruxolitinibe (971 mg, 3,17 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h (reação completa com monitoramento por CCF). A mistura reacional foi então evaporada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (60-120 malha) usando 2% de MeOH em DCM como eluente para fornecer o título composto (1,50 g; 30%) como um sólido branco. Etapa 2-6 — Preparo de ácido (25S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4- (1-((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto VII-1) 75/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT | O

MNA

CW o NO, HO 0x2

OH

[00205] A uma solução agitada de triacetato de (25,3R,45,5S,6S) -2-(4- ((((2-(4-(1-((R) -2-ciano-1- ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- dl]pirimidina-7-carboxamido)etil) (metil)- carbamoil )oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,59, 1,60 mmol) em MeOH (80 ml) e água (15 ml) foi adicionado DIPEA (8 ml) a O ºC. A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 16 h (reação completa por monitoramento por CCF e LCMS). A mistura reacional foi então evaporada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por RP-CLAE para fornecer o título composto (490 mg; 37%) como um sólido branco. MS (/z): [M+H]* calculado para 792,29 de C36Ha1N9012 foi encontrado 792,4. Exemplo 3 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4-(1-(3- (cianometil ) -1- (etilsulfonil )azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- 76/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (metil)carbamoil )oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (Composto VII-2) Etapa 3-1 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4- ((((2-(4-(1- (3- (cianometil ) -1- (etilsulfonil )azetidin-3-il)- lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)etil)-(metil)carbamoil)oxi)metil)-2-nitrofenoxi)- 6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-il Ox O o o o =N Ss “ho NO ES À À N NU AcoO' Y O NM FP Ss OAc NO,z —- Ne NZ SN

O

[00206] A uma solução gelada de triacetato de (2S5,3R,45,55,6S) -2- (4- ((((2- ((clorocarbonil) (metil)- amino)etil) (metil)carbamoil)oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonl )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,40 9, 2,11 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados trietilamina (0,88 ml, 6,33 mmol) e DMAP (1,50 g, 12,66) seguido por baricitinibe (549 mg, 1,48 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h (reação completa com monitoramento por CCF). O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (100-200 malha) usando 2% de MeOH em DCM como eluente para fornecer o título composto (950 mg; 45%). 77/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 3-2- Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-((((2-(4- (1- (3- (cianometil ) -1- (etilsulfonil )azetidin-3-il)-1H- pirazol-4-1l)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)etil)-(metil)carbamoil)oxi)metil)-2- nitrofenoxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto VII-2)

O

É tds o O BaRa Ns o O. Ho O O

OH

[00207] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- (4- ((((2- (4- (1- (3- (cianometil )-1- (etilsulfonil )azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil)oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (950 mg, 0,953 mmol) em MeOH (50 ml) e água (10 ml) foi adicionado DIPEA (5 ml). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 10 h (a reação completa com monitoramento por CCF e LCMS). O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por RP-CLAE para fornecer o título composto (288 mg; 35%) como um sólido branco. MS (/2): [M+H]* calculado para 857,24 de C35HaoN19014S foi encontrado 857,5. 78/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Exemplo 4 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-idroxi-6-(4- (((metil(2- (N-metil-4- (metil((1r,4r) -4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil) amino) -7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)etil)carbamoil)oxi)metil)-2- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-2-carboxílico (Composto VII-3) Etapa 4-1 - Preparo de triacetato de (25S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(4-(((metil(2-(N-metil-4- (metil((1r,4r)- 4- ((N-metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)etil)carbamoil)oxi)metil)-2- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila O O o “ho NO ES N ao TED. ÕA: N NON ; oAe oz Ox “—S-N-cH,

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[00208] A uma solução gelada de triacetato de (2S5,3R,45,55,6S) -2- (4- ((((2- ((clorocarbonil) (metil)- amino)etil) (metil)carbamoil)oxi)metil)-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonl )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,40 9, 2,11 mmol) em DCM (100 ml) foram adicionados trietilamina (0,90 ml, 6,33 mmol) e DMAP (1,50 g, 12,66) seguido por oclacitinibe (500 mg, 1,47 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h (reação completa com monitoramento por CCF). O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna 79/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT em sílica gel (100-200 malha) usando 2% de MeOH em DCM como eluente para fornecer o título composto (700 mg; 28%). Etapa 4-2 - Preparo de ácido (2S,3S,45,5R,6S5)-3,4,5-tri- idroxi-6-(4-(((metil(2- (N-metil-4- (metil((1r,4r) -4-( (N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil) amino) -7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)etil)carbamoil)oxi)metil)-2- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-2-carboxílico (Composto VII-3) | o s N ON À NR

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OH

[00209] A uma solução gelada de triacetato de (25,35,45S,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(4-(((metil(2-(N- metil-4-(metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil )metil)cicloexil)-amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)etil)carbamoil )oxi)metil)-2- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (700 mo, 0,726 mmol) em MeOH (40 ml) e água (8,0 ml) foi adicionado DIPEA (4,0 ml). A mistura resultante foi agitada a O ºC durante 10 h (a reação completa com monitoramento por CCF e LCMS). O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por RP-CLAE para fornecer o título composto (309 mg; 25%) como um sólido branco. MS 80/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (/z2): [M+H]+ calculado para 823,29 de C3aHasNgO01S foi encontrado 823,5. Exemplo 5 Preparo de 4-Nitrofenil (R)-4-(1-(2-ciano-l- ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxilato 2 No =“ o —N N

SP AA NZ2N ÁDro,

[00210] A uma solução de ruxolitinibe (2,40 mmol) em DCM (12 ml) é adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,29 g, 7,20 mmol) em água (4,00 ml) e brometo de tretabutilamônio (0,08 g, 0,24 mmol). Uma solução de cloroformato de 4-nitrofenil (0,97 g, 4,80 mmol) em DCM (4 ml) é lentamente adicionada. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional é extraída com DCM e a camada orgânica é lavada com solução aquosa de cloreto de amônio e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto.

81/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Exemplo 6 Preparo de 4-Nitrofenil 4-(1-(3-(Cianometil)-1l- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-lH-pirazol-4-11)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato N Nº — o

SARA NZN (Qro, A uma solução de baricitinibe (2,40 mmol) em DCM (12 ml) é adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,29 g, 7,20 mmol) em água (4,00 ml) e brometo de tretabutilamônio (0,08 g, 0,24 mmol). Uma solução de cloroformato de 4-nitrofenil (0,97 g, 4,80 mmol) em DCM (4 ml) é lentamente adicionada. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional é extraída com DCM e a camada orgânica é lavada com solução aquosa de cloreto de amônio e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Exemplo 7 Preparo de 4-Nitrofenil 4- (Metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil) -metil)cicloexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxilato 82/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT o o | ONO

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[00211] A uma solução de oclacitinibe (2,40 mmol) em DCM (12 ml) é adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0,29 g, 7,20 mmol) em água (4,00 ml) e brometo de tretabutilamônio (0,08 g, 0,24 mmol). Uma solução de cloroformato de 4-nitrofenil (0,97 g, 4,80 mmol) em DCM (4 ml) é lentamente adicionada. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional é extraída com DCM e a camada orgânica é lavada com solução aquosa de cloreto de amônio e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Exemplo 8 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(((2-(4-(((3R,4R)-1-(2- Cianoacetil)-4-metilpiperidin-3-il) (metil)amino)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto II-1) Etapa 8-1 — Preparo de triacetato de (3R,4S,5S,6S)-2- hidroxi-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-il

O “o O, OH Aco" “OAc OAc 83/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00212] A uma solução gelada de triacetato de (2R,3R,45S,5S,6S) -2-bromo-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila (15,0 g, 37,76 mmol) em acetona (300 ml) e água (30 ml) foi adicionado carbonato de prata (5,20 9, 18,88 mmol). A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada a essa temperatura durante 6 h. A mistura reacional foi então filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas (Celiteo) e lavada com DCM (250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o título composto (11,0 g, 87%), como um sólido amarelo pálido. Etapa 8-2 — Preparo de triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(((4-nitrofenoxi)carbonil)oxi)tetraidro- 2H-piran-3,4,5-tri-il

LS SOS. NO, Aco” “OAc OAc

[00213] A uma solução de triacetato de (3R,45,55,65S)- 2-hidroxi-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (5,0 g, 14,94 mmol) em DCM (130 ml) a -10 ºC foi lentamente adicionada trietilamina (4,0 ml, 29,91 mmol) seguida por cloroformato de p-nitrofenil (4,8 g, 15,70 mmol) em uma quantidade mínima de DCM. A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada a essa temperatura durante 1h. A solução foi então diluída com DCM (100 ml) e lavada em sequência com solução aquosa de carbonato de sódio a 5% 84/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (3 x 50 ml) e solução aquosa de ácido sulfúrico a 5% (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi ainda triturado com éter etílico para produzir o título composto (4,0 g, 66%).

[00214] Para mais informações, consulte, p. ex., Thomas et al., Synlett, 2007, 12, 1966-1968; e Bunnelle, U. Org. Chem., 2011, 76, 5429-5432.

Etapa 8-3 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2- (((2-(4- (1- ((R) -2-Ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)- N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)etil) (metil)carbamoil)oxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila

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[00215] A uma solução gelada de triacetato de (25,35,45,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(((4- nitrofenoxi)carbonil )oxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (6 g, 12,01 mmol) em DCM (70 ml) é adicionada Nº,N?- dimetiletano-1,2-diamina (1,05 g, 12,01 mmol). A mistura reacional resultante é aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Após todo material de partida ser consumido, foi adicionada uma solução de 4-nitrofenil 85/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (R) -4- (1- (2-ciano-l1-ciclopentiletil)-l1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato (12,01 mmol) em uma quantidade mínima de DCM à mistura reacional e essa mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente é então evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Etapa 8-4 — Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(((2-(4-(1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2- carboxílico (composto II-1)

O ú, ns A NON e AO O o

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[00216] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,65) -2- (((2-(4- (1- ((R) -2-ciano-1- ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)etil) (metil)carbamoil )oxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (9,5 mmol) em uma mistura 3:1 de Metanol (150 ml) e água (50 ml) foi adicionado DIPEA (25 ml). A mistura reacional é aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A solução é então concentrada sob pressão reduzida para produzir um 86/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT resíduo bruto que é purificado por RP-CLAE para produzir o título composto. Exemplo 9 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(((2-(4-(1-(3- (cianometil )-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto II-2)

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[00217] Seguindo os procedimentos do Exemplo 8 e usando o 4-nitrofenil 4-(1-(3-(cianometil)-1- (etilsulfonil )azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-1il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 8-3, é produzido o título composto. Exemplo 10 Preparo de ácido (2S,3S,45,5R,6S5)-3,4,5-tri-idroxi-6- ( (metil (2- (N-metil-4- (metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)etil)carbamoil)oxi)tetraidro-2H- piran-2-carboxílico (Composto II-3) 87/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT | = No NÓ .N NO 2d foro) FT ST DR o

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[00218] Seguindo os procedimentos do Exemplo 8 e usando o 4-nitrofenil 4- (metil((1r,4r) -4- ((N- metilsulfamoil)-metil)cicloexil )amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 8-3, é produzido o título composto. Exemplo 11 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1-((R)-2-ciano-l- ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-1il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido) -4-nitrofenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-1) Etapa 11-1 — Preparo de N-(2-Hidroxi-5-nitrofenil)formamida NO,

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[00219] Uma solução de ácido fórmico (125 ml, 3,25 mol) e anidrido acético (310 ml, 3,25 mol) foi aquecida a 70 ºC durante 2 h e então resfriada a temperatura ambiente. Uma solução de 2-amino-4-nitrofenol (50,0 9, 0,325 ml) em THF (500 ml) foi adicionada à mistura reacional e esta solução foi agitada em temperatura ambiente durante 88/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT 3 h. Após o término da reação (conforme determinado por CCF), a solução reacional foi vertida em n-pentano (2,50 |) e a mistura resultante foi agitada em temperatura durante 30 minutos. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com n-pentano (200 ml). O sólido insolúvel resultante foi seco sob alto vácuo para produzir o título composto (56,0 g, 97%) como um sólido branco. Etapa 11-2 - Preparo de 2- (Metilamino)-4-nitrofenol NO, O, om "

[00220] A uma solução gelada de N-(2-hidroxi-5- nitrofenil)formamida (56,0 g, 307,0 mmol) em THF (500 ml) foi adicionada uma solução de complexo de borano dimetilsulfeto (95,5 ml, 922,0 mmol, 10,0 M). A mistura reacional resultante foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada a essa temperatura durante 4 h. Após o término da reação (conforme determinado por CCF), a solução reacional foi resfriada a O ºC e extinta com metanol (150,0 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi diluído com EtOAc (500 ml) e lavado posteriormente com água e solução de salmoura saturada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi triturado com n-pentano para produzir o título composto (50,0 g, 97%) como um sólido branco.

89/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 11-3- Preparo de terc-Butil (2-Hidroxi-5- nitrofenil) (metil)carbamato NO,

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[00221] A uma solução gelada de 2- (metilamino)-4- nitrofenol (50,0 g, 0,30 mol) em 1:1 de THF e água (1,5 1) foi adicionado carbonato de potássio (165,0 g, 1,2 mol) e dicarbonato de di-terc-butil (191,0 ml, 0,86 mol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Após a proteção da anilina ter sido completada (conforme determinado por CCF), a solução foi resfriada a O ºC e foi adicionada uma solução de hidróxido 4 M (500 ml). A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias antes da extração da mistura reacional com EtOAc (3 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O composto bruto foi triturado com éter etílico para produzir o título composto (79,0 g, 98%) como um sólido branco. Etapa 11-4 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- ( (terc-butoxicarbonil) (metil)amino)-4-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-il NO, o O ee NA o o | Aco” “OAc OAc 90/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00222] A uma solução gelada de terc-butil (2-hidroxi- 5-nitrofenil) (metil)carbamato (24,0 g, 88,2 mmol) e óxido de prata (I) (54,0 g, 220,5 mmol) em ACN (500 ml) foi adicionada uma solução de triacetato de (2R,3R,45,55,6S)-2- bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (35,0 g, 88,2 mmol) em ACN (250 ml). A solução reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 12 h. Após o término da reação (conforme determinado por CCF), a solução foi filtrada através de um leito de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (50% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (25,0 g, 48%) como um sólido branco. Etapa 11-5 — Preparo de triacetato de (2S,35S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(2-(metilamino)-4-nitrofenoxi)tetraidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila NO, o o "NH seo o | Aco” “OAc OAc

[00223] A uma solução gelada do composto de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- (2-((terc- butoxicarbonil) (metil)amino)-4-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (25,0 9, 42,75 mmol) em 1,4-dioxano (200 ml) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (200,0 ml, 91/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT 4,0 M). A solução reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 6 h. Após o término da reação (conforme determinado por CCF), o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi triturado com éter etílico (250 ml). O material sólido foi dissolvido em solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraído com EtOAc (3 x 250 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (80% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (9,82 g, 47%) como um sólido branco. Etapa 11-6 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- ((Clorocarbonl) (metil) amino) -4-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila NO,

O o Ne seo o | Dos OAc

[00224] Uma solução de triacetato de (25,35,4S5,5R,6S)- 2- (metoxicarbonil)-6-(2- (metilamino)-4- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,0 9, 2,06 mmol) em DCM (30 ml) foi resfriada a O ºC e foi adicionado fosfogênio em tolueno a 15% (4,42 ml, 6,19 mmol), seguida por trietilamina (5,18 ml, 37,2 mmol). A solução foi agitada a O ºC durante 2 h e depois extinta com água (13 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi 92/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT extraída com DCM (3 x 13 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-50% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (1,11 g, 98%) como uma espuma amarela. Etapa 11-7 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- (4- (1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-l1lH-pirazol-4-il)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)-4- nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-il NO,

O o No Y x, O O O NÓ ==N : : W o TN O = OAc N O

[00225] A uma solução de ruxolitinibe (0,69 ml) em DCM (5,7 ml) a O ºC é adicionada trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol), DMAP (6,99 mg, 0,06 mmol) e triacetato de (25,3R,45,5S,65) -2- (2- ((clorocarbonil) (metil)amino)-4- nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri- ila (0,31 g, 0,57 mmol) como uma solução em DCM (5,7 ML). A mistura reacional é agitada a O ºC durante 2 h e aquecida à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água (1 ml), as camadas são separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 2 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas 93/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Etapa 11-8- Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1- ((R) -2-ciano-l1-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)-4-nitrofenoxi)-3,4,5- tri-idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-1) NO,

O o NO XY Ho O O NE O : , VW Ho” “oH ENCOÓNAO “O

[00226] A uma solução de triacetato de (25,3R,45,55,65) -2- (2- (4- (1- ((R) -2-ciano-1-ciclopentiletil)- lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido) -4-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila (1,49 mmol) em metanol (3,50 ml) e água (3,50 ml) e THF (3,50 ml) é adicionado hidróxido de lítio (36 mg, 1,49 ml) e a solução é agitada a temperatura ambiente durante 6 h e então concentrada sob pressão reduzida. O material bruto é purificado por cromatografia em fase reversa para produzir o título composto. Exemplo 12 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1-(3- (cianometil )-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)-4- 94/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT nitrofenoxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto III-2) NO,

O o O NY =N Os E > . Jo VAN Ho Ss oH NO No

JO

[00227] Seguindo os procedimentos do Exemplo 11 e usando baricitinibe na Etapa 11-7, é preparado o título composto. Exemplo 13 Preparo de ácido (2S,3S,45S,5R,6S5)-3,4,5-tri-idroxi-6-(2-(N- metil-4- (metil((1r,4r) -4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido) -4-nitrofenoxi)tetraidro-2H- piran-2-carboxílico (Composto III-3) NO, o 9 NO Y H oo | kL SN

HO PS 1 No AM 0º Ho” “oH XE

OH

[00228] Seguindo os procedimentos do Exemplo 11 e usando oclacitinibe na Etapa 11-7, é preparado o título composto. 95/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Exemplo 14 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1-((R)-2-ciano-l- ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-1il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido) fenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-4) Etapa 14-1 — Preparo de triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(2-nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5- tri-il o » “NO, “o O O Aco" “OAc OAc

[00229] A uma solução gelada de 2-nitrofenol (28,2 9g, 201,43 mmol) e óxido de prata (1) (117,0 g, 201,43 mmol) em ACN (1,40 1) foi adicionada uma solução de triacetato de (2R,3R,45S,5S,6S) -2-bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila (80,0 g, 25,18 mmol) em ACN (200 ml). A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. Após o término da reação (conforme determinado por CCF), a solução foi filtrada através de um leito de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (10% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (70,0 g, 77%) como um sólido branco. 96/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 14-2 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- aminofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-il o OQ. “o OO Aco" “OAc OAc

[00230] A uma solução do composto triacetato de (25,35,45,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(2- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (35,0 9, 76,86 mmol) em THF (750 ml) foi adicionado paládio sobre carbono (3,5 g). A mistura reacional resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) em uma autoclave durante 6 h à temperatura ambiente. Após o término da reação (conforme determinado por LCMS), a solução foi filtrada através de um leito de terra de diatomáceas e lavada com metanol a 5% em DCM. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi triturado em éter etílico para produzir o título composto (32,0 g, 98%) como um sólido branco. Etapa 14-3 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- formamidofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- tri-il Oo o NO seo o H Aco” “OAc OAc 97/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00231] Uma solução de ácido fórmico (36 ml, 942,0 mmol) e anidrido acético (90,0 ml, 942,0 mmol) foi aquecida a 70 ºC durante 2 h e então resfriada à temperatura ambiente. Uma solução de triacetato de (2S5,3R,45,55,6S)-2- (2-aminofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5- tri-ila (40,0 g, 94,2 ml) em THF (500 ml) foi adicionada à mistura reacional e esta solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Após o término da reação (conforme determinado por CCF), a solução reacional foi vertida em n- pentano (2,50 1) e a mistura resultante foi agitada em temperatura durante 30 minutos. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com n-pentano (200 ml). O sólido insolúvel resultante foi seco sob alto vácuo para produzir o título composto (35,0 g, 82%) como um sólido branco. Etapa 14-4 — Preparo de triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(2- (metilamino) fenoxi)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-il 2 O, o O O aos OAc

[00232] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,5S5,65) -2- (2- formamidofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (35,0 9, 77,2 mmol) em THF (500 ml) foi adicionada uma solução de complexo de borano de dimetilsulfeto (23,2 ml, 231,6 mmol, 98/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT 10,0 M) gota a gota. A mistura reacional resultante foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada a essa temperatura durante 4 h. Após o término da reação (conforme determinado por CCF), a solução reacional foi resfriada a 0 ºC e extinta com metanol (50,0 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi diluído com EtOAc (200 ml) e lavado posteriormente com água e solução de salmoura saturada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (20% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (32,5 g, 96%) como um sólido branco. Etapa 14-5 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- ((ClorocarbonL) (metil) amino) fenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-il

O O O. AÇO o | o OAc

[00233] Uma solução de triacetato de (25,35,4S5,5R,6S)- 2- (metoxicarbonil)-6-(2- (metilamino) fenoxi)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila (0,92 g, 2,00 mmol) em DCM (30 ml) foi resfriada a O ºC e foi adicionado fosfogênio em tolueno a 15% (4,29 ml, 6,01 mmol), seguida por trietilamina (5,02 ml, 36,0 mmol) e a solução foi agitada a O ºC durante 2 he então aquecida à temperatura ambiente e agitada em 99/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT temperatura ambiente durante a noite. A solução foi extinta com água (13 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 13 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-50% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (0,91 9, 90%) como uma espuma amarela. Etapa 14-6 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- (4- (1-((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)fenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila

O Oo O NY x, O O o NO =N : . À Dos SN O e OAc N O

[00234] A uma solução de ruxolitinibe (1,80 mmol) em DCM (16,4 ml) a O ºC é adicionada trietilamina (0,38 ml, 2,70 mmol), DMAP (22 mg,0,18 mmol) e triacetato de (25,3R,45S,5S5,65) -2- (2- ((clorocarbonil) (metil)amino) fenoxi)- 6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,919, 1,80 mmol) como uma solução em DCM (16,4 ml) e a mistura reacional é agitada a O ºC durante 2 h. É adicionada água à solução (1 ml), as camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com DCM (3 x 2 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas 100/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Etapa 14-7- Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido) fenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-4)

O o NO NY Ho O O nO LO HO" Nf or TNTÓÊNO, s “O

[00235] A uma solução de triacetato de (25,3R,45,55,6S)- 2-(2-(4- (1- ((R) -2-ciano-1-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)- N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido) fenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,75 mmol) em metanol (1,75 ml) e água (1,75 ml) e THF (1,75 ml) é adicionado hidróxido de lítio (58 mg, 2,43 mmol) e a solução é agitada a temperatura ambiente durante 1,5 h. O material bruto é purificado por cromatografia em fase reversa para produzir o título composto. Exemplo 15 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1-(3- (cianometil )-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido) fenoxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto III-5) 101/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT o o ne NY =N O NE = o a, NA CAN HO OH N —N No OH Fo

[00236] Seguindo os procedimentos do Exemplo 14 e usando baricitinibe na Etapa 14-6, é preparado o título composto. Exemplo 16 Preparo de ácido (2S,3S,45S,5R,6S5)-3,4,5-tri-idroxi-6-(2-(N- metil-4- (metil((1r,4S)-4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido) fenoxi)tetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto III-6)

À o NON H oo | SN Ho N Pr . VAN oo Ho" “OH N N

OH

[00237] Seguindo os procedimentos do Exemplo 14 e usando oclacitinibe na Etapa 14-6, é preparado o título composto. 102/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Exemplo 17 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1-((R)-2-ciano-l- ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-1il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido) -4-metilfenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-7) Etapa 17-1 — Preparo do Triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(4-metil-2-nitrofenoxi)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila CH3 o o “NO, “o O O Aco” “OAc OAc

[00238] A uma solução gelada de 4-metil-2-nitrofenol (5,8 g, 37,7 mmol) em ACN (500 ml) foi adicionado óxido de prata (1) (22,0 g, 94,4 mmol) seguida pela lenta adição de uma solução de triacetato de (2R,3R,45,5S,6S)-2-bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (15,0 9, 37,7 mmol) em uma quantidade mínima de ACN. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e foi filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (10% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (15,0 g, 85%) como um sólido branco. 103/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 17-2 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- amino-4-metilfenoxi)-6-(metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila CHz o O, “o O O Aco” “OAc OAc

[00239] A uma solução agitada de triacetato de (25,35,45,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(4-metil-2- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (15,0 9, 31,95 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado paládio sobre carbono (1,50 g, 10% p/p). A solução resultante escura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 h e foi filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o título composto (12,0 g, 86%) como um sólido branco. Etapa 17-3 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- formamido-4-metilfenoxi)-6-(metoxicarbonil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-il CHz Oo o NO o O O Aco” “OAc OAc 104/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00240] Uma solução agitada de ácido fórmico (11,15 ml, 295,8 mmol) e anidrido acético (28,0 ml, 295,8 mmol) foi aquecida a 70 ºC durante 2 h e então resfriada a temperatura ambiente. Uma solução de triacetato de (25,3R,45,5S,65) -2- (2-amino-4-metilfenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (13,0 9, 29,58 mmol) em um quantidade mínima de THF foi então adicionada e a mistura combinada foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi então vertida em n- pentano(1,0 1) e agitada por 30 minutos durante os quais foi formado um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com n- pentano e seco sob alto vácuo para produzir o título composto (13,0 g, 84%) como um sólido branco. Etapa 17-4 — Preparo de triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(4-metil-2-(metilamino) fenoxi)tetraidro- 2H-piran-3,4,5-tri-il CHz 2 O, “o O O o. OAc

[00241] A uma solução gelada de triacetato de (2S5,3R,45,55,65) -2- (2- formamido-4-metilfenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (13,0 9, 27,81 mmol) em THF (150 ml) foi lentamente adicionado o complexo de borano de dimetilsulfeto (8,3 ml, 83,43 mmol, solução a 10,0 M). A mistura reacional foi agitada em 105/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT temperatura ambiente durante 3 h e então foi extinta com metanol (100 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (500 ml) e extraído com Et0Ac (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (20% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (10,6 g, 58%) como um sólido branco. Etapa 17-5 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- ((Clorocarbonl) (metil) amino) -4-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila CHz

O O Nei NAO O | o OAc

[00242] Uma solução de triacetato de (25,35,4S5,5R,6S)- 2- (metoxicarbonil)-6-(4-metil-2- (metilamino) fenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,00 9, 2,16 mmol) em DCM (30,0 ml) foi resfriada a O ºC e foi adicionado fosfogênio em tolueno a 15% (4,63 ml, 6,48 mmol), seguida por trietilamina (5,42 ml, 38,9 mmol) e a solução foi agitada a O ºC por 2 h e então aquecida à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi extinta com água (13 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 106/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT 13 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-60% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (1,12 g, 100%) como uma espuma amarela. Etapa 17-6 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2-(4- (1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)-4-metilfenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila CH;z

O o O NY x, O O o No =N : . VW Dos TN É e OAc N O

[00243] A uma solução de ruxolitinibe (2,16 ml) em DCM (21,6 ml) a O ºC é adicionada trietilamina (0,45 ml, 3,24 mmol), DMAP (26 mg, 0,22 mmol) e triacetato de (25,3R,45,5S,65) -2- (2- ((clorocarbonil) (metil)amino)-4- nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri- ila (1,12 g, 2,16 mmol) como uma solução em DCM (21,6 ml). A mistura reacional é agitada a O ºC durante 2 h e, então, aquecida durante a noite à temperatura ambiente. É adicionada água à solução (10 ml) e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O 107/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Etapa 17-7- Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido) -4-metilfenoxi)-3,4,5- tri-idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-7) CHz

O O Ny XY Homo — NCOÉÓÊNAO OH —N O

[00244] A uma solução de triacetato de (25,3R,45,55,6S)- 2-(2-(4-(1-((R) -2-ciano-1-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)- N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)-4- metilfenoxy)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri- ila (0,30 mmol) em 1:1:1 metanol (1 ml):THF (1 ml) :água (1 ml) é adicionado hidróxido de lítio (14 mg, 0,60 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O material bruto é purificado por cromatografia em fase reversa para produzir o título composto. Exemplo 18 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1-(3-(cianometil)- 1-(etilsulfonil )azetidin-3-1il)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido) -4-metilfenoxi)-3,4,5- tri-idroxitetraidro-2-piran-2-carboxílico (Composto III-8) 108/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT CH; Oo

O O Y =N Ho O O NE ç : : AÊ Ho" “OH N No No OH Fo

[00245] Seguindo os procedimentos do Exemplo 17 e usando baricitinibe na Etapa 17-6, é preparado o título composto. Exemplo 19 Preparo de ácido (2S,3S,45,5R,6S5)-3,4,5-tri-idroxi-6-(-4- metil-2-(N-metil-4- (metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido) fenoxi)tetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto III-9) CH;z o 9 NO Y H oo | SN HO N Po À VAN" Õ HO" “OH N N

OH

[00246] Seguindo os procedimentos do Exemplo 17 e usando oclacitinibe na Etapa 17-6, é preparado o título composto. 109/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Exemplo 20 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1-((R)-2-ciano-l- ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-1il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)-4-(trifluorometil)metilfenoxi)- 3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-10) Etapa 20-1 — Preparo de triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(2-nitro-4- (trifluorometil) fenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-il CF3 o o "NO, “o O O Aco” “OAc OAc

[00247] A uma solução gelada de 2-nitro-4- (trifluorometil)fenol (7,0 ml 50,36 mmol) em ACN (500 ml) foi adicionado óxido de prata (1) (37,1 g, 157,4 mmol) seguida pela lenta adição de uma solução de triacetato de (2R,3R,45S,5S,6S) -2-bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila (25,0 g, 62,95 mmol) em uma quantidade mínima de ACN. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e foi filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (30% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (25,0 g, 76%) como um sólido branco. 110/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 20-2 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- amino-4- (trifluorometil )metilfenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila CF3 o O, “o O O Aco" “OAc OAc

[00248] A uma solução agitada de triacetato de (25,35,4S,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(2-nitro-4- (trifluorometil)fenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (20,0 g, 38,21 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado paládio sobre carbono (2,50 g, 10% p/p). A solução escura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 h e foi filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas e lavada com lavagem EtOAc. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o título composto (18,0 9, 96%) como um sólido branco. Etapa 20-3 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- formamido-4- (trifluorometil)fenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-il CF;3

O o NO “o O O Aco” “OAc OAc 111/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00249] Uma solução agitada de ácido fórmico (13,0 ml, 345,0 mmol) e anidrido acético (32,0 ml, 345,0 mmol) foi aquecida a 70 ºC durante 2 h e então resfriada a temperatura ambiente. Uma solução de triacetato de (2S5,3R,45,55,6S)-2- (2-amino-4- (trifluorometil)fenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (17,0 9, 34,45 mmol) em um quantidade mínima de THF foi então adicionada e a mistura combinada foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi então vertida em n- pentano(1,0 1) e agitada durante 30 minutos durante os quais foi formado um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com n-pentano e seco sob alto vácuo para produzir o título composto (16,5 g, 92%) como um sólido branco. Etapa 20-4 — Preparo de triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(2-(metilamino)-4- (trifluorometil) fenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila CF;3 o » NO “o O O Aco” “OAc OAc

[00250] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,5S5,65) -2- (2- formamido-4- (trifluorometil)fenoxi- oxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (16,4 g, 39,2 mmol) em THF (250 ml) foi lentamente adicionado o complexo de borano de dimetilsulfeto (11,8 ml, 112/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT 117,6 mmol, solução a 10,0 M). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h e então foi extinta com metanol (100 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (500 ml) e extraído com EtOAc (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (20% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (11,20 g, 70%) como um sólido branco. Etapa 20-5 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- ((Clorocarbonil) (metil) amino) -4-(trifluorometil)fenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila CF3

O Oo No seo o | nom OAc

[00251] Uma solução de triacetato de (25,35,4S5,5R,6S)- 2- (metoxicarbonil)-6-(2- (metilamino)-4- (trifluorometil)fenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,12 gq, 2,16 mmol) em DCM (30,0 ml) foi resfriada a O ºC e foi adicionado fosfogênio em tolueno a 15% (4,63 ml, 6,48 mmol), seguida por trietilamina (5,42 ml, 38,9 mmol). A solução foi agitada a O ºC durante 2 h e então aquecida à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante a 113/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT noite. A solução foi extinta com água (13 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 13 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-60% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (1,08 g, 88%) como uma espuma amarela. Etapa 20-6 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- (4- (1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)-4- (trifluorometil)fenoxi)-6-(metoxicarbonil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila CF3

O o o Y

DS O O o no =N : : L aos NNW e OAc N O

[00252] A uma solução de ruxolitinibe (1,89 ml) em DCM (18,9 ml) a O ºC é adicionada trietilamina (0,40 ml, 2,84 mmol), DMAP (23 mg, 0,19 mmol) e triacetato de (25,3R,45,5S5,65) -2- (2- ((clorocarbonil) (metil ) amino) - 4(trifluorometil)fenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila (1,08 g, 1,89 mmol) como uma solução em DCM (18,9 ml). A mistura reacional é agitada a O ºC durante 2 he então aquecida à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante a noite. É adicionada água (10 ml) à 114/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT solução, as camadas são separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Etapa 20-7- Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)-4- (trifluorometil) fenoxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran- 2-carboxílico (composto III-10) CF3

O

O NON Y HO" > “or CT NWITÓÔNA, OH —N OD

[00253] A uma solução de triacetato de (25,3R,45,55,65) -2- (2- (4- (1- ((R) -2-ciano-1-ciclopentiletil)- l1H-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido) -4- (trifluorometil)fenoxy)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,70 mmol) em 1:1:1 metanol (2,3 ml):THF (2,3 ml):água (2,3 Ml) é adicionado hidróxido de lítio (34 mg, 1,40 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e a concentrada sob pressão reduzida. O material bruto é 115/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT purificado por cromatografia em fase reversa para produzir o título composto. Exemplo 21 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-(4-(1-(3- (cianometil )-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)-4- (trifluorometil)fenoxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2-piran-2- carboxílico (Composto III-11) CF3

O o O RN =N o Cara, s - NE -Z JF Ho” “oH —N No No OH Po

[00254] Seguindo os procedimentos do Exemplo 20 e usando baricitinibe na Etapa 20-6, é preparado o título composto. Exemplo 22 Preparo de ácido (2S,3S,45,5R,6S5)-3,4,5-tri-idroxi-6-(-4- metil-2-(N-metil-4- (metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido) fenoxi)tetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto III-12) CF; o

O NO NY H oo | SN : W v Ho" “OH N N

OH 116/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00255] Seguindo os procedimentos do Exemplo 20 e usando oclacitinibe na Etapa 20-6, é preparado o título composto. Exemplo 23 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-Cloro-2-(4-(1-((R)-2- ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido) fenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-13) Etapa 23-1 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4- cloro-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila Cl o . “NO, o O O Aco” “OAc OAc

[00256] A uma solução gelada de 4-cloro-2-nitrofenol (3,5 g, 20,2 mmol) em ACN (250 ml) foi adicionado óxido de prata (II) (15,0 g, 63,0 mmol) seguida pela lenta adição de uma solução de triacetato de (2R,3R,45,5S5,6S)-2-bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (10,0 9, 25,2 mmol) em uma quantidade mínima de ACN. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e foi filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia 117/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT em coluna (30% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (9,0 g, 73%) como um sólido branco. Etapa 23-2 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- amino-4-clorofenoxi)-6-(metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila Cl o O, “o O O Aco” “OAc OAc

[00257] A uma solução agitada de triacetato de (25,3R,45,5S,65) -2- (4-cloro-2-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-il (9,09, 18,4 mmol) em THF (250 ml) e ácido acético (25 ml) foi adicionado paládio sobre carbono (0,90% 10% p/p). A solução escura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 h e foi filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o título composto (8,6 g, 96%). Etapa 23-3 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4- cloro-2-formamidofenoxi)-6-(metoxicarbonil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila 118/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Cl

O o NO “o O O Aco” “OAc OAc

[00258] Uma solução agitada de ácido fórmico (7,0 ml, 174 mmol) e anidrido acético (17,0 ml, 174,0 mmol) foi aquecida a 70 ºC durante 2 h e então resfriada a temperatura ambiente. Uma solução de triacetato de (25,3R,45,55,6S)-2-(2- amino-4-clorofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila (8,0 g, 17,4 mmol) em um quantidade mínima de THF foi então adicionada e a mistura combinada foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi então vertida em n-pentano (1,0 1) e agitada durante 30 min durante os quais foi formado um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com n-pentano e seco sob alto vácuo para produzir o título composto (8,1 g, 95%) como um sólido branco. Etapa 23-4 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4- cloro-2- (metilamino) fenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila Cl o o NO SA o o H Aco” “OAc OAc 119/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00259] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,5S5,65) -2- (4-cloro-2-formamidofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (8,0 9, 16,4 mmol) em THF (250 ml) foi lentamente adicionado o complexo de borano de dimetilsulfeto (5,0 ml, 49,2 mmol, solução a 10,0 M). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h e então foi extinta com metanol (100 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (500 ml) e extraído com Et0Ac (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (20% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (6,4 g, 82%) como um sólido branco. Etapa 23-5 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4- Chloro-2-((clorocarbonLl) (metil)-amino)fenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila Cl ... O Não SEA O O ! Do OAc

[00260] Uma solução de triacetato de (25,3R,45,55,6S)- 2- (4-cloro-2- (metilamino) fenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,00 9, 2,05 mmol) em DCM (30 ml) foi resfriada a O ºC e foi 120/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT adicionado fosfogênio em tolueno a 15% (4,38 ml, 6,14 mmol), seguido por trietilamina (5,14 ml, 36,8 mmol). A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 2 h e então aquecida à temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante a noite. A solução foi extinta com água (13 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 13 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-60% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (1,10 g, 100%) como uma espuma amarela. Etapa 23-6 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(4- cloro-2-(4-(1-((R)-2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido) fenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila Cl

O Oo NO Y x“ O O o NO =N : , VW ao TN O Ee OAc N O

[00261] A uma solução de ruxolitinibe (2,05 ml) em DCM (20,5 ml) a O ºC é adicionada trietilamina (0,43 ml, 3,07 mmol), DMAP (25 mg, 0,21 mmol) e triacetato de (2S5,3R,45,5S,6S) -2- (4-cloro-2- ((clorocarbonil) (metil)amino) fenoxi)-6- 121/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,10 9, 2,05 mmol) como uma solução em DCM (20,5 ml). A mistura reacional é agitada a O ºC durante 2 h e, então, aquecida à temperatura ambiente durante a noite. É adicionada água à solução (10 ml) e as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Etapa 23-7- Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-Cloro-2-(4- (1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido) fenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-13) Cl

O

O NA NY HO" > “or NNW NO, OH —N OD

[00262] A uma solução de triacetato (25,3R,45,55,6S)-2- (4-cloro-2-(4-(1-((R) -2-ciano-l1-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido) fenoxi)- 6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,55 mmol) em 1:1:1 metanol (1,8 ml):THF (1,8 ml) :água (1,8 ml) é adicionado hidróxido de lítio (14 mg, 0,60 mmol). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O material bruto 122/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT é purificado por cromatografia em fase reversa para produzir o título composto. Exemplo 24 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-Cloro-2-(4-(1-(3- (cianometil )-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido) fenoxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto III-14) Cl

O o NO NY =N u X, E = " a C/H N Ho oH N = NO OH Po

[00263] Seguindo os procedimentos do Exemplo 23 e usando baricitinibe na Etapa 23-6, é preparado o título composto. Exemplo 25 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(4-Cloro-2-(N-metil-4- (metil((1r,45)-4-((N-metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)fenoxi)-3,4,5- trihidroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (Composto III-15)

CI o 9 NO NY H oo | = sos Ho Pr 1 NA o Ho" “ow N Ú

OH 123/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00264] Seguindo os procedimentos do Exemplo 23 e usando oclacitinibe na Etapa 23-6, é preparado o título composto. Exemplo 26 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((4-(1-((R)-2-ciano- l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)metil)fenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-16) Etapa 26-1 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- formilfenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- tri-ila o ( À H “o O 20 O Aco” “OAc OAc

[00265] A uma solução gelada de 2-hidroxibenzaldeído (1,65 g, 13,51 mmol) em ACN (100 ml) e óxido de prata (1) (3,10 g) foi adicionado triacetato de (2R,3R,45,55,6S)-2- bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (5,0 g, 12,25 mmol). A reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término dareação (conforme determinado pelo monitoramento por CCF), a mistura reacional foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado e o material coletado no funil foi lavado com EtOAc (100 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado sobre sílica gel 124/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (100-200 malha) para produzir o título de composto como um sólido quase branco (54% de pureza por LCMS). Etapa 26-2 — Preparo de triacetato de (2S,35S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(2-((metilamino)metil)fenoxi)tetraidro- 2H-piran-3,4,5-tri-ila Cu O Ns “o O O o. OAc

[00266] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- (2-formilfenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,0 9, 2,28 mmol) em IPA:clorofórmio (30:70 ml) foi adicionada metilamina (2,28 ml, 4,56 mmol, 2M Em THF), seguida pela adição de ácido acético (1,0 ml). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a O ºC e então foram adicionados sílica gel (1,0 g) e boroidreto de sódio (216 mg, 5,7 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após o término da reação (conforme determinado pelo monitoramento por CCF), a mistura reacional foi filtrada por um funil de vidro sinterizado e o material coletado no funil foi lavado com DCM. O filtrado foi lavado com água e solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir o título composto como sólido bege, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 125/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 26-3 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- ((4- (1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)metil)fenoxi)-6-(metoxicarbonil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila

O A oO o O “o O 20 No N = a 5 A OAc

[00267] A uma solução gelada de triacetato de (25,35,45S,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(2- ((metilamino)metil)fenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (570 mg, 1,25 mmol) em DCM (25,0 ml) é adicionada trietilamina (0,50 ml, 3,75 mmol), seguida pela adição gota a gota de 4-nitrofenil (R)-4-(1-(2-ciano-l-ciclopentil)-1H- pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato (600 mg, 1,25 mmol) dissolvido em quantidade mínima de DCM. A mistura reacional resultante é agitada a O ºC durante 1 h. Após o término da reação (conforme determinado pelo monitoramento por CCF), o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para produzir o título composto. 126/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 26-4 — Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((4-(1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)metil)fenoxi)-3,4,5- tri-idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-16)

N ( N

À EA O 20 N N Ho - í no! ERA HO “oH

OH

[00268] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- (2- ((4-(1- ((R) -2-ciano-1- ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)metil)-fenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,72 mmol) em metanol (30,0 ml) e água (6,0 ml) foi adicionado DIPEA (3,0 ml) gota a gota. A mistura reacional resultante é agitada a O ºC durante 8 h. Após o término da reação (conforme determinado pelo monitoramento por CCF e LCMS), o solvente é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto é purificado por RP-CLAE para produzir o título composto. Exemplo 27 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((4-(1-(3- (cianometil ) -1- (etilsulfonil )azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)metil)fenoxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H- piran-2-carboxílico (Composto III-17) 127/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

N

W o * o N o

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O Ho” “oH

OH

[00269] Seguindo os procedimentos do Exemplo 26 e usando o 4-nitrofenil 4-(1-(3-(cianometil)-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-1il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 26-3, é produzido o título composto. Exemplo 28 Preparo de ácido (2S,35,45S,5R,6S)-3,4,5-tri-idroxi-6-(2-((N- metil-4- (metil((1r,4S)-4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)metil)fenoxi)tetraidro-2H-piran- 2-carboxílico (Composto III-18) 2 O A NQRO, HO é Ç O. ERA Ho” “OH o=S. OH o Nº

[00270] Seguindo os procedimentos do Exemplo 26 e usando o 4-nitrofenil 4- (metil((1r,4r) -4- ((N- metilsulfamoil)-metil)cicloexil )amino)-7H-pirrolo[2,3- 128/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 26-3, é produzido o título composto. Exemplo 29 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((4-(1-((R)-2-ciano- l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)metil)-4-nitrofenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto III-19) Etapa 29-1 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- formil-4-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila NO, º

MEOSCÇ OO H seo Don. OAc

[00271] A uma solução gelada de 2-hidroxi-5- nitrobenzaldeído (4,40 g, 26,44 mmol) em 100 ml de ACN foi adicionado óxido de prata (1) (8,80 g, 37,77 mmol), seguido da adição de triacetato de (2R,3R,45,5S5,6S)-2-bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (15,0 9, 37,77 mmol) a O ºC. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação (conforme determinado por CCF), a mistura foi filtrada através de terra de diatomáceas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como sólido marrom escuro. O resíduo bruto foi purificado por 129/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT cromatografia em coluna (100-200 malha, 30% EtOAc:Hexano) para produzir o título composto (11,0 g, 60%) como um sólido amarelo pálido. Etapa 29-2 — Preparo de triacetato de (2S,35S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(2-((metilamino)metil)-4- nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila NO,

H Ou MeOXCL O DO seo ox. OAc

[00272] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,5S5,65) -2- (2-formil-4-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,50 9, 3,10 mmol) e sílica gel (2,0 g) em 20 ml de IPA:clorofórmio (3:17) foi adicionada metilamina (3,10 ml, 6,20 mmol, 2,0 M em THF), seguida pela adição de ácido acético (1,50 ml). A mistura reacional resultante foi agitada a O ºC durante minutos seguida pela adição gradual de boroidreto de triacetóxi (0,98 g, 4,65 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação (conforme determinado pelo monitoramento por CCF), a mistura reacional foi extinta com água gelada e filtrada através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o título composto bruto (1,30 g, 84%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

130/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 29-3 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- ((4- (1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-1lH-pirazol-4-1il)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)metil)-4- nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila

N ( RN O

N N O 20 ANN = O é

O TRA Aco" “OAc OAc

[00273] A uma solução gelada de triacetato de (25,35,45,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(2- ((metilamino)metil)-4-nitrofenoxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5- tri-ila (0,94 g, 1,89 mmol) em DCM (50 ml) é adicionado 4- nitrofenil (R)-4-(1-(2-ciano-l-ciclopentil)-lH-pirazol-4- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato e trietilamina (5,67 mmol). A mistura reacional resultante é então agitada à temperatura ambiente durante 8 h. Após o término da reação (conforme determinado pelo monitoramento por CCF), a mistura reacional é diluída com DCM e lavada posteriormente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obter um resíduo bruto que é posteriormente purificado por cromatografia em coluna para obter o título composto.

Etapa 29-4 — Preparo de ácido (2S,35,4S,5R,6S)-6-(2-((4-(1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H- 131/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)metil)-4- nitrofenoxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro-2H-piran-2- carboxílico (composto III-19)

N ( KR O

N ? A O 20 AN N = Ho - K O. ENA Ho oH

OH

[00274] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- (2- ((4- (1- ((R) -2-ciano-1- ciclopentiletil)-1H-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- dl]pirimidina-7-carboxamido)metil)-4-nitrofenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (400 mo, 0,48 mmol) em metanol (25 ml) e água (5 ml) foi adicionado DIPEA (2,50 ml). A mistura reacional resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após o término da reação (conforme determinado pelo monitoramento por LCMS), a mistura reacional é evaporada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que é liofilizado para remover o excesso de DIPEA. O resíduo bruto é purificado por RP- CLAE para produzir o título composto. Exemplo 30 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((4-(1-(3- (cianometil )-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- 132/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT carboxamido)metil)-4-nitrofenoxi)-3,4,5-tri-idroxitetraidro- 2H-piran-2-carboxílico (Composto III-20)

N / NO, o 4

N O À O ô

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OH

[00275] Seguindo os procedimentos do Exemplo 29 e usando o 4-nitrofenil 4-(1-(3-(cianometil)-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-1il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 29-3, é produzido o título composto. Exemplo 31 Preparo de ácido (2S,35,45S,5R,6S)-3,4,5-tri-idroxi-6-(2-((N- metil-4- (metil((1r,4S)-4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)metil)-4-nitrofenoxi)tetraidro- 2H-piran-2-carboxílico (Composto III-21) NO, o O — Q"

OO N N Ho 7 K L - . é NZ Ho" OH O=S- ny OH Ôô | 133/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00276] Seguindo os procedimentos do Exemplo 29 e usando o 4-nitrofenil 4- (metil((1r,4r) -4- ((N- metilsulfamoil)-metil)cicloexil )amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 29-3, é produzido o título composto. Exemplo 32 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(((2-((4-(1-((R)-2- ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)metil)fenil)carbomoil )oxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (Fórmula IV-1) Etapa 32-1 — Preparo de N-Metil-1-(2-nitrofenil)metanamina NO, CS“

H

[00277] A uma solução agitada de 2-nitrobenzaldeído (10 g, 66,23 mmol) em metanol (200 ml) foi adicionada metilamina (8,0 ml, solução a 33% em metanol). A mistura reacional foi agitada em temperatura durante 30 minutos e então resfriada a O ºC. Foi adicionado em porção boroidreto de sódio (1,26 9g, 33,11 mmol) e a mistura reacional foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi então extinta com água gelada (300 ml) e metanol. A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 500 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e 134/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT concentradas sob pressão reduzida para produzir o título de composto (8,90 g, 81%). Etapa 32-2- Preparo de terc-Butil metil(2- bitrobenzeno)carbamato NO, Nf Boc

[00278] A uma solução gelada de N-metil-1-(2- nitrofenil )metanamina (8,90 g, 53,6 mmol) em DCM (150 ml) foi adicionada trietilamina (16,2 ml, 160,8 mmol) e dicarbonato de di-terc-butil (29,34 g, 134,0 mmol). A mistura reacional foi aquecida à temperatura e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi extinta com água (300 ml) e extraída com DCM (2 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (5% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (12,9 g, 92%). Etapa 32-3- Preparo de terc-Butil (2- aminobenzil) (metil)carbamato NH?

Ó

CS Boc

[00279] A uma solução agitada de terc-butil-metil(2- nitrobenzil )carbamato (12,90 g, 48,49 mmol) em metanol (200 ml) foi adicionado paládio sobre carbono (5,0 g). A 135/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT mistura resultante foi agitada à temperatura durante 16 h sob atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi então filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas, lavada com metanol e concentrada sob pressão reduzida para produzir o título composto (10,60 g, 93%), como um óleo amarelo pálido. Etapa 32-4- Preparo de terc-Butil (2- isocianatobenzil) (metil)carbamato Boc No

NCO

[00280] A uma solução gelada de terc-butil (2- aminobenzil) (metil)carbamato (5,0 g, 11,01 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionada lentamente trietilamina (8,90 ml, 63,56 mmol) e trifosfogênio (2,5 g, 8,47 mmol) sob atmosfera inerte. A mistura reacional resultante foi aquecida a 80 ºC e agitada a essa temperatura durante 3 h. A mistura reacional foi então resfriada à temperatura, filtrada e lavada com tolueno. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o título composto (6,0 g), que foi usado sem purificação adicional. Etapa 32-5 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2- (((2-(((terc- butoxicarbonil) (metil)amino)metil)fenil)carbamoil )oxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila 136/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT ú o H “Boc o “o O O Aco” “OAc OAc

[00281] A uma solução agitada de terc-butil (2- isocianatobenzil) (metil)carbamato (5,0 g, 19,08 mmol) e triacetato de (3R,45,5S5,6S)-2-hidroxi-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (4,80 9, 14,5 mmol) em tolueno (150 ml) foi lentamente adicionada trietilamina (2,04 ml, 14,5 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura durante 16 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (45% EtO0Ac em hexanos) para produzir o título composto (6,20 g, 54%) como um sólido branco. Etapa 32-6 — Preparo de triacetato de (2S,3S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(((2- ( (metilamino)metil)fenil)carbamoil )oxi)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila de

ON o “o O O Aco” “OAc OAc

[00282] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- (((2- (((terc- 137/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT butoxicarbonil) (metil)amino)metil)fenil)carbamoil)oxi)-6- (metoxicarbonl )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (2,0 9, 3,36 mmol) em DCM (50 ml), foi lentamente adicionado TFA (29,6 ml). A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 1 he então concentrada sob pressão reduzida para produzir o título composto (1,20 g, 58%) como um sal de TFA. Etapa 32-7 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2- (((2-((4- (1- ((R) -2-Ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)metil)fenil)carbamoil)oxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila do “o ho o ACO” O NH o NR * QO LO | = o nd

SN O

[00283] A uma solução agitada de triacetato de (25,35,45,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(((2- ( (metilamino)metil)fenil)carbamoil )oxi)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila (1,0 g, 2,0 mmol) em DCM (25 ml) é lentamente adicionado uma solução de 4-nitrofenil (R)-4-(1-(2-ciano-l- ciclopentil)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxilato (2,00 mmol) em DCM (25 ml). A mistura reacional é posteriormente resfriada a O ºC e DIPEA (3,2 g, 24,0 mmol) é adicionada gota a gota. A solução é agitada a O ºC durante 1 he então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 138/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Etapa 32-8 — Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(((2-((4- (1-((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)metil)fenil)carbamoil )oxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto IV-1)

HO O HO" O NH O NR OH PO“ ==N | = o nd =

O

[00284] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- (((2-((4- (1- ((R) -2-ciano-1- ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)metil)fenil)carbomoil )oxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,5 mmol) em metanol (12,73 ml) e água (4,1 ml) foi adicionado DIPEA (2,1 ml). A mistura reacional é aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura reacional é então concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo bruto que foi purificado por RP-CLAE para produzir o título composto. 139/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Exemplo 33 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(((2-((4-(1-(3- (cianometil )-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)metil)fenil)carbamoil )oxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (Composto IV-2)

HO O HO" O NH O NR " OO = | = E "No

SAL

[00285] Seguindo os procedimentos do Exemplo 32 e usando o 4-nitrofenil 4-(1-(3-(cianometil)-1- (etilsulfonil )azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-1il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 32-7, é produzido o título composto. Exemplo 34 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-idroxi-6-(((2- ((N-metil-4- (metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7- carboxamido)metil)fenil)carbamoil )oxi)tetraidro-2H-piran-2- carboxílico (Composto IV-3) 140/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

HO O HO, HO" O NH O NR N * OBA NONÍNAH oo ) SA, |

[00286] Seguindo os procedimentos do Exemplo 32 e usando o 4-nitrofenil 4- (metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil)-metil)cicloexil )amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 32-7, é produzido o título composto. Exemplo 35 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((((2-(4-(1-((R)-2- ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)metil)fenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto V-1) Etapa 35-1 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- formilfenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- tri-ila Ore MeO2C O O 0 Dow OAc 141/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00287] A uma solução gelada de 2-hidroxibenzaldeído (1,65 g, 13,51 mmol) em ACN (100 ml) foi adicionado óxido de prata (1) (3,10 g, 13,37 mmol) seguido pela lenta adição de uma solução de triacetato de (2R,3R,45,5S5,6S)-2-bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (5,0 9, 12,25 mmol) em uma quantidade mínima de ACN. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e foi filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas e lavada com EtOAc. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (20% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (3,4 g, 62%) como um sólido branco. Etapa 35-2 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- (hidroximetil)fenoxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila Quer MeOsC O O seo on: OAc

[00288] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- (2-formilfenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,0 9, 2,2 mmol) e sílica gel (100-200 malha, 6,6 g) em uma mistura 3:7 de IPA e clorofórmio (150 ml) foi lentamente adicionado boroidreto de sódio (249 mg, 6,6 mmol). A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 2 h e então foi extinta com água gelada (250 ml) e filtrada através de um funil de vidro 142/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT sinterizado. As camadas da solução bifásica foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir o título composto (1,0 g, 99%), que foi usado sem purificação adicional. Etapa 35-3 — Preparo de triacetato de (2S,35S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(2-((((4- nitrofenoxi)carbonil)oxi)metil)fenoxi)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila MeOsC O O o seo on O. OAc NO,

[00289] A uma solução agitada de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- (2- (hidroximetil)fenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,0 9, 2,2 mmol) e trietilamina (1,26 ml, 9,0 mmol) em DCM (50 ml) foi lentamente adicionada uma solução de cloroformato de p-nitrofenila (549 mg, 2,7 mmol) em uma quantidade mínima de DCM e a mistura reacional resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (40% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (850 mg, 57%).

143/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 35-4 — Preparo de triacetato de (2S,35S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-(2-(((metil(2- (metilamino)etil)carbamoil)oxi)metil)fenoxi)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila * Que N N MeOsC O O Y Rom OAc

[00290] A uma solução de triacetato de (25,35,4S5,5R,6S) -2- (metoxicarbonil)-6-(2-((((4- nitrofenoxi)carbonil )oxi)metil)fenoxi)tetraidro-2H-piran- 3,4,5-tri-ila (700 mg, 1,15 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada trietilamina (0,48 ml, 3,4 mmol) e N,N- dimetiletano-1,2-diamina (0,618 ml, 5,75 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (4% em metanol -DCM) para produzir o título composto (450 mg, 69%). Etapa 35-5 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(2- ((((2-(4-(1-((R) -2-Ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)etil) (metil)carbamoil )oxi)metil)fenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila 144/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

CÇ RA

N MeOCQ O. 20 O O =N x P; > ACO” NV OoAe é T NR OAc não

[00291] A uma solução gelada de triacetato de (25,35,45,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-(2-(((metil(2- (metilamino) etil)carbamoil)oxi)metil)fenoxi)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila (400 mg, 0,45 mmol) e 4-nitrofenil (R)- 4- (1- (2-ciano-l-ciclopentiletil)-l1H-pirazol-4-1il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato (0,35 mmol) em DCM (20 ml) foi lentamente adicionada trietilamina (0,435 ml, 2,2 mmol). A mistura reacional resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16 h e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna para produzir o título composto. Etapa 35-6 — Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((((2- (4- (1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)metil)fenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto V-1) 145/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

XY ANN

DA HO" “or P nO ON OH não

[00292] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,5S,6S) -2- (2- ((((2-(4-(1-((R) -2-ciano-1- ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3- dlpirimidina-7- carboxamido)etil) (metil)carbamoil )oxi)metil)fenoxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,34 mmol) em metanol (25 ml) e água (5 ml) foi adicionado DIPEA (2,50 ml). A mistura reacional resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16 h e então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo bruto é liofilizado para remover a quantidade excedente de DIPEA e depois purificado por RP- CLAE para produzir o título composto. Exemplo 36 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(2-((((2-(4-(1-(3- (cianometil )-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)metil)fenoxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (Composto V-2) 146/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT O=$=0

N

DNS SS Nº N o E O 20 O Oo =N Ho “ FF HONOR v NR OH não

[00293] Seguindo os procedimentos do Exemplo 35 e usando o 4-nitrofenil 4-(1-(3-(cianometil)-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-1il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 35-5, é produzido o título composto. Exemplo 37 Preparo de ácido (2S,35S,4S5,5R,6S)-3,4,5-tri-idroxi-6-(2- (((metil (2- (N-metil-4- (metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7- carboxamido)etil)carbamoil)oxi)metil)fenoxi)tetraidro-2H- piran-2-carboxílico (Composto V-3)

H No ( ão o o + > —N O 20 O Oo =N to CA) HONOR 1 nO ON OH no 147/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00294] Seguindo os procedimentos do Exemplo 35 e usando o 4-nitrofenil 4- (metil((1r,4r) -4- ((N- metilsulfamoil)-metil)cicloexil )amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 35-5, é produzido o título composto. Exemplo 38 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((((2-(4-(1-((R)-2- ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)metil)piridin-3-il)oxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto V-4) Etapa 38-1 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2- ((2-formilpiridon-3-il)oxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila ( “o O 20 H ACO" W “one OAc

[00295] A um frasco seco sob calor foi adicionado 3- hidroxipicolinaldeído (2,5 g, 20,32 mmol), carbonato de prata(I) (11,2 g, 40,65 mmol) e triacetato de (2R,3R,45S,5S,6S) -2-bromo-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H- piran-3,4,5-tri-ila (12,1 g, 30,49 mmol) em tolueno sob atmosfera inerte. A mistura reacional foi aquecida a 80 ºC e agitada a essa temperatura durante 16 h. A solução foi então filtrada através de um bloco de terra de diatomáceas e 148/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (40% EtOAc em hexanos) para produzir o título composto (4,8 g, 54%). Etapa 38-2 — Preparo de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2- ((2- (hidroximetil)piridin-3-il)oxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (x o PÁ OH “o O O Aco” “OAc OAc

[00296] A uma solução gelada de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- ((2-formilpiridin-3-il)oxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (4,8 9, 10,92 mmol) e sílica gel (4,8 g, 100-200 malha) em uma mistura 3:7 de IPA e clorofórmio (200 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (1,10 g, 29,49 mmol) durante um período de 5 minutos. A mistura reacional foi agitada a O ºC durante 2he foi adicionada água gelada (50 ml) para extinguir a reação. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com Et0OAc (3 x 150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi recristalizado do etanol para produzir o título composto (3,4 g, 71%) como um sólido branco. 149/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT Etapa 38-3 — Preparo de triacetato de (2S,35S,4S,5R,6S)-2- (metoxicarbonil)-6-((2-(((metil(2- (metilamino)etil)carbamoil)oxi)metil)piridin-3- il )oxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila

Í SN o Ao o O O - No H o | OAc

[00297] A uma solução de triacetato de (25,3R,45,55,6S) -2- ((2- (hidroximetil)piridin-3-il)oxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,20 9, 0,45 mmol) em DCM (4,53 ml) foi adicionado 1,1'-carbonildi- imidazol (0,11 g, 0,68 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada N,N'-dimetiletilenodiamina (0,39 ml, 3,62 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h (quando o LC/MS indicou a formação do produto). A solução foi diluída com DCM e lavada com água e solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o título composto como um óleo amarelo pálido que foi usado sem purificação adicional. Etapa 38-4 — Preparo de triacetato de (2S,3R,45S,5S,6S)-2- ((2- ((((2-(4-(1-((R) -2-Ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol- 4-1il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)etil) (metil)carbamoil )oxi)metil)pirandin-3- il )oxi)-6- (metoxicarbonil )tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila 150/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

RA í VN Nº N Z = MeOCQÇ O, 20 O O =N COL? Aco” “Eae é Y NB OAc não |

[00298] A uma solução de triacetato de (25,35,45,5R,65) -2- (metoxicarbonil)-6-((2-(((metil(2- (metilamino)etil)carbamoil)oxi)metil)piridin-3- il )oxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,25 g, 0,45 mmol) dissolvido em DCM (4,50 ml) é adicionado 4-nitrofenil (R)-4- (1- (2-ciano-1-ciclopentil)-l1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- dl]pirimidina-7-carboxilato (0,45 mmol) em uma porção. A mistura reacional resultante é agitada a temperatura ambiente durante 12 h e então concentrada sob pressão reduzida para produzir o título composto. Etapa 38-5 — Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((((2- (4- (1- ((R) -2-ciano-l-ciclopentiletil)-lH-pirazol-4-1il)-N- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil)oxi)metil)piridin-3-il)oxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (composto V-4) 151/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

Y

O AN o É = e oo o Ho" X. “or “x x N v o

[00299] A uma solução de triacetato (2S,3R,45,5S,6S)- 2-((2-((((2-(4-(1-((R) -2-ciano-l1-ciclopentiletil)-1H- pirazol-4-il)-N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7- carboxamido)etil) (metil)carbamoil )oxi)metil)piridin-3- yl)oxi)-6- (metoxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (0,45 mmol) em uma mistura 3:1 de THF (3,38 ml) e água (1,13 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,05 9, 2,25 mmol). A mistura reacional resultante é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em fase reversa para produzir o título composto. Exemplo 39 Preparo de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-((2-((((2-(4-(1-(3- (cianometil ) -1- (etilsulfonil )azetidin-3-il)-1H-pirazol-4- il) -N-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxamido)etil)- (metil)carbamoil )oxi)metil)piridin-3-il)oxi)-3,4,5-tri- idroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico (Composto V-5) 152/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT O=S=O

N Nã

VN SN o Ê = O 20 O Oo =N no (TO? HONOR vt ND OH não

[00300] Seguindo os procedimentos do Exemplo 38 e usando o 4-nitrofenil 4-(1-(3-(cianometil)-1- (etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-1il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 38-4, é produzido o título composto. Exemplo 40 Preparo de ácido (2S,35,4S5,5R,6S)-3,4,5-tri-idroxi-6-((2- (((metil (2- (N-metil-4- (metil((1r,4r)-4-((N- metilsulfamoil)metil)ciclohexil)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxamido)etil)carbamoil)oxi)metil)piridin- 3-il)oxi)tetraidro-2H-piran-2-carboxílico (Composto V-6)

H No 3“O o Or Õ' o Ó —N O 20 O Oo =N t CS? HONOR 1 nO ON OH no 153/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00301] Seguindo os procedimentos do Exemplo 38 e usando o 4-nitrofenil 4- (metil((1r,4r) -4-((N- metilsulfamoil)-metil)cicloexil )amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-7-carboxilato na Etapa 38-4, é produzido o título composto.

Exemplo 41 Ensaio de estabilidade do homogeneizado fecal do cólon de rato

[00302] Os compostos da presente invenção contêm uma porção de glicuronídeo de pró-fármaco que se espera que seja clivada pela enzima g-glucuronidase para liberar um inibidor da JAK (p. ex., ruxolitinibe, baricitinibe ou oclacitinibe). O objetivo deste ensaio foi determinar a meia-vida para os compostos da presente invenção na presença de g-glucuronidase nas fezes de cólon de ratos.

[00303] Após o sacrifício de um rato Sprague Dawley macho sem exposição prévia (-300 g) por exsanguinação por punção cardíaca, o cólon foi ligado e removido para uma câmara anaeróbica (AS-580, Anaerobe Systems). O conteúdo fecal foi removido dentro da câmara e diluído 1:10 com tampão fosfato (1 grama de conteúdo fecal para 9 ml de tampão fosfato) e a mistura resultante foi homogeneizada usando um Omni Tissue Master portátil. O homogeneizado fecal foi centrifugado a 2000 g durante 10 minutos para remover o material bruto e o sobrenadante foi removido e usado para as incubações.

[00304] Foram preparadas as soluções estoque de DMSO (10 mM) dos compostos de teste e sulfassalazina (controle). A sulfassalazina foi usada como um controle positivo para confirmar a viabilidade do sobrenadante-homogeneizado (consulte, p. ex., Azad Khan et al., Clinical Science (1983) 154/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT 64, 349-354). Se a meia-vida in vitro (T1!1/2) para sulfassalazina na amostra fecal foi inferior a 30 minutos, a amostra fecal foi considerada viável e em condições anaeróbias reais.

Entretanto, se a T!/> para sulfassalazina foi maior que minutos, a amostra fecal foi contaminada com oxigênio e não era viável.

A concentração final do substrato de cada ensaio era 10 UM.

As reações eram iniciadas ao adicionar uma alíquota de 5 ul do composto de teste diluído em 300 ul de sobrenadante-homogeneizado fecal de rato.

A O, 15, 50, 85 e 120 minutos pós início da reação, foi removida uma alíquota de 50 ul e adicionada a uma mistura de 200 ul de acetonitrila com 3% de ácido fórmico e um padrão interno.

Todas as amostras foram centrifugadas a 2000 g durante 10 minutos após os quais 50 ul do sobrenadante foi diluído em 150 ul de água para análise em um sistema LC-MS.

As meias-vidas in vitro (T!/2) para os compostos de ensaio foram calculadas da seguinte forma: T!/, = 0,693/constante da taxa de eliminação.

Os dados relativos a vários compostos representantes da presente invenção são apresentados na Tabela 41-1. Tabela 41-1 Tempo (min.) para Composto Nº. . conversão completa T!/2 (min.) (inibidor de JAK) (Inibidor de JAK para ATE | EEVES, | VITI-1 VII-2 VII-3 155/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00305] Os dados da Tabela 41-1 demonstram que todos os compostos da presente invenção testados neste ensaio tiveram uma meia-vida na presença do homogeneizado fecal de cólon de rato inferior a cerca de 5 minutos. Os dados também mostram que tais compostos foram completamente clivados em cerca de 100 a 120 minutos.

Exemplo 42 Farmacocinética oral no ensaio com rato

[00306] Quando clivados pela enzima g-glucuronidase, os compostos da presente invenção liberam um inibidor de JAK (p. ex., ruxolitinibe, baricitinibe ou oclacitinibe). O objetivo deste ensaio foi determinar a exposição do inibidor de JAK (ASCo-.6 n) no tecido do cólon e no plasma após a administração oral dos compostos da presente invenção em camundongos.

[00307] Ratos machos Balb/c (n = 2/ponto de tempo) receberam uma única dose PO oral por gavagem (5 mg/kg em mistura 1:20 de 5% de DMSO e 1% de HPMC) do composto do teste. A 0,5, 2, 6 e 24 h pós-administração, os camundongos foram sacrificados via exsanguinação por punção cardíaca e amostras de sangue foram colocadas em tubos de amostra (Microtainer, Becton, Dickinson and Company) contendo fluoreto de sódio e colocados no gelo. O plasma foi obtido por centrifugação (centrífuga Eppendorf, 5804R) durante 4 minutos a aproximadamente 12.000 rpm a 4 ºC.

[00308] Os cólons foram removidos dos camundongos exsanguinados e o conteúdo fecal do cólon foi suavemente removido. Os cólons foram lavados com soro fisiológico e secos com suaves batidas. Os cólons foram então 156/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT homogeneizados em 3x de volume de água estéril usando um homogeneizador de tecido (homogeneizador Precellys, Bertin Instruments) a aproximadamente 4 ºC. Todas as amostras foram armazenadas a -80 ºC para bioanálise posterior.

[00309] A concentração de inibidor de JAK (por exemplo, ruxolitinibe, baricitinibe ou oclacitinibe) em cada amostra foi determinada da seguinte forma: as amostras de plasma e homogeneizado de cólon foram agitadas em vórtex, combinadas com uma alíquota de 50 ul de plasma de rato, extraída com 200 ul de ACN contendo um padrão interno e quantificadas em relação ao padrão interno por LC-MS. Foi calculada uma curva de área sob a concentração (ASCo-6n) para o composto do teste de plasma e cólon e inibidor de JAK liberado. Um parâmetro chave para avaliar a adequação para liberação localizada do inibidor JAK no cólon foi a relação ASC do inibidor de JAK entre cólon e plasma. Os dados relativos a vários compostos representantes da presente invenção são apresentados na Tabela 42-1.

Tabela 42-1 Composto Nº. Plasma , 2 1 Cólon Relação ASC (inibidor de ASC , ASC(ug*h/g) Cólon/Plasma JAK) (pug*hr/ml) VII-1 As 0,217 7,4 34 (Ruxolitinibe) VII-2 o 0,117 17,3 148 (Baricitinibe) VII-3 sos 0,141 13,5 (Oclacitinibe) 157/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

[00310] Os dados da Tabela 42-1 demonstram que a exposição ao inibidor de JAK (ASCo-6 nr) após a administração oral do composto da invenção a camundongos foi significativamente maior no tecido do cólon em comparação ao plasma.

[00311] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência a aspectos específicos ou suas modalidades, aqueles que são versados na técnica compreenderão que diversas alterações podem ser feitas ou equivalentes podem ser substituídos, sem se afastar do verdadeiro espírito e do escopo da invenção. Além disso, na medida do permitido pelos estatutos e pelos regulamentos aplicáveis sobre patentes, todas as publicações, patentes e pedidos citados aqui são incorporados por referência em sua totalidade, da mesma forma como se cada documento tivesse sido incorporado individualmente por sua referência.

158/158

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT O QUE SE REIVINDICA É:

1. Um composto da fórmula TI: = o ve A ATO O 2CO2H = /A =" 2 DER LJ 1 Ho” “oH

OH caracterizado por R! ser hidrogênio ou C1-3alquil; W! ser selecionado a partir de:

O

NEN - (1) o PD. $o

N Ne Sa = (2) pe e PN (3) a . 1

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT e A! ser selecionado a partir de: (a) um grupo com fórmula (i): - [CH2]a-N(R2)C(0)- (i) caracterizado por a ser 2 ou 3 e R2 ser hidrogênio ou C1-3 alquil; (b) um grupo com fórmula (ii):

E HH INR co caracterizado por b ser O ou 1; c ser O ou 1; Rô ser hidrogênio ou C1.3 alquil e B! ser selecionado a partir de Ce-10 aril, C1.9 heteroaril, C3-19 cicloalquil e C2.9 heterocíclico; caracterizado pelo o grupo heteroaril conter de 1a 4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o grupo aril ou heteroaril ser substituído ou não por 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil; o grupo heterocíclico conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o grupo cicloalquil ou heterocíclico ser substituído ou não por 1 a 4 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, hidroxi e trifluorometil; (c) um grupo com fórmula (iii): 4, —eHe nRºCc(0)o- CH, | 2/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (iii) caracterizado por d ser 2 ou 3; e ser O ou 1; Rº ser hidrogênio ou C1.3 alquil e Bº? ser selecionado a partir de Ce-10 aril, C1.9 heteroaril, C3-19 cicloalquil e C2.9 heterocíclico; caracterizado pelo grupo heteroaril conter de 1a 4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o grupo aril ou heteroaril ser substituído ou não por 1 a 3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil; o grupo heterocíclico conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o grupo cicloalquil ou heterocíclico ser substituído ou não por 1 a 4 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, hidroxi e trifluorometil; e (d) um grupo com fórmula (iv) ferslnescioo cm (5) (iv) caracterizado por f ser 2 ou 3, Rà ser hidrogênio ou C1-3 alquil e B3 ser selecionado de Ces-19 aril e C1.9 heteroaril; caracterizado pelo grupo heteroaril conter de 1a 4 heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o grupo aril ou heteroaril é substituído ou não por 1a3 substitutos selecionados, de forma independente, a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro e trifluorometil; ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

3/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

2. O composto da Reivindicação 1, caracterizado por W! ter a fórmula (1).

3. O composto da Reivindicação 1, caracterizado por W!' ter a fórmula (2).

4, O composto da Reivindicação 1, caracterizado por W! ter a fórmula (3).

5. O composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por A! ser um grupo com fórmula (i).

6. O composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por A! ser um grupo com fórmula (ii).

7. O composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por A! ser um grupo com fórmula (iii).

8. O composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, caracterizado por A! ser um grupo com fórmula (iv).

9. Um composto da fórmula II: — Oo o ve Ar À Dx | dd NF credo O O 2COH II

R RS Ho" “OH

OH caracterizado por a ser 2 ou 3; 4/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT R! ser hidrogênio ou C1-3alquil; Rº ser hidrogênio ou Ci1.3alquil e W! ser selecionado a partir de:

O

NEI N = (1) o PD. $o

N ne q (2) pe e PN (3) a . ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

10. O composto da Reivindicação 9, caracterizado por W! ter a fórmula (1).

11. O composto da Reivindicação 9, caracterizado por W' ter a fórmula (2). 5/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

12. O composto da Reivindicação 9, caracterizado por W! ter a fórmula (3).

13. O composto de qualquer uma das Reivindicações 9 a 12, caracterizado por R! ser metil e Rº ser metil.

14. Um composto da fórmula III: = Oo Rô Mo, 2 NAN do º (Rm 111 O, o. CO2H Ho" / no OH caracterizado por b ser O ou 1; m ser O, 1 ou 2; R! ser hidrogênio ou C1-3alquil; Rº ser hidrogênio, C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil; cada R7, quando presente, ser selecionado de forma independente a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxil, nitro e trifluorometil; e W! ser selecionado a partir de:

O

NEI N = (1)

E 6/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

E So

N Ns 2) o” e

O N O

PO N (3) o . ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

15. O composto da Reivindicação 14, caracterizado por W! ter a fórmula (1).

16. O composto da Reivindicação 14, caracterizado por W! ter a fórmula (2).

17. O composto da Reivindicação 14, caracterizado por W! ter a fórmula (3).

18. O composto de qualquer uma das Reivindicações 14 à 17, caracterizado por R! ser metil.

19. O composto de qualquer uma das Reivindicações 14 à 17, caracterizado por b ser O. 7/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

20. O composto de qualquer uma das Reivindicações 14 a 17, caracterizado por b ser 1.

21. O composto de qualquer uma das Reivindicações 14 a 17, caracterizado por m ser O.

22. O composto de qualquer uma das Reivindicações 14 a 17, caracterizado por Ré ser hidrogênio, C1.4 alquil, halo, nitro ou trifluorometil.

23. O composto de qualquer uma das Reivindicações 14 a 17, caracterizado por Rº ser hidrogênio, cloro, metil, nitro ou trifluorometil.

24. O composto de qualquer uma das Reivindicações 14 a 17, caracterizado por b ser 0; m ser 0; R! ser metil e R6 ser hidrogênio, C1.14 alquil, halo, nitro ou trifluorometil.

25. Um composto da fórmula IV: = O Rê 1 e A cn 2 SAN do ' Rr TV

HN )o & O,

COH HOM

HÔ OH caracterizado por b ser O ou 1; n ser 0, 1 ou 2; 8/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT R! ser hidrogênio ou C1-3alquil; Rê ser hidrogênio, C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, halo, ciano, droxi, nitro ou trifluorometil; cada Rº, quando presente, ser selecionado de forma independente a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, nitro, halo, ciano, hidroxil e trifluorometil; e W! ser selecionado a partir de: nO

NEI N = (1) o PD. $o

N ne SR -N = (2) pe e N (3)

PA ; ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

26. O composto da Reivindicação 25, caracterizado por W! ter a fórmula (1). 9/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

27. O composto da Reivindicação 25, caracterizado por W! ter a fórmula (2).

28. O composto da Reivindicação 25, caracterizado por W! ter a fórmula (3).

29. O composto de qualquer uma das Reivindicações 25 a 28, caracterizado por R! ser metil.

30. O composto de qualquer uma das Reivindicações 25 a 28, caracterizado por b ser 1.

31. O composto de qualquer uma das Reivindicações 25 a 28, caracterizado por n ser O.

32. O composto de qualquer uma das Reivindicações 25 a 28, caracterizado por Rê ser hidrogênio, C1.4 alquil, halo, nitro ou trifluorometil.

33. O composto de qualquer uma das Reivindicações 25 a 28, caracterizado por b ser 1, n ser 0; R! ser hidrogênio, e Rê ser hidrogênio, C1.4 alquil, halo, nitro ou trifluorometil.

34. Um composto da fórmula V: = o o nm AA A 10 à XX R KA Jieda o R Rº V o (R1 » HO. / O CO,H Ho =

OH 10/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT caracterizado por d ser 2 ou 3; p ser 0, 1 ou 2; X ser C ou N; R! ser hidrogênio ou C1-3alquil; Rº ser hidrogênio ou C1-3alquil; R!º ser hidrogênio, C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil; cada R!!, quando presente, ser selecionado de forma independente a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxil, nitro e trifluorometil; e W! ser selecionado a partir de:

NEN - (1) o

E So

N Ne Sa = (2) eo e n (3)

AA ; 11/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

35. O composto da Reivindicação 34, caracterizado por W! ter a fórmula (1).

36. O composto da Reivindicação 34, caracterizado por W! ter a fórmula (2).

37. O composto da Reivindicação 34, caracterizado por W! ter a fórmula (3).

38. O composto de qualquer uma das Reivindicações 34 a 37, caracterizado por R! ser metil.

39. O composto de qualquer uma das Reivindicações 34 a 37, caracterizado por d ser 2.

40. O composto de qualquer uma das Reivindicações 34 à 37, caracterizado por Rº ser metil.

41. O composto de qualquer uma das Reivindicações 34 à 37, caracterizado por p ser O.

42. O composto de qualquer uma das Reivindicações 34 à 37, caracterizado por R!º ser hidrogênio, C1.4 alquil, halo, nitro ou trifluorometil.

43. O composto de qualquer uma das Reivindicações 34 à 37, caracterizado por X ser C.

12/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT 44, O composto de qualquer uma das Reivindicações 34 à 37, caracterizado por d ser 2, p ser 0; X ser C; R! ser metil; Rº ser metil e R!º ser hidrogênio, C1.4 alquil, halo, nitro ou trifluorometil.

45. Um composto da fórmula VI: = o o wi NA 12 E NtemdNão R NAN 7, fo VI R R o Rx o Ho" COo2H caracterizado por HO OH f ser 2 ou 3; q ser 0, 1 ou 2; R! ser hidrogênio ou C1-3alquil; Ró ser hidrogênio ou C1-3alquil; R!|2º ser hidrogênio, C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil; cada R!3, quando presente, ser selecionado de forma independente a partir de C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxil, nitro e trifluorometil; e W! ser selecionado a partir de:

O

NEN - (1) o 13/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

E So

N ne x. q (2) o” e

O N Oo N (3) Sa .

ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

46. O composto da Reivindicação 45, caracterizado por W! ter a fórmula (1).

47. O composto da Reivindicação 45, caracterizado por W! ter a fórmula (2).

48. O composto da Reivindicação 45, caracterizado por W! ter a fórmula (3).

49. O composto de qualquer uma das Reivindicações 45 a 48, caracterizado por R! ser metil.

50. O composto de qualquer uma das Reivindicações 45 a 48, caracterizado por f ser 2.

14/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

51. O composto de qualquer uma das Reivindicações 45 a 48, caracterizado por Ró ser metil.

52. O composto de qualquer uma das Reivindicações 45 a 48, caracterizado por q ser O.

53. O composto de qualquer uma das Reivindicações 45 a 48, caracterizado por R!º ser hidrogênio, C1.4 alquil, halo, nitro ou trifluorometil.

54. O composto de qualquer uma das Reivindicações 45 a 48, caracterizado por f ser 2, q ser 0; R!| ser metil; Ró ser metil e Rºº ser hidrogênio, C1.4 alquil, halo, nitro ou trifluorometil.

55. Um composto da fórmula VII:

DADA

ONA YXN nm

O CH A No 2w vIT

N Ri?

HOC OO

OH caracterizado por R!|2º ser hidrogênio, C1.4 alquil, C1.3 alcoxi, amino, ciano, halo, hidroxi, nitro ou trifluorometil; e W! ser selecionado a partir de: 15/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT (1)

O Ass

E 2? S=, Ne (2) Ne SN e = de PN (3) a . ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

56. O composto da Reivindicação 55, caracterizado por W! ter a fórmula (1).

57. O composto da Reivindicação 55, caracterizado por W! ter a fórmula (2).

58. O composto da Reivindicação 55, caracterizado por W! ter a fórmula (3).

59. O composto de qualquer uma das Reivindicações 55 a 58, caracterizado por R!? ser hidrogênio. 16/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

60. O composto de qualquer uma das Reivindicações 55 a 58, caracterizado por Rº ser nitro.

61. Composição farmacêutica constituída por um excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico e um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 60.

62. Um método de tratamento de uma doença inflamatória gastrointestinal em um mamífero, o método compreendendo administrar ao mamífero uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico e um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 60.

63. O método da Reivindicação 62, caracterizado pela doença inflamatória gastrintestinal ser a colite ulcerativa.

64. O método da Reivindicação 62, caracterizado pela a doença inflamatória gastrointestinal ser a doença de Crohn.

65. O método da Reivindicação 62, caracterizado pela doença inflamatória gastrointestinal ser colite associada à terapia inibidora do ponto de verificação imunológico.

66. Um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 60 para uso em terapia médica.

67. Um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 60 para uso no tratamento de uma doença inflamatória gastrointestinal.

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Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

68. Uso de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 60 na produção de um medicamento.

69. Uso de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 60 na produção de um medicamento para o tratamento da doença inflamatória gastrointestinal.

70. Um processo para preparo de um composto da Reivindicação 1, o processo compreendendo desproteger um composto da fórmula 3: - O 1 ve | NATO, O, 2COJP? NZN lh 3 R " 2 P2 o O pe Opa caracterizado por R!, Wi e A! serem conforme definidos na Reivindicação 1; P! ser um grupo de proteção carboxi e cada P? ser um grupo protetor hidroxi independente; ou um sal deste; para fornecer um composto da Reivindicação 1.

71. Um processo para preparar um composto da Reivindicação 1, o processo compreendendo: (a) entrar em contato com um composto de fórmula 1: = o 1 1 ne A | LV

NZN 18/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT caracterizado por W! ser como definido na Reivindicação 1; L! ser um grupo de saída acil; ou um sal deste; com um composto de fórmula 2:

1. H 1 1 RIN—-A-OQ O 2CO2P 2 Xe pe Opa caracterizado por R! ser A! são conforme definidos na Reivindicação 1; P! ser um grupo de proteção carboxi e cada P? ser um grupo protetor hidroxi independente; ou um sal deste; para fornecer um composto de fórmula 3: = O

A N ne AAA ; Í NATO, O, 2COSP NZN J 3 R? . . PP o o pr Opa ou um sal deste; e (b) desproteger o composto de fórmula 3 ou um sal deste para fornecer um composto da Reivindicação 1. 19/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

72. Um processo para preparar um composto da Reivindicação 1, o processo compreendendo: (a) entrar em contato com um composto de fórmula 4: wW! NH ES 4

NN caracterizado por W! ser como definido na Reivindicação 1; ou um sal deste; com um composto de fórmula 5:

À RP NTA'-o O CO, P? 5 R " 2 P2 o p2 Opa caracterizado por R! e A! serem conforme definidos na Reivindicação 1; Lº? ser um grupo de saída acil; P! ser um grupo de proteção carboxi e cada P? ser um grupo protetor hidroxi independente; ou um sal deste; para fornecer um composto de fórmula 3: 20/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT = O

A N ne AAA ; N nº NATO O, COP DA A - 3 o "o pr Opa ou um sal deste; e (b) desproteger o composto de fórmula 3 ou um sal deste para fornecer um composto da Reivindicação 1. 21/21

Pauta do Advogado No.: P-333-PCT

RESUMO GLICURONÍDEO DE PRÓ-FÁRMACOS DOS INIBIDORES DA JANUS QUINASE A invenção diz respeito aos compostos glicuronídeo de pró-fármacos de inibidores da Janus Quinase (JAK) com a fórmula I: = o ne EA N N N— Al O, O 2COH I e so Ho" “oH

OH onde W!, R! e A! são conforme definidos. A invenção também é direcionada a composições farmacêuticas que incluem tais compostos, métodos de uso de tais compostos para tratar doenças inflamatórias gastrointestinais e processos e intermediários úteis para preparar tais compostos. 1/1