BR112019021790A2 - compostos bicíclicos e métodos de uso - Google Patents

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David Burch Jason
Fred Nagamizo Joe
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Abstract

a presente revelação se refere a compostos inovadores da fórmula i e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, solvatos do sal e pró-fármacos dos mesmos, úteis na prevenção (por exemplo, atraso do início ou redução do risco de desenvolvimento) e tratamento (por exemplo, controle, alívio ou retardo da progressão de câncer, incluindo glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, câncer de boca, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon, câncer de bexiga, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer de próstata. os compostos da revelação são antagonistas seletivos do receptor ep4 e o tratamento útil de diversas doenças que podem ser melhoradas com o bloqueio de sinalização mediada por pge2.

Description

COMPOSTOS BICICLICOS E MÉTODOS DE USO
REFERENCIA CRUZADA [0001]
O presente pedido reivindica o benefício do
Pedido Provisório n° US 62/486.765, depositado em 18 de abril de 2017, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002]
A presente revelação se refere a derivados de carboxamida de heteroarila, composições farmacêuticas que contêm tais compostos, bem como métodos para prevenir e tratar câncer com o uso de tais compostos.
[0003] Prostaglandina E2 (PGE2) é uma molécula endógena que, através de seu agonismo do receptor EP4 e ativação da cascata de sinalização resultante, mostrou-se desempenhar um papel importante na resolução de inflamação (Chen et al., British J. Pharmacol. 2010, 160, p. 292) e na supressão de sinalização de receptor de célula T (Wiemer et al., J. Immunology 2011, 187, p. 3663) . Demostrou-se que, embora essa atenuação de resposta inflamatória seja crucial para a prevenção de danos celulares excessivos após a fixação bem sucedida de uma resposta inflamatória que foi ativada, por exemplo, pela invasão de um patógeno estranho, alguns tumores também que podem sequestrar esse mecanismo como forma de criar um microambiente imunossupressor dentro de cada célula tumoral excessiva podem se proliferar (Whiteside, Expert Opin. Bio. Th. 2010, 10, p. 1019) .
[0004] De fato, uma dentre as maiores marcas de um microambiente tumoral imunossupressor é a presença de grande quantidade de células supressoras derivadas de
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2/150 mieloide (MDSCs) e macrófagos associados a tumor tipo 2 (TAMs), que, por sua vez, são significativamente associados a sobrevivência geral insuficiente em pacientes com cânceres gástricos, de ovário, mama, bexiga, carcinoma hepatocelular (HCC), cabeça e pescoço, e outros tipos de cânceres (Qian et al., Cell. 2010, 141, p. 39; Gabitass et al., Cancer Immunol. Immunother. 2011, 60, p. 1419) .
Demonstrou-se que o envolvimento de receptores EP4 em monócitos jovens por PGE2, que é produzida em quantidades significativamente maiores por células tumorais (Ochs et al., J. Neurochem. 2016, 136, p. 1142; Zelenay, S. et al., Cell 2015, 162, p. 1257) deforma a diferenciação desses monócitos jovens em direção tanto a linhagem de MDSC imunossupressor quanto de TAM imunossupressor (Mao, et al., Clin. Cancer Res. 2014, 20, p.4096; Wang et al., Trends in Molecular Medicine 2016, 22, p.l).
[0005] Ademais, estudos recentes revelaram que células tumorais em alguns exemplos também podem mediar a sobrerregulação de atividade de 2,3-dioxigenase de indolamina (IDO) e/ou 2,3-deoxigenase triptofano (TDO) no microambiente tumoral circundante por meio de estimulo do receptor EP4 por PGE2 (Ochs et al., J. Neurochem. 2016, 136, p. 1142; Hung et al., Breast Cancer Research, 2014, 16, p. 410). Visto que triptofano, o substrato das enzimas de IDO e TDO, é essencial para a proliferação e ativação de células Teff citotóxicas, e quineurenina, o produto das enzimas de IDO e TDO, é essencial para a proliferação de células Treg imunossupressoras (Dounay et al., J. Med. Chem. 2015, 58, p. 8762), a inibição da atividade de IDO e/ou representa uma via promissória para o tratamento de
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3/150 vários cânceres (Jochems et al., Oncotarget 2016, 7, p. 37762) . De fato, relatou-se uma taxa de resposta geral aumentada em pacientes com melanoma IIIB ou IV de estágio avançado melanoma com epacadostate, um inibidor de IDO potente e seletivo de Incyte, quando usado em combinação com pembrolizumabe. Em vista de todos esses estudos e observações, é, portanto, razoável que o antagonismo de EP4 representaria uma abordagem racional e eficaz para o tratamento de câncer avançado, tanto como um agente único quanto em combinação com outras terapias anticâncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0006] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem compostos da Fórmula I, que são antagonistas potentes e seletivos do receptor EP4, sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula I, composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem tais compostos, e o uso de tais compostos no tratamento de diversas doenças que podem ser melhoradas com o bloqueio de sinalização mediada por PGE2, em particular, câncer. Para o tratamento de câncer, compostos da Fórmula I, em alguns exemplos, são usados por si sós ou em combinação com outras terapias contra câncer, por exemplo, radiação, anticorpos para antigeno de linfócito t citotóxico 4 (isto é, agentes anti-CTLA4 como ipilimumabe, ou similares), anticorpos para ligante de morte programada 1 (isto é, agentes anti-PD-Ll como atezolizumabe, avelumabe ou similares), anticorpos para proteina de morte celular programada 1 (isto é, agentes anti-PD-1 como nivolumabe, pembrolizumabe ou similares) ou agentes citotóxicos (isto é, agentes alquilantes como cisplatina, dacarbazina, clorambucila, ou
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4/150 similares; antimetabólitos como metotrexato, fludarabina, gemcitabina, ou similares; agentes antimicrotubulares como vinblastina, paclitaxel, ou similares; inibidores de topoisomerase como topotecano, doxorubicina ou similares; e outro). Outras modalidades fornecidas no presente documento descrevem processos para a preparação dos compostos da Fórmula I, bem como para a preparação de intermediários usados na sintese dos compostos descritos no presente documento.
[0007] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem compostos da Fórmula I:
Figure BR112019021790A2_D0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo;
em que
Ar é uma arila ou uma heteroarila, em que a dita arila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) CiCg alquila, (b) C3-C7 cicloalquila, (c) heterociclo,
(d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) CN,
(h) 0Rb, (i) N (Rb) C (=0) Rc, (j) C (=0) N (Rb) (Rc) , (k)
S (=0)mRb, (1) S (=0) 2N (Rb) (Rc) , (m) N (Rb) S (=0) 2RC, (n)
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5/150
SF5, e (o) C1-C6 haloalquila;
W é selecionado a partir de: (a) C(=O)OR5, (b)
C(=O)NHOH, (c) S(=O)2NHRb, (d) S (=0) 2NHC (=0) Rb, (e) NHC (=0) NHS02Rb, (f) lH-tetrazol, (g) 1,2,4oxadiazol-5(4H)ona, (h) 1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona, (i) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona, (j) 1,2,4-triazol5(4H)-ona, (k) tetrazol-5 (4H) -ona, e (1)
C(=O)NHS (=0) 2Rb;
X1, X2, X3, X4, e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são N;
Y é selecionado a partir de: (a) uma ligação, (b) (CH2)n em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra', (c) 0, e (d) NRb;
Z é (CH2)n, em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra';
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de: (a) H, (b) Ci-Cs alquila, (c) C3-C6 cicloalquila, e (d) C1-C6 haloalquila, em que R2 não é H; ou
R1 e R2 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2) n0 (CH2) p—, — (CH2) nNRb (CH2) p— ou — (CH2)nS(=0)m(CH2)p—;
R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) C3-C6 cicloalquila, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) Ci-Cs haloalquila; ou
R3 e R4 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2) n0 (CH2) p—, — (CH2) nNRb (CH2) p— ou — (CH2)nS(=0)m(CH2)p—;
ou R1, R2, R3 e R4 acima são selecionados como o
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 38/201
6/150 seguinte :
R1 é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, e Ci-Cshaloalquila;
R3 e R2 tomados em conjunto representam (CH2)n, (CH2) nO (CH2) P (CH2)nNRb(CH2)P ou (CH2) nS (=0) m (CH2) p; e
R4 é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila, halogênio e CiCg haloalquila;
R5 é selecionado a partir de (a) H, (b) Ci-Cs alquila, (c) arila, (d) aralquila, (e) CH (R7) OC (=0) R3, (f)
CH (R7) OC (=0) OR8, e (g) um grupo (5-alquil-2-oxo-l, 3dioxolen-4-il)metila que tem a seguinte fórmula:
em que R6 é Ci-Cs alquila;
Rz é hidrogênio ou Ci-Cs alquila;
R8 é C1-C6 alquila ou C3-C6 -cicloalquila;
Ra é selecionado a partir de: (a) H, (b) Ci-Cs alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) 0Rb, (f) ciano, (g) heteroarila, (h) C3-C6 cicloalquila, e (i) Ci-Cs haloalquila;
Ra' é selecionado a partir de: (a) ciano, (b) Ci-Cs alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) 0Rb, (f) heteroarila, (g) C3-C6 cicloalquila, e (h) Ci-Cs haloalquila;
Rb e Rc são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) arila, (d) heteroarila, (e) C3-C6 cicloalquila, (f) C2-Cg
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 39/201
7/150 heterociclo, ou (g) Ci-Cshaloalquila; ou
Rb e Rc tomados em conjunto com o N ao qual ambos são ligados formam um heterociclo de 3 a 6 membros que tem opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S;
m é 0, 1 ou 2;
N é 1, 2 ou 3; e p é 1, 2 ou 3.
[0008] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem compostos da Fórmula I:
X2
R4
Ar H R1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo;
em que
Ar é uma arila ou uma heteroarila, em que a dita arila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) CiÚ6 alquila, (b) C3-C7 cicloalquila, (c) heterociclo, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) CN, (h) 0Rb, (i) N (Rb) C (=0) Rc, (j) C (=0) N (Rb) (Rc) , (k)
S(=O)mRb, (D S (=0) 2N (Rb) (Rc) , (m) N (Rb) S (=0) 2RC, (n)
SF5, e (o) C1-C6haloalquila;
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 40/201
8/150
W é selecionado a partir de: (a) C(=O)OR5, (b)
C(=O)NHOH, (c) S(=O)2NHRb, (d) S (=0) 2NHC (=0) Rb, (e)
NHC(=0)NHS02Rb lH-tetrazol (g)
1,2,4oxadiazol-5(4H)ona, (h) 1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona, (i) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona, (j) 1,2,4-triazol5(4H)-ona, (k) tetrazol-5 (4H) -ona, e (1)
C(=O)NHS (=0) 2Rb;
X1, X2, X3, X4, e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são N;
Y é selecionado a partir de: (a) uma ligação, (b) (CH2)n em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra', (c) 0, e (d) NRb;
Z é (CH2)n, em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra';
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de: (a) H, (b) Ci-Cs alquila, (c) C3-C6 cicloalquila, e (d) C1-C6 haloalquila, em que R2 não é H; ou
R1 e R2 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2) n0 (CH2) p — (CH2) nNRb (CH2) p ou — (CH2)nS(=0)m(CH2)p—;
R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) C3-C6 cicloalquila, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) Ci-Cs haloalquila; ou
R3 e R4 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2) n0 (CH2) p
- (CH2) nNRb (CH2) p ou — (CH2) nS (=0)m(CH2 )p—;
ou R1, R2, R3 e R4 acima são selecionados como o seguinte:
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 41/201
9/150
R1 é selecionado a partir de H, Ci-Cg alquila, C3-C6 cicloalquila, e Ci-Cg haloalquila;
R3 e R2 tomados em conjunto representam (CH2)n, (CH2) nO (CH2) P (CH2)nNRb(CH2)P ou (CH2) nS (=0) m (CH2) p; e
R4 é selecionado a partir de H, Ci-Cg alquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila, halogênio e CiCg haloalquila;
R5 é selecionado a partir de (a) H, (b) Ci-Cs alquila, (c) arila, (d) aralquila, (e) CH (R7) OC (=0) R8, (f)
CH (R7)OC¢=0) OR8, e (g) um grupo (5-alquil~2-oxo~l,3~ dioxolen-4-.il) met ila que tem a seguinte fórmula:
em que R6 é Ci-Cs alquila;
R7 é hidrogênio ou Ci-Cg alquila;
Rs é C1-C6 alquila ou C3-C6 -cicloalquila;
Ra é selecionado a partir de: (a) H, (b) Ci-Cs alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) 0Rb, (f) ciano, (g) heteroarila, (h) C3-C6 cicloalquila, e (i) Ci-Cs haloalquila;
Ra' é selecionado a partir de: (a) ciano, (b) Ci-Cs alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) 0Rb, (f) heteroarila, (g) C3-C6 cicloalquila, e (h) Ci-Cs haloalquila;
Rb e Rc são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) arila, (d) heteroarila, (e) C3-C6 cicloalquila, ou (f) Ci-Cs haloalquila; ou
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 42/201
10/150
Rb e Rc tomados em conjunto com o N ao qual ambos são ligados formam um heterociclo de 3 a 6 membros que tem opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, 0 e S;
m é 0, 1 ou 2;
N é 1, 2 ou 3; e p é 1, 2 ou 3.
[0009] Em algumas modalidades, Ar é uma arila ou uma heteroarila, em que a dita arila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
(a) Ci-Cs alquila, (b) C3-C7 cicloalquila, (c) heterociclo, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) CN, (h) 0Rb, (i) N (Rb) C (=0) Rc, (j) C(=O)N(Rb) (Rc) , (k) S(=O)mRb, (l) S(=0)2N (Rb)(Rc), (m) N (Rb) S (=0) 2Rc, (n) SF5 e (o) C1-C6haloalquila.
[0010] Em algumas modalidades, W é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) CO2H,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 43/201
11/150
(b) C(=0)NHOH,
(c) S (=0) 2NHRb,
(d) S (=0) 2NHC (=0) Rb,
(e) NHC (=0) NHS02Rb,
(f) 1H-tetrazol,
(g) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)ona,
(h) 1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona,
(i) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona,
(j) 1,2,4-triazol-5(4H)-ona,
(k) tetrazol-5(4H)-ona, e
(D C (=O)NHS (=0) 2Rb .
[0011] Em algumas modalidades, X1, X2, X3, X4, e X5 são,
cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2
dentre X1, X2, X3, X4, e X5 são N.
[0012] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir
de: (a) uma ligação, (b) (CH2)n em que 1 a 4 átomos de
hidrogênio podem ser substituídos por Ra', (c) O, e (d) NRb.
[0013] Em algumas modalidades, Z é (CH2)n, em que 1 a 4
átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra' .
[0014] Em algumas modalidades, R1 e R2 são
independentemente selecionados a partir de:
(a) H,
(b) Ci-Cs alquila,
(c) C3-C6 cicloalquila, e
(d) C1-C6haloalquila.
[0015] Em algumas modalidades, R1 e R2 não são ambos H.
[0016] Em algumas modalidades, R1 e R2 tomados em
conjunto representam -(CH2)n-,
-(CH2)nO(CH2)P-, — (CH2) nNRb (CH2) p— ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-.
[0017] Em algumas modalidades, R3 e R4 são
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 44/201
12/150
independentemente selecionados a partir do grupo que
consiste em:
(a) H,
(b) C1-C6 alquila,
(c) C3-C6 cicloalquila,
(d) arila,
(e) heteroarila,
(f) halogênio, e
(g) C1-C6haloalquila.
[0018] Em algumas modalidades, R3 e R4 tomados em
conjunto representam -(CH2)n-,
-(CH2)nO(CH2)P-, — (CH2) nNRb (CH2) p— ou -(CH2)nS( =0)m (CH2)p-.
[0019] Em algumas modalidades, R3 e R2 tomados em
conjunto representam (CH2)n, (CH2) n0 (CH2) p, (Cl 12) nNRb (CH 2) p,
ou (CH2)n S(=0)m(CH2)p.
[0020] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) 0Rb, (f) ciano, (g) heteroarila, (h) C3-C6 cicloalquila, e (i) C1-C6haloalquila.
[0021] Em algumas modalidades, Ra' é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) ciano, (b) C1-C6 alquila,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 45/201
13/150
(c) halogênio,
(d) arila,
(e) 0Rb,
(f) heteroarila,
(g) C3-C6 cicloalquila, e
(h) C1-C6haloalquila.
[0022] Em algumas modalidades, Rb e Rc são
independentemente selecionados a partir do grupo que
consiste em:
(a) H,
(b) C1-C6 alquila,
(c) arila,
(d) heteroarila,
(e) C3-C6 cicloalquila, e
(f) C1-C6haloalquila.
[0023] Em algumas modalidades, Rb e Rc tomados em
conjunto com 0 N ao qual ambos são ligados formam um
heterociclo de 3 a 6 membros que tem opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S.
[0024] Em algumas modalidades, m é 0, 1 ou 2.
[0025] Em algumas modalidades, n é 1, 2 ou 3.
[0026] Em algumas modalidades, p é 1, 2 ou 3.
[0027] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente
substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio,
(b) ciano,
(c) Ci-Cs alquila,
(d) sf5, (e) Ci-Cshaloalquila,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 46/201
14/150 (f) ORb em que Rb é Ci-Cg alquila, arila, heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cg haloalquila, (g) heterociclo, (h) arila, e (i) heteroarila.
[0028] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) ciano, (c) C1-C6 alquila, (d) SF5, e (e) C1-C6haloalquila.
[0029] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra. Em algumas modalidades, um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra. Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra. Em algumas modalidades, Ra é H ou um átomo de halogênio.
[0030] Em algumas modalidades, W é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) CO2H e (b) lH-tetrazol.
[0031] Em algumas modalidades, Z é -CH2-.
[0032] Em algumas modalidades, Y é uma ligação ou -CH2-.
[0033] Em algumas modalidades, R1 e R2 tomados em conjunto representam -CH2- ou -CH2CH2-.
[0034] Em algumas modalidades, Y é -CH2-, e R3 e R2 tomados em conjunto representam -CH2- ou -CH2CH2-.
[0035] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um composto da Fórmula I que tem a estrutura da Fórmula Ia:
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 47/201
15/150
'JL , r H-w J T Ar—7 CT H Ia
OU um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma
mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de
estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo.
[0036] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente
substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio,
(b) ciano,
(c) Ci-Cs alquila,
(d) sf5,
(e) Ci-C6haloalquila,
(f) 0Rb em que Rb é Ci-Cs alquila, arila,
heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cg haloalquila,
(g) heterociclo,
(h) arila, e
(i) heteroarila.
[0037] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente
substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio,
(b) ciano,
(c) Ci-Cs alquila,
(d) SF5, e
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 48/201
16/150 (e) C1-C6haloalquila.
[0038] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra. Em algumas modalidades, um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra.
[0039] Em algumas modalidades, W é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) CO2H e (b) lH-tetrazol.
[0040] Em algumas modalidades, Y é uma ligação ou -CH2-.
[0041] Em algumas modalidades, n é 1 ou 2.
[0042] Em algumas modalidades, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (a) H, (b) C1-C3 alquila, e (c) C1-C3 haloalquila.
[0043] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H e halogênio.
[0044] Em algumas modalidades, Y é uma ligação, e n é 1.
[0045] Algumas modalidades fornecidas no presente
documento descrevem um composto d a Fórmula I que tem a
estrutura da Fórmula Ib:
z/2' Xi Ίι ΐ4 A^>x5 R4 —T—W
Ar' H n
Ib
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo.
[0046] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente
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17/150 substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
halogênio (b)
C1-C6 alquila (d)
SF5
C1-C6 haloalquila
ORb em que Rb é Ci-Cs alquila, arila heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cshaloalquila (g) heterociclo, (h) arila, e (i) heteroarila.
[0047] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) ciano, (c) C1-C6 alquila, (d) SF5, e (e) C1-C6haloalquila.
[0048] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra.
[0049] Em algumas modalidades, W é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) CO2H e (b) lH-tetrazol.
[0050] Em algumas modalidades, n é 1 ou 2.
[0051] Em algumas modalidades, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) H, (b) C1-C3, e (c) C1-C3 haloalquila.
[0052]
Em algumas modalidades,
Ra é selecionado a partir
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 50/201
18/150 do grupo que consiste em H e halogênio.
[0053] Em algumas modalidades, n é 1.
[0054] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um composto da Fórmula I que tem a Fórmula Ic ou Id:
Figure BR112019021790A2_D0002
Figure BR112019021790A2_D0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo.
[0055] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra.
[0056] Em algumas modalidades, um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra.
[0057] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em H e halogênio.
[0058] Em algumas modalidades, Rd é selecionado a partir de:
(a) CN, (b) C1-C3 alquila, (c) SF5, (d) C1-C3haloalquila, (e) 0Rb em que Rb é Ci-Cs alquila, arila, heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cshaloalquila, (f) heterociclo,
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19/150 (g) arila, e (h) heteroarila.
[0059] Em algumas modalidades, Rd é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) CN, (b) C1-C3 alquila, (c) SF5, e (d) C1-C3 haloalquila.
[0060] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é CH; ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é C-Ra e os outros são CH, e Ra é halogênio.
[0061] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir de:
ácido 2-(3-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hpirrolo[3,2-b]piridina-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentanl-il) acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hpirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentanl-il) acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentanl-il) acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indazol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-( (4 - (t rif luoromet il) fenila) metil-dz) -1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indol-7
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 52/201
20/150 carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2-
b] piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R) - 6- (1- (4 - (trifluorometil) benzil) -1 Tipi rrolo [3,2-b]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido (S) - 6- (1- (4 - (trifluorometil) benzil) -1 Tipi rrolo [3,2-b]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2 —
c] piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R) - 6- (1- (4 - (trifluorometil) benzil) -1 Tipi rrolo [3,2-c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido (S) - 6- (1- (4 - (trifluorometil) benzil) -1 Tipi rrolo [3,2-c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[2,3—
c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R) - 6- (1- (4 - (trifluorometil) benzil) -1 Tipi rrolo [2,3-c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido (S) - 6- (1- (4 - (trifluorometil) benzil) -1 Tipi rrolo [2,3-c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indazol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indazolPetição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 53/201
21/150
7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indazol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido 3-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoico;
ácido 3-(3-meti1-3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)ciclobutil)propanoico;
ácido cis-3-(3-meti1-3-(1-(4-(trifluorometil) benzil) lH-indol-7-carboxamido)ciclobutil)propanoico;
N- (3-(2-OXO-2(fenilsulfonamido)etil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida;
77-(3-( (3(fenilsulfonil)ureido)metil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-1(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida;
N- (3-((lH-tetrazol-5-il) metil)biciclo[1.1.1]pentan-lil) -1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida;
ácido 2-(4-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
ácido 6-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 54/201
22/150 ácido (R)-6-(4-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (S)-6-(4-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido 6-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (R)-6-(5-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (S)-6-(5-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido 6-(5-cloro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (R)-6-(5-cloro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (S)-6-(5-cloro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido 6-(6-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (R)-6-(6-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (S)-6-(6-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido 6-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (R)-6-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (S)-6-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido 6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 55/201
23/150 ácido (R)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido 2-(4-(1-(4-(difluorometil)benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(4-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
ácido 2-(4-(1-((4-(pentafluorotiol)fenila)metil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
ácido 6-(1-((4-(pentafluorotiol)fenila)metil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-((4-(pentafluorotiol)fenila)metil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)—6—(1—((4—(pentafluorotiol)fenila)metil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido 6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fIuoro-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fIuoro-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fluoro-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido 2-(3-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fluoro-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético;
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24/150 ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-4-fluoro-lHindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-1H-indazol-7carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometoxi) benzil)-1H-indazol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-iodobenzil)-1H-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-(piridina-4-il) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético; e ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-morfolinobenzil)-1H-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo.
[0062] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem composições farmacêuticas que compreendem um composto de qualquer uma das Fórmulas I, Ia, lb, Ic, ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo de qualquer um dentre os supracitados, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0063] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem métodos para o tratamento de câncer que compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de qualquer uma das Fórmulas I, Ia, Ib, lc, ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
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25/150 solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo de qualquer um dentre os supracitados, ou uma composição farmacêutica que compreende qualquer uma das Fórmulas I, Ia, lb, Ic, ou Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos supracitados.
[0064] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, câncer de boca, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon, câncer de bexiga, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de próstata.
[0065] Em algumas modalidades, o tratamento compreende adicionalmente um agente adicional selecionado a partir de um anticorpo anti-PD-1 e um anticorpo anti-PD-Ll.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0066] As FIGURAS 1A e 1B ilustram o efeito do Composto A sobre o volume tumoral em um modelo de câncer de cólon de murino.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0067] São fornecidos no presente documento em algumas modalidades antagonistas de receptor EP4 seletivos e composições que compreendem esses compostos (isto é, os antagonistas de receptor EP4 seletivos). Os compostos e composições são úteis para o tratamento de câncer.
[0068] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem compostos da Fórmula I:
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Figure BR112019021790A2_D0004
ou um sal farmaceuticamente aceitável solvato, solvato do sal ou pró-fármaco dos mesmos.
[0069]
Em determinadas modalidades são fornecidos no presente documento compostos da
Fórmula
Figure BR112019021790A2_D0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável solvato, solvato do sal ou arila pró-fármaco dos mesmos, em que:
Ar é uma arila ou uma heteroarila, em que a dita e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
(a) Ci-Cs alquila, (b) C3-C7 cicloalquila, (c) heterociclo, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) CN, (h) 0Rb, (i) N (Rb) C (=0) Rc, (j) C(=O)N(Rb) (Rc) ,
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27/150 (k) S(=O)mRb, (l) S (=0) 2N (Rb) (Rc) , (m) N (Rb) S (=0) 2RC, (n) SF5; e (o) Ci-Cghaloalquila.
W é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) C02H, (b) C(=0)NH0H, (c) S (=0) 2NHRb, (d) S (=0) 2NHC (=0) Rb, (e) NHC (=0) NHS02Rb, (f) lH-tetrazol, (g) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)ona, (h) 1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona, (i) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona, (j) 1,2,4-triazol-5(4H)-ona, (k) tetrazol-5(4H)-ona, e (l) C (=0)NHS (=0) 2Rb;
X1, X2, X3, X4, e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são N;
Y é selecionado a partir de:
(a) uma ligação, (b) (CH2)n em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra', (c) 0, e (d) NRb;
Z é (CH2)n, em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra' ;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:
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28/150 (b)
C1-C6 alquila
C3-C6 cicloalquila, e (d) C1-C6haloalquila;
em que R1 e R2 não são ambos H; ou
R1 e R2 tomados em conjunto representam -(CH2)n-; (CH2)nO(CH2)P-, — (CH2) nNRb (CH2) p— ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-;
R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
(b)
C1-C6 alquila
C3-C6 cicloalquila (d) arila heteroarila halogênio (g) C1-C6haloalquila; ou
R3 e R4 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2) nO (CH2) p—, — (CH2) nNRb (CH2) p— ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-;
ou
R3 e R2 tomados em conjunto representam (CH2)n, (CH2) nO (CH2) p, (CH2)nNRb(CH2)p, ou (CH2) nS (=0) m (CH2) p;
Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) 0Rb, (f) ciano, (g) heteroarila, (h) C3-C6 cicloalquila,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 61/201
29/150
Ci-C6haloalquila;
Ra' é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(b)
C1-C6 alquila halogênio (d) arila
ORb (f) heteroarila, (g) C3-C6 cicloalquila, e (h) C1-C6haloalquila;
Rb e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (b)
C1-C6 alquila arila (d) heteroarila
C3-C6 cicloalquila
C2-C6 heterociclo e (g) C1-C6haloalquila; ou
Rb e Rc tomados em conjunto com o N ao qual ambos são ligados formam um heterociclo de 3 a 6 membros que tem opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S;
m é 0, 1 ou 2;
N é 1, 2 ou 3; e p é 1, 2 ou 3.
[0070] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento compostos da Fórmula I:
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30/150
Figure BR112019021790A2_D0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal ou pró-fármaco dos mesmos, em que:
Ar é uma arila ou uma heteroarila, em que a dita arila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
(a) Ci-Cs alquila, (b) C3-C7 cicloalquila, (c) heterociclo, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) CN, (h) ORb, (i) N (Rb) C (=0) Rc, (j) C (=0) N (Rb) (Rc) , (k) S(=O)mRb, (l) S (=0) 2N (Rb) (Rc) , (m) N (Rb) S (=0) 2Rc, (n) SF5; e (o) C1-C6haloalquila.
W é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) CO2H, (b) C(=0)NH0H, (c) S (=0) 2NHRb, (d) S (=0) 2NHC (=0) Rb,
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31/150
NHC (=0) NHSO2Rb lH-tetrazol (g)
1,2,4-oxadiazol-5(4H)ona (h)
1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona
1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona
1,2,4-triazol-5(4H)-ona (k) tetrazol-5(4H)-ona, e
C (=O)NHS (=0) 2Rb;
X1, X2, X3, X4, e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são N;
Y é selecionado a partir de:
(a) uma ligação, (b) (CH2)n em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra',
0, e (d) NRb;
Z é (CH2)n, em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra';
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:
(b)
Ci-Cs alquila
C3-C6 cicloalquila, e (d) C1-C6haloalquila;
em que R1 e R2 não são ambos H; ou
R1 e R2 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2) n0 (CH2) p—, — (CH2) nNRb (CH2) p— ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-;
R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 64/201
32/150 (b)
C1-C6 alquila
C3-C6 cicloalquila (d) arila heteroarila halogênio (g) C1-C6haloalquila; ou
R3 e R4 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2)nO(CH2)P-, -(CH2)nNRb(CH2)P- ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-; ou
R3 e R2 tomados em conjunto representam (CH2)n, (CH2)nO(CH2)P, (CH2)nNRb(CH2)P, ou (CH2) nS (=0) m (CH2) P;
Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) 0Rb, (f) ciano, (g) heteroarila, (h) C3-C6 cicloalquila, (i) C1-C6haloalquila;
Ra' é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) ciano, (b) C1-C6 alquila, (c) halogênio, (d) arila,
0Rb heteroarila (g)
C3-C6 cicloalquila, e
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33/150 (h) C1-C6haloalquila;
Rb e Rc são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (b)
C1-C6 alquila arila (d) heteroarila
C3-C6 cicloalquila, e
C1-C6haloalquila; ou
Rb e Rc tomados em conjunto com o N ao qual ambos são ligados formam um heterociclo de 3 a 6 membros que tem opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S;
m é 0, 1 ou 2;
N é 1, 2 ou 3; e p é 1, 2 ou 3.
[0071] Em algumas modalidades, Ar é uma arila ou uma heteroarila, em que a dita arila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em:
(a) C1-C6 alquila, (b) C3-C7 cicloalquila, (c) heterociclo, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) CN, (h) 0Rb, (i) N (Rb) C (=0) Rc,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 66/201
34/150 (j) C(=O)N(Rb) (Rc) , (k) S(=O)mRb, (l) S (=0) 2N (Rb) (Rc) , (m) N (Rb) S (=0) 2RC, (n) SF5, e (o) Ci-Cghaloalquila.
[0072] Em algumas modalidades, Ar é um grupo fenila monossubstiturdo. Em algumas modalidades, Ar é um grupo fenila dissubstiturdo. Em algumas modalidades, Ar é um grupo fenila trissubstiturdo. Em algumas modalidades, Ar é um grupo piridila monossubstiturdo. Em algumas modalidades, Ar é um grupo pirimidinila monossubstiturdo. Em algumas modalidades, Ar é um grupo piridila dissubstiturdo. Em algumas modalidades, Ar é um grupo pirimidinila dissubstiturdo. Em algumas modalidades, o grupo monossubstiturdo é substituído por CN (ciano), halogênio, CF3, CF2H, SF5, ou uma Ci-Cs alquila não substituída. Em algumas modalidades, o grupo monossubstiturdo é substituído por CN (ciano), halogênio, haloalquila, arila, heteroarila, haloalcóxi, heterociclo ou alquila. Em algumas modalidades, o grupo monossubstiturdo é substituído por CN (ciano), halogênio, haloalquila, fenila, piridila, haloalcóxi ou heterociclo. Em algumas modalidades, Ar é uma fenila substituída com um a três substituintes selecionados a partir de arila, heteroarila, cicloalquila, heterociclo, CN (ciano), halogênio, haloalquila, SF5, -0Rb, e alquila; e cada Rb é independentemente H, Ci-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, heterociclila ou Ci-Cshaloalquila.
[0073] Em algumas modalidades, W é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 67/201
35/150 (a) CO2H, (b) C(=O)NHOH, (c) S(=O)2NHRb, (d) S (=0) 2NHC (=0) Rb, (e) NHC (=0) NHSO2Rb, (f) lH-tetrazol, (g) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)ona, (h) 1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona, (i) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona, (j) 1,2,4-triazol-5(4H)-ona, (k) tetrazol-5(4H)-ona, e (l) C (=O)NHS (=0) 2Rb .
[0074] Em algumas modalidades, X1, X2, X3, X4, e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, com a condição de que não mais que 2 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 sejam N.
[0075] Em algumas modalidades, Y é selecionado a partir de:
(a) uma ligação, (b) (CH2)n em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra', (c) 0, e (d) NRb.
[0076] Em algumas modalidades, Z é (CH2)n, em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra' .
[0077] Em algumas modalidades, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:
(a) H,
(b) C1-C6 alquila,
(c) C3-C6 cicloalquila
(d) C1-C6haloalquila.
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 68/201
36/150
[0078] Em algumas modalidades, R1 e R2 não são ambos H.
[0079] Em algumas modalidades, R1 e R2 tomados em
conjunto representam -(CH2)n-, — (CH2) nO (CH2) p—, —
(CH2) nNRb (CH2) p- ou — (CH2) nS (=0) m (CH2) p-
[0080] Em algumas modalidade S, R3 e R4 são
independentemente selecionados a partir do grupo que
consiste em:
(a) H,
(b) C1-C6 alquila,
(c) C3-C6 cicloalquila,
(d) arila,
(e) heteroarila,
(f) halogênio, e
(g) C1-C6haloalquila.
[0081] Em algumas modalidades, R3 e R4 tomados em
conjunto representam -(CH2)n-, — (CH2) nO (CH2) p—, —
(CH2) nNRb (CH2) p— ou — (CH2) nS (=0) m (CH2) p-
[0082] Em algumas modalidades, R3 e R2 tomados em
conjunto representam (CH2)n, (CH2) nO (CH2) p, (CH2) nNRb (CH2) p, ou (CH2) nS (=0) m (CH2) p .
[0083] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em:
(a) H, (b) Ci-Cs alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) 0Rb, (f) ciano, (g) heteroarila, (h) C3-C6 cicloalquila, e
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 69/201
37/150
(i) Ci-Cs haloalquila.
[0084] Em algumas modalidades, Ra' é selecionado a
partir do grupo que consiste em:
(a) ciano,
(b) Ci-Cs alquila,
(c) halogênio,
(d) arila,
(e) 0Rb,
(f) heteroarila,
(g) C3-C6 cicloalquila, e
(h) C1-C6haloalquila.
[0085] Em algumas modalidades, Rb e Rc são
independentemente selecionados a partir do grupo que
consiste em:
(a) H,
(b) Ci-C 6 alquila,
(c) arila,
(d) heteroarila,
(e) C3-C6 cicloalquila, e
(f) C1-C6haloalquila.
[0086] Em algumas modalidades, Rb e Rc tomados em
conjunto com 0 N ao qual ambos são ligados formam um
heterociclo de 3 a 6 membros que tem opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S. [0087] Em algumas modalidades, m é 0, 1 ou2.
[0088] Em algumas modalidades, n é 1, 2 ou3.
[0089] Em algumas modalidades, p é 1, 2 ou3.
[0090] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 70/201
38/150
(a) halogênio,
(b) ciano,
(c) C1-C6 alquila,
(d) sf5,
(e) C1-C6haloalquila
(f) ORb em que Rb é C1-C6 alquila, arila,
heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou C1-C6haloalquila;
(g) heterociclo,
(h) arila, e
(i) heteroarila.
[0091] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente
substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio,
(b) ciano,
(c) C1-C6 alquila,
(d) SF5, e
(e) C1-C6haloalquila.
[0092] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3,
X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4
e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra.
[0093] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, x3,
X4 e X5 é independentemente C-Ra.
[0094] Em algumas modalidades, Ra é H ou um átomo de
halogênio.
[0095] Em algumas modalidades, W é selecionado a partir
do grupo que consiste em:
(a) CO2H e
(b) 1H- -tetrazol.
[0096] Em algumas modalidades, Z é -CH2-.
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 71/201
39/150 [0097] Em algumas modalidades, Y é uma ligação ou -CH2-. [0098] Em algumas modalidades, R1 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, -CH2CH2-ou -CH2CH2CH2-. Em algumas modalidades, R1 e R2 tomados em conjunto representam -CH2- ou -CH2CH2-.
[0099] Em algumas modalidades, Y é uma ligação direta ou -CH2-, e R3 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, —CH2CH2— ou -ch2ch2ch2-.
[0100] Em algumas modalidades, Y é -CH2-, e R3 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-.
[0101] Em algumas modalidades, Y é -CH2-, e R3 e R2 tomados em conjunto representam -CH2- ou -CH2CH2-.
[0102] Algumas modalidades fornecem compostos que têm a Fórmula Ia:
Figure BR112019021790A2_D0007
Ia ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal ou pró-fármaco dos mesmos.
[0103] Em algumas modalidades, Ar é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) ciano, (c) C1-C6 alquila, (d) SF5,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 72/201
40/150 (e) C1-C6haloalquila, (f) ORb em que Rb é Ci-Cg alquila, arila, heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cg haloalquila, (g) heterociclo, (h) arila, e (i) heteroarila.
[0104] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) ciano, (c) C1-C6 alquila, (d) SF5, (e) C1-C6haloalquila, (f) ORb em que Rb é Ci-Cs alquila, arila, heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cshaloalquila;
(g) heterociclo, (h) arila, e (i) heteroarila.
[0105] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) ciano, (c) C1-C6 alquila, (d) SF5, e (e) C1-C6haloalquila.
[0106] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra.
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 73/201
41/150 [0107] Em algumas modalidades, W é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) CO2H e (b) lH-tetrazol.
[0108] Em algumas modalidades, Y é uma ligação ou -CH2-.
[0109] Em algumas modalidades, n é 1 ou 2.
[0110] Em algumas modalidades, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: (a) H, (b) C1-C3 alquila, (c) C1-C3 haloalquila.
[0111] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) H e (b) halogênio.
[0112] Em algumas modalidades, Y é uma ligação, e n é 1.
[0113] Algumas modalidades fornecem compostos que têm a Fórmula Ib:
/2^/X^x R4 xZ/ Η I4 / \ JI ! r-H—W A. JAlá* Cr \/n H
Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal ou pró-fármaco dos mesmos.
[0114] Em algumas modalidades, Ar é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio,
(b) ciano,
(c) Ci-Cs alquila;
(d) sf5,
(e) Ci-C6haloalquila,
(f) 0Rb em que Rb é Ci-Cs alquila, arila,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 74/201
42/150 heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cg haloalquila, (g) heterociclo, (h) arila, e (i) heteroarila.
[0115] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio, (b) ciano, (c) C1-C6 alquila, (d) SF5, (e) C1-C6haloalquila, (f) ORb em que Rb é Ci-Cs alquila, arila, heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cshaloalquila, (g) heterociclo, (h) arila, e (i) heteroarila.
[0116] Em algumas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) halogênio,
(b) ciano,
(c) Ci-Cs alquila,
(d) SF5, e
(e) Ci-Cshaloalquila.
[0117] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3,
X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4
e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra.
[0118] Em algumas modalidades, W é selecionado a partir
do grupo que consiste em: (a) CO2H e (b) lH-tetrazol.
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 75/201
43/150 [0119]
Em algumas modalidades n é 1 ou 2 .
[0120]
Em algumas modalidades
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) H (b)
C1-C3 alquila
C1-C3haloalquila.
[0121]
Em algumas modalidades e Ra é selecionado a partir do grupo que consiste em:
He (b) halogênio.
[0122]
Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem compostos da
Fórmula que têm estrutura
Ic ou Id:
Fórmula da
Figure BR112019021790A2_D0008
sal
Figure BR112019021790A2_D0009
solvato solvato ou um farmaceuticamente aceitável do ou pró-fármaco dos mesmos.
sal
[0123] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3,
X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4
e X5 é N, e o s outros são, cada um, independentemente C-Ra.
[0124] Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir
do grupo que consiste em: (a) H e (b) halogênio.
[0125] Em algumas modalidades, Rd é selecionado a partir
do grupo que consiste em:
(a) CN,
(b) Ci- -C3 alquila,
(c) SF5, e
(d) Ci- Cs haloalquila,
(e) 0Rb em que Rb é Ci-Cs alquila, arila,
heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cshaloalquila
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 76/201
44/150 heterociclo (g) arila, e (h) heteroarila.
[0126]
Em algumas modalidades, Rd é selecionado a partir do grupo que consiste em:
CN (b)
C1-C3 alquila
SF5, e (d) C1-C3haloalquila.
[0127] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é CH; ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é C-Ra e os outros são CH, e Ra é halogênio.
[0128]
Em algumas modalidades
R1 e R2, tomados em conjunto, representam CH2, Ar é um grupo arila monossubstituída, e Y é uma ligação. Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é CH, R1 e R2, tomados em conjunto, representam CH2, Ar é um grupo arila monossubstituída, e Y é uma ligação. Em algumas modalidades, um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é C-Ra e os outros são CH, Ra é halogênio, R1 e R2, tomados em conjunto, representam CH2, Ar é um grupo arila monossubstituída, e Y é uma ligação. Em algumas modalidades, um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N e os outros são CH, R1 e R2, tomados em conjunto, representam CH2, Ar é um grupo arila monossubstituída, e Y é uma ligação. Em algumas modalidades, dois dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são N e os outros são CH, R1 e R2, tomados em conjunto, representam CH2, Ar é um grupo arila monossubstituída, e Y é uma ligação.
[0129] Em determinadas modalidades, o grupo arila
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 77/201
45/150 monossubstituida é substituído por fenila, piridila, heterociclo, CN (ciano), halogênio, Ci-Cs haloalquila, SF5 ou haloalcóxi.
[0130] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento compostos da Fórmula I:
Figure BR112019021790A2_D0010
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, em que:
Ar é uma arila ou uma heteroarila, em que a dita arila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) C1-C6 alquila, (b) C3-C7 cicloalquila, (c) heterociclo, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) CN, (h) 0Rb, (i) N (Rb) C (=0) Rc, (j) C(=O)N(Rb) (Rc) , (k) S(=O)mRb, (l) S(=0)2N (Rb)(Rc), (m) N (Rb) S (=0) 2Rc,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 78/201
46/150 (n) SF5; e (o) Ci-C6haloalquila
W é selecionado a partir de:
(a) C(=O)OR5, (b) C(=O)NHOH, (c) S(=O)2NHRb, (d) S (=0) 2NHC (=0) Rb, (e) NHC (=0) NHS02Rb, (f) lH-tetrazol, (g) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)ona, (h) 1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona, (i) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona, (j) 1,2,4-triazol-5(4H)-ona, (k) tetrazol-5(4H)-ona, e (l) C (=O)NHS (=0) 2Rb;
X1, X2, X3, X4, e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são N;
Y é selecionado a partir de:
(a) uma ligação, (b) (CH2)n em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra', (c) 0, e (d) NRb;
Z é (CH2)n, em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra' ;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) Ci-Cs alquila, (c) C3-C6 cicloalquila, e
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 79/201
47/150 (d) C1-C6haloalquila;
em que R2 não é H; ou
R1 e R2 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2)nO(CH2)P-, -(CH2)nNRb(CH2)P- ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-;
R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) C3-C6 cicloalquila, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, e (g) C1-C6haloalquila; ou
R3 e R4 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2)nO(CH2)P-, -(CH2)nNRb(CH2)P- ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-;
ou R1, R2, R3 e R4 acima são selecionados como o seguinte:
R1 é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, e Ci-Cshaloalquila;
R3 e R2 tomados em conjunto representam (CH2)n, (CH2)nO(CH2)P, (CH2)nNRb(CH2)P, ou (CH2) nS (=0) m (CH2) P; e
R4 é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila, halogênio e Ci-Cs haloalquila;
R5 é selecionado a partir de (a) H, (b) C1-C6 alquila,
C ? 3IÍlã, (d) aralquila, (e) CH (R7) 0C (—0) Rs, (f) CH (R7) 0C(=0)0Rs, e (g) um grupo (5-alquil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 80/201
48/150
Figure BR112019021790A2_D0011
em que R6 é Ci-Cg alquila;
R7 é hidrogênio ou Ci-Ce alquila;
R3 é C1-C6 alquila ou C3-C6 -cicloalquila;
Cada Ra é independentemente selecionado a partir de:
(a) Η, (b) C1-C6 alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) ORb, (f) ciano, (g) heteroarila, (h) C3-C6 cicloalquila, e (i) C1-C6haloalquila;
cada Ra' é independentemente selecionado a partir de:
(a) ciano, (b) C1-C6 alquila, (c) halogênio, (d) arila, (e) ORb, (f) heteroarila, (g) C3-C6 cicloalquila, (h) C1-C6haloalquila;
Rb e Rc são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) arila,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 81/201
49/150 (d) heteroarila, (e) C3-C6 cicloalquila, e (f) C1-C6haloalquila; ou
Rb e Rc tomados em conjunto com o N ao qual ambos são ligados formam um heterociclo de 3 a 6 membros que tem opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S;
m é 0, 1 ou 2;
N é 1, 2 ou 3; e p é 1, 2 ou 3.
[0131] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento compostos da Fórmula I:
Figure BR112019021790A2_D0012
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, em que:
Ar é uma arila ou uma heteroarila, em que a dita arila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(a) C1-C6 alquila, (b) C3-C7 cicloalquila, (c) heterociclo, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 82/201
50/150
(g) CN,
(h) 0Rb,
(i) N (Rb) C (=0) Rc,
(j) C (=0) N (Rb) (Rc) ,
(k) S (=0)mRb,
(D S (=0) 2N (Rb) (Rc) ,
(m) N (Rb) S (=0) 2Rc,
(n) SF5; e
(o) Ci-Cshaloalquila.
selecionado a partir de:
(a) C (=0) OR5,
(b) C( = 0)NHOH,
(c) S (=0) 2NHRb,
(d) S (=0) 2NHC (=0) Rb,
(e) NHC (=0) NHS02Rb,
(f) lH-tetrazol,
(g) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)ona,
(h) 1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona,
(i) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona,
(j) 1,2,4-triazol-5(4H)-ona,
(k) tetrazol-5(4H)-ona, e
(D C (=O)NHS (=0) 2Rb;
X1,
X2, X3, X4, e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são N;
selecionado a partir de:
(a) uma ligação, (b) (CH2)n em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra', (c) O, e
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 83/201
51/150 (d) NRb;
Z é (CH2)n, em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra' ;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) Ci-Cs alquila, (c) C3-C6 cicloalquila, e (d) C1-C6 haloalquila;
em que R2 não é H; ou
R1 e R2 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2)nO(CH2)P-, -(CH2)nNRb(CH2)P- ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-;
R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) C3-C6 cicloalquila, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g) C1-C6haloalquila; ou
R3 e R4 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2)nO(CH2)P-, -(CH2)nNRb(CH2)P- ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-;
ou R1, R2, R3 e R4 acima são selecionados como o seguinte:
R1 é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, e Ci-Cshaloalquila;
R3 e R2 tomados em conjunto representam (CH2)n, (CH2)nO(CH2)P, (CH2)nNRb(CH2)P, ou (CH2) nS (=0) m (CH2) P; e
R4 é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila, halogênio e Ci-Cs haloalquila;
R5 é selecionado a partir de
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 84/201
52/150 (a) Η, (b) C1-C6 alquila, (c) arila, (d) aralquila, (e) CH (R7) OC (=0) R8, (f) CH (R7) 00(=0) OR8, e (g) um grupo (5-alquil-2-oxo-l,3-dioxolen-4- il)metila que tem a seguinte fórmula:
Figure BR112019021790A2_D0013
em que R6 é Ci-Cs alquila;
R7 é hidrogênio ou Ci-Cs alquila;
R8 é C1-C6 alquila ou C3-C6 -cicloalquila;
Cada Ra é independentemente selecionado a partir de:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) halogênio, (d) 0Rb, (e) ciano, (f) C3-C6 cicloalquila, e (g) C1-C6haloalquila;
cada Ra' é independentemente selecionado a partir de:
(a) C1-C6 alquila, (b) halogênio, e (c) C1-C6haloalquila;
Rb e Rc são independentemente selecionados a partir de:
(a) H, (b) C1-C6 alquila, (c) arila,
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 85/201
53/150 (d) heteroarila, (e) C3-C6 cicloalquila, e (f) Ci-Cshaloalquila; ou
Rb e Rc tomados em conjunto com o N ao qual ambos são ligados formam um heterociclo de 3 a 6 membros que tem opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, O e S;
m é 0, 1 ou 2;
N é 1, 2 ou 3; e p é 1, 2 ou 3.
[0132] Em determinadas modalidades, X2 é C-Ra; X1, X3, X4 e X5, são, cada um, independentemente N ou CRa; e Ra é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, halogênio, arila, 0Rb, ciano, heteroarila, C3-C6 cicloalquila, e Ci-Cs haloalquila.
[0133] Em ainda determinadas modalidades, X2 e X3 são CRa; X1, X4 e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2 dentre X1, X4 e X5 são N; e Ra é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, halogênio, arila, 0Rb, ciano, heteroarila, C3-C6 cicloalquila e Ci-Cs haloalquila.
[0134] Em ainda determinadas modalidades, X2 é CH; e X3 é CH ou C- (halogênio) ; X1, X4 e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2 dentre X1, X4 e X5 são N; e Ra é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, halogênio, arila, 0Rb, ciano, heteroarila, C3-C6 cicloalquila, e Ci-Cs haloalquila. Em ainda determinadas modalidades, X2 é CH; e X3 é CH ou C-(halogênio) ; X1, X4 e X5 são, cada um, independentemente N ou CH, em que não mais que 2 dentre X1, X4 e X5 são N.
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 86/201
54/150 [0135] Em determinadas modalidades, X1 é N ou C-Ra; X2, X3, X4 e X5 são C-Ra; e Ra é selecionado a partir de H, Ci-Cg alquila, halogênio, arila, ORb, ciano, heteroarila, C3-C6 cicloalquila, e Ci-Cs haloalquila. Em ainda determinadas modalidades, X1 é N ou CH; X2 é CH ou C-(halogênio) e X3, X4 e X5 são CH.
[0136] Em determinadas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra.
[0137] Em determinadas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra. Em ainda determinadas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente CH.
[0138] Em determinadas modalidades, Ra é H ou um átomo de halogênio.
[0139] Em determinadas modalidades, Z é -CH2-.
[0140] Em determinadas modalidades, Y é uma ligação ou CH2-.
[0141] Em determinadas modalidades, R1 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2.
[0142] Em determinadas modalidades, Y é -CH2-, e R3 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-.
[0143] Em determinadas modalidades, Z é -CH2-; Y é uma ligação ou -CH2-; R1 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2. Em ainda determinadas modalidades, Z é -CH2-; Y é uma ligação; e R1 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2.
[0144] Em determinadas modalidades, Z é -CH2-; Y é uma
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55/150 ligação ou -CH2-; e R3 e R2 tomados em conjunto representam —CH2—, - CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-. Em ainda determinadas modalidades, Z é -CH2-; Y é uma ligação; e R3 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-. Em ainda determinadas modalidades, Z é -CH2-; Y é uma ligação;
e R3 e R2 tomados em conjunto representam -CH2
-CH2CH2CH2-; R1 é H; e R4 é selecionado a partir alquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila —CH2CH2— ou de H, Ci-C6 halogênio e
C1-C6haloalquila.
[0145]
Em algumas modalidades
Ar é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
(b) halogênio (d)
SF5
C1-C6 alquila
C1-C6 haloalquila
0Rb em que Rb é C1-C6 alquila, arila heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cshaloalquila (g) heterociclo (h) arila, e heteroarila.
[0146]
Em determinadas modalidades, W é selecionado a partir de:
C(=0)OR5 (b)
C (=0)NHOH
S(=0)2NHRb (d)
S(=0) 2NHC(=0)Rb
NHC (=0) NHS02Rb
ΙΗ-tetrazol
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56/150
(g) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)ona,
(h) 1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona,
(i) 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-tiona,
(j) 1,2,4-triazol-5(4H)-ona,
(k) tetrazol-5(4H)-ona, e
(D C (=O)NHS (=0) 2Rb,
R5 é selecionado a partir de
(h) H,
(i) Ci-Cs alquila,
(j) 8. Γ'1 JL. 3 f
(k) aralquila,
(D CH (R7) OC (—0) Rs,
(m) CH(R7)OC (“0)0R8, e
(n) um grupo (5-alquil-2-oxo-l,
il)metila que tem a seguinte fórmu
% il
II /=' R6 0
em que R6 é Ci-Cs alquila; e
Rb é selecionado a partir de:
(a) H,
(b) Ci-Cs alquila,
(c) arila,
(d) heteroarila,
(e) C3-C6 cicloalquila, e
(f) C1-C6haloalquila.
] Em determinadas modalidades, W é
3-dioxolen-4O
CO2H ou 1H— tetrazol.
[0148]
Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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57/150 ácido 2-(3-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2-
b] piridina-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2-
c] piridina-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[2,3c]piridina-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]-pentan-lil) acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indazol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-( (4 - (trif luorometil) fenila) metil-dz) -1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido rac-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2b]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2b]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2-
b] piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2-
c] piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2
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58/150
c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico; ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido rac-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[2,3c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-pirrolo[2,3c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[2,3c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido rac-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indazol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indazol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indazol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido rac-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
ácido 3-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoico;
ácido 3-(3-meti1-3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol7-carboxamido)ciclobutil)propanoico;
ácido cis-3-(3-meti1-3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)ciclobutil)propanoico;
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59/150
N- (3-(2-oxo-2-(fenilsulfonamido)etil)biciclo[1.1.1]pentanl-il) -1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida;
N- (3-((3-(fenilsulfonil)ureido)metil)biciclo[1.1.1]pentanl-il) -1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida;
N- (3-((lH-tetrazol-5-il) metil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il) -1(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida;
ácido 2-(4-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
ácido 6-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (R)-6-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (S)-6-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido rac-6-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (R)-6-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (S)-6-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido rac-6-(5-cloro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (R)-6-(5-cloro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (S)-6-(5-cloro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido rac-6-(6-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
ácido (R)-6-(6-fluoro-l-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico;
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60/150 ácido (S)-6-(6-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido rac-6-(1-(4-cianobenzil)-1H-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-cianobenzil)-1H-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-cianobenzil)-1H-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido rac-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-1H-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (R)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-1H-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido (S)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-1H-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido 2-(4-(1-(4-(difluorometil)benzil)-1H-indol-7carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-(trifluorometil) benzil)-1H-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(4-(4-fluoro-l-(4-(trifluorometil) benzil)-1H-indol7-carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
ácido 2-(4-(1-((4-(pentafluorotiol)fenila)metil)-lH-indol7-carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
ácido rac-6-(1-((4-(pentafluorotiol)fenila)metil)-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido rac-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fluoro-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
ácido 2-(3-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fluoro-lH-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1H-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
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61/150 ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-1H-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-1H-indazol-7carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometoxi) benzil)-1H-indazol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-iodobenzil)-1H-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-(piridina-4-il) benzil)-lH-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético; e ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-morfolinobenzil)-1H-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal ou pró-fármaco dos mesmos.
[0149] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem composições farmacêuticas que compreendem um composto de qualquer uma das modalidades anteriores, e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto da Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic, ou Fórmula Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal ou pró-fármaco dos mesmos, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0150] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem métodos para o tratamento de câncer que compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto ou uma composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades anteriores. Em algumas
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62/150 modalidades, o composto é um composto da Fórmula I, Fórmula la, Fórmula Ib, Fórmula Ic, ou Fórmula Id. Em algumas modalidades, a composição compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto da Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic, ou Fórmula Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal ou pró-fármaco dos mesmos.
[0151] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, câncer de boca, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon, câncer de bexiga, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de próstata.
[0152] Em algumas modalidades, o tratamento compreende adicionalmente um agente adicional selecionado a partir de um anticorpo anti-PD-1 e um anticorpo anti-PD-Ll.
[0153] Em alguns exemplos em qualquer uma das modalidades anteriores, for compostos das Fórmulas I, Ia e lb, Ar é fenila substituída. Exemplos de substituintes para fenila incluem CN, halometila (como CF3 e CHF2) e SF5. Em algumas modalidades, os substituintes para fenila são CN (ciano), halogênio, haloalquila, fenila, piridila, haloalcóxi, heterociclo ou SF5.
[0154] Em algumas modalidades, cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra; e Ra é selecionado a partir de H e halogênio (como cloro e
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63/150 flúor) . Desse modo, cada Ra pode ser o mesmo ou diferente dos outros Ras. Em um exemplo, X1, X2, X3, X4 e X5 são, cada
um, CH. Em outro exemplo, um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é -
C(F)- ou -c (Cl)- e os outros são, cada um, CH.
[0155] Em alguns exemplos em qualquer uma das
modalidades anteriores, para compostos das Fórmulas I, Ia e
Ib, R1 e R2 em conjunto são -CH2-.
[0156] Em alguns exemplos em qualquer uma das
modalidades anteriores, para compostos das Fórmulas I, Ia e
Ib, R3 e R2 em conjunto são -CH2-.
[0157] Em alguns exemplos em qualquer uma das
modalidades anteriores, para compostos das Fórmulas I, Ia e
Ib W é -CO2H, —CONHSO2—fenila, -NHCONHSO2 -f enila. e
tetrazolila . Em um exemplo W é -CO2H. Em outro exemplo W é
tetrazolila.
[0158] Qualquer um dentre os recursos de uma modalidade é aplicável a todas as modalidades identificadas no presente documento. Além disso, qualquer um dentre os recursos de uma modalidade é independentemente combinável, parcial ou completamente com outros modalidades descritas no presente documento de qualquer forma, por exemplo, uma, duas ou três ou mais modalidades podem ser combináveis por completo ou em parte. Ademais, qualquer um dos recursos de uma modalidade pode ser tornado opcional para outras modalidades. Qualquer modalidade de um método pode compreender outra modalidade de um composto, e qualquer modalidade de um composto pode ser configurada para realizar um método de outra modalidade.
Definições [0159] A menos que definido de outro modo, todos os
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64/150 termos técnicos e científicos usados no presente documento têm os mesmos significados como normalmente entendidos por um versado na técnica. Todas as patentes, pedidos de patente, pedidos de patente publicados e outras publicações referidos no presente documento são incorporados a título de referência em sua totalidade, salvo caso definido de outra forma. No caso de haver uma pluralidade de definições para um termo no presente documento, aquelas nessa seção prevalecerão, salvo caso definido de outra forma.
[0160] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares um, uma, o e a incluem referentes plurais a menos que o contexto expresse claramente o contrário. A menos que seja indicado de outro modo, métodos convencionais de espectroscopia de massa, RMN, CLAE, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA recombinante e farmacologia são empregados. 0 uso de ou ou e significa e/ou exceto onde especificado em contrário. Ademais, o uso do termo que inclui, bem como outras formas, como incluir, inclui e incluído, não é limitante. Como usado neste relatório descritivo, independentemente de estar em uma frase transitória ou no corpo da reivindicação, os termos compreende(m) e que compreende devem ser interpretados com significado aberto. Isto é, os termos devem ser interpretados como sinônimos das frases que tem pelo menos ou que inclui pelo menos. Quando usado no contexto de um processo, o termo que compreende significa que o processo inclui pelo menos as etapas mencionadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de um composto, composição ou dispositivo, o termo que compreende significa que o
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65/150 composto, composição ou dispositivo inclui pelo menos os recursos ou componentes mencionados, mas também pode incluir recursos ou componentes adicionais.
[0161]
O termo paciente inclui mamíferos como camundongo, ratos, vacas, ovelhas, porcos, coelhos, cabras, cavalos, macacos, cachorros, gatos e seres humanos. Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano.
[0162] termo halo ou halogênio se refere qualquer radical de flúor, cloro bromo ou iodo.
[0163] termo alquila se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturado que pode ser uma cadeia linear ou cadeia ramificada, que contém o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, Ci-Cs alquila indica que o grupo pode ter de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono na mesma. Em algumas modalidades, uma alquila é uma Ci-Cs alquila que representa um radical de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem sem limitação metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[0164] 0 termo cicloalquila se refere a um grupo hidrocarboneto monociclico, bicíclico, tricíclico ou outro policíclico completamente saturado que tem o número indicado de átomos de carbono em anel. A cicloalquila multicíclica pode ser de sistemas fusionado, ligado ou anel em espiral. Os grupos cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, ciclo-octila e norbornila. Em algumas modalidades, cicloalquila 'r uma Cs-Cs cicloalquila monocíclica.
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66/150 [0165] O termo haloalquila se refere a um grupo alquila em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halo. Em algumas modalidades, mais que um átomo de hidrogênio (por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6) é substituído por halo. Nessas modalidades, os átomos de hidrogênio podem, cada um, ser substituídos pelo mesmo halogênio (por exemplo, flúor) ou os átomos de hidrogênio podem ser substituídos por uma combinação de halogênios diferentes (por exemplo, flúor e cloro). Haloalquila também inclui porções químicas de alquila em que todos os hidrogênios foram substituídos por halo (algumas vezes denominado no presente documento per-haloalquila, por exemplo, perfluoroalquila, como trifluorometila).
[0166] Como denominado no presente documento, o termo alcóxi se refere a um grupo da fórmula -0-(alquila). Alcóxi pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, pentóxi, 2pentóxi, 3-pentóxi, ou hexilóxi. De modo semelhante, o termo tioalcóxi se refere a um grupo da fórmula -S(alquila). Os termos haloalcóxi e tio-haloalcóxi se referem a -0-(haloalquila) e -S-(haloalquila), respectivamente.
[0167] 0 termo aralquila se refere a uma fração de alquila em que um átomo de alquil hidrogênio é substituído por um grupo arila. Um dentre os carbonos da fração de alquila serve como o ponto de ligação do grupo aralquila a outra fração. Exemplos não limitantes de aralquila incluem grupos benzila, 2-feniletila e 3-fenilpropila.
[0168] 0 termo alquenila se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que contém o número
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67/150 indicado de átomos de carbono e que tem uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Grupos alquenila podem incluir, por exemplo, vinila, alila, 1-butenial e 2hexenila. Em algumas modalidades, uma alquenila é uma C2-Cg alquenila.
[0169] 0 termo alquinila se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que contém o número indicado de átomos de carbono e que tem uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Grupos alquinila podem incluir, por exemplo, etinila, propargila, 1-butinila e 2hexinila. Em algumas modalidades, uma alquinila é uma C2-C6 alquinila.
[0170] 0 termo heterociclo, heterociclila ou heterocíclico como no presente documento, exceto quando observado, representa um sistema em anel monociclico com 4,
5, 6 ou 7 membros ou um sistema em anel heterociclico com
6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros estável que compreende pelo menos um anel não aromático (isto é, saturado ou parcialmente insaturado) que consiste em átomos de carbono e de um a quatro, preferencialmente até três, heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, 0 e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados como N-óxido, sulfóxido ou sulfona, e em que o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Um heterociclo pode ser ligado por meio de um átomo de carbono em anel ou, se disponível, por meio de um átomo de nitrogênio em anel. Sistemas em anel heterocíclicos bicíclicos podem ser sistema(s) em anel heterociclico(s) fusionado(s), ligado(s) ou bicíclico(s) em espiral. Em algumas modalidades, heterociclila monocíclica
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68/150 com 4 a 7, preferencialmente 4 a 6, átomos em anel, dos quais 1 ou 2 são heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S. Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é bicíclico, e que no caso, o segundo anel pode ser um anel aromático ou não aromático que consiste em átomos de carbono e de um a quatro, preferencialmente até três, heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S, ou o segundo anel pode ser um anel de benzeno, ou uma cicloalquila, ou uma cicloalquenila, como definido no presente documento. Exemplos de tais grupos heterociclicos incluem, porém sem limitação, azetidina, cromano, di-hidrodrofurano, di-hidrodropirano, dioxano, dioxolano, hexa-hidroazepina, imidazolidina, imidazolina, indolina, isocromano, isoindolina, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxazolina, oxazolidina, oxetano, piperazina, piperidina, di-hidrodropiridina, tetra-hidropiridina, dihidrodropiridazina, pirano, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirrolina, tetra-hidrofurano, tetrahidropirano, tiamorfolina, tetra-hidrotiofeno, tiazolina, tiazolidina, tiomorfolina, tietano, tiolano, sulfolano, 1,3-dioxolano, 1,3-oxazolidina, 1,3-tiazolidina, tetrahidrothiopirano, tetra-hidrotriazina, 1,3-dioxano, 1,4dioxano, hexa-hidrotriazina, tetra-hidro-oxazina, tetrahidropirimidina, per-hidroazepina, per-hidro-1,4-diazepina, per-hidro-1,4-oxazepina, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3azabiciclo[3.2.0]heptano, 7-azabiciclo[4.1.0]heptano, 2,5diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptano, tropano, 2-oxa-6
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69/150 azaspiro[3.3]heptano, di-hidrodrobenzofurano, dihidrobenzimidazolila, di-hidrodrobenzoxazol e dihidrodrobenzotiazolila, e N-óxidos ou sulfonas ou sulfóxidos dos mesmos.
[0171] 0 termo arila como usado no presente documento, se destina a significar qualquer anel de carbono monociclico ou bicíclico estável de até 6 membros em cada anel (isto é, 6 a 10 átomos em anel no total) em que pelo menos um anel é aromático. Por exemplo, um grupo Cg-Cio arila como asfenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila ou lH-indenila. A não ser que indicado de outro modo especificamente no relatório descritivo, o termo arila se destina a incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CN (ciano), halogênio, haloalquila, -ORX, N (Rx) 2-, ou alquila; em que cada Rx é independentemente H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou heterociclila.
[0172] O termo heteroarila, como usado no presente documento exceto quando observado, representa um sistema em anel bicíclico fusionado monociclico de 5, 6 ou 7 membros estável ou 9 ou 10 membros estável que compreende pelo menos um anel aromático, que consiste em átomos de carbono e de um a quatro, preferencialmente até três, heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. No caso de uma heteroarila que é um grupo bicíclico, o segundo anel não precisa ser aromático e não compreende um heteroátomo. Consequentemente, heteroarila bicíclica inclui, por
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70/150 exemplo, um anel aromático monociclico de 5 ou 6 membros estável que consiste em átomos de carbono e de um a quatro, preferencialmente até três, heteroátomos, como definido imediatamente acima, fusionado a um anel de benzeno, ou uma segunda heteroarila monociclica, ou uma heterociclila, uma cicloalquila, ou uma cicloalquenila, como definido acima. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém sem limitação, benzimidazol, benzopirazol, benzisotiazol, benzisoxazol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiazol, benzoiofeno, benzotriazol, benzoxazol, cinolina, furano, furazano, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, pteridina, purina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrola, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, benzimidazol, benzotiadiazol, isoindol, pirrolopiridinas, imidazopiridinas, como imidazo[1,2-a]piridina, pirazolopiridina, pirrolopirimidina e N-óxidos dos mesmos. Salvo caso especificação contraria no relatório descritivo, o termo heterarila se destina a incluir radicais arila opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CN (ciano), halogênio, haloalquila, -ORX, -N (Rx) 2-, ou alquila; em que cada Rx é independentemente H, alquila, haloalquila, cicloalquila ou heterociclila.
[0173] O termo tratamento, tratar ou que trata se
refere de modo geral a controlar, aliviar , melhorar,
retardar o progresso ou eliminar uma condição nomeada uma
vez que a condição tenha sido estabelecida. Além desse
significado costumeiro, o termo que previne, prevenir,
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71/150 ou prevenção também se refere a atraso do início, ou redução do risco de desenvolver uma condição chamada ou de um processo que pode recorrência de sintomas de uma [0174] 0 termo quantidade quantidade eficaz é uma efetuar os resultados clínicos quantidade eficaz pode ser resultar na condição, ou na condição.
terapeuticamente eficaz ou quantidade suficiente para benéficos ou desejados. Uma administrada em uma ou mais administrações. Uma quantidade eficaz é tipicamente suficiente para paliar, melhorar, estabilizar, reverter, retardar ou atrasar a progressão do estado da doença.
[0175] Como usado no presente documento, as abreviaturas para quaisquer grupos protetores, aminoácidos e outros compostos, are, salvo caso indicação contrária, de acordo com seus usos comuns, abreviaturas reconhecidas, ou a Comissão IUPAC-IUB sobre Nomenclatura Bioquímica (Consultar, Biochem. 11:942-944 (1972)).
Formas de Composto e Sais [0176] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros assimétricos e, desse modo, ocorrem como racematos e misturas racêmicas, misturas enantiomericamente enriquecidas, enantiômeros únicos, diastereômeros individuais e misturas diastereoméricas. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento, por natureza de centros assimétricos ou por rotação restrita, estão presentes na forma de isômeros (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros).
[0177] Deve-se observar que quando dois ou mais centros assimétricos estão presentes nos compostos da revelação,
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72/150 diversos diastereômeros e enantiômeros das estruturas exemplificadas serão frequentemente possíveis, e que diastereômeros puros e enantiômeros puros representam modalidades preferidas. Deseja-se que estereoisômeros puros, diastereômeros puros, enantiômeros puros, e misturas dos mesmos, estejam no escopo da revelação. Quando os compostos contêm esteroquímicas, os compostos são designados ='(racêmico)! ou ”rac se os estereoisômeros não tiverem sido separados e ' (R) ou (Sj ' se os estereoisômeros tiverem sido resolvidos. Em determinadas modalidades, os compostos revelados no presente documento contêm quiralidade axial, particularmente no caso do espirocíclico[3.3]heptano que contém compostos. Esses foram designados 11 (R) ou (S) ’ quando há um estereoisômero único, em vez da convenção de IUPAC de ' (ai?) ou (aS) f , em que ’a' denota quiralidade axial.
[0178] Todos os isômeros, independentemente de ser puro, parcialmente puro ou estar em mistura racêmica, dos compostos dessa revelação são abrangidos no escopo dessa revelação. A purificação dos ditos isômeros e a separação das ditas misturas isoméricas pode ser obtidas por técnicas padrão conhecidas na técnica. Por exemplo, misturas diastereoméricas podem ser separadas nos isômeros individuais por processos cromatográficos ou cristalização, e racematos podem ser separados nos respectivos enantiômeros por processos cromatográficos em fases quirais ou por resolução.
[0179] Os compostos da presente revelação incluem todos os isômeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E), e zusammen (Z) , bem como misturas dos mesmos. Em algumas modalidades,
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73/150 os compostos descritos no presente documento existem em múltiplas formas tautoméricas. Em tais exemplos, a presente revelação inclui expressamente todas as formas tautoméricas dos compostos descritos no presente documento, mesmo se apenas uma única forma tautomérica possa ser representada. Além disso, quando um termo usado na presente revelação abranger um grupo que pode tautomerizar, todas as formas tautoméricas são expressamente incluídas nessas. Por exemplo, heteroarila hidróxi substituída inclui 2hidroxipiridina, bem como 2-piridona, 1-hidroxiisoquinolina, bem como 1-oxo-l,2-di-hidroroisoquinolina, e similares. Todas as formas isoméricas de tais compostos são expressamente incluídas na presente revelação.
[0180] Os compostos da presente revelação incluem os próprios compostos, bem como seus sais, solvato, solvato do sal e seus pró-fármacos, se aplicável. Os sais para os propósitos da presente revelação são, preferencialmente, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a presente revelação. Os sais que não são os próprios adequados para usos farmacêuticos, mas podem ser usados, por exemplo, para isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a revelação, também são incluídos. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um substituinte positivamente carregado (por exemplo, amino) em um composto descrito no presente documento. Os ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato e acetato. De modo semelhante, um sal também pode ser formado entre um cátion e um substituinte negativamente carregado (por exemplo, carboxilato) em um
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74/150 composto descrito no presente documento. Os cátions adequados incluem íon de sódio, íon de potássio, íon de magnésio, íon de cálcio e um cátion de amônio, como íon de tetrametilamônio.
[0181] Como usado no presente documento, sais farmaceuticamente aceitáveis se referem a derivados em que o composto progenitor é modificado produzindo-se sais de ácido ou base dos mesmos. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como ácidos carboxílicos; e similares. Quando o composto da presente revelação for básico, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto progenitor formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, como clorídrico, bromídrico, sulfônico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, naftalenodissulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, etanodissulfônico, canforsulfônico, glucônico, mandélico, mucico, pantotênico, oxálico, isetiônico e similares.
[0182] Quando o composto da presente revelação for
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75/150 ácido, os sais podem ser preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, que incluem bases inorgânicos e orgânicas. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é sal de litio, sal de sódio, sal de potássio, sal de magnésio, sal de cálcio, sal de diciclo-hexilamina, sal de N-metil-D-glucamina, sal de tris(hidroximetil) metilamina, sal de arginina, sal de lisina, e similares.
[0183] Listas de sais adequados podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418; S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 119; e Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. A Handbook; Wermuth, C. G. e Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002 [ISBN 3-90639026-8]; em que cada uma é incorporada no presente documento a titulo de referência em sua totalidade.
[0184] Os solvatos no contexto da presente revelação são designados como aquelas formas dos compostos de acordo com a presente revelação que forma um complexo no estado sólido ou líquido por coordenação estequiométrica com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma específica de solvatos em que a coordenação ocorre com água. Hidratos são solvatos preferidos no contexto da presente revelação. A formação de solvatos é descrita em maiores detalhes em Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry; Reichardt, C. e Welton T. ; John Wiley & Sons, 2011 [ISBN: 978-3-527-324736] , cujo conteúdo integral é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. Um elemento versado na técnica reconheceria os solvatos da
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76/150 presente revelação.
[0185] A presente revelação também abrange todas as variantes isotópicas adequadas dos compostos de acordo com a presente revelação, independentemente de ser radioativo ou não. Uma variante isotópica de um composto de acordo com a presente revelação se destina a significar um composto em que pelo menos um átomo no composto de acordo com a presente revelação foi trocado por outro átomo do mesmo número atômico, mas com uma massa atômica diferente da massa atômica que usual ou predominantemente ocorre na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto de acordo com a presente revelação são aqueles de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor, cloro, bromo e iodo, como 2H (deutério) , 3H (trítio) , 13C, 14C, 15N, 170, 180, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I e 131I. As variantes isotópicas particulares de um composto de acordo com a presente revelação, especialmente aquelas em que um ou mais isótopos radioativos foram incorporados, podem ser benéficas, por exemplo, para o exame do mecanismo de ação ou da distribuição do composto ativo no corpo. Devido à capacidade de preparação e detecção comparativamente fácil, especialmente compostos marcados com isótopos 3H, 14C e/ou 18F são adequados para esse propósito. Além disso, a incorporação de isótopos, por exemplo, de deutério, pode levar a benefícios terapêuticos particulares, como uma consequência de estabilidade metabólica maior do composto, por exemplo, uma extensão da meia-vida no corpo ou uma redução na dose ativa exigida. Tais modificações dos compostos de acordo com a presente revelação podem, portanto, em alguns casos também
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77/150 constituir uma modalidade preferencial da presente revelação. Em algumas modalidades, átomos de hidrogênio dos compostos descritos no presente documento podem ser substituídos por átomos de deutério. As variantes isotópicas dos compostos de acordo com a presente revelação podem ser preparadas por processos conhecidos àqueles versados na técnica, por exemplo, pelos métodos descritos abaixo e pelos métodos descritos nos exemplos de trabalho, pelo uso de modificações isotópicas correspondentes dos reagentes particulares e/ou compostos de partida nos mesmos.
[0186] A presente revelação inclui neste escopo prófármacos dos compostos da Fórmula I, e Fórmulas Ia, Ib, Ic e Id. Pró-fármacos que são, de modo geral, precursores de fármaco, após a administração a um indivíduo são convertidos em uma espécie ativa ou mais ativa por meio de algum processo, como conversão por hidrólise química ou uma trajetória metabólica. Desse modo, nos métodos de tratamento da presente revelação, os termos administração de ou administrar um composto deve abranger o tratamento das diversas condições descritas com o composto especificamente reveladas ou com um composto que não pode ser especificamente revelado, mas que converte no composto in vivo especificado após a administração ao paciente. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, edição. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 (Amsterdam, Holanda), cujos conteúdos são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade. Exemplos de pró-fármacos incluem ésteres
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78/150 de Ci-C6 alquila de grupo ácido carboxilico, que, mediante a administração a um individuo, têm a capacidade de fornecer compostos ativos.
Composições Farmacêuticas [0187] 0 termo composição farmacêutica, como usado no presente documento se destina a abranger um produto que compreende o(s) ingrediente(s) ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inertes(s) que compõem o carreador, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, a partir da combinação, complexão ou agregação de quaisquer dois ou mais dentro os ingredientes, ou a partir da dissociação de um ou mais dentre os ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dentre os ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente revelação abrangem qualquer composição feita pela mistura por adição de um composto da presente revelação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato ou solvato do sal do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0188] 0 termo carreador farmaceuticamente aceitável se refere a um carreador ou um adjuvante que pode ser administrado a um paciente, em conjunto com um composto da presente revelação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, sal do solvato ou pró-fármaco do mesmo, e que não destrói a atividade farmacológica do mesmo e é não tóxico quando administrado em doses suficientes para distribuir uma quantidade terapêutica do composto.
[0189] Em algumas modalidades, os compostos da presente pedido são administrados em cerca de 1 mg a 1.000 mg, cerca de 2 mg a 900 mg, cerca de 3 mg a 800 mg, cerca de 4 mg a
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700 mg, cerca de 5 mg a 600 mg, cerca de 10 mg a 500 mg, cerca de 50 mg a 400 mg, cerca de 100 mg a 300 mg, cerca de 150 mg a 250 mg, ou qualquer valor entre os mesmos. Em algumas modalidades, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, por exemplo, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou quatro vezes por dia. Em algumas modalidades, a dosagem total pode ser administrada uma vez por semana, duas vezes por semana, três vezes por semana, quatro vezes por semana, cinco vezes por semana ou seis vezes por semana.
[0190] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente revelação para injeção compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis apenas antes do uso. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (como azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento, como lecitina, através da manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões e através do uso de tensoativos.
[0191] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas também podem conter adjuvantes como conservante, agentes umectantes, agentes emulsificantes e
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80/150 agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, como açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser obtida através da inclusão de agentes que retardam a absorção como monoestearato de alumínio e gelatina. Se desejado, e para distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em sistemas de liberação lenta e distribuição alvo, como matrizes de polímero, lipossomos e microesferas. [0192] Em algumas modalidades, as formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por meio de filtração através de um filtro de retenção bacteriano ou incorporando-se agentes esterilizantes na forma de composições farmacêuticas sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril apenas antes do uso.
[0193] Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólida das presentes composições farmacêuticas para administração oral. Em algumas modalidades, as formas de dosagem oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável inerte como sódio citrato ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina,
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81/150 polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes, como glicerol, d) agentes desintegrantes, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção, como compostos de amônia quaternária, g) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool acetilico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, como caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, poletilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.
[0194] As composições farmacêuticas sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas de preenchimento macio e rígido com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcar do leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares. [0195] As formas de dosagem sólida das presentes composições farmacêuticas comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e carcaças, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. As mesmas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma formulação que os mesmos liberam apenas o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos), ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma atrasada. Os exemplos de composições farmacêuticas de incorporação que
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82/150 podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0196] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada, se for adequado, com um ou mais dentre os excipientes mencionados acima.
[0197] Algumas modalidades fornecem formas de dosagem liquidas das presentes composições farmacêuticas para administração oral. Em algumas modalidades, as dosagens liquidas incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem liquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.
[0198] Além de diluentes inertes, as composições farmacêuticas orais também podem incluir adjuvantes como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
[0199] As suspensões dos presentes compostos, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, por exemplo, como álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
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83/150 [0200] Composições farmacêuticas para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos com excipientes ou carreadores sem irritação adequados, como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera supositória que são sólidos a temperatura ambiente, mas líquido a temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
[0201] Formas de dosagem para administração tópica de um composto ou composição farmacêutica da presente revelação incluem pós, adesivos, aspersões, pomadas e inalantes. 0 composto ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes necessários que possam ser exigidos.
Usos [0202] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer, que compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal ou um pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades os cânceres incluem, porém sem limitação: glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, câncer de boca, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon, câncer de bexiga, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de próstata. Em algumas
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84/150 modalidades, o câncer é glioblastoma. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma, carcinoma de célula basal ou carcinoma de célula escamosa. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cabeça e pescoço, câncer de boca ou câncer esofágico. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ósseo. Em algumas modalidades, o câncer é adenocarcinoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon ou câncer de bexiga. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular ou carcinoma de célula renal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário ou câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto das Fórmulas Ia, lb, Ic, Id, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos supracitados.
[0203] Algumas modalidades fornecem métodos de prevenção do início e/ou recorrência de câncer, que compreendem administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal ou um pró-fármaco do mesmo.
[0204] Algumas modalidades fornecem métodos de tratamento de câncer, que compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição que compreende um
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85/150 composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal ou um pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades os cânceres incluem, porém sem limitação: glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, câncer de boca, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon, câncer de bexiga, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer
de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é
glioblastoma. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma,
carcinoma de célula basal ou carcinoma de célula escamosa.
Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cabeça e
pescoço, câncer de boca ou câncer esofágico. Em algumas
modalidades, o câncer é câncer ósseo. Em algumas
modalidades, o câncer é adenocarcinoma. Em algumas
modalidades, o câncer é câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon ou câncer de bexiga. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular ou carcinoma de célula renal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário ou câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um composto das Fórmulas Ia, lb, Ic, Id, ou um sal farmaceuticamente
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86/150 aceitável de qualquer um dos supracitados.
[0205] Algumas modalidades fornecem métodos de prevenção do início e/ou recorrência de câncer, que compreendem administrar a um paciente em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato de um sal ou um pró-fármaco do mesmo.
[0206] Algumas modalidades fornecem um composto da Fórmula I para o uso no tratamento de câncer. Em algumas modalidades os cânceres incluem, porém sem limitação: glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, câncer de boca, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon, câncer de bexiga, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é glioblastoma. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma, carcinoma de célula basal ou carcinoma de célula escamosa. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cabeça e pescoço, câncer de boca ou câncer esofágico. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ósseo. Em algumas modalidades, o câncer é adenocarcinoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon ou câncer de bexiga. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular ou carcinoma de célula renal. Em algumas
modalidades, o câncer é câncer pancreático. Em algumas
modalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em algumas
modalidades, o câncer é câncer de pulmão de célula não
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87/150 pequena. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário ou câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer
é câncer de mama.
[0207] Algumas modalidades fornecem um composto da
Fórmula I para o uso na prevenção do inicio e/ou
recorrência de câncer.
[0208] Algumas modalidades fornecem um composto da
Fórmula I para a preparação de um medicamento para
tratamento de câncer. Em algumas modalidades os cânceres incluem, porém sem limitação: glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, câncer de boca, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon, câncer de bexiga, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é glioblastoma. Em algumas modalidades, o câncer é melanoma, carcinoma de célula basal ou carcinoma de célula escamosa. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cabeça e pescoço, câncer de boca ou câncer esofágico. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ósseo. Em algumas modalidades, o câncer é adenocarcinoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon ou câncer de bexiga. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular ou carcinoma de célula renal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer
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88/150 de pulmão de célula não pequena. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário ou câncer cervical. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama.
[0209] Algumas modalidades fornecem um composto da Fórmula I para a preparação de um medicamento para o uso na prevenção do inicio e/ou recorrência de câncer.
Administração [0210] Os compostos e composições descrevem no presente documento podem, por exemplo, ser oral, parenteralmente (por exemplo, subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrarterial, intrassinovial, intrasternal, intratecal, intralesionalmente e por injeção intracraniana ou técnicas de infusão), por aspersão com inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginalmente, por meio de reservatório implantado, por injeção, subdérmica, intraperitoneal, transmucosalmente, ou em uma preparação oftálmica, com uma dosagem na faixa de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, ou qualquer valor entre esses (por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg, ou qualquer valor entre os mesmos) a cada 4 a 120 horas, ou qualquer valor entre esses. A inter-relação de dosagens para animais e seres humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície de corpo) é descrita por Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50, 219-244 (1966) e é entendida por aqueles elementos versados na técnica. A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e do peso do paciente pelos elementos versados na
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89/150 técnica. Consultar, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 537 (1970) . Em determinadas modalidades, as composições são administradas pela administração oral ou pela injeção. Os métodos no presente documento contemplam administração de uma quantidade eficaz do composto ou composição de composto para obter o efeito desejado ou estabelecido. Tipicamente, as composições farmacêuticas da presente revelação serão administradas de cerca de 1 a cerca de 6 vezes por dia ou alternativamente, como uma infusão continua. Tal administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda.
[0211] Doses inferiores ou superiores àquelas mencionadas acima podem ser exigidas. Os regimes de dosagem e tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerão de uma variedade de fatores, que incluem a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, o estado de saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taca de excreção, combinação de fármaco, a gravidade e via da doença, condição ou sintomas, a disposição do paciente à doença, e o julgamento do médico tratante.
[0212] Em algumas modalidades, formas de dosagem incluem cerca de 0,001 miligramas a cerca de 2000 miligramas, ou
qualquer valor entre esses (incluindo, de cerca de 0,001
miligramas a cerca de 1 .000 miligramas, de cerca de 0,001
miligramas a cerca de 500 miligramas, de cerca de 0,01
miligramas a cerca de 250 miligramas, de cerca de 0,01
miligramas a cerca de 100 miligramas, de cerca de 0,05
miligramas a cerca de 50 miligramas, e de cerca de 0,1
miligramas a cerca de 25 miligramas, ou qualquer valor
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90/150 entre esses) de um composto da Fórmula I (e/ou um composto de qualquer uma das outras fórmulas descritas no presente documento) ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) do mesmo, como definido em qualquer lugar no presente documento. As formas de dosagem podem incluir adicionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável e/ou um agente terapêutico adicional.
[0213] Os níveis de dosagem adequados podem ser determinados por qualquer método adequado conhecido por um elemento versado na técnica de tratamento de câncer. Preferencialmente, a substância ativa é administrada em uma frequência de 1 a 4 vezes por dia para administração tópica, ou menos frequentemente se um sistema de distribuição de fármaco for usado.
[0214] Não obstante, os níveis de dosagem e tempo de administração dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas da presente revelação podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente, uma composição e um modo particulares de administração, sem ser tóxica ao paciente. Portanto, pode ser necessário, quando apropriado, se desviar das quantidades declaradas; em particular como uma função de idade, peso corporal, dieta e estado de saúde geral do paciente, via de administração, resposta individual ao ingrediente ativo, natureza da preparação e tempo ou intervalo durante o qual a administração ocorre. Desse modo, em alguns casos pode ser satisfatória uma quantidade inferior à quantidade mínima mencionada acima, enquanto que em outros casos o limite superior indicado deve ser
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91/150 excedido. Pode ser recomendável, no caso da administração de quantidades maiores, dividi-las em uma multiplicidade de doses individuais ao longo do dia.
[0215] Em algumas modalidades, os compostos da presente revelação podem ser coadministrados com um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de câncer. Em algumas modalidades, os agentes adicionais incluem, porém sem limitação: agentes de alquilação, como ciclofosfamida, clorambucila, mecloretamina, ifosfamida, ou melfalano; antimetabólitos, como metotrexato, citarabina, gemcitabina, fludarabina, 6-mercaptopurina, azatioprena, ou 5fluorouracila; agentes antimitóticos, como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, paclitaxel ou docetaxel; derivados de platina, como cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina; terapias hormonais, como tamoxifeno; inibidores de aromatase, como bicalutamida, anastrozola, exemestano ou letrozola; inibidores de sinalização, como imatinibe (inibidor de quinase tirosina; Gleevac), gefitinib (inibidor de EGFR; Iressa) ou erlotinib (receptor TKI, que atua em EGFR; Tarceva); anticorpos monoclonais, como trastuzumabe, pertuzumabe, inotuzumabe ou ozogamicinas dos mesmos, bem como outros conjugados de fármaco de anticorpo, como ado-trastuzumabe entansine; agentes antiangiogênicos, como bevacizumabe, sorafenibe (quinase proteína tirosina), pazopanibe ou sunitinibe (inibidor de quinase tirosina receptora); tivozanibe, axitinibe e cediranibe; -tinib (inibidores de quinase tirosina), como lapatinibe; modificadores de resposta biológica, como ínterferon-alfa; inibidores de topoisomerase, como camptotecinas (incluindo irinotecano e
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92/150 topotecano), amsacrina, etoposideo, fosfato de etoposideo, ou teniposidep; antraciclinas, como doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, sabarubicina, aclarubicina, carubicina e valrubicina; outros agentes citotóxicos, como actinomicina, bleomicina, plicamicina ou mitomicina; inibidores de mTOR, como rapamicina, tensirolimo e everolimo; e terapia com anticorpo, como terapia com anticorpo CTLA4, terapia com anticorpo PDL1, e terapia com anticorpo PD1.
[0216] Os termos anticorpo CTLA4 e anti-CTLA4 se referem a um anticorpo ou anticorpos direcionados ao antígeno 4 de linfócito t citotóxico (CTLA4). Anticorpos exemplificativos incluem, porém sem limitação, anticorpos que são antagonistas de CTLA4 ou os anticorpos CTLA4, como definido na Patente n° U.S. 8.685.394 e 8.709.417. Algumas modalidades do anticorpo incluem ipilimumabe (YERVOY®, Bristol-Myers Squibb) e CP-675.206 (tremelimumabe, Pfizer). Em uma particular modalidade, o anticorpo é ipilimumabe.
[0217] O termo anticorpo PDL1 ou anti-PDLl se refere a um anticorpo destinado à ligante de morte programada 1 (PDL1). Anticorpos exemplificativos incluem, porém sem limitação, os anticorpos estabelecidos nas Patentes n° US 8.217.149, 8.383.796, 8.552.154 e 8.617.546. Algumas modalidades do anticorpo incluem avelumabe (Merck KGA/Pfizer), durvalumabe (AstraZeneca) e atezolizumabe (TECENTRIQ®, Roche). Em uma modalidade particular, o anticorpo é atezolizumabe.
[0218] Os termos anticorpo PD1 e anti-PDl se refere a um anticorpo destinado à proteína de morte programada 1 (PD1) . Anticorpos exemplificativos incluem, porém sem
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93/150 limitação, os anticorpos estabelecidos nas Patentes n° US 7.029.674, 7.488.802, 7.521.051, 8.008.449, 8.354.509, 8.617.546 e 8.709.417. Modalidades particulares do anticorpo incluem BGB-A317, nivolumabe (OPDIVO®, BristolMyers Squibb), labrolizumabe (Merck) e pembrolizumabe (KEYTRUDA®, Merck).
[0219] Em algumas modalidades, o anticorpo, por exemplo, anti-CTLA4, anti-PDLl ou anti-PDl, será misturado, antes da administração, com uma substância de carreador farmaceuticamente aceitável não tóxica (por exemplo, solução salina normal ou solução salina tamponada com fosfato) , e pode ser administrada com o uso de qualquer procedimento medicamente adequado, por exemplo, incluindo, porém sem limitação, administração intravenosa ou intraarterial, e injeção no fluido cerebrospinal. Em determinados casos, a administração intraperitoneal intradérmica, intracavidade, intratecal ou direta a um tumor ou a um abastecimento arterial do tumor pode ser vantajosa.
[0220] Os termos anticorpo e anticorpos, como usados no presente documento são inclusivos de todos os tipos de imunoglobulinas, incluindo IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, ou fragmentos dos mesmos, que podem ser adequados para os usos médicos revelados no presente documento. Os anticorpos podem ser monoclonais ou policlonais e podem ser de quaisquer espécies de origem, incluindo, por exemplo, camundongo, rato, coelho, cavalo ou ser humano. Os fragmentos de anticorpo que retém ligação especifica à proteína ou epítopo, por exemplo, CTLA4, PDL1 ou PD1, ligados pelo anticorpo usado na presente revelação são
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94/150 incluídos no escopo do termo anticorpo. Tais fragmentos podem ser produzidos por técnicas conhecidas. Os anticorpos podem ser quiméricos ou humanizados, particularmente quando os mesmos forem usados para propósitos terapêuticos. O anticorpo pode ser obtido ou preparado usando métodos conhecidos na técnica.
[0221] Em algumas modalidades, outros alvos de imunoterapia como inibidores de IDO, por exemplo, epacadostate também podem ser usados em combinação com compostos da presente revelação.
[0222] Em algumas modalidades, os agentes adicionais podem ser administrados a partir dos compostos da presente revelação como parte de um regime de múltiplas doses (por exemplo, sequencialmente, ou em programações de sobreposição diferentes com a administração de um ou mais compostos da Fórmula I) . Em outras modalidades, esses agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, misturados junto com os compostos da presente revelação em uma composição única. Em algumas modalidades, esses agentes podem ser determinadas como uma dose separada que é administrada ao mesmo tempo enquanto um ou mais compostos da Fórmula I são administrados (por exemplo, simultaneamente com a administração de um ou mais compostos da Fórmula (I) (e/ou um composto de qualquer uma das outras fórmulas, incluindo quaisquer subgêneros ou compostos específicos dos mesmos)). Em algumas modalidades, pelo menos um dentre os agentes terapêuticos na terapia de combinação é administrado com o uso do mesmo regime de dosagem (dose, frequência e duração de tratamento) que é tipicamente empregada quando o agente é usado como
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95/150 monoterapia para o tratamento do mesmo câncer. Em algumas modalidades, o paciente recebe uma quantidade total inferior de pelo menos um dentre os agentes terapêuticos na terapia de combinação que quando o agente é usado como monoterapia, por exemplo, doses menores, doses menos frequentes e/ou duração de tratamento menor.
[0223] Quando as composições da presente revelação incluem uma combinação de um composto das fórmulas descritas no presente documento e um ou mais agentes
adicionais, tanto o composto quanto o agente adicional
podem estar presentes em niveis de dosagem entre cerca de 1
cL 10 0 % f G mais preferencialmente entre cerca de 5 a 95 %
da dosagem normalmente administrada em um regime de
monoterapia •
Função Biológica
[0224] A utilidade da presente revelação pode ser
demonstrada por um ou mais dentre os seguintes método s ou
outros métodos conhecidos na técnica:
Ensaio in vitro [0225] Os compostos na presente revelação foram testados em um teste de fluxo de cálcio funcional com o uso de células HEK293 transfectadas estáveis. As células transfectadas com EPl, EP2, EP3 e EP4 foram compradas a partir de Eurofins Discovery Services (St. Charles, Missouri). Cada subtipo de receptor tem uma proteína G promiscua adicional adicionada a fim de se acoplar à trajetória de sinalização de cálcio. A linhagem celular parental usada também expressa uma variante inovadora de clitina, uma foto-proteina ativada por cálcio, para permitir a detecção luminescente sensitiva.
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96/150 [0226] As células foram plaqueadas em 50000 células por cavidade em placas de 96 cavidades de fundo redondo pretas. Permitiu-se que as células plaqueadas repousassem em temperatura ambiente por 30 minutos antes da transferência para um incubador com 5 % de CO2, 37 °C, umidificado por 18-24 h. O tampão de ensaio (HBSS com 20 mM HEPES) e tampão de carregamento (tampão de ensaio mais 10 μΜ de Coelenterazina) foram preparados no dia do ensaio. Os ensaios foram realizados por meios de aspiração a partir da placa de ensaio e lavados uma vez com tampão de ensaio, então, substituídos por tampão de carregamento e permitindo que as células fossem incubadas por 1,5 h a temperatura ambiente. Os compostos foram preparados em tampão de ensaio a uma concentração final de 3x em placas de não ligação. Os compostos foram adicionados às placas celulares e incubados por 30 min a temperatura ambiente. O ligante de receptor de prostanoide PGE2 foi preparado a uma razão de diluição de 4x para uma concentração final de 10 nM. As placas foram passadas em um Flexstation™ com o uso de um protocolo de luminescência de integração de 100 ms para um total de 60 segundos com adição de ligante a 15 segundos. Os dados foram obtidos a partir de unidades de luz relativa conforme medido por área sob a curva.
Tabela 1
Exemplo MS (ESI+) MS (ESI-) teste de fluxo de EP4 Ca2+ IC5o (nM)
1 400 398 13
2 443 441 1,5
3 444 442 160
5 444 442 930
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97/150
Exemplo MS (ESI+) MS (ESI-) teste de fluxo de EP4 Ca2+ IC5o (nM)
6 444 442 19
7 445 443 2,0
8, primeira eluição 457 455 520
8, segunda eluição 457 455 0,19
9 458 456 6, 0
10, primeira eluição 458 456 20
10, segunda eluição 458 456 0,13
11 458 456 24
12 458 456 2,7
13 458 456 32
14 459 457 9, 0
15 459 457 400
16 582 580 140
17 597 595 130
18 467 465 1,5
19 457 455 9, 1
20, primeira eluição 475 473 24
20, segunda eluição 475 473 0,31
21 475 473 0,31
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98/150
Exemplo MS (ESI+) MS (ESI-) teste de fluxo de EP4 Ca2+ IC5o (nM)
23 475 473 0,3
24 414 412 10
25 439 437 0,4
26 439 437 3, 8
27 461 459 0,5
28 475 473 0, 6
29 515 513 1,2
30 515 513 0,2
31 457 455 0,03
32 443 441 0,1
33 461 459 0,1
34 451 449 0,22
35 469 467 0,28
36 452 450 0,32
37 460 458 75
38 519 517 —
39 470 468 —
40 478 476 —
Modelo Tumor in vivo [0227] Camundongos Balb/C fêmeas foram implantados com lxlO6 de células de câncer de cólon CT26 (ATCC® CRL-2638™) em uma solução de 2xl06 células/ml ++PBS. As células foram injetadas subcutaneamente em frasco traseiro esquerdo. Os tumores foram medidos com paquímetros e volumes tumorais calculados com o uso da fórmula: volume tumoral= (comprimento x largura2)/2. Quando os volumes tumorais forem ~150 mm3, os camundongos foram aleatorizados em
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99/150 grupos (10 animais por grupo) e tratados com veículo (0,5 % de metocel PO, duas vezes ao dia por 11 dias) ou composto de teste (30 mg/kg PO, duas vezes ao dia por 11 dias) . Os volumes tumorais foram determinados 3 vezes por semana até o término do estudo. Os resultados para composto A são fornecidos nas Figuras IA e IB.
Preparação de Compostos [0228] Os materiais de partida usado para a síntese são sintetizados ou obtidos a partir de fontes comerciais, tais como, mas não se limitando a, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, Enamine, PharmaBlock, VWR Scientific e similares. As colunas de cromatografia de fase reversa e fase normal foram obtidas a partir de Teledyne ISCO, Inc. (NE) . A análise de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) foi conduzida com o uso de um espectrômetro de 300 MHz Bruker Fourier com um solvente deuterado adequado. Os espectros de LCMS foram obtidos em um espectrômetro de massa da Série Shimazu LCMS-2020 com o uso de lonização por Eletroaspersão (ESI) e uma coluna Luna C18 5 μΜ, 2,0 x 50 mm, eluição com 95:5 a 0:100 H2O:MeCN + 0,1 % de ácido fórmico a uma taxa de fluxo de 0,7 ml/min por 3,5 minutos. Os métodos gerais para a preparação de compostos podem ser modificados pelo uso de reagentes e condições adequados para a introdução das várias frações encontradas nas estruturas, conforme fornecidas no presente documento.
Abreviaturas
Aq. Aquoso
BrettPhos 2-(diciclo-hexilfosfino)3,6-dimetoxi-2' , 4' , 6'tri-isopropil-1,1'-bifenila
CDI Carbonildi-imidazol
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100/150
DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DCC N, N'-diciclo-hexilcarbodi-imida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF D ime t i1fo rmami da
e . e . Excesso enantiomérico
EDCI l-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida
Eq. Equivalente(s)
EtOAc Acetato de etila
h Hora(s)
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridinio
Hex Hexanos
LC-MS Cromatografia liquida/espectrometria de massa (Shimazu, Modelo n°: LCMS-2020)
M Molar
MeCN Acetonitrila
Me-THF 2-metiltetra-hidrofurano
min Minuto(s)
N Normal
NMP N-metil-2-pirrolidona
O/N Durante a noite
++PBS Solução salina tamponada com fosfato com cálcio (II) e magnésio(II) adicionados
PMHS polimetil-hidrossiloxano
RBF Frasco de fundo redondo
TA Temperatura ambiente
RuPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2', 6'-diisopropoxibifenila
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101/150
SFC Cromatografia de fluido supercritica
T3P Anidreto propilfosfônico
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetra-hidrofurano
TMSI Iodo de trimetilsilila
V volume
XPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila
Esquema Sintético Geral [0229] Os compostos da fórmula I da presente revelação podem ser preparados, por exemplo, a partir de uma amina (1) , ou seu sal de amônia correspondente, e um ácido carboxílico (2) na presença de um reagente de acoplamento adequado, como HATU, CDI, ou similares, e uma base adequada, como trietilamina, etil-di-isopropil-amina ou similares. Alternativamente, o ácido pode ser pré-ativado por meio de sua conversão no cloreto de ácido correspondente com o uso de um agente como cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou similares. A amida resultante 3 é convertida no composto-alvo I com o uso de metodologias sintéticas adequadas para a identidade do grupo funcional G em 3 e a identidade desejada do grupo funcional W em I. Exemplos de tais conversões incluem, porém sem limitação:
(a) hidrólise de éster (isto é, G = CO2R, em que R pode ser metila, etila, benzila, terc-butila ou similares; e w = CO2H) com o uso de condições bem conhecidas como hidrólise mediada por ácido (isto é, HC1, TFA, H2SO4 ou similares), hidrólise mediada por base (isto é, NaOH, LiOH,
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B114NOH ou similares), hidrólise mediada por nucleófilo (isto é, Lil, TMSI, MesSnOH ou similares), hidrólise mediada por enzima (esterase de fígado de porco, lipase de Candida antarctica, lipase de Candida rugosa ou similares), hidrólise mediada por metal (Pd/C e H2, Pd(PPhs)4 e PMHS ou similares), e outros.
[0230] Alternativamente, o grupo éster mencionado anteriormente pode primeiro ser derivado (isto é, mono ou bis-alquilação ou arilação no D-carbono por meio do enolato correspondente, se estiver acessível, ou similares) antes da hidrólise.
(b) reação de nitrila (isto é, G = CN) -
N-N
Figure BR112019021790A2_D0014
(i) para formar uma tetrazol (isto é, W = H ) aquecendo-se 3 com uma fonte de azida adequada (isto é, NaNs, BusSnNs, BU4NN3 ou similares), mais frequentemente na presença de um promotor adequado (isto é, ZnBr2, Bu2Sn=O, NH4CI ou similares);
(ii) para formar uma oxadiazalona (isto é, W =
N-0
Figure BR112019021790A2_D0015
H ) aquecendo-se 3 com hidroxilamina e, então, tratando-se a N-hidroxiamidina resultante com CDI, ou similares; e (iii) para formar um ácido carboxílico (isto é, W = CO2H) aquecendo-se 3 com KOH aquoso e etilenoglicol, ou similares.
(c) elaboração de ácido carboxílico (isto é, G = CO2H) - (i) com o uso de homologação de Arndt-Eistert ou
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103/150 similares, nos casos em que Y é uma ligação, para fornecer o composto correspondente em que Y é CH2;
(ii) em uma sulfonamida de acila acoplando-se 3 com uma sulfonamida na presença de um agente de acoplamento, como DCC, ou similares;
(iii) em um ácido hidroxâmico acoplando-se 3 com hidroxilamina na presença de um agente de acoplamento, como T3P, ou similares.
Figure BR112019021790A2_D0016
Figure BR112019021790A2_D0017
Figure BR112019021790A2_D0018
[0231] Ácido carboxílico 2 usado para o acoplamento descrito no Esquema 1 pode ser preparado a partir de éster 5 por meio de sua N-alquilação iniciação por um Ar-CH2-LG (isto é, 6) em que LG é um grupo de saída, como haleto, mesilato, tosilato ou similares, na presença de uma base adequada (isto é, NaH, CS2CO3, KOfcBu, ou similares) . A hidrólise subsequente de éster 7 com o uso de procedimentos conhecidos pelos elementos versados na técnica incluem aqueles descritos acima para o ácido carboxílico 2.
Esquema 2
Figure BR112019021790A2_D0019
6 7 2 composto 6 é comercialmente disponibilizado, [0232] ou
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104/150 pode ser convenientemente preparado a partir de éster 8, por exemplo, pela redução inicial de 8 com o uso de reagentes, como DIBAL-H, LÍBH4, LÍAIH4 ou similares (Esquema 3) ao álcool correspondente 9. O tratamento de álcool 9 com cloreto de mesila, anidrido de tosila, PBrs ou similares, na presença de uma base adequada, como NEts, piridina, DABCO ou similares fornece o composto correspondente 6. Adicionalmente, a redução de 8 com o uso de agentes de redução deuterados como LÍAID4 permite o acesso a análogos que contém isótopos de deutério estáveis no carbono benzilico de 9.
Esquema 3
Figure BR112019021790A2_D0020
Ar
Figure BR112019021790A2_D0021
Figure BR112019021790A2_D0022
9 6 [0233] Alternativamente, o intermediário de éster 7 pode ser acessado por meio de uma arilação inicial de amina 10 com éster 11 para fornecer o éster de anilina 12, seguido por uma sequência de anulação adequada (Esquema 4) . A arilação de 10 pode ser realizada por meio de deslocamento de SnAr direto de um fluoreto de arila adequadamente funcionalizado (isto é, 11 em que Hal = F) ou por meio de acoplamento catalisado por metal de um iodo de arila adequadamente funcionalizado (isto é, 11 em que Hal = I). A sequência de anulação pode envolver a heterociclização catalisada por metal do nitrogênio de anilina em éster 12 em um alcino pendente (isto é, 12 em que FG = alcino) para distribuir o éster de biarila fusionado7a, ou a condensação promovida por ácido de éster intermediário 12 com ácido
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105/150 fórmico ou similares, na presença de um metal de redução (isto é, 12 em que FG = NO2) para distribuir o éster de biarila substituído 7b.
Esquema 4
Figure BR112019021790A2_D0023
[0234] A amina 1 usada para o acoplamento descrito no Esquema 1 pode ser preparada a partir de ácido carboxílico 13 (Esquema 5) por meio de redisposição de Curtius (isto é, por meio de uma azida de acila: 14 em que FG = N3) , redisposição de Hoffmann (isto é, por meio de uma amida primária: 14 em que FG = NH2) , redisposição de Lossen (isto é, por meio de um ácido hidroxâmico: 14 em que FG = NHOH) ou similares. A preparação dos precursores para as reações de redisposição (isto é, 14) , bem como reagentes e condições para as reações de redisposição, são bem conhecidos pelos elementos versados na técnica, e são descritos em livros padrões como March's Advanced Organic Chemistry, 7a edição, John Wiley & Sons, 2013. O produto resultante, carbamato 15, pode ser desprotegido diretamente para revelar a amina requerida 1 com o uso de condições conhecidas pelos elementos versados na técnica (isto é, pelo tratamento com HC1, TFA ou similares quando R for terc-butila; ou por hidrogenação na presença de
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106/150 catalisadores como Pd/C, Pt/C ou similares quando R for benzila). Alternativamente, a remoção do grupo de proteção de carbamato pode ser adiada até que todas as manipulações químicas desejadas de grupo(s) funcional(is) distal(is) ao nitrogênio tenham sido concluídas.
HO
Figure BR112019021790A2_D0024
o
Figure BR112019021790A2_D0025
o
Figure BR112019021790A2_D0026
[0235]
Nos exemplos em que Ar de amida 16 (Esquema 6) é substituída com um halogênio, como Br ou I, pode ser considerado desejável realizar essa transformação, por exemplo, em amida de (hetero)arila 17 ou amida heterocíclica 18. Tal conversão de grupo funcional pode ser prontamente realizada com o uso de reações catalisadas por metal conhecidas pelos elementos versados na técnica. Exemplos de tais conversões podem incluir, porém sem limitação: (a) Reação de Suzuki com o uso de ácido borônico de (hetero)arila ou éster de boronato de (hetero)arila como o parceiro de acoplamento, paladociclo de XPhos, Pd(dppf)C12 ou quaisquer outros complexos de ligante de paládio adequados como o catalisador, e fosfato de potássio aquoso, carbonato de sódio ou similares como a base; (b) reação de Buchwald-Hartwig com o uso de amina primária ou secundária como o parceiro de acoplamento, paladociclo de RuPhos, paladociclo de BrettPhos ou quaisquer outros complexos de ligante de paládio adequados como o catalisador, e terc-pentóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou similares como a base.
Esquema 6
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Figure BR112019021790A2_D0027
Preparação de Intermediários
Ácido intermediário 1: Ácido 1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0028
[0236] Adicionou-se a uma solução de lH-indol-7carboxilato de metila (1 eq.) em DMF (0,29 M) resfriada a 0 °C terc-butóxido de potássio (1,2 eq.) de modo que a temperatura de reação não exceda 5 °C. A suspensão resultante foi agitada a 0 °C por 30 min e, então, à ta por 30 min. A solução foi resfriada novamente a 0 °C e 4(bromomet il) benzonit rila (1,2 eq.) em DMF (0,69 M) foi adicionada por gotejamento. Permitiu-se que a mistura de reação fosse aquecida lentamente à ta por 16 h e, então, extinta com a adição de água gelada e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água, 10 % de NaHCOs aquoso e salmoura, secos com MgSO4, e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um óleo viscoso amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, eluição de gradiente, 9:1 Hexano/EtOAc para EtOAc) para produzir o produto como um óleo incolor que foi solidificado mediante a permanência (75 % de rendimento).
[0237] Ácido 1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7-carboxílico (1
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108/150 eq.) foi dissolvido em uma solução de 2:1 (v/v) (0,1 M) de THF e metanol. LiOH (5 eq., solução aquosa a 2 N) foi adicionado e a solução foi aquecida a 50 °C por 3 h. A mistura de reação foi resfriada à ta e, então, neutralizada com HC1 (5 eq., solução aquosa a 1 N) . A suspensão foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSOé, e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um óleo viscoso amarelo que se solidificou mediante a permanência. A trituração em tolueno produziu o produto como um sólido cristalino branco (67 % de rendimento).
Ácido intermediário 2: Ácido 1-(4-(trifluorometil)benzil)
Figure BR112019021790A2_D0029
intermediário 1, mas com o uso (trifluorometil)benzeno (1.2 eq.) análoga ao Ácido de 1-(bromometil)-4no lugar de 4(bromometí1)benzonitrila.
Ácido intermediário 3: Ácido 1-(4-(trifluorometil)benzil)lH-pirrolo[3,2-b]piridina-7-carboxílico [0239]
Preparado
Figure BR112019021790A2_D0030
com o uso análoga ao Acido de lH-pírrolo[3,2b] pirídína-7-carboxílato de metila (1 eq.) no lugar de 1Híndol-7-carboxílato de metila;
e 1-(bromometil)-4Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 141/201
109/150 (trifluorometil)benzeno (1.2 eq.) no lugar de 4(bromometil) benzonitrila.
Ácido intermediário 4: Ácido 1-(4-(trifluorometil)benzil)lH-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxilico
Figure BR112019021790A2_D0031
[0240] Preparado de maneira análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de lH-pirrolo[3, 2c] piridina-7-carboxilato de metila (1 eq.) no lugar de 1Hindol-7-carboxilato de metila; e 1-(bromometil)-4(trifluorometil)benzeno (1,2 eq.) no lugar de 4(bromometil)benzonitrila.
Ácido intermediário 5: Ácido 1-(4-(trifluorometil)benzil)lH-pirrolo[2,3~c]piridina-7-carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0032
[0241] Preparado de maneira análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de 1 H-pirrolo [ 2,3c] piridina-7-carboxilato de metila (1 eq.) no lugar de 1Hindol-7-carboxilato de metila; e 1-(bromometil)-4(trifluorometil)benzeno (1,2 eq.) no lugar de 4(bromometil)benzonitrila.
Ácido intermediário 6: Ácido 1-(4-(trifluorometil)benzil)lH-indazol-7-carboxilico
Figure BR112019021790A2_D0033
[0242] Uma suspensão de 1H-indazol-7-carboxilato de metila (1 eq.) e carbonato de césio (3 eq.) em DMF (0,74 M)
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110/150 foi resfriado a 0 °C e 1-(bromometil)-4(trifluorometil)benzeno (1,2 eq., 0,89M em DMF) foi adicionada por gotejamento. Permitiu-se que a mistura de reação fosse aquecida lentamente à ta por 16 h e, então, extinta com água gelada e extraída com TBME. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSO4, e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um óleo amarelo dourado, que foi purificado com cromatografia em coluna (SÍO2, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc para EtOAc) para produzir o produto como um óleo incolor (7 6 % de rendimento).
[0243] O produto da etapa anterior (1 eq.) foi dissolvido em uma solução de 3:2 (v/v) (0,11 M) de THF e metanol e LiOH (3 eq., solução aquosa a 2 N) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à ta por 16 h e neutralizada com HC1 (3 eq., solução aquosa a 1 N) . A suspensão resultante foi extraída com RtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSCh, e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um óleo viscoso. Recristalização de TBME e hexanos produziu o produto como um sólido cristalino branco (60 % de rendimento).
Ácido intermediário 7: Ácido 1-(4-(trifluorometil)benzil)lH-benzo[d]imidazol-7-carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0034
[0244] 2 -Fluoro-3-nitrobenzoato de metila (1 eq.), (4Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 143/201
111/150 (trifluorometil)fenil) metanamina (1,5 eq.) e carbonato de potássio (2 eq.) foram combinados em DMF (0.24 M) e a suspensão foi aquecida a 80 °C por 2 h. A reação foi resfriada à ta, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com 10 % de NH4CI aquoso, água e salmoura. A camada orgânica foi, então, seca com MgSO4 e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um semissólido. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc para 3:7 (v/v) Hex:EtOAc) produziu 3-nitro-2-((4(trifluorometil) benzil)amino)benzoato de metila como um óleo amarelo dourado(56 % de rendimento).
[0245] 3-Nitro-2-((4(trifluorometil) benzil)amino)benzoato de metila (1 eq.) , pó de ferro (10 eq.) e cloreto de amônio (10 eq.) foram dissolvidos em uma solução de 1:1 (v/v) (0,05 M) de 2propanol e ácido fórmico. O recipiente foi firmemente vedado e aquecido a 80 °C por 3 h. A suspensão foi resfriada à ta, diluída com 2-propanol e filtrado através de celita. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi tomado em DCM. A solução foi, então, lavada sequencialmente com NaOH aquoso a 1 N, água e salmoura, seca com MgSCú, e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um óleo laranja. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc para EtOAc) produziu l—(4— (trifluorometil) benzil)-ifí-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metila como um óleo laranja (31 % de rendimento).
[0246] 1 -(4-(Trifluorometil) benzil)-ifí-benzo[d]imidazol7-carboxilato de metila (1 eq.) foi dissolvido em solução
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112/150 de 2:1 (v/v) (0,04 M) de THF e metanol e LiOH foi adicionado (3 eq., solução aquosa a 2 N) . A solução foi agitada à ta por 16 h e, então, neutralizada com HC1 (3 eq., solução aquosa a 1 N) . Os voláteis foram removidos a vácuo e o residue sólido foi triturado em água para produzir ácido 1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxilico como um sólido cristalino branco (58 % de rendimento).
Ácido intermediário 8: Ácido l-((4-(trifluorometil)fenil)metil-dz) -lH-indol-7-carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0035
[0247] 4 -(Trifluorometil)benzoato de metila (1 eq.) foi dissolvido em THF (0,3 M) e resfriado a 0 °C. Deutério de aluminio de litio (1 eq.) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida lentamente à ta por 16 h. A reação foi resfriada a 0 °C e extinta com HC1 aquoso a 1 N e, então, extraida com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSO4, e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um óleo incolor. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, Hex para 3:7 (v/v) Hex:EtOAc) produziu (4(trifluorometil) fenil) -metan-cfe-ol como um óleo incolor (61 % de rendimento).
[0248] (4 - (trif luorometil) fenil) -metan-cü-ol (1 eq.) e trietilamina (1,5 eq.) foram combinados em DCM (0,39 M) , resfriados a 0°C, e cloreto de metanossulfonila (1,2 eq.) foi adicionado por gotejamento. A solução resultante
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113/150 agitada a 0 °C por 30 min e, então, à ta por 1,5 h. A mistura de reação foi, então, diluída com TBME e lavada sequencialmente com água, NaOH aquoso a 1 N, HC1 aquoso a 1 N, água e por fim salmoura^ O extrato orgânico foi, então, seco com MgSCN e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo produziu o ((4-(trifluorometil)fenil)-metil-dz) metanossulfonato cru desejado como um óleo incolor (>99 % de rendimento).
[0249] lH-Indol-7- -carboxilato de metila d eq. . ) foi
dissolvido em DMF (0,32 M) e resfriado a 0 °C. Terc-
butóxido de potássio (1,2 eq.) foi adicionado por 20 mín de
modo que a temperatura de reação interna não exceda 5 °C. A suspensão resultante foi agitada a 0 °C por 30 min, à ta por 30 min, então, foi resfriada novamente para 0 °C. ((4— (trifluorometil)fenil)-metil-dz)-metanossulfonato (1,2 eq.) da etapa anterior foi adicionado por gotejamento como uma solução de DMF (0,2 M) . A mistura resultante de reação foi aquecida lentamente à ta por 16 h e, então, extinta com óxido de deutério e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água, 10 % de NaHCOs aquoso e salmoura, secos com MgSO4, e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um óleo viscoso. Purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 9:1 (v/v) Hex: EtOAc para
EtOAc) produziu 1-((4-(trífluorometil)fenil)-metil-dz)-1Híndol-7-carboxílato de metila como um óleo incolor (59 % de rendimento).
[0250] 1-((4-(trifluorometil)fenil)-metil-dz)-lH-indol7-carboxí lato de metila (1 eq.) foi dissolvido em uma solução de 2:1 (v/v) (0,1 M) de THF e metanol e LiOH (3
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114/150 eq., solução aquosa a 2 N) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida a 50 °C por 3 h, resfriada à ta e, então, neutralizada com HC1 (3 eq., solução aquosa a 1 N). A suspensão resultante foi filtrada e o bolo sólido enxaguado com uma solução gelada de 1:1 (v/v) de metanol e água. O produto de ácido 1-( (4-(trifluorometil)fenil)metil-dz)-lH-indol-7-carboxilico foi seco a vácuo por 16 h, que fornece um sólido cristalino (61 % de rendimento).
Ácido_____intermediário_____9 :_____Ácido_____4-fluoro-l- (4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxílico [0251]
Preparado
Figure BR112019021790A2_D0036
análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de 4-f luoro-lH-indol-7 carboxilato de metila (1 eq.) no lugar de lH-indol-7carboxilato de metila; e 1-(bromometil)-4(trifluorometil)benzeno (1,2 eq.) no lugar de 4(bromometil)benzonitrila.
Ácido_____intermediário_____10 :_____Ácido_____5-fluoro-l- (4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0037
[0252] Preparado de maneira análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de 5-f luoro-lH-indol-7carboxilato de metila (1 eq.) no lugar de lH-indol-7carboxilato de metila; e 1-(bromometil)-4(trifluorometil)benzeno (1,2 eq.) no lugar de 4
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115/150 (bromometil) benzonitrila.
Ácido_____intermediário_____11:_____Ácido_____5-cloro-l- (4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxrlico
Figure BR112019021790A2_D0038
[0253] Preparado de maneira análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de 5-cloro-lH-indol-7carboxilato de metila (1 eq.) no lugar de lH-indol-7carboxilato de metila; e 1-(bromometil)-4(trifluorometil)benzeno (1,2 eq.) no lugar de 4(bromometil)benzonitrila.
Ácido_____intermediário_____12 :_____Ácido_____6-fluoro-l- (4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxrlico [0254]
Preparado
Figure BR112019021790A2_D0039
análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de 6-f luoro-lH-indol-7carboxilato de metila (1 eq.) no lugar de lH-indol-7carboxilato de metila; e 1-(bromometil)-4(trifluorometil)benzeno (1,2 eq.) no lugar de 4 (bromometil)benzonitrila.
Ácido intermediário 13: Ácido 1-(4-(difluorometil)benzil)-
Figure BR112019021790A2_D0040
análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de 1-(clorometil)-4Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 148/201
116/150 (difluorometil)benzeno (1,2 eq.) no lugar de 4(bromometil) benzonitrila.
Ácido intermediário 14: Ácido 1-(4-(difluorometil)benzil)4-fluoro-lH-indol-7-carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0041
[0256] Preparado de maneira análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de 4-f luoro-lH-indol-7carboxilato de metila (1 eq.) no lugar de lH-indol-7carboxilato de metila; e 1-(clorometil)-4(difluorometil)benzeno (1,2 eq.) no lugar de 4 (bromometil)benzonitrila.
Ácido intermediário 15: Ácido 1-(4-(pentafluoro-À6sulfaneil)benzil)-lH-indol-7-carboxílico [0257]
Preparado
Figure BR112019021790A2_D0042
de maneira análoga ao Ácido com o uso de 4-(pentafluorotio)benzil brometo (1,2 eq.) no
Ácido intermediário 16: Ácido 1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)lugar de 4-(bromometil)benzonitrila.
Figure BR112019021790A2_D0043
análoga ao Acido intermediário 1, com o uso de 4-(bromometil)-1,1'-bifenil
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 149/201
117/150 (1,2 eq.) no lugar de 4-(bromometil)benzonitrila.
Ácido intermediário 17: Ácido l-([l,l'-bifenil]-4-ilmetil)4-fluoro-lH-indol-7-carboxílico
HO' [0259]
Preparado de maneira análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de 4-f luoro-lH-indol-7carboxilato de metila (1 eq.) no lugar de lH-indol-7carboxilato de metila; e 4-(bromometil)-1,1'-bifenila (1,2 eq.) no lugar de 4-(bromometil)benzonitrila.
Ácido intermediário 18: Ácido l-([l,l'-bifenil]-4-ilmetil)lH-indazol-7-carboxílico
HO O [0260]
Preparado de maneira análoga ao Acido intermediário 6, mas com o uso de 4-(bromometil)-1,1'bifenil (1,2 eq.) no lugar de 1-(bromometil)-4(trifluorometil)benzeno.
Ácido________intermediário________19 :________Ácido________1- (4(trifluorometoxi) benzil)-lH-indazol-7-carboxrlico
HO' [0261]
Preparado de maneira análoga ao Acido intermediário 6, mas com o uso de 1-(bromometil)-4(trifluorometoxi)benzeno (1,2 eq.) no lugar de 1(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno.
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 150/201
118/150
Ácido intermediário 20: Ácido 4-fluoro-l-(4-iodobenzil)-lHindol-7-carboxílico
HO' [0262]
Preparado de maneira análoga ao Ácido intermediário 1, mas com o uso de 4-f luoro-lH-indol-7carboxilato de metila (1 eq.) no lugar de lH-indol-7carboxilato de metila; e 1-(bromometil)-4-iodobenzeno (1,2 eq.) no lugar de 4-(bromometil)benzonitrila.
Amina_____intermediária_____1:_____cloridrato____de_____2—(3— aminobiciclo[1.1.1]pentan-l-il)acetato de etila [0263] Ácido 3-(metoxicarbonil)biciclo[1.1.1]pentan-1carboxílico (1 eq.) foi dissolvido em terc-butanol (0,25 M) e trietilamina (1 eq.) e azida de difenilfosforila (1,5 eq.) foram adicionados sequencialmente. A solução resultante foi agitada à ta por lhe, então, aquecida a 80°C por 22 h. Os voláteis foram, então, removidos a vácuo e o resíduo resultante foi tomado em EtOAc. A camada orgânica foi, então, lavada sequencialmente com água e salmoura, seca com MgSO4, e filtrada. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um óleo viscoso. Purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 9:1 (v/v) Hex: EtOAc para 1:1 (v/v) Hex: EtOAc) produziu 3-((terc-butoxicarbonil)amino biciclo[1.1.1]pentan-l-carboxílato de metila como um sólido cristalino branco (79 % de rendimento).
[0264] 3 -((tercPetição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 151/201
119/150
Butoxicarbonil) amino)biciclo[1.1.1]pentan-l-carboxilato de metila (1 eq.) foi dissolvido em THF (0,13 M) , a solução resfriada a 0 °C e LÍBH4 (10 eq., 1 M de solução de THF) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi aquecida lentamente à ta por 18 h, extinta com 10 % de NH4CI aquoso e os voláteis foram removidos a vácuo. O residue aquoso resultante foi, então, diluído adicionalmente com água e extraído com EtOAc e Me-THF. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSO4, filtrados e o filtrado concentrado a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 9:1 (v/v) Hex: EtOAc para
3:7 (v/v) Hex: EtOAc) produziu (3(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de tercbutila como um sólido cristalino branco (78 % de rendimento).
[0265] (3-(Hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentan-lil) carbamato de terc-butila (1 eq.) e trietilamina (1,5 eq.) foram combinados em DCM (0,21 M) , resfriados a 0 °C, e cloreto de metanossulfonila (1,2 eq.) foi adicionado por gotejamento. A solução resultante agitada a 0 °C por 30 min e, então, à ta por 18 h. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSÜ4 e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo produziu o metanossulfonato de (3-((tercbutoxicarbonil) amino)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)metila cru desejado como um sólido cristalino branco (99 % de rendimento).
[0266] Metanossulfonato de (3-((tercPetição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 152/201
120/150 butoxicarbonil) amino)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)metila (1 eq.) e KCN (2 eq.) foram combinados em DMF (0,075 M) e aquecidos a 70 °C por 24 h. A mistura de reação crua foi resfriada à ta, diluída com TBME, e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSCh e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo produziu (3- (cianometil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de terc-butila crua como um óleo amarelo claro (92 % de rendimento).
[0267] (3—(Ci anometil)biciclo[1.1.1]pentan-lil) carbamato de terc-butila (1 eq.) foi dissolvido em
etanol (0,14 M) e borbulhado com HC1 gasoso (com
resfriamento) por 10 min. 0 recipiente de reação foi,
então, firmemente vedado e aquecido a 75 °C por 48 h, r e,
então, resfriado à ta e cuidadosamente ventilado. Água (10
eq.) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada à ta por 3 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo resultante foi triturado em etanol e DCM por 30 min, filtrado, e o filtrado foi, então, concentrado a vácuo para produzir o cloridrato de 2-(3-amínobícíclo[1.1.1]pentan-lil) acetato de etila cru desejado como um sólido higroscópico (93 % de rendimento).
Amina_________intermediária_________2 :_________2- (3- (cloro-À5 azaneil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acetonitrila
Figure BR112019021790A2_D0044
[0268] (3—(Ci anometil)biciclo[1.1.1]pentan-l il) carbamato de terc-butila (1 eq., Amina intermediária 1,
Etapa 4) foi dissolvido em DCM (0,071 M) , resfriado a 0 °C, e HC1 (30 eq., solução de dioxano a 4 M) foi adicionado por
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 153/201
121/150 gotejamento. A solução resultante foi agitada a 0 °C por 30 min e, então, à ta por 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo para produzir o composto do titulo como uma espuma amarela clara (99 % de rendimento).
Amina_____intermediária_____3 :_____cloridrato____de_____2—(4 — aminobiciclo[2.1.1]hexan-l-il)acetato de etila “aN^ct^Et [0269] Ácido 4-((tercbutoxicarbonil) amino)biciclo[2.1.1]hexano-l-carboxilico (1 eq.) e trietilamina (1,5 eq.) foram dissolvidos em THF (0,22 M), resfriados a -15°C, e cloroformato de etila (1,5 eq.) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -15 °C por 3 h, diluida com TBME e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSCM, filtrado e o filtrado concentrado em vácuo. O intermediário de anidrido misturado cru foi tomado em metanol (0,22 M) , resfriado a 0°C, e LÍBH4 (6 eq.) foi adicionado em porções por um periodo de 30 min. A mistura resultante foi aquecida lentamente à ta por 16 h e extinta com 10 % de NH4CI aquoso. Os voláteis foram removidos a vácuo, e o residue aquoso resultante foi diluido adicionalmente com água e extraido com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSO4, filtrados e o filtrado concentrado a vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 9:1 (v/v) Hex: EtOAc para
3:7 (v/v) Hex: EtOAc) produziu (4(hidroximetil)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)carbamato de tercbutila como um sólido cristalino branco (88 % de
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 154/201
122/150 rendimento).
[0270] (4-(Hidroximetil)biciclo[2.1.1]hexan-1il)carbamato de terc-butila (1 eq.) e trietilamina (1,5 eq.) foram combinados em DCM (0,13 M) , resfriados a 0 °C, e cloreto de metanossulfonila (1,2 eq.) foi adicionado por gotejamento. A solução resultante foi agitada a 0 °C por 30 min e à ta por 18 h, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi seco com MgSO4 e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo produziu o metanossulfonato de 4-(((tercbutoxicarbonil) amino)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)metila cru desejado como um sólido cristalino branco (99 % de rendimento).
[0271] Metanossulfonato de (4-((tercbutoxicarbonil) amino)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)metila (1 eq.) e KCN (2 eq.) foram combinados em DMF (0,055 M) e aquecidos a 80 °C por 24 h. A mistura de reação crua foi resfriada à ta, diluída com TBME, e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSCú e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo produziu (4-(cianometil)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)carbamato de terc-butila crua como um óleo amarelo claro (99 % de rendimento).
[0272] (4—(Ci anometil)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)carbamato de terc-butila (1 eq.) foi dissolvido em etanol (0,05 M) e borbulhado com HC1 gasoso (com resfriamento) por 10 min. O recipiente de reação foi firmemente vedado e aquecido a 80 °C por 48 h, e resfriado à ta e cuidadosamente ventilado. Água (10 eq.) foi adicionada, e a mistura foi agitada à ta por 2 h. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 155/201
123/150 resultante foi triturado em etanol e DCM por 30 min, filtrado, e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto cru desejado como um sólido higroscópico (96 % de rendimento).
EXEMPLOS [0273] Embora as modalidades preferenciais da presente revelação tenham sido no presente documento apresentadas e descritas, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas por meio de exemplo. Inúmeras variações, alterações e substituições agora ocorrerão àqueles versados na técnica sem se afastar da presente revelação. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da presente revelação descritas no presente documento podem ser empregues na prática da presente revelação. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da presente revelação e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas. Exemplo___1:___Ácido___2- (3- (1- (4-cianobenzil) -lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético
Figure BR112019021790A2_D0045
[0274] Etapa 1: 2-(3-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo [ 1.1.1]pentan-l-il)acetato de etila:
Ácido intermediário 1 (1 eq.), Amina intermediária 1 (1,5 eq.) e HATU (1,5 eq.) foram dissolvidos em DMF (0,09 M) .
Adicionou-se a isso etil-di-isopropil-amina (3 eq.) e permitiu-se que solução amarela resultante fosse agitada à
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 156/201
124/150
TA por 18 h. Α mistura de reação crua foi diluida com EtOAc e lavada sequencialmente com água, 10 % de NaHCOs aquoso, 10 % de NH4CI aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico foi seco com MgSO4, filtrado e o filtrado concentrado em vácuo. Purificação adicional por cromatografia em coluna (SÍO2, 1:1 (v/v) Hex: EtOAc para EtOAc) produziu o produto como um sólido amarelo claro (54 % de rendimento).
[0275] Etapa 2: Ácido 2-(3-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético: 2-(3-(1(4-Cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acetato de etila (1 eq.) a partir da etapa anterior foi dissolvido em uma solução de 2:1 (v/v) (0,02 M) de THF e metanol, LiOH (5 eq., solução aquosa a 2 N) foi adicionada e a solução resultante foi aquecida a 50 °C por 4 h. A mistura de reação foi resfriada à ta e, então, neutralizada com HC1 (5 eq., solução aquosa a 1 N). Os voláteis foram, então, removidos a vácuo e o resíduo resultante foi diretamente submetido a cromatografia em coluna de fase reversa (Cis, 9:1 (v/v) H2O: MeCN + 0,1 % de ácido fórmico para MeCN + 0,1 % de ácido fórmico) . As frações com o produto foram combinadas e concentradas a vácuo. A suspensão aquosa resultante foi, então, neutralizada com NaHCOs aquoso saturado e extraida com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSO4, e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu, após uma trituração adicional em tolueno, o produto como um sólido cristalino branco (77 % de rendimento). ESI+: M+l: 400. ESI: M-l: 398.
Exemplo 2: Ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1HPetição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 157/201
125/150 indol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético [0276]
Preparado
Figure BR112019021790A2_D0046
ao Exemplo 1, mas com o uso de Acido eq.) no lugar de
Ácido intermediário na Etapa 1. ESI+:
M+l: 443. ESI: M1: 441.
Exemplo 3: Ácido
2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1H pirrolo[3,2-b]piridina-7-carboxamido) biciclo[1.1.1]pentanl-il) acético [0277]
Preparado
Figure BR112019021790A2_D0047
ao Exemplo 1, mas com o uso de Acido eq.) no lugar de
Ácido intermediário na Etapa 1. ESI+:
M+l: 444. ESI: M1: 442.
Exemplo 4: Ácido
2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1H pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamido) biciclo[1.1.1]pentanl-il) acético
Figure BR112019021790A2_D0048
[0278]
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 4 (1 eq.) no lugar de
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 158/201
126/150
Ácido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 444. ESI : ΜΙ: 442.
Exemplo 5: Ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamido) biciclo[1.1.1]pentanl-il) acético [0279] Preparado
Figure BR112019021790A2_D0049
ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 5 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 444. ESI : ΜΙ: 442.
Exemplo 6: Ácido
2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindazol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético [0280] Preparado
Figure BR112019021790A2_D0050
ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 6 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 444. ESI : ΜΙ: 442.
Exemplo 7: Ácido 2-(3-(1-((4-(trifluorometil)fenila)metild2) -lH-indol-7-carboxamido) biciclo[1.1.1]pentan-1il)acético
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 159/201
127/150 [0281] Preparado
Figure BR112019021790A2_D0051
ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 8 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 445. ESI : ΜΙ: 443.
Exemplo 8: Ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico______e ácido________(S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico___(enantiomero
8a e enantiômero 8b)
Figure BR112019021790A2_D0052
Figure BR112019021790A2_D0053
[0282] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 2 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. O produto racêmico da Etapa 2 foi adicionalmente ressolvido por SFC quiral (fase estacionária: AD 10 x 250 mm, 5 Dm; fase móvel: 25 % de metanol, 10 MPa (100 Bar) de CO2; temperatura de coluna: 35°C; taxa de fluxo: 10 ml/min) em suas duas antipodas enantiomericamente enriquecidas (>99 % e.e.). Primeiro enantiômero de eluição; TA: 3,16 min, ESI+: M+l: 457. ESI : M-l: 455. Segundo enantiômero de eluição; TA: 5,32 min, ESI+: M+l: 457. ESI: M-l: 455.
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 160/201
128/150
Exemplo 9: ácido rac-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hpirrolo[3,2-b]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico
Figure BR112019021790A2_D0054
[0283] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 3 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6 aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+:
M+l: 458. ESI: M-l: 456.
Exemplo 10: Ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hpirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxílico____e_____(S) - 6- (1- (4 - (trifluorometil) benzil) -1Hpirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxílico (enantiômero 10a e enantiômero 10b)
Figure BR112019021790A2_D0055
Figure BR112019021790A2_D0056
[0284] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 4 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 458. ESI : M-l: 456. O produto racêmico da Etapa 2 foi adicionalmente ressolvido por SFC quiral (fase estacionária: OJ 10 x 250 mm, 5 Dm; fase móvel: 25 % de
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 161/201
129/150 metanol, 10 MPa (100 Bar) de CO2; temperatura de coluna: 35°C; taxa de fluxo: 10 ml/min) em suas duas antipodas enantiomericamente enriquecidas (>99 % e.e.). Primeiro enantiômero de eluição; ΤΑ: 3,10 min, ESI+: M+l: 458. ESI : M-l: 456. Segundo enantiômero de eluição; TA: 4,60 min,
ESI+: M+l: 458. ESI: M-l: 456.
Exemplo 11: ácido rac-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hpirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico
Figure BR112019021790A2_D0057
[0285] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 5 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 458. ESI: M-l: 456.
Exemplo 12: ácido rac-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindazol-7-carboxamido)espiro[3.3] heptano-2-carboxrlico
Figure BR112019021790A2_D0058
[0286] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 6 (1 eq.) no lugar de Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+:
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 162/201
130/150
M+l: 458. ESI: M-l: 456.
Exemplo 13: ácido rac-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0059
[0287] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 7 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6 aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 458. ESI: M-l: 456.
Exemplo 14: Ácido 3-(3-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)propanoico Exemplo________15 :________ácido________cis-3- (3-metil-3- (1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)ciclobutil)propanoico
Figure BR112019021790A2_D0060
Figure BR112019021790A2_D0061
Exemplo 14 Exemplo 15 [0288] Etapa 1: (3-formilbiciclo[1.1.1]pentan-lil) carbamato de terc-butila: (3(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de tercbutila (1 eq., Amina intermediária 1, Etapa 2) e bicarbonate de sódio (1,5 eq.) foram suspensos em DCM
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 163/201
131/150 (0,034 Μ). Ο periodinano de Dess-Martin (1,2 eq.) foi adicionado à mistura de reação e agitada à ta por 1,5 h. A mistura de reação foi, então, diluida com TBME e lavada sequencialmente com 10 % de Na2S2O3 aquoso, NaOH aquoso a 1 N, água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSOé e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto cru desejado como um sólido cristalino branco (68 % de rendimento).
[0289] Etapa 2: 3-(3-((tercButoxicarbonil)amino)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acrilato de (E)-metila: (3-formilbiciclo[1.1.1]pentan-l-il)carbamato de terc-butila (1 eq.) da etapa anterior foi dissolvida em THF (0,034 M) e 2-(trifenilfosforanilideno)acetato de metila (1 eq.) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à ta
por 18 h e, então, diluida com TBME e lavada
sequencialmente com HC1 aquoso a 1 N, água e salmoura. 0
extrato orgânico foi, então, seco com MgSO4 e filtrado. A
concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de
reação cru como um óleo viscoso. A purificação adicional, por meio de cromatograf ia em coluna (SiO2, 9:1 (v/v)
Hex:EtOAc para 3:7 (v/v) Hex:EtOAc) produziu o produto como um óleo incolor (94 % de rendimento).
[0290] Etapa 3: 3-(3-((tercbutoxicarbonil) amino)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoato de metila e 3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino) -3metilciclobutil)propanoato de cis-metila: 3-(3-((tercButoxicarbonil) amino)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acrilato de (E)-metila (1 eq.) da etapa anterior e paládio (0,06 eq., 10 % (p/p) com carbono, seco) foram misturados em uma solução de 1:1 (v/v) (0,032 M) de metanol e EtOAc. A
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132/150 suspensão resultante foi, então, desoxigenada com nitrogênio por 10 min e o recipiente de reação foi evacuado e preenchido novamente com hidrogênio e agitado à ta sob um balão de hidrogênio por 2 h. A reação foi, então, extinta com DCM e a suspensão resultante foi filtrada através de celita. A concentração do filtrado a vácuo produziu uma mistura de 1,7:1 de 3-(3-((tercbutoxicarbonil) amino)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoato de metila e 3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino) -3metilciclobutil)propanoato de cis-metila como uma espuma branca (81 % de rendimento).
[0291] Etapa 4: cloridrato de 3—(3— aminobiciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoato de metila e cloridrato de 3-(3-amino-3-metilciclobutil)propanoato de cis-metila: A mistura de 3-(3-((tercbutoicarbonil) amino)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoato de metila e 3-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3metilciclobutil)propanoato de cis-metila (1 eq.) da etapa anterior foi dissolvida em DCM (0,051 M) e HC1 (10 eq., solução de dioxano a 4 M) foi adicionada por gotejamento a 0°C. A solução resultante foi agitada a 0°C por 30 min e, então, à ta por 4 h. Os voláteis foram, então, evaporados a vácuo para produzir uma mistura de 1,7:1 de cloridrato de 3-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoato de metila e cloridrato de 3-(3-amino-3-metilciclobutil)propanoato de cis-metila como uma espuma branca (99 % de rendimento).
[0292] Etapa 5: 3-(3-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoato de metila e 3-(3-metil-3-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)ciclobutil)propanoato de cis-metila:
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Ácido intermediário 2 (1 eq.), a mistura de cloridrato de 3-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoato de metila e cloridrato de 3-(3-amino-3-metilciclobutil)propanoato de cis-metila (1,5 eq.) da etapa anterior, e HATU (1,5 eq.) foram dissolvidos em DMF (0,13 M) . Adicionou-se etil-diisopropil-amina(3 eq.) e a solução resultante foi agitada à ta por 18 h. A mistura de reação crua foi diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água, 10 % de NaHCOs aquoso, 10 % de NH4CI aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSO4, filtrado e o filtrado concentrado em vácuo. Purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 1:1 (v/v) Hex: EtOAc para EtOAc) produziu uma mistura de 1,7:1 de 3-(3-(1-(4-(trífluorometil)benzil)-1Híndol-7-carboxamído)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoato de metila e 3-(3-metíl-3-(1-(4-(trífluorometil)benzil)-1Híndol-7-carboxamído)ciclobutil)propanoato cis-metila como uma espuma amarela clara (67 % de rendimento).
[0293] Etapa 6: ácido 3-(3-(1-(4(trífluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamído)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoico e ácido cis-3-(3-meti1-3-(1-(4-(trífluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamído)ciclobutil)propanoico: A mistura de 3-(3-(1-(4(trífluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamído)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)propanoato de metila e 3-(3-meti1-3-(1-(4-(trífluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamído)ciclobutil)propanoato de cis-metila (1 eq.) da etapa anterior foram dissolvidos em uma solução de 2:1 (v/v) (0,057 M) de THF e metanol e LiOH (3 eq., solução aquosa a 2 N) foi adicionada. A solução resultante foi agitada à ta por 16 h e neutralizada com HC1 (3 eq.,
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134/150 solução aquosa a 1 N) . Os voláteis foram, então, removidos a vácuo e o resíduo resultante foi diretamente submetido a purificação por meio de SFC quiral (fase estacionária: AD 10 x 250 mm, 5 Dm; fase móvel: 25 % de metanol, 10 MPa (100 Bar) de CO2; temperatura de coluna: 35°C; taxa de fluxo: 10 ml/min). Segundo pico de eluição: ácido 3-(3-(1-(4(trifluorometil) benzil)-1H-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoico, Exemplo 14, ESI+: M+l : 459. ESI : M-l : 457. Primeiro pico de eluição: ácido cis-3-(3-metil-3-(1-(4(trifluorometil) benzil)-1H-indol-7carboxamido)ciclobutil)propanoico, Exemplo 15, ESI+: M+l: 459. ESI: M-l: 457.
Exemplo____________________16 :____________________N- (3- (2-oxo-2(fenilsulfonamido)etil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida
Figure BR112019021790A2_D0062
[0294] Ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo [ 1.1.1]pentan-l-il)acético (1 eq., Exemplo 2), EDCI (1.4 eq.), benzenossulfonamida (1.4 eq.) e DMAP (1,4 eq.) foram combinados em DCM (0,019 M) . Adicionou-se etil-di-isopropil-amina (1,4 eq.) e a solução resultante foi agitada à ta por 18 h. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com HC1 aquoso a 1 N, água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSÜ4 e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto de reação cru como um
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135/150 sólido branco. A purificação adicional por cromatografia em coluna (SiO2, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc para EtOAc para 10:1 (v/v) EtOAc:MeOH) produziu o composto do título como um pó branco (30 % de rendimento) . ESI+: M+l: 582. ESI : M-1:
580 .
Exemplo___________________________17 :___________________________N- (3- ( (3 (fenilsulfonil)ureido)metil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-1(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida cf3 [0295] Etapa 1: 3-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentano-l-carboxilato de metila: Ácido intermediário 2 (1 eq.), adicionou-se cloridrato de 3-aminobiciclo[1.1.1]pentano-l-carboxilato de metila (1,5 eq.) e HATU (1,5 eq.) foram dissolvidos em DMF (0,09 M) e etil-di-isopropil-amina (3 eq.). A solução resultante agitada à ta por 18 h, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água, 10 % de NaHCOs aquoso, 10 % de NH4CI aquoso, água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSO4, filtrado e o filtrado concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (SiO2, 1:1 (v/v) Hex:EtOAc para EtOAc) produziu o produto como um sólido amarelo claro (71 % de rendimento).
[0296] Etapa 2: Ácido 3-(1-(4-(trifluorometil)benzil)lH-indol-7-carboxamido) biciclo[1.1.1]pentano-1carboxílico: 3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentano-l-carboxilato de metila (1 eq.) da etapa anterior foi dissolvido em uma solução de
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2:1 (v/v) (0,03 M) de THF e metanol e LiOH (5 eq., solução aquosa a 2 N) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a 50 °C por 18 h, resfriada à ta e neutralizada com HC1 (5 eq., solução aquosa a 1 N) . Os voláteis foram, então, removidos a vácuo e o resíduo resultante foi diretamente submetido a cromatografia em coluna de fase reversa (Cis, 9:1 (v/v) H2O:MeCN + 0,1 % de ácido fórmico para MeCN + 0,1 % de ácido fórmico) . As frações com o produto foram combinadas e concentradas a vácuo. A suspensão aquosa resultante foi, então, neutralizada com a adição de NaHCOs aquoso saturado e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSO4, e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto como um sólido cristalino branco (55 % de rendimento).
[0297] Etapa 3: N- (3-(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentan1-il)-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida: Ácido 3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentano-l-carboxílico (1 eq.) da etapa anterior e trietilamina (1,5 eq.) foi dissolvido em THF (0,12 M) , a solução foi resfriada a -15 °C e cloroformato de etila (1,5 eq.) foi adicionado por gotejamento. A reação resultante foi agitada a -15 °C por 3 h, diluída com TBME e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSCh, filtrado e o filtrado concentrado em vácuo. O intermediário de anidrido misturado cru foi tomado em metanol (0,12 M) e LÍBH4 (6 eq.) foi adicionado a 0 °C. A mistura resultante foi, então, aquecida lentamente à ta por 16 h, extinta com 10 % de NH4CI aquoso e os voláteis foram removidos a vácuo.
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O resíduo aquoso resultante foi, então, diluído adicionalmente com água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSO4, filtrados e o filtrado concentrado a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 4:1 (v/v) Hex:EtOAc para EtOAc) produziu o produto como uma espuma branca (60 % de rendimento).
[0298] Etapa 4: Metanossulfonato de (3-(1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamido) biciclo[1.1.1]pentan-l-il)metila: N-(3(hidroximetil)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)-1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida (1 eq.) da etapa anterior e trietilamina (1,5 eq.) foram dissolvidos em DCM (0,087 M) e cloreto de metanossulfonila (1,2 eq.) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A solução resultante foi agitada a 0 °C por 30 min e, então, à TA por 18 h. A mistura de reação foi, então, diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSO4 e filtrado. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto cru desejado como uma espuma amarela clara (89 % de rendimento).
[0299] Etapa 5: N-(3-(azidometil)biciclo[1.1.1]pentan-lil) -1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida: Metanossulfonato de (3-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)metila (1 eq.) da etapa anterior e azida de sódio (2 eq.) foram combinados em DMF (0,12 M) e aquecidos a 80 °C por 24 h. A mistura de reação crua foi, então, resfriada à ta, diluída com EtOAc, e lavada sequencialmente com água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSO4, filtrado e o
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138/150 filtrado concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 4:1 (v/v) Hex:EtOAc para
EtOAc) produziu o produto como um sólido cristalino branco (47 % de rendimento).
[0300] Etapa 6: N- (3-(aminometil)biciclo[1.1.1]pentan-lil) -1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida: N(3-(azidometil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida (1 eq.) da etapa anterior e trifenilfosfina (1,5 eq.) foram combinados em uma solução de 3:1 (v/v) (0,028 M) de THF e água. A mistura resultante foi aquecida a 45 °C por 48 h, resfriada à ta e diretamente submetida a purificação por rpHPLC (Cis, 9:1 (v/v) H2O: MeCN + 0,1 % de ácido fórmico para MeCN + 0,1 % de ácido fórmico) . As frações com o produto foram combinadas e concentradas a vácuo. A suspensão aquosa resultante foi, então, neutralizada com NaOH aquoso a 1 N e extraído com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados adicionalmente com água e salmoura, secos com MgSÜ4, e filtrados. A concentração do filtrado a vácuo produziu o produto como um óleo incolor (77 % de rendimento).
[0301] Etapa 7: N-(3-((3(fenilsulfonil)ureido)metil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-1(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida: N-(3(aminometil)biciclo [1.1.1]pentan-l-il)-1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida (1 eq.) da etapa anterior foi dissolvida em DCM (0,042 M) e isocianato de benzenossulfonila (1,1 eq.) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à ta por 18 h, os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo resultante foi diretamente
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139/150 submetido a purificação por rpHPLC (Cis, 9:1 (v/v) H2O: MeCN + 0,1 % de ácido fórmico para MeCN + 0,1 % de ácido fórmico). As frações com o produto foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o composto do titulo como uma espuma branca (52 % de rendimento) . ESI+: M+l: 597. ESI: M-l: 595.
Exemplo________________18 :________________N- (3- ( (lH-tetrazol-5il) metil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-1-(4-(trifluoro metil)benzil)-lH-indol-7-carboxamida o i
Figure BR112019021790A2_D0063
[0302] Etapa 1: N- (3-(cianometil)biciclo[1.1.1]pentan-lil) -1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida:
Ácido intermediário 2 (1 eq.), Amina intermediária 2 (1,5 eq.) e HATU (1,5 eq.) foram dissolvidos em DMF (0,55 M) e etil-di-isopropil-amina (3 eq.) foi adicionada. A solução resultante foi agitada à ta por 18 h, diluida com TBME e lavada sequencialmente com água, NaOH aquoso a 1 N, água e salmoura. O extrato orgânico foi, então, seco com MgSC>4, filtrado e o filtrado concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia em coluna (SÍO2, 9:1 (v/v) Hex:EtOAc para EtOAc) produziu o produto como um sólido cristalino branco (62 % de rendimento).
[0303] Etapa 2: N-(3-((lH-tetrazol-5il)metil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida: N-(3(cianometil)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)-1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida (1 eq.) da
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140/150 etapa anterior, azida de sódio (2 eq.) e óxido de dibutiltina(IV) (0,1 eq.) foram combinados em uma solução de 1:1 (v/v) (0,052 M) de NMP e água. O recipiente de reação foi firmemente vedado e aquecido atrás de um escudo contra explosão a 110 °C por 1 semana. A mistura resultante foi resfriada à ta e, então, diretamente submetido a rpHPLC (Cis, 9:1 (v/v) H2O: MeCN + 0,1 % de ácido fórmico para MeCN + 0,1 % de ácido fórmico) . As frações com o produto foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o composto do titulo como uma espuma branca (45 % de rendimento) . ESI+: M+l: 467. ESI: M-l: 465.
Exemplo 19: Ácido 2-(4-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[2.1.1] hexan-l-il)acético [0304]
Figure BR112019021790A2_D0064
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1 mas com o uso de Ácido intermediário 2 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 e amina intermediária 3 (1,5 eq.) no lugar de na amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 457. ESI-: M-l: 455.
Exemplo________20 :________Ácido_________(R) -6- (4-fluoro-l- (4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamido)espiro[3.3] heptano~2-carboxílico____e____ácido____(S) -6- (4-fluoro-l- (4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamido)espiro[3.3] heptano-2-carboxílico (enantiômero 20a e enantiômero 20b)
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Figure BR112019021790A2_D0065
Figure BR112019021790A2_D0066
[0305] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 9 (1 eq.) no lugar de Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 475. ESI : M-l: 473. O produto racêmico da Etapa 2 foi adicionalmente ressolvido por SFC quiral (fase estacionária: AD 10 x 250 mm, 5 Dm; fase móvel: 20 % de metanol, 10 MPa (100 Bar) de CO2; temperatura de coluna: 35°C; taxa de fluxo: 10 ml/min) em suas duas antípodas enantiomericamente enriquecidas (>99 % e.e.). Primeiro enantiômero de eluição; TA: 3,96 min, ESI+: M+l: 475. ESI : M-l: 473. Segundo enantiômero de eluição; TA: 7,66 min, ESI+: M+l: 475. ESI: M-l: 473.
Exemplo________21:_________ácido________rac-6- (5-fluoro-l- (4 (trifluorometil)benzil)-lH-indol-7-carboxamido)espiro [3.3]heptano-2-carboxrlico
Figure BR112019021790A2_D0067
[0306] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 10 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+:
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M+l: 475. ESI: M-l: 473.
Exemplo :
ácido rac-6-(5-cloro-l-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamido)espiro [3.3]heptano-2-carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0068
[0307] com o
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas uso de Ácido intermediário 11 (1 eq.) no lugar de
Acido cloridrato de
6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+:
M+l: 491. ESI: M-l: 489.
Exemplo
23:
ácido rac-6-(6-fluoro-1-(4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamido)espiro [3.3]heptano-2-carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0069
[0308] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 12 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 475. ESI: M-l: 473.
Exemplo 24: ácido rac-6-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxílico
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Figure BR112019021790A2_D0070
[0309]
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de cloridrato de 6-aminospiro[3.3]heptano-2carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina na Etapa 1.
ESI+: M+l: 414. ESI: M-l: 412.
Exemplo 25: ácido rac-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3] heptano-2-carboxílico
Figure BR112019021790A2_D0071
[0310] com ο
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas uso de Ácido intermediário 13 (1 eq.) no lugar de
Acido cloridrato de
6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1.
ESI+:
M+l: 439. ESI: M-l: 437.
Exemplo 26: Ácido 2-(4-(1-(4-(difluorometil)benzil) -1Hindol-7-carboxamido)biciclo[2.1.1] hexan-l-il)acético [0311]
Preparado
Figure BR112019021790A2_D0072
de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Acido
Ácido intermediário intermediário 13 (1 eq.) no lugar de e amina intermediária 3 (1,5 eq.) no
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144/150 lugar de na amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 439. ESI: M-1: 437.
Exemplo_________27 :_________Ácido_________2- (3- (4-fluoro-l- (4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamido)biciclo [1.1.1]pentan-l-il)acético [0312]
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 9 (1 eq.) no lugar de Ácido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 461. ESI : ΜΙ: 459.
Exemplo_________28 :__________Ácido_________2 - (4 - (4-fluoro-l - (4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamido)biciclo [2.1.1]hexan-l-il)acético [0313]
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1 mas com o uso de Ácido intermediário 9 (1 eq.) no lugar de Ácido intermediário 1 e amina intermediária 3 (1,5 eq.) no lugar de na amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 475. ESI: M-1: 473.
Exemplo____________2 9 :____________Ácido____________2-(4-(1-( (4(pentafluorotiol)fenila)metil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo [2.1.1]hexan-l-il)acético
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145/150
Figure BR112019021790A2_D0073
[0314] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 15 (1 eq.) no lugar de Ácido intermediário 1 e amina intermediária 3 (1,5 eq.) no lugar de na amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 515. ESI: M-l: 513.
Exemplo____________30 :____________ácido____________rac-6- (1- ( (4(pentafluorotiol)fenila)metil)-lH-indol-7carboxamido)espiro [3.3]heptano-2-carboxilico
Figure BR112019021790A2_D0074
[0315] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 15 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 e cloridrato de 6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 515. ESI: M-l: 513.
Exemplo 31: ácido rac-6-(l-(4-(difluorometil)benzil)-4fluoro-lH-indol-7-carboxamido) espiro_________[3.3] heptano-2carboxilico
Figure BR112019021790A2_D0075
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 178/201
146/150 [0316]
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 14 (1 eq.) no lugar de
Ácido cloridrato de
6aminospiro[3.3]heptano-2-carboxilato de rac-metila (1,5 eq.) no lugar de Amina intermediária 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 457. ESI: M-l: 455.
Exemplo 32: Ácido 2-(3-(l-(4-(difluorometil)benzil)-4fluoro-lH-indol-7-carboxamido)biciclo______[1.1.1]pentan-1il)acético [0317]
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 14 (1 eq.) no lugar de Ácido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 443. ESI : ΜΙ: 441.
Exemplo_________33 :_________Ácido_________2- (3- (5-fluoro-l- (4(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamido)biciclo [1.1.1]pentan-l-il)acético [0318]
Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 9 (1 eq.) no lugar de Ácido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 4 61. ESI : ΜΙ: 459.
Exemplo 34: Ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético
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147/150
Figure BR112019021790A2_D0076
[0319] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 16 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 4 51. ESI : ΜΙ: 449.
Exemplo 35: Ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-4fluoro-lH-indol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]______pentan-lil) acético
Figure BR112019021790A2_D0077
[0320] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 17 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 4 69. ESI : ΜΙ: 467.
Exemplo 36: Ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-1Hindazol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético
Figure BR112019021790A2_D0078
[0321] Preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Ácido intermediário 18 (1 eq.) no lugar de
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 180/201
148/150
Acido intermediário 1 na Etapa 1. ESI+: M+l: 452. ESI : Μ
1: 450.
Exemplo 37: Ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometoxi)benzil)-1Hindazol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético [0322]
Preparado
Figure BR112019021790A2_D0079
de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Acido intermediário 19 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário
Ι na Etapa 1. ESI+: M+l: 460. ESI: M1: 458.
Exemplo 38: Ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-iodobenzil)-ltf-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético [0323]
Preparado
Figure BR112019021790A2_D0080
de maneira análoga ao Exemplo 1, mas com o uso de Acido intermediário 20 (1 eq.) no lugar de
Ácido intermediário na Etapa 1. ESI+: M+l: 519. ESI: M1: 517.
Exemplo
39:
Ácido
2-(3-(4-fluoro-l-(4-(piridina-4il)benzil)-1 tf-indol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-lil) acético
F
Figure BR112019021790A2_D0081
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 181/201
149/150 [0324] Ácido 2-(3-(4-Fluoro-l-(4-iodobenzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo [ 1.1.1]pentan-l-il)acético (1 eq., Exemplo 38), ácido 4-piridinilboronico (3 eq.), e complexo de pré-catalisador de 3a geração de Paládio XPhos (0,1 eq.) foram combinados em dioxano (0,14 M) . A solução amarela resultante foi desoxigenada por meio de purga em subsuperficie com uma corrente de nitrogênio por 15 min. Adicionou-se, então, fosfato de potássio (3 eq. solução aquosa a 2 N) à mistura de reação e a solução bifásica resultante foi adicionalmente desoxigenada por meio de purga em subsuperficie com uma corrente de nitrogênio por outros 15 min. O recipiente de reação foi, então, firmemente vedado e aquecido a 80 °C por 12 h. A mistura resultante foi resfriada à ta e, então, diretamente submetida a rpHPLC (Cis, 9:1 (v/v) H2O: MeCN + 0,1 % de ácido fórmico para MeCN + 0,1 % de ácido fórmico) . As frações com o produto foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o composto do titulo como um sólido branco (53 % de rendimento) . ESI+: M+l: 470. ESI : M-l:
468 .
Exemplo 40: Ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-morfolinobenzil)-1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético [0325] Ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-iodobenzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo [ 1.1.1]pentan-l-il)acético (1 eq.,
Exemplo 38), morfolina (2 eq.), complexo de pré-catalisador
Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 182/201
150/150 de 2a geração de Paládio de RuPhos (0,05 eq.) e tercpentóxido de sódio (2,5 eq.) foram combinados em dioxano (0, 055 M) . A suspensão laranja e vermelha resultante foi desoxigenada por meio de purga em subsuperf ície com uma corrente de nitrogênio por 15 min. O recipiente de reação foi, então, firmemente vedado e aquecido a 80 °C por 12 h. A mistura resultante foi resfriada à ta e, então, diretamente submetida a rpHPLC (Cis, 9:1 (v/v) H2O: MeCN + 0,1 % de ácido fórmico para MeCN + 0,1 % de ácido fórmico). As frações com o produto foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (53 % de rendimento). ESI+: M+l: 478. ESI : M-l:476.
[0326] As modalidades descritas acima se destinam a serem meramente exemplificativas e aqueles elementos versados na técnica reconhecerão ou terão a capacidade para determinar usar não mais que experimentação de rotina, diversos equivalentes de compostos específicos, materiais e procedimentos. Todos os equivalentes são considerados como no escopo da matéria reivindicada e são abrangidos pelas reivindicações anexas.

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado por ser da Fórmula I:
    Figure BR112019021790A2_C0001
    O
    Ar ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, em que:
    Ar é uma arila ou uma heteroarila, em que a dita arila e a dita heteroarila são, cada uma, opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
    (a) Ci-Cs alquila, (b) C3-C7 cicloalquila, (c) heterociclo, (d) arila, (e) heteroarila, (f) halogênio, (g)
    CN (h)
    0Rb
    N (Rb) C (=0) Rc
    C (=0) N (Rb) (Rc) (k)
    S(=0)mRb
    S (=0) 2N (Rb) (Rc) (m) N (Rb) S (=0) 2Rc
    SF5; e
    C1-C6haloalquila
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 184/201
  2. 2/16
    W é selecionado a partir de:
    C(=0)OR5 (b)
    C (=0)NHOH
    S(=0)2NHRb (d)
    S(=0)2NHC(=0)Rb
    NHC (=0) NHSO2Rb lH-tetrazol (g)
    1,2,4-oxadiazol-5(4H)ona (h)
    1,2,4-tiadiazol-5(4H)ona
    1,2,4-oxadiazol-5(4H)-trona
    1,2,4-triazol-5(4H)-ona (k) tetrazol-5(4H)-ona, e
    C (=O)NHS (=0) 2Rb;
    X1, X2, X3, X4, e X5 são, cada um, independentemente N ou CRa, em que não mais que 2 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 são N;
    Y é selecionado a partir de:
    (a) uma ligação, (b) (CH2)n em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra',
    0, e (d) NRb;
    Z é (CH2)n, em que 1 a 4 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Ra' ;
    R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de:
    (b)
    Ci-Cs alquila
    C3-C6 cicloalquila, e (d)
    C1-C6haloalquila;
    em que R2 não é H; ou
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 185/201
  3. 3/16
    R1 e R2 tomados em conjunto representam -(CH2)n-, (CH2)nO(CH2)P-, -(CH2)nNRb(CH2)P- ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-;
    R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de:
    (b)
    Ci-Cs alquila
    C3-C6 cicloalquila (d) arila heteroarila halogênio (g)
    Ci-Cshaloalquila; ou
    R3 e R4 tomados em conjunto representam -(CH2)n~, (CH2)nO(CH2)P-, -(CH2)nNRb(CH2)P- ou - (CH2) nS (=0) m (CH2) p-;
    ou R1, R2, R3 e R4 acima são selecionados como o seguinte:
    R1 é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, e Ci-Cshaloalquila;
    R3 e R2 tomados em conjunto representam (CH2)n, (CH2)nO(CH2)P, (CH2)nNRb(CH2)P, ou (CH2) nS (=0) m (CH2) P; e
    R4 é selecionado a partir de H, Ci-Cs alquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila, halogênio e Ci-Cs haloalquila;
    R5 é selecionado a partir de
    C1-C6 alquila, aril
    H(R7) 00(=0) OR8, e (g) il)metila que tem a seguinte tórmu
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 186/201
  4. 4/16
    Ra
    Ra'
    Rb em que R6 é Ci-Cs alqui é hidrogênio ou Ci-Cs alquila;
    selecionado a partir de:
    (b) (d) (g) (h)
    C1-C6 alquila halogênio arila
    0Rb heteroarila
    C3-C6 cicloalquila, e
    C1-C6haloalquila;
    selecionado a partir de:
    (b) (d) (g) (h)
    C1-C6 alquila halogênio arila
    0Rb heteroarila
    C3-C6 cicloalquila, e
    C1-C6haloalquila;
    Figure BR112019021790A2_C0002
    R
    Rc são independentemente selecionados a ir de:
    (b)
    C1-C6 alquila arila (d) heteroarila
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 187/201
  5. 5/16
    C3-C6 cicloalquila, e
    Ci-Cghaloalquila; ou
    Rb e Rc tomados em conjunto com o N ao qual ambos são ligados formam um heterociclo de 3 a 6 membros que tern opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de N, 0 e S;
    m é 0, 1 ou 2;
    N é 1, 2 ou 3; e p é 1, 2 ou 3.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que Ar é arila ou heteroarila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
    halogênio (b)
    Ci-Cs alquila (d)
    SF5
    Ci-Cghaloalquila
    0Rb em que Rb é
    Ci-Cs alquila, arila heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cshaloalquila;
    (g) heterociclo (h) arila, e heteroarila.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ar é fenila.
    4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 ser N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra.
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 188/201
  6. 6/16
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra.
    6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ra é H ou um átomo de halogênio.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que W é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    (a) CO2H; e (b) lH-tetrazol.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Z é ch2-.
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Y é uma ligação ou -CH2-.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-.
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Y é CH2-, e R3 e R2 tomados em conjunto representam -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula Ia:
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 189/201
    7/16
    Figure BR112019021790A2_C0003
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, em que
    Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de: (a) halogênio, (b) ciano, (c) C1-C6 alquila, (d) sf5, (e) C1-C6haloalquila, (f) 0Rb em que Rb é Ci-Cs alquila, arila,
    heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cg haloalquila, (g) heterociclo, (h) arila, e (i) heteroarila;
    cada X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra;
    W é selecionado a partir de:
    (a) CO2H e (b) lH-tetrazol;
    Y é uma ligação ou -CH2-;
    n é 1 ou 2;
    R3 e R4 são independentemente selecionados:
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 190/201
    8/16 (b)
    C1-C3 alquila, e
    C1-C3haloalquila;
    Ra é selecionado a partir de:
    (b) halogênio.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Y é uma ligação, e n é 1.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula Ib:
    Ar
    W
    Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, em que
    Ar é fenila opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de:
    halogênio (b)
    C1-C6 alquila (d)
    SF5
    C1-C6haloalquila
    0Rb em que Rb é Ci-Cs alquila arila heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cshaloalquila (g) heterociclo
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 191/201
    9/16 (h) arila, e (i) heteroarila;
    cada X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra;
    W é selecionado a partir de:
    (a) CO2H e (b) lH-tetrazol;
    n é 1 ou 2;
    R4 é selecionado a partir de:
    (a) H, (b) C1-C3 alquila, e (c) C1-C3 haloalquila;
    Ra é selecionado a partir de:
    (a) H e (b) halogênio. 15 . Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que n é 1. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula Ic ou Id:
    Figure BR112019021790A2_C0004
    Ic Id ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros ou pró-fármaco do mesmo, em que cada X1, X2, X3, X4 e X5 é independentemente C-Ra, ou um
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 192/201
    10/16 dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é N, e os outros são, cada um, independentemente C-Ra;
    Ra é selecionado a partir de:
    (b) halogênio;
    Rd é selecionado a partir de:
    CN (b)
    C1-C3 alquila
    SF5 (d)
    C1-C3 haloalquila
    ORb em que Rb é
    C1-C6 alquila, arila heteroarila, C3-C6 cicloalquila ou Ci-Cshaloalquila heterociclo (g) arila, e (h) heteroarila.
    17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que cada um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 é CH; ou um dentre X1, X2, X3, X4 e X5 ser C-Ra e os outros são CH, e Ra é halogênio.
    18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir de:
    ácido 2-(3-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2-
    b] piridina-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético; ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2-
    c] piridina-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético; ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[2,3-
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 193/201
    11/16
    c]piridina-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético; ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indazol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(1-( (4 - (trif luorometil) fenila) metil-ds) -1Hindol-7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2b]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2b]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2-
    b] piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2-
    c] piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[3,2c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[2,3c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-pirrolo[2,3c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-pirrolo[2,3c]piridina-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indazol-7
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 194/201
    12/16 carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxi1ico;
    ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indazol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxi1ico;
    ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indazol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxi1ico;
    ácido 6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-Ifi-benzo[d]imidazol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxi1ico;
    ácido (R)-6-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
    ácido (S)-6-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hbenzo[d]imidazol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2carboxilico;
    ácido 3-(3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)propanoico;
    ácido 3-(3-meti1-3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol7-carboxamido)ciclobutil)propanoico;
    ácido cis-3-(3-meti1-3-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)ciclobutil)propanoico;
    N- (3-(2-oxo-2-(fenilsulfonamido)etil)biciclo[1.1.1]pentanl-il) -1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida; N- (3-((3-(fenilsulfonil)ureido)metil)biciclo[1.1.1]pentanl-il) -1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida;
    N- (3-((lH-tetrazol-5-il)metil)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)-1(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7-carboxamida;
    ácido 2-(4-(1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
    ácido 6-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxi1ico;
    ácido (R)-6-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1H
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 195/201
    13/16 indol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(4-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6-(5-cloro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(5-cloro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(5-cloro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6- ( 6-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(6-fluoro-l-(4-(trifluorometil) benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(6-fluoro-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1Hindol-7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(1-(4-cianobenzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-lH-indol-7
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 196/201
    14/16 carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 2-(4-(1-(4-(difluorometil)benzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(4-(4-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol7-carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
    ácido 2-(4-(1-((4-(pentafluorotiol)fenila)metil)-lH-indol7-carboxamido)biciclo[2.1.1]hexan-l-il)acético;
    ácido 6-(1-((4-(pentafluorotiol)fenila)metil)-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(1-((4-(pentafluorotiol)fenila)metil)-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)—6—(1—((4-(pentafluorotiol)fenila)metil)-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fluoro-lH-indol-7carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (R)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fluoro-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido (S)-6-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fluoro-lH-indol7-carboxamido)espiro[3.3]heptano-2-carboxilico;
    ácido 2-(3-(1-(4-(difluorometil)benzil)-4-fluoro-lH-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(5-fluoro-1-(4-(trifluorometil) benzil)-lH-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-4-fluoro-1H-indol
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 197/201
  15. 15/16
    7-carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-lH-indazol-7carboxamido)biciclo[1.1.1] pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(1-(4-(trifluorometoxi) benzil)-lH-indazol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-iodobenzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-(piridina-4-il) benzil)-lH-indol7-carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético; e ácido 2-(3-(4-fluoro-l-(4-morfolinobenzil)-lH-indol-7carboxamido)biciclo[1.1.1]pentan-l-il)acético;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal ou pró-fármaco dos mesmos.
    19. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato do sal, hidrato, um estereoisômero único, uma mistura de estereoisômeros, uma mistura racêmica de estereoisômeros, ou pró-fármaco do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    20. Método para o tratamento de câncer caracterizado por compreender administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou a composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 19.
    21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir de glioblastoma, câncer ósseo, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, câncer de boca, câncer
    Petição 870190104772, de 17/10/2019, pág. 198/201
  16. 16/16 esofágico, câncer gástrico, câncer intestinal, câncer de cólon, câncer de bexiga, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer de próstata.
    22. Método, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado a partir de câncer de cólon, câncer de bexiga, carcinoma hepatocelular, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama, e câncer de próstata.
    23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 0 a 22, caracterizado pelo fato de que o dito tratamento compreende adicionalmente um agente adicional selecionado a partir de um anticorpo anti-PD-1 e um anticorpo anti-PD-Ll.
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