BR112019021330B1 - Compostos, composição farmacêutica e usos dos ditos compostos para melhoria dos efeitos do envelhecimento e tratamento ou prevenção de disfunção mitocondrial - Google Patents

Abstract

MÉTODOS E COMPOSTOS TERAPÊUTICOS. A invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e métodos para seu preparo. Também são descritas composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I) e seu uso no tratamento ou prevenção de afecções associadas com disfunção mitocondrial.

Description

CAMPO

[0001] A presente invenção refere-se geralmente a compostos úteis na modulação de atividade mitocondrial. A presente invenção também se refere ao uso desses compostos no tratamento de doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

[0002] Detalhes bibliográficos das publicações referidas pelo autor neste relatório descritivo são coletados em ordem alfabética no final da descrição.

[0003] A referência neste relatório descritivo a qualquer publicação anterior (ou informação derivada da mesma), ou a qualquer assunto conhecido, não é e, não deve ser tomada como um reconhecimento ou admissão ou qualquer forma de sugestão de que a publicação anterior (ou informações derivadas da mesma) ou matéria conhecida faz parte do conhecimento geral comum no campo de atuação ao qual este relatório descritivo se refere.

[0004] As mitocôndrias são organelas citoplasmáticas que desempenham uma variedade de funções metabólicas celulares. A função primária das mitocôndrias é produzir energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP) via fosforilação oxidativa. O ATP funciona como "moeda" de energia ou transportador de energia em uma célula, e as células eucarióticas derivam a maioria de seu ATP de processos bioquímicos realizados pelas mitocôndrias. As mitocôndrias também desempenham um papel primário na sinalização, diferenciação celular e regulação da morte celular. Os processos bioquímicos realizados pelas mitocôndrias incluem o ciclo do ácido cítrico (também conhecido como ciclo de Krebs), que gera dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADH + H +) reduzido a partir de nicotinamida adenina dinucleotídeo oxidado (NAD+) e fosforilação oxidativa, durante o qual o NADH + H + é oxidado de volta ao NAD+. Cada vez mais, reconhece-se que as mitocôndrias foram implicadas em uma variedade de doenças e distúrbios.

[0005] A disfunção mitocondrial, isto é, uma redução ou comprometimento da função mitocondrial típica, pode resultar de fatores genéticos ou ambientais ou combinações dos mesmos. Considera-se que a disfunção mitocondrial contribui para vários estados de doença e é uma marca registrada de vários distúrbios hereditários. Estima-se que até 1 em 100 recém-nascidos sejam afetados por uma doença mitocondrial durante a vida. Adicionalmente, considera-se que a disfunção mitocondrial pode formar parte da fisiopatologia subjacente em muitas doenças e afecções comuns da saúde, incluindo, porém sem limitação, distúrbios neurodegenerativos, diabete, câncer, cegueira, surdez, doença cardíaca, doença hepática, doença renal, distúrbios gastrointestinais, derrame, convulsão, doenças de Alzheimer, doença de Parkinson, autismo, bipolaridade, esquizofrenia, depressão, asma, fadiga crônica, epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF); miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica; neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON); atrofia óptica dominante (DOA); Síndrome de Leigh; Síndrome de Kearns-Sayre (KSS); Ataxia de Friedreich (FRDA); cardiomiopatia; encefalomiopatia; acidose tubular renal; esclerose lateral amiotrófica (ALS); Doença de Huntington e distúrbios invasivos do desenvolvimento.

[0006] A identificação de terapias que podem restaurar ou melhorar a função mitocondrial tem potencial para uma ampla gama de aplicações. Até o momento, as abordagens terapêuticas para as indicações acima foram tipicamente direcionadas ao alívio dos sintomas e/ou ao tratamento de condições secundárias ou associadas, em vez de abordar a disfunção mitocondrial subjacente. Uma benzoquinona, idebenona, foi aprovada pela Agência Europeia de Medicamentos em 2015 para o tratamento de uma forma de perda de visão induzida por disfunção mitocondrial em homens jovens (neuropatia óptica hereditária de Leber, LHON). No entanto, a idebenona exibe uma biodisponibilidade muito baixa e sofre metabolismo excessivo de primeira passagem no fígado após a administração.

[0007] Há necessidade de terapias aprimoradas e específicas para o tratamento de doenças e distúrbios associados à disfunção mitocondrial.

SUMÁRIO

[0008] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) e composições farmacêuticas dos mesmos. Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm utilidade na modulação de atividade mitocondrial. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm utilidade no aprimoramento de função mitocondrial. Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm utilidade na restauração da função mitocondrial. Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm utilidade na proteção contra disfunção mitocondrial.

[0009] Propõe-se os compostos de Fórmula (I), e composições farmacêuticas dos mesmos, possibilitados no presente documento são úteis profilaxia e/ou tratamento de doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial.

[0010] Em um ou mais aspectos, são fornecidos os compostos de Fórmula (I):

[0011] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que

[0012] R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, Ci-C6 alcóxi opcionalmente substituído, halogênio, Ci-C6 alquil-halo opcionalmente substituída; Ci-C6 tioalquila opcionalmente substituída, -SR, -NRR', C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-Ci2 heterociclila opcionalmente substituída, Cs-Ci2 arila opcionalmente substituída e C2-Ci2 heteroarila opcionalmente substituída,

[0013] R5 é selecionado dentre H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, Ci-C6 alcóxi opcionalmente substituído, halogênio, Ci-C6 alquil-halo opcionalmente substituído; Ci-C6 tioalquila opcionalmente substituída, - SR, -NRR', C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-Ci2 heterociclila opcionalmente substituída, Cs-Ci2 arila opcionalmente substituída e C2-Ci2 heteroarila opcionalmente substituída,

[0014] L é um aglutinante divalente selecionado dentre uma ligação, alquileno opcionalmente substituído Ci-C2o, alquenileno opcionalmente substituído Ci-C2o, alquinileno opcionalmente substituído Ci-C2o;

[0015] Y é ausente ou é um aglutinante divalente selecionado dentre C3-C6 cicloalquileno opcionalmente substituído, C2-Ci2 heterociclila opcionalmente substituída, Cs-Ci2 arileno opcionalmente substituído, C2-Ci2 heteroarileno opcionalmente substituído, -C(O)-NR-, -C(O)-NR-(CH2)y-, - C(O)-O-, -C(O)-OR-, - C(O)-O-(CH2)y-, -C(O)-, -C(CX3)-NR-, -CRR'X-NR-, -NR-C(O)- NR'-, -O-C(O)O-, - C=N-O-, -SO2-NR-, -(CH2)X-NR-, -(CH2)y-S-(CH2)z-, -(CH2)y-O-(CH2)Z-, em que y e z são, cada um, números inteiros independentemente selecionados dentre 0, 1, 2, 3 e 4;

[0016] R6 é selecionado dentre H, -COOR, -OR, -NRR' , -SR, Ci-C20 alquila opcionalmente substituída, C2-C2o alquenila opcionalmente substituída, C2- C2o alquinila opcionalmente substituída; C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, Cs-Ci2 arila opcionalmente substituída, C2-Ci2 heteroarila opcionalmente substituída ou C2-Ci2 heterociclila opcionalmente substituída, Ci-C6 alcanolamina opcionalmente substituída, aminoácido opcionalmente substituído, dipeptídeo opcionalmente substituído, tripeptídeo opcionalmente substituído e polipeptídeo opcionalmente substituído,

[0017] ou Y e R6 em conjunto formam um grupo selecionado dentre

[0018] -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10;

[0019] -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10;

[0020] -[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10; e

[0021] -[NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10,

[0022] em que R7, R8, R10, R11 e R12 em cada ocorrência são H ou Ci- C6-alquila opcionalmente substituída; R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre H e uma cadeia lateral de aminoácidos ou um derivado dos mesmos; e w é um número inteiro de 0 a 20,

[0023] R e R' são independentemente H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-Ci2 heterociclila opcionalmente substituída, Cs-Ci2 arila opcionalmente substituída e C2-Ci2 heteroarila opcionalmente substituída, e

[0024] X é um halogênio.

[0025] Em aspectos adicionais, são fornecidos compostos de Fórmula (la):

[0026] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

[0027] R5 é selecionado dentre H e Ci-C6 alquila opcionalmente substituída,

[0028] L é um Ci-C2o alquileno opcionalmente substituído,

[0029] Y é um aglutinante divalente selecionado dentre -C(O)-NR-, - C(O)-NR- (CH2)y-, -C(O)-O-, -C(O)-, -(CH2)y-S-(CH2)z-, -(CH2)y-O-(CH2)z- opcionalmente substituídos, em que y e z são, cada um, números inteiros independentemente selecionados dentre 0, 1, 2, 3 e 4;

[0030] R6 é selecionado dentre H, -COOR; Cs-Ci2 arila opcionalmente substituída, C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída, Ci-C6 alcanolamina opcionalmente substituída, aminoácido opcionalmente substituído,

[0031] ou Y e R6 em conjunto formam um grupo selecionado dentre

[0032] -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10;

[0033] -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10;

[0034] em que R7, R8, R10, R11 e R12, em cada ocorrência, são H ou Ci- C6- alquila opcionalmente substituída; R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre H e um cadeia lateral de aminoácidos ou um derivado dos mesmos; e w é um número inteiro dentre 0 a 20;

[0035] R e R' são independentemente H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída.

[0036] Em outro aspecto, são fornecidos compostos de Fórmula (lb): O R

[0037] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: R5 é selecionado dentre H e metila,

[0038] R6 é selecionado dentre H, -COOR, -OH, C5-C12 arila opcionalmente substituída, C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída,

[0039] R é H ou Ci-C6 alquila opcionalmente substituída;

[0040] R13 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre H, fenila opcionalmente substituída e benzila opcionalmente substituída,

[0041] n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4 e 5, e

[0042] m é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

[0043] Também são ensinados no presente documento os processos para a preparação de compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb). Esses processos permitem vantajosamente a montagem rápida de compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) em relativamente poucas etapas e/ou em alta pureza.

[0044] É adicionalmente contemplado no presente documento um método para o tratamento de um sujeito mamífero que compreende a administração de um composto de Fórmula (I) como definido no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Como observado acima, é considerado que os compostos de Fórmula (I), e composições farmacêuticas dos mesmos, possibilitados no presente documento são úteis profilaxia e/ou tratamento de doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial.

[0045] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são principalmente doenças mitocondriais incluindo, porém sem limitação, neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), neuropatia óptica dominante (DOA), Síndrome de Leigh, Ataxia de Friedreich, miopatia mitocondrial, encefalomiopatia, acidose láctica, sintomas de acidente vascular cerebral (MELAS), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF), encefalomiopatia gastrointestinal mioneurogênica (MNGIE), Síndrome de Kearns-Sayre, Deficiência de CoQ.10 ou deficiências do complexo mitocondrial, neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa, e ptose (NARP).

[0046] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são doenças neurodegenerativas ou neuromusculares associadas com disfunção mitocondrial, incluindo, porém sem limitação, ataxias espinocerebelares, ataxia telangiectasia, apraxia oculomotora de ataxia 1 e 2 (AOA1 e 2), convulsões epilépticas, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença do neurônio motor (MND), doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, lesão por acidente vascular cerebral/reperfusão, ou demência, distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), distrofia muscular da cintura e dos membros (LGMD), cardiomiopatia dilatada ligada ao X (XLDCM), neurodegeneração associada à pantotenato cinase (PKAN,), atrofia muscular espinhal (SMA), esclerose múltipla e esclerose múltipla progressiva primária (PP- MS), doença de Kugelberg-Welander e doença de Werdnig-Hoffmann, diabetes mellitus e surdez (DAD).

[0047] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são distúrbios metabólicos associados com disfunção mitocondrial, incluindo, porém sem limitação, Síndrome de Wolfram, doença hepática não alcoólica (isto é, NAFLD, NASH, cirrose), declínio físico relacionado ao envelhecimento, obesidade, sobrepeso, diabetes mellitus, diabetes tipo II, retinopatia diabética e síndrome metabólica.

[0048] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são distúrbios psiquiátricos associados com disfunção mitocondrial incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, principais transtornos depressivos, distúrbio bipolar, epilepsia, transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) e distúrbios do ritmo circadiano.

[0049] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são distúrbios inflamatórios associados com mitocondriais, incluindo, porém sem limitação, colite ulcerosa (UC), doença de Crohn (CD), artrite, psoríase ou artrite reumatoide, enxaqueca, síndrome do olho seco, uveíte, conjuntivite alérgica, inflamação pós-operatória e lesão renal aguda. A presente invenção tem ainda um papel como um meio para reduzir os efeitos de ganho. Portanto, existem aspectos terapêuticos e cosméticos para abordar a disfunção mitocondrial.

[0050] Em uma modalidade, a doença e distúrbio é causada pela disfunção mitocondrial induzida por fármaco ou induzida pelo ambiente. Por exemplo, fatores que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem disfunção mitocondrial induzida por fármaco ou ambiente resultante de um antiviral; um agente anticancerígeno; um antibiótico; um fármaco de CNS; um fármaco para hipertensão; um antraciclina; um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID); um anestésico; um beta bloqueador; um antiarrítmico; um antidiabético; um anti-inflamatório; ou outro agente.

[0051] Exemplos de antivirais que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem abacavir, didanosina, emtricitabina, entecavir, emtricitabina, lamivudina, nevirapina, telbivudina, tenofovir, tipranavir, estavudina, zalcitabina e zidovudina. Exemplos de agentes anticâncer que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem trióxido de arsênico, cetuximabe, dacarbazina, denileucina, diftitox, flutamida, gemtuzumabe, metotrexato, mitoxantrona, pentostatina e tamoxifeno. Exemplos de antibióticos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem antimicina A, isoniazida, cloranfenicol, etambutol, gentamicina, cetoconazol, linezolida, estreptozocina, estreptomicina, tobramicina, tetraciclinas e trovafloxacino. Exemplos de fármacos de CNS que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem amitriptilina, anfetaminas, atomoxetina, clorpromazina, cocaína, dantrolene, desipramina, divalproex, droperidol, felbamato, flufenazina, imipramina, metanfetamina, naltrexona, nefazodona, pergolida e ácido valproico. Exemplos de fármacos para hipertensão que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem bosentana. Exemplos de antraciclinas que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina. Exemplos de fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem aspirina, celecoxibe, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, ácido mefenâmico, meloxicam, naproxeno, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tioridazina e tolmetina. Exemplos de anestésicos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem bupivacaína e isoflurano. Exemplos de beta bloqueadores que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem atenolol. Exemplos de antiarrítmicos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem amiodarona, disopiramida, dofetilida e ibutilida. Exemplos de antidiabéticos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem pioglitazona e rosiglitazona. Exemplos de agentes anti-inflamatório que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem prednisolona, dexametasona, hidrocortisona e triancinolona. Exemplos de outros agentes que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem clioquinol, cianeto, hexaclorofeno, rotenona e estatinas.

[0052] Em uma modalidade, o mamífero é um humano.

[0053] É adicionalmente ensinada no presente documento, uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) como definido no presente documento e um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Também é permitida uma composição cosmética que compreende um composto de Fórmula (I), como definido no presente documento, e um ou mais veículos, diluentes e/ou excipientes cosmeticamente aceitáveis.

[0054] É adicionalmente ensinada no presente documento, o uso de um composto de Fórmula (I) como definido no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de um sujeito mamífero que necessita de terapia. Em uma modalidade relacionada permitida no presente documento está um composto de Fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um sujeito mamífero que necessita de terapia. Em outra modalidade, possibilitado no presente documento está um composto de Fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento cosmético de um mamífero para melhorar os efeitos do envelhecimento. Em uma modalidade, o mamífero é um humano.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0055] Figura 1: Efeitos citoprotetores de compostos de Fórmula (I) (10 μM) in vitro contra toxicidade por rotenona a 10 μM. Exemplos representativos da Fórmula (I) UTA23, UTA37, UTA62, UTA74, UTA77; substâncias de controle foram derivadas onde a porção química de naftoquinona foi substituída por uma benzoquinona ou uma plastoquinona.

[0056] Figura 2: Efeitos citoprotetores de compostos de Fórmula (I) (10 μM) in vitro contra toxicidade por rotenona. 23 compostos (círculos brancos) demonstraram atividade citoprotetora significativamente melhorada em comparação com idebenona (linha pontilhada, -65% de viabilidade). Em células expostas somente à rotenona, a viabilidade caiu de 100% (linha pontilhada preta, 100% viabilidade) para abaixo de 30% (linha pontilhada, <30% de viabilidade).

[0057] Figura 3: Níveis comparativos de ATP in vitro após o tratamento com compostos de Fórmula (I) (10 μM) contra toxicidade por rotenona. 7 compostos (círculos brancos) significativamente aumentaram os níveis de ATP celular em comparação com idebenona (linha pontilhada, -80% de viabilidade) na presença de rotenona. Em células expostas somente à rotenona, a viabilidade caiu de 100% (linha pontilhada preta, 100% viabilidade) para abaixo de 30% (linha pontilhada, <30% de viabilidade). Todos os compostos foram testados em 10 μM.

[0058] Figura 4: Toxicidade in vitro de compostos representativos de Fórmula (I) (10 μM) em comparação com idebenona em células do fígado. Toxicidade a longo prazo avaliada pelo uso de ensaios de formação de colônias em células HepG2 ao longo de um período de 14 dias para compostos representativos. Os compostos representativos exibiram toxicidade in vitro similar a idebenona.

[0059] Figura 5: Eficácia de compostos representativos de Fórmula (I) no modelo de rato com neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON). LHON induzida por injeção de rotenona no olho esquerdo (5 μM) no modelo de rato C57BL/6 (Consulte Heitz, F. D et al. (2012). PLoS One., 7(9), e45182). O tratamento com compostos representativos resultou na proteção de visão aumentada in vivo em comparação com controle de idebenona. Compostos representativos (UTA 37 e UTA 77) e idebenona administrada a 200 mg/kg durante o período de observação. Foi observada uma proteção estatisticamente significativa da acuidade visual com os compostos representativos UTA 37 e UTA 77, mas não com idebenona (marcada como R na Figura 5) a essa concentração.

[0060] Figura 6: Resposta da glicemia no modelo de rato com retinopatia diabética após tratamento com compostos representativos da Fórmula (I). Ratos Evans longos foram implantados com bombas de osmolaridade de estreptozotocina (STZ) (125 mg / kg) na semana 4, após isso os níveis de glicose no sangue aumentavam rapidamente ao longo do tempo. Na semana 14, colírio foi administrado uma vez ao dia com compostos representativos de fórmula (I) (UTA37 4,6 mg/ml; UTA77 7,36 mg/ml), idebenona (rotulado #1; 10 mg/ml) ou controle de veículo, n = 23 olhos/grupo para olhos não tratados (semana 1 a 14), n = 10 olhos/grupo (semana 14 a 18 & n = 7 olhos/grupo semana 18 a 20) para olhos tratados com #01, n = 4 olhos/grupo e 7 olhos/grupo para UTA37 e UTA77 respectivamente (a partir da semana 14 a 20), n = 2 olhos/grupo para tratamento de veículo.

[0061] Figura 7: Acuidade visual no modelo de retinopatia diabética de ratos após tratamento com compostos representativos da Fórmula (I). A acuidade visual foi medida usando a resposta optocinética para os olhos esquerdo e direito de ratos Long Evans durante um período de 19 semanas. A administração de estreptozotocina (STZ) (semana 4) prejudicou significativamente o movimento reflexo da cabeça na semana 9. Na semana 14, colírio foi administrado uma vez ao dia com compostos representativos de fórmula (I) (UTA37 4,6 mg/ml; UTA77 7,36 mg/ml), idebenona (#1; 10 mg/ml) ou controle de veículo, n = 23 olhos/grupo para olhos não tratados (semana 1 a 14), n = 10 olhos/grupo (semana 14 a 18 & n = 7 olhos/grupo semana 18 a 19) para olhos tratados com idebenona (#1), n = 4 olhos/grupo e 7 olhos/grupo para UTA37 e UTA77 respectivamente (a partir da semana 14 a 19). Enquanto n = 2 olhos/grupo para controle de veículo tratamento. Barras de erro = SEM

[0062] As Figuras 8 a 11: Modelo de rato com Colite Ulcerativa após tratamento com composto representativo da Fórmula (I) (UTA77); Figura 8: Perda de peso corporal; Figura 9: Consistência das fezes; Figura 10: Fezes sangrentas; Figura 11: Índice de atividade da doença. A colite foi induzida quimicamente em ratos pela administração de 2,5% de sulfato de dextrano sódico (DSS) durante 7 dias. O UTA77 foi formulado com pó alimentar (200 mg/kg de peso corporal) que foi administrado por via oral uma vez ao dia durante um período de 7 dias.

DESCRIÇÃO

[0063] Ao longo deste relatório descritivo, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "compreendem", ou variações como "compreende" ou "que compreende", serão entendidas como implicando a inclusão de um elemento declarado ou número inteiro ou etapa do método ou grupo de elementos ou números inteiros ou etapas do método, mas não a exclusão de qualquer outro elemento ou número inteiro ou etapas do método ou grupo de elementos ou números inteiros ou etapas do método.

[0064] Como usado na especificação, as formas singulares "um", "uma" e "a” ou “o” incluem aspectos plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um regulador biológico" inclui um único regulador biológico, bem como dois ou mais reguladores biológicos; a referência a "um agente" inclui um único agente, bem como dois ou mais agentes; a referência à "revelação" inclui aspectos únicos e múltiplos ensinados pela revelação; e assim por diante. Os aspectos ensinados e habilitados aqui são englobados pelo termo "invenção". Todos esses aspectos são possibilitados dentro da largura da presente invenção. Quaisquer variantes e derivados aqui contemplados são englobados por "formas" da presente invenção.

[0065] A presente invenção refere-se geralmente a compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) que modulam a atividade mitocondrial. Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) têm utilidade no aprimoramento da função mitocondrial. Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) têm utilidade na restauração da disfunção mitocondrial.

[0066] Ademais, a presente invenção refere-se a presente processos para a preparação de compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) em relativamente poucas etapas e/ou em alta pureza.

[0067] Como utilizado no presente documento, os termos "mitocôndrio" e "mitocôndria" referem-se a organelas citoplasmáticas que executam uma variedade de funções metabólicas celulares. A função primária das mitocôndrias é produzir energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP) via fosforilação oxidativa. As mitocôndrias também desempenham um papel importante no processo de apoptose ou morte celular programada. Além disso, as mitocôndrias auxiliam na manutenção de níveis adequados de íons cálcio dentro de uma célula. Em certos tipos de células, como as células do fígado, as mitocôndrias contribuem para a desintoxicação da amônia. Em outros contextos, as mitocôndrias contribuem para a produção de componentes sanguíneos, além de hormônios, como testosterona e estrogênio.

[0068] Como aqui utilizado, o termo "disfunção mitocondrial" refere-se a uma redução ou comprometimento da função mitocondrial típica em células, tecidos e órgãos saudáveis. A disfunção mitocondrial tem sido implicada em uma ampla gama de doenças e distúrbios. Em alguns casos, a disfunção mitocondrial e os distúrbios associados podem ser causados por mutações adquiridas ou herdadas no DNA mitocondrial ou em genes nucleares que codificam componentes mitocondriais. Em outros casos, a disfunção mitocondrial pode ser devida a fatores ambientais adversos, como uso de drogas ou infecção. Entende-se que, como utilizado no presente documento, os termos "doença mitocondrial" e "distúrbio mitocondrial" e termos relacionados podem ser usados de forma intercambiável e abrange distúrbios adquiridos ou herdados associados à disfunção mitocondrial, bem como doenças ou distúrbios associados à disfunção mitocondrial devido a fatores ambientais adversos, a menos que especificado de outra forma.

[0069] A referência aqui mencionada a "modular" ou "modulação" se estende e abrange a inibição e/ou promoção de uma interação. A modulação pode incluir, porém sem limitação, normalização e aprimoramento.

[0070] A referência no presente documento à "normalização" de ou para "normalizar" um biomarcador refere-se à alteração do nível do biomarcador de um valor patológico para um valor normal, em que o valor normal do biomarcador de energia pode ser i) o nível do biomarcador em um pessoa ou sujeito saudável, ou ii) um nível do biomarcador de energia que alivia um ou mais sintomas indesejáveis na pessoa ou sujeito. Isto é, normalizar um biomarcador que é deprimido em um estado de doença significa aumentar o nível do biomarcador em direção ao valor normal (saudável) ou em direção a um valor que alivia um sintoma indesejável; normalizar um biomarcador de energia que é elevado em um estado de doença significa diminuir o nível do biomarcador de energia em direção ao valor normal (saudável) ou em direção a um valor que alivia um sintoma indesejável.

[0071] A referência aqui mencionada a "aprimoramento” ou "aprimorar” um biomarcador refere-se à alteração do nível de um ou mais biomarcadores do valor normal ou do valor antes do aprimoramento, a fim de alcançar um efeito benéfico ou desejado. Por exemplo, em uma situação em que demandas significativas de energia são colocadas sobre um assunto, pode ser desejável aumentar o nível de ATP naquele assunto para um nível acima do nível normal de ATP nesse assunto. O aprimoramento também pode ter efeito benéfico em um sujeito que sofre de uma doença ou patologia como uma doença mitocondrial, pois a normalização de um biomarcador pode não alcançar o resultado ideal para o sujeito; nesses casos, o aprimoramento de um ou mais biomarcadores pode ser benéfico, por exemplo, níveis mais altos do que o normal de ATP ou níveis mais baixos do que o normal de ácido lático (lactato) podem ser benéficos para esse sujeito.

[0072] O termo "aminoácido" é aqui utilizado no seu sentido mais amplo e pode referir-se a compostos tendo um grupo amino e um grupo ácido carboxílico. Os aminoácidos incorporados nos peptídeos da presente invenção podem ser formas D ou L de aminoácidos proteogênicos ou de ocorrência natural, ou podem ser formas D ou L de aminoácidos não proteogênicos ou de ocorrência não natural. Como é referido no presente documento, o termo se estende a aminoácidos sintéticos e seus análogos, incluindo sais, isômeros, tautômeros, ésteres e aminoácidos N-metilados.

[0073] O termo "cadeia lateral de aminoácidos", conforme aqui utilizado, refere-se a um grupo ligado ao carbono a, por exemplo, indicado como um grupo R abaixo:

[0074] Os aminoácidos proteogênicos de ocorrência natural são mostrados na Tabela 1, juntamente com seus códigos de três letras e uma letra. Os aminoácidos L são referidos usando letras maiúsculas ou maiúsculas iniciais, enquanto os aminoácidos D são referidos usando letras minúsculas. TABELA 1: CÓDIGOS PARA AMINOÁCIDOS CONVENCIONAIS

[0075] Exemplos de aminoácidos não naturais ou não proteogênicos incluem, porém sem limitação, uso de ornitina, norleucina, ácido 4-amino butírico, ácido 4-amino-3-hidroxi-5-fenilpentanoico, ácido 6-amino-hexanoico, t-butilglicina, norvalina, fenilglicina, sarcosina, ácido 4-amino-3-hidroxi-6-metil-heptanoico e 2- tienil-alanina. Exemplos de aminoácidos não proteogênicos ou de ocorrência não natural adequados aqui contemplados são mostrados na Tabela 2. carbamilmetil)glicina 1-carboxi-1-(2,2-difenil-Nmbc etilamino)ciclopropano

[0076] Os termos "dipeptídeo" e "tripeptídeo", como utilizados no presente documento, referem-se a um peptídeo que compreende dois e três resíduos de aminoácidos ou seus derivados, respectivamente.

[0077] Os termos "polipeptídeo" e "peptídeo" são usados intercambiavelmente no presente documento para se referir a um polímero de resíduos de aminoácidos. Os termos se aplicam a polímeros de aminoácidos nos quais um ou mais resíduos de aminoácidos é um análogo químico artificial de um aminoácido correspondente de ocorrência natural, bem como para polímeros de aminoácidos de ocorrência natural.

[0078] O termo "alquila", como usado sozinho ou em combinação no presente documento, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada. O termo "C1-12 alquila" refere-se a tal grupo que contém de um a doze átomos de carbono e "alquila inferior" refere-se a grupos Ci_6 alquila que contém de um a seis átomos de carbono, tal como metila ("Me"), etila ("Et"), n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila e similares.

[0079] O termo "cicloalquila" refere-se a carbociclos não aromáticos e carbociclos saturados e não aromáticos. O termo "C4-9 cicloalquila", por exemplo, refere-se a tal grupo que têm de 4 a 9 átomos de carbono. Exemplos incluem ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.

[0080] O termo "alquenila" refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado que contém uma ou mais ligações duplas. O termo "C2-12 alquenila", por exemplo, refere-se a tal grupo que contém de dois a doze átomos de carbono. Exemplos de alquenila incluem alila, prenila, geranila, 1-metilvinila, butenila, iso- butenila, 1,3-butadienila, 3-metil-2-butenila, 1,3- butadienila, 1,4-pentadienila, 1- pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, 1,3-hexadienila, 1,4- hexadienila e 1,3,5- hexatrienila.

[0081] O termo "cicloalquenila" refere-se a grupos alquenila cíclicos com um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados e pelo menos um ponto de insaturação interna, preferencialmente incorporando 4 a 11 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquenila adequados incluem, por exemplo, ciclobut-2- enila, ciclopent-3-enila, ciclo-hex-4-enila, ciclooct-3-enila, indenila e similares.

[0082] O termo "alquinila" refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado que contém uma ou mais ligações triplas, preferencialmente uma ou duas ligações triplas. O termo "C2-12 alquinila", por exemplo, refere-se a tal grupo que contém de dois a doze átomos de carbono. Exemplos incluem 2-propinila e 2- ou 3- butinila.

[0083] O termo "alcóxi", conforme usado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada ligado covalentemente por meio de uma ligação de oxigênio (-O-), e os termos "C1-6 alcóxi" e "alcóxi inferior" referem-se a tais grupos que contém de um a seis átomos de carbono, tais como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi e similares.

[0084] Os termos "alcanolamina" e "amino álcool" são usados intercambiavelmente no sentido mais amplo para se referir a compostos que têm um amino grupo (-NH2, -NHR, e -NR2) e um álcool ou grupo hidroxila (-OH). Em uma modalidade preferida, os compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou as modalidades mencionadas anteriormente no presente documento podem compreender um ou mais β-amino álcoois, os β-amino álcoois de acordo com a presente invenção podem ser um derivado de aminoácidos de ocorrência natural e/ou não convencionais e pode, assim, compreender uma "cadeia lateral de aminoácidos", por exemplo, indicada como um grupo R abaixo:

[0085] O termo "arila" refere-se a anéis aromáticos carbocíclicos (não heterocíclicos) ou sistemas de anéis. Os anéis aromáticos podem ser sistemas de anéis mono- ou bicíclicos. Os anéis aromáticos ou sistemas de anéis são geralmente compostos por 5 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos arila adequados incluem, porém sem limitação, fenila, bifenila, naftila, tetra-hidronaftila e similares.

[0086] Grupos arila incluem fenila, naftila, indenila, azulenila, fluorenila ou antracenila.

[0087] O termo "heteroarila" refere-se a um grupo carbocíclico aromático monovalente, preferencialmente de 2 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionado dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre dentro do anel. Preferencialmente, o heteroátomo é nitrogênio. Tais grupos heteroarila podem ter um único anel (por exemplo, piridila, pirrolila ou furila) ou vários anéis condensados (por exemplo, indolizinila, benzotienila ou benzofuranila).

[0088] O termo "heterociclila" refere-se a um grupo monovalente saturado ou insaturado com um único anel ou vários anéis condensados, preferencialmente de 1 a 8 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, enxofre, oxigênio, selênio ou fósforo dentro do anel.

[0089] Exemplos de grupos heterociclila e heteroarila monocíclicos de 5 membros incluem furila, tienila, pirrolila, H-pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, oxazolila, oxadiazolila, (incluindo 1,2,3 e 1,2,4-oxadiazolilas) tiazolila, isoxazolila, furazanila, isotiazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, triazolila (incluindo 1,2,3- e 1,3,4-triazolilas), tetrazolila, tiadiazolila (incluindo 1,2,3- e 1,3,4- tiadiazolilas).

[0090] Exemplos de grupos heterociclila e heteroarila monocíclicos de 6 membros incluem piridila, pirimidinila, piridazinila, piranila, pirazinila, piperidinila, 1,4- dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, 1,3,5-tritianila e triazinila.

[0091] Exemplos de grupos heterociclila e heteroarila monocíclicos de 8, 9 e 10 membros incluem 1H tieno[2,3-c]pirazolila, tieno[2,3-b]furila, indolila, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quinoxalinila, uridinila, purinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, benzotriazinila, naftiridinila, pteridinila e similares.

[0092] Os termos "halo" e "halogênio" referem-se a grupos de fluoro, cloro, bromo e iodo.

[0093] O termo grupo "halo alquila” tem um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo alquila substituído por halogênios. Exemplos notáveis são - CF3 ou -CF2H.

[0094] O termo "arilóxi" refere-se a um grupo arila, como descrito anteriormente, ligado à estrutura parental por meio de uma ligação de oxigênio (-O-). Um exemplo notável é fenóxi. De modo similar, o termo "heteroarilóxi" refere-se a um grupo heteroarila como descrito anteriormente ligado à estrutura parental por meio de um grupo de oxigênio. Um exemplo notável é um grupo 4, 6 ou 7- benzo[b]furanilaóxi.

[0095] O termo "acila" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquila-C(O)-, cicloalquila-C(O)-, arila- C(O)-, heteroarila-C(O)- e heterociclila-C(O)-, onde alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são descritas no presente documento.

[0096] O termo "oxiacila" refere-se aos grupos HOC(O)-, alquila-OC(O)- , cicloalquila-OC(O)-, arila-OC(O)-, heteroarila-OC(O)-, e heterociclila-OC(O)-, onde alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são como descritas no presente documento.

[0097] The termo "acilamina" refere-se ao grupo -NR"C(O)R" em que cada R" é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila, e em que cada de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são como descritos no presente documento.

[0098] O termo "alquileno" refere-se a grupos alquila divalentes lineares ou ramificados preferencialmente que têm de 1 a 20 átomos de carbono e mais preferencialmente 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquileno incluem metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), e os isômeros de propileno (por exemplo, -CH2CH2CH2- e -CH(CH3)CH2-) e similares.

[0099] O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila divalente linear ou ramificado que contém uma ou mais ligações duplas e preferencialmente que têm de 2 a 20 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquenileno incluem etenileno (-CH=CH-), propenileno, prenenileno, geranenileno e isômeros dos mesmos.

[00100] O termo "sulfamoíla" refere-se ao grupo -S(O)2NR"R" em que cada R" é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila e em que cada um dentre alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são como descritos no presente documento.

[00101] O termo "opcionalmente substituído" significa que um grupo pode incluir um ou mais substituintes. Um ou mais átomos de hidrogênio no grupo podem ser substituídos por grupos substituintes independentemente selecionados dentre halogênios (por exemplo haloalquila tal como -CF3 ou - CF2H), C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)VC3-7 cicloalquila, -(CH2)VC4-7 cicloalquenila, - (CH2)V arila, -(CH2)V heterociclila, -(CH2)V heteroarila, -C6H4S(O)qC1-6 alquila, - C(Ph)3, -CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OC(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, - OC(O)NR'R", NR'R", -N02, -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRC(S)NR'R", -NRS(O)2R', -NRC(O)OR', - C(NR)NR'R", -C(=NOR')R, -C(=NOH)NR'R", -C(O)NR'R", -C(=NCN)- NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(S)NR'R", - S(O)qR, -SO2NR'R", -SO2NRC(O)R', -OS(O)2R, -PO(OR)2 e -NO2; em que v é 0-6, q é 0-2 e cada R, R' e R" é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6 alquilarila, C1-6 alquil-heteroarila, e C1-6 alquil-heterociclila, em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6 alquilarila, C1-6 alquil-heteroarila, ou C1-6 alquil-heterociclila, podem ser opcionalmente substituídas com um a seis de grupos iguais ou diferentes selecionados dentre halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, -CO2H, CF3, CN, fenila, NH2 e -NO2; ou quando R' e R" são anexadas ao mesmo átomo de nitrogênio, os mesmo podem, junto com o átomo ao qual estão anexados, formam um nitrogênio de 5 a 7 membros que contém anel heterocíclico.

[00102] Em uma modalidade os substituintes opcionais podem ser selecionados dentre: halogênio (em particular, CI, Br ou F), C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila (em particular -CF3), C1-6 haloalcóxi (tal como -OCF3), -OH, fenila, benzila, fenóxi, benzilaóxi, benzoíla, silila, -NH2, -NHC1-4 alquila, -N(C1-4 alquila)2, -CN, -NO2, mercapto, - P=0(OH)(NH2), -S(O)2NH2, - S(O)2NHCi-4 alquila, -S(O)2N(Ci-4 alquila)2, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, CO2H, -S(O)R"' (em que R'" é alquila inferior ou cicloalquila) e - S(O)2R"' (em que R'" é alquila inferior, cicloalquila ou OH).

[00103] A menos que definido de outra forma e apenas em relação aos átomos do anel de compostos carbocíclicos ou heterocíclicos não aromáticos, os átomos do anel de tais compostos também podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois grupos = 0, em vez de ou em adição aos substituintes opcionais descritos acima.

[00104] Quando o substituinte opcional é ou contém um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila, o próprio grupo pode ser opcionalmente substituído com um a seis dos mesmos substituintes, ou substituintes diferentes, selecionados dentre halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 haloalquila (em particular -CF3), Ci-6 haloalcóxi (tal como -OCF3), -OH, fenila, benzila, fenóxi, benzilaóxi, benzoíla, -NH2, -NHC1-4 alquila, - N(Ci-4 alquila)2, -CN, -NO2, mercapto, -P=O(OH)(NH2), -S(O)2NH2, -S(O)2NHCi-4 alquila, - S(O)2N(Ci-4 alquila)2, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, CO2H, - S(O)R"' (em que R"' é alquila inferior ou cicloalquila) e -S(O)2R"' (em que R'" é alquila inferior, cicloalquila ou OH).

[00105] Conforme descrito acima, são fornecidos em um aspecto compostos de Fórmula (I):

[00106] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que

[00107] R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionado dentre H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, halogênio, C1-C6 alquil-halo opcionalmente substituída; C1-C6 tioalquila opcionalmente substituída, -SR, -NRR', C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída e C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída,

[00108] R5 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, halogênio, C1-C6 alquil-halo opcionalmente substituído; C1-C6 tioalquila opcionalmente substituída, - SR, -NRR', C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída e C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída,

[00109] L é um aglutinante divalente selecionado dentre uma ligação, alquileno opcionalmente substituído C1-C20, alquenileno opcionalmente substituído C1-C2o, alquinileno opcionalmente substituído C1-C20;

[00110] Y é ausente ou é um aglutinante divalente selecionado dentre C3-C6 cicloalquileno opcionalmente substituído, C2-Ci2 heterociclila opcionalmente substituída, Cs-C12 arileno opcionalmente substituído, C2-C12 heteroarileno opcionalmente substituído, -C(O)-NR-, -C(O)-NR-(CH2)y-, - C(O)-O-, -C(O)-OR-, - C(O)-O-(CH2)y-, -C(O)-, -C(CX3)-NR-, -CRR'X-NR-, -NR-C(O)- NR'-, -O-C(O)O-, - C=N-0-, -SO2-NR-, -(CH2)X-NR-, -(CH2)y-S-(CH2)z-, -(CH2)y-O- (CH2)Z-, em que y e z são, cada um, números inteiros independentemente selecionados dentre 0, 1, 2, 3 e 4;

[00111] R6 é selecionado dentre H, -COOR, -OR, -NRR' , -SR, Ci-C20 alquila opcionalmente substituída, C20-C2o alquenila opcionalmente substituída, C2C20 alquinila opcionalmente substituída; C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, Cs-C12 arila opcionalmente substituída, C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída ou C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C1-C6 alcanolamina opcionalmente substituída, aminoácido opcionalmente substituído, dipeptídeo opcionalmente substituído, tripeptídeo opcionalmente substituído e polipeptídeo opcionalmente substituído,

[00112] ou Y e R6 em conjunto formam um grupo selecionado dentre

[00113] -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10;

[00114] -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10;

[00115] -[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10; e

[00116] -[NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10,

[00117] em que R7, R8, R10, R11 e R12, em cada ocorrência, são H ou C1C6- alquila opcionalmente substituída; R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre H e um cadeia lateral de aminoácidos ou um derivado dos mesmos; e w é um número inteiro dentre 0 a 20;

[00118] R e R' são independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída e C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída, e

[00119] X é um halogênio.

[00120] Em outro aspecto, são fornecidos compostos de Fórmula (la): Fórmula (la)

[00121] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

[00122] R5 é selecionado dentre H e C1-C6 alquila opcionalmente substituída

[00123] L é um C1-C20 alquileno opcionalmente substituído,

[00124] Y é um aglutinante divalente selecionado dentre -C(O)-NR-, - C(O)-NR- (CH2)y-, -C(O)-0-, -C(O)-, -(CH2)y-S-(CH2)z-, -(CH2)y-O-(CH2)z- opcionalmente substituídos, em que y e z são, cada um, números inteiros independentemente selecionados dentre 0, 1, 2, 3 e 4;

[00125] R6 é selecionado dentre H, -COOR; Cs-Ci2 arila opcionalmente substituída, C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída, C1-C6 alcanolamina opcionalmente substituída, aminoácido opcionalmente substituído,

[00126] ou Y e R6 em conjunto formam um grupo selecionado dentre

[00127] -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10;

[00128] -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10;

[00129] em que R7, R8, R10, R11 e R12, em cada ocorrência, são H ou C1C6- alquila opcionalmente substituída; R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre H e um cadeia lateral de aminoácidos ou um derivado dos mesmos; e w é um número inteiro dentre 0 a 20;

[00130] R e R' são independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída.

[00131] Em outro aspecto, são fornecidos compostos de Fórmula (lb):

[00132] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

[00133] R5 é selecionado dentre H e metila,

[00134] R6 é selecionado dentre H, -COOR, -OH, Cs-Ci2 arila opcionalmente substituída, C2-Ci2 heteroarila opcionalmente substituída,

[00135] R é H ou Ci-C6 alquila opcionalmente substituída;

[00136] R13 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre H, fenila opcionalmente substituída e benzila opcionalmente substituída,

[00137] n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4 e 5, e

[00138] m é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3.

[00139] Em uma modalidade, L é qualquer grupo aglutinante divalente adequado. Em uma modalidade, L é uma ligação. Em outras modalidades, L é um grupo aglutinante divalente selecionado dentre C1-C20 alquileno opcionalmente substituído, C1-C20 alquenileno opcionalmente substituído, C1-C20 alquinileno opcionalmente substituído. Em uma modalidade preferida, L é C2 alquileno. Em outra modalidade preferida, L é C3 alquileno. Em outra modalidade preferida, L é C4 alquileno. Em outra modalidade preferida, L é C5 alquileno. Em outra modalidade preferida, L é C10 alquileno.

[00140] Em uma modalidade, Y é ausente ou é qualquer grupo aglutinante divalente adequado. Em uma modalidade, Y é ausente. Em outra modalidade, Y é um grupo aglutinante divalente selecionado dentre C3-C6 cicloalquileno opcionalmente substituído, C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C5-C12 arileno opcionalmente substituído, C2-C12 heteroarileno opcionalmente substituído, -C(O)-NR-, -C(O)-NR-(CH2)y-, -C(O)-O-, -C(O)-OR-, - C(O)-O-(CH2)y-, - C(O)-, -C(CX3)-NR-, -CRR'X-NR-, -NR-C(0)-NR'-, -O-C(O)O-, - C=N-O-, -SO2-NR-, - (CH2)X-NR-, -(CH2)y-S-(CH2)z-, -(CH2)y-O-(CH2)z-, em que y e z são, cada um, números inteiros independentemente selecionados dentre 0, 1, 2, 3 e 4; R e R' são independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2- C12 heterociclila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída e C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída, e X é um halogênio. Em outra modalidade preferida, Y é - C(O)-NH-. Em outra modalidade preferida, Y é -C(O)-. Em uma modalidade preferida adicional, Y é -S-. Em uma modalidade preferida adicional, Y é -S-(CH2)2-. Em outra modalidade preferida Y é -O-. Em outra modalidade preferida Y é -C(O)-NR-(CH2)y-. Em outra modalidade preferida Y é -C(O)-NH-(CH2)2-.

[00141] Em uma modalidade, R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionadas dentre H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, halogênio, C1-C6 alquil-halo opcionalmente substituído; C1-C6 tioalquila opcionalmente substituída, -SR, -NRR', C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída e C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída; em que R e R' são independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída e C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade preferida, uma ou mais dentre R1, R2, R3 e R4 são H. Em outra modalidade preferida R1 é H. Em outra modalidade preferida, R2 é H. Em outra modalidade preferida, R3 é H. Em outra modalidade preferida, R4 é H.

[00142] Em uma modalidade, R5 é selecionado dentre H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, halogênio, C1-C6 alquil-halo opcionalmente substituído; C1-C6 tioalquila opcionalmente substituída, -SR, -NRR', C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída e C2-Ci2 heteroarila opcionalmente substituída, em que R e R' são independentemente H, Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída e C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade preferida, R5 é H. Em outra modalidade preferida, R5 é metila.

[00143] Em uma modalidade, R6 é selecionado dentre H, -OR, -C(O)OR, C(O)NR, -NRR', -SR, C1-C20 alquila opcionalmente substituída, C2-C20 alquenila opcionalmente substituída, C2-C20 alquinila opcionalmente substituída; C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída, C2C12 heteroarila opcionalmente substituída ou C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C1-C6 alcanolamina opcionalmente substituída, aminoácido opcionalmente substituído, dipeptídeo opcionalmente substituído, tripeptídeo opcionalmente substituído e polipeptídeo opcionalmente substituído, em que R e R' são independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C2-C12 heterociclila opcionalmente substituída, C2-C12 arila opcionalmente substituída e C2-C12 heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade preferida, R6 é H. Em outras modalidades preferidas, R6 é C2-C12 arila opcionalmente substituída. Em outras modalidades preferidas, R6 é C6 arila opcionalmente substituída. Em modalidades preferidas adicionais, R6 é uma C2-C12 arila substituída por um ou mais grupos alcóxi. Em outras modalidades preferidas, R6 é uma C2-C12 arila substituída por um ou mais grupos metóxi. Em modalidades preferidas adicionais, R6 é uma C6 arila substituída por dois grupos metóxi. Em modalidades preferidas adicionais, R6 é uma 3,4-dimetóxi fenila. Em outras modalidades preferidas, R6 é um grupo derivado de um aminoácido. Em outras modalidades preferidas, R6 é um grupo derivado de um aminoálcool. Em modalidades preferidas adicionais, R6 é um grupo derivado de fenilalanina.

[00144] Em outras modalidades, Y e R6 podem ser em conjunto para formar um grupo de fórmula a) -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10 b) -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10; c) -[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10; ou d) - [NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10;

[00145] em que R7, R8, R10, R11 e R12, em cada ocorrência, são H ou C1C6- alquila opcionalmente substituída; R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre H e um cadeia lateral de aminoácidos ou um derivado dos mesmos; e w é um número inteiro dentre 0 a 20; Em algumas modalidades, R7 é H. Em algumas modalidades, R8 é H. Em algumas modalidades, R11 é H. Em algumas modalidades, R12 é H. Em algumas modalidades, R10 é selecionado dentre H, metila, etila, propila e t-butila. Em algumas modalidades, w é um número inteiro de 0 a 10. Em algumas modalidades, w é 1. Em algumas modalidades, w é 2. Em algumas modalidades, w é 3. Em algumas modalidades, R9 é H ou uma cadeia lateral de aminoácidos ou um derivado dos mesmos selecionado dentre o grupo que consiste

[00146] Em algumas modalidades, Y e R6 são em conjunto para formar um grupo de fórmula -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10 em que R7, R8 e R10 são H,

[00147] Em relação à compostos de Fórmula (I) revelados no presente documento, as seguintes combinações de qualquer uma ou mais dentre (i) a (viii) são contempladas: (i) R1 é H; (ii) R2 é H; (iii) R3 é H; (iv) R4 é H; (v) R5 é H; ou R5 é metila; (vi) L é uma ligação; ou L é C2 alquileno; ou L é C3 alquileno; ou L é C4 alquileno; ou L é C5 alquileno; ou L é C10 alquileno; (vii) Y é ausente; ou Y é -C(O) -NH-; ou Y é -C(O)-NH-(CH2)y-; ou Y é -C(O)-NH-(CH2)2-; ou Y é -C(O)-0-; ou Y é -C(O)-; ou Y é -S-; ou Y é -S-(CH2)2-; ou Y -0-; (viii) R6 é H; ou R6 é -COOH; ou R6 é -fenila; ou R6 é -3,4-dimetóxi fenila; ou R6 é heteroarila; ou R6 é um aminoácido ou um derivado dos mesmos; ou R6 é um aminoálcool ou um derivado dos mesmos; ou Y e R6 em conjunto formam um grupo de fórmula a) -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10 b) -C(O)-[NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10; c) -[NR7-C(R8)(R9)-C(O)]w-OR10; ou d) - [NR7-C(R8)(R9)-C(R11)(R12)]w-OR10, em que R7, R8, R9, R10', R11 e R12 e w são como definidos anteriormente.

[00148] Os compostos representativos de Fórmula (I) incluem: TABELA 3: COMPOSTOS REPRESENTATIVOS DE FÓRMULA (I)

[00149] Os sais dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou as modalidades mencionadas anteriormente no presente documento são preferencialmente farmaceuticamente aceitáveis, mas será observado que sais farmaceuticamente não aceitáveis também estão dentro do escopo da presente invenção, uma vez que esse são úteis como intermediários na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais também podem ser cosmeticamente aceitáveis desde que os compostos sejam utilizados para fins antienvelhecimento.

[00150] Será observado que os compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou das modalidades mencionadas anteriormente no presente documento, e os sais dos mesmos, podem ser apresentados na forma de derivados farmaceuticamente aceitáveis. O termo “derivado farmaceuticamente aceitável" inclui ésteres, pró-fármacos, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) ou Fórmula (lb) ou sais dos mesmos. Os derivados farmaceuticamente aceitáveis podem incluir qualquer hidrato farmaceuticamente aceitável ou qualquer outro composto ou pró-fármaco que, após administração a um sujeito, seja capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto de Fórmula (I), ou um metabolito ativo ou resíduo do mesmo.

[00151] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido, sais de adição de base e os sais de aminas quaternárias e piridínios. Os sais de adição de ácido são formados a partir de um composto da presente invenção e um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável, incluindo, porém sem limitação, cloridrato, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfônico, toluenossulfônico, benzenossulfônico, acético, propiônico, ascórbico, cítrico, malônico, ácidos fumárico, maleico, lático, salicílico, sulfâmico ou tartárico. O contraíon de aminas quaternárias e piridínios inclui cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, citrato, acetato, malonato, fumarato, sulfamato e tartarato. Os sais de adição de base incluem, porém sem limitação, sais como sódio, potássio, cálcio, lítio, magnésio, amônio e alquilamônio. Além disso, grupos que contém nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes como haletos de alquila inferior, como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; dialquil sulfatos como sulfato de dimetila e dietila; e outros. Os sais podem ser feitos de uma maneira conhecida, por exemplo, tratando o composto com um ácido ou base apropriado na presença de um solvente adequado.

[00152] Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou modalidades mencionadas acima podem estar na forma cristalina e/ou como solvatos (por exemplo, hidratos) e pretende-se que ambas as formas estejam dentro do escopo da presente invenção. O termo "solvato" é um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e um solvente. Tais solventes não devem interferir com a atividade biológica do soluto. Os solventes podem ser, a título de exemplo, água, etanol ou ácido acético. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na arte.

[00153] O termo "pró-fármaco" é utilizado no seu sentido mais amplo e abrange os derivados que são convertidos in vivo nos compostos da presente invenção. Tais derivados ocorreriam facilmente aos especialistas na técnica e incluem, por exemplo, compostos onde um grupo hidroxi livre é convertido em um derivado éster ou um átomo de nitrogênio do anel é convertido em um N-óxido. Exemplos de derivados éster incluem ésteres alquílicos, ésteres de fosfato e os formados a partir de aminoácidos, preferencialmente valina. Qualquer composto que é um pró-fármaco de um composto de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou as modalidades mencionadas acima, está dentro do escopo e espírito da presente invenção.

[00154] O termo "éster farmaceuticamente aceitável" inclui ésteres biologicamente aceitáveis do composto de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou modalidades mencionadas anteriormente, como derivados de ácido sulfônico, fosfônico e carboxílico.

[00155] Assim, em outro aspecto da presente invenção, é fornecido um pró-fármaco éster ou farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção ou de sal do mesmo.

[00156] Será observado que os compostos da invenção têm pelo menos um centro assimétrico e, portanto, têm capacidade para existir em mais de uma forma estereoisomérica. A presente invenção se estende a cada uma dessas formas individualmente e a suas misturas, incluindo racematos. Os isômeros podem ser separados convencionalmente por métodos cromatográficos ou usando um agente de resolução. Alternativamente, os isômeros individuais podem ser preparados por síntese assimétrica utilizando intermediários quirais. Onde o composto tiver pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, pode ocorrer nas formas Z e E com todas as formas isoméricas dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou modalidades mencionadas aqui antes de serem incluídas na presente invenção.

[00157] A presente invenção também inclui onde possível um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável tal como um éster, solvato e/ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, das modalidades mencionadas acima da invenção.

[00158] Em outro aspecto da presente invenção, é fornecido uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos mencionados anteriormente ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e, opcionalmente, um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Ainda um outro aspecto da presente invenção, há uma composição cosmética que compreende uma quantidade cosmeticamente eficaz de um ou mais dos compostos mencionados acima ou sais farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Uma formulação cosmética é útil para melhorar os efeitos do envelhecimento e pode ser referida como uma formulação antienvelhecimento.

[00159] O termo "composição" destina-se a incluir a formulação de um ingrediente ativo com material de encapsulamento como veículo, para dar uma cápsula na qual o ingrediente ativo (com ou sem outro veículo) é cercado por veículos.

[00160] As composições ou formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), ocular, vaginal ou parentérica (incluindo administração intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

[00161] Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) ou Fórmula (lb) ou as modalidades mencionadas acima, em conjunto com um adjuvante, veículo ou diluente convencional, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias dos mesmos, e, nessa forma, podem ser empregados como sólidos, como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo).

[00162] Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e essas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo proporcional à faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. Formulações que contêm dez (10) miligramas de ingrediente ativo ou, mais amplamente, 0,1 a cem (100) miligramas, por comprimido, são formas de dosagem unitárias representativas adequadas.

[00163] Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou modalidades mencionadas acima podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem orais, tópicas, oculares e parentéricas. Será evidente para os especialistas na técnica que as seguintes formas de dosagem podem compreender, como componente ativo, um composto de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00164] Para preparar as composições farmacêuticas a partir dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) ou Fórmula (lb) ou das modalidades mencionadas anteriormente no presente documento, veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios, grânulos dispensáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulamento.

[00165] Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido.

[00166] Nos comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo com a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.

[00167] Os pós e comprimidos contêm preferencialmente de cinco ou dez a cerca de setenta por cento do composto ativo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes. O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulação como veículo, fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, é cercado por um veículo, que está assim associado a ele. De modo similar, hóstias e pastilhas são incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, comprimidos, hóstias e pastilhas podem ser utilizados como formas sólidas adequadas para administração oral.

[00168] Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau, é primeiro derretida e o componente ativo é disperso de maneira homogênea, como por agitação. A mistura homogênea derretida é então derramada em moldes de tamanho conveniente, deixada esfriar e, assim, solidificar.

[00169] As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões íntimos, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizadores que contém, além do ingrediente ativo, os veículos que são conhecidos na técnica como apropriados.

[00170] As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno glicol. Por exemplo, preparações líquidas de injeção parentérica podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de polietilenoglicol.

[00171] As composições em forma líquida estéril incluem soluções estéreis, suspensões, emulsões, xaropes, elixires ou soluções oculares estéreis. O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo farmaceuticamente aceitável, como água estéril, solvente orgânico estéril ou uma mistura de ambos.

[00172] Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou as modalidades mencionadas acima podem, assim, ser formulados para administração parentérica (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção em bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes de doses múltiplas com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril e livre de pirogênio, antes do uso.

[00173] As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas pela dissolução do componente ativo em água e adição de corantes, aromas, agentes estabilizadores e espessantes adequados, conforme desejado.

[00174] As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.

[00175] Também estão incluídas preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes do uso, em preparações em forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Essas preparações podem conter, além do componente ativo, corantes, aromas, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e similares.

[00176] Para administração tópica à epiderme, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados como pomadas, cremes ou loções ou como um adesivo transdérmico. Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes, estabilizadores, dispersantes, de suspensão, espessantes ou corantes.

[00177] As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte, como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e enxaguantes bucais que compreendem o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

[00178] Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser fornecidas na forma única ou multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isso pode ser alcançado pelo paciente administrando um volume predeterminado apropriado da solução ou suspensão. No caso de uma pulverização, isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização atomizada dosadora. Para melhorar a entrega e retenção nasais, um composto de Fórmula (I), Fórmula (la) ou Fórmula (lb) pode ser encapsulado com ciclodextrinas ou formulado com outros agentes que devem melhorar a entrega e retenção na mucosa nasal.

[00179] A administração no trato respiratório também pode ser alcançada por meio de uma formulação em aerossol na qual o ingrediente ativo é fornecido em uma embalagem pressurizada com um propulsor adequado, como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode também convenientemente conter um tensoativo como a lecitina. A dose do medicamento pode ser controlada através do fornecimento de uma válvula doseada.

[00180] Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada, como lactose, amido, derivados de amido, como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o transportador de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou embalagens do tipo bolha, a partir dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[00181] Nas formulações destinadas à administração no trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 5 a 10 mícrons ou menos. Esse tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização.

[00182] Para administração ocular, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como uma solução ocular estéril ou como um dispositivo de distribuição ocular (como lentes de contato e semelhantes, facilitando a liberação imediata, liberação programada ou liberação sustentada). Para administração ocular, a composição está preferencialmente na forma de uma composição oftálmica. As composições oftálmicas são preferencialmente formuladas como formulações de colírio e preenchidas em recipientes apropriados para facilitar a administração ao olho, por exemplo, um conta-gotas equipado com uma pipeta adequada. Preferencialmente, as composições são estéreis e de base aquosa, pelo uso de água purificada. Além do composto da invenção, uma composição oftálmica pode conter um ou mais dentre: um tensoativo; agentes espessantes; um antioxidante; etanol e outros excipientes, como agente isotônico, tampão, conservante e/ou agente de controle de pH. O pH da composição oftálmica está desejavelmente dentro da faixa de 4 a 8.

[00183] Quando desejado, podem ser empregues formulações adaptadas para dar libertação sustentada do ingrediente ativo. Além disso, as formulações podem estar numa forma adequada para uso cosmético para melhorar os efeitos do envelhecimento.

[00184] As preparações farmacêuticas estão preferencialmente em formas de dosagem unitárias. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, sendo que a embalagem contém quantidades discretas de preparação, como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, cachê ou pastilha em si, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma delas na forma de embalagem.

[00185] A presente invenção também inclui compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou modalidades mencionadas anteriormente no presente documento na ausência de veículo onde os compostos estão na forma de dosagem unitária.

[00186] A quantidade do composto de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (Ib), ou das modalidades mencionadas anteriormente no presente documento, que deve ser administrada pode ser na faixa de cerca de 10 mg a 2.000 mg por dia, dependendo da atividade do composto e a doença a ser tratada.

[00187] Líquidos ou pós para administração intranasal, comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa são as composições preferidas.

[00188] As preparações farmacêuticas dos compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou modalidades mencionadas anteriormente no presente documento podem ser coadministradas com um ou mais outros agentes ativos na terapia combinada. Por exemplo, a preparação farmacêutica do composto ativo pode ser coadministrada (por exemplo, separadamente, simultaneamente ou sequencialmente), com um ou mais outros agentes utilizados para tratar doenças ou distúrbios associados à disfunção mitocondrial. Por exemplo, as preparações farmacêuticas dos compostos da presente invenção podem ser coadministradas com outros agentes de proteção mitocondrial ou compostos antioxidantes ou um componente que modula o metabolismo energético, como precursores ou produtos da respiração celular. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica que compreende adicionalmente um agente antidiabético como um agente ativo adicional é fornecida.

[00189] Além disso, as preparações farmacêuticas dos compostos ativos podem ser coadministradas (por exemplo, separadamente, simultaneamente ou sequencialmente) tratar, prevenir, melhorar ou reduzir a disfunção mitocondrial induzida por drogas ou induzida pelo ambiente. Por exemplo, as preparações farmacêuticas dos compostos ativos podem ser coadministradas com outros agentes ativos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial, para tratar, prevenir, melhorar ou reduzir a disfunção mitocondrial induzida por droga ou ambiente resultante. Exemplos de outros agentes ativos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem um antiviral; um agente anticancerígeno; um antibiótico; um fármaco de CNS; um fármaco para hipertensão; um antraciclinas; um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID); um anestésico; um beta bloqueador; um antiarrítmico; um antidiabético; um anti- inflamatório; ou outro agente. Consequentemente, está previsto que as preparações farmacêuticas dos compostos de Fórmula (I) possam ser coadministradas para tratar, prevenir, melhorar ou reduzir o efeito negativo na atividade ou função mitocondrial associada à administração de outros agentes ativos.

[00190] Exemplos de antivirais que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem abacavir, didanosina, emtricitabina, entecavir, emtricitabina, lamivudina, nevirapina, telbivudina, tenofovir, tipranavir, estavudina, zalcitabina e zidovudina. Exemplos de agentes anticâncer que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem trióxido de arsênico, cetuximabe, dacarbazina, denileucina, diftitox, flutamida, gemtuzumabe, metotrexato, mitoxantrona, pentostatina e tamoxifeno. Exemplos de antibióticos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem antimicina A, isoniazida, cloranfenicol, etambutol, gentamicina, cetoconazol, linezolida, estreptozocina, estreptomicina, tobramicina, tetraciclinas e trovafloxacino. Exemplos de fármacos de CNS que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem amitriptilina, anfetaminas, atomoxetina, clorpromazina, cocaína, dantrolene, desipramina, divalproex, droperidol, felbamato, flufenazina, imipramina, metanfetamina, naltrexona, nefazodona, pergolida e ácido valproico. Exemplos de fármacos para hipertensão que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem bosentana. Exemplos de antraciclinas que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina. Exemplos de fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem aspirina, celecoxibe, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, ácido mefenâmico, meloxicam, naproxeno, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tioridazina e tolmetina. Exemplos de anestésicos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem bupivacaína e isoflurano. Exemplos de beta bloqueadores que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem atenolol. Exemplos de antiarrítmicos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem amiodarona, disopiramida, dofetilida e ibutilida. Exemplos de antidiabéticos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem pioglitazona e rosiglitazona. Exemplos de agentes anti-inflamatório que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem prednisolona, dexametasona, hidrocortisona e triancinolona. Exemplos de outros agentes que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem clioquinol, cianeto, hexaclorofeno, rotenona e estatinas. A título de exemplo, está previsto que as preparações farmacêuticas dos compostos de Fórmula (I) possam ser coadministradas para tratar, prevenir, melhorar ou reduzir o efeito negativo na atividade ou função mitocondrial associada à administração de outros agentes ativos.

[00191] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade que é suficiente para efetuar o tratamento, como definido acima, quando administrada a um indivíduo, como um mamífero, incluindo um ser humano necessitado de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do sujeito e do estado da doença a ser tratada, da gravidade da aflição e do modo de administração, e pode ser determinada rotineiramente por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[00192] O termo "tratamento", tal como utilizado no presente documento, abrange qualquer tratamento de uma condição ou doença em um animal, preferencialmente um mamífero, mais preferencialmente um humano, e inclui: (i) impedir que a doença ou afecção ocorra em um sujeito que pode ser predisposto à doença, mas que ainda não foi diagnosticado com a mesma; (ii) inibir a doença ou afecção, isto é, interromper seu desenvolvimento; (iii) aliviar a doença ou afecção, isto é, causar regressão de "tratamento" também inclui tratamento cosmético, que inclui tratamento cosmético não terapêutico para melhorar os efeitos do envelhecimento.

[00193] É possibilitado, no presente documento, um método para tratamento de um sujeito mamífero que compreende a administração de um composto de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou composições dos mesmos. Considera-se que os compostos de Fórmula (I), e composições farmacêuticas dos mesmos, possibilitados no presente documento são úteis profilaxia e/ou tratamento de doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial.

[00194] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são principalmente doenças mitocondriais incluindo, porém sem limitação, neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), neuropatia óptica dominante (DOA), Síndrome de Leigh, Ataxia de Friedreich, miopatia mitocondrial, encefalomiopatia, acidose láctica, sintomas de acidente vascular cerebral (MELAS), epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (MERRF), encefalomiopatia gastrointestinal mioneurogênica (MNGIE), Síndrome de Kearns-Sayre, Deficiência de CoQ.10 ou deficiências do complexo mitocondrial, neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa, e ptose (NARP).

[00195] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são doenças neurodegenerativas ou neuromusculares associadas com disfunção mitocondrial, incluindo, porém sem limitação, ataxias espinocerebelares, ataxia telangiectasia, apraxia oculomotora de ataxia 1 e 2 (AOA1 e 2), convulsões epilépticas, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença do neurônio motor (MND), doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, lesão por acidente vascular cerebral/reperfusão, ou demência, distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia muscular de Becker (BMD), distrofia muscular da cintura e dos membros (LGMD), cardiomiopatia dilatada ligada ao X (XLDCM), neurodegeneração associada à pantotenato cinase (PKAN,), atrofia muscular espinhal (SMA), esclerose múltipla e esclerose múltipla progressiva primária (PP- MS), doença de Kugelberg-Welander e doença de Werdnig-Hoffmann, diabetes mellitus e surdez (DAD).

[00196] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são distúrbios metabólicos associados com disfunção mitocondrial, incluindo, porém sem limitação, Síndrome de Wolfram, doença hepática não alcoólica (isto é, NAFLD, NASH, cirrose), declínio físico relacionado ao envelhecimento, obesidade, sobrepeso, diabetes mellitus, diabetes tipo II, retinopatia diabética e síndrome metabólica.

[00197] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são distúrbios psiquiátricos associados com disfunção mitocondrial incluindo, porém sem limitação, esquizofrenia, principais transtornos depressivos, distúrbio bipolar, epilepsia, transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) e distúrbios do ritmo circadiano.

[00198] Em uma modalidade, as doenças e distúrbios associados com disfunção mitocondrial são distúrbios inflamatórios associados com disfunção mitocondrial, incluindo, porém sem limitação, colite ulcerosa (UC), doença de Crohn (CD), artrite, psoríase ou artrite reumatoide, enxaqueca, síndrome do olho seco, uveíte, conjuntivite alérgica, inflamação pós-operatória e lesão renal aguda. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio associado com disfunção mitocondrial são os efeitos de envelhecimento. Portanto, propõe-se que os compostos descritos no presente documento tenham um efeito antienvelhecimento por meio da melhoria da disfunção mitocondrial.

[00199] Em uma modalidade, a doença e distúrbio é causada pela disfunção mitocondrial induzida por fármaco ou induzida pelo ambiente. Por exemplo, fatores que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem disfunção mitocondrial induzida por fármaco ou ambiente resultante de um antiviral; um agente anticancerígeno; um antibiótico; um fármaco de CNS; um fármaco para hipertensão; uma antraciclina; um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID); um anestésico; um beta bloqueador; um antiarrítmico; um antidiabético; um anti-inflamatório; ou outro agente.

[00200] Exemplos de antivirais que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem abacavir, didanosina, emtricitabina, entecavir, emtricitabina, lamivudina, nevirapina, telbivudina, tenofovir, tipranavir, estavudina, zalcitabina e zidovudina. Exemplos de agentes anticâncer que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem trióxido de arsênico, cetuximabe, dacarbazina, denileucina, diftitox, flutamida, gemtuzumabe, metotrexato, mitoxantrona, pentostatina e tamoxifeno. Exemplos de antibióticos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem antimicina A, isoniazida, cloranfenicol, etambutol, gentamicina, cetoconazol, linezolida, estreptozocina, estreptomicina, tobramicina, tetraciclinas e trovafloxacino. Exemplos de fármacos de CNS que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem amitriptilina, anfetaminas, atomoxetina, clorpromazina, cocaína, dantrolene, desipramina, divalproex, droperidol, felbamato, flufenazina, imipramina, metanfetamina, naltrexona, nefazodona, pergolida e ácido valproico. Exemplos de fármacos para hipertensão que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem bosentana. Exemplos de antraciclinas que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina e idarrubicina. Exemplos de fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem aspirina, celecoxibe, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, ácido mefenâmico, meloxicam, naproxeno, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tioridazina e tolmetina. Exemplos de anestésicos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem bupivacaína e isoflurano. Exemplos de beta bloqueadores que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem atenolol. Exemplos de antiarrítmicos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem amiodarona, disopiramida, dofetilida e ibutilida. Exemplos de antidiabéticos que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem pioglitazona e rosiglitazona. Exemplos de agentes anti-inflamatório que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem prednisolona, dexametasona, hidrocortisona e triancinolona. Exemplos de outros agentes que têm um efeito negativo na atividade ou função mitocondrial incluem clioquinol, cianeto, hexaclorofeno, rotenona e estatinas.

[00201] Em uma modalidade, o mamífero é um humano.

[00202] Os termos "prevenir" e "profilaxia", conforme usado no presente documento, referem-se à administração prévia de um medicamento para evitar ou impedir o aparecimento de um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio. A pessoa versada na técnica reconhece que o termo "impedir" não é um termo absoluto. Na técnica médica, é entendida a referência à administração profilática de um medicamento para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma afecção ou sintoma da condição e esse é o sentido pretendido nesta revelação. Conforme usado em um texto padrão no campo, o Referência de Mesa do Médico, os termos "previne", "prevenir" e "prevenção" em relação a um distúrbio ou doença, referem-se a evitar a causa, efeitos, sintomas ou progressão de uma doença ou distúrbio anterior à doença ou distúrbio que se manifesta completamente. Isso também se aplica à melhoria dos efeitos do envelhecimento para reduzir o impacto imediato do envelhecimento.

[00203] Os termos "administra", "administrar” ou "administração" em referência a um composto, composição ou formulação de Fórmula (I), Fórmula (la) ou Fórmula (lb) ou modalidades mencionadas anteriormente, significa introduzir o composto no sistema do animal que precisa de tratamento. Quando um composto da presente invenção é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos, "administração" e suas variantes são entendidas como incluindo introdução simultânea e/ou sequencial do composto e dos outros agentes ativos.

[00204] Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) ou Fórmula (lb) ou modalidades mencionadas acima também podem ser utilizados em aplicações de pesquisa, como experimentos in vitro, in vivo ou ex vivo, a fim de modular um ou mais biomarcadores em um sistema experimental. Tais sistemas experimentais podem ser amostras de células, amostras de tecidos, componentes celulares ou misturas de componentes celulares, órgãos parciais, órgãos inteiros ou organismos. Tais aplicações de pesquisa podem incluir, entre outros, o uso como reagentes de ensaio, elucidação de vias bioquímicas ou avaliação dos efeitos de outros agentes no estado metabólico do sistema experimental na presença/ausência de um ou mais compostos da presente invenção.

[00205] Adicionalmente, os compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou modalidades mencionadas anteriormente no presente documento podem ser usados em testes ou ensaios bioquímicos. Tais testes podem incluir incubação de um ou mais compostos de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb), ou modalidades mencionadas anteriormente no presente documento, com uma amostra de tecido ou célula de um sujeito para avaliar a resposta potencial de um sujeito (ou a resposta de um subconjunto específico de sujeitos) à administração dos ditos um ou mais compostos, ou para determinar qual composto de Fórmula (I) ou Fórmula (la), ou modalidades mencionadas anteriormente no presente documento, produz o efeito ideal em um sujeito específico ou subconjunto de sujeitos. Consequentemente, é possibilitado no presente documento um ensaio ou uma triagem para identificar um composto de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou uma modalidade mencionada anteriormente, que modula a atividade de um ou mais biomarcadores, o ensaio compreendendo as etapas de i) obter uma amostra de células ou tecido de um sujeito ou conjunto de sujeitos nos quais a modulação de um ou mais biomarcadores pode ser testada; ii) administrar um ou mais compostos da presente invenção na amostra (ou amostras) de célula ou amostra (ou amostras) de tecido; e 3) quantificar o efeito dos compostos na modulação de um ou mais biomarcadores após administração de um ou mais compostos, em comparação com o status do biomarcador antes da administração de um ou mais compostos.

[00206] É adicionalmente possibilitado no presente documento um ensaio ou uma triagem para identificar um composto de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou uma modalidade mencionada anteriormente, que modula a atividade de um ou mais biomarcadores, o ensaio compreendendo as etapas de i) obter uma amostra de células ou tecido de um sujeito ou conjunto de sujeitos nos quais a modulação de um ou mais biomarcadores pode ser testada; ii) administrar pelo menos dois compostos da presente invenção na amostra (ou amostras) de célula ou amostra (ou amostras) de tecido; iii) quantificar o efeito dos compostos na modulação de um ou mais biomarcadores após a administração dos pelo menos dois compostos, em comparação com o status do biomarcador antes da administração dos pelo menos dois compostos, e iv) selecionar um composto para uso no tratamento, supressão ou modulação com base na quantidade de modulação determinada na etapa iii).

[00207] Em uma modalidade, o biomarcador é uma quimiocina, citocina, fator de crescimento ou agente quimiotático. No método de identificação de um composto de Fórmula (I), Fórmula (la) e Fórmula (lb) ou uma modalidade mencionada anteriormente, que modula a atividade de um ou mais biomarcadores, os compostos podem ser selecionados com base em uma ou mais propriedades físico-químicas, farmacocinéticas, biológicas e/ou fisiológicas. Exemplos de tais propriedades incluem, porém sem limitação, afinidade de ligação, seletividade, toxicidade, eficácia, estabilidade, lipofilicidade /ou atividade, como agonismo, antagonismo e/ou inibição.

[00208] A interação com um biomarcador pode ser detectada por qualquer meio conveniente, como ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria de massa (MS), calorimetria de titulação isotérmica (ITC), dispersão dinâmica da luz (DLS), ressonância plasmônica de superfície (SPR), dupla polarização interferometria (DPI), termoforese em microescala (MST), retardo do gel, retardo do filtro, coeletroforese de afinidade, ensaios de transferência de energia de ressonância bioluminescente (BRET), ensaios de transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET), ensaios de polarização de fluorescência (FP), ensaios de polarização de fluorescência (FP), ensaios de proximidade de cintilação ou imobilização para biochips ou outras superfícies, incluindo aquelas acopladas à detecção espectrométrica de massa.

[00209] O último pode ser realizado imobilizando primeiro um composto em um chip e depois adicionando uma amostra. Alternativamente, um dado biomarcador pode ser imobilizado em um chip e usado para rastrear a capacidade de um composto para se ligar a ele.

[00210] Obviamente, existem muitos outros ensaios que podem ser usados para rastrear a interação entre um composto de Fórmula (I), Fórmula (la) ou Fórmula (lb) e biomarcador. Outro ensaio é um ensaio de ligação de filtro. Neste ensaio, um de um composto, ou um biomarcador, é marcado com uma molécula repórter capaz de fornecer um sinal identificável, como um corante fluorescente, e as duas moléculas podem interagir em solução. A mistura resultante é então passada através de um filtro capaz de retardar um dos componentes, como o composto ou o biomarcador.

[00211] Diferentes compostos irão interagir com diferentes reguladores biológicos, ou diferentes reguladores irão interagir com diferentes compostos ou ambos. Além disso, diferentes compostos podem interagir com diferentes cadeias receptoras de reguladores biológicos. Por conseguinte, outro ensaio envolve o uso de colunas de afinidade que transportam quimiocinas imobilizadas. Os compostos são então passados através da coluna e é determinada a presença de retardamento dos compostos. Um gradiente de sal é convenientemente usado para eluir compostos ligados.

[00212] Outros exemplos de ensaios contemplados pela presente invenção incluem ensaios funcionais tais como ensaios com células inteiras. Tais ensaios funcionais podem fornecer informações mais úteis sobre o efeito do composto testado do que os ensaios de ligação.

[00213] Como usado no presente documento, a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se ao sal de um determinado composto, em que o sal é adequado para administração como medicamento. Por exemplo, esses sais podem ser formados pela reação de um ácido ou uma base com um grupo amino ou um grupo carboxila, respectivamente.

[00214] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, entre outros, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, entre outros, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural e aminas cíclicas isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina e N-etilpiperidina. Deverá também ser entendido que outros derivados do ácido carboxílico seriam úteis, por exemplo, amidas do ácido carboxílico, incluindo carboxamidas, alquil carboxamidas inferiores, di (alquil inferior) carboxamidas e similares.

[00215] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Os sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares.

[00216] O termo "grupo protetor" refere-se a qualquer grupo que, quando ligado a um ou mais grupos hidroxila, tiol, amina ou carboxila dos compostos, impede a ocorrência de reações nesses grupos, e tal grupo protetor pode ser removido por etapas químicas ou enzimáticas convencionais para restabelecer o grupo hidroxila, tiol, amina ou carboxila. O grupo de bloqueio removível específico empregado não é crítico e os grupos de bloqueio hidroxila removíveis preferidos incluem substituintes convencionais, como alila, benzila, acetila, cloroacetila, tiobenzila, benzilidina, fenacila, t-butil-difenilsilila e qualquer outro grupo que possa ser introduzido quimicamente em uma funcionalidade hidroxila e, posteriormente, removido seletivamente por métodos químicos ou enzimáticos em condições amenas compatíveis com a natureza do produto. Grupos de proteção são divulgados com mais detalhes em Greene e Wuts (1991), "Protective Groups in Organic Synthesis" 2<nd>Ed, John Wiley e Sons, N.Y.

[00217] Exemplos de grupos removíveis de aminoácidos incluem substituintes convencionais como t-butoxicarbonila (t-BOC), benziloxicarbonila (CBZ), fluorenilmetoxicarbonila (FMOC), aliloxicarbonila (ALOC) e similares, que podem ser removidos por condições convencionais compatíveis com a natureza de o produto.

[00218] Exemplos de grupos bloqueadores de álcool removíveis incluem substituintes convencionais tais como éteres, incluindo éteres metílicos, éter t- butílico, éteres silílicos; éter metoximetílico (MOM), éter alílico, éteres benzílicos e ésteres, como ésteres de ácido acético (AcO-) e ésteres de ácido benzoico, que podem ser removidos por condições convencionais compatíveis com a natureza do produto.

[00219] Exemplos de grupos removíveis de bloqueio de carbonila ou ácido incluem substituintes convencionais, como ésteres, incluindo éster metílico, éster t-butílico, ésteres benzílicos, que podem ser removidos por condições convencionais compatíveis com a natureza do produto.

[00220] "Seletividade" ou "especificidade" em geral é uma medida das preferências de ligação de um ligante para diferentes receptores e/ou uma medida das preferências de ligação de diferentes ligantes para um receptor. A seletividade de um ligante em relação ao seu receptor alvo em relação a outro receptor é dada pela razão dos respectivos valores de Kd (isto é, as constantes de dissociação para cada complexo ligante-receptor) ou nos casos em que um efeito biológico é observado abaixo o Kd, a seletividade é dada pela razão dos respectivos valores de EC50 (ou seja, as concentrações que produzem 50% da resposta máxima para o ligante interagindo com os dois receptores distintos).

EXEMPLOS ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS E DESCRIÇÃO

[00221] Por conveniência, muitas porções químicas são representadas pelo uso de abreviações conhecidas, incluindo, porém sem limitação, metila (Me), etila (Et), n-propila (nPr), isopropila (iPr), n-butila (nBu), terc-butila (tBu), n-hexila (nHex), ciclo-hexila (cHex), fenil (Ph), metóxi (MeO), etóxi (EtO), trimetilsilila (TMS), terc-butiloxicarbonila (Boc) e acetila (Ac).

[00222] Por conveniência, muitas porções químicas são representadas pelo uso de abreviações conhecidas, incluindo, porém sem limitação, metanol (MeOH), etanol (EtOH), éter dietílico (Et2O), acetato de etila (EtOAc), trietilamina (TEA), diclorometano (cloreto de metileno, DCM), ácido trifluoroacético (TFA), trifluoroetanol (TFE), dimetilformamida (DMF), sulfato de sódio (Na2SO4), tetra- hidrofurano (THF), ácido meto-cloroperoxibenzoico (mCPBA), sal de sódio do hexametildisilazano (NaHMDS), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-ila)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), dimetilsulfóxido (DMSO), sulfato de magnésio (MgS04), carbonato de hidrogênio de sódio (NaHC03), terc-butanol (t-BuOH), sal de hidrocloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC1.HC1), fluoreto de tetra-n-butilamônico (TBAF), brometo tetra-n-butilamônico (TBAB), N,N- diisopropiletilamina (DIPEA), terc-butiladimetilsilila (TBDMS), 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), trans-diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (PdCl2(PPh3)2), tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) (Pd(PPh3)4) tris(dibenzilaideneacetona) dipaládio(O) (Pd2(dba)3), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônico (i-Bu3PH.BF4), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (Xantphos), trifenilafosfina (PPh3), azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD), clorocromato de piridínio (PCC), dimetilsulfureto de borano (BMS), isopropóxido de titânio (TiO1Pr4), triacetoxiboro- hidreto de sódio (NaBH(OAc)3), cianoboro-hidreto de sódio (NaBH3(CN)), boro- hidreto de sódio (NaBH4), cloreto de amônio (NH4C1), clorofórmio (CHC13), dióxido de manganês (MnO2), carbonato de potássio (K2CO3), 1,2-dicloroetano (DCE), azida de sódio (NaN3), nitrito de sódio (NaNO2) e dicarbonato di-terc-butila (Boc2O). PROCEDIMENTO GERAL A: SÍNTESE DE ÁCIDO QUINONA; DESCARBOXILAÇÃO RADICAL MEDIADA EM PRATA

[00223] Ácido carboxílico (2 equiv.) foi adicionado a uma solução de menadiona (1 equiv.) em CH3CN/H2O (3:1) e a mistura foi aquecida para 75 °C. A essa solução, foi adicionado AgNO (0,1 equiv.), seguido pela adição lenta de (NH4)2S2O8 (2,5 equiv.) em H2O (5 ml) por 10 min. A mistura resultante foi agitada por 2 h adicionais. A mistura foi resfriada para temperatura do ambiente, extraída com diclorometano e o extrato orgânico lavado com H2O. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica). PROCEDIMENTO GERAL B: ACOPLAMENTO DE AMIDA DE QUINONA

[00224] Ácido quinona (1 equiv.) foi adicionado a diclorometano anidro (5 a 10 ml) sob uma atmosfera de N2 e resfriado para 0 °C. Amina (1 equiv.), dimetilaminopiridina (DMAP, 0,1 equiv.), trietilamina (Et3N, 2,5 equiv.) e um agente de ligação (1,4 equiv.) foram adicionados consecutivamente e a mistura de reação aqueceu lentamente para temperatura do ambiente antes de ser deixada durante a noite. A reação foi arrefecida bruscamente com H2O (20 ml) e a camada orgânica lavada com solução saturada de KHS04, solução saturada de NaHCO3 e H2O. A camada orgânica foi secada com MgS04, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica) para fornecer o análogo puro. PROCEDIMENTO GERAL C: MÉTODO DE DESPROTEÇÃO DO ÉSTER TERC-BUTÍLICO

[00225] Os ésteres t-butílicos foram adicionados a TFA a 10% em diclorometano (5,0 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite antes de o solvente ser removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi obtido e purificado por cromatografia flash (gel de sílica) para fornecer o análogo puro. EXEMPLOS REPRESENTATIVOS

[00226] Os exemplos representativos de compostos de Fórmula (I) foram gerados como descrito sob Procedimentos Gerais A, B e/ou C. EXEMPLO 1: 2-(10-HIDROXIDECIL)-3 METIL-L,4-NAFTOQUINONA (UTA#2)

[00227] O UTA#2 foi preparado de acordo com procedimento geral A a partir de menadiona (201 mg, 1,17 mmol) e ácido 11-hidroxiundecanoico (467 mg, 2,30 mmol) e o produto purificado por cromatografia flash (40% de acetato de etila/hexanos) para fornecer UTA#2 como um sólido amarelo pálido em 19% de rendimento (168 mg, 0,511 mmol) com um ponto de fusão de 74-75 °C.

[00228] RMN de H δ (CDC13, 300 MHz): 1,24 - 1,57 (m, 16H), 2,17 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,65 - 7,69 (m, 2H), 8,04 - 8,07 (m, 2H) ; RMN de 13C δ (CDC13, 75 MHz): 12,8, 25,8, 27,2, 28,9, 29,5, 29,6, 29,7, 30,1, 32,9, 63,2, 126,3, 126,4 132,3, 132,4, 133,4, 133,5, 143,3, 147,7, 184,9, 185,5 (um carbono sobreposto) ; HRMS: Para C2iH2803, previsto 328,20384, encontrado 328,20383; MS m/z (EI+): 328 (M+, 62), 310 (5), 211 (10), 187 (100), 174 (12) 158 (18); IR Vmax: 3.525, 2.917, 2.848, 1.658, 1.618, 1.593, 1.459, 1.738, 1.327, 1.297, 717 EXEMPLO 2: ÁCIDO 4-(3-METIL-L,4-NAFTALEN-2-IL)-BUTANOICO (UTA#23)

[00229] UTA#23 foi preparado de acordo com procedimento geral A a partir de menadiona (1,953 g, 11,34 mmol) e ácido glutárico (3,041 g, 23,01 mmol) e purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 100% de CH2CI2 seguido por 100% de acetato de etila) para fornecer UTA#23 como um sólido amarelo em 40% de rendimento (1,169 g, 4,525 mmol) com um ponto de fusão de 74 a 78 °C.

[00230] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,82 (quin, J =7,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,46 (t, J =7,2 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,66 - 7,69 (m, 2H), 8,04 - 8,06 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,84, 23,57, 26,41, 33,89, 126,43, 126,50, 132,24, 132,28, 133,61, 133,62, 144,15, 146,27, 179,39, 184,77, 185,36; IR Vmax: 3.064, 2.938, 2.359, 2.340, 1.706, 1.699, 1.695, 1.658, 1.616, 1.595, 1.412, 1.379, 1.325, 1.295, 1.260, 717, 692, 66 EXEMPLO 3: ÁCIDO 25-(3-METIL-L,4-NAFTOQUINONA-2- IL)PENTANOICO (UTA#67)

[00231] O UTA#67 foi preparado de acordo com procedimento geral A a partir de menadiona (2,1636 g, 12,566 mmol) e ácido adípico (3,7242 g, 25,484 mmol) e o produto purificado por cromatografia flash (100% de diclorometano seguido por 100% de acetato de etila) para fornecer UTA#67 como um sólido amarelo cristalino em 78% de rendimento (2,6528 g, 9,7422 mmol) com um ponto de fusão de 66 a 70 °C.

[00232] RMN de 1H δ (CDC13, 400 MHz): 1,49 - 1.57 (m, 2H), 1,70 - 1,77 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,40 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,66 - 7,68 (m, 2H), 8,03 - 8,05 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,7, 24,9, 26,7, 28,1, 33,8, 126,3, 126,4, 132,20, 132,21, 133,4, 133,5, 143,5, 146,8, 179,6, 184,7, 185,3; IR Vmax: 2.939, 1.705, 1.658, 1.618, 1.595, 1.379, 1.327, 1.294, 1.261, 715 EXEMPLO 4: ÁCIDO 4-(L,4-NAFTOQUINONA-2-IL)BUTANOICO (UTA#59)

[00233] UTA#59 foi preparado de acordo com procedimento geral A a partir de naftoquinona (1,9989 g, 12,64 mmol) e ácido glutárico (0,8354 mg, 6,323 mmol) e o produto purificado por um sistema de cromatografia flash automático Reveleris X2 (marca registrada) (Eluente: gradiente 0 a 80 % acetato de etila em hexano, Coluna: Reveleris (marca registrada) Sílica 24 g, taxa de fluxo: 18 ml/min) para fornecer UTA#59 como um sólido marrom em 42% de rendimento (0,6546 g, 2,680 mmol) com um ponto de fusão de 120 a 122 °C.

[00234] RMN de H δ (CD3OD, 400 MHz): 1,90 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 2H), 6,85 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,80 (m, 2H), 8,02 - 8,04 (m, 1H), 8,07 - 8,10 (m, 1H); RMN de 13C δ (CD3OD, 100 MHz): 24,4, 30,0, 34,3, 126,8, 127,4, 133,4, 133,7, 134,8, 134,9, 136,0, 152,4, 186,1, 186,3 (um carbono faltando ou sobreposto) ; IR Vmax: 2.956, 1.699, 1.660, 1.620, 1.953, 1.417, 1.327, 1.303, 1.265, 1.143, 783, 661 EXEMPLO 5: (/F)-METIL-2(4-(3-METIL-L,4-NAFTOQUINONA-2- IL)BUTAMIDA)-3- FENILPROPANOATO (UTA#35)

[00235] UTA#35 foi preparado de acordo com procedimento geral B a partir de UTA#23 (107,7 mg, 0,4170 mmol) e éster metílico de (K)-fenilalanina (90,4 mg, 0,4193 mmol). O produto purificado por um sistema de cromatografia flash automático Reveleris X2 (marca registrada) (Eluente: gradiente 100% de Hexanos - 100% de acetato de etila, Coluna: Reveleris (marca registrada) Sílica 4 g, taxa de fluxo: 18 ml/min) para fornecer UTA#35 como um óleo amarelo em 29% de rendimento (51,3 mg, 0,1223 mmol).

[00236] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,80 (quin, J = 8,2 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,9, 2H), 3,15 (qd, J = 14,0, 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,11 (d, J = 7,8, 1H), 4,92 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,14 (m, 2H), 7,24 - 7,31 (m, 3H), 7,70 - 7,72 (m, 2H), 8,07 - 8,10 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,9, 24,3, 26,4, 23,9, 38,1, 52,5, 53,2, 126,4, 126,5, 127,3 128,7 (dois carbonos), 129,4 (dois carbonos), 132,2, 132,3, 133,5, 133,6, 136,1, 144,2, 146,4, 172,0, 172,3, 184,9, 185,3; HRMS: For C25H25N1O5, previsto 419,17327, encontrado 419,17403; MS m/z (EI+): 419 (M+, 45), 241 (100), 197 (50), 162 (100), 120 (45); IR Vmax: 3.371, 3.293, 2.951, 1745, 1.652, 1.596, 1.538, 1.436, 1.378, 1.329, 1.295, 1.215, 717 EXEMPLO 6: (5)-TERC-BUTIL-2-(4-(3-METIL-L,4-NAFTOQUINONA-2- IL)BUTANAMIDA)-3- FENILPROPANOATO (UTA#36)

[00237] UTA#36 foi preparado de acordo com procedimento geral B a partir de UTA#23 (504,2 mg, 1,9522 mmol) e éster t-butílico de L-fenilalanina HCl (489,4 mg, 1,9023 mmol) e o produto purificado por cromatografia flash (40% de acetato de etila/hexanos) para fornecer UTA#36 como um óleo amarelo em 36% de rendimento (317,3 mg, 0,6875 mmol).

[00238] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,40 (s, 9H), 1,78 (quin, J = 7,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,04 - 3,13 (m, 2H), 4,77 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,27 (m, 5H), 7,66 - 7,69 (m, 2H), 8,04 - 8,07 (m, 2H)

[00239] RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,8, 24,3, 26,3, 28,0 (três carbonos), 36,1, 38,2, 53,5, 82,4, 126,3, 126,4, 127,0, 128,4 (dois carbonos), 129,5 (dois carbonos), 132,21, 132,26, 133,4, 133,5, 136,3, 144,0, 146,4, 170,9, 171,8, 184,8, 185,3; [a]D20: +36,24° (c 0,91, CHC13); IR Vmax: 3.420, 2.978, 1.732, 1.658, 1.595, 1.525, 1.367, 1.329, 1.294, 1.257, 1.226, 1.155, 700 EXEMPLO 7: (5)-TERC-BUTIL-L-(4-(3-METIL-L,4-NAFTOQUINONA-2- IL)BUTANOIL)PIRROLIDINA-2-CARBOXILATO (UTA#42)

[00240] UTA#42 foi preparado de acordo com procedimento geral B a partir de UTA#23 (196,9 mg, 0,7623 mmol) e éster t-butílico de L-prolina.HCl (139,5 mg, 0,6716 mmol) e o produto purificado por cromatografia flash (60 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer UTA#42 como um óleo amarelo em 53 % de rendimento (145,8 mg, 0,3543 mmol).

[00241] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,44 (s, 9H), 1,82 - 1,88 (m, 2H), 1,90 - 1,96 (m, 2H), 2,04 - 2,13 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,36 - 2,48 (m, 2H), 2,67 - 2,71 (m, 2H), 3,47 - 3,52 (m, 1H), 3,59 - 3,64 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 8,5, 3,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,68 (m, 2H), 8,03 - 8,07 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,8, 23,7, 24,7, 26,5, 28,0 (três carbonos), 29,3, 34,1, 47,1, 59,5, 81,2, 126,2 (dois carbonos), 132,23, 132,26, 133,3 (dois carbonos), 144,0, 146,7, 171,0, 171,6, 184,7, 185,3 ; [a]D20: +48,70° (c 0,97, CHC13); IR Vmax: 2.976, 2.935, 1.735, 1.654, 1.618, 1.595, 1.456, 1.425, 1.367, 1.294, 1.153, 719 EXEMPLO 8: N-(2-(LH-INDOL-3-IL)ETIL)-4-(3-METIL-L,4- NAFTOQUINONA-2- IL)BUTANAMIDA (UTA#73

[00242] O UTA#73 foi preparado de acordo com procedimento geral B a partir de UTA#23 (193,9 mg, 0,7507 mmol) e triptamina (123,5 mg, 0,7708 mmol) e o produto purificado por cromatografia flash (80% de acetato de etila/hexanos) para fornecer UTA#73 como um óleo viscoso marrom em 42% de rendimento (127,3 mg, 0,3178 mmol).

[00243] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,77 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 6,13 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,01 (bs, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 1H), 7,11 - 7,15 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,67 (m, 2H), 7,99 - 8,04 (m, 2H), 8,69 (bs, 1H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,7, 24,3, 25,2, 26,3, 36,1, 39,9, 111,4, 112,7, 118,6, 119,3, 122,0, 122,2, 126,2 (dois carbonos), 127,3, 132,02, 132,09, 133,42, 133,47, 136,4, 143,9, 146,2, 172,6, 184,8, 185,1; IR Vmax: 3.392, 3.294, 2.935, 1.705, 1.653, 1.595, 1.527, 1.458, 1.332, 1.296, 740, 715 EXEMPLO 9: N-(4-HIDROXIFENETIL)-4-(3-METIL-L,4-NAFTOQUINONA-2- IL)BUTANAMIDA (UTA#74

[00244] UTA#74 foi preparado de acordo com procedimento geral B a partir de UTA#23 (235,6 mg, 0.9122 mmol) e tiramina (119,0 mg, 0,8675 mmol) e o produto purificado por cromatografia flash (80% de acetato de etila/hexanos) para fornecer UTA#74 como sólido amarelo em 33% de rendimento (108,9 mg, 0,2885 mmol) com um ponto de fusão de 116 a 118 °C.

[00245] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,76 (quin, J = 7,5 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 - 2,60 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 6,22 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 - 7,65 (m, 2H), 7,97 - 8,00 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,7, 24,4, 16,3, 34,7, 36,1, 41,1, 115,7 (dois carbonos), 126,3 (dois carbonos), 129,8 (dois carbonos), 129,9, 132,0, 132,1, 133,53, 133,59, 144,2, 146,2, 155,3, 173,1, 185,0, 185,2; IR Vmax: 3.365, 3.306, 2.935, 1.654, 1.616, 1.595, 1.541, 1.516, 1.375, 1.330, 1.296, 715 EXEMPLO 10: N-(3,4-DIMETOXIFENETIL)-4-(3-METIL-L,4- NAFTOQUINONA-2-IL)BUTANAMIDA (UTA#77

[00246] O UTA#77 foi preparado de acordo com procedimento geral B a partir de UTA#23 (187,5 mg, 0.7260 mmol) e 3,4-dimetoxifeniletilamina (146,6 mg, 0,8088 mmol) e o produto purificado por cromatografia flash (90% de acetato de etila/hexanos) para fornecer UTA#77 como sólido cristalino laranja pálido em 38% de rendimento (117,0 mg, 0,2776 mmol) com um ponto de fusão de 105 a 108 °C.

[00247] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,77 (quin, J = 7,7 Hz, 2H), 2,16 (S, 3H), 2,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,48 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,94 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,68 - 6,76 (m, 3H), 7,63 - 7,66 (m, 2H), 7,98 - 8,02 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,7, 24,3, 26,3, 35,2, 36,1, 40,7, 55,8, 55,9, 111,4, 111,9, 120,7, 126,25, 126,29, 131,4, 132,0, 132,1, 133,4, 133,5, 144,0, 146,2, 147,7, 149,0, 172,3, 184,8, 185,1.; IR Vmax: 3.377, 3.296, 2.935, 2.656, 1.595, 1.516, 1.462, 1.329, 1.294, 1.261, 1.236, 1.157, 1.141, 1.028, 717 EXEMPLO 12: (S)-N-(L-HIDROXI-3-FENILPROPAN-2-IL)-4-(3-METIL-L,4- NAFTIOQUINONA-2-IL)BUTANAMIDA (UTA#62)

[00248] UTA#62 foi preparado de acordo com procedimento geral B a partir de UTA#23 (133,5 mg, 5169 mmol) e L-fenilalaninol (76,4 mg, 0,5053 mmol) e o produto purificado por cromatografia flash (100% acetato de etila) para fornecer UTA#62 como óleo amarelo/laranja em 49% de rendimento (97,7 mg, 0,2496 mmol).

[00249] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,70 - 1,78 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,83 - 2,94 (m, 2H), 3,03 (bs, 1H), 3,59 (dd, J = 11,2, 5,4 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 11,2, 3,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,29 (m, 1H), 6,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,27 (m, 5H), 7,64 - 7,69 (m, 2H), 8,00 - 8,05 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,7, 24,3, 26,2, 36,2, 37,0, 52,9, 64,1, 126,35, 126,36, 126,6, 128,6 (dois carbonos), 129,2 (dois carbonos), 132,0, 132,1, 133,5, 133,6, 137,9, 144,2, 146,2, 173,1, 185,12, 185,13; [a]D20: -21,33° (c 1,57, CHC13); IR Vmax: 3369, 3296, 2933, 1.658, 1.595, 1539, 1456, 1377, 1330, 1296, 1043, 717, 702 EXEMPLO 13: (5)-2-(4-(2-(HIDROXIMETIL)PIRROLIDIN-L-IL)-4- OXOBUTIL)-3-METIL-L,4- NAFTOQUINONA (UTA#61)

[00250] O UTA#61 foi preparado de acordo com procedimento geral B a partir de UTA#23 (116,8 mg, 0,4522 mmol) e L-prolinol (159,1 mg, 0,7587 mmol) e o produto purificado por cromatografia flash (100% de acetato de etila) para fornecer UTA#61 como óleo amarelo em 36% de rendimento (49,8 mg, 1459 mmol).

[00251] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,60 (quin, J = 6,2 Hz, 2H), 1,82 - 2,02 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 - 2,72 (m, 2H), 3,50 - 3,55 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 11,3, 2,8 Hz, 1H), 4,15 - 4,22 (m, 1H), 7,66 - 7,68 (m, 2H), 8,03 - 8,07 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,8, 23,6, 24,5, 26,4, 28,3, 34,6, 48,1, 61,2, 67,3, 126.33, 126,37, 132,1, 132,2, 133,4, 133,5, 144,1, 146,6, 173,6, 184,9, 185,3; [a]D20: -35,12° (c 0,41, CHC13); IR Vmax: 3367, 2953, 2877, 1695, 1654, 1616, 1595, 1454, 1329, 1296, 1047, 732, 719 EXEMPLO 14: (S)-TERC-BUTIL 2-(4-(L,4-NAFTOQUINONA-2- IL)BUTANAMIDA)-3-FENILPROPANOATO (UTA#116)

[00252] O UTA#116 foi preparado de acordo com procedimento geral B a partir de UTA#59 (29,5 mg, 0,1208 mmol) e éster t-butílico de L-fenilalanina.HCl (34,8 mg, 0,1353 mmol) e o produto purificado por um sistema de cromatografia flash automático Reveleris X2 (marca registrada) (Eluente: gradiente 100% de Hexanos - 80% de acetato de etila, Coluna: Reveleris ® Sílica 4 g, Taxa de fluxo: 18 ml/min) para fornecer UTA#116 como um óleo marrom em 20% de rendimento (10,9 mg, 0,0243 mmol).

[00253] RMN de 1H δ (CDC13, 400 MHz): 1,43 (s, 9H), 1,91 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 2,29 (td, J = 7,5, 2,9 Hz, 2H), 2,56 - 2,60 (m, 2H), 3,10 - 3,14 (M, 2H), 4,76 - 4,81 (M, 1H), 6,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 -6 7,31 (m, 5H), 7,74 - 7,76 (m, 2H), 8,07 - 8,12 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 23,9, 28,1 (três carbonos), 29,1, 35,8, 38,2, 53,5, 82,5, 126,2, 126,7, 127,1, 128,5 (dois carbonos), 129,6 (dois carbonos), 132,2, 132,3, 133,7, 133,8, 135,3, 136,3, 150,9, 170,9, 172,5, 185,1, 185,2; [a]D20: +38,46° (c 0,39, CHC13); IR Vmax: 3.309, 2.978, 2.931, 1.732, 1.662, 1.595, 1.525, 1.367, 1.301, 1.259, 1.153, 700 UTA#116 pode, opcionalmente, ser metilado na 3 posição (R5). EXEMPLO 15: ÁCIDO (5)-2-(4-(3-METIL-L,4-NAFTOQUINONA-2- IL)BUTANAMIDA)-3-FENILPROPANOICO (UTA# 7

[00254] O UTA#37 foi preparado a partir da desproteção de UTA#36 (317,3 mg, 0,6875 mmol), pelo uso do procedimento geral C. O produto foi purificado por cromatografia flash (5% metanol/acetato de etila) para fornecer UTA#37 como óleo viscoso marrom em 79% de rendimento (219,6 mg, 0,5416 mmol).

[00255] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,72 - 1,79 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 14,1, 5,4 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,28 (m, 5H), 7,66 - 7,69 (m, 2H), 8,02 - 8,05 (m, 2H), 8,92 (bs, 1H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,8, 24,2, 26,2, 35,8, 37,3, 53,4, 126,4 (dois carbonos), 127,2, 128,7 (dois carbonos), 129,4 (dois carbonos), 132,0, 132,2, 133,5, 133,6, 135,9, 144,3, 146,2, 173,5, 174,7, 185,1, 185,2; [a]D20: +35,83° (c 0,24, CHC13); IR Vmax: 3491, 2931, 1716, 1660, 1616, 1595, 1521, 1456, 1332, 1296, 1267, 1217, 702 EXEMPLO 16: ÁCIDO (5)-L-(4-(3-METIL-L,4-NAFTOQUINONA-2- IL)BUTANOIL)PIRROLIDINA-2-CARBOXÍLICO (UTA#43)

[00256] O UTA#43 foi preparado a partir da desproteção de UTA#42 (113,8 mg, 0,2766 mmol), pelo uso do procedimento geral C. O produto foi purificado por cromatografia flash (3 % metanol/acetato de etila) para fornecer UTA#43 como óleo viscoso marrom em 65 % de rendimento (63,9 mg, 0,1798 mmol).

[00257] RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 1,82 - 1,90 (m, 2H), 2,02 - 2,08 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 - 2,33 (m, 2H), 2,45 - 2/50 (m, 2H), 0,68 - 2,72 (m, 2H), 3,49 - 3,53 (m, 1H), 3,60-3,63 (m, 1H), 4,55 - 4,58 (m, 1H), 7,53 bs, 1H), 7,68 - 7,07 (m, 2H), 8,04 - 8,08 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 12,8, 23,3, 24,8, 26,4, 28,0, 34,1, 47,8, 59,7, 126,34, 126.38, 132,1, 132,2, 133,51, 133,56, 144,2, 146,3, 173,4, 173,9, 184,8, 185,3; [a]D20: - 65,80° (c 1,69, CHC13); IR Vmax: 2976, 2956, 1732, 1.658, 1616, 1595, 1456, 1329, 1294, 1188, 717 EXEMPLO 17: ÁCIDO 3-((3-METIL-L,4-NAFTOQUINONA-2- IL)TIO)PROPANOICO (UTA#46)

[00258] Ácido 3-mercaptopropiônico (1,4 ml, 10,829 mmol) foi adicionado a uma solução de menadiona (535,8 mg, 3,1119 mmol) em metanol (50 ml) e 2- propanol (40 ml), e a mistura de reação agitada à temperatura do ambiente por 24 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e dissolvido novamente em diclorometano e lavado com 10% de solução de sulfato de cobre (2 x 25 ml) e H20 (3 x 25 ml). A camada orgânica foi secada com MgS04, filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia flash (30% de acetato de etila/hexanos) para fornecer UTA#46 como um óleo sólido vermelho em 48% de rendimento (387,4 mg, 1,4021 mmol). Dados espectrais consistentes com os relatados na literatura [9]. RMN de H δ (CDC13, 400 MHz): 2,34 (s, 3H), 2,75 (t, J =7,0 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,69 - 7,71 (m, 2H), 8,06 - 8,09 (m, 2H); RMN de 13C δ (CDC13, 100 MHz): 15,4, 28,9, 35,4, 126,7, 126,9, 132,1, 132,9, 133,5, 133,8, 145,8, 147,6, 176,2, 181,3, 182,2 EXEMPLOS FARMACOCINÉTICOS/BIOLÓGICOS EXEMPLO 18: ENSAIO DE RESGATE DE ATP AGUDO (EM CONDIÇÕES DE FUNÇÃO MITOCONDRIAL PREJUDICADA)

[00259] Os distúrbios mitocondriais são caracterizados por função mitocondrial prejudicada, que geralmente é exibida como uma síntese mitocondrial mais baixa do ATP. Essa crise de energia é vista como um dos principais contribuintes para o comprometimento celular e, finalmente, a morte celular. Assim, é necessário melhorar o status de energia aberrante associado à função mitocondrial prejudicada para normalizar a função celular e tecidual.

[00260] As células HepG2 foram semeadas a uma densidade de 5.000 células por poço em uma placa de 96 poços e incubadas por 24 horas em DMEM com 0,3 g/1 de glicose, 10% de FBS e Penicilina-Estreptomicina-Glutamina. As células foram tratadas com 1 μM quinonas na presença ou ausência de rotenona (10 μM), por 60 minutos de DMEM sem glicose, os níveis de ATP foram quantificados usando luminescência da oxidação enzimática dependente de ATP da luciferina pela luciferase. As células foram lisadas em um volume de 40 μl (EDTA 4 mM, Triton X100 a 0,2%) por cinco minutos à temperatura ambiente (RT) em um agitador orbital a 200 rpm. Em placas de 96 poços, 100 μl de tampão de medição de ATP (25 mM HEPES pH 7,25, 300 μM de D-luciferina, 5 μg/ml de luciferase de vagalume, 75 μM DTT, 6,25 mM MgCL2, 625 μM de EDTA e 1 mg/ml de BSA) foi combinado com 10 μl de lisado para iniciar a reação. A luminescência foi quantificada imediatamente usando um leitor de placas multimodo (Fluoroscan Ascent, Thermo Scientific). Os níveis de ATP foram padronizados para os níveis de proteína usando um ensaio comercial de BCA (Proteína DC; BioRad) e as alterações foram calculadas como porcentagem em relação aos níveis de células de controle tratadas com DMSO. Os dados são expressos como % de ATP em comparação com o controle não tratado (sem rotenona). Os dados representam a média + S.D. de 3 experiências independentes com 6 poços replicados (n = 6) cada.

[00261] A extensão do resgate de ATP de compostos representativos da Fórmula (I) mostrada abaixo na Tabela 4. Vitamina K, menadiona e idebenona foram usadas como controle comparativo. O DMSO foi usado como um controle. TABELA 4: ENSAIO DE RESGATE DE ATP

[00262] A função mitocondrial alterada, tal como nos distúrbios mitocondriais, pode levar a níveis de ATP celular esgotados. Como destacado na Tabela 4, os compostos representativos da Fórmula (I) resgatam significativamente os níveis de ATP sob condições de função mitocondrial prejudicada, enquanto os compostos comparativos Vitamina K e Menadiona exibiram efeitos nulos ou menores. EXEMPLO 19: RESGATE DA VIABILIDADE CELULAR NA PRESENÇA DE UM INIBIDOR MITOCONDRIAL

[00263] A disfunção mitocondrial, através da redução da produção de ATP e um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio, leva a uma sobrevivência celular significativamente reduzida. Assim, o suprimento de energia aprimorado, como visto com os compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (la) ou modalidades mencionadas anteriormente, deve proteger a viabilidade celular contra a disfunção mitocondrial.

[00264] A citoproteção de células HepG2 por naftoquinonas foi quantificada na presença da toxina mitocondrial rotenona. Resumidamente, as células HepG2 foram semeadas em placas de 96 poços a 5000 células/poço em DMEM com 0,3 g/1 de glicose, 10% de FBS e Penicilina-Estreptomicina-Glutamina. Após a incubação durante a noite em condições padrão, as células foram tratadas com os compostos de teste (10 μM) por 2 dias antes de serem desafiadas com I μM de rotenona na presença de 10 μM de compostos de teste na solução salina balanceada de Hank (HBSS) por 6 horas. Isso foi seguido de pós-incubação por mais 18 horas com apenas 10 μM de compostos de teste em HBSS. Para a medição da viabilidade celular, as células foram lavadas com 100 μl de PBS duas vezes e, em seguida, lisadas pelo uso de 40 μl de solução de lise (4 mM de EDTA, 0,2% de Triton X-100) por 5 min à temperatura do ambiente (RT) em um agitador orbital a 200 rpm. Em seguida, 10 μl do lisado foram misturados com 90 μl da mistura enzima-substrato (como descrito acima) em uma placa branca de 96 poços e a luminescência foi medida imediatamente usando um leitor de placas (Fluoroscan Ascent, Thermo Scientific). Os dados são expressos como% de viabilidade em comparação com o controle não tratado (sem rotenona). Os dados representam a média ± S.D. De 3 experiências independentes com 6 poços replicados (n = 6) cada.

[00265] A extensão da proteção da viabilidade celular contra um desafio à rotenona de compostos representativos da Fórmula (I) é mostrada abaixo na Tabela 5. Vitamina K, Menadiona e Idebenona foram usados como controles comparativos. O DMSO foi usado como um controle. TABELA 5: ENSAIO DE VIABILIDADE CELULAR

[00266] Como destacado na Tabela 5, em condições de função mitocondrial prejudicada, os compostos representativos da Fórmula (I) melhoram significativamente a proteção da viabilidade celular, especialmente quando comparados com os compostos comparativos Menadiona e Idebenona. A vitamina K do composto comparativo não exibiu efeito protetor. EXEMPLO 20: VIABILIDADE CELULAR NA PRESENÇA DE UM INIBIDOR MITOCONDRIAL

[00267] Os efeitos citoprotetores de compostos representativos da Fórmula (I) foram posteriormente examinados in vitro em resposta à toxicidade da rotenona a (10 μM). Os compostos representativos foram avaliados em células HepG2 na presença da toxina mitocondrial, rotenona, sob condições semelhantes ao Exemplo 19. As células foram tratadas com os compostos representativos dos compostos de Fórmula (I) (MμM) por 2 dias antes das células serem desafiadas com 10 μM de rotenona.

[00268] Como destacado na Figura 1, sob condições de função mitocondrial prejudicada, os compostos representativos da Fórmula (I) melhoram significativamente a viabilidade celular. Os compostos representativos de naftoquinona de Fórmula (I) (marcado como N) foram comparados com a benzoquinona (B) correspondente ou um derivado de plastoquinona (C). Apesar de compreender substituintes idênticos em L, Y, R5, R6, os derivados equivalentes de benzoquinona (B) ou plastoquinona (P) exibiram atividade citoprotetora global mais baixa do que a naftoquinona correspondente da Fórmula (I).

[00269] Como destacado na Figura 2, 23 compostos (círculos brancos) demonstraram atividade citoprotetora significativamente melhorada em comparação com a idebenona (linha pontilhada, -65% de viabilidade). Em células expostas somente à rotenona, a viabilidade caiu de 100% (linha pontilhada preta, 100% viabilidade) para abaixo de 30% (linha pontilhada, <30% de viabilidade).

[00270] A viabilidade celular contra um desafio à rotenona de compostos representativos da Fórmula (I) é resumida abaixo na Tabela 6, correspondendo aos dados na Figura 2. Vitamina K, Menadiona e Idebenona foram usados como controles comparativos. TABELA 6: VIABILIDADE CELULAR [%] [WUM] HEPG2 EXEMPLO 21: RESGATE DE ATP NA PRESENÇA DE UM INIBIDOR MITOCONDRIAL

[00271] A extensão do resgate pelo ATP de compostos representativos da Fórmula (I) foi examinada adicionalmente in vitro em resposta à toxicidade da rotenona a (10 uM). Os compostos representativos foram avaliados em células HepG2 na presença da toxina mitocondrial, rotenona, sob condições semelhantes ao Exemplo 18. As células foram tratadas com os compostos representativos dos compostos de Fórmula (I) (10 μM) por 2 dias antes das células serem desafiadas com 10 μM de rotenona.

[00272] Como destacado na Figura 3, 7 compostos (círculos brancos) aumentaram significativamente os níveis de ATP celular em comparação com a idebenona (linha pontilhada violeta) na presença de rotenona. Em células expostas somente à rotenona, a viabilidade caiu de 100% (linha pontilhada preta, 100% viabilidade) para abaixo de 30% (linha pontilhada, <30% de viabilidade). Todos os compostos foram testados em 10 μM.

[00273] O resgate de ATP contra um desafio à rotenona de compostos representativos da Fórmula (I) é resumida abaixo na Tabela 7, correspondendo aos dados na Figura 2. Vitamina K, Menadiona e Idebenona foram usados como controles comparativos. TABELA 7: % DE RESGATE DE ATP [LOUM] HEPG2 EXEMPLO 22: EFEITOS NOS NÍVEIS DE LACTATO EXTRACELULARES

[00274] A disfunção mitocondrial e a subsequente produção reduzida de ATP são tipicamente compensadas pela célula por meio de uma glicólise aumentada para manter os níveis de ATP. No entanto, isso também está tipicamente associado a um aumento no lactato subproduto da glicólise. O lactato em concentrações mais altas acidifica os meios e se torna tóxico in vitro e in vivo (chamado acidose láctica). Portanto, a redução dos níveis de lactato pelos compostos de teste é indicativa de função mitocondrial melhorada.

[00275] As concentrações de lactato no meio de cultura foram determinadas por um ensaio colorimétrico ligado a enzima. Resumidamente, 150.000 células HepG2 foram semeadas em meio de crescimento normal (DMEM, 10% FCS, Pen/Estrep) em cada poço de uma placa de 6 poços (Life Science, EUA) e incubadas por 24 h. O meio foi substituído por meio de crescimento contendo (glicose 25 mM), com e sem compostos de teste. Três poços não tratados contendo apenas células foram considerados o controle da linha de base experimental e todos os compostos foram testados em três poços diferentes simultaneamente. Os sobrenadantes foram coletados após 48 horas e transferidos para o formato de 96 poços. Após a adição de 90 μl de tampão de reação (10 mM KH2P04 pH 7,8, 1 mg/ml BSA, 0,5 mM PMS, 2 mM EDTA, 0,6 mM DCPIP, 0,8 mM NAD+, 5 U/ml glutamato-piruvato-transaminase, 1,5 mM de glutamato, 12,5 U/ml de lactato desidrogenase) a placa foi incubada a 30 °C dentro de um leitor de placas multimodo (Multiscan Go, Thermo Scientific) e a absorbância foi medida a 600 nm durante um período de 100 minutos. Uma curva padrão foi gerada usando meios enriquecidos com concentrações conhecidas de lactato. Finalmente, os níveis de proteína foram quantificados e a concentração de lactato de cada poço foi padronizada para o seu conteúdo de proteína e, em seguida, foi expressa como % de controle.

[00276] A extensão da redução de lactato no meio de cultura de células pelos compostos de teste da presente invenção e pelos compostos comparativos vitamina K, menadiona e idebenona é mostrada abaixo na Tabela 6. TABELA 8: EFEITO NOS NÍVEIS DE LACTATO

[00277] Como destacado na Tabela 6, os compostos representativos da Fórmula (I) reduziram significativamente a produção de lactato, o que é indicativo de melhora da função mitocondrial. Verificou-se que os compostos comparativos menadiona e idebenona aumentam as concentrações de lactato. O composto comparativo de vitamina K exibiu apenas um efeito leve, mas não significativo. EXEMPLO 23: TOXICIDADE IN VIVO

[00278] A toxicidade de compostos representativos de Fórmula (I) in vivo foi em células do fígado. Especificamente, a toxicidade a longo prazo avaliada usando ensaios de formação de colônias em células HepG2 foi avaliada durante um período de 14 dias para compostos representativos da Fórmula (I) a 10 μM. A idebenona foi usada como controle comparativo (10 μM). Como destacado na Figura 5; os compostos representativos da invenção exibiram toxicidade similar in vitro à idebenona. EXEMPLO 24: ATIVIDADE NO MODELO DE NEUROPATIA ÓPTICA HEREDITÁRIA DE LEBER (LHON)

[00279] A eficácia de compostos representativos de Fórmula (I) foi avaliada no modelo de camundongo neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON). O LHON é um distúrbio mitocondrial hereditário raro caracterizado por rápida perda de acuidade visual e sensibilidade ao contraste de cores, levando à cegueira. O LHON é causado por mutações no DNA mitocondrial (mtDNA), entre as quais três chamadas mutações primárias no mtDNA representam mais de 95% de todos os casos de LHON.

[00280] O modelo LHON foi induzido por injeção intravítrea de rotenona no olho esquerdo no modelo de camundongo C57BL/6 como descrito por Heitz et al. 2012. Compostos representativos (UTA 37 e UTA 77) e idebenona administrada a 200 mg/kg durante o período de observação. A perda de visão foi medida pela avaliação do número de voltas na cabeça.

[00281] Camundongos C57BL/6 (machos, 8-11 semanas de idade, peso corporal médio ~ 25 g) foram usados de acordo com o código australiano para o uso de animais para fins científicos e com a necessária aprovação de ética animal da Universidade da Tasmânia (UTAS) Comitê de Ética Animal (número de aprovação A0016080). Os animais receberam pelo menos sete dias para se acostumarem com as instalações de animais, a fim de reduzir o estresse induzido pelo transporte antes de serem utilizados para testes comportamentais. Todos os ratos foram fornecidos oralmente com os compostos de teste misturando os compostos de teste em porções diárias individuais de alimentos, como descrito anteriormente (Heitz, F. D. et al. (2012). PLoS One., 7(9), e45182). Para controlar a ingestão de fármacos, os camundongos foram enjaulados individualmente e receberam um ambiente enriquecido, incluindo material de cama e de cama, brinquedos pequenos, papel higiênico autoclavado, pequenas varas de madeira para roer e bolinhas de vidro para oferecer a oportunidade para o comportamento natural. Todos os camundongos (n = 10 a 11 por grupo) foram pré-tratados com os compostos de teste a 200 mg/kg de peso corporal por 7 dias antes da injeção intraocular da toxina mitocondrial, rotenona e subsequentemente pelo período restante do estudo. Os compostos de teste foram formulados com pó alimentar para produzir porções individuais que foram colocadas na gaiola uma vez por dia. Resumidamente, os compostos de teste (20 mg/ml) foram agitados durante a noite a 4 °C em 500 ml de solução de carboximetilcelulose a 0,5% (CMC). À 37,5 ml da solução CMC, 41,25 g de sacarose, 371,25 g de pó de alimento e solução de 0,5% de CMC foram misturados para preparar um mosto de comida, que foi aliquotado (porções de 5,5 g) em bandejas de pesagem e armazenado individualmente a -20 °C. O fornecimento ad libitum de péletes alimentares adicionais e água foi assegurado ao longo do estudo. Para induzir a perda de visão induzida por disfunção mitocondrial, os camundongos foram anestesiados com isoflurano a 5% (600 ml/min de oxigênio), que foi reduzido a isoflurano a 2% (300 ml/min de oxigênio) durante a cirurgia. Antes e após a injeção intraocular, eram utilizados cotonetes embebidos em solução salina estéril para limpar a área ao redor dos olhos. Para injeção intravítrea, uma agulha de calibre 31 foi usada para perfurar a esclera e o olho foi massageado suavemente para remover uma pequena quantidade de vítreo para evitar aumentos subsequentes na pressão intraocular. Em seguida, uma agulha de calibre 33 adaptada a uma seringa de Hamilton de 10 μl Hamilton (kit de injeção intraocular, World Precision Instruments, EUA) foi usada para injetar 1 μl de rotenona (5 mM em dimetilsulfóxido) na câmara vítrea do olho esquerdo. O olho direito serviu como controle interno. A ponta da agulha foi inserida no hemisfério superior do olho, no nível da parte plana e em um ângulo de 45° através da esclera para o corpo vítreo. Essa via de administração evita descolamento de retina ou lesões nas estruturas oculares, incluindo a lente e a íris. Os ratos foram então permitidos se recuperar em uma almofada de aquecimento e depois retornaram às suas gaiolas. O olho injetado foi cuidadosamente verificado uma vez por dia, durante 7 dias após a cirurgia, quanto a sinais de inflamação. A acuidade visual dos camundongos foi repetidamente testada a cada semana usando a resposta optomotora, como descrito anteriormente (Heitz et al. 2012). Os ratos foram colocados em uma pequena plataforma cercada por um tambor motorizado (30 cm de diâmetro) com listras verticais em preto e branco (1 cm de espessura). Após um período de adaptação de 10 min ao sistema, o teste de acuidade visual foi realizado girando as faixas no sentido horário e anti-horário a duas revoluções/min por dois minutos em cada direção e com um intervalo de 30 segundos entre as duas rotações. O comportamento dos camundongos foi gravado com uma câmera de vídeo digital para posterior pontuação dos movimentos de rastreamento da cabeça. Toda a análise do material de vídeo foi realizada de maneira cega pelo investigador. No final do período de observação, todos os ratos foram anestesiados terminalmente com pentobarbital de sódio intraperitoneal (110 mg/kg de peso corporal).

[00282] O tratamento com compostos representativos da Fórmula (I) resultou em aumento da proteção da visão in vivo em comparação com o controle da idebenona. Como destacado na Figura 5, foi observada uma proteção estatisticamente significativa da acuidade visual com os compostos representativos UTA 37 e UTA 77, mas não com idebenona (marcada como R na Figura 5) a essa concentração. EXEMPLO 25: ATIVIDADE NO MODELO DE RETINOPATIA DIABÉTICA

[00283] A retinopatia diabética (DR) é uma complicação associada à hiperglicemia crônica em pacientes com diabetes mellitus. A atividade dos compostos da invenção foi avaliada em um modelo de retinopatia diabética induzida quimicamente, em que a administração de estreptozotocina (STZ) induz o desenvolvimento da doença em ratos Long Evans. A resposta à glicose no sangue e a acuidade visual foram examinadas após tratamento com compostos representativos da Fórmula (I).

[00284] Ratos Long-Evans machos com 30 semanas de idade; peso corporal médio ~400 g foram utilizados. Os ratos foram alojados em grupos de três a 21+2 °C com um ciclo claro-escuro de 12 horas a 12 horas. Comida e água foram fornecidas ad libitum ao longo do estudo. O diabetes tipo 2 foi induzido como descrito anteriormente (Premilovac D, et al. (2017) Sci Rep. 7(1) pp. 14158) que combina uma dieta rica em gorduras (HFD; causa resistência à insulina associada à obesidade) com uma minibomba osmótica entregue estreptozotocina (STZ) para reduzir o número de células beta produtoras de insulina. Essa combinação confere controle sobre o nível resultante de hiperglicemia, mantendo um fenótipo obeso, resistente à insulina, típico da diabetes tipo 2 humana.

[00285] Durante as primeiras 4 semanas, o peso corporal, os níveis de glicose no sangue, a ingestão de água e a acuidade visual foram monitorados antes da implantação de uma mini bomba osmótica. Assim que os níveis de glicose no sangue atingiram 20 mM, as bombas foram removidas. Dentro de 5 semanas após a cirurgia inicial, uma perda significativa da acuidade visual foi detectada. Para testes de acuidade visual, foi determinada a resposta optocinética (OKR). Os ratos foram colocados em uma pequena plataforma cercada por um tambor motorizado (70 cm de diâmetro) com listras verticais em preto e branco (6,11 cm de espessura). Após um período de adaptação de 10 min ao sistema, o teste de acuidade visual foi realizado girando as faixas no sentido horário e anti-horário a 2,61 rotações/min por dois minutos em cada direção e com um intervalo de 30 segundos entre as duas rotações para avaliar a acuidade visual do olho esquerdo e direito. O comportamento dos ratos foi gravado com uma câmera de vídeo digital para posterior pontuação dos movimentos de rastreamento da cabeça. Toda a análise do material de vídeo foi feita de maneira cega pelo investigador.

[00286] Ratos diabéticos (n = 3-10) foram divididos aleatoriamente em 4 braços de estudo diferentes 1. sem intervenção; 2. tratamento com idebenona; 3. tratamento com UTA 37, 4. tratamento com UTA 77.

[00287] Os compostos de teste foram dissolvidos em solução de colírio (5% de tiloxapol, 5% de óleo mineral em tampão de citrato 66 mM, pH 7,4) a 10 mg/ml para idebenona, 4,6 mg/ml para UTA 37 e 7,36 mg/ml para UTA 77. A partir da semana 14, os olhos direitos dos ratos diabéticos foram tratados com solução de colírio contendo composto de teste uma vez ao dia (volume aplicado de aprox. 50 μl). O esquerdo (olho não tratado) serviu como controle interno. No final do período de observação (semana 21), todos os animais foram sacrificados e os tecidos foram coletados.

[00288] Como destacado na Fig. 6, o implante de bomba de osmolaridade de estreptozotocina (STZ) (125 mg/kg) na semana 4 resultou em níveis de glicose no sangue rapidamente aumentados em ratos Long Evans. Uma vez que a administração diária de colírios contendo idebenona, o UTA37 e o UTA 77 não alteraram significativamente os níveis sistêmicos de glicose no sangue em comparação aos ratos controle.

[00289] Como destacado na Figura 7, a acuidade visual foi avaliada usando a resposta optocinética para os olhos esquerdo e direito de ratos Long Evans durante um período de 19 semanas. A administração de estreptozotocina (STZ) na semana 4 prejudicou significativamente o movimento reflexo da cabeça na semana 9. Na semana 14, o colírio foi administrado uma vez ao dia com compostos representativos de fórmula (I). Os compostos de fórmula (I) foram eficazes no modelo de retinopatia diabética. Especificamente, uma vez ao dia administração de compostos representativos de Fórmula (I) restaurou parcialmente a acuidade visual após comprometimento da STZ, conforme medido pela resposta optocinética, sugerindo que tais compostos podem ser eficazes para o tratamento de complicações secundárias associadas ao diabetes, incluindo implicações oculares associadas ao diabetes. EXEMPLO 26: ATIVIDADE NO MODELO DE COLITE

[00290] A colite ulcerosa (UC) é uma forma de inflamação crônica do trato gastrointestinal, tipicamente no cólon e no reto. Os sintomas incluem o desenvolvimento de diarreia com sangue, com ou sem muco, urgência retal, tenesmo, dor abdominal, perda de peso, fadiga e manifestações extraintestinais. Um modelo de colite induzida por dextrano sulfato de sódio (DSS) é aceito como um modelo de camundongo relevante para colite ulcerativa em humanos.

[00291] A colite foi induzida quimicamente em ratos pela administração de 2,5% de sulfato de dextrano sódico (DSS). O peso corporal (consulte a Figura 8), a consistência das fezes (consulte a Figura 9), o conteúdo sanguíneo das fezes (consulte a Figura 10) e o índice geral de atividade da doença (consulte a Figura 11) foram todos avaliados após o tratamento com composto representativo da Fórmula (I), UTA77.

[00292] Camundongos C57BL/6 fêmeas foram utilizados às 7 a 8 semanas de idade com um peso corporal médio de ~17 g. Os ratos foram divididos aleatoriamente em três grupos diferentes: 1. um grupo de controle saudável sem DSS, 2. um grupo de controle com DSS, 3. um grupo tratado com DSS e composto de teste (n = 5 por grupo).

[00293] O peso corporal dos camundongos foi avaliado diariamente durante um período de aclimatação inicial de uma semana (Fig. 8). Todos os ratos não estavam em jejum e tinham acesso a comida e água potável (água da torneira autoclavada) ad libitum. Compostos representativos de Fórmula (I) foram formulados com pó alimentar (200 mg/kg de peso corporal) para produzir porções individuais que foram colocadas na gaiola uma vez por dia. Os compostos representativos da Fórmula (I) (20 mg/ml) foram agitados durante a noite a 4 °C em 500 ml de solução de carboximetilcelulose a 0,5% (CMC). A 37,5 ml da solução CMC, 41,25 g de sacarose, 371,25 g de pó de comida e solução de 0,5% de CMC foram misturados para preparar um mosto de comida, que foi aliquotado (porções de 2,2 g) em bandejas de pesagem e armazenado individualmente a -20 °C. A colite foi induzida através da suplementação de 2,5% p/v de sulfato de dextrano sódico (DSS, PM = 36.000-50.000, grau de colite, MP Biomedicals, EUA) na água potável de camundongos do dia 0 ao dia 7 (dia da terminação). No dia 0, todos os ratos foram pesados e verificados quanto à consistência das fezes e sangue oculto antes de serem expostos ao DSS e aos compostos de teste. Os animais de controle foram fornecidos apenas com água potável em autoclave sem DSS e pelotas de ração normais, enquanto 2,5% de DSS em água da torneira foi fornecido aos grupos tratados com DSS do dia 0 ao dia 7. Todos os grupos de controle também foram fornecidos com 2,2 g de mosto de comida sem compostos de teste. Os animais dos grupos tratados com fármaco receberam 200 mg/kg de compostos de teste em purê de alimentos com 2,5% de DSS em água do dia 0 ao dia 7. O peso corporal (consulte a Figura 8), a consistência das fezes (consulte a Figura 9), o conteúdo sanguíneo das fezes (consulte a Figura 10) foram registrados diariamente. O Índice de Atividade da Doença (DAI) (Figura 11) foi calculado de acordo com a Tabela 9 de pontuação abaixo. Cada parâmetro foi pontuado de forma independente e todos os três parâmetros foram adicionados para calcular o DAI. TABELA 9: PONTUAÇÃO DE PARÂMETROS PARA O CÁLCULO DO

[00294] Os ratos tratados com UTA77 exibiram atividade reduzida da doença, fezes melhoradas e uma redução nas fezes com sangue quando comparadas aos controles do DSS. Além disso, os ratos tratados com UTA77 exibiram menos perda de peso do que os controles DSS durante o período de tratamento.

Claims (12)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é de Fórmula (lb): Fórmula (lb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R5 é selecionado dentre H e metila, R6 é C5-C12 arila opcionalmente substituída, R é H ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída; R13 em cada ocorrência é independentemente selecionado dentre H, fenila opcionalmente substituída e benzila opcionalmente substituída, n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4 e 5, e m é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 e 3, em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo que consiste em halogênios, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)VC3-7 cicloalquila, - (CH2)VC4-7 cicloalquenila, -(CH2)V arila, -(CH2)V heterociclila, -(CH2)V heteroarila, - C6H4S(O)qC1-6 alquila, -C(Ph)3, -CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OC(O)R, - C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)NR'R", -NR'R", -NO2, -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", - NRC(S)NR'R", -NRS(O)2R', -NRC(O)OR', -C(NR)NR'R", -C(=NOR')R, - C(=NOH)NR'R", -C(O)NR'R", -C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", - NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(S)NR'R", -S(O)qR, -SO2NR'R", -SO2NRC(O)R', - OS(O)2R, -PO(OR)2e -NO2; em que v é 0 a 6, q é 0 a 2 e cada R, R' e R" é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C4-7 cicloalquenila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6 alquilarila, C1-6 alquil-heteroarila, e C1-6 alquil- heterociclila, em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6 alquilarila, C1-6 alquil-heteroarila, ou C1-6 alquil- heterociclila, podem ser opcionalmente substituídas com um a seis de grupos iguais ou diferentes selecionados dentre halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, - CO2H, CF3, CN, fenila, NH2 e -NO2; ou quando R' e R" são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, os mesmo podem, junto com o átomo ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 7 membros.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é C6 arila opcionalmente substituída, em que o substituinte opcional é como definido na reivindicação 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é dimetóxi fenila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é 3,4-dimetóxi fenila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é H.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é metila.

7. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que

8. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um agente ativo adicional, em que o agente ativo adicional é selecionado do grupo que consiste em um antiviral, um agente anticâncer, um antibiótico, um fármaco para o CNS; um fármaco para hipertensão; uma antraciclina; um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID); um anestésico; um beta bloqueador; um antiarrítmico; um antidiabético; e um anti- inflamatório.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o agente ativo adicional é um agente antidiabético.

11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que que é na fabricação de um cosmético para a melhoria dos efeitos do envelhecimento, em que os efeitos do envelhecimento estão relacionados à disfunção mitocondrial.

12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de disfunção mitocondrial induzida por fármaco ou induzida pelo ambiente, em que a disfunção mitocondrial é disfunção mitocondrial induzida por fármaco causada pelo uso de um antiviral; um agente anticâncer; um antibiótico; um fármaco para o CNS; um fármaco para hipertensão; uma antraciclina; um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID); um anestésico; um beta bloqueador; um antiarrítmico; um antidiabético; um anti-inflamatório; ou outro agente.