BR112019014981A2 - composto, sal farmaceuticamente aceitável, uso dos mesmos e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

a presente invenção fornece compostos de fórmula (i) que são pró-fármacos de catecolamina para uso no tratamento de doenças e distúrbios neurodegenerativos. a presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção e métodos de tratamento de doenças e distúrbios neurodegenerativos ou neuropsiquiátricos utilizando os compostos da invenção, em particular a doença de parkinson. consequentemente, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (id) em que r1 é h e r2 é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii) abaixo; ou r1 é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii) abaixo e r2 é h; ou r1 e r2 são ambos representados pelo substituinte (i) abaixo; ou r1 e r2 são ambos representados pelo substituinte (ii) abaixo; ou r1 é substituinte (i) e r2 é substituinte (ii); ou r1 é substituinte (ii) e r2 é substituinte (i); (i)(ii) em que * designa o ponto de ligação; e em que o átomo de carbono no ponto de ligação no substituinte (i) está na configuração s; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

COMPOSTO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção fornece compostos que são pró-fármacos do agonista de dopamina (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol e a sua utilização no tratamento da doença de Parkinson e/ou outras condições para as quais o tratamento com um agonista de dopamina é terapeuticamente eficaz tal como, mas não se limitando a, síndrome das pernas inquietas, doença de Huntington e doença de Alzheimer; e também doenças e distúrbios neuropsiquiátricos, tais como, mas não se limitando a, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade e toxicodependência. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A doença de Parkinson (PD) é um distúrbio neurodegenerativo comum que se torna crescentemente prevalente com a idade e afeta cerca de sete a dez milhões de pessoas a nível mundial. A doença de Parkinson é uma doença multifacetada caracterizada por sintomas motores e não motores. Sintomas motores incluem tremor em repouso (tremores), bradicinesia/acinesia (lentidão e escassez de movimentos), rigidez muscular, instabilidade postural e disfunção da marcha); enquanto sintomas não motores incluem distúrbios neuropsiquiátricos (por exemplo, depressão, sintomas psicóticos, ansiedade, apatia, enfraquecimento cognitivo leve e demência), bem como disfunções autonômicas e perturbações do sono (Poewe et al., Nature Review, (2017) vol. 3 artigo 17013: 1-21).

[003] Uma característica essencial da patofisiologia da doença de Parkinson é a perda de neurônios dopaminérgicos pigmentados na porção

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2/78 compacta da substância negra que fornece inervação dopaminérgica ao corpo estriado e outras áreas do cérebro. Tal neurodegeneração progressiva conduz à redução dos níveis de dopamina do estriado, o que, em última análise, resulta em uma série de alterações no circuito dos gânglios basais, em última análise terminando na ocorrência das quatro características motoras fundamentais da doença de Parkinson. O principal alvo da dopamina no corpo estriado consiste em neurônios GABAérgicos espinhosos médios (MSNs) expressando seletivamente receptores Dl ou D2 pendentes de regiões topográficas. MSN GABAérgico projetando para o pálido externo, também chamada via indireta estriato-palidal, expressa receptores D2 (MSN-2); enquanto MSN GABAérgico projetando para a substância negra reticulata e paládio interno, também chamada via direta estriato-nigral, expressa receptores Dl (MSN-1). A depleção de dopamina por causa de perda neuronal resulta em uma atividade desequilibrada das duas vias, resultando em uma redução acentuada de atividades de saída talâmicas e corticais e, em última análise, em disfunções motoras (Gerfen et al, Science (1990) 250: 1429-32; Delong, (1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5; Alexander et Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71; e para análise Poewe et al., Nature Review (2017) vol. 3 artigo 17013: 1-21).

[004] As estratégias terapêuticas mais eficazes disponíveis para pacientes que sofrem de doença de Parkinson com o objetivo de controlar sintomas motores são principalmente agonistas de dopamina indiretos e diretos. O regime de tratamento padrão clássico e de referência inclui administração oral crônica de L-3,4-di-hidróxifenilalanina (L-DOPA) que é descarboxilada no cérebro para formar dopamina. Outras abordagens consistem na administração de agonistas do receptor de dopamina tais como apomorfina, que age nos subtipos de receptor Dl e D2, ou pramipexol, ropinirol e outros predominantemente

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3/78 dirigidos para subtipos de receptores D2. O alívio motor ótimo é obtido com a utilização de L-DOPA e apomorfina devido à sua ativação dos subtipos de receptor Dl e D2 e reequilíbrio holístico das vias indireta-direta (ou seja, enquanto os agonistas D2 apenas revertem a disfunção de via indireta).

[005] L-DOPA e apomorfina com as estruturas ilustradas abaixo são atualmente os fármacos da PD mais eficazes na prática clínica.

L-DOPA

HO

OH apomorfina [006] L-DOPA é um pró-fármaco da dopamina e continua a ser o fármaco mais eficaz no tratamento da doença motora de Parkinson. Entretanto, após vários anos de tratamento (ou seja, período de lua-de-mel), surgiram complicações devido à progressão inerente da doença (ou seja, perda sustentada de neurônios dopaminérgicos), bem como um perfil farmacocinético (Oi) fraco de L-DOPA. Essas complicações incluem ¹¹ discinesia, que são movimentos involuntários anormais ocorrendo durante o efeito on-time ótimo do fármaco; e ²⁾ flutuações off, período durante o qual o efeito positivo da LDOPA se desvanece e os sintomas voltam a emergir ou pioram (Sprenger e

Poewe, CNS Drugs (2013), 27: 259-272).

[007] Agonistas diretos de receptor de dopamina são capazes de ativar os autoreceptores de dopamina, bem como os receptores de dopamina pós sinápticos localizados nos neurônios espinhosos médios MSN-1 e MSN-2. A apomorfina pertence a uma classe de agonistas de dopamina com uma fração de 1,2-di-hidróxibenzeno (catecol). Quando combinadas com um motivo de

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4/78 fenetilamina, as catecolaminas possuem muitas vezes pouca ou nenhuma biodisponibilidade oral, como é o caso da apomorfina. A apomorfina é usada clinicamente no tratamento da PD, embora com uma administração não oral (tipicamente administração subcutânea intermitente ou infusão parenteral contínua diurna através de uma bomba). Para a apomorfina, estudos em animais demonstraram que a administração ou implantes transdérmicos podem providenciar possíveis formas de administração. No entanto, quando a administração de apomorfina por meio de implantes foi estudada em macacos (Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78), verificou-se que, na maioria dos casos, os animais tiveram que ser tratados com o imunossupressor dexametasona para evitar irritação local e outras complicações após a cirurgia de implante. Estratégias de administrações alternativas para terapia de apomorfina em PD como inalação e formulações sublinguais têm sido amplamente exploradas (ver, por exemplo, Grosset et al., Acta Neurol Scand. (2013), 128:166-171 e Hauser et al., Movement Disorders (2016), Vol. 32 (9): 1367-1372). No entanto, estes esforços ainda não estão em uso clínico para o tratamento da PD.

[008] Uma alternativa às formulações não orais das catecolaminas envolve o uso de um pró-fármaco que mascara os grupos de hidroxila catecol livres para permitir a administração oral. No entanto, um problema conhecido associado ao desenvolvimento de pró-fármacos para uso clínico são as dificuldades associadas à previsão de conversão para o composto precursor em seres humanos.

[009] Vários pró-fármacos de éster de catecolaminas têm sido relatados na literatura, tais como ésteres de /V-propil-apomorfina (NPA) entericamente revestidos para administração duodenal (ver, por exemplo, WO 02/100377), e o agonista adrogolida tipo Dl, um pró-fármaco de diacetila de A-86929 (Giardina

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5/78 e Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316). A adrogolida sofre extenso metabolismo de primeira passagem hepática no homem após a dosagem oral e, como resultado, tem uma baixa biodisponibilidade oral (cerca de 4%). Em pacientes com PD, adrogolida intravenosa (IV) tem eficácia antiParkinson comparável à de L-DOPA (Giardina e Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316).

[0010] Além dos pró-fármacos de éster de catecolaminas, uma abordagem de pró-fármaco alternativa envolve mascarar os dois grupos hidroxila catecol como o correspondente acetal de metilenodióxi (MDO), como o acetal derivado de outros aldeídos que não formaldeído, ou como o cetal derivado de várias cetonas. Este princípio pró-fármaco tem sido descrito, por exemplo, em Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21(10): 953-961 e em US4543256, WO 2009/026934 e WO 2009/026935.

[0011] Ainda outra sugestão de abordagem para um pró-fármaco de catecolamina é a formação de um derivado enona como sugerido, por exemplo, em WO 2001/078713 e em Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 34383444. Para mais exemplos de pró-fármacos de catecolamina ver, por exemplo, Sozio et al., Exp. Opin. Drug Disc. (2012); 7(5): 385-406.

[0012] O composto (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol representado como composto (I) é divulgado em WO 2009/026934. O isômero trans foi divulgado anteriormente em Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 e depois em Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444, incluindo dados farmacológicos indicando que o composto tem uma baixa biodisponibilidade oral em ratos. O racemato foi divulgado pela primeira vez em Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636.

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HO

OH [0013] O composto (I) é um agonista do receptor de dopamina com atividade mista Dl e D2. São conhecidos na técnica três derivados de pró fármaco do composto (I).

[0014] Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49:1494-1498 e Liu et al., Bioorganic

Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444 divulga o derivado enona da fórmula (Ia) representado abaixo que se mostrou ser convertido no composto ativo (I) em ratos.

[0015] O WO 2009/026934 e WO 2009/026935 divulgam dois tipos de derivados pró-fármacos do composto (I), incluindo um derivado de MDO com a fórmula (Ib) abaixo:

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[0016] A conversão do composto (lb) para o composto (I) em hepatócitos humanos e de rato foi demonstrada no WO 2010/097092. Além disso, a farmacologia in vivo dos compostos (la) e (lb), bem como do composto precursor ativo (I) foi testada em vários modelos animais relevantes para a Doença de Parkinson (WO 2010/097092). Tanto o composto (I) como os compostos (Ia) e (Ib) foram considerados eficazes, indicando que os compostos (Ia) e (Ib) são convertidos in vivo para o composto (I). Todos os três compostos foram relatados como tendo uma duração de ação que foi maior do que a observada para L-dopa e apomorfina.

[0017] O outro pró-fármaco do composto (I) divulgado em WO 2009/026934 e WO 2009/026935 é um pró-fármaco de éster convencional de fórmula (Ic):

[0018] Apesar do interesse de longa data no campo, há ainda claramente uma necessidade insatisfeita no que se refere ao desenvolvimento de fármacos

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8/78 ativos por via oral eficientes e bem tolerados para o tratamento da PD. Um derivado de pró-fármaco de um agonista D1/D2 misto providenciando um perfil PK estável que pode fornecer estimulação dopaminérgica contínua pode satisfazer tais necessidades não satisfeitas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0019] A presente invenção se refere a novos compostos para o tratamento da doença de Parkinson. Mais particularmente, a invenção se refere a novos derivados de pró-fármaco do composto (4aR,10aR)-l-n-Propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol (composto (I)). Os compostos da invenção provaram ser particularmente úteis para a administração oral do composto (I).

[0020] Consequentemente, a presente invenção se refere a compostos de fórmula (Id)

(Id) em que

RI é H e R2 é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii) abaixo;

ou

RI é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii) abaixo e R2 é H;

ou

RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (i) abaixo; ou

RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (ii) abaixo; ou

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RI é substituinte (i) e R2 é substituinte (ii); ou

RI é substituinte (ii) e R2 é substituinte (i);

em que * designa o ponto de ligação; e em que o átomo de carbono no ponto de ligação no substituinte (i) está na configuração S;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0021] Em uma modalidade, a invenção se refere à uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo fórmula (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0022] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto de acordo com a fórmula (Id) para uso como medicamento.

[0023] Em uma modalidade, a invenção se refere a um composto de acordo com a fórmula (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo como doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico tal como esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

[0024] Em uma modalidade, a invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo como a doença de

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Parkinson, doença de Huntington, síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico tal como a esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência; método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente com necessidade do mesmo.

[0025] Em uma modalidade, a invenção se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo como a doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou para o tratamento de uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico tal como a esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

[0026] No contexto da presente invenção, entende-se que o átomo de carbono no ponto de ligação no substituinte (i) está na posição anomérica de (i).

DEFINIÇÕES

Compostos da invenção [0027] A referência a compostos abrangidos pela invenção inclui a substância livre {zwitterion) dos compostos da invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção, como sais de adição de ácido ou sais de adição de base e formas polimórficas e amórficas dos compostos da invenção e de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Além do mais, os compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem potencialmente existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares.

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Ambas as formas solvatadas e não solvatadas são abrangidas pela presente invenção.

Sais farmaceuticamente aceitáveis:

[0028] Os sais farmaceuticamente aceitáveis no presente contexto se destinam a indicar sais não tóxicos, i.e., fisiologicamente aceitáveis.

[0029] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis que são sais formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos no átomo de nitrogênio na molécula precursora. Tais ácidos podem ser selecionados, por exemplo, a partir de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glutâmico, ácido piroglutâmico, ácido gentísico, ácido salicílico, sacarina e ácidos sulfônicos, como ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 2hidróxi-etanossulfônico e ácido benzenossulfônico.

[0030] O termo sais farmaceuticamente aceitáveis inclui também sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis que são sais formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas nos grupos acídicos dos compostos de fórmula (Id). Tais bases podem ser selecionadas a partir, por exemplo, de hidróxido de zinco e bases de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio e bases alcalino-terrosas, tais como o hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio, e bases orgânicas, tais como colina, dietilamina, trimetilamina e trietilamina.

[0031] Exemplos adicionais de ácidos e bases úteis para formar sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados, por exemplo, em Stahl e Wermuth (Editores) Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection,

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12/78 and use, Wiley-VCH, 2008.

Estado sólido [0032] No presente contexto, quando um composto da invenção está em uma forma sólida, isto indica que o referido composto não é dissolvido em qualquer líquido, tal como líquidos aquosos, líquidos orgânicos e misturas dos mesmos. A invenção abrange formas sólidas da substância livre (zwitterion) dos compostos da invenção, bem como formas sólidas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. O termo forma sólida abrange tanto formas amorfas dos compostos da invenção e sais dos mesmos, como formas cristalinas dos compostos da invenção e sais dos mesmos.

Pró-fármaco [0033] No presente contexto, os termos pró-fármaco ou derivado de pró-fármaco indica um composto que, após administração a um indivíduo vivo, tal como um mamífero, de preferência um humano, é convertido dentro do corpo em uma fração farmacologicamente ativa. A conversão ocorre de preferência dentro de um mamífero, como um camundongo, rato, cão, miniporco, coelho, macaco e/ou humano. No presente contexto, um prófármaco do composto (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol ou um pró-fármaco do composto de fórmula (1) ou um pró-fármaco do composto (1) é entendido como um composto que, após administração, é convertido dentro do corpo para o composto (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol. A referida administração pode ser por qualquer via de administração convencional de composições farmacêuticas conhecidas na técnica, de preferência por administração oral.

[0034] No presente contexto, os termos composto precursor e molécula precursora indicam a fração farmacologicamente ativa obtida após a conversão

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13/78 de um pró-fármaco correspondente. Por exemplo, o composto precursor de um dos compostos (Ia), (Ib), (Ic) ou de qualquer dos compostos da invenção é entendido como o composto de fórmula (I).

Fabricação química [0035] No presente contexto, um composto derivado de fabricação química indica que o referido composto foi fabricado por um processo químico, tal como, mas não limitado a, um dos processos descritos na seção experimental da presente invenção.

Definições e abreviações farmacocinéticas [0036] Como usado na presente invenção, um perfil PK é uma abreviação de perfil farmacocinético. Os perfis farmacocinéticos e parâmetros farmacocinéticos descritos na presente invenção são baseados nos dados de tempo-concentração plasmática obtidos para o composto de fórmula (I) após dosagem oral de um composto da invenção, usando modelagem não compartimental. Parâmetros do PK abreviados são: C_máx (concentração máxima); tmáx (tempo para Cmáx); t% (meia-vida); AUCo-°o (área sob a curva de tempo de dosagem até ao infinito).

Quantidade terapeuticamente eficaz:

[0037] No presente contexto, o termo quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade suficiente para aliviar, deter, deter parcialmente, remover ou retardar as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração do referido composto. Uma quantidade adequada para alcançar isto é definida como quantidade terapeuticamente eficaz. As quantidades eficazes para cada propósito dependerão, por exemplo, da gravidade da doença ou lesão, bem como do peso e estado geral do indivíduo. Será compreendido que a determinação de uma dose adequada pode ser obtida com o uso de

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14/78 experimentação de rotina, construindo-se uma matriz de valores e testando-se diferentes pontos na matriz, o que está dentro das habilidades comuns de um médico treinado.

[0038] No contexto da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção indica uma quantidade do referido composto da invenção que é capaz de fornecer uma quantidade do composto (I) que é suficiente para aliviar, deter, deter parcialmente, remover ou retardar as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações quando o referido composto da invenção é administrado, de preferência por via oral, a um mamífero, de preferência um humano.

Tratamento e tratar:

[0039] No presente contexto, tratamento ou tratar se destina a indicar a gestão e cuidado de um paciente para o propósito de alívio, atraso, atraso parcial, remoção ou retardo do progresso da manifestação clínica da doença. O paciente a ser tratado é preferencialmente um mamífero, em particular um ser humano.

Condições para o tratamento:

[0040] Os compostos da presente invenção são destinados ao tratamento de doenças e distúrbios neurodegenerativos como doença de Parkinson e/ou outras condições para as quais o tratamento com um agonista da dopamina é terapeuticamente benéfico.

[0041] Indicações terapêuticas incluem uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central caracterizados por distúrbios motores e/ou não motores e para os quais parte da patofisiologia subjacente é uma disfunção dos circuitos mediados pelo corpo estriado. Tais distúrbios funcionais podem ser vistos em doenças neurodegenerativas, tais como, mas não limitadas a, doença de Parkinson (PD), síndrome das pernas inquietas, doença de Huntington e doença

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15/78 de Alzheimer, mas também em doenças neuropsiquiátricas, tais como, mas não limitadas a, esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade e toxicodependência.

[0042] Além de doenças e distúrbios neurodegenerativos, outras condições nas quais um aumento na renovação dopaminérgica pode ser benéfico estão na melhoria das funções mentais, incluindo vários aspectos da cognição. Pode também ter um efeito positivo em pacientes deprimidos e pode também ser utilizado no tratamento da obesidade como um agente anorético no tratamento da toxicodependência. Pode melhorar a disfunção cerebral mínima (MBD), narcolepsia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade e, potencialmente, os sintomas negativos, positivos e cognitivos da esquizofrenia.

[0043] A síndrome das pernas inquietas (RLS) e distúrbio dos movimentos periódicos dos membros (PLMD) são indicações alternativas, que são tratadas clinicamente com agonistas da dopamina. Além disso, a impotência, disfunção erétil, disfunção sexual induzida por SSRI, síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS) e certos tumores da hipófise (prolactinoma) também são susceptíveis de ser melhorados por tratamento com agonistas da dopamina. A dopamina está envolvida na regulação dos sistemas cardiovascular e renal, e, por conseguinte, insuficiência renal e hipertensão podem ser consideradas indicações alternativas para os compostos da invenção.

[0044] A invenção abrange o uso dos compostos da invenção para o tratamento das doenças e distúrbios listados acima.

Combinações [0045] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (Id) devem ser usados como tratamento isolado e como o único composto ativo. Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmula (Id) podem ser usados

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16/78 em combinação com outros agentes úteis no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo como a doença de Parkinson. Os termos uso combinado, em combinação com e uma combinação de e similares como usados aqui no contexto do método da invenção compreendendo a administração combinada de quantidades terapeuticamente eficazes de um composto da fórmula (Id), e outro composto, composto que é útil no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, se destinam a significar a administração de um composto da fórmula (Id) simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem, em conjunto com o referido outro composto.

[0046] Os dois compostos podem ser administrados simultaneamente ou com um intervalo de tempo entre as administrações dos dois compostos. Os dois compostos podem ser administrados como parte da mesma formulação ou composição farmacêutica ou em formulações ou composições farmacêuticas separadas. Os dois compostos podem ser administrados no mesmo dia ou em dias diferentes. Podem ser administrados pela mesma rota, tal como por exemplo por administração oral, injeção cutânea, por administração transdérmica, por depósito, por injeção intramuscular ou injeção intravenosa; ou por vias diferentes em que um composto é, por exemplo, administrado oralmente ou colocado por depósito e o outro composto é, por exemplo, injetado. Os dois compostos podem ser administrados pelo mesmo regime ou intervalo de dosagem, tal como uma vez ou duas vezes diariamente, semanalmente ou mensalmente; ou por regimes de dosagem diferentes, por exemplo em que um é administrado uma vez diariamente e o outro é administrado duas vezes diariamente ou semanalmente ou mensalmente.

[0047] Em alguns casos, o paciente a ser tratado pode já estar em tratamento com um ou mais compostos úteis no tratamento de uma doença ou

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17/78 distúrbio neurodegenerativo quando o tratamento com um composto de fórmula (Id) é iniciado. Em outros casos, o paciente pode já estar em tratamento com um composto da fórmula (Id) quando o tratamento com um ou mais outros compostos úteis no tratamento de um distúrbio ou doença neurodegenerativo é iniciado. Em outros casos, o tratamento com um composto da fórmula (Id) e o tratamento com um ou mais outros compostos úteis no tratamento de um distúrbio ou doença neurodegenerativo é iniciado ao mesmo tempo.

Compostos para tratamento de combinação [0048] No contexto da invenção, compostos a serem utilizados em combinação com um composto de fórmula (Id) podem ser selecionados a partir, por exemplo, de L-DOPA, droxidopa, inibidores de MAO-B, como a selegilina ou rasagilina, inibidores de COMT tais como entacapona ou tolcapona, antagonistas 2a de adenosina como istradefilina, agentes antiglutamatérgicos como amantadina ou memantina, inibidores da acetilcolinesterase como rivastigmina, donepezil ou galantamina e agentes antipsicóticos como a quetiapina, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol.

[0049] Além de pequenas moléculas, compostos para combinação poderiam também incluir abordagens biológicas emergentes em tratamentos para doenças ou distúrbios neurodegenerativos, tais como, por exemplo, anticorpos visando alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteínas.

Vias de administração [0050] As composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (Id), quer como composto ativo único ou em combinação com outro composto ativo, podem ser especificamente formuladas para administração por qualquer via adequada tal como a via oral, retal, nasal, bucal, sublingual, pulmonar, transdérmica e parenteral (p.ex., subcutânea, intramuscular e intravenosa). No contexto da presente invenção a via oral é a via de

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18/78 administração preferida.

[0051] Será apreciado que a via dependerá da condição geral e idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da afecção a ser tratada e do princípio ativo.

Formulações e excipientes farmacêuticos [0052] No que se segue, o termo excipiente ou excipiente farmaceuticamente aceitável se refere a excipientes farmacêuticos incluindo, mas não se limitando a, carreadores, enchimentos, diluentes, antiaderentes, ligantes, revestimentos, cores, desintegrantes, aromas, deslizantes, lubrificantes, conservantes, sorventes, adoçantes, solventes, veículos e adjuvantes.

[0053] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (Id), como um dos compostos revelados na Seção Experimental da presente invenção. A presente invenção proporciona também um processo para fabricação de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (Id). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis de acordo com técnicas convencionais tais como as divulgadas em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22^a edição (2012), editado por Allen, Loyd V., Jr.

[0054] A composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção é, de preferência, uma composição farmacêutica para administração por via oral. As composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem oral sólidas como comprimidos, cápsulas, pós e grânulos; e formas de dosagem oral líquidas como soluções, emulsões, suspensões e xaropes assim como pós e grânulos a serem dissolvidos ou suspensos em um líquido adequado.

[0055] As formas de dosagem oral sólidas podem ser apresentadas como

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19/78 unidades distintas (por exemplo, comprimidos ou cápsulas duras ou moles), sendo que cada uma contém uma quantidade predeterminada do princípio ativo e, de preferência, um ou mais excipientes adequados. Onde adequado, as formas de dosagem sólidas podem ser preparadas com revestimentos como revestimentos entéricos ou podem ser formuladas de modo a fornecerem liberação modificada do princípio ativo como liberação retardada ou prolongada de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Onde adequado, a forma de dosagem sólida pode ser uma forma de dosagem se desintegrando na saliva, como, por exemplo, um comprimido orodispersível.

[0056] Exemplos de excipientes adequados para formulação oral sólida incluem, mas sem limitação, celulose microcristalina, amido de milho, lactose, manitol, povidona, croscarmelose sódica, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, pectina, estearato de magnésio, ácido esteárico e éteres alquílicos inferiores de celulose. Similarmente, a formulação sólida pode incluir excipientes para formulações de liberação retardada ou prolongada conhecidas na técnica, como monoestearato de glicerila ou hipromelose. Se o material sólido for usado para administração oral, a formulação pode, por exemplo, ser preparada misturandose o princípio ativo com excipientes sólidos e, subsequentemente, comprimindose a mistura em uma máquina de preparação de comprimidos convencional; ou a formulação pode, por exemplo, ser colocada em uma cápsula dura, por exemplo, em forma de pó, pélete ou minicomprimido. A quantidade de excipiente sólido variará amplamente, mas variará tipicamente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem.

[0057] As formas de dosagem oral líquidas podem ser apresentadas como, por exemplo, elixires, xaropes, gotas orais ou uma cápsula preenchida com líquido. As formas de dosagem oral líquidas podem ser também apresentadas como pós para uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso.

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Exemplos de excipientes adequados para formulação oral líquida incluem, mas sem limitação, etanol, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicóis, poloxâmeros, sorbitol, polissorbato, mono e diglicerídeos, ciclodextrinas, óleo de coco, óleo de palma e água. As formas de dosagem oral líquidas podem, por exemplo, ser preparadas por meio de dissolução ou suspensão do princípio ativo em um líquido aquoso ou não aquoso, ou por meio de incorporação do princípio ativo em uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo.

[0058] Mais excipientes podem ser usados em formulações orais sólidas e líquidas, como corantes, flavorizantes e conservantes, etc.

[0059] As composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões para injeção ou infusão aquosas e não aquosas estéreis, concentrados para injeção ou infusão assim como pós estéreis a serem reconstituídos em soluções ou dispersões para injeção ou infusão estéreis antes do uso. Exemplos de excipientes adequados para formulação parenteral incluem, mas sem limitação, água, óleo de coco, óleo de palma e soluções de ciclodextrinas. As formulações aquosas devem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e tornadas isotônicas com solução salina ou glicose suficiente.

[0060] Outros tipos de composições farmacêuticas incluem supositórios, inalantes, cremes, géis, emplastros dérmicos, implantes e formulações para administração bucal ou sublingual.

[0061] É necessário que os excipientes usados para qualquer formulação farmacêutica estejam de acordo com a via de administração pretendida e sejam compatíveis com os ingredientes ativos.

Doses:

[0062] Em uma modalidade, o composto da presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 0,0001 mg/kg de peso corporal a

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21/78 cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia. Em particular, as dosagens diárias podem estar na gama de 0,001 mg/kg de peso corporal a cerca de 1 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens exatas dependerão da frequência e modo de administração, do sexo, da idade, do peso, e da condição geral do indivíduo a ser tratado, da natureza e da gravidade da condição a ser tratada, quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas, do efeito desejado do tratamento e outros fatores conhecidos dos técnicos no assunto.

[0063] Uma dose oral típica para adultos estará na faixa de 0,01-100 mg/dia de um composto da presente invenção, tal como 0,05-50 mg/dia, tal como 0,1-10 mg/dia ou 0,1-5 mg/dia. Convenientemente, os compostos da invenção são administrados em uma forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos em uma quantidade de cerca de 0,01 a 50 mg, tal como 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou até 50 mg de um composto da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0064] Figura 1: Ilustração gráfica de equilíbrio de conjugação e desconjugação no corpo entre o composto (I) e os compostos (Id-ia), (Id-ib), (Idiia) e (ld-iib).

[0065] Figura 2: Perfis PK em ratos Wistar obtidos após dosagem oral de acordo com o Exemplo 4. Os perfis são baseados em concentrações plasmáticas médias de 3 indivíduos para cada composto. Eixo X: tempo (horas); eixo Y: concentração plasmática do Composto (I) (pg/mL) obtida após dosagem dos seguintes compostos: composto (Ia) : composto (lb); t composto (Id-ia); X: composto (Id-ib); A: composto (ld-iia); composto (ld-iib), X: composto (Id-ab) e Φ: composto (ld-iiab).

[0066] Figuras 3 e 4: Decurso de tempo de atividade locomotora (Figura 3) e distância total percorrida (Figura 4) após tratamento com veículo (H2O, p.o.),

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22/78 ou composto (ld-ia) (10, 30, 100 ou 300 pg/kg, p.o.) e comparação com tratamentos do padrão de cuidados (SoC): apomorfina (APO, 3 mg/kg, s.c.), pramipexol (PPX, 0,3 mg/kg, s.c.). Os animais foram doseados em t=60 minutos depois de um período de habituação de 60 minutos em câmaras de teste, e a atividade foi em seguida monitorada por 350 minutos. Os dados foram avaliados por meio da utilização de um teste Kruskal-Wallis com teste de comparações múltiplas de Dunn, resultando em um valor de p <0,0001.

[0067] Figura 3: Eixo X: tempo (min); eixo Y: Distância percorrida (cm) ± SEM/intervalos de 5 minutos [0068] Figura 4: Eixo Y: Distância total percorrida (cm) ± SEM. São indicados níveis de significância para comparações post-hoc (em relação ao grupo veículo): *<0,05, **<0,01, ***<0,001, ****<0,0001.

[0069] Figuras 5 e 6: Relações entre concentrações plasmáticas do composto (ld-ia) e composto (I) e hiperatividade induzida pelo composto (ld-ia) (100 pg/kg, p.o.) (Figura 5) e a correspondente relação entre concentrações plasmáticas de apomorfina e a hiperatividade induzida por apomorfina (3 mg/kg, s.c.) (Figura 6).

[0070] Eixo X tempo (min); eixo Y esquerda: Distância percorrida (cm) ± SEM/intervalos de 5 minutos; Eixo Y direita (figura 5): concentração plasmática do composto (I) (pg/mL); eixo Y direita (figura 6): concentração plasmática de apomorfina (ng/mL).

[0071] □: Distância percorrida (cm) · concentração plasmática.

[0072] Figura 7: conversão dos compostos (ld-ia), (Id-ib), (ld-iia), (ld-iib) e (ld-iab) para composto (I) em hepatócitos de rato (7a) e humano (7b).

[0073] Eixo X tempo (min); eixo Y: concentração do composto (I) (pg/mL).

[0074] ♦: composto (ld-ia); X: composto (Id-ib); ▲: composto (ld-iia); i: composto (ld-iib); ® : composto (ld-iab).

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23/78 [0075] Figura 8: conversão dos compostos (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia) e (ld-iib) para composto (I) em sangue total de rato (8a) e humano (8b).

[0076] Eixo X tempo (min); eixo Y: concentração do composto (I) (pg/mL).

[0077] ♦: composto (Id-ia); X: composto (Id-ib); ▲: composto (ld-iia); I: composto (ld-iib).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0078] Os inventores identificaram novos compostos que são pró-fármacos de (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7diol [composto (I)], que é um agonista duplo D1/D2 com dados in vitro listados na Tabela 2.

[0079] Os inventores observaram que o composto (I) está conjugado em hepatócitos de ratos e humanos para os derivados de glicuronídeo (Id-ia) e (Idib), e os derivados de sulfato (ld-iia) e (ld-iib). Os conjugados têm demonstrado ser convertidos em composto (I) pela conjugação e desconjugação no corpo como ilustrado na Figura 1.

[0080] Derivados de glicuronídeo e sulfato são conhecidos como sendo instáveis no intestino. Os derivados são formados como metabolitos altamente polares e solúveis para facilitar a eliminação dos compostos do corpo e são, por conseguinte, facilmente excretados. Por exemplo, em ratos canulados no dueto biliar, conjugados de glicuronídeos e de sulfato são frequentemente encontrados na bile enquanto o seu desconjugado (ou seja, o composto precursor) é encontrado nas fezes. A desconversão de conjugados de glicuronídeos e de sulfato no intestino para o composto precursor, que é então por vezes subsequentemente reabsorvido, é conhecida como parte do processo de recirculação entero-hepática. Como mencionado anteriormente, a dose oral de fenetil catecolaminas, tais como a apomorfina, tem geralmente se mostrado malsucedida devido à baixa biodisponibilidade. Da mesma forma, o composto (I)

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24/78 sofre de baixa biodisponibilidade oral (Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444). Com isso em mente, e considerando a instabilidade dos conjugados de glicuronídeos e de sulfato no trato gastrointestinal, não seria esperado que a dose oral de conjugados de glicuronídeos e de sulfato do composto (I) pudesse ser usada para obter exposição plasmática suficiente do composto.

[0081] O princípio da aplicação de derivados de glicuronídeos como prófármacos para administração oral foi explorado para ácido retinoico (Goswami et al., J. Nutritional Biochem. (2003) 14: 703-709) e para morfina (Stain-Texier et al., Drug Metab. and Disposition (1998) 26 (5): 383-387). Ambos os estudos mostraram níveis de exposição muito baixos dos compostos principais após dosagem oral dos derivados. Outro estudo sugere a utilização de budenosida-βD-glicuronídeo como um pró-fármaco para administração local de budenosida ao intestino grosso para o tratamento da colite ulcerativa com base na má absorção do pró-fármaco em si pelo sistema intestinal (Nolen et al., J. Pharm Sei. (1995), 84 (6): 677-681).

[0082] No entanto, surpreendentemente, os inventores da presente invenção descobriram que a dosagem oral de conjugados de glicuronídeos (Idia), (Id-ib) e conjugados de sulfato (ld-iia) e (ld-iib), que foram identificados como metabolitos do composto (I) em ratos e em miniporcos fornece uma exposição sistêmica do composto (I) no plasma, o que sugere a utilidade de derivados de glicuronídeos e de sulfato do composto (I) como pró-fármacos oralmente ativos do composto (I). Os inventores exploraram adicionalmente os compostos (ld-iab) e (ld-iiab) que são substituídos por glicuronídeo ou sulfato em ambos os grupos hidroxila catecol, e descobriram que estes dois compostos também apresentam atividade pró-fármaco.

[0083] Os perfis plasmáticos do composto (I) resultantes de dosagem oral

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25/78 dos compostos (la) e (lb) e de cada um dos compostos (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (Idlib), (ld-iab) e (ld-iiab) para ratos Wistar, como mostrado no Exemplo 4, são mostrados na Figura 2. Para todos os compostos, as doses foram corrigidas pelo peso molecular para igualar uma dose de 300 pg/kg do composto (Ib) correspondente a 287 pg/kg do composto (I). Os inventores descobriram que a dosagem oral dos compostos (Ia) e (Ib) para ratos Wistar resulta em concentrações precoce e de pico elevadas do composto (I). Tais concentrações de pico elevadas em seres humanos são susceptíveis de estar associadas a efeitos colaterais dopaminérgicos, tais como, por exemplo, náuseas, vômitos e tonturas. Em contraste, a administração da dose dos compostos (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (ld-iib); (ld-iab) e (ld-iiab) resulta em uma taxa de absorção mais lenta, evitando concentrações de pico rápidas acompanhado de uma exposição constante do composto (I) no plasma. Além disso, a exposição plasmática do composto (I) em ratos Wistar é mantida durante 24 horas, embora a AUC do composto (I) obtida ser geralmente menor do que a AUC obtida após a administração da dose do composto (Ib). No entanto, uma vez que as concentrações de pico do composto (I) que se esperam provocar os efeitos colaterais são menores, podem ser administradas doses maiores dos compostos (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (ld-iib), (ld-iab) e (ld-iiab) para potencialmente atingir maiores concentrações plasmáticas globais do composto (I) em comparação com o que é atingível com a dosagem dos compostos (Ia) e (Ib). Ao investigar as propriedades do PK do composto (Ic), os inventores descobriram que as concentrações plasmáticas do composto (I) eram extremamente baixas, tornando o composto (Ic) inadequado como pró-fármaco do composto (I) para administração oral e confirmando que a biodisponibilidade oral dos compostos da invenção é altamente imprevisível. Os parâmetros do PK para os estudos do PK em ratos Wistar são listados na Tabela 3.

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26/78 [0084] Experimentos de PK foram também realizados com dosagem oral dos compostos (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia) e (ld-iib) para miniporcos de acordo com o Exemplo 5. O estudo demonstrou que todos os quatro compostos são convertidos em composto (I) em miniporcos e providenciam exposição plasmática do composto (I) após dosagem oral. Os parâmetros do PK para este estudo são listados na Tabela 4.

[0085] A bioconversão dos compostos (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (ld-iib) e (Idiab) em seres humanos é confirmada pelos Experimentos do Exemplo 1, indicando conversão dos compostos para o composto de fórmula (I) em hepatócitos de ratos e humanos e para (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (ld-iib) em sangue de ratos e de humanos (figuras 7 e 8).

[0086] Assim, em conclusão, os compostos da invenção são úteis como prófármacos oralmente ativos do composto (I) e tem sido observado em ratos como providenciando um perfil PK evitando o pico C_máx observado para os prófármacos conhecidos (Ia) e (Ib) e providenciando uma AUC significativamente maior do composto (I) do que do composto (Ic). Os compostos preferidos da invenção são os conjugados de glicuronídeos (Id-ia), (Id-ib) e (ld-iab).

[0087] Como exemplo comparativo, um glicuronídeo e dois conjugados de sulfato de apomorfina (ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-ll-hidróxi-6-metil5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-il]óxi]-3,4,5-tri-hidróxitetraidropiran-2-carboxílico; sulfato de hidrogênio [(6aR)-ll-hidróxi-6-metil5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-il], e sulfato de hidrogênio [(6aR)-10-hidróxi-6-metil-5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-ll-il]) foram doseados a ratos Wistar. Administrar oralmente doses de conjugados de apomorfina a ratos Wistar em doses tão elevadas quanto 4977 pg/kg não resultou em exposição mensurável de apomorfina no plasma (limite inferior de quantificação de 500 pg/ml), com exceção de 916 pg/ml em um ponto no tempo

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27/78 (4h) da dosagem do conjugado de glicuronídeo indicando baixa/nenhuma biodisponibilidade oral dos conjugados de apomorfina. Em comparação, a dosagem oral de 3000 pg/kg de apomorfina em si resultou em AUC plasmática >100 vezes menor do que a observada após administração subcutânea de 3000 pg/kg de apomorfina, confirmando a conhecida má biodisponibilidade oral da apomorfina. Isto confirma que a disponibilidade oral dos compostos da invenção é altamente inesperada (para experimentais, ver exemplo 4).

[0088] O composto (Id-ia) foi adicionalmente explorado no ensaio de atividade locomotora de ratos de acordo com o Exemplo 6. O ensaio demonstrou um efeito dopaminérgico obtido após administração oral do composto (Id-ia), vide figuras 3, 4 e 5. O fato de que os compostos da invenção, incluindo (Id-ia), não possuem qualquer atividade dopaminérgica in vitro, vide exemplo 2 e tabela 1, indica ainda que o efeito do composto (Id-ia) no ensaio de atividade locomotora de ratos é obtido pela conversão do composto (Id-ia) em composto d).

[0089] Finalmente, uma questão importante associada ao composto (Ib) da anterioridade é que este composto é um agonista do receptor de 5-HT2B. Uma vez que agonistas do receptor de 5-HT2B têm sido associados à doença cardíaca valvular (VHD) após exposição de longo prazo, esses compostos não são adequados para uso no tratamento de doenças crônicas (Rothman et al., Circulation (2000), 102: 2836-2841; e Cavero e Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161). Assim, uma outra vantagem dos compostos da invenção é que estes não são agonistas de 5-HT2B, vide exemplo 3 e Tabela 1.

[0090] Os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças e distúrbios neurodegenerativos como doença de Parkinson e/ou outras condições para as quais o tratamento com um agonista da dopamina é terapeuticamente benéfico. Os compostos, sendo adequados para

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28/78 administração oral, têm o potencial de oferecer um novo paradigma no tratamento da doença de Parkinson.

[0091] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula devem ser usados como tratamento isolado de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo. Em outra modalidade da invenção, os compostos devem ser utilizados em combinação com outros agentes para o tratamento da PD, tal como um composto selecionado a partir do grupo consistindo em L-DOPA, um inibidor de MAO-B como a selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina como istradefilina, um agente antiglutamatérgico como amantadina ou memantina, um inibidor da acetilcolinesterase como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico como a quetiapina, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com uma alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína visando anticorpos.

MODALIDADES DA INVENÇÃO [0092] A seguir, são reveladas modalidades da invenção. A primeira modalidade é designada El, a segunda modalidade é designada E2 e assim por diante.

[0093] El. Composto de acordo com a fórmula (Id)

(Id) em que

RI é H e R2 é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii) abaixo;

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29/78 ou

RI é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii) abaixo e R2 é H;

ou

RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (i) abaixo; ou

RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (ii) abaixo; ou

RI é substituinte (i) e R2 é substituinte (ii); ou

RI é substituinte (ii) e R2 é substituinte (i);

(i) em que * designa o ponto de ligação; e em que o átomo de carbono no ponto de ligação no substituinte (i) está na configuração S;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0094] E2. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1, em que

RI é H e R2 é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii); ou

RI é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii) e R2 é H; ou

RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (i); ou

RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (ii).

[0095] E3. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1, em que RI é H e R2 é substituinte (i): ou

RI é substituinte (i) e R2 é H; ou

RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (i).

[0096] E4. O composto de acordo com a modalidade 1, em que o referido

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30/78 composto é o composto representado pela fórmula (Id-ia) abaixo

OH (Id-ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0097] E5. O composto de acordo com a modalidade 1, em que o referido composto é o composto representado pela fórmula (Id-ib) abaixo

(Id-ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0098] E6. O composto de acordo com a modalidade 1, em que o referido composto é o composto representado pela fórmula (ld-iab) abaixo

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31/78 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0099] E7. O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a modalidade 1, em que RI é H e R2 é substituinte (ii): ou

RI é substituinte (ii) e R2 é H; ou

RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (ii).

[00100] E8. O composto de acordo com a modalidade 1, em que o referido composto é o composto representado pela fórmula (ld-iia) abaixo

(ld-iia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00101] E9. O composto de acordo com a modalidade 1, em que o referido composto é o composto representado pela fórmula (ld-iib) abaixo

(ld-iib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00102] E10. O composto de acordo com a modalidade 1, em que o referido composto é o composto representado pela fórmula (ld-iiab) abaixo

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32/78

/

HO (ld-iiab) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00103] Ell. O composto de acordo com a modalidade 1, em que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:

(ld-ia): Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidróxi-lpropil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)óxi)tetraidro-2Hpiran-2-carboxílico;

(Id-ib): Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-6-hidróxi-lpropil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-il)óxi)tetraidro-2Hpiran-2-carboxílico;

(ld-iia): Sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)-7-hidróxi-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il);

(ld-iib): Sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)-6-hidróxi-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-il);

(ld-iab): Ácido (25,2^,35,3^,45,4^^,5^,65,6^)-6,6^((^,1(^)-1propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diil)bis(óxi))bis(3,4,5-tri-hidróxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico);

(ld-iiab): Bis(sulfato de hidrogênio) (4aR,10aR)-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-di-il);

ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer destes compostos.

[00104] E12. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 11, em que o referido composto é derivado de fora do corpo de um mamífero.

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33/78 [00105] E13. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 12, em que o referido composto é derivado de fabricação químico.

[00106] E14. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 13, em que o referido composto está em uma forma isolada.

[00107] E15. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 14, em que o referido composto está em uma forma isolada substancialmente livre dos compostos na qual está naturalmente em equilíbrio.

[00108] E16. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 15, em que o referido composto está em uma forma isolada substancialmente livre do composto de fórmula (I).

[00109] E17. Um composto que é um pró-fármaco do composto (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol (composto (I)), em que o referido pró-fármaco proporciona um perfil PK onde o Cmáx de (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina6,7-diol está entre 500 e 2500 pg/mL, tal como entre 750 e 2500 pg/mL, tal como entre 1000 e 2500 pg/mL, tal como entre 1000 e 2000 pg/mL quando o referido pró-fármaco é administrado por via oral a um rato Wistar em uma dose correspondendo a 287 pg/kg de (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto.

[00110] E18. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a modalidade 17, que é um pró-fármaco do composto (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol (composto (I)), em que o referido pró-fármaco proporciona um perfil PK onde o

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AUCO-°° de (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol é superior a 7000 pg*h/mL, tal como superior a 8000, tai como superior a 9000, tai como superior a 10000, tai como superior a 11000, tai como superior a 12000, tai como superior a 13000, tai como superior a 14000, tai como superior a 15000, tai como superior a 16000 pg*h/mL, quando o referido pró-fármaco é administrado por via oral a um rato Wistar em uma dose correspondendo a 287 mg/kg de (4aR,10aR)-l-n-Propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol.

[00111] E19. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 17 a 18, em que o referido perfil PK foi obtido por meio de um experimento de PK tal como descrito no Exemplo 4 da presente invenção.

[00112] E20. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 19, em que o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está em uma forma sólida.

[00113] E21. Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de acordo com qualquer das modalidades 1 a 20.

[00114] E22. O sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a modalidade 21, em que o referido sal é um sal de adição de ácido de um composto de acordo com qualquer das modalidades 1 a 20.

[00115] E23. O sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a modalidade 21, em que o referido sal é um sal de adição de base de um composto de acordo com qualquer das modalidades 1 a 20.

[00116] E24. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, para utilização em terapia.

[00117] E25. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, para utilização como

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35/78 um medicamento.

[00118] E26. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como medicamento de acordo com a modalidade 25, em que o referido medicamento é um medicamento oral, tal como um comprimido ou uma cápsula para administração oral.

[00119] E27. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00120] E28. A composição farmacêutica de acordo com a modalidade 27, em que a referida composição farmacêutica é para administração por via oral.

[00121] E29. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das modalidades de 27 a 28, em que a referida composição farmacêutica é uma composição farmacêutica oral.

[00122] E30. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das modalidades 27 a 29, em que a referida composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral sólida.

[00123] E31. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das modalidades 27 a 30, em que a referida composição farmacêutica é um comprimido ou uma cápsula para administração por via oral.

[00124] E32. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das modalidades 27 a 31, em que a referida composição farmacêutica compreende ainda outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo tal como a doença de Parkinson.

[00125] E33. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das modalidades 27 a 31, em que a referida composição farmacêutica compreende ainda um composto selecionado a partir do grupo consistindo em L-DOPA, um

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36/78 inibidor de MAO-B como a selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina como istradefilina, um agente antiglutamatérgico como amantadina ou memantina, um inibidor da acetilcolinesterase como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico como a quetiapina, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou uma alfa-sinucleina, Tau ou A-beta proteína visando anticorpos.

[00126] E34. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo como doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico tais como a esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

[00127] E35. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, para uso no tratamento de acordo com a modalidade 34, em que a referida doença ou distúrbio neurodegenerativo é a doença de Parkinson.

[00128] E36. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, para uso no tratamento de acordo com qualquer das modalidades 34 a 35, em que o referido composto deve ser usado em combinação com outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo tal como a doença de Parkinson.

[00129] E37. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, para uso no tratamento de acordo com qualquer uma das modalidades 34 a 35, em o referido composto deve ser usado em combinação com um composto selecionado a partir do grupo consistindo em L-DOPA, um inibidor de MAO-B como a selegilina ou rasagilina,

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37/78 um inibidor de COMT como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina como istradefilina, um agente antiglutamatérgico como amantadina ou memantina, um inibidor da acetilcolinesterase como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico como a quetiapina, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com uma alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína visando anticorpos.

[00130] E38. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, para uso no tratamento de acordo com qualquer das modalidades 34 a 37, em que o referido tratamento é realizado por administração via oral do referido composto.

[00131] E39. O composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, para uso no tratamento de acordo com qualquer das modalidades 34 a 38, em que o referido composto é compreendido em uma composição farmacêutica oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração via oral.

[00132] E40. Um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo como a doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico tal como a esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência; método esse que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, a um paciente com necessidade do mesmo.

[00133] E41. O método de acordo com a modalidade 40, em que a referida doença ou distúrbio neurodegenerativo é doença de Parkinson.

[00134] E42. O método de acordo com qualquer das modalidades 40 a 41,

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38/78 em que o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23 é usado em combinação com outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo tal como a doença de Parkinson.

[00135] 43. O método de acordo com qualquer das modalidades 40 a 41, em que o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23 é usado em combinação com um composto selecionado a partir do grupo consistindo em L-DOPA, um inibidor de MAO-B como a selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina como istradefilina, um agente antiglutamatérgico como amantadina ou memantina, um inibidor da acetilcolinesterase como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico como a quetiapina, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com uma alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína visando anticorpos.

[00136] E44. O método de acordo com qualquer das modalidades 40 a 43, em que a referida administração é realizada por via oral.

[00137] E45. O método de acordo com qualquer das modalidades 40 a 44, em que o referido composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23 é compreendido em uma composição farmacêutica oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração por via oral.

[00138] E46. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das modalidades 1 a 23, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo como doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer; ou para o tratamento

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39/78 de uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico tal como a esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.

[00139] E47. O uso de acordo com a modalidade 46, em que a referida doença ou distúrbio neurodegenerativo é doença de Parkinson.

[00140] E48. O uso de acordo com qualquer das modalidades 46 a 47, em que o referido medicamento é usado em combinação com outro agente que é útil no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo tal como a doença de Parkinson.

[00141] E49. O uso de acordo com qualquer das modalidades 46 a 47, em que o referido medicamento é usado em combinação com um composto selecionado a partir do grupo consistindo em L-DOPA, um inibidor de MAO-B como a selegilina ou rasagilina, um inibidor de COMT como entacapona ou tolcapona, um antagonista 2a de adenosina como istradefilina, um agente antiglutamatérgico como amantadina ou memantina, um inibidor da acetilcolinesterase como rivastigmina, donepezil ou galantamina, um agente antipsicótico como a quetiapina, clozapina, risperidona, pimavanserina, olanzapina, haloperidol, aripiprazol ou brexpiprazol; ou em combinação com uma alfa-sinucleína, Tau ou A-beta proteína visando anticorpos.

[00142] E50. O uso de acordo com qualquer das modalidades 46 a 49, em que o referido medicamento é um medicamento oral, tal como um comprimido ou uma cápsula, para administração por via oral.

[00143] No contexto da presente invenção, entende-se que o átomo de carbono no ponto de ligação no substituinte (i) (representado na modalidade 1) está na posição anomérica de (i).

[00144] Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes e patentes, citadas na presente invenção são deste modo incorporadas por referência na sua totalidade e na mesma medida como se cada referência fosse

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40/78 individualmente e especificamente indicada como estando incorporada por referência e fosse apresentada na sua totalidade (na extensão máxima permitida por lei).

[00145] Os títulos e subtítulos são usados na presente invenção somente por conveniência e não devem ser interpretados como limitando a invenção de modo algum.

[00146] A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como compreendendo, tendo, incluindo ou contendo com referência a um elemento ou elementos se destina a proporcionar fundamento para um aspecto similar ou aspecto da invenção que consiste em, consiste essencialmente em ou compreende essencialmente esse elemento ou elementos particulares, a não ser que de outro modo indicado ou claramente contradito pelo contexto (p.ex., uma composição descrita na presente invenção como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como descrevendo também uma composição consistindo em esse elemento, a não ser que de outro modo indicado ou claramente contradito pelo contexto).

[00147] O uso de qualquer um dos e todos os exemplos ou linguagem exemplificativa (incluindo a título ilustrativo, por exemplo, p.ex e como tal) na presente especificação se destina meramente a melhor iluminar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção a não ser que de outro modo indicado.

[00148] Deve ser entendido que os vários aspectos, modalidades, implementações e características da invenção mencionados aqui podem ser reivindicados separadamente, ou em qualquer combinação.

[00149] A presente invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto recitado nas reivindicações anexadas aqui, como

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41/78 permitido pela lei aplicável.

COMPOSTOS DA INVENÇÃO

Tabela 1: Compostos da invenção exemplificados

Exemplo	Composto
(Id-ia)	Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidróxi-l- propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6- il)óxi)tetraidro-2H-piran-2-carboxílico
(Id-ib)	Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-6-hidróxi-l- propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7- il)óxi)tetraidro-2H-piran-2-carboxílico
(ld-iia)	Sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)-7-hidróxi-l-propil- l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il
(ld-iib)	Sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)-6-hidróxi-l-propil- l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-il
(ld-iab)	Ácido (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-l-propil- l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-di- il)bis(óxi))bis(3,4,5-tri-hidróxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico)
ld-iiab	Bis(sulfato de hidrogênio) (4aR,10aR)-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a- octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-di-il

SEÇÃO EXPERIMENTAL

Preparação dos compostos da invenção [00150] Os compostos da fórmula (Id) podem ser preparados por métodos descritos abaixo, em conjunto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica ou modificações que são familiares aos técnicos no assunto. Os materiais de partida utilizados na presente invenção estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos de rotina

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42/78 conhecidos na técnica, tais como os métodos descritos em livros de referência padrão, tais como Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (publicado com Wiley-lnterscience). Os métodos referidos incluem, mas não estão limitados a, os descritos abaixo.

[00151] Os esquemas são representativos de métodos úteis na síntese dos compostos da presente invenção. Os mesmos não se destinam a restringir o escopo da invenção de modo algum.

Métodos LC-MS [00152] Os dados analíticos de LC-MS foram obtidos usando os métodos identificados abaixo.

[00153] Método 550: LC-MS foram realizadas em um Waters Acquity UPLC-MS consistindo em Waters Acquity incluindo um gestor de colunas, gestor de solvente binário, organizador de amostras, detector PDA (operando a 254 nm), detector ELS, e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.

[00154] Condições de LC: A coluna era uma Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm; 2,1x50 mm funcionando a 60 °C com 1,2 ml/minuto de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%.

Gradiente:

0,00 minutos 10% B

1,00 minutos 100% B

1,01 minutos 10% B

1,15 minutos 10% B

Tempo total de corrida: 1,15 minutos [00155] Método 551: LC-MS foram realizadas em um Waters Acquity UPLC-MS consistindo em Waters Acquity incluindo um gestor de colunas, gestor

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43/78 de solvente binário, organizador de amostras, detector PDA (operando a 254 nm), detector ELS, e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.

[00156] Condições de LC: A coluna era uma Acquity UPLC HSS T3 1,8 pm; 2,1x50 mm funcionando a 60 °C com 1,2 ml/minuto de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%.

Gradiente:

0,00 minutos 2% B

1,00 minutos 100% B

1,15 minutos 2% B

Tempo total de corrida: 1,15 minutos [00157] Método 555: LC-MS foram realizadas em uma Waters Acquity UPLC-MS consistindo em Waters Acquity incluindo um gestor de colunas, gestor de solvente binário, organizador de amostras, detector PDA (operando a 254 nm), detector ELS, e TQ-MS equipado com uma fonte de APPI operando em modo de íons positivos.

[00158] Condições de LC: A coluna era uma Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm; 2,1x150 mm funcionando a 60 °C com 0,6 ml/minuto de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (95:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%.

Gradiente:

0,00 minutos 10% B

3,00 minutos 100% B

3,60 minutos 10% B

Tempo total de corrida: 3,6 minutos [00159] Método 111: LC-MS foram realizadas em um Shimadzu LCMS

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2020 com um detector PDA operando a 190-800 nm e MS equipado com fonte de ESI operando em modo positivo.

[00160] Condições de LC: A coluna era uma Phenomenex Kinetex EVO C18 2,6 pm; 2,1x100 mm operando a 25°C com 0,5 mL/min de um gradiente consistindo em água + ácido fórmico a 0,1% (A) e acetonitrila + ácido fórmico a 0,1% (B).

Gradiente:

0,00 minuto 2% B

1,00 minuto 2% B

10,00 minuto 90% B

13,00 minuto 90% B

13,10 minuto 2% B

18,00 minuto 2% B

Tempo total de corrida: 18 minutos [00161] Método 222: LC-MS foram realizadas em um Shimadzu LCMS

2020 com um detector PDA operando a 190-800 nm e MS equipado com fonte de ESI operando em modo positivo.

[00162] Condições de LC: A coluna era uma Phenomenex Kinetex EVO C18 2,6 pm; 2,1x100 mm operando a 25°C com 0,5 mL/min de um gradiente consistindo em água + ácido fórmico a 0,1% (A) e acetonitrila (B).

Gradiente:

0,00 minuto 2% B

1,00 minuto 2% B

10,00 minuto 90% B

13,00 minuto 90% B

13,10 minuto 2% B

18,00 minuto 2% B

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Tempo total de corrida: 18 minutos [00163] LCMS preparativa foi realizada utilizando o método identificado abaixo.

[00164] Sistema Waters AutoPurification utilizando massa combinada/detecção UV.

[00165] Coluna: Sunfire 30x100 mm, partículas de 5 pm. Operando a 40°C com 90 ml/minuto de um gradiente binário consistindo em água + ácido trifluoroacético a 0,05% (A) e acetonitrila/água (3:5) + ácido trifluoroacético a 0,05%.

Gradiente:

0,00 minuto 98% A

5,00 minuto 50% A

5,50 minuto 98% A

6,00 minuto 98% A [00166] HighRes MS foi executada em um Bruker Compact qTOF equipado com eletropulverização operando em modo positivo ou negativo. Foi utilizada infusão direta e a calibração foi feita com formiato de sódio.

Preparação dos compostos da invenção - métodos gerais [00167] O composto (I) que pode, por exemplo, ser preparado conforme divulgado em WO 2009/026934, foi usado como um intermediário na síntese dos compostos da invenção.

[00168] Em resumo, composto (Id-ia) e (Id-ib) da invenção pode ser preparado a partir de (I) reagindo (I) com cloreto de triisopropilsilila na presença de DIPEA (/V,/\/-Diisopropiletilamina) em diclorometano fornecendo a uma mistura de intermediários monosililados (4aR,10aR)-l-propil-7((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-ol e (4aR, 10aR)-l-propil-6-((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10aPetição 870190068815, de 19/07/2019, pág. 381/421

46/78 octahidrobenzo[g]quinolin-7-ol, que são subsequentemente submetidos a proteção com um grupo de proteção terc-butilóxicarbonila Boc-proteção, fornecendo a intermediários ((4a R, 10a R)-l-propil-7-((triisopropilsilil)óxi)l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)carbonato de terc-butila [A] e ((4aR,10a R)-l-propil-6-((triisopropilsilil)óxi)-l, 2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-7-il)carbonato de terc-butila [B Subsequente remoção do grupo silila, usando TEA-3HF (trifluoridrato de trietilamina), e reproteção usando anidrido de acetila podem ser realizadas para fornecer a uma mistura de acetato de (4aR,10aR)-6-((terc-butóxicarbonil)óxi)-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-ila e acetato de (4aR,10aR)-7((terc-butóxicarbonil)óxi)-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-6-ila. Pode ser feito então um acoplamento de glicuronídeos usando doador de acoplamento de tetra-acetato (tetra-acetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-2,3,4,5-tetraíla) na presença de eterato dietílico de trifluoreto de boro (BFs-OEtz) como o ácido de Lewis catalisador, para fornecer a uma mistura dos adutos de acoplamento desejados triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-acetóxi-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)óxi)-6(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila e triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-

2-(((4aR,10aR)-6-acetóxi-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-7-il)óxi)-6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5tri-ila. A mistura bruta pode, então, ser submetida a hidrólise usando KCN em metanol molhado para fornecer a (ld-ia) e (Id-ib), que podem ser separados por cromatografia em coluna.

[00169] Em resumo, o composto (ld-iia) e (ld-iib) da invenção pode ser preparado a partir de (I) (reagindo (I) com complexo de piridina e trióxido de enxofre em piridina fornecendo uma mistura de monossulfatos (ld-iia) e (ld-iib),

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47/78 que pode ser separada por cromatografia em coluna.

Compostos da invenção exemplificados (ld-iia): Sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)-7-hidróxi-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il, e (ld-iib): Sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)-6-hidróxi-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-il.

(ld-iia) (ld-iib) [00170] (4aR,10aR)-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol, cloridrato (1,51 g) foi suspenso em piridina (25 ml) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, foi adicionado complexo de piridina e trióxido de enxofre (2,31 g) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente. Após 15 h e 23 h, foi adicionado mais complexo de piridina e trióxido de enxofre (2x(2,l g, 13,1 mmol)) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.

[00171] Depois de agitação durante um total de dois dias, a mistura bruta foi diluída com MeOH/diclorometano e evaporada diretamente no adjuvante de filtração. Purificação por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etila/trietilamina/MeOH, 95:5:0 - 70:5:25), proporcionou uma razão de aprox. 3:1 dos dois sulfatos. A mistura foi suspensa em 10 mL de MeOH, 50 mL de água foram adicionados lentamente e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 7 h, a suspensão foi filtrada e o precipitado lavado com 2 x 10 mL de água e seco durante a noite em forno a vácuo a 40°C,

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48/78 para dar um rendimento bruto de 1,26 g como um sólido. A mistura de sulfatos foi separada utilizando LC-MS preparativa e (ld-iib) e (ld-iia) foram submetidos a purificação através de trituração, em refluxo em 50 mL de MeOH e agitação à temperatura ambiente por 32h. A suspensão foi filtrada e o precipitado lavado com 2 x 5 mL de MeOH, e seco em forno a vácuo a 40°C durante a noite e, em seguida, suspenso em 50 mL de acetonitrila e agitado à temperatura ambiente por 19h e o precipitado foi lavado com 2 x 10 mL de acetonitrila e seco em forno a vácuo a 40 °C para fornecer (ld-iib) sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)-6-hidroxil-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-il (0,52 g, 1,5 mmol, 30 % de rendimento) como um sólido e (ld-iia) sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)7-hidróxi-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il (0,15 g, 0,45 mmol, rendimento de 9 %) como um sólido.

(ld-iib) [00172] LCMS (método 555) 1,29 minuto.

[00173] ^ÃH RMN (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9,06 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 3,31-3,22 (m, 2H), 3,10-3,01 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 17,4, 5,1 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 15,6, 11,1 Hz, 1H), 2,18 (dd, J = 17,4, 11,6 Hz, 1H), 1,97 - 1,69 (m, 5H), 1,68-1,56 (m, 1H), 1,35 (qd, J = 13,0, 3,8 Hz, 1H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

(ld-iia) [00174] LCMS (método 555) 1,37 minuto.

[00175] ^ÃH RMN (600 MHz, DMSO-d₆) δ 9,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 1H), 3,26 (s I, 2H), 3,17 - 2,94 (m, 3H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 17,6,11,9 Hz, 1H), 1,90 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 1,85 - 1,69 (m, 3H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

(Id-iiab): Bis(sulfato de hidrogênio) (4aR,10aR)-l-propil

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49/78 l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-di-il) (sal de trietilamina)

(ld-iiab) [00176] (4aR,10aR)-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol, cloridrato (0,500 g, 1,68 mmol) e complexo de piridina e trióxido de enxofre (5,34 g, 33,6 mmol) foram suspensos em acetonitrila (10 ml) e trietilamina (7,02 ml, 50,4 mmol) foi adicionada à temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida a 80 °C e agitada sob atmosfera de nitrogênio durante 16,5 horas. Se permitiu que a mistura esfriasse à temperatura ambiente e foi evaporada em adjuvante de filtração (10 g). Purificação por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etila/trietilamina/MeOH, 75:5:20 - 45:5:50) proporcionou um óleo (1,51 g). O óleo foi diluído com MeOH (10 mL + 3 gotas de DMSO) e foi adicionado éter metil-terc-butílico (MTBE) (2 x 10 mL) por meio de uma seringa. Um sólido oleoso se precipita imediatamente. A suspensão foi concentrada e o resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (20 mL) e trietilamina (5 mL) e filtrado. Foi adicionado MTBE (40 mL) ao filtrado ao longo de dois minutos e um sólido se precipitou gradualmente. O precipitado foi filtrado e seco no forno a vácuo a 35 °C, durante 15 minutos para fornecer bis(sulfato de hidrogênio) (4aR,10aR)-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-di-il como um sólido e como um complexo 1:1,3 com trietilamina por análise ^ÃH NMR (0,531 g e 0,957 mmol, 57% de rendimento).

[00177] LCMS (método 555) tr=l,00 minuto.

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50/78 [00178] Devido à instabilidade do dissulfato em condições ácidas, LCMS não dá uma boa indicação de pureza.

[00179] ^ÃH RMN (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8,93 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,37 - 3,19 (m, 5H), 3,10 (q, J = 7,3 Hz, 7,8H, trietilamina), 3,02 (s, 1H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,46 (dd, J = 17,7, 12,2 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,81 - 1,56 (m, 4H), 1,37 1,26 (m, 1H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 11,7H, trietilamina), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

[00180] HRMS (ESI): calcd para m/z para Ci₆H2iNO₈S22- [Μ - 2H+] 209,5360, encontrado 209,5360

Intermediários para a preparação de (Id-ia), (Id-ib) e (Id-iab).

[00181] Intermediários: (4aR, 10a R)-l-propil-7-((triisopropilsil il)óxi)l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-ol e (4aR,10aR)-l-propil-6((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-ol.

OH OTIPS [00182] (4aR,10aR)-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol, cloridrato (2,21 g, 7,43 mmol) foi suspenso em diclorometano (80 ml) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, Λ/,/V-diisopropiletilamina (4,44 g, 6,0 ml, 34,4 mmol) foi adicionada, seguida de cloreto de triisopropilsilila (2,73 g, 3,0 ml, 14,16 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 92 horas. 10 mL de MeOH foram adicionados, e a mistura bruta foi evaporada, co-evaporada duas vezes com diclorometano/heptano, redissolvida em diclorometano, e evaporada diretamente no adjuvante de filtração e purificada por cromatografia em coluna (eluente: n-heptano/acetato de etila/trietilamina, 100:0:0 - 35:60:5), fornecendo a 3,14 g como uma mistura de (4aR,10aR)-l-propil-7

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51/78 ((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g] q uinolin-6-ol (3,14 g) e (4aR,10aR)-l-propil-6-((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-7-ol como um óleo.

[00183] RMN (CDCh) mostrou uma mistura >30:1 de isômeros sililados [00184] Intermediários: (4aR,10aR)-l-propil-7-((triisopropilsilil)óxi)l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)carbonato de terc-butila [A], e ((4aR,10aR)-l-propil-6-((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-7-il)carbonato de terc-butila [B].

...jçco OBoc OTIPS [00185] A mistura da etapa anterior (4aR,10aR)-l-propil-7((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-ol e (4aR,10aR)-l-propil-6-((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-7-ol (2,94 g, 7,04 mmol) foi dissolvida em diclorometano (30 ml) sob atmosfera de azoto e esfriada até 0 °C. Piridina (6,00 ml), seguida de dicarbonato de di-terc-butila (6,30 g) foram adicionados e se permitiu que a mistura de reação aquecesse à temperatura ambiente durante 3 a 4 h e, em seguida, foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 10 mL de MeOH foram adicionados e a mistura de reação foi evaporada, coevaporada com diclorometano/n-heptano duas vezes, dissolvida em diclorometano e evaporada no adjuvante de filtração.

[00186] Purificação por cromatografia em coluna (eluente: nheptano/acetato de etila/trietilamina, 100:0:0 - 75:20:5) forneceu uma mistura de (4aR,10aR)-l-propil-7-((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-6-il)carbonato de terc-butila [A] e ((4aR,10aR)-lpropil-6-((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7

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52/78 il)carbonato de terc-butila [B] (3,6 g) como um óleo.

[00187] RMN (CDCh) após secagem mostrou uma mistura de regioisômeros.

[00188] Intermediários: Acetato de (4aR,10aR)-6-((tercbutóxicarbonil)óxi)-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7ila e acetato de (4aR,10aR)-7-((terc-butóxicarbonil)óxi)-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-ila.

OBoc O Ac [00189] ((4aR, 10aR)-l-propil-7-((triisopropilsilil)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-6-il)carbonato de terc-butila (3,600 g, 6,95 mmol) (mistura de [A]:[B] da etapa anterior) foi dissolvido em THF (150 ml) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C, trifluoridrato de trietilamina (2,97 g, 3,00 ml, 18,42 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C. Após 3 h a 0 °C, foram adicionados piridina (10,0 ml, 124 mmol) e anidrido acético (4,33 g, 4,00 ml, 42,4 mmol) diretamente à mistura de reação a 0 °C, e se permitiu que a mistura de reação aquecesse à temperatura ambiente. Após 16 h, 20 mL de MeOH foram adicionados, e a mistura de reação foi evaporada, redissolvida em diclorometano/heptano, e evaporada em adjuvante de filtração, seguido de purificação por cromatografia em coluna seca a vácuo fornecendo acetato de (4aR,10aR)-6-((terc-butóxicarbonil)óxi)-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-7-ila e acetato de (4aR,10aR)-7-((tercbutóxicarbonil)óxi)-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6ila como um óleo/espuma.

[00190] LCMS (método 550) tr=0,56minuto, [M+H]⁺ = 404e/z.

[00191] Intermediários: Triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7

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53/78 acetóxi-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10, lOa-octah idrobenzo[g] q uinolin-6-il)óxi)-6(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila e triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)2-(((4aR,10aR)-6-acetóxi-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-7-il)óxi)-6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5tri-ila.

[00192] Acetato de (4aR,10aR)-6-((terc-butóxicarbonil)óxi)-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-ila (2,489 g, 6,17 mmol) (mistura de acetato de (4aR,10aR)-6-((terc-butóxicarbonil)óxi)-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-ila e acetato de (4aR,10aR)-7((terc-butóxicarbonil)óxi))-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-6-ila assumido) foi dissolvido em diclorometano (60 ml) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente, tetra-acetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-2,3,4,5-tetraíla (7,529 g, 20,01 mmol) foi adicionado seguido da adição de eterato dietílico de trifluoreto de boro (6,72 g, 6,0 ml, 47,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura foi diluída com diclorometano e MeOH e evaporada no adjuvante de filtração. Purificação por cromatografia em coluna seca para fornecer a uma mistura de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2(((4aR,10aR)-7-acetóxi-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin6-il)óxi)-6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila e triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-acetóxi-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-7-il)óxi)-6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5

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54/78 tri-ila (4,37 g) como uma espuma/sólido.

[00193] LC-MS (método 555) tr=l,94 minuto, [M+H]⁺ =620e/z.

[00194] Intermediário: (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-l-propil-6[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-triacetóxi-6-metóxicarbonil-tetraidropiran-2-il]óxi3,4,4a,5,10,10a-hexaidro-2H-benzo[g]quinolin-7-il]óxi]-3,4,5-triacetóxitetraidropiran-2-carboxilato de metila.

[00195] Triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metóxicarbonil)-6-(2,2,2tricloro-l-iminoetóxi)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila (1,286 g, 2,69 mmol) e (4aR,10aR)-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol, cloridrato (0,4 g, 1,343 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5,28 g, 4,00 ml, 62,2 mmol), depois eterato dietílico de trifluoreto de boro (0,381 g, 0,340 ml, 2,69 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada durante 3 dias sob nitrogênio em um frasco de 8 mL. Triacetato de (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(metóxicarbonil)-6-(2,2,2-tricloro-l-iminoetóxi)tetraidro-2Hpiran-3,4,5-tri-ila (1,286 g, 2,69 mmol) adicional e eterato dietílico de trifluoreto de boro (0,381, 0,340 g ml, 2,69 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 4 h e, em seguida, a mistura foi derramada em NaHCOs (30mL) aquoso saturado, em seguida, extraída com diclorometano (2x20mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas (NazSCU), filtradas e evaporadas até à secura em vácuo. A espuma bruta foi suspensa em heptano/acetato de etila (1:1) e agitada durante a noite. Posteriormente, foi

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55/78 adicionado HCI em éter (0,672 ml, 1,343 mmol, 2 molar) e a mistura foi agitada durante lh e evaporada até à secura em vácuo e foi adicionado MTBE (40mL) e a mistura foi aquecida até ao refluxo e arrefecida à temperatura ambiente e, em seguida, a mistura foi filtrada e o sólido foi seco em forno a vácuo durante 1 dia a 40°C, fornecendo a (2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-l-propil-6[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-triacetóxi-6-metóxicarbonil-tetraidropiran-2-il]óxi3,4,4a,5,10,10a-hexaidro-2H-benzo[g]quinolin-7-il]óxi]-3,4,5-triacetóxitetraidropiran-2-carboxilato de metila, cloridrato (1,0854 g, 1,167 mmol, 87 % de rendimento).

[00196] LC-MS método 550 tr=0,63minuto, [M+H]⁺ =895,7e/z.

(Id-ib): Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-6-hidróxi-lpropil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-il)óxi)tetraidro-2Hpiran-2-carboxílico, e (Id-ia): Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidróxi-lpropil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)óxi)tetraidro-2Hpiran-2-carboxílico.

[00197] Uma mistura de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7acetóxi-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)óxi)-6(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila e triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)2-(((4aR,10aR)-6-acetóxi-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolin-7-il)óxi)-6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5

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56/78 tri-ila (3,82 g, 6,17 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 ml) e água (20 ml), esfriado até 0 °C, cianeto de potássio (7,295 g, 112 mmol) foi adicionado e se permitiu que a suspensão aquecesse lentamente até à temperatura ambiente durante 17,5 h. A mistura bruta foi evaporada no adjuvante de filtração e seca. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: acetato de etila/MeOH/água 100:0:0 - 0:50:50), fornecendo uma relação de 56:1 (Id-ib) e (Id-ia). A mistura foi separada por LCMS preparativa.

[00198] As frações de pico 1 coletadas (Id-ib) foram reunidas, evaporadas e combinadas com um outro lote de 186 mg (Id-ib)-TFA que tinha sido preparado de forma semelhante, utilizando MeOH, evaporado e seco para fornecer um sólido. (Id-ib) foi novamente suspenso em 10 mL de EtOH, e foram adicionados 100 mL de MTBE e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h, a suspensão foi filtrada e o precipitado foi lavado com 2 x 10 mL de MTBE e seco em um forno a vácuo durante a noite para fornecer (Id-ib) 1,601 g, como um sólido correspondendo a ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6(((4aR,10aR)-6-hidróxi-l-propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin7-il)óxi)tetraidro-2H-piran-2-carboxílico.

[00199] As frações de pico 2 coletadas contendo (Id-ia) foram reunidas, evaporadas, transferidas para um balão menor com MeOH, evaporadas, novamente dissolvidas em aprox. 12 mL de MeOH e repurificadas por LCMS preparativa, e evaporadas para fornecer uma espuma/sólido. As frações apropriadas foram reunidas, evaporadas, transferidas com MeOH para um balão menor e evaporadas e combinadas com um outro lote de 40,7 mg (Id-ia), que havia sido preparado de forma semelhante. O lote combinado foi dissolvido em 2,5 mL de EtOH, foram adicionados 25 mL de MTBE e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 8 h, a suspensão foi filtrada e o precipitado lavado com 2 x 2,5 mL de MTBE e seco durante a noite em forno a vácuo para

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57/78 fornecer 362,2 mg de (Id-ia) como um sólido. (Id-ia) foi suspenso em aprox. 10 mL de EtOH, foram adicionados 50 mL de MTBE e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente e filtrada após 19 h e o precipitado foi lavado com 2 x 10 mL de MTBE e seco em forno a vácuo a 40 °C para fornecer ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidróxi-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)óxi)tetraidro-2H-piran-2carboxílico (Id-ia) 0,279 g como um sólido.

(Id-ib) [00200] LCMS (método 551) tr=0,37 minuto.

[00201] ^ÃH RMN (600 MHz, Metanol-d₄) δ 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 9,3, 7,7 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 2H), 3,30 (dt, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 3,21 - 3,11 (m, 3H), 2,85 (dd, J = 15,4, 11,3 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 17,6, 11,5 Hz, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 2,02 - 1,84 (m, 3H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,49 (qd, J = 13,0, 3,7 Hz, 1H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

(Id-ia) [00202] LCMS (método 551) tr=0,39 minuto.

[00203] ¹H RMN (600 MHz, Metanol-d₄) δ 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 17,7, 4,9 Hz, 1H), 3,66-3,62 (m, 2H), 3,61 - 3,51 (m, 2H), 3,50 - 3,35 (m, 3H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 3,14 (qd, J = 12,7, 4,0 Hz, 2H), 2,83 (dd, J = 15,2, 11,3 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 17,7, 11,7 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,98 - 1,83 (m, 3H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,44 (qd, J = 13,2, 3,9 Hz, 1H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

(ld-iab): Ácido (25,2^,35,3^,45,4^,58,5^,65,6^)-6,6^(((438,1038)-1propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diil)bis(óxi))bis(3,4,5-tri-h id róxitetraidro-2 H-piran-2-carboxíl ico).

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(Id-iab)

Síntese A.

[00204] (lS,4aR,10aR)-l-propil-6,7-bis(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-triacetóxi6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina (0,25 g, 0,269 mmol) foi dissolvida em água (1,209 g, 1,209 ml, 67,1 mmol) e MeOH (3,83 g, 4,84 ml, 120 mmol) e KOH (0,393 g, 0,270 mL, 3,22 mmol, 46%) foram adicionados e agitados durante a noite à temperatura ambiente em um frasco selado. Um precipitado se formou durante a noite, o qual foi isolado através de filtração. O sólido foi lavado com MeOH (1,5 mL) fornecendo ácido (2S,2^,S,3S,3^,S,4S,4^,S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6^,-(((4aR,10aR)-lpropil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diil)bis(óxi))bis(3,4,5-tri-hidróxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico), 2Potássio (0,096 g, 0,139 mmol, 51,6 % de rendimento) [00205] Método LC-MS 551, tr 0,31 min, [M+H]⁺ = 614,2e/z.

Síntese B.

[00206] (lS,4aR,10aR)-l-propil-6,7-bis(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-triacetóxi6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-2-il)óxi)-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina (0,2585 g, 0,278 mmol) foi dissolvida em água (1,250 g, 1,25 ml, 69,4 mmol) e MeOH (3,96 g, 5 ml, 124 mmol) e KCN (0,344 g, 5,28 mmol) foram adicionados e agitados durante a noite à temperatura ambiente em um frasco selado. Um precipitado se formou durante a noite, o

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59/78 qual foi isolado através de filtração. O sólido foi lavado com MeOH (1,5 mL) fornecendo a ácido (25,2^,35,3^5,4^,5^5^,65,6^)-6,6^(((43^103^-1propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diil)bis(óxi))bis(3,4,5-tri-h id róxitetraidro-2 H-piran-2-carboxíl ico), 2Potássio (0,0963 g, 0,139 mmol, 50,1 % de rendimento) [00207] LC-MS método 551 tr=0,34minuto, [M+H]⁺ =614,6e/z.

[00208] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,91 - 4,79 (m, 1H), 4,78 - 4,66 (m, 1H), 3,93 (s I, 22H (OH/água)), 3,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,37 - 3,21 (m, 7H), 3,19 (s, 1H), 3,11 (dd, J = 16,2, 4,9 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 12,9, 10,7, 5,6 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 15,9, 10,9 Hz, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,15 (dt, J = 17,5, 11,5 Hz, 2H), 2,05 (td, J = 10,4, 4,9 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,67 - 1,38 (m, 5H), 1,03 (qd, J = 12,3,

5,1 Hz, 1H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Outros compostos abrangidos pelo escopo da invenção [00209] Os dois compostos seguintes também são abrangidos pelo escopo da invenção:

(ld-iaiib): Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-l-propil-7sulfo-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)óxi)tetraidro-2H-piran2-carboxílico, e (ld-iiaib): Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-l-propil-6sulfo-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-il)óxi)tetraidro-2H-piran2-carboxílico.

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Preparação de conjugados de apomorfina para comparação de PK

Sulfato de hidrogênio (R)-ll-hidróxi-6-metil-5,6,6a,7-tetraidro-4Hdibenzo[de,g]quinolin-10-il

OH [00210] 1,0 g (3,19 mmol, 1,0 eq) de hemi-hidrato de cloridrato de apomorfina foi suspenso em 3,3 mL de piridina sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente. 1,7 g (10,68 mmol, 3,34 eq.). Complexo de trióxido de enxofre - piridina foi adicionado a esta suspensão e agitado a 40 °C por 17 horas e purificado por HPLC preparativa.

[00211] O isômero maioritário sulfato de hidrogênio (R)-ll-hidróxi-6metil-5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-il foi isolado (78 mg), 98,8% de pureza UV.

[00212] LC-MS método 111 tr=5,18minuto, [M+H]⁺ =348,le/z.

[00213] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (br, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,20 (d, J =5,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,0Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,42 (s I, 1H), 3,77 (s I, 1H), 3,45 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,25 - 3,21 (m, lh), 3,20 - 3,10 (m, 4h), 2,71 (t, J = 10,0 Hz, 1H).

Sulfato de hidrogênio (R)-10-hidróxi-6-metil-5,6,6a,7-tetraidro-4Hdibenzo[de,g]quinolin-ll-il:

HO

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61/78 [00214] Foi usado o mesmo método usado em sulfato de hidrogênio (R)ll-hidróxi-6-metil-5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de],g-quinolin-10-il em que foram feitas apenas ligeiras alterações para obter componente menor: o tempo de reação foi reduzido para 3 horas e o trióxido de enxofre - piridina foi adicionado em três porções, (foram feitos três lotes a partir de 850 mg, e duas vezes a partir de 500 mg). As misturas de reação foram agrupadas e purificadas por HPLC preparativa fornecendo 50 mg do isômero minoritário sulfato de hidrogênio (R)-10-hidróxi-6-metil-5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin11-il.

[00215] LC-MS método 222 tr=4,99minuto, [M+H]⁺ =348,le/z.

[00216] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (I, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,26 (s I, 1H), 7,23 (s I, 1H), 7,11 (s I, 1H), 7,01 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,50-2,20 (m, 7h).

Intermediário: Triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-ll-hidróxi-6-metil5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-il)óxi)-6(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila

[00217] 480 mg (1,796 mmol) de apomorfina (base livre) e 4,72 g (12,54 mmol, 7,0 eq.) de l,2,3,4-tetra-o-acetil-R-D-glucopiranuronato foi dissolvido em 40 mL de diclorometano, sob uma atmosfera de argônio à temperatura ambiente. As matérias-primas dissolveram em 10 minutos fornecendo uma solução azul. A esta solução foram adicionados 3,0 mL (3,45 g, 13,5 eq.) de eterato etílico de trifluoreto de boro sob atmosfera de Argônio e foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi vertida para 80 mL de solução

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62/78 saturada de bicarbonato de sódio, agitada por 10 minutos e, em seguida, separada. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 X 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio (1 x 40 mL) e salmoura (1 x 40 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas, sendo obtidos 4,5 g de sólido (rendimento teórico de ~l,0 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando CFLCLMeOH = 96:4. Após purificação, foram obtidos 190 mg de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)2-(((R)-ll-hidróxi-6-metil-5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10il)óxi)-6-(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila.

Ácido (2S,3S,4S,5R,65)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((R)-ll-hidróxi-6-metil-5,6,6a,7tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-il)óxi)tetraidro-2H-piran-2-carboxílico

[00218] 250 mg (0,432 mmol) de triacetato de (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-llhidróxi-6-metil-5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-il)óxi)-6(metóxicarbonil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-tri-ila foram dissolvidos em uma mistura de 6,1 mL de MeOH e 1,2 mL de água e esfriados até 0°C. A essa temperatura, foram adicionados 526 mg (8,07mmol, 18,7 eq) de KCN. A mistura de reação foi agitada e se permitiu que aquecesse lentamente até à temperatura ambiente, sendo agitada durante 2 horas adicionais. A reação foi filtrada e purificada diretamente em HPLC preparatória em água-acetonitrila-eluente de 0,1% de TFA. A partir das frações recolhidas a acetonitrila foi evaporada à temperatura ambiente em vácuo e resíduo aquoso foi liofilizado fornecendo 133 mg do sal de TFA de ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((R)-l 1-hidróxi-6metil-5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-il)óxi)tetraidro-2H-piran

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2-carboxílico como um pó. A sua estrutura foi verificada por LCMS e RMN.

[00219] LC-MS método 111 tr=4,30minuto, [M+H]⁺ =444,2e/z.

[00220] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,84 (I, 1H), 10,00 (bs, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,29 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,21 (d, J =5,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 10,0Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,45-5,20 (m, 2H), 4,84 (d, J =5,0 Hz, 1H), 4,34 (bs, 1H), 3,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,76 (bs, lh), 3,55 - 3,00 (m, 11H, OH/água), 2,75 - 3,30 (m, 4H).

Caracterização in vitro e in vivo dos compostos da invenção.

Exemplo la: Conversão dos compostos da invenção em hepatócitos de ratos e de humanos [00221] Os compostos (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (ld-iib), (ld-iab) e (ld-iiab) foram incubados separadamente a 1 pg/mL, com hepatócitos de humano ou rato suspensos em DMEM (meio de Eagle modificado por Dulbecco) com HEPES (ácido 4-(2-hidróxietil)-l-piperazinaetanossulfônico) a pH 7,4. A concentração de células na incubação foi de lxlO⁶ células viáveis/mL. As incubações foram realizadas em tubos de vidro a 37°C, com um volume de incubação total de 3,5 mL e com incubações duplicadas para cada item de teste. Os 3,5 mL de suspensão de hepatócitos foram equilibrados durante 10 minutos em banhomaria a 37°C, onde em seguida as incubações foram iniciadas, adicionando 3,5 pL de uma solução estoque do item de teste a DMSO (dimetilsulfóxido) e invertendo gentilmente os tubos. A concentração final de solvente nas incubações foi de 0,1% de DMSO. Amostras de 600 pL foram retiradas das incubações nos pontos de tempo predeterminados de 0,25, 5, 15, 30 e 60 minutos após garantir a homogeneidade das suspensões de hepatócitos. O volume retirado foi adicionado a criotubos Nunc de 1 mL em gelo molhado contendo 60 pL de ácido ascórbico gelado (100 mg/mL) e 30 pL de ácido sacárico 1,4-lactona gelado a 100 mM em 0,5 M de ácido cítrico. Os tubos foram

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64/78 misturados e foram adicionados 35 μΙ_ de uma solução de 20% de ácido fórmico. Os tubos foram cuidadosamente misturados e armazenados a -80°C aguardando análise. O método de análise e instrumentos utilizados para a análise de (I) a partir da dosagem de (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia) e (ld-iib) foram os descritos nos Exemplos 4 e 5 abaixo, na seção Instrumentos usados para a análise do composto (I) a partir da dosagem dos compostos (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (ldiib), (ld-iab) e (ld-iiab).

[00222] O método de análise e os instrumentos utilizados para a análise de (I) a partir da dosagem de (ld-iab) e (ld-iiab) consistiu em misturar alíquotas iguais das amostras e solução de precipitação (acetonitrila (MeCN) com 10% de metanol (MeOH) e 1% de ácido fórmico), seguido de centrifugação a 4 °C a 16000 g por 10 minutos. Os sobrenadantes foram coletados e analisados por LCMS/MS. Espectrômetro de massa: Waters Acquity- Waters XevoTQ-MS. Coluna analítica: Acquity UPLC HSS T3, 100 x 2,1 mm, 1,8 pm. Fase móvel A: Ácido fórmico a 0,2% em água. Fase móvel B: Ácido fórmico a 0,2% em acetonitrila. Gradiente da corrida de 95/5% para 60/40 em 5 min. Vazão de 0,3 mL/min. Monitoramento MRM de (I) nas amostras de estudo e nos padrões analíticos.

[00223] A Figura 7 indica uma conversão dependente do tempo para o composto (I) a partir de (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (ld-iib) e (ld-iab) tanto em hepatócitos de ratos como de humanos. Para (ld-iiab), a formação do composto (I) não foi detectada nas condições de teste específicas.

Exemplo lb: Conversão dos compostos da invenção em sangue fresco de ratos e de humanos [00224] A conversão de (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia) e (ld-iib) no sangue humano (média de 3 doadores) e sangue de rato (média de 45 doadores) para (I) foi mostrada em sangue fresco a 37°C e foi intensificada com 1 pg/mL de (Id-ia), (Idib), (ld-iia) e (ld-iib) separadamente, (I) foi medido a 0, 5,15, 30 e 60 minutos em

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65/78 plasma isolado. 0 método de análise e a instrumentação são como descritos nos Exemplos 4 e 5 abaixo na seção Instrumentos usados para a análise do composto (I) a partir da dosagem dos compostos (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (Idiib), (ld-iab) e (ld-iiab).

[00225] A Figura 8 indica uma conversão dependente do tempo para composto (I) a partir de (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia) e (ld-iib) tanto em sangue de ratos como de humanos.

Exemplo 2: Atividade agonista da dopamina

Agonismo do receptor Dl de dopamina [00226] O agonismo do receptor Dl de dopamina foi medido usando um HTRF cAMP da CisBio usando o protocolo desenvolvido pela HD Biosciences (China). Em resumo, o ensaio é um ensaio homogêneo de transferência ressonante de energia por fluorescência resolvida no tempo (HTRF) que mede a produção de cAMP por células em um imunoensaio competitivo entre cAMP produzido por células e cAMP marcado com XL-665. Um anticorpo anti-cAMP marcado com criptato permite visualizar o marcador. O ensaio foi realizado de acordo com as instruções do fabricante.

[00227] Os compostos de teste foram adicionados a poços de microplacas (formato 384). Células HEK-293 expressando o receptor Dl humano foram plaqueadas a 1000 células/poço e incubadas 30 minutos à temperatura ambiente. O marcador cAMP-d2 foi adicionado aos poços e seguido pela adição da preparação anticorpo anti-cAMP-criptato e incubado por lh à temperatura ambiente no escuro. HTRF cAMP foi medido por excitação do doador com laser de 337 nm (a unidade de luz TRF) e subsequente (atraso de 100 microssegundos) medição de criptato e emissão de d2 a 615 nm e 665 nm em uma janela temporal de 200 microssegundos com uma janela temporal de 2000 microssegundos entre repetições (100 flashes). As medições HRTF foram

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66/78 realizadas em um leitor de microplacas Envision (PerkinElmer). 0 sinal HTRF foi calculado como a razão de emissão a 665 nm em 615 nm. A razão de leitura de HTRF para compostos de teste foi normalizada para estimulação 0% e 100% usando poços de controle com solvente DMSO ou 30 μΜ de dopamina. A potência do composto de teste (EC50) foi estimada por regressão não-linear utilizando dose-resposta sigmoidal (declive variável) usando Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, Reino Unido, modelo 205).

[00228] y = (A+((B-A)/(l+((C/x)^AD)))) onde y é a medida da razão de HTRF normalizada para uma dada concentração do composto de teste, x é a concentração do composto de teste, A é a eficácia estimada em diluição infinita do composto, e B é a eficácia máxima. C é o valor EC50 e D é o coeficiente de Hill. As estimativas de EC50 foram obtidas a partir de uma experiência independente e a média logarítmica foi calculada.

Agonismo do receptor D2 de dopamina [00229] O agonismo do receptor D2 de dopamina foi medido usando um protocolo de ensaio de mobilização de cálcio desenvolvido pela HD Biosciences (China). Em resumo, células HEK293/G15 expressando receptor D2 humano foram plaqueadas a uma densidade de 15000 células/poço em placas de 384 poços revestidas com matrigel de fundo claro e cultivadas por 24 horas a 37°C na presença de 5% de CO2. As células foram incubadas com corante fluorescente sensível a cálcio, Fluo8, durante 60 a 90 minutos, a 37°C no escuro. Os compostos de teste foram preparados em solução concentrada 3 vezes em tampão lxHBSS com Ca²⁺ e Mg²⁺. O sinal do fluxo de cálcio foi imediatamente registrado após serem adicionados compostos da placa do composto para a placa de células em FLIPR (Molecular Devices). Os dados de fluorescência foram normalizados para produzir respostas para ausência de estimulação (tampão) e estimulação total (1 μΜ de dopamina) de estimulação 0% e 100%, respectivamente. A potência do

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67/78 composto de teste (EC50) foi estimada por regressão não-linear utilizando doseresposta sigmoidal (declive variável) usando Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, Reino Unido, modelo 205).

[00230] y = (A+((B-A)/(l+((C/x)^AD)))) onde y é a medida da razão normalizada para uma dada concentração do composto de teste, x é a concentração do composto de teste, A é a eficácia estimada em diluição infinita do composto, e B é a eficácia máxima. C é o valor EC50 e D é o coeficiente de Hill. As estimativas EC50 foram obtidas a partir de uma experiência independente e a média logarítmica foi calculada.

Exemplo 3: Atividade de agonista de 5-HT2B e ensaio de ligação

Ensaio de atividade de agonista de 5-HT2B [00231] Avaliação da atividade agonista dos compostos (I), (Ia) e (Ib) no receptor de 5-HT2B humano foi realizada pela Eurofins/Cerep (França) medindo os efeitos dos compostos na produção de monofosfato de inositol (IP1) usando o método de detecção de HTRF. Em resumo, o receptor de 5-HT2B humano foi expresso em células CHO transfectadas. As células foram suspensas em um tampão contendo 10 mM de Hepes/NaOH (pH 7,4), 4,2 mM de KCI, 146 mM de NaCI, 1 mM de CaCb, 0,5 mM de MgCI2, 5,5 mM de glicose e 50 mM de LiCI, em seguida distribuídas em microplacas a uma densidade de 4100 células/poço e incubadas por 30 min a 37°C na presença de tampão (controle basal), composto de teste ou agonista de referência. Para medição de controle estimulada, poços de ensaio separados continham 1 μΜ de 5-HT. Após a incubação, as células foram lisadas e foram adicionados o receptor de fluorescência (IP1 de fluorofeno marcado com D2) e o doador de fluorescência (anticorpo anti-IPl marcado com criptato európio). Após 60 minutos à temperatura ambiente, a transferência de fluorescência foi medida em lambda(Ex) 337 nm e lambda(Em) 620 e 665 nm, usando um leitor de microplacas (Rubystar, BMG). A concentração de IP1 foi

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68/78 determinada dividindo o sinal medido a 665 nm pelo medido a 620 nm (razão). Os resultados foram expressos como porcentagem da resposta de controle a 1 μΜ de 5-HT. O agonista de referência padrão foi 5-HT, que foi testado em cada experimento em várias concentrações para gerar uma curva de concentraçãoresposta a partir da qual o seu valor EC50 é calculado como descrito acima para ensaios funcionais de dopamina.

Ensaio de ligação a 5-HT2B [00232] A avaliação da afinidade dos compostos (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia), (Idiib) e (ld-iab) para o receptor 5-HT2B humano foi determinada em um ensaio de ligação de radioligante na Eurofins/Cerep (França). Homogenatos de membrana preparados a partir de células CHO expressando o receptor de 5HT2B humano foram incubados por 60 minutos à temperatura ambiente com 0,2 nM [1251](±)DOI (l-(4-iodo-2, 5-dimetóxifenil)propan-2-amina) na ausência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris-HCI (pH 7,4) a 50 mM, MgCb a 5 mM, pargilina a 10 μΜ e ácido ascórbico a 0,1%. A ligação inespecífica é determinada na presença de 1 μΜ (±)DOI. Após incubação, as amostras foram filtradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) pré-embebidas com 0,3% de polietilenoimina (PEI) e enxaguadas várias vezes com 50 mM de Tris-HCI gelado, utilizando um colhedor de 96 células de amostra (Unifilter, Packard). Os filtros foram secos e contados em termos de radioatividade em um contador de cintilação (Topcount, Packard) utilizando um coquetel de cintilação (Microscint 0, Packard). Os resultados são expressos como porcentagem de inibição da ligação específica do radioligando de controle. O composto de referência padrão foi (±)DOI, o qual foi testado em cada experimento em várias concentrações para obter uma curva de competição a partir da qual o seu IC50 é calculado.

Tabela 2. Atividades in vitro para os compostos da invenção obtidos de

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69/78 acordo com os Exemplos 2 e 3.

	Composto	Dl EC50 (nM)/Emáx	D2 EC50 (nM)/Emáx	5-HT2B EC50 (nM)/Emáx
Composto precursor	(D	3,3/99%	1,3/91%	2900η M/50%
Prófármacos da anteridade	(Ia)	>1000	>1000	>6000nM,58%@30uM
(Ib)	>1000	46nM/100%	3,8nM/79%
(lc)	nd	nd	-5%@10pM
Compostos da invenção	(Id-ia)	2700/98%	1100/92%	-25%@10pM*
(Id-ib)	1800/94%	1300/100%	-39%@10pM*
(ld-iia)	>30000/49%	>30000/48%	6%@10pM*
(Id-ib)	>30000/42%	>30000/54%	25%@10pM*
(ld-iab)	nd	nd	17%@10pM
(ld-iiab)	nd	nd	nd

* Indica afinidade de ligação (% de inibição de controle, ligação específica à concentração indicada) nd: não determinado

Exemplo 4: Experimentos de PK em ratos [00233] Para todos os experimentos, foram retiradas amostras de sangue de aproximadamente 0,68 mL a partir da cauda ou veia sublingual e colocados em tubos K3EDTA que tinham sido pré-esfriados e preparados com solução de estabilização consistindo de 80 pL de ácido ascórbico e 40 pL de ácido D-sacárico 1,4 lactona a 100 mM em água. Os tubos foram cuidadosamente invertidos 6 a 8 vezes para assegurar uma mistura completa e, em seguida, colocados em gelo molhado. O tubo de coleta foi colocado em gelo molhado durante até 30 minutos até centrifugação. Uma vez removido do gelo molhado, a centrifugação

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70/78 foi iniciada imediatamente. Imediatamente após o fim da centrifugação, as amostras foram devolvidas ao gelo molhado. Três sub-amostras de 130 μΙ_ de plasma foram transferidas para cada um de três criotubos devidamente etiquetados contendo 6,5 μΙ_ de ácido fórmico pré-esfriado (20%) (os tubos foram pré-intensificados e armazenados refrigerados antes de serem usados). A tampa do tubo foi imediatamente substituída e a solução de plasma foi bem misturada invertendo suavemente 6 a 8 vezes. As amostras foram armazenadas congeladas a -70°C nominalmente 60 minutos após a amostragem. Condições de centrifugação a 3000 g durante 10 minutos a 4°C. O plasma foi colocado em água gelada após a coleta. Armazenamento final a aproximadamente -70°C.

[00234] As amostras de plasma foram analisadas por extração em fase sólida ou precipitação direta de proteínas seguida de UPLC-MS/MS. Detecção MS usando eletropulverização no modo de ions positivos com monitoramento de transições específicas de massa para carga para o composto (I) usando padrões internos para corrigir a resposta. Os dados de tempo de concentração foram analisados usando software padrão por meio de técnicas não compartimentais apropriadas para obter estimativas dos parâmetros do PK derivados.

Instrumentos usados para análise do composto (I) a partir da dosagem do composto (Ia):

[00235] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Waters Acquity -Sciex API 5000. Coluna analítica Waters BEH UPLC Phenyl 100 x 2.1 mm, tamanho de partículas 1,7 pm. Fase móvel A: 20 mM de formiato de amônio (aq) + 0,5% de ácido fórmico. Fase móvel B: Acetonitrila. Gradiente da corrida a partir de 95/5% para 2/98 em 6,1 min. Vazão de 0,5 mL/min. Monitoramento MRM (monitoramento de reação múltipla) de item de teste e os padrões analíticos adicionados.

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71/78 [00236] Dosagem e coleta de sangue: Ratos Han Wistar foram fornecidos por Charles River Laboratories, Sulzfeld, Alemanha. Foi mantido um ciclo claro e escuro de 12 horas artificial e controlado automaticamente. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório de Brogaarden (1324 péletes Altromin). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Durante o estudo (um estudo de toxicidade de 4 semanas), os ratos receberam doses diárias de (Ia) por gavagem oral. A partir de ratos fornecidos com 300 pg/kg de (Ia), foram coletadas amostras de sangue de 3 animais satélite macho nos seguintes pontos de tempo no dia 29: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após administração da dose.

Instrumentos usados para análise do composto (I) a partir da dosagem do composto (Ib):

[00237] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Waters Acquity -Sciex API 5000. Coluna analítica Waters BEH UPLC Phenyl coluna 100 x 2.1 mm, tamanho de partículas 1,7 pm. Fase móvel A: 20 mM de formiato de amônio (aq) + 0,5% de ácido fórmico. Fase móvel B: Acetonitrila. Gradiente da corrida a partir de 95/5% para 2/98 em 6,1 min. Vazão de 0,5 mL/min. Monitoramento MRM de item de teste e padrões analíticos adicionados [00238] Dosagem e coleta de sangue: Ratos Han Wistar foram fornecidos por Charles River Laboratories, Reino Unido. Foi mantido um ciclo claro e escuro de 12 horas artificial e controlado automaticamente. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório (Teklad 2014C Diet.). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Durante o estudo (um estudo de toxicidade de 26 semanas), os ratos receberam doses diárias de (Ib) por gavagem oral. A partir de ratos fornecidos com 300 pg/kg de (Ib), foram coletadas amostras de sangue de 3 animais satélite macho nos seguintes pontos de tempo no dia 182: 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após administração da dose.

Instrumentos usados para a análise do composto (I) a partir da dosagem

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72/78 dos compostos (lc), (ld-ia), (ld-ib), (ld-iia), (ld-iib), (ld-iab) e (Id-iiab).

[00239] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. Coluna analítica Acquity BEH C18 100 x 2,1 mm, 1,7 pm. Fase móvel A: 20 mM de formiato de NH4 + 0,2% de ácido fórmico. Fase móvel B: Acetonitrila + 0,2% de ácido fórmico. Gradiente da corrida a partir de 95/5% para 5/95% em 11,0 min. Vazão de 0,3 mL/min. Monitoramento MRM de item de teste e padrões analíticos adicionados [00240] Dosagem e coleta de sangue para os compostos (Id-ia), (Id-ib), (Idiia) e (ld-iib): Ratos Han Wistar foram fornecidos por Charles River Laboratories, Wiga GmbH, Alemanha. Foi mantido um ciclo claro e escuro de 12 horas artificial e controlado automaticamente. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório de Brogaarden (1324 pelétes Altromin). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Ratos Han Wistar machos foram doseados com uma administração única de gavagem oral (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia) e (ld-iib), respectivamente, por gavagem oral. Aos ratos foram fornecidos 633 pg/kg de (Id-ia) e de (Id-ib)) ou 392 pg/kg de (ld-iia) e de (ld-iib)), foram coletadas amostras de sangue de 3 animais macho nos seguintes pontos de tempo no Dia 1: 1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após administração da dose.

[00241] Dosagem e coleta de sangue para os compostos (Ic), (ld-iab) e (Idiiab): Ratos Han Wistar foram fornecidos por Envigo, Reino Unido. Foi mantido um ciclo claro e escuro de 12 horas artificial e controlado automaticamente. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório Teklad 2014C. Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. Ratos Han Wistar machos foram doseados com uma administração única de gavagem oral (Ic), (ld-iab) e (Id-iiab), respectivamente, por gavagem oral. Aos ratos foram dados 793 pg/kg de (ld-iab), 703 pg/kg de (Id-iiab) e 494 pg/kg de (Ic). Foram coletadas amostras de sangue de 3 animais macho nos seguintes pontos temporais no Dia 1: 1, 2, 4, 6, 8 e 24

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73/78 horas após administração da dose.

Instrumentos usados para análise de apomorfina no a partir da dosagem de apomorfina e do correspondente conjugado de glicuronídeos: Ácido (((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-ll-hidróxi-6-metil-5,6,6a,7-tetraidro-4Hdibenzo[de,g]quinolin-10-il]óxi]-3,4,5-tri-hidróxitetraidropiran-2-carboxílico e conjugados de sulfato: Sulfato de hidrogênio [(6aR)-ll-hidróxi-6-metil-5,6,6a,7tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-il] e sulfato de hidrogênio [(6aR)-10hidróxi-6-metil-5,6,6a,7-tetraidro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-ll-il]):

[00242] Espectrômetro de massa (UPCLC-MS/MS) Waters Acquity l-ClassWaters XevoTQ-S. Coluna analítica Acquity HSST3 C18 50 x 2,1 mm, 1,8 pm. Fase móvel A: 10 mM de formiato de NH4 + 0,2% de ácido fórmico: acetonitrila (95:5). Fase móvel B: 10 mM de formato de NH4 + 0,2% de ácido fórmico: acetonitrila (5:95). Gradiente da corrida a partir de 95/5% para 5/95% em 2,40 min. Vazão de 0,3 mL/min. Detecção MRM de itens de teste e padrões analíticos adicionados.

[00243] Dosagem e coleta de sangue: Ratos Han Wistar foram fornecidos por Charles River Laboratories, Wiga GmbH, Alemanha. Foi mantido um ciclo claro e escuro de 12 horas artificial e controlado automaticamente. Os ratos receberam uma dieta padrão de laboratório de Brogaarden (1324 péletes Altromin). Os ratos tiveram acesso irrestrito à dieta. A ratos Han Wistar machos foi administrada uma dose única de apomorfina, por via subcutânea ou por gavagem oral, ou foi administrada uma dose única de conjugados de apormorfina por gavagem oral. A partir de ratos a quem foram administrados 3000 pg/kg de (apomorfina) ou 3899 pg/kg de (conjugado de sulfato) ou 4977 pg/kg de (conjugados de glicuronídeo) foram coletadas amostras de sangue de 3 animais macho nos seguintes pontos de tempo no Dia 1: 0,25, 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas por administração SC e 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 h por administração PO após

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74/78 administração da dose.

Tabela 3. Parâmetros do PK para (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diol (composto (1)) após doses orais de 0,300 mg/kg (la), 0,300 mg/kg (lb), 0,633 mg/kg de (Id-ia) 0,633 mg/kg de (Id-ib), 0,392 mg/kg de (ld-iia), 0,392 mg/kg (ld-iib), 793 pg/kg (ld-iab), 703 pg/kg (ld-iiab) e 494 pg/kg (Ic) a ratos Wistar, de acordo com o Exemplo 4.

	composto	Tmáx (h)	Cmáx (pg/mL)	AUCo-24 (pg*h/mL)	tl/2 (h)	24 h de exposição (pg/mL)
Pró-fármacos da anterioridade	(Ia)	1,0	3160	13600	4,09	48 + 26
(Ib)	0,5	4990	31000	N/A	147 ± 28
(lc)	1,0	14	104	N/A	N/A
Compostos da invenção	(Id-ia)	4,0	1350	15500	6,8	208 ± 89
(Id-ib)	4,0	2150	21100	7,1	270±112
(ld-iia)	6,0	945	11300	7,7	192 ± 14
(Id-ib)	8,0	665	7800	8,0	166 ±94
(ld-iab)	4,0	964	18900	N/A	800 ±244
(ld-iiab)	24	68	1040	N/A	68 + 38

Exemplo 5: Experimentos de PK em miniporcos [00244] Amostras de sangue de aproximadamente 0,5 mL foram coletadas da veia jugular através de uma seringa e colocadas em tubos EDTA previamente refrigerados com solução de estabilização como descrito para ratos no Exemplo 4. As concentrações dos compostos foram medidas no plasma. Amostras de plasma foram analisadas por extração em fase sólida ou precipitação direta de proteínas seguido de UPLC-MS/MS. Detecção MS usando eletropulverização no modo de ions positivos com monitoramento de transições específicas de massa para carga para o composto em questão usando padrões

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75/78 internos para corrigir a resposta. Os dados de tempo de concentração foram analisados usando software padrão por meio de técnicas de um compartimento apropriadas para obter estimativas dos parâmetros do PK derivados.

Instrumentos usados para a análise do composto (I) a partir da dosagem dos compostos (Id-ia), (Id-ib), (ld-iia) e (ld-iib).

[00245] Espectrômetro de massa (LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. Coluna analítica Acquity BEH C18 100 x 2,1 mm, 1,7 pm. Fase móvel A: 20 mM de formiato de NH4 + 0,2% de ácido fórmico. Fase móvel B: Acetonitrila + 0,2% de ácido fórmico. Gradiente da corrida a partir de 95/5% para 95/5 em 11,0 min. Vazão de 0,3 mL/min. Monitoramento MRM de item de teste e padrões analíticos adicionados [00246] Dosagem e coleta de sangue a partir de estudo farmacocinético de dose única em miniporco Ellegaard Gottingen fêmea fornecido por Ellegaard, Dinamarca. Foi mantido um ciclo claro e escuro de 12 horas artificial e controlado automaticamente. Os miniporcos receberam uma dieta padrão de laboratório de Brogaarden (péletes Altromin). Os miniporcos tiveram acesso irrestrito à dieta. Aos miniporcos foram administrados os compostos (IId-ia), (Id-ib), (ld-iia) e (ld-iib), respectivamente, por gavagem oral. Aos miniporcos foram doseados 160 pg/kg dos compostos (Id-ia) e (Id-ib), respectivamente, ou 80 pg/kg dos compostos (ld-iia) e (ld-iib), respectivamente, e foram coletadas amostras de sangue de 3 animais fêmea nos seguintes pontos de tempo no Dia 1: 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após administração da dose.

Tabela 4. Parâmetros do PK para (4aR,10aR)-l-n-Propil-l,2,3,4,4a,5,10,10aoctahidro-benzo[g]quinolina-6,7-diol (composto (I)) após doses orais de 0,160 mg/kg de (Id-ia), 0,160 mg/kg de (Id-ib), 0,050 mg/kg (ld-iia), 0,050 mg/kg (ld-iib) a miniporcos de acordo com o Exemplo 5.

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composto	T máx(h)	Cmáx (pg/mL)	AUCo-24 (pg*h/mL)
(Id-ia)	8,0	1120	13000
(Id-ib)	5,3	1300	14300
(ld-iia)	7,3	501	6280
(Id-ib)	12	328	4160

Exemplo 6: PK/PD do composto (ld-ia)/composto (I) em ensaio de hiperatividade em ratos

Animais [00247] No total, no estudo foram utilizados 206 ratos CD macho (Charles River, Alemanha) pesando 200 a 250 gramas (165 a 190 gramas à chegada). Os animais foram alojados em condições normais de temperatura (22 ± 1 °C) e em um ambiente de luminosidade controlada (luzes acesas das 7 da manhã às 8 da noite) com acesso ad libitum a alimento e água. O experimento descrito a seguir foi realizado de acordo com os procedimentos padrão de operação de Charles River Discovery Research Services Finland Ltd. e de acordo com a autoridade nacional finlandesa Animal Experiment Board of Finland (Elainkoelautakunta, ELLA) para testes com animais.

Teste de atividade locomotora, campo aberto [00248] O dispositivo de teste é uma arena quadrada Plexiglass (medidas: 40x40x40 cm), na qual as trajetórias de movimento dos ratos são registradas por um monitor de atividade (Med. Associates Inc.). Antes de o período de teste ser iniciado, é permitido que os ratos se habituem à sua gaiola de teste durante 60 minutos. Após a conclusão da habituação, os animais foram tratados com um composto ou veículo e devolvidos ao dispositivo de campo aberto. O principal parâmetro de ensaio medido é a distância ambulatorial (registrada em segmentos de 5 minutos). O tempo total de medição após receber o tratamento

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77/78 inicial foi de 360 minutos. O período de acompanhamento total do estudo foi de 420 min, incluindo 60 min de habituação.

Resultados [00249] A administração oral do composto (Id-ia) foi avaliada no ensaio de atividade locomotora em ratos, e esta leitura funcional foi então correlacionada com as concentrações plasmáticas do composto (I). A apomorfina e o pramipexol foram também concomitantemente testados neste ensaio como comparadores (ou seja, padrão conhecido de prestação de cuidados (SoC) no domínio da doença de Parkinson), e foi analisada a concentração plasmática de apomorfina.

[00250] Como mostrado na figura 3, o composto (Id-ia) (10 a 300 pg/kg, p.o.) aumenta a atividade locomotora com um efeito a começar aproximadamente 2 horas após a administração (aproximadamente no ponto de tempo de 180 minutos) e dura até ao final do registro (no ponto de tempo dos 415 minutos). Em sentido contrário, a hiperatividade induzida pela apomorfina (3 mg/kg, s.c.) é imediata, mas de curta duração, pois o efeito desaparece 1,5 horas após a administração (no ponto de tempo dos 150 minutos). Pramipexol (0,3 mg/kg, s.c.) também induz um aumento na atividade, mas o seu efeito aparece cerca de 1 hora após a administração e desaparece 2,5 horas mais tarde (no ponto de tempo dos 270 minutos). A distância total percorrida, como visto na Figura 4, demonstra uma atividade significativamente aumentada tanto para o composto (Id-ia) como para os dois comparadores testados, e este efeito é o que deve ser esperado de agonistas da dopamina.

[00251] Em paralelo com a avaliação da atividade locomotora, as amostras de plasma foram retiradas de animais satélite em 6 diferentes pontos de tempo (0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após a dose para animais tratados com o composto (Id-ia)). A análise farmacocinética demonstra que os efeitos

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78/78 comportamentais do composto (Id-ia) (100 pg/kg, p.o.) se correlacionam com as concentrações plasmáticas do composto (I) (ver Figura 5), demonstrando que ο efeito comportamental do composto (Id-ia) é provocado pelo Composto (I) e não pelo Composto (Id-ia) em si. A correspondente análise de exposição de apomorfina (0,25, 0,5,1, 2, 4 e 6 horas após a dose) resultou em uma correlação entre as concentrações plasmáticas de apomorfina e o comportamento hiperativo (ver Figura 6).

Claims (17)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (Id)

   

   (Id) em que

   RI é H e R2 é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii) abaixo;

   ou

   RI é selecionado a partir de um dos substituintes (i) e (ii) abaixo e R2 é H;

   ou

   RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (i) abaixo; ou

   RI e R2 são ambos representados pelo substituinte (ii) abaixo; ou

   RI é substituinte (i) e R2 é substituinte (ii); ou

   RI é substituinte (ii) e R2 é substituinte (i);

   

   

   (D em que * designa o ponto de ligação; e em que o átomo de carbono no ponto de ligação no substituinte (i) está na configuração S;

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de

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   2/5 ser selecionado a partir do grupo consistindo em:

   (Id-ia): Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-7-hidróxi-lpropil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il)óxi)tetraidro-2Hpiran-2-carboxílico;

   (Id-ib): Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-tri-hidróxi-6-(((4aR,10aR)-6-hidróxi-lpropil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-il)óxi)tetraidro-2Hpiran-2-carboxílico;

   (ld-iia): Sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)-7-hidróxi-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-6-il);

   (ld-iib): Sulfato de hidrogênio (4aR,10aR)-6-hidróxi-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolin-7-il);

   (ld-iab): Ácido (25,2^,35,3^,45,4^,5^5^,65,6^)-6,6^((^,1(^)-1propil-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-diil)bis(óxi))bis(3,4,5-tri-h id róxitetraidro-2 H-piran-2-carboxíl ico);

   (ld-iiab): Bis(sulfato de hidrogênio) (4aR,10aR)-l-propill,2,3,4,4a,5,10,10a-octahidrobenzo[g]quinolina-6,7-di-il);

   ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (Id-ia) abaixo

   

   

   OH (Id-ia)

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   3/5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (Id-ib) abaixo

   

   (Id-ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (ld-iab) abaixo

   

   (ld-iab) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (ld-iia) abaixo

   

   (ld-iia)

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   4/5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (ld-iib) abaixo

   

   (ld-iib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula (ld-iiab) abaixo

   

   

   HO (ld-iiab) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. 9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que está em uma forma isolada substancialmente livre do composto de fórmula (I).
10. 10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que está em uma forma sólida.
11. 11. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
12. 12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo

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    5/5 com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
13. 13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de ser uma composição farmacêutica oral tal como um comprimido ou uma cápsula para administração por via oral.
15. 15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo como doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer, ou uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico tal como a esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.
16. 16. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo como a doença de Parkinson, doença de Huntington, síndrome das pernas inquietas ou doença de Alzheimer, ou uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico tal como a esquizofrenia, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade ou toxicodependência.
17. 17. Invenção de produto, processo, sistema ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.