JP7509803B2 - (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の製造方法 - Google Patents
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸の製造方法 Download PDFInfo
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Description
化合物の参照
化合物(I)、化合物(Id)、(A2)、(A3)、(A4)及び(A5)の参照は、前記化合物の遊離物質(両性イオン)、前記化合物の塩、酸付加塩又は塩基付加塩など、並びに本発明の化合物及びその塩の多形及び無形質形態を含む溶液状態の化合物及び固体形態の化合物を含む。さらに、前記化合物及びその塩は、非溶媒和状態及び水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和状態で潜在的に存在し得る。一実施形態において、化合物(Id)の塩は、薬学的に許容される塩である。
本発明に関連して、薬学的に許容される塩は、非毒性、すなわち生理学的に許容される塩を表すことが意図される。
本発明に関連して、「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトなどの生体対象に投与した後、体内で薬理学的活性部位に転化される化合物を意味する。転化は、好ましくは、マウス、ラット、イヌ、ミニブタ、ウサギ、サル及び/又はヒトなどの哺乳動物内で起こる。本発明に関連して、「化合物(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオールのプロドラッグ」、又は「式(I)の化合物のプロドラッグ」、又は「化合物(I)のプロドラッグ」は、投与後、体内で化合物(4aR,10aR)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロ-ベンゾ[g]キノリン-6,7-ジオールに転化される化合物であると理解される。前記投与は、当技術分野で公知の医薬組成物の従来の投与経路により、好ましくは経口投与であり得る。
本明細書で使用される「PKプロファイル」は、「薬物動態学的プロファイル」の略語である。本明細書に記載の薬物動態学的プロファイル及び薬物動態学的パラメーターは、ノンコンパートメントモデリングを用いて、本発明の化合物(Id)を経口投与した後、式(I)の化合物について得られた血漿中濃度-時間データに基づく。省略されたPKパラメーターは、Cmax(最高濃度);tmax(Cmax到達時間);t1/2(半減期);AUC0-24(投与時点から投与24時間後までの曲線下面積)であり、「24時間曝露」は、投与24時間後に測定された濃度である。
本発明に関連して、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾患及びその合併症の臨床症状を軽減するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又は遅らせるのに十分な量を意味する。これを達成するのに適した量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的に有効な量は、例えば、疾患又は損傷の重症度並びに対象の体重及び全身状態に応じて異なる。
本発明に関連して、「治療」又は「処置」は、疾患の臨床症状を緩和するか、阻止するか、部分的に阻止するか、取り除くか又はその進行を遅らせる目的のための患者の管理及びケアを示すことが意図される。治療されるべき患者は、好ましくは、哺乳動物、特にヒトである。
本発明の方法により得られる化合物は、パーキンソン病及び/又はドーパミンアゴニストでの治療が治療上有益である他の症状など、神経変性疾患及び障害の治療に対して意図される。
単独の活性化合物として又は他の活性化合物と併せて、式(Id)の化合物を含む医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、経頬粘膜、舌下、経肺、経皮及び非経口的(例えば、皮下、筋肉内及び静脈内)経路などのいずれかの適切な経路による投与のために特に製剤化され得る。本発明に関連して、経口経路が好ましい投与経路である。
以下において、「賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、限定されないが、担体、充填剤、希釈剤、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色剤、崩壊剤、風味、流動促進剤(glidant)、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味料、溶媒、賦形剤(vehicle)及び補助剤などの医薬品賦形剤を意味する。
一実施形態において、本発明の方法により得られる化合物(Id)は、1日あたり約0.0001~約5mg/kg体重の量で投与される。特に、1日量は、1日あたり0.001~約1mg/kg体重の範囲であり得る。正確な投薬量は、処置すべき対象の頻度及び投与形式、性別、年齢、体重及び全身状態、処置すべき状態の性質及び重症度、処置されるべき付随する疾患、処置の所望の効果並びに当業者に公知の他の因子に応じて異なる。
本発明は、以下の式(Id)
ステップ1)において、本発明者らは、意外にも、化合物(I)をハロゲン化ベンジル、例えば、塩化ベンジル又は臭化ベンジルなどとのジベンジル化反応にかけ、第三級アミン部分の四級化の顕著な損失なしで化合物(A2)を得ることができることを見出した。カテコールの芳香族環に直接結合している電子吸引基が存在しない3-アルキル置換カテコールのジベンジル化の例が報告されている一方、非保護アミンの追加の構造存在について例は報告されていない。Loev,B et al.(JACS,1956,78,p.6095-6097)、Imai,K.et al(RSC Adv.,2017,7,17968-17979)、Mandell,L.et al(J.Org.Chem.,1982,47,731-734)、Loozen,B.et al.(Recueil des Travaux Chimiques des Pays Bas,1982,101,298-310)、Montanari,S.et al.(米国特許第5747513号明細書,1998,A)、及びShimada,X.et al.(Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1986,34,179-187)は、塩基としての炭酸カリウムを用いるDMF、アセトン、又はEtOH中の臭化ベンジルを用いるジベンジル化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる生成物の精製を報告した。
ステップ2)は選択的脱保護であり、報告された3-置換ジベンジル化カテコールの選択的モノ脱ベンジル化の数例のみが存在する。Hitoshi,T et al.(Chem Pharm Bull,1986,628)は、ニトロベンゼン(80%の収率、1つの位置異性体)又は二硫化炭素(78%の収率、1つの位置異性体)中でベンゼン及び三臭化アルミニウム(AlBr3)中でトリフルオロ酢酸(TFA、位置異性体の比86:7、86%の収率)又は三塩化アルミニウム(AlCl3、位置異性体の比85:7、85%の収率)を用いる選択的脱ベンジル化を報告した。溶媒、例えば、ベンゼン、ニトロベンゼン、及び二硫化炭素の大規模使用は、発癌性及び毒性学的特徴に起因して推奨されない。トリフルオロ酢酸の使用が環境への懸念に起因して最適であり、三塩化アルミニウム及び三臭化アルミニウムは両方とも中性又は塩基性pHにおける水性後処理を要求し、それは(A3)の安定性及び単離に関して好ましくない。Montanari,S.et al.(米国特許第5,747,513号明細書)は、ジクロロメタン中でのヨウ化トリメチルシリル(TMSI)の使用及びシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる粗生成物の精製を報告した。単離及び精製におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィーの使用は、方法のスケーラビリティーを限定する。本発明は、非保護アミンの存在下でモノ-脱ベンジル化を高い選択性(>99:1)で達成することができるスケーラブル方法を記載する。
ステップ3)において、化合物(A3)を(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(メトキシカルボニル)-6-(2,2,2-トリクロロ-1-イミノエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートと有機溶媒、例えば、ジクロロメタン又は(トリフルオロメチル)ベンゼンなどの中で共役させ、それをプロトン酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸又はルイス酸及びプロトン酸の組み合わせ、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート及びヨウ化水素酸塩により促進して化合物(A4)を得る。
ステップ4)において、化合物(A4)を糖部分の脱保護とそれに続く化合物(A5)の塩、例えば、アルカリ塩、好ましくは、カリウム塩の沈殿のためにさらに直接用いる。
ステップ5)において、化合物(A5-Y)を脱ベンジル化して化合物(Id)を得る。
以下において、本発明の実施形態が開示される。第1実施形態は、E1で示され、第2実施形態は、E2で示される。
以下のステップ
1)以下の反応スキーム
に従って化合物(I)、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物(A2)を得ること
を含む方法。
1)以下の反応スキーム
に従って化合物(I)、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物(A2)を得ること
を含む方法。
b)前記ハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルであり、且つXは、Brである、
実施形態1~2のいずれかに記載の方法。
以下のステップ
2)以下の反応スキーム
を含む方法。
I)ヨウ化トリメチルシリルを化合物(A2)と反応させて混合物を形成するステップ;及び
II)ステップI)から得られた前記混合物にアルコールを添加して化合物(A3)又はその塩を得るステップ;
III)任意選択で化合物(A3)又はその塩を単離するステップ
を含む、実施形態8に記載の方法。
2)化合物(A2)をヨウ化トリメチルシリルと反応させて化合物(A3-HI)を得ること
以下のステップ
3)以下の反応スキーム
を含む方法。
3)以下の反応スキーム
を含む方法。
以下のステップ
4)以下の反応スキーム
に従って化合物(A4)、又はその塩を水酸化アルカリと反応させて(A5-Y)を得ること
を含む方法。
4)以下の反応スキーム
に従って化合物(A4)、又はその塩を水酸化アルカリと反応させて(A5-Y)を得ること
を含む方法。
b)前記水酸化アルカリは、水酸化ナトリウムであり、且つYは、Naであるか;又は
c)前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つYは、Kである、
実施形態25~26のいずれかに記載の方法。
の形態である、実施形態29に記載の化合物。
以下のステップ
5)以下の反応スキーム
を含む方法。
実施形態1及び3~5のいずれかに記載のステップ1);とそれに続く
実施形態8から12及び14のいずれかに記載のステップ2)
を含む方法。
実施形態8から12及び14のいずれかに記載のステップ2);とそれに続く
実施形態18及び20~22のいずれかに記載のステップ3)
を含む方法。
実施形態18及び20~22のいずれかに記載のステップ3);とそれに続く
実施形態25及び27~28のいずれかに記載のステップ4)
を含む方法。
実施形態25及び27~28のいずれかに記載のステップ4);とそれに続く
実施形態33~35のいずれかに記載のステップ5)
を含む方法。
実施形態1及び3~5のいずれかに記載のステップ1);とそれに続く
実施形態8から12及び14のいずれかに記載のステップ2);とそれに続く
実施形態18及び20~22のいずれかに記載のステップ3)
を含む方法。
実施形態8から12及び14のいずれかに記載のステップ2);とそれに続く
実施形態18及び20~22のいずれかに記載のステップ3);とそれに続く
実施形態25及び27~28のいずれかに記載のステップ4)
を含む方法。
実施形態18及び20~22のいずれかに記載のステップ3);とそれに続く
実施形態25及び27~28のいずれかに記載のステップ4);とそれに続く
実施形態33~35のいずれかに記載のステップ5)
を含む方法。
実施形態1及び3~5のいずれかに記載のステップ1);とそれに続く
実施形態8から12及び14のいずれかに記載のステップ2);とそれに続く
実施形態18及び20~22のいずれかに記載のステップ3);とそれに続く
実施形態25及び27~28のいずれかに記載のステップ4)
を含む方法。
実施形態8から12及び14のいずれかに記載のステップ2);とそれに続く
実施形態18及び20~22のいずれかに記載のステップ3);とそれに続く
実施形態25及び27~28のいずれかに記載のステップ4);とそれに続く
実施形態33~35のいずれかに記載のステップ5)
を含む方法。
実施形態1及び3~5のいずれかに記載のステップ1);とそれに続く
実施形態8から12及び14のいずれかに記載のステップ2);とそれに続く
実施形態18及び20~22のいずれかに記載のステップ3);とそれに続く
実施形態25及び27~28のいずれかに記載のステップ4);とそれに続く
実施形態33~35のいずれかに記載のステップ5)
を含む方法。
以下の項は、本発明及びその実施形態を記載するようにさらに機能する。
以下のステップ
1)以下の反応スキーム
に従って化合物(I)、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物(A2)を得ること
を含む方法。
1)以下の反応スキーム
に従って化合物(I)、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物(A2)を得ること
を含む方法。
b)前記ハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルであり、且つXは、Brである、
項1~2のいずれか一項に記載の方法。
以下のステップ:
2)以下の反応スキーム
を含む方法。
I)ヨウ化トリメチルシリルを化合物(A2)と反応させて混合物を形成するステップ;及び
II)ステップI)から得られた前記混合物にアルコールを添加して化合物(A3)又はその塩を得るステップ;
III)任意選択で化合物(A3)又はその塩を単離するステップ
を含む、項14に記載の方法。
2)化合物(A2)をヨウ化トリメチルシリルと反応させて化合物(A3-HI)を得ること
以下のステップ
3)以下の反応スキーム
を含む方法。
3)以下の反応スキーム
を含む方法。
以下のステップ
4)以下の反応スキーム
に従って化合物(A4)又はその塩を水酸化アルカリと反応させて(A5-Y)を得ること
を含む方法。
4)以下の反応スキーム
に従って化合物(A4)、又はその塩を水酸化アルカリと反応させて(A5-Y)を得ること
を含む方法。
b)前記水酸化アルカリは、水酸化ナトリウムであり、且つYは、Naであるか;又は
c)前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つYは、Kである、
項45~46のいずれかに記載の方法。
の形態である、項50に記載の化合物。
以下のステップ
5)以下の反応スキーム
を含む方法。
項1及び3~10のいずれか一項に記載のステップ1);とそれに続く
項14~25のいずれか一項に記載のステップ2)
を含む方法。
項14~25のいずれか一項に記載のステップ2);とそれに続く
項34及び36~41のいずれか一項に記載のステップ3)
を含む方法。
項34及び36~41のいずれか一項に記載のステップ3);とそれに続く
項45及び47~49のいずれか一項に記載のステップ4)
を含む方法。
項45及び47~49のいずれか一項に記載のステップ4);とそれに続く
項55~57のいずれか一項に記載のステップ5)
を含む方法。
項1及び3~10のいずれか一項に記載のステップ1);とそれに続く
項14~25のいずれか一項に記載のステップ2);とそれに続く
項34及び36~41のいずれか一項に記載のステップ3)
を含む方法。
項14~25のいずれか一項に記載のステップ2);とそれに続く
項34及び36~41のいずれか一項に記載のステップ3);とそれに続く
項45及び47~49のいずれかに記載のステップ4)
を含む方法。
項34及び36~41のいずれか一項に記載のステップ3);とそれに続く
項45及び47~49のいずれかに記載のステップ4);とそれに続く
項55~57のいずれか一項に記載のステップ5)
を含む方法。
項1及び3~5のいずれかに記載のステップ1);とそれに続く
項14~25のいずれか一項に記載のステップ2);とそれに続く
項34及び36~41のいずれか一項に記載のステップ3);とそれに続く
項45及び47~49のいずれかに記載のステップ4)
を含む方法。
項14~25のいずれか一項に記載のステップ2);とそれに続く
項34及び36~41のいずれか一項に記載のステップ3);とそれに続く
項45及び47~49のいずれかに記載のステップ4);とそれに続く
項55~57のいずれか一項に記載のステップ5)
を含む方法。
項1及び3~5のいずれかに記載のステップ1);とそれに続く
項14~25のいずれか一項に記載のステップ2);とそれに続く
項34及び36~41のいずれか一項に記載のステップ3);とそれに続く
項45及び47~49のいずれかに記載のステップ4);とそれに続く
項55~57のいずれか一項に記載のステップ5)
を含む方法。
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
以下の式
を有する化合物(Id)を、以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下の反応ステップ
1)以下の反応スキーム
(式中、Xは、Cl、Br及びIからなる群から選択される)
に従って化合物(I)、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物(A2)を得ること
を含む方法。
[2]
a)前記ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジルであり、且つXは、Clであるか;又は
b)前記ハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルであり、且つXは、Brである、
請求項1に記載の方法。
[3]
以下の式(A2):
の化合物又はその塩。
[4]
以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下のステップ
2)以下の反応スキーム
に従って化合物(A2)を脱ベンジル化反応にかけて化合物(A3)、又はその塩を得ること
を含む方法。
[5]
以下の式A3:
の化合物又はその塩。
[6]
前記脱ベンジル化反応は、
I)ヨウ化トリメチルシリルを化合物(A2)と反応させて混合物を形成するステップ;及び
II)ステップI)からの前記混合物にアルコールを添加して化合物(A3)又はその塩を得るステップ;及び
III)任意選択でステップ(II)において得られた化合物(A3)、又はその塩を単離するステップ
を含む、請求項4に記載の方法。
[7]
ステップII)における前記混合物に添加される前記アルコールは、MeOH、n-ヘプチルアルコール、及びエタノールからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
[8]
化合物(A3)を、以下の式(A3-HI)
を有するヨウ化水素酸塩の形態で得る、請求項4及び6~7のいずれか一項に記載の方法。
[9]
以下の式(A3-HI)
を有するヨウ化水素酸塩の形態である、請求項5に記載の化合物。
[10]
以下の式
を有する化合物(Id)を、以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下のステップ
3)以下の反応スキーム
を含む方法。
[11]
化合物(A3)は、以下の式を有するヨウ化水素酸塩(A3-HI):
の形態である、請求項10に記載の方法。
[12]
以下の式(A4):
の化合物又はその塩。
[13]
以下の式
を有する化合物(Id)を、以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下のステップ
4)以下の反応スキーム
(式中、Yは、Li、Na及びKから選択される)
に従って化合物(A4)を水酸化アルカリと反応させて(A5-Y)を得ること
を含む方法。
[14]
a)前記水酸化アルカリは、水酸化リチウムであり、且つYは、Liであるか;又は
b)前記水酸化アルカリは、水酸化ナトリウムであり、且つYは、Naであるか;又は
c)前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つYは、Kである、
請求項13に記載の方法。
[15]
以下の式A5:
の化合物又はその塩。
[16]
以下に示されるアルカリ塩
(式中、Yは、Li、Na及びKからなる群から選択される)
の形態である、請求項15に記載の化合物。
[17]
以下の式
を有する化合物(Id)を、以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下のステップ
5)以下の反応スキーム
に従って化合物(A5-Y)を脱ベンジル化して化合物(Id)を得ること
を含む方法。
[18]
化合物(Id)を化合物(I)から製造する方法であって、
請求項1~2のいずれか一項に記載のステップ1);とそれに続く
請求項4及び6~8のいずれか一項に記載のステップ2);とそれに続く
請求項10~11のいずれか一項に記載のステップ3);とそれに続く
請求項13~14のいずれか一項に記載のステップ4);とそれに続く
請求項17に記載のステップ5)
を含む方法。
[19]
(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(((4aR,10aR)-7-ヒドロキシ-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸七水和物。
式(Id)の化合物及び中間体の製造
(1)NMR法
QNMR(600MHz):
1)待ち時間 40秒
2)取得時間 3.76秒
3)時間領域 64k
4)サイズ 32k
5)ダミースキャン 4回
6)スキャン 8回
7)パルス 30deg
以下に同定される方法を用いてLC-MS分析データを得た。
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配1.2ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×50mmであった。
勾配(線形):
0.00分 10%B
1.00分 100%B
1.01分 10%B
1.15分 10%B
合計実施時間:1.15分
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配1.2ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC HSS T3 1.8μm;2.1×50mmであった。
勾配(線形):
0.00分 2%B
1.00分 100%B
1.15分 2%B
合計実施時間:1.15分
LC条件:カラムは、水+0.05%トリフルオロ酢酸(A)及びアセトニトリル/水(95:5)+0.05%トリフルオロ酢酸からなる二成分勾配0.6ml/分を用いて、60℃で動作する、Acquity UPLC BEH C18 1.7μm;2.1×150mmであった。
勾配(線形):
0.00分 10%B
3.00分 100%B
3.60分 10%B
合計実施時間:3.6分
実施例1a:
マグネティックスターラーバーを有する50mL丸底フラスコに、化合物(I)のHCl塩(775mg、2.60mmol)及びK2CO3(1260mg、9.12mmol)を入れた。次いで、栓を首部に装入し、フラスコを蒸発させ、窒素で再充填し、次いで乾燥アセトニトリル(7.8mL)を導入した。続いて、塩化ベンジル(682mg、620μl、5,39mmol)を添加し、混合物を50℃に18時間加温してからそれを室温に冷却し、Et3N(263mg、363μl、2,60mmol)を添加し、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。次いで、混合物をヘプタン(5mL)及び水(5mL)で希釈し(3つの相が観察された-上層中のヘプタン、中間層中のアセトニトリル及び下層中の水)、ヘプタン/アセトニトリル相を水(3×5mL)で抽出した(水での1回の抽出後、予測されるとおりアセトニトリル相は水相中に移動した)。合わせた水相をヘプタン(3×5mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、濃縮した。LC-MSから、水相中に三重ベンジル化副生物のみが存在することが観察され、単離固形物のLC-MSから、生成物のみが存在することが観察された。濃縮後、シロップ/オイルを得、それを真空下で静置して一晩凝固させた。これにより、粗化合物(A2)(992mg)を固形物として得た。
LCMS(方法550):保持時間(RT)=0.73分、[M+H]+=442.6m/z.
マグネティックスターラーバーを有する一首1L丸底フラスコに、化合物(I)(10.75g、36.1mmol)のHCl塩及びK2CO3(17.5g、126mmol)を入れた。フラスコを蒸発させ、窒素で再充填し、次いで乾燥DMF(107mL)を導入した。続いて、塩化ベンジル(9.41g、8.55mL、74.3mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌し、次いで100℃に5時間温め、次いで室温に冷却し、さらに19時間攪拌した。続いて、追加のK2CO3(7.48g、54.1mmol)及び塩化ベンジル(6.85g、6.29mL、54.1mmol)を添加し、混合物を100℃において5時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水(500mL)及びヘプタン(250mL)を添加した。水相をヘプタン(3×100mL)で洗浄し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して橙褐色シロップを得、それを真空下で静置して凝固させた。粗生成物(化合物(A2))(14.6g)を次のステップに直接用いた。
LCMS(方法550):RT=0.73分、[M+H]+=442.6m/z.
15L反応器に、化合物(I)のHCl塩(600g、2015mmol)、K2CO3(974g、7047mmol)、塩化ベンジル(487ml、536g、4234mmol)及びMIBK(4.8L)を入れた。窒素雰囲気を確立した。反応懸濁液を105℃に17時間加熱してから室温に冷却した。追加の塩化ベンジル(25ml、28g、221mmol)を添加し、反応混合物を105℃でさらに18時間再加熱してから室温に冷却した。冷水(4.8L)を反応混合物に入れ、混合物を30分間攪拌した。下層水相を廃棄した。3Mのクエン酸(3L)を添加し、混合物を45分間十分に攪拌した。相を分離した。下層クエン酸水相を、Me-THF(1.2L)及びヘプタン(2.4L)の混合物で洗浄した。ゆっくり分離する粘性のクエン酸水相を空の15L反応器に再び入れ、Me-THF(3L)を添加した。25%の水性アンモニア(3L)を添加し、pH10~11まで20~38℃で温度速度制御した。ヘプタン(4.5L)を添加し、15分間攪拌した後に相を分離した。有機相を水(3L)で洗浄し、次いで減圧下/50℃で約1Lに濃縮した。アセトニトリル(1L)を添加し、混合物を減圧下/50℃で再濃縮して約0.9Lに再濃縮した。アセトニトリル(2.5L)を添加し、溶液状態の粗生成物(化合物A2、約800g)を次のステップに直接用いた。
実施例2a:
1Lの一首丸底フラスコに、マグネティックスターラーバー及び化合物(A2)(11.54g、26.1mmol)を入れた。次いで、ゴム栓をフラスコ中に装入し、フラスコを蒸発させ、窒素で3回再充填した。続いて、乾燥アセトニトリル(115mL)を添加し、混合物をすべての出発原料が溶解されるまで攪拌した。次いで、TMS-I(13.23g、9.00mL、66.1mmol)を添加し、混合物を窒素下で室温で17時間攪拌し、添加後に沈殿が観察された。その後、n-ヘプチルアルコール(15.18g、18.55mL、131mmol)を添加し、混合物を45分間攪拌し、TMSキャップ化生成物を脱シリル化した。n-ヘプチルアルコールの添加の間、固形物は溶解し、1~2分後に新たな固形物が形成された。続いて、1:15(v/v)の酢酸イソプロピル/ヘプタン(160mL)を添加し、混合物を冷却し(氷浴)、60分間攪拌した。沈殿物を濾別し、フィルターケーキを1:15(v/v)の酢酸イソプロピル/ヘプタン(50mL)で洗浄した。固形物を真空オーブン内で40℃で21時間乾燥させ、粗化合物(A3-HI)(10.14g)を得た。
1Lの一首丸底フラスコに、マグネティックスターラーバー及び化合物(A2)(11.9g、26.8mmol)を入れた。次いで、ゴム栓をフラスコ中で装入し、フラスコを蒸発させ、窒素で3回再充填した。続いて、乾燥MeCN(180mL)を添加し、混合物をすべての出発原料が溶解されるまで攪拌し、次いでTMS-I(14.7g、10.0mL、73.4mmol)を添加し、混合物を窒素下で室温で2時間攪拌し、沈殿物が形成した。次いで、MeOH(5.5mL)を添加し、混合物を1時間攪拌した。MeOHの添加の間、固形物が溶解し、新たな固形物が形成された。続いて、1:15(v/v)の酢酸イソプロピル/ヘプタン(160mL)を添加し、混合物を冷却し(氷浴)、60分間攪拌した。沈殿物を濾別し、1:15(v/v)の酢酸イソプロピル/ヘプタン(1×50mL)で洗浄した。固形物を真空オーブン内で40℃で乾燥させ、化合物(A3-HI)(7.6g)を得た。
LCMS(方法550):RT=0.55分、[M+H]+=352.5m/z.
1H NMR(600MHz,クロロホルム-d3)δ 10.42(bs,1H),7.43-7.33(m,5H),6.78(d,J=8.3Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),5.72(s,1H),5.08(s,2H),3.71(dd,J=15.1,11.3Hz,1H),3.58(ddt,J=10.3,4.0,2.0,1H),3.25-3.11(m,4H),2.90(m,1H),2.72(qt,J=13.6,3.8Hz,1H),2.61(qdd,J=11.5,5.5,3.9Hz,1H),2.26(dd,J=11.70Hz,17.0Hz 1H),2.19(m,1H),1.97(m,2H),1.75(tdd,J=12.5,7.4,5.5Hz,1H),1.39(qd,J=13.5,11.7,3.9Hz,1H),1.06(t,J=7.3Hz,3H).
15L反応器に、粗化合物A2のアセトニトリル溶液(実施例1cから)(2821g溶液、化合物A2約800g、1810mmol)を入れた。溶液を加熱して還流し、溶媒を約0.9Lの最終容量に留去した。アセトニトリル(6L)を添加し、溶液を30℃に加熱した。酢酸イソプロピル(1100ml)中のヨウ化トリメチルシリル(661ml、929g、4640mmol)の新たに調製された混合物を、5分間にわたり反応混合物に添加した。反応混合物を30~32℃で3.5時間攪拌し、次いで25℃に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物をHPLC分析のためにサンプリングした。25℃で、反応混合物をエタノール(650ml)の添加によりクエンチし、澄明溶液を短時間でもたらしたが、生成物の沈殿が続いた。スラリーを28℃で2時間攪拌し、次いで酢酸イソプロピル(7L)を添加した。スラリーを28℃で1時間攪拌し、次いでゆっくりと室温に一晩冷却した。スラリーを15℃に冷却し、2時間攪拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをアセトニトリル/酢酸イソプロピル(1:2、3L)の混合物で、次いで酢酸イソプロピル(1L)で洗浄した。固形物を真空オーブン内で40℃で3日間乾燥させ、化合物(A3-HI)(632g)を得た。
250mL丸底フラスコに、マグネティックスターラーバー、化合物(A3-HI)(6.00g、12.52mmol)及びK2CO3(1.82g、13.14mmol)を入れ、次いでイソプロパノール(46,8g、60,0ml、779mmol)を導入し、スラリーを得た。スラリーを30分間攪拌してから5%のブライン(40mL)を添加した。スラリーを室温でさらに30分間攪拌してから2相化スラリーを分液漏斗中に注いだ。次いで、酢酸イソプロピル(60mL)を添加し、分液漏斗を振盪させ、2つの相を分離し、有機相をヒーティングガンで加熱してすべての生成物を溶解した。次いで、有機相を5%のブライン(10ml)で洗浄し(有機相をそれぞれの洗浄後にヒーティングガンで再加熱した)、固形物に濃縮した(粗製物4.86g)。粗生成物を真空オーブン内で18時間乾燥させ、化合物(A3)を固形物(4.78g)として得た。粗生成物をそのまま用いた。
1H NMR(600MHz,クロロホルム-d3)δ 7.40(m,4H),7.36(m,1H),6.75(d,J=8.3Hz,1H),6.60(d,J=8.3Hz,1H),5.72(s,1H),5.08(s,2H),3.14(dd,J=15.7,4.8Hz,1H),3.02(d,J=11.6Hz,1H),2.98(dd,J=17.5,5.1Hz,1H),2.76(ddd,J=13.2,10.4,6.0Hz,1H),2.65(t,J=13.5Hz,1H),2.53(td,J=12.9,12.0,5.5Hz,1H),2.31(td,J=11.0,4.3Hz,1H),2.23(dd,J=17.3,11.6Hz,2H),1.95(m,1H),1.72(m,3H),1.54(qdd,J=13.8,11.4,6.2Hz,2H),1.15(m,1H),0.90(t,J=7.4Hz,3H).
実施例3a:
化合物(A3-HI)(6.20g、12.9mmol)及び(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(メトキシカルボニル)-6-(2,2,2-トリクロロ-1-イミノエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(24.8g、51.7mmol)を(トリフルオロメチル)ベンゼン(112mL)中で懸濁し、2℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(2.29g、2.05ml、16.2mmol)を窒素雰囲気下で添加し、混合物を2℃で20分間攪拌し、次いで25℃に温め、窒素下で一晩攪拌した。合計21時間後、混合物を5℃に冷却し、トリエチルアミン(6.22g、8.6mL、61.4mmol)及びメタノール(15.5mL)の添加によりクエンチし、冷浴を除去し、混合物を1時間及び10分間攪拌し、次いで水(90mL)を添加した。有機相を水(2×65mL)で洗浄し、合わせた水相を(トリフルオロメチル)ベンゼン(25mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮水性クエン酸(82mL、262mmol、3.18モル)で抽出し、混合物を20分間攪拌した。有機相を追加の濃縮水性クエン酸(61.0mL、194mmol、3.18モル)で抽出した。THF/n-ヘプタン(2:1、50mL)をクエン酸相に添加し、混合物を5℃に冷却し、水性アンモニア(125ml、0.166mol、25%)により、高度の攪拌(>500rpm)及び<16℃の温度でpH=7.8までゆっくりと中和した。水相を追加のTHF/n-ヘプタン(2:1、50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、粗化合物(A4)(10.6g)を得た。
LC-MS(方法555):RT=2.18分、[M+H]+=668.4m/z.
(4aR,10aR)-7-(ベンジルオキシ)-1-プロピル-1,2,3,4,4a,5,10,10a-オクタヒドロベンゾ[g]キノリン-6-オールの遊離塩基からの製造
乾燥化合物(A3)(2.00g、5.69mmol)及び(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(メトキシカルボニル)-6-(2,2,2-トリクロロ-1-イミノエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(6.81g、14.23mmol)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(36mL)中懸濁液を、窒素下で0℃に冷却した。続いて、トリフルオロメタンスルホン酸(1.281g、0.758mL、8.54mmol)を滴加し、スラリーは急速に溶解し、次いで10分後に新たな沈殿物が形成した。混合物を窒素下で0℃で1時間攪拌した。LC-MSは、1時間後に出発原料の完全な転化を示した。続いて、Et3N(2.61g、3.60mL、25.8mmol)及びMeOH(3.96g、5.00ml、124mmol)を添加し、氷浴を除去した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、水(28mL)を添加し、2つの相を分離した。有機相を水(28mL)で洗浄し、合わせた水相を(トリフルオロメチル)ベンゼン(12mL)で抽出した。合わせた有機相に、3.18Mクエン酸(26.0mL、83mmol、3.18M)を添加し、混合物を25分間攪拌した。2つの相を分離し、有機相を3.18Mクエン酸(12mL、38.2mmol、3.18モル)でさらに抽出した。次いで、酢酸イソプロピル(26mL)を水相に添加し、溶液を氷上で冷却した。続いて、25%アンモニア(0.388g、0.493ml、5.69mmol、25%)を1.5時間の過程にわたりpH7.5が達せられるまで添加した。2つの相を分離し、水相を酢酸イソプロピル(26mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、褐色フォームに濃縮し、それは真空下で一晩放置した(粗製物:5.00g)。これにより、粗化合物(A4)(5.00g)を得た。粗生成物を実施例4bにおいて直接用いた。
LC-MS(方法555):RT=2.18分、[M+H]+=668.3m/z.
実施例4a:
化合物(A4)(10.6g、8.68mmol、54.5%(w/w))をTHF(45.5mL)/n-ヘプタン(4.5mL)中で溶解し、H2O(50mL)を添加した。混合物を6℃に冷却し、水性水酸化カリウム(9.52g、6.52ml、78mmol、46%)を添加し、混合物を2.5時間の時間にわたり室温にゆっくりと温めた。n-ヘプタン(10mL)を添加し、相分離をもたらした。有機相を廃棄した。水相をTHF:n-ヘプタン(25mL、4:1)で洗浄し、次いで42℃で真空中で濃縮し(THFを除去)、沈殿をもたらした。混合物を0℃で20分間攪拌し、次いで濾過し、固形物を得、それを真空オーブン内で3時間乾燥させ、化合物(A5-K)(4.8g)を得た。
LC-MS(方法550):RT=0.41分、[M+H]+=528.4m/z.
1H NMR(600MHz,酸化重水素)δ 7.42-7.26(m,5H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,1H),5.04(d,J=2.8Hz,2H),4.91-4.88(m,1H),3.53-3.45(m,4H),3.42-3.32(m,1H),3.31-3.17(m,3H),3.11(td,J=11.3,5.3Hz,1H),3.05-2.93(m,2H),2.69(dd,J=15.7,11.0Hz,1H),2.26(dd,J=17.6,11.7Hz,1H),1.93(t,J=14.2Hz,2H),1.85-1.66(m,3H),1.61(tt,J=12.5,6.3Hz,1H),1.30(dd,J=17.6,8.1Hz,1H),0.90(td,J=7.4,1.5Hz,3H).
実施例3bから得られた粗化合物(A4)(5.0g、3.62mmol、QNMR純度48.4%)を、THF(12mL)、水(12mL)中で懸濁した。n-ヘプタン(0,813g、1,189ml、8,12mmol)を添加し、溶液を0℃に冷却した。続いて、KOH(2.21g、1.52mL、18.12mmol、46%溶液)を2分間の過程にわたり添加し、混合物を1℃で4時間攪拌した。LC-MSは完全な転化を示さず、したがって、さらなるKOH(2.91g、2.0mL、23.87mmol、46%溶液)を添加し、混合物をさらに2時間攪拌し、すべての出発原料が消費された。混合物を分液漏斗に移し、n-ヘプタン(12mL)を添加し、相分離をもたらした。2つの相を分離した。水相を4:1のTHF(5mL)/n-ヘプタン(1.2mL)で洗浄し、次いで褐色水相を真空中で濃縮した(いかなるTHFも除去するため)。混合物を室温で3日間攪拌し、沈殿物が観察されてから混合物を0℃に冷却し、45分間放置した。次いで、沈殿物を濾別し、白色固形物を得、それを真空オーブン内で40℃で一晩乾燥させて化合物(A5-K)を白色固形物(1.98g)として得た。
LC-MS(方法555):RT=1.54分、[M+H]+=528.3m/z。
1H NMR(600MHz,Deuterium Oxide)δ 7.47-7.36(m,5H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),5.13(m,2H),5.01(d,J=7.9Hz,1H),3.59(m,1H),3.54(m,1H),3.47(td,J=9.2,0.7Hz,1H),3.42(dd,J=9.8,0.7Hz,1H),3.23(dd,J=17.6,4.8Hz,1H),3.13(dd,J=16.2,5.1Hz,1H),2.98(d,J=11.5Hz,1H),2.69(ddd,J=13.1,11.4,5.1Hz,1H),2.49(dd,J=16.0,11.1Hz,1H),2.42(ddd,J=13.1,11.3,5.0Hz,1H),2.28(td,J=12.2,2.8Hz,1H),2.17(m,2H),1.91(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.50(m,2H),1.43(m,1H),1.08(qd,J=13.0,4.0Hz,1H),0.85(t,J=7.3Hz,3H).
化合物(A3-HI)(360g、751mmol)及び(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(メトキシカルボニル)-6-(2,2,2-トリクロロ-1-イミノエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(1440g、3008mmol)を(トリフルオロメチル)ベンゼン(5760mL)中で懸濁し、2℃に冷却した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(133g、116ml、940mmol)の(トリフルオロメチル)ベンゼン(720mL)中混合物を、窒素雰囲気下で25分間にわたり添加した。混合物を2℃で60分間攪拌し、次いで22℃に温め、2時間攪拌した。反応混合物を27℃に温め、窒素下で一晩攪拌した。22~27℃における合計23時間後、反応混合物を2℃に冷却し、最初のトリエチルアミン(453g、624mL、4477mmol)の添加によりクエンチし、次いで15分後にメタノール(494g、624mL、15410mmol)の添加によりクエンチした。得られた澄明溶液を21℃に加温し、3.5時間攪拌した。水(4300mL)を添加し、混合物を30分間攪拌した。混合物を25℃で一晩放置して分離した。有機相を水(2.5L)で洗浄した。有機相に3M水性クエン酸(3.6L)を添加し、混合物を25℃攪拌した。混合物にTHF(1440mL)及びヘプタン(1440mL)を添加し、混合物を10分間攪拌した。クエン酸水相を保持した。有機相に3M水性クエン酸(2.4L)を添加し、混合物を10分間攪拌した。有機相を廃棄した。合わせたクエン酸水相にTHF(1080mL)及びヘプタン(1080mL)を添加し、混合物を10分間攪拌した。有機相を廃棄した。クエン酸水相にTHF(2900mL)及びヘプタン(720mL)を添加し、混合物を5℃に冷却した。3時間後、25%水性アンモニア(4.7L)を、18℃未満の温度を保持しながら9~9.5のpHまでゆっくりと添加した。相を分離し、水相をTHF(1140mL)及びヘプタン(360mL)の混合物で再抽出した。合わせた有機相を水(2.2L)及び25%水性アンモニア(360mL)の混合物で洗浄し、次いで5%NaCl(2×1.8L)により2回洗浄した。相を分離した。有機相にTHF(5.4L)及び水(1.8L)を添加し、混合物を3℃に冷却した。2分後、12M KOH(424mL)及び水(1.8L)の混合物を低温反応混合物に添加した。反応混合物を3~5℃で1時間攪拌し、次いで23℃に1.2時間にわたり温め、23℃で一晩攪拌した。ヘプタン(1.8L)を反応混合物に添加し、攪拌を10分間継続した。有機相を廃棄した。水相をTHF(1440mL)及びヘプタン(360mL)の混合物で洗浄した。有機相を廃棄した。水相を50℃に加熱し、真空蒸留を実施して残留THFを除去した。水相(4L)を20℃に冷却し、一晩攪拌した。得られた生成物懸濁液を2℃に冷却し、濾過した。フィルターケーキを冷水(2×720mL)で2回洗浄した。生成物を真空中で50℃で一晩乾燥させ、化合物(A5-K)を単離した(273g)。
実施例5a(シーディングなし):
化合物(A5)(0.59g、1.1mmol)をMeOH:水(2:1、12mL)中で溶解し、活性炭素(0.8g)を添加し、混合物を20分間攪拌し、次いで濾過助剤のプラグに通して濾過し、固形物をMeOH:水(2:1、4.5mL)で洗浄した。合わせた濾液をAsynthオートクレーブ中に装入し、Pd/C(0.30g、0.054mmol、1.9%)を添加し、混合物を40℃で攪拌し、窒素で充填し(3回)、次いで水素で充填した(3回、6bar)。1時間及び30分後、混合物を窒素で3回充填し、次いで濾過助剤のプラグに通して濾過し、固形物をMeOH/水(2:1、15mL)で洗浄した。濾液を乾燥状態まで蒸発させた。固形物を水(2mL)中で溶解し、一晩攪拌し、次いで濾過し、化合物(Id)(0.29g)を得た。
LC-MS(方法551)RT=0.39分、[M+H]+=438.3m/z.
1H NMR(600MHz,Deuterium Oxide)δ 6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),4.76(d,J=7.5Hz,2H), 3.59-3.55(m,2H),3.54-3.46(m,3H),3.38-3.28(m,2H),3.28-3.19(m,2H),3.20-3.01(m,2H),2.74(dd,J=15.0,11.5Hz,1H),2.30(dd,J=17.5,11.5Hz,1H),2.00-1.92(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.69-1.58(m,1H),1.33(dq,J=13.5,4.0Hz,1H),0.92(t,J=7.3Hz,3H).
化合物(A5-K)(4.8g、8.5mmol)及びPd/C Johnson-Matthey 5R39(0.349g、0.064mmol、1.94%Pd(w/w))をH2O(48mL)中で懸濁し、オートクレーブ中に装入し、窒素で3回充填し、次いで水素ガス(2bar)で3回充填し、混合物を40℃で1.5時間攪拌した。混合物を窒素で再充填し、プラグに通して100mL丸底フラスコ中に濾過した。固形物を水(2×1.5mL)ですすぎ、合わせた水相を、室温で水性HCl(2.1ml、8.5mmol、4M)を用いて(pH=10から)pH=6.2までpH調整し、化合物(Id)のシーディング結晶を40℃で添加し、沈殿が生じた。混合物を2時間攪拌し、次いで2℃に冷却した。混合物を濾過し、吸引しながらフィルター上で一晩乾燥させ、化合物(Id)を七水和物として得た(3.90g、6.92mmol、82%、QNMRに基づく純度>99%)。
LC-MS(方法551)RT=0.38分、[M+H]+=438.3m/z.
1H NMR(600MHz,内部標準として使用される酸化重水素、マレイン酸)δ 6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),4.82(d,J=2.8Hz,2H), 3.83(d,J=9.7Hz,1H),3.61-3.54(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.34(dd,J=15.5,5.0Hz,1H),3.28(dd,J=17.5,5.0Hz,1H),3.25-3.18(m,2H),3.01-3.08(m,2H),2.73(dd,J=15.5,11.5Hz,1H),2.29(dd,J=17.5,11.5Hz,1H),1.99-1.90(m,2H),1.89-1.69(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.33(dq,J=13.5,4.0Hz,1H),0.91(t,J=7.3Hz,3H).
実施例6a:ラット及びヒト肝細胞における式(Id)の化合物の転化
HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)を含むDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)(pH7.4)に懸濁されたヒト又はラット由来の肝細胞と共に、1μg/mLにおいて化合物(Id)をインキュベートした。インキュベーションでの細胞濃度は、1×106生細胞/mLであった。インキュベーションは、ガラス管内において37℃で実施し、総インキュベーション体積3.5mLであり、それぞれの試験アイテムに対して二重反復でインキュベーションを行った。肝細胞懸濁液3.5mLを37℃に設定された水浴中で10分間平衡化し、その後、DMSO(ジメチルスルホキシド)中の試験アイテムのストック溶液3.5μLを添加し、穏やかにチューブを反転させることにより、インキュベーションが開始された。インキュベーションにおける最終溶媒濃度は、0.1%DMSOであった。肝細胞懸濁液の均一性が確実になった後、0.25、5、15、30及び60分の所定の時点で600μLの試料をインキュベーションから採取した。0.5Mクエン酸中に氷冷アスコルビン酸(100mg/mL)60μL及び氷冷100mM糖酸1.4-ラクトン30μLを含有する、湿った氷上の1mL Nuncクライオチューブに、採取された体積を添加した。チューブを混合し、氷冷の20%ギ酸溶液35μLを添加した。チューブを十分に混合し、-80℃で保管して分析を待った。化合物(Id)の投与からの(I)の分析のために使用される分析方法及び装置は、「化合物(Ic)の投与からの化合物(I)の分析のために使用される装置」のセクションにおいて実施例9及び10に記載の方法及び装置であった。
ヒト血液(ドナー3名の平均)及びラット血液(ドナー45匹の平均)中の(Id)の(I)への転化を、(Id)1μg/mLでスパイクされた37℃の新鮮血液中で示し、(I)を単離血漿中で0、5、15、30及び60分において測定した。「化合物(Ic)の投与からの化合物(I)の分析に使用される装置」のセクションにおいて以下の実施例9及び10に記載される分析方法及び装置である。
ドーパミンD1受容体アゴニズム
HD Biosciences(China)によって開発されたプロトコルを用いて、CisBioからのHTRF cAMPを使用してドーパミンD1受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、アッセイは、細胞によって産生された天然cAMPと、XL-665で標識化されたcAMPとの競合イムノアッセイにおける細胞によるcAMPの産生を測定する、ホモジニアス時間分解-蛍光共鳴エネルギー移動(HTRF)アッセイである。クリプテート標識化抗cAMP抗体がトレーサーを可視化する。製造元からの説明書に従ってアッセイを実施した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
式中、yは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化されたHTRF比測定値であり、xは、試験化合物の濃度であり、Aは、無限化合物希釈での推定効力であり、Bは、最大効力である。Cは、EC50値であり、Dは、ヒル(Hill)勾配係数である。EC50推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
HD Biosciences(China)によって開発されたカルシウム動員アッセイプロトコルを用いて、ドーパミンD2受容体アゴニズムを測定した。簡潔には、ヒトD2受容体を発現するHEK293/G15細胞を、密度15000細胞/ウェルにおいて透明底のマトリゲル(Matrigel)コート384ウェルプレートにプレーティングし、5%CO2の存在下において37℃で24時間増殖させた。細胞をカルシウム感受性蛍光染料Fluo8と共に、37℃において暗所で60~90分間インキュベートした。Ca2+及びMg2+を有する1×HBSSバッファー中の3倍濃縮溶液で試験化合物を調製した。化合物プレートからFLIPR(Molecular Devices)の細胞プレートに化合物を添加した後、カルシウム流入シグナルを直ちに記録した。蛍光データを正規化して、0%及び100%刺激のそれぞれの刺激なし(バッファー)及び完全刺激(ドーパミン1μM)に対する反応を得た。Xlfit4(IDBS,Guildford,Surrey,UK,モデル205)を使用して、シグモイド型用量反応(可変勾配)を用いて、非線形回帰によって試験化合物効力(EC50)を推定した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
式中、yは、試験化合物の所定の濃度に対する正規化された比測定値であり、xは、試験化合物の濃度であり、Aは、無限化合物希釈での推定効力であり、Bは、最大効力である。Cは、EC50値であり、Dは、ヒル勾配係数である。EC50推定値は、非依存的実験から得られ、対数平均が計算された。
5-HT2Bアゴニスト活性アッセイ
HTRF検出法を用いて、Eurofins/Cerep(France)により、イノシトール一リン酸(IP1)産生に対する化合物の作用を測定して、ヒト5-HT2B受容体での化合物(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)のアゴニスト活性の評価を行った。簡潔には、ヒト5-HT2B受容体がトランスフェクトCHO細胞において発現された。10mM Hepes/NaOH(pH7.4)、4.2mM KCl、146mM NaCl、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、5.5mMグルコース及び50mM LiClを含有するバッファー中に細胞を懸濁し、次いで密度4100細胞/ウェルにおいてマイクロプレートに分配し、バッファー(基礎コントロール)、試験化合物又は参照アゴニストの存在下において37℃で30分間インキュベートした。刺激されたコントロールの測定のために、個々のアッセイウェルは、1μM 5-HTを含有した。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光受容体(フルオロフェン(fluorophen)D2標識化IP1)及び蛍光供与体(ユーロピウムクリプテートで標識化された抗IP1抗体)を添加した。室温において60分後、λ(Ex)337nm並びにλ(Em)620及び665nmにおいて、マイクロプレートリーダー(Rubystar,BMG)を使用して蛍光の移行を測定した。665nmで測定されたシグナルを620nmで測定されたシグナルで割ることにより、IP1濃度を決定した(比率)。その結果を1μM 5-HTに対するコントロールの応答のパーセントとして表した。標準参照アゴニストは、5-HTであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、濃度反応曲線を作成し、その曲線から、そのEC50値は、ドーパミン機能性アッセイについて上述のように計算される。
ヒト5-HT2B受容体に対する化合物の親和性の評価をEurofins/Cerep(フランス(France))で放射性リガンド結合アッセイにおいて決定した。50mM トリスHCl(pH7.4)、5mM MgCl2、10μMパージリン及び0.1%アスコルビン酸を含有するバッファー中の試験化合物の非存在下又は存在下において、ヒト5HT2B受容体を発現するCHO細胞から調製された膜ホモジネートを0.2nM[125I](±)DOI(1-(4-ヨード-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン)と共に室温で60分間インキュベートした。非特異的な結合は、1μM(±)DOIの存在下において決定される。インキュベーション後、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)で予浸されたガラス繊維フィルター(GF/B,Packard)を通して、試料を真空下において迅速に濾過し、96試料細胞ハーベスター(Unifilter,Packard)を使用して、氷冷50mMトリスHClで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、シンチレーションカクテル(Microscint 0,Packard)を使用してシンチレーション計数器(Topcount,Packard)において放射能についてカウントした。コントロール放射性リガンド特異的な結合の抑制パーセントとして結果を表す。標準参照化合物は、(±)DOIであり、それを数通りの濃度でそれぞれの実験で試験して、競合曲線が得られ、その曲線からそのIC50が計算される。
すべての実験に関して、約0.68mLの血液試料を尾又は舌下静脈から採取し、予め冷却されており、且つ水中のアスコルビン酸80μL及び100mMD-糖酸1,4ラクトン40μLからなる安定化溶液で調製されたK3EDTAチューブに血液試料を入れた。チューブを6~8回穏やかに反転させ、十分に混合し、次いで湿った氷上に置いた。遠心分離するまで、回収チューブを湿った氷上に30分までの間置いた。湿った氷から除去した後、遠心分離を直ちに開始した。遠心分離が終了した直後に試料を湿った氷上に戻した。予め冷却されたギ酸(20%)を含有する適切に標識された3つのクライオチューブのそれぞれに血漿130μLの3つの副試料を移した(チューブは、予めスパイクされており、使用前に冷蔵保存された)。チューブの蓋を直ちに取り換え、穏やかに6~8回反転させることにより、血漿溶液を完全に混合した。サンプリング後60分以内に試料を名目上-70℃において凍結保存した。遠心条件は、4℃で3000Gにおいて10分間であった。回収後、血漿を氷水上に置いた。約-70℃での最終保存。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity-Sciex API 5000。分析カラムWaters BEH UPLC Phenyl 100×2.1mmカラム、粒径1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム(水性)+0.5%ギ酸。移動相B:アセトニトリル。6.1分で95/5%から2/98%に移動する勾配。流量0.5mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング(多重反応モニタリング)。
投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories,Sulzfeld,GermanyによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenから入手した標準実験室食餌(Altromin1324ペレット)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究(4週間の毒性研究)中、経管栄養法によってラットに(Ia)の用量を1日1回経口投与した。(Ia)300μg/kgが投与されたラットから、雄のサテライト動物3匹からの血液試料)を29日目の以下の時点:投与後0.5、1、2、4、6、8、12及び24時間で採取した。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity -Sciex API5000。分析カラムWaters BEH UPLC Phenyl 100×2.1mmカラム、粒径1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム(水性)+0.5%ギ酸。移動相B:アセトニトリル。6.1分で95/5%から2/98に移動する勾配。流量0.5mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング。
投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories(UK)によってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌(Teklad 2014C Diet)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。研究(26週間の毒性研究)中、経管栄養法によってラットに(Ib)の用量を1日1回経口投与した。(Ib)300μg/kgが投与されたラットから、雄のサテライト動物3匹からの血液試料を182日目の以下の時点:投与後0.5、1、2、4、8及び24時間で採取した。
質量分析計(LC-MS/MS)Waters Acquity-Waters Xevo TQ-S。分析カラムAcquity BEH C18 100×2.1mm、1.7μm。移動相A:20mMギ酸アンモニウム+0.2%ギ酸。移動相B:アセトニトリル+0.2%ギ酸。11.0分で95/5%から5/95%に移動する勾配。流量0.3mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRMモニタリング。
化合物(Id)の投与及び血液サンプリング:Charles River Laboratories,Wiga GmbH,GermanによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。Brogaardenから入手した標準実験室食餌(Altromin1324ペレット)がラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。化合物(Id)を単回経口経管栄養法投与で雄のHanウィスターラットに経管栄養法によって経口投与した。化合物(Id)633μg/kgが投与されたラットから、雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後1、2、4、6、8及び24時間で採取した。
化合物(Ic)の投与及び血液サンプリング:Envigo,UKによってHanウィスターラットが供給された。自動制御の人工的な12時間の明及び暗サイクルを維持した。標準実験室食餌Teklad 2014Cがラットに与えられた。ラットは、食餌に自由にアクセスできた。(Ic)を単回経口経管栄養法で雄のHanウィスターラットに投与した。ラットに(Ic)494μg/kgを投与した。雄の動物3匹からの血液試料を1日目の以下の時点:投与後1、2、4、6、8及び24時間で採取した。
質量分析計(UPCLC-MS/MS)Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S。分析カラムAcquity HSS T3 C18 50×2.1mm、1.8μm。移動相A:10mMギ酸アンモニウム0.2%ギ酸:アセトニトリル(95:5)。移動相B:10mMギ酸アンモニウム0.2%ギ酸:アセトニトリル(5:95)。2.40分で95/5%から5/95%に移動する勾配。流量0.3mL/分。試験アイテム及び追加された分析標準のMRM検出。
試験用動物は、実施例9に記載されたものであった。さらに、ラットにアポモルヒネを単回投与で皮下投与した。3000μg/kg(アポモルヒネ)が投与されたラットから、3匹の雄動物からの血液試料を1日目の以下の時点:SC投与の投与後0.25、0.5、1、1.5、2、3、5及び7時間で採取した。
動物
合計で体重200~250グラム(到着時165~190グラム)の雄のCDラット(Charles River,Germany)206匹を研究に使用した。動物を標準温度(22±1℃)において、且つ食餌及び水に自由にアクセスできる光制御環境(午前7時から午後8時まで点灯)において動物を収容した。Charles River Discovery Research Services Finland Ltd.の標準作業手順に従い、且つ動物試験に関するThe National Animal Experiment Board of Finland(Elainkoelautakunta,ELLA)authorityに従って以下に記載の実験を実施した。
試験デバイスは、正方形のプレキシグラス領域(測定値40×40×40cm)であり、その中でのラットの移動経路が活動モニター(Med.Associates Inc.)によって記録される。試験期間が開始される前にラットをその試験ケージに60分間慣らす。慣らしが完了したら、動物を化合物又は賦形剤のいずれかで処置し、オープンフィールド装置内に戻す。測定される主要な試験パラメーターは移動距離である(5分区間で記録される)。最初の処置を受けた後の全体の測定時間は、360分であった。研究における総経過観察時間は、慣らしの60分を含む420分であった。
化合物(Id)の経口投与がラットの歩行活動アッセイにおいて評価され、次いで、この機能的読み取り値は、化合物(I)の血漿中濃度と相関した。アポモルヒネ及びプラミペキソールも、比較としてこのアッセイにおいて同時に試験され(すなわちパーキンソン病分野で公知の標準治療(SoC))、アポモルヒネについて血漿中濃度を分析した。図3に示すように、化合物(Id)(10~300μg/kg、経口)により、歩行活動が増加し、投与後約2時間で効果が始まり(およそ180分の時点)、記録の最後(415分時点)まで続いた。対照的に、アポモルヒネ(3mg/kg、皮下)により誘発される機能亢進は、即時であるが、投与後1.5時間で効果が消えたために(150分の時点で)短時間のみ続く。プラミペキソール(0.3mg/kg、皮下)も活動の増加を誘発するが、その効果は、投与後約1時間で現れ、2.5時間後に消失する(270分の時点)。図2に見られる総移動距離から、試験された化合物(Id)と2つの比較物との両方に関して活動の有意な増加が実証され、この効果は、ドーパミンアゴニストから予想される効果である。
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Claims (23)
- 以下の式
を有する化合物(Id)を、以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下のステップ
1)以下の反応スキーム
(式中、Xは、Cl、Br及びIからなる群から選択される)
に従って化合物(I)、又はその塩をハロゲン化ベンジルと反応させて化合物(A2)を得ること
を含む方法。 - a)前記ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジルであり、且つXは、Clであるか;又は
b)前記ハロゲン化ベンジルは、臭化ベンジルであり、且つXは、Brである、
請求項1に記載の方法。 - 以下の式(A2):
の化合物又はその塩。 - 以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下のステップ
2)以下の反応スキーム
に従って化合物(A2)を脱ベンジル化反応にかけて化合物(A3)、又はその塩を得ること
を含む方法。 - 以下の式A3:
の化合物又はその塩。 - 前記脱ベンジル化反応は、
I)ヨウ化トリメチルシリルを化合物(A2)と反応させて混合物を形成するステップ;及び
II)ステップI)からの前記混合物にアルコールを添加して化合物(A3)又はその塩を得るステップ;及び
III)任意選択でステップ(II)において得られた化合物(A3)、又はその塩を単離するステップ
を含む、請求項4に記載の方法。 - ステップII)における前記混合物に添加される前記アルコールは、MeOH、n-ヘプチルアルコール、及びエタノールからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 化合物(A3)を、以下の式(A3-HI)
を有するヨウ化水素酸塩の形態で得る、請求項4及び6~7のいずれか一項に記載の方法。 - 以下の式(A3-HI)
を有するヨウ化水素酸塩の形態である、請求項5に記載の化合物。 - 以下の式
を有する化合物(Id)を、以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下のステップ
3)以下の反応スキーム
に従って化合物(A3)、又はその塩を(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(メトキシカルボニル)-6-(2,2,2-トリクロロ-1-イミノエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートと反応させて化合物(A4)を得ること
を含む方法。 - 化合物(A3)は、以下の式を有するヨウ化水素酸塩(A3-HI):
の形態である、請求項10に記載の方法。 - 以下の式(A4):
の化合物又はその塩。 - 以下の式
を有する化合物(Id)を、以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下のステップ
4)以下の反応スキーム
(式中、Yは、Li、Na及びKから選択される)
に従って化合物(A4)を水酸化アルカリと反応させて(A5-Y)を得ること
を含む方法。 - a)前記水酸化アルカリは、水酸化リチウムであり、且つYは、Liであるか;又は
b)前記水酸化アルカリは、水酸化ナトリウムであり、且つYは、Naであるか;又は
c)前記水酸化アルカリは、水酸化カリウムであり、且つYは、Kである、
請求項13に記載の方法。 - 以下の式A5:
の化合物又はその塩。 - 以下に示されるアルカリ塩
(式中、Yは、Li、Na及びKからなる群から選択される)
の形態である、請求項15に記載の化合物。 - 以下の式
を有する化合物(Id)を、以下の式
を有する化合物(I)から製造する方法であって、
以下のステップ
5)以下の反応スキーム
(式中、Yは、Li、Na及びKからなる群から選択される)
に従って化合物(A5-Y)を脱ベンジル化して化合物(Id)を得ること
を含む方法。 - Yは、Kである、請求項17に記載の方法。
- 脱ベンジル化を、水中での、水素化により実施する、請求項17~18のいずれか一項に記載の方法。
- 脱ベンジル化を、水中での、炭素上のパラジウム(Pd/C)及び水素の存在下での水素化により実施する、請求項17~19のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(Id)を濾過により単離し、酸により中和する、請求項17~20のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(Id)を濾過により単離し、酸により中和し、それにより化合物(Id)を七水和物として得る、請求項17~21のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(Id)を化合物(I)から製造する方法であって、
請求項1~2のいずれか一項に記載のステップ1);とそれに続く
請求項4及び6~8のいずれか一項に記載のステップ2);とそれに続く
請求項10~11のいずれか一項に記載のステップ3);とそれに続く
請求項13~14のいずれか一項に記載のステップ4);とそれに続く
請求項17~22のいずれか一項に記載のステップ5)
を含む方法。
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