BR112018074467B1 - Composição desinfetante para as mãos - Google Patents
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Abstract
a invenção fornece um desinfetante da pele para o tratamento da pele com eczema, impedindo a proliferação bacteriana e removendo o biofilme. as composições da invenção incluem ácido hipocloroso, ácido acético, água e um ou mais aditivos ou excipientes. o processo de formulação remove íons metálicos, reduz a força iônica, controla o ph e reduz a exposição ao ar, melhorando a estabilidade e prolongando a vida de prateleira.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do pedido de patente Norte-Americano No. 15/167.076, depositado em 27 de maio de 2016, que é uma continuação em parte do pedido de patente Norte-Americano No. de série 14/618.820, depositado em 10 de fevereiro de 2015, que é uma continuação em parte do pedido de patente Norte-Americano No. 13/770.738, depositado em 19 de fevereiro de 2013, que reivindica a prioridade e o benefício do pedido provisório Norte-Americano número de série 61/600.344, depositado em 17 de fevereiro de 2012; e este pedido é uma continuação em parte do pedido de patente Norte-Americano No. de série 14/618.799, depositado em 10 de fevereiro de 2015, que é uma continuação em parte do pedido de patente Norte-Americano No. de série 13/770.738, depositado em 19 de fevereiro de 2013, que reivindica a prioridade e o benefício do pedido provisório Norte-Americano número de série 61/600.344, depositado em 17 de fevereiro de 2012, sendo o conteúdo de cada um deles incorporado por referência em suas totalidades.
[002] A invenção refere-se, em geral, às composições de desinfetante para as mãos e aos métodos de produção e uso das mesmas.
[003] Os profissionais de saúde têm um risco significativamente maior de desenvolver eczema nas mãos, dermatite e outros problemas de pele em comparação com a população em geral. Essas condições não são problemáticas apenas para os trabalhadores envolvidos em cuidados de saúde, mas também afetam as populações de pacientes. Por exemplo, o eczema contribui para a propagação de infecção em hospitais. Mais de 90% das pessoas com eczema de moderado a grave são colonizadas com Staphylococcus aureus. As infecções por estafilococos podem ser mortais. Em particular, cepas resistentes a antibióticos, como MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina) são difíceis de controlar. A prevalência de eczema entre os funcionários envolvidos com cuidados de saúde é, dessa forma, um problema significativo.
[004] Para pessoas com eczema, lavar as mãos com água e sabão pode causar mais irritação e dificultar a cicatrização. É por isso que muitos profissionais de saúde confiam, em vez disso, nos desinfetantes para as mãos como uma alternativa ou um complemento à lavagem das mãos. Estima-se que 40% de todas as infecções hospitalares sejam causadas por uma desinfecção inadequada das mãos, e a principal razão para a desinfecção das mãos insatisfatória é a pele irritada. Os desinfetantes para as mãos ou os higienizadores para as mãos são geralmente soluções em gel, espuma ou líquido com um ingrediente ativo para matar microrganismos. A maioria dos desinfetantes para as mãos inclui álcool na forma de etanol ou isopropanol.
[005] Os desinfetantes para as mãos à base de álcool podem realmente agravar o problema para as pessoas com eczema, promovendo a resposta autoimune que causa o eczema. Quando expostos ao álcool, o Staphylococcus aureus e outras bactérias que sobrevivem respondem a ele produzindo um biofilme protetor. Os biofilmes são conhecidos por prejudicar a cicatrização de feridas cutâneas e reduzir a eficiência antibacteriana tópica, e também podem espalhar bactérias no ar. Entretanto, as bactérias resistentes a antibióticos como a MRSA proliferam dentro do biofilme, causando muitas infecções hospitalares graves e fatais. O eczema, especialmente entre os provedores de cuidados de saúde, continua a ser uma grande preocupação de saúde pública.
[006] A presente invenção fornece um desinfetante para a pele que é eficaz, entre outras coisas, para tratar a pele com eczema, prevenir a proliferação bacteriana, combater a resistência antimicrobiana, prevenir a formação de biofilme e remover o biofilme onde ele já existe. A invenção utiliza ácido hipocloroso (HOCl) e ácido acético como desinfetante em vez de álcool. O HOCl tem alta capacidade oxidativa, o que o torna um desinfetante ideal. No entanto, o HOCl também é um composto instável. Essa limitação tornou os desinfetantes à base de HOCl do estado da técnica inadequados.
[007] A presente invenção proporciona composições com HOCl e ácido acético altamente eficazes, porém estáveis. As composições de ácido hipocloroso da invenção são substancialmente isentas de íons metálicos. As composições da invenção têm um pH equilibrado dentro de uma faixa de cerca de 3,7 a 5,8. As composições reveladas fornecem um desinfetante para a pele à base de HOC1 estável com longa vida útil, anteriormente indisponível na técnica. Outros aditivos e excipientes podem ser incluídos na composição, o que aumenta ainda mais a estabilidade. Deve ser compreendido que nem todos os aditivos prontos para uso são compatíveis porque eles podem degradar o composto ativo a tal ponto que o produto perca a sua atividade. Alguns excipientes para uso com a formulação são divulgados abaixo.
[008] Em certos aspectos, a invenção fornece uma composição que inclui ácido hipocloroso (HOCl), ácido acético (HAc), água; e um excipiente. O pH da composição está entre cerca de 3,7 e cerca de 5,8 e, de preferência, é igual a cerca de 4,76. O pH é obtido titulando a composição com NaOH e HAc. A composição é tipicamente produzida pela mistura em um ambiente sem ar, tal como em um ambiente feito por desgaseificação através de pressão reduzida.
[009] O componente aquoso da composição é, de preferência, água purificada. O excipiente pode incluir um agente de espessamento e/ou um quelante. Os excipientes podem incluir, por exemplo, espessantes inorgânicos tais como sílica coloidal, materiais sintéticos de argila ou o produto vendido sob a marca comercial LAPONITE da BYK Additives (Cheshire, UK). Os excipientes podem, adicionalmente ou alternativamente, incluir EDTA, polietilenoglicol, polissorbato, glicerol, copolímero de acrilato, óleos essenciais, tampões, derivados de celulose ou goma xantana.
[010] Em certas modalidades, a composição é útil como um desinfetante para as mãos. A composição é útil para tratar o eczema ou uma infecção, incluindo uma infecção por Staphylococcus aureus.
[011] Em aspectos relacionados, a invenção fornece um método para desinfetar a pele. O método inclui fornecer uma composição de ácido hipocloroso (HOCl), ácido acético (HAc), água e um excipiente, e aplicar a composição à pele. Em algumas modalidades, o método também inclui quebrar um biofilme na pele. O biofilme pode estar associado a uma infecção da pele ou eczema. O biofilme pode ser um biofilme de Staphylococcus aureus.
[012] Nas modalidades dos métodos da invenção, as composições têm um pH entre cerca de 3,7 e cerca de 5,8 e, de modo preferencial, de cerca de 4,76. O método pode ainda envolver a titulação da composição com NaCl e HAc. A composição pode ser produzida pela mistura em um ambiente sem ar, tal como em um ambiente feito por desgaseificação através de pressão reduzida.
[013] O componente água da composição pode ser água purificada. O excipiente pode incluir um agente de espessamento e/ou um quelante. Os excipientes podem incluir, por exemplo, espessantes inorgânicos tais como sílica coloidal, materiais sintéticos de argila ou o produto vendido sob a marca comercial LAPONITE da BYK Additives (Cheshire, UK). Os excipientes podem, adicionalmente ou alternativamente, incluir EDTA, polietilenoglicol, polissorbato, glicerol, copolímero de acrilato, óleos essenciais, tampões, derivados de celulose ou goma xantana. Breve descrição dos desenhos
[014] A Figura 1 mostra um sistema fluídico para uso com a presente invenção.
[015] A Figura 2 mostra um dispositivo de mistura para uso com a presente invenção.
[016] A Figura 3 mostra componentes do dispositivo de mistura da Figura 2.
[017] A Figura 4 mostra uma curva de calibração comparando a condutividade com a concentração de HOCl.
[018] As Figuras 5 e 6 mostram uma válvula de comutação e uma linha de resíduos.
[019] A Figura 7 mostra uma comparação das estabilidades alcançadas sob diferentes condições. Descrição Detalhada
[020] A presente invenção reconhece o poder de desinfecção do HOCl e o aproveita em uma formulação estável que é ideal para a desinfecção da pele. O ácido hipocloroso é uma espécie reativa devido à sua capacidade oxidativa. Em solução aquosa, o HOCl está envolvido nos equilíbrios químicos com outros reagentes e produtos. Os múltiplos equilíbrios podem ser complexos e, a fim de controlar ou retardar cineticamente a quebra de HOCl, a invenção controla diversos fatores no processo de formulação. Ao contrário dos métodos da técnica anterior, a presente invenção estabiliza a solução de HOCl regulando o pH, removendo os íons metálicos e reduzindo a força iônica. Esses fatores são controlados usando um processo que combina a troca iônica e a mistura em um ambiente substancialmente ou completamente isento de ar, como um ambiente sem ar criado pela desgaseificação através de pressão reduzida. A composição resultante retém as vantagens reativas do ácido hipocloroso, mas aumenta a estabilidade, o que a torna útil tanto para o consumidor quanto para os mercados de profissionais de saúde. Os recipientes de armazenamento durante todo o processo (incluindo a embalagem final) são configurados para serem livres de ar e controlam outras variáveis, como a exposição aos raios UV. A embalagem protetora pode ajudar a estabilizar ainda mais a formulação.
[021] As composições e métodos da invenção fazem uso da protonação do íon hipoclorito (OCl-). Usando HCl e NaOCl como exemplo, a protonação é realizada pela introdução de um ácido (por exemplo, HCl) na solução, resultando na seguinte reação:HCl(aq) + NaOCl(aq) θ HOCl(aq) + NaCl(aq).
[022] O ácido hipocloroso em solução aquosa dissocia-se parcialmente no hipoclorito aniônico (OCl-). Assim, em solução aquosa, há sempre um equilíbrio entre o ácido hipocloroso e o ânion (OCl-). Esse equilíbrio é dependente do pH e, em um pH mais alto, o ânion predomina. Em solução aquosa, o ácido hipocloroso também está em equilíbrio com outras espécies de cloro, em particular com o cloro gasoso, Cl2, e vários óxidos de cloro. Em pH ácido, os gases de cloro tornam-se cada vez mais dominantes enquanto, em pH neutro, a solução é dominada pelo ácido hipocloroso. Assim, é preferível controlar a exposição ao ar e o pH na produção de ácido hipocloroso.
[023] Qualquer composto que produz um ânion hipoclorito (OCl-) em água pode ser utilizado com os métodos da invenção. Os compostos exemplificativos incluem NaOCl e Ca(OCl)2. Em modalidades particulares, o composto é NaOCl. Qualquer composto que produz um próton (H+) em água pode ser utilizado com os métodos da invenção. Compostos exemplificativos são os ácidos, tais como ácido acético, HCl e H2SO4. Em modalidades particulares, o composto é o HCl. Em modalidades preferidas, o composto é o ácido acético. O ácido acético é um ácido mais fraco do que o HCl com um pKa preferido. Ele é mais capaz de manter o nível de pH preferido.
[024] A mistura dos compostos pode ser realizada em uma câmara ou sistema fluídico. Em certas modalidades, um sistema fluídico 100, como mostrado na Figura 1, é utilizado para realizar os métodos da invenção. O sistema 100 inclui uma série de tubos interligados 101a-c com uma pluralidade de dispositivos de mistura 102 e 103 em linha com a pluralidade de tubos 101a-c. Os tubos e os dispositivos de mistura podem ser interligados utilizando vedações, de modo que todo o ar possa ser purgado do sistema, permitindo que os métodos da invenção sejam realizados em um ambiente sem ar. Em certas modalidades, os métodos da invenção também são realizados sob pressão. A realização dos métodos da invenção em um ambiente sem ar e sob pressão permite a produção de HOCl, que não interage com gases no ar (por exemplo, oxigênio e CO2) que podem desestabilizar o HOCl produzido.
[025] Os tubos e misturadores podem ser feitos a partir de qualquer material inerte, de tal modo que o material dos tubos e misturadores não seja envolvido na reação que ocorre dentro do sistema fluídico. Materiais exemplificativos incluem PVC-U. Os tubos são disponíveis comercialmente junto à Georg Ficher AB. Os tubos e misturadores podem ser configurados para ter um arranjo linear de modo que os tubos e os misturadores sejam dispostos em linha reta. Alternativamente, os tubos e misturadores podem ter um arranjo não linear, de tal forma que a água deva fluir através de dobras e curvas ao longo do processo. O sistema 100 mostra uma configuração não linear dos tubos 101a-c e dos misturadores 102 e 103.
[026] O tubo 101a é um tubo de entrada que recebe a água que fluirá pelo sistema.
[027] Geralmente, a água nos tubos 101a-c é mantida a uma pressão de pelo menos cerca de 0,1 bar (104 Pa), como por exemplo 0,2 bar (2 x 104 Pa) ou superior, 0,3 bar (3 x 104 Pa) ou superior, 0,4 bar (4 x 104 Pa) ou superior, 0,5 bar (5 x 104 Pa) ou superior, 0,7 bar (7 x 104 Pa) ou superior, 0,9 bar (9 x 104 Pa) ou superior, 1,0 bar (105 Pa) ou superior, 1,2 bar (1,2 x 105 Pa) ou superior, 1,3 bar (1,3 x 105 Pa) ou superior ou 1,5 bar (1,5 x 105 Pa) ou superior. Nessas pressões, é produzido um fluxo de água turbulento, e assim, os reagentes são introduzidos em um fluxo de água altamente turbulento que facilita uma mistura inicial dos reagentes com a água antes de se misturarem novamente nos dispositivos de mistura 102 e 103.
[028] Em certas modalidades, é utilizada água encanada. Em outras modalidades, é utilizada água deionizada com a adição de agentes tamponantes conhecidos. Um exemplo de um tampão é o tampão fosfato. Para um maior controle e consistência do processo, o uso de água deionizada formulada pode ser preferível ao uso de água encanada porque as características da água encanada podem mudar entre os locais e também ao longo do tempo. Além disso, o uso de água deionizada com aditivos conhecidos também assegura um pH estável do fluxo de entrada de água.
[029] Para introduzir os reagentes na água, o tubo 101a inclui uma porta de injeção 104 e o tubo 101b inclui uma porta de injeção 105. As portas de injeção 104 e 105 permitem a introdução de reagentes no fluxo de água. Nessa modalidade, o composto aquoso que gera o próton é introduzido na água no tubo 101a através da porta de injeção 104. O composto que gera o próton é introduzido por uma bomba de infusão que é conectada de forma vedada à porta 104. Desta maneira, a vazão, e, assim a quantidade, do composto que gera o próton introduzido na água a qualquer momento é controlada. A bomba de infusão pode ser controlada automaticamente ou manualmente. A taxa de introdução do composto que gera o próton na água baseia-se na qualidade da água recebida (condutividade e nível de pH) e na pressão e no fluxo da água recebida. Em certas modalidades, a bomba é configurada para introduzir cerca de 6,5 litros por hora de ácido clorídrico na água. A introdução pode ser uma infusão contínua ou realizada de forma intermitente. Como a água está fluindo pelos tubos de maneira turbulenta, há uma mistura inicial do composto que gera o próton com a água por meio da introdução do ácido clorídrico na água.
[030] O dispositivo de mistura 102 é configurado para produzir uma pluralidade de vórtices fluídicos dentro do dispositivo. Um dispositivo exemplificativo configurado dessa forma é mostrado na Figura 2, que é uma Figura que proporciona uma vista interna da câmara 108 do dispositivo 102. A câmara 108 inclui uma pluralidade de membros 109, os quais são espaçados e fixos no interior da câmara 108, perpendicular à entrada e à saída, de modo a formar uma pluralidade de subcâmaras 110. Cada membro 109 inclui pelo menos uma abertura 111 que permite que o fluido flua através dela. A Figura 3 mostra uma vista anterior dos membros 109 de modo que as aberturas 111 possam ser vistas. O tamanho das aberturas dependerá do fluxo de água e da pressão no sistema.
[031] A produção de HOCl pode ser controlada em linha, medindo o pH e a condutividade. O pH é usado juntamente com a condutividade com base em uma relação pré-calibrada entre a condutividade e a concentração de HOCl medida por espectrofotometria. A condutividade medida é uma medida da capacidade do solvente de conduzir uma corrente elétrica. Comparando a mesma matriz com diferentes concentrações conhecidas de HOCl e OCl-, uma curva de calibração (Figura 4) foi estabelecida, que é usada em combinação com o medidor de pH para regular as titulações e controlar o processo.
[032] Conforme mostrado nas Figuras 5 e 6, o tubo 101c pode ser ligado a uma válvula de comutação 112 que alterna entre uma linha de resíduos 113 e uma linha de coleta de produtos 114. A válvula 112 inclui o medidor de pH e o dispositivo de medição de condutividade. Esses dispositivos medem a concentração (ppm), a pureza e o pH do HOCl que está sendo produzido e fornecem respostas para alterar essas propriedades do HOCl produzido. Uma vez que o HOCl produzido no tubo 101c satisfaz a concentração, a pureza e o pH necessários, a válvula 112 comuta da linha de resíduos 113 para a linha de coleta de produtos 114 para coletar o produto desejado.
[033] O HOCl que foi produzido sem ar é coletado e engarrafado sem ar. É conhecido na técnica como colocar líquidos numa garrafa de maneira isenta de ar. Um método exemplar inclui colocar um frasco insuflável (tal como um balão) dentro de uma garrafa. O frasco insuflável é ligado diretamente à linha de coleta 114 e o HOCl é bombeado diretamente para dentro do frasco insuflável na garrafa sem sequer ser exposto ao ar. Outro método envolve o enchimento dos frascos sob vácuo. Outro método de enchimento sem ar envolve o enchimento dos frascos em um ambiente de gás inerte que não interage com o HOCl, como um ambiente de argônio ou nitrogênio.
[034] O ácido hipocloroso produzido é isento de ar e terá um pH de cerca de 4,5 a cerca de 7,5. No entanto, o pH do HOCl produzido pode ser ajustado após o processo de produção, adicionando ácido (por exemplo, HAc) ou base (por exemplo, NaOH) ao ácido hipocloroso produzido. Por exemplo, um pH entre cerca de 4,5 e cerca de 7 é particularmente adequado para a aplicação do reprocessamento de instrumentos médicos sensíveis ao calor. Outras aplicações, como o seu uso em ambientes não médicos, por exemplo, no processamento de aves domésticas e peixes e usos agrícolas e petroquímicos em geral, a quebra de biofilme bacteriano e tratamento de água, podem exigir diferentes níveis de pH.
[035] A invenção controla vários fatores que contribuem para a estabilidade do produto final. Esses fatores incluem exposição ao ar, pH, capacidade tamponante, concentração de íons, presença de íons metálicos e embalagens que bloqueiam a exposição à luz UV. Como ficará evidente na discussão a seguir, esses fatores estão inter-relacionados de várias maneiras.
[036] Proteger a composição da exposição ao ar contribui para a estabilidade do HOCl. Os métodos e dispositivos para produzir HOCl em um ambiente isento de ar estão descritos nos documentos US 2013/0216628 e US 2013/0215709, os quais são aqui incorporados por referência em suas totalidades. Uma razão pela qual a produção de HOCl e a mistura da composição desinfetante das mãos em um ambiente livre de ar, como um ambiente desgaseificado por pressão reduzida, a ajuda na estabilidade é o que reduz ou evita a presença de dióxido de carbono (CO2), presente no ar. O CO2 dissolve-se prontamente em água (aproximadamente a 1,5 g/L). Além disso, o equilíbrio entre o ar e a água é estabelecido em poucos minutos. Quando o CO2 dissolvido reage com a água, ele forma H2CO3, que é um ácido. O H2CO3 se desprotona em água, liberando H3O+, diminuindo o pH da água.
[037] O CO2 pode ser removido de uma solução aquosa por aquecimento ou purgando a água com N2(g). A purga substitui o CO2 por N2. Mas isso não resolve totalmente o problema se a solução ainda for exposta ao ar. Como a solubilidade do CO2 em água é alta, o novo CO2 será rapidamente redissolvido e substituirá o N2, a menos que a água esteja protegida das interações com o ar.
[038] Além do CO2, o oxigênio é outra molécula reativa presente no ar que se dissolve na água, embora não tão rapidamente e não no mesmo grau que o CO2. Como o CO2, o oxigênio pode ser removido de uma solução de água por aquecimento ou pela purga de N2(g) através da água para substituir o O2 por N2. Em uma solução de HOCl, o O2 pode reagir com o íon hipocloroso ClO- e formar o íon clorato ClO3-. Essa reação é dependente do pH, que é um dos motivos pelos quais o controle de pH é um fator importante. A reação não prossegue em uma extensão apreciável em pH mais baixo, como de aproximadamente 4,0.
[039] Existem outras razões pelas quais a presente invenção procura controlar o pH. Vários dos equilíbrios envolvidos em uma mistura de HOCl em água são dependentes do pH, o que significa que controlar o pH é extremamente importante. O pH deve ser controlado em todas as etapas: durante a produção do HOCl; durante a produção da formulação desinfetante para as mãos; e durante o armazenamento do produto da formulação.
[040] O HOCl na água está em equilíbrio com o íon menos potente OCl-. Em pH mais alto (mais básico), o íon OCl- predomina. Portanto, o pH mais baixo, onde o HOCl mais potente predomina, produz um produto de melhor qualidade. A um pH em torno de 4,0 a 5,0, não haverá muita produção de Cl2(g).
[041] Para alcançar esse pH ótimo, a invenção utiliza NaOH e ácido acético para ajustar a água até o pH correto. A escolha do ácido acético é importante porque ele tem um pKa de 4,76 e, assim, sua capacidade tamponante máxima está no pH 4,76. O ácido acético é, portanto, uma boa escolha para a titulação da solução para criar um produto que é predominado pelo HOCl ao invés de OCl-.
[042] A força iônica é outro fator importante na estabilidade do HOCl. A força iônica está correlacionada com a concentração total de íons na solução. Para o HOCl, foi demonstrado que a força iônica mais alta, que pode resultar do uso de tampões que adicionam íons à solução, na verdade desestabiliza o HOCl (consulte Adam et al., Inorg. Chem. 1992, 31, 3534-41). Assim, nem todos os tampões aumentam a estabilidade do HOCl. Iniciar com um pH ideal e usar um ácido com o pKa correto (como o ácido acético, conforme descrito acima) evita a necessidade de titular com excesso de íons. Verificou-se que a combinação de NaOH e HAc para fazer um tampão HAc-NaAc proporciona uma melhor estabilidade do que o uso de NaOH e HCl. A combinação de NaOH e HCl aumenta a força iônica e também aumenta a concentração de íons cloreto, que também prejudicam a estabilidade. Ela também é melhor do que um sistema de tampão fosfato, o qual verificou-se que tem uma pior estabilidade.
[043] Em certas modalidades, a água recebida possui um pH de 6 antes da titulação. Se a água estiver em contato com o ar, de tal forma que o CO2 seja dissolvido, o pH pode ser menor que 6. Nesse caso, mais NaOH é adicionado, levando a um maior número total de íons na solução, o que desestabiliza o produto.
[044] Vários fatores devem ser analisados na escolha do tampão. Um tampão pode estabilizar o pH (que tem um efeito positivo sobre a estabilidade do produto) e, ao mesmo tempo, aumentar a força iônica (que tem um efeito negativo). Diferentes tampões não terão o mesmo efeito positivo (dependendo do seu pKa), ou o mesmo efeito negativo (os íons mono, di e trivalentes exercem diferentes impactos na força iônica).
[045] Outro fator de estabilidade que a invenção controla é a presença de íons metálicos na solução. Os íons metálicos, como Fe2+, Fe3+ e Mn2+, são uma fonte de desestabilização. Os íons metálicos não são removidos por purga com N2 ou aquecimento da água. Na indústria farmacêutica, o EDTA é usado para capturar ou quelar os íons metálicos. Isso garante que eles não iniciem uma redução catalítica. No entanto, a adição de EDTA à solução não é desejável para o HOCl porque o EDTA seria oxidado, resultando na produção de gás cloro tóxico, Cl2(g). Os íons metálicos estão presentes na sua forma iônica carregada, e devido a isso, a invenção utiliza um método de troca iônica para os remover.
[046] A troca iônica remove os íons metálicos e o CO2 (através da remoção de íons CO32- e HCO3-) e assegura um pH quase neutro da água recebida. Essa abordagem reduz a força iônica do produto final. Proteger a composição do ar misturando-a em um ambiente sem ar ajuda a estabilizar ainda mais o pH, uma vez que protege a água do CO2. A água pode passar através da massa de troca iônica duas vezes, o que ajuda a remover CO32- e HCO3-, bem como a remover mais íons metálicos, a fim de evitar reações catalíticas.
[047] Os métodos do estado da técnica de usar apenas N2(g) para remover gás, tal como oxigênio e dióxido de carbono, não reduzem o número de íons metálicos e também não impedem a interação com o ar. Além disso, esses métodos não garantem que a água de entrada do processo tenha o pH correto para reduzir a força iônica final do produto.
[048] A Figura 7 mostra uma comparação das estabilidades alcançadas sob diferentes condições. Quando o HOCl é produzido na presença de ar, o resultado é uma estabilidade ruim, independentemente do uso de um ou dois ciclos de troca iônica. Como mostrado no gráfico, a proteção da solução contra o ar melhora a estabilidade. O processo hermético em combinação com dois ciclos de troca iônica proporciona uma estabilidade significativamente maior do que apenas um ciclo de troca iônica. Esse resultado confirma que o controle das reações e equilíbrios discutidos acima é um fator importante na estabilidade da composição.
[049] A estabilidade aprimorada do HOCl alcançada pela presente invenção torna-o muito mais útil como desinfetante do que como era anteriormente possível. As propriedades desinfetantes do HOCl são geralmente conhecidas. O HOCl é um ácido fraco que é conhecido por inativar rapidamente bactérias, esporos, vírus, algas, fungos e outros compostos orgânicos, tornando-se um agente efetivo para um conjunto abrangente de microrganismos. Os seres humanos produzem certos compostos, como a taurina, que lhes permitem tolerar o ácido hipocloroso e, portanto, é um desinfetante seguro para uso na pele. Mas o HOCl produzido pelos métodos tradicionais é altamente instável, e durante um curto período de tempo (por exemplo, de algumas horas a algumas semanas) o ácido hipocloroso se degrada. Assim, apesar de ser um biocida eficaz, o uso do ácido hipocloroso era anteriormente limitado pela necessidade de geração no local e pelo desafio de manter a estabilidade de armazenamento.
[050] No entanto, as composições e os métodos da presente invenção fornecem um desinfetante para as mãos estável à base de HOCl. Uma modalidade preferencial da formulação inclui HOCl, ácido acético (HAc), água e um excipiente. A formulação pode ser titulada com NaOH e HAc para obter um pH de cerca de 4,6 a 4,7.
[051] Além de tamponar o produto durante o armazenamento e após a aplicação, o ácido acético também tem a vantagem de melhorar o efeito esporicida em 40% em comparação com outros ácidos utilizados para a protonização do HOCl.
[052] Como discutido acima, o pH é um fator importante que é controlado ao longo do processo de produção da invenção. Quando o pH é muito baixo, o cloro gasoso é produzido, sendo isso algo indesejável. Quando o pH é muito alto (como na maioria dos outros produtos de HOCl no mercado), o equilíbrio do produto é determinado pelos íons menos potentes OCl-. As formulações da presente invenção podem ter um pH na faixa de 3,0 a 8,0, embora as formulações na extremidade superior dessa faixa sejam muito menos potentes do que uma formulação no pH preferido entre 4,0 e 5,0, e ainda mais preferencialmente, em pH 4,76. O ácido acético tem uma capacidade tamponante entre aproximadamente 3,7 e 5,8.
[053] A formulação da presente invenção inclui um aditivo ou excipiente. Os excipientes proporcionam qualidades diferentes ao produto final, como a viscosidade desejada para bombeamento e manipulação. O excipiente pode incluir um agente de espessamento e/ou um quelante. Os excipientes podem incluir, por exemplo, espessantes inorgânicos tais como sílica coloidal, materiais sintéticos de argila ou o produto vendido sob a marca comercial LAPONITE da BYK Additives (Cheshire, UK). Os excipientes podem, adicionalmente ou alternativamente, incluir EDTA, polietilenoglicol, polissorbato, glicerol, copolímero de acrilato, óleos essenciais, tampões, derivados de celulose ou goma xantana.
[054] Aditivos também podem ser adicionados para um efeito hidratante, sendo isso desejável para os produtos tópicos. Podem também ser adicionados aditivos para melhorar a fragrância, a limpeza, a conservação ou para conferir outras qualidades ao produto final, que podem assumir a forma de um creme, gel, loção, bálsamo ou outra pomada tópica.
[055] Abaixo são discutidos muitos aditivos que são comumente utilizados em produtos desinfetantes para as mãos conhecidos na técnica. Como o HOCl é uma espécie oxidativa, a escolha do aditivo não é trivial. Alguns aditivos não devem ser usados com HOCl nos níveis de pH preferidos. A lista de aditivos discutidos abaixo inclui excipientes comuns utilizados em produtos desinfetantes para as mãos ou em outros tipos de produtos similares, e é uma lista não abrangente de aditivos para uso com a invenção.
[056] Alguns dos excipientes discutidos são mais desejáveis que outros, com base parcialmente em suas suscetibilidades à oxidação, o que afeta o prazo de validade dos mesmos. Excipientes ainda menos desejáveis ainda podem ser usados, em parte dependendo de outros fatores, como variabilidade molecular (reticuladores em certos polímeros, por exemplo), presença de íons metálicos (glicerol, em particular) e origem química (tensoativos à base de polietilenoglicol, ou tensoativos à base de açúcar, por exemplo).
[057] Com qualquer um dos excipientes, a oxidação ocorrerá, mas alguns proporcionarão um horizonte temporal mais longo. Mesmo os excipientes discutidos abaixo, que têm um horizonte temporal relativamente curto, ainda proporcionariam um prazo de validade útil para o produto, particularmente porque o HOCl nesta formulação está em uma concentração muito baixa.
[058] Um excipiente comumente usado com formulações tópicas é o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). O EDTA é o agente quelante comumente usado para diminuir a reatividade catalítica de quantidades mínimas de íons metálicos em água purificada. Na presença de HOCl, o EDTA será oxidado em ácido glioxílico e formaldeído, e o HOCl será reduzido a cloro gasoso. Este último é conhecido por acontecer quando o EDTA é adicionado a uma solução concentrada de HOCl/OCl-. A cinética será mais lenta nas concentrações relativamente baixas de HOCl na formulação preferida da invenção, mas, ainda assim, é uma combinação degradante. Assim, outros excipientes podem ser preferíveis ao EDTA. Nas modalidades preferenciais da invenção, os íons metálicos são removidos por meio de um processo de troca iônica proprietário ao invés de pelo uso de EDTA.
[059] O polietilenoglicol (PEG) é outro excipiente comum. No entanto, o PEG é muito sensível à oxidação e será degradado pelo HOCl, resultando em produtos de oxidação, tais como aldeídos, cetonas, ácidos e dioxolanos, bem como em um forte odor e desestabilização do pH.
[060] Outro excipiente frequentemente encontrado nos desinfetantes para as mãos é qualquer um dos vários óleos essenciais comuns. Esses serão degradados através da oxidação (consulte, por exemplo , Turek & Stintzing, 2014, "Stability of Essential Oils: A Review," Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety). O resultado pode ser produtos de degradação que causam maus odores e desestabilização do pH, como acontece com o PEG.
[061] Os tampões também são excipientes em potencial. Como discutido acima, muitos sistemas tampão aumentam a força iônica da solução, criando um efeito desestabilizador. Um sistema tampão de NaOH e ácido acético é preferencial na invenção.
[062] Os polissorbatos (polissorbato 20 e polissorbato 80) também são aditivos comuns, porém também são propensos à degradação oxidativa (consulte Borisov et al. "Oxidative Degradation of Polysorbate Surfactants Studied by Liquid Chromatography-Mass Spectrometry" J. Pharm. Sci. 194(3), 2015).
[063] Os polímeros, como qualquer tipo de copolímero de acrilato, que são bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica, podem funcionar bem na formulação da invenção. Os copolímeros de acrilato são homo e copolímeros do ácido acrílico reticulados com um poliéter polialquenílico. Os copolímeros de acrilato proporcionam uma variedade na densidade do enxerto. Eles variam em termos de sua capacidade de oxidar e em termos de quantas cadeias enxertadas existem por polímero. Um possível reticulador é o pentaeritritol, que é muito estável e, por isso, é uma boa escolha para uso com a presente invenção. Os polímeros de ácido poliacrílico (PAA) que são conhecidos por estabilizar formulações de H2O2, podem ser usados com a presente invenção (consulte Schmucker- Castner & Desai, 1999, "Rheology Modification of Hydrogen Peroxide Based Applications Using A Cross-linked PAA polymer," Int J Cosmet Sci 21(5): 313-25).
[064] Muitos outros excipientes podem ser usados. Os espessantes inorgânicos, como a sílica e a laponita (um material de argila sintética relacionado à sílica), podem proporcionar resultados melhores. Por exemplo, a sílica funciona bem para criar um gel e reter as concentrações de HOCl. O glicerol, ou glicerina, é outro excipiente comum. Ele também pode ser oxidado, mas na ausência de íons metálicos ou de uma superfície de metal, isso não causará problemas para a vida útil do produto. Os derivados de celulose são outros excipientes comuns. Um exemplo é a hidroxipropilcelulose. Outra modalidade utiliza goma xantana, que é um polissacarídeo de elevado peso molecular derivado da natureza utilizado frequentemente em formulações de produtos para a pele para obter as características reológicas desejadas. A sílica coloidal como modificador de viscosidade pode ser usada no pH mais baixo se a sílica for cationicamente modificada. Os tensoativos à base de açúcar e outros tensoativos também são conhecidos na técnica.
[065] O processo para produzir a formulação do produto final envolve purificar a água, adicionar excipientes, adicionar reagentes de NaOCl e HAc e preencher uma embalagem sem ar com a formulação para preservar a sua vida útil. Todo o processo é realizado sob condições ambientais isentas de ar.
[066] Água, como água potável normal ou água deionizada, é fornecida. A água pode passar por um processo de purificação uma ou mais vezes, para remover organismos e íons. Um excipiente na forma de líquido ou de pó pode ser misturado com a água purificada em um ambiente sem ar. O ambiente sem ar pode ser feito por desgaseificação por meio de pressão reduzida. O excipiente pode ser um espessante de produto ou pode ser qualquer outro excipiente aqui descrito que possa ser adicionado para alcançar diferentes propriedades de viscosidade, fragrância ou outras.
[067] A formulação pode ser titulada, por exemplo, com NaOH e HAc, até um pH final entre 4,0 e 5,0, preferivelmente de cerca de 4,76. O desinfetante para as mãos acabado é introduzido em um recipiente isento de ar, tal como em uma bolsa hermética, para posterior enchimento em embalagens isentas de ar para o consumidor, tal como é conhecido na técnica.
[068] Deve-se notar que, além dos parâmetros do processo para gerar a solução de HOCl isenta de ar e o produto final, os vários recipientes de armazenamento durante todo o processo (incluindo a embalagem final) são configurados para controlar outras variáveis, como exposição à radiação UV. A embalagem protetora pode retardar ainda mais o processo de redução.
[069] O processo de produção pode ser manual ou computadorizado. Os sistemas fluídicos aqui descritos podem ser conectados operativamente a um computador que controla o processo de produção. O computador pode ser um sistema controlador lógico PCL. O computador abre e fecha as válvulas para a entrada de água, a saída de água de rejeito e a saída do produto de acordo com a resposta recebida dos sensores no sistema (por exemplo, condutividade, pH e concentração de produto (ppm)). O computador também pode armazenar os valores das pressões de água e quantidades de água e pode ajustá-los de acordo com a resposta recebida dos sensores em relação às propriedades do produto que está sendo produzido. O computador também pode controlar as bombas de infusão que injetam os reagentes na água para o processo de produção. Incorporação por referência
[070] Todas e quaisquer referências e citações a outros documentos, tais como patentes, pedidos de patentes, publicações de patentes, periódicos, livros, artigos e conteúdo da web, que tenham sido feitas ao longo desta revelação, são aqui incorporadas por referência em suas totalidades para todos os efeitos. Equivalentes
[071] A invenção pode ser apresentada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou das suas características essenciais. As modalidades anteriores, portanto, devem ser consideradas em todos os aspectos ilustrativos em vez de limitar-se à invenção aqui descrita.
Claims (9)
1. Composição desinfetante para as mãos, caracterizada pelo fato de compreender: uma solução sem ar de ácido hipocloroso (HOCl) e ácido acético (HAc) em água; e um excipiente compreendendo um agente de espessamento.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um pH entre 3,7 e 5,8.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um pH de 4,76.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a composição é titulada com NaOH e HAc.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é produzida por mistura em um ambiente isento de ar.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o ambiente isento de ar é produzido por desgaseificação através de pressão reduzida.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a água compreende água purificada.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende uma substância selecionada do grupo consistindo em sílica coloidal, materiais sintéticos de argila, EDTA, polietilenoglicol, polissorbato, glicerol, copolímero de acrilato, óleos essenciais, tampões, derivados de celulose e goma xantana.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser uma composição desinfetante para as mãos.
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