BR112018016968B1

BR112018016968B1 - Composto,composição farmacêutica e uso do mesmo para preparo de um medicamento para tratamento de câncer

Info

Publication number: BR112018016968B1
Application number: BR112018016968-4A
Authority: BR
Inventors: Sandra E. Dunn; Aarthi JAYANTHAN; Jaipal Reddy Nagireddy; Subhash ANNEDI; John H. Van Drie; Timothy S. Daynard; My-my HUYNH
Original assignee: Phoenix Molecular Designs
Priority date: 2016-02-19
Filing date: 2017-02-17
Publication date: 2024-05-21

Abstract

São descritos no presente documento derivados de carboxamida que são úteis como inibidores de quinase S6 ribossomal p90 (RSK), composições farmacêuticas que compreendem os derivados, e métodos de uso dos derivados em tratamento de doenças ou condições associadas à atividade de RSK.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA

[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório no US 62/297.522, depositado em 19 de fevereiro de 2016, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] São descritos no presente documento derivados de carboxamida e composições farmacêuticas que compreendem os compostos e métodos de uso dos compostos e composições farmacêuticas em tratamento de doenças ou condições, como câncer, assim como outras doenças e condições associadas à quinase S6 ribossomal p90 (RSK).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] A família da quinase S6 ribossomal p90 (RSK) é compreendida de quatro isoformas, RSK1, RSK2, RSK3 e RSK4. Essas isoformas são cruciais para transmitir sinalização celular a partir de receptores de superfície celular como fatores de crescimento, hormônios e citoquinas. RSK1 e RSK2 são as isoformas mais comuns para câncer, em que as mesmas controlam crescimento celular, invasão e a supressão de apoptose. RSK3 não é comumente expressada em câncer, entretanto, tem sido associada à resistência de fármaco como a RSK1 e a RSK2. RSK4 não é comumente expressada em câncer. A família de RSK é também fundamental para inflamação, diabetes e doença cardíaca.

[0004] No campo da oncologia, os inibidores de RSK fornecem uma oportunidade para terapia alvejada para aprimorar o tratamento de câncer. A inibição de RSK também produz uma oportunidade para superar a resistência de fármaco através de múltiplos mecanismos incluindo a eliminação de células-tronco cancerosas (CSC) ou células de iniciação tumoral (TIC). Os inibidores de RSK podem superar supostamente a resistência a terapias alvejadas como Herceptin, Gefitinib e Enzalutamida. Os inibidores de RSK também podem ser usados para aumentar a resistência a citotóxicos de microtúbulo como paclitaxel.

[0005] Existem muitos tipos de cânceres associados à atividade de RSK, incluindo, mas sem limitação a, câncer de mama, próstata, pulmão, cérebro, sangue, pele, osso e ovário. No campo de pesquisa de câncer de mama e de próstata, os inibidores de RSK mostraram o bloqueio de sinalização de hormônio. Como com muitos tipos de câncer, aqueles que surgem na mama são geneticamente diversos e como tal foram categorizados em três tipos principais: Tipo 1, que é positivo para hormônio que expressa os receptores de estrogênio e progesterona (ER e PR, respectivamente); Tipo 2, que é positivo para Her-2; e Tipo 3, que é triplo negativo como as células cancerosas carecem de receptores de ER, PR e Her-2. O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é atualmente considerado o mais agressivo e é associado aos piores resultados para pacientes. O mesmo constitui 15-25 % de todos os cânceres de mama e é mais comum em mulheres mais jovens. As mulheres com mutações nos genes de susceptibilidade de câncer de mama 1 e 2 (BRCA1 e BRCA2) são mais propensas a desenvolver TNBC do que os outros tipos de câncer de mama.

[0006] Consequentemente, há uma necessidade por inibidores de RSK de molécula pequena que são úteis no tratamento de doenças e condições associadas à atividade de RSK, como câncer.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] Em um aspecto descrito no presente documento, os compostos são úteis na inibição de atividade de RSK. Em algumas modalidades descritas no presente documento estão os compostos da fórmula (I): em que: n é 1 ou 2; A é -N= ou -C(R3)=; B é -O-, -N(R4)-, ou -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; R1 é R5-C(O)N(R6)-, R7-N(R6)C(O)-, R5-N(R6)C(O)N(R6)-, ou R5- N(R6)C(=NR6)N(R6)-; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0008] Em um outro aspecto é um composto da fórmula (II) que tem a estrutura: em que: R2 é independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou C1- 6haloalquila; R4a e R4b são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou C1-6haloalquila; ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila; R11 é halo, C1-6haloalquila, -N(R6)2, -C1-6alquil-N(R6)2, ou - C(O)N(R6)2; cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1- 6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, aril, aralquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0009] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é C1- 6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1-6alquil- N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, ou -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que cada R12 é independentemente halo, C1-6alquila, -N(R6)2, -C1-6alquil- N(R6)2, ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 0. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -N(R6)2 ou -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2NH2.

[0010] Em um outro aspecto é um composto da fórmula (III) que tem a estrutura: em que: R2 é independentemente halo, C1-6alquila, ou C1-6haloalquila; R4a e R4b são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou C1-6haloalquila; ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila; cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1- 6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, aril, aralquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0011] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1-6alquil- N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, ou -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que cada R12 é independentemente halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, - N(R6)2, -C1-6alquil-N(R6)2, ou -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (111) em que R12 é -N(R6)2 ou -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é - N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 0.

[0012] Em um outro aspecto é um composto da fórmula (IV) que tem a estrutura: em que: é heterociclila; R2 é independentemente hidrogênio, halo, Ci-δalquila, ou Ci- 6haloalquila; R4a e R4b são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, Ci-6alquila, ou Ci-6haloalquila; ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou Ci-6alquila; Rii é halo, Ci-6alquila, Ci-6haloalquila, -N(R6)2, -Ci-6alquil- N(R6)2, ou -C(O)N(R6)2; cada Ri2 é independentemente -OH, -CN, halo, Ci-6alquila, Ci- 6haloalquila, Ci-6alcoxi, Ci-6haloalcoxi, -N(R6)2, -Ci- 6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, aril, aralquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0013] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é C1- 6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1-6alquil- N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, ou -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que cada R12 é independentemente halo, C1-6alquila, -N(R6)2, -C1-6alquil- N(R6)2, ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 0. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -N(R6)2 ou -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que e piperidina. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que é piperazina.

[0014] Em algumas modalidades é um composto selecionado a partir de: (R)-1-benzil-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-aminobenzil)-1H-pirazol- 4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida; e (R)-1-(3-aminobenzil)-N-(9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin- 2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0015] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: (R)-9-metil-N-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol- 4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0016] Em algumas modalidades é um composto selecionado a partir de: (R)-9-metil-6-oxo-N-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H- pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2,4-difluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; e (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4- il)-5-cloro-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0017] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: (R)-N-(1-(4-(aminometil)benzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0018] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: sal de cloridrato de (R)-N-(1-(4-(aminometil)benzil)-1H- pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida;

[0019] ou um solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0020] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: (R)-N-(1-(4-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0021] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: sal de cloridrato de (R)-N-(1-(4-aminobenzil)-1H-pirazol-4- il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0022] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: (R)-N-(2-carbamoilfenil)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0023] Em um outro aspecto descrito no presente documento, são composições farmacêuticas que compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto descrito no presente documento como descrito acima, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0024] Em um outro aspecto é um método de tratamento de uma doença ou condição associada à atividade de RSK em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito no presente documento, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades, a doença ou condição associada à atividade de RSK em um mamífero é câncer. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer cerebral, câncer de pele, câncer ósseo, câncer ovariano, mieloma múltiplo ou leucemia. Em algumas modalidades, é um método de tratamento de uma doença ou condição associada à atividade de RSK em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito no presente documento, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos; que compreende adicionalmente a administração de um segundo agente terapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente quimioterapêutico, agente terapêutico hormonal ou um agente imunoterapêutico. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um inibidor de poli ADP-ribose polimerase (PARP), inibidor de STAT 3, inibidor de Janus Quinase ou inibidor de EGFR. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é um agente quimioterapêutico (molécula pequena ou anticorpo). Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é paclitaxel. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é metotrexato. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é 5-fluorouracil. Em algumas modalidades, o segundo agente terapêutico é adriamicina.

[0025] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a administração de terapia de radiação.

[0026] Em um outro aspecto descrito no presente documento são os ensaios para determinar a eficácia de um composto descrito no presente documento na inibição de atividade de RSK em um ensaio baseado em célula.

[0027] Em um outro aspecto descrito no presente documento é um método de inibição de uma atividade de RSK, que compreende colocar em contato in vitro RSK com uma quantidade de um composto eficaz para inibir a atividade de RSK em que o composto é selecionado a partir dos compostos descritos no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como descrito no presente documento.

[0028] Em um outro aspecto descrito no presente documento é um método de inibição de uma atividade de RSK que compreende colocar em contato uma RSK celular com uma quantidade de um composto eficaz para inibir a atividade de RSK em que o composto é selecionado a partir dos compostos descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, como descrito no presente documento.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0029] A Figura 1 apresenta o percentual de sobrevivência de células de câncer de mama MDA-MB-231 no ensaio Alamar blue quando tratadas com concentrações variadas de compostos descritos no presente documento.

[0030] A Figura 2 apresenta o percentual de sobrevivência de células de câncer de mama MDA-MB-468 no ensaio Alamar blue quando tratadas com concentrações variadas de compostos descritos no presente documento.

[0031] A Figura 3 apresenta o percentual de sobrevivência de células de câncer de mama SUM149 no ensaio Alamar blue quando tratadas com concentrações variadas de compostos descritos no presente documento.

[0032] A Figura 4 apresenta o percentual de sobrevivência de células de câncer de mama 4T1 no ensaio Alamar blue quando tratadas com concentrações variadas de compostos descritos no presente documento.

[0033] A Figura 5 apresenta o percentual de sobrevivência de células de câncer de mama MDA-MB-231 no ensaio de violeta cristal quando tratadas com concentrações variadas de compostos descritos no presente documento.

[0034] A Figura 6 apresenta o percentual de sobrevivência de células de câncer de mama MDA-MB-468 no ensaio de violeta cristal quando tratadas com concentrações variadas de compostos descritos no presente documento.

[0035] A Figura 7 apresenta o percentual de sobrevivência de células de câncer de mama SUM149 no ensaio de violeta cristal quando tratadas com concentrações variadas de compostos descritos no presente documento.

[0036] A Figura 8 apresenta o percentual de sobrevivência de células de câncer de mama 4T1 no ensaio de violeta cristal quando tratadas com concentrações variadas de compostos descritos no presente documento.

[0037] A Figura 9A apresenta o percentual de sobrevivência de células de câncer de mama 4T1 no ensaio de inibição de crescimento em ágar macio quando tratadas com concentrações variadas de Composto 15 ou Composto 16. A Figura 9B apresenta o percentual de sobrevivência de células MDA-MB-231, MDA-MB-468 ou 4T1 crescidas em ágar macio quando as células foram tratadas com concentrações variadas de Composto 25.

[0038] As Figuras 10A e 10B apresentam inibição de sinalização celular em células MDA-MB-231 tratadas com os compostos 18 e 25 em que a perda de sinalização é medida pela redução na intensidade de P-YB-1.

[0039] As Figuras 11A e 11B apresentam inibição de sinalização celular em células MDA-MB-231 tratadas com os compostos 16 e 18 em que a perda de sinalização é medida pela redução na intensidade de P-YB-1.

[0040] A Figura 12 apresenta clivagem de PARP induzida pelo composto 25 (5 dias de tratamento, dose única) em modelos de TNBC.

[0041] A Figura 13 apresenta o efeito de tratamento de combinação com o composto 18 e paclitaxel em crescimento monocamada em células MDA-MB-231.

[0042] A Figura 14A apresenta o efeito de compostos 16 e 18 em reconhecimento imune pela indução do gene MHC-II HLA- DRA em células MDA-MB-231. A Figura 14A também apresenta uma falta de efeito dos compostos 16 e 18 no regulador- mestre CIITA.

[0043] A Figura 14B apresenta o efeito de composto 18 em reconhecimento imune pela indução do gene MHC-II HLA-DRA em células JIMT-1. A Figura 14A também apresenta uma falta de efeito do composto 18 no regulador-mestre CIITA.

[0044] A Figura 14C apresenta o efeito dos compostos 16 e 18 em reconhecimento imune pela redução de CD274, o gene que codifica PDL-1 em células MDA-MB-231.

[0045] A Figura 14D apresenta o efeito do composto 18 em reconhecimento imune pela redução de CD274, o gene que codifica PDL-1 em células JIMT-1.

[0046] A Figura 15 apresenta o efeito do composto 25 em sinalização celular em xenoenxertos de MDA-MB-231 após três dias de tratamento.

[0047] As Figuras 16A e 16B apresentam o efeito assim como a quantificação do composto 25 em sinalização celular em xenoenxertos de MDA-MB-231 após 21 dias de tratamento.

[0048] A Figura 17 apresenta o percentual de sobrevivência de células CD34+ humanas quando tratadas com concentrações variadas de compostos descritos no presente documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES

[0049] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado:

[0050] "Amino" se refere ao radical -NH2.

[0051] "Ciano" se refere ao radical -CN.

[0052] "Formila" se refere ao radical -C(O)H.

[0053] "Hidroxi" se refere ao radical -OH.

[0054] “Nitro” se refere ao radical -NO2.

[0055] “Oxo” se refere ao substituinte =O.

[0056] “Tioxo” se refere ao substituinte =S.

[0057] "Trifluorometila" se refere ao radical -CF3.

[0058] "Alquila" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, que não contém insaturação, que tem de um a doze átomos de carbono, de preferência um a oito átomos de carbono, com mais preferência um a seis átomos de carbono, e que é fixado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, 1-metiletila (iso-propila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butila), 3-metil- hexila, 2-metil-hexila, e similares. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, um grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (em que p é 1 a 2), -S(O)pOR22 (em que p é 1 a 2), -S(O)tR22 (em que t é 0 a 2), e -S(O)pN(R20)2 (em que p é 1 a 2) em que cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

[0059] “Alquileno” ou “cadeia alquileno” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada que liga o resto da molécula a um grupo radical ou que liga duas partes da molécula, que consiste apenas em carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo de um a doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, e similares. A cadeia de alquileno pode conter opcionalmente um ou mais heteroátomos em que um carbono na cadeia de alquileno é substituído por um heteroátomo selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. A cadeia de alquileno é fixada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples ou é fixada a duas partes da molécula através de uma ligação simples em cada ponto de fixação. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída por um dos seguintes grupos: alquila, alquenila, halo, haloalquenila, ciano, nitro, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, oxo, trimetilsilanila, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (em que p é 1 a 2), -S(O)pOR22 (em que p é 1 a 2), -S(O)tR22 (em que t é 0 a 2), e -S(O)pN(R20)2 (em que p é 1 a 2) em que cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

[0060] "Arila" se refere a um radical de sistema de anel de hidrocarboneto que compreende hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para propósitos desta invenção, o radical arila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionados ou em ponte. Os radicais arila incluem, mas não se limitam a, radicais arila derivadas de acenatrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, um grupo arila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (em que p é 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (em que p é 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (em que t é 0 a 2), e -R21-S(O)pN(R20)2 (em que p é 1 a 2) em que cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

[0061] "Aralquila” se refere a um radical da fórmula -Rb-Rc em que Rb é uma cadeia de alquileno como definido acima e Rc é um ou mais radicais arila como definido acima, por exemplo, benzila, difenilmetila e similares. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, a cadeia de alquileno parte do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia de alquileno opcionalmente substituída. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, a parte arila do radical aralquila pode ser opcionalmente substituída como descrito acima para um grupo arila opcionalmente substituído.

[0062] "Cicloalquila" se refere a um radical hidrocarboneto não aromático estável monocíclico ou policíclico que consiste unicamente em átomos de carbono e hidrogênio, que pode incluir sistemas de anel fusionados ou em ponte, que têm de três a quinze átomos de carbono, de preferência que têm de três a dez átomos de carbono, e que é saturado ou insaturado e fixado ao resto da molécula por uma ligação simples. Os radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. Os radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantila, norbornila, decalinila e similares. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, um grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, nitro, oxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (em que p é 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (em que p é 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (em que t é 0 a 2), e -R21-S(O)pN(R20)2 (em que p é 1 a 2) em que cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R22 é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

[0063] "Cicloalquilalquila" se refere a um radical da fórmula -RbRg em que Rb é uma cadeia de alquileno como definido acima e Rg é um radical cicloalquila como definido acima. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, a cadeia de alquileno e/ou o radical cicloalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para cadeia de alquileno opcionalmente substituída e cicloalquila opcionalmente substituída.

[0064] "Halo" se refere a bromo, cloro, flúor ou iodo.

[0065] “Haloalquila” se refere a um radical alquila, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometila, difluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 1-fluorometila-2-fluoroetila, 3-bromo-2-fluoropropila, 1-bromometila-2-bromoetila e similares. A parte alquila do radical haloalquila pode ser opcionalmente substituída conforme definido acima para um grupo alquila.

[0066] "Heterociclila" se refere a um radical estável de anel não aromático de 3 a 18 membros que consiste em dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Salvo se estabelecido de outro modo especificamente no relatório descritivo, o radical heterociclila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionados ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser saturado, parcial ou completamente. Os exemplos de tais radicais heterociclila incluem, mas não são limitados a, dioxolanila, dioxinila, tienil[1,3]ditianila, deca-hidroisoquinolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa- hidroisoindolila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-piperidonila, pirrolidinila, pirazolidinila, quinuclidinila, tiazolidinila, 1,2,4- tiadiazol-5(4H)-ilideno, tetra-hidrofurila, trioxanila, tritianila, triazinanila, tetra-hidropiranila, tiomorfolinila, tiamorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, um grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tiooxo, nitro, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (em que p é 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (em que p é 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (em que t é 0 a 2), e -R21-S(O)pN(R20)2 (em que p é 1 a 2) em que cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R22 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

[0067] "N-heterociclila" se refere a um radical heterociclila como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio. O ponto de fixação da N-heterociclila ao resto da molécula pode ser através de um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono na heterociclila. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, um radical N-heterociclila pode ser opcionalmente substituído como descrito acima para um radical heterociclila opcionalmente substituído.

[0068] "Heterociclilalquila" se refere a um radical da fórmula -RbRh em que Rb é uma cadeia de alquileno como definido acima e Rh é um radical heterociclila como definido acima, e se a heterociclila for uma heterociclo contendo nitrogênio, a heterociclila pode ser fixada ao radical alquila no átomo de nitrogênio. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, a cadeia de alquileno do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia de alquileno opcionalmente substituída. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, a parte de heterociclila do radical heterociclilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heterociclila opcionalmente substituído.

[0069] "Heteroarila" se refere a um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogênio, de um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e pelo menos um anel aromático. Para propósitos desta invenção, o radical heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anel fusionados ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroarila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, azepinila, acridinila, benzimidazolila, benztiazolila, benzindolila, benzodioxolila, benzofuranila, benzo-oxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[b][1,4]dioxepinila, 1,4-benzodioxanila, benzonaftofuranila, benzoxazolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzopiranila, benzopiranonila, benzofuranila, benzofuranonila, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolila, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinila, benzoxazolinonila, benzimidazoltionila, carbazolila, cinnolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, furanila, furanonila, isotiazolila, imidazolila, indazolila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, isoquinolila, indolizinila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 2-oxoazepinila, oxazolila, oxiranila, 1-oxidopiridinila, 1-oxidopirimidinila, 1-oxidopirazinila, 1-oxidopiridazinila, 1-fenil-1H-pirrolila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, pteridinonila, purinila, pirrolila, pirazolila, piridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, pirimidinonila, piridazinila, pirrolila, pirido[2,3-d]pirimidinonila, quinazolinila, quinazolinonila, quinoxalinila, quinoxalinonila, quinolinila, isoquinolinila, tetra- hidroquinolinila, tiazolila, tiadiazolila, tieno[3,2- d]pirimidin-4-onila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-onila, triazolila, tetrazolila, triazinila e tiofenila (isto é, tienila). Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, um grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, halo, haloalquila, haloalquenila, ciano, oxo, tioxo, nitro, tioxo, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (em que p é 1 a 2), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (em que p é 1 a 2), -R21-S(O)tR22 (em que t é 0 a 2), e -R21-S(O)pN(R20)2 (em que p é 1 a 2) em que cada R20 é independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila; cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia de alquileno linear ou ramificada; e cada R22 é alquila, alquenila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila.

[0070] "N-heteroarila" se refere a um radical heteroarila como definido acima que contém pelo menos um nitrogênio. O ponto de fixação do N-heteroarila ao resto da molécula pode ser através de um átomo de nitrogênio ou um átomo de carbono na N-heteroarila. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, um radical N- heteroarila pode ser opcionalmente substituído como descrito acima para um radical heteroarila opcionalmente substituído.

[0071] "Heteroarilalquila" se refere a um radical da fórmula -RbRi em que Rb é uma cadeia de alquileno como definido acima e Ri é um radical heteroarila como definido acima. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, a parte de heteroarila do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para um grupo heteroarila opcionalmente substituído. Quando especificamente estabelecido no relatório descritivo, a parte de cadeia de alquileno do radical heteroarilalquila pode ser opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia de alquileno opcionalmente substituída.

[0072] "Pró-fármacos" se destina a indicar um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise em um composto biologicamente ativo da invenção. Assim, o termo "pró-fármaco" se refere a um precursor metabólico de um composto descrito no presente documento que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode estar inativo quando administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo, mas é convertido in vivo em um composto ativo da invenção. Os pró-fármacos são tipicamente transformados rapidamente in vivo para produzir o composto parental descrito no presente documento, por exemplo, por hidrólise em sangue. O composto de pró-fármaco muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação atrasada em um organismo de mamífero (consulte, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Uma discussão de pró- fármacos é fornecida em Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados por referência em sua totalidade no presente documento.

[0073] O termo "pró-fármaco" se destina também a incluir quaisquer veículos covalentemente ligados, que liberam o composto ativo da invenção in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Em algumas modalidades, os pró-fármacos de um composto descrito no presente documento são preparados pela modificação de grupos funcionais presentes no composto de modo que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto parental descrito no presente documento. Os pró-fármacos incluem compostos descritos no presente documento em que um grupo hidroxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o pró- fármaco do composto descrito no presente documento é administrado a um indivíduo mamífero, se cliva para formar um grupo hidroxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Os exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a, acetato, formato e benzoato, derivados de álcool ou derivados de amina de grupos funcionais de amina nos compostos descritos no presente documento e similares.

[0074] A invenção revelada no presente documento é também destina a abranger todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I) que são isotopicamente marcados por terem um ou mais átomos substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos revelados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, e 125I, respectivamente. Esses compostos radiomarcados poderiam ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, pela caracterização, por exemplo, do sítio ou do modo de ação na RSK, ou afinidade de ligação a sítio de ação farmacologicamente importante na RSK. Certos compostos isotopicamente marcados da fórmula (I), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido em fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esse propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos.

[0075] A substituição com isótopos mais pesados como deutério, isto é, 2H, pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas e, por conseguinte, pode ser preferencial em algumas circunstâncias.

[0076] A substituição com isótopos de emissão de pósitron, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (TEP) para examinar ocupação de receptor de substrato. Os compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) podem, em geral, ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e nas Preparações como apresentado abaixo com o uso de um reagente isotopicamente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.

[0077] A invenção revelada no presente documento também pretende abranger os produtos metabólicos in vivo dos compostos revelados. Tais produtos podem resultar de, por exemplo, oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui compostos produzidos por um processo que compreende colocar em contato um composto desta invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são tipicamente identificados por administração de um composto radiomarcado descrito no presente documento em uma dose detectável a um animal, como rato, camundongo, cobaia, macaco, ou a humano, permitindo tempo suficiente para o metabolismo ocorrer, e isolamento de seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas.

[0078] "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau de pureza útil de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.

[0079] "Mamífero" inclui seres humanos e ambos os animais domésticos como animais de laboratório e animais domésticos, (por exemplo, gatos, cães, suínos, gado, ovelha, cabras, cavalos, coelhos), e animais não domésticos como animais selvagens e similares.

[0080] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que um evento descrito subsequentemente de circunstâncias pode ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o dito evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. Por exemplo, “arila opcionalmente substituída” significa que o radical arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui ambos os radicais arila substituídos e os radicais arila sem substituição (não substituídos). Quando um grupo funcional é descrito como "opcionalmente substituído", e, por sua vez, os substituintes no grupo funcional são também "opcionalmente substituídos" e assim por diante, para os propósitos desta invenção, tais iterações são limitadas a cinco, de preferência tais iterações são limitadas a dois.

[0081] “Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, antiaderente, agente edulcorante, diluente, conservante, corante, melhorador de sabor, tensoativo, agente de molhagem, agente de dispersão, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela US Food and Drug Administraton como sendo aceitável para uso em humanos ou animais domésticos.

[0082] “Sal farmaceuticamente aceitável” inclui ambos os sais de adição de ácido e de base.

[0083] "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas das bases livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos como, mas não são limitados a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos como, mas sem limitação a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5- dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi- 2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido undecilênico e similares.

[0084] "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Os sais inorgânicos preferenciais são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo- hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. As bases orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.

[0085] Muitas vezes, as cristalizações produzem um solvato do composto descrito no presente documento. Como usado no presente documento, o termo "solvato" se refere a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto descrito no presente documento com uma ou mais moléculas de solvente. Em algumas modalidades, o solvente é água, em cujo caso o solvato é um hidrato. Alternativamente, em algumas modalidades, o solvente é um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um mono-hidrato, di-hidrato, hemi-hidrato, sesqui-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e similares, assim como as formas solvatadas correspondentes. Em algumas modalidades, o composto descrito no presente documento é um solvato verdadeiro, embora em outros casos, o composto descrito no presente documento possa reter meramente água fortuita ou ser uma mistura de água mais algum solvente fortuito.

[0086] Uma "composição farmacêutica" se refere a uma formulação de um composto descrito no presente documento e um meio em geral aceito na técnica para a aplicação do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, humanos. Tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0087] "Quantidade terapeuticamente eficaz" se refere àquela quantidade de um composto descrito no presente documento que, quando administrado a um mamífero, de preferência um humano, é suficiente para efetuar o tratamento, como definido abaixo, de doença ou condição mediada por RSK no mamífero, de preferência um humano. A quantidade de um composto descrito no presente documento que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da condição e de sua gravidade, da maneira de administração, e da idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinado rotineiramente por um elemento de conhecimento comum na técnica a respeito de seu conhecimento e desta revelação.

[0088] "Tratar" ou "tratamento" como usado no presente documento abrange o tratamento da doença ou da condição de interesse em um mamífero, de preferência um humano, que tem a doença ou condição de interesse, e inclui: (a) prevenir a ocorrência da doença ou condição em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é pré-disposto à condição, mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (b) inibir a doença ou condição, isto é, parar seu desenvolvimento; (c) aliviar (ou melhorar) a doença ou condição, isto é, provocar a regressão da doença ou condição; ou (d) aliviar (ou melhorar) os sintomas resultantes da doença ou condição, por exemplo, aliviar os sintomas de câncer sem abordar a doença ou condição subjacente.

[0089] Como usado no presente documento, os termos "doença" e "condição" podem ser usados de modo intercambiável ou podem ser diferentes diante do fato de que a doença ou condição particular pode não ter uma agente causador conhecido (de modo que a etiologia ainda não tenha sido trabalhada) e, portanto, ainda não é reconhecida como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado por médicos.

[0090] Os compostos descritos no presente documento ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem, dessa forma, originar enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção pretende incluir todos os isômeros possíveis, assim como suas formas puras racêmicas e opticamente puras. Em algumas modalidades, isômeros opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- são preparados com o uso de reagentes quirais ou síntons quirais, ou resolvidos com o uso de técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionária. As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor opticamente puro apropriado ou resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) com o uso, por exemplo, de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e salvo se especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam tanto os isômeros geométricos E quanto Z. De modo similar, pretende-se também que todas as formas tautoméricas sejam incluídas.

[0091] Um "estereoisômero" se refere a um composto constituído dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas que têm diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui enantiômeros, que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens em espelho não sobrepostas umas das outras. Consulte, por exemplo, Smith, M.B. e J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, edição atual (Wiley), para uma descrição detalhada da estrutura e das propriedades de enantiômeros e estereoisômeros.

[0092] Um “tautômero” se refere a um deslocamento de prótons a partir de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de quaisquer ditos compostos.

[0093] O uso de parênteses e colchetes em grupos substituintes é usado no presente documento para economizar espaço. Consequentemente, o uso de parêntese em um grupo substituinte indica que o grupo incluído nos parênteses é fixado diretamente ao átomo que precede o parêntese. O uso de colchetes em um grupo substituinte indica que o grupo incluído nos colchetes é também fixado diretamente ao átomo que precede o parêntese.

[0094] O protocolo de nomenclatura química e os diagramas de estrutura usados no presente documento são uma forma modificada do sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., com o uso do programa de software ChemBioDraw Ultra Versão 12.0, em que os compostos descritos no presente documento são nomeados no presente documento como derivados de uma estrutura nuclear central, por exemplo, a estrutura de carboxamida. Para nomes químicos complexos empregados no presente documento, um grupo substituinte é nomeado antes do grupo ao qual é fixado. Por exemplo, ciclopropiletila compreende uma cadeia principal de etila com substituinte de ciclopropila. Em diagramas de estrutura química, todas as ligações são identificadas, exceto para alguns átomos de carbono, que são considerados como ligados a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.

[0095] "Enantiômeros" se referem a moléculas assimétricas que podem existir em duas formas isoméricas diferentes que têm configurações diferentes em espaço. Outros termos usados para designar ou se referir a enantiômeros incluem "estereoisômeros" (devido à disposição ou estereoquímica diferente em torno do centro quiral; embora todos os enantiômeros são estereoisômeros, nem todos os estereoisômeros são enantiômeros) ou "isômeros ópticos" (devido à atividade óptica de enantiômeros puros, que é a capacidade de enantiômeros puros diferentes para girar luz polarizado de plano em diferentes direções).

[0096] As designações, "R" e "S", para a configuração absoluta de um enantiômero de um composto descrito no presente documento pode aparecer como um prefixo ou como um sufixo no nome do composto; podem ou não ser separados do nome de enantiômero por um hífen; podem ou não ser hifenizados; e podem ou não ser circundados por parênteses.

[0097] "Resolução" ou "resolver" quando usado em referência a um composto racêmico ou uma mistura racêmica de um composto descrito no presente documento se refere à separação do composto racêmico ou uma mistura racêmica em suas duas formas enantioméricas (isto é, (+) e (-); formas (R) e (S)).

[0098] "Excesso enantiomérico" ou "ee" como usado no presente documento se refere a um produto em que um enantiômero está presente acima do outro, e é definido como a diferença absoluta na fração molar de cada enantiômero. O excesso enantiomérico é tipicamente expressado como umm porcentagem de um enantiômero presente em uma mistura em relação ao outro enantiômero. Para propósitos desta invenção, o (S)-enantiômero de um composto preparado pelos métodos revelados no presente documento é considerado como "substancialmente livre" do (R)-enantiômero correspondente quando o (S)-enantiômero está presente em excesso enantiomérico maior que 80 %, de preferência maior que 90 %, com mais preferência maior que 95 % e com máxima preferência maior que 99 %.

MODALIDADES DA INVENÇÃO

[0099] Dentre os vários aspectos da invenção apresentados acima no Sumário da Invenção, certas modalidades são preferenciais.

Compostos

[0100] Dentre os compostos da fórmula (I) como descrito acima no Sumário da Invenção, uma modalidade é os compostos da fórmula (I) em que R1 é R5-C(O)N(R6)-, isto é, um composto que tem a fórmula (Ia): em que: n é 1 ou 2; A é -N= ou -C(R3)=; B é -O-, -N(R4)-, ou -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída.

[0101] Dessa modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (Ia) em que A é -C(R3)=, isto é, um composto que tem a fórmula (Ia1): em que: n é 1 ou 2; B é -O-, -N(R4)-, ou -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída. Dessa modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (Ia1) em que: n é 1 ou 2; B é -N(R4)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, halo, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída. Dessa modalidade, uma modalidade é um composto selecionado a partir de: cloridrato de 1-benzil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-5- il)-1H-pirazol-4-carboxamida; cloridrato de 1-benzil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-6- il)-1H-pirazol-4-carboxamida; dicloridrato de 1-benzil-N-(3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; dicloridrato de 1-benzil-N-(3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-1H-indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; cloridrato de 1-benzil-N-(2-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol-8-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (S)-1-benzil-N-(6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il)-1H- pirazol-4-carboxamida; e (S)-1-benzil-N-(6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida.

[0102] Uma outra modalidade de um composto da fórmula (Ia1) é um composto da fórmula (Ia1) em que: n é 1 ou 2; B é -O-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída.

[0103] Dessa modalidade, uma modalidade é um composto selecionado a partir de: cloridrato de 1-benzil-N-(3-(morfolinometil)benzofuran-6- il)-1H-pirazol-4-carboxamida; cloridrato de 1-benzil-N-(3-(morfolinometil)benzofuran-5- il)-1H-pirazol-4-carboxamida; dicloridrato de 1-benzil-N-(3-(piperazin-1- ilmetil)benzofuran-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; dicloridrato de 1-benzil-N-(3-(piperazin-1- ilmetil)benzofuran-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; e cloridrato de 1-benzil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetra- hidrobenzofuro[3,2-c]piridin-8-il)-1H-pirazol-4- carboxamida. Uma outra modalidade de um composto da fórmula (Ia1) é um composto da fórmula (Ia1) em que: n é 1 ou 2; B é -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída. Dessa modalidade, uma modalidade é um composto selecionado a partir de: cloridrato de 1-benzil-N-(3-(morfolinometil)benzo[b]tiofen- 5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; e dicloridrato de 1-benzil-N-(3-(piperazin-1- ilmetil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida.

[0104] Dessa modalidade, uma outra modalidade é um composto da fórmula (Ia) em que A é -N=, isto é, um composto que tem a fórmula (Ia2): em que: n é 1 ou 2; B é -O-, -N(R4)-, ou -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída. Dessa modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (Ia2) em que: n é 1 ou 2; B é -N(R4)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída. Dessa modalidade, uma modalidade é um composto selecionado a partir de: (R)-1-benzil-N-(4-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4- carboxamida; 1-benzil-N-(1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol- 7-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-benzil-N-((9R)-9-metil-6-oxo-5,5a,6,7,8,9-hexa- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida; e (R)-1-(3-aminobenzil)-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida.

[0105] Uma outra modalidade de um composto da fórmula (Ia2) é um composto da fórmula (Ia2) em que: n é 1 ou 2; B é -O-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída.

[0106] Uma outra modalidade de um composto da fórmula (Ia2) é um composto da fórmula (Ia2) em que: n é 1 ou 2; B é -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e R6 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída.

[0107] Dentre os compostos da fórmula (I) como descrito acima no Sumário da Invenção, uma modalidade é os compostos da fórmula (I) em que R1 é R7-N(R6)C(O)-, isto é, um composto que tem a fórmula (Ib): em que: n é 1 ou 2; A é -N= ou -C(R3)=; B é -O-, -N(R4)-, ou -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; e R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=.

[0108] Dessa modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (Ib) em que A é -C(R3)=, isto é, um composto que tem a fórmula (Ib1): em que: n é 1 ou 2; B é -O-, -N(R4)-, ou -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; e R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=.

[0109] Dessa modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (Ib1) em que: n é 1 ou 2; B é -N(R4)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=. Dessa modalidade, uma modalidade é um composto selecionado a partir de: (S)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-3- carboxamida; e (S)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida.

[0110] Uma outra modalidade de um composto da fórmula (Ib1) é um composto da fórmula (Ib1) em que: n é 1 ou 2; B é -O-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; e R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=.

[0111] Uma outra modalidade de um composto da fórmula (Ib1) é um composto da fórmula (Ib1) em que: n é 1 ou 2; B é -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; e R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=.

[0112] Dessa modalidade, uma outra modalidade é um composto da fórmula (Ib) em que A é -N=, isto é, um composto que tem a fórmula (Ib2): em que: n é 1 ou 2; B é -O-, -N(R4)-, ou -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=.

[0113] Dessa modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (Ib2) em que: n é 1 ou 2; B é -N(R4)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; e R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=. Dessa modalidade, uma modalidade é um composto selecionado a partir de: (R)-N-(1-(3-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-(4-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9-isopropil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (S)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9-trifluorometil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6'-oxo-7',8'-di-hidro-6'H- espiro[ciclopropano-1,9'-pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina]-2'-carboxamida; (R)-N-(1-(4-metilpiperazinil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-5-cloro-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; (S)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9-isopropil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9-trifluorometil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9,9-dimetil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (R)-5-fluoro-9-metil-N-(1-((4-metilpiperazin-1-il)metil)- 1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (R)-5-fluoro-9-metil-N-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)- 1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; e (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirrolo[1,5-a:2,3-b']dipirazina-3- carboxamida.

[0114] Uma outra modalidade de um composto da fórmula (Ib2) é um composto da fórmula (Ib2) em que: n é 1 ou 2; B é -O-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; e R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=.

[0115] Uma outra modalidade de um composto da fórmula (Ib2) é um composto da fórmula (Ib2) em que: n é 1 ou 2; B é -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; R3 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; e R7 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída quando E é -N=; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um R2 é halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e um dentre R4a e R4b não é metila e o outro não é hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e dois dentre R4a, R4b, R4c, e R4d em carbonos adjacentes não são ambos metila e os outros dois não são ambos hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com uma aralquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)= e R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída por uma aralquila substituída com halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 quando E é -C(R3)= e R4a é metila e R4b, R4c, e R4d são, cada um, hidrogênio ou quando E é -C(R3)= e R4a e R4c são, cada um, metila e R4b e R4d são, cada um, hidrogênio; ou R7 é uma N-heteroarila monocíclica substituída com N-heterociclilalquila opcionalmente substituída quando E é -C(R3)=.

[0116] Dentre os compostos da fórmula (I) como descrito acima no Sumário da Invenção, uma modalidade é os compostos da fórmula (I) em que R1 é R5-N(R6)C(O)N(R6)-, isto é, um composto que tem a fórmula (Ic): em que: n é 1 ou 2; A é -N= ou -C(R3)=; B é -O-, -N(R4)-, ou -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída. Dessa modalidade, uma modalidade é um composto que é (R)-1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-3-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2- il)ureia.

[0117] Dentre os compostos da fórmula (I) como descrito acima no Sumário da Invenção, uma modalidade é os compostos da fórmula (I) em que R1 é R1 é R5-N(R6)C(=NR6)N(R6)-, isto é, um composto que tem a fórmula (Id): em que: n é 1 ou 2; A é -N= ou -C(R3)=; B é -O-, -N(R4)-, ou -S(O)t (em que t é 0, 1 ou 2)-; E é -N= ou -C(R3)=; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila, halo, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou dois R2, juntos com os carbonos adjacentes aos quais são fixados, forma uma N-heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída fusionada; cada R3 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquilalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heterociclilalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heteroarilalquila opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída; ou R4, junto com o nitrogênio ao qual é fixado, e um R2, junto com o carbono adjacente ao qual é fixado, juntos formam uma N-heterociclila de 6 membros fusionada da seguinte estrutura: em que indica o ponto de fusão e R4a, R4b, R4c, e R4d são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila ou R4c e R4d, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila, e o R2 remanescente, se presente, é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, halo ou haloalquila; R5 é arila opcionalmente substituída ou N-heteroarila opcionalmente substituída; e cada R6 é independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, arila opcionalmente substituída ou aralquila opcionalmente substituída. Dessa modalidade, uma modalidade é um composto que é (R)-1- (1-benzil-1H-pirazol-4-il)-3-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)guanidina.

[0118] Em um outro aspecto é um composto da fórmula (II) que tem a estrutura: em que: R2 é independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou C1- 6haloalquila; R4a e R4b são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou C1-6haloalquila; ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila; R11 é halo, C1-6haloalquila, -N(R6)2, -C1-6alquil-N(R6)2, ou - C(O)N(R6)2; cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1- 6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, aril, aralquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0119] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é - CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é -CH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R2 é -CF3.

[0120] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é - CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é -CH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é -CH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4b é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é C1-6alquila e R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a é -CH3 e R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclopropila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclobutila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclopentila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclo-hexila.

[0121] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1-6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, ou -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que cada R12 é independentemente halo, C1-6alquila, -N(R6)2, -C1- 6alquil-N(R6)2, ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é - N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é - CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é -CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R12 é -C(O)NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 0. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que n é 1 e R12 é -C(O)NH2.

[0122] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é - CH2CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2CH2N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2CH2N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2CH2CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é - CH2CH2CH2N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -CH2CH2CH2N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é - N(R6)2 ou -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -C(O)NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é -C(O)N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (II) em que R11 é - C(O)N(CH3)2.

[0123] Em um outro aspecto é um composto da fórmula (III) que tem a estrutura: em que: R2 é independentemente halo, C1-6alquila, ou C1-6haloalquila; R4a e R4b são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou C1-6haloalquila; ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila; cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1- 6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, aril, aralquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0124] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é - CH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R2 é -CF3.

[0125] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é - CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é -CH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é - Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é - CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é -CH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4b é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é C1-6alquila e R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a é -CH3 e R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclopropila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclobutila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclopentila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclo-hexila.

[0126] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, - N(R6)2, -C1-6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, ou -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que cada R12 é independentemente halo, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, -N(R6)2, -C1-6alquil-N(R6)2, ou -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que cada R12 é independentemente halo, C1-6alquila, -N(R6)2, -C1- 6alquil-N(R6)2, ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é - CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R11 é -N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é - CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é - CH2CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2CH2N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2CH2N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2CH2CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2CH2CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é - CH2CH2CH2N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -CH2CH2CH2N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é - N(R6)2 ou -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que R12 é -C(O)NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 0. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1 e R12 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1 e R12 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1 e R12 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1 e R12 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1 e R12 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1 e R12 é -N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1 e R12 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1 e R12 é -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (III) em que n é 1 e R12 é -C(O)NH2.

[0127] Em algumas modalidades é um composto selecionado a partir de: (R)-1-benzil-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida; (R)-N-(1-(3-aminobenzil)-1H-pirazol- 4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida; e (R)-1-(3-aminobenzil)-N-(9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin- 2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0128] Em um outro aspecto é um composto da fórmula (IV) que tem a estrutura: em que: é heterociclila; R2 é independentemente hidrogênio, halo, Ci-δalquila, ou Ci- 6haloalquila; R4a e R4b são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, Ci-6alquila, ou Ci-6haloalquila; ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila; R11 é halo, C1-6alquila, C1-6haloalquila, -N(R6)2, -C1-6alquil- N(R6)2, ou -C(O)N(R6)2; cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1- 6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, aril, aralquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0129] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é - CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é -CH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R2 é -CF3.

[0130] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é - CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é -CH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é C1-6alquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é -CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é -CH2CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é -CH(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é C1- 6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4b é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é C1-6alquila e R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a é -CH3 e R4b é hidrogênio. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclopropila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclobutila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclopentila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma ciclo-hexila.

[0131] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1-6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, ou -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que cada R12 é independentemente halo, C1-6alquila, -N(R6)2, -C1- 6alquil-N(R6)2, ou C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é - N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é - CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é -CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R12 é -C(O)NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 0. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que n é 1 e R12 é -C(O)NH2.

[0132] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é halo. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -F. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -Cl. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é C1-6haloalquila. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CF3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é - CH2CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2CH2N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2CH2N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2CH2CH2N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2CH2CH2NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é - CH2CH2CH2N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -CH2CH2CH2N(CH3)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é - N(R6)2 ou -C1-6alquil-N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -C(O)N(R6)2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -C(O)NH2. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é -C(O)N(H)CH3. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que R11 é - C(O)N(CH3)2.

[0133] Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que é piperidina. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que é piperazina. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que é morfolina. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que é tiomorfolina. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que é tetra-hidropirano. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que é pirrolidina. Em algumas modalidades é um composto da fórmula (IV) em que é tetra-hidrofurano.

[0134] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: (R)-9-metil-N-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-1H-pirazol- 4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0135] Em algumas modalidades é um composto selecionado a partir de: (R)-9-metil-6-oxo-N-(1-(4-(trifluorometil)benzil)-1H- pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-(2,4-difluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; e (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4- il)-5-cloro-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0136] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: (R)-N-(1-(4-(aminometil)benzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0137] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: sal de cloridrato de (R)-N-(1-(4-(aminometil)benzil)-1H- pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0138] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: (R)-N-(1-(4-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0139] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: sal de cloridrato de (R)-N-(1-(4-aminobenzil)-1H-pirazol-4- il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0140] Em algumas modalidades é um composto que tem a estrutura: (R)-N-(2-carbamoilfenil)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Utilidade e testagem dos compostos da invenção

[0141] Esta invenção é direcionada aos compostos que inibem proteínas RSK pelo conflito para ATP no domínio quinase N-terminal. Como referenciado no presente documento, RSK se refere a todas as isoformas conhecidas de RSK, incluindo RSK1, RSK2, RSK3 e RSK4. Em particular, os compostos descritos no presente documento foram designados para bloquear a atividade de RSK. Os compostos são, portanto, úteis no tratamento de doenças e condições que são associadas à atividade de RSK, incluindo a atividade das isoformas individuais ou qualquer combinação dos mesmos.

[0142] Os compostos descritos no presente documento foram também projetados para direcionar absorção celular e adaptabilidade para o desenvolvimento de conjugados de fármaco de anticorpo. Além disso, os compostos descritos no presente documento foram sintetizados para informar relação de atividade de estrutura desses inibidores de RSK. Houve uma boa correlação entre inibição de quinase in vitro e supressão de crescimento in vivo com base em ensaios de coloração de violeta cristal, Alamar Blue e ágar macio.

[0143] Os modelos usados foram linhagens celulares de câncer derivadas de fontes humanas e murinas, como apresentado abaixo na Tabela 1A e na Tabela 1B: Tabela 1A Tabela 1B

[0144] Os compostos descritos no presente documento demonstraram atividade nessas linhagens celulares de TNBC que abrigaram mutações, mutação de p53, amplificação de receptores de fator de crescimento epidérmico assim como aqueles que foram resistentes a fármaco. Apesar da composição genética diversa de TNBC, os compostos descritos no presente documento foram uniformemente ativos em supressão de crescimento celular de câncer.

[0145] Os compostos são, portanto, úteis para suprimir a atividade de RSK, crescimento celular de câncer, metabolismo, sinalização celular, e para promover óbito celular. A potência dos compostos na inibição da atividade de RSK pode ser avaliada diretamente com o uso de um ensaio de quinase livre de célula com RSK recombinante humana. A especificidade dos inibidores para RSK pode ser abordada pela avaliação das moléculas pequenas em ensaios que contêm outras quinases que são estruturalmente relacionadas, como MK2 (proteína quinase ativada por proteína quinase ativada por mitogênio 2). O crescimento celular pode ser medido com o uso de colorações de DNA como violeta cristal. O metabolismo é alterado por inibidores de RSK e pode ser avaliado com o uso de Alamar Blue. O ensaio de mamoesfera é um meio conveniente de medir a maneira na qual os inibidores de RSK bloqueiam a autorrenovação. Existem diversos substratos de RSK em câncer, entretanto, o marcador mais confiável para inativação de RSK é através da perda de proteína 1 de ligação de Y-box fosforilada (P-YB- 1S102). Os inibidores de RSK dispararão óbito celular em células cancerosas que podem ser avaliadas por inúmeros métodos incluindo clivagem de PARP. A segurança de inibidores de RSK pode ser avaliada com o uso de um ensaio de formação de colônia com células CD34+. As células CD34+ são células progenitoras de medula óssea primárias. As mesmas podem ser induzidas para diferenciar em euritócitos e monócitos maduros com o uso de meios definidos.

[0146] Em algumas modalidades dos métodos de uso dos compostos da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como descrito no presente documento, é um método de tratamento uma doença ou condição associada à atividade de RSK em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento uma doença ou condição associada à atividade de quinase S6 ribossomal p90 (RSK) em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento uma doença ou condição associada à atividade de quinase S6 ribossomal p90 (RSK) em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que a doença ou condição é câncer. Em algumas modalidades é um método de tratamento de câncer em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que o câncer é câncer de mama, câncer de próstata, câncer pulmonar, câncer cerebral, câncer de pele, câncer ósseo, câncer ovariano ou um câncer sanguíneo. Em algumas modalidades é um método de tratamento câncer de próstata em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento câncer pulmonar em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento câncer cerebral em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento câncer de pele em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento de câncer ósseo em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento de câncer ovariano em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento de um câncer sanguíneo em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento de câncer de mama em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em algumas modalidades é um método de tratamento de câncer de mama em um mamífero, em que o método compreende administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que o câncer de mama é selecionado a partir de Luminal A, Luminal B, positivo para Her-2, câncer de mama triplo negativo, câncer de mama do tipo basal, câncer de mama inflamatório, câncer de mama mutado por BRCA1/2, câncer de mama resistente a fármaco, câncer de mama murina, insensível a gefitinib: MDA-MB-231, e câncer de mama metastático.

[0147] As modalidades específicas dos métodos descritos no presente documento, incluindo as condições adequadas para cada uma das modalidades descritas acima, são descritas em maiores detalhes abaixo nas seguintes seções.

Tratamentos de Combinação

[0148] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descritos no presente documento, e composições dos mesmos, são usados em combinação com outros agentes terapêuticos que são selecionados para seu valor terapêutico para a condição a ser tratada. Em geral, as composições descritas no presente documento e, em modalidades em que a terapia combinatória é empregada, outros agentes não precisam ser administrados na mesma composição farmacêutica, e podem, devido às características físicas e químicas diferentes, precisar ser administrados por diferentes vias. A determinação do modo de administração e da conveniência de administração, onde possível, na mesma composição farmacêutica, é bem conhecida pelo médico. A administração inicial pode ser feita de acordo com os protocolos estabelecidos reconhecidos no campo e, então, com base nos efeitos observados, a dosagem, os modos de administração e os tempos de administração podem ser modificados pelo médico.

[0149] Em algumas modalidades, é apropriado administrar pelo menos um composto descrito no presente documento em combinação com um outro agente terapêutico. Apenas por meio de exemplo, se um dos efeitos colaterais sofridos por um paciente mediante o recebimento de um dos compostos no presente documento, como um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV), for náusea, então, pode ser apropriado administrar um agente antináusea em combinação com o agente terapêutico inicial. ou, apenas por meio de exemplo, a eficácia terapêutica de um dentre os compostos descritos no presente documento pode ser melhorada pela administração de um adjuvante (isto é, pelo próprio adjuvante pode ter benefício terapêutico mínimo, mas em combinação com um outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é melhorado). ou, apenas por meio de exemplo, o benefício experimentado por um paciente pode ser aumento pela administração de um dos compostos descritos no presente documento com um outro agente terapêutico (que também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. Em qualquer caso, independentemente da doença, distúrbio ou afecção sendo tratada, o benefício geral experimentado pelo paciente pode ser simplesmente aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinérgico.

[0150] Para aplicações terapêuticas, em algumas modalidades, os compostos ou fármacos da presente invenção são administrados sozinhos ou coadministrados em combinação com quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal e/ou imunoterapia convencional.

[0151] Como um exemplo não limitante, em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) descritos no presente documento são coadministrados com agentes quimioterapêuticos convencionais incluindo agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucila, busulfano, melfalano, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureias, etc.), antimetabólitos (por exemplo, 5-fluorouracila, azatioprina, metotrexato, leucovorina, capecitabina, citarabina, floxuridina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, etc.), alcalóides vegetais (por exemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inibidores de topoisomerase (por exemplo, irinotecano, topotecano, amsacrina, etoposídeo (VP16), fosfato de etoposídeo, teniposídeo, etc.), antibióticos antitumorais (por exemplo, doxorubicina, adriamicina, daunorubicina, epirubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compostos à base de platina (por exemplo, cisplatina, oxaloplatina, carboplatina, etc.), e similares.

[0152] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descritos no presente documento são coadministrados com agentes terapêuticos hormonais convencionais incluindo, mas sem limitação a, esteroides (por exemplo, dexametasona), finasterida, inibidores de aromatase, tamoxifeno e agonistas hormonais de liberação de gonadotropina (GnRH) como goserelina.

[0153] Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descritos no presente documento são coadministrados com agentes imunoterapêuticos convencionais incluindo, mas sem limitação a, imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa-interferon, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti-VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD33-caliqueamicina, conjugado de anticorpo monoclonal anti-CD22-exotoxina de pseudomonas, etc.), e radioimunoterapia (por exemplo, anticorpo monoclonal anti- CD20 conjugado para 111In, 90Y, ou 131I, etc.).

[0154] Em modalidades adicionais, os compostos da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) descritos no presente documento são coadministrados com um inibidor de poli ADP- ribose polimerase (PARP), inibidor de STAT 3, inibidor de Janus Quinase ou inibidor de EGFR.

[0155] A escolha particular de compostos usados dependerá do diagnóstico dos médicos responsáveis e de seu julgamento da condição do paciente e do protocolo de tratamento apropriado. Em algumas modalidades, os compostos são administrados concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente, dependendo da natureza da doença, transtorno ou condição, da condição do paciente e da escolha real de compostos usados. A determinação da ordem de administração e do número de repetições de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento é bem conhecida pelo médico após avaliação da doença a ser tratada e da condição do paciente.

[0156] As dosagens terapeuticamente eficazes podem variar quando os fármacos são usados em combinações de tratamento. Os métodos para determinar experimentalmente dosagens terapeuticamente eficazes de fármacos e outros agentes para uso em regimes de tratamento de combinação são descritos na literatura. Por exemplo, o uso de dosagem metronômica, isto é, fornecendo doses mais frequentes e mais baixas a fim de minimizar os efeitos colaterais tóxicos, foi descrito extensivamente na literatura. O tratamento de combinação incluo tratamentos periódicos que iniciam e param em vários momentos para auxiliar no gerenciamento clínico do paciente.

[0157] Para terapias de combinação descritas no presente documento, dosagens dos compostos coadministrados variarão obviamente dependendo do tipo de cofármaco empregado, do fármaco empregado específico, da doença ou afecção sendo tratada e assim por diante. Além disso, quando coadministrado com um ou mais agentes biologicamente ativos, o composto fornecido no presente documento pode ser administrado simultaneamente com o agente biologicamente ativo (ou agentes biologicamente ativos), ou sequencialmente. Se administrado sequencialmente, o médico responsável decidirá sobre a sequência apropriada de administração da proteína em combinação com o agente biologicamente ativo (ou agentes biologicamente ativos).

[0158] Em qualquer caso, os múltiplos agentes terapêuticos (um dos quais é um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) descrito no presente documento) podem ser administrados em qualquer ordem ou ainda simultaneamente. Se simultaneamente, os múltiplos agentes terapêuticos podem ser fornecidos em uma forma unificada única ou em múltiplas formas (por meio de exemplo apenas, como uma pílula única ou como suas pílulas separadas). Um dos agentes terapêuticos pode ser dado em múltiplas doses, ou ambos podem ser dados como múltiplas doses. Se não simultâneas, a temporização entre as múltiplas doses pode variar de mais que zero semanas e menos que quatro semanas. Além disso, os métodos, as composições e as formulações de combinação não devem ser limitadas ao uso apenas de dois agentes; o uso de múltiplas combinações terapêuticas é também previsto.

[0159] Entende-se que o regime de dosagem para tratar, prevenir ou melhorar a condição (ou condições) para a qual se busca alívio, pode ser modificado de acordo com uma variedade de fatores. Esses fatores incluem o transtorno ou condição do qual o indivíduo sofre, assim como a idade, o peso, o sexo, a dieta e a condição médica do indivíduo. Assim, o regime de dosagem de fato empregado pode variar amplamente e, portanto, pode desviar dos regimes de dosagem apresentados no presente documento.

[0160] Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia de combinação revelada no presente documento podem ser uma forma de dosagem combinada ou em formas de dosagem separadas destinadas à administração substancialmente simultânea. Os agentes farmacêuticos que constituem a terapia de combinação também podem ser administrados sequencialmente, com o composto terapêutico sendo administrado por um regime para administração de duas etapas. O regime de administração de duas etapas pode exigir a administração sequencial dos agentes ativos ou a administração separada dos agentes ativos separados. O período de tempo entre as múltiplas etapas de administração pode se situar na faixa, poucos minutos a várias horas, dependendo das propriedades de cada agente farmacêutico, como potência, solubilidade, biodisponibilidade, meia-vida de plasma e perfil cinético do agente farmacêutico. A variação circadiana da concentração de molécula-alvo também pode determinar o intervalo de dose ideal.

[0161] Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são usados em combinação com os procedimentos que podem fornecer benefício sinérgico ou adicional ao paciente. Em algumas modalidades, os compostos da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) descritos no presente documento são administrados com terapia de radiação. Apenas por meio de exemplo, espera-se que os pacientes encontrem benefício terapêutico e/ou profilático nos métodos descritos no presente documento, em que a composição farmacêutica de um composto revelado no presente documento e/ou combinações com outros terapêuticos são combinados com testagem genética para determinar se aquele indivíduo é um veículo de um gene mutante que é conhecido por estar correlacionado a certas doenças ou condições.

[0162] Os compostos descritos no presente documento e as terapias de combinação são administrados antes, durante ou após a ocorrência de uma doença ou condição, e a temporização de administração da composição que contém um composto pode variar. Assim, por exemplo, em algumas modalidades, os compostos são usados como um profilático e são administrados continuamente aos indivíduos com uma propensão a desenvolver condições ou doenças a fim de prevenir a ocorrência da doença ou condição. Em algumas modalidades, os compostos e as composições podem ser administrados a um indivíduo durante ou o mais rápido possível após o início dos sintomas. Em algumas modalidades, a administração dos compostos é iniciada dentro das primeiras 48 horas do início dos sintomas, de preferência dentro das primeiras 48 horas do início dos sintomas, com mais preferência dentro das primeiras 6 horas do início dos sintomas, e com máxima preferência dentro de 3 horas do início dos sintomas. A administração inicial pode ser através de qualquer via prática, como, por exemplo, uma injeção intravenosa, uma injeção de bolo, infusão por acima de cerca de 5 minutos a cerca de 5 horas, uma pílula, uma cápsula, emplastro transdérmico, aplicação bucal e similares, ou combinação dos mesmos. Um composto é de preferência administrado assim que é praticável após o início de uma doença ou afecção ser detectado ou presumido, e por uma extensão de tempo necessário para o tratamento da doença, como, por exemplo, de 1 dia a cerca de 3 meses. A extensão do tratamento pode variar para cada indivíduo, e a extensão pode ser determinada com o uso dos critérios conhecidos. Por exemplo, o composto ou uma formulação que contém o composto pode ser administrado por pelo menos 2 semanas, de preferência cerca de 1 mês a cerca de 5 anos.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DA INVENÇÃO E ADMINISTRAÇÃO

[0163] A presente invenção também se refere à composição farmacêutica que contém os compostos revelados no presente documento. Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição que compreende compostos descritos no presente documento em um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável e em uma quantidade eficaz para inibir a atividade de RSK quando administrado a um animal, de preferência um mamífero, com máxima preferência um paciente humano.

[0164] Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (II) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (III) como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0165] Uma composição farmacêutica, como usado no presente documento, se refere a uma mistura de um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) descrito no presente documento, com outros componentes químicos, como veículos, estabilizantes, diluentes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento e/ou excipientes. A composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Na prática, os métodos de tratamento ou uso fornecidos no presente documento, as quantidades terapeuticamente eficazes de compostos descritos no presente documento são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero que tem uma doença, transtorno ou condição a ser tratada. Em algumas modalidades, o mamífero é um humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e de outros fatores. Os compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (IV) podem ser usados unicamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas (como em terapia de combinação).

[0166] A administração dos compostos descritos no presente documento, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser executada através de qualquer dos modos de administração aceitos de agentes para serviço de utilidades similares. As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser preparadas pela combinação de um composto descrito no presente documento com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado, e podem ser formuladas formando preparações em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. As vias de administração típicas de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, oral, topical, transdérmica, inalação, parenteral, sublingual, retal, vaginal e intranasal. O termo "parenteral" como usado no presente documento inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intraesternal ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas com a finalidade de permitir que os ingredientes ativos contidos nas mesmas estejam biodisponíveis mediante a administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou paciente adotam a forma de uma ou mais unidades de dosagem, em que, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem única, e um recipiente de um composto descrito no presente documento em forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem. Os métodos de preparo reais de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, pelos elementos versados nesta técnica; Por exemplo, consulte The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). A composição a ser administrada, em qualquer caso, conterá uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratamento de uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos desta invenção.

[0167] As composições farmacêuticas úteis no presente documento também contêm um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer diluente ou excipiente adequado, que inclui qualquer agente farmacêutico que não autoinduz a produção de anticorpos prejudicial para o indivíduo que recebe a composição, e que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, líquidos, como água, solução salina, glicerol e etanol, e similares. Uma discussão aprofundada de veículos, diluentes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis é apresentada em REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J., edição atual).

[0168] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica descrita no presente documento está na forma de um sólido ou líquido. Em um aspecto, o veículo (ou veículos) é particulado, de modo que as composições estejam, por exemplo, em forma de comprimido ou pó. Em algumas modalidades, o veículo (ou veículos) é líquido, com as composições sendo, por exemplo, um xarope oral, líquido injetável ou um aerossol, que é útil, por exemplo, em administração inalatória.

[0169] Quando destinada à administração oral, a composição farmacêutica é de preferência em forma sólida ou líquida, em que as formas semissólidas, semilíquidas, de suspensão e gel são incluídas nas formas consideradas no presente documento como sólido ou líquido.

[0170] Em algumas modalidades, como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica é formulada em um pó, grânulo, comprimido compactado, pílula, cápsula, gomas de mascar, wafer ou forma similar. Tal composição sólida conterá tipicamente um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Em algumas modalidades, um ou mais dos seguintes está presente: aglutinantes como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; excipientes como amido, lactose ou dextrinas, agentes de desintegração como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e similares; lubrificantes como estearato de magnésio ou Sterotex; antiaderentes, como o dióxido de silício coloidal; agentes edulcorantes, como sacarose ou sacarina; um agente flavorizante como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou flavorizante de laranja; e um agente de coloração.

[0171] Quando a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, a mesma pode conter, além dos materiais do tipo supracitado, um veículo líquido como polietileno glicol ou óleo.

[0172] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. Em algumas modalidades, o líquido é para administração oral ou para aplicação por injeção, como dois exemplos. Quando destinada à administração oral, a composição preferencial contém, além dos presentes compostos, um ou mais dentre um agente edulcorante, conservantes, corante e melhorador de sabor. Em algumas modalidades, em uma composição destinada a ser administrada por injeção, um ou mais dentre um tensoativo, conservante, agente de molhagem, agente de dispersão, agente de suspensão, tampão, estabilizante e agente isotônico é incluído.

[0173] As composições farmacêuticas líquidas descritas no presente documento, se forem soluções, suspensões ou outras formas similares, podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis como água para injeção, solução salina, de preferência, solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem servir como o solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como ácido etilenodiaminatetra- acético; tampões como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser confinada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltiplas doses feitos de vidro ou plástico. A solução salina fisiológica é um adjuvante preferencial. Uma composição farmacêutica injetável é de preferência estéril.

[0174] Uma composição farmacêutica líquida descrita no presente documento destina à administração parenteral ou oral deve conter uma quantidade de um composto descrito no presente documento de modo que uma dosagem adequada será obtida. Tipicamente, essa quantidade é pelo menos 0,01 % de um composto descrito no presente documento na composição. Quando destinada à administração oral, essa quantidade pode ser variada para estar entre 0,1 e cerca de 70 % do peso da composição. As composições farmacêuticas orais preferenciais contêm entre cerca de 4 % e cerca de 50 % do composto descrito no presente documento. As composições e preparações farmacêuticas preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,01 e 10 % em peso do composto antes da diluição descrita no presente documento.

[0175] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica descrita no presente documento é destinada à administração tópica, em cujo caso, o veículo pode compreender adequadamente uma solução, emulsão, pomada ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes como água e álcool, e emulsificantes e estabilizantes. Em algumas modalidades, os agentes de espessamento estão presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Em algumas modalidades destinadas à administração transdérmica, a composição inclui um emplastro transdérmico ou dispositivo de iontoforese. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm uma concentração do composto descrito no presente documento de cerca de 0,1 a cerca de 10 % p/v (peso por volume unitário).

[0176] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica descrita no presente documento é destinada à administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório, que se fundirá no reto e liberará o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol.

[0177] A composição farmacêutica descrita no presente documento pode incluir vários materiais, que modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam um carcaça de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Em algumas modalidades, os materiais que formam a carcaça de revestimento são tipicamente inertes, e são selecionados a partir de, por exemplo, açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entérico. Alternativamente, em algumas modalidades, os ingredientes ativos são envolvidos em uma cápsula de gelatina.

[0178] A composição farmacêutica descrita no presente documento em forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto descrito no presente documento e, por meio disso, auxilia na aplicação do composto. Os agentes adequados que podem atuar nessa capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma.

[0179] A composição farmacêutica descrita no presente documento pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerossol. O termo aerossol é usado para denotar uma variedade de sistemas que se situam na faixa daqueles de natureza coloidal a sistemas que consistem em embalagens pressurizadas. Em algumas modalidades, a aplicação é por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que dispensa os ingredientes ativos. Em algumas modalidades, os aerossóis de compostos descritos no presente documento são aplicados em sistemas de fase única, bifásicos ou trifásicos a fim de aplicar o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos). A aplicação do aerossol inclui o recipiente, ativadores, as válvulas, os subrecipientes e similares necessários, que, juntos, podem formar um kit. Um elemento versado na técnica, sem experimentação indevida, pode determinar os aerossóis preferenciais.

[0180] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, em algumas modalidades, uma composição farmacêutica destinada a ser administrada por injeção é preparada pela combinação de um composto descrito no presente documento com água destilada estéril com a finalidade de formar uma solução. Em algumas modalidades, um tensoativo é adicionado para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Os tensoativos são compostos que interagem não covalentemente com o composto descrito no presente documento com a finalidade de facilitar a dissolução ou a suspensão homogênea do composto no sistema de aplicação aquoso.

[0181] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas com a finalidade de fornecer liberação rápida, sustentada ou atrasada do ingrediente ativo após administração ao paciente pelo emprego de procedimentos conhecidos na técnica. Os sistemas de aplicação de fármaco de liberação controlada incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolução que contêm reservatórios revestidos por polímero ou formulações de matriz de fármaco-polímero. Os exemplos de sistemas de liberação controlada são dados nas Patentes US n° 3.845.770 e 4.326.525 e em P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), ambas incorporadas no presente documento a título de referência.

[0182] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são aplicadas através de sistema de aplicação fármaco intranasal para terapias locais, sistêmicas e médicas de nariz para cérebro. A tecnologia de Dispersão de Partícula Controlada (Controlled Particle Dispersion (CPD)™), garrafas de aspersão nasal tradicionais, inaladores ou nebulizadores são conhecidos pelos elementos versados na técnica para fornecer aplicações de fármaco eficazes locais e sistêmicas pelo alvejamento da região olfativa e sinos paranasais.

[0183] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento também se referem a uma carcaça intravaginal ou dispositivo de aplicação de fármaco de núcleo para administração à fêmea humana ou animal. Em algumas modalidades, o dispositivo é compreendido do ingrediente farmacêutico ativo em uma matriz polimérica, circundada por uma bainha, e capaz de liberar o composto em um padrão de ordem de substancialmente zero em uma base diária similar aos dispositivos usados para aplicar testosterona como descrito no Pedido de Patente Publicado PCT n° WO 98/50016.

[0184] Os métodos atuais para aplicação ocular incluem administração tópica (colírios), injeções subconjuntivais, injeções perioculares, injeções intravítreas, implantes cirúrgicos e iontoforese (usa uma pequena corrente elétrica para transportar fármacos ionizados para o interior e através de tecidos corporais). Os elementos versados na técnica combinariam os excipientes mais bem adequados com o composto para administração intraoccular segura e eficaz.

[0185] A via mais adequada dependerá da natureza e da gravidade da condição a ser tratada. Os elementos versados na técnica estão também familiarizados com a determinação de métodos de administração (por exemplo, oral, intravenosa, inalação, subcutânea, retal etc.), formas de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outras matérias relevantes à aplicação dos compostos a um indivíduo em necessidade dos mesmos.

Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento

[0186] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados na preparação de medicamentos para o tratamento de câncer, ou para o tratamento de doenças ou condições que se beneficiariam, pelo menos em parte, de inibição de RSK. Além disso, um método de tratamento de qualquer uma das doenças ou afecções descritas no presente documento em um indivíduo que necessita de tal tratamento, envolve a administração de composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quantidades terapeuticamente eficazes ao dito mamífero.

[0187] Os compostos descritos no presente documento, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que variará dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado; a estabilidade metabólica e a extensão de ação do composto; a idade, o peso corporal, a saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e o tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármaco; a gravidade do transtorno ou condição particular; e o indivíduo que é submetido à terapia. Em geral, uma dose diária terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 0,001 mg/Kg (isto é, 0,07 mg) a cerca de 100 mg/Kg (isto é, 7,0 g); de preferência, uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 0,01 mg/Kg (isto é, 0,7 mg) a cerca de 50 mg/Kg (isto é, 3,5 g); com mais preferência uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 1 mg/kg (isto é, 70 mg) a cerca de 25 mg/Kg (isto é, 1,75 g). Em algumas modalidades, as dosagens diárias apropriadas para os compostos descritos no presente documento são de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 20 mg/kg. Em algumas modalidades, as dosagens diárias são de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Uma dosagem diária indicada no maior mamífero, incluindo, mas sem limitação a, humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg, convenientemente administrada em uma dose única ou em doses divididas, incluindo, mas sem limitação a, até quatro vezes por dia ou em forma de liberação estendida. Em algumas modalidades, as formas de dosagem unitária adequadas para administração oral incluem de cerca de 1 a cerca de 500 mg de ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a dosagem unitária é cerca de 1 mg, cerca de 5 mg, cerca de, 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg.

[0188] As faixas de doses eficazes fornecidas no presente documento não pretendem ser limitantes e representam faixas de dose preferenciais. Tais dosagens podem ser alteradas dependendo de inúmeras variáveis, não limitadas à atividade do composto usado, à doença ou condição a ser tratada, ao modo de administração, aos requisitos do indivíduo, à gravidade da doença ou condição a ser tratada e ao julgamento do médico. Entretanto, a dosagem de máxima preferência será personalizada para o indivíduo, como é entendido e determinável por um elemento versado nas técnicas relevantes. (consulte, por exemplo, Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16a edição, Merck e Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds.,Goodman e Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edição, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3a edição, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD, EUA. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton e Lange, Norwalk, CT, EUA (1992)).

[0189] A dose total requerida para cada tratamento pode ser administrada por múltiplas doses ou em uma dose única ao longo do curso do dia, se desejado. Em geral, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até que o efeito ideal sob as circunstâncias seja alcançado. O composto ou composição farmacêutico de diagnóstico pode ser administrado sozinho ou em conjunto com outros agentes de diagnóstico e/ou farmacêutico direcionados à patologia, ou direcionados a outros sintomas da patologia. Os recipientes de administração de compostos e/ou composições descritos no presente documento podem ser qualquer animal vertebrado, como mamíferos. Dentre os mamíferos, os recipientes preferenciais são mamíferos das Ordens Primatas (incluindo humanos, primatas e macacos), Arteriodátilos (incluindo cavalos, cabras, vacas, ovelha, porcos), Rodenta (incluindo camundongo, ratos, coelhos e hamsters), e Carnivora (incluindo gatos e cães). Dentre os pássaros, os recipientes preferenciais são perus, galinhas e outros membros da mesma ordem. Os recipientes de máxima preferência são humanos.

[0190] As composições que contêm o composto (ou compostos) descrito no presente documento podem ser administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as composições são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou afecção, em uma quantidade suficiente para curar ou deter pelo menos parcialmente os sintomas da doença ou afecção. Quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e da evolução da doença ou condição, da terapia anterior, da situação de saúde do paciente, do peso e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento.

[0191] Em aplicações profiláticas, as composições que contêm os compostos descritos no presente documento são administradas a um paciente susceptível a ou, de outro modo, sob risco de uma doença, distúrbio ou afecção particular. Tal quantidade é definida como "quantidade ou dose profilaticamente eficaz". Nesse uso, as quantidades exatas também dependem do estado de saúde, do peso do paciente e semelhantes. Quando usadas em um paciente, as quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e evolução da doença, distúrbio ou afecção, da terapia anterior, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos e do julgamento do médico responsável pelo tratamento.

[0192] No caso em que a condição do paciente não melhora, mediante os critérios do médico, a administração dos compostos, em algumas modalidades, é administrada cronicamente, isto é, por um período de tempo estendido, incluindo por toda a duração da vida do paciente a gim de melhorar ou de outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.

[0193] No caso em que o estado do paciente melhora, a critério do médico, a administração dos compostos, em algumas modalidades, é feita de forma contínua; alternativamente, em algumas modalidades, a dose do fármaco sendo administrado é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um certo período de tempo (isto é, um "descanso do tratamento"). A extensão do descanso do tratamento pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo apenas por meio de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. Em algumas modalidades, a redução de dose durante um descanso do tratamento é de cerca de 10 % a cerca de 100 %, incluindo, apenas por meio de exemplo, cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 %, cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %, cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, ou cerca de 100 %.

[0194] Após a melhora das condições do paciente ter ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Posteriormente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que a melhora da doença, distúrbio ou condição seja mantida. Os pacientes podem, entretanto, necessitar de tratamento intermitente a longo prazo após a recorrência de sintomas.

[0195] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica descrita no presente documento está em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas. Em forma de dosagem unitária, a formulação é dividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas de um ou mais compostos. Em algumas modalidades, a dosagem unitária está na forma de um pacote que contém quantidades distintas da formulação. Os exemplos não limitadores são comprimidos ou cápsulas embalados, e pós em frascos ou ampolas. Em algumas modalidades, as composições de suspensão aquosa são embaladas em recipientes de dose única que não podem ser fechados novamente. Alternativamente, em algumas modalidades, os recipientes refecháveis de múltiplas doses são usados, nesse caso é típico incluir um conservante na composição. Apenas por meio de exemplo, em algumas modalidades, as formulações para injeção parenteral são apresentadas em forma de dosagem unitária, que incluem, mas não são limitados a ampolas, ou em recipientes multidose, com um conservante adicionado.

[0196] A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais regimes terapêuticos são determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, incluindo, porém, sem limitação, a determinação de LD50 (a dose letal para 50 % da população) e de ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população). A razão de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão entre LD50 e ED50. Os compostos que exibem índices terapêuticos altos são preferenciais. Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em humano. A dosagem de tais compostos se situa, de preferência, em uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com toxicidade mínima. A dosagem pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada.

PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

[0197] Os seguintes Esquemas de Reação ilustram métodos para produzir compostos desta invenção, isto é, compostos da fórmula (I): em que n, A, B, E, R1 e R2 são como definido acima no Sumário da Invenção, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0198] Entende-se que um elemento versado na técnica seria capaz de produzir os compostos descritos no presente documento por métodos similares ou por métodos conhecidos por um elemento versado na técnica. Também fica entendido que um elemento versado na técnica seria capaz de produzir de uma maneira similar como descrito abaixo outros compostos descritos no presente documento não especificamente ilustrados abaixo através do uso dos componentes de partida apropriados e da modificação dos parâmetros da síntese como necessário. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos a partir de fontes como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas pelos elementos versados na técnica (consulte, por exemplo, Smith, M.B. e J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6 a edição (Wiley, 2007)) ou preparados como descrito no presente documento.

[0199] Também dever ficar entendido que, na seguinte descrição, combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas apresentadas são permissíveis apenas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.

[0200] Será também apreciado por aqueles elementos versados na técnica que, no processo descrito abaixo, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos protetores adequados. Tais grupos funcionais incluem hidroxi, amino, mercapto e ácido carboxílico. Os grupos protetores adequados para hidroxi incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetra-hidropiranila, benzila e similares. Os grupos protetores adequados para amino, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Os grupos protetores adequados para mercapto incluem -C(O)-R" (em que R" é alquila, arila ou aralquila), p-methoxibenzila, tritila e similares. Os grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem ésteres de alquila, arila ou arilalquila.

[0201] Em algumas modalidades, os grupos protetores são adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são conhecidas por um elemento versado na técnica e como descrito no presente documento.

[0202] O uso de grupos protetores é descrito em detalhes em Greene, T.W. e P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4a Ed., Wiley. O grupo protetor também pode ser uma resina polimérica como uma resina Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila.

[0203] Será também apreciado por aqueles elementos versados na técnica, embora tais derivados protegidos de compostos desta invenção possam não possuir atividade farmacológica como tais, os mesmos podem ser administrados a um mamífero e, posteriormente, metabolizados no corpo para formar compostos descritos no presente documento que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos". Todos os pró- fármacos de compostos desta invenção são incluídos no escopo dos compostos descritos no presente documento.

[0204] Os compostos da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) podem conter pelo menos um átomo de carbono assimétrico e, dessa forma, podem existir como racematos, enantiômeros e/ou diaestereoisômeros. Em algumas modalidades, os enantiômeros ou diaestereoisômeros específicos são preparados pela utilização do material de partida quiral apropriado. Alternativamente, em algumas modalidades, as misturas diaestereoisoméricas ou misturas racêmicas de compostos da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) são resolvidas em seus respectivos enantiômeros ou diaestereoisômeros. Os métodos para resolução de misturas diaestereoisoméricas ou mistura racêmicas dos compostos da fórmula (I), (II), (III), ou (IV), como descrito no presente documento, ou intermediários preparados no presente documento, são bem conhecidos na técnica (por exemplo, E.L. Eliel e S.H. Wilen, em Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: Nova York, 1994; Capítulo 7, e referências citadas no mesmo). Os processos adequados como cristalização (por exemplo, cristalização preferencial, cristalização preferencial na presença de aditivos), transformação assimétrica de racematos, separação química (por exemplo, formação e separação de diastereômeros como misturas de sal diastereoméricas ou o uso de outros agentes de resolução; separação através de complexos e compostos de inclusão), resolução cinética (por exemplo, com catalisador de tartarato de titânio), resolução enzimática (por exemplo, mediada por lipase) e separação cromatográfica (por exemplo, HPLC com fase estacionária quiral e/ou com tecnologia de leito móvel simulado, ou cromatografia de fluido supercrítico e técnicas relacionadas) são alguns dos exemplos que podem ser aplicados (consulte, por exemplo, T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872).

Preparação de Compostos da Fórmula (I-1)

[0205] Os compostos da fórmula (I-1) são os compostos da fórmula (I) e são preparados como apresentado abaixo no Esquema de Reação 1 em que n, E, A, B, R2 e R5 são como descrito acima no Sumário da Invenção: ESQUEMA DE REAÇÃO 1

[0206] Os compostos da fórmula (a) e da fórmula (C) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um elemento versado na técnica.

[0207] Em geral, os compostos da fórmula (I-1) são preparados primeiro pela redução de um composto da fórmula (a) em um solvente prótico, como metanol, sob condições de redução padrão, como tratamento com níquel Raney à temperatura ambiente. O composto da fórmula (B) é, então, isolado da mistura de reação por técnicas padrão, como evaporação e purificação por cromatografia em coluna rápida. O composto da fórmula (B) é, então, tratado com um composto da fórmula (C) à temperatura ambiente sob condições de formação de amida padrão para produzir um composto da fórmula (I-1), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico, evaporação e cromatografia em coluna.

Preparação de Compostos da Fórmula (I-2)

[0208] Os compostos da fórmula (I-2) são compostos da fórmula (I) e são preparados como apresentado abaixo no Esquema de Reação 2 em que E, A, B e R5 são como descrito acima no Sumário da Invenção e cada X é independentemente bromo ou cloro e R9 é alquileno: ESQUEMA DE REAÇÃO 2

[0209] Os compostos da fórmula (C), da fórmula (D) e da fórmula (E) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um elemento versado na técnica. Em particular, os compostos da fórmula (E) são N-heterocíclicos opcionalmente substituídos como definido no presente documento.

[0210] Em geral, os compostos da fórmula (I-2) são preparados primeiramente pelo tratamento de um composto da fórmula (D) sob condições de alquilação padrão para produzir um composto da fórmula (F), que é isolado da mistura de reação por técnicas de isolamento padrão, como evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (F) é, então, tratado sob reação de aminação de Buchwald- Hartwig padrão através do acoplamento cruzado catalisado por paládio de aminas com condições de haletos de arila para produzir um composto da fórmula (G), que é isolado por técnicas de isolamento padrão, como evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (G) é, então, tratado com um composto da fórmula (C) sob condições de formação de amida padrão para produzir um composto da fórmula (I-2), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração orgânica, evaporação e cromatografia em coluna.

Preparação de Compostos da Fórmula (I-3)

[0211] Os compostos da fórmula (I-3) são compostos da fórmula (I) e são preparados como apresentado abaixo no Esquema de Reação 3 em que E, A, R4a, R4b, R4c, R4d e R5 são como descrito acima no Sumário da Invenção e cada X é independentemente bromo ou cloro, R10 é alquila e PG é um grupo protetor de nitrogênio, como t-butoxicarbonila: ESQUEMA DE REAÇÃO 3

[0212] Os compostos da fórmula (G), da fórmula (H) e da fórmula (C) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um elemento versado na técnica.

[0213] Em geral, os compostos da fórmula (I-3) são preparados primeiramente pelo tratamento de um composto da fórmula (G) com um composto da fórmula (H) sob substituição nucleofílica padrão sob condições básicas para produzir um composto da fórmula (J), que é isolado da mistura de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico, evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (J) é, então, tratado sob condições de ciclização de lactama padrão para produzir um composto da fórmula (K), que é isolado da mistura de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente, evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (K) é, então, tratado com um composto da fórmula (C) sob condições de formação de amida padrão para produzir um composto da fórmula (I-2), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração orgânica, evaporação e cromatografia em coluna.

Preparação de Compostos da Fórmula (I-4)

[0214] Os compostos da fórmula (I-4) são compostos da fórmula (I) e são preparados como apresentado abaixo no Esquema de Reação 4 em que E, A, e R5 são como descrito acima no Sumário da Invenção e X é independentemente bromo ou cloro e R10 é alquila: ESQUEMA DE REAÇÃO 4

[0215] Os compostos da fórmula (G), da fórmula (L) e da fórmula (C) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um elemento versado na técnica.

[0216] Em geral, os compostos da fórmula (I-4) são preparados primeiramente pelo tratamento de um composto da fórmula (G) com um composto da fórmula (L) sob condições de alquilação padrão para produzir um composto da fórmula (M), que é isolado da mistura de reação por técnicas de isolamento padrão, como filtração. O composto da fórmula (M) é, então, tratado sob condições de ciclização de lactama padrão para produzir um composto da fórmula (N), que é isolado da mistura de reação por técnicas de isolamento padrão, como evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (N) é, então, tratado com um composto da fórmula (C) sob condições de formação de amida padrão para produzir um composto da fórmula (I-4), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração orgânica, evaporação e cromatografia em coluna.

Preparação de Compostos da Fórmula (I-5)

[0217] Os compostos da fórmula (I-5) são compostos da fórmula (I) e são preparados como apresentado abaixo no Esquema de Reação 5 em que E, A, e R5 são como descrito acima no Sumário da Invenção e X é independentemente bromo ou cloro e R10 é alquila: ESQUEMA DE REAÇÃO 5

[0218] Os compostos da fórmula (O), da fórmula (P) e da estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um elemento versado na técnica.

[0219] Em geral, os compostos da fórmula (I-5) são preparados primeiramente pelo tratamento de um composto da fórmula (O) com um composto da fórmula (P) sob substituição nucleofílica padrão sob condições básicas para produzir um composto da fórmula (Q), que é isolado da mistura de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração, evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (Q) é, então, tratado sob condições de síntese do tipo indola Fischer para produzir um composto da fórmula (R), que é isolado da mistura de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração, evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (R) é, então, tratado sob condições de redução padrão, como tratamento com níquel Raney e hidrato de hidrazina, para produzir um composto da fórmula (S), que é isolado da mistura de reação por técnicas de isolamento padrão, como evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (S) é, então, tratado com um composto da fórmula (C) sob condições de formação de amida padrão para produzir um composto da fórmula (I-5), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração orgânica, evaporação e cromatografia em coluna.

Preparação de Compostos da Fórmula (I-6)

[0220] Os compostos da fórmula (I-6) são compostos da fórmula (I) e são preparados como apresentado abaixo no Esquema de Reação 6 em que E, A e R5 são como descrito acima no Sumário da Invenção e R10 é alquila: ESQUEMA DE REAÇÃO 6

[0221] Os compostos da fórmula (T), da fórmula (U) e da fórmula (C) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um elemento versado na técnica.

[0222] Em geral, os compostos da fórmula (I-6) são preparados primeiramente pelo tratamento de um composto da fórmula (T) com um composto da fórmula (U) sob condições de reação de aminação redutora padrão para formar um composto da fórmula (V), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico e evaporação. O composto da fórmula (V) é, então, tratado sob condições de síntese de indola Fischer padrão para formar um composto da fórmula (W), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico, evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (W) é, então, tratado sob condições de redução padrão, como tratamento com níquel Raney e hidrato de hidrazina à temperatura ambiente, para formar um composto da fórmula (X), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como filtração, evaporação e cromatografia em coluna rápida. O composto da fórmula (X) é, então, tratado com um composto da fórmula (C) sob condições de formação de amida padrão para produzir um composto da fórmula (I-6), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico, evaporação e cromatografia em coluna.

Preparação de Compostos da Fórmula (I-7)

[0223] Os compostos da fórmula (I-7) são compostos da fórmula (I) e são preparados como apresentado abaixo no Esquema de Reação 7 em que n, E, A, B e R2 são como descrito acima no Sumário da Invenção e X é bromo ou choro, R9 é alquileno, R7b é halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 em que R6 é como descrito acima no Sumário da Invenção e é uma N-heteroarila monocíclica: ESQUEMA DE REAÇÃO 7

[0224] Os compostos da fórmula (Y), da fórmula (Z) e da fórmula (CC) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um elemento versado na técnica.

[0225] Em geral, os compostos da fórmula (I-7) são preparados primeiramente pelo tratamento de um composto da fórmula (Y) com um composto da fórmula (Z) sob condições de alquilação de nitrogênio padrão para formar um composto da fórmula (AA), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (AA) é, então, tratado sob condições de redução padrão, como tratamento com ferro em ácido acético, para formar um composto da fórmula (BB), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico e evaporação. O composto da fórmula (BB) é, então, tratado com um composto da fórmula (CC) sob condições de formação de amida padrão para produzir um composto da fórmula (I-7), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico, evaporação e cromatografia em coluna.

Preparação de Compostos da Fórmula (I-87)

[0226] Os compostos da fórmula (I-8) são compostos da fórmula (I) e são preparados como apresentado abaixo no Esquema de Reação 8 em que n, E, A, B e R2 são como descrito acima no Sumário da Invenção e X é bromo ou cloro, R9 é alquileno, R10 é alquila, R5a é halo, haloalquila, -CN, -NO2, -N(R6)2, -N(R6)C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6 ou -C(O)N(R6)2 em que R6 é como descrito acima no Sumário da Invenção e é uma N-heteroarila opcionalmente substituída: ESQUEMA DE REAÇÃO 8

[0227] Os compostos da fórmula (DD), da fórmula (EE) e da fórmula (B) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um elemento versado na técnica.

[0228] Em geral, os compostos da fórmula (I-8) são preparados primeiramente pelo tratamento de um composto da fórmula (DD) com um composto da fórmula (EE) sob condições de alquilação de nitrogênio padrão para formar um composto da fórmula (FF), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico, evaporação e cromatografia em coluna. O composto da fórmula (FF) é, então, tratado sob condições de hidrólise básicas padrão para formar um composto da fórmula (GG), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico e evaporação de solventes. O composto da fórmula (GG) é, então, tratado com um composto da fórmula (B) sob condições de formação de amida padrão para produzir um composto da fórmula (I-8), que é isolado das condições de reação por técnicas de isolamento padrão, como extração de solvente orgânico, evaporação e cromatografia em coluna.

EXEMPLOS SINTÉTICOS

[0229] Os seguintes Exemplos Sintéticos, que são direcionados à preparação dos intermediários e/ou compostos descritos no presente documento, são fornecidos como um guia para auxiliar na prática da invenção, e não pretendem ser uma limitação do escopo da invenção.

Abreviações

[0230] As seguintes abreviações podem ser usadas no presente documento nos seguintes Exemplos Sintéticos: AcOH para ácido acético; ACN para acetonitrila; Boc para t-butoxicarbonila; BH3 •THF para complexo de borano e tetra-hidrofurano; BOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio; 18-coroa-6 para 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclo-octadecano; DCM para diclorometano; DMF para N,N-dimetilformamida; Et3N para trietilamina; EtOAc para acetato de etila; EtOH para etanol; h para horas; HATU para hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio; HBTU para hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio; LiHMDS para lítio bis(trimetilsilil)amida; min para minutos; MeOH para metanol; NaOH para hidróxido de sódio; RMN para ressonância magnética nuclear; Pd/C para metal paládio em carvão; Pd2(dba)3 para Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0); Ph para fenila; PtBu3 para tri-terc-butilfosfina; PPA para ácido polifosfórico iPr2NEt para di-isopropiletilamina; Ra-Ni para níquel Raney; ta para temperatura ambiente; TBAF para fluoreto de tetrabutilamônio; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetra-hidrofurano; TLC para cromatografia de camada fina. EXEMPLO SINTÉTICO 1 Síntese de 1-Benzil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-5-il)- 1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 1

[0231] A. Uma solução de 4-((5-nitro-1H-indol-3- il)metil)morfolina (composto (1A) (0,42 g, 1,607 mmol) em MeOH (20 ml) foi tratada com níquel Raney (~100 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,78 ml, 16,074 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi refluxada por 10-15 minutos em um banho de óleo pré-aquecido e, então, trazida de volta para temperatura ambiente. A solução foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol (2 x 15 ml). A camada de metanol combinada foi evaporada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 5:95) em gel de sílica para obter 3-(morfolinometil)-1H-indol-5-amina, composto 1b, (0,3 g, 81 %) como um sólido marrom.

[0232] B. Uma solução de 3-(morfolinometil)-1H-indol-5- amina (composto 1b, 0,215 g, 0,929 mmol), ácido 1-benzil- 1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,21 g, 1,022 mmol) e Et3N (0,26 ml, 1,859 mmol) em DMF seco (10 ml) foi tratada com HBTU (0,35 g, 0,929 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1- benzil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto n° 1, (0,3 g, 78 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,36 (brs, 4H), 3,50-3,60 (m, 6H), 5,39 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,27-7,39 (m, 7H), 7,87 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,88 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 416 (MH+, 100 %). EXEMPLO SINTÉTICO 2 Síntese de 1-Benzil-N-(3-(morfolinometil)-1H-indol-6-il)- 1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 2

[0233] A. Uma solução de 4-((6-nitro-1H-indol-3- il)metil)morfolina (composto 2a, 0,325 g, 1,243 mmol) em MeOH (20 ml) foi tratada com níquel Raney (~50 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,6 ml, 12,438 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi refluxada por 10-15 minutos em um banho de óleo pré-aquecido e, então, trazida de volta para temperatura ambiente. A solução foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol (2 x 15 ml). A camada de metanol combinada foi evaporada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 5:95) em gel de sílica para obter 3-(morfolinometil)-1H-indol-6-amina, composto 2b (0,27 g, 94 %) como um sólido castanho-amarelado.

[0234] B. Uma solução de 3-(morfolinometil)-1H-indol-6- amina (composto 2b, 0,26 g, 1,124 mmol), ácido 1-benzil-1H- pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,25 g, 1,236 mmol) e Et3N (0,31 ml, 2,248 mmol) em DMF seco (10 ml) foi tratada com HBTU (0,42 g, 1,124 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 h. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(3- (morfolinometil)-1H-indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto n° 2, (0,43 g, 92 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,36 (brs, 4H), 3,54-3,57 (m, 6H), 5,39 (s, 2H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,54 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,94 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,87 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 416 (MH+, 100 %). EXEMPLO SINTÉTICO 3 Síntese de 1-Benzil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H- indol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 3

[0235] A. Uma solução de 3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-5-nitro-1H-indola (composto 3a, 0,25 g, 0,911 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratada com níquel Raney (~50 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,44 ml, 9,113 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi refluxada por 10-15 minutos em um banho de óleo pré-aquecido e, então, trazida de volta para temperatura ambiente. A solução foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol (2 x 15 ml). A camada de metanol combinada foi evaporada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 5:95) em gel de sílica para obter 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-5- amina, composto 3b, (0,19 g, 86 %) como um sólido castanho- amarelado.

[0236] B. Uma solução de 3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-1H-indol-5-amina (composto 3b, 0,175 g, 0,716 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,16 g, 0,787 mmol) e Et3N (0,2 ml, 1,432 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HBTU (0,27 g, 0,716 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 h. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-1H-indol-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto n° 3, (0,26 g, 85 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,21 (s, 3H), 2,25-2,40 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,27-7,39 (m, 7H), 7,83 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 429 (MH+, 100 %). EXEMPLO SINTÉTICO 4 Síntese de 1-Benzil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H- indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 4

[0237] A. Uma solução de 3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-6-nitro-1H-indola (composto 4a, 0,32 g, 1,166 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratada com níquel Raney (~50 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,56 ml, 11,665 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi refluxada por 10-15 minutos em um banho de óleo pré-aquecido e, então, trazida de volta para temperatura ambiente. A solução foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol (2 x 15 ml). A camada de metanol combinada foi evaporada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 5:95) em gel de sílica para obter 3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-indol-6- amina, composto 4b, (0,26 g, 91 %) como um sólido castanho- amarelado.

[0238] B. Uma solução de 3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-1H-indol-6-amina (composto 4b, 0,245 g, 1,002 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,22 g, 1,102 mmol) e Et3N (0,28 ml, 2,005 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HBTU (0,38 g, 1,002 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-1H-indol-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto n° 4, (0,335 g, 80 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,12 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 8H), 3,56 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 0,9, 4,2 Hz), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H, H = 4,2 Hz), 7,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 429 (MH+, 100%). EXEMPLO SINTÉTICO 5 Síntese de 1-Benzil-N-(3-(morfolinometil)benzo[b]tiofen-5- il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 5

[0239] A. Uma solução de 5-bromo-3- (bromometil)benzo[b]tiofeno (composto 5a, preparado de acordo com o procedimento revelado no Pedido de Patente Publicado PCT n° WO 1998/15545, 0,5 g, 1,63 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com K2CO3 (0,67 g, 4,90 mmol), seguido por morfolina (composto 5b, 0,28 ml, 3,26 mmol) à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi refluxada por 1 hora. A reação foi trazida para temperatura ambiente, o sólido foi removido por filtração e lavado com CH2Cl2 (15 ml), seguido por um metanol a 20 % em CH2Cl2 (2 x 25 ml). O solvente combinado foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)metil)morfolina, composto 5c, (0,48 g, 94 %) como um óleo amarelo. 1H RMN (CDCl3) δ 2,35-2,60 (m, 4H), 3,60-3,80 (m, 6H), 7,31 (brs, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,12 (s, 1H).

[0240] B. Uma solução de 4-((5-bromobenzo[b]tiofen-3- il)metil)morfolina (composto 5c, 0,46 g, 1,473 mmol) em THF seco (10 ml) foi tratada com Pd2(dba)3 (0,042 g, 0,073 mmol), LiHMDS (2,95 ml, 2,946 mmol, 1M de solução em THF), seguido por PtBu3 (0,87 ml, 0,294 mmol, 10 % em hexanos) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a 100 oC em um tubo vedado por 2 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente, arrefecida com 2N de solução de HCl (10 ml) e agitada por 10 minutos. A reação foi basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5 a 5:95) em gel de sílica para obter 3-(morfolinometil)benzo[b]tiofen-5-amina, composto 5d, (0,35 g, 96 %) como um sólido marrom claro.

[0241] C. Uma solução de 3- (morfolinometil)benzo[b]tiofen-5-amina (composto 5d, 0,34 g, 1,369 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,3 g, 1,505 mmol) e Et3N (0,38 ml, 2,738 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HBTU (0,52 g, 1,369 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(3- (morfolinometil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto n° 5, (0,45 g, 76 %) como um sólido de cor creme. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,35-2,45 (m, 4H), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J = 1,2, 4,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,47 (s, 1H), 9,97 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 6 Síntese de 1-Benzil-N-(3-(piperazin-1- ilmetil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto nº 6

[0242] A. Uma solução de 5-bromo-3- (bromometil)benzo[b]tiofeno (composto 5a, preparado de acordo com o procedimento revelado no Pedido de Patente Publicado PCT n° WO 1998/15545, 0,5 g, 1,63 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com K2CO3 (0,67 g, 4,90 mmol), seguido por piperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto 6a, 0,34 g, 1,79 mmol) à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi refluxada por 1 hora. A reação foi trazida para temperatura ambiente, sólido foi removido por filtração e lavado com CH2Cl2 (15 ml), seguido por um metanol a 20 % em CH2Cl2 (2 x 25 ml). O solvente combinado foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((5- bromobenzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, composto 6b, (0,78 g, 89 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 2,35-2,48 (m, 4H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,69 (brs, 2H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,10 (s, 1H).

[0243] B. Uma solução de Pd2(dba)3 (0,053 g, 0,093 mmol) em THF seco (5 ml) foi tratada com PtBu3 (1,11 ml, 0,374 mmol, 10 % em hexanos) à temperatura ambiente. Após agitação por 5 minutos, a reação foi tratada com uma solução de 4-((5-bromobenzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (composto 6b, 0,77 g, 1,871 mmol) em THF seco (10 ml) seguido por LiHMDS (3,74 ml, 3,74 mmol, 1M de solução em THF). A solução resultante foi aquecida a 100 oC em um tubo vedado por 2 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente, arrefecida com TBAF (10 ml, 1M em THF) e agitada por 10 minutos. A reação foi basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((5-aminobenzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila, composto 6c, (0,655 g, quantitativa) como uma espuma marrom claro.

[0244] C. Uma Solução De 4-((5-aminobenzo[B]Tiofen-3- Il)Metil)Piperazina-1-carboxilato De Terc-butila (Composto 6c, 0,65 G, 2,057 Mmol), Ácido 1-benzil-1h-pirazol-4- Carboxílico (Composto 1c, 0,42 G, 1,87 Mmol) E Et3n (0,52 Ml, 3,741 Mmol) Em Dmf Seco (10 Ml) Foi Tratada Com Hbtu (0,71 G, 1,87 Mmol) À Temperatura Ambiente E Agitada Por 4 H. A Reação Foi Diluída Com 1n De Solução De Naoh (50 Ml), Água (50 Ml) E O Produto Foi Extraído Em Acetato De Etila (2 X 50 Ml). A Camada De Acetato De Etila Combinada Foi Lavada Com Salmoura (50 Ml) E Seca (Na2so4). O Solvente Foi Evaporado E O Produto Bruto Foi Purificado Por Cromatografia Em Coluna (2m De Nh3 Em Meoh: Ch2cl2, 2:98 A 5:95) Em Gel De Sílica Para Obter 4-((5-(1-benzil-1h- Pirazol-4-carboxamido)Benzo[B]Tiofen-3-il)Metil)Piperazina- 1-carboxilato De Terc-butila, Composto 6d (0,85 G, 86 %) Como Um Sólido Amarelo. 1h Rmn (Dmso-d6) Δ 1,38 (S, 9h), 2,35-2,45 (M, 4h), 3,32-3,40 (M, 4h), 3,68 (S, 2h), 5,40 (S, 2h), 7,29-7,33 (M, 3h), 7,36-7,39 (M, 2h), 7,57 (S, 1h), 7,68 (Dd, 1h, J = 1,2, 4,3 Hz), 7,89 (D, 1h, J = 4,2 Hz), 8,09 (S, 1h), 8,32 (D, 1h, J = 0,9 Hz), 8,46 (S, 1h), 9,99 (S, 1h).

[0245] D. Uma suspensão de 4-((5-(1-benzil-1H-pirazol-4- carboxamido)benzo[b]tiofen-3-il)metil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (composto 6d, 0,82 g, 1,542 mmol) em CH2Cl2 seco (12 ml) foi tratada com TFA (8 ml) a 0 oC. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com 2N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 25 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:9) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(3-(piperazin-1- ilmetil)benzo[b]tiofen-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto n° 6, (0,5 g, 76 %) como um sólido de cor creme. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,30-2,40 (m, 4H), 2,66-2,68 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H, J = 1,2, 4,3 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,47 (s, 1H), 9,96 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 7 Síntese de 1-benzil-N-(3-(morfolinometil)benzofuran-6-il)- 1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 7

[0246] A. Uma solução de 6-bromo-3- (bromometil)benzofurano (composto 7a, preparado de acordo com os métodos revelados em Bioorg. & Med. Chem., 1997, 5, 445-459, 0,66 g, 2,276 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com K2CO3 (0,94 g, 6,828 mmol), seguido por morfolina (composto 5b, 0,24 ml, 2,731 mmol) à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi refluxada por 1 hora. A reação foi trazida para temperatura ambiente, sólido foi removido por filtração e lavado com CH2Cl2 (15 ml), seguido por um metanol a 20 % em CH2Cl2 (2 x 25 ml). O solvente combinado foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((6- bromobenzofuran-3-il)metil)morfolina, composto 7b, (0,66 g, 98 %) como um óleo amarelo.

[0247] B. Uma solução de Pd2(dba)3 (0,045 g, 0,077 mmol) em THF seco (3 ml) foi tratada com PtBu3 (0,92 ml, 0,310 mmol, 10 % em hexanos) à temperatura ambiente. Após agitação por 5 minutos, a reação foi tratada com uma solução de 4-((6-bromobenzofuran-3-il)metil)morfolina (composto 7b, 0,46 g, 1,553 mmol) em THF seco (7 ml) seguido por LiHMDS (3,1 ml, 3,106 mmol, 1M de solução em THF). A solução resultante foi aquecida a 100 °C em um tubo vedado por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente, arrefecida com 2N de HCl (10 ml) e agitada por 10 minutos. A reação foi basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5 a 5:95) em gel de sílica para obter 3-(morfolinometil)benzofuran-6-amina, composto 7c, (0,35 g, 97 %) como um óleo amarelo.

[0248] C. Uma solução de 3-(morfolinometil)benzofuran-6- amina (composto 7c. 0,34 g, 1,463 mmol), ácido 1-benzil-1H- pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,33 g, 1,610 mmol) e Et3N (0,4 ml, 2,927 mmol) em DMF seco (10 ml) foi tratada com HBTU (0,56 g, 1,463 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(3- (morfolinometil)benzofuran-6-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto n° 7, (0,24 g, 40 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,35-2,45 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 6H), 5,40 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, 0,9, 4,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,82 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,45 (s, 1H), 9,96 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 8 Síntese de 1-benzil-N-(3-(morfolinometil)benzofuran-5-il)- 1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 8

[0249] A. Uma solução de 5-bromo-3- (bromometil)benzofurano (composto 8a, preparado de acordo com os métodos revelados em Bioorg. & Med. Chem., 1997, 5, 445-459, 1,0 g, 3,44 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com K2CO3 (1,43 g, 10,34 mmol), seguido por morfolina (composto 5b, 0,36 ml, 4,13 mmol) à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi refluxada por 1h. A reação foi trazida para temperatura ambiente, sólido foi removido por filtração e lavado com CH2Cl2 (15 ml), seguido por um metanol a 20 % em CH2Cl2 (2 x 25 ml). O solvente combinado foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((5- bromobenzofuran-3-il)metil)morfolina, composto 8b, (1,01 g, quantitativa) como um sólido amarelo claro.

[0250] B. Uma solução de Pd2(dba)3 (0,097 g, 0,168 mmol) em THF seco (5 ml) foi tratada com PtBu3 (2,0 ml, 0,675 mmol, 10 % em hexanos) à temperatura ambiente. Após agitação por 5 minutos, a reação foi tratada com uma solução de 4-((5-bromobenzofuran-3-il)metil)morfolina (composto 8b, 1,0 g, 3,376 mmol) em THF seco (10 ml) seguido por LiHMDS (6,75 ml, 6,753 mmol, 1M de solução em THF). A solução resultante foi aquecida a 100 oC em um tubo vedado por 3 h. A reação foi trazida para temperatura ambiente, arrefecida com 2N de HCl (10 ml) e agitada por 10 min. A reação foi basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5 a 5:95) em gel de sílica para obter 3-(morfolinometil)benzofuran-5-amina, composto 8c, (0,72 g, 92 %) como um óleo amarelo.

[0251] C. Uma solução de 3-(morfolinometil)benzofuran-5- amina (0,7 g, 3,013 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4- carboxílico (0,67 g, 3,314 mmol) e Et3N (0,84 ml, 6,027 mmol) em DMF seco (10 ml) foi tratada com HBTU (1,14 g, 3,013 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 h. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(3- (morfolinometil)benzofuran-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto n° 8, (0,54 g, 44 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,35-2,45 (m, 4H), 3,52-3,65 (m, 6H), 5,40 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, 0,9, 4,5 Hz), 7,87 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,89 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 9 Síntese de 1-benzil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-5- il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 9

[0252] A. Uma solução de 5-bromo-3- (bromometil)benzofurano (composto 8a, preparado de acordo com os métodos revelados em Bioorg. & Med. Chem., 1997, 5, 445-459, 1,0 g, 3,44 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com K2CO3 (1,43 g, 10,34 mmol), seguido por piperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto 6a, 0,7 g, 3,79 mmol) à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi refluxada por 1 hora. A reação foi trazida para temperatura ambiente, sólido foi removido por filtração e lavado com CH2Cl2 (15 ml), seguido por um metanol a 20 % em CH2Cl2 (2 x 25 ml). O solvente combinado foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((5-bromobenzofuran-3- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, composto 9a, (1,35 g, quantitativa) como um sólido amarelo claro.

[0253] B. Uma solução de Pd2(dba)3 (0,073 g, 0,126 mmol) em THF seco (5 ml) foi tratada com PtBu3 (1,5 ml, 0,505 mmol, 10 % em hexanos) à temperatura ambiente. Após agitação por 5 minutos, a reação foi tratada com uma solução de 4-((5-bromobenzofuran-3-il)metil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (composto 9a, 1,0 g, 2,529 mmol) em THF seco (10 ml) seguido por LiHMDS (5,05 ml, 5,059 mmol, 1M de solução em THF). A solução resultante foi aquecida a 100 °C em um tubo vedado por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente, arrefecida com TBAF (10 ml, 1M em THF) e agitada por 10 minutos. A reação foi basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((5-aminobenzofuran-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, composto 9b, (0,8 g, 95 %) como um sólido marrom.

[0254] C. Uma solução de 4-((5-aminobenzofuran-3- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto 9b, 0,75 g, 2,262 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4- carboxílico (composto 1c, 0,5 g, 2,489 mmol) e Et3N (0,63 ml, 4,525 mmol) em DMF seco (10 ml) foi tratada com HBTU (0,86 g, 2,262 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((5-(1-benzil-1H- pirazol-4-carboxamido)benzofuran-3-il)metil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila, composto 9c, (1,13 g, 97 %) como um sólido amarelo claro.

[0255] D. Uma suspensão de 4-((5-(1-benzil-1H-pirazol-4- carboxamido)benzofuran-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto 9c, 1,0 g, 1,939 mmol) em CH2Cl2 seco (12 ml) foi tratada com TFA (8 ml) a 0 °C. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com 2N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 25 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:9) em gel de sílica para obter 1-benzil-N- (3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-5-il)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto n° 9, (0,65 g, 81 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,30-2,40 (m, 4H), 2,66- 2,68 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 0,9, 4,5 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,89 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 10 Síntese de 1-benzil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-6- il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 10

[0256] A. Uma solução de 6-bromo-3- (bromometil)benzofurano (composto 7a, 0,745 g, 2,569 mmol) em acetonitrila (25 ml) foi tratada com K2CO3 (1,06 g, 7,708 mmol), seguido por piperazina-1-carboxilato de terc- butila (composto 6a, 0,53 g, 2,826 mmol) à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi refluxada por 1 hora. A reação foi trazida para temperatura ambiente, sólido foi removido por filtração e lavado com CH2Cl2 (15 ml), seguido por um metanol a 20 % em CH2Cl2 (2 x 25 ml). O solvente combinado foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((6- bromobenzofuran-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, composto 10a, (1,0 g, quantitativa) como um sólido amarelo claro.

[0257] B. Uma solução de Pd2(dba)3 (0,070 g, 0,122 mmol) em THF seco (5 ml) foi tratada com PtBu3 (1,46 ml, 0,49 mmol, 10 % em hexanos) à temperatura ambiente. Após agitação por 5 minutos, a reação foi tratada com uma solução de 4-((6-bromobenzofuran-3-il)metil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (composto 10a, 0,97 g, 2,453 mmol) em THF seco (10 ml) seguido por LiHMDS (4,9 ml, 4,907 mmol, 1M de solução em THF). A solução resultante foi aquecida a 100 °C em um tubo vedado por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente, arrefecida com TBAF (10 ml, 1M em THF) e agitada por 10 minutos. A reação foi basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((6-aminobenzofuran-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila, composto 10b, (0,65 g, 80 %) como um sólido marrom.

[0258] C. Uma solução de 4-((6-aminobenzofuran-3- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto 10b, 0,62 g, 1,87 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4- carboxílico (composto 1c, 0,42 g, 2,05 mmol) e Et3N (0,52 ml, 3,74 mmol) em DMF seco (10 ml) foi tratada com HBTU (0,71 g, 1,87 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 4-((6-(1-benzil-1H- pirazol-4-carboxamido)benzofuran-3-il)metil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila, composto 10c, (0,44 g, 97 %) como um sólido marrom.

[0259] D. Uma suspensão de 4-((6-(1-benzil-1H-pirazol-4- carboxamido)benzofuran-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (composto 10c, 0,35 g, 0,678 mmol) em CH2Cl2 seco (12 ml) foi tratada com TFA (8 ml) a 0 °C. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com 2N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 25 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:9) em gel de sílica para obter 1-benzil-N- (3-(piperazin-1-ilmetil)benzofuran-6-il)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto n° 10, (0,23 g, 82 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,30-2,40 (m, 4H), 2,662,70 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,28-7,33 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H, J = 0,9, 4,2 Hz),7,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,07 (2s, 2H), 8,46 (s, 1H), 9,96 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 11 Síntese de (R)-1-benzil-N-(4-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 11

[0260] A. Uma solução de 6-bromo-1H-indola-2-carboxilato de metila (composto 11a, 2,0 g, 7,87 mmol) em DMF seco (10 ml) foi tratada com NaH (0,33 g, 8,65 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 °C e agitada na mesma temperatura por mais 30 min. A reação foi tratada com uma solução de 2,2-dióxido de (S)-5-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc- butila (composto 11b, 1,87 g, 7,87 mmol) em DMF (10 ml) em gotas na mesma temperatura. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A reação foi arrefecida com a adição de água (100 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 100 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 50 ml), salmoura (2 x 50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc: Hexanos, 1:9) em gel de sílica para obter (R)-6-bromo-1-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1H-indola-2-carboxilato de metila, composto 11c, (1,7 g, 51 %) como um sólido esbranquiçado.

[0261] B. Uma solução de (R)-6-bromo-1-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1H-indola-2-carboxilato de metila (composto 11c, 1,7 g, 4,133 mmol) em CH2Cl2 (15 ml) foi tratada com TFA (10 ml) a 0 °C. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por 3 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com 1N de solução de NaOH (50 ml) e o produto foi extraído em CH2Cl2 (3 x 50 ml). A camada de CH2Cl2 combinada foi seca (Na2SO4), o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5) em gel de sílica para obter (R)-7-bromo- 4-metil-3,4-di-hidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona, composto 11d, (0,65 g, 57 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,29 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H, J = 2,4, 6,4 Hz), 4,88-4,90 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H, J = 0,9, 3,4 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,89 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz).

[0262] C. Uma solução de Pd2(dba)3 (0,015 g, 0,026 mmol) em THF seco (5 ml) foi tratada com PtBu3 (0,32 ml, 0,107 mmol, 10 % em hexanos) à temperatura ambiente. Após agitação por 5 minutos, a reação foi tratada com uma solução de (R)-7-bromo-4-metil-3,4-di-hidropirazino[1,2- a]indol-1(2H)-ona (composto 11d, 0,15 g, 0,537 mmol) em THF seco (5 ml) seguido por LiHMDS (1,1 ml, 1,074 mmol, 1M de solução em THF). A solução resultante foi aquecida a 100 °C em um tubo vedado por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente, arrefecida com 2 N de solução de HCl (10 ml) e agitada por 10 minutos. A reação foi basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5 a 5:95) em gel de sílica para obter (R)-7-amino-4- metil-3,4-di-hidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona, composto 11e, (0,06 g, 52 %) como um sólido marrom.

[0263] D. Uma solução de (R)-7-amino-4-metil-3,4-di- hidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (composto 11e, 0,06 g, 0,278 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,062 g, 0,306 mmol) e Et3N (0,07 ml, 0,557 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HBTU (0,105 g, 0,278 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter (R)-1-benzil-N-(4-metil- 1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H- pirazol-4-carboxamida, composto n° 11, (0,025 g, 23 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,31 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,32-3,37 (m, 1H), 3,82-3,85 (m, 1H), 4,71-4,73 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 6H), 7,60 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,94 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 12 Síntese de 1-benzil-N-(1-oxo-1,2,3,4-tetra- hidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 12

[0264] A. Uma solução de 6-bromo-1H-indola-2-carboxilato de metila (composto 11a, 0,865 g, 3,404 mmol) em DMF seco (10 ml) foi tratada com tBuOK (0,57 g, 5,106 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 15 minutos. A reação foi tratada com 2-bromoacetonitrila (composto 12a, 0,47 ml, 6,808 mmol) em gotas e foi deixada em agitação por 16 horas. A reação foi arrefecida com a adição de solução de NH4Cl saturada (20 ml) e diluída com água (100 ml). O sólido marrom foi removido por filtração, lavado com água (2 x 75 ml), hexanos (25 ml) e seca sob vácuo para obter 6- bromo-1-(cianometil)-1H-indola-2-carboxilato de metila, composto 12b, (0,95 g, 95 %).

[0265] B. Uma solução de 6-bromo-1-(cianometil)-1H- indola-2-carboxilato de metila (composto 12b, 0,92 g, 3,138 mmol) em THF seco (15 ml) foi tratada com BH3,THF (15,7 ml, 15,69 mmol, 1M de solução em THF) em gotas a 0 °C. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A reação foi lentamente arrefecida com metanol (10 ml) e, então, refluxada por 30 minutos. A reação foi trazida para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5) em gel de sílica para obter 7-bromo-3,4-di-hidropirazino[1,2-a]indol- 1(2H)-ona, composto 12c, (0,27 g, 34 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (CDCl3) δ 3,79-3,81 (m, 2H), 4,204,22 (m, 2H), 6,59 (brs, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 4,2 Hz).

[0266] C. Uma solução de Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,043 mmol) em THF seco (5 ml) foi tratada com PtBu3 (0,51 ml, 0,173 mmol, 10 % em hexanos) à temperatura ambiente. Após agitação por 5 minutos, a reação foi tratada com uma solução de 7-bromo-3,4-di-hidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)- ona (composto 12c, 0,23 g, 0,867 mmol) em THF seco (5 ml) seguido por LiHMDS (1,74 ml, 1,735 mmol, 1M de solução em THF). A solução resultante foi aquecida a 100 °C em um tubo vedado por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente, arrefecida com 2 N de solução de HCl (10 ml) e agitada por 10 minutos. A reação foi basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5 a 5:95) em gel de sílica para obter 7-amino-3,4- di-hidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona, composto 12d, (0,09 g, 52 %) como um sólido marrom.

[0267] D. Uma solução de 7-amino-3,4-di- hidropirazino[1,2-a]indol-1(2H)-ona (composto 12d, 0,09 g, 0,447 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,1 g, 0,491 mmol) e Et3N (0,12 ml, 0,894 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HBTU (0,17 g, 0,447 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol-7-il)-1H-pirazol-4- carboxamida, composto n° 12, (0,008 g, 5 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ 3,62-3,64 (m, 2H), 4,18-4,20 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 6H), 7,60 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,05-8,08 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 9,93 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 13 Síntese de 1-benzil-N-(2-metil-1,2,3,4-tetra- hidrobenzofuro[3,2-c]piridin-8-il)-1H-pirazol-4- carboxamida, Composto n° 13

[0268] em óleo mineral) em THF seco (5 ml) foi tratada com 1- metilpiperidin-4-ona oxima (composto 13a, preparado de acordo com os métodos revelados no Pedido de Patente Publicado PCT n° WO 2006/108965, 1,5 g, 11,702 mmol) em THF seco (20 ml) em gotas a 0 °C. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. 1-Fluoro-4- nitrobenzeno (composto 13b, 1,36 ml, 12,872 mmol) seguido por 18-coroa-6 (0,12 g, 0,468 mmol) foram adicionados a 0 °C e a reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por mais 4 horas. A reação foi arrefecida com água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH: CH2Cl2, 2:98) em gel de sílica para obter 1-metilpiperidin-4-ona O-(4-nitrofenil) oxima, composto 13c, (2,24 g, 77 %) como um sólido amarelo.

[0269] B. 1-Metilpiperidin-4-ona O-(4-nitrofenil) oxima sólida (composto 13c, 1,0 g, 4,011 mmol) foi adicionada ao frasco contendo PPA (~50 ml) a 100 °C em porções e a agitação foi continuada na mesma temperatura por mais 3 horas. A reação foi trazida para 80 °C e diluída com água (50 ml). A reação foi, então, trazida para temperatura ambiente, basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em CH2Cl2 (3 x 50 ml). A camada de CH2Cl2 combinada foi seca (Na2SO4), o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98) em gel de sílica para obter 2-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetra- hidrobenzofuro[3,2-c]piridina, composto 13d, (0,24 g, 26 %) como um sólido amarelo.

[0270] C. Uma solução de 2-metil-8-nitro-1,2,3,4-tetra- hidrobenzofuro[3,2-c]piridina (composto 13d, 0,2 g, 0,861 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratada com níquel Raney (~50 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,41 ml, 8,611 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi refluxada por 10-15 minutos em um banho de óleo pré-aquecido e, então, trazida de volta para temperatura ambiente. A solução foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol (2 x 15 ml). A camada de metanol combinada foi evaporada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 2-metil-1,2,3,4-tetra-hidrobenzofuro[3,2- c]piridin-8-amina, composto 13e, (0,06 g, 35 %) como um sólido amarelo.

[0271] D. Uma solução de 2-metil-1,2,3,4-tetra- hidrobenzofuro[3,2-c]piridin-8-amina (composto 13e, 0,055 g, 0,271 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,06 g, 0,299 mmol) e Et3N (0,075 ml, 0,543 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HBTU (0,10 g, 0,271 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(2-metil- 1,2,3,4-tetra-hidrobenzofuro[3,2-c]piridin-8-il)-1H- pirazol-4-carboxamida, composto n° 13, (0,06 g, 57 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 2,77-2,80 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,84 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 14 Síntese de 1-benzil-N-(2-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol-8-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto n° 14

[0272] A. Uma solução de (4-nitrofenil) hidrazina (composto 14a, 3,1 g, 20,24 mmol) em 1,4-dioxano (25 ml) foi tratada com H2SO4 (2 ml) seguido por 1-metilpiperidin- 4-ona (composto 14b, 4,7 ml, 40,48 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 30 min. A reação foi trazida para temperatura ambiente, basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e seco sob vácuo para obter 1-metil-4-(2-(4-nitrofenil)hidrazono)piperidina, composto 14c, (4,5 g, 90 %) como um sólido amarelo.

[0273] B. 1-Metil-4-(2-(4- nitrofenil)hidrazono)piperidina sólida (composto 14c, 1,2 g, 4,83 mmol) foi adicionada ao frasco contendo PPA (~50 ml) a 110 °C em porções e a agitação foi continuada na mesma temperatura por mais 3 horas. A reação foi trazida para 80 °C e diluída com água (50 ml). A reação foi, então, trazida para temperatura ambiente, basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em CH2Cl2 (3 x 50 ml). A camada de CH2Cl2 combinada foi seca (Na2SO4), o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 to 3:97) em gel de sílica para obter 2-metil-8-nitro-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indola, composto 14d, (0,24 g, 22 %) como um sólido amarelo.

[0274] C. Uma solução de 2-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetra- hidro-1H-pirido[4,3-b]indola (composto 14d, 0,15 g, 0,648 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratada com níquel Raney (~50 mg) seguido por hidrato de hidrazina (0,31 ml, 6,486 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi refluxada por 10-15 minutos em um banho de óleo pré-aquecido e, então, trazida de volta para temperatura ambiente. A solução foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol (2 x 15 ml). A camada de metanol combinada foi evaporada e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 2-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol-8-amina, composto 14e, (0,12 g, 92 %) como um sólido amarelo.

[0275] D. Uma solução de 2-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol-8-amina (composto 14e, 0,11 g, 0,546 mmol), ácido 1-benzil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,12 g, 0,601 mmol) e Et3N (0,15 ml, 1,093 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HBTU (0,20 g, 0,546 mmol) à temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A reação foi diluída com 1N de solução de NaOH (50 ml), água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2:98 a 5:95) em gel de sílica para obter 1-benzil-N-(2-metil-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-pirido[4,3-b]indol-8-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto n° 14, (0,14 g, 67 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,42 (s, 3H), 2,71-2,77 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,18-7,38 (m, 7H), 7,63 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 10,70 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 15 Síntese de (R)-1-benzil-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida, Composto n° 15

[0276] A. Uma solução de metila 6-bromo-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carboxilato (composto 15a, 0,5 g, 1,96 mmol) em DMF seco (10 ml) foi tratada com NaH (0,087 g, 2,16 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 °C e agitada na mesma temperatura por mais 30 minutos. A reação foi tratada com uma solução de 2,2-dióxido de (S)-5-metil-1,2,3- oxatiazolidine-3-carboxilato de terc-butila (composto 11b, 0,49 g, 2,06 mmol) em DMF (10 ml) em gotas na mesma temperatura. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por 18 h. A reação foi arrefecida com a adição de água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 25 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e obteve o produto bruto, (R)-6-bromo-1-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan- 2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato de metila, composto 15b, (0,75 g, 92 %) como sólido esbranquiçado, que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0277] B. Uma solução de (R)-6-bromo-1-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-2-carboxilato de metila (composto 15b, 0,75 g, 1,82 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) foi tratada com TFA (5 ml) a 0 °C. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por 3 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com solução saturada de NaHCO3 (50 ml) e o produto foi extraído em CH2Cl2 (3 x 50 ml). A camada de CH2Cl2 combinada foi seca (Na2SO4), o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH: CH2Cl2, 0:100 a 10:90) em gel de sílica para obter (R)-2-bromo-9-metil-8,9-di- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona, composto 15c, (0,185 g, 36 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,46 (d, 3H, J = 3,0 Hz), 3, 42-3,45 (m, 1H), 3,93 (dd, 1H, J = 4,8, 12,6 Hz), 5,02-5,04 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz).

[0278] C. Uma solução de Pd2(dba)3 (0,024 g, 0,014 mmol) em THF seco (5 ml) foi tratada com PtBu3 (0,5 ml, 0,167 mmol, 10 % em hexanos) à temperatura ambiente. Após agitação por 5 minutos, a reação foi tratada com uma solução de (R)-2-bromo-9-metil-8,9-di- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona (composto 15c, 0,235 g, 0,839 mmol) em THF seco (10 ml) seguido por LiHMDS (1,7 ml, 1,678 mmol, 1M de solução em THF). A solução resultante foi aquecida a 100 °C em um tubo vedado por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente, arrefecida com 2 N de solução de HCl (10 ml) e agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) e material de partida recuperado (0,09 g, 38 %). A camada aquosa foi basificada com 4N de solução de NaOH e o produto foi extraído em clorofórmio (4 x 30 ml). A camada de clorofórmio combinada foi lavada com salmoura (25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 2,5:97,5 a 10:90) em gel de sílica para obter (R)-2-amino- 9-metil-8,9-di-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin- 6(7H)-ona, composto 15d, (0,09 g, 50 %) como um sólido marrom. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,28 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 3,283,32 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H, J = 4,8, 12,6 Hz), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,35 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz).

[0279] D. Uma solução de (R)-2-amino-9-metil-8,9-di- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona (composto 15d, 0,04 g, 0,185 mmol), ácido 1-benzil-1H- pirazol-4-carboxílico (composto 1c, 0,038 g, 0,185 mmol) e di-isopropil etilamina (0,043 g, 1,8 mmol) em DMF seco (3 ml) foi tratada com HATU (0,078 g, 0,2 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 72 h. A reação foi diluída com água (20 ml) e o produto foi extraído em clorofórmio (3 x 25 ml). A camada de clorofórmio combinada foi seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 10:90) em gel de sílica para obter (R)-1-benzil-N-(9-metil- 6-oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto n° 15, (0,015 g, 20 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO- d6) δ 1,36 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,813,85 (m, 1H), 4,90-4,92 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H), 8,02-8,19 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,56 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 16 Síntese de (R)-N-(1-(3-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9- metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida, Composto n° 16

[0280] A. Uma solução de 4-nitropirazol (composto 16a, 0,27 g, 2,45 mmol) e (3-(bromometil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 16b, 0,586 g, 2,04 mmol) em acetona (10 ml) foi tratada com carbonato de potássio (0,563 g, 4,08 mmol) e aquecida para temperatura de refluxo por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado em rotavapor. A reação foi diluída com a adição de água (30 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 25 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de coluna com o uso de 10-30 % de acetato de etila em hexanos e (3-((4-nitro-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila obtido, composto 16c, (0,56 g, 95 %) como sólido esbranquiçado, que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0281] B. Uma solução de (3-((4-nitro-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 16c, 0,2 g, 0,69 mmol) em etanol (2 ml) e água (1,5 ml) foi tratada com ferro (0,115 g, 2,06 mmol) seguido por ácido acético (0,042 g, 0,69 mmol). A mistura de reação foi aquecida para temperatura de refluxo por 2 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado em rotavapor. A reação foi diluída com a adição de água (10 ml) e o pH foi ajustado para pH 7-8 com o uso de solução de bicarbonato sódio saturada. O produto foi extraído em diclorometano (2 x 10 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto, (3-((4-amino- 1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butila, composto 16d, (0,105 g, 58,6 %) foi obtido como sólido marrom claro, que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0282] C. Uma solução de ácido (R)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxílico (composto 16e, preparado de acordo com os métodos revelados no Pedido de Patente Publicado PCT n° WO 2011/071725, 0,09 g, 0,367 mmol), (3-((4-amino-1H-pirazol- 1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 16d, 0,105 g, 0,404 mmol) e di-isopropil etilamina (0,153 g, 0,404 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HATU (0,085 g, 0,66 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a reação foi diluída com água (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 20 ml). A camada de acetato de etila combinada foi seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 10:90) em gel de sílica para obter (R)-(3-((4-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc- butila, composto 16f, (0,105 g, 55 %) como um sólido esbranquiçado.

[0283] D. Uma solução de (R)-(3-((4-(9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 16f 0,1 g, 0,194 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi tratada com TFA (1 ml) à temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com 2N de solução de NaOH e o produto foi extraído em diclorometano (2 x 15 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 10:90) em gel de sílica para obter (R)-N-(1-(3-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida, composto n° 16 (0,065 g, 80,7 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,42 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,46-3,49 (m, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,26-5,28 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,77-6,79 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,21 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,35 (d, 1H, J = 4,8Hz), 10,67 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 17 Síntese de (R)-N-(1-(2-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9- metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida, Composto n° 17

[0284] A. Uma solução de 4-nitropirazol (composto 16a, 0,236 g, 2,09 mmol) e (2-(bromometil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 17a, 0,5 g, 1,74 mmol) em acetona (10 ml) foi tratada com carbonato de potássio (0,48 g, 3,48 mmol) e aquecida para temperatura de refluxo por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado em rotavapor. A reação foi diluída com a adição de água (30 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 25 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de coluna com o uso de 10-30 % de acetato de etila em hexanos e (2-((4-nitro-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila obtido, composto 17b, (0,48 g, 95 %) como sólido esbranquiçado, que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0285] B. Uma solução de (2-((4-nitro-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 17b, 0,2 g, 0,69 mmol) em etanol (7 ml) e água (4 ml) foi tratada com ferro (0,115 g, 2,06 mmol) seguido por ácido acético (0,042 g, 0,69 mmol). A mistura de reação foi aquecida para temperatura de refluxo por 2 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado em rotavapor. A reação foi diluída com a adição de água (10 ml) e o pH foi ajustado para pH 7-8 com o uso de solução de bicarbonato sódio saturada. O produto foi extraído em diclorometano (2 x 10 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e (2-((4-amino-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila bruto, composto 17c, (0,17 g, 94 %) foi obtido como sólido laranja, que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0286] C. Uma solução de ácido (R)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxílico (composto 16e, 0,09 g, 0,367 mmol), (2-((4- amino-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 17c, 0,105 g, 0,404 mmol) e di-isopropil etilamina (0,153 g, 0,404 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HATU (0,085 g, 0,66 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a reação foi diluída com água (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 20 ml). A camada de acetato de etila combinada foi seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 6:94) em gel de sílica para obter (R)-(2-((4-(9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamido)-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila, composto 17d, (0,16 g, 84,6 %) como um sólido marrom claro.

[0287] D. Uma solução de (R)-(2-((4-(9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 17d, 0,16 g, 0,31 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi tratada com TFA (1 ml) à temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com 2N de solução de NaOH e o produto foi extraído em diclorometano (2 x 15 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 8:92) em gel de sílica para obter (R)- N-(1-(2-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida, composto n° 17, (0,08 g, 62 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,41 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,45-3,48 (m, 1H), 3,88-3,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,22-5,28 (m, 1H), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,67-6,68 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,4Hz), 8,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 10,64 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 18 Síntese de (R)-N-(1-(4-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9- metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida, Composto nº 18

[0288] A. Uma solução de 4-nitropirazol (composto 16a, 0,236 g, 2,09 mmol) e (4-(bromometil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 18a, 0,5 g, 1,74 mmol) em acetona (10 ml) foi tratada com carbonato de potássio (0,48 g, 3,48 mmol) e aquecida para temperatura de refluxo por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado em rotavapor. A reação foi diluída com a adição de água (30 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 25 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de coluna com o uso de 10-30 % de acetato de etila em hexanos e (4-((4-nitro-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila obtido, composto 18b, (0,46 g, 91 %) como líquido espesso amarelo claro, que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0289] B. Uma solução de (4-((4-nitro-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 18b, 0,2 g, 0,69 mmol) em etanol (5 ml) e água (2 ml) foi tratada com ferro (0,115 g, 2,06 mmol) seguido por ácido acético (0,042 g, 0,69 mmol). A mistura de reação foi aquecida para temperatura de refluxo por 2 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado em rotavapor. A reação foi diluída com a adição de água (10 ml) e o pH foi ajustado para pH 7-8 com o uso de solução de bicarbonato sódio saturada. O produto foi extraído em diclorometano (2 x 10 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o (4-((4-amino-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila bruto, composto 18c, (0,17 g, 94 %) foi obtido como sólido laranja, que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0290] C. Uma solução de ácido (R)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxílico (composto 16e, 0,09 g, 0,367 mmol), (4-((4- amino-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 18c, 0,105 g, 0,404 mmol) e di-isopropil etilamina (0,153 g, 0,404 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HATU (0,085 g, 0,66 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a reação foi diluída com água (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 20 ml). A camada de acetato de etila combinada foi seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 6:94) em gel de sílica para obter (R)-(4-((4-(9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamido)-1H-pirazol-1- il)metil)fenil)carbamato de terc-butila, composto 18d, (0,167 g, 88,8 %) como um sólido esbranquiçado.

[0291] D. Uma solução de (R)-(4-((4-(9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 18d, 0,158 g, 0,306 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi tratada com TFA (1 ml) à temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com 2N de solução de NaOH e o produto foi extraído em diclorometano (2 x 15 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 8:92) em gel de sílica para obter (R)- N-(1-(4-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida, composto n° 18, (0,065 g, 80,7 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,42 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 3,45-3,48 (m, 1H), 3,89-3,92 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,27-5,29 (m, 1H), 6,52-6,54 (m, 2H), 6,77-6,79 (m, 2H), 7,0-7,02 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,8Hz), 8,07 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 7,8Hz), 8,34 (d, 1H, J = 4,8Hz), 10,61 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 19 Síntese de (R)-1-(3-aminobenzil)-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida, Composto n° 19

[0292] A. Uma solução de 1H-pirazol-4-carboxilato de etila (composto 19a, 0,25 g, 1,78 mmol) e (3- (bromometil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 16b, 0,51 g, 1,78 mmol) em acetona (10 ml) foi tratada com carbonato de potássio (0,48 g, 3,48 mmol) e aquecida para temperatura de refluxo por 3 horas. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado em rotavapor. A reação foi diluída com a adição de água (30 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 25 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de coluna com o uso de 10-30 % de acetato de etila em hexanos e 1-(3- ((terc-butoxicarbonil)amino)benzil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila obtido, composto 19b, (0,635 g, 100 %) como sólido esbranquiçado, que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0293] B. Uma solução de 1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)benzil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (composto 19b, 0,635 g, 1,78 mmol) em metanol (20 ml) e água (10 ml) foi tratada com LiOH.H2O (0,15 g, 3,55 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi evaporado em rotavapor. A reação foi diluída com a adição de água (10 ml) e o pH foi ajustado para pH 5 com o uso de ácido acético. O produto foi extraído em diclorometano (2 x 10 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)benzil)-1H- pirazol-4-carboxílico bruto, composto 19c, (0,525 g, 90 %) foi obtido como sólido branco, que foi usado diretamente na próxima etapa.

[0294] C. Uma solução de (R)-2-amino-9-metil-8,9-di- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-6(7H)-ona (composto 15d, 0,08 g, 0,24 mmol), ácido 1-(3-((terc- butoxicarbonil)amino)benzil)-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 19c, 0,53 g, 0,24 mmol) e di-isopropil etilamina (0,075 g, 0,57 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com BOP (0,212 g, 0,48 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à de temperatura de 50 °C por 7 dias, a reação foi diluída com água (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 20 ml). A camada de acetato de etila combinada foi seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 5:95) em gel de sílica para obter (R)-(3-((4-((9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2- il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butila, composto 19d, (0,008 g, 6,4 %) como um sólido marrom claro.

[0295] D. Uma solução de (R)-(3-((4-((9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin- 2-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butila (composto 19d, 0,008 g, 0,0155 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi tratada com TFA (0,5 ml) à temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com 2N de solução de NaOH e o produto foi extraído em diclorometano (2 x 10 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (5 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 6:94) em gel de sílica para obter (R)- 1-(3-aminobenzil)-N-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida, composto n° 19, (0,003 g, 46 %) como um sólido marrom claro. 1H RMN (CDCl3) δ 1,43 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 3,39-3,42 (m, 1H), 3,92-3,96 (m, 1H), 4,85-4,90 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 6,50 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,58-6,61 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,91-7,98 (m, 3H), 8,13 (d, 1H, J = 8,8 Hz). EXEMPLO SINTÉTICO 20 Síntese de (R)-9-metil-N-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)- 1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida, Composto n° 20

[0296] A. Uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (0,5 g, 4,421 mmol), (1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,57 g, 4,421 mmol) e trifenilfosfina (1,27 g, 4,863 mmol) em THF seco (20 ml) foi tratada com DTAD (1,22 g, 5,305 mmol) à temperatura ambiente e foi agitada por mais 4 h. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano para MeOH: Diclorometano, 1:99 a 5:95 para 2M de NH3 em MeOH: diclorometano, 5:95 a 1:9) em gel de sílica para obter o composto do título (0,34 g, 34 %) como um sólido esbranquiçado.

[0297] B. Uma solução de 1-metil-4-((4-nitro-1H-pirazol- 1-il)metil)piperidina (0,33 g, 1,471 mmol) em metanol (5 ml) foi tratada com paládio em carbono (0,05 g) e purgada com gás hidrogênio. O frasco foi evacuado e preenchido com gás hidrogênio (três vezes) e agitado sob atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) por mais 3 h. A reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com metanol (3 x 20 ml). A camada de metanol combinada foi evaporada para obter o composto do título (0,27 g, 95 %) como um sólido marrom claro. 1H RMN (CDCl3) δ 1,24-1,28 (m, 2H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,81-1,87 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,78-2,84 (m, 4H), 3,82 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,12 (s, 1H).

[0298] C. Uma solução de ácido (R)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxílico (0,05 g, 0,203 mmol), 1-((1-metilpiperidin-4- il)metil)-1H-pirazol-4-amina (0,04 g, 0,203 mmol) e DIPEA (0,06 ml, 0,366 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HATU (0,09 g, 0,234 mmol) à temperatura ambiente e agitada por mais 24 h. A reação foi diluída com água (50 ml), basificada com 2 N de solução de NaOH (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2 M NH3 em MeOH: Diclorometano, 5:95 a 1:9) em gel de sílica para obter o composto do título (0,06 g, 71 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,34-1,43 (m, 2H), 1,43 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 1,61 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 1,95 (brs, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,13-3,50 (m, 5H), 3,91 (dd, 1H, J = 2,1, 6,4 Hz), 4,06 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 5,275,29 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 0,3 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,62 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 21 Síntese de (R)-N-(2-carbamoilfenil)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida, Composto n° 21

[0299] Uma solução de ácido (R)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxílico (0,05 g, 0,203 mmol), 2-aminobenzamida (0,027 g, 0,203 mmol) e DIPEA (0,06 ml, 0,366 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HATU (0,09 g, 0,234 mmol) à temperatura ambiente e agitada por mais 24 h. A reação foi diluída com água (50 ml), basificada com 2 N de solução de NaOH (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2 M NH3 em MeOH: Diclorometano, 5:95 a 1:9) em gel de sílica para obter o composto do título (19 mg, 26%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,51 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,47-3,50 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 5,19-5,21 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H, J = 0,6, 3,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,26 (brs, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,78 (dd, 1H, J = 0,3, 4,2 Hz), 13,48 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 22 Síntese de (R)-9-metil-6-oxo-N-(1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-4-il)-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida, Composto n° 22

[0300] A. Uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (5,0 g, 44,216 mmol) e 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benzeno (11,09 g, 46,427 mmol) em acetona (100 ml) foi tratada com carbonato de potássio (30,5 g, 221,082 mmol) e aquecida à temperatura de refluxo por 2 h. A reação foi trazida para temperatura ambiente; o sólido foi removido por filtração e lavado com diclorometano (3 x 35 ml). A camada orgânica combinada foi evaporada e o produto bruto foi lavado com hexanos para obter o composto do título (12,0 g, quantitativa) como um sólido branco.

[0301] B. Uma solução de 4-nitro-1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-pirazol (2,1 g, 7,743 mmol) em etanol (30 ml) e água (25 ml) foi tratada com ferro (1,29 g, 23,229 mmol) seguido por ácido acético (0,44 ml, 7,743 mmol) e a reação foi aquecida à temperatura de refluxo por 2 h. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. A reação foi basificada com 1 N solução de NaOH e o produto foi extraído em diclorometano (3 x 50 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2 M NH3 em MeOH: Diclorometano, 5:95) em gel de sílica para obter o composto do título (1,75 g, 94 %) como um sólido vermelho-alaranjado.

[0302] C. Uma solução de ácido (R)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxílico (0,05 g, 0,203 mmol), 1-(4- (trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-4-amina (0,049 g, 0,203 mmol) e DIPEA (0,06 ml, 0,366 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HATU (0,09 g, 0,234 mmol) à temperatura ambiente e agitada por mais 24 h. A reação foi diluída com água (50 ml), basificada com 2 N de solução de NaOH (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2 M NH3 em MeOH: Diclorometano, 5:95 a 1:9) em gel de sílica para obter o composto do título (65 mg, 68%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,44 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,47-3,50 (m, 1H), 3,90-3,93 (m, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,29-8,37 (m, 3H), 10,70 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 23 Síntese de (R)-N-(1-(2,4-difluorobenzil)-1H-pirazol-4-il)- 9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida, Composto n° 23

[0303] A. Uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (3,0 g, 26,529 mmol) e 1-(bromometil)-2,4-difluorobenzeno (5,76 g, 27,856 mmol) em acetona (60 ml) foi tratada com carbonato de potássio (18,33 g, 132,649 mmol) e aquecida à temperatura de refluxo por 2 h. A reação foi trazida para temperatura ambiente; o sólido foi removido por filtração e lavado com diclorometano (3 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi evaporada e o produto bruto foi lavado com hexanos para obter o composto do título (6,3 g, quantitativa) como um sólido esbranquiçado.

[0304] B. Uma solução de 1-(2,4-difluorobenzil)-4-nitro- 1H-pirazol (2,1 g, 8,779 mmol) em etanol (25 ml) e água (20 ml) foi tratada com ferro (1,47 g, 26,339 mmol) seguido por ácido acético (0,5 ml, 8,779 mmol) e a reação foi aquecida à temperatura de refluxo por 2 h. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. A reação foi basificada com 1 N solução de NaOH e o produto foi extraído em diclorometano (3 x 50 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2 M NH3 em MeOH: Diclorometano, 5:95) em gel de sílica para obter o composto do título (1,42 g, 78 %) como um sólido vermelho escuro.

[0305] C. Uma solução de ácido (R)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxílico (0,05 g, 0,203 mmol), 1-(2,4-difluorobenzil)- 1H-pirazol-4-amina (0,043 g, 0,203 mmol) e DIPEA (0,06 ml, 0,366 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HATU (0,09 g, 0,234 mmol) à temperatura ambiente e agitada por mais 24 h. A reação foi diluída com água (50 ml), basificada com 2 N de solução de NaOH (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2 M NH3 em MeOH: Diclorometano, 5:95 a 1:9) em gel de sílica para obter o composto do título (40 mg, 45 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,43 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,47-3,50 (m, 1H), 3,90-3,93 (m, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 7,09-7,37 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,25-8,37 (m, 3H), 10,68 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 24 Síntese de (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-5-cloro-9- metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida, Composto n° 24

[0306] A. Uma suspensão de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 2,6-dicarboxilato de dietila (0,102 g, 0,388 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi tratada com N-clorosuccinamida (0,062 g, 0,466 mmol) e a solução resultante foi agitada a 60 oC por 24 h. A reação foi trazida para temperatura ambiente, diluída com água (50 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (2 x 25 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com salmoura (20 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna rápida (EtOAc: Hexanos, 1:9 a 1:4) em gel de sílica para obter o composto do título (0,1 g, 87 %) como um óleo incolor.

[0307] B. Uma solução de 3-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-2,6-dicarboxilato de dietila (0,1 g, 0,337 mmol) em DMF seco (3 ml) foi tratada com hidreto de sódio (14,2 mg, 0,370 mmol, 60 % em óleo mineral) a 0 oC. A reação foi trazida para temperatura ambiente e agitada por 30 min. Uma solução de 2,2-dióxido de (S)-5-metil-1,2,3-oxatiazolidine- 3-carboxilato de terc-butila (83 mg, 0,353 mmol) em DMF seco (2 ml) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A reação foi diluída com água (30 ml), acidificada com 0,5 M de ácido cítrico (20 ml) e o produto foi extraído em éter dietílico (2 x 25 ml). A camada de éter dietílico combinada foi lavada com água (25 ml), salmoura (20 ml) e seca (Na2SO4). Éter dietílico foi evaporado para obter o composto do título (0,12 g, 79 %) como um óleo.

[0308] C. Uma solução de (R)-1-(1-((terc- butoxicarbonil)amino)propan-2-il)-3-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-2,6-dicarboxilato de dietila (0,12 g, 0,264 mmol) em metanol (5 ml) foi tratada com 4 M de HCl em 1,4- dioxano (0,33 ml, 1,321 mmol) à temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. O solvente foi evaporado, o produto bruto foi retirado em diclorometano (50 ml) e lavado com solução saturada de NaHCO3 (20 ml). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano (2 x 20 ml). A camada de diclorometano combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado para obter o composto do título bruto (76 mg, 82 %) como um sólido amarelo claro.

[0309] D. Uma solução de (R)-1-(1-aminopropan-2-il)-3- cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2,6-dicarboxilato de dietila (76 mg, 0,214 mmol) em etanol (3 ml) foi tratada com carbonato de potássio (89 mg, 0,644 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 60 oC por mais 16 h. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi diluído com água (15 ml), acidificado com ácido cítrico e o produto foi extraído em diclorometano (3 x 20 ml). A camada de diclorometano combinada foi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado para obter o composto do título (50 mg, 83 %) como um sólido esbranquiçado.

[0310] E. Uma solução de ácido (R)-5-cloro-9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxílico (0,05 g, 0,178 mmol), 1-benzil-1H- pirazol-4-amina (0,03 g, 0,178 mmol) e DIPEA (0,056 ml, 0,321 mmol) em DMF (5 ml) foi tratada com HATU (0,078 g, 0,205 mmol) à temperatura ambiente e agitada por mais 24 h. A reação foi diluída com água (50 ml), basificada com 2 N de solução de NaOH (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2 M NH3 em MeOH: Diclorometano, 5:95 a 1:9) em gel de sílica para obter o composto do título (40 mg, 45 %) como um sólido castanho-amarelado. 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,44 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,45-3,47 (m, 1H), 3,90-3,93 (m, 1H), 5,32-5,36 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,24-8,28 (m, 2H), 8,45 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 10,73 (s, 1H). EXEMPLO SINTÉTICO 25 Síntese de sal de cloridrato de (R)-N-(1-(4-aminobenzil)- 1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida, Composto n° 25

[0311] A. Uma solução do Composto 18 (1,0 equivalente) em MeOH foi tratada com HCl em éter (1M de solução, 1,5 equivalente) à temperatura ambiente e agitada por 30 min. O solvente foi evaporado e seco sob vácuo para obter o Composto 25. EXEMPLO SINTÉTICO 26 Síntese de sal de cloridrato de (R)-N-(1-(4- (aminometil)benzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida, Composto n° 26

[0312] A. Uma solução de 4-nitro-1H-pirazol (0,23 g, 2,048 mmol) e (4-(bromometil)benzil)carbamato de terc- butila (0,615 g, 2,048 mmol) em acetona (10 ml) foi tratada com carbonato de potássio (0,85 g, 6,145 mmol) e aquecida à temperatura de refluxo por 2 h. A reação foi trazida para temperatura ambiente; o sólido foi removido por filtração e lavado com diclorometano (3 x 25 ml). A camada orgânica combinada foi evaporada e o produto bruto foi lavado com hexanos para obter o composto do título (0,68 g, quantitativa) como um sólido esbranquiçado.

[0313] B. Uma solução de (4-((4-nitro-1H-pirazol-1- il)metil)benzil)carbamato de terc-butila (0,68 g, 2,045 mmol) em etanol (10 ml) e água (7 ml) foi tratada com ferro (0,34 g, 6,137 mmol) seguido por ácido acético (0,12 ml, 2,045 mmol) e a reação foi aquecida à temperatura de refluxo por 2 h. A reação foi trazida para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. A reação foi basificada com 1 N solução de NaOH e o produto foi extraído em diclorometano (3 x 50 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2 M NH3 em MeOH: Diclorometano, 5:95) em gel de sílica para obter o composto do título (0,45 g, 73 %) como um sólido marrom.

[0314] C. Uma solução de ácido (R)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxílico (0,11 g, 0,448 mmol), (4-((4-amino-1H- pirazol-1-il)metil)benzil)carbamato de terc-butila (0,135 g, 0,448 mmol) e DIPEA (0,14 ml, 0,807 mmol) em DMF seco (5 ml) foi tratada com HATU (0,196 g, 0,515 mmol) à temperatura ambiente e agitada por mais 24 h. A reação foi diluída com água (50 ml), basificada com 2 N de solução de NaOH (20 ml) e o produto foi extraído em acetato de etila (3 x 50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água (2 x 25 ml), salmoura (50 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2 M NH3 em MeOH: Diclorometano, 1:99 a 5:95) em gel de sílica para obter o composto do título (170 mg, 72 %) como um sólido marrom claro. D. Uma solução de x(R)-(4-((4-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamido)-1H-pirazol-1-il)metil)benzil)carbamato de terc-butila (0,17 g, 0,32 mmol) em CH2Cl2 (6 ml) foi tratada com TFA (4 ml) à temperatura ambiente e agitada por mais 2 h. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi basificado com 2N de solução de NaOH e o produto foi extraído em diclorometano (2 x 15 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (2M de NH3 em MeOH: CH2Cl2, 1:99 a 1:9) em gel de sílica para obter (R)- N-(1-(4-(aminometil)benzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina- 2-carboxamida (0,13 g, 95 %) que foi convertido no sal de monocloridrato, Composto 26, pelo procedimento descrito no Exemplo 25. Espectro de 1H RMN para o Composto 26 (DMSO-d6) δ 1,42 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,88-4,01 (m, 3H), 5,27-5,35 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,24-8,41 (m, 6H), 10,68 (s, 1H).

[0315] De uma maneira similar como descrito acima nos Exemplos Sintéticos 1-26, mas com o uso dos materiais de partida apropriadamente substituídos, os seguintes compostos são preparados: (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-9-metil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9-isopropil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (S)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9-trifluorometil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6'-oxo-7',8'-di-hidro-6'H- espiro[ciclopropano-1,9'-pirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina]-2'-carboxamida; (R)-N-(1-(4-metilpiperazinil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; (S)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9-isopropil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9-trifluorometil-6-oxo- 6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9,9-dimetil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (S)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-3- carboxamida; (S)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (S)-1-benzil-N-(6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il)-1H- pirazol-4-carboxamida; (S)-1-benzil-N-(6-metil-9-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxamida; (R)-5-fluoro-9-metil-N-(1-((4-metilpiperazin-1-il)metil)- 1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (R)-5-fluoro-9-metil-N-(1-((1-metilpiperidin-4-il)metil)- 1H-pirazol-4-il)-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2- carboxamida; (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-6-metil-9-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirrolo[1,5-a:2,3-b']dipirazina-3- carboxamida. (R)-1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-3-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2- il)ureia; e (R)-1-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-3-(9-metil-6-oxo-6,7,8,9- tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazin-2- il)guanidina.

PROCEDIMENTO SINTÉTICO GERAL O procedimento geral para converter os compostos em forma de base livre em sais de mono ou dicloridrato:

[0316] Uma solução de um composto descrito no presente documento como uma base livre (1,0 equivalente) em MeOH ou uma mistura de MeOH:CH2Cl2 (3:2) foi tratada com HCl em éter (1M de solução, 1,5 equivalente para sal de monocloridrato e 3,0 equivalente para sal de dicloridrato) à temperatura ambiente e agitada por mais 30 minutos na mesma temperatura. O solvente foi evaporado e seco sob vácuo para obter o sal de mono ou dicloridrato requerido da base livre correspondente.

EXEMPLOS BIOLÓGICOS

[0317] Vários conjuntos de procedimentos são conhecidos na técnica para testar a atividade dos compostos descritos no presente documento em vários ensaios in vitro e in vivo. Para que a invenção descrita no presente documento possa ser mais completamente entendida, os seguintes Exemplos Biológicos são apresentados. Deve ficar entendido que esses exemplos são apenas para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes desta invenção de qualquer maneira.

EXEMPLO BIOLÓGICO 1 Ensaios de quinase para determinar a relação de atividade de estrutura (RAE) de inibidores de RSK

[0318] As condições de ensaio para o alvo de quinase RSK2 foram otimizadas para produzir atividade enzimática aceitável. Além disso, os ensaios foram otimizados para gerar razão de sinal para ruído alta.

[0319] Os ensaios de radioisótopo (SignalChem) foram realizados para a avaliação do perfilamento de alvo de quinase e todos os ensaios foram realizados em uma área de trabalho radioativa designada. Os alvos de quinase foram RSK1, RSK2, RSK3, RSK4 e MK2. Os ensaios de quinase (em duplicata) foram realizados a 30 °C por 15 minutos em um volume final de 25 μl de acordo com a seguinte receita de reação de ensaio: Componente 1: 5 μl de alvo de quinase ativo diluído (100 ng por reação) Componente 2: 5 μl de substrato de peptídeo (0,5 μg por reação) (para RSK1, RSK2, RSK3 e RSK4, substrato de S6K RSK foi usado; para MK2, HSP27tide foi usado) Componente 3: 5 μl de tampão de ensaio de quinase Componente 4: 5 μl de composto descrito no presente documento (várias concentrações: 0, 0,1, 1, 10, 100 ou 1000 nM ou 1, 3, 10, 30, 100, 300 nM) Componente 5: 5 μl de 33P-ATP (5 μM de solução de estoque, 0,8 μCi; 20 μM de concentração final)

[0320] O ensaio foi iniciado pela adição de 33P-ATP e a mistura de reação incubada a 30 °C por 15 minutos. Após o período de incubação, o ensaio foi terminado pelo manchamento de 10 μl da mistura de reação sobre placa Multiscreen fosfocelulose P81. A placa Multiscreen fosfocelulose P81 foi lavada 3 vezes por aproximadamente 15 minutos cada em uma solução de ácido fosfórico a 1 %. A radioatividade na placa P81 foi contada na presença de fluido de cintilação em um contador de cintilação Trilux.

[0321] Os controles brutos foram configurados para cada quinase-alvo que incluiu todos os componentes do ensaio, exceto a adição do substrato apropriado (que foi substituído por volume igual de tampão de diluição de ensaio). A atividade corrigida para cada quinase-alvo foi determinada pela remoção do valor de controle bruto.

[0322] Os compostos descritos no presente documento, quando testados no ensaio de radioisótopo descrito acima, demonstraram a capacidade de inibir RSK2 como mostrado abaixo na Tabela 2: Tabela 2

[0323] Existem quatro isoformas de RSK; RSK1, RSK2, RSK3 e RSK4. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são ativos contra todas as isoformas de RSK. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento são ativos contra as isoformas RSK1, RSK3 e RSK4 (Tabelas 3 e 4). Tabela 3 Tabela 4

EXEMPLO BIOLÓGICO 2 Avaliações de solubilidade

[0324] A solubilidade é uma propriedade importante para candidatos de fármaco terapêutico. A baixa solubilidade pode levar à biodisponibilidade lenta resultando em aplicação de fármaco subideal. Isso também pode impedir a avaliação de agentes de teste em animais, devido ao fato de que a concentração (concentrações) necessária para alcançar o efeito desejado não pode ser alcançada para baixa solubilidade. Para avaliações de solubilidade, as moléculas pequenas que alvejam RSK foram comparadas. Para essas avaliações, 100 mM de soluções dos compostos dissolvidos em DMSO foram diluídas em meios de crescimento DMEM (Life Technologies) suplementados com soro bovino fetal (FBS, Life Technologies) e 100 unidades/ml de penicilina e 100 unidades/ml de estreptomicina (Life Technologies) para produzir soluções de 20 mg/ml. Uma vez diluídas, as soluções foram submetidas a vórtice e examinadas em relação à formação de precipitados. Para os compostos que permaneceram em solução, o pH foi determinado com o uso de tiras de teste de pH (BDH Analytical Chemicals). Para o Composto 26, uma solução de 100 mM do composto dissolvida em DMSO foi diluída em solução salina tamponada com fosfato (Life Technologies) para produzir uma solução de 20 mg/ml. O estoque de 20 mg/kg foi escolhido devido ao fato de que essa é a extremidade superior do que seria exigido para dosar camundongos para uma faixa de estudos incluindo MTD, PK, PD e eficácia. O pH dessa solução foi determinado como sendo 2, como anteriormente descrito. Subsequentemente, 4M de NaOH foi adicionado e o composto permaneceu em solução a um pH igual a 9. Em concentrações altas, alguns inibidores de RSK foram altamente solúveis enquanto outros não foram. o composto 0 é (R)-N-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida. O Composto 0 não foi solúvel, enquanto que os Compostos 18, 20, 21, 25 e 26 foram solúveis sob as mesmas condições (Tabela 5). Tabela 5

EXEMPLO BIOLÓGICO 3 Ensaio de Inibição de Crescimento Monocamada

[0325] Para perfilamento de citotoxicidade de inibidores de quinase RSK2 de molécula pequena contra linhagens celulares de câncer de mama, os compostos da invenção ou controle de veículo (DMSO, Life Technologies) foram diluídos em meios em placas de 96 cavidades (Grenier Bio- One) em triplicata em concentrações finais de 0,1953125, 0,390625, 0,78125, 1,5625, 3,125, 6,25,12,5, 25 e 50 μM. 1 X 103 células por cavidade foram propagadas para um volume final de 200 μl por cavidade e as placas foram incubadas por 5 dias a 37 °C em um incubador umidificado com 5 % de CO2. Após o período de incubação, a sobrevivência celular foi quantificada por ensaio Alamar blue (Life Technologies). Em suma, os meios de cada cavidade foram substituídos por 100 μl de solução salina com tampão de fosfato (PBS, Life Technologies) e as células foram incubadas com 5 % de Alamar blue, que incorpora um indicador redox particular que altera a cor em resposta à atividade metabólica, por até 2 horas. Durante esse período de incubação, a absorbância a 570 nm e 600 nm foi medida em vários pontos no tempo, dependendo da linhagem celular ou da amostra. O percentual de sobrevivência foi calculado pela comparação da razão de absorbância da cavidade de teste com a cavidade de controle multiplicada em 100 %, como indicado na seguinte fórmula:

[0326] A seguir, as placas foram preparadas para coloração de violeta cristal. Para começar, 100 μl de uma solução de formaldeído a 8 % (Alfa Aesar) diluída em PBS foi adicionado a cada cavidade e as placas foram armazenadas a 4 °C durante a noite. A seguir, a solução de formaldeído foi descartada e as cavidades foram lavadas com 200 μl de água ultrapura por cavidade três vezes. A seguir, 50 μl de uma solução de violeta cristal a 0,5 % (0,5 % p/v de violeta cristal (Alfa Aesar), 25 % de metanol (VWR)) foi adicionado a cada cavidade e incubado à temperatura ambiente por 20 minutos. A solução de violeta cristal foi descartada e as cavidades foram lavadas com 200 μl de água ultrapura por cavidade três vezes. A seguir, 50 μl de 5 % de dodecil sulfato de sódio (SDS) (Alfa Aesar) foram adicionados a cada cavidade e a absorbância a 590 nm foi medida. Similar ao ensaio Alamar blue, o percentual de sobrevivência foi calculado pela comparação da razão de absorbância da cavidade de teste para a cavidade de controle multiplicada por 100 %.

A. Resultados de Ensaio Alamar Blue:

[0327] Os compostos representativos descritos no presente documento foram testados no ensaio Alamar blue em relação a linhagens celulares de câncer de mama MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM149, SUM149-PTXR, MDA-MB-435, HCC1143, 4T1 e T47D. Os valores IC50 dos compostos quando testados por 5 dias são fornecidos abaixo nas Tabelas 6A e 6B. Em todos os casos, uma dose única foi dada no dia 1 do experimento. A capacidade citotóxica de compostos representativos em relação a linhagens celulares de câncer de mama MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM149 e 4T1 são mostrados nas Figuras 1, 2, 3 e 4, respectivamente. Tabela 6A + = Mutante de BRCA Tabela 6B + = Mutante de BRCA

B. Resultados do Ensaio de Violeta Cristal:

[0328] Os compostos representativos descritos no presente documento foram testados no ensaio de violeta cristal em relação a linhagens celulares de câncer de mama MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM149, SUM149-PTXR, MDA-MB-435, HCC1143, 4T1 e T47D. Os valores IC50 dos compostos quando testados por 5 dias são fornecidos abaixo nas Tabelas 7A e 7B. Em todos os casos, uma dose única foi dada no dia 1 do experimento. A capacidade citotóxica de compostos representativos em relação a linhagens celulares de câncer de mama MDA-MB-231, MDA-MB-468, SUM149 e 4T1 são mostrados nas Figuras 5, 6, 7 e 8, respectivamente. A supressão de crescimento completa (100 %) foi alcançável com vários dos compostos em múltiplas linhagens celulares diferentes. Isso indicou que a resistência aos inibidores de RSK não foi observada. Tabela 7A + = Mutante de BRCA Tabela 7B + = Mutante de BRCA

EXEMPLO BIOLÓGICO 4 Ensaio de Inibição de Crescimento em Ágar Macio

[0329] Duas soluções de ágar (Alfa Aesar) (0,8 % p/v e 0,4 % p/v) foram preparadas em água ultrapura. A solução de ágar a 0,8 % foi misturada em volumes iguais com meios 2X anteriormente preparados a partir de pó (Life Technologies) seguindo as instruções do fabricante e esterilizados em filtro. A solução de ágar e meios a 0,8 % foi adicionada a placas de 24 cavidades (Mandel Scientific) a 500 μl por cavidade. As placas foram colocadas em um incubador umidificado a 37 °C com 5 % de CO2. A seguir, a solução de ágar a 0,4 % foi misturada em volumes iguais com meios 2X. As linhagens celulares de câncer de mama foram adicionadas a essa solução para alcançar uma concentração final de 2 X 104 células por cavidade e 500 μl foram adicionados a cada cavidade no topo da camada de meios e ágar de fundo. A seguir, um volume de 20 μl de composto ou controle de veículo (DMSO) foi adicionado às cavidades designadas em triplicata nas seguintes concentrações finais: 0,078125, 0,15625, 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10 e 20 μM. As placas foram retornadas para o incubador por 10 - 32 dias, com uma redosagem de compostos ou DMSO a cada 7 dias. Após 10 - 32 dias, as colônias foram contadas em 3 campos de visão diferentes para cada cavidade. As contagens para cada tratamento foram ponderadas e o percentual de sobrevivência foi calculado pela comparação do número de colônias nas cavidades de teste para as cavidades de controle multiplicadas por 100 %.

Resultados:

[0330] Os compostos representativos descritos no presente documento foram testados no ensaio de inibição de crescimento em ágar macio em relação à linhagem celular de câncer de mama 4T1. Os valores IC50 dos compostos quando testados por 10 dias são fornecidos abaixo na Tabela 8A e quando testados por 14-22 dias são fornecidos abaixo na Tabela 8B. A capacidade de compostos representativos contra a linhagem celular de câncer de mama 4T1 para crescer em ágar macio é mostrada na Figura 9A. A supressão de crescimento completa foi alcançável com 10 μM. A capacidade do Composto 25 para bloquear similarmente o crescimento em ágar macio é mostrada na Figura 9B com o uso de linhagens celulares MDA-MB-231, MDA-MB-468 ou 4T1. A supressão de crescimento completa foi alcançada entre 1,25-10 μM dependendo da linhagem celular. Tabela 8A Tabela 8B

EXEMPLO BIOLÓGICO 5 Os inibidores de RSK suprimem a sinalização celular através da inibição de proteína 1 de ligação de Y-box fosforilada (P-YB-1) Avaliação imunoblotting de alterações de sinalização celular e indução de óbito celular

[0331] Geração de extratos celulares: Seguindo condições experimentais desejadas, as linhagens celulares de câncer de mama crescidas e tratadas em placas de 6 cavidades ou placas de cultura de 100 mm (Grenier Bio-One) foram colocadas em gelo e o sobrenadante de cada cavidade foi removido e as células foram lavadas em PBS frio. Após remoção de PBS, as células foram expostas a tampão de ensaio de radioimunoprecipitação (RIPA) (50 mM de Tris-HCl (pH 8), 150 mM de NaCl, 1 % de NP-40, 0,5 % de desoxicolato de sódio, 0,1 % de SDS; Fisher Scientific) suplementado com 1 % de inibidor de fosfatase (Fisher Scientific) e 1 % de inibidor de protease (Fisher Scientific) por 10 minutos. As amostras foram transferidas para tubos eppendorf, submetidas a vórtice e, então, centrifugadas a 14000 rpm por 10 minutos. Os sobrenadantes foram coletados como lisatos celulares inteiros. Para tecidos tumorais de camundongo, cada amostra foi colocada em uma placa de cultura de 35 mm com tampão de lise RIPA completo. As amostras foram cortadas no tampão em gelo com um bisturi estéril (VWR) e o tampão e o tecido foram transferidos para um tubo eppendorf. As amostras foram deixadas no gelo por 10 minutos com vortexação periódica a cada 2 a 3 minutos. As amostras foram, então, transferidas para um Qiashredder (Qiagen) e centrifugadas a 14000 rpm por 2 minutos. O fluxo foi transferido para um novo tubo eppendorf e as amostras foram centrifugadas novamente a 14000 rpm por 5 minutos. Os sobrenadantes foram coletados como lisatos celulares inteiros.

[0332] Imunoblotting: Para começar, o teor de proteína dos lisatos foi medido com o uso do Kit de Ensaio de Proteína (Pierce) de Ácido Bicinconínico(BCA), que incluiu uma curva padrão de proteína gerada com albumina sérica bovina. Os volumes apropriados de amostras e tampão de carregamento (50 mM de Tris-HCl (pH 6,8), 2 % de SDS, 10 % de glicerol, 1 % de β-mercaptoetanol, 12,5 mM de EDTA, 0,02 % azul de bromofenol) foram misturados, assegurando que quantidades iguais de proteína fossem carregadas. Para a maioria dos experimentos nesse estudo, 30 μg de proteína por cavidade foram carregados. As amostras foram, então, resolvidas em SDS-PAGE (eletroforese em gel de poliacrilamida) com o uso de várias porcentagens de géis de acrilamida (8 % - 12 %), dependendo das proteínas de interesse. SDS-PAGE foi executado em tampão de execução de SDS (25 mM de Tris, 192 mM de glicina, 0,1 % de SDS) e, então, transferido para membranas de nitrocelulose (Bio-Rad) em tampão de transferência (48 mM de Tris, 39 mM de glicina, 20 % (v/v) de metanol) a 100 volts por 90 minutos à temperatura ambiente. Os imunoblots foram, então, bloqueados em 5 % de leite desnatado em solução salina tris-tamponada com 0,1 % de Tween-20 (TBS-T; 50 mM de Tris- HCl, pH 7,5, 150 mM de NaCl, 0,1 % (v/v) de Tween-20 (Fisher Scientific)) por 1 a 2 horas. Os imunoblots foram, então, incubados com anticorpos primários selecionados diluídos em TBS-T com 0,1 % de gelatina (Bio-Rad) e 0,05 % de azida de sódio (Alfa Aesar) durante a noite. Após lavagens com TBT-T 4 vezes por 8 a 10 minutos, os imunoblots foram incubados com anticorpos secundários apropriados conjugados para peroxidase de rábano (Tecnologia de Sinalização Celular) diluída em TBS-T mais 5 % de leite desnatado a uma razão de 1:5000 por 2 horas à temperatura ambiente. Após uma rodada adicional de lavagens em TBS-T, os imunoblots foram expostos a reagentes de quimioluminescência melhorados combinados (ECL) (Fisher Scientific) por 1 minuto e desenvolvidos com o uso de Sistema de Imageamento ChemiDoc MP (Bio-Rad). Para certas imunoblots, as bandas de proteínas de interesse foram triadas e razões de intensidade de banda foram determinadas por análise densitométrica (ImageJ). A atividade inibitória ou inativação dos compostos da invenção foi avaliada pelo monitoramento de perda de proteína 1 de ligação de Y-box fosforilada (YB-1) em serina 102 (P-YB-1S102) (1:1000 Tecnologias de Sinalização Celular (CST) (Figuras 10A, 10B, 11A e 11B). O tratamento de células MDA-MB-231 com uma faixa (0,01, 0,1, 1 ou 10 uM) do Composto 18 ou 25 levou a uma perda dependente de dose de P-YB-1 após 24 h (Figura 10A-B). B-actina foi usada como um controle de carregamento (1:5000 CST). As bandas foram quantificadas com o uso de densitometria. De modo semelhante, a dosagem de células MDA-MB-231 com 0,01-1 uM de Composto 16 ou 18 por 96 h levou a uma perda dependente de dose de P-YB-1 (Figura 11A- B). Com o uso dessa metodologia, os valores IC50 para P-YB-1 para os Compostos 22, 23, 24, 25 e 26 foram determinados como sendo 24, 33, 16, 41 e 47 nM, respectivamente. YB-1 total foi usado como um controle de carregamento (1:5000 Abcam). Essa foi uma medida direta de inativação de RSK tendo em vista que YB-1 se liga diretamente ao domínio quinase N-terminal (NTKD) de RSK. Para avaliar se as células estão sendo ativamente submetidas a óbito celular, a atividade de poli ADP ribose polimerase (PARP) (1:1000 CST) foi também medida com o uso do método de imunoblotting.

EXEMPLO BIOLÓGICO 6 Os inibidores de RSK induzem óbito celular

[0333] Os métodos para detectar PARP, P-YB-1, YB-1 e β- actina são descritos acima (Figura 12). As células MDA-MB- 231, MDA-MB-468, SUM-149-PTX, HCC1143, HCC1937 ou 4T1 foram tratadas com Composto 25 por 120 h a concentrações de 2, 4 ou 6 uM. As células foram colhidas por raspagem para coletar todas as células incluindo aquelas que foram submetidas à apoptose. As células mostraram a submissão à apoptose com base em clivagem de PARP em relação ao controle de DMSO. Adicionalmente, P-YB-1 foi consistentemente reduzido em todas as linhagens celulares seguindo o tratamento com o Composto 25 em relação aos controles de DMSO. YB-1 e B-actina foram incluídos como controles de carregamento. Os níveis totais de PARP não foram afetados nesse ponto no tempo.

EXEMPLO BIOLÓGICO 7 Os inibidores de RSK combinados com padrão de quimioterapia de tratamento têm um efeito sinérgico em supressão de crescimento celular tumoral

[0334] Para perfilamento de citotoxicidade de combinações com o composto da invenção e o agente estabilizante de microtúbulo paclitaxel contra linhagens celulares de câncer de mama, fazer referência ao Exemplo Biológico 2: Ensaio de Inibição de Crescimento Monocamada, com as seguintes modificações. Estudos de resposta de dose com paclitaxel como um único agente foram executados como descrito com paclitaxel em concentrações finais de 0,078125, 0,15625, 0,3125, 0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 μM a fim de determinar as doses adequadas para experimentos adicionais. Os tratamentos de combinação foram realizados pelo tratamento de linhagens celulares de câncer de mama com compostos únicos da invenção em concentrações finais de 0,1953125, 0,390625, 0,78125, 1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25 e 50 μM junto com combinações que consistem nas mesmas concentrações dos compostos e uma única concentração de paclitaxel determinada pelos estudos de resposta de dose (Figura 13).

[0335] Para inibidor de RSK, o Composto 18 representa um exemplo de supressão de crescimento celular aprimorada quando combinado com um padrão de quimioterapia de tratamento (por exemplo, Paclitaxel). O IC50 de inibidores de RSK foi diminuído aproximadamente em 10 vezes pela adição de uma dose subletal de paclitaxel (PTX) (Tabela 9). O índice de combinação foi calculado indicando que houve sinergia por uma faixa de concentrações (Tabela 10).

[0336] O inibidor de RSK, o Composto 18, representa um exemplo de supressão de crescimento celular aprimorada quando combinado com um padrão de quimioterapia de tratamento (por exemplo, Paclitaxel). O IC50 de inibidores de RSK foi diminuído aproximadamente em 10 vezes pela adição de uma dose subletal de paclitaxel (PTX) (Tabela 9). O índice de combinação foi calculado indicando que houve sinergia por uma faixa de concentrações (Tabela 10). Tabela 9 Células MDA-MB-231 expostas aos compostos por 5 dias Células MDA-MB-231 + 0,3 nM PTX: % de Sobrevivência = 47,7 % Tabela 10 *Combinação com paclitaxel (0,3 nM) considerada sinérgica Células MDA-MB-231 tratadas por 5 dias EXEMPLO BIOLÓGICO 8 Imuno-oncologia

[0337] Uma caraterística principal de câncer é a baixa imunogenicidade. Isso pode ocorrer por diversos mecanismos que permitem que as células escapem do reconhecimento imune. O tratamento de células MDA-MB-231 e JIMT-1 com inibidores de RSK (por exemplo, Composto 16 (2 ou 4 uM), Composto 18 (1, 2, ou 4 uM)) elevou os níveis de mRNA de HLA-DRA, mas apresentou pouco efeito na expressão de mRNA de CIITA (Figuras 14A, 14B). HLA-DRA é um membros dos genes MHC-II e CIITA é o regulador-mestre de transcrição de MHC II. Assim, foi surpreendente que CIITA, que seria esperado para regular a expressão gênica de MHC II, não foi alterado por inibição de RSK. A inibição RSK inibiu simultaneamente CD274, o gene que codifica ligante 1 de receptor de óbito de programa (PD-L1) (Figuras 14C, 14D). O Composto 16 (2 ou 4 uM) ou Composto 18 1, 2 ou 4 uM) reduziu os níveis de CD274 em células MDA-MB-231. De modo semelhante, o Composto 18 em concentrações variadas (1-20 uM) também inibiu CD274 em células JIMT-1. HLA-DRA é importante para reconhecimento imune enquanto PD-L1 está envolvido em pontos de verificação imunes.

EXEMPLO BIOLÓGICO 9 Os inibidores de RSK têm propriedades farmacodinâmicas favoráveis, por exemplo, aplicação a tumores

[0338] Devido a sua baixa ou não existente solubilidade, como discutido acima no Exemplo Biológico 2, o Composto 0 não poderia ser avaliado em relação à farmacodinâmica. Adversamente, o Composto 25 teve solubilidade superior para aplicação sistêmica em camundongos (Tabela 5).

[0339] As células MDA-MB-231 foram injetadas no bloco de gordura mamária de camundongos nu/nu e os tumores foram estabelecidos. Uma vez que os tumores alcançaram 50-100 mm3, os camundongos foram aleatorizados em dois grupos, controle de veículo ou tratados com Composto 25. Os camundongos receberam o Composto 25 100 mg/kg BID PO por três dias. A sinalização celular foi avaliada por imunoblotting. Os níveis do Composto 25 no plasma e nos tumores foi determinado por LC/MS (Figura 15). O Composto 25 reduziu a sinalização celular através de perda de P-YB-1 em 3/3 tumores. YB-1 e B-Actina foram incluídos como controles de carregamento. Os níveis de tumor e plasma do Composto 25 foram em média 7,1 e 35,1 uM, respectivamente. A razão entre tumor e plasma indica absorção tumoral excelente (20 %). De modo similar, os tumores foram também obtidos a partir de camundongos tratados por 21 dias com Composto 25 como descrito acima e a sinalização celular foi avaliada por imunoblotting (Figuras 16A). O Composto 25 reduziu consistentemente sinalização de P-YB-1 em 9/9 tumores em relação aos tumores tratados com controle de veículo. YB-1 e B-actina foram incluídos como controles de carregamento internos. A perda de sinalização de P-YB-1 foi quantificada com o uso de Imagem J para animais 4, 6, 8, 9 e 10 (Figura 16B). Os níveis do Composto 25 foram também quantificados nos tumores retirados de camundongos tratados por 21 dias, a concentração média nos tumores foi 7,7 uM. Os tumores de camundongos tratados por 3 ou 21 dias foram colhidos 30 minutos após a última dosagem oral de Composto 25, Em suma, o Composto 25 exibiu absorção tumoral excelente e reduziu sinalização de P-YB-1 em 12/12 tumores (n=3 (tratado por 3 dias), n=9 (tratado por 21 dias) em relação aos tumores tratados com controle de veículo, enquanto que o Composto 0 não foi dosado in vivo devido a sua baixa solubilidade.

EXEMPLO BIOLÓGICO 10 Ensaio de Célula-Tronco Hematopoiética de Unidade Formadora de Colônia

[0340] O ensaio de célula formadora de colônia hematopoiética foi conduzido com base em um protocolo apresentado pela StemCell Technologies. Para começar, várias concentrações dos compostos da invenção e DMSO (0,625, 1,25, 2,5, 5, 10, 20 μM) foram adicionadas para separar tubos de MethoCult (StemCell Technologies), uma matriz de metilcelulose que contém fator de célula-tronco de citoquinas recombinantes humanas (rh SCF), fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos (rh GM- CSF), interleucina-3 (rh IL-3), fator estimulador de colônia de granulócitos (rh G-CSF) e eritropoietina (rh EPO). Após a adição de células CD34+ isoladas de sangue de cordão ou sangue periférico humano (StemCell Technologies) a uma concentração final de 5 X 102 células por placa, os tubos foram submetidos a vórtice e permitiu-se a permanência por 5 minutos à temperatura ambiente. A seguir, as misturas MethoCult foram dispensadas em placas de 35 mm (Corning Incorporated) através de agulhas com extremidade cega (StemCell Technologies) e seringas de 5 ml (BD Biosciences) a um volume de 1,1 ml por placa. O meio foi uniformemente distribuído através da superfície de cada placa por inclinação e rotação suaves. As placas foram, então, colocadas em uma placa de cultura de 100 mm (Grenier Bio-One) que contém placas de 35 mm adicionais com água estéril para manter a umidade. A placa de cultura foi, então, colocada a 37 °C em um incubador umidificado contendo 5 % de CO2 por 13 dias. O número de colônias derivadas de mieloide e eritroide tanto nas placas tratadas quanto nas placas de control foi contabilizado e comparado.

[0341] Os inibidores de RSK não inibem a diferenciação de células precursoras de célula-tronco hematopoiética humana normal em comparação com as células cancerosas. Em contraste, o Composto n° 15 inibiu 50 % de crescimento celular de câncer com 3,8 uM, enquanto que 100 % das células foram viáveis no ensaio de HSC. Um composto representativo descrito no presente documento, isto é, Composto n° 15, quando testado nesse ensaio, demonstrou o seguinte IC50, como mostrado na Tabela 11: Tabela 11

[0342] Uma janela terapêutica se refere à faixa de dosagem de um fármaco ou de sua concentração em um sistema corporal que fornece terapia eficaz segura. A diferenciação de célula-tronco hematopoiética de células-tronco de medula óssea primária humana foi usada para avaliar segurança terapêutica e para determinar e comparar janelas de segurança de vários compostos descritos no presente documento, a saber, os Compostos 0, 16, 18 e 25. Em comparação com o Composto 0 e Taxol, os Compostos 16, 18 e 25 têm janelas terapêuticas maiores, como indicado pela razão valores IC50 dos compostos para células CD34+ e células MDA-MB-231 (Tabela 12, Figura 17). Os valores foram comparados com a concentração necessária para bloquear o crescimento em ágar macio (SA). Tabela 12

[0343] Todas as patentes US, publicações de pedido de patente US, pedidos de patente US, pedidos de patente publicados PCT, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiros e publicações não patentes referenciados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0344] Embora a invenção supracitada tenha sido descrita em alguns detalhes para facilitar a compreensão, será evidente que certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Consequentemente, as modalidades descritas devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas, e a invenção não deve ser limitada aos detalhes dados no presente documento, mas pode ser modificada dentro do escopo e dos equivalentes das reivindicações anexas.

Claims

1. Composto caracterizado por ter a estrutura da fórmula (II): em que: R2 é independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou C1-6haloalquila; R4a e R4b são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, C1-6alquila, ou C1-6haloalquila; ou R4a e R4b, juntos com o carbono ao qual são ambos fixados, formam uma cicloalquila; cada R6 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila; R11 é halo, C1-6haloalquila, -N(R6)2, -C1-6alquil-N(R6)2, ou -C(O)N(R6)2; cada R12 é independentemente -OH, -CN, halo, C1- 6alquila, C1-6haloalquila, C1-6alcoxi, C1-6haloalcoxi, -N(R6)2, -C1-6alquil-N(R6)2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)2, aril, aralquila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4; como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R4a é C1-6alquila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R4a é -CH3.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4b é hidrogênio.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n é 0.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R11 é -N(R6)2 ou -C1-6alquil-N(R6)2.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R11 é -NH2.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R11 é -CH2NH2.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a estrutura: (R)-N-(1-(4-(aminometil)benzil)-1H-pirazol-4-il)-9- metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a estrutura: sal de cloridrato de (R)-N-(1-(4-(aminometil)benzil)- 1H-pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a estrutura: (R)-N-(1-(4-aminobenzil)-1H-pirazol-4-il)-9-metil-6- oxo-6,7,8,9-tetra-hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2- a]pirazina-2-carboxamida; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a estrutura: sal de cloridrato de (R)-N-(1-(4-aminobenzil)-1H- pirazol-4-il)-9-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetra- hidropirido[3',2':4,5]pirrolo[1,2-a]pirazina-2-carboxamida; ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

15. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, como um estereoisômero, enantiômero ou tautômero individual dos mesmos ou uma mistura dos mesmos; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado por ser no preparo de um medicamento para o tratamento do câncer.