BR112017025546B1 - Composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e seus usos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O REFERIDO COMPOSTO E SEUS USOS São revelados nesse relatório descritivo compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e métodos de utilização dos compostos para o tratamento de câncer de mama por administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. O câncer de mama pode ser um câncer de mama ER-positivo e/ou o indivíduo que necessita de tratamento pode expressar uma proteína ER-a mutante.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Esse pedido reivindica prioridade para o Pedido U.S. Provisório N° 62/168.581, depositado em 29 de maio de 2015, para o Pedido de Patente U.S. Provisório N° 62/168.529, depositado em 29 de maio de 2015 e para o Pedido U.S. Provisório N° 62/269.745, depositado em 18 de dezembro de 2015.
FUNDAMENTOS
[002] O câncer de mama é a malignidade mais comumente diagnosticada entre mulheres hoje em dia, com quase 200.000/1.7 milhão de novos casos diagnosticados nos EUA/em todo o mundo a cada ano, respectivamente. Na medida em que cerca de 70% dos tumores da mama são positivos para o receptor de estrogênio alfa (ERα) — um condutor oncogênico crucial nesse subconjunto de tumores - várias classes de terapias foram desenvolvidas para antagonizar a função de ERα, incluindo 1) infra-reguladores seletivos do receptor de estrogênio (SERDs), dos quais fulvestrant é um exemplo, 2) moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), dos quais tamoxifeno é um exemplo e 3) inibidores de aromatase que reduzem os níveis sistêmicos de estrogênio. Essas terapias têm sido amplamente eficazes na clínica na redução da ocorrência e progressão de tumores da mama ERα+. No entanto, há riscos no alvo associados com essas classes diferentes de compostos. Por exemplo, foi demonstrado que tamoxifeno ativa a atividade de sinalização no endométrio levando a um aumento no risco de cânceres endometriais na clínica (Fisher e cols., (1994) J. Natl. Cancer Inst., 6 de abril; 86 (7): 527-37; van Leeuwen e cols., (1994) Lancet,19 de fevereiro; 343 (8895): 448-52). Em contraste, na medida em que fulvestrant é um antagonista puro, ele pode levar à perda de densidade óssea em mulheres pós-menopausa, já que a atividade de ERα é crítica para a formação óssea. Além dos efeitos colaterais no alvo, a resistência clínica também começa a emergir para essas classes de antagonistas de ERα, ressaltando a necessidade para o desenvolvimento de compostos da geração seguinte.
[003] Vários mecanismos de resistência foram identificados usando modelos in vitro e in vivo de resistência a várias terapias endócrinas. Esses incluem “comunicação cruzada” de ERα/HER2 (Shou e cols., (2004) J.Natl. Cancer Inst., 16 de junho; 96 (12): 926-35), expressão aberrante de ERα coativadores/correpressores (Osborne e cols., (2003) J. Natl. Cancer Inst., 5 de março; 95 (5):353-61) ou perda total de ERα para permitir o crescimento ER-independente (Osborne C.K., Schiff R (2011) Annu. Rev. Med. 62: 233-47).
[004] Na esperança de identificar mecanismos de resistência clinicamente relevantes, também foram desenvolvidos recentemente grandes esforços para caracterizar profundamente a genética de metástases resistentes à terapia endócrina isoladas de pacientes. Vários laboratórios independentes publicaram recentemente a diversidade de lesões genéticas observadas nos tumores resistentes vs. primários (Li e cols., (2013) Cell Rep., 26 de setembro; 4 (6): 1.116-30; Robinson e cols., (2013) Nat. Genet., dezembro; 45 (12): 1.446-51; Toy e cols., (2013) Nat. Genet., dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45). Entre esses estão as mutações altamente recorrentes no domínio de ligação ao ligante de ESR1 (gene que codifica a proteína ERα) encontradas significativamente enriquecidas em cerca de 20% dos tumores resistentes em relação aos tumores virgens para a terapia endócrina (Jeselsohn e cols., (2014) Clin.Cancer Res. ; 1° de abril; 20 (7) : 1.757-67; Toy e cols. ,(2013) Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45;Robinson e cols., (2013) Nat. Genet., dezembro; 45 (12): 1.446-51; Merenbakh-Lamin e cols., (2013) Cancer Res.; 1° de dezembro; 73 (23): 6.856-64; Yu e cols., (2014) Science; 11 de julho; 345 (6193): 216-20; Segal e Dowsett (2014), Clin. Cancer Res.; 1° de abril; 20 (7): 1.724-6), sugerindo o potencial para essas mutações para conduzir funcionalmente a resistência clínica. Em contraste com o enriquecimento em mutações de ESR1 observadas em tumores terapia-resistentes, mutações em outros genes relacionados ao câncer não conseguiram demonstrar um enriquecimento robusto desse tipo, implicando fortemente a importância de mutações de ERα na promoção de resistência (Jeselsohn e cols., (2014) Clin.Cancer Res.; 1° de abril; 20 (7): 1.757-67).
[005] Pacientes com câncer de mama ER+ na média são tratados com sete terapias independentes, incluindo quimioterapias e várias terapias antiestrogênio como, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant e inibidores de aromatase. Definição de perfil genômico recente revelou que a via de ERα permanece um condutor crítico do crescimento tumoral em quadros resistentes na medida em que emergiram mutações de ativação ERα. Dessa forma, é crucial que sejam desenvolvidas terapias direcionadas ao ER mais potentes que possam superar a resistência no ambiente clínico. Desse modo, há uma necessidade por novos compostos que possam suprimir potentemente o crescimento de tumores positivos tanto para ER α do tipo selvagem (WT) quanto parta ER α mutante.
SUMÁRIO
[006] São descritos nesse relatório novos compostos úteis para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, esses novos compostos são descritos pela Fórmula II:
Figure img0001
em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, ciclobutil, ciclopropil e -CH2CH2Cl, propil, isopropil, -CH2CF3 e -CH2CH2F; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e F; n é 0-1; R3 é F; m é 0-2; R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em F, CF3, Cl, isopropil, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, etil e metil; p é 0-1; R5 é F; R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em metil, etil, propil, -CH2CH2OH e
Figure img0002
em que r é 1 ou 2; ou, em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 membros com o N ao qual estão anexados, em que o referido anel heterocíclico opcionalmente inclui um átomo de oxigênio, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com F ou -CH2F; R8 é selecionado do grupo que consiste em H e -CH3; e R13, R14, R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo que consiste em -H ou -CH3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[007] Em modalidades adicionais, esses novos compostos são descritos pela Fórmula I:
Figure img0003
em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em metil,etil, ciclobutil, ciclopropil e -CH2CH2Cl; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e F; n é 0-1; R3 é F; m é 0-2; R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em F, CF3, Cl, isopropil, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, etil e metil; p é 0-1; R5 é F; R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em metil, etil, propil, -CH2CH2OH e
Figure img0004
em que r é 1 ou 2; ou, em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 membros com o N ao qual estão anexados, em que o referido anel heterocíclico opcionalmente inclui um átomo de oxigênio, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com F ou -CH2F; R8 é selecionado do grupo que consiste em H e -CH3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[008] Em modalidades, os compostos de Fórmula I podem ter as seguintes permutações preferidas ou combinação preferida de permutações: R1 é etil ou ciclobutil; R6 e R7 são, ambos, metil; R8 é H; R2 é H ou F; m é 2 e um de R4 é F e o outro R4 é Cl; m é 2 e ambos R4 são F; m é 0; R3 é F; n é 0; p é 1 e R5 é F; e p é 0.
[009] Em modalidades, os compostos de Fórmula I possuem a seguinte permutação: R1 é etil; R2 é H; n é 0; m é 0; p é 0; R6 e R7 são os mesmos e são metil; R8 é H; ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0010] Em modalidades, os compostos de Fórmula I possuem a seguinte permutação: R1 é etil; R2 é F; n é 0; m é 2 e um R4 é F e um R4 é Cl; p é 0; R6 e R7 são os mesmos e são metil; R8 é H; ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0011] Em modalidades, os compostos de Fórmula I são selecionados do grupo que consiste em (E)-4-((2-(4-((E)-1- (1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(3-flúor-5-(trifluormetil)fenil)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(4-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-2-(3,4-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-2-(3-cloro-5-fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1- en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-(but-3-in-1-il)-N-metilbut- 2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1-(azetidin-1-il)but- 2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1-(pirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1-(piperidin-1- il)but-2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H- indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3- flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida 2,2,2-trifluoracetato; (E)-4-((2-(4- ((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-1-morfolinobut-2-en-1-ona; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N-etil-N-metilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N-metil-N-propilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(3- flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N,3- trimetilbut-2-enamida; (Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut- 2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-1-morfolinobut-2-en-1- ona; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(4-flúor-1H-indazol- 5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o- tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N- metilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4- isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-4-cloro-1-(1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-(4-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2- (difluormetoxi)fenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-(triflúor- metóxi)fenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-(2-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2- etilfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- ((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)pirimidin-2-il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H- indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)but-2-en-1- ona; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3- flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)but- 2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N- metilbut-2-enamida; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2- ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o- tolil)vinil)fenóxi)etil)amino)but-2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4- ((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluorfenil)but-1-en- 1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(3- fluorfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut- 2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- (3-fluorfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-2-ciclobutil-1-(3-flúor-1H-indazol-5- il)vinil)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)- 4-((2-(2-flúor-4-((Z)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-flúor- 1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(piridin-3-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1- en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-2-ciclopropil-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(4-flúor-1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-4,4,4- triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin- 2-il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-N,N- dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)amino)but-2-enamida; (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4- ((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(3- fluorpiridin-4-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2- enamida; (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1- (3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorpiridin-4-il)but-1-en- 1-il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)but-2-enamida; (E)-N,N- dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin- 5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida; (E)-4- ((2-(3-flúor-4-((Z)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)- 4-((2-(4-((E)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5- il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-diflúor-1H-indazol-5-il)- 2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- (piridin-2-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-N,N- dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-ciclobutil-1-(3-flúor-1H-indazol-5- il)-2-fenilvinil)piridin-2-il)óxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clorofenil)-1- (3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1- en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-flúor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- fenilpent-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-diflúor-1H-indazol-5-il)- 2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-difluorfenil)-1-(3-flúor- 1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(3-fluorpiridin-4-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1- en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-5- ((2-(4-((E)-4-flúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamida; (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilpent-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N,2-trimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-4,4,4-triflúor-1-(3- flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-(fenil-d5)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilpent-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)propil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)propan-2-il)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-3- il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((3-(4- ((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)butan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)- 4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)-2-metilpropan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)fenóxi)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; e (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N-(2- hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0012] Em algumas modalidades, esses novos compostos são descritos pela Fórmula III:
Figure img0005
em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, -CH2CF3, C3-C6 cicloalquil e um anel heterocíclico de 4-6 membros; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, hidróxi, C1-C3 alquil, C3-C4 cicloalquil e anel heterocíclico C4; R3 são os mesmos ou diferentes, e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil e C1-C3 alcóxi opcionalmente substituído com pelo menos um halogênio; n é 0-3; R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil e OR11, em que R11 é selecionado do grupo que consiste em C3-C6 cicloalquil, C1-C6 alquil, aril, heteroaril e um anel heterocíclico de 4-6 membros; m é 0-5; R5 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C3-C4 cicloalquil, C3-C6 cicloalcoxi e heterociclo C4; p é 0-3; q é 1-2; R8 e R10 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, H e C1-C3 alquil; R9 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil; Y é selecionado do grupo que consiste em -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, - C(O)OR6, -CN; ou em que Y e R10 representam, ambos, -CF3; R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, aril, heteroaril e um anel heterocíclico de 4-6 membros, em que o referido alquil é saturado ou insaturado ou em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 membros com o N ao qual estão anexados, opcionalmente contendo também um átomo de O; R12 é selecionado do grupo que consiste em H, C3-C4 cicloalquil e C1-C6 alquil; e em que qualquer porção que contém carbono de R1-R12 pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, fluormetano, difluormetano ou trifluormetano, ou -OH; ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0013] Em uma modalidade adicional, R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil e um anel heterocíclico de 4-6 membros. Em uma modalidade adicional, R1 é -CH2CF3. Em modalidades mais específicas, esses novos compostos são descritos pela Fórmula III, em que: R2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, metil e etil; R3 são os mesmos ou diferentes, e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, metil e etil; R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil e C1-C6 alcóxi; R5 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, metil e etil; R8 e R10 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e metil; R9 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e etil; e R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-C6 alquil ou em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 átomos com o N ao qual estão anexados, opcionalmente contendo também um átomo de O. Em modalidades adicionais, R1 é ciclobutil, etil, ou -CH2CF3; R2 é -H ou -F; n é 0; m é 0 ou 2, e quando m é 2, então um R4 é -Cl e o outro R4 é -F; p é 0; Y é -CON(CH3)2 e R8, R9, R10 e R12 são todos -H.
[0014] Em algumas modalidades, esses novos compostos são descritos pela Fórmula IV:
Figure img0006
em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil e um anel heterocíclico de 4-6 membros; R2 é selecionado do grupo que consiste em H,halogênio, hidróxi, C1-C3 alquil, C3-C4 cicloalquil e anel heterocíclico C4; R3 são os mesmos ou diferentes, e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil e C1-C3 alcóxi opcionalmente substituído com pelo menos um halogênio; n é 0-3; R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil e OR11, em que R11 é selecionado do grupo que consiste em C3-C6 cicloalquil, C1-C6 alquil, aril, heteroaril e um anel heterocíclico de 4-6 membros; m é 0-4; R5 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C3-C4 cicloalquil, C3-C6 cicloalcoxi e heterociclo C4; p é 0-4; q é 1-2; R8 e R10 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, H e C1-C3 alquil; R9 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil; Y é selecionado do grupo que consiste em -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CN; ou em que Y e R10 representam, ambos, -CF3; R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil,C3-C6 cicloalquil, aril, heteroaril e um anel heterocíclico de 4-6 membros, em que o referido alquil é saturado ou insaturado ou em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 membros com o N ao qual estão anexados, opcionalmente contendo também um átomo de O; R12 é selecionado do grupo que consiste em H, C3-C4 cicloalquil e C1-C6 alquil; e em que qualquer porção que contém carbono de R1-R12 pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, fluormetano, difluormetano ou trifluormetano, ou -OH; ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
[0015] Em modalidades mais específicas, esses novos compostos são descritos pela Fórmula IV, em que: R2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, metil e etil; R3 são os mesmos ou diferentes, e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, metil e etil; R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil e C1-C6 alcóxi; R5 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, metil e etil; R8 e R10 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e metil; R9 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e etil; e R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-C6 alquil ou em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 átomos com o N ao qual estão anexados, opcionalmente contendo também um átomo de O.
[0016] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula III ou Fórmula IV possuem as seguintes permutações ou combinações de permutações: Y é -C(O)NR6R7; R6 e R7 são metil; R8 e R10 são, ambos, H; R1 é etil ou ciclobutil; R9 é H; R2 é F ou H; m é 2 e um de R4 é F e o outro R4 é Cl; m é 2 e ambos R4 são F; m é 0; n é 1 e R3 é F; n é 0; p é 1 e R5 é F; ou p é 0.
[0017] Uma modalidade pode fornecer um composto que possui a seguinte fórmula:
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0018] Uma modalidade pode fornecer um composto que possui a seguinte fórmula:
Figure img0008
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0019] Uma modalidade pode fornecer um composto que possui a seguinte fórmula:
Figure img0009
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0020] Uma modalidade adicional pode fornecer um método de tratamento de câncer de mama que compreende a administração a um indivíduo de um composto de acordo com qualquer um dos parágrafos precedentes. O câncer de mama pode ser um câncer de mama ER-positivo. O indivíduo pode expressar uma proteína ER-α mutante. Uma modalidade pode fornecer o uso de um composto como nos parágrafos acima para o tratamento de câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer de mama é um câncer de mama ER-positivo. Em algumas modalidades, o referido indivíduo expressa uma proteína ER- α mutante. Em algumas modalidades, um composto como apresentado acima é usado na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer de mama.
[0021] Em modalidades, os compostos revelados nesse relatório descritivo são úteis para inibição do crescimento em cultura de células de células MCF7 ER-alfa (do tipo selvagem) e MCF7 ER-alfa (mutante Y537S). Outros compostos (por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno e fulvestrant) que sabidamente inibem o crescimento em cultura de células de células MCF7 ER-alfa (do tipo selvagem) são atualmente usados para tratar câncer de mama em pacientes humanos. Desse modo, os compostos revelados nesse relatório descritivo são úteis para o tratamento de câncer de mama que expressa ER-alfa em pacientes humanos, e são úteis para o tratamento de câncer de mama que expressa ER-alfa mutante Y537S em pacientes humanos.
[0022] Em modalidades, os compostos revelados nesse relatório descritivo são úteis para o tratamento de câncer de mama. Em modalidades, o câncer de mama é ER-α+. Em modalidades, o câncer de mama expressa uma mutação de ER-α, que é L536Q (Robinson e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12)), L536R (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45), Y537S (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45; Robinson e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12); Jeselsohn e cols. Clin. Cancer Res.; 1° de abril de 2014; 20 (7): 1.757-67), Y537N (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45; Jeselsohn e cols. Clin. Cancer Res.; 1° de abril de 2014; 20 (7): 1.757-67), Y537C (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45; Jeselsohn e cols. Clin. Cancer Res.; 1° de abril de 2014; 20 (7): 1.757-67) e D538G (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45; Robinson e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12); Jeselsohn e cols. Clin. Cancer Res.; 1° de abril de 2014; 20 (7): 1.75767; Merenbakh-Lamin e cols. Cancer Res.; 1° de dezembro de 2013; 73 (23): 6.856-64); e Yu e cols., (2014) Science Jul 11; 345 (6193): 216-20, todos incorporados por referência em suas totalidades quanto aos ensinamentos de mutações de ER- α.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0023] A FIG. 1 mostra os efeitos in vitro na proliferação de linhagens de MCF7 que carregam ER do tipo selvagem e mutante às terapias clínicas 4-hidroxitamoxifeno (4-OHT), raloxifeno e fulvestrant, em que a resistência fenotípica observada em linhagens que carregam o mutante em relação às linhagens de controle aos compostos clínicos existente, em que células MCF7 modificadas geneticamente para superexpressar vários ERαMUT mostraram resistência parcial a várias terapias endócrinas.
[0024] A FIG. 2 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de Composto 1 oral em camundongos-fêmeas Nude Balb/c que carregam xenoenxerto de MCF7.
[0025] A FIG. 3 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de Composto 1 oral em camundongos-fêmeas Nude atímicos (Crl:NU(NCr)-Foxn1nu) que carregam xenoenxerto de PDX-Y537S.
[0026] A FIG. 4 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de Composto 1 oral em camundongos-fêmeas SCID- bg que carregam xenoenxerto de WHUM20.
[0027] A FIG. 5 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de Composto 60 oral em camundongos-fêmeas Nude Balb/c que carregam xenoenxerto de MCF7.
[0028] A FIG. 6 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de Composto 60 oral em camundongos-fêmeas Nude atímicos (Crl:NU(NCr)-Foxn1nu) que carregam xenoenxerto de PDX-Y537S.
[0029] A FIG. 7 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de Composto 69 oral em camundongos-fêmeas Nude Balb/c que carregam xenoenxerto de MCF7.
[0030] A FIG. 8 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de Composto 69 oral em camundongos-fêmeas Nude atímicos (Crl:NU(NCr)-Foxn1nu) que carregam xenoenxerto de PDX-Y537S.
[0031] A FIG. 9 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de Composto 60 no modelo de PDX WHIM20 ER+ que carrega uma mutação Y537S homozigota. DESCRIÇÃO DETALHADA Todas as publicações e documentos de patente citados nesse relatório descritivo são incorporados nesse relatório descritivo por referência como se cada publicação ou documento fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado nesse relatório descritivo por referência. Quanto o texto dessa revelação e o texto de um ou mais documentos incorporados por referência conflitarem, essa revelação prevalece. A citação de publicações e documentos de patente não é considerada uma admissão de que qualquer um seja técnica estabelecida pertinente, nem que constitua qualquer admissão quanto ao conteúdo ou data do mesmo. As modalidades descritas nesse relatório descritivo tendo sido descritas por meio de descrição escrita, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que as modalidades descritas nesse relatório descritivo podem ser praticadas em diversas modalidades e que a descrição e os exemplos fornecidos nesse relatório descritivo são para fins ilustrativos e não limitação das reivindicações. Como usados nesse relatório descritivo, os termos “alquil”, “C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 alquil” ou “C1-C6 alquil” visam incluir grupos hidrocarboneto saturados alifáticos de cadeia linear (lineares) C1, C2, C3, C4, C5 ou C6 e grupos hidrocarboneto saturados alifáticos ramificados C3, C4, C5 ou C6. Por exemplo, C1-C6 alquil visa incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alquil. Exemplos de alquil incluem porções que possuem de um a seis átomos de carbono, por exemplo, sem limitação, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s- butil, t-butil, n-pentil, s-pentil ou n-hexil. Em certas modalidades, um alquil de cadeia linear ou ramificado possui seis ou menos átomos de carbono (por exemplo, C1-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada) e, em outra modalidade, um alquil de cadeia linear ou ramificado possui quatro ou menos átomos de carbono.
[0032] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “cicloalquil” se refere a um anel hidrocarboneto não aromático saturado ou insaturado que possui 3 a 7 átomos de carbono (por exemplo, C3-C7). Exemplos de cicloalquil incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil e cicloheptenil.
[0033] O termo “heterocicloalquil” se refere aos grupos monocíclicos não aromáticos saturados ou insaturados de 3-8 membros, grupos bicíclicos fundidos de 7-10 membros que possuem um ou mais heteroátomos (por exemplo, O, N ou S), a menos que especificado de forma diferente. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem, sem limitação, piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, dioxanil, tetrahidrofuranil, isoindolinil, indolinil, imidazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, triazolidinil, oxiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, 1,2,3,6- tetrahidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofeno, diidropiranil, piranil, morfolinil, 1,4-diazepanil, 1,4- oxazepanil e semelhantes.
[0034] Exemplos adicionais de grupos heterocicloalquil incluem, sem limitação, acridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoxazolil, benzoxazolinil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzisoxazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, carbazolil, 4aH-carbazolil, carbolinil, cromanil, cromenil, cinnolinil, decahidroquinolinil, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinil, diidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolinil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, isatinoil, isobenzofuranil, isocromanil, isoindazolil, isoindolinil, isoindolil, isoquinolinil, isotiazolil, isoxazolil, metilenodioxifenil, morfolinil, naftiridinil, octahidroisoquinolinil, oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5- oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, oxazolidinil, oxazolil, oxindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxatinil, fenoxazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, 2H-pirrolil, pirrolil, quinazolinil, quinolinil, 4H-quinolizinil, quinoxalinil, quinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooxazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil e xantenil.
[0035] O termo “alquil opcionalmente substituído” se refere ao alquil não substituído ou alquil que possui os substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais carbonos do arcabouço de hidrocarboneto. Esses substituintes podem incluir, por exemplo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, hidroxil, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[0036] Uma porção “arilalquil” ou uma porção “aralquil” é um alquil substituído com um aril (por exemplo, fenilmetil(benzil)). Uma porção “alquilaril” é um aril substituído com um alquil (por exemplo, metilfenil).
[0037] “Alquenil” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição aos alquis descritos acima, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo “alquenil” inclui grupos alquenil de cadeia linear (por exemplo, etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil), e grupos alquenil ramificados. Em certas modalidades, um grupo alquenil de cadeia linear ou ramificado possui seis ou menos átomos de carbono em seu arcabouço (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquenil que contêm dois a seis átomos de carbono. O termo “C3-C6” inclui grupos alquenil que contêm três a seis átomos de carbono.
[0038] O termo “alquenil opcionalmente substituído” se refere a um alquenil ou alquenil não substituído que possui os substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono do arcabouço de hidrocarboneto. Esses substituintes podem incluir, por exemplo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, hidroxil, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, heterociclil, alquilaril ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[0039] “Alquinil” inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição aos alquis descritos acima, mas que contêm pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, “alquinil” inclui grupos alquinil de cadeia linear (por exemplo, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil), e grupos alquinil ramificados. Em certas modalidades, um grupo alquinil de cadeia linear ou ramificado possui seis ou menos átomos de carbono em seu arcabouço (por exemplo, C2-C6 para cadeia linear, C3-C6 para cadeia ramificada). O termo “C2-C6” inclui grupos alquinil que contêm dois a seis átomos de carbono. O termo “C3-C6” inclui grupos alquinil que contêm três a seis átomos de carbono.
[0040] O termo “alquinil opcionalmente substituído” se refere um alquinil não substituído ou alquinil que possui os substituintes designados substituindo um ou mais átomos de hidrogênio em um ou mais átomos de carbono do arcabouço de hidrocarboneto. Esses substituintes podem incluir, por exemplo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, hidroxil, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril ou uma porção aromática ou heteroaromática.
[0041] Outras porções opcionalmente substituídas (por exemplo, cicloalquil, heterocicloalquil, aril ou heteroaril opcionalmente substituído) incluem tanto as porções não substituídas quanto as porções que possuem um ou mais dos substituintes designados. Por exemplo, heterocicloalquil substituído inclui aqueles substituídos com um ou mais grupos alquil, por exemplo, 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil e 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil.
[0042] “Aril” inclui grupos com aromaticidade, incluindo sistemas “conjugados”, ou multicíclicos, com pelo menos um anel aromático e não contêm nenhum heteroátomo na estrutura do anel. Exemplos incluem fenil, benzil, 1,2,3,4- tetrahidronaftalenil etc.
[0043] Grupos “heteroaril” são grupos aril, como definidos acima, exceto que possuem de um a quatro heteroátomos na estrutura do anel, e também podem ser denominados “heterociclos de aril” ou “heteroaromáticos”. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “heteroaril” visa incluir um anel aromático heterocíclico estável monocíclico de 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros que consiste em átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 1-2 ou 1-3 ou 1-4 ou 1-5 ou 1-6 heteroátomos ou, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos, selecionados independentemente do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (ou seja, N ou NR’, em que R’ é H ou outros substituintes, como definidos). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (ou seja, X-O e S(O)p, em que p = 1 ou 2). Deve ser observado que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático é de no máximo 1.
[0044] Exemplos de grupos heteroaril incluem pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e semelhantes.
[0045] Além disso, os termos “aril” e “heteroaril” incluem grupos aril e heteroaril multicíclicos, por exemplo, bicíclicos. Exemplos não limitantes desses grupos aril incluem, por exemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenil, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, indolizina.
[0046] No caso de anéis aromáticos multicíclicos, apenas um dos anéis precisa ser aromático (por exemplo, 2,3- diidroindol), embora todos os anéis possam ser aromáticos (por exemplo, quinolina).
[0047] O anel cicloalquil, heterocicloalquil, aril, ou heteroaril pode ser substituído em uma ou mais posições do anel (por exemplo, no carbono ou heteroátomo que forma o anel, por exemplo, N) com esses substituintes como descritos acima, por exemplo, alquil, alquenil, alquinil, halogênio, hidroxil, alcóxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, alquilaminocarbonil, aralquilaminocarbonil, alquenilaminocarbonil, alquilcarbonil, arilcarbonil, aralquilcarbonil, alquenilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquiltiocarbonil, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril ou uma porção aromática ou heteroaromática. Grupos aril e heteroaril também podem ser fundidos com anéis alicíclicos ou heterocíclicos, que não são aromáticos de modo a formar um sistema multicíclico (por exemplo, tetralina, metilenodioxifenil).
[0048] Quando é mostrada uma ligação a um substituinte que atravessa uma ligação que conecta dois átomos em um anel (como mostrado pelos exemplos abaixo com substituinte R), então esse substituinte pode estar ligado a qualquer átomo no anel.
Figure img0010
[0049] Quando qualquer variável (por exemplo, R1) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada uma das outras ocorrências. Dessa forma, por exemplo, se um grupo é mostrado como sendo substituído com 0-2 porções R1, então o grupo pode opcionalmente ser substituído com até duas porções R1 e R1 em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R1.
[0050] O termo “hidróxi” ou “hidroxil” inclui grupos com um -OH ou -O-.
[0051] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “halo” ou “halogênio” se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo “per-halogenada” geralmente se refere a uma porção em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. O termo “haloalquil” ou “haloalcoxil” se refere a um alquil ou alcoxil substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0052] “Alcoxialquil”, “alquilaminoalquil” e “tioalcoxialquil” incluem grupos alquil, como descrito acima, em que átomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre substituem um ou mais átomos de carbono do arcabouço de hidrocarboneto.
[0053] O termo “alcóxi” ou “alcoxil” inclui grupos alquil, alquenil e alquinil substituídos e não substituídos ligados covalentemente a um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi ou radicais alcoxil incluem, sem limitação, grupos metóxi, etóxi, isopropiloxi, propóxi, butóxi e pentóxi. Exemplos de grupos alcóxi substituídos incluem grupos alcóxi halogenados. Os grupos alcóxi podem ser substituídos com grupos como, por exemplo, alquenil, alquinil, halogênio, hidroxil, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alquilaminocarbonil, dialquilaminocarbonil, alquiltiocarbonil, alcoxil, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, e alquilarilamino), acilamino (incluindo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil e ureido), amidino, imino, sulfidrila, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinil, sulfonato, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alquilaril, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Exemplos de grupos alcóxi substituídos com halogênio incluem, sem limitação, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, clorometoxi, diclorometoxi e triclorometoxi.
[0054] “Isomerismo” significa compostos que possuem fórmulas moleculares idênticas, mas diferem na seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens especulares entre eles são denominados “diastereoisômeros”, e estereoisômeros que são imagens especulares não superponíveis entre eles são denominados “enantiômeros” ou, algumas vezes, isômeros ópticos. Uma mistura que contém quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é denominada uma “mistura racêmica”. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um “centro quiral”.
[0055] “Isômero quiral” significa um composto com pelo menos um centro quiral. Compostos com mais de um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada “mistura diastereomérica”. Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta (R ou S) daquele centro quiral. Configuração absoluta se refere ao arranjo no espaço dos substituintes anexados ao centro quiral. Os substituintes anexados ao centro quiral sob consideração são classificados de acordo com a Regra de Seqüência de Cahn, Ingold e Prelog. (Calm e cols., Angew. Chem. Inter. Edição 1966, 5, 385; errata 511; Cahn e cols., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Calm e cols., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
[0056] No presente relatório descritivo, cada incidência de um centro quiral dentro de uma fórmula estrutural, por exemplo, o exemplo não limitante mostrado aqui:
Figure img0011
[0057] visa revelar todos os estereoisômeros possíveis. Em contraste, um centro quiral desenhado com hachuras e cunhas, por exemplo, o exemplo não limitante mostrado aqui:
Figure img0012
[0058] visa revelar o estereoisômero como indicado (aqui nesse centro quiral de carbono hibridizado sp3, R3 e R4 estão no plano do papel, R1 está acima do plano do papel e R2 está atrás do plano do papel).
[0059] “Isômero geométrico” significa os diastereômeros que devem sua existência à rotação impedida em torno de ligações duplas ou de um vinculador de cicloalquil (por exemplo, 1,3-ciclobutil). Essas configurações são diferenciadas em seus nomes pelos prefixos cis e trans, ou Z e E, que indicam que os grupos estão no mesmo lado ou em lados opostos da ligação dupla na molécula de acordo com as regras de Cahn-Ingold-Prelog.
[0060] No presente relatório descritivo, cada incidência dentro de uma fórmula estrutural que inclui uma linha ondulada adjacente e uma ligação dupla, como mostrado:
Figure img0013
[0061] visa revelar ambos os isômeros geométricos. Em contraste, essas estruturas desenhadas sem uma linha ondulada visam revelar um composto que possui a configuração geométrica como desenhada.
[0062] “Tautômero” é um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e é facilmente convertido de uma forma isomérica em outra. Essa conversão resulta na migração formal de um átomo de hidrogênio acompanhada por uma mudança de ligações duplas conjugadas adjacentes. Tautômeros existem como uma mistura de um conjunto tautomérico em solução. Em soluções nas quais a tautomerização é possível, será alcançado um equilíbrio químico dos tautômeros. A proporção exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente e pH. O conceito de tautômeros que são interconversíveis por tautomerizações é denominado tautomerismo.
[0063] Quando o presente relatório descritivo retrata um composto com tendência à tautomerização, mas só retrata um dos tautômeros, está subentendido que todos os tautômeros estão incluídos como parte do significado da substância química revelada. Deve ser subentendido que os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser retratados como tautômeros diferentes. Também deve ser subentendido que quando compostos possuem formas tautoméricas, todas as formas tautoméricas visam ser incluídas, e a denominação dos compostos não exclui qualquer forma de tautômero.
[0064] Dos vários tipos de tautomerismo que são possíveis, dois são comumente observados. No tautomerismo ceto-enol, ocorre um deslocamento simultâneo de elétrons e um átomo de hidrogênio. O tautomerismo de cadeia em anel surge como resultado da reação do grupo aldeído (--CHO) em uma molécula da cadeia de açúcar com um dos grupos hidróxi (--OH), na mesma molécula para dar a ela uma forma cíclica (em forma de anel), como exibido por glicose. Pares tautoméricos comuns são: tautomerismo cetona-enol, amida- nitrila, lactama-lactima, amida-ácido imídico em anéis heterocíclicos (por exemplo, em nucleobases como, por exemplo, guanina, timina e citosina), imina-enamina e enamina-enamina.
[0065] Além disso, as estruturas e outros compostos revelados nesse relatório descritivo incluem todos os isômeros atrópicos destes, sendo subentendido que nem todos os isômeros atrópicos podem ter o mesmo nível de atividade. “Isômeros atrópicos” são um tipo de estereoisômero no qual os átomos de dois isômeros estão dispostos diferentemente no espaço. Isômeros atrópicos devem sua existência a uma rotação restrita causada por impedimento de rotação de grandes grupos em torno de uma ligação central. Esses isômeros atrópicos tipicamente existem como uma mistura; no entanto, como resultado de avanços recentes em técnicas de cromatografia, foi possível separar misturas de dois isômeros atrópicos em casos selecionados.
[0066] O termo “polimorfos cristais”, “polimorfos” ou “formas cristais” significa estruturas cristais nas quais um composto (ou um sal ou solvato deste) pode cristalizar em diferentes arranjos de compactação cristal, todos tendo a mesma composição de elementos. Formas cristais diferentes normalmente possuem padrões de difração de raios-X, espectros infravermelhos, pontos de fusão, dureza de densidade, formato cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e solubilidade diferentes. O solvente de recristalização, a taxa de cristalização, a temperatura de armazenamento e outros fatores podem fazer com que uma forma cristal domine. Polimorfos cristais dos compostos podem ser preparados por cristalização sob condições diferentes. É subentendido que os compostos revelados nesse relatório descritivo podem existir em forma cristalina, mistura de formas cristais ou anidrido ou hidrato destes.
[0067] Os compostos revelados nesse relatório descritivo incluem os próprios compostos, bem como seus sais e solvatos,se aplicável. Um sal, por exemplo, pode ser formado entre um ânion e um grupo carregado positivamente (por exemplo, amino) em um composto benzeno aril- ou heteroaril-substituído. Ânions adequados incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato,metanossulfonato, trifluoracetato, glutamato, glicuronato, glutarato, malato, maleato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenossulfonato e acetato (por exemplo, trifluoracetato). O termo “anion farmaceuticamente aceitável” se refere a um ânion adequado para a formação de um sal farmaceuticamente aceitável. Da mesma forma, um sal também pode ser formado entre um cátion e um grupo carregado negativamente (por exemplo, carboxilato) em um composto benzeno aril- ou heteroaril- substituído. Cátions adequados incluem íon sódio, íon potássio, íon magnésio, íon cálcio e um cátion de amônio como, por exemplo, íon tetrametilamônio. Os compostos benzeno aril- ou heteroaril-substituídos também incluem aqueles sais que contêm átomos de nitrogênio quaternário.
[0068] Adicionalmente, os compostos revelados nesse relatório descritivo, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir em forma hidratada ou não hidratada (a anidra) ou como solvatos com outras moléculas solventes. Exemplos não limitantes de hidratos incluem monoidratos, diidratos etc. Exemplos não limitantes de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona etc.
[0069] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos derivados dos compostos revelados nesse relatório descritivo nos quais o composto parental é modificado por produção de sais de ácido ou base destes. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como, por exemplo, aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como, por exemplo, ácidos carboxílicos e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais atóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto parental formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos atóxicos. Por exemplo, esses sais atóxicos convencionais incluem, sem limitação, aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados de 2-acetoxibenzóico, 2-hidroxietanossulfônico, acético, ascórbico, benzenossulfônico, benzóico, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, 1,2-etanossulfônico, fumárico, glicoheptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicolil-arsanílico, hexil-resorcínico, hidrabâmico, hidrobrômico, clorídrico, hidroiódico, hidroximaléico, hidroxinaftóico, isetiônico, lático, lactobiônico, lauril sulfônico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, toluenossulfônico, e os aminoácidos de ocorrência comum, por exemplo, glicina, alanina, fenilalanina, arginina etc.
[0070] Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido hexanóico, ácido ciclopentano propiônico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4- metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido mucônico e semelhantes. A presente revelação também engloba sais formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina e semelhantes. Na forma de sal, está subentendido que a proporção do composto para o cátion ou ânion do sal pode ser de 1:1, ou qualquer proporção diferente de 1:1, por exemplo, 3:1, 2:1, 1:2 ou 1:3.
[0071] Deve ser subentendido que todas as referências aos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas cristais (polimorfos), como definidas nesse relatório descritivo, do mesmo sal.
[0072] O termo “solvato” significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos possuem uma tendência a capturar uma proporção molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino formando, dessa forma, um solvato. Se o solvente é água, o solvato formado é um hidrato; e se o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma molécula da substância na qual a água retém seu estado molecular como H2O.
[0073] As substâncias químicas como denominadas ou retratadas visam incluir todos os isótopos de ocorrência natural de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos que possuem o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Como exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio 1H incluem trítio e deutério, e isótopos de carbono 12C incluem 13C e 14C.
[0074] Será subentendido que alguns compostos, e isômeros, sais, ésteres e solvatos destes, dos compostos revelados nesse relatório descritivo podem exibir atividade in vivo ou in vitro maior do que outros. Também será observado que alguns cânceres podem ser tratados mais eficazmente do que outros, e podem ser tratados mais eficazmente em certas espécies de indivíduos do que em outras, usando os compostos, e isômeros, sais, ésteres e solvatos destes, dos compostos revelados nesse relatório descritivo.
[0075] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “tratamento” significa a administração a um indivíduo de uma composição farmacêutica para melhorar, reduzir ou atenuar os sintomas de uma doença. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “tratamento” ou “tratar” descreve o gerenciamento e atendimento de um indivíduo com o objetivo de combater uma doença, condição ou distúrbio, e inclui a administração de um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato deste, para aliviar os sintomas ou complicações de uma doença, condição ou distúrbio, ou para eliminar a doença, condição ou distúrbio. O termo “tratar” pode também incluir o tratamento de uma célula in vitro ou um modelo animal.
[0076] O tratamento de câncer pode resultar em uma redução no tamanho de um tumor. Uma redução no tamanho de um tumor também pode ser denominada “regressão do tumor”. De preferência, após tratamento, o tamanho do tumor é reduzido por 5% ou mais em relação ao seu tamanho antes do tratamento; mais preferivelmente, o tamanho do tumor é reduzido por 10% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 20% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 30% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 40% ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido por 50% ou mais; e, mais preferivelmente ainda, reduzido por mais do que 75% ou mais. O tamanho de um tumor pode ser medido por qualquer meio de medição reprodutível. O tamanho de um tumor pode ser medido como um diâmetro do tumor.
[0077] O tratamento de câncer pode resultar em uma redução no volume do tumor. De preferência, após tratamento, o volume do tumor é reduzido por 5% ou mais em relação ao seu tamanho antes do tratamento; mais preferivelmente, volume do tumor é reduzido por 10% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 20% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 30% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 40% ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido por 50% ou mais; e, mais preferivelmente ainda, reduzido por mais do que 75% ou mais. Tumor volume pode ser medido por qualquer meio de medição reprodutível.
[0078] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição no número de tumores. De preferência, após tratamento, o número de tumores é reduzido por 5% ou mais em relação ao número antes do tratamento; mais preferivelmente, o número de tumores é reduzido por 10% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 20% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 30% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 40% ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido por 50 % ou mais; e, mais preferivelmente ainda, reduzido por mais do que 75%. O número de tumores pode ser medido por qualquer meio de medição reprodutível. O número de tumores pode ser medido por contagem de tumores visíveis a olho nu ou em uma ampliação especificada. De preferência, a ampliação especificada é 2x, 3x, 4x, 5x, 10x ou 50x.
[0079] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição no número de lesões metastáticas em outros tecidos ou órgãos distantes do local tumoral primário. De preferência, após tratamento, o número de lesões metastáticas é reduzido por 5% ou mais em relação ao número antes do tratamento; mais preferivelmente, o número de lesões metastáticas é reduzido por 10% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 20% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 30% ou mais; mais preferivelmente, reduzido por 40% ou mais; ainda mais preferivelmente, reduzido por 50% ou mai s; e, mais preferivelmente ainda, reduzido por mais do que 75%. O número de lesões metastáticas pode ser medido por qualquer meio de medição reprodutível. O número de lesões metastáticas pode ser medido por contagem de lesões metastáticas visíveis a olho nu ou em uma ampliação especificada. De preferência, a ampliação especificada é 2x, 3x, 4x, 5x, 10x ou 50x.
[0080] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “indivíduo” ou “indivíduos” se refere a qualquer animal, por exemplo, mamíferos, incluindo roedores (por exemplo, camundongos ou ratos), cães, primatas, lêmures ou humanos.
[0081] O tratamento de câncer pode resultar em um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população que recebe somente carreador. De preferência, o tempo de sobrevida médio é aumentado por mais do que 30 dias; mais preferivelmente, por mais do que 60 dias; mais preferivelmente, por mais do que 90 dias; e, mais preferivelmente ainda, por mais do que 120 dias. Um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população pode ser medido, por exemplo, por cálculo, para uma população, da duração de sobrevida média após o início do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população também pode ser medido, por exemplo, por cálculo, para uma população, da duração de sobrevida média após o término de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0082] O tratamento de câncer pode resultar em um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população de indivíduos não tratados. De preferência, o tempo de sobrevida médio é aumentado por mais do que 30 dias; mais preferivelmente, por mais do que 60 dias; mais preferivelmente, por mais do que 90 dias; e, mais preferivelmente ainda, por mais do que 120 dias. Um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população pode ser medido, por exemplo, por cálculo, para uma população, da duração de sobrevida média após o início do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população também pode ser medido, por exemplo, por cálculo, para uma população, da duração de sobrevida média após o término de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0083] O tratamento de câncer pode resultar em aumento no tempo de sobrevida médio de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população que recebe monoterapia com um fármaco que não é um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. De preferência, o tempo de sobrevida médio é aumentado por mais do que 30 dias; mais preferivelmente, por mais do que 60 dias; mais preferivelmente, por mais do que 90 dias; e, mais preferivelmente ainda, por mais do que 120 dias. Um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população pode ser medido por qualquer meio reprodutível. Um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população pode ser medido, por exemplo, por cálculo, para uma população, da duração de sobrevida média após o início do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo de sobrevida médio de uma população também pode ser medido, por exemplo, por cálculo, para uma população, da duração de sobrevida média após o término de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0084] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população que recebe somente carreador. O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população não tratada. O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados em comparação com uma população que recebe monoterapia com um fármaco que não é um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco, metabólito, análogo ou derivado deste. De preferência, a taxa de mortalidade é diminuída por mais do que 2%; mais preferivelmente, por mais do que 5%; mais preferivelmente, por mais do que 10%; e, mais preferivelmente ainda, por mais do que 25%. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de indivíduos tratados pode ser medida por qualquer meio reprodutível. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode ser medida, por exemplo, por cálculo, para uma população, do número médio de mortes relacionadas à doença por unidade de tempo após o início do tratamento com um composto ativo. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população também pode ser medida, por exemplo, por cálculo, para uma população, do número médio de mortes relacionadas à doença por unidade de tempo após o término de uma primeira rodada de tratamento com um composto ativo.
[0085] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição na taxa de crescimento tumoral. De preferência, após tratamento, a taxa de crescimento tumoral é reduzida por pelo menos 5% em relação ao número antes do tratamento; mais preferivelmente, a taxa de crescimento tumoral é reduzida por pelo menos 10%; mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 20%; mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 30%; mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 40%; mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, reduzida por pelo menos 50%; e, mais preferivelmente ainda, reduzida por pelo menos 75%. A taxa de crescimento tumoral pode ser medida por qualquer meio de medição reprodutível. A taxa de crescimento tumoral pode ser medida de acordo com uma alteração no diâmetro tumoral por unidade de tempo.
[0086] O tratamento de câncer pode resultar em uma diminuição no recrescimento tumoral, por exemplo, após tentativas para removê-lo cirurgicamente. De preferência, após tratamento, o recrescimento tumoral é menor do que 5%; mais preferivelmente, o recrescimento tumoral é menor do que 10%; mais preferivelmente, menor do que 20%; mais preferivelmente, menor do que 30%; mais preferivelmente, menor do que 40%; mais preferivelmente, menor do que 50%; ainda mais preferivelmente, menor do que 50%; e, mais preferivelmente ainda, menor do que 75%. O recrescimento tumoral pode ser medido por qualquer meio de medição reprodutível. O recrescimento tumoral é medido, por exemplo, por medição de um aumento no diâmetro de um tumor após um encolhimento prévio do tumor que se seguiu ao tratamento. Uma diminuição no recrescimento tumoral é indicada por incapacidade dos tumores ressurgirem após o tratamento ter sido interrompido.
[0087] O tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo celular pode resultar em uma redução na taxa de proliferação celular. De preferência, após tratamento, a taxa de proliferação celular é reduzida por pelo menos 5%; mais preferivelmente, por pelo menos 10%; mais preferivelmente, por pelo menos 20%; mais preferivelmente, por pelo menos 30%; mais preferivelmente, por pelo menos 40%; mais preferivelmente, por pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, por pelo menos 50%; e, mais preferivelmente ainda, por pelo menos 75%. A taxa de proliferação celular pode ser medida por qualquer meio de medição reprodutível. A taxa de proliferação celular é medida, por exemplo, por medição do número de células em divisão em uma amostra de tecido por unidade de tempo.
[0088] O tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo celular pode resultar em uma redução na proporção de células em proliferação. De preferência, após tratamento, a proporção de células em proliferação é reduzida por pelo menos 5%; mais preferivelmente, por pelo menos 10%; mais preferivelmente, por pelo menos 20%; mais preferivelmente, por pelo menos 30%; mais preferivelmente, por pelo menos 40%; mais preferivelmente, por pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, por pelo menos 50%; e, mais preferivelmente ainda, por pelo menos 75%. A proporção de células em proliferação pode ser medida por qualquer meio de medição reprodutível. De preferência, a proporção de células em proliferação é medida, por exemplo, por quantificação do número de células em divisão em relação ao número de células que não estão em divisão em uma amostra de tecido. A proporção de células em proliferação pode ser equivalente ao índice mitótico.
[0089] O tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo celular pode resultar em uma diminuição no tamanho de uma área ou zona de proliferação celular. De preferência, após tratamento, o tamanho de uma área ou zona de proliferação celular é reduzido por pelo menos 5% em relação ao seu tamanho antes do tratamento; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 10%; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 20%; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 30%; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 40%; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 50% ; e, mais preferivelmente ainda, reduzido por pelo menos 75%. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido por qualquer meio de medição reprodutível. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido como um diâmetro ou largura de uma área ou zona de proliferação celular.
[0090] O tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo celular pode resultar em uma diminuição no número ou proporção de células que possuem uma aparência ou morfologia anormal. De preferência, após tratamento, o número de células que possuem uma morfologia anormal é reduzido por pelo menos 5% em relação ao seu tamanho antes do tratamento; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 10%; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 20%; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 30%; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 40%; mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 50%; ainda mais preferivelmente, reduzido por pelo menos 50%; e, mais preferivelmente ainda, reduzido por pelo menos 75%. An anormal celular aparência ou morfologia pode ser medido por qualquer meio de medição reprodutível. Uma morfologia celular anormal pode ser medida por microscopia, por exemplo, usando um microscópio de cultura de tecido invertido. Uma morfologia celular anormal pode assumir a forma de pleiomorfismo nuclear.
[0091] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “aliviar” visa descrever um processo pelo qual a gravidade de um sinal ou sintoma de um distúrbio é diminuída. Notavelmente, um sinal ou sintoma pode ser aliviado sem ser eliminado. Em uma modalidade preferida, a administração de composições farmacêuticas reveladas nesse relatório descritivo leva à eliminação de um sinal ou sintoma; no a entanto, eliminação não é necessária. Espera-se que dosagens eficazes diminuam a gravidade de um sinal ou sintoma. Por exemplo, um sinal ou sintoma de um distúrbio como, por exemplo, câncer, que pode ocorrer em múltiplas localizações, é aliviado se a gravidade do câncer é diminuída dentro de pelo menos uma de múltiplas localizações.
[0092] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “gravidade” visa descrever o potencial do câncer para se transformar a partir de um estado pré-canceroso, ou benigno, em um estado maligno. Alternativamente, ou em adição, gravidade visa descrever um estágio do câncer, por exemplo, de acordo com o sistema TNM (aceito pela “International Union Against Cancer” (UICC) e pelo “American Joint Committee on Cancer” (AJCC)) ou por outros métodos reconhecidos na técnica. Estágio do câncer se refere à extensão ou gravidade do câncer, com base em fatores como, por exemplo, a localização do tumor primário, o tamanho do tumor, o número de tumores e o envolvimento de linfonodos (disseminação do câncer para linfonodos). Alternativamente, ou em adição, gravidade visa descrever o grau do tumor por métodos reconhecidos na técnica (veja, “National Cancer Institute”, www.cancer.gov). O grau do tumor é um sistema usado para classificar as células de câncer em termos de quão anormal elas parecem sob um microscópio e quão rapidamente o tumor tem probabilidade de crescer e se disseminar. Muitos fatores são considerados quando se determina o grau do tumor, incluindo a estrutura e o padrão de crescimento das células. Os fatores específicos usados para determinar o grau do tumor variam com cada tipo de câncer. A gravidade também descreve um grau histológico, também denominado diferenciação, que se refere a quanto as células tumorais se parecem com células normais do mesmo tipo de tecido (veja, “National Cancer Institute”, www.cancer.gov). Além disso, gravidade descreve um grau nuclear, que se refere ao tamanho e formato do núcleo em células tumorais e à percentagem de células tumorais que estão em divisão (veja, “National Cancer Institute”, www.cancer.gov).
[0093] Em outro aspecto de modalidades descritas nesse relatório descritivo, gravidade descreve o grau até o qual um tumor secretou fatores de crescimento, degradou a matriz extracelular, ficou vascularizado, perdeu a adesão aos tecidos justapostos ou apresentou metástases. Além disso, gravidade descreve o número de localizações para as quais um tumor primário liberou metástases. Finalmente, gravidade inclui a dificuldade de tratamento de tumores de tipos e localizações variáveis. Por exemplo, tumores inoperáveis, aqueles cânceres que possuem acesso maior a múltiplos sistemas corporais (tumores hematológicos e imunológicos), e aqueles que são os mais resistentes aos tratamentos tradicionais são considerados os mais graves. Nessas situações, o prolongamento da expectativa de vida do indivíduo e/ou a redução da dor, a diminuição da proporção de células cancerosas ou de restrição de células a um sistema, e o aumento do estágio do câncer/grau do tumor/grau histológico/grau nuclear são considerados alívio de um sinal ou sintoma do câncer.
[0094] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “sintoma” é definido como uma indicação de doença, enfermidade, lesão, ou que alguma coisa não está direito no corpo. Os sintomas são sentidos ou percebidos pelo indivíduo que apresenta o sintoma, mas pode não ser percebido facilmente por profissionais que não são da área de saúde.
[0095] Uma “composição farmacêutica” é uma formulação que contém um composto revelado nesse relatório descritivo em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica está em uma forma a granel ou em forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária é qualquer uma de diversas formas, incluindo, por exemplo, uma cápsula, uma bolsa IV, um comprimido, uma bomba única em um inalador em aerossol ou um frasco. A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, uma formulação do composto revelado ou sal, hidrato, solvato ou isômero deste) em uma dose unitária de composição é uma quantidade eficaz e é variada de acordo com o tratamento particular envolvido. Aqueles habilitados na técnica observarão que algumas vezes é necessário fazer variações de rotina à dosagem, dependendo da idade e condição do paciente. A dosagem também dependerá da via de administração. Diversas vias são contempladas, incluindo a via oral, pulmonar, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, por inalação, bucal, sublingual, intrapleural, intratecal, intranasal e semelhantes. As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto revelado nesse relatório descritivo incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Em uma modalidade, o composto ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que são necessários.
[0096] Como usada nesse relatório descritivo, a frase “farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles compostos, ânions, cátions, materiais, composições, carreadores e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de uma avaliação médica sólida, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, compatível com uma proporção risco/benefício razoável.
[0097] O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, atóxica e não é biologicamente nem de outro odo indesejável, e inclui um excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável”, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações, inclui tanto um quanto mais de um desses excipiente.
[0098] A presente revelação também fornece composições farmacêuticas que compreendem qualquer composto revelado nesse relatório descritivo em combinação com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0099] Uma composição farmacêutica revelada nesse relatório descritivo é formulada para ser compatível com sua via de administração desejada. Exemplos de vias de administração incluem a via parenteral, por exemplo, intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral (por exemplo, inalação), transdérmica (tópica), e administração transmucosa. Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica ou subcutânea podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril como, por exemplo, água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos como, por exemplo, álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes como, por exemplo, ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes como, por exemplo, ácido etilenodiaminatetraacético; tampões como, por exemplo, acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para ajuste da tonicidade como, por exemplo, cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, por exemplo, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. A preparação parenteral pode ser embalada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou plástico.
[00100] Um composto ou composição farmacêutica revelada nesse relatório descritivo pode ser administrada a um indivíduo em muitos dos métodos bem conhecidos atualmente usados para tratamento quimioterápico. Por exemplo, para tratamento de cânceres, um composto revelado nesse relatório descritivo pode ser injetado diretamente em tumores, injetado na corrente sangüínea ou cavidades corporais ou tomado oralmente ou aplicado através da pele com emplastros. A dose escolhida deve ser suficiente para constituir tratamento eficaz, mas não tão alta a ponto de causar efeitos colaterais inaceitáveis. O estado da condição de doença (por exemplo, câncer, pré-câncer e semelhantes) e a saúde do paciente devem preferivelmente ser intimamente monitorados durante e por um período razoável após o tratamento.
[00101] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a uma quantidade de um agente farmacêutico para tratar, melhorar ou evitar uma doença ou condição identificada, ou para exibir um efeito terapêutico ou inibidor detectável. O efeito pode ser detectado por qualquer método de ensaio conhecido na técnica. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá do peso corporal, tamanho e saúde do indivíduo; da natureza e extensão da condição; e do agente terapêutico ou combinação de agentes terapêuticos selecionada para administração. Quantidades terapeuticamente eficazes para certa situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que faz parte dos conhecimentos daqueles habilitados na técnica e da avaliação do médico. Em um aspecto preferido, a doença ou condição a ser tratada é câncer. Em outro aspecto, a doença ou condição a ser tratada é um distúrbio proliferativo celular.
[00102] Para qualquer composto, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente em ensaios de cultura de células, por exemplo, de células neoplásicas, ou em modelos animais, normalmente ratos, camundongos, coelhos, cães ou porcos. O modelo animal também pode ser usado para determinar a faixa de concentração e a via de administração apropriadas. Essa informação pode então ser usada para determinar doses e vias para administração úteis em humanos. A eficácia terapêutica/profilática e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padronizados em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal para 50% da população). A proporção de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, e ela pode ser expressa como a proporção LD50/ED50. Composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. A dosagem pode variar dentro dessa faixa, dependendo da forma de dosagem empregada, a sensibilidade do paciente, e da via de administração.
[00103] A dosagem e a administração são ajustadas para fornecer níveis suficientes do agente ativo (ou agentes) ou para manter o efeito desejado. Fatores que podem ser levados em conta incluem a gravidade do estado de doença, a saúde geral do indivíduo, idade, peso e sexo do indivíduo, dieta, tempo e a freqüência de administração, combinação (ou combinações) de fármacos, reações de sensibilidade e tolerância/resposta à terapia. Composições farmacêuticas de longa ação podem ser administradas a cada 3 a 4 dias, a cada semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia- vida e da taxa de depuração da formulação particular.
[00104] As composições farmacêuticas que contêm compostos ativos revelados nesse relatório descritivo podem ser fabricadas de uma forma que seja geralmente conhecida, por exemplo, por meio de processos convencionais de misturação, dissolução, granulação, produção de drágeas, pulverização, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de uma forma convencional usando um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis que compreendem excipientes e/ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente. Evidentemente, a formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida.
[00105] Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (quando água solúvel) ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, carreadores adequados incluem soro fisiológico, água bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida até um grau que exista facilidade para colocação em seringas. Ela deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e devem ser conservadas contra a ação contaminante de microorganismos como, por exemplo, bactérias e fungos. O carreador pode ser um meio solvente ou de dispersão que contém, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e semelhantes), e misturas adequadas destes. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como, por exemplo, lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário, no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois como, por exemplo, manitol e sorbitol, e cloreto de sódio, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser produzida por inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00106] Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas por incorporação do composto ativo na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como necessário, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas por incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários entre aqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação são secagem a vácuo e liofilização, que gera um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução previamente filtrada de forma estéril deste.
[00107] Composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um carreador farmaceuticamente aceitável comestível. Elas podem ser embaladas em cápsulas de gelatina ou compactadas em comprimidos. Para o objetivo de administração terapêutica oral, o composto ativo pode estar incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. Composições orais também podem ser preparadas usando um carreador fluido para uso como um colutório, em que o composto no carreador fluido é aplicado oralmente e gargarejado e expectorado ou deglutido. Agentes de ligação, e/ou materiais adjuvantes farmaceuticamente compatíveis podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante como, por exemplo, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como, por exemplo, amido ou lactose, um agente desintegrante como, por exemplo, ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como, por exemplo, estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante como, por exemplo, dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como, por exemplo, sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante como, por exemplo, menta, salicilato de metila ou flavorizante de laranja.
[00108] Os compostos ativos podem ser preparados com carreadores farmaceuticamente aceitáveis que protegerão o composto contra a eliminação rápida do corpo, por exemplo, uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Polímeros biocompatíveis, biodegradáveis, podem ser usados, por exemplo, etileno vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Métodos para a preparação dessas formulações serão evidentes para aqueles habilitados na técnica.
[00109] É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais em forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformidade de dosagem. O termo “forma de unidade de dosagem”, como usado nesse relatório descritivo, se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade que contém uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico necessário. As especificações para as formas de unidade de dosagem dos compostos revelados nesse relatório descritivo são ditadas e diretamente dependentes das características exclusivas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser obtido.
[00110] Em aplicações terapêuticas, as dosagens das composições farmacêuticas usadas de acordo com modalidades descritas nesse relatório descritivo variam dependendo do agente, da idade, peso e condição clínica do paciente receptor, e da experiência e avaliação do médico ou profissional que administra a terapia, entre outros fatores que afetam a dosagem selecionada. Geralmente, a dose deve ser suficiente para resultar em redução da velocidade e, preferivelmente, regressão do crescimento dos tumores e, também preferivelmente, causar a regressão completa do câncer. As dosagens podem variar de cerca de 0,01 mg/kg por dia até cerca de 5.000 mg/kg por dia. Em aspectos preferidos, as dosagens podem variar de cerca de 1 mg/kg por dia até cerca de 1.000 mg/kg por dia. Em um aspecto, a dose estará na faixa de cerca de 0,1 mg/dia até cerca de 50 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia até cerca de 25 g/dia; cerca de 0,1 mg/dia até cerca de 10 g/dia; cerca de 0,1 mg até cerca de 3 g/dia; ou cerca de 0,1 mg até cerca de 1 g/dia, em dose única, em doses divididas, ou doses contínuas (cuja dose pode ser ajustada para o peso em kg, área de superfície corporal em m2 e idade em anos do paciente). Uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico é aquela que fornece uma melhora objetivamente identificável, como observada pelo médico ou outro observador qualificado. Por exemplo, a regressão de um tumor em um paciente pode ser medida com referência ao diâmetro de um tumor. A diminuição no diâmetro de um tumor indica regressão. A regressão também é indicada por incapacidade dos tumores ressurgirem após o tratamento ter sido interrompido. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “forma eficaz de dosagem” se refere à quantidade de um composto ativo para produzir o efeito biológico desejado em um indivíduo ou célula.
[00111] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador, junto com instruções para administração.
[00112] Técnicas para formulação e administração dos compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser encontradas em “Remington: the Science and Practice of Pharmacy”, 19a Edição, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1995). Em uma modalidade, os compostos descritos nesse relatório descritivo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, podem ser usados em preparações farmacêuticas em combinação com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem enchimentos ou diluentes sólidos inertes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. Os compostos estarão presentes nessas composições farmacêuticas em quantidades suficientes para fornecer a quantidade de dosagem desejada na faixa descrita nesse relatório descritivo.
[00113] Cânceres exemplares que podem ser tratados usando um ou mais compostos revelados nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, câncer de mama, câncer uterino endometrial, carcinoma ovariano, sarcoma, carcinoma da tireóide, da próstata, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma hepatocelular.
[00114] Em modalidades, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser úteis para o tratamento de câncer de mama. Em modalidades, o câncer de mama é ER-α+. Em modalidades, o câncer de mama expressa uma mutação de ER-α, que pode ser L536Q (Robinson e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12)), L536R (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45), Y537S (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45; Robinson e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12); Jeselsohn e cols. Clin. Cancer Res.; 1° de abril de 2014; 20 (7): 1.757-67), Y537N (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.43945; Jeselsohn e cols. Clin. Cancer Res.; 1° de abril de 2014; 20 (7): 1.757-67), Y537C (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45; Jeselsohn e cols. Clin. Cancer Res.; 1° de abril de 2014; 20 (7): 1.757-67) e D538G (Toy e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45; Robinson e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12); Jeselsohn e cols. Clin. Cancer Res.; 1° de abril de 2014; 20 (7): 1.757-67; Merenbakh-Lamin e cols. Cancer Res.; 1° de dezembro de 2013; 73 (23): 6.856-64), todos incorporados por referência em suas totalidades quanto aos ensinamentos de mutações de ER-α.
[00115] Dessa forma, os compostos revelados nesse relatório descritivo também podem ser úteis para indicações e genótipos adicionais. Mutações de ESR1 (Y537C/N) foram descobertas recentemente em 4 de 373 casos de cânceres endometriais (Kandoth e cols. Nature; 2 de maio de 2013; 497 (7447): 67-73; Robinson e cols. Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12)). Na medida em que foi demonstrado que mutações de ESR1 Y537C/N conduz significativamente resistência às terapias SOC comercializadas atualmente, os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser úteis para o tratamento de cânceres endometriais com ERαMUT.
[00116] Distúrbios proliferativos celulares exemplares que podem ser tratados usando um ou mais compostos revelados nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, câncer de mama, um pré-câncer ou condição pré-cancerosa da mama, crescimentos ou lesões benignas da mama e crescimentos ou lesões malignas da mama, e lesões metastáticas em tecidos e órgãos no corpo diferentes da mama. Distúrbios proliferativos celulares da mama podem incluir hiperplasia, metaplasia e displasia da mama.
[00117] Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um indivíduo do sexo masculino ou feminino. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em uma mulher pré-menopausa ou em uma mulher pós-menopausa. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um indivíduo com 30 anos de idade ou mais, ou em um indivíduo mais jovem do que 30 anos de idade. Um câncer de mama que deve ser tratado pode surgir em um indivíduo com 50 anos de idade ou mais, ou em um indivíduo mais jovem do que 50 anos de idade. Um câncer de mama deve ser tratado pode surgir em um indivíduo com 70 anos de idade ou mais, ou em um indivíduo mais jovem do que 70 anos de idade.
[00118] Um composto revelado nesse relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser usado para tratar ou evitar um distúrbio proliferativo celular da mama, ou para tratar ou evitar câncer de mama, em um indivíduo que possui um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer de mama em relação à população geral, ou usado para identificar candidatos adequados para essas finalidades. Um indivíduo com um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer de mama em relação à população geral é uma mulher com uma história familiar ou história pessoal de câncer de mama. Um indivíduo com um risco aumentado para o desenvolvimento de câncer de mama em relação à população geral é uma mulher que tem mais do que 30 anos de idade, mais do que 40 anos de idade, mais do que 50 anos de idade, mais do que 60 anos de idade, mais do que 70 anos de idade, mais do que 80 anos de idade ou mais do que 90 anos de idade.
[00119] Um câncer que deve ser tratado pode incluir um tumor que foi determinado como tendo um diâmetro menor ou igual até cerca de 2 centímetros. Um câncer que deve ser tratado pode incluir um tumor que foi determinado como tendo um diâmetro de cerca de 2 até cerca de 5 centímetros. Um câncer que deve ser tratado pode incluir um tumor que foi determinado como tendo um diâmetro maior ou igual até cerca de 3 centímetros. Um câncer que deve ser tratado pode incluir um tumor que foi determinado como tendo um diâmetro maior do que 5 centímetros. Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado pela aparência microscópica como bem diferenciado, moderadamente diferenciado, pouco diferenciado ou indiferenciado. Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado pela aparência microscópica com relação à contagem de mitose (por exemplo, quantidade de células em divisão) ou pleiomorfismo nuclear (por exemplo, alteração nas células). Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado pela aparência microscópica como estando associado com áreas de necrose (por exemplo, áreas de células morrendo ou em degeneração). Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado como tendo um cariótipo anormal, como tendo um número anormal de cromossomos, ou como tendo um ou mais cromossomos que têm aparência anormal. Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado como sendo aneuplóide, triplóide, tetraplóide ou como tendo uma ploidia alterada. Um câncer que deve ser tratado pode ser classificado como tendo uma translocalização cromossômica, ou uma deleção ou duplicação de um cromossomo inteiro, ou uma região de deleção, duplicação ou amplificação de uma porção de um cromossomo.
[00120] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste podem ser administrados oralmente, por via nasal, transdérmica, pulmonar, por inalação, por via bucal, sublingual, intraperitoneal, por via subcutânea, intramuscular, por via intravenosa, retal, intrapleural, intratecal e por via parenteral. Em uma modalidade, o composto é administrado oralmente. Aqueles habilitados na técnica reconhecerão as vantagens de certas vias de administração.
[00121] O regime de dosagem que utiliza os compostos pode ser selecionado de acordo com diversos fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular ou sal deste empregado. Um médico ou veterinário habilitado pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessária para evitar, se contrapor ou interromper o progresso da condição.
EXEMPLOS
[00122] São fornecidos nesse relatório descritivo exemplos não limitantes de modalidades de compostos revelados nesse relatório descritivo. Caso haja qualquer discrepância entre a estrutura química retratada de um composto e seu nome químico, a estrutura química retratada prevalecerá.TABELA 1: Resultados da avaliação de viabilidade (veja o Exemplo 101 abaixo).
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Procedimentos gerais
[00123] As seguintes abreviações podem ser usadas nesse relatório descritivo: ACN: Acetonitrila BOC: terc-butiloxicarbonil CAN: nitrato cérico de amônio Conc.: Concentrado Cs2CO3: Carbonato de césio DABCO: 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano DCM: Diclorometano DHP: Diidropirano DIPEA: N,N-diisopropiletilamina, base de Hunig DMA: Dimetilacetamida DMF: Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido DPEphos: (Oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfino) EDCI.HCl: cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N- etilcarbodiimida EtOH: Etanol EtOAc: Acetato de etila Et3N: Trietilamina Ex.: Exemplo h: Horas HATU: Hexafluorfosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido HCl: Ácido clorídrico HMPA: Hexametilfosforamida HPLC: Cromatografia líquida de alto rendimento H2SO4: Ácido sulfúrico IPA: Álcool isopropílico K2CO3: carbonato de potássio KOH: Hidróxido de potássio LCMS: Cromatografia líquida - espectrometria de massa MeOH: Metanol Na2CO3: Carbonato de sódio NBS: N-bromossuccinimida nBuLi: N-Butillítio NH4Cl: Cloreto de amônio NH4OH: Hidróxido de amônio RNM: Ressonância nuclear magnética on ou o.n.: de um dia para o outro Pd/C: Paládio (0) sobre carbono Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) PPTS: p-Toluenossulfonato de piridínio PTSA: Ácido p-toluenossulfônico RT ou r.t.: Temperatura ambiente TBAF: Fluoreto de tetrabutilamônio TEA: Trietilamina TFA: Ácido trifluoracético THF: Tetrahidrofurano TLC: Cromatografia de camada delgada Pt/C: Platinum (0) sobre carbono
[00124] A menos que indicado de forma diferente, espectros de 1H-RNM foram adquiridos em uma RNM Varian Mercury Plus 400 MHz.Esquema 1:
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Etapa-1
[00125] A uma solução agitada de 23,5 mmol) em diclorometano seco (50 ml) a 23°C foi adicionado diidropirano (9,9 g, 118 mmol), seguido por adição de p-toluenossulfonato de piridínio (0,6 g, 2,4 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de 23°C por 16 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi extinta com água (50 ml) e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 4-5% em hexano para gerar 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol (202, 20 mmol, 86%) como um óleo amarelo pálido.Etapa-2a
[00126] A uma solução agitada de 5-bromo-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-indazol (202, 3,6 mmol) em 10 ml de MeOH:DMA:H2O (1:1:1), em um tubo lacrado, foram adicionados iodeto de cobre (0,068 g, 0,3 mmol) e carbonato de césio (1,62 g, 4,9 mmol) a 23°C. Essa mistura foi desgaseificada com três ciclos de vácuo/N2, e depois but-1-in-1- iltrimetilsilano (203, 0,899 g, 7,1 mmol), seguido porPd(PPh3)2Cl2 (0,125 g, 0,1 mmol) foram adicionados. O tubo de pressão foi lacrado e aquecido a 80°C por 1-12 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 4-5% em hexano para gerar 204 (1,4 mmol, 55%) como um óleo amarelo pálido.Etapa-2b
[00127] A uma solução agitada de 5-bromo-3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (202, 2,5 g, 8,3 mmol) em 30 ml de DMA, em um tubo lacrado, foram adicionados iodeto de cobre (79 mg, 0,41 mmol) e carbonato de césio (4 g, 12,4 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi desgaseificada com três ciclos de vácuo/N2, (ciclobutiletinil)trimetilsilano (203, 1,78 g, 11,74 mmol), seguido por Pd(OAc)2 (92 mg, 0,41 mmol) e dppf (228 mg, 0,041 mmol) foram adicionados. O tubo de pressão foi lacrado e aquecido a 90°C por 2 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e diluída com água (25 ml), extraída com acetato de etila (100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 10% em n-hexano como um eluente para gerar 5-(ciclobutiletinil)-3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (204, 2,15 g, 86%). Etapa-3
[00128] A uma solução agitada de 204 (39,37 mmol) em 2- metil THF (80 ml), foram adicionados bis(pinacolato) diboro (10,09 g, 39,76 mmol), tetrakis(trifenilfosfino) platina (0) (372 mg, 0,299 mmol) sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura de reação foi refluída por 6 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (206, 39 mmol, quantitativa) como um óleo de cor marrom. Etapa-4
[00129] A uma solução agitada de 207 (2,34 g, 10,61 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (372 mg, 0,530 mmol), carbonato de césio (6,9 g, 21,23 mmol) e 2- metil THF (60 ml) foram adicionados. Essa mistura foi desgaseificada com nitrogênio e água (5 ml) foi adicionada. Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando MeOH em diclorometano (1,6:98,4) para gerar 208 (5,5 mmol, 43%). Etapa-5
[00130] A uma solução agitada de 208 (1,8 mmol) em 2- metil THF (30 ml), iodobenzeno (209, 1,8 mmol), 4 M de KOH aquoso (5 ml) e Pd(PPh3)2Cl2 (63 mg, 0,09 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 min e aquecida a 80-90°C por 8 - 12 h. Após o término, a mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (2:8 EtOAc em n- hexano) para gerar um produto desejado (211, 0,74 mmol, 41%). Etapa-6
[00131] A uma solução de 5-(but-1-in-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (204, 27,5 mmol), iodobenzeno (209, 17 g, 82,7 mmol), ácido 4-hidroxifenil borônico (210, 11,4 g, 82,7 mmol), em N,N- dimetilformamida/água (2:1, 50 ml) foi adicionado K2CO3 (11,4 g, 82,7 mmol). O conteúdo foi desgaseificado com três ciclos de vácuo/N2, e depois aquecido a 45°C por 1 h até que a solução ficasse homogênea. Uma solução de Pd(PhCN)2Cl2 (0,528 g, 1,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 45°C por 16 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi extinta com água (500 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O material bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 20% em hexano para gerar o composto desejado (211, 11,8 mmol, 43%) como um óleo amarelo pálido. Esquema 2
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Etapa-1
[00132] A uma solução de 211a (3,4 mmol) em DMF (30 ml), a 0°C, foram adicionados seqüencialmente carbonato de potássio (1,4 g, 10,1 mmol) e terc-butil (2-bromoetil)- carbamato (212, 8,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 16 h, foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando acetato de etila 15% em n-hexano para gerar o produto desejado (211b, 1,8 mmol, 53%) como uma massa pegajosa de cor marrom clara. Etapa-2a
[00133] A uma solução agitada de 211b (2,5 mmol) em etanol (10 ml) foram adicionados a 0°C, 2 M de HCl em éter (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 16-24 h a 23°C. Após o término da reação, a mistura de reação foi alcalinizada com NaHCO3 saturado, extraída com MeOH 10% em diclorometano. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando MeOH (45%) em DCM para gerar o produto desejado (13, 1,25 mmol, 50%) como um semi-sólido de cor marrom. Etapa-2b
[00134] A uma solução agitada de 211 (1,5 g, 2,3 mmol) em etanol (3 ml) foram adicionados a 0°C 2 M de HCl em éter dietílico (15 ml). A mistura de reação foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi alcalinizada com NaHCO3 saturado, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para gerar produto bruto desejado (213, 1,1 g bruto).Etapa-3a
[00135] A uma solução agitada de 213 (1,24 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados a 0°C (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut- 2-enamida (214, 1,24 mmol) e DIPEA (0,321 g, 2,49 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12- 48 h a 23°C, foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar uma mistura bruta de 215.Etapa-3b
[00136] A uma solução agitada de 213 (1,1 g, 2 mmol) em DMF (22 ml) foi adicionado DIPEA (0,62 g, 4 mmol) em temperatura ambiente, agitada por 15 min na mesma temperatura. Uma solução de mistura de (E)-4-bromo-N,N- dimetilbut-2-enamida e (E)-4-cloro-N,N-dimetilbut-2-enamida (214, 0,41 g, 2 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada gota a gota, a mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente e, após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para liberar produto bruto 215 (1,8 g).Etapa-4
[00137] O material bruto obtido da etapa prévia foi purificado por HPLC preparativa para gerar o isômero puro 216 (0,06 mmol, 5%) como um sólido branco. Os dados de 1H- RNM, HPLC e MS foram coletados.Etapa-5
[00138] A uma solução agitada de 215 (1,25 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (0,546 g, 2,5 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h a 23°C e, após término da reação, a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando MeOH 2% em DCM para gerar 211c (0,63 mmol, 50%) como um semi-sólido marrom claro.Etapa-6a
[00139] A uma solução agitada de 211c (0,622 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados a 0°C 2 M de HCl em éter (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 23°C. Após o término da reação, a mistura de reação foi alcalinizada com NaHCO3 saturado, extraída com MeOH 10% em DCM. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto (215, 0,07 mmol) como um sólido esbranquiçado. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o isômero puro desejado (216, 0,03 mmol, 4,1%) como um sólido branco. Os dados de 1H-RNM, HPLC e MS foram coletados.Etapa-6b
[00140] A uma solução agitada de 211c (0,081 mmol) em diclorometano (1,2 ml) a 0°C, foi adicionado TFA (0,3 ml). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 30 min até 2 h. Após o término da reação, a solução foi alcalinizada com solução saturada de NaHCO3 e extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o isômero puro desejado (216, 0,12 mmol, 33,3%) como um sólido branco. Os dados de 1H-RNM, HPLC e MS foram coletados.Etapa-6c
[00141] A uma solução agitada de 211c (0,504 mmol) em EtOH (3 ml) foram adicionados a 0°C 2 M de HCl em éter dietílico (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi alcalinizada com solução saturada de NaHCO3 a 0°C, extraída com MeOH 10% em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, solução saturada de NaCl e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por TLC preparativa para gerar o composto desejado 216 (74 mg, 27%).Esquema 3
Figure img0032
Etapa-1
[00142] A uma solução agitada de 4-iodofenol (207a, 227 mmol) em DMF (750 ml) foi adicionado carbonato de potássio (188 g, 1,363 mol) e ela foi agitada por 30 min a 23°C. À mistura acima foi adicionado terc-butil (2- bromoetil)carbamato (212, 71,27 g, 318 mmol). O conteúdo foi agitado a 70°C por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi derramada sobre água super gelada, o sólido separado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto desejado terc-butil (2-(4-iodofenoxi)- etil)carbamato como um sólido esbranquiçado (207b, 220 mmol, 97%). Etapa-2
[00143] A uma solução agitada de terc-butil (2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (207b, 68,6 mmol) em etanol (50 ml) foram adicionados a 0°C 2 M de HCl em éter (250 ml). A mistura de reação foi agitada por 12 h a 23°C. Após o término da reação, a mistura de reação foi alcalinizada com NaHCO3 saturado, extraída com MeOH 10% em DCM. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (217, 60 mmol, 88%). Etapa-3
[00144] A uma solução agitada de 2-(4-iodofenoxi)etan-1- amina (217, 60,6 mmol) em DMF (65 ml) foram adicionados a 0°C 4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (214, 42,4 mmol) e DIPEA (11,72 g, 90,9 mmol). A mistura de reação foi agitada por 5 h em temperatura ambiente, foi diluída com água gelada (250 ml) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (218, 50 mmol, 83%, bruto).Etapa-4
[00145] A uma solução agitada de 218 (50,26 mmol) em diclorometano seco (150 ml) foi adicionado DIPEA (6,4 g, 50,2 mmol) a 0°C, agitada por 15 min a 0°C. À mistura de reação acima, foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (13,1 g, 60,3 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 23°C por 12 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi resfriada até 0°C, extinta com água super gelada (500 ml) e extraída com diclorometano (500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água seguida por salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando MeOH 3% em diclorometano como um eluente para gerar 207c (19 mmol, 37,8%).Esquema 4
Figure img0033
Etapa-1
[00146] A uma solução agitada de ácido but-2-enóico (219, 116,0 mmol) em benzeno (150 ml) foi adicionada N-Bromo succinamida (31,4 g, 120,0 mmol), seguida por peróxido de benzoíla (0,200 g, 1,4 mmol) a 23°C. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 4 h, o que resultou na precipitação de cristais de succinamida. Os cristais foram retirados por filtração e o filtrado foi concentrado. O bruto foi recristalizado com uma quantidade mínima de hexano e lavado com hexano para gerar ácido 4-bromobut-2-enóico (220, 42,5 mmol, 37%) como um sólido branco.Etapa-2
[00147] Ácido bromobut-2-enóico (220, 9 mmol) foi recolhido em diclorometano (30 ml) e resfriado até 0°C. A essa solução, cloreto de oxalila (1,6 ml, 18 mmol), DMF (0,1 ml) foram adicionados e agitados por 0,5 h a 23°C. A mistura de reação foi concentrada sob atmosfera de nitrogênio, o resíduo foi diluído com THF (30 ml), resfriado até 0°C e foi alcalinizado com DIPEA (3,1 ml, 18 mmol). A essa mistura, uma amina (221, 9 mmol) foi adicionada lentamente como uma solução em diclorometano e o conteúdo foi agitado a 23°C por 1 hora. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando acetato de etila 37% em hexano para gerar a amida desejada (214, 0,85 mmol, 9,4%) como um líquido de cor marrom.Esquema 5
[00148] Compostos de fórmula III podem ser preparados com o composto seguinte substituindo o Composto 207 na Etapa-4 do Esquema 1:
Figure img0034
[00149] O composto aqui mostrado no Esquema 5 pode ser preparado por utilização do processo como descrito no Esquema 3 com o piridil apropriado substituindo o Composto 207a.Esquema 6
[00150] Compostos de fórmula IV podem ser preparados com o composto seguinte substituindo o Composto 209 na Etapa-5 ou Etapa-6 do Esquema 1:
Figure img0035
Exemplo 1: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 1) Etapa-1: Síntese de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-indazol
Figure img0036
[00151] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-1, com 5-bromo-1H-indazol (5 g, 23,5 mmol) substituindo o Composto 201. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 4-5% em hexano para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 1 (12,6 g, 86%) como um oleo amarelo pálido.Etapa-2: Síntese de but-1-in-1-iltrimetilsilano:
Figure img0037
[00152] A uma solução agitada de (trimetilsilil)acetileno (116 g, 1,19 mol) em THF seco (400 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em THF, 500 ml) a -78°C ao longo de 2 h. A mistura resultante foi aquecida até 0°C por 10 min. A mistura de reação foi resfriada novamente até - 78°C, HMPA (234 g, 1,13 mol) foi adicionado à mistura acima e agitado a -78°C por 30 min. À mistura de reação acima, foi adicionado iodoetano (200 g, 1,28 mol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila (1.000 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto but-1-in-1- iltrimetilsilano foi destilado entre 125-135°C para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 1 (91 g, 61%) como um líquido incolor.Etapa-3: Síntese de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0038
[00153] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2a, usando 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol (1 g, 3,6 mmol) para o Composto 202. O produto bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 4-5% em hexano para gerar o composto do título da Etapa-3 do Ex. 1 (0,5 g, 55%) como um óleo amarelo pálido.Etapa-4: Síntese de (E)-4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenol
Figure img0039
[00154] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-6, usando 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol (7 g, 27,5 mmol) para o Composto 204, iodobenzeno (17 g, 82,7 mmol) e ácido 4-hidroxifenil borônico (11,4 g, 82,7 mmol) para o Composto 210. O material bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 20% em hexano para o composto do título da Etapa-4 do Ex. 1 (5 g, 43%) como um óleo amarelo pálido.Etapa-5: Síntese de (E)-2-(2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona
Figure img0040
[00155] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-1, com (E)-4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenol (1g, 2,3 mmol)substituindo o Composto 211a e com 2-(2-bromoetil)isoindolina-1,3-diona (6 g, 23,5 mmol) substituindo o Composto 212. A mistura de reação foi agitada a 55°C por 16 h, foi diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel usando acetato de etila 30-35% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 1 (0,5 g, 36%) como uma massa pegajosa de cor marrom clara.Etapa-6: Síntese de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etan-1- amina
Figure img0041
[00156] A uma solução de (E)-2-(2-(4-(2-fenil-1-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil) isoindolina-1,3-diona (1 g, 1,6 mmol) em MeOH/DCM (1:2, 20 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (14 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 55°C por 4 h, extinta com NH4OH e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama de 100-200 usando metanol 3% em DCM para gerar o composto do título da Etapa-6 do Ex. 1 (0,500 g, 64%) como um composto pegajoso. Etapa-7: Síntese de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0042
Etapa-7.1: Síntese de ácido (E)-4-bromobut-2-enóico
Figure img0043
[00157] A uma solução agitada de ácido (E)-but-2-enóico (10,0 g, 116,0 mmol) em benzeno (150 ml) foi adicionada N- bromossuccinamida (31,4 g, 120,0 mmol), seguida por peróxido de benzoíla (0,200 g, 1,4 mmol) a 23°C. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 4 h, o que resultou na precipitação de cristais de succinamida. Os cristais foram retirados por filtração e o filtrado foi concentrado. O bruto foi recristalizado com uma quantidade mínima de hexano e lavado com hexano para gerar ácido (E)-4-bromobut-2-enóico (6,97 g, 37%) como um sólido branco.Etapa-7.2: Síntese de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0044
[00158] Ácido (E)-4-bromobut-2-enóico (2 g, 12,2 mmol) foi recolhido em diclorometano (20 ml) e a 0°C foram adicionados HATU (5,5 g, 14 mmol), trietilamina (2,56 ml, 18,4 mmol) e agitada por 10 min em temperatura ambiente. A essa mistura N,N-dimetil amina (9,2 ml, 18 mmol) foi adicionada lentamente e o conteúdo foi agitado em temperatura ambiente por 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 100-200 usando acetato de etila 20% em n-hexano para gerar (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (0,4 g, 17%) como um líquido de cor verde pálida.Etapa-8: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but- 1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida
Figure img0045
[00159] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-3a, usando 2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etan-1- amina (0,450 g, 0,96 mmol) para o Composto 213. A mistura de reação foi agitada por 4 h em temperatura ambiente, foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando methanol 1% em diclorometano para gerar o composto do título da Etapa- 8 do Ex. 1 (0,200 g, 36%) como um sólido pegajoso.Etapa-9: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 1)
[00160] A uma solução agitada de (E)-N,N-dimetil-4-((2- (4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol- 5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida (0,180g, 0,31 mmol) em etanol (10 ml), a 0°C foram adicionados 2 M de HCl em éter (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 3 h na temperatura de refluxo, foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida.O material bruto foi purificado por cromatografia em colunasobre sílica gel de trama 230-400 usando metanol 3-4% em DCM para gerar o Composto 1 (0,035 g, 23%) como um sólido incolor.Composto 1
Figure img0046
[00161] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 10,16 (bs, 1H), 8,07(s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,11(m, 6H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56(d, J = 8,8, 2H), 6,42 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,948 (t, J =4,9 Hz 2H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,502,45 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 526,3 [M+H]+.Exemplo 1A - Síntese de sal de cloridrato do Composto 1 Etapa-1A: Síntese de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol)
Figure img0047
[00162] Um reator Glass de 200 l enxaguado com nitrogênio limpo, seco, carregado com 5-bromoindazol (11,0 Kg, 0,055 mol) acetonitrila (110 litros) e PTSA (1,0 Kg, 0,055 mol), a mistura de reação foi agitada a 28-30°C por 30 min. À solução acima, diidropirano (7,03 Kg, 2,55 mol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 20 min. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi extinta com água (500 ml) e acetonitrila foi concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi extraído com acetato de etila (25 l x 3), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água seguida por salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto desejado, que foi recolhido como tal para o estágio seguinte sem purificação adicional (14 Kg, 89% de rendimento, 93,93% de pureza por HPLC).
[00163] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 7,95 (s, 1H), 7,85 (s,1H), 7,45-7,55 (d, 2H), 5,62-5,82 (d, 1H), 3,95-4,05 (d,1H), 3,75-3,85 (d, 1H), 2,55-2,65 (t, 1H), 2,1-2,2 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 4H), HPLC: 93,93% a 210 nm.Etapa-2A: Síntese de ácido (E)-4-bromobut-2-enóico O NBS/peróxido de benzoíla
Figure img0048
[00164] A uma solução agitada de ácido (E)-but-2-enóico (5,0 Kg, 59,52 mol) em benzeno (50,0 litros) foi adicionada N-Bromo succinamida (10,58 Kg, 59,52 mol), seguida por peróxido de benzoíla (144 g, 0,595 mol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 10 h, o que resultou na precipitação de cristais de succinamida. Os cristais foram retirados por filtração e o filtrado foi concentrado. O bruto foi purificado por cristalização usando hexano para gerar ácido (E)-4-bromobut- 2-enóico (2,5 Kg, 26,5% de rendimento) como um sólido branco.
[00165] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 7,07-7,17 (m, 1H), 6,05-6,8 (d, 1H), 4,05-4,1 (d, 2H); HPLC; 84,1% a 210 nm.Etapa-3A: Síntese de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0049
[00166] Acido (E)-4-bromobut-2-enóico (5,0 Kg g, mol) foi recolhido em diclorometano (600 ml) e resfriado até 0°C. A essa solução, cloreto de oxalila (5,1 Kg, 0,039 mol) e DMF em quantidade catalítica (500 ml) foram adicionados na mesma temperatura e agitados por 2 h em temperatura ambiente. Ela foi resfriada até 0°C e foi alcalinizada com carbonato de sódio (5,79 Kg, 0,054 mol). A essa mistura. 2 M de dimetilamina em THF (15 litros, solução de 2 M) foram adicionados lentamente (6-8 h) e o conteúdo foi agitado em temperatura ambiente por 1-2 h. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando acetato de etila 3-7% em hexano para gerar (E)-4- bromo(cloro)-N,N-dimetilbut-2-enamida (301, 55:45/Br:Cl,2,5 Kg, 73%) como um líquido de cor marrom.
[00167] 1H-RNM (300 MHz, CDCl3): δ 6,84-6,94 (m, 1H), 6,46,5 (m, 1H), 4,15-4,2(d, 1H), 3,95-4,0 (d, 1H), 2,9-2,95(s, 3H), 2,95-3,0(s, 3H), HPLC: 68,23 e 25,7% a 210 nm.Etapa-4A: Síntese de cloreto de 2-fenoxietila
Figure img0050
[00168] Um reator GLR de 750 l enxaguado com nitrogênio limpo, seco, foram carregados tolueno (150 litros), 2- fenoxietanol (15 kg, 0,108 mol) e piridina (1,2 kg, 0,162 mol, 0,15 equivalente). A massa da reação foi resfriada até 10-15°C, e foi adicionado cloreto de tionila (19,3 kg, 0,162 mol, 1,5 equivalente) ao longo de 90 min. A mistura de reação foi então aquecida até o refluxo e mantida por 10-12 h. Após o término da reação, ela foi resfriada até 10-15°C e extinta com água (500 litros). A fase aquosa foi separada e descartada. O procedimento de lavagem foi repetido mais uma vez antes do vaso ser ajustado para destilação a vácuo e aquecido a menos de 60°C até o tolueno (500 litros) ter sido removido. O resíduo foi então resfriado até 30-35°C antes de ser transferido para um vaso menor (16 kg, 94%, 95,89% de pureza por HPLC).
[00169] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,27-7,31 (t, 2H), 6,94-6,96 (t, 3H), 4,22-4,25(t, 2H), 3,95-4,0 (t, 2H); HPLC: 95,89% a 210 nm.Etapa-5A: Síntese de 1-[4-(2-Cloroetoxi)fenil]-2-fenil- 1-butanona
Figure img0051
[00170] Um reator Glass de 200 l enxaguado com nitrogênio limpo, seco, foi carregado com cloreto de 2-fenoxietila (17,0 kg, 69,94 kg a 100%, 1.035 mol) e anidrido trifluoracético (13 litros kg) a solução foi agitada por 30 min a 20-25°C. ácido 2-fenilbutírico (17,8 kg a 98,7%, 17,9 kg a 100%, 1.038 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida a 2530°C por 3 dias. Após o término da reação ela foi extinta com água e alcalinizada com carbonato de potássio. O produto obtido foi extraído com DCM (25 l x 3), lavado com água (25 l x 2), seguido por salmoura (25 l). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. A solução foi resfriada até 20°C, e hexano (25 l) foi adicionado. A suspensão foi resfriada até 5°C e agitada a 05°C por 1 h. O produto foi isolado por filtração e lavado com hexano gelado (5 l). O produto úmido foi seco ao ar para gerar cetona (24 kg, 78% de rendimento, 98,82% de pureza por HPLC).
[00171] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,97 (d, 2H), 7,286-7,28 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 1H), 6,86-6,88 (d, 2H), 4,38-4,40 (t, 1H), 4,22-4,25(t, 2H), 3,78-3,85 (t, 2H), 2,182,22 (m, 1H), 1,85-1,90 (m, 1H), 0,95-0,98 (t, 3H), HPLC; 98,83% a 210 nm, LCMS: 303[M+H]+. Etapa-6A: Síntese de 1-(4-(2-cloroetoxi)fenil)-2-fenil- 1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)butan-1-ol
Figure img0052
[00172] Um reator Glass de 200 l enxaguado com nitrogênio limpo, seco, foram carregados 1-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-2- fenil-1-butanona (composto 3) (11 kg, 0,0364 mol, 1equivalente), Composto 300 (10,2 kg, 0,0364 mol, 1,0 equivalente de THF (110 litros) e a solução foi resfriada até -78°C. n-BuLi (19 litros, 2,5 molar, 13 equivalentes) foi adicionado em 6-7 h. A massa da reação foi mantida a - 78°C por 2 horas. Após o término da reação, ela foi extinta com cloreto de amônio saturado (4-5 l) ao mesmo tempo em 23 h e foi permitido que a massa da reação se aquecesse até a temperatura ambiente gradualmente (8-10 h). Foram adicionados 25 l de água e o produto foi extraído com 25 l de acetato de etila. A camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo reduzido. O produto bruto obtido foi purificado através de sílica gel de trama 60-120 usando acetato de etila 0-20% em hexano para obter composto 4 puro (6,7 kg, 36,5% de rendimento, 97,83% de pureza por HPLC).
[00173] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,697,72 (d, 1H), 7,65-7,70 (s, 1H), 7,10-7,23 (m, 6H), 6,726,74 (d, 2H), 6,55-6,59 (d, 2H), 5,82-5,86 (d, 1H), 3,853,90 (s, 1H), 3,75-3,8 (t, 3H), 2,75-2,80 (t, 2H), 1,35-1,40 (m, 3H), 1,95-2,0 (t, 2H), 1,2-2,0 (m, 7H), 0,85-0,90 (t, 3H). HPLC: 97,83% a 210 nm. Etapa-7A: Síntese de (E)-5-(1-(4-(2-cloroetoxi)fenil)- 2-fenilbut-1-en-1-il)-1H-indazol
Figure img0053
[00174] Em um reator Glass de 200 l limpo foram carregados composto 4 (6,4 Kg, 12,67 mol), metanol (64 litros, 10 volumes) e 11 N HCl (13 litros, 2,5 volumes). A mistura de reação foi mantida a 50°C por 14-16 h. Após o término da reação, metanol foi concentrado sob pressão reduzida e o produto obtido foi extraído com acetato de etila (25 l x 3). A camada orgânica foi lavada com água (25 l), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi lavado com hexano (10 l) para obter composto 5 puro como um sólido esbranquiçado (4,4 kg, 86,37% de rendimento, proporção de isômeros 52,92:46,5). Etapa-8A: Síntese de (E)-5-(1-(4-(2-cloroetoxi)fenil)- 2-fenilbut-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol
Figure img0054
[00175] Em um reator Glass de 200 l enxaguado com nitrogênio limpo, seco, foram carregados composto 5 (5,1 Kg, 12,686 mol), acetonitrila (5 litros) e PTSA (241 g, 1,268 mol). A mistura de reação foi agitada a 28-30°C por 30 min. À solução acima, foi adicionado diidropirano 1,6 Kg, 19,03 mol) gota a gota ao longo de um período de 20 min. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após o término por TLC, a mistura de reação foi extinta com água (500 ml) e acetonitrila foi concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido foi extraído com acetato de etila (25 l x 3), os extratos orgânicos combinados foram lavados com água seguida por salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto 6 (6 Kg, 97% de rendimento) como um material pegajoso amarelo pálido.
[00176] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): o composto possui ambos os isômeros geométricos na proporção 39,2:50,4.Etapa-9A: Síntese de (E)-2-(2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)isoindolina-1,3-diona
Figure img0055
[00177] Em um reator Glass de 200 litros enxaguado com nitrogênio limpo, seco, foram carregados composto 6 (5,8 Kg, 11,9 mol, 1,1 equivalente), DMF (6 litros), ftalamida de potássio (2,42 Kg, 13,11 mol), DIPEA (4,6 Kg, 35,7 mol, 3,0 equivalentes). A massa da reação foi aquecida até 90°C e mantida por 12-14 h. Após o término da reação, ela foi resfriada até 30°C, extinta com 50 litros de água e o produto obtido foi extraído com acetato de etila, lavado com 20 litros de água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi agitado com 25 litros de acetato de etila e hexano 1:1 por 5-6 h, o isômero Z não dissolvido filtrado e o filtrado concentrado, e o processo foi repetido até que a pureza isomérica atingisse >80% por HPLC (4,0 kg, 50% do isômero desejado).Etapa-10A: Síntese de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0056
[00178] Em um reator Glass de 200 l enxaguado com nitrogênio limpo, seco, foram carregados composto 7 (6,0 Kg, 10,04 mol), metanol (6 litros), IPA (60 litros), e a solução foi resfriada até 5-10°C e foi adicionado hidrato de hidrazina (10 litros, 1,5 volume). A seguir, a massa da reação foi agitada a 30°C por 14-16 h. Após o término da reação, ela foi filtrada para remover succinamida, o filtrado foi extinto com 10 litros de água e os álcoois foram concentrados sob pressão reduzida. O produto obtido foi extraído com acetato de etila (25 l x 2), a camada orgânica foi separada e lavada com 25 l de água, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada para obter o composto 8 (4,5 Kg 59,45% de pureza do isômero desejado; 15% do outro isômero).Etapa-11A: Síntese de sal de succinato de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but- 1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0057
[00179] Em um reator Glass de 200 l enxaguado com nitrogênio limpo, seco, foram adicionados ácido succínico (1,2 Kg, 10,3 mol), acetato de etila (15 litros, 3 volumes) e a solução foi aquecida até o refluxo. Foi adicionado composto 8 (4,8 Kg, 10,3 mol) dissolvido em acetato de etila (20 litros, 4 volumes) em 20-30 min e continuou o refluxo por mais 30 min. A massa da reação foi resfriada até 30-40°C e os sólidos filtrados e lavados com acetato de etila (25 litros), secos, para obter 2,1 Kg de composto desejado com 93,6% de pureza por HPLC (2% de isômero geométrico indesejado).
[00180] 1H-RNM (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,657,72 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 6H), 6,75-6,78 (d, 2H), 6,62-6,64 (d, 2H), 3,87-4,01 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 3,04-3,05 (t, 3H), 2,27-2,38 (m, 5H), 1,98-2,0 (d, 1H), 1,6 (s,1H), 0,85-0,90 (t, 2H). HPLC: 93,6% a 210 nm.Etapa-12A: Síntese de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0058
[00181] Em um RBF de quatro gargalos de 20 litros limpo, equipado com agitador mecânico, foram adicionados água (1 l), composto 9 (2,1 kg, 3,58 mol) e a solução foi resfriada até 10-15°C. Foi adicionada solução de carbonato de potássio até que o pH atingisse 9-10. A base obtida foi extraída com 5 l x 3 de DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para obter o composto desejado (1,5 kg, 89% de rendimento, 90% por HPLC, 2,5% de outro isômero).Etapa-13A: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but- 1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida
Figure img0059
[00182] Em um RBF de quatro gargalos enxaguado com nitrogênio de 10 litros limpo, seco, equipado com agitador mecânico, foram adicionados composto 10 (1,5 Kg, 3,211 mol), DCM (9 litros), DIPEA (1,24 Kg, 9,63 mol, 3,0 equivalentes), e a mistura de reação foi resfriada até 0-5°C. Foi adicionada (E)-4-bromo(cloro)-N,N-dimetilbut-2-enamida (0,616 Kg, 3,2 mol) dissolvida em DCM (2 litros) usando um funil de gotejamento em 30-40 min. (E)-4-bromo(cloro)-N,N-dimetilbut- 2-enamida, como preparadas nas Etapas e a massa da reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e mantida por 24 horas sob agitação. Ela foi resfriada até 0-5°C, foi adicionado anidrido de Boc (1,05 Kg, 4,81 mol, 1,5 equivalente) em DCM (2 litros), e agitada por 4-5 horas. Após o término da reação, ela foi extinta com água, a camada de DCM foi separada, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida até o composto bruto desejado que foi purificado por sílica gel de trama 60-120 usando acetato de etila 0-20% em hexano para obter 1,23 Kg, 55,3% de rendimento, 94,3% por HPLC de produto desejado e 2,1% de outro isômero.Etapa-14A: Síntese de terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)- 4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0060
[00183] Em um RBF de quatro gargalos enxaguado com nitrogênio de 10 litros limpo, seco, equipado com agitador mecânico e condensador de refluxo, foram adicionados metanol (12 litros) e composto 11 (1,2 Kg, 1,76 mol). A mistura de reação foi resfriada até 0-5°C, foi adicionado HCl concentrado (2,4 litros, 2 volumes) usando funil de gotejamento em 30 min e a mistura de reação lentamente aquecida até a temperatura ambiente, seguido por 50°C. Ela foi mantida na mesma temperatura por 4-6 h e, após o término da reação, metanol foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura de reação foi alcalinizada com solução de carbonato de sódio a 10-15°C e o produto obtido foi extraído com 2 l x 3 de acetato de etila, lavado com água e seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto desejado (1,0 Kg, 80% de rendimento, 98,22% de pureza por HPLC).Etapa-15A: Síntese de cloridrato de (E)-4-((2-(4-((E)- 1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0061
[00184] Em um RBF de quatro gargalos de 5 litros enxaguado com nitrogênio limpo, seco, equipado com agitador mecânico, foi adicionado composto 11 (600 g, 1,21 mol) dissolvido em 9 litros de IPA. A solução foi resfriada até 5-10°C, foi adicionado IPA-HCl até que o pH atingisse 2,5-3 e a solução foi agitada na mesma temperatura por 30 min e o sólido formado foi filtrado e lavado com 3 litros de IPA gelado e bem seco até 550 (85% de rendimento) de composto desejado (98,07% por HPLC).
[00185] HPLC: 98,07 % (210 nm), LCMS (ESI, m/z), 494,5 [M+H]+; ponto de fusão: 220-221°C.
[00186] Composto 1 (sal de cloridrato): 1H-RNM (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,5-7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,1-7,22 (m, 6H), 6,78-6,84 (m, 3H), 6,52-6,66 (m, 3H), 4,11-4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,76-3,80 (m, 2H), 3,26-3,3 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,40-2,41 (m, 2H), 0,86-0,89 (t, J = 7,4 Hz,3H). HPLC: 98,07% a 210 nm.Exemplo 2: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 2)Etapa-1: Síntese de 5-bromo-3-flúor-1H-indazol
Figure img0062
[00187] A uma solução agitada de 5-bromo-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-indazol (10 g, 35,7 mmol, como preparado na Etapa-1 do Exemplo 1) em 100 ml de acetonitrila, foram adicionados ácido acético (4 ml) e Selectfluor (25,2 g, 71,4 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluída por 1 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 1% em n-hexano para gerar 5- bromo-3-flúor-1H-indazol (6 g, 78%) como um óleo marrom.Etapa-2: Síntese de 5-bromo-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0063
[00188] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-1, para gerar um produto bruto, que foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 1% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 2 (5 g, 60%) como um óleo marrom.Etapa-3: Síntese de 5-(but-1-in-1-il)-3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H –indazol
Figure img0064
[00189] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2a, para gerar o composto do título da Etapa-3 do Ex. 2 (4,2 g, 99%) como um óleo marrom.Etapa-4: Síntese de (E)-4-(1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenol
Figure img0065
[00190] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-6, para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 2 (1 g, 22%).Etapa-5: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1- en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0066
[00191] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-1, para gerar um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230400 usando acetato de etila 10% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 2 (1g, 75%) como uma massa pegajosa de cor marrom clara.Etapa-6: Síntese de (E)-2-(4-(1-(3-flúor-1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etanamina
Figure img0067
[00192] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-2a, usando (E)-(2-(4-(1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato (0,8 g, 1,61 mmol) para o Composto 211b. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel usando (2:98) MeOH em DCM para gerar o composto do título da Etapa-6 do Ex. 2 (0,23 g) como um sólido branco.Etapa-7: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 2)
Figure img0068
[00193] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-3a, para gerar o composto do título da Etapa-7 do Ex. 2 (0,13 g, bruto), que foi purificado por HPLC para gerar um isômero puro (0,07 g, 37%) como um sólido esbranquiçado.
[00194] Composto 2: 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (s,1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 6H), 6,77 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,74-6,58 (m, 3H), 6,51-6,48 (m, 1H), 3,87 (t, J =5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49-2,38 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ES (MS) 513,2 [M+H]+. Exemplo 3: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(3-flúor-5-(trifluormetil)fenil)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 3) Etapa-1: Síntese de (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0069
[00195] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-3, usando 5-(but-1-in-1-il)-3-flúor-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,0 g, 7,29 mmol, como preparado na Etapa-3 do Exemplo 2) para o Composto 204. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando EtOAc 2% em n-hexano para gerar o composto do título do Ex. 3, Etapa-1 (2,5 g, 65%).Etapa-2: Síntese de terc-butil (2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0070
[00196] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-1, para obter o composto do título da Etapa-2 do Ex. 3 como um sólido esbranquiçado (80 g, 97%).Etapa-3: Síntese de terc-butil (Z)-(2-(4-(1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenóxi) etil)carbamato
Figure img0071
[00197] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-4, usando (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-flúor-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol (1,5 g, 2,85 mmol) para o Composto 206 e terc-butil (2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (1,03 g, 2,85 mmol) para o Composto 207. O produto bruto contendo o composto do título do Ex. 3, Etapa-3, foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (2 g).Etapa-4: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-5- (trifluormetil)fenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0072
[00198] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-5, usando terc-butil (Z)-(2-(4-(1-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-fenoxi)etil)carbamato (950 mg, 1,8 mmol) para o Composto 208 e 1-flúor-3-iodo-5-(trifluormetil)benzeno (523 mg, 1,8 mmol) para o Composto 209. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (2:8 EtOAc em n-hexano) para gerar o composto do título do Ex. 3, Etapa-4 (0,5 g, 41%).Etapa-5: Síntese de (E)-2-(4-(1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(3-flúor-5-(trifluormetil)fenil)but-1-en-1- il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0073
[00199] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-2a, para gerar o composto do título do Ex. 3, Etapa- 5 (0,24 g, 66%) como um semi-sólido de cor marrom.Etapa-6: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(3-flúor-5-(trifluormetil)fenil)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 3).
Figure img0074
[00200] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-3a, para gerar o composto do título do Ex. 3, Etapa- 6 (0,1 g, 29%) como um sólido branco.
[00201] Composto 3: 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,686,47 (m, 4H), 3,89 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49-2,42 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ES (MS): 599,3 [M+H]+. Exemplo 4: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(4-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida. (Composto 4)
[00202] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 2 com 5-bromo-4-flúor-1H-indazol (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-2 do Ex. 4), na Etapa-2, substituindo o Composto 225 para gerar o Composto 4 (0,03 g, 5%) como um sólido branco.Etapa-1: Síntese de 4-bromo-3-flúor-2-metilanilina
Figure img0075
[00203] A uma solução agitada de 3-flúor-2-metilanilina (15 g, 0,1199 mol) em acetonitrila (300 ml) foi adicionado N-bromo succinamida (23,5 g, 0,131 mol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 10°C. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional para gerar 4- bromo-3-flúor-2-metilanilina (25 g, bruto) como um sólido branco.Etapa-2: Síntese de 5-bromo-4-flúor-1H-indazol
Figure img0076
[00204] A uma solução agitada de 4-bromo-3-flúor-2- metilanilina (20 g, 98 mmol) em ácido acético foi adicionado nitrito de sódio (8,1 g, 117 mmol) a 10°C, e o conteúdo foi agitado em temperatura ambiente por 5 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até 0°C, solução de NaOH 50% foi adicionada gota a gota até que o pH da solução se torne 9. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando acetato de etila (10-15%) em n-hexano como um eluente para obter o composto do título da Etapa-2 do Ex. 4 (6,1 g, 29%) como um sólido amarelo.
[00205] Composto 4: 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24-7,2 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,626,57 (m, 3H), 6,51-6,47 (m, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,33-2,30 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ES (MS): 513,3 [M+H]+. Exemplo 5: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5- difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 5) Etapa-1: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(2-(3,5-difluorfenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0077
[00206] A uma solução agitada de 5-(but-1-in-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (0,4 g, 1,574 mmol, Exemplo 1, Etapa-3) em 2-metil THF (5 ml), foram adicionados bis(pinacolato)diboro (0,44 g, 1,732 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)platina (0) (14,6 mg, 0,0118 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 5 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), foi permitido que a mistura de reação resfriasse até 4°C e terc-butil (2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (571 mg, 1,574 mmol, Exemplo 3, Etapa-2), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (55 mg, 0,078 mmol), carbonato de césio (1,023 g, 3,140 mmol) e 2-metil THF (5 ml) foram adicionados. Essa mistura foi desgaseificada com nitrogênio, e água (1,2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), 1,3-diflúor-5- iodobenzeno (528 mg, 2,20 mmol) e 4 M de KOH aquoso (3 ml) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida a 70°C por 5 h. Após o término, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite/sílica gel e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com água, salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (2:8 EtOAc em n-hexano) para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 5 (500 mg, 54%). Etapa-2: Síntese de (E)-2-(4-(2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0078
[00207] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-2a, com terc-butil (E)-(2-(4-(2-(3,5-difluorfenil)- 1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato substituindo o Composto 211b para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 5 (0,340 g, 97%) como um sólido branco.Etapa-3: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5- difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 5)
Figure img0079
[00208] O composto foi feito de acordo com o Esquema 2, Etapa-3a, com (E)-2-(4-(2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol- 5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina substituindo o Composto 213 para gerar o Composto 5 (60 mg, 14%) como um sólido branco.
[00209] Composto 5: 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,868 (m, 1H), 6,795 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,636,58 (m, 1H), 3,9 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+. Exemplo 6: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4- difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 6)
[00210] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com terc-butil (E)-(2-(4-(2- (3,4-difluorfenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato, na Etapa- 4, substituindo o Composto 226 (preparação mostrada abaixo no Exemplo 6, Etapa-1) e com 1,2-diflúor-5-iodobenzeno substituindo o Composto 227 para gerar o Composto 6 (50 mg, 8%) como um sólido branco. Etapa-1: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(2-(3,4- difluorfenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0080
[00211] A uma solução agitada de 5-(but-1-in-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,5 g, 9,84 mmol, como preparado no Exemplo 1, Etapa-3) em 2-metil THF (20 ml), foram adicionados bis(pinacolato)diboro (2,52 g, 9,94 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)platina (0) (93 mg, 0,0748 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 6 h. Foi permitido que a solução resfriasse até 4°C, e terc-butil (2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (3,57 g, 9,84 mmol, como preparado no Exemplo 3, Etapa-2), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (345 mg, 0,492 mmol), carbonato de césio (6,4 g, 19,68 mmol) e 2-metil THF (10 ml) foram adicionados. Essa mistura foi desgaseificada com nitrogênio e água (6 ml) foi adicionada. Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando EtOAc em n-hexano (3:7) para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 6 (3,85 g, 64%) como um sólido pegajoso. Composto 6:
[00212] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,09 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (bs, 1H), 6,77 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,48 (m, 2H), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,43-2,32 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+. Exemplo 7: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-cloro-5- fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
[00213] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3 com terc-butil (Z)-(2-(4-(1-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenóxi)- etil)carbamato (1,5 g, 2,43 mmol, como preparado no Exemplo 6, Etapa-1), na Etapa-4, substituindo o Composto 226 e com 1-cloro-3-flúor-5-iodobenzeno substituindo o Composto 227 na Etapa-4 para gerar o composto do título (50 mg, 9%) como um sólido branco. Composto 7:
[00214] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,58 (m, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H), 3,9 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H). ESMS: 547,3 [M+H]+. Exemplo 8: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-metil-N- (prop-2-in-1-il)but-2-enamida (Composto 8)
[00215] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 1 com (E)-4-bromo-N-metil-N-(prop- 2-in-1-il)but-2-enamida (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 8), na Etapa-8, substituindo o Composto 228 e com 2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etan-1-amina (preparação mostrada abaixo no Ex. 9, Etapa 4-5) substituindo o Composto 229 para gerar o Composto 8 (4 mg, rendimento: 5%) como um sólido verde claro. Etapa-1: Síntese de (E)-4-bromo-N-metil-N-(prop-2-in-1- il)but-2-enamida
Figure img0081
[00216] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando N-metilprop-2-in-1-amina para o Composto 221 para gerar uma mistura de (E)-4-bromo-N-metil-N-(prop- 2-in-1-il)but-2-enamida (0,5 g, 19%) como um líquido de cor marrom. Composto 8:
[00217] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60-6,52 (m, 4H), 4,224,16 (m, 2H), 3,87 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,87 (bs, 1H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43-2,37 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H). ESMS: 519,2 [M+H]+. Exemplo 9: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-(but-3-in- 1-il)-N-metilbut-2-enamida (Composto 9) Etapa-1: Síntese de but-3-in-1-il 4-Metilbenzenossulfonato
Figure img0082
[00218] A uma solução agitada de but-3-in-1-ol (5 g, 0,0714 mmol) em diclorometano (50 ml) a 0°C foi adicionado trietilamina (10,82 g, 0,107 mmol) e cloreto de tosila (13,61 g, 0,0714 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar but-3-in-1-il 4-metilbenzenossulfonato (13 g, 81%).Etapa-2: Síntese de N-metilbut-3-in-1-amina
Figure img0083
[00219] But-3-in-1-il 4-metilbenzenossulfonato (10 g, 44,6 mmol) foi adicionado à metilamina aquosa 40% (30 ml). O conteúdo foi aquecido a 70°C sob nitrogênio por 2 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, os voláteis removidos sob vácuo e extraídos com diclorometano (250 ml). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi seca sob pressão reduzida para gerar N-metilbut-3-in-1-amina (3,7 g, bruto).Etapa-3: Síntese de (E)-4-bromo-N-(but-3-in-1-il)-N- metilbut-2-enamida
Figure img0084
[00220] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando N-metilbut-3-in-1-amina para o Composto 221, para gerar uma mistura de (E)-4-bromo-N-(but-3-in-1- il)- N-metilbut-2-enamida (1,8 g, bruto) como um líquido de cor marrom.Etapa-4: Síntese de terc-butil (2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0085
[00221] A uma solução de (E)-4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenol (3 g, 7,0 mmol, como preparado no Exemplo 1, Etapa- 4) em DMF (30 ml), foram adicionados seqüencialmente carbonato de potássio (4,8 g, 35,3 mmol) e terc-butil (2- bromoetil)carbamato (3,16 g, 14,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 12 h. Após término da reação, a mistura de reação foi derramada em água super gelada. O sólido separado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 9 (2,5 g,64%) como um sólido esbranquiçado.Etapa-5: Síntese de 2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0086
[00222] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-2a, usando terc-butil (2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato (2,5 g, 4,4 mmol) para o Composto 211b para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 9. (0,8 g, 47%) como um sólido esbranquiçado.Composto 9:
[00223] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60-6,57 (m, 4H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49-3,38 (m, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,862,84 (m, 3H), 2,77 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,43-2,32 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 533,4 [M+H]+. Exemplo 10: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1-(azetidin- 1-il)but-2-en-1-ona (Composto 10)
[00224] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 9, com (E)-1-(azetidin-1-il)-4- bromobut-2-en-1-ona (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 10), na Etapa-4, substituindo o Composto 230 para gerar o composto 10 (22 mg, 4,1%) como um sólido branco.Etapa-1: Síntese de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-bromobut-2- en-1-ona
Figure img0087
[00225] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando aziridina para o Composto 221, para gerar (E)-1-(azetidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (1 g, 27%) como um líquido de cor marrom.Composto 10
[00226] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15-7,11 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6.61- 6,57 (m, 3H), 6,04 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,88-3,84 (m, 4H), 3,32-3,3 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42-2,4 (m, 2H), 2,19-2,15 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 507,1 [M+H]+.Exemplo 11: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1- (pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto 11)
[00227] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 9, com (E)-4-bromo-1-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 9), na Etapa-4, substituindo o Composto 230 para gerar o composto do título 11 (7,5 mg, 6,6%) como um sólido branco.Etapa-1: Síntese de (E)-4-bromo-1-(pirrolidin-1-il)but- 2-en-1-ona
Figure img0088
[00228] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando pirrolidina para gerar (E)-4-bromo-1- (pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona (0,31 g, 6%) como um líquido de cor marrom.Composto 11:
[00229] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 6H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65-6,58 (m, 3H), 6,31 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,9-1,73 (m, 6H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 5H). LCMS: 521,3 [M+H]+. Exemplo 12: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1-(piperidin- 1-il)but-2-en-1-ona (Composto 12) Etapa-1: Síntese de (E)-4-bromo-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona
Figure img0089
[00230] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando piperidina, para o Composto 221 para gerar (E)-4-bromo-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (3,9 g, 55%) como um líquido de cor marrom.Etapa-2: Síntese de (2E)-4-((2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)- 2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1-(piperidin-1- il)but-2-en-1-ona
Figure img0090
[00231] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-3a, usando 2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1- en-1-il)fenóxi)-etan-1-amina (como preparada no Exemplo 9, Etapa 4-5) para o Composto 213 para gerar um material bruto, que foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (716 mg, bruto).Etapa-3: Síntese de terc-butil (2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)((E)-4-oxo-4- (piperidin-1-il)but-2-en-1-il)carbamato
Figure img0091
[00232] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-5, usando (2E)-4-((2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1-(piperidin-1- il)but-2-en-1-ona (0,716 g, 1,34 mmol) para o Composto 215. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando MeOH 4% em diclorometano para gerar o composto do título da Etapa-3 do Ex. 12 (0,32 g, 37%). Etapa-4: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (Composto 12)
Figure img0092
[00233] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-6c, usando terc-butil (2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)- 2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)((E)-4-oxo-4-(piperidin-1- il)but-2-en-1-il)carbamato (0,32 g, 0,504 mmol) para o Composto 211c para liberar composto bruto, que foi purificado por TLC preparativa para gerar o composto 12 (74 mg, 27%).Composto 12:
[00234] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15-7,1 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,6-6,5 (m, 4H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,42 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 535,3 [M+H]+. Exemplo 13: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil- 1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 13) Etapa-1: Síntese de (6-clorohex-1-in-1-il)trimetilsilano
Figure img0093
[00235] Uma solução de trimetilsililacetileno (10 g, 101 mmol) em tetrahidrofurano seco (90 ml) foi agitada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio; n-BuLi (44,5 ml de solução de 2,6 M em hexano, 111,2 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada por 30 minutos. Uma solução de 1-cloro- 4-iodobutano (13,6 ml, 111,2 mmol) em tetrahidrofurano seco (30 ml) foi adicionada. Foi permitido que a mistura de reação se aquecesse até 20°C e ela foi agitada por 12 h. A mistura de reação foi derramada em água, a mistura aquosa foi extraída com éter dietílico. Os extratos etéreos foram lavados com água e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 6- cloro-1-trimetilsililhex-1-ina (18 g) como um líquido amarelo e foi usada na Etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa-2: Síntese de (ciclobutiletinil)trimetilsilano
Figure img0094
[00236] A uma solução de diisopropilamina (17 ml, 95,7 mmol) em THF anidro (50 ml) a 0°C, n-BuLi (2,6 M em hexano, 36,8 ml, 95,7 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada por 20 minutos a 0°C e depois resfriada até - 78°C. A essa mistura, uma solução de (6-clorohex-1-in-1- il)trimetilsilano (9 g, 47 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionada gota a gota. Foi permitido que a mistura resultante resfriasse até a temperatura ambiente e ela foi agitada por 12 h. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta em temperatura ambiente com NH4Cl aquoso saturado (100 ml), extraída com pentano (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado a 160-162°C/760 Torr para gerar o composto do título como um líquido incolor (4 g, 55%). Etapa-3: Síntese de 5-(ciclobutiletinil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0095
[00237] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2, usando (ciclobutiletinil)trimetilsilano para o Composto 203, para gerar o composto do título da Etapa-3 do Ex. 13 (450 mg, 84%) como um óleo marrom.Etapa-4: Síntese de (Z)-5-(2-ciclobutil-1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0096
[00238] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-3, para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 13 (0,5 g, 66%).Etapa-5: Síntese de terc-butil (Z)-(2-(4-(2-ciclobutil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)fenóxi)- etil)carbamato
Figure img0097
[00239] A reação foi realizada de acordo com o Esquema Etapa-4, usando terc-butil (2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado na Etapa-2 do Exemplo 3) para o Composto 207 para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 13 (0,36 g, 50%).Etapa-6: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(2-ciclobutil-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il)vinil)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0098
[00240] A reação foi realizada de acordo com o Esquema1, Etapa-5, usando iodobenzeno para o Composto 209 para gerar o composto do título da Etapa-6 do Ex. 13 (0,17 g, 51%).Etapa-7: Síntese de (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0099
[00241] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-2a, para gerar o composto do título da Etapa-7 do Ex. 13 (0,04 g, 34%) como um semi-sólido de cor marrom.Etapa-8: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 13).
Figure img0100
[00242] A reação foi realizada de acordo com o Esquema2, Etapa-3a, usando (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (como preparada na Etapa-7 do Exemplo 1) para o Composto 214 para gerar o composto 13 (0,2 g, 40%) como um sólido branco.Composto 13:
[00243] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,17-7,09 (m, 4H), 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,60-6,46 (m, 4H), 3,83 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,50-3,39 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 1,8-1,77 (m, 4H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,36-1,24 (m, 2H). LC (MS) 521,3 [M+H]+. Exemplo 14: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil- 1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida 2,2,2-trifluoracetato (Composto 14) Etapa-1: Síntese de 5-(ciclobutiletinil)-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0101
[00244] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2b, usando 5-bromo-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)-1H-indazol (como preparado na Etapa-2 do Exemplo 2) para o Composto 202 e (ciclobutiletinil)trimetilsilano (como preparado na Etapa-3 do Exemplo 13) para o Composto 203 para gerar o composto do título na Etapa-1 do Ex. 14 (2,15 g,86%).Etapa-2: Síntese de (Z)-5-(2-ciclobutil-1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)-3- flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0102
[00245] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-3, para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 14 (4,3 g, 51,8%).Etapa-3: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0103
Etapa-3.1: Síntese de 2-(4-iodofenoxi)etan-1-amina
Figure img0104
[00246] A uma solução agitada de terc-butil (2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (25 g, 68,6 mmol, Exemplo 3, Etapa-2) em etanol (50 ml), foram adicionados a 0°C 2 M de HCl em éter (250 ml). A mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi alcalinizada com NaHCO3 saturado, extraída com MeOH 10% em DCM. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (16 g, 88%).Etapa-3.2: Síntese de (E)-4-((2-(4-iodofenoxi) etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0105
[00247] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-3a, usando (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (Exemplo 1, Etapa-7) para o Composto 214 para gerar um produto bruto, que foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (18,8 g, bruto).Etapa-3.3: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)- 4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0106
[00248] A uma solução agitada de (E)-4-((2-(4- iodofenoxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (18,8 g, 50,26 mmol) em diclorometano seco (150 ml) foi adicionado DIPEA (6,4 g, 50,2 mmol) a 0°C, e a solução foi agitada por 15 min a 0°C. À mistura de reação acima, foi adicionado anidrido de boc (13,1 g, 60,3 mmol), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi resfriada até 0°C, extinta com água super gelada (500 ml) e extraída com diclorometano (500 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água seguida por salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando MeOH 3% em diclorometano como um eluente para gerar terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en- 1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (9 g, 37,8%).Etapa-4: Síntese de terc-butil (2-(4-((E)-2-ciclobutil- 1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2- fenilvinil)fenóxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en- 1-il)carbamato
Figure img0107
[00249] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-4 e Etapa-5, para gerar um produto bruto. O produto bruto contendo o composto do título da Etapa-4 do Ex. 14, que foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (340 mg, bruto).Etapa-5: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida 2,2,2-trifluoracetato (Composto 14)
Figure img0108
[00250] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-6c, para fornecer um composto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto 14 (15 mg, 7%) como um sólido esbranquiçado.Composto 14:
[00251] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,49-7,27 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 3H), 7,2-7,16 (m, 1H), 7,1 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57-6,52 (m, 2H), 4,05 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,8-1,76 (m, 4H), 1,6-1,5 (m, 1H), 1,35 (m, 1H). LCMS: 539,3 [M+H]+. Exemplo 15: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-1- morfolinobut-2-en-1-ona (Composto 15)
[00252] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 9, com (E)-4-bromo-1-morfolinobut- 2-en-1-ona (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 15), na Etapa-4, substituindo o Composto 230 para gerar o composto 15 (15 mg, 3,2%) como um sólido branco.Etapa-1: Síntese de (E)-4-bromo-1-morfolinobut-2-en-1- ona
Figure img0109
[00253] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando morfolino para o Composto 221, para gerar (E)-4-bromo-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (2,1 g, 29,6%) como um líquido de cor marrom.Composto 15:
[00254] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21-7,11 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,7-6,62 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,58-3,4 (m, 10H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,41-2,39 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 537,1 [M+H]+. Exemplo 16: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-etil-N- metilbut-2-enamida (Composto 16)
[00255] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 12, com (E)-4-bromo-N-etil-N- metilbut-2-enamida (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 16), na Etapa-2, substituindo o Composto 232 para gerar o composto 16 (0,147 g, 96%).Etapa-1: Síntese de (E)-4-bromo-N-etil-N-metilbut-2-enamida
Figure img0110
[00256] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando ácido (E)-4-bromobut-2-enóico (Exemplo 1, Etapa-7) e N-metiletilamina, para gerar um material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando acetato de etila 15% em n-hexano para gerar (E)-4-bromo- N-etil-N-metilbut-2-enamida (2,8 g, 44%).Composto 16:
[00257] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,1 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6-6,65 (m, 3H), 6,46 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,36-3,35 (m, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,79-2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,06-0,97 (m, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 509,4 [M+H]+. Exemplo 17: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-metil-N- propilbut-2-enamida (Composto 17)
[00258] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 9, com (E)-4-bromo-N-metil-N- propilbut-2-enamida (preparação mostrada abaixo na Etapa-2 do Ex. 17), na Etapa-4, substituindo o Composto 230 para gerar o composto 17 (0,015 g, 3,1%). Etapa-1: Síntese de (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0111
[00259] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-3, usando 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Ex. 1, Etapa-3) para o Composto 204. O material bruto contendo o composto do título da Etapa-1 do Ex. 17 foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (20 g) como um óleo de cor marrom.Etapa-2: Síntese de (E)-4-bromo-N-metil-N-propilbut-2-enamida
Figure img0112
[00260] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando ácido (E)-4-bromobut-2-enóico (como preparado no Exemplo 1, Etapa-7.1) para o Composto 204 e N- metilpropilamina, para gerar um material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando acetato de etila 15% em n-hexano para gerar (E)-4-bromo-N-metil-N-propilbut-2-enamida (0,536 g, 23%).Composto 17:
[00261] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,18-7,11 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,5-7,44 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32-3,30 (m, 4H), 2,96 (s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,67 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 1,49-1,45 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (t, 7,2 Hz, 3H). LCMS: 523,2 [M+H]+. Exemplo 18: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-(2- hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Composto 18)
[00262] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 9, com (E)-4-bromo-N-(2- hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 18), na Etapa-4, substituindo o Composto 230 para gerar o composto 18 (0,017 g, 3,1%).Etapa-1: Síntese de (E)-4-bromo-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida
Figure img0113
[00263] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando ácido (E)-4-bromobut-2-enóico (Exemplo 1, Etapa-7) para o Composto 220 e 2-(metilamino)etan-1-ol para o Composto 221, para gerar um material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando acetato de etila 30% em n-hexano para gerar (E)-4-bromo-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (1 g, 25%).Composto 18:
[00264] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,19-7,11 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,53-6,51 (m, 1H), 4,79-4,66 (m, 1H), 3,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,40 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 525,2 [M+H]+. Exemplo 19: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Exemplo 19)
[00265] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 3, Etapa-1), na Etapa-4, substituindo o Composto 233 e 2-cloro-4-flúor-1-iodobenzeno para gerar o composto 19 (0,11 g, 12%) como um sólido esbranquiçado.Composto 19:
[00266] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,25 (d,, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,83 (d,, J = 6,8 Hz, 2H), 6,63 (d,, J = 7,4 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,4 (q, J = 6 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS: 565,3 [M+H]+. Exemplo 20: Não há Exemplo 20. Exemplo 21: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N,3- trimetilbut-2-enamida (Composto 21)
[00267] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 17, Etapa-1), na Etapa-4, substituindo o Composto 233 e com terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-2-metil-4-oxobut- 2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-6) substituindo o Composto 234 para gerar o Composto 21 (35 mg, 10%).Etapa-1: síntese de etil (E)-4-hidróxi-3-metilbut-2-enoato
Figure img0114
[00268] A uma solução agitada de 1-hidroxipropan-2-ona (10 g, 134 mmol) em acetonitrila (300 ml), foi adicionado etil 2-(trifenilfosforanilideno)acetato (56 g, 161 mmol) e a reação foi aquecida até 80°C por 16 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, diluía com éter dietílico (200 ml) e depois filtrada por utilização de funil de Buckner. O sólido foi lavado com éter dietílico (2 x 100 ml), e o filtrado foi evaporado para obter o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia sobre coluna de sílica gel e a coluna foi eluída com EtOAc 15% em n-hexano como um eluente para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 21 como um líquido ceráceo incolor (13,8 g, 71%).Etapa-2: Síntese de etil (E)-4-bromo-3-metilbut-2-enoato
Figure img0115
[00269] A uma solução resfriada no gelo de etil (E)-4- hidróxi-3-metilbut-2-enoato (10 g, 6,9 mmol) em acetonitrila (20 ml), foram adicionados trifenil fosfino (18,2 g, 6,9 mmol) e tetrabrometo de carbono (23 g, 6,9 mmol) e foi permitido que reação se aquecesse até a temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi concentrada para obter o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia sobre coluna de sílica gel e a coluna foi eluída com EtOAc 10% em n-hexano como um eluente para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 21 como um óleo incolor (8,5 g, 59%). Etapa-3: Síntese de etil (E)-4-((2-(4-iodofenoxi)etil) amino)-3-metilbut-2-enoato
Figure img0116
[00270] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-3, para gerar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia sobre coluna de sílica gel, e a coluna foi eluída com EtOAc 30% em n-hexano como um eluente para obter o composto do título da Etapa-3 do Ex. 21 (3,1 g, 42%).Etapa-4: Síntese de etil (E)-4-((terc-butoxicarbonil) (2-(4-iodofenoxi)-etil)amino)but-2-enoato
Figure img0117
[00271] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-4, para gerar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia sobre coluna de sílica gel e a coluna foi eluída com EtOAc 20% em n-hexano como um eluente para obter o composto do título da Etapa-4 do Ex. 21 como um óleo incolor (3,8 g, 97%).Etapa-5: Síntese de ácido (E)-4-((terc-butoxicarbonil) (2-(4-iodofenoxi)etil)amino)-3-metilbut-2-enóico
Figure img0118
[00272] A uma solução agitada etil (E)-4-((terc- butoxicarbonil) (2-(4-iodofenoxi)etil)amino)but-2-enoato(3,8 g, 7,7 mmol) em THF:H2O (40:10 ml), foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (0,65 g, 15,5 mmol) e a reação foi agitada por 18 h em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação, lavada com éter dietílico (100 ml). A camada aquosa foi ajustada até pH 2-3 por utilização de ácido cítrico 10%, e depois extraída com diclorometano (2 x 100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada para obter o composto do título da Etapa-5 do Ex. 21 (1,7 g, 48%).Etapa-6: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-2-metil-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0119
[00273] A reação foi realizada como descrito no Exemplo 1, com ácido (E)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4- iodofenoxi)etil) amino)-3-metilbut-2-enóico, na Etapa-7.2, substituindo o Composto 235 e com DMA substituindo CH2Cl2 como o solvente para gerar o composto do título da Etapa-6 do Ex. 21 (2,5 g, bruto).Composto 21:
[00274] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,21 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 3,87 (t, J =5,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,8(s, 3H), 2,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: 509,3 [M+H]+. Exemplo 22: Síntese de (Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 22)
[00275] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 17, Etapa-1), na Etapa-4, substituindo o Composto 233 e com terc-butil (Z)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-7 do Ex. 22) substituindo o Composto 234 para gerar o Composto 22 (0,27 g, 38%). Etapa-1: Síntese de 1-(2-bromoetoxi)-4-iodobenzeno
Figure img0120
[00276] A uma solução agitada de 4-iodofenol (20 g, 90 mmol) foi adicionado carbonato de potássio (9,4 g, 136 mmol) e ela foi agitada por 10 min a 0°C. À mistura acima foi adicionado 1,2-dibromoetano (145 g, 772 mmol). O conteúdo foi agitado a 130°C por 22 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi derramada sobre água super gelada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por solução saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando EtOAc 3% em n-hexano como um eluente para obter o composto desejado 1-(2-bromoetoxi)-4-iodobenzeno (20,1 g, 67,6%).Etapa-2: Síntese de 2-((2-(4-iodofenoxi)etil)amino) etan-1-ol
Figure img0121
[00277] A uma solução agitada de 1-(2-bromoetoxi)-4- iodobenzeno (20 g, 61 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado 2-aminoetan-1-ol (37,36 g, 610 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h a 60°C. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por solução saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando MeOH 20% em diclorometano como um eluente para obter o composto desejado 2-((2-(4-iodofenoxi)etil)amino)etan-1-ol (13,2 g, 70,58%).Etapa-3: Síntese de terc-butil (2-hidroxietil)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0122
[00278] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-4, para gerar um material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando MeOH 7% em diclorometano como um eluente para obter o composto desejado terc-butil (2-hidroxietil)(2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (16,7 g, 95,9%).Etapa-4: Síntese de terc-butil (2-(4-iodofenoxi)etil) (2-oxoetil)carbamato
Figure img0123
[00279] A uma solução agitada de terc-butil (2- hidroxietil)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (6,7 g, 16,4 mmol) em diclorometano (150 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (10,46 g, 24,6 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com mistura 1:1 de hipo e solução de NaHCO3 e extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (5,9 g, 89,9%).Etapa-5: Síntese de etil (Z)-4-((terc-butoxicarbonil)
Figure img0124
[00280] A uma solução agitada de etil 2-(difenoxifosforil)acetato (4,71 g, 14,7 mmol) e Triton-B (9,39 ml, 17,7 mmol) em THF (70 ml) a -78°C, terc-butil (2- (4-iodofenoxi)etil)(2-oxoetil)carbamato (5,97 g, 14,7 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 10°C. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (100 ml).A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 por eluição com EtOAc 9% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 22 (0,82 g, 11,7%).Etapa-6: Síntese de ácido (Z)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-iodofenoxi)etil)amino)but-2-enóico
Figure img0125
[00281] A uma solução agitada de etil (Z)-4-((terc- butoxicarbonil)(2-(4-iodofenoxi)etil)amino)but-2-enoato (0,8 g, 1,6 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados LiOH.H2O (0,353 g, 8,4 mmol) e água (5 ml). A mistura de reação foi agitada por 72 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (0,705 g, 93,7%).Etapa-7: Síntese de terc-butil (Z)-(4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0126
[00282] A reação foi realizada como descrito no Exemplo 1, Etapa-7.2, com ácido (Z)-4-((terc-butoxicarbonil)(2-(4- iodofenoxi)etil)amino)but-2-enóico substituindo o Composto 235 e com DMF substituindo CH2Cl2 como o solvente para gerar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 por eluição com EtOAc 40-70% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-7 do Ex. 22 (0,97 g, 70,8%).Composto 22:
[00283] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12-7,10 (m, 4H), 674 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,93-5,86 (m, 1H), 3,84 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,40 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,40 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 495,3 [M+H]+. Exemplo 23: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil- 1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-1- morfolinobut-2-en-1-ona (Composto 23)
[00284] A reação foi realizada seguindo a abordagem como descrita pelo Exemplo 2, Etapa-7, com (E)-2-(4-(2- ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi) etanamina (como preparada no Exemplo 13, Etapa-7), no Ex. 2, Etapa-7, substituindo o Composto 237 e com (E)-4-bromo-1- morfolinobut-2-en-1-ona (como preparada no Exemplo 15, Etapa-1) substituindo o Composto 238 para gerar o Composto 23 (0,045 g, 5%). Composto 23:
[00285] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66-6,61 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 3,82 (t, J =5,6 Hz, 2H), 3,51-3,49 (m, 8H), 3,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,57-1,54 (m, 1H), 1,23 (m, 1H). LCMS: 563,3 [M+H]+. Exemplo 24: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil- 1-(4-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 24)
[00286] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com 5-bromo-4-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 24), na Etapa-1, substituindo o Composto 240 para gerar o Composto 24 (0,03 g, 5%).Etapa-1: Síntese de 5-bromo-4-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0127
[00287] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-1, para gerar um material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 3-4% em n-hexano para gerar 5-bromo- 4-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (5 g, 72%) como um óleo marrom.Composto 24:
[00288] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29-2,26 (m 2H), 7,2- 7,16(m, 2H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6-6,54 (m, 3H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3-3,26 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,8-1,7 (m, 4H), 1,56-1,5 (m, 1H), 1,34-1,3 (m, 1H). LCMS: 539,3 [M+H]+. Exemplo 25: Síntese de (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil) amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida
[00289] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 17, Etapa-1), na Etapa-4, substituindo o Composto 233 e com terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)(2-((5-iodopiridin-2-il)óxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-2 do Ex. 25) substituindo o Composto 234 para gerar o Composto 25 (80 mg, 18%) como um sólido esbranquiçado. Etapa-1: Síntese de terc-butil (2-((5-iodopiridin-2-il)óxi)etil)carbamato
Figure img0128
[00290] A uma solução agitada de 2-flúor-5-iodopiridina (5 g, 22,4 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado hidreto de sódio (0,7 g, 33,5 mmol) e ela foi agitada por 10 min a 0°C.À mistura acima foi adicionado terc-butil (2- hidroxietil)carbamato (1,8 g, 11,2 mmol). O conteúdo foi agitado a 0°C por 30 min. Após o término da reação, a mistura de reação foi derramada sobre água super gelada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por solução saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando EtOAc 15% em n-hexano como um eluente para obter o composto desejado terc-butil (2-((5-iodopiridin-2-il)óxi)etil)carbamato como um sólido esbranquiçado (3,5 g, 43%).Etapa-2: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodopiridin-2-il)óxi)etil) carbamato
Figure img0129
[00291] A reação foi realizada seguindo a abordagem como descrita pelo Exemplo 14, Etapa-3.1, com terc-butil (2-((5- iodopiridin-2-il)óxi)etil)carbamato, no Ex. 14, Etapa-3.1, substituindo o Composto 241 para liberar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 25 (3,6 g, 47%).Composto 25:
[00292] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,1 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 5H), 6,6-6,5 (m, 1H), 6,5-6,47 (m, 2H), 4,1 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,46-2,40 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 496,3 [M+H]+. Exemplo 26: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-(2- hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Composto 26) Etapa-1: Síntese de (E)-5-(1-(4-(2-cloroetoxi)fenil)-2-(o-toli
Figure img0130
[00293] Os mesmos procedimentos como descritos no Exemplo 5, com 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 1, Etapa-3), na Etapa-1 (i), substituindo o Composto 242, com (ii) 1-(2-cloro- etóxi)-4-iodobenzeno substituindo o Composto 243 e com (iii) 1-iodo-2-metilbenzeno substituindo o Composto 244, para gerar material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando EtOAc 5% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 26 (2,9 g, 29,8%) como um sólido esbranquiçado.Etapa-2: Síntese de (E)-2-((2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)etan-1-ol
Figure img0131
[00294] A uma solução agitada de (E)-5-(1-(4-(2- cloroetoxi)fenil)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,8 g, 5,6 mmol) em 2-metóxi etanol (28 ml) foi adicionado 2-aminoetan-1-ol (3,3 ml, 56 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h a 135°C. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 ml) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por solução saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (3,2 g, bruto). Etapa-3: Síntese de terc-butil (E)-(2-hidroxietil)(2-(4- (1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o- tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0132
[00295] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-4, para gerar um produto bruto, que foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (3,8 g, bruto).Etapa-4: Síntese de terc-butil (E)-(2-oxoetil)(2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0133
[00296] A reação foi realizada como descrito no Exemplo 22, Etapa-4, com o composto 306 substituindo o Composto 245 para gerar um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama de 100-200 por eluição com EtOAc 30% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 26 (1,5 g, 40%).Etapa-5: Síntese de etil (E)-4-((terc-butoxicarbonil)(2- (4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2- (o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)but-2-enoato
Figure img0134
[00297] A reação foi realizada como descrito no Exemplo 22, Etapa-5, com o Composto 248 substituindo o Composto 246 e com o Composto 249 substituindo o Composto 247 para gerar um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 por eluição com EtOAc 20% em n-hexano para gerar o composto do título daEtapa-5 do Ex. 26 (1,37 g, 82%). Etapa-6: Síntese de ácido (E)-4-((terc- butoxicarbonil)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)but-2-enóico
Figure img0135
[00298] A uma solução agitada de etil (E)-4-((terc- butoxicarbonil)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)but-2-enoato (0,38 g, 0,54 mmol) em THF (16 ml) foram adicionados LiOH.H2O (0,15 g, 3,78 mmol) e água (4 ml). A mistura de reação foi agitada por 60 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash para gerar o composto do título da Etapa-7 do Ex. 26 (0,33 g, 91%).Etapa-8: Síntese de terc-butil ((E)-4-((2-hidroxietil)(metil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-1- (1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o- tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0136
[00299] A uma solução agitada de ácido (E)-4-((terc- butoxicarbonil)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)but-2-enóico (0,33 g, 0,49 mmol) em DMA (14 ml) foram adicionados DIPEA (0,25 ml, 1,47 mmol), HATU (0,18 g, 0,49 mmol) e 2-(metilamino)etan-1-ol (0,036 g, 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 por eluição com MeOH 3% em diclorometano para gerar o composto do título da Etapa-8 do Ex. 26 (0,4 g, bruto).Etapa-9: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Composto 26)
Figure img0137
[00300] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-6c, com o Composto 250 substituindo o Composto 211c para gerar um produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa para gerar o Composto 26 (20 mg).Composto 26:
[00301] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 3H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,46 (m, 4H), 4,76-4,64 (m, 1H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,02 (s, 4H), 2,86 (s, 1H), 2,75-2,67(m, 1H), 2,33-2,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,0 (bs, 1H), 0,86 (t, J =7,4 Hz, 3H). LCMS: 539,4 [M+H]+. Exemplo 27: Não há Exemplo 27. Exemplo 28: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2- enamida (Composto 28) Etapa-1: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2- enamida
Figure img0138
[00302] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3 com (i) 2-cloro-4-flúor-1- iodobenzeno na Etapa-4 substituindo o Composto 227 e (ii) com (E)-4-bromo-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (como preparada no Exemplo 18, Etapa-1), na Etapa-6 do Ex. 3, substituindo o Composto 251 para gerar o composto do título como um bruto (0,5 g) e usado sem purificação adicional.Etapa-2: Síntese de terc-butil (2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)((E)-4-((2-hidroxietil)(metil)-amino)-4- oxobut-2-en-1-il)carbamato
Figure img0139
[00303] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-5 para gerar um produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa para obter composto puro do título da Etapa-2 do Ex. 28 (0,28 g, 48%).Etapa-3: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2- enamida (Composto 28)
Figure img0140
[00304] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-6b, para gerar um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para obter o Composto 28 (0,025 g, 11%).Composto 28:
[00305] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59-6,52 (m, 2H), 4,76-4,64 (m, 1H), 3,87 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,50-3,46 (m, 2H), 3,403,38 (m, 4H), 3,03 (s, 1H), 2,86- 2,81 (m, 4H), 2,36-2,33 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 595,2 [M+H]+.Exemplo 29: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 29) Etapa-1: Síntese de terc-butil (2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenóxi) etil)((E)- 4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamato
Figure img0141
[00306] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com (i) 5-(but-1-in-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparado no Exemplo 1, Etapa-3) na Etapa-1 substituindo o Composto 252 e com (ii) 4-isopropiliodobenzeno na Etapa-4 substituindo o Composto 227. O intermediário resultante foi submetido às condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-5, para gerar um produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400,a coluna eluída com MeOH 2% em diclorometano como um eluente para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 29 (0,096 g, 29%).Etapa-2: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 29)
Figure img0142
[00307] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-6c, para gerar um composto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para gerar o Composto 29 (0,010 g, 12%).Composto 29:
[00308] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,1-7,05 (m, 5H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,58 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,82- 2,76 (m, 3H), 2,4-2,35 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 537,4 [M+H]+. Exemplo 30: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-4-cloro-1-(1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 30)
[00309] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 5, com 5-(4-clorobut-1-in-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-2 do Ex. 30) na Etapa-1 substituindo o Composto 242, com terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut- 2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) substituindo o Composto 243, e iodobenzeno substituindo o Composto 244 e continuando com a Etapa-2 do Ex. 5 para gerar o Composto 30 (0,04 g, 6%).Etapa-1: Síntese de 4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)but-3-in-1-ol
Figure img0143
[00310] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2, usando 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol (Exemplo 1, Etapa-3) para o Composto 202 e but-3-in- 1-ol para o Composto 203, para gerar um produto bruto que foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica gel usando acetato de etila 15% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 30 (1,3 g, 54%).Etapa-2: Síntese de 5-(4-clorobut-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2 H-DÍran-2-il)-1H-indazol
Figure img0144
[00311] A uma solução gelada de 4-(1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-3-in-1-ol (2,6 g, 9,6 mmol) em piridina (36 ml), foi adicionado POCl3. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente por 16 h. Após o término da reação, o excesso de POCl3 foi removido sob vácuo, alcalinizada com solução de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada até a secura para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel, a coluna eluindo com EtOAc 10% em n-hexano para obter o composto do título da Etapa-2 do Ex. 30 (1,5 g, 54%).Composto 30:
[00312] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,1 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,7(s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26-7,16 (m, 6H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,5 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H). LCMS: 529,3 [M+H]+. Exemplo 31: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-(4-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 31)
[00313] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com (Z)-terc-butil (2-(4-(1-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 6, Etapa-1) na Etapa-4 substituindo o Composto 226 e com 2- iodo-1-metoxibenzeno substituindo o Composto 227 para gerar o Composto 31 (0,014 g, 3%).Composto 31:
[00314] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,78-6,72 (m, 3H), 6,58-6,54 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 525,3 [M+H]+. Exemplo 32: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2- (difluormetoxi)fenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 32)
[00315] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com (Z)-terc-butil (2-(4-(1-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 6, Etapa-1) na Etapa-4 substituindo o Composto 226 e com 2- iodo-1-difluormetoxibenzeno substituindo o Composto 227 para gerar o Composto 32 (0,022 g, 4%). Composto 32:
[00316] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,22-7,08 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,626,57 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,32-3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LC- MS: 561,3 [M+H]+. Exemplo 33: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-(2-(triflúor-metóxi)fenil)but-1-en-1-il)fenóxi) etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 33)
[00317] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com terc-butil ((E)-4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-1-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 33) na Etapa-4 substituindo o Composto 226 e com 2-iodo-1-trifluormetoxibenzeno substituindo o Composto 227 e continuando com a Etapa-5 do Ex. 3 para gerar o Composto 33 (0,030 g, 26%).Etapa-1: Síntese de terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0145
[00318] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-4, usando (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 17, Etapa-1) para o Composto 206 e terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut- 2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) para o Composto 207, para gerar um material bruto que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando MeOH em diclorometano (1,6:98,4) para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 33 (4,04 g, 43%). Composto 33:
[00319] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,62-6,58 (m, 3H), 6,51-6,48 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31-3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43-2,42 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,60 Hz, 3H). LCMS: 579,0 [M+H]+. Exemplo 34: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-(2-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 34)
[00320] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 12, com (E)-2-(4-(1-(1H-indazol-5- il)-2-(2-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 34) na Etapa- 2 substituindo o Composto 253 e com (E)-4-bromo-N,N- dimetilbut-2-enamida (como preparada no Exemplo 1, Etapa-7) substituindo o Composto 232 para gerar o Composto 34 (0,010 g, 6%).Etapa-1: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(2-(2-isopropilfenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol- 5-il)but-1-en-1-il) fenóxi) etil) carbainato
Figure img0146
[00321] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 7 por substituição de 2-iodo-1- iospropilbenzeno na Etapa-1, continuando com a Etapa-2, e procedendo diretamente para a Etapa 4 para obter o composto do título (0,5 g, 98%). Composto 34:
[00322] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19-7,14 (m, 4H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6-6,46 (m, 4H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,80 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,36-2,30 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,60 Hz, 3H), 0,61 (d, J = 6,80 Hz, 3H), LC- MS: 537,3 [M+H]+. Exemplo 35: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2- etilfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 35)
[00323] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 5, com terc-butil (E)-(4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) na Etapa-1 substituindo o Composto 243 e com 2- iodo-1-metilbenzeno substituindo o Composto 244, e continuando com a Etapa-2 para liberar o Composto 35 (0,079 g, 10%). Composto 35:
[00324] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,2-7,13 (m, 5H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6-6,47 (m, 4H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3-3,29 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,412,26 (m, 3H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 523,3 [M+H]+. Exemplo 36: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 36) Etapa-1: Síntese de terc-butil (2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)((E)-4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamato
Figure img0147
[00325] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com (Z)-terc-butil (2-(4-(1-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 6, Etapa-1) na Etapa-4 substituindo o Composto 226 e com 2- iodo-1-metilbenzeno substituindo o Composto 227. O intermediário resultante foi submetido às condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-5, para gerar um produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel com MeOH 2% em diclorometano como um eluente para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 36 (0,12 g, 27%).Etapa-2: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 36)
Figure img0148
[00326] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-6c, para gerar o produto bruto, que foi purificado por TLC preparativa para gerar o composto do título da Etapa- 2 do Ex. 36 (0,015 g, 15%).Composto 36:
[00327] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 2H), 7,1-7,03 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6-6,47 (m, 4H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,29-3,1 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,33-2,31 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 509,3 [M+H]+.
[00328] Exemplo 37: Não há Exemplo 37. Exemplo 38: Síntese de (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pirimidin-2-il)óxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 38)
[00329] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 12, com (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pirimidin-2- il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-4 do Ex. 38) na Etapa-2 substituindo o Composto 253 e com (E)-4-bromo-N,N- dimetilbut-2-enamida (como preparada no Exemplo 1, Etapa-7) substituindo o Composto 232 para gerar o Composto 38 (0,11 g, 13%).Etapa-1: Síntese de terc-butil (2-((5-bromopirimidin-2-il)óxi)etil)carbamato
Figure img0149
[00330] A uma solução agitada de terc-butil (2- hidroxietil)carbamato (3,25 g, 20,2 mmol) em DMF (90 ml), foi adicionado carbonato de césio (7,57 g, 23,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por cerca de 15 min em temperatura ambiente. 5-Bromo-2-cloropirimidina (3,0 g, 15,5 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado por 14 h. Após o término, a mistura de reação foi diluída com água, extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre coluna de sílica gel, eluindo com EtOAc 15-20% em n-hexano para gerar o composto do título (4,5 g, 55%).Etapa-2: Síntese de terc-butil (2-((5-iodopirimidin-2- il)óxi)etil)carbamato
Figure img0150
[00331] A uma solução agitada de terc-butil (2-((5- bromopirimidin-2-il)óxi)etil)carbamato (4,0 g, 12,6 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml), foram adicionados NaI (3,78 g, 25,2 mmol), CuI (2,4 g, 12,6 mmol) e N, N ‘-dimetiletilenodiamina (2,2 g, 25,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 6 h. Após o término, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de almofada de Celite e a almofada de Celite foi lavada com acetato de etila (200 ml). O filtrado obtido foi lavado com água, salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado até a secura. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre coluna de sílica gel, eluindo com EtOAc 15% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 38 (3,2 g, 69%).Etapa-3: Síntese de terc-butil (Z)-(2-((5-(2-fenil-1-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)pirimidin-2-il)óxi)etil)carbamato
Figure img0151
[00332] As reações foram realizadas como descrito no Exemplo 5, Etapa-1, usando 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-indazol (Exemplo 1, Etapa-3) e com Iodobenzeno substituindo o Composto 244 para gerar um produto bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 25-30% EtOAc em n-hexano para obter o composto do título da Etapa-3 do Ex. 38 (2,9 g, bruto).Etapa-4: Síntese de (Z)-2-((5-(1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)pirimidin-2-il)óxi)etan-1-amina
Figure img0152
[00333] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-2b, para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 38 (1,6 g, 85%).Composto 38:
[00334] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,3-7,17 (m, 6H), 6,62-6,47 (m, 2H), 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,46-2,42 (m, 2H), 0,90 (t, J =7,2 Hz, 3H). LCMS: 497,3 [M+H]+.Exemplo 39: Síntese de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4- ((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil) fenóxi)etil)amino)but-2-en-1-ona (Composto 39)
[00335] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 12, com (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1- (1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etan-1-amina (como preparada no Exemplo 13, Etapa-7) na Etapa-2 substituindo o Composto 253 e com (E)-1-(azetidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1- ona (como preparada no Exemplo 10, Etapa-1) substituindo o Composto 232 para gerar o Composto 39 (0,030 g, 4%). Composto 39:
[00336] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 5H), 6,79-6,76 (m, 2H), 6,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,57-6,53 (m, 2H), 6,04-5,75 (m, 1H), 4,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,87-3,80 (m, 4H), 3,41 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,29-3,27 (m, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,361,32 (m, 1H). LCMS: 533,3 [M+H]+. Exemplo 40: Síntese de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4- ((E)-2-ciclobutil-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- fenilvinil)fenóxi)etil)amino)but-2-en-1-ona (Composto 40)
[00337] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com (i) (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 3, Etapa-1) na Etapa-4 substituindo o Composto 226 e com iodobenzeno substituindo o Composto 227 e com (ii) (E)-1-(azetidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (como preparada no Exemplo 10, Etapa-1) na Etapa-6 substituindo o Composto 251 para liberar o composto do título (0,007 g, 3%). Composto 40:
[00338] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,57 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,1 (m, 6H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,02 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,87-3,83 (m, 4H), 3,4-3,37 (m, 1H), 3,29-3,27 (m, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,2-2,1 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 4H), 1,6-1,56 (m, 1H), 1,34-1,24 (m, 1H). LCMS: 551,3 [M+H]+. Exemplo 41: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil- 1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N-(2- hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Composto 41)
[00339] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 12, com (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1- (1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etan-1-amina (como preparada no Exemplo 13, Etapa-7) na Etapa-2 substituindo o Composto 253 e com (E)-4-bromo-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut- 2-enamida (como preparada no Exemplo 18, Etapa-1) substituindo o Composto 232 para gerar o Composto 41 (0,012 g, 9%). Composto 41:
[00340] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 4H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,586,52 (m, 4H), 4,77-4,64 (m, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 5H), 3,03 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80-2,79 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,35-1,32 (m, 1H), LCMS: 551,3 [M+H]+. Exemplo 42: Síntese de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4- ((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o- tolil)vinil)fenóxi)etil)amino)but-2-en-1-ona (Composto 42)
[00341] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com (i) (Z)-terc-butil (2-(4-(2- ciclobutil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)vinil)fenóxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 13, Etapa-5) na Etapa-4 substituindo o Composto 226 e com 1- iodo-2-metilbenzeno substituindo o Composto 227 e com (ii) (E)-1-(azetidin-1-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (como preparada no Exemplo 10, Etapa-1) na Etapa-6 substituindo o Composto 251 para gerar o Composto 42 (0,05 g, 4,5%). Composto 42:
[00342] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61-6,57 (m, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,43-3,39 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,19-2,15 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,89-1,73 (m, 3H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,36-1,32 (m, 1H). LCMS: 547,3 [M+H]+. Exemplo 43: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(2-fluorfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 43)
[00343] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com 1-iodo-2-fluorbenzeno na Etapa-4 substituindo o Composto 227 para gerar o Composto 43 (0,025 g, 10%). Composto 43:
[00344] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,18 (m, 3H), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,636,57 (m, 3H), 6,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,37-2,32 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+. Exemplo 44: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(3-fluorfenil)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 44)
[00345] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com 1-iodo-3-fluorbenzeno na Etapa-4 substituindo o Composto 227 para gerar o Composto 44 (0,010 g, 4%). Composto 44:
[00346] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 6,996,94 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,42-2,38 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+. Exemplo 45: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(3-fluorfenil)but-1-en-1-il)fenóxi) etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 45)
[00347] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com 1-iodo-4-fluorbenzeno na Etapa-4 substituindo o Composto 227 para gerar o Composto 45 (0,008 g, 3,8%). Composto 45:
[00348] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,21-7,19 (m, 3H), 7,18-7,02 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,646,58 (m, 3H), 6,51 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,39-2,37 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+. Exemplo 46: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-2-ciclobutil-1-(3-flúor-1H-indazol-5- il)vinil)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 46)
[00349] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com (i) (Z)-5-(2-ciclobutil-1,2- bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)-3- flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 14, Etapa-2) na Etapa-3 substituindo o Composto 255 e com (E)-terc-butil (4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)-carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) substituindo o Composto 256 e com (ii) 2-cloro-4-flúor-1-iodobenzeno na Etapa-4 substituindo o Composto 227 e (iii) continuando com Etapa-5 para gerar o Composto 46 (0,02 g, 10%). Composto 46:
[00350] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,57 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (s, 1H), 3,39-3,33 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,87-1,78 (m, 3H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H). LCMS: 591,2 [M+H]+.
[00351] Exemplo 47: Não há Exemplo 47.
[00352] Exemplo 48: Não há Exemplo 48.
[00353] Exemplo 49: Síntese de (E)-4-((2-(2-flúor-4- ((Z)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 49)
[00354] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 12, com (Z)-2-(2-flúor-4-(1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etan-1- amina (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-3 do Ex. 49) na Etapa-2 substituindo o Composto 253 e com mistura de (E)- 4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida e (E)-4-cloro-N,N- dimetilbut-2-enamida (preparação mostrada abaixo na Etapa 4 do Ex. 49) substituindo o Composto 232 para gerar o Composto 49 (0,03 g, 7%).Etapa-1: Síntese de 2-flúor-4-iodofenol
Figure img0153
[00355] A uma mistura de 2-fluorfenol (5 g, 44 mmol) e iodeto de potássio (8,14 g, 49 mmol) em metanol (150 ml) foi adicionado hidroperóxido de terc-butila (6,43 ml, 66,9 mmol) e ela foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi extinta com tiossulfato de sódio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando EtOAc 15% em n-hexano para gerar o composto do título (5,7 g).Etapa-2: Síntese de terc-butil (2-(2-flúor-4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0154
[00356] A uma solução de 2-flúor-4-iodofenol (4,6 g, 21 mmol) em DMF (40 ml) foram adicionados carbonato de potássio (16 g, 116 mmol) e terc-butil (2-bromoetil)carbamato (8,62 g, 38,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (250 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando acetato de etila 30% em n-hexano para gerar terc-butil (2-(2-flúor- 4-iodofenoxi)etil)carbamato (4,53 g, 61%).Etapa-3: Síntese de (Z)-2-(2-flúor-4-(1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0155
[00357] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com terc-butil (2-(2-flúor-4- iodofenoxi)etil)carbamato substituindo o Composto 256 na Etapa-3, e com iodobenzeno substituindo o Composto 227 na Etapa-4. O material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (2,1 g).Etapa-4: Síntese de mistura de (E)-4-bromo-N,N- dimetilbut-2-enamida e (E)-4-cloro-N,N-dimetilbut-2- enamida:
Figure img0156
[00358] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 4, Etapa-2, usando ácido (E)-4-bromobut-2-enóico (Exemplo 1, Etapa-7.1) e dimetilamina para gerar material bruto, que foi purificado por sílica cromatografia em coluna para gerar mistura de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida e (E)-4- cloro-N,N-dimetilbut-2-enamida (aproximadamente 60:40/Br:Cl, 18 g, 51%) como um líquido de cor marrom. 1H- RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,95-6,86 (m, 1H), 6,57-6,46 (m, 1H), 4,19-4,18 (m, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 3H), 3,0-2,98 (m, 3H). LCMS: 194.0 e 148,1 [M+H]+. Composto 49:
[00359] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): 12,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,177,15 (m, 3H), 6,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64-6,47 (m, 4H), 3,94 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+. Exemplo 50: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6- difluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 50) Etapa-1: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(2-(2,6- difluorfenil)-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0157
[00360] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-5, usando terc-butil (Z)-(2-(4-(1-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (2,79 g, 4,39 mmol, como preparado no Exemplo 3, Etapa-3) para o Composto 208. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel usando EtOAc 5-15% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa- 1 do Ex. 50 (2,1 g, 77,2%).Etapa-2: Síntese de (E)-2-(4-(2-(2,6-difluorfenil)-1- (3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0158
[00361] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-2b, usando terc-butil (E)-(2-(4-(2-(2,6- difluorfenil)-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (2,1 g, 3,38 mmol, como preparado no Exemplo 50, Etapa 1). O material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (1,2 g, bruto). Etapa-3: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0159
[00362] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-3b, usando (E)-2-(4-(2-(2,6-difluorfenil)-1-(3- flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina (1,2 g, 2,7 mmol) e (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida para o Composto 213 e mistura de (E)-4-cloro-N,N-dimetilbut- 2-enamida (como preparada no Exemplo 49, Etapa-4) para o Composto 214 para obter produto bruto, que foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (1,15 g, bruto). Etapa-4: Síntese de terc-butil (2-(4-((E)-2-(2,6- difluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamato
Figure img0160
[00363] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-5, usando (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)- 1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (1,15 g, 2,13 mmol) para o Composto 215. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando MeOH (2,5%) em diclorometano para obter o composto do título da Etapa-4 do Ex. 50 (0,3 g, 22,2%).Etapa-5: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0161
[00364] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-6b, usando terc-butil (2-(4-((E)-2-(2,6- difluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)carbamato (0,3 g, 0,462 mmol) para o Composto 211c. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o Composto 50 (0,065 g, 25,6%). Composto 50:
[00365] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,23-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62-6,48 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 549,3 [M+H]+. Exemplo 51: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(piridin-3-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 51)
[00366] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, com 3-iodopiridina na Etapa-1 substituindo o Composto 257 para gerar o Composto 51 (0,02 g, 10%). Composto 51:
[00367] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 8,318,30 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J1 = 6,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,22 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 6,79-6,77 (m, 2H), 6,65-6,60 (m, 3H), 6,58-6,48 (m, 1H), 3,89 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 514,3 [M+H]+. Exemplo 52: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 52)
[00368] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, com na 4-iodopiridina na Etapa- 1 substituindo o Composto 257 para gerar o Composto do título 52 (0,05 g, 19,9%). Composto 52:
[00369] 1H-RNM (400 MHz, DMS-d6): δ 12,60 (s, 1H), 8,398,37 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,21 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H), 7,14-7,13 (m, 2H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,66-6,60 (m, 2H), 6,59-6,48 (m, 2H), 3,89 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 514,3 [M+H]+. Exemplo 53: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil- 1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil) amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Composto 53)
[00370] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, com (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1- (3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etan-1-amina (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 53) na Etapa- 3 substituindo o Composto 258 e com (E)-4-bromo-N-(2- hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (como preparada no Exemplo 18, Etapa-1) substituindo o Composto 259 para gerar o Composto 53 (0,011 g, 5%).Etapa-1: Síntese de (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0162
[00371] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com terc-butil (Z)-(2-(4-(2- ciclobutil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)vinil)fenóxi)-etil)carbamato (como preparado no Exemplo 13, Etapa-5) substituindo o Composto 226 e com iodobenzeno substituindo o Composto 227 na Etapa-4 e seguindo a Etapa-5 para liberar o composto do título (0,85, bruto).Composto 53:
[00372] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,56 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,46-7,23 (m, 4H), 7,21 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,60-6,47 (m, 4H), 4,77-4,64 (m, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 4H), 3,03 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80-2,79 (m, 2H), 1,821,76 (m, 4H), 1,57-1,55 (m, 1H), 1,35-1,32 (m, 1H). LCMS: 569,3 [M+H]+. Exemplo 54: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilprop-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 54)
[00373] O composto do título foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 1. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que o Composto 54 tenha resultado em função da inclusão de iodeto de metila no iodeto de etila usado na Etapa-2 do Exemplo 1. Composto 54:
[00374] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,09 (m, 6H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62-6,48 (m, 4H), 3,88 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79-2,77 (m, 2H), 2,07 (s, 3H). LCMS: 481,3 [M+H]+.
[00375] Exemplo 55: Não há Exemplo 55.Exemplo 56: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclopropil- 1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 56)
[00376] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, com terc-butil (Z)-(2-(4-(2-ciclopropil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)vinil)fenóxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo na Etapa 1-2) na Etapa-1 substituindo o Composto 260 e com iodobenzeno substituindo o Composto 257 para gerar o Composto 56 (0,12 g).Etapa-1: Síntese de 5-(ciclopropiletinil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0163
[00377] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2, substituindo 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-indazol (5,5 g, 19,57 mmol) em 88 ml de trietilamina e etinilciclopropano (2,5 g, 39,14 mmol) e aquecida a 90°C por 12 h. Após o término por TLC, a mistura de reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 5% em n- hexano para gerar 5-(ciclopropiletinil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (4,5 g, 86%).Etapa-2: Síntese de terc-butil (Z)-(2-(4-(2-ciclopropil- 1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)vinil)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0164
[00378] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3 com 5-(ciclopropiletinil)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol na Etapa-1 substituindo o Composto 252, e continuando com as Etapas 23 para gerar o material bruto contendo o composto do título da Etapa-2 do Ex. 56, que foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (6 g, bruto).Composto 56:
[00379] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,04 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,04 (m, 5H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61-6,46 (m, 4H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31-3,29 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,0-2,30 (m, 1H), 1,74-1,71 (m, 1H), 0,58-0,56 (m, 2H), 0,210,20 (m, 2H). LCMS: 507,4 [M+H]+. Exemplo 57: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(4-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 57) O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, com terc-butil (E)-(2-(4-(2-(2- cloro-4-fluorfenil)-1-(4-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo na Etapa-1) na Etapa-2 substituindo o Composto 261 para gerar o Composto 57 (0,04 g, 15,7%). Etapa-1: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(2-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(4-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0165
[00380] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com 5-(but-1-in-1-il)-4-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (Exemplo 4, Etapa- 4) substituindo o Composto 252 na Etapa-1, procedendo diretamente à Etapa-3, e com 2-cloro-4-flúor-1-iodobenzeno substituindo o Composto 227 na Etapa-4 para gerar o composto do título dessa etapa. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com MeOH 2% em diclorometano para gerar o composto do título (1,3 g, 16%).Composto 57:
[00381] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,42 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 7,257,22 (m, 1H), 7,14 (dt, J1 = 6,8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61-6,57 (m, 1H), 6,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,30-2,25 (m, 2H), 0,82 (t, J = 6,2 Hz, 3H).LCMS: 565,3 [M+H]+.Exemplo 58: Síntese de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 58)
[00382] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (i) (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado noExemplo 3, Etapa-1) Etapa-4 substituindo o Composto 233, com (ii) terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodopiridin-2-il)óxi)etil)carbamato (comopreparado no Exemplo 25, Etapa-2) substituindo o Composto 234, e com (iii) 2-cloro-4-flúor-1-iodobenzeno substituindo o Composto 262 para liberar o Composto 58 (0,115 g, 10%).Composto 58:
[00383] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,63 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,29 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 6,62-6,47 (m, 3H), 4,14 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 566,3 [M+H]+. Exemplo 59: Síntese de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-4,4,4- triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but- 1-en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida (Composto 59) Etapa-1: Síntese de 3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol
Figure img0166
[00384] A uma solução agitada de 5-bromo-3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (4,5 g, 15 mmol, como preparado no Exemplo 2, Etapa-2) em 35 ml de THF:Et3N (5:1) em um tubo lacrado, foram adicionados iodeto de cobre (0,288 g, 1,5 mmol) em temperatura ambiente. Essa mistura foi desgaseificada com três ciclos de vácuo/N2, e foi adicionado etiniltrimetilsilano (2,22 g, 22 mmol), seguido por Pd(PPh3)2Cl2 (0,5 g, 0,7 mmol). O tubo de pressão foi lacrado e aquecido a 80°C por 48 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi diluída com água (250 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash usando EtOAc 5% em n-hexano para gerar 3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5- ((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol (3,2 g, 72%).Etapa-1A: Síntese alternativa de 3-flúor-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol
Figure img0167
[00385] A Etapa-1A apresenta uma alternativa proposta à Etapa-1 do Exemplo 59, para a possível preparação de 3-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H- indazol, que pode ser usado como intermediário para vias sintéticas posteriores que incluem aquele composto. A uma solução agitada de 5-bromo-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (5 g, 16,71 mmol) em 30 ml de 2-Metil THF (6 volumes) em um RBF de 100 ml, foram adicionados trietilamina (5,07 g, 50 mmol), iodeto de cobre (0,16 g, 0,84 mmol) em temperatura ambiente. Essa mistura foi desgaseificada com três ciclos de vácuo/N2, e foi adicionado etiniltrimetilsilano (4,10 g, 41,74 mmol), seguido por Pd- 134 (0,31 g, 0,41 mmol) ou Pd-117. A mistura de reação foi aquecida a 40°C-75°C por 3-8 h. Após o término por TLC, a mistura de reação foi filtrada através de leito de Celite e lavada com 30 ml de 2-Metil THF. O filtrado foi lavado com salmoura e concentrado sob pressão reduzida para gerar 3- flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil) etinil)-1H-indazol bruto (6,1 g) e usado para o estágio seguinte como considerando 100% de rendimento.Etapa-2: Síntese de 5-etinil-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0168
[00386] A uma solução agitada de 3-flúor-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol (3,2 g, 10 mmol) em metanol 32 ml foi adicionado carbonato de potássio (0,151 g, mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título da Etapa-2 do Ex. 59 (2,8 g, bruto).Etapa-3: Síntese de 3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol
Figure img0169
[00387] A uma solução agitada de 5-etinil-3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,6 g, 10,6 mmol) em 20 ml de tolueno, foi adicionado 1,1,1-triflúor-2-iodoetano (4,47 g, 21,3 mmol) em temperatura ambiente. Essa mistura foi desgaseificada com três ciclos de vácuo/N2, e foi adicionado Pd2(dba)3 (0,487 g, 0,5 mmol), seguido por DPEphos (1,14 g, 2,1 mmol) e DABCO (2,39 g, 21,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 24 h. Após o término por TLC, a mistura de reação foi diluída com água (250 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc 5% em n-hexano para gerar 3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (1,6 g,46%).Etapa-4: Síntese de terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)carbamato
Figure img0170
[00388] A uma solução agitada de 3-flúor-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (1 g, 3,06 mmol) em 2-metil THF (20 ml), foram adicionados bis(pinacolato)diboro (0,934 g, 3,68 mmol), tetrakis(trifenilfosfino) platina (0) (0,026 g, 0,02 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 12 h. Foi permitido que a solução resfriasse até a temperatura ambiente e terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)- 4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodopiridin-2- il)óxi)etil)carbamato (1,12 g, 2,37 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,092 g, 0,13 mmol), carbonato de césio (1,7 g, 5,26 mmol) e 2-metil THF (20 ml) foram adicionados. Essa mistura foi desgaseificada com nitrogênio e água (0,3 ml) foi adicionada. Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto bruto. O composto bruto foi purificado por Combiflash usando MeOH 3% em diclorometano para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 59 (1,2 g). Etapa-5: Síntese de terc-butil (2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-4,4,4- triflúor-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)carbamato
Figure img0171
[00389] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-5, usando terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil) carbamato (1,2 g, 1,49 mmol) para o Composto 208 em 2-m e 2-cloro-4-flúor-1-iodobenzeno (0,383 g, 1,49 mmol) para o Composto 209. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 8 h. O material bruto foi purificado por Combiflash usando MeOH 3% em diclorometano para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 59 (0,92 g, 76%).Etapa-6: Síntese de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)- 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida
Figure img0172
[00390] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-6b, usando terc-butil (2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)- 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)carbamato (0,92 g, 1,14 mmol) para o Composto 211c para gerar o composto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para gerar o Composto 59 (0,27 g, 38%) as a base livre.Composto 59:
[00391] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,37 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 3H), 6,62 6,46 (m, 3H), 4,15 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 3,54-3,40 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 4,1 Hz, 2H). LCMS: 620,2 [M+H]+.Exemplo 60: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)- 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en- 1-il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)but-2-enamida (Composto 60) Etapa-1: Síntese de terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1- en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)carbamato
Figure img0173
[00392] A uma solução agitada de 3-flúor-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (0,66 g, 2,02 mmol, preparado como descrito no Exemplo 59, Etapa-1 até Etapa-3) em 2-metil THF (10 ml), foram adicionados bis(pinacolato)diboro (0,566 g, 2,22 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)platina (0) (0,025 g, 0,02 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 85°C por 5 h. Foi permitido que a solução resfriasse até a temperatura ambiente e terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)- 4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodopiridin-2- il)óxi)etil)carbamato (0,72 g, 1,51 mmol, como preparado no Exemplo 25, Etapa-2), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,071 g, 0,1 mmol), carbonato de césio (1,3 g, 4,04 mmol) e 2-metil THF (10 ml) foram adicionados. Essa mistura foi desgaseificada com nitrogênio e água (0,12 ml) foi adicionada. Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após o término da reação, à mistura de reação acima 4 M de KOH (2,78 ml, 11,13 mmol) e iodobenzeno (0,33 g, 1,61 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 85°C por 7 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por Combiflash usando acetato de etila 100% como um eluente para gerar terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1- en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)carbamato (0,35 g, 23%). Etapa-2: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)- 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en- 1-il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)but-2-enamida
Figure img0174
[00393] A uma solução agitada de terc-butil ((E)-4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4- triflúor-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil) carbamato (0,35 g, 0,46 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado a 0°C, TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi alcalinizada com NaHCO3 saturado, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto desejado (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)- 4,4,4-triflúor-1- (3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)amino)but-2-enamida (0,03 g, 11%). Composto 60:
[00394] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 7H), 6,62-6,46 (m, 3H), 4,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H). LCMS: 568,2 [M+H]+. Exemplo 60A: Síntese de sal de cloridrato do Composto 60 Etapa-1: Síntese de cloridrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2- ((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)but-2- enamida
Figure img0175
[00395] A uma solução agitada de (E)-N,N-dimetil-4-((2- ((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)but-2- enamida (4,1 g, 7,23 mmol) em etanol (24 ml) foram adicionados 2 M de HCl em éter dietílico (7,5 ml) a 0°C. Um sólido branco foi observado na mistura de reação após agitação por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 35°C e o sólido obtido foi co-destilado com diclorometano sob vácuo a 45°C. O sólido obtido foi lavado com n-pentano e seco sob vácuo a 50°C por 4 h para obter o composto do título cloridrato de (E)-N,N- dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)amino)but-2-enamida (4,3 g, 98%). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,74 (s, 1H), 9,26 (bs, 2H), 7,69-7,34 (m, 3H), 7,28-7,17 (m, 7H), 6,81 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,62-6,53 (m, 2H), 4,37 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,77-3,76 (m, 2H), 3,513,43 (m, 2H), 3,23 (bs, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H). LCMS: 568,3 [M+H]+. Exemplo 60B: Síntese de sal de cloridrato do Composto 60
[00396] A uma solução agitada de (E)-N,N-dimetil-4-((2- ((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil)amino)but-2- enamida (0,200 g, 0,35 mmol) em etanol (0,6 ml) foram adicionados 2 M de HCl em éter dietílico (0,88 ml) a 0°C. Um sólido branco foi observado na mistura de reação após agitação por 30 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 35°C e o sólido obtido foi co-destilado com diclorometano sob vácuo a 45°C. O sólido obtido foi lavado com n-pentano e seco sob vácuo a 50°C por 4 h para obter o composto do título cloridrato de (E)-N,N- dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)amino)but-2-enamida (.150 g, 67%).
[00397] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H), 9,07 (bs, 2H), 7,69-7,54 (m, 3H), 7,26-7,18 (m, 7H), 6,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,62-6,46 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 2H), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H). LCMS: 568,2 [M+H]+. Exemplo 61: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)- 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(3- fluorpiridin-4-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2- enamida (Composto 61)
[00398] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 60, com terc-butil (E)-(4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil) carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) na Etapa- 1 substituindo o Composto 263 e com 3-flúor-4-iodopiridina substituindo o Composto 264 para gerar o Composto 61 (0,02 g, 5,8%). Composto 61:
[00399] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,63-6,47 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 10,8 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H). LCMS: 586,2 [M+H]+. Exemplo 62: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(3- fluorpiridin-4-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)óxi)etil) amino)but-2-enamida (Composto 62)
[00400] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com 3-flúor-4-iodopiridina na Etapa-5 substituindo o Composto 265 para gerar o Composto 62 (0,07 g, 12%). Composto 62:
[00401] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,76 (s, 1H), 8,438,39 (m, 2H), 7,72-7,56 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,626,48 (m, 3H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,513,46 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H). LCMS: 587,2 [M+H]+.Exemplo 63: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2- fenil-1-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida (Composto 63)
[00402] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, com terc-butil (E)-(2-(4-(2- fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-6 do Ex. 63) na Etapa-2 substituindo o Composto 261 para gerar o Composto 63 (0,013 g, 5,2%).Etapa-1: Síntese de 6-bromo-2-metilpiridin-3-amina
Figure img0176
[00403] A uma solução agitada de 6-bromo-2-metil-3- nitropiridina (15 g, 69,12 mmol) em etanol (280 ml) foi adicionado pó de ferro (57,9 g, 1036 mmol), seguido por HCl concentrado (30 ml). A mistura de reação foi agitada por 6 h a 100°. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de Celite. O filtrado foi alcalinizado com solução saturada de NaHCO3, extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional para gerar o composto desejado (5,6 g, 65%) como um sólido esbranquiçado.Etapa-2: Síntese de 5-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0177
[00404] A uma solução agitada de 6-bromo-2-metil-3- nitropiridina (5 g, 26,73 mmol) em clorofórmio foram adicionados acetato de potássio (3,14 g, 32,08 mmol) e anidrido acético (10,9 g, 106 mmol) a 10°C. O conteúdo foi agitado em uma temperatura de 65°C por 2 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, isoamilnitrito (3,75 g, 32,06 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 15 min, seguido por adição de 18-crown-6 (0,7 g, 2,67 mmol), a mistura de reação foi agitada a 65°C por 16 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, uma mistura de 120 ml de metanol e água (1:1) foi adicionada à mistura de reação, seguida por carbonato de potássio (34,48 g, 24,99 mmol) e KOH (4,2 g, 74,97 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter esse composto do título (5 g) como um sólido esbranquiçado.Etapa-3: Síntese de 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0178
[00405] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-1, para gerar material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 10-15% em n-hexano para gerar 5- bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3- b]piridina (5 g, 78%).Etapa-4: Síntese de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina
Figure img0179
[00406] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2, para gerar material bruto, que foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 10-15% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 63 (3,5 g, 77,7%) como um óleo marrom.Etapa-5: Síntese de terc-butil (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0180
[00407] A uma solução de iodofenoxi)etil)carbamato (25 g, 68,87 mmol) em DMSO (200 ml) foram adicionados acetato de potássio (20,24 g, 206,6 mmol) e bis(pinacolato)diboro (34,98 g, 137,74 mmol). O conteúdo foi desgaseificado com três ciclos de vácuo/N2, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2,8 g, 3,44 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 75°C por 16 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi extinta com água (500 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna, eluída com acetato de etila 10-15% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 63 (50 g, mistura com bis(pinacolato)diboro). Etapa-6: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5- il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0181
[00408] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-6, usando 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina para o Composto 204,iodobenzeno para o Composto 209, terc-butil (2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)etil)carbamato para o Composto 210 para obter material bruto, que foi purificado por sílica cromatografia em coluna para gerar o composto do título da Etapa-6 do Ex. 63 (4 g, bruto).Composto 63:
[00409] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,29 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24-7,13 (m, 6H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62-6,57 (m, 3H), 6,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3-3,29 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,37-2,30 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 496,4 [M+H]+. Exemplo 64: Síntese de (E)-4-((2-(3-flúor-4-((Z)-1-(3- flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 64)
[00410] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, com terc-butil (Z)-(2-(3-flúor- 4-(1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo na Etapa 1-4) na Etapa-2 substituindo o Composto 261 para gerar o Composto 64 (0,16 g, 17,4%).Etapa-1: Síntese de 4-amino-3-fluorfenol
Figure img0182
[00411] Uma mistura de 3-flúor-4-nitrofenol (6 g, 38,4 mmol) e Pd/C 10% (1,8 g) em EtOH (60 ml) e THF (36 ml) foi agitada sob H2 (1 atm) por 16 h. Após filtração, o filtrado foi concentrado para gerar 4,68 g (96,5%) de 4-amino-3- fluorfenol.Etapa-2: Síntese de 3-flúor-4-iodofenol
Figure img0183
[00412] 4-Amino-3-fluorfenol (5 g, 39,4 mmol) foi suspenso em 15 ml água e H2SO4 (4,62 g), mistura foi resfriada em um banho de gelo-sal até -5°C. A essa mistura foi adicionada, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (2,71 g, 39,4 mmol) em 15 ml água. A temperatura interna foi mantida abaixo de +2°C. A solução marrom resultante foi agitada por mais 15 min a -5°C, e depois uma solução de iodeto de potássio (7,87 g, 47,2 mmol) em 30 ml água foi lentamente adicionada gota a gota. Após o término da adição, a reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após o término, a mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 64 (5 g, 53,3%).Etapa-3: Síntese de terc-butil (2-(3-flúor-4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0184
[00413] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-1, usando 3-flúor-4-iodofenol e terc-butil (2- bromoetil)carbamato para obter material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar terc-butil (2-(3-flúor-4-iodofenoxi)etil)carbamato (5 g).Etapa-4: Síntese de terc-butil (Z)-(2-(3-flúor-4-(1-(3- flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0185
[00414] A reação foi realizada seguindo a abordagem como descrita pelo Exemplo 50, Etapa-1, com (Z)-5-(1,2- bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1- il)-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (8 g,15,19 mmol) substituindo o Composto 260 e com terc-butil (2- (3-flúor-4-iodofenoxi)etil)carbamato (5,4 g, 14,43 mmol) substituindo o Composto 257 para gerar material bruto. Ele foi purificado por cromatografia em sílica gel usando EtOAc 15% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 64 (3,5 g, 38%).Composto 64:
[00415] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,57 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62-6,47 (m, 4H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 2,10 (bs, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+. Exemplo 65: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4- difluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 65)
[00416] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, por substituição na Etapa-1 de 2,4-diflúor-1-iodobenzeno para gerar o Composto 65 (0,06 g, 23,7%). Composto 65:
[00417] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,09 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63-6,58 (m, 1H), 6,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,34 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 549,3 [M+H]+. Exemplo 66: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-diflúor- 1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi) etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 66)
[00418] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, com (i) terc-butil (Z)-(2-(4- (1-(3,6-diflúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en- 1-il)fenóxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-7 do Ex. 66) na Etapa-1 substituindo o Composto 260 e com iodobenzeno substituindo o Composto 251, e (ii) realização da Etapa-5 do Ex. 50 seguindo as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6b, para liberar o Composto 66 (0,012 g).Etapa-1: Síntese de N-(5-flúor-2-metilfenil)acetamida AcQ/toluene
Figure img0186
[00419] A uma solução agitada de 5-flúor-2-metilanilina (25 g, 200 mmol) em tolueno foi adicionado anidrido acético (25 ml) a 10°C. O conteúdo foi agitado na temperatura de refluxo por 2 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, o sólido obtido foi filtrado e lavado com éter dietílico e hexano para obter o composto desejado (28 g, 84%).Etapa-2: Síntese de N-(4-bromo-5-flúor-2-metilfenil) acetamida
Figure img0187
[00420] A uma solução agitada de N-(5-flúor-2- metilfenil) acetamida (28 g, 167 mmol) em ácido acético (150 ml) foi adicionado bromo (9,6 ml, 186 mmol) a 10°C. A mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), o sólido separado foi filtrado e seco sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional para gerar N-(4-bromo-5-flúor-2-metilfenil)acetamida (40 g, 97%).Etapa-3: Síntese de 1-(5-bromo-6-flúor-1H-indazol-1-il)etan-1-ona
Figure img0188
[00421] A uma solução agitada de 4-bromo-5-flúor-2- metilanilina (40 g, 163 mmol) em clorofórmio (400 ml) foram adicionados acetato de potássio (32 g, 326 mmol) e anidrido acético (45 ml) a 10°C. O conteúdo foi agitado em uma temperatura de 65°C por 2 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, isoamilnitrito (50 ml, 371 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 15 min, seguido pela adição de 18-crown-6 (2,16 g, 8,18 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65°C por 12 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título da Etapa-3 do Ex. 66 (38,3 g, 44%).Etapa-4: Síntese de 5-bromo-6-flúor-1H-indazol
Figure img0189
[00422] A uma solução agitada de 1-(5-bromo-6-flúor-1H- indazol-1-il)etan-1-ona (20 g, 78,43 mmol) em 3 M de HCl (400 ml) foi adicionado metanol (80 ml). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 3 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e alcalinizada com 1 M de NaOH. O sólido separado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título da Etapa-4 do Ex. 66 (7,6 g, 45%).Etapa-5: Síntese de 5-bromo-6-flúor-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0190
[00423] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-1, usando 5-bromo-6-flúor-1H-indazol (7,6 g, 35,34 mmol) para o Composto 201. O material bruto da reação foi purificado por cromatografia em sílica gel usando acetato de etila 4% em n-hexano para gerar 5-bromo-6-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (8,83 g, 84%).Etapa-6: Síntese de 5-(but-1-in-1-il)-3,6-diflúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0191
[00424] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 2 com (i) 5-bromo-6-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol na Etapa-1 substituindo o Composto 270 e (ii) seguindo as condições de reação das Etapas 2 e 3 do Ex. 2, para gerar o composto do título da Etapa-6 do Ex. 66 (12,19 g, 87%).Etapa-7: Síntese de terc-butil (Z)-(2-(4-(1-(3,6- diflúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0192
[00425] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (i) 5-(but-1-in-1-il)-3,6- diflúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol na Etapa-2 substituindo o Composto 271 e (ii) com terc-butil (2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 3, Etapa-2) na Etapa-4 substituindo o Composto 234 para liberar o composto do título na Etapa-7 do Ex. 66.Composto 66:
[00426] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,65 (s, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J1 = 6,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64-6,57 (m, 3H), 6,49 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,33-2,31(m, 2H), 0,81 (t, J =7,6 Hz, 3H). LCMS: 531,3 [M+H]+.Exemplo 67: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-2-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 67)
[00427] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 3, Etapa-1) na Etapa-4 substituindo o Composto 233 e com 2-iodopiridina substituindo o Composto 262 para liberar o Composto 67 (0,010 g) como um sólido esbranquiçado.Composto 67:
[00428] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,21 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J1 = 4,9 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64-6,57 (m, 3H), 6,50 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,32-3,21 (m, 2H), 299 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54-2,52 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 514,3 [M+H]+. Exemplo 68: Síntese de (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2- il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 68)
[00429] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 3, Etapa-1) na Etapa-4 substituindo o Composto 233 e com terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)(2-((5-iodopiridin-2-il)óxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 25, Etapa-2) substituindo o Composto 234 para liberar o Composto 68 (0,165 g, 11%).Composto 68:
[00430] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 4H), 6,616,56 (m, 1H), 6,51-6,46 (m, 2H), 4,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30-3,29 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,1-2,0 (bs, 1H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS: 514,3 [M+H]+. Exemplo 69: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)- 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en- 1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida (Composto 69) Etapa-1: Síntese de terc-butil (E)-(2-(4-(4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1Hindazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0193
[00431] A uma solução agitada de 3-flúor-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (1,6 g, 4 mmol, Exemplo 59, Etapa-3) em 2-metil THF (30 ml), foram adicionados bis(pinacolato)diboro (1,24 g, 4 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)platina (0) (0,06 g, 0,04 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90°C por 12 h. Foi permitido que a solução resfriasse até a temperatura ambiente e terc-butil (2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (1,78 g, 4 mmol, Exemplo 3, Etapa- 2), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,172 g, 0,2 mmol), carbonato de césio (3,19 g, 9 mmol) e 2-metil THF (30 ml) foram adicionados. Essa mistura foi desgaseificada com nitrogênio, e água (0,3 ml) foi adicionada. Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. Após o término da reação, à mistura de reação acima foram adicionados 4 M de KOH (1,47 g, 26 mmol) e iodobenzeno (1,95 g, 9 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 usando EtOAc 15% em n-hexano para gerar terc-butil (E)-(2- (4-(4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (1,5 g, 50%). Etapa-2: Síntese de (E)-2-(4-(4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etan-1- amina
Figure img0194
[00432] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-2, usando terc-butil (E)-(2-(4-(4,4,4-triflúor-1- (3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (1,5 g, 2,3 mmol) para gerar o composto bruto do título (1,1 g bruto).Etapa-3: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)- 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en- 1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida
Figure img0195
[00433] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-3, usando (E)-2-(4-(4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina (1,1 g, 2 mmol) e mistura de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida e (E)-4-cloro-N,N-dimetilbut-2-enamida (0,41 g, 2 mmol,Exemplo 63, Etapa-8). O material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (1,8 g, bruto).Etapa-4: Síntese de terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0196
[00434] O procedimento descrito no Esquema 2, Etapa-5, foi usado com (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-triflúor- 1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida (1,8 g, 3,18 mmol) para fornecer material bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel usando MeOH (2%) em diclorometano para gerar terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en- 1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (0,2 g).Etapa-5: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en- 1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida
Figure img0197
[00435] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 2, Etapa-6b, usando terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (0,2 g, 0,3 mmol) para gerar o composto bruto, que foi purificado por TLC preparativa para gerar o composto desejado (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2- enamida (0,05 g, 29%).Composto 69:
[00436] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 9,40 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39-7,15 (m, 7H), 6,91-6,86 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,46 (q, J = 10,8 Hz, 2H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (t, J = 5,4 Hz, 2H). LCMS: 567,3 [M+H]+. Exemplo 69A: Síntese de cloridrato de (E)-N,N-dimetil- 4-((2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida Etapa-1A: Síntese de 3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol
Figure img0198
[00437] A uma solução agitada de 5-bromo-3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,5 Kg, 5,014 mol) em Et3N (10 litros) em um tubo lacrado, foi adicionado iodeto de cobre (95,5 g, 0,501 mol) em temperatura ambiente. Essa mistura foi desgaseificada com três ciclos de vácuo/N2, foi adicionado etiniltrimetilsilano (0,73 Kg, 7,52 mol), seguido por Pd(PPh3)2Cl2 (175 g, 0,25 mol). O tubo de pressão foi lacrado e aquecido a 80°C por 16 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 litros), lavada com água. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto 3-flúor-- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H- indazol as óleo marrom escuro (1,71 Kg, bruto) 65,7% de pureza por HPLC. Etapa-2A: Síntese de 5-etinil-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0199
[00438] A uma solução agitada de 3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol (1,7 Kg, 5,37 mol) em 12 litros de metanol foi adicionado carbonato de potássio (74,6 g, 0,53 mol). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, metanol foi evaporado, o resíduo foi diluído com acetato de etila (6 litros) e a camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (1,5 Kg bruto) 72,3% de pureza por HPLC.Etapa-3A: Síntese de 3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol
Figure img0200
[00439] A uma mistura de Pd2(dba)3 (0,187 Kg, 0,204 mol), DPEphos (0,44 Kg, 0,818 mol) e DABCO (0,91 Kg, 0,818 mol) sob atmosfera de nitrogênio em tolueno (5 litros) foi adicionada uma solução de 5-etinil-3-flúor-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol (1 Kg, 4,093 mol) em tolueno (5 litros). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 10 min. À mistura acima, 1,1,1-triflúor-2- iodoetano (1,71 Kg, 8,187 mol) foi adicionado. Essa mistura foi desgaseificada novamente com três ciclos de vácuo/N2, aquecida a 80°C por 16 h. Após o término por TLC, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc (2 x 3 litros). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 60-120 usando acetato de etila 6% em n-hexano como um eluente para gerar 3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)- 1H-indazol (1,1 Kg, 82% de rendimento, 78% de pureza por HPLC). Etapa-4A: Síntese de terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0201
[00440] A uma solução agitada de 3-flúor-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (500 g, 1,532 mol) em 2-metil THF (2,5 litros) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (0,39 Kg, 1,532 mol), tetrakis(trifenilfosfino)platina (0) (19 g, 0,0153 mol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 85°C por 7 h. Foi permitido que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente, terc-butil (E)-(4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil) carbamato (0,62 Kg, 1,072 mol), dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (53,7 g, 0,076 mol), carbonato de césio (0,6 Kg, 3,064 mol), 2-metil THF (5 litros) e água (250 ml) foram adicionados. Essa mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 min, agitada em temperatura ambiente por 36 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc (2 x 3 litros). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 60-120 usando MeOH 5% em diclorometano como um eluente para gerar terc-butil ((E)-4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-4,4,4- triflúor-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (600 g, 49%), pureza por HPLC de 58%. Etapa-5A: Síntese de terc-butil ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1- en-1-il)fenóxi)etil)carbamato
Figure img0202
[00441] A uma solução agitada de terc-butil ((E)-4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-4,4,4- triflúor-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (600 g, 0,74 mol) em 2-metil THF (6 litros), foram adicionados à mistura de reação acima 4 M de KOH (1,2 litro, 2 volumes), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (0) (43 g, 0,037 mol) e iodobenzeno (128 g, 0,62 mol). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 5 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado foi diluído com água e extraído com EtOAc (2 x 2 litros). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título terc-butil ((E)-4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4- triflúor-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (700 g, bruto) 48% de pureza por HPLC. Etapa-6A: Síntese de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)- 4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en- 1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida
Figure img0203
[00442] A uma solução agitada de terc-butil ((E)-4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4- triflúor-1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)carbamato (700 g, 0,93 mol) em metanol (3,5 litros) foi adicionado a 0°C HCl concentrado (2,1 litros, 3 volumes). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A massa de reação pegajosa foi alcalinizada com Na2CO3 saturado, extraída com diclorometano (3 x 2 litros). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 60-120 usando MeOH 5-7% em diclorometano para gerar o composto desejado (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3- flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida (260 g,) 65,3% puro por HPLC.
[00443] O composto obtido foi ainda purificado por cromatografia em coluna para Combiflash gerar o composto do título com >92% por HPLC.Etapa-7A: Síntese de cloridrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida
Figure img0204
[00444] A uma solução agitada de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida (5,6 g, 9,88 mmol) em etanol (6,6 ml) foram adicionados 2 M de HCl em éter dietílico (56 ml) a 0°C. Um sólido branco foi observado após agitação por 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 30°C para remover o excesso de HCl em éter e etanol. O sólido obtido foi seco a 50°C por 1 h, o resíduo foi triturado com éter dietílico e camada de éter foi decantada (500 ml x 3). O sólido obtido foi co-destilado com acetato de etila (300 ml x 4), e depois triturado com acetato de etila (500 ml), filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título cloridrato de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4- triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)but-2-enamida (5,4 g, 90%).Composto 69 (sal de cloridrato):
[00445] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,70 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 7,57 (s, 1H),7,54 (m, 2H), 7,25-7,14 (m, 6H), 6,866,79 (m, 3H), 6,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,61-6,54 (m, 1H),4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,48-3,37 (m, 2H),3,26 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,87 (s, 3H). LCMS: 567,2 [M+H]+.
[00446] As Etapas 8A-12A relatam a síntese do intermediário terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2- en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato.Etapa 8A: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0205
Etapa-9A: Síntese de terc-butil (2-bromoetil)carbamato
Figure img0206
[00447] Hidrobrometo de bromoetilamina (1 Kg, 4,88 mol) foi adicionado a uma solução agitada de carbonato de sódio (1,55 Kg, 14,6 mol), di-t-butil dicarbonato (1,6 Kg, 7,32 mol) em uma mistura de 1,4-dioxano-água (2:1, 3 litros) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação, o excesso de 1,4-dioxano foi removido sob pressão reduzida. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 4 litros), a camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (1,1 Kg, %). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,07 (bs, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 1,38 (s,9H). Etapa-10A: Síntese de terc-butil (2-(4-iodofenoxi)etil) carbamato
Figure img0207
[00448] A uma solução agitada de 4-iodofenol (1 Kg, 4,54 mol) em DMF (15 litros) foi adicionado carbonato de potássio (1,8 Kg, 13,6 mol) e ela foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. À mistura acima terc-butil (2-bromoetil)carbamato (1,48 Kg, 6,36 mol) foi adicionado. O conteúdo foi agitado a 70°C por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi derramada sobre água super gelada, o sólido separado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para obter o composto desejado terc-butil (2-(4-iodofenoxi)etil) carbamato como um sólido esbranquiçado (1,4 Kg, 84%).
[00449] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).Etapa-11A: Síntese de 2-(4-iodofenoxi)etan-1-amina
Figure img0208
[00450] A uma solução agitada de terc-butil (2-(4- iodofenoxi) etil)carbamato (1,4 Kg, 3,85 mol) em metanol (10 litros) foi adicionado a 0°C HCl concentrado (2,8 litros). A mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, metanol foi evaporado, o resíduo foi alcalinizado com Na2CO3 saturado, extraído com MeOH 10% em DCM. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (700 g, 70% de rendimento, 98% puro por HPLC). 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,59-7,55 (m, 2H), 6,80-6,76 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,61 (bs, 2H). Etapa-12A: Síntese de (E)-4-((2-(4-iodofenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0209
[00451] A uma solução agitada de 2-(4-iodofenoxi)etan-1- amina (700 g, 2,66 mol) em DCM (4 litros) foi adicionado DIPEA (1 litro, 7,98 mol) e ela foi resfriada até 0°C. A seguir, (E)-4-bromo-(cloro)-N,N-dimetilbut-2-enamida (505 g, 2,66 mol) em DCM (2 litros) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após isso, a mistura de reação foi resfriada até 0°C e anidrido de Boc (870 g, 3,9 mol) em DCM (2 litros) foi adicionado gota a gota e agitado em temperatura ambiente por 12 h. Após término por TLC, a mistura de reação foi resfriada até 0°C, extinta com água super gelada (5 litros) e extraída com diclorometano (2 litros). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água seguida por salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 60-120 usando EtOAc 20% em Hexano como um eluente para gerar terc-butil (E)-(4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (480 g, 37% de rendimento). 69% puro por HPLC.
[00452] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,51-6,39 (m, 2H), 4,0-3,99 (m, 2H), 3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). LCMS: 595,4 [M+H]+.
[00453] Exemplo 70: Não há Exemplo 70.
[00454] Exemplo 71: Não há Exemplo 71.Exemplo 72: Síntese de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-ciclobutil- 1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)piridin-2- il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 72)
[00455] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com terc-butil (E)-(4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodopiridin-2- il)óxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 25, Etapa- 2) na Etapa-4 substituindo o Composto 234 e por substituição da Etapa-5 com as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6b, para liberar o Composto 72 (0,09 g, 11%).Composto 72:
[00456] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,12 (m, 7H), 6,61-6,44 (m, 3H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,28-3,27 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,831,76 (m, 4H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,35-1,33 (m, 1H). LCMS: 540,3 [M+H]+. Exemplo 73: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clorofenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 73)
[00457] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 60, com (i) 5-(but-1-in-1-il)-3- flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 2, Etapa-3) na Etapa-1 substituindo o Composto 275, com (ii) terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) substituindo o Composto 263 e com (iii) 1-cloro-2-iodobenzeno substituindo o Composto 264 para liberar o Composto 73 (0,23 g, 5,6%) como um sólido esbranquiçado. Composto 73:
[00458] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J1 = 7,4 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H), 7,27-7,16 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57-6,47 (m, 2H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,43-2,32 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 547,2 [M+H]+. Exemplo 74: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 74)
[00459] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 60, com (i) 5-(but-1-in-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 1, Etapa-3) na Etapa-1 substituindo o Composto 275, com (ii) terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) substituindo o Composto 263 e com (iii) 2-cloro-4-flúor-1-iodobenzeno substituindo o Composto 264 para isolar o Composto 74 (0,26 g, 31%). Composto 74:
[00460] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,17 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,626,47 (m, 4H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,38-2,33 (m, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 547,3 [M+H]+. Exemplo 75: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1-en-1-il)fenóxi)etil) amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (Composto 75)
[00461] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, (a) com (i) (Z)-5-(1,2- bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1- il)-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 3, Etapa-1) na Etapa-4 substituindo o Composto 233, com (ii) terc-butil (E)-(4-((2- hidroxietil)(metil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-2 do Ex. 75) substituindo o Composto 234, com (iii) 4-iodopiridina substituindo o Composto 262, e (b) substituindo as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6b, na Etapa-5 do Ex. 14, para gerar o Composto 75 (0,1 g, 20,6%). Etapa-1: Síntese de (E)-N-(2-hidroxietil)-4-((2-(4-iodofenoxi)etil)amino)-N-metilbut-2-enamida
Figure img0210
[00462] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-3, usando 2-(4-iodofenoxi)etan-1-amina (7,3 g, 27 mmol, Exemplo 14, Etapa-3) para o Composto 217 e (E)-4-bromo- N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida para o Composto 214e (E)-4-cloro-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (5 g, 27 mmol, Exemplo 50, Etapa-1) para o Composto 214. O material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (9,5 g, bruto).Etapa-2: Síntese de terc-butil (E)-(4-((2-hidroxietil)
Figure img0211
(metil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil) carbamato
[00463] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-4, usando (E)-N-(2-hidroxietil)-4-((2-(4-iodofenoxi)etil) amino)-N-metilbut-2-enamida (9,5 g, 23,5 mmol) para o Composto 218. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica de trama 230-400 usando MeOH 3% em diclorometano como um eluente para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 75 (2,5 g, 21%).Composto 75:
[00464] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 8,38 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J1 = 4,2 Hz, J2 = 1,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60-6,51 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,503,48 (m, 2H), 3,47-3,34 (m, 2H), 3,03-2,85 (m, 4H), 2,862,78 (m, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 544,3 [M+H]+. Exemplo 76: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 76)
[00465] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com 5-(but-1-in-1-il)-7-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-5 do Ex. 76) na Etapa-2 substituindo o Composto 271 e por substituição da Etapa-5 com as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6c, para liberar o Composto 76 (0,195 g, 17,7%) como um sólido esbranquiçado.Etapa-1: Síntese de 5-bromo-2,3-difluorbenzaldeído
Figure img0212
[00466] A uma solução agitada de 2,3-difluorbenzaldeído (30 g, 211 mmol) em H2SO4 (120 ml) foi adicionada N-bromo succinamida (45 g, 253 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 16 h a 60°C. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna por utilização de EtOAc 0,8% em n-hexano para gerar 5-bromo-2,3-difluorbenzaldeído (11,7 g, 23,5%) como um sólido branco. Etapa-2: Síntese de (E)-5-bromo-2,3-difluorbenzaldeído O-metil oxima
Figure img0213
[00467] A uma solução agitada de 5-bromo-2,3- difluorbenzaldeído (2 g, 9 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados cloridrato de O-metilhidroxilamina (1,51 g, 18 mmol) e K2CO3 (2,75 g, 19,9 mmol). O conteúdo foi agitado a 40°C por 16 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até 0°C, diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por Combiflash usando acetato de etila 2% em n-hexano como um eluente para obter o composto do título da Etapa-2 do Ex. 76 (1 g, 44%).Etapa-3: Síntese de 5-bromo-7-flúor-1H-indazol
Figure img0214
[00468] A uma solução agitada de (E)-5-bromo-2,3- difluorbenzaldeído O-metil oxima (1 g, 4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (4 ml). O conteúdo foi agitado a 90°C por 12 h. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até 0°C, diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por Combiflash usando acetato de etila 10% em n-hexano como um eluente para obter o composto do título da Etapa-3 do Ex. 76 (0,2 g, 21%).Etapa-4: Síntese de 5-bromo-7-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0215
[00469] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-1, usando 5-bromo-7-flúor-1H-indazol (1,82 g, 8,46 mmol). O composto bruto foi purificado por Combiflash usando acetato de etila 5% em n-hexano como um eluente para obter o composto do título da Etapa-4 do Ex. 76 (2,39 g, 94%).Etapa-5: Síntese de 5-(but-1-in-1-il)-7-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0216
[00470] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2, usando 5-bromo-7-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)-1H-indazol (4,49 g, 15 mmol) e but-1-in-1-iltrimetilsilano (3,8 g, 30 mmol, Exemplo 1, Etapa-2). O produto bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 20% em n- hexano para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 76 (3,2 g).Composto 76:
[00471] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,66 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22-7,21 (m, 2H), 7,197,11 (m, 3H), 6,90 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63-6,59 (m, 3H), 6,57-6,47 (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,322,10 (m, 1H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 513,3 [M+H]+. Exemplo 77: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 77)
[00472] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com (i) 3-flúor-5-(pent-1-in- 1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-2 do Ex. 77) na Etapa-4 substituindo o Composto 276 e com terc-butil (E)-(4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) substituindo o Composto 277 e (ii) com iodobenzeno na Etapa-5 substituindo o Composto 265 para gerar o Composto 77 (0,06 g, 19, 3%) como um sólido esbranquiçado.Etapa-1 silano
Figure img0217
[00473] A uma solução agitada de (trimetilsilil)acetileno (29 g, 295 mmol) em THF seco (100 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em THF, 125 ml) a -78°C ao longo de 2 h. A mistura resultante foi aquecida até 0°C e agitada por 10 min. A mistura de reação foi resfriada novamente até -78°C, HMPA (58 g, 324 mmol) foi adicionado à mistura acima e ela foi agitada a -78°C por 30 min. À mistura de reação acima foi adicionado 1-iodopropano (53 g, 315 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto but-1-in-1-iltrimetilsilano foi destilado entre 110-160°C para gerar o produto desejado (38 g).Etapa-2: Síntese de 3-flúor-5-(pent-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0218
[00474] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2, usando 5-bromo-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)-1H-indazol (4 g, 13,4 mmol, Exemplo 2, Etapa-2) para o Composto 202 e trimetil(pent-1-in-1-il)silano (2,8 g, 20,1 mmol) para o Composto 203. O produto bruto foi purificado sobre cromatografia em sílica gel de trama 230-400 usando acetato de etila 5% em n-hexano para gerar 3-flúor-5-(pent- 1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,18 g, 30,8%).Composto 77:
[00475] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,56 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,46-7,11 (m, 6H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62-6,48 (m, 4H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,36-2,32 (m, 2H), 1,29-1,23 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 527,3 [M+H]+.
[00476] Exemplo 78: Não há Exemplo 78. Exemplo 79: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-diflúor- 1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 79)
[00477] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com 5-(but-1-in-1-il)-3,7- diflúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparação mostrada abaixo na Etapa-1 do Ex. 79) na Etapa-2 substituindo o Composto 271 e por substituição da Etapa-5 do Ex. 14 com as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6b, para isolar o Composto 79 (0,046 g) como um sólido esbranquiçado.Etapa-1: Síntese de 5-(but-1-in-1-il)-3,7-diflúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0219
[00478] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 2, com 5-bromo-7-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol na Etapa-1 substituindo o Composto 270 e continuando com as Etapas 2-3 do Ex. 2 para liberar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 79 (0,78 g, 76%).Composto 79:
[00479] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,20 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22-7,21 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 3H), 6,90 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63-6,59 (m, 3H), 6,57-6,47 (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 531,3 [M+H]+. Exemplo 80: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5- difluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 80)
[00480] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (i) (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 3, Etapa-1) na Etapa-4 substituindo o Composto 233, com (ii) terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) substituindo o Composto 234, com (iii) 1,4-diflúor-2-iodobenzeno substituindo o Composto 262 e (iv) por substituição da Etapa-5 do Ex. 14 com as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6b, para isolar o Composto 80 (0,16 g, 23,7%) como um sólido esbranquiçado. Composto 80:
[00481] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,23-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62-6,48 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 549,3 [M+H]+. Exemplo 81: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-(3-fluorpiridin-4-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 81)
[00482] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 14, com (i) (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 3, Etapa-1) na Etapa-4 substituindo o Composto 233, com (ii) terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (Exemplo 14, Etapa-3) substituindo o Composto 234 e com (iii) 3-flúor-4- iodopiridina substituindo o Composto 262, e (iv) por substituição da Etapa-5 do Ex. 14 com as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6b, para isolar o Composto 81 (0,24 g, 34%) como um sólido esbranquiçado. Composto 81:
[00483] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,40 (m, 1H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 532,3 [M+H]+. Exemplo 82: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 82)
[00484] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 50, com (i) (E)-2-(4-(1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-3 do Ex. 82) na Etapa-3 substituindo o Composto 258 e (ii) por substituição da Etapa-5 do Ex. 50 com as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6c, para isolar o Composto 82 (0,07 g).Etapa-1: Síntese de (E)-2-(4-(1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0220
[00485] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 2, com (i) 3-metilbut-1-ina na Etapa-3 substituindo o Composto 278, com (ii) terc-butil (2- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)etil) carbamato (como preparado no Exemplo 63, Etapa-5) na Etapa- 4 substituindo o Composto 274, e (iii) continuando com a Etapa 6 do Ex. 2 para isolar o composto do título da Etapa- 1 do Ex. 82. Etapa-2: Síntese de (E)-2-(4-(1-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etan-1-amina
Figure img0221
[00486] A uma solução agitada de (E)-2-(4-(1-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2- fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etan-1-amina (1,5 g, 3 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado a 0°C TFA (3,4 ml, 45 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi alcalinizada com NaHCO3 saturado, extraída com MeOH 10% em diclorometano. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por Combiflash usando MeOH 10% em diclorometano para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 82 (1,1 g). Composto 82:
[00487] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,55 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61-6,46 (m, 4H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (bs, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (m, 4H), 2,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 0,88 (m, 6H). LCMS: 527,3 [M+H]+.
[00488] Exemplo 83: Não há Exemplo 83. Exemplo 84: Síntese de (E)-5-((2-(4-((E)-4-flúor-1-(3- flúor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamida (Composto 84)
[00489] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 60, com 3-flúor-5-(4-fluorbut-1-in- 1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (preparação mostrada abaixo na Etapa 1-2 do Ex. 84) na Etapa-1 substituindo o Composto 275 e com terc-butil (E)-(4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil) carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) substituindo o Composto 263 para isolar o Composto 84 (0,075 g, 10%). Etapa-1: Síntese de 4-(3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-3-in-1-ol
Figure img0222
[00490] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 1, Etapa-2, usando 5-bromo-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)-1H-indazol (10 g, 33 mmol, como preparado no Exemplo 2, Etapa-2) e but-3-in-1-ol (3,52 g, 50 mmol) para o Composto 202. O produto bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica gel usando acetato de etila 30% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 84 (5,7 g, 59%).Etapa-2: Síntese de 3-flúor-5-(4-fluorbut-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure img0223
[00491] A uma solução agitada de 4-(3-flúor-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-3-in-1-ol (4 g, 13 mmol) em 40 ml de diclorometano, foi adicionado DAST (3,35 g) a -78°C, e a mistura de reação foi agitada por 2 h. Após o término por TLC, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado sobre cromatografia em coluna de sílica de trama 230-400 usando acetato de etila 6% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 84 (1,2 g, 30%). Composto 84:
[00492] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,61 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,13 (m, 6H), 6,9-6,75 (m, 2H), 6,64-6,57 (m, 2H), 6,52-6,48 (m, 2H), 4,36 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37-3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,82-2,70 (m, 4H). LCMS: 531,3 [M+H]+. Exemplo 85: Síntese de (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamida (Composto 85)
[00493] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 60, com (i) terc-butil (E)-(5- (dimetilamino)-5-oxopent-3-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil) carbamato (preparação mostrada abaixo na Etapa 1-7 do Ex. 85) na Etapa-1 substituindo o Composto 263, com 5-(but-1-in- 1-il)-3-flúor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 2, Etapa-3) substituindo o Composto 275 e com 2-cloro-4-flúor-1-iodobenzeno substituindo o Composto 264 para isolar o Composto 85 (0,046 g).Etapa-1: Síntese de 1-(2-cloroetoxi)-4-iodobenzeno
Figure img0224
[00494] A uma solução agitada de 4-iodofenol (15 g, 68 mmol) foram adicionados 5 M de NaOH (90 ml) e ela foi agitada por 10 min a 0°C. À mistura acima, foi adicionado 1,2- dicloroetano (225 ml), seguido por TBAB (0,43 g, 1,36 mmol). O conteúdo foi agitado no refluxo por 16 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi derramada sobre água super gelada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por solução saturada de NaCl, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto desejado 1-(2- cloroetoxi)-4-iodobenzeno (20 g, bruto).Etapa-2: Síntese de 3-((2-(4-iodofenoxi)etil) amino)propan-1-ol
Figure img0225
[00495] A uma solução agitada de 1-(2-cloroetoxi)-4- iodobenzeno (10 g, 35 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionados carbonato de potássio (19,5 g, 141 mmol) e 3-aminopropan-1- ol (26,6 g, 350 mmol). A mistura de reação foi agitada por 24 h a 50°C. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada (50 ml). O sólido separado foi filtrado e seco sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (8,6 g, bruto).Etapa-3: Síntese de terc-butil (3-hidroxipropil)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0226
[00496] A uma solução agitada de 3-((2-(4- iodofenoxi)etil)amino)propan-1-ol (8,6 g, 26 mmol) em diclorometano (86 ml) foi adicionado anidrido de boc (6,4 g, 29 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada (100 ml) e extraída com diclorometano (250 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash usando EtOAc 40% em n-hexano para obter o composto do título da Etapa-3 do Ex. 85 (9,5 g).Etapa-4: Síntese de terc-butil (2-(4-iodofenoxi) etil)(3-oxopropil)carbamato
Figure img0227
[00497] A uma solução agitada de terc-butil (3- hidroxipropil)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (9 g, 21 mmol) em diclorometano (90 ml) foi adicionada periodinana de DessMartin (11,78 g, 27 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com mistura 1:1 de hipo e solução de NaHCO3 e extraída com diclorometano (250 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 85 (9 g).Etapa-5: Síntese de etil (E)-5-((terc-butoxicarbonil) (2-(4-iodofenoxi)etil)amino)pent-2-enoato
Figure img0228
[00498] A uma solução agitada de terc-butil (2-(4- iodofenoxi)etil)(3-oxopropil)carbamato (9 g, 28 mmol) em diclorometano (90 ml) foi adicionado etil 2-(trifenil-5- fosfanilideno)acetato (9,8 g, 28 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (250 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com EtOAc 9% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 85 (6,7 g).Etapa-6: Síntese de ácido (E)-5-((terc-butoxicarbonil) (2-(4-iodofenoxi)etil)amino)pent-2-enóico
Figure img0229
[00499] A uma solução agitada de etil (E)-5-((terc-butoxicarbonil)(2-(4-iodofenoxi)etil)amino)pent-2-enoato (6,7 g, 13 mmol) em THF (100 ml) foram adicionados LiOH.H2O (2,87 g, 68 mmol) e água (33 ml). A mistura de reação foi agitada por 32 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e neutralizada com ácido cítrico, extraída com EtOAc (250 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (5,4 g).Etapa-7: Síntese de terc-butil (E)-(5-(dimetilamino)-5- oxopent-3-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0230
[00500] A uma solução agitada de ácido (E)-5-((terc- butoxicarbonil)(2-(4-iodofenoxi)etil)amino)pent-2-enóico (2,5 g, 5,3 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionados DIPEA (2,32 ml, 13 mmol), HATU (2,45 g, 6,4 mmol) e cloridrato de dimetilamina (0,526 g, 6,4 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título da Etapa-7 do Ex. 85 (2 g,71%). Composto 85:
[00501] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65-6,58 (m, 3H), 6,43-6,39 (m, 1H), 3,85 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,79-2,78 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,33-2,27 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCMS: 579,3 [M+H]+. Exemplo 86: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)amino)-N,N,2-trimetilbut-2-enamida (Composto 86)
[00502] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com 5-(but-1-in-1-il)-3-flúor- 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 2, Etapa-3) na Etapa-4 substituindo o Composto 276 e com terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-3-metil-4-oxobut-2- en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-3 do Ex. 86) substituindo o Composto 277 para isolar o Composto 86 (0,11 g, 7,6%). Etapa-1: Síntese de metil (E)-4-((terc-butoxicarbonil) (2-(4-iodofenoxi)etil)amino)-2-metilbut-2-enoato
Figure img0231
[00503] A uma solução agitada de brometo de (1-metóxi-1- oxopropan-2-il)trifenilfosfônio (10,8 g, 25 mmol) em diclorometano (50 ml) foi adicionada trietilamina (6,35 g, 62 mmol) a 0°C, e a solução foi agitada por 30 min. À solução acima, terc-butil (2-(4-iodofenoxi)etil)(2- oxoetil)carbamato (8,5 g, 20 mmol, Exemplo 22, Etapa-4) em diclorometano (35 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 3,5 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com solução de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 por eluição com EtOAc 5% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-1 do Ex. 86 (7,1 g, 71,7%). Etapa-2: Síntese de ácido (E)-4-((terc-butoxicarbonil) (2-(4-iodofenoxi)etil)amino)-2-metilbut-2-enóico
Figure img0232
[00504] A uma solução agitada de metil (E)-4-((terc- butoxicarbonil)(2-(4-iodofenoxi)etil)amino)-2-metilbut-2- enoato (7,1 g, 14,9 mmol) em uma mistura de MeOH:THF:H2O (1:1:1) (70 ml) foi adicionado LiOH.H2O (3,13 g, 74 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água seguida, e depois acidificada com 0,5 M de HCl e extraída com EtOAc (250 ml).A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (6,5 g, 94%).Etapa-3: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-3- metil-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0233
[00505] A uma solução agitada de ácido (E)-4-((terc- butoxicarbonil)(2-(4-iodofenoxi)etil)amino)-2-metilbut-2- enóico (3 g, 6,5 mmol) em DMF (30 ml) foram adicionados DIPEA (3,1 g, 16,25 mmol), HATU (2,96 g, 7,8 mmol) e cloridrato de dimetilamina (0,63 g, 7,8 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 230-400 por eluição com EtOAc 70% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-3 do Ex. 86 (2,6 g, 82%). Composto 86:
[00506] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,63 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,24 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,43-5,40 (m, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87-2,75 (m, 8H), 2,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08-1,85 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 579,3 [M+H]+. Exemplo 87: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-4,4,4-triflúor-1-(3-flúor-1H-indazol-5-il)but- 1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 87)
[00507] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com terc-butil (E)-(4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 14, Etapa-3) na Etapa-4 substituindo o Composto 277 para isolar o Composto 87 (0,17 g, 24%).Composto 87:
[00508] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,36-7,21 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,67-6,57 (m, 3H), 6,51-6,47 (m, 1H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 10,8 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H). LCMS: 619,3 [M+H]+. Exemplo 88: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-(fenil-d5)but-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 88)
[00509] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com terc-butil ((E)-4- (dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-1-(1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1- il)fenóxi)etil)carbamato (como preparado no Exemplo 33, Etapa-1) na Etapa-5 substituindo o Composto 278 e com iodobenzeno-d5 substituindo o Composto 265 para isolar o Composto 88 (0,023 mg) como um sólido esbranquiçado.Composto 88:
[00510] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8, 2H), 6,59-6,51 (m, 3H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,40 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 500,4 [M+H]+. Exemplo 89: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)etil)amino)-N,N- dimetilpent-2-enamida (Composto 89)
[00511] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com 5-(but-1-in-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (Exemplo 1, Etapa-3) substituindo o Composto 276 e terc-butil (E)-(5- (dimetilamino)-5-oxopent-3-en-2-il)(2-(4- iodofenoxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-4 do Ex. 89) na Etapa-4 substituindo o Composto 277 e com iodobenzeno na Etapa-5 substituindo o Composto 265 para isolar o Composto 89 (0,08 g, 5,5%).Etapa-1: Síntese de ácido (E)-4-bromopent-2-enóico
Figure img0234
[00512] A uma solução agitada de ácido (E)-but-2-enóico (5 g, 50 mmol) em tetracloreto de carbono (50 ml) foi adicionada N-bromo succinamida (8,6 g, 65 mmol). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 24 h, o que resultou na precipitação de cristais de succinamida. Os cristais foram retirados por filtração e o filtrado foi concentrado. O bruto foi recristalizado com uma quantidade mínima de hexano e lavado com hexano para gerar ácido (E)-4-bromopent-2-enóico (4 g, 45%) como um sólido branco.Etapa-2: Síntese de (E)-4-bromo-N,N-dimetilpent-2-enamida
Figure img0235
[00513] Ácido (E)-4-bromopent-2-enóico (4 g, 24,2 mmol) foi recolhido em diclorometano (40 ml) e resfriado até 0°C. A essa solução, cloreto de oxalila (3,6 g, 29 mmol), DMF (0,5 ml) foram adicionados e agitados por 3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob atmosfera de nitrogênio, o resíduo foi diluído com diclorometano (40 ml), resfriado até -30°C e foi alcalinizado com DIPEA (7,7 ml, 43 mmol). A essa mistura, 2 M de dimetilamina em THF (14,3 ml, 28,6 mmol) foram adicionados lentamente e o conteúdo foi agitado a 0°C por 30 min. Os voláteis foram removidos por concentração sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O material bruto foi purificado por Combiflash para gerar (E)-4-bromo-N,N-dimetilpent-2-enamida (2,3 g,50%).Etapa-3: Síntese de (E)-4-((2-(4-iodofenoxi)etil) amino)-N,N-dimetilpent-2-enamida
Figure img0236
[00514] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-3, usando 2-(4-iodofenoxi)etan-1-amina (1,5 g, 5,86 mmol, Exemplo 14, Etapa-3.1) para o Composto 217 e (E)-4- bromo-N,N-dimetilpent-2-enamida (1,8 g, 5,86 mmol) para o Composto 214. O material bruto foi usado na Etapa seguinte (3 g, bruto).Etapa-4: Síntese de terc-butil (E)-(5-(dimetilamino)-5-oxopent-3-en-2-il)(2-(4-iodofenoxi)etil)carbamato
Figure img0237
[00515] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-4, usando (E)-4-((2-(4-iodofenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilpent-2-enamida (4,5 g, 12 mmol) para o Composto 218 para gerar o produto bruto, que foi purificado por Combiflash eluindo com acetato de etila 70% em n-hexano para gerar o composto do título na Etapa-4 do Ex. 90 (2,8 g, 50%).Composto 89:
[00516] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47-6,41 (m, 2H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (bs, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 509,3 [M+H]+.Exemplo 90: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)propil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 90)
[00517] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com 5-(but-1-in-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (Exemplo 1, Etapa-3) na Etapa-4 substituindo o Composto 276 e com terc-butil (E)- (4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4- iodofenoxi)propil) carbamato (preparação mostrada abaixo as Etapas 1-5 do Ex. 90) substituindo o Composto 277 e com iodobenzeno na Etapa-5 substituindo o Composto 265 para gerar o Composto 90 (0,06 g, 10%).Etapa-1: Síntese de terc-butil (2-hidroxipropil)carbamato
Figure img0238
[00518] A uma solução agitada de 1-aminopropan-2-ol (5 g, 66,6 mmol) em diclorometano (50 ml) foram adicionados anidrido de boc (17 ml, 79,92 mmol) e DIPEA (18 ml, 99,9 mmol), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com acetato de etila 50% em n-hexano para gerar o composto do título na Etapa-1 do Ex. 90 (10 g, 86%). Etapa-2: Síntese de terc-butil (2-(4-iodofenoxi) propil)carbamato
Figure img0239
[00519] A uma mistura de 4-iodofenol (4 g, 18,1 mmol), terc-butil (2-hidroxipropil)carbamato (2,6 g, 21,8 mmol), trifenil fosfino (5,7 g, 21,8 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado DEAD (3,8 g, 21,8 mmol) gota a gota, e depois a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada para gerar o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama de 100-200, eluindo com EtOAc 10% em n-hexano para gerar o composto do título na Etapa-2 do Ex. 90 (2,1 g, 32%).Etapa-3: Síntese de 2-(4-iodofenoxi)propan-1-amina
Figure img0240
[00520] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-2, usando terc-butil (2-(4- iodofenoxi)propil)carbamato (4,8 g, 12,76 mmol) para o Composto 207b para gerar o material bruto, que foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (2,8 g).Etapa-4: Síntese de (E)-4-((2-(4-iodofenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0241
[00521] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-3, usando 2-(4-iodofenoxi)propan-1-amina (1 g, 3,6 mmol) para o Composto 217 em DMF (10 ml) e (E)-4-cloro-N,N- dimetilbut-2-enamida para o Composto 214 e mistura de (E)- 4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (0,7 g, 3,6 mmol, Exemplo 63, Etapa-7) para o Composto 214. O material bruto foi usado na Etapa seguinte (0,5 g, bruto).Etapa-5: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)propil)carbamato
Figure img0242
[00522] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-4, usando (E)-4-((2-(4-iodofenoxi)propil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida (2 g, 5,3 mmol) para o Composto 218 para gerar o produto bruto, que foi purificado por Combiflash eluindo com acetato de etila 70% em n-hexano para gerar o composto do título na Etapa-5 do Ex. 90 (0,5 g, 20%). Composto 90:
[00523] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 6H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71-6,52 (m, 4H), 4,524,31 (m, 1H), 3,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,96-3,04 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,42-2,32 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 509,3 [M+H]+.
[00524] Exemplo 91: Não há Exemplo 91.Exemplo 92: Síntese de (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)propan-2-il)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 92)
[00525] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com (i) 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 1, Etapa-3) na Etapa-4 substituindo o Composto 276 e com terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1- il)(1-(4-iodofenoxi)propan-2-il)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-4 do Ex. 92) substituindo o Composto 277 e com (ii) iodobenzeno na Etapa-5 substituindo o Composto 265 para isolar o Composto 92 (0,015 g).Etapa-1: Síntese de 2-(3-(4-iodofenil)propil) isoindolina-1,3-diona
Figure img0243
[00526] A uma mistura de 4-iodofenol (5 g, 22 mmol), terc-butil (1-hidroxipropan-2-il)carbamato (4,66 g, 26 mmol), trifenil fosfino (7,12 g, 26 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado DEAD (4,66 g, 26 mmol) gota a gota, e depois a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada para gerar o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama de 100-200, eluindo com EtOAc 10% em n-hexano para gerar o composto do título na Etapa-1 do Ex. 92 (2 g).Etapa-2: Síntese de 1-(4-iodofenoxi)propan-2-amina
Figure img0244
[00527] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-2, usando terc-butil (1-(4-iodofenoxi)propan-2-il)carbamato (4 g, 10,6 mmol) para o Composto 207b para gerar o material bruto, que foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (2 g).Etapa-3: Síntese de (E)-4-((2-(4-iodofenoxi)etil) amino)-N,N-dimetilpent-2-enamida
Figure img0245
[00528] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-3, usando 1-(4-iodofenoxi)propan-2-amina (4 g, 14 mmol) em DMF (35 ml) para o Composto 217 e mistura de (E)- 4-cloro-N,N-dimetilbut-2-enamida e (E)-4-bromo-N,N- dimetilbut-2-enamida (2,75 g, 14 mmol, Exemplo 63, Etapa-7) para o Composto 214. O material bruto foi usado na Etapa seguinte (5,6 g, bruto).Etapa-4: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(1-(4-iodofenoxi)propan-2-il)carbamato
Figure img0246
[00529] A reação foi realizada de acordo com (E)-4-((1-(4-iodofenoxi)propan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (5,6 g, 14 mmol) para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel com acetato de etila 40% em n-hexano para gerar o composto do título na Etapa-4 do Ex. 92 (2,5 g).Composto 92:
[00530] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m, 6H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,6-6,47 (m, 4H), 3,743,71 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,91-2,83 (m, 4H), 2,43-2,23 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 509,3 [M+H]+. Exemplo 93: Síntese de (E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-flúor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-3- il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 93)
[00531] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com (i) terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((6-iodopiridin-3- il)óxi)etil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-5 do Ex. 93) na Etapa-3 do Ex. 3 substituindo o Composto 256, com (ii) iodobenzeno na Etapa-4 do Ex. 3 substituindo o Composto 227 e com (iii) substituindo a Etapa-5 do Ex. 3 com as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6b, para gerar o Composto 93 (0,12 g).Etapa-1: Síntese de terc-butil (2-((6-bromopiridin-3-il)óxi)etil)carbamato
Figure img0247
[00532] A uma solução agitada de 6-bromopiridin-3-ol (5 g, 28,9 mmol) em 50 ml de DMF, foram adicionados carbonato de césio (28,2 g, 86 mmol) e terc-butil (2-bromoetil)carbamato (12,89 g, 57,8 mmol). A mistura foi então agitada por 16 h a 40°C. Após o término da reação, a mistura de reação foi adicionada à água super gelada. O sólido separado foi filtrado e seco para obter terc-butil (2-((6-bromopiridin-3-il)óxi)etil) carbamato (8,2 g).Etapa-2: Síntese de terc-butil (2-((6-iodopiridin-3-il)óxi)etil)carbamato
Figure img0248
[00533] A uma solução agitada de terc-butil (2-((6- bromopiridin-3-il)óxi)etil)carbamato (8,1 g, 25 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml) foram adicionados iodeto de sódio (19,2 g, 128 mmol), iodeto de cobre (0,244 g, 1,28 mmol) e N,N’- Dimetiletilenodiamina (0,28 ml, 2,5 mmol), e a solução foi agitada por 16 h a 110°C. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (8,7 g, bruto).Etapa-3: Síntese de 2-((6-iodopiridin-3-il)óxi)etan-1-amina
Figure img0249
[00534] A uma solução agitada de terc-butil (2-((6- iodopiridin-3-il)óxi)etil)carbamato (8 g, 21,97 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionado a 0°C HCl concentrado (20 ml). A mistura de reação foi agitada por 16 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi alcalinizada com NaHCO3 saturado, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (5 g, bruto).Etapa-4: Síntese de (E)-4-((2-((6-iodopiridin-3- il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0250
[00535] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-3 usando 2-((6-iodopiridin-3-il)óxi)etan-1-amina (5 g, 18,9 mmol) em DMF (50 ml) para o Composto 217 e mistura de (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida e (E)-4-cloro-N,N- dimetilbut-2-enamida (2,63 g, 15 mmol, Exemplo 63, Etapa-7) para o Composto 214. O material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (7,08 g, bruto).Etapa-5: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((6-iodopiridin-3-il)óxi)etil) carbamato
Figure img0251
[00536] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-4, usando (E)-4-((2-((6-iodopiridin-3-il)óxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (7,08 g, 18,9 mmol) para o Composto 218. O material bruto foi purificado por Combiflash eluindo com MeOH 1,5% em diclorometano como um eluente para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 93 (2,7 g, 30%).Composto 93:
[00537] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,5 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,25 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62-6,47 (m, 2H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 5H), 2,47-2,42 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 514,3 [M+H]+.
[00538] Exemplo 94: Não há Exemplo 94.Exemplo 95: Síntese de (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)propil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 95)
[00539] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com (i) 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 1, Etapa-3) na Etapa-4 do Ex. 59 substituindo o Composto 276 e com terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(3-(4-iodofenoxi)propil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-5 do Ex. 95) substituindo o Composto 277 e (ii) com iodobenzeno na Etapa- 5 do Ex. 59 substituindo o Composto 265 para isolar o Composto 95 (0,035 g).Etapa-1: Síntese de 1-(3-cloropropoxi)-4-iodobenzeno
Figure img0252
[00540] A uma solução agitada de 4-iodofenol (10 g, 45,5 mmol) em acetona (150 ml) foi adicionado carbonato de potássio (12,6 g, 91 mmol), e a solução foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. À mistura acima 1-bromo-3- cloropropano (10,75 g, 68,2 mmol) foi adicionado. O conteúdo foi agitado a 70°C por 18 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi filtrada através de leito de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto desejado 1-(3-cloropropoxi)-4-iodobenzeno como um sólido vítreo (13,2 g, 98%).Etapa-2: Síntese de 2-(3-(4-iodofenoxi)propil) isoindolina-1,3-diona
Figure img0253
[00541] A uma solução agitada de 1-(3-cloropropoxi)-4- iodobenzeno (12 g, 40,5 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionada ftalimida de potássio (9 g, 48,6 mmol) em uma porção em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 100°C por 5 h. A mistura de reação resfriada até temperatura ambiente, diluída com água, o sólido separado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para gerar o composto do título da Etapa-2 do Ex. 95 (15,2 g, 92%).Etapa-3: Síntese de 3-(4-iodofenoxi)propan-1-amina
Figure img0254
[00542] A uma solução de 2-(3-(4-iodofenoxi)propil)isoindolina-1,3-diona (16 g, 39 mmol) em MeOH/CH2Cl2 (160 ml/1:2) foi adicionado hidrato de hidrazina (28 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 h e foi extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentradA sob pressão reduzida para gerar 3-(4-iodofenoxi)propan-1-amina (10,6 g, 97%) como um líquido marrom claro.Etapa-4: Síntese de (E)-4-((3-(4-iodofenoxi)propil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0255
[00543] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-3, usando 3-(4-iodofenoxi)propan-1-amina (10,6 g, 38 mmol) para o Composto 217 e mistura de (E)-4-cloro-N,N- dimetilbut-2-enamida e (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (5,2 g, 30,6 mmol, Exemplo 63, Etapa-7) para o Composto 214. O material bruto foi usado na Etapa seguinte (14,7 g, bruto).Etapa-5: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(3-(4-iodofenoxi)propil)carbamato
Figure img0256
[00544] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-4, usando (E)-4-((3-(4-iodofenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (14,7 g, 37,8 mmol) para o Composto 218 para gerar produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel de trama 60-120, eluindo com acetato de etila 60-80% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-5 do Ex. 95 (7,1 g, 39%).Composto 95:
[00545] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15-7,11 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58-6,48 (m, 4H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,90 (bs, 1H), 1,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS: 509,4 [M+H]+. Exemplo 96: Síntese de (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)butan-2-il)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida (Composto 96)
[00546] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com 5-(but-1-in-1-il)-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 1, Etapa-3) na Etapa-4 do Ex. 59 substituindo o Composto 276 e terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2- en-1-il)(3-(4-iodofenoxi)butan-2-il)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-4 do Ex. 96) substituindo o Composto 277 e com iodobenzeno na Etapa-5 do Ex. 59 substituindo o Composto 265 para isolar o Composto 96 (0,165 g).Etapa-1: Síntese de 3-(4-iodofenoxi)butan-2-ona
Figure img0257
[00547] A uma solução agitada de 4-iodofenol (5 g, 22,7 mmol) em butanona (100 ml) foram adicionados carbonato de potássio (4,7 g, 34 mmol) e iodeto de potássio (0,376 g, 2,27 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min em temperatura ambiente. À mistura acima foi adicionada 3- clorobutan-2-ona (2,4 g, 22,7 mmol). O conteúdo foi agitado em temperatura ambiente por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi derramada sobre água super gelada e extraída com acetato de etila (2 x 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto desejado 3-(4- iodofenoxi)butan-2-ona (6 g, 86%).Etapa-2: Síntese de 3-(4-iodofenoxi)butan-2-amina
Figure img0258
[00548] A uma solução agitada de 3-(4-iodofenoxi)butan-2-ona (3 g, 10,3 mmol) em metanol (50 ml) foram adicionados a 0°C, cianoborohidreto de sódio (0,98 g, 15,5 mmol) e acetato de amônio (11,8 g, 154,5 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com HCl concentrado e água, extraída com éter dietílico. A camada aquosa foi alcalinizada com solução de NaOH 5%, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (2,2 g, 70%).Etapa-3: Síntese de (E)-4-((3-(4-iodofenoxi)butan-2- il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida
Figure img0259
[00549] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-3, usando 3-(4-iodofenoxi)butan-2-amina (2,9 g, 10,03 mmol) e mistura de (E)-4-cloro-N,N-dimetilbut-2- enamida e (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (1,73 g, 9,03 mmol, Exemplo 63, Etapa-7). O material bruto foi usado na Etapa seguinte (4 g, bruto).Etapa-4: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(3-(4-iodofenoxi)butan-2-il)carbamato
Figure img0260
[00550] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-4, usando (E)-4-((3-(4-iodofenoxi)butan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (4 g, 9,9 mmol) para o Composto 218. O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com acetato de etila 70% em n-hexano para gerar o composto do título da Etapa-4 do Ex. 96 (2,9 g, 60%).Composto 96:
[00551] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 6H), 6,74-6,71 (m, 2H), 6,61-6,43 (m, 4H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 6H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,42-2,32 (m, 2H), 1,09-0,84 (m, 9H). LCMS: 523,3 [M+H]+.
[00552] Exemplo 97: Não há Exemplo 97.Exemplo 98: Síntese de (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)-2-metilpropan-2- il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 98)
[00553] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 3, com (i) 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 1, Etapa-3) na Etapa-1 do Ex. 3 substituindo o Composto 252, (ii) procedendo diretamente da Etapa-1 para a Etapa-3 e com terc-butil (1-(4-iodofenoxi)-2-metilpropan-2- il)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-4 do Ex. 98) na Etapa-3 do Ex. 3 substituindo o Composto 256, (iii) com Iodobenzeno na Etapa-4 do Ex. 3 substituindo o Composto 227, (iv) substituindo a Etapa-5 do Ex. 3 com as condições de reação descritas no Esquema 2, Etapa-6b, e (v) com uma mistura de (E)-4-cloro-N,N-dimetilbut-2-enamida e (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (como preparada noExemplo 49, Etapa-4) na Etapa-6 do Ex. 3 substituindo o Composto 251 para gerar o Composto 98 (0,035 g).Etapa-1: Síntese de 2-metil-1-(4-nitrofenoxi)propan-2-amina
Figure img0261
[00554] A uma solução agitada de 2-amino-2-metilpropan- 1-ol (4,5 g) em THF (25 ml) foi adicionada uma solução de terc-butóxido de potássio (5,7 g, 51 mmol) em THF (25 ml) a 0°C. A solução foi agitada por 1 h na mesma temperatura. 1- Flúor-4-nitrobenzeno (5 g, 35,4 mmol) foi adicionado à mistura de reação acima e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água super gelada, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título na Etapa-1 do Ex. 98 (6 g, 80%).Etapa-2: Síntese de terc-butil (2-metil-1-(4-nitrofenoxi)propan-2-il)carbamato
Figure img0262
[00555] A uma solução agitada de 2-metil-1-(4- nitrofenoxi)propan-2-amina (5 g, 23,5 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado TEA (6,3 ml, 35,3 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada por 15 min. Anidrido de Boc (6,1 ml, 28,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água super gelada, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título na Etapa-2 do Ex. 98 (7,3g).Etapa-3: Síntese de terc-butil (1-(4-aminofenoxi)-2-metilpropan-2-il)carbamato
Figure img0263
[00556] A uma solução de terc-butil (2-metil-1-(4- nitrofenoxi) propan-2-il)carbamato (6 g, 19,35 mmol) em metanol (70 ml) foi adicionado Pd/C 10% (1,5 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio por 3 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, filtrado foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, composto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (6 g, bruto).Etapa-4: Síntese de terc-butil (1-(4-iodofenoxi)-2- metilpropan-2-il)carbamato
Figure img0264
[00557] Uma mistura de terc-butil (1-(4-aminofenoxi)-2- metilpropan-2-il)carbamato (4 g, 14,2 mmol), isoamilnitrito (19 ml, 142 mmol) e diiodometano (11,4 ml, 142 mmol) foi agitada a 85°C por 2 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água super gelada, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. O composto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com acetato de etila 5% em n-hexano para gerar o composto do título na Etapa-4 do Ex. 98 (0,9 g, 37%).Composto 98:
[00558] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 5H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,65-6,58 (m, 3H), 6,49 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,04 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 523,4 [M+H]+. Exemplo 99: Síntese de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenóxi)-2-metilpropil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida (Composto 99)
[00559] O composto foi sintetizado seguindo a abordagem como descrita no Exemplo 59, com (i) 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (como preparado no Exemplo 1, Etapa-3) na Etapa-4 do Ex. 59 substituindo o Composto 276 e com terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)-2-metilpropil)carbamato (preparação mostrada abaixo nas Etapas 1-5 do Ex. 99) substituindo o Composto 277 e com (ii) iodobenzeno na Etapa- 5 do Ex. 59 substituindo o Composto 265 para gerar o Composto 99 (0,19 g).Etapa-1: Síntese de etil 2-(4-iodofenoxi)-2-metilpropanoato
Figure img0265
[00560] A uma solução agitada de 4-iodofenol (10 g, 45,45 mmol) em acetonitrila (100 ml) foram adicionados carbonato de césio (29,5 g, 90 mmol) e 2-bromo-2-metilpentan-3-ona (8,86 g, 45,45 mmol). O conteúdo foi agitado a 70°C por 12 h. Após o término da reação, a mistura de reação foi derramada sobre água super gelada e extraída com acetato de etila (2 x 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto desejado etil 2-(4-iodofenoxi)-2-metilpropanoato (15 g).Etapa-2: Síntese de ácido 2-(4-iodofenoxi)-2-metilpropanóico
Figure img0266
[00561] A uma solução agitada de etil 2-(4-iodofenoxi)-2-metilpropanoato (15 g, 44,91 mmol) em MeOH:H2O (60 ml, 3:1) foi adicionado LiOH.H2O (3,77 g, 89,82 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e acidificada com 2 M de HCl, extraída com EtOAc (300 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional (12 g).Etapa-3: Síntese de 2-(4-iodofenoxi)-2-metilpropanamida
Figure img0267
[00562] A uma solução agitada de ácido 2-(4-iodofenoxi)- 2-metilpropanóico (13 g, 42,48 mmol) em DMF (25 ml) foram adicionados DIPEA (14,6 ml, 84,96 mmol), EDCI.HCl (12,21 g, 63,72 mmol), HOBT (8,6 g, 63,72 mmol) e cloreto de amônio (4,58 g, 84,96 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 h em temperatura ambiente. Após o término da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi lavada com água seguida por solução saturada de NaCl, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto bruto, composto bruto foi purificado por Combiflash usando MeOH 2% em diclorometano para gerar o composto do título da Etapa-3 do Ex. 99 (12 g, 97%).Etapa-4: Síntese de 2-(4-iodofenoxi)-2-metilpropan-1- amina
Figure img0268
[00563] A uma solução de 2-(4-iodofenoxi)-2- metilpropanamida (11,2 g, 36,72 mmol), em THF (110 ml) foi adicionada uma solução de complexo de borano-sulfeto de metila (36,7 ml, 73,44 mmol) gota a gota e o conteúdo foi agitado por 6 h a 70°C. A mistura de reação foi extinta com metanol, água foi adicionada à mistura de reação, extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água seguida por solução de salmoura e secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o composto do título na Etapa-4 do Ex. 99 (8,5 g, 80%).Etapa-5: Síntese de terc-butil (E)-(4-(dimetilamino)-4- oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodofenoxi)-2-metilpropil) carbamato
Figure img0269
[00564] A reação foi realizada de acordo com o Esquema 3, Etapa-3 usando 2-(4-iodofenoxi)-2-metilpropan-1-amina (5 g, 17,18 mmol) em DMF (50 ml) e mistura de (E)-4-cloro-N,N- dimetilbut-2-enamida e (E)-4-bromo-N,N-dimetilbut-2-enamida (2,39 g, 13,74 mmol, Exemplo 63, Etapa-7). O produto bruto foi purificado por Combiflash eluindo com MeOH 2% em diclorometano para gerar o produto do título da Etapa 5 do Ex. 99 (5 g, 58%).Composto 99:
[00565] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11-7,10 (m, 5H), 7,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63-6,60 (m, 2H), 6,51 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,12 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: 523,3 [M+H]+.
[00566] Exemplo 100: Não há Exemplo 100. EXEMPLOS Exemplo 101 - Compostos que inibem a atividade de ERαWT/MUT in vitro
Cultura de células
[00567] Células MCF7 BUS (Coser, e cols., (2003) PNAS 100 (24): 13.994-13.999) foram mantidas em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com FBS 10%, 4 mM de L- glutamina e 1x aminoácidos não essenciais. Células 293T Lenti-X (Clontech, N° de Catálogo 632180) foram cultivadas rotineiramente em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com FBS 10%.
Mutagênese sítio-dirigida e modificação genética de linhagem de células
[00568] O Kit de Mutagênese Sítio-Dirigida QuikChange II XL (Agilent Technologies, N° de Catálogo 200523) foi usado para gerar mutações Y537S, Y537C, Y537N e D538G dentro do éxon 8 de ERα. cDNA de ESR1 do tipo selvagem (GeneCopoeia Inc., N° de Catálogo GC-A0322, N° de Acesso NM 000125) foi usado como um modelo com os seguintes iniciadores de mutagênese (nos quais os nucleotídeos sublinhados representam mutações de sítios); Y537S: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (ID. DE SEQ. N°: 1), R- CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT (ID. DE SEQ. N°: 2); Y537N: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC AAT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (ID. DE SEQ. N°: 3), R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC ATT GAG GGG CAC CAC GTT CTT (ID. DE SEQ. N°: 4); Y537C: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TGT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (ID. DE SEQ. N°: 5), R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC ACA GAG GGG CAC CAC GTT CTT (ID. DE SEQ. N°: 6); D538G: F-AAC GTG GTG CCC CTC TAT GGC CTG CTG CTG GAG ATG CTG (ID. DE SEQ. N°: 7), R- CAG CAT CTC CAG CAG CAG GCC ATA GAG GGG CAC CAC GTT (ID. DE SEQ. N°: 8). cDNAs de ESR1 WT e mutante foram clonados no vetor lentiviral de designação pLenti6.3/V5-Dest (Invitrogen, N° de Catálogo V533-06). Para produzir o lentivírus, DNAs (ESR1 WT e mutante) foram co-transfectados com plasmídeos de empacotamento em células 293T Lenti-X usando TransIT (Mirus, N° de Catálogo MIR 2700). Quarenta e oito horas pós-transfecção, meio contendo vírus foi filtrado e adicionado às células MCF7 na presença de 8 μg/ml de polibreno de um dia para o outro. Dois dias após a infecção, as células foram colocadas sob seleção com 10 μg/ml de blasticidina por 2 semanas para expressão estável.
Ensaios de proliferação in vitro
[00569] Células MCF7-WT e -Y537S foram semeadas a 1.500 células/poço em placas de 96 poços de paredes pretas (placas de ensaio, Costar, N° de Catálogo 3904). Em paralelo, as células também foram semeadas em uma placa de 96 poços separada (8 poços/linhagem de célula, placa de control) para as quais um CTG (Ensaio Luminescente de Viabilidade CellTiter-Glo®, Promega, N° de Catálogo G7572) foi medido no dia seguinte (leitura do dia 0). A leitura do dia 0 foi usada para o cálculo da GI50 no término do experimento. No dia seguinte à semeadura, os compostos foram adicionados às placas de ensaio. Resumidamente, uma diluição serial de 1:4 foi preparada em DMSO a 200x a concentração final para um total de 10 concentrações (9 diluições contendo composto e uma é somente de DMSO). Os compostos diluídos serialmente foram pipetados em meio para preparar uma mistura de composto-meio a 10x a concentração final. Dez μl de mistura de composto-meio foram adicionados às células MCF7-WT e - Y537S a 3 poços/concentração (triplicatas para cada concentração). No dia 3, meio/composto foi removido e substituído com meio/composto fresco como descrito acima. No dia 6, CTG foi medido e comparados com as leituras do dia 0 da placa de controle para avaliar a GI50.
Resultados
[00570] A FIG. 1 mostra que a expressão ectópica de ERαY537S/N/C, D538G em células MCF7 conferiu resistência fenotípica às terapias comercializadas atualmente de tamoxifeno (SERM), raloxifeno (SERM) e fulvestrant (SERD). Observações similares também foram publicadas recentemente por vários laboratórios independentes (Jeselsohn e cols., (2014) Clin. Cancer Res.; 1° de abril; 20 (7): 1.757-67; Toy e cols., (2013) Nat. Genet.; dezembro de 2013; 45 (12): 1.439-45; Robinson e cols., (2013) Nat. Genet.; dezembro; 45 (12): 1.446-51; Merenbakh-Lamin e cols., (2013) Cancer Res.; 1° de dezembro; 73 (23): 6.856-64; Yu e cols., (2014) Science; 11 de julho; 345 (6193): 216-20). Tendo confirmado que ERαMUT dirige a resistência às terapias endócrinas atuais, foi buscada a identificação de novos compostos que reduzissem a proliferação das células MCF7 que carregam ERαMUT mais eficazmente do que o composto clínico correspondente 4- hidroxitamoxifeno. Usando o ensaio de viabilidade de WT e mutante como uma ferramenta de triagem, foram identificados os compostos que eram mais potentes contra a linhagem de MCF7 que carrega Y537S em relação ao 4-hidroxitamoxifeno. Os resultados da triagem pelo ensaio de viabilidade são mostrados na Tabela 1 acima.
MÉTODOS DE XENOENXERTO IN VIVO Métodos e materiais
[00571] Nos exemplos seguintes (Exemplos 102-109) e nas figuras que são citadas naqueles exemplos, referências ao composto 1, composto 60 e composto 69 se referem a um sal de cloridrato dos compostos respectivamente numerados. Esses sais de cloridrato foram preparados como descrito acima nos Exemplos 1A, 60A e 69A.
Estudo de xenoenxerto de MCF7
[00572] A linhagem de células de câncer de mama humano ER+ MCF7 (ATCC) de ESR1 do tipo selvagem foi cultivada em meio DMEM suplementado com FBS 10% a 37°C em uma atmosfera de CO2 5% e mantida na fase de crescimento exponencial. As células foram coletadas em tripsina e ressuspensas em uma mistura 1:1 de matrigel e HBSS em uma concentração final de 5 x 107 células/ml. Uma alíquota de células de 0,2 ml foi injetada por via subcutânea na 3a almofada de gordura mamária de camundongos-fêmeas Nude Balb/c com 6-8 semanas de idade, gerando 1 x 107 células/camundongo. Quando o volume médio do tumor alcançava aproximadamente 155 mm3, 92 animais eram randomizados antes do tratamento.
[00573] A atividade antitumoral no modelo de xenoenxerto de MCF7 foi examinada usando composto 1, composto 60 e composto 69. Todos os compostos foram dosados oralmente a cada dia em doses que variam de 1 a 30 mg/kg. Cada tratamento foi iniciado no Dia 0 e o esquema de administração foi continuado por 17 dias. O volume de administração foi calculado a partir dos pesos corporais dos camundongos individuais antes da administração da dose. Os pesos corporais foram medidos diariamente, enquanto os volumes tumorais foram medidos duas vezes por semana. Os volumes tumorais (TV) foram calculados com base na fórmula:TV = comprimento x largura2 x 0,5 Comprimento: maior diâmetro do tumor (mm) Largura: diâmetro perpendicular para comprimento (mm)
[00574] O % de Inibição do Crescimento do Tumor (TGI) foi calculado de acordo com a seguinte fórmula:
Figure img0270
em que Dia X é a medição do ponto final.
Estudo de xenoenxerto de PDx Y537S-positivo
[00575] Um modelo de tumor de Xenoenxerto Derivado de Paciente (PDX) que representa um câncer de mama humano ER+ ESR1-Y537S mutado, designado como PDX-Y537S, foi propagado por via subcutânea em camundongos imunocomprometidos. Os tumores foram removidos dentro de 60 dias de implantação e processados em fragmentos de tumores mistos. Tecidos de tumor sólido foram depletados de componentes necróticos, cortados em fragmentos de 70 mg, misturados com matrigel e implantados por via subcutânea no flanco direito de camundongos-fêmeas atímicos Nude (Crl:NU(NCr)-Foxn1nu) com 6-12 semanas de idade. O número preciso de fragmentos e o volume de matrigel foram determinados caso a caso. Quando o volume médio do tumor alcançava aproximadamente 200 mm3, os animais eram randomizados antes do tratamento. Todos os tumores humanos primários utilizados nesse estudo foram submetidos a aproximadamente 7 passagens in vivo.
[00576] A atividade antitumoral no modelo de PDX-Y537S foi examinada usando o composto 1, composto 60 e composto 69. Estrogênio não foi suplementado nos estudos. Todos os compostos foram dosados oralmente a cada dia em doses que variam de 3 a 200 mg/kg. Cada tratamento foi iniciado no Dia 0 e o esquema de administração foi continuado por até 35 dias. O volume de administração foi calculado a partir dos pesos corporais dos camundongos individuais antes da administração da dose. Os pesos corporais foram medidos diariamente, enquanto os volumes tumorais foram medidos duas vezes por semana. Os volumes do tumor foram calculados com base na fórmula descrita previamente.
Estudo de xenoenxerto de WHIM20
[00577] O modelo de tumor de Xenoenxerto Derivado de Paciente (PDX), WHIM20, que representa um câncer de mama humano ER+ ESR1-Y537S mutado, foi propagado em camundongos. Os tumores foram removidos e processados em fragmentos de tumores mistos e os fragmentos foram reimplantados por via subcutânea em novos camundongos receptores. Para o presente trabalho, tecidos de tumor sólido foram depletados de componentes necróticos, cortados em fragmentos, misturados com matrigel e implantados por via subcutânea no flanco direito de camundongos-fêmeas SCID-bg com 6-8 semanas de idade. O número preciso de fragmentos e o volume de matrigel foram determinados caso a caso. Quando o volume médio do tumor alcançava aproximadamente 370 mm3, os animais eram randomizados antes do tratamento. Todos os tumores humanos primários utilizados nesse estudo foram submetidos a aproximadamente 4 passagens in vivo.
[00578] A atividade antitumoral no modelo de xenoenxerto derivado de paciente WHIM20 foi examinada usando o composto 1 e o composto 60 em estudos separados. Estrogênio não foi suplementado nos estudos de WHIM20. Os compostos 1 e 60 foram dosados oralmente a cada dia nas doses indicadas. Cada tratamento foi iniciado no Dia 0 e o esquema de administração foi continuado pelos dias indicados. O volume de administração foi calculado a partir dos pesos corporais dos camundongos individuais antes da administração da dose. Os pesos corporais foram medidos diariamente, enquanto os volumes tumorais foram medidos duas vezes por semana. Os volumes do tumor foram calculados com base na fórmula descrita previamente.
Análise estatística
[00579] Os dados são expressos como a média ± SEM para o volume do tumor e a média + SEM para o peso corporal. As diferenças no volume do tumor durante o período de estudo entre os grupos tratados com veículo e os grupos tratados com composto foram analisadas por análise de variância de duas vias (ANOVA), seguida pelo teste post hoc de comparação múltipla de Dunnett. As análises estatísticas foram realizadas usando o programa GraphPad Prism® versão 5.04 (GraphPad Software, La Jolla, CA).Exemplo 102
[00580] A FIG. 2 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de composto 1 no modelo de xenoenxerto de MCF7 que carrega o ER do tipo selvagem crescido em camundongos imunocomprometidos. O composto 1 inibiu o crescimento do xenoenxerto de forma dose-dependente com 10 mg/kg todos os dias e 30 mg/kg todos os dias, inibindo significativamente o crescimento no Dia 17, comparado com o controle (TGI de 68% e 83% e p<0,0001 para ambas as doses, respectivamente). O tratamento com o composto 1 de 1 mg/kg todos os dias e 3 mg/kg todos os dias não foi estatisticamente diferente do grupo tratado com controle (TGI de 19% e 41%, respectivamente). Todas as doses e regimes foram bem tolerados sem perda de peso corporal significante.
[00581] O composto 1 foi dado oralmente uma vez ao dia pela duração do estudo. Os dados na FIG. 2 representam a média ± SEM (Volume do Tumor), ou a média ± SEM (Peso Corporal) (N=6 para grupos de tratamento, N=8 para o controle de Veículo). * p<0,0001 versus controle de veículo no Dia 17 (ANOVA de Duas Vias seguida pelo teste de comparação múltipla de Dunnett).Exemplo 103
[00582] A FIG. 3 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de composto 1 no modelo de PDX-Y537S que carrega uma mutação heterozigota Y537S. O composto 1 dosado diariamente inibiu o crescimento do xenoenxerto de forma dose-dependente, com os tratamentos com 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg e 200 mg/kg inibindo significativamente o crescimento no Dia 35 (TGI de 35%, 63%, 76% e 81% e p<0,01,p<0,0001, p<0,0001 e p<0,0001, respectivamente). O composto 1 tratado diariamente a 3 mg/kg não foi estatisticamente diferente do grupo tratado com Veículo (TGI de 3%). Todas as doses e regimes foram bem tolerados sem perda de peso corporal significante.
[00583] O composto 1 foi dado oralmente uma vez ao dia pela duração do estudo. Os dados representam a média ± SEM (Volume do Tumor) ou a média ± SEM (Peso Corporal) (N=8 para todos os grupos). *p<0,01, **p<0,0001 versus controle de veículo no Dia 35 (ANOVA de Duas Vias seguida pelo teste post hoc de comparação múltipla de Dunnett).Exemplo 104
[00584] A FIG. 4 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de composto 1 no modelo de PDX WHIM20 ER+ que carrega uma mutação Y537S homozigota. O tratamento diário com composto 1 a 100 mg/kg reduziu significativamente o crescimento tumoral em relação ao controle de veículo (TGI de 45%; p<0,05). Essa dose de composto 1 foi tolerada de acordo com as diretrizes internas de cuidados com animais e do comitê de uso.
[00585] O composto 1 foi dado oralmente uma vez ao dia pela duração do estudo. Os dados representam a média ± SEM (Volume do Tumor) ou a média ± SEM (Peso Corporal) (N=9 para todos os grupos). *p<0,05 versus controle de veículo no Dia 27 (ANOVA de Duas Vias seguida pelo teste post hoc de comparação múltipla de Dunnett).Exemplo 105
[00586] A FIG. 5 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal do composto 60 no modelo de xenoenxerto subcutâneo de MCF7 que carrega ER do tipo selvagem crescido em camundongos imunocomprometidos. O composto 60 inibiu o crescimento do xenoenxerto de forma dose-dependente, com os tratamentos de 3 mg/kg todos os dias, 10 mg/kg todos os dias e 30 mg/kg todos os dias inibindo o crescimento no Dia 17 (TGI de 75%, 80% e 85% e p<0,0001 para todas as doses, respectivamente). O tratamento de composto 60 de 1 mg/kg todos os dias x 18 dias não exibiu uma diferença estatisticamente significativa do grupo tratado com controle (TGI de 36%, p>0.05). Todas as doses e regimes foram bem tolerados sem perda de peso corporal ou sinais clínicos significantes.
[00587] O composto 60 foi dado oralmente uma vez ao dia pela duração do estudo. Os dados representam a média ± SEM (Volume do Tumor) ou a média ± SEM (Peso Corporal) (N=6 para grupos de tratamento, N=8 para o controle de Veículo). * p<0,0001 versus controle de veículo no Dia 17 (ANOVA de Duas Vias seguida pelo teste de comparação múltipla de Dunnett).Exemplo 106
[00588] A FIG. 6 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de composto 60 em um estudo repetido no modelo de PDX-Y537S ER+ que carrega uma mutação heterozigota Y537S. O composto 60 inibiu o crescimento do xenoenxerto de forma dose-dependente, com os tratamentos de 3 mg/kg todos os dias, 10 mg/kg todos os dias, 30 mg/kg todos os dias e 100 mg/kg todos os dias inibindo significativamente o crescimento no Dia 28 (TGI de 61%, 85%, 81% e 84% e p<0,001, p<0,0001, p<0,0001 e p<0,0001, respectivamente). Todas as doses foram bem toleradas sem perda de peso corporal ou sinais clínicos significantes.
[00589] O composto 60 foi dado oralmente uma vez ao dia pela duração do estudo. Os dados representam a média ± SEM (Volume do Tumor) ou a média ± SEM (Peso Corporal) (N=6 para o composto 60 e N=8 para o veículo). * p<0,001, ** p<0,0001 versus controle de veículo no Dia 28 (ANOVA de Duas Vias seguida pelo teste de comparação múltipla de Dunnett).Exemplo 107
[00590] A FIG. 7 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de composto 69 no modelo de xenoenxerto subcutâneo de MCF7 que carrega ER do tipo selvagem crescido em camundongos imunocomprometidos. O composto 69 inibiu o crescimento do xenoenxerto de forma dose-dependente, com os tratamentos de 3 mg/kg todos os dias, 10 mg/kg todos os dias e 30 mg/kg todos os dias inibindo o crescimento no Dia 17 (TGI de 72%, 80% e 83% e p<0,0001 para todas as doses,respectivamente). O tratamento com composto 69 de 1 mg/kg todos os dias não exibiu uma diferença estatisticamente significativa do grupo tratado com controle (TGI de 42%). Todas as doses foram bem toleradas sem perda de peso corporal ou sinais clínicos significantes.
[00591] O composto 69 foi dado oralmente uma vez ao dia pela duração do estudo. Os dados representam a média ± SEM(Volume do Tumor) ou a média ± SEM (Peso Corporal) (N=6 para grupos de tratamento, N=8 para o controle de Veículo). * p<0,0001 versus controle de veículo no Dia 17 (ANOVA de Duas Vias seguida pelo teste de comparação múltipla de Dunnett).Exemplo 108
[00592] A FIG. 8 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de composto 69 no modelo de PDX-Y537S ER+ que carrega uma mutação heterozigota Y537S. O composto 69 exibiu eficácia significante, com os tratamentos de 3 mg/kg todos os dias, 10 mg/kg todos os dias, 30 mg/kg todos os dias e 100 mg/kg todos os dias inibindo o crescimento no Dia 28 em relação ao grupo de tratamento com veículo (TGI de 62%, 72%, 67% e 76% e p<0,001, p<0,0001, p<0,001 e p<0,0001,respectivamente). Todas as doses foram bem toleradas sem perda de peso corporal ou sinais clínicos significantes.
[00593] O composto 69 foi dado oralmente uma vez ao dia pela duração do estudo. Os dados representam a média ± SEM (Volume do Tumor) ou a média ± SEM (Peso Corporal) (N=8). * p<0,001, ** p<0,0001 versus controle de veículo no Dia 28 (ANOVA de Duas Vias seguida pelo teste de comparação múltipla de Dunnett).Exemplo 109
[00594] A FIG. 9 mostra os efeitos antitumorais e sobre o peso corporal de composto 60 no modelo de PDX WHIM20 ER+ que carrega uma mutação Y537S homozigota. O composto 60 inibiu o crescimento do xenoenxerto de forma dose- dependente, com os tratamentos de 10 mg/kg todos os dias, 30 mg/kg todos os dias e 100 mg/kg todos os dias inibindo significativamente o crescimento no Dia 22 (TGI de 26%, 36%, e 48% e p<0,05, p<0,01 e p<0,0001, respectivamente). Essa dose de composto 60 foi tolerada de acordo com as diretrizes internas de cuidados com animais e do comitê de uso.
[00595] O composto 60 foi dado oralmente uma vez ao dia pela duração do estudo. Os dados representam a média ± SEM (Volume do Tumor) ou a média ± SEM (Peso Corporal) (N=8 para todos os grupos). *p<0,05, **p<0,01 e ***p<0,0001 respectivamente versus controle de veículo no Dia 22 (ANOVA de Duas Vias seguida pelo teste de comparação múltipla de Dunnett).
[00596] Será agora evidente que foram descritas nesse relatório descritivo composições novas, aprimoradas e não óbvias com particularidade suficiente para serem compreendidas por aqueles habilitados na técnica. Além disso, será evidente para aqueles habilitados na técnica que existem modificações, variações, substituições e equivalentes para as características das composições que não se afastam materialmente do espírito e escopo das modalidades reveladas nesse relatório descritivo. Conseqüentemente, deseja-se expressamente que todas essas modificações, variações, substituições e equivalentes que caiam dentro do espírito e escopo da invenção, como definida pelas reivindicações em anexo, sejam englobadas reivindicações em anexo.

Claims (26)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a formula II:
Figure img0271
em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, ciclobutil, ciclopropil, propil, isopropil, -CH2CF3, -CH2CH2F e -CH2CH2Cl; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e F; n é 0-1; R3 é F quando n=1; m é 0-2; R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em F, CF3, Cl, isopropil, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, etil e metil; p é 0-1; R5 é F quando p=1; R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em metil, etil, propil, -CH2CH2OH e
Figure img0272
em que r é 1 ou 2; ou, em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 membros com o N ao qual estão anexados, em que o referido anel heterocíclico opcionalmente inclui um átomo de oxigênio, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com F ou -CH2F; R8 é selecionado do grupo que consiste em H e -CH3; e R13, R14, R15 e R16 são selecionados independentemente do grupo que consiste em -H ou -CH3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula I:
Figure img0273
em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, ciclobutil, ciclopropil e CH2CH2Cl; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e F; n é 0-1; R3 é F quando n=1; m é 0-2; R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em F, CF3, Cl, isopropil, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, etil e metil; p é 0-1; R5 é F quando p=1; R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em metil, etil, propil, -CH2CH2OH e
Figure img0274
em que r é 1 ou 2; ou, em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 membros com o N ao qual estão anexados, em que o referido anel heterocíclico opcionalmente inclui um átomo de oxigênio, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com F ou -CH2F; R8 é selecionado do grupo que consiste em H e CH3; ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado do grupo que consiste em etil, ciclobutil e CH2CF3.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são, ambos, metil.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R8 é H.
6. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2- (3-fluor-5-(trifluormetil)fenil)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-2-(3,4-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-2-(3-cloro-5-fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1- en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(but-3-in-1-il)-N-metilbut- 2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(azetidin-1-il)but- 2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(pirrolidin-1- il)but-2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(piperidin-1- il)but-2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H- indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3- fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida 2,2,2-trifluoracetato; (E)-4-((2-(4- ((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-1-morfolinobut-2-en-1-ona; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N-etil-N-metilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N-metil-N-propilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(3- fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N,3- trimetilbut-2-enamida; (Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut- 2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-1-morfolinobut-2-en-1- ona; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(4-fluor-1H-indazol- 5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o- tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N- metilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4- isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-4-cloro-1-(1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-(4-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2- (difluormetoxi)fenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-(trifluor- metoxi)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-(2-isopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2- etilfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- ((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)pirimidin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H- indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1- ona; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3- fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but- 2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N- metilbut-2-enamida; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2- ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o- tolil)vinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-ona; (E)-4-((2-(4- ((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluorfenil)but-1-en- 1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3- fluorfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut- 2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2- (3-fluorfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5- il)vinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)- 4-((2-(2-fluor-4-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor- 1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H- indazol-5-il)-2-(piridin-3-il)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1- en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-2-ciclopropil-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(4-fluor-1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-4,4,4- trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin- 2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-N,N- dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2- il)oxi)etil)amino)but-2-enamida; (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4- ((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3- fluorpiridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2- enamida; (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1- (3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorpiridin-4-il)but-1-en- 1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamida; (E)-N,N- dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin- 5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida; (E)-4- ((2-(3-fluor-4-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)- 4-((2-(4-((E)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5- il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-difluor-1H-indazol-5-il)- 2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2- (piridin-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-fluor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2- il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-N,N- dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamida; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5- il)-2-fenilvinil)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clorofenil)-1- (3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)- N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1- en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-fluor-1H-indazol-5-il)-2- fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2- fenilpent-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-difluor-1H-indazol-5-il)- 2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-difluorfenil)-1-(3-fluor- 1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H- indazol-5-il)-2-(3-fluorpiridin-4-il)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2- (4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1- en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-5- ((2-(4-((E)-4-fluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamida; (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H- indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilpent-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4- fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1- il)fenoxi)etil)amino)-N,N,2-trimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((2-(4-((E)-2-(2-cloro-4-fluorfenil)-4,4,4-trifluor-1-(3- fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-(fenil-d5)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N- dimetilpent-2-enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)propil)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5- il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)propan-2-il)amino)-N,N- dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-fluor-1H- indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-3- il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4-((3-(4- ((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)-4- ((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenoxi)butan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida; (E)- 4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1- il)fenoxi)-2-metilpropan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut- 1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbut-2- enamida; e (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H- indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida.
7. Composto caracterizado por ter a seguinte fórmula:
Figure img0275
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto caracterizado por ter a seguinte fórmula:
Figure img0276
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto caracterizado por ter a seguinte fórmula:
Figure img0277
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composto caracterizado por ter a fórmula III:
Figure img0278
em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -CH2CF3 e um anel heterocíclico de 4-6 membros; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, hidróxi, C1-C3 alquil, C3-C4 cicloalquil e anel heterocíclico C4; quando n não é 0, R3 são os mesmos ou diferentes, e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil e C1-C3 alcóxi opcionalmente substituído com pelo menos um halogênio; n é 0-3; quando m não é zero, R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C6 alquil e OR11, em que R11 é selecionado do grupo que consiste em C3-C6 cicloalquil, C1-C6 alquil, aril, heteroaril e um anel heterocíclico de 4-6 membros; m é 0-5; quando p não é 0, R5 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C3-C4 cicloalquil, C3C6 cicloalcoxi e C4 heterociclo; p é 0-3; q é 1-2; R8 e R10 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, H e C1-C3 alquil; R9 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil; 1. é selecionado do grupo que consiste em S(O)2R6, S(O)2NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CN; ou em que Y e Rio representam, ambos, -CF3; R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, Ci-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, aril, heteroaril e um anel heterocíclico de 4-6 membros, em que o referido alquil é saturado ou insaturado ou em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 membros com o N ao qual estão anexados, opcionalmente contendo também um átomo de O; R12 é selecionado do grupo que consiste em H, C3-C4 cicloalquil e C1-C6 alquil; e em que qualquer porção que contém carbono de R1-R12 pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio, fluormetano, difluormetano ou trifluormetano ou -OH; ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil e um anel heterocíclico de 4-6 membros.
12. Composto, de acordo com a reivindicação i0 ou ii, caracterizado pelo fato de que: R2 é selecionado do grupo que consiste em H, halogênio, metil e etil; R3 são os mesmos ou diferentes, e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, metil e etil; R4 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, Ci- C6 alquil e Ci-C6 alcóxi; R5 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, metil e etil; R8 e Ri0 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e metil; R9 é selecionado do grupo que consiste em H, metil e etil; e R6 e R7 são os mesmos ou diferentes e são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-C6 alquil ou em que R6 e R7 formam um anel heterocíclico de 4-6 átomos com o N ao qual estão anexados, opcionalmente contendo também um átomo de O.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que Y é -C(O)NR6R7.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R6 e R7 são metil.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que Rθ, R9 e R10 são, cada um, H.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado do grupo que consiste em etil, ciclobutil, e - CH2CF3.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em F e H.
18. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
19. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 18, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer de mama em um indivíduo necessitado do mesmo.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama ER- positivo.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo expressa uma proteína ER-α mutante.
22. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que possui a seguinte formula
Figure img0279
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou 22.
24. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou 22, ou a composição farmacêutica, como definida na reivindicação 23, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento de câncer de mama em um indivíduo necessitado do mesmo.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama ER- positivo.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido indivíduo expressa uma proteína ER-α mutante.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI704137B (zh) 2015-05-29 2020-09-11 日商衛材R&D企管股份有限公司 四取代烯化合物及其等之用途
JP2019535778A (ja) * 2016-11-24 2019-12-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 四置換アルケン化合物及び乳がんを治療するためのその使用
MA46896A (fr) * 2016-11-24 2019-10-02 Eisai R&D Man Co Ltd Composés d'alcène tétrasubstitués et leur utilisation
EP3544967B1 (en) * 2016-11-28 2023-06-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of indazole derivative and crystals thereof
KR102517650B1 (ko) * 2017-03-16 2023-04-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 유방암의 치료를 위한 조합물 요법
WO2019225552A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of indazole derivative and crystals thereof
KR20210105384A (ko) * 2018-12-17 2021-08-26 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 에스트로겐 수용체 길항제
AU2020274113A1 (en) 2019-05-14 2021-11-11 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
KR20220012891A (ko) 2019-05-24 2022-02-04 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 에스트로겐 수용체-알파 억제제의 경구 투여 형태로 암을 치료하는 방법
MX2021015486A (es) 2019-06-19 2022-01-24 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de indazol, metodo de preparacion y aplicacion farmaceutica del mismo.
CN110452177A (zh) * 2019-09-02 2019-11-15 南通大学 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法
WO2021097046A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2022001971A1 (zh) 2020-06-28 2022-01-06 南京明德新药研发有限公司 并环吲唑类化合物
WO2022098953A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method of treating breast cancer
CN114644616B (zh) * 2020-12-18 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
CN114644615B (zh) * 2020-12-18 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的结晶形式及其制备方法
TW202241879A (zh) * 2020-12-18 2022-11-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 一種吲唑類衍生物的藥學上可接受鹽、結晶形式及其製備方法
CA3214408A1 (en) 2021-03-23 2022-09-29 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2023272410A1 (zh) * 2021-06-27 2023-01-05 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种ERα受体共价结合拮抗剂

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3907290A1 (de) 1989-03-07 1990-09-13 Gerhard Prof Dr Eisenbrand Steroidhormonrezeptoraffine antitumorwirkstoffe
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
TW397821B (en) * 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
WO2007058626A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
WO2009120999A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer
US8063249B1 (en) * 2008-04-25 2011-11-22 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted triphenyl butenes
US8785501B2 (en) 2009-10-13 2014-07-22 Duquesne University Of The Holy Spirit Anti-cancer tamoxifen-melatonin hybrid ligand
WO2011129837A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of a 4-hydroxytoremifene prodrug for treatment of breast cancer
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013056178A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Foundation Medicine, Inc. Novel estrogen receptor mutations and uses thereof
NZ630124A (en) 2012-03-20 2016-01-29 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
US9365510B2 (en) 2012-04-16 2016-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
MX2015017655A (es) 2013-06-19 2016-04-15 Seragon Pharmaceuticals Inc Modulador de receptores de estrogeno y uso del mismo.
CA2915534A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
EP3116497A2 (en) 2014-03-13 2017-01-18 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators
WO2016055982A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Acerta Pharma B.V. Quinoline and quinazoline compounds
JP6807841B2 (ja) 2014-12-18 2021-01-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
TWI704137B (zh) 2015-05-29 2020-09-11 日商衛材R&D企管股份有限公司 四取代烯化合物及其等之用途

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Publication number Publication date
US10851065B2 (en) 2020-12-01
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