BR112017020467B1 - Derivado de metil mentol, composição de agente refrescante, composição estimulante sensorial, composição de sabor e/ou composição de fragância, produto e método para produzir um produto - Google Patents

Derivado de metil mentol, composição de agente refrescante, composição estimulante sensorial, composição de sabor e/ou composição de fragância, produto e método para produzir um produto Download PDF

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Hisanori Itoh
Yoji Hori
Masashi Otsuka
Takaji Matsumoto
Tomoharu Sato
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Abstract

derivado de metil mentol e composição de agente refrescante contendo o mesmo. o propósito da presente invenção é fornecer uma composição de agente refrescante contendo um novo derivado de metil mentol que não apresenta sensação indesejável de estímulo, odor desagradável, amargor ou semelhantes, sendo possível usar a composição de agente refrescante como um agente refrescante ou agente de estímulo sensorial que apresenta persistência excepcional de um sentido de frieza e sensação refrescante. a presente invenção se refere a uma composição de agente refrescante contendo um derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1a) ou fórmula geral (1b).

Description

CAMPO TÉCNICO
[001]A presente invenção se refere a um novo derivado de metil mentol e a uma composição de agente refrescante contendo o derivado de metil mentol. Além disso, a presente invenção se refere a uma composição estimulante sensorial contendo tal composição de agente refrescante e a uma composição de sabor e/ou uma composição de fragrância e produtos, cada um contendo tal composição estimulante sensorial combinada no mesmo.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[002]Convencionalmente, um agente refrescante que fornece uma sensação refrescante (uma sensação de frescor) ou uma sensação de resfriamento (frieza e sensação refrescante), isto é, um efeito de sensação de resfriamento à pele, boca, nariz e garganta humanos foi usado em pastas de dente, confeitos (por exemplo, gomas de mascar, balas e semelhantes), tabacos, emplastros, cosméticos, etc. Como uma substância de sabor e/ou uma substância de fragrância que fornece tal sensação de frescor ou frieza e sensação refrescante, l-mentol foi amplamente usado. Entretanto, ele apresenta desvantagens de que o efeito de sensação de resfriamento do mesmo é desprovido de persistência e, quando o uso da quantidade do mesmo é aumentado, o efeito de sensação de resfriamento é acentuado, mas, algumas vezes, acompanhado de amargor.
[003]Como um composto que apresenta um efeito de sensação de resfriamento, diferente de l-mentol, muitos compostos foram propostos e usados. Exemplos dos compostos que apresentam um efeito de sensação de resfriamento e foram convencionalmente propostos, diferente de l-mentol, incluem p-mentano 3- substituído (veja, por exemplo, PTL 1), p-mentano-3-carboxamida N-substituída (veja, por exemplo, PTL 2 e PTL 3), l-mentil glicosídeo (veja, por exemplo, PTL 4), 3- (1-mentóxi)propan-1,2-diol (veja, por exemplo, PTL 5), 1-mentil-3-hidroxibutirato (veja, por exemplo, PTL 6), 1-alcóxi-3-(1-mentóxi)propan-2-ol (veja, por exemplo, PTL 7), ésteres de 3-hidroximetil-p-mentano (veja, por exemplo, PTL 8), éster metílico de N-acetilglicina mentano (veja, por exemplo, PTL 9), l-isopulegol (veja, por exemplo, PTL 10), (2S)-3-{(1R,2S,5R)-[5-metil-2-(1-metiletil)ciclo-hexil]óxi}-1,2- propanodiol (veja, por exemplo, PTL 11), 2-hidroximetil mentol (veja, por exemplo, PTL 12), mentoxialcano-1-ol (veja, por exemplo, PTL 13), (l-mentiloxialcóxi)alcanol (veja, por exemplo, PTL 14), p-mentanocarboxamidas N-substituídas (veja, por exemplo, PTL 15 e PTL 16), N-a-(mentanocarbonil)aminoácido amida (veja, por exemplo, PTL 17) e derivados de isopulegol (veja, por exemplo, PTL 18) LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA DE PATENTE PTL 1: JP-A-47-16647 PTL 2: JP-A-47-16648 PTL 3: JP-A-2007-530689 PTL 4: JP-A-48-33069 PTL 5: JP-A-58-88334 PTL 6: JP-A-61-194049 PTL 7: JP-A-2-290827 PTL 8: JP-A-5-255186 PTL 9: JP-A-5-255217 PTL 10: JP-A-6-65023 PTL 11: JP-A-7-82200 PTL 12: JP-A-7-118119 PTL 13: JP-A-2001-294546 PTL 14: JP-A-2005-343915 PTL 15: JP-A-2007-511546 PTL 16: JP-T-2011-530608 PTL 17: JP-A-2008-115181 PTL 18: WO 2013/033501 PTL 19: GB-A-1392907 PTL 20: DE-A1-102012202885 PTL 21: US-A-4157384 PTL 22: US-A-3111127 PTL 23: JP-A-11-158107 PTL 24: JP-A-52-105223 PTL 25: JP-A-2013-189623 LITERATURA NÃO PATENTE NPL 1: “Published collection of well-known prior arts (Flavor and Fragrance), Parte 1, 29 de Janeiro, 1999, Publicado pelo Japan Patent Office NPL 2: Tetrahedron 1986, Vol. 42, No 8, p. 2203 a 2209 NPL 3: J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1991): 1541 a 1543 NPL 4: J. Mol. Cat. A (1996), No 109, 201 a 208 NPL 5: J. Am. Chem. Soc. (2004), Vol. 126, No 41, 13312 a 13319 NPL 6: J. Vis. Exp. (2011), No 54, 3149
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[004]Entretanto, os agentes refrescantes convencionalmente propostos mencionados acima apresentam um determinado nível de efeito de sensação de resfriamento, mas não são ainda suficientemente satisfatórios quanto à persistência do efeito de sensação de resfriamento ou semelhantes. Além disso, também é necessário que o efeito estimulante sensorial seja aperfeiçoado.
[005]Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer um novo derivado de metil mentol que não apresente estímulo desfavorável, um odor peculiar, amargor, etc., e possa ser usado como um agente refrescante ou um estimulante sensorial que apresenta persistência excelente de uma sensação de frescor ou frieza e sensação refrescante.
[006]Além disso, um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição de agente refrescante contendo o novo derivado de metil mentol e uma composição estimulante sensorial contendo a composição de agente refrescante.
[007]Além disso, um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição de sabor e/ou uma composição de fragrância contendo a composição estimulante sensorial combinada na mesma e produtos contendo a composição estimulante sensorial ou a composição de sabor e/ou a composição de fragrância combinada na mesma.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[008]Os presentes inventores conduziram estudos intensivos para obter os objetivos acima e, como um resultado, descobriram que um derivado de 5,5-dimetil- 2-isopropilciclo-hexano ou um derivado de 5,5-dimetil-2-isopropenilciclo-hexano, que é um derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1A) ou pela fórmula geral (1B), apresenta um efeito de sensação de resfriamento forte e também apresenta persistência excelente do mesmo, e é útil como uma substância de sensação de resfriamento e ainda como uma substância estimulante sensorial. Além disso, descobriram que, por exemplo, no caso onde l-mentol é usado como um agente refrescante, o derivado de metil mentol pode reduzir o odor irritante de l- mentol. Além disso, descobriram que em uma composição de sabor e/ou uma composição de fragrância contendo uma composição estimulante sensorial contendo uma composição de agente refrescante contendo um derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1A) ou pela fórmula geral (1B), a nota de topo e aroma persistente da composição de sabor e/ou da composição de fragrância são acentuados e, também, um alto efeito de aperfeiçoamento da qualidade do aroma é comunicado aos produtos aromatizados com a composição de sabor e/ou a composição de fragrância, e concluímos a presente invenção com base nestas descobertas.
[009]Isto é, a presente invenção se refere a [1] a [17] seguintes. [1]
[010]Uma composição de agente refrescante, contendo um derivado de metil mentol representado pela seguinte fórmula geral (1A) ou pela seguinte fórmula geral (1B).
Figure img0001
[011]Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada é uma ligação dupla ou uma ligação simples e um símbolo * é um átomo de carbono assimétrico, W é um átomo de hidrogênio ou forma um anel com X por intermédio de uma ligação simples ou um átomo de oxigênio, X representa -CHO, -CO-Y ou -O-Z, Y é um grupo representado pela seguinte fórmula (i) ou fórmula (ii): (i) NR1R2 ou (ii) OR3 (na fórmula (i) e na fórmula (ii), R1 a R3 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte), e Z é um grupo representado pela seguinte fórmula (iii) ou fórmula (vi): (iii) R4 ou (vi) COR5 (na fórmula (iii), R4 é um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte, e na fórmula (vi), R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte). [2]
[012]A composição de agente refrescante, de acordo com [1] acima, em que o derivado de metil mentol é uma forma (2S). [3]
[013]A composição de agente refrescante, de acordo com [1] ou [2] acima, contendo ainda pelo menos um tipo de substância de sensação de resfriamento, diferente do derivado de metil mentol. [4]
[014]A composição de agente refrescante, de acordo com [3] acima, em que a substância de sensação de resfriamento, diferente do derivado de metil mentol, é pelo menos uma substância de sensação de resfriamento selecionada a partir do grupo que consiste de: um ou mais tipos de compostos selecionados a partir de mentol, mentona, cânfora, pulegol, isopulegol, cineol, cubenol, acetato de mentil, acetato de pulegil, acetato de isopulegil, salicilato de mentil, salicilato de pulegil, salicilato de isopulegil, 3-(1-mentóxi)propan-1,2-diol, 2-metil-3-(1-mentóxi)propan-1,2-diol, 2-(1- mentóxi)etan-1-ol, 3-(1-mentóxi)propan-1-ol, 4-(1-mentóxi)butan-1-ol, 3- hidroxibutanoato de mentil, glioxilato de mentil, p-mentano-3,8-diol, 1-(2-hidróxi-4- metilciclo-hexil)etanona, lactato de mentil, mentona glicerina cetal, mentil-2- pirrolidono-5-carboxilato, succinato de monomentila, sais de metal alcalino de succinato de monomentila, sais de metal alcalino terroso de succinato de monomentila, glutarato de monomentil, sais de metal alcalino de glutarato de monomentil, sais de metal alcalino terroso de glutarato de monomentil, N-[[5-metil-2- (1-metiletil)ciclo-hexil]carbonil]glicina, éster de glicerol do ácido p-mentano-3- carboxílico, carbonato de mentol propileno glicol, carbonato de mentol etileno glicol, p-mentano-2,3-diol, 2-isopropil-N,2,3-trimetilbutanamida, N-etil-p-mentano-3- carboxamida, 3-(p-mentano-3-carboxamida)acetato de etila, N-(4-metoxifenil)-p- mentanocarboxamida, N-etil-2,2-di-isopropilbutanamida, N-ciclopropil-p- mentanocarboxamida, N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(2-piridin-2-il)- 3-p-mentanocarboxamida, N-(2-hidroxietil)-2-isopropil-2,3-dimetilbutanamida, N-(1,1- dimetil-2-hidroxietil)-2,2-dietilbutanamida, ácido ciclopropanocarboxílico (2-isopropil- 5-metilciclo-hexil)amida, N-etil-2,2-di-isopropilbutanamida, N-[4-(2-amino-2- oxoetil)fenil]-p-mentanocarboxamida, 2-[(2-p-mentóxi)etóxi]etanol, 2,6-dietil-5- isopropil-2-metiltetra-hidropirano e trans-4-terc-butilciclo-hexanol; um ou mais tipos de álcoois de açúcar selecionados a partir de xilitol, eritritol, dextrose e sorbitol; e um ou mais tipos de produtos naturais selecionados a partir de óleo de hortelã Japonês, óleo de hortelã-pimenta, óleo de menta e óleo de eucalipto. [5]
[015]Uma composição estimulante sensorial, contendo a composição de agente refrescante descrita em qualquer um entre [1] a [4] acima. [6]
[016]A composição estimulante sensorial, de acordo com [5] acima, contendo ainda pelo menos um tipo de substância de sensação de aquecimento. [7]
[017]A composição estimulante sensorial, de acordo com [6] acima, em que a substância de sensação de aquecimento é pelo menos uma substância de sensação de aquecimento selecionada a partir do grupo que consiste de: um ou mais tipos de compostos selecionados a partir de éter vanilil metílico, éter vanilil etílico, éter vanilil propílico, éter vanilil isopropílico, éter vanilil butílico, éter vanilil amílico, éter vanilil isoamílico, éter vanilil hexílico, éter isovanilil metílico, éter isovanilil etílico, éter isovanilil propílico, éter isovanilil isopropílico, éter isovanilil butílico, éter isovanilil amílico, éter isovanilil isoamílico, éter isovanilil hexílico, éter etil vanilil metílico, éter etil vanilil etílico, éter etil vanilil propílico, éter etil vanilil isopropílico, éter etil vanilil butílico, éter etil vanilil amílico, éter etil vanilil isoamílico, éter etil vanilil hexílico, vanilina propileno glicol acetal, isovanilina propileno glicol acetal, etil vanilina propileno glicol acetal, éster do ácido acético do éter vanilil butílico, éster do ácido acético do éter isovanilil butílico, éster do ácido acético do éter etil vanilil butílico, 4-(l-mentoximetil)-2-(3’-metóxi-4’-hidroxifenil)-1,3-dioxolano, 4- (l-mentoximetil)-2-(3’-hidróxi-4’-metoxifenil)-1,3-dioxolano, 4-(l-mentoximetil)-2-(3’- etóxi-4’-hidroxifenil)-1,3-dioxolano, capsaicina, di-hidrocapsaicina, nordi- hidrocapsaicina, homodi-hidrocapsaicina, homocapsaicina, biscapsantina, trishomocapsantina, nornorcapsantina, norcapsantina, capsaicinaol, vanilil caprilamida (vanililamida do ácido octílico), vanilil pelargonamida (vanililamida do ácido nonílico), vanilil caproamida (vanililamida do ácido decílico), vanilil undecamida (vanililamida do ácido undecílico), N-trans-feruloiltiramina, N-5-(4-hidróxi-3- metoxifenil)-2E,4E-pentadienoilpiperidina, N-trans-feruloilpiperidina, N-5-(4-hidróxi-3- metoxifenil)-2E-pentenoilpiperidina, N-5-(4-hidroxifenil)-2E,4E-pentadienoilpiperidina, piperina, isopiperina, chavicina, isochavicina, piperamina, piperetina, piperoleína B, retrofractamida A, pipercida, guineensida, piperilina, piperamida C5:1 (2E), piperamida C7:1 (6E), piperamida C7:2 (2E,6E), piperamida C9:1 (8E), piperamida C9:2 (2E,8E), piperamida C9:3 (2E,4E,8E), fagaramida, sanshool-I, sanshool-II, hidroxisanshool, sanshoamida, gingerol, shogaol, zingerona, metilgingerol, paradol, espilantol, chavicina, poligodial (tadeonal), isopoligodial, di-hidropoligodial e tadeon; e um ou mais tipos de produtos naturais selecionados a partir de óleo de capsicum, oleoresina de capsicum, oleoresina de gengibre, oleoresina de jambu (extrato de Spilanthes oleracea), extrato de sansho (Zanthoxylum piperitum), sanshoamida, extrato de pimenta preta, extrato de pimenta branca e extrato de poligonum. [8]
[018]Uma composição de sabor e/ou uma composição de fragrância, contendo a composição estimulante sensorial descrita em qualquer um entre [5] a [7] acima. [9]
[019]Uma composição de sabor e/ou uma composição de fragrância, contendo a composição estimulante sensorial descrita em qualquer um entre [5] a [7] acima em uma quantidade de 0,00001 a 90 % em massa. [10]
[020]Um produto, que é qualquer produto selecionado a partir do grupo que consiste de bebidas, alimentos, fragrâncias ou cosméticos, produtos de higiene pessoal, produtos de cuidado com o ar, artigos de necessidades diárias e domésticos, composições para uso oral, produtos de cuidado capilar, produtos de cuidado com a pele, produtos de cuidado com o corpo, detergentes para roupas, agentes de acabamento suave para roupas, pseudofármacos e fármacos, e contém a composição estimulante sensorial descrita em qualquer um entre [5] a [7] acima. [11]
[021]Um produto, que é qualquer produto selecionado a partir do grupo que consiste de bebidas, alimentos, fragrâncias ou cosméticos, produtos de higiene pessoal, produtos de cuidado com o ar, artigos de necessidades diárias e domésticos, composições para uso oral, produtos de cuidado capilar, produtos de cuidado com a pele, produtos de cuidado com o corpo, detergentes para roupas, agentes de acabamento suave para roupas, pseudofármacos e fármacos, e contém a composição estimulante sensorial descrita em qualquer um entre [5] a [7] acima em uma quantidade de 0,00001 a 50 % em massa. [12]
[022]Um produto, que é qualquer produto selecionado a partir do grupo que consiste de bebidas, alimentos, fragrâncias ou cosméticos, produtos de higiene pessoal, produtos de cuidado com o ar, artigos de necessidades diárias e domésticos, composições para uso oral, produtos de cuidado capilar, produtos de cuidado com a pele, produtos de cuidado com o corpo, detergentes para roupas, agentes de acabamento suave para roupas, pseudofármacos e fármacos, e contém a composição de sabor e/ou a composição de fragrância descrita em [8] ou [9] acima. [13]
[023]Um produto, que é qualquer produto selecionado a partir do grupo que consiste de bebidas, alimentos, fragrâncias ou cosméticos, produtos de higiene pessoal, produtos de cuidado com o ar, artigos de necessidades diárias e domésticos, composições para uso oral, produtos de cuidado capilar, produtos de cuidado com a pele, produtos de cuidado com o corpo, detergentes para roupas, agentes de acabamento suave para roupas, pseudofármacos e fármacos, e contém a composição de sabor e/ou a composição de fragrância descrita em [8] ou [9] acima em uma quantidade de 0,00001 a 50 % em massa. [14]
[024]Um método para produzir um produto, que é qualquer produto selecionado a partir do grupo que consiste de bebidas, alimentos, fragrâncias ou cosméticos, produtos de higiene pessoal, produtos de cuidado com o ar, artigos de necessidades diárias e domésticos, composições para uso oral, produtos de cuidado capilar, produtos de cuidado com a pele, produtos de cuidado com o corpo, detergentes para roupas, agentes de acabamento suave para roupas, pseudofármacos e fármacos, em que o método inclui combinar a composição estimulante sensorial descrita em qualquer um entre [5] a [7] acima. [15]
[025]Um método para produzir um produto, que é qualquer produto selecionado a partir do grupo que consiste de bebidas, alimentos, fragrâncias ou cosméticos, produtos de higiene pessoal, produtos de cuidado com o ar, artigos de necessidades diárias e domésticos, composições para uso oral, produtos de cuidado capilar, produtos de cuidado com a pele, produtos de cuidado com o corpo, detergentes para roupas, agentes de acabamento suave para roupas, pseudofármacos e fármacos, em que o método inclui combinar a composição de sabor e/ou a composição de fragrância descrita em [8] ou [9] acima. [16]
[026]Um derivado de metil mentol representado pela seguinte fórmula geral (1A’).
Figure img0002
[027]Na fórmula, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada é uma ligação dupla ou uma ligação simples e um símbolo * é um átomo de carbono assimétrico, W é um átomo de hidrogênio ou forma um anel com X’ por intermédio de uma ligação simples ou um átomo de oxigênio, X’ representa -CHO, -CO-Y’ ou -O-Z, Y’ é um grupo representado pela seguinte fórmula (i) ou fórmula (ii’): (i) NR1R2 ou (ii’) OR3’ (na fórmula (i), R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte, e na fórmula (ii’), R3’ é um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte) e Z é um grupo representado pela seguinte fórmula (iii) ou fórmula (vi): (iii) R4 ou (vi) COR5 (na fórmula (iii), R4 é um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte e na fórmula (vi), R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte). [17]
[028]O derivado de metil mentol, de acordo com [16] acima, em que o derivado de metil mentol é uma forma (2S).
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[029]O derivado de metil mentol da presente invenção não apresenta estímulo desfavorável, um odor peculiar, amargor, etc., e pode comunicar um sensação de frescor ou frieza altamente persistente e sensação refrescante a uma variedade de produtos pelo fato de que é combinado nos produtos. Além disso, o derivado de metil mentol exibe uma propriedade excelente que dificilmente causa irritação cutânea desfavorável ao corpo humano. Além disso, também não é colorido durante a armazenagem e, portanto, é um composto que apresenta estabilidade de armazenagem excelente.
DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
[030]Em seguida, a presente invenção será descrita em detalhes, entretanto, a presente invenção não é limitada às seguintes formas de realização e pode ser modificada e implementada, conforme apropriado, sem divergir da essência da presente invenção. Além disso, nesta descrição, o “composto representado pela fórmula (X)” é, algumas vezes, simplesmente referido como “composto (X)”.
[031]Nesta descrição, “% em peso” e “% em massa” apresentam o mesmo significado. Além disso, quando uma unidade “ppm” é descrita, ela denota “ppm em peso”. Além disso, a expressão “a” que mostra uma faixa numérica é usada para incluir os valores numéricos descritos antes e depois como o valor de limite inferior e o valor de limite superior.
[032]A composição de agente refrescante, de acordo com a presente invenção, é caracterizado pelo fato de que contém um derivado de 5,5-dimetil-2- isopropilciclo-hexano ou um derivado de 5,5-dimetil-2-isopropenilciclo-hexano, que é um novo derivado de metil mentol representado pela seguinte fórmula geral (1A) (em seguida também referido como “derivado de metil mentol (1A)”) ou um novo derivado de metil mentol representado pela seguinte fórmula geral (1B) (em seguida também referido como “derivado de metil mentol (1B)”) como uma substância de sensação de resfriamento.
Figure img0003
[033]Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada é uma ligação dupla ou uma ligação simples e um símbolo * é um átomo de carbono assimétrico, W é um átomo de hidrogênio ou forma um anel com X por intermédio de uma ligação simples ou um átomo de oxigênio, X representa -CHO, -CO-Y ou -O-Z, Y é um grupo representado pela seguinte fórmula (i) ou fórmula (ii): (i) NR1R2 ou (ii) OR3 (na fórmula (i) e na fórmula (ii), R1 a R3 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte) e Z é um grupo representado pela seguinte fórmula (iii) ou fórmula (vi): (iii) R4 ou (vi) COR5 (na fórmula (iii), R4 é um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte, e na fórmula (vi), R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte).
[034]O derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1A) apresenta uma estrutura de anel ciclo-hexano e apresenta carbono assimétrico nas posições 1 e 2, conforme mostrado na seguinte fórmula.
Figure img0004
(Na fórmula, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada, um símbolo *, W e X apresentam as mesmas definições descritas acima.)
[035]Especificamente, como o derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1A), existem quatro tipos de diastereômeros representados pela seguinte fórmula (1-1) a fórmula (1—4.
Figure img0005
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada, W e X apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima.)
[036]O derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1A) é, preferivelmente, uma substância opticamente ativa, mais preferivelmente, uma forma (2S), e, particular e preferivelmente, uma forma (1R,2S). Além disso, o derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1B) é, preferivelmente, uma forma (2S).
[037]Entre os derivados de metil mentol representados pela fórmula geral (1A), um derivado de metil mentol representado pela seguinte fórmula geral (1A’) (em seguida também referido como “derivado de metil mentol (1A’)”) é um novo composto derivado de 5,5-dimetil-2-isopropilciclo-hexano ou composto derivado de 5,5-dimetil-2-isopropenilciclo-hexano previamente desconhecido.
Figure img0006
[038]Na fórmula, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada é uma ligação dupla ou uma ligação simples e um símbolo * é um átomo de carbono assimétrico, W é um átomo de hidrogênio ou forma um anel com X’ por intermédio de uma ligação simples ou um átomo de oxigênio, X’ representa -CHO, -CO-Y’ ou -O-Z, Y’ é um grupo representado pela seguinte fórmula (i) ou fórmula (ii’): (i) NR1R2 ou (ii’) OR3’ (na fórmula (i), R1 e R2 são, independentemente, um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte, e na fórmula (ii’), R3’ é um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte), e Z é um grupo representado pela seguinte fórmula (iii) ou fórmula (vi): (iii) R4 ou (vi) COR5 (na fórmula (iii), R4 é um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte e na fórmula (vi), R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte, um grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte ou um grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte).
[039]O derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1A’) apresenta uma estrutura de anel ciclo-hexano e apresenta carbono assimétrico nas posições 1 e 2, tal como o derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1A) e, portanto, existem quatro tipos de diastereômeros.
[040]O derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1A’) é, preferivelmente, uma substância opticamente ativa, mais preferivelmente, uma forma (2S), e particular e preferivelmente, uma forma (1R,2S).
[041]Os grupos funcionais do derivado de metil mentol representado pela fórmula geral (1A), pela fórmula geral (1A’) ou pela fórmula geral (1B) serão descritos abaixo.
[042]Exemplos do grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo hexila, um grupo heptila, um grupo octila, um grupo nonila e um grupo decila.
[043]Exemplos do grupo alquenila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 2 a 10 que pode apresentar um substituinte incluem um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo isopropenila, um grupo 1-butenila, um grupo 2-butenila, um grupo 3-butenila, um grupo 2-metilalila, um grupo pentenila, um grupo hexenila, um grupo heptenila, um grupo octenila, um grupo nonenila e um grupo decenila.
[044]Exemplos do grupo cicloalquila que apresenta um número de carbono de 3 a 10 que pode apresentar um substituinte incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila, um grupo ciclo- heptila, um grupo ciclo-octila, um grupo ciclononila, um grupo ciclodecila, um grupo ciclo-hexilciclo-hexila, um grupo deca-hidronaftila, um grupo norbornila, um grupo adamantila e um grupo isobornila.
[045]Exemplos do grupo arila que apresenta um número de carbono de 6 a 20 que pode apresentar um substituinte incluem um grupo monocíclico aromático, um grupo policíclico aromático e um grupo de anel fundido aromático que apresenta um número de carbono de 6 a 20. Exemplos específicos do mesmo incluem um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo antrila, um grupo fenantrila e um grupo indenila.
[046]Exemplos do grupo heterocíclico que apresenta um número de carbono de 2 a 15 que pode apresentar um substituinte incluem um grupo heterocíclico alifático e um grupo heterocíclico aromático.
[047]Exemplos do grupo heterocíclico alifático incluem grupos heterocíclicos alifáticos de 3 a 8 membros cíclicos, preferivelmente, 5 ou 6 membros, monocíclicos, policíclicos ou anel de fundido que apresentam um número de carbono de 2 a 14 e contendo pelo menos um, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos. Exemplos do heteroátomo incluem heteroelementos, tais como um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre.
[048]Exemplos específicos do grupo heterocíclico alifático incluem um grupo oxiranila, um grupo aziridinila, um grupo 2-oxopirrolidila, um grupo piperidila, um grupo piperadinila, um grupo morfolino, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra- hidropiranoila e um grupo tetra-hidrotienila.
[049]Por outro lado, exemplos do grupo heterocíclico aromático incluem grupos heterocíclicos (heteroarila) aromáticos de 5 a 8 membros cíclicos, preferivelmente, 5 ou 6 membros, monocíclicos, policíclicos ou de anel fundido que apresenta um número de carbono de 2 a 15 e contendo pelo menos um, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos. Exemplos do heteroátomo incluem heteroelementos, tais como um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre.
[050]Exemplos específicos do grupo heterocíclico aromático incluem um grupo tetrazinila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo piridila, um grupo piridinila, um grupo pirazinila, um grupo piradazinila, um grupo imidazoila, um grupo oxazoila, um grupo tiazoila, um grupo benzofurila, um grupo benzotienila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo quinoxanoila, um grupo ftalazinila, um grupo quinazolinila, um grupo naftilidinila, um grupo cinolinila, um grupo benzimidazolina, um grupo benzoxazolila e um grupo benzotiazolila.
[051]Exemplos do substituinte que pode ser incluído incluem grupos alquila que apresentam um número de carbono de 1 a 6, tal como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila e um grupo hexila; grupos cicloalquila que apresentam um número de carbono de 5 a 8, tal como um grupo ciclopentila, um grupo ciclo-hexila e um grupo ciclo-heptila; um grupo hidróxi; grupos alcóxi que apresentam um número de carbono de 1 a 4, tais como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo metilenodióxi e um grupo terc-butóxi; átomos de halogênio, tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo; grupos aralquila que apresentam um número de carbono de 7 a 12, tais como um grupo benzila, um grupo feniletila e um grupo naftilmetila; um grupo carbóxi; grupos alcoxicarbonila que apresentam um número de carbono de 2 a 8, tais como um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila e um grupo benziloxicarbonila; um grupo carboxamida; grupos dialquilamino que apresentam um número de carbono de 2 a 8, tais como um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino e um grupo dibutilamino; um grupo nitrila; grupos cianoalquila (em que o grupo alquila apresenta um número de carbono de 1 a 4), tal como um grupo cianometila, um grupo cianoetila, um grupo cianopropila e um grupo cianobutila; grupos heterocíclicos alifáticos, tais como um grupo oxiranila, um grupo aziridinila, um grupo 2-oxopirropidila, um grupo piperidila, um grupo piperadinila, um grupo morfolino, um grupo tetra-hidrofurila, um grupo tetra-hidropiranoila e um grupo tetra-hidrotienila; e grupos heterocíclicos aromáticos, tais como um grupo tetrazinila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo piridila, um grupo piridinila, um grupo pirazinila, um grupo piradazinila, um grupo imidazoila, um grupo oxazoila, um grupo tiazoila, um grupo benzofurila, um grupo benzotienila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo quinoxanoila, um grupo ftalazinila, um grupo quinazolinila, um grupo naftilidinila, um grupo cinolinila, um grupo benzimidazolina, um grupo benzoxazolila e um grupo benzotiazolila.
[052]No caso onde W e X ou X’ são combinados por intermédio de uma ligação simples ou um átomo de oxigênio para formar um anel, um anel de 5 a 6 membros que pode apresentar um átomo de oxigênio pode ser formado.
[053]Exemplos do anel de 5 a 6 membros que pode apresentar um átomo de oxigênio incluem um anel furano, um anel tetra-hidrofurano, um anel dioxolano, um anel dioxano, um anel trioxociclo-hexano, um anel Y—butirolactona e um anel δ- pentalactona.
[054]O derivado de metil mentol (1A), o derivado de metil mentol (1A’) e o derivado de metil mentol (1B) da presente invenção são sintetizados, por exemplo, pelos métodos representados pelo seguinte Esquema 1 ao Esquema 9. Entretanto, o método de síntese dos mesmos não é limitado aos métodos do Esquema 1 ao Esquema 9. No Esquema 1 ao Esquema 9, uma explicação será fornecida tomando o derivado de metil mentol (1A) como um exemplo, entretanto, o mesmo se aplica aos métodos de síntese do derivado de metil mentol (1A’) e do derivado de metil mentol (1B).
[055]5,5-Dimetil-2-(1-propen-2-il)ciclo-hexanol representado pela seguinte fórmula (4) e 2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanol representado pela seguinte fórmula (5), cada um dos quais é uma estrutura básica do derivado de metil mentol (1A) da presente invenção, são sintetizados, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 1 a partir de citral, geranial, neral, piperitona, ou isopiperitenona.Esquema 1
Figure img0007
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada e um símbolo * apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima.)
[056]A Etapa [A], Etapa [B] e Etapa [D] podem ser realizadas da mesma maneira como em NPL 2 (Tetrahedron 1986, Vol. 42, No 8, p. 2230). Isto é, a Etapa [A] pode ser realizada por uma reação de adição conjugada (adição 1,4), a Etapa [B] pode ser realizada por uma reação de Prins intramolecular e a Etapa [D] pode ser realizada por uma reação de adição conjugada (adição 1,4). Além disso, a Etapa [C] pode ser realizada por hidrogenação usando um catalisador de metal comumente usado, tal como níquel ou paládio. A Etapa [E] pode ser realizada da mesma maneira como em NPL 4, isto é, por uma reação de hidrogenação.
[057]Em seguida, um composto (7a) e um composto (7b) são coletivamente referidos como “composto de cetona representado pela fórmula geral (7)” (em seguida também referido como “composto de cetona (7)”).
Figure img0008
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada e um símbolo * apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima.)
[058]Além disso, em seguida, um composto (4) e um composto (5) são coletivamente referidos como “composto de álcool representado pela fórmula geral (8)” (em seguida também referido como “composto de álcool (8)”).
Figure img0009
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada e um símbolo * apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima.)
[059]Compostos de ácido carboxílico representados pela fórmula geral (11) ácido [5,5-dimetil-2-isopropilciclo-hexano carboxílico (11a) e ácido 5,5-dimetil-2- isopropenilciclo-hexano carboxílico (11b)] (em seguida, também referidos como “composto de ácido carboxílico (11)”) da presente invenção são sintetizados, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 2 a partir do composto de álcool (8) e do composto de cetona (7).
[060]Por outro lado, compostos de aldeído representados pela fórmula geral (13) [5,5-dimetil-2-isopropilciclo-hexano carbaldeído (13a) e 5,5-dimetil-2- isopropenilciclo-hexano carbaldeído (13b)] (em seguida, também referidos como “composto de aldeído (13)”) são sintetizados, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 2 a partir do composto de cetona (7). Esquema 2
Figure img0010
(Nas fórmulas, um símbolo * e uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima, R7 e R8 são um grupo alquila linear ou ramificado que apresenta um número de carbono de 1 a 10 que pode apresentar um substituinte e V é um átomo de halogênio.)
[061]Uma reação de halogenação da Etapa [F] pode sintetizar, por exemplo, um haleto (9) (V = Cl) por meio da realização de uma reação com pentacloreto fosforoso. Além disso, pode ser realizada da mesma maneira como em NPL 3 (J. Chem. Soc. Perkin Trans., (1990): 1275 a 1277). A Etapa [G] e a Etapa [H] podem ser realizadas da mesma maneira como em PTL 19. A Etapa [I], Etapa [J] e Etapa [K] podem ser realizadas da mesma maneira como em PTL 20. A Etapa [T] e a Etapa [U] podem ser realizadas da mesma maneira como em NPL 5 (J. Am. Chem. Soc. (2004), Vol. 126, No 41, 13312 a 13319).
[062]Entre os compostos representados pela fórmula geral (1A) da presente invenção, um composto de amida representado pela fórmula geral (14), em que W = H e X = CONR1R2 (em seguida também referido como “composto de amida (14)”) é sintetizado, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 3 a partir do composto de ácido carboxílico (11). Esquema 3
Figure img0011
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada, um símbolo *, R1 e R2 apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima.)
[063]A Etapa [L] pode ser realizada da mesma maneira como em PTL 18.
[064]Além disso, o composto de amida (14) da presente invenção também pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 4 a partir do composto de ácido carboxílico (11). Esquema 4
Figure img0012
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada, um símbolo *, R1 e R2 apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima.)
[065]A Etapa [M] pode ser realizada da mesma maneira como em PTL 2 ou PTL 18.
[066]Entre os compostos representados pela fórmula geral (1A) da presente invenção, um composto de éster do ácido carboxílico representado pela fórmula geral (15), em que W = H e X = COOR3 (em seguida também referido como “composto de éster do ácido carboxílico (15)”) é sintetizado, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 5 a partir do composto de ácido carboxílico (11).Esquema 5
Figure img0013
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada, um símbolo * e R3 apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima.)
[067]A Etapa [N] pode ser realizada da mesma maneira como em PTL 21.
[068]Entre os compostos representados pela fórmula geral (1A) da presente invenção, um composto de monoéster do ácido dicarboxílico representado pela fórmula geral (16), em que W = H e X = OCO(CH2)nCOOH (em seguida também referido como “composto de monoéster do ácido dicarboxílico (16)”) é sintetizado, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 6 a partir do composto de álcool (8). Esquema 6
Figure img0014
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada e um símbolo * apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima, e n é um número natural de 0 a 6.)
[069]A Etapa [O] pode ser realizada da mesma maneira como em PTL 22.
[070]Entre os compostos representados pela fórmula geral (1A) da presente invenção, um composto de éster representado pela fórmula geral (17), em que W = H e X = OCOR5 (em seguida também referido como “composto de éster (17)”) é sintetizado, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 7 a partir do composto de álcool (8).Esquema 7
Figure img0015
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada, um símbolo *, R5 e V apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima.)
[071]A Etapa [P] pode ser realizada da mesma maneira como em PTL 6.
[072]Entre os compostos representados pela fórmula geral (1A) da presente invenção, um composto de éter representado pela fórmula geral (18), em que W = H e X = OR4 (em seguida, também referido como “composto de éter (18)”) é sintetizado, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 8 a partir do composto de álcool (8. Esquema 8
Figure img0016
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada, um símbolo * e R4 apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima.)
[073]A Etapa [Q] pode ser realizada da mesma maneira como em PTL 13.
[074]Entre os compostos representados pela fórmula geral (1A) da presente invenção, um composto de cetal representado pela fórmula geral (19), em que W e X são combinados para formar um anel representado por -OCH2CHR6(CH2)mO- (em seguida, também referido como “composto de cetal (19)”) é sintetizado, por exemplo, de acordo com um método representado pelo seguinte Esquema 9 a partir do composto de álcool (8).Esquema 9
Figure img0017
(Nas fórmulas, uma linha dupla composta de uma linha cheia e uma linha pontilhada e um símbolo * apresentam as mesmas definições, conforme descrito acima, m é um número natural de 0 a 6 e R6 é um grupo hidróxi ou um grupo hidroximetila.)
[075]A Etapa [R] pode ser realizada da mesma maneira como em PTL 23. A Etapa [S] pode ser realizada da mesma maneira como em PTL 24.
[076]Exemplos específicos preferidos do derivado de metil mentol (1A) da presente invenção incluem o composto de ácido carboxílico (11), o composto de amida (14), o composto de éster do ácido carboxílico (15), o composto de monoéster do ácido dicarboxílico (16), o composto de éster (17), o composto de éter (18) e o composto de cetal (19), mas não são limitados aos mesmos.
[077]No derivado de metil mentol (1A) da presente invenção, exemplos específicos preferidos do composto de ácido carboxílico (11) e do composto de aldeído (13) incluem os seguintes compostos, mas não são limitados aos mesmos.
[078]Nos seguintes compostos, um símbolo * representa carbono assimétrico.
Figure img0018
[079]No derivado de metil mentol (1A) da presente invenção, exemplos específicos preferidos do composto de amida (14) incluem os seguintes compostos, mas não são limitados aos mesmos.
[080]Nos seguintes compostos, Me representa um grupo metila, Et representa um grupo etila, iPr representa um grupo isopropila e um símbolo * representa carbono assimétrico.
Figure img0019
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Figure img0022
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Figure img0024
[081]No derivado de metil mentol (1A) da presente invenção, exemplos específicos preferidos do composto de éster do ácido carboxílico (15) incluem os seguintes compostos, mas não são limitados aos mesmos.
[082]Nos seguintes compostos, um símbolo * representa carbono assimétrico.
Figure img0025
[083]No derivado de metil mentol (1A) da presente invenção, exemplos específicos preferidos do composto de monoéster do ácido dicarboxílico (16) incluem os seguintes compostos, mas não são limitados aos mesmos.
[084]Nos seguintes compostos, um símbolo * representa carbono assimétrico.
Figure img0026
Figure img0027
[085]No derivado de metil mentol (1A) da presente invenção, exemplos específicos preferidos do composto de éster (17) incluem os seguintes compostos, mas não são limitados aos mesmos.
[086]Nos seguintes compostos, um símbolo * representa carbono assimétrico
Figure img0028
Figure img0029
[087]No derivado de metil mentol (1A) da presente invenção, exemplos específicos preferidos do composto de éter (18) incluem os seguintes compostos, mas não são limitados aos mesmos.
[088]Nos seguintes compostos, um símbolo * representa carbono assimétrico.
Figure img0030
Figure img0031
[089]No derivado de metil mentol (1A) da presente invenção, exemplos específicos preferidos do composto de cetal (19) incluem os seguintes compostos, mas não são limitados aos mesmos.
[090]Nos seguintes compostos, um símbolo * representa carbono assimétrico.
Figure img0032
[091]O derivado de metil mentol obtido representado pela fórmula geral (1A) ou pela fórmula geral (1B) da presente invenção apresenta um forte e persistente efeito de sensação de resfriamento e pode ser usado diretamente sozinho como um agente refrescante ou um estimulante sensorial.
[092]O derivado de metil mentol da presente invenção exige mudar apropriadamente sua faixa de aplicação ou método de aplicação, de acordo com o tipo de produto, uso intencionado, etc., mas, em geral, é, preferivelmente, usado em uma concentração de 0,00001 a 50 % em massa, preferivelmente, 0,0001 a 20 % em massa, e, particular e preferivelmente, 0,001 a 5 % em massa com respeito à composição total do produto.
[093]Na composição de agente refrescante contendo o derivado de metil mentol, de acordo com a presente invenção, por meio do uso de pelo menos um tipo selecionado a partir das substâncias de sensação de resfriamento, diferente do derivado de metil mentol da presente invenção, em combinação com o derivado de metil mentol da presente invenção, uma composição de agente refrescante com uma intensidade de sensação refrescante aumentada pode ser formada. Além disso, uma composição estimulante sensorial contendo a composição de agente refrescante com uma intensidade de sensação refrescante aumentada pode ser preparada.
[094]Exemplos da substância de sensação de resfriamento que não é incluída no derivado de metil mentol da presente invenção incluem: compostos (α), tais como mentol, mentona, cânfora, pulegol, isopulegol, cineol, cubenol, acetato de mentil, acetato de pulegil, acetato de isopulegil, salicilato de mentil, salicilato de pulegil, salicilato de isopulegil, 3-(1-mentóxi)propan-1,2-diol, 2-metil-3-(1-mentóxi)propan-1,2-diol, 2-(1-mentóxi)etan-1-ol, 3-(1-mentóxi)propan-1- ol, 4-(1-mentóxi)butan-1-ol, 3-hidroxibutanoato de mentil, glioxilato de mentil, p- mentano-3,8-diol, 1-(2-hidróxi-4-metilciclo-hexil)etanona, lactato de mentil, mentona glicerina cetal, mentil-2-pirrolidono-5-carboxilato, succinato de monomentila, sais de metal alcalino de succinato de monomentila, sais de metal alcalino terroso de succinato de monomentila, glutarato de monomentil, sais de metal alcalino de glutarato de monomentil, sais de metal alcalino terroso de glutarato de monomentil, N-[[5-metil-2-(1-metiletil)ciclo-hexil]carbonil]glicina, éster de glicerol do ácido p- mentano-3-carboxílico, mentol propileno glicol carbonato, mentol etileno glicol carbonato, p-mentano-2,3-diol, 2-isopropil-N,2,3-trimetilbutanamida, N-etil-p- mentano-3-carboxamida, 3-(p-mentano-3-carboxamida)acetato de etila, N-(4- metoxifenil)-p-mentanocarboxamida, N-etil-2,2-di-isopropilbutanamida, N-ciclopropil- p-mentanocarboxamida, N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(2-piridin-2- il)-3-p-mentanocarboxamida, N-(2-hidroxietil)-2-isopropil-2,3-dimetilbutanamida, N- (1,1-dimetil-2-hidroxietil)-2,2-dietilbutanamida, (2-isopropil-5-metilciclo-hexil)amida do ácido ciclopropanocarboxílico, N-etil-2,2-di-isopropilbutanamida, N-[4-(2-amino-2- oxoetil)fenil]-p-mentanocarboxamida, 2-[(2-p-mentóxi)etóxi]etanol, 2,6-dietil-5- isopropil-2-metiltetra-hidropirano e trans-4-terc-butilciclo-hexanol, e racematos e formas opticamente ativas dos mesmos; álcoois de açúcar (β), tais como xilitol, eritritol, dextrose e sorbitol; produtos naturais (y), tais como óleo de hortelã Japonês, óleo de hortelã- pimenta, óleo de menta e óleo de eucalipto; e compostos (δ) descritos no JP-A-2001-294546, JP-A-2005-343915, JP-A- 2007-002005, JP-A-2009-263664, JP-A-2010-254621, JP-A-2010-254622, JP-A- 2011-079953, US-A-4136163, US-A-4150052, US-A-4178459, US-A-4190643, USA-4193936, US-A-4226988, US-A-4230688, US-A-4032661, US-A-4153679, US-A- 4296255, US-A-4459425, US-A-5009893, US-A-5266592, US-A-5698181, US-A- 5725865, US-A-5843466, US-B1-6231900, US-B1-6277385, US-B1-6280762, US- B1-6306429, US-B1-6432441, US-B1-6455080, US-B1-6627233, US-B2-7078066, US-B2-6783783, US-B2-6884906, US-B1-7030273, US-B2-7090832, US-A1- 2004/0175489, US-A1-2004/0191402, US-A1-2005/0019445, US-A1-2005/0222256, US-A1-2005/0265930, US-A1-2006/015819, US-A1-2006/0249167, EP-A1-1689256, WO 2005/082154, WO 2005/099473, WO 2006/058600, WO 2006/092076 e WO 2006/125334.
[095]Estes podem ser usados como um tipo ou por meio da combinação apropriada de dois tipos ou mais entre os mesmos. Acima de tudo, é preferido conter pelo menos uma substância de sensação de resfriamento selecionada a partir do grupo que consiste dos compostos (α), dos álcoois de açúcar (β) e dos produtos naturais (Y).
[096]O derivado de metil mentol da presente invenção e a substância de sensação de resfriamento que não é incluída no mesmo podem ser usados em uma razão arbitrária, contanto que o efeito da presente invenção não seja prejudicado, entretanto, uma razão de uso preferida do derivado de metil mentol para a substância de sensação de resfriamento que não é incluída no mesmo está, preferivelmente, na faixa de 1:99 a 90:10 em termos de razão em massa.
[097]A composição de agente refrescante da presente invenção pode ser combinada a uma composição de sabor e/ou uma composição de fragrância ou produtos, tais como bebidas, alimentos, fragrâncias ou cosméticos, produtos de higiene pessoal, produtos de cuidado com o ar, artigos de necessidades diárias e domésticos, composições para uso oral, produtos de cuidado capilar, produtos de cuidado com a pele, produtos de cuidado com o corpo, detergentes para roupas, agentes de acabamento suave para roupas, pseudofármacos e fármacos.
[098]A composição de agente refrescante contendo o derivado de metil mentol da presente invenção apresenta um efeito de sensação de resfriamento forte e persistente e, portanto, incluindo esta composição de agente refrescante, uma composição estimulante sensorial que apresenta um efeito de sensação de resfriamento pode ser preparada. No caso onde a composição estimulante sensorial é preparada, a quantidade de combinação da composição de agente refrescante exige mudar apropriadamente esta faixa de aplicação ou método de aplicação, de acordo com o tipo de produto, uso intencionado, etc., mas, em geral, preferivelmente, é usada em uma concentração de 0,00001 a 50 % em massa, preferivelmente, 0,0001 a 20 % em massa, e, particular e preferivelmente, 0,001 a 4 % em massa com respeito à composição total da composição estimulante sensorial. A composição estimulante sensorial da presente invenção é uma composição que comunica um efeito de estimular a sensação. O efeito de estimular a sensação inclui um efeito de sensação de resfriamento e/ou um efeito de sensação de aquecimento e, portanto, na presente invenção, a composição estimulante sensorial é usada como um conceito, também incluindo uma composição de agente refrescante e/ou uma composição de agente de aquecimento.
[099]Na composição de agente refrescante da presente invenção, usando uma substância de sensação de aquecimento em combinação, o efeito estimulante da composição estimulante sensorial pode ser ajustado. Exemplos do componente estimulante de sensação de aquecimento incluem: compostos (ε), tais como éter vanilil metílico, éter vanilil etílico, éter vanilil propílico, éter vanilil isopropílico, éter vanilil butílico, éter vanilil amílico, éter vanilil isoamílico, éter vanilil hexílico, éter isovanilil metílico, éter isovanilil etílico, éter isovanilil propílico, éter isovanilil isopropílico, éter isovanilil butílico, éter isovanilil amílico, éter isovanilil isoamílico, éter isovanilil hexílico, éter etil vanilil metílico, éter etil vanilil etílico, éter etil vanilil propílico, éter etil vanilil isopropílico, éter etil vanilil butílico, éter etil vanilil amílico, éter etil vanilil isoamílico, éter etil vanilil hexílico, vanilina propileno glicol acetal, isovanilina propileno glicol acetal, etil vanilina propileno glicol acetal, éster do ácido acético do éter vanilil butílico, éster do ácido acético do éter isovanilil butílico, éster do ácido acético do éter etil vanilil butílico, 4- (l-mentoximetil)-2-(3’-metóxi-4’-hidroxifenil)-1,3-dioxolano, 4-(l-mentoximetil)-2-(3’- hidróxi-4’-metoxifenil)-1,3-dioxolano, 4-(l-mentoximetil)-2-(3’-etóxi-4’-hidroxifenil)-1,3- dioxolano, capsaicina, di-hidrocapsaicina, nordi-hidrocapsaicina, homodi- hidrocapsaicina, homocapsaicina, biscapsantina, trishomocapsantina, nornorcapsantina, norcapsantina, capsaicinaol, vanilil caprilamida (vanililamida do ácido octílico), vanilil pelargonamida (vanililamida do ácido nonílico), vanilil caproamida (vanililamida do ácido decílico), vanilil undecamida (vanililamida do ácido undecílico), N-trans-feruloiltiramina, N-5-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2E,4E- pentadienoilpiperidina, N-trans-feruloilpiperidina, N-5-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2E- pentenoilpiperidina, N-5-(4-hidroxifenil)-2E,4E-pentadienoilpiperidina, piperina, isopiperina, chavicina, isochavicina, piperamina, piperetina, piperoleína B, retrofractamida A, pipercida, guineensida, piperilina, piperamida C5:1 (2E), piperamida C7:1 (6E), piperamida C7:2 (2E,6E), piperamida C9:1 (8E), piperamida C9:2 (2E,8E), piperamida C9:3 (2E,4E,8E), fagaramida, sanshool-I, sanshool-II, hidroxisanshool, sanshoamida, gingerol, shogaol, zingerona, metilgingerol, paradol, espilantol, chavicina, poligodial (tadeonal), isopoligodial, di-hidropoligodial e tadeon, e racematos e formas opticamente ativas dos mesmos; produtos naturais (ç), tais como óleo de capsicum, oleoresina de capsicum, oleoresina de gengibre, oleoresina de jambu (extrato de Spilanthes oleracea), extrato de sansho (Zanthoxylum piperitum), sanshoamida, extrato de pimenta preta, extrato de pimenta branca e extrato de poligonum; e compostos (n) descritos em JP-A-8-225564, JP-A-2007-015953, JP-A-2007- 510634, JP-A-2008-505868, WO 2007/013811, WO 2003/106404, EP-A2-1323356, DE-A1-10351422, US-A1-2005/0181022 e US-A1-2008/0038386.
[0100]Estes podem ser usados como um tipo ou por meio da combinação apropriada de dois tipos ou mais entre os mesmos. Acima de tudo, é preferido conter pelo menos uma substância de sensação de aquecimento selecionada a partir do grupo que consiste dos compostos (ε) e dos produtos naturais (ç).
[0101]No caso onde um efeito de sensação de resfriamento é visado, a razão de combinação da substância de sensação de aquecimento para a substância de sensação de resfriamento pode ser qualquer valor, contanto que o efeito de sensação de aquecimento não seja comunicado por meio da combinação da substância de sensação de aquecimento e, em geral, a quantidade de combinação da substância de sensação de aquecimento é ajustado para 0,001 a 0,95 vezes, preferivelmente, 0,01 a 0,5 vezes a massa total da composição de agente refrescante. Na composição estimulante sensorial, incluindo a composição de agente refrescante contendo o derivado de metil mentol da presente invenção, por meio da adição da substância de sensação de aquecimento à composição de agente refrescante na razão mencionada acima, aperfeiçoamento adicional do efeito de sensação de resfriamento é observado e, assim, o efeito de sensação de resfriamento é aumentado.
[0102]Além disso, no caso onde um efeito de sensação de aquecimento é visado, a razão de combinação pode ser qualquer valor, contanto que o efeito de sensação de resfriamento não seja comunicado por meio da mistura da composição de agente refrescante e, em geral, a quantidade de combinação da composição de agente refrescante é ajustada para 0,001 a 0,95 vezes, preferivelmente, 0,01 a 0,5 vezes a massa total da substância de sensação de aquecimento.
[0103]Exemplos do componente de sabor e/ou do componente de fragrância que podem ser incluídos junto com a composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial da presente invenção incluem vários sabores sintéticos e/ou fragrâncias, óleos essenciais naturais, óleos essenciais sintéticos, óleos de frutas cítricas e sabores e/ou fragrâncias animais, e uma ampla variedade de componentes de sabor e/ou componentes de fragrância, conforme descrito, por exemplo, em NPL 1, pode ser usada.
[0104]Entre estes, exemplos representativos dos mesmos incluem α-pineno, limoneno, cis-3-hexenol, álcool feniletílico, acetato de estiralila, eugenol, óxido de rosa, linalol, benzaldeído, muscona, MUSK T (Takasago International Corporation) e THESARON (Takasago International Corporation).
[0105]Os teores da composição de agente refrescante ou da composição estimulante sensorial na composição de sabor ou na composição de fragrância contendo a composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial da presente invenção e o componente de sabor e/ou componente de fragrância mencionado acima podem ser ajustados, de acordo com o tipo de sabor e/ou fragrância ou um outro componente que será misturado, com o uso intencionado da composição de sabor e/ou a composição de fragrância, etc. Por exemplo, na composição de fragrância para fragrância ou cosmético, em geral, o teor da composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial é 0,00001 a 50 % em massa, preferivelmente, 0,001 a 50 % em massa, e, particular e preferivelmente, 0,01 a 20 % em massa com respeito à massa total da composição de fragrância.
[0106]Além disso, na composição de sabor para bebidas ou alimentos, em geral, o teor da composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial é, preferivelmente, 0,0001 a 50 % em massa, mais preferivelmente, 0,001 a 30 % em massa com respeito à massa total da composição de sabor.
[0107]Na composição de sabor contendo a composição de agente refrescante e/ou composição de fragrância contendo a composição de agente refrescante ou a composição de sabor contendo a composição estimulante sensorial e/ou composição de fragrância contendo a composição estimulante sensorial pode incluir um tipo ou dois ou mais tipos de outro agente de retenção de sabor e/ou agente de retenção de fragrância convencionalmente usados na composição de sabor e/ou na composição de fragrância, conforme necessário. Em tal caso, exemplos do outro agente de retenção de sabor e/ou agente de retenção de fragrância incluem etileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, glicerina, hexil glicol, benzoato de benzila, citrato de trietila, ftalato de dietila, hercolin, triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média e diglicerídeo de ácido graxo de cadeia média e um tipo ou dois ou mais tipos entre os mesmos podem ser incluídos.
[0108]A composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial da presente invenção pode ser usada para comunicar sensação de resfriamento ou estímulo sensorial a vários produtos, conforme descrito acima, como a composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial sozinha ou por meio da formação na composição de sabor contendo a composição de agente refrescante e/ou composição de fragrância ou a composição de sabor contendo a composição estimulante sensorial e/ou composição de fragrância contendo a composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial.
[0109]O produto a qual a sensação de resfriamento ou estímulo sensorial é comunicado pela composição de agente refrescante ou pela composição estimulante sensorial da presente invenção por si só ou pela composição de sabor contendo a composição de agente refrescante e/ou composição de fragrância ou pela composição de sabor contendo a composição estimulante sensorial e/ou composição de fragrância não é particularmente limitado, entretanto, exemplos do mesmo incluem bebidas; alimentos; produtos de higiene pessoal, tais como agentes de limpeza, detergentes para cozinha, e agentes clareadores; produtos de cuidado com o ar, tais como desodorizantes e purificadores de ar; composições para uso oral; fragrância ou cosmético, tal como produtos de fragrância, cosméticos básicos, cosméticos de acabamento, cosméticos para cabelo, cosméticos para queimadura solar e cosméticos médicos; produtos de cuidado capilar; produtos de cuidado com a pele, tais como sabonete; produtos de cuidado com o corpo, tais como lavadores corporais; agentes para banho; agentes de limpeza para roupas; agentes de acabamento suave para roupas; agentes de aerossol; artigos de necessidades diárias e domésticos; e pseudofármacos e fármacos.
[0110]Várias formas podem ser exemplificadas, como segue: exemplos das bebidas incluem bebidas, tais como sucos de frutas, vinhos de fruta, bebidas com base em leite, bebidas carbonatadas, bebidas refrescantes e bebidas saudáveis; chás ou bebidas favoritas, tais como chá verde, chá oolong, chá preto, chá de folha de caqui, chá de camomila, chá de bambu baixo listrado, chá de amora, chá de dokudami, chá de pu-erh, chá mate, chá de rooibos, chá de gymnema, chá de goiaba, café e cacau; sopas, tais como sopas de estilo Japonês, sopas de estilo ocidental e sopas Chinesas; e vários bebidas instantâneas; exemplos dos alimentos incluem doces congelados, tais como sorvetes, sorvete de frutas e balas geladas; sobremesas, tais como geleia e pudim; confeitos de estilo ocidental, tais como bolos, biscoitos, chocolates e gomas de mascar; confeitos de estilo Japonês, tais como bolos de pasta de feijão adocicado cozido no vapor, geleia de feijão doce e geleia de arroz doce; geleias; balas; pães; temperos de sabor; vários alimentos instantâneos; e vários salgadinhos; exemplos das composições para uso oral incluem pastas de dente, agentes de limpeza oral, colutórios, pastilhas e gomas de mascar; exemplos dos produtos de fragrância incluem perfumes, água de perfumes, loções e água de colônia; exemplos dos cosméticos básicos incluem cremes de lavagem facial, cremes efervescentes, cremes de limpeza, cremes frios, cremes de massagem, loções de leite, loções de pele, loções de beleza, máscaras faciais e removedores de maquiagem; exemplos dos cosméticos de acabamento incluem cremes de base, pós faciais, pós faciais sólidos, pós para talco, batons, bálsamos labiais, ruborizador, delineadores, máscaras, sombras para olho, lápis de sobrancelhas, máscara para olhos, esmaltes para unha e removedores de esmalte; exemplos dos cosméticos para cabelo incluem pomada, brilhantina, loções para cabelo, pastas para cabelo, óleos para cabelo, tratamentos para cabelo, cremes para cabelo, tônicos para cabelo, líquidos para cabelo, pulverizadores para cabelo, bandolinas, tônicos revitalizantes para cabelo e tinturas para cabelo; exemplos dos cosméticos para queimadura solar incluem produtos para bronzeamento e protetores solares; exemplos dos cosméticos médicos incluem antiperspirantes, loções e géis pós barba, agentes onduladores permanentes, sabonete medicinal, xampus medicinais e cosméticos medicinais para a pele; exemplos dos produtos de cuidado capilar incluem xampus, condicionadores, condicionadores em xampus, tratamentos e máscaras capilares; exemplos do sabonete incluem sabonete de toalete, sabonete para banho, sabonetes perfumados, sabonetes transparentes e sabonete sintético; exemplos dos lavadores corporais incluem sabonete corporal, xampus corporais, sabonetes para as mãos e cremes faciais; exemplos dos agentes para banho incluem aditivos para banho (tais como sais de banho, tabletes para banho e líquidos para banho), espumas para banho (tais como banhos de espuma), óleos de banho (tais como perfumes de banho e cápsulas de banho), banhos de leite, gel de banho e cubos de banho; exemplos dos detergentes incluem detergentes para roupas pesadas, detergentes para roupas leves, detergentes líquidos, sabão para lavagem de roupas, detergentes compactos e sabão em pó; exemplos dos agentes de acabamento suave incluem amaciantes e limpadores de móveis; exemplos dos agentes de limpeza incluem limpadores, desinfetantes, agentes de limpeza para toalete, agentes de limpeza para banheiro, limpadores de vidro, removedores de fungo e agentes de limpeza de esgoto; exemplos dos detergentes para cozinha incluem sabão de cozinha, sabão de cozinha sintético e detergentes para louças; exemplos dos agentes clareadores incluem agentes clareadores do tipo oxidação (tais como agentes clareadores com base em cloro e agentes clareadores com base em oxigênio), agentes clareadores redutivos (tais como agentes clareadores com base em enxofre) e agentes clareadores ópticos; exemplos dos agentes de aerossol incluem aqueles de pulverização e pulverizadores de pó; exemplos dos desodorantes e purificadores de ar incluem aqueles do tipo sólido, do tipo em gel e do tipo líquido (aquosos e oleosos); exemplos dos artigos de necessidades diárias e domésticos incluem papéis de tecido e papéis higiênicos; exemplos dos pseudofármacos incluem aditivos para banho líquidos, colutórios e repelentes e exemplos dos repelentes incluem aqueles do tipo de pulverização em névoa e do tipo líquido aquoso; e exemplos dos fármacos incluem cosméticos medicinais e loções medicinais.
[0111]Como a forma de dosagem do derivado de metil mentol da presente invenção, a forma de uma mistura por si só pode ser adotada. Como uma outra forma de dosagem, uma forma arbitrária, por exemplo, uma forma líquida em que a dissolução é realizada em um álcool, um álcool poli-hídrico, tal como propileno glicol, glicerina ou dipropileno glicol, ou um éster, tal como citrato de trietila, benzoato de benzila ou ftalato de dietila; uma substância de goma natural, tal como goma arábica ou goma tragacanto; uma forma emulsificada em que a emulsificação é realizada com um emulsificador, tal como um éster de ácido graxo de glicerol ou um éster de ácido graxo de sacarose; uma forma em pó em que o revestimento com uma película é realizado por meio do uso de uma substância de goma natural, tal como goma arábica, ou um excipiente, tal como gelatina ou dextrina; uma forma solubilizada ou uma forma dispersa em que a solubilização ou dispersão é realizada por meio do uso de um tensoativo, por exemplo, um tensoativo não iônico, um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico, um tensoativo anfótero, ou semelhantes; ou uma microcápsula obtida por um tratamento com um agente encapsulante, ou semelhantes; é selecionada e usada, de acordo com o uso intencionado.
[0112]Como um método para comunicar sensação de resfriamento ou estímulo sensorial a vários produtos, conforme descrito acima, com a composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial da presente invenção, ou a composição de sabor contendo a composição de agente refrescante e/ou composição de fragrância ou a composição de sabor contendo a composição estimulante sensorial e/ou composição de fragrância contendo a mesma, por exemplo, de acordo com o tipo do produto ao qual sensação de resfriamento ou estímulo sensorial é comunicada ou a forma final do produto (por exemplo, a forma do produto, tal como uma forma líquida, uma forma sólida, uma forma em pó, uma forma em gel, uma forma de névoa ou uma forma de aerossol), a composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial, ou a composição de sabor contendo a composição de agente refrescante e/ou composição de fragrância ou a composição de sabor contendo a composição estimulante sensorial e/ou composição de fragrância contendo a mesma podem ser adicionadas ou aplicadas diretamente ao produto; a composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial, ou a composição de sabor contendo a composição de agente refrescante e/ou composição de fragrância ou a composição de sabor contendo a composição estimulante sensorial e/ou composição de fragrância contendo a mesma podem ser dissolvidas, por exemplo, em um álcool ou um álcool poli-hídrico, tal como propileno glicol ou glicerina, que será devolvida em uma forma líquida e adicionada ou aplicada; pode ser devolvida em uma forma solubilizada ou uma forma dispersa sendo solubilizado ou disperso por emulsificação por meio do uso de uma substância de goma natural, tal como goma arábica ou goma tragacanto ou um tensoativo (por exemplo, um tensoativo não iônico, tal como um éster de ácido graxo de glicerol ou um éster de ácido graxo de sacarose, um tensoativo aniônico, um tensoativo catiônico, um tensoativo anfótero ou semelhantes) e adicionada ou aplicada; pode ser devolvida em uma forma em pó com uma película de revestimento formada por meio do uso de uma substância de goma natural, tal como goma arábica, ou um excipiente, tal como gelatina ou dextrina, e adicionada ou aplicada; ou pode ser formada em uma microcápsula por um tratamento com um agente encapsulante e adicionada ou aplicada.
[0113]Além disso, a composição de agente refrescante ou a composição estimulante sensorial, ou a composição de sabor contendo a composição de agente refrescante e/ou composição de fragrância ou a composição de sabor contendo a composição estimulante sensorial e/ou composição de fragrância contendo a mesma pode ser incluída em um agente de inclusão, tal como ciclodextrina, de modo a estabilizar a composição e também torná-la de liberação sustentada, e usada.
[0114]A quantidade de adição ou quantidade de aplicação da composição de agente refrescante ou da composição estimulante sensorial ao produto quando a sensação de resfriamento ou estímulo sensorial é comunicada pode ser ajustada, de acordo com o tipo ou forma do produto, um efeito ou ação de comunicar sensação de resfriamento ou estímulo sensorial exigida para o produto, ou semelhantes. Em geral, a quantidade de adição ou quantidade de aplicação da composição de agente refrescante ou da composição estimulante sensorial é, preferivelmente, cerca de 1 x 10-7 a 0,1 % em massa ou, mais preferivelmente, 1 x io-6 a 0,01 % em massa com respeito à massa do produto.
EXEMPLOS
[0115]Em seguida, a medição dos produtos nos Exemplos de Síntese e Exemplos foi realizada por meio do uso dos seguintes aparelhos e dispositivos. Espectro de RMN: RMN de 1H: AM-500 (500 MHz) (fabricado pela Bruker Co., Ltd.) Substância padrão externa: tetrametilsilano Cromatografia gasosa (GC): GC-2010AF (fabricada pela Shimadzu Corporation) Coluna: DB-WAX (30 m x 0,32 nm x 0,5 μm) (fabricada pela Hewlett Packard Co.), IC-1 (30 m x 0,25 mm x 0,25 μm), (fabricada pela Hewlett Packard Co.), Rtx-1 (30 m x 0,25 mm x 0,25 μm) (fabricada pela Restek, Inc.) Coluna quiral (medição de pureza óptica): Beta DEXTM 225 (30 m x 0,25 mm x 0,25 μm), Beta DEXTM 325 (30 m x 0,25 mm x 0,25 μm) (fabricada pela Supelco, Inc.) Espectro de massas de alta resolução (HRMS): JMS-T100GCV (fabricado pela JEOL Ltd.), LCMS-IT-TOF (fabricado pela Shimadzu Corporation) Rotação óptica: JASCO P-1020 (fabricada pela JASCO Corporation) Ponto de fusão: dispositivo de medição de ponto de fusão (No de série: 2678) (fabricado pela Yanagimoto Seisakusyo Co., Ltd.) Exemplo de Síntese 1 - Síntese de 3-metilcitronelal (3,3,7-trimetil-6-octenal) (Composto Exemplar 3)
Figure img0033
[0116]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. Um frasco de quatro pescoços de 2 L equipado com um funil de gotejamento foi preparado e iodeto de cobre (100 g, 1,05 eq.) e éter dietílico (200 mL) foram adicionados ao frasco e o interior do sistema foi esfriado entre 0 a 5 °C com agitação. Uma solução de metillítio-éter (1,08 mol/L, 992 mL, 2,05 eq. vs. CuI) foi adicionada ao funil de gotejamento e depois gotejada lentamente durante 2 horas. Depois da conclusão do gotejamento, agitação foi realizada durante 30 minutos, mantendo a temperatura, e depois, o interior do sistema foi esfriado a -60 °C ou menos. Citral (76,1 g, 500 mmols) e éter dietílico (50 mL) foram adicionados ao funil de gotejamento e, depois, gotejados lentamente durante 20 minutos. Depois da conclusão, a agitação foi realizada durante 1 hora mantendo a temperatura e a temperatura no sistema foi gradualmente aumentada entre 0 a 5 °C. Depois de 1 hora, a conclusão da reação foi confirmada por GC e, como um pós-tratamento, uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi gotejada lentamente durante o esfriamento. A solução mista foi filtrada através de celite e a camada oleosa foi lavada três vezes com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e uma vez com uma solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro, seguido por concentração sob pressão reduzida (78,4 g). Esta reação foi realizada três vezes no total e o óleo obtido foi submetido à destilação simples usando um aparelho de destilação Claisen (0,1 mmHg, temperatura elevada: 60 a 65 °C, temperatura do banho: 85 a 95 °C), por meio do qual uma substância objeto (180 g, rendimento: 72 %) foi obtida. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ (s, 3 H), 1,33 - 1,39 (m, 2 H), 1,60 (s, 3 H), 1,68 (d, 3 H, J = 0,85 Hz), 1,94 - 2,01 (m, 2 H), 2,27 (d, 2 H, J = 3,2 Hz), 5,06 - 5,11 (m, 1 H), 9,85 (t, J = 3,1 Hz) Exemplo de Síntese 2 - Síntese de 5-metilisopulegol (5,5-dimetil-2-(prop-1- en-2-il)ciclo-hexanol) (Composto Exemplar rac-4)
Figure img0034
[0117]A um frasco de quatro pescoços de 200 mL equipado com um condensador foram adicionados sílica-alumina ativa (771 mg, 2 % em massa), 3- metilcitronelal (3) (25,8 g, 153 mmols) e tolueno (77 mL). Uma reação foi realizada por meio da agitação a 80 °C e depois de 2 horas a reação foi concluída (conv. > 99 %). Depois que o catalisador foi separado por filtração, destilação simples foi realizada usando um aparelho de destilação Claisen (< 0,1 Pa, temperatura elevada: 55 a 56 °C, temperatura do banho: 88 °C), por meio do qual um óleo incolor (24,6 g, rendimento: 66 %) que é uma substância objeto foi obtido. Uma razão cis/trans foi 13/87. HRMS: massa: 168,1514, valor de medição real: 168,1535 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,90 - 0,95 (m, 3 H), 0,96 (s, 3 H), 1,09 - 1,16 (m, 1 H), 1,18 - 1,27 (m, 1 H), 1,26 - 1,41 (m, 2 H), 1,44 - 1,58 (m, 2 H), 1,74 (br, 3 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 3,62 - 3,66 (m, 1 H), 4,85 - 4,86 (m, 1 H), 4,83 - 4,98 (m, 1 H) (mistura trans/cis) Exemplo de Síntese 3 - Síntese de trans-5-metil mentol (trans-2-isopropil- 5,5-dimetilciclo-hexanol) (rac-trans-5)
Figure img0035
[0118]5-Metilisopulegol (rac-4) (10,0 g, 59,4 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 2 e paládio em carbono (N.E. Chemcat. Wet, STD 5 %, 100 mg, 1 % em massa) e metanol (20 mL) foram adicionados. Uma reação foi realizada durante 15 horas a 50 °C sob uma pressão de hidrogênio de 1 MPa a 2 MPa. A conclusão da reação foi confirmada por GC e um pós-tratamento foi realizado. O catalisador foi separado por filtração através de celite, seguido por concentração, por meio da qual trans-5-metil mentol (9,80 g, rendimento: 97 %) foi obtido como um sólido branco. Ponto de fusão: 60 a 64 °C HRMS: massa: 170,1671, valor de medição real: 170,1680 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,84 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,89 (s, 3 H, >C- CH3), 0,93 - 0,95 (m, 6 H), 1,04 - 1,21 (m, 5 H), 1,37 (dt, 1 H, J = 9,6, 2,6 Hz), 1,46 - 1,50 (m, 1 H), 1,68 - 1,73 (m, 1 H), 2,12 - 2,21 (m, 1 H), 3,53 - 3,62 (m, 1 H) Exemplo de Síntese 4 - Síntese de (+)-5-metilmentona ((+)-2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanona) (Composto Exemplar (+)-7)
Figure img0036
[0119]Sob uma atmosfera de nitrogênio, um frasco de quatro pescoços de 1 L equipado com dois funis de gotejamento foi preparado e uma solução de brometo de metil magnésio-tetraidrofurano (THF) (0,92 mol/L, 500 mL, 460 mmols, 1,25 eq.) foi adicionada ao frasco e o interior do sistema foi esfriado a -10 °C durante a agitação. Uma suspensão de THF (25 mL) de iodeto de cobre (13,4 g, 20 % em mol) foi preparada no funil de gotejamento e adicionada lentamente ao interior do sistema. Depois da conclusão da adição, envelhecimento foi realizado durante 30 minutos e uma solução de THF (50 mL) de (-)-piperitona (53,9 g, 354 mmols) foi adicionada ao funil de gotejamento e depois gotejada lentamente durante 1,5 hora mantendo a temperatura no sistema a -5 °C ou menor. O consumo completo de (-)- piperitona foi confirmado em 1 hora depois da conclusão do gotejamento e um pós- tratamento foi realizado. Mantendo a temperatura no sistema a -10 °C, uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (200 mL) foi adicionada lentamente ao interior do sistema com agitação. Depois da conclusão da adição, agitação foi realizada durante 30 minutos e a temperatura foi gradualmente aumentada até a temperatura ambiente. A solução de reação foi transferida para um funil de separação e tolueno foi adicionado à mesma, seguido por lavagem três vezes com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada. Depois que a camada oleosa foi concentrada por filtração, destilação de Claisen foi realizada (temperatura do banho: 100 °C, temperatura elevada: 56 °C, 0,1 Pa), por meio da qual (+)-5-metilmentona objeto foi obtida como um óleo amarelado (54,2 g, rendimento: 88 %, 85 % ee.). [α]D20 = +25,4 (c = 0,2, EtOH) HRMS: massa: 168,1514, valor de medição real: 168,1512 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,88 (d, 3 H, J = 1,5 Hz), 0,90 (br, 9 H), 1,01 (s, 3 H), 1,52 - 1,67 (m, 4 H), 1,89 - 2,02 (m, 2 H), 2,07 - 2,16 (m, 2 H) Exemplo de Síntese 5 - Síntese de 5-metilmentona (2-isopropil-5,5- dimetilciclo-hexanona) (Composto Exemplar rac-7)
Figure img0037
[0120](+)-5-Metilmentona ((+)-7) (10,0 g) obtida no Exemplo de Síntese 4 foi aquecida e agitada a 90 °C durante 3 horas, por meio do qual 5-metilmentona foi obtida quantitativamente como um óleo incolor. HRMS: massa: 168,1514, valor de medição real: 168,1521 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,88 (d, 3 H, J = 1,6 Hz), 0,90 (br, 9 H), 1,01 (s, 3 H), 1,52 - 1,67 (m, 4 H), 1,89 - 2,02 (m, 2 H), 2,07 - 2,15 (m, 2 H) Exemplo 1 - Síntese de 5-metilmentilamida (2-isopropil-5,5-dimetilciclo- hexanocarboxamida) (Composto Exemplar 14a-50)
Figure img0038
[0121]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. t-Butóxido de potássio (396 mg, 1,2 eq.) e THF (5 ml) foram adicionados a um frasco e isocianeto de p-toluenossulfonilmetila (590 mg, 1,1 eq.) e THF (10 ml) foram adicionados a um funil de gotejamento e a solução no funil foi gotejada durante o esfriamento e agitação entre 0 a 5 °C. Depois de 2 horas, a temperatura do interior do sistema foi esfriada a -10 °C e uma solução de THF (5 ml) de 5-metilmentona (rac-7) (500 mg, 2,94 mmols) obtida no Exemplo de Síntese 5 foi gotejada durante a agitação. Depois da conclusão do gotejamento, a temperatura foi gradualmente aumentada e uma reação foi realizada durante 8 horas em uma temperatura interna de 45 °C. Como um pós-tratamento, esfriamento foi realizado até a temperatura ambiente, seguido por concentração sob pressão reduzida para destilar THF. Ao resíduo resultante, tolueno e água de torneira foram adicionados e a camada oleosa foi lavada duas vezes com água de torneira e uma vez com uma solução salina saturada. Secagem foi realizada com sulfato de magnésio anidro e depois filtração e concentração sob pressão reduzida foram realizadas. Em seguida, a um frasco de quatro pescoços equipado com um condensador foram adicionados o óleo obtido, hidróxido de potássio (500 mg, 3,2 eq.), água de torneira e t-butanol (6 ml), seguido por refluxo e agitação durante 9 horas. Como um pós-tratamento, extração foi realizada com tolueno e água de torneira e a camada oleosa foi lavada e seca por um método convencional e um resíduo obtido por concentração foi isolado e purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila), seguido por recristalização adicional por meio do uso de heptano/acetato de etila, por meio da qual 5-metilmentil amida foi obtida como um sólido branco (121 mg, rendimento: 25 %). Ponto de fusão: 141 a 145 °C HRMS: massa: 198,1852, valor de medição real: 198,1841 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,83 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 0,87 - 0,94 (m, 9 H), 1,12 - 1,28 (m, 2 H), 1,40 - 1,55 (m, 5 H), 1,80 (quid, 1 H, J = 13,9, 2,5 Hz), 2,23 (td, 1 H, J = 11,9, 3,7 Hz), 5,53 - 5,56 (br, 2 H) Exemplo de Síntese 6 - Síntese de cloreto de 5-metilmentila (3-cloro-4-isopropil-1,1-dimetilciclo-hexano)
Figure img0039
[0122]A um frasco de 200 mL foram adicionados trans-5-metil mentol (rac- trans-5) (11,0 g, 64,6 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 3, tolueno (5,5 mL), cloreto de zinco (28,2 g, 3,2 eq.) e ácido clorídrico concentrado (16,2 mL) e uma reação foi realizada na temperatura ambiente durante 6 horas. A conclusão da reação foi confirmada por GC-MS e um pós-tratamento foi realizado. A camada aquosa foi removida por meio do uso de um funil de separação e a camada oleosa foi lavada cinco vezes com água de torneira. Secagem foi realizada com sulfato de magnésio anidro, seguido por concentração por filtração. O resíduo resultante foi isolado e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (heptano), por meio da qual uma mistura isomérica de cloreto de 5-metilmentila (10,4 g, rendimento: 70 %) foi obtida como um amarelo claro. HRMS: massa: 233,1312, valor de medição real: 233,1314 ([M+Cl]-) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,81 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,90 (s, 3 H), 0,92 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,94 (s, 3 H), 0,97 - 1,12 (m, 1 H), 1,19 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (dt, 1 H, J = 9,5, 1,5 Hz), 1,52 - 1,60 (m, 2 H), 1,94 - 2,00 (m, 1 H), 2,34 (quid, 1 H, J = 7,0, 1,5 Hz), 3,95 (td, 1 H, J = 12,0, 1,6 Hz) Exemplo 2 - Síntese de éster metílico do ácido 5-metilmentil carboxílico (2- isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxilato de metila) (Composto Exemplar 15a-6)
Figure img0040
[0123]Sob uma atmosfera de nitrogênio, magnésio (1,51 g, 1,30 eq.) foi adicionado a um frasco de quatro pescoços de 200 mL equipado com um condensador e um funil de gotejamento e cloreto de 5-metilmentila (9,00 g, 47,7 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 6 e THF (40 mL) foram adicionados ao funil de gotejamento. A temperatura interna do frasco foi aquecida a 45 °C e a solução no funil foi gotejada durante 1 hora durante a agitação. Carbonato de dimetila (8,03 mL, 2,00 eq.) e THF (5 mL) foram adicionados ao funil e depois gotejados durante cerca de 40 minutos. Depois da conclusão, a temperatura no sistema foi aumentada para 55 °C e seguido por aquecimento e agitação durante 8 horas no total. Como um pós- tratamento, o interior do sistema foi esfriado e a reação foi concluída com uma solução de cloreto de amônio aquosa e um produto bruto obtido por um método convencional foi isolado e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (heptano/acetato de etila = 6/1), por meio da qual uma substância objeto foi obtida como um óleo incolor (9,13 g, 43,0 mmols, rendimento: 90 %). HRMS: massa: 213,1837, valor de medição real: 213,1849 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,81 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,88 (s, 3 H), 0,90 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,92 (s, 3 H), 1,14 - 1,35 (m, 4 H), 1,36 - 1,68 (m, 4 H), 2,42 - 2,50 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H) Exemplo de Síntese 7 - Síntese de ácido 5-metilmentil carboxílico (ácido 2- isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxílico) (Composto Exemplar rac-11a)
Figure img0041
[0124]A um frasco de 200 mL equipado com um condensador foram adicionados éster metílico do ácido 5-metilmentil carboxílico (15a-6) (8,16 g, 38,4 mmols) obtido no Exemplo 2, etanol (10 mL) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa 25 % em massa (23 mL), seguido por aquecimento e agitação a 95 °C durante 6 horas. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida e tolueno e água de torneira foram adicionados à mesma, seguido por transferência para um funil de separação. A camada oleosa foi removida e a camada aquosa se tornou ácida para a propriedade líquida da mesma com ácido clorídrico diluído e a extração foi realizada com clorofórmio. A camada oleosa foi seca com sulfato de magnésio anidro e depois purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica, por meio da qual um sólido branco foi obtido (5,07 g, rendimento: 65,6 %). Ponto de fusão: 91 a 94 °C HRMS: massa: 198,1620, valor de medição real: 198,1619 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,84 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,89 (s, 3 H), 0,91 (d, 3 H, J = 14,0 Hz), 0,93 (s, 3 H), 1,15 - 1,26 (m, 2 H), 1,38 - 1,51 (m, 4 H), 1,61 (dt, 2 H, J = 13,0, 3,0 Hz), 1,70 - 1,78 (m, 1 H), 2,42 - 2,50 (n, 1 H), 8,0 - 13,0 (br, 1 H) Exemplo de Síntese 8 - Síntese de ácido 5-metilmentil carboxílico (ácido 2- isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxílico) (Composto Exemplar rac-11a)
Figure img0042
[0125]5-Metilmentil amida (15a-60) obtida no Exemplo 1 foi submetida ao refluxo e agitada usando uma solução de hidróxido de sódio aquosa 25 % em massa e etileno glicol e hidrolisada da mesma maneira, por meio da qual o mesmo composto foi obtido (rendimento: 32 %). Exemplo de Síntese 9 - Síntese de ácido 5-metilmentil carboxílico (ácido 2- isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxílico) (Composto Exemplar rac-11a)
Figure img0043
[0126]Sob uma atmosfera de nitrogênio, magnésio (2,68 mg, 1,30 eq.) foi adicionado a um frasco de quatro pescoços de 200 mL equipado com um condensador e um funil de gotejamento e cloreto de 5-metilmentila (16,0 g, 84,8 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 6 e THF (80 mL) foram adicionados ao funil de gotejamento. A temperatura interna do frasco foi aquecida a 45 °C e a solução no funil foi gotejada durante 2 horas durante a agitação. Em seguida, o sistema foi aquecido e agitado durante 9 horas no total, soprando gás dióxido de carbono no mesmo. Como um pós-tratamento, depois que o solvente foi coletado, o interior do sistema foi esfriado e tolueno e água de torneira foram adicionados ao mesmo. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à camada aquosa, seguido por extração com clorofórmio e a camada oleosa foi seca com sulfato de magnésio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida, por meio da qual um cristal branco foi obtido (5,76 g, rendimento: 34 %). Exemplo de Síntese 10 - Síntese de (-)-trans-5-metilisopulegol opticamente ativo ((1R,2S)-trans-5,5-dimetil-2-(prop-1-en-2-il)ciclo-hexanol) (Composto Exemplar (1R,2S)-trans-4)
Figure img0044
[0127]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. A um frasco de 200 mL equipado com um condensador foram adicionados (R)-1,1’-bi-2- naftol ((R)-BINOL) (1,22 mg, 1,6 eq. vs. Al) e tolueno (27 mL), seguido por adição lenta de solução de trietilalumínio-tolueno (2,7 mL, 5 % em mol) ao mesmo durante a agitação. Depois que a agitação foi realizada na temperatura ambiente durante 1 hora, o interior do sistema foi esfriado entre 0 a 5 °C e 3-metilcitronelal (9,00 g, 53,5 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 1 foi gotejado lentamente. Depois de 3 horas, a conclusão da reação foi confirmada por GC e, como um pós-tratamento, extinção com tolueno/ácido clorídrico foi realizada e, depois, a camada oleosa foi lavada uma vez com água de torneira e uma solução salina saturada. Secagem foi realizada com sulfato de magnésio anidro, em seguida, passando através de uma cromatografia em coluna em gel de sílica e concentração sob pressão reduzida, por meio das quais (-)-trans-5-metilisopulegol opticamente ativo foi obtido como um óleo incolor (7,42 g, rendimento: 83 %, 80 % ee.). [α]D25 = -6,6 (c = 0,6, CHCl3) HRMS: massa: 168,1519, valor de medição real: 168,1514 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,94 (s, 3 H, CH3), 0,96 (s, 3 H, CH3), 1,14 (t, 1 H, J = 11,7 Hz), 1,22 (td, 1 H, J = 13,0, 4,6 Hz), 1,26 - 1,41 (m, 2 H), 1,45 - 1,57 (m, 2 H), 1,74 (dd, 3 H, J = 1,5, 0,9 Hz), 1,75 - 1,87 (m, 2 H), 3,61 - 3,66 (m, 1 H), 4,85 - 4,86 (m, 1 H), 4,89 - 4,91 (m, 1 H) Exemplo de Síntese 11 - Síntese de trans-5-metilisopulegol opticamente ativo ((1S,2R)-trans-5,5-dimetil-2-(prop-1-en-2-il)ciclo-hexanol) ((1S,2R)-trans-4)
Figure img0045
[0128]Por meio do uso do método do Exemplo de Síntese 5, (+)-trans-5- metilisopulegol foi obtido como um óleo incolor (3,90 g, rendimento: 78 %, 78 % ee.) a partir de 3-metilcitronelal (5,00 g, 29,7 mmols) usando (S)-BINOL como um ligante. [α]D25 = +5,8 (c = 0,3, CHCl3). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,93 (s, 3 H, CH3), 0,96 (s, 3 H, CH3), 1,14 (t, 1 H, J = 11,7 Hz), 1,22 (td, 1 H, J = 13,2, 4,7 Hz), 1,25 - 1,42 (m, 2 H), 1,45 - 1,59 (m, 2 H), 1,74 (br, 3 H), 1,76 - 1,88 (m, 2 H), 3,64 (td, 1 H, J = 10,7, 4,4 Hz), 4,85 - 4,87 (m, 1 H), 4,89 - 4,92 (m, 1 H) Exemplo de Síntese 12 - Síntese de (-)-trans-5-metil mentol opticamente ativo ((1R,2S)-trans-2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanol) (Composto Exemplar (1R,2S)-trans-5)
Figure img0046
[0129]A um autoclave de 100 mL foram adicionados (-)-trans-5- metilisopulegol ((1R,2S)-trans-4) (9,00 g, 54,0 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 10 e paládio em carbono (N.E. Chemcat. Wet, STD 5 %, 90 mg, 1 % em massa) e metanol (9 mL). A pressão de hidrogênio foi carregada a 1 MPa e uma reação foi realizada a 50 °C durante 26 horas. A conclusão da reação foi confirmada por GC e o catalisador foi filtrado através de celite, seguido por concentração e recristalização por meio do uso de metanol/heptano, por meio das quais (-)-trans-5-metil mentol foi obtido como um sólido branco (7,80 g, rendimento: 86 %, 80 % ee.). Ponto de fusão: 79 a 82 °C [α]D20 = -36,7 (c = 0,1, CHCl3) HRMS: massa: 170,1671, valor de medição real: 170,1671 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,84 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,89 (s, 3 H), 0,93 - 0,95 (m, 6 H), 1,04 - 1,21 (m, 5 H), 1,37 (dt, 1 H, J = 9,6, 2,6 Hz), 1,46 - 1,50 (m, 1 H), 1,68 - 1,73 (m, 1 H), 2,12 - 2,21 (m, 1 H), 3,57 (sep, 1 H, J = 4,7 Hz) Exemplo de Síntese 13 - Síntese de (+)-trans-5-metil mentol opticamente ativo ((1S,2R)-trans-2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanol) (Composto Exemplar (1S,2R)-trans-5)
Figure img0047
[0130]Por meio do uso do método do Exemplo de Síntese 12, (+)-5-metil mentol foi obtido como um sólido branco (0,91 g, rendimento: 90 %, 78 % ee.) a partir de (+)-trans-5-metilisopulegol ((1S,2R)-trans-4) (1,00 g, 5,94 mmol) obtido no Exemplo de Síntese 11. Ponto de fusão: 78 a 81 °C [α]D20 = +37,0 (c = 0,1, CHCl3) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,84 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,89 (s, 3 H), 0,93 - 0,96 (m, 6 H), 1,04 - 1,20 (m, 5 H), 1,37 (dt, 1 H, J = 9,6, 2,5 Hz), 1,46 - 1,51 (m, 1 H), 1,70 (dq, 1 H, J = 12,3, 2,5 Hz), 2,12 - 2,23 (m, 1 H), 3,58 (sep, 1 H, J = 4,7 Hz) Exemplo de Síntese 14 - Síntese de cloreto de (+)-(1R,2S)-5-metilmentila ((+)-(1R,2S)-3-cloro-4-isopropil-1,1-dimetilciclo-hexano)
Figure img0048
[0131]A um frasco de 100 mL equipado com um funil de gotejamento e um condensador foram adicionados (-)-5-metil mentol ((1R,2S)-trans-5) (9,09 g, 53,4 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 12, tolueno (4,5 mL), cloreto de zinco (23,28 g, 3,2 eq.) e ácido clorídrico concentrado (13,3 mL, 3,0 eq.), seguido por reação na temperatura ambiente durante 8 horas. A conclusão da reação foi confirmada por GC e um pós-tratamento foi realizado. A camada aquosa foi removido por meio do uso de um funil de separação e a camada oleosa foi lavada três vezes com água de torneira, e ainda lavada com uma solução de NaOH aquosa 1 % em massa e com uma solução salina saturada. A secagem foi realizada com sulfato de magnésio anidro e concentração por filtração foi realizada e o resíduo resultante foi isolado e purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (heptano). O cloreto de 5- metilmentila opticamente ativo obtido foi apresentado na forma de um óleo incolor (4,89 g, rendimento: 57,2 %, 80 % ee.). [α]D20 = +27,5 (c = 0,3, EtOH) HRMS: massa: 233,1312, valor de medição real: 233,1301 ([M+Cl]-) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,80 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,90 (s, 3 H), 0,92 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,94 (s, 3 H), 0,97 - 1,12 (m, 1 H), 1,19 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (dt, 1 H, J = 9,5, 1,5 Hz), 1,52 - 1,60 (m, 2 H), 1,94 - 1,99 (m, 1 H), 2,29 - 2,40 (m, 1 H), 3,95 (td, 1 H, J = 12,0, 1,6 Hz) Exemplo de Síntese 15 - Síntese de ácido (-)-5-metilmentil carboxílico (ácido (-)-2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxílico) (Composto Exemplar (1R,2S)-11a)
Figure img0049
[0132]Sob uma atmosfera de nitrogênio, magnésio (718 mg, 1,30 eq.) foi adicionado a um frasco de quatro pescoços de 200 mL equipado com um condensador e um funil de gotejamento e cloreto de (-)-5-metilmentila (4,29 g, 22,7 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 14 e THF (22 mL) foram adicionados ao funil de gotejamento. A temperatura interna do frasco foi aquecida a 45 °C e a solução no funil foi gotejada durante 2 horas durante a agitação. Depois, aquecimento e agitação durante 9 horas no total, soprando gás dióxido de carbono no sistema. Como um pós-tratamento, depois que o solvente foi coletado, o interior do sistema foi esfriado e tolueno e água de torneira foram adicionados ao mesmo. Ácido clorídrico diluído foi adicionado à camada aquosa, seguido por extração com clorofórmio, e a camada oleosa foi seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida, e depois, purificada por cromatografia em coluna (clorofórmio/acetato de etila), por meio da qual um sólido branco foi obtido (1,17 g, rendimento: 26 %, 80 % ee.). Ponto de fusão: 73 a 76 °C [α]D20 = -30,0 (c = 0,1, EtOH) HRMS: massa: 198,1620, valor de medição real: 198,1608 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,84 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,89 (s, 3 H), 0,91 (d, 3 H, J = 13,8 Hz), 0,93 (s, 3 H), 1,15 - 1,26 (m, 2 H), 1,38 - 1,51 (m, 4 H), 1,61 (dt, 2 H, J = 13,0, 3,0 Hz), 1,70 - 1,78 (m, 1 H), 2,42 - 2,50 (n, 1 H), 7,5 - 13,0 (br, 1 H) Exemplo de Síntese 16 - Síntese de (-)-cis-5-metil mentol ((-)-cis-2-isopropil- 5,5-dimetilciclo-hexanol) (Composto Exemplar (1R,2R)-5)
Figure img0050
[0133]A um frasco de quatro pescoços de 200 mL foram adicionados (+)-5- metilmentona ((+)-7) (19,7 g, 117 mmols) obtida no Exemplo de Síntese 4 e metanol (80 mL), seguido por esfriamento a 10 °C ou menos durante a agitação. Boro-hidreto de sódio (5,32 g, 1,2 eq.) foi lentamente adicionado ao mesmo, seguido por envelhecimento durante 1 hora. A conclusão da reação foi confirmada e como um pós-tratamento, ácido clorídrico 1 N foi lentamente adicionada ao mesmo. Depois, extração foi realizada com tolueno e heptano e a camada oleosa foi seca com sulfato de magnésio anidro e depois concentrada por filtração. A purificação foi realizada por meio de destilação de Claisen (temperatura do banho: 100 °C, temperatura elevada: 58 a 67 °C, 0,1 a 0,2 Pa), por meio da qual um óleo incolor foi obtido (19,7 g, rendimento: 99 %). [α]D20 = -9,6 (c = 0,2, EtOH) HRMS: massa: 170,1664, valor de medição real: 170,1671 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,83 - 0,90 (m, 4 H), 0,95 (t, 6 H, J = 6,2 Hz), 1,06 - 1,08 (m, 4 H), 1,13 - 1,21 (m, 1 H), 1,33 (dd, 1 H, J = 14,5, 3,3 Hz), 1,40 - 1,60 (m, 4 H), 1,64 (tt, 1 H, J = 14,4, 2,9 Hz), 4,11 (qui, 1 H, J = 3,2 Hz) Exemplo de Síntese 17 - Síntese de cis-5-metil mentol (cis-2-isopropil-5,5- dimetilciclo-hexanol) (Composto Exemplar rac-cis-5)
Figure img0051
[0134]Por meio do uso do método do Exemplo de Síntese 16, cis-5-metil mentol foi obtido como um óleo incolor (28,5 g, rendimento: 94 %) a partir de 5- metilmentona (rac-7) (30,0 g, 17,8 mmols) obtida no Exemplo de Síntese 5. HRMS: massa: 170,1656, valor de medição real: 170,1671 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,83 - 0,90 (m, 4 H), 0,95 (t, 6 H, J = 6,2 Hz), 1,06 - 1,08 (m, 4 H), 1,13 - 1,21 (m, 1 H), 1,33 (dd, 1 H, J = 14,5, 3,3 Hz), 1,40 - 1,66 (m, 5 H), 4,11 (br, 1 H) Exemplo de Síntese 18 - Síntese de 5-metilmentil carbaldeído (2-isopropil- 5,5-dimetilciclo-hexano carbaldeído) (Composto Exemplar rac-13a)
Figure img0052
[0135]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. A um frasco de quatro pescoços de 10 L equipado com um condensador foram adicionados cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (1344 g, 3,92 mols, 1,1 eq.), tolueno (3000 mL) e (+)-5-metilmentona ((+)-7) (600 g, 3,57 mols, 1,1 eq.) obtida no Exemplo de Síntese 4. A temperatura no sistema foi aumentada para 20 °C e t- butóxido de potássio (440 g, 3,92 mols, 1,1 eq.) foi lentamente adicionado ao mesmo durante 1,5 hora mantendo a temperatura no sistema a 30 °C ou menos. Depois de 1 hora, a eliminação de (+)-5-metilmentona e produção de éter metil enólico (20) foram confirmadas por GC e uma solução aquosa de ácido clorídrico 35 % (743 g, 7,13 mols, 2,0 eq.) foi adicionada ao mesmo. A temperatura foi aumentada para 70 °C durante 1,5 hora e o envelhecimento foi realizado durante 1 hora em uma temperatura interna do sistema de 70 °C e o consumo completo de éter metil enólico foi confirmado por GC. Como um pós-tratamento, água de torneira foi adicionada ao mesmo para lavar a camada oleosa, seguido por outra lavagem uma vez com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa 5 %. Em seguida, água de torneira e heptano foram adicionados à mesma e envelhecimento foi realizado durante 1 hora em uma temperatura interna do sistema de 5 °C ou menos. A solução resultante foi filtrada por sucção e o filtrado foi transferido para um funil de separação e a camada aquosa foi removida. Depois que a camada oleosa foi concentrada sob pressão reduzida, destilação de Claisen foi realizada (temperatura do banho: 120 a 135 °C, temperatura elevada: 58 a 94 °C, 2,2 a 4,7 mmHg), por meio da qual 5-metilmentil carbaldeído (13a) (593 g, rendimento: 93 %) foi obtido como um óleo amarelado. Éter metil enólico (20a) GCMS: massa: 196,18, valor de medição real: 196,2 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ0,76 - 0,82 (m, 3 H), 0,85 - 0,93 (m, 9 H), 1,09 - 1,21 (m, 1 H), 1,36 - 1,46 (m, 2 H), 1,47 - 1,70 (m, 3 H), 1,71 - 1,87 (m, 1 H), 2,14 - 2,33 (m, 1 H), 3,49 - 3,51 (m, 3 H), 5,71 - 5,82 (m, 1 H) 5-Metilmentil carbaldeído (13a) GCMS: massa: 182,17, valor de medição real: 182,2 RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ0,81 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 0,87 - 0,96 (m, 9 H), 1,16 - 1,29 (m, 3 H), 1,31 - 1,37 (m, 1 H), 1,41 - 1,56 (m, 3 H), 1,62 - 1,72 (m, 1 H), 2,26 - 2,42 (m, 1 H), 9,46 (d, 1 H, J = 3,6 Hz) Exemplo de Síntese 19 - Síntese de ácido 5-metilmentil carboxílico (ácido 2- isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxílico) (Composto Exemplar rac-11a)
Figure img0053
[0136]A um frasco de quatro pescoços de 5 L equipado com um condensador e um funil de gotejamento, ácido nítrico 67 % (223 g, 2,37 mols, 1,5 eq.) foi adicionado e a temperatura no sistema foi aumentada até atingir 46 °C durante a agitação. 5-Metilmentil carbaldeído (13a) (28,8 g, 0,158 mol, 0,1 eq.) obtido no Exemplo de Síntese 18 foi preparado no funil de gotejamento e depois gotejado durante 30 minutos mantendo a temperatura no sistema entre 46 a 54 °C. Subsequentemente, uma solução de heptano (288 mL) de 5-metilmentil carbaldeído (rac-13a) (259 g, 1,42 mol, 0,9 eq.) obtida no Exemplo de Síntese 18 foi preparada no funil de gotejamento e depois gotejada durante 4 horas mantendo a temperatura no sistema entre 46 a 54 °C. Depois da conclusão do gotejamento, envelhecimento foi realizado durante 2 horas em uma temperatura interna de 50 °C e um pós- tratamento foi realizado. Água de torneira e tolueno foram adicionados ao mesmo para efetuar a lavagem, seguido por transferência para um funil de separação e a camada aquosa foi removida. À camada oleosa foi adicionada uma solução aquosa de sulfito de sódio (18,9 g, 0,150 mol, 0,095 eq.), seguido por agitação entre 40 °C a 50 °C durante 20 minutos e uma solução de ácido sulfúrico aquosa 30 % (26,6 g, 0,079 mol, 0,05 eq.) foi adicionada à mesma para efetuar a lavagem, seguido por transferência para um funil de separação, e a camada aquosa foi removida. À camada oleosa foram adicionados água de torneira e uma solução de hidróxido de sódio aquosa 25 % (278 g, 1,74 mol, 1,1 eq.), seguido por transferência para um funil de separação, e a camada oleosa foi removida. Além disso, a camada aquosa foi lavada uma vez com tolueno, e tolueno e uma solução de ácido sulfúrico aquosa 30 % (350 g, 0,181 mol, 0,66 eq.) foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem, seguido por transferência para um funil de separação, e a camada aquosa foi removida. A camada oleosa foi ainda lavada duas vezes com água de torneira e a camada oleosa foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por secagem, por meio da qual ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (270 g, rendimento: 89 %) foi obtido como um cristal amarelado. Exemplo 3 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-38 (N-(4- (cianometil)fenil)-2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0054
[0137]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de quatro pescoços de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (500 mg, 2,52 mmols) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,27 mL, 1,50 eq.) e algumas gotas de dimetilfurano (DMF), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos e cianeto de 4-aminobenzila (1,00 g, 3,00 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada, e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por recristalização por meio do uso de heptano/clorofórmio, por meio da qual um cristal branco (407 mg, rendimento: 52 %) foi obtido. Ponto de fusão: 121 a 122 °C HRMS: massa: 313,2274, valor de medição real: 313,2271 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,86 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,88 - 1,00 (m, 9 H), 1,20 - 1,31 (m, 3 H), 1,39 - 1,65 (m, 4 H), 1,71 - 1,81 (m, 1 H), 2,30 (td, 1 H, J = 11,8, 3,8 Hz), 3,70 (s, 2 H), 7,26 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,32 (br, 1 H), 7,56 (d, 1 H, J = 8,2 Hz) Exemplo 4 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-38 (N-(4- (cianometil)fenil)-2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0055
[0138]Por meio do uso do método de síntese descrito em PTL 16, o mesmo composto também foi obtido, mesmo usando 5-metilmentil amida (14a-50) obtida no Exemplo 1, iodeto de cobre, ácido fosfórico e cianeto de 4-iodobenzila (rendimento: 43 %). Exemplo 5 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-2 (N-etil-2-isopropil-5,5- dimetilciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0056
[0139]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de 100 mL de quatro pescoços foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (500 mg, 2,52 mmols) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,27 mL, 1,50 eq.), e algumas gotas de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos e uma solução de THF de etilamina (6,3 mL, 2 mols/L, 5,0 eq.) foi adicionada lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por recristalização por meio do uso de heptano/clorofórmio, por meio da qual um cristal branco (281 mg, rendimento: 49 %) foi obtido. Ponto de fusão: 101 a 105 °C HRMS: massa: 226,2165, valor de medição real: 226,2162 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,80 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,89 - 0,93 (m, 6 H), 1,13 (t, 3H, J = 10,1 Hz), 1,15 - 1,27 (m, 3 H), 1,37 - 1,53 (m, 4 H), 1,71 (quid, 1 H, J = 7,0, 2,5 Hz), 2,08 (td, 1 H, J = 11,0, 4,8 Hz), 3,23 - 3,35 (m, 2 H), 5,37 (br, 1 H) Exemplo 6 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-22 (acetato de 2-(2-isopropH-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxamida)metHa)
Figure img0057
[0140]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de quatro pescoços de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (500 mg, 2,52 mmols) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,27 mL, 1,50 eq.), e algumas gotas de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos e cloridreto do éster glicina metílico (633 mg, 2,00 eq.) e trietilamina (2 mL) foi adicionado lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por recristalização por meio do uso de heptano/clorofórmio, por meio da qual um cristal branco (422 mg, rendimento: 62 %) foi obtido. Ponto de fusão: 101 a 104 °C HRMS: massa: 292,1883, valor de medição real: 292,1886 ([M+Na]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,82 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,87 - 0,97 (m, 9 H), 1,08 - 1,33 (m, 2 H), 1,36 - 2,02 (m, 6 H), 2,26 (td, 1 H, J = 11,7, 4,3 Hz), 3,76 (s, 3 H), 4,05 (d, 2 H, J = 5,3 Hz), 6,16 (br, 1 H) Exemplo 7 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-33 (2-isopropil-N-(4- metoxifenil)-5,5-dimetHciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0058
[0141]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de quatro pescoços de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (400 mg, 2,52 mmols) obtido nos Exemplo de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,22 mL, 1,50 eq.), e algumas gotas de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada e tolueno (5 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos e p-anisidina (497 mg, 2,00 eq.) e trietilamina (1,6 mL) foram adicionados lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por recristalização por meio do uso de heptano/clorofórmio, por meio da qual um cristal branco (445 mg, rendimento: 73 %) foi obtido. Ponto de fusão: 115 a 118 °C HRMS: massa: 303,2238, valor de medição real: 303,2198 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,85 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,91 - 0,95 (m, 9 H), 1,16 - 1,30 (m, 2 H), 1,35 - 1,62 (m, 5 H), 1,76 - 1,83 (m, 1 H), 2,24 (td, 1 H, J = 11,5, 4,5 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 7,02 (br, 1 H), 7,43 (d, 2 H, J = 8,5 Hz) Exemplo 8 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-23 (2-(2-isopropil-5,5- dimetilciclo-hexanocarboxamida)acetato de etila)
Figure img0059
[0142]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de quatro pescoços de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (400 mg, 2,52 mmols) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,22 mL, 1,50 eq.) e algumas gotas de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada e tolueno (5 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos e cloridreto do éster glicina etílico (563 mg, 2,00 eq.) e trietilamina (1,6 mL) foram adicionados lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução obtida foi concentrada sob pressão reduzida, seguido por recristalização por meio do uso de heptano/clorofórmio, por meio da qual um cristal branco (409 mg, rendimento: 62 %) foi obtido. Ponto de fusão: 104 a 107 °C HRMS: massa: 283,2161, valor de medição real: 283,2147 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,82 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 0,88 - 0,92 (m, 9 H), 1,15 - 1,27 (m, 2 H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,41 - 1,54 (m, 5 H), 1,73 (quid, 1 H, J = 7,0, 2,5 Hz), 2,23 (td, 1 H, J = 11,5, 4,0 Hz), 4,03 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 4,22 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,91 (br, 1 H) Exemplo 9 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-40 (2-isopropil-N-(4- metóxi-2-metilfenil)-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0060
[0143]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de quatro pescoços de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (600 mg, 3,03 mmols) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,33 mL, 1,50 eq.) e uma quantidade catalítica de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada sob pressão reduzida e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e 2-metil-4-metoxianilina (1,25 g, 3,0 eq.) foi adicionada lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS e um pós-tratamento foi realizado. A solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e depois isolamento e purificação foram realizados por cromatografia em coluna (heptano/acetato de etila = 4/1), por meio da qual um sólido amorfo foi obtido (770 mg, rendimento: 80 %). HRMS: massa: 317,2355 valor de medição real: 317,2370 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,88 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,92 - 0,98 (m, 9 H), 1,20 - 1,31 (m, 3 H), 1,43 - 1,64 (m, 4 H), 1,82 - 1,91 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,31 (td, 1 H, J = 11,6, 1,2 Hz), 3,77 (s, 3 H), 6,71 - 6,76 (m, 2 H), 6,82 (br, 1 H), 7,47 - 7,52 (m, 1 H) Exemplo 10 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-46 (4-(2-isopropil-5,5- dimetilciclo-hexanocarboxamida)-3-metilbenzoato de metila)
Figure img0061
[0144]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de quatro pescoços de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (600 mg, 3,03 mmols) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,33 mL, 1,50 eq.), e uma quantidade catalítica de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada sob pressão reduzida e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e éster metílico do ácido 3-metil-4-aminobenzoico (1,50 g, 3,0 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS e um pós-tratamento foi realizado. A solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e depois isolamento e purificação foram realizados por cromatografia em coluna (heptano/acetato de etila = 4/1), por meio da qual um sólido amorfo foi obtido (306 mg, rendimento: 29 %). HRMS: massa: 345,2304 valor de medição real: 345,2298 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,85 - 0,98 (m, 12 H), 1,20 - 1,33 (m, 3 H), 1,45 - 1,65 (m, 4 H), 1,82 (quid, 1 H, J = 6,6, 2,1 Hz), 2,29 - 2,40 (m, 4 H), 7,05 (br, 1 H), 7,86 - 7,90 (m, 2 H), 8,14 (d, 1 H, J = 8,2 Hz) Exemplo 11 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-41 (N-(3-hidróxi-4- metoxifenil)-2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0062
[0145]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de quatro pescoços de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (300 mg, 1,51 mmol) obtido no Exemplo de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,17 mL, 1,50 eq.) e uma quantidade catalítica de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada sob pressão reduzida e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e 2-amino-5-metoxifenol (632 mg, 3,0 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS e um pós-tratamento foi realizado. A solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e depois isolamento e purificação foram realizados por cromatografia em coluna (heptano/acetato de etila = 5/1), por meio da qual um sólido amorfo foi obtido (446 mg, rendimento: 92 %). Este sólido foi recristalizado por meio do uso de heptano/clorofórmio, por meio do qual um cristal branco foi obtido. Ponto de fusão: 93 a 98 °C HRMS: massa: 320,2220 valor de medição real: 320,2227 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,85 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,90 - 1,00 (m, 9 H), 1,19 - 1,30 (m, 3 H), 1,41 - 1,60 (m, 4 H), 1,79 - 1,84 (m, 1 H), 2,23 (quid, 1 H, J = 14,0, 3,1 Hz), 3,87 (s, 3 H), 6,79 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,93 (br, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 2 H) Exemplo 12 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-16 (2-isopropil-5,5-dimetil-N-(2-(piridin-2-il)etila)ciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0063
[0146]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de quatro pescoços de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (400 mg, 2,02 mmols) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,35 mL, 1,50 eq.) e uma quantidade catalítica de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada sob pressão reduzida e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e 2-(2-aminoetil)-piridina (739 mg, 3,0 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS e um pós-tratamento foi realizado. A solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A lavagem foi ainda realizada duas vezes com uma solução salina saturada, seguido por secagem com sulfato de magnésio anidro. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e depois isolamento e purificação foram realizados por cromatografia em coluna (heptano/acetato de etila = 5/1 a 0/1), por meio da qual um sólido amorfo foi obtido (342 mg, rendimento: 52 %). Este sólido foi recristalizado por meio do uso de heptano/clorofórmio, por meio do qual um cristal branco foi obtido. Ponto de fusão: 104 a 107 °C HRMS: massa: 303,2431, valor de medição real: 303,2421 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 0,68 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,83 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,85 (s, 3 H), 0,89 (s, 3 H), 1,05 - 1,27 (m, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 4 H), 1,55 - 1,62 (m, 1 H), 2,0 - 2,10 (m, 1 H), 2,99 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,58 - 3,74 (m, 2 H), 6,30 (br, 1 H), 7,13 - 7,18 (m, 2 H), 7,61 (td, 1 H, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,52 - 8,55 (m, 2 H) Exemplo 13 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-47 (N-(4-(hidroximetH)fenH)-2-isopropH-5,5-dimetHciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0064
[0147]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco de quatro pescoços de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (300 mg, 1,51 mmol) obtido no Exemplo de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,17 mL, 1,50 eq.) e uma quantidade catalítica de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada sob pressão reduzida e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e álcool 2-aminobenzílico (559 mg, 3,0 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS e um pós-tratamento foi realizado. A solução de reação foi transferida para um funil de separação durante a filtração e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e recristalizada por meio do uso de clorofórmio/acetato de etila, por meio dos quais um cristal amarelo foi obtido (330 mg, rendimento: 72 %). Ponto de fusão: 165 a 172 ° HRMS: massa: 326,2091, valor de medição real: 326,2083 ([M+Na]+) RMN de 1H (500 MHz, DMSO-D6): δ0,83 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,85 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,91 (d, 6H, J = 7,3 Hz), 1,10 - 1,22 (m, 2 H), 1,32 - 1,51 (h, 5 H), 1,62 (quid, 1 H, J = 6,8, 2,4 Hz), 2,43 - 2,52 (m, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 5,06 (br, 1 H), 7,21 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,52 - 7,60 (m, 2 H), 9,82 (s, 1 H) Exemplo 14 - Síntese do Composto Exemplar rac-17a-2 ((S)-(trans-2- isopropH-5,5-dimetilciclo-hexH)2-hidroxipropanoato)
Figure img0065
[0148]A síntese foi realizada, de acordo com o método de síntese de PTL 25. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a um frasco Schlenk de 50 mL equipado com um condensador de Dean-Stark foram adicionados trans-5-metil mentol racêmico (rac-trans-5) (1,50 g, 8,81 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 3, ácido (S)-láctico (1,35 g, 15,0 mmols, 1,7 eq.) e heptano (25 mL) e a agitação foi iniciada. Uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado foi adicionada ao interior do sistema e a temperatura no sistema foi aumentada para 100 °C e refluxo e agitação foram realizados durante a remoção de água do interior do sistema. Depois de 4 horas, o progresso da reação foi confirmado por GC-MS e um pós-tratamento foi realizado. O interior do sistema foi esfriado até a temperatura ambiente e a lavagem foi realizada uma vez com uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 % em massa e uma vez com uma solução salina saturada. A camada oleosa foi seca com sulfato de magnésio anidro e depois filtrada e concentrado e, em seguida, isolamento e purificação foram realizados por cromatografia em coluna (heptano/acetato de etila = 7/1), por meio da qual um óleo incolor foi obtido (766 mg, rendimento: 36 %). [α]D20 = -5,13 (c = 0,5, EtOH) HRMS: massa: 265,1774 valor de medição real: 265,1768 ([M+Na]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,80 (dd, 3 H, J = 7,0, 3,7 Hz), 0,90 (dd, 3 H, J = 7,0, 3,7 Hz), 0,93 - 0,97 (m, 6 H), 1,14 - 1,30 (m, 3 H), 1,35 - 1,43 (m, 4 H), 1,58 (br, 2 H), 1,68 - 1,76 (m, 1 H), 1,79 - 1,88 (m, 1 H), 2,84 (d, 1 H, 5,4 Hz), 4,18 - 4,25 (m, 1 H), 4,90 - 4,98 (m, 1 H) Exemplo 15 - Síntese do Composto Exemplar (1R,2S)-17a-2 ((S)-((1R,2S)-2- isopropH-5,5-dimetilciclo-hexH)2-hidroxipropanoato)
Figure img0066
[0149]Por meio do uso do método do Exemplo 14, uma forma (-) foi obtida como um óleo incolor (367 mg, rendimento: 34 %) a partir de (-)-trans-5-metil mentol (750 mg, 4,40 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 12. [α]D20 = -62,3 (c = 0,2, EtOH) HRMS: massa: 243,1970 valor de medição real: 243,1960 (FI) RMN de 11H (500 MHz, CDCl3): δ0,81 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,90 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,93 - 0,97 (m, 6 H), 1,14 - 1,30 (m, 3 H), 1,35 - 1,43 (m, 4 H), 1,58 (br, 2 H), 1,71 (dq, 1 H, J = 12,2, 2,4 Hz), 1,79 - 1,88 (m, 1 H), 2,89 (br, 1 H), 4,18 - 4,25 (br, 1 H), 4,95 (td, 1 H, J = 11,0, 4,6 Hz) Exemplo 16 - Síntese do Composto Exemplar (1S,2R)-17a-2 ((S)-((1S,2R)-2- isopropil-5,5-dimetilciclo-hexil)2-hidroxipropanoato)
Figure img0067
[0150]Por meio do uso do método do Exemplo 14, uma forma (+) foi obtida como um óleo incolor (367 mg, rendimento: 34 %) a partir de (+)-trans-5-metil mentol (750 mg, 4,40 mmol) obtido no Exemplo de Síntese 13. [α]D20 = +41,1 (c = 0,4, EtOH) HRMS: massa: 265,1774 valor de medição real: 265,1777 (ESI, [M+Na]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,79 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,91 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,93 - 0,97 (m, 6 H), 1,14 - 1,30 (m, 3 H), 1,35 - 1,43 (m, 4 H), 1,58 (br, 2 H), 1,75 (dq, 1 H, J = 12,2, 2,4 Hz), 1,79 - 1,88 (m, 1 H), 2,84 (d, 1 H, 5,4 Hz), 4,18 - 4,25 (m, 1 H), 4,93 (td, 1 H, J = 11,0, 4,6 Hz) Exemplo 17 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-43 (2-(2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxamida)benzoato de
Figure img0068
[0151]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. A um reator de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (400 mg, 2,02 mmols) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,22 mL, 1,50 eq.) e algumas gotas de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e 2-aminobenzoato de metila (610 mg, 2,0 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS e um pós-tratamento foi realizado. A solução de reação foi transferida para um funil de separação durante a filtração e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e depois isolamento e purificação foram realizados por cromatografia em coluna, por meio da qual um óleo amorfo foi obtido (510 mg, rendimento: 76 %). HRMS: massa: 332,2220 valor de medição real: 332,2240 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,87 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,92 (d, 1 H, J = 6,9 Hz), 0,95 (s, 6 H), 1,21 - 1,32 (m, 3 H), 1,44 - 1,67 (m, 4 H), 1,78 (quid, 1 H, J = 7,0, 2,7 Hz), 2,38 - 2,45 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 7,04 - 7,05 (m, 1 H), 7,51 - 7,56 (m, 1 H), 8,03 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,4 Hz), 8,77 (dd, 1 H, J = 8,5, 1,0 Hz), 11, 1 (br, 1 H) Exemplo 18 - Síntese do Composto Exemplar rac-19a-1 (6-isopropil-9,9- dimetil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-H)metanol)
Figure img0069
[0152]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. A um frasco de reação equipado com um condensador de Dean-Stark foram adicionados 5-metilmentona (rac-7) (3,00 g, 17,8 mmols) obtida no Exemplo de Síntese 5, glicerol (9,85 g, 7,80 mL, 6,0 eq.), tolueno (20 mL) e algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado, seguido por refluxo e agitação. No condensador, água depositada no sistema foi observada. Depois de 15 horas, o interior do sistema foi esfriado até a temperatura ambiente e a solução de reação foi concentrada e depois purificada por cromatografia em coluna (heptano/acetato de etila), por meio da qual um óleo alaranjado (1,96 g, rendimento: 45 %) foi obtido. HRMS: massa: 242,1892, valor de medição real: 242,1881 RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,86 - 1,01 (m, 12 H), 1,18 - 1,88 (m, 8 H), 2,01 - 2,19 (m, 1 H), 36,52 - 3,81 (m, 3 H), 3,96 - 4,30 (m, 2 H) (mistura de diastereômeros) Exemplo 19 - Síntese do Composto Exemplar 14a-38i ((-)-trans-N-(4- (cianometil)fenH)-2-isopropH-5,5-dimetHciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0070
[0153]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. A um reator de 100 mL foram adicionados ácido (-)-5-metilmentil carboxílico (1R,2S)-11a (450 mg, 2,27 mmols) obtido no Exemplo de Síntese 15, cloreto de tionila (0,25 mL, 1,50 eq.), e algumas gotas de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e 4-aminobenzcianeto (900 mg, 3,0 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. Depois de duas horas e meia, a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS e um pós- tratamento foi realizado. A solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e depois isolamento e purificação foram realizados por cromatografia em coluna, por meio da qual um sólido amorfo foi obtido (545 mg, rendimento: 77 %, 80 % ee.). [α]D20 = -20,6 (c = 0,5, EtOH) HRMS: massa: 317,2202, valor de medição real: 317,2211 (FI) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,86 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 0,88 - 1,00 (m, 9 H), 1,20 - 1,31 (m, 3 H), 1,39 - 1,65 (m, 4 H), 1,71 - 1,81 (m, 1 H), 2,30 (td, 1 H, J = 11,8, 3,8 Hz), 3,70 (s, 2 H), 7,26 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,32 (br, 1 H), 7,56 (d, 1 H, J = 8,0 Hz) Exemplo 20 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-42 (N-(2-hidróxi-4- metoxifeniO-2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxamida)
Figure img0071
[0154]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. A um reator de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (350 mg, 1,77 mmol) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,19 mL, 1,50 eq.) e algumas gotas de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema frio foi destilada e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e 2-amino-5-metoxifenol (491 mg, 2,0 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. A agitação foi realizada na temperatura ambiente durante duas horas e meia e, em seguida, em uma temperatura interna de 60 °C durante 1 hora, e a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS. Como um pós-tratamento, a solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. Ao interior do sistema, mais gel de sílica foi adicionado, seguido por agitação, e a solução foi filtrada e concentrada, por meio da qual um sólido branco foi obtido (401 mg, 1,255 mmol, rendimento: 71 %). Uma pequena quantidade deste composto foi recristalizada por meio do uso de heptano/clorofórmio, por meio dos quais um cristal branco foi obtido. Ponto de fusão: 153 a 155 °C HRMS: massa: 320,2220 valor de medição real: 320,2226 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,87 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 0,92 - 0,98 (m, 9 H), 1,19 - 1,31 (m, 3 H), 1,45 - 1,65 (m, 7 H), 1,75 - 1,83 (m, 1 H), 2,41 (td, 1 H, J = 12,0, 3,5 Hz), 6,61 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 6,70 (dd, 1 H, J = 8,9, 3,0 Hz), 6,94 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 8,08 (s, 1 H) Exemplo 21 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-44 (3-(2-isopropil-5,5- dimetilciclo-hexanocarboxamida)benzoato de metila)
Figure img0072
[0155]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. A um reator de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (400 mg, 4,03 mmol) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,35 mL, 1,50 eq.) e algumas gotas de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e metil-m-aminobenzoato (610 mg, 2,0 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. A agitação foi realizada na temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, em uma temperatura interna de 50 °C durante 1 hora, e a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS. Como um pós-tratamento, a solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e depois isolamento e purificação foram realizados por cromatografia em coluna, por meio da qual um sólido amorfo foi obtido (529 mg, 1,60 mmol, rendimento: 79 %). HRMS: massa: 332,2220 valor de medição real: 332,2237 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ 0,83 - 0,97 (m, 12 H), 1,20 - 1,35 (m, 3 H), 1,39 - 1,67 (m, 4 H), 1,76 - 1,84 (m, 1 H), 2,30 (td, 1 H, J = 11,8, 4,1 Hz), 7,30 (br, 1 H), 7,39 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,75 - 7,80 (m, 1 H), 7,87 - 8,05 (h, 2 H) Exemplo 22 - Síntese do Composto Exemplar rac-14a-45 (4-(2-isopropil-5,5-dimetilciclo-hexanocarboxamida)benzoato de metila)
Figure img0073
[0156]Esta reação foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. A um reator de 100 mL foram adicionados ácido 5-metilmentil carboxílico (rac-11a) (400 mg, 4,03 mmol) obtido nos Exemplos de Síntese 7, 8, 9 ou 19, cloreto de tionila (0,35 mL, 1,50 eq.) e algumas gotas de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução no sistema foi destilada e tolueno (2 mL) foi adicionado à mesma. O interior do sistema foi esfriado a 10 °C ou menos em um banho de gelo e metil-p-aminobenzoato (610 mg, 2,0 eq.) foi adicionado lentamente ao mesmo. A agitação foi realizada na temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, em uma temperatura interna de 50 °C durante 1 hora, e a conclusão da reação foi confirmada por GC-MS. Como um pós-tratamento, a solução de reação foi transferida para um funil de separação e água de torneira e clorofórmio foram adicionados à mesma para efetuar a lavagem. A camada oleosa foi lavada duas vezes com ácido clorídrico diluído e ainda lavada uma vez com uma solução salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e depois isolamento e purificação foram realizados por cromatografia em coluna, por meio da qual um sólido amorfo foi obtido (491 mg, 1,48 mmol, rendimento: 73 %). HRMS: massa: 332,2220 valor de medição real: 332,2232 ([M+H]+) RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): δ0,83 - 0,97 (m, 12 H), 1,20 - 1,35 (m, 3 H), 1,44 - 1,64 (m, 4 H), 1,73 - 1,83 (m, 1 H), 2,30 (td, 1 H, J = 11,9, 3,7 Hz), 7,30 (br, 1 H), 7,62 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,99 (dt, 1 H, J = 9,1, 1,9 Hz) Exemplo 23 - Avaliação Sensorial do Composto Exemplar rac-14a-38
Figure img0074
[0157]A Avaliação sensorial foi realizada por comparação com o Composto Comparativo 1 (Evercool 180), que apresenta uma forte sensação de resfriamento entre compostos convencionalmente conhecidos e apresenta uma estrutura similar. O Composto Exemplar rac-14a-38 e o Composto Comparativo 1 foram preparados como uma solução aquosa 2 ppm e a avaliação foi realizada. DESCOBERTAS SENSORIAIS - Uma sensação de resfriamento foi exibida depois de um lapso de 1 minuto a vários minutos a partir de quando o Composto Exemplar rac-14a-38 foi colocado na boca. A sensação de resfriamento persistiu durante 30 minutos ou mais. - A sensação de resfriamento característica foi mais natural do que aquela do Composto Comparativo 1 (Evercool 180). Enquanto Evercool 180 apresentou uma característica do tipo mentol, apenas uma sensação de resfriamento foi sentida por rac-14a-38. - A sensação de resfriamento característica de rac-14a-38 foi mais nítida do que aquela do Composto Comparativo 1 (Evercool 180). Exemplo 24 - Avaliação Sensorial do Composto Exemplar rac-14a-23
Figure img0075
[0158]A Avaliação Sensorial foi realizada por comparação com o Composto Comparativo 2, que é convencionalmente conhecido e apresenta uma estrutura similar. O Composto Exemplar rac-14a-23 e o Composto Comparativo 2 foram preparados como uma solução aquosa 30 ppm e a avaliação foi realizada.
DESCOBERTAS SENSORIAIS
[0159]No rac-14a-23, o estímulo de sensação de resfriamento nítido foi mais forte do que aquele no Composto Comparativo 2. A exibição de uma sensação de resfriamento foi mais tardia do que aquela do Composto Comparativo 2 e o pico de intensidade de sensação de resfriamento foi comparável àquele do Composto Comparativo 2. A sensação de resfriamento nítida de rac-14a-23 foi altamente persistente e houve uma impressão de que o nível inferior da sensação de resfriamento foi aumentado durante todo o tempo. A persistência foi superior àquela do Composto Comparativo 2.Exemplo 25 - Avaliação Sensorial do Composto Exemplar rac-14a-34
Figure img0076
[0160]A Avaliação Sensorial foi realizada por comparação com o Composto Comparativo 3, que é convencionalmente conhecido e apresenta uma estrutura similar. O Composto Exemplar rac-14a-34 e o Composto Comparativo 3 foram preparados como uma solução aquosa 30 ppm e a avaliação foi realizada.
DESCOBERTAS SENSORIAIS
[0161]Uma sensação de gosto prazeroso e agradável (umami) superior de rac-14a-34 foi comparável àquela do Composto Comparativo 3 e o início da exibição de uma sensação de resfriamento foi mais tardio do que aquele do Composto Comparativo 3. A intensidade de sensação de resfriamento aumentou com o passar do tempo. Visto que o gosto prazeroso e agradável (umami) persistiu, a secreção de saliva continuou, o que foi uma característica interessante (foi sentido que a saliva foi secretada a partir da parte posterior da garganta).Exemplo 26 - Avaliação Sensorial do Composto Exemplar rac-14a-40
Figure img0077
[0162]A Avaliação Sensorial foi realizada por comparação com o Composto Comparativo 3, que é convencionalmente conhecido, e apresenta uma estrutura similar. O Composto Exemplar rac-14a-40 e o Composto Comparativo 3 foram preparados como uma solução aquosa 30 ppm e a avaliação foi realizada.
DESCOBERTAS SENSORIAIS
[0163]Gostos prazerosos e agradáveis (umami) e salgados superiores de rac-14a-40 foram mais fortes e mais nítidos do que aqueles do Composto Comparativo 3. Sensação de gosto prazeroso e agradável (umami) e uma ausência de sensação foram exibidas simultaneamente e, portanto, houve uma impressão de que pode apresentar um efeito de salivação.Exemplo 27 - Avaliação Sensorial do Composto Exemplar rac-14a-46
Figure img0078
[0164]A Avaliação Sensorial foi realizada por comparação com o Composto Comparativo 3 que é convencionalmente conhecido. O Composto Exemplar rac-14a- 46 e o Composto Comparativo 3 foram preparados como uma solução aquosa 30 ppm e a avaliação foi realizada.
DESCOBERTAS SENSORIAIS
[0165]rac-14a-46 apresentou uma toque característico claro e leve de um éster, mas o início foi tardio e a intensidade de sensação de resfriamento persistiu. Exemplo 28 - Avaliação Sensorial do Composto Exemplar rac-14a-41
Figure img0079
[0166]A Avaliação Sensorial foi realizada por comparação com o Composto Comparativo 3 que é convencionalmente conhecido. O Composto Exemplar rac-14a- 41 e o Composto Comparativo 3 foram preparados como uma solução aquosa 30 ppm e a avaliação foi realizada.
DESCOBERTAS SENSORIAIS
[0167]Foi observado que rac-14a-41 apresentou o início de uma sensação de resfriamento levemente um pouco mais cedo do que o Composto Comparativo 3. Amargor do tipo químico foi, de certa forma, sentido como um primeiro sabor, mas depois desapareceu e, portanto, não foi um nível problemático. A intensidade de sensação de resfriamento foi de cerca de 1,2 a 1,3 vez daquela do Composto Comparativo 3, que apresentou intensidade forte. A sensação de resfriamento foi acompanhada por uma sensação clara do que um sensação ardente e uma sensação de resfriamento favorável foi observada. A sensação de resfriamento permaneceu consideravelmente na parte posterior da garganta, o que mostrou que também apresenta persistência.Exemplo 29 - Avaliação Sensorial do Composto Exemplar rac-14a-47
Figure img0080
[0168]A Avaliação Sensorial foi realizada por comparação com o Composto Comparativo 3 que é convencionalmente conhecido. O Composto Exemplar rac-14a- 47 e o Composto Comparativo 3 foi preparado como uma solução aquosa 30 ppm e a avaliação foi realizada.
DESCOBERTAS SENSORIAIS
[0169]rac-14a-47 foi caracterizado no início de uma sensação de resfriamento. Gosto prazeroso e agradável (umami) acompanhou da mesma maneira do Composto Comparativo 3, entretanto, gosto prazeroso e agradável (umami) mais forte foi sentido em relação àquele no Composto Comparativo 3. A intensidade da sensação de resfriamento foi de cerca de 1,5 a 2 vezes daquela do Composto Comparativo 3, que foi muito forte, e a sensação de resfriamento foi acompanhada por uma sensação ardente (sensação de queimação). A sensação de resfriamento permaneceu consideravelmente na parte posterior da garganta, o que mostrou que também apresenta persistência.Exemplo 30 - Avaliação durante a Aromatização do Xampu
Figure img0081
[0170]Os xampus (A) a (C) aromatizados com l-mentol e, convencionalmente, Composto Comparativo 4 ou Composto Exemplar rac-14a-38 conhecido, foram preparados, e uma avaliação sensorial foi realizada. As composições dos xampus (A) a (C) são mostradas abaixo. (A) base do xampu corporal 900 g + l-mentol 30 g + dipropileno glicol (DPG) 70 g (B) base do xampu corporal 900 g + l-mentol 30 g + Composto Comparativo 4 10 % em DPG 70 g (C) base do xampu corporal 900 g + l-mentol 30 g + Composto Exemplar rac-14a-38 1 % em DPG 70 g
[0171]A formulação da base do xampu corporal é a seguinte. Tabela 1
Figure img0082
Figure img0083
Figure img0084
COMENTÁRIOS DE AVALIAÇÃO
[0172]As formulações do xampu (B) e do xampu (C) apresentam um efeito de sensação de resfriamento maior do que aquele do xampu (A) e o xampu (C) apresentou um efeito de sensação de resfriamento equivalente a, ou maior do que aquele do xampu (B), embora a quantidade de combinação do agente refrescante seja 1/10 daquela no xampu (B). Exemplo 31 - Avaliação durante a Aromatização da Bebida Saborizada com Cerveja
Figure img0085
[0173]Bebidas saborizadas com cerveja (D) a (F) aromatizadas com l- mentol, e Composto Exemplar rac-14a-38 ou Composto Comparativo 4 convencionalmente conhecido, foram preparadas, e uma avaliação sensorial foi realizada. As composições das bebidas saborizadas com cerveja (D) a (F) são mostradas abaixo. (D) bebida com sabor de cerveja não alcoólica 1000 g + l-mentol 1 mg (1 ppm) (E) bebida com sabor de cerveja não alcoólica 1000 g + l-mentol 1 mg (1 ppm) + Composto Comparativo 4 1 mg (1 ppm) adicionado (F) bebida com sabor de cerveja não alcoólica 1000 g + l-mentol 1 mg (1 ppm) + Composto Exemplar rac-14a-38 0,1 mg (0,1 ppm) adicionado
[0174]A formulação de um sabor de cerveja é a seguinte. Tabela 2
Figure img0086
[0175]A formulação da bebida saborizada com cerveja usando o sabor de cerveja que apresenta a formulação acima é a seguinte. Tabela 3
Figure img0087
COMENTÁRIOS DE AVALIAÇÃO
[0176]A bebida saborizada com cerveja (E) e a bebida saborizada com cerveja (F) apresentam um efeito de sensação de resfriamento maior do que aquele da bebida saborizada com cerveja (D) e a bebida saborizada com cerveja (F) apresentou um efeito de sensação de resfriamento equivalente a, ou maior do que aquele da bebida saborizada com cerveja (E), embora a quantidade de combinação do agente refrescante seja 1/10 daquela na bebida saborizada com cerveja (E). Além disso, a bebida saborizada com cerveja (F) forneceu maior qualidade e sensação de resfriamento mais agradável do que aquelas da bebida saborizada com cerveja (E). Exemplo 32 - Avaliação durante a Aromatização da Pasta de Dentes
Figure img0088
[0177]As pastas de dentes (G) a (I) aromatizadas com l-mentol e o Composto Exemplar rac-14a-38 ou o Composto Comparativo 4 convencionalmente conhecido foram preparados e uma avaliação sensorial foi realizada. As composições de pastas de dentes (G) a (I) são mostradas abaixo. (G) base da pasta de dentes 990 g + base do sabor da pasta de dentes 4 g + l-mentol 4 g + álcool etílico (EtOH) 2 g (H) base da pasta de dentes 990 g + base do sabor da pasta de dentes 4 g + l-mentol 4 g + Composto Comparativo 4 10 % em EtOH 2 g (I) base da pasta de dentes 990 g + base do sabor da pasta de dentes 4 g + l-mentol 4 g + Composto Exemplar rac-14a-38 1 % em EtOH 2 g
[0178]A formulação da base do sabor da pasta de dentes é a seguinte. Tabela 4
Figure img0089
[0179]Além disso, a formulação da base da pasta de dentes é a seguinte. Tabela 5
Figure img0090
COMENTÁRIOS DE AVALIAÇÃO
[0180]A pasta de dentes (H) e a pasta de dentes (I) apresentam um efeito de sensação de resfriamento maior do que aquele da pasta de dentes (G) e a pasta de dentes (I) apresentou um efeito de sensação de resfriamento equivalente a, ou maior do que aquele da pasta de dentes (H), embora a quantidade de combinação do agente refrescante seja 1/10 daquela na pasta de dentes (H). Além disso, o efeito de sensação de resfriamento da pasta de dentes (I) foi sentido durante 30 minutos ou mais. Além disso, ao mesmo tempo, um efeito de que a sensação de hortelã do sabor da pasta de dentes se espalhou fortemente também foi sentido.Exemplo 33 - Avaliação da Intensidade de Sensação de Resfriamento
[0181]A intensidade da sensação de resfriamento de cada composto é mostrada na Tabela 6 a Tabela 8. A medição da intensidade de sensação de resfriamento foi realizada com referência à NPL 6. Uma concentração EC50 em que uma sensação de resfriamento é sentida é mostrada abaixo como o índice da intensidade de sensação de resfriamento.Tabela 6
Figure img0091
Figure img0092
Tabela 7
Figure img0093
Figure img0094
Tabela 8
Figure img0095
Figure img0096
[0182]Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalhes e com referência às formas de realização específicas da mesma, será evidente a uma pessoa habilitada na técnica que várias modificações podem ser feitas na mesma sem divergir do espírito e escopo da presente invenção. O presente pedido é fundamentado em um pedido de patente Japonês (No 2015-062301) depositado em 25 de Março de 2015, o conteúdo do mesmo sendo incorporado neste relatório como referência.

Claims (13)

1. Derivado de metil mentol CARACTERIZADO pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula geral (1A):
Figure img0097
na fórmula, uma linha dupla composta de uma linha sólida e uma linha pontilhada é uma ligação dupla ou uma ligação simples e um símbolo * é um átomo de carbono assimétrico, W é um átomo de hidrogênio ou forma um anel com X por intermédio de uma ligação simples ou um átomo de oxigênio, X representa -CHO, -CO-Y’ ou -O-Z, Y’ é um grupo representado pela seguinte fórmula (i) ou fórmula (ii’): (i) NR1R2, ou (ii) OR3 na fórmula (i), R1 a R2 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado tendo um número de carbono de 1 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado tendo um número de carbono de 2 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo cicloalquila tendo um número de carbono de 3 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo arila tendo um número de carbono de 6 a 20 que pode ter um substituinte ou um grupo heterocíclico tendo um número de carbono de 2 a 15 que pode ter um substituinte, e na fórmula (ii’) R3’ é um grupo alquila linear ou ramificado tendo um número de carbono de 1 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado tendo um número de carbono de 2 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo cicloalquila tendo um número de carbono de 3 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo arila tendo um número de carbono de 6 a 20 que pode ter um substituinte, ou um grupo heterocíclico tendo um número de carbono de 2 a 15 que pode ter um substituinte, e Z é um grupo representado pela seguinte fórmula (iii) ou fórmula (vi): (iii) R4, ou (vi) COR5 na fórmula (iii), R4 é um grupo alquila linear ou ramificado tendo um número de carbono de 1 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado tendo um número de carbono de 2 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo cicloalquila tendo um número de carbono de 3 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo arila tendo um número de carbono de 6 a 20 que pode ter um substituinte, ou um grupo heterocíclico tendo um número de carbono de 2 a 15 que pode ter um substituinte, e na fórmula (vi), R5 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado tendo um número de carbono de 1 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo alquenila linear ou ramificado tendo um número de carbono de 2 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo cicloalquila tendo um número de carbono de 3 a 10 que pode ter um substituinte, um grupo arila tendo um número de carbono de 6 a 20 que pode ter um substituinte, ou um grupo heterocíclico tendo um número de carbono de 2 a 15 que pode ter um substituinte.
2. Derivado de metil mentol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o derivado de metil mentol está uma forma (2S).
3. Composição de agente refrescante CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um derivado de metil mentol, como definido na reivindicação 1 ou 2.
4. Composição de agente refrescante, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda pelo menos um tipo de substância de sensação de resfriamento, diferente do derivado de metil mentol.
5. Composição de agente refrescante, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância de sensação de resfriamento, diferente do derivado de metil mentol, é pelo menos uma substância de sensação de resfriamento selecionada dentre o grupo que consiste em: um ou mais tipos de compostos selecionados dentre mentol, mentona, cânfora, pulegol, isopulegol, cineol, cubenol, acetato de mentil, acetato de pulegil, acetato de isopulegil, salicilato de mentil, salicilato de pulegil, salicilato de isopulegil, 3-(1-mentóxi)propan-1,2-diol, 2-metil-3-(1-mentóxi)propan-1,2-diol, 2-(1- mentóxi)etan-1-ol, 3-(1-mentóxi)propan-1-ol, 4-(1-mentóxi)butan-1-ol, 3- hidroxibutanoato de mentil, glioxilato de mentil, p-mentano-3,8-diol, 1-(2-hidróxi-4- metilciclo-hexil)etanona, lactato de mentil, mentona glicerina cetal, mentil-2- pirrolidona-5-carboxilato, succinato de monomentila, sais de metal alcalino de succinato de monomentila, sais de metal alcalino terroso de succinato de monomentila, glutarato de monomentil, sais de metal alcalino de glutarato de monomentil, sais de metal alcalino terroso de glutarato de monomentil, N-[[5-metil-2- (1-metiletil)ciclo-hexil]carbonil]glicina, éster de glicerol do ácido p-mentano-3- carboxílico, mentol propileno glicol carbonato, mentol etileno glicol carbonato, p- mentano-2,3-diol, 2-isopropil-N,2,3-trimetilbutanamida, N-etil-p-mentano-3- carboxamida, 3-(p-mentano-3-carboxamida)acetato de etila, N-(4-metoxifenil)-p- mentanocarboxamida, N-etil-2,2-di-isopropilbutanamida, N-ciclopropil-p- mentanocarboxamida, N-(4-cianometilfenil)-p-mentanocarboxamida, N-(2-piridin-2-il)- 3-p-mentanocarboxamida, N-(2-hidroxietil)-2-isopropil-2,3-dimetilbutanamida, N-(1,1- dimetil-2-hidroxietil)-2,2-dietilbutanamida, ácido ciclopropanocarboxílico (2-isopropil- 5-metilciclo-hexil)amida, N-etil-2,2-di-isopropilbutanamida, N-[4-(2-amino-2- oxoetil)fenil]-p-mentanocarboxamida, 2-[(2-p-mentóxi)etóxi]etanol, 2,6-dietil-5- isopropil-2-metiltetra-hidropirano e trans-4-terc-butilciclo-hexanol; um ou mais tipos de álcoois de açúcar selecionados dentre xilitol, eritritol, dextrose e sorbitol; e um ou mais tipos de produtos naturais selecionados dentre óleo de hortelã Japonês, óleo de hortelã-pimenta, óleo de menta e óleo de eucalipto.
6. Composição estimulante sensorial CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a composição de agente refrescante, como definida em qualquer uma das reivindicações 3 a 5.
7. Composição estimulante sensorial, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda pelo menos um tipo de substância de sensação de aquecimento.
8. Composição estimulante sensorial, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância de sensação de aquecimento é pelo menos uma substância de sensação de aquecimento selecionada dentre o grupo que consiste em: um ou mais tipos de compostos selecionados dentre éter vanilil metílico, éter vanilil etílico, éter vanilil propílico, éter vanilil isopropílico, éter vanilil butílico, éter vanilil amílico, éter vanilil isoamílico, éter vanilil hexílico, éter isovanilil metílico, éter isovanilil etílico, éter isovanilil propílico, éter isovanilil isopropílico, éter isovanilil butílico, éter isovanilil amílico, éter isovanilil isoamílico, éter isovanilil hexílico, éter etil vanilil metílico, éter etil vanilil etílico, éter etil vanilil propílico, éter etil vanilil isopropílico, éter etil vanilil butílico, éter etil vanilil amílico, éter etil vanilil isoamílico, éter etil vanilil hexílico, vanilina propileno glicol acetal, isovanilina propileno glicol acetal, etil vanilina propileno glicol acetal, éster do ácido acético do éter vanilil butílico, éster do ácido acético do éter isovanilil butílico, éster do ácido acético do éter etil vanilil butílico, 4-(1-mentoximetil)-2-(3’-metóxi-4’-hidroxifenil)-1,3-dioxolano, 4-(1-mentoximetil)-2-(3’-hidróxi-4’-metoxifenil)-1,3-dioxolano, 4-(1-mentoximetil)-2- (3’-etóxi-4’-hidroxifenil)-1,3-dioxolano, capsaicina, di-hidrocapsaicina, nordi- hidrocapsaicina, homodi-hidrocapsaicina, homocapsaicina, biscapsantina, trishomocapsantina, nornorcapsantina, norcapsantina, capsaicinol, vanilil caprilamida (vanililamida do ácido octílico), vanilil pelargonamida (vanililamida do ácido nonílico), vanilil caproamida (vanililamida do ácido decílico), vanilil undecamida (vanililamida do ácido undecílico), N-trans-feruloiltiramina, N-5-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2E,4E- pentadienoilpiperidina, N-trans-feruloilpiperidina, N-5-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-2E- pentenoilpiperidina, N-5-(4-hidroxifenil)-2E,4E-pentadienoilpiperidina, piperina, isopiperina, chavicina, isochavicina, piperamina, piperetina, piperoleína B, retrofractamida A, pipercida, guineensida, piperilina, piperamida C5:1 (2E), piperamida C7:1 (6E), piperamida C7:2 (2E,6E), piperamida C9:1 (8E), piperamida C9:2 (2E,8E), piperamida C9:3 (2E,4E,8E), fagaramida, sanshool-I, sanshool-II, hidroxisanshool, sanshoamida, gingerol, shogaol, zingerona, metilgingerol, paradol, espilantol, chavicina, poligodial (tadeonal), isopoligodial, di-hidropoligodial e tadeon; e um ou mais tipos de produtos naturais selecionados dentre óleo de capsicum, oleoresina de capsicum, oleoresina de gengibre, oleoresina de jambu (extrato de Spilanthes oleracea), extrato de sansho (Zanthoxylum piperitum), sanshoamida, extrato de pimenta preta, extrato de pimenta branca e extrato de poligonum.
9. Composição de sabor e/ou composição de fragrância CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a composição estimulante sensorial, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em uma quantidade de 0,00001 a 90% em massa.
10. Produto CARACTERIZADO pelo fato de que é qualquer produto selecionado dentre o grupo que consiste em bebidas, alimentos, fragrâncias ou cosméticos, produtos de higiene pessoal, produtos de cuidado do ar, artigos de necessidades diárias e domésticos, composições para uso oral, produtos de cuidado capilar, produtos de cuidado da pele, produtos de cuidado corporal, detergentes para roupas, agentes de acabamento suave para roupas, pseudofármacos e fármacos, e compreende a composição estimulante sensorial, como definida em qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em uma quantidade de 0,00001 a 50% em massa, ou compreende a composição de sabor e/ou a composição de fragrância, como definida na reivindicação 9, em uma quantidade de 0,00001 a 50% em massa.
11. Produto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a composição estimulante sensorial, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em uma quantidade de 0,00001 a 50% em massa.
12. Produto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a composição de sabor e/ou a composição de fragrância, como definida na reivindicação 9, em uma quantidade de 0,00001 a 50% em massa.
13. Método para produzir um produto, que é qualquer produto selecionado dentre o grupo que consiste em bebidas, alimentos, fragrâncias ou cosméticos, produtos de higiene pessoal, produtos de cuidado do ar, artigos de necessidades diárias e domésticos, composições para uso oral, produtos de cuidado capilar, produtos de cuidado da pele, produtos de cuidado corporal, detergentes para roupas, agentes de acabamento suave para roupas, pseudofármacos e fármacos, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende misturar a composição estimulante sensorial, como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 8.
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