BR112016029619B1 - Compostos da classe de fluoroquinolonas, composição farmacêutica e medicamento compreendendo tais compostos e usos de tais compostos - Google Patents

Compostos da classe de fluoroquinolonas, composição farmacêutica e medicamento compreendendo tais compostos e usos de tais compostos Download PDF

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Abstract

NOVAS FLUOROQUINOLONAS E SEUS USOS NO TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS. A presente invenção se refere a novas fluoroquinolonas, composições farmacêuticas ou medicamentos que as contêm e à sua utilização para o tratamento de uma infecção bacteriana.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a compostos da classe de fluoroquinolonas que possuem um grupamento piperazina substituído por uma cadeia de alquila longa, incluindo os seus sais, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma infecção causada por bactérias.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] As infecções bacterianas são responsáveis por doenças ou síndromes, como infecção urinária, infecção da pele e de tecidos moles, infecção sexualmente transmissível, tétano, febre tifóide, tuberculose, cólera, sífilis, pneumonia ou salmonela. Apesar do elevado número e da diversidade de agentes antibacterianos, infecções bacterianas são a principal causa de morte em todo o mundo, especialmente nos países em desenvolvimento.
[0003] Além disso, o aparecimento contínuo de bactérias resistentes aos medicamentos é preocupante tanto em países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento. O excesso de prescrições de antibióticos parece ser uma das razões principais do aparecimento de resistências. No entanto, outros fatores, tais como a utilização de antibióticos na criação de animais e o número crescente de agentes antibacterianos em produtos de limpeza, também são responsáveis pelo aparecimento de resistência. Além disso, mesmo sem exposição aos antibióticos, mutações no DNA e aquisição de DNA cromossômico extra ocorrem naturalmente em bactérias, potencialmente levando à resistência.
[0004] Dependendo do seu grau de resistência, as bactérias resistentes aos medicamentos são classificadas em três grupos: multi-resistentes (MDR), extensivamente resistentes (XDR) e resistente a pan-drogas (PDR) (Magiorakos, A.- P. et al, Clinical Microbiology and Infection, 2012, pp.268-281). Existe, assim, uma necessidade de se desenvolver antibióticos ativos contra bactérias de tipo selvagem, mas também contra as diferentes classes de bactérias resistentes a fármacos. Além disso, quaisquer das bactérias que sobrevivam a uma exposição a um antibiótico vai se replicar e produzir descendentes com resistência e os antibióticos têm, assim, que possuir uma capacidade máxima de erradicação da bactéria.
[0005] Quinolonas formam uma grande classe de antibióticos desenvolvidos nos anos 60 que possuem atividades contra uma ampla faixa de bactérias. A adição de um átomo de flúor no anel aromático levou à descoberta, nos anos 70, de fluoroquinolonas. Estas moléculas possuem propriedades farmacocinéticas melhoradas em comparação com as quinolonas, tais como boa absorção oral, uma boa penetração nos tecidos e relativamente longa duração de atividade. Fluoroquinolonas, como a ciprofloxacina (US4.670.444, EP0049355), enrofloxacina (US4.670.444, EP0049355), gatifloxacina (US4.980.470) e moxifloxacina (US5.607.942) são atualmente utilizadas para tratar vários tipos de infecções bacterianas tanto como tratamento inicial quanto como terapia de segunda linha.
Figure img0001
[0006] O mecanismo de ação de uma fluoroquinolona em bactérias consiste em inibir a DNA-girase bacteriana, uma enzima necessária para a replicação do DNA, e a resistência à fluoroquinolona vem principalmente da mutação na DNA girase.
[0007] Portanto, mesmo se fluoroquinolonas permitirem tratar uma grande faixa de infecções bacterianas e possuirem boas propriedades farmacocinéticas, estas moléculas sofrem com o aparecimento de resistência elevada.
[0008] Existe, assim, uma necessidade de se desenvolver novos compostos ativos contra o tipo selvagem de bactérias, mas também contra bactérias resistentes a medicamentos que sejam bactérias do tipo MDR, XDR ou PDR. Tais compostos têm de ser capazes de superar os mecanismos de resistência desenvolvidos por bactérias contra os antibióticos atualmente utilizados e que têm de possuir uma capacidade máxima de erradicação bacteriana, embora exibindo uma baixa toxicidade.
[0009] A presente invenção se refere a compostos da classe das fluoroquinolonas que possuem um grupamento piperazina substituído por uma cadeia alquila longa. Os compostos da invenção possuem uma atividade bactericida melhorada em comparação com fluoroquinolonas atualmente utilizadas contra bactérias de tipo selvagem, e também contra as bactérias resistentes a drogas. SUMÁRIO
[0010] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção têm a fórmula geral I:
Figure img0002
e seus sais, solvatos e pró-fármacos destes, em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado compreendendo de 4 a 20 átomos de carbono, de preferência de 5 a 16, mais preferencialmente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de carbono, em que o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, - R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo compreendendo hidrogênio, metila, metoxi, etoxi, cloro, fluoro, mais preferencialmente R2 é hidrogênio ou metoxi, ainda mais preferencialmente R2 é um grupo metoxi, - R3, R4, R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência, R3, R4, R5 e R6 são idênticos e representam cada um hidrogênio, - R7 representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência R7 representa um hidrogênio, -NH2 ou fluoro,
[0011] com a condição de que os compostos de fórmula I não são os seguintes: - ácido 7-(4-butilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-heptilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- dihidroquinolina- 3-carboxílico, - ácido 7-(4-butil-3-metilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (4-hexil-3-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(4-hidroxibutil) piperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico,
[0012] com a condição de que quando R2 é um hidrogênio e R7 é um flúor, R3, R4, R5 e R6 não são um grupo metila.
[0013] De acordo com uma outra forma de realização, os compostos da invenção têm a fórmula geral II correspondente à fórmula geral I em que R7 é um átomo de flúor:
Figure img0003
[0014] e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-fármacos dos mesmos.
[0015] De acordo com uma outra forma de realização, os compostos da invenção têm a fórmula geral III, correspondendo a compostos de fórmula geral II em que R3, R4, R5 e R6 são idênticos e representam um átomo de hidrogênio:
Figure img0004
[0016] e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-fármacos dos mesmos.
[0017] Numa forma de realização preferida, os compostos da invenção são selecionados de um grupo compreendendo ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(-4- pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (4-hexilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-undecilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(4-dodecilpiperazin-1-il) -6- fluoro-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4- tridecilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4- oxo-7-(4-tetradecilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxico, ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentadecilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4- pentilpiperazin-1-il) -1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (4-hexilpiperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxico, ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-7- (4-heptilpiperazin-1-il) -8 -metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3- carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7- (4- octilpiperazin-1-il) -4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-7-(4- nonilpiperazin-1-il) -4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil- 7- (4-decilpiperazin-1-il) -6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo -7- (4-undecilpiperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-7- (4- dodecilpiperazin-1-il) -6-fluoro- 8-metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8- metoxi-4-oxo-7- (4-tridecilpiperazin-1-il) -1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1- ciclopropil- 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-tetradecilpiperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4- pentadecilpiperazin-1-il) -1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-arboxílico, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-fármacos dos mesmos.
[0018] De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, e pelo menos um transportador, veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente e / ou adjuvante.
[0019] De acordo com uma forma de realização, a presente invenção também diz respeito a um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável. De acordo com uma forma de realização, o veículo, diluente, excipiente e / ou adjuvante farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de etanol 5%, glicerina 15%, polietilenoglicol 300 a 50%, polietileno-glicol 400 9%, polissorbato 80 0,4%, de propileno glicol 68%, 2- hidroxipropil-ciclodextrina 20%, metil celulose 0,5% e óleo de milho. Em uma forma de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente e / ou adjuvante é selecionado a partir de Polisorbato 80 0,4% ou óleo de milho.
[0020] De acordo com uma outra forma de realização, a composição farmacêutica ou medicamento da presente invenção compreende ainda um agente terapêutico e / ou ingrediente ativo.
[0021] De acordo com uma forma de realização, o composto, a composição farmacêutica ou o medicamento da presente invenção são úteis no tratamento de uma infecção bacteriana.
[0022] De acordo com uma outra forma de realização, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da presente invenção são úteis no tratamento de uma infecção bacteriana, em que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria do gênero selecionado do grupo que compreende Mycobacterium, tais como tuberculosis ou leprae; bactéria Gram-positiva tais como Streptococcus, Staphilococcus ou Bacillus; Enterobacteriaceae tais como Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella, Citrobacter, Salmonella ou Yersinia, bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas, Alcaligenes ou Acitenobacter; anaeróbios tais como Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus ou Veillonella; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
DEFINIÇÕES
[0023] Na presente invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados: - "Arila" refere-se a um um grupo hidrocarbila poli-insaturado, aromático possuindo um único anel (isto é, fenila) ou múltiplos anéis aromáticos fundidos (por exemplo, naftila) ou ligados de forma covalente, contendo tipicamente de 5 a 12 átomos; de preferência 6 a 10, em que pelo menos um anel é aromático. - "Grupo alifático" aplica-se a qualquer cadeia carbônica, acíclica ou cíclica, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, opcionalmente substituída, excluindo os compostos aromáticos. De acordo com a invenção, um grupo alifático compreende, de preferência, de 4 a 20 átomos de carbono, de preferência 5 a 16 átomos de carbono, mais preferencialmente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 carbonos. De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, os grupos alifáticos ramificados ou não ramificados, são selecionados dentre grupos alquila, alcenila, alcinila. - "Alquila" aplica-se a qualquer cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear, saturada, opcionalmente substituída, que compreende de 4 a 20 átomos de carbono, e de preferência de 5 a 16 átomos de carbono; mais de preferência butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila. - "Cicloalquila" se aplica a um grupo alquila cíclico ou policíclico, eventualmente ramificado, substituído ou não substituído; de preferência um grupo ciclopropila, ciclopentila ou grupo ciclo-hexila. - "Carboxi" refere-se ao grupo COOH. - "Alcenila" se aplica a qualquer cadeia de hidrocarboneto ramificado, opcionalmente substituído, linear ou ramificado, com pelo menos uma ligação dupla. - "Alcinila" se aplica a qualquer cadeia de hidrocarboneto ramificado, opcionalmente substituído, linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação tripla. - "Alcoxi" aplica-se a um grupo O-alquila. Um grupo alcoxila preferido para esta invenção é o grupo metoxi. - "Grupo aromático" aplica-se a um sistema mono- ou policíclico com de 6 a 12 átomos de carbono possuindo um ou vários anéis aromáticos (quando existem dois anéis, o termo usado é uma biarila) entre os quais estão incluídos o grupo fenila, grupo bifenila, grupo 1-naftila, grupo 2- naftila, grupo antracenila, grupo pirenila, grupo tetra-hidronaftila, grupo indanila e o grupo binaftila. O termo grupo aromático também se aplica a qualquer anel aromático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, entre os quais estão incluídos quinolina, terpiridinila, bipiridinila, guanina, fenantrolina, hidroxiquinolina. O grupo aromático pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir de um grupo compreendendo um grupo hidroxila, um grupo alquila linear ou ramificado, compreendendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particularmente metila, etila, propila, butila, um grupo alcoxi ou um átomo de halogênio, em particular bromo, cloro e iodo.Quando o grupo aromático é substituído, ele pode ser meta e / ou para e / ou orto substituído. - "Halo" refere-se a um fluoro, cloro, bromo ou iodo. Um grupo halo preferido para esta invenção é o grupo fluoro. - "Hidroxila" refere-se a- OH. - "Oxo" refere-se à função -C=O. - "Nitro" refere-se a- NO2. - "Ciano" refere-se a- CN. - "Amino" refere-se a um grupo -NH2 ou qualquer grupo derivado de -NH2 pela substituição de um ou vários átomos de hidrogênio por um hidrocarboneto alifático ou aromático, grupo orgânico substituído ou não substituído, em que quando o grupo alifático ou aromático é substituído, ele é substitupido com um ou vários substituintes, selecionados a partir do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, haloalcoxi, haloalquila. Grupos derivados de NH2 são preferivelmente grupos alquilamino, em outras palavras, grupos N- alquila, incluindo os grupos monoalquilamino e dialquilamino. - "Amida" refere-se a uma função -NR-CO- em que R é H ou alquila. - "Resistente a fármacos" refere-se a uma linhagem de bactérias resistentes a pelo menos um medicamento, sendo que as referidas bactérias resistentes a múltiplas drogas, extensivamente resistente ou resistente a pan-drogas. - "Multi-resistente" refere-se a formas resistentes a mais do que um agente antimicrobiano ou linhagem de bactérias, de preferência resistente a pelo menos um agente em três ou mais categorias antimicrobianas. - "Extensivamente resistente a drogas" é equivalente a extremamente resistente à droga e refere-se a uma linhagem de bactérias resistentes a pelo menos um agente em todas, mas em duas ou menos categorias antimicrobianas. - "Resistente a pan-drogas" refere-se a uma linhagem de bactérias resistentes a todos os agentes em todas as categorias antimicrobianas. - "Pró-fármaco" refere-se aos derivados farmacologicamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I, II ou III, como por exemplo, amidas ou ésteres, cuja biotransformação in vivo de produtos gera o fármaco biologicamente ativo. Os pró-fármacos são geralmente caracterizados por um aumento da bio-disponibilidade e são rapidamente metabolizados em compostos biologicamente ativos in vivo. - "Solvato" refere-se a um composto da invenção que contém quantidades estequiométricas ou sub-estequiométricas de solvente na molécula um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como etanol ou água. - "Tratar" e “tratamento", tal como utilizados na presente invenção, destinam-se a incluir aliviar, atenuar ou revogar uma condição ou doença e / ou os seus sintomas concomitantes. "Tratar" e "tratamento" significam preferivelmente que a infecção bacteriana seja erradicada. - "Farmaceuticamente aceitável" refere-se a ingredientes de uma composição farmacêutica, que são compatíveis uns com os outros e não prejudiciais para o paciente. - "Veículo farmacêutico" refere-se a um veículo ou meio inerte utilizado como solvente ou diluente em que o agente farmaceuticamente ativo é formulado e / ou administrado. Exemplos não limitativos de veículo farmacêutico incluem cremes, géis, loções, soluções, lipossomas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0024] A invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral I:
Figure img0005
[0025] e seus sais, solvatos e pró-fármacos destes, em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado compreendendo de 4 a 20 átomos de carbono, de preferência de 5 a 16, mais preferencialmente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de carbono, em que o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, - R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo compreendendo hidrogênio, metila, metoxi, etoxi, cloro, fluoro, mais preferencialmente R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metoxi, ainda mais preferencialmente R2 é um grupo metoxi, - R3, R4, R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência, R3, R4, R5 e R6 são idênticos e representam cada um, um átomo de hidrogênio, - R7 representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência R7 representa um hidrogênio, -NH2 ou fluoro, com a condição de que os compostos de Fórmula I não são os seguintes: - ácido 7-(4-butilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-heptilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- dihidroquinolina- ácido 3-carboxílico, - ácido 7-(4-butil-3-metilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (4-hexil-3-metilpiperazin-1-il) -4-oxo-1,4- di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(4-hidroxibutil)piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico,
[0026] com a condição de que quando R2 é um hidrogênio e R7 é um flúor, R3, R4, R5 e R6 não são um grupo metila.
[0027] De acordo com uma forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral I, em que quando R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio e R7 é um flúor, R1 não é um alquila C1-C7 ou R1 não é um grupo alquila substituído por um grupo oxo. Numa forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral I, em que quando R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio e R7 é um flúor, R1 não é um pentila ou um grupo hexila ou R1 não é um grupo alquila substituído por um grupo oxo.
[0028] De acordo com uma forma de realização, quando R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio e R7 é um flúor, R1 não é um pentila ou um grupo hexila. Numa forma de realização, os compostos preferidos de Fórmula geral I não compreendem o ácido -1- ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico. Numa forma de realização, os compostos preferidos de Fórmula geral I não compreendem o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico.
[0029] De acordo com uma forma de realização, os compostos de Fórmula geral I não incluem compostos em que R1 é um grupo alquila substituído com, pelo menos, uma função oxo.
[0030] Numa forma de realização, os compostos de Fórmula geral I não incluem compostos em que R1 é um grupo alquila substituído com apenas uma função oxo.
[0031] De acordo com uma forma de realização, quando R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio e R7 é um flúor, R1 não é um grupo alquila substituído com uma função oxo. Numa forma de realização, os compostos de Fórmula geral I não compreendem os seguintes compostos: - ácido 7-(4-butyrilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4- dihidroquinolina- 3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentanoilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexanoilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-heptanoilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-nonanoilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-7-(4-decanoilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-7-(4-dodecanoilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-tetradecanoilpiperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-palmitoilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-(3-oxobutil)piperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico.
[0032] De acordo com uma forma de realização, R1 não é um grupo alquila substituído por mais do que um substituinte selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila. Numa forma de realização, R1 não é um grupo alquila substituído por mais do que um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, hidroxila, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila. Em uma forma de realização, R1 não é um grupo alquila substituído tanto por um grupo carboxi quanto por um grupo oxo. Numa forma de realização, R1 não é um grupo alquila substituído tanto por um oxo quanto por um grupo amino.
[0033] De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado compreendendo de 4 a 20 átomos de carbono, de preferência de 5 a 16, mais preferencialmente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de carbono, em que o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, e - R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima.
[0034] De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, compreendendo de 8 a 12 átomos de carbono átomos, de preferência, 8, 9, 10, 11, 12 átomos de carbono, mais de preferência compreendendo 8, 9 ou 10 átomos de carbono átomos, em que quando o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, e - R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima.
[0035] Numa forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que R1 é um grupo octila, nonila, decila, undecila ou um grupo dodecila; preferencialmente Ri é um grupo octila, nonila ou decila.
[0036] De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, que compreende de 7 a 12 átomos de carbono átomos, de preferência 7, 8, 9, 10, 11, 12 átomos de carbono, mais de preferência compreendendo 7, 8, 9 ou átomos de 10 átomos de carbono, em que quando o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, e - R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima.
[0037] Numa forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que R1 é um grupo heptila, octila, nonila, decila, undecila ou um grupo dodecila; preferencialmente R1 é um grupo heptila, octila, nonilo ou decila.
[0038] De acordo com uma forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral II:
Figure img0006
[0039] e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou suas prodrogas, correspondentes aos compostos de Fórmula I em que R7 é um átomo de flúor.
[0040] De acordo com uma outra forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral III:
Figure img0007
[0041] e sais, solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos, correspondendo a compostos de Fórmula geral II em que R3, R4, R5, R6 são idênticos e representam um átomo de hidrogênio.
[0042] Numa forma de realização preferida, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral III:
Figure img0008
[0043] e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pró-fármacos, em que R2 é um grupo átomo de hidrogênio ou metoxila, ainda mais preferencialmente R2 é um grupo metoxi e R1 é como definido acima.
[0044] De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral III são aqueles em que: - R2 é um grupo metoxi, e - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, compreendendo de 8 a 12 átomos de carbono, de preferência, 8, 9, 10, 11, 12 átomos de carbono, mais de preferência compreendendo 8, 9 ou 10 átomos de carbono, em que quando o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila.
[0045] Numa forma de realização preferida, os compostos preferidos de fórmula geral III são aqueles em que R2 é um grupo metoxi e R1 é octila, nonila, decila, undecila ou um grupo dodecila; preferencialmente R2 é um grupo metoxi e R1 é um grupo octila, nonila ou decila. De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral III são aqueles em que: - R2 é um grupo metoxi, e - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, que compreende de 7 a 12 átomos de carbono átomos, de preferência 7, 8, 9, 10, 11, 12 átomos de carbono, mais de preferência compreendendo 7, 8, 9 ou átomos de 10 átomos de carbono, e em que quando o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila. Numa forma de realização preferida, os compostos preferidos de fórmula geral III são aqueles em que R2 é um grupo metoxi e R1 é heptila, octila, nonila, decila, undecila ou um grupo dodecila; preferencialmente R2 é um grupo metoxi e R1 é um grupo heptila, octila, nonila ou decila.
[0046] Numa forma de realização preferida, os compostos da presente invenção são aqueles listados na Tabela 1: Tabela 1
Figure img0009
[0047] De acordo com uma forma de realização mais preferida, os compostos da invenção são selecionados no grupo compreendendo ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8- metoxi-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 17), ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-
Figure img0010
hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 18), ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il) -6- fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 19) e ácido 1-
Figure img0011
ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina- 3-carboxílico (Quin 20).
Figure img0012
[0048] Numa outra forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção ou
Figure img0013
um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, com pelo menos um transportador, veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante
Figure img0014
farmaceuticamente aceitável. A invenção também abrange uma composição farmacêutica que contém, além de pelo menos um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos.
[0049] De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção refere- se a um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.
[0050] Numa outra forma de realização, o medicamento de acordo com a invenção compreende, além de pelo menos um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, como ingredientes ativos, agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos.
[0051] Exemplos de agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos incluem, mas não estão limitados a, fluoroquinolonas como a ciprofloxacina, enrofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, levofloxacina e esparfloxacina.
[0052] De acordo com uma forma de realização, os compostos tendo a fórmula geral III são sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 1, a partir de uma fluoroquinolona como precursora por substituição do átomo de flúor na posição 7 por um anel de piperazina. A adição de uma cadeia de alquila longa na posição 4 do grupo piperazina proporciona os compostos finais de Fórmula geral III:
Figure img0015
Esquema 1: Síntese dos compostos de fórmula geral III de acordo com uma forma de realização da invenção, os compostos têm a fórmula geral III, em que R2 é um átomo de hidrogênio e são preparados de acordo com a seguinte via a partir de ácido 2,4,5-trifluorobenzóico:
Figure img0016
Esquema 2: Síntese de compostos de Fórmula geral III em que R2 = H
[0053] De acordo com uma outra forma de realização, os compostos têm a fórmula geral III, em que R2 é um grupo metoxi e são preparados de acordo com a seguinte via, partindo de ácido 2,4,5-trifluoro-3-metoxi-benzóico:
Figure img0017
Esquema 3: Síntese de compostos de Fórmula geral III em que R2 = OMe
[0054] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção não possuem um centro quiral. Assim, o seu custo de produção deve ser menor do que o de quinolonas já conhecidas, tais como DC-159a, levofloxacina ou moxifloxacina. Além disso, a síntese é convergente e versátil e permite a preparação de vários compostos.
[0055] A presente invenção também se relaciona ao tratamento de infecções bacterianas. As moléculas da família das quinolonas e fluoroquinolonas são ativas contra uma ampla faixa de bactérias. O mecanismo pelo qual as quinolonas e fluoroquinolonas erradicam bactérias se dá pela inibição de topoisomerases de tipo II, ou seja, a DNA-girase (ativa como um complexo de GyrA e GyrB) e de DNA topoisomerase IV. Mutações no tipo II de topoisomerase são, portanto, o principal meio pelo qual as bactérias desenvolvem resistências às quinolonas e fluoroquinolonas. No caso particular de Mycobacterium tuberculosis, a DNA girase é o único tipo II de topoisomerase e é, portanto, o único objetivo de quinolonas e fluoroquinolonas. Linhagens de Mycobacterium tuberculosis que são resistentes a quinolonas e fluoroquinolonas, assim, possuem, principalmente, pelo menos, uma mutação nas subunidades de DNA girase GyrA e / ou GyrB. Curiosamente, e sem estar ligado a qualquer teoria, os compostos da presente invenção inibem o crescimento das bactérias ao passo que apenas fracamente inibem a DNA-girase, em baixa concentração.
[0056] Sem querer estar ligado a qualquer teoria, os compostos da invenção podem inibir o crescimento de bactérias por um mecanismo original que não envolve a DNA girase ou de um mecanismo que envolve a DNA-girase e outra via ou alvo celular.
[0057] De acordo com uma forma de realização, os compostos, a composição farmacêutica e o medicamento da presente invenção são úteis para o tratamento de uma infecção bacteriana.
[0058] Numa outra forma de realização, os compostos da invenção são úteis para o tratamento da infecção causada por pelo menos uma bactéria que é uma bactéria gram negativa ou gram positiva.
[0059] Certas bactérias como a Salmonella, Legionella e Mycobacterium, especialmente Mycobacterium tuberculosis, possuem a capacidade de permanecer vivas em macrófagos. Numa forma de realização, os compostos da invenção são capazes de penetrar em macrófagos e têm uma atividade bactericida nestes.
[0060] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de uma infecção bacteriana causada por pelo menos uma bactéria do gênero selecionado do grupo que compreende, mas que não se limita a, Mycobacterium, tais como tuberculosis ou leprae; bactéria Gram-positiva tais como Streptococcus, Staphilococcus ou Bacillus; Enterobacteriaceae tais como Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella, Citrobacter, Salmonella ou Yersinia, bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas, Alcaligenes, ou Acitenobacter; anaeróbios tais como Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus ou Veillonella; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
[0061] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de uma infecção bacteriana causada por pelo menos uma bactéria selecionada do grupo que compreende, mas que não se limita a, Mycobacterium leprae, complexo Mycobacterium tuberculosis, tais como Mycobacterium tuberculosis e micobactérias não tuberculosas, tais como Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium terrae, Mycobacterium nonchromogenicium, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum ou Mycobacterium ulcerans; bactéria gram-positiva tais como Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Staphilococcus epidermidis ou Streptococcus pyogenes; Enterobacteriaceae tais como Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis; bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia; anaeróbios tais como Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroide vulgatus, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium Varium, Eubacterium esculentum, Acens Propionibacterium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcos micros ou Veillonella parvula; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi, Chlamydia trachomatis ou Mycoplasma genitallium.
[0062] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de uma infecção bacteriana causada por pelo menos uma bactéria selecionada do grupo que compreende, mas que não se limita a, Mycobacterium leprae, complexo Mycobacterium tuberculosis, tais como Mycobacterium tuberculosis e micobactérias não tuberculosas, tais como Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium e complexo avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium terrae, Mycobacterium nonchromogenicium, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum ou Mycobacterium ulcerans; bactéria gram-positiva tais como Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Staphilococcus epidermidis ou Streptococcus pyogenes; Enterobacteriaceae tais como Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis; bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia; anaeróbios tais como Bacteroides fragilis, distasonis Bacteroides, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroide vulgatus, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium Varium, Eubacterium esculentum, Acens Propionibacterium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcos micros ou Veillonella parvula; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi, Chlamydia trachomatis ou Mycoplasma genitallium.
[0063] Numa forma de realização preferida, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de infecções bacterianas causadas por Mycobacterium tuberculosis de tipo selvagem, mas também de linhagens MDR, XDR e PDR.
[0064] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma infecção causada por, pelo menos, uma linhagem multi- resistente, linhagem extensivamente resistente a drogas ou resistente a pan-drogas de uma bactéria selecionada do grupo que compreende, mas que não se limita a, Mycobacterium leprae, complexo Mycobacterium tuberculosis, tais como Mycobacterium tuberculosis e micobactérias não tuberculosas, tais como Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium terrae, Mycobacterium nonchromogenicium, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum ou Mycobacterium ulcerans; bactéria gram-positiva tais como Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Staphilococcus epidermidis ou Streptococcus pyogenes; Enterobacteriaceae tais como Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis; bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia; anaeróbios tais como Bacteroides fragilis, distasonis Bacteroides, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroide vulgatus, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium Varium, Eubacterium esculentum, Acens Propionibacterium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcos micros ou Veillonella parvula; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi, Chlamydia trachomatis ou Mycoplasma genitallium.
[0065] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma infecção causada por, pelo menos, uma linhagem multi- resistente, linhagem extensivamente resistente a drogas ou resistente a pan-drogas e uma bactéria selecionada do grupo que compreende, mas que não se limita a Mycobacterium leprae, complexo Mycobacterium tuberculosis, tais como Mycobacterium tuberculosis e micobactérias não tuberculosas, tais como Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium e complexo avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium terrae, Mycobacterium nonchromogenicium, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum ou Mycobacterium ulcerans; bactéria Gram positiva tais como Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Staphilococcus epidermidis ou Streptococcus pyogenes; Enterobacteriaceae tais como Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis; bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia; anaeróbios tais como Bacteroides fragilis, distasonis Bacteroides, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroide vulgatus, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium Varium, Eubacterium esculentum, Acens Propionibacterium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcos micros ou Veillonella parvula; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi, Chlamydia trachomatis ou Mycoplasma genitallium.
[0066] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma infecção causada por, pelo menos, bactérias de uma linhagem multi-resistente, linhagem extensivamente resistente a drogas ou resistente a pan-drogas, sendo que as referidas bactérias são, de preferência, Mycobacterium tuberculosis.
[0067] De acordo com uma outra forma de realização da invenção, a linhagem de bactérias é resistente a fluoroquinolonas, principalmente devido a uma ou múltiplas mutações na subunidade GyrA da DNA girase, devido a uma mutação ou mutações múltiplas na subunidade GyrB do DNA girase, ou devido a múltiplas mutações nas subunidades GyrA e gyrB da DNA girase.
[0068] De acordo com uma forma de realização, o Mycobacterium tuberculosis é fluoroquinolona-resistente devido a uma mutação na subunidade GyrA da DNA-girase, a referida mutação sendo selecionada de um grupo que compreende, mas que não se limita a D89N, D94A, D94N, D94G, D94H, D94F, D94Y, D94V, A74S, A90V, T80A, G88a, G88C, S91A, e S91P (Maruri et al., J. Antimicrob. Chemother., 2012, p1-13).
[0069] De acordo com uma forma de realização, o Mycobacterium tuberculosis é fluoroquinolona-resistente devido a uma mutação na subunidade GyrB da DNA-girase, a referida mutação sendo selecionada de um grupo que compreende, mas que não se limita a N538D, N538T, D500A, D500N, D500H, T539P, E540D, e E540V (Maruri et al., J. Antimicrob. Chemother., 2012, p1-13).
[0070] De acordo com uma forma de realização, o Mycobacterium tuberculosis é fluoroquinolona-resistente devido a uma mutação na subunidade GyrA da DNA-girase, a referida mutação sendo selecionada de um grupo que compreende, mas que não se limita a A74S + D94G, T80A + A90E, T80A A90G + + D94G , G88a + A90V, G88a + D94T, A90V + G94A, A90V + P102H, A90V + S91P, A90V + D94N, A90V + D94G, S91P + D94G, S91P + D94G + G94A, D94A + D94Y, D94N + D94G, D94N + D94G + D94Y, D94A e D94G + (Maruri et al., J. Antimicrob. Chemother., 2012, p1-13).
[0071] De acordo com uma outra forma de realização, Mycobacterium tuberculosis é fluoroquinolona-resistente devido a uma mutação nas subunidades GyrA e GyrB da DNA-girase, a referida mutação sendo selecionada de um grupo que compreende, mas que não se limita a A90V + T500P, D94A + D461N, D94G + N499K , D94G + N499T, e D94N + A504V (Maruri et al., J. Antimicrob. Chemother., 2012, p1-13).
[0072] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis como tratamento inicial. De acordo com uma outra forma de realização, os compostos da invenção são úteis como terapia de segunda linha.
[0073] A presente invenção também se relaciona com um método para o tratamento de uma infecção bacteriana em um sujeito em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou composição da invenção tal como descrito aqui, acima.
[0074] De preferência, o sujeito é um animal de sangue quente, mais preferivelmente um humano.
[0075] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção podem ser administrados como parte de uma terapia de combinação. Assim, estão incluídos dentro do âmbito das formas de realização presentes na invenção, que compreendem a co-administração de composições e medicamentos que contêm, em adição a um composto da presente invenção, um seu solvato farmaceuticamente aceitável como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e / ou ingredientes ativos adicionais.
[0076] Nas combinações de realização acima descrita da presente invenção, o composto da invenção, um seu solvato farmaceuticamente aceitável e outros agentes terapêuticos ativos, podem ser administrados em termos de formas de dosagem, quer em separado ou em conjunto uns com os outros e, em termos do seu tempo de administração, quer em série ou simultaneamente. Assim, a administração de um agente componente pode ser anterior a simultânea com ou subsequente à administração do outro agente componente.
[0077] Em geral, para utilização farmacêutica, os compostos da invenção podem ser formulados como uma preparação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente e/ou adjuvante e, opcionalmente, um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.
[0078] Por meio de exemplos não limitativos, uma tal formulação pode ser numa forma adequada para administração oral, para administração parentérica (tal como por administração intravenosa, intramuscular ou injeção subcutânea ou infusão intravenosa), para administração tópica (incluindo ocular), para administração por inalação, por um dispositivo aplicado na pele, por um implante, por um supositório, etc. Tais formas de administração adequadas, as quais podem ser sólidas, semi- sólidas ou líquidas, dependendo do modo de administração, bem como métodos e veículos, diluentes e excipientes para utilização na preparação das mesmas, serão evidentes para o técnico no assunto; em que é feita referência à última edição do livro “Ciências Farmacêuticas” de Remington.
[0079] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são administrados por via oral (administração oral) ou por via intravenosa.
[0080] Alguns exemplos preferidos, mas não limitativos, de tais preparações incluem comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, pomadas, cremes, loções, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, gotas, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis (que são geralmente reconstituídos antes da utilização) para administração como um bolus e / ou para administração contínua, que pode ser formulado com transportadores, excipientes e diluentes que são adequados per se para tais formulações, tais como lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol, celulose, água (estéril), metilcelulose, metil- e propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, óleos alimentares, óleos vegetais e óleos minerais ou as suas misturas adequadas. As formulações podem opcionalmente conter outras substâncias que são normalmente utilizadas em formulações farmacêuticas, tais como agentes lubrificantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes de suspensão, agentes dispersantes, desintegrantes, agentes de volume, agentes de enchimento, agentes de conservação, agentes, agentes aromatizantes, reguladores de fluxo edulcorantes, agentes de liberação, etc. As composições também podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do composto ativo nelas contido.
[0081] As preparações farmacêuticas da invenção se encontram preferencialmente numa forma de dosagem unitária, e podem ser adequadamente embaladas, por exemplo, numa caixa, blister, frasco, garrafa, sachê, ampola ou de qualquer outra forma de dose única adequada ou um suporte ou contentor multi-dose (que pode ser devidamente rotulado); opcionalmente com um ou mais folhetos contendo informação e / ou instruções para a utilização do produto.
[0082] Geralmente, dependendo da condição a ser prevenida ou tratada e da via de administração, o composto ativo da invenção será geralmente administrado entre 0,001 e 200 mg por kg de peso corporal, de preferência entre 1 e 160 mg por quilograma de peso corporal, por exemplo cerca de 25, 50, 100, 150 mg por quilograma de peso corporal do doente por dia, em que este pode ser administrado como uma dose diária única, dividida em uma ou mais doses diárias, ou, essencialmente, de forma contínua, por exemplo, utilizando uma infusão gota a gota.
[0083] De acordo com uma forma de realização, o composto da invenção é administrado a uma concentração que varia de 0 a 40 mg / ml; de preferência a uma concentração de 10 ou 20 mg / ml.
[0084] De acordo com uma forma de realização, o composto da invenção é administrado a um volume que varia entre mais de 0 a 100 mL / kg; De preferência, o volume de administração é de 10 ml / kg.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0085] A Figura 1 é um gráfico que mostra a evolução da sobrevivência camundongos infectados com o tipo selvagem de M. tuberculosis linhagem H37Rv e tratados por via oral com Quin18 e Quin19.
[0086] A Figura 2 é um gráfico que mostra a evolução da sobrevivência camundongos infectados com linhagem de tipo selvagem de M. tuberculosis H37Rv e tratados por via intravenosa com Quin18.
[0087] A Figura 3 é um gráfico que mostra o peso corporal dos camundongos tratados de D0 a D14 com Quin 18 ou Quin 19, em diferentes doses.
EXEMPLOS
[0088] A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir.
1. Síntese dos compostos da presente invenção Materiais e Métodos
[0089] Todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional. A cromatografia em camada fina foi realizada em folhas de plástico TLC de gel de sílica 60F254 (camada de 0,2 mm de espessura) da Merck. A purificação por cromatografia em coluna foi realizada em sílica gel 60 (70 - 230 mesh ASTM, Merck). Os pontos de fusão foram determinados quer num aparelho de ponto de fusão digital (Electrothermal IA 8103) e não foram corrigidos, ou num banco de Kofler tipo EMEM (Wagner & Munz). Os espectros de IR e RMN de 1H, 19F e 13C confirmaram as estruturas de todos os compostos. Os espectros de IV foram registados num equipamento Perkin Elmer Spectrum 100 e os espectros de RMN foram registados em um espectrômetro de FT-IV, utilizando CDCl3, CD3CN, D2O ou DMSO-d6 como solvente, num equipamento Bruker AC 300 ou 400 a 300 ou 400 MHz para espectros 1H, 75 ou 100 MHz para ™C e 282 ou 377 MHz para 19F.
[0090] Os desvios químicos (δ) foram expressos em partes por milhão em relação ao sinal, indiretamente, (i) CHCI3 (δ 7,27) para 1H e (ii) a CDCI3 (δ 77,2) para ^C e diretamente (III) para CFCI3 (padrão interno) (δ 0) para 19F. Os desvios químicos são dados em ppm e as multiplicidades de pico são designadas como se segue: s, singleto; s lr, singleto largo; d, dubleto; dd, duplo dubleto; t, tripleto; q, quádrupleto; quint, quintupleto; m, multipleto. Os espectros de massa de alta resolução (HRMS) foram obtidos a partir do "Serviço Central d'analyse de Solaize" (Centro Nacional de la Recherche Scientifique) e foram registados num espectrômetro da Waters utilizando ionização por electrospray-TOF (ESI-TOF). Resultados
[0091] Exemplo 1: Síntese do precursor para a preparação de compostos de Fórmula geral III em que R2 é um átomo de hidrogênio
Figure img0018
Etil α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-β-oxo-benzenopropanoato
Figure img0019
[0092] Uma solução em CH2Cl2 anidro (50 ml) de ácido 2,4,5-trifluorobenzóico (3,49 g, 19,81 mmol), cloreto de oxalila (2,18 mL, 25,75 mmol) e cinco gotas de DMF foi agitada durante 24 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então sujeita a evaporação concentrada sob pressão reduzida, solubilizada em tolueno (30 mL) e adicionada gota a gota a uma solução em tolueno (20 mL) de trietilamina (8,26 mL, 59,43 mmol) e acetato de 3-(dietilamino)-2E-propenoato de etila (4,40 g, 25,75 mmol). Após 18 h de agitação a 90°C, a mistura de reação resfriada foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (95: 5 a 60:40 de hexano/AcOEt) para dar o etil α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-β-oxo- benzenopropanoato de etila (4,180 g, 12,7 mmol, 64% para as duas etapas) como um óleo incolor.
[0093] 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,97 (t, 3H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 1,03 (br s, 3H, NCH2CH3), 1,33 (br s, 3H, NCH2CH3), 3,45 (br s, 4H, NCH2CH3), 3,98 (q, 2H, OCH2CH3, 3J = 7,1 Hz), 6,87 (td, 1H, H5, 3JH-F = 9,7 Hz, 4JH- F = 6,3 Hz), 7,45 (m, 1H, H8), 7,75 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): -115,6 (dd, F2, 5JF-F = 15,5 Hz, 4JF-F = 5,3 Hz), -130,2 (br s, F4); -142,8 (dd, F5, 3JF-F = 21,5 Hz, 5JF-F = 15,5 Hz). Preparação do éster etílico de difluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- 1 ciclopropil-6,7-di-carboxilato
Figure img0020
[0094] Etil α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-β-oxo-benzenopropanoato de etila (1,977 g, 6,10 mmol) em 1:2 de EtOH/Et2O (50 mL) foi adicionado a ciclopropilamina (0,98 mL, 10,40 mmol). Após 3 h de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi dissolvido em DMF (40 mL) e K2CO3 (3,386 g, 24,4 mmol) foi então adicionado. Após 16 h de agitação a 100°C, adicionou-se água fria (20 mL). O precipitado amarelo foi filtrado e seco produzindo o éster etílico de 1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxilato (1,336 g, 4,56 mmol, 76%).
[0095] 1H NMR (400 MHz, CD3CN, δ): 1,07 [m, 2H, CH2 (cPr)], 1,26-1,30 [m, 2H, CH2 (cPr)], 1,32 [t, 3H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz], 3,50 (tt, 1H, CH (cPr), 3JH-H = 6,9 Hz, 3JH-H = 3,8 Hz), 4,26 (q, 2H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 7,95 (dd, 1H, H5, 3JH-F = 12,1 Hz, 4JH-F = 6,6 Hz) , 7,95 (dd, 1H, H8, 3JH-F = 10,8 Hz, 4JH-F = 8,8 Hz), 8,53 (s, 1H, H2) 19F NMR (376 MHz, CD3CN, δ): -131,1 e -142,4 (2d, 2F, F6 e F7, 3JF-F = 21,7 Hz); MP = 181-182°C. Preparação do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il) -1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato
Figure img0021
[0096] Uma solução de piperazina (387 mg, 4,50 mmol) e éster etílico 1- ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (600 mg, 2,05 mmol) em CH3CN anidro (10 mL) foi submetida a refluxo durante uma semana. Após evaporação sob pressão reduzida, o resíduo em bruto foi dividido em 1:1 de CHCl3/H2O. A camada orgânica foi lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou- se e evaporou-se para se obter éster etílico 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin- 1-il)1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (657 mg, 1,83 mmol, 89%) como um pó amarelo.
[0097] 1H NMR(400 MHz, CD3CN, δ): 1,04-1,08 (m, 2H, CH2(cPr)), 1,26-1,29 (m, 2H, CH2 (cPr)), 1,32 (t, 3H, CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 2,96 (dd, 4H, H1', H4', 3JH-H = 3,9 Hz, 5,9 Hz), 3,19 (dd, 4H, H2', H3', 3JH -H = 3,9 Hz, 5,9 Hz), 3,50 (tt, 1H, CH (RCP), 3JH-H = 3,7 Hz, 7,0 Hz), 4,25 (q, 2H, CH2, 3JH-H = 7,1 Hz), 7,42 (d, 1H, H8, 4JH-F = 7,4 Hz), 7,83 (d, 1H, H5, 3JH-F = 13,7 Hz), 8,47 (s, 1H, H2) . 19F NMR (376 MHz, CD3CN, δ): -125,9 (s, 1F, F6). Exemplo 2: Síntese do precursor para a preparação de compostos de fórmula geral III, em que R2 é um grupo metóxi
Figure img0022
Preparação de etil α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-3-metoxi-β-oxo- benzenopropanoato
Figure img0023
[0098] Uma solução em CH2Cl2 anidro (30 mL) de 2,4,5-trifluoro-3-metoxi- benzóico (1,36 g, 6,60 mmol), cloreto de oxalila (0,80 mL, 9,17 mmol) e cinco gotas de DMF foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então sujeita a evaporação concentrada sob pressão reduzida, solubilizada em tolueno (15 mL) e adicionada gota a gota a uma solução em tolueno (15 mL) de trietilamina (3 mL, 16,5 mmol) e acetato de 3-(dietilamino)-2E-propenoato de etila (1,29 g, 7,54 mmol). Após 5 h de agitação a 90°C, a mistura de reação resfriada foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (95:5 a 60:40 de hexano/AcOEt) para dar o etil α(Z)-[(dietilamino) metileno]-2,4,5-trifluoro-3-metoxi- p-oxo-benzenopropanoato (1,88 g, 5,22 mmol, 79% para as duas etapas) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,77 (t, 3H, OCH2CH3, 3J = 7,1 Hz), 0,84 (br s, 3H, NCH2CH3), 1,08 (br s, 3H, NCH2CH3), 3,25 (br s, 4H, NCH2CH3), 3,76 (q, 2H, OCH2CH3, 3J = 7,1 Hz), 3,78 (s, 3H, OCH3), 6,87 (ddd, 1H, HAr, 3JH-F=10,1 Hz, 4JH-F = 8,5 Hz, 4JH-F = 6,0 Hz), 7,53 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): -135,1 (dd, F2, 5JF-F = 13,8 Hz, 4JF-F = 7,6 Hz), -141,5 (dd, F5, 3JF-F = 20,6 Hz, 5JF-F = 13,7 Hz), -149,2 (br d, F4, 3JF-F = 6,5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ): 10,8, 14,2, 13,4, 45,0, 53,8, 59,4, 61,5, 101,6, 109,5, 126,2, 137,1, 145,1, 146,6, 149,1, 154,4, 167,3, 184,5. Preparação do éster de etila 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3-carboxilato
Figure img0024
[0099] α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-3-metoxi-β-oxo- benzenopropanoato de etila (850 mg, 2,37 mmol) em 1:2 EtOH/Et2O (20 mL) foi adicionado a ciclopropilamina (0,38 mL, 5,48 mmol). Após 3 h de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi dissolvido em DMF (10 mL) e K2CO3 (1,32 g, 9,57 mmol) foi então adicionado. Após 5 h de agitação a 100°C, adicionou-se água fria (5 mL). O precipitado amarelo foi filtrado e seco produzindo o éster etílico 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi- 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxilato (627 mg, 1,94 mmol, 82%).
[0100] 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,04 e 1,19 [2m, 4H, CH2(CPr)], 1,37 (t, 3H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 3,97 (tt , 1H, CH(cPr), 3JH-H = 7,5 Hz, 3JH-H = 3,7 Hz), 4,07 (d, 3H, OCH3, 5JH-H = 1,9 Hz), 4,35 ( q, 2H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 7,97 (dd, 1H, H5, 3JH-F = 10,0 Hz, 4JH-F = 8,8 Hz), 8,56 (s, 1H, H2). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): - 136,9 e -145,1 (2d, 2F, F6 e F7, 3JF-F = 21,3 Hz); i3C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ): 9,2 [CH2(cPr)], 14,5 (OCH2CH3), 39,8 [CH(cPr)], 61,1 (OCH2CH3), 62,9 (d, OCH3, 4JC-F = 7,7 Hz), 108,7 (dd, C5 , 2JC-F = 18,7 Hz, 3JC-F = 1,1 Hz), 110,1 (C3), 126,1 (dd, C10, 3Jc— F = 5,9 Hz, 4JC-F = 1,8 Hz), 131,6 (dd, C9, 3JC-F = 3,7 Hz, 4JC-F = 2,2 Hz), 140,4 (d, C8, 2JC-F = 12,1 Hz), 148,2 ( dd, C7, JC-F = 253,7 Hz, 2JC-F = 15,6 Hz), 149,2 (dd, C6, JC-F = 251,4 Hz, 2JC-F = 12,4 Hz), 150,7 (C2), 165,2 [C(O)O], 172,3 (C4). MP = 183-184°C. Preparação de 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3- quinolina-carboxilato-O3,O4) difluoro-boro
Figure img0025
[0101] A uma solução de ester de etila 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (621 mg, 1,92 mmol) e K2CO3 (305 mg, 2,21 mmol) em THF anidro (20 mL), BF3.Et2O (0,4 mL, 3,18 mmol) foi adicionado gota a gota durante cinco minutos. Após refluxo durante 96 h, a mistura reacional límpida foi diluída em Et2O (40 mL), a mistura resultante foi filtrada e lavada com Et2O. O produto em bruto sólido branco obtido foi solubilizado em CH3CN e filtrou-se. O sólido em bruto foi solubilizado de novo em CH3CN e filtrou-se. Os filtrados foram combinados e evaporou-se para proporcionar 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo- 3-quinolina-carboxilato-O3,O4) difluoro-boro como um sólido branco (514 mg, 1,50 mmol, 78%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN, δ): 1,25-1,37 [m, 4H, 2CH2(cPr)], 4,19 (d, 3H, OCH3, 5JH- F = 2,4 Hz), 4,48 (tt , 1H, CH(cPr), 3JH-H = 7,3 Hz, 3JH-H = 3,8 Hz), 8,17 (dd, 1H, H5, 3JH- F = 9,8 Hz, 4JH-F = 8,1 Hz), 9,17 (s, 1H, H2); 19F NMR (376 MHz, CD3CN, δ): - 131,7 - 139,0 e (2d, 2F, F6 e F7, 3JF-F = 19,9 Hz), -144,0 (s, 0,5 F, 1°BF2), -144,1 (s, 2,4F, 11BF2); MS (ESI +) m / z: [M + Na]+ calculado para C14H10BF4NO4: 343,06; encontrado: 344,2; MP = 221-223 °C. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico
Figure img0026
[0102] Uma solução de piperazina (450 mg, 5,2 mmol) e 1-ciclopropil-6,7-difluoro- 1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxilato-O3,O4)difluoro-boro (650 mg, 1,89 mmol) em CH3CN anidro (25 mL) foi submetida a refluxo durante 96 horas. O sólido foi lavado com CH3CN e Et2O para se obter o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4- oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (550 mg, 1,44 mmol, 76%) como um sólido bege. 1H NMR (400 MHz, D2O/CD3CN:4/1, δ): 0,89 (m, 2H, CH2 (cPr)), 1,08 (m, 2H, CH2 (cPr)), 3,30 (m, 4H, H1', H4'), 3,52 (m, 4H, H2', H3'), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,03 (m, 1H, CH(cPr)), 7,68 (d, 1H, H5, 3JH-F = 12,1 Hz), 8,59 (s, 1H, H2). 19F NMR (376 MHz, CD3CN, δ): -121,6 (bs, 1F, F), -122,2 (s, 1F, F6). MP = 191-193°C. Exemplo 3: Preparação de compostos de Fórmula geral III em que R2 = H Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 15)
Figure img0027
[0103] A uma solução de ester etílico 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1- il)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato (63 mg, 0,18 mmol) em DMF seco (18 mL) foram adicionados 1-iodopentano (760 mg, 3,8 mmol) e NaHCO3 (150 mg, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido foi retomado em DCM (40 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), secou-se sobre MgSO4 anidro e concentrou-se sob vacuo para fornecer o éster etílico de 1-ciclopropil-6- fluoro-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina3-carboxilato (65 mg, 86%) como um pó amarelo pálido. Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0104] Éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxilato (65 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em uma mistura de EtOH / H2O (5/2) (21 mL) e LiOH foi então adicionada (30 mg, 1,25 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e, em seguida, acidificada até pH 1 com HClaq 3N. O EtOH foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com DCM (40 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquoso saturado (20 mL), secou-se sobre MgSO4 anidro e, em seguida, concentrou-se sob vácuo para se obter o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4- oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (48 mg, 80%) como um pó branco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 14,78 (s largo, 1H, CO2H), 8,73 (s, 1H, H2), 7,90 (d, 3JH- F = 12,6 Hz, 1H, H5), 7,41 (d, 4JH-F = 7,0 Hz, 1H, H8), 3,79 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 3,55 (m, 1H, CH (cPr)), 3,54 (largo s, 4H, H1'and H4 '), 3,02 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,94 (s largo, 2H, NCH2CH2CH2), 1,47-1,37 (m, 6H, CH2 (cPr), NCH2CH2CH2CH2), 1,281,19 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,94 (t, 3JH-H = 6,7 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): -121,9 (s, F6). i3C NMR (100 MHz, CDCI3, δ): 177,1 (d, J = 2,6 Hz, C4), 166,7 (s, CO2H), 153,5 (d, J = 250,6 Hz, C6), 147,9 (s, C2), 144,3 (d, J = 10,4 Hz, C7), 139,0 (s, C9), 121,0 (d, J = 8,0 Hz, C10), 112,6 (d, J = 23,1 Hz, C5), 108,4 (s, C3), 106,1 (d, J = 2,3 Hz, C8), 58,0 (s, NCH2CH2CH2), 51,9 (s, C1’ e C4'), 46,9 (s, C2’ e C3'), 35,6 (s, CH (cPr)), 29,0 (s, CH2), 23,6 (s, CH2), 22,3 (s, CH2), 13,9 (s, CH3), 8,5 (s, 2CH2(cPr)).
[0105] IR(puro): v = 3433, 2956, 2933, 2872, 1729, 1630, 1505, 1471, 1390, 1337, 1302, 1266, 1099, 979, 944, 892, 831, 805, 733 cm-1; HRMS (ESI +) m/z: [M + Na]+ calculado para C22H29FN3O3: 402,2194, encontrado: 402,2192.
[0106] Os compostos de referência Quin 16, Quin 9 e Quin 10 foram preparados da mesma maneira do que o composto de referência Quin 15, utilizando materiais de partida correspondentes. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 16)
Figure img0028
[0107] O éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3- carboxilato foi sintetizado (70 mg, 87%, pó amarelo pálido) de acordo com a referência Quin 15, a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7- (piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (63 mg, 0,18 mmol), 1-iodo-octano (133 mg, 0,55 mmol) e NaHCO3 (80 mg, 0,95 mmol) em DMF seco (15 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0108] Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (45 mg, 68%, pó branco) foi obtido de acordo com Quin 15 , a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato (70 mg, 0,15 mmol) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) numa mistura de EtOH / H2O (5/2) de uma mistura (21 mL). 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 15,02 (s largo, 1H, CO2H), 8,71 (s, 1H, H2), 7,94 (d, 3JH-F = 13,1 Hz, 1H, H5), 7,34 (d, 4JH-F = 7,1 Hz, 1H, He), 3,55 (s largo, 1H, CH(cPr)), 3,36 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,67 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 2,42 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,58-1,48 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42- 1,21 (m, 12H, CH2(cPr), 5CH2), 1,15-1,21 (m, 2H, CH2(cPr)), 0,87 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): -120,7 (s, Fβ). i3C NMR (100 MHz, CDCI3, δ): 177,2 (d, J = 2,5 Hz, C4), 167,1 (s, CO2H), 153,8 (d, J = 251,6 Hz, C6), 147,4 (s, C2 ), 146,1 (d, J = 10,3 Hz, C7), 139,2 (s, C9), 119,8 (d, J = 7,9 Hz, C10), 112,4 (d, J = 23,5 Hz, C5), 108,2 (s, C3), 104,9 (d, J = 3,3 Hz, C8), 58,8 (s, NCH2CH2CH2), 53,0 (s, C1’ e C4'), 50,0 (s, C2’ e C3'), 35,4 (s, CH (cPr)), 31,9 (s, CH2), 29,6 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 27,6 (s, CH2), 26,9 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 8,3 (s, 2CH2 (cPr)). IV (puro): v = 2926, 2854, 2816, 2778, 1725, 1626, 1611, 1544, 1494, 1464, 1452, 1378, 1344, 1299, 1254, 1223, 1185, 1143, 1128, 1109, 1094, 1043 , 1027, 1009, 991, 945, 890, 859, 833, 805, 778, 747, 706 cm-1; HRMS (ESI +) m / z: [M + H]+ calculado para C25H34FN3O3: 444,2663, encontrado: 444,2668. Preparação do ácido 1-ciclopropil-7- (4-decilpiperazin-1-il) di-hidroquinolina-3- carboxílico -6-fluoro-4-oxo-1,4- (Quin 9)
Figure img0029
[0109] O éster etílico de 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato foi sintetizado (117 mg, 72%, pó bege) de acordo com a referência Quin 15, a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7- (piperazin-1-il)-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato (117 mg, 0,33 mmol), 1- iododecano (0,10 mL, 0,49 mmol) e NaHCO3 (82 mg, 0,98 mmol). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0110] O ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (52 mg, 92%, pó branco) foi obtido de acordo com Quin 15, a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-decilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato (60 mg, 0,12 mmol) e LiOH.H2O (55 mg, 1,32 mmol) em 39 ml de 4:1 de MeOH / H2O. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 15,03 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 8,03 (d, 3JH-F = 13,0 Hz, 1H, H5), 7,36 (d, 4JH-F = 7,1 Hz, 1H, He), 3,53 (s largo, 1H, CH (cPr)), 3,38 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,71 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 2,45 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,60-1,49 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,16 (m, 18H, 2CH2 (cPr), 7CH2), 0,88 ( t, 3JH- H = 6,9 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): s, 1F, F6). HRMS (ESI +) m / z: Calculado para C27H39FN3O3: 472,2975; encontrado 472,2965 [M + H]+ IR (puro): 2928 (ácido), 2853 (alquila), 1625 (cetona), 1488 (C = C), 1413 (C = C), 1306 (CN, CC, CO), 1254 (CN, CC, CO). MP = 209°C. Preparação de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 10)
Figure img0030
[0111] O éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato foi sintetizado (146 mg, 90%, sólido branco) de acordo com a referência Quin 15, a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4- oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (100 mg, 0,28 mmol), 1- iodohexadecano (147 mg, 0,42 mmol) e NaHCO3 (70 mg, 0,84 mmol). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0112] O éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (60 mg, 0,1 mmol) e LiOH.H2O (47 mg, 1,10 mmol) em 34 ml de 4:1 de MeOH/H2O. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e mantida em agitação durante 22 horas sob refluxo. Após acidificação com AcOH glacial a pH 5-6, o solvente foi evaporado até secura, e foi adicionada uma pequena quantidade de água. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi seco em vácuo para dar o composto desejado como um pó amarelo (35 mg, 0,06 mmol, 61%).
[0113] 1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 15,03 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 8,03 (d, 3JH-F = 13,0 Hz, 1H, H5), 7,36 (d, 4JH-F = 6,2 Hz, 1H, He), 3,54 (s largo, 1H, CH (cPr)), 3,36 (s largo, 4H, H2- e H3'), 2,67 ( s largo, 4H, H1 ‘ e H4‘), 2,42 (dd, 3JH-H = 7,8, 7,3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 1,60-1,49 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,15 (m, 30H, 2CH2 (cPr), 13CH2), 0,88 (t, 3JH-H = 6,5 Hz, 3H , CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): δ -120,7 (s, 1F, Fe). i3C NMR (100 MHz, CDCI3, δ): δ 8,3 (s, CH2 (cPr)), 14,2 (s, CH3), 22,8 (s, CH2), 26,9 (s, NCH2CH2), 27,7, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 32,0 (s, CH2), 49,9 (d, C3’ e C2', 4JC-F = 4,4 Hz), 50,9 (s, CH (cPr)), 52,9 (s, C1' e C4'), 58,7 (s, NCH2CH2), 104,8 (d, C8, 3JC-F = 2,9 Hz), 108,2 (s, C3), 112,4 (d, C5, 2JC-F = 23,3 Hz), 119,8 (d, C10, 3JC-F = 6,3 Hz), 139,2 (s, C9), 146,1 (d, C7, 2JC-F = 11,2 Hz), 147,5 (s, C2) , 153,3 (d, C6, JC-F = 249,7 Hz), 167,2 (s, C5'), 177,2 (s, C4). HRMS (ESI +) [M + H]+ m / z: Calculado para C33H51FN3O3: 556,3914; encontrado: 556,3891. IR (puro): 2916 (ácido), 2850 (alquila), 1742 (acide), 1626 (cetona), 1501 (C = C), 1464 (C = C), 1335 (CN, CC, CO), 1254 (CN, CC, CO), 1131 (CN, CC, CO), 1029 (CF). PF = 150 ° C. Exemplo 4: Preparação de compostos de fórmula geral III, em que R2 = OMe Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin- 1-il)-1,4 -dihidroquinolina-3-carboxílico (Quin 17)
Figure img0031
[0114] A uma suspensão de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7- (piperazin-1-il -1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (65 mg, 0,17 mmol) em DMF seco (18 mL), foram adicionados 1-iodopentano (152 mg, 0,77 mmol) e NaHCO3 (200 mg, 2,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 40 horas e depois concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em DCM (40 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e secou-se sobre MgSO4 anidro dar uma mistura de ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)- 1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster pentílico do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro- 8-metoxi-4-oxo-7-(4- pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (150 mg). Esta última mistura foi dissolvida em uma mistura de EtOH /H2O (5/2) (21 mL) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e, em seguida, acidificada com HClaq 1N até pH 3. O etanol foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com DCM (40 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL), secou-se sobre MgSO4 anidro e concentrada sob vácuo. O sólido bruto obtido foi lavado com Et2O (3 x 5 mL) para se obter o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi- 4-oxo-7- (4- pentilpiperazin-1-il) -1,4-dihidroquinolina- 3-carboxílico (25 mg, 34% nas 2 etapas) como um pó amarelo.
[0115] 'H NMR (400 MHz, CD2Cl22, δ): 14,83 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 7,82 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, Hs), 4,04 (m, 1H, CH(cPr)), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 2,39 ( m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,52 (m, 2H, NCH22CH2CH2), 1,42-1,24 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH2), 1,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH2 (RCP)), 1,01-0,95 (m, 2H, CH2 (RCP)), 0,92 (t, 3JH-H = 6,9 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CD2CI2, δ): -120,1 (s, F6). i3C NMR (75 MHz, CD2CI2, δ): 177,5 (d, J = 2,9 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 156,7 (d, J = 250,9 Hz, C6), 150,3 (s, C2), 145,9 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,6 Hz, C7), 134,6 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,3 Hz, C10), 108,0 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,8 (s, OCH3), 59,2 (s, NCH2CH2CH2), 54,3 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 30,1 (s, CH2), 26,9 (s, NCH2CH2CH2), 23,1 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (cPr)). IR (puro): v = 3081, 2954, 2931, 2857, 2810, 2771, 1729, 1665, 1616, 1580, 1534, 1506, 1440, 1372, 1314, 1277, 1238, 1206, 1187, 1148, 1128, 1114, 1089, 1057, 1039, 1001, 958, 936, 888, 851, 821, 807, 776, 732, 709 cm-1; HRMS (ESI +) m / z: [M + H]+ calculado para C23H30FN3O4: 432,2299, encontrado: 432,2311.
[0116] Os compostos de referência Quin 18, Quin 19 e Quin 20, e os compostos 15, 17, 19, 20 e 22, foram preparados da mesma maneira do que o composto de referência Quin 17, utilizando materiais de partida correspondentes. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7- (4-heptilpiperazin-1-il)-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 15)
Figure img0032
[0117] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-heptilpiperazin- 1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster heptílico de 1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-7-(4- heptilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir de ácido 1-ciclopropil- 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (2,370g, 6,21 mmol), 1-iodoheptano (4,75 g, 21,2 mmol) e NaHCO3 (3,69 g , 43,9 mmol) em DMF seco (450 mL).
[0118] Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0119] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-heptilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,03 g, 2,17mmol, 35% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura EtOH / H2O (5/2) (400 mL).
[0120] 1H RMN (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5 ), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,24 (m, 8H, CH2), 1,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2 (cPr)), 1,020,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). ™C RMN (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,1 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 157,8 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,5 (s, C2), 145,4 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,5 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,1 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,4 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,7 (s, OCH3), 59,1 (s, NCH2CH2CH22), 53,9 (s, C1’ e C4'), 50,5 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,6 (s, CH (cPr)), 31,9 (s, CH2), 29,3 (s, CH2), 29,0 (s, CH2), 27,6 (s, CH2), 27,2 (s, CH2), 26,7 (s, CH2), 22,7 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 9,7 (s, 2CH2 (cPr)). MP = 157,2°C. Análise elementar: C = 64,62%, H = 7,52%, N = 8,83%, Calculado: C = 65,14%, H = 7,47%, N = 9,12%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 18)
Figure img0033
[0121] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1- il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e éster de etila do 1-ciclopropil-6-fluoro-8- metoxi-7-(4- octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de octila (80 mg) foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir de ácido 1-ciclopropil- 6 fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (75 mg, 0,20 mmol), 1-iodo-octano (133 mg, 0,55 mmol) e NaHCO3 (100 mg, 1,20 mmol) em DMF seco (18 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0122] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (30 mg, 32% ao longo de duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior (80 mg) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) numa mistura EtOH / H2O (5/2) de (21 mL). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,04 (m, 1H, CH(cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,24 (m, 10H, CH2), 1,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2 (cPr)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, CD2Cl22, δ): -120,1 (s, Fβ). i3C RMN (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,5 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,8 (s, CO2H), 156,7 (d, J = 250,8 Hz, C6), 150,3 (s, C2), 145,9 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,6 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,0 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,8 (s, OCH3), 59,3 (s, NCH2CH2CH2), 54,3 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 32,3 (s, CH2), 30,0 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 27,9 (s, CH2), 27,2 (s, CH2), 23,1 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (cPr)). IR (puro): v = 3084, 2926, 2853, 2809, 2770, 1728, 1617, 1601, 1554, 1539, 1505, 1436, 1383, 1376, 1312, 1280, 1238, 1204, 1187, 1144, 1128, 1115, 1091, 1055, 1040, 1008, 993, 957, 934, 887, 831,821, 805, 730, 710 cm-1; HRMS (ESI +) m / z: [M + H]+ calculado para C26H36FN3O4: 474,2769, encontrado: 474,2765. Análise elementar: C = 66,11%, H = 7,78%, N = 8,82%, Calculado: C = 65,94%, H = 7,66%, N = 8,87%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 17)
Figure img0034
[0123] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-nonilpiperazin-1- il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4- nonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato ester nonil foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8 - metoxi- 4-oxo-7- (piperazin-1-il) -1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (2,04 g, 5,35 mmol), 1- iodonoano (4,45 g, 17,5 mmol) e NaHCO3 (3,04 g , 36,2 mmol) em DMF seco (450 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0124] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,02 g, 2,03mmol, 38% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura EtOH / H2O (5/2) (400 mL).
[0125] 1H NMR (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,24 (m, 12H, CH2), 1,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2 (cPr)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH—H = 6,8 Hz, 3H, CH3). i3C RMN (100 MHz, CD2Cl2, δ): 177,1 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 157,9 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,5 (s, C2), 145,3 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,7 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,0 (s, C9), 121,6 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,2 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,6 (s, OCH3), 59,1 (s, NCH2CH2CH2), 54,0 (s, C1’ e C4'), 50,8 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,6 (s, CH (cPr)), 32,0 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 29,6 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 26,9 (s, CH2), 25,5 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 9,7 (s, 2CH2 (cPr)). MP = 144,4°C. Análise elementar: C = 66,36%, H = 7,86%, N = 8,50%, Calculado: C = 66,51%, H = 7,85%, N = 8,62%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-7-(1-4-il-decilpiperazin)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 19)
Figure img0035
[0126] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8- metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e de éster de decila de 1-ciclopropil- 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-decilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila (90 mg) foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir do ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (80 mg, 0,21 mmol), 1-iododecano (163 mg, 0,61 mmol) e NaHCO3 (120 mg, 1,40 mmol) em DMF seco (20 mL).
[0127] Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0128] O ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (30 mg, 29% ao longo de duas etapas, sólido branco) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior (90 mg) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) numa mistura de EtOH / H2O (5/2) de (21 mL).
[0129] 1H NMR (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,78 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 7,82 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,57 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,51 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,37-1,24 (m, 14H, CH2), 1,20 (m, 2H, CH2 (cPr)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,7 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CD2Cl2, δ): -120,1 (s, Fβ). 13C NMR (100 MHz, CD22CI2, δ): 177,5 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 156,7 (d, J = 250,9 Hz, C6), 150,3 (s, C2), 145,9 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,8 Hz, C7), 134,6 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,1 Hz, C10), 108,0 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,2 Hz, C5), 62,8 (s, OCH3), 59,3 (s, NCH2CH2CH2), 54,3 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,7 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 32,3 (s, CH2), 30,1 (s, CH2), 30,0 (s, 2CH2), 29,8 (s, CH2), 27,9 (s, CH2), 27,3 (s, CH2), 23,1 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (cPr)). IR (puro): v = 3071; 2924, 2852, 2770, 1729, 1618, 1601, 1536, 1506, 1441, 1394, 1384, 1313, 1281, 1239, 1206, 1188, 1148, 1129, 1116, 1091, 1055, 1042, 1003, 959, 937, 888, 879, 831, 821, 805, 730, 710 cm-1; HRMS (ESI +) m / z: [M + H]+ calculado para C28H40FN3O4: 502,3082, encontrado, 502,3077. Análise elementar: C = 67,28%, H = 8,21%, N = 8,31%, Calculado: C = 67,04%, H = 8,04%, N = 8,38%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-undecilpiperazin-1-il)- 4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxico (composto 19)
Figure img0036
[0130] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-undecilpiperazin- 1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster undecílico de 1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-7-(4- undecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir de ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (2,13 g, 5,60mmol), 1-iodoundecano (4,94g, 17,5 mmol) e NaHCO3 (3,04 g , 36,2 mmol) em DMF seco (450 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0131] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-undecilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,01 g, 1,96 mmol, 35% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura EtOH / H2O (5/2) (400 mL).
[0132] 1H RMN (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1 e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,40-1,16 (m, 18H, CH2, CH2 (RCP)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (RCP)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,2 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 157,9 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,6 (s, C2 ), 145,3 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,6 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,1 (s, C9), 121,8 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,2 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,6 (s, OCH3), 59,1 (s, NCH2CH2CH2), 54,0 (s, C1’ e C4'), 50,8 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,7 (s, CH (RCP)), 32,1 (s, CH22), 29,8 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 29,5 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 26,9 (s, CH2), 25,5 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,7 (s, 2CH2 (RCP)). MP = 136,3°C. Análise elementar: C = 67,27%, H = 8,14%, N = 8,02%, Calculado: C = 67,55%, H = 8,21%, N = 8,15%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7- (4-dodecilpiperazin-1-il) - 4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxico (composto 20)
Figure img0037
[0133] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-dodecilpiperazin- 1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster de dodecila de 1-ciclopropil- 6-fluoro- 8-metoxi-7-(4-dodecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir do ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (2,32 g, 6,08 mmol), 1-iodododecano (4,94g, 17,5 mmol) e NaHCO3 (3,04 g, 36,2 mmol) em DMF seco (450 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0134] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7- (4-dodecilpiperazin-1-il) -4-oxo- 1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,03 g, 1,94 mmol, 32% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura de EtOH / H2O (5/2) (400 mL).
[0135] 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5 ), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,40-1,16 (m, 20H, CH2, CH2 (RCP)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,1 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 157,8 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,5 (s, C2), 145,4 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,7 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,0 (s, C9), 121,6 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,2 (s, C3), 107,8 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,6 (s, OCH3s), 59,1 (s, NCH2CH2CH2), 53,9 (s, C1’ e C4'), 50,7 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,6 (s, CH (cPr)), 32,0 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 29,6 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 26,8 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 9,6 (s, 2CH2 (cPr)). MP = 134,6°C. Análise elementar: C = 67,89%, H = 8,49%, N = 7,82%, Calculado: C = 68,03%, H = 8,37%, N = 7,93%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(1-4-il-tetradecilpiperazin) -4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 22)
Figure img0038
[0136] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4- tetradecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster de tetradecila de 1-ciclopropil-6-fluoro- 8-metoxi-7-(4- tetradecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8 - metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (2,18 g, 5,71mmol), 1-bromotetradecano (4,714g, 17,0 mmol) e NaHCO3 (2,94 g , 35,0 mmol) em DMF seco (450 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0137] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-tetradecilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,02 g, 1,83 mmol, 32% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura de EtOH / H2O (5/2) (400 mL). 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5 ), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,40-1,16 (m, 24H, CH2, CH2 (cPr)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,1 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,8 (s, CO2H), 157,8 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,5 (s, C2), 145,5 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,7 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,0 (s, C9), 121,7 (d, J = 9,2 Hz, C10), 107,9 (s, C3), 107,8 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,5 (s, OCH3), 59,1 (s, NCH2CH2CH2), 54,0 (s, C1’ e C4'), 50,7 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,6 (s, CH (cPr)), 32,0 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 29,6 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 26,6 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 9,6 (s, 2CH2 (cPr) ). MP = 131,1 °C. Análise elementar: C = 69,10%, H = 8,85%, N = 7,44%, Calculado: C = 68,91%, H = 8,67%, N = 7,53%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il) 8- metoxi-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 20)
Figure img0039
[0138] O éster hexadecílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)- 8-metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato (100 mg, 68%) foi obtido de acordo com a Quin de referência 17, a partir do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7- (piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico(70 mg, 0,18 mmol), 1- iodohexadecano (230 mg, 0,65 mmol) e NaHCO3 (200 mg, 2,40 mmol) em DMF seco (18 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0139] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo- 1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (50 mg, 47% ao longo de duas etapas, sólido branco) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir do éster correspondente (100 mg, 0,123 mmol) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) em uma mistura de EtOH / H2O (5/2) (21 mL).
[0140] 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2, δ): 14,79 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 7,82 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5 ), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,40-1,16 (m, 28H, CH2, CH2 (cPr)), 1,01-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,88 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, CD2Cl2, δ): -120,1 (s, Fe). 13C RMN (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,5 (d, J = 3,0 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 156,7 (d, J = 250,8 Hz, C6), 150,3 (s, C2 ), 145,9 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,6 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,1 (s, C3), 108,0 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,8 (s, OCH3), 59,3 (s, NCH2CH2CH2), 54,3 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 32,4 (s, CH2), 30,11 (s, 5CH2), 30,07 (s, 3CH2), 30,03 (s, CH2), 29,8 (s, CH2), 27,9 (s, CH2), 27,3 (s, CH2), 23,1 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (RCP)). IR (puro): v = 3078, 3004, 2917, 2850, 2770, 1733, 1620, 1601, 1511, 1443, 1393, 1384, 1370, 1328, 1312, 1281, 1239, 1208, 1187, 1149, 1130, 1115, 1090, 1053, 993, 959, 937, 889, 878, 831, 822, 805, 730, 719 cm-1; HRMS (-ESI) m / z: [M-H]- calculado para C34H352FN3O4: 584,3863, encontrado, 584,3843. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(2-etil-hexil)piperazin-1-il)-8- metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 25)
Figure img0040
[0141] Ao composto 2 (1 eq.) em diclorometano, 2-etil-hexanal (1,2 eq.) e ácido acético (6 eq.) foram adicionados. NaBH (OAc) 3 (1,3 eq.) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (450 ml) foi adicionada e a mistura foi filtrada em celite. O bolo foi lavado com diclorometano e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até secura. A purificação sobre gel de sílica (DCM / metanol, 90/10, 0,5% de AcOH) permitiu a obtenção do ácido 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(4-(2-etil-hexil)piperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo--1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico como um sólido branco (35%).
[0142] iH NMR (400 MHz, CD2CI2, δ): 8,85 (s, 1H, H2), 7,90 (d, JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,06 (m, 1H, CH (cPr)), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,56 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,59 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 2,28 (bs, 2H, NCH2CH), 1,49-1,21 (m, 11H, CH2, CH, CH2 (cPr)), 1,06-1,00 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (m, 6H, 2CH3). 13C RMN (100 MHz, CD2Cl2, δ): 177,4 (d, J = 3,1 Hz, C4), 167,3 (s, CO2H), 156,5 (d, J = 250,8 Hz, C6), 150,2 (s, C2), 145,6 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,4 (s, C9), 121,8 (d, J = 9,2 Hz, C10), 117,2 (s, C3), 108,4 (d, J = 23,3 Hz, C5), 63,6 (s, OCH3), 62,7 (s, NCH2CH), 54,7 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 36,5 (s, CH), 31,9 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 25,0 (s, CH2), 23,6 (s, CH2), 14,6 e 11,2 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (cPr)). Análise elementar: C = 65,66%, H = 7,49%, N = 8,57%, Calculado: C = 65,94%, H = 7,66%, N = 8,87%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octanoilpiperazin-1-il) -8-metoxi- 4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 26)
Figure img0041
[0143] O ácido 1-ciclopropil-6—fluoro-7-piperazin-1-il-8-metoxi-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3- fluoro carboxílico (1 eq.) foi dissolvido em diclorometano. Trietilamina (1,3 eq.) e cloreto de acila (1,5 eq.) foram adicionados a 0 ° C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Ciclo-hexano foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, gradiente de DCM / metanol 95/15), para se obter o ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octanoilpiperazin-1-il)-8-metoxi- 4-oxo-1, 4-di-hidroquinolina- 3-carboxílico como um sólido branco (40%).
[0144] 1H NMR (400 MHz, CD22CI22, δ): 8,87 (s, 1H, H2), 7,95 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,06 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,71 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 3,44 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,42 (m, 2H, NCH2CH2CH22), 1,68 (m, 2H, NCH2CH2CH22), 1,42- 1,23 (m, 12H, CH2), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,94 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). i3C NMR (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,4 (d, J = 3,1 Hz, C4), 172,5 (s, CO), 167,0 (s, CO2H), 156,4 (d, J = 250,8 Hz, C6 ), 150,5 (d, J = 5,8 Hz, C8), 146,0 (d, J = 11,7 Hz, C7), 139,4 (s, C9), 134,3 (s, C3), 122,9 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,7 (d, J = 23,3 Hz, C5), 63,0 (s, OCH3), 51,3 (bs, C1', C4', C2e C3'), 40,9 (s, CH (cPr)), 33,9 ( s, CH2), 32,1 (s, CH2), 29,9 (s, CH2), 29,5 (s, CH2), 25,8 (s, CH2), 23,0 (s, CH2), 14,5 (s, CH3), 10,0 (s , 2CH2 (cPr)). Análise elementar: C = 63,31%, H = 7,10%, N = 8,08%, Calculado: C = 64,05%, H = 7,03%, N = 8,62%. 2. Dados biológicos 2.1. Atividade antimicrobiana in vitro de crescimento de M. tuberculosis H37Rv e de super-enovelamento de DNA da DNA-girase
A) Para os compostos Quin 9 a Quin 20 Materiais e Métodos Reagentes
[0145] As três quinolonas a seguir foram fornecidas pelos fabricantes correspondentes: gatifloxacina (Grünenthal, Levallois-Perret, França); ciprofloxacina e moxifloxacina (Bayer Pharma, Puteaux, França). Atividade antimicrobiana in vitro
[0146] M. tuberculosis H37Rv e mutantes de linhagens com mutações na DNA girase comumente observada em linhagens clínicas resistentes às quinolonas (Gyra A90V e Gyra D94G) foram cultivadas em meio de Lowenstein-Jensen. MICs foram determinados pelo método das proporções como descrito anteriormente (Guillemin, I .; Jarlier V .; Cambau E. Antimicrob. Agents Chemother. 1998,42, 2084). Resumidamente, 103 e 105 CFU foram espalhadas em agar 7H11 suplementado com 10% de ácido oleico-albumina- dextrose-catalase e contendo diluições em série de duas vezes do composto. As colônias foram contadas após 21 a 30 dias de incubação a 37 °C. A MIC foi definida como a concentração de fármaco na qual o crescimento de bactérias foi reduzido para 1% ou menos do que a cultura de controle livre de drogas (Inderlied, C. B .; Nash K. A. Em Antibiotics in laboratory medicine, 4a ed.; M. D. V. Lorian, Eds, A Williams & Wilkins Co.; Baltimore, Md., 1996; pp 127-175).
[0147] A interferência com a replicação do M. tuberculosis em macrófagos foi medida por um ensaio baseado em células fenotípicas que utiliza microscopia confocal de fluorescência automatizada para triagem de alto rendimento de produtos químicos (Christophe T. et al., High Content Screening Identifies DecaprenylPhosphoribose 29 Epimerase as a Target for Intracellular Antimycobacterial Inhibitors, PloS pahogens, 2009 Out; 5 (10): e1000645). Ensaio de super-enovelamento de DNA
[0148] DNA girase de M. tuberculosis foi purificada como descrito anteriormente (Aubry, A .; Pan, X.- S .; Fisher, L. M .; Jarlier, V .; Cambau, E. Antimicrob. Agents Chemother. 2004,48, 1281). A mistura reacional (volume total, 30 μl) continha DNA de tampão de ensaio girase (40 mM de Tris-HCl [pH 7,5], KCl 25 mM, acetato de magnésio 6 mM, espermidina 2 mM, ditiotreitol 4 mM, albumina de soro bovino [0,36 μg / ml], glutamato de potássio 10 mM, ATP 1 mM [pH 8,0]) e DNA de pBR322 relaxada (0,4 g) como o substrato. Proteínas girase (300 ng de GyrA e 250 ng de GyrB) foram misturadas na presença de concentrações crescentes de quinolonas durante 1 h a 37 °C para o M. tuberculosis. As reações foram terminadas através da adição de glicerol a 50% contendo 0,25% de azul de bromofenol, e a mistura reacional total foi submetida a eletroforese num gel de agarose a 1% em tampão TBE 0,5X (Tris-EDTA borato, pH 8,3). Após eletroforese durante 5,5 h a 50 V, o gel foi corado com brometo de etídio (0,7μg / mL). O efeito inibitório de quinolonas na DNA girase foi avaliado pela determinação da concentração de droga requerida para inibir a atividade de super-enovelamento da enzima em 50% (IC50). A atividade de super- enovelamento foi avaliada rastreando-se o brilho das bandas correspondentes ao DNA pBR322 super- enovelado com o software Molecular Analyst (Bio-Rad).
Resultados
[0149] Tabela 2: Atividades de oito compostos que inibem o crescimento de M. tuberculosis H37Rv (CIMs), e super-enovelamento de DNA da DNA-girase (CI50) em μM
Figure img0042
nd = não determinado mac Intra. = atividade dentro de macrófagos = Concentração inibitória máxima MIC a CLOGP foi calculada utilizando o programa ChemdrawUltra 12,0 software b moxifloxacina apresenta uma substituição diferente em R7 e nenhuma cadeia alquila no átomo de nitrogênio terminal c as atividades biológicas de gatifloxacina e moxifloxacina aqui indicados são as publicadas anteriormente (Poissy et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2010, p476571) d as atividades biológicas da ciprofloxacina aqui indicadas são dados não publicados realizados contra as mesmas linhagens do que na publicação anterior (Poissy, Antimicrob. Agents Chemother., 2010, p4765-71)
[0150] Todas as fluoroquinolonas sintetizadas exibiram atividade antibacteriana contra a linhagem do tipo selvagem de M. tuberculosis, especialmente Quin 9, 16, 18, 19 e 20 (MICs <1 m). Surpreendentemente, nenhuma delas inibe (ou inibe em concentrações muito elevadas) a DNA girase do tipo selvagem de M. tuberculosis. Além disso, duas destas novas quinolonas (Quin 18 e Quin 19) são de particular interesse. Elas exibem alta atividade antibacteriana contra WT (linhagem H37Rv), mas também contra as linhagens de M. tuberculosis resistentes a quinolona (linhagens D94V e A90V). No seu conjunto, estes resultados sugerem que (i) há um modo diferente (ou adicional) de ação do que os exibidos por quinolonas, e (ii) uma atividade antibacteriana contra linhagens de M. tuberculosis, incluindo linhagens de TB-UR (isto é, linhagens resistentes a quinolonas).
B) Para os compostos Quin 15 a 20, 18 e Quin 19 Materiais e métodos Reagentes
[0151] A moxifloxacina (MOX), utilizada como um controle positivo foi fornecida pelo seu fabricante correspondente (Bayer Pharma, Puteaux, França). A atividade antimicrobiana in vitro de M. tuberculosis H37Rv de tipo selvagem e de linhagens mutantes com mutações na DNA girase comumente observada em linhagens clínicas resistentes a quinolonas (Gyra A90V, Gyra D94G e gyrB D500N) e linhagens clínicas multirresistentes de M. tuberculosis (MDR; definida como a resistência a drogas antituberculose chave isoniazida e rifampicina; 2 das 3 linhagens sendo também resistentes a aminoglicosídeos e, portanto, classificadas como linhagens pré-XDR (extremamente resistentes a medicamentos); GV1503014223, KC1503006247, XCC1503082245) foram cultivadas em meio de Lowenstein-Jensen. MICs foram determinados pelo método das proporções como descrito anteriormente (Guillemin, I .; Jarlier V .; Cambau E. Antimicrob. Agents Chemother. 1998,42, 2084). Resumidamente, 103 e 105 CFU foram espalhadas em agar 7H11 suplementado com 10% de ácido oleico-albumina- dextrose-catalase e contendo diluições em série de duas vezes do composto. As colônias foram contadas após 3 a 30 dias de incubação a 37 °C (dependendo das espécies de micobactérias). A MIC foi definida como a concentração de fármaco na qual o crescimento de bactérias foi reduzido para 1% ou menos do que a cultura de controle livre de drogas (Inderlied, C. B .; Nash K. A. Em Antibiotics in laboratory medicine, 4a ed. ; M. D. V. Lorian, Eds; A Williams & Wilkins Co.; Baltimore, Md., 1996; pp 127-175). Resultados Os resultados são apresentados na Tabela 3. Tabela 3
Figure img0043
MIC = concentração inibitória máxima
[0152] Todos os novos compostos sintetizados apresentaram atividade antibacteriana contra o tipo selvagem de M. tuberculosis. Especialmente, Quin18, Quin19, e os compostos 17, 19 e 20, têm MICs que estão abaixo (1,2 M) de MIC da moxifloxacina. Curiosamente, eles também exibiram alta atividade antibacteriana contra linhagens de M. tuberculosis resistentes àa quinolona (GyrB D500N, Gyra D94G e linhagens A90V Gyra). Deve ser notado que, para Quin18, Quin19, e para os compostos 17, 19 e 20, os MICs são semelhantes ou aumentados em linhagens FQ- resistentes, dependendo da mutação, mesmo que ainda sendo < 2 μM para Quin18, Quin19, e para os compostos 17 e 20, isto é, semelhante ao da moxifloxacina contra a linhagem de tipo selvagem. Muito curiosamente MICs dos compostos mais potentes foram semelhantes entre linhagens de MDR e linhagem de tipo selvagem de M. tuberculosis H37Rv.
2.2. Determinação da dosagem mínima eficaz (MED) de Quin18 e Quin19 em modelo TB de murinos Materiais e métodos
[0153] Camundongos fêmeas Balb/C/J de quatro semanas de idade foram infectados intravenosamente com 106 CFU da linhagem de M. tuberculosis H37Rv. No dia seguinte à infecção (D1), 10 animais foram sacrificados para determinar os valores basais exatos de peso do baço e contagem de CFU nos pulmões. Os ratos remanescentes foram atribuídos aos seguintes grupos de tratamento: um grupo de controle negativo não tratado, para o monitoramento de sobrevivência, um grupo de controle positivo tratado por 1 mês com isoniazida 25/kg/d, dez grupos de teste (INH) mg que foram tratados com Quin18 e Quin19 em dosagens crescentes (25 mg / kg / d; 50 mg / kg / d; 100 mg / kg / d; 150 mg / kg / d) dada por gavagem oral, e dois grupos de ensaio adicionais que foram tratados por via intravenosa com Quin18 25 mg / kg / d e 100 mg / kg / d. Todos os grupos continham 10 camundongos e foram tratados de D1 até D28, 5 dias por semana. Os parâmetros utilizados para se avaliar a gravidade da infecção e a eficácia dos tratamentos foram a taxa de sobrevivência, peso do baço, lesões pulmonares graves e contagens de UFC nos pulmões.
[0154] A dose eficaz mínima foi definida como a dose mínima capaz de prevenir a mortalidade dos camundongos, aumento do baço e a ocorrência de lesões pulmonares brutas. Contagens de CFU foram consideradas como sendo uma forma mais precisa de se determinar a eficácia de determinação da dose de Quin18 e Quin19. As taxas de sobrevivência entre os grupos foram plotadas em uma curva de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log-rank. Resultados Os resultados são apresentados na Tabela 4, as Figuras 1 e 2.
[0155] A sobrevivência entre os camundongos infectados com o tipo selvagem linhagem H37Rv de M. tuberculosis e tratados com Quin18 e Quin19, qualquer que fosse a dose (25, 50, 100 e 150 mg / kg / d) e a via de administração (por sonda (Figura 1) ou por via intravenosa (Figura 2) para Quin18) foi estatisticamente superior ao grupo não tratado e semelhante ao do grupo tratado pelo medicamento de referência, ou seja, a isoniazida 25 mg / kg / d (curvas podem ser sobrepostas).
[0156] Os pesos dos camundongos foram menores nos grupos tratados do que nos grupos de testes, onde os pesos camundongos foram semelhantes entre os grupos tratados com os novos compostos ou com a isoniazida.
[0157] Os pesos de baço, que são um sinal indirecto de infecção, foram mais elevados no grupo não tratado do que nos grupos tratados com os dois compostos dados por sonda e com o grupo tratado por isoniazida, enquanto que os grupos tratados por via intravenosa com Quin18 têm pesos do baço semelhantes aos do grupo não tratado. As taxas de sobrevivência ao longo do tempo por dose, são mostradas nas Figs. 1 e 2.
[0158] A sobrevivência não diferiu entre os grupos de ensaio, na medida em que as sobrevivências foram significativamente diferentes da sobrevivência do grupo não tratado e comparáveis à sobrevivência do grupo de controle positivo tratado com isoniazida, mesmo na mesma dosagem, isto é, 25 mg / kg / J.
[0159] As contagens de UFC, considerada uma forma mais precisa de determinar a eficácia de dose variando de Quin18 a Quin19, se encontram pendentes. Conclusão
[0160] Estes resultados mostram que Quin18 e Quin19, administrados por via oral, têm uma eficácia excelente num modelo de murino para tuberculose. Um medicamento oral para a tuberculose, especialmente MDR ad XDR TB, é uma necessidade clínica bem reconhecida, e Quin18 e Quin19 apresentam uma considerável promessa nesse sentido. Tabela 4
Figure img0044
valor p de sobrevivência comparando-se camundongos não tratados, log ranqueamento teste de sobrevivência Petição 870210011954, de 04/02/2021, pág. 79/101
2.3. Avaliação da toxicidade aguda de Quin 18 e Quin 19 em fêmeas CD-1 saudáveis após um único tratamento
[0161] O objetivo deste estudo foi avaliar a toxicidade aguda de dois novos compostos (Quin 18 e Quin 19) em fêmeas saudáveis CD-1, após um único tratamento oral em D0.
[0162] Um ensaio de solubilidade foi realizado com ambos Quin 18 e Quin 19, em veículos apropriados para injeção por OS em camundongos para se obter uma suspensão fina em concentração máxima (MC) de cada composto. A solubilidade de cada composto em cada veículo foi avaliada por observação do potencial precipitado. Nove excipientes comuns (etanol 5%, glicerina 15%, polietilenoglicol 300 a 50%, polietileno-glicol 400 9%, polissorbato 80 a 0,4%, propileno glicol 68%, 2-hidroxipropil- ciclodextrina a 20% de metil celulose a 0,5% e óleo de milho) foram ensaiados durante este estudo.
[0163] Os resultados a seguir são apresentados para polissorbato 80 a 0,4% e óleo de milho, os excipientes que permitem a melhor solubilização de Quin 18 e de Quin 19, respectivamente.
[0164] A primeira dose (MC) era a concentração máxima para obter uma fina suspensão das substâncias de teste em solvente adaptado para animais. De acordo com os resultados obtidos com a dose mais elevada de cada molécula, as concentrações de cada composto podem ser diminuídas ou aumentadas.
[0165] A toxicidade do tratamento foi avaliada pelo monitoramento de animais (sinais gerais farmacológicos e de efeitos de toxicidade, morbidade, mortalidade e sinais evidentes de toxicidade, bem como o monitoramento duas vezes por semana para os sinais clínicos e peso corporal) até o final do experimento (D14) .
[0166] No final da experiência, os animais foram sacrificados e uma autópsia macroscópica foi realizada.
Materiais e métodos Substâncias de ensaio
[0167] Duas substâncias teste Quin 18 (MW: 472,13,6 g / mol, pureza > 99%) e Quin 19 (MW: 501,70 g / mol, pureza > 99%), foram fornecidas para C.RIS Pharma e armazenadas em temperatura ambiente.
Compra de animais e confinamento
[0168] Trinta e seis (36) camundongos CD-1 do sexo feminino (RjOrl: SWISS), com 7 semanas de idade foram obtidos de Janvier (Le Genest-Saint-Isle, França).
[0169] Os animais foram mantidos durante pelo menos 5 dias em nossa unidade convencional de cuidados com os animais antes do início do estudo, a unidade de cuidados com os animais é autorizada pelos ministérios franceses da Agricultura e Pesquisa (Convênio n° B 35 288-1). As experiências com animais foram realizadas de acordo com as diretrizes éticas de experimentações animais.
Ambiente
[0170] Os animais foram mantidos em salas sob condições controladas de temperatura (22 ± 3°C), umidade (50 ± 20%), fotoperíodo (12h de luz / 12h escuro) e troca de ar. O sistema de tratamento do ar foi programado para mudança de ar de uma hora a cada 14 horas, sem recirculação. Ar exterior fresco passa através de filtros, antes de ser difundido uniformemente em todos os ambientes. Todas as pessoas que trabalham sob condições convencionais seguem as orientações específicas em matéria de higiene e roupas quando entram na área de criação de animais, de acordo com o procedimento operacional padrão No GEN-006.
Criação e confinamento
[0171] Os animais são alojados em gaiolas Makrolon (Ref. 03120133, Genestil, França), que são equipadas para fornecer comida e água. As gaiolas de tamanho padrão utilizadas são de 820 cm2 com um máximo de 10 animais por gaiola, de acordo com o procedimento operacional padrão N °. Tec- 106. A forração para animais é feita de aparas de madeira (Ref. Toplit escolha bem, SAFE, Augy, França), substituída uma vez por semana.
[0172] A fim de aumentar o bem-estar animal, algum material de enriquecimento do ambiente vivo foi incluído na gaiola: tiras de madeira de álamo (Ref. TOPWOOL, Safe, França).
Alimento e bebida
[0173] O limento animal foi comprado de SAFE França. O tipo de grânulos foi controlado e era A04. A comida foi fornecida ad libitum, sendo colocada na tampa de metal no topo da gaiola. A água também foi fornecida ad libitum a partir de garrafas de água, equipadas com rolhas de borracha e tubos sipper. As garrafas de água foram limpas e substituídas uma vez por semana.
Animais e identificação da gaiola
[0174] Os animaisforam identificados com uma ISO transponder de 8 mm (Genestil, França), de acordo com o procedimento padrão operacional No. TCE-167. Os transponders foram detectados pelo leitor GES 2S (Rumitag, Espanha). No caso da disfunção de um transponder, a qualquer tempo, um novo foi injetado no animal. Cada gaiola foi marcada com um código específico que corresponde ao número do estudo e ao número do grupo.
Randomização de camundongos
[0175] Depois de um período de aclimatação, os ratos foram pesados e distribuídos aleatoriamente de acordo com critérios de peso corporal em grupos de 12 (3 camundongos / grupo), de acordo com o procedimento padrão operacional No. TCE-086. O peso corporal médio de grupos não será estatisticamente diferente.
Preparação das substâncias de ensaio e dos veículos
[0176] O veículo A (VA) foi uma solução de polissorbato 80 a 0,4%. Foi preparado por pesagem de polissorbato 80 e diluiu-se em NaCl a 0,9%.
O veículo B (VB) era óleo de milho pronto para usar.
[0177] Quin 18 foi preparado a uma concentração de 10 mg / ml ou 20 mg / mL por dissolução do conteúdo adequado de Quin18 em polissorbato 80 a 0,4% com ou sem sonicação. Quin 18 foi utilizado puro ou diluído em polissorbato 80 a 0,4% para se obter as concentrações de trabalho. Quin 18 foi mantido em temperatura ambiente durante o tempo de tratamento e injetado em temperatura ambiente.
[0178] Quin 19 foi preparado a uma concentração de 10 mg / ml ou 20 mg / mL por dissolução do conteúdo correcto do Quin 19 em óleo de milho com ou sem sonicação. Quin 19 foi utilizado puro ou diluído em óleo de milho para se obter concentrações de trabalho. Quin 19 foi mantido em temperatura ambiente durante o tempo de tratamento e injetado em temperatura ambiente.
Tratamento e desenho experimental
[0179] Os animais de cada grupo foram administrados por injeção por via oral (PO) a 10 ml / kg de acordo com o procedimento padrão operacional No. TCE-078. O volume recomendado para administração (PO) em camundongos é de 10 ml / kg.
[0180] Os grupos experimentais foram definidos como descrito abaixo e, como na Tabela 5:
Substância de teste (Quin18):
[0181] O grupo VA1 foi tratado com polissorbato 80 a 0,4% (Veículo A) a 10 ml / kg de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0182] O grupo A1 foi tratado a 100 mg / kg com Quin18 a 10 mg / ml (com ultrasom) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0183] O grupo A2 foi tratado com 200 mg / kg com Quin18 a 20 mg / ml (com ultra-som) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0184] O grupo A3 foi tratado a 100 mg / kg com Quin18 a 10 mg / ml (sem sonicação) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0185] O grupo VA4 foi tratado com polissorbato 80 a 0,4% (Veículo A) a 10 ml / kg de acordo com o esquema de tratamento 2Q1Dx1 (com 2 horas de intervalo entre as 2 injeções).
[0186] O grupo A4 foi tratado com 200 mg / kg com Quin18 a 10 mg / ml (sem sonicação) de acordo com o esquema de tratamento 2Q1Dx1 (com 2 horas de intervalo entre as 2 injeções).
Substância de teste (Quin19):
[0187] O grupo VB1 foi tratado com óleo de milho (Veículo B) a 10 ml / kg de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0188] O grupo B1 foi tratado a 100 mg / kg, com a substância de ensaio a 10 mg / ml (com ultra-som) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0189] O grupo B2 foi tratado a 200 mg / kg, com a substância de ensaio a 20 mg / ml (com ultra-som) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0190] O grupo B3 foi tratado com 200 mg / kg, com a substância de ensaio a 20 mg / ml (sem sonicação) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0191] O grupo VB4 foi tratado com óleo de milho (Veículo B) a 10 ml / kg de acordo com o esquema de tratamento 2Q1Dx1 (com 2 horas de intervalo entre as 2 injeções).
[0192] O grupo B4, foi tratado com 400 mg / kg, com a substância de ensaio a 20 mg / ml (sem sonicação) de acordo com o esquema de tratamento 2Q1Dx1 (com 2 horas de intervalo entre as 2 injeções). Tabela 5
Figure img0045
[0193] Em D0, os animais foram tratados por administração PO. Monitoramento dos camundongos
[0194] A morbidade, mortalidade e sinais evidentes de toxicidade de camundongos foram considerados diariamente desde D0 até ao fim da experiência (D14 ou D15).
[0195] O monitoramento de camundongos para observações clínicas e comportamentais detalhadas foi realizado duas vezes por semana a partir de D0 até ao final da experiência (D14 ou D15), de acordo com a norma de procedimentos operacionais No. TCE-192.
[0196] O peso corporal dos camundongos foi monitorado em D1, D2 e, em seguida, duas vezes por semana até ao fim da experiência (D14 ou D15), de acordo com a norma procedimentos operacionais No. TCE-108. A perda de peso foi avaliada contra o peso inicial de cada animal em D0.
[0197] Durante o curso do experimento, os animais foram sacrificados em qualquer uma das seguintes situações: - Sinais de sofrimento (caquexia, enfraquecimento, dificuldade para mover ou para comer), - Toxicidade do composto (curvatura, convulsões), - 25% de perda de peso corporal, em qualquer dia. Sacrifício de animais
[0198] Em D14 ou D15, os animais foram sacrificados por inalação de CO2 e uma autópsia macroscópica foi realizada. Resultados Estudo de peso corporal
[0199] Os resultados do peso corporal médio (MBW) em termos de curvas são apresentados na Figura 3.
[0200] Os camundongos do grupo VA1 tratados com veículo A, polissorbato 80 a 0,4% (10 ml / kg, po, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,6 ± 1,23 g e 32,13 ± 1,79 g. O veículo da substância teste A, polissorbato 80 a 0,4% (10 ml / kg, po, Q1Dx1) foi bem tolerado. Os camundongos do grupo A1 tratados com Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1 DX1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,5 ± 1,48 g e 31,77 ± 0,76 g. A substância de ensaio Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0201] Os animais do grupo A2 tratados com Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1 DX1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 30,2 ± 1,15 g e 32,6 ± 1,35 g. A substância de ensaio Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0202] Os animais do grupo A3 tratados com Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1 DX1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D15 foi, respectivamente, de 29,9 ± 1,25 g e 32,17 ± 1,94 g. A substância de ensaio Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0203] Os camundongos do grupo VA4 tratados com veículo A, polissorbato 80 a 0,4% (10 ml / kg, po, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 29,83 ± 1,56 g e 32,17 ± 2,91 g. O veículo da substância teste A, polissorbato 80 a 0,4% (10 ml / kg, po, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções) foi bem tolerado.
[0204] Os animais do grupo A4 tratados com Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1 DX1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 29,5 ± 0,89 g e 31,33 ± 1,63 g. A substância de ensaio Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0205] Os animais do Grupo B VB1 tratados com veículo, óleo de milho (10 ml / kg, PO, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 30,57 ± 1,32 g e 31,5 ± 1,64 g. O veículo da substância teste B, o óleo de milho (10 ml / kg, po, Q1Dx1) foi bem tolerado.
[0206] Os camundongos do grupo B1 tratados com Quin 19 / óleo de milho (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,67 ± 2,25 g e 31,4 ± 0,44 g. A substância de ensaio Quin 19 / óleo de milho (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0207] Os camundongos do grupo B2 tratados com Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 30,67 ± 0,21 g e 31,9 ± 1,15 g. A substância de ensaio Quin óleo 190 / milho (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0208] Os camundongos do grupo B3 tratados com Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, sem sonicação, 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D15 foi, respectivamente, de 33,6 ± 2,11 g e 35,43 ± 1,99 g. A substância de ensaio Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, sem sonicação, 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0209] Os ratos do grupo B VB4 tratados com veículo, óleo de milho (10 ml / kg, PO, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,23 ± 1,23 g e 32 ± 0,7 g. O veículo da substância teste B, o óleo de milho (10 ml / kg, PO, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções) foi bem tolerado.
[0210] Os camundongos do grupo B4 tratados com Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, sem sonicação, 10 ml / kg, po, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções, de 400 mg / kg) não apresentaram qualquer perda de corpo peso. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,03 ± 1,86 g e 32,53 ± 1 g. A substância de ensaio Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, sem sonicação, 10 ml / kg, PO, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções, 400 mg / kg) foi bem tolerada. Monitoramento dos camundongos
[0211] O acompanhamento dos camundongos (observação da mobilidade, mortalidade e sinal evidente de toxicidade) foi realizado duas vezes por semana e foi resumido na Tabela 6. Não se observou qualquer sinal particular. Tabela 6
Figure img0046
Autópsia
[0212] A tabela 7 resume a causa da morte de cada rato, e as observações macroscópicas. Nenhum sinal especial foi observado nos animais tratados com Quin 18 ou Quin 19 e / ou veículos. Tabela 7
Figure img0047
[0213] * Para o grupo VA4, dois camundongos tinham bolha de ar no cólon e para os grupos VB1 e B1, um rato de cada grupo tinha bolha de ar no ceco. Conclusão
[0214] A substância de ensaio Quin18 / polissorbato 80 a 0,4% foi bem tolerada até 200 mg / kg (solubilidade máxima; nenhuma observação foi feita para o peso corporal e sinais clínicos de análise macroscópica em camundongos fêmea).
[0215] A substância de ensaio Quin19 / óleo de milho foi bem tolerada até 400 mg / kg (solubilidade máxima; nnenhuma observação foi feita para o peso corporal e sinais clínicos de análise macroscópica em camundongos fêmea).
[0216] Assim, estes resultados mostram que Quin18 e Quin19 são extremamente bem toleradas em camundongos, sem sinais de toxicidade nos níveis de dose testados.

Claims (10)

1. Composto, de fórmula geral I:
Figure img0048
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo caracterizado pelo fato de que: - R1 representa um grupo alquila saturado, não substituído, não ramificado compreendendo de 8 a 16 átomos de carbono, - R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio e um grupo metóxi, preferencialmente R2 é um grupo metóxi, - R3, R4, R5 e R6 são idênticos e representam cada um hidrogênio, - R7 representa um halo, de preferência R7 representa um fluoro.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula geral II correspondente com a fórmula geral I em que R7 é um átomo de flúor:
Figure img0049
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que compreende: - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-undecilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-7-(4-dodecilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-tridecilpiperazin-1-il)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-tetradecilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentadecilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4- di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo- 1,4- di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-undecilpiperazin-1-il)- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-7-(4-dodecilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-tridecilpiperazin-1-il)- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-tetradecilpiperazin-1- il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-pentadecilpiperazin-1- il)-1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)8-metoxi-4- oxo-1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente e/ou adjuvante.
5. Medicamento caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
6. Composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico e/ou ingrediente ativo selecionado de ciprofloxacina, enrofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, levofloxacina e esparfloxacina.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que é para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana.
8. Composto, composição farmacêutica ou medicamento para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria do gênero selecionado no grupo que compreende Mycobacterium, tais como tuberculosis ou leprae; bactéria Gram-positiva tais como Streptococcus, Staphilococcus ou Bacillus; Enterobacteriaceae tais como Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella, Citrobacter, Salmonella ou Yersinia, bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas, Alcaligenes ou Acitenobacter; anaeróbios tais como Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus, Veillonella ou Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento, como definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 6, para o tratamento de uma infecção bacteriana.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria do gênero selecionado no grupo que compreende Mycobacterium, tais como tuberculosis ou leprae; bactéria Gram-positiva tais como Streptococcus, Staphilococcus ou Bacillus; Enterobacteriaceae tais como Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella, Citrobacter, Salmonella ou Yersinia, bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas, Alcaligenes ou Acitenobacter; anaeróbios tais como Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus, Veillonella ou Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
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