BR112016029619B1 - Compostos da classe de fluoroquinolonas, composição farmacêutica e medicamento compreendendo tais compostos e usos de tais compostos - Google Patents
Compostos da classe de fluoroquinolonas, composição farmacêutica e medicamento compreendendo tais compostos e usos de tais compostos Download PDFInfo
- Publication number
- BR112016029619B1 BR112016029619B1 BR112016029619-2A BR112016029619A BR112016029619B1 BR 112016029619 B1 BR112016029619 B1 BR 112016029619B1 BR 112016029619 A BR112016029619 A BR 112016029619A BR 112016029619 B1 BR112016029619 B1 BR 112016029619B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- oxo
- fluoro
- cyclopropyl
- dihydroquinoline
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 126
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 27
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 title abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 44
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 11
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 11
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 claims description 8
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 claims description 8
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 claims description 8
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 8
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 8
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 8
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 8
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 claims description 8
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 claims description 8
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 claims description 8
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 claims description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 4
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 4
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 claims description 4
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 4
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 4
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 4
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 claims description 4
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 4
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 claims description 4
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 4
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 4
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 4
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 claims description 4
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 claims 2
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDGYPATWKVOBIY-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 CDGYPATWKVOBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 124
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 44
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- -1 good oral absorption Chemical class 0.000 description 36
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 24
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 23
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 23
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 23
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 23
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 22
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 21
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 18
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 17
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 16
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 102220628501 Histone H1.1_D94H_mutation Human genes 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102220628498 Histone H1.1_A90V_mutation Human genes 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- XJCSNIFKGXSDGN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCNCC1 XJCSNIFKGXSDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 6
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 6
- 102220628523 Histone H1.1_D94N_mutation Human genes 0.000 description 5
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IFNUSFLMZRFABR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-heptylpiperazin-1-yl)-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCCC)F)=O)C(=O)O IFNUSFLMZRFABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEORQJQDWQLCQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-hexadecylpiperazin-1-yl)-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O ZWEORQJQDWQLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBDROSLQFIKMRS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-octylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN(CC1)CCCCCCCC)F)=O)C(=O)O HBDROSLQFIKMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBQRYJDTSJKPMU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-7-(4-undecylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O XBQRYJDTSJKPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUIGSBIXUZXJKX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(4-nonylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O KUIGSBIXUZXJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVYRWFPITAUEAD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(4-octylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCCCC)F)=O)C(=O)O QVYRWFPITAUEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWLWDAZMDLGMBC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(4-dodecylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O AWLWDAZMDLGMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 4
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 4
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 4
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 4
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 4
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 4
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 4
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 4
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 4
- 241000186588 Erysipelatoclostridium ramosum Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000605956 Fusobacterium mortiferum Species 0.000 description 4
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 4
- 241000605975 Fusobacterium varium Species 0.000 description 4
- 102220628463 Histone H1.1_D94A_mutation Human genes 0.000 description 4
- 102220628464 Histone H1.1_S91P_mutation Human genes 0.000 description 4
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 4
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 4
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 4
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 4
- 241000187484 Mycobacterium gordonae Species 0.000 description 4
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 4
- 241000187493 Mycobacterium malmoense Species 0.000 description 4
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 4
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 4
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 4
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 description 4
- 241000187495 Mycobacterium terrae Species 0.000 description 4
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 4
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 4
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 4
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 4
- 241000192035 Peptostreptococcus anaerobius Species 0.000 description 4
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 4
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 4
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 4
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 4
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 4
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical compound F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 4
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940074571 peptostreptococcus anaerobius Drugs 0.000 description 4
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 4
- NFQYNHDTXMSYRN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-7-(4-tetradecylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O NFQYNHDTXMSYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZNZECYMAGIQEG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(4-decylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O OZNZECYMAGIQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 1-iododecane Chemical compound CCCCCCCCCCI SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- 102220628522 Histone H1.1_D94Y_mutation Human genes 0.000 description 3
- 102220628525 Histone H1.1_T80A_mutation Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- XPAOPAPDCRLMTR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 XPAOPAPDCRLMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YSRAREYXZIPLGO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-hexadecylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O YSRAREYXZIPLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMELGMVWAQXJBX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-hexylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 NMELGMVWAQXJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNBYSQBKSXCUNO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-7-(4-pentylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCC)F)=O)C(=O)O KNBYSQBKSXCUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDGIVAVXKNQSKI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(4-octanoylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)C(CCCCCCC)=O)F)=O)C(=O)O WDGIVAVXKNQSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRHMGRXYSZJZDE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(4-decylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O GRHMGRXYSZJZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCVRVKPQOYWUDG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-[4-(2-ethylhexyl)piperazin-1-yl]-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CC(CCCC)CC)F)=O)C(=O)O QCVRVKPQOYWUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMWHQYDMBYABKL-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCI KMWHQYDMBYABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 1-iodooctane Chemical compound CCCCCCCCI UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 2
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102220570985 Uncharacterized protein C7orf57_A74S_mutation Human genes 0.000 description 2
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QYGNYHKBMNUIJN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 QYGNYHKBMNUIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIADNHRRTXHFIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 CIADNHRRTXHFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLXPQFAITOTZFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-hexadecylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C=C2C1=O)F)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCCCCCCC)C1CC1 ZLXPQFAITOTZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJBWNNQJKOHMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7-(4-decylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C=C2C1=O)F)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCC)C1CC1 XUJBWNNQJKOHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150013736 gyrB gene Proteins 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 101150012629 parE gene Proteins 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 102200131636 rs121912438 Human genes 0.000 description 2
- 102220090408 rs876657989 Human genes 0.000 description 2
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- GMAWQTHVIIUMFA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl]-n-(2-sulfanylethyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)NCCS)CCN1C(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GMAWQTHVIIUMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 1-bromotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCBr KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQXRMEWNSMJCIU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentadecylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O GQXRMEWNSMJCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEDXLFSVGMIKIN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(4-undecylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O VEDXLFSVGMIKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEISGTMADTUFGD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-hexylpiperazin-1-yl)-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCC)F)=O)C(=O)O SEISGTMADTUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVNZDVFOZBNMOW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-7-(4-tridecylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)OC)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O QVNZDVFOZBNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLUMGOOYXJWIO-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(4-dodecylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCCC)F)=O)C(=O)O VTLUMGOOYXJWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLIRPTGOHQGREF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-heptanoylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)CCCCCC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2CC HLIRPTGOHQGREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 1-iodoheptane Chemical compound CCCCCCCI LMHCYRULPLGEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKUQOQPBCHJHAP-UHFFFAOYSA-N 1-iodoundecane Chemical compound CCCCCCCCCCCI FKUQOQPBCHJHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YVJHZWWMKFQKDC-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C(F)=CC(C(O)=O)=C1F YVJHZWWMKFQKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKAMNXFLKYKFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F AKAMNXFLKYKFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;boric acid Chemical compound OB(O)O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- LGYNIFWIKSEESD-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanal Chemical compound CCCCC(CC)C=O LGYNIFWIKSEESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGELTXGBBIHDGZ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-decanoylpiperazin-1-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)CCCCCCCCC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2CC BGELTXGBBIHDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010041052 DNA Topoisomerase IV Proteins 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 108091092566 Extrachromosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100020871 Forkhead box protein G1 Human genes 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102220628518 Histone H1.1_A90G_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220628505 Histone H1.1_G88C_mutation Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 1
- 102220483407 Septin-4_S91A_mutation Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000008051 TBE buffer Substances 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VXDNQJCXIVLMQW-YFKPBYRVSA-N [(2s)-1-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C=N2 VXDNQJCXIVLMQW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ANTPVARYELNKNQ-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(diethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\N(CC)CC ANTPVARYELNKNQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SMANCVRPHQNLSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentylpiperazin-1-yl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C=C2C1=O)F)N1CCN(CC1)CCCCC)C1CC1 SMANCVRPHQNLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQKPCUHXFABPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-octylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CN(C2=CC(=C(C=C2C1=O)F)N1CCN(CC1)CCCCCCCC)C1CC1 IRQKPCUHXFABPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- CAVWXQUSNZBNTA-UHFFFAOYSA-N hexadecyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(4-hexadecylpiperazin-1-yl)-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)C1=CN(C2=C(C(=C(C=C2C1=O)F)N1CCN(CC1)CCCCCCCCCCCCCCCC)OC)C1CC1 CAVWXQUSNZBNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002952 image-based readout Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000006379 löwenstein-jensen medium Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- DOYPKLFKQJLGFF-UHFFFAOYSA-N nonyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(4-nonylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(CCCCCCCC)OC(=O)C1=CN(C2=C(C(=C(C=C2C1=O)F)N1CCN(CC1)CCCCCCCCC)OC)C1CC1 DOYPKLFKQJLGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQJGOFJYHOKMMO-UHFFFAOYSA-N octyl 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-(4-octylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(CCCCCCC)OC(=O)C1=CN(C2=C(C(=C(C=C2C1=O)F)N1CCN(CC1)CCCCCCCC)OC)C1CC1 NQJGOFJYHOKMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 102220219563 rs200255724 Human genes 0.000 description 1
- 102200030294 rs267600971 Human genes 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004613 tight binding model Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
NOVAS FLUOROQUINOLONAS E SEUS USOS NO TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS. A presente invenção se refere a novas fluoroquinolonas, composições farmacêuticas ou medicamentos que as contêm e à sua utilização para o tratamento de uma infecção bacteriana.
Description
[0001] A presente invenção se refere a compostos da classe de fluoroquinolonas que possuem um grupamento piperazina substituído por uma cadeia de alquila longa, incluindo os seus sais, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma infecção causada por bactérias.
[0002] As infecções bacterianas são responsáveis por doenças ou síndromes, como infecção urinária, infecção da pele e de tecidos moles, infecção sexualmente transmissível, tétano, febre tifóide, tuberculose, cólera, sífilis, pneumonia ou salmonela. Apesar do elevado número e da diversidade de agentes antibacterianos, infecções bacterianas são a principal causa de morte em todo o mundo, especialmente nos países em desenvolvimento.
[0003] Além disso, o aparecimento contínuo de bactérias resistentes aos medicamentos é preocupante tanto em países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento. O excesso de prescrições de antibióticos parece ser uma das razões principais do aparecimento de resistências. No entanto, outros fatores, tais como a utilização de antibióticos na criação de animais e o número crescente de agentes antibacterianos em produtos de limpeza, também são responsáveis pelo aparecimento de resistência. Além disso, mesmo sem exposição aos antibióticos, mutações no DNA e aquisição de DNA cromossômico extra ocorrem naturalmente em bactérias, potencialmente levando à resistência.
[0004] Dependendo do seu grau de resistência, as bactérias resistentes aos medicamentos são classificadas em três grupos: multi-resistentes (MDR), extensivamente resistentes (XDR) e resistente a pan-drogas (PDR) (Magiorakos, A.- P. et al, Clinical Microbiology and Infection, 2012, pp.268-281). Existe, assim, uma necessidade de se desenvolver antibióticos ativos contra bactérias de tipo selvagem, mas também contra as diferentes classes de bactérias resistentes a fármacos. Além disso, quaisquer das bactérias que sobrevivam a uma exposição a um antibiótico vai se replicar e produzir descendentes com resistência e os antibióticos têm, assim, que possuir uma capacidade máxima de erradicação da bactéria.
[0005] Quinolonas formam uma grande classe de antibióticos desenvolvidos nos anos 60 que possuem atividades contra uma ampla faixa de bactérias. A adição de um átomo de flúor no anel aromático levou à descoberta, nos anos 70, de fluoroquinolonas. Estas moléculas possuem propriedades farmacocinéticas melhoradas em comparação com as quinolonas, tais como boa absorção oral, uma boa penetração nos tecidos e relativamente longa duração de atividade. Fluoroquinolonas, como a ciprofloxacina (US4.670.444, EP0049355), enrofloxacina (US4.670.444, EP0049355), gatifloxacina (US4.980.470) e moxifloxacina (US5.607.942) são atualmente utilizadas para tratar vários tipos de infecções bacterianas tanto como tratamento inicial quanto como terapia de segunda linha.
[0006] O mecanismo de ação de uma fluoroquinolona em bactérias consiste em inibir a DNA-girase bacteriana, uma enzima necessária para a replicação do DNA, e a resistência à fluoroquinolona vem principalmente da mutação na DNA girase.
[0007] Portanto, mesmo se fluoroquinolonas permitirem tratar uma grande faixa de infecções bacterianas e possuirem boas propriedades farmacocinéticas, estas moléculas sofrem com o aparecimento de resistência elevada.
[0008] Existe, assim, uma necessidade de se desenvolver novos compostos ativos contra o tipo selvagem de bactérias, mas também contra bactérias resistentes a medicamentos que sejam bactérias do tipo MDR, XDR ou PDR. Tais compostos têm de ser capazes de superar os mecanismos de resistência desenvolvidos por bactérias contra os antibióticos atualmente utilizados e que têm de possuir uma capacidade máxima de erradicação bacteriana, embora exibindo uma baixa toxicidade.
[0009] A presente invenção se refere a compostos da classe das fluoroquinolonas que possuem um grupamento piperazina substituído por uma cadeia alquila longa. Os compostos da invenção possuem uma atividade bactericida melhorada em comparação com fluoroquinolonas atualmente utilizadas contra bactérias de tipo selvagem, e também contra as bactérias resistentes a drogas. SUMÁRIO
[0010] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção têm a fórmula geral I: e seus sais, solvatos e pró-fármacos destes, em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado compreendendo de 4 a 20 átomos de carbono, de preferência de 5 a 16, mais preferencialmente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de carbono, em que o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, - R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo compreendendo hidrogênio, metila, metoxi, etoxi, cloro, fluoro, mais preferencialmente R2 é hidrogênio ou metoxi, ainda mais preferencialmente R2 é um grupo metoxi, - R3, R4, R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência, R3, R4, R5 e R6 são idênticos e representam cada um hidrogênio, - R7 representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência R7 representa um hidrogênio, -NH2 ou fluoro,
[0011] com a condição de que os compostos de fórmula I não são os seguintes: - ácido 7-(4-butilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-heptilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- dihidroquinolina- 3-carboxílico, - ácido 7-(4-butil-3-metilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (4-hexil-3-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(4-hidroxibutil) piperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico,
[0012] com a condição de que quando R2 é um hidrogênio e R7 é um flúor, R3, R4, R5 e R6 não são um grupo metila.
[0013] De acordo com uma outra forma de realização, os compostos da invenção têm a fórmula geral II correspondente à fórmula geral I em que R7 é um átomo de flúor:
[0014] e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-fármacos dos mesmos.
[0015] De acordo com uma outra forma de realização, os compostos da invenção têm a fórmula geral III, correspondendo a compostos de fórmula geral II em que R3, R4, R5 e R6 são idênticos e representam um átomo de hidrogênio:
[0016] e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-fármacos dos mesmos.
[0017] Numa forma de realização preferida, os compostos da invenção são selecionados de um grupo compreendendo ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(-4- pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (4-hexilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-undecilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-7-(4-dodecilpiperazin-1-il) -6- fluoro-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4- tridecilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4- oxo-7-(4-tetradecilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxico, ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentadecilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4- pentilpiperazin-1-il) -1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (4-hexilpiperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxico, ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-7- (4-heptilpiperazin-1-il) -8 -metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3- carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7- (4- octilpiperazin-1-il) -4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-7-(4- nonilpiperazin-1-il) -4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil- 7- (4-decilpiperazin-1-il) -6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo -7- (4-undecilpiperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-7- (4- dodecilpiperazin-1-il) -6-fluoro- 8-metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8- metoxi-4-oxo-7- (4-tridecilpiperazin-1-il) -1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1- ciclopropil- 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-tetradecilpiperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4- pentadecilpiperazin-1-il) -1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-arboxílico, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-fármacos dos mesmos.
[0018] De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, e pelo menos um transportador, veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente e / ou adjuvante.
[0019] De acordo com uma forma de realização, a presente invenção também diz respeito a um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável. De acordo com uma forma de realização, o veículo, diluente, excipiente e / ou adjuvante farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de etanol 5%, glicerina 15%, polietilenoglicol 300 a 50%, polietileno-glicol 400 9%, polissorbato 80 0,4%, de propileno glicol 68%, 2- hidroxipropil-ciclodextrina 20%, metil celulose 0,5% e óleo de milho. Em uma forma de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente e / ou adjuvante é selecionado a partir de Polisorbato 80 0,4% ou óleo de milho.
[0020] De acordo com uma outra forma de realização, a composição farmacêutica ou medicamento da presente invenção compreende ainda um agente terapêutico e / ou ingrediente ativo.
[0021] De acordo com uma forma de realização, o composto, a composição farmacêutica ou o medicamento da presente invenção são úteis no tratamento de uma infecção bacteriana.
[0022] De acordo com uma outra forma de realização, o composto, composição farmacêutica ou medicamento da presente invenção são úteis no tratamento de uma infecção bacteriana, em que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria do gênero selecionado do grupo que compreende Mycobacterium, tais como tuberculosis ou leprae; bactéria Gram-positiva tais como Streptococcus, Staphilococcus ou Bacillus; Enterobacteriaceae tais como Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella, Citrobacter, Salmonella ou Yersinia, bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas, Alcaligenes ou Acitenobacter; anaeróbios tais como Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus ou Veillonella; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
[0023] Na presente invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados: - "Arila" refere-se a um um grupo hidrocarbila poli-insaturado, aromático possuindo um único anel (isto é, fenila) ou múltiplos anéis aromáticos fundidos (por exemplo, naftila) ou ligados de forma covalente, contendo tipicamente de 5 a 12 átomos; de preferência 6 a 10, em que pelo menos um anel é aromático. - "Grupo alifático" aplica-se a qualquer cadeia carbônica, acíclica ou cíclica, saturada ou insaturada, ramificada ou não ramificada, opcionalmente substituída, excluindo os compostos aromáticos. De acordo com a invenção, um grupo alifático compreende, de preferência, de 4 a 20 átomos de carbono, de preferência 5 a 16 átomos de carbono, mais preferencialmente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 carbonos. De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, os grupos alifáticos ramificados ou não ramificados, são selecionados dentre grupos alquila, alcenila, alcinila. - "Alquila" aplica-se a qualquer cadeia de hidrocarboneto ramificada ou linear, saturada, opcionalmente substituída, que compreende de 4 a 20 átomos de carbono, e de preferência de 5 a 16 átomos de carbono; mais de preferência butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, hexadecila. - "Cicloalquila" se aplica a um grupo alquila cíclico ou policíclico, eventualmente ramificado, substituído ou não substituído; de preferência um grupo ciclopropila, ciclopentila ou grupo ciclo-hexila. - "Carboxi" refere-se ao grupo COOH. - "Alcenila" se aplica a qualquer cadeia de hidrocarboneto ramificado, opcionalmente substituído, linear ou ramificado, com pelo menos uma ligação dupla. - "Alcinila" se aplica a qualquer cadeia de hidrocarboneto ramificado, opcionalmente substituído, linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação tripla. - "Alcoxi" aplica-se a um grupo O-alquila. Um grupo alcoxila preferido para esta invenção é o grupo metoxi. - "Grupo aromático" aplica-se a um sistema mono- ou policíclico com de 6 a 12 átomos de carbono possuindo um ou vários anéis aromáticos (quando existem dois anéis, o termo usado é uma biarila) entre os quais estão incluídos o grupo fenila, grupo bifenila, grupo 1-naftila, grupo 2- naftila, grupo antracenila, grupo pirenila, grupo tetra-hidronaftila, grupo indanila e o grupo binaftila. O termo grupo aromático também se aplica a qualquer anel aromático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, entre os quais estão incluídos quinolina, terpiridinila, bipiridinila, guanina, fenantrolina, hidroxiquinolina. O grupo aromático pode ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir de um grupo compreendendo um grupo hidroxila, um grupo alquila linear ou ramificado, compreendendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particularmente metila, etila, propila, butila, um grupo alcoxi ou um átomo de halogênio, em particular bromo, cloro e iodo.Quando o grupo aromático é substituído, ele pode ser meta e / ou para e / ou orto substituído. - "Halo" refere-se a um fluoro, cloro, bromo ou iodo. Um grupo halo preferido para esta invenção é o grupo fluoro. - "Hidroxila" refere-se a- OH. - "Oxo" refere-se à função -C=O. - "Nitro" refere-se a- NO2. - "Ciano" refere-se a- CN. - "Amino" refere-se a um grupo -NH2 ou qualquer grupo derivado de -NH2 pela substituição de um ou vários átomos de hidrogênio por um hidrocarboneto alifático ou aromático, grupo orgânico substituído ou não substituído, em que quando o grupo alifático ou aromático é substituído, ele é substitupido com um ou vários substituintes, selecionados a partir do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, haloalcoxi, haloalquila. Grupos derivados de NH2 são preferivelmente grupos alquilamino, em outras palavras, grupos N- alquila, incluindo os grupos monoalquilamino e dialquilamino. - "Amida" refere-se a uma função -NR-CO- em que R é H ou alquila. - "Resistente a fármacos" refere-se a uma linhagem de bactérias resistentes a pelo menos um medicamento, sendo que as referidas bactérias resistentes a múltiplas drogas, extensivamente resistente ou resistente a pan-drogas. - "Multi-resistente" refere-se a formas resistentes a mais do que um agente antimicrobiano ou linhagem de bactérias, de preferência resistente a pelo menos um agente em três ou mais categorias antimicrobianas. - "Extensivamente resistente a drogas" é equivalente a extremamente resistente à droga e refere-se a uma linhagem de bactérias resistentes a pelo menos um agente em todas, mas em duas ou menos categorias antimicrobianas. - "Resistente a pan-drogas" refere-se a uma linhagem de bactérias resistentes a todos os agentes em todas as categorias antimicrobianas. - "Pró-fármaco" refere-se aos derivados farmacologicamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I, II ou III, como por exemplo, amidas ou ésteres, cuja biotransformação in vivo de produtos gera o fármaco biologicamente ativo. Os pró-fármacos são geralmente caracterizados por um aumento da bio-disponibilidade e são rapidamente metabolizados em compostos biologicamente ativos in vivo. - "Solvato" refere-se a um composto da invenção que contém quantidades estequiométricas ou sub-estequiométricas de solvente na molécula um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como etanol ou água. - "Tratar" e “tratamento", tal como utilizados na presente invenção, destinam-se a incluir aliviar, atenuar ou revogar uma condição ou doença e / ou os seus sintomas concomitantes. "Tratar" e "tratamento" significam preferivelmente que a infecção bacteriana seja erradicada. - "Farmaceuticamente aceitável" refere-se a ingredientes de uma composição farmacêutica, que são compatíveis uns com os outros e não prejudiciais para o paciente. - "Veículo farmacêutico" refere-se a um veículo ou meio inerte utilizado como solvente ou diluente em que o agente farmaceuticamente ativo é formulado e / ou administrado. Exemplos não limitativos de veículo farmacêutico incluem cremes, géis, loções, soluções, lipossomas.
[0025] e seus sais, solvatos e pró-fármacos destes, em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado compreendendo de 4 a 20 átomos de carbono, de preferência de 5 a 16, mais preferencialmente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de carbono, em que o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, - R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo compreendendo hidrogênio, metila, metoxi, etoxi, cloro, fluoro, mais preferencialmente R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metoxi, ainda mais preferencialmente R2 é um grupo metoxi, - R3, R4, R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência, R3, R4, R5 e R6 são idênticos e representam cada um, um átomo de hidrogênio, - R7 representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alceno, alcino, cicloalquila, arila, halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, de preferência R7 representa um hidrogênio, -NH2 ou fluoro, com a condição de que os compostos de Fórmula I não são os seguintes: - ácido 7-(4-butilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-heptilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- dihidroquinolina- ácido 3-carboxílico, - ácido 7-(4-butil-3-metilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7- (4-hexil-3-metilpiperazin-1-il) -4-oxo-1,4- di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(4-hidroxibutil)piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico,
[0026] com a condição de que quando R2 é um hidrogênio e R7 é um flúor, R3, R4, R5 e R6 não são um grupo metila.
[0027] De acordo com uma forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral I, em que quando R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio e R7 é um flúor, R1 não é um alquila C1-C7 ou R1 não é um grupo alquila substituído por um grupo oxo. Numa forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral I, em que quando R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio e R7 é um flúor, R1 não é um pentila ou um grupo hexila ou R1 não é um grupo alquila substituído por um grupo oxo.
[0028] De acordo com uma forma de realização, quando R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio e R7 é um flúor, R1 não é um pentila ou um grupo hexila. Numa forma de realização, os compostos preferidos de Fórmula geral I não compreendem o ácido -1- ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico. Numa forma de realização, os compostos preferidos de Fórmula geral I não compreendem o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico.
[0029] De acordo com uma forma de realização, os compostos de Fórmula geral I não incluem compostos em que R1 é um grupo alquila substituído com, pelo menos, uma função oxo.
[0030] Numa forma de realização, os compostos de Fórmula geral I não incluem compostos em que R1 é um grupo alquila substituído com apenas uma função oxo.
[0031] De acordo com uma forma de realização, quando R2, R3, R4, R5 e R6 são hidrogênio e R7 é um flúor, R1 não é um grupo alquila substituído com uma função oxo. Numa forma de realização, os compostos de Fórmula geral I não compreendem os seguintes compostos: - ácido 7-(4-butyrilpiperazin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4- dihidroquinolina- 3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentanoilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexanoilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-heptanoilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-nonanoilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-7-(4-decanoilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-7-(4-dodecanoilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-tetradecanoilpiperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-palmitoilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico; - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-(3-oxobutil)piperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico.
[0032] De acordo com uma forma de realização, R1 não é um grupo alquila substituído por mais do que um substituinte selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila. Numa forma de realização, R1 não é um grupo alquila substituído por mais do que um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, hidroxila, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila. Em uma forma de realização, R1 não é um grupo alquila substituído tanto por um grupo carboxi quanto por um grupo oxo. Numa forma de realização, R1 não é um grupo alquila substituído tanto por um oxo quanto por um grupo amino.
[0033] De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado compreendendo de 4 a 20 átomos de carbono, de preferência de 5 a 16, mais preferencialmente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16 átomos de carbono, em que o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, e - R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima.
[0034] De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, compreendendo de 8 a 12 átomos de carbono átomos, de preferência, 8, 9, 10, 11, 12 átomos de carbono, mais de preferência compreendendo 8, 9 ou 10 átomos de carbono átomos, em que quando o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, e - R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima.
[0035] Numa forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que R1 é um grupo octila, nonila, decila, undecila ou um grupo dodecila; preferencialmente Ri é um grupo octila, nonila ou decila.
[0036] De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que: - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, que compreende de 7 a 12 átomos de carbono átomos, de preferência 7, 8, 9, 10, 11, 12 átomos de carbono, mais de preferência compreendendo 7, 8, 9 ou átomos de 10 átomos de carbono, em que quando o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila, e - R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são como definidos acima.
[0037] Numa forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que R1 é um grupo heptila, octila, nonila, decila, undecila ou um grupo dodecila; preferencialmente R1 é um grupo heptila, octila, nonilo ou decila.
[0038] De acordo com uma forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral II:
[0039] e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou suas prodrogas, correspondentes aos compostos de Fórmula I em que R7 é um átomo de flúor.
[0040] De acordo com uma outra forma de realização, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral III:
[0041] e sais, solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos, correspondendo a compostos de Fórmula geral II em que R3, R4, R5, R6 são idênticos e representam um átomo de hidrogênio.
[0042] Numa forma de realização preferida, a invenção relaciona-se com compostos de Fórmula geral III:
[0043] e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pró-fármacos, em que R2 é um grupo átomo de hidrogênio ou metoxila, ainda mais preferencialmente R2 é um grupo metoxi e R1 é como definido acima.
[0044] De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral III são aqueles em que: - R2 é um grupo metoxi, e - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, compreendendo de 8 a 12 átomos de carbono, de preferência, 8, 9, 10, 11, 12 átomos de carbono, mais de preferência compreendendo 8, 9 ou 10 átomos de carbono, em que quando o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila.
[0045] Numa forma de realização preferida, os compostos preferidos de fórmula geral III são aqueles em que R2 é um grupo metoxi e R1 é octila, nonila, decila, undecila ou um grupo dodecila; preferencialmente R2 é um grupo metoxi e R1 é um grupo octila, nonila ou decila. De acordo com uma forma de realização, os compostos preferidos de fórmula geral III são aqueles em que: - R2 é um grupo metoxi, e - R1 representa um grupo alquila saturado ou insaturado, substituído ou não substituído, ramificado ou não ramificado, que compreende de 7 a 12 átomos de carbono átomos, de preferência 7, 8, 9, 10, 11, 12 átomos de carbono, mais de preferência compreendendo 7, 8, 9 ou átomos de 10 átomos de carbono, e em que quando o grupo alquila é substituído, o substituinte é selecionado do grupo compreendendo halo, hidroxila, oxo, nitro, amido, carboxi, amino, ciano, alcoxi, haloalcoxi ou haloalquila. Numa forma de realização preferida, os compostos preferidos de fórmula geral III são aqueles em que R2 é um grupo metoxi e R1 é heptila, octila, nonila, decila, undecila ou um grupo dodecila; preferencialmente R2 é um grupo metoxi e R1 é um grupo heptila, octila, nonila ou decila.
[0046] Numa forma de realização preferida, os compostos da presente invenção são aqueles listados na Tabela 1: Tabela 1
[0047] De acordo com uma forma de realização mais preferida, os compostos da invenção são selecionados no grupo compreendendo ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8- metoxi-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 17), ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 18), ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il) -6- fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 19) e ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina- 3-carboxílico (Quin 20).
[0048] Numa outra forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, com pelo menos um transportador, veículo, diluente, excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. A invenção também abrange uma composição farmacêutica que contém, além de pelo menos um composto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos.
[0049] De acordo com uma outra forma de realização, a presente invenção refere- se a um medicamento compreendendo pelo menos um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.
[0050] Numa outra forma de realização, o medicamento de acordo com a invenção compreende, além de pelo menos um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo, como ingredientes ativos, agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos.
[0051] Exemplos de agentes terapêuticos adicionais e/ou ingredientes ativos incluem, mas não estão limitados a, fluoroquinolonas como a ciprofloxacina, enrofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, levofloxacina e esparfloxacina.
[0052] De acordo com uma forma de realização, os compostos tendo a fórmula geral III são sintetizados de acordo com a via descrita no Esquema 1, a partir de uma fluoroquinolona como precursora por substituição do átomo de flúor na posição 7 por um anel de piperazina. A adição de uma cadeia de alquila longa na posição 4 do grupo piperazina proporciona os compostos finais de Fórmula geral III: Esquema 1: Síntese dos compostos de fórmula geral III de acordo com uma forma de realização da invenção, os compostos têm a fórmula geral III, em que R2 é um átomo de hidrogênio e são preparados de acordo com a seguinte via a partir de ácido 2,4,5-trifluorobenzóico:
[0053] De acordo com uma outra forma de realização, os compostos têm a fórmula geral III, em que R2 é um grupo metoxi e são preparados de acordo com a seguinte via, partindo de ácido 2,4,5-trifluoro-3-metoxi-benzóico:
[0054] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção não possuem um centro quiral. Assim, o seu custo de produção deve ser menor do que o de quinolonas já conhecidas, tais como DC-159a, levofloxacina ou moxifloxacina. Além disso, a síntese é convergente e versátil e permite a preparação de vários compostos.
[0055] A presente invenção também se relaciona ao tratamento de infecções bacterianas. As moléculas da família das quinolonas e fluoroquinolonas são ativas contra uma ampla faixa de bactérias. O mecanismo pelo qual as quinolonas e fluoroquinolonas erradicam bactérias se dá pela inibição de topoisomerases de tipo II, ou seja, a DNA-girase (ativa como um complexo de GyrA e GyrB) e de DNA topoisomerase IV. Mutações no tipo II de topoisomerase são, portanto, o principal meio pelo qual as bactérias desenvolvem resistências às quinolonas e fluoroquinolonas. No caso particular de Mycobacterium tuberculosis, a DNA girase é o único tipo II de topoisomerase e é, portanto, o único objetivo de quinolonas e fluoroquinolonas. Linhagens de Mycobacterium tuberculosis que são resistentes a quinolonas e fluoroquinolonas, assim, possuem, principalmente, pelo menos, uma mutação nas subunidades de DNA girase GyrA e / ou GyrB. Curiosamente, e sem estar ligado a qualquer teoria, os compostos da presente invenção inibem o crescimento das bactérias ao passo que apenas fracamente inibem a DNA-girase, em baixa concentração.
[0056] Sem querer estar ligado a qualquer teoria, os compostos da invenção podem inibir o crescimento de bactérias por um mecanismo original que não envolve a DNA girase ou de um mecanismo que envolve a DNA-girase e outra via ou alvo celular.
[0057] De acordo com uma forma de realização, os compostos, a composição farmacêutica e o medicamento da presente invenção são úteis para o tratamento de uma infecção bacteriana.
[0058] Numa outra forma de realização, os compostos da invenção são úteis para o tratamento da infecção causada por pelo menos uma bactéria que é uma bactéria gram negativa ou gram positiva.
[0059] Certas bactérias como a Salmonella, Legionella e Mycobacterium, especialmente Mycobacterium tuberculosis, possuem a capacidade de permanecer vivas em macrófagos. Numa forma de realização, os compostos da invenção são capazes de penetrar em macrófagos e têm uma atividade bactericida nestes.
[0060] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de uma infecção bacteriana causada por pelo menos uma bactéria do gênero selecionado do grupo que compreende, mas que não se limita a, Mycobacterium, tais como tuberculosis ou leprae; bactéria Gram-positiva tais como Streptococcus, Staphilococcus ou Bacillus; Enterobacteriaceae tais como Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella, Citrobacter, Salmonella ou Yersinia, bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas, Alcaligenes, ou Acitenobacter; anaeróbios tais como Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus ou Veillonella; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
[0061] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de uma infecção bacteriana causada por pelo menos uma bactéria selecionada do grupo que compreende, mas que não se limita a, Mycobacterium leprae, complexo Mycobacterium tuberculosis, tais como Mycobacterium tuberculosis e micobactérias não tuberculosas, tais como Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium terrae, Mycobacterium nonchromogenicium, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum ou Mycobacterium ulcerans; bactéria gram-positiva tais como Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Staphilococcus epidermidis ou Streptococcus pyogenes; Enterobacteriaceae tais como Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis; bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia; anaeróbios tais como Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroide vulgatus, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium Varium, Eubacterium esculentum, Acens Propionibacterium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcos micros ou Veillonella parvula; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi, Chlamydia trachomatis ou Mycoplasma genitallium.
[0062] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de uma infecção bacteriana causada por pelo menos uma bactéria selecionada do grupo que compreende, mas que não se limita a, Mycobacterium leprae, complexo Mycobacterium tuberculosis, tais como Mycobacterium tuberculosis e micobactérias não tuberculosas, tais como Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium e complexo avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium terrae, Mycobacterium nonchromogenicium, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum ou Mycobacterium ulcerans; bactéria gram-positiva tais como Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Staphilococcus epidermidis ou Streptococcus pyogenes; Enterobacteriaceae tais como Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis; bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia; anaeróbios tais como Bacteroides fragilis, distasonis Bacteroides, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroide vulgatus, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium Varium, Eubacterium esculentum, Acens Propionibacterium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcos micros ou Veillonella parvula; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi, Chlamydia trachomatis ou Mycoplasma genitallium.
[0063] Numa forma de realização preferida, os compostos da invenção são úteis para o tratamento de infecções bacterianas causadas por Mycobacterium tuberculosis de tipo selvagem, mas também de linhagens MDR, XDR e PDR.
[0064] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma infecção causada por, pelo menos, uma linhagem multi- resistente, linhagem extensivamente resistente a drogas ou resistente a pan-drogas de uma bactéria selecionada do grupo que compreende, mas que não se limita a, Mycobacterium leprae, complexo Mycobacterium tuberculosis, tais como Mycobacterium tuberculosis e micobactérias não tuberculosas, tais como Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium terrae, Mycobacterium nonchromogenicium, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum ou Mycobacterium ulcerans; bactéria gram-positiva tais como Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Staphilococcus epidermidis ou Streptococcus pyogenes; Enterobacteriaceae tais como Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis; bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia; anaeróbios tais como Bacteroides fragilis, distasonis Bacteroides, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroide vulgatus, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium Varium, Eubacterium esculentum, Acens Propionibacterium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcos micros ou Veillonella parvula; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi, Chlamydia trachomatis ou Mycoplasma genitallium.
[0065] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma infecção causada por, pelo menos, uma linhagem multi- resistente, linhagem extensivamente resistente a drogas ou resistente a pan-drogas e uma bactéria selecionada do grupo que compreende, mas que não se limita a Mycobacterium leprae, complexo Mycobacterium tuberculosis, tais como Mycobacterium tuberculosis e micobactérias não tuberculosas, tais como Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium e complexo avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium terrae, Mycobacterium nonchromogenicium, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum ou Mycobacterium ulcerans; bactéria Gram positiva tais como Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis, Staphilococcus epidermidis ou Streptococcus pyogenes; Enterobacteriaceae tais como Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enteritidis; bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baumannii, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia; anaeróbios tais como Bacteroides fragilis, distasonis Bacteroides, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroide vulgatus, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium Varium, Eubacterium esculentum, Acens Propionibacterium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcos micros ou Veillonella parvula; Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi, Chlamydia trachomatis ou Mycoplasma genitallium.
[0066] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis no tratamento de uma infecção causada por, pelo menos, bactérias de uma linhagem multi-resistente, linhagem extensivamente resistente a drogas ou resistente a pan-drogas, sendo que as referidas bactérias são, de preferência, Mycobacterium tuberculosis.
[0067] De acordo com uma outra forma de realização da invenção, a linhagem de bactérias é resistente a fluoroquinolonas, principalmente devido a uma ou múltiplas mutações na subunidade GyrA da DNA girase, devido a uma mutação ou mutações múltiplas na subunidade GyrB do DNA girase, ou devido a múltiplas mutações nas subunidades GyrA e gyrB da DNA girase.
[0068] De acordo com uma forma de realização, o Mycobacterium tuberculosis é fluoroquinolona-resistente devido a uma mutação na subunidade GyrA da DNA-girase, a referida mutação sendo selecionada de um grupo que compreende, mas que não se limita a D89N, D94A, D94N, D94G, D94H, D94F, D94Y, D94V, A74S, A90V, T80A, G88a, G88C, S91A, e S91P (Maruri et al., J. Antimicrob. Chemother., 2012, p1-13).
[0069] De acordo com uma forma de realização, o Mycobacterium tuberculosis é fluoroquinolona-resistente devido a uma mutação na subunidade GyrB da DNA-girase, a referida mutação sendo selecionada de um grupo que compreende, mas que não se limita a N538D, N538T, D500A, D500N, D500H, T539P, E540D, e E540V (Maruri et al., J. Antimicrob. Chemother., 2012, p1-13).
[0070] De acordo com uma forma de realização, o Mycobacterium tuberculosis é fluoroquinolona-resistente devido a uma mutação na subunidade GyrA da DNA-girase, a referida mutação sendo selecionada de um grupo que compreende, mas que não se limita a A74S + D94G, T80A + A90E, T80A A90G + + D94G , G88a + A90V, G88a + D94T, A90V + G94A, A90V + P102H, A90V + S91P, A90V + D94N, A90V + D94G, S91P + D94G, S91P + D94G + G94A, D94A + D94Y, D94N + D94G, D94N + D94G + D94Y, D94A e D94G + (Maruri et al., J. Antimicrob. Chemother., 2012, p1-13).
[0071] De acordo com uma outra forma de realização, Mycobacterium tuberculosis é fluoroquinolona-resistente devido a uma mutação nas subunidades GyrA e GyrB da DNA-girase, a referida mutação sendo selecionada de um grupo que compreende, mas que não se limita a A90V + T500P, D94A + D461N, D94G + N499K , D94G + N499T, e D94N + A504V (Maruri et al., J. Antimicrob. Chemother., 2012, p1-13).
[0072] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são úteis como tratamento inicial. De acordo com uma outra forma de realização, os compostos da invenção são úteis como terapia de segunda linha.
[0073] A presente invenção também se relaciona com um método para o tratamento de uma infecção bacteriana em um sujeito em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou composição da invenção tal como descrito aqui, acima.
[0074] De preferência, o sujeito é um animal de sangue quente, mais preferivelmente um humano.
[0075] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção podem ser administrados como parte de uma terapia de combinação. Assim, estão incluídos dentro do âmbito das formas de realização presentes na invenção, que compreendem a co-administração de composições e medicamentos que contêm, em adição a um composto da presente invenção, um seu solvato farmaceuticamente aceitável como ingrediente ativo, agentes terapêuticos adicionais e / ou ingredientes ativos adicionais.
[0076] Nas combinações de realização acima descrita da presente invenção, o composto da invenção, um seu solvato farmaceuticamente aceitável e outros agentes terapêuticos ativos, podem ser administrados em termos de formas de dosagem, quer em separado ou em conjunto uns com os outros e, em termos do seu tempo de administração, quer em série ou simultaneamente. Assim, a administração de um agente componente pode ser anterior a simultânea com ou subsequente à administração do outro agente componente.
[0077] Em geral, para utilização farmacêutica, os compostos da invenção podem ser formulados como uma preparação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção e pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente e/ou adjuvante e, opcionalmente, um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.
[0078] Por meio de exemplos não limitativos, uma tal formulação pode ser numa forma adequada para administração oral, para administração parentérica (tal como por administração intravenosa, intramuscular ou injeção subcutânea ou infusão intravenosa), para administração tópica (incluindo ocular), para administração por inalação, por um dispositivo aplicado na pele, por um implante, por um supositório, etc. Tais formas de administração adequadas, as quais podem ser sólidas, semi- sólidas ou líquidas, dependendo do modo de administração, bem como métodos e veículos, diluentes e excipientes para utilização na preparação das mesmas, serão evidentes para o técnico no assunto; em que é feita referência à última edição do livro “Ciências Farmacêuticas” de Remington.
[0079] De acordo com uma forma de realização, os compostos da invenção são administrados por via oral (administração oral) ou por via intravenosa.
[0080] Alguns exemplos preferidos, mas não limitativos, de tais preparações incluem comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, pomadas, cremes, loções, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, gotas, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis (que são geralmente reconstituídos antes da utilização) para administração como um bolus e / ou para administração contínua, que pode ser formulado com transportadores, excipientes e diluentes que são adequados per se para tais formulações, tais como lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol, celulose, água (estéril), metilcelulose, metil- e propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, óleos alimentares, óleos vegetais e óleos minerais ou as suas misturas adequadas. As formulações podem opcionalmente conter outras substâncias que são normalmente utilizadas em formulações farmacêuticas, tais como agentes lubrificantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes de suspensão, agentes dispersantes, desintegrantes, agentes de volume, agentes de enchimento, agentes de conservação, agentes, agentes aromatizantes, reguladores de fluxo edulcorantes, agentes de liberação, etc. As composições também podem ser formuladas de modo a proporcionar uma liberação rápida, sustentada ou retardada do composto ativo nelas contido.
[0081] As preparações farmacêuticas da invenção se encontram preferencialmente numa forma de dosagem unitária, e podem ser adequadamente embaladas, por exemplo, numa caixa, blister, frasco, garrafa, sachê, ampola ou de qualquer outra forma de dose única adequada ou um suporte ou contentor multi-dose (que pode ser devidamente rotulado); opcionalmente com um ou mais folhetos contendo informação e / ou instruções para a utilização do produto.
[0082] Geralmente, dependendo da condição a ser prevenida ou tratada e da via de administração, o composto ativo da invenção será geralmente administrado entre 0,001 e 200 mg por kg de peso corporal, de preferência entre 1 e 160 mg por quilograma de peso corporal, por exemplo cerca de 25, 50, 100, 150 mg por quilograma de peso corporal do doente por dia, em que este pode ser administrado como uma dose diária única, dividida em uma ou mais doses diárias, ou, essencialmente, de forma contínua, por exemplo, utilizando uma infusão gota a gota.
[0083] De acordo com uma forma de realização, o composto da invenção é administrado a uma concentração que varia de 0 a 40 mg / ml; de preferência a uma concentração de 10 ou 20 mg / ml.
[0084] De acordo com uma forma de realização, o composto da invenção é administrado a um volume que varia entre mais de 0 a 100 mL / kg; De preferência, o volume de administração é de 10 ml / kg.
[0085] A Figura 1 é um gráfico que mostra a evolução da sobrevivência camundongos infectados com o tipo selvagem de M. tuberculosis linhagem H37Rv e tratados por via oral com Quin18 e Quin19.
[0086] A Figura 2 é um gráfico que mostra a evolução da sobrevivência camundongos infectados com linhagem de tipo selvagem de M. tuberculosis H37Rv e tratados por via intravenosa com Quin18.
[0087] A Figura 3 é um gráfico que mostra o peso corporal dos camundongos tratados de D0 a D14 com Quin 18 ou Quin 19, em diferentes doses.
[0088] A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir.
[0089] Todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional. A cromatografia em camada fina foi realizada em folhas de plástico TLC de gel de sílica 60F254 (camada de 0,2 mm de espessura) da Merck. A purificação por cromatografia em coluna foi realizada em sílica gel 60 (70 - 230 mesh ASTM, Merck). Os pontos de fusão foram determinados quer num aparelho de ponto de fusão digital (Electrothermal IA 8103) e não foram corrigidos, ou num banco de Kofler tipo EMEM (Wagner & Munz). Os espectros de IR e RMN de 1H, 19F e 13C confirmaram as estruturas de todos os compostos. Os espectros de IV foram registados num equipamento Perkin Elmer Spectrum 100 e os espectros de RMN foram registados em um espectrômetro de FT-IV, utilizando CDCl3, CD3CN, D2O ou DMSO-d6 como solvente, num equipamento Bruker AC 300 ou 400 a 300 ou 400 MHz para espectros 1H, 75 ou 100 MHz para ™C e 282 ou 377 MHz para 19F.
[0090] Os desvios químicos (δ) foram expressos em partes por milhão em relação ao sinal, indiretamente, (i) CHCI3 (δ 7,27) para 1H e (ii) a CDCI3 (δ 77,2) para ^C e diretamente (III) para CFCI3 (padrão interno) (δ 0) para 19F. Os desvios químicos são dados em ppm e as multiplicidades de pico são designadas como se segue: s, singleto; s lr, singleto largo; d, dubleto; dd, duplo dubleto; t, tripleto; q, quádrupleto; quint, quintupleto; m, multipleto. Os espectros de massa de alta resolução (HRMS) foram obtidos a partir do "Serviço Central d'analyse de Solaize" (Centro Nacional de la Recherche Scientifique) e foram registados num espectrômetro da Waters utilizando ionização por electrospray-TOF (ESI-TOF). Resultados
[0091] Exemplo 1: Síntese do precursor para a preparação de compostos de Fórmula geral III em que R2 é um átomo de hidrogênio Etil α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-β-oxo-benzenopropanoato
[0092] Uma solução em CH2Cl2 anidro (50 ml) de ácido 2,4,5-trifluorobenzóico (3,49 g, 19,81 mmol), cloreto de oxalila (2,18 mL, 25,75 mmol) e cinco gotas de DMF foi agitada durante 24 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então sujeita a evaporação concentrada sob pressão reduzida, solubilizada em tolueno (30 mL) e adicionada gota a gota a uma solução em tolueno (20 mL) de trietilamina (8,26 mL, 59,43 mmol) e acetato de 3-(dietilamino)-2E-propenoato de etila (4,40 g, 25,75 mmol). Após 18 h de agitação a 90°C, a mistura de reação resfriada foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (95: 5 a 60:40 de hexano/AcOEt) para dar o etil α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-β-oxo- benzenopropanoato de etila (4,180 g, 12,7 mmol, 64% para as duas etapas) como um óleo incolor.
[0093] 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,97 (t, 3H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 1,03 (br s, 3H, NCH2CH3), 1,33 (br s, 3H, NCH2CH3), 3,45 (br s, 4H, NCH2CH3), 3,98 (q, 2H, OCH2CH3, 3J = 7,1 Hz), 6,87 (td, 1H, H5, 3JH-F = 9,7 Hz, 4JH- F = 6,3 Hz), 7,45 (m, 1H, H8), 7,75 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): -115,6 (dd, F2, 5JF-F = 15,5 Hz, 4JF-F = 5,3 Hz), -130,2 (br s, F4); -142,8 (dd, F5, 3JF-F = 21,5 Hz, 5JF-F = 15,5 Hz). Preparação do éster etílico de difluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- 1 ciclopropil-6,7-di-carboxilato
[0094] Etil α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-β-oxo-benzenopropanoato de etila (1,977 g, 6,10 mmol) em 1:2 de EtOH/Et2O (50 mL) foi adicionado a ciclopropilamina (0,98 mL, 10,40 mmol). Após 3 h de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi dissolvido em DMF (40 mL) e K2CO3 (3,386 g, 24,4 mmol) foi então adicionado. Após 16 h de agitação a 100°C, adicionou-se água fria (20 mL). O precipitado amarelo foi filtrado e seco produzindo o éster etílico de 1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxilato (1,336 g, 4,56 mmol, 76%).
[0095] 1H NMR (400 MHz, CD3CN, δ): 1,07 [m, 2H, CH2 (cPr)], 1,26-1,30 [m, 2H, CH2 (cPr)], 1,32 [t, 3H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz], 3,50 (tt, 1H, CH (cPr), 3JH-H = 6,9 Hz, 3JH-H = 3,8 Hz), 4,26 (q, 2H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 7,95 (dd, 1H, H5, 3JH-F = 12,1 Hz, 4JH-F = 6,6 Hz) , 7,95 (dd, 1H, H8, 3JH-F = 10,8 Hz, 4JH-F = 8,8 Hz), 8,53 (s, 1H, H2) 19F NMR (376 MHz, CD3CN, δ): -131,1 e -142,4 (2d, 2F, F6 e F7, 3JF-F = 21,7 Hz); MP = 181-182°C. Preparação do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-il) -1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato
[0096] Uma solução de piperazina (387 mg, 4,50 mmol) e éster etílico 1- ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (600 mg, 2,05 mmol) em CH3CN anidro (10 mL) foi submetida a refluxo durante uma semana. Após evaporação sob pressão reduzida, o resíduo em bruto foi dividido em 1:1 de CHCl3/H2O. A camada orgânica foi lavada com água, seca-se sobre Na2SO4, filtrou- se e evaporou-se para se obter éster etílico 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin- 1-il)1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (657 mg, 1,83 mmol, 89%) como um pó amarelo.
[0097] 1H NMR(400 MHz, CD3CN, δ): 1,04-1,08 (m, 2H, CH2(cPr)), 1,26-1,29 (m, 2H, CH2 (cPr)), 1,32 (t, 3H, CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 2,96 (dd, 4H, H1', H4', 3JH-H = 3,9 Hz, 5,9 Hz), 3,19 (dd, 4H, H2', H3', 3JH -H = 3,9 Hz, 5,9 Hz), 3,50 (tt, 1H, CH (RCP), 3JH-H = 3,7 Hz, 7,0 Hz), 4,25 (q, 2H, CH2, 3JH-H = 7,1 Hz), 7,42 (d, 1H, H8, 4JH-F = 7,4 Hz), 7,83 (d, 1H, H5, 3JH-F = 13,7 Hz), 8,47 (s, 1H, H2) . 19F NMR (376 MHz, CD3CN, δ): -125,9 (s, 1F, F6). Exemplo 2: Síntese do precursor para a preparação de compostos de fórmula geral III, em que R2 é um grupo metóxi Preparação de etil α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-3-metoxi-β-oxo- benzenopropanoato
[0098] Uma solução em CH2Cl2 anidro (30 mL) de 2,4,5-trifluoro-3-metoxi- benzóico (1,36 g, 6,60 mmol), cloreto de oxalila (0,80 mL, 9,17 mmol) e cinco gotas de DMF foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então sujeita a evaporação concentrada sob pressão reduzida, solubilizada em tolueno (15 mL) e adicionada gota a gota a uma solução em tolueno (15 mL) de trietilamina (3 mL, 16,5 mmol) e acetato de 3-(dietilamino)-2E-propenoato de etila (1,29 g, 7,54 mmol). Após 5 h de agitação a 90°C, a mistura de reação resfriada foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (95:5 a 60:40 de hexano/AcOEt) para dar o etil α(Z)-[(dietilamino) metileno]-2,4,5-trifluoro-3-metoxi- p-oxo-benzenopropanoato (1,88 g, 5,22 mmol, 79% para as duas etapas) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,77 (t, 3H, OCH2CH3, 3J = 7,1 Hz), 0,84 (br s, 3H, NCH2CH3), 1,08 (br s, 3H, NCH2CH3), 3,25 (br s, 4H, NCH2CH3), 3,76 (q, 2H, OCH2CH3, 3J = 7,1 Hz), 3,78 (s, 3H, OCH3), 6,87 (ddd, 1H, HAr, 3JH-F=10,1 Hz, 4JH-F = 8,5 Hz, 4JH-F = 6,0 Hz), 7,53 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): -135,1 (dd, F2, 5JF-F = 13,8 Hz, 4JF-F = 7,6 Hz), -141,5 (dd, F5, 3JF-F = 20,6 Hz, 5JF-F = 13,7 Hz), -149,2 (br d, F4, 3JF-F = 6,5 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ): 10,8, 14,2, 13,4, 45,0, 53,8, 59,4, 61,5, 101,6, 109,5, 126,2, 137,1, 145,1, 146,6, 149,1, 154,4, 167,3, 184,5. Preparação do éster de etila 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4- dihidroquinolina-3-carboxilato
[0099] α(Z)-[(dietilamino)metileno]-2,4,5-trifluoro-3-metoxi-β-oxo- benzenopropanoato de etila (850 mg, 2,37 mmol) em 1:2 EtOH/Et2O (20 mL) foi adicionado a ciclopropilamina (0,38 mL, 5,48 mmol). Após 3 h de agitação em temperatura ambiente, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi dissolvido em DMF (10 mL) e K2CO3 (1,32 g, 9,57 mmol) foi então adicionado. Após 5 h de agitação a 100°C, adicionou-se água fria (5 mL). O precipitado amarelo foi filtrado e seco produzindo o éster etílico 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi- 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxilato (627 mg, 1,94 mmol, 82%).
[0100] 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,04 e 1,19 [2m, 4H, CH2(CPr)], 1,37 (t, 3H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 3,97 (tt , 1H, CH(cPr), 3JH-H = 7,5 Hz, 3JH-H = 3,7 Hz), 4,07 (d, 3H, OCH3, 5JH-H = 1,9 Hz), 4,35 ( q, 2H, OCH2CH3, 3JH-H = 7,1 Hz), 7,97 (dd, 1H, H5, 3JH-F = 10,0 Hz, 4JH-F = 8,8 Hz), 8,56 (s, 1H, H2). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): - 136,9 e -145,1 (2d, 2F, F6 e F7, 3JF-F = 21,3 Hz); i3C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ): 9,2 [CH2(cPr)], 14,5 (OCH2CH3), 39,8 [CH(cPr)], 61,1 (OCH2CH3), 62,9 (d, OCH3, 4JC-F = 7,7 Hz), 108,7 (dd, C5 , 2JC-F = 18,7 Hz, 3JC-F = 1,1 Hz), 110,1 (C3), 126,1 (dd, C10, 3Jc— F = 5,9 Hz, 4JC-F = 1,8 Hz), 131,6 (dd, C9, 3JC-F = 3,7 Hz, 4JC-F = 2,2 Hz), 140,4 (d, C8, 2JC-F = 12,1 Hz), 148,2 ( dd, C7, JC-F = 253,7 Hz, 2JC-F = 15,6 Hz), 149,2 (dd, C6, JC-F = 251,4 Hz, 2JC-F = 12,4 Hz), 150,7 (C2), 165,2 [C(O)O], 172,3 (C4). MP = 183-184°C. Preparação de 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3- quinolina-carboxilato-O3,O4) difluoro-boro
[0101] A uma solução de ester de etila 1-ciclopropil-6,7-difluoro-8-metoxi-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (621 mg, 1,92 mmol) e K2CO3 (305 mg, 2,21 mmol) em THF anidro (20 mL), BF3.Et2O (0,4 mL, 3,18 mmol) foi adicionado gota a gota durante cinco minutos. Após refluxo durante 96 h, a mistura reacional límpida foi diluída em Et2O (40 mL), a mistura resultante foi filtrada e lavada com Et2O. O produto em bruto sólido branco obtido foi solubilizado em CH3CN e filtrou-se. O sólido em bruto foi solubilizado de novo em CH3CN e filtrou-se. Os filtrados foram combinados e evaporou-se para proporcionar 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo- 3-quinolina-carboxilato-O3,O4) difluoro-boro como um sólido branco (514 mg, 1,50 mmol, 78%). 1H NMR (400 MHz, CD3CN, δ): 1,25-1,37 [m, 4H, 2CH2(cPr)], 4,19 (d, 3H, OCH3, 5JH- F = 2,4 Hz), 4,48 (tt , 1H, CH(cPr), 3JH-H = 7,3 Hz, 3JH-H = 3,8 Hz), 8,17 (dd, 1H, H5, 3JH- F = 9,8 Hz, 4JH-F = 8,1 Hz), 9,17 (s, 1H, H2); 19F NMR (376 MHz, CD3CN, δ): - 131,7 - 139,0 e (2d, 2F, F6 e F7, 3JF-F = 19,9 Hz), -144,0 (s, 0,5 F, 1°BF2), -144,1 (s, 2,4F, 11BF2); MS (ESI +) m / z: [M + Na]+ calculado para C14H10BF4NO4: 343,06; encontrado: 344,2; MP = 221-223 °C. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico
[0102] Uma solução de piperazina (450 mg, 5,2 mmol) e 1-ciclopropil-6,7-difluoro- 1,4-di-hidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolina-carboxilato-O3,O4)difluoro-boro (650 mg, 1,89 mmol) em CH3CN anidro (25 mL) foi submetida a refluxo durante 96 horas. O sólido foi lavado com CH3CN e Et2O para se obter o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4- oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (550 mg, 1,44 mmol, 76%) como um sólido bege. 1H NMR (400 MHz, D2O/CD3CN:4/1, δ): 0,89 (m, 2H, CH2 (cPr)), 1,08 (m, 2H, CH2 (cPr)), 3,30 (m, 4H, H1', H4'), 3,52 (m, 4H, H2', H3'), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,03 (m, 1H, CH(cPr)), 7,68 (d, 1H, H5, 3JH-F = 12,1 Hz), 8,59 (s, 1H, H2). 19F NMR (376 MHz, CD3CN, δ): -121,6 (bs, 1F, F), -122,2 (s, 1F, F6). MP = 191-193°C. Exemplo 3: Preparação de compostos de Fórmula geral III em que R2 = H Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 15)
[0103] A uma solução de ester etílico 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1- il)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato (63 mg, 0,18 mmol) em DMF seco (18 mL) foram adicionados 1-iodopentano (760 mg, 3,8 mmol) e NaHCO3 (150 mg, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo oleoso obtido foi retomado em DCM (40 mL). A camada orgânica foi lavada com água (20 mL), secou-se sobre MgSO4 anidro e concentrou-se sob vacuo para fornecer o éster etílico de 1-ciclopropil-6- fluoro-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina3-carboxilato (65 mg, 86%) como um pó amarelo pálido. Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0104] Éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxilato (65 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em uma mistura de EtOH / H2O (5/2) (21 mL) e LiOH foi então adicionada (30 mg, 1,25 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e, em seguida, acidificada até pH 1 com HClaq 3N. O EtOH foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com DCM (40 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquoso saturado (20 mL), secou-se sobre MgSO4 anidro e, em seguida, concentrou-se sob vácuo para se obter o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4- oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (48 mg, 80%) como um pó branco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 14,78 (s largo, 1H, CO2H), 8,73 (s, 1H, H2), 7,90 (d, 3JH- F = 12,6 Hz, 1H, H5), 7,41 (d, 4JH-F = 7,0 Hz, 1H, H8), 3,79 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 3,55 (m, 1H, CH (cPr)), 3,54 (largo s, 4H, H1'and H4 '), 3,02 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,94 (s largo, 2H, NCH2CH2CH2), 1,47-1,37 (m, 6H, CH2 (cPr), NCH2CH2CH2CH2), 1,281,19 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,94 (t, 3JH-H = 6,7 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): -121,9 (s, F6). i3C NMR (100 MHz, CDCI3, δ): 177,1 (d, J = 2,6 Hz, C4), 166,7 (s, CO2H), 153,5 (d, J = 250,6 Hz, C6), 147,9 (s, C2), 144,3 (d, J = 10,4 Hz, C7), 139,0 (s, C9), 121,0 (d, J = 8,0 Hz, C10), 112,6 (d, J = 23,1 Hz, C5), 108,4 (s, C3), 106,1 (d, J = 2,3 Hz, C8), 58,0 (s, NCH2CH2CH2), 51,9 (s, C1’ e C4'), 46,9 (s, C2’ e C3'), 35,6 (s, CH (cPr)), 29,0 (s, CH2), 23,6 (s, CH2), 22,3 (s, CH2), 13,9 (s, CH3), 8,5 (s, 2CH2(cPr)).
[0105] IR(puro): v = 3433, 2956, 2933, 2872, 1729, 1630, 1505, 1471, 1390, 1337, 1302, 1266, 1099, 979, 944, 892, 831, 805, 733 cm-1; HRMS (ESI +) m/z: [M + Na]+ calculado para C22H29FN3O3: 402,2194, encontrado: 402,2192.
[0106] Os compostos de referência Quin 16, Quin 9 e Quin 10 foram preparados da mesma maneira do que o composto de referência Quin 15, utilizando materiais de partida correspondentes. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 16)
[0107] O éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3- carboxilato foi sintetizado (70 mg, 87%, pó amarelo pálido) de acordo com a referência Quin 15, a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7- (piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (63 mg, 0,18 mmol), 1-iodo-octano (133 mg, 0,55 mmol) e NaHCO3 (80 mg, 0,95 mmol) em DMF seco (15 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0108] Ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (45 mg, 68%, pó branco) foi obtido de acordo com Quin 15 , a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato (70 mg, 0,15 mmol) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) numa mistura de EtOH / H2O (5/2) de uma mistura (21 mL). 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 15,02 (s largo, 1H, CO2H), 8,71 (s, 1H, H2), 7,94 (d, 3JH-F = 13,1 Hz, 1H, H5), 7,34 (d, 4JH-F = 7,1 Hz, 1H, He), 3,55 (s largo, 1H, CH(cPr)), 3,36 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,67 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 2,42 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,58-1,48 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42- 1,21 (m, 12H, CH2(cPr), 5CH2), 1,15-1,21 (m, 2H, CH2(cPr)), 0,87 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): -120,7 (s, Fβ). i3C NMR (100 MHz, CDCI3, δ): 177,2 (d, J = 2,5 Hz, C4), 167,1 (s, CO2H), 153,8 (d, J = 251,6 Hz, C6), 147,4 (s, C2 ), 146,1 (d, J = 10,3 Hz, C7), 139,2 (s, C9), 119,8 (d, J = 7,9 Hz, C10), 112,4 (d, J = 23,5 Hz, C5), 108,2 (s, C3), 104,9 (d, J = 3,3 Hz, C8), 58,8 (s, NCH2CH2CH2), 53,0 (s, C1’ e C4'), 50,0 (s, C2’ e C3'), 35,4 (s, CH (cPr)), 31,9 (s, CH2), 29,6 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 27,6 (s, CH2), 26,9 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 8,3 (s, 2CH2 (cPr)). IV (puro): v = 2926, 2854, 2816, 2778, 1725, 1626, 1611, 1544, 1494, 1464, 1452, 1378, 1344, 1299, 1254, 1223, 1185, 1143, 1128, 1109, 1094, 1043 , 1027, 1009, 991, 945, 890, 859, 833, 805, 778, 747, 706 cm-1; HRMS (ESI +) m / z: [M + H]+ calculado para C25H34FN3O3: 444,2663, encontrado: 444,2668. Preparação do ácido 1-ciclopropil-7- (4-decilpiperazin-1-il) di-hidroquinolina-3- carboxílico -6-fluoro-4-oxo-1,4- (Quin 9)
[0109] O éster etílico de 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato foi sintetizado (117 mg, 72%, pó bege) de acordo com a referência Quin 15, a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7- (piperazin-1-il)-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato (117 mg, 0,33 mmol), 1- iododecano (0,10 mL, 0,49 mmol) e NaHCO3 (82 mg, 0,98 mmol). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0110] O ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (52 mg, 92%, pó branco) foi obtido de acordo com Quin 15, a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-decilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato (60 mg, 0,12 mmol) e LiOH.H2O (55 mg, 1,32 mmol) em 39 ml de 4:1 de MeOH / H2O. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 15,03 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 8,03 (d, 3JH-F = 13,0 Hz, 1H, H5), 7,36 (d, 4JH-F = 7,1 Hz, 1H, He), 3,53 (s largo, 1H, CH (cPr)), 3,38 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,71 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 2,45 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,60-1,49 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,16 (m, 18H, 2CH2 (cPr), 7CH2), 0,88 ( t, 3JH- H = 6,9 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): s, 1F, F6). HRMS (ESI +) m / z: Calculado para C27H39FN3O3: 472,2975; encontrado 472,2965 [M + H]+ IR (puro): 2928 (ácido), 2853 (alquila), 1625 (cetona), 1488 (C = C), 1413 (C = C), 1306 (CN, CC, CO), 1254 (CN, CC, CO). MP = 209°C. Preparação de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 10)
[0111] O éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato foi sintetizado (146 mg, 90%, sólido branco) de acordo com a referência Quin 15, a partir do éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-4- oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (100 mg, 0,28 mmol), 1- iodohexadecano (147 mg, 0,42 mmol) e NaHCO3 (70 mg, 0,84 mmol). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0112] O éster etílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato (60 mg, 0,1 mmol) e LiOH.H2O (47 mg, 1,10 mmol) em 34 ml de 4:1 de MeOH/H2O. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e mantida em agitação durante 22 horas sob refluxo. Após acidificação com AcOH glacial a pH 5-6, o solvente foi evaporado até secura, e foi adicionada uma pequena quantidade de água. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi seco em vácuo para dar o composto desejado como um pó amarelo (35 mg, 0,06 mmol, 61%).
[0113] 1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ): 15,03 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 8,03 (d, 3JH-F = 13,0 Hz, 1H, H5), 7,36 (d, 4JH-F = 6,2 Hz, 1H, He), 3,54 (s largo, 1H, CH (cPr)), 3,36 (s largo, 4H, H2- e H3'), 2,67 ( s largo, 4H, H1 ‘ e H4‘), 2,42 (dd, 3JH-H = 7,8, 7,3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 1,60-1,49 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,15 (m, 30H, 2CH2 (cPr), 13CH2), 0,88 (t, 3JH-H = 6,5 Hz, 3H , CH3). 19F NMR (376 MHz, CDCI3, δ): δ -120,7 (s, 1F, Fe). i3C NMR (100 MHz, CDCI3, δ): δ 8,3 (s, CH2 (cPr)), 14,2 (s, CH3), 22,8 (s, CH2), 26,9 (s, NCH2CH2), 27,7, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 32,0 (s, CH2), 49,9 (d, C3’ e C2', 4JC-F = 4,4 Hz), 50,9 (s, CH (cPr)), 52,9 (s, C1' e C4'), 58,7 (s, NCH2CH2), 104,8 (d, C8, 3JC-F = 2,9 Hz), 108,2 (s, C3), 112,4 (d, C5, 2JC-F = 23,3 Hz), 119,8 (d, C10, 3JC-F = 6,3 Hz), 139,2 (s, C9), 146,1 (d, C7, 2JC-F = 11,2 Hz), 147,5 (s, C2) , 153,3 (d, C6, JC-F = 249,7 Hz), 167,2 (s, C5'), 177,2 (s, C4). HRMS (ESI +) [M + H]+ m / z: Calculado para C33H51FN3O3: 556,3914; encontrado: 556,3891. IR (puro): 2916 (ácido), 2850 (alquila), 1742 (acide), 1626 (cetona), 1501 (C = C), 1464 (C = C), 1335 (CN, CC, CO), 1254 (CN, CC, CO), 1131 (CN, CC, CO), 1029 (CF). PF = 150 ° C. Exemplo 4: Preparação de compostos de fórmula geral III, em que R2 = OMe Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin- 1-il)-1,4 -dihidroquinolina-3-carboxílico (Quin 17)
[0114] A uma suspensão de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7- (piperazin-1-il -1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (65 mg, 0,17 mmol) em DMF seco (18 mL), foram adicionados 1-iodopentano (152 mg, 0,77 mmol) e NaHCO3 (200 mg, 2,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 40 horas e depois concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi retomado em DCM (40 mL) e a camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e secou-se sobre MgSO4 anidro dar uma mistura de ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-pentilpiperazin-1-il)- 1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster pentílico do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro- 8-metoxi-4-oxo-7-(4- pentilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (150 mg). Esta última mistura foi dissolvida em uma mistura de EtOH /H2O (5/2) (21 mL) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e, em seguida, acidificada com HClaq 1N até pH 3. O etanol foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa foi extraída com DCM (40 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL), secou-se sobre MgSO4 anidro e concentrada sob vácuo. O sólido bruto obtido foi lavado com Et2O (3 x 5 mL) para se obter o ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi- 4-oxo-7- (4- pentilpiperazin-1-il) -1,4-dihidroquinolina- 3-carboxílico (25 mg, 34% nas 2 etapas) como um pó amarelo.
[0115] 'H NMR (400 MHz, CD2Cl22, δ): 14,83 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 7,82 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, Hs), 4,04 (m, 1H, CH(cPr)), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 2,39 ( m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,52 (m, 2H, NCH22CH2CH2), 1,42-1,24 (m, 4H, NCH2CH2CH2CH2), 1,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH2 (RCP)), 1,01-0,95 (m, 2H, CH2 (RCP)), 0,92 (t, 3JH-H = 6,9 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CD2CI2, δ): -120,1 (s, F6). i3C NMR (75 MHz, CD2CI2, δ): 177,5 (d, J = 2,9 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 156,7 (d, J = 250,9 Hz, C6), 150,3 (s, C2), 145,9 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,6 Hz, C7), 134,6 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,3 Hz, C10), 108,0 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,8 (s, OCH3), 59,2 (s, NCH2CH2CH2), 54,3 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 30,1 (s, CH2), 26,9 (s, NCH2CH2CH2), 23,1 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (cPr)). IR (puro): v = 3081, 2954, 2931, 2857, 2810, 2771, 1729, 1665, 1616, 1580, 1534, 1506, 1440, 1372, 1314, 1277, 1238, 1206, 1187, 1148, 1128, 1114, 1089, 1057, 1039, 1001, 958, 936, 888, 851, 821, 807, 776, 732, 709 cm-1; HRMS (ESI +) m / z: [M + H]+ calculado para C23H30FN3O4: 432,2299, encontrado: 432,2311.
[0116] Os compostos de referência Quin 18, Quin 19 e Quin 20, e os compostos 15, 17, 19, 20 e 22, foram preparados da mesma maneira do que o composto de referência Quin 17, utilizando materiais de partida correspondentes. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7- (4-heptilpiperazin-1-il)-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 15)
[0117] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-heptilpiperazin- 1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster heptílico de 1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-7-(4- heptilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir de ácido 1-ciclopropil- 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (2,370g, 6,21 mmol), 1-iodoheptano (4,75 g, 21,2 mmol) e NaHCO3 (3,69 g , 43,9 mmol) em DMF seco (450 mL).
[0118] Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0119] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-heptilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,03 g, 2,17mmol, 35% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura EtOH / H2O (5/2) (400 mL).
[0120] 1H RMN (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5 ), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,24 (m, 8H, CH2), 1,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2 (cPr)), 1,020,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). ™C RMN (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,1 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 157,8 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,5 (s, C2), 145,4 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,5 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,1 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,4 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,7 (s, OCH3), 59,1 (s, NCH2CH2CH22), 53,9 (s, C1’ e C4'), 50,5 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,6 (s, CH (cPr)), 31,9 (s, CH2), 29,3 (s, CH2), 29,0 (s, CH2), 27,6 (s, CH2), 27,2 (s, CH2), 26,7 (s, CH2), 22,7 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 9,7 (s, 2CH2 (cPr)). MP = 157,2°C. Análise elementar: C = 64,62%, H = 7,52%, N = 8,83%, Calculado: C = 65,14%, H = 7,47%, N = 9,12%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 18)
[0121] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1- il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e éster de etila do 1-ciclopropil-6-fluoro-8- metoxi-7-(4- octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de octila (80 mg) foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir de ácido 1-ciclopropil- 6 fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (75 mg, 0,20 mmol), 1-iodo-octano (133 mg, 0,55 mmol) e NaHCO3 (100 mg, 1,20 mmol) em DMF seco (18 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0122] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (30 mg, 32% ao longo de duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior (80 mg) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) numa mistura EtOH / H2O (5/2) de (21 mL). 1H RMN (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,04 (m, 1H, CH(cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,24 (m, 10H, CH2), 1,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2 (cPr)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, CD2Cl22, δ): -120,1 (s, Fβ). i3C RMN (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,5 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,8 (s, CO2H), 156,7 (d, J = 250,8 Hz, C6), 150,3 (s, C2), 145,9 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,6 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,0 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,8 (s, OCH3), 59,3 (s, NCH2CH2CH2), 54,3 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 32,3 (s, CH2), 30,0 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 27,9 (s, CH2), 27,2 (s, CH2), 23,1 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (cPr)). IR (puro): v = 3084, 2926, 2853, 2809, 2770, 1728, 1617, 1601, 1554, 1539, 1505, 1436, 1383, 1376, 1312, 1280, 1238, 1204, 1187, 1144, 1128, 1115, 1091, 1055, 1040, 1008, 993, 957, 934, 887, 831,821, 805, 730, 710 cm-1; HRMS (ESI +) m / z: [M + H]+ calculado para C26H36FN3O4: 474,2769, encontrado: 474,2765. Análise elementar: C = 66,11%, H = 7,78%, N = 8,82%, Calculado: C = 65,94%, H = 7,66%, N = 8,87%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 17)
[0123] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-nonilpiperazin-1- il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4- nonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato ester nonil foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8 - metoxi- 4-oxo-7- (piperazin-1-il) -1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (2,04 g, 5,35 mmol), 1- iodonoano (4,45 g, 17,5 mmol) e NaHCO3 (3,04 g , 36,2 mmol) em DMF seco (450 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0124] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,02 g, 2,03mmol, 38% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura EtOH / H2O (5/2) (400 mL).
[0125] 1H NMR (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,42-1,24 (m, 12H, CH2), 1,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CH2 (cPr)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH—H = 6,8 Hz, 3H, CH3). i3C RMN (100 MHz, CD2Cl2, δ): 177,1 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 157,9 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,5 (s, C2), 145,3 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,7 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,0 (s, C9), 121,6 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,2 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,6 (s, OCH3), 59,1 (s, NCH2CH2CH2), 54,0 (s, C1’ e C4'), 50,8 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,6 (s, CH (cPr)), 32,0 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 29,6 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 26,9 (s, CH2), 25,5 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 9,7 (s, 2CH2 (cPr)). MP = 144,4°C. Análise elementar: C = 66,36%, H = 7,86%, N = 8,50%, Calculado: C = 66,51%, H = 7,85%, N = 8,62%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-7-(1-4-il-decilpiperazin)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 19)
[0126] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8- metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e de éster de decila de 1-ciclopropil- 6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-decilpiperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila (90 mg) foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir do ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (80 mg, 0,21 mmol), 1-iododecano (163 mg, 0,61 mmol) e NaHCO3 (120 mg, 1,40 mmol) em DMF seco (20 mL).
[0127] Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0128] O ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (30 mg, 29% ao longo de duas etapas, sólido branco) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior (90 mg) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) numa mistura de EtOH / H2O (5/2) de (21 mL).
[0129] 1H NMR (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,78 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 7,82 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,57 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,51 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,37-1,24 (m, 14H, CH2), 1,20 (m, 2H, CH2 (cPr)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,7 Hz, 3H, CH3). 19F NMR (376 MHz, CD2Cl2, δ): -120,1 (s, Fβ). 13C NMR (100 MHz, CD22CI2, δ): 177,5 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 156,7 (d, J = 250,9 Hz, C6), 150,3 (s, C2), 145,9 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,8 Hz, C7), 134,6 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,1 Hz, C10), 108,0 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,2 Hz, C5), 62,8 (s, OCH3), 59,3 (s, NCH2CH2CH2), 54,3 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,7 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 32,3 (s, CH2), 30,1 (s, CH2), 30,0 (s, 2CH2), 29,8 (s, CH2), 27,9 (s, CH2), 27,3 (s, CH2), 23,1 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (cPr)). IR (puro): v = 3071; 2924, 2852, 2770, 1729, 1618, 1601, 1536, 1506, 1441, 1394, 1384, 1313, 1281, 1239, 1206, 1188, 1148, 1129, 1116, 1091, 1055, 1042, 1003, 959, 937, 888, 879, 831, 821, 805, 730, 710 cm-1; HRMS (ESI +) m / z: [M + H]+ calculado para C28H40FN3O4: 502,3082, encontrado, 502,3077. Análise elementar: C = 67,28%, H = 8,21%, N = 8,31%, Calculado: C = 67,04%, H = 8,04%, N = 8,38%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-undecilpiperazin-1-il)- 4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxico (composto 19)
[0130] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-undecilpiperazin- 1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster undecílico de 1-ciclopropil-6- fluoro-8-metoxi-7-(4- undecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir de ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (2,13 g, 5,60mmol), 1-iodoundecano (4,94g, 17,5 mmol) e NaHCO3 (3,04 g , 36,2 mmol) em DMF seco (450 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0131] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-undecilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,01 g, 1,96 mmol, 35% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura EtOH / H2O (5/2) (400 mL).
[0132] 1H RMN (400 MHz, CD2CI2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1 e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,40-1,16 (m, 18H, CH2, CH2 (RCP)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (RCP)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 13C RMN (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,2 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 157,9 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,6 (s, C2 ), 145,3 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,6 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,1 (s, C9), 121,8 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,2 (s, C3), 107,9 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,6 (s, OCH3), 59,1 (s, NCH2CH2CH2), 54,0 (s, C1’ e C4'), 50,8 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,7 (s, CH (RCP)), 32,1 (s, CH22), 29,8 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 29,5 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 26,9 (s, CH2), 25,5 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,7 (s, 2CH2 (RCP)). MP = 136,3°C. Análise elementar: C = 67,27%, H = 8,14%, N = 8,02%, Calculado: C = 67,55%, H = 8,21%, N = 8,15%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7- (4-dodecilpiperazin-1-il) - 4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxico (composto 20)
[0133] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-dodecilpiperazin- 1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster de dodecila de 1-ciclopropil- 6-fluoro- 8-metoxi-7-(4-dodecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir do ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (2,32 g, 6,08 mmol), 1-iodododecano (4,94g, 17,5 mmol) e NaHCO3 (3,04 g, 36,2 mmol) em DMF seco (450 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0134] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7- (4-dodecilpiperazin-1-il) -4-oxo- 1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,03 g, 1,94 mmol, 32% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura de EtOH / H2O (5/2) (400 mL).
[0135] 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5 ), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,40-1,16 (m, 20H, CH2, CH2 (RCP)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,1 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 157,8 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,5 (s, C2), 145,4 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,7 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,0 (s, C9), 121,6 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,2 (s, C3), 107,8 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,6 (s, OCH3s), 59,1 (s, NCH2CH2CH2), 53,9 (s, C1’ e C4'), 50,7 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,6 (s, CH (cPr)), 32,0 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 29,6 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 26,8 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 9,6 (s, 2CH2 (cPr)). MP = 134,6°C. Análise elementar: C = 67,89%, H = 8,49%, N = 7,82%, Calculado: C = 68,03%, H = 8,37%, N = 7,93%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(1-4-il-tetradecilpiperazin) -4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 22)
[0136] Uma mistura de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4- tetradecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico e do éster de tetradecila de 1-ciclopropil-6-fluoro- 8-metoxi-7-(4- tetradecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato de etila foram obtidos de acordo com a referência Quin 17, a partir do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8 - metoxi-4-oxo-7-(piperazin-1-il) -1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (2,18 g, 5,71mmol), 1-bromotetradecano (4,714g, 17,0 mmol) e NaHCO3 (2,94 g , 35,0 mmol) em DMF seco (450 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0137] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-tetradecilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (1,02 g, 1,83 mmol, 32% em duas etapas, pó amarelo) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir da mistura posterior e LiOH (580 mg, 24,2 mmol) em uma mistura de EtOH / H2O (5/2) (400 mL). 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2, δ): 14,77 (s largo, 1H, CO2H), 8,77 (s, 1H, H2), 7,80 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5 ), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,40-1,16 (m, 24H, CH2, CH2 (cPr)), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 13C NMR (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,1 (d, J = 3,1 Hz, C4), 166,8 (s, CO2H), 157,8 (d, J = 250,8 Hz, C6), 154,5 (s, C2), 145,5 (d, J = 5,8 Hz, C8), 139,7 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,0 (s, C9), 121,7 (d, J = 9,2 Hz, C10), 107,9 (s, C3), 107,8 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,5 (s, OCH3), 59,1 (s, NCH2CH2CH2), 54,0 (s, C1’ e C4'), 50,7 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 40,6 (s, CH (cPr)), 32,0 (s, CH2), 29,7 (s, CH2), 29,6 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 27,7 (s, CH2), 26,6 (s, CH2), 22,8 (s, CH2), 14,2 (s, CH3), 9,6 (s, 2CH2 (cPr) ). MP = 131,1 °C. Análise elementar: C = 69,10%, H = 8,85%, N = 7,44%, Calculado: C = 68,91%, H = 8,67%, N = 7,53%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il) 8- metoxi-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (Quin 20)
[0138] O éster hexadecílico de 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)- 8-metoxi-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxilato (100 mg, 68%) foi obtido de acordo com a Quin de referência 17, a partir do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7- (piperazin-1-il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico(70 mg, 0,18 mmol), 1- iodohexadecano (230 mg, 0,65 mmol) e NaHCO3 (200 mg, 2,40 mmol) em DMF seco (18 mL). Este produto era suficientemente puro para a reação posterior.
[0139] O ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo- 1,4- di-hidroquinolina-3-carboxílico (50 mg, 47% ao longo de duas etapas, sólido branco) foi obtido de acordo com a referência Quin 17, começando a partir do éster correspondente (100 mg, 0,123 mmol) e LiOH (40 mg, 1,67 mmol) em uma mistura de EtOH / H2O (5/2) (21 mL).
[0140] 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2, δ): 14,79 (s largo, 1H, CO2H), 8,78 (s, 1H, H2), 7,82 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5 ), 4,04 (m, 1H, CH (cPr)), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,43 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,58 (s largo, 4H, H1’ e H4') , 2,39 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,50 (m, 2H, NCH2CH2CH2), 1,40-1,16 (m, 28H, CH2, CH2 (cPr)), 1,01-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,88 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). 19F RMN (376 MHz, CD2Cl2, δ): -120,1 (s, Fe). 13C RMN (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,5 (d, J = 3,0 Hz, C4), 166,9 (s, CO2H), 156,7 (d, J = 250,8 Hz, C6), 150,3 (s, C2 ), 145,9 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,6 (s, C9), 121,9 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,1 (s, C3), 108,0 (d, J = 23,3 Hz, C5), 62,8 (s, OCH3), 59,3 (s, NCH2CH2CH2), 54,3 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 32,4 (s, CH2), 30,11 (s, 5CH2), 30,07 (s, 3CH2), 30,03 (s, CH2), 29,8 (s, CH2), 27,9 (s, CH2), 27,3 (s, CH2), 23,1 (s, CH2), 14,3 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (RCP)). IR (puro): v = 3078, 3004, 2917, 2850, 2770, 1733, 1620, 1601, 1511, 1443, 1393, 1384, 1370, 1328, 1312, 1281, 1239, 1208, 1187, 1149, 1130, 1115, 1090, 1053, 993, 959, 937, 889, 878, 831, 822, 805, 730, 719 cm-1; HRMS (-ESI) m / z: [M-H]- calculado para C34H352FN3O4: 584,3863, encontrado, 584,3843. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-(2-etil-hexil)piperazin-1-il)-8- metoxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 25)
[0141] Ao composto 2 (1 eq.) em diclorometano, 2-etil-hexanal (1,2 eq.) e ácido acético (6 eq.) foram adicionados. NaBH (OAc) 3 (1,3 eq.) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (450 ml) foi adicionada e a mistura foi filtrada em celite. O bolo foi lavado com diclorometano e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até secura. A purificação sobre gel de sílica (DCM / metanol, 90/10, 0,5% de AcOH) permitiu a obtenção do ácido 1-ciclopropil-6- fluoro-7-(4-(2-etil-hexil)piperazin-1-il)-8-metoxi-4-oxo--1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico como um sólido branco (35%).
[0142] iH NMR (400 MHz, CD2CI2, δ): 8,85 (s, 1H, H2), 7,90 (d, JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,06 (m, 1H, CH (cPr)), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,56 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,59 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 2,28 (bs, 2H, NCH2CH), 1,49-1,21 (m, 11H, CH2, CH, CH2 (cPr)), 1,06-1,00 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,89 (m, 6H, 2CH3). 13C RMN (100 MHz, CD2Cl2, δ): 177,4 (d, J = 3,1 Hz, C4), 167,3 (s, CO2H), 156,5 (d, J = 250,8 Hz, C6), 150,2 (s, C2), 145,6 (d, J = 5,8 Hz, C8), 140,1 (d, J = 11,7 Hz, C7), 134,4 (s, C9), 121,8 (d, J = 9,2 Hz, C10), 117,2 (s, C3), 108,4 (d, J = 23,3 Hz, C5), 63,6 (s, OCH3), 62,7 (s, NCH2CH), 54,7 (s, C1’ e C4'), 51,2 (d, J = 4,6 Hz, C2' e C3'), 41,0 (s, CH (cPr)), 36,5 (s, CH), 31,9 (s, CH2), 29,4 (s, CH2), 25,0 (s, CH2), 23,6 (s, CH2), 14,6 e 11,2 (s, CH3), 9,8 (s, 2CH2 (cPr)). Análise elementar: C = 65,66%, H = 7,49%, N = 8,57%, Calculado: C = 65,94%, H = 7,66%, N = 8,87%. Preparação do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octanoilpiperazin-1-il) -8-metoxi- 4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (composto 26)
[0143] O ácido 1-ciclopropil-6—fluoro-7-piperazin-1-il-8-metoxi-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3- fluoro carboxílico (1 eq.) foi dissolvido em diclorometano. Trietilamina (1,3 eq.) e cloreto de acila (1,5 eq.) foram adicionados a 0 ° C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Ciclo-hexano foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna (gel de sílica, gradiente de DCM / metanol 95/15), para se obter o ácido 1- ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octanoilpiperazin-1-il)-8-metoxi- 4-oxo-1, 4-di-hidroquinolina- 3-carboxílico como um sólido branco (40%).
[0144] 1H NMR (400 MHz, CD22CI22, δ): 8,87 (s, 1H, H2), 7,95 (d, 3JH-F = 12,4 Hz, 1H, H5), 4,06 (m, 1H, CH (cPr)), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,71 (s largo, 4H, H1’ e H4'), 3,44 (s largo, 4H, H2’ e H3'), 2,42 (m, 2H, NCH2CH2CH22), 1,68 (m, 2H, NCH2CH2CH22), 1,42- 1,23 (m, 12H, CH2), 1,02-0,95 (m, 2H, CH2 (cPr)), 0,94 (t, 3JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3). i3C NMR (100 MHz, CD2CI2, δ): 177,4 (d, J = 3,1 Hz, C4), 172,5 (s, CO), 167,0 (s, CO2H), 156,4 (d, J = 250,8 Hz, C6 ), 150,5 (d, J = 5,8 Hz, C8), 146,0 (d, J = 11,7 Hz, C7), 139,4 (s, C9), 134,3 (s, C3), 122,9 (d, J = 9,2 Hz, C10), 108,7 (d, J = 23,3 Hz, C5), 63,0 (s, OCH3), 51,3 (bs, C1', C4', C2e C3'), 40,9 (s, CH (cPr)), 33,9 ( s, CH2), 32,1 (s, CH2), 29,9 (s, CH2), 29,5 (s, CH2), 25,8 (s, CH2), 23,0 (s, CH2), 14,5 (s, CH3), 10,0 (s , 2CH2 (cPr)). Análise elementar: C = 63,31%, H = 7,10%, N = 8,08%, Calculado: C = 64,05%, H = 7,03%, N = 8,62%. 2. Dados biológicos 2.1. Atividade antimicrobiana in vitro de crescimento de M. tuberculosis H37Rv e de super-enovelamento de DNA da DNA-girase
[0145] As três quinolonas a seguir foram fornecidas pelos fabricantes correspondentes: gatifloxacina (Grünenthal, Levallois-Perret, França); ciprofloxacina e moxifloxacina (Bayer Pharma, Puteaux, França). Atividade antimicrobiana in vitro
[0146] M. tuberculosis H37Rv e mutantes de linhagens com mutações na DNA girase comumente observada em linhagens clínicas resistentes às quinolonas (Gyra A90V e Gyra D94G) foram cultivadas em meio de Lowenstein-Jensen. MICs foram determinados pelo método das proporções como descrito anteriormente (Guillemin, I .; Jarlier V .; Cambau E. Antimicrob. Agents Chemother. 1998,42, 2084). Resumidamente, 103 e 105 CFU foram espalhadas em agar 7H11 suplementado com 10% de ácido oleico-albumina- dextrose-catalase e contendo diluições em série de duas vezes do composto. As colônias foram contadas após 21 a 30 dias de incubação a 37 °C. A MIC foi definida como a concentração de fármaco na qual o crescimento de bactérias foi reduzido para 1% ou menos do que a cultura de controle livre de drogas (Inderlied, C. B .; Nash K. A. Em Antibiotics in laboratory medicine, 4a ed.; M. D. V. Lorian, Eds, A Williams & Wilkins Co.; Baltimore, Md., 1996; pp 127-175).
[0147] A interferência com a replicação do M. tuberculosis em macrófagos foi medida por um ensaio baseado em células fenotípicas que utiliza microscopia confocal de fluorescência automatizada para triagem de alto rendimento de produtos químicos (Christophe T. et al., High Content Screening Identifies DecaprenylPhosphoribose 29 Epimerase as a Target for Intracellular Antimycobacterial Inhibitors, PloS pahogens, 2009 Out; 5 (10): e1000645). Ensaio de super-enovelamento de DNA
[0148] DNA girase de M. tuberculosis foi purificada como descrito anteriormente (Aubry, A .; Pan, X.- S .; Fisher, L. M .; Jarlier, V .; Cambau, E. Antimicrob. Agents Chemother. 2004,48, 1281). A mistura reacional (volume total, 30 μl) continha DNA de tampão de ensaio girase (40 mM de Tris-HCl [pH 7,5], KCl 25 mM, acetato de magnésio 6 mM, espermidina 2 mM, ditiotreitol 4 mM, albumina de soro bovino [0,36 μg / ml], glutamato de potássio 10 mM, ATP 1 mM [pH 8,0]) e DNA de pBR322 relaxada (0,4 g) como o substrato. Proteínas girase (300 ng de GyrA e 250 ng de GyrB) foram misturadas na presença de concentrações crescentes de quinolonas durante 1 h a 37 °C para o M. tuberculosis. As reações foram terminadas através da adição de glicerol a 50% contendo 0,25% de azul de bromofenol, e a mistura reacional total foi submetida a eletroforese num gel de agarose a 1% em tampão TBE 0,5X (Tris-EDTA borato, pH 8,3). Após eletroforese durante 5,5 h a 50 V, o gel foi corado com brometo de etídio (0,7μg / mL). O efeito inibitório de quinolonas na DNA girase foi avaliado pela determinação da concentração de droga requerida para inibir a atividade de super-enovelamento da enzima em 50% (IC50). A atividade de super- enovelamento foi avaliada rastreando-se o brilho das bandas correspondentes ao DNA pBR322 super- enovelado com o software Molecular Analyst (Bio-Rad).
[0149] Tabela 2: Atividades de oito compostos que inibem o crescimento de M. tuberculosis H37Rv (CIMs), e super-enovelamento de DNA da DNA-girase (CI50) em μM nd = não determinado mac Intra. = atividade dentro de macrófagos = Concentração inibitória máxima MIC a CLOGP foi calculada utilizando o programa ChemdrawUltra 12,0 software b moxifloxacina apresenta uma substituição diferente em R7 e nenhuma cadeia alquila no átomo de nitrogênio terminal c as atividades biológicas de gatifloxacina e moxifloxacina aqui indicados são as publicadas anteriormente (Poissy et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2010, p476571) d as atividades biológicas da ciprofloxacina aqui indicadas são dados não publicados realizados contra as mesmas linhagens do que na publicação anterior (Poissy, Antimicrob. Agents Chemother., 2010, p4765-71)
[0150] Todas as fluoroquinolonas sintetizadas exibiram atividade antibacteriana contra a linhagem do tipo selvagem de M. tuberculosis, especialmente Quin 9, 16, 18, 19 e 20 (MICs <1 m). Surpreendentemente, nenhuma delas inibe (ou inibe em concentrações muito elevadas) a DNA girase do tipo selvagem de M. tuberculosis. Além disso, duas destas novas quinolonas (Quin 18 e Quin 19) são de particular interesse. Elas exibem alta atividade antibacteriana contra WT (linhagem H37Rv), mas também contra as linhagens de M. tuberculosis resistentes a quinolona (linhagens D94V e A90V). No seu conjunto, estes resultados sugerem que (i) há um modo diferente (ou adicional) de ação do que os exibidos por quinolonas, e (ii) uma atividade antibacteriana contra linhagens de M. tuberculosis, incluindo linhagens de TB-UR (isto é, linhagens resistentes a quinolonas).
[0151] A moxifloxacina (MOX), utilizada como um controle positivo foi fornecida pelo seu fabricante correspondente (Bayer Pharma, Puteaux, França). A atividade antimicrobiana in vitro de M. tuberculosis H37Rv de tipo selvagem e de linhagens mutantes com mutações na DNA girase comumente observada em linhagens clínicas resistentes a quinolonas (Gyra A90V, Gyra D94G e gyrB D500N) e linhagens clínicas multirresistentes de M. tuberculosis (MDR; definida como a resistência a drogas antituberculose chave isoniazida e rifampicina; 2 das 3 linhagens sendo também resistentes a aminoglicosídeos e, portanto, classificadas como linhagens pré-XDR (extremamente resistentes a medicamentos); GV1503014223, KC1503006247, XCC1503082245) foram cultivadas em meio de Lowenstein-Jensen. MICs foram determinados pelo método das proporções como descrito anteriormente (Guillemin, I .; Jarlier V .; Cambau E. Antimicrob. Agents Chemother. 1998,42, 2084). Resumidamente, 103 e 105 CFU foram espalhadas em agar 7H11 suplementado com 10% de ácido oleico-albumina- dextrose-catalase e contendo diluições em série de duas vezes do composto. As colônias foram contadas após 3 a 30 dias de incubação a 37 °C (dependendo das espécies de micobactérias). A MIC foi definida como a concentração de fármaco na qual o crescimento de bactérias foi reduzido para 1% ou menos do que a cultura de controle livre de drogas (Inderlied, C. B .; Nash K. A. Em Antibiotics in laboratory medicine, 4a ed. ; M. D. V. Lorian, Eds; A Williams & Wilkins Co.; Baltimore, Md., 1996; pp 127-175). Resultados Os resultados são apresentados na Tabela 3. Tabela 3 MIC = concentração inibitória máxima
[0152] Todos os novos compostos sintetizados apresentaram atividade antibacteriana contra o tipo selvagem de M. tuberculosis. Especialmente, Quin18, Quin19, e os compostos 17, 19 e 20, têm MICs que estão abaixo (1,2 M) de MIC da moxifloxacina. Curiosamente, eles também exibiram alta atividade antibacteriana contra linhagens de M. tuberculosis resistentes àa quinolona (GyrB D500N, Gyra D94G e linhagens A90V Gyra). Deve ser notado que, para Quin18, Quin19, e para os compostos 17, 19 e 20, os MICs são semelhantes ou aumentados em linhagens FQ- resistentes, dependendo da mutação, mesmo que ainda sendo < 2 μM para Quin18, Quin19, e para os compostos 17 e 20, isto é, semelhante ao da moxifloxacina contra a linhagem de tipo selvagem. Muito curiosamente MICs dos compostos mais potentes foram semelhantes entre linhagens de MDR e linhagem de tipo selvagem de M. tuberculosis H37Rv.
[0153] Camundongos fêmeas Balb/C/J de quatro semanas de idade foram infectados intravenosamente com 106 CFU da linhagem de M. tuberculosis H37Rv. No dia seguinte à infecção (D1), 10 animais foram sacrificados para determinar os valores basais exatos de peso do baço e contagem de CFU nos pulmões. Os ratos remanescentes foram atribuídos aos seguintes grupos de tratamento: um grupo de controle negativo não tratado, para o monitoramento de sobrevivência, um grupo de controle positivo tratado por 1 mês com isoniazida 25/kg/d, dez grupos de teste (INH) mg que foram tratados com Quin18 e Quin19 em dosagens crescentes (25 mg / kg / d; 50 mg / kg / d; 100 mg / kg / d; 150 mg / kg / d) dada por gavagem oral, e dois grupos de ensaio adicionais que foram tratados por via intravenosa com Quin18 25 mg / kg / d e 100 mg / kg / d. Todos os grupos continham 10 camundongos e foram tratados de D1 até D28, 5 dias por semana. Os parâmetros utilizados para se avaliar a gravidade da infecção e a eficácia dos tratamentos foram a taxa de sobrevivência, peso do baço, lesões pulmonares graves e contagens de UFC nos pulmões.
[0154] A dose eficaz mínima foi definida como a dose mínima capaz de prevenir a mortalidade dos camundongos, aumento do baço e a ocorrência de lesões pulmonares brutas. Contagens de CFU foram consideradas como sendo uma forma mais precisa de se determinar a eficácia de determinação da dose de Quin18 e Quin19. As taxas de sobrevivência entre os grupos foram plotadas em uma curva de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log-rank. Resultados Os resultados são apresentados na Tabela 4, as Figuras 1 e 2.
[0155] A sobrevivência entre os camundongos infectados com o tipo selvagem linhagem H37Rv de M. tuberculosis e tratados com Quin18 e Quin19, qualquer que fosse a dose (25, 50, 100 e 150 mg / kg / d) e a via de administração (por sonda (Figura 1) ou por via intravenosa (Figura 2) para Quin18) foi estatisticamente superior ao grupo não tratado e semelhante ao do grupo tratado pelo medicamento de referência, ou seja, a isoniazida 25 mg / kg / d (curvas podem ser sobrepostas).
[0156] Os pesos dos camundongos foram menores nos grupos tratados do que nos grupos de testes, onde os pesos camundongos foram semelhantes entre os grupos tratados com os novos compostos ou com a isoniazida.
[0157] Os pesos de baço, que são um sinal indirecto de infecção, foram mais elevados no grupo não tratado do que nos grupos tratados com os dois compostos dados por sonda e com o grupo tratado por isoniazida, enquanto que os grupos tratados por via intravenosa com Quin18 têm pesos do baço semelhantes aos do grupo não tratado. As taxas de sobrevivência ao longo do tempo por dose, são mostradas nas Figs. 1 e 2.
[0158] A sobrevivência não diferiu entre os grupos de ensaio, na medida em que as sobrevivências foram significativamente diferentes da sobrevivência do grupo não tratado e comparáveis à sobrevivência do grupo de controle positivo tratado com isoniazida, mesmo na mesma dosagem, isto é, 25 mg / kg / J.
[0159] As contagens de UFC, considerada uma forma mais precisa de determinar a eficácia de dose variando de Quin18 a Quin19, se encontram pendentes. Conclusão
[0160] Estes resultados mostram que Quin18 e Quin19, administrados por via oral, têm uma eficácia excelente num modelo de murino para tuberculose. Um medicamento oral para a tuberculose, especialmente MDR ad XDR TB, é uma necessidade clínica bem reconhecida, e Quin18 e Quin19 apresentam uma considerável promessa nesse sentido. Tabela 4 valor p de sobrevivência comparando-se camundongos não tratados, log ranqueamento teste de sobrevivência Petição 870210011954, de 04/02/2021, pág. 79/101
[0161] O objetivo deste estudo foi avaliar a toxicidade aguda de dois novos compostos (Quin 18 e Quin 19) em fêmeas saudáveis CD-1, após um único tratamento oral em D0.
[0162] Um ensaio de solubilidade foi realizado com ambos Quin 18 e Quin 19, em veículos apropriados para injeção por OS em camundongos para se obter uma suspensão fina em concentração máxima (MC) de cada composto. A solubilidade de cada composto em cada veículo foi avaliada por observação do potencial precipitado. Nove excipientes comuns (etanol 5%, glicerina 15%, polietilenoglicol 300 a 50%, polietileno-glicol 400 9%, polissorbato 80 a 0,4%, propileno glicol 68%, 2-hidroxipropil- ciclodextrina a 20% de metil celulose a 0,5% e óleo de milho) foram ensaiados durante este estudo.
[0163] Os resultados a seguir são apresentados para polissorbato 80 a 0,4% e óleo de milho, os excipientes que permitem a melhor solubilização de Quin 18 e de Quin 19, respectivamente.
[0164] A primeira dose (MC) era a concentração máxima para obter uma fina suspensão das substâncias de teste em solvente adaptado para animais. De acordo com os resultados obtidos com a dose mais elevada de cada molécula, as concentrações de cada composto podem ser diminuídas ou aumentadas.
[0165] A toxicidade do tratamento foi avaliada pelo monitoramento de animais (sinais gerais farmacológicos e de efeitos de toxicidade, morbidade, mortalidade e sinais evidentes de toxicidade, bem como o monitoramento duas vezes por semana para os sinais clínicos e peso corporal) até o final do experimento (D14) .
[0166] No final da experiência, os animais foram sacrificados e uma autópsia macroscópica foi realizada.
[0167] Duas substâncias teste Quin 18 (MW: 472,13,6 g / mol, pureza > 99%) e Quin 19 (MW: 501,70 g / mol, pureza > 99%), foram fornecidas para C.RIS Pharma e armazenadas em temperatura ambiente.
[0168] Trinta e seis (36) camundongos CD-1 do sexo feminino (RjOrl: SWISS), com 7 semanas de idade foram obtidos de Janvier (Le Genest-Saint-Isle, França).
[0169] Os animais foram mantidos durante pelo menos 5 dias em nossa unidade convencional de cuidados com os animais antes do início do estudo, a unidade de cuidados com os animais é autorizada pelos ministérios franceses da Agricultura e Pesquisa (Convênio n° B 35 288-1). As experiências com animais foram realizadas de acordo com as diretrizes éticas de experimentações animais.
[0170] Os animais foram mantidos em salas sob condições controladas de temperatura (22 ± 3°C), umidade (50 ± 20%), fotoperíodo (12h de luz / 12h escuro) e troca de ar. O sistema de tratamento do ar foi programado para mudança de ar de uma hora a cada 14 horas, sem recirculação. Ar exterior fresco passa através de filtros, antes de ser difundido uniformemente em todos os ambientes. Todas as pessoas que trabalham sob condições convencionais seguem as orientações específicas em matéria de higiene e roupas quando entram na área de criação de animais, de acordo com o procedimento operacional padrão No GEN-006.
[0171] Os animais são alojados em gaiolas Makrolon (Ref. 03120133, Genestil, França), que são equipadas para fornecer comida e água. As gaiolas de tamanho padrão utilizadas são de 820 cm2 com um máximo de 10 animais por gaiola, de acordo com o procedimento operacional padrão N °. Tec- 106. A forração para animais é feita de aparas de madeira (Ref. Toplit escolha bem, SAFE, Augy, França), substituída uma vez por semana.
[0172] A fim de aumentar o bem-estar animal, algum material de enriquecimento do ambiente vivo foi incluído na gaiola: tiras de madeira de álamo (Ref. TOPWOOL, Safe, França).
[0173] O limento animal foi comprado de SAFE França. O tipo de grânulos foi controlado e era A04. A comida foi fornecida ad libitum, sendo colocada na tampa de metal no topo da gaiola. A água também foi fornecida ad libitum a partir de garrafas de água, equipadas com rolhas de borracha e tubos sipper. As garrafas de água foram limpas e substituídas uma vez por semana.
[0174] Os animaisforam identificados com uma ISO transponder de 8 mm (Genestil, França), de acordo com o procedimento padrão operacional No. TCE-167. Os transponders foram detectados pelo leitor GES 2S (Rumitag, Espanha). No caso da disfunção de um transponder, a qualquer tempo, um novo foi injetado no animal. Cada gaiola foi marcada com um código específico que corresponde ao número do estudo e ao número do grupo.
[0175] Depois de um período de aclimatação, os ratos foram pesados e distribuídos aleatoriamente de acordo com critérios de peso corporal em grupos de 12 (3 camundongos / grupo), de acordo com o procedimento padrão operacional No. TCE-086. O peso corporal médio de grupos não será estatisticamente diferente.
[0176] O veículo A (VA) foi uma solução de polissorbato 80 a 0,4%. Foi preparado por pesagem de polissorbato 80 e diluiu-se em NaCl a 0,9%.
[0177] Quin 18 foi preparado a uma concentração de 10 mg / ml ou 20 mg / mL por dissolução do conteúdo adequado de Quin18 em polissorbato 80 a 0,4% com ou sem sonicação. Quin 18 foi utilizado puro ou diluído em polissorbato 80 a 0,4% para se obter as concentrações de trabalho. Quin 18 foi mantido em temperatura ambiente durante o tempo de tratamento e injetado em temperatura ambiente.
[0178] Quin 19 foi preparado a uma concentração de 10 mg / ml ou 20 mg / mL por dissolução do conteúdo correcto do Quin 19 em óleo de milho com ou sem sonicação. Quin 19 foi utilizado puro ou diluído em óleo de milho para se obter concentrações de trabalho. Quin 19 foi mantido em temperatura ambiente durante o tempo de tratamento e injetado em temperatura ambiente.
[0179] Os animais de cada grupo foram administrados por injeção por via oral (PO) a 10 ml / kg de acordo com o procedimento padrão operacional No. TCE-078. O volume recomendado para administração (PO) em camundongos é de 10 ml / kg.
[0180] Os grupos experimentais foram definidos como descrito abaixo e, como na Tabela 5:
[0181] O grupo VA1 foi tratado com polissorbato 80 a 0,4% (Veículo A) a 10 ml / kg de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0182] O grupo A1 foi tratado a 100 mg / kg com Quin18 a 10 mg / ml (com ultrasom) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0183] O grupo A2 foi tratado com 200 mg / kg com Quin18 a 20 mg / ml (com ultra-som) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0184] O grupo A3 foi tratado a 100 mg / kg com Quin18 a 10 mg / ml (sem sonicação) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0185] O grupo VA4 foi tratado com polissorbato 80 a 0,4% (Veículo A) a 10 ml / kg de acordo com o esquema de tratamento 2Q1Dx1 (com 2 horas de intervalo entre as 2 injeções).
[0186] O grupo A4 foi tratado com 200 mg / kg com Quin18 a 10 mg / ml (sem sonicação) de acordo com o esquema de tratamento 2Q1Dx1 (com 2 horas de intervalo entre as 2 injeções).
[0187] O grupo VB1 foi tratado com óleo de milho (Veículo B) a 10 ml / kg de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0188] O grupo B1 foi tratado a 100 mg / kg, com a substância de ensaio a 10 mg / ml (com ultra-som) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0189] O grupo B2 foi tratado a 200 mg / kg, com a substância de ensaio a 20 mg / ml (com ultra-som) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0190] O grupo B3 foi tratado com 200 mg / kg, com a substância de ensaio a 20 mg / ml (sem sonicação) de acordo com o esquema de tratamento Q1Dx1.
[0191] O grupo VB4 foi tratado com óleo de milho (Veículo B) a 10 ml / kg de acordo com o esquema de tratamento 2Q1Dx1 (com 2 horas de intervalo entre as 2 injeções).
[0192] O grupo B4, foi tratado com 400 mg / kg, com a substância de ensaio a 20 mg / ml (sem sonicação) de acordo com o esquema de tratamento 2Q1Dx1 (com 2 horas de intervalo entre as 2 injeções). Tabela 5
[0193] Em D0, os animais foram tratados por administração PO. Monitoramento dos camundongos
[0194] A morbidade, mortalidade e sinais evidentes de toxicidade de camundongos foram considerados diariamente desde D0 até ao fim da experiência (D14 ou D15).
[0195] O monitoramento de camundongos para observações clínicas e comportamentais detalhadas foi realizado duas vezes por semana a partir de D0 até ao final da experiência (D14 ou D15), de acordo com a norma de procedimentos operacionais No. TCE-192.
[0196] O peso corporal dos camundongos foi monitorado em D1, D2 e, em seguida, duas vezes por semana até ao fim da experiência (D14 ou D15), de acordo com a norma procedimentos operacionais No. TCE-108. A perda de peso foi avaliada contra o peso inicial de cada animal em D0.
[0197] Durante o curso do experimento, os animais foram sacrificados em qualquer uma das seguintes situações: - Sinais de sofrimento (caquexia, enfraquecimento, dificuldade para mover ou para comer), - Toxicidade do composto (curvatura, convulsões), - 25% de perda de peso corporal, em qualquer dia. Sacrifício de animais
[0198] Em D14 ou D15, os animais foram sacrificados por inalação de CO2 e uma autópsia macroscópica foi realizada. Resultados Estudo de peso corporal
[0199] Os resultados do peso corporal médio (MBW) em termos de curvas são apresentados na Figura 3.
[0200] Os camundongos do grupo VA1 tratados com veículo A, polissorbato 80 a 0,4% (10 ml / kg, po, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,6 ± 1,23 g e 32,13 ± 1,79 g. O veículo da substância teste A, polissorbato 80 a 0,4% (10 ml / kg, po, Q1Dx1) foi bem tolerado. Os camundongos do grupo A1 tratados com Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1 DX1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,5 ± 1,48 g e 31,77 ± 0,76 g. A substância de ensaio Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0201] Os animais do grupo A2 tratados com Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1 DX1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 30,2 ± 1,15 g e 32,6 ± 1,35 g. A substância de ensaio Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0202] Os animais do grupo A3 tratados com Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1 DX1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D15 foi, respectivamente, de 29,9 ± 1,25 g e 32,17 ± 1,94 g. A substância de ensaio Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0203] Os camundongos do grupo VA4 tratados com veículo A, polissorbato 80 a 0,4% (10 ml / kg, po, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 29,83 ± 1,56 g e 32,17 ± 2,91 g. O veículo da substância teste A, polissorbato 80 a 0,4% (10 ml / kg, po, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções) foi bem tolerado.
[0204] Os animais do grupo A4 tratados com Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1 DX1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 29,5 ± 0,89 g e 31,33 ± 1,63 g. A substância de ensaio Quin 18 / polissorbato 80 a 0,4% (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0205] Os animais do Grupo B VB1 tratados com veículo, óleo de milho (10 ml / kg, PO, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 30,57 ± 1,32 g e 31,5 ± 1,64 g. O veículo da substância teste B, o óleo de milho (10 ml / kg, po, Q1Dx1) foi bem tolerado.
[0206] Os camundongos do grupo B1 tratados com Quin 19 / óleo de milho (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,67 ± 2,25 g e 31,4 ± 0,44 g. A substância de ensaio Quin 19 / óleo de milho (10 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 100 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0207] Os camundongos do grupo B2 tratados com Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 30,67 ± 0,21 g e 31,9 ± 1,15 g. A substância de ensaio Quin óleo 190 / milho (20 mg / ml, com ultra-som, de 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0208] Os camundongos do grupo B3 tratados com Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, sem sonicação, 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D15 foi, respectivamente, de 33,6 ± 2,11 g e 35,43 ± 1,99 g. A substância de ensaio Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, sem sonicação, 10 ml / kg, 200 mg / kg, PO, Q1Dx1) foi bem tolerada.
[0209] Os ratos do grupo B VB4 tratados com veículo, óleo de milho (10 ml / kg, PO, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções) não apresentaram qualquer perda de peso corporal. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,23 ± 1,23 g e 32 ± 0,7 g. O veículo da substância teste B, o óleo de milho (10 ml / kg, PO, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções) foi bem tolerado.
[0210] Os camundongos do grupo B4 tratados com Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, sem sonicação, 10 ml / kg, po, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções, de 400 mg / kg) não apresentaram qualquer perda de corpo peso. O MBW de D0 a D14 foi, respectivamente, de 31,03 ± 1,86 g e 32,53 ± 1 g. A substância de ensaio Quin 19 / óleo de milho (20 mg / ml, sem sonicação, 10 ml / kg, PO, 2Q1Dx1, 2 horas entre as 2 injeções, 400 mg / kg) foi bem tolerada. Monitoramento dos camundongos
[0211] O acompanhamento dos camundongos (observação da mobilidade, mortalidade e sinal evidente de toxicidade) foi realizado duas vezes por semana e foi resumido na Tabela 6. Não se observou qualquer sinal particular. Tabela 6
[0212] A tabela 7 resume a causa da morte de cada rato, e as observações macroscópicas. Nenhum sinal especial foi observado nos animais tratados com Quin 18 ou Quin 19 e / ou veículos. Tabela 7
[0213] * Para o grupo VA4, dois camundongos tinham bolha de ar no cólon e para os grupos VB1 e B1, um rato de cada grupo tinha bolha de ar no ceco. Conclusão
[0214] A substância de ensaio Quin18 / polissorbato 80 a 0,4% foi bem tolerada até 200 mg / kg (solubilidade máxima; nenhuma observação foi feita para o peso corporal e sinais clínicos de análise macroscópica em camundongos fêmea).
[0215] A substância de ensaio Quin19 / óleo de milho foi bem tolerada até 400 mg / kg (solubilidade máxima; nnenhuma observação foi feita para o peso corporal e sinais clínicos de análise macroscópica em camundongos fêmea).
[0216] Assim, estes resultados mostram que Quin18 e Quin19 são extremamente bem toleradas em camundongos, sem sinais de toxicidade nos níveis de dose testados.
Claims (10)
1. Composto, de fórmula geral I: e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo caracterizado pelo fato de que: - R1 representa um grupo alquila saturado, não substituído, não ramificado compreendendo de 8 a 16 átomos de carbono, - R2 representa um substituinte selecionado a partir do grupo que compreende hidrogênio e um grupo metóxi, preferencialmente R2 é um grupo metóxi, - R3, R4, R5 e R6 são idênticos e representam cada um hidrogênio, - R7 representa um halo, de preferência R7 representa um fluoro.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que compreende: - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-undecilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-7-(4-dodecilpiperazin-1-il)-6-fluoro-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-tridecilpiperazin-1-il)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-tetradecilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(4-pentadecilpiperazin-1-il)-1,4-di- hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-octilpiperazin-1-il)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-7-(4-nonilpiperazin-1-il)-4-oxo- 1,4- di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-7-(4-decilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo- 1,4- di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-undecilpiperazin-1-il)- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-7-(4-dodecilpiperazin-1-il)-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo- 1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-tridecilpiperazin-1-il)- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-tetradecilpiperazin-1- il)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-8-metoxi-4-oxo-7-(4-pentadecilpiperazin-1- il)-1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, - ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(4-hexadecilpiperazin-1-il)8-metoxi-4- oxo-1,4-di-hidroquinolino-3-carboxílico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, excipiente e/ou adjuvante.
5. Medicamento caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
6. Composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico e/ou ingrediente ativo selecionado de ciprofloxacina, enrofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, levofloxacina e esparfloxacina.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, composição farmacêutica ou medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que é para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana.
8. Composto, composição farmacêutica ou medicamento para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria do gênero selecionado no grupo que compreende Mycobacterium, tais como tuberculosis ou leprae; bactéria Gram-positiva tais como Streptococcus, Staphilococcus ou Bacillus; Enterobacteriaceae tais como Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella, Citrobacter, Salmonella ou Yersinia, bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas, Alcaligenes ou Acitenobacter; anaeróbios tais como Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus, Veillonella ou Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
9. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica ou medicamento, como definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 6, para o tratamento de uma infecção bacteriana.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por uma bactéria do gênero selecionado no grupo que compreende Mycobacterium, tais como tuberculosis ou leprae; bactéria Gram-positiva tais como Streptococcus, Staphilococcus ou Bacillus; Enterobacteriaceae tais como Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Shigella, Citrobacter, Salmonella ou Yersinia, bacilos Gram-negativos não fermentadores, tais como Pseudomonas, Alcaligenes ou Acitenobacter; anaeróbios tais como Bacteroides, Fusobacterium, Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostreptococcus, Veillonella ou Helicobacter pilori e patógenos envolvidos em infecções sexualmente transmissíveis, como Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14173040.8 | 2014-06-18 | ||
EP14173040.8A EP2957561A1 (en) | 2014-06-18 | 2014-06-18 | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
PCT/EP2015/063752 WO2015193454A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-06-18 | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112016029619A2 BR112016029619A2 (pt) | 2017-08-22 |
BR112016029619A8 BR112016029619A8 (pt) | 2022-10-18 |
BR112016029619B1 true BR112016029619B1 (pt) | 2022-11-16 |
Family
ID=50972561
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112016029619-2A BR112016029619B1 (pt) | 2014-06-18 | 2015-06-18 | Compostos da classe de fluoroquinolonas, composição farmacêutica e medicamento compreendendo tais compostos e usos de tais compostos |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10087165B2 (pt) |
EP (2) | EP2957561A1 (pt) |
CN (1) | CN106660990B (pt) |
BR (1) | BR112016029619B1 (pt) |
CA (1) | CA2952300C (pt) |
ES (1) | ES2769827T3 (pt) |
PL (1) | PL3157911T3 (pt) |
RU (1) | RU2723545C2 (pt) |
WO (1) | WO2015193454A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201608607B (pt) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2636751C1 (ru) * | 2016-11-02 | 2017-12-01 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) | Антибактериальные средства на основе производных ципрофлоксацина |
CN110563645B (zh) * | 2019-06-14 | 2021-03-30 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
US11351149B2 (en) | 2020-09-03 | 2022-06-07 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3033157A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4670444B1 (en) | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
DE3248505A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3248507A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis |
DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
CN1014410B (zh) * | 1984-06-04 | 1991-10-23 | 拜尔股份公司 | 制备7-(3-取代-1-哌嗪基)-3-喹诺酮羧酸的方法 |
DE3542002A1 (de) * | 1985-11-28 | 1987-06-04 | Bayer Ag | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
JPH089597B2 (ja) | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた8‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
DE3906365A1 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
US5972379A (en) * | 1995-02-14 | 1999-10-26 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposome composition and method for administering a quinolone |
CN100341855C (zh) * | 2005-02-22 | 2007-10-10 | 南京澳新医药科技有限公司 | 7-取代-8-甲氧基氟喹诺酮羧酸衍生物、制法、制剂及其用途 |
-
2014
- 2014-06-18 EP EP14173040.8A patent/EP2957561A1/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-06-18 PL PL15729510T patent/PL3157911T3/pl unknown
- 2015-06-18 BR BR112016029619-2A patent/BR112016029619B1/pt active IP Right Grant
- 2015-06-18 WO PCT/EP2015/063752 patent/WO2015193454A1/en active Application Filing
- 2015-06-18 CA CA2952300A patent/CA2952300C/en active Active
- 2015-06-18 ES ES15729510T patent/ES2769827T3/es active Active
- 2015-06-18 RU RU2017100506A patent/RU2723545C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-06-18 CN CN201580043771.1A patent/CN106660990B/zh active Active
- 2015-06-18 US US15/319,620 patent/US10087165B2/en active Active
- 2015-06-18 EP EP15729510.6A patent/EP3157911B1/en active Active
-
2016
- 2016-12-13 ZA ZA2016/08607A patent/ZA201608607B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2723545C2 (ru) | 2020-06-16 |
EP2957561A1 (en) | 2015-12-23 |
US20170144992A1 (en) | 2017-05-25 |
CN106660990B (zh) | 2019-10-18 |
ZA201608607B (en) | 2020-05-27 |
ES2769827T3 (es) | 2020-06-29 |
EP3157911A1 (en) | 2017-04-26 |
EP3157911B1 (en) | 2019-12-04 |
RU2017100506A3 (pt) | 2019-01-30 |
US10087165B2 (en) | 2018-10-02 |
BR112016029619A8 (pt) | 2022-10-18 |
RU2017100506A (ru) | 2018-07-20 |
CA2952300A1 (en) | 2015-12-23 |
WO2015193454A1 (en) | 2015-12-23 |
CN106660990A (zh) | 2017-05-10 |
CA2952300C (en) | 2022-06-28 |
PL3157911T3 (pl) | 2020-07-13 |
BR112016029619A2 (pt) | 2017-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BRPI0918802A2 (pt) | uso de (s)-n-[[3-[3-fluoro-4-(4-tiomorfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil] acetamida e composição farmacêutica | |
BRPI0506400B1 (pt) | Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tuberculose latente | |
BRPI0507065B1 (pt) | derivados de quinolina, composição que os compreende, seu processo de preparação e seu uso como inibidores micobacterianos | |
JP2009537576A (ja) | 新規なベンゾチアジノン誘導体、及び抗菌剤としてのその使用 | |
BR112019017901A2 (pt) | Terapia de combinação | |
ES2959665T3 (es) | Compuestos de minociclina para biodefensa | |
PT2464356E (pt) | Ligandos de sigma para a prevenção ou tratamento da dor induzida por quimioterapia | |
US9284325B2 (en) | Spectinamides as anti-tuberculosis agents | |
BR112016029619B1 (pt) | Compostos da classe de fluoroquinolonas, composição farmacêutica e medicamento compreendendo tais compostos e usos de tais compostos | |
US20220324796A1 (en) | Antibiotic compounds | |
US8067441B2 (en) | Use of collismycin and derivatives thereof as oxidative stress inhibitors | |
TW200800183A (en) | Quinoline derivatives as antibacterial agents | |
JP2011528354A (ja) | 抗生物質 | |
PT2134712E (pt) | Aspartato de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-7-(8-metoxiimino- 2,6-diaza-espiro [3.4] oct-6-il)-4-oxo-1,4-dihidro- [1,8] naftiridino-3-carboxílico, método para a preparação do mesmo, e composição farmacêutica antimicrobiana que compreende o mesmo | |
CN111170997A (zh) | 咔唑类化合物及其制备方法和应用 | |
JP2010520236A (ja) | リソフィリンアナログとその使用法 | |
JP2009509926A (ja) | リソフィリン類縁体とその使用方法 | |
US11690824B2 (en) | Antibacterial compounds | |
AU2010277947B2 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl- 6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
US20230116468A1 (en) | Method of treating bacterial infections and pharmaceutical composition for treating bacterial infections | |
WO2024147763A2 (en) | Antimicrobial conjugated oligoelectrolytes and methods thereof | |
MX2015002656A (es) | Sales de un compuesto de benzotiazolona como agonistas del adreno-receptor beta-2. | |
JP2023548809A (ja) | 感染を処置するためのペンタミジンの類似体および方法 | |
JP2018168083A (ja) | 新規キノリンカルボン酸誘導体及びこれを含有する医薬 | |
BR112016000712B1 (pt) | Compostos de azaindol, síntese dos mesmos e métodos de uso dos mesmos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: SORBONNE UNIVERSITE (FR) |
|
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/06/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |