BR112016021982B1

BR112016021982B1 - Derivados de pirimidina macrocíclicos, seu uso e composição farmacêutica que os compreende

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Publication number: BR112016021982B1
Application number: BR112016021982-1A
Authority: BR
Inventors: Gaston Stanislas Marcella Diels; Bruno Schoentjes; Matthias Luc Aimé Versele; Didier Jean-Claude Berthelot; Marc Willems; Marcel Viellevoye; Werner Constant Johan Embrechts; Berthold Wroblowski; Lieven Meerpoel
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 2014-04-03
Filing date: 2015-04-02
Publication date: 2022-07-26
Also published as: PH12016501963A1; AU2015239098B2; KR102390276B1; CN106164075B; AU2015239098A1; JP6529513B2; ES2667723T3; MX369798B; PH12016501963B1; CA2942636A1; EA201692003A1; CL2016002461A1; PE20161362A1; CA2942636C; EP3126364B1; CN106164075A; JP2017509687A; US20170022202A1; EP3126364A1; US10017509B2

Abstract

DERIVADOS DE PIRIMIDINA MACROCÍCLICOS. A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina macrocíclicos substituídos da Fórmula (I) em que as variáveis têm o significado definido nas reivindicações. Os compostos de acordo com a presente invenção têm atividade inibidora de EF2K e opcionalmente também atividade inibidora de Vps34. A invenção também se refere a processos para a preparação de tais compostos, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como ingrediente ativo, bem como ao uso dos referidos compostos como um medicamento.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina macrocíclicos substituídos tendo atividade inibidora de EF2K e opcionalmente também atividade inibidora de Vps34. A invenção refere-se adicionalmente a processos para a preparação de tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos como um ingrediente ativo bem como ao uso dos referidos compostos como medicamento.

Antecedentes da invenção

[0002] Em todos os tipos de células eucarióticas, o alongamento de proteínas é um passo crítico e energeticamente caro na síntese de novas proteínas. A taxa de alongamento de proteínas é portanto estritamente regulada para coordenar a disponibilidade de recursos (energia, aminoácidos) com a demanda de proteínas sintetizadas de novo. O fator de alongamento eucariótico 2 (EF2) é essencial para o alongamento de proteínas: a sua afinidade para o ribossomo, e consequentemente a taxa de alongamento de proteínas, é controlada pelo seu estado de fosforilação. A fosforilação de eEF2 em Treonina 56 pela fator de alongamento 2 quinase (EF2K ou eEF2K) diminui a afinidade de EF2 para o ribossomo, e reduz taxas de alongamento de proteínas (Browne et al., Eur J Biochem. 2002, 269 (22): 5360-5368). Esta regulação é crítica sob várias formas de estresse celular, tais como limitação de nutrientes e hipóxia, ou condições de gasto energético aumentado, tais como exercício muscular. Adicionalmente, a regulação subcelular local da fosforilação de EF2 por EF2K em cones de crescimento dos nervos ou na sinapse assegura tradução preferencial de certos fatores de crescimento dos nervos e neurotransmissores. A desregulação da fosforilação de EF2 (Thr56) foi associada a várias patologias devastadoras, incluindo câncer e depressão. As células tumorais sofrem frequentemente várias formas de estresse (hipóxia, privação de nutrientes), e portanto ativam a atividade de eEF2K para equilibrar as taxas de alongamento de proteínas com a elevada demanda de síntese de novo de proteínas. De fato, EF2 é altamente fosforilada em tecido tumoral em comparação com tecido normal como resposta adaptativa à limitação de nutrientes (Leprivier et al., Cell 2013, 153 (5): 1064-1079). Crê-se que a desregulação deste controle através da inibição de eEF2K aumenta fatalmente o gasto energético em células tumorais, e representa uma estratégia antitumoral através da indução de crise metabólica (Hait et al., Clin Cancer Res. 2006, 12:1961-1965; Jin et al., J Cell Sci. 2007, 120(3):379-83; Leprivier et al., Cell 2013, 153(5):1064-1079). A tradução local aumentada de proteínas sinápticas tais como BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) desempenha um papel crítico na atividade antidepressiva de atuação rápida de antagonistas de NMDA (Ácido N-Metil-D-aspártico) (tais como cetamina); crê-se que os níveis de fosforilação reduzidos de EF2 são críticos para permitir tradução de BDNF, e consequentemente a inibição de EF2K foi proposta como terapia antidepressiva de atuação rápida (Kavalali et al., Am J Psychiatry 2012, 169 (11): 1150-1156).

[0003] Consistente com o seu papel sob hipóxia e fome, EF2K é ativada por fosforilação direta por AMPK, ao passo que EF2K é regulada através da fosforilação inibidora por quinases do crescimento e ciclo celular, tais como S6K e CDK2. Adicionalmente, EF2K é uma quinase dependente de Ca2+/calmodulina; esta regulação pode ser chave para a regulação sináptica de EF2K. (Browne et al., Eur J Biocem. 2002, 269(22):5360-5368).

[0004] EF2K é uma quinase atípica: a sequência primária do seu domínio catalítico está apenas remotamente relacionada com a de quinases canônicas, tais como serina/treonina quinases, tirosina quinases, ou lipídeo quinases. Compostos com atividade inibidora de EF2K podem prevenir a fosforilação induzida por estresse de eEF2 em células e em tumores xenoenxertados em camundongos.

[0005] Para além da regulação estrita da síntese de proteínas sob estresse celular como descrito acima, muitos tipos de células usam autofagia como mecanismo de reciclagem para lidar com a baixa disponibilidade de nutrientes, hipóxia e outras formas de estresse celular. A autofagia é um processo catabólico, no qual o conteúdo citosólico, incluindo proteínas, agregados de proteínas e organelas inteiras, é engolfado em vesículas (autofagossomos) que se fundem a lisossomos para permitir a degradação de macromoléculas com o propósito de recuperar blocos de construção (aminoácidos, ácidos graxos, nucleotídeos) e energia (Hait et al., Clin Cancer Res. 2006, 12:1961-1965). A membrana dupla de autofagossomos consiste criticamente em fosfatidilinositol-(3)-fosfato [PI(3)P], o produto de PI3K da classe III, Vps34 (também denominado PIK3C3). Vps34, e a proteína adaptadora, Beclina1, são ambas essenciais para a autofagia em células de mamífero (Amaravadi et al., Clin Cancer Res. 2011, 17:654-666). A autofagia está sobrerregulada em tumores, e a inibição da autofagia usando o agente lisossomotrópico, cloroquina (que inibe a fusão de lisossomos a autofagossomos), ou abordagens com RNAi podem enfraquecer a tumorigênese. Além do mais, mostrou-se que a inibição de autofagia sensibiliza tumores a agentes quimioterapêuticos, radiação, inibidores de proteassomos, e inibidores de quinases (tais como as tirosinas quinases receptoras EGFR, PI3K de classe I, mTOR, e Akt) (Amaravadi et al., Clin Cancer Res. 2011, 17:654-666). A utilidade clínica de cloroquina no tratamento de pacientes com malária, artrite reumatoide, lúpus e HIV sugere utilidade potencial de inibidores da autofagia também para aquelas patologias (Ben-Zvi et al., Clin Rev Allergy Immunol. 2012, 42(2):145-53).

[0006] A inibição de PI3K de classe III, Vps34, pode inibir a autofagia em células cancerígenas sob estresse. Além do mais verificou-se que células cancerígenas, parcialmente deficientes em autofagia através do silenciamento de Beclina, são especialmente sensíveis à inibição de Vps34, sugerindo que tumores deficientes em autofagia (por exemplo, devido a deleção monoalélica de beclina1, como frequentemente acontece em câncer da mama, ovário e próstata, ou outras lesões genéticas (Maiuri et al., Cell Death Differ. 2009, 16 (1): 87-93) podem ser os mais suscetíveis à inibição de Vps34. WO 2009/112439 descreve 4-aril-2-anilino-pirimidinas como inibidores de PLK quinase.

[0007] Há uma forte necessidade de novos compostos que tenham atividade inibidora de EF2K e opcionalmente também tenham atividade inibidora de Vps34, desse modo abrindo novas avenidas para o tratamento de câncer. Um objetivo da presente invenção consiste em ultrapassar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens da técnica anterior, ou proporcionar uma alternativa útil. Em conformidade, um objetivo da presente invenção consiste em proporcionar tais compostos novos.

Sumário da invenção

[0008] Foi descoberto que os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de EF2K e opcionalmente também têm atividade inibidora de Vps34. Os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos podem ser úteis para o tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de doenças tais como câncer, depressão, e distúrbios de memória e aprendizagem. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser úteis no tratamento de uma malignidade hematológica ou tumor sólido. Em uma modalidade específica, o referido tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em glioblastoma, meduloblastoma, câncer da próstata, câncer da mama, câncer do ovário e câncer colorretal, e similares.

[0009] Esta invenção diz respeito a compostos da Fórmula (I)

seus tautômeros e formas estereoquimicamente isoméricas, em que

[0010] Xa, Xb e Xc, cada um independentemente, representam CH ou N;

[0011] -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3- ou

[0012] -(CH2)s-O-Xe-Ci-4alcanodiil-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila;

[0013] -Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-;

[0014] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)- ou

[0015] -C(=O)-NR4-C(R5b)2-;

[0016] b representa

[0017]

, em que o referido ane| b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanila, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonila;

[0018] Xd1 representa CH ou N;

[0019] Xd2 representa CH2 ou NH;

[0020] desde que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio;

[0021] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, -NR5a'- , -SO2-, ou -SO-; A

[0022] o anel

representa fenila ou piridila;

[0023] R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, cianoC1-4alquila,

[0024] -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, hidroxiC1- 4alquila, haloC1-4alquila,

[0025] C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila, - C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, C1-4alquila substituída com R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-C1-4alquil-R11;

[0026] cada R2 independentemente representa hidrogênio, C1- 4alquila, C1-4alquila substituída com

[0027] C3-6cicloalquila, hidroxiC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, carboxila, -C(=O)-O-C1-4alquila em que C1-4alquila está opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4alquila) em que C1-4alquila está opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi, ou - C(=O)-N(C1-4alquila)2 em que cada C1-4alquila está opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi;

[0028] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1- 4alcanodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas C1- 4alcanodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxiC1-4alquila, -NR7R8, -SO2-NR7R8, - NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8;

[0029] ou R1 e R12 são tomados em conjunto para formar C1- 4alcanodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas C1- 4alcanodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxiC1-4alquila,

[0030] -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou - NH-C(=O)-NR7R8;

[0031] cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b;

[0032] -C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; haloC1-4alquila; -(C=O)- C1-4alquila;

[0033] -C(=O)-O-C1-4alquila em que a referida C1-4alquila pode estar opcionalmente substituída com fenila; C1-4alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi,

[0034] -C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, - C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, -C(=O)-Q, ou -SO2-Q; hidroxiC1- 4alquilóxiC1-4alquila; C1-4alquiloxihidroxiC1-4alquila;

[0035] hidroxiC1-4alquiloxihidroxiC1-4alquila; ou C1-4alquiloxiC1- 4alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi, - C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, - SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10;

[0036] ou dois substituintes R3 ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar

[0037] C2-5alcanodiíla ou -(CH2)p-O-(CH2)p-;

[0038] cada R3a e R3b independentemente representa hidrogênio; - (C=O)-C1-4alquila; -SO2-NR3cR3d; ou C1-4alquila opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi; ou

[0039] R3a e R3b são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila;

[0040] cada R3c e R3d independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila ou -(C=O)-C1-4alquila; ou

[0041] R3c e R3d são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila;

[0042] cada R3e e R3f independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi, -(C=O)-C1- 4alquila, ou -SO2-NR3cR3d;

[0043] R4 representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquiloxiC1- 4alquila;

[0044] cada R5a independentemente representa hidrogênio ou C1- 4alquila; ou

[0045] dois substituintes R5a ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar

[0046] C2-5alcanodiíla ou -(CH2)p-O-(CH2)p-;

[0047] R5a' representa hidrogênio ou C1-4alquila;

[0048] cada R5b independentemente representa hidrogênio; C1- 4alquila; C1-4alquila substituída com NR5b1R5b2; C1-4alquiloxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquila; hidroxila; C3-6cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituído com C1-4alquila, halo, hidroxila ou C1-4alquilóxi; ou

[0049] dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar

[0050] C2-5alcanodiíla ou -(CH2)p-O-(CH2)p-;

[0051] R5b1 e R5b2 independentemente representam hidrogênio, C1- 4alquila opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi, -(C=O)-C1- 4alquila, ou -SO2-NR5b3R5b4;

[0052] R5b3 e R5b4 independentemente representam hidrogênio, C1- 4alquila ou -(C=O)-C1-4alquila; ou

[0053] R5b3 e R5b4 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila;

[0054] cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, C1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, hidroxiC1- 4alquila, haloC1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila,

[0055] -NR6aR6b, ou -C(=O)NR6aR6b;

[0056] cada R6a e R6b independentemente representa hidrogênio ou C1-4alquila;

[0057] cada R7 e R8 independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, ou

[0058] C3-6cicloalquila; ou

[0059] R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila;

[0060] R9 representa C1-4alquila, haloC1-4alquila, ou C3- 6cicloalquila;

[0061] cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila ou haloC1-4alquila;

[0062] cada R11 independentemente representa C3-6cicloalquila, fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila;

[0063] cada R12 independentemente representa hidrogênio ou C1- 4alquila;

[0064] Q representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila ou haloC1-4alquila;

[0065] n representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[0066] m representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[0067] p representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[0068] p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[0069] cada p2 independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[0070] r representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[0071] cada p3 independentemente representa um número inteiro de valor 0 ou 1;

[0072] cada s independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[0073] e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[0074] A presente invenção também diz respeito a métodos para a preparação de compostos da presente invenção e composições farmacêuticas que os compreendem.

[0075] Verificou-se que os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de EF2K e opcionalmente também têm atividade inibidora de Vps34. Em consequência, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças tais como câncer, depressão, neuroplasticidade (plasticidade sináptica e plasticidade não sináptica), e distúrbios da memória e aprendizagem. Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser úteis no tratamento de uma malignidade hematológica ou tumor sólido. Em uma modalidade específica, o referido tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em glioblastoma, meduloblastoma, câncer da próstata, câncer da mama, câncer do ovário e câncer colorretal, e similares.

[0076] Tendo em vista a farmacologia acima mencionada dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, então podem ser adequados para uso como medicamento.

[0077] Em particular, os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, podem ser adequados no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de câncer.

[0078] A presente invenção também diz respeito ao uso de compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de doenças tais como câncer, depressão, neuroplasticidade (plasticidade sináptica e plasticidade não sináptica), e distúrbios da memória e aprendizagem.

[0079] A presente invenção será agora adicionalmente descrita. Nas seguintes passagens, diferentes aspectos da invenção são definidos em mais detalhe. Cada aspecto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos, a não ser que claramente indicado em contrário. Em particular, qualquer característica indicada como sendo preferencial ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como sendo preferenciais ou vantajosas.

Descrição detalhada

[0080] Ao descrever os compostos da invenção, os termos usados devem ser considerados de acordo com as seguintes definições, a menos que o contexto dite em contrário.

[0081] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se essas combinações resultarem em compostos quimicamente estáveis. "Composto estável" pretende indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.

[0082] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou em qualquer Fórmula (por exemplo, Fórmula (I)), a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada uma das outras ocorrências.

[0083] Sempre que um radical ou grupo for definido como estando "opcionalmente substituído" na presente invenção, tal significa que o referido radical ou grupo não está substituído ou está substituído.

[0084] As linhas desenhadas a partir de substituintes para sistemas de anel indicam que a ligação pode estar anexada a qualquer um dos átomos do anel adequados.

[0085] Sempre que o termo "substituído com 1 a 4 substituintes" for usado na presente invenção, tal significa indicar que de 1 a 4 hidrogênios, em particular de 1 a 3 hidrogênios, preferencialmente de 1 a 2 hidrogênios, mais preferencialmente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando "substituído", estão substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que não seja excedida a valência normal, e que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, i.e., um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.

[0086] Sempre que o termo "substituído com" sem uma indicação do número de substituintes for usado na presente invenção, tal significa, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, indicar que 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usando "substituído" está substituído por um substituinte do grupo indicado, contanto que a substituição resulte em um composto quimicamente estável, i.e., um composto que seja suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico. Por exemplo "C1-4alquila substituída com ciano" significa um grupo C1-4alquila substituído com um ciano. "C1-4alquila opcionalmente substituída com ciano" significa C1-4alquila não substituída ou C1-4alquila substituída com um ciano.

[0087] O prefixo "Cx-y" (onde x e y são números inteiros) como usado aqui se refere ao número de átomos de carbono em um dado grupo. Assim, um grupo C1-4alquila contém desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo C3-6cicloalquila contém desde 3 até 6 átomos de carbono, um grupo C1-4alquilóxi contém desde 1 até 4 átomos de carbono, e assim por diante.

[0088] O termo "halo" como um grupo ou parte de um grupo é genérico para flúor, cloro, bromo, iodo a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto.

[0089] O termo "C1-4 alquila", como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um radical hidrocarbila da Fórmula CnH2n+1 em que n é um número variando de 1 a 4. Os grupos C1-4 alquila compreendem de 1 a 4 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 2 átomos de carbono. Os grupos C1-4 alquila podem ser lineares ou ramificados e podem estar substituídos como indicado aqui. Quando um subscrito é usado aqui após um átomo de carbono, o subscrito se refere ao número de átomos de carbono que o grupo denominado pode conter.

[0090] C1-4 alquila inclui todos os grupos alquila lineares, ou ramificados, com entre 1 e 4 átomos de carbono, e inclui assim metila, etila, n-propila, i-propila, 2-metil-etila, butila e seus isômeros (por exemplo, n-butila, isobutila e tert-butila), e similares.

[0091] O termo "C1-4alquilóxi" como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um radical tendo a Fórmula -ORc em que Rc é C1-4alquila. Exemplos não limitadores de C1-4alquilóxi adequados incluem metilóxi (também metóxi), etilóxi (também etóxi), propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi e tert-butilóxi.

[0092] O termo "C3-6cicloalquila" isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado cíclico tendo desde 3 até 6 átomos de carbono. Exemplos não limitadores de C3-6 cicloalquila adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.

[0093] O termo ‘hidroxiC1-4alquila' como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo C1-4alquila como definido aqui em que um ou mais do que um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo hidroxila. Em consequência, o termo ‘hidroxiC1- 4alquila' inclui monohidroxiC1-4alquila e também polihidroxiC1-4alquila. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um grupo hidroxila, logo o hidroxiC1-4 alquila pode ter um, dois, três ou mais grupos hidroxila. Exemplos de tais grupos incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila e similares. Em uma modalidade particular, ‘hidroxiC1-4alquila' está limitado a monohidroxiC1-4alquila.

[0094] O termo ‘hidroxiC1-4alquilóxi' como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidroxiC1-4alquil-O- em que "hidroxiC1-4alquila" é como definido anteriormente.

[0095] O termo ‘hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila' como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidroxiC1-4al- quil-O-C1-4alquil- em que "hidroxiC1-4alquila" e "C1-4alquila" são como definidos anteriormente.

[0096] O termo ‘C1-4alquiloxihidroxiC1-4alquila' como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo C1-4alquil- O-hidroxiC1-4alquil- em que "hidroxiC1-4alquila" e "C1-4alquila" são como definidos anteriormente.

[0097] O termo ‘hidroxiC1-4alquiloxihidroxiC1-4alquila' como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidroxiC1-4alquil-O-hidroxiC1-4alquil- em que "hidroxiC1-4alquila" é como definido anteriormente.

[0098] O termo ‘haloC1-4alquila' como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo C1-4alquila como definido aqui em que um ou mais do que um átomo de hidrogênio está substituído por um halogênio. Em consequência, o termo ‘haloC1-4alquila' inclui monohaloC1-4alquila e também polihaloC1-4alquila. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogênio, logo o haloC1-4 alquila pode ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem fluoroetila, fluorometila, trifluorometila ou trifluoroetila e similares.

[0099] O termo "cianoC1-4alquila" como usado aqui refere-se a um grupo C1-4alquila como definido aqui que está substituído com um grupo ciano.

[00100] O termo ‘C1-4alcoxiC1-4alquila' como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo Ci-4alquil-O-Ci-4alquila em que Ci-4alquila é como definido aqui. Exemplos de tais grupos incluem metoxietila, etoxietila, propoximetila, butoxipropila, e similares.

[00101] O termo ‘haloC1-4alquilóxi' como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo -O-Ci-4alquila como definido aqui em que um ou mais do que um átomo de hidrogênio está substituído por um halogênio. Em consequência, o termo ‘haloC1-4al- quilóxi' inclui monohaloC1-4alquilóxi e também polihaloC1-4alquilóxi. Podem existir um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um halogênio, logo o haloC1-4alquilóxi pode ter um, dois, três ou mais halogênios. Exemplos de tais grupos incluem 1- fluoroetiloxi, 2-fluoroetiloxi, difluorometóou trifluorometóe similares.

[00102] O termo ‘haloC1-4alquiloxiC1-4alquila' como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo significa C1-4alquila substituído com um haloC1-4alquilóxi. Em consequência, o termo ‘haloC1-4alquiloxiC1-4al- quila' refere-se a um grupo haloC1-4alquiloxi-C1-4alquil- em que "haloC1-4 alquilóxi" e "C1-4alquila" são como definidos acima. Exemplos de tais grupos incluem 1-fluoroetiloximetila, 2-fluoroetiloximetila, 2-(2,2,2-triflu- oroetoxi)-etila e similares.

[00103] O termo "C2-4alquenila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 2 a 4 átomos de carbono e contendo uma ligação dupla carbono carbono tal como, mas não se limitando a, etenila, propenila, butenila, e similares.

[00104] O termo "C2-4alquinila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado tendo de 2 a 4 átomos de carbono e contendo uma ligação tripla carbono carbono.

[00105] Exemplos de anéis heterocíclicos monocíclicos saturados de 4 a 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2 (por exemplo, na definição de R10) incluem, mas não estão limitados a, morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofura- nila, e similares.

[00106] Anéis heterocíclicos monocíclicos de 4 a 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2 (por exemplo, na definição de R11) incluem sistemas de anel tanto aromáticos como não aromáticos. Estes incluem sistemas de anel heterocíclicos insaturados, parcialmente saturados e saturados. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, piridinila, pirimidinila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, e similares.

[00107] O termo "C1-4alcanodiíla" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada bivalentes tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metileno ou metanodiíla, etan-1,2-diíla, etan-1,1-diíla ou etilideno, propan-1,3-diíla, propan-1,2-diíla, butan-1,4-diíla, e similares.

[00108] O termo "C2-5alcanodiíla" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada bivalentes tendo de 2 a 5 átomos de carbono tais como, por exemplo, etan-1,2-diíla, etan-1,1-diíla ou etilideno, propan-1,3-diíla, propan-1,2-diíla, butan-1,4-diíla, pentan-1,5-diíla, pentan-1,1-diíla, 2-me- tilbutan-1,4-diíla, e similares.

[00109] O termo "C2-4alquenodiíla" como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarbonetos bivalentes de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 4 átomos de carbono e tendo uma ligação dupla tal como 1,2-etenodiíla, 1,3-propenodiíla, 1,4-butenodiíla, e similares.

é uma representação alternativa de

[00110] As ligações através das quais, por exemplo, o anel b está anexado ao restante da molécula são indicadas como:

[00111] Sempre que o anel b estiver substituído com um ou dois substituintes R3, esses substituintes R3 podem substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono ou nitrogênio no anel b, incluindo átomos da ponte, incluindo grupos NH e CH na definição de Xd2, e incluindo grupos CH na definição de Xd1. Quando estiverem presentes dois substituintes R3, podem estar presentes nos mesmos ou em diferentes átomos. Por exemplo, quando Xd2 representa NH, então o substituinte R3 pode estar presente no referido átomo de nitrogênio sempre que possível. No referido caso, Xd2 representa NR3. Ou, por exemplo, quando Xd1 ou Xd2 representa um átomo de carbono, então o substituinte R3 pode estar presente no referido átomo de carbono. No referido caso, Xd1 pode representar CR3 e Xd2 pode representar CHR3 ou C(R3)2. Ou, por exemplo, quando p2 é diferente de 0, o substituinte R3 pode estar presente em qualquer um dos átomos de carbono representados por (CH2)p2.

[00112] A não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, o anel b pode estar anexado à variável "a" através da substituição de um átomo de hidrogênio em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio no anel b, incluindo átomos de carbono e nitrogênio na definição de Xd2.

[00113] Em uma modalidade particular, no "substituinte b", o ligante com o "substituinte a" está presente em Xd2 ou está presente em um átomo de carbono na posição alfa de Xd2.

[00114] Em uma modalidade particular, no "substituinte b", o ligante com o "substituinte a" está presente em Xd2.

[00115] Na presente invenção, o anel b está ligado ao restante da molécula como se segue:

[00116] Na presente invenção, o ligante a (-a-) está ligado ao restante da molécula como ilustrado embaixo: -X1-NR4-C(=O)–[C(R5b)2]r-b-; -X1-NR4–C(R5b)2-C(=O)-b-; -X1-C(=O)- NR4-C(R5b)2-b-.

[00117] Na presente invenção, quando X1 é –(CHR12)s-NR1-Xe-C1- 4alcanodiil-(SO2)p3- ou–(CH2)s-O-Xe-C1-4alcanodiil-(SO2)p3- está ligado ao restante da molécula do modo seguinte:

ou

está ligado ao átomo de carbono, ao átomo de nitrogênio (quando s é 0 na Fórmula (X1')) ou ao átomo de oxigênio (quando s é 0 na Fórmula (X1'')) na posição α relativamente ao anel contendo Xa, Xb e Xc, e está ligado ao grupo na posição β ((SO2)p3 ou C1-4alcanodiíla (quando p3 é 0)) à variável a. Em ambas as Fórmulas X1, C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída de acordo com o escopo.

[00118] Por exemplo, quando -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci—4 alcanodiil-(SO2)p3-, é formado um composto da Fórmula (I'):

[00119] O termo "sujeito" conforme utilizado neste documento, se refere a um animal, preferencialmente um mamífero (por exemplo, gato, cão, primata ou humano), mais preferencialmente um humano, que é ou foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.

[00120] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal em um sistema tecidual, animal ou humano, que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio ou reversão dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado.

[00121] É pretendido que o termo "composição" abranja um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[00122] O termo "tratamento", como usado aqui, se destina a se referir a todos os processos em que possa existir um retardamento, interrupção, paragem ou terminação da progressão de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.

[00123] O termo "compostos da invenção", como usado aqui, se destina a incluir os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos.

[00124] Como usado aqui, qualquer Fórmula química com ligações mostradas somente como linhas sólidas e não como ligações cunhadas sólidas ou cunhadas picotadas, ou de outro modo indicada como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possível, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[00125] Sempre que um dos sistemas de anel estiver substituído com um ou mais substituintes, esses substituintes podem substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono ou nitrogênio do sistema de anel.

[00126] Anteriormente e doravante, o termo "composto da Fórmula (I)" se destina a incluir os seus estereoisômeros e as suas formas tautoméricas.

[00127] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou doravante são usados indistintamente.

[00128] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção como um estereoisômero puro ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[00129] Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.

[00130] Atropisômeros (ou atropoisômeros) são estereoisômeros que têm uma configuração espacial particular, resultando de uma rotação restrita em torno de uma ligação simples, devido a grande impedimento estérico. Para os compostos da presente invenção, isto pode ser causado pelo ligante (-X1-a-b-c-) do macrociclo. Todas as formas atropisoméricas dos compostos da Fórmula (I) se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[00131] Diastereômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisômeros que não são enantiômeros, i.e., não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contiver uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubstituído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que quimicamente possível.

[00132] O significado de todos estes termos, i.e., enantiômeros, atropisômeros, diastereômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas é conhecido da pessoa perita.

[00133] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimétrico é especificada por R ou S. Estereoisômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana. Por exemplo, os enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana.

[00134] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, i.e., associado a menos do que 50%, preferencialmente menos do que 20%, mais preferencialmente menos do que 10%, ainda mais preferencialmente menos do que 5%, em particular menos do que 2% e muito preferencialmente menos do que 1 %, dos outros estereoisômeros. Assim, quando um composto da Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como (R), isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero (S); quando um composto da Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como E, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero Z; quando um composto da Fórmula (I) é, por exemplo, especificado como cis, isto significa que o composto está substancialmente isento do isômero trans.

[00135] Alguns dos compostos da Fórmula (I) podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas, na medida em que possam existir, se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presente invenção.

[00136] Resulta que um composto único pode existir em ambas as formas estereoisomérica e tautomérica.

[00137] Para uso terapêutico, sais dos compostos da Fórmula (I) e seus solvatos são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não sejam farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam ou não farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

[00138] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, como mencionados anteriormente ou doravante, se destinam a compreender as formas de sais de adição de ácidos e bases não tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos da Fórmula (I) e seus solvatos são capazes de formar. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (i.e., etanodioico), malônico, succínico (i.e., ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p- toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares. Reciprocamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.

[00139] Os compostos da Fórmula (I) e seus solvatos contendo um próton acídico podem ser também convertidos em suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias alifáticas e aromáticas, tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com um ácido na forma de ácido livre.

[00140] O termo solvato compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos da Fórmula (I) são capazes de formar, bem como seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[00141] Os compostos da invenção como preparados nos processos descritos embaixo podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Um modo de separar as formas enantioméricas dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem ser também derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra de forma estereoespecífica. Preferencialmente, se for desejado um estereoisômero específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

[00142] No enquadramento deste pedido, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto da Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas deste elemento, ocorrendo naturalmente ou sinteticamente produzidos, com abundância natural ou em uma forma isotopicamente enriquecida. Os compostos radioetiquetados da Fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado do grupo consistindo em 2H, 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F. Mais preferencialmente, o isótopo radioativo é 2H.

[00143] Em particular os compostos deuterados se destinam a estar incluídos dentro do escopo da presente invenção.

[00144] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações adjuntas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" também incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente imponha o contrário. Por exemplo, "um composto" significa 1 composto ou mais do que 1 composto.

[00145] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00146] Xa, Xb e Xc, cada um independentemente, representam CH ou N;

[00147] -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3- ou -(CH2)s-O-Xe-Ci-4alcanodiil-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila;

[00148] -Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-;

[00149] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-;

[00150] b representa

[00151] Xd1 representa CH ou N;

[00152] Xd2 representa CH2 ou NH;

[00153] desde que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio;

[00154] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou - SO-; A

[00155] o anel

representa fenila ou piridila;

[00156] R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4al- quinila, cianoC1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, hidroxiC1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1- 4alquiloxiC1-4alquila, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, C1- 4alquila substituída com R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-C1-4alquil-R11;

[00157] R2 é hidrogênio;

[00158] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1- 4alcanodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas C1- 4alcanodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes hidroxila;

[00159] ou R1 e R12 são tomados em conjunto para formar C1-4 alcanodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas C1-4 alcanodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes hidroxila;

[00160] cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; haloC1-4alquila; -(C=O)-C1-4alquila; -C(=O)-O-C1-4alquila em que a referida C1-4alquila pode estar opcionalmente substituída com fenila; C1-4 alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1- 4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, -C(=O)- NR3eR3f, ou -SO2-NR3eR3f; hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; C1- 4alquiloxihidroxiC1-4 alquila; hidroxiC1-4alquiloxihidroxiC1-4alquila; ou

[00161] C1-4alquiloxiC1-4alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi,

[00162] -C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, - C(=O) -NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10;

[00163] cada R3a e R3b independentemente representa hidrogênio; - (C=O)-C1-4 alquila; ou C1-4alquila opcionalmente substituída com C1-4 alquilóxi;

[00164] cada R3e e R3f independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila opcionalmente substituído com C1-4alquilóxi, ou -(C=O)-C1-4 alquila;

[00165] R4 representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquiloxiC1-4 alquila;

[00166] cada R5a independentemente representa hidrogênio ou C1-4 alquila;

[00167] cada R5b independentemente representa hidrogênio; C1-4al- quila; C1-4alquiloxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquila; hidroxila; C3-6cicloal- quila; ou fenila opcionalmente substituído com C1-4alquila, halo, hidroxila ou C1-4alquilóxi;

[00168] cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, C1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, hidroxiC1-4 alquila, haloC1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -NR6aR6b, ou -C(=O) NR6aR6b;

[00169] cada R6a e R6b independentemente representa hidrogênio ou C1-4alquila;

[00170] cada R7 e R8 independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, ou C3-6cicloalquila; ou

[00171] R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila;

[00172] R9 representa C1-4alquila, haloC1-4alquila, ou C3-6cicloal- quila;

[00173] cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila ou haloC1-4alquila;

[00174] cada R11 independentemente representa C3-6cicloalquila, fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila;

[00175] cada R12 independentemente representa hidrogênio ou C1- 4alquila; em particular R12 representa hidrogênio;

[00176] n representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00177] m representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00178] p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00179] cada p2 independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00180] r representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00181] cada p3 independentemente representa um número inteiro de valor 0 ou 1;

[00182] cada s independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00183] e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[00184] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00185] Xa, Xb e Xc, cada um independentemente, representam CH ou N;

[00186] -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3- ou -(CH2)s-O-Xe-Ci-4alcanodiil-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila;

[00187] -Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-;

[00188] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-;

[00189] b representa

[00190] Xd1 representa CH ou N; Xd2 representa NH;

[00191] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou - SO-; A

[00192] o anel

representa fenila ou piridila;

[00193] Ri representa hidrogênio, Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2-4 alquinila, cianoC1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, hidroxiC1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1-4alqui- loxiC1-4alquila, -C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, C1-4alquila substituída com R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-C1-4alquil-R11;

[00194] R2 é hidrogênio;

[00195] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1-4 alcanodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas C1-4 alcanodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes hidroxila;

[00196] cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; haloC1-4alquila; -(C=O)-C1-4alquila; -C(=O)-O-C1-4alquila em que a referida C1-4alquila pode estar opcionalmente substituída com fenila; C1-4 alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1- 4alquilóxi, -C (=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, - C(=O)-NR3eR3f, ou -SO2-NR3eR3f;

[00197] hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; C1-4alquiloxihidroxiC1-4alquila;

[00198] hidroxiC1-4alquiloxihidroxiC1-4alquila; ou

[00199] C1-4alquiloxiC1-4alquila opcionalmente substituído com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi,

[00200] -C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, -C(=O) -NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10;

[00201] cada R3a e R3b independentemente representa hidrogênio;

[00202] cada R3e e R3f independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila opcionalmente substituído com C1-4alquilóxi, ou -(C=O)-C1-4 alquila;

[00203] R4 representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquiloxiC1-4 alquila;

[00204] cada R5a independentemente representa hidrogênio;

[00205] cada R5b independentemente representa hidrogênio; C1-4 alquila; C1-4alquiloxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquila; hidroxila; C3-6ciclo- alquila; ou fenila opcionalmente substituído com C1-4alquila, halo, hidroxila ou C1-4alquilóxi;

[00206] cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, C1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, hidroxiC1-4 alquila, haloC1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -NR6aR6b, ou -C(=O) NR6aR6b;

[00207] cada R6a e R6b independentemente representa hidrogênio ou C1-4alquila;

[00208] cada R7 e R8 independentemente representa hidrogênio; ou

[00209] R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila;

[00210] R9 representa C1-4alquila ou haloC1-4alquila;

[00211] cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila ou haloC1-4 alquila;

[00212] cada R11 independentemente representa C3-6cicloalquila, fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila;

[00213] cada R12 independentemente representa hidrogênio;

[00214] n representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00215] m representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00216] p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00217] cada p2 independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00218] r representa um número inteiro de valor 1;

[00219] cada p3 independentemente representa um número inteiro de valor 0 ou 1;

[00220] cada s independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2;

[00221] e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[00222] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00223] Xa é CH ou N;

[00224] Xb e Xc representam CH;

[00225] -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3- ou -(CH2)s-O-Xe-Ci-4alcanodiil-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila;

[00226] -Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-;

[00227] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-;

[00228] b representa

[00229] Xd1 representa CH ou N;

[00230] Xd2 representa CH2 ou NH;

[00231] desde que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio;

[00232] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, ou -SO2-; A

[00233] o anel

representa fenila ou piridila;

[00234] R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4al- quinila, cianoC1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, C1-4alquila substituída com R11, ou -C(=O)-R11;

[00235] cada R2 independentemente representa hidrogênio;

[00236] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1-4al- canodiíla que está opcionalmente substituída com 1 substituinte hidroxila;

[00237] cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; haloC1-4alquila; -C(=O)-O- C1-4alquila em que a referida C1-4alquila pode estar opcionalmente substituída com fenila; C1-4alquila opcionalmente substituída com -O- C(=O)-C1-4alquila; hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; ou C1-4alquiloxiC1-4al- quila opcionalmente substituído com ciano, C1-4alquilóxi, -NR3eR3f, ou R10;

[00238] R3a e R3b representam hidrogênio;

[00239] R3e e R3f representam C1-4alquila;

[00240] R4 representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquiloxiC1-4al- quila;

[00241] R5a representa hidrogênio;

[00242] cada R5b independentemente representa hidrogênio; C1-4al- quila; C1-4alquiloxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquila; ou fenila;

[00243] cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, C1-4alquila, ou -C(=O)NR6aR6b;

[00244] cada R6a e R6b independentemente representa hidrogênio ou C1-4alquila;

[00245] R7 e R8 representam hidrogênio;

[00246] R9 representa C1-4alquila;

[00247] cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 substituinte C1- 4alquila;

[00248] cada R11 independentemente representa C3-6cicloalquila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo até 3 átomos de oxigênio;

[00249] cada R12 independentemente representa hidrogênio;

[00250] n representa um número inteiro de valor 1;

[00251] m representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00252] p1 representa um número inteiro de valor 1;

[00253] cada p2 independentemente representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00254] r representa um número inteiro de valor 0 ou 1;

[00255] cada p3 independentemente representa um número inteiro de valor 0;

[00256] cada s representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1;

[00257] e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00258] Outra modalidade da presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições: (i) Xa é CH ou N; Xb e Xc representam CH; (ii) -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xθ-Ci-4alcanodiil- (SO2)p3- ou -(CH2)s-O-Xe-Ci-4alcanodiil-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila; (iii) a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4- C(R5b)2-C(=O)-; (iv) b representa

(v) c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, ou - SO2-; (vi) R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, cianoC1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4al- quila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, C1-4alquila substituída com R11, ou -C(=O)-R11;

[00259] cada R2 independentemente representa hidrogênio; ou

[00260] R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1-4al- canodiíla que está opcionalmente substituído com 1 substituinte hidroxila; (vii) cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; haloC1-4alquila; -C (=O)-O-C1-4alquila em que a referida C1-4alquila pode estar opcionalmente substituída com fenila; C1-4alquila opcionalmente substituída com -O-C(=O)-C1-4alquila; hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; ou

[00261] C1-4alquiloxiC1-4alquila opcionalmente substituído com ciano, C1-4alquilóxi, -NR3eR3f, ou R10; (viii) R3a e R3b representam hidrogênio; (ix) R3e e R3f representam C1-4alquila; (x) R4 representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquiloxi C1-4alquila; (xi) R5a representa hidrogênio; (xii) cada R5b independentemente representa hidrogênio; C1-4alquila; C1-4alquiloxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquila; ou fenila; (xiii) cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, C1-4alquila, ou -C(=O)NR6aR6b; (xiv) cada R6a e R6b independentemente representam hidrogênio ou C1-4alquila; (xv) R7 e R8 representam hidrogênio; (xvi) R9 representa C1-4alquila; (xvii) cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 substituinte C1- 4alquila; (xviii) cada R11 independentemente representa C3-6ciclo- alquila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo até 3 átomos de oxigênio; (xix) cada R12 independentemente representa hidrogênio; (xx) n representa um número inteiro de valor 1; (xxi) p1 representa um número inteiro de valor 1; (xxii) cada p2 independentemente representa um número inteiro de valor 1 ou 2; (xxiii) r representa um número inteiro de valor 0 ou 1; (xxiv) cada p3 independentemente representa um número inteiro de valor 0; (xxv) cada s independentemente representa um número inteiro de valor 0 ou 1.

[00262] Outra modalidade da presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições: (i) Xa, Xbe Xc representam CH; (ii) -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil-; (iii) -Xe- representa -C(R2)2-; (iv) a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; em particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; (v) b representa

desde que o ligador com o ‘substituinte a' esteja presente em Xd2 ou esteja presente em um átomo de carbono na posição alfa de Xd2; (vi) c representa CH2 ou uma ligação; em particular c representa CH2; em particular c representa uma ligação; (vii) r é 1.

[00263] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a novos compostos da Fórmula (I), seus tautômeros e formas estereoisoméricas, em que

[00264] Xa é CH ou N;

[00265] Xb e Xc representam CH;

[00266] -Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil- ou -(CH2)s -O-Xe-C1-4alcanodiil-; em que cada uma das referidas frações C1-4alca- nodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila;

[00267] -Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-;

[00268] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2-C(=O)-;

[00269] b representa

[00270] Xd1 representa CH ou N;

[00271] Xd2 representa CH2 ou NH;

[00272] desde que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio;

[00273] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, ou -SO2-; A

[00274] o anel

representa fenila ou piridila;

[00275] R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, 1-propin -3-ila, 2-cianoetila, -C(=O)-CF3, metiloxietila, trifluorometiloxiC1-4alquila, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, C1-4alquila substituída com R11, ou -C(=O)-R11;

[00276] cada R2 independentemente representa hidrogênio;

[00277] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1-4al- canodiíla que está opcionalmente substituída com 1 substituinte hidroxila;

[00278] cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; CF3; -C(=O)-O-metila em que a referida metila pode estar opcionalmente substituída com fenila; metila opcionalmente substituída com -O-C(=O)-metila; hidroxietiloximetila; C1-4alquiloximetila opcionalmente substituída com ciano, metilóxi, -NR3eR3f, ou R10;

[00279] R3a e R3b representam hidrogênio;

[00280] R3e e R3f representam metila;

[00281] R4 representa hidrogênio, metila, isopropila ou metoxietila;

[00282] R5a representa hidrogênio;

[00283] cada R5b independentemente representa hidrogênio; metila; metiloximetila; hidroximetila; ou fenila;

[00284] cada R6 independentemente representa hidrogênio, cloro, fluoro, hidroxila, carboxila, ciano, metila, ou -C(=O)NR6aR6b;

[00285] cada R6a e R6b independentemente representa hidrogênio ou metila;

[00286] R7 e R8 representam hidrogênio;

[00287] R9 representa metila;

[00288] cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado de 6 membros contendo 2 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 substituinte metila;

[00289] cada R11 independentemente representa C3-6ciclopropila, ou um anel heterocíclico monocíclico de 5 até 6 membros contendo 1 átomo de oxigênio;

[00290] cada R12 independentemente representa hidrogênio;

[00291] n representa um número inteiro de valor 1;

[00292] m representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00293] p1 representa um número inteiro de valor 1;

[00294] cada p2 independentemente representa um número inteiro de valor 1 ou 2;

[00295] r representa um número inteiro de valor 0 ou 1;

[00296] cada p3 independentemente representa um número inteiro de valor 0;

[00297] cada s representa independentemente um número inteiro de valor 0 ou 1; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00298] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que b representa

, em particular em que b representa

[00299] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que b representa

[00300] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que r é 1;

[00301] -Xi- representa -(CHRi2)-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil- em que Ci-4 alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4 alquila; ou -X1- representa -NR1-Xe-C2-4alcanodiil- em que C2-4alcano- diíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila; m é 1;

[00302] R6 é diferente de C1-4alquila;

[00303] R3 é diferente de hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; e

[00304] b representa

.

[00305] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00306] r é 1;

[00307] -Xi- representa -(CHRi2)-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil- em que Ci-4 alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4 alquila; ou -X1- representa -NR1-Xe-C2-4alcanodiil- em que C2-4alca- nodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4al- quila;

[00308] m é 1;

[00309] R6 é diferente de C1-4alquila;

[00310] R3 é diferente de hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; e

[00311] b representa (CH2)p2 .

[00312] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00313] r é 1;

[00314] -Xi- representa -(CHRi2)-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil- em que C1-4 alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4 alquila; ou -X1- representa

[00315] -NR1-Xe-C2-4alcanodiil- em que C2-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila;

[00316] c é CH2;

[00317] R6 é diferente de C1-4alquila;

[00318] R3 é diferente de hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; e

[00319] b representa (CH2)p2 .

[00320] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que b representa

[00321] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras formas de realização, em que r é 1, e b representa

[00322] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel b não contém ligações extra para formar um sistema de anel em ponte.

[00323] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que r é 1 e Xd2 é NH.

[00324] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa, Xbe Xc representam CH; r é 1; e Xd2 é NH.

[00325] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que r é 1, Xd1 é N, e Xd2 é NH.

[00326] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xd1 é N, e Xd2 é NH; e c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, OU -SO-.

[00327] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xdi é CH, e Xd2 é NH; e c representa -O-.

[00328] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que quando Xd1 é N, então c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou -SO-; em particular quando Xd1 é N, então c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, ou -C(=O)-; mais em particular quando Xd1 é N, então c representa -[C(R5a)2]m-; ainda mais em particular quando Xd1 é N, então c representa -CH2-.

[00329] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras (R3)p1

modalidades, em que quando b representa (CH2)p2 , então c é diferente de -O- ou -NR5a'-.

[00330] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras (R3)p1 modalidades, em que quando b representa

, então c é diferente de -O- ou -NR5a'-.

[00331] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c representa uma ligação ou -[C(R5a)2]m- quando Xd1 representa CH ou N; ou c também pode representar -O- ou

[00332] -NR5a'- quando Xd1 representa CH.

[00333] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou -SO- quando Xd1 representa CH ou N; ou c também pode representar -O- ou -NR5a'- quando Xd1 representa CH.

[00334] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que r é 1 ou 2; em particular em que r é 1.

[00335] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xd1 representa CH e Xd2 representa NH.

[00336] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 1.

[00337] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que p3 é 0.

[00338] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 0.

[00339] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 0 ou 1.

[00340] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 0 e p3 é 0.

[00341] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que s é 1, p3 é 0 e R12 é H.

[00342] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que m é 1.

[00343] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que p2 é 1.

[00344] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa é CH.

[00345] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Xa, Xb e Xc representam CH.

[00346] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é fenila.

[00347] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que o anel A é piridila.

[00348] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 representa C1-4alquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O) -haloC1-4alquila,

[00349] hidroxiC1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila,

[00350] -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, C1-4alquila substituída com R11, - C(=O)-R11, ou

[00351] -C(=O)-C1-4alquil-R11.

[00352] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 representa C1-4alquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, ou C1-4alquiloxiC1-4alquila; em particular R1 representa C1- 4alquila, C2-4alquenila, ou C1-4alquiloxi C1-4alquila.

[00353] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 representa C1-4alquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O) -haloC1-4alquila,

[00354] hidroxiC1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, halo C1-4alquiloxiC1-4alquila,

[00355] -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, C1-4alquila substituído com R11, - C(=O)-R11, ou

[00356] -C(=O)-C1-4alquil-R11; ou R1 é tomado em conjunto com um R2 ou R12.

[00357] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 representa C1-4alquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O) -haloC1-4alquila,

[00358] hidroxiC1-4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila,

[00359] -C(=O)NR7R8, -SO2-R9, R11, C1-4alquila substituída com R11, - C(=O)-R11, ou

[00360] -C(=O)-C1-4alquil-R11; ou R1 é tomado em conjunto com um R2.

[00361] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que quando R1 e R2 são tomados em conjunto, formam C3-4alcanodiíla ou C3-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas

[00362] C3-4alcanodiíla e C3-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxiC1-4alquila,

[00363] -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou - NH-C(=O)-NR7R8.

[00364] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que quando R1 e R12 são tomados em conjunto, formam C3-4alcanodiíla ou C3-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas

[00365] C3-4alcanodiíla e C3-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxiC1-4alquila,

[00366] -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou - NH-C(=O)-NR7R8.

[00367] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00368] R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4al- quinila, cianoC1-4alquila,

[00369] -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, hidroxiC1-4alqui- la, haloC1-4alquila,

[00370] C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila, -C(=O) NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, C1-4alquila substituída com R11, -C (=O)-R11, ou -C(=O)-C1-4alquil-R11;

[00371] R2 é hidrogênio;

[00372] ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C3-4 alcanodiíla ou C3-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas C3-4 alcanodiíla e C3-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes hidroxila.

[00373] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é diferente de hidrogênio.

[00374] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 representa hidrogênio.

[00375] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R2 representa hidrogênio; ou R1 e R2 são tomados em conjunto.

[00376] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1-4alcanodiíla que está opcionalmente substituído com um substituinte hidroxila; e em que as outras variáveis R2 são hidrogênio.

[00377] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado de 6 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 substituinte C1- 4alquila.

[00378] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R10 independentemente representa morfolinila ou piperazinila opcionalmente substituída com 1 substituinte C1-4alquila.

[00379] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R10 independentemente representa 4- morfolinila, 1-piperazinila ou 4-metil-1-piperazinila.

[00380] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R11 independentemente representa C3- 6cicloalquila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo um átomo de oxigênio.

[00381] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R11 independentemente representa C3- 6cicloalquila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo um átomo de oxigênio.

[00382] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R11 independentemente representa C3- 6cicloalquila, tetra-hidropiranila ou tetra-hidrofuranila.

[00383] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c representa uma ligação, -C(=O)-, -O-, -NR5a'-, - SO2-, ou -SO-; em particular uma ligação, -C(=O)-, ou -SO2-.

[00384] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, ou -SO2-.

[00385] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que CHR12 é CH2.

[00386] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R12 é H.

[00387] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c representa CH2.

[00388] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que c representa -[C(R5a)2]m-.

[00389] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a representa -NR4-C(R5b)2-C(=O)-.

[00390] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-.

[00391] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; e r é 1.

[00392] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a representa -C(=O)-NR4-C(R5b)2-.

[00393] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que no ‘substituinte b', o ligador com o ‘substituinte a' está presente em Xd2 ou está presente em um átomo de carbono na posição alfa de Xd2.

[00394] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que no ‘substituinte b', o ligador com o ‘substituinte a' está presente em Xd2.

[00395] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que no ‘substituinte b', o ligador com o ‘substituinte a' está presente em Xd2; e em que p1 é 1.

[00396] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -X1- representa -(CHR12)-NR1-Xe-C1-4alcanodiil- em que C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila; ou -X1- representa -NR1-Xe-C2-4alcanodiil- em que C2-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila.

[00397] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -Xi- representa -(CHRi2)-NRi-Xθ-Ci-4alcanodiil-; ou -X1- representa -NR1-Xe-C2-4 alcanodiil-.

[00398] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R3 é H.

[00399] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R6 é H.

[00400] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00401] -Xi- representa -CH2-NRi-CH2-Ci-4alcanodiil-, -NRi- CH2- C2-4alcanodiil-, ou -Xi- representa um dos grupos seguintes em que - (CH2)2- está ligado à ‘variável a':

[00402] R1 representa C1-4alquila, C2-4alquenila, ou C1-4alquiloxiC1-4 alquila;

[00403] a representa -NR4-C(=O)-CH2-;

[00404] b representa

;

[00405] cada R3 independentemente representa hidrogênio; C1- 4alquiloxiC1-4 alquila opcionalmente substituída com ciano; ou hidroxiC1-4alquiloxiC1-4 alquila; em particular R3 é hidrogênio;

[00406] c é CH2.

[00407] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00408] Xa, Xb e Xc são CH;

[00409] -Xi- representa -CH2-NRi-CH2-Ci-4alcanodiil-, -NR1-CH2-C2- 4alcanodiil-, ou -Xi- representa um dos grupos seguintes em que - (CH2)2- está ligado à ‘variável a':

[00410] Ri representa Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, Ci-4al- quiloxiCi-4alquila; em particular Ri representa Ci-4alquila, C2-4alquenila, ou Ci-4alquiloxiCi-4alquila;

[00411] a representa -NR4-C(=O)-CH2-;

[00412] b representa

;

[00413] p1 é 1;

[00414] R3 representa hidrogênio; C1-4alquiloxiC1-4alquila opcionalmente substituída com ciano; ou hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; em particular R3 é hidrogênio;

[00415] c é CH2; e

[00416] R6 representa H.

[00417] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00418] -Xi- representa -CH2-NRi-CH2-Ci-4alcanodiil-, -NR1-CH2-C2- 4alcanodiil-, ou -Xi- representa um dos grupos seguintes em que - (CH2)2- está ligado à ‘variável a':

[00419] R1 representa C1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, C1-4al- quiloxiC1-4alquila; em particular R1 representa C1-4alquila, C2-4alquenila, ou C1-4alquiloxiC1-4alquila;

[00420] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; em particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; mais em particular a representa -NR4-C(=O)-CH2-.

[00421] Outra modalidade da presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se aplica uma ou mais das seguintes restrições: (i) Xa, Xb e Xc são CH; (ii) -Xi- representa -CH2-NRi-CH2-Ci-4alcanodiil-, -NRi- CH2-C2-4alcanodiil-, ou -Xi- representa um dos grupos seguintes em que -(CH2)2- está ligado à ‘variável a':

(iii) Ri representa Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, Ci-4alquiloxiCi-4alquila; em particular Ri representa Ci-4alquila, C2-4al- quenila, ou Ci-4alquiloxiCi-4alquila; (iv) a representa -NR4-C(=O)-CH2-; (v) b representa

; (vi) pi é i (vii) R3 representa hidrogênio; Ci-4alquiloxiCi-4alquila opcionalmente substituído com ciano; ou hidroxiCi-4alquiloxiCi-4alquila; em particular R3 é hidrogênio; (viii) R6 representa H; (ix) r representa i; (x) c é CH2.

[00422] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -Xi- representa -CH2-NRi-CH2-Ci-4alcanodiil- ou -NR1-CH2-C1-4alcanodiil-.

[00423] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que –X1- representa um dos grupos seguintes em que –(CH2)2- está ligado à ‘variável a':

a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2-C(=O)-; em particular a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; mais em particular a representa -NR4-C(=O)-CH2-.

[00424] Em uma modalidade, àqueles compostos da Fórmula farmaceuticamente aceitáveis, e subgrupo como mencionado em modalidades, em que -X1- representa um dos grupos seguintes em que C1-4alcanodiíla está ligada à ‘variável a':

[00425] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se R1 for tomado em conjunto com R2, então -X1- representa um dos grupos seguintes em que C1-4alcanodiíla está ligada à ‘variável a':

[00426] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se R1 for tomado em conjunto com um R2, a ligação na direção do segundo substituinte R2 está orientada como aqui mostrado embaixo:

[00427] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00428] Xa, Xb e Xc são CH;

[00429] o anel A representa fenila;

[00430] R6 é hidrogênio;

[00431] n é 1;

[00432] c representa -[C(R5a)2]m-;

[00433] m é 1;

[00434] R5a é hidrogênio;

[00435] b representa

; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r;

[00436] R4 representa hidrogênio;

[00437] r representa 1;

[00438] R5b representa hidrogênio;

[00439] -Xi- representa -CH2-NRi-(CH2)2-;

[00440] R1 representa C1-4alquila, C2-4alquenila, C1-4alquiloxiC1-4al- quila, ou C1-4alquila substituída com R11;

[00441] R11 é C3-6cicloalquila; ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila; em particular R11 é ciclopropila ou tetra-hidrofuranila.

[00442] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r;

[00443] -Xi- representa -CH2-NRI-(CH2)2-;

[00444] Será claro para a pessoa perita que, nas modalidades acima em que

[00445] -Xi- representa, por exemplo, -CH2-NRi-(CH2)2-;

o grupo -(CH2)2- está ligado à ‘variável a'.

[00446] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00447] Xdi e Xd2 são N; o ligador com o ‘substituinte a' está presente em Xd2 ou está presente em um átomo de carbono na posição alfa de Xd2;

[00448] -Xi- representa -NH-Xe-C2-4alcanodiil- em cujo caso a representa -NR4-C(=O)-CH2- ou -NR4-CH2-C(=O)-; ou

[00449] -Xi- representa -N(CH3)-Xe-C2-4alcanodiil- em cujo caso a representa -NR4-CH2-C(=O)-; ou

[00450] -Xi- representa um dos grupos seguintes em que -(CH2)2- está ligado à ‘variável a':

a representa -NR4-C(=O)-CH2;

[00451] c é CH2; e

[00452] cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, ou -C(=O)NH2.

[00453] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00454] Xd1 e Xd2 são N;

[00455] o ligador com o ‘substituinte a' está presente em Xd2 ou está presente em um átomo de carbono na posição alfa de Xd2;

[00456] -X1- representa -NH-Xe-C2-4alcanodiil- em cujo caso a representa -NR4-C(=O)-CH2- ou -NR4-CH2-C(=O)-; ou

[00457] -Xi- representa -N(CH3)-Xθ-C2-4alcanodiil- em cujo caso a representa -NR4-CH2-C(=O)-; ou

[00458] -Xi- representa um dos grupos seguintes em que -(CH2)2- está ligado à ‘variável a':

em cujo caso a representa -NR4-C(=O)-CH2;

[00459] R3 é hidrogênio;

[00460] c é CH2; e

[00461] cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, ou -C(=O)NH2.

[00462] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que se R1 for tomado em conjunto com um R2, a ligação na direção do segundo substituinte R2 é orientada como aqui mostrado embaixo:

[00463] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é sempre tomado em conjunto com um R2.

[00464] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R1 é sempre tomado em conjunto com um R2, e a ligação na direção do segundo substituinte R2 é orientada como aqui mostrado embaixo:

[00465] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; haloC1-4alquila; -(C=O)- C1-4alquila; -C(=O)-O-C1-4alquila em que a referida C1-4alquila pode estar opcionalmente substituída com fenila; C1-4alquila opcionalmente substituído com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, ou -SO2-NR3eR3f; hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; C1-4alquiloxihidroxiC1-4alquila; hidroxiC1-4al- quiloxihidroxiC1-4alquila; ou

[00466] C1-4alquiloxiC1-4alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi,

[00467] -C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, -C(=O) -NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10.

[00468] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00469] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; e

[00470] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O- ou -NR5a’-.

[00471] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00472] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e

[00473] c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -O- ou -NR5a'-.

[00474] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00475] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e c representa - [C(R5a)2]m-.

[00476] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00477] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e c representa - CH2-.

[00478] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla ou - (CH2)p-O-(CH2)p-, em particular C2-5alcanodiíla.

[00479] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; e em que dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla ou -(CH2)p-O-(CH2)p- , em particular C2-5alcanodiíla.

[00480] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; e em que os dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla ou -(CH2)p-O-(CH2)p- , em particular C2-5alcanodiíla.

[00481] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla ou -(CH2)p-O-(CH2)p- , em particular C2-5alcanodiíla; e c representa -CH2-.

[00482] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00483] -X1- representa -NR1-Xe-C1-4alcanodiil- em que a referida fração C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila;

[00484] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00485] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar C1-4alca- nodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas C1-4alca- nodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxiC1-4alquila, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2- NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8.

[00486] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00487] -X1- representa -NR1-Xe-C1-4alcanodiil- em que a referida fração C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila;

[00488] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00489] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar C1-4alcano- diíla substituída com 1 substituinte hidroxila.

[00490] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que -X1- representa

em que – (CH2)2- está ligado à ‘variável a'.

[00491] Em uma modalidade, àqueles compostos da Fórmula farmaceuticamente aceitáveis, e subgrupo como mencionado em modalidades, em que -X1- representa um dos grupos seguintes em que -(CH2)2- está ligado à ‘variável a':

[00492] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00493] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla;

[00494] c representa -CH2-;

[00495] -X1- representa -NR1-Xe-C1-4alcanodiil- em que a referida fração C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila;

[00496] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00497] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar C1-4alca- nodiíla substituída com 1 substituinte hidroxila.

[00498] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00499] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla;

[00500] c representa -CH2-;

[00501] -X1- representa -NR1-Xe-C1-4alcanodiil- em que a referida fração C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila;

[00502] -Xe- representa -C(R2)2-; e

[00503] R1 é tomado em conjunto com R2 para formar C1-4alca- nodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada uma das referidas

[00504] C1-4alcanodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituída com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxiC1-4alquila, - NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)- NR7R8.

[00505] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00506] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla;

[00507] c representa -CH2-; e

[00508] -X1- representa

em que -(CH2)2- está ligado à ‘variável a'.

[00509] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se àqueles compostos da Fórmula (I) e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que

[00510] a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-; r é 1; em que os dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla;

[00511] c representa -CH2-; e

[00512] -X1- representa um dos seguintes grupos em que -(CH2)2- está ligado à "variável a":

[00513] Em uma modalidade, a presente invenção se relaciona com um subgrupo da Fórmula (I) como definido nos esquemas de reação gerais.

[00514] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo dos compostos 43, 96, 37, 88, 45, 62, 38, 91, 42, 1, 102 e 105, seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00515] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo dos compostos 70, 56, 71, 59, 48, 61, 89, 15, 112, 134, 3, 5, 83, 25, 86, 137 e 54, seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00516] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo dos compostos 88, 91, 45, 35, 37, 42, 38, 40 e 43, seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00517] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (I) é selecionado do grupo consistido de qualquer um dos compostos exemplificados, seus tautômeros e formas estereoisoméricas, e as bases livres, os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[00518] É considerado que todas as combinações possíveis das modalidades acima indicadas estão abrangidas dentro do escopo desta invenção.

Métodos para a Preparação de Compostos da Fórmula (I)

[00519] Nesta seção, como em todas as outras seções a não ser que o contexto indique de outro modo, as referências à Fórmula (I) incluem também todos os outros subgrupos e seus exemplos como definidos aqui.

[00520] A preparação geral de alguns exemplos típicos dos compostos da Fórmula (I) é descrita embaixo e nos exemplos específicos, e são geralmente preparados a partir de materiais de partida que estão comercialmente disponíveis ou são preparados por processos sintéticos padrão comummente usados por aqueles peritos na técnica. Os seguintes esquemas se destinam somente a representar exemplos da invenção e não se destinam de modo nenhum a ser um limite da invenção.

[00521] Alternativamente, compostos da presente invenção podem também ser preparados por protocolos reacionais análogos tais como descritos nos esquemas gerais abaixo, combinados com processos sintéticos padrão habitualmente utilizados pelos peritos na técnica da química orgânica. Adicionalmente, compostos da presente invenção podem ser também preparados por protocolos de reação análogos como descritos nos esquemas gerais embaixo, combinados com métodos descritos em WO2009112439. Materiais de partida também podem ser preparados por métodos descritos na literatura, por exemplo, pelos procedimentos descritos em WO 2011008788, WO 2004105765, WO 2005058318, WO 2005058913, WO2006061415, WO2006061417, WO2009016132, WO2008155421 e WO 2007003525; ou Burger et al., Medicinal Chemistry Letters (2011), 2(1), 34-38.

[00522] A pessoa perita se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidroxi, amino (por exemplo, NHR4 em um intermediário da Fórmula (V-a) em que R1 e R4 são diferentes), ou carboxi, quando estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão. Isto é ilustrado nos exemplos específicos. Os grupos protetores podem ser removidos em uma etapa subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.

[00523] A pessoa perita se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser aconselhável ou necessário realizar a reação sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, sob atmosfera de gás de N2, por exemplo, quando NaH é usado na reação.

[00524] Será claro para a pessoa perita que pode ser necessário esfriar a mistura reacional antes do processamento da reação (refere- se à série de manipulações requeridas para isolar e purificar o(s) produto(s) de uma reação química, tal como, por exemplo, extinção, cromatografia em coluna, extração).

[00525] A pessoa perita se aperceberá de que o aquecimento da mistura reacional sob agitação pode intensificar o resultado da reação. Em algumas reações pode ser usado aquecimento com micro-ondas em vez de aquecimento convencional para encurtar o tempo de reação global.

[00526] A pessoa perita se aperceberá de que outra sequência das reações químicas mostradas nos Esquemas embaixo pode também resultar no composto desejado da Fórmula (I).

[00527] A pessoa perita se aperceberá de que os intermediários e compostos finais mostrados nos esquemas em baixo podem ser adicionalmente funcionalizados de acordo com métodos bem conhecidos pela pessoa perita na técnica. São mostrados exemplos na parte experimental específica.

[00528] A pessoa perita se aperceberá de que mais Compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por uso de protocolos sintéticos similares como descritos nos Esquemas embaixo. Por exemplo, no Esquema 1, um intermediário da Fórmula (III) pode ser substituído por um intermediário da Fórmula (LXVI). Ou um intermediário da Fórmula (V-a) pode ser tipicamente substituído por um intermediário da Fórmula -NHRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3-NHR4-.

[00529] No caso de um dos materiais de partida estar disponível como uma forma de sal, a pessoa perita se aperceberá de que pode ser necessário tratar em primeiro lugar o sal com uma base, tal como, por exemplo, DIPEA.

[00530] Embora não mostrado nos esquemas gerais, os anéis na posição do anel b podem também conter ligações extra para formar um anel em ponte de acordo com o escopo.

[00531] Nos esquemas embaixo, a fração C1-4alcanodiíla nos intermediários e nos compostos finais, tais como, por exemplo, a fração C1-4 alcanodiíla na Fórmula (V-a), (VI), (VII) e (I-a) do esquema 1, está opcionalmente substituída como definido no escopo.

[00532] Todas as variáveis são definidas como mencionado anteriormente a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto.

[00533] Em geral, compostos da Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1: Esquema 1

[00534] No esquema 1, ‘halo' é definido como Br, Cl ou F; ‘PG' é definido como um grupo protetor, tal como, por exemplo, tert- butoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila; ‘c1' é definido como uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou -SO-; e ‘ra' é definido como 1 ou 2. Todas as outras variáveis no Esquema 1 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00535] No Esquema 1 aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: A redução do grupo nitro em um intermediário da Fórmula (II) foi realizada a) sob condições de hidrogenação: atmosfera de H2 gasoso na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Ni Raney, Pd/C (por exemplo, 5% em peso ou 10% em peso) ou Pt/C (por exemplo, 5% em peso) em um solvente adequado, tal como, por exemplo, metanol (MeOH), etanol (EtOH) ou tetra-hidrofurano (THF); ou b) na presença de Fe e NH4Cl em uma mistura adequada de solventes, tal como, por exemplo, THF/H2O/MeOH; 2: na presença de formato de fenila, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano (DCM); 3: na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo, N,N-dimetil formamida (DMF); 4: opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo Na2CO3, opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo N,N-dimetilacetamida (DMA) ou 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), ou mistura de solventes, tal como, por exemplo, DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido); 5: na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 6: na presença de um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H-ben- zotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- [1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-1-io (HATU), na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N) ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF.

[00536] Os compostos da Fórmula (I) podem ser também convertidos uns nos outros através de reações ou transformações de grupos funcionais conhecidas na técnica.

[00537] Por exemplo, um composto da Fórmula (I), em particular um composto da Fórmula (I-a), em que R6 representa aminocarbonila pode ser convertido em um composto em que R6 representa carboxila, por reação com um ácido adequado, tal como, por exemplo, HCl. Durante esta reação pode ocorrer abertura do anel do macrociclo. Neste caso é necessário fazer reagir o resultado da reação com um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, cianofosfonato de dietila, na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF, para fechar o anel macrocíclico.

[00538] Intermediários da Fórmula (II) e (II-a) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1a. Esquema 1a

[00539] No esquema 1a, ‘halo' é definido como Br, Cl ou F; ‘PG' é definido como um grupo protetor, tal como, por exemplo, tert- butoxicarbonila, metoxicarbonila ou etoxicarbonila; ‘c1' é definido como uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou -SO-; ‘ra' é definido como 1 ou 2; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00540] No Esquema 1a aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaH, Et3N ou DIPEA, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF; 2: na presença de uma base, tal como, por exemplo, K2CO3, Et3N ou DIPEA, em um solvente adequado, tal como CH3CN, DCM ou N,N-dimetilacetamida (DMA); 3: na presença de um agente redutor adequado, tal como triacetoxiborohidreto de sódio, em um solvente ou misturas de solventes adequados, tais como ácido acético ou DCM.

[00541] Um intermediário da Fórmula (IX) está comercialmente disponível ou pode ser preparado por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica. São mostrados exemplos na parte experimental específica.

[00542] Em geral, os compostos da Fórmula (I-b) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2: Esquema 2

[00543] No esquema 2, Y é definido como O (no caso do intermediário da Fórmula (X-a) ter sido usado na etapa 1) ou Y é definido como NR1 (no caso do intermediário da Fórmula (X-b) ter sido usado na etapa 1); ‘PG' e ‘halo' são como definidos anteriormente nos esquemas reacionais gerais; ‘ra' é definido como 1 ou 2; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00544] No Esquema 2 aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1a (Y é definido como O): em um solvente adequado, tal como, por exemplo, 2-metil-2-propanol ou NMP, na presença de uma base, tal como, por exemplo, tert-butóxido de potássio; 1b (Y é definido como NR1): opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Na2CO3, opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N- dimetilacetamida (DMA) ou 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), ou mistura de solventes, tal como, por exemplo, DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido); 2: na presença de um agente oxidante, tal como, por exemplo, MnO2, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, DCM; 3: na presença de um agente redutor, tal como, por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio (NaBH(OAc)3), e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1,2-dicloroetano (DCE); 4: na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 5: na presença de um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H-benzo- triazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3- óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3] triazol[4,5-b]piridin-1-io (HATU), na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N) ou diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF.

[00545] No caso de ‘ra' ser 0 em um intermediário da Fórmula (XIII), por este meio denominado um intermediário da Fórmula (XIII-a), um composto da Fórmula (I-b1) pode ser obtido como mostrado no Esquema 2a:

[00546] No esquema 2a aplicam-se as seguintes condições: 1: na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 2: na presença de uma fonte de carbonila, tal como, por exemplo, cloroformato de 4-nitrofenila, na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N) ou diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF ou 1,4- dioxano.

[00547] Em geral, os compostos da Fórmula (I-c) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3a: Esquema 3a

[00548] No esquema 3a, ‘Ms' significa mesila (metanossulfonila); ‘rb' representa um número inteiro de valor 1 ou 2 no caso de [C(R5b)2]rb estar ligado ao anel via Xd2 e Xd2 representar N, ou ‘rb' representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2 no caso de [C(R5b)2]rb estar ligado ao anel via um átomo de carbono; todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00549] No Esquema 3 aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: na presença de cloreto de metanossulfonila, na presença de uma base, tal como, por exemplo, DIPEA, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, DCM; 2: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XXI) e um intermediário da Fórmula (XLI), na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, DMF; 3: na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 4: na presença de um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H-ben- zotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3] triazol[4,5-b]piridin-1-io (HATU), na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N) ou diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF.

[00550] Um intermediário da Fórmula (XLI) está comercialmente disponível ou pode ser preparado por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica. São mostrados exemplos na parte experimental específica. O perito na técnica também se aperceberá de que são possíveis desvios óbvios do Esquema 3a, tais como ilustrados no Exemplo A15.

[00551] Em geral, um intermediário da Fórmula (XX-a), um subgrupo de (XX), pode ser preparado de acordo com o Esquema 3b: Esquema 3b

[00552] No esquema 3b, ‘halo' e ‘PG' são como definidos anteriormente nos esquemas reacionais gerais; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00553] No Esquema 3b aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: na presença de formato de fenila, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano (DCM); 2: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XVI) e um intermediário da Fórmula (IV-a) (ver Esquema 1), na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo, N,N-dimetil formamida (DMF); 3: na presença de um agente redutor, tal como, por exemplo, NaBH4, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, THF, ou uma mistura de solventes, tal como, por exemplo, MeOH/THF; ou LiAlH4 na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 4: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XVIII) e um intermediário da Fórmula (V-a) (ver Esquema 1), opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Na2CO3, opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, N,N-dimetilacetamida (DMA) ou 1- metil-2-pirrolidinona (NMP), ou mistura de solventes, tal como, por exemplo, DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido); 5: introdução de um grupo protetor, usando, por exemplo, dicarbonato de di-tert-butila, na presença de uma mistura adequada de solventes, tal como, por exemplo, DCM/MeOH.

[00554] Em geral, um intermediário da Fórmula (XX) pode ser preparado de acordo com o Esquema 3c: Esquema 3c

[00555] No esquema 3c, ‘PG' é como definido anteriormente; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00556] No Esquema 3c aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (IV-a) e um intermediário da Fórmula (XLIV-a), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, n-butanol; 2: em um solvente adequado, tal como, por exemplo, 2- metil-2-propanol ou NMP, opcionalmente na presença de uma base, tal como, por exemplo, K2CO3; 3: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (IV-a) e um intermediário da Fórmula (XLV-a), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, n-butanol; ou reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (IV-a) e um intermediário da Fórmula (XLV-b) na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo, N,N-dimetil formamida (DMF);

4: na presença de um agente desprotetor, tal como, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) em THF; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl em H2O; ou alternativamente na presença de CH3COOH opcionalmente na presença de água; 5: em um solvente adequado, tal como, por exemplo, 2- metil-2-propanol ou NMP, opcionalmente na presença de uma base, tal como, por exemplo, K2CO3; 6: na presença de um agente desprotetor, tal como, por exemplo, TBAF em THF; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl em H2O; ou alternativamente na presença de CH3COOH opcionalmente na presença de água.

[00557] O perito entenderá que um intermediário da Fórmula (X-b) no Esquema 3c pode ser substituído por um intermediário da Fórmula -NHRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3-N(PG)R4-.

[00558] Em geral, os compostos da Fórmula (I-d) podem ser preparados de acordo com o Esquema 4: Esquema 4

[00559] No esquema 4, ‘PG' é como definido anteriormente; ‘ra' é definido como 1 ou 2; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00560] No Esquema 4 aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: na presença de um agente redutor, tal como, por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio (NaBH(OAc)3), na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, DCM (anidro); 2: na presença de dicarbonato de di-tert-butila, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, DCM; 3: na presença de bis(pinacolato)diboro, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, acetato de potássio, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, [1,1'-bis (difenilfosfino-KP)ferroceno]dicloropaládio-diclorometano (1:1) (PdCh (dppf)-DCM), na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano; 4: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XXXV) e 2,4-dicloropirimidina, na presença de um catalisador adequado, tal como, por exemplo, (PdCl2(dppf)-DCM), na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Na2CO3, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano; 5: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XXXVI) e um intermediário da Fórmula (IV), na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaH, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, N,N-dimetilacetamida (DMA); 6: na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 7: na presença de um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol -1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- [1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-1-io (HATU), na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N) ou diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF.

[00561] Em geral, compostos da Fórmula (I-d) podem ser convertidos em compostos da Fórmula (I-d-2) como mostrado no Esquema 5: Esquema 5

[00562] No Esquema 5, um composto da Fórmula (I-d) reage com um intermediário da Fórmula R1-Br, para originar um composto da Fórmula (I-d-2). Esta reação é tipicamente realizada na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, DIPEA, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF.

[00563] Reações de funcionalização análogas podem ser realizadas por substituição de R1Br, por exemplo, com cloretos de alquilsulfonila, cloretos de ácido ou sulfamidas. Outros grupos funcionais podem ser também introduzidos através de aminação redutora. Todas estas reações podem ser realizadas sob condições de reação padrão bem conhecidas pela pessoa perita.

[00564] Em geral, um composto da Fórmula (I-f) pode ser preparado de acordo com o Esquema 6:

[00565] No esquema 6, ‘PG' e ‘halo' são como definido anteriormente nos esquemas reacionais gerais; ‘ra' é definido como 1 ou 2; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00566] No Esquema 6 aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: na presença de formato de fenila, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM; 2: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (XLIX) e um intermediário da Fórmula (IV-a), na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaH, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, N,N-dimetil formamida (DMF); 3: na presença de NH2R1 (por exemplo, NH3 no caso de R1 representar H), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 4: na presença de uma cetona, tal como acetona, um ácido, tal como ácido p-toluenossulfônico, e na presença de H2O; 5: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (LII-a) e um intermediário da Fórmula (LII), na presença de um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1- il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino) metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- [1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-1-io (HATU), na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N) ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF ou DMF; 6: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (LIII) e um intermediário da Fórmula (IX), na presença de um agente redutor, tal como, por exemplo, triacetoxiborohidreto de sódio (NaBH(OAc)3), e na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1,2-dicloroetano (DCE); 7: na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 8: na presença de um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H-ben- zotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- [1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-1-io (HATU), na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N) ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF.

[00567] Em geral, um composto da Fórmula (I-g) pode ser preparado de acordo com o Esquema 7a: Esquema 7a

[00568] No esquema 7a, ‘PG' é como definido anteriormente; ‘LG' significa grupo lábil, tal como, por exemplo, cloro ou mesilato; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00569] A pessoa perita se aperceberá de que os grupos protetores podem ser facilmente convertidos uns nos outros por uso de reações bem conhecidas como ilustrado nos exemplos específicos.

[00570] No Esquema 7a aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: desproteção do grupo hidroxila por adição de um agente de hidrólise apropriado, tal como, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 2: desproteção da fração piperazinila na presença de atmosfera de H2 gasoso e um catalisador, tal como, por exemplo, Pd/C (por exemplo, 5% por peso ou 10% por peso), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, MeOH; 3: introdução de um grupo lábil (LG) usando cloretos de sulfonila, tais como, por exemplo, cloreto de metanossulfonila (MsCl) ou cloreto de p-toluenossulfonila (TsCl), na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, DIPEA, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM; 4: desproteção da fração piperazinila na presença de um ácido, tal como, por exemplo, TFA, em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo 1,4- dioxano, opcionalmente na presença de água; 5: na presença de um agente desprotetor, tal como, por exemplo, TBAF em THF; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl em H2O; ou alternativamente na presença de CH3COOH opcionalmente na presença de água; 6: desproteção da fração piperazinila na presença de um ácido, tal como, por exemplo, TFA, em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo 1,4- dioxano, opcionalmente na presença de água; 7: introdução de um grupo lábil (LG) usando, por exemplo, cloreto de tionila na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1,2-dicloroetano; 8: na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, DMF; Em geral, um intermediário da Fórmula (LVI) pode ser preparado de acordo com o Esquema 7b:

[00571] No esquema 7b, ‘PG' e ‘halo' são como definidos anteriormente nos esquemas reacionais gerais; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00572] No Esquema 7b aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaH, e um solvente adequado, tal como por exemplo, N,N-dimetil formamida (DMF); 2: reação com um intermediário da Fórmula (V-a1):

alcanodiil —NH H w opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Na2CO3, opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMA ou NMP, ou em uma mistura de solventes, tal como, por exemplo, DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido); 3: em primeiro lugar reação com um intermediário da Fórmula (LXIV-a) na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Et3N, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, CH3CN; e subsequentemente adição de (LXIV-b) à mistura:

4: reação com um intermediário da Fórmula (LXV):

na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF.

[00573] Um intermediário da Fórmula (LXV) está comercialmente disponível ou pode ser preparado por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.

[00574] Como mencionado anteriormente, o perito se aperceberá de que compostos da Fórmula (I) podem ser adicionalmente funcionalizados de acordo com métodos bem conhecidos do perito na técnica.

[00575] Por exemplo, compostos da Fórmula (I) em que R3 representa hidroxiC1-4alquila, podem ser adicionalmente funcionalizados em compostos da Fórmula (I) em que R3 representa C1-4alquiloxiC1-4alquila opcionalmente substituído, de acordo com métodos bem conhecidos do perito na técnica. Pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos para evitar a sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão. Por exemplo, 2- (trimetilsilil)etoximetila pode ser usada para proteger o grupo amino entre o anel pirimidinila e o anel A.

[00576] Por exemplo, no caso de R3 representar C1-4alquiloxiC1- 4alquila substituído com um grupo hidroxi, o referido grupo hidrópode ser funcionalizado em um grupo lábil (via reação, por exemplo, com cloreto de metanossulfonila) após o que pode reagir com um átomo de nitrogênio funcionalizado (-NR3eR3f ou R10) para obter outros compostos da Fórmula (I) de acordo com o escopo.

[00577] Em geral, um composto da Fórmula (I-h) pode ser preparado de acordo com o Esquema 8:

[00578] No Esquema 8, ‘PG' e ‘halo' são como definidos anteriormente nos esquemas reacionais gerais; ‘ra' é definido como 1 ou 2; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00579] No Esquema 8 aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: Um intermediário da Fórmula (LXVI) pode reagir com um intermediário da Fórmula (IV-a) na presença de um ácido adequado, tal como, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico monohidratado, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, ou uma mistura de solventes adequados, tal como, por exemplo, uma mistura de 1,4-dioxano e 2-propanol; 2: Um intermediário da Fórmula (LXVII) pode reagir com um intermediário da Fórmula -NHRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3-NHR4- opcionalmente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Na2CO3, opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, N,N-dimetilacetamida (DMA) ou 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), ou mistura de solventes, tal como, por exemplo, DMA/DMSO ("DMSO" significa dimetil sulfóxido); 3: na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 4: na presença de um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol- 1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- [1,2,3]triazol [4,5-b]piridin-1-io (HATU), na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N) ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF.

[00580] Um intermediário da Fórmula (LXVI) está comercialmente disponível ou pode ser preparado por meios padrão óbvios àqueles peritos na técnica ou como descritos na parte experimental específica.

[00581] No caso de o grupo Boc estar diretamente ligado ao átomo de nitrogênio em um intermediário da Fórmula (LXVIII) (tal acontece quando r é 0 no escopo), o átomo de nitrogênio pode ser desprotegido, por exemplo, sob condições acídicas (por exemplo, HCl em dioxano). Subsequentemente, o intermediário obtido pode reagir com RG- [C(R5b)2]ra-Boc em que RG é um grupo reativo, tal como, por exemplo, bromo.

[00582] Em geral, um composto da Fórmula (I-i) pode ser preparado de acordo com o Esquema 9: Esquema 9

[00583] No Esquema 9a, ‘PG' é como definido anteriormente; ‘Boc' é tert-butoxicarbonila; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção. No Esquema 9a aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Et3N ou DIPEA, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM; 2: em primeiro lugar na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Cs2CO3 em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF; e subsequentemente na presença de um grupo desprotetor, tal como, por exemplo, tiofenol; 3: em primeiro lugar uma reação com anidrido de tert-buto- xicarbonila na presença de um catalisador adequado, tal como DMAP, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM; e subsequentemente na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 4: em primeiro lugar na presença de cloreto de metanossulfonila, na presença de uma base, tal como, por exemplo, DIPEA, na presença de um solvente adequado, tal como por exemplo, DCM ou DMF; e subsequentemente uma reação de acoplamento com um intermediário da Fórmula (LXIV-c); 5: na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 6: na presença de um agente de acoplamento, tal como, por exemplo, cianofosfonato de dietila, hexafluorofosfato de (1H-benzo- triazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de 3- óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io (HBTU) ou hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-[1,2,3] triazol[4,5-b]piridin-1-io (HATU), na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina (Et3N) ou N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF.

[00584] No esquema 9, um intermediário da Fórmula (LXXIII) pode ser substituído por um intermediário da Fórmula (XX) que pode reagir adicionalmente de acordo com protocolos reacionais análogos como descrito no Esquema 9 para obter compostos da Fórmula (I-i2):

[00585] Em geral, um intermediário da Fórmula (LXXIX) pode ser preparado de acordo com o Esquema 10: Esquema 10

[00586] Um intermediário da Fórmula (LXXIX) pode subsequentemente também reagir de acordo com protocolos reacionais similares como descrito no Esquema 1 etapas 4, 5 e 6.

[00587] No Esquema 10, ‘PG', ‘halo' e ‘Ms' são como definidos anteriormente nos esquemas reacionais gerais; e todas as outras variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00588] No Esquema 10 aplicam-se as seguintes condições reacionais: 1: na presença de cloreto de metanossulfonila, na presença de uma base, tal como, por exemplo, DIPEA, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM; 2: reação de acoplamento entre um intermediário da Fórmula (LXXVI) e um intermediário da Fórmula (LXIV-c), na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K2CO3, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMF; 3: na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido trifluoroacético (TFA), em um solvente, tal como, por exemplo, DCM; ou alternativamente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, em um solvente, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de água; ou alternativamente em primeiro lugar na presença de uma base, tal como, por exemplo, NaOH, e subsequentemente na presença de um ácido, tal como, por exemplo, HCl, na presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF; 4: reação entre um intermediário da Fórmula (LXXVIII) e um intermediário da Fórmula (LXXVIII-a) na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Et3N, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DCM.

[00589] Compostos da Fórmula (I) em que R1 e R2, ou R1 e R12, são tomados em conjunto para formar C1-4alcanodiíla ou C2-4alquenodiíla, e que estão substituídos com hidroxila na referida C1-4alcanodiíla ou C2-4 alquenodiíla, podem ser convertidos em outros compostos da Fórmula (I) pelas seguintes reações: - hidroxila em íon azida: em um solvente adequado, tal como THF, na presença de um ligando, tal como trifenilfosfina (PPh3), uma fonte de azida, tal como difenilfosforil azida (DPPA), e na presença de um azodicarboxilato, tal como, por exemplo, azodicarboxilato de diisopropila (DIAD); - azida em NH2: através de reação de redução na presença de atmosfera de gás de H2 e um catalisador, tal como, por exemplo, Pt/C ou Pd/C (por exemplo, 5% por peso ou 10% por peso), em um solvente adequado, tal como, por exemplo, MeOH ou THF; - NH2 em NH2-S(=O)2-NH-: através de reação com sulfamida em um solvente adequado, tal como, por exemplo, dioxano; - hidroxila em oxo: oxidação de Swern em uma cetona usando cloreto de oxalila, dimetil sulfóxido (DMSO) e uma base orgânica, tal como, por exemplo, Et3N; - hidroxila em ciano: em primeiro lugar, conversão do grupo hidroxila em CH3-S(=O)2-O- através de reação com cloreto de mesila em um solvente adequado, tal como DCM, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, DIPEA; segunda conversão de CH3-S(=O)2-O- no grupo ciano por reação, por exemplo, com NaCN em um solvente adequado, tal como, por exemplo, DMSO; - hidroxila em flúor: em um solvente adequado, tal como THF, na presença de uma base adequada (promotor), tal como, por exemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU), na presença de um reagente de fluoração, tal como tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorossulfônio (XtalFluor-E®).

[00590] Em todas estas preparações, os produtos de reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia. Em particular, estereoisômeros podem ser isolados cromatograficamente usando uma fase estacionária quiral, tal como, por exemplo, Chiralpak® AD (3,5 dimetil-fenil carbamato de amilose) ou Chiralpak® AS, ambas adquiridas à Daicel Chemical Industries, Ltd, no Japão, ou mediante Cromatografia de Fluido Supercrítico (SFC).

[00591] As formas quiralmente puras dos compostos da Fórmula (I) formam um grupo preferencial de compostos. Em consequência, as formas quiralmente puras dos intermediários e suas formas de sais são particularmente úteis na preparação de compostos quiralmente puros da Fórmula (I). Também misturas enantioméricas dos intermediários são úteis na preparação de compostos da Fórmula (I) com a configuração correspondente.

Farmacologia

[00592] Foi descoberto que os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de EF2K e podem também ter opcionalmente atividade inibidora de Vps34.

[00593] Os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos podem ser úteis para o tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de doenças tais como câncer, depressão, neuroplasticidade (plasticidade sináptica e plasticidade não sináptica), e distúrbios da memória e aprendizagem.

[00594] Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser úteis no tratamento ou na prevenção, em particular no tratamento, de uma malignidade hematológica ou tumor sólido.

[00595] Em uma modalidade específica, o referido tumor sólido é selecionado do grupo consistindo em glioblastoma, meduloblastoma, câncer da próstata, câncer da mama, câncer do ovário e câncer colorretal.

[00596] Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser úteis no tratamento ou na prevenção, em particular no tratamento, de tumores do cérebro, em particular glioblastoma e meduloblastoma.

[00597] Em particular, os compostos de acordo com a presente invenção e as suas composições farmacêuticas podem ser úteis no tratamento ou na prevenção, em particular no tratamento, de câncer da próstata, câncer da mama, câncer do ovário e câncer colorretal.

[00598] Exemplos de outros cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não estão limitados a, um carcinoma, por exemplo um carcinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas colorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, urotelial, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer do pulmão de células pequenas e carcinomas do pulmão de células não pequenas, câncer escamoso do pulmão), esófago, cabeça e pescoço, vesícula biliar, ovário, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), estômago, câncer gastrointestinal (também conhecido como gástrico) (por exemplo, tumores estromais gastrointestinais), colo do útero, endométrio, tireoide, próstata, ou pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas ou dermatofibrossarcoma protuberante); câncer da pituitária, um tumor hematopoiético de linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma de células B (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma de células pilosas, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mieloide, por exemplo, leucemias, leucemias mielógenas agudas e crônicas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplástica, ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tireoide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimal (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo, fibrossarcoma ou rabdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; câncer folicular da tireoide; ou sarcoma de Kaposi. Em particular, câncer escamoso do pulmão, câncer da mama, câncer colorretal, glioblastoma, astrocitomas, câncer da próstata, câncer do pulmão de células pequenas, melanoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer uterino, câncer gástrico, câncer hepatocelular, câncer do colo do útero, mieloma múltiplo, câncer da bexiga, câncer do endométrio, câncer urotelial, câncer do cólon, rabdomiossarcoma, câncer da glândula pituitária.

[00599] Os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêuticas compreendendo tais compostos podem ser também úteis para tratamento ou prevenção, em particular tratamento, de doenças tais como malária, artrite reumatoide, lúpus e HIV.

[00600] Os compostos da invenção e suas composições podem ser também usados no tratamento de doenças hematopoiéticas de proliferação anormal de células tanto pré-malignas como estáveis, tais como doenças mieloproliferativas. As doenças mieloproliferativas ("MPD"s) são um grupo de doenças da medula óssea nas quais são produzidas células em excesso. Estão relacionadas com, e podem evoluir até, síndrome mielodisplástica. As doenças mieloproliferativas incluem policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária. Um distúrbio hematológico adicional é síndrome hipereosinofílica. As doenças linfoproliferativas de células T incluem aquelas derivadas de células Matadoras naturais.

[00601] Assim, nas composições farmacêuticas, usos ou métodos desta invenção para tratamento de uma doença ou afecção compreendendo crescimento anormal das células, a doença ou afecção compreendendo crescimento anormal das células em uma modalidade é um câncer.

[00602] Os compostos da presente invenção têm também aplicações terapêuticas na sensibilização de células tumorais para radioterapia e quimioterapia.

[00603] Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser usados como "radiossensibilizador" e/ou "quimiossensibilizador" ou podem ser administrados em combinação com outro "radiossensibilizador" e/ou "quimiossensibilizador".

[00604] O termo "radiossensibilizador", como usado aqui, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade das células à radiação ionizante e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com radiação ionizante.

[00605] O termo "quimiossensibilizador", como usado aqui, é definido como uma molécula, preferencialmente uma molécula de baixo peso molecular, administrada a animais em quantidades terapeuticamente eficazes para aumentar a sensibilidade de células à quimioterapia e/ou para promover o tratamento de doenças que são tratáveis com quimioterapêuticos.

[00606] Vários mecanismos para o modo de ação de radiossensibilizadores foram sugeridos na literatura, incluindo: radiossensibilizadores de células hipóxicas (por exemplo, compostos de 2-nitroimidazol, e compostos de dióxido de benzotriazina) mimetizando oxigênio ou alternativamente se comportando como agentes biorredutores sob hipóxia; os radiossensibilizadores de células não hipóxicas (por exemplo, pirimidinas halogenadas) podem ser análogos de bases de DNA e se incorporam preferencialmente no DNA de células cancerígenas e promovem deste modo a desagregação induzida por radiação de moléculas de DNA e/ou previnem os mecanismos normais de reparo de DNA; e vários outros mecanismos de ação potenciais foram propostos para radiossensibilizadores no tratamento de doença. Muitos protocolos de tratamento contra o câncer empregam correntemente radiossensibilizadores em conjunção com radiação de raios X. Exemplos de radiossensibilizadores ativados por raios X incluem os, mas não estão limitados aos, seguintes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5- bromodesoxiuridina (BUdR), 5- iododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiureia, cisplatina, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[00607] A terapia fotodinâmica (PDT) de cânceres emprega luz visível como o ativador da radiação do agente sensibilizador. Exemplos de radiossensibilizadores fotodinâmicos incluem os seguintes, mas não estão limitados a: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estanho, feoborbídeo-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinco, e análogos e derivados terapeuticamente eficazes dos mesmos.

[00608] Os radiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de radiossensibilizadores nas células alvo; compostos que controlam o fluxo de terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor com ou sem radiação adicional; ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outras doenças.

[00609] Os quimiossensibilizadores podem ser administrados em conjunção com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros compostos, incluindo mas não se limitando a: compostos que promovem a incorporação de quimiossensibilizadores nas células alvo; compostos que controlam o fluxo de terapêuticos, nutrientes, e/ou oxigênio para as células alvo; agentes quimioterapêuticos que atuam no tumor ou outros compostos terapeuticamente eficazes para tratamento de câncer ou outra doença. Se descobriu que antagonistas de cálcio, por exemplo verapamil, são úteis em combinação com agentes antineoplásticos para se estabelecer quimiossensibilidade em células tumorais resistentes a agentes quimioterapêuticos aceites e para potenciar a eficácia de tais compostos em malignidades sensíveis a fármacos.

[00610] A invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para uso como um medicamento.

[00611] A invenção refere-se também a compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para uso na inibição de EF2K e opcionalmente também para uso na inibição de Vps34.

[00612] Os compostos da presente invenção podem ser "agentes anticancerígenos", cujo termo engloba também "agentes anticrescimento de células tumorais" e "agentes antineoplásticos".

[00613] A invenção refere-se também a compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para uso no tratamento de doenças mencionadas acima.

[00614] A invenção refere-se também a compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, das referidas doenças.

[00615] A invenção refere-se também a compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para o tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças ou afecções mediadas por EF2K.

[00616] A invenção refere-se também a compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para o tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de doenças ou afecções mediadas por EF2K e opcionalmente Vps34.

[00617] A invenção refere-se também ao uso de compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento.

[00618] A invenção refere-se também ao uso de compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento destinado a inibição de EF2K e opcionalmente também para a inibição de Vps34.

[00619] A invenção refere-se também ao uso de compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção, em particular para o tratamento, de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente.

[00620] A invenção refere-se também ao uso de compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualquer uma das condições de doença mencionadas anteriormente.

[00621] Os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, podem ser administrados a mamíferos, preferencialmente humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.

[00622] Os compostos da presente invenção podem ser também usados na otimização da produção industrial de proteínas.

[00623] Tendo em vista a utilidade dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, é proporcionado um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo humanos, sofrendo de ou um método para prevenir que animais de sangue quente, incluindo humanos, sofram de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.

[00624] Os referidos métodos compreendem a administração, i.e., a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, a animais de sangue quente, incluindo humanos.

[00625] Aqueles peritos no tratamento de tais doenças podem determinar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Uma quantidade diária terapêutica eficaz irá desde cerca de 0,005 mg/kg até 50 mg/kg, em particular 0,01 mg/kg até 50 mg/kg de peso do corpo, mais em particular desde 0,01 mg/kg até 25 mg/kg de peso do corpo, preferencialmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 15 mg/kg, mais preferencialmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 10 mg/kg, ainda mais preferencialmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 1 mg/kg, muito preferencialmente desde cerca de 0,05 mg/kg até cerca de 1 mg/kg de peso do corpo. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido aqui como o ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico irá, obviamente, variar caso a caso, por exemplo, com o composto particular, a via de administração, a idade e condição do receptor, e o distúrbio ou doença particular sendo tratado.

[00626] Um método de tratamento também pode incluir administração do ingrediente ativo em um regime de entre uma e quatro tomas por dia. Em estes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da administração. Como descrito aqui em baixo, formulações farmacêuticas adequadas são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.

[00627] Os compostos da presente invenção, que podem ser adequados para tratar ou prevenir câncer ou afecções relacionadas com câncer, podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A terapia de combinação inclui administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, bem como administração do composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e cada agente terapêutico adicional em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e um agente terapêutico podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.

[00628] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja administrado isolado é preferencial apresentar o mesmo como uma composição farmacêutica.

[00629] Conformemente, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato.

[00630] O veículo ou diluente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para os seus receptores.

[00631] Para facilidade de administração, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, ou qualquer seu subgrupo ou combinação podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos.

[00632] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular, para administração oral, retal, percutaneamente, por injeção parentérica ou por inalação. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas unitárias de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo irá usualmente compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Soluções injetáveis contendo um composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, podem ser formuladas em um óleo para ação prolongada. Óleos apropriados para este propósito são, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos graxos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues veículos líquidos e agentes de suspensão apropriados e similares. Estão também incluídas preparações em forma sólida que se destinam a serem convertidas, imediatamente antes de uso, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser ajudar na preparação das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um adesivo transdérmico, como uma aplicação local, como uma pomada. Sais de adição de ácido ou base de compostos da Fórmula (I), devido à sua solubilidade aumentada em água em relação à correspondente forma de base ou ácido, são mais adequados na preparação de composições aquosas.

[00633] É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, como usado aqui, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.

[00634] De modo a se intensificar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos da Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos, em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar a-, β- ou Y—ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas com hidroxialquila, por exemplo, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina ou sulfobutil- β-ciclodextrina. Igualmente, cossolventes tais como álcoois podem também melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas.

[00635] Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá preferencialmente compreender de 0,05 a 99% por peso, mais preferencialmente de 0,1 a 70% por peso, ainda mais preferencialmente de 0,1 a 50% por peso do composto da Fórmula (I), um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, e de 1 a 99,95% por peso, mais preferencialmente de 30 a 99,9% por peso, ainda mais preferencialmente de 50 a 99,9% por peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens baseadas no peso total da composição.

[00636] Como outro aspecto da presente invenção é prevista uma combinação de um composto da presente invenção com outro agente anticancerígeno, especialmente para uso como um medicamento, mais especificamente para uso no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.

[00637] Para o tratamento das afecções acima, os compostos da invenção podem ser vantajosamente empregues em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou adjuvantes (agentes de apoio na terapia) incluem mas não estão limitados a: - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cisplatina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxaliplatina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, partículas ligadas a proteínas do paclitaxel (AbraxaneTM) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase I, tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecano, SN-38, topotecano, topotecano hcl; - inibidores da topoisomerase II, tais como epipodofilotoxinas ou derivados de podofilotoxinas antitumorais, por exemplo, etoposídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo; - alcaloides da vinca antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina; - derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracila, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina; - agentes alquilantes, tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tiotepa, mefalano (melfalano), lomustina, altretamina, bussulfano, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mesna, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracila; - derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexrazoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina; - moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina; - derivados da tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A; - glucocorticoides, por exemplo, prednisona; - anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, ozogamicina de gemtuzumab, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, tiuxetana de ibritumomab, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 328; - antagonistas de receptores do estrogênio ou moduladores de receptores do estrogênio seletivos ou inibidores da síntese de estrogênio, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno ou letrozol; - inibidores da aromatase, tais como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona e vorozol; - agentes de diferenciação, tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo de ácido retinoico (RAMBA), por exemplo, acutano; - inibidores da DNA metil transferase, por exemplo, azacitidina ou decitabina; - antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico; - antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina; - antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, citosina arabinosídeo ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina; - agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogênicos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico; - agentes de ligação à tubulina, por exemplo, combrestatina, colquicinas ou nocodazol; - inibidores de quinase (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de quinase com múltiplos alvos), inibidores de mTOR), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus; - inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib; - inibidores de histona desacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, suberoilanilida de ácido hidroxâmico (SAHA), depsipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat; - Inibidores da via da ubiquitina-proteassomo, por exemplo, PS-341, MLN.41 ou bortezomib; - Yondelis; - Inibidores da telomerase, por exemplo, telomestatina; - Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat; - Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b; - Inibidores de MAPK; - Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína; - Trióxido arsénico; - Asparaginase; - Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona; - Agonistas ou antagonistas de hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida; - Talidomida, lenalidomida; - Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pegaspargase, rasburicase; - Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-737; - Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040; - análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledronato, ácido zoledrônico; fentanil; bisfosfonato; palifermin; - um inibidor esteroide de citocromo P450 17alfa-hidro- xilase-17,20-liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abiraterona. - Inibidores da glicólise, tais como a 2-desoxiglicose; - Inibidores de mTOR tais como rapamicinas e rapálogos, e inibidores de mTOR quinase; - Inibidores PI3K e inibidores duais de mTOR/PI3K; - inibidores da autofagia, tais como cloroquina e hidroxi- cloroquina; - Inibidores de B-raf, por exemplo, vemurafenib; - fármacos antagonistas do receptor de androgênio, por exemplo, enzalutamida ou ARN-509.

[00638] A presente invenção refere-se também a um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como ingrediente ativo adicional um ou mais agentes anticancerígenos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.

[00639] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em este último caso, os dois ou mais compostos serão administrados no espaço de um período e em uma quantidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcançado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método preferencial e ordem de administração e as quantidades e regimes de dosagem respectivos para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e composto da presente invenção sendo administrados, sua via de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método e ordem de administração e as quantidades e regime de dosagem ótimos podem ser prontamente determinados por aqueles peritos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a informação apresentada neste documento.

[00640] A razão de pesos entre o composto de acordo com a presente invenção e o um ou mais outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) quando administrados como uma combinação pode ser determinada pela pessoa perita na técnica. A referida razão e dosagem e frequência exatas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da afecção particular sendo tratada, da gravidade da afecção sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, momento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles peritos na técnica. Adicionalmente é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos particular para o presente composto da Fórmula (I) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particular de 1/3 a 3/1.

[00641] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 e para carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00642] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00643] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00644] O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m2 e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00645] O alcaloide de vinca antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2, para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m2 e para vinorelbina em uma dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00646] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1.200 mg/m2 e para capecitabina em cerca de 1.000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00647] Os agentes alquilantes, tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m2, para clorambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m2, e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00648] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, por exemplo 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m2, e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00649] O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente dependendo do agente particular e da afecção sendo tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20-100 mg uma vez por dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.

[00650] Anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m2) de área superficial corporal, particularmente 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00651] Estas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repetida, por exemplo, a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.

[00652] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção. No caso de não ser indicada nenhuma estereoquímica específica para um estereocentro de um composto, isso significa que o composto foi obtido na forma de uma mistura dos enantiômeros R e S.

[00653] Quando um intermediário é indicado como "sal de HCl" ou "sal de TFA", isto significa que o número de equivalentes de HCl ou TFA não foi determinado.

Exemplos

[00654] Daqui em diante, o termo "NaH" significa hidreto de sódio (60% em óleo mineral); "DCM" significa diclorometano; "q.s." significa quantidade suficiente; "Int." Significa intermediário; "Co." significa com-posto; "DCE" significa 1,2-dicloroetano; "DIPE" significa éter de diisopropila, "Boc" significa tert-butoxicarbonila; "ACN" significa acetonitrila; "BDS" significa sílica desativada por base"; "NMP" significa 1-metil-2-pirrolidinona; "DMA" significa N,N-dimetilacetamida; "MeOH" significa metanol; "LC" significa cromatografia líquida; "LCMS" significa Cromatografia Líquida/Espectrometria de massa; "HATU" significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-[1,2,3]triazol [4,5-b]piridin-1-io; "HPLC" significa cromatografia líquida de alto desempenho; "BINAP" significa [1,1'-binaftaleno]-2,2'- diilbis[difenilfosfina] (racêmica); "TFA" significa ácido trifluoroacético; "p.f." significa ponto de fusão; "N2" significa nitrogênio; "RP" significa fase reversa; "min" significa minuto(s); "h" significa hora(s); "EtOAc" significa acetato de etila; "Et3N" significa trietilamina; "PE" significa éter de petróleo; "EtOH" significa etanol; "THF" significa tetra-hidrofurano; "Celite®" significa terra diatomácea; "DMF" significa N,N-dimetil formamida; "DMSO" significa dimetil sulfóxido; ‘iPrOH" significa 2- propanol; "iPrNH2" significa isopropilamina; "SFC" significa Cromatografia de Fluido Supercrítico; "DIPEA" significa N,N- diisopropiletilamina; "HBTU" significa hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazol-1-io; "p/v" significa peso/volume; "NaBH(OAc)3" significa triacetoxiborohidreto de sódio; "PPh3" significa trifenilfosfina; "Et2O" significa éter de dietila; "Pd/C" significa paládio em carbono; "Pt/C" significa platina em carbono; "Pd(OAc)2" significa acetato de paládio(II); "Pd2(dba)3" significa tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio; "Et" significa etila; "Me" significa metila; "PdCh(dppf)-DCM" significa [1,1'-bis(difenilfosfino-KP)ferroceno] dicloropaládio-diclorometano (1:1); e "TLC" significa cromatografia de camada fina. A. Preparação dos Intermediários Exemplo A1 a) Preparação de Int. 1

[00655] O protocolo de síntese foi conduzido duas vezes nas mesmas quantidades de 1-(3-nitrobenzil)piperazina (20 g; 84,74 mmol).

[00656] NaH (60% em óleo mineral) (8,7 g; 216,94 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 1-(3- Nitrobenzil)piperazina (40 g; 180,784 mmol) em DMF (190 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. Adicionou-se gota a gota bromoacetato de tert-butila (26,5 mL; 180,784 mmol) a 5°C. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. Água e EtOAc foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada até à secura. O sólido foi purificado por LC preparativa (SiOH Irregular 20-45 μm 1000 g DAVISIL). Fase móvel (Heptano a 60%, MeOH a 3%, EtOAc a 37%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento total: 44,5 g de Int. 1 (73%). b) Preparação de Int. 2

[00657] O protocolo de síntese foi conduzido duas vezes nas mesmas quantidades de Int. 1 (9 g; 26,833 mmol).

[00658] Uma mistura de Int. 1 (18 g; 53,667 mmol) em MeOH (650 mL) foi hidrogenada sob atmosfera de gás de H2 à temperatura ambiente na presença de níquel Raney (19 g; 322,819 mmol) como um catalisador. O catalisador foi separado por filtração em uma almofada de Celite® e o filtrado foi evaporado. Rendimento total 15,3 g de Int. 2 (93%). c) Preparação de Int. 3

[00659] Adicionou-se formato de fenila (12,1 mL, 110,667 mmol) a uma solução de Int. 2 (16,9 g; 55,334 mmol) em DCM (7 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente. Subsequentemente, o solvente foi evaporado, dando origem a 30,5 g de um óleo castanho. Este óleo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK). Fase móvel (Heptano a 40%, MeOH a 10%, EtOAc a 50%). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 14,9 g de Int. 3 (81 %). d) Preparação de Int. 4

[00660] Adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (1,327 g, 33,176 mmol) a uma solução agitada de Int. 3 (3,687 g, 11,059 mmol) em DMF (200 mL) sob atmosfera de N2 à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. Adicionou- se 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (WO 2009112439) (2,5 g, 11,059 mmol) e a mistura reacional foi então agitada por 18 h à temperatura ambiente. Subsequentemente, adicionaram-se 5 mL de ácido acético glacial e a reação foi interrompida por adição de água. O produto foi extraído 3 vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, foi seca com MgSO4, filtrada e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 7,21 g de Int. 4 (92%). e) Preparação de Int. 10

[00661] Uma mistura de Int. 4 (2 g, 2,828 mmol) e N1,N3-dimetil-1,3- propanodiamina (3,568 mL, 28,281 mmol) foi agitada a 125°C por 1 h. A mistura reacional foi esfriada, diluída com EtOAc, e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, então foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de 100% de DCM e terminando com 5% de MeOH e 95% de DCM. As frações contendo o produto foram combinadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,63 g de Int. 10 (99,7%). f) Preparação de Int. 11

[00662] Adicionou-se HCl (4 M em dioxano) (5,4 mL, 21,62 mmol) a uma solução agitada de Int. 10 (1,25 g, 2,162 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 2 h. Formou-se um precipitado amarelo. O solvente foi evaporado, dando origem a 1,8 g de Int. 11. f-2) Preparação de Int. 59

[00663] O Int. 4 reagiu com N1,N4-dimetil-1,4-butanodiamina de acordo com protocolos de síntese análogos como descrito sucessivamente para o Int. 10 (A1.e) e Int. 11 (A1.f), para obter o Int. 59, que foi usado para a síntese do composto 20:

[00664] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 59:

Exemplo A2 a) Preparação de Int. 5

[00665] Uma solução de éster de metila do ácido 2-bromometil-4- nitrobenzoico (110 g, 401 mmol), éster de tert-butila do ácido piperazino-1-acético (81 g, 405 mmol) e K2CO3 (q.s.) em ACN (1000 mL) foi agitada durante 6 h a 50°C. O precipitado foi separado por filtração e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente com gradiente: PE/EtOAc de 10/1 a 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 130 g de Int. 5 (93%). b) Preparação de Int. 6

[00666] Uma solução de Int. 5 (91 g, 231,3 mmol) e LiOH (1 mol/L em água; 693,9 mL, 693,9 mmol) em THF (700 mL) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O pH da reação foi ajustado para pH 4-5 por adição de HCl a 2 N. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, e filtrada, dando origem a 70 g de Int. 6 (80%). c) Preparação de Int. 7

[00667] Uma solução de Int. 6 (33 g, 87 mmol), hidrocloreto de amônio (6,52 g, 121,8 mmol), 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidratado (14,11 g, 104,4 mmol), 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.HCl (20,01 g, 104,4 mmol) e Et3N (35,21 g, 348 mmol) em DMF (250 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada in vacuo, adicionou-se água ao resíduo e esta mistura aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e filtrada. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 18,8 g de Int. 7 (57%).

[00668] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 7:

d) Preparação de Int. 8

[00669] Adicionou-se Pt/C (5%) (1 g, 5,1 mmol), como catalisador, a uma solução de Int. 7 (18,8 g, 49,7 mmol) em EtOH (350 mL) e a suspensão resultante foi hidrogenada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 15 h a 40°C. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Rendimento: 16,0 g de Int. 8 (92%).

[00670] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 8:

e) Preparação de Int. 9

[00671] Adicionou-se formato de fenila (5,748 mL, 51,658 mmol) a uma solução de Int. 8 (4,5 g; 12,915 mmol) em DCM (62 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 7 dias. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 3,3 g de Int. 9 (68%).

[00672] Os Intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 9:

f) Preparação de Int. 38

[00673] O Int. 9 reagiu adicionalmente de acordo com protocolos de síntese análogos como descrito sucessivamente para o Int. 4 (A1.d), Int. 10 (A1.e) e Int. 11 (A1.f), para obter o Int. 38, que foi usado para a síntese do composto 10:

[00674] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 38:

Exemplo A3 a-1) Preparação de Int. 12

[00675] Adicionou-se éster de tert-butila do ácido piperazino-1- acético (25,67 g, 128 mmol) a uma suspensão de 3-bromometil-4-flu- oronitrobenzeno (Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37 (9), 136270) (30 g, 128 mmol) e K2CO3 (35,3 g, 256 mmol) em CH3CN (400 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e então foi filtrada.

[00676] O solvente orgânico foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE/EtOAc 8/1 até EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 28 g de Int. 12 (62% de rendimento).

[00677] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 12:

a-2) Preparação de Int. 16

[00678] Adicionou-se ácido acético (29,8 g, 400 mmol) a uma solução de 3-nitro-4-fluorobenzaldeído (49 g, 290 mmol) e éster de tert-butila do ácido piperazino-1-acético (66,3 g, 331 mmol) em DCM (400 mL) e a mistura foi agitada por 60 minutos. Então adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (77 g, 364 mmol) e a mistura reacional foi agitada por uma noite. Adicionou-se água à mistura (200 mL) e a mistura bifásica resultante foi extraída duas vezes com DCM (200 mL). A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, foi seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE/EtOAc 40/1 até 10/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 45 g de Int. 16 (44%).

[00679] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 16:

a-3) Preparação de Int. 68

[00680] Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 3- nitrobenzenossulfonila (5 g, 22,561 mmol ) em DCM (20 mL) a uma solução agitada de Et3N (10,035 mL, 72,195 mmol) e éster de tert- butila do ácido piperazino-1-acético (22,561 mmol) em DCM (80 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A reação foi interrompida por adição de água e a mistura aquosa foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca com MgSO4, filtrada e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 10,08 g de Int. 68. a-4) Preparação de Int. 72

[00681] Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 3-nitro- benzoíla (11,03 g, 59,44 mmol) em DCM (100 mL) a uma solução agitada de éster de tert-butila do ácido piperazino-1-acético (12,297 mL, 59,44 mmol) e DIPEA (11,267 mL, 65,384 mmol ) em DCM (300 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi interrompida por adição de água. A mistura foi diluída com DCM e então foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada, foi lavada com água, lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e os solventes do filtrado foram evaporados. Rendimento: 21,86 g de Int. 72 (100%). a-5) Preparação de Int. 76

[00682] Uma solução de 1-(2-bromoetil)-3-nitrobenzeno (8,4 g, 36,512 mmol), éster de tert-butila do ácido piperazino-1-acético (8043,937 mg, 40,163 mmol) e DIPEA (6,921 mL, 40,163 mmol) em DMA (73 mL) foi agitada a 70°C por 16 h. Após esfriamento, a mistura reacional foi derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida "flash" em sílica-gel (eluente DCM/MeOH 98/2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 10,5 g de Int. 76 (82%). b-1) Preparação de Int. 13

[00683] Int. 12 (28 g, 79.2 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF (40 mL), H2O (40 mL) e MeOH (80 mL). Adicionaram-se Fe (44,2 g, 792 mmol) e NH4Cl (42,3 g, 792 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 2 h. Após esfriamento, a mistura foi filtrada. Salmoura e DCM foram adicionados ao filtrado. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4 e evaporada até à secura. Rendimento: 24,3 g de Int. 13 (95%).

[00684] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

b-2) Preparação de Int. 25

[00685] Uma suspensão de Int. 24 (12 g, 33,95 mmol) e Pt/C 5% (1,5 g) como catalisador em EtOH (300 mL) foi hidrogenada por uma noite à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 gasoso. A suspensão foi filtrada sob pressão reduzida. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente com gradiente: PE/EtOAc de 2/1 a 1/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 7,2 g de Int. 25 (65,6%).

[00686] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 25:

* Para a síntese de Int. 56, 10% Pd/C em MeOH foi usado sob atmosfera de H2 a pressão de 40 psi por 5 h, após o que a mistura foi filtrada em Celite®. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: PE/EtOAc 1/1). c-1) Preparação de Int. 14

[00687] Adicionou-se formato de fenila (13,24 g, 108,45 mmol) a uma solução de Int. 13 (23,4 g, 72,3 mmol) em DCM (200 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. O solvente orgânico foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (PE/EtOAc 8/1 até EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 17 g de Int. 14 (67% de rendimento).

[00688] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 14:

c-2) Preparação de Int. 70

[00689] Adicionou-se gota a gota formato de fenila ( 2,098 mL, 19,239 mmol) a uma mistura agitada de Int. 69 (4,85 g, 12,826 mmol) em DCM (100 mL) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A reação foi interrompida por adição de água. A mistura foi diluída com DCM e então foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado em uma coluna de SiO2, tipo Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40, em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes em um gradiente partindo de DCM a 100% e terminando com MeOH a 5% e DCM a 95%. As frações desejadas foram combinadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,78 g de Int. 70 (76%).

[00690] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 70:

d) Preparação de Int. 15

[00691] O Int. 14 reagiu adicionalmente de acordo com protocolos de síntese análogos como descrito sucessivamente para o Int. 4 (A1.d), Int. 10 (A1.e) e Int. 11 (A1.f), para obter o Int. 15, que foi usado para a síntese do composto 2:

[00692] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 15:

Exemplo A4 a) Preparação de Int. 44

[00693] Adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (1,052 g, 26,298 mmol) em porções a uma solução agitada de Int. 9 (3,3 g, 8,766 mmol) em DMF (117 mL) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se à mistura reacional 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (1,982 g, 8,766 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi derramada sobre gelo/água. A camada aquosa foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN (60 mL). O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 3,43 g de Int. 44 (72%). b) Preparação de Int. 45

sal de TFA

[00694] Adicionou-se gota a gota anidrido trifluoroacético (1,671 g, 7,955 mmol) a uma solução de Int. 44 (2,14 g, 3,977 mmol) e Et3N (1,106 mL, 7,955 mmol) em DCM (24 mL) à temperatura ambiente. A solução foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. A solução foi concentrada para 1/10 do volume. Após repouso por uma noite à temperatura ambiente, o precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 2,3 g de Int. 45. c) Preparação de Int. 46

[00695] Uma mistura de Int. 45 (500 mg) e 1,3-diaminopropano (1,126 mL, 13,368 mmol) foi agitada a 80°C por 4 h. Subsequentemente, adicionou-se água (20 mL) à mistura reacional à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A camada aquosa foi decantada. O resíduo foi agitado em DIPE à temperatura ambiente por 1 h. A camada de DIPE foi decantada. O resíduo foi seco sob vácuo. Rendimento: 330 mg de Int. 46. d) Preparação de Int. 47

[00696] Uma solução de Int. 46 (330 mg, 0,592 mmol) em uma mistura de anidrido trifluoroacético (10 mL) e DCM (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 48 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com tolueno até à secura. Rendimento: 330 mg de Int. 47 (usado para a síntese do composto 14). Exemplo A5 a) Preparação de Int. 49

[00697] O Composto 15 (380 mg, 0,409 mmol) foi agitado em HCl (4 M em 1,4-dioxano) (8,929 mL, 35,716 mmol) a 60°C por 32 h. Adicionou-se à solução HCl (4 M em 1,4-dioxano) (4 mL). A solução foi agitada a 60°C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado duas vezes com tolueno (2x50 mL). O resíduo (Int. 49 bruto) foi usado como tal na etapa reacional seguinte (a síntese do composto 16). Exemplo A6 a) Preparação de Int. 80

[00698] Uma mistura de 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (WO 2009112439) (3 g, 13,271 mmol) e álcool 3-aminobenzílico (1,63 g, 13,271 mmol) em n-butanol (16,8 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 180°C por 5 minutos. A mistura reacional foi recolhida em MeOH, diluída com diclorometano e lavada com solução aquosa de K2CO3 10%. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada, dando origem a 13,27 g de uma espuma laranja. A reação foi repetida 3 vezes. Os resíduos combinados foram purificados por LC preparativa em SiOH irregular 20-45 μm 1000 g DAVISIL usando NH4OH, DCM, MeOH 0,1/97/3 como eluente. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 5,7 g de Int. 80 (45,77%). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 80:

b-1) Preparação de Int. 81

[00699] A reação foi conduzida duas vezes nas quantidades descritas embaixo.

[00700] Uma suspensão de Int. 80 (0,5 g, 1,6 mmol) e 3-(N-tert- butoxicarbonil-N-metilamino)propanol (1,5 g, 8 mmol) em tert-butóxido de potássio 1 M em 2-metil-2-propanol (14 mL, 14 mmol) foi agitada a 110°C por 5 minutos em um micro-ondas (Biotage) em um tubo selado, monomodo, 400 W. A mistura reacional foi derramada em água. O precipitado foi filtrado em Celite® e lavado com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram separadas, secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g (Merck). Fase móvel NH4OH, DCM, MeOH 0,1/97/3). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa (2-etilpiridina 6 μm 150 x 21,2 mm); fase móvel (iPrNH2, CO2, MeOH 0,3/75/25). Rendimento: 332 mg de Int. 81 (22%). b-2) Preparação de Int. 85

[00701] Uma mistura de Int. 80 (30 g, 96 mmol), éster de 1,1-dime- tiletila do ácido N-(3-aminopropil)-carbâmico (84 g, 480 mmol) e NMP (120 mL) foi agitada por 15 h a 80°C. Subsequentemente, o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (PE/EtOAc) desde 20/1 até 1/2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 17 g de Int. 85 (39%). b-3) Preparação de Int. 344

[00702] Uma mistura de int. 80 (1 g; 3,2 mmol) em etilenodiamina (2 mL) foi agitada a 150°C por 3 h. A mistura reacional foi derramada sobre água gelada e a camada aquosa foi extraída com uma mistura de DCM/MeOH 9/1. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi recolhido em DCM (75 mL) e foi tratado com dicarbonato de di-tert-butila (973 mg; 4,46 mmol) e agitado à temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacional foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e água. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo bruto (contendo Int. 344) foi usado como tal na etapa reacional seguinte.

[00703] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 344:

c) Preparação de Int. 82

[00704] Adicionou-se dióxido de manganês (3,4 g, 40,204 mmol) a uma solução de Int. 81 (340 mg, 0,73 mmol) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada em Celite® que foi subsequentemente lavada com DCM (3x). O filtrado foi evaporado. Rendimento: 209 mg de Int. 82 (62%).

[00705] Os Intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 82:

d) Preparação de Int. 83

[00706] Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (132 mg, 0,621 mmol) a uma solução agitada de Int. 82 (192 mg, 0,414 mmol), DIPEA (142 μL, 0,828 mmol) e éster de tert-butila do ácido piperazino-1- acético (166 mg, 0,828 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,9 mL). A mistura foi agitada a 120°C por 20 minutos em um micro-ondas biotage em um tubo selado, monomodo, 400 W. Adicionaram-se água, carbonato de potássio 10% e DCM. A mistura reacional foi extraída com DCM (3x). A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida em sílica-gel (15-40 μm / 30 g; eluente gradiente de DCM até DCM-MeOH 4%-NH4OH 0,4%). O solvente foi evaporado, dando origem a 196 mg de Int. 83 (73%).

[00707] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 83:

e) Preparação de Int. 84

[00708] Adicionou-se TFA (6,1 mL, 82,552 mmol) a uma solução de Int. 83 (260 mg, 0,401 mmol) em DCM (6,2 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi evaporado, dando origem a 600 mg de Int. 84 que foi usado como tal sem purificação para a etapa reacional seguinte.

[00709] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 88:

Exemplo A7 aa) Preparação de Int. 96

[00710] Uma suspensão de 3-amino-5-(metoxicarbonil)piridina (3,34 g, 21,95 mmol) e formato de fenila (4,8 mL, 43,90 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 72 h. A mistura reacional foi diluída com éter de diisopropila. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 4,59 g de Int. 96 na forma de um sólido esbranquiçado (69%). a) Preparação de Int. 89

[00711] Adicionou-se em porções NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (610 mg; 15,25 mmol) a uma solução de éster de metila do ácido 4-(formilamino)-2-piridinocarboxílico (Journal of Antibiotics (1984), 37(5), 532-45) (2,29 g; 12,71 mmol) em DMF (50 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e então adicionou-se 2-cloro-4-(6-cloro-3- piridinil)-pirimidina (WO 2009112439) (3,45 g; 15,25 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água e a mistura foi agitada por 1 h. A mistura foi filtrada. O precipitado foi lavado com água (2x), então foi seco. O resíduo foi combinado com o produto da mesma reação conduzida em éster de metila do ácido 4-(formilamino)-2-piridinocarboxílico (300 mg; 1,67 mmol) e 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (376 mg; 1,67 mmol). Os resíduos combinados foram purificados por cromatografia líquida preparativa em (SiOH Irregular 20-45 μm, 450 g MATREX). Fase móvel (NH4OH, DCM, MeOH 0,1/96/4). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,24 g de Int. 89 (sólido amarelo) (25%). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 89:

b) Preparação de Int. 90

[00712] Adicionou-se NaBH4 (800 mg, 21 mmol) a uma suspensão de Int. 89 (1,2 g; 3,5 mmol) em MeOH (75 mL) e THF (75 mL). A mistura reacional foi agitada por 12 h. Adicionou-se água e os solventes orgânicos foram evaporados. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com água e seco. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida em sílica-gel [(SiOH Irregular, 20-45 μm, 40 g). Fase móvel: gradiente desde DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0,1 até DCM, MeOH, NH4OH 90/10/0,1. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 460 mg de Int. 90 (41 %). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 90:

c) Preparação de Int. 91

[00713] Uma mistura de Int. 90 (460 mg; 1,47 mmol) e N1,N3- dimetil-1,3-propanodiamina (1,2 g; 11,7 mmol) em NMP (3,5 mL) em um tubo selado foi aquecida a 135°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência de saída variando desde 0 até 400 W por 30 min. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa (Sílica Stability 5 μm 150x30,0 mm). Fase móvel: gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0,5/95/5 até NH4OH, DCM, MeOH 0,5/75/25. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 540 mg de Int. 91 (97%).

[00714] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

d) Preparação de Int. 92

[00715] Adicionou-se dicarbonato de di-tert-butila (509 mg; 2,3 mmol) a uma solução agitada de Int. 91 (0,54 g; 1,2 mmol) em DCM (10 mL) e MeOH (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel: gradiente desde DCM, MeOH, NH4OH 98/2/0,5 até DCM, MeOH, NH4OH 80/20/0,5. As frações puras foram evaporadas e o solvente foi evaporado até à secura. Rendimento: 220 mg de Int. 92 (39%).

[00716] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

e) Preparação de Int. 93

[00717] Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonila (136 μL; 1,75 mmol) a uma solução de Int. 92 (210 mg; 0,44 mmol), DIPEA (383 mg; 2,2 mmol) em DCM (4 mL) a 5°C sob fluxo de N2. A mistura reacional foi agitada a 5°C por 10 min. Adicionaram-se água e DCM. A mistura foi extraída com DCM (2x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 280 mg de Int. 93.

[00718] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 93:

[00719] Os Int. 93 e 101 foram tipicamente obtidos em conjunto com um derivado destes compostos em que a fração mesilato é substituída por uma fração cloro. Estes intermediários foram usados como misturas (não quantificadas) na etapa reacional seguinte. f) Preparação de Int. 94

[00720] Adicionou-se éster de tert-butila do ácido piperazino-1- acético (279 mg; 1,4 mmol) a uma suspensão de Int. 93 (480 mg; 0,47 mmol) e K2CO3 (257 mg; 1,86 mmol) em DMF (2,5 mL). A mistura foi agitada a 70°C por 3 h. Adicionou-se água. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em (Sílica Stability 5 μm 150x30,0 mm). Fase móvel: gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 até NH4OH, DCM, MeOH 1,1/89/11). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 133 mg de Int. 94 (óleo amarelo) (43%).

[00721] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

g) Preparação de Int. 95

[00722] Adicionaram-se sucessivamente HCl (37% em H2O) (71 μL; 0,86 mmol) e água destilada (0,5 mL) a uma solução de intermediário 94 (133 mg; 0,17 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°C por 2 h. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado duas vezes com tolueno. Rendimento: 105 mg de Int. 95.

[00723] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.95

Exemplo A8 a) Preparação de Int. 104

[00724] Adicionaram-se N-(tert-butoxicarbonil)-1,2-diaminoetano (8,613 g, 53,761 mmol) e MgSO4 (9,707 g, 80,642 mmol) a uma solução de 5-bromo-2-formilpiridina (10 g, 53,761 mmol) em DCM (208 mL). A mistura reacional foi agitada por 30 min à temperatura ambiente sob fluxo de N2. Adicionou-se em porções NaBH(OAc)3 (10 g, 53,761 mmol) à mistura reacional à temperatura ambiente, e então foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Subsequentemente, a mistura reacional foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de NaHCO3 2 M (2x 100 mL). A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (21 g) foi purificado por filtro de sílica-gel: eluentes DCM / MeOH // desde 99,5 / 0,5 até 96 / 4. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida. Rendimento: 9,2 g de Int. 104 (51,82%). b) Preparação de Int. 105

[00725] Adicionou-se dicarbonato de tert-butila (14,958 g; 68,535 mmol) a uma solução de Int. 104 (9,2 g, 27,86 mmol) em DCM à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 72 h à temperatura ambiente, e foi subsequentemente lavada com água (2x 200 mL). A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (34 g) foi agitado em DIPE (25 mL). O precipitado foi removido por filtração e seco sob vácuo a 50°C. Rendimento: 9,6 g de Int. 105 (80,07%). c) Preparação de Int. 106

[00726] Adicionou-se PdCl2(dppf)-DCM (0,336 g, 0,407 mmol) a Int. 105 (5 g, 11,619 mmol), acetato de potássio (34,856 mmol) e bis (pinacolato)diboro (3,613 g, 13,942 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 100°C por 48 h e então foi diluída com 1,4-dioxano (80 mL). A camada orgânica foi filtrada em Dicalite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (Int. 106) foi usado como tal na etapa reacional seguinte. d) Preparação de Int. 107

[00727] Adicionou-se PdCl2(dppf)-DCM (0,256 g, 0,349 mmol) a uma solução de Int. 106 bruto (5,547 g) e 2,4-dicloropirimidina (5,193 g, 34,86 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de sódio aquoso 2 M (8,715 mL, 17,43 mmol) à mistura reacional à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C por 16 h e então foi diluída com 1,4-dioxano (160 mL). A camada orgânica foi filtrada em Dicalite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo (13,25 g) foi purificado por cromatografia "flash" em sílica-gel: eluentes DCM/MeOH // desde 100/0 até 95/5. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida. Rendimento: 5,15 g de Int. 107 (86,93%). e) Preparação de Int. 108

[00728] Adicionou-se em porções NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (0,577 g, 14,416 mmol) a uma solução agitada de intermediário 3 (3,717 g, 11,148 mmol) em DMA (54,26 mL) sob atmosfera de N2 à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 40 min à temperatura ambiente sob N2 atmosfera. Adicionou-se Int. 107 (2,1 g, 3,44 mmol) à mistura reacional e então foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. Subsequentemente, a mistura foi derramada sobre gelo/água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x 200 mL). A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (14 g) foi purificado por HPLC Prep (Uptisphere® C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel: solução de NH4HCO3 0,25% em água, MeOH. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,513 g de Int. 108 (60,01 %). f) Preparação de Int. 109

[00729] O Int. 108 (5 g, 6,822 mmol) foi agitado em HCl 4 M em 1,4- dioxano (200 mL) a 60°C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado duas vezes com tolueno (2x 50 mL). O resíduo (Int. 109) (6,8 g) foi usado como tal na etapa reacional seguinte. Exemplo A9 a-1) Preparação de Int. 110

[00730] Adicionou-se gota a gota bromoacetato de tert-butila (3,2 mL; 21,52 mmol) em ACN (20 mL) durante 90 min a uma solução de 2- piperazinometanol (5 g; 43,04 mmol) e K2CO3 (4,5 g; 32,28 mmol) em ACN (30 mL) a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi filtrada. O precipitado foi lavado com uma mistura de DCM/MeOH (95/5) (3x). O filtrado foi evaporado, dando origem a 5,02 g de um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX). Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 1/87/12. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,4 g de um Int. 110 na forma de um óleo amarelo (28%). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 110:

a-2) Preparação de Int. 115

1a etapa:

[00731] Adicionou-se gota a gota bromoacetato de tert-butila (2,23 mL) a uma suspensão de 4-(fenilmetil)-2-piperazinocarboxamida (4 g;18,24 mmol) em DCM (63 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por uma noite a 50°C. A suspensão foi removida por filtração. O precipitado foi lavado duas vezes com DCM. O filtrado foi evaporado, dando origem a 4,16 g de um sólido esbranquiçado. O sólido esbranquiçado (4,16 g) foi purificado por LC preparativa (Sílica Stability 50 µm, 40 g). Fase móvel: DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até à secura, dando origem a 2,67 g de um sólido branco Int. 115a (53%):

2a etapa:

[00732] Uma mistura de Int. 115a (1,47 g; 4,41 mmol) em MeOH (14,7 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente com Pd/C (150 mg) como catalisador sob uma pressão de 3 bar de atmosfera de H2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi conduzida uma 2a vez com 1,2 g (3,6 mmol) de Int. 115a, e as duas misturas reacionais foram combinadas para manipulação. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de Celite® e o filtrado foi evaporado, dando origem a um sólido branco pegajoso. O sólido foi purificado por LC preparativa (Sílica Stability 30-45 μm, 24 g). Fase móvel: Gradiente desde DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0,1 até DCM, MeOH, NH4OH 90/10/0,1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até à secura, dando origem a Int. 115 na forma de um sólido esbranquiçado (71 %).

[00733] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 115:

a-3) Preparação de Int. 137

1a etapa:

[00734] Adicionou-se gota a gota bromoacetato de metila (1,89 mL; 19,89 mmol) a uma solução de éster de 1,1-dimetiletila do ácido 2- (aminocarbonil)-1-piperazinocarboxílico (4,56 g; 19,89 mmol) e K2CO3 (4,1 g; 29,83 mmol) em DMF (45 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 90 min. Adicionaram-se água e EtOAc. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 6 g de um óleo amarelo. O óleo foi purificado por LC preparativa (Sílica Stability 30-45 μm, 80 g). Fase móvel: Gradiente: desde DCM puro até DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0,1). As frações puras foram coletadas e evaporadas até à secura, dando origem a 5,32 g de um óleo amarelo Int. 137a (88%):

2a etapa:

[00735] Adicionou-se TFA (13 mL; 170,24 mmol) a uma solução de Int. 137a (5,13 g; 17,02 mmol) em DCM (33 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. O solvente foi evaporado, dando origem a 10,6 g de um sólido esbranquiçado na forma de um sal de TFA.

[00736] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 137:

a-4) Preparação de Int. 142

[00737] Adicionou-se MeOH (250 mL) a hidróxido de paládio em carvão ativado (4,558 g, 32,454 mmol) sob atmosfera de N2 gasoso. Adicionaram-se1,4-dibenzilpiperazino-2-carboxilato de metila (WO2004084898) (21,3 g; 40,907 mmol; 65% de pureza), HCl (6 M em iPrOH) (15 mL, 90,0 mmol) e H2 gasoso (1834,4 mL, 81,81 mmol) . A mistura reacional foi hidrogenada à temperatura ambiente sob H2 gasoso até terem sido absorvidos 2 eq. de H2. O catalisador foi removido por filtração em Dicalite® sob atmosfera de N2 gasoso. O filtrado foi evaporado. Rendimento: 13,52 g de Int. 142. b) Preparação de Int. 85 (alternativa ao procedimento em A6.b-2))

[00738] Int. 80 (1,54 g; 4,92 mmol) e éster de 1,1-dimetiletila do ácido N-(3-aminopropil)-carbâmico (4,29 g; 24,62 mmol) em NMP (3,9 mL) foram agitados a 140°C por 6 h. Adicionaram-se água e DCM. A mistura reacional foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,48 g de um óleo castanho. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX). Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,1/93/7). A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,4 g de Int. 85.

[00739] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado em A9.b) para o Int. 85:

c) Preparação de Int. 112

[00740] Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonila (945 μL; 12,21 mmol) a uma solução de Int. 85 (1,1 g; 2,44 mmol), DIPEA (2,13 mL; 12,21 mmol) em DCM (70 mL) a 5°C sob fluxo de N2. A mistura reacional foi agitada a 5°C por 15 min. Adicionaram-se água e K2CO3. A mistura foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,79 g de Int. 112 bruto na forma de um sólido amarelo, usado como tal na etapa reacional seguinte sem purificação adicional.

[00741] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 112:

[00742] Os Int. 112, 123 e 172 foram tipicamente obtidos em conjunto com um derivado destes compostos em que a fração mesilato é substituída por uma fração cloro. Estes intermediários foram usados como misturas (não quantificadas) na etapa reacional seguinte. d-1) Preparação de Int. 113

[00743] Adicionou-se gota a gota Int. 112 (1,87 g; 2,48 mmol), dissolvido em DMF (5,4 mL), a uma suspensão de Int. 110 (1,14 g; 4,95 mmol) e K2CO3 (1,37 g; 9,91 mmol) em DMF (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Adicionaram-se água e EtOAc. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,78 g de um óleo castanho. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK). Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,1/94/6. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 645 mg de Int. 113 na forma de uma espuma amarela (39%).

[00744] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 113:

d-2) Preparação de Int. 151

[00745] Int. 149 (0,7 g; 1,51 mmol) e DIPEA (0,77 mL; 4,53 mmol) foram dissolvidos em DMF (8 mL) a 0°C sob atmosfera de N2 gasoso. Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,234 mL; 3,02 mmol) em porções (3x 0,078 mL) a intervalos de 5 min. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura reagiu por 1 h, e então adicionou-se éster de 1-(1,1-dimetiletila) do ácido 1,2- piperazinodicarboxílico (0,738 g; 3,02 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante a noite. Subsequentemente, a mistura foi concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH 10/1 v/v (25 mL) e esta solução foi lavada com solução de NaCO3 1 M em H2O (15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente desde DCM 100% até 100% de DCM/MeOH 9/1 v/v. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,978 g de Int. 151 (94%). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 151:

e-1) Preparação de Int. 114

[00746] Adicionaram-se HCl (37% em H2O) (334 μL; 4,0 mmol) e então água destilada (2,9 mL) a uma solução de Int. 113 (624 mg; 0,8 mmol) em 1,4-dioxano (22 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°C por 2 h . A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado duas vezes com tolueno. O resíduo foi seco in vacuo a 70°C. Rendimento: 674 mg de Int. 114 na forma de uma espuma castanha que foi usado como tal sem purificação adicional para a etapa reacional seguinte.

[00747] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 114:

e-2) Preparação de Int. 152

[00748] Int. 151 (0,978 g; 1,42 mmol) foi dissolvido em uma mistura de NaOH (1 M; 14,2 mL; 14,2 mmol), THF (7 mL) e MeOH (2 mL). A mistura reacional foi aquecida a 40°C durante a noite. Subsequentemente, adicionou-se HCl (37% em H2O) (3 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 40°C por 7 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura e seca sob alto vácuo (à temperatura ambiente). O resíduo, contendo o Int. 152, foi usado como tal na etapa reacional seguinte (preparação de Co. 68 e Co. 69). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 152:

Exemplo A10 a) Preparação de Int. 153

[00749] Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de trifenilmetila (27,9 g, 0,1 mmol) em DCM (150 mL) a uma solução gelada de N-benzil-1,2-etanodiamina (15 g, 0,1 mmol) e Et3N (10,5 mL, 0,075 mmol ) em DCM (20 mL) ao longo de 3 h. A mistura foi então deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por mais uma hora. O material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano desde 20 até 100%. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 11,6 g de Int. 153 (30%). b) Preparação de Int. 154

[00750] Adicionou-se gota a gota uma solução de éster de etila do ácido (E)-4-bromo-2-butenoico (7,6 g, 29,5 mmol, 75% de pureza) em DCM (200 mL) a uma solução de Int. 153 (11,6 g, 29,5 mmol ) e K2CO3 (8,17 g, 59,1 mmol) em DCM (200 mL) ao longo de 3 h. A mistura foi então agitada por uma noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano desde 20 até 100%. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 13,6 g de Int. 154. c) Preparação de Int. 155

[00751] Adicionou-se cloreto de acetila (32 mL, 450 mmol) a MeOH (225 mL) com esfriamento com gelo sob atmosfera de N2 gasoso. A mistura foi então deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 30 min. Adicionou-se a solução de HCl 2 M em MeOH resultante ao Int. 154 (13,6 g, 26,9 mmol) e a mistura refluiu por 10 min. A reação foi deixada esfriar para a temperatura ambiente e foi concentrada. O resíduo foi submetido à partição entre DCM (150 mL) e 2 M Na2CO3 (250 mL; solução aquosa). A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O óleo foi então purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo primeiramente com DCM e então com MeOH 10% em DCM. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 5,93 g de Int. 155 (88%). d) Preparação de Int. 156

[00752] Adicionou-se gota a gota uma solução de anidrido de tert- butoxicarbonila (5,2 g, 23,8 mmol) em DCM (50 mL) ao Int. 155 (5,93 g, 23,8 mmol) com esfriamento com gelo. A mistura foi então deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo bruto obtido foi então purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com uma mistura 8 até 1 de heptano/EtOAc (v/v). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 5,64 g de Int. 156 (68%). e) Preparação de Int. 157

[00753] Uma solução de Int. 156 (5,64 g, 16,2 mmol) e Pd/C (10%) (0,56 g) como catalisador em MeOH (100 mL) foi hidrogenada sob atmosfera de H2 por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada em uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado. Rendimento: 4,2 g de Int. 157 na forma de um óleo límpido (100%). Exemplo A11 a) Preparação de Int. 63

[00754] Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de diisopropila (3,5 mL; 18 mmol) a uma solução agitada de Boc-D-prolinol (3 g; 15 mmol), ftalimida (2,6 g; 18 mmol) e PPh3 (6 g; 18 mmol) em THF (40 mL) a 0-5°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. Adicionou-se água e esta mistura foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica separada foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa (SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX). Fase móvel (heptano 75%, EtOAc 25%). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,6 g de Int. 63 (93%). b) Preparação de Int. 64

[00755] O Int. 63 (830 mg; 2,5 mmol) em HCl 5 M (10 mL; aquoso) foi agitado à temperatura ambiente por 24 h. Subsequentemente, a mistura reacional foi diluída com Et2O. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 494 mg de Int. 64. c) Preparação de Int. 65

[00756] O Int. 4 (224 mg, 0,45 mmol), Int. 64 (301 mg) e Na2CO3 (239 mg; 2,3 mmol) em DMSO (0,8 mL) foram agitados a 130°C por 18 h. Adicionou-se água. O sólido foi removido por filtração e recolhido em DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (Sílica Sunfire 5 μm 150x30,0 mm). Fase móvel (Gradiente desde 71 % de heptano, 1 % de MeOH, 28% de EtOAc até 0% de Heptano, 20% de MeOH, 80% de EtOAc). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 128 mg de Int. 65. d) Preparação de Int. 66

[00757] Adicionou-se hidrazina monohidratada (180 μL, 3,7 mmol) a uma suspensão de uma mistura de Int. 65 (128 mg, 0,19 mmol) em EtOH (3 mL) e 1,4-dioxano (2 mL). A mistura reacional foi aquecida no refluxo por 4 h. Adicionou-se água e o solvente orgânico foi evaporado. A mistura aquosa foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e evaporada. Rendimento: 83 mg de Int. 66 (80%). e) Preparação de Int. 67

[00758] Adicionaram-se HCl (37% em H2O) (62 μL, 0,74 mmol) e água destilada (0,8 mL) a uma solução de Int. 66 (83 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°C por 12 h. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado duas vezes com tolueno. Rendimento: 91 mg de Int. 67 na forma de uma espuma amarela, usado como tal sem purificação adicional na etapa reacional seguinte (a síntese do composto 26). Exemplo A12 a) Preparação de Int. 177

[00759] 2-Piperazinona (2,5 g; 24,97 mmol) foi dissolvido em DCM (55 mL). Adicionou-se gota a gota uma solução de anidrido de tert- butiloxicarbonila (5,45 g, 24,97 mmol) em DCM (20 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura e seca sob alto vácuo, à temperatura ambiente. O resíduo contendo Int. 177 (5,1 g) foi usado como tal na etapa reacional seguinte. b) Preparação de Int. 178

[00760] Adicionou-se NaH (60% em óleo mineral) (0,24 g; 5,99 mmol) a uma solução de Int. 177 (1 g; 4,99 mmol) em DMF (8 mL) e foi esfriada para 0°C sob atmosfera de N2 gasoso. A mistura foi agitada a esta temperatura por 10 min. Adicionou-se bromoacetato de metila (0,522 mL; 5,49 mmol). O banho de esfriamento foi removido e a reação foi agitada por uma noite. Subsequentemente, a reação foi interrompida com H2O (2 mL). Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaCl (20 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (14 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 40% de DCM e 60% de DCM/MeOH 9/1, v/v. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,14 g de Int. 178 (84%). c) Preparação de Int. 179

[00761] O Int. 178 (1,14 g; 4,19 mmol) foi dissolvido em HCl 4 M em 1,4-dioxano (10,5 mL; 41,9 mmol) e foi agitado à temperatura ambiente por uma noite. Adicionou-se éter de dietila e a mistura foi agitada por 30 min. A mistura foi filtrada. O produto sólido foi seco sob alto vácuo, à temperatura ambiente. O resíduo foi suspenso em DCM. Adicionou-se resina de troca iônica Amberlyst A-26 (OH) (q.s.) até pH básico e a mistura foi agitada por 20 min. A mistura foi filtrada e a resina de troca iônica foi lavada alternadamente com DCM (3x 5 mL) e MeOH (2x 5 mL). As soluções combinadas foram evaporadas, dando origem a 0,498 g de Int. 179 (69%). Exemplo A13 a) Preparação de Int. 182

[00762] Adicionou-se N1,N3-dimetil-1,3-propanodiamina (9,05 g; 88,55 mmol) ao Int. 80 (5,54 g; 17,71 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 110°C por 5 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura. O resíduo foi agitado com NaOH 1 M (25 mL) por 1 h. O produto sólido foi removido por filtração, lavado com H2O (50 mL ) e seco sob alto vácuo, à temperatura ambiente, dando origem a 5,95 g do Int. 182 (89%). b) Preparação de Int. 183

[00763] O Int. 182 (0,7 g; 1,85 mmol) foi suspenso em uma mistura de CH3CN (6 mL) e DMF (2 mL). Adicionaram-se sucessivamente K2CO3 (0,282 g; 2,04 mmol) e bromoacetato de metila (0,176 mL; 1,85 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (30 mL) e lavada com H2O (15 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente de 100% de DCM até 30% de DCM e 70% de DCM/MeOH 9/1, v/v. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,512 g de Int. 183 (61 %). Exemplo A14 a) Preparação de Int. 186

[00764] Adicionaram-se Pd(OAc)2 (3,52 g) e PPh3 (3,93 g) a uma mistura de ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (47,5 g; 300 mmol), 2,4- dicloropirimidina (49,16 g; 330 mmol), K2CO3 (124,2 g), THF (720 mL) e H2O (750 mL) sob atmosfera de N2 gasoso. A mistura foi aquecida para o refluxo por 4 h. A mistura reacional foi esfriada para 50°C. A camada orgânica foi separada a 50°C. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: DCM). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 30 g de Int. 186 (44%). b) Preparação de Int. 187

[00765] Adicionou-se gota a gota N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina (0,512 mL; 4,096 mmol) ao Int. 186 (500 mg; 2,202 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C e a reação foi agitada por 1 h. Subsequentemente, adicionou-se DCM (10 mL) à mistura reacional. Então adicionou-se dicarbonato de di-tert-butila (1,6 g; 7,331 mmol) à mistura reacional a 0°C e a mistura reacional foi agitada por 1 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter de diisopropila e filtrado. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, dando origem a um óleo amarelo translúcido. O óleo bruto foi purificado usando cromatografia em coluna "flash" de fase normal em sílica-gel SF25-60 g; eluente MeOH 2% em DCM. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Rendimento: 808 mg de Int. 187 na forma de um produto amarelo pálido translúcido (93%). c) Preparação de Int. 188

[00766] Adicionou-se LiHMDS (1 M em THF) (0,2 mL; 0,2 mmol) a uma solução de éter de tert-butildimetilsilil 3-aminobenzila (30 mg; 0,126 mmol) em THF (2,5 mL) a 0°C e a reação foi agitada por 10 min. Subsequentemente, adicionou-se Int. 187 (24 mg; 0,0611 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 1 h. A mistura reacional foi derramada em água acídica e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi coevaporado duas vezes com tolueno. Rendimento: 50 mg de Int. 188 na forma de um óleo vermelho escuro que foi usado como tal na etapa reacional seguinte. d) Preparação de Int. 189

[00767] Adicionou-se ácido acético a uma solução de Int. 188 (50 mg; 0,053 mmol) em uma mistura de água (0,45 mL) e THF (0,45 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada com solução aquosa de NaOH 1 M. Adicionaram-se à mistura EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de alto desempenho de fase reversa em Hyperprep C18 HS BDS, tamanho dos poros 100 Â, dimensão das partículas 8 μm (Shandon). Fase móvel: Gradiente desde 80% de bicarbonato de amônio em H2O (0,25%) e 20% de acetonitrila, até 40% de bicarbonato de amônio em H2O (0,25%) e 60% de acetonitrila em 40 min. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 71 mg de Int. 189 na forma de um sólido amarelo. e) Preparação de Int. 190

[00768] Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonila (0,0573 mL; 0,74 mmol) a uma solução agitada de Int. 189 (71 mg; 0,148 mmol) e Et3N (0,123 mL; 0,888 mmol) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Subsequentemente, a mistura foi interrompida por adição de água. O produto foi extraído duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca com MgSO4, filtrada e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 10 mg de Int. 190 (9%).

[00769] O Int. 190 foi obtido em conjunto com um derivado em que a fração cloro é substituída por uma fração mesilato. O Int. 190 foi usado como uma mistura (não quantificada) na etapa reacional seguinte. f) Preparação de Int. 191

[00770] Uma solução de éster de tert-butila do ácido piperazino-1- acético (10 mg; 0,0137 mmol) e Int. 190 (11,277 mg; 0,0546 mmol) e Et3N (0,00228 mL; 0,0164 mmol) em DMF (0,13 mL) foi agitada a 70°C por 1 h. A mistura reacional foi interrompida por adição de água. O produto foi extraído duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca com MgSO4, filtrada e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 10 mg de Int. 191. Exemplo A15 a) Preparação de Int. 192

[00771] Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonila (0,575 mL; 7,423 mmol) a uma solução agitada de Int. 122 (1,91 g; 3,711 mmol) em DCM (50 mL) e Et3N (5,159 mL; 37,115 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Subsequentemente, adicionou-se Int. 142 (2,828 g) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Então adicionou-se água, e o produto foi extraído duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas (MgSO4), filtradas, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi usado na etapa reacional seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 3,05 g de Int. 192. b) Preparação de Int. 193

[00772] Adicionou-se LiBH4 (1,422 mL; 2,844 mmol) a uma solução de Int. 192 (2 g; 1,422 mmol) em THF (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura de refluxo por 18 h, e então foi esfriada para a temperatura ambiente. Subsequentemente adicionaram-se MeOH (10 mL) e água (10 mL) e o produto foi extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, foram secas (MgSO4), filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado numa coluna de SiO2 (Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40) em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes, gradiente: desde 100% de DCM até 95% de DCM / 5% de MeOH. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 316 mg de Int. 193 bruto (usado como tal na etapa reacional seguinte sem purificação adicional). c) Preparação de Int. 194

[00773] Adicionou-se gota a gota bromoacetato de tert-butila (0,0474 mL; 0,321 mmol) a uma solução agitada de Int. 193 (0,316 g) e Na2CO3 (0,034 g; 0,321 mmol) em DMF (134,933 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 18 h. Subsequentemente, adicionou-se água e o produto foi extraído duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado numa coluna de SiO2 (Grace Reveleris SRC, 80 g, Si 40) em um sistema de purificação Armen Spot II Ultimate usando DCM e MeOH como eluentes, gradiente: desde 100% de DCM até 95% de DCM / 5% de MeOH. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 46 mg de Int. 194. d) Preparação de Int. 195

[00774] Adicionou-se HCl (4 M em 1,4-dioxano; 0,144 mL; 0,574 mmol) a uma solução agitada de Int. 194 (46 mg; 0,0574 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 2 h. O solvente foi evaporado. Rendimento: 57 mg de Int. 195 (usado sem purificação adicional para a preparação do Co. 63). Exemplo A16 a) Preparação de Int. 201

[00775] Adicionou-se formato de fenila (10,56 mL; 96,86 mmol) a uma solução de 3-aminobenzaldeído etileno acetal (8 g; 48,43 mmol) em DCM (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 40 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH Irregular 20-45 μm 400 g MATREX, fase móvel: 90% de Heptano, 10% de EtOAc). As frações puras foram recolhidas e o solvente evaporado. Rendimento: 9,3 g de Int. 201. b) Preparação de Int. 202

[00776] Adicionou-se em porções NaH (60% em óleo) (955 mg; 23,887 mmol) a uma solução de Int. 201 (3,85 g; 19,906 mmol) em DMF (70 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 30 min. Então adicionou-se 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (4,5 g; 19,906 mmol). A mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. Então adicionaram-se 22,2 mL de uma solução de NaOH 2 N em H2O e 30 mL de MeOH e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi diluída com água, extraída duas vezes com DCM, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX: Fase móvel 50% de heptano, 50% de EtOAc. As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 4,06 g de Int. 202 (58%). c) Preparação de Int. 203

[00777] Adicionou-se amônia (50 mL; condensada a -78°C) ao Int. 202 (4 g; 11,274 mmol) em THF (35 mL) em um reator selado. A mistura foi agitada a 150°C por 15 h, sob uma pressão de 82 bars. Um precipitado foi removido por filtração e seco, dando origem a 2,4 g de Int. 203 na forma de um sólido castanho (64%). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por LC preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,1/97/3. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,2 g de Int. 203 (32%). d) Preparação de Int. 204

[00778] Uma solução de Int. 203 (3,3 g; 8,561 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (1,68 g; 8,561 mmol) em acetona (50 mL) e água (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi diluída com DCM e K2CO3 10% em H2O. A camada orgânica foi decantada, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,5 g de Int. 204 (100%). e) Preparação de Int. 205

[00779] Uma solução de Int. 204 (2,5 g; 8,582 mmol), N-[(1,1- dimetiletoxi)carbonil]-β-alanina (4,9 g; 25,746 mmol), HATU (9,8 g; 25,746 mmol), e Et3N (8,4 mL; 60,073 mmol) em THF (100 mL) foi agitada no refluxo por 14 h. A mistura foi diluída com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi decantada, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK. Fase móvel: 98% de DCM, 2% de MeOH. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 6 g de Int. 205 (100%). f) Preparação de Int. 206

[00780] A reação foi realizada em um aparelho de micro-ondas (Biotage) em um tubo selado, (monomodo 400 W).

[00781] Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (1,7 g, 7,823 mmol) a uma solução agitada de Int. 205 (3,6 g, 5,215 mmol) e éster de tert-butila do ácido piperazino-1-acético (2,1 g, 10,43 mmol) em DCE (16 mL) e DIPEA (1,8 mL, 10,43 mmol). A mistura foi agitada a 120°C por 20 minutos. Adicionaram-se água, K2CO3 10% em H2O e DCM. A mistura reacional foi extraída com DCM (3x). A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,5/96/4. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 285 mg de Int. 206. g) Preparação de Int. 207

[00782] Adicionou-se TFA (6,6 mL; 85,864 mmol) a uma solução de Int. 206 (270 mg; 0,417 mmol) em DCM (8 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 5 h à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, dando origem a Int. 207 na forma de um óleo castanho que foi usado como tal na etapa reacional seguinte sem purificação adicional. Exemplo A17 a) Preparação de Int. 208

[00783] Adicionou-se formato de fenila (10,6 mL; 96,876 mmol) a uma solução de 3-[[(ter-butildimetilsilil)oxi]metil]anilina (Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(23), 7503-7511) (11,5 g; 48,438 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 40 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH Irregular 15-40 μm 330 g. Fase móvel: 80% de Heptano, 20% de EtOAc. As frações puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo. Rendimento: 2,7 g (21 %) de Int. 208, e 18,7 g de material impuro. O material impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX. Fase móvel: 75% de Heptano, 25% de EtOAc. As frações puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo. Rendimento: 9,4 g (73%) de Int. 208. b) Preparação de Int. 209

[00784] A reação foi conduzida 5 vezes em quantidades similares de Int. 208 (10 g; 37,675 mmol). Adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (9 g; 226,05 mmol) a uma solução de Int. 208 (50 g; 188,375 mmol) em DMF (600 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos e então adicionou-se 2-cloro-4-(6- cloropiridin-3-il)pirimidina (Journal of Organic Chemistry (2002), 67(21), 7541-7543) (42,6 g; 188,375 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se solução de NaOH 2 N em água (60 mL) e MeOH (80 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH Irregular 20-45 μm 1000 g DAVISIL. Fase móvel: 70% de heptano, 30% de EtOAc). O solvente foi evaporado. Rendimento: 61,7 g de Int. 209 (77%). c) Preparação de Int. 311

[00785] Uma mistura de Int. 209 (10 g; 23,42 mmol) e N,N'-dimetil- 1,3-propano diamina (11,8 mL; 93,67 mmol) foi agitada a 135°C por 1 h. A mistura foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 1/90/10. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 9,58 g de Int. 311. Exemplo A18 a) Preparação de Int. 210

[00786] Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetila (1 mL; 12,74 mmol) em ACN (8 mL) a uma solução agitada de (2R)-2-(2-aminoetil)-1-pirrolidinocarboxilato de tert-butila (2,1 g; 9,80 mmol) e Et3N (2,7 mL; 19,60 mmol) em ACN (24 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Adicionou-se 1-benzilpiperazina (5,1 mL; 29,40 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 60°C por 2 h. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH Irregular 2045 μm 450 g MATREX. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo oleoso (castanho) foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,2 g de Int. 210 (76%).

[00787] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 210:

b) Preparação de Int. 211

[00788] Adicionou-se TFA (11 mL; 145,85 mmol) a uma solução de Int. 210 (3,14 g; 7,29 mmol) em DCM (50 mL) a 0-5°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Adicionou-se mais TFA (30 eq.; 16,3 mL; 218,77 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Adicionaram-se água e K2CO3 sólido. A mistura foi extraída com DCM, a camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em Sílica 15-40 μm, 80 g. Fase móvel: Gradiente desde DCM, MeOH, NH4OH 95/5/0,1 até DCM, MeOH, NH4OH 90/10/0,1. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,9 g de Int. 211 (79%). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 211:

c) Preparação de Int. 212

[00789] Uma solução de Int. 209 (500 mg; 1,17 mmol), Int. 211 (697 mg; 2,11 mmol) e K2CO3 (809 mg; 5,86 mmol) em DMF (800 μL) foi agitada a 100°C por 18 h. Adicionaram-se água e DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK. Fase móvel: 40% de heptano, 10% de MeOH, 50% de EtOAc. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK. Fase móvel: 40% de heptano, 10% de MeOH, 50% de EtOAc. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 637 mg de Int. 212 (75%).

[00790] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 212:

d-1) Preparação de Int. 213

[00791] Uma suspensão de Int. 212 (633 mg; 0,88 mmol), anidrido de tert-butiloxicarbonila (230 mg; 1,05 mmol) e Pd/C (10%) como catalisador (63 mg) em MeOH (6,5 mL) foi hidrogenada sob atmosfera de H2 de 5 bars a 50°C em um reator selado por 12 h. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de Celite®. A Celite® foi lavada com uma mistura de DCM/MeOH (3x). O filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em Sílica 15-40 μm, 30 g. Fase móvel: Gradiente desde DCM, MeOH, NH4OH 99/1/0,1 até DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0,1. As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 298 mg de Int. 213 na forma de um óleo amarelo (46%). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 213:

d-2) Preparação de Int. 282

[00792] Uma suspensão de Int. 281 (520 mg; 0,72 mmol) e Pd/C (10%) como catalisador (50 mg) em MeOH (10 mL) foi hidrogenada a 50°C sob 5 bar de atmosfera de H2 em um reator selado por 12 h. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de Celite®. A Celite® foi lavada com uma mistura de DCM/MeOH (3x). O filtrado foi evaporado, dando origem a 472 mg de Int. 282 (oleoso). e) Preparação de Int. 214

[00793] Adicionou-se gota a gota fluoreto de tetrabutilamônio 1 M (0,80 mL; 0,80 mmol) a uma solução de Int. 213 (292 mg; 0,40 mmol) em THF (5,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. Adicionou-se água e o solvente orgânico foi evaporado. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 24 g. Fase móvel: desde DCM, MeOH, NH4OH 98/2/0,1 até DCM, MeOH, NH4OH 96/4/0,1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 191 mg de Int. 214 na forma de um óleo amarelo (78%). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 214:

f) Preparação de Int. 215

[00794] Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonila (117 μL; 1,52 mmol) a uma solução de Int. 214 (187 mg; 0,30 mmol) e DIPEA (265 μL; 1,52 mmol) em DCM (7,3 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Adicionou- se água. A mistura foi extraída com DCM (2x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 303 mg de Int. 215 na forma de um óleo laranja que foi usado como tal sem qualquer purificação na etapa reacional seguinte.

[00795] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 215:

[00796] Os Int. 215, 222, 251, 277 e 265 foram obtidos em conjunto com um derivado destes compostos em que a fração cloro é substituída por uma fração mesilato. Estes intermediários foram usados como misturas (não quantificadas) na etapa reacional seguinte. g-1) Preparação de Int. 216

[00797] Adicionou-se gota a gota ácido trifluoroacético (3 mL) a uma solução de Int. 215 (303 mg; bruto) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em DCM e o solvente foi evaporado (repetido 3 x). Rendimento: 600 mg de Int. 216 na forma de um óleo amarelo que foi usado como tal sem qualquer purificação na etapa reacional seguinte (síntese do composto 86).

[00798] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

g-2) Preparação de Int. 284

[00799] Adicionou-se gota a gota cloreto de tionila (1,65 mL; 22,55 mmol) a uma solução agitada de Int. 283 (233 mg; 0,45 mmol) em DCE (54 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 18 h. O solvente foi evaporado até à secura, dando origem a 387 mg de Int. 284 (usado para a síntese do composto 87). Exemplo A19 a) Preparação de Int. 224

[00800] Uma suspensão de (2S,4S)-2-(cianometil)-4-[[(1,1-dime- tiletil) dimetilsilil]oxi]-1-pirrolidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (WO/ 2009026197) (4,59 g; 13,48 mmol), níquel Raney como catalisador (4,8 g) e Et3N (3,75 mL; 26,96 mmol) em MeOH (25 mL) foi hidrogenada por uma noite sob uma atmosfera de H2 de 3,5 bar à temperatura ambiente em um reator selado. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de Celite®. A Celite® foi lavada com DCM e MeOH (3x). O filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX. Fase móvel NH4OH, DCM, MeOH 0,6/90/10. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,65 g de Int. 224 (57%). b) Preparação de Int. 225 Ver na tabela do Exemplo A18.a c) Preparação de Int. 226

[00801] Uma suspensão de Int. 225 (2,47 g; 4,404 mmol) em HCl 5 M (17,6 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. A mistura reacional foi diluída com éter de diisopropila. O precipitado (acastanhado) foi removido por filtração e foi dissolvido em uma mistura de DCM/MeOH. A solução foi evaporada (35°C), dando origem a 2 g de Int. 226. Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 226:

d) Preparação de Int. 227

[00802] Uma suspensão de Int. 226 (1,9 g; 5,045 mmol), Na2CO3 (1,7 g; 16,144 mmol) em DMSO (3,8 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. Então adicionou-se Int. 209 (862 mg; 2,018 mmol) à mistura reacional. A solução foi agitada a 130°C por 18 h. Adicionou-se água e a mistura foi extraída duas vezes com DCM, foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1 g de Int. 227 (67%).

[00803] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 227:

e) Preparação de Int. 228

[00804] Adicionou-se anidrido acético (192 μL; 2 mmol) a uma solução de Int. 227 (1 g; 1,4 mmol), piridina (164 μL; 2 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (17 mg; 0,14 mmol) em DCM (2,6 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM (2 x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel: Gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0/100/0 até NH4OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 492 mg de Int. 228 (46%).

[00805] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 228:

f) Preparação de Int. 229

[00806] Adicionou-se gota a gota fluoreto de tetrabutilamônio 1 M (1,3 mL; 1,3 mmol) a uma solução de Int 228 (492 mg; 0,63 mmol) em THF (8 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutos e então foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Adicionaram-se água e solução aquosa de NH4Cl 10%. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm. Fase móvel: Gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0/100/0 até % NH4OH, DCM, MeOH 0,7/90/10. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 476 mg de Int. 229. Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 229:

g) Preparação de Int. 230

[00807] Uma suspensão de Int. 229 (476 mg; 0,72 mmol) e Pd/C (10%) como catalisador (50 mg) em MeOH (15 mL) foi hidrogenada sob atmosfera de H2 de 4 bars a 30°C em um reator selado por 12 h. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de Celite®. A Celite® foi lavada com uma mistura de DCM/MeOH (3x). O filtrado foi evaporado. Rendimento: 398 mg de Int. 230.

[00808] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 230:

h) Preparação de Int. 231

[00809] Adicionou-se gota a gota cloreto de tionila (2 mL; 28 mmol) a uma solução agitada de Int. 230 (350 mg; 0,56 mmol) em DCE (80 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 65°C por 2 h. O solvente foi evaporado até à secura. Rendimento: 393 mg de Int. 231 que foi usado como tal sem qualquer purificação para a etapa reacional seguinte.

[00810] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 231:

i) Preparação de Int. 232

[00811] Adicionou-se K2CO3 (1,7 g; 12 mmol) a uma solução de Int. 231 (393 mg) em DMF (130 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 50°C por 18 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em água, extraído duas vezes com DCM, seco em MgSO4, filtrado e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em irregular 15-40 μm 30 g Merck. Fase móvel: NH4OH/DCM/MeOH 0,3/97/3. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 110 mg de Int. 232.

[00812] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 232:

Exemplo A20 a-1) Preparação de Int. 260

[00813] Adicionou-se borohidreto de lítio (69 mL; 138 mmol; 2 M em THF) a uma solução agitada de éster de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metila do ácido (2S,4S)-4-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-1,2-pirrolidinodicarbo- xílico (32 g, 89 mmol) em THF (58 mL) a 0-5°C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada durante 12 horas. Adicionou-se gelo e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de NH4Cl 10%, foram secas (MgSO4), filtradas, e o solvente foi evaporado. O resíduo (29,8 g) foi dissolvido em DMSO (27 mL) e DCM (123 mL) a 0°C sob atmosfera de N2. Adicionaram-se Et3N (21,5 mL; 154,59 mmol) e então piridina trióxido de enxofre (48-50%) (19,7 g; 123,67 mmol) à solução agitada sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 2 h. Adicionou-se EtOAc. A mistura foi primeiramente lavada com HCl 0, 5 N e então com salmoura. Subsequentemente, a mistura foi evaporada. O resíduo foi recolhido em Et2O/heptano 70/30, foi lavado sucessivamente com HCl 1 M e salmoura, seco (MgSO4), filtrado e o solvente foi evaporado. Rendimento: 9,76 g de Int. 260 na forma de um óleo incolor que foi usado como tal na etapa reacional seguinte (preparação do Int. 254). a-2) Preparação de Int. 233

[00814] Adicionou-se gota a gota Et3N (1,9 mL; 13,4 mmol) a uma solução agitada de éster de 1,1-dimetiletila do ácido (2R,4R)-4-[[(1,1- dimetiletil)dimetilsilil]oxi]-2-formil-1-pirrolidinocarboxílico (4,4 g; 13,4 mmol) (Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 1595-1610) em nitrometano (22 mL) a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 14 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em tolueno e evaporado três vezes, dando origem a 5,2 g de int. 233 que foi usado como tal sem qualquer purificação para a etapa reacional seguinte.

[00815] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

b) Preparação de Int. 234

[00816] Adicionou-se gota a gota uma solução de SOCl2 (1,3 mL; 17 mmol) em DCM (20 mL) a uma solução agitada de Int. 233 (5,2 g) e Et3N (7,4 mL; 53 mmol) em DCM (65 mL) a -78°C ao longo de um período de 10 minutos. A mistura reacional foi então agitada por mais 15 minutos. O solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em Heptano/EtOAc (70/30). O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX). Fase móvel: 70% de Heptano, 30% de EtOAc. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 3,1 g de Int. 234.

[00817] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 234:

c) Preparação de Int. 235

[00818] Adicionou-se água destilada (25 mL) a uma suspensão de NaBH4 (1,6 g; 41,6 mmol) em THF (150 mL) a -20°C sob atmosfera de N2. Adicionou-se gota a gota uma solução de Int. 234 (3,1 g; 8,3 mmol) em THF (26 mL) a -20°C ao longo de 30 minutos. Após mais 30 minutos, a reação fria foi cuidadosamente interrompida com HCl 1 N em H2O (30 mL). A mistura reacional foi então diluída com EtOAc. A solução foi purificada por cromatografia líquida preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK. Fase móvel: 85% de heptano, 15% de EtOAc). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,4 g de Int. 235 (77%).

[00819] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

d) Preparação de Int. 236

[00820] Uma suspensão de Int. 235 (2,4 g; 6,4 mmol) e níquel Raney como catalisador (2,2 g) em EtOH (22 mL) foi hidrogenada sob atmosfera de H2 de 3,5 bars à temperatura ambiente em um reator selado. A mistura reacional foi agitada por 3 h. O catalisador foi removido por filtração em uma almofada de Celite®. A Celite® foi lavada com DCM e MeOH. O filtrado foi evaporado, dando origem a 2,28 g de Int. 236.

[00821] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

Exemplo A21 a) Preparação de Int. 268

[00822] Adicionou-se gota a gota brometo de benzila (2,8 mL; 23,61 mmol) a uma suspensão de ácido 1,4-bis(tert-butoxicarbonil) piperazino-2-carboxílico (3 g; 9,08 mmol) e K2CO3 (1,63 g; 11,81 mmol) em DMF (30 mL) a 0°C sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Uma porção da reação foi interrompida com água e adicionou-se EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa (Sílica Stability 30-45 μm, 10 g). Fase móvel: Gradiente desde 90% de heptano, 10% de EtOAc até 80% de heptano, 20% de EtOAc. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até à secura, dando origem a 112 mg de Int. 268 (3%). Adicionaram-se água e EtOAc à mistura reacional remanescente. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi recolhido em ACN. O precipitado foi filtrado, lavado com ACN e seco, dando origem a 2,05 g de Int. 268 (54%). O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por LC preparativa (Sílica Stability 30-45 μm, 10 g. Fase móvel: Gradiente desde 90% de heptano, 10% de EtOAc até 80% de heptano, 20% de EtOAc. As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado até à secura, dando origem a 1,34 g de um Int. 268 (35%). b) Preparação de Int. 269

[00823] Adicionou-se TFA (6,15 mL; 80,38 mmol) a uma solução de Int. 268 (3,38 g; 8,04 mmol) em DCM (16 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Adicionaram-se uma solução de K2CO3 10% em H2O e DCM. A mistura foi extraída com DCM (3x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g (MERCK). Fase móvel: Gradiente desde heptano, MeOH, EtOAc 40/10/50 até NH4OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 315 mg de Int. 269 (12%). c) Preparação de Int. 270

[00824] Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetila (85 μL; 1,07 mmol) em ACN (0,8 mL) a uma solução de Int. 311 (404 mg; 0,82 mmol) e EtβN (228 μL; 1,64 mmol) em ACN (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 11 h. Adicionou-se Int. 269 (315 mg; 0,98 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 60°C por 13 h. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em Sílica Stability 5 μm 150x30,0 mm. Fase móvel: Gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 até NH4OH, DCM, MeOH 1/90/10. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 242 mg de Int. 270 (35%). d) Preparação de Int. 271

[00825] Adicionou-se gota a gota fluoreto de tetrabutilamônio 1 M (302 μL; 0,30 mmol) a uma solução de Int. 270 (234 mg; 0,27 mmol) em THF (2,9 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Adicionou-se água. THF foi evaporado. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em Sílica Stability 5 μm 150x30,0 mm. Fase móvel: Gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 até NH4OH, DCM, MeOH 1/90/10. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 138 mg de Int. 271 (68%). e) Preparação de Int. 272

[00826] Adicionou-se HCl (4 M em dioxano) (149 μL; 0,60 mmol) a uma solução de Int. 271 (110 mg; 0,15 mmol) em dioxano (330 μL). A mistura reacional foi agitada a 80°C por 4 h. Adicionaram-se água e uma solução de K2CO3 10% em H2O. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 86 mg de Int. 272 que foi usado como tal sem purificação para a etapa reacional seguinte. f) Preparação de Int. 273

[00827] Adicionou-se gota a gota cloreto de tionila (491 μL; 6,73 mmol) a uma solução agitada de Int. 272 (86 mg) em DCE (16 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 4 h. O solvente foi evaporado até à secura, dando origem a 113 mg de Int. 273 que foi usado como tal sem purificação para a etapa reacional seguinte (síntese do composto 92). Exemplo A22 a) Preparação de Int. 274

[00828] Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetila (199 μL; 2,50 mmol) em ACN (1,75 mL) a uma solução de Int. 311 (949 mg; 1,93 mmol) e Et3N (536 μL; 3,85 mmol) em THF (4,75 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Adicionou-se 4-N-Boc-2- hidroximetilpiperazina (500 mg; 3,85 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 60°C por 6 h. Adicionaram-se água e uma solução de K2CO3 10% em H2O e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH irregular 1540 μm 300 g MERCK. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a Int. 274 em um rendimento de 68%. b) Preparação de Int. 275

[00829] Adicionou-se anidrido acético (189 μL; 2 mmol) a uma solução de Int. 274 (1 g; 1,34 mmol), piridina (161 μL; 2 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (16,3 mg; 0,13 mmol) em DCM (2,6 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM (2x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,1/97/3. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 780 mg de Int. 275 na forma de uma espuma castanha (74%). Exemplo A23 a) Preparação de Int. 285

[00830] Adicionaram-se 138 mg (3,46 mmol) de uma dispersão de NaH 60% em óleo mineral a uma solução de 1,7 g de composto 51 (3,29 mmol) em DMF (25,5 mL) à temperatura ambiente sob fluxo de N2 gasoso. A mistura reacional foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (611 μL; 3,46 mmol) . A mistura reacional foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Adicionou-se água. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco, dando origem a 1,55 g de Int. 285 na forma de um sólido laranja que foi usado como tal sem purificação adicional para a etapa reacional seguinte. b) Preparação de Int. 286

[00831] Adicionou-se uma dispersão de NaH 60% em óleo mineral (65 mg; 1,62 mmol) a uma solução de Int. 285 (300 mg; 0,46 mmol) em DMF (4,5 mL) à temperatura ambiente sob fluxo de N2 gasoso. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Adicionou-se iodometano (92 μL; 1,48 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A mistura reacional foi derramada em água. O precipitado foi removido por filtração, recolhido em DCM, seco em MgSO4, filtrado e o solvente foi evaporado, dando origem a 335 mg de Int. 286.

[00832] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 286:

Exemplo A24 a) Preparação de Int. 291

[00833] Adicionou-se gota a gota cloreto de metano sulfonila (121 μL; 1,6 mmol) a uma solução de composto 103 (175 mg; 0,3 mmol) e DIPEA (273 μL; 1,6 mmol) em DCM (7,6 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-se água. A mistura foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 200 mg de Int. 291 que foi usado como tal sem qualquer purificação na preparação do composto 106 (o Int. 291 foi obtido em conjunto com um derivado do composto em que a fração mesilato é substituída por uma fração cloro. O Int. 291 foi usado como uma mistura (não quantificada) na etapa reacional seguinte.) Exemplo A25

[00834] Uma solução de diisopropilamida de lítio foi preparada de fresco via adição gota a gota de n-butillítio (solução 1,6 M em hexanos; 22,7 mL; 36,3 mmol) a uma solução fria de diisopropilamina (5,1 mL; 36,3 mmol) em THF (37 mL) sob atmosfera de N2. Esta solução foi adicionada gota a gota a uma suspensão fria de cloreto de [(3- nitrofenil)metil]trifenil-fosfônio (10,5 g; 24,2 mmol) em THF (extra seco; 60 mL) sob atmosfera de N2. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos e então a 50°C por 30 minutos. A mistura reacional foi esfriada para 0°C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução de N-benzil-4-piperidona (4,5 mL; 24,2 mmol) em THF (extra seco; 23 mL). A mistura reacional refluiu por 5 h e então foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano desde 0 até 60%. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1,95 g de Int. 292 (26%). a-2) Preparação de Int. 298

[00835] Adicionaram-se dicarbonato de tert-butila (2,24 g; 10,26 mmol) e 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,125 g; 1,03 mmol) a uma mistura de solução de monocloridrato de 1-(3-nitrofenil)-piperazina (2,5 g; 10,26 mmol) em DCM (40 mL) e solução de carbonato de sódio 1 M em água (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 100% de DCM/MeOH 9/1. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,644 g de Int. 298 (84%). b) Preparação de Int. 293

[00836] O Int. 292 (1 g; 3,24 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL) e esfriado para 0°C (banho de gelo) sob atmosfera de N2. Adicionou-se paládio em carbono ativado 10% em peso como catalisador (0,2 g). A mistura reacional foi hidrogenada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 por uma noite. A suspensão foi filtrada em uma almofada de Celite® e lavada com MeOH. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi usado como tal na etapa reacional seguinte. Rendimento: 0,604 g de Int. 293 (98%).

[00837] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 293:

c) Preparação de Int. 294

[00838] Int. 293 (0,74 g; 3,9 mmol) foi dissolvido em ACN (10 mL). Adicionou-se K2CO3 (1,08 g; 7,8 mmol) seguido de bromoacetato de metila (0,37 mL; 3,9 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 40% de DCM e 60% de (DCM/MeOH 9/1 v/v). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,449 g de int 294 (44%). d) Preparação de Int. 295

[00839] 2-Cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (WO 2009112439) (0,773 g; 3,42 mmol), Int. 294 (0,449 g; 1,71 mmol) e ácido p- toluenossulfônico monohidratado (0,325 g; 1,71 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano (20 mL) e 2-propanol (5 mL). A mistura reacional foi aquecida a 100°C por uma noite. A mistura reacional foi concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH 10/1 v/v (20 mL) e lavado com solução aquosa de NaOH 1 M (10 mL). A fase aquosa foi extraída novamente com DCM/MeOH 10/1 v/v (20 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas até à secura.

[00840] O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 100% de DCM/MeOH 9/1 v/v. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,232 g de Int. 295 (15%). Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 295:

e) Preparação de Int. 296

[00841] Adicionou-se N,N'-dimetil-1,3-propanodiamina (0,5 mL) ao Int. 295 (0,232 g; 0,51 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 110°C por 4 h e então foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com DCM/MeOH 5/1, v/v em DCM desde 0 até 100%. Rendimento: 0,162 g de Int. 296 (61 %).

[00842] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

f) Preparação de Int. 302

[00843] Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio em água (4 mL) a uma suspensão de Int. 301 (0,31 g; 0,58 mmol) em DCM (12 mL) e a mistura foi esfriada para 0-5°C em um banho de gelo/água. Adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de acetila (0,684 mL; 9,4 mmol) em DCM (5 mL) ao longo de 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 1 h. Adicionou-se água e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. Rendimento: 0,317 g de Int. 302 (60%).

[00844] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

g) Preparação de Int. 303

[00845] Uma mistura de Int. 302 (0,317 g; 0,55 mmol) em solução de HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O produto bruto foi concentrado e então foi seco sob alto vácuo. Adicionou-se solução de NaOH 1 N em água e o produto foi extraído com DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. Rendimento: 0,262 g de Int. 303 (100%).

[00846] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 303:

h) Preparação de Int. 304

[00847] Adicionaram-se bromoacetato de metila (0,063 mL; 0,66 mmol) e K2CO3 (0,084 g; 0,61 mmol) a uma solução de Int. 303 (0,262 g, 0,55 mmol) em ACN (12 mL) e DMF (2 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. Adicionou-se água. O produto foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 100% de DCM/MeOH 9/1. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,298 g de Int. 304 (99%).

[00848] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 304:

i) Preparação de Int. 297

[00849] O Int. 296 (0,162 g) foi dissolvido em uma mistura de solução de NaOH 1 M em água (3 mL), MeOH (0,5 mL) e THF (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite e então foi acidificada para pH 6,0 por adição de solução de HCl 1 M em água. A mistura reacional foi concentrada até à secura. O resíduo foi seco sob alto vácuo, à temperatura ambiente, dando origem a 0,312 g de Int. 297 que foi usado como tal na etapa reacional seguinte. Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 297:

Exemplo A26 a) Preparação de Int. 314

[00850] Int. 209 (4,3 g; 10,1 mmol) e 1,3 diaminopropano (7,5 g; 101 mmol) foram agitados a 110°C até à conversão completa. Adicionaram-se NaOH 1 M e H2O. O produto foi filtrado e seco, dando origem a 3,182 g de Int. 314 (68%).

[00851] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

b) Preparação de Int. 315

[00852] Adicionaram-se Int. 314 (3,18 g; 6,85 mmol) e DIPEA (2,5 mL; 13,7 mmol) a DCM (40 mL). A mistura foi agitada a 0°C sob atmosfera de N2. Então adicionou-se gota a gota cloreto de 2- nitrobenzeno sulfonila (1,88 g; 8,22 mmol) e a mistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente. A mistura reacional foi lavada com Na2CO3 1 M e a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 30% de DCM e 70% de DCM/MeOH (9/1). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 2,516 g de Int. 315 (57%).

[00853] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 315:

c) Preparação de Int. 316

[00854] Adicionou-se bromoacetato de metila (0,483 mL; 5 mmol) a uma mistura de Int. 315 (2,516 g; 3,87 mmol) e carbonato de césio (2,52 g; 7,74 mmol) em DMF (40 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Então adicionou-se tiofenol (0,593 mL; 5,81 mmol) e a mistura reacional foi agitada por mais 30 min. A mistura reacional foi derramada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH em DCM desde 0 até 10%. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,412 g de Int. 316 (68%).

[00855] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 316:

d) Preparação de Int. 317

[00856] Adicionaram-se anidrido de tert- butiloxicarbonila (0,574 g; 2,63 mmol) e DMAP (0,032 g; 0,26 mmol) a uma mistura de Int. 316 (1,412 g; 2,63 mmol) em DCM (25 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até à conversão completa. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente de 100% de DCM até DCM/MeOH 9/1. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,552 g de Int. 317 (93%).

[00857] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 317:

e) Preparação de Int. 318

[00858] Int. 317 (1,552 g; 2,44 mmol) foi dissolvido em THF (25 mL). Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamônio trihidratado (1,54 g; 4,88 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 5 h e foi concentrada até à secura. O resíduo foi recolhido em água e foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e então com NaCl saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 30% de DCM e 70% de DCM/MeOH 9/1, v/v. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,941 g de Int. 318 (74%).

[00859] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 318:

f) Preparação de Int. 319

[00860] Adicionou-se em duas porções cloreto de metano sulfonila (0,3 mL; 3,5 mmol) a uma solução de Int. 318 (0,941 g; 1,8 mmol) e DIPEA (1,6 mL; 9 mmol) em DMF (15 mL). A mistura reacional foi agitada por 30 min. Adicionou-se éster de 1,1-dimetiletila do ácido 1- piperazinocarboxílico (0,7 g; 3,6 mmol) e a mistura reacional foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e então foi aquecida a 80°C por 1 h. A mistura reacional foi concentrada. A mistura reacional foi recolhida em EtOAc e a solução orgânica foi lavada com Na2CO3 1 M, salmoura, foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 30% de DCM e 70% de DCM/MeOH (9/1). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,14 g de Int. 319 (92%).

[00861] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int. 319:

g) Preparação de Int. 320

[00862] Int. 319 (1,14 g; 1,65 mmol) foi dissolvido em uma mistura de NaOH 1 N (17 mL; 16,5 mmol) e THF (4 mL). A mistura reacional foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente. Adicionou-se HCl (10 mL; 37%). A mistura reacional foi aquecida a 40°C por uma noite. A mistura reacional foi concentrada até à secura e seca sob alto vácuo, à temperatura ambiente. O resíduo foi usado como tal na etapa reacional seguinte. Rendimento: 0,786 g de Int. 320.

[00863] Os intermediários na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Int.

Exemplo A27 a) Preparação de Int. 328

[00864] Adicionaram-se sucessivamente uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio em água (30 mL) e anidrido de tert- butoxicarbonila (1,28 g; 5,85 mmol) a uma solução de 4-(4-nitroben- zilideno)piperidina (WO 2011051282) (1,35 g; 5,32 mmol) em DCM. A mistura foi agitada por 1 h e então as fases foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano desde 0% até 25%). O solvente foi evaporado, dando origem a 1,358 g de Int. 328 (80%). b) Preparação de Int. 329

[00865] Adicionou-se ácido m-cloroperoxibenzoico (0,81 g; 4,69 mmol) a uma solução esfriada em gelo de Int. 328 (1,358 g; 4,26 mmol) em clorofórmio (40 mL). A mistura foi agitada ao longo da noite à temperatura ambiente. Adicionou-se DCM e a solução foi lavada com Na2CO3 1 M. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc em heptano desde 0% até 35%. O solvente foi evaporado, dando origem a 0,72 g de Int. 329 (53%). c) Preparação de Int. 330

[00866] Adicionou-se paládio (0,25 g) como catalisador a uma solução de Int. 329 (0,5 g; 1,49 mmol) que foi dissolvido em MeOH a 0°C. A mistura reacional foi hidrogenada à temperatura ambiente sob atmosfera de H2 gasoso por 6 h. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite®. O filtrado foi concentrado em um óleo e seco sob vácuo, dando origem a 0,315 g de Int. 330 (69%). d) Preparação de Int. 331

[00867] Uma solução de 2-cloro-4-(6-cloro-3-piridinil)-pirimidina (WO 2009112439) (0,233 g; 1,03 mmol), Int. 330 (0,315 g; 1,03 mmol) e ácido 4-toluenossulfônico (0,04 g; 0,206 mmol) refluiu (110°C) em 1,4-dioxano (10 mL) por 16 h. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com Na2CO3 1 M. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente de EtOAc em Heptano desde 0% até 50%. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,21 g de Int. 331 (41%). e) Preparação de Int. 332

[00868] Uma solução de Int. 331 (0,21 g, 0,42 mmol) em N,N'- dimetilpropanodiamina (0,25 g; 2,12 mmol) foi aquecida a 100°C por 3 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 100% de DCM/MeOH (5/1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,237 g de Int. 332 (100%). f) Preparação de Int. 333

[00869] Adicionou-se cloreto de acetila (0,035 mL; 0,5 mmol) a uma solução de Int. 332 (0,23 g; 0,41 mmol) e Et3N (0,14 mL; 1 mmol) em DCM (15 mL). Após 2 h, a reação foi interrompida por adição de Na2CO3 1 M (10 mL). A mistura reacional foi extraída com DCM (2 x 20 mL). A fase orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica- gel eluindo com um gradiente de MeOH em DCM desde 0 até 5%. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,179 g de Int. 333 (72%). g) Preparação de Int. 334

[00870] Uma suspensão de Int. 333 (0,179 g; 0,296 mmol) foi coletada em HCl 4 N em dioxano (4 mL) e agitada por uma noite. A mistura foi concentrada e o Int. 334 bruto foi usado como tal na etapa seguinte. h) Preparação de Int. 335

[00871] Int. 334 (bruto) foi suspenso em HCl 4 N em dioxano (4 mL). Adicionaram-se carbonato de potássio (0,082 g; 0,5992 mmol) e bromoacetato de metila (0,029 mL; 0,296 mmol) e a suspensão foi agitada por uma noite. A mistura reacional foi concentrada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna "flash" em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH em DCM desde 0 até 10%. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,165 g de Int. 335. i) Preparação de Int. 336

[00872] Adicionou-se NaOH 1 M (5 mL; 5 mmol) a uma solução de Int. 335 (0,163 g; 0,283 mmol) em MeOH (1 mL) e THF (1 mL). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Adicionou-se HCl (37%) (1 mL) e a mistura foi aquecida a 100°C por 36 h. A mistura foi concentrada até à secura e o Int. 336 bruto foi usado como tal na etapa reacional seguinte. Exemplo A28 a) Preparação de Int. 337

[00873] Uma mistura de Int. 295 (1,76 g; 3,89 mmol) e 1,3- propanodiamina (3,27 mL; 38,9 mmol) foi aquecida a 100°C por uma noite. A mistura reacional foi concentrada até à secura. O resíduo foi seco sob alto vácuo, dando origem a 4,34 g de Int. 337 que foi usado como tal na etapa reacional seguinte. b) Preparação de Int. 338

[00874] Uma solução de Int. 337 (4,34 g) em HCl (37%) (20 mL) refluiu por 5 dias. A mistura reacional foi concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa [início (90% de H2O - 10% de CH3CN - CH3OH ) - final (54% de H2O - 46% de CH3CN - CH3OH)] - [H2O: NH4HCO3 25 mM]. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 0,458 g de Int. 338 (usado na preparação do composto 115). Exemplo A29 a) Preparação de Int. 380

[00875] Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonila (1,9 mL; 23,98 mmol) a uma solução de Int. 80 (1,5 g; 4,80 mmol), DIPEA (4,2 mL; 23,98 mmol) em DCM (118 mL) a 5°C sob fluxo de N2. A mistura reacional foi agitada a 5°C por 15 min. Adicionaram-se água e K2CO3. A mistura foi extraída com DCM (2x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em DMF (7,6 mL) e foi adicionado gota a gota a uma suspensão de éster de 1,1-dimetiletila do ácido 2-metil-1-piperazino- carboxílico (1,22 g; 6,08 mmol) e K2CO3 (2,8 g; 20,26 mmol) em DMF (5,5 mL). A mistura foi agitada à t.a. por 30 min. Adicionaram-se água e EtOAc. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (SiOH irregular 15-40 μm 300 g Merck). Fase móvel (60% de Heptano, 3% de MeOH, 37% de EtOAc). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,9 g de Int. 380 na forma de uma espuma amarela (61 %). b) Preparação de Int. 381

[00876] Adicionou-se TFA (4,6 mL; 61,41 mmol) a uma solução de Int. 380 (1,9 g; 3,07 mmol) em DCM (21 mL) a 0-5°C. A mistura reacional foi agitada à t.a. por 4 h. Adicionou-se mais TFA ( 6,9 mL; 92,12 mmol). A mistura reacional foi agitada à t.a. por 2 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX). Fase móvel NH4OH, DCM, MeOH 0,5/93/7. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 1,22 g de Int. 381 (78%). c) Preparação de Int. 382

[00877] Adicionou-se em porções Et3N (327 μL; 2,355 mmol) a uma solução agitada de Int. 381 (620 mg; 1,57 mmol) em DCM (4,3 mL; 67,51 mmol) à t.a. A m.r. foi agitada por 45 min e então foi esfriada para 0-5°C. Adicionou-se bromoacetato de tert-butila (299 μL; 2,041 mmol) e a mistura reacional foi agitada à t.a. por 5 h e então foi derramada em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (SiOH irregular 15-40 μm 30 g MERCK). Fase móvel: DCM puro até DCM, MeOH, NH4OH 97/3/0,3). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 650 mg de Int. 382. d) Preparação de Int. 383

[00878] Uma mistura de Int. 382 (0,63 g; 1,238 mmol) e 1,3-dia- minopropano (0,42 mL; 4,95 mmol) em NMP (1,3 mL) em um tubo selado foi aquecida a 110°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60) com uma potência de saída variando desde 0 até 400 W por 90 min [tempo de paragem fixo]. A mistura foi evaporada até secar. O resíduo foi purificado por LC preparativa em (SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK). Fase móvel NH4OH, DCM, MeOH 1/83/17. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 270 mg de Int. 383 (40%). e) Preparação de Int. 384

sal de HCl

[00879] Adicionaram-se HCl (37% em H2O) (206 μL; 2,469 mmol) e água (0,72 mL) a uma solução de Int. 383 (270 mg; 0,494 mmol) em 1,4-dioxano (7,2 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°C por 3 h. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi usado sem qualquer purificação adicional para a etapa reacional seguinte. B. Preparação dos compostos finais Exemplo B1 a) Preparação do Composto 1

[00880] Adicionou-se cianofosfonato de dietila (0,751 mL, 4,519 mmol) a uma solução agitada de Int. 11 (1,6 g) e Et3N (6,281 mL, 45,186 mmol) em DMF (100 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi sujeita a descarga de N2 gasoso por 15 minutos e então adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (q.s.). Esta mistura foi agitada por 10 minutos e então diluída com água e uma mistura de 10% de MeOH e 90% de DCM. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com uma mistura de 10% de MeOH e 90% de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com MgSO4, filtradas e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 0,92 g de composto 1. b) Preparação do Composto 14

[00881] Adicionou-se cianofosfonato de dietila (0,185 mL, 1,237 mmol) a uma solução de Int. 47 (330 mg) e Et3N (0,172 mL, 1,237 mmol) em DMF (45 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em NaHCO3 aquoso 0,1 M (50 mL) à temperatura ambiente por 2 h. A camada aquosa foi decantada. O resíduo foi cristalizado a partir de MeOH. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 182 mg de composto 14. c) Preparação do Composto 16

[00882] Adicionou-se cianofosfonato de dietila (0,208 mL, 1,392 mmol) a uma solução de Int. 49 (251,99 mg) e Et3N (0,194 mL, 1,392 mmol) em DMF (71 mL) à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em NaHCO3 aquoso 0,1 M (50 mL) à temperatura ambiente por 2 h. A camada aquosa foi concentrada para um volume de aproximadamente 10 mL. A solução foi purificada por HPLC Preparativa (Uptisphere C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução a 0,25% de NH4HCO3 em água, MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Subsequentemente, o resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH e o solvente foi evaporado. O resíduo foi seco sob vácuo. Rendimento: 36 mg de composto 16. Exemplo B2 a) Preparação do Composto 30

[00883] Adicionou-se cianofosfonato de dietila (215 μL, 1,439 mmol) a uma solução de Int. 84 (600 mg) e DIPEA (1240 μL, 7,197 mmol) em DMF. Após a adição, a mistura reacional foi agitada a 60°C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de DCM/MeOH 95/5 e lavado com uma solução saturada de bicarbonato e água. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm). Fase móvel (Gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 até NH4OH, DCM, MeOH 0,8/92/8). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 24 mg de composto 30.

[00884] O Intermediário 379 foi preparado de acordo com um protocolo análogo ao do composto 30, partindo do Int. 363:

Exemplo B3 a) Preparação do Composto 32

[00885] Adicionou-se gota a gota cianofosfonato de dietila (0,064 mL; 0,43 mmol) em DMF (10 mL) a uma solução de Int. 95 (105 mg) e DIPEA (0,25 mL; 1,4 mmol em DMF (110 mL). Após a adição, a mistura reacional foi aquecida a 100°C por 4 h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel [(SiOH Irregular, 20-45 μm, 40 g). Fase móvel: gradiente desde DCM, MeOH, NH4OH 100/0/0 até DCM, MeOH, NH4OH 80/20/0,1. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado até à secura, dando origem a 90 mg do composto 32. Exemplo B4 a) Preparação do Composto 34

[00886] Adicionou-se cianofosfonato de dietila (4,377 mL, 29,279 mmol) a uma solução de Int. 109 (4,495 g) e Et3N (4,075 mL, 29,279 mmol) em DMF (434,8 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (500 mL). A camada aquosa foi basificada com uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL). A camada aquosa foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com MeOH (2x 150 mL). O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica-gel: eluente DCM/MeOH(NH3) // desde 100/0 até 95/5. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob vácuo a 50°C por 16 h. Rendimento: 3,128 g de composto 34. Exemplo B5 a) Preparação do Composto 46

[00887] Adicionou-se gota a gota cianofosfonato de dietila (382 μL; 2,55 mmol) a uma solução de Int. 114 (624 mg) e DIPEA (1,47 mL; 8,51 mmol) em DMF (384 mL). Após a adição, a mistura reacional foi aquecida a 100°C por 4 h. DMF foi evaporado, dando origem a 1,34 g de um óleo castanho. O resíduo foi purificado por LC preparativa (SiOH Irregular 20-45 μm 450 g MATREX). Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 1/93/7. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 285 mg de composto 46 na forma de um óleo amarelo. Exemplo B6 a) Preparação do Composto 85

[00888] Adicionou-se lentamente cianofosfonato de dietila (321 μL; 2,147 mmol) a uma solução de Int. 207 (450 mg; 0,716 mmol) e DIPEA (1,2 mL; 7,155 mmol) em DMF (80 mL). A mistura reacional foi agitada a 100°C por 4 h . O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em SiOH irregular 15-40 μm 300 g MERCK). Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,5/93/7. As frações desejadas foram coletadas e o produto foi adicionalmente purificado por LC preparativa em irregular 15-40 μm 50 g Merck. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,5/95/5. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 21 mg de composto 85 (6%). Exemplo B7 a) Preparação do Composto 86

[00889] Adicionou-se K2CO3 (1,41 g; 10,17 mmol) a uma solução de Int. 216 (600 mg) em DMF (55 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 50°C por 3 h. Adicionaram-se água e DCM. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (3x). As soluções orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em irregular 15-40 μm 30 g Merck. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,5/93/7. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 70 mg de um óleo incolor. O óleo foi liofilizado com água-ACN, dando origem a 56 mg de composto 86. Exemplo B8 a) Preparação do Composto 97

[00890] Adicionou-se HCl (2 N; 4,9 mL, 9,7 mmol) a uma solução de Int. 286 (335 mg; 0,51 mmol) em EtOH (4,9 mL). A mistura reacional foi agitada a 50°C por 5 h. Adicionou-se uma solução de K2CO3 10% aquoso e DCM. A mistura foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em sílica-gel (irregular 15-40 μm 30 g Merck). Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,1/97/3. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN. O precipitado foi removido por filtração, foi lavado com Et2O e seco ao ar, dando origem a 80 mg de composto 97. Exemplo B9 a) Preparação do Composto 109

[00891] Adicionou-se gota a gota uma mistura de Int. 297 (0,312 g; 0,313 mmol) e DIPEA (0,16 mL; 0,94 mmol), dissolvido em N,N- dimetilformamida (10 mL), a uma solução de 1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-Benzotriazólio-3-óxido (0,356 g; 0,939 mmol) e DIPEA (0,16 mL; 0,94 mmol) em DMF (20 mL). A mistura reacional foi agitada por 1 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 mL) e lavado com uma solução de Na2CO3 1 M em água (2 x 10 mL). A camada orgânica foi separada e lavada mais uma vez com uma solução saturada de NaCl em água (10 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 100% de (DCM/MeOH 9/1, v/v). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de ACN, dando origem a 0,054 g de composto 109 (36%) na forma de um sólido branco.

[00892] O Co. 111 foi preparado de acordo com um protocolo reacional análogo a B9, mas foi usada resina de troca iônica Amberlyst A-26 (OH) no procedimento de manipulação. Exemplo B10 a) Preparação do Composto 112

[00893] Adicionou-se gota a gota uma solução de DIPEA (0,88 mL; 4,95 mmol) e Int. 320 (0;786 g) em DMF (30 mL) a uma solução de HBTU (1,91 g; 4,95 mmol) e DIPEA (0,59 mL; 3,3 mmol) em DMF (30 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura reacional foi concentrada e recolhida em EtOAc e a camada orgânica foi lavada com Na2CO3 1 M. A camada orgânica foi seca em MgSO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna eluindo em sílica-gel com um gradiente desde 100% de DCM até 100% de DCM/MeOH (9/1). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado. O produto foi cristalizado a partir de CH3CN, dando origem a 0,023 g de composto 112 na forma de um sólido castanho. Exemplo B11 a) Preparação do Composto 114

[00894] Adicionou-se hexafluorofosfato(1-) 3-óxido de 1-[bis(dimeti- lamino)metileno]-1H-benzotriazólio (0,3 mL) a uma solução de Int. 336 (0,283 mmol) em DMF (10 mL) e foi agitada por 15 min à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi adicionado gota a gota ao longo de 15 min a uma solução de hexafluorofosfato(1-) 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-benzotriazólio e N-etildiisopropilamina (0,2 mL) em DMF (10 mL). A mistura foi agitada por 1 h e concentrada até à secura. O resíduo foi submetido à partição entre EtOAc (20 mL) e Na2CO3 1 M (20 mL). A fase aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH em DCM desde 0 até 20%. O produto foi recristalizado a partir de ACN quente (4 mL), dando origem a 0,035 g de composto 114.

[00895] O Co. 115 foi preparado de acordo com um protocolo reacional análogo a B11, mas foi usada resina de troca iônica Amberlyst A-26 (OH) no procedimento de manipulação. Exemplo B12 a) Preparação do Composto 131

[00896] Int. 379 (0,13 g; 0,224 mmol) foi recolhido em TFA (2,5 mL) e agitado a 100°C por 4 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura. O resíduo foi recolhido em tolueno (30 mL) e concentrado novamente. O resíduo foi submetido à partição entre DCM (20 mL) e NaHCO3 saturado (20 mL). A fase aquosa foi extraída mais uma vez com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente de MeOH em DCM desde 0 até 10%. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas. Rendimento: 0,077 g de Composto 131 (70%). Exemplo B13 a) Preparação dos Compostos 68 e 69

[00897] Adicionou-se gota a gota uma solução de Int. 152 (1,76 g) e DIPEA (8,52 mmol, 1,45 mL) dissolvido em DMF (40 mL) a uma solução de HBTU (1,62 g, 4,26 mmol) e DIPEA (4,26 mmol, 0,72 mL ) dissolvido em DMF (90 mL). A mistura reacional foi agitada por 1 h. A mistura reacional foi concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH, 7/1, v/v (2x 50 mL) e lavado com Na2CO3 1 M (30 mL). A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado em sílica-gel eluindo com um gradiente desde 100% de DCM até 40% de DCM e 60% de DCM/NH3 3,5 N em MeOH, 9/1, v/v. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de MeOH, dando origem a um sólido branco. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa [início (72% de H2O - 28% de CH3CN-MeOH) - fim (36% de H2O - 64% de)]-[H2O: NH4OAc 65 mM + CH3CN (90:10)]. Obtiveram-se duas frações de produto diferentes. O solvente de cada fração foi evaporado. Ambos os resíduos foram cristalizados a partir de CH3CN. Rendimento: 0,065 g de Co. 68; e 0,058 g de Co. 69.

[00898] O Co. 72 foi preparado de acordo com um protocolo reacional análogo a B13, mas foi usada resina de troca iônica Amberlyst A-26 (OH) no procedimento de manipulação. Exemplo B14 a) Preparação do Composto 76

[00899] Adicionou-se uma solução de éster de 4-nitrofenila do ácido carbonoclorídrico (0,068 g, 0,326 mmol) em 1,4 dioxano (25 mL) a uma solução de Int. 165 (0,485 g;1,086 mmol) e DIPEA (0,58 mL, 3,26 mmol) em 1,4 dioxano (25 mL) a 80°C. A mistura reacional foi aquecida para o refluxo (110°C). Adicionou-se NaOH 1 M em H2O (15 mL) . A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL), foi seca em MgSO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel eluindo com um gradiente desde DCM 100% até 50% de DCM e 50% de (MeOH/DCM 9/1). A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,09 g de composto 76 (2%).

[00900] O Composto 130 foi preparado usando sucessivamente protocolos reacionais análogos como usado para o Int. 164, Int. 165 e composto 76, partindo do Int. 85 em vez de Int. 122 (que foi usado para a síntese do Int. 164). Exemplo B15 a) Preparação do Composto 84

[00901] Adicionou-se HCl (4 M em dioxano) (0,0212 mL; 0,0846 mmol) a uma solução agitada de Int. 191 (10 mg; 0,00846 mmol) em 1,4-dioxano (0,31 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 2 h. O solvente foi evaporado. Adicionaram-se DMF (1 mL), Et3N (23,522 μL; 0,169 mmol) e cianofosfonato de dietila (2,811 μL; 0,0169 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi interrompida por adição de água. O produto foi extraído duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, foi seca com MgSO4, filtrada e o filtrado foi evaporado. Rendimento: 29 mg de composto 84. Exemplo B16 a) Preparação do Composto 89

[00902] Adicionou-se K2CO3 (82 mg; 0,59 mmol) a uma suspensão de Int. 232 (110 mg; 0,2 mmol) em MeOH (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. Adicionaram-se água e DCM. A mistura foi extraída com DCM/MeOH (95/5) (3x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em Sílica Stability 5 μm 150x30,0 mm). Fase móvel: Gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 até NH4OH, DCM, MeOH 1,3/87/13. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi liofilizado com água/ACN. Rendimento: 56 mg de composto 89 (55%). Exemplo B17 a) Preparação dos Compostos 93a e 93

[00903] Adicionou-se K2CO3 (2 g; 14,79 mmol) a uma solução de int. 278 (1,26 g) em DMF (156 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 50°C por 12 h. Adicionaram-se água e DCM. A camada orgânica foi separada e lavada com água, foi seca em MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em irregular 15-40 μm 90 g Merck. Fase móvel: NH4OH, DCM, MeOH 0,1/96/4. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 275 mg de composto 93a e 40 mg de composto 93. Exemplo B18 a) Preparação do Composto 106

[00904] Uma mistura de Int. 291 (182 mg; 0,29 mmol) e 1-metilpipe- razina (0,43 g; 4,3 mmol) em THF (2,4 mL) em um tubo selado foi aquecida a 90°C usando um micro-ondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60 ) com uma potência de saída variando desde 0 até 400 W por 60 min. Subsequentemente, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por LC preparativa em Sílica Stability 5 μm 150x30,0 mm. Fase móvel: Gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 até NH4OH, DCM, MeOH 1,3/87/13. As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por SFC aquiral em 2-etilpiridina 6 μm 150 x 21,2 mm. Fase móvel: isopropilamina, CO2, MeOH. 0,3/85/15. As frações puras foram combinadas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi liofilizado com ACN/água 20/80, dando origem a 52 mg de composto 106.

[00905] O Co. 107 foi preparado de acordo com um protocolo reacional análogo ao de B18, partindo do Int. 291 e piperazina anidra.

[00906] O Co. 108 foi preparado de acordo com um protocolo reacional análogo ao de B18, partindo do Int. 291 e dimetilamina. Exemplo B19 a) Preparação do Composto 135

[00907] Adicionou-se lentamente cianofosfonato de dietila (222 μL; 1,485 mmol) a uma solução de Int. 384 (300 mg) e DIPEA (853 μL; 4,951 mmol) em DMF (60 mL). Após a adição, a mistura reacional foi aquecida a 100°C por 4 h. A m.r. foi evaporada e o resíduo foi purificado por LC preparativa em (Sílica Stability 5 μm 150x30,0 mm). Fase móvel (Gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0,2/98/2 até NH4OH, DCM, MeOH 1,3/87/13). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 72 mg de composto 135. C. Reações de conversão Exemplo C1 a) Preparação do Composto 11

[00908] Composto 10 (150 mg, 0,164 mmol) foi agitado em HCl (4 M em dioxano) (10,606 mL, 42,422 mmol) a 60°C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado duas vezes com 1,4-dioxano (2x50 mL). O resíduo foi agitado em NaHCO3 aquoso 0,1 M (50 mL) à temperatura ambiente por 2 h. A solução foi concentrada para ±10 mL de volume. O concentrado foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 62 mg de composto 11 (71%). Exemplo C2 a) Preparação do Composto 35

[00909] Adicionou-se gota a gota brometo de ciclopropilmetila (0,0318 g, 0,236 mmol) dissolvido em 3 mL DMF a composto 34 (0,108 g, 0,236 mmol) e Et3N (0,162 mL, 0,942 mmol) em DMF (15 mL) a 50°C ao longo de 30 min. A mistura reacional foi agitada a 70°C por 16 h e então foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN). As frações desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas de novo. Rendimento: 50 mg de composto 35 (41,4%).

[00910] Os compostos na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o composto 35, mas em que brometo de ciclopropilmetila é substituído por outro material de partida (como indicado):

b) Preparação do Composto 44

[00911] Adicionou-se cloreto de ciclopropanocarbonila (13,678 mg; 0,131 mmol) a composto 34 (50 mg; 0,109 mmol) e DIPEA (0,0752 mL; 0,436 mmol) em DMF (3,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 70°C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a Composto 44 (42 mg; 73,14%).

[00912] Os compostos na tabela embaixo foram preparados de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o composto 44, mas em que cloreto de ciclopropanocarbonila é substituído por outro material de partida (como indicado):

c) Preparação~do~Composto 134

[00913] Adicionou-se sulfamida (157 mg; 163,4 mmol) ao Composto 34 (50 mg; 0,11 mmol) em dioxano (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 80°C por 4 dias. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 0,25% em água, CH3CN), dando origem a Composto 134 (41 mg; 70%). Exemplo C3 a) Preparação do Composto 71

[00914] Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (0,087 g, 1,32 mmol) a uma solução de composto 70 (0,401 g; 0,875 mmol) e formol (0,04 g; 1,32 mmol) em MeOH (15 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até à conversão completa. Subsequentemente, adicionaram-se NaOH 1 M em H2O e DCM. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica- gel eluindo com um gradiente de DCM/MeOH (5/1, v/v)/ DCM desde 0% até 100%. A fração desejada foi coletada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de CH3CN. Rendimento: 0,120 g de Composto 71 (29%).

[00915] O Composto 129 foi preparado de acordo com um protocolo reacional análogo como usado para o Composto 71, partindo do composto 128. Exemplo C4 a) Preparação dos Compostos 93, 94 e 95

[00916] Adicionou-se K2CO3 (191 mg; 1,38 mmol) a uma suspensão de composto 93a (257 mg; 0,46 mmol) em MeOH (3,6 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se água e DCM. A mistura foi extraída com DCM/MeOH (95/5) (3x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa em Sílica Stability 5 μm 150x30,0 mm. Fase móvel: Gradiente desde NH4OH, DCM, MeOH 0,3/97/3 até NH4OH, DCM, MeOH 1,3/87/13. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por SFC quiral em CHIRALPAK AD-H 5 μm 250x20 mm. Fase móvel: isopropilamina, CO2, MeOH 0,3/45/55. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 38 mg de composto 94 bruto e 37 mg de composto 95 bruto. O composto 94 bruto foi liofilizado com água/ACN, dando origem a 34 mg de composto 94 (14%). O composto 95 bruto foi liofilizado com água/ACN, dando origem a 20 mg de composto 95 (8%). Exemplo C5 a) Preparação dos Compostos 24 e 25 R ou S S ou R

[00917] O Composto 23 (0,3 g; 0,63 mmol) foi purificado por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250x20 mm). Fase móvel: iPrNH2, CO2, iPrOH 0,3/55/45. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas até à secura, dando origem a 120 mg de composto 25 (40%; R ou S) e 160 mg de um segundo resíduo que foi recolhido em DCM (20 mL) e MeOH (7 mL). Adicionou-se resina de tris-(2- aminoetil)amina ao segundo resíduo e a mistura foi agitada por 12 h. A resina foi removida por filtração. O filtrado foi evaporado até à secura, dando origem a 139 mg de resíduo que foi purificado por LC preparativa (Sílica Stability 5 μm 150 x 30,0 mm, fase móvel gradiente desde 95% de DCM, 5% de MeOH até 90% de DCM, 10% de MeOH). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 77 mg de composto 24 (25%). b) Preparação dos Compostos 47 e 48

[00918] O Composto 46 foi purificado por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250x20 mm). Fase móvel: iPrNH2, CO2, iPrOH 0,3/55/45. As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 41 mg de composto 47 (43%) e 41 mg de composto 48 (43%). c) Preparação dos Compostos 61 e 62

[00919] O Composto 60 (229 mg; 0,49 mmol) foi purificado por SFC quiral (CHIRALPAK AD-H 5 μm 250x20 mm). Fase móvel: iPrNH2, CO2, iPrOH 0,3/53/47). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 88 mg de um óleo laranja que foi liofilizado com água/ACN, dando origem a 85 mg de composto 62 na forma de um pó branco (37%); e 102 mg de um óleo laranja que foi liofilizado com água/ACN, dando origem a 93 mg de um pó branco que foi recolhido em uma mistura de solução aquosa de K2CO3 (10%) e EtOAc. Esta mistura foi extraída com EtOAc (3 x) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi liofilizado com água/ACN, dando origem a 86 mg de composto 61 (37%). d) Preparação dos Compostos 99 e 100

[00920] O Composto 98 (70 mg, 0,111 mol) foi purificado por SFC preparativa em Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm. Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 0,2%. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 32 mg de composto 99 e 32 mg de composto 100. e) Preparação dos Compostos 104 e 105

[00921] O Composto 103 (170 mg) foi preparativa em Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm. Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 0,2%. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 34 mg de composto 104 e 35 mg de composto 105. f) Preparação dos Compostos 136 e 137

Composto 136 Composto 137

[00922] O Composto 135 (72 mg) foi purificado por SFC quiral em Chiralpak AD-H 5 μm 250x20 mm. Fase móvel iPrNH2, CO2, EtOH 0,3/50/50. As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi evaporado. Os dois enantiômeros foram liofilizados com água-ACN, dando origem a 18 mg de Composto 136 e 24 mg de Composto 137. Exemplo C6 a) Preparação do Composto 54

[00923] Adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) (4,912 mg; 0,123 mmol) a uma solução de Co. 46 (20 mg; 0,0409 mmol) em DMF (1 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de N2 gasoso. A mistura foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. Então adicionou-se gota a gota 3-bromopropionitrila (4,088 μL; 0,0491 mmol). Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1 h.

[00924] A reação foi interrompida por adição de água. O produto foi extraído duas vezes com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC Prep em (RP SunFire Prep C18 OBD- 10 μm, 30x 150 mm). Fase móvel (solução de NH4HCO3 0,25% em água, ACN). As frações puras foram combinadas e o solvente foi evaporado, dando origem a 7 mg de composto 54. Parte Analítica e Tabelas de Compostos Procedimento geral de LCMS

[00925] A medição por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um detector de arranjo de díodos (DAD) ou de UV e uma coluna como especificada nos métodos respectivos. Se necessário foram incluídos detectores adicionais (ver tabela de métodos abaixo).

[00926] O fluxo da coluna foi conduzido para o Espectrômetro de Massa (MS) que foi configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento da pessoa perita ajustar os parâmetros de ajuste (por exemplo, gama de varredura, tempo de permanência...) de modo a se obterem íons que permitam a identificação do peso molecular (PM) monoisotópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado.

[00927] Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Rt) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde ao [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não ser diretamente ionizável, é especificado o tipo de aducto (i.e., [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl..), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas ao método usado.

[00928] Doravante, "SQD" significa Detector de Quadrupolo Simples, "MSD" Detector Seletivo de Massa, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido em ponte de etilsiloxano/sílica, "DAD" Detector de Arranjo de Díodos, "ELSD" Detector Evaporativo com Espalhamento de Luz.

[00929] Usando protocolos de reação análogos como descritos nos exemplos anteriores, foram preparados os compostos listados na Tabela embaixo.

[00930] ‘Co. No.’ significa número do composto.

[00931] "Método" se refere ao número do Exemplo em analogia a cujo protocolo o composto foi sintetizado.

[00932] No caso de não ser indicada nenhuma estereoquímica específica para um estereocentro de um composto, tal significa que o composto foi obtido como uma mistura dos enantiômeros R e S.

[00933] Os valores da estequiometria de sal ou conteúdo de ácido nos compostos como proporcionados aqui são aqueles obtidos experimentalmente e podem variar dependendo do método analítico usado (para os compostos na Tabela 2, foi usada análise de 1H RMN e/ou elementar).

[00934] No caso de não ser indicada nenhuma forma de sal, o composto foi obtido como uma base livre. Tabela 2: compostos e dados físico-químicos (Co. No. Significa número do composto)

Pontos de fusão (p.f.)

[00935] Para o composto 80, o ponto de fusão (p.f.) foi determinado com um Sistema DSC 1 STARe da Mettler-Toledo. O ponto de fusão foi medido com um gradiente de temperatura de 30°C/minuto até 300°C. O ponto de fusão é apresentado como um valor de pico: 291,27°C.

[00936] Para alguns compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma barra quente de Kofler, consistindo em uma placa aquecida com um gradiente linear de temperatura, um ponteiro deslizante e uma escala de temperaturas em graus Celsius:

Rotação Óptica (OR) Composto 24: +41,14 ° (589 nm; 20°C; 0,333% p/v; DMF) Composto 25: -41,56 ° (589 nm; 20°C; 0,4115% p/v; DMF) Composto 47: +79,35 ° (589 nm; 20°C; 0,247% p/v; DMF) Composto 48: -81,7 ° (589 nm; 20°C; 0,235% p/v; DMF) Composto 52: -89,94 ° (589 nm; 20°C; 0,218% p/v; DMF) Composto 53: +73,77 ° (589 nm; 20°C; 0,183% p/v; DMF) Composto 61: -92,16 ° (589 nm; 20°C; 0,204% p/v; DMF) Composto 62: +95,63 ° (589 nm; 20°C; 0,252% p/v; DMF) Composto 89: -141,15 ° (589 nm; 20°C; 0,2345% p/v; DMF) Composto 90: -120,00 ° (589 nm; 20°C; 0,265% p/v; DMF) Composto 91: +141,95 ° (589 nm; 20°C; 0,174% p/v; DMF) Composto 96: +117,91 ° (589 nm; 20°C; 0,2205% p/v; DMF)

SFC-MS

[00937] Para SFC-MS foi usado um sistema de SFC analítica da Berger Instruments (Newark, DE, EUA) compreendendo um módulo de controle de bomba dual (FCM-1200) para distribuição de CO2 e modificador, um módulo de controle térmico para aquecimento da coluna (TCM2100) com controle de temperatura no intervalo de 1150°C e válvulas de seleção de coluna (Valco, VICI, Houston, TX, EUA) para 6 colunas diferentes. O detector de arranjo de fotodíodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemanha) está equipado com uma célula de fluxo de alta pressão (até 400 bar) e configurado com um dispositivo de autoamostragem CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EUA). Um espectrômetro de massa ZQ (Waters, Milford, MA, EUA) com uma interface de Z-eletropulverização ortogonal é acoplado ao sistema SFC. O controle dos instrumentos, recolha e processamento de dados foram realizados com uma plataforma integrada consistindo do "software" SFC ProNTo e "software" Masslynx.

[00938] Co. No. 99-100: SFC-MS foi realizado em uma coluna OD- H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo isopropilamina (iPrNH2) a 0,2%). 45% de B foi mantido por 15 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 30°C. Nessas condições, o Co. No. 99 teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 100. A medição foi comparada contra a mistura dos compostos.

[00939] Co. No. 94-95: SFC-MS foi realizado em uma coluna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo iPrNH2 0,3%). 60% de B foi mantido por 11 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 35°C. Nessas condições, o Co. No. 94 teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 95. A medição foi comparada contra a mistura dos compostos.

[00940] Co. No. 136-137: SFC-MS foi realizado em uma coluna AD- H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Foram usadas duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: EtOH contendo iPrNH2 0,3%). 60% de B foi mantido por 7 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 35°C. Nessas condições, o Co. No. 136 teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 137. A medição foi comparada contra a mistura dos compostos.

[00941] Co. No. 104-105: SFC-MS foi realizado em uma coluna OD- H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) com uma taxa de fluxo de 3 mL/minuto. Foram usadas duas fases móveis (fase móvel A: CO2; fase móvel B: MeOH contendo iPrNH2 0,2%). 45% de B foi mantido por 15 minutos. A temperatura na coluna foi fixada a 30°C. Nessas condições, o Co. No. 104 teve um Tr mais curto na coluna do que o Co. No. 105. A medição foi comparada contra a mistura dos compostos. RMN

[00942] Para alguns compostos, espectros de 1H RMN foram registrados em um Bruker Avance III com um magnete de 300 MHz Ultrashield, em um espectrômetro Bruker DPX-400 operando a 400 MHz, em um Bruker DPX-360 operando a 360 MHz, em um espectrômetro Bruker Avance 600 operando a 600 MHz, ou um Bruker Avance 500 III operando a 500 MHz usando fecho de deutério interno. Como solventes usaram-se CLOROFÓRMIO-d (clorofórmio deuterado, CDCl3) ou DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6 sulfóxido). Os desvios químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), que foi usado como padrão interno. Composto 1

[00943] 1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,76 - 1,88 (m, 2 H) 2,66 (s l, 8 H) 3,10 (s, 3 H) 3,13 - 3,18 (m, 2 H) 3,19 (s, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 3,51 (s, 2 H) 3,59 - 3,73 (m, 2 H) 6,41 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,85 - 6,91 (m, 1 H) 7,02 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,11 - 7,16 (m, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 8,32 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 8,91 (s l, 1 H) + rotâmero minoritário Composto 87

[00944] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s l, 1 H) 1,74 - 2,15 (m, 5 H) 2,50 - 2,81 (m, 8 H-parcialmente obscurecido por pico de solvente) 2,88 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 2,99 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 3,06 - 3,17 (m, 1 H) 3,19 - 3,31 (m, 1 H) 3,34 - 4,15 (m, 5 H-parcialmente obscurecido por pico de solvente) 6,42 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,01 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,18 - 7,37 (m, 2 H) 7,52 - 8,32 (m, 3 H) 8,38 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,89 (s l, 1 H) 9,42 (s, 1 H) Composto 62

[00945] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (d, J=5,7 Hz, 3 H) 1,50 - 1,69 (m, 2 H) 2,04 - 2,25 (m, 2 H) 2,43 (t, J=10,1 Hz, 1 H) 2,49 - 2,57 (m, 1 H-parcialmente obscurecido por pico de solvente) 2,65 - 2,95 (m, 5 H) 2,98 - 3,14 (m, 3 H) 3,37 - 3,47 (m, 2 H- parcialmente obscurecido por pico de solvente) 4,04 (d, J=11,7 Hz, 1 H) 6,45 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,00 (d, J=7,4 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 7,64 - 7,78 (m, 1 H) 7,93 -8,07 (m, 2 H) 8,37 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,95 (s l, 1 H) 9,41 (s, 1 H) Composto 53

[00946] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 - 2,21 (m, 4 H) 2,38 - 2,45 (m, 1 H) 2,58 - 3,30 (m, 13 H) 3,34 - 4,17 (m, 7 H- parcialmente obscurecido por pico de solvente) 4,38 - 4,68 (m, 1 H) 6,42 - 7,04 (m, 3 H) 7,11 - 7,32 (m, 2 H) 7,85 - 8,55 (m, 3 H) 8,84 - 9,21 (m, 1 H) 9,38 - 9,54 (m, 1 H) Composto 47

[00947] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 - 1,81 (m, 2 H) 2,04 - 2,15 (m, 1 H) 2,26 (t, J=9,9 Hz, 1 H) 2,42 - 2,50 (m, 2 H- parcialmente obscurecido por pico de solvente) 2,61 - 2,79 (m, 2 H) 2,85 - 2,99 (m, 3 H) 3,01 - 3,12 (m, 2 H) 3,27 - 3,42 (m, 3 H- parcialmente obscurecido por pico de solvente) 3,49 - 3,55 (m, 1 H) 3,78 - 3,87 (m, 1 H) 4,14 (d, J=12,0 Hz, 1 H) 4,62 (t, J=5,2 Hz, 1 H) 6,45 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,16 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,20 - 7,27 (m, 2 H) 7,66 - 7,83 (m, 1 H) 7,88 - 8,06 (m, 2 H) 8,37 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H) Composto 14

[00948] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 - 1,70 (m, 2 H) 2,54 - 2,61 (m, 4 H) 2,68 - 2,77 (m, 4 H) 2,92 (s, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 3,41 - 3,50 (m, 2 H) 3,53 (s, 2 H) 6,50 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 6,99 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 7,55 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=5,7 Hz, 1 H) 9,00 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 9,69 (s l, 1 H) Composto 88

[00949] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s l, 1 H) 1,74 - 2,15 (m, 5 H) 2,50 - 2,81 (m, 8 H-parcialmente obscurecido por pico de solvente) 2,88 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 2,99 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 3,06 - 3,17 (m, 1 H) 3,19 - 3,31 (m, 1 H) 3,34 - 4,15 (m, 5 H-parcialmente obscurecido por pico de solvente) 6,42 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,01 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,18 - 7,37 (m, 2 H) 7,52 - 8,32 (m, 3 H) 8,38 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,89 (s l, 1 H) 9,42 (s, 1 H) Composto 91

[00950] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 - 1,41 (m, 1 H) 1,90 - 2,13 (m, 4 H) 2,30 - 2,81 (m, 8 H-parcialmente obscurecido por pico de solvente) 2,88 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 2,98 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 3,06 - 3,18 (m, 1 H) 3,24 - 3,33 (m, 2 H-parcialmente obscurecido por pico de solvente) 3,44 - 3,54 (m, 1 H) 3,58 - 3,64 (m, 1 H) 3,68 - 4,32 (m, 1 H) 4,36 - 4,47 (m, 1 H) 4,99 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 6,42 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,01 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,16 - 7,41 (m, 2 H) 7,60 - 8,28 (m, 3 H) 8,38 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,88 (s l, 1 H) 9,42 (s, 1 H) Composto 96

[00951] 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,88 - 2,18 (m, 4 H) 2,31 - 2,81 (m, 8 H-parcialmente obscurecido por pico de solvente) 2,86 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 2,99 (d, J=15,4 Hz, 1 H) 3,08 - 3,18 (m, 1 H) 3,20 - 3,30 (m, 1 H) 3,35 - 3,36 (m, 1 H-parcialmente obscurecido por pico de solvente) 3,36 - 3,84 (m, 4 H) 4,39 (s l, 1 H) 5,05 (s l, 1 H) 6,42 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,01 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,21 - 7,32 (m, 2 H) 7,93 (l s, 1 H) 8,06 - 8,34 (m, 2 H) 8,38 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,88 (s l, 1 H) 9,42 (s, 1 H) Composto 4

[00952] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 1,77 (m, 2 H) 2,81 (s l, 8 H) 3,10 (s, 2 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 3,32 - 3,40 (m, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 6,42 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 7,01 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 7,13 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,30 - 7,39 (m, 1 H) 7,46 (s l, 1 H) 7,79 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1 H) 8,30 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 8,56 (d, J=2,0 Hz, 1 H) Composto 45

[00953] 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,53 - 2,60 (m, 8 H) 2,60 - 2,66 (m, 2 H) 2,96 (s, 2 H) 3,10 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 3,23 - 3,33 (m, 2 H) 3,38 (s, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 5,14 (dd, J=10,2, 1,8 Hz, 1 H) 5,22 (dd, J=17,2, 1,8 Hz, 1 H) 5,77 - 5,89 (m, 1 H) 6,95 - 7,02 (m, 1 H) 7,02 - 7,09 (m, 1 H) 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,61 (t, J=4,9 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,12 (t, J=1,5 Hz, 1 H) 8,53 - 8,63 (m, 2 H) 9,20 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 9,70 (s, 1 H) Composto 35

[00954] 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0,05 - 0,03 (m, 2 H) 0,29 - 0,38 (m, 2 H) 0,72 - 0,86 (m, 1 H) 2,26 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 2,48 - 2,63 (m, 8 H) 2,66 - 2,75 (m, 2 H) 2,92 (s, 2 H) 3,24 - 3,28 (m, 2 H) 3,32 (s, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 6,95 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 6,97 - 7,03 (m, 1 H) 7,21 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,56 - 7,65 (m, 2 H) 8,06 (t, J=1,6 Hz, 1 H) 8,52 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1 H) 9,13 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H) Composto.43

[00955] 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,37 (sxt, J=7,2 Hz, 2 H) 2,38 (t, J=7,0 Hz, 2 H) 2,52 - 2,60 (m, 8 H) 2,60 - 2,65 (m, 2 H) 2,96 (s, 2 H) 3,27 - 3,33 (m, 2 H) 3,35 (s, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 6,94 - 7,02 (m, 1 H) 7,03 - 7,10 (m, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, 1 H) 7,51 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 8,53 - 8,63 (m, 2 H) 9,19 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 9,71 (s, 1 H) Composto 2

[00956] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 - 1,70 (m, 2 H) 2,52 - 2,60 (m, 4 H) 2,64 - 2,72 (m, 4 H) 2,90 (s, 2 H) 3,17 - 3,24 (m, 2 H) 3,37 - 3,45 (m, 2 H) 3,46 (s, 2 H) 6,47 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 6,93 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 7,03 (t, J=8,9 Hz, 1 H) 7,06 - 7,10 (m, 1 H) 7,11 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 7,54 (t, J=5,9 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J=6,9, 2,8 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 8,95 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 9,11 (s, 1 H) Farmacologia Ensaio bioquímico de quinase à base de lisato de EF2K

[00957] Células LN-229 foram adquiridas à ATCC (CRL-2611); estas são células de glioblastoma. Lisatos de células de LN229 foram usados em este ensaio de quinase para proporcionar tanto a quinase como o substrato (EF2). O ensaio de detecção AlphaLISA p-eEF2 (Thr56) foi desenvolvido usando um formato de ensaio em sanduíche com dois anticorpos específicos reconhecendo diferentes epítopos do alvo, incluindo um anticorpo contra o local de fosforilação de interesse. Um anticorpo anti-eEF2 foi conjugado a esférulas Aceitadoras de AlphaLISA, enquanto o segundo anticorpo foi biotinilado e capturado por esférulas Doadoras revestidas com estreptavidina.

[00958] O composto foi misturado com lisatos de células LN-229 na presença de um tampão de quinase (por exemplo, HEPES) a um pH de 6,6, contendo Mg2+ (por exemplo, acetato de magnésio) a 10 mM e adenosina-tri-fosfato (ATP) a 10 mM e incubado à temperatura ambiente durante 15 minutos. A reação de quinase foi parada com sal dissódico do ácido etilenodiaminotetracético em excesso e o anticorpo antifosfo eEF2 biotinilado (3 nM) foi adicionado durante 1 hora. Depois, as esférulas aceitadoras anti-EF2 (10 μg/mL) bem como as esférulas doadoras revestidas com estreptavidina (20 μg/mL) foram adicionadas durante 1 hora, e o sinal de AlphaLISA foi medido em um instrumento Envision uma vez, deixado durante a noite, e medido novamente para a leitura final. Ensaio à base de células de EF2K

[00959] Neste ensaio, 2-desoxiglicose a 2,5 mM foi usada para esgotar ATP intracelular e ativar a proteína quinase ativada por 5' adenosina monofosfato (AMPK) nas linhagens de células da mama epiteliais imortalizadas, MCF10A. As células MCF 10A foram adquiridas à ATCC (CRL-10317). Isto resultou em uma rápida ativação de eEF2K e um aumento da fosforilação de EF2 em Thr 56, que foi determinado usando um ELISA fosfo-específico (AlphaLISA) como descrito acima no ensaio de quinase EF2k à base de lisato.

[00960] As células MCF10A são semeadas a uma densidade de 1,25 x 10 5 Células/mL a 100 μL/poço em uma placa de 96 poços e incubadas durante 24 horas (37°C, CO2 a 5%). O composto é adicionado durante 1 hora, e as células são estimuladas com 2,5 mM de 2-desoxi-glicose durante 4 horas. O meio é depois removido, e as células são lisadas em um tampão gelado M-PER (Thermo Scientific, 78501), contendo inibidores de protease e fosfatase. Os níveis de P- EF2 são determinados nestes lisatos usando o P-EF2 AlphaLISA descrito acima. Ensaio bioquímico de lipídeo quinase Vps34

[00961] Um ensaio de quinase não radiométrico (Ensaio ADP- Glo™, Promega, Madison, Wi, EUA) foi usado para medição da atividade de quinase da lipídeo quinase PIK3C3. Todos os ensaios de quinase foram realizados em placas de microtitulação de meia-área de 96 poços em um volume de reação de 25 μL. O coquetel reacional foi pipetado em 3 passos na seguinte ordem: 10 μL de solução de ATP (em tampão de ensaio, ver em baixo) 5 μL de amostra de teste em DMSO a 5% 10 μL de mistura enzima/substrato

[00962] Todos os ensaios de lipídeo quinase continham HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanossulfônico) -NaOH a 50 mM, pH 7,5, EGTA (ácido etileno glicol tetracético) a 1 mM, NaCl a 100 mM, CHAPS (3-[(3-Colamidopropil)dimetilamônio]-1- propanossulfonato) a 0,03%, DTT (Ditiotreitol) a 2 mM, ATP a 20 μM (correspondendo à Km aparente de ATP), quinase (7,6 nM) e substrato (50 μM). O ensaio para PIK3C3 continha adicionalmente MnCl2 a 3 mM.

[00963] Os coquetéis reacionais foram incubados a 30°C durante 60 minutos. A reação foi parada com 25 μL de reagente ADP-Glo™ por poço. As placas foram incubadas durante 40 minutos à temperatura ambiente, seguida por adição de 50 μL de reagente de detecção de quinase por poço e incubação durante 60 minutos à temperatura ambiente. O sinal foi determinado com um leitor de luminescência de microplacas (Victor, Perkin Elmer). O ensaio foi realizado usando uma única dose de composto (concentração final de 1 μM na reação do ensaio) com os dados resultantes expressos como atividade residual em comparação com controle (DMSO), ou usando uma diluição em série (meio-log) de compostos começando em 10 μM e diminuindo até 0,3 nM (concentrações finais no ensaio) com os dados expressos como pIC50.

[00964] Os resultados dos ensaios acima descritos estão mostrados na tabela 3: (pIC50 é -logIC50 onde IC50 representa a concentração expressa em M à qual o composto de teste origina 50% de inibição)

Exemplos de composições

[00965] "Ingrediente ativo" (a.i.) como usado ao longo destes exemplos refere-se a um composto da Fórmula (I), incluindo qualquer seu tautômero ou forma estereoisomérica, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato; em particular com qualquer um dos compostos exemplificados.

[00966] Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como se segue: 1. Comprimidos Ingrediente ativo 5 a 50 mg Fosfato dicálcico 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata até 200 mg 2. Suspensão

[00967] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral tal que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de carboximetil celulose sódica, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água até 1 mL. 3. Injetável

[00968] Uma composição parentérica é preparada por agitação de 1,5% (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl a 0,9% ou em propileno glicol a 10% por volume em água. 4. Pomada Ingrediente ativo Álcool estearílico 5 até 1000 mg 3 g Lanolina 5 g Vaselina 15 g Água até 100 g

[00969] Em este Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a

um seu tautômero ou forma estereoisomérica, em que Xa, Xb e Xc, cada um independentemente, representam CH ou N; - Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3- ou -(CH2)s-O-Xe-Ci-4alcanodiil-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila; - Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)- ou -C(=O)-NR4-C(R5b)2-; b representa

, em que o referido anel b pode conter ligações extra para formar um sistema de anel em ponte selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptanila, 3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonila; Xd1 representa CH ou N; Xd2 representa CH2 ou NH; desde que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio; c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -O-, - NR5a‘-, -SO2-, ou -SO-; A o anel

representa fenila ou piridila; R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, cianoC1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, hidroxiC1- 4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila, - C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, C1-4alquila substituída com R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-C1-4alquil-R11; cada R2 independentemente representa hidrogênio, C1- 4alquila, C1-4alquila substituída com C3-6cicloalquila, hidroxiC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, carboxila, -C(=O)-O-C1-4alquila em que C1-4alquila está opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-4alquila) em que C1-4alquila está opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi, ou - C(=O)-N(C1-4alquila)2 em que cada C1-4alquila está opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi ; ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1- 4alcanodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada um dos referidos C1- 4alcanodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxiC1-4alquila, -NR7R8, -SO2-NR7R8, - NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8; ou R1 e R12 são tomados em conjunto para formar C1- 4alcanodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada um dos referidos C1- 4alcanodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de hidroxila, oxo, halo, ciano, N3, hidroxiC1-4alquila, -NR7R8, -SO2-NR7R8, -NH-SO2-NR7R8, -C(=O)-NR7R8, ou -NH-C(=O)-NR7R8; cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; haloC1-4alquila; -(C=O)- C1-4alquila; -C(=O)-O-C1-4alquila em que a referida C1-4alquila pode estar opcionalmente substituída com fenila; C1-4alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, - O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, Q, - C(=O)-Q, ou -SO2-Q; hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; C1-4alquiloxi- hidroxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquiloxi-hidroxiC1-4alquila; ou C1-4alquiloxiC1- 4alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi, - C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, -C(=O)-NR3eR3f, - SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10; ou dois substituintes R3 ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla ou -(CH2)p-O-(CH2)p-; cada R3a e R3b independentemente representa hidrogênio; -(C=O)-C1-4alquila; -SO2-NR3cR3d; ou C1-4alquila opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi ; ou R3a e R3b são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila; cada R3c e R3d independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila ou -(C=O)-C1-4alquila; ou R3c e R3d são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila; cada R3e e R3f independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi, -(C=O)-C1- 4alquila, ou -SO2-NR3cR3d; R4 representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquiloxiC1- 4alquila; cada R5a independentemente representa hidrogênio ou C1- 4alquila; ou dois substituintes R5a ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla ou -(CH2)p-O-(CH2)p-; R5a' representa hidrogênio ou C1-4alquila; cada R5b independentemente representa hidrogênio; C1- 4alquila; C1-4alquila substituída com NR5b1R5b2; C1-4alquiloxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquila; hidroxila; C3-6cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída com C1-4alquila, halo, hidroxila ou C1-4alquilóxi ; ou dois substituintes R5b ligados ao mesmo átomo de carbono são tomados em conjunto para formar C2-5alcanodiíla ou -(CH2)p-O-(CH2)p-; R5b1 e R5b2 independentemente representam hidrogênio, C1-4alquila opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi, -(C=O)-C1- 4alquila, ou -SO2-NR5b3R5b4; R5b3 e R5b4 independentemente representam hidrogênio, C1-4alquila ou -(C=O)-C1-4alquila; ou R5b3 e R5b4 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila; cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, C1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, hidroxiC1- 4alquila, haloC1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -NR6aR6b, ou -C(=O)NR6aR6b; cada R6a e R6b independentemente representa hidrogênio ou C1-4alquila; cada R7 e R8 independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila, haloC1-4alquila, ou C3-6cicloalquila; ou R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila; R9 representa C1-4alquila, haloC1-4alquila, ou C3- 6cicloalquila; cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila ou haloC1-4alquila; cada R11 independentemente representa C3-6cicloalquila, fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila; cada R12 independentemente representa hidrogênio ou C1- 4alquila; Q representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila ou haloC1-4alquila; n representa um número inteiro de valor 1 ou 2; m representa um número inteiro de valor 1 ou 2; p representa um número inteiro de valor 1 ou 2; p1 representa um número inteiro de valor 1 ou 2; cada p2 independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; r representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; cada p3 independentemente representa um número inteiro de valor 0 ou 1; cada s independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; ou um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xa, Xb e Xc, cada um independentemente, representam CH ou N; - Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3- ou - (CH2)s-O-Xe-Ci-4alcanodiil-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila ou hidroxiC1-4alquila; - Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; b representa

Xd1 representa CH ou N; Xd2 representa NH; c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, -SO2-, ou -SO-; A o anel

representa fenila ou piridila; R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, cianoC1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, hidroxiC1- 4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila, - C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, C1-4alquila substituída com R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-C1-4alquil-R11; R2 é hidrogênio; ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1- 4alcanodiíla ou C2-4alquenodiíla, em que cada um dos referidos C1- 4alcanodiíla e C2-4alquenodiíla está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes hidroxila; cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; carboxila; -NR3aR3b; - C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; haloC1-4alquila; -(C=O)- C1-4alquila; - C(=O)-O-C1-4alquila em que a referida C1-4alquila pode estar opcionalmente substituída com fenila; C1-4alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi, - C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, - C(=O)-NR3eR3f, ou -SO2-NR3eR3f; hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; C1- 4alquiloxi-hidroxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquiloxi-hidroxiC1-4alquila; ou C1-4alquiloxiC1-4alquila opcionalmente substituída com ciano, carboxila, C1-4alquilóxi, -C(=O)-O-C1-4alquila, -O-C(=O)-C1-4alquila, -NR3eR3f, - C(=O)-NR3eR3f, -SO2-NR3eR3f, R10, -C(=O)-R10, ou -SO2-R10; cada R3a e R3b independentemente representa hidrogênio; cada R3e e R3f independentemente representa hidrogênio, C1-4alquila opcionalmente substituída com C1-4alquilóxi, ou -(C=O)-C1- 4alquila; R4 representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquiloxiC1- 4alquila; cada R5a independentemente representa hidrogênio; cada R5b independentemente representa hidrogênio; C1- 4alquila; C1-4alquiloxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquila; hidroxila; C3- 6cicloalquila; ou fenila opcionalmente substituída com C1-4alquila, halo, hidroxila ou C1-4alquilóxi ; cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, C1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, hidroxiC1- 4alquila, haloC1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, -NR6aR6b, ou -C(=O)NR6aR6b; cada R6a e R6b independentemente representa hidrogênio ou C1-4alquila; cada R7 e R8 independentemente representa hidrogênio; ou R7 e R8 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros que opcionalmente contém 1 heteroátomo adicional selecionado de N, O ou SO2, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila; R9 representa C1-4alquila ou haloC1-4alquila; cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila ou haloC1-4alquila; cada R11 independentemente representa C3-6cicloalquila, fenila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo até 3 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes, cada um independentemente selecionado de C1-4alquila, halo, hidroxila, ou haloC1-4alquila; cada R12 independentemente representa hidrogênio; representa um número inteiro de valor 1 ou 2; representa um número inteiro de valor 1 ou 2; representa um número inteiro de valor 1 ou 2; da p2 independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2; representa um número inteiro de valor 1; da p3 independentemente representa um número inteiro de valor 0 ou 1; cada s independentemente representa um número inteiro de valor 0, 1 ou 2.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xa é CH ou N; Xb e Xc representam CH; - Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil-(Sθ2)p3- ou - (CH2)s-O-Xe-Ci-4alcanodiil-(SO2)p3-; em que cada uma das referidas frações C1-4alcanodiíla está opcionalmente substituída com hidroxila; - Xe- representa -C(R2)2- ou -C(=O)-; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; b representa

Xd1 representa CH ou N; Xd2 representa CH2 ou NH; desde que pelo menos um de Xd1 e Xd2 represente nitrogênio; c representa uma ligação, -[C(R5a)2]m-, -C(=O)-, ou -SO2-; A o anel

representa fenila ou piridila; R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, cianoC1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1- 4alquila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, C1-4alquila substituída com R11, ou -C(=O)-R11; cada R2 independentemente representa hidrogênio; ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C1- 4alcanodiíla que está opcionalmente substituído com 1 substituinte hidroxila; cada R3 independentemente representa hidrogênio; oxo; hidroxila; -C(=O)-NR3aR3b; hidroxiC1-4alquila; haloC1-4alquila; -C(=O)-O- C1-4alquila em que a referida C1-4alquila pode estar opcionalmente substituída com fenila; C1-4alquila opcionalmente substituída com -O- C(=O)-C1-4alquila; hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; ou C1-4alquiloxiC1- 4alquila opcionalmente substituída com ciano, C1-4alquilóxi, -NR3eR3f, ou R10; R3a e R3b representam hidrogênio; R3e e R3f representam C1-4alquila; R4 representa hidrogênio, C1-4alquila ou C1-4alquiloxiC1- 4alquila; R5a representa hidrogênio; cada R5b independentemente representa hidrogênio; C1- 4alquila; C1-4alquiloxiC1-4alquila; hidroxiC1-4alquila; ou fenila; cada R6 independentemente representa hidrogênio, halo, hidroxila, carboxila, ciano, C1-4alquila, ou -C(=O)NR6aR6b; cada R6a e R6b independentemente representa hidrogênio ou C1-4alquila; R7 e R8 representam hidrogênio; R9 representa C1-4alquila; cada R10 independentemente representa um anel heterocíclico monocíclico saturado com 4 até 7 membros contendo até 2 heteroátomos selecionados de N ou O, em que o referido anel heterocíclico está opcionalmente substituído com 1 substituinte C1- 4alquila; cada R11 independentemente representa C3-6cicloalquila, ou um anel heterocíclico monocíclico com 4 até 7 membros contendo até 3 átomos de oxigênio; cada R12 independentemente representa hidrogênio; n representa um número inteiro de valor 1; m representa um número inteiro de valor 1 ou 2; p1 representa um número inteiro de valor 1; cada p2 independentemente representa um número inteiro de valor 1 ou 2; r representa um número inteiro de valor 0 ou 1; cada p3 independentemente representa um número inteiro de valor 0; cada s independentemente representa um número inteiro de valor 0 ou 1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xa, Xb e Xc representam CH; - Xi- representa -(CHRi2)s-NRi-Xe-Ci-4alcanodiil-; - Xe- representa -C(R2)2-; a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r- ou -NR4-C(R5b)2- C(=O)-; b representa

1 , desde que o ligador com o ‘substituinte a' esteja presente em Xd2 ou esteja presente em um átomo de carbono na posição alfa de Xd2; c representa CH2 ou uma ligação.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Xa, Xb e Xc são CH; -Xi- representa -CH2-NRi-CH2-Ci-4alcanodiil-, -NR1-CH2- C2-4alcanodiil-, ou -Xi- representa um dos grupos seguintes em que - (CH2)2- está ligado à ‘variável a':

Ri representa Ci-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, Ci- 4alquiloxiCi-4alquila; a representa -NR4-C(=O)-CH2-; b representa

; p1 é 1 R3 representa hidrogênio; C1-4alquiloxiC1-4alquila opcionalmente substituída com ciano; ou hidroxiC1-4alquiloxiC1-4alquila; c é CH2; e R6 representa H.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, se R1 for tomado em conjunto com um R2, a ligação na direção do segundo substituinte R2 é orientada como aqui mostrado embaixo:

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que b representa

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, C2-4alquenila, C2- 4alquinila, cianoC1-4alquila, -C(=O)-C1-4alquila, -C(=O)-haloC1-4alquila, hidroxiC1- 4alquila, haloC1-4alquila, C1-4alquiloxiC1-4alquila, haloC1-4alquiloxiC1-4alquila, - C(=O)NR7R8, -SO2-NR7R8, -SO2-R9, R11, C1-4alquila substituída com R11, -C(=O)-R11, ou -C(=O)-C1-4alquil-R11; R2 é hidrogênio; ou R1 e um R2 são tomados em conjunto para formar C3- 4alcanodiíla ou C3-4alquenodiíla, em que cada um dos referidos C3- 4alcanodiíla e C3-4alquenodiíla está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes hidroxila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a representa -NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que c é CH2.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que Xa, Xb e Xc representam CH.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada de câncer, depressão, e distúrbios da memória e aprendizagem.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada de glioblastoma, meduloblastoma, câncer da próstata, câncer da mama, câncer do ovário e câncer colorretal.

16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição selecionada de câncer, depressão, e distúrbios da memória e aprendizagem.