KR102472198B1

KR102472198B1 - Pi3k 베타 저해제로서의 아자벤즈이미다졸 유도체

Info

Publication number: KR102472198B1
Application number: KR1020187037717A
Authority: KR
Inventors: 이사벨 노엘르 콘스턴스 필라트; 올리비에 알렉시스 조르주 쿠에롤; 패트릭 레네 안기바우드; 디디에 쟝-클로드 베르텔로; 소피 쿠파; 크리스토프 가브리엘 마르셀 데메스트레; 리벤 메르포엘; 기욤 장 모리스 메시; 라우렌스 앤 메벨렉; 크리스토프 메이어; 엘리자베스 테레세 장 파스퀴에르; 비르지니 소피 퐁슬레
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2016-06-16
Filing date: 2017-06-15
Publication date: 2022-11-28
Also published as: BR112018076169A2; JP2019518059A; MX2018015709A; AU2017286380A1; AU2017286380B2; EA037871B1; EA201892734A1; ES2818620T3; EP3472147A1; IL263653A; CA3025746A1; WO2017216293A1; KR20190016976A; JP7158286B2; CN109311843A; CN109311843B; EP3472147B1; US20190263804A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]

Description

PI3K 베타 저해제로서의 아자벤즈이미다졸 유도체

본 발명은 PI3Kβ 저해제로서 유용한 아자벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물과, 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

다음의 3가지 클래스의 포스포이노시티드-3-키나아제(PI3K)가 있다: 클래스 I, 클래스 II 및 클래스 III. 클래스 I PI3K는 인간 암과 가장 많이 연관되어 있다 [K.D Courtney, R.B. Corcoran and J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]. 클래스 I 포스포이노시티드-3-키나아제(PI3K)는 다음의 2가지 하위클래스(subclass)로 나누어진다: p110 촉매 서브유닛(p110a, p110b 또는 p110d) 및 p85 조절 서브유닛(p85a, p55a 및 p50a, p85b 또는 p55g)로 구성된 클래스 I_A 및 p110g 촉매 서브유닛 및 p101 및 p84 조절 서브유닛으로 표시되는 클래스 1_B PI3K [B. Vanhaesebroeck and M.D. Waterfield (1999) Experimental Cell Research., 253, 239-254]. 클래스 I_A PI3K는 종양 억제자 PTEN (포스파타아제 및 텐신(tensin) 상동체)의 돌연변이 또는 결실을 통하여 다양한 고형 및 비-고형 종양에서, 또는 p110a의 경우 돌연변이의 활성화에 의해 활성화된다 [K.D Courtney, R.B. Corcoran and J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]. PI3K는 또한 수용체 타이로신 키나아제(receptor tyrosine kinase; RTK)에 의해 활성화될 수 있으며; p110b는 G-단백질 커플링된 수용체에 의해 활성화될 수 있다 [K.D Courtney, R.B. Corcoran and J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075]. 일단 활성화되면 포스포이노시티드-3-키나아제는 포스파티딜 4,5-디포스페이트의 인산화를 촉매하여 포스파티딜, 3, 4, 5-트리포스페이트(PIP3)의 생성을 초래한다 [Zhao L., Vogt P. K.(2008) Oncogene 27, 5486-5496]. PTEN은 PIP3의 탈인산화를 통해 PI3K의 활성을 길항한다 [Myers M. P., Pass I., Batty I. H., Van der Kaay J., Stolarov J. P., Hemmings B. A., Wigler M. H., Downes C. P., Tonks N. K.(1998) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 13513-13518]. PI3K의 활성화에 의해 생성되거나 PTEN의 불활성화에 의해 유지되는 PIP3은 종양 유전자(oncogene) Akt의 플렉스트린 상동 도메인과 같은 하류 표적의 지질 결합 도메인의 하위세트(subset)에 결합함으로써 이것을 원형질막에 리크루트(recruit)한다 [Stokoe D., Stephens L. R., Copeland T., Gaffney P. R., Reese C. B., Painter G. F., Holmes A. B., McCormick F., Hawkins P. T. (1997) Science 277, 567-570]. 일단 원형질막에서 Akt는 대사, 분화, 증식, 수명 및 아폽토시스(apoptosis)와 같은 수많은 생물학적으로 관련된 과정에 연루된 몇몇 이펙터(effector) 분자를 인산화한다 [D. R. Calnan 및 A. Brunet (2008) Oncogene 27; 2276)].

몇몇 연구는 PTEN 결핍 종양에서의 p110b의 핵심 역할을 제안하고 있다. 예를 들어, p110a가 아닌 p110b의 유전자 녹아웃(knockout)은 마우스 모델에서 전측 전립선에서의 Pten 손실에 의한 Akt 활성화 및 종양 형성을 차단할 수 있다 [Jia S, Liu Z, Zhang S, Liu P, Zhang L, Lee SH, Zhang J, Signoretti S, Loda M, Roberts TM, Zhao JJ. Nature 2008; 454:776-9]. 더욱이, 다른 연구들은 PTEN 결핍 인간 종양 세포주의 하위세트가 p110a보다는 p110b의 불활성화에 민감하다는 것을 보여주었다 [Wee S, Wiederschain D, Maira SM, Loo A, Miller C, deBeaumont R, Stegmeier F, Yao YM, Lengauer C (2008) Proc. Natl. Acad. Sci (USA); 105 13057]. 유전자 불활성화 또는 감소된 발현 빈도에 의한 PTEN 결핍은 특히 GBM, 자궁내막암, 폐암, 유방암 및 전립선암과 같은 인간 암에서 빈번하게 나타난다 [K.D Courtney, R.B. Corcoran and J.A. Engelman (2010), Journal of Clinical Oncology., 28; 1075].

이들 연구는 p110b를 저해하는 에이전트(agent)를 이용하여 PTEN-결핍 암을 치료하는 것이 치료상 유익할 수 있음을 시사한다. 암에서의 역할 외에도, p110b는 항혈전 요법의 표적일 수 있다. 마우스 모델에서 PI3Kb 저해는 출혈 시간의 연장 없이 폐색성 혈전 형성을 제거하는 안정한 인테그린 a_IIbb₃ 유착 접촉을 방지할 수 있는 것으로 보고되었다 [S. P. Jackson et al. (2005) Nature Medicine., 11, 507-514].

또한, 포스파티딜이노시톨-4,5-비포스페이트 3-키나아제(PI3K)/AKT 경로는 포스파타아제 및 텐신 동족체(PTEN) 유전자의 손실 또는 돌연변이를 통해 전립선암(PCa) 진행 중에 빈번하게 활성화된다. 안드로겐 수용체 (AR) 경로 다음으로, 이는 PCa 성장의 두 번째 주요 원인이다. 호르몬 요법과의 병용은 PTEN 음성 PCa 모델에서 PI3K/AKT-표적화 에이전트의 효능을 개선하였다. PI3K/AKT 저해시 AR-표적 유전자의 상향조절은 최적 효능 치료를 위해 AR 축의 공동 표적화를 필요로 할 수 있는 PI3K-AR 경로 간의 보상적 크로스토크를 시사한다 [Marques RB, et al., High Efficacy of Combination Therapy Using PI3K/AKT Inhibitors with Androgen Deprivation in Prostate Cancer Preclinical Models. Eur Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]. 따라서, PI3Kβ 저해제는 유리하게는 PTEN 음성 전립선암에서 안드로겐 수용체 길항제 및 안드로겐 생합성 저해제를 포함하는 항안드로겐 요법과 조합될 수 있다.

국제 공개 제2012/116237호에는 PI3 키나아제 활성을 조절하는 복소환 엔티티(entity)가 개시되어 있다.

국제 공개 제2011/123751호에는 PI3K 활성의 선택적 저해제로서 복소환 화합물이 개시되어 있다.

국제 공개 제2011/022439호에는 PI3 키나아제 활성을 조절하는 복소환 엔티티가 개시되어 있다.

국제 공개 제2008/014219호에는 PI3 키나아제 저해제로서 티오졸리딘디온 유도체가 개시되어 있다.

국제 공개 제2013/028263호는 PI3 키나아제 저해제로서 피라졸로피리미딘 유도체에 관한 것이다.

국제 공개 제2012/047538호는 PI3 키나아제 저해제로서 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.

국제 공개 제2013/095761호는 PI3 키나아제 저해제로서 이미다조피리딘 유도체에 관한 것이다.

미국 특허 출원 공개 제2013/0157977호는 PI3 키나아제 저해제로서 벤즈이미다졸 보론산 유도체에 관한 것이다.

국제 공개 제2009/021083호에는 PI3 키나아제 저해제로서 퀴녹살린 유도체가 개시되어 있다.

국제 공개 제2007/103756호에는 PI3 키나아제 저해제로서 사용하기 위한 티아졸론의 제조가 개시되어 있다.

국제 공개 제2011/041399호에는 PI3Kδ 저해제로서의 벤즈이미다졸릴 (모르폴리닐)퓨린 및 관련 화합물과 그의 제조 및 PI3K-매개된 질환의 치료에 있어서의 용도가 개시되어 있다.

국제 공개 제2009/088990호에는 치료용 PI3 키나아제 조절제로서 피라졸로 피리미딘 및 다른 복소환 화합물이 개시되어 있다.

따라서, 암, 특히 PTEN 결핍 암, 더 구체적으로는 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 새로운 길을 열 신규 PI3Kβ 키나아제 저해제의 필요성이 크다. 따라서, 본 발명의 목적은 그러한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물이 PI3Kβ 저해제로서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 조성물은 암, 자가 면역 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 알러지, 췌장염, 천식, 다발성장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이들의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 수소, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내며;

R²는

를 나타내며;

R³은 C_1-4알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 동일 탄소 원자 상에서 하나의 -OH 및 하나의 Het¹로 치환된 C_1-4알킬; 또는 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -(C=O)-O-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

, -NH-C_1-4알킬-OH, Het¹, -O-C(=O)-C_1-4알킬-Het¹, -C(=O)-Het¹, 및 -NH-C(=O)-Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^q는 Het¹, 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

, 또는 -NH-C_1-4알킬-OH를 나타내며;

Ar은 하나의 히드록시로 선택적으로 치환되는 페닐을 나타내며;

R^4a는 수소, C_1-4알킬, Het^a, 또는 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^4b는 수소, 할로, C_1-4알킬, 또는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내거나;

R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 또는 (a-5)의 구조:

를 형성하며;

X는 -NH-, -O-, -N(C_1-3알킬)-, 또는 -N(히드록시C_1-3알킬)-을 나타내며;

두 R⁷ 치환기는 동일하고 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 두 R⁷ 치환기는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하며;

두 R⁸ 치환기는 동일하고 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 두 R⁸ 치환기는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하며;

R⁵는 수소, C_1-6알킬, 또는 하나의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

R⁶은 수소, C_1-6알킬, 또는 하나의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

Het¹은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 할로, -NH₂, C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, -C_1-4알킬-S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록실, C_1-4 알킬옥시, 플루오로, 시아노, 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하며;

고리 A는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴(O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)을 나타내고; 상기 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나 또는 2개의 C_1-4알킬 치환기로, 하나의 C_1-4알킬과 하나의 히드록시 치환기로, 또는 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 Het^a는 독립적으로 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록시, -C_1-4알킬-S(=O)₂-C_1-6알킬, 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 B를 형성하며;

고리 B는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴(O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)을 나타내고; 상기 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나 또는 2개의 C_1-4알킬 치환기로, 하나의 C_1-4알킬과 하나의 히드록시 치환기로, 또는 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되며;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 PI3Kβ 그 자체를 저해하는 것으로 밝혀졌거나 또는 생체 내에서 (더 큰) 활성을 갖는 형태로의 대사를 받을 수 있으며 (프로드러그), 따라서 암, 자가 면역 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 알러지, 췌장염, 천식, 다발성장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 전술한 약리학적 특성의 견지에서, 결과적으로 이들은 약제로서 사용하기에 적합할 수 있다.

특히, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물은 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에 적합할 수 있다.

본 발명은 또한, 암의 치료 또는 예방을 위한, PI3Kβ의 저해를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

이제 본 발명을 추가로 설명한다. 이하 단락들에서는, 본 발명의 상이한 양태가 더 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각각의 양태는 명확히 반대로 나타내지 않는 한 임의의 다른 양태와 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징과 조합될 수 있다.

본 발명의 화합물을 기술할 때, 사용된 용어들은 내용 중 달리 지시되지 않는 한 이하의 정의에 따라서 해석되어야 한다.

임의의 변수가 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I))에서 1회 초과로 출현할 때, 각각의 출현에서의 이의 정의는 모든 다른 출현에서의 이의 정의와 별개이다.

"치환된"이라는 용어가 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 특히 1개 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1개 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 표시된 기로부터 선택적으로 대체되되, 단, 정상 원자가는 초과되지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다는 것을 표시함을 의미한다.

둘 이상의 치환기가 모이어티 상에 존재할 때, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나 모이어티 내의 다른 원자 상의 수소를 대체할 수 있다.

달리 지시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 헤테로시클릴 기 상의 치환기가 고리 탄소 원자 상의 또는 고리 헤테로원자 상의 임의의 수소 원자를 대체할 수 있음은 당업자에게 명확할 것이다.

본원에 사용된 접두어 "C_x-y"(여기서, x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, C_1-6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, C_1-4알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하며, C_1-3알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하며, C_3-6시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 기타 등등이다.

기 또는 기의 일부로서 "할로"란 용어는 달리 지시되지 않거나 맥락으로부터 명백하지 않은 한, 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_1-6알킬"은 화학식 C_nH_2n+1의 히드로카르빌 라디칼을 지칭하는 것이며, 여기서, n은 1 내지 6 범위의 수이다. C_1-6알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 지시된 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에서 탄소 원자 다음에 아래 첨자가 사용될 때, 이 아래 첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 말한다. 따라서, 예를 들어, C_1-6알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 따라서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸), 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_1-4알킬"은 화학식 C_nH_2n+1의 히드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 4의 범위의 수이다. C_1-4알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C_1-4알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에서 탄소 원자 다음에 아래첨자가 사용될 때, 이 아래첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다.

C_1-4알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬기를 포함하고, 따라서, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸, 부틸 및 그 이성질체(예를 들어, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸) 등을 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "C_1-3알킬"은 화학식 C_nH_2n+1의 하이드로카르빌 라디칼을 나타내며, 여기서, n은 1 내지 3 범위의 수이다. C_1-3알킬기는 1개 내지 3개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. C_1-3알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 본원에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 본원에서 탄소 원자 다음에 아래첨자가 사용될 때, 이 아래첨자는 명명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다. C_1-3알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 모든 선형 또는 분지형 알킬 기를 포함하고, 따라서, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-메틸-에틸 등을 포함한다.

일 실시 양태에서, '적어도 하나의 헤테로원자'라는 표현은 '1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자', 특정 실시 양태에서는 '1개 또는 2개의 헤테로원자', 더 특정한 실시 양태에서는 '1개의 헤테로원자'에 제한된다.

(예를 들어, Het¹, Het^a, 고리 A 및 고리 B의 정의에 존재하는 것처럼) O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은; 특정 실시 양태에서, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴이고; 더 특별한 실시 양태에서, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴이다.

O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 예는 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,1-디옥시도-티에타닐, 1,1-디옥시도-티오모르폴리닐, 피페라지닐, 디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

Het¹ 및 Het^a는 달리 명시되지 않는 한, 적절한 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 결합될 수 있다.

Het¹ 또는 Het^a의 동일 탄소 원자 상의 두 개의 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A 또는 고리 B를 각각 형성할 경우, 스피로 모이어티가 형성된다는 것은 분명할 것이다.

예를 들어, Het¹이 β 위치의 탄소 원자 상의 두 개의 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하는 1-피페리디닐을 나타내는 경우, 다음의 스피로 모이어티:

가 형성되며;

특히, 상기 예에서 고리 A가 3-아제티디닐을 나타내는 경우, 다음의 스피로 모이어티:

가 형성된다.

이러한 스피로 모이어티의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:

등.

치환기가 화학 구조로 표시될 때마다, "---"는 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 부착된 결합을 나타낸다.

고리 시스템 중 하나가 하나 이상의 치환기로 치환될 때마다, 그러한 치환기는, 달리 지시되지 않거나 맥락으로부터 명백하지 않은 한, 고리 시스템의 탄소 또는 질소 원자에 결합된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체(subject)"는 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 인간을 말한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상을 완화 또는 역전시키는 것을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의의 연구 대상이 되고 있는 조직계, 동물 또는 인간 내에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

용어 "조성물"은 특정된 성분들을 특정된 양으로 포함하는 생성물 및 특정된 성분들을 특정된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질환의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 지연시키거나, 중지시킬 수 있지만 반드시 모든 증상들을 완전히 없애는 것을 나타내는 것은 아닌 모든 방법들을 말하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 오직 실선으로 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정한 배열(예를 들어, R, S)을 가지는 것으로 표시된, 결합을 가지는 임의의 화학식은 각각 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.

상기 및 하기에서, 용어 "화학식 I의 화합물"은 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.

상기 또는 하기에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체 화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수한 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.

거울상 이성질체는 서로의 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합에 대한 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 가지는 입체이성질체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이다. 즉, 그들은 거울상으로서 관련이 없다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 2가 시클릭 (부분) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며, 예를 들어 화합물이 이치환된(disubstituted) 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능한 경우마다, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

모든 이들 용어, 즉 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.

절대적인 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 지정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 지정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분할 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.

특정 입체이성질체가 확인되는 경우, 이것은 상기 입체이성질체가 다른 입체이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 연관된다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.

화학식 I의 화합물 중 일부는 또한 이들의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 다로서 존재할 수 있다.

예를 들어, R¹이

를 나타내는 경우,

도 본 발명의 범주에 포함됨은 당업자에게 명확할 것이다.

치료 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염, 이의 N-옥시드 및 용매화물은 반대 이온이 제약상 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염이, 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수도 있다. 모든 염은, 제약상 허용가능하든지 아니든지 간에, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이상에서 또는 이하에서 언급되는 제약상 허용가능한 부가염은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드 및 용매화물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 얻을 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 산성 양성자를 함유하는 이의 N-옥시드 및 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토 금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태 및, 이의 N-옥시드 및 제약상 허용가능한 부가염을 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예컨대, 수화물, 알코올레이드 등이 있다.

후술하는 공정에서 제조되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 재료의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 재료를 사용할 것이다.

이러한 응용의 프레임워크(framework)에서, 원소가 특히 화학식 I의 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 원소는 천연적으로 발생하거나 합성 제조된, 천연적으로 풍부하거나 동위 원소 풍부 형태의, 이 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는 방사성 동위 원소는 ²H, ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는 방사성 동위원소는 ²H이다.

특히, 중수소 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 수소, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,

를 나타내며;

R²가

를 나타내며;

R³이 C_1-4알킬; 동일 탄소 원자 상에서 하나의 -OH 및 하나의 Het¹로 치환된 C_1-4알킬; 또는 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -(C=O)-O-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

R^4a가 수소, C_1-4알킬, 또는 -OH, 및 -NR⁵R⁶으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^4b가 수소, 할로, C_1-4알킬, 또는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내거나;

R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 또는 (a-5)의 구조를 형성하며;

X가 -NH-, -O-, -N(C_1-3알킬)-, 또는 -N(히드록시C_1-3알킬)-을 나타내며;

두 R⁷ 치환기가 수소이며;

두 R⁸ 치환기가 수소이며;

R⁵가 수소, C_1-6알킬, 또는 하나의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

R⁶이 수소, C_1-6알킬, 또는 하나의 -OH로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;

Het¹이 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 할로, -NH_2,C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, -C_1-4알킬-S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록실, C_1-4 알킬옥시, 플루오로, 시아노, 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하며;

p가 1 또는 2를 나타내는

화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이들의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 수소 또는 -NH₂를 나타내며;

R²가

를 나타내며;

R³이 C_1-4알킬; 또는 -OH 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^4a가 C_1-4알킬을 나타내며;

R^4b가 할로, C_1-4알킬, 또는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내거나;

R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 (a-2)의 구조를 형성하며;

X가 -N(C_1-3알킬)-, 또는 -N(히드록시C_1-3알킬)-을 나타내며;

두 R⁷ 치환기가 수소이며;

두 R⁸ 치환기가 수소이며;

Het¹이 S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나 또는 2개의 히드록실 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하며;

고리 A는 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되는 시클로부틸을 나타내며;

p가 2를 나타내는

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 수소 또는 -NH₂를 나타내며;

R²가

를 나타내며;

R³이 C_1-4알킬; 또는 -OH 및 Het^1a로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^4a가 C_1-4알킬을 나타내며;

X가 -N(C_1-3알킬)-, 또는 -N(히드록시C_1-3알킬)-을 나타내며;

두 R⁷ 치환기가 수소이며;

두 R⁸ 치환기가 수소이며;

Het^1a는 고리 질소 원자를 통하여 R³의 나머지에 부착되며, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나 또는 2개의 히드록실 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하며;

고리 A가 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되는 시클로부틸을 나타내며;

p가 2를 나타내는

본 발명의 또 다른 실시 양태는, 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(subgroup) (다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같음)에 관한 것이다:

(i) R¹이 수소 또는 -NH₂를 나타내며;

(ii) R²가

를 나타내며;

(iii) R³이 C_1-4알킬; 또는 -OH 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

(iv) R^4a가 C_1-4알킬을 나타내며;

(v) X가 -N(C_1-3알킬)-, 또는 -N(히드록시C_1-3알킬)-을 나타내며;

(vi) 두 R⁷ 치환기가 수소이며;

(vii) 두 R⁸ 치환기가 수소이며;

(viii) Het¹이 S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나 또는 2개의 히드록실 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하며;

(ix) 고리 A가 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되는 시클로부틸을 나타내며;

(x) p가 2를 나타낸다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -NH₂를 나타내며; R²가

를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 수소를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1-4알킬; 또는 하나의 -OH로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 하나의 Het¹로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며; 특히 Het¹이 고리 질소 원자를 통하여 R³의 나머지에 부착된(Het^1a) 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a가 수소, C_1-4알킬, 또는 -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;

R^4b가 수소, 할로, C_1-4알킬, 또는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a가 수소, C_1-4알킬, Het^a, 또는 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a가 C_1-4알킬을 나타내며; 특히 R^4a가 메틸을 나타내며;

R^4b가 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

특히, R^4b가 CF₃을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a가 C_1-4알킬을 나타내며; 특히 R^4a가 메틸을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R^4a가 수소, C_1-4알킬, Het^a, 또는 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R^4a 및 R^4b가 수소 이외의 것인 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R^4a 및 R^4b가 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) 또는 (a-5)의 구조, 특히 화학식 (a-2) 또는 (a-4)의 구조, 더 특히 (a-2)의 구조를 형성하는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R^4a가 C_1-4알킬, Het^a, 또는 -OH, -NR⁵R⁶ 및 Het^a로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 (a-2)의 구조를 형성하는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

R^4b가 C_1-4알킬, 또는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

R^4b가 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

R^4b가 C_1-4알킬, 또는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내거나;

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1-4알킬; 또는 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

, 및 -NH-C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1-4알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 플루오로, -OH, -NH₂, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH, 및 -NH-C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^q는 -OH, 또는 -NH₂를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

일 실시 양태에서, 본 발명은 C_1-4알킬; 또는 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같은 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R²가

일 실시 양태에서, 본 발명은

R²가

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 하나의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며; 특히 R³이 -CH₂-OH를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -C(=O)NH₂, -NH₂,

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -C(=O)NH₂, -NH₂,

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, 또는 -NH₂를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -C(=O)NH₂ 또는 -NH₂를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 -NH₂를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R¹이 수소 이외의 것을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R^q가 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, 또는 -NH-C_1-4알킬-OH를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R^q가 -OH 또는 -NH₂를 나타내며; 특히 R^q가 -NH₂를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1-4알킬; 또는 플루오로, -OH, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH 및 -NH-C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

특히 R³이 C_1-4알킬; 또는 플루오로, -OH, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, 및 -NH-C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

더 특히, R³이 C_1-4알킬; 또는 플루오로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

더욱 더 특히, R³이 C_1-4알킬; 또는 하나의 -OH 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

훨씬 더 특히 R³이 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

각각의 Het^a가 독립적으로

일 실시 양태에서, 본 발명은

각각의 Het^a가 독립적으로, O, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 히드록시, 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

p가 1 또는 2를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 두 R⁷ 치환기가 수소이며; 두 R⁸ 치환기가 수소인 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 두 R⁷ 치환기가 동일하고 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며,

두 R⁸ 치환기가 동일하고, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R²가

일 실시 양태에서, 본 발명은 R²가

일 실시 양태에서, 본 발명은

를 나타내는 R²가

에 한정되는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

를 나타내는 R²가 각각

일 실시 양태에서, 본 발명은

R³이 Het^1a, -C(=O)-Het¹, 및 -NH-C(=O)-Het^1b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 또는 동일 탄소 원자 상에서 하나의 -OH 및 하나의 Het^1b로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

Het¹이 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 할로, -NH₂, C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, -C_1-4알킬-S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록시 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하며;

Het^1a는 Het¹로서 정의되되, 단 Het^1a는 항상 고리 질소 원자를 통해 R³의 나머지에 부착되며;

Het^1b는 Het¹로서 정의되되, 단 Het^1b는 항상 고리 탄소 원자를 통해 R³의 나머지에 부착되는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R³이 Het^1a, -O-C(=O)-C_1-4알킬-Het^1a, -C(=O)-Het¹, 및 -NH-C(=O)-Het^1b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬; -CH(OH)-CH₂-Het^1a; 또는 동일 탄소 원자 상에서 하나의 -OH 및 하나의 Het^1b로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

일 실시 양태에서, 본 발명은

R¹이 -C(=O)OH 이외의 것을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R³이 Het¹, -C(=O)-Het¹, 및 -NH-C(=O)-Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 또는 동일 탄소 원자 상에서 하나의 -OH 및 하나의 Het¹로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R³이 Het¹, -O-C(=O)-C_1-4알킬-Het¹, -C(=O)-Het¹, 및 -NH-C(=O)-Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬; 또는 -CH(OH)-CH₂-Het¹을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 Het¹, -C(=O)-Het¹, 및 -NH-C(=O)-Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은

R³이 Het¹ 및 -C(=O)-Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

특히, R³이 하나의 Het¹로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 하나의 Het¹ 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며; 특히, R³이 하나의 Het^1a 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며, 여기서, Het^1a는 Het¹로서 정의되되, 단 Het^1a는 항상 고리 질소 원자를 통해 C_1-4알킬에 부착되는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이 S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 -NH₂, C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록시 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이 S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 -NH₂, C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록시 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 고리 A가 S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 고리 A가 시클로부틸을 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 고리 A가 S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 -NH_2,C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, -C_1-4알킬-S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록시 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; p가 2를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이 하나의 S(=O)_p를 함유하고 하나의 N도 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내며; p가 2를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이 하나의 S(=O)_p를 함유하고 하나의 N도 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 -NH₂, C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, -C_1-4알킬-S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록시 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

p는 2를 나타내는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이

-NH₂, C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, -C_1-4알킬-S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록시 및 하나의 히드록실로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는; 특히 히드록실로 선택적으로 치환되는

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이

일 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1-4알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 또는 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -(C=O)-O-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

, -NH-C_1-4알킬-OH, Het¹, 및 -C(=O)-Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

Het¹이

일 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이

를 나타내며, Z¹이 -NH-, -S-, -O- 또는 -S(O)₂-를 나타내며; 특히 Z¹이 -S(O)₂-를 나타내며;

n이 0, 1 또는 2를 나타내며;

m이 1, 2 또는 3을 나타내되, 단 n이 0인 경우 m은 값 1을 갖지 않는 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

특정 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이 질소 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된(Het^1a) 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

특정 실시 양태에서, 본 발명은 Het¹이 탄소 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된(Het^1b) 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

특정 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1-4알킬; 동일 탄소 원자 상에서 -OH 및 하나의 Het¹로 치환된 C_1-4알킬; 또는 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -(C=O)-O-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃,

-NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

Het¹이 질소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된(Het^1a) 다른 실시 양태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그러한 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군에 관한 것이다.

특정 실시 양태에서, 본 발명은 R³이 C_1-4알킬; -CH(OH)-CH₂-R^q; 동일 탄소 원자 상에서 하나의 -OH 및 하나의 Het^1b로 치환된 C_1-4알킬; 또는 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -(C=O)-O-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -(C=O)-NH-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

, -NH-C_1-4알킬-OH, Het^1a, -O-C(=O)-C_1-4알킬-Het^1a, -C(=O)-Het¹, 및 -NH-C(=O)-Het^1b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;

R^q가 Het^1a, 플루오로, -OH, -NH₂, -O-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(C=O)-C_1-4알킬, -NH-(SO₂)-C_1-4알킬, -N(CH₃)-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -NH-C_1-4알킬-SO₂-CH₃, -N(CH₃)-C_1-4알킬-OH, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬, -O-(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

, 또는 -NH-C_1-4알킬-OH를 나타내며;

상기에 나타낸 실시 양태들의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법

이 섹션에서, 문맥이 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서처럼, 화학식 I에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 이의 모든 다른 하위군 및 예도 포함한다.

화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 특정 실시예에서 기술되고, 일반적으로, 구매가능하거나 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 분야의 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합된, 하기 일반 반응식에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.

당업자라면 반응식에 기술된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기를, 이들이 최종 생성물에서 요구되는 경우, 보호하여 이들이 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 이는 특정 실시예에서 예시된다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

당업자라면 반응식에 기술된 반응에서, 예를 들어 N₂ 가스 분위기와 같은 불활성 분위기 하에 반응을 수행하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출 등을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.

당업자라면 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.

당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 시퀀스(sequence)가 요구되는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있음을 인식할 것이다.

당업자라면 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 더 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

일반적으로, R¹이 수소로 제한되고, 다른 변수는 화학식 Ia에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, W는 이탈기, 예컨대 Cl 또는 Br을 나타낸다. 반응식 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 1]

반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 트리메틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재 하에;

2: 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 철과 같은 적합한 시약의 존재 하에, 예를 들어 염산 또는 아세트산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 에탄올과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에서;

대안적으로, 예를 들어 1기압과 같은 수소의 압력 하에, 라니(Raney)^® 니켈과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매에서;

3: R₂H의 경우:

- 100℃와 같은 적합한 온도에서 용매 없이

- 대안적으로, 예를 들어 100 내지 120℃와 같은 적합한 온도에서, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐(Ruphos) 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (DavePhos)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd₂dba₃) 또는 아세트산팔라듐과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 Cs₂CO₃과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 2-메틸-2-부탄올 또는 디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에서;

R₂B(OH)₂ 또는 R₂(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 80℃ 내지 105℃의 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물 또는 RuPhos 팔라다사이클(클로로팔라듐, 디시클로헥실-[2-[2,6-디(프로판-2-일옥시)페닐]페닐]포스판, 2-메톡시-2-메틸프로판, 2-페닐에탄아민)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 인산칼륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재 하에서;

4: 예를 들어 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-부탄올과 같은 적합한 용매에서.

일반적으로, R¹이 수소로 제한되고, 다른 변수는 화학식 I-b, I-c, I-d, I-e 및 I-f에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, W¹은 이탈기, 예컨대 Cl, 메실레이트 또는 토실레이트를 나타내며, R^x 및 R^y는 C_1-4알킬을 나타내며, R^z는 C_1-4알킬 또는 페닐을 나타내며, 예를 들어 R^x 및 R^y는 CH₃을 나타내며, R^z는 C(CH₃)₃ 또는 페닐을 나타낸다. 반응식 2에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 2]

반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-부탄올과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 시약의 존재 하에, THF, 디옥산 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서;

3: 예를 들어 디-3차-부틸 아조디카복실레이트와 같은 적절한 시약, 예를 들어 트리페닐포스핀과 같은 적절한 포스핀의 존재 하에서, 예를 들어 THF와 같은 적절한 용매에서;

4: 80℃와 같은 적합한 온도에서, 에탄올과 같은 적합한 용매의 존재 하에;

5: 아실 클로라이드의 경우, 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 그리고 카르복실산의 경우, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 적합한 첨가제, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 그리고 예를 들어 테트라히드로푸란(THF)과 디클로로메탄(DCM)의 혼합물과 같은 적합한 용매에서;

6: 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에; 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서;

7: 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 적합한 첨가제, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 그리고 예를 들어 THF와 DCM의 혼합물과 같은 적합한 용매에서.

일반적으로, R¹이 수소로 제한되고, 다른 변수는 화학식 I-g, I-h 및 I-i에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, Het^1a는 질소 원자를 통하여 부착된 Het¹로 제한된다. 반응식 3에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 3]

반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

2: 예를 들어 실온 또는 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 테트라히드로푸란/물의 혼합물 또는 2-메틸테트라히드로푸란/물의 혼합물과 같은 적합한 용매에서.

3: 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 적합한 첨가제, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 그리고 예를 들어 THF와 DCM의 혼합물과 같은 적합한 용매에서;

4: 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 적합한 첨가제, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 그리고 예를 들어 THF와 DCM의 혼합물과 같은 적합한 용매에서.

일반적으로, R¹이 수소로 제한되고, 다른 변수는 화학식 I-j 및 I-k에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, R⁹는 H 또는 CH₃으로 정의되며, R¹⁰은 -C_1-4알킬-SO₂-CH₃ 또는 -C_1-4알킬-OH로 정의된다. 반응식 4에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 4]

반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: -80℃ 내지 실온의 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 옥살릴 클로라이드 및 디메틸술폭시드와 같은 적합한 시약, 예를 들어 트리메틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;

3: 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서.

일반적으로, R¹이 수소로 제한되고, 다른 변수는 화학식 I-l에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5에서의 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 5]

반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드와 같은 적합한 플루오르화 시약의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서.

일반적으로, R¹이 수소로 제한되고, 다른 변수는 화학식 I-m에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 반응식 6에서, R¹¹은 -CH(NH₂)-C_1-4알킬, -CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar,

또는 -C_1-4알킬-Het¹을 나타내며, PG¹은 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 보호기를 나타낸다.

모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 6]

반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 디메틸아미노피리딘과 같은 적합한 첨가제, 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 그리고 예를 들어 DMF와 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염화수소와 같은 산의 존재 하에, 예를 들어 디클로로메탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매에서.대안적으로, 수소 분위기 하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올에서 목탄 상의 팔라듐의 존재 하에.

일반적으로, R¹이 수소로 제한되고, R³이 CH₂OH, CH₂-NR⁹R¹⁰ 및 CH²-Het^1a(Het^1a는 질소 원자를 통하여 부착된 Het¹로 제한됨)로 제한되고, 다른 변수는 화학식 I-aa, I-ba, I-ka 및 I-ja에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 7]

반응식 7에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디옥산과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매에서;

3: 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서;

4: 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매에서.

일반적으로, R¹이 수소로 제한되고, Het^1a가 질소 원자를 통하여 부착된 Het¹로 제한되고, 여기서 다른 변수는 화학식 I-n에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 8]

반응식 8에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 0℃ 또는 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서.

일반적으로, R¹이 수소로 제한되고, 다른 변수는 화학식 I-o, I-p 및 I-q에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 9]

반응식 9에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리메틸술포늄 요오다이드와 같은 적합한 시약의 존재 하에, 예를 들어 수산화칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 아세토니트릴과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 적합한 알칼리 염기의 존재 하에, 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에서;

3: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서, 선택적으로 밀봉 조건에서;

4: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서, 선택적으로 밀봉 조건에서.

일반적으로, R¹이 -NH₂이고, 다른 변수가 화학식 I-r에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 10에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, W³은 이탈기, 예컨대 Cl, Br 또는 I를 나타낸다. 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 10]

반응식 10에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 10℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 질산과 같은 질화제의 존재 하에, 예를 들어 황산과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 황산과 같은 적합한 용매에서;

3: 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 철과 같은 적합한 시약의 존재 하에, 예를 들어 염산 또는 아세트산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 에탄올과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에서;

4: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 예를 들어 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에;

5: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서;

6: 밀봉 튜브에서, 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸과 같은 적합한 리간드의 존재 하에, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 디옥산과 같은 적합한 용매에서;

7: R₂H의 경우, 예를 들어 120℃와 같은 적합한 온도에서 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(DavePhos)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 아세트산팔라듐과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 Cs₂CO₃과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디옥산과 같은 적합한 용매의 존재 하에서;

R₂B(OH)₂ 또는 R₂(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 80℃ 내지 105℃의 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물 또는 RuPhos 팔라다사이클과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 인산칼륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재 하에서;

8: 예를 들어 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 테트라히드로푸란(THF)과 같은 적합한 용매에서.

일반적으로, R¹이

인 R^1a로 제한되고, 다른 변수는 화학식 I-s에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 11에 따라 제조될 수 있다. 반응식 11에서, PG는 예를 들어 N,N-디메틸술폰아미딜 또는 2-테트라히드로피라닐 모이어티와 같은 보호기로 정의된다. 반응식 11에서의 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 11]

반응식 11에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: (PG)R^1aB(OH)₂ 또는 (PG)R^1a (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)의 경우, 예를 들어 100℃에서와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디옥산과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재 하에서;

R^1a(PG)의 경우, 먼저, 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 염화아연, 예를 들어 부틸리튬과 같은 적합한 탈양성자화제, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매의 존재 하에서, 이어서, 이 용액을(이 용액에) 예를 들어 Pd(PPh₃)₄와 같은 적합한 촉매와 중간체 (XXXXVI)의 혼합물에(혼합물을) (선택적으로, THF 중 용액) 첨가하고, 60 내지 100℃의 범위의 적합한 온도에서 가열;

2: R₂H의 경우:

- 100℃와 같은 적합한 온도에서 용매 없이

- 대안적으로, 예를 들어 100 내지 120℃와 같은 적합한 온도에서, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시바이페닐(RuPhos)과 같은 같은 적합한 리간드, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd₂dba₃)과 같은 적합한 촉매, 예를 들어 Cs₂CO₃과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 2-메틸-2-부탄올과 같은 적합한 용매의 존재 하에서;

3: 예를 들어 50 또는 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-톨루엔술폰산, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 디옥산, 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서.

일반적으로, R¹이 -COOH이고, 다른 변수는 화학식 I-u에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 R¹이 -CONH₂이고, 다른 변수는 화학식 I-v에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 12에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, 모든 다른 변수는 상기와 같이 또는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

[반응식 12]

반응식 12에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 100℃ 또는 120℃에서와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 Pd(PPh₃)₄와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 트리에틸아민 (Et₃N)과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매의 존재 하에;

2: 적합한 염기, 예를 들어 수산화리튬 1수화물, 및 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어 THF/물 또는 MeOH/물의 혼합물의 존재 하에;

3: 예를 들어 65℃에서와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매에서, 그리고 밀봉 용기에서.

모든 이러한 제조에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리될 수 있으며, 필요할 경우, 예를 들어 추출, 결정화, 미분화 및 크로마토그래피와 같은 본 기술 분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 키랄 순수 형태는 바람직한 화합물 군을 형성한다. 따라서, 키랄 순수 형태의 중간체 및 이의 염 형태가 화학식 I의 키랄 순수 화합물의 제조에서 특히 유용하다. 또한, 중간체의 거울상 이성질체 혼합물은 상응하는 배열을 갖는 화학식 I의 화합물의 제조에서 유용하다.

약리학적 특성

본 발명의 화합물들은 PI3Kβ 키나아제 활성을 저해하고, 선택적으로 PI3Kδ 저해 활성도 갖는 것으로 밝혀졌다.

따라서 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 제약 조성물은 암, 자가 면역 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 알러지, 췌장염, 천식, 다발성장기부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 등과 같은 질환; 특히 암의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있을 것으로 예상된다.

본 발명의 약학적 활성 화합물은 PI3Kβ 저해제로서의 활성을 갖기 때문에, 감수성 신생물, 특히 PTEN 결핍을 나타내는 신생물의 치교 또는 예방, 특히 치료에서 치료적 유용성을 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "PTEN 결핍"은 PTEN(포스파타아제 및 텐신 동족체)의 종양 억제자 기능이 결핍된 종양을 설명한다. 이러한 결핍은 PTEN 유전자의 돌연변이, PTEN 야생형 대비 PTEN 단백질의 감소 또는 부재, 또는 PTEN 기능의 억제를 야기하는 다른 유전자의 돌연변이 또는 부재를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "감수성 신생물"은 키나아제 저해제에 의한 치료에 민감한 신생물, 특히 PI3Kβ 저해제에 의한 치료에 민감한 신생물을 지칭한다. PTEN 포스파타아제의 부적절한 활성과 관련된 신생물, 특히 PTEN의 돌연변이, 또는 PI3Kβ 키나아제의 상류 활성자의 돌연변이 또는 PI3Kβ 키나아제의 상류 활성자의 과발현을 나타내는 신생물은 본 기술 분야에 알려져 있고 원발성 및 전이성 종양 및 암을 모두 포함한다. 일 실시 양태에 따르면, 감수성 신생물의 치료에 대한 설명은 암의 치료에 대한 설명과 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

일 실시 양태에 따르면, "감수성 신생물"은 다음과 같이 열거된 PTEN 결핍 신생물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 뇌(신경교종), 교모세포종, 백혈병, 바나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군, 코우덴병(Cowden disease), 레르미트-뒤클로병(Lhermitte-Duclos disease), 유방암, 염증성 유방암, 대장암, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 흑색종, 편평상피암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종, 골거대세포종양, 갑상선암, 림프구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대형 세포 백혈병, 맨틀 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 여포성 림프종, 신경아세포종, 방광암, 요로상피세포암, 자궁경부암, 외음부암, 자궁내막암, 신세포암, 종피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 비인두암, 구강내암, 구강암, 위장관 기질종양(GIST), 및 고환암.

대안적인 실시 양태에 따르면, 용어 "감수성 신생물"은 호르몬 불응성 전립선암, 비소세포 폐암, 자궁내막암, 위암, 흑색종, 두경부암, 삼중음성 유방암을 포함한 유방암, 및 신경교종을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.

일 실시 양태에서, 용어 "감수성 신생물"은 전립선암, 특히 호르몬 불응성 전립선암을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 화합물은 방사선요법 및 화학요법에 대해 종양 세포를 민감하게 하는 치료적 응용성을 또한 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 "방사선 증감제" 및/또는 "화학증감제(chemosensitizer)"로서 사용될 수 있거나, 또 다른 "방사선 증감제" 및/또는 "화학증감제"와 조합하여 제공될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "방사선 증감제"는 이온화 방사선에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 이온화 방사선으로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화학증감제"는 화학요법에 대한 세포의 감수성을 증가시키고/시키거나 화학치료제로 치료할 수 있는 질환의 치료를 촉진하기 위한 치료적 유효량으로 동물에게 투여되는 분자, 바람직하게는 저분자량 분자로서 정의된다.

산소를 모방하거나 대안적으로 저산소증 하에서 생환원제와 같이 거동하는 저산소 세포 방사선 증감제(예를 들어, 2-니트로이미다졸 화합물, 및 벤조트리아진 디옥시드 화합물)를 포함하는 방사선 증감제의 작용 양식에 대한 몇몇 기작들이 문헌에 제안되었으며; 비-저산소 세포 방사선 증감제(예를 들어, 할로겐화된 피리미딘)는 DNA 염기의 유사체일 수 있고, 암 세포의 DNA에 우선적으로 포함될 수 있고, 이에 의해 DNA 분자의 방사선-유도 파괴를 촉진시키고/시키거나 정상적인 DNA 복구 기작을 방지할 수 있으며; 질환의 치료에서 방사선 증감제에 대한 다양한 다른 잠재적인 작용 기작이 가정되었다.

많은 암 치료 프로토콜은 현재 x-선의 방사선과 함께 방사선 증감제를 사용한다. x-선 활성화 방사선 증감제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘(BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘(FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 이의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체.

암의 광역학 요법(PDT)은 증감제의 방사선 활성자로서 가시광을 이용한다. 광역학적 방사선 증감제의 예는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 주석 에피토포르피린, 페오보르비드-a, 세균 엽록소-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌, 및 이들의 치료 효과적인 유사체 및 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

방사선 증감제는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 방사선 증감제 도입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 추가 방사선과 함께 또는 추가 방사선 없이 종양 상에 작용하는 화학요법제; 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 기타 치료적 유효 화합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님)과 함께 투여될 수 있다.

화학증감제는 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 화합물(표적 세포로의 화학증감제 도입을 촉진하는 화합물; 표적 세포로의 치료제, 영양소, 및/또는 산소의 흐름을 조절하는 화합물; 종양 상에 작용하는 화학요법제 또는 암 또는 다른 질환을 치료하기 위한 기타 치료적 유효 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아님)과 함께 투여될 수 있다. 칼슘 길항제, 예를 들어 베라파밀은 항신생물제와 조합되어, 승인된 화학요법제에 대해 내성인 종양 세포에서 화학감수성을 확립하고, 약물에 민감한 악성종양에서 이러한 화합물의 효능을 강화하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, PI3Kβ 키나아제 활성의 저해에 사용하기 위한, 또한 선택적으로 PI3Kδ의 저해에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 "항암제"일 수 있고, 이 용어는 "종양 세포 성장 방지제" 및 "항신생물제"도 포함한다.

본 발명은 또한, 상기 언급된 질환의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한, 특히, 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, PI3Kβ 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, PI3Kβ 및 선택적으로 PI3Kδ 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 특히 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, PI3Kβ 저해용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, PI3Kβ 저해용 및 선택적으로 또한 PI3Kδ 저해용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 상기 언급된 임의의 질환 상태의 치료 또는 예방용, 특히 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 상기 언급된 임의의 질환 상태의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물은 상기 언급된 임의의 질환의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 유용성 관점에서, 상기 언급된 질환들 중 어느 하나를 앓고 있는 인간을 포함한 온혈 동물을 치료하는 방법 또는 인간을 포함한 온혈 동물이 상기 언급된 질환들 중 어느 하나를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물을 인간을 포함한 온혈 동물에게 투여하는 것, 즉 전신 또는 국소 투여하는 것, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.

이러한 질환의 치료에 있어서 숙련자들은 이하에 제시된 테스트 결과들로부터 치료적 일일 유효량을 결정할 수 있다. 치료적 일일 유효량은 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 50 mg, 구체적으로는 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 50 mg, 더 구체적으로는 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg일 것이다. 본원에서 치료 효과를 달성하는 데 필요한 활성 성분으로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론 사례별로, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 상태, 및 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다.

치료 방법은 또한 1일 1회 내지 4회 섭취의 섭생으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 이하에 기술된 바와 같이, 적합한 제약 제형은 잘 알려지고 용이하게 입수가능한 성분들을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.

암 또는 암 관련 병태를 치료하거나 예방하기에 적합할 수 있는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 병용 요법은 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물과 하나 이상의 추가 치료제를 함유하는 단일한 제약적 투여 제형의 투여, 및 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 추가 치료제(그 자신의 별개의 제약적 투여 제형)의 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 및 치료제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 에이전트는 개별적인 경구 투여 제형으로 투여될 수 있다.

활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다.

따라서 본 발명은 제약상 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.

담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.

투여의 용이성을 위하여, 본 발명의 화합물은 투여 목적을 위하여 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위한 다양한 의약품 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로는, 전신 투여 약물로 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물의 유효량이 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 이러한 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 제약 조성물은 특히 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 비경구 주사에 의한 투여 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 일원화 투여 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액과 같은 경구용 액상 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 임의의 일반적인 약학 매질이 사용될 수 있거나; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하는데, 이 경우에는 약학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물에서는, 비록 다른 성분이, 예를 들어 용해성을 돕기 위해, 포함될 수 있지만, 담체는 보통 적어도 대부분이 살균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물을 함유하는 주사가능 용액은 장기간 작용을 위하여 오일 중에 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로는, 예를 들어 땅콩 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 대두 오일, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르, 이들의 혼합물, 및 기타 오일이 있다. 주사가능한 현탁액도 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 선택적으로, 피부에 유의한 유해 영향을 끼치지 않는 임의의 성질의, 작은 비율의 적합한 첨가제와 배합된다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 또는 염기 부가염은 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 증가된 수용성으로 인하여 수성 조성물의 제조에 더 적합하다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이 단위 투여 형태는 일원화된 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 결부된, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할정(scored tablet) 또는 코팅정을 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이의 분리된 멀티플(segregated multiple)이 있다.

제약 조성물에서의 화학식 I의 화합물 및 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 히드록시알킬 치환 시클로덱스트린, 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸-β-시클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공용매는 제약 조성물에서의 본 발명에 따른 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.

투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 1 내지 99.95 중량%, 더 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 또 다른 양태로서, 특히 약으로 사용하기 위해, 더 구체적으로 암 또는 관련 질환의 치료에 사용하기 위해 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 조합이 고려된다.

상기 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 암 치료에서 하나 이상의 의약제와, 더 구체적으로는 다른 항암제 또는 아쥬반트와 병용될 수 있다. 항암제 또는 아쥬반트(치료 보조제)의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:

- 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴(선택적으로 아미포스틴과 배합), 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;

- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(Abraxane^TM) 또는 도세탁셀;

- 토포이소머라아제 I 저해제, 예를 들어 캄토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;

- 토포이소머라아제 II 저해제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;

- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;

- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 젬시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;

- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부설판, 다카바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드(선택적으로 메스나와 조합), 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;

- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신(선택적으로 덱스라족산과 조합), 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;

- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;

- 테트라카신 유도체, 예를 들어 테트로카신 A;

- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;

- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(trastuzumab)(HER2 항체), 리툭시맙(rituximab)(CD20 항체), 겜투주맙(gemtuzumab), 겜투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 세툭시맙(cetuximab), 퍼투주맙(pertuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 에쿨리주맙(eculizumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 노페투모맙(nofetumomab), 파니투무맙(panitumumab), 토시투모맙(tositumomab), CNTO 328;

- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성 저해제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;

- 아로마타아제 저해제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;

- 분화제, 예컨대 레티노이드, 비타민 D 또는 레틴산 및 레틴산 대사 차단제(retinoic acid metabolism blocking agent; RAMBA), 예를 들어 아큐탄;

- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;

- 항폴레이트, 예를 들어 페메트렉시드 이나트륨;

- 항생제, 예를 들어 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;

- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;

- 아폽토시스 유도제 및 항혈관신생제, 예를 들어 Bcl-2 저해제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴(gossypol), HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;

- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;

- 키나아제 저해제(예를 들어, 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제, 다중 표적 키나아제 저해제(MTKI), mTOR 저해제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 게피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;

- 파르네실트랜스퍼라아제 저해제, 예를 들어 티피파르닙;

- 히스톤 데아세틸라아제(histone deacetylase; HDAC) 저해제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid; SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;

- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 저해제, 예를 들어 PS-341, MLN.41 또는 보르테조밉;

- 욘델리스;

- 텔로머라아제 저해제, 예를 들어 텔로메스타틴;

- 매트릭스 메탈로프로테이나아제 저해제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;

- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루틴 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;

- MAPK 저해제;

- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;

- 삼산화비소;

- 아스파라기나아제;

- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;

- 성선자극호르몬 방출 호르몬 작동제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트;

- 탈리도미드, 레날리도미드;

- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제(pegademase), 페가스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase);

- BH3 모방제, 예를 들어 ABT-737;

- MEK 저해제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;

- 콜로니 자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민;

- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라제-17,20-라이아제 저해제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트;

- 해당작용 저해제, 예컨대 2-데옥시글루코스;

- mTOR 저해제, 예컨대 라파마이신 및 라파로그, 및 mTOR 키나아제 저해제;

- PI3K 저해제 및 이중 mTOR/PI3K 저해제;

- 자가포식 저해제, 예컨대 클로로퀸 및 히드록시-클로로퀸;

- 종양에 대한 면역 반응을 재활성화시키는 항체, 예를 들어, 니볼루맙(항-PD-1), 람브롤리주맙(항-PD-1), 이필리무맙(항-CTLA4), 및 MPDL3280A(항-PD-L1).

또한 본 발명의 화합물은 유리하게는 PTEN 음성 전립선암에서의 안드로겐 생합성의 저해제 및 안드로겐 수용체 길항제를 포함하는 항안드로겐 요법제와 조합될 수 있다.

본 발명은 또한, 암 환자의 치료에서 동시, 개별, 순차 사용을 위한 복합 제제로서 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 항암제를 함유하는 생성물에 관한 것이다.

상기 하나 이상의 기타 의약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 개별 또는 일원화 조성물에서) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 유리한 효과 또는 상승 효과 달성을 보장하기에 충분한 기간 내에, 그러한 양과 방식으로 둘 이상의 화합물이 투여될 것이다. 조합의 바람직한 투여의 방법 및 순서, 및 각각의 성분에 대한 각각의 투여량 및 섭생은 투여되는 특정한 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 그 투여 경로, 치료되는 특정 종양, 및 치료받는 특정 숙주에 의존할 것임이 이해될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투여량 및 섭생은 종래의 방법을 사용하고 본원에 기재된 정보를 고려하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.

조합으로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 상기 하나 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 중량, 성별, 식이, 투여 시간 및 종합적인 건강 상태, 투여 양식뿐만 아니라 개체가 복약하고 있을 수 있는 다른 약에 의존하며, 이는 당업자에게 공지된 바와 같다. 더욱이, 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 특정한 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 500 mg(mg/m²), 예를 들어 50 내지 400　mg/m²의 투여량으로, 특히 시스플라틴의 경우 약 75 mg/m²의 투여량으로, 카보플라틴의 경우 약 300 mg/m²으로 투여된다.

탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 50 내지 400 mg(mg/m²), 예를 들어 75 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 파클리탁셀의 경우 약 175 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 도세탁셀의 경우 약 75 내지 150 mg/m²으로 투여된다.

캄포테신 화합물은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 0.1 내지 400 mg(mg/m²), 예를 들어 1 내지 300 mg/m²의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 mg/m²의 투여량으로, 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/m²으로 투여된다.

항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 30 내지 300 mg(mg/m²), 예를 들어 50 내지 250 mg/m²의 투여량으로, 특히 에토포시드의 경우 약 35 내지 100 mg/m²의 투여량으로, 테니포시드의 경우 약 50 내지 250 mg/m²으로 투여된다.

항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 2 내지 30 mg(mg/m²)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 mg/m²의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/m²의 투여량으로, 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 200 내지 2500 mg(mg/m²), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m²의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우 200 내지 500 mg/m²의 투여량으로, 겜시타빈의 경우 약 800 내지 1200 mg/m²의 투여량으로, 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 mg/m²으로 투여된다.

알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 100 내지 500 mg(mg/m²), 예를 들어 120 내지 200 mg/m²의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드의 경우 약 100 내지 500 mg/m²의 투여량으로, 클로람부실의 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카무스틴의 경우 약 150 내지 200 mg/m²의 투여량으로, 로무스틴의 경우 약 100 내지 150 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 10 내지 75 mg(mg/m²), 예를 들어 15 내지 60　mg/m²의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 mg/m²의 투여량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/kg의 투여량으로, 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 에이전트 및 치료되는 병태에 따라 일일 약 1 내지 100 ㎎의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 치료를 계속하면서, 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 토레미펜은 유리하게는, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 치료를 계속하면서, 일일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 ㎎의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구 투여된다.

항체는 유리하게는 체표면적 1 제곱미터 당 약 1 내지 5 mg(mg/m²)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 본 기술 분야에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정 당, 체표면적 1 제곱미터 당 1 내지 5 mg(mg/m²), 특히 2 내지 4 mg/m²의 투여량으로 투여된다.

이 투여량은 치료 과정 당 예를 들어 1회, 2회 또는 이보다 더 많이 투여될 수 있는데, 이는 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있다.

실시예

다음의 실시예는 본 발명을 예시한다.

입체중심이 'RS'로 표시될 때, 이것은 라세미 혼합물이 수득되었음을 의미한다.

이하, 용어 'ACN'은 아세토니트릴을 의미하며, 'AcOH'는 아세트산을 의미하며, 'aq.'는 수성을 의미하며, 'Ar'은 아르곤을 의미하며, 'BINAP'는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸을 의미하며, 'BOC'는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하며, 'Boc₂O'는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 의미하며, '셀라이트^®'는 규조토를 의미하며, 'DavePhos'는 　2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐을 의미하며, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하며, 'DIPE'는 디이소프로필 에테르를 의미하며, 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하며, 'DPPP'는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 의미하며, 'Et₂O'는 디에틸 에테르를 의미하며, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미하며, 'EtOH'는 에탄올을 의미하며, 'h'는 시간을 의미하며, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, 'LC/MS'는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하며, 'MeOH'는 메탄올을 의미하며, 'min'은 분을 의미하며, 'M.P.' 또는 'm.p.'는 융점을 의미하며, 'MsCl'은 메탄술포닐 클로라이드를 의미하며, 'NaBH(OAc)_3'은 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 의미하며, 'NaRi'는 라니 니켈을 의미하며, 'NMR'은 핵 자기 공명을 의미하며, 'Pd(OAc)₂'는 아세트산팔라듐 (II)을 의미하며, 'Quant.'는 정량적임을 의미하며, 'rt'는 실온을 의미하며, 'Rt'는 체류 시간을 의미하며, 'RuPhos 팔라다사이클'은 클로로팔라듐, 디시클로헥실-[2-[2,6-디(프로판-2-일옥시)페닐]페닐]포스판, 2-메톡시-2-메틸프로판, 2-페닐에탄아민을 의미하며, 'sat.'는 포화됨을 의미하며, 'SeO_2'는 이산화셀레늄을 의미하며, 'TBAF'는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며, 'TBDMS' 또는 'SMDBT'는 tert-부틸디메틸실릴을 의미하며, 'TEA'는 트리에틸아민을 의미하며, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 의미하며, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하며, 'TLC'는 박층 크로마토그래피를 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

중간체 1의 제조:

2-메틸-3-클로로벤질아민 (1.33 g, 8.55 mmol)을 THF (30 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 (1.50 g, 7.77 mmol) 및 TEA (3.2 mL, 23.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et₂O로 녹이고, 침전물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 2 g의 중간체 1 (82% 수율)을 제공하였다.

중간체 2의 제조:

모르폴린 (15 mL) 중 중간체 1 (2.00 g, 6.41 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CH₃CN을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 2의 제1 배치(batch)를 제공하였다. 여과액을 건조상태까지 증발시키고, 제1 배치와 함께 모았다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 10% K₂CO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN으로 녹이고, 침전물을 여과시키고, Et₂O로 세척하고, 건조시켜 2.18 g의 중간체 2 (94% 수율)를 제공하였다.

하기 중간체를 중간체 2와 동일한 방법에 따라 제조하였다

중간체 3의 제조:

MeOH (30 mL) 중 중간체 2 (500.00 mg, 1.26 mmol) 및 RaNi (547.24 mg, 9.32　mmol)의 현탁물을 H₂ (1 기압) 하에 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트^® 패드에서의 여과에 의해 제거하고, 여과액을 건조상태까지 증발시켜 (미량의 물을 제거하기 위한 톨루엔과의 공비혼합물) 432 mg의 중간체 3 (94% 수율)을 제공하고, 이를 즉시 다음 반응 단계에서 사용하였다 .

실시예 A2

중간체 4의 제조:

2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (1.00 g, 5.29 mmol)을 THF (20 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 (927.39 mg, 4.81 mmol) 및 TEA (2 mL, 14.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 크로마본드(Chromabond)^®를 통하여 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et₂O로 녹이고, 침전물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 1.65 g의 중간체 4 (99% 수율)를 제공하였다.

중간체 5의 제조:

모르폴린 (10 mL) 중 중간체 4 (1.65 g, 4.77 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN으로 녹이고, 침전물을 여과시키고, Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1.6 g의 중간체 5 (85% 수율)를 제공하였다.

중간체 6의 제조:

MeOH (70 mL) 중 중간체 5 (1.12 g, 2.83 mmol) 및 RaNi (1.00 g, 17.04 mmol)의 현탁물을 H₂ (1 기압) 하에 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 패드에서의 여과에 의해 제거하고, 여과액을 건조상태까지 증발시켜 (미량의 물을 제거하기 위한 톨루엔과의 공비혼합물) 949　mg의 중간체 6 (92% 수율)을 제공하고, 이를 즉시 다음 반응 단계에서 사용하였다 .

실시예 A3

중간체 11의 제조:

4-아미노-2,6-디클로로피리딘 (40.00 g, 245.39 mmol)을 실온에서 H₂SO₄ (280　mL)에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. HNO₃ (53.00 g, 841.10　mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 서서히 얼음물에 붓고, 침전된 고형물을 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 50 g의 중간체 11 (98% 수율, 연한 황색 고형물)을 제공하였다.

중간체 12의 제조:

황산 (32 mL)을 자기 교반 막대 및 내부 온도계를 갖춘 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 중간체 11 (6.19 g, 29.7 mmol)을 일부씩 첨가하였다 (내부 온도는 계속 40℃ 미만이어야 함). 상기 혼합물을 1시간 동안 100℃까지 가열하고, 얼음물 (300 mL)에 붓고, 용액의 pH를 6 N NaOH 수용액 (250 mL)의 첨가에 의해 9.5까지 조정하였다. 상기 현탁물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (150 mL)에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 고 진공 하에 하룻밤 건조시켜 5.47 g의 중간체 12 (88 % 수율, 황백색 고형물)를 제공하였다.

중간체 13의 제조:

EtOH/H₂O 용액 (400 mL, 1:1, v/v) 및 HCl (60 mL) 중 중간체 12 (37.00 g, 177.88 mmol)의 용액에 철 분말 (30.00 g, 537.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시켰다. 현탁된 용액을 NaHCO₃ 수용액에 의해 pH=9가 될 때까지 염기성화하였다. 침전물을 여과시키고, EtOAc/MeOH (8:1, v/v) 혼합물에 희석시켰다. 잔존 고형물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 중간체 13의 제1 배치를 수득하였다.

염기성 여과액을 EtOAc (3회)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 중간체 13의 제2 배치를 제공하였다.

상기 두 배치를 합하고, 생성된 고형물 잔사를 에테르로 미분화하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 30 g의 중간체 13 (95% 수율, 연한 황색 고형물)을 제공하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 중간체 13의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 14의 제조:

EtOH (60 mL) 중 중간체 13 (16.00 g, 89.88 mmol)의 용액에 트리에틸 오르토아세테이트 (50 mL) 및 진한 HCl (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상 구배: 100% 페트롤, 0% EtOAc로부터 0% 페트롤, 100% EtOAc까지). 분획물을 함유하는 생성물을 수집하고, 용매를 증발시켜 11 g의 중간체 14 (57% 수율, 황색 고형물)를 제공하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 중간체 14의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 15의 제조:

2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (6.26 g, 24.7 mmol)를 CH₃CN (500 mL) 중 중간체 14 (5.00 g, 24.7 mmol) 및 K₂CO₃ (6.84 g, 49.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 상기 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물 (2회), 염수 및 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 DIPE로 녹여 9.23 g의 중간체 15 (정량적 수율)를 제공하였다.

실시예 A4

중간체 7의 제조:

1,4-디옥산 (15 mL) 중 화합물 2 (1.00 g, 2.56 mmol) 및 SeO₂ (426.00 mg, 3.84 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K₂CO₃ 수용액을 첨가하였다. 유기 층을 회수하고, 크로마본드^®를 통하여 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 1.04 g의 중간체 7 (정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 중간체 7의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

실시예 A5

중간체 8의 제조:

벤조일 클로라이드 (0.56 mL, 4.78 mmol)를 실온에서 DCM (17 mL) 중 2-boc-6-히드록시-2-아자-스피로[3,3]헵탄 (850.00 mg, 3.99 mmol) 및 TEA (0.77 mL, 5.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K₂CO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24　g, 이동상 구배: 0% MeOH, 100% DCM으로부터 3% MeOH, 97% DCM까지). 순수 분획물을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 1.08 g의 중간체 8 (85% 수율)을 제공하였다.

중간체 9의 제조:

TFA (5 mL, 65.34 mmol)를 0℃에서 DCM (50 mL) 중 중간체 8 (1.08 g, 3.40 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 10% K₂CO₃ 수용액을 첨가하고, 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 739　mg의 중간체 9를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 10의 제조:

DCM (6 mL) 중 중간체 7 (260.00 mg, 0.64 mmol) 및 중간체 9 (279.38 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (272.53 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% K₂CO₃ 수용액에 부었다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상 구배: 3% MeOH, 97% DCM으로부터 5% MeOH, 95% DCM까지). 분획물을 함유하는 생성물을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 250 mg의 중간체 10 (64% 수율)을 제공하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 중간체 10의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

실시예 A6

중간체 16의 제조:

밀봉 튜브에서, 1,4-디옥산 (50 mL) 중 중간체 15 (1.70 g, 4.54 mmol), 벤즈히드릴리덴아민 (1.14 mL, 6.82 mmol) 및 Cs₂CO₃ (4.44 g, 13.63 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기시켰다. BINAP (141.00 mg, 0.23 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (51.00 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 유기 층을 경사시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 잔사를 분취용 LC (고정상: 불규칙 SiOH 40 μm, 120 g, 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 60% 헵탄, 40% EtOAc까지)를 통하여 정제하여 779 mg의 중간체 16 (33% 수율)을 제공하였다.

중간체 37의 제조:

실험을 50 mg의 중간체 16에서 9회 반복하였다.

모르폴린 (10.17 μL, 0.12 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL) 중 중간체 16 (50.00　mg, 0.096 mmol) 및 Cs₂CO₃ (94.17 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 N₂로 탈기시키고, Pd(OAc)₂ (1.1 mg, 0.005 mmol) 및 DavePhos (1.90 mg, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과시켰다. 유기 층을 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 9개의 반응물을 합하고, 생성된 조 잔사를 분취용 LC (고정상: 불규칙 SiOH 15-40 μm, 80 g의 머크(MERCK), 이동상 구배: 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 40% 헵탄, 60% EtOAc까지)에 의해 정제하여 200 mg의 중간체 37 (40% 수율)을 제공하였다.

실시예 A7

중간체 17의 제조:

H₂O (730 μL) 및 1,4-디옥산 (37.5 mL) 중 중간체 16 (250.00 mg, 0.48 mmol)의 용액에 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (303.60 mg, 1.45 mmol) 및 K₃PO₄ (306.76 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 탈기시키고, RuPhos 팔라다사이클 (9.84 mg, 0.012 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 하룻밤 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과시켰다. 유기 층을 경사시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 정제를 분취용 LC (고정상: 불규칙 SiOH 40 μm, 40 g, 이동상 구배: 100% DCM, 0% MeOH로부터 97% DCM, 3% MeOH까지)를 통하여 수행하여 125 mg의 중간체 17 (46% 수율)을 제공하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 중간체 17의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

실시예 A8

중간체 36의 제조:

철 분말 (198.05 mg, 1.18 mmol) 및 AcOH (1.35 mL, 23.64 mmol)를 실온에서 MeOH (6.2 mL) 중 중간체 35 (465.00 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트^® 패드를 통하여 여과시켰다. 유기 층을 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 289 mg의 중간체 36 (67% 수율)을 제공하였다.

실시예 A9

중간체 19의 제조:

TBDMSCl (3.30 g, 21.91 mmol)을 실온에서 DCM (60 mL) 중 아제티딘-3-올 (2.00 g, 18.26　mmol) 및 TEA (7.61 mL, 54.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 포화 수성 Na₂CO₃ (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상 구배: 0.5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% DCM으로부터 1.5% NH₄OH, 15% MeOH, 85% DCM까지). 분획물을 함유하는 생성물을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 2.9 g의 중간체 19 (85% 수율)를 제공하였다.

실시예 A10

중간체 21의 제조:

NaBH₃CN (30.20 g, 480.64 mmol)을 0℃에서 MeOH (300 mL) 중 8-브로모이소퀴놀린 (20.00 g, 96.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 삼플루오르화붕소 디에틸 에테레이트 (68.22 g, 480.64 mmol)를 적가하였다(0℃에서). 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 4시간 동안 환류시켰다. 포화 Na₂CO₃ (5 mL)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔존 액체를 물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 20 g의 중간체 21 (98% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 22의 제조:

Boc₂O (25.73 g, 117.88 mmol)를 0℃에서 DCM (300 mL) 중 중간체 21 (25.00 g, 117.88 mmol) 및 TEA (32.83 mL, 236.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 포화 시트르산을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 (이동상: 석유 에테르/EtOAc, 3/1, v/v)에 의해 정제하여 35 g의 중간체 22 (95% 수율)를 제공하였다.

중간체 24의 제조:

1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복실산 (2.13 g, 9.97 mmol)을 50% 1,4-디옥산 수용액 (25 mL)에 용해시키고, Na₂CO₃ (2.11 g, 19.94 mmol), 이어서 Boc₂O (2.61 g, 11.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. Boc₂O (500.00 mg, 2.30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 2 M HCl의 첨가에 의해 pH=2까지 산성화하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 하룻밤 건조시켜 2.65 g의 중간체 24 (96% 수율)를 제공하였다.

중간체 23의 제조:

Pd(OAc)₂ (1.58 g, 7.05 mmol)를 MeOH/DMF 용액 (300 mL, 2:1, v/v) 중 중간체 22 (22.00 g, 70.47 mmol), DPPP (2.91 g, 7.05 mmol) 및 TEA (49.11 mL, 352.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 교반시키고, Co를 이용하여 40 psi까지 가압하였다(70℃에서 4시간 동안). 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 91% 석유 에테르, 9% EtOAc로부터 83% 석유 에테르, 17% EtOAc까지)에 의해 정제하여 12 g의 중간체 23 (59% 수율)을 제공하였다.

중간체 25의 제조:

LiAlH₄ (493.00 mg, 13.00 mmol)를 0℃에서 THF (100 mL) 중 중간체 23 (5.00 g, 12.01 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. H₂O (500 μL) 및 2 N NaOH 수용액 (500 μL)을 적가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, THF로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 조 잔사를 컬럼 (이동상 구배: 91% 석유 에테르, 9% EtOAc로부터 80% 석유 에테르, 20% EtOAc까지)에 의해 정제하여 3.1 g의 중간체 25 (97% 수율)를 제공하였다.

중간체 25의 대안적인 제조:

0℃에서 THF (18 mL) 중 중간체 24 (500.00 mg, 1.80 mmol)의 용액에 BH₃.THF 복합체 (THF 중 1 M) (1.80 mL, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온까지 가온시키고, 그 후 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, BH₃.THF (1.80 mL, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온까지 가온시키고, 그 후 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 그 후 조 물질을 0℃까지 냉각시키고, BH₃.THF (5.41 mL, 5.41 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온까지 가온시키고, 그 후 18시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 3 N HCl 수성 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 잔사를 분취용 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 30 g의 머크, 이동상 구배: DCM 100%로부터 DCM 95%, MeOH 5%까지)에 의해 정제하여 449 mg의 중간체 25 (95% 수율, 무색 오일)를 제공하였다.

중간체 26의 제조:

MsCl (5.22 g, 45.6 mmol)을 0℃에서에서 DCM (100 mL) 중 중간체 25 (10.00 g, 37.98　mmol) 및 TEA (10.59 mL, 76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 12.97 g의 중간체 26 (정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 27의 제조:

1,4-디옥산 (150 mL) 중 중간체 26 (12.96 g, 37.96 mmol) 및 프탈이미드 포타슘 염 (10.55 g, 56.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 물에 붓고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 (이동상 구배: 83% 석유 에테르, 17% EtOAc로부터 75% 석유 에테르, 25% EtOAc까지)에 의해 정제하여 6 g의 중간체 27 (40% 수율, 백색 고형물)을 제공하였다.

중간체 28의 제조:

히드라진 1수화물 (1.21 g, 95% 순도 (LC/MS로 결정할 경우)를 기반으로 하면 22.93 mmol)을 실온에서 EtOH (100　mL) 중 중간체 27 (6.00 g, 15.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 잔사를 컬럼 (용출제: 100% EtOAc)에 의해 정제하여 3.5 g의 중간체 28 (92% 수율)을 제공하였다.

중간체 29의 제조:

THF (20 mL) 중 중간체 12 (579.00 mg, 3.00 mmol), 중간체 28 (866.00 mg, 3.30 mmol) 및 TEA (1.25 mL, 9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 잔사를 석유 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1 g의 중간체 29 (75% 수율, LC/MS를 기반으로 하면 95% 순도)를 제공하였다.

실시예 A11

중간체 33의 제조:

둥근 바닥 플라스크에서, TBDMSCl (10.61 g, 70.42 mmol) 및 이미다졸 (6.23 g, 91.55 mmol)을 DMF (12.5 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 2-브로모에탄올 (5 mL, 70.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Et₂O와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜 17 g의 중간체 33 (정량적 수율, 무색 오일)을 제공하였다.

중간체 34의 제조:

ACN (10 mL) 중 화합물 9a (200.00 mg, 0.49 mmol), 중간체 33 (351.66 mg, 1.47　mmol) 및 DIPEA (316.65 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 339 mg의 중간체 34 (정량적 수율, LC/MS를 기반으로 하면 75%)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

B. 화합물의 제조

실시예 B1

화합물 1의 제조:

1-부탄올 (10 mL) 중 중간체 3 (432.00 mg, 1.30 mmol) 및 아세트알데히드 (87.63 μL, 1.56　mmol)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 아세트알데히드 (175.26 μL, 3.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 추가로 환류시키고, 그 후 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 30 g, 이동상 구배: 0.3% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH로부터 0.6% NH₄OH, 6% DCM, 94% MeOH까지). 분획물을 함유하는 생성물을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 그 후 잔사를 Et₂O로부터 결정화하고, 여과시키고, 고형물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (엑스-브리지(X-Bridge)-C18, 5　μm, 30*150 mm, 이동상 구배: 75% 수성 NH₄HCO₃ (0.5%), 25% ACN으로부터 0% 수성 NH₄HCO₃ (0.5%), 100% ACN까지). 순수 분획물을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 50 mg의 화합물 1 (11% 수율)을 제공하였다.

화합물 2의 제조:

1-부탄올 (10 mL) 중 중간체 6 (451.00 mg, 1.23 mmol) 및 아세트알데히드 (83.11 μL, 1.48　mmol)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 아세트알데히드 (166.22 μL, 2.95 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 추가로 환류시키고, 그 후 실온에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 30 g, 이동상 구배: 0.3% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH로부터 0.6% NH₄OH, 6% DCM, 94% MeOH까지). 순수 분획물을 수집하고, 증발시켜 190 mg의 화합물　2 (39% 수율)를 제공하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 화합물 2의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B2

화합물 3의 제조:

MeOH (5.6 mL) 중 중간체 10 (234.00 mg, 0.39 mmol) 및 LiOH (64.85 mg, 1.55　mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (6회). 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 건조상태까지 증발시켰다. 조 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (고정상: 구형 순수(bare) 실리카 5 μm, 150x30.0　mm, 이동상 구배: 0.3% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH로부터 1.5% NH₄OH, 85% DCM, 15% MeOH까지). 순수 분획물을 수집하고, 용매를 건조상태까지 증발시켜 무색 오일을 제공하고, 이를 약간의 DCM 및 펜탄으로 녹였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 92 mg의 화합물 3 (47% 수율, 담황색 폼)을 제공하였다.

실시예 B3

화합물 4의 제조:

HCl (H₂O 중 1 M) (2.12 mL, 2.12 mmol)을 THF (5 mL) 중 중간체 17 (120.00 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. K₂CO₃ 수용액 (10%)을 염기성 pH가 될 때까지 상기 혼합물에 첨가하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 추출하고, 물로 세척하고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 CH₃CN으로부터 결정화하고, 침전물을 여과시키고, Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 25 mg의 화합물 4 (35% 수율)를 제공하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 화합물 4의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B4

화합물 5의 제조:

DCM (6 mL) 중 중간체 18 (176.52 mg, 0.48 mmol) 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (96.52 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (201.77 mg, 0.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% K₂CO₃ 수용액에 부었다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 순수 실리카 150 g, 이동상 구배: 98% DCM, 2% MeOH (+10% NH₄OH)로부터 87% DCM, 13% MeOH (+10% NH₄OH)까지). 순수 분획물을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다 (엑스-브리지-C18 5 μm 30*150 mm, 이동상 구배: 75% 수성 NH₄HCO₃ (0.5%), 25% ACN으로부터 35% 수성 NH₄HCO₃ (0.5%), 65% ACN까지). 순수 분획물을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 49 mg의 화합물 5 (21% 수율)를 제공하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 화합물 5의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B5

화합물 6의 제조:

NaBH₄ (28.07 mg, 0.74 mmol)를 5℃에서 MeOH (5 mL) 중 중간체 7 (250.00 mg, 0.62 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 경사시키고, 크로마본드^®를 통하여 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 CH₃CN으로부터 결정화하고, 침전물을 여과시키고, Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 229 mg의 화합물 6 (91% 수율)을 제공하였다.

실시예 B6

화합물 7의 제조:

TBAF (THF 중 1 M) (955.00 μL, 0.96 mmol)를 5℃에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 20 (275.00 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, DCM으로 희석시키고, 10% K₂CO₃ 수용액에 부었다. 유기 층을 경사시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 침전될 때까지 농축시켰다. 침전물을 여과시키고, CH₃CN 및 Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 130 mg의 화합물 7 (59% 수율)을 제공하였다.

화합물 11의 제조:

THF (10 mL) 중 중간체 34 (339.00 mg, 75% 순도 (LC/MS로 결정할 경우)를 기반으로 하면 0.49 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M) (2.45 mL, 2.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 (2회), 합한 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (컬럼: 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 150*25 mm*10 μm, 유량: 25 mL/분, 이동상 구배: 85% 물 (0.05%의 암모니아를 함유함), 15% CH₃CN으로부터 55% 물 (0.05%의 암모니아를 함유함), 45% CH₃CN까지, 0분으로부터 10분까지). 분획물을 함유하는 생성물을 진공에서 농축시켜 53 mg의 화합물 11 (30% 수율)을 제공하였다.

실시예 B7

화합물 9a

및 화합물 9b (1.HCl)의 제조:

TFA/DCM 용액 (10 mL, 1:3, v/v) 중 중간체 32 (800.00 mg, 1.73 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 물에 붓고, pH를 조정하였다 (pH > 7). 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 화합물 9a (450 mg; 89%의 LC/MS 순도를 기반으로 하면 64%)를 제공하였다. 150 mg의 화합물 9a를 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 제미니 150*25　mm, 5 μm, 유량: 25 mL/분, 이동상 구배: 100% 물 (0.1%의 HCl을 함유함), 0% CH₃CN으로부터 75% 물, 25% CH₃CN까지, 0분으로부터 16분까지). 분획물을 함유하는 생성물을 수집하고, 용매를 진공에서 농축시켜 68 mg의 화합물 9b (1.HCl) (46% 수율)를 제공하였다.

실시예 B8

화합물 10의 제조:

MeOH (20 mL) 중 화합물 9a (163.35 mg, 0.40 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.80 g, 20.00 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. NaBH(OAc)₃ (4.24 g, 20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (컬럼: 제미니 150*25 mm, 5 μm, 유량: 25 mL/분, 이동상 구배: 100% 물 (0.1%의 HCl을 함유함), 0% CH₃CN으로부터 75% 물, 25% CH₃CN까지, 0분으로부터 16분까지). 분획물을 함유하는 생성물을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 96 mg의 화합물 10 (1.HCl) (57% 수율)을 제공하였다.

C. 분석 파트

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).

컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.

화합물을 그의 실험적 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 설명한다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl …)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.

이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane/silica hybrid), "HSS"는 고강도 실리카, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector), "MSD"는 질량 선택성 검출기(Mass Selective Detector)를 의미한다.

[표]

LCMS법 코드(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현됨).

융점 (DSC 또는 K)

다수의 화합물에 대하여, 융점(MP)을 DSC1(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))로 측정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 350℃였다. 값은 피크값이다.

선형 온도 기울기를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도 눈금으로 이루어진 코플러(Kofler (K)) 핫 벤치(hot bench)로 다수의 화합물에 대한 융점을 얻었다.

[표]

N°는 화합물 번호를 의미하며, Mp는 융점(℃)을 의미하며, R_t는 체류 시간(분)을 의미함

NMR

NMR 실험은 내부 중수소 잠금장치를 사용하고 역 삼중 공명(¹H, ¹³C,¹⁵N TXI) 프로브 헤드가 장착된 Bruker Avance 500 III를 이용하여 실시하였다. 화학적 이동(d)은 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. J 값은 Hz 단위로 표현된다.

화합물 1: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.47 (s, 1 H) 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1　H) 7.08 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.08 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 3.65 - 3.72 (m, 4 H) 3.33 - 3.36 (m, 4 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐) 2.45 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H).

화합물 3: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.53 (s, 1 H) 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.40 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 5.53 (s, 2 H) 4.87 (d, J=6.3 Hz, 1　H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.66 - 3.70 (m, 4 H) 3.65 (s, 2 H) 3.34 - 3.36 (m, 4 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐) 2.96 - 3.06 (m, 4 H) 2.48 - 2.49 (m, 3 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 1.61 - 1.73 (m, 2 H)

화합물 4: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.56 - 6.60 (m, 1 H) 6.39 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.06 (s, 2 H) 5.51 (s, 2 H) 4.18 - 4.22 (m, 2 H) 3.75 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 2.51 (s, 3 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐) 2.38 - 2.43 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H).

약리학적 특성

효소 결합 분석(KINOME스캔^®)

본원에 개시된 화합물의 키나아제 효소 결합 친화도는 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 DiscoveRx Corporation이 수행한 KINOME스캔 기술을 이용하여 결정하였다(www.kinomescan.com). 표 A에는 수득된 Kd 값(nM)이 보고되어 있으며, 이때 Kd는 저해제 결합 상수이다('n.d.'는 결정되지 않음을 의미한다).

\

세포 분석:

PI3K 저해제의 세포 활성은 PC-3 세포에서의 Akt의 인산화를 정량화함으로써 결정하였다. Ser473 및 Thr308에서 인산화된 Akt는 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA; 미국 메릴랜드주 게이더스버그 소재의 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery; MSD)) 및 MSD로부터의 특이적 일차 항체를 사용하여 측정하였다.

제1일에, 10%의 열 불활성화 FCS를 함유한 75 μl 완전 배양 배지 (DMEM 고 글루코스, AQmedia™, D0819, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))에서, PC3 세포(ATCC # CRL-14351)를 웰 당 25,000개의 세포로 퍼킨엘머 MW96 플레이트에 접종하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 제2일에, 화합물 또는 DMSO (0.3%)를 첨가하고, 총 100 μl 부피의 배지에서, 세포를 37℃, 5% CO2에서 60분 동안 추가로 인큐베이션하였다.

제공된 용해, 차단 및 세척 완충액을 사용하여 포스포-Akt (Ser473) 어세이 홀 셀 라이세이트 키트(Assay Whole Cell Lysate Kit) (MSD # K15100D-3) 및 포스포-Akt (Thr308) 어세이 홀 셀 라이세이트 키트 (MSD # K151DYD-3)에서 공급업체 지시에 따라 인단백질 분석을 실행하였다.

간략하게, 세포 처리 기간의 마지막에, 흡인에 의해 배지를 제거하고, 부착성 세포를 50 μl의 빙냉 용해 완충액에서 용해시켰다. MSD 플레이트는 포스포-Akt (Ser473 및 Thr308)에 대한 포획 항체로 미리 코팅되어 공급된다. 차단 후, 조직 배양 플레이트로부터의 용해물을 첨가하고, 플레이트를 세척하였다. 그 후, 검출 항체(전기화학발광 화합물-MSD 술포-태그 라벨과 콘쥬게이션된 항-전체 AKt)를 함유한 용액을 첨가하였다. MSD SECTOR 이미저(Imager) 6000을 사용하여 신호를 검출하였고, 신호는 포스포-Akt 역가에 비례한다.

데이터를 처리하였다. 저해 백분율을 테스트 화합물의 log 농도에 대해 플롯팅하였고, 비선형 회귀 분석에 의해 S자형 로그 농도-효과 최적 곡선(curve of best fit)을 계산하였다. 이 농도-반응 곡선으로부터, IC₅₀ 값을 계산하였다. 곡선 피팅에 5가지 농도를 사용하였다.

표 B에는 수득된 IC₅₀ 값(nM)이 보고되어 있다('n.d.'는 결정되지 않음을 의미한다):

예상 조성물 실시예

이들 실시예 전체에 걸쳐 사용된 "활성 성분"(a.i.)은 화학식 I의 화합물(임의의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태를 포함), 또는 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물; 특히, 예시된 화합물들 중 어느 하나에 관련된다.

본 발명의 제형에 대한 처방의 전형적인 예들은 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5 내지 50 mg

인산이칼슘- 20 ㎎

락토스 30 ㎎

활석 10 ㎎

스테아르산마그네슘 5 ㎎

감자 전분 200 ㎎이 되게 하는 양

2. 현탁액

각각의 1밀리리터가 1 내지 5 ㎎의 활성 성분, 50 ㎎의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 ㎎의 벤조산나트륨, 500 ㎎의 소르비톨 및 1 ㎖이 되게 하는 물을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다.

3. 주사액

비경구용 조성물은 1.5%(중량/부피)의 활성 성분을 0.9%의 NaCl 용액 또는 물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜에서 교반함으로써 제조하였다.

4. 연고

활성 성분 5 내지 1000 ㎎

스테아릴 알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 바셀린 15 g

물 100 g이 되게 하는 양

이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의의 화합물로 대체할 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 N-옥시드, 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
[화학식 I]

(상기 식에서,
R¹은 수소, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -NH₂,
를 나타내고;
R²는
를 나타내며;
R³은 C_1-4알킬; 또는 -OH 및 Het¹로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내고;
R^4a는 C_1-4알킬을 나타내며;
R^4b는 할로, C_1-4알킬, 또는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내거나;
또는 R^4a 및 R^4b는 함께 취해져서 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 화학식 (a-2)의 구조를 형성하고:

;
X는 -NH-, -O-, -N(C_1-3알킬)-, 또는 -N(히드록시C_1-3알킬)-을 나타내며;
두 R⁷ 치환기는 동일하고 수소, 플루오로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 두 R⁷ 치환기는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하고;
두 R⁸ 치환기는 동일하고 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 두 R⁸ 치환기는 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세타닐을 형성하며;
Het¹은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 할로, -NH₂, C_1-4알킬, -S(=O)₂-C_1-6알킬, -C_1-4알킬-S(=O)₂-C_1-6알킬, 히드록실, C_1-4 알킬옥시, 플루오로, 시아노, 및 하나의 히드록시로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하며;
고리 A는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴(O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유함)을 나타내고; 상기 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나 또는 2개의 C_1-4알킬 치환기로, 하나의 C_1-4알킬과 하나의 히드록시 치환기로, 또는 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되며;
p는 1 또는 2를 나타냄).
제1항에 있어서, 두 R⁷ 치환기는 수소이고, 두 R⁸ 치환기는 수소인, 화합물.
제1항에 있어서,
R¹은 수소 또는 -NH₂를 나타내고;
R²는

를 나타내며;
X는 -N(C_1-3알킬)-, 또는 -N(히드록시C_1-3알킬)-을 나타내고;
두 R⁷ 치환기는 수소이며;
두 R⁸ 치환기는 수소이고;
Het¹은 S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴은 하나 또는 2개의 히드록실 치환기로 선택적으로 치환되거나; 상기 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴의 동일 탄소 원자 상의 두 치환기가 함께 취해져서 이들이 부착된 공통 탄소 원자와 함께 고리 A를 형성하며;
고리 A는 하나의 히드록시 치환기로 선택적으로 치환되는 시클로부틸을 나타내며;
p는 2를 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서, X는 -N(C_1-3알킬)-, 또는 -N(히드록시C_1-3알킬)-을 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서, R^4b는 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서, R²는
를 나타내는, 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 수소를 나타내는, 화합물.
제약상 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
제8항에 있어서, 암은 전립선암인, 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제.
제10항에 있어서, 암은 전립선암인, 약제.
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