BR112015028871B1 - Novos compostos de 3,4-dihidro-2h-isoquinolina-1-ona e 2,3-dihidro-isoindol-1-ona - Google Patents

Abstract

NOVOS COMPOSTOS DE 3,4-DIHIDRO-2H-ISOQUINOLINA-1-ONA E 2,3-DIHIDRO-ISOINDOL-1-ONA. A invenção provê compostos novos que têm a fórmula geral (I)(I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, A, m, n e p descritos aqui, as composições incluindo os compostos e métodos de utilização dos compostos.

Description

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção se refere a compostos orgânicos úteis para terapia ou profilaxia em um mamífero, e em particular a inibidores de síntase de aldosterona para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica, falência congestiva do coração, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing.

[0002] A presente invenção provê compostos no-vos da fórmula (I)

[0003] em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, alquila e cicloalquila; R5, R7 e R9 são independentemente selecionados a partir de H e alquila; R8 e R11 juntos formam -CH2-CH2-; R10 é H ou R10 e R11 juntos formam -(CH2)w-; ou R6 e R9 juntos formam -CH2-, R8 é H e R10 e R11 juntos formam -CH2-; A é -C(O)- ou -S(O)2-; R12 é alquila; R13 é halogênio ou ciano; R14 é H, alquila ou cicloalquila; R15 é H, alquila, cicloalquila ou halogênio; m, n e p são independentemente selecionados a partir de zero e 1; w é 1, 2 ou 3; e sais desses aceitos farmaceuticamente.

[0004] Aqui nós descrevemos inibidores de sín- tase de aldosterona que têm o potencial para proteger a partir de danos ao órgão/tecido causado por um excesso absoluto ou relativo de aldosterona. A hipertensão afeta cerca de 20% da população adulta em países desenvolvidos. Em pessoas com 60 anos e mais alto, esse percentual aumenta até cerca de 60%. Os indivíduos hipertensivos exibem um risco aumentado de outras complicações fisiológicas incluindo derrame, infarto do miocárdio, fibrilação atrial, falência do coração, doença vascular periférica e insuficiência renal. O sistema de aldosterona de angiotensina renina é um percurso que tem sido vinculado à hipertensão, equilíbrio de volume e sal e mais recentemente para contribuir diretamente para encerrar danos ao órgão em estágios avançados de falência do coração ou de doença dos rins. Os inibidores de ACE e bloqueadores do receptor de angiotensina (ARBs) são usados de maneira bem sucedida para aperfeiçoar a duração e qualidade de vida de pacientes. Essas drogas não estão rendendo a proteção máxima. Em um número relativamente grande de pacientes os ACE e os ARB levam ao assim chamado avanço da aldosterona, um fenômeno onde os níveis de aldosterona, após um primeiro declínio inicial, retorna aos níveis patológicos. Foi demonstrado que as consequências prejudiciais de níveis de aldosterona inapropriadamen- te aumentados (em relação ao níveis/ingestão de sal) podem ser minimizados por bloqueio de aldosterona com antagonistas receptores de mineralcorticóides. Uma inibição direta de síntese de aldosterona é esperada para prover uma prote- ção ainda melhor na medida em que irá reduzir também efeitos não-genômicos de aldosterona também.

[0005] Os efeitos de aldosterona em um trans-porte de Na/K causou a re-absorção aumentada de sódio e água e a secreção de potássio nos rins. Em geral isso re-sulta no aumento do volume de sangue e, portanto, aumento da pressão sanguínea. Além do seu papel na regulagem da reabsorção de sódio renal, a aldosterona pode exercer efeitos prejudiciais sobre os rins, o coração e o sistema vascular especialmente em um contexto de “sódio alto”. Foi mostrado que sob ditas condições, a aldosterona causa um aumento de tensão oxidativa que em última análise para contribuir para danos ao órgão. A infusão de aldosterona em ratos com comprometimento renal (tanto por tratamento com sal alto quanto por nefrectomia unilateral) induz a uma ampla variedade de lesões aos rins incluindo expansão glomerular, lesão de podócito, inflamação intersticial, proliferação de célula mesangial e fibrose refletida por proteinuria. Mais especificamente aldosterona foi mostrada para aumentar a expressão da ICAM-1 da molécula de adesão nos rins. ICAM-1 está criticamente envolvida na inflamação glomerular. Similarmente, a aldosterona foi mostrada por aumentar a expressão de citocinas inflamatórias, tal como interleucina IL-1b e IL-6, MCP-1 e osteopontina. Em um nível celular, foi demonstrado que em aldosterona de fibroblastos vasculares aumentou a expressão do mRNA de colágeno tipo I, um mediador de fibrose. A aldosterona também estimula o acúmulo de co- lágeno tipo IV em células mesangiais de ratos e induz a expressão de inibidor-1 de ativador de plasminogeno (PAI-1) em células musculares lisas. Em suma, a aldosterona emergiu como um hormônio chave envolvido na lesão renal. A aldoste- rona tem um papel igualmente importante na mediação de risco cardiovascular.

[0006] Existe ampla evidência pré-clínica que antagonistas de MR (espironolactona e eplerenona) aperfeiçoa a pressão sanguínea, função cardíaca e renal em diversos modelos pré-clínicos.

[0007] Os estudos pré-clínicos mais recente-mente destacam a importante contribuição de CYP11B2 para a morbidade e mortalidade cardiovascular e renal. O FAD286 inibidor de CYP11B2 e a Espironolactona antagonista de MR foram avaliados em um rato modelo de doença de rins crônica (alta exposição a angiotensina II; alto sal e uni- nefrectomia). O tratamento com angiotensina II e alto sal causaram albuminuria, azotemia, hipertrofia renovascular, lesão glomerular, PAI-1 aumentado, e expressão mRNA de os- teopontina, bem como fibrose tubulointersticial. As duas drogas preveniram esses efeitos renais e atenuaram hipertrofia medial cardíaca e aórtica. Seguindo 4 semanas de tratamento com FAD286, aldosterona de plasma foi reduzido, ao passo que a espironolactona aumentou a aldosterona em 4 e 8 semanas de tratamento. Similarmente, somente a espiro- nolactona mas não a FAD286 enriqueceu a angiotensina II e expressão de mRNA de PAI-1 estimulada por sal na aorta e no coração. Em outros estudos, o FAD286 inibidor de CYP11B2 aperfeiçoou a pressão sanguínea e a função e estrutura cardiovascular em ratos com falência do coração experimental. Nos mesmos estudos, FAD286 foi mostrado para aperfeiçoar a função e morfologia dos rins.

[0008] A administração de um inibidor de CYP11B2 ativa oralmente, LCI699, em pacientes com aldoste- ronismo primária, leva à conclusão de que ela inibe eficazmente o CYP11B2 em pacientes com aldosteronismo primário resultando em níveis de aldosterona de circulação significativamente inferiores e que ele corrigiu a hipocalemia e suavemente reduziu a pressão sanguínea. Os efeitos no eixo de glucocorticoide foram consistentes com uma seletividade ruim do composto e uma inibição latente de síntese de cortisol. Tomados juntos, esses dados sustentam o conceito de que um inibidor de CYP11B2 podem reduzir inapropriadamente altos níveis de aldosterona. Alcançar uma boa seletividade contra CYP11B1 é importante estar livre dos efeitos colaterais indesejados no eixo de HPA e irá diferenciar os inibidores de CYP11B2 diferentes.

[0009] Os compostos da presente invenção de acordo com a fórmula (I) são inibidores potentes de CYPB11B2 e apresentam uma seletividade aperfeiçoada no sentido de CYP11B2 versus CYP11B1 combinado com uma estabilidade metabólica aperfeiçoada.

[0010] Os objetos da presente invenção são os compostos da formula (I) e seus sais e ésteres mencionados acima e seus uso como substâncias terapeuticamente ativas, um processo para a fabricação dos ditos compostos, intermediários, composições farmacêuticas, medicamentos contendo os ditos compostos, seus sais ou ésteres aceitos farmaceu- ticamente, o uso dos ditos compostos, sais ou ésteres para o tratamento ou profilaxia de doenças, especialmente no tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica, falência congestiva do coração, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing e o uso dos ditos compostos, sais ou ésteres para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica, falência congestiva do coração, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing.

[0011] O termo “alquila” denota um grupo de hidrocarboneto saturado monovalente linear ou ramificado de 1 até 12 átomos de carbono. Em modalidades particulares, alquila tem de 1 até 7 átomos de carbono, e em modalidades mais particulares de 1 até 4 átomos de carbono. Os exemplos de alquila incluem metila, etila, propila e isopropila, n- butila, iso-butila, sec-butila, e grupos de alquila particulares incluem metila, etila, propila e isopropila.

[0012] O termo “cicloalquila” denota um grupo de hidrocarboneto monocíclico saturado monovalente de 3 até 10 átomos de anel de carbono. Em modalidades particulares, a cicloalquila denota um grupo de hidrocarboneto monocícli- co saturado monovalente de 3 até 8 átomos de anel de carbono. Os exemplos para cicloalquila são ciclopropila, ciclo- butanila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila. O grupo particular de cicloalquila é ciclopropila.

[0013] Os termos “halogênio” e “halo” são usa-dos de maneira permutável aqui e denotam flúor, cloro, bromo, ou iodo. Halogênios particulares são cloro e flúor. O halogênio particular é cloro.

[0014] O termo “hidroxi” denota um grupo de - OH.

[0015] O termo "sais aceitos farmaceuticamen- te" se referem a aqueles sais que retém a eficazes e pro-priedades biológicas das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de alguma maneira indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, em particular ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumá- rico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicíli- co, N-acetilcisteína e similares. Além disso, esses sais podem ser preparados por adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados a par- tir de uma base inorgânica incluem, mas não estão limita-dos a, os sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e similares. Os sais derivados a partir de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de permuta de íons básicos, tal como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietila- mina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N- etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina e similares. Os sais particulares aceitos farmaceuticamente de compostos da fórmula (I) são os sais clorídricos, sais de ácido metanossulfônico e sais de ácido cítrico.

[0016] "Ésteres aceitos farmaceuticamente" significam que os compostos da fórmula geral (I) podem ser derivados de grupos funcionais para prover derivados que sejam capazes de converter de volta para os compostos mãe in vivo. Os exemplos dos ditos compostos incluem derivados de éster lábeis fisiologica e metabolicamente aceitos, tal como ésteres de metoximetila, ésteres de metiltiometila e ésteres de pivaloiloximetila. Adicionalmente, quaisquer equivalentes aceitos fisiologicamente dos compostos da fórmula geral (I), similares aos ésteres lábeis metabolicamen- te, que sejam capazes de produzir os compostos mãe da fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do escopo dessa invenção.

[0017] O termo “grupo de proteção” (PG) denota o grupo que bloqueia seletivamente um local reativo em um composto multifuncional de modo que uma reação química pode ser realizada seletivamente em outro local reativo desprotegido no significado convencionalmente associado com ele em química sintética. Os grupos de proteção podem ser removidos no ponto adequado. Os grupos de proteção exemplifica- tivos são grupos de amino-protetores, grupos de carboxi- protetores ou grupos de hidroxi-protetores. Os grupos de proteção particulares são os ter-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), fluorenilmetoxicarbonila (Fmoc) e benzila (Bn). Grupos de proteção particulares adicionais são a ter-butoxicarbonila (Boc) e a fluorenilmetoxicarboni- la (Fmoc). O grupo de proteção particular é o ter- butoxicarbonila (Boc).

[0018] A abreviatura uM significa microMolar e é equivalente ao símbolo μM.

[0019] Os compostos da presente invenção podem também conter proporções anormais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem ditos compostos. Por exemplo, a presente invenção também abrange variáveis iso- topicamente rotuladas da presente invenção que são idênticas aquelas citadas aqui, porém pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem a massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa predominante geralmente encontrado na natureza para o átomo. Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular conforme especificado estão contemplados dentro do escopo do compostos da invenção, e de seus usos. Os isótopos exemplificativos que podem estar incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro 2 3 11 13 14 13 15 e iodo, tal como H (“D”), H (“T”), C, C, C, N, N, TC "I 1 1 Q T •*> O O C 1 Q O (Z 1 •*> 1 TC 15 17 18 32 33 35 18 36 123 125 O, O, O, P, P, S, F, Cl, I e I. Determinados compostos rotulados isotopicamente da presente invenção (e.g., aqueles rotulados com 3H ou 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou de composto. Isótopos triatados (3H) e de carbono-14 (14C) são úteis por sua facilidade de preparação e de detectabilidade. A substituição adicional por isótopos mais pesados tal como deu- tério (i.e., 2H) podem conferir determinadas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (e.g., requisitos de meia vida in vivo aumentada ou de dosagem reduzida) e então pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os isótopos de emissão de pósitron tal como 15O, 13N, 11C, e 18F são úteis para estudos de tomografia de emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Os compostos rotulados isotopicamente da presente invenção podem ser preparados geralmente seguindo procedimentos análogos aqueles revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos aqui abaixo, substituindo um reagente rotulado não isotopicamente por um reagente rotulado isotopicamente. Em particular, os compostos da fórmula (I) em que um ou mais H átomos foram substituídos por um átomo de 2H são também uma modalidade dessa invenção.

[0020] Os compostos da fórmula (I) podem conter diversos centros assimétricos e podem estar presentes na forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tal como, por exemplo, racêmicas, diaestereoi- sômeros opticamente puros, misturas de diaestereoisômeros, racêmicas diaestereoisoméricas ou misturas diaestereoisomé- ricas racêmicas.

[0021] De acordo com a convenção de Cahn- Ingold-Prelog, o átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração de "R" ou "S".

[0022] Também são uma modalidade da presente invenção os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui e sais ou ésteres desses aceitos farmaceuti- camente, em particular os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui e sais desses aceitos farmaceu- ticamente, mais particularmente os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.

[0023] A presente invenção também se refere aos compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que

[0024] R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, alquila e cicloalquila; R5, R7 e R9 são independentemente selecionados a partir de H e alquila, R8 e R11 juntos formam -CH2-CH2-; R10 é H ou R10 e R11 juntos formam -(CH2)w-; ou R6 e R9 juntos formam -CH2-, R8 é H e R10 e R11 juntos formam - A é - R12 é R13 é R14 é CH2-; C(O)- ou -S(O)2-; alquila; halogênio; H, alquila ou cicloalquila; R15 é H, alquila, cicloalquila ou halogênio; m, n e p são independentemente selecionados a partir de zero w é 1 e 1; , 2 ou 3; e sais desses aceitos farmaceuticamente.

[0025] São também uma modalidade particular da presente invenção os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui em que A é -S(O)2-.

[0026] Outra modalidade da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de H e alquila.

[0027] Uma modalidade ainda particular da pre-sente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R1 e R2 são alquila.

[0028] Uma modalidade mais particular da pre-sente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R1 e R2 são metila.

[0029] Em uma modalidade adicional da presente invenção estão os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que m e n são zero.

[0030] Outra modalidade adicional da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que p é 1.

[0031] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que w é 1 ou 2.

[0032] Outra modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R5, R7 e R9 são H.

[0033] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R9 é H.

[0034] Outra modalidade da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R12 é metila, etila, propila ou isopro- pila.

[0035] Também uma modalidade particular da presente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R12 é etila, propila ou iso- propila.

[0036] Uma modalidade ainda particular da pre-sente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R12 é etila.

[0037] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R13 é cloro.

[0038] Outra modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R15 é H.

[0039] Também uma modalidade da presente in-venção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R1 e R2 são alquila; R7 e R9 são H; R8 e R11 juntos formam -CH2-CH2-; R10 é H ou R10 e R11 juntos formam -(CH2)w-; A é -C(O)- ou -S(O)2-; R12 é alquila; R13 é halogênio; R14 é H ou alquila; R15 é H; m e n são zero; p é zero ou 1; w é 1 ou 2; e sais desses aceitos farmaceuticamente.

[0040] Uma modalidade particular da presente invenção são os compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R1 e R2 são alquila; R7 e R9 são H; R8 e R11 juntos formam -CH2-CH2-; R10 é H ou R10 e R11 juntos formam -(CH2)w-; A é -S(O)2-; R12 é alquila; R13 é halogênio; R14 é H ou alquila; R15 é H; m e n são zero; p é zero ou 1; w é 1 ou 2; e sais desses aceitos farmaceuticamente.

[0041] Uma modalidade ainda particular da pre-sente invençãoare compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R1 e R2 são alquila; R7 e R9 são H; R8 e R11 juntos formam -CH2-CH2-; R10 é H; A é -S(O)2-; R12 é alquila; R13 é cloro; R14 é H; R15 é H m e n são zero; p é 1; e sais desses aceitos farmaceuticamente.

[0042] Uma modalidade mais particular da pre-sente invenção são compostos de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui, em que R1 e R2 são metila; R7 e R9 são H; R8 e R11 juntos formam -CH2-CH2-; R10 é H; A é -S(O)2-; R12 é etila; R13 é cloro; R14 é H ou alquila; R15 é H; m e n são zero; p é 1; e sais desses aceitos farmaceuticamente.

[0043] Os exemplos de compostos da fórmula (I) conforme descrito aqui são selecionados a partir de

[0044] 2-[5-[(1-Acetilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona;

[0045] 2-[5-[(1-Acetilazetidin-3-il)- metilamino]piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona;

[0046] 5-Cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1- etilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona;

[0047] 5-Cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1- etilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona;

[0048] 2-[5-[(1-Acetilpiperidin-4- il)amino]piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona;

[0049] 5-Cloro-2-[5-[(1- etilssulfonilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona;

[0050] 5-Cloro-2-[5-[(1-etilssulfonilazetidin- 3-il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona;

[0051] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(1- metilssulfonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1- ona;

[0052] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(1- propanoilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona;

[0053] 5-Cloro-2-[5-[(1-etilssulfonilazetidin- 3-il)-metilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona;

[0054] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1- metilssulfonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1- ona;

[0055] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1- propanoilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona;

[0056] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1- propan-2-ilssulfonilazetidin-3-il)amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0057] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1- propilssulfonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1- ona;

[0058] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3S ou 3R)-1-propan-2-ilssulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0059] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3R ou 3S)-1-propan-2-ilssulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0060] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3S ou 3R)-1-propilssulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0061] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3R ou 3S)-1-propilssulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0062] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1- propanoilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona;

[0063] 5-Cloro-2-[5-[(1- etilssulfonilpiperidin-4-il)-metilamino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona;

[0064] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1- metilssulfonilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1- ona;

[0065] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[(3R ou 3S)- 1-metilssulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]isoindol- 1-ona;

[0066] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[(3S ou 3R)- 1-metilssulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]isoindol- 1-ona;

[0067] 5-Cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1- etilssulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona;

[0068] 5-Cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1- etilssulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona;

[0069] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[(3R ou 3S)- 1-propan-2-ilssulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0070] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[(3S ou 3R)- 1-propan-2-ilssulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0071] 5-Cloro-2-[5-[(1-propanoilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-3H-isoindol-1-ona;

[0072] 6-Cloro-2-[5-[(1-propanoilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona;

[0073] 6-Cloro-2-[5-[(1-etilssulfonilazetidin- 3-il)amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona;

[0074] 6-Cloro-2-[5-[(1-propan-2- ilssulfonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3,4- dihidroisoquinolin-1-ona;

[0075] 2-[5-[(1-Acetilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-1- ona;

[0076] 5-Cloro-3-metil-2-[5-[(1- propanoilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]-3H-isoindol-1- ona;

[0077] 5-Cloro-2-[5-[(1-etilssulfonilazetidin- 3-il)amino]piridin-3-il]-3-metil-3H-isoindol-1-ona;

[0078] 2-[5-[(2-Acetil-2-azaspiro[3.3]heptan- 6-il)amino]piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona;

[0079] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(2-propanoil- 2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1- ona;

[0080] 5-Cloro-2-[5-[(2-etilssulfonil-2- azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona;

[0081] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(2-propan-2- ilssulfonil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0082] (3R ou 3S)-5-Cloro-3-metil-2-[5-[(1- propanoilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona;

[0083] (3S ou 3R)-5-Cloro-3-metil-2-[5-[(1- propanoilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona;

[0084] (3R ou 3S)-5-Cloro-2-[5-[(1- etilssulfonilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]-3-metil- isoindolin-1-ona;

[0085] (3S ou 3R)-5-Cloro-2-[5-[(1- etilssulfonilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]-3-metil- isoindolin-1-ona;

[0086] 2-[5-[(1-etilssulfonil-4- piperidil)amino]-3-piridil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina- 5-carbonitrila;

[0087] 3,3-Dimetil-1-oxo-2-[5-[(1-propanoil-4- piperidil)amino]-3-piridil]isoindolina-5-carbonitrila;

[0088] 3,3-Dimetil-1-oxo-2-[5-[(1- propanoilazetidin-3-il)amino]-3-piridil]isoindolina-5- carbonitrila;

[0089] e sais desses aceitos farmaceuticamen- te.

[0090] Exemplos particulares adicionais dos compostos da fórmula (I) conforme descrito aqui são selecionados a partir de

[0091] 5-Cloro-2-[5-[(1- etilssulfonilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona;

[0092] 5-Cloro-2-[5-[(1-etilssulfonilazetidin- 3-il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona;

[0093] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(1- propanoilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona;

[0094] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3S ou 3R)-1-propan-2-ilssulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0095] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3R ou 3S)-1-propan-2-ilssulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0096] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3R ou 3S)-1-propilssulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3- il]isoindol-1-ona;

[0097] e sais desses aceitos farmaceuticamen- te.

[0098] Um exemplo mais particular dos compos tos da fórmula (I) conforme descrito aqui é

[0099] 5-Cloro-2-[5-[(1- etilssulfonilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona;

[00100] e sais desses aceitos farmaceuticamen- te.

[00101] Os processos para a fabricação de com-postos da fórmula (I) conforme descrito aqui são um objeto da invenção.

[00102] A preparação dos compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser realizada em rotas sintéticas sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção são mostradas nos esquemas gerais seguintes. As habilidades exigidas para realizar a reação e purificação dos produtos resultantes são conhecidas daquelas pessoas com habilidade na técnica. No caso de uma mistura de enantiômeros ou dias- tereoisômeros ser produzida durante a reação, esses enanti- ômeros ou diastereoisômeros podem ser separados por métodos descritos aqui ou conhecidos daquela pessoa com habilidade na técnica tal como, e.g. cromatografia quiral ou cristalização. Os substituintes e índices usados na seguinte descrição dos processos têm o significado fornecido aqui.

[00103] As seguintes abreviaturas são usadas no presente texto:

[00104] AcOH = ácido acético, BOC = t- butiloxicarbonil, BuLi = butillítio, CDI= 1,1- carbonildiimidazol, DCM = diclorometano, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidro-pirimido[1,2-a]azepina, DCE = 1,2-dicloroetano, DIBALH = hidreto de di-i-butilalumínio, DCC = N,N’-diciclohexilcarbodiimida, DMA = N,N- dimetilacetamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = N,N- dimetilformamida, EDCI = cloridrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, EtOAc = etilaceta- to, EtOH = etanol, Et2O = dietiléter, Et3N = trietilamina, eq = equivalentes, HATU = hexaflúorfosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, HPLC = cro- matografia líquida de alto desempenho, HOBT = 1- hidroxibenzo-triazol, base de Huenig = iPr2NEt = diisopro- pilamina de N-etila, IPC= em controle de processo, LAH = hidreto de lítio alumínio, LDA = diisopropilamida de lítio, LiBH4 = borohidreto de lítio, MeOH = metanol, NaBH3CN, cia- noborohidreto de sódio, NaBH4 = borohidreto de sódio, NaI = iodeto de sódio, Red-Al = hidreto de sódio bis(2- metoxietoxi) alumínio, RT = temperatura ambiente, TBDMSCl = cloreto de t-butildimetilsilil, TFA = ácido triflúoracéti- co, THF = tetrahidrofurano, quant = quantitativo.

[00105] Halogênio ou triflato, preferencial-mente compostos de piridina substituída por iodo 2 ou 8 reagem com lactamas de arila 1 em solventes como 1,4-dioxano, na presença de iodeto de cobre (I), carbonato de potássio ou césio, um composto quelante de 1,2-diamino como N,N'- dimetiletilenediamina ou trans-1,2-diamino-ciclohexano ou um composto de éster ceto beta quelante como 2-isobutiril- ciclohexanona, em temperaturas elevadas, preferencialmente com o auxílio de aquecimento por microondas para formar compostos heterocíclicos substituídos por lactama 3 e 5 conforme descrito no Esquema 1a e Esquema 1b (etapa a). Os compostos de amino 4 ou 6 (compostos que são conhecidos ou que podem ser preparados prontamente por métodos conhecidos na técnica) reagem com compostos de piridina substituída 3 sob condições similares conforme usado na etapa a (etapa b), as condições preferidas para compostos de amina primária 4 ou 6 ou utilizando as condições de ‘Buchwald’, e.g. utilizando catalisadores como Pd(OAc)2 e ligantes quelantes como Xanphos na presença de uma base como t-BuONa em solventes como dioxano em temperatura elevada (condições preferidas para compostos de amina secundária 4 ou 6) fornecendo os compostos 5 ou 7. Os compostos 5 com R101 sendo um grupo de proteção, e.g. o grupo Boc, pode ser então convertido em compostos 7 por remoção do grupo de proteção R101 e a reação com um composto adequado de carboxila ou de sulfonila ativada (etapas c, d; Esquemas 1a e 1b).

[00106] Esquema 1a e Esquema 1b Scheme 1a

X is halogen or OSO2CF3 R101 is a suitable protecting group Scheme 1b

X is halogen or OSO2CF3 R101 is a suitable protecting group or A-R12 X é halogênio ou OSO2CF3 R101 é um grupo de proteção adequado ou A-R12

[00107] Carbamatos 101 (Esquema 2a) reagem com ácido polifosfórico em temperatura elevada (e.g. de 100 a 180 °C) para formar derivados de 3,4-dihidro-2H- isoquinolin-1-ona 102 (etapa a). Trifluroacetamidas 103 podem ser ciclizadas para compostos de 1-(3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,2,2-triflúor-etanona 104 por tratamento com paraformaldeido em uma mistura de ácido sulfúrico concentrado e ácido acético preferencialmente em torno de tem- peratura ambiente (etapa b). A remoção do grupo de triflúo- racteila pelo tratamento com e.g. hidróxido de potássio em um solvente tipo etanol em temperaturas em torno de temperatura ambiente fornecem compostos de tetrahidro- isoquinolina 105 (etapa c). A oxidação de compostos de te- trahidro-isoquinolina 105 e.g. com benzeno iodoso e brometo de potássio preferencialmente em água fornece compostos de 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona 102 (etapa d). A reação de compostos de isoindol-1,3-diona 106 (Esquema 2b) com um reagente de Grignard R1MgX em um solvente tipo THF preferencialmente em torno de 0 °C fornece adutos 107 (etapa e). O tratamento subsequente com trietilsilano e eterato trifluo- reto de boro em um solvente tipo diclorometano e em uma faixa de temperatura preferencialmente entre -25 °C e RT fornece os compostos de isoindolona 108 (etapa f). A introdução de um grupo de proteção de metoxibenzila em compostos de isoindolona 109 (e.g. por tratamento com bis(trimetilsilil) amida de sódio e 1-bromometil-4-metoxi- benzeno em THF entre 0 °C e RT) fornece compostos protegidos 110 (etapa g); similarmente, um grupo de proteção de metoxibenzila pode ser introduzido em compostos 108. O tratamento de compostos 108 que transportam um grupo de proteção de metoxibenzila adicional ou compostos 110 com uma base como hidreto de sódio em um solvente tipo THF e depois com um haleto de alquila, mesilato ou tosilato preferencialmente entre RT e a temperatura de refluxo do solvente fornece compostos 111 com grupos de R1 e R2 estruturalmente diferentes ou estruturalmente idênticas (etapa h). Alternativamente, o tratamento de compostos 108 que transportam um grupo de proteção adicional de metoxibenzila ou compostos 110 com uma base tipo NaH, LDA ou LiHMDS em solventes tipo DMF, tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano e depois com um ou sequencialmente com dois haletos de alquila, mesilatos ou tosilatos diferentes preferencialmente entre -78 °C e a temperatura de refluxo do solvente fornece compostos 111 com grupos de R1 e R2 estruturalmente diferentes ou estruturalmente idênticos (etapa h). A remoção do grupo de proteção, e.g. por tratamento com ácido triflúoracético em temperatura elevada fornece os compostos de isoindolona 112 (etapa i). Alternativamente (Esquema 2c), os compostos 114 com R1 e R2 sendo que os grupos de alquila podem ser obtidos a partir de compostos de ciano 113 e de reagentes de Grignard adequados, tanto por adição de dois reagentes diferentes sequencialmente ou um único reagente de Grignard em excesso (para obter os compostos com R1 e R2 idênticos) preferencialmente na presença de tetra-isopropóxido de titânio em solventes tipo THF preferencialmente em uma faixa de temperatura entre 0 °C e RT (etapa k). Os compostos 114 com R1 = H e R2 sendo que um grupo de alquila pode ser obtido a partir de compostos de ciano 113 e de reagentes de Grignard adequados em solventes tipo THF preferencialmente em uma faixa de temperatura entre 0 °C e RT (etapa k) seguido pela redução da imina formada com borohidreto de sódio em e.g. metanol em torno de RT (etapa k). Os compostos 114 sofrem fechamento de anel pela reação com catalisadores tipo paládio de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno](II) em solventes tipo DMF na presença de uma base tipo iPr2NEt preferencialmente em uma faixa de temperatura entre cerca de 100 °C e 150 °C em autoclave na presença de monóxido de carbono (etapa l).

[00108] Esquema 2a, Esquema 2b e Esquema 2c Scheme 2a

Scheme 2b

Scheme 2c

[00109] Compostos de halogênio ou de triflato substituído 8 podem ser preparados por reação de compostos de amino 4 com piridinas substituídas de di-halo ou de di- triflato 2 utilizando condições conforme descrito nos Esquemas 1 (Esquema 3) (etapa a).

[00110] Esquema 3 Scheme 3

X is halogen or OSO2CF3 R101 is a suitable protecting group or A-R12 X é halogênio ou OSO2CF3 R101 é um grupo de proteção adequado ou A-R12

[00111] Também uma modalidade da presente in-venção é um processo para preparar um composto da fórmu- la(I) conforme definido acima compreendendo

[00112] a) a reação de um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula (III);

ou

[00113] b) a reação de um composto da formula (IV) na presença de um composto da fórmula (V);

[00114] em que R1, R2, R3, R4¸ R5, R6, R7, R8, R9, R10¸ R11, R12, R13, R14, A, m, n e p são conforme descrito aqui e X na etapa a) é halogênio ou triflato e na etapa b) é halogênio.

[00115] Em particular, na etapa a), na presen- ça de iodeto de cobre (I), carbonato de potássio ou de césio, um composto quelante 1,2-diamino tipo N,N'- dimetiletilenediamina ou trans-1,2-diamino-ciclohexano ou um composto de éster ceto beta quelante tipo 2-isobutiril- ciclohexanona, em temperaturas elevadas, preferencialmente como auxílio de aquecimento por microondas e em solventes tipo 1,4-dioxano.

[00116] Em particular, na etapa b), na presença de uma base, tal como trietilamina, em um solvente tal como diclorometano em uma temperatura compreende entre -10 °C e RT.

[00117] Também um objeto da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para uso como substância ativa terapeuticamente.

[00118] Da mesma maneira, um objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui e um veículo inerte terapeuticamente.

[00119] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica, falência congestiva do coração, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing.

[00120] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.

[00121] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração.

[00122] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica.

[00123] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de falência congestiva do coração.

[00124] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

[00125] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de aldostero- nismo primária.

[00126] Uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica, falência congestiva do coração, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing.

[00127] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.

[00128] Outra modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) con-forme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração.

[00129] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica.

[00130] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de falência congestiva do coração.

[00131] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

[00132] Também uma modalidade particular da presente invenção é um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primária.

[00133] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica, falência congestiva do coração, hipertensão, aldosteronismo primário e Síndrome de Cushing.

[00134] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética.

[00135] A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração.

[00136] Também uma modalidade da presente in-venção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica.

[00137] Também uma modalidade da presente in-venção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de falência congestiva do coração.

[00138] Também uma modalidade da presente in-venção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

[00139] Também uma modalidade da presente in-venção é o uso de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui para o preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de aldosteronismo primária.

[00140] Também um objeto da invenção é um mé-todo para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica, falência congestiva do coração, hipertensão, aldoste- ronismo primário e Síndrome de Cushing, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.

[00141] Também um objeto da invenção é um mé-todo para o tratamento ou profilaxia de nefropatia diabética, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.

[00142] Também um objeto da invenção é um mé-todo para o tratamento ou profilaxia de fibrose dos rins ou do coração, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.

[00143] Também uma modalidade da presente in-venção é um método para o tratamento ou profilaxia de doença de rins crônica, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.

[00144] Também uma modalidade da presente in-venção é um método para o tratamento ou profilaxia de fa-lência congestiva do coração, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.

[00145] Também uma modalidade da presente in-venção é um método para o tratamento ou profilaxia de hi-pertensão, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) conforme descrito aqui.

[00146] Também uma modalidade da presente in-venção é um método para o tratamento ou profilaxia de al- dosteronismo primária, cujo método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fór-mula (I) conforme descrito aqui.

[00147] Também uma modalidade da presente in-venção é um composto da fórmula (I) conforme descrito aqui, quando fabricado de acordo com qualquer um dos processos descritos.

[00148] Procedimentos de Ensaio

[00149] Aqui nós identificamos o uso da linha celular G-402 como uma célula hospedeira para expressar de maneira ectopicamente (de forma transiente ou de maneira estável) as enzimas da família CYP11. Nós desenvolvemos especificamente células G-402 estáveis que expressam de maneira ectópica a atividade da enzima CYP11B1 humana, CYP11B2 humana, CYP11A1 humana, CYP11B1 de cinomolgos ou CYP11B2 de cinomolgos. De modo importante, a linha celular identificada G-402 expressa co-fatores (adrenodoxina e reductase de adrenodoxina) importantes para a atividade da família CYP11 e nenhuma atividade de enzima relevante da família CYP11 (em comparação com células H295R) foi detectada nessas células. Portanto, a linha celular G-402 está ajustada de maneira exclusiva como uma célula hospedeira para a expressão ectópica de enzimas a partir da família CYP11.

[00150] As células G-402 podem ser obtidas a partir de ATCC (CRL-1440) e foram derivados originariamente a partir de um leiomioblastoma renal.

[00151] Os plasmídeos de expressão contém o ORF tanto para CYP11B1 ou CYP11B2 humano/cino sob o controle de um promotor adequado (promotor CMV) quanto um marcador de resistência adequado (neomicina). Utilizando as téc-nicas padrão, a expressão de plasmídeo é transfectada em células G-402 e essas células são então selecionadas para expressar os dados marcadores de resistência. Os clones individuais de células são então selecionados e avaliados para exibir a atividade enzimática desejada utilizando 11- Deoxicorticosterona (Cyp11B2) ou 11-Deoxicortisol (Cyp11B1) como um substrato.

[00152] As células G-402 que expressam cons-truções de CYP11 foram estabelecidas conforme descrito acima e mantidas em 5a de Meio Modificado de McCoy, Catálogo ATCC N° 30-2007 contendo 10% de FCS e 400 μg/ml de G418 (Geneticina) a 37 °C sob uma atmosfera de 5% de CO2/95% de ar.

[00153] Os ensaios de enzima celular foram re-alizados em meio de DMEM/F12 contendo 2,5 % de carvão tratado com FCS e com concentração de substrato adequada (0,3 a 10 uM de 11-Deoxicorticosterona, 11-Deoxicortisol ou Cor- ticosterona). Para analisar a atividade enzimática, as células foram laminadas em placas com 96 orifícios e incubadas por 16 horas. Uma alíquota do sobrenadante é então transferida e analisada quanto à concentração do produto esperado (Aldosterona para CYP11B2; Cortisol para CYP11B1). As concentrações desses esteróides podem ser determinadas utilizando ensaios de HTRF por CisBio analisando tanto al- dosterona quanto cortisol.

[00154] A inibição da liberação de esteróides produzidos pode ser usada como uma medida da respectiva inibição de enzima pelos compostos de teste adicionados durante o ensaio de enzima celular. A inibição dose dependente da atividade enzimática por um composto é calculada por meio de plotagem as concentrações do inibidor adicionadas (eixos x) vs. nível de produto/esteróide medido (eixos y). A inibição é então calculada ajustando a seguinte função sigmoidal de 4 parâmetros (modelo Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) aos pontos de dados brutos utilizando o método de quadrados mínimos:

[00155]

[00156] em que, A é o valor máximo de y, B é o fator de EC50 determinado utilizando XLFit, C é o valor mínimo de y e D é o valor de declive.

[00157] O valor máximo de A corresponde à quantidade de esteróide produzido na ausência de um inibidor, o valor de C corresponde à quantidade de esteróide detectado quando a enzima é completamente inibida.

[00158] Os valores de EC50 para os compostos reivindicados aqui foram testados com o sistema de ensaio com base em G402 descrito. A atividade da enzima Cyp11B2 foi testada na presença de 1 μM de Deoxicorticosterona e de quantidades variáveis de inibidores; a atividade da enzima Cyp11B1 foi testada na presença de 1 μM de Deoxicortisol e de quantidades variáveis de inibidores.

[00159]

[00160] Os compostos da fórmula (I) e seus sais ou ésteres desses aceitos farmaceuticamente conforme descrito aqui têm valores de EC50 (CYP11B2) entre 0,000001 uM e 1000 uM, particular os compostos têm valores de EC50 (CYP11B2) entre 0,00005 uM e 500 uM, ainda os compostos particulares têm valores de EC50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM e 50 uM, os compostos mais particulares têm valores de EC50 (CYP11B2) entre 0,0005 uM e 5 uM. Esses resultados foram obtidos utilizando o ensaio enzimático descrito.

[00161] Os compostos da fórmula (I) e seus sais aceitos farmaceuticamente podem ser usados como medi-camentos (e.g. na forma de preparações farmacêuticas). As preparações farmacêuticas podem ser administradas internamente, tal como de maneira oral (e.g. na forma de tabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões), de maneira nasal (e.g. na forma de sprays nasais) ou de maneira retal (e.g. na forma de supositórios). No entanto, a administração pode ser também realizada de maneira parenteral, tal como de maneira intramuscular ou intravenosa (e.g. na forma de soluções por injeção).

[00162] Os compostos da fórmula (I) e seus sais aceitos farmaceuticamente podem ser processados com adjuvantes inertes farmaceuticamente, adjuvantes inorgânicos ou orgânicos para a produção de tabletes, de tabletes revestidos, de drágeas e cápsulas de gelatina duras. Lacto se, amido de milho ou derivados desses, talco, ácido esteárico ou seus sais etc. podem ser usados, por exemplo, como tais adjuvantes para tabletes, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

[00163] Os adjuvantes adequados para cápsulas de gelatina moles, são, por exemplo, óleos vegetais, gra-xas, gorduras, substâncias semi-sólidas e polióis líquidos, etc.

[00164] Os adjuvantes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

[00165] Adjuvantes adequados para soluções por injeção são, por exemplo, água, alcóois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.

[00166] Adjuvantes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, graxas, gorduras, semi-sólidas ou polióis líquidos, etc.

[00167] Ademais, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, substâncias de aumento de viscosidade, estabilizadores, agentes umectan- tes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes marcadores ou antioxidantes. Eles podem também conter ainda outras substâncias valiosas terapeuticamente.

[00168] A dosagem pode variar em limites amplos e será, é claro, ajustada para os requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de adminis-tração oral uma dosagem diária de cerca de 0,1 mg até 20 mg por quilo de peso corporal, preferencialmente cerca de 0,5 mg até 4 mg por quilo de peso corporal (e.g. cerca de 300 mg por pessoa), preferencialmente dividido em 1 a 3 doses individuais, que podem consistir, por exemplo, das mesmas quantidades, deveria ser adequado. No entanto, ficará claro que o limite superior fornecido aqui pode ser excedido quando isso for mostrado como sendo indicado.

[00169] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres aceitos farmaceutica- mente podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas por aldosterona.

[00170] Os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres aceitos farmaceuticamente aqui são inibidores de CYP11B2. Os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres aceitos farmaceuticamente aqui exibem também inibição variável de CYP11B1 porém apresentam uma seletividade aperfeiçoada no sentido de CYP11B2 versos CYP11B1. Ditos compostos podem ser usados para tratamento ou profilaxia de condições que exibem produção/níveis de cortisol excessivos ou ambos os níveis de cortisol e aldosterona excessivos (para ex. Síndrome de Cushinge, pacientes com traumas de queimadura, depressão, distúrbios de estresse pós- traumático, estresse crônico, adenomas corticotróficos, Morbus Cushing).

[00171] De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres aceitos farmaceutica- mente pode ser usada para o tratamento ou profilaxia de condições cardiovasculares (incluindo hipertensão e falência do coração), condições vasculares, disfunção endoteli- al, disfunção do baroreceptador, condições renais, condições do fígado, doenças fibróticas, condições inflamatórias, retinopatia, neuropatia (tal como neuropatia periférica), dor, insulinopatia, edema, condições edematosas, depressão e similares.

[00172] As condições cardiovasculares incluem falência congestiva do coração, doença coronária do cora-ção, arritmia, fibrilação arterial, lesões cardíacas, fração de ejeção reduzida, disfunção diastólica e sistólica do coração, necrose fibrinoide de artérias coronárias, fibrose cardíaca, cardiomiopatia hipertrófica, conformidade arterial prejudicada, preenchimento diastólico prejudicado, is- quemia, hipertrofia ventricular esquerda, fibrose do mio- cárdio e vascular, infarto do miocárdio, lesões necróticas do miocárdio, arritmias cardíacas, prevenção de morte súbita cardíaca, de restenose, derrame, dano vascular.

[00173] As condições renais incluem falência renal aguda e crônica, nefropatia, doença renal de estágio terminal, nefropatia diabética, liberação de creatinina reduzida, taxa de filtragem glomerular reduzida, expansão de matriz mesangial reticulada com ou sem hipercelularite significativa, trombose focal de capilares glomerulares, necrose fibrinoide global, glomerulosclerose, lesões isquêmi- cas, nefrosclerose maligna (tal como retração isquêmica, microalbuminúria, proteinúria, fluxo de sangue renal reduzido, arteriopatia renal, inchaço e proliferação de células intracapilares (endoteliais e mesangiais) e/ou células ex- tracapilares (crescentes).

[00174] As condições renais também incluem glomerulonafrite (tal como glomerulonefrite difusa prolife- rativa, proliferativa focal, mesangial proliferativa, mem- branoproliferativa, membranosa de mudança mínima), lúpus nefrite, anormalidades de membrana basal não imune (tal como síndrome de Alport), fibrose renal e glomerulosclerose (tal como glomerulosclerose segmental nodular ou global e focal).

[00175] As condições do fígado incluem, mas não estão limitadas a, esteatose do fígado, esteatohepatite não alcóolica, cirrose do fígado, ascite do fígado, congestão hepática similares.

[00176] As condições vasculares incluem, mas não estão limitadas a, doença vascular trombótica (tal como necrose fibrinoide mural, extravasamento e fragmentação de glóbulos vermelhos, e trombose luminal e/ou mural), arteri- opatia proliferativa (tal como células mio-intimais inchadas circundadas por matriz extracelular mucinosa e espessa- mento nodular), aterosclerose, conformidade vascular reduzida (tal como rigidez, conformidade ventricular reduzida e conformidade vascular reduzida), disfunção endotelial, e similares.

[00177] As condições inflamatórias incluem, mas não estão limitados a, artrite (por exemplo, osteoar- trite), doenças das vias aéreas inflamatórias (por exemplo, doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD)), e similares.

[00178] Dor inclui, mas não está limitada a, dor aguda, dor crônica (por exemplo, artralgia), e similares.

[00179] Edema inclui, mas não está limitada a, edema de tecido periférico, congestão hepática, ascite do fígado, congestão esplênica, congestão respiratória ou do pulmão, e similares.

[00180] Insulinopatias incluem, mas não estão limitados a, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo I, Diabetes mellitus tipo II, sensibilidade à glicose, estado pré-diabético, pré-diabetes, síndrome X, e similares.

[00181] Doenças fibróticas incluem, mas não estão limitadas a fibrose do miocárdio e intrarenal, fibrose intersticial renal e fibrose do fígado.

[00182] Ademais, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres aceitos farmaceuticamente conforme descrito aqui podem ser usados também para o tratamento ou profilaxia de condição cardiovascular selecionada a partir do grupo que consiste de hipertensão, falência do coração (particularmente falência do coração pós-infarto do miocár- dio), hipertrofia ventricular esquerda, e derrame.

[00183] Em outra modalidade, a condição cardi-ovascular é hipertensão.

[00184] Em uma modalidade particular, a condi-ção cardiovascular é hipertensão resistente a tratamento.

[00185] Em outra modalidade, a condição cardi-ovascular é falência do coração.

[00186] Em outra modalidade, a condição cardi-ovascular é hipertrofia ventricular esquerda.

[00187] Em outra modalidade, a condição cardi-ovascular é falência congestiva do coração, mais particu-larmente em pacientes com fração de ejeção ventricular esquerda preservada.

[00188] Em outra modalidade, a condição cardi-ovascular é derrame.

[00189] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres aceitos farmaceuticamen- te podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de condição renal.

[00190] Em outra modalidade, a condição renal é nefropatia.

[00191] Em outra modalidade, a condição renal é glomerulonefrite autoimune.

[00192] Em outra modalidade, a doença de rins crônica é nefropatia diabética.

[00193] Em outra modalidade, a doença fibróti- ca é fibrose dos rins ou do coração.

[00194] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres aceitos farmaceuticamen- te podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de diabetes mellitus tipo II.

[00195] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres aceitos farmaceuticamen- te podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de diabetes mellitus tipo I.

[00196] Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou seus sais e ésteres aceitos farmaceuticamen- te podem ser usados para o tratamento ou profilaxia de re- tinopatia diabética.

[00197] A invenção é ilustrada doravante pelos Exemplos, os quais não têm caráter limitativo.

[00198] Caso os exemplos preparativos sejam obtidos como uma mistura de enantiômeros, os enantiômeros puros podem ser separados por métodos descritos aqui ou por métodos conhecidos daquela pessoa com habilidade na técnica, tal como e.g. cromatografia quiral ou cristalização.

[00199] Exemplos

[00200] Todos os exemplos e intermediários fo-ram preparados sob atmosfera de argônio se não especificado em contrário.

[00201] Intermediário A-1

[00202] 6-Cloro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1- ona

[00203] [A] ácido [2-(3-Cloro-fenil)-etil]- carbâmico éster de metila

[00204] A 0oC, cloroformato de metila (4,6 g, 48 mmol) foi adicionado gota a gota em uma solução de 2-(3- cloro-fenil)-etilamina (5,0 g, 32 mmol) e Et3N (6,4 g, 64 mmol) em DCM (100 ml). Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 horas. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 30 ml), 1N de HCl (20 ml) e salmoura (30 ml), seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrado em vácuo. Após secagem a vácuo, o composto do título foi obtido (6,49 g, 95%) como um sólido branco. MS: 214.1 (M+H+).

[00205] [B] 6-Cloro-3,4-dihidro-2H- isoquinolin-1-ona

[00206] Sob proteção de N2, uma mistura de ácido [2-(3-cloro-fenil)-etil]-carbâmico éster de metila (5,0 g, 23,4 mmol) e PPA (ácido polifosfórico) (20 g) em um balão de 250 ml com fundo redondo foi agitado vigorosamente a 120oC por 2 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura da reação foi tratada com água com gelo e solução de amônia aquosa para ajustar o pH até 8. Depois, a mistura foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca através de Na2SO4 anidro e filtrada. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto obtido foi ainda lavado com éter de etila para fornecer o composto do título (1,66 g, 39%) como um sólido branco. MS: 182,0 (M+H+).

[00207] Intermediário A-2

[00208] 5-Cloro-3-metil-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona

[00209] [A] 1-(2-Bromo-5-cloro-fenil)- etilamina

[00210] Em uma solução agitada de 2-bromo-5- clorobenzonitrila (80 g, 370 mmol) em THF (1000 ml) a 0oC foi adicionado EtMgBr (370 ml, 1110 mmol) gota a gota. A mistura da reação foi agitada a 0 até 5oC por 5 horas antes de MeOH (500 ml) ter sido adicionado gota a gota. Após a solução ser agitada por mais 15 min, NaBH4 (28 g, 740 mmol) foi adicionado cuidadosamente e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A solução da reação foi então derramada em água e extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo: EtOAc =3: 1) para fornecer o composto do título (30 g, 34,6%) como um óleo amarelado. MS: 235,5 [M+H+].

[00211] [B]5-Cloro-3-metil-2,3-dihidro- isoindol-1-ona

[00212] Uma mistura de 1-(2-bromo-5- clorofenil)-etilamina (30 g, 127,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,2 g, 12,79 mmol), e DIPEA (49,5 g, 383,7 mmol) em DMF (1,2 L) foi agitada em um autoclave sob 2 MPa de CO a 130oC por 24 horas. Após a reação foi resfriada para temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia (PE: EtOAc = 3: 1) para fornecer o composto do título (5,2 g, 22,5 %) como um sólido marrom. MS: 181,7 [M+H+].

[00213] Intermediário A-3

[00214] 5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro- isoindol-1-ona

[00215] [A] 1-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-1-metil- etilamina

[00216] Em uma solução agitada de 2-bromo-5- cloro-benzonitrila (10 g, 46 mmol) em THF (200 ml) a 0oC, foi adicionado MeMgBr (77 ml, 230 mmol) gota a gota. A mistura da reação foi deixada para aquecer até temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Ti(Oi-Pr)4 (13 g, 46 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por mais 16 horas antes de ser resfriada com solução aquosa de HCl e lavada com EtOAc. A fase aquosa foi ajustada até pH ~ 10 com solução de NaOH aquoso, e extraída com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer um produto bruto do título (3,8 g, rendimento 33%) como óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 249,30 (M+H+)

[00217] [B] 5-Cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro- isoindol-1-ona

[00218] Uma mistura de 1-(2-bromo-5-cloro- fenil)-1-metil-etilamina (3,8 g, 15,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,4 g, 0,55 mmol) e DIPEA (6 g, 45,9 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada em um autoclave sob 2 MPa de CO a 130oC por 16 horas. Depois, ela foi resfriada até temperatura ambiente e a mistura da reação foi diluída com EtOAc (300 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (80 ml, 2x), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia para fornecer o composto do título (1,13 g, 38%) como um sólido marrom. MS: 195,70 (M+H+)

[00219] Intermediário A-4

[00220] 3,3-Dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1Hisoindol-5-carbonitrila

[00221] [A] ácido 4-Bromo-2-metil-benzoico éster de metila

[00222]

[00223] Em uma solução de ácido 4-bromo-2- metil-benzoico (30,0 g, 0,14 mol) em 115 ml de metanol foi adicionado cloreto de tionila (20,25 ml, 0,28 mol) lentamente e a mistura da reação foi agitada a 70 por 2 horas antes de ter sido concentrada para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (30,03 g, 93,6%) como um sólido.

[00224] [B] ácido 4-ciano-2-metil-benzoico éster de metila

[00225]

[00226] Uma mistura de ácido 4-bromo-2-metil- benzoico éster de metila (26,0 g, 113,5 mmol) e CuCN (12,48 g, 140,7 mmol) foi aquecido a 180 por 5 horas antes de ser derramada em água com gelo. O precipitado sólido foi coletado por filtragem a vácuo para fornecer um produto bruto que foi então purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (12,53 g, 63%) como um sólido.

[00227] [C] ácido 2 - bromometil-4-ciano- benzoico éster de metila

[00228] Uma mistura de ácido 4-ciano-2-metil- benzoico éster de metila (12,5 g, 71,35 mmol), NBS (12,7 g, 71,35 mmol) e peróxido de di-benzoila (BPO) (0,8 g, 3,28 mmol) em CCl4 (200 ml) foi aquecida até temperatura de refluxo por 3 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um produto bruto (18,2 g) que foi usado na etapa seguinte da reação sem purificação adicional.

[00229] [D]2 -(4-Metoxi-benzil)-1-oxo-2,3- dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrila

[00230] Em uma solução de ácido 2-bromometil- 4-ciano-benzoico éster de metila (18,1 g, 71,24 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado PMBNH2 (23,4 g, 178,1 mmol) a 0 e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambien- te por 16 horas. Após filtragem a vácuo, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi re-dissolvido em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (11,69 g, 56,0%) como um sólido.

[00231] [E] 2-(4-Metoxi-benzil)-3,3-dimetil-1- oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrila

[00232] Em uma solução de 2-(4-metoxi-benzil)- 1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrila (11,6 g, 41,7 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado NaH (8,34 g, 208,4 mmol, 60% em óleo mineral) e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 horas antes do iodometano (35,5 g, 250,1 mmol) ser adicionado. Após a adição, a mistura da reação foi agitada a 70 por 2 horas até que todo o material de iniciação fosse consumido. Após resfriar em temperatura ambiente, uma solução de NH4Cl aquoso saturado foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (200 mlx3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de MgSO4 anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (7,22 g, 56,5%) como um sólido.

[00233] [F] 3,3-Dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H- isoindol-5-carbonitrila

[00234]

[00235] Em uma solução de 2-(4-metoxi-benzil)- 3,3-dimetil-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carbonitrila (3,5 g, 11,42 mmol) em MeCN (70 ml) foi adicionado CAN (18,79 g, 34,27 mmol) em 30 ml de água em 0 . A mistura da reação resultante foi agitada em 0 por 1 horas até que todo o material de iniciação fosse consumido. A mistura da reação foi extraída entre água e EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas através de MgSO4 anidro, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (1,06 g, 49,8%) como um sólido.

[00236] Intermediário A-5

[00237] 3,5-Diiodo-piridina

[00238]

[00239] Uma mistura de 3,5-dibromopiridina (20 g, 84 mmol), CuI (4,76 g, 25 mmol), KI (83,7 g, 504 mmol) e N1, N2-dimetiletano-1,2-diamina (4,4 g, 50,4 mmol) em dioxano (400 ml) foi agitada a 110oC por 16 horas. Durante esse tempo, o progresso da reação foi monitorado por LC/MS. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido, que foi depois lavado com EtOAc (100 ml) e DCM (100 ml) para fornecer o composto bruto do título como um sólido cinza (13 g, 47%). MS: 331,50 (M+H+). Ele foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00240] Intermediário A-6

[00241] 3,5-Diiodo-4-metil-piridina

[00242]

[00243] Uma mistura de 3,5-dibromo-4- metilpiridina (20 g, 80 mmol), KI (79,7 g, 480 mmol), CuI (4,57 g, 24 mmol) e N1, N2-dimetiletano-1,2-diamina (4,23 g, 48 mmol) em dioxano (400 ml) foi aquecido a 110oC por 16 horas. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um sólido bruto, que foi lavado com DCM e EtOAc para fornecer o produto bruto (18 g, 65%) como um sólido branco. MS: 345,5 [M+H+]. Ele foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00244] Intermediário A-7

[00245] Ácido 3-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3-oxo- 1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilamino]-azetidina-1- carboxílico éster de ter-butila

[00246] [A] 5-Cloro-2-(5-iodo-piridin-3-il)- 3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

[00247]

[00248] Em um tubo vedado de 75 ml, 3,5- diiodo-piridina (intermediário A-5, 6,6 g, 20 mmol), 5- cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (intermediário A-3, 1,95 g, 10 mmol), CuI (571 mg, 3 mmol), K3PO4 (4,24 g, 20 mmol) e (+)-(S,S)-1,2-diaminociclohexano (0,7 ml, 6 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de dioxano. A mistura da reação resultante foi aquecida a 120oC por 3 horas antes de ser derramada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 125 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas através de Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas em vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (0 a 30% de gradiente de EtOAc-hexano) para render o composto do título (1,8 g, 45%) como um sólido amarelo claro. MS: 399, (M+H+).

[00249] [B] ácido 3-[5-(6-Cloro-1,1-dimetil-3- oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-ilamino]- azetidina-1-carboxílico éster de ter-butila

[00250] Uma mistura de 5-cloro-2-(5-iodo- piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (2,16 g, 5,4 mmol), ácido 3-amino-azetidina-1-carboxílico éster de ter-butila (1,8 g, 10,8 mmol), CuI (103 mg, 0,54 mmol), Cs2CO3 (3,5 g, 10,8 mmol) e 2-isobutiril-ciclohexanona (0,36 ml, 2,16 mmol) em DMF (12 ml) foram agitados a 100oC por 12 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura da reação foi derramada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (30 a 100% de gradiente de EtOAc-hexano) para fornecer o composto do título (1,1 g, 48%) como uma espuma amarela clara. MS: 443,2 (M+H+).

[00251] Os seguintes intermediários listados na Tabela 1 foram preparados em analogia com os procedimen-tos descritos para a preparação de intermediário A-7, utilizando parceiros adequados da reação.

[00252] Tabela 1

[00253] Exemplo 1

[00254] 2-[5-[(1-Acetilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona

[00255] [A] 2 -[5-(Azetidin-3-ilamino)-piridin- 3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona

[00256]

[00257] Uma mistura de ácido 3-[5-(6-cloro- 1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3- ilamino]-azetidina-1-carboxílico éster de ter-butila (In-termediário A-7, 360 mg, 0,812 mmol), cloreto de acetila (0,56 ml) em metanol (12 ml) foi agitada e continuada em temperatura ambiente por 2 horas. Após a concentração sob pressão reduzida, ela forneceu um produto bruto como uma espuma amarela clara, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: 343.2 (M+H+).

[00258] [B]2- [5- [ (1-Acetilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-5-cloro-3,3 -dimetilisoindol-1-ona

[00259] Em uma solução agitada de 2-[5- (azetidin-3-ilamino)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3- dihidro-isoindol-1-ona (56 mg, 0,163 mmol) e Et3N (0,5 ml) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de acetila (0,012 ml, 0,163 mmol) em 0oC e a agitação em 0oC foi continuada por 1 hora. A mistura da reação resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas através de Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por Prep-HPLC para fornecer o composto do título (20 mg, 32 %) como uma espuma branca. MS: 385,1 (M+H+).

[00260] Exemplo 2

[00261] 2-[5-[(1-Acetilazetidin-3-il)- metilamino]piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona

[00262]

[00263] [A] ácido 3-{[5-(6-Cloro-1,1-dimetil- 3-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-il]-metil- amino}-azetidina-1-carboxílico éster de ter-butila

[00264] Uma mistura de 5-cloro-2-(5-iodo- piridin-3-il)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (398 mg, 1 mmol, intermediário A-7[A]), ácido 3-metilamino- azetidina-1-carboxílico éster de ter-butila (250 mg, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (35 mg, 10% de peso), Xanphos (70 mg, 20% de peso) e t-BuONa (192 mg, 2 mmol) em dioxano (6 ml) foi agitada em 115oC por 2 horas. Após resfriar em temperatura ambiente, a mistura da reação foi derramada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas através de Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (40 a 100% de gradiente de EtOAc- hexano) para fornecer o composto do título (196 mg, 43%) como uma espuma amarela clara. MS: 457,1 (M+H+).

[00265] [B] 2-[5-(Azetidin-3-il-metil-amino)- piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1- ona

[00266] Uma mistura de ácido 3-{[5-(6-cloro- 1,1-dimetil-3-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-il]- metil-amino}-azetidina-1-carboxílico éster de ter-butila (196 mg, 0,43 mmol), cloreto de acetila (0,56 ml) em metanol (12 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Ela foi depois concentrada em vácuo para fornecer um produto bruto como uma espuma amarela clara. Ele foi usado na etapa seguinte da reação sem purificação adicional. MS: 357,2 (M+H+).

[00267] [C] 2-[5-[(1-Acetilazetidin-3-il)- metilamino]piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona

[00268] Em uma solução agitada de 2-[5- (azetidin-3-il-metil-amino)-piridin-3-il]-5-cloro-3,3- dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (60 mg, 0,17 mmol) e Et3N (0,50 ml) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de acetila (0,012 ml, 0,17 mmol) em 0oC e a agitação foi continuada em 0oC por 1 hora. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) e orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos através de Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por Prep-HPLC para fornecer o composto do título (19 mg, 28%) como espuma branca. MS: 399,1 (M+H+).

[00269] Exemplo 3 e Exemplo 4

[00270] (+)-5-Cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1- etilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona e (-)-5-cloro-2-[5-[[(3S or 3R)-1- etilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona

Example = Exemplo

[00271] [A] Ácido 3-{[5-(6-Cloro-1,1-dimetil- 3-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-piridin-3-il] -metil- amino}-pirrolidina-1-carboxílico éster de ter-butila

[00272] Em analogia com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 2[A], ácido 3- metilamino-pirrolidina-1-carboxílico éster de ter-butila foi usado para fornecer o composto do título como uma espuma amarela clara (47%). MS: 471,1 (M+H+).

[00273] [B] 5-Cloro-3,3-dimetil-2-[5-(metil- pirrolidin-3-il-amino)-piridin-3-il]-2,3-dihidro-isoindol- 1-ona

[00274] Em analogia com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 2[B], o composto do título foi obtido como um produto bruto de espuma amarela clara. Ele foi usado na etapa seguinte sem purificação adi-cional. MS: 371,2 (M+H+).

[00275] [C]5-Cloro-2-{5-[(1-etanosulfonil- pirrolidin-3-il)-metil-amino]-piridin-3-il}-3,3-dimetil- 2,3-dihidro-isoindol-1-ona

[00276] Em analogia com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 2[C], cloreto de etano- sulfonila foi usado para fornecer o composto do título (40%) como uma espuma branca. MS: 463,1 (M+H+)

[00277] [D] (+)-5-Cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1- etilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin-3-il]-3,3- dimetilisoindol-1-ona (Exemplo 3) e (-)-5-cloro-2-[5-[[(3S or 3R)-1-etilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin- 3 -il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona (Exemplo 4)

Example = exemplo

[00278] Os compostos do título foram preparados por separação quiral de (rac)-5-cloro-2-{5-[(1- etanosulfonil-pirrolidin-3-il)-metil-amino]-piridin-3-il}- 3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona em uma coluna Chi- ralpak AS-H (10% de ACN em etanol) para fornecer (+)-5- cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1-etilssulfonilpirrolidin-3-il]- metilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona (Exemplo 3, 10 mg, 20%), MS:463,1 (M+H+) e (-)-5-cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1-etilssulfonilpirrolidin-3-il]-metilamino]piridin-3- il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona (Exemplo 4, 12,5 mg, 25%) como espuma off-white. MS: 463,1 (M+H+).

[00279] Os seguintes exemplos listados na Ta-bela 2 foram preparados em analogia com o procedimento descrito para a preparação do exemplos 1, 2, 3 ou 4 utilizando materiais de iniciação adequados:

[00280] Tabela 2

[00281] Exemplo A

[00282] Um composto da fórmula (I) pode ser usado de uma maneira conhecida per se como o ingrediente ativo para a produção de tabletes da seguinte composição:

[00283] Por tablete

[00284] Ingrediente ativo 200 mg

[00285] Celulose microcristalina 155 mg

[00286] Amido de milho 25 mg

[00287] Talco 25 mg

[00288] Hidroxipropilmetilcelulose 20 mg

[00289] 425 mg

[00290] Exemplo B

[00291] Um composto da fórmula (I) pode ser usado de uma maneira conhecida per se como o ingrediente ativo para a produção de cápsulas da seguinte composição:

[00292] Por cápsula

[00293] Ingrediente ativo 100,0 mg

[00294] Amido de milho 20,0 mg

[00295] Lactose 95,0 mg

[00296] Talco 4,5 mg

[00297] Estearato de magnésio 0,5 mg

[00298] 220.0 mg

Claims (13)

1. Composto caracterizado por ser de formula (I):

em que R1 e R2 são alquila; R7 e R9 são H; R8 e R11 juntos formam -CH2-CH2-; R10 é H; A é -S(O)2-; R12 é alquila; R13 é cloro; R14 é H; R15 é H; m e n são zero; p é 1; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: R1 e R2 serem metila; R7 e R9 serem H; R8 e R11 juntos formarem -CH2-CH2-; R10 ser H; A ser -S(O)2-; R12 ser etila; R13 ser cloro; R14 ser H ou alquila; R15 ser H; m e n serem zero; p ser 1; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por R1 e R2 serem metila.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracteri zado por R12 ser metila, etila, propila ou isopropila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R12 ser etila, propila ou isopropila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R12 ser etila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser selecionado a partir de: 2-[5-[(1-acetilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]- 5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 2-[5-[(1-acetilazetidin-3-il)-metilamino]piridin- 3-il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[[3R ou 3S)-1-etilsulfonilpirroli- din-3-il]-metilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1- ona; 5-cloro-2-[5-[[3S ou 3R)-1-etilsulfonilpirroli- din-3-il]-metilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1- ona; 2-[5-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]piridin-3- il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilpiperidin-4-il)ami- no]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilazetidin-3-il)ami- no]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(1-metilsulfonilazeti- din-3-il)amino]piridin-3-il]-isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(1-propanoilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilazetidin-3-il)-me- tilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1-metilsulfonil- azetidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1-propanoilaze- tidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1-propan-2-il- sulfonilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1-propilsulfo- nilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3S ou 3R)-1- propan-2-ilsulfonilpirrolidin-3-il)amino]piridin-3-il]iso- indol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3R ou 3S)-1- propan-2-ilsulfonilpirrolidin-3-il)amino]piridin-3-il]iso- indol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3S ou 3R)-1- propilsulfonilpirrolidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol- 1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3R ou 3S)-1- propilsulfonilpirrolidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol- 1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1-propanoilpipe- ridin-4-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilpiperidin-4-il)-me- tilamino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-(1-metilsulfonil- piperidin-4-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[(3R ou 3S)-1-metilsul- fonilpiperidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[(3S ou 3R)-1-metilsul- fonilpiperidin-3-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[[(3R ou 3S)-1-etilsulfonilpiperi- din-3-il]amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[[(3S ou 3R)-1-etilsulfonilpiperi- din-3-il]amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[(3R ou 3S)-1-propan-2- ilsulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[[(3S ou 3R)-1-propan-2- ilsulfonilpiperidin-3-il]amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[(1-propanoilazetidin-3-il)amino]pi- ridin-3-il]-3H-isoindol-1-ona; 6-cloro-2-[5-[1-propanoilazetidin-3-il)amino]pi- ridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilazetidin-3-il)amino] piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 6-cloro-2-[5-[(1-propan-2-ilsulfonilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 2-[5-[(1-acetilazetidin-3-il)amino]piridin-3-il]- 6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona; 5-cloro-3-metil-2-[5-[(1-propanoilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]-3H-isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilazetidin-3-il)amino] piridin-3-il]-3-metil-3H-isoindol-1-ona; 2-[5-[(2-acetil-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino] piridin-3-il]-5-cloro-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(2-propanoil-2-azaspiro [3.3]heptan-6-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[(2-etilsulfonil-2-azaspiro[3.3]hep- tan-6-il)amino]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(2-propan-2-ilsulfonil- 2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)amino]piridin-3-il]isoindol-1- ona; (3R ou 3S)-5-cloro-3-metil-2-[5-[(1-propanoilaze- tidin-3-il)amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; (3S ou 3R)-5-cloro-3-metil-2-[5-[(1-propanoilaze- tidin-3-il)amino]-3-piridil]isoindolin-1-ona; (3R ou 3S)-5-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilazetidin- 3-il)amino]-3-piridil]-3-metilisoindolin-1-ona; (3S ou 3R)-5-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilazetidin- 3-il)amino]-3-piridil]-3-metilisoindolin-1-ona; 2-[5-[(1-etilsulfonil-4-piperidil)amino]-3-piri- dil]-3,3-dimetil-1-oxo-isoindolina-5-carbonitrila; 3,3-dimetil-1-oxo-2-[5-[(1-propanoil-4-piperidil) amino]-3-piridil]isoindolina-5-carbonitrila; 3,3-dimetil-1-oxo-2-[5-[(1-propanoilazetidin-3- il)amino]-3-piridil]isoindolina-5-carbonitrila; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser selecionado a partir de: 5-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilpiperidin-4-il)ami- no]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilazetidin-3-il)amino] piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[(1-propanoilazetidin-3- il)amino]piridin-3-il]isoindol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3S ou 3R)-1- propan-2-ilsulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3-il]iso- indol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3R ou 3S)-1- propan-2-ilsulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3-il]iso- indol-1-ona; 5-cloro-3,3-dimetil-2-[5-[metil-[(3R ou 3S)-1- propilsulfonilpirrolidin-3-il]amino]piridin-3-il]isoindol- 1-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo composto ser: 5-Cloro-2-[5-[(1-etilsulfonilpiperidin-4-il)ami- no]piridin-3-il]-3,3-dimetilisoindol-1-ona; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

10. Processo para preparar um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por compreender a) a reação de um composto da fórmula (II) na presença de um composto da fórmula (III);

ou b) a reação de um composto da fórmula (IV) na presença de um composto da fórmula (V);

m, n e p são conforme definido na reivindicação 1 e X na etapa a) é halogênio ou triflato e na etapa b) é halogênio.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para uso como uma substância terapeuticamente ativa.

12. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um veículo terapeuticamente inerte.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser para o ou profilaxia de doença renal crônica, falência do coração, hipertensão, aldosteronismo primário de Cushing.