JP2016537325A - アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規フェニルジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規フェニルジヒドロピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2016537325A
JP2016537325A JP2016524043A JP2016524043A JP2016537325A JP 2016537325 A JP2016537325 A JP 2016537325A JP 2016524043 A JP2016524043 A JP 2016524043A JP 2016524043 A JP2016524043 A JP 2016524043A JP 2016537325 A JP2016537325 A JP 2016537325A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fluoro
trifluoromethyl
phenyl
dihydro
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016524043A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6471153B2 (ja
Inventor
エービ，ヨハネス
アムライン，クルト
ブリトン，ロバート
ホルンスペルガー，ブノワ
クーン，ベルント
マルティン，ライナー・エー
メルキ，ハンス・ペー
マイヴェーク，アレクサンダー・ファオ
タン，スーフェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2016537325A publication Critical patent/JP2016537325A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6471153B2 publication Critical patent/JP6471153B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ１及びｎは、本明細書に記載する通りである）、該化合物を含む組成物、並びに慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防において該化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するためのアルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2016537325
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、該置換アリール又は該置換ヘテロアリールは、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択され；
Ａ１は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、又は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、該置換アリール及び該置換ヘテロアリールは、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されているか；
あるいは、Ｒ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素と共に、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、該置換ヘテロシクロアルキル及び該置換ヘテロアリールは、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されており；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択され；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２である）
で表される新規化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本明細書において、本発明者らは、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。高血圧は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連している経路であり、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害に直接的に寄与している。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで戻る現象）に導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに関して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、更に良好な防御を提供すると期待されている。
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収並びにカリウムの分泌の増加に導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節における役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼし得る。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器障害の一因になり得る酸化ストレスの増加に導くことが知られている。腎機能障害ラット（高い塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を引き起こす。より具体的には、アルドステロンは、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンは、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１並びにオステオポンチン等の炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させることが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
最近の前臨床研究で、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄与していることが明らかにされた。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現並びに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への作用を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週の時点でアルドステロンが増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。その他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全のラットにおいて血圧並びに心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
原発性アルドステロン症の患者への活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の経口投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症及び軽度の血圧低下を修正するという結論に到達する。この糖質コルチコイド系への作用は、該化合物の低い選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ軸への望ましくない副作用を回避するために重要であり、また、異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ＣＹＰＢ１１Ｂ２の強力な阻害剤であり、そして、改善された代謝安定性と合わせて、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対する改善された選択性を提示する。
本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物並びに前述のそれらの塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、該化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、該化合物、その薬学的に許容し得る塩又はエステルを含有する医薬、病気の処置又は予防のための、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防における該化合物、塩又はエステルの使用、並びに、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の処置又は予防のための医薬の製造のための該化合物、塩又はエステルの使用である。
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシ基は、メトキシを含む。
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びイソプロポキシメチルを含む。特定のアルコキシアルキル基は、メトキシエチルである。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルを含み、そして、特定のアルキル基は、メチル、エチル及びプロピルを含む。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環の単環式又は二環式環系を意味する。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリール基は、フェニルである。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される基を意味する。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシを含む。特定のシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がシクロアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルコキシアルキル基の例は、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルを含む。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル、シクロペンチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルメチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニルエチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルエチル、アダメンタニルメチル及びアダマンタニルエチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がハロアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルコキシアルキルの例は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルを含む。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特定するとフルオロ原子によって置換されているシクロアルキル基を意味する。ハロシクロアルキル基の例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。特定のハロゲンは、フルオロである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリール基は、イソキサゾリル及びピラゾリルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなること（すなわち、２個の環を分離する橋が単結合又は１若しくは２個の環原子の鎖である）を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ―ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ―ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ―ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ―ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の更なる特定の例は、ピペリジニル及びモルホリニルである。
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルを含む。
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加することにより調製することもできる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）で表される化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で表される化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステル等の生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、一般式（Ｉ）で表される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）で表される親化合物を産生することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去され得る。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
略語uMは、マイクロモルを意味し、記号μMに相当する。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上に非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、また、本明細書において列挙したものと同一であるが、１つ以上の原子が、その原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる典型的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）による更なる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができ、そのため幾つかの状況において好ましい。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、１つ以上のＨ原子が２Ｈ原子により置換されている式（Ｉ）で表される化合物も本発明の一実施態様である。
式（Ｉ）で表される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体等）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
また、本発明の一実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特定すると、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の一実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、Ｈ、ハロゲン及びハロアルキルから選択される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ３が、ハロアルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の更なる実施態様において、Ｒ４及びＲ５が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の更なる実施態様は、ｎが０であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２が、Ｈ、アルキル又は置換アリールであり、該置換アリールが、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されている、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、Ａ１が、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１６が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ１７が、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、該置換ヘテロアリールが、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されているか、あるいは、Ｒ１６及びＲ１７が、これらが結合している窒素と共に置換ヘテロシクロアルキルを形成し、該置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されている、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ１７が、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、該置換ヘテロアリールが、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されている、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ１４及びＲ１５が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明のより特定の実施態様は、ｐが、０又は１である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本明細書に記載されるような式（Ｉ）で表される化合物の特定の例は、以下から選択される：
エチル ２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）アセタート；
２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−エチル−２−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド；
２−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５＃Ｈ！−［２］ピリンジン−７−イル］−＃Ｎ！−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド；
２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−モルホリノエタノン；
２−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５＃Ｈ！−［２］ピリンジン−７−イル］−＃Ｎ！−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド；
２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド；
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタノン；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エタノン；
エチル ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタノール；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（Ｓ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−エチル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
及びその薬学的に許容し得る塩。
本明細書に記載されるような式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法は、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。以下の方法の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で示された意味を有する。
本明細書では以下の略語を用いる：
ＢＨ３＝ボラン、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム、ｒｔ＝室温、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボラート、ＴｏｓＭＩＣ＝トルエンスルホニルメチルイソシアニド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
式（Ｉ）で表される化合物は、高温におけるオキサゾール１とシクロペンテン２との環化付加反応によって調製することができる（スキーム１、工程ａ）。Kondrat'eva反応（J. I. Levin, S. M. Weinreb, J. Org. Chem. 1984, 49, 4325を参照）としても知られている、この特定の逆電子要求型ヘテロ−／レトロ−Diels-Alder反応（ihDA/rDA反応に関する最近の総説については、R. A. A. Foster, M. C. Willis, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 63を参照）からは、簡便に環化ピリジンが得られる（J. Lehmann, T. Alzieu, R. E. Martin, R. Britton, Org. Lett. 2013, 15, 3550)。同様に、該反応は、シクロペンテンに代えて、対応するシクロヘキセン又はシクロヘプテンを用いて実施することもできるが、このような変換の収率は、通常低い。５−アリール置換オキサゾール（１）は、市販されているか、あるいは、例えば、炭酸カリウム等の塩基及びメタノール等の溶媒の存在下で、アリールアルデヒド及びＴｏｓＭＩＣから（F. Besselievre, F. Mahuteau-Betzer, D. S. Grierson, S. Piguel, J. Org. Chem. 2008, 73, 3278）、又は炭酸カリウム等の塩基、ピバル酸、及び３，４，５，６−テトラメチル−tert−Ｂｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ等のホスフィン配位子の存在下で、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルホルムアミド等の極性溶媒中にて、オキサゾールを直接位置選択的パラジウム（０）触媒によりアリール化することによって（N. A. Strotman, H. R. Chobanian, Y. Guo, J. He, J. E. Wilson, Org. Lett. 2010, 12, 3278）、当業者に公知の方法によって調製することができる。Kondrat'eva反応は、従来のバッチ条件（すなわち、マイクロ波照射による加熱）下で又は連続流動条件下で実施することができる。この変換において高揮発性アルケン（すなわち、低沸点アルケン）を用いる場合、連続流動条件の使用が特に好ましい。好ましくは、該反応は、トルエン、クロロベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼン等の無極性溶媒中にて、そして、１５０℃〜２８０℃、より好ましくは２００℃〜２８０℃の温度範囲で、そして、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下にて実施される。
Figure 2016537325
環化ピリジン３ａ及び３ｂは、位置異性体の混合物（典型的に、比１：１）として得られ、そして、シリカカラムクロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）若しくは高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の従来の精製法によって分離してもよく、又は混合物として逐次変換において用いてもよい。この反応中に生成されるエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等の当業者に公知の方法によって分離することができる。次いで、例えば、任意でＨＯＢＴ若しくはＤＭＡＰ及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）等の塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、好ましくは０℃から室温で、ＥＤＣＩを用いるか、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、好ましくは０℃から室温で、ＨＡＴＵ若しくはＴＢＴＵ及びトリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることによる、周知のカップリング方法を用いて、化合物３ａ／３ｂと第一級又は第二級のアミンとのアミドカップリング反応によって、一般構造４で表されるアミドを形成する（スキーム２、工程ｂ）。アミド化合物４は、シリカカラムクロマトグラフィー、ＭＰＬＣ又は分取ＨＰＬＣ等の従来の手段を用いて精製することによって得ることができる。この反応中に生成されるエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等の当業者に公知の方法によって分離することができる。
Figure 2016537325
Ｒ２４がアルキル又はシクロアルキルである構造５で表されるカルボン酸エステルは、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はAmberliteイオン交換樹脂（The Dow Chemical Company；スキーム２、工程Ｃ）等の酸触媒の存在下で、適切なアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）と共に親カルボン酸３ａ／３ｂを還流させることを介して入手可能である。カルボン酸３ａ／３ｂとアルコールとの別のエステル化反応は、ヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミン等のアミン塩基の存在下で、ＤＭＦ等の溶媒中にて、好ましくは０℃から室温で、ＨＡＴＵ又はＴＢＴＵ等のカップリング試薬を使用する。あるいは、ＤＭＡＰ又はカルボン酸の塩化物若しくは無水物の存在下で、ＤＣＣ又はＥＤＣＩを使用することを採用してもよく、全ての方法は当業者に周知である。また、カルボン酸３ａ／３ｂのエステル化は、炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の塩基又はＤＢＵ等のアミン塩基の存在下で、アセトン又はＴＨＦ等の溶媒中にて、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル又は硫酸ジメチル等のアルキル化剤を用いて実施してもよい。カルボン酸エステル５は、シリカカラムクロマトグラフィー、ＭＰＬＣ又は分取ＨＰＬＣ等の従来の手段を用いて精製することによって得られる。また、アミド化合物４は、反応性のアミンの存在下で、トルエン又はＴＨＦ等の溶媒中にて、好ましくは０℃から室温の温度範囲で、トリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）で処理することによって、カルボン酸エステル５から入手可能である（スキーム２、工程ｄ）。
５−ハロ−ニコチン酸化合物６（スキーム３）は、ＴＨＦ等の溶媒中にて、好ましくは約−７８℃で、ＬＤＡ又はリチウム若しくはカリウムＨＭＤＳ等の塩基で脱プロトン化した後、アクリル酸エステル化合物７と反応して、環状ベータケトエステル化合物８を与える（工程ｅ）。好ましくは還流温度における、水性酸によるベータケトエステル化合物８の処理は、エステル加水分解及び続く脱炭酸を誘導して、ケトン９を与える（工程ｆ）。エステル化合物８を、ＤＭＦ（ＮａＨの場合）、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中にて、ＮａＨ、ＬＤＡ、又はリチウム若しくはカリウムＨＭＤＳ等の塩基で処理し、次いで、アルキル若しくはシクロアルキルのハロゲン化物、メシル酸塩若しくはトシル酸塩、又は例えばＮ−ハロベンゼンスルホンアミドを添加し、好ましくは−７８℃から室温で反応を実施して、Ｈではない置換基Ｒ７を有するエステル化合物を与える（工程ｇ）。ＬＤＡ又はリチウム若しくはカリウムＨＭＤＳ等の添加された塩基の当量に応じて、更なるＲ１１及びＲ１２を構造１０で表される化合物に導入してよい。上記の通りの加水分解及び脱炭酸により、再度ケトン９を与える（工程ｆ）。
Figure 2016537325
Horner-Emmons反応条件下で、例えば、ジメチル（メトキシカルボニル）メチルホスホナート又はエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（場合によりメチレン基に更なるＲ１４置換基を有する）等の試薬、及び水素化ナトリウム等の塩基を用いて、テトラヒドロフラン等の溶媒中にて、好ましくは約０℃から溶媒の還流温度で、ケトン９を処理して、不飽和エステル１１が得られる（スキーム４、工程ｈ）。Ｘ＝ハロゲンであるカルボン酸エステル１１は、スキーム４（工程ｉ）に記載の通り、ボロン酸又はボロン酸エステル１２とのSuzuki反応を介して、対応するビフェニル誘導体１３に変換することができる。アリールボロン酸エステル１２は、市販されているか、又は当業者に公知の幾つかの方法によってアリールハロゲン化物１４から直接調製することができる（スキーム４、工程ｊ）。
Figure 2016537325
不飽和エステル１３における二重結合の還元は、例えば、メタノール等の溶媒中にて、好ましくは約０℃から室温で、還元剤として塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムとの混合物を用いることによって実施してよく、そして、エステル化合物１５になる（スキーム５、工程ｋ）。あるいは、化合物１３における二重結合の還元は、標準圧力又はわずかに高圧（３〜５bar）で、Ｐｄ／Ｃ（５％又は１０％）又はラネーニッケル等の触媒を用いて、メタノール、エタノール又は酢酸エチル等の溶媒中にて、水素ガスで還元することによって行ってもよい。テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中にて、Ｒ１４がＨであるエステル化合物１５をＬＤＡ又はリチウム若しくはカリウムＨＭＤＳ等の塩基によって場合により処理し、次いで、１つ又は逐次２つの異なるアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルのハロゲン化物、メシル酸塩又はトシル酸塩を添加し、好ましくは−７８℃から室温で反応させて、Ｒ１４がＨではないエステル化合物１５を与える。Ｒ６がＨではない化合物１５は、当業者に公知の１，４−共役付加（例えば、有機銅試薬）反応によって調製することができる。アミド化合物１６は、反応性の第一級又は第二級のアミンの存在下で、トルエン又はＴＨＦ等の溶媒中にて、好ましくは０℃から室温の温度範囲で、カルボン酸エステル１５をトリメチルアルミニウム（ＴＭＡ）で処理することによって形成される（スキーム５、工程ｍ）。あるいは、例えば、任意でＨＯＢＴ若しくはＤＭＡＰ及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）等の塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、好ましくは０℃から室温で、ＥＤＣＩを用いるか、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、好ましくは０℃から室温で、ＨＡＴＵ若しくはＴＢＴＵ及びトリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることによる、周知のカップリング方法を用いて、化合物１５の対応する遊離カルボン酸（カルボン酸エステル１５からエステル加水分解によって得られる）と第一級又は第二級のアミンとのアミドカップリング反応によって、アミド化合物１６が入手可能である。
更に、カルボン酸エステル中間体１５は、（例えば、約室温のメタノール中で）ＢＨ３又はＮａＢＨ４等の水素化物還元剤を用いて、又はより好ましくは、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム若しくはRed-Al等のアルミニウム還元剤を用いることによって、対応するヒドロキシル化合物１７に変換することができる（スキーム５、工程ｎ）。
Figure 2016537325
また、本発明の一実施態様は、特に、ＥＤＣＩの存在下で、そして、任意でＨＯＢＴ又はＤＭＡＰ及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）等の塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、好ましくは０℃から室温で、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて、好ましくは０℃から室温で、ＨＡＴＵ又はＴＢＴＵ及びトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることによって、式（III）で表される化合物の存在下で、式（II）で表される化合物を反応させることを含む、上に定義されるような式（Ｉ）：
Figure 2016537325
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｎ及びｐは、本明細書に定義する通りであり、Ｒ２４は、アルキルであり、そして、Ａ１は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である）
で表される化合物を調製する方法である。
また、本発明の一つの目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
同様に、本発明の一つの目的は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、糖尿病性腎症を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、慢性腎疾患を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、鬱血性心不全を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、高血圧を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、原発性アルドステロン症を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、糖尿病性腎症を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明の別の特定の実施態様は、腎臓又は心臓の線維症を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症を処置又は予防するための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、糖尿病性腎症を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
また、本発明の一実施態様は、慢性腎疾患を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明の一実施態様は、鬱血性心不全を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明の一実施態様は、高血圧を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明の一実施態様は、原発性アルドステロン症を処置又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
また、本発明の目的は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の目的は、糖尿病性腎症を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の目的は、腎臓又は心臓の線維症を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の一実施態様は、慢性腎疾患を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の一実施態様は、鬱血性心不全を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の一実施態様は、高血圧を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の一実施態様は、原発性アルドステロン症を処置又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
また、本発明の一実施態様は、記載する方法のいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）で表される化合物である。
アッセイ手順
本明細書において、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてＧ−４０２細胞株が使用できるかを確認した。具体的には、本発明者らは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーの関係のある酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）はこれらの細胞では検出されなかった。したがって、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
発現プラスミドは、適切なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び適切な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択及び評価する。
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように確立し、これを、１０％ ＦＣＳ及び４００μg/ml Ｇ４１８（ジェネティシン）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％活性炭で処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、予想される生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio製のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害を、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を原データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
Figure 2016537325
（式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である）。
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾール及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
Figure 2016537325
本明細書に記載される式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５umのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、（例えば、製剤の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、経鼻（例えば、鼻内スプレーの形態で）又は経直腸（例えば、坐剤の形態で）のように、体内投与することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射液剤の形態で）達成することができる。
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書に与えられる上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患を処置又は予防するために使用することができる。
本明細書における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。また、本明細書における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ１の変動阻害を示すが、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善された選択性を提示する。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルの両方を示す疾患（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））を処置又は予防するために使用してもよい。
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、血管疾患、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎疾患、肝疾患、線維症、炎症性疾患、網膜症、ニューロパシー（例えば、末梢性ニューロパシー）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性疾患、鬱病等を処置又は予防するために使用することができる。
心血管疾患は、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心機能不全、冠状動脈の線維素様壊死、心臓の線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの障害、拡張期充満の障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管の線維症、心筋梗塞、心筋壊死病変、心不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、卒中、血管損傷を含む。
腎疾患は、急性及び慢性の腎不全、腎症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所性血栓症、全身性線維素様壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量低下、腎動脈症、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨潤及び増殖を含む。
また、腎疾患は、糸球体腎炎（例えば、びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（例えば、アルポート症候群）、腎線維症及び糸球体硬化症（例えば、結節性又は全身性及び巣状分節状糸球体硬化症）を含む。
肝疾患は、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝腹水、肝鬱血等を含むが、これらに限定されない。
血管疾患は、血栓性血管疾患（例えば、壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕並びに管腔及び／又は壁在血栓症）、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cells）の腫大及び結節性肥厚 ）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（例えば、剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全等を含むが、これらに限定されない。
炎症性疾患は、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））等を含むが、これらに限定されない。
疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）等を含むが、これらに限定されない。
浮腫は、末梢組織浮腫、肝鬱血、肝臓腹水、脾臓鬱血、呼吸器又は肺鬱血等を含むが、これらに限定されない。
異常インスリン症は、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、Ｘ症候群等を含むが、これらに限定されない。
線維症は、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症並びに肝線維症を含むが、これらに限定されない。
更に、本明細書に記載される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、また、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管疾患を処置又は予防するために使用することができる。
別の実施態様において、心血管疾患は、高血圧である。
特定の実施態様において、心血管疾患は、治療抵抗性高血圧である。
別の実施態様において、心血管疾患は、心不全である。
別の実施態様において、心血管疾患は、左室肥大である。
別の実施態様において、心血管疾患は鬱血性心不全であり、より特定すると、保存された左室駆出分画を有する患者においてである。
別の実施態様において、心血管疾患は、卒中である。
別の実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、腎疾患を処置又は予防するために使用することができる。
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
別の実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病を処置又は予防するために使用することができる。
別の実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病を処置又は予防するために使用することができる。
別の実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、糖尿病性網膜症を処置又は予防するために使用することができる。
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
実施例
中間体Ａ−１
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸及び（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸
Figure 2016537325
［Ａ］ ５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール
Figure 2016537325
ＭｅＯＨ（１００mL）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、７．０７mmol）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．５３ｇ、７．６８mmol；ＴｏｓＭＩＣ）の溶液を、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．１４mmol）で処理し、そして懸濁液を１４時間加熱還流した。室温まで冷やした後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を０℃で水を用いて粉砕した（２×２５mL）。僅かに橙色の沈殿物を濾過により集め、そして真空下で乾燥させた（４．４６ｇ、９２％）。ＭＳ：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［Ｂ］ （rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸及び（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸 ［中間体Ａ−１］
Figure 2016537325
５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール（０．３０ｇ、１．３０mmol）、２−シクロペンタ−２−エン−１−イル酢酸（１．６４ｇ、１３．０mmol；ＣＡＳ［１３６６８−６１−６］）及びトリフルオロ酢酸（０．３０ｇ、２．６０mmol）の溶液を、ニートでマイクロ波照射下で１８０℃に１７時間加熱した。０〜１００％ ＥｔＯＡｃ − ｎ−ヘプタンの勾配で溶離するＭＰＬＣ（７０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）による精製後、標記化合物を僅かに褐色の油状物（３６％；約１：１の混合物）として得た。ＭＳ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ （rac）−（２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸）及びＭＳ：３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ （rac）−（２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸）。次の反応を、２つの位置異性体を更に分離することなく実施した。
中間体Ａ−２
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸及び（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸
Figure 2016537325
５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾールを５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール（ＣＡＳ［１１４６６９４−９１−８］）に置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸及び（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸（中間体Ａ−１、工程Ｂ）の調製について記載した手順と同様にした。反応はニートで実施され、マイクロ波照射下で２００℃に１０時間加熱した。０〜１００％ ＥｔＯＡｃ − ｎ−ヘプタンの勾配で溶離するＭＰＬＣ（７０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）による精製後、標記化合物を僅かに褐色の油状物（３４％；約１：１の混合物）として得た。ＭＳ：３４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋ （rac）−（２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸）及びＭＳ：３４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋ （rac）−（２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸）。次の反応を、２つの位置異性体を更に分離することなく実施した。
中間体Ａ−３
エチル （２Ｅ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン］アセタート及びエチル（２Ｚ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン］アセタート
Figure 2016537325
［Ａ］ エチル ５−ブロモ−４−メチルニコチナート
Figure 2016537325
０℃で、ＤＣＭ（２３１mL）中の５−ブロモ−４−メチルニコチン酸（１０．００ｇ、４６．３mmol）及びエタノール（２．３５ｇ、２．９７mL、５０．９mmol）の撹拌した明褐色の懸濁液に、アルゴン下でＥＤＣＩ（１０．９ｇ、５５．５mmol）及びＤＭＡＰ（５６６mg、４．６３mmol）を加え、撹拌を一晩続け、そして反応混合物を室温に温めた。反応混合物を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で一度洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物を褐色の固体（９．４９ｇ、８４％）として与えた。ＭＳ：２４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［Ｂ］ （rac）−メチル ４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシラート
Figure 2016537325
ＴＨＦ（２８．８mL）中のエチル ５−ブロモ−４−メチルニコチナート（７．０４ｇ、２８．８mmol）を、ＬＤＡ（３１．７mmol）［ＴＨＦ（１４４mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．５２mL、３１．７mmol）及びｎ−ブチルリチウム（１９．８mL、３１．７mmol；ヘキサン中１．６Ｍ溶液）から生成］の溶液に−７８℃で２０分間かけて加えた。得られた暗赤色の溶液を２０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２８．８mL）中のメチルアクリラート（６．５mL、７２．１mmol）を１５分間かけて加えた。反応物を更に１．５時間撹拌し、次に１０％ ＡｃＯＨ水溶液（５７．８mL、１０１mmol）を加え（ｐＨ４〜５）、そして反応物を室温に温めた。蒸発後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、標記化合物を褐色の固体（７．８０ｇ、出発物質３０％を有する純度７０％中の９５％）として与えた。ＭＳ：２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［Ｃ］ ４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン
Figure 2016537325
粗（rac）−メチル ４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシラート（７．７９ｇ、２７．４mmol）を、６M ＨＣｌ水溶液（８４．１mL、５０５mmol）に溶解し（少量の溶解しなかった物質）、そして２．５時間加熱還流した（暗褐色の溶液、ＴＬＣに出発物質は見えない）。酸性溶液を真空下で濃縮し、水（約２５mL）に懸濁し、氷で冷却し、そして６．０M ＫＯＨで塩基性化した。水溶液をＥｔ２Ｏ（２×）及びＤＣＭ（３×）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、減圧下で蒸発させた後、標記化合物を褐色の固体（４．３０ｇ、６９％）として与えた。ＭＳ：２２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［Ｄ］ エチル （２Ｅ）−２−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン）アセタート及びエチル（２Ｚ）−２−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン）アセタート
Figure 2016537325
ＴＨＦ（８０mL）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３３．２mL、３３．２mmol；ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）の溶液に、エチル ２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（９．９２ｇ、８．７８mL、４４．２mmol；ＣＡＳ［８６７−１３−０］）を−５０℃でゆっくり加え、そして添加完了後、反応混合物を０℃で撹拌した。１時間後、４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン（２．５ｇ、１１．１mmol）を加え、撹拌を加熱還流下で４時間続けた。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０mL）の添加によりクエンチし、そして水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。０〜５％ ＥｔＯＡｃ − ｎ−ヘプタンの勾配で溶離するＭＰＬＣ（７０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）による精製が、２つの標記化合物を僅かに黄色の油状物（２．１ｇ、６５％；おおよその比率（Ｅ）／（Ｚ）＝４：６）として与えた。ＭＳ：２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。次の反応を、２つの立体配置異性体を更に分離することなく実施した。
［Ｅ］ エチル （２Ｅ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン］アセタート及びエチル （２Ｚ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン］アセタート
Figure 2016537325
エタノール（１３．５mL）と水（２．５mL）の混合物中のエチル （２Ｅ）−２−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン）アセタート及びエチル （２Ｚ）−２−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン）アセタート（０．７０ｇ、２．３６mmol）、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５９ｇ、２．８４mmol）及び炭酸ナトリウム（０．２８ｇ、２．６０mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．２８ｇ、０．２４mmol）をアルゴン下で加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下で８５℃に６時間加熱した。塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０mL）を加え、そして水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。０〜１０％ ＥｔＯＡｃ − ｎ−ヘプタンの勾配で溶離するＭＰＬＣ（７０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）による精製が、２つの標記化合物を白色の固体（０．３８ｇ、４２％）として与えた。ＭＳ：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。次の反応を、２つの立体配置異性体を更に分離することなく実施した。
実施例１
（rac）−エチル ２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］アセタート
Figure 2016537325
アルゴン下で、ＤＭＦ（０．４mL）及びエタノール（０．４mL）中の２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸及び２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸１（one）（中間体Ａ−１）（６７．９mg、０．２０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７mL、１．０mmol）の溶液を、ＨＡＴＵ（９８．９mg、０．２６mmol）を用いて室温で２時間処理した。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（１１．０mg、１５％）として与えた。ＭＳ：３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2016537325
アルゴン下で、ＤＭＦ（０．４mL）中の２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸及び２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸１（one）（中間体Ａ−１）（５０mg、０．１５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、０．７４mmol）の溶液を、ＨＡＴＵ（７２．９mg、０．１９mmol）を用いて処理した。この溶液にメチルアミン（０．２２mL、０．４４mmol；ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（９．９mg、３８％）として与えた。ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−エチル−アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンをエチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液）に置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を白色の固体（８．１mg、１５％）として与えた。ＭＳ：３６６（Ｍ）＋。
実施例４
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンをプロピルアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（７．４mg、１３％）として与えた。ＭＳ：３８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
（rac）−Ｎ−シクロプロピル−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（５．９mg、２１％）として与えた。ＭＳ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
（rac）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンをシクロプロピルメチルアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（１０．０mg、３４％）として与えた。ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンを２−メトキシエタンアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（７．４mg、２５％）として与えた。ＭＳ：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−１−（１−ピペリジル）エタノン
Figure 2016537325
メチルアミンをピペリジンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．７mg、９％）として与えた。ＭＳ：４０７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−１−モルホリノ−エタノン
Figure 2016537325
メチルアミンをモルホリンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（５．１mg、１７％）として与えた。ＭＳ：４０９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンをイソキサゾール−３−アミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（５．８mg、１９％）として与えた。ＭＳ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンを１Ｈ−ピラゾール−３−アミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（１０．６mg、３５％）として与えた。ＭＳ：４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンを１−メチルピラゾール−４−アミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣによる精製が、標記化合物を明褐色の固体（３．９mg、１２％）として与えた。ＭＳ：４１９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 2016537325
２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸及び２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸１（one）（中間体Ａ−１）を２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］酢酸及び２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−イル］酢酸（中間体Ａ−２）に置き換え、かつ、メチルアミンをジメチルアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．５mg、９％）として与えた。ＭＳ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
（rac）−Ｎ−エチル−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2016537325
ジメチルアミンをＮ−メチルエタンアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．５mg、９％）として与えた。ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2016537325
ジメチルアミンをＮ−メチルプロパン−２−アミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．５mg、９％）として与えた。ＭＳ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
（rac）−Ｎ−シクロプロピル−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2016537325
ジメチルアミンをＮ−メチルシクロプロパンアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．５mg、９％）として与えた。ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７
（rac）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］アセトアミド
Figure 2016537325
ジメチルアミンをＮ−エチルシクロプロパンアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．５mg、８％）として与えた。ＭＳ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８
（rac）−１−（アゼチジン−１−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］エタノン
Figure 2016537325
ジメチルアミンをアゼチジンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．５mg、９％）として与えた。ＭＳ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−１−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］エタノン
Figure 2016537325
ジメチルアミンをアゼチジン−３−イルメタノールに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．６mg、９％）として与えた。ＭＳ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エタノン
Figure 2016537325
ジメチルアミンを３−メトキシアゼチジンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．５mg、８％）として与えた。ＭＳ：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−１−ピロリジン−１−イル−エタノン
Figure 2016537325
ジメチルアミンをピロリジンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．５mg、９％）として与えた。ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−１−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エタノン
Figure 2016537325
ジメチルアミンを（２Ｓ）−２−メチルピロリジンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そしてアセトニトリル−水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ及び順相分取ＴＬＣ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝９３：７）による精製が、標記化合物を明褐色の固体（２．５mg、８％）として与えた。ＭＳ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３
（rac）−エチル ２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］アセタート
Figure 2016537325
ＭｅＯＨ（１０mL）中のエチル（２Ｅ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン］アセタート及びエチル（２Ｚ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−イリデン］アセタート（中間体Ａ−３）（０．２３ｇ、０．６０mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０１９ｇ、０．０１８mmol）を加え、そして反応混合物を、水素（３bar）下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をdicalite（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮し、そして０〜２０％ ＥｔＯＡｃ − ｎ−ヘプタンの勾配で溶離するＭＰＬＣ（５０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）により精製して、標記化合物を無色の油状物（０．２１ｇ、９３％）として与えた。ＭＳ：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］エタノール
Figure 2016537325
ＴＨＦ（２mL）中の（rac）−エチル ２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］アセタート（実施例２３）（２０mg、０．０５２mmol）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．１１mL、０．１１mmol；トルエン中１．０Ｍ）を加え、そして反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１mL）中の酒石酸ナトリウム（０．２ｇ）溶液の添加によりクエンチし、そして撹拌を３０分間続けた。水相を酢酸エチル（３×５mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（１０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）による精製が、標記化合物を無色の油状物（９．９mg、５６％）として与えた。ＭＳ：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2016537325
ＴＨＦ（０．５mL）中の（rac）−エチル ２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］アセタート（実施例２３）（２８．５mg、０．０７５mmol）の溶液に、メチルアミン（０．０５６mL、０．１１mmol；ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）及びトリメチルアルミニウム（０．０４５mL、０．０９０mmol；トルエン中２．０Ｍ溶液）をアルゴン下で加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を水（１mL）中の酒石酸ナトリウム（０．２ｇ）溶液の添加によりクエンチし、そして次に３０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×５mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）による精製が、標記化合物を白色の固体（２６．０mg、９５％）として与えた。ＭＳ：３６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンをジメチルアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２５）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そして０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）による精製が、標記化合物を白色の固体（２５．３mg、８９％）として与えた。ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７及び実施例２８
（＋）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド及び（−）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 2016537325
標記化合物を、Reprosil Chiral NRカラム（エタノール − ｎ−ヘプタン＝３：７）上の（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（８０mg、０．２１mmol；実施例２６）のキラル分離により調製して、（＋）−（Ｒ又はＳ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド［２２．６mg、２８％；ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；実施例２７］及び（−）−（Ｒ又はＳ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド［３２．４mg、４１％；ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；実施例２８］を無色の油状物として与えた。
実施例２９
（rac）−Ｎ−エチル−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンをエチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液）に置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２５）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そして０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）及び順相分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を白色の固体（８．３mg、２９％）として与えた。ＭＳ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０
（rac）−Ｎ−シクロプロピル−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２５）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そして０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）及び順相分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製が、標記化合物を白色の固体（１９．５mg、６７％）として与えた。ＭＳ：４３７．２（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−。
実施例３１
（rac）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンをシクロプロピルメチルアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２５）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そして０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）による精製が、標記化合物を白色の固体（２６．９mg、８９％）として与えた。ＭＳ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２
（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
Figure 2016537325
メチルアミンを２−メトキシエタンアミンに置き換えて、（rac）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２５）の調製について記載した手順と同様にした。溶媒混合物の蒸発、そして０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するＭＰＬＣ（２０ｇ ＳｉＯ２、Telos-cartridge）による精製が、標記化合物を白色の固体（１８．２mg、５９％）として与えた。ＭＳ：４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例Ａ
式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分 ２００mg
微結晶性セルロース １５５mg
トウモロコシデンプン ２５mg
タルク ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg
４２５mg
実施例Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分 １００．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
乳糖 ９５．０mg
タルク ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム ０．５mg
２２０．０mg

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016537325
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びシクロアルコキシから選択され；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、該置換アリール又は該置換ヘテロアリールは、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されており；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選択され；
    Ａ１は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７又は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７であり；
    Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから選択され；
    Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルであり；
    Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、該置換アリール及び該置換ヘテロアリールは、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されているか；
    あるいは、Ｒ１６及びＲ１７は、これらが結合している窒素と共に、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、該置換ヘテロシクロアルキル及び該置換ヘテロアリールは、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されており；
    Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択され；
    ｎは、０、１又は２であり；
    ｐは、０、１又は２である）
    で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、独立して、Ｈ、ハロゲン及びハロアルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１及び２のいずれか一項記載の化合物。
  4. Ｒ３が、ハロアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ４及びＲ５が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. ｎが、０であり、そして、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ１２が、Ｈ、アルキル又は置換アリールであり、該置換アリールが、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ａ１が、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ１６が、Ｈである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ１７が、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、該置換ヘテロアリールが、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されているか、あるいは、Ｒ１６及びＲ１７が、これらが結合している窒素と共に、置換ヘテロシクロアルキルを形成し、該置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ１７が、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル又は置換ヘテロアリールであり、該置換ヘテロアリールが、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３が、独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ１４及びＲ１５が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. ｐが、０又は１である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. エチル２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）アセタート；
    ２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−エチル−２−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
    ２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド；
    ２−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５＃Ｈ！−［２］ピリンジン−７−イル］−＃Ｎ！−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド；
    ２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン；
    ２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−モルホリノエタノン；
    ２−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５＃Ｈ！−［２］ピリンジン−７−イル］−＃Ｎ！−イソキサゾール−３−イル−アセトアミド；
    ２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド；
    ２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    Ｎ−エチル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エチル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド；
    １−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタノン；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）エタノン；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）−１−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エタノン；
    エチル２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセタート；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタノール；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    （Ｓ）−２−［４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    （Ｒ）−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
    Ｎ−エチル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド；
    ２−（４−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
    及びその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. 式（III）で表される化合物の存在下で、式（II）で表される化合物を反応させることを含む、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物を調製する方法：
    Figure 2016537325
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｎ及びｐは、先に定義する通りであり、Ｒ２４は、アルキルであり、そして、Ａ１は、−（ＣＲ１４Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である）。
  18. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  19. 請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
  20. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
  21. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  22. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するための医薬の調製のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
  23. 慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
  24. 請求項１８に記載の方法に従って製造したときの、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  25. 本明細書に記載される発明。
JP2016524043A 2013-10-17 2014-10-14 アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規フェニルジヒドロピリジン誘導体 Active JP6471153B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013085415 2013-10-17
CNPCT/CN2013/085415 2013-10-17
PCT/EP2014/071943 WO2015055604A1 (en) 2013-10-17 2014-10-14 New phenyl-dihydropyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016537325A true JP2016537325A (ja) 2016-12-01
JP6471153B2 JP6471153B2 (ja) 2019-02-13

Family

ID=51844676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016524043A Active JP6471153B2 (ja) 2013-10-17 2014-10-14 アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規フェニルジヒドロピリジン誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9636339B2 (ja)
EP (1) EP3057941B1 (ja)
JP (1) JP6471153B2 (ja)
CA (1) CA2915788A1 (ja)
HK (1) HK1220182A1 (ja)
MX (1) MX2016003926A (ja)
RU (1) RU2016116433A (ja)
WO (1) WO2015055604A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2016116435A (ru) * 2013-10-17 2017-11-22 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные фенил-дигидропиридина в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы
WO2016089800A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
US11958818B2 (en) 2019-05-01 2024-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh (R)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07502762A (ja) * 1992-10-23 1995-03-23 セルテック　リミテッド 三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法
JP2008501000A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのテトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体
WO2013041591A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2838883T (lt) * 2012-04-17 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Nauji feniltetrahidroizochinolino dariniai

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07502762A (ja) * 1992-10-23 1995-03-23 セルテック　リミテッド 三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法
JP2008501000A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのテトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体
WO2013041591A1 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP6471153B2 (ja) 2019-02-13
US20160229807A1 (en) 2016-08-11
EP3057941B1 (en) 2019-11-20
HK1220182A1 (zh) 2017-04-28
MX2016003926A (es) 2016-06-17
RU2016116433A (ru) 2017-11-22
US9636339B2 (en) 2017-05-02
EP3057941A1 (en) 2016-08-24
CA2915788A1 (en) 2015-04-23
WO2015055604A1 (en) 2015-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6012737B2 (ja) 新規な二環式ジヒドロキノリン−２−オン誘導体
AU2015330141B2 (en) Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JP6144755B2 (ja) 新規フェニル−テトラヒドロイソキノリン誘導体
JP2019023212A (ja) 新しい３，４−ジヒドロ−２ｈ−イソキノリン−１−オン及び２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン化合物
JP6471153B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規フェニルジヒドロピリジン誘導体
CA2911473A1 (en) 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds
JP2019014738A (ja) 新規３，４−ジヒドロ−２ｈ−イソキノリン−１−オン及び２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン化合物
JP6484616B2 (ja) アルドステロン合成酵素の阻害剤としてのフェニル−ジヒドロピリジン誘導体
JP6670832B2 (ja) アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規ジヒドロキノリンピラゾリル化合物
KR20160068789A (ko) 알도스테론 신타아제 억제제로서의 신규한 페닐-다이하이드로피리딘 유도체
KR20160068788A (ko) 알도스테론 신타아제 억제제로서의 페닐-다이하이드로피리딘 유도체
JP6669734B2 (ja) ピラゾリル−３，４−ジドヒドロキノリン−２−オン・アルドステロン合成酵素阻害剤
CN105593212B (zh) 作为醛固酮合酶抑制剂的苯基-二氢吡啶衍生物
NZ620652B2 (en) New bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20171006

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180621

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180626

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180918

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20181113

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181212

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181225

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190121

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6471153

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250