BR112015011853B1

BR112015011853B1 - fórmula infantil ou de acompanhamento que compreende uma composição proteinácea

Info

Publication number: BR112015011853B1
Application number: BR112015011853-4A
Authority: BR
Inventors: Bernard Van Goudoever; Eline Marleen Van Der Beek; Marieke Abrahamseberkeveld
Original assignee: N.V. Nutricia
Priority date: 2012-11-23
Filing date: 2012-11-23
Publication date: 2021-02-09
Also published as: ES2767600T3; US20150272191A1; BR112015011853A2; PL2922414T3; EP2922414A1; RU2015124147A; EP2922414B1; NZ708274A; RU2658979C2; CN104936465A; DK2922414T3; WO2014081284A1

Abstract

COMPOSIÇÃO PROTEINÁCEA, FÓRMULA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO NA FABRICAÇÃO DE UMA FÓRMULA PARA PROMOVER, AUXILIAR OU ATINGIR O CRESCIMENTO OU O DESENVOLVIMENTO EQUILIBRADO EM UMA CRIANÇA, E USO DE UMA COMPOSIÇÃO NA FABRICAÇÃO DE UMA FÓRMULA PARA PREVENIR OU REDUZIR O RISCO DE OBESIDADE FUTURA EM UMA CRIANÇA. A presente invenção se refere a fórmulas infantis e fórmulas de acompanhamento contendo perfis otimizados de aminoácidos. As fórmulas podem conter proteínas intactas, proteínas hidrolisadas, frações protéicas, aminoácidos livres e/ou uma combinação destes, selecionados com base em sua capacidade de prover a fórmula com um perfil otimizado de aminoácidos. A presente invenção também se refere à administração destas fórmulas a crianças a fim de atingir um crescimento e/ou desenvolvimento balanceado, podendo também auxiliar na prevenção ou redução do risco de obesidade em idade posterior.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a formulas infantis e fórmulas de acompanhamento contendo perfis otimizados de aminoácidos. As fórmulas podem conter proteínas intactas, proteínas hidrolisadas, frações protéicas, aminoácidos livres e/ou uma combinação destes selecionados com base em sua capacidade de prover à fórmula um perfil otimizado de aminoácidos. A presente invenção também refere- se à administração destas fórmulas a crianças visando o crescimento e/ou desenvolvimento balanceados, podendo também auxiliar na prevenção ou redução do risco de obesidade em idade posterior.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[002] Os aminoácidos são blocos estruturais essenciais de proteínas no corpo humano. Alguns aminoácidos são classificados como essenciais, o que significa que o corpo humano não pode sintetizar o aminoácido e assim este deve ser obtido na dieta. Os aminoácidos essenciais para os humanos são a valina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, fenilalanina, histidina, e triptofano. A cisteína e tirosina são consideradas aminoácidos condicionalmente essenciais, devido à sua forte ligação à metionina e à fenilalanina, respectivamente. Os demais aminoácidos (alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutâmico, glutamina, glicina, prolina e serina) são aminoácidos não essenciais e podem ser tanto sintetizados ou obtidos na dieta.

[003] As fórmulas infantis geralmente contêm um nível maior de proteína total em comparação ao leite materno humano. Isto ocorre apesar da hipótese geralmente aceita de que muita proteína provoca diferenças na cinética metabólica pós-prandial e, por fim, diferenças no crescimento e desenvolvimento. Por exemplo, alguns exemplos principais são as diferenças no crescimento na fase inicial da vida e composição corporal aperfeiçoada de crianças alimentadas com leite materno em comparação às crianças alimentadas com fórmula (Dewey, 1992; Dewey 1998; and Gale, 2012), e a associação de altos níveis de proteína na nutrição na fase inicial da vida a um aumento na adiposidade infantil (Heinig, 1993; and Koletzko, 2009).

[004] O fato de que as proteínas utilizadas em fórmulas infantis geralmente não correspondem à qualidade da proteína (ou seja, os níveis ou perfil de aminoácido) do leite materno humano também foi considerado um fator contribuinte para estas diferenças (Günther, 2007), embora não tenha sido investigado na mesma extensão.

[005] US2002106436 descreve um pó rico em gordura que atende às necessidades nutricionais completas de uma criança em risco de não mais de um ano de idade, que adquiriu uma alergia ao leite, como alergia ao leite de vaca (“CMA”), e/ou uma alergia à proteína no “leite de soja”, bem como problemas digestivos ou de absorção resultando em um intestino danificado. A fórmula infantil é livre de leite e sua fórmula compreende 3,0 a 4% de L-histidina, 5 a 7% de L- isoleucina, 10 a 11% de L-leucina, 7,5 a 8,5% de L-lisina, 1,5 a 2,5% de L-metionina , 5 a 6% de L-fenilalanina, 4 a 5% de L-treonina, 1,5 a 2% de L-triptofano e 6,0 a 7,0% de L- valina; e os seguintes aminoácidos não essenciais: 3,5 a 4,5% de L-alanina, 5,5 a 6,5% de L-arginina, 5,5 a 6,5% de ácido L-aspártico, 2 a 3% de L-cistina, 7 a 9% de L-glutamina , 6 a 8% de ácido L-glutâmico, 1,5 a 2,5% de glicina, 7,5 a 9,0% de L-prolina, 5 a 6% de L-serina e 3 a 5% de L-tirosina, todos com base no peso total do referido aminoácido componente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] No trabalho que levou à presente invenção, os inventores pesquisaram a captação de aminoácido e a síntese protéica por crianças e descobriram que as exigências de aminoácidos essenciais de uma criança não necessariamente parecem estar de acordo com às atuais expectativas, recomendações, fontes individuais de proteína, ou produtos. A presente invenção é então baseada na descoberta dos inventores de que é a composição de aminoácidos da fonte de proteína (ou a qualidade) que necessita maior atenção ao se desenvolver fórmulas infantis, ao passo que o nível de proteína parece ser uma consideração necessária, porém secundária.

[007] Os inventores então utilizaram os resultados de sua pesquisa para desenvolver perfis otimizados de aminoácidos e formulações adequadas para se atingir esses perfis, incluindo formulações compreendendo proteínas intactas, proteínas hidrolisadas, frações protéicas, aminoácidos livres e/ou combinações destes. São propostas formulações para promover o crescimento e/ou desenvolvimento balanceado (por exemplo, cérebro, função cognitiva, corpo, composição corporal). É também proposto que estas formulações possam ser produzidas com níveis alterados (por exemplo, reduzidos) de proteína total, porém com perfis de aminoácido ideais, atendendo assim às necessidades de crianças e, portanto, promovendo o crescimento e/ou desenvolvimento balanceado em crianças, enquanto previne ou reduz o risco de obesidade infantil em idade posterior, e também para prevenir ou reduzir o risco de doenças e condições relacionadas à obesidade, por exemplo, doenças metabólicas (por exemplo, síndrome metabólica, diabetes), e doença cardiovascular.

[008] Assim, de acordo com um primeiro aspect da presente invenção, provemos, portanto, uma fórmula infantil ou de continuação compreendendo uma composição proteinácea. A composição proteinácea pode compreender proteínas intactas, proteínas hidrolisadas, frações protéicas, aminoácidos livres e/ou uma combinação destes. A composição proteinácea é parte de uma fórmula infantil ou de uma fórmula de acompanhamento, e é adequadamente destinada a um humano em idade infantil.

[009] (a) A composição proteinácea compreende 3,2-5,0 g de treonina a cada 100 g de proteína, e (b) a composição proteinácea compreende 0,7-1,1 g de triptofano a cada 100 g de proteína. Opcionalmente, a composição proteinácea compreende pelo menos 0,6 g, 0,7 g, 0,8 g, 0,9 g, ou 1,0 g de cisteína a cada 100 g de proteína (c) A composição proteinácea compreende uma razão entre triptofano e aminoácidos neutros isoleucina, leucina, valina, fenilalanina, tirosina e metionina de 1:33,4 (0,030) a 1:40,8 (0,025). Adequadamente, a composição proteinácea compreende uma razão entre triptofano e aminoácidos neutros de 1:34,1 (0,029) a 1:40,1 (0,025), ainda mais adequadamente, a composição proteinácea compreende uma razão de 1:35,1 (0,028) a 1:39,1 (0,026), mais adequadamente, a composição proteinácea compreende uma razão de 1:36,1 (0,028) a 1:38,1 (0,026). Opcionalmente, a composição proteinácea compreende pelo menos 0,6 g, 0,7 g, 0,8 g, 0,9 g, ou 1,0 g de cisteína a cada 100 g de proteína.

[010] (d) A composição proteinácea compreende 5,0-7,8 g de isoleucina a cada 100 g de proteína, 6,6-10,3 g de leucina a cada 100 g de proteína, 6,2-9,7 g de lisina a cada 100 g de proteína, 1,8-2,8 g de metionina a cada 100 g de proteína, e 5,2-8,1 g de valina a cada 100 g de proteína. Opcionalmente, a composição proteinácea compreende pelo menos 0,6 g, 0,7 g, 0,8 g, 0,9 g, ou 1,0 g de cisteína a cada 100 g de proteína.

[011] Além disso, a composição proteinácea compreende um nível de ingestão de proteína de 1,4 a 1,8 g de proteína por 100 kcal de fórmula ou 0,9 a 1,2 g de proteína por 100 ml de fórmula.

[012] Em uma realização exemplar, a composição proteinácea está em conformidade com todos dentre (a), (b), (c) e (d).

[013] De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é provida uma fórmula compreendendo uma composição proteinácea com (a)-(d) conforme acima definidos, em que a fórmula compreende 45-52 mg de treonina a cada 100 mL de fórmula e/ou a fórmula compreende 10-12 mg de triptofano a cada 100 mL de fórmula. Adequadamente, a fórmula compreende 45-52 mg de treonina a cada 100 mL de fórmula e 10-12 mg de triptofano a cada 100 mL de fórmula.

[014] (b) A fórmula compreende uma razão entre triptofano e aminoácidos neutros de 1:33,4 (0,030) a 1:40,8 (0,025). Mais adequadamente, a fórmula compreende uma razão entre triptofano e aminoácidos neutros de 1:34,1 (0,029) a 1:40,1 (0,025), ainda mais adequadamente, a fórmula compreende uma razão de 1:35,1 (0,028) a 1:39,1 (0,026), mais adequadamente a fórmula compreende uma razão de 1:36,1 (0,028) a 1:38,1 (0,026).

[015] Em algumas realizações adequadas (b), a fórmula compreende 70-81 mg de isoleucina a cada 100 mL de fórmula, 93-107 mg de leucina a cada 100 mL de fórmula, 87100 mg de lisina a cada 100 mL de fórmula, 25-29 mg de metionina a cada 100 mL de fórmula, e/ou 73-84 mg de valina a cada 100 mL de fórmula.

[016] De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é provida uma fórmula compreendendo uma composição proteinácea com (a)-(d) conforme definida acima, em que a fórmula provê, ou é formulada para prover, treonina em uma quantidade de 68-78 mg/kg de peso corporal/dia, e/ou a fórmula provê, ou é formulada para prover, triptofano em uma quantidade de 15-17 mg/kg de peso corporal/dia. Adequadamente, a fórmula provê, ou é formulada para prover, treonina em uma quantidade de 68-78 mg/kg de peso corporal/dia e triptofano em uma quantidade de 15-17 mg/kg de peso corporal/dia.

[017] Em algumas realizações adequadas, a fórmula provê, ou é formulada para prover, isoleucina em uma quantidade de 105-121 mg/kg de peso corporal/dia, leucina em uma quantidade de 140-161 mg/kg de peso corporal/dia, lisina em uma quantidade de 130-150 mg/kg de peso corporal/dia, metionina em uma quantidade de 38-44 mg/kg de peso corporal/dia, e/ou valina em uma quantidade de 110-127 mg/kg de peso corporal/dia.

[018] A composição proteinácea ou fórmula de qualquer aspecto da presente invenção pode compreender uma razão entre aminoácidos essenciais e aminoácidos não essenciais de 40-60:40-60, adequadamente 45-55:45-55, ainda mais adequadamente 48-52:48-52.

[019] Adequadamente, a fórmula de qualquer aspecto da presente invenção é destinada a um bebê nascido a termo. Adequadamente, a fórmula de qualquer aspecto da presente invenção é destinada a um humano em idade infantil. Mais adequadamente, a fórmula de qualquer aspecto da presente invenção é destinada a um humano nascido a termo.

[020] Adequadamente, a composição proteinácea ou fórmula de qualquer aspecto da presente invenção não compreende ou consiste em leite materno humano.

[021] A fórmula de qualquer aspecto da presente invenção pode compreender ainda um oligossacarídeo não digestível. Adequadamente, o oligossacarídeo não digestível pode ser selecionado do grupo consistindo em galacto- oligossacarídeos, fruto-oligossacarídeos e oligossacarídeos ácidos.

[022] A fórmula de qualquer aspecto da presente invenção pode compreender ainda um ácido graxo poliinsaturado (PUFA). Adequadamente, o PUFA pode ser selecionado do grupo consistindo em ácido alfa-linolênico (ALA), ácido linoléico (LA), ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA), ácido araquidônico (ARA) e ácido docosapentaenóico (DPA).

[023] A fórmula de qualquer aspecto da presente invenção pode ainda compreender um probiótico.

[024] O probiótico pode compreender uma bactéria produtora de ácido láctico. O probiótico pode compreender uma espécie Lactobacillus. O probiótico pode compreender uma espécie Bifidobacterium.

[025] A fórmula de qualquer aspecto da presente invenção pode compreender um pó adequado para produzir uma composição líquida após a reconstituição com uma solução aquosa, por exemplo, com água.

[026] A fórmula de qualquer aspecto da presente invenção pode compreender um alimento líquido pronto para o uso.

[027] A fórmula adequadamente compreende um nível de ingestão de proteína de 0,9 a 1,2 g de proteína a cada 100 mL de fórmula infantil, mais adequadamente 1,0-1,2 g de proteína a cada 100 mL de fórmula infantil. A fórmula adequadamente compreende um nível de ingestão de proteína de 1,4 a 1,8 g de proteína a cada 100 kcal de fórmula infantil, mais adequadamente 1,5-1,8 g de proteína a cada 100 kcal de fórmula infantil.

[028] Em algumas realizações adequadas, a fórmula compreende 70-81 mg de isoleucina a cada 100 mL de fórmula, 93-107 mg de leucina a cada 100 mL de fórmula, 87100 mg de lisina a cada 100 mL de fórmula, 25-29 mg de metionina a cada 100 mL de fórmula, 45-52 mg de treonina a cada 100 mL de fórmula, 10-12 mg de triptofano a cada 100 mL de fórmula, e/ou 73-84 mg de valina a cada 100 mL de fórmula. Mais adequadamente, a fórmula compreende 45-52 mg de treonina a cada 100 mL de fórmula e/ou a fórmula compreende 10-12 mg de triptofano a cada 100 mL de fórmula. Em uma realização ainda mais adequada, a fórmula compreende 45-52 mg de treonina a cada 100 mL de fórmula e 10-12 mg de triptofano a cada 100 mL de fórmula.

[029] Em algumas realizações adequadas (a), a fórmula compreende 45-52 mg de treonina a cada 100 mL de fórmula, e/ou a fórmula compreende 10-12 mg de triptofano a cada 100 mL de fórmula. Mais adequadamente, a fórmula compreende 45-52 mg de treonina a cada 100 mL de fórmula e 10-12 mg de triptofano a cada 100 mL de fórmula.

[030] Em algumas realizações adequadas (c), a fórmula compreende uma razão entre triptofano e aminoácidos neutros de 1:34,1 (0,029) a 1:40,1 (0,025), ainda mais adequadamente, a fórmula compreende uma razão de 1:35,1 (0,028) a 1:39,1 (0,026), mais adequadamente, a formula compreende uma razão de 1:36,1 (0,028) a 1:38,1 (0,026).

[031] Em algumas realizações adequadas (a), a fórmula provê, ou é formulada para prover, 68-78 mg de treonina/kg de peso corporal/dia, e/ou a fórmula (viii) provê, ou é formulada para prover, 15-17 mg de triptofano/kg de peso corporal/dia. Mais adequadamente, a fórmula provê, ou é formulada para prover, 68-78 mg de treonina/kg de peso corporal/dia e 15-17 mg de triptofano/kg de peso corporal/dia.

[032] As composições proteináceas e as formulas dos vários aspectos da invenção são discutidas mais detalhadamente abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[033] A Figura 1 mostra um exemplo de um gráfico gerado pelo método IAAO para um aminoácido de teste conforme descrito na introdução pelo exemplo 1.

[034] A Figura 2 mostra as taxas de liberação de 13CO2 na respiração de 21 crianças (F13CO2) em diferentes ingestões de lisina conforme descrito no Exemplo 1, e em particular no Exemplo 1a. Utilizando um modelo cruzado de regressão linear bifásica, o ponto de interrupção médio foi estimado em 130 mg^kg-1^d-1 (P < 0, 0001, r2 = 0,46).

[035] A Figura 3 mostra as taxas de liberação de 13CO2 na respiração de 33 crianças (F13CO2) em diferentes ingestões de metionina conforme descrito no Exemplo 1, e em particular no Exemplo 1b. Utilizando um modelo cruzado de regressão linear bifásica, o ponto de interrupção médio foi estimado em 38 mg •kg-1^d-1 (P < 0, 0001, r2 = 0,59).

[036] A Figura 4 mostra as taxas de liberação de 13CO2 na respiração de 32 crianças (F13CO2) em diferentes ingestões de treonina conforme descrito no Exemplo 1, e em particular no Exemplo 1c. Utilizando um modelo cruzado de regressão linear bifásica, o ponto de interrupção médio foi estimado em 6 8 mg •kg-1^d-1 (P < 0, 0001, r2 = 0,362).

[037] A Figura 5 mostra as taxas de liberação de 13CO2 na respiração de 30 crianças (F13CO2) em diferentes ingestões de triptofano conforme descrito no Exemplo 1, e em particular no Exemplo 1d. Utilizando um modelo cruzado de regressão linear bifásica, o ponto de interrupção médio foi estimado em 15 mg •kg-1 •d-1 (P < 0,05, r2 = 0,13).

[038] A Figura 6 mostra as taxas de liberação de 13CO2 na respiração de 28 crianças (F13CO2) em diferentes ingestões de valina conforme descrito no Exemplo 1, e em particular no Exemplo 1e. Utilizando um modelo cruzado de regressão linear bifásica, o ponto de interrupção médio foi estimado em 110 mg^kg-1^d-1 (P = 0,001, r2 = 0,35).

[039] A Figura 7 mostra as taxas de liberação de 13CO2 na respiração de 22 crianças (F13CO2) em diferentes ingestões de isoleucina conforme descrito no Exemplo 1, e em particular no Exemplo 1f. Utilizando um modelo cruzado de regressão linear bifásica, o ponto de interrupção médio foi estimado em 105 mg^kg-1^d-1 (P < 0, 0001, r2 = 0,61).

[040] A Figura 8 mostra as taxas de liberação de 13CO2 na respiração de 33 crianças (F13CO2) em diferentes ingestões de leucina conforme descrito no Exemplo 1, e em particular no Exemplo 1g. Utilizando um modelo cruzado de regressão linear bifásica, o ponto de interrupção médio foi estimado em 140 mg^kg-1^d-1 (P = 0, 002, r2 = 0,26).

[041] A Figura 9 mostra os resultados de ganho de peso do estudo com leitões descrito no Exemplo 6, em que os leitões foram alimentados com uma das três dietas: a dieta 1 foi uma fórmula infantil de controle com níveis normais de proteína e uma composição de aminoácidos sem ajuste para crianças (n=26); a dieta 2 foi uma fórmula de controle com 20% menos proteína total sem ajuste de aminoácido (n= 27); e a dieta 3 foi uma fórmula com uma composição de aminoácidos otimizada com base nos resultados descritos nos exemplos anteriores, e com 20% menos proteína total em comparação ao nível de proteína da dieta 1 (n=26). A taxa de crescimento dos leitões durante o período de 17 dias do estudo é mostrado na Figura 9, em que pode ser visto que os leitões alimentados com as dietas 1 e 3 eram comparáveis entre si, ao passo que a taxa de crescimento dos leitões alimentados com a dieta 2 foi menor.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO COMPOSIÇÃO PROTEINÁCEA — PERFIL DE AMINOÁCIDO

[042] A presente invenção é baseada na descoberta que os inventores fizeram sobre as exigências das crianças por aminoácidos essenciais individuais por meio de medições reais dos níveis de exigência em crianças alimentadas com fórmula, e a subsequente determinação destes níveis no contexto do desenvolvimento de produtos (por exemplo, fórmula infantil ou fórmula de acompanhamento), bem como o desenvolvimento de perfis otimizados de aminoácidos (por exemplo, as combinações dos níveis exigidos de aminoácidos essenciais individuais) e formulações adequadas para se atingir esses perfis, incluindo formulações compreendendo proteínas intactas, proteínas hidrolisadas, frações protéicas, aminoácidos livres e/ou combinações destes.

[043] De maneira interessante, é observado que as exigências de alguns aminoácidos essenciais se difere dos níveis relatados no leite materno humano, ou utilizados em fórmulas infantis comercialmente disponíveis. Assim, os inventores descobriram, de forma surpreendente, que os níveis de aminoácidos essenciais exigidos para a síntese protéica (e, portanto, para o crescimento e o desenvolvimento) em crianças nascidas a termo são atingidos em níveis de ingestão de fórmula em que os níveis de ingestão diferem claramente daqueles encontrados no leite materno humano e em fórmulas comercialmente disponíveis para aminoácidos essenciais específicos, onde o perfil combinado de dois ou mais destes níveis de ingestão difere claramente daqueles encontrados no leite materno humano e em fórmulas comercialmente disponíveis para aminoácidos essenciais específicos, e em que as razões entre diversos aminoácidos difere claramente daqueles encontrados no leite materno humano e em fórmulas comercialmente disponíveis.

[044] Por exemplo, os pontos de interrupção individuais dos aminoácidos essenciais que atuam como precursores dos neurotransmissores no cérebro, tais como triptofano e treonina, são menores que os níveis encontrados no leite materno humano e/ou em fórmulas comercialmente disponíveis. Além disso, a razão entre triptofano e os aminoácidos neutros (valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina e metionina) pode afetar a biodisponibilidade de triptofano, um precursor para a produção de serotonina no cérebro, e foi calculado como sendo diferente daquele encontrado no leite materno humano e/ou em fórmulas comercialmente disponíveis. Detalhes destas descobertas e de sua relevância são discutidos mais detalhadamente abaixo.

[045] Além disso, utilizando os novos níveis de aminoácidos nas composições, é possível permitir composições que promovam o crescimento e/ou desenvolvimento balanceado, conforme melhor descrito abaixo. Isto também pode permitir um redução eficiente dos níveis de proteína na fórmula infantil, também como será melhor descrito abaixo.

TREONINA

[046] As fórmulas comerciais geralmente fornecem treonina na faixa de 105-125 mg^kg-1^d-1 quando são administrados 150 mL^kg-1^d-1 (Viadel, 2000) . Ao contrário, os presentes inventores estabeleceram que a exigência de treonina para crianças é de 68 mg-kg-1-d-1, e isto foi subsequentlemente determinado como sendo de 45-52 mg/100 mL (fórmula) e de 3,2-5,0 g/100 g (proteína). Isto sugere que os níveis de treonina exigidos por crianças são consideravelmente (e inesperadamente) menores que aqueles das atuais fórmulas comerciais.

[047] A hipertreoninemia foi associada a convulsões e ao retardamento do crescimento (Reddi, 1978) e outras condições indesejáveis, incluindo amaurose congênita (Hayasaka, 1986). Portanto, as fórmulas comerciais à base de derivados do leite geralmente utilizam soro de leite ácido para reduzir o risco de hipertreoninemia (Rigo, 2001). Entretanto, uma vez que as exigências de treonina determinadas na presente invenção parecem ser ainda menores que os níveis das atuais fórmulas que se espera ser seguros, pode ainda haver um risco de que as crianças recebam, através das atuais fórmulas comerciais, mais treonina do que necessitam. Além disso, relata-se que as crianças alimentadas com fórmula têm uma menor capacidade de oxidar a treonina em comparação às crianças alimentadas com leite materno (Darling, 1999). Além disso, o uso de soro de leite ácido (para reduzir os níveis de treonina em fórmulas infantis) também resultará em maiores níveis de triptofano, que são considerados, ao contrário do que se acredita atualmente, indesejados (vide abaixo).

[048] Um teor excessivo de treonina na dieta (por exemplo, níveis mais elevados que no leite materno e nas atuais fórmulas comerciais) demonstrou elevar os níveis de treonina e os níveis de glicina em vários tecidos, incluindo o cérebro (Castagné, 1993; e Boehm, 1998). Acredita-se que este aumento dos níveis de glicina no cérebro afeta o equilíbrio de neurotransmissores no cérebro, o que pode trazer consequências para o desenvolvimento cerebral (Boehm, 1998).

[049] Assim, a presente invenção contempla composições proteináceas e fórmulas infantis compreendendo níveis de treonina que atendem às exigências de uma criança, porém que não excedem visivelmente essas exigências. Acredita-se que estas composições proteináceas e fórmulas podem promover o desenvolvimento cerebral balanceado na criança.

TRIPTOFANO

[050] As fórmulas comerciais geralmente fornecem triptofano na faixa de 24-32 mg^kg-1^d—1 quando são administrados 150 mL^kg-1^d-1 (Viadel, 2000) . Ao contrário, os presentes inventores estabeleceram que a exigência de triptofano para crianças é de 15 mg-kg-1-d—1, e isto foi subsequentlemente determinado como sendo de 10-12 mg/100 mL (fórmula) e de 0,7-1,1 g/100 g (proteína). Isto sugere que os níveis de triptofano exigidos por crianças são consideravelmente (e inesperadamente) menores que aqueles das atuais fórmulas comerciais.

[051] Este achado também é contrário à literatura que geralmente ensina que as fórmulas infantis com maiores níveis de triptofano são benéficas para crianças (Trabulsi, 2011; e Sandstrom, 2008). Na verdade, acredita-se que os maiores níveis de triptofano são desejavelmente atingidos ao se utilizar soro de leite ácido em fórmulas infantis. A proteína do soro do leite alfa-lactalbumina é conhecida por conter altos níveis de triptofano. Assim, em realizações adequadas da presente invenção, a composição proteinácea ou fórmula infantil não compreende somente (por exemplo, consiste em) soro de leite ácido. Mais adequadamente, a composição proteinácea ou fórmula infantil não compreende soro de leite ácido. Em algumas realizações da presente invenção, a composição proteinácea ou fórmula infantil não compreende somente (por exemplo, consiste em) alfa-lactalbumina. Mais adequadamente, a composição proteinácea ou fórmula infantil não compreende alfa- lactalbumina.

[052] O triptofano é necessário para a formação de serotonina. A serotonina, sendo um neurotransmissor, desempenha um papel importante no cérebro e ajuda a transmitir mensagens de uma parte do cérebro para outra. A maioria das células cerebrais estão diretamente ou indiretamente associadas à serotonina, incluindo as células relacionadas ao humor, apetite, sono, memória, aprendizado e alguns comportamentos sociais. A ingestão de triptofano na dieta demonstrou modular o padrão de sono em crianças.

[053] Considerando o papel do triptofano na via da serotonina, os achados dos presentes inventores com relação aos níveis de triptofano podem indicar que o organismo de uma criança não exige níveis significativos de triptofano para o crescimento e, portanto, qualquer excesso pode levar a níveis mais elevados de serotonina no cérebro. Altos níveis de serotonina são indesejáveis, pois podem afetar prejudicialmente o desenvolvimento do córtex (Riccio, 2011), aumentando assim o risco de doença psiquiátrica em idade posterior. Altos níveis de serotonina têm sido associados a um risco de distúrbios afetivos, depressão e esquizofrenia. A alta ingestão pro tempo prolongado de triptofano na dieta também tem sido associada à sensibilidade à insulina em estudos com animais (Koopmans, 2009).

RAZÃO ENTRE TRIPTOFANO E AMINOÁCIDOS NEUTROS

[054] Afirmou-se que a razão alterada entre triptofano e aminoácidos neutros (valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina e metionina) em fórmulas infantis pode ter possíveis implicações sobre o desenvolvimento do cérebro, uma vez que os aminoácidos neutros competem com a captação de triptofano através da barreira hematoencefálica, também chamada de competição de transportador (Dorner, 1983; e Heine, 1999), e pode haver também efeitos sobre a obesidade devido ao papel do triptofano e de seus metabólitos no apetite e na regulação da ingestão de alimento (Dorner, 1983). É esta a justificativa para muitas publicações e fórmulas infantis que focam a redução dos níveis de proteína (para evitar carga metabólica desnecessária), enquanto fornecem a quantidade correta de triptofano à criança, principalmente pelo enriquecimento de frações de soro de leite, tais como alfa-lactalbumina (Heine, 1996; e Lien, 2003).

[055] A resposta da insulina a uma refeição contendo carboidratos em adultos induzirá uma transferência de grandes aminoácidos neutros para o tecido muscular, o que, como resultado, produz uma razão relativamente alta entre triptofano plasmático e aminoácido neutro grande, intensificando a transferência de triptofano para o cérebro (Lien, 2003). As crianças, no entanto, possuem um maior nível de glucagon e epinefrina, o que limita o fluxo de aminoácidos neutros grandes induzido pela insulina para o tecido muscular. Combinada com menor massa muscular e uma ingestão relativamente alta de proteína por quilograma de peso corporal, afirmou-se que as crianças dependem mais intensamente do balanceamento de triptofano:aminoácidos neutros grandes da dieta para manter a captação cerebral adequada de triptofano (Lien, 2003).

[056] A razão entre triptofano e aminoácidos neutros é em média de 1:18,2 (0,055) para o leite humano (WHO/FAO/UNU, 2007), o que é o valor de referência para a maioria dos produtos comerciais atualmente no mercado. Os achados na presente invenção se desviam claramente desta hipótese. Na presente invenção, descobriu-se que a razão entre triptofano e aminoácidos neutros é muito menor, variando de 1:33,4 (0,030) a 1:40,8 (0,025), dependendo dos níveis de tirosina. Consequentemente, parece que se uma fórmula infantil tivesse que ser desenvolvida para atender a maiores razões com base em publicações mais antigas e o valor do leite humano, poderia haver um risco de que a fórmula contivesse muito triptofano.

[057] Embora a razão descoberta na presente invenção possa parecer ser contrária aos ensinamentos da técnica, acredita-se que é válida e em particular observa-se que o ponto de interrupção do triptofano obtido nos atuais experimentos empregaram um excesso de todos os outros aminoácidos (incluindo os aminoácidos neutros), de modo que os resultados do ponto de interrupção foram obtidos em um estado de competição do transportador.

[058] Ainda, a presente invenção é baseada nas reais medições das necessidades das crianças. Isto significa que os aminoácidos neutros grandes captados pelo organismo serão transferidos e quase todos eles incorporados no tecido muscular, e que não haverá um excesso destes aminoácidos. Sem querer ficar preso à teoria, é criada a hipótese de que isto resulte em uma razão benéfica entre triptofano:aminoácidos neutros grandes no plasma, o que permite uma redução na quantidade de triptofano (em comparação ao leite humano e às fórmulas comercialmente disponíveis).

[059] Assim, acredita-se que pode ser benéfico considerar o nível de triptofano em fórmulas no contexto de níveis balanceados ideais de aminoácidos neutros. Parece também que os resultados do triptofano da presente invenção podem confirmar uma redução dos níveis dos aminoácidos neutros, o que é refletido no perfil de aminoácido aqui determinado quando comparado aos perfis encontrados no leite materno humano ou em fórmulas comercialmente disponíveis.

COMPOSIÇÕES PROTEINÁCEAS E FÓRMULAS INFANTIS

[060] Assim, a presente invenção provê uma fórmula infantil ou de continuação compreendendo uma composição proteinácea. A composição proteinácea pode compreender proteínas intactas, proteínas hidrolisadas, frações protéicas, aminoácidos livres e/ou uma combinação destes. A composição proteinácea é parte de uma fórmula infantil ou uma fórmula de acompanhamento, e é adequadamente destinado a um humano em idade infantil.

[061] A composição proteinácea compreende os seguintes aminoácidos a cada 100 gramas de proteína na composição proteinácea: • treonina em uma quantidade de 3,2-5,0 g, adequadamente em uma quantidade de 3,2-4,5 g, mais adequadamente em uma quantidade de 3,5-4,0 g; e/ou • triptofano em uma quantidade de 0,7-1,1 g, adequadamente em uma quantidade de 0,7-1,0 g, mais adequadamente em uma quantidade de 0,8-0,9 g.

[062] Opcionalmente, a composição proteinácea compreende pelo menos 0,6 g, 0,7 g, 0,8 g, 0,9 g, ou 1,0 g de cisteína a cada 100 g de proteína.

[063] Adequadamente, a composição proteinácea compreende treonina em uma quantidade de 3,2-4,5 g/100 g de proteína, mais adequadamente em uma quantidade de 3,5-4,0 g/100 g de proteína.

[064] Adequadamente, a composição proteinácea compreende triptofano em uma quantidade de 0,7-1,0 g/100 g de proteína, mais adequadamente em uma quantidade de 0,8-0,9 g/100 g de proteína.

[065] A composição proteinácea compreende 3,2 5,0 g de treonina a cada 100 g de proteína, adequadamente 3,2-4,5 g de treonina a cada 100 g de proteína, mais adequadamente 3,5-4,0 g de treonina a cada 100 g de proteína, e a composição proteinácea compreende ainda 0,7-1,1 g de triptofano a cada 100 g de proteína, adequadamente 0,7-1,0 g a cada 100 g de proteína, mais adequadamente 0,8-0,9 g a cada 100 g de proteína.

[066] A composição proteinácea compreende uma razão entre triptofano e aminoácidos neutros isoleucina, leucina, valina, fenilalanina, tirosina e metionina de 1:33,4 (0,030) a 1:40,8 (0,025). Adequadamente, a composição proteinácea compreende uma razão entre triptofano e aminoácidos neutros de 1:34,1 (0,029) a 1:40,1 (0,025), ainda mais adequadamente, a composição proteinácea compreende uma razão de 1:35,1 (0,028) a 1:39,1 (0,026), mais adequadamente, a composição proteinácea compreende uma razão de 1:36,1 (0,028) a 1:38,1 (0,026). Opcionalmente, a composição proteinácea compreende pelo menos 0,6 g, 0,7 g, 0,8 g, 0,9 g, ou 1,0 g de cisteína a cada 100 g de proteína.

[067] A composição proteinácea compreende os seguintes aminoácidos a cada 100 gramas de proteína: • isoleucina em uma quantidade de 5,0-7,8 g, adequadamente em uma quantidade de 5,0-7,0 g, mais adequadamente em uma quantidade de 5,5-6,3 g; • leucina em uma quantidade de 6,6-10,3 g, adequadamente em uma quantidade de 6,6-9,3 g, mais adequadamente em uma quantidade de 7,3-8,4 g; • lisina em uma quantidade de 6,2-9,7 g, adequadamente em uma quantidade de 6,2-8,7 g, mais adequadamente em uma quantidade de 6,8-7,8 g; • metionina em uma quantidade de 1,8-2,8 g, adequadamente em uma quantidade de 1,8-2,5 g, mais adequadamente em uma quantidade de 2,0-2,3 g; e/ou • valina em uma quantidade de 5,2-8,1 g, adequadamente em uma quantidade de 5,2-7,3 g, mais adequadamente em uma quantidade de 5,7-6,6 g.

[068] Opcionalmente, a composição proteinácea compreende pelo menos 0,6 g, 0,7 g, 0,8 g, 0,9 g, ou 1,0 g de cisteína a cada 100 g de proteína.

[069] Em algumas realizações adequadas, a fórmula compreende um ou mais, adequadamente pelo menos dois, mais adequadamente pelo menos três, ainda mais adequadamente pelo menos quatro, mais adequadamente todos os seguintes aminoácidos a cada 100 mililitros de fórmula: • isoleucina em uma quantidade de 70-81 mg, adequadamente em uma quantidade de 70-77 mg, mais adequadamente em uma quantidade de 70-74 mg; • leucina em uma quantidade de 93-107 mg, adequadamente em uma quantidade de 93-102 mg, mais adequadamente em uma quantidade de 93-98 mg; • lisina em uma quantidade de 87-100 mg, adequadamente em uma quantidade de 87-96 mg, mais adequadamente em uma quantidade de 87-91 mg; • metionina em uma quantidade de 25-29 mg, adequadamente em uma quantidade de 25-28 mg, mais adequadamente em uma quantidade de 25-26 mg; e/ou • valina em uma quantidade de 73-84 mg, adequadamente em uma quantidade de 73-80 mg, mais adequadamente em uma quantidade de 73-77 mg.

[070] Em uma realização exemplar, a fórmula está em conformidade com ambos (a) e (b).

[071] Ainda, outro aspecto da presente invenção provê uma fórmula compreendendo a composição proteinácea, em que a fórmula provê, ou é formulada para prover, um ou mais dos seguintes aminoácidos a cada quilograma de peso corporal da criança a cada dia: • treonina em uma quantidade de 68-78 mg, adequadamente em uma quantidade de 68-75 mg; e/ou • triptofano em uma quantidade de 15-17 mg, adequadamente em uma quantidade de 15-16 mg.

[072] Adequadamente, a fórmula provê, ou é formulada para prover, treonina a cada quilograma de peso corporal da criança a cada dia em uma quantidade de 68-78 mg, mais adequadamente em uma quantidade de 68-75 mg.

[073] Adequadamente, a fórmula provê, ou é formulada para prover, triptofano a cada quilograma de peso corporal da criança a cada dia em uma quantidade de 15-17 mg, mais adequadamente em uma quantidade de 15-16 mg.

[074] Em algumas realizações exemplares, a fórmula provê, ou é formulada para prover, treonina a cada quilograma de peso corporal da criança a cada dia em uma quantidade de 68-78 mg, adequadamente em uma quantidade de 68-75 mg, e a fórmula provê, ou é formulada para prover, triptofano a cada quilograma de peso corporal da criança a cada dia em uma quantidade de 15-17 mg, adequadamente em uma quantidade de 15-16 mg.

[075] Em algumas realizações adequadas (b), a fórmula provê, ou é formulada para ainda prover, um ou mais, adequadamente pelo menos dois, mais adequadamente pelo menos três, ainda mais adequadamente pelo menos quatro, mais adequadamente todos os seguintes aminoácidos a cada quilograma de peso corporal da criança a cada dia: • isoleucina em uma quantidade de 105-121 mg, adequadamente em uma quantidade de 105-116 mg; • leucina em uma quantidade de 140-161 mg, adequadamente em uma quantidade de 140-154 mg; • lisina em uma quantidade de 130-150 mg, adequadamente em uma quantidade de 130-143 mg; • metionina em uma quantidade de 38-44 mg, adequadamente em uma quantidade de 38-42 mg; e/ou • valina em uma quantidade de 110-127 mg, adequadamente em uma quantidade de 110-121 mg.

[076] Adequadamente, a composição proteinácea ou fórmula de qualquer aspecto da presente invenção não compreende ou consiste no leite materno humano.

[077] Composições proteináceas e formulas adequadas são ainda aqui descritas.

COMPOSIÇÃO PROTEINÁCEA - FONTES

[078] As composições proteináceas da presente invenção podem compreender uma proteína intacta, uma proteína hidrolisada, uma fração protéica, um aminoácido livre e/ou uma combinação destes, de tal modo que a composição proteinácea compreenda o perfil de aminoácido de qualquer aspecto da presente invenção.

[079] O termo “uma proteína intacta”, conforme aqui utilizado, se refere a qualquer forma de proteína intacta, incluindo, entre outras, um concentrado de proteína e/ou um isolado de proteína, bem como outras formas de proteínas intactas.

[080] O termo “proteína hidrolisada”, conforme aqui utilizado, se refere a proteínas parcialmente e/ou extensivamente hidrolisadas. Adequadamente, a composição proteinácea da presente invenção compreende uma proteína hidrolisada com um grau de hidrólise entre 5% e 25%, mais adequadamente entre 7,5% e 21%, mais adequadamente entre 10% e 20%. O grau de hidrólise é definido como o percentual de ligações peptídicas que foram rompidas por hidrólise enzimática, sendo 100% as ligações peptídicas totais potenciais presentes. Um método adequado de preparação de um hidrolisado de proteína é descrito na publicação WO 2001/041581, cujo teor na íntegra é aqui incorporado por referência. O uso destas proteínas pode reduzir as reações alérgicas de uma criança.

[081] A composição proteinácea pode compreender qualquer proteína intacta adequada, proteína hidrolisada, fração protéica, aminoácido livre e/ou uma combinação destes, o qual é selecionado de modo que as exigências para o perfil de aminoácido da composição proteinácea, conforme aqui definido, sejam atendidas. Por exemplo, conforme discutido em outros momentos, os presentes inventores demonstraram o desejo de reduzir os níveis de triptofano e treonina em relação ao níveis encontrados no leite materno humano e/ou em fórmulas comercialmente disponíveis, e/ou prover uma razão entre triptofano e os aminoácidos neutros que seja diferente daquela encontrada no leite materno humano e/ou em fórmulas comercialmente disponíveis. Outras considerações conhecidas dos técnicos no assunto devem ser levadas em consideração ao se escolher uma composição proteinácea adequada. Por exemplo, algumas fontes de proteína apresentam um alto nível de variação entre lotes da proteína, o que pode ocorrer devido ao histórico genético da fonte das proteínas e também da variação sazonal. Além disso, uma composição proteinácea produzida por fermentação com alguns microorganismos pode não ser adequada se os microorganismos de fermentação ainda estiverem presentes na composição e forem considerados indesejáveis para a finalidade da composição. Estas considerações de seleção serão conhecidas dos técnicos no assunto.

[082] Em algumas realizações, a composição proteinácea compreende uma proteína intacta e um aminoácido livre. Em algumas realizações, a composição proteinácea compreende uma proteína hidrolisada e/ou uma fração protéica, e um aminoácido livre. Em algumas realizações, a composição proteinácea compreende aminoácidos livres. Em algumas realizações, a composição proteinácea consiste basicamente ou consiste em aminoácidos livres.

[083] A composição proteinácea pode compreender uma proteína animal não humana (por exemplo, proteínas do leite, incluindo caseínas e proteínas do soro do leite, proteínas da carne e proteínas do ovo), uma proteína não animal, uma proteína de laticínio, uma proteína de laticínio não bovina, uma proteína de não laticínio, uma proteína vegetal, uma proteína de algas, um hidrolisado de quaisquer destas proteínas, uma fração de quaisquer destas proteínas, um aminoácido livre e/ou uma combinação de quaisquer destas fontes de aminoácido.

[084] Em algumas realizações, a composição proteinácea compreende uma proteína animal e um proteína não animal, e opcionalmente um aminoácido livre. A proteína animal e/ou a proteína não animal podem compreender uma proteína intacta, um hidrolisado de proteína, ou uma fração protéica. Adequadamente, a composição proteinácea compreende um proteína de laticínio e uma proteína não animal, e opcionalmente um aminoácido livre. A composição proteinácea pode compreender uma proteína de laticínio e uma proteína vegetal, e opcionalmente um aminoácido livre. A proteína de laticínio e/ou a proteína vegetal pode compreender uma proteína intacta, um hidrolisado de proteína, ou uma fração protéica. A composição proteinácea pode compreender uma proteína de laticínio e uma proteína de alga, e opcionalmente um aminoácido livre. A proteína de laticínio e/ou a proteína de alga pode compreender uma proteína intacta, um hidrolisado de proteína, ou uma fração protéica. A composição proteinácea pode compreender uma proteína de laticínio não bovina e uma proteína vegetal, e opcionalmente um aminoácido livre. A proteína de laticínio não bovina e/ou a proteína vegetal pode compreender uma proteína intacta, um hidrolisado de proteína, ou uma fração protéica. A composição proteinácea pode compreender uma proteína de laticínio não bovina e uma proteína de alga, e opcionalmente um aminoácido livre. A proteína de laticínio não bovina e/ou a proteína de alga pode compreender uma proteína intacta, um hidrolisado de proteína, ou uma fração protéica.

[085] Em algumas realizações, a composição proteinácea não compreende uma proteína derivada de leite animal (ou seja, laticínio). Mais adequadamente, a composição proteinácea não compreende uma proteína de origem bovina (por exemplo, proteína do leite de vaca) e/ou não compreende uma proteína derivada de cabra (por exemplo, proteína de leite de cabra). Em algumas realizações, a composição proteinácea não compreende somente (por exemplo, consiste em) soro de leite ácido. Mais adequadamente, a composição proteinácea não compreende soro de leite ácido. Em algumas realizações, a composição proteinácea não compreende somente (por exemplo, consistem em) alfa-lactalbumina. Mais adequadamente, a composição proteinácea não compreende alfa-lactalbumina.

[086] Em algumas realizações, a composição proteinácea não compreende uma proteína de soja.

[087] Adequadamente, a composição proteinácea compreende pelo menos 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou 95% (ou qualquer número inteiro entre estes valores) de fontes de aminoácido compreendendo uma proteína intacta, uma proteína hidrolisada, uma fração protéica, de tal modo que a composição proteinácea compreenda menos que 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, ou 60% (ou qualquer número inteiro entre estes valores) de um aminoácido livre. Mais adequadamente, a composição proteinácea compreende pelo menos 60% de fontes de aminoácido compreendendo uma proteína intacta, uma proteína hidrolisada, uma fração protéica, de tal modo que a composição proteinácea compreenda 40% ou menos de um aminoácido livre.

[088] Ao longo de todo este documento (tanto na especificação como nas reivindicações) é feita referência em unidades de peso (miligramas ou gramas) de aminoácidos. Quando expressa por unidade de peso de proteína (por exemplo, a cada 100 g de proteína), deve ser observado que essa expressão se refere ao peso relativo do(s) aminoácido(s) em termos do peso de proteína, em que o peso da proteína significa o peso de toda a matéria proteinácea.

[089] Além disso, quando ao longo de todo este documento (tanto na especificação como nas reivindicações) é feita referência a unidades em peso (miligramas ou gramas) de aminoácidos, deve ser observada que estas unidades são pesos equivalentes de proteína de aminoácidos (ou seja, o peso de aminoácido quando presente em uma proteína). Assim, quando um aminoácido livre é empregado na presente invenção, as reações de síntese de desidratação, que ocorrem quando uma proteína é formada a partir de aminoácidos livres, devem ser levadas em consideração. Assim, se um aminoácido livre for empregado na presente invenção, o peso do aminoácido livre que é necessário é 17% maior que o peso equivalente de proteína (conforme aqui expressa). Para fins de ilustração, se uma composição proteinácea da presente invenção, conforme aqui mencionada, exigir 15 mg de triptofano, isto de refere a 15 mg de triptofano quando presente em uma proteína, e será atendida com 17,55 mg de triptofano na forma de aminoácido livre. Esses cálculos e conversões são bem conhecidos dos técnicos no assunto.

[090] Fontes adequadas de aminoácido para a composição proteinácea incluem, entre outros, proteína do leite de vaca, soro (incluindo soro de leite ácido, soro doce, e soro enriquecido com alfa-lactalbumina), alfa- lactalbumina, beta-lactoglobulina, glicomacropeptídeo, caseína (incluindo beta-caseína), leite desnatado, lactoferrina, colostro, proteína de leite de cabra, peixe (incluindo hidrolisado de bacalhau e camarão Neptune), proteína de frango, proteína suína, proteína de soja (incluindo isolado de proteína de soja), proteína de ervilha (incluindo isolado de proteína de ervilha), proteína de trigo, proteína de arroz, farelo de arroz, proteína de batata (incluindo isolado de proteína de batata), lupina (incluindo proteína de lupina de sementes maduras, e concentrado de lupina doce), algodão (incluindo hidrolisado de semente de algodão), canola, gergelim, milho, aveias, feijões (incluindo feijão vermelho), ferredoxina (derivada de várias fontes de plantas), fontes de plantas verdes (incluindo RuBisCO), frações de quaisquer destas proteínas, hidrolisados de quaisquer destas proteínas, e aminoácidos livres (incluindo aminoácidos isolados de uma fonte de aminoácido e/ou aminoácidos que foram quimicamente ou sinteticamente produzidas).

[091] As fontes de aminoácido podem ser fontes comercialmente disponíveis (por exemplo, Soy ProtYield).

[092] O perfil de aminoácido das composições proteináceas da presente invenção, conforme aqui descrito, se refere a um ou mais aminoácidos essenciais (ou aminoácidos condicionalmente essenciais em alguns casos). Será reconhecido pelos técnicos no assunto que a composição proteinácea também compreenderá aminoácidos não essenciais. Adequadamente, a composição proteinácea ou a fórmula da presente invenção compreende uma razão entre aminoácidos essenciais:aminoácidos não essenciais de 40-60:40-60, adequadamente 45-55:45-55, ainda mais adequadamente 48-52:4852. Esta razão está de acordo com a razão típica de aminoácidos essenciais no leite materno humano e nas fórmulas comercialmente disponíveis, assim deve ser observado que, nestas realizações adequadas, e em particular onde a redução dos aminoácidos essenciais específicos (por exemplo, treonina e triptofano) foi demonstrada desejável, a presente invenção não contempla uma redução dos aminoácidos essenciais em relação aos aminoácidos não essenciais.

FÓRMULA

[093] A fórmula da presente invenção é uma fórmula infantil ou uma fórmula de acompanhamento. Uma fórmula infantil é geralmente destinada a crianças com idade de 0 a 6 meses, embora possa ser também utilizada para descrever uma fórmula infantil destinada a crianças com idade de 0 a 12 meses. Uma fórmula de acompanhamento é geralmente destinada a crianças com idade de 6 a 12 meses. Assim, os termos “fórmula” e “fórmula infantil”, conforme aqui utilizados, se referem a uma fórmula destinada a uma criança de 0 a 12 meses, mais adequadamente de 0 a 6 meses. Adequadamente, a criança é um humano na idade infantil. Adequadamente, a fórmula não compreende nem consiste em leite materno humano.

[094] A fórmula da presente invenção pode compreender uma composição enteral, por exemplo, qualquer composição que seja administrada por via enteral, por exemplo, por via oral. Conforme utilizado neste documento, o termo “enteral” se refere à administração diretamente no trato gastrointestinal de um indivíduo (por exemplo, por via oral ou através de uma sonda, cateter ou estoma).

[095] A fórmula pode ser formulada para administração em uma forma líquida. Em algumas realizações, a fórmula pode compreender um pó adequado para produção de uma composição líquida após a reconstituição com uma solução aquosa, por exemplo, com água. A fórmula pode ser feita como um pó embalado em que a embalagem contém instruções para a mistura do pó com uma quantidade adequada de solução aquosa, resultando assim em uma composição líquida. Em algumas outras realizações, a fórmula pode compreender um alimento líquido pronto para o uso (por exemplo, em uma forma líquida pronta para o uso). Um alimento líquido embalado pronto para o uso pode envolver menos etapas de preparação que um pó a ser reconstituído e, portanto, pode envolver uma chance menor de contaminação por microorganismos nocivos.

[096] A fórmula pode ser destinada a uma nutrição completa para crianças. Adequadamente, a criança é um humano na idade infantil. Adequadamente, a fórmula de qualquer aspecto da presente invenção é destinada a um bebê nascido a termo. Mais adequadamente, a fórmula de qualquer aspecto da presente invenção é destinada a um bebê humano nascido a termo. Um “bebê humano nascido a termo” é um humano na idade infantil nascido entre 37 e 42 semanas de gestação.

[097] A fórmula pode ainda compreender um lipídio, um carboidrato, uma vitamina e/ou um mineral. Em algumas realizações, a fórmula pode compreender entre 5 e 50%en de lipídio, entre 5 e 50%en de proteína, entre 15 e 90%en de carboidrato. Adequadamente, a fórmula pode compreender entre 35 e 50%en de lipídio, entre 7,5 e 12,5%en de proteína e entre 35 e 80%en de carboidrato (%en é uma abreviação de percentual de energia e representa a quantidade relativa com que cada constituinte contribui para o valor calórico total da preparação).

[098] A fórmula pode compreender um baixo nível de proteína, em que o termo “baixo nível” se refere a um nível de ingestão de proteína de 0,9 a 1,2 g de proteína a cada 100 mL de fórmula infantil. Um nível de ingestão de proteína de 0,9 a 1,2 g de proteína a cada 100 mL de fórmula infantil corresponde a 1,4 a 1.8 g de proteína a cada 100 kcal de fórmula infantil, com base em um nível de energia de 66 kcal a cada 100 mL. A fórmula pode, portanto, compreender 0,9 a 1,4 g de proteína a cada 100 mL de fórmula infantil, adequadamente 1,0-1,2 g de proteína a cada 100 mL de fórmula infantil. A fórmula pode compreender 1,4 a 2,1 g de proteína a cada 100 kcal de fórmula infantil, adequadamente 1,5-1,8 g de proteína a cada 100 kcal de fórmula infantil.

[099] A fórmula pode ainda compreender um oligossacarídeo não digestível. Adequadamente, o oligossacarídeo não digestível pode ser selecionado do grupo consistindo em galacto-oligossacarídeos, fruto- oligossacarídeos e oligossacarídeos ácidos. Esses oligossacarídeos são bem conhecidos dos técnicos no assunto.

[0100] A fórmula pode ainda compreende um ácido graxo poliinsaturado (PUFA). Adequadamente, o PUFA pode ser selecionado do grupo consistindo em ácido alfa-linolênico (ALA), ácido linoléico (LA), ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido docosahexaenóico (DHA), ácido araquidônico (ARA) e ácido docosapentaenóico (DPA). Adequadamente, o PUFA pode ser um ácido graxo poliinsaturado de cadeia longa (LCPUFA) (por exemplo, EPA, DHA, ARA, DPA). Estes PUFAs são bem conhecidos dos técnicos no assunto.

[0101] A fórmula pode ainda compreender um probiótico. Os probióticos adequados são bem conhecidos dos técnicos no assunto. O probiótico pode compreender um ácido láctica que produz bactéria. O probiótico pode compreender uma espécie Lactobacillus. O probiótico pode compreender uma linhagem Lactobacillus rhamnosus (incluindo L. rhamnosus GG, também denominado “LGG”), uma linhagem Lactobacillus salivarius, uma linhagem Lactobacillus casei, uma linhagem Lactobacillus paracasei (incluindo L. paracasei F19), uma linhagem Lactobacillus acidophilus, uma linhagem Lactobacillus reuteri e/ou uma linhagem Lactobacillus helveticus. O probiótico pode compreender uma espécie Bifidobacterium. O probiótico pode compreender uma linhagem Bifidobacterium longum, uma linhagem Bifidobacterium infantis, uma linhagem Bifidobacterium breve (incluindo B. breve M-16V e B. breve BbC50), uma linhagem Bifidobacterium animalis (incluindo B. animalis subsp. lactis, incluindo subsp. lactis BB-12 e subsp. lactis Bi-07), e/ou uma linhagem Bifidobacterium bifidum. Em algumas realizações, o probiótico pode ser viável ou não viável. Conforme aqui utilizado, o termo “viável” se refere a microorganismos vivos. O termo “não viável” ou “probiótico não viável” significa microorganismos probióticos não vivos, seus componentes celulares e metabólitos destes. Estes probióticos não viáveis podem ter sido eliminados por calor ou de outra forma inativados, porém mantém a capacidade de influenciar favoravelmente a saúde do hospedeiro. Os probióticos podem ser de ocorrência natural, sintéticos ou desenvolvidos por meio de manipulação genética de organismos, podendo ser essa nova fonte atualmente conhecida ou desenvolvida posteriormente. Adequadamente, a fórmula não compreende Saccharomyces cerevisiae.

[0102] A fórmula pode compreender uma composição fermentada ou não fermentada. A fermentação por microorganismos resulta em uma redução do pH. Como uma composição não fermentada, a fórmula pode ter um pH acima de 5,5, por exemplo, 6,0, por exemplo, 6,5 (ou seja, a fim de reduzir os danos aos dentes). O pH pode estar adequadamente entre 6 e 8.

[0103] A fórmula pode ser formulada para reduzir as irregularidades das fezes (por exemplo, fezes duras, volume fecal insuficiente, diarréia), o que é um problema principal de muitos bebês. A fórmula pode ser administrada na forma de uma fórmula líquida que possuiu uma osmolalidade entre 50 e 500 mθsm/kg, por exemplo, entre 100 e 400 mθsm/kg.

[0104] A fórmula pode ser administrada na forma de uma fórmula líquida com uma viscosidade entre 1 e 60 mPa.s, por exemplo, entre 1 e 20 mPa.s, por exemplo, entre 1 e 10 mPa.s, por exemplo, entre 1 e 6 mPa.s. A baixa viscosidade garante uma administração adequada do líquido, por exemplo, uma passagem adequada por um orifício de um bico de mamadeira. Também, essa viscosidade se parece intimamente com a viscosidade do leite humano. Além disso, uma baixa viscosidade resulta em um esvaziamento gástrico normal e uma melhor ingestão de energia, o que é essencial para crianças que precisam de energia para o crescimento e desenvolvimento ideais. A viscosidade do líquido pode ser determinada utilizando um Reômetro Physica MCR 300 (Physica Messtechnik GmbH, Ostfilden, Alemanha) na taxa de cisalhamento de 95 s-1 a 20 oC.

[0105] A fórmula pode ser formulada de modo que não tenha uma densidade calórica excessiva. Portanto, a fórmula (na forma líquida) pode ter uma densidade calórica entre 0,1 e 2,5 kcal/mL, por exemplo, uma densidade calórica entre 0,4 e 1,2 kcal/mL, por exemplo, entre 0,55 e 0,75 kcal/mL.

[0106] A fórmula pode ter um prazo de validade longo. Por exemplo, pode ser estável durante a validade em temperatura ambiente por pelo menos 6 meses, por exemplo, pelo menos 12 meses, quando estiver em uma forma líquida pronta para o uso ou quando estiver na forma de um pó.

CRESCIMENTO E/OU DESENVOLVIMENTO BALANCEADO

[0107] Conforme aqui descrito, os presentes inventores desenvolveram perfis otimizados de aminoácidos e formulações adequadas para atingir estes perfis. As formulações são propostas para promover o crescimento e/ou o desenvolvimento balanceado em uma criança, e/ou para evitar ou reduzir o risco de crescimento e/ou desenvolvimento desbalanceado em uma criança.

[0108] O termo “balanceado”, conforme aqui utilizado na frase “crescimento e/ou desenvolvimento balanceado”, deve se referir ao crescimento e/ou desenvolvimento saudável ou normal de uma criança. Por exemplo, o crescimento e/ou desenvolvimento não é muito baixo/pequeno ou muito alto/grande (“crescimento e/ou desenvolvimento desbalanceado”). Isto poder fazer referência às figuras publicadas que definem um crescimento e/ou desenvolvimento saudável ou normal de uma criança com referência a uma população (geográfica, demográfica, étnica, etc) à qual a criança pertence, ou com referência ao crescimento e/ou desenvolvimento de uma criança não saudável ou grupo de crianças não saudáveis. Exemplos de referências publicadas incluem a curva de crescimento da OMS (OMS, 2006).

[0109] O termo “crescimento e/ou desenvolvimento”, conforme aqui utilizado, pode se referir ao crescimento e/ou desenvolvimento do cérebro de uma criança e/ou à função cognitiva da criança, conforme ainda definida abaixo, e/ou ao crescimento e/ou desenvolvimento do organismo de uma criança e/ou à composição corporal da criança, também conforme ainda definido abaixo.

CÉREBRO E FUNÇÃO COGNITIVA

[0110] O crescimento e/ou desenvolvimento balanceado pode se referir ao crescimento e/ou desenvolvimento balanceado do cérebro de uma criança e/ou da função cognitiva da criança. Este termo pode se referir ao desenvolvimento físico do cérebro, incluindo a atividade neurotransmissora e também a circunferência do cérebro ou da cabeça. Pode também se referir a qualquer função cerebral ou comportamente observado na criança ou posteriormente na vida da criança, por exemplo, humor, apetite, sono, memória, aprendizado, bem como alguns comportamentos sociais da criança. Pode também se referir à prevenção ou redução do risco da criança de desenvolver uma doença psiquiátrica em idade posterior (por exemplo, um distúrbio afetivo, depressão, esquizofrenia).

[0111] Conforme aqui descrito, descobriu-se que as ingestões recomendadas determinadas dos aminoácidos essenciais que estão associados à função cerebral, por exemplo, triptofano e treonina, são diferentes daquelas encontradas em fórmulas comercialmente disponíveis e no leite materno humano. Além disso, também foi descoberto que a razão entre os aminoácidos neutros (valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina e metionina) e triptofano é significativamente diferente da razão recomendada, em que foi declarado que uma razão alterada pode ter possíveis implicações sobre o desenvolvimento do cérebro. Portanto, acredita-se que fórmulas que compreendem o perfil de aminoácido ideal conforme aqui definido permitem promover, auxiliar ou atingir vantajosamente o crescimento ou o desenvolvimento balanceado do cérebro e da função cognitiva nas crianças.

CRESCIMENTO, DESENVOLVIMENTO E COMPOSIÇÃO CORPORAL

[0112] O crescimento e/ou desenvolvimento balanceado pode se referir ao crescimento e/ou desenvolvimento balanceado do organismo de uma criança e/ou da composição corporal da criança. Pode se referir à altura, peso, distribuição de gordura (por exemplo, gordura visceral versus gordura subcutânea), ou outro parâmetro da criança, por exemplo, parâmetros conhecidos dos técnicos no assunto.

[0113] Nos estudos realizados em crianças humanas conforme aqui descrito, descobriu-se que as ingestões recomendadas determinadas para os aminoácidos essenciais que estão associados ao crescimento corporal e à função corporal (incluindo a sensibilidade à insulina), por exemplo, leucina e triptofano, são diferentes daquelas encontradas em fórmulas comercialmente disponíveis e no leite materno humano. Além disso, nos estudos de crescimento realizados com leitões, a taxa de crescimento dos leitões que ingeriram o perfil de aminoácido otimizado foi similar àquela dos leitões que ingeriram o perfil de aminoácido não ajustado, porém com um maior nível protéico, não sendo também detectados efeitos adversos de desenvolvimento. Estes resultados sugerem que a composição de aminoácidos essenciais otimizada permite o ganho de peso similar em comparação a uma composição contendo uma quantidade maior de proteína total e uma composição de aminoácidos essenciais não ajustada.

[0114] Portanto, acredita-se que as fórmulas que compreendem o perfil de aminoácido ideal conforme aqui definido permitem promover, auxiliar ou atingir vantajosamente o crescimento ou o desenvolvimento balanceado do organismo e da composição corporal em crianças.

[0115] A fórmula adequadamente compreende um baixo nível de proteína, em que o termo “baixo nível” se refere a um nível de ingestão de proteína de 0,9 a 1,4 g de proteína a cada 100 mL de fórmula infantil. Um nível de ingestão de proteína de 0,9 a 1,4 g de proteína a cada 100 mL de fórmula infantil corresponde a 1,4 a 2,1 g de proteína a cada 100 kcal de fórmula infantil, com base em um nível de energia de 66 kcal a cada 100 mL. Mais adequadamente, a fórmula das realizações acima compreende 1,0-1,2 g de proteína a cada 100 mL de fórmula infantil, ou a fórmula das realizações acima compreende 1,5-1,8 g de proteína a cada 100 kcal de fórmula infantil.

REDUÇÃO DO RISCO DE OBESIDADE EM IDADE POSTERIOR

[0116] Nos estudos de crescimento aqui descritos, observou-se que a taxa de crescimento dos leitões que ingeriram as duas fórmulas contendo perfil de aminoácido não ajustado (uma com 80% de proteína da fórmula de controle) foi diferente. Em particular, os leitões que ingeriram a fórmula isocalórica com 20% menos proteína apresentaram uma taxa de crescimento significativamente menor. Observa-se que o volume de ingestão destes leitões foi controlado de tal modo que os leitões não puderam ingerir mais da fórmula, mesmo que isto fosse desejado.

[0117] Sabe-se que reduzindo os níveis de proteína abaixo das exigências mínimas para o crescimento, pode-se levar a uma ingestão compensatória de fórmula para se atingir as exigências de proteína e, assim, gerar um risco de consumo excessivo de energia a partir de gorduras e carboidratos (Formon, 1999). Portanto, embora tenha sido anteriormente proposto que fórmulas infantis contendo baixo teor de proteína possam reduzir o risco de desenvolvimento de obesidade em crianças em uma fase mais avançada de vida (Koletzko, 2009), fica evidente agora que é também a qualidade da proteína, e não somente a quantidade de proteína, que precisa ser otimizada para reduzir satisfatoriamente o risco de obesidade das crianças em uma fase mais avançada de vida.

[0118] Nos estudos de crescimento aqui descritos, foi também observado que a taxa de crescimento dos leitões que ingeriram o perfil de aminoácido otimizado foi maior se comparada àqueles que ingeriram o perfil de aminoácido não ajustado do mesmo nível de proteína, e que a taxa de crescimento foi similar àquela dos leitões que ingeriram o perfil de aminoácido não ajustado, porém com um maior nível de proteína.

[0119] Além disso, há evidências consistentes de que o crescimento durante o(s) primeiro(s) ano(s) de vida está associado ao sobrepeso posteriormente na infância, adolescência ou idade adulta (Baird, 2005; Dennison, 2006; Silverwood, 2009; Ong, 2009; Taveras, 2009; e Tzoulaki, 2010).

[0120] Portanto, propõe-se que as formulações podem ser produzidas com menores níveis de proteína total, porém com perfis de aminoácido ideais conforme aqui definido, atendendo assim às necessidades das crianças e, portanto, promovendo o crescimento e/ou o desenvolvimento balanceado nas crianças, enquanto previne ou reduz o risco de obesidade infantil em idade posterior, e também prevenindo ou reduzindo o risco de doenças relacionadas à obesidade e condições tais como doenças metabólicas (por exemplo, síndrome metabólica, diabetes), e cardiovascular.

ADMINISTRAÇÃO

[0121] É aqui provido um método para prover nutrição a uma criança, o método compreendendo a administração, à criança, de uma composição proteinácea ou de uma fórmula da presente invenção. Adequadamente, a criança é um humano na idade infantil.

[0122] É também provido um método para prover nutrição a uma criança, o método compreendendo a etapa a) mistura i) de um líquido nutricionalmente ou farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água); e ii) uma composição seca, em que a composição seca compreende a composição proteinácea ou a fórmula da presente invenção, e a etapa b) administração da composição líquida obtida na etapa

a) a uma criança. EXEMPLOS EXEMPLO 1: EXIGÊNCIAS DE LISINA, METIONINA, TREONINA, TRIPTOFANO, VALINA, ISOLEUCINA E LEUCINA EM CRIANÇAS

[0123] O Exemplo 1 descreve a determinação das exigências de aminoácido essencial em crianças pelo método de oxidação de aminoácido indicador (IAAO), e a subsequente definição das faixas recomendadas das exigências alimentares de cada aminoácido essencial. Todas as crianças tiveram idade gestacional de 37-43 semanas, um peso ao nascimento superior a 2500 gramas e uma idade pós-natal <28 dias, e apresentou uma taxa de ganho de peso >5 g^kg-1^d-1 nos 5 dias anteriores (esta taxa de ganho de peso é uma indicação de boa saúde).

MÉTODO IAAO

[0124] No método IAAO, cada criança foi alimentada com uma fórmula à base de aminoácido em que cada aminoácido essencial estava presente em excesso, exceto o aminoácido essencial a ser testado. A criança foi aleatoriamente designada para receber o aminoácido em teste em uma quantidade variando de deficiente a excesso (ou seja, cada criança recebeu um nível específico do aminoácido em teste). Fenilalanina, marcada com um isótopo estável, foi utilizada com o aminoácido indicador.

[0125] O método IAAO (Zello, 1993) é baseado no conceito de que quando a ingestão do aminoácido em teste for insuficiente para atender às exigências da criança, a síntese protéica será limitada e todos os aminoácidos serão oxidados, incluindo o aminoácido indicador. A oxidação do aminoácido indicador pode ser medida no ar expirado como 13CO2.

[0126] A Figura 1 mostra um exemplo do gráfico gerado pelo método IAAO para um aminoácido em teste. Como pode ser visto na Figura 1, conforme a ingestão do aminoácido em teste na dieta (mostrada no eixo x) aumenta, a síntese protéica auumenta e a taxa de oxidação do aminoácido indicador (mostrada no eixo y) diminui até que a exigência do aminoácido em teste seja atendida (indicada como sendo o ponto de interrupção). Uma vez que a exigência do aminoácido em teste é atendida, um outro aumento em sua ingestão não influenciará mais a taxa de oxidação do aminoácido indicador. Assim, o ponto de interrupção determina a exigência do aminoácido em teste na dieta neste cenário.

MÉTODO IAAO — PROTOCOLO

[0127] Vinte e quatro horas antes do dia do estudo, as crianças consumiram sua fórmula em teste (incluindo o nível específico do aminoácido em teste administrado a cada criança em particular) para adaptação, estando o regime alimentar de acordo com aquele do hospital. Durante o dia do estudo, o regime alimentar foi alterado para alimentação em bolus de hora em hora utilizando a fórmula em teste da criança para garantir uma estado de equilíbrio metabólico na condição de alimentação. Para quantificar a produção de CO2 individual, as crianças receberam uma infusão ajustada (14 μmol/kg) contínua (9 μmol/kg/h) de [13C]bicarbonato (apirogênica estéril, 13C APE 99%; Cambridge Isotopes, Woburn, MA) por 3 horas (Riedijk, 2005). Diretamente após a infusão de bicarbonato de 3 horas, uma infusão enteral ajustada (34 μmol/kg) contínua (27 μmol/kg/h) de L-[1-13C]fenilalanina (13C APE 99%; Cambridge Isotopes) foi administrada por 4 horas. Para minimizar o caráter invasivo, os marcadores foram administrados por via enteral por meio de uma sonda gástrica.

[0128] Amostras de hálito foram coletadas pelo método de amostragem direta descrito por van der Schoor (2004). Ao nível basal, duas amostras de hálito em duplicata foram obtidas antes da infusão do marcador. Durante os últimos 45 minutos de infusão do [13C]bicarbonato, e durante a última hora da infusão de L-[1-13C]fenilalanina, amostras em duplicata foram coletadas a cada dez e quinze minutos, respectivamente. As amostras foram armazenadas em temperatura ambiente até o envio mensal para os Países Baixos para análise no laboratório de espectrometria de massa do Erasmus Medical Center em Roterdã. O enriquecimento de 13CO2 expirado foi medido por espectrometria de massa isotópica (ABCA; Europe Scientific, van Loenen Instruments, Leiden, Países Baixos), e reportado em unidades de excesso percentual atômico (APE).

[0129] Para cada participante, a produção corporal estimada de CO2 foi calculada, conforme descrito anteriormente (Riedijk, 2005). A taxa de oxidação fracional de [1-13C]fenilalanina foi calculada utilizando-se esta equação:

[0130] Oxidação fracional de fenilalanina (%) = [IEPHEx iB]/[iPHEx IEB] x 100%

[0131] Onde IEPHE é o enriquecimento de 13C isotópico em excesso no ar expirado durante a infusão de [1- 13C]fenilalanina (APE), iB é a taxa de infusão de [13C]bicarbonato (μmol/kg/h), iPHE é a taxa de infusão de [113C] fenilalanina (μmol/kg/h), e IEB é o enriquecimento de 13C isotópico em excesso no ar expirado durante a infusão de [13C]bicarbonato (van Goudoever, 1993).

[0132] Os resultados dos estudos IAAO para os aminoácidos lisina, metionina, treonina, triptofano, valina, isoleucina e leucina, são descritos nos Exemplos 1a-1g, e também são ilustrados por meio de gráficos nas Figuras 2-8. Uma vez que a fenilalanina foi utilizada como o aminoácido indicador, cada uma das Figuras 2-8 mostra as taxas de oxidação da fenilalanina (F13CO2) em relação à ingestão do aminoácido em teste na dieta. Cada ponto representa um criança individual que foi alimentada com uma fórmula à base de aminoácido onde cada aminoácido essencial estava presente em excesso, exceto o aminoácido essencial a ser testado, onde o aminoácido em teste estava presente em uma quantidade variando de deficiente a excesso.

FAIXAS RECOMENDADAS DE INGESTÃO NA DIETA

[0133] A faixa recomendada de ingestão dos aminoácidos essenciais na dieta em cada um dos Exemplos 1a-1g foi então determinada utilizando a seguinte estratégia.

[0134] Primeiro, a exigência alimentar (ponto de interrupção) dos resultados IAAO foi calculada utilizando-se um modelo cruzado de regressão linear bifásica e foi considerada o parâmetro primário.

[0135] Para garantir que quase todos os indivíduos atendiam às exigências de aminoácido, um nível seguro de ingestão foi definido. Um nível seguro de ingestão de proteína proposto pela OMS (WHO/FAO/UNU, 2007) foi utilizado, definindo o nível seguro de ingestão de proteína como sendo de 125% da exigência média de proteína. Neste caso, o nível seguro de ingestão de aminoácido foi, portanto, calculado como sendo >125% do parâmetro primário (valor do ponto de interrupção) obtido conforme descrito acima, para atingir o valor seguro de exigência da população.

[0136] Assumiu-se que este parâmetro primário (valor do ponto de interrupção) é maior que a exigência de aminoácidos ligados a proteína com base no estudo por Metges (2000) que demonstrou uma taxa de oxidação de primeira passagem >20% maior quando os aminoácidos livres são ingeridos em comparação aos aminoácidos ligados a proteína. Portanto, 20% da exigência calculada foram subtraídos do valor seguro de exigência da população, o que acredita-se ser conservador (ou seja, uma estimativa para cima em vez de uma estimativa para baixo).

[0137] O efeito exato dos dois cálculos acima é, portanto, que o ponto de interrupção é igual à ingestão recomendada (medida em mg^kg-1^d-1).

[0138] A ingestão recomendada medida em mg^kg- 1 •d-1 foi então convertida em unidades de mg (de aminoácido)/100 mL (de fórmula infantil). Este cálculo foi feito dividindo-se a ingestão recomendada (mg^kg-1^d-1) pela ingestão em volume por uma criança de 150 mL^kg-1^d-1 (Shaw, 2001) e multiplicando-se por 100. Isto é descrito abaixo como a ingestão recomendada de cada aminoácido na dieta, expressa em mg (aminoácido)/100 mL (fórmula infantil).

[0139] Essa faixa de ingestão recomendada na dieta também foi convertida em unidades de g (aminoácido)/100 g de proteína como segue. Os cálculos foram baseados em um nível de ingestão de proteína de 0,9 - 1,4 g (proteína)/100 mL (fórmula infantil), ou 900 - 1,400 mg (proteína)/100 mL (fórmula infantil) (Koletzko, 2009). Este nível de ingestão de proteína corresponde a 1,4 a 2,1 g de proteína/100 kcal de fórmula infantil com base em um nível de energia de 66 kcal a cada 100 mL. A ingestão recomendada do aminoácido na dieta, expressa em mg/100 mL, foi, portanto, dividida pelo limite superior do nível de ingestão de proteína (1,400 mg/100 mL) e multiplicada por 100 para atingir o limite inferior do intervalo proposto. A ingestão recomendada do aminoácido na dieta, expressa em mg/100 mL, também foi dividida pelo limite inferior do nível de ingestão de proteína (900 mg/100 mL) e multiplicada por 100 para atingir o limite superior do intervalo proposto.

EXEMPLO 1A: LISINA

[0140] Utilizando o método descrito acima, o ponto de interrupção para lisina por um grupo de 21 crianças foi estimado em 130 mg^kg-1^d-1 (também mostrado na Figura 2), e a ingestão recomendada de lisina na dieta foi então determinada como sendo de 87 mg/100 mL (de fórmula infantil). Convertido em g/100 g de proteína conforme descrito acima, o resultado para lisina é de 6,2 - 9,7 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 1B: METIONINA

[0141] Utilizando o método descrito acima, o ponto de interrupção médio para metionina por um grupo de 33 crianças foi estimado em 38 mg^kg-1^d-1 (também mostrado na Figura 3). Observa-se que esse cálculo foi realizado com base em uma dieta que continha um excesso de cisteína (91 mg^kg- 1 •d-1) . A ingestão recomendada de metionina na dieta foi então determinada como sendo de 25 mg/100 mL (de fórmula infantil). Convertido em g/100 g de proteína conforme descrito acima, o resultado para metionina é de 1,8 - 2,8 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 1C: TREONINA

[0142] Utilizando o método descrito acima, o ponto de interrupção para treonina por um grupo de 32 crianças foi estimado em 68 mg^kg-1^d-1 (também mostrado na Figura 4) e a ingestão recomendada de treonina na dieta foi então determinada como sendo de 45 mg/100 mL (de formula infantil). Convertido em g/100 g de proteína conforme descrito acima, o resultado para treonina é de 3,2 - 5,0 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 1D: TRIPTOFANO

[0143] Utilizando o método descrito acima, o ponto de interrupção para triptofano por um grupo de 30 crianças foi estimado em 15 mg^kg-1^d-1 (também mostrado na Figura 5) e a ingestão recomendada de triptofano na dieta foi então determinada como sendo de 10 mg/100 mL (de formula infantil). Convertido em g/100 g de proteína conforme descrito acima, o resultado para triptofano é de 0,7 - 1,1 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 1E: VALINA

[0144] Utilizando o método descrito acima, o ponto de interrupção para valina por um grupo de 28 crianças foi estimado em 110 mg^kg-1^d-1 (também mostrado na Figura 6) e a ingestão recomendada de valina na dieta foi então determinada como sendo de 73 mg/100 mL (de fórmula infantil). Convertido em g/100 g de proteína conforme descrito acima, o resultado para valina é de 5,2 - 8,1 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 1F: ISOLEUCINA

[0145] Utilizando o método descrito acima, o ponto de interrupção para isoleucina por um grupo de 22 crianças foi estimado em 105 mg^kg-1^d-1 (também mostrado na Figura 7) e a ingestão recomendada de isoleucina na dieta foi então determinada como sendo de 70 mg/100 mL (de fórmula infantil). Convertido em g/100 g de proteína conforme descrito acima, o resultado para isoleucina é de 5,0 - 7,8 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 1G: LEUCINA

[0146] Utilizando o método descrito acima, o ponto de interrupção para leucina por um grupo de 33 crianças foi estimado em 140 mg^kg-1^d-1 (também mostrado na Figura 8) e a ingestão recomendada de leucina na dieta foi então determinada como sendo de 93 mg/100 mL (de fórmula infantil). Convertido em g/100 g de proteína conforme descrito acima, o resultado para leucina é de 6,6 - 10,3 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 2: EXIGÊNCIAS DE HISTIDINA, FENILALANINA, CISTEÍNA E TIROSINA EM CRIANÇAS

[0147] A metodologia IAAO não foi realizada para os aminoácidos essenciais histidina e fenilalanina. Além disso, a metodologia IAAO foi (não pode) ser utilizada para os aminoácidos condicionalmente essenciais: cisteína e tirosina. Assim, os níveis destes aminoácidos foram determinados conforme explicado abaixo.

EXEMPLO 2A: HISTIDINA

[0148] A ingestão recomendada de histidina na dieta é proposta como sendo de 41 mg/100 kcal, com base no nível da proteína de referência no leite humano (Koletzko, 2005). Com uma fórmula infantil provendo 66 kcal/100 mL, o resultado é de 27 mg de histidina/100 mL. Este nível (mg/100 mL) foi convertido em g/100 g de proteína conforme descrito no Exemplo 1 acima, como sendo de 1,9 - 3,0 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 2B: FENILALANINA

[0149] A ingestão recomendada de fenilalanina na dieta é proposta como sendo de 81 mg/100 kcal, com base no nível da proteína de referência no leite humano (Koletzko, 2005). Com uma fórmula infantil provendo 66 kcal/100 mL, o resultado é de 54 mg de fenilalanina/100 mL. Este nível (mg/100 mL) foi convertido em g/100 g de proteína conforme descrito no Exemplo 1 acima, como sendo de 3,8 - 5,9 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 2C: CISTEÍNA

[0150] ESPGHAN propõe uma razão metionina:cisteína na faixa de 0,7-1,5 a 1 (Koletzko, 2005). A ingestão recomendada de metionina na dieta foi determinada como sendo de 25 mg/100 mL (conforme descrito acima, vide Exemplo 1b). Portanto, a razão metionina:cisteína de 0,7 a 1 provê um nível de cisteína de 36 mg/100 mL e a razão metionina:cisteína de 1,5 a 1 provê um nível de cisteína de 17 mg/100 mL. Portanto, a faixa de ingestão recomendada de cisteína na dieta é de 17 a 36 mg/100 mL (de formula infantil).

[0151] Uma vez que a ingestão recomendada na dieta (em mg/100 mL) é uma faixa de variação e não um valor fixo, a faixa foi convertida em g/100 g de proteína de forma semelhante aos cálculos descritos no Exemplo 1 acima, porém o limite inferior da faixa de cisteína, expresso em mg/100 mL, foi dividido pelo limite superior do nível de ingestão de proteína (1,400 mg/100 mL) e multiplicado por 100 para atingir o limite inferior do intervalo proposto. O limite superior da faixa de cisteína, expresso em mg/100 mL, foi dividido pelo limite inferior do nível de ingestão de proteína (900 mg/100 mL) e multiplicado por 100 para atingir o limite superior do intervalo proposto. Isto levou a um resultado para cisteína de 1,2 - 4,0 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 2D: TIROSINA

[0152] ESPGHAN propõe uma razão fenilalanina:tirosina na faixa de 0,7-1,5 a 1 (Koletzko, 2005). A ingestão recomendada de ESPGAN de fenilalanina na dieta é de 54 mg/100 mL (conforme acima, Exemplo 2b). Portanto, a razão fenilalanina:tirosina de 0,7 a 1 provê um nível de tirosina de 76 mg/100 mL e a razão fenilalanina:tirosina de 1,5 a 1 provê um nível de tirosina de 36 mg/100 mL. Portanto, a faixa de ingestão recomendada de tirosina na dieta é de 36 - 76 mg/100 mL (de fórmula infantil).

[0153] Uma vez que a ingestão recomendada na dieta (em mg/100 mL) é uma faixa de variação e não um valor fixo, a faixa foi convertida em g/100 g de proteína de forma semelhante aos cálculos descritos no Exemplo 1 acima, porém o limite inferior da faixa de tirosina, expresso em mg/100 mL, foi dividido pelo limite superior do nível de ingestão de proteína (1,400 mg/100 mL) e multiplicado por 100 para atingir o limite inferior do intervalo proposto. O limite superior da faixa de tirosina, expresso em mg/100 mL, foi dividido pelo limite inferior do nível de ingestão de proteína (900 mg/100 mL) e multiplicado por 100 para atingir o limite superior do intervalo proposto. Isto levou a um resultado para tirosina de 2,6 - 8,4 g/100 g de proteína.

EXEMPLO 3: PERFIS DE AMINOÁCIDO

[0154] Unindo os resultados dos Exemplos 1 e 2, a Tabela 1 abaixo mostra a faixa de ingestão recomendada de cada aminoácido essencial na dieta tanto em mg (aminoácido)/100 mL (de fórmula infantil) como em g (aminoácido)/100 g de proteína, conforme descrito anteriormente. É também incluída na Tabela 1 a razão entre triptofano e os aminoácidos neutros (valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina e metionina) calculada com base nos resultados em mg/100 mL. Essa razão é uma faixa de variação calculada utilizando-se o nível médio dos níveis de tirosina (56 mg/100 mL), e então com variação de 10% da razão permitida (ou seja, para compensar a variação permitida pelo produto). A razão foi então determinada como sendo de 1:33,4 (0,030) a 1:40,8 (0,025). TABELA 1: FAIXA DE INGESTÃO RECOMENDADA DE CADA AMINOÁCIDO ESSENCIAL NA DIETA CONFORME DETERMINADO NOS EXEMPLOS 1 E 2

[0155] De modo geral, o teor de aminoácido essencial do leite materno foi considerado uma estimativa de exigência adequada (OMS, 2007). No entanto, reconhece-se que tais ingestões podem ser diferentes (por exemplo, abundante) em comparação às reais demandas. Na ausência de valores seguros, abordagens para melhorar as estimativas de exigência, por exemplo, uma abordagem fatorial baseada em componentes de crescimento e manutenção de exigências de proteína, resultam em valores calculados que ainda são baseados no leite humano como referência.

[0156] Nos cálculos descritos no Exemplo 1 para determinar os valores de ingestão recomendada de lisina, metionina, treonina, triptofano, valina, isoleucina e leucina na dieta, o leite humano não foi o valor de referência. Em vez disto, estes valores de ingestão recomendada na dieta são baseados nos reais níveis de exigência medidos em crianças, ou seja, o valor dos pontos de interrupção. Além disso, esses cálculos permitiram a determinação das recomendações de aminoácidos essenciais expressas em unidades que podem ser utilizadas quando em fórmulas infantis e são, portanto, úteis para a indústria produtora de fórmulas infantis.

[0157] A composição de aminoácidos do leite é supostamente um fator crítico na nutrição de recém-nascidos, uma vez que estes estão crescendo rapidamente e passam por uma série de importantes processos de maturação. A redução ou o excesso de um aminoácido essencial específico limitará o uso eficiente de outros aminoácidos essenciais nestes processos de crescimento corporal e maturação. Ainda, além da necessidade de atender ao nível de exigência de um aminoácido essencial individual, um balanceamento ideal entre estes aminoácidos essenciais na composição total é (ou espera-se que seja) crucial para permitir o crescimento e/ou desenvolvimento ideais.

[0158] Comparando os valores dos pontos de interrupção e da ingestão recomendada na dieta, calculados conforme aqui descrito, com as fórmulas comercialmente disponíveis (que em grande parte são à base de leite bovino ou componentes do leite bovino, tais como a caseína bovina ou o soro de leite bovino), pode ser observado que um perfil completamente rebalanceado de aminoácidos essenciais foi determinado. É proposto que o uso de uma composição com base neste perfil na formulação de uma fórmula infantil otimizará o crescimento e/ou o desenvolvimento em uma criança.

[0159] De maneira interessante, observa-se que algumas desta faixas se desviam dos níveis relatados no leite materno humano ou são utilizadas em fórmulas infantis comercialmente disponíveis. Assim, por meio destes experimentos, descobriu-se de forma surpreendente que os níveis de aminoácidos essenciais necessário para a síntese protéica (e, portanto, para o crescimento e/ou desenvolvimento) em crianças nascidas a termo, são alcançados em níveis de ingestão onde os níveis de ingestão diferem claramente daqueles encontrados no leite materno humano e em fórmulas comercialmente disponíveis em termos de aminoácidos essenciais específicos, onde o perfil combinado de dois ou mais destes níveis de ingestão difere claramente daquele encontrado no leite materno humano e em fórmulas comercialmente disponíveis em termos de aminoácidos essenciais específicos, e onde as razões entre vários aminoácidos diferem claramente daquelas encontradas no leite materno humano e em fórmulas comercialmente disponíveis.

[0160] Por exemplo, os pontos de interrupção individuais para os aminoácidos essenciais que atuam como precursores de neurotransmissores no cérebro, tais como triptofano e treonina, são menores que os níveis encontrados no leite materno humano e/ou em fórmulas comercialmente disponíveis. Além disso, a razão entre triptofano e os aminoácidos neutros (valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina e metionina) pode afetar a biodisponibilidade de triptofano, um precursor para a produção de serotonina no cérebro, e foi calculada como variando de 1:33,4 (0,030) a 1:40,8 (0,025) e é, portanto, diferente daquela encontrada no leite materno humano e/ou em fórmulas comercialmente disponíveis. Isto é de particular interesse, uma vez que foi sugerido que a exposição a altos níveis de serotonina durante a fase inicial de desenvolvimento pode afetar a velocidade de desenvolvimento do córtex, aumentando assim o risco de doença psiquiátrica em idade posterior (Riccio, 2011).

EXEMPLO 4: FONTES DE AMINOÁCIDO

[0161] Combinações de diferentes fontes de aminoácidos foram investigadas para determinar se seu perfil de aminoácido atenderia o perfil de aminoácido recomendado (ou seja, a faixa de ingestão recomendada na dieta de cada aminoácido essencial conforme mostrado nos exemplos acima e em particular na Tabela 1).

[0162] As fontes são mencionadas na Tabela 2 com seus perfis de aminoácido (g/100 g de proteína), bem como as referências onde estes perfis são encontrados. TABELA 2: FONTES DE AMINOÁCIDO (EXPRESSAS COMO G/100 G DE PROTEÍNA)

[0163] As referências na Tabela 2 são as seguintes: a: Fonte de proteína comercialmente disponível, Pisane C9 b: Fonte de proteína comercialmente disponível, Solanic 206P c: Fonte de proteína comercialmente disponível, Remypro N80+ d: Fonte de proteína comercialmente disponível, Supro 772 LN e:http://en.wikipedia.org/wiki/Spirulina_(dietary_s upplement)#Protein_and_amino-acid_content [acessado em 3 de setembro de 2012].

[0164] Combinações adequadas de fontes de aminoácido são descritas nas Tabelas 3-9, e a conformidade destas com a faixa de aminoácidos recomendada e a razão triptofano:aminoácidos neutros (trp:NAA) da Tabela 1 é indicada. Será apreciado pelos técnicos no assunto que qualquer insuficiência de aminoácido (por exemplo, onde a quantidade é <100% da quantidade recomendada), conforme indicado nas Tabelas 3-9 pelo termo “Abaixo da faixa”, pode ser remediada pela adição de aminoácido livre. TABELA 3: PERFIL DE AMINOÁCIDO (G/100 G DE PROTEÍNA) PARA A COMBINAÇÃO DE ISOLADO DE PROTEÍNA DE ERVILHA E ISOLADO DE PROTEÍNA DE ARROZ (RAZÃO DE 35:65) E CONFORMIDADE COM OS NÍVEIS DA TABELA 1

[0165] Observa-se que a adição de isoleucina e lisina (por exemplo, por meio de aminoácido livre) é necessária para que a composição fique dentro das faixas da Tabela 1 para cada aminoácido. A isoleucina é um aminoácido neutro. Portanto, a adição de isoleucina como aminoácido livre ajustará a razão entre triptofano e aminoácidos neutros. Observa-se também que se o nível de isoleucina for aumentado até os níveis mínimos da Tabela 1 (5,0 g/100 g), então a razão triptofano:aminoácidos neutros será de 1:36,1 e, portanto, dentro da faixa de razão da Tabela 1.

[0166] Consequentemente, a combinação de isolado de proteína de ervilha e isolado de proteína de arroz (em uma razão de 35:65), com isoleucina e lisina adicionais acrescentadas por meio de aminoácido livre, atende aos níveis descritos na Tabela 1. TABELA 4: PERFIL DE AMINOÁCIDO (G/100 G DE PROTEÍNA) PARA A COMBINAÇÃO DE ISOLADO DE PROTEÍNA DE ARROZ E CASEÍNA (RAZÃO DE 75:25) E CONFORMIDADE COM OS NÍVEIS DA TABELA 1

[0167] Observa-se que a adição de cisteína, isoleucina, lisina e treonina (por exemplo, por meio de aminoácido livre) é necessária para que a composição fique dentro das faixas da Tabela 1 para cada aminoácido. A isoleucina é um aminoácido neutro. Portanto, a adição de isoleucina como aminoácido livre ajustará a razão entre triptofano e aminoácidos neutros. Observa-se também que se o nível de isoleucina for aumentado até os níveis mínimos da Tabela 1 (5,0 g/100 g), então a razão triptofano:aminoácidos neutros será de 1:36,1 e, portanto, dentro da faixa de razão da Tabela 1.

[0168] Consequentemente, a combinação de isolado de proteína de arroz e caseína (em uma razão de 75:25), com cisteína, isoleucina, lisina e treonina adicionais acrescentadas por meio de aminoácido livre, atende aos níveis descritos na Tabela 1. TABELA 5: PERFIL DE AMINOÁCIDO (G/100 G DE PROTEÍNA) PARA A COMBINAÇÃO DE ISOLADO DE PROTEÍNA DE ARROZ E ISOLADO DE PROTEÍNA DE BATATA(RAZÃO DE 75:25) E CONFORMIDADE COM OS NÍVEIS DA TABELA 1

[0169] Observa-se que a adição de isoleucina, lisina e valina (por exemplo, por meio de aminoácido livre) é necessária para que a composição fique dentro das faixas da Tabela 1 para cada aminoácido. A isoleucina e a valina são aminoácidos neutros. Portanto, a adição de isoleucina e valina como aminoácidos livres ajustará a razão entre triptofano e aminoácidos neutros. Observa-se também que se os níveis de isoleucina e valina forem aumentados até os níveis mínimos da Tabela 1 (5,0 g/100 g e 5,2 g/100 g, respectivamente), então a razão triptofano:aminoácidos neutros será de 1:36,6 e, portanto, dentro da faixa de razão da Tabela 1.

[0170] Consequentemente, a combinação de isolado de proteína de arroz e isolado de proteína de batata(em uma razão de 75:25), com isoleucina, lisina e valina adicionais acrescentadas por meio de aminoácido livre, atende aos níveis descritos na Tabela 1. TABELA 6: PERFIL DE AMINOÁCIDO (G/100 G DE PROTEÍNA) PARA A COMBINAÇÃO DE ISOLADO DE PROTEÍNA DE ARROZ E ESPIRULINA (RAZÃO DE 82:18) E CONFORMIDADE COM OS NÍVEIS DA TABELA 1

[0171] Observa-se que a adição de histidina, isoleucina, lisina, treonina e valina (por exemplo, por meio de aminoácido livre) é necessária para que a composição fique dentro das faixas da Tabela 1 para cada aminoácido. A isoleucina e a valina são aminoácidos neutros. Portanto, a adição de isoleucina e valina como aminoácidos livres ajustará a razão entre triptofano e aminoácidos neutros. Observa-se também que se os níveis de isoleucina e valina forem aumentados até os níveis mínimos da Tabela 1 (5,0 g/100 g e 5,2 g/100 g, respectivamente), então a razão triptofano:aminoácidos neutros será de 1:35 e, portanto, dentro da faixa de razão da Tabela 1.

[0172] Consequentemente, a combinação de isolado de proteína de arroz e espirulina (em uma razão de 82:18), com histidina, isoleucina, lisina, treonina e valina adicionais acrescentadas por meio de aminoácido livre, atende aos níveis descritos na Tabela 1. TABELA 7: PERFIL DE AMINOÁCIDO (G/100 G DE PROTEÍNA) PARA A COMBINAÇÃO DE ISOLADO DE PROTEÍNA DE ERVILHA E ISOLADO DE PROTEÍNA DE ARROZ (RAZÃO DE 37:63) E CONFORMIDADE COM OS NÍVEIS DA TABELA 1

[0173] Observa-se que a adição de isoleucina e lisina (por exemplo, por meio de aminoácido livre) é necessária para que a composição fique dentro das faixas da Tabela 1 para cada aminoácido. A isoleucina é um aminoácido neutro. Portanto, a adição de isoleucina como aminoácido livre ajustará a razão entre triptofano e aminoácidos neutros. Observa-se também que se o nível de isoleucina for aumentado até os níveis mínimos da Tabela 1 (5,0 g/100 g), então a razão triptofano:aminoácidos neutros será de 1:34,4 e, portanto, dentro da faixa de razão da Tabela 1.

[0174] Consequentemente, a combinação de isolado de proteína de ervilha e isolado de proteína de arroz (em uma razão de 37:63), com isoleucina e leucina adicionais acrescentadas por meio de aminoácido livre, atenderá aos níveis descritos na Tabela 1. TABELA 8: PERFIL DE AMINOÁCIDO (G/100 G DE PROTEÍNA) PARA A COMBINAÇÃO DE ISOLADO DE PROTEÍNA DE ERVILHA E SORO DE QUEIJO (DOCE) (RAZÃO DE 75:25) E CONFORMIDADE COM OS NÍVEIS DA TABELA 1

[0175] Observa-se que a adição de isoleucina, metionina e valina (por exemplo, por meio de aminoácido livre) é necessária para que a composição fique dentro das faixas da Tabela 1 para cada aminoácido. A isoleucina, a metionina e a valina são aminoácidos neutros. Portanto, a adição de isoleucina, metionina e valina como aminoácidos livres ajustará a razão entre triptofano e aminoácidos neutros. Observa-se também que se os níveis de isoleucina, metionina e valina forem aumentados até os níveis mínimos da Tabela 1 (5,0 g/100 g, 1,8 g/100 g, e 5,2 g/100 g, respectivamente), então a razão triptofano:aminoácidos neutros será de 1:29,7, o que está abaixo da razão da faixa da Tabela 1. No entanto, a adição de mais aminoácidos neutros (mais isoleucina, metionina e/ou valina, e/ou qualquer um dentre leucina, fenilalanina ou tirosina) é possível para que a razão fique dentro da faixa da Tabela 1. Por exemplo, se os níveis de isoleucina, metionina e valina forem aumentados para 7,8 g/100 g, 2,8 g/100 g, e 8,1 g/100 g, respectivamente, então a razão triptofano:aminoácidos neutros será de 1:37,1, o que está dentro da faixa de razão da Tabela 1.

[0176] Consequentemente, a combinação de isolado de proteína de ervilha e soro de queijo (doce) (em uma razão de 75:25), com isoleucina, metionina e valina adicionais, e possivelmente também com leucina, fenilalanina ou tirosina adicionais, acrescentadas por meio de aminoácido livre, atenderá aos níveis descritos na Tabela 1. TABELA 9: PERFIL DE AMINOÁCIDO (G/100 G DE PROTEÍNA) PARA A COMBINAÇÃO DE ISOLADO DE PROTEÍNA DE SOJA E ISOLADO DE PROTEÍNA DE ARROZ (RAZÃO DE 56:44) E CONFORMIDADE COM OS NÍVEIS DA TABELA 1

[0177] Observa-se que a adição de isoleucina, lisina e valina (por exemplo, por meio de aminoácido livre) é necessária para que a composição fique dentro das faixas da Tabela 1 para cada aminoácido. A isoleucina e a valina são aminoácidos neutros. Portanto, a adição de isoleucina e valina como aminoácidos livres ajustará a razão entre triptofano e aminoácidos neutros. Observa-se também que se os níveis de isoleucina e valina forem aumentados até os níveis mínimos da Tabela 1 (5,0 g/100 g e 5,2 g/100 g, respectivamente), então a razão triptofano:aminoácidos neutros será de 1:29, o que está abaixo da razão da faixa da Tabela 1. No entanto, a adição de mais aminoácidos neutros (mais isoleucina e/ou valina, e/ou qualquer um dentre leucina, metionina, fenilalanina ou tirosina) é possível para que a razão fique dentro da faixa da Tabela 1. Por exemplo, se os níveis de isoleucina e valina forem aumentados para 7,8 g/100 g e 8,1 g/100 g, respectivamente, e o nível de leucina for aumentado para 10 g/100 g, então a razão triptofano:aminoácidos neutros será de 1:37,1, o que está dentro da faixa de razão da Tabela 1.

[0178] Consequentemente, a combinação de isolado de proteína de soja e isolado de proteína de arroz (em uma razão de 56:44), com isoleucina, lisina e valina adicionais, e possivelmente também com a adição de qualquer um dentre leucina, metionina, fenilalanina ou tirosina, acrescentados por meio de aminoácido livre, atenderá aos níveis descritos na Tabela 1 1.

[0179] Assim, é demonstrado que existem várias opções para se obter o perfil de aminoácido desejado.

EXEMPLO 5: FONTES ADICIONAIS DE AMINOÁCIDO

[0180] Outro exercício detalhado foi realizado para se determinar outras fontes de aminoácidos, que são adequados para inclusão em combinações de fontes de aminoácido que podem ser utilizadas para atender ao perfil de aminoácido recomendado (ou seja, a faixa de ingestão recomendada de cada aminoácido essencial na dieta conforme mostrado nos exemplos acima e em particular na Tabela 1).

[0181] Este exercício foi realizado coletando-se dados sobre proteínas da base de dados UniProt que contém mais de 500.000 registros e determinando-se o perfil de aminoácido de cada proteína.

[0182] Essas fontes de aminoácido foram então analisadas quanto à adequação (em combinação com outras fontes de aminoácido) de modo a atender ao perfil de aminoácido recomendado, porém também foram pontuadas/priorizadas com base em diversos outros fatores, incluindo sua fonte, origem e disponibilidade, e quaisquer propriedades indesejáveis (por exemplo, quaisquer proteínas com propriedades alergênicas como o glúten).

[0183] Os principais achados foram: (1) Parece não ser possível identificar uma fonte de proteína intacta que sozinha corresponda ao perfil de aminoácido recomendado. (2) Parece não ser possível atender ao perfil de aminoácido recomendado utilizando duas fontes de aminoácido, onde a primeira fonte é a proteína de leite de vaca e a segunda é incluída para garantir que a combinação corresponda ao perfil de aminoácido recomendado. (3) Parece ser possível atingir o perfil de aminoácido recomendado utilizando uma combinação de tres ou mais fontes de aminoácido.

[0184] Para preparar o item (3), observa-se que fontes adequadas que podem ser utilizadas em combinações parecem incluir soro de leite (incluindo soro de leite ácido, soro de leite doce, soro de leite enriquecido com alfa- lactalbumina e hidrolisado de soro de leite), caseína (incluindo beta-caseína e hidrolisado de caseína), leite desnatado, lactoferrina, colostro, proteína de leite de cabra, peixe (incluindo hidrolisado de bacalhau e camarão Neptune), proteína de frango (incluindo hidrolisado de proteína de frango), proteína suína (incluindo hidrolisado de proteína suína), proteína de soja (incluindo isolado de proteína de soja e hidrolisado de soja), proteína de ervilha (incluindo isolado de proteína de ervilha e hidrolisado de proteína de ervilha), proteína de trigo (incluindo hidrolisado de proteína de trigo), proteína de arroz (incluindo hidrolisado de proteína de arroz), farelo de arroz, proteína de batata (incluindo isolado de proteína de batata), lupina (incluindo proteína de lupina de sementes maduras, e concentrado de lupina doce), algodão (incluindo hidrolisado de semente de algodão), canola, gergelim, milho, aveias, feijões (incluindo feijão vermelho), ferredoxina (derivada de várias fontes de plantas), fontes de plantas verdes (incluindo RuBisCO).

[0185] Algumas possíveis combinações de fonts de aminoácido incluem combinações de: a) proteína de soro de leite (enriquecida com alfa-lactalbumina), proteína de ervilha e proteína de arroz branco (em quantidades relativas de 60:15:25, respectivamente, com aminoácidos livres também adicionados para garantir a conformidade com os resultados da Tabela 1); b) proteína de soro de leite (enriquecida com alfa-lactalbumina), proteína de ervilha e leite desnatado (em quantidades relativas de 25:8:67, respectivamente, com aminoácidos livres também adicionados para garantir a conformidade com os resultados da Tabela 1); c) proteína de soro de leite (enriquecida com alfa-lactalbumina), proteína de ervilha e proteína de leite de cabra (em quantidades relativas de 21:14:65, respectivamente, com aminoácidos livres também adicionados para garantir a conformidade com os resultados da Tabela 1); d) soro de leite doce, soro de leite ácido, e oat proteína (em quantidades relativas de 54:21:25, respectivamente, com aminoácidos livres também added para garantir a conformidade com os resultados da Tabela 1); e) soro de leite doce, beta-caseína (bovina) e proteína de ervilha (em quantidades relativas de 39:46:15, respectivamente, com aminoácidos livres também adicionados para garantir a conformidade com os resultados da Tabela 1); e f) proteína de soro de leite (enriquecida com alfa-lactalbumina), proteína de ervilha e proteína de batata (em quantidades relativas de 55:32:13, respectivamente, com aminoácidos livres também adicionados para garantir a conformidade com os resultados da Tabela 1).

EXEMPLO 6: ESTUDOS DE CRESCIMENTO

[0186] Um modelo de leitões para avaliar o crescimento representa uma forma benéfica de detectar efeitos de composições de aminoácido alteradas sobre o crescimento, uma vez que os porcos crescem mais rapidamente que as crianças. Portanto, este é um modelo excelente para estudar os efeitos da quantidade e da qualidade de proteína sobre o crescimento.

[0187] O objetivo do estudo com leitões foi determinar se uma dieta com fórmula com baixo teor de proteína e composição de aminoácidos otimizada está associada a taxas de crescimento em leitões similares àquela observada em leitões alimentados com uma dieta com teor normal de proteína tendo uma composição de aminoácidos não ajustada.

[0188] Setenta e nove leitões (idade: 7 dias) foram separados de suas mães e alojados individualmente em gaiolas por 17 dias e alimentados por um sistema automatizado e controlado de fornecimento de leite. Os leitões foram aleatoriamente designados a um de três grupos, alimentados com as seguintes deitas: 1) Fórmula infantil de controle com níveis normais de proteína e uma composição de aminoácidos não ajustada para crianças (n=26); 2) Fórmula de controle com 20% menos proteína total sem ajuste de aminoácidos (n= 27); 3) Uma fórmula com uma composição de aminoácidos otimizada com base nos resultados descritos nos exemplos anteriores, e com 20% menos proteína total em comparação ao nível de proteína da dieta 1 (n=26).

[0189] A composição de cada dieta é mostrada na Tabela 10. Todas as dietas foram isocalóricas, provendo aproximadamente 3835 kJ/L. Durante o período de estudo, a ingestão de leite foi ajustada a cada dois dias de acordo com o peso corporal dos leitões. A quantidade de leite dada a cada um dos leitões foi baseada em uma ingestão de proteína de 8 g/kg/dia no grupo da fórmula padrão que continha 44 g de proteína/L. A razão triptofano:aminoácidos neutros grandes foi de 1:16,5 (0,061), 1:16,1(0,062) e 1:33,5 (0,030) para das dietas 1, 2 e 3, respectivamente. TABELA 10: MACRONUTRIENTES E COMPOSIÇÃO DE AMINOÁCIDOS ESSENCIAIS DAS DIETAS DOS LEITÕES

[0190] Os resultados de ganho de peso são apresentados na Figura 9, onde pode ser visto que as taxas de crescimento dos leitões alimentados com as dietas 1 e 3 eram comparáveis entre si, ao passo que a taxa de crescimento dos leitões alimentados com a dieta 2 era menor. Dois achados principais foram feitos: primeiro, o ganho de peso dos leitões que receberam a dieta com aminoácidos essenciais otimizada (dieta 3) foi comparável ao dos leitões que receberam a fórmula infantil de controle da dieta 1. Nesse sentido, observa-se que os níveis de proteína das duas dietas foram significativamente diferentes; e segundo, o ganho de peso dos leitões que receberam a dieta com aminoácidos essenciais otimizada (dieta 3) foi maior em comparação aos leitões que receberam a fórmula infantil de controle da dieta 2. Observa-se os níveis de proteína das duas dietas foram os mesmos.

[0191] Deve ser também observado que a razão entre aminoácidos essenciais e aminoácidos não essenciais na dieta 3 foi de aproximadamente 50:50, o que é semelhante às dietas 1 e 2, e também corresponde à típica razão de aminoácidos essenciais no leite materno humano e em fórmulas comercialmente disponíveis. Portanto, enfatizamos que a dieta 3 não simplesmente envolve uma redução dos níveis totais de aminoácidos essenciais em relação aos níveis de aminoácidos não essenciais a fim de reduzir o nível total de proteína.

[0192] Estes resultados, portanto, sugerem que a nova composição otimizada de aminoácidos essenciais permite um ganho de peso maior em comparação a uma composição contendo a mesma quantidade de proteína total e a uma composição de aminoácidos essenciais não ajustada. Os resultados também sugerem que a nova composição otimizada de aminoácidos essenciais permite um ganho de peso similar em comparação a uma composição contendo uma quantidade maior de proteína total e a uma composição de aminoácidos essenciais não ajustada. Além disso, esses achados não podem ser explicados por um aumento relativo ou pelos aminoácidos essenciais (uma vez que a razão entre aminoácidos essenciais e aminoácidos não essenciais nas três deitas foi de aproximadamente 50:50), mas sim por uma alteração na razão de todos os aminoácidos essenciais.

[0193] Além disso, o desenvolvimento de órgãos nos leitões deste estudo foi investigado. Nenhum efeito adverso de desenvolvimento foi detectado nos leitões que receberam a dieta otimizada com aminoácidos essenciais (dieta 3) em relação à fórmula infantil de controle (dieta 1). Isto sugere que 20% de redução da carga de proteína utilizando uma composição de aminoácidos otimizada não induz quaisquer déficits agudos de crescimento ou efeitos de crescimento desproporcionais nos leitões.

[0194] Desta forma, o uso da nova composição de aminoácidos otimizada pode permitir uma redução efetiva dos níveis de proteína na fórmula infantil. REFERÊNCIAS 1. Baird J., Fisher D., Lucas P., Kleijnen J., Roberts H., Law C., “Being big or growing fast: Systematic review of size and growth in infancy and later obesity.” Br Med J 2005: 331(7522); 929-931. 2. Benevenga N.J., and Steele R.D., “Adverse effects of excessive consumption of amino acids.” Annu Rev Nutr 1984: 4; 157-81. 3. Boehm G., Cervantes H., Georgi G., Jelinek J., Sawatzki G., Wermuth B., Colombo J.P., “Effect of increasing dietary threonine intakes on amino acid metabolism of the central nervous system and peripheral tissues in growing rats.” Pediatr Res 1998 Dec: 44(6); 900-6. 4. Castagné V., Moennoz D., Finot P.A., Maire J.C., “Effects of diet-induced hyperthreoninemia. I). Amino acid levels in the central nervous system and peripheral tissues.” Life Sci 1993: 53(24); 1803-10. 5. 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[0195] Neste documento e em suas reivindicações, o verbo “compreender” e suas conjugações é utilizado em seu sentido não limitativo para significar que o teor após essa palavra está incluído, porém o teor não especificamente mencionado não está excluído. Além disso, a referência a um elemento pelo artigo indefinido “um” ou “uma” não exclui a possibilidade de que mais que um do dito elemento esteja presente, exceto se o contexto claramente exigir que haja um e somente um dos elementos. Assim, o artigo indefinido “um” ou “uma” geralmente significa “pelo menos um(a)”.

[0196] Cada um dos pedidos e patentes mencionados neste documento e cada documento citado ou referenciado em cada um dos pedidos e patentes acima, incluindo o período durante o processo de cada um dos pedidos e patentes (“documentos citados no pedido”) e quaisquer instruções ou catálogos do fabricante de quaisquer produtos citados ou mencionados em cada um dos pedidos e patentes e em quaisquer dos documentos citados no pedido, são aqui incorporados por referência. Ainda, todos os documentos citados neste texto e todos os documentos citados ou referenciados em documentos citados neste texto, bem como quaisquer instruções ou catálogos do fabricante de quaisquer produtos citados ou mencionados neste texto, são aqui incorporados por referência.

[0197] Diversas modificações e variações dos métodos e sistemas descritos da invenção ficarão evidentes aos técnicos no assunto sem sair do escopo e do espírito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita com relação a realizações preferidas específicas, deve ficar entendido que a invenção conforme reivindicada não deve ser indevidamente limitada a estas realizações específicas. Na verdade, diversas modificações dos modos descritos de realização da invenção que são evidentes aos técnicos no assunto de biologia molecular ou campos relacionados devem estar dentro do escopo das reivindicações.

Claims

1. FÓRMULA INFANTIL OU DE ACOMPANHAMENTO QUE COMPREENDE UMA COMPOSIÇÃO PROTEINÁCEA, caracterizada por compreender: a) 3,2-5,0 g de treonina a cada 100 g de proteína; b) 0,7-1,1 g de triptofano a cada 100 g de proteína; c) uma razão entre triptofano e a soma de todos os aminoácidos neutros isoleucina, leucina, valina, fenilalanina, tirosina, e metionina de 0,030 a 0,025; e d) 5,0-7,8 g de isoleucina a cada 100 g de proteína, 6,6-10,3 g de leucina a cada 100 g de proteína, 6,2-9,7 g de lisina a cada 100 g de proteína, 1,8-2,8 g de metionina a cada 100 g de proteína, e 5,2-8,1 g de valina a cada 100 g de proteína, em que a fórmula compreende um nível de ingestão de proteínas de: e) 1,4 a 1,8 g de proteína por 100 kcal de fórmula; ou f) 0,9 a 1,2 g de proteína por 100 mL de fórmula.

2. FÓRMULA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda 1,9-3,0 g de histidina, 3,8-5,9 g de fenilalanina, 1,2-4,0 g de cisteína e 2,6-8,4 g de tirosina, por 100 g de proteína.

3. FÓRMULA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por: a) compreender 45-52 mg de treonina a cada 100 mL de fórmula; b) compreender 10-12 mg de triptofano a cada 100 mL de fórmula; c) prover ou é formulada para prover treonina em uma quantidade de 68-78 mg/kg de peso corporal/dia; e/ou d) prover ou é formulada para prover triptofano em uma quantidade de 15-17 mg/kg de peso corporal/dia.

4. FÓRMULA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender 45-52 de treonina e 10-12 mg de triptofano a cada 100 mL de fórmula.

5. FÓRMULA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por prover, ou ser formulada para prover treonina em uma quantidade de 68-78 mg/kg de peso corporal/dia e triptofano em uma quantidade de 15-17 mg/kg de peso corporal/dia.