BR112015008171B1 - processos para a síntese de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida e de outros compostos de benzamida - Google Patents

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Abstract

PROCESSOS PARA A SÍNTESE DE 2-AMINO-4,6-DIMETOXIBENZAMIDA E DE OUTROS COMPOSTOS DE BENZAMIDA Esta invenção fornece um método para a síntese de uma 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida e outras benzamidas de Composto I: em que R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, de modo independente, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila ou um C1-C6 alcóxi; e em que R6 e R7 representam, cada um, de modo independente, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um grupo de proteção ou um grupo de direção.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[0001] Essa invenção refere-se a processos para a síntese de 2- amino-4,6-dimetoxibenzamida e de outros compostos de benzamida.
ANTECEDENTES
[0002] Os compostos de benzamida são usados como intermediários para a síntese de muitos fármacos terapêuticos farmacêuticos. Em particular, relatou-se a 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida como um intermediário na Patente no US 3.966.965 para a síntese de derivativos de ácido oxâmico para a prevenção de hipersensibilidade em reações alérgicas. As patentes mais recentes descrevem esse composto como um intermediário valioso em direção a novos agentes cardiovasculares (dos documentos U.S. 2008/0188467 e WO 2008/92231, de Resverlogix Corp.).
[0003] A 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida tem sido preparada a partir de anidreto 4,6-dimetoxisatóico. O anidreto 4,6-dimetoxisatóico era, por sua vez, preparado por uma reação do ácido 4,6-dimetoxiantranílico com fosgênio (na Patente no US 4.191.840 e Org. Synth. 1947, 27, 45). Uma rota diferente converte 3,5-dimetoxianilina em seu sal clorídrico, após o qual o sal é reagido com cloreto de oxalila para gerar 4,6-dimetoxisatina. A isatina é convertida no composto-alvo por meio de um intermediário carboxílico instável através de reação com hidróxido de sódio e peróxido de hidrogênio, o que é seguido por um acoplamento mediado por EDCI/HOBt para produzir 2- amino-4,6-dimetoxibenzamida (documento WO 2008/92231).
[0004] Os processos conhecidos para a síntese de compostos de benzamida e de seus derivados comumente envolvem intermediários instáveis, processos ineficientes e, em alguns casos, uma grande quantidade de etapas, o que resulta em rendimentos inaceitavelmente baixos e em custos de fabricação inaceitavelmente altos para o uso comercial. Há uma necessidade na técnica por processos comercialmente viáveis para fazer compostos de benzamida e de seus derivados.
A INVENÇÃO
[0005] A invenção atende às necessidades identificadas acima fornecendo-se processos para produzir pelo menos um
Figure img0001
[0006] em que o processo compreende:
[0007] (i) combinar pelo menos um
Figure img0002
[0008] com pelo menos um agente halogenante para produzir pelo menos um
Figure img0003
[0009] (ii) combinar o pelo menos um Composto III com pelo menos um agente de cianatação para produzir pelo menos um
Figure img0004
[0010] e;
[0011] (iii) combinar o pelo menos um Composto IV com pelo menos um agente de hidratação e/ou pelo menos um catalisador de hidratação para produzir o pelo menos um Composto I,
[0012] em que R1 e R5 representam independentemente, cada um, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um hidróxi, ou um C1-C6 alcóxi;
[0013] em que R2, R3, e R4 representam independentemente, cada um, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, ou um C1-C6 alcóxi;
[0014] em que R6 e R7 representam independentemente, cada um, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um grupo de proteção ou um grupo de direcionamento;
[0015] em que X representa uma porção química de halo ou uma porção química similar a halo;
[0016] em que pelo menos um dentre R1 e R5 representa um hidrogênio; e
[0017] conquanto que, no Composto II, R represente um grupo de proteção ou um grupo de direcionamento, e que ou
[0018] (1) antes da etapa (ii), o pelo menos um Composto III seja combinado com pelo menos um agente de desproteção de forma que o grupo de proteção ou grupo de direcionamento representado por R7 seja substituído com um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila, ou
[0019] (2) antes da etapa (iii), o pelo menos um Composto IV seja combinado com pelo menos um agente de desproteção de forma que o grupo de proteção ou o grupo de direcionamento representado por R seja substituído com um hidrogênio ou com uma C1-C6 alquila.
[0020] A invenção também atende às necessidades identificadas acima fornecendo-se processos para produzir pelo menos um
Figure img0005
[0021] em que o processo compreende:
[0022] (i) combinar pelo menos um
Figure img0006
[0023] com pelo menos um agente halogenante para produzir pelo menos um
Figure img0007
[0024] (ii) combinar o pelo menos um Composto III com pelo menos um agente de cianatação para produzir pelo menos um
Figure img0008
(Composto IV)
[0025] (iii) combinar o pelo menos um Composto IV com pelo menos um primeiro agente precipitante; e
[0026] (iv) combinar o pelo menos um Composto IV com pelo menos um agente de hidratação e/ou pelo menos um catalisador de hidratação para produzir o pelo menos um Composto I,
[0027] em que R1 e R5 representam independentemente, cada um, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um hidróxi, ou um C1-C6 alcóxi;
[0028] em que R2, R3, e R4 representam independentemente, cada um, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, ou um C1-C6 alcóxi;
[0029] em que R6 e R7 representam independentemente, cada um, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um grupo de proteção ou um grupo de direcionamento;
[0030] em que X representa uma porção química de halo ou uma porção química similar a halo;
[0031] em que pelo menos um dentre R1 e R5 representa um hidrogênio; e
[0032] conquanto que, no Composto II, R represente um grupo de proteção ou um grupo de direcionamento, e que ou
[0033] (1) antes da etapa (ii), o pelo menos um Composto III seja combinado com pelo menos um agente de desproteção de forma que o grupo de proteção ou grupo de direcionamento representado por R seja substituído com um hidrogênio ou com uma C1-C6 alquila, ou
[0034] (2) antes da etapa (iii), o pelo menos um Composto IV seja combinado com pelo menos um agente de desproteção de forma que o grupo de proteção ou o grupo de direcionamento representado por R seja substituído com um hidrogênio ou com uma C1-C6 alquila.
[0035] Fornecem-se também tais processos em que, antes da etapa (iv), o pelo menos um Composto IV é combinado com pelo menos um segundo agente precipitante para precipitar o pelo menos um Composto IV.
[0036] Fornecem-se também tais processos em que antes da etapa (ii), o pelo menos um Composto III é combinado com pelo menos um agente de desproteção, de forma que o grupo de proteção ou grupo de direcionamento representado por R7 seja substituído com um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila e o pelo menos um Composto III seja combinado com pelo menos um terceiro agente precipitante para precipitar o pelo menos um Composto III.
[0037] Fornecem-se também tais processos em que antes da etapa (iii), o pelo menos um Composto IV é combinado com pelo menos um agente de desproteção, de forma que o grupo de proteção ou grupo de direcionamento representado por R7 seja substituído com um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila e o pelo menos um Composto IV seja combinado com pelo menos um terceiro agente precipitante para precipitar o pelo menos um Composto IV.
[0038] Fornecem-se também tais processos em que pelo menos um Composto II é produzido por um processo que compreende combinar pelo menos um
Figure img0009
[0039] com pelo menos um agente de proteção para produzir pelo menos um Composto II,
[0040] em que no Composto V, R1 e R5 representam independentemente, cada um, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um hidróxi, ou um C1-C6 alcóxi; R2, R3, e R4 representam independentemente, cada um, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, ou um C1-C6 alcóxi; e R6 e R7 representam independentemente, cada um, um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila.
[0041] Em uma modalidade dessa invenção X, representa uma porção química de halo ou uma porção química similar a halo.
[0042] Em outra modalidade, pelo menos um dentre R1, R2, R3, R4 ou R5 representa um C1-C6 alcóxi.
[0043] Em ainda outra modalidade, pelo menos dois dentre R1, R2, R3, R4, e R5 representam independentemente, cada um, um C1-C6 alcóxi.
[0044] Em ainda outra modalidade, pelo menos três dentre R1, R2, R3, R4, e R5 representam independentemente, cada um, um C1-C6 alcóxi.
[0045] Em outra modalidade, R2 e R4 representam independentemente, cada um, um C1-C6 alcóxi, e R1 e R3 representam, cada um, um hidrogênio.
[0046] Em uma modalidade, o C1-C6 alcóxi é um metóxi.
[0047] Em uma modalidade, no Composto II, R2 e R4 representam independentemente, cada um, um C1-C6 alcóxi, R1 e R3 representam, cada um, um hidrogênio, e R7 representa trifluoroacetila.
[0048] Em uma modalidade, um processo de acordo com esta invenção compreende:
[0049] (i) proteger 3,5-dimetoxianilina com um agente de proteção para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida;
[0050] (ii) halogenar a 3,5-dimetoxianilina protegida com um agente halogenante para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada;
[0051] (iii) cianatar a 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada com um agente de cianatação para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada;
[0052] (iv) desproteger a 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada; e
[0053] (v) hidratar a 3,5-dimetoxianilina cianatada desprotegida para produzir 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida.
[0054] Em uma modalidade, um processo de acordo com esta invenção compreende:
[0055] (i) proteger a 3,5-dimetoxianilina com um agente de proteção para produzir uma 3,5- dimetoxianilina protegida;
[0056] (ii) halogenar a 3,5-dimetoxianilina protegida com um agente halogenante para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada;
[0057] (iii) cianatar a 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada com um agente de cianatação para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada;
[0058] (iv) desproteger a 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada e induzir a precipitação para produzir um precipitado que compreende a 3,5- dimetoxianilina cianatada; e
[0059] (v) hidratar o precipitado que compreende a 3,5- dimetoxianilina cianatada para produzir 2- amino-4,6-dimetoxibenzamida.
[0060] Em uma modalidade, um processo de acordo com esta invenção compreende:
[0061] (i) proteger uma 3,5-dimetoxianilina com um agente de proteção para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida ;
[0062] (ii) halogenar a 3,5-dimetoxianilina protegida com um agente halogenante para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada;
[0063] (iii) cianatar a 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada com um agente de cianatação para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada;
[0064] (iv) desproteger e precipitar a 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada para produzir um primeiro precipitado que compreende a 3,5-dimetoxianilina cianatada;
[0065] (v) reprecipitar o primeiro precipitado que compreende a 3,5-dimetoxianilina cianatada para produzir um segundo precipitado que compreende a 3,5-dimetoxianilina cianatada; e
[0066] (vi) hidratar o segundo precipitado que compreende a 3,5- dimetoxianilina cianatada para produzir 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
[0067] Em outra modalidade, um processo de acordo com esta invenção compreende:
[0068] (i) proteger uma 3,5-dimetoxianilina com um agente de proteção para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida ;
[0069] (ii) halogenar a 3,5-dimetoxianilina protegida com um agente halogenante para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada;
[0070] (iii) desproteger a 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada para produzir uma 3,5-dimetoxianilina halogenada;
[0071] (iv) precipitar a 3,5-dimetoxianilina halogenada;
[0072] (v) cianatar a 3,5-dimetoxianilina halogenada com um agente de cianatação para produzir uma 3,5-dimetoxianilina cianatada;
[0073] (vi) precipitar a 3,5-dimetoxianilina cianatada, e
[0074] (vii) hidratar a 3,5-dimetoxianilina cianatada precipitada para produzir 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
[0075] Conforme usado no presente documento, "ciano" ou "nitrila" se refere a -CN.
[0076] Conforme usado no presente documento, a porção química de halo ou porção química similar a halo se refere a cloro (CI), bromo (Br), iodo (I), triflato (-OTf), tosilato (-OTs), ou mesilato (-OMs).
[0077] Conforme usado no presente documento, "alquila" se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeira direta, ramificada, cíclica, primária, secundária ou terciária.
[0078] Conforme usado no presente documento, "hidróxi" se refere a uma porção química hidroxila (-OH).
[0079] Conforme usado no presente documento, "alcóxi" ou "alquilóxi" se refere a uma porção química alquila que tem uma porção química de oxigênio anexada à mesma, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, pentóxi, n-hexilóxi e similares.
[0080] Conforme usado no presente documento, "carboxamida" ou "amida" se refere a -CONH2.
[0081] Conforme usado no presente documento, "intermediário" se refere a qualquer um dentre os Compostos II, III, ou IV.
[0082] Em outro aspecto, a invenção fornece processos para precipitar e/ou reprecipitar pelo menos um intermediário produzido na síntese do Composto I.
[0083] A invenção também fornece um processo para a síntese do Composto I que compreende conduzir duas ou mais dentre as etapas do processo em um processo de recipiente unitário.
[0084] Em uma modalidade, as etapas de proteger, halogenar, cianatar e remover proteção, conforme descrito no presente documento, são desempenhadas em um processo de recipiente unitário.
[0085] Compreende-se que uma pessoa versada na técnica de síntese orgânica possa seguir os processos descritos ou exemplificados no presente documento para preparar análogos ou derivados de 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida. A presente invenção objetiva fornecer um processo inovador e melhorado para a síntese de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida, a qual é útil como um intermediário para vários compostos farmacêuticos terapêuticos, tal como agentes cardiovasculares.
[0086] Esses e outros recursos dessa invenção se tornarão mais bem percebidos a partir da descrição, dos desenhos e das reivindicações anexas a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0087] A Figura 1 é uma ilustração de um processo de acordo com esta invenção para a preparação de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
[0088] A Figura 2 é outra ilustração de um processo de acordo com esta invenção para a preparação de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
[0089] Em cada uma das Figuras acima, números iguais são usados em referência a partes similares ou de funcionalidade similar entre as várias Figuras.
ETAPA DE PROTEÇÃO
[0090] A etapa do processo em que pelo menos um Composto II é produzido por um processo que compreende combinar pelo menos um Composto V com pelo menos um agente de proteção para produzir pelo menos um Composto II, pode ser chamada de "etapa de proteção".
[0091] "Agente de proteção" se refere a qualquer composto ou grupos de compostos que protejam os grupos funcionais de reações não desejadas. Por exemplo, o agente de proteção pode proteger o R5 do Composto V durante a produção do Composto II, ou pode proteger o R5 do Composto II durante a etapa de halogenação.
[0092] "Grupo protetor" ou "grupo de proteção" se refere a um agente de proteção ou à parte de um agente de proteção que em fixação aos compostos II, III, IV ou I. Um grupo de proteção bloqueia seletivamente um sítio reativo em um composto multifuncional, de forma que uma reação química possa ser desempenhada seletivamente em outro sítio reativo não protegido no significado convencionalmente associado ao mesmo na química sintética. Certos processos dessa invenção dependem de grupos protetores para bloquear o nitrogênio reativo presente nos reagentes. Desejavelmente, o grupo de proteção exibe as seguintes características: (i) reage seletivamente com a funcionalidade desejada em bom rendimento para gerar um substrato protegido estável às reações projetadas para as quais deseja-se proteção; (ii) é seletivamente removível do substrato protegido para render a funcionalidade desejada; e (iii) é removível em bom rendimento por reagentes compatíveis com os outros um ou mais grupos funcionais presentes ou gerados em tais reações projetadas. "Grupo de direcionamento" se refere a um agente de proteção ou parte de um agente de proteção que influencia a reatividade de um composto, de forma que uma reação química que envolve o composto possa ocorrer com uma regiosseletividade alterada do composto. Uma ampla gama de grupos protetores/grupos de direcionamento é conhecida às pessoas versadas na técnica de síntese orgânica. Os exemplos não limitantes de grupos protetores/grupos de direcionamento podem ser encontrados em Wuts et al. (2007) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Quarta Edição (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, EUA). Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amina" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados de maneira intercambiável no presente documento e se referem aos grupos orgânicos que se destinam a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Ao se referir a um agente de proteção, uma pessoa versada na técnica compreenderia qual fração do agente de proteção será fixada, isto é, o grupo de proteção, ao composto a ser protegido. Alternativamente, ao se referir a um grupo de proteção, uma pessoa versada na técnica poderia deduzir o agente de proteção necessário para alcançar o grupo de proteção resultante. Por exemplo, o anidrido trifluoroacético pode ser chamado de agente de proteção e a trifluoroacetila é o grupo de proteção. Em outro exemplo, um cloreto ácido pode ser chamado de agente de proteção; por exemplo, o cloreto de benzoíla pode ser chamado de agente de proteção, caso no qual a benzoíla é o grupo de proteção. Portanto, para os propósitos dessa invenção, "grupo de proteção", "grupo de direcionamento", "grupo protetor" ou "agente de proteção" podem ser usados de maneira intercambiável e uma pessoa versada na técnica compreenderia a relação do agente de proteção com o grupo de proteção ou grupo de direcionamento. Ao se referir a um agente de proteção, inclui-se todo o grupo de proteção ou grupo de direcionamento resultante e, ao se referir a um grupo de proteção ou grupo de direcionamento, inclui-se também o todo do agente de proteção para criar o grupo de proteção resultante. O agente de proteção exemplificativo não limitante ou seus grupos protetores ou grupos direcionantes correspondentes inclui acetila, mono-haloacetila, di-haloacetila e tri-haloacetila (em que a porção química de halo pode ser a igual ou diferente para cada grupo di- haloacetila e tri-haloacetila), acetamido, benzila (Bn), benzoíla (Bz), benziloxicarbonila (carbobenziloxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p- nitrobenziloxicarbonila, tert-butoxicarbonila (BOC), t-butiladimetilsilila (TBDMS), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), outro grupo de proteção de similares e combinações dos mesmos. O termo "protegido" se refere a um composto em que pelo menos um dentre seus grupos funcionais é um grupo de proteção ou um grupo de direcionamento.
[0093] Em uma modalidade, o grupo de proteção ou grupo de direcionamento é uma acetila.
[0094] Em outra modalidade, o grupo de proteção ou grupo de direcionamento é uma mono-haloacetila.
[0095] Em outra modalidade, o grupo de proteção ou grupo de direcionamento é uma di-haloacetila.
[0096] Em outra modalidade, o grupo de proteção ou grupo de direcionamento é uma tri-haloacetila.
[0097] Em outra modalidade, o grupo de proteção ou grupo de direcionamento é trifluoro acetila. Constatou-se que o grupo protetor/direcionante de trifluoroacetila resulta em uma seletividade melhorada sobre o grupo protetor/direcionante de acetila durante a etapa de halogenação.
[0098] Em uma modalidade, a preparação para a síntese do Composto I compreende combinar o Composto V com pelo menos um agente de proteção para produzir um Composto II protegido. Compreende-se que uma pessoa versada na técnica de síntese orgânica pode seguir os métodos descritos ou exemplificados no presente documento para determinar se o fornecimento de um Composto II já protegido, ou proteger um composto V para produzir um Composto II protegido, é necessário para a síntese do Composto I. A etapa de reação de proteção pode ser desempenhada sob qualquer tempo, pressão temperatura, solvente, condição de pH, concentração, proporção química/quantidade de reagentes de reação e sob quaisquer outras condições de reação química adequadas para o fornecimento do efeito protetor/direcionante desejado. Compreende-se que uma pessoa versada na técnica, com as instruções desse relatório descritivo, pode determinar e/ou aperfeiçoar tempo, pressão temperatura, solvente, condição de PH, concentração, razão/quantidade de reagente e quaisquer outras condições de reação química adequadas para a etapa de proteção.
[0099] Em um exemplo, o Composto I é 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida e o Composto V é a 3,5-dimetoxianilina. Conforme visto na Figura 1, a síntese de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida compreende proteger a 3,5-dimetoxianilina com pelo menos um agente de proteção para produzir um Composto II protegido.
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[00100] A etapa de proteção nesse exemplo compreende combinar 3,5-dimetoxianilina com anidrido trifluoroacético com o uso de trietilamina em tolueno para produzir um Composto II protegido, ou nesse exemplo, 3,5-dimetoxianilina produz 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida. O éter metil-terc-butílico (MtBE) pode ser usado como um solvente em vez de, ou além de, o tolueno. Outros solventes solúveis também podem ser usados. Dadas as instruções dessa revelação, uma pessoa versada na técnica pode selecionar um ou mais outros solventes adequados.
[00101] Em uma modalidade, uma solução que compreende o tolueno ou outro solvente é levada diretamente à próxima etapa, isto é, à etapa de halogenação, em seguida a lavagens aquosas.
[00102] Em outra modalidade, uma solução que compreende o tolueno ou outro solvente é levada diretamente à próxima etapa, isto é, à etapa de halogenação, sem quaisquer lavagens aquosas.
[00103] Alternativamente, uma pessoa versada na técnica pode remover, reduzir ou aumentar o tolueno ou outro solvente e/ou outros intermediários e/ou remover água antes de halogenar o Composto II, por exemplo, pela remoção de água através de destilação azeotrópica do tolueno ou de outro solvente e água.
[00104] Dependendo do Composto II inicial e do Composto I de benzamida desejado a ser sintetizado, certos grupos funcionais podem necessitar serem protegidos. Uma pessoa versada na técnica pode usar quaisquer métodos conhecidos para proteger certo(s) grupo(s) funcionai(s) do Composto II das reações não desejadas durante as etapas de halogenação, cianatação e/ou hidratação.
[00105] Fornecer um Composto II protegido pode não ser necessário
ETAPA DE HALOGENAÇÃO
[00106] A etapa do processo em que pelo menos um Composto III é produzido, por um processo que compreende combinar pelo menos um Composto II com pelo menos um agente halogenante para produzir pelo menos um Composto III, pode ser chamado de etapa de halogenação.
[00107] "Agente halogenante" se refere a qualquer composto com capacidade para reagir com o Composto II para adicionar pelo menos uma porção química de halo, uma porção química similar a halo ou substituir pelo menos um dentre R1, R2, R3, R4 ou R5 do Composto II com pelo menos uma porção química de halo ou porção química similar a halo.
[00108] Uma porção química "similar a halo" se refere a qualquer grupo que se porte de maneira similar a uma porção química de halo em termos de reatividade. Os exemplos de porções químicas similares a halo incluem triflato (-OTf), mesilato (-OMs) e tosilato (-OTs).
[00109] Os exemplos de agentes halogenantes adequados incluem I2, ICl, ICl3, IBr, Br2, BrCl, Cl2, N-clorosuccinimida, N- bromossuccinimida (NBS), 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoina (DBDMH), TsCl, anidrido de tosila, MsCl, cloreto tríflico e anidrido tríflico. Uma pessoa versada na técnica de síntese orgânica pode utilizar um agente halogenante alternado. Desejavelmente, a quantidade de agente halogenante usada deve ser estequiométrica com o produto desejado, conforme é familiar a pessoas versadas na técnica.
[00110] Em uma modalidade, o agente halogenante é NBS.
[00111] Em uma modalidade, o agente halogenante é N- clorosuccimimida.
[00112] Em outra modalidade, o agente halogenante é DBDMH.
[00113] Em outra modalidade, o agente halogenante é selecionado dentre I2, ICl, ICl3, IBr, Br2, BrCl e Cl2.
[00114] Em outra modalidade, o agente halogenante é selecionado dentre TsCl, anidrido de tosila, MsCl, cloreto tríflico e anidrido tríflico.
[00115] Compreende-se que, dadas as instruções desse relatório descritivo, uma pessoa versada na técnica pode determinar e/ou aperfeiçoar tempo, pressão, temperatura, solvente, condição de PH, concentração, razão/quantidade de reagente e quaisquer outras condições de reação química adequadas para a etapa de halogenação para adicionar pelo menos uma porção química de halo ou porção química similar a halo ao Composto II.
[00116] Em uma modalidade, a etapa de halogenação pode ser desempenhada em qualquer faixa de temperaturas acima do ponto de congelamento e abaixo do ponto de fusão do solvente selecionado. É desejável aperfeiçoar as condições de temperatura e solvente de acordo com considerações de solubilidade do Composto II quando submetido ao agente halogenante.
[00117] Em uma modalidade, a faixa de temperatura é de aproximadamente -65 °C a aproximadamente 100 °C.
[00118] Em uma outra modalidade, a faixa de temperatura é de aproximadamente -65 °C a aproximadamente 50 °C.
[00119] Em outra modalidade, a faixa de temperatura é de aproximadamente -65 °C a aproximadamente 10 °C.
[00120] Em outra modalidade, a faixa de temperatura é de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C.
[00121] Em ainda outra modalidade, a faixa de temperatura é de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 5 °C.
[00122] Em ainda outra modalidade, a faixa de temperatura é de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 5 °C.
[00123] Em ainda outra modalidade, a faixa de temperatura é de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C.
[00124] Em uma modalidade, conforme mostrado na Figura 1, o composto de anilina protegido (3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida) é reagido com pelo menos um agente halogenante conforme mostrado, N-bromosuccinimida (NBS), em uma faixa de temperatura de aproximadamente -5 °C a 0 °C para produzir isômeros de halo (por exemplo, isômeros de bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida).
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[00125] Conforme ilustrado, o solvente da etapa de halogenação pode compreender tolueno. A MtBE e/ou dimetilacetamida (DMAc) podem ser usadas como um solvente de etapa de halogenação em vez de, ou além de, tolueno. Outros solventes de etapa de halogenação adequados também podem ser usados. Dadas as instruções dessa revelação, uma pessoa versada na técnica pode selecionar um ou mais outros solventes adequados.
[00126] A etapa de halogenação produz vários isômeros de halo. Por exemplo, conforme ilustrado pela Figura 1, a etapa de halogenação pode produzir isômeros em que o halo, ou conforme mostrado, o bromo, está na posição 4, na posição 2, ou tanto na posição 2- quanto na 4- e tanto na posição 2- quanto na 6-. Compreende-se que pode haver outros isômeros produzidos dependendo do Composto II, dos agentes halogenantes e das condições usadas.
[00127] Uma vantagem dos métodos dessa invenção é que, apesar da presença de qualquer um ou de todos os isômeros criados a partir da etapa de halogenação, o isômero desejado 2-ciano (Composto IV) é produzido durante a etapa de cianatação.
[00128] Em uma modalidade, em seguida à completação da reação de halogenação, os subprodutos da succinimida são removidos por quaisquer meios conhecidos nas técnicas, tal como a lavagem em batelada com água.
[00129] Em outra modalidade, o solvente, por exemplo, tolueno, pode ser removido com o uso de quaisquer métodos conhecidos, tal como destilação ou aspiração.
[00130] Em outra modalidade, uma troca de solvente é completado para N',N'-dimetilformamida (DMF).
[00131] Em outra modalidade, a solução de anilina protegida bromada (bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida) em DMF é usada na etapa de cianatação.
[00132] Em outra modalidade, a etapa de halogenação compreende reagir 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida com pelo menos um agente halogenante, tal como a N-bromosuccinimida (BS) em clorobenzeno para produzir 2-bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida e seus isômeros.
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[00133] Em uma modalidade, os isômeros podem ser removidos ou separados da solução antes da etapa de cianatação.
[00134] Em outra modalidade, os isômeros não são removidos ou separados da solução antes da condução subsequente do processo de reação.
[00135] Constatou-se que a etapa de proteção e a seleção do agente de proteção podem melhorar a regiosseletividade do Composto III. Em uma modalidade, o agente de proteção melhora ou resulta em um aumento da regiosseletividade de um isômero de halo 2- do Composto III em comparação com os outros isômeros, tal como o isômero de halo 4-.
[00136] Em uma modalidade, a porção química de halo é o bromo.
ETAPA DE CIANATAÇÃO
[00137] A etapa do processo em que Composto IV é produzido pelo processo que compreende combinar pelo menos um Composto III com pelo menos um agente de cianatação para produzir pelo menos um Composto IV é chamada, no presente documento, de etapa de cianatação.
[00138] Em uma modalidade, a etapa de cianatação compreende combinar os isômeros halo da etapa de halogenação com pelo menos um agente de cianatação para produzir isômeros de ciano.
[00139] Em uma modalidade, conforme exemplificado na Figura 1, os isômeros de bromo do Composto III, incluindo a 2-bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida em DMF, são combinados a ciano de cobre (I) em uma faixa de temperatura de aproximadamente 98 °C a aproximadamente 120 °C para produzir 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrila. Outros isômeros também podem ser produzidos. Em outra modalidade, K4Fe(CN)6, junto com um catalisador adequado, tal como Cul em uma % de mol de 100, é usado como o agente de cianatação.
[00140] Em uma modalidade, a DMF é removida com o uso de quaisquer meios conhecidos, tal como a destilação, para concentrar a batelada.
[00141] Em outra modalidade, a solução concentrada de DMF é transferida para uma solução de etilenodiamina e água para efetivar a etapa de desproteção e remoção de sais de cobre.
[00142] Constatou-se que o isolamento do Composto IV em temperaturas próximas à extremidade superior da faixa revelada no presente documento resulta em rendimentos próximos à extremidade inferior da faixa revelada no presente documento.
[00143] Em outra modalidade, o Composto IV, tal como 2-amino- 4,6-dimetoxibenzonitrila, é isolado por filtragem e secado sob um fluxo de nitrogênio.
[00144] Com o uso de instruções no presente documento a respeito de processos dessa invenção, o isômero 2- é retirado da solução por isolamento ou por precipitação, ao passo que os isômeros não favorecidos não são retirados da solução por isolamento. Uma vantagem dessa invenção é que o isômero desejado é isolado e os isômeros indesejados (isômeros 4-, 2-/4- e 2-/6-), considerados impurezas, não são isolados.
[00145] Em uma modalidade, a etapa de cianatação compreende precipitar 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrila. O processo fornecido resulta na precipitação do produto intermediário desejado 2-amino- 4,6-dimetoxibenzonitrila, o que resulta em menos impurezas isoméricas. Sendo assim, o processo de recipiente unitário melhora os fatores de custo e de tempo para uma eficiência melhorada sem a necessidade de purificar e isolar cada reação intermediária.
[00146] Em uma modalidade, o Composto IV é combinado com pelo menos um agente de desproteção e o primeiro agente precipitante, tal como etilenodiamina e água. Nessa modalidade, após a etapa de remoção da proteção ou de remoção do grupo de trifluoroacetila, o isômero favorecido, isto é, a 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrila, precipita para fora da solução ao passo que os outros isômeros permanecem na solução.
[00147] A etapa de cianatação pode ser desempenhada sob qualquer tempo, pressão, temperatura, solvente, condição de PH, concentração, razão/quantidade de reagentes e quaisquer outras condições de reação química que sejam adequadas à adição de pelo menos uma porção química de ciano (-CN) ao Composto III ou à substituição de pelo menos uma porção química de halo com pelo menos um grupo ciano no Composto III. Compreende-se que uma pessoa versada na técnica pode determinar e/ou aperfeiçoar tempo, pressão, temperatura, solvente, condição de PH, concentração, razão/quantidade de reagente e quaisquer outras condições de reação química adequadas para a etapa de cianatação.
[00148] Em uma modalidade, a faixa de temperatura para a etapa de cianatação pode ser de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 155 °C.
[00149] Em outra modalidade, a faixa de temperatura para a etapa de cianatação pode ser de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 120 °C.
[00150] Em ainda outra modalidade, a faixa de temperatura para a etapa de cianatação pode ser de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 105 °C.
[00151] Em ainda outra modalidade, a faixa de temperatura para a etapa de cianatação pode ser de aproximadamente 98 °C a aproximadamente 105 °C.
[00152] "Agente de cianatação" se refere a qualquer composto o qual, quando reagido com o Composto III, possa substituir pelo menos uma porção química de halo com um grupo ciano ou adicionar pelo menos uma porção química ciano ao Composto III. Os exemplos não limitantes de agentes de cianatação incluem Zn(CN)2, CuCN, NaCN, KCN, Cu(CN)2, Ni(CN)2, cianeto de ferro e outros agentes similares. A cianatação pode ser desempenhada com ou sem um catalisador, por exemplo, um agente de cianatação pode compreender um catalisador.
[00153] Em uma modalidade, o agente de cianatação é CuCN.
[00154] Em outra modalidade, o agente de cianatação compreende K4Fe(CN)6 e Cul.
[00155] Em outra modalidade, o agente de cianatação compreende Na4Fe(CN)6 e CuBr.
[00156] Em outra modalidade, o agente de cianatação compreende K4Fe(CN)6 e CuBr.
[00157] Em outra modalidade, o agente de cianatação compreende Na4Fe(CN)6 e Cul.
ETAPA DE DESPROTEÇÃO
[00158] A etapa do processo em que o grupo de proteção ou o grupo de direcionamento representado por R7 é substituído, de forma que R7 represente um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila, é chamada, no presente documento, de etapa de desproteção.
[00159] "Desproteger" se refere à remoção de pelo menos um grupo de proteção ou grupo de direcionamento. "Agente de desproteção" se refere a qualquer composto que possa remover pelo menos um grupo de proteção ou um grupo de direcionamento. Vários métodos e condições para desproteger um composto são conhecidas de forma geral a pessoas versadas na técnica. Os agentes de desproteção não limitantes incluem etilenodiamina, amônia, etanolamina e metilamina.
[00160] Em uma modalidade, a etapa de desproteção é desempenhada antes da etapa de cianatação.
[00161] Em uma modalidade, a etapa de desproteção é desempenhada depois da etapa de cianatação.
[00162] Em uma modalidade, a etapa de desproteção é desempenhada simultaneamente à etapa de cianatação.
[00163] A etapa de desproteção também pode ser desempenhada parcialmente antes da etapa de cianatação e/ou parcialmente durante a etapa de cianatação e/ou parcialmente depois da etapa de cianatação.
[00164] Uma vantagem dessa invenção é que qualquer uma dentre a etapa de cianatação, a etapa de desproteção e a etapa de precipitação pode ser conduzida em um processo de recipiente unitário.
ETAPA DE PRECIPITAÇÃO
[00165] A etapa do processo em que o pelo menos um Composto III é combinado com pelo menos um terceiro agente precipitante, ou em que o pelo menos um Composto IV é combinado com pelo menos um primeiro ou terceiro agente precipitante, é chamada, no presente documento, de etapa de precipitação.
[00166] Conforme usado no presente documento, "primeiro agente precipitante" se refere a qualquer substância que promova ou cause a remoção por precipitação, de um composto IV, da solução. O precipitado resultante pode compreender estruturas cristalinas e/ou estruturas amorfas. Um exemplo não limitante de um primeiro agente precipitante adequado é a água. Em luz das instruções desse relatório descritivo, outros primeiros agentes de precipitação adequados se mostrarão familiares a pessoas versadas na técnica.
[00167] Conforme usado no presente documento, "terceiro agente precipitante" se refere a qualquer solvente não polar adequado ou outra substância adequada que promova ou cause a remoção por precipitação, um composto III ou um composto IV, da solução. O precipitado resultante pode compreender estruturas cristalinas e/ou estruturas amorfas. Um exemplo não limitante de um terceiro agente precipitante adequado é heptano. Em luz das instruções desse relatório descritivo, outros terceiros agentes de precipitação adequados se mostrarão familiares a pessoas versadas na técnica.
[00168] Em uma modalidade, a desproteção e a precipitação são feitas na mesma etapa.
[00169] Em uma modalidade, etilenodiamina e heptano são usados para promover a desproteção e a precipitação do Composto III.
[00170] Em uma modalidade, amônia e heptano são usados para promover a desproteção e a precipitação do Composto III.
[00171] Em uma modalidade, etanolamina e heptano são usados para promover a desproteção e a precipitação do Composto III.
[00172] Em uma modalidade, metilamina e heptano são usados para promover a desproteção e a precipitação do Composto III.
[00173] Em uma modalidade, etilenodiamina e água são usados para promover a desproteção e a precipitação do Composto IV.
[00174] Em uma modalidade, amônia e água são usados para promover a desproteção e a precipitação do Composto IV.
[00175] Em uma modalidade, etanolamina e água são usados para promover a desproteção e a precipitação do Composto IV.
[00176] Em uma modalidade, metilamina e água são usados para promover a desproteção e a precipitação do Composto IV.
[00177] Em uma modalidade, a etapa de precipitação é desempenhada após as etapas de cianatação e desproteção.
[00178] Alternativamente, uma pessoa versada na técnica pode precipitar e/ou isolar os produtos intermediários dos compostos III ou IV a qualquer momento desejado durante os processos dessa invenção.
ETAPA DE REPRECIPITAÇÃO
[00179] A etapa opcional do processo em que pelo menos um Composto IV é combinado com pelo menos um segundo agente precipitante é chamada, no presente documento, de "etapa de reprecipitação".
[00180] Conforme usado no presente documento, "segundo agente precipitante" se refere a qualquer substância que promova ou cause a remoção por precipitação, de um composto IV, da solução, seguido de pelo menos uma precipitação anterior do Composto IV ou com um primeiro agente precipitante ou com um terceiro agente precipitante, de acordo com esta invenção. O precipitado resultante pode compreender estruturas cristalinas e/ou estruturas amorfas. Um exemplo não limitante de um segundo agente precipitante adequado é o álcool isopropílico. Em luz das instruções desse relatório descritivo, outros segundos agentes de precipitação adequados se mostrarão familiares a pessoas versadas na técnica.
[00181] Em processos dessa invenção, a etapa de re- precipitação também pode resultar na purificação do Composto IV precipitado.
ETAPA DE HIDRATAÇÃO
[00182] A etapa de processo em que o Composto I é produzido pelo processo que compreende combinar pelo menos um Composto IV com pelo menos um agente de hidratação e/ou pelo menos um catalisador de hidratação para produzir pelo menos um Composto I é referida no presente documento como a etapa de hidratação.
[00183] Em uma modalidade, a etapa de hidratação que compreende combinar o Composto IV com pelo menos um agente de hidratação e/ou pelo menos um catalisador de hidratação para produzir pelo menos um Composto I é referida no presente documento como a etapa de hidratação.
[00184] A reação da etapa de hidratação pode ser realizada sob qualquer tempo de reação, pressão, temperatura, solvente, condição de pH, concentração, quantidade/razão e quaisquer outras condições de reação química que sejam adequadas para remover ou substituir pelo menos uma porção química de ciano a partir do Composto IV. Deve-se compreender que uma pessoa versada na técnica pode determinar e/ou otimizar o tempo de reação, pressão, temperatura, solvente, condição de pH, concentração, razão/quantidade de reagente e quaisquer outras condições de reação química adequadas para a etapa de hidratação.
[00185] Em uma modalidade, a etapa de hidratação compreende converter pelo menos uma porção química de ciano em pelo menos uma carboxamida.
[00186] Em uma modalidade, a etapa de hidratação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 70 °C até cerca de 150 °C.
[00187] Em outra modalidade, a etapa de hidratação pode ser realizada em uma faixa de temperatura de cerca de 100 °C até cerca de 115 °C.
[00188] Deve-se compreender que a temperatura usada afetará a taxa de reação. Um tempo de reação de hidratação mais longo, com temperatura baixa, pode resultar em impurezas elevadas, mas o produto desejado ainda pode ser alcançado a partir do processo fornecido. Além disso, uma temperatura mais alta geralmente resulta em uma taxa de reação mais rápida, mas também terá um perfil de impureza mais alto. Então, otimizar o tempo e a temperatura resultará em um perfil de pureza melhorado.
[00189] Em uma modalidade, o processo para a síntese de 2- amino-4,6-dimetoxibenzamida compreende hidratar 2-amino-4,6- dimetoxibenzonitrilo com pelo menos um agente de hidratação, tal como ácido metanossulfônico.
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[00190] Em uma modalidade, a etapa de hidratação compreende adicionalmente reprecipitar 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo antes de contatar o mesmo com um agente de hidratação. A reação é conduzida por cerca de duas horas de aquecimento (aproximadamente 1 a 2 horas em temperaturas entre 100 e 115 °C).
[00191] Em outra modalidade, hidratar o composto de nitrilo compreende adicionalmente adicionar água e diclorometano (DCM) à mistura ácida. A escolha de solvente não se limita aos exemplos precedentes, mas é dependente da estrutura do composto de interesse, dentre outros fatores. Uma pessoa versada na técnica pode usar solventes alternados que não reagem com o composto de interesse, tal como, mas sem limitação, acetato de etila, acetato de isopropila, éter, tal como 2-metiltetra-hidrofurano, álcool, tal como álcool de isopropila e outros solventes ou combinações de solventes dentre os similares.
[00192] Em outra modalidade, a etapa de hidratação compreende adicionalmente neutralizar a batelada contatando-se cerca de 50% de cáustico e ajustando-se a faixa de pH de cerca de 3 até cerca de 12. Uma pessoa versada na técnica pode usar um agente neutralizante alternado para ajustar o pH, conforme desejado.
[00193] Em uma modalidade, a faixa de pH pode ser de cerca de 6,0 até cerca de 8,0. Em outra modalidade, a faixa de pH pode ser de cerca de 6,5 até cerca de 7,3.
[00194] Em uma modalidade adicional, a etapa de hidratação compreende adicionalmente uma etapa de extração. A etapa de extração compreende extrair a camada aquosa com DCM três vezes, e a camada orgânica é lavada duas vezes com água para remover sais de metanossulfonato. A destilação de diclorometano ocorre para reduzir o volume total de batelada, e a batelada é lentamente resfriada a uma faixa de temperatura de cerca de 23 °C até cerca de 28 °C. O MtBE é carregado na batelada e é adicionalmente resfriado a uma faixa de temperatura de cerca de -5 °C até cerca de 0 °C. O produto 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida é isolado por qualquer meio, tal como por filtração, e seco sob um fluxo de nitrogênio. Uma pessoa versada na técnica pode usar outro tipo de solvente para extração que não afete, de modo contrário, as reações, tais como acetato de isopropila, acetato de etila, álcool de isopropila, 2-metiltetra-hidrofurano ou combinações dos mesmos. Se uma batelada que é livre de solvente halogenado for desejada, um intercâmbio de solvente ocorre até que haja menos do que 1% de solvente halogenado restando no recipiente. Alternativamente, um solvente não halogenado pode ser usado após neutralização, eliminando potencialmente, assim, a necessidade de intercâmbio de solvente. O volume é reduzido por meio de destilação até a faixa de volume desejada de IP Ac, IPA, acetato de etila, metil THF ou solvente alternado ser alcançada. O uso de um antissolvente apropriado, tal como MtBE ou heptano, é opcional. Entretanto, o melhoramento de rendimento é observado com um antissolvente apropriado.
[00195] Em outra modalidade, 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida é preparada, compreendendo hidratar 2-ciano-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida com um agente de hidratação, tal como ácido trifluoroacético, conforme mostrado abaixo.
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[00196] Em uma modalidade, a preparação de 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida compreende desproteger 2-ciano-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida para produzir um 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo.
[00197] "Agente de hidratação" refere-se a qualquer composto que, quando combinado com Composto IV, pode converter pelo menos um grupo ciano em um grupo carboxamida ou hidratar a ligação tripla do grupo ciano. O agente de hidratação também inclui catalisadores de hidratação. O termo "catalisador de hidratação" refere-se a qualquer composto que promove e/ou assiste na hidratação de Composto IV a Composto I. Os exemplos, sem limitação, de agentes de hidratação incluem água, nitrato férrico, álcoois, ácidos, tais como ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico, tal como ácido polifosfórico, bases, tais como NaOH, KOH, hidróxido de césio, hidróxido de bário, catalisador de metal, similares e combinações dos mesmos.
[00198] Em uma modalidade, a etapa de hidratação converte o grupo ciano em um grupo carboxamida, enquanto minimiza a quantidade de ácido carboxílico produzida.
[00199] Em outra modalidade, a etapa de hidratação é realizada sob condições de reação ácida.
[00200] Em outra modalidade, a etapa de hidratação também pode ser realizada sob condições de reação básica.
[00201] As reações dos métodos sintéticos reivindicados no presente documento são realizadas em solventes adequados que podem ser prontamente selecionados por uma pessoa versada na técnica de síntese orgânica, em que os ditos solventes adequados geralmente são qualquer solvente que seja substancialmente não reativo com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou os produtos, nas temperaturas em que as reações são realizadas, isto é, as temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento de solvente até a temperatura de ebulição de solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou em uma combinação de dois dentre mais solventes. Dependendo da etapa de reação particular, os solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica.
[00202] O processo representado na Figura I é destinado a ser ilustrativo da presente invenção, e não é destinado a ser interpretado como limitante do escopo da invenção. Uma pessoa versada na técnica compreende que o processo fornecido no presente documento pode produzir vários produtos menores, que também podem ser gerados pelas reações da presente invenção. Então, o processo da invenção permite processamento simplificado, visto que os intermediários, após cada etapa, podem ser usados diretamente nas reações subsequentes, sem ter que ser isolados ou purificados. Alternativamente, uma pessoa versada na técnica pode purificar e isolar os intermediários, antes das reações subsequentes.
[00203] Os grupos funcionais, ou porções químicas, da presente invenção incluem porção química substituída ou não substituída, protegida ou não protegida. Quando um grupo particular é "substituído", aquele grupo pode ter um ou mais substituintes, de um até cinco substituintes, de um até três substituintes, de um até dois substituintes, selecionados independentemente, a partir da lista de substituintes.
[00204] Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável, em um local particular em uma molécula, seja independente de suas definições em outro lugar naquela molécula. Deve-se compreender que padrões de substituintes e de substituição, nos compostos desta invenção, podem ser selecionados por uma pessoa versada na técnica para fornecer compostos que são estáveis quimicamente e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como aqueles métodos apresentados no presente documento.
[00205] Mediante a nomenclatura-padrão, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiramente, seguida pela funcionalidade adjacente, em direção ao ponto de fixação. A nomenclatura usada no presente documento para os grupos funcionais ou porções químicas é, sem limitação, a colocação-padrão dos grupos, mas pode ser em qualquer ordem, desde que não viole quaisquer propriedades químicas.
[00206] Além disso, algumas dentre as formas cristalinas para os compostos da presente invenção podem existir como polimorfas e, como tais, são destinadas a ser incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dentre os compostos da presente invenção podem formar solvatações com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatações também são destinadas a ser englobadas dentro do escopo desta invenção.
[00207] Qualquer um dentre os grupos funcionais fornecidos no presente documento talvez seja adicionalmente substituído por quaisquer grupos funcionais conhecidos, conhecidos na técnica, que não afetam, de modo contrário, a estabilidade dos compostos ou as reações fornecidas no presente documento.
[00208] Compreende-se também que os solventes e os reagentes listados podem ser usados singularmente ou em combinação com outros solventes e reagentes, desde que as combinações não afetem, de modo contrário, a estabilidade dos compostos ou as reações fornecidas no presente documento.
[00209] Os exemplos a seguir são apresentados para propósitos de ilustração, e não se destinam a impor limitações no escopo desta invenção. EXEMPLO 1 3,5-DIMETOXITRIFLUOROACETANILIDA
[00210] Para um frasco revestido de 2 litros, foram carregados 3,5-dimetoxianilina (120 g), tolueno (1.335 g) e trietilamina (87 g). A mistura foi agitada a 18 a 20 °C, até que todos os sólidos se dissolveram. O anidrido trifluoroacético (185 g) foi adicionado ao longo de pelo menos 1 hora, mantendo uma temperatura de reação de 18 a 25 °C. A reação foi agitada por pelo menos 1 hora e, então, verificada por HPLC para a conclusão da reação. A água (250 g) foi carregada para a batelada e a reação foi aquecida entre 40 e 45 °C e agitada por pelo menos 10 minutos. A agitação foi interrompida e as fases foram separadas. A fase aquosa de fundo foi removida e a água (250 g) foi carregada para a camada de produto de tolueno. A batelada foi agitada a 40 a 45 °C, por pelo menos 10 minutos, e as fases foram separadas removendo-se a fase aquosa de fundo. A solução de produto de tolueno de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida foi, então, resfriada a menos do que 0 °C, em preparação para a etapa de bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida do processo. EXEMPLO 2 BROMO-3,5-DIMETOXITRIFLUOROACETANILIDA
[00211] A solução de tolueno de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida, contida em um frasco revestido de 2 litros, foi resfriada entre -5 e 0 °C. O sólido N-bromossuccinimida (145 g) foi carregado para a pasta fluida de 3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida fria, em porções de 5 a 10 gramas, ao longo do curso de pelo menos 1 hora. Uma temperatura de menos do que 0 °C foi mantida durante a adição. Mediante a conclusão da adição, permitiu-se que a batelada fosse aquecida entre 15 e 23 °C, e que fosse agitada por pelo menos 1 hora. A conclusão da reação foi monitorada por HPLC. Quando a reação foi concluída, a água (235 g) foi carregada para a batelada, e a reação foi aquecida entre 35 e 45 °C e conservada por pelo menos 10 minutos. A agitação foi interrompida e permitiu-se que as fases fossem separadas. A fase aquosa de fundo foi removida e a água (235 g) foi carregada para a solução de bromo-tolueno de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida. A batelada foi agitada entre 35 e 45 °C, por pelo menos 10 minutos, e as fases foram separadas por remoção da fase aquosa inferior. A solução de tolueno de bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida foi transferida para um frasco de fundo arredondado de quatro gargalos de 2 litros, encaixado com um aparelho de destilação e uma manta de aquecimento. A solução foi aquecida para refluir, e o tolueno que foi destilado até uma temperatura de recipiente de 125 até 140 °C foi obtido. A batelada foi resfriada a menos do que 80 °C, sob nitrogênio, e a N',N'-dimetilformamida (DMF) (1.215 g) foi carregada ao recipiente. Uma batelada foi agitada e resfriada a menos do que 80 °C. Essa solução foi usada na etapa de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo do processo. EXEMPLO 3 CIANATAR BROMO-3,5-DIMETOXITRIFLUOROACETANILIDA
[00212] Para a solução de bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida/DMF, em um frasco de fundo arredondado de 2 litros, foram carregados 89 gramas de cianeto de cobre (CuCN). A batelada foi aquecida entre 98 e 120 °C e conservada por pelo menos 6 horas. A conclusão da reação foi verificada por análise de HPLC. Mediante a conclusão, a reação foi resfriada a menos do que 60 °C e o vácuo foi aplicado ao vasilhame e a DMF foi destilada. A destilação foi continuada a um volume de recipiente de aproximadamente 570 ml. O resíduo de recipiente foi resfriado a menos do que 40 °C. DESPROTEGER 2-CIANO-3,5-DIMETOXITRIFLUOROACETANILIDA
[00213] A um frasco revestido de 2 litros separado, foram carregadas água (1.065 g) e etilenodiamina (390 g). A solução aquosa foi aquecida entre 50 e 55 °C e conservada. O resíduo de recipiente de 2-ciano- 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida/DMF, a partir da etapa prévia, foi carregado para a mistura aquosa, ao longo de pelo menos 15 minutos. A solução de reação foi agitada a 50 a 55 °C, por pelo menos 2 horas. A conclusão da análise de verificação de reação foi realizada por HPLC. Mediante a conclusão da reação, a batelada foi ajustada entre 35 e 37 °C e conservada para formação de pasta fluida. A pasta fluida resultante foi resfriada lentamente entre 5 e 15 °C, ao longo de pelo menos 2 horas. A batelada foi conservada a 5 a 15 °C, por 2 horas e, então, o produto de 2-amino-4,6- dimetoxibenzonitrilo foi isolado por filtração. A massa de 2-amino-4,6- dimetoxibenzonitrilo foi lavada com água para remover a água-mãe. A massa úmida final foi seca e analisada por HPLC. O processo produziu 123 gramas de produto de 2- amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, em um rendimento de 88%, a partir da 3,5- dimetoxianilina de partida. EXEMPLO 4 REPRECIPITAÇÃO DE 2-AMINO-4,6-DIMETOXIBENZONITRILO
[00214] A um frasco de fundo arredondado de quatro gargalos de 1 litro, foram carregados 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo (90 g) e álcool de isopropila (720 ml). O frasco foi encaixado com um condensador e uma manta de aquecimento. Carbono (1,8 g) foi adicionado à mistura de agitação, e a batelada foi aquecida para refluir (82 a 83 °C). A batelada foi conservada por 1 hora em refluxo e, então, resfriada entre 75 e 77 °C e conservada por pelo menos 6 horas. O carbono foi, então, filtrado para fora e o filtrado foi coletado em um frasco limpo de fundo arredondado de quatro gargalos de 1 litro. O filtrado foi resfriado lentamente entre 60 e 62 °C e conservado até que a reprecipitação ocorreu. A pasta fluida resultante foi resfriada lentamente entre 0 e 5 °C, ao longo de pelo menos 2 horas. A batelada foi conservada a 0 a 5 °C, por pelo menos 0,5 hora, e filtrado para coletar o produto. A massa de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo foi lavada com álcool de isopropila e seca em um forno a vácuo, a 50 °C e 55,8 centímetros (22 polegadas) de vácuo. O processo produziu 83,8 gramas de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo purificado, em 84% de rendimento. EXEMPLO 5 2-AMINO-4,6-DIMETOXIBENZAMIDA
[00215] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo (10,0 g, 0,056 mol, 1 eq.) foi carregado a um vasilhame de vidro de 1 l, sob atmosfera de N2, e a agitação foi iniciada. O ácido metanossulfônico (120 ml, 1,848 mol, 33 eq.) foi carregado ao vasilhame e a reação foi aquecida a 100 até 115 °C, por 1 a 2 horas. Mediante a verificação de conclusão da reação por HPLC, a batelada foi resfriada entre 20 e 30 °C. Mediante o resfriamento, o diclorometano (67 ml) e a água fria (164 ml) (5 a 10 °C) foram adicionados para manter a temperatura na faixa de 10 a 30 °C. 50% de cáustico (94 ml) foram carregados ao vasilhame com uso de um funil de adição, enquanto mantinham 0 a 30 °C. O ajuste fino de pH para 6,5 a 7,3 foi concluído com uso de 32% de HCl ou 50% de cáustico. Mediante equilíbrio, o primeiro corte de fase orgânica foi realizado. A camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais, com DCM (74 ml e 57 ml respectivamente). O diclorometano (54 ml) foi adicionado às camadas orgânicas combinadas, e a camada orgânica foi lavada com água (143 ml) para remover sais de metanossulfonato. O diclorometano (16 ml) foi adicionado às camadas orgânicas combinadas, e a camada orgânica foi lavada mais uma vez com água (143 ml) para remover sais de metanossulfonato. A batelada foi destilada com uso de 12,7 a 25,4 centímetros (5 a 10 polegadas Hg) de vácuo a um volume de recipiente de 4,5 volumes de DCM (45 ml). Os teores do vasilhame foram agitados por 1 hora, a 38 °C. O vasilhame foi resfriado entre 23 e 28 °C, ao longo de 1 hora, com agitação lenta. Quando a turvação foi observada, o vasilhame foi lentamente carregado com 14,4 volumes de MtBE (144 ml) e a batelada foi agitada por 30 min, a 25 °C (razão de DCM/MtBE é 1:3.2; volumes totais de solvente são de 18,9). A batelada foi lentamente resfriada entre -5 °C e 5 °C, ao longo de pelo menos 3 horas. A batelada foi conservada por pelo menos 1 hora, entre -5 °C e 0 °C. A precipitação foi verificada através da coleta de pelo menos duas amostras, a partir do líquido, para determinar a quantidade de 2- amino-4,6-dimetoxibenzamida que resta na solução. A batelada foi isolada por filtração, e a massa úmida lavada com uma mistura fria (0 °C) de 1:4 DCM/MtBE (51 ml). A massa úmida de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida foi seca em um forno a vácuo (40 a 45 °C, 63,5 centímetros (25 polegadas Hg)) para dar 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (8,33 g, 0,0425 mol, 75,7% de rendimento; 53% de rendimento, ao longo de 5 etapas, a partir de 3,5- dimetoxianilina). O uso de um solvente alternado para diclorometano foi estudado e se desempenha de um modo similar para diclorometano. Exemplos de solventes alternados incluem, mas sem limitação, ésteres, como acetato de isopropila e acetato de etila, e éteres, como 2-metiltetra- hidrofurano. Além disso, sistemas alternados de precipitação, com ou sem antissolvente, também foram examinados. O sistema de precipitação pode incluir, mas sem limitação, ésteres, como acetato de isopropila, éteres, como 2-metiltetra-hidrofurano, e álcoois, como álcool de isopropila. A faixa de rendimento a partir dessas modificações no procedimento experimental é de 72 a 79%. Além disso, a pureza do composto desejado é consistentemente ao longo de 99%. EXEMPLO 6 2-AMINO-4,6-DIMETOXIBENZAMIDA
[00216] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo (50,0 g, 0,2805 mol, 1 eq.) foi carregado a um vasilhame de vidro de 3 l, sob atmosfera de N2, e a agitação foi iniciada. O ácido metanossulfônico (537 ml, 8,29 mol, 29,5 eq.) foi carregado ao vasilhame, e a reação foi aquecida a 100 até 115 °C, por 1 a 2 horas. Mediante a verificação de conclusão da reação por HPLC, a batelada foi resfriada entre 20 e 30 °C. Mediante o resfriamento, o diclorometano (334 ml) e a água fria (807 ml) (5 a 10 °C) foram adicionados para manter a temperatura na faixa de 10 a 30 °C. 50% de cáustico (423 ml) foram carregados ao vasilhame com uso de um funil de adição, enquanto mantinham 0 a 30 °C. O ajuste fino de pH para 6,5 a 7,5 foi concluído com uso de 32% de HCl ou 50% de cáustico ou soluções diluídas dos mesmos. Mediante o equilíbrio, o primeiro corte de fase orgânica foi realizado. A camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais, com DCM (371 ml e 286 ml, respectivamente). O diclorometano (271 ml) foi adicionado às camadas orgânicas combinadas, e a camada orgânica foi lavada com água (714 ml) para remover sais de metanossulfonato. O diclorometano (79 ml) foi adicionado às camadas orgânicas combinadas, e a camada orgânica foi lavada mais uma vez com água (714 ml) para remover sais de metanossulfonato. A batelada foi destilada com uso de 12,7 a 25,4 centímetros (5 a 10 polegadas Hg) de vácuo para um volume de recipiente de 6 volumes de DCM (300 ml). O intercâmbio de solvente com acetato de isopropila (2 intercâmbios de 402 ml e 484 ml respectivamente) foi concluído quando menos do que 1 a 2% de DCM restaram, e o volume de recipiente foi entre 400 e 450 ml. Os teores do vasilhame foram agitados por 1 hora, a 85 a 90 °C. O vasilhame foi resfriado a 50 °C, ao longo de pelo menos 2 horas, com agitação lenta. O vasilhame foi lentamente carregado com MtBE (250 ml), e a batelada foi agitada por 30 min, a 50 °C. A batelada foi lentamente resfriada a 30 °C, ao longo de pelo menos 1 hora. A batelada foi resfriada a -5 °C e 5 °C, ao longo de pelo menos 2 horas. A batelada foi conservada entre - 5 °C e 5 °C, ao longo de pelo menos 1 hora. A precipitação foi verificada através de coleta de pelo menos duas amostras, a partir do líquido, para determinar a quantidade de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida que resta na solução. A batelada foi isolada por filtração, e a massa úmida foi lavada com MtBE (100 ml) frio (0 °C). A massa úmida de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida foi seca em um forno a vácuo (40 a 45 oC, 63,5 centímetros (25 polegadas Hg)) para dar 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (42,79 g, 0,218 mol, 77,7% de rendimento; 54,5% de rendimento, ao longo de 5 etapas, a partir de 3,5- dimetoxianilina). Variações dos volumes de solvente usados durante a extração e as porções de precipitação nesse exemplo podem dar rendimento e/ou pureza melhorado ou reduzido. Uma pessoa versada na técnica pode modificar essas condições para o resultado desejado. EXEMPLO 7 3,5-DIMETOXITRIFLUOROACETANILIDA
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[00217] A um frasco revestido de 1 l, equipado com um agitador mecânico e um termopar, foi carregado, a 3,5-dimetoxianilina foi finamente moída (51,20 g, 0,33 mol), trietilamina (38,21 g, 0,38 mol) e tolueno (246,70 g). O refrigerante foi ajustado para 15 °C e, quando a temperatura de reação alcançou aquele valor, o anidrido trifluoroacético (73,51 g, 0,35 mol) foi adicionado ao longo de 1,5 hora, mantendo a temperatura de reação a cerca de 20 °C. A água (124,69 g) foi, então, adicionada à solução resfriada (15 °C), e quando a mistura de reação foi resfriada a 12 °C, os sólidos foram precipitados a partir da reação. A solução bifásica foi filtrada e os sólidos foram agitados com água (326,38 g) por 15 minutos. O produto foi filtrado e seco para render um sólido esbranquiçado (71,15 g, 85,4% de rendimento). EXEMPLO 8 BROMO-3,5-DIMETOXITRIFLUOROACETANILIDA
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2- e 4-lsômeros 2,4- e 2,6-lsômeros
[00218] Uma solução de clorobenzeno (434,04 g) e 3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida (50,03 g, 0,20 mol, 1,0 molar de equivalentes) foi adicionada a um frasco de 1 l equipado com um agitador mecânico e um termopar. O frasco foi resfriado em um banho de álcool de isopropila, e quantidades pequenas de gelo seco foram adicionadas para manter a temperatura de solução no frasco, em aproximadamente -25 °C. A NBS (37,07 g, 0,20 mol, 1,04 molar de equivalentes) foi adicionada em porções pequenas à mistura de reação, ao longo de 1,2 horas, enquanto mantém a temperatura de reação a -25 a -35 °C. A solução foi, então, aquecida a 0 a 1 °C ao longo de 3,5 horas. Uma amostra de reação foi adicionada à solução de tiossulfato de sódio, e a camada orgânica foi analisada por GC. A água (100,01 g) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi, então, lavada duas vezes mais com água (101,08 e 100,94 g). O solvente foi removido por evaporação giratória no vácuo para render um sólido esbranquiçado (63,04 g). EXEMPLO 9 2-CIANO-3,5-DIMETOXITRIFLUOROACETANILIDA
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[00219] A mistura bruta de isômero combinado com bromo (40,06 g) foi dissolvida em DMF (234,79 g), em um frasco de 500 ml equipado com um termopar e um agitador mecânico. O cianeto cuproso (16,95 g) foi adicionado à solução à temperatura ambiente. A solução escura foi, então, aquecida a 120 °C e conservada àquela temperatura de reação por 4,25 horas. Após a mistura bruta de reação ter resfriado à temperatura ambiente, a mistura foi despejada em um frasco Erlenmeyer que contém água (222,27 g), que foi girado rapidamente, conforme a solução foi adicionada. Os sólidos que precipitaram foram filtrados e lavados com água (121,94 g). Quando a água que lava a partir dos sólidos foi combinada com a solução de água/DMF, os sólidos adicionais foram obtidos. Esses sólidos foram lavados com água (122,16 g). Um frasco de 1 l equipado com um agitador mecânico e termopar foi carregado com água (292,32 g). A etilenodiamina (106,92 g) foi lentamente adicionada à solução agitada. Os sólidos de reação combinada foram alimentados na solução agitada. Após a adição ter sido concluída, a temperatura de reação foi elevada a 50 °C e aquela temperatura foi mantida por 0,5 h. Conforme a solução foi resfriada de volta à temperatura ambiente, os sólidos precipitaram da solução. Esses sólidos foram filtrados para render o produto (15,29 g). EXEMPLO 10 2-AMINO-4,6-DIMETOXIBENZAMIDA
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[00220] O ácido trifluoroacético (6,52 g, 4,4 ml) foi carregado a um frasco equipado com uma barra magnética de agitação e um termopar. O ácido sulfúrico (96%, 9,2 g, 5mL) foi carregado ao frasco. Em porções pequenas, 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo (1,01 g, -76% puro) foi carregado à solução de ácido misturada no frasco. Um condensador foi adicionado, e a solução foi aquecida a 75 °C, por 17 h. Após a mistura escura ter resfriado à temperatura ambiente, a mesma foi carregada à água (9,79 g) resfriada em um grande banho de gelo, enquanto mantinha a temperatura de reação abaixo de 10 °C. O hidróxido de amônio concentrado (19,37 g) foi adicionado na forma de gotas à solução resfriada (temperatura de reação mantida abaixo de 15 °C). A solução foi, então, extraída duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos ao longo de MgSO4 e evaporados para render o produto desejado (0,45 g), como um sólido marrom-claro. EXEMPLO 11 3, 5 -DIMETOXITRIFLUORO ACETANILIDA
[00221] A um frasco de fundo arredondado de 3 gargalos de 1 litro, com agitação superior, foram carregados 3,5-dimetoxianilina (50 g), trietilamina (50 ml) e MtBE (450 ml). A mistura foi agitada e resfriada com um metanol/banho de gelo a -20 °C. O anidrido trifluoroacético (50 ml) foi adicionado, enquanto mantinha uma temperatura de reação de menos do que 30 °C. A reação foi verificada por HPLC para conclusão da reação. A solução de MtBE de produto de 3,5-dimetoxitrifluoro acetanilida foi, então, resfriada a menos do que 0 °C, na preparação para a etapa do processo de bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida. EXEMPLO 12 BROMO-3,5-DIMETOXITRIFLUOROACETANILIDA
[00222] A solução de MtBE de 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida contida em um frasco de fundo arredondado de 3 gargalos de 1 litro foi resfriada entre -5 e 0 °C. A um frasco Erlenmeyer de 125 ml, foram carregadas DBDMH (47,5 g) e N,N-dimetilacetamida (55 ml). A mistura de DBDMH foi agitada para dissolução e carregada à solução fria de 3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida. Uma temperatura de menos do que 0 °C foi mantida durante a adição. A batelada foi verificada por HPLC para conclusão da reação. Quando a reação foi concluída, a mistura foi aquecida a 40 °C e a água (100 g) foi carregada à batelada. A agitação foi interrompida e permitiu- se que as fases fossem separadas. A fase aquosa de fundo foi removida e a água (25 g) foi carregada à solução de MtBE de bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida. A batelada foi agitada a 40 °C e as fases foram separadas, por remoção, da fase aquosa inferior. O frasco foi encaixado com uma armadilha para destilação. A solução de MtBE de bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida foi aquecida para refluir e a água residual foi coletada em uma armadilha. Quando a água parou de coletar na armadilha, o MtBE que foi destilado até uma temperatura de recipiente de 75 °C foi obtido. O heptano (500 ml) foi carregado à mistura. A batelada foi agitada e aquecida a 80 °C. O aquecimento externo foi removido e a batelada resfriada entre 20 e 25 °C. O precipitado de bromo-3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida foi isolado por filtração, lavado com heptano (100 ml) e seco em um forno a vácuo a 50 °C. O processo produziu 99,6 gramas de bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida em 93% de rendimento. EXEMPLO 13
[00223] Esse exemplo fornece várias condições, de acordo com a presente invenção, para a conversão de 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo a 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida. As rotas principais para hidratação são: ácida, básica e catalítica (que envolve um catalisador, além de outro reagente) ou o uso de vários grupos de metais para facilitar a reação. O tempo de reação varia. Nas condições a seguir, a faixa de temperatura de reação ideal é de cerca de 100 °C até cerca de 115 °C, com a conclusão da reação em 1 hora a 2 horas.
[00224] O 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo (2-amino-4,6- dimetoxibenzonitrilo), CH3SO3H, com ou sem Al203, se purifica com KOH e/ou 50% de cáustico e/ou tampão de fosfato e/ou 30% carbonato de potássio a 120 °C, por 2 a 4 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida: 78 a 88% (por HPLC).
[00225] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, CH3SO3H. Purifica-se com 50% de cáustico; precipitação em 1-4 DCM/1-6 MtBE a 120 °C, por 0,5 a 4 horas. Rendimento isolado 28 a 64%; pureza 97,5 a 98,2% de 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida;
[00226] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, CH3SO3H. Purifica-se com 50% de cáustico; precipitação em 1:3.2 DCM/MtBE a 120 °C, por 1 hora. Rendimento isolado 78,5%; pureza 99,64% de 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida.
[00227] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, CH3SO3H. Purifica-se com 50% de cáustico; precipitação em 1:3.2 DCM/MtBE a 100 até 115 °C, por 1,5 horas. Rendimento isolado 75,7%; pureza 99,82% de 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida.
[00228] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, CH3SO3H. Purifica-se com 50% de cáustico; precipitação em 1,6:1 de acetato de isopropila/MtBE a 105 a 110 °C, por 2 horas. Rendimento isolado 77,7%; pureza 99,58% de 2- amino-4,6-dimetoxibenzamida.
[00229] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, CH3SO3H. Purifica-se com 50% de cáustico (sem DCM - solvente alternado); precipitação em 1,38:1 de acetato de isopropila/MtBE a 105 a 110 °C, por 2 horas. Rendimento isolado 77,1%; pureza 99,61% de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
[00230] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, 85% de hidróxido de potássio em pó, t-butanol a 85 °C, por 20,4 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida 76% (por GC).
[00231] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, ácido polifosfórico a 115 °C, por 6,9 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida 100% (por GC).
[00232] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, 85% Hidróxido de Sódio, 1,2-Propanodiol, Água, Micro-ondas a 150 °C, por 0,16 a 58 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida 60 a 84% (por GC).
[00233] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, 85% Hidróxido de Potássio, t-Butanol, Micro-ondas. 150 °C. 0,08 a 1,08 hora. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida 62 a 84% (por GC).
[00234] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, NaBO3 •H2O, MeOH, água a 50 °C, por 48 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida ~5% (por GC).
[00235] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, acetaldoxima, catalisador Pd, PPh3, etanol aquoso a 75 °C, por 22 a 144 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida 20 a 36% (por GC).
[00236] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, acetaldoxima, catalisador Pd, PPh3, tolueno a 75 °C, por 144 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida 12 a 18% (por GC).
[00237] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, KOH(flocos), álcool de t-amila, H2O, ácido de Lewis (cat.) a 98 °C, por 22 a 130 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida 9 a 49% (por GC).
[00238] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, hidróxido de bário ou de césio, álcool de t-amila a 106 °C, por 19 a 20 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida ~2 a 3% (por GC).
[00239] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, ácido metanossulfônico, ácido acético glacial a 120 °C, por 8,7 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida 1,8% (por GC).
[00240] 2-amino-4,6-dimetoxibenzonitrilo, nitrato férrico*9 H2O, água a 100 °C, por 21 horas. Produto não isolado. Conversão em 2-amino- 4,6-dimetoxibenzamida 0,4% (por GC).
[00241] Deve-se compreender que os reagentes e componentes referidos pela fórmula ou nome químico, em qualquer parte nesse documento, se referidos no singular ou no plural, são identificados conforme os mesmos existem, antes de entrarem em contato com outra substância referida pelo nome químico ou tipo químico (por exemplo, outro reagente, um solvente ou etc.). Não importa que mudanças químicas preliminares, transformações e/ou reações, caso haja, ocorram na mistura resultante ou na solução ou no meio de reação, visto que tais mudanças, transformações e/ou reações são o resultado natural de reunir os reagentes especificados e/ou componentes, sob as condições indicadas, de acordo com essa revelação. Então os reagentes e componentes são identificados conforme os ingredientes devem ser reunidos, junto com a realização de uma reação ou operação química desejada ou na formação de uma mistura a ser usada na condução de uma operação ou reação desejada. Também, mesmo que uma modalidade possa se referir a substâncias, componentes e/ou ingredientes no tempo presente ("é compreendido por", "compreende", "é", etc.), a referência é à substância, componente ou ingrediente, visto que a mesma existiu no tempo, imediatamente antes de ser primeiramente conectada, mesclada ou misturada com uma ou mais outras substâncias, componentes e/ou ingredientes, de acordo com a presente revelação.
[00242] Também, mesmo que as reivindicações possam se referir às substâncias no tempo presente (por exemplo, "compreende", "é", etc.), a referência é à substância, visto que a mesma existe no tempo, imediatamente antes de ser primeiramente conectada, mesclada ou misturada com uma ou mais outras substâncias, de acordo com a presente revelação.
[00243] Exceto conforme pode ser expressamente, de outro modo, indicado, o artigo "um" ou "uma", se, e conforme usado no presente documento, não é destinado a limitar e não deve ser interpretado como limitante, a descrição ou uma reivindicação a um único elemento ao qual o artigo se refere. Ao contrário, o artigo "um" ou "uma", se, e conforme usado no presente documento, é destinado a cobrir um ou mais tais elementos, a menos que o texto indique expressamente de outro modo.
[00244] Esta invenção é suscetível a considerável variação dentro do espírito e do escopo das reivindicações anexas.

Claims (39)

1. Processo para produzir um
Figure img0019
CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende: (1) combinar um
Figure img0020
com um agente halogenante para produzir um
Figure img0021
(11) combinar um Composto III com um agente de cianatação para produzir um
Figure img0022
e; (111) combinar um Composto IV com um agente de hidratação e/ou um catalisador de hidratação para produzir um Composto I, em que R1 e R5 representam, cada um, de modo independente, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um hidróxi ou um C1-C6 alcóxi; em que R2, R3 e R4 representam, cada um, de modo independente, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila ou um C1-C6 alcóxi; em que R6 e R7 representam, cada um, de modo independente, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um grupo de proteção ou um grupo de direção; em que X representa uma porção química de halo ou uma porção química semelhante a halo; em que um dentre R1 e R5 representa um hidrogênio; e visto que em Composto II, R7 representa um grupo de proteção ou um grupo de direção e também (112) anterior à etapa (ii), um Composto III é combinado com um agente de desproteção, de tal modo que o grupo de proteção ou o grupo de direção representado por R7 é substituído por um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila, ou (113) anterior à etapa (iii), um Composto IV é combinado com um agente de desproteção, de tal modo que o grupo de proteção ou o grupo de direção representado por R7 é substituído por um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para produzir um
Figure img0023
CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende: (i) combinar um
Figure img0024
(Composto II) com um agente halogenante para produzir um
Figure img0025
(ii) combinar um Composto III com um agente de cianatação para produzir um
Figure img0026
(iii) combinar um Composto IV com um primeiro agente precipitante para precipitar o Composto IV; e (iv) combinar um Composto IV com um agente de hidratação e/ou um catalisador de hidratação para produzir um Composto I, em que R1 e R5 representam, cada um, de modo independente, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um hidróxi ou um C1-C6 alcóxi; em que R2, R3 e R4 representam, cada um, de modo independente, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila ou um C1-C6 alcóxi; em que R6 e R7 representam, cada um, de modo independente, um hidrogênio, uma C1-C6 alquila, um grupo de proteção ou um grupo de direção; em que X representa uma porção química de halo ou uma porção química semelhante a halo; em que um dentre R1 e R5 representa um hidrogênio; e visto que em Composto II, R7 representa um grupo de proteção ou um grupo de direção e também (v) anterior à etapa (ii), um Composto III é combinado com um agente de desproteção, de tal modo que o grupo de proteção ou o grupo de direção representado por R7 é substituído por um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila, ou (vi) anterior à etapa (iii), um Composto IV é combinado com um agente de desproteção, de tal modo que o grupo de proteção ou o grupo de direção representado por R7 é substituído por um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, anterior à etapa (iv), um Composto IV é combinado com um segundo agente precipitante para precipitar um Composto IV.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, anterior à etapa (ii), um Composto III é combinado com um agente de desproteção, de tal modo que o grupo de proteção ou o grupo de direção representado por R7 é substituído por um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, anterior à etapa (iii), um Composto IV é combinado com um agente de desproteção, de tal modo que o grupo de proteção ou o grupo de direção representado por R7 é substituído por um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que um Composto II é produzido por um processo que compreende combinar um
Figure img0027
com um agente de proteção para produzir um Composto II, em que R6 e R7 representam, cada um, de modo independente, um hidrogênio ou uma C1-C6 alquila.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que X representa CI, Br, I, -OTf, -OMs ou - OTs.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que um dentre R1, R2, R3, R4 ou R5 representa um C1-C6 alcóxi.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que dois dentre R1, R2, R3, R4 e R5 representam, cada um, de modo independente, um C1-C6 alcóxi.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que três dentre R1, R2, R3, R4 e R5 representam, cada um, de modo independente, um C1-C6 alcóxi.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 e R4 representam, cada um, de modo independente, um C1-C6 alcóxi, e R1 e R3 representam, cada um, um hidrogênio.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11 CARACTERIZADO pelo fato de que o C1-C6 alcóxi é um metóxi.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de proteção compreende um anidrido.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o anidrido é anidrido trifluoroacético.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que um agente halogenante compreende DBDMH.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de hidratação compreende água.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de hidratação compreende um ácido.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que um ácido é selecionado a partir de ácidotrifluoroacético, sulfúrico e metanossulfônico.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adicionalmente conduzir as etapas (i) a (iii) em uma reação de processo de recipiente unitário.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que em Composto II, R2 e R4 representam, cada um, de modo independente, um C1-C6 alcóxi, R1 e R3 representam, cada um, um hidrogênio e R7 representa trifluoroacetila.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que um agente halogenante compreende N- bromosuccinimida.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que um agente de cianatação compreende CuCN.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que um agente de cianatação compreende K4Fe(CN)6 e Cul.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o Composto I é 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (i) proteger 3,5-dimetoxianilina com um agente de proteção para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida; (ii) halogenar a 3,5-dimetoxianilina protegida com um agente halogenante para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada; (iii) cianatar a 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada com um agente de cianatação para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada; (iv) desproteger a 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada; e (v) hidratar o precipitado que compreende a 3,5-dimetoxianilina cianatada para produzir 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
26. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (i) proteger 3,5-dimetoxianilina com um agente de proteção para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida; (ii) halogenar a 3,5-dimetoxianilina protegida com um agente halogenante para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada; (iii) cianatar a 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada com um agente de cianatação para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada; (iv) desproteger a 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada e induzir a precipitação para produzir um precipitado que compreende a 3,5- dimetoxianilina cianatada; e (v) hidratar o precipitado que compreende a 3,5-dimetoxianilina cianatada para produzir 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (i) proteger a 3,5-dimetoxianilina com um agente de proteção para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida; (ii) halogenar a 3,5-dimetoxianilina protegida com um agente halogenante para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada; (iii) cianatar a 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada com um agente de cianatação para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada; (iv) desproteger a 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada e induzir a precipitação para produzir um primeiro precipitado que compreende a 3,5-dimetoxianilina cianatada; (v) reprecipitar o primeiro precipitado que compreende a 3,5- dimetoxianilina cianatada para produzir um segundo precipitado que compreende a 3,5-dimetoxianilina cianatada; e (vi) hidratar o segundo precipitado que compreende a 3,5- dimetoxianilina cianatada para produzir 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (i) proteger uma 3,5-dimetoxianilina com um agente de proteção para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida; (ii) halogenar a 3,5-dimetoxianilina protegida com um agente halogenante para produzir uma 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada; (iii) desproteger a 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada para produzir uma 3,5-dimetoxianilina halogenada; (iv) precipitar a 3,5-dimetoxianilina halogenada; (v) cianatar a 3,5-dimetoxianilina halogenada com um agente de cianatação para produzir uma 3,5-dimetoxianilina cianatada; (vi) precipitar a 3,5-dimetoxianilina cianatada, e (vii) hidratar a 3,5-dimetoxianilina cianatada precipitada para produzir 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida.
29. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a 3,5-dimetoxianilina protegida é 3,5-dimetoxitrifluoroacetanilida.
30. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a 3,5-dimetoxianilina protegida halogenada compreende isômeros bromo-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida.
31. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a 3,5-dimetoxianilina protegida cianatada compreende isômeros ciano-3,5- dimetoxitrifluoroacetanilida.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de proteção é um anidrido.
33. Processo, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o anidrido é um anidrido trifluoroacético.
34. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de proteção é um ácido clorídrico.
35. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente halogenante compreende N-bromosuccinamida.
36. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de cianatação compreende CuCN.
37. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de cianatação compreende K4Fe(CN)6 e CuI.
38. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de hidratação compreende água.
39. Processo, de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de hidratação compreende um ácido selecionado de ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico e ácido metanosulfônico.
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