BR112015000675B1 - Derivados de imidazopiridina como moduladores da atividade de tnf - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE IMIDAZOPIRIDINA COMO MODULADORES DA ATIVIDADE DE TNF Uma série de derivados de imidazo[1,2-a]piridina da fórmula (I), que são moduladores potentes da atividade de TNF(alfa) humano, é consequentemente de benefício no tratamento e/ou prevenção de várias enfermidades humanas, incluindo distúrbios autoimunes e inflamatórios; distúrbios neurológicos e neurodegenerativos; dor e distúrbios nociceptivos; distúrbios cardiovasculares; distúrbios metabólicos; distúrbios oculares; e distúrbios oncológicos.

Description

[0001] A presente invenção diz respeito a uma classe de derivados de imidazol fundidos e ao seu uso em terapia. Mais particularmente, esta invenção está relacionada com derivados de imidazo[1,2-a]piridina substituídos farmacologicamente ativos. Estes compostos são moduladores da sinalização de TNFα e são consequentemente de benefício como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento de distúrbios inflamatórios e autoimunes adversos, distúrbios neurológicos e neurodegenerativos, dor e distúrbios nociceptivos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios metabólicos, distúrbios oculares e distúrbios ontológicos.
[0002] TNFα é o membro prototípico da superfamília do Fator de Necrose de Tumor (TNF) de proteínas que compartilham uma função primária de regular a sobrevivência de célula e a morte de célula. Um traço estrutural comum para todos os membros conhecidos da superfamília de TNF é a formação de complexos triméricos que se ligam a e ativam, receptores da superfamíilia de TNF específicos. Por via de exemplo, TNFα existe nas formas solúvel e de transmembrana e sinalizam através de dois receptores, conhecidos como TNFR1 e TNFR2, com pontos finais funcionais distintos.
[0003] Vários produtos capazes de modular a atividade de TNFα já são comercialmente disponíveis. Todos são aprovados para o tratamento de distúrbios inflamatórios e autoimunes tais como artrite reumatóide e doença de Crohn. Todos os produtos correntemente aprovados são macromoleculares e atuam pela inibição da ligação de TNFα humano ao seu receptor. Os inibidores de TNFα macromoleculares típicos incluem anticorpos anti-TNFα; e proteínas de fusão do receptor de TNFα solúveis. Os exemplos de anticorpos anti-TNFα comercialmente disponíveis incluem anticorpos totalmente humanos tais como adalimumab (Humira®) e golimumab (Simponi®), anticorpos quiméricos tais como infliximab (Remicade®) e fragmentos Fab’ peguilados tais como certulizumab pegol (Cimzia®). Um exemplo de uma proteína de fusão do receptor de TNFα solúvel comercialmente disponível é etanercept (Enbrel®).
[0004] Os membros da superfamília de TNF, incluindo o próprio TNFα, são implicados em uma variedade de funções fisiológicas e patológicas que são acreditadas desempenhar uma parte em uma faixa de condições de importância médica significante (ver, por exemplo, M. G. Taney & D. E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; e F. S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
[0005] Os compostos de acordo com a presente invenção, que são moduladores potentes da atividade de TNFα humano, são portanto benéficos no tratamento e/ou prevenção de várias enfermidades humanas. Estes incluem distúrbios autoimunes e inflamatórios; distúrbios neurológicos e neurodegenerativos; distúrbios de dor e nociceptivos; distúrbios cardiovasculares; distúrbios metabólicos; distúrbios oculares; e distúrbios ontológicos.
[0006] Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser benéficos como padrões farmacológicos para o uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa quanto a novos agentes farmacológicos. Assim, em uma forma de realização, os compostos desta invenção podem ser úteis como radioligandos em ensaios para detectar compostos farmacologicamente ativos. Em uma forma de realização alternativa, certos compostos desta invenção podem ser úteis para ligar a um fluoróforo para fornecer conjugados fluorescentes que podem ser utilizados em ensaios (por exemplo, um ensaio de polarização de fluorescência) para detectar compostos farmacologicamente ativos.
[0007] Os compostos de acordo com a presente invenção potentemente neutralizam a atividade de TNFα em uma linhagem de célula repórter derivada de HEK-293 comercialmente disponível conhecida como HEK-Blue® CD40L. Esta linhagem de célula é um transfectante estável que expressa SEAP (fosfatase alcalina secretada) sob o controle do promotor mínimo IFNβ fundido a cinco sítios de ligação de NF-KB. A secreção de SEAP por estas células é estimulada em uma maneira dependente da concentração pelo TNFα. Quando testado no bioensaio de HEK-293, os compostos da presente invenção exibem um valor de IC50 de 50 μM ou menos, no geral de 20 μM ou menos, usualmente de 5 μM ou menos, tipicamente de 1 μM ou menos, adequadamente de 500 nM ou menos, idealmente de 100 nM ou menos e preferivelmente de 20 nM ou menos (a pessoa habilitada avaliará que uma figura IC50 mais baixa denotes um composto mais ativo).
[0008] A presente invenção fornece um composto da fórmula (I) ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um co-cristal do mesmo:
Figure img0001
em que
[0009] E representa uma ligação covalente; ou E representa -O-, -S-, -S(O)-, - S(O)2- ou -N(R5)-; ou E representa uma cadeia de alquileno C1-4 reta ou ramificada opcionalmente substituída; Q representa uma ligação covalente; ou Q representa -O-, -S-, -S(O)-, - S(O)2-, -N(R6)-, C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- ou -N(R6)S(O)2-; ou Q representa uma cadeia de alquileno C1-6 reta ou ramificada opcionalmente substituída opcionalmente compreendendo uma, duas ou três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionada de -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -N(R6)-, - C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- e -N(R6)S(O)2-; Y representa cicloalquila C3-7, arila, heterocicloalquila C3-7 ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; Z representa hidrogênio, halogênio ou trifluorometila; ou Z representa alquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3- 7 ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou -Z1-C(O)-Z2, cada uma de tais porções pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes; Z1 representa um radical bivalente derivado de um grupo arila, heterocicloalquila C3-7 ou heteroarila; Z2 representa arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7 ou heteroarila; R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb ou -SO2NRbRc; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, cicloalquila C3-7alquila (C1-6), arila, arilalquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroarilalquila (C1-6), heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)- arila-, heteroarileterociclo-alquila (C3-7), cicloalquila (C3-7)-heteroarila, cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, cicloalquenila (C4-7)-heteroarila-, bicicloalquila (C4- 9)-heteroarila-, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila-, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila-, heterocicloalquenila (C3-7)-heteroarila-, heterobicicloalquila (C4- 9)-heteroarila- ou espiroeterocicloalquila (C4-9)-heteroarila-, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; R5 e R6 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1-6; Ra representa alquila C1-6, arila, arilalquila (C1-6), heteroarila ou heteroarilalquila (C1-6), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; Rb e Rc independentemente representam hidrogênio ou trifluorometila; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arila, arilalquila (C16), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heteroarila ou heteroarilalquila (C1-6), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Rb e Rc, quando juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados, representam azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, oxazolidin-3-ila, isoxazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, isotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, homopiperidin-1-ila, homomorfolin-4-ila ou homopiperazin-1-ila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; Rd representa hidrogênio; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila, heterocicloalquila C3-7 ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e Re representa alquila C1-6, arila ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0010] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (I) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um co-cristal do mesmo, em que
[0011] R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - SF5, -NRbRc, NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, - NHSO2NRbRc, CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb ou -SO2NRbRc; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arila, arilalquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroarilalquila (C1-6), heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)- arila-, heteroarila-heterocicloalquila (C3-7)-, cicloalquila (C3-7)-heteroarila-, cicloalquenila (C4-7)-heteroarila-, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila-, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila-, heterociclo-alquenila (C3-7)- heteroarila-, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila- ou espiroeterocicloalquila (C4-9)- heteroarila-, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[0012] E, Q, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd e Re são como definidos acima.
[0013] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (I) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um co-cristal do mesmo, em que R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, - SF5, -NRbRc, NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, - NHSO2NRbRc, CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb ou -SO2NRbRc; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arila, arilalquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroarilalquila (C1-6), heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)- arila-, heteroarileterociclo-alquila (C3-7)-, cicloalquenila (C4-7)-heteroarila-, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila-, heterocicloalquila (C3-7)-alquila (C1-6)- heteroarila-, heterocicloalquenila (C3-7)-heteroarila-, heterobicicloalquila (C4-9)- heteroarila- ou espiroeterocicloalquila (C4-9)-heteroarila-, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e E, Q, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd e Re são como definidos acima.
[0014] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (I) como definido acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um co- cristal do mesmo, para o uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios para os quais a administração de um modulador da função de TNFα é indicada.
[0015] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) como definido acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um co-cristal do mesmo, para o uso no tratamento e/ou prevenção de um distúrbio inflamatório ou autoimune, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, dor ou um distúrbio nociceptivo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio metabólico, um distúrbio ocular, ou um distúrbio ontológico.
[0016] A presente invenção também fornece um método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios para os quais a administração de um modulador da função de TNFα é indicada que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) como definido acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um co- cristal do mesmo.
[0017] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio inflamatório ou autoimune, um distúrbio neurológico ou neuro-degenerativo, dor ou um distúrbio nociceptivo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio metabólico, um distúrbio ocular, ou um distúrbio ontológico, que compreende administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) como definido acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um co- cristal do mesmo.
[0018] Onde um dos grupos nos compostos da fórmula (I) acima é declarado ser opcionalmente substituído, este grupo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, tais grupos serão não substituídos ou substituídos por uma ou duas substituintes.
[0019] Para o uso na medicina, os sais dos compostos da fórmula (I) serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem ser, entretanto, úteis na preparação dos compostos de uso na invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos do uso nesta invenção incluem sais de adição de ácido que podem ser, por exemplo, formados pela mistura de uma solução do composto de uso na invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos de uso na invenção carregam uma porção ácida, por exemplo, carbóxi, os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados do mesmo podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; sais de amônio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário e sais de meglumina.
[0020] A presente invenção inclui dentro do seu escopo solvatos dos compostos da fórmula (I) acima. Tais solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, por exemplo, solventes de hidrocarboneto tais como benzeno ou tolueno; solventes clorados tais como clorofórmio ou diclorometano; solventes alcoólicos tais como metanol, etanol ou isopropanol; solventes etéreos tais como éter dietílico ou tetraidrofurano; ou solventes de éster tais como acetato de etila. Alternativamente, os solventes dos compostos da fórmula (I) podem ser formados com água, caso em que eles serão hidratos.
[0021] A presente invenção também inclui co-cristais dentro do seu escopo. O termo técnico “co-cristal” é usado para descrever a situação onde componentes moleculares neutros estão presentes dentro de um composto cristalino em uma razão estequiométrica definida. A preparação dos co-cristais farmacêuticos permite que as modificações sejam feitas à forma cristalina de um ingrediente farmacêutico ativo, que por sua vez pode alterar suas propriedades fisioquímicas sem comprometer a sua atividade biológica pretendida (ver Pharmaceutical Salts and Cocrystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Os exemplos típicos de formadores de co-cristal, que podem estar presente no co-cristal junto com o ingrediente farmacêutico ativo, incluem Ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, uréia e nicotinamida.
[0022] A presente invenção inclui dentro do seu escopo pró medicamentos dos compostos da fórmula (I) acima. No geral, tais pró medicamentos serão derivados funcionais dos compostos da fórmula (I) que são facilmente conversíveis in vivo no composto requerido da fórmula (I). Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró medicamento adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0023] Os grupos alquila adequados que podem estar presentes nos compostos de uso na invenção incluem grupos alquila C1-6 de cadeia reta ou ramificada, por exemplo grupos alquila C1-4. Os exemplos típicos incluem grupos metila e etila e grupos propila, butila e pentila de cadeia reta ou ramificada. Os grupos alquila particulares incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 2,2-dimetilpropila e 3-metilbutila. As expressões derivadas tais como “alcóxi C1-6”, “alquila C1-6 tio”, “alquila C1-6 sulfonila” e “alquila C1-6 amino” devem ser consequentemente interpretadas.
[0024] A expressão “cadeia de alquileno C1-4” refere-se a uma cadeia de alquileno bivalente, reta ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos típicos incluem metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno e dimetilmetileno.
[0025] Os grupos alquenila C2-6 adequados incluem vinila e alila.
[0026] Os grupos alquinila C2-6 adequados incluem etinila, propargila e butinila.
[0027] Os grupos cicloalquila C3-7 adequados, que podem compreender análogos fundidos em benzo dos mesmos, incluem ciclo-propila, ciclobutila, benzociclobutenila, ciclopentila, indanila, cicloexila e cicloeptila.
[0028] Os grupos cicloalquenila C4-7 adequados incluem ciclo-butenila, ciclopentenila, cicloexenila e cicloeptenila.
[0029] Os grupos bicicloalquila típicos incluem biciclo[3,1,0] hexanila, biciclo[4,1,0]heptanila e biciclo[2,2,2]octanila.
[0030] Os grupos arila adequados incluem fenila e naftila, preferivelmente fenila.
[0031] Os grupos arilalquila (C1-6) adequados incluem benzila, feniletila, fenilpropila e naftilmetila. • termo “heterocicloalquila C3-7” como aqui usado refere-se aos anéis monocíclicos saturados contendo de 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio e pode compreender análogos fundidos em benzo do mesmo. Os grupos heterocicloalquila adequados incluem azetidinila, tetraidrofuranoíla, diidrobenzofuranoíla, pirrolidinila, indolinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, tetraidropiranila, cromanila, tetraidrotio-piranila, piperidinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4- tetraidroiso-quinolinila, piperazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, homopiperazinila, morfolinila, benzoxazinila, tiomorfolinila, diazepanila, tiadiazepanila e azocanila. Os valores adicionais incluem oxetanila, diidrobenzotienila, isoindolinila, isotiazolidinila, hexaidro- [1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinila, azepanila e oxazepanila. • termo “heterocicloalquenila C3-7” como aqui usado refere-se aos anéis monocíclicos monoinsaturados ou poliinsaturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, enxofre e nitrogênio e pode compreender análogos fundidos em benzo do mesmo. Os grupos heterocicloalquenila adequados incluem tiazolinila, imidazolinila, diidropiranila, diidrotiopiranila e 1,2,3,6-tetraidropiridinila.
[0032] Os grupos heterobicicloalquila típicos incluem 3-azabiciclo-[3,1,0]hexanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanila, quinuclidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]octanila, 8- azabiciclo-[3,2,1]octanila, 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octanila e 3,9-diazabiciclo [4,2,l]nonanila. Os valores adicionais incluem 6-azabiciclo[3,2,0]heptanila, 3- azabiciclo[3,1,1]-heptanila, 3-aza-biciclo[4,1,0]heptanila, 2-oxabiciclo[2,2,2]octanila, 3-azabiciclo[3,2,1] octanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,6-diazabiciclo[3,2,2]- nonanila e 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]-nonanila.
[0033] Os grupos espiroeterocicloalquenila adequados incluem 2- azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]octanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]-nonanila e 2-oxa-7- azaespiro[3,5]nonanila. Os valores adicionais incluem 5-azaespiro-[2,3]hexanila, 5- azaespiro[2,4]heptanila, 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonanila e 2,4,8-triazaespiro- [4,5]decanila.
[0034] Os grupos heteroarila adequados incluem grupos furila, benzofurila, dibenzofurila, tienila, benzotienila, dibenzotienila, pirrolila, indolila, pirrolo[2,3- b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[3,4- d]pirimidinila, indazolila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, purinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, [1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidinila, benzotriazolila, tetrazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, piridazinila, cinolinila, ftalazinila, pirimidinila, quinazolinila, pirazinila, quinoxalinila, pteridinila, triazinila e cromenila. Os valores adicionais incluem tieno[2,3-c]pirazolila, tieno[3,4-b][1,4]dioxinila, pirrolo[3,4-b]piridinila e imidazo[2,1- b]tiazolila. • termo “halogênio” como aqui usado é intencionado a incluir átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, tipicamente flúor, cloro ou bromo.
[0035] Onde os compostos da fórmula (I) têm um ou mais centros assimétricos, eles podem consequentemente existir como enantiômeros. Onde os compostos de uso na invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. A invenção deve ser entendida estender-se ao uso de todos de tais enantiômeros e diastereômeros e às misturas dos mesmo em qualquer proporção, incluindo racematos. A Fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir são intencionadas a representar todos os isômeros individuais e todas as misturas possíveis do mesmo, a menos que de outro modo estabelecido ou mostrado. Além disso, os compostos da fórmula (I) podem existir como tautômeros, por exemplo tautômeros de ceto (CH2C=O) θ enol (CH=CHOH) ou tautômeros de amida (NHC=O) θ hidroxiimina (N=COH). A Fórmula (I) e as fórmulas representadas a seguir são intencionadas a representar todos os tautômeros individuais e todas as misturas possíveis do mesmo, a menos que de outro modo estabelecido ou mostrado.
[0036] Deve ser entendido que cada átomo individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, pode de fato estar presente na forma de qualquer um de seus isótopos que ocorrem naturalmente, com o(s) isótopo(s) mais abundante(s) sendo preferido(s). Assim, por via de exemplo, cada átomo de hidrogênio individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, pode estar presente como um átomo 1H, 2H (deutério) ou 3H (trítio), preferivelmente 1H. Similarmente, por via de exemplo, cada átomo de carbono individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas representadas a seguir, pode estar presente como um átomo 12C, 13C ou 14C, preferivelmente 12C.
[0037] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um co-cristal do mesmo, em que
[0038] Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- ou -N(R6)S(O)2-; ou Q representa uma cadeia de alquileno C1-6 reta ou ramificada opcionalmente substituída opcionalmente compreendendo uma, duas ou três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionado de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- e -N(R6)S(O)2-;
[0039] Z representa cicloalquila C3-7, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7 ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou - Z1-C(O)-Z2, cada uma de tais porções pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes; e
[0040] E, Y, R1, R2, R3, R4, R6, Z1 e Z2 são como definidos acima.
[0041] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um co-cristal do mesmo, em que
[0042] R1 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arila, arilalquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterociclo-alquila C3-7 alquila (C16), heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroarilalquila (C1-6), heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) arila, heteroarileterocicloalquila (C37)-, cicloalquila (C3-7)-heteroarila-, cicloalquila (C3-7)-alquila (C1-6)-heteroarila-, cicloalquenila (C4-7)-heteroarila-, bicicloalquila (C4-9)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7)-heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroetero-cicloalquila (C4-9)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[0043] E, Q, Y, Z, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
[0044] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um co-cristal do mesmo, em que
[0045] R1 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arila, arilalquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroarilalquila (C1-6), heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroarileterocicloalquila (C37), cicloalquila (C3-7)-heteroarila, cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7)-heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[0046] E, Q, Y, Z, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
[0047] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um co-cristal do mesmo, em que
[0048] R1 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arila, arilalquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroarilalquila (C1-6), heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroarileterocicloalquila (C37), cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7)- heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9)- heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[0049] E, Q, Y, Z, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
[0050] Onde os compostos de acordo com a invenção compreendem uma cadeia de alquileno reta ou ramificada opcionalmente substituída, os valores típicos do mesmo incluem metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno e (dimetil)etileno, qualquer uma de tais cadeias pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes. Adequadamente, tais cadeias são não substituídas, monossubstituídas ou dissubstituídas. Tipicamente, tais cadeias são não substituídas ou monossubstituídas. Em uma forma de realização, tais cadeias são não substituídas. Em uma outra forma de realização, tais cadeias são monossubstituídas. Em uma outra forma de realização, tais cadeias são dissubstituídas.
[0051] Os exemplos de substituintes típicos na cadeia de alquileno que pode estar presente em um composto de acordo com a invenção incluem halogênio, trifluorometila, oxo, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometóxi, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, carbóxi, tetrazolila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila e dialquila (C1-6) amino-carbonila. Os exemplos adicionais incluem ciano, carbóxi (C1-6) alcóxi, alquila C2-6 carbonil-amino e benziloxicarbonila.
[0052] Os exemplos dos substituintes adequados na cadeia de alquileno que podem estar presentes em um composto de acordo com a invenção incluem halogênio, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, amino, carbóxi e tetrazolila. Os exemplos adicionais incluem ciano, carbóxi (C1-6) alcóxi, alquila C2-6 carbonilamino e benziloxicarbonila.
[0053] Os exemplos específicos de substituintes adequados na cadeia de alquileno que pode estar presente em um composto de acordo com a invenção incluem flúor, trifluorometila, hidróxi, metóxi, amino, carbóxi e tetrazolila. Os exemplos adicionais incluem ciano, carboximetóxi, acetilamino e benziloxicarbonila.
[0054] Em uma primeira forma de realização e representa uma ligação covalente, por meio da qual o número inteiro Y é ligado diretamente ao núcleo de imidazo[1,2-c]piridina.
[0055] Em uma segunda forma de realização e representa -O-, -S-, -S(O)-, - S(O)2- ou -N(R5)-. Em um primeiro aspecto desta forma de realização e representa - O-. Em um segundo aspecto desta forma de realização e representa -S-. Em um terceiro aspecto desta forma de realização e representa -S(O)-. Em um quarto aspecto desta forma de realização e representa -S(O)2-. Em um quinto aspecto desta forma de realização e representa -N(R5)-.
[0056] Em uma terceira forma de realização e representa uma cadeia de alquileno C1-4 reta ou ramificada opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto desta forma de realização e representa um ligação de metileno (-CH2-) opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto desta forma de realização e representa uma ligação de (metil)metileno opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto desta forma de realização e representa uma ligação de (etil)metileno opcionalmente substituído.
[0057] No geral e representa uma ligação covalente; ou E representa -N(R5)-; ou E representa uma cadeia de alquileno C1-4 reta ou ramificada opcionalmente substituída.
[0058] Tipicamente e representa -N(R5)-; ou E representa um uma cadeia de alquileno C1-4 reta ou ramificada opcionalmente substituída.
[0059] Adequadamente e representa uma ligação covalente; ou E representa - N(R5)-; ou E representa metileno (-CH2-), (metil)metileno ou (etil)metileno, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0060] No geral e representa -N(R5)-; ou E representa metileno (-CH2-) ou (etil)metileno, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0061] Apropriadamente e representa -N(R5)-, ou opcionalmente metileno substituído.
[0062] Os exemplos selecionados de substituintes típicos na ligação representada por E incluem halogênio, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometóxi, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, carbóxi e tetrazolila. Os exemplos adicionais incluem carbóxi (C1-6)-alcóxi, alquila C2-6 carbonilamino e benziloxicarbonila.
[0063] Os exemplos selecionados de substituintes adequados na ligação representada por E incluem hidróxi, alcóxi C1-6, carbóxi (C1-6) alcóxi, amino, alquila C2-6 carbonilamino, carbóxi e benziloxicarbonila.
[0064] Os exemplos específicos de substituintes típicos na ligação representada por E incluem flúor, trifluorometila, hidróxi, metóxi, trifluorometóxi, amino, metilamino, dimetilamino, carbóxi e tetrazolila. Os exemplos adicionais incluem carboximetóxi, acetilamino e benziloxicarbonila.
[0065] Os exemplos específicos de substituintes adequados na ligação representada por E incluem hidróxi, metóxi, carboximetóxi, amino, acetilamino, carbóxi e benzilóxi-carbonila.
[0066] Um exemplo particular de um substituinte típico em E é hidróxi.
[0067] Os valores típicos de E incluem -N(R5)-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CH3)- e CH(CH2CH3)-; ou E pode representar uma ligação covalente.
[0068] Os valores selecionados de E incluem -N(R5)-, -CH2-, -CH(OH)-, - CH(OCH3)-, CH(OCH2CO2H)-, -CH(NH2)-, -CH(NHCOCH3)-, -CH(CO2H)-, - CH(CO2benzil)-, CH(CH3)- e -C(CH3)(OH)-.
[0069] Os valores adequados de E incluem -N(R5)-, -CH2- e -CH(OH)-. Em uma forma de realização e representa -N(R5)-. Em uma outra forma de realização e representa -CH2-. Em uma outra forma de realização e representa -CH(OH)-.
[0070] Em uma outra forma de realização e representa -CH(OCH3)-.
[0071] Em uma outra forma de realização e representa -CH(NH2)-.
[0072] Em uma forma de realização adicional e representa -CH(CH3)-. Em um aspecto particular desta forma de realização, a ligação -CH(CH3)- representada por E está na configuração estereoquímica (5).
[0073] Em uma outra forma de realização e representa -C(CH3)(OH)-.
[0074] Em uma primeira forma de realização, Q representa uma ligação covalente, por meio da qual o número inteiro Z é ligado diretamente ao núcleo de imidazo[1,2-c]piridina.
[0075] Em uma segunda forma de realização, Q representa -O-, -S-, -S(O)-, - S(O)2-, -N(R6)-, C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- ou -N(R6)S(O)2-. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, Q representa -O-. Em um segundo aspecto desta forma de realização, Q representa -5-. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, Q representa -S(O)-. Em um quarto aspecto desta forma de realização, Q representa -S(O)2-. Em um quinto aspecto desta forma de realização, Q representa -N(R6)-. Em um sexto aspecto desta forma de realização, Q representa -C(O)N(R6)-. Em um sétimo aspecto desta forma de realização, Q representa - N(R6)C(O)-. Em um oitavo aspecto desta forma de realização, Q representa - S(O)2N(R6)-. Em um nono aspecto desta forma de realização, Q representa - N(R6)S(O)2-.
[0076] Em uma terceira forma de realização, Q representa uma cadeia de alquileno C1-6 reta ou ramificada opcionalmente substituída opcionalmente compreendendo uma, duas ou três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionado de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, - N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- e -N(R6)S(O)2-. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de alquileno C1-6 reta ou ramificada opcionalmente substituída. Em um segundo aspecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de alquileno C1-6 reta ou ramificada opcionalmente substituída compreendendo uma ligação contendo heteroátomo independentemente selecionada de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, - S(O)2N(R6)- e -N(R6)S(O)2-. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de alquileno C1-6 reta ou ramificada opcionalmente substituída compreendendo duas ligações contendo heteroátomo independentemente selecionado de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, - N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- e -N(R6)S(O)2-. Em um quarto aspecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de alquileno C1-6 reta ou ramificada opcionalmente substituída compreendendo três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionado de -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)-, - N(R6)C(O)-, -S(O)2N(R6)- e -N(R6)S(O)2-. Em um quinto aspecto desta forma de realização, Q representa uma cadeia de alquileno C1-6 reta ou ramificada opcionalmente substituída compreendendo uma, duas ou três ligações contendo heteroátomo independentemente selecionado de -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)- e - N(R6)C(O)-.
[0077] Tipicamente, Q representa uma ligação covalente; ou Q representa -S(O)- ou -S(O)2-; ou Q representa uma cadeia de alquileno C1-6 reta ou ramificada opcionalmente substituída opcionalmente compreendendo uma ou duas ligações contendo heteroátomo selecionado de -O-, -S-, -N(R6)-, -C(O)N(R6)- e -N(R6)C(O)-.
[0078] Os exemplos selecionados de substituintes típicos na ligação representada por Q incluem halogênio, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6 e amino. Um exemplo adicional é ciano.
[0079] Os exemplos selecionados de substituintes adequados na ligação representada por Q incluem ciano, hidróxi e alcóxi C1-6.
[0080] Os exemplos específicos de substituintes típicos na ligação representada por Q incluem flúor, trifluorometila, hidróxi, metóxi e amino. Um exemplo adicional é ciano.
[0081] Os exemplos específicos de substituintes adequados na ligação representada por Q incluem ciano, hidróxi e metóxi.
[0082] Adequadamente, Q representa uma ligação covalente; ou Q representa - S(O)- ou -S(O)2-; ou Q representa -CH2-, -CH(F)-, -CF2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, - CH(OCH3)-, -CH(NH2)-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH(OH)CF2-, -CH(OCH3)CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, - C(CH3)2O-, -CH(CH2CH3)O-, -CH(CF3)O-, -CH2S-, - CH2N(R6)-, -CH2CH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, - CH(OCH3)CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH(F)- , -CH2OCF2-, CH2OC(CH3)2-, CH2CH2N(R6)-, CH2CH2N(R6)C(O)-, -CH2OCH2CH2-, -CH2OCH2CF2-, CH2OCH2CH(CH3)-, -CH2OCH(CH3)CH2-, - CH2OC(CH3)2CH2-, -CH2OCH2CH(CH3)CH2-, - CH2OCH2CH2O-, -CH2OCH2C(O)N(R6)- ou - CH2OCH2CH2OCH2-. Os valores adicionais incluem -N(R5)-, -CH(CN)-, -CH(CH2OH)-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, - CH2S(O)CH2-, -CH2S(O)2CH2- e CH2N(R5)C(O)-.
[0083] Apropriadamente, Q representa uma ligação covalente; ou Q representa - CH2-, -CH(CN)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH2O-, -CH2N(R6)- ou -CH2OCH2-. Os valores particulares de Q incluem -CH2-, -CH(OH)-, -CH2O-, -CH2S- e -CH2OCH2-. Em uma primeira forma de realização, Q representa -CH2-. Em uma segunda forma de realização, Q representa -CH(OH)-. Em uma terceira forma de realização, Q representa -CH2O-. Em uma quarta forma de realização, Q representa -CH2S-. Em uma quinta forma de realização, Q representa -CH2OCH2-.
[0084] No geral, Y representa cicloalquila C3-7, arila ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0085] Tipicamente, Y representa arila ou heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0086] Em uma primeira forma de realização, Y representa cicloalquila C3-7 opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Y representa cicloalquila C3-7 não substituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa cicloalquila C3-7 monossubstituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa cicloalquila C3-7 dissubstituído.
[0087] Em uma segunda forma de realização, Y representa arila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Y representa arila não substituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa arila monossubstituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa arila dissubstituído.
[0088] Em uma terceira forma de realização, Y representa heterocicloalquila C37 opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Y representa heterocicloalquila C3-7 não substituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa heterocicloalquila C3-7 monossubstituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa heterocicloalquila C3-7 dissubstituído.
[0089] Em uma quarta forma de realização, Y representa heteroarila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Y representa heteroarila não substituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa heteroarila monossubstituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, Y representa heteroarila dissubstituído.
[0090] Adequadamente, Y representa benzociclobutenila, fenila, tienila, tiazolila ou piridinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0091] Apropriadamente, Y representa fenila, tienila ou tiazolila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0092] Apropriadamente, Y representa fenila, que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0093] Os exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes na porção Y incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6)-amino, arilamino, alquila C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, cicloalquila C3-6 carbonila, heterocicloalquila C3-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila e dialquila (C1-6) aminossulfonila. Um exemplo adicional é alquila (C1-6) sulfonilóxi.
[0094] Os exemplos selecionados de substituintes opcionais na porção Y incluem halogênio, alquila C1-6, difluorometóxi e alquila (C1-6) sulfonilóxi.
[0095] Os exemplos típicos de substituintes opcionais na porção Y incluem halogênio, alquila C1-6 e difluorometóxi.
[0096] Os exemplos de substituintes particulares na porção Y incluem flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, ciclopropilcarbonila, azetidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, morfolinil-carbonila, carbóxi, metoxicarbonila, amino carbonila, metilamino carbonila, dimetilamino carbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilamino-sulfonila. Um exemplo adicional é metil-sulfonilóxi.
[0097] Os exemplos selecionados de substituintes particulares na porção Y incluem flúor, cloro, metila, difluorometóxi e metilsulfonilóxi.
[0098] Os exemplos típicos de substituintes particulares na porção Y incluem cloro, metila e difluorometóxi.
[0099] Os valores típicos de Y incluem benzociclobutenila, fenila, fluorofenila (incluindo 2-fluorofenila, 3-fluorofenila e 4-fluorofenila), clorofenila (incluindo 2-cloro- fenila, 3-clorofenila e 4-clorofenila), difluorofenila (incluindo 2,6-difluoro-fenila), (cloro)(fluoro)fenila (incluindo 5-cloro-2-fluorofenila e 2-cloro-5-fluorofenila), diclorofenila (incluindo 2,5-diclorofenila e 2,6-diclorofenila), metilfenila (incluindo 4- metilfenila), dimetilfenila (incluindo 2,5-dimetilfenila e 2,6-dimetilfenila), (trifluorometil)fenila [incluindo 2-(trifluorometil)fenila], (cloro)(trifluoro-metil)fenila [incluindo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenila], (metil)-(trifluoro-metil)fenila [incluindo 2- metil-5-(trifluorometil)fenila], bis(trifluoro-metil)fenila [incluindo 2,5- bis(trifluorometil)fenila], metoxifenila (incluindo 2-metoxifenila), (difluorometóxi)fenila [incluindo 2-(difluorometóxi)-fenila e 3-(difluorometóxi)fenila], (difluorometóxi)(fluoro) fenila [incluindo 2-(difluoro-metóxi)-5-fluorofenila e 5-(difluorometóxi)-2-fluorofenila], (cloro)(difluorometóxi)fenila [incluindo 5-cloro-2-(difluorometóxi) fenila e 6-cloro-2- (difluorometóxi) fenila], (trifluoro -metóxi)fenila [incluindo 2-(trifluorometóxi)-fenila], (amino)(cloro)fenila (incluindo 5-amino-2-clorofenila), metiltienila (incluindo 3- metiltien-2-ila), metiltiazolila (incluindo 2-metil-1,3-tiazol-4-ila), (cloro)(metil) tiazolila (incluindo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ila), dimetil-tiazolila (incluindo 2,4-dimetil-1,3- tiazol-5-ila) e piridinila (incluindo piridin-3-ila e piridin-4-ila). Um valor adicional é metilsulfoniloxifenila.
[00100] Os valores selecionados de Y incluem diclorofenila, dimetilfenila, (difluorometóxi)-fenila, (difluorometóxi)(fluoro)fenila, metilsulfoniloxifenila, metiltienila e dimetiltiazolila.
[00101] Os valores adequados de Y incluem diclorofenila, dimetilfenila, (difluorometóxi)-fenila, metiltienila e dimetiltiazolila.
[00102] Em uma forma de realização, Y representa 2,5-diclorofenila.
[00103] Em uma outra forma de realização, Y representa 2,5-dimetilfenila.
[00104] Em uma forma de realização particular, Y representa 2- (difluorometóxi)fenila.
[00105] Em uma outra forma de realização, Y representa (difluorometóxi)(fluoro)fenila.
[00106] Em uma outra forma de realização, Y representa 3-metiltien-2-ila.
[00107] Em uma outra forma de realização, Y representa 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5- ila.
[00108] Em uma forma de realização, Z representa hidrogênio.
[00109] Em uma outra forma de realização, Z é outro que não hidrogênio.
[00110] Em uma forma de realização selecionada, Z representa hidrogênio; ou Z representa alquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7 ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou - Z1-C(O)-Z2, cada uma de tais porções pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes.
[00111] Em uma outra forma de realização, Z representa alquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7 ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou -Z1-C(O)-Z2, cada uma de tais porções pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes.
[00112] Adequadamente, Z representa hidrogênio; ou Z representa alquila C1-6, arila ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2, porção esta que pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes.
[00113] Tipicamente, Z representa hidrogênio, flúor ou trifluorometila; ou Z representa metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, tetraidrofuranoíla, pirrolidinila, indolinila, tetraidropiranila, piperidinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, morfolinila, azocanila, tiazolinila, furila, tienila, pirazolila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, benzoxazolila, isoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, [1,2,4]triazolo[1,5-c]-pirimidinila, tetrazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, pirimidinila ou pirazinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2 ou - Z1-C(O)-Z2, cada uma de tais porções pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes.
[00114] Apropriadamente, Z representa hidrogênio; ou Z representa metila, fenila ou piridinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou Z representa -Z1-Z2, porção esta que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00115] A porção Z1 representa um radical bivalente derivado de um grupo arila, heterociclo-alquila C3-7 ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, a porção Z1 representa um radical bivalente derivado de um grupo fenila, pirrolidinila, piperazinila, pirazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila ou piridinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Os valores típicos da porção Z1 incluem os grupos das fórmulas (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) e (Zj):
Figure img0002
[00116] em que
[00117] os símbolos # representam os pontos de ligação da porção Z1 ao resto da molécula; e
[00118] os asteriscos (*) representam o sítio de ligação de substituintes opcionais.
[00119] Os valores adicionais da porção Z1 incluem o grupo da fórmula (Zk):
Figure img0003
[00120] em que
[00121] # e * são como definidos acima.
[00122] Os valores particulares da porção Z1 incluem os grupos das fórmulas (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) e (Zj) como representado acima.
[00123] A porção Z2 representa arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7 ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, Z2 representa fenila, pirrolidinila, oxazolidinila, imidazolidinila, morfolinila, imidazolinila, tiazolila, imidazolila, tetrazolila ou piridinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00124] Os exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes na porção Z, Z1 ou Z2 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, oxo, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, difluoro-metóxi, trifluorometóxi, C1-3 alquilenodióxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, dialquila (C1-6) aminoalquila (C1-6), alquila C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) amino-carbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila, dialquila (C1-6) aminossulfonila, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonila.
[00125] Os exemplos típicos de substituintes opcionais na porção Z, Z1 ou Z2 incluem halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, oxo, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, C1-3 alquilenodióxi, alquila C1-6 sulfonila, amino, dialquila (C1-6) amino, dialquila (C1-6) aminoalquila (C1-6), alquila C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 amino-carbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonila.
[00126] Os exemplos selecionados de substituintes opcionais na porção Z, Z1 ou Z2 incluem oxo e alquila C1-6 sulfonila.
[00127] Os exemplos de substituintes particulares na porção Z, Z1 ou Z2 incluem flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, isopropila, trifluorometila, oxo, hidróxi, hidroximetila, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metilenodióxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, acetilamino, metilsulfonil-amino, formila, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metilamino-sulfonila, dimetilaminossulfonila, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonila.
[00128] Os exemplos típicos de substituintes particulares na porção Z, Z1 ou Z2 incluem flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, trifluorometila, oxo, hidróxi, hidroximetila, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metilenodióxi, metilsulfonila, amino, dimetilamino, dimetilaminometila, dimetilaminoetila, acetilamino, metilsulfonilamino, formila, carbóxi, metoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilamino-carbonila, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonila.
[00129] Os exemplos selecionados de substituintes opcionais na porção Z, Z1 ou Z2 incluem oxo e metilsulfonila.
[00130] Os valores típicos de Z2 incluem fenila, hidroxifenila, oxopirrolidinila, dioxo-pirrolidinila, (hidróxi)(oxo)pirrolidinila, (amino)(oxo)pirrolidinila, (oxo)oxazolidinila, oxoimidazolidinila, morfolinila, imidazolinila, metiltiazolila, formiltiazolila, imidazolila, tetrazolila e piridinila.
[00131] Os valores selecionados de Z2 incluem oxopirrolidinila e (oxo)oxazolidinila. Em uma forma de realização, Z2 representa oxopirrolidinila. Em uma outra forma de realização, Z2 representa (oxo)oxazo lidinila.
[00132] Os valores típicos de Z incluem hidrogênio, flúor, trifluorometila, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, oxo-cicloexila, fenila, bromofenila, cianofenila, nitrofenila, metoxifenila, difluoro- metoxifenila, trifluoro-metoxifenila, metilenodioxifenila, metilsulfonilfenila, dimetilaminofenila, acetilaminofenila, metilsulfonilaminofenila, carboxifenila, aminocarbonil-fenila, metilaminocarbonilfenila, dimetilaminocarbonilfenila, amino- carbonilaminofenila, tetraidrofuranoíla, oxopirrolidinila, dimetilamino-pirrolidinila, terc- butoxicarbonilpirrolidinila, indolinila, tetraidropiranila, piperidinila, etilpiperidinila, terc- butoxicarbonilpiperidinila, amino-carbonilpiperidinila, 2-oxo-3,4-diidroquinolinila, morfolinila, azocanila, oxotiazolinila, furila, hidroximetilfurila, tienila, metilpirazolila, dimetilpirazolila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, benzoxazolila, metil-isoxazolila, dimetilisoxazolila, metiltiazolila, aminotiazolila, benzotiazolila, metilbenzotiazolila, aminobenzotiazolila, imidazolila, metilimidazolila, metil-benzimidazolila, dimetil[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidinila, dimetilaminoetiltetrazolila, piridinila, fluoropiridinila, cloropiridinila, cianopiridinila, metilpiridinila, (ciano)-(metil)piridinila, trifluorometilpiridinila, oxopiridinila, metoxipiridinila, dimetilaminometil-piridinila, acetilaminopiridinila, carboxipiridinila, metoxicarbonil-piridinila, aminocarbonilpiridinila, (aminocarbonil)(fluoro)piridinila, metilamino-carbonilpiridinila, dimetilaminocarbonilpiridinila, hidrazino-carbonilpiridinila, quinolinila, isoquinolinila, (metil)(oxo)ftalazinila, pirimidinila, pirazinila, oxopirrolidinilfenila, dioxopirrolidinilfenila, (hidróxi)(oxo)pirrolidinilfenila, (amino)(oxo)pirrolidinilfenila, (oxo)-oxazolidinilfenila, oxoimidazolidinilfenila, imidazolinilfenila, metil-tiazolilfenila, formiltiazolilfenila, imidazolilfenila, tetrazolilfenila, fenilpirrolidinila, hidroxifenilpiperazinila, (metil)(fenil)- pirazolila, oxoimidazolidiniltiazolila, hidroxifeniltriazolila, morfoliniltetrazolila, oxopirrolidinilpiridinila, (oxo)oxazolidinilpiridinila, oxoimidazolidinil- piridinila, piridiniltiazolila, piridiniltetrazolila e morfolinilcarbonilfenila. Adicionalmente, Z pode representar metilsulfonilpiridinila.
[00133] Os valores particulares de Z incluem hidrogênio, metila, metilsulfonilfenila, piridinila, oxopirrolidinilfenila, (hidróxi)(oxo)-pirrolidinilfenila e (oxo)oxazolidinilfenila. Adicionalmente, Z pode representar metilsulfonilpiridinila. Em uma primeira forma de realização, Z representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, Z representa metila. Em uma terceira forma de realização, Z representa metilsulfonilfenila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa 3- (metilsulfonil)fenila. Em um outro aspecto desta forma de realização, Z representa 4- (metilsulfonil)fenila. Em uma quarta forma de realização, Z representa piridinila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa piridin-4-ila. Em uma quinta forma de realização, Z representa oxopirrolidinilfenila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenila. Em uma sexta forma de realização, Z representa (hidróxi)(oxo)pirrolidinil-fenila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa 3-(3-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenila. Em um outro aspecto desta forma de realização, Z representa 3-(4-hidróxi-2-oxo-pirrolidin-1- il)fenila. Em uma sétima forma de realização, Z representa (oxo)oxazolidinilfenila. Em um aspecto desta forma de realização, Z representa 3-(2-oxo-oxazolidinil-3- il)fenila. Em uma oitava forma de realização, Z representa metilsulfonilpiridinila.
[00134] No geral, R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, -ORa, -SRa, -SORa, - SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, - N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb ou - SO2NRbRc; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arila, arilalquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroarilalquila (C1-6), heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroarileterocicloalquila (C3-7), cicloalquila (C3-7) heteroarila, cicloalquenila (C4-7) heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) heteroarila-, heterocicloalquenila (C3-7) heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9) heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9) heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00135] No geral, R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, trifluorometila, trifluoro-metóxi, -ORa, -SRa, -SORa, - SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, - N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb ou - SO2NRbRc; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arila, arilalquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroarilalquila (C1-6), heterociclo- alquila (C3-7) alquila (C1-6) arila, heteroarileterocicloalquila (C3-7), cicloalquenila (C4-7) heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7) heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9) heteroarila ou espiroetero-cicloalquila (C4-9) heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00136] Adequadamente, R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila ou -CO2Rd; ou alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterociclo-alquenila C3-7, heteroarila, cicloalquila (C3-7) heteroarila, cicloalquenila (C4-7) heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) heteroarila, heterobiciclo-alquila (C4-9) heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9) heteroarila , qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1, R2, R3 e R4 podem independentemente representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) heteroarila ou bicicloalquila (C4-9) heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00137] Tipicamente, R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila ou -CO2Rd; ou alquila C1-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) arila, heteroarila-heterocicloalquila (C3-7), cicloalquenila (C4-7) heteroarila, heterociclo-alquila (C3-7) heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7) heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9) heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9) heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00138] Os exemplos de substituintes opcionais que pode estar presente em R1, R2, R3 ou R4 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, cianoalquila (C1-6), nitro, alquila C1-6, trifluorometila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, alquileno C1-3 dióxi, alcóxi C1-6 alquila (C1-6), alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), oxo, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, alcóxi (C1-6) alquila (C1-6) amino, N- [alquila (C1-6)]-N-[hidroxialquila (C1-6)]amino, alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C26 carbonilamino, alquila C1-6 aminocarbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila e dialquila (C1-6) aminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem bis[alquila (C1-6) sulfonil]amino, N-alquila (C1-6)-N-[carboxialquila (C1-6)]amino, carboxicicloalquila (C3-7) amino, carbóxi-cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino e -alquila (C1-6)-Q, in que Q é como aqui definido. Os exemplos adicionais incluem halo-alquila (C1-6), nitroalquila (C1-6), difluorometila, difluoroetila, hidroxialquila (C1-6), carbóxi (C3-7)-cicloalquilóxi, alquila C1-6 sulfinila, aminoalquila (C1-6), hidroxialquila (C1-6) amino, alcóxi C1-6 amino, [alcóxi (C1-6)](hidróxi) alquila (C1-6) amino, [alquila (C1-6)tio](hidróxi)(C1-6)alquilamino, dialquila (C1-6) aminoalquila (C1-6) amino, N-[dialquila (C1-6) amino alquila (C1-6)]-N-[hidroxialquila (C1-6)]amino, hidroxialquila (C1-6) cicloalquila (C3-7) amino, (hidróxi)[(cicloalquila C3-7) alquila (C1-6)] amino, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, oxo- heterociclo-alquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila (C1-6) heteroarilamino, heteroarilalquila (C1-6) amino, alquila (C1-6) heteroarilalquila (C1-6) amino, N- [alquila (C1-6)]-N-[alquila (C2-6) carbonil]amino, alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), alquenila C3-6 carbonilamino, bis[alquenila (C3-6)-carbonil]amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[cicloalquila (C3-7) carbonil]- amino, alcóxi C2-6 carbonil-alquila (C1-6) amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[alquila C1-6) sulfonil]amino, cicloalquila (C3-7) carbonila, fenilcarbonila, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila, hidroxialquila (C1-6) aminocarbonila, aminocarbonilalquila (C1-6) e alcóxi C1-6 aminocarbonila.
[00139] Pela expressão “isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento” é intencionado qualquer grupo funcional, estruturalmente distinto de uma porção de ácido carboxílico, que será reconhecido por um sistema biológico como sendo similar a e assim capaz de imitar, uma porção de ácido carboxílico, ou será facilmente conversível por um sistema biológico in vivo em uma porção de ácido carboxílico. Uma sinopse de algum isóstero comum dos ácidos carboxílicos é apresentada por N. A. Meanwell in J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (cf. em particular Figuras 25 e 26). Os exemplos típicos de isóstero do ácido carboxílico ou porções de pró medicamento adequados representados por Q incluem os grupos funcionais das fórmulas (i) a (xli):
Figure img0004
Figure img0005
[00140] em que • asterisco (*) representa o sítio de ligação ao resto da molécula; n é zero, 1 ou 2;
[00141] X representa oxigênio ou enxofre;
[00142] Rf representa hidrogênio, alquila C1-6 ou -CH2CH(OH)CH2OH;
[00143] Rg representa alquila C1-6, trifluorometila, -CH2CH2F, -CH2CHF2, - CH2CF3 ou -CF2CF3;
[00144] Rh representa hidrogênio, ciano ou -CO2Rd, em que Rd é como definido acima; e
[00145] Rj representa hidrogênio ou halogênio.
[00146] Em uma forma de realização, n é zero. Em uma outra forma de realização, n é 1. Em uma outra forma de realização, n é 2.
[00147] Em uma forma de realização, X representa oxigênio. Em uma outra forma de realização, X representa enxofre.
[00148] Em uma forma de realização, Rf representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Rf representa alquila C1-6, especialmente metila. Em uma outra forma de realização, Rf é -CH2CH(OH)CH2OH.
[00149] Em uma forma de realização, Rg representa alquila C1-6, especialmente metila. Em uma outra forma de realização, Rg representa trifluorometila, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 ou -CF2CF3. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, Rg representa trifluorometila. Em um segundo aspecto desta forma de realização, Rg representa -CH2CH2F. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, Rg representa -CH2CHF2. Em um quarto aspecto desta forma de realização, Rg representa -CH2CF3. Em um quinto aspecto desta forma de realização, Rg representa -CF2CF3.
[00150] Em uma forma de realização, Rh é hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Rh representa ciano. Em uma outra forma de realização, Rh representa - CO2Rd, especialmente metoxicarbonila.
[00151] Em uma forma de realização, Rj representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Rj representa halogênio, especialmente cloro.
[00152] Em uma forma de realização selecionada, Q representa tetrazolila, especialmente uma porção de tetrazolila ligada em C da fórmula (xxiv) ou (xxv) como representado acima, em particular um grupo da fórmula (xxiv) como representado acima.
[00153] Em uma outra forma de realização, Q representa alquila C1-6 sulfonilaminocarbonila, isto é, uma porção da fórmula (iii) como representado acima em que Rg representa alquila C1-6.
[00154] Em uma outra forma de realização, Q representa alquila C1-6 aminossulfonila, isto é, uma porção da fórmula (x) como representado acima em que Rg representa alquila C1-6.
[00155] Em uma outra forma de realização, Q representa alquila (C1-6) carbonilamino-sulfonila, isto é, uma porção da fórmula (v) como representado acima em que Rg representa alquila C1-6.
[00156] Os exemplos adicionais do isóstero do ácido carboxílico ou porções de pró medicamento adequados representados por Q incluem o grupo funcional da fórmula (xlii):
Figure img0006
em que • asterisco (*) representa o sítio de ligação ao resto da molécula.
[00157] Os exemplos adequados de substituintes opcionais que podem estar presentes em R1, R2, R3 ou R4 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6, alquila C1-6 sulfonila, oxo, amino, alquila C1-6 sulfonilamino, bis[alquila (C1-6)-sulfonil]amino, N- [alquila (C1-6)]-N-[carboxialquila (C1-6)]amino, carboxiciclo-alquila (C3-7)-amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q como aqui definido, - alquila (C1-6)-Q e aminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem halogênio, haloalquila (C1-6), ciano, nitroalquila (C1-6), trifluorometila, hidroxialquila (C1-6), carboxicicloalquilóxi (C3-7), alquila C1-6 tio, aminoalquila (C1-6), alquila C1-6 amino, alquila (C2-6) carbonilamino- alquila (C1-6), N-[alquila (C1-6)]-N-[alquila (C1- 6)sulfonil]-amino, formila, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila e alcóxi C1-6 aminocarbonila.
[00158] Os exemplos típicos de substituintes opcionais que podem estar presente em R1, R2, R3 ou R4 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6, oxo, amino, alquila C1-6 sulfonilamino, carbóxi e alcóxi C2-6 carbonila.
[00159] Os exemplos de substituintes particulares em R1, R2, R3 ou R4 incluem flúor, cloro, bromo, ciano, cianoetila, nitro, metila, etila, terc-butila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoro-etóxi, metilenodióxi, etilenodióxi, metoximetila, metiltio, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N- (hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilamino, metoxicarbonil-amino, etoxicarbonil-amino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonil-amino, formila, acetila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, etoxicarbonilmetila, etoxicarbonil-etila, tetrazolila, amino-carbonila, metilaminocarbonila, dimetilamino-carbonila, metilsulfonilaminocarbonila, aminossulfonila, metilamino-sulfonila e dimetilaminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem bis(metil-sulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclo-pentilamino, carboxiciclopropil-metilamino, metoxicarbonilmetila, tetrazolilmetila e acetilaminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem fluorometila, fluoroisopropila, nitrometila, isopropila, isobutila, difluorometila, difluoroetila, hidroximetila, hidroxiisopropila, metoxietila, carboxiciclobutilóxi, metilsulfinila, aminometila, aminoisopropila, etilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidróxi)(metil)-propilamino, (hidróxi)(metóxi)(metil)propilamino, (hidróxi)-(metiltio)- butilamino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propil-amino, N-(dimetil- aminoetil)-N-(hidroxietil)-amino, hidroximetilciclopentil-amino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidróxi)-propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolil-amino, metiltia-diazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetil-amino, metilpirazolil-metilamino, N- acetil-N-metilamino, N-isopropil-carbonil-N-metilamino, acetil-aminometila, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, N- (carboximetil)-N-metilamino, terc-butóxi-carbonilamino, metoxicarbonil-etilamino, N- metil-N-(metilsulfonil)amino, isopropilcarbonila, ciclobutil-carbonila, fenilcarbonila, acetoxiisopropila, n-butóxi-carbonila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonilmetilidenila, hidroxioxadiazolila, hidroxietilaminocarbonila e metoxiaminocarbonila.
[00160] Os exemplos adequados de substituintes particulares em R1, R2, R3 ou R4 incluem metila, hidróxi, metóxi, metilsulfonila, oxo, amino, metilsulfonilamino, bis(metil-sulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)-amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, acetila, carbóxi, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metoxicarbonil-metila, etoxicarboniletila, tetrazolila, tetrazolilmetila, aminossulfonila e acetilaminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem flúor, cloro, fluorometila, fluoroisopropila, ciano, nitrometila, etila, isopropila, trifluorometila, hidroximetila, hidróxi-isopropila, carboxiciclobutilóxi, metiltio, aminometila, aminoisopropila, metilamino, acetilaminometila, N-metil-N- (metilsulfonil)amino, formila, acetoxiisopropila, carboximetila, n-butoxicarbonila, etoxicarbonilmetila, morfolinil-etoxicarbonila, etoxicarbonilmetilidenila, hidroxioxadiazolila, metoxiaminocarbonila e metil-sulfonilaminocarbonila.
[00161] Os exemplos típicos de substituintes particulares em R1, R2, R3 ou R4 incluem metila, hidróxi, metóxi, oxo, amino, metilsulfonilamino, carbóxi, metoxicarbonila e terc-butoxicarbonila.
[00162] Tipicamente, R1 representa hidrogênio, halogênio, ciano ou -CO2Rd; ou alquila C1-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-alquila (C1-6)-arila, heteroaril-heterocicloalquila (C3-7), cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, heterociclo-alquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7)- heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroetero-cicloalquila (C4-9)- heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar alquinila C2-6 ou cicloalquila (C3-7)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila ou bicicloalquila (C4-9)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00163] Adequadamente, R1 representa halogênio, ciano ou -CO2Rd; ou alquila C1-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroariletero-cicloalquila (C3-7), cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7)- heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroetero-cicloalquila (C4-9)- heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar alquinila C2-6 ou cicloalquila (C3-7)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila ou bicicloalquila (C4-9)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00164] No geral, R1 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroarileterocicloalquila (C3-7), cicloalquenila (C4-7)- heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterociclo-alquenila (C3-7)-heteroarila, heterobicicloalquila (C4- 9)-heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar alquinila C2-6 ou cicloalquila (C3-7)- heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila ou bicicloalquila (C4-9)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00165] Mais no geral, R1 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroarileterocicloalquila (C3-7), heterocicloalquila (C3- 7)-heteroarila, heterociclo-alquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroetero-cicloalquila (C4-9)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar alquinila C2-6, cicloalquila (C3- 7)-heteroarila ou cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila ou bicicloalquila (C4- 9)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00166] Ainda mais no geral, R1 representa alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, cicloalquila (C3-7)- heteroarila, cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)- heteroarila ou bicicloalquila (C4-9)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00167] Ainda mais no geral, R1 representa alquila C1-6, heterocicloalquenila C37, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila ou heterobicicloalquila (C4-9)- heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00168] Em uma primeira forma de realização, R1 representa hidrogênio.
[00169] Em uma segunda forma de realização, R1 representa halogênio. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa bromo.
[00170] Em uma terceira forma de realização, R1 representa ciano.
[00171] Em uma quarta forma de realização, R1 representa -CO2Rd.
[00172] Em uma quinta forma de realização, R1 representa alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa etila opcionalmente substituído.
[00173] Em uma sexta forma de realização, R1 representa opcionalmente substituídos alquinila C2-6. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa butinila opcionalmente substituído.
[00174] Em uma sétima forma de realização, R1 representa arila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa fenila opcionalmente substituído.
[00175] Em uma oitava forma de realização, R1 representa heterocicloalquila C37 opcionalmente substituído.
[00176] Em uma nona forma de realização, R1 representa heterocicloalquenila C3-7 opcionalmente substituído.
[00177] Em uma décima forma de realização, R1 representa heteroarila opcionalmente substituído. Em aspectos selecionados desta forma de realização, R1 representa benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Em um outro aspecto, R1 representa tiazolila opcionalmente substituído.
[00178] Em uma décima primeira forma de realização, R1 representa opcionalmente substituído heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa pirrolidinilmetilfenila opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa piperazinilmetilfenila opcionalmente substituído.
[00179] Em uma décima segunda forma de realização, R1 representa heteroaril- heterocicloalquila (C3-7) opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa piridinilpiperazinila opcionalmente substituído.
[00180] Em uma décima terceira forma de realização, R1 representa cicloalquila (C3-7)-heteroarila opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa cicloexilpirazolila opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa cicloexilpiridinila opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R1 representa ciclopropilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um quarto aspecto desta forma de realização, R1 representa ciclobutilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um quinto aspecto desta forma de realização, R1 representa ciclopentilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um sexto aspecto desta forma de realização, R1 representa cicloexilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um sétimo aspecto desta forma de realização, R1 representa cicloexil-pirazinila opcionalmente substituído.
[00181] Em uma décima quarta forma de realização, R1 representa cicloalquenila (C4-7)-heteroarila opcionalmente substituído.
[00182] Em uma décima quarta forma de realização, R1 representa heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa pirrolidinilpiridinila opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa tetraidropiranilpiridinila opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R1 representa pipeiridinilpiridinila opcionalmente substituído. Em um quarto aspecto desta forma de realização, R1 representa piperazinilpiridinila opcionalmente substituído. Em um quinto aspecto desta forma de realização, R1 representa morfolinilpiridinila opcionalmente substituído. Em um sexto aspecto desta forma de realização, R1 representa tiomorfolinil-piridinila opcionalmente substituído. Em um sétimo aspecto desta forma de realização, R1 representa diazepanilpiridinila opcionalmente substituído. Em um oitavo aspecto desta forma de realização, R1 representa oxetanilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um nono aspecto desta forma de realização, R1 representa azetidinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo aspecto desta forma de realização, R1 representa tetraidrofuranoilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa pirrolidinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa tetraidropiranil-pirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo terceiro aspecto desta forma de realização, R1 representa piperidinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo quarto aspecto desta forma de realização, R1 representa piperazinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo quinto aspecto desta forma de realização, R1 representa morfolinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo sexto aspecto desta forma de realização, R1 representa tiomorfolinil-pirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo sétimo aspecto desta forma de realização, R1 representa azepanilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo oitava aspecto desta forma de realização, R1 representa oxazepanilpirimidinila opcionalmente substituído. Em décimo nono aspecto desta forma de realização, R1 representa diazepanilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um vigésimo aspecto desta forma de realização, R1 representa tiadiazepanil-pirimidinila opcionalmente substituído. Em um vigésimo primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa piperidinilpirazinila opcionalmente substituído.
[00183] Em uma décima sexta de realização, R1 representa heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R1 representa morfolinilmetiltienila opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R1 representa morfoliniletilpirazolila opcionalmente substituído.
[00184] Em uma décima sétima forma de realização, R1 representa heterocicloalquenila (C3-7) heteroarila opcionalmente substituído.
[00185] Em uma décima oitava forma de realização, R1 representa heterobicicloalquila (C4-9) heteroarila opcionalmente substituído.
[00186] Em uma décima nona de realização, R1 representa espiroeterocicloalquila (C4-9) heteroarila opcionalmente substituído.
[00187] Em uma vigésima forma de realização, R1 representa cicloalquila (C3-7)- alquila (C1-6)-heteroarila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, R1 representa cicloexilmetilpirimidinila opcionalmente substituído.
[00188] Em uma vigésima primeira forma de realização, R1 representa bicicloalquila (C4-9) heteroarila opcionalmente substituído.
[00189] Apropriadamente, R1 representa hidrogênio, bromo, ciano ou -CO2Rd; ou etila, fenila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinil-piperazinila, pirrolidinilpiridinila, piperidinilpiridinila, piperazinil-piridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinil-piridinila, diazepanilpiridinila, pirrolidinilpirimidinila, piperidinilpirimidinila, piperazinil-pirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, diazepanilpirimidinila, tiadiazepanil- pirimidinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]- heptanil-pirimidinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]-heptanilpirimidinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]-octanil-pirimidinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]nonanilpirimidinila ou 2-oxa- 7-azaespiro[3,5]-nonanil-pirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar butinila, cicloexilpirimidinila, cicloexenilpirimidinila, azetidinilpirimidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila ou 2-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar pirrolidinila, tiazolila, cicloexilpirazolila, cicloexil-piridinila, ciclopropilpirimidinila, ciclobutilpirimidinila, ciclopentil-pirimidinila, cicloexilpirazinila, cicloexilmetilpirimidinila, cicloexenil-piridinila, biciclo[3,1,0]hexanilpiridinila, biciclo[3,1,0]hexanil-pirimidinila, biciclo[4,1,0]heptanil- pirimidinila, biciclo[2,2,2]octanil-pirimidinila, tetraidropiranilpiridinila, oxetanilpirimidinila, tetraidro-furanoilpirimidinila, tetraidropiranilpirimidinila, hexaidro- [1,2,5]tia-diazolo[2,3-c]-pirazinilpirimidinila, azepanilpirimidinila, oxazepanil- pirimidinila, piperidinilpirazinila, 3-azabiciclo[3,1,0]-hexanilpiridinila, 3- azabiciclo[3,1,0]hexanilpiridazinila, 3-azabiciclo[3,1,1]-heptanil-pirimidinila, 3- azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinila, 2-oxabiciclo[2,2,2] octanil-pirimidinila, 3- azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, 8-azabiciclo [3,2,1]octanilpirimidinila, 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, 3,6-diazabiciclo[3,2,2]-nonanilpirimidinila, 3-oxa-7- azabiciclo[3,3,1]nonanilpirimidinila, 5-azaespiro[2,3]-hexanilpirimidinila, 5- azaespiro[2,4] heptanilpirimidinila ou 2,4,8-triazaespiro[4,5]decanilpirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00190] Apropriadamente, R1 representa etila, butinila, fenila, morfolinila, 1,2,3,6- tetraidropiridinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, cicloexilpirimidinila, cicloexenilpirimidinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, azetidinilpirimidinila, pirrolidinilpirimidinila, piperidinil-pirimidinila, piperazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, diazepanil-pirimidinila, tiadiazepanilpirimidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, 2-oxa-5-azabiciclo- [2,2,1]heptanil-pirimidinila ou 2-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R1 pode representar pirrolidinila, piperidinila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, cicloexilpirazolila, cicloexilpiridinila, ciclopropilpirimidinila, ciclobutilpirimidinila, ciclopentilpirimidinila, cicloexil-pirazinila, cicloexilmetilpirimidinila, cicloexenilpiridinila, biciclo -[3,1,0]hexanilpiridinila, biciclo-[3,1,0]hexanilpirimidinila, biciclo[4,1,0]-heptanilpirimidinila, biciclo[2,2,2]octanilpirimidinila, tetraidropiranil- piridinila, piperidinilpiridinila, oxetanil-pirimidinila, tetraidrofuranoil-pirimidinila, tetraidropiranilpirimidinila, hexaidro-[1,2,5]-tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinila, azepanil-pirimidinila, oxazepanilpirimidinila, piperidinil-pirazinila, 3-azabiciclo[3,1,0]- hexanilpiridinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpiridazinila, 3-azabiciclo[3,1,1]heptanil- pirimidinila, 3-azabiciclo[4,1,0] heptanilpirimidinila, 2-oxabiciclo-[2,2,2]octanil- pirimidinila, 3-azabiciclo[3,2,1]octanil-pirimidinila, 8-azabiciclo-[3,2,1]octanil- pirimidinila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, 3,6-diazabiciclo[3,2,2]- nonanil-pirimidinila, 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1] nonanilpirimidinila, 5-azaespiro[2,3]- hexanilpirimidinila, 5-azaespiro[2,4] heptanilpirimidinila ou 2,4,8-triazaespiro- [4,5]decanilpirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00191] Ilustrativamente, R1 representa etila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, pirazolila, piridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, piperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, morfolinil-pirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, diazepanilpirimidinila, tiadiazepanilpirimidinila ou 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanil- pirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00192] Os exemplos típicos de substituintes opcionais em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, cianoalquila (C1-6), alquila C1-6, trifluorometila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluoroetóxi, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), oxo, amino, dialquila (C1-6) amino, alcóxi (C1-6) alquila (C1-6) amino, N-[alquila (C1- 6)]-N-[hidroxialquila (C1-6)]amino, alquila C1-6 sulfonilamino, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 -carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C16), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q como aqui definido e aminocarbonila. Os exemplos adicionais incluem bis[alquila (C1-6)- sulfonil]amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[carboxialquila (C1-6)]amino, carboxicicloalquila (C3-7)-amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila (C1-6)-Q, em que Q é como aqui definido e aminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem haloalquila (C1-6), nitroalquila (C1-6), hidroxialquila (C1-6), carboxicicloalquilóxi (C37), alquila C1-6 tio, aminoalquila (C1-6), alquila C1-6 amino, alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), N-[alquila (C1-6)]-N-[alquila (C1-6)sulfonil]-amino, formila, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila e alcóxi C1-6 aminocarbonila.
[00193] Os exemplos particulares de substituintes opcionais em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6, alquila C1-6 sulfonila, oxo, amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[carboxialquila (C1-6)]amino, carbóxi-cicloalquila (C3-7) amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila C1-6 sulfonila-amino, bis[alquila (C1-6)sulfonil]amino, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q como aqui definido, -alquila (C1-6)-Q e aminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem halogênio, haloalquila (C1-6), ciano, nitroalquila (C1-6), trifluorometila, hidróxi-alquila (C1-6), carboxiciclo-alquilóxi (C3-7), alquila C1-6 tio, aminoalquila (C1-6), alquila C1-6 amino, alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), N-[alquila (C1-6)]-N-[alquila (C1-6)fenil]amino, formila, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila e alcóxi C1-6 aminocarbonila.
[00194] Os exemplos adequados de substituintes opcionais em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6, oxo, amino, alquila C1-6 sulfonilamino, carbóxi e alcóxi C2-6 carbonila.
[00195] Os exemplos típicos de substituintes particulares em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, ciano, cianoetila, metila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, trifluoroetóxi, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, metilsulfonilamino, acetila, carbóxi, carbóxi -metila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butóxi-carbonila, etóxi-carbonilmetila, etoxicarboniletila, tetrazolila, aminocarbonila e metilsulfonilaminocarbonila. Os exemplos adicionais incluem bis(metil-sulfonil)amino, N-(carbóxi-etil)-N-(etil)amino, carbóxi-ciclopentilamino, carboxiciclopropil-metilamino, metoxicarbonilmetila, tetrazolilmetila, aminossulfonila e acetilaminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem fluorometila, fluoroisopropila, nitrometila, etila, isopropila, hidroximetila, hidroxiisopropila, carboxiciclobutilóxi, metiltio, aminometila, aminoisopropila, metilamino, acetilaminometila, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, formila, acetoxiisopropila, n-butoxicarbonila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonilmetilidenila, hidroxioxadiazolila e metoxiaminocarbonila.
[00196] Os exemplos representativos de substituintes particulares em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de metila, hidróxi, metóxi, metilsulfonila, oxo, amino, metilsulfonilamino, bis(metilsulfonil)amino, N- (carboxietil)-N-(etil) amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, acetila, carbóxi, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metóxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, tetrazolila, tetrazolilmetila, aminossulfonila e acetilaminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem flúor, cloro, fluorometila, fluoroisopropila, ciano, nitrometila, etila, isopropila, trifluorometila, hidroximetila, hidroxiisopropila, carboxiciclobutilóxi, metiltio, aminometila, aminoisopropila, metilamino, acetilaminometila, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, formila, acetoxiisopropila, carboximetila, n-butoxicarbonila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonil-metilidenila, hidroxioxadiazolila, metoxiaminocarbonila e metilsulfonilamino-carbonila.
[00197] Os exemplos adequados de substituintes particulares em R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de metila, hidróxi, metóxi, oxo, amino, metilsulfonilamino, carbóxi, metoxicarbonila e terc- butoxicarbonila.
[00198] Em uma forma de realização particular, R1 é substituído por hidroxialquila (C1-6). Em um aspecto desta forma de realização, R1 é substituído por hidroxiisopropila, especialmente 2-hidroxiprop-2-ila.
[00199] Os valores selecionados de R1 incluem hidrogênio, bromo, ciano, - CO2Rd, metoxicarboniletila, etoxicarboniletila, clorofenila, hidroxifenila, acetilfenila, amino carbonilfenila, oxopiperidinila, metilsulfonilpiperazinila, morfolinila, terc- butoxicarbonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, metilpirazolila, dimetil-pirazolila, metilindazolila, dimetilisoxazolila, metilimidazolila, piridinila, fluoropiridinila, ciano-piridinila, metilpiridinila, (ciano)(metil)-piridinila, dimetilpiridinila, trifluorometilpiridinila, etenil-piridinila, metoxipiridinila, (metóxi)- (metil)piridinila, isopropoxipiridinila, trifluoroetoxipiridinila, (metil)(trifluoroetóxi)piridinila, oxopiridinila, (metil)(oxo)piridinila, (dimetil)(oxo)piridinila, aminopiridinila, dimetilaminopiridinila, metoxietilaminopiridinila, N-(hidróxietil)-N-(metil)amino-piridinila, metilsulfonilaminopiridinila, carbóxipiridinila, quinolinila, hidroxipiridazinila, pirimidinila, metoxipirimidinila, oxopirimidinila, aminopirimidinila, dimetilaminopirimidinila, metoxietilaminopirimidinila, hidroxipirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, pirrolidinilpiridinila, hidroxipirrolidinilpiridinila, piperidinilpiridinila, acetil- piperidinilpiridinila, piperazinilpiridinila, (metil)(piperazinil)piridinila, cianoetil- piperazinil-piridinila, trifluoroetilpiperazinilpiridinila, metilsulfonil-piperazinilpiridinila, metilsulfoniletil-piperazinilpiridinila, oxopiperazinil-piridinila, acetilpiperazinilpiridinila, (terc-butoxicarbonil-piperazinil)-(metil)piridinila, carboximetilpiperazinilpiridinila, carboxietil-piperazinilpiridinila, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinila, etoxicarboniletil- piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinilpiridinila, oxotiomorfolinilpiridinila, dioxotiomorfolinilpiridinila, oxodiazepanil-piridinila, hidroxipirrolidinilpirimidinila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinil-pirimidinila, metilsulfonilpiperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila, terc-butoxicarbonil-piperazinil-pirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, dioxotiomorfolinil-pirimidinila, oxodiazepanilpirimidinila, dioxotiadiazepanilpirimidinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletil-pirazolila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1] heptanilpirimidinila, 2-oxa-6- azaespiro-[3,3]heptanil-pirimidinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanilpirimidinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,5] nonanil-pirimidinila e 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilpirimidinila. Os valores adicionais incluem hidroxi-butinila, aminossulfonilfenila, acetilaminosulfonilfenila, metilsulfonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, acetil-1,2,3,6- tetraidropiridinila, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetraidro-piridinila, [bis(metil- sulfonil)amino]piridinila, N-(carboxietil)-N-(metil)amino-pirimidinila, carbóxi- ciclopentilamino-pirimidinila, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinila, etoxicarboniletil- pirimidinila, carboxiciclo-hexilpirimidinila, carboxicicloexenilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexenil-pirimidinila, carboxi-azetidinilpirimidinila, carboxipirrolidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil)-piperidinilpirimidinila, etóxi- carbonilpiperidinil-pirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)piperidinil-pirimidinila, (etóxi- carbonil)-(metil)piperidinilpirimidinila, tetrazolilpiperidinilpirimidinila, carboxi- etilpiperazinilpirimidinila, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinila, carboximorfolinilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,0] hexanilpirimidinila, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3,1,0]hexanil-pirimidinila e carbóxi-2-azaespiro- [3,3]heptanilpirimidinila. Os valores adicionais incluem metilsulfonilfenila, aminometilfenila, aminoisopropilfenila, acetilaminometilfenila, metóxi-carbonilfenila, (metoxicarbonil)(metil) pirrolidinila, etoxicarbonilpiperidinila, (metil)[N-metil-N- (metilsulfonil)]-pirazolila, hidroxiiso-propiltiazolila, dimetilimidazolila, hidroxiiso- propilpiridinila, metilsulfonilpiridinila, metilamino-piridinila, fluoroisopropilpirimidinila, hidroxiisopropilpirimidinila, carboxiciclobutilóxi-pirimidinila, metiltiopirimidinila, metilsulfonilpirimidinila, acetóxi-isopropilpirimidinila, hidroxi-isopropilpirazinila, carboxicicloexil-pirazolila, carbóxiciclo-hexilpiridinila, fluorometilciclopropil-pirimidinila, acetilaminometilciclopropilpirimidinila, hidróxi-ciclobutilpirimidinila, carboxiciclo- pentilpirimidinila, (carbóxi)(metil)cicloexilpirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)cicloexilpirimidinila, carboximetilcicloexilpirimidinila, etoxicarbonilciclohexil-pirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)-cicloexilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)cicloexil-pirimidinila, carboxicicloexilpirazinila, carboxicicloexilmetilpirimidinila, carboxicicloexenil-piridinila, carboxibiciclo[3,1,0]hexanil-piridinila, carboxibiciclo-[3,1,0]hexanilpirimidinila, etoxicarbonilbiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, carboxibiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinila, carboxi-biciclo[2,2,2]octanil-pirimidinila, hidroxitetra-hidropiranilpiridinila, (carbóxi)(metil)piperidinil-piridinila, [(carbóxi)(metil)piperidinil](fluoro)-piridinila, [(carbóxi)(metil)-piperidinil](cloro)-piridinila, fluorooxetanilpirimidinila, hidroxi- oxetanilpirimidinila, hidroxiazetidinilpirimidinila, (hidróxi)(metil)azetidinil-pirimidinila, (terc-butoxicarbonil)(hidróxi)azetidinilpirimidinila, tetrazolilazetidinilpirimidinila, hidroxitetraidro-furanoilpirimidinila, (carbóxi)(metil)pirrolidinil-pirimidinila, carboximetilpirrolidinilpirimidinila, etóxi-carbonilpirrolidinilpirimidinila, fluorotetra- hidropiranilpirimidinila, hidroxitetraidropiranil-pirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, (ciano) (metil)-piperidinilpirimidinila, (hidróxi)-(nitrometil)piperidinilpirimidinila, (hidróxi)(metil)piperidinilpirimidinila, (hidróxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinila, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinila, metilsulfonilpiperidinil-pirimidinila, oxopiperidinilpirimidinila, (formil)(metil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(fluoro)- piperidinilpirimidinila, (carbóxi)-(etil)piperidinil-pirimidinila, (carbóxi)(trifluorometil)piperidinil-pirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(hidroximetil)piperidinil-pirimidinila, (carbóxi)(metóxi)piperidinil-pirimidinila, (amino)(carbóxi)piperidinilpirimidinila, carboximetilpiperidinilpirimidinila, metoxi- carbonilpiperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(fluoro)-piperidinilpirimidinila, (etil)(metoxi-carbonil)piperidinilpirimidinila, (isopropil)(metoxicarbonil)- piperidinilpirimidinila, (n-butoxi-carbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(trifluoro-metil)piperidinilpirimidinila, (etoxi- carbonil)(hidroximetil)piperidinilpirimidinila, (metóxi)(metoxi- carbonil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(metoxicarbonil)-piperidinilpirimidinila, (metil)- (morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinila, hidroxi-oxadiazolilpiperidinilpirimidinila, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinila, metilsulfonilamino-carbonilpiperidinilpirimidinila, aminossulfonilpiperidinilpirimidinila, acetilaminossulfonil-piperidinilpirimidinila, carboxipiperazinilpirimidinila, trioxoexaidro- [1,2,5]tiadiazolo[2,3-a] pirazinil-pirimidinila, dimetilmorfolinilpirimidinila, hidroximetilmorfolinilpirimidinila, (carbóxi)-(metil)morfolinilpirimidinila, carbóxi- metilmorfolinilpirimidinila, carboxiazepanilpirimidinila, carbóxi-oxazepanilpirimidinila, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinila, (oxodiazepanil)-(metóxi)pirimidinila, (metil)(oxo)-diazepanilpirimidinila, hidroxioxetanilpirazinila, (carbóxi)- (metil)piperidinilpirazinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinila, carbóxi-3- azabiciclo-[3,1,0]hexanilpiridinila, carbóxi-3-azabiciclo[4,1,0]heptanilpiridinila, carbóxi-3-azabiciclo-[3,1,0]hexanilpiridazinila, (carbóxi)-(metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, metoxi-carbonil-3-azabiciclo[3,1,0]hexanil- pirimidinila, carbóxi-2-oxa-5-azabiciclo-[2,2,1]heptanil-pirimidinila, carbóxi-3- azabiciclo[3,1,1]-heptanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo-[4,1,0]-heptanilpirimidinila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0]heptanil-pirimidinila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinila, (hidróxi)(metil)-(oxo)-2-oxabiciclo[2,2,2]octanil- pirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,2,1]octanil-pirimidinila, metoxicarbonil-3- azabiciclo[3,2,1] octanilpirimidinila, oxo-8-azabiciclo-[3,2,1]-octanilpirimidinila, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3,2,1]octanil-pirimidinila, 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, oxo-3,6-diazabiciclo[3,2,2]-nonanilpirimidinila, carbóxi-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonanilpirimidinila, carbóxi-5- azaespiro[2,3]hexanilpirimidinila, (carbóxi)(metil)-5-azaespiro-[2,3]hexanil-pirimidinila, carbóxi-5-azaespiro[2,4]heptanil-pirimidinila e (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro-[4,5]- decanilpirimidinila.
[00200] Os valores definitivos de R1 incluem hidrogênio, bromo, etoxicarboniletila, hidroxibutinila, metilsulfonilfenila, aminometilfenila, aminoisopropilfenila, acetilaminometil-fenila, metoxicarbonilfenila, aminossulfonilfenila, acetilaminossulfonilfenila, (metoxicarbonil)-(metil)pirrolidinila, etoxicarbonilpiperidinila, morfolinila, metilsulfonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, acetil- 1,2,3,6-tetraidropiridinila, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metoxicarbonil-metil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metilpirazolila, (metil)[N-metil-N-(metil- sulfonil)]pirazolila, dimetilisoxazolila, hidroxiisopropiltiazolila, dimetilimidazolila, hidroxiisopropilpiridinila, metoxipiridinila, (metóxi)(metil)piridinila, metilsulfonil- piridinila, oxopiridinila, (metil)(oxo) piridinila, aminopiridinila, metilaminopiridinila, metilsulfonilaminopiridinila, [bis(metilsulfonil)-amino]piridinila, carboxipiridinila, fluoroisopropilpirimidinila, hidróxi-isopropilpirimidinila, carboxiciclobutiloxipirimidinila, metiltiopirimidinila, metilsulfonilpirimidinila, N-(carboxietil)-N-(metil)amino-pirimidinila, carboxiciclo-pentilaminopirimidinila, carboxiciclopropilmetil -aminopirimidinila, acetoxiisopropilpirimidinila, etoxicarboniletil-pirimidinila, hidroxiisopropil-pirazinila, carboxicicloexilpirazolila, carboxicicloexilpiridinila, fluorometilciclopropilpirimidinila, acetil-aminometilciclopropilpirimidinila, hidroxiciclobutilpirimidinila, carbóxiciclopentil- pirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, (carbóxi)(metil)-cicloexilpirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)-cicloexilpirimidinila, carboximetilcicloexilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexilpirimidinila, (metoxi-carbonil)(metil)-cicloexilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)cicloexilpirimidinila, carbóxi-cicloexilpirazinila, carboxicicloexilmetilpirimidinila, carboxicicloexenilpiridinila, carboxiciclo- hexenilpirimidinila, etoxicarbonilciclo-exenilpirimidinila, carboxibiciclo[3,1,0]- hexanilpiridinila, carboxibiciclo [3,1,0]hexanilpirimidinila, etoxicarbonilbiciclo[3,1,0]- hexanilpirimidinila, carboxi-biciclo[4,1,0]heptanil-pirimidinila, carboxibiciclo[2,2,2]octanil-pirimidinila, hidroxitetraidro-piranilpiridinila, piperidinilpiridinila, (carbóxi)(metil)piperidinil-piridinila, (carbóxi)(metil)- piperidinil(fluoro)piridinila, [(carbóxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinila, piperazinil- piridinila, morfolinilpiridinila, fluorooxetanilpirimidinila, hidroxioxetanil-pirimidinila, hidroxiazetidinil-pirimidinila, (hidróxi)(metil)azetidinil-pirimidinila, carboxiazetidinilpirimidinila, (terc-butoxi-carbonil)(hidróxi)azetidinilpirimidinila, tetrazolilazetidinilpirimidinila, hidroxitetraidrofuranoil-pirimidinila, carboxipirrolidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil)-pirrolidinilpirimidinila, carboximetil- pirrolidinilpirimidinila, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinila, fluorotetraidropiranilpirimidinila, hidroxitetrahidropiranilpirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, (ciano)(metil)-piperidinil-pirimidinila, (hidróxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinila, (hidróxi)(metil)piperidinil-pirimidinila, (hidróxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinila, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinila, metil-sulfonilpiperidinilpirimidinila, oxopiperidinilpirimidinila, (formil)(metil)- piperidinilpirimidinila, carboxipiperidinilpirimidinila, (carbóxi)(fluoro)- piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil)piperidinil-pirimidinila, (carbóxi)(etil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(trifluoro-metil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(hidróxi-metil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)-(metóxi)piperidinilpirimidinila, (amino)(carbóxi)piperidinil-pirimidinila, carboximetilpiperidinil-pirimidinila, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinila, etoxi- carbonilpiperidinilpirimidinila, (etoxi-carbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinila, (metoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinila, (etil)- (metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (etoxi-carbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (n- butoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etoxi- carbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)- (hidroximetil)piperidinilpirimidinila, (metóxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)-(metoxicarbonil)-piperidinilpirimidinila, (metil)- (morfoliniletoxicarbonil)piperidinil-pirimidinila, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinila, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinila, tetrazolil-piperidinilpirimidinila, metoxiaminocarbonil-piperidinilpirimidinila, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinila, aminossulfonil-piperidinilpirimidinila, acetilaminossulfonilpiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, oxo- piperazinilpirimidinila, metilsulfonilpiperazinilpirimidinila, carboxipiperazinilpirimidinila, carboxietilpiperazinilpirimidinila, terc-butoxicarbonilpiperazinil-pirimidinila, tetrazolilmetil-piperazinilpiridinila, trioxoexaidro[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinil- pirimidinila, morfolinil-pirimidinila, dimetilmorfolinilpirimidinila, hidroximetilmorfolinilpirimidinila, carbóxi-morfolinil-pirimidinila, (carbóxi)(metil)morfolinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, carboxiazepanilpirimidinila, oxodiazepanil-pirimidinila, (oxodiazepanil)(metóxi)-pirimidinila, dioxotiadiazepanil-pirimidinila, (carbóxi)(metil)piperidinilpirazinila, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirazinila, carbóxi- 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpiridinila, carbóxi-3-azabiciclo-[4,1,0]-heptanil-piridinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpiridazinila, carbóxi-3-azabiciclo- [3,1,0]hexanilpirimidinila, (carbóxi)(metil)-3-azabiciclo[3,1,0] hexanil-pirimidinila, metoxi-carbonil-3-azabiciclo[3,1,0]-hexanil-pirimidinila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[3,1,0]hexanil-pirimidinila, 2-oxa-5-azabiciclo-[2,2,1]heptanilpirimidinila, carbóxi-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1] heptanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,1]- heptanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo-[4,1,0]heptanilpirimidinila, metoxi-carbonil-3- azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinila, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0] heptanil- pirimidinila, (hidróxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2,2,2]octanil-pirimidinila, carbóxi-3- azabiciclo-[3,2,1]octanilpirimidinila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3,2,1]- octanilpirimidinila, oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, etoxicarbonilmetilidenil-8- azabiciclo[3,2,1]octanil-pirimidinila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, oxo- 3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanil-pirimidinila, carbóxi-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1] nonanil- pirimidinila, carbóxi-5-azaespiro[2,3]-hexanilpirimidinila, (carbóxi)(metil)-5-azaespiro- [2,3]hexanil-pirimidinila, carbóxi-5-azaespiro [2,4]heptanilpirimidinila, carbóxi-2- azaespiro[3,3]heptanil-pirimidinila e (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4,5]decanil- pirimidinila.
[00201] Os valores particulares de R1 incluem etoxicarboniletila, hidroxibutinila, aminosulfonilfenila, tetraidro-piridinila, tetraidropiridinila, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinila, etoxicarboniletilpirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, carboxiciclohexenilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexenilpirimidinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, carboxiazetidinilpirimidinila, carboxipirrolidinil-pirimidinila, carboxipiperidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil) piperidinilpirimidinila, etoxicarbonil- piperidinilpirimidinila, (metóxi-carbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)-piperidinilpirimidinila, tetrazolilpiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, oxopiperazinil-pirimidinila, carboxietilpiperazinilpirimidinila, tetrazolilmetilpiperazinilpiridinila, morfolinil-pirimidinila, carboximorfolinil-pirimidinila, dioxotiomorfolinilpirimidinila, oxodiazepanil-pirimidinila, dioxotiadiazepanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexanil-pirimidinila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanil-pirimidinila e carbóxi-2-azaespiro[3,3]-heptanilpirimidinila.
[00202] Os valores ilustrativos de R1 incluem metoxicarboniletila, terc- butoxicarbonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metilpirazolila, metóxi-piridinila, (metóxi)(metil)piridinila, oxopiridinila, (metil)(oxo)piridinila, aminopiridinila, metilsulfonilaminopiridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, oxopiperazinil-pirimidinila, morfolinilpirimidinila, dioxotiomorfolinilpirimidinila, oxodiazepanilpirimidinila, dioxotiadiazepanilpirimidinila e 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanilpirimidinila.
[00203] Tipicamente, R2 representa hidrogênio, halogênio, trifluorometila ou alquila C1-6 opcionalmente substituídos. Adicionalmente, R2 pode representam - ORa.
[00204] Os exemplos típicos de substituintes opcionais em R2 incluem alcóxi C2-6 carbonila.
[00205] Os exemplos típicos de substituintes particulares em R2 incluem etoxicarbonila.
[00206] Em uma primeira forma de realização, R2 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R2 representa halogênio. Em um aspecto desta forma de realização, R2 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R2 representa cloro. Em uma terceira forma de realização, R2 representa trifluorometila. Em uma quarta forma de realização, R2 representa alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, R2 representa metila não substituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, R2 representa etila não substituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, R2 representa metila monossubstituído ou etila monossubstituído. Em uma quinta forma de realização, R2 representa -ORa.
[00207] Os valores típicos de R2 incluem hidrogênio, flúor, trifluorometila, metila e etoxicarboniletila. Os valores adicionais incluem cloro e -ORa.
[00208] Os valores adequados de R2 incluem hidrogênio, flúor, trifluorometila e metila. Os valores adicionais incluem cloro e -ORa.
[00209] Tipicamente, R3 representa hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6.
[00210] Em uma primeira forma de realização, R3 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R3 representa halogênio. Em um aspecto desta forma de realização, R3 representa flúor. Em uma terceira forma de realização, R3 representa alquila C1-6. Em um aspecto desta forma de realização, R3 representa metila. Em um outro aspecto desta forma de realização, R3 representa etila.
[00211] Em uma forma de realização particular, R4 representa hidrogênio.
[00212] Adequadamente, R5 representa hidrogênio ou metila.
[00213] Em uma primeira forma de realização, R5 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R5 representa alquila C1-6, especialmente metila.
[00214] Adequadamente, R6 representa hidrogênio, metila ou etila.
[00215] Em uma primeira forma de realização, R6 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R6 representa alquila C1-6, especialmente metila ou etila. Em um aspecto desta forma de realização, R6 representa metila. Em um outro aspecto desta forma de realização, R6 representa etila.
[00216] Os exemplos típicos de substituintes adequados em Ra, Rb, Rc
[00217] Rd ou Re, ou na porção hererociclila -NRbRc, incluem halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alcóxi C1-6 alquila (C1-6), alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), aminoalquila (C1-6), ciano, trifluorometila, oxo, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, alquila C2-6 carbonilóxi, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, fenilamino, piridinilamino, alquila C2-6 carbonilamino, alquila C2-6 carbonilamino-alquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, amino carbonila, alquila C1-6 aminocarbonila e dialquila (C1-6) amino carbonila.
[00218] Os exemplos típicos de substituintes específicos em Ra, Rb, Rc, Rd ou Re, ou na porção hererociclila -NRbRc, incluem flúor, cloro, bromo, metila, etila, isopropila, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metoximetila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, hidróxi, hidroximetila, hidroxietila, aminometila, ciano, trifluorometila, oxo, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, acetóxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, terc-butoxicarbonil -amino, acetilaminometila, metilsulfonilamino, aminocarbonila, metilaminocarbonila e dimetilaminocarbonila.
[00219] Adequadamente, Ra representa alquila C1-6, arilalquila (C1-6) ou heteroarilalquila (C1-6), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00220] Os valores selecionados de Ra incluem metila, etila, benzila e isoindolilpropila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00221] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Ra incluem alcóxi C1-6 e oxo.
[00222] Os exemplos selecionados de substituintes específicos em Ra incluem metóxi e oxo.
[00223] Em uma forma de realização, Ra representa alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Ra idealmente representa alquila C1-6 não substituído, especialmente metila. Em um outro aspecto desta forma de realização, Ra idealmente representa alquila C1-6 substituído, por exemplo, metoxietila. Em uma outra forma de realização, Ra representa arila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Ra representa arila não substituído, especialmente fenila. Em um outro aspecto desta forma de realização, Ra representa arila monossubstituído, especialmente metilfenila. Em uma outra forma de realização, Ra representa aril-alquila (C1-6) opcionalmente substituído, idealmente aril-alquila (C1-6) não substituído, especialmente benzila. Em uma outra forma de realização, Ra representa heteroarila opcionalmente substituído. Em uma outra forma de realização, Ra representa heteroaril-alquila (C1-6) opcionalmente substituído, por exemplo, dioxoisoindolilpropila.
[00224] Os valores específicos de Ra incluem metila, metoxietila, benzila e dioxoisoindolil-propila.
[00225] Em um aspecto particular, Rb representa hidrogênio ou trifluorometila; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila (C1-6), arila, arilalquila (C16), heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), heteroarila ou heteroarilalquila (C1-6), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00226] Os valores selecionados de Rb incluem hidrogênio; ou alquila C1-6, arilalquila (C1-6), heterocicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3-7 alquila (C1-6), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00227] Os valores típicos de Rb incluem hidrogênio e alquila C1-6.
[00228] Ilustrativamente, Rb representa hidrogênio ou trifluorometila; ou metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-metilpropila, terc-butila, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, fenila, benzila, feniletila, azetidinila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, morfolinila, azetidinilmetila, tetraidrofurilmetila, pirrolidinilmetila, pirrolidiniletila, pirrolidinilpropila, tiazolidinilmetila, imidazolidiniletila, piperidinilmetila, piperidiniletila, tetraidroquinolinilmetila, piperazinilpropila, morfolinilmetila, morfoliniletila, morfolinilpropila, piridinila, indolilmetila, pirazolilmetila, pirazoliletila, imidazolilmetila, imidazoliletila, benzimidazolilmetila, triazolilmetila, piridinilmetila ou piridiniletila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00229] Os valores representativos de Rb incluem hidrogênio; ou metila, etila, n- propila, benzila, pirrolidinila ou morfolinilpropila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00230] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Rb incluem alcóxi C1-6, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, hidróxi, ciano, alcóxi C2-6 carbonila, di-alquila (C1-6) amino e alcóxi C2-6 carbonilamino.
[00231] Os exemplos selecionados de substituintes específicos em Rb incluem metóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, hidróxi, ciano, terc-butoxicarbonila, dimetilamino e terc-butoxicarbonilamino.
[00232] Os valores específicos de Rb incluem hidrogênio, metila, metoxietila, metiltioetila, metilsulfiniletila, metilsulfoniletila, hidroxietila, cianoetila, dimetilaminoetila, terc-butoxicarbonilaminoetila, diidróxi-propila, benzila, pirrolidinila, terc-butoxicarbonilpirrolidinila e morfolinilpropila.
[00233] Em uma forma de realização, Rb representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Rb representa alquila C1-6, especialmente metila.
[00234] Os valores selecionados de Rc incluem hidrogênio; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3-7, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00235] Em um aspecto particular, Rc representa hidrogênio, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7.
[00236] Os valores representativos de Rc incluem hidrogênio; ou metila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, tetraidropiranila e piperidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00237] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Rc incluem alquila C2-6 carbonila e alcóxi C2-6 carbonila.
[00238] Os exemplos selecionados de substituintes específicos em Rc incluem acetila e terc-butoxicarbonila.
[00239] Os valores específicos de Rc incluem hidrogênio, metila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, tetraidropiranila, acetilpiperidinila e terc- butoxicarbonilpiperidinila,
[00240] Adequadamente, Rc representa hidrogênio ou alquila C1-6. Em uma forma de realização, Rc é hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Rc representa alquila C1-6, especialmente metila ou etila, particularmente metila. Em uma outra forma de realização, Rc representa cicloalquila C3-7, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
[00241] Alternativamente, a porção -NRbRc pode adequadamente representar azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, oxazolidin-3-ila, isoxazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, isotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, homopiperidin-1-ila, homomorfolin-4-ila ou homopiperazin-1-ila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00242] Os exemplos selecionados de substituintes adequados ou na porção hererociclila -NRbRc incluem alquila C1-6, alquila C1-6 sulfonila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), aminoalquila (C1-6), ciano, oxo, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, amino, alquila C2-6 carbonil-amino, alquila C2-6 carbonilaminoalquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino e aminocarbonila.
[00243] Os exemplos selecionados de substituintes específicos ou na porção hererociclila -NRbRc incluem metila, metilsulfonila, hidróxi, hidroximetila, aminometila, ciano, oxo, acetila, carbóxi, etoxicarbonila, amino, acetilamino, acetilaminometila, terc-butóxicarbonilamino, metilsulfonilamino e aminocarbonila.
[00244] Os valores específicos da porção -NRbRc incluem azetidin-1-ila, hidroxiazetidin-1-ila, hidroximetilazetidin-1-ila, (hidróxi)(hidróxi-metil)azetidin-1-ila, aminometil-azetidin-1-ila, cianoazetidin-1-ila, carboxiazetidin-1-ila, aminoazetidin-1- ila, aminocarbonilazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, aminometilpirrolidin-1-ila, oxopirrolidin- 1-ila, acetilaminometilpirrolidin-1-ila, terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ila, oxooxazolidin-3-ila, hidroxiisoxazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, oxotiazolidin-3-ila, dioxoisotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, hidroxipiperidin-1-ila, hidroximetilpiperidin-1-ila, aminopiperidin-1-ila, acetilaminopiperidin-1-ila, terc-butoxicarbonil-aminopiperidin-1- ila, metilsulfonilaminopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, metilpiperazin-1- ila, metilsulfonilpiperazin-1-ila, oxopiperazin-1-ila, acetilpiperazin-1-ila, etoxicarbonilpiperazin-1-ila e oxoomopiperazin-1-ila.
[00245] Adequadamente, Rd representa hidrogênio; ou alquila C1-6, arila ou heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00246] Os exemplos selecionados dos valores adequados para Rd incluem hidrogênio, metila, etila, isopropila, 2-metilpropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, fenila, tiazolidinila, tienila, imidazolila e tiazolila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00247] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Rd incluem halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, oxo, alquila C2-6 carbonilóxi e dialquila (C1-6) amino.
[00248] Os exemplos selecionados de substituintes particulares em Rd incluem flúor, metila, metóxi, oxo, acetóxi e dimetilamino.
[00249] Em uma forma de realização, Rd representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, Rd representa alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Rd idealmente representa alquila C1-6 não substituído, por exemplo, metila, etila, isopropila, 2-metilpropila ou terc-butila, especialmente metila. Em um outro aspecto desta forma de realização, Rd idealmente representa alquila C1-6 substituído, por exemplo, metila substituído ou etila substituído, incluindo acetoximetila, dimetilaminometila e trifluoroetila. Em uma outra forma de realização, Rd representa arila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Rd representa arila não substituído, especialmente fenila. Em um outro aspecto desta forma de realização, Rd representa arila monossubstituído, especialmente metilfenila. Em um outro aspecto desta forma de realização, Rd representa arila dissubstituído, por exemplo, dimetoxifenila. Em uma outra forma de realização, Rd representa heteroarila opcionalmente substituído, por exemplo, tienila, clorotienila, metiltienila, metilimidazolila ou tiazolila. Em uma outra forma de realização, Rd representa opcionalmente substituídos cicloalquila C3-7, por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila. Em uma outra forma de realização, Rd representa heterocicloalquila C3-7 opcionalmente substituído, por exemplo, tiazolidinila ou oxotiazolidinila.
[00250] Os exemplos selecionados dos valores específicos para Rd incluem hidrogênio, metila, acetóximetila, dimetilaminometila, etila, trifluoroetila, isopropila, 2- metilpropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, fenila, dimetoxifenila, tiazolidinila, oxotiazolidinila, tienila, clorotienila, metiltienila, metilimidazolila e tiazolila.
[00251] Adequadamente, Re representa alquila C1-6 ou arila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00252] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Re incluem alquila C1-6, especialmente metila.
[00253] Em uma forma de realização, Re representa alquila C1-6 opcionalmente substituídos, idealmente alquila C1-6 não substituído, por exemplo, metila ou propila, especialmente metila. Em uma outra forma de realização, Re representa arila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, Re representa arila não substituído, especialmente fenila. Em um outro aspecto desta forma de realização, Re representa arila monossubstituído, especialmente metilfenila. Em uma outra forma de realização, Re representa heteroarila opcionalmente substituído.
[00254] Os valores selecionados de Re incluem metila, propila e metilfenila.
[00255] Uma subclasse de compostos de acordo com a invenção é representada pelos compostos da fórmula (IIA) e N-óxidos dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo e derivados de glicuronídeo dos mesmos e co- cristais dos mesmos:
Figure img0007
[00256] em que
[00257] R11 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, C3-7 heterocicloalquila, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroarileterocicloalquila (C3-7), cicloalquila (C3-7)- heteroarila, cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) heteroarila, cicloalquenila (C4-7)- heteroarila, bicicloalquila (C4-9) heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7)- heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9)- heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[00258] R12 representa hidrogênio, halogênio, trifluoro-metila ou alquila C1-6 opcionalmente substituído;
[00259] R15 e R16 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, arilamino, alquila C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, cicloalquila C3-6 carbonila, heterocicloalquila C3-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila (C1-6) aminossulfonila; e
[00260] E, Q e Z são como definidos acima.
[00261] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (IIA) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, ou um co-cristal do mesmo, em que
[00262] R11 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, C3-7 heterocicloalquila, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroarileterocicloalquila (C3-7), cicloalquila (C3-7)- heteroarila, cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7)- heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9)- heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[00263] E, Q, Z, R12, R15 e R16 são como definidos acima.
[00264] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (IIA) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um co-cristal do mesmo, em que
[00265] R11 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroarila-heterocicloalquila (C3-7), cicloalquenila (C4-7)- heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila, heterociclo-alquenila (C3-7)-heteroarila, heterobicicloalquila (C4- 9)-heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[00266] E, Q, Z, R12, R15 e R16 são como definidos acima.
[00267] Convenientemente, R11 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroarila-heterocicloalquila (C3-7), heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterociclo-alquila (C3-7)-alquila (C1-6)- heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroeterociclo-alquila (C4-9)- heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar alquinila C2-6, cicloalquila (C3-7)-heteroarila ou cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) heteroarila ou bicicloalquila (C4-9)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00268] Os exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, cianoalquila (C1-6), nitro, alquila C1-6, trifluorometila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, alquilenodióxi C1-3, alcóxi C1-6 alquila (C1-6), alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), oxo, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, alcóxi (C1-6) alquila (C1-6) amino, N-[alquila (C1-6)] -N-[hidroxialquila (C1- 6)]-amino, alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 aminocarbonil-amino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C16), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q como aqui definido, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila e dialquila (C1-6) aminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem bis[alquila (C1-6)sulfonil]amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[carboxialquila (C1- 6)]amino, carbóxi-cicloalquila (C3-7)amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino e alquila (C1-6) Q, em que C2 é como aqui definido. Os exemplos adicionais incluem haloalquila (C1-6), nitroalquila (C1-6), difluorometila, difluoroetila, hidroxialquila (C1-6), carboxicicloalquilóxi (C3-7), alquila C1-6 sulfinila, aminoalquila (C1-6), hidroxialquila (C1-6) amino, alcóxi C1-6 amino, [alcóxi (C1-6)](hidróxi)alquila (C1-6) amino, [alquila (C1-6) tio](hidróxi)alquila (C1-6) amino, di(Ci-6)- alquilaminoalquila (C1-6) amino, N-[dialquila (C1-6) aminoalquila (C1-6)]-N- [hidróxialquila (C1-6)]-amino, hidroxialquila (C1-6) cicloalquila (C3-7) amino, (hidróxi)[cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)]-amino, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, oxoheterociclo-alquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila heteroarila (C1-6) amino, heteroarilalquila (C1-6) amino, alquila (C1-6)heteroarilalquila (C1-6)- amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[alquila (C2-6) carbonil]amino, alquila (C2-6) carbonil- aminoalquila (C1-6), alquenila C3-6 carbonilamino, bis[alquenila (C3-6) carbonil]amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[cicloalquila (C3-7) carbonil]amino, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6) amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[alquila (C1-6) sulfonilamino, alquila C1-6 sulfonilaminoalquila (C1-6), cicloalquila (C3-7)carbonila, fenilcarbonila, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila, hidroxialquila (C1-6) aminocarbonila, aminocarbonilalquila (C1-6) e alcóxi C1-6 aminocarbonila.
[00269] Os exemplos de substituintes particulares em R11 incluem flúor, cloro, bromo, ciano, cianoetila, nitro, metila, etila, terc-butila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, metilenodióxi, etileno-dióxi, metoximetila, metiltio, metilsulfonila, metil-sulfoniletila, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etoxicarbonilmetila, etoxicarbonil-etila, tetrazolila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilamino- carbonila, metilsulfonilaminocarbonila, aminossulfonila, metilamino-sulfonila e dimetilaminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem bis(metilsulfonil)amino, N- (carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclo-pentilamino, carboxiciclo-propilmetilamino, metoxicarbonilmetila, tetrazolilmetila e acetilaminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem fluorometila, fluoroisopropila, nitrometila, isopropila, isobutila, difluoro-metila, difluoroetila, hidroximetila, hidroxiisopropila, metoxietila, carboxiciclobutilóxi, metilsulfinila, aminometila, amino isopropila, etilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidróxi)(metil)propil-amino, (hidróxi)(metóxi)(metil)propilamino, (hidróxi)-(metiltio)-butilamino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propil- amino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)-amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetil-amino, (ciclopropil)(hidróxi)propil-amino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolil-amino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetil-amino, metilpirazolilmetilamino, N- acetil-N-metilamino, N-isopropil-carbonil-N-metilamino, acetilaminometila, etenilcarbonil-amino, bis(etenil -carbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, N-(carboximetil)-N-metilamino, terc-butóxi-carbonilamino, metoxicarboniletilamino, N- metil-N-(metilsulfonil)-amino, isopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, fenilcarbonila, acetoxiisopropila, n-butóxi-carbonila, morfoliniletóxi carbonila, etoxicarbonilmetilidenila, hidroxioxadiazolila, hidroxietil-aminocarbonila e metoxiaminocarbonila.
[00270] No geral, R11 representa alquila C1-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroaril-heterocicloalquila (C3-7), cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)- heteroarila, heterocicloalquenila (C3-7)-heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)- heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar alquinila C2-6 ou cicloalquila (C3-7)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila ou bicicloalquila (C4-9) heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00271] Mais no geral, R11 representa alquila C1-6, arila, heterociclo-alquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-arila, heteroaril-heterocicloalquila (C3-7), heterociclo-alquila (C3-7)-heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-alquila (C1-6)-heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)- heteroarila ou espiroetero-cicloalquila (C4-9) heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar alquinila C2-6, cicloalquila (C3-7)-heteroarila ou cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila ou bicicloalquila (C4-9)-heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00272] Ainda mais no geral, R11 representa alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, ciclo -alquila (C3-7)- heteroarila, cicloalquenila (C4-7)-heteroarila, heterociclo-alquila (C3-7)-heteroarila, heterobicicloalquila (C4-9)-heteroarila ou espiroeterocicloalquila (C4-9)-heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1- 6)-heteroarila ou bicicloalquila (C4-9) heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00273] Ainda mais no geral, R11 representa alquila C1-6, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila ou heterobicicloalquila (C4-9)- heteroarila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00274] Em uma primeira forma de realização, R11 representa halogênio. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa bromo.
[00275] Em uma segunda forma de realização, R11 representa ciano.
[00276] Em uma terceira forma de realização, R11 representa alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa etila opcionalmente substituído.
[00277] Em uma quarta forma de realização, R11 representa alquinila C2-6 opcionalmente substituído. Em uma aspecto desta forma de realização, R11 representa butinila opcionalmente substituído.
[00278] Em uma quinta forma de realização, R11 representa arila opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa fenila opcionalmente substituído.
[00279] Em uma sexta forma de realização, R11 representa opcionalmente substituídos heterocicloalquila C3-7. Em uma sétima forma de realização, R11 representa heterocicloalquenila C3-7 opcionalmente substituído.
[00280] Em uma oitava forma de realização, R11 representa heteroarila opcionalmente substituído. Em aspectos selecionados desta forma de realização, R11 representa benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Em um outro aspecto, R11 representa tiazolila opcionalmente substituído.
[00281] Em uma nona forma de realização, R11 representa opcionalmente substituídos heterocicloalquila (C3-7)-alquila (C1-6)-arila. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa pirrolidinilmetilfenila opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa piperazinilmetilfenila opcionalmente substituído.
[00282] Em uma décima forma de realização, R11 representa heteroaril- heterocicloalquila (C3-7) opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa piridinilpiperazinila opcionalmente substituído.
[00283] Em uma décima primeira forma de realização, R11 representa cicloalquila (C3-7)-heteroarila opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa cicloexilpirazolila opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa cicloexilpiridinila opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R11 representa ciclopropilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um quarto aspecto desta forma de realização, R11 representa ciclobutilpirimidinila opcionalmente substituídos. Em um quinto aspecto desta forma de realização, R11 representa ciclopentilpirimidinila opcionalmente substituídos. Em um sexto aspecto desta forma de realização, R11 representa cicloexilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um sétimo aspecto desta forma de realização, R11 representa cicloexil-pirazinila opcionalmente substituído.
[00284] Em uma décima segunda forma de realização, R11 representa cicloalquenila (C4-7)-heteroarila opcionalmente substituído.
[00285] Em uma décima terceira forma de realização, R11 representa heterocicloalquila (C3-7)-heteroarila opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa pirrolidinilpiridinila opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa tetraidropiranilpiridinila opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R11 representa pipeiridinilpiridinila opcionalmente substituído. Em um quarto aspecto desta forma de realização, R11 representa piperazinilpiridinila opcionalmente substituído. In um quinto aspecto desta forma de realização, R11 representa morfolinil-piridinila opcionalmente substituídos. Em um sexto aspecto desta forma de realização, R11 representa tiomorfolinilpiridinila opcionalmente substituídos. Em um sétimo aspecto desta forma de realização, R11 representa diazepanilpiridinila opcionalmente substituído. Em um oitavo aspecto desta forma de realização, R11 representa oxetanilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um nono aspecto desta forma de realização, R11 representa azetidinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo aspecto desta forma de realização, R11 representa tetraidrofuranoil-pirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa pirrolidinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa tetraidropiranilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo terceiro aspecto desta forma de realização, R11 representa piperidinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo quarto aspecto desta forma de realização, R11 representa piperazinil-pirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo quinto aspecto desta forma de realização, R11 representa morfolinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo sexto aspecto desta forma de realização, R11 representa tiomorfolinilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo sétimo aspecto desta forma de realização, R11 representa azepanilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um décimo oitava aspecto desta forma de realização, R11 representa oxazepanil- pirimidinila opcionalmente substituído. Em décimo nono aspecto desta forma de realização, R11 representa diazepanilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um vigésimo aspecto desta forma de realização, R11 representa tiadiazepanilpirimidinila opcionalmente substituído. Em um vigésimo primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa piperidinilpirazinila opcionalmente substituído.
[00286] Em uma décima quarta forma de realização, R11 representa heterocicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R11 representa morfolinilmetiltienila opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R11 representa morfoliniletilpirazolila opcionalmente substituído.
[00287] Em uma décima quarta forma de realização, R11 representa heterocicloalquenila (C3-7) heteroarila opcionalmente substituído.
[00288] Em uma décima sexta de realização, R11 representa heterobicicloalquila (C4-9) heteroarila opcionalmente substituído.
[00289] Em uma décima sétima forma de realização, R11 representa espiroeterocicloalquila (C4-9) heteroarila opcionalmente substituído.
[00290] Em uma décima oitava forma de realização, R11 representa opcionalmente substituídos cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-heteroarila. Em um aspecto desta forma de realização, R11 representa cicloexilmetil-pirimidinila opcionalmente substituído.
[00291] Em uma décima nona de realização, R11 representa opcionalmente substituídos bicicloalquila (C4-9)-heteroarila.
[00292] Apropriadamente, R11 representa bromo ou ciano; ou etila, fenila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, pirrolidinilpiridinila, piperidinil-piridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinilpiridinila, diazepanilpiridinila, pirrolidinilpirimidinila, piperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, diazepanilpirimidinila, tiadiazepanilpirimidinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]-heptanilpirimidinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,3]-heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]-octanilpirimidinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,5]nonanil-pirimidinila ou 2-oxa-7-azaespiro[3,5]-nonanil-pirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representam butinila, cicloexilpirimidinila, cicloexenilpirimidinila, azetidinilpirimidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila ou 2- azaespiro[3,3]heptanilpirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar pirrolidinila, tiazolila, cicloexilpirazolila, cicloexil-piridinila, ciclopropilpirimidinila, ciclobutilpirimidinila, ciclopentil-pirimidinila, cicloexilpirazinila, cicloexilmetilpirimidinila, cicloexenil-piridinila, biciclo[3,1,0]hexanilpiridinila, biciclo[3,1,0]-hexanilpirimidinila, biciclo[4,1,0]heptanilpirimidinila, biciclo[2,2,2]octanil- pirimidinila, tetraidro-piranilpiridinila, oxetanilpirimidinila, tetraidro-furanoilpirimidinila, tetraidropiranilpirimidinila, hexaidro[1,2,5]-tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinila, azepanilpirimidinila, oxazepanil-pirimidinila, piperidinilpirazinila, 3-azabiciclo[3,1,0]- hexanilpiridinila, 3-azabiciclo[3,1,0]-hexanilpiridazinila, 3-azabiciclo[3,1,1]heptanil- pirimidinila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanil-pirimidinila, 2-oxabiciclo[2,2,2]- octanilpirimidinila, 3-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, 8-azabiciclo [3,2,1]octanil- pirimidinila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, 3,6-diaza-biciclo[3,2,2]- nonanilpirimidinila, 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1] nonanilpirimidinila, 5-azaespiro-[2,3]- hexanilpirimidinila, 5-azaespiro [2,4]heptanilpirimidinila ou 2,4,8-triazaespiro- [4,5]decanil-pirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00293] Apropriadamente, R11 representa etila, butinila, fenila, morfolinila, 1,2,3,6- tetraidropiridinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, cicloexilpirimidinila, cicloexenilpirimidinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, azetidinilpirimidinila, pirrolidinilpirimidinila, piperidinil-pirimidinila, piperazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, diazepanil-pirimidinila, tiadiazepanilpirimidinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, 2-oxa-5-azabiciclo- [2,2,1] heptanilpirimidinila ou 2-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R11 pode representar pirrolidinila, piperidinila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, cicloexilpirazolila, cicloexil -piridinila, ciclopropilpirimidinila, ciclobutilpirimidinila, ciclopentil-pirimidinila, cicloexil-pirazinila, cicloexilmetilpirimidinila, cicloexenil-piridinila, biciclo[3,1,0]hexanilpiridinila, biciclo- [3,1,0]hexanil-pirimidinila, biciclo[4,1,0]-heptanilpirimidinila, biciclo[2,2,2]octanil- pirimidinila, tetraidropiranilpiridinila, piperidinilpiridinila, oxetanil-pirimidinila, tetraidrofuranoilpirimidinila, tetraidropiranilpirimidinila, hexaidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3- a]pirazinilpirimidinila, azepanil-pirimidinila, oxazepanilpirimidinila, piperidinilpirazinila, 3-azabiciclo [3,1,0]-hexanilpiridinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpiridazinila, 3- azabiciclo[3,1,1]heptanil-pirimidinila, 3-azabiciclo[4,1,0] heptanilpirimidinila, 2- oxabiciclo[2,2,2]octanil-pirimidinila, 3-azabiciclo [3,2,1]octanil-pirimidinila, 8- azabiciclo[3,2,1]octanil-pirimidinila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, 3,6- diazabiciclo[3,2,2]-nonanil-pirimidinila, 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonanilpirimidinila, 5- azaespiro [2,3]-hexanilpirimidinila, 5-azaespiro[2,4]heptanilpirimidinila ou 2,4,8- triazaespiro[4,5]decanilpirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00294] Ilustrativamente, R11 representa etila, 1,2,3,6-tetraidro-piridinila, pirazolila, piridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, piperidinilpirimidinila, azabiciclo[2,2,1]heptanilpirimidinila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00295] Os exemplos típicos de substituintes opcionais em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, cianoalquila (C1-6), alquila C1-6, trifluorometila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluoroetóxi, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), oxo, amino, dialquila (C1-6) amino, alcóxi (C1-6) alquila (C1-6) amino, N-[alquila (C1- 6)]-N-[hidroxialquila (C1-6)]amino, alquila C1-6 sulfonilamino, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), C2-6 alcóxi-carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C16), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q como aqui definido e aminocarbonila. Os exemplos adicionais incluem bis[alquila (C1-6)- sulfonil]amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[carboxialquila (C1-6)]amino, carboxicicloalquila (C3-7)-amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila (C1-6)-Q, em que Q é como aqui definido e aminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem haloalquila (C1-6), nitroalquila (C1-6), hidroxialquila (C1-6), carboxicicloalquila (C3- 7)óxi, alquila C1-6 tio, aminoalquila (C1-6), alquila C1-6 amino, alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), N-[alquila (C1-6)]-N-[alquila (C1-6)sulfonil]-amino, formila, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila e alcóxi C1-6 aminocarbonila.
[00296] Os exemplos particulares de substituintes opcionais em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6, alquila C1-6 sulfonila, oxo, amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[carboxialquila (C1-6)]amino, carbóxi-cicloalquila (C3-7) amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila C1-6 sulfonil-amino, bis[alquila (C1-6) sulfonil]amino, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q como aqui definido, alquila (C1-6)-Q e aminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem halogênio, haloalquila (C1-6), ciano, nitroalquila (C1-6), trifluorometila, hidróxi(C1-6) alquila, carboxiciclo-alquilóxi (C3-7), alquila C1-6 tio, aminoalquila (C1-6), alquila C1-6 amino, alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), N-[alquila (C1-6)]-N-[alquila (C1-6) sulfonil]amino, formila, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila e alcóxi C1-6 aminocarbonila.
[00297] Os exemplos adequados de substituintes opcionais em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6, oxo, amino, alquila C1-6 sulfonilamino, carbóxi e alcóxi C2-6 carbonila.
[00298] Os exemplos típicos de substituintes particulares em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, ciano, cianoetila, metila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, trifluoroetóxi, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, metilsulfonilamino, acetila, carbóxi, carbóximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etóxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, tetrazolila, aminocarbonila e metilsulfonilaminocarbonila. Os exemplos adicionais incluem bis(metilsulfonil)amino, N-(carbóxi-etil)-N-(etil)amino, carbóxi -ciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metoxicarbonilmetila, tetrazolilmetila, aminossulfonila e acetilaminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem fluorometila, fluoroisopropila, nitrometila, etila, isopropila, hidroximetila, hidroxiisopropila, carboxiciclobutilóxi, metiltio, aminometila, aminoisopropila, metilamino, acetilaminometila, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, formila, acetoxiisopropila, n-butoxicarbonila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonil- metilidenila, hidroxioxadiazolila e metoxiaminocarbonila.
[00299] Os exemplos representativos de substituintes particulares em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de metila, hidróxi, metóxi, metilsulfonila, oxo, amino, metilsulfonilamino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(etil) amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, acetila, carbóxi, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metóxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, tetrazolila, tetrazolilmetila, aminossulfonila e acetilaminossulfonila. Os exemplos adicionais incluem flúor, cloro, fluorometila, fluoroisopropila, ciano, nitrometila, etila, isopropila, trifluorometila, hidroximetila, hidroxiisopropila, carboxiciclobutilóxi, metiltio, aminometila, aminoisopropila, metilamino, acetilaminometila, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, formila, acetoxiisopropila, carboximetila, n-butoxicarbonila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonil-metilidenila, hidroxioxadiazolila, metoxiaminocarbonila e metilsulfonilaminocarbonila.
[00300] Os exemplos adequados de substituintes particulares em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de metila, hidróxi, metóxi, oxo, amino, metilsulfonilamino, carbóxi, metoxicarbonila e terc- butoxicarbonila.
[00301] Em uma forma de realização particular, R11 é substituídos por hidroxialquila (C1-6). Em um aspecto desta forma de realização, R11 é substituído por hidroxiisopropila, especialmente 2-hidroxiprop-2-ila.
[00302] Os valores selecionados de R11 incluem bromo, ciano, metoxicarboniletila, etoxicarboniletila, clorofenila, hidroxifenila, acetilfenila, aminocarbonilfenila, oxopiperidinila, metilsulfonil-piperazinila, morfolinila, terc- butoxicarbonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, benzo-furila, tienila, indolila, pirazolila, metilpirazolila, dimetilpirazolila, metilindazolila, dimetilisoxazolila, metilimidazolila, piridinila, flúor-piridinila, cianopiridinila, metilpiridinila, (ciano)(metil)piridinila, dimetilpiridinila, trifluorometilpiridinila, etenilpiridinila, metoxipiridinila, (metóxi)(metil)- piridinila, isopropoxipiridinila, trifluoroetoxipiridinila, (metil)(trifluoroetóxi)-piridinila, oxopiridinila, (metil)(oxo)piridinila, (dimetil)(oxo)piridinila, aminopiridinila, dimetil- aminopiridinila, metoxietilaminopiridinila, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinila, metil- sulfonilaminopiridinila, carboxipiridinila, quinolinila, hidroxipiridazinila, pirimidinila, metoxi-pirimidinila, oxopirimidinila, aminopirimidinila, dimetilaminopirimidinila, metoxietilamino-pirimidinila, hidroxipirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, pirrolidinilpiridinila, hidroxipirrolidinilpiridinila, piperidinilpiridinila, acetilpiperidinilpiridinila, piperazinilpiridinila, (metil)(piperazinil)-piridinila, cianoetilpiperazinilpiridinila, trifluoroetil-piperazinilpiridinila, metilsulfonilpiperazinilpiridinila, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinila, oxopiperazinilpiridinila, acetilpiperazinilpiridinila, (terc-butoxicarbonil-piperazinil)(metil)-piridinila, carboximetilpiperazinilpiridinila, carboxietil-piperazinilpiridinila, etoxicarbonilmetil-piperazinilpiridinila, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinil-piridinila, oxotiomorfolinilpiridinila, dioxotiomorfolinilpiridinila, oxodiazepanil-piridinila, hidróxi- pirrolidinilpirimidinila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, metilsulfonil- piperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila, terc- butoxicarbonilpiperazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, dioxotiomorfolinil-pirimidinila, oxodiazepanil-pirimidinila, dioxotiadiazepanilpirimidinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]- heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]-heptanilpirimidinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]octanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]-nonanil-pirimidinila e 2-oxa- 7-azaespiro[3,5]nonanilpirimidinila. Os valores adicionais incluem hidroxibutinila, amino-sulfonilfenila, acetilamino-sulfonilfenila, metilsulfonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, acetil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, [bis(metilsulfonil)amino]-piridinila, N-(carboxietil)-N-(metil)amino-pirimidinila, carboxiciclopentilaminopirimidinila, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinila, etoxicarboniletilpirimidinila, carboxicicloexil-pirimidinila, carboxicicloexenilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexenil-pirimidinila, carboxi-azetidinilpirimidinila, carbóxipirrolidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil)piperidinilpirimidinila, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etóxi- carbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, tetrazolilpiperidinilpirimidinila, carboxietilpiperazinil-pirimidinila, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinila, carbóximorfolinilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexanil-pirimidinila, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila e carbóxi-2-azaespiro- [3,3]heptanilpirimidinila. Os valores adicionais incluem metilsulfonil-fenila, aminometilfenila, aminoisopropilfenila, acetilaminometilfenila, metoxicarbonilfenila, (metoxicarbonil)(metil)-pirrolidinila, etoxicarbonilpiperidinila, (metil)[N-metil-N- (metilsulfonil)] -pirazolila, hidroxiisopropiltiazolila, dimetilimidazolila, hidroxiisopropil- piridinila, metilsulfonil-piridinila, metilaminopiridinila, fluoroisopropilpirimidinila, hidroxiisopropilpirimidinila, carboxi-ciclobutilóxipirimidinila, metiltiopirimidinila, metilsulfonilpirimidinila, acetoxiiso-propil-pirimidinila, hidroxiisopropilpirazinila, carboxicicloexilpirazolila, carboxicicloexilpiridinila, fluorometilciclopropilpirimidinila, acetilamino-metilciclopropilpirimidinila, hidroxiciclobutil-pirimidinila, carboxiciclo- pentilpirimidinila, (carbóxi)(metil)cicloexilpirimidinila, (carbóxi)- (hidróxi)cicloexilpirimidinila, carboximetilcicloexilpirimidinila, etoxicarbonil- cicloexilpirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)cicloexilpirimidinila, (etóxi- carbonil)(metil)cicloexilpirimidinila, carboxi-cicloexilpirazinila, carbóxi- cicloexilmetilpirimidinila, carboxicicloexenilpiridinila, carboxibiciclo [3,1,0]hexanilpiridinila, carboxibiciclo-[3,1,0]hexanilpirimidinila, etóxi- carbonilbiciclo[3,1,0]-hexanilpirimidinila, carboxibiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinila, carboxibiciclo[2,2,2]octanil-pirimidinila, hidroxitetrahidropiranilpiridinila, (carbóxi)(metil)piperidinilpiridinila, [(carbóxi)-(metil)piperidinil](fluoro)piridinila, [(carbóxi)(metil)piperidinil](cloro)-piridinila, fluorooxetanil-pirimidinila, hidroxioxetanilpirimidinila, hidróxi-azetidinilpirimidinila, (hidróxi)(metil)azetidinil- pirimidinila, (terc-butóxicarbonil)(hidróxi)azetidinilpirimidinila, tetrazolilazetidinilpirimidinila, hidroxitetraidrofuranoilpirimidinila, (carbóxi)(metil)pirrolidinil-pirimidinila, carboximetil-pirrolidinilpirimidinila, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinila, fluorotetraidropiranilpirimidinila, hidroxitetraidropiranilpirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, (ciano)(metil)piperidinil- pirimidinila, (hidróxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinila, (hidróxi)- (metil)piperidinilpirimidinila, (hidróxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinila, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinila, metil-sulfonilpiperidinilpirimidinila, oxopiperidinilpirimidinila, (formil)(metil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(fluoro)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(etil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(trifluoro-metil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(hidroximetil)-piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(metóxi)piperidinilpirimidinila, (amino)(carbóxi)piperidinil-pirimidinila, carboximetilpiperidinilpirimidinila, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinila, (etoxi-carbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinila, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (isopropil)- (metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (n-butoxicarbonil)(metil)piperidinil-pirimidinila, (etoxi-carbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)- (hidroximetil)piperidinilpirimidinila, (metóxi)(metoxicarbonil)piperidinil-pirimidinila, (carbóxi)(metóxi-carbonil)piperidinilpirimidinila, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil) piperidinilpirimidinila, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinila, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinila, metoxiaminocarbonil-piperidinilpirimidinila, metil-sulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinila, aminossulfonilpiperidinilpirimidinila, acetilamino-sulfonilpiperidinil-pirimidinila, carboxipiperazinilpirimidinila, trioxoexaidro- [1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinil-pirimidinila, dimetilmorfolinil-pirimidinila, hidroximetilmorfolinilpirimidinila, carboximetilmorfolinilpirimidinila, carboxioxazepanilpirimidinila, (oxodiazepanil)-(metóxi)pirimidinila, hidroxioxetanilpirazinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinila, carbóxi-3-azabiciclo[4,1,0]heptanilpiridinila, [3,1,0]hexanilpiridazinila, (carbóxi)(metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, metoxi-carbonil-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, carbóxi-2-oxa-5-azabiciclo- [2,2,1]heptanil-pirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,1]heptanilpirimidinila, carbóxi-3- azabiciclo[4,1,0]heptanil-pirimidinila, metoxicarbonil-3- azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinila, etoxicarbonil-3-azabiciclo- [4,1,0]heptanilpirimidinila, (hidróxi)(metil)-(oxo)-2-oxabiciclo[2,2,2]octanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,2,1]octanil-pirimidinila, metoxicarbonil-3- azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3,2,1]octanil-pirimidinila, 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, oxo-3,6-diazabiciclo[3,2,2]-nonanil-pirimidinila, carbóxi-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonanilpirimidinila, carbóxi-5-azaespiro[2,3]- hexanilpirimidinila, (carbóxi)(metil)-5-azaespiro[2,3]hexanilpirimidinila, carbóxi-5- azaespiro-[2,4]heptanilpirimidinila e (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4,5]- decanilpirimidinila.
[00303] Os valores definitivos de R11 incluem bromo, etoxicarboniletila, hidroxibutinila, metilsulfonilfenila, aminometilfenila, aminoisopropilfenila, acetilaminometilfenila, metoxi-carbonilfenila, aminossulfonilfenila, acetilaminossulfonilfenila, (metoxicarbonil)(metil)-pirrolidinila, etoxicarbonilpiperidinila, morfolinila, metilsulfonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, acetil- 1,2,3,6-tetraidropiridinila, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metilpirazolila, (metil)[N-metil-N- (metilsulfonil)]pirazolila, dimetil-isoxazolila, hidroxiisopropiltiazolila, dimetilimidazolila, hidroxiisopropilpiridinila, metoxi-piridinila, (metóxi)(metil)piridinila, metilsulfonilpiridinila, oxopiridinila, (metil)(oxo)piridinila, aminopiridinila, metilaminopiridinila, metilsulfonilaminopiridinila, [bis(metilsulfonil)amino]-piridinila, carboxipiridinila, fluoroisopropilpirimidinila, hidroxiisopropilpirimidinila, carboxi- ciclobutiloxipirimidinila, metiltiopirimidinila, metilsulfonilpirimidinila, N-(carboxietil)-N- (metil)aminopirimidinila, carboxiciclopentilaminopirimidinila, carboxiciclopropilmetilamino-pirimidinila, acetoxiisopropilpirimidinila, etoxicarboniletilpirimidinila, hidroxiisopropilpirazinila, carboxicicloexil-pirazolila, carboxicicloexilpiridinila, fluorometilciclopropilpirimidinila, acetil- aminometilciclopropilpirimidinila, hidroxiciclobutilpirimidinila, carboxiciclopentilpirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, (carbóxi)(metil)cicloexilpirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)cicloexil-pirimidinila, carboximetilcicloexilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexilpirimidinila, (metoxi- carbonil)(metil)-cicloexilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)cicloexilpirimidinila, carbóxi- cicloexilpirazinila, carboxicicloexilmetilpirimidinila, carboxicicloexenil-piridinila, carboxiciclo-hexenilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexenilpirimidinila, carboxibiciclo[3,1,0]hexanilpiridinila, carboxibiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, etoxicarbonilbiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, carboxi-biciclo[4,1,0]heptanil-pirimidinila, carboxibiciclo[2,2,2]octanilpirimidinila, hidroxitetraidro-piranilpiridinila, piperidinilpiridinila, (carbóxi)(metil)piperidinilpiridinila, [(carbóxi)-(metil)- piperidinil](fluoro)piridinila, [(carbóxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, fluorooxetanilpirimidinila, hidroxioxetanil- pirimidinila, hidroxiazetidinil-pirimidinila, (hidróxi)(metil)azetidinilpirimidinila, carboxiazetidinilpirimidinila, (terc-butoxi-carbonil)(hidróxi)azetidinilpirimidinila, tetrazolilazetidinilpirimidinila, hidroxitetraidrofuranoil-pirimidinila, carboxipirrolidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil)pirrolidinilpirimidinila, carboximetil- pirrolidinilpirimidinila, fluorotetraidropiranilpirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, (hidróxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinila, (hidróxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinila, metil-sulfonilpiperidinilpirimidinila, (formil)(metil)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(fluoro)piperidinilpirimidinila, (carbóxi)(etil)piperidinil-pirimidinila, (carbóxi)(hidróxi)-piperidinilpirimidinila, (carbóxi)-(metóxi)piperidinilpirimidinila, carboximetilpiperidinil-pirimidinila, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, pirimidinila, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (etoxi-carbonil)- (metil)piperidinilpirimidinila, (n-butoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etoxi- carbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)- (hidroximetil)piperidinilpirimidinila, (metóxi)(metoxicarbonil)piperidinil-pirimidinila, (carbóxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (metil)- (morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinila, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinila, tetrazolilpiperidinilpirimidinila, metoxiaminocarbonil-piperidinilpirimidinila, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinila, aminossulfonil-piperidinilpirimidinila, acetilaminossulfonilpiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, oxo- piperazinilpirimidinila, metilsulfonilpiperazinilpirimidinila, carboxipiperazinilpirimidinila, carboxietilpiperazinilpirimidinila, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinila, tetrazolilmetil-piperazinilpiridinila, trioxoexaidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a] pirazinilpirimidinila, morfolinil-pirimidinila, dimetilmorfolinilpirimidinila, hidroximetilmorfolinilpirimidinila, carboximorfolinil-pirimidinila, (carbóxi)(metil)morfolinilpirimidinila, carboximetilmorfolinilpirimidinila, dioxotio- morfolinilpirimidinila, carboxiazepanilpirimidinila, carboxioxazepanilpirimidinila, oxo- diazepanilpirimidinila, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinila, (oxodiazepanil)(metóxi)-pirimidinila, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinila, dioxotiadiazepanilpirimidinila, hidroxioxetanil-pirazinila, (carbóxi)(metil)piperidinilpirazinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinil-pirazinila, carbóxi- 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpiridinila, carbóxi-3-azabiciclo[4,1,0]-heptanilpiridinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpiridazinila, carbóxi-3- azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, (carbóxi)(metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexanil- pirimidinila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3,1,0]-hexanilpirimidinila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, 2-oxa-5-azabiciclo-[2,2,1]heptanilpirimidinila, carbóxi-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,1]- heptanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinila, metoxi-carbonil-3- azabiciclo[4,1,0]heptanilpirimidinila, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0]heptanil- pirimidinila, (hidróxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2,2,2]octanilpirimidinila, carbóxi-3- azabiciclo-[3,2,1]octanilpirimidinila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3,2,1]octanil- pirimidinila, oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, etoxicarbonilmetilidenil-8- azabiciclo[3,2,1]octanil-pirimidinila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanilpirimidinila, oxo- 3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanil-pirimidinila, carbóxi-3-oxa-7- azabiciclo[3,3,1]nonanilpirimidinila, carbóxi-5-azaespiro[2,3]-hexanilpirimidinila, (carbóxi)(metil)-5-azaespiro-[2,3]hexanilpirimidinila, carbóxi-5-azaespiro- [2,4]heptanilpirimidinila, carbóxi-2-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinila e (dioxo)(metil)- 2,4,8-triazaespiro[4,5]decanil-pirimidinila.
[00304] Os valores particulares de R11 incluem etoxicarboniletila, hidroxibutinila, aminossulfonilfenila, acetilaminossulfonilfenila, morfolinila, metilsulfonil-1,2,3,6- tetraidro-piridinila, acetil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetraidropiridinila, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metilpirazolila, metoxipiridinila, (metóxi)(metil)-piridinila, oxopiridinila, (metil)(oxo)-piridinila, aminopiridinila, metilsulfonilaminopiridinila, [bis(metilsulfonil)-amino]piridinila, N- (carboxietil)-N-(metil)aminopirimidinila, carboxiciclo-pentilaminopirimidinila, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinila, etoxicarboniletilpirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, carboxicicloexenilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexenilpirimidinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, carboxiazetidinilpirimidinila, carboxipirrolidinil-pirimidinila, carboxipiperidinilpirimidinila, (carbóxi)(metil)piperidinilpirimidinila, etoxicarbonil- piperidinilpirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)- (metil)-piperidinilpirimidinila, tetrazolilpiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, oxopiperazinil-pirimidinila, carboxietilpiperazinilpirimidinila, tetrazolilmetilpiperazinilpiridinila, morfolinil-pirimidinila, carboximorfolinilpirimidinila, dioxotiomorfolinilpirimidinila, oxodiazepanil-pirimidinila, dioxotiadiazepanilpirimidinila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[3,1,0]hexanilpirimidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanil-pirimidinila e carbóxi-2-azaespiro[3,3]heptanilpirimidinila.
[00305] Os valores ilustrativos de R11 incluem metoxicarboniletila, terc- butoxicarbonil-1,2,3,6-tetraidropiridinila, metilpirazolila, metoxipiridinila, (metóxi)(metil)-piridinila, oxopiridinila, (metil)(oxo)piridinila, aminopiridinila, metilsulfonilaminopiridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, dioxotiomorfolinilpirimidinila, oxodiazepanil-pirimidinila, dioxotiadiazepanilpirimidinila e 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]-heptanilpirimidinila.
[00306] Os exemplos típicos de substituintes opcionais em R12 incluem alcóxi C26 carbonila.
[00307] Os exemplos típicos de substituintes particulares em R12 incluem etoxicarbonila.
[00308] Em uma primeira forma de realização, R12 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R12 representa halogênio. Em um aspecto desta forma de realização, R12 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R12 representa cloro. Em uma terceira forma de realização, R12 representa trifluorometila. Em uma quarta forma de realização, R12 representa alquila C1-6 opcionalmente substituído. Em um aspecto desta forma de realização, R12 representa metila não substituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, R12 representa etila não substituído. Em um outro aspecto desta forma de realização, R12 representa monometila substituído ou monoetila substituído.
[00309] Os valores típicos de R12 incluem hidrogênio, flúor, trifluorometila, metila e etoxicarboniletila. Adicionalmente, R12 pode representam cloro.
[00310] Os valores adequados de R12 incluem hidrogênio, flúor, trifluorometila e metila. Adicionalmente, R12 pode representam cloro.
[00311] Tipicamente, R15 e R16 podem independentemente representar hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metil-amino, terc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, ciclopropilcarbonila, azetidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, morfolinil-carbonila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilamino- carbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilaminossulfonila.
[00312] Os valores típicos de R15 incluem hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, trifluorometila, alcóxi C1-6, difluorometóxi e trifluorometóxi.
[00313] Os valores ilustrativos de R15 incluem halogênio, alquila C1-6 e difluorometóxi.
[00314] Em uma primeira forma de realização, R15 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R15 representa halogênio. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R15 representa flúor. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R15 representa cloro. Em uma terceira forma de realização, R15 representa alquila C1-6. Em um aspecto desta forma de realização, R15 representa metila. Em uma quarta forma de realização, R15 representa trifluorometila. Em uma quinta forma de realização, R15 representa alcóxi C1-6. Em um aspecto desta forma de realização, R15 representa metóxi. Em uma sexta forma de realização, R15 representa difluorometóxi. Em uma sétima forma de realização, R15 representa trifluorometóxi.
[00315] Os valores selecionados de R15 incluem hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi.
[00316] Os valores adequados de R15 incluem cloro, metila e difluorometóxi.
[00317] Os valores típicos de R16 incluem hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, trifluorometila, difluorometóxi e amino.
[00318] Os valores ilustrativos de R16 incluem hidrogênio, halogênio e alquila C16.
[00319] Em uma primeira forma de realização, R16 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R16 representa halogênio. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R16 representa flúor. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R16 representa cloro. Em uma terceira forma de realização, R16 representa alquila C1-6. Em um aspecto desta forma de realização, R16 representa metila. Em uma quarta forma de realização, R16 representa trifluorometila. Em uma quinta forma de realização, R16 representa difluorometóxi. Em uma sétima forma de realização, R16 representa amino.
[00320] Os valores selecionados de R16 incluem hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, difluorometóxi e amino.
[00321] Os valores adequados de R16 incluem hidrogênio, cloro e metila.
[00322] Em uma forma de realização particular, R16 é ligado na posição para do anel de fenila relativo ao número inteiro R15.
[00323] Um subgrupo particular dos compostos da fórmula (IIA) acima é representado pelos compostos da fórmula (IIB) e N-óxidos do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo e derivados de glicuronídeo do mesmo e co-cristais do mesmo:
Figure img0008
[00324] em que
[00325] V representa C-R22 ou N;
[00326] R21 representa hidrogênio, halogênio, haloalquila (C1-6), ciano, alquila C1-6, trifluorometila, alquenila C2-6, alquinila C2-6, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, alcóxi (C1-6)-alquila (C1-6), difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, carboxicicloalquilóxi (C3-7)-, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), amino, aminoalquila (C1-6), alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, alcóxi (C1-6) alquila (C1-6) amino, N-[(C1-6)-alquil]-N-[hidroxialquila (C1- 6)]amino, alquila C2-6 carbonilamino, alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonilamino, N-[alquila (C1-6)]-N-[carboxialquila (C1-6)]amino, carboxicicloalquila (C3-7) amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila C1-6 sulfonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino -alquila (C1-6), formila, alquila C2-6 carbonila, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), carbóxi, carboxialquila (C16), alcóxi C2-6 carbonila, morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila (C1-6) aminossulfonila; ou R21 representa cicloalquila (C3-7), cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6), cicloalquenila (C4-7), bicicloalquila (C4-9), heterocicloalquila (C3-7), heterocicloalquenila (C3-7), heterobicicloalquila (C4-9) ou espiroeterocicloalquila (C4-9), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[00327] R22 representa hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6;
[00328] R23 representa hidrogênio, alquila C1-6, trifluorometila ou alcóxi C1-6; e
[00329] E, Q, Z, R12, R15 e R16 são como definidos acima.
[00330] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (IIB) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um co-cristal do mesmo, em que
[00331] R21 representa hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, trifluorometila, alquenila C2-6, alquinila C2-6, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, alcóxi (C1-6) alquila (C1-6) amino, N-[alquila (C1-6)]-N- [hidroxialquila (C1-6)]amino, alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, N-[alquila (C1-6)]-N-[carbóxi (C1-6) alquil]-amino, carbóxi cicloalquila (C3-7) amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila (C1-6)-aminossulfonila; ou R21 representa cicloalquila (C3-7), cicloalquenila (C4-7), heterociclo-alquila (C3-7), heterocicloalquenila (C3-7), heterobicicloalquila (C4-9) ou espiroeterocicloalquila (C4-9), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[00332] R23 representa hidrogênio ou alquila C1-6; e
[00333] E, Q, Z, V, R12, R15 e R16 são como definidos acima.
[00334] A presente invenção também fornece um composto da fórmula (IIB) como representado acima ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ou um co-cristal do mesmo, em que
[00335] R21 representa hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, trifluorometila, alquenila C2-6, alquinila C2-6, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, alcóxi (C1-6) alquila (C1-6) amino, N-[alquila (C1-6)]-N- [hidroxialquila (C1-6)]amino, alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila (C1-6)- aminossulfonila; ou R21 representa cicloalquenila (C4-7), heterocicloalquila (C3-7), heterocicloalquenila (C3-7), heterobicicloalquila (C4-9) ou espiroeterocicloalquila (C4-9), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[00336] R23 representa hidrogênio; e
[00337] E, Q, Z, V, R12, R15 e R16 são como definidos acima.
[00338] Em uma forma de realização, V representa C-R22. Em uma outra forma de realização, V representa N.
[00339] Tipicamente, R21 representa hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, trifluorometila, alquenila C2-6, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluoroetóxi, amino, dialquila (C16) amino, alcóxi (C1-6)-alquila (C1-6) amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[hidróxi-alquila (C1- 6)]amino, alquila C1-6 sulfonil-amino ou carboxi; ou R21 representa heterocicloalquila (C3-7), heterobicicloalquila (C4-9) ou espiroeterocicloalquila (C4-9), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R21 pode representam N-[alquila (C1-6)]-N- [carboxialquila (C1-6)]-amino, carbóxi-cicloalquila (C3-7) amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino ou alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6); ou R21 pode representar cicloalquila (C3-7) ou cicloalquenila (C4-7), cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R21 pode representar haloalquila (C1-6), hidroxialquila (C1-6), carbóxi (C3-7)- cicloalquilóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfonila, alquila C1-6 amino, alquila (C26) carbonil-oxialquila (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila; ou R21 pode representar cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) ou bicicloalquila (C4-9), cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00340] Apropriadamente, R21 representa hidróxi, alcóxi C1-6, N-[alquila (C 1-6)]- N-[carbóxi alquila (C1-6)]amino, carboxicicloalquila (C3-7) amino, carboxicicloalquila (C3-7) alquila (C1-6)-amino ou alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6); ou R21 representa cicloalquila (C3-7), cicloalquenila (C4-7), heterocicloalquila (C3-7), heterobicicloalquila (C4-9) ou espiroeterocicloalquila (C4-9), qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R21 pode representam haloalquila (C1-6), hidroxialquila (C1-6), carboxicicloalquilóxi (C3-7), alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfonila, alquila C1-6 amino, alquila C1-6 sulfonilamino, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), morfolinil- alcóxi (C1-6)-carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila; ou R21 pode representam cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) ou bicicloalquila (C4-9), cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00341] Adequadamente, R21 representa hidróxi ou alcóxi C1-6; ou R21 representa heterocicloalquila (C3-7) ou heterobicicloalquila (C4-9), cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00342] Onde R21 representa um grupo cicloalquila (C3-7) opcionalmente substituídos, os valores típicos incluem ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Um valor adicional é ciclopropila.
[00343] Onde R21 representa um grupo cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) opcionalmente substituído, um valor típico é cicloexilmetila, grupo este que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00344] Onde R21 representa um grupo cicloalquenila (C4-7) opcionalmente substituído os valores típicos incluem ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila e cicloeptenila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00345] Onde R21 representa um grupo bicicloalquila (C4-9) opcionalmente substituído, os valores típicos incluem biciclo[3,1,0]hexanila, biciclo[4,1,0]heptanila e biciclo[2,2,2]octanila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00346] Onde R21 representa um grupo heterocicloalquila (C3-7) opcionalmente substituído, os valores típicos incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, diazepanila e tiadiazepanila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Os valores adicionais incluem oxetanila, tetraidrofuranoíla, tetraidropiranila, hexaidro- [1,2,5]tiadiazolo[2,3-c]pirazinila, azepanila e oxazepanila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00347] Onde R21 representa um grupo heterocicloalquenila (C3-7) opcionalmente substituído, um valor típico é 1,2,3,6-tetraidropiridinila opcionalmente substituído.
[00348] Onde R21 representa um grupo heterobicicloalquila (C4-9) opcionalmente substituído, os valores típicos incluem 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptanila, quinuclidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,2]octanila, 8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octanila e 3,9- diazabiciclo[4,2,1]nonanila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Os valores adicionais incluem 3- azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, 2-oxabiciclo[2,2,2]octanila, 3- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,6-diazabiciclo[3,2,2]- nonanila e 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonanila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00349] Onde R21 representa um grupo espiroeterocicloalquila (C4-9) opcionalmente substituídos, os valores típicos incluem 2-azaespiro[3,3]heptanila, 2- oxa-6-azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,5]nonanila e 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Os valores adicionais incluem 5-azaespiro[2,3]hexanila, 5-azaespiro[2,4]heptanila e 2,4,8- triazaespiro[4,5]-decanila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00350] Ilustrativamente, R21 representa hidróxi, metóxi, N-carboxietil]-N- metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino ou etoxicarboniletila; ou R21 representa cicloexila, cicloexenila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, diazepanila, tiadiazepanila, 3- azabiciclo[3,1,0]hexanila, 2-oxa-5-azabiciclo-[2,2,1]heptanila ou 2- azaespiro[3,3]heptanila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Adicionalmente, R21 pode representar hidroxialquila (C1-6), carboxiciclobutilóxi, metiltio, metilsulfonila ou metilamino; ou R21 pode representar ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexilmetila, biciclo[3,1,0]hexanila, biciclo[4,1,0]heptanila, biciclo[2,2,2]octanila, oxetanila, tetraidro-furanoíla, tetraidropiranila, hexaidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-c]pirazinila, azepanila, oxazepanila, 3-azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, 2- oxabiciclo[2,2,2]octanila, 3-azabiciclo[3,2,1]octanila, 8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 3- oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanila, 3-oxa-7- azabiciclo[3,3,1]-nonanila, 5-azaespiro[2,3]hexanila ou 5-azaespiro[2,4]heptanila, qualquer um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[00351] Os exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, cianoalquila (C1-6), alquila C1-6, trifluorometila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6)-sulfonilalquila (C1-6), oxo, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, alquila C2-6 carbonilamino, alcóxi C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C16), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q como aqui definido, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila e dialquila (C1-6) aminossulfonila. Um exemplo adicional é alquila (C1-6) Q, em que Q é como aqui definido. Os exemplos adicionais incluem haloalquila (C1-6), nitroalquila (C1-6), hidroxialquila (C1-6), alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, C2-6 alcóxi- carbonilmetilidenila e alcóxi C1-6 aminocarbonila.
[00352] Os exemplos adequados de substituintes opcionais em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, ciano, cianometila, metila, etila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, metiltio, metilsulfonila, metil- sulfonilmetila, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metóxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, tetrazolila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, metilsulfonilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilaminossulfonila. Um exemplo adicional é tetrazolilmetila. Os exemplos adicionais incluem fluorometila, nitrometila, isopropila, hidroximetila, acetilaminometila, n-butoxicarbonila, morfoliniletóxi-carbonila, etoxicarbonilmetilidenila, hidroxioxadiazolila, metoxiaminocarbonila e acetilaminossulfonila.
[00353] Os exemplos selecionados de substituintes opcionais em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de cianoalquila (C16), trifluoroetila, hidróxi, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), oxo, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6) e um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q como aqui definido. Os exemplos adicionais incluem alquila C16 e alquila (C1-6)-Q, em que Q é como aqui definido. Os exemplos adicionais incluem halogênio, haloalquila (C1-6), ciano, nitroalquila (C1-6), trifluorometila, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, amino, alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), formila, morfolinil-alcóxi (C1-6)-carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila, alcóxi C1-6 aminocarbonila e amino-sulfonila.
[00354] Os exemplos de substituintes particulares em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de cianoetila, trifluoroetila, hidróxi, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, acetila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, terc-butóxicarbonila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, tetrazolila e metilsulfonil-aminocarbonila. Os exemplos adicionais incluem metila, metoxicarbonila, etoxicarbonila e tetrazolilmetila. Os exemplos adicionais incluem flúor, fluorometila, ciano, nitrometila, etila, isopropila, trifluorometila, hidroximetila, metóxi, amino, acetilaminometila, formila, n-butoxicarbonila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonilmetilidenila, hidroxioxadiazolila, metoxiaminocarbonila, aminossulfonila e acetilaminossulfonila.
[00355] Os exemplos particulares de substituintes opcionais em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, oxo, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, tetrazolila e tetrazolilalquila (C1-6). Os exemplos adicionais incluem halogênio, haloalquila (C1-6), ciano, nitroalquila (C1-6), trifluorometila, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), formila, morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilmetilidenila, hidroxioxadiazolila, alcóxi C1-6 aminocarbonila, alquila C1-6 sulfonilaminocarbonila, aminossulfonila e alquila C2-6 carbonilaminossulfonila.
[00356] Os exemplos típicos de substituintes particulares em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de metila, oxo, carbóxi, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, tetrazolila e tetrazolilmetila. Os exemplos adicionais incluem flúor, fluorometila, ciano, nitrometila, etila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metóxi, metilsulfonila, amino, acetilaminometila, formila, carboximetila, n-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonilmetilidenila, hidroxioxadiazolila, metoxiaminocarbonila, metilsulfonilaminocarbonila, aminossulfonila e acetilaminossulfonila.
[00357] Os exemplos selecionados de substituintes particulares em R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de oxo e carbóxi.
[00358] Tipicamente, R21 representa hidrogênio, flúor, ciano, metila, trifluorometila, etenila, hidróxi, metóxi, isopropóxi, trifluoroetóxi, amino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, carbóxi, pirrolidinila, hidroxipirrolidinila, piperidinila, acetilpiperidinila, carboxipiperidinila, piperazinila, cianoetilpiperazinila, trifluoroetilpiperazinila, metilsulfonilpiperazinila, metilsulfoniletilpiperazinila, oxopiperazinila, acetilpiperazinila, terc- butoxicarbonilpiperazinila, carboximetilpiperazinila, carboxietilpiperazinila, etoxicarbonilmetil-piperazinila, etoxicarbonil-etilpiperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, oxotiomorfolinila, dioxo-tiomorfolinila, oxodiazepanila, dioxotiadiazepanila, 2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]octanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]-nonanila ou 2-oxa-7- azaespiro[3,5]nonanila. Os valores adicionais incluem N-[carboxietil]-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, etoxicarboniletila, carbóxi- cicloexila, carboxicicloexenila, etoxicarbonilcicloexenila, carboxiazetidinila, carboxi- pirrolidinila, (carbóxi)(metil)piperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, (metoxicarbonil)(metil)-piperidinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinila, tetrazolilpiperidinila, tetrazolilmetilpiperazinila, carboximorfolinila, carbóxi-3- azabiciclo[3,1,0]hexanila, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3,1,0]-hexanila ou carbóxi-2- azaespiro[3,3]heptanila. Os valores adicionais incluem fluoro-isopropila, hidroxiisopropila, carboxiciclobutilóxi, metiltio, metilsulfonila, metilamino, metilsulfonil- amino, acetoxiisopropila, fluorometilciclopropila, acetilaminometilciclopropila, hidroxiciclobutila, carboxiciclopentila, (carbóxi)(metil)cicloexila, (carbóxi)(hidróxi)cicloexila, carboximetilcicloexila, etoxicarbonilcicloexila, (metoxicarbonil)(metil)cicloexila, (etoxi-carbonil)(metil)cicloexila, carboxicicloexilmetila, carboxibiciclo[3,1,0]hexanila, etoxicarbonil- biciclo[3,1,0]hexanila, carboxibiciclo[4,1,0]heptanila, carboxibiciclo[2,2,2]octanila, fluoro-oxetanila, hidroxioxetanila, hidroxiazetidinila, (hidróxi)(metil)azetidinila, (terc- butoxicarbonil)-(hidróxi)azetidinila, tetrazolilazetidinila, hidroxitetraidrofuranoíla, (carbóxi)(metil)pirrolidinila, carboximetilpirrolidinila, etoxicarbonilpirrolidinila, fluoro- tetraidropiranila, hidroxitetraidro-piranila, difluoropiperidinila, (ciano)(metil)piperidinila, (hidróxi)(nitrometil)piperidinila, (hidróxi)-(metil)piperidinila, (hidróxi)- (trifluorometil)piperidinila, (hidroximetil)(metil)piperidinila, metil-sulfonilpiperidinila, oxopiperidinila, (formil)(metil)piperidinila, (carbóxi)(fluoro)piperidinila, (carbóxi)(etil)piperidinila, (carbóxi)(trifluorometil)piperidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinila, (carbóxi)(hidroximetil)piperidinila, (carbóxi)(metóxi)piperidinila, (amino)(carbóxi)piperidinila, carboximetilpiperidinila, metoxicarbonilpiperidinila, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinila, (etil)- (metoxicarbonil)piperidinila, (isopropil)-(metoxicarbonil)piperidinila, (n- butoxicarbonil)(metil)-piperidinila, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinila, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinila, (metóxi)(metoxicarbonil)piperidinila, (carbóxi)(metoxicarbonil)piperidinila, (metil)(morfolinil-etoxicarbonil)piperidinila, etoxicarbonilmetilpiperidinila, hidroxioxadiazolilpiperidinila, metoxiaminocarbonilpiperidinila, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinila, aminossulfonil-piperidinila, acetilaminossulfonilpiperidinila, carboxipiperazinila, trioxoexaidro-[1,2,5]-tiadiazolo[2,3-a]pirazinila, dimetilmorfolinila, hidroximetilmorfolinila, (carbóxi)(metil)-morfolinila, carboximetilmorfolinila, carboxiazepanila, carboxioxazepanila, (metil)(oxo)-diazepanila, (carbóxi)(metil)-3- azabiciclo[3,1,0]hexanila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3,1,0]-hexanila, carbóxi-2-oxa- 5-azabiciclo[2,2,1]heptanila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,1]heptanila, carbóxi-3- azabiciclo[4,1,0]heptanila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, etoxi-carbonil- 3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, (hidróxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2,2,2]-octanila, carbóxi- 3-azabiciclo[3,2,1]octanila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3,2,1]-octanila, oxo-8- azabiciclo[3,2,1]octanila, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3,2,1]-octanila, 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octanila, oxo-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanila, carbóxi-3-oxa-7- azabiciclo-[3,3,1]nonanila, carbóxi-5-azaespiro[2,3]hexanila, (carbóxi)(metil)-5- azaespiro[2,3]hexanila, carbóxi-5-azaespiro[2,4]heptanila e (dioxo)(metil)-2,4,8- triazaespiro[4,5]decanila,-.
[00359] Os valores selecionados de R21 incluem fluoroisopropila, hidróxi, hidroxiisopropila, metóxi, carboxiciclobutilóxi, metiltio, metilsulfonila, metilamino, metilsulfonilamino, N-[carboxietil]-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, acetoxi-isopropila, carbóxi, etoxicarboniletila, fluorometilciclopropila, acetilaminometilciclopropila, hidroxiciclobutila, carbóxiciclopentila, carboxicicloexila, (carbóxi)(metil)cicloexila, (carbóxi)-(hidróxi)- cicloexila, carboximetilcicloexila, etoxicarbonilcicloexila, (metoxicarbonil)-(metil)- cicloexila, (etoxicarbonil)(metil)cicloexila, carboxicicloexilmetila, carboxicicloexenila, etoxi-carbonilcicloexenila, carboxibiciclo[3,1,0]hexanila, etoxicarbonilbiciclo[3,1,0]hexanila, carboxibiciclo[4,1,0]heptanila, carboxibiciclo- [2,2,2]octanila, fluorooxetanila, hidroxioxetanila, hidroxiazetidinila, (hidróxi)(metil)- azetidinila, carboxiazetidinila, (terc-butoxicarbonil)(hidróxi)-azetidinila, tetrazolilazetidinila, hidroxitetraidrofuranoíla, carboxipirrolidinila, (carbóxi)(metil)- pirrolidinila, carboximetilpirrolidinila, etoxicarbonilpirrolidinila, fluorotetraidropiranila, hidroxitetraidropiranila, piperidinila, difluoropiperidinila, (ciano)(metil)piperidinila, (hidróxi) (nitrometil)piperidinila, (hidróxi)(metil)piperidinila, (hidróxi)(trifluorometil)piperidinila, (hidroximetil)(metil)piperidinila, metilsulfonilpiperidinila, oxopiperidinila, (formil)(metil)-piperidinila, carboxipiperidinila, (carbóxi)(fluoro)piperidinila, (carbóxi)(metil)piperidinila, (carbóxi)(etil)piperidinila, (carbóxi)(trifluorometil)piperidinila, (carbóxi)(hidróxi)piperidinila, (carbóxi)(hidroximetil)piperidinila, (carbóxi)(metóxi)piperidinila, (amino)(carbóxi)piperidinila, carboximetilpiperidinila, metoxicarbonilpiperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, (etoxicarbonil)-(fluoro)piperidinila, (metoxicarbonil)(metil)piperidinila, (etil)(metoxicarbonil)-piperidinila, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinila, butoxicarbonil)-(metil)piperidinila, (etoxicarbonil)(hidroximetil)-piperidinila, (carbóxi)(metoxicarbonil)piperidinila, etoxicarbonilmetilpiperidinila, metoxiaminocarbonilpiperidinila, aminossulfonilpiperidinila, acetilaminossulfonilpiperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, metilsulfonilpiperazinila, carboxipiperazinila, carbóxi-etilpiperazinila, terc-butoxicarbonilpiperazinila, tetrazolilmetilpiperazinila, trioxo-hexaidro- [1,2,5]tiadiazolo[2,3-a] pirazinila, morfolinila, dimetilmorfolinila, hidroximetilmorfolinila, carboximorfolinila, dioxotiomorfolinila, (metil)(oxo)diazepanila, (carbóxi)(metil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, azabiciclo[3,1,0]hexanila, azabiciclo-[2,2,1]heptanila, azabiciclo[3,1,1]-heptanila, azabiciclo[4,1,0]heptanila, (metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2,2,2]octanila, carbóxi-3-azabiciclo[3,2,1]octanila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3,2,1]octanila, oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, oxo-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonanila, carbóxi-3-oxa-7-azabiciclo-[3,3,1]nonanila, (carbóxi)(metil)-5-azaespiro[2,3]hexanila, carbóxi-5-azaespiro[2,3]hexanila, carbóxi- 5-azaespiro[2,4]heptanila, carbóxi-2-azaespiro[3,3]heptanila e (dioxo)(metil)-2,4,8- triazaespiro[4,5]decanila.
[00360] Os valores particulares de R21 incluem hidróxi, metóxi, N-[carboxietil]-N- metil-amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, etoxicarboniletila, carboxicicloexila, carboxicicloexenila, etoxicarbonilcicloexenila, carboxiazetidinila, carboxipirrolidinila, carboxi-piperidinila, (carbóxi)(metil)piperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, (metoxicarbonil)(metil)-piperidinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinila, tetrazolilpiperidinila, piperazinila, oxo-piperazinila, carboxietilpiperazinila, tetrazolilmetilpiperazinila, morfolinila, carboximorfolinila, dioxotiomorfolinila, oxodiazepanila, dioxotiadiazepanila, carbóxi-3-azabiciclo[3,1,0]- hexanila, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanila e carbóxi-2-azaespiro[3,3]heptanila.
[00361] Os valores ilustrativos de R21 incluem hidróxi, metóxi, carboxipiperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, morfolinila, dioxotiomorfolinila, oxodiazepanila, dioxotia- diazepanila e 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptanila.
[00362] Em uma forma de realização particular, R21 representa hidroxialquila (C16). Em um aspecto desta forma de realização, R21 representa hidroxiisopropila, especialmente 2-hidroxiprop-2-ila.
[00363] No geral, R22 representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[00364] Adequadamente, R22 representa hidrogênio, cloro ou metila.
[00365] Tipicamente, R22 representa hidrogênio ou metila.
[00366] Em uma forma de realização, R22 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R22 representa alquila C1-6, especialmente metila. Em uma outra forma de realização, R22 representa halogênio. Em um aspecto desta forma de realização, R22 representa flúor. Em um outro aspecto desta forma de realização, R22 representa cloro.
[00367] No geral, R23 representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[00368] Adequadamente, R23 representa hidrogênio, metila, trifluorometila ou metóxi.
[00369] Tipicamente, R23 representa hidrogênio ou metila.
[00370] Em uma forma de realização, R23 representa hidrogênio. Em uma outra forma de realização, R23 representa alquila C1-6, especialmente metila. Em uma outra forma de realização, R23 representa trifluorometila. Em uma forma de realização adicional, R23 representa alcóxi C1-6, especialmente metóxi.
[00371] Os subgrupos particulares dos compostos da fórmula (IIB) acima são representados pelos compostos das fórmulas (IIC), (IID) e (IIE) e N-óxidos dos mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmo e derivados de glicuronídeo dos mesmo e co-cristais dos mesmos:
Figure img0009
Figure img0010
[00372] em que
[00373] T representa -CH2- ou -CH2CH2-;
[00374] U representa C(O) ou S(O)2;
[00375] W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31) ou C(R32)(R33);
[00376] R31 representa hidrogênio, cianoalquila (C1-6), alquila C1-6, trifluorometila, trifluoroetila, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q, -alquila (C1-6)-Q, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila ou dialquila (C1-6) amino-sulfonila;
[00377] R32 representa hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alquila C1-6 sulfonila, formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), aminossulfonila, um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q, ou -alquila (C1-6)-Q;
[00378] R33 representa hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, hidróxi-alquila (C1-6), alcóxi C1-6, amino ou carboxi; e
[00379] V, E, Q, Z, R12, R15, R16, R23 e Q são como definidos acima.
[00380] Em uma primeira forma de realização, T representa -CH2-. Em uma segunda forma de realização, T representa -CH2CH2-.
[00381] Em uma primeira forma de realização, U representa C(O). Em uma segunda forma de realização, U representa S(O)2.
[00382] Em um aspecto, W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31), CF2, CH(CO2H) ou CH(tetrazolila).
[00383] No geral, W representa O, S(O)2, N(R31) ou C(R32)(R33).
[00384] Adequadamente, W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31) ou CH(CO2H).
[00385] Tipicamente, W representa O, S(O)2, N(R31) ou CH(CO2H).
[00386] Em uma primeira forma de realização, W representa O. Em uma segunda forma de realização, W representa S.
[00387] Em uma terceira forma de realização, W representa S(O). Em uma quarta forma de realização, W representa S(O)2. Em uma quinta forma de realização, W representa N(R31). Em uma sexta forma de realização, W representa C(R32)(R33).
[00388] Em um primeiro aspecto da sexta forma de realização, W representa CF2. Em um segundo aspecto da sexta forma de realização, W representa CH(CO2H). Em um terceiro aspecto da sexta forma de realização, W representa CH(tetrazolila).
[00389] Em um aspecto, R31 representa hidrogênio, cianoalquila (C1-6), alquila C1-6, trifluorometila, trifluoroetila, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), formila, alquila C2-6 carbonila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonil-alquila (C1-6), aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila (C1-6) aminossulfonila.
[00390] Adequadamente, R31 representa hidrogênio, cianoalquila (C1-6), trifluoroetila, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), alquila C2-6 carbonila, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila ou alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6). Adicionalmente, R31 pode representar tetrazolilalquila (C1-6). Adicionalmente, R31 pode representam alquila C1-6.
[00391] Apropriadamente, R31 representa hidrogênio, alquila C1-6, alquila C1-6 sulfonila, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila ou tetrazolilalquila (C1-6).
[00392] Tipicamente, R31 representa hidrogênio, carboxialquila (C1-6) ou tetrazolilalquila (C1-6).
[00393] Os valores típicos de R31 incluem hidrogênio, cianoetila, metila, etila, isopropila, trifluorometila, trifluoroetila, metilsulfonila, metilsulfoniletila, formila, acetila, carbóxi, carboxi-metila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butóxicarbonila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, aminocarbonila, metilamino- carbonila, dimetilaminocarbonila, amino-sulfonila, metilaminossulfonila e dimetilaminossulfonila. Um valor adicional é tetrazolilmetila.
[00394] Os valores selecionados de R31 incluem hidrogênio, cianoetila, trifluoroetila, metilsulfonila, metilsulfoniletila, acetila, carboximetila, carboxietila, terc- butóxicarbonila, etoxicarbonilmetila e etoxicarboniletila. Um valor adicional é tetrazolilmetila. Um valor adicional é metila.
[00395] Os valores apropriados de R31 incluem hidrogênio, metila, metilsulfonila, carboximetila, carboxietila, terc-butoxicarbonila e tetrazolilmetila.
[00396] Os valores adequados de R31 incluem hidrogênio, carboxietila e tetrazolilmetila. Um valor particular de R31 é hidrogênio.
[00397] No geral, R32 representa halogênio, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), um isóstero do ácido carboxílico ou porção de pró medicamento Q, ou alquila (C1-6) Q.
[00398] Adequadamente, R32 representa hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alquila C1-6 sulfonila, formila, carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), aminossulfonila, alcóxi (C16) aminocarbonila, alquila (C1-6) sulfonilaminocarbonila, alquila (C2-6) carbonilaminossulfonila, hidroxioxadiazolila ou tetrazolila.
[00399] Tipicamente, R32 representa carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila ou tetrazolila.
[00400] Os valores selecionados de R32 incluem hidrogênio, flúor, ciano, hidróxi, hidroximetila, metilsulfonila, formila, carbóxi, carboximetila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etoxicarbonilmetila, aminossulfonila, metoxiaminocarbonila, metil-sulfonilaminocarbonila, acetilaminossulfonila, hidroxioxadiazolila ou tetrazolila.
[00401] Os valores típicos de R32 incluem flúor, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, metoxicarboniletila, etoxicarbonil-metila, etoxicarboniletila, tetrazolila, tetrazolilmetila e tetrazoliletila.
[00402] Os valores particulares de R32 incluem carbóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila e tetrazolila.
[00403] Em uma forma de realização selecionada, R32 representa carbóxi.
[00404] No geral, R33 representa hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6.
[00405] Adequadamente, R33 representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[00406] Os valores selecionados de R33 incluem hidrogênio, flúor, metila, etila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metóxi, amino e carbóxi.
[00407] Em uma primeira forma de realização, R33 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R33 representa halogênio. Em um aspecto desta forma de realização, R33 representa flúor. Em uma terceira forma de realização, R33 representa alquila C1-6. Em um primeiro aspecto desta forma de realização, R33 representa metila. Em um segundo aspecto desta forma de realização, R33 representa etila. Em um terceiro aspecto desta forma de realização, R33 representa isopropila. Em uma quarta forma de realização, R33 representa trifluorometila. Em uma quinta forma de realização, R33 representa hidróxi. Em uma sexta forma de realização, R33 representa hidroxialquila (C1-6). Em um aspecto desta forma de realização, R33 representa hidroximetila. Em uma sétima forma de realização, R33 representa alcóxi C1-6. Em um aspecto desta forma de realização, R33 representa metóxi. Em uma oitava forma de realização, R33 representa amino. Em uma nona forma de realização, R33 representa carbóxi.
[00408] Um outro subgrupo dos compostos da fórmula (IIB) acima é representado pelos compostos da fórmula (IIF) e N-óxidos do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do mesmo e derivados de glicuronídeo do mesmo e co-cristais do mesmo:
Figure img0011
[00409] em que
[00410] R34 representa hidrogênio, halogênio, haloalquila (C1-6), hidróxi, alcóxi C1-6, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C16 amino, dialquila (C1-6)-amino, alquila (C2-6) carbonilamino, alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), alquila (C1-6)-sulfonilamino ou alquila (C1-6) sulfonilaminoalquila (C1-6); e
[00411] E, Q, Z, V, W, R12, R15, R16 e R23 são como definidos acima.
[00412] Em uma primeira forma de realização, R34 representa hidrogênio. Em uma segunda forma de realização, R34 representa halogênio. Em um aspecto desta forma de realização, R34 representa flúor. Em uma terceira forma de realização, R34 representa haloalquila (C1-6). Em um aspecto desta forma de realização, R34 representa fluorometila. Em uma quarta forma de realização, R34 representa hidróxi. Em uma quinta forma de realização, R34 representa alcóxi C1-6, especialmente metóxi. Em uma sexta forma de realização, R34 representa alquila C1-6 tio, especialmente metiltio. Em uma sétima forma de realização, R34 representa alquila C1-6 sulfinila, especialmente metilsulfinila. Em uma oitava forma de realização, R34 representa alquila C1-6 sulfonila, especialmente metilsulfonila. Em uma nona forma de realização, R34 representa amino. Em uma décima forma de realização, R34 representa alquila C1-6 amino, especialmente metilamino. Em uma décima primeira forma de realização, R34 representa dialquila (C1-6) amino, especialmente dimetilamino. Em uma décima segunda forma de realização, R34 representa alquila (C2-6) carbonilamino, especialmente acetilamino. Em uma décima terceira forma de realização, R34 representa alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6), especialmente acetilaminometila. Em uma décima quarta forma de realização, R34 representa alquila (C1-6) sulfonil-amino, especialmente metilsulfonilamino. Em uma décima quarta forma de realização, R34 representa alquila (C1-6) sulfonilaminoalquila (C1-6), especialmente metilsulfonilaminometila.
[00413] Tipicamente, R34 representa hidrogênio, halogênio, haloalquila (C1-6), hidróxi ou alquila (C2-6) carbonilaminoalquila (C1-6).
[00414] Os valores selecionados de R34 incluem hidrogênio, flúor, fluorometila, hidróxi, metóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino e acetilaminometila.
[00415] Os valores particulares de R34 incluem hidrogênio, flúor, fluorometila, hidróxi e acetilaminometila.
[00416] Adequadamente, R34 representa hidrogênio ou hidróxi.
[00417] Outros subgrupos dos compostos da fórmula (IIB) acima são representados pelos compostos das fórmulas (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) e (IIL) e N-óxidos dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos e derivados de glicuronídeo dos mesmos e co-cristais dos mesmos:
Figure img0012
Figure img0013
[00418] em que
[00419] -M- representa -CH2- ou -CH2CH2-; e
[00420] E, Q, Z, V, W, R12, R15, R16, R23 e R34 são como definidos acima.
[00421] Em uma forma de realização, -M- representa -CH2-. Em uma outra forma de realização, -M- representa -CH2CH2-.
[00422] Uma subclasse alternativa de compostos de acordo com a invenção é representada pelos compostos da fórmula (IIM) e N-óxidos dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos e derivados de glicuronídeo dos mesmos e co-cristais dos mesmos:
Figure img0014
[00423] em que
[00424] E, Q, Z, W, R12, R15, R16 e R21 são como definidos acima.
[00425] Com referência específica para a fórmula (IIM), o número inteiro W é adequadamente O, S ou N-R31, especialmente S ou N-R31.
[00426] Os novos compostos específicos de acordo com a presente invenção incluem cada um dos compostos cuja preparação está descrita nos Exemplos anexos e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos e co-cristais dos mesmos.
[00427] Os compostos de acordo com a presente invenção são benéficos no tratamento e/ou prevenção de várias enfermidades humanas. Estes incluem distúrbios autoimunes e inflamatórios; distúrbios neurológicos e neurodegenerativos; dor e distúrbios nociceptivos; distúrbios cardiovasculares; distúrbios metabólicos; distúrbios oculares; e distúrbios ontológicos.
[00428] Os distúrbios inflamatórios e autoimunes incluem distúrbios autoimunes sistémicos, distúrbios endócrinos autoimunes e distúrbios autoimunes específicos de órgão. Os distúrbios autoimunes sistémicos incluem lupo eritematoso sistêmico (SLE), psoríase, artropatia psoriática, vasculite, polimiosite, escleroderma, esclerose múltipla, esclerose sistémica, espondilite anquilosante, artrite reumatóide, artrite inflamatória não específica, artrite inflamatória juvenil, artrite idiopática juvenil (incluindo formas oligoarticulares e poliarticulares da mesma), anemia de doença crônica (ACD), doença de Still (início juvenil e/ou adulto), doença de Behcet e síndrome de Sjogren. Os distúrbios endócrinos autoimunes incluem tireoidite. Os distúrbios autoimunes específicos de órgão incluem doença de Addison, anemia hemolítica ou perniciosa, lesão renal aguda (AM; incluindo AM induzida pela cisplatina), nefropatia diabética (DN), uropatia obstrutiva (incluindo uropatia obstrutiva induzida pela cisplatina), glomerulonefrite (incluindo síndrome de Goodpasture, glomerulonefrite mediada pelo complexo imune e glomerulonefrite associada com anticorpos citoplásmicos antineutrofilia (ANCA)), nefrite de lupo (LN), doença de mudança mínima, doença de Graves, púrpura trombocitopênica idiopática, doença do intestino inflamatório (incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, colite indeterminada e bolsite), pênfigo, dermatite atópica, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, pneumonite autoimune, cardite autoimune, miastenia grave, infertilidade espontânea, osteoporose, osteopenia, doença óssea erosiva, condrite, degeneração e/ou destruição de cartilagem, distúrbios fibrosantes (incluindo várias formas de fibrose hepática e pulmonar), asma, rinite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória, sepsia, febre, distrofia muscular (incluindo distrofia muscular de Duchenne) e rejeição de transplante de órgão (incluindo rejeição aloenxerto renal).
[00429] Distúrbios neurológicos e neurodegenerativos incluem doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, isquemia, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinhal, trauma de cabeça, convulsão e epilepsia.
[00430] Os distúrbios cardiovasculares incluem trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, contratilidade irregular do coração (por exemplo, durante a insuficiência cardíaca) e distúrbios sexuais (incluindo disfunção erétil e disfunção sexual feminina). Os moduladores da função de TNFα também podem ser de uso na tratamento e/ou prevenção de infartação miocárdica (ver J. J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
[00431] Os distúrbios metabólicos incluem diabetes (incluindo diabete melito dependente de insulina e diabete juvenil), dislipidemia e síndrome metabólica.
[00432] Os distúrbios oculares incluem retinopatia (incluindo retinopatia diabética, retinopatia proliferativa, retinopatia não proliferativa e retinopatia de prematuridade), edema macular (incluindo edema macular diabético), degeneração macular relacionada com a idade (ARMD), vascularização (incluindo vascularização corneal e neovascularização), oclusão da veia retinal e várias formas de uveíte e queratite.
[00433] os distúrbios oncológicos, que podem ser agudos ou crônicos, incluem distúrbios proliferativos, especialmente câncer e complicações associadas com o câncer (incluindo complicações esqueletais, caquexia e anemia). As categorias particulares de câncer incluem malignidade hematológica (incluindo leucemia e linfoma) e malignidade não hematológica (incluindo câncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico e carcinoma da célula renal). A leucemia crônica pode ser mielóide ou linfóide. As variedades de leucemia incluem leucemia linfoblástica de célula T, leucemia mielógena crônica (CML), leucemia linfocítica/linfóide crônica (CLL), leucemia de célula pilosa, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplástica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia de célula T linfoblástica aguda, plasmacitoma, leucemia de célula grande imunoblástica, leucemia de célula do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica e eritroleucemia. As variedades de linfoma incluem linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula T linfoblástica, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 e linfoma de zona marginal. As variedades de malignidade não hematológica incluem câncer da próstata, pulmão, mama, reto, cólon, linfônodo, bexiga, rim, pâncreas, fígado, ovário, útero, cerviz, cérebro, pele, osso, estômago e músculo. Os moduladores da função de TNFα também pode ser usado para aumentar a segurança do efeito anticâncer potente de TNF (ver F. V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
[00434] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção como descrito acima, ou um sal ou solvato do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, em associação com um ou mais farmaceuticamente aceitável carriers.
[00435] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem tomar uma forma adequada para a administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica ou retal, ou uma forma adequada para a administração pela inalação ou insuflação.
[00436] Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma, por exemplo, de tabletes, pastilhas ou cápsulas preparadas pelos meios convencionais com excipientes farmacêuticos aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metil celulose); enchedores (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogeno fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos pelos métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para a administração oral podem tomar a forma, por exemplo, de soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas pelos meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos ou preservantes. As preparações também podem conter sais de tampão, agentes flavorizantes, agentes corantes ou agentes adoçantes, como apropriado.
[00437] As preparações para a administração oral podem ser adequadamente formuladas para dar liberação controlada do composto ativo.
[00438] Para a administração bucal, as composições podem tomar a forma de tabletes ou pastilhas formuladas em maneira convencional.
[00439] Os compostos da fórmula (I) pode ser formulados para a administração por injeção, por exemplo, pela injeção ou fusão de bolo. As formulações por injeção podem ser presentadas em uma forma de dosagem única, por exemplo, em ampolas de vidro ou recipientes de dose múltipla, por exemplo, frascos de vidro. As composições por injeção podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspenção, estabilização, preservação e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água isenta de pirógeno estéril, antes do uso.
[00440] Além das formulações descritas acima, os compostos da fórmula (I) também podem ser formuladas como uma preparação de depósito. Tais preparações de longa ação podem ser administradas pela implantação ou pela injeção intramuscular.
[00441] Para a administração nasal ou administração pela inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente liberado na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol para embalagens pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outros gases adequados ou mistura de gases.
[00442] As composições, se desejado, podem ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que podem conter uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo o ingrediente ativo. A embalagem ou dispositivo de dispensa podem ser acompanhados pelas instruções para a administração.
[00443] Para a administração tópica os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados em unguento adequado contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carregadores particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, petróleo líquido, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, os compostos de uso na presente invenção podem ser formulados em uma loção adequada contendo o componente ativo colocado em suspensão ou dissolvido em um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carregadores particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, álcool benzílico, 2-octildodecanol e água.
[00444] Para a administração oftálmica os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como suspensões micronizadas em solução salina isotônica, ajustada no pH estéril, com ou sem um preservante tal como um agente bactericida ou fungicida, por exemplo nitrato de fenilmercúrico, cloreto de benzalcônio ou acetato de clorexidina. Alternativamente, para a administração oftálmica compostos podem ser formulados em um unguento tal como vaselina.
[00445] Para a administração retal os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como supositórios. Estes podem ser preparados misturando-se o componente ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólido na temperatura ambiente mas líquido na temperatura retal e assim fundirão no reto para liberar o componente ativo. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00446] A quantidade de um composto de uso na invenção requerida para a profilaxia ou tratamento de uma condição particular variará dependendo do composto escolhido e a condição do paciente a ser tratada. No geral, entretanto, as dosagens diárias podem variar em torno de 10 ng/kg a 1000 mg/kg, tipicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por exemplo, em torno de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para a administração oral ou bucal, em torno de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para a administração parenteral e em torno de 0,05 mg até em torno de 1000 mg, por exemplo, em torno de 0,5 mg até em torno de 1000 mg, para a administração nasal ou administração pela inalação ou insuflação.
[00447] Se desejado, um composto de acordo com a presente invenção pode ser co-administrado com um outro agente farmaceuticamente ativo, por exemplo, uma molécula anti-inflamatória tal como metotrexato ou prednissolona.
[00448] Os compostos da fórmula (I) acima podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula (III) com um composto da fórmula (IV):
Figure img0015
[00449] em que E, Q, Y, Z, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima e Ll representa um grupo de partida adequado. • grupo de partida Ll é tipicamente um átomo de halogênio, por exemplo, bromo.
[00450] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4 tal como etanol, ou um éter cíclico tal como 1,4-dioxano.
[00451] Os compostos da fórmula (I) acima em que E representa -C(O)- podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula (V) com um composto da fórmula (VI):
Figure img0016
[00452] em que Q, Y, Z, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima, Rx representa um grupo alquila C1-4, por exemplo, metila e L2 representa um grupo de partida adequado. • grupo de partida L2 é tipicamente um átomo de halogênio, por exemplo, bromo.
[00453] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura ambiente ou elevada em um solvente adequado, por exemplo, um solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, um solvente de hidrocarboneto tal como tolueno, ou um alcanol C1-4 tal como etanol.
[00454] Os intermediários da fórmula (V) acima podem ser preparados reagindo- se um composto da fórmula (III) como definido acima com um composto da fórmula (VII):
Figure img0017
[00455] em que Q, Z e Rx são como definidos acima e RY representa um grupo alquila C1-4, por exemplo, metila.
[00456] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um solvente de hidrocarboneto tal como tolueno, ou um alcanol C1-4 tal como metanol.
[00457] Os compostos da fórmula (I) acima em que E representa -CH(OH)- podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula Y- MgHal com um composto da fórmula (VIII):
Figure img0018
[00458] em que Q, Y, Z, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima e Hal representa um átomo de halogênio. • átomo de halogênio Hal é tipicamente bromo.
[00459] A reação é convenientemente efetuada na temperatura ambiente em um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano.
[00460] Os intermediários da fórmula (VIII) acima podem ser preparados tratando- se de um composto da fórmula (IX):
Figure img0019
[00461] em que Q, Z, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima; com cloreto de (clorometileno)dimetil-imínio (reagente de Vilsmeier).
[00462] A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um solvente aprótico dipolar tal como N,N- dimetilformamida.
[00463] Os compostos da fórmula (I) acima em que E representa -CH2- e Y representa arila opcionalmente substituído ou heteroarila podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula Y1-H com um composto da fórmula (X):
Figure img0020
[00464] em que Q, Z, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima e Y1 representa arila ou heteroarila, cada um de tais grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; na presença de um derivado do ácido sulfônico. • derivado do ácido sulfônico de uso na reação precedente é adequadamente um derivado de ácido sulfônico orgânico tal como ácido metanossulfônico. A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, água.
[00465] Os intermediários da fórmula (X) acima podem ser preparados tratando-se um composto da fórmula (IX) como definido acima com formaldeído. A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, água.
[00466] Os intermediários da fórmula (IX) acima podem ser preparados reagindo- se um composto da fórmula (III) como definido acima com um composto da fórmula (XI):
Figure img0021
[00467] em que Q, Z e Ll são como definidos acima; sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação entre compostos (III) e (IV).
[00468] Os compostos da fórmula (I) acima em que -Q-Z representa -CH2OH podem ser preparados por um processo que compreende tratar um composto da fórmula (XII):
Figure img0022
[00469] em que E, Y, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima e Rz representa um grupo alquila C1-4, por exemplo, metila; com um agente de redução. • agente de redução de uso na reação precedente é adequadamente um boroidreto de metal alcalino tal como boroidreto de lítio. A reação é convenientemente efetuada na temperatura ambiente em um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano, ou um alcanol C1-4 tal como metanol, ou uma mistura do mesmo.
[00470] Alternativamente, o agente de redução de uso na reação precedente adequadamente pode ser hidreto de diisobutilalumínio. A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura na região de 0 °C em um solvente adequado, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano.
[00471] Os intermediários da fórmula (XII) acima podem ser preparadas reagindo- se um composto da fórmula (III) como definido acima com um composto da fórmula (XIII):
Figure img0023
[00472] em que E, Y, Rz e L1 são como definidos acima; sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação entre os compostos (III) e (IV).
[00473] Os compostos da fórmula (I) acima em que E representa -N(H)- podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula (III) como definido acima com um derivado de isocianeto da fórmula Y-NC e um aldeído derivado da fórmula OHC-Q-Z; na presença de um catalisador de metal de transição. • catalisador de metal de transição de uso na reação precedente é adequadamente um derivado de zircônio, por exemplo, um haleto de zircônio tal como cloreto de zircônio (IV). A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4 tal como n-butanol.
[00474] Os compostos da fórmula (I) acima em que Q representa -CH2N(H)- podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto da fórmula Z-NH2 com um composto da fórmula (XIV):
Figure img0024
[00475] em que E, Y, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima; na presença de um agente de redução. • agente de redução de uso na reação acima é adequadamente boroidreto de sódio.
[00476] Os intermediários da fórmula (XIV) podem ser preparados partir do composto correspondente da fórmula (I) em que Q-Z representa -CH2OH pelo tratamento com um agente de oxidação tal como periodinano de Dess-Martin.
[00477] Onde eles não são comercialmente disponíveis, os materiais de partida das fórmulas (III), (IV), (VI), (VII), (XI) e (XIII) podem ser preparados pelos métodos análogos aqueles descritos nos Exemplos anexos, ou pelos métodos padrão bem conhecidos da técnica.
[00478] Será entendido que qualquer composto da fórmula (I) inicialmente obtido a partir de um dos processos acima subsequentemente pode ser apropriado, onde elaborado em um outro composto da fórmula (I) pelas técnicas conhecidas da técnica. Por via de exemplo, um composto da fórmula (I) em que E representa -C(O)- pode ser convertido no composto correspondente em que E representa -CH(OH)- pelo tratamento com um agente de redução tal como boroidreto de sódio.
[00479] Um composto da fórmula (I) em que E representa -CH(OH)- pode ser convertido no composto correspondente em que E representa -CH2- pelo aquecimento com iodo elementar e ácido fosfínico em ácido acético; ou pelo tratamento com trietilsilano e um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou um ácido de Lewis tal como dietil eterato trifluoreto de boro; ou por um procedimento de duas etapas que compreende: (i) tratamento com brometo de tionila; e (ii) tratamento do produto deste modo obtido com um catalisador de metal de transição, por exemplo, hidrato de (2,2’- bipiridina)diclororrutênio (II), na presença de 1,4-diidro-2,6-dimetil-3,5- piridinodicarboxilato de dietila (éster de Hantzsch) e uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como N,N-diisopropiletilamina.
[00480] Um composto da fórmula (I) em que E representa -CH2- pode ser convertido no composto correspondente em que E representa -CH(CH3)- pelo tratamento com um haleto de metila, por exemplo, iodeto de metila, na presença de uma base tal como hexametildissilazida de lítio.
[00481] Um composto da fórmula (I) que contém um grupo hidróxi pode ser alquilado pelo tratamento com o haleto de alquila apropriado na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, ou óxido de prata. Um composto da fórmula (I) em que -Q-Z representa -CH2OH pode ser arilado em uma procedimento de duas etapas que compreende: (i) tratamento com cloreto de tienila; e (ii) tratamento derivado do cloro deste modo obtido com arila apropriado ou hidróxido de heteroarila. Um composto da fórmula (I) em que -Q-Z representa -CH2OH pode ser convertido no composto correspondente da fórmula (I) em que -Q-Z representa - CH2S-Z por via de um procedimento de duas etapas que compreende: (i) tratamento com cloreto de tienila; e (ii) tratamento derivado do cloro deste modo obtido com um composto da fórmula Z-SH, tipicamente na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de potássio. Um composto da fórmula (I) em que -Q-Z representa -CH2OH pode ser convertido no composto correspondente da fórmula (I) em que -Q-Z representa CH2CN por via de um procedimento de duas etapas que compreende: (i) tratamento com cloreto de tienila; e (ii) tratamento derivado do cloro deste modo obtido com um sal de cianeto tal como cianeto de sódio. Um composto da fórmula (I) que contém hidróxi pode ser convertido no composto substituído por flúor correspondente pelo tratamento com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) ou trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (BAST). Um composto da fórmula (I) que contém hidróxi pode ser convertido no composto substituído por diflúoro correspondente por via de um procedimento de duas etapas que compreende: (i) tratamento com um agente de oxidação, por exemplo, dióxido de magnésio; e (ii) tratamento do composto contendo carbonila deste modo obtido com DAST.
[00482] Um composto da fórmula (I) que contém uma porção N-H pode ser alquilada pelo tratamento com o haleto de alquila apropriado, tipicamente em uma temperatura elevada em um solvente orgânico tal como acetonitrila; ou em temperatura ambiente na presença de uma base, por exemplo, um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, em um solvente adequado, por exemplo, um solvente aprótico dipolar tal como N,N- dimetilformamida. Alternativamente, um composto da fórmula (I) que contém uma porção N-H pode ser alquilado pelo tratamento com o tossilato de alquila apropriado na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidreto de sódio, ou uma base orgânica tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
[00483] Um composto da fórmula (I) que contém uma porção N-H pode ser metilada pelo tratamento com formaldeído na presença de um agente de redução, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio.
[00484] Um composto da fórmula (I) que contém uma porção N-H pode ser acilado pelo tratamento com o cloreto ácido apropriado, por exemplo, cloreto de acetila, ou com o anidrido do ácido carboxílico apropriado, por exemplo, anidrido acético, tipicamente em temperatura ambiente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina.
[00485] Um composto da fórmula (I) que contém uma porção N-H pode ser convertido no composto correspondente em que o átomo de nitrogênio é substituídos pro alquila C1-6 sulfonila, por exemplo, metilsulfonila, pelo tratamento com o anidrido do ácido alquila C1-6 sulfônico apropriado, por exemplo, anidrido metanossulfônico, tipicamente em temperatura ambiente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como N,N-diisopropiletilamina.
[00486] Um composto da fórmula (I) substituído por amino (-NH2) pode ser convertido no composto correspondente substituído por alquila C1-6 sulfonilamino, por exemplo, metilsulfonil-amino, ou bis[alquila (C1-6)sulfonil]amino, por exemplo, bis(metilsulfonil)amino, pelo tratamento com o haleto de alquila C1-6 sulfonila apropriado, por exemplo, um cloreto de alquila C1-6 sulfonila tal como cloreto de metanossulfonila. Similarmente, um composto da fórmula (I) substituídos por hidróxi (-OH) pode ser convertido no composto correspondente substituído por alquila C1-6- sulfonilóxi, por exemplo, metilsulfonilóxi, pelo tratamento com o haleto de alquila C1-6 sulfonila apropriado, por exemplo, um cloreto de alquila C1-6 sulfonila tal como cloreto de metanossulfonila.
[00487] Um composto da fórmula (I) contendo a porção -S- pode ser convertido no composto correspondente contendo a porção -S(O)- pelo tratamento com ácido 3- cloroperóxi-benzíco. Do mesmo modo, um composto da fórmula (I) contendo a porção -S(O)- pode ser convertido no composto correspondente contendo a porção - S(O)2- pelo tratamento com o ácido 3-cloroperoxibenzóico. Alternativamente, um composto da fórmula (I) contendo a porção -S- pode ser convertido no composto correspondente contendo a porção -S(O)2- pelo tratamento com Oxone® (peroximonossulfato de potássio).
[00488] Um composto da fórmula (I) contendo um átomo de nitrogênio aromático pode ser convertido no derivado de N-óxido correspondente pelo tratamento com o ácido 3-cloroperóxi-benzóico.
[00489] Um derivado de bromofenila da fórmula (I) pode ser convertido nos derivados de 2-oxopirrolidin-1-ilfenila ou 2-oxooxazolidin-3-ilfenila opcionalmente substituídos correspondentes pelo tratamento com pirrolidin-2-ona ou oxazolidin-2- ona, ou um análogo apropriadamente substituído do mesmo. A reação é convenientemente efetuada em uma temperatura elevada na presença de iodeto de cobre (I), trans-N,N’-dimetilcicloexano-1,2-diamina e uma base inorgânica tal como carbonato de potássio.
[00490] Um composto da fórmula (I) em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa um porção arila ou heteroarila opcionalmente substituídos pelo tratamento com o ácido aril ou heteroaril borônico apropriadamente substituído ou um éster cíclico do mesmo formado com um diol orgânico, por exemplo, pinacol, 1,3- propanodiol ou neopentil glicol. A reação é tipicamente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição, por exemplo, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]- dicloropaládio (II), tetracis(trifenilfosfino)paládio (0), ou complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano, ou tetracis(trifenil-fosfino)paládio (0) e uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou fosfato de potássio.
[00491] Um composto da fórmula (I) em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa uma porção arila, heteroarila ou heterocicloalquenila opcionalmente substituídos por via de um procedimento de duas etapas que compreende: (i) reação com bis(pinacolato)diboro ou bis(neopentil glicolato)diboro; e (ii) reação do composto deste modo obtida com um derivado de arila, heteroarila ou heterocicloalquenila substituído por halo- ou tosilóxi- apropriadamente funcionalizado. A etapa (i) é convenientemente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição tal como [1,1’-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), ou complexo de bis[3- (difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-dicloro-metano. A etapa (ii) é convenientemente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição tal como tetracis-(trifenilfofosfino)paládio (0), ou complexo de bis[3- (difenilfosfanil) ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano e uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
[00492] Um composto da fórmula (I) em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa uma porção alquinila C2-6 opcionalmente substituído pelo tratamento com um derivado de alquino opcionalmente substituído, por exemplo, 2-hidroxibut-3- ina. A reação é convenientemente ligada com o auxílio de um catalisador de metal de transição, por exemplo, tetracis(trifenilfofosfino)paládio (0), tipicamente na presença de iodeto de cobre (I) e uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina.
[00493] Um composto da fórmula (I) em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa uma porção de imidazol-1-ila opcionalmente substituída pelo tratamento com o derivado de imidazol apropriadamente substituído, tipicamente na presença de acetato de cobre (II) e uma base orgânica tal como N,N,N’,N’- tetrametiletilenodiamina (TMEDA).
[00494] Um composto da fórmula (I) em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa 2-(metoxicarbonil)-etila por via de um procedimento de duas etapas que compreende: (i) reação com acrilato de etila; e (ii) hidrogenação catalítica do derivado de alquenila deste modo obtido, tipicamente pelo tratamento com um catalisador de hidrogenação, por exemplo, paládio em carvão vegetal, sob uma atmosfera de gás de hidrogênio. A etapa (i) é tipicamente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição, por exemplo, acetato de paládio (II) ou bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0) e um reagente tal como tri(orto-tolil)fosfina.
[00495] No geral, um composto da fórmula (I) contendo uma funcionalidade -C=C- pode ser convertido no composto correspondente contendo uma funcionalidade -CH- CH- pela hidrogenação catalítica, tipicamente pelo tratamento com um catalisador de hidrogenação, por exemplo, paládio em carvão vegetal, sob uma atmosfera de gás de hidrogênio, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio.
[00496] Um composto da fórmula (I) em que R1 representa 6-metoxipiridin-3-ila pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa 2-oxo-1,2- diidro-piridin-5-ila pelo tratamento com cloridreto de piridina; ou pelo aquecimento com um ácido mineral tal como ácido clorídrico. Usando-se metodologia similar, um composto da fórmula (I) em que R1 representa 6-metóxi-4-metilpiridin-3-ila pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa 4-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-5-ila; e um composto da fórmula (I) em que R1 representa 6-metóxi-5- metilpiridin-3-ila pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-diidropiridin-5-ila.
[00497] Um composto da fórmula (I) em que R1 representa 2-oxo-1,2-diidropiridin- 5-ila pode ser convertido no composto correspondente em que R1 representa 2- oxopiperidin-5-ila pela hidrogenação catalítica, tipicamente pelo tratamento com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação tal como óxido de platina (IV).
[00498] Um composto da fórmula (I) contendo uma porção éster, por exemplo, um grupo alcóxi C2-6 carbonila tal como metoxicarbonila ou etoxicarbonila, pode ser convertido no composto correspondente contendo uma porção carbóxi (-CO2H) pelo tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido mineral tal como ácido clorídrico.
[00499] Um composto da fórmula (I) contendo uma porção N-(terc-butoxicarbonila) pode ser convertido no composto correspondente contendo uma porção N-H pelo tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido mineral tal como ácido clorídrico, ou um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético.
[00500] Um composto da fórmula (I) contendo uma porção éster, por exemplo, um grupo alcóxi C2-6 carbonila tal como metoxicarbonila ou etoxicarbonila, pode ser alternativamente convertido no composto correspondente contendo uma porção carbóxi (-CO2H) pelo tratamento com uma base, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino selecionado de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; ou uma base orgânica tal como metóxido de sódio ou etóxido de sódio.
[00501] Um composto da fórmula (I) contendo uma porção carbóxi (-COH) pode ser convertido no composto correspondente contendo uma porção amida pelo tratamento com amina apropriada na presença de um agente de condensação tal como 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil) carbodiimida.
[00502] Um composto da fórmula (I) contendo uma porção carbonila (C=O) pode ser convertido no composto correspondente contendo uma porção -C(CH3)(OH)- pelo tratamento com brometo de metilmagnésio. Similarmente, um composto da fórmula (I) contendo uma porção carbonila (C=O) pode ser convertido no composto correspondente contendo uma porção -C(CF3)(OH)- pelo tratamento com (trifluorometil)-trimetilsilano e fluoreto de césio. Um composto da fórmula (I) contendo uma porção carbonila (C=O) pode ser convertido no composto correspondente contendo uma porção -C(CH2NO2)(OH)- pelo tratamento com nitrometano.
[00503] Um composto da fórmula (I) contendo uma porção hidroximetila pode ser convertido no composto correspondente contendo uma porção formila (-CHO) pelo tratamento com um agente de oxidação tal como periodinano de Dess-Martin. Um composto da fórmula (I) contendo uma porção hidroximetila pode ser convertido no composto correspondente contendo uma porção carbóxi pelo tratamento com um agente de oxidação tal como perrutenato de tetrapropilamônio.
[00504] Um composto da fórmula (I) em que R1 representa um substituinte contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, substituinte este que é ligado ao resto da molécula por via de um átomo de nitrogênio, pode ser preparado reagindo-se um composto da fórmula (I) em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, com o composto apropriado da fórmula R1-H [por exemplo, 1-(piridin-3-il)piperazina ou morfolino]. A reação é convenientemente efetuada com o auxílio de um catalisador de metal de transição, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), na presença de um ligando de aminação tal como 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil- bifenila (XPhos) ou 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (BINAP) e uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como terc-butóxido de sódio. Alternativamente, a reação pode ser efetuada usando diacetato de paládio, na presença de um reagente tal como [2’,6’-bis(propan-2-ilóxi)bifenil-2-il](dicicloexil)fosfano e uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de césio.
[00505] Um composto da fórmula (I) contendo uma porção oxo pode ser concertado no composto correspondente contendo uma porção etoxicarbonilmetilideno pelo tratamento com fosfonoacetato de trietila na presença de uma base tal como hidreto de sódio.
[00506] Um composto da fórmula (IIB) em que R21 representa etenila pode ser preparado reagindo-se um composto da fórmula (IIB) em que R21 representa halogênio, por exemplo, cloro, com vinil trifluoroborato de potássio. A reação é tipicamente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição, por exemplo, [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) e uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina.
[00507] Um composto da fórmula (IIB) em que R21 representa halogênio, por exemplo, cloro, pode ser convertido no composto correspondente em que R21 representa uma porção cicloalquenila C4-7 opcionalmente substituída pelo tratamento com o ácido cicloalquil borônico apropriadamente substituído ou um éster cíclico do mesmo formado com um diol orgânico, por exemplo, pinacol, 1,3- propanodiol ou neopentil glicol. A reação é tipicamente efetuada na presença de um catalisador de metal de transição, por exemplo, complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-dicloro-metano e uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de potássio.
[00508] Um composto da fórmula (IIB) em que R21 representa um substituinte contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, substituinte este que é ligado ao resto da molécula por via de um átomo de nitrogênio, pode ser preparado reagindo-se um composto da fórmula (IIB) em que R21 representa halogênio, por exemplo, cloro, com o composto apropriado da fórmula R21-H [por exemplo, 2-metoxietilamina, N- metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentano-carboxílico, ácido 3- aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidino-3-carboxilato de metila, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidino-3-carboxílico, ácido piperidino-2-carboxílico, ácido piperidino-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1- il)propanóico, morfolina, ácido morfolino-2-carboxílico, tiomorfolina, tiomorfolina 1,1- dióxido, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano ou um azaespiroalcano apropriadamente substituído], opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina ou N,N- diisopropiletilamina e/ou 1-metil-2-pirrolidinona, ou piridina, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio.
[00509] Onde uma mistura de produtos é obtida de um dos processos descritos acima para a preparação de compostos de acordo com a invenção, o produto desejado pode ser separado neste ponto em um estágio apropriado pelos métodos convencionais tais como HPLC preparativa; ou cromatografia de coluna utilizando, por exemplo, sílica e/ou alumina em conjunção com um sistema de solvente apropriado.
[00510] Onde os processos descritos acima para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem às misturas de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados pelas técnicas convencionais. Em particular, onde é desejado obter um enantiômero particular de um composto da fórmula (I) isto pode ser produzido a partir de uma mistura de enantiômeros correspondente usando qualquer procedimento convencional adequado para resolver enantiômeros. Assim, por exemplo, derivados diastereoméricos, por exemplo, sais, podem ser produzidos pela reação de uma mistura de enantiômeros da fórmula (I), por exemplo, um racemato e um composto quiral apropriado, por exemplo, uma base quiral. Os diastereômeros podem ser depois separados por qualquer meio conveniente, por exemplo pela cristalização e o enantiômero desejado recuperado, por exemplo, pelo tratamento com um ácido no caso onde o diastereômero é um sal. Em um outro processo de resolução um racemato da fórmula (I) pode ser separado usando HPLC quiral. Além disso, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido usando-se um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos acima. Alternativamente, um enantiômero particular pode ser obtido realizando-se uma biotransformação enzimática específica de enantiômero, por exemplo, uma hidrólise de éster usando uma esterase e depois purificando apenas o ácido hidrolisado enantiomericamente puro do antípode de éster não reagido. A cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser usados com intermediários ou produtos finais onde é desejado obter um isômero geométrico particular da invenção.
[00511] Durante uma das sequencias sintéticas acima pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em uma das moléculas envolvidas. Isto pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edição, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos da técnica.
[00512] Os seguintes Exemplos ilustram a preparação de compostos de acordo com a invenção.
[00513] Os compostos de acordo com esta invenção potencialmente inibem a ativação de NF-KB induzida pelo TNFα no seguinte ensaio.
[00514] Inibição da ativação de NE-KB induzida pelo TNFα
[00515] A estimulação de células HEK-293 pelo TNFα leva à ativação do caminho de NF-kB. A linhagem de célula repórter usada para determinar a atividade de TNFα foi adquirida da InvivoGen. HEK-Blue® CD4OL é um transfectante estável que expressa SEAP (fosfatase alcalina secretada) sob o controle do promotor mínimo IFNβ fundido a cinco sítios de ligação NF-kB. A secreção de SEAP por estas células é estimulada em uma maneira dependente da dose pelo TNFα (0,5 ng/ml). Os compostos foram diluídos de estoques de DMSO a 10 mM (concentração de ensaio final de 0,3 %) para gerar uma curva de diluição serial de 3 vezes 10 pontos (30.000 nM a 2 nM de concentração final). Eles foram misturados com as células e ligando estimulante em uma placa microtituladora de 384 reservatórios e incubados por 18 h. A atividade de SEAP foi determinada no sobrenadante usando o substrato colorimétrico QUANTI-Blue® (InvivoGen). As inibições percentuais para as diluições de composto foram calculadas entre um controle de DMSO e a inibição máxima (pelo composto de controle em excesso) e uma IC50 calculada usando XLfit® (modelo logístico de 4 parâmetros) em ActivityBase.
[00516] Quando testados no ensaio acima, os compostos dos Exemplos anexos foram todos descobertos exibir valores IC50 de 50 μM ou melhor.
EXEMPLOS
[00517] AbreviaÁıes
[00518]DCM: diclorometano EtOAc: acetato de etila
[00519]DMF: N,N-dimetilformamida MeOH: metanol
[00520]DMSO: sulfÛxido de dimetila EtOH: etanol
[00521]THF: tetraidrofurano AcOH: •cido acÈtico
[00522]DME: 1,2-dimetoxietano Et3N: trietilamina
[00523]NBS: N-bromossuccinimida NMP: 1-metil-2-pirrolidinona
[00524]LDA: diisopropilamida de lÌtio DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
[00525]MeCN: acetonitrila TFA: •cido trifluoroacÈtico
[00526]TBME: Èter terc-butil metÌlico TBAF: fluoreto de
[00527] tetrabutilamÙnio
[00528]DIBAL: hidreto de diisobutil- KHMDS: hexametildisilazida
[00529]alumÌnio de pot•ssio
[00530]DAST: trifluoreto de dietilamino-enxofre DMP: periodinano de Dess-Martin
[00531]SiO2: sÌlica h: hora
[00532]r.t.: temperatura ambiente RT: tempo de retenÁ„o
[00533]br: amplo M: massa
[00534]SCX: troca de c•tion forte SAX: troca de ‚nion forte
[00535] FCC: cromatografia de coluna cintilante
[00536] HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
[00537] LCMS: Cromatografia Líquida com Espectrometria de Massa
[00538] ES+: Ionização Positiva com Eletropulverização
[00539] Pd(PPh3)4: tetracis(trifenilfofosfino)paládio (0)
[00540] Pd(dba)2: bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0)
[00541] Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0)
[00542] Pd(dppf)C12: [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)
[00543] PdC12(PPh3)2: diclorobis(trifenilfofosfino)paládio (II)
[00544] Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[00545] BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno
[00546] BAST: trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre
[00547] Nomenclatura
[00548] Os compostos foram denominados com o auxílio de ACD/Name Batch (Network) versão 11.01, e/ou Accelrys Draw 4.0.
[00549] Condições Analíticas
[00550] Os espectros de RMN foram obtidos usando um espectrômetro de RMN Bruker DPX 250 MHz; um espectrômetro de RMN Bruker Fourier 300 MHz; um espectrômetro de RMN Bruker AVIII 400 MHz; um espectrômetro de RMN Bruker DRX 500 MHz; ou um espectrômetro de RMN AV 600 MHz. Os valores da mudança química são relatados em ppm (δ) com zero correspondendo à mudança do solvente deuterado residual corrigido como uma referência interna, ou com zero correspondendo ao tetrametilsilano como um padrão interno. Os espectros de RMN foram registrados em uma temperatura variando de 5 a 110 °C. Quando mais do que um confôrmero foi detectado as mudanças químicas para o confôrmero mais abundante são relatados.
[00551] HPLC Analítica
[00552] Método A
[00553] Coluna: Waters Atlantis dCl8 (coluna de 2,1 x 100 mm, 3 μm)
[00554] Taxa de fluxo: 0,6 ml/minuto
[00555] Solvente A: 0,1 % de ácido fórmico/água
[00556] Solvente B: 0,1 % de ácido fórmico/acetonitrila
[00557] Volume de injeção: 3 μl
[00558] Temperatura da coluna: 40 °C
[00559] Comprimento de onda de detecção UV: 215 nm
[00560] Eluente: 0,00 a 5,00 minutos, gradiente constante de 95 % de solvente A + 5 % de solvente B a 100 % de solvente B; 5,00 a 5,40 minutos, 100 % de solvente B; 5,40 a 5,42 minutos, gradiente constante de 100 % de solvente B a 95 % de solvente A + 5 % de solvente B; 5,42 a 7,00 minutos, 95 % de solvente A + 5 % de solvente B.
[00561] Método B
[00562] Coluna: Waters Atlantis dCl8 (coluna de 2,1 x 50 mm, 3 μm)
[00563] Taxa de fluxo: 1,0 ml/minuto
[00564] Solvente A: 0,1 % de ácido fórmico/água
[00565] Solvente B: 0,1 % de ácido fórmico/acetonitrila
[00566] Volume de injeção: 3 μl
[00567] Comprimento de onda de detecção UV: 215 nm
[00568] Eluente: 0,00 a 2,50 minutos, gradiente constante de 95 % de solvente A + 5 % de solvente B a 100 % de solvente B; 2,50 a 2,70 minutos, 100 % de solvente B; 2,71 a 3,00 minutos, 95 % de solvente A + 5 % de solvente B.
[00569] Método C
[00570] Coluna: Waters Atlantis dCl8 (coluna de 2,1 x 30 mm, 3 μm)
[00571] Taxa de fluxo: 1,0 ml/minuto
[00572] Solvente A: 0,1 % de ácido fórmico/água
[00573] Solvente B: 0,1 % de ácido fórmico/acetonitrila
[00574] Volume de injeção: 3 μl
[00575] Comprimento de onda de detecção UV: 215 nm
[00576] Eluente: 0,00 a 1,50 minutos, gradiente constante de 95 % de solvente A + 5 % de solvente B a 100 % de solvente B; 1,50 a 1,60 minutos, 100 % de solvente B; 1,60 a 1,61 minutos, gradiente constante de 100 % de solvente B a 95 % de solvente A + 5 % de solvente B; 1,61 a 2,00 minutos, 95 % de solvente A + 5 % de solvente B.
[00577] Detecção de MS usando Waters LCT ou LCT Premier, ou ZQ ou ZMD.
[00578] Detecção UV usando arranjo de fotodiodo Waters 2996 ou UV Waters 2787 ou UV Waters 2788.
[00579] Método D (uPLC)
[00580] Coluna: Fenomenex, Kinetex-XB C18 (coluna de 2,1 mm x 100 mm, 1,7 μm)
[00581] Taxa de fluxo: 0,6 ml/minuto
[00582] Solvente A: 0,1 % de ácido fórmico/água
[00583] Solvente B: 0,1 % de ácido fórmico/acetonitrila
[00584] Volume de injeção: 3 μl
[00585] Temperatura da coluna: 40 °C
[00586] Comprimento de onda de detecção UV: 215 nm
[00587] Eluente: 0,00 a 5,30 minutos, gradiente constante de 95 % de solvente A + 5 % de solvente B a 100 % de solvente B; 5,30 a 5,80 minutos, 100 % de solvente B; 5,80 a 5,82 minutos, gradiente constante de 100 % de solvente B a 95 % de solvente A + 5 % de solvente B.
[00588] Detecção de MS usando Waters LCT ou LCT Premier, ou ZQ ou ZMD.
[00589] Detecção UV usando arranjo de fortodiodo Waters 2996 ou UV Waters 2787 ou UV Waters 2788.
[00590] Método E (pH alto)
[00591] Coluna: Fenomenex, Gemini C18 (coluna 2,0 mm x 100 mm, 3 μm)
[00592] Taxa de fluxo: 0,5 ml/minuto
[00593] Solvente A: 2 nM de hidrogeno carbonato de amônio em água
[00594] Solvente B: acetonitrila
[00595] Volume de injeção: 3 μl
[00596] Temperatura da coluna: 50 °C
[00597] Comprimento de onda de detecção UV: 215 nm
[00598] Eluente: 0,00 a 5,50 minutos, gradiente constante de 95 % de solvente A + 5 % de solvente B a 100 % de solvente B; 5,50 a 5,90 minutos, 100 % de solvente B.
[00599] Detecção de MS usando Waters LCT ou LCT Premier, ou ZQ ou ZMD.
[00600] Detecção UV usando arranjo de fotodiodo Waters 2996 ou UV Waters 2787 ou UV Waters 2788.
[00601] Método F
[00602] Waters Acquity SQD (QC LCMS) • sistema Waters Acquity SQD compreende um PDA Acquity, Gerenciador de Coluna Acquity, Gerenciador de Amostra Acquity e Organizador de Amostra Acquity, Gerenciador de Solvente Binário 30 Acquity e um espectrômetro de massa Waters SQD. O sistema é controlado via MassLynx PDA C11UPD846A.
[00603] Gerenciador de Coluna C11UPM180G
[00604] Gerenciador de Amostra M10UPA441M
[00605] Organizador de Amostra F11UP0132M
[00606] Gerenciador de Solvente Binário E11UPB007A
[00607] Espectrômetro de Massa SQD LBA746
[00608] Espectrômetro de Massa SQD - Fonte ESI
[00609] Voltagem Capilar 0,56 kV
[00610] Voltagem de Cone 55 V
[00611] Voltagem do Extrator 6 V
[00612] Lente RF 0,2 V
[00613] Temperatura da Fonte 150 °C
[00614] Temperatura de Dessolvatação 350 °C
[00615] Gás de Dessolvatação 700 L/hora
[00616] Gás do Cone 0 L/hora
[00617] Faixa de Massa 150 a 650 amu
[00618] Tempo de Varredura 0,1 segundo
[00619] Cromatografia
[00620] Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 μm
[00621] Volume de injeção: 1 a 5 μl
[00622] Dados de UV: 210 a 400 nm
[00623] Temperatura da Amostra: Ambiente
[00624] Temperatura da coluna: 40 °C
[00625] Taxa de fluxo: 1 ml/min
[00626] Solvente A: Formiato de amônio 10 mM + 0,1 % de amônia
[00627] Solvente B: 95 % de MeCN + 5 % de H2O + 0,1 % de amônia
Figure img0025
[00628] HPLC Preparativa
[00629] Método Preparativo A
[00630] Taxa de fluxo: 40 ml/minuto
[00631] Fase Móvel A: água com 0,1 % de ácido fórmico
[00632] Fase Móvel B: acetonitrila com 0,1 % de ácido fórmico
[00633] Coluna: Waters Sunfire, C18, 30 mm x 100 mm
[00634] Tamanho de Partícula: 10 μm
[00635] Tempo de Condução: 25,5 minutos
[00636] Método de Entrada: LC7_40 ml 7030_tubos.w60
Figure img0026
[00637] Fluxo ACD: 2 ml/minuto (acetonitrila com 0,1 % de ácido fórmico) por toda a condução.
[00638] Comprimento de onda primário (coleta): 215 nm
[00639] Equipamento: Manipulador de Líquidos Gilson 215 com válvula 819, Bomba Gilson 307 (na Diluição da Coluna), Detector Waters 2487 (célula prep), Waters FC II (coleta de resíduo), desgaseificador Knauer, bomba/controlador Waters 600 (cabeças de bomba No. 3).
[00640] Software: Masslynx v4.0 sp4
[00641] Método Preparativo B
[00642] Taxa de fluxo: 40 ml/minuto
[00643] Fase Móvel A: água com 0,1 % de ácido fórmico
[00644] Fase Móvel B: acetonitrila com 0,1 % de ácido fórmico
[00645] Coluna: Waters Sunfire, C18, 30 mm x 100 mm
[00646] Tamanho de Partícula: 10 μm
[00647] Tempo de condução: 25,5 minutos
[00648] Método de entrada: LC7_40 ml_9010_tubos.w60
Figure img0027
[00649] Fluxo ACD: 2 ml/minuto (acetonitrila com 0,1 % de ácido fórmico) por toda a rodada.
[00650] Comprimento de onda primário (coleta): 215 nm
[00651] Equipamento: Manipulador de Líquidos Gilson 215 com válvula 819, Bomba Gilson 307 (na Diluição da Coluna), Detector Waters 2487 (célula prep), Waters FC II (coleta de resíduo), desgaseificador Knauer, bomba/controlador Waters 600 (cabeças de bomba No. 3).
[00652] Software: Masslynx v4.0 sp4
[00653] Método Preparativo C
[00654] Taxa de fluxo: 20 ml/minuto
[00655] Fase Móvel A: água
[00656] Fase Móvel B: acetonitrila
[00657] Coluna: Waters Sunfire, C18, 30 mm x 100 mm
[00658] Tamanho de Partícula: 5 μm
[00659] Tempo de condução: 19 minutos
Figure img0028
[00660] Comprimento de onda primário (coleta): 215 nm
[00661] Comprimento de onda secundário. 254 nm
[00662] Equipamento: Manuseador de Líquido Gilson 215, Bombas Gilson 321, Detector UV/Vis Gilson 151.
[00663] Software: Gilson Unipoint V5.11
[00664] Método Preparativo D (pH alto)
[00665] Taxa de fluxo: 40 ml/minuto
[00666] Fase Móvel A: acetonitrila + 0,2 % de hidróxido de amônio
[00667] Fase Móvel B: acetonitrila + 0,2 % de hidróxido de amônio
[00668] Coluna: Waters Sunfire, C18, 30 mm x 100 mm
[00669] Tamanho de Partícula: 5 μm
[00670] Tempo de condução: 15,5 minutos
Figure img0029
Figure img0030
[00671] Comprimento de onda primário (coleta): 215 nm
[00672] Comprimento de onda secundário: 254 nm INTERMEDIÁRIO 1
[00673] 5-(6-Metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina
[00674] Uma mistura desgaseificada de 2-amino-5-bromopiridina (3,5 g, 20,23 mmol), do àcido 6-metóxi-piridin-3-ilborônico (3,71 g, 24,28 mmol) e do complexo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferrodicloropaládio-diclorometano (413 mg, 0,51 mmol) em 1,4-dioxano (36 ml) e uma solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (36,4 ml) foi aquecida a 90 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por aproximadamente 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com éter dietílico (100 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi triturado com DCM (10 ml) e filtrado, para produzir o composto do título (3,36 g, 83 %) como um sólido marrom claro. Método C LCMS: MH+ m/z 202, RT 0,60 minuto. INTERMEDIÁRIO 2
[00675] 1[2-(Difluorometóxi)fenil]etan-1-ona • hidróxido de potássio (105 g, 1872 mmol) foi colocado em suspensão em uma mistura de acetonitrila (200 ml) e lavado (200 ml) e esfriado até aproximadamente -20 °C. A 1-(2-Hidroxifenil)etanona (11,28 ml, 93,7 mmol) foi adicionada às gotas, seguida pelo [bromo(difluoro)- metil]fosfonato de dietila (33,27 ml, 187,3 mmol) em 15 minutos. A mistura foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 hora. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 200 ml), depois as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. A mistura foi purificada pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (16,0 g, 92 %) como um óleo incolor. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 187, RT 1,77 minuto. INTERMEDIÁRIO 3
[00676] N’-(5-Bromopiridin-2-il)-N,N-dimetiletenimidamida
[00677] A 2-Amino-5-bromopiridina (10 g, 57,8 mmol) foi colocada em suspensão em metanol (100 ml) e N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (25,5 ml, 174,4 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida até o refluxo a 80 °C por 16 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e acetato de etila (80 ml) foi adicionado. O material resultante foi lavado com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml) seguido pela água (3 x 50 ml) e depois salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (13,72 g, 98 %) como um óleo vermelho escuro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,34 (d, J 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J 7 ,8 Hz, 1H), 6,69 (br s, 1H), 3,08 (s, 6H), 2,01 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 4
[00678] 2-Bromo-1[2-(difluorometóxi)fenil]etan-1-ona
[00679] Uma solução de bromo (1,25 ml, 24,44 mmol) em ácido acético glacial (20 ml) foi adicionada às gotas em 60 minutos a uma solução sob agitação do Intermediário 2 (4,6 g, 24,4 mmol) em ácido acético glacial (20 ml) no escuro. Quando a adição foi completada a reação foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com a água (200 ml). A camada aquosa foi depois extraída com DCM (50 ml). Às camadas orgânicas combinadas foi adicionada a solução saturada aquosa de carbonato de sódio (100 ml) e mais carbonato de sódio sólido foi adicionado às porções com agitação vigorosa até que a mistura fosse neutralizada. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (6,48 g, 82 %) como um óleo amarelo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 7,83 (m, 1H), 7,58 (td, J 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,64 (t, J 72,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 265/267, RT 1,32 minuto (80 %). INTERMEDIÁRIO 5
[00680] 6-Bromo-3-2-(difluorometóxi)fenil]carbonil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridina • Intermediário 3 (9,94 g, 41,1 mmol) e o Intermediário 4 (10,9 g, 41,1 mmol) foram combinados em tolueno (120 ml) e aquecidos a 140 °C por 10 minutos. A mistura foi depois deixada esfriar gradualmente no bloco de aquecimento por 1 hora, antes de ser esfriada até a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi coletado em acetato de etila (300 ml) e metanol (30 ml). A fase orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (150 ml) e a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um óleo vermelho (~ 15 g). O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (9,94 g, 63,5 %) como um sólido rosa. δH (500 MHz, CDCl3) 9,96 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 6,52 (t, J 73,5 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 6
[00681] (6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[2-(difluorometóxi)-fenil] metanol • Intermediário 5 (9,94 g, 26,1 mmol) foi colocado em suspensão em metanol (200 ml). A mistura foi depois esfriada até 0 °C em um banho de gelo e boroidreto de sódio (1,03 g, 27,4 mmol) foi adicionado. Depois de 10 minutos a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora, depois deste tempo um precipitado de cor clara formou-se. A mistura foi reduzida em volume a vácuo até aproximadamente dois terços e depois diluída com acetato de etila (400 ml). A fase orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (200 ml), secada em sulfato de sódio e filtrada, depois concentrada a vácuo, para produzir o composto do título (9,8 g, 98 %) como um sólido de cor creme. δH (500 MHz, CD3OD) 8,54 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 6,54 (m, 2H), 2,29 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 7
[00682] 6-Bromo-3[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 6 (9,6 g, 25,1 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (200 ml). O trifluoreto de boro eterato de dietila (7,5 ml, 60,8 mmol) e trietilsilano (8 ml, 50,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas, antes de ser deixada repousar na temperatura ambiente no final de semana. A análise de LCMS indicou a conversão incompleta, assim mais trifluoreto de boro eterato de dietila (3 ml, 24,3 mmol) e trietilsilano (2 ml, 12,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi diluída com metanol (30 ml) para dissolver uma quantidade pequena de precipitado, depois a mistura foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para produzir uma goma laranja. O DCM (50 ml) foi adicionado, que fez com que um precipitado branco se formasse. Este foi separado por filtração e lavado ainda com DCM (100 ml) e metanol (20 ml) para produzir o composto do título (5,58 g, 54 %) como um sólido branco. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 30 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir uma outra quantidade do composto do título (1,18 g, 12 %) como um sólido laranja claro. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 367/369, RT 1,01 minuto (90 %). INTERMEDIÁRIO 8
[00683] 4-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-piridin-2- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila • Intermediário 7 (200 mg, 0,54 mmol) e o 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazino-1-carboxilato de terc-butila (316 mg, 0,81 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml) e uma solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1 ml) foi adicionada. A mistura foi fluxada com nitrogênio e complexo de bis[3-(difenilfosfanil)- ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-dicloro- metano (12 mg, 0,01 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio por 16 horas. A LCMS indicou a conversão incompleta assim mais 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]- piperazino-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,39 mmol) e do complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloro- paládio-diclorometano (12 mg, 0,01 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio por 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com a água (2 x 10 ml), depois salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um sólido cinza escuro. Este foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em heptano, seguido por 0 a 20 % de metanol em acetato de etila. A mistura resultante foi ainda purificada pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de metanol em DCM. A mistura resultante foi depois purificada ainda pela HPLC preparativa (Método Preparativo B) para produzir o composto do título (66 mg, 22 %) como um sólido branco amarelado. δH (250 MHz, CD3OD) 8,35 - 8,17 (m, 2H), 7,81 - 7,58 (m, 3H), 7,42 - 6,59 (m, 6H), 4,42 (s, 2H), 3,55 (br s, 8H), 2,48 (br s, 3H), 1,49 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 9
[00684] 6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a] piridina
[00685] A 2-amino-5-bromopiridina (10 g, 57,8 mmol) foi dissolvida em etanol (100 ml) e cloroacetona (9,3 ml, 115,59 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida até o refluxo a 90 °C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 20 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (9 g, 66,4 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, CD3OD) 9,03 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J 9,4 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 10
[00686] 6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carbaldeído • cloreto de (clorometileno)dimetilimínio (1,03 g, 8,05 mmol) foi adicionado à N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C e agitado por 5 minutos. O Intermediário 9 (85 % puro, 1 g, 4,03 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a 80 °C por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e extinta pela adição da solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água (50 ml) seguidas por salmoura (50 ml), depois secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (500 mg, 47 %) como um sólido laranja. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 239/241, RT 1,49 minuto (83 %). INTERMEDIÁRIO 11
[00687] (6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)(3-metiltien-2-il)metanol • Intermediário 10 (100 mg, 0,42 mmol) foi colocado em suspensão em THF (1 ml) e adicionado às gotas a uma solução 0,5 M agitada de brometo de 3-metiltien-2-ilmagnésio em THF (1 ml, 0,50 mmol) a 0 °C. A mistura foi depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi extinta pela adição da solução saturada aquosa de cloreto de amônio, depois a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água e salmoura (20 ml), depois secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (100 mg, 71 %) como um amarelo sólido claro. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 337/339, RT 1,37 minuto (84 %). INTERMEDIÁRIO 12
[00688] 6-Bromo-2-metil-3-[(3-metiltien-2-il)metil]imidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 11 (100 mg, 0,3 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (5 ml) e esfriado até 0 °C. O trifluoreto de boro eterato de dietila (73,53 μl, 0,6 mmol) foi adicionado às gotas, seguido por trietilsilano (94,54 μl, 0,59 mmol), depois a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (5 ml), secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (80 mg, 71,4 %) como um sólido marrom. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 321/323, RT 1,47 minuto (81 %). INTERMEDIÁRIO 13
[00689] (E)-N’-[5-Bromo-4-(trifluorometil)piridin-2-il]-N,N-dimetil- etenimidamida
[00690] A 2-amino-5-bromo-4-(trifluorometil)piridina (5 g, 20,75 mmol) foi colocada em suspensão em metanol (50 ml) e N,N-dimetil- acetamida dimetil acetal (9,15 ml, 62,6 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida até o refluxo a 80 °C por 8 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e diluída com acetato de etila (150 ml), depois lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml), seguida pela água (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml). As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (6,45 g, 96 %) como um óleo vermelho escuro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,49 (s, 1H), 7,14 - 6,93 (m, 1H), 3,10 (s, 6H), 2,07 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 310/312, RT 1,23 minuto (96 %). INTERMEDIÁRIO 14
[00691] 6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]carbonil}-2-metil-7-(trifluorometil)- imidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 13 (6,4 g, 19,4 mmol) e o Intermediário 4 (6,73 g, 21,34 mmol) foram dissolvidos em DMF (100 ml) e aquecidos a 80 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 8 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, depois diluída com a água (150 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água (4 x 100 ml) e salmoura (50 ml), depois secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O sólido marrom escuro resultante foi purificado por biotage, eluindo com um gradiente de 25 a acetato de etila a 50 % em heptano, para produzir o composto do título (5,4 g, 62 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, CDCl3) 10,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (ddd, J 8,4, 7,3, 2,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,34 (d, J 8,3 Hz, 1H), 6,50 (t, J 73,2 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 449/451, RT 2,34 minutos (99 %). INTERMEDIÁRIO 15
[00692] [6-Bromo-2-metil-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il][2-(difluoro - metóxi)-fenil]metanol • Intermediário 14 (3,6 g, 0,01 mol) foi dissolvido em metanol (40 ml). O boroidreto de sódio (0,3 g, 8,01 mmol) foi depois adicionado às porções na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (3,6 g, 100 %) como um sólido rosa claro. δH (500 MHz, CD3OD) 10,32 (s, 1H), 9,53 (dd, J 6,9, 2,1 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,00 - 8,87 (m, 2H), 8,69 (d, J 8,1 Hz, 1H), 8,30 (t, J 73,9 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,90 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 451/453, RT 2,04 minutos (98 %). INTERMEDIÁRIO 16
[00693] 6-Bromo-3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metil-7-(trifluorometil)imidazo -[1,2- a]piridina
[00694] Trifluoreto de boro eterato de dietila (3,9 ml, 31,9 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada do Intermediário 15 (3,6 g, 7,98 mmol) em DCM (40 ml) na temperatura ambiente. O trietilsilano (5,1 ml, 31,92 mmol) foi depois adicionado e a mistura foi aquecida a 45 °C por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O óleo acastanhado resultante foi purificado por biotage, eluindo com um gradiente de 25 a acetato de etila a 50 % em heptano, para produzir o composto do título (1,78 g, 51 %) como um sólido cinza claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,13 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,31 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 2H), 6,90 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,64 (t, J 73 ,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,55 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 435/437, RT 2,16 minutos (98 %). INTERMEDIÁRIO 17
[00695] (E)-N’-(5-Bromo-4-metilpiridin-2-il)-N,N-dimetiletenimidamida
[00696] A 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina (5 g, 26,7 mmol) foi dissolvida em metanol (50 ml) e N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (12 ml, 82,1 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 80 °C por 16 horas. O metanol foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml), depois lavado com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (6,2 g, 90 %) como um óleo marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 8,32 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 256/258, RT 0,92 minuto (97 %). INTERMEDIÁRIO 18
[00697] 6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]carbonil}-2,7-dimetilimidazo[1,2- c]piridina • Intermediário 17 (2 g, 7,8 mmol) e o Intermediário 4 (2,5 g, 7,8 mmol) foram dissolvidos em tolueno (30 ml) e aquecidos a 100 °C por 100 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), depois lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (30 ml), secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica, eluindo com 0 a 90 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (2,4 g, 78 %) como um sólido bege. δH (250 MHz, CDCl3) 9,98 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 6,52 (t, J 73,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 395/397, RT 2,04 minutos (100 %). INTERMEDIÁRIO 19
[00698] (6-Bromo-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[2-(difluorometóxi)fenil] - metanol • Intermediário 18 (2,4 g, 6,1 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml) e esfriado até 0 °C em um banho de gelo. O Boroidreto de sódio (0,24 g, 6,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C por 75 minutos. Um precipitado branco foi separado por filtração e lavado com acetato de etila (20 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo e foi depois diluído com acetato de etila (50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml) e a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. Os sólidos resultantes foram combinados com o precipitado coletado para produzir o composto do título (2,17 g, 90 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,55 (s, 1H), 7,90 (dd, J 6,7, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,23 (d, J 2,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 397/399, RT 1,45 minutos (100 %). INTERMEDIÁRIO 20
[00699] 6-Bromo-3[2-(difluorometóxi)benzil]-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 19 (2,2 g, 5,46 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (35 ml) sob nitrogênio. O trifluoreto de boro eterato de dietila (2,3 ml, 18,6 mmol) foi adicionado, seguido por trietilsilano (2,2 ml, 13,8 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi tratada mais uma vez com trifluoreto de boro eterato de dietila (1 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (30 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O sólido bege resultante foi triturado com DCM para produzir o composto do título (915 mg, 43,9 %) como um sólido branco. O filtrado foi purificado pela cromatografia cintilante em sílica, eluindo com 25 a 100 % de EtOAc em heptanos, para produzir uma outra quantidade do composto do título (371 mg, 17,8 %). δH (500 MHz, CD3OD) 8,23 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,31 (t, J 7 ,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,94 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 381/383, RT 1,52 minuto (92 %). INTERMEDIÁRIO 21
[00700] 2-Bromo-1-(2,5-diclorofenil)etanona
[00701] A 2,5-dicloroacetofenona (20,9 g, 0,11 mol) foi dissolvida em éter dietílico (300 ml) e a mistura de reação foi esfriada até 0 °C. O bromo (5,66 ml, 0,11 mol) foi adicionado lentamente às gotas e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 20 minutos. A mistura de reação foi tratada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (250 ml). A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4 e concentrada a vácuo, produzindo o composto do título (20,0 g, 68 %) como um óleo amarelo. δH (d6-DMSO) 7,94 (dd, J 2,2, 0,3 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 4,88 (s, 2H). INTERMEDIÁRIO 22
[00702] 4-[2-(difluorometóxi)fenil]-2-oxobut-3-enoato de (E)-etila
[00703] Uma suspensão de 2-(difluorometóxi)benzaldeído (295 g, 1714 mmol) e (trifenilfosforanilideno)piruvato de etila (279,1 g, 742 mmol) foram aquecidos a 100 °C. O aldeído vermelho escuro imediatamente descolorido e uma suspensão amarela foi obtida, que lentamente mudou para uma solução marrom escura. 2- (Difluoro- metóxi)benzaldeído (52,5 g, 305 mmol) foi adicionado à mistura de reação. O aldeído residual foi separado da mistura de reação pela destilação. A mistura resultante foi agitada em heptano (500 ml) e éter dietílico (500 ml). O precipitado sólido marrom foi separado por filtração e lavado com uma mistura 1:1 de heptano e éter dietílico (3 x 250 ml). O filtrado foi concentrado, produzindo um óleo marrom (218,5 g). A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (1,5 kg de sílica, 2 a 20 % de EtOAc em heptano, 125 ml/minuto) deu o composto do título (91 g) como um óleo amarelo. δH (CDCl3, 300 MHz) 1,42 (t, J 7,1 Hz, 3H), 4,40 (q, J 7,1 Hz, 2H), 6,59 (t, J 72,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,28 (br t, J 7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J 16,3 Hz, 1H), 7,46 (dt, J 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dt, J 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J 16,3 Hz, 1H). MS [ES+] m/z 271 [M + H]+. INTERMEDIÁRIO 23
[00704] 4-[2-(difluorometóxi)fenil]-2-[(trietilsilil)óxi]but-2-enoato de etila
[00705] A uma solução fluxada com nitrogênio do Intermediário 22 (50 g, 185 mmol) em diclorometano (500 ml) foram adicionados dímero de acetato de ródio (II) (0,818 g, 1,85 mmol) e trietilsilano (35,5 ml, 25,8 g, 222 mmol). A mistura resultante foi agitada ao refluxo. O trietilsilano adicional (10 ml, 7,28 g, 62,6 mmol) e dímero de acetato de ródio (II) (0,2 g, 0,453 mmol) foram adicionados depois de 4 horas. O aquecimento ao refluxo foi continuado por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada em uma almofada compacta de terra diatomácea. O material resultante foi enxaguado com DCM e concentrado a vácuo para produzir o composto do título (61 g) como um óleo amarelo claro que foi utilizado em etapas subsequentes sem nenhuma outra purificação. INTERMEDIÁRIO 24
[00706] 3-bromo-4-[2-(difluorometóxi)fenil]-2-oxobutanoato de etila
[00707] A uma solução agitada do Intermediário 23 (69 g, 179 mmol) em tetraidrofurano anidro (700 ml) na temperatura ambiente foi adicionado NBS (35,0 g, 196 mmol). A mistura resultante foi agitada ao refluxo por 2 horas antes de ser esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até aproximadamente um terço do seu volume original. O DCM (500 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (700 ml), depois extraída com DCM (250 ml), secada em Ha2SO4 e concentrada a vácuo, para produzir um óleo amarelo bruto (97 g). Depois da armazenagem durante a noite na temperatura ambiente sob nitrogênio, o produto foi parcialmente solidificado. O material resultante foi triturado em éter diisopropílico (300 ml) por 1 hora na temperatura ambiente. O precipitado foi removido pela filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo produzindo um óleo marrom amarelado claro (88 g). A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (1,5 kg de sílica, 2 a 20 % de EtOAc em heptano) produziu o composto do título (58,3 g) como um óleo marrom claro. δH (CDCl3, 300 MHz) 1,38 (t, J 7,1 Hz, 3H), 3,32 (dd, J 14,5, 7,8 Hz, 1H), 3,55 (dd, J 14,5, 7,1 Hz, 1H), 4,36 (q, J 7,1 Hz, 2H), 5,37 (dd, J 7,8, 7,1 Hz, 1H), 6,58 (t, J 73,5 Hz, 1H), 7,09- - 7,19 (m, 2H), 7,26 - 7,33 (m, 2H). MS [ES+] m/z 271 [M - Br]+. INTERMEDIÁRIO 25
[00708] 3-[2-(difluorometóxi)benzil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridino-2- carboxilato de etila • Intermediário 1 (0,355 g, 1,76 mmol) e o Intermediário 24 (0,62 g, 1,76 mmol) foram dissolvidos em etanol (5 ml) e aquecidos ao refluxo por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre a solução aquosa de NaHCO3 (20 ml) e EtOAc (50 ml). Os orgânicos foram extraidos e secados em MgSO4, depois concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 0-100 % de EtOAc/hexano), produzindo o composto do título (0,26 g, 33 %) como um sólido creme. δH (d6-DMSO) 8,53 (s, 1H), 8,49 (d, J 2,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,94 (d, J 8,6 Hz, 1H), 6,84 (dd, J 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,29 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES +) 454,0 (M + H)+. INTERMEDIÁRIO 26
[00709] (6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)(2,5-diclorofenil)metanona
[00710] Uma mistura do Intermediário 21 (5,2 g, 19 mmol) e o Intermediário 3 (3,6 g, 15 mmol) em etanol (25 ml) foi aquecida a 75 °C por 4 horas, depois repousada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, depois o resíduo foi particionado entre EtOAc e a solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada orgânica foi separada e extraída em EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água e salmoura, depois secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material resultante foi submetido à cromatografia de coluna (SiO2, eluente hexano para 50 % de EtOAc). O material resultante foi lavado com éter dietílico para dar o composto do título (3,6 g, 63 %) como um sólido bege. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,80 (d, 1H, J 1,4 Hz), 7,90 (dd, 1H, J 9,4, 2,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J 9,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 1,92 (s, 3H). MH+ 383,0. INTERMEDIÁRIO 27
[00711] (2,5-Diclorofenil)[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- metanona
[00712] Uma mistura do Intermediário 26 (1,0 g, 2,6 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (0,59 g, 2,8 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 5 % em mol) em solução 2 M aquosa de Na2CO3 (5 ml) e 1,4-dioxano (20 ml) foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 100 °C por 15 minutos e depois a 90 °C por 5 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc (100 ml) e água (50 ml), depois a fase aquosa foi separada e reextraída em EtOAc (50 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com a água (20 ml) e salmoura (20 ml), depois secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O óleo escuro resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, eluente hexano para 100 % de EtOAc) para dar o composto do título (0,80 g, 81 %) como uma espuma branca. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,84 (d, 1H, J 0,7 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H, J 9,2, 1,8 Hz), 7,96 (d, 1H, J 0,4 Hz), 7,85 (d, 1H, J 0,6 Hz), 7,84 (dd, 1H, J 9,1, 0,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J 2,1 Hz), 7,70 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). MH+ 385,0. INTERMEDIÁRIO 28
[00713] 4-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}- pirimidin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila • Intermediário 7 (250 mg, 0,68 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]piperazino-1-carboxilato de terc-butila (319 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml). Uma solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1,2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O complexo Bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro - dicloropaládio-dicloro-metano (28 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C em um tubo de pressão horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com a água e salmoura, depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0 a 10 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (324 mg, 86 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,69 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,55 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,10 (m, 4H), 7,04 (d, J 6,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 4H), 3,47 - 3,39 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,43 (s, J 3,5 Hz, 9H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 551, RT 1,72 minuto (80 %). INTERMEDIÁRIO 29
[00714] 2-Cloro-5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}- pirimidina • Intermediário 7 (1,0 g, 2,72 mmol) e o ácido 2-cloropirimidin-5- ilborônico (517 mg, 3,3 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml) e uma solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (4,9 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclo-penta-2,4-dien- 1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (111,2 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio por 18 horas. A mistura de reação foi retratada com o ácido 2- cloropirimidin-5-ilborônico adicional (517,5 mg, 3,27 mmol) e aquecida a 90 °C sob nitrogênio por um adicional de 24 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com a água (x 2) e salmoura, filtrada para remover um sólido preto, depois secada em sulfato de sódio e secada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 90 % de EtOAc em heptanos, para produzir o composto do título (130 mg, 12 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,14 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,46 - 7,09 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 401/403, RT 1,47 minuto (88 %). INTERMEDIÁRIO 30
[00715] 2-Cloro-5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il} -piridina • Intermediário 7 (250 mg, 0,68 mmol) e o ácido 6-cloropiridin-3- ilborônico (130 mg, 0,83 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (15 ml) e uma solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1,25 ml) foi adicionada. A mistura foi fluxada com nitrogênio e o complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloro- paládio-dicloro- metano (15 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio por 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 ml), depois lavada com a água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM. O produto bruto foi ainda purificada pela HPLC preparativa (Método B) para produzir o composto do título (295 mg, 92 %) como um sólido marrom. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 400, RT 1,00 minuto (85 %). INTERMEDIÁRIO 31
[00716] Ácido 3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il- borônico • Intermediário 7 (2,5 g, 6,81 mmol), bis(neopentil glicolato)diboro (1,85 g, 8,17 mmol) e acetato de potássio (2,6 g, 27,2 mmol) foram combinados em DMSO anidro (50 ml) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio. O complexo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclo-penta-2,4- dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (278 mg, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C sob nitrogênio por 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e filtrada através de celite, depois os sólidos foram lavados com mais acetato de etila (50 ml). O filtrado foi lavado com a água (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi depois lavada com a solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio (3 x 50 ml). A camada aquosa foi neutralizada até aproximadamente o pH 6 pela adição do ácido clorídrico 6 M. A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (1,61 g, 50 %) como um sólido marrom. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 333, RT 0,89 minuto (93 %). INTERMEDIÁRIO 32
[00717] 2-Bromo-1-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)etanona • brometo de N,N,N-trimetilanilínio-bromo (1:1:1) (1,84 g, 4,9 mmol) foi adicionado à uma solução de 1-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)etanona (800 mg, 5,15 mmol) em éter dietílico (9 ml) e acetonitrila (3 ml) e HBr em ácido acético (33 % p/p, 4 ml). A mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (25 ml) e lavada com solução aquosa de Na2S2O5 (5 % p/v, 20 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, depois lavadas com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (2 x 25 ml) e salmoura. O resíduo foi secado em sulfato de sódio, depois filtrado e concentrado sob vácuo, para dar o composto do título (764 mg, 63 %) como um óleo marrom claro. δH (250 MHz, CDCl3) 4,22 (s, 2H), 2,69 - 2,76 (br s, 6H). INTERMEDIÁRIO 33
[00718] (1E)-N’-(6’-Metóxi-3,3’-bipiridin-6-il)-N,N-dimetiletanimidamida
[00719] Uma mistura do Intermediário 1 (626 mg, 3,11 mmol) e N,N- dimetilacetamida dimetil acetal (2,27 ml, 15,55 mmol) em MeOH (3 ml) foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mistura bruta foi coletada em DCM (20 ml), depois lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (2 x 25 ml) e salmoura. O resíduo foi secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo, para produzir o composto do título (810 mg, 87 %) como um óleo viscoso marrom. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 271, RT 0,81 minuto (90 %). INTERMEDIÁRIO 34
[00720] (2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)[6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-3-il]metanona
[00721] Uma mistura do Intermediário 33 (2,56 mmol) e o Intermediário 32 (600 mg, 2,56 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (6 ml) e filtrada. O resíduo sólido foi lavado com éter dietílico (2 x 6 ml) e secada ao ar, para dar o composto do título (1,41 g, 77 %) como um sólido branco amarelado. δH (250 MHz, CDCl3) 9,53 - 9,58 (m, 1H), 8,38 - 8,45 (m, 1H), 7,66 - 7,86 (m, 3H), 6,83 - 6,91 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 379, RT 1,16 minuto (97 %). INTERMEDIÁRIO 35
[00722] (2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)[6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-3-il]metanol • boroidreto de sódio (74,7 mg, 1,97 mmol) foi adicionado ao Intermediário 34 (1,41 g, 1,97 mmol) em MeOH (14 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A mistura bruta foi coletada na solução saturada aquosa de NaHCO3 (20 ml) e clorofórmio (20 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo, para produzir o composto do título (865 mg, 97 %) como um sólido marrom claro. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 381, RT 0,87 minuto (95 %). INTERMEDIÁRIO 36
[00723] (2E)-3-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}prop-2- enoato de metila • prop-2-enoato de metila (63,3 mg, 0,74 mmol) foi adicionado à uma suspensão agitada do Intermediário 7 (200 mg, 0,49 mmol), Pd(dba)2 (28 mg, 0,05 mmol), tris(2-metilfenil)-fosfina (27 mg, 0,09 mmol) e a trietilamina (74 mg, 0,74 mmol) em DMF (2 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi completamente desgaseificada sob uma corrente de nitrogênio e foi depois selada e aquecida a 120 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada, diluída com DCM (5 ml), lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (2 x 5 ml) e secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo e o óleo marrom resultante (220 mg) foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 25 a 100 % de EtOAc em heptanos, para produzir o composto do título (136 mg, 63 %) como um óleo marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 7,79 (s, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,35 (dd, J 9,4, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,85 - 6,46 (m, 2H), 6,34 (d, J 15,9 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 37
[00724] Ácido 1-(5-boronopirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico • ácido 2-cloropirimidin-5-ilborônico (2,00 g, 12,6 mmol) e o ácido isonipecotínico (1,63 g, 12,6 mmol) foram colocados em suspensão em etanol (25 ml). A trietilamina (1,78 ml, 12,6 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada e concentrada a vácuo até a secura. Água (30 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada com rotação até que o produto dissolvesse completamente. No repouso, a cristalização ocorreu. A mistura foi esfriada em um banho de gelo por 30 minutos, depois filtrada. O sólido resultante foi lavado moderadamente com a água e secado sob sucção, depois secado por congelamento, para dar o composto do título (1,90 g, 7,6 mmol, 60 %) como um sólido branco. δH (d6-DMSO) 8,60 (s, 2H), 8,06 (br s, 2H), 4,60 - 4,52 (m, 2H), 3,14 - 3,02 (m, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 2H), 1,55 - 1,39 (m, 2H). LCMS (ES +) 252 (M + H)+. INTERMEDIÁRIO 38
[00725] Ácido 2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-ilborônico
[00726] Uma mistura do ácido 2-cloropirimidin-5-ilborônico (3 g, 19,0 mmol), morfolina (1,66 ml, 19 mmol) e a trietilamina (1,67 ml, 19,19 mmol) em EtOH (20 ml) foi agitada a 80 °C por 5 horas. A LCMS indicou a conclusão da reação. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi coletado em etanol (aproximadamente 5 ml). O éter dietílico foi adicionado e o sal de cloridreto de trietilamina que cristalizou foi filtrado e descartado. O filtrado foi concentrado a vácuo e água (aproximadamente 10 ml) foi adicionada. A mistura foi colocada em um refrigerador por 1 hora, depois deste tempo o sólido resultante foi separado por filtração, lavado com a quantidade mínima de água e secado por sucção, para dar o composto do título (2,7 g, 68 %) como um sólido branco amarelado. δH (DMSO-d6) 8,64 (s, 2H), 8,08 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 3,65 (m, 4H). LCMS (ES+) 210 (M + H)+, RT 0,15 minuto. INTERMEDIÁRIO 39
[00727] 6-Iodo-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
[00728] A 2-Amino-5-iodopiridina (5 g, 22,73 mmol) foi dissolvida em etanol (20 ml). A cloroacetona (2,29 ml, 25 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 ml) e lavado com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo bruto resultante (4,8 g) foi triturado com acetato de etila para produzir o composto do título puro (2,2 g). O filtrado foi concentrado até a secura, produzindo uma quantidade adicional do composto do título menos puro (2,0 g). δH (CDCl3) 7,33 (m, 4H), 2,48 (s, 3H). LCMS: MH+ 259. INTERMEDIÁRIO 40
[00729] (6-Iodo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol • Intermediário 39 (1 g, 3,88 mmol) e o formaldeído (0,23 g, 7,75 mmol) foram dissolvidos em água (120 ml) e colocados em um frasco. O frasco foi selado e aquecido a 110 °C em 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o sólido resultante foi separado por filtração. O precipitado foi dissolvido em MeOH (20 ml) e concentrado até a secura para dar o composto do título (1,1 g). δH (DMSO-d6) 8,60 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,12 (t, J 5,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J 5,4 Hz, 2H), 2,32 (m, 3H). LCMS: MH+ 289. INTERMEDIÁRIO 41
[00730] 3-(2,5-Dimetilbenzil)-6-iodo-2-metilimidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 40 (0,15 g, 0,5 mmol), p-xileno (10 ml), água (1 ml) e o ácido metanossulfônico (0,2 ml, 1,4 mmol) foram introduzidos em um frasco. A mistura foi aquecida por 1 hora a 100 °C, até que mais nenhum material de partida fosse observado. A mistura de reação foi concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em DCM (10 ml) e lavado com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada, para produzir o composto do título (230 mg). δH (CDCl3) 7,77 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). LCMS: MH+ 377. INTERMEDIÁRIO 42
[00731] N-[2-(vinilsulfonilamino)etil]carbamato de terc-butila • N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butila (5,00 g, 31,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano seco (50 ml). A trietilamina (7,02 g, 68,7 mmol) foi adicionada e a mistura foi esfriada em um banho de gelo, com agitação. O cloreto de 2-cloroetanossulfonila (5,09 g, 31,2 mmol) foi adicionado às gotas e o banho de gelo foi removido. A mistura foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitando durante a noite. A mistura foi particionada entre diclorometano (150 ml) e a solução 1,5 M aquosa de carbonato de sódio (75 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para dar o composto do título (7,81 g, quantitativo, contém 0,4 equivalentes de trietilamina) como um óleo incolor. δH (d6-DMSO) 6,53 (dd, 1H, J 16,6, 9,9 Hz), 6,24 (d, 1H, J 16,6 Hz), 5,95 (d, 1H, J 9,9 Hz), 5,06 (br s, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). LCMS (ES +) 251 (M + H)+. INTERMEDIÁRIO 43
[00732] Cloridreto de N-(2-aminoetil)etenossulfonamida • Intermediário 42 (7,81 g, 31,2 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (30 ml) e ácido clorídrico 4,0 M (100 ml) em 1,4-dioxano foi adicionado com agitação. Depois de agitar na temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi concentrada a vácuo para dar o composto do título (6,50 g, quantitativo, contém 0,4 equivalentes de cloridreto de trietilamina) como uma goma incolor. δH (d6-DMSO) 8,25 (br s, 3H), 7,79 (br t, 1H, NH), 6,75 (dd, 1H, J 16,6, 10,0 Hz), 6,09 - 6,03 (m, 2H), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO 44
[00733] 1,2,5-Tiadiazepano 1,1-dióxido • Intermediário 43 (5,82 g, 31,2 mmol) foi dissolvido em metanol (250 ml). A trietilamina (4,40 ml, 31,2mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 dias. A mistura foi pré- absorvida em sílica (45 g) e submetida a cromatografia cintilante (sílica, 120 g, amônia concentrada a 4 % em acetonitrila, eluída com volume de 2 litros). As frações foram analisadas pela TLC, eluindo com a mistura de solvente precedente e tingidas com a solução de permanganato de potássio. As frações no meio da cromatografia mostraram duas manchas que co-eluiram. Estas frações foram concentradas a vácuo. O sólido branco úmido resultante foi submetido a azeotropia com tolueno (50 ml) para dar o composto do título (5,46 g, 70 %, 1H RMN mostrou 1 equivalente de trietilamina) como um sólido branco seco. δH (d6-DMSO) 7,50 (br s, 1H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,24 - 3,19 (m, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 4H), 3,05 (q, Et3N), 1,22 (t, Et3N). LCMS (ES +) 151 (M + H)+. INTERMEDIÁRIO 45
[00734] Ácido 2-(1,1-Dioxo-1,2,5-tiadiazepan-5-il)pirimidin-5-ilborônico • ácido 2-cloropirimidin-5-ilborônico (1,00 g, 6,32 mmol) e o Intermediário 44 (1,75 g, 6,96 mmol) foram dissolvidos em etanol (25 ml) e aquecidos ao refluxo durante a noite. A análise pela LCMS mostrou que o componente de UV visível principal teve a massa desejada. A mistura foi concentrada a vácuo, redissolvida em água (20 ml) e acidificada com ácido acético (1 ml). A mistura foi concentrada a vácuo mais uma vez e purificada pela cromatografia (sílica, 50 g, eluiu com 82 % de DCM, 15 % de MeOH, 2 % de AcOH, 1 % de água) para dar o composto do título (1,40 g). O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. INTERMEDIÁRIO 46
[00735] 4-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il}piridin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila • Intermediário 20 (60 mg, 0,16 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazino-1-carboxilato de terc-butil (61 mg, 0,16 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1 ml). Uma solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,28 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O complexo Bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro - dicloropaládio-diclorometano (6 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C em um tubo de pressão por 90 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com a água e salmoura, depois secada (Na2SO4), filtrada e concentrada até a secura. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com 40 a 100 % de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título (50 mg, 56 %). δH (250 MHz, CDCl3) 8,03 (d, J 2,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,21 (d, J 7 ,0 Hz, 1H), 7,15 - 6,98 (m, 2H), 6,90 - 6,23 (m, 3H), 4,23 (s, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 7H), 2,46 (s, 3H), 2,33 - 2,16 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). MH+ 564. INTERMEDIÁRIO 47
[00736] 2-Cloro-5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]- piridin-6- il}-pirimidina • Intermediário 20 (371 mg, 0,97 mmol) e o ácido 2-cloropirimidin-5- ilborônico (462 mg, 2,92 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml) e uma solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (1,5 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (34 mg, 0,05 mmol) e a tri-terc-butilfosfina (10 mg, 0,05 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 110 °C sob irradiação de microonda por 30 minutos. O ácido 2-cloropirimidin-5-ilborônico adicional (462 mg, 2,92 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com a água e salmoura, depois secada (Na2SO4), filtrada e concentrada até a secura. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna para produzir o composto do título (280 mg, 52 %). δH RMN (500 MHz, CDCl3) 8,55 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,60 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,50 (d, J 4,3 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H). MH+ 415. INTERMEDIÁRIO 48
[00737] 4-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metil-7-(trifluorometil)-imidazo[1,2- a]piridin-6-il}piridin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00738] Uma mistura do Intermediário 16 (150 mg, 0,34 mmol), 4-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazino-1-carboxilato de terc-butila (148 mg, 0,38 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,69 ml) em 1,4-dioxano (4 ml) foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclo- penta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (14 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 8 horas. A mistura foi tratada mais uma vez com o complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (14 mg, 0,02 mmol) e aquecida por mais 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e purificada pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (33 mg, 16 %) como um óleo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,09 - 7,90 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,82 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,74 - 6,32 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,58 (m, 8H), 2,53 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). MH+ 618. INTERMEDIÁRIO 49
[00739] 2-Cloro-5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metil-7-(trifluorometil)- imidazo[1,2-a]-piridin-6-il}pirimidina
[00740] Uma mistura do Intermediário 16 (1 g, 2,3 mmol), o ácido 2-cloropirimidin- 5-ilborônico (1,09 g, 6,89 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (4,6 ml) em 1,4-dioxano (50 ml) foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. A tri- terc-butilfosfina (23 mg, 0,11 mmol) e o dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (II) (81 mg, 0,11 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 8 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob a pressão reduzida. A goma marrom escura resultante foi purificada pela cromatografia de coluna, eluindo com 30 a 80 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (604 mg, 56 %). δH (500 MHz, CDCl3) 8,58 (s, 2H), 8,18 (d, J 18,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,31 (t, J 7,1 Hz, 1H), 7,20 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J 7,4 Hz, 1H), 6,57 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). MH+ 469/471. INTERMEDIÁRIO 50
[00741] 4-fluoropiridin-2-ilcarbamato de terc-butila • acetato de paládio (II) (1,69 g, 7,53 mmol) e Xantfos (8,71 g, 15,05 mmol) foram dissolvidos/colocados em suspensão em 1,4-dioxano desgaseificado (1200 ml) em uma atmosfera de nitrogênio. A 2-cloro- 4-fluoropiridina (99 g, 753 mmol) e carbamato de terc-butila (97 g, 828 mmol) em 1,4-dioxano (550 ml) foram adicionados, seguidos por hidróxido de sódio (45,2 g, 1,12 mol) e água (20 ml). A mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada em celite. O resíduo foi lavado com 1,4-dioxano e o filtrado foi concentrado para produzir um sólido amarelo (206 g). O material bruto foi recristalizado a partir do 2- propanol (400 ml) e secado para produzir o composto do título (120,8 g) como um sólido branco. LCMS 213 [M + H], RT 1,96 minuto, pureza de 94 %. INTERMEDIÁRIO 51
[00742] 4-Fluoropiridin-2-amina • Intermediário 50 (120 g, 565 mmol) foi dissolvido em DCM (1250 ml) e esfriado com um banho de gelo. O ácido trifluoroacético (250 ml) foi adicionado às gotas. A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e particionada entre a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas, para produzir o composto do título (65,5 g) como um sólido amarelo. LCMS 113 [M + H], RT 0,17 minutos. INTERMEDIÁRIO 52
[00743] 5-Bromo-4-fluoropiridin-2-amina
[00744] Em um frasco coberto com folha de alumínio, o Intermediário 51 (62,3 g, 506 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1500 ml) e NBS (86 g, 481 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada para produzir um sólido amarelo. O material bruto foi dissolvido em EtOAc (1000 ml), lavado duas vezes com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, depois com salmoura, secado com sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo, para produzir um sólido marrom claro (71,2 g). O material bruto foi cristalizado a partir do EtOAc (300 ml) e heptano (300 ml) para dar o composto do título (34,3 g) como cristais marrons. LCMS 191(79Br)/193(81Br) [M + H], RT 0,79 minuto. INTERMEDIÁRIO 53
[00745] 6-bromo-3-[2-(difluorometóxi)benzil]-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridino-2- carboxilato de etila
[00746] Uma solução do Intermediário 24 (5,07 g, 14,4 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) foi tratada com sulfato de magnésio (5,1 g, 42 mmol), seguida por Intermediário 52 (5,6 g, 29 mmol). A suspensão resultante foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 24 horas. A mistura foi esfriada e filtrada e o sólido foi lavado com 1,4-dioxano (30 ml) e concentrado a vácuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (150 ml) e a solução aquosa a 10 % de Na2CO3 (150 ml). A camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas em MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com EtOAc em DCM (0 % a 10 %), para dar o composto do título (3,84 g, 62 %) como um sólido amarelo. δH (DMSO-d6) 8,81 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,23 (t, 3H). LCMS 445 (M + H)+, RT 1,14 minuto. INTERMEDIÁRIO 54
[00747] {6-Bromo-3[2-(difluorometóxi)benzil]-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2- il}metanol
[00748] Uma solução do Intermediário 53 (3,7 g, 8,3 mmol) em THF (50 ml) foi esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio e tratada com hidreto de diisobutilalumínio (1,0 mol/litro em DCM, 33 ml, 33 mmol), adicionada lentamente por intermédio de uma seringa. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 20 minutos. A mistura de reação foi extinta pela adição de MeOH (3 ml) e deixada aquecer até a temperatura ambiente, depois a solução 2 M de HCl (50 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (200 ml) e salmoura (150 ml), depois secadas em MgSO4. A filtração e concentração a vácuo deram o composto do título (2,3 g, 69 %) como um pó amarelo, contendo aproximadamente 10 % de material de partida. δH (DMSO-d6) 8,71 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,54 (s, 2H). LCMS 403 (M + H)+, RT 0,99 minuto. INTERMEDIÁRIO 55
[00749] 6-Bromo-3-[2-(difluorometóxi)benzil]-7-fluoro-2-(metoximetil)imidazo-[1,2- a]-piridina
[00750] Uma solução do Intermediário 54 (450 mg, 1,08 mmol) em DMF (7 ml) foi esfriada até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio, depois tratada com iodometano (120 μl, 1,92 mmol) seguida por hidreto de sódio (suspensão a 60 % em óleo mineral, 80 mg, 2,00 mmol) e agitada a 0 °C por 40 minutos. A mistura foi extinta com a água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (50 ml) e salmoura (50 ml) e secados em MgSO4. A filtração e a concentração a vácuo deram o composto do título (450 mg, 87 %) como um sólido amarelo. δH (DMSO-d6) 8,62 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,38 (d, 2H), 3,02 (s, 3H). LCMS 415,0 (M + H)+, RT 1,07 minuto. INTERMEDIÁRIO 56
[00751] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cicloex-3-eno-1-carboxilato de etila
[00752] A hexametildisilazida de lítio em THF/etilbenzeno (1M, 5,55 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada do 4-oxocicloexano-carboxilato de etila (900 mg, 5,29 mmol) em THF anidro (5 ml) sob uma atmosfera inerte a -78 °C e a mistura foi agitada por 1 hora. A 1,1,1-Trifluoro-N-fenil-N- [(trifluorometil)sulfonil]metanossulfonamida (1,98 g, 5,55 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada em 5 minutos e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura foi extinta com NaHSO4 e diluída com acetato de etila (250 ml), depois lavada com solução 0,5 M aquosa de NaOH (2 x 20 ml), solução saturada aquosa de NH4Cl (20 ml) e salmoura (20 ml). A fração orgânica foi depois secada em MgSO4 e concentrada sob a pressão reduzida para produzir o triflato intermediário (1,9 g, 83 %). Este material foi dissolvido em 1,4-dioxano (30 ml), bis(pinacolato)diboro (1,68 g, 6,6 mmol) e 1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno (73 mg, 0,13 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada com N2 por 5 minutos. O complexo de bis[3- (difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (108 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C por 18 horas. A mistura foi diluída com a água (100 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas em MgSO4 e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com 10 a 20 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título em dois lotes (440 mg, 26 % de rendimento, 73 % de pureza; e 362 mg, 12 % de rendimento, 42 % de pureza) como um óleo incolor. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 281, RT 2,37 minutos (73 %). INTERMEDIÁRIO 57
[00753] Ácido [2-(4-metoxicarbonil-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il]borônico
[00754] Preparado a partir do éster metílico do ácido 4-metil-piperidino-4- carboxílico e o ácido (2-cloro-pirimidin-5-il)borônico de acordo com o método do Intermediário 45. INTERMEDIÁRIO 58
[00755] Ácido [2-(4-etoxicarbonil-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il]borônico
[00756] Ao ácido 2-cloropirimidino-5-borônico (4,00 g, 25,3 mmol) foram adicionados cloridreto do 4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila (4,09 g, 23,9 mmol), etanol (40 ml) e a trietilamina (9,0 ml, 64,0 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C por 3 horas antes de ser concentrada a vácuo. A mistura de reação foi particionada entre água (100 ml) e acetato de etila (100 ml), depois a camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (100 ml), depois secadas (Na2SO4). O solvente foi depois removido sob a pressão reduzida e a mistura de reação bruta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (Biotage SNAP 100 g, Isolera). A elução do gradiente, com 100 % de dicloro-metano para 30 % de metanol/diclorometano, produziu o composto do título (4,27 g, 43 % de rendimento, 74 % de pureza) como um óleo marrom. LCMS (pH 10): MH+ m/z 294,1, RT 0,652 minuto. INTERMEDIÁRIO 59
[00757] Dicloridreto de 4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-1,2,3,6-tetraidropiridina • Exemplo 19 (650 mg, 1,4 mmol) foi colocado em suspensão em HCl 4 M em 1,4-dioxano (3,46 ml) e agitado na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida e secada sob vácuo para fornecer o composto do título (630 mg, quantitativo) como um sólido branco amarelado. O material bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 370, RT 1,04 minuto (93 %). INTERMEDIÁRIO 60
[00758] Ácido {2-[(1R,5S,6r)-6-(Etoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il]- pirimidin-5-il}borônico • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (250 mg, 1,6 mmol), cloridreto de (1R,5S,6r)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (303 mg, 1,6 mmol) e a trietilamina (0,22 ml, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (8 ml) e agitados a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada e concentrada sob vácuo. Água (30 ml) foi adicionada e o material resultante foi filtrado e secado para produzir o composto do título (253 mg, 58 %) como um sólido marrom claro. Método B HPLC- MS: MH+ m/z 278, RT 1,35 minuto (100 %). INTERMEDIÁRIO 61
[00759] Ácido {2-[4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}borônico • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (2 g, 13 mmol) e piperidino-4- carboxilato de etila (1,94 ml, 13 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (20 ml) e aquecidos a 60 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada até a secura e particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em Ha2SO4 e concentrada até a secura, para produzir o composto do título (1,79 g, 51 %) como uma goma amarela. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 280, RT 0,94 minuto (89 %). INTERMEDIÁRIO 62
[00760] 2-(5-bromopirimidin-2-il)propanoato de etila • 2-(5-bromopirimidin-2-il)acetato de etila (500 mg, 2,04 mmol) foi dissolvido em THF (8 ml) e a mistura foi esfriada até -78 °C sob nitrogênio. A LDA em THF/heptano/etilbenzeno (2M, 1,25 ml) foi adicionada às gotas, depois a mistura foi agitada por 15 minutos. O Iodometano (0,22 ml, 3,53 mmol) foi adicionado, depois a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 2 horas. Água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml). A camada aquosa foi acidificada até o pH ~5 com HCl 1 M, depois extraída com acetato de etila adicional (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Ha2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a acetato de etila a 50 % em heptano, para produzir o composto do título (417 mg, 79 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 8,75 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,08 (q, J 7,2 Hz, 1H), 1,60 (d, J 7,3 Hz, 3H), 1,22 (t, J 7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 63
[00761] Ácido [2-(1-etóxi-1-oxopropan-2-il)pirimidin-5-il]borônico • Intermediário 62 (417 mg, 1,6 mmol), bis(pinacolato)-diboro (613 mg, 2,4 mmol) e acetato de potássio (474 mg, 4,8 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (8 ml) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio. O complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (119 mg, 0,16 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 85 °C sob nitrogênio por 16 horas. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (0,86 g) como um óleo marrom escuro, que foi usado sem purificação. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 225, RT 1,15 minuto (76 %). INTERMEDIÁRIO 64
[00762] bis(trietilamina) dicloridreto do ácido (2S)-4-[5-(diidroxiboranil)pirimidin-2- il]morfolino-2-carboxílico
[00763] Preparado a partir do ácido 2(S)-morfolino-2-carboxílico e o ácido (2- cloropirimidin-5-il)borônico de acordo com o método do Intermediário 45. INTERMEDIÁRIO 65
[00764] N-(5-Bromo-4-fluoropiridin-2-il)-N,N-dimetilacetamidina • composto do título pode ser preparado a partir do 5-bromo-4- fluoropiridin-2-amina de acordo com o método do Intermediário 3. INTERMEDIÁRIO 66
[00765] (6-Bromo-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[2-(difluoro- metóxi)fenil]-metanona • composto do título pode ser preparado a partir do Intermediário 4 e o Intermediário 65 de acordo com o método do Intermediário 5. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,89 (d, 1H, J 7,0 Hz), 7,95 (d, 1H, J 9,1 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H, J 7,5, 1,7 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J 74 Hz), 1,89 (s, 3H). LCMS RT 1,51 minuto, MH+ 399. INTERMEDIÁRIO 67
[00766] (6-Bromo-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[2-(difluorometóxi)- fenil]-metanol composto do título pode ser preparado a partir do Intermediário 66 de acordo com o método do Intermediário 6. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,70 (d, 1H, J 6,8 Hz), 7,91 (dd, 1H, J 6,9, 2,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J 9,6 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,09 (t, 1H, J 7,4 Hz), 6,38 (m, 1H), 6,24 (d, 1H, J 4,4 Hz), 2,10 (s, 3H). LCMS RT 1,41 minuto, MH+ 401. INTERMEDIÁRIO 68
[00767] 6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2-a]- piridina • composto do título pode ser preparado a partir do Intermediário 67 de acordo com o método do Intermediário 7. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,61 (d, 1H, J 6,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J 9,7 Hz), 7,31 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,20 (d, 1H, J 7,9 Hz), 7,14 (td, 1H, J 7,5, 1,0 Hz), 7,00 (dd, 1H, J 7,6, 1,3 Hz), 4,31 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). LCMS 1,53 minuto, MH+ 385. INTERMEDIÁRIO 69
[00768] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin -6- il)pirimidin-2-il]piperazino-1-carboxilato de terc-butila • Intermediário 20 (150 mg, 0,39 mmol) e o ácido (2-{4-[(terc- butóxi)carbonil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)borônico (133 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1,5 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,69 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro- dicloropaládio-dicloro- metano (16 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C por 3 horas em um tubo selado sob nitrogênio. Além disso o ácido (2-{4-[(terc-butóxi)carbonil]piperazin-1- il}pirimidin-5-il)borônico (61 mg, 0,2 mmol), a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,3 ml) e o complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloro- paládio- diclorometano (8 mg, 0,01 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada, depois aquecida a 90 °C por 2 horas em um tubo selado sob nitrogênio. A mistura foi diluída com a água (5 ml) e extraída em EtOAc (3 x 10 ml), depois lavada com salmoura (10 ml), secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0 a 10 % (amônia 7 M em metanol) em DCM seguido por 10 a 50 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (160 mg, 69 %). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 565, RT 1,18 minuto (90 %). INTERMEDIÁRIO 70
[00769] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)-2- (piperazin-1-il)pirimidina • ácido trifluoroacético (0,21 ml, 2,72 mmol) foi adicionado à uma solução do Intermediário 69 (96 % puro, 160 mg, 0,27 mmol) em DCM (0,5 ml) e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi carregada em um cartucho SCX que foi lavada com MeOH, seguida por amônia 7 M em MeOH. As frações do produto foram concentradas para produzir o composto do título (109 mg, 86 %). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 465, RT 0,85 minuto (83 %). INTERMEDIÁRIO 71
[00770] Ácido [2-(3-Oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-il]borônico • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (1,0 g, 6,32 mmol) e piperazin-2- ona (1,6 g, 16,0 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4- dioxano (10 ml) e a mistura foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. O líquido sobrenadante foi decantado da suspensão e o resíduo foi triturado com metanol e éter dietílico. Os sólidos resultantes foram separados por filtração e secados sob vácuo para produzir o composto do título (706 mg, 30 %) como um sólido rosa claro. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 223, RT 0,25 minuto. INTERMEDIÁRIO 72
[00771] Ácido [2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-il]borônico • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (200 mg, 1,26 mmol) e 1,4- diazepan-5-ona (288,34 mg, 2,53 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (3 ml) e a mistura foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A pasta fluida resultante foi concentrada sob vácuo e triturada com MeOH para produzir o composto do título (145 mg, 30 %) como um precipitado creme, que foi usado sem outra purificação. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 237, RT 0,40 minuto. INTERMEDIÁRIO 73
[00772] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2- fluoropiridina
[00773] Em um tubo de pressão do Intermediário 7 (1,7 g, 4,63 mmol) e o ácido (2-fluoropiridin-4-il)-borônico (935 mg, 6,64 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml) e uma solução 2 M do K2CO3 em água (7 ml) foi adicionada. A mistura foi fluxada com nitrogênio e o complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]ferro dicloro-paládio diclorometano (300 mg, 0,37 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C por 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml), depois lavada com a água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O sólido marrom escuro resultante foi purificado pela FCC, eluindo com um gradiente de 70 a 100 % de acetato de etila em heptano seguido por 0 a 10 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (1,55 g, 87 %) como um sólido rosa claro. δH (250 MHz, CD3OD) 8,52 - 8,49 (m, 1H), 8,24 (d, J 5,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J 0,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,24 - 6,64 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 384, RT 3,29 minutos. INTERMEDIÁRIO 74
[00774] 1-benzil-2,5-diidro-1H-pirrol-3-carboxilato de metila
[00775] A uma solução agitada de benzil(metoximetil)[(trimetilsilil)- metil]amina (7,3 g, 0,03 mol) e prop-2-inoato de metil (3,1 ml, 0,04 mol) em diclorometano (150 ml) a 0 °C sob nitrogênio foi adicionada às gotas uma solução do ácido trifluoroacético (0,12 ml, 0,002 mol) em diclorometano (1 ml). A mistura de reação foi deixada agitar a 0 °C por 20 minutos, depois o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (2,37 g, 29 %) como um óleo amarelo. δH (250 MHz, CDCl3) 7,35 - 7,15 (5H, m), 6,70 (1H, s), 3,79 (3H, s), 3,75 - 3,60 (6H, m). INTERMEDIÁRIO 75
[00776] 3-benzil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de metila
[00777] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60 %, 0,71 g, 0,02 mol) em DMSO anidro (20 ml) sob nitrogênio a 0 °C foi adicionado às porções iodeto de trimetilsulfoxônio (4,16 g, 0,02 mol). A mistura foi agitada até que a evolução de gás cessasse, depois aquecida a 40 °C. A mistura foi esfriada até 0 °C, depois uma solução do Intermediário 74 (1,94 g, 0,01 mol) em DMSO (1 ml) foi adicionada às gotas. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada por 10 minutos, depois aquecida a 50 °C e agitada por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, depois vertida em água (20 ml) e acetato de etila (20 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (2 x 10 ml) e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 25 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (411 mg, 20 %) como um óleo incolor. δH (500 MHz, CDCl3) 7,26 (5H, m), 3,66 (3H, s), 3,57 (m, 2H), 3,27 - 2,98 (1H, m), 2,98 - 2,92 (1H, m), 2,72 (1H, m), 2,42 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,52 - 1,39 (1H, m), 1,28 (1H, m). INTERMEDIÁRIO 76
[00778] Cloridreto de 3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de metila
[00779] Ao paládio em carbono sob nitrogênio foi adicionada uma solução do Intermediário 75 (0,4 g, 1,73 mmol) em metanol (10 ml). O frasco foi alternado três vezes entre vácuo e nitrogênio, depois enchido com hidrogênio e agitado vigorosamente por 5 horas. A mistura foi filtrada através de celite, lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo, depois tratado com cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (1 ml, 4 mmol). A solução foi evaporada até a secura sob uma corrente de nitrogênio, depois secada ainda em uma estufa a vácuo a 40 °C por 5 horas, para produzir o composto do título (291 mg, 95 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,67 (1H, s), 9,35 (1H, s), 3,62 (3H, s), 3,58 - 3,48 (1H, m), 3,39 (1H, d, J 11,5 Hz), 3,35 (1H, m), 3,26 (1H, d, J 11,5 Hz), 2,19 (1H, dt, J 9,1, 5,0 Hz), 1,56 - 1,41 (1H, m), 1,37 (1H, t, J 5,7 Hz). INTERMEDIÁRIO 77
[00780] 2-[1-(difenilmetil)azetidin-3-ilideno]acetato de metila • (trifenilfosforanilideno)acetato de metila (2,77 g, 8,29 mmol) foi adicionado à uma mistura de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ona (1,64 g, 6,91 mmol) em THF (24 ml) e a mistura resultante foi deixada agitar durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo, depois o resíduo foi dissolvido em EtOAc/heptano 1:4 quente (40 ml) e deixado esfriar até a temperatura ambiente. O sólido resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 20 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (917 mg, 44 %) como um sólido amarelo claro. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 294, RT 1,43 minuto. INTERMEDIÁRIO 78
[00781] 5-(difenilmetil)-5-azaspiro[2,3]hexano-1-carboxilato de metila
[00782] Uma mistura de terc-butóxido de potássio (1,33 g, 11,9 mmol) e iodeto de trimetil-sulfoxônio (2,78 g, 12,5 mmol) em DMSO (10 ml) foi aquecida a 50 °C até que uma solução resultasse. Depois uma solução do Intermediário 77 (917 mg, 3,13 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionada às gotas. Na adição completa, a mistura foi aquecida por um adicional de 2 horas, depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com a água (90 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com a água (50 ml) e salmoura, depois secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela FCC, eluindo com um gradiente de 0 a 20 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (455 mg, 44 %) como um óleo viscoso amarelo. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 308, RT 1,44 minuto (93 %). INTERMEDIÁRIO 79
[00783] Cloridreto de 5-azaspiro[2,3]hexano-1-carboxilato de metila
[00784] Uma mistura do Intermediário 78 (570 mg, 1,85 mmol) e hidróxido de paládio (II) (12 %, 109 mg, 0,09 mmol) em MeOH (20 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. Uma solução 1 M de HCl em MeOH (10 ml) foi adicionada e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi lavada com heptano (2 x 20 ml), para produzir o composto do título (351 mg, > 100 %) como um óleo viscoso marrom claro. δH (250 MHz, CDCl3) 3,99 - 4,28 (m, 4H), 3,74 - 3,87 (m, 5H), 1,75 - 1,94 (m, 1H), 1,14 - 1,39 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO 80
[00785] 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-5-azaspiro[2,3]hexano-1-carboxilato de metila
[00786] Uma mistura do ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (261 mg, 1,65 mmol), Intermediário 79 (351 mg, 1,98 mmol) e a trietilamina (0,83 ml, 5,93 mmol) em EtOH (2 ml) foram aquecidos sob irradiação de microonda a 80 °C por 1 hora. O Intermediário 7 (403 mg, 1,1 mmol), 1,2-dimetoxietano (18 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (4 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi completamente desgaseificada. Tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0) (190 mg, 0,16 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 80 °C sob nitrogênio durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois água (10 ml) e EtOAc (15 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (15 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (160 mg, 13 %) como um sólido gomoso marrom claro. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 506, RT 1,52 minuto (80 %). INTERMEDIÁRIO 81
[00787] 2-Bromo-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)pirazina • Intermediário 31 (200 mg, 0,602 mmol), 2-bromo-5-iodopirazina (172 mg, 0,602 mmol), a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,903 ml, 1,807 mmol) e DMSO anidro (2 ml) foram carregados a um tubo selado. A mistura foi desgaseificada pela ebulição com nitrogênio por 5 minutos antes da adição de tetracis(trifenil -fosfina)-paládio (0) (35 mg, 0,03 mmol). a mistura foi selada sob nitrogênio, depois agitada a 100 °C por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre água (25 ml) e EtOAc (50 ml), depois a fase orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 ml) e salmoura (10 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com um gradiente de 17 a 100 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (160 mg, 42 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CDCl3) 8,72 - 8,68 (m, 2H), 7,93 (s, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,01 (t, J 8,3 Hz, 1H), 6,82 - 6,52 (t, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 82
[00788] N-(5-Bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanossulfonamida
[00789] 5-Bromo-1-metil-1H-pirazol-3-amina (500 mg, 2,84 mmol) e DIPEA (2,47 ml, 14,2 mmol) foram agitados em 1,2-dicloroetano anidro (8 ml) na temperatura ambiente, depois cloreto de mesila (550 μl, 7,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 ml) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, depois particionada entre DCM e água. As fases orgânicas foram separadas e lavadas com salmoura, depois secadas em sulfato de sódio e concentradas. Ao sólido laranja/marrom resultante foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio 1 M em THF (10,5 ml) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com DCM (40 ml), depois lavada com a água (4 x 25 ml), seguida por salmoura (25 ml). As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 35 a 50 % de EtOAc em heptano seguido por 5 -a 10 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (388 mg, 54 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, CDCl3) 6,33 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,02 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 83
[00790] N-(5-Bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-N-metilmetanossulfonamida • carbonato de potássio (422 mg, 3,05 mmol) foi adicionado à uma solução do Intermediário 82 (388 mg, 1,53 mmol) em MeCN anidro (5,5 ml) em um frasco de fundo redondo adaptado com um condensador e um lavador de gás de hidróxido de potássio. O sulfato de dimetila (290 μl, 3,05 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C e agitada por 17 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 25 a 50 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (350 mg, 86 %) como um óleo incolor. δH (250 MHz, DMSO-d6) 6,35 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,90 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 84
[00791] 3-Cloro-6-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)piridazina • Intermediário 31 (150 mg, 0,45 mmol), 3-cloro-6-iodopiridazina (109 mg, 0,45 mmol), a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (677 μl) e DMSO anidro (2 ml) foram carregados a um tubo selado. A mistura foi desgaseificada pela ebulição com nitrogênio por 5 minutos antes da adição de tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (26 mg, 0,023 mmol). A mistura de reação foi selada sob nitrogênio, depois agitada a 90 °C por 2 horas. A mistura foi diluída com a água (2 ml), extraída em EtOAc (3 x 10 ml) e lavada com salmoura (10 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptano seguido por 0 a 10 % de amônia metanólica em DCM, para produzir o composto do título (108 mg, 50 %). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 401, RT 1,06 minuto. INTERMEDIÁRIO 85
[00792] (1R,5S,6r)-3-[6-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)piridazin-3-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (isômero cis) • Intermediário 84 (84 %, 108 mg, 0,23 mmol), cloridreto de (1R,5S,6r)- 3-azabiciclo[3,1,0]-hexano-6-carboxilato de etila (43 mg, 0,23 mmol) e a trietilamina (32 μl, 0,23 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (2 ml) a 90 °C por 2,5 horas, depois a 120 °C por 1,5 hora, depois a 130 °C por um total de 9 horas. Mais cloridreto de (1R,5S,6r)-3- azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila (43 mg, 0,23 mmol) e a trietilamina (63 μl, 0,45 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida por 6 horas a 150 °C. A mistura foi concentrada e diluída com EtOAc (25 ml), depois lavada com a água (2 x 10 ml) e salmoura. A fase aquosa foi basificada com solução saturada aquosa de carbonato de sódio, depois extraída com EtOAc (3 x 25 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo, para produzir o composto do título (134 mg, 52 %), que foi usado sem purificação. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 520, RT 1,09 minuto. INTERMEDIÁRIO 86
[00793] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- piridin-2-amina • tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (190 mg, 0,16 mmol) foi adicionado à uma mistura completamente desgaseificada de 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (225 mg, 1,02 mmol) e o Intermediário 7 (250 mg, 0,68 mmol) em 1,2-dimetóxi-etano (8 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2 ml). A mistura de reação foi aquecida em um tubo selado a 80 °C sob nitrogênio por 4 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois diluída com a água (15 ml) e clorofórmio/isopropanol 9:1 (20 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio/isopropanol 9:1 (25 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (219 mg, 85 %) como um sólido laranja. δH (250 MHz, CDCl3) 8,15 (d, J 2,13 Hz, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 1H), 7,48 - 7,65 (m, 2H), 7,27 (s, 4H), 6,31 - 6,97 (m, 3H), 4,56 (br s, 2H), 4,31 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 381, RT 1,17 minuto. INTERMEDIÁRIO 87
[00794] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de metila • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (194 mg, 1,23 mmol), 3-metil- pirrolidino-3-carboxilato de metila (234 mg, 1,63 mmol) e K2CO3 (226 mg, 1,63 mmol) foram agitados em N,N-dimetilformamida (4 ml) em um tubo selado a 80 °C por 1 hora. O Intermediário 7 (300 mg, 0,82 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. A solução 2 M aquosa de carbonato de potássio desgaseificada (1,3 ml) e o complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclo- penta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (34 mg, 0,04 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80 °C por 3 horas em um tubo selado sob nitrogênio. A mistura foi diluída com a água (10 ml), extraída com EtOAc (3 x 20 ml), lavada com salmoura (10 ml), secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 2 % amônia/metanol em DCM, para produzir o composto do título (296 mg, 61 %). δH (500 MHz, CDCl3) 8,41 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J 6,9 Hz, 1H), 6,65 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,10 (d, J 11,4 Hz, 1H), 3,73 (d, J 9,7 Hz, 5H), 3,51 (d, J 11,4 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,52 (dd, J 13,1, 6,5 Hz, 1H), 2,00 - 1,94 (m, 1H), 1,44 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 1,12 minuto. INTERMEDIÁRIO 88
[00795] 3-etil 4-hidroxipiperidino-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila)
[00796] 3-etil 4-oxopiperidino-1,3-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (10 g, 36,86 mmol) foi colocado em suspensão em EtOH (200 ml) e esfriado até 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. O boroidreto de sódio (0,7 g, 18,43 mmol) foi depois adicionado às porções em 15 minutos e a mistura de reação foi agitada por 0,5 horas. A 25 °C. A mistura foi evaporada até a secura, o resíduo foi particionado entre EtOAc (200 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (200 ml), depois a camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0-100 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (7,26 g, 85 %) como um óleo amarelo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 4,32 - 4,25 (m, 1H), 4,19 (q, J 7,12 Hz, 2H), 4,13 - 3,85 (m, 1H), 3,71 (dt, J 13,35, 3,62 Hz, 1H), 3,51 - 3,34 (m, 1H), 3,21 - 2,82 (m, 1H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,28 (t, J 7,17 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 89 • 3-etil 1,2,5,6-tetraidropiridinao-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butila) • Intermediário 88 (7,26 g, 0,03 mol) e a trietilamina (22,21 ml, 159,37 mmol) foram dissolvidos em DCM (150 ml) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio e o cloreto de metanossulfonila (6,17 ml, 79,69 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitado por 3 dias. A mistura foi depois particionada entre DCM (200 ml) e água (200 ml) e a camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (3,62 g, 52 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 7,12 - 7,02 (m, 1H), 4,22 (q, J 7,07 Hz, 2H), 4,17 - 4,03 (m, 2H), 3,48 (t, J 5,65 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (t, J 7,10 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 90
[00797] 1-etil 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1,3-dicarboxilato de 3-(terc-butila) • iodeto de trimetilsulfoxônio (5,39 g, 24,25 mmol) foi empastado em DMSO (18 ml) sob nitrogênio. O terc-butóxido de potássio (2,65 g, 23,65 mmol) foi adicionado em duas porções e a mistura foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Uma solução do Intermediário 89 (3,16 g, 12,13 mmol) em DMSO (9 ml) foi aquecida a 80 °C e a ilida pré-formada foi adicionada lentamente em 2 horas. A LCMS mostrou a conversão incompleta assim mais ilida foi formada como segue: o iodeto de trimetilsulfoxônio (2,69 g, 12,13 mmol) foi empastado em DMSO (9 ml) sob nitrogênio. O terc-butóxido de potássio (1,3 g, 11,5 mmol) foi adicionado em duas porções e a mistura foi agitada por 2 horas. Isto foi adicionado à mistura de reação em 1 hora a 80 °C, depois a mistura foi agitada a 80 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com a água (15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (25 ml), secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (468 mg, 14 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 4,13 (q, J 7,1 Hz, 2H), 4,00 - 3,82 (m, 2H), 3,51 - 3,38 (m, 1H), 2,94 (ddd, J 13,3, 9,2, 5,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,90 (m, 1H), 1,85 - 1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (dd, J 9,4, 4,4 Hz, 1H), 1,25 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,72 (dd, J 6,5, 4,4 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 91
[00798] 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de etila • Intermediário 90 (468 mg, 1,74 mmol) foi agitado em DCM (2,5 ml), depois o TFA (2,5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (30 ml), lavado com a solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), depois secado em sulfato de sódio e concentrado, para produzir o composto do título (280 mg, 95 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 4,10 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 3,03 (d, J 13,2 Hz, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,75 - 1,58 (m, 2H), 1,37 (dd, J 9,6, 3,9 Hz, 1H), 1,23 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,88 (dd, J 6,7, 4,0 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 92
[00799] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 1H- pirazol • Intermediário 7 (250 mg, 0,681 mmol), ácido 1H-pirazol-4-ilborônico (84 mg, 0,749 mmol), a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (1,02 ml, 2,04 mmol) e DMSO anidro (2 ml) foram carregados a um tubo selado e desgaseificado. O complexo bis[3-(difenilfosfanil)- ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (28 mg, 0,034 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi selada sob nitrogênio e agitada a 100 °C por 18 horas. Mais ácido 1H-pirazol-4- ilborônico (42 mg, 0,37 mmol), a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,51 ml, 1,02 mmol) e DMSO anidro (1 ml) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada. O complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloro- paládio diclorometano (28 mg, 0,034 mmol) foi adicionado, depois a mistura de reação foi selada sob nitrogênio e agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 ml), lavada com a água (3 x 15 ml) seguida pela solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (15 ml) e salmoura (15 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0-3 % (NH3 7 M em MeOH) em DCM, para produzir o composto do título (220 mg, 91 %) como um sólido preto. Método C HPLC-MS: MH+ m/z = 355, RT 1,00 minuto. INTERMEDIÁRIO 93
[00800] 4-[4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)-1H- pirazol-1-il]cicloexano-1-carboxilato de etila • Intermediário 92 (117 mg, 0,33 mmol), 4- (metanosulfonilóxi)cicloexano-1-carboxilato de etila (79 mg, 0,31 mmol), carbonato de césio (151 mg, 0,46 mmol) e N,N- dimetilformamida anidra (3 ml) foram carregados a um tubo selado sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 80 °C horas, depois a 100 °C por 3 horas. Mais 4-(metano-sulfonilóxi)ciclo-exano-1-carboxilato de etila (79 mg, 0,31 mmol) e carbonato de césio (102 mg, 0,31 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C por 6 horas. Mais 4- (metanossulfonilóxi)cicloexano-1-carboxilato de etila (79 mg, 0,31 mmol) e carbonato de césio (102 mg, 0,31 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com a água (3 x 10 ml) seguida pela solução saturada aquosa de carbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada. O material resultante foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 2 % de MeOH em DCM. O resíduo foi depois purificado ainda pela FCC, eluindo com 10 a 100 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (60 mg, 29 %) como uma goma marrom. Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,57 minutos. INTERMEDIÁRIO 94
[00801] 2-Cloro-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6- il)pirazina • Intermediário 31 (350 mg, 1,05 mmol), 2-cloro-5-iodopirazina (252 mg, 1,05 mmol), a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (1,58 ml, 3,16 mmol) e DMSO anidro (5 ml) foram carregados a um tubo selado. A mistura foi desgaseificada pela ebulição com nitrogênio por 5 minutos antes da adição de tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (61 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi selada sob nitrogênio e agitada a 110 °C por 1 hora. A mistura foi diluída com a água (40 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml) seguida por salmoura (10 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 17 a 80 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (285 mg, 54 % a 80 % de pureza) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CDCl3) 8,73 - 8,64 (m, 2H), 8,63 - 8,59 (m, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 1H), 7,00 (d, J 6,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,60 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 401, RT 1,10 minuto. INTERMEDIÁRIO 95
[00802] 2-[1-(difenilmetil)azetidin-3-ilideno]propanoato de etila • hidreto de sódio (60 %, 202 mg, 5,06 mmol) foi colocado em suspensão em THF anidro (15 ml) e esfriado em um banho de gelo. O 2-(dietoxifosforil)propanoato de etila (1,2 g, 5,06 mmol) foi adicionado às gotas sob nitrogênio e a mistura foi agitada em um banho de gelo por 1 hora. 1-(Difenilmetil)azetidin-3-ona (1 g, 4,21 mmol) foi adicionada em porções como um sólido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3 x 50 ml). A salmoura foi adicionada e as camadas aquosas e orgânicas foram separadas. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada. O óleo amarelo bruto resultante foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 50 % de EtOAc, para produzir um óleo claro que cristalizou no repouso. Os sólidos foram sonificados com heptano e o sólido remanescente foi coletado pela filtração. O filtrado foi concentrado e sonificado com heptano para produzir uma segunda safra de sólido. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi sonificado com heptano para produzir uma outra safra de material sólido. Os sólidos resultantes foram coletados e combinados para produzir o composto do título (892 mg, 66 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, CDCl3) 7,56 - 7,39 (m, 4H), 7,38 - 7,15 (m, 6H), 4,63 - 4,45 (m, 1H), 4,24 - 4,01 (m, 4H), 3,96 - 3,76 (m, 2H), 1,72 - 1,58 (m, 3H), 1,27 - 1,14 (m, 3H). INTERMEDIÁRIO 96
[00803] 5-(difenilmetil)-1-metil-5-azaespiro[2,3]hexano-1-carboxilato de etila • iodeto de trimetilsulfoxônio (920 mg, 4,14 mmol) e o terc-butóxido de potássio (442 mg, 3,94 mmol) foram aquecidos em DMSO anidro (5 ml) a 50 °C por 20 minutos. O Intermediário 95 (333 mg, 1,04 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado às gotas a 50 °C e a mistura foi agitada por 2 horas. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada para produzir um óleo claro. O procedimento foi depois repetido usando o Intermediário 95 (559 mg, 1,75 mmol) com um tempo e aquecimento de 30 minutos e trabalhado como descrito acima, para produzir um óleo amarelo/claro. Os lotes de material bruto foram combinados e purificados pela FCC, eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (700 mg, 75 %) como um óleo claro que solidificou até um sólido branco no repouso. δH (500 MHz, CDCl3) 7,51 - 7,40 (m, 4H), 7,33 - 7,25 (m, 4H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,08 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,55 - 3,37 (m, 1H), 3,37 - 3,07 (m, 3H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,21 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,86 - 0,77 (m, 1H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 336, RT 1,48 minuto. INTERMEDIÁRIO 97
[00804] Cloridreto de 1-metil-5-azaspiro[2,3]hexano-1-carboxilato de etila • Intermediário 96 (700 mg, 2,09 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 ml) e diidróxido de paládio (12 %, 122 mg, 0,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi purgada com nitrogênio (x 3) seguida por hidrogênio (x 3), depois agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2,5 horas. A mistura foi filtrada, depois HCl 1 M em EtOAc (4 ml) foi adicionado ao filtrado e a mistura foi concentrada. Mais HCl 1 M em EtOAc (1 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada. O óleo claro resultante foi sonificado em heptano, depois concentrado, para produzir um sólido branco com uma aparência úmida. O resíduo foi depois sonificado em éter dietílico e os sólidos resultantes foram coletados pela filtração, para produzir o composto do título (393 mg, 92 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,45 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 4,15 - 3,97 (m, 5H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 1,35 (d, J 5,2 Hz, 1H), 1,18 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,09 (d, J 5,2 Hz, 1H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 336, RT 1,48 minuto. INTERMEDIÁRIO 98
[00805] 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-1-metil-5-azaspiro[2,3]hexano-1-carboxilato de etila • Intermediário 29 (85 % puro, 229 mg, 0,49 mmol) e o Intermediário 97 (110 mg, 0,53 mmol) foram dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidinona, depois trietilamina (149 μl, 1,07 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob irradiação de microonda a 120 °C por 45 minutos. Água (10 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml) e lavada com salmoura, depois secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 3 % de MeOH em DCM, depois purificada ainda pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (22 mg). δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H) 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 4,17 - 3,99 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (d, J 4,8 Hz, 1H), 1,22 - 1,16 (m, 6H), 1,07 (d, J 4,8 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 99
[00806] 5-Bromo-2-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin- 6-il)pirimidina • Intermediário 31 (320 mg, 0,964 mmol), 5-bromo-2-iodopirimidina (275 mg, 0,964 mmol), a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (1,45 ml, 2,89 mmol) e DMSO anidro (5 ml) foram carregados a um tubo selado. A mistura foi desgaseificada pela ebulição com nitrogênio por 5 minutos antes da adição de tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (56 mg, 0,048 mmol). A mistura de reação foi selada sob nitrogênio, depois agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura de reação foi tratada com 5- bromo-2-iodopirimidina (30 mg, 0,1 mmol), depois desgaseificada como acima, selada sob nitrogênio e agitada a 100 °C por 2 horas. A mistura foi particionada entre água (25 ml) e EtOAc (70 ml). A fase orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (12 ml) seguida por salmoura (12 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 17 a 80 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (195 mg) como um sólido branco. Método A HPLC- MS: MH+ m/z 445/447, RT 3,45 minutos. INTERMEDIÁRIO 100
[00807] 1-[2-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-5-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila
[00808] [2’,6’-Bis(propan-2-ilóxi)bifenil-2-il](dicicloexil)fosfano (12 mg, 0,026 mmol) e diacetato em paládio (5 mg, 0,021 mmol) foram carregados a um tubo selado com 1,4-dioxano anidro (2 ml) e aquecidos a 80 °C por 5 minutos, depois esfriados até a temperatura ambiente. Uma solução do Intermediário 99 (190 mg, 0,43 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi adicionada, junto com o cloridreto de 4-metilpiperidino-4- carboxilato de etila (89 mg, 0,43 mmol) e carbonato de césio (278 mg, 0,85 mmol). A mistura foi desgaseificada, selada sob nitrogênio e agitada a 110 °C por 2 horas. Mais [2’,6’-bis(propan-2-ilóxi)-bifenil-2-il](dicicloexil)fosfano (24 mg, 0,052 mmol) e diacetato em paládio (10 mg, 0,042 mmol) foram adicionados. A mistura foi completamente desgaseificada, depois aquecida a 110 °C por um total de 6 horas. A mistura foi diluída com a água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (10 ml) seguidos por salmoura (10 ml), depois secados em sulfato de sódio e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 3 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (125 mg) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,78 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,09 (dd, J 9,4, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J 8 ,6 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,85 - 6,53 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,18 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,50 (dt, J 12,9, 4,1 Hz, 2H), 3,04 - 2,92 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,25 (d, J 13,6 Hz, 2H), 1,60 (ddd, J 14,2, 10,9, 4,1 Hz, 2H), 1,25 (s, 6H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 536, RT 1,23 minuto. INTERMEDIÁRIO 101
[00809] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2- fluoropiridina • Intermediário 7 (500 mg, 1,36 mmol) e o ácido (6-fluoropiridin-3- il)borônico (230 mg, 1,63 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (2 ml) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada por 10 minutos com nitrogênio, depois o complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien- 1-il]ferro dicloro-paládio diclorometano (55 mg, 0,068 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C por 1 hora. Mais ácido (6- fluoropiridin-3-il)borônico (40 mg, 0,284 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada por 10 minutos, depois o complexo bis[3- (difenil-fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (55 mg, 0,068 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (20 ml), depois lavada com a água (50 ml) e salmoura (20 ml), antes sendo secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 90 a 100 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (293 mg, 51 %) como um sólido branco amarelado. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 384, RT 1,06 minuto. INTERMEDIÁRIO 102
[00810] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila • Intermediário 101 (300 mg, 0,493 mmol), 4-metil-piperidino-4- carboxilato de etila (205 mg, 0,986 mmol) e piridina (3 ml) foram carregados a um tubo de microonda e agitados sob irradiação de microonda a 180 °C por um total de 4 horas. Depois deste tempo, mais 4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila (102 mg, 0,493 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida por um total de 3 horas a 180 °C sob irradiação de microonda. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (50 ml), depois lavada com mais água (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O óleo marrom resultante foi combinado com mais produto bruto (80 mg a 81 % de pureza) para purificação. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 10 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (382 mg) como um óleo marrom. Método C HPLC- MS: MH+ m/z 535, RT 1,16 minuto. INTERMEDIÁRIO 103
[00811] 5-Bromo-2-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin- 6-il)piridina • Intermediário 31 (600 mg, 1,807 mmol) e 5-bromo-2-iodopiridina (615 mg, 2,168 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (3 ml) foi adicionada. A mistura foi fluxada com nitrogênio e tetracis-(trifenilfosfina)paládio (0) (104 mg, 0,09 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite. 5-Bromo-2-iodopiridina (512 mg, 1,807 mmol) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada por 10 minutos, depois tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (104 mg, 0,09mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C por 2 horas. A solução aquosa de carbonato de potássio (2M, 3 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com salmoura (100 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada. O sólido marrom resultante (1,3 g) foi purificado pela FCC, eluindo com 70 a 100 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (363 mg, 43 %) como um sólido branco amarelado. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 444/446, RT 1,15 minuto. INTERMEDIÁRIO 104
[00812] 1-[6-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-3-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila
[00813] [2’,6’-Bis(propan-2-ilóxi)bifenil-2-il](dicicloexil)fosfano (14 mg, 0,031 mmol) e acetato em paládio (II) (5,7 mg, 0,026 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano desgaseificado (2 ml) e aquecidos a 80 °C por 5 minutos. A mistura foi depois esfriado até a temperatura ambiente e uma solução do Intermediário 103 (363 mg, 0,515 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi adicionado, seguido por cloridreto de 4- metilpiperidino-4-carboxilato de etila (117 mg, 0,566 mmol) e carbonato de césio (335 mg, 1,03 mmol). A mistura de reação foi fluxada com nitrogênio por 10 minutos, depois mais [2’,6’-bis(propan-2-ilóxi)bifenil-2-il](dicicloexil)- fosfano (14 mg, 0,031 mmol) e acetato em paládio (II) (5,7 mg, 0,026 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 120 °C por 2 horas. A mistura de reação foi fluxada com nitrogênio por 10 minutos, depois [2’,6’-bis(propan-2-ilóxi)-bifenil-2-il](dicicloexil)fosfano (30 mg, 0,062 mmol) e acetato em paládio (II) (10 mg, 0,052 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 120 °C por 3 horas. Mais cloridreto de 4-metilpiperidino-4- carboxilato de etila (117 mg, 0,566 mmol) e carbonato de césio (335 mg, 1,03 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada por 10 minutos, antes da adição de mais [2’,6’-bis(propan-2-ilóxi)bifenil-2-il](dicicloexil)-fosfano (30 mg, 0,062 mmol) e acetato em paládio (II) (10 mg, 0,052 mmol) e a mistura foi aquecida a 120 °C por 2,5 horas. A mistura bruta foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc (80 ml). A fase orgânica foi lavada com a água (30 ml) e salmoura (30 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada até a secura sob vácuo. O material bruto foi purificado pela FCC, depois purificado ainda pela HPLC preparativa, para produzir o composto do título (139 mg, 51 %) como um vidro claro. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 535, RT 1,25 minuto. INTERMEDIÁRIO 105
[00814] 1-(6-Bromo-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-[2-(difluorometóxi)- fenil]-etanol • Intermediário 18 (2 g, 5,06 mmol) foi dissolvido em THF (20 ml) e esfriado até 0 °C sob nitrogênio. O brometo de metilmagnésio em THF/tolueno (1,4 M, 6,51 ml) foi adicionado a 0 °C sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada sob nitrogênio por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C sob nitrogênio e mais brometo de metilmagnésio em THF/tolueno (1,4 M, 1,81 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 0 °C por 10 minutos, depois na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi cuidadosamente extinta pela adição da solução saturada aquosa de cloreto de amônio (15 ml) a 0 °C e extraída em EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada até a secura. O resíduo foi triturado com DCM/TBME 1:1 (10 ml) e o sólido foi lavado com TBME, para produzir o composto do título (1,51 g, 73 %) como um sólido amarelo claro. Método C HPLC- MS: MH+ m/z 411/413, RT 1,00 minuto. INTERMEDIÁRIO 106
[00815] 1-[6-(2-Cloropirimidin-5-il)-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1-[2- (difluoro-metóxi)fenil]etanol • Intermediário 105 (477 mg, 1,16 mmol) e ácido (2-cloropirimidin-5- il)borônico (552 mg, 3,48 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (7 ml) e carbonato de sódio 2 M em água (1,74 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (41 mg, 0,058 mmol) e a tri- terc-butilfosfina (12 mg, 0,058 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por um total de 70 minutos. A reação foi repetida na mesma escala e as duas misturas de reação foram combinadas, diluídas com EtOAc (25 ml), lavadas com a água (20 ml) e salmoura (20 ml), depois secadas em sulfato de sódio e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 50 a 100 % de EtOAc em heptano seguido por 0 a 5 % de MeOH em EtOAc, para produzir o composto do título (585 mg, 57 %) como uma goma amarela. δH (500 MHz, CDCl3) 8,40 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,26 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,19 (t, J 73,5 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 445, RT 0,97 minuto. INTERMEDIÁRIO 107
[00816] 2-Cloro-5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]etenil}-2,7-dimetilimidazo[1,2- a]- piridin-6-il)pirimidina • Intermediário 106 (585 mg, 1,32 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml) sob nitrogênio e trifluoreto de boro eterato de dietila (600 μl, 4,86 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (6 ml). A camada aquosa foi re-extraída com DCM (6 ml), depois as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas até a secura. O resíduo foi triturada com DCM/heptano 1:1 (~ 4 ml) para produzir o composto do título (310 mg, 55 %) como um sólido branco amarelado. δH (250 MHz, CD3OD) 8,67 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 1H), 7,15 (d, J 8,1 Hz, 1H), 6,66 (t, J 73,9 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 427, RT 1,06 minuto. INTERMEDIÁRIO 108
[00817] 2-Cloro-5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenilletil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidina • Intermediário 107 (310 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em EtOAc (10 ml) e óxido de platina (35 mg, 0,15 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi colocada sob um atmosfera de hidrogênio e agitada por um total de 42 horas. Mais óxido de platina (35 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por um total de 24 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada até a secura, para produzir o composto do título (311 mg, 100 %) como um sólido branco amarelado, que foi usado sem outra purificação. δH (250 MHz, CD3OD) 8,72 (s, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 - 7,19 (m, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 6,71 (t, J 74,2 Hz, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 7H), 1,78 (d, J 7,3 Hz, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 429, RT 1,07 minuto. INTERMEDIÁRIO 109
[00818] (1R,5S,6r)-3-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]etil}-2,7-dimetilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila • Intermediário 108 (312 mg, 0,73 mmol) e cloridreto (1R,5S,6r)-3- azabiciclo[3,1,0]-hexano-6-carboxilato de etila (209 mg, 1,09 mmol) foram dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) e a trietilamina (203 μl, 1,46 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 150 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com a água (3 ml) e extraída com EtOAc (3 ml). A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura (1 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada até a secura. A purificação foi empreendida pela FCC, para produzir o composto do título (175 mg, 44 %) como uma goma amarela, que foi usada sem outra purificação. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 548, RT 1,16 minuto. INTERMEDIÁRIO 110
[00819] 1-benzil-4-metil-2,5-diidro-1H-pirrol-3-carboxilato de etila
[00820] Benzil(metoximetil)[(trimetilsilil)metil]amina (10,78 ml, 42,12 mmol) e but- 2-inoato de etila (5,89 ml, 50,54 mmol) foram agitados em DCM (500 ml) a 0 °C sob nitrogênio, depois o ácido trifluoroacético (161 μl, 2,11 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação agitada a 0 °C por 20 minutos, depois o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada pela FCC, eluindo com 0 a 70 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (2,76 g, 27 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,38 - 7,32 (m, 4H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 4,13 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,60 - 3,51 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,22 (t, J 7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 111
[00821] 3-benzil-5-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de etila • iodeto de trimetilsulfoxônio (3,62 g, 16,31 mmol) e o terc-butóxido de potássio (1,74 g, 15,49 mmol) foram aquecidos em DMSO anidro (5 ml) a 50 °C por 30 minutos até que todo dissolvesse. O Intermediário 110 (1 g, 4,08 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada a 50 °C por 2,5 horas. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas. O óleo amarelo resultante foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (483 mg, 46 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,35 - 7,21 (m, 5H), 4,15 - 3,99 (m, 2H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 2,93 (d, J 8,9 Hz, 1H), 2,88 (d, J 8,9 Hz, 1H), 2,71 (d, J 8,9 Hz, 1H), 2,22 (d, J 8,9 Hz, 1H), 1,48 (d, J 3,5 Hz, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,17 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J 3,5 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 112
[00822] Cloridreto 5-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de etila • Intermediário 111 (983 mg, 3,79 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 ml) e paládio em carbono (10 %, 225 mg, 0,21 mmol) foi adicionado. A mistura foi fluxada com nitrogênio, depois hidrogênio e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com mais EtOH. A esta solução foi adicionado HCl 1 M em EtOAc (10 ml) e a mistura foi concentrada, para produzir o composto do título (784 mg, 100 %) como uma goma marrom que solidificou no repouso. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,85 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 2H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 3,47 - 3,33 (m, 2H), 3,26 - 3,17 (m, 1H), 1,55 (d, J 5,8 Hz, 1H), 1,34 (d, J 5,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (t, J 7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 113
[00823] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-5-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de etila • Intermediário 29 (85 % puro, 240 mg, 0,51 mmol) e o Intermediário 112 (115 mg, 0,56 mmol) foram dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) e a trietilamina (160 μl, 1,12 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob irradiação de microonda a 120 °C por 45 minutos. Água (30 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) e lavada com salmoura, depois secada em sulfato de sódio e concentrada. O líquido marrom bruto resultante foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 3 % de MeOH em DCM, depois purificado ainda pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (129 mg, 47 %) como um sólido marrom. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,65 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,54 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,29 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,24 - 4,08 (m, 2H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,92 (d, J 11,2 Hz, 1H), 3,40 (d, J 11,1 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,44 (d, J 4,4 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J 4 ,6 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 114
[00824] Cloridreto de 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de metila (Racêmico)
[00825] Ácido 3-[(terc-butóxi)carbonil]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano- 6-carboxílico (5 g, 20,72 mmol) foi dissolvido em MeOH (200 ml) e HCl 4 M em 1,4-dioxano (25,9 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois concentrada, para produzir o composto do título (4,0 g, 101 %) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, CDCl3) 3,69 (s, 3H), 3,42 (br s, 1H), 2,11 (br s, 5H), 1,84 (br s, 1H), 1,62 (d, J 4,2 Hz, 1H), 1,29 (br s, 1H). INTERMEDIÁRIO 115
[00826] 6-metil 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3,6-dicarboxilato de 3-benzila (Racêmico) • Intermediário 114 (4 g, 20,87 mmol) foi agitado em DCM (100 ml) e 1- {[(benzilóxi)carbonil]óxi}pirrolidino-2,5-diona (5,20 g, 20,87 mmol) foi adicionada, seguida por trietilamina (7,29 ml, 52,18 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com HCl 1 M (2 x 30 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada. O óleo amarelo resultante foi purificado pela FCC, eluindo com 0-50 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (4,72 g, 78 %) como um óleo amarelo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 7,40 - 7,29 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 3,91 (d, J 13,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,59 (dd, J 13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,48 (br s, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,56 (dt, J 14,5, 5,6 Hz, 1H), 1,91 - 1,66 (m, 2H), 1,44 (s, 1H), 0,75 (dd, J 6,4, 4,8 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 116
[00827] Cloridreto de 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de metila (Enantiômero A) • Intermediário 115 (4,72 g, 16,31 mmol) foi separado usando a HPLC preparativa quiral (coluna Lux Amilose-2, 21,2 x 250 mm, 5 μm; eluente de 70 % de heptano/20 % de etanol/10 % de isopropanol; taxa de fluxo 21 ml/minuto) e o enantiômero que elui primeiro foi isolado (1,85 g, 6,38 mmol). Este foi dissolvido em MeOH (20 ml) e 10 % de paládio em carbono (0,38 g) foram adicionados. A mistura foi fluxada com nitrogênio (x 3) e hidrogênio (x 3), depois agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado até próximo a secura e éter dietílico (10 ml) foi adicionado, seguido por HCl 4 M em 1,4-dioxano (3 ml). A mistura foi deixada repousar por ~ 30 minutos e o precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com éter dietílico e secado sob vácuo, para produzir o composto do título (1,1 g, 90 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,91 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,16 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 2,68 (m, 2H), 2,67 - 2,53 (m, 1H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 1H), 1,33 (dd, J 9,4, 4,8 Hz, 1H), 1,22 (dd, J 6,7, 4,8 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 117
[00828] Cloridreto de 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de metila (Enantiômero B) • Intermediário 115 (4,72 g, 16,31 mmol) foi separado usando a HPLC preparativa quiral (coluna Lux Amilose-2, 21,2 x 250 mm, 5 μm; eluente de 70 % de heptano/20 % de etanol/10 % de isopropanol; taxa de fluxo 21 ml/minuto) e o enantiômero que elui em segundo lugar foi isolado (1,63 g, 5,64 mmol). Este foi dissolvido em MeOH (20 ml) e 10 % de paládio em carbono (0,34 g) foram adicionados. A mistura foi fluxada com nitrogênio (x 3) e hidrogênio (x 3), depois agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado até próximo a secura e éter dietílico (10 ml) foi adicionado, seguido por HCl 4 M em 1,4-dioxano (3 ml). A mistura foi deixada repousar por ~ 30 minutos e o precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com éter dietílico e secado sob vácuo, para produzir o composto do título (980 mg, 91 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,97 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,50 - 3,33 (m, 1H), 3,16 - 2,99 (m, 1H), 2,98 - 2,69 (m, 2H), 2,67 - 2,52 (m, 1H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,77 - 1,63 (m, 1H), 1,32 (dd, J 9,4, 4,7 Hz, 1H), 1,24 (dd, J 6,8, 4,8 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 118
[00829] 1-etil 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1,3-dicarboxilato de 3-benzila (Racêmico) • sal de cloridreto do Intermediário 91 (1,6 g, 7,78 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (60 ml) a 25 °C sob uma atmosfera de nitrogênio e trietilamina (2,72 ml, 19,45 mmol) foi adicionada. 1- {[(Benzilóxi)carbonil]óxi}pirrolidino-2,5-diona (1,94 g, 7,78 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 2 horas. A mistura foi diluída com DCM (60 ml), lavada com HCl 1 M (60 ml), solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (2,36 g, 82 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 7,45 - 7,33 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 4,18 - 4,09 (m, 2H), 4,08 - 3,88 (m, 2H), 3,50 (dt, J 12,2, 5,7 Hz, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 2,02 (dd, J 13,3, 6,3 Hz, 1H), 1,87 - 1,66 (m, 2H), 1,39 (dd, J 9,4, 4,5 Hz, 1H), 1,23 (t, J 6,7 Hz, 3H), 0,79 - 0,68 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,27 minutos. INTERMEDIÁRIO 119
[00830] Cloridreto de 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de etila (Enantiômero A) • Intermediário 118 (90 % puro, 1,72 g, 5,10 mmol) foi separado usando a HPLC preparativa quiral (coluna Lux Cellulose 4, 21,2 x 250 mm, 5 μm; eluente de 80 % de heptano/20 % de isopropanol; taxa de fluxo 20 ml/minuto) e o enantiômero que elui primeiro foi isolado (561 mg, 1,85 mmol). Este foi dissolvido em etanol (15 ml) e a mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. O paládio em carbono (10 %, 98 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob um balão de hidrogênio na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com metanol em excesso. O filtrado foi concentrado até ~ 10 ml de volume, depois ácido clorídrico 2 M em éter (8 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo resultante foi sonificados em éter dietílico por 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado, para produzir o composto do título (255 mg, 67 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO- d6) 9,11 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 4,08 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,97 (d, J 13,6 Hz, 1H), 3,10 (d, J 13,6 Hz, 1H), 2,97 (dt, J 11,2, 5,2 Hz, 1H), 2,76 - 2,66 (m, 1H), 2,17 (ddt, J 12,2, 10,3, 6,1 Hz, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 1H), 1,41 (dd, J 9,6, 4,7 Hz, 1H), 1,29 (dd, J 7,2, 4,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J 7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 120
[00831] Cloridreto de 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de etila (Enantiômero B) • Intermediário 118 (90 % puro, 1,72 g, 5,10 mmol) foi separado usando a HPLC preparativa quiral (coluna Lux Cellulose 4, 21,2 x 250 mm, 5 μm; eluente de 80 % de heptano/20 % de isopropanol; taxa de fluxo 20 ml/minuto) e o enantiômero que elui em segundo lugar foi isolado (608 mg, 2,00 mmol). Este foi dissolvido em etanol (15 ml) e a mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. O paládio em carbono (10 %, 106 mg, 0,10 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob um balão de hidrogênio na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com metanol em excesso. O filtrado foi concentrado até ~ 10 ml de volume, depois HCl 2 M em éter (8 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo resultante foi sonificados em éter dietílico por 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado, para produzir o composto do título (316 mg, 76 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,90 (d, J 134,2 Hz, 2H), 4,08 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,98 (d, J 13,6 Hz, 1H), 3,10 (d, J 13,6 Hz, 1H), 2,97 (dt, J 11,1, 5,2 Hz, 1H), 2,70 (td, J 12,9, 11,7, 4,5 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J 16,2, 11,2, 6,2 Hz, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 1H), 1,78 (q, J 7,4 Hz, 1H), 1,42 (dd, J 9,6, 4,7 Hz, 1H), 1,28 (dd, J 7,1, 4,9 Hz, 1H), 1,19 (t, J 7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 121
[00832] 2-{4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6- il)pirimidin-2-il]morfolin-3-il}acetato de metila • Intermediário 29 (150 mg, 0,37 mmol), cloridreto de 2-(morfolin-3- il)acetato de metila (125 mg, 0,64 mmol) e a trietilamina (0,26 ml, 1,87 mmol) foram colocados em suspensão em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) e a mistura de reação foi aquecida por um total de 3 horas a 160 °C sob irradiação de microonda. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois diluída com DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (50 mg, 15 %) como um óleo marrom. δH (500 MHz, CD3OD) 8,50 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,52 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,07 - 6,75 (m, 2H), 5,04 (d, J 5,9 Hz, 1H), 4,41 (d, J 13,7 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,96 (dd, J 11,4, 3,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J 11,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J 11,8, 2,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (dd, J 11,6, 3,0 Hz, 1H), 3,25 (td, J 13,1, 3,7 Hz, 1H), 2,88 (dd, J 15,0, 8,5 Hz, 1H), 2,64 (dd, J 15,0, 6,1 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 122
[00833] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]azepano-4-carboxilato de metila • Intermediário 29 (85 % puro, 150 mg, 0,32 mmol), azepano-4- carboxilato de metila (75 mg, 0,48 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (1 ml) foram colocados em suspensão em 1- metil-2-pirrolidinona (3 ml) e a mistura de reação foi aquecida por 1 hora a 120 °C sob irradiação de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois diluída com acetato de etila (20 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (130 mg, 39 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,63 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,53 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,10 (m, 5H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,92 (ddd, J 14,1, 6,1, 4,6 Hz, 1H), 3,82 (dt, J 13,8, 5,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,63 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,16 (d, J 5,1 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (dq, J 14,2, 4,3 Hz, 1H), 1,90 (td, J 12,3, 10,2, 5,4 Hz, 2H), 1,79 (ddq, J 14,3, 10,1, 4,4 Hz, 1H), 1,68 (dq, J 11,1, 5,5 Hz, 1H), 1,56 - 1,46 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 123
[00834] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2,3- difluoropiridina • Intermediário 7 (250 mg, 0,68 mmol) e o ácido (5,6-difluoropiridin-3- il)borônico (165 mg, 1,02 mmol) foram colocados em suspensão em acetonitrila (2,5 ml). A solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 520 μl) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada por 5 minutos. O complexo Pd(dppf)Cl2 com DCM (30 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microonda por 30 minutos a 150 °C. A mistura de reação foi diluída com a água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O sólido preto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, usando 0-3 % de MeOH em DCM em 50 g de sílica isolute, para produzir o composto do título (170 mg) como um sólido rosa. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,63 (s, 1H), 8,45 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H), 8,42 - 8,39 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,48 - 7,12 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 402, RT 1,69 minuto. INTERMEDIÁRIO 124
[00835] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)-3- fluoropiridin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila • Intermediário 123 (86 % de pureza, 110 mg, 0,24 mmol) e cloridreto de 4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila (98 mg, 0,47 mmol) em piridina (4 ml) foram aquecidos sob irradiação de microonda a 180 °C por 4 horas. À mistura de reação foram adicionados HCl 1 M (30 ml), acetato de etila (50 ml) e salmoura (100 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura. A lavagem com salmoura foi extraída com acetato de etila (20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de sódio e concentrados. O resíduo bruto foi sucessivamente purificada pela cromatografia de coluna, usando de 0 a 4 % de MeOH em DCM e pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (41 mg) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,47 - 8,40 (m, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 1H), 7,88 (dd, J 14,8, 2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,47 - 7,10 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,13 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,75 (dt, J 13,3, 4,2 Hz, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 2H), 1,23 - 1,17 (m, 6H). INTERMEDIÁRIO 125
[00836] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-1,2,3,6-tetraidropiridinao-1-carboxilato de terc-butila • Intermediário 29 (0,70 g, 1,46 mmol), ácido {1-[(terc-butóxi)carbonil]- 1,2,3,6-tetraidropiridina-4-il}borônico (0,59 g, 2,62 mmol) e uma solução 2 M de carbonato de sódio em água (5,59 ml) foram combinados em DME (27,5 ml) em um tubo selado e desgaseificados completamente sob nitrogênio por 15 minutos. O Pd(PPh3)4 (202 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C por 120 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois diluída usando DCM (40 ml). A mistura foi lavada usando uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 40 ml) e salmoura (40 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi sucessivamente purificado usando Biotage (cartucho de 50 g; eluente: 0 a 10 % de MeOH/ DCM) e Biotage (cartucho de 50 g; eluente: 0 a 7 % de MeOH/DCM com o gradiente mantido constante a 4 % de MeOH/DCM), para produzir o composto do título (1,13 g, 94 %) como um óleo rosa. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 548, RT 1,82, 1,88 minuto. INTERMEDIÁRIO 126
[00837] Cloridreto de 5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-2-(1,2,3,6-tetraidropiridina-4-il)pirimidina • Intermediário 125 (80 %, 1,13 g, 1,65 mmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano (10 ml) e HCl 4 M em 1,4-dioxano (2,06 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O HCl 4 M adicional em 1,4 dioxano (5 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente no final de semana. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo bruto foi triturada usando acetato de etila, para produzir o composto do título (1,01 g, 94 %) como um sólido laranja claro. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 448, RT 0,77 minuto. INTERMEDIÁRIO 127
[00838] 2-{4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6- il)pirimidin-2-il]-1,2,3,6-tetraidropiridina-1-il} acetato de etila • Intermediário 126 (75 %, 1,01 g, 1,57 mmol) foi agitado em DMF (30 ml) e o carbonato de potássio (0,65 g, 4,71 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos na temperatura ambiente antes da adição de 2-bromoacetato de etila (0,17 ml, 1,57 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos. Água (30 ml) e EtOAc (30 ml) foram adicionados, as camadas foram agitadas e separadas, depois a camada orgânica foi lavada ainda usando água (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo bruto foi purificado usando Biotage (cartucho de 50 g), com um eluente de 0 a 8 % de MeOH/DCM em 18 volumes de coluna, para produzir o composto do título (254 mg, 33 %) como um sólido rosa claro. δH (250 MHz, CDCl3) 8,75 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,70 (d, J 9,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,4 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,98 - 6,30 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,22 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,47 (d, J 3,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,89 (d, J 4,8 Hz, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 534, RT 1,39 minuto.
[00839] 2-{4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6- il)pirimidin-2-il]piperidin-1-il} acetato de etila • Intermediário 127 (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml), depois paládio em carbono foi adicionado. A suspensão foi desgaseificada usando vácuo/nitrogênio/hidrogênio e a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio na temperatura ambiente e pressão atmosférica por 2 horas. A mistura de reação foi fluxada com nitrogênio, depois o catalisador foi filtrado e lavado com etanol (70 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo. O óleo amarelo bruto resultante foi purificado usando Biotage (cartucho de 25 g), com um eluente de 0 a 10 % de MeOH/DCM com o gradiente mantido constante a 4 % de MeOH/DCM por 3 volumes de coluna, para produzir o composto do título (40 mg, 40 %) como um óleo rosa. δH (250 MHz, CDCl3) 8,74 (s, 2H), 7,90 (d, J 0,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J 9,3, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J 9,3, 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J 1,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,08 (td, J 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,64 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,20 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,09 (d, J 11,4 Hz, 2H), 2,99 - 2,84 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,47 - 2,32 (m, 2H), 2,07 (q, J 5,5 Hz, 4H), 1,28 (t, J 7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 129
[00840] (ciclopent-3-en-1-ilóxi)dimetilsilano de terc-butila • ciclopent-3-en-1-ol (10 g, 118,9 mmol) foi dissolvido em DMF (100 ml) a 0 °C, depois 1H-imidazol (17,29 ml, 261,5 mmol) foi adicionado, seguido por (cloro)-dimetilsilano de terc-butila (21,5 g, 142,7 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 14 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 ml), lavada com 5 % de solução aquosa de LiCl (2 x 100 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia, eluindo com 0 a 10 % de EtOAc em hexano, para produzir o composto do título (17,2 g, 73 %) como um líquido claro incolor. δH (250 MHz, CDCl3) 5,66 (s, 2H), 4,53 (tt, J 7,0, 3,6 Hz, 1H), 2,57 (dd, J 15,2, 6,8 Hz, 2H), 2,27 (dd, J 15,3, 3,6 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H). INTERMEDIÁRIO 130
[00841] 3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila
[00842] 1-(2-Etóxi-2-oxoetilideno)diazênio (6,07 ml, 48,4 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado lentamente por intermédio de uma bomba de seringa em 6 horas a uma solução agitada do Intermediário 129 (8 g, 40,3 mmol) e acetato de ródio (II) (178,24 mg, 0,4 mmol) em DCM (150 ml) sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 14 horas, depois filtrada através de celite e concentrada sob a pressão reduzida. O óleo marrom claro bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 5 a 30 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (7,15 g, 59 %) como uma mistura do isômeros (exo:endo 2,5:1) como um óleo claro incolor. δH (500 MHz, CDCl3) 4,12 - 4,03 (m, 2H), 2,13 (dd, J 13,0, 7,2 Hz, 1H), 2,05 (ddd, J 13,2, 5,8, 3,4 Hz, 1H), 1,88 - 1,69 (m, 4H), 1,51 (d, J 14,7 Hz, 1H), 1,28 - 1,19 (m, 4H), 0,88 - 0,82 (m, 9H), 0,04 - 0,03 (m, 6H). INTERMEDIÁRIO 131
[00843] 3-hidroxibiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila
[00844] TBAF (1M, 68,13 ml) foi adicionado às gotas a uma solução agitada do Intermediário 130 (95 % puro, 10,2 g, 34,06 mmol) em THF (100 ml) na temperatura ambiente, depois a mistura foi aquecida a 50 °C por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob a pressão reduzida. O óleo acastanhado claro resultante foi diluído com acetato de etila (300 ml), lavado com a água (2 x 100 ml) e salmoura (50 ml), depois secado em sulfato de magnésio e concentrado sob a pressão reduzida, para fornecer o composto do título (bruto 9,4 g) como um óleo avermelhado claro. δH (500 MHz, CDCl3) 4,15 - 4,05 (m, 2H), 2,26 (dd, J 13,1, 7,1 Hz, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,92 - 1,84 (m, 4H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,64 - 1,53 (m, 1H), 1,30 - 1,20 (m, 3H).
[00845] 3-oxobiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila • Intermediário 131 (60 % puro, 9,4 g, 33,14 mmol) foi dissolvido em DCM (100 ml), depois DMP (28,11 g, 0,07 mol) foi adicionado como um sólido e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi diluída com DCM (200 ml), lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 100 ml), água (100 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob a pressão reduzida. O sólido branco amarelado pegajoso bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 30 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (3,15 g, 56 %) como um óleo marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 4,15 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,66 (ddt, J 18,5, 3,9, 1,6 Hz, 2H), 2,31 (d, J 1,8 Hz, 1H), 2,27 (d, J 1,7 Hz, 2H), 2,18 (td, J 3,4, 1,6 Hz, 2H), 1,31 - 1,23 (m, 4H). INTERMEDIÁRIO 133
[00846] 3-(trifluorometanossulfonilóxi)biciclo[3,1,0]hex-2-eno-6-carboxilato de etila • Intermediário 132 (3 g, 17,84 mmol) dissolvido em tolueno seco (60 ml), depois DIPEA (12,5 ml, 71,35 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 45 °C. O anidrido trifluorometanossulfônico (12 ml, 71,35 mmol) foi adicionado, a temperatura elevou-se até 70 °C e a mistura de reação foi esfriada usando um banho de gelo. A mistura foi agitada por 1,5 hora a 45 °C. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 100 ml). As lavagens aquosas foram extraídas com acetato de etila (200 ml) e lavadas com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 100 ml). As lavagens aquosas foram extraídas (100 ml), depois os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (50 ml), secados em sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia, eluindo com 0 a 20 % de acetato de etila (200 ml), depois lavado com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 100 ml). As lavagens aquosas foram extraídas em heptano para produzir o composto do título (2,73 g, 51 %). δH (250 MHz, CDCl3) 5,87 (d, J 1,9 Hz, 1H), 4,14 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,00 (dd, J 17,2, 6,2 Hz, 1H), 2,75 - 2,60 (m, 1H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 1,39 - 1,32 (m, 1H), 1,32 - 1,16 (m, 3H). INTERMEDIÁRIO 134
[00847] 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)biciclo[3,1,0]hex-2-eno-6- carboxilato de etila • Intermediário 133 (2,73 g, 9,09 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (60 ml) e desgaseificado usando nitrogênio por 5 minutos. O complexo bis(pinacolato)diborano (3,46 g, 13,64 mmol), acetato de potássio (2,68 g, 27,28 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno (0,15 g, 0,27 mmol) e Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (0,22 g, 0,27 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 90 °C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (200 ml) e lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 ml). As lavagens aquosas foram reextraídas com acetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e concentrados. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia, eluindo com 0 a 40 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (2,0 g, 59 %) contendo impureza de bis(pinacolato)diborano. δH (250 MHz, CDCl3) 6,66 (d, J 1,9 Hz, 1H), 4,11 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,88 - 2,73 (m, 1H), 2,66 - 2,44 (m, 2H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 1,34 - 1,18 (m, 16H). INTERMEDIÁRIO 135
[00848] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-il]biciclo[3,1,0]hex-2-eno-6-carboxilato de etila • Intermediário 134 (70 %, 230 mg, 0,58 mmol) e o Intermediário 29 (230 mg, 0,58 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml). A solução aquosa de carbonato de potássio (2 M, 0,87 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (67 mg, 0,06 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microonda por 2 horas a 120 °C. A mistura de reação foi deixada esfriar, diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com a solução aquosa de bicarbonato de sódio (20 ml) e salmoura (20 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada. O óleo peto resultante foi sucessivamente purificado pela cromatografia de coluna, usando de 0 a 10 % de metanol em diclorometano e HPLC preparativa, para produzir o composto do título (85 mg, 28 %) como um sólido pegajoso branco. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 517, RT 1,70 minuto. INTERMEDIÁRIO 136
[00849] 2-metil morfolino-2,4-dicarboxilato de 4-(terc-butila) • ácido 4-(terc-butoxicarbonil)morfolino-2-carboxílico (500 mg, 2,16 mmol) e o carbonato de potássio (900 mg, 6,51 mmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo. O frasco foi fluxado com nitrogênio e DMF (5 ml) foi adicionado. A mistura foi esfriada até 0 °C sob agitação e iodometano (0,54 ml, 8,67 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 15 horas. A mistura de reação foi extinta com a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (15 ml), diluída com a água (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (0 a 25 % de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (478 mg, 90 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 4,18 (dd, J 8,4, 3,4 Hz, 1H), 3,84 (dt, J 11,6, 4,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,54 - 3,44 (m, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,09 (ddd, J 13,2, 9,1, 3,4 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 137
[00850] 2-metil 2-metilmorfolino-2,4-dicarboxilato de 4-terc-butila
[00851] A Diisopropilamina (0,35 ml, 2,48 mmol) foi adicionada às gotas à solução 2,5 M de alumínio (1 ml) em THF (2 ml) a -74 °C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente sob agitação por 1 hora. A mistura foi reesfriada e o Intermediário 136 (478 mg, 1,95 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados às gotas a -78 °C. A mistura de reação foi deixada agitar por 1 hora, depois iodometano (0,15 ml, 2,41 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até -78 °C e dipropan-2-ilazanido de lítio 2 M (10 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada agitar por 1 hora. O iodometano (0,05 ml, 0,8 mmol) foi adicionado às gotas a -78 °C. A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C e extinta com a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 ml), diluída com a água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado em um cartucho de sílica de 25 g, eluindo com um gradiente de 0 a 25 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (110 mg, 22 %) como um óleo amarelo claro. δH (500 MHz, CD3OD) 4,39 (d, J 13,2 Hz, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 6H), 2,99 (s, 1H), 2,85 (d, J 12,3 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,33 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 138
[00852] Cloridreto de 2-metilmorfolino-2-carboxilato de metila • Intermediário 137 (110 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (3 ml) e deixada agitar por 18 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (83 mg, 100 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CD3OD) 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 - 3,79 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,21 (d, J 2,8 Hz, 1H), 3,08 (d, J 13,1 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 139
[00853] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-2-metilmorfolino-2-carboxilato de metila • Intermediário 29 (85 %, 130 mg, 0,28 mmol), O Intermediário 138 (80 mg, 0,41 mmol) e uma solução 1 M de carbonato de potássio em água (0,85 ml) foram colocados em suspensão em NMP (3 ml). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda (2 x 1 hora). A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com DCM (20 ml) e acidificada usando HCl 1 M (5 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio, depois filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (48 mg, 17 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,51 (d, J 2,1 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 3H), 6,93 (t, J 74,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J 13,3 Hz, 1H), 4,40 (d, 3H), 3,88 - 3,82 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,17 (dt, J 13,8, 7,5 Hz, 1H), 3,03 (d, J 13,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 140
[00854] Cloridreto de 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de etila (Racêmico)
[00855] Uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (2,07 ml, 8 mmol) foi adicionada à uma solução de 6-etil 3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3,6- dicarboxilato de 3-(terc-butila) (1 g, 4 mmol) em etanol (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. O etanol adicional (10 ml) e solução 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,14 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 50 °C por 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada e evaporada sob vácuo. Um segundo lote de reação foi preparado por meio do qual uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4- dioxano (10,4 ml, 40 mmol) foi adicionada a uma solução de 6-etil 3- azabiciclo[4,1,0]heptano-3,6-dicarboxilato de 3-(terc-butil) (1 g, 4 mmol) em etanol (40 ml) e a mistura de reação foi aquecida até 75 °C e agitada besta temperatura durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente Os lotes foram combinados, depois concentrados sob vácuo, para produzir o composto do título (3,1 g) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, DMSO-d6) 9,07 (d, J 37,9 Hz, 2H), 4,05 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,08 (d, J 13,1 Hz, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,61 (dt, J 13,7, 6,5 Hz, 1H), 2,00 - 1,81 (m, 1H), 1,71 (q, J 7,0 Hz, 1H), 1,36 - 1,22 (m, 2H), 1,18 (q, J 7,1, 6,4 Hz, INTERMEDIÁRIO 141
[00856] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-2-il]cicloex-3-eno-1-carboxilato de metila • Intermediário 30 (470 mg, 1,17 mmol), o Intermediário 56 (375 mg, 1,41 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1,76 ml) foram adicionados ao 1,4-dioxano (4 ml) em um tubo de microonda. A mistura foi desgaseificada por 10 minutos, depois o catalisador de Bedford (126 mg, 0,12 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microonda por 30 minutos a 150 °C, depois filtrada através de celite. O celite foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi lavado com a água (50 ml) e salmoura (25 ml), secado com sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. O óleo marrom bruto foi purificado em Biotage usando cartucho SNAP de 100 g (carregado com DCM, eluente: 95 % de EtOAc/heptano para 100 % de EtOAc) para produzir o composto do título (262 mg, 40 %) como um sólido branco amarelado. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 504, RT 1,09 minuto. INTERMEDIÁRIO 142
[00857] 1-[(1R)-1-feniletil]-2,5-diidro-1H-pirrol-3-carboxilato de metila
[00858] A uma solução agitada de (1R)-N-(metoximetil)-1-fenil-N-[(trimetilsilil)- metil]etanamina (55,83 ml, 205,62 mmol) e prop-2-inoato de metila (22,5 ml, 252,9 mmol) em diclorometano (500 ml) a 0 °C sob nitrogênio foi adicionado ácido trifluoroacético (800 μl, 10,45 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar a 0 °C por 20 minutos, depois o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 70 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (26,5 g, 56 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 7,41 - 7,29 (m, 4H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,42 (m, 4H), 1,40 (d, J 6,6 Hz, 3H). Método F HPLC-MS: MH+ m/z 232, RT 1,62 minuto. INTERMEDIÁRIO 143
[00859] 3-[(1R)-1-feniletil]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de metila
[00860] A uma suspensão agitada de terc-butóxido de potássio (12,86 g, 114,57 mmol) em DMSO anidro (80 ml) sob nitrogênio em um banho de água fria (~ 5 °C) foi adicionado iodeto de trimetilsulfoxônio (26,72 g, 120,3 mmol) às porções. A mistura foi agitada por 15 minutos, depois aquecida a 40 °C. A mistura foi esfriada até aproximadamente 5 °C com um banho de água fria, depois uma solução do Intermediário 142 (13,25 g, 57,30 mmol) em DMSO (40 ml) foi adicionado às porções. A mistura foi agitada por 1 minuto, depois aquecida a 50 °C e agitada por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, depois vertida em água (120 ml) e acetato de etila (120 ml). As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (80 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 30 % de EtOAc em heptano. O procedimento foi repetido na mesma escala como acima e os produtos purificados foram combinados, para produzir o composto do título (11,9 g, 42 %) como um óleo incolor. Método F HPLC-MS: MH+ m/z 246, RT 1,77 minuto. INTERMEDIÁRIO 144
[00861] Cloridreto de 3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de metila (Enantiômero A) • Intermediário 143 (5 g, 20 mmol) foi separado usando a HPLC preparativa quiral (coluna Chiracel OJ, 20 x 250 mm, 5 μm; eluente de acetonitrila a 100 %; taxa de fluxo 20 ml/minuto) e o diastereômero que elui em segundo lugar foi isolado (1,87 g, 7,62 mmol). Este foi dissolvido em metanol (55 ml) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio, depois paládio em carbono (10 %, 195 mg, 0,18 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob um balão de hidrogênio na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com metanol em excesso. O filtrado foi concentrado pela evaporação. ao resíduo foi adicionado ácido clorídrico 4 M em éter dietílico (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado, para produzir o composto do título (1,21 g, 93 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 3,83 (dd, J 11,8, 1,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,59 - 3,52 (m, 2H), 3,44 (d, J 11,7 Hz, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 1,76 - 1,69 (m, 1H), 1,17 (t, J 5,9 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 145
[00862] 3-Cloro-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6- il)-2-fluoropiridina
[00863] Uma mistura do Intermediário 7 (100 mg, 0,27 mmol), 3-cloro-2-fluoro-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (105 mg, 0,41 mmol) e solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,2 ml) em acetonitrila (1 ml) foi purgada com nitrogênio por 5 minutos. O complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]ferro dicloropaládio dicloro -metano (11 mg, 0,01 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 150 °C sob irradiação de microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi combinada e particionada entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (15 ml), secados em sulfato de sódio e concentrados pela evaporação. O resíduo foi purificado pela FCC, usando um cartucho KP-NH (Biotage®) e eluindo com 0 a acetato de etila a 50 % em heptano. O material foi depois triturado com diclorometano/heptano para produzir o composto do título (0,14 g, 39 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CDCl3) 8,18 (dd, J 2,2, 1,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (dd, J 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,20 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,67 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,59 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 418, RT 1,11 minuto. INTERMEDIÁRIO 146
[00864] 1-[3-cloro-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin- 6-il)piridin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila
[00865] Uma mistura do Intermediário 145 (97 % puro, 50 mg, 0,12 mmol) e cloridreto de 4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila (48 mg, 0,23 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida a 180 °C sob irradiação de microonda por um total de 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, usando um cartucho KP-NH (Biotage®) e eluindo com 0 a 30 % de acetato de etila em heptano seguido por 100 % de EtOAc. O material foi depois triturado com MeCN/água e purificado pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (56 mg, 32 %) como um óleo laranja. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,55 - 8,44 (m, 2H), 8,12 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J 1,1 Hz, 2H), 7,46 - 7,05 (m, 4H), 7,05 - 6,93 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,13 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,59 - 3,46 (m, 2H), 3,09 - 2,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,11 (d, J 14,0 Hz, 2H), 1,58 (ddd, J 13,4, 10,2, 3,5 Hz, 2H), 1,27 - 1,11 (m, 6H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 569, RT 4,15 minutos. INTERMEDIÁRIO 147
[00866] 3-metil-4-oxocicloexano-1-carboxilato de etila
[00867] A hexametildissilazanida de lítio em THF/etilbenzeno (1 M, 117,5 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada do 4-oxocicloexano-1-carboxilato de etila (20 g, 0,12 mol) em THF (100 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada por 30 minutos. O iodometano (7,32 ml, 0,12 mol) foi adicionado às gotas, depois a mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente em 1 hora e agitada por 4 horas. A mistura foi extinta com a água (200 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado duas vezes pela FCC, eluindo com 20 a 70 % de acetato de etila em cicloexano, para produzir o composto do título (3,3 g, 15 %) como um óleo incolor. δH (500 MHz, CDCl3) 4,15 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,82 (tt, J 12,2, 3,5 Hz, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,40 - 2,27 (m, 3H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 1,59 (q, J 13,0 Hz, 1H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,05 (d, J 6,5 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 148
[00868] 5-metil-4-(trifluorometanossulfonilóxi)cicloex-3-eno-1-carboxilato de etila
[00869] A hexametildissilazanida de lítio em THF/etilbenzeno (1 M, 18,64 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada do Intermediário 147 (3,27 g, 17,75 mmol) em THF (15 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada por 1 hora. A 1,1,1-Trifluoro-N- fenil-N-[(trifluorometil)-sulfonil]metano-sulfonamida (6,66 g, 18,64 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada em 10 minutos e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura foi extinta com a solução aquosa de hidrogeno sulfato de sódio (100 ml), extraída em acetato de etila (300 ml) e lavada com solução 0,5 M aquosa de NaOH (2 x 50 ml), cloreto de amônio saturado (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 5 a 10 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (5,3 g, 90 %) como um óleo incolor. δH (500 MHz, CDCl3) 5,79 - 5,66 (m, 1H), 4,16 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,75 - 2,54 (m, 2H), 2,52 - 2,34 (m, 2H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 1,58 - 1,44 (m, 1H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,17 (d, J 6,9 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 149
[00870] 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cicloex-3-eno-1- carboxilato de etila • Intermediário 148 (95 % puro, 5,3 g, 15,92 mmol), 4,4,5,5 -tetrametil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxa-borolano (6,06 g, 23,88 mmol) e acetato de potássio (4,69 g, 47,76 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (80 ml) e desgaseificados por 15 minutos. 1,1’-Bis(difenilfosfanil)ferroceno (0,26 g, 0,48 mmol) foi adicionado, seguido por complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4- dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (0,39 g, 0,48 mmol) e a mistura foi aquecida a 90 °C por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (100 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 10 a acetato de etila a 50 % em heptano, para produzir o composto do título (3,4 g, 69 %) como um óleo espesso incolor. δH (500 MHz, CDCl3) 6,52 - 6,45 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 2H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,35 - 2,18 (m, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,26 (d, J 5,5 Hz, 16H), 1,10 (d, J 7,0 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 150
[00871] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-5-metilcicloex-3-eno-1-carboxilato de etila • Intermediário 29 (430 mg, 0,86 mmol), Intermediário 149 (73 % puro, 395 mg, 1,03 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1,72 ml) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (15 ml) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos. O tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (64 mg, 0,06 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 120 °C por 8 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água (50 ml), secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 2 a 10 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (120 mg, 20 %) como um óleo acastanhado. δH (500 MHz, CDCl3) 8,76 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,17 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 2H), 6,64 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,17 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,54 (s, 4H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 1,58 (ddd, J 13,1, 12,1, 10,3 Hz, 1H), 1,29 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,11 (d, J 6,8 Hz, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 533,5, RT 1,77 minutos. INTERMEDIÁRIO 151
[00872] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-metilcicloexano-1-carboxilato de etila (isômero desconhecido)
[00873] A uma solução sob agitação do Intermediário 150 (50 mg, 0,09 mmol) em etanol (5 ml), desgaseificada e purgada com nitrogênio, foi adicionado paládio em carbono (10 %, 10 mg, 0,01 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio, depois agitada sob balão de hidrogênio na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com metanol em excesso. O filtrado foi concentrado pela evaporação. O óleo claro resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) e o pico que elui em segundo lugar foi isolado, para produzir o composto do título (13 mg, 26 %) como um óleo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,74 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J 6,6 Hz, 1H), 6,65 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,15 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,30 (q, J 4,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (tt, J 11,1, 3,8 Hz, 1H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,18 - 2,00 (m, 3H), 1,86 (ddd, J 13,4, 9,8, 5,3 Hz, 1H), 1,74 (ddd, J 16,9, 8,7, 4,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,86 (d, J 7,0 Hz, 3H). Método E HPLC- MS: MH+ m/z 535, RT 5,32 minutos. INTERMEDIÁRIO 152
[00874] 2-Cloro-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo-[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidina • Intermediário 68 (5,5 g, 14,28 mmol) e 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (6,85 g, 28,48 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (180 ml) e DMSO (50 ml). O carbonato de sódio em água (2 M, 21 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 45 minutos. O diclorobis(trifenil- fosfina)paládio (II) (505 mg, 0,72 mmol) e tetrafluoroborato de tri-terc- butilfosfônio (410 mg, 1,41 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob nitrogênio por 6,5 horas. A mistura de reação foi diluída com a água (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado pela FCC, usando um cartucho KP-NH (Biotage®) e eluindo com 0 a 50 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (3,52 g, 59 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CDCl3) 8,67 (d, J 1,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,16 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 1H), 6,62 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,52 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 419, RT 1,03 minuto. INTERMEDIÁRIO 153
[00875] 4-{[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]metil}cicloexano-1-carboxilato de etila • 4-metilidenocicloexanocarboxilato de etila (50 mg, 0,3 mmol) foi agitado com 9-borabiciclo[3,3,1]nonano 0,5 M em THF (0,89 ml), que foi adicionado lentamente sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura bruta foi esfriada até 0 °C e o Intermediário 29 (203 mg, 0,51 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado, seguido pelo complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloro-paládio dicloro- metano (24 mg, 0,03 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,22 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente no final de semana, depois aquecida a 60 °C por 1,5 hora. Mais complexo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (50 mg, 0,061 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite sob nitrogênio. A mistura de reação foi adicionada à água fria e a solução 0,5 M aquosa de NaOH (0,5 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM (100 ml), secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo marrom resultante foi purificado duas vezes pela FCC, eluindo com 0 a 30 % de MeOH em DCM. O material foi ainda purificado pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (11,4 mg, 7 %) como um óleo marrom. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 535, RT 1,72 minuto. INTERMEDIÁRIO 154
[00876] 1,4-Dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-iltrifluorometanossulfonato
[00877] A hexametildissilazanida de lítio em THF/etilbenzeno (1 M, 6,75 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada do 1,4-dioxa espiro[4,5]decan-8-ona (1 g, 6,41 mmol) em THF (5 ml) a -78 °C. A mistura foi agitada por 1 hora. 1,1,1- Trifluoro-N-fenil-N-[(trifluoro- metil)-sulfonil]metanossulfonamida (2,4 g, 6,75 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada em 5 minutos e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi extinta com a solução aquosa de hidrogeno sulfonato de sódio, extraída com acetato de etila (100 ml) e lavada com solução 0,5 M aquosa de NaOH (50 ml), a solução saturada aquosa de cloreto de amônio (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de magnésio e concentrada sob a pressão reduzida, para produzir o composto do título (2,3 g, 87 % de rendimento a 70 % de pureza) como um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação. δH (500 MHz, CDCl3) 5,53 (t, J 4,1 Hz, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 4H), 2,46 - 2,37 (m, 2H), 2,32 - 2,24 (m, 2H), 1,78 (t, J 6,6 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO 155
[00878] 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxilato de metila • diacetato em paládio (125 mg, 0,555 mmol, 10 % em mol) foi adicionado à uma mistura do Intermediário 154 (1,6 g, 5,55 mmol), trifenilfosfina (291 mg, 1,11 mmol, 20 % em mol), trietilamina (1,53 ml, 11,04 mmol) e MeOH (20 ml, 624 mmol) em DMF (20 ml). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de monóxido de carbono o na pressão de 5 bar e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com a água (100 ml), extraída com éter dietílico (2 x 100 ml), secada em MgSO4 e concentrada. O óleo marrom resultante (1,85 g) foi redissolvido em EtOAc, lavado com a água (6 vezes), secado em MgSO4 e concentrado, para produzir o composto do título (900 mg, 82 %) como um óleo marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 6,79 (tt, J 3,8, 1,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,45 (tq, J 6,5, 2,3 Hz, 2H), 2,38 - 2,34 (m, 2H), 1,72 (t, J 6,6 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO 156
[00879] 1,4-Dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-ilmetanol
[00880] A uma solução 1,5 M de do DIBAL em tolueno (10,64 ml) em DCM (10 ml) a -78 °C foi adicionado o Intermediário 155 (1,1 g, 5,55 mmol) em DCM (10 ml) em 2 minutos. Depois de 1,5 hora, a mistura de reação foi extinta com metanol (10 ml) e diluída com a solução aquosa a 10 % p/v de NaOH (30 ml). A pasta fluida resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois de 30 minutos as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com DCM (2 x 50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, depois filtradas e concentradas sob vácuo, para produzir o composto do título (840 mg, 85 %) como um óleo laranja amarelado, que foi usado sem outra purificação. 5,44 (tt, J 3,5, 1,5 Hz, 1H), 4,65 (t, J 5,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,78 (d, J 3,9 Hz, 2H), 2,15 (s, 2H), 2,06 (t, J 5,8 Hz, 2H), 1,65 (t, J 6,6 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO 157
[00881] Espiro[biciclo[4,1,0]heptano-3,2’-[1,3]dioxolano]-6-ilmetanol • dietilzinco em tolueno (1,1 M, 17,76 ml) foi adicionado à DCM (20 ml) sob uma corrente de nitrogênio a 0 °C. O diiodometano (1,57 ml, 19,54 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada a 0 °C por 30 minutos. O Intermediário 156 (95 % puro, 1,75 g, 9,77 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado às gotas em 20 minutos, depois a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. O DCM (50 ml) foi adicionado, junto com HCl 1 N (50 ml) e as camadas foram separadas. As camadas orgânicas foram lavadas com a água (50 ml), solução saturada de NaHCO3 (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secadas em sulfato de sódio e concentradas, para produzir o composto do título (1,57 g, 79 % de rendimento a 90 % de pureza) como um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação. δH (500 MHz, DMSO-d6) 4,40 (t, J 5,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 4H), 3,24 - 3,18 (m, 1H), 3,11 (dd, J 10,9, 5,8 Hz, 1H), 1,92 (tdd, J 9,8, 4,9, 2,7 Hz, 2H), 1,74 (dt, J 13,5, 5,6 Hz, 1H), 1,59 (d, J 14,3 Hz, 1H), 1,41 (dtd, J 11,7, 5,8, 1,8 Hz, 1H), 1,30 (ddd, J 13,3, 10,0, 5,2 Hz, 1H), 0,82 - 0,76 (m, 1H), 0,48 (dd, J 9,0, 4,0 Hz, 1H), 0,29 (t, J 4,7 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 158
[00882] 4-oxobiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de metila • Intermediário 157 (90 % puro, 1,57 g, 7,67 mmol) foi colocado em suspensão em água (100 ml), depois KMnO4 (4,61 g, 29,14 mmol) e solução 2 M aquosa de KOH (14,6 ml) foram adicionados. A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A solução quente foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com a água. O filtrado foi acidificado até o pH 2 com HCl 1 N, extraído em EtOAc (3 x 150 ml), secado em sulfato de sódio e concentrado. O óleo laranja resultante (0,84 g) foi dissolvido em DCM (28 ml) e MeOH (12 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. (Diazometil)(trimetil)silano em éter dietílico (2 M, 4,22 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O ácido acético foi adicionado à mistura de reação até que a cor amarela desaparecesse, depois a mistura foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em MeOH (50 ml) e HCl concentrado (4 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 1,5 hora antes que o solvente fosse removido sob vácuo. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (100 ml) e a solução 2 M aquosa de KOH (100 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (2 x 50 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 100 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (423 mg, 31 %) como um óleo amarelo. 3,61 (s, 3H), 2,71 (dd, J 18,1, 5,5 Hz, 1H), 2,50 (p, J 1,7 Hz, 1H), 2,42 (dd, J 18,1, 3,1 Hz, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 2H), 2,01 (dt, J 14,0, 5,8 Hz, 1H), 1,68 (dtd, J 9,0, 5,8, 3,2 Hz, 1H), 1,31 (dd, J 9,2, 5,0 Hz, 1H), 1,15 - 1,10 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 159
[00883] 4-(trifluorometanossulfonilóxi)biciclo[4,1,0]hepteno-1-carboxilato de metila
[00884] A hexametildissilazanida de lítio em THF/etilbenzeno (1 M, 2,52 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada do Intermediário 158 (423 mg, 2,52 mmol) em THF (15 ml) a -78 °C. A agitação foi continuada nesta temperatura por 1 hora, depois 1,1,1- trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanossulfonamida (943 mg, 2,64 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada em 5 minutos e agitação foi continuada por mais 30 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com a solução saturada de cloreto de amônio (20 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). A fase orgânica foi sequencialmente lavada com solução 0,5 M aquosa de NaOH (2 x 25 ml), solução saturada aquosa de cloreto de amônio (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo, para produzir o composto do título (1,27 g, 100 % de rendimento a 60 % de pureza) como um óleo laranja, que foi usado sem outra purificação. δH (500 MHz, DMSO-d6) 6,25 (dd, J 6,2, 2,0 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,33 - 2,20 (m, 3H), 2,14 (ddd, J 13,5, 11,3, 7,1 Hz, 1H), 1,91 (dt, J 9 ,0, 5,9 Hz, 1H), 1,52 (dd, J 9 ,0, 4,5 Hz, 1H), 1,28 - 1,25 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 160
[00885] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)biciclo[4,1,0]hepteno-1- carboxilato de metila (regioisômero desconhecido)
[00886] A um frasco foram adicionados bis(pinacolato)diboro (0,71 g, 2,79 mmol), acetato de potássio (0,75 g, 7,61 mmol), bis[3-(difenil-fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]ferro dicloropaládio (42 mg, 0,076 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno (56 mg, 0,076 mmol) e os conteúdos foram fluxados com o nitrogênio. Uma solução do Intermediário 159 (60 % puro, 1,27 g, 2,54 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. Os sólidos foram lavados com EtOAc e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0-50 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (270 mg, 38 %) como um óleo incolor. δH (500 MHz, DMSO-d6) 6,74 (dd, J 5,5, 2,9 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,85 - 1,62 (m, 3H), 1,40 (dd, J 9,2, 4,1 Hz, 1H), 1,37 - 1,32 (m, 1H), 1,18 (d, J 2,0 Hz, 12H). INTERMEDIÁRIO 161
[00887] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2- a]-pridin- 6-il)-2-il]biciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de metila (isômero desconhecido)
[00888] Uma mistura do Intermediário 152 (97 % puro, 315 mg, 0,73 mmol), o Intermediário 160 (99 % puro, 205 mg, 0,73 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (1,1 ml) em 1,4-dioxano (4,0 ml) foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O tetracis(trifenil-fosfina)-paládio (0) (84 mg, 0,073 mmol) foi adicionado, depois a mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite, depois os sólidos foram lavados com EtOAc e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 100 % de EtOAc em heptano. O óleo amarelo resultante foi ainda purificado pela FCC, eluindo com 80 a 100 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (155 mg, 38 %) como um óleo laranja amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,91 (dd, J 7,4, 1,4 Hz, 2H), 8,54 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J 6,0, 2,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,09 (m, 4H), 7,04 (d, J 6,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,65 (d, J 2,6 Hz, 3H), 3,14 - 3,07 (m, 1H), 2,28 (s, 4H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,93 (td, J 13,2, 5,8 Hz, 1H), 1,57 (dd, J 9,2, 4,1 Hz, 1H), 1,49 (t, J 4,7 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 535, RT 2,67 minutos. INTERMEDIÁRIO 162
[00889] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2- a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de metila • Intermediário 161 (95 % puro, 26 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e o vaso de reação foi purgado e evacuado três vezes com nitrogênio. O paládio em carbono (10 %, 50 % de umidade, 15 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e o vaso de reação foi purgado e evacuado três vezes com o gás de nitrogênio, depois purgado e evacuado três vezes com o gás de hidrogênio. A reação foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 dias. O vaso foi evacuado e purgado com o gás de nitrogênio. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, depois os sólidos foram lavados com MeOH (50 ml) e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 100 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (13 mg, 47 %) como um óleo amarelo. Método D HPLC-MS: MH+ m/z 537, RT 2,54 - 2,55 minutos. INTERMEDIÁRIO 163
[00890] 6-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6- il)pirimidin-2-il]biciclo[4,1,0]heptano-3-carboxilato de metila
[00891] Uma solução do iodeto de trimetilsulfoxônio (176 mg, 0,79 mmol) e o terc- butóxido de potássio (85 mg, 0,75 mmol) em DMSO (2 ml) foi agitada a 50 °C por 45 minutos. Uma solução de 4-[5-(3-{[2- (difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)- pirimidin-2-il]cicloex-3-eno-1-carboxilato de metila (preparada em uma maneira análoga à aquela descrita para o Exemplo 39, 100 mg, 0,2 mmol) em DMSO (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50 °C por 4 horas, depois na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e lavada com a água (3 x 3 ml). As lavagens aquosas foram combinadas e ainda extraídas com DCM (2 x 3 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de sódio e evaporados. O resíduo marrom bruto resultante foi diluído com DCM (3 ml) e lavado com a solução 1 N aquosa de NaOH (3 x 1 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo marrom claro resultante foi purificado pela TLC preparativa, eluindo com 1 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (38,3 mg, 37 %) como um sólido branco amarelado. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 519, RT 1,80 minuto. INTERMEDIÁRIO 164
[00892] 2-Bromo-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin- 6-il)pirazina
[00893] Uma mistura do Intermediário 31 (70 % puro, 50 mg, 0,10 mmol), 2- bromo-5-iodo-pirazina (60 mg, 0,21 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,32 ml) em DMSO (1 ml) foi purgada com nitrogênio por 5 minutos. O tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (12 mg, 0,01 mmol) foi adicionado, depois a mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 1 hora. A mistura de reação foi combinada e particionada entre acetato de etila (20 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados em sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 25 a acetato de etila a 100 % em heptano, depois purificado ainda pela trituração com diclorometano /heptano, para produzir o composto do título (214 mg, 44 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CDCl3) 8,68 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,75 (q, J 9,8 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,55 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 535, RT 445/447 minutos. INTERMEDIÁRIO 165
[00894] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6- il)pirazin-2-il]cicloex-3-eno-1-carboxilato de metila
[00895] Uma mistura do Intermediário 164 (50 mg, 0,10 mmol), 4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cicloex-3-eno-1-carboxilato de metila (preparada em uma maneira análoga ao Intermediário 56, 40 mg, 0,15 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,15 ml) em 1,4-dioxano (1 ml) foi purgada com nitrogênio por 5 minutos. O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (6 mg, 0,005 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (20 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. O resíduo bruto resultante foi purificado pela FCC, eluindo com 25 a acetato de etila a 100 % em heptano seguido por 1 a 10 % de metanol em acetato de etila, para produzir o composto do título (120 mg) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,15 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,86 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J 9,4, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,10 (m, 4H), 7,04 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,69 (dd, J 16,5, 3,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H), 2,44 (dd, J 18,0, 9,3 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,83 - 1,67 (m, 1H). INTERMEDIÁRIOS 166 & 167
[00896] (1R*,4R*)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2 - a]piridin-6-il)pirazin-2-il]cicloexano-1-carboxilato de metila (isômero trans) e (lS*,4S*)- 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirazin-2- il]cicloexano-1-carboxilato de metila (isômero cis)
[00897] A uma solução sob agitação do Intermediário 165 (200 mg, 0,40 mmol) em acetato de etila (10 ml) e a trietilamina (55 μl, 0,4 mmol), desgaseificada e purgada com nitrogênio, foi adicionado paládio em carbono (10 %, 42 mg, 0,04 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio, depois agitada sob balão de hidrogênio na temperatura ambiente até que a redução fosse completa. A mistura de reação foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com excesso de acetato de etila/metanol 1:1. O filtrado foi evaporado. O resíduo laranja escuro resultante foi purificado pela FCC, eluindo com 50 a 100 % de acetato de etila em heptano seguido por 1 a 20 % de metanol em acetato de etila. O material foi depois purificado ainda até a pureza isomérica, usando SFC (Coluna de celulose 3; eluente de 10 % de MeOH /90 % de CO2), para produzir os compostos do título como o isômero trans (25 mg, 12 %) e o isômero cis (74 mg, 36 %). • Intermediário 166 (isômero trans): 6H (500 MHz, CDCl3) 8,82 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,18 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J 73,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,82 (d, J 8,2 Hz, 1H), 2,42 (t, J 9,8 Hz, 1H), 2,18 (d, J 10,5 Hz, 2H), 2,06 (d, J 10,4 Hz, 2H), 1,65 (q, J 12,2 Hz, 4H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 507, RT 1,73 minuto. • Intermediário 167 (isômero cis): 6H (500 MHz, CDCI3) 8,79 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,91 - 7,79 (m, 2H), 7,28 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,68 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,93 - 2,85 (m, 1H), 2,74 (d, J 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,28 - 2,22 (m, 2H), 1,87 (td, J 9,9, 8,8, 4,2 Hz, 4H), 1,71 (td, J 15,2, 14,4, 5,1 Hz, 2H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 507, RT 1,74 minuto. INTERMEDIÁRIO 168
[00898] 3-(trifluorometanossulfonilóxi)ciclopenteno-1-carboxilato de metila • 3-oxociclopentano-1-carboxilato de metila (1,5 g, 10,55 mmol) dissolvido em tolueno anidro (30 ml) sob nitrogênio, DIPEA (2,76 ml, 15,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 45 °C. O anidrido trifluorometanossulfônico (2,66 ml, 15,83 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi agitada a 45 °C por um adicional de 20 minutos. A mistura de reação foi tratada com DIPEA adicional (3 ml) e o anidrido trifluorometanossulfônico (2,5 ml), depois agitada a 45 °C por um adicional de 20 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (60 ml), solução saturada aquosa de cloreto de amônio (60 ml) e salmoura (40 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo marrom escuro resultante foi purificado pela cromatografia (cartucho de 100 g SNAP da Biotage), eluindo com gradiente constante de EtOAc: heptano 0:1 a 1:9, para produzir o composto do título (2,89 g, 38 %) como uma mistura de isômeros de ligação dupla (razão ~ 1:1) como um óleo marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 5,71 (q, J 2,1 Hz, 0,5H), 5,59 (p, J 2,3 Hz, 0,5H), 3,73 (d, J 5,7 Hz, 3H), 3,62 (ddq, J 8,7, 5,6, 2,6 Hz, 0,5H), 3,33 - 3,24 (m, 0,5H), 3,02 - 2,94 (m, 0,5H), 2,87 - 2,67 (m, 2H), 2,62 (dddd, J 14,1, 9,0, 4,1, 2,1 Hz, 0,5H), 2,38 - 2,26 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 169
[00899] 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopenteno-1-carboxilato de metila
[00900] Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (833 mg, 3,28 mmol), Intermediário 168 (1,20 g, 4,38 mmol), acetato de potássio (0,43 g, 4,38 mmol), 1,1’- bis(difenilfosfanil)ferroceno (24 mg, 0,04 mmol) e 1,4-dioxano (12 ml) foi desgaseificada por 30 minutos. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (36 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi selada sob nitrogênio, depois agitada a 90 °C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com a água (20 ml), a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (20 ml) e salmoura (20 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia (Cartucho de 100 g SNAP da Biotage), eluindo com heptano : acetato de etila 1:0 a 1:1, para produzir o composto do título (223 mg, 40 %) como uma mistura de isômeros de ligação dupla (razão ~ 1:1) como um óleo marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 6,44 (tt, J 5,3, 2,7 Hz, 1H), 3,78 - 3,59 (m, 3,5H), 3,23 - 3,07 (m, 0,5H), 2,87 - 2,68 (m, 2H), 2,68 - 2,42 (m, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 1H), 1,29 (d, J 3,5 Hz, 12H). INTERMEDIÁRIO 170
[00901] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]ciclopenteno-1-carboxilato de metila • Intermediário 29 (90 %, 262 mg, 0,59 mmol) e Intermediário 169 (178 mg, 0,71 mmol) foram carregados a um tubo selado com a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1,18 ml) e 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi desgaseificada por 30 minutos. O tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (34 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi selada sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 18 horas. O Intermediário 168 adicional (50 mg) foi adicionado, depois a mistura de reação foi desgaseificada por 20 minutos e agitada a 90 °C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (80 ml) e lavada com a água (15 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e salmoura (15 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (eluindo com heptano: acetato de etila 3:7 a 0:1) para produzir o composto do título (160 mg, 53 %) como uma mistura de isômeros de ligação dupla (razão ~ 1:1) como um sólido marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 8,75 (d, J 9,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,66 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,16 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,94 (dq, J 18,6, 2,3 Hz, 1H), 6,91-6,46 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,84 (ddd, J 11,5, 5,8, 2,5 Hz, 0,54H), 3,72 (d, J 1,6 Hz, 3H), 3,40 - 3,30 (m, 0,44H), 3,20 (dd, J 5,4, 2,7 Hz, 1H), 3,10 - 2,83 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,46 - 2,32 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 171
[00902] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]ciclopentano-1-carboxilato de metila • Intermediário 170 (96 %, 160 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e a solução foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura foi adicionado ao paládio em carbono (10 %, 35 mg, 0,03 mmol), depois desgasseificada com nitrogênio e deixada agitar sob um balão de hidrogênio na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite que foi lavada com etanol (150 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (0 a 6 % de metanol em DCM) para produzir o composto do título (43 mg, 27 %) como um óleo vermelho. δH (500 MHz, CDCl3) 8,66 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,10 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,02 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,57 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,41 (td, J 8,1, 2,5 Hz, 1H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,42 - 2,35 (m, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 2,13 - 1,94 (m, 4H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 493, RT 1,72 minuto. INTERMEDIÁRIO 172
[00903] 2-metil-4-oxocicloexano-1-carboxilato
[00904] 2-metil-4-oxocicloex-2-eno-1-carboxilato de etila (5 g, 27,44 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml) e paládio em carbono (10 %, 1,46 g, 1,37 mmol) foi adicionado. A suspensão foi desgaseificada usando vácuo/N2/H2 e a mistura de reação foi agitada sob H2 na temperatura ambiente e pressão atmosférica por 18 horas. A mistura foi filtrada através de celite, concentrada e purificada pela cromatografia de coluna (eluindo com 10 a acetato de etila a 50 % em heptano), para produzir o composto do título (4,19 g, 80 %) como uma mistura de isômeros cis:trans 93:7 como um líquido incolor. δH (500 MHz, CDCl3) 4,18 (qd, J 7,1, 4,4 Hz, 2H), 2,84 (dt, J 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,60 - 2,48 (m, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 2,31 (ddd, J 14,6, 8,5, 6,2 Hz, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 2,10 - 2,00 (m,1H), 1,28 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,98 (d, J 6,8 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 173
[00905] 6-metil-4-(trifluorometanossulfonilóxi)cicloexeno-1-carboxilato de etila • Intermediário 172 (3,2 g, 17,37 mmol) e DIPEA (12,1 ml, 69,48 mmol) foram dissolvidos em tolueno (5 ml) e aquecidos a 45 °C por 10 minutos. O anidrido trifluorometanossulfônico em diclorometano (1 M, 70 ml) foi adicionada às gotas em 10 minutos e a mistura foi aquecida por 2 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, concentrada, diluída com a água (150 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O sólido marrom escuro resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 20 a acetato de etila a 50 % em heptano, para produzir o composto do título (4,8 g, 74 %) como uma mistura de isômeros de ligação dupla (1,2:1) como um óleo avermelhado claro. δH (250 MHz, CDCl3) 5,75 (d, J 5,4 Hz, 1H), 4,17 (qd, J 7,2, 2,2 Hz, 2H), 2,89 - 2,55 (m, 2H), 2,55 - 2,25 (m, 2H), 2,23 - 1,81 (m, 1H), 1,27 (m, 4H), 0,98 (dd, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 317, RT 2,44 minutos. INTERMEDIÁRIO 174
[00906] 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cicloexeno-1- carboxilato de etila • Intermediário 173 (85 %, 2 g, 5,37 mmol), 4,4,5,5-tetra-metil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,05 g, 8,06 mmol) e acetato de potássio (1,58 g, 16,12 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (20 ml). A mistura de reação foi desgaseificada por 10 minutos, depois 1,1’-bis(difenilfosfanil)-ferroceno (89 mg, 0,16 mmol) foi adicionado, seguido por complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (132 mg, 0,16 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (200 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O óleo marrom resultante foi purificado pela cromatografia no Biotage, eluindo com 10 a acetato de etila a 50 % em heptano, para produzir o composto do título (razão 9:1 cis:trans, mistura 1,2:1 dos isômeros de ligação dupla) (725 mg, 46 %) como um óleo amarelo claro. δH (250 MHz, CDCl3) 6,59 - 6,35 (m, 1H), 4,25 - 3,95 (m, 2H), 2,73 - 2,54 (m, 1H), 2,46 - 2,19 (m, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,90 - 1,56 (m, 1H), 1,26 (d, J 2,9 Hz, 15H), 0,90 (dd, J 23,8, 7,0 Hz, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 295, RT 2,48 minutos. INTERMEDIÁRIO 175
[00907] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]-2-metilcicloexeno-1-carboxilato de etila
[00908] Uma mistura do Intermediário 152 (95 %, 600 mg, 1,36 mmol), Intermediário 174 (506 mg, 1,63 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2,04 ml) em 1,4-dioxano (6 ml) foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (79 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 120 °C por 1 hora sob a irradiação de microonda. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (150 ml), depois lavada com a água (25 ml) e salmoura (25 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto resultante foi purificado duas vezes pela cromatografia de coluna, eluindo com 70 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (541 mg, 72 %) como uma mistura de isômeros de ligação dupla (1:1) como um óleo espesso rosa claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,78 - 8,57 (m, 2H), 7,80 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J 7,4 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,24 - 4,15 (m, 2H), 4,12 (q, J 7,1 Hz, 1H), 3,01 - 2,84 (m, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 1H), 1,31 - 1,27 (m, 3H), 1,03 (dd, J 36,2, 7,0 Hz, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 551, RT 5,39 minutos. INTERMEDIÁRIO 176
[00909] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin -6- il)pirimidin-2-ilicicloex-3-eno-1-carboxilato de metila • Intermediário 47 (50 mg, 0,12 mmol), 4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)cicloex-3-eno-1-carboxilato de metila (38 mg, 0,15 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,19 ml) foram adicionados ao 1,4-dioxano (1 ml) em um tubo de microonda e a mistura foi desgaseificada por 10 minutos. O catalisador de Bedford (13 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microonda por 30 minutos a 120 °C. A mistura de reação foi ainda aquecida a 150 °C por 30 minutos sob irradiação de microonda. Água (5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo peto resultante foi purificado pela cromatografia em um Biotage, usando cartucho de 10 g SNAP (eluente 80 % de acetato de etila em heptano para 100 % de EtOAc), para produzir o composto do título (110 mg, 41 %) como um óleo preto. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 519, RT 1,68 minuto. INTERMEDIÁRIO 177
[00910] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin -6- il)pirimidin-2-ilicicloexano-1-carboxilato de metila • Intermediário /76 (76 %, 110 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (3 ml) e desgaseificados com nitrogênio. O paládio (10 % em carbono , 18 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio (3 vezes) antes da substituição do nitrogênio pelo gás de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio por 3 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com acetato de etila (15 ml) e concentrada até ~ 3 ml sob vácuo. A trietilamina adicional (30 μl) e paládio em carbono fresco (10 %, 17,67 mg, 0,02 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite sob hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila (2 ml). O filtrado orgânico foi lavado com a água (20 ml) e salmoura (20 ml), depois secado com sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob vácuo. O óleo laranja resultante foi purificado, usando o sistema da Biotage em um cartucho SNAP de 10 g (eluente: 25 para 100 % de EtOAc em heptano), para produzir o composto do título (45 mg, 53 %) como um óleo claro (mistura 69:31 dos isômeros cis e trans). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 521, RT 1,75 minuto. INTERMEDIÁRIO 178
[00911] 2-[4-(trifluorometanossulfonilóxi)cicloex-3-en-1-il]acetato de metila • (4-oxocicloexil)acetato de metila (900 mg, 5,29 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (2 ml) sob nitrogênio, DIPEA (2,7 ml 15,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 45 °C. O anidrido trifluorometanossulfônico (2,7 ml, 16,05 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi agitada a 45 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 ml) e lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml), solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (0 a 25 % de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (682 mg, 48 %) como um líquido viscoso amarelo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 5,76 - 5,66 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,48 - 2,25 (m, 5H), 2,22 - 2,04 (m, 1H), 1,92 (dtd, J 14,4, 6,1, 3,3 Hz, 2H), 1,59 - 1,43 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 179
[00912] 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cicloex-3-en-1-il]acetato de metila • Intermediário 178 (680 mg, 2,25 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5‘ ,5’-octametil- 2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano (855 mg, 3,37 mmol), acetato de potássio (660 mg, 6,72 mmol) e 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno (65 mg, 0,12 mmol) foram carregados em um tube com 1,4-dioxano anidro (5 ml). A mistura foi desgaseificada pela ebulição de nitrogênio por 30 minutos. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (90 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi selada sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois diluída com acetato de etila (50 ml) e água (10 ml). A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (0 a100 % de DCM em heptano, seguido por 0 a 2 % de metanol em DCM), para produzir o composto do título (259 mg, 29 %) como um líquido viscoso marrom claro. 6,46 (s, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 3H), 2,26 - 2,12 (m, 4H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,81 - 1,65 (m, 2H), 1,38 - 1,24 (m, 1H), 1,25 - 1,14 (m, 12H). INTERMEDIÁRIO 180
[00913] 2-{4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]cicloexil}acetato de metila • Intermediário 152 (250 mg, 0,6 mmol) e o Intermediário 179 (66 %, 253 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (40 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,90 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (70 mg, 0,06 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 2 horas sob irradiação de microonda. O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) adicional (35 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por mais 1 hora sob irradiação de microonda. A mistura foi diluída com acetato de etila (15 ml), depois lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O sólido amarelo brilhante resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (0 a 10 % de metanol em DCM) para produzir um sólido amarelo (300 mg), que foi dissolvido em acetato de etila (3 ml). A trietil-amina (60 μl, 0,43 mmol) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. O paládio em carbono (10 %, 40 mg, 0,04 mmol) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e deixada agitar sob um balão de hidrogênio na temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite que foi lavada com acetato de etila (200 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (81 mg, 45 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CD3OD) 8,80 (d, J 9,2 Hz, 2H), 8,30 (t, J 6,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 6,89 (td, J 74,0, 1,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (d, J 7 ,9 Hz, 3H), 3,06 - 2,79 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (d, J 7,5 Hz, 1H), 2,26 (d, J 6,7 Hz, 1H), 2,19 - 1,61 (m, 7H), 1,58 - 1,48 (m, 1H), 1,17 (q, J 12,7 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 181
[00914] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]ciclopentano-1-carboxilato de metila • Intermediário 152 (200 mg, 0,48 mmol) e o Intermediário 169 (150 mg, 0,59 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,75 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (55 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 2 horas sob irradiação de microonda. A mistura de reação foi diluída com dicloro-metano (15 ml), depois lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo escuro resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (0 a 10 % de metanol em diclorometano). O material resultante (150 mg) e a trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmol) foram dissolvidos em etanol (3 ml) e a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura foi adicionado ao paládio em carbono (10 %, 35 mg, 0,03 mmol) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio, depois deixada agitar sob um balão de hidrogênio na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite que foi lavada com etanol (200 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (84 mg, 57 %) como um óleo vermelho. δH (500 MHz, CD3OD) 8,79 (s, 2H), 8,29 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 6,89 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,46 (dd, J 10,9, 5,7 Hz, 1H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,38 (s, 4H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,17 - 2,00 (m, 4H). INTERMEDIÁRIO 182
[00915] 5-oxobiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de metila
[00916] A uma solução esfriada de diisopropilamina (7,72 ml, 54,62 mmol) em éter (40 ml) a -78 °C foi adicionado n-butillítio 2,5 M (21,8 ml) às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer a -11 °C. Uma solução do cicloex-2-en-1-ona (5,04 ml, 52,01 mmol) em éter dietílico (60 ml) foi adicionada em 45 minutos. Durante a adição, a temperatura foi mantida entre -11 °C e -3 °C. A mistura foi agitada por um adicional de 25 minutos antes que uma solução de prop-2-enoato de metila (4,68 ml, 52,01 mmol) em THF (40 ml) fosse adicionada às gotas em 60 minutos. A mistura de reação foi agitada nesta temperatura por 1 hora e armazenada em um congelador durante a noite. A mistura de reação foi vertida na solução saturada de cloreto de amônio (200 ml) e agitada por 15 minutos. Um polímero pegajoso marrom foi formado e removido usando pinça. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter terc-butil metílico (2 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (Biotage; 0 a 60 % de acetato de etila em heptano) em 2 lotes, para produzir o composto do título (2,98 g, 31 %) como o isômero trans como um líquido incolor claro. δH (500 MHz, CDCl3) 3,70 (s, 3H), 2,76 (ddt, J 10,6, 6,4, 1,8 Hz, 1H), 2,53 - 2,48 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 1H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,22 (ddt, J 14,2, 6,3, 2,5 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J 19,1, 2,9, 1,8 Hz, 1H), 2,02 (ddd, J 14,3, 11,0, 3,5 Hz, 1H), 1,89-1,74 (m, 3H), 1,70 - 1,60 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 183
[00917] 5-(trifluorometanossulfonilóxi)biciclo[2,2,2]oct-5-eno-2-carboxilato de metila • Intermediário 182 (1 g, 5,49 mmol) foi dissolvido em tolueno (10 ml), DIPEA (3,82 ml, 21,95 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 45 °C. O anidrido trifluoro-metanossulfônico (3,69 ml, 21,95 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi agitada por 2 horas a 45 °C. A mistura de reação foi deixada esfriar e diluída com acetato de etila (50 ml), depois a solução aquosa de bicarbonato de sódio (70 ml) foi adicionada. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (20 ml), secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia (Biotage; 0 a 30 % de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título (2,33 g, quantitativo) como o isômero trans como um líquido amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 5,98 (dd, J 7,4, 2,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,23 - 3,17 (m, 1H), 2,79 (q, J 2,7 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J 10,0, 5,2, 2,3 Hz, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,88 (ddd, J 12,9, 10,0, 2,7 Hz, 1H), 1,66 - 1,52 (m, 3H), 1,46 - 1,34 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 184
[00918] 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de metila • Intermediário 183 (1 g, 3,18 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano seco (10 ml) e a mistura foi desgaseificada por 5 minutos com nitrogênio. O complexo de bis(pinacolato)diboro (1,21 g, 4,77 mmol), acetato de potássio (1 g, 10,19 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno (90 mg, 0,16 mmol) e Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (130 mg, 0,16 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 90 °C e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml) foi adicionada. As fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila (50 ml), depois os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (50 ml), secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado duas vezes pela cromatografia de coluna (Biotage, 0 a 30 % de acetato de etila em heptano; depois Biotage, 0 a 100 % de diclorometano em heptano). O material assim obtido foi adicionado ao Intermediário 152 (240 mg, 0,57 mmol) em um frasco de microonda. O 1,4-dioxano seco (3 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (900 μl) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 2 minutos. O tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (66 mg, 0,06 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida por 45 minutos sob irradiação de microonda a 120 °C. A mistura de reação foi extinta com a água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 25 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia (0 a 3 % de metanol em diclorometano). O resíduo (204 mg) foi filtrado através do carvão vegetal, eluindo com acetato de etila. A solução resultante foi concentrada e redissolvida em acetato de etila (5 ml). A trietilamina (51,32 μl, 0,37 mmol) e paládio em carbono (10 %, 50 mg, 0,05 mmol) foram adicionados. A mistura foi fluxada com nitrogênio (3 vezes) e hidrogênio (3 vezes). A mistura foi agitada sob hidrogênio por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (0 a 2 % de metanol em diclorometano), para produzir o composto do título (139 mg, 75 %) como um óleo rosa. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 551, RT 1,80 minuto. INTERMEDIÁRIOS 185 A 189 [removidos] INTERMEDIÁRIO 190
[00919] (1S,5S,6R)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[3,1,0]hex-2-eno-6- carboxilato de etila • Intermediário 152 (190 mg, 0,45 mmol) e o Intermediário 134 (75 %, 185 mg, 0,5 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml). A solução aquosa de carbonato de potássio (2 M, 0,7 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi desgaseificada por 5 minutos usando nitrogênio. O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (52 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob irradiação de microonda por 2,5 horas. A 120 °C. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 3 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (120 mg, 45 %) como um sólido oleoso rosa. Método D HPLC-MS: MH+ m/z 536, RT 2,65 minutos. INTERMEDIÁRIO 191
[00920] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]-1-metilcicloex-3-eno-1-carboxilato de etila • Intermediário 68 (1,0 g, 2,60 mmol) e o Intermediário 221 (1,16 g, 3,12 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml). A solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 4 ml) foi adicionada e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos, depois o complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio dicloro -metano (110 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C sob nitrogênio por 4,5 horas. A mistura de reação foi diluída com a água (30 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (cartucho de sílica de 50 g KP, eluindo com 60 para acetato de etila a 100 % em heptano) para produzir o composto do título (820 mg, 57 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, CDCl3) 8,70 (d, J 1,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,16 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,96 - 6,84 (m, 1H), 6,61 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,21 - 4,06 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,73 - 2,61 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (t, J 7,2 Hz, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 551, RT 1,23 minuto. INTERMEDIÁRIO 192
[00921] Ácido 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-1-metilcicloex-3-eno-1-carboxílico • Intermediário 191 (275 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml) e água (1,5 ml), depois uma solução 2 M de hidróxido de potássio em água (1,5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 85 °C por 2 horas. A mistura de reação foi ajustada até o pH 6 com a solução 1 M aquosa de cloreto de hidrogênio e o que se formou foi coletado pela filtração, para produzir o composto do título (200 mg, 77 %) como um sólido branco amarelado. O filtrado foi acidificado até o pH 5 com a solução 1 M aquosa de cloreto de hidrogênio e o que se formou foi coletado pela filtração. Uma outra safra foi obtida da re- filtragem do filtrado. As duas safras foram combinados para produzir uma quantidade adicional do composto do título (40 mg, 15 %) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,92 (d, J 1,5 Hz, 2H), 8,54 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,10 (m, 5H), 7,04 (d, J 6,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,81 - 2,68 (m, 1H), 2,61 - 2,55 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (dd, J 18,6, 3,1 Hz, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,74 - 1,62 (m, 1H), 1,20 (s, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 523, RT 1,08 minuto. INTERMEDIÁRIO 193
[00922] Cicloex-3-en-1-ol
[00923] Uma solução de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano em tetraidrofurano (0,5 M, 80 ml, 40 mmol) foi adicionada às gotas ao cicloexa-1,4-dieno (3,2 g, 40 mmol). A solução foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3 M, 12 ml) foi adicionada, seguida pela adição às gotas de peróxido de hidrogênio (30 %, 12 ml). A solução resultante foi aquecida ao refluxo por 1 hora, depois deixada esfriar. A mistura de reação foi vertida em salmoura (200 ml) e extraída com éter dietílico (3 x 200 ml). As camadas etéreas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia, eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptano, depois de 0 a 50 % de metanol em acetato de etila, para produzir o composto do título (1,25 g, 32 %) como um óleo claro. δH (250 MHz, CDCl3) 5,82 - 5,45 (m, 1H), 4,03 - 3,74 (m, 1H), 2,60 - 0,71 (m, 8H). INTERMEDIÁRIO 194
[00924] (cicloex-3-en-1-ilóxi)dimetilsilano de terc-butila
[00925] A uma solução do Intermediário 193 (1,25 g, 12,74 mmol) e imidazol (1,75 g, 25,71 mmol) em diclorometano (25 ml) foi adicionado cloreto de terc- butildimetilsilila (1 M, 12,75 ml, 12,75 mmol) e a solução foi agitada em 2 dias na temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (50 ml) e extraída com éter dietílico (3 x 50 ml). As camadas etéreas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto resultante foi purificado pela cromatografia, eluindo com 0 a 30 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (1,87 g, 69 %) como um óleo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 5,58 - 5,45 (m, 1H), 3,86 - 3,71 (m, 1H), 2,26 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,14 (m, 5H), 0,89 - 0,74 (m, 9H), 0,06 - 0,11 (m, 6H). INTERMEDIÁRIO 195
[00926] 3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]biciclo[4,1,0]heptano-7-carboxilato de etila • 1-(2-etóxi-2-oxoetilideno)diazênio (1,1 ml, 8,77 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado lentamente por intermédio de uma bomba de seringa em 6 horas a uma solução agitada do Intermediário 194 (1,55 g, 7,30 mmol) e acetato de ródio (II) (1:2) (33 mg, 0,075 mmol) em diclorometano (50 ml) sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada. O óleo laranja bruto foi purificado pela cromatografia, eluindo com 5-30 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (1,23 g, 56 %) como um óleo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 4,15 - 4,00 (m, 2H), 3,67 - 3,46 (m, 1H), 2,27 - 2,06 (m, 1H), 2,06 - 1,80 (m, 2H), 1,76 (dq, J 20,7, 7,7, 7,1 Hz, 1H), 1,68 - 1,38 (m, 4H), 1,35 - 1,17 (m, 3H), 1,11 (dtd, J 13,3, 10,2, 5,1 Hz, 1H), 0,92 - 0,76 (m, 9H), 0,01 (dq, J 4,5, 2,5 Hz, 6H). INTERMEDIÁRIO 196
[00927] 3-hidroxibiciclo[4,1,0]heptano-7-carboxilato de etila • TBAF (1 M em tetraidrofurano, 8,1 ml, 8,1 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada do Intermediário 195 (1,2 g, 4,02 mmol) em tetraidrofurano (25 ml) na temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob a pressão reduzida. O óleo acastanhado claro resultante foi diluído com acetato de etila (50 ml) e lavado com a água (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml), depois secado em sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob a pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia, eluindo com 20 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (0,49 g, 66 %) como um óleo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 4,01 (qd, J 7,1, 0,9 Hz, 2H), 3,53 (dtd, J 11,1, 6,4, 3,3 Hz, 1H), 2,31 - 2,06 (m, 1H), 1,95 (ddt, J 12,1, 9,5, 4,5 Hz, 1H), 1,90 - 1,68 (m, 1H), 1,66 - 1,25 (m, 6H), 1,24 - 1,11 (m, 4H). INTERMEDIÁRIO 197
[00928] 3-oxobiciclo[4,1,0]heptano-7-carboxilato de etila • Intermediário 196 (490 mg, 2,66 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e Periodinano de Dess-Martin (2,26 g, 5,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 20 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (400 mg, 82 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 4,15 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,77 - 2,59 (m, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 1,87 (s, 2H), 1,67 (t, J 4,1 Hz, 1H), 1,29 (t, J 7,2 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 198
[00929] 3-(trifluorometanossulfonilóxi)biciclo[4,1,0]hepteno-7-carboxilato de etila • Intermediário 197 (400 mg, 2,195 mmol) foi dissolvido em tolueno (10 ml), depois DIPEA (1,55 ml, 8,90 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 45 °C por 10 minutos. O anidrido trifluoro- metanossulfônico 1 M (8,8 ml, 8,8 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi aquecida por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com a água (50 ml) e extraída com diclorometano (2 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secadas em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 10 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (0,40 g, 56 %) como uma mistura de isômeros de ligação dupla como um óleo laranja. δH (500 MHz, CDCl3) 5,86 (ddd, J 236,4, 5,6, 2,5 Hz, 1H), 4,16 (qd, J 7,1, 3,1 Hz, 2H), 2,95 - 1,47 (m, 7H), 1,37 - 1,21 (m, 3H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 315, RT 1,53 minuto. INTERMEDIÁRIO 199
[00930] 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)biciclo[4,1,0]hepteno-7- carboxilato de etila • Intermediário 198 (400 mg, 1,27 mmol), 4,4,5,5-tetra- metil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (485 mg, 1,91 mmol) e acetato de potássio (375 mg, 3,82 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano seco (10 ml) e a mistura foi desgaseificada por 10 minutos, depois 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno (21 mg, 38 μmol) foi adicionado, seguido pelo complexo de PdCl2(dppf) com diclorometano (31 mg, 38 μmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 3 horas em reator de microonda. O 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano adicional, complexo de 1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno e PdCl2(dppf) com dicloro -metano foram adicionados e a mistura foi aquecida a 90 °C em reator de microonda por um total de 7 horas, depois a 100 °C por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 ml), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia, eluindo com 5 a acetato de etila a 50 % em heptanos, para produzir o composto do título (418 mg, 47 % de rendimento a 41 % de pureza) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 6,87 - 6,23 (m, 1H), 4,22 - 3,95 (m, 2H), 2,62 - 1,40 (m, 7H), 1,18 (d, J 9,2 Hz, 15H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 293, RT 1,59 minuto. INTERMEDIÁRIO 200
[00931] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-
[00932] piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[4,1,0]hept-2-eno-7-carboxilato de etila
[00933] Uma mistura do Intermediário 152 (95 %, 200 mg, 0,454 mmol), o Intermediário 199 (355 mg, 0,499 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,69 ml) em 1,4-dioxano (3 ml) foi purgada com nitrogênio por 10 minutos, depois tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (26 mg, 5 % em mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 1 hora sob irradiação de microonda. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25 ml), depois lavada com a água (5 ml) e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 5 a acetato de etila a 100 % em heptano, para produzir o composto do título (169 mg, 68 %) como um óleo marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 8,70 (dd, J 5,2, 1,5 Hz, 2H), 7,77 (dd, J 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,35 (d, J 10,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,63 (td, J 73,6, 0,7 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,30 - 3,02 (m, 1H), 2,85 - 2,70 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,36 - 2,09 (m, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,82 (ddq, J 19,4, 10,0, 3,4, 3,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,58 (m, 1H), 1,26 (td, J 7,1, 2,4 Hz, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 549, RT 3,67 minutos. INTERMEDIÁRIO 201
[00934] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[4,1,0]heptano-7-carboxilato de etila • Intermediário 200 (145 mg, 0,243 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (5 ml) e paládio em carbono (10 %, 26 mg, 10 % em mol) e a trietilamina (34 μl, 0,243 mmol) foram adicionados. A suspensão foi desgaseificada usando vácuo/nitrogênio/hidrogênio e a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada através de celite, depois concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi tratado várias vezes como descrito acima até que o material de partida fosse consumido. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para produzir um óleo amarelo bruto. Os resíduos brutos obtidos dos lotes 1 e 2 foram combinados e purificados pela HPLC preparativa (método básico), para produzir o composto do título (12,4 mg, 8 %) como um óleo rosa. δH (250 MHz, CDCl3) 8,69 (dd, J 4,8, 1,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J 10,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,21 - 7,05 (m, 2H), 6,95 - 6,30 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,12 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,96 - 2,68 (m, 1H), 2,51 (s, 4H), 2,27 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 2H), 1,55 (t, J 4,4 Hz, 1H), 1,41 (td, J 12,9, 4,7 Hz, 1H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 202
[00935] 2-Cloro-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo-[1,2-a]- piridin-6-il)piridina • Intermediário 68 (1 g, 2,6 mmol) e ácido (6-cloropiridin-3-il)borônico (368 mg, 2,34 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (3,9 ml). A mistura foi adicionada a um tubo selado e desgaseificada por 10 minutos com nitrogênio. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (106 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C por 1,5 hora. O ácido (6-cloropiridin-3-il)-borônico adicional (123 mg, 0,78 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi desgaseificada por 10 minutos. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (106 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 25 ml), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo oleoso preto resultante foi purificado pela cromatografia usando Biotage (cartucho SNAP de 100 g), eluindo com acetato de etila a 100 %, depois purificado ainda pela trituração em acetato de etila (4 ml), para produzir o composto do título (173 mg, 15 %) como um sólido branco. Mais sólido no filtrado foi triturado com acetato de etila (4 ml) e filtrado, para produzir uma quantidade adicional do composto do título (145 mg, 13 %) como um sólido branco. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 417, RT 1,60 minuto. INTERMEDIÁRIO 203
[00936] (1s,5s,6r)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)piridin-2-il]biciclo[3,1,0]hex-2-eno-6- carboxilato de etila • Intermediário 202 (350 mg, 0,84 mmol) e o Intermediário 134 (75 %, 372 mg, 1,00 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 ml), depois a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1,3 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi desgaseificada por 10 minutos antes do tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) adicional (484 mg, 0,42 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C sob irradiação de microonda por 1,5 hora. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (30 ml) e a fase orgânica foi lavada com a água (2 x 20 ml) e salmoura (25 ml). O sólido presente na fase orgânica foi filtrado e descartado. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo laranja resultante foi purificado no sistema Biotage (cartucho SNAP de 100 g usado, eluindo com 25 para acetato de etila a 100 % em heptano), para produzir o composto do título (92 mg, 20 %) como uma goma amarela. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 534, RT 1,76, 1,87 minutos. INTERMEDIÁRIO 204
[00937] (1R,5s,6r)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)piridin-2-il]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila • Intermediário 203 (192 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (2 ml), depois trietilamina (30 μl, 0,21 mmol) e paládio em carbono (10 %, 183 mg, 0,17 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio, depois evacuada (3 vezes), enchido com hidrogênio e evacuado (3 vezes). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas sob hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila (25 ml), depois o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (47 mg, 51 %) como uma goma laranja. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 536, RT 1,78 minuto. INTERMEDIÁRIO 205
[00938] 7-Benzil-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonan-9-ona
[00939] A uma solução de tetraidro-4H-piran-4-ona (6 g, 60 mmol) e paraformaldeído em pó (4,50 g, 150 mmol) em isopropanol (150 ml) a 65 °C foi adicionada uma solução do benzilamina (7,2 ml, 66 mmol) e ácido acético (3,77 ml, 66 mmol) em isopropanol (150 ml) às gotas em 1,5 hora. A mistura de reação foi agitada a 65 °C por 1,5 hora. No esfriamento, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi diluído com a água (250 ml) e solução 1 M de cloreto de hidrogênio (22,5 ml) e extraído com éter terc-buril metílico (2 x 100 ml). A fase aquosa foi basificada até o pH 13 com a solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage Isolera 4, SNAP 100 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título 6 g, 37 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,40 - 7,18 (m, 5H), 4,09 (d, J 10,9 Hz, 2H), 3,73 (dd, J 11,2, 2,8 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,97 (dd, J 11,1, 2,9 Hz, 2H), 2,89 (dd, J 11,1, 6,8 Hz, 2H), 2,49 - 2,44 (m, 2H). Método E HPLC-MS: MH+ m/z 232, RT 4,10 minutos. INTERMEDIÁRIO 206
[00940] 7-Benzil-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carbonitrila
[00941] A uma solução do Intermediário 205 (85 %, 6 g, 22,05 mmol) e 1- [(isociano-metil)sulfonil]-4-metilbenzeno (10,33 g, 52,92 mmol) em 1,2-dimetoxietano (73 ml) e etanol (2 ml) a 0 °C foi adicionado terc-butóxido de potássio (5,94 g, 52,92 mmol) às porções em 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1,5 hora, depois a 40 °C por 1 hora. No esfriamento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com a água (100 ml) e salmoura (100 ml), depois secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage Isolera 4, SNAP 100 g), eluindo com 0 a 10 % de metanol em diclorometano, para produzir o composto do título (4,1 g 58 %) como uma goma marrom laranja. δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,45 - 7,18 (m, 5H), 3,85 (d, J 12,1 Hz, 1H), 3,77 (t, J 13,0 Hz, 2H), 3,65 (d, J 11,8 Hz, 1H), 3,45 (d, J 18,1 Hz, 2H), 2,86 (dd, J 26,6, 10,9 Hz, 2H), 2,54 (d, J 11,8 Hz, 1H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,00 (s, 2H). Método E HPLC-MS: MH+ m/z 243, RT 4,25 minutos. INTERMEDIÁRIO 207
[00942] 7-benzil-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de metila • Intermediário 206 (75 %, 4,1 g, 12,69 mmol) em uma solução 12 N de cloreto de hidrogênio em água (50 ml) foi aquecido ao refluxo por 12 horas. O solvente foi removido a vácuo, depois o resíduo foi dissolvido em metanol (100 ml) e ácido sulfúrico concentrado (2 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida ao refluxo por 20 horas. No esfriamento, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e particionada entre a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (200 ml) e acetato de etila (300 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage Isolera 4, SNAP 100 g), eluindo com 0 a 100 % de metanol em diclorometano, para produzir o composto do título (1,67 g, 47 %) como um óleo marrom vermelho. δH (250 MHz, CDCl3) 7,46 - 7,10 (m, 5H), 4,15 - 3,77 (m, 2H), 3,73 (d, J 1,9 Hz, 3H), 3,69 - 3,49 (m, 3H), 3,48 - 3,34 (m, 1H), 2,95 - 2,74 (m, 2H), 2,56 - 2,09 (m, 5H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 276, RT 1,03 minuto. INTERMEDIÁRIO 208
[00943] Cloridreto de 3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de metila • Intermediário 207 (98 %, 1,3 g, 4,63 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (15 ml) e a solução foi desgaseificada com nitrogênio. O paládio em carbono (10 %, 500 mg, 0,47 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura de reação foi deixada agitar sob hidrogênio na temperatura ambiente por 18 horas. O paládio em carbono adicional (10 %, 250 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura de reação foi deixada agitar sob hidrogênio na temperatura ambiente por 18 horas. paládio em carbono adicional (10 %, 250 mg, 0,23 mmol) e cloreto de hidrogênio 1 M em acetato de etila (5 ml) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura de reação foi deixada agitar sob hidrogênio na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite que foi lavada excessivamente com acetato de etila (200 ml) seguida por diclorometano (200 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto do título (1,03 g, 98 %) como um sólido laranja. δH (500 MHz, CD3OD) 4,19 (d, J 11,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J 12,0 Hz, 1H), 3,79 (dd, J 25,6, 2,6 Hz, 5H), 3,65 (d, J 12,7 Hz, 1H), 3,49 (d, J 13,3 Hz, 1H), 3,42 (d, J 12,7 Hz, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 3,09 (s, 1H), 2,36 (d, J 13,3 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO 209
[00944] 7-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de metila • Intermediário 152 (95 %, 200 mg, 0,45 mmol), o Intermediário 208 (150 mg, 0,68 mmol) e uma solução 1 M de carbonato de potássio em água (1,4 ml) foram colocados em suspensão em 1-metil- pirrolidin-2-ona (3 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com diclorometano (25 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (25 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0 a 10 % de metanol em diclorometano e purificada ainda pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (210 mg, 82 %) como uma goma laranja. δH (500 MHz, CD3OD) 8,34 (d, J 5,3 Hz, 2H), 8,05 (d, J 5,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08 - 6,73 (m, 2H), 5,00 (d, J 13,3 Hz, 1H), 4,62 (d, J 13,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,99 (d, J 11,3 Hz, 1H), 3,81 (d, J 11,6 Hz, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 5H), 3,47 (d, J 13,6 Hz, 1H), 3,24 (d, J 13,2 Hz, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (s, 2H). INTERMEDIÁRIO 210
[00945] 2-metil 5-oxopiperidino-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila
[00946] Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-5-oxopiperidino-2-carboxílico (2,0 g, 8,22 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) sob nitrogênio e o carbonato de potássio (1,7 g, 12,33 mmol) foi adicionado, seguido por iodometano (620 μl, 9,95 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 23 horas. O iodeto de metila adicional (256 μl, 4,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 x 25 ml) e salmoura (2 x 25 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada até a secura. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (2,42 g, 53 %) como um óleo amarelo claro. δH (250 MHz, CDCl3) 4,70 (dt, J 59,4, 6,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J 27,3, 19,0 Hz, 1H), 3,90 (dd, J 19,0, 12,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,56 - 1,95 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 211
[00947] 2-metil 5-(trifluorometanossulfonilóxi)-1,2,3,6-tetraidropiridinao-1,2-di- carboxilato de 1-terc-butila e 2-metil 5-(trifluorometanossulfonilóxi)-1,2,3,4- tetraidropiridinao-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila
[00948] A uma solução agitada do Intermediário 210 (1,05 g, 4,08 mmol) em tetraidrofurano (70 ml) esfriada até -78 °C foi adicionado às gotas 1,1,1,3,3,3- hexametil-disilazan-2-ida de lítio 1 M em tetraidrofurano (4,29 ml). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora antes da 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- [(trifluorometil)sulfonil]-metano-sulfonamida adicional (1,53 g, 4,29 mmol) em tetraidrofurano (30 ml). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente em 2 dias. A mistura de reação foi extinta com a solução aquosa de hidrogeno sulfonato de sódio (50 ml) e extraída com acetato de etila (70 ml). A camada orgânica foi lavada com a solução 0,5 M aquosa de hidróxido de sódio (70 ml), solução saturada aquosa de cloreto de amônio (70 ml) e salmoura (70 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo amarelo bruto resultante foi purificado duas vezes pela cromatografia de coluna (Biotage Isolera 4, cartucho de 50 g), eluindo com 0 % a 100 % de éter terc-buril metílico em heptano para a primeira coluna e de 0 a 50 % de éter terc-buril metílico em heptano para a segunda coluna, para produzir os compostos do título (597 mg, 32 %) como um óleo incolor. Método B HPLC-MS: [M - BOC]+ m/z 290, RT 2,25 minutos. INTERMEDIÁRIO 212
[00949] 2-metil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetraidro- piridino-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila e 1 2-metil 5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetraidropiridinao-1,2-dicarboxilato de terc-butila • Intermediário 211 (595 mg, 1,33 mmol), bis(pinacolato) -diborano (508 mg, 2,00 mmol) e acetato de potássio (393 mg, 4,00 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (12 ml) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O 1,1’-Bis(difenil- fosfanil)- ferroceno (22 mg, 0,04 mmol) e complexo de Pd(dppf)Cl2 com dicloro-metano (33 mg, 0,04 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 90 °C por 3 horas. A mistura de reação esfriada foi diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (15 ml). A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etila (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, filtradas e concentradas. O resíduo escuro resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (Biotage Isolera 4, cartucho de 50 g), eluindo com 0 % a acetato de etila a 50 % em heptano, para produzir os compostos do título (296 mg, 60 %) como um óleo amarelo claro. Método B HPLC-MS: [M - BOC]+ m/z 268, RT 2,24, 2,29 minutos. INTERMEDIÁRIO 213
[00950] 2-metil 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil-imidazo -[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-1,2,3,6-tetraidropiridinao-1,2-di- carboxilato de 1-terc-butila e 2-metil 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]- metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-1,2,3,4- tetraidropiridinao-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila
[00951] Uma mistura do Intermediário 152 (280 mg, 0,70 mmol), Intermediário 212 (294 mg, 0,80 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (1,0 ml) em 1,4- dioxano (5,0 ml) foi purgada com nitrogênio por 5 minutos. O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (38 mg, 0,03 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura de reação esfriada foi particionada entre acetato de etila (20 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi separada e extraída em acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados em sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo bruto resultante foi sucessivamente purificado pela cromatografia de coluna (Biotage Isolera, cartucho de 25 g), eluindo com 40 % a acetato de etila a 100 % em heptano e pela cromatografia preparativa (Método C), para produzir os compostos do título (205 mg, 49 %) como um sólido marrom claro. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 624, RT 1,92 minuto. INTERMEDIÁRIO 214
[00952] 2-metil 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil-imidazo -[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butila
[00953] A uma solução sob agitação do Intermediário 213 (200 mg, 0,32 mmol) em acetato de etila (5 ml), diclorometano (5 ml) e a trietilamina (45 μl, 0,32 mmol), desgaseificada e purgada com nitrogênio, foi adicionado paládio em carbono (10 %, 34 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio na temperatura ambiente até que a reação fosse completa. A mistura de reação foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com excesso de acetato de etila. O filtrado foi evaporado para dar um resíduo claro que foi sucessivamente purificado pela cromatografia de coluna (Biotage Isolera 4, cartucho de 25 g), eluindo com 20 % a acetato de etila a 100 % em heptanos e pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (52 mg, 26 %) como um óleo cristalino claro (mistura 55:45 de diastereoisômeros). δH (500 MHz, CDCl3) 8,71 (d, J 1,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J 7,0, 3,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J 10,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,89 (t, J 8,5 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,6 Hz, 1H), 5,09 - 4,32 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,76 (d, J 4,9 Hz, 3H), 3,58 - 2,96 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (t, J 11,2 Hz, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 2H), 1,88 (ddd, J 13,9, 10,7, 5,4 Hz, 1H), 1,43 (d, J 50,8 Hz, 9H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 626, RT 1,74, 1,78 minuto. INTERMEDIÁRIO 215
[00954] 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-2-carboxilato de metila
[00955] A uma solução agitada do Intermediário 214 (50 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,6 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4,5 horas. A mistura de reação foi carregado em um cartucho de SCX de 1 g e eluiu com metanol, seguido por amônia 7 N em metanol, para produzir o composto do título (25 mg, 59 %) como um óleo cristalino claro (mistura de diastereoisômeros). δH (500 MHz, CDCl3) 8,71 (dd, J 7,2, 1,3 Hz, 2H), 7,75 (dd, J 6,8, 5,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,16 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,62 (td, J 73,6, 4,6 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,75 (d, J 7,2 Hz, 3H), 3,56 - 3,38 (m, 2H), 3,27 - 2,90 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,35 - 2,13 (m, 2H), 1,96 - 1,61 (m, 2H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 526, RT 1,22 minuto. INTERMEDIÁRIO 216 [removido]
MÉTODO GERAL C
[00956] Formação de Ácidos Pirimidina Borônico Funcionalizado
[00957] A uma suspensão do ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (1,0 eq) em etanol é adicionada amina apropriada (0,95 eq). A trietilamina (2,5 eq) é adicionada e a mistura agitada na temperatura ambiente ou 80 °C até que a reação esteja completa pela TLC ou LCMS. Se o produto precipita o composto desejado é isolado pela filtração. Para produtos solúveis a mistura de reação é concentrada a vácuo e a mistura do produto bruto é particionada entre o meio aquoso e acetato de etila. A camada aquosa é separada e re-extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura, depois secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O produto pode ser purificado ainda se requerido pela cromatografia de coluna em gel de sílica ou HPLC preparativa direcionada à massa. INTERMEDIÁRIO 217
[00958] Ácido 4-(5-boronopirimidin-2-il)-1,4-oxazepano-7-carboxílico • composto do título foi preparado a partir d ácido 1,4-oxazepano-7- carboxílico e ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico de acordo com o Método Geral C. INTERMEDIÁRIO 218
[00959] Ácido (2R)-4-(5-Boronopirimidin-2-il)morfolino-2-carboxílico • composto do título foi preparado a partir do (2R)-morfolino-2- carboxílico e ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico de acordo com o Método Geral C. INTERMEDIÁRIO 219
[00960] Ácido [2-(7-oxo-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-il)pirimidin-5-il]borônico • composto do título foi preparado a partir do 3,6- diazabiciclo[3,2,2]nonan-7-ona e ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico de acordo com o Método Geral C. INTERMEDIÁRIO 220
[00961] 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]cicloex-3-eno- 1-carboxilato de etila • composto do título foi sintetizado a partir do Intermediário 56 de acordo com o método esboçado para o Intermediário 221. INTERMEDIÁRIO 221
[00962] 1-metil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]- cicloex-3-eno-1-carboxilato de etila
[00963] Uma mistura agitada de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- il)cicloex-3-enocarboxilato de etila (preparada em uma maneira análoga ao Intermediário 273; 70 g, 190 mmol, 80 %), 5-bromo-2-iodopirimidina (54,2 g, 190 mmol) e carbonato de sódio (60,5 g, 571 mmol) em 1,2-dimetoxietano (750 ml) e água (250 ml) foi fluxada com argônio. Dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) (4,66 g, 5,71 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 100 °C até que a reação fosse completa pela LCMS ou TLC. A mistura de reação foi extinta na solução aquosa de NaCl (~ 10 % em peso, 1000 ml) e EtOAc (200 ml) com agitação. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os extratos combinados foram secados com Na2SO4 e concentrados a vácuo. O alcatrão marrom preto resultante (95 g) foi triturado em éter diisopropílico/heptano (1:1, 400 ml) sob aquecimento leve por 1 hora. O todo foi filtrado em terra diatomácea e enxaguado com éter diisopropílico/heptano (1:1). Na concentração a vácuo o resíduo foi triturado em heptano quente (1 litro) junto com carvão vegetal ativado Norit®. O todo foi mais uma vez filtrado em terra diatomácea e concentrado a vácuo. O óleo laranja amarelado claro resultante (69 g), que solidificou no repouso, foi purificado pela cromatografia de coluna por gravidade. O sólido branco resultante (27 g, 83 mmol) foi agitado com bis(pinacolato)diboro (21,08 g, 83 mmol) e acetato de potássio (24,4 g, 249 mmol) em 1,4-dioxano (anidro, 300 ml) e fluxado com argônio (3 ciclos de vácuo-argônio) por 5 minutos. Dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)-ferrocenopaládio (II) (2,034 g, 2,491 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 90 °C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até ~ 40 °C e filtrada em uma almofada de terra diatomácea, que foi enxaguada com EtOAc (300 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo. O sólido marrom escuro resultante (51 g) foi triturado em heptano/éter diisopropílico (1:1, 400 ml) a ~ 50 °C e alguns escopos do carvão vegetal ativado Norit® foram adicionados. Depois de 30 minutos os materiais insolúveis foram removidos pela filtração em terra diatomácea. O resíduo foi enxaguado com heptano/éter diisopropílico (1:1, 500 ml) a ~ 50 °C. Mais material insolúvel (goma pegajosa escura) precipitou do filtrado. O carvão vegetal ativado Norit® foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. O resíduo foi filtrado em uma almofada nova de terra diatomácea e enxaguado com heptano/éter diisopropílico quente (1:1, 500 ml). A concentração do filtrado a vácuo produziu o composto do título (38 g) como um sólido bege.
METODO GERAL B
[00964] Deslocamentos de Pirimidina
[00965] A 2-cloropirimidina apropriada (por exemplo, o Intermediário 29 ou o Intermediário 152; 1 eq), a amina apropriada (1 eq) e a trietilamina (1 eq) são dissolvidas em etanol e aquecidas a 80 °C até que a reação esteja completa pela TLC ou a análise de LCMS. O etanol é removido sob vácuo e água adicionada. Dependendo da solubilidade, o produto é isolado pela filtração ou extraído em acetato de etila. As soluções de acetato de etila são subsequentemente secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto assim obtido é purificado por uma técnica apropriada, tipicamente cromatografia de coluna em gel de sílica ou HPLC preparativa direcionada à massa. INTERMEDIÁRIO 222
[00966] 1-[5-Bromo-4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-1,4-diazepan-5-ona
[00967] Sintetizada a partir do 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)-pirimidina (1,14 g, 4,35 mmol) e 1,4-diazepan-5-ona (490 mg, 4,30 mmol) de acordo com o Método Geral B, dando o composto do título (1,20 g, 81 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,79 (s, 1H), 7,71 (t, J 4,8 Hz, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 2,54 (m, 2H). LC-MS (pH 3) MH+ m/z 339,0, RT 1,93 minutos. LC-MS (pH 10) MH+ m/z 339,0, RT 1,91 minuto. INTERMEDIÁRIO 223
[00968] Ácido {2-[4-Etoxicarbonil-4-(hidroximetil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}- borônico
[00969] Uma solução de 4-etil piperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc- butila (1g, 3,89 mmol) em THF (5 ml) foi agitada a -78 °C e bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em tolueno, 5,8 ml, 29 mmol) foi adicionada às gotas, depois agitada por 1 hora. Paraformaldeído (0,7370 g, 7,773 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 horas, deixando a temperatura elevar lentamente até a ambiente. A mistura de reação foi extinta usando a solução saturada aquosa de cloreto de amônio, depois particionada entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi ainda extraída usando EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e o solvente foi removido sob vácuo. O material resultante foi dissolvido e agitado por 1 hora em TFA (10 ml), depois evaporada por rotação até a secura. O resíduo bruto (teórico 0,7 g, 3,891 mmol) foi dissolvido em etanol (12 ml), depois carbonato de sódio (1,03 g, 9,72 mmol) e o ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (0,68 g, 4,3 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 2 horas. A LC/MS mostrou a conclusão da reação. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O solvente foi removido para dar o composto do título bruto (1 g, 83 %) como um sólido creme, que foi usado sem outra purificação. LCMS (pH 10) MH+ 310, RT 0,95 minuto. INTERMEDIÁRIO 224
[00970] Ácido [2-(1-etoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0]heptan-3-il)pirimidin-5-il]- borônico • composto do título foi sintetizado a partir do Intermediário 91 de acordo com o Método Geral C. INTERMEDIÁRIO 225
[00971] Ácido {2-[4-etoxicarbonil-4-(trifluorometil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}- borônico • TFA (5 ml) foi adicionado à 4-etil 4-(trifluorometil)-piperidino-1,4- dicarboxilato de 1-terc-butila (0,42 g, 1,29 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos, depois evaporada por rotação até a secura e deixada em uma linha de alto vácuo por 1 hora. O xarope residual foi dissolvido em etanol (4 ml), carbonato de sódio anidro (0,35 g, 3,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 minutos. O ácido (2- cloropirimidin-5-il)borônico (0,23 g, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 6 horas. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada para dar o composto do título (0,4 g, 89 %) como uma espuma branca amarelada, que foi usada sem outra purificação. LCMS (pH 10) MH+ 348, RT 1,31 minuto. INTERMEDIÁRIO 226
[00972] Ácido [2-(4-etoxicarbonil-4-fluoropiperidin-1-il)pirimidin-5-il]ácido borônico
[00973] Uma mistura de cloridreto de 4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etila (2 g, 9,4491 mmol), ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (1,5426 g, 9,4493 mmol) e carbonato de sódio decaidratado (2,53 g, 23,6 mmol) em etanol (15 ml) foi agitada a 60 °C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, o solvente foi evaporado e o resíduo foi secado sob vácuo para dar o composto do título (2,7 g, 97 %) como uma goma amarela clara, que foi usada sem outra purificação. LCMS (pH 10) MH+ 298, RT 1,19 minuto. INTERMEDIÁRIO 227
[00974] Ácido {2-[4-metóxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}-borônico
[00975] Uma solução a 2 % de HCl em MeOH foi preparada pela adição de cloreto de acetila (1,1 ml) ao MeOH (25 ml). A esta solução foi adicionado ácido 1- [(terc-butóxi)carbonil]-4-metóxi-piperidino-4-carboxílico (1 g, 3,6637 mmol) e a solução foi aquecida sob refluxo por 6 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura e deixada em uma linha de vácuo por 30 minutos. O material assim obtido foi dissolvido em etanol (8 ml) e agitado com carbonato de sódio (0,96 g, 9,1 mmol) por 10 minutos, depois ácido (2-cloropirimidin-5-il)-borônico (0,57g, 3,61mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C por 6 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e os solventes removidos a vácuo para dar o composto do título (0,8 g, 71 %) como uma espuma branca, que foi usada sem outra purificação. LCMS (pH 10) MH+ 296, RT 0,86 minuto. INTERMEDIÁRIO 228
[00976] Ácido {2-[4-etil-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}borônico • TFA (8 ml) foi adicionado à uma solução agitada de 4-metil 4-etil- piperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila (0,61 g, 2,25 mmol) em 1,4- dioxano (2 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 horas, depois os voláteis foram removidos pela evaporação rotativa e o resíduo foi deixado em uma linha de alto vácuo por 1 hora. O material xaroposo assim obtido foi dissolvido em etanol (8 ml), o carbonato de sódio anidro (0,72 g, 6,79 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 minutos. O ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (0,37 g, 2,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 7 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, depois o solvente foi removido sob vácuo e água foi adicionada. A mistura foi decantada e lavada mais uma vez com a água, depois a goma residual foi secada por congelamento, para dar o composto do título (0,4 g, 60 %) como um sólido liofilizado amarelo claro, que foi usado sem outra purificação. LCMS (pH 10) MH+ 294, RT 1,15 minuto. INTERMEDIÁRIO 229
[00977] Ácido {2-[(1R,5S)-8-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]- pirimidin-5-il}borônico
[00978] Preparado a partir do cloridreto de 3-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de metila (0,57 g, 2,8 mmol) ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (0,45 g, 2,8 mmol) de acordo com o Método Geral C para produzir o composto do título (1 g) como uma goma branca amarelada. LCMS (pH 3) MH+ 292, RT 0,79 minuto. INTERMEDIÁRIO 230
[00979] Ácido {2-[(1R,5S,8s)-8-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]- pirimidin-5-il}-borônico
[00980] Ácido (1R,5S)-3-terc-butoxicarbonil-3-azabiciclo[3,2,1]- octano-8- carboxílico (9,0 g, 35,3 mmol) foi colocado em suspensão em solução de HCl (2,25 M em MeOH) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois concentrada a vácuo. Ao sólido branco resultante foi adicionado ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (5,58 g, 35,2 mmol) e a mistura foi colocada em suspensão em EtOH (130 ml). A trietilamina (9,90 ml, 70,5 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois água (30 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi concentrada até aproximadamente um terço do volume, depois mais água (100 ml) foi adicionado. O sólido branco amarelado resultante precipitado foi filtrado e lavado com a água (2 x 30 ml), para produzir o composto do título (8,9 g, 86 %) como um pó branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,59 (2H, s), 8,02 (2H, s), 4,45 (2H, dd, J 13,1, 3,4 Hz), 3,62 (3H, s), 2,98 (2H, br d, J 12,4 Hz), 2,77 (1H, s), 2,59 (2H, br s), 1,66 - 1,63 (2H, m), 1,38 - 1,33 (2H, m). HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 292, RT 0,97 minuto. INTERMEDIÁRIO 231
[00981] Ácido {2-[(1S,6R ou 1R,6S)-6-(Metoxicarbonil)-3-azabiciclo[4,1,0]- heptan- 3-il]pirimidin-5-il}borônico
[00982] Preparado a partir do Intermediário 116 (301 mg, 1,57 mmol) e ácido (2- cloropirimidin-5-il)borônico (249 mg, 1,57 mmol) de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título (306 mg, 70 %) como uma espuma branca amarelada. δH (DMSO-d6) 8,60 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 4,19 - 4,30 (m, 1H), 3,81 - 3,92 (m, 1H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,33 - 3,43 (m, 2H), 1,70 - 1,83 (m, 2H), 1,29 (dd, 1H, J 9,1, 4,4 Hz), 0,75 - 0,82 (m, 1H). LCMS (ES+) 278 (M + H)+, RT 0,79 minuto. INTERMEDIÁRIO 232
[00983] Ácido {2-[(1R,5R ou 1S,5S)-5-(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,1,0]- hexan- 3-il]pirimidin-5-il}borônico
[00984] Preparado a partir do Intermediário144 (300 mg, 1,69 mmol) e ácido (2- cloropirimidin-5-il)borônico (267 mg, 1,57 mmol) de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título (269 mg, 60 %). δH (DMSO-d6) 8,60 (s, 2H), 8,05 (s, 2H), 3,78 - 3,96 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H, J 11,3, 4,4 Hz), 3,04 - 3,14 (m, 1H), 2,18 - 2,28 (m, 1H), 1,50 - 1,57 (m, 1H), 0,92 (t, 1H, J 5,0 Hz). LCMS (ES+) 264 (M + H)+, RT 0,49 minuto. INTERMEDIÁRIO 233
[00985] Cloridreto de 3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de metila (Enantiômero B) • Intermediário 143 (5 g, 20 mmol) foi separado usando a HPLC preparativa quiral (coluna Chiracel OJ, 20 x 250 mm, 5 μl; eluente de acetonitrila a 100 %; taxa de fluxo 20 ml/minuto) e o diastereômeros que elui primeiro foi isolado (1,87 g, 7,62 mmol). Este foi dissolvido em metanol (55 ml) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio, depois paládio em carbono (10 %, 195 mg, 0,18 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob balão de hidrogênio na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e os sólidos foram lavados com metanol em excesso. O filtrado foi concentrado pela evaporação. Ao resíduo foi adicionado ácido clorídrico 4 M em éter dietílico (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado, para produzir o composto do título como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 3,83 (dd, J 11,8, 1,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,59 - 3,52 (m, 2H), 3,44 (d, J 11,7 Hz, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 1,76 - 1,69 (m, 1H), 1,17 (t, J 5,9 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 234
[00986] Ácido {2-[(1R,6S ou 1S,6R)-6-(Metoxicarbonil)-3-azabiciclo[4,1,0]- heptan- 3-il]pirimidin-5-il}borônico (Enantiômero B)
[00987] Preparado a partir do Intermediário 117 (299 mg, 1,56 mmol) e ácido (2- cloropirimidin-5-il)borônico (250 mg, 1,58 mmol) de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título (232 mg, 54 %) como um sólido branco. δH (DMSO- d6) 8,53 (s, 2 H), 7,96 (s, 2H), 4,16 (dd, 1H, J 13,9, 2,3 Hz), 3,79 (dd, 1H, J 13,8, 4,7 Hz), 3,62 - 3,72 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,25 - 3,36 (m, 1H), 2,35 - 2,43 (m, 1H), 1,64 - 1,82 (m, 2H), 1,23 (dd, 1H, J 9,2, 4,4 Hz), 0,71 (dd, 1H, J 6,2, 4,5 Hz). LCMS (ES+) 278 (M + H)+, RT 0,79 minuto. INTERMEDIÁRIO 235
[00988] Ácido {2-[(1R,6S ou 1S,6R)-6-(etoxicarbonil)-4-azabiciclo[4,1,0]heptan-4- il]pirimidin-5-il}borônico (Enantiômero B)
[00989] Preparado a partir do Intermediário 120 (237 mg, 1,15 mmol) e ácido 2- cloropirimidin-5-il)borônico (152 mg, 0,96 mmol) de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título (241 mg, 86 %) como um sólido amarelo claro. δH (DMSO-d6) 8,67 (s, 2H), 4,24 - 4,34 (m, 1H), 4,07 (q, 2H, J 7,1 Hz), 3,98 - 4,06 (m, 1H), 3,64 - 3,77 (m, 1H), 3,32 - 3,45 (m, 1H), 1,94 - 2,16 (m, 1H), 1,60 - 1,85 (m, 2H), 1,21 - 1,33 (m, 1H), 1,18 (t, 3H, J 7,1 Hz), 0,78 - 0,81 (m, 1H). LCMS (ES+) 292 (M + H)’, RT 1,14 minuto.
[00990] 3-(trifluorometilsulfonilóxi)cicloex-2-eno-1-carboxilato de etila
[00991] A uma solução agitada de 3-oxocicloexanocarboxilato de etila (0,47 ml, 2,9 mmol) em THF (2,5 ml, 100 % de massa) a -78 °C foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (3,10 ml, 1 M em THF) às gotas. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora, depois deste tempo N-feniltrifluorometanossulfonimida (1,10 g, 3,08 mmol) em THF (2,5 ml, 100 % de massa) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por um adicional de 1,5 hora, depois deste tempo a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitar durante a noite. A mistura de reação foi extinta com a solução aquosa de hidrogeno sulfonato de sódio (~ 10 ml) e diluída com acetato de etila (50 ml). As camadas foram separadas e as camadas orgânicas foram lavadas com a solução aquosa a 5 % de NaOH (2 x 30 ml), solução saturada aquosa de cloreto de amônio (20 ml) e salmoura (20 ml), depois secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo, para dar o composto do título (932 mg, quantitativo) como um óleo amarelo. δH (DMSO- d6) 5,89 - 5,95 (m, 1H), 4,00 - 4,15 (m, 2H), 2,77 - 2,91 (m, 1H), 2,16 - 2,35 (m, 2H), 1,51 - 1,97 (m, 4H), 1,12 - 1,24 (m, 3H). INTERMEDIÁRIO 237
[00992] 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cicloex-2-eno-1-carboxilato de etila
[00993] A uma solução agitada do Intermediário 236 (888 mg, 2,9 mmol) em 1,4- dioxano (20 ml) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (1,18 g, 4,63 mmol), acetato de potássio (913 mg, 9,30 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (62 mg, 0,11 mmol) e aduto de [1,1’-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)-DCM (91 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada a 90 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite, lavada com EtOAc e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 5 a 100 % de EtOAc em hexano e de 0 a 10 % de MeOH em EtOAc) para dar o composto do título (412 mg, 50 %) como um óleo amarelo. δH (DMSO-d6) 6,37 - 6,45 (m, 1H), 3,98 - 4,14 (m, 2H), 2,20 - 2,32 (m, 1H), 2,04 - 2,17 (m, 2H), 1,41 - 2,03 (m, 4H), 1,11 - 1,24 (m, 15H). INTERMEDIÁRIO 238
[00994] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]cicloex-2-eno-1-carboxilato de etila
[00995] A uma solução agitada do Intermediário 29 (480 mg, 1,20 mmol) e o Intermediário 237 (400 mg, 1,43 mmol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi adicionada a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (2,40 ml). A mistura de reação foi desgaseificada, depois aduto de [1,1’-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) DCM (51 mg, 0,062 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 100 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), depois secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 25 a 100 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (353 mg, 57 %) como um óleo marrom. δH (DMSO-d6) 9,09 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,54 - 7,66 (s, 3H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,29 (t, 1H, J 73,9 Hz), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,05 - 7,22 (m, 3H), 4,37 - 4,44 (m, 2H), 4,07 - 4,17 (m, 2H), 2,86 - 2,89 (m, 1H), 2,66 - 2,75 (m, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,33 - 2,42 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,00 - 2,08 (m, 1H), 1,57 - 1,73 (m, 1H), 1,22 (t, 3H, J 7,1 Hz). LCMS (ES+) 519 (M + H)+, RT 2,51 minuto. INTERMEDIÁRIO 239
[00996] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]cicloexanocarboxilato de etila
[00997] A uma solução agitada do Intermediário 238 (350 mg, 0,68 mmol) em EtOH (25 ml) foram adicionados 10 % de paládio em carbono (16 mg, 0,15 mmol) e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 72 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOH e MeOH e concentrada a vácuo, para dar o composto do título (300 mg, 85 %) como um óleo amarelo. LCMS (ES+) 521 (M + H)+, RT 2,41, 2,46 minutos. INTERMEDIÁRIO 240
[00998] Ácido {2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(metoxicarbonil)piperidin-1- il]pirimidin-5-il}-borônico • composto do título foi sintetizado a partir do 4-(terc-butóxi - carbonilamino)-piperidino-4-carboxilato de metila e ácido (2-cloro- pirimidin-5-il)borônico de acordo com o Método Geral C. INTERMEDIÁRIO 241
[00999] 4-(terc-butoxicarbonilamino)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7- fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il}piperidino-4- carboxilato de metila • Intermediário 68 (0,50 g, 1,30 mmol) e o Intermediário 240 (0,642 g, 1,69 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (30 ml). O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (45 mg, 0,039 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (6 ml, 12 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com a água (100 ml). A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia (sílica, EtOAc, 50 g, Rf 0,35) para dar o composto do título (720 mg, 86,6 %) como um sólido branco espumoso. δH (DMSO-d6) 8,50 (d, 2H, J 1,5 Hz), 8,35 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,52 - 6,90 (m, 6H), 4,33 (s, 2H), 4,32 - 4,28 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,40 - 3,30 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). LCMS (pH 10): MH+ (641,8), RT 2,73 minutos. INTERMEDIÁRIO 242
[001000] 4-amino-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-4-carboxilato de metila • Intermediário 241 (250 mg, 0,390 mmol) dissolvido em ácido clorídrico 4,0 M (10 ml, 40 mmol) em 1,4-dioxane. A mistura foi agitada sob nitrogênio por 4 horas, depois concentrada a vácuo. O resíduo foi redissolvido em metanol/acetato de etila e concentrado até a secura, depois secado sob alto vácuo por 30 minutos, para dar o composto do título (210 mg, 88 %) como um sólido branco. δH (DMSO-d6) 8,87 (br s, 3H, NH3+), 8,62 (d, 2H, J 2,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J 9,4 Hz), 7,40 - 7,15 (m, 6H), 4,48 (s, 3H), 4,28 - 4,20 (m, 2H), 3,97 - 3,80 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ (541,8), RT 2,21 minutos. INTERMEDIÁRIO 243
[001001] Ácido [2-(3-oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)pirimidin-5-il]borônico
[001002] Preparado a partir do nortropan-3-ona (2,00 g, 16,0 mmol) e ácido (2- cloropirimidin-5-il)-borônico (2,53 g, 16,0 mmol) de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título (1,90 g, 48 %) como um óleo claro laranja. δH (DMSO- d6) 8,93 (s, 2H), 8,70 (s, 2H), 4,95 - 4,90 (m, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 2H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 2,35 - 2,26 (m, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 2H), 1,75 - 1,68 (m, 2H). LCMS (pH 3): MH+ (248,8), RT 0,87 minuto. INTERMEDIÁRIO 244
[001003] 2-(Bromometil)-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-[4-(metil- sulfonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina • Exemplo 226 (180 mg, 0,3778 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (3 ml) a 0 °C e tribrometo de fósforo (solução a 10 % em THF, 38 μl, 0,3966 mmol) foi adicionado às gotas. Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi extinta com a água, extraída com DCM e lavada com a água, depois secada em HaSO4, filtrada, evaporada em sílica e purificada pela cromatografia de coluna, para dar uma sólido como espuma branca, que foi usado sem outra purificação. LCMS (pH 3): (M + H)+ 539,6, RT 2,46 minutos. LCMS (pH 10): (M + H)+ 541,6, RT 2,35 minutos. INTERMEDIÁRIO 245
[001004] 6-Bromo-2-(clorometil)-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro- imidazo[1,2—a]piridina • Intermediário 54 (1,0 g, 2,5 mmol) foi esfriado (banho de gelo) e cloreto de tionila (10 ml, 137 mmol) foi adicionado com agitação. A mistura de reação foi agitada por 1 hora. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi separado entre DCM e a solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi passada através de um separador de fase, depois evaporada a vácuo, para dar o composto do título (1,0 g, 96 %) como um sólido branco amarelado. LCMS (ES+) 421 (M + H)+, RT 2,5 minutos. INTERMEDIÁRIO 246
[001005] 3-{3-[(6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-2-il)metoxilfenil}oxazolidin-2-ona • Intermediário 245 (300 mg, 0,72 mmol), o carbonato de potássio (148 mg, 1,07 mmol) e 3-(3-hidroxifenil)oxazolidin-2-ona (141 mg, 0,79 mmol) foram agitados junto em DMF (5 ml) por 2 horas. Mais carbonato de potássio (148 mg, 1,07 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 4 horas. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 10 para acetato de etila a 100 % em hexanos) para dar o composto do título (100 mg, 24 %) como um pó branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,67 (d, 1H, J 6,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J 9,6 Hz), 7,22 (m, 6H), 7,07 (td, 1H, J 7,5, 1,2 Hz), 6,93 (dd, 1H, J 7,7, 1,5 Hz), 6,75 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,42 (m, 4H), 4,01 (m, 2H). LCMS (ES+) 564 (M + H)+, RT 2,50 minutos. INTERMEDIÁRIO 247
[001006] 4-metil 4-isopropilpiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila
[001007] Uma solução de 4-metil piperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila (0,55 g, 2,26 mmol) e 2-iodopropano (0,32 ml, 3,2 mmol) em THF (2,5 ml) foi agitada a -78 °C. O hexametildissilazano de lítio (3,2 ml, 3,2 mmol) foi adicionado, depois a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi particionada entre éter dietílico e salmoura. o extrato de éter foi secado (MgSO4), filtrado e concentrado a vácuo, para dar o composto do título (0,54 g, 84 %) como um xarope amarelo claro, que foi usado sem outra purificação. δH (400 MHz, DMSO-d6) 3,86 (m, 2H), 3,68 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,28 (m, 1H), 0,80 (d, J 6,9 Hz, 6H). INTERMEDIÁRIO 248
[001008] Ácido {2-[4-isopropil-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}- borônico • TFA (10 ml) foi adicionado à uma solução agitada do Intermediário 247 (0,54 g, 1,90 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi agitada por 2 horas, depois o solvente foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi secado sob vácuo por 1 hora. O xarope residual foi dissolvido em etanol (10 ml), depois carbonato de sódio (0,5 g, 4,72 mmol) e ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (0,37 g, 2,3 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 5 horas. A mistura de reação esfriada foi filtrada através de celite e concentrada até a secura, para dar o composto do título como uma espuma, que foi usado sem outra purificação. LCMS (pH 10): MH+ 308, RT 1,23 minuto. INTERMEDIÁRIO 249
[001009] 4-hidroxipiperidino-4-carboxilato de metila
[001010] Sal do cloridreto do ácido 4-hidróxi-4-piperidinecarboxílico (1 g, 5,1 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido clorídrico em metanol (25 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob a pressão reduzida para dar o composto do título como o sal de cloridreto (1 g, 92 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,06 (amplo, 2H), 5,89 (amplo, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,79 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO 250
[001011] Ácido {2-[4-hidróxi-4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}- borônico
[001012] Preparado a partir do Intermediário 249 de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título (1,5 g) como um sólido branco amarelado, que foi usado sem outra purificação. LCMS (pH 10): MH+ 282, RT 0,23 minuto. INTERMEDIÁRIO 251
[001013] 5-Bromo-4-cloropiridin-2-amina
[001014] A uma solução agitada de 2-amino-4-cloropiridina (1 g) em acetonitrila (8 ml) foi adicionada às gotas uma solução do N-bromo-succinimida (1,5 g) em acetonitrila (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 25 - 28 °C por 1 hora. O solvente foi evaporado, depois o resíduo foi colocado em suspensão em água e extraído com diclorometano (2 x 20 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, usando sílica de tamanho de malha de 200 a 100 e de 10 a 25 % de EtOAc em hexano como eluente, para dar o composto do título (1 g) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 8,16 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,55 (br s, 2H). LCMS: m/z 208,9, RT 2,19 minutos. INTERMEDIÁRIO 252
[001015] N’-(5-Bromo-4-cloropiridin-2-il)-N,N-dimetilacetimidamida
[001016] A uma solução agitada do Intermediário 251 (0,1 g) em etanol (5 ml) foi adicionado N,N-dimetilacetamida dimetil acetal (0,064 g) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 1 hora. O solvente foi evaporado, depois o resíduo foi colocado em suspensão em água e extraído com diclorometano (3 x 10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, usando sílica de tamanho de malha de 200 a 100 e de 10 a 25 % de EtOAc em hexano como eluente, para dar o composto do título (0,08 g) como um óleo amarelo. δH (400 MHz, CDCl3) 8,39 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,06 (s, 1H), 3,06 (s, 6H), 2,02 (s, 3H). LCMS m/z 277,95, RT 2,4 minutos. INTERMEDIÁRIO 253
[001017] (6-Bromo-7-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[2-(difluorometóxi)- fenil]- metanona
[001018] Uma solução do Intermediário 252 (16 g) e o Intermediário 4 (15,3 g, 0,0577 mol) em etanol (30 ml) foi aquecida a 100 °C por 2 horas. O solvente foi evaporado, depois o resíduo foi colocado em suspensão em água e extraído com diclorometano (3 x 25 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, depois filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, usando sílica de tamanho de malha de 200 a 100 e de 10 a 25 % de EtOAc em hexano como eluente, para dar o composto do título (10,6 g) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,88 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,53 (dd, J 6,0, 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 7,26 (t, J 73,2 Hz, 1H), 1,89 (s, 3H). LCMS: m/z 417,1, RT 3,00 minutos. INTERMEDIÁRIO 254
[001019] (6-Bromo-7-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[2-(difluorometóxi)- fenil]- metanol • boroidreto de sódio (1,15 g, 0,0305 mol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do Intermediário 253 (10,6 g, 0,0254 mol) em etanol (30 ml) de 25 a 28 °C. A mistura de reação foi extinta com a solução aquosa de cloreto de amônio (20 ml) e ainda concentrada sob vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em água e extraído com diclorometano (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro e filtrada, depois concentrada sob vácuo e lavada com éter dietílico (2 x 20 ml), para obter o composto do título (10,6 g) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,76 (s, 1H), 7,90 (dd, J 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 - 6,91 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 2,10 (s, 3H). LCMS m/z 219,1, RT 2,59 minutos. INTERMEDIÁRIO 255
[001020] 6-Bromo-7-cloro-3[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]- piridina
[001021] Uma mistura do Intermediário 254 (10,6 g) e iodeto de sódio (37,9 g) em acetonitrila (40 ml) foi aquecida a 80 °C sob nitrogênio por 2 horas. O clorotrimetilsilano (8,27 g) foi adicionado às gotas em 1 hora e a mistura foi agitada por um adicional de 1 hora a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em água, extraído com diclorometano (3 x 20 ml) e lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (-20 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, usando gel de sílica de tamanho de malha de 200 a 100 e de 10 a 25 % de EtOAc em hexano como eluente, para dar o composto do título (5,2 g) como um sólido marrom. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,43 - 6,99 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 2,27 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 256
[001022] Ácido {2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}borônico • composto do título foi sintetizado a partir do 1-(metil- sulfonil)piperazina de acordo com o Método Geral C. MS: m/z 403,05, RT 3,20 minutos. INTERMEDIÁRIO 257
[001023] 3-(2,5-dimetilbenzil)imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etila
[001024] Uma mistura do imidazo[1,2-a]piridino-2-carboxilato de etila (0,48 g, 2,5 mmol), 2-(clorometil)-1,4-dimetilbenzeno (0,6 ml, 3,75 mmol), pivalato de paládio (15 mg, 0,05 mmol), 2-(difenilfosfino)-2’-(N,N-dimetilamino)bifenila (38 mg, 0,1 mmol), ácido piválico (51 mg, 0,5 mmol) e carbonato de césio (1,22 g, 3,75 mmol) em tolueno (5 ml) foi desgaseificada e fluxada com N2 três vezes. A mistura de reação foi aquecida com agitação a 110 °C até que a análise de TLC ou de LCMS indicasse que a reação foi completa. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi colocado em suspensão em EtOAc (30 ml) e lavado com a água. As fases aquosas foram extraídas com mais EtOAc (4 x 30 ml), depois as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia (SiO2; 2 a 60 % de EtOAc em DCM) para produzir o composto do título (420 mg, 55 %) como um sólido laranja claro. δH (400 MHz, CDCl3) 7,74 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 1H), 7,11 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,75 (t, J 6,9 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,50 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,44 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) (M + H)+ 308, RT 2,31 minutos. INTERMEDIÁRIO 258
[001025] {3-[(2,5-Dimetilfenil)metil]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}metanol
[001026] A uma solução do Intermediário 257 (0,8 g, 0,025 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução 2 M de borano sulfeto de dimetila em THF (1,2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e aquecida sob refluxo por 2 horas, depois de esfriada até a temperatura ambiente e hidrolisada com metanol (3 ml). À mistura foi adicionada solução 2 M aquosa de hidróxido de sódio até que o pH > 8 fosse atingido. As fases aquosas foram extraídas com EtOAc (4 x 30 ml), depois as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi usado sem outra purificação. INTERMEDIÁRIO 259
[001027] Cloridreto do ácido {2-[4-(hidroximetil)-4-metilpiperidin-1-il]pirimidin-5- il}borônico
[001028] (4-Metilpiperidin-4-il)metanol (2,09 g, 12,63 mmol), ácido (2-cloropirimidin- 5-il)borônico (2 g, 12,63 mmol) e a trietilamina (1,8 ml, 12,630 mmol) em etanol (15 ml) foram agitados a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente e concentrada a vácuo para dar o composto do título como um semissólido laranja. Este material foi usado sem qualquer outra purificação. HPLC-MS: MH+ m/z 252,2, RT 0,34 minuto. INTERMEDIÁRIO 260
[001029] Ácido {2[4-(sulfamoil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}borônico
[001030] Preparado a partir do cloridreto de piperidino-4-sulfonamida (1,27 g, 6,315 mmol) e o ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (1 g, 6,32 mmol) de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título como um semi-sólido branco amarelado. HPLC-MS: m/z (M-H)+ 285,1, RT 0,14 minuto. INTERMEDIÁRIO 261
[001031] Ácido {2[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}borônico
[001032] Preparado a partir do 4-(metilsulfonil)piperidina (0,515 g, 3,16 mmol) e o ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (0,5 g, 3,16 mmol) de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título como um semi-sólido branco amarelado. HPLC-MS: m/z MH+ 286,2, RT 0,17 minuto. INTERMEDIÁRIO 262
[001033] Ácido {2-[4-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il]pirimidin-5- il}borônico
[001034] Preparado a partir do cloridreto de 5-(piperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-ol (1,30 g, 6,32 mmol) e o ácido (2-cloropirimidin-5-il)-borônico (1 g, 6,32 mmol) de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título como um semi-sólido branco amarelado. HPLC-MS: m/z (M-H)+ 290,2, RT 0,17 minuto. INTERMEDIÁRIO 263
[001035] 6-Bromo-3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]etil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]- piridina
[001036] Uma solução do Intermediário 68 (15,5 g, 40,2 mmol) e iodeto de metila (5,71 g, 40,2 mmol, 2,52 ml) em tetraidrofurano anidro (200 ml) foi esfriada entre - 110 °C e -100 °C sob N2 e a solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (1 M em THF, 47 ml, 47 mmol) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi agitada a aproximadamente -110 °C por 1,5 hora. A mistura de reação foi tratada com a água (200 ml) e agitada durante a noite a 5 °C. O EtOAc (300 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, depois secadas em Ha2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O óleo marrom bruto resultante (17,8 g) foi triturado com uma mistura 1:1 de heptano e Et2O. O pó resultante foi ainda triturado com éter diisopropílico para dar o composto do título (8,9 g, 55 %) como um sólido marrom claro. HPLC-MS (pH 3): m/z 399,0 [M + H]+, RT 1,77 minuto. INTERMEDIÁRIO 264
[001037] 6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoroimidazo[1,2-a]- piridino-2- carbaldeído • composto do título pode ser sintetizado a partir do Intermediário 54 pelo tratamento com um oxidante adequado tal como Periodinano de Dess Martin em diclorometano e purificação subsequente pela cromatografia de coluna em gel de sílica. INTERMEDIÁRIOS 265 A 269
[001038] Os compostos que seguem foram preparados pela reação do ácido (2- cloropirimidin-5-il)borônico com a amina apropriada de acordo com o Método Geral C.
Figure img0031
[001039] Intermediário
[001040] Intermediário Nome m/z
[001041] 265 Ácido [2-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-borônico 247,2
[001042] 266 Ácido [2-(1,1,3-trioxo-3a,4,6,7-tetraidro-[1,2,5]tiadiazolo-[2,3-a]- pirazin-5-il)pirimidin-5-il]borônico 314,2
[001043] 267 Ácido [2-(2-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-il] borônico 251,2
[001044] 268 Ácido [2-(7-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-il] borônico 251,2
[001045] 269 Ácido [2-[4-(2H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]pirimidin-5-il]-borônico 276,8 INTERMEDIÁRIO 270
[001046] 2-{1-[7-Fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- etil}fenol
[001047] Uma suspensão do Exemplo 259 (3,7 g, 7,12 mmol) em DCM (100 ml) foi esfriada até 0 °C e tratada com tribrometo de boro 1 M em DCM (21,35 ml, 21,35 mmol). A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo e extinta pela adição cuidadosa de MeOH (8 ml). A solução saturada aquosa de NaHCO3 (50 ml) foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a solução 1 M aquosa de NaOH (80 ml) e salmoura (80 ml), depois secadas em Ha2SO4 e concentradas a vácuo. A espuma marrom bruta resultante foi revestida em gel de sílica C18 (8 g) e purificada em 3 lotes pela cromatografia de coluna de fase reversa C18 (120 g, eluente: água para 100 % de acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico). As reações contendo o produto foram combinadas e neutralizadas (pH 7 - 8) pela adição da solução saturada aquosa de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 75 ml) e as camadas de DCM combinadas foram concentrada a vácuo, para produzir o composto do título (1,0 g, 35 %) como uma espuma marrom. LCMS (pH 10): m/z 351 [M + H]+, RT 2,09 minutos. INTERMEDIÁRIO 271
[001048] Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2- metilimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperazino-2-carboxílico
[001049] Preparado a partir do ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperazino-2-carboxílico e o Intermediário 29 de acordo com o Método Geral B para dar o composto do título (80 mg, 58 %) como um sólido. HPLC-MS (pH 10): m/z 595,8 [M + H]+, RT 2,09 minutos. INTERMEDIÁRIO 272
[001050] 1-metil-4-(trifluorometilsulfonilóxi)cicloex-3-eno-1-carboxilato de metila
[001051] A uma solução agitada de éster metílico do ácido 1-metil-4- oxocicloexanocarboxílico (1,05 g, 6,15 mmol) em THF (5 ml) a -78 °C foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (6,25 ml, 1 M em THF). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos, depois deste tempo N-feniltrifluorometanossulfonimida (2,20 g, 6,17 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente, depois agitada por 18 horas. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de hidrogeno sulfato de sódio (15 ml) e diluída com acetato de etila (50 ml). As camadas foram separadas. As camadas orgânicas foram lavadas com a solução aquosa a 5 % de NaOH (2 x 30 ml), solução saturada aquosa de cloreto de amônio (20 ml) e salmoura (20 ml), depois secadas em MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo, para dar o composto do título (2,79 g, quantitativo) como um óleo amarelo. δH (300 MHz, DMSO-d6) 5,83 - 5,89 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,54 - 2,66 (m, 1H), 2,29 - 2,38 (m, 2H), 2,11 (dq, 1H, J 17,8, 3,1 Hz), 1,96 - 2,06 (m, 1H), 1,67 - 1,78 (m, 1H), 1,17 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 273
[001052] 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)cicloex-3-eno-1- carboxilato de metila
[001053] A uma solução agitada do Intermediário 272 (1,77 g, 5,86 mmol) em 1,4- dioxano (50 ml) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (4,46 g, 17,6 mmol), acetato de potássio (3,46 g, 35,3 mmol) e aduto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)-DCM (338 mg, 0,41 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite, lavada com EtOAc e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluindo com hexano : EtOAc, um gradiente de 1:0 a 9:1), para produzir o composto do título (0,9 g, 55 %) como uma goma clara. INTERMEDIÁRIO 274
[001054] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-1-metilcicloex-3-eno-1-carboxilato de metila
[001055] Uma solução do Intermediário 273 (340 mg, 1,2 mmol) e o Intermediário 152 (335 mg, 0,8 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi tratada com a solução 2 N aquosa de K2CO3 (2,5 ml) e [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) (30 mg, 0,04 mmol) e aquecida a 100 °C sob N2 por 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com a água (40 ml) e extraída com EtOAc (3 x 40 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (40 ml) e salmoura (50 ml), secados em MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. A goma marrom bruta resultante foi purificada pela FCC em gel de sílica (eluindo com DCM/EtOAc, um gradiente de 1:0 a 0,1) para dar o composto do título (300 mg, 70 %) como um pó branco. HPLC-MS (pH 10): m/z 537,2 [M + H]+, RT 1,20 minuto.
MÉTODO GERAL A
[001056] Ligação de Suzuki Catalisado por Paládio • brometo de arila (por exemplo, Intermediário 7 ou Intermediário 68) (1 eq), ácido borônico ou éster (1,2 eq) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (3 eq) são dissolvidos em 1,4-dioxano. A mistura é desgaseificada com três ciclos de vácuo e nitrogênio antes da adição de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (5 % em mol). A mistura de reação é aquecida por tempo suficiente (tipicamente 3 a 5 horas) a 100 °C até que a TLC ou LCMS indicassem que a reação está completa. Depois de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente a solução é filtrada através de celite, diluída com a água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio e filtradas e os voláteis são removidos a vácuo. O resíduo bruto assim obtido é purificado por uma técnica apropriada, tipicamente cromatografia de coluna em gel de sílica ou HPLC preparativa direcionada à massa. INTERMEDIÁRIO 275
[001057] (1R,5S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-(hidróxi- metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de metila
[001058] Preparado a partir do Intermediário 54 e o Intermediário 230 de acordo com Método Geral A para dar o composto do título (200 mg, 40 %) como um sólido claro. LCMS (pH 10) m/z 568,3 [M + H]+, RT 2,08 minutos. INTERMEDIÁRIO 276
[001059] Ácido (3R)-1-(5-boronopirimidin-2-il)piperidino-3-carboxílico • composto do título foi sintetizado a partir do ácido (2-cloropirimidin-5- il)borônico e ácido (3R)-piperidino-3-carboxílico de acordo com o Método Geral C. INTERMEDIÁRIO 277
[001060] Ácido (3S)-1-(5-boronopirimidin-2-il)piperidino-3-carboxílico • composto do título foi sintetizado a partir do ácido (2-cloropirimidin-5- il)borônico e ácido (3S)-piperidino-3-carboxílico de acordo com o Método Geral C. INTERMEDIÁRIO 278
[001061] Ácido (2S)-4-(5-boronopirimidin-2-il)morfolino-2-carboxílico; trietil-amônio; dicloreto;
[001062] Preparado a partir do ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico e ácido (2S)- morfolino-2-carboxílico de acordo com o Método Geral C para dar o composto do título como uma goma amarela. LCMS (pH 10) MH+ (253,5), RT 0,2 minuto. INTERMEDIÁRIO 279
[001063] Ácido (2R)-4-(5-boronopirimidin-2-il)morfolino-2-carboxílico; trietil-amônio; dicloreto • composto do título foi sintetizado a partir do ácido (2-cloropirimidin-5- il)borônico e ácido (2R)-morfolino-2-carboxílico de acordo com o Método Geral C. INTERMEDIÁRIO 280
[001064] N-{(6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[2-(difluorometóxi)fenil]- metil}-acetamida
[001065] A uma suspensão de Intermediário 6 (0,1 g, 0,26 mmol) em acetonitrila (1 ml) na temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (4 gotas) e a mistura foi aquecida a 60 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml) e basificada com a solução saturada aquosa de NaHCO3. As camadas orgânicas foram separadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo, para dar o composto do título (89 mg, 80 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,00 (d, 1H, J 8,2 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J 8,1 Hz), 7,13 (t, 1H, J 78 Hz), 6,73 (d, 1H, J 8,2 Hz), 2,01 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). LCMS (pH 3): 426,6 MH+, RT 1,32 minuto. INTERMEDIÁRIO 281
[001066] (6-Bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[2-(difluorometóxi)fenil]- metanamina
[001067] Uma mistura do Intermediário 280 (3,24 g, 7,64 mmol), solução 6 N aquosa de HCl (30 ml) e MeOH (30 ml) foi aquecida a 100 °C por 7 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois concentradas sob a pressão reduzida. o resíduo aquoso foi tratada até alcalina com a solução 1 N aquosa de NaOH e extraída com EtOAc (3 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Ha2SO4, filtrados e concentrados sob a pressão reduzida. O sólido branco amarelado resultante foi triturado com éter diisopropílico e filtrado, para produzir o composto do título (2,30 g, 79 %) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,71 (dd, 1H, J 1,8, 0,6 Hz), 7,93 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H, J 9,4, 0,6 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H, J 9,5, 1,9 Hz), 7,11 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 2,42 (s, 2H), 2,14 (s, 3H). LCMS (pH 3): 382,6 MH+, RT 0,88 minuto. INTERMEDIÁRIO 282
[001068] 2-{(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)[2-(difluorometóxi)- fenil]metóxi}acetato de terc-butila
[001069] A uma solução do Intermediário 6 (0,65 g, 1,7 mmol) em THF (15 ml) na temperatura ambiente foi adicionado hidreto de sódio (0,075 g, 1,9 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos antes da adição de bromoacetato de terc-butila (0,36 g, 1,8 mmol, 0,27 ml). Depois de agitar por 30 minutos, a mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e água (25 ml). As camadas orgânicas foram separadas, lavadas com salmoura (20 ml) e concentradas a vácuo. O produto resultante foi submetido a cromatografia de coluna (eluente: hexano a 35 % de EtOAc em hexano). O óleo claro resultante solidificou no repouso para dar o composto do título (0,64 g, 76 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, CDCl3) 8,57 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J 9,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J 7,8 Hz), 6,35 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). LCMS (pH 10): MH+, 499,0 (Isótopo de Br), RT 1,62 minuto. INTERMEDIÁRIO 283
[001070] 2-([2-(difluorometóxi)fenil]{2-metil-6-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5- il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}metóxi)acetato de terc-butila
[001071] Preparado a partir do Intermediário 282 (0,6 g, 1,21 mmol) e o Intermediário 38 (0,33 g, 1,56 mmol) de acordo com o Método Geral A para fornecer o composto do título (0,542 g, 77,2 %) como uma espuma branca amarelada. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 7,92 (m, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J 7,8 Hz), 7,15 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,73 (m, 8H), 2,12 (s, 3H), 1,34 (s, 9H). LCMS (pH 10): MH+ 582,2, RT 1,59 minuto. INTERMEDIÁRIO 284
[001072] 6-Bromo-3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]etil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridina
[001073] A uma solução desgaseificada fria (-78 °C) do Intermediário 7 (1,00 g, 2,72 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado iodeto de metila (0,427 g, 2,99 mmol, 0,187 ml). À mistura foi adicionada às gotas uma solução de hexametildissilazida de potássio (0,5 M em tolueno, 5,7 ml, 2,9 mmol). A mistura foi agitada nesta temperatura por 1 hora. O iodeto de metila adicional (0,05 ml) e hexametildissilazida de potássio (0,5 M em tolueno, 1 ml) foram adicionados a -78 °C e agitação foi continuada por um adicional de 1 hora. A mistura foi extinta a -78 °C pela adição da solução saturada aquosa de cloreto de amônio (5 ml), aquecida até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (20 ml), lavada com a água (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O óleo marrom bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (eluente: hexano até 70 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (0,94 g, 91 %) como um sólido claro. INTERMEDIÁRIO 285
[001074] 6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)fenil](metóxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridina
[001075] A uma solução do Intermediário 6 (0,5 g, 1,30 mmol) em metanol (10 ml) na temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (0,1 g, 0,9 mmol, 0,05 ml). A mistura foi aquecida a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com EtOAc (30 ml) e basificada pela adição da solução saturada aquosa de Na2CO3 (~ 5 ml). As camadas orgânicas foram separadas e lavadas com salmoura (5 ml), depois secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (eluente: hexano para 50 % de EtOAc em hexano) para dar o composto do título (0,418 g, 81 %) como um óleo claro incolor. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,63 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J 8,0 Hz), 7,13 (t, 1H, J 78 Hz), 6,14 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 397,0 (padrão de bromo), RT 1,32 minuto. INTERMEDIÁRIO 286
[001076] 2-(6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-[2-(difluorometóxi)-fenil]- acetato de benzila
[001077] A uma solução fria (-78 °C) do Intermediário 7 (0,6 g, 1,64 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado cloroformiato de benzila (0,58 g, 3,43 mmol, 0,48 ml), seguido por KHMDS (solução 0,5 M em tolueno, 6,7 ml, 3,4 mmol). A mistura de reação foi extinta pela adição da solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 ml) e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (15 ml) e repousada na temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi separada e lavada com a água (5 ml) e salmoura (5 ml), depois secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O sólido marrom resultante foi submetido a cromatografia de coluna (eluente: hexano para EtOAc) para dar o composto do título. LCMS (pH 10): MH+ 503,0, RT 1,613 minuto. INTERMEDIÁRIO 287
[001078] 4-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzoil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-piridin- 2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[001079] Preparado a partir do Intermediário 5 (0,500 g, 1,31 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,562 g, 1,44 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (0,559 g, 76 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J 2,4 Hz), 8,01 (dd, 1H, J 9,2, 1,6 Hz), 7,95 (m, 1H), 7,85 (d, 1H, J 9,2 Hz), 7,66 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H, J 7,4, 1,2 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,13 (t, 1H, J 78 Hz), 7,02 (d, 1H, J 8,9 Hz), 3,60 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). LCMS (pH 10): MH+ 564,2, RT 1,578 minuto. INTERMEDIÁRIO 288
[001080] 4-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]-1-hidroxietil}-2-metilimidazo-[1,2-a] piridin-6-il)piridin-2-il]piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[001081] A uma solução esfriado (-78 °C) do Intermediário 287 (0,203 g, 0,36 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado metillítio (0,25 ml, 0,50 mmol, solução 2 M em THF). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi esfriada até -78 °C e extinta pela adição da solução saturada aquosa de cloreto de amônio (1 ml) e água (1 ml). A mistura foi deixada aquecer e EtOAc (5 ml) foi adicionado. A mistura foi particionada e as fases orgânicas foram separadas e lavadas com salmoura (1 ml), depois secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi lavado com éter dietílico, filtrado, lavado em um vidro sinterizado com éter dietílico e sugado até seco, para dar o composto do título (0,172 g, 82 %) como um pó branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,23 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J 2,4 Hz), 7,50 (dd, 1H, J 8,8, 2,6 Hz), 7,46 (d, J 0,6 Hz), 7,45 (dd, 1H, J 9,3, 0,6 Hz), 7,38 (m, 3H), 7,13 (t, 1H, J 78 Hz), 7,03 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,44 (dd, 3H, J 3,3, 2,7 Hz), 3,32 (s, 16H), 2,57 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). LCMS (pH 10): MH+ 580,8, RT 2,63 minutos. INTERMEDIÁRIO 289
[001082] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil](Hidróxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)piridin-2-illpiperazino-1-carboxilato de terc-butila
[001083] A uma suspensão de Intermediário 287 (0,2 g, 0,35 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,025 g, 0,66 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 30 minutos boroidreto de sódio extra (0,050 g) foi adicionado e a agitação foi continuada por 10 minutos. A mistura de reação foi extinta pela adição da solução saturada aquosa de NH4Cl (5 ml) e agitada durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e lavada sobre um vidro sinterizado com éter dietílico e secada sob vácuo, para dar o composto do título (0,141 g, 70 %) como um sólido cinza. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,50 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J 1,8 Hz), 8,00 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,18 (t, 1H, J 78 Hz), 7,13 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J 8,9 Hz), 6,43 (d, 1H, J 4,4 Hz), 6,19 (d, 1H, J 4,1 Hz), 3,56 (m, 4H), 3,46 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). LCMS (pH 10): MH+ 566,2, RT 2,29 minutos. INTERMEDIÁRIO 290
[001084] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 68 (1,0 g, 2,60 mmol) e 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’- bi-1,3,2-dioxaborolano (1,85 g, 7,27 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano seco (50 ml) sob nitrogênio. O acetato de potássio (764,4 mg, 7,79 mmol) foi adicionado e a mistura foi desgaseificada por 5 minutos sob uma corrente de nitrogênio. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (106 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (200 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi reduzido a vácuo, depois submetido a azeotropia duas vezes com heptano (10 ml) e éter dietílico (5 ml), para produzir o composto do título bruto (2,24 g, quantitativo) como um sólido/óleo marrom escuro, que foi usado sem outra purificação. Método B HPLC- MS: (M-pinacol)-H+ m/z 351, RT 0,85 minuto. INTERMEDIÁRIO 291
[001085] 2-(5-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol
[001086] A 2,5-dibromopiridina (5 g, 0,021 mol) foi dissolvida em tolueno (100 ml). A mistura foi esfriada até -78 °C. O n-butillítio (solução 2,5 M em hexano, 8,44 ml, 0,021 mol) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por 30 minutos, seguida pela adição de acetona (10 ml). A mistura foi agitada por 45 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi lavada com a solução aquosa a 5 % de cloreto de amônio (100 ml), água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (0 a 10 % de acetato de etila em heptanos) para produzir o composto do título (2,21 g, 48 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 8,57 (d, J 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J 8,4 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,53 (s, 6H). INTERMEDIÁRIO 292
[001087] 5-Bromo-2-{2-[(trimetilsilil)óxi],propan-2-il}piridina • Intermediário 291 (1 g, 4,63 mmol) e imidazol (630 mg, 9,26 mmol) foram dissolvidos em DCM (20 ml) e a solução foi esfriada em um banho de gelo antes da adição de clorotrimetilsilano (553 mg, 5,09 mmol). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,75 hora. O clorotrimetilsilano adicional (1,65 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 45 minutos. A mistura de reação foi lavada com a água (2 x 20 ml), depois secada em sulfato de magnésio e filtrada. O solvente foi removido sob a pressão reduzida para produzir o composto do título (1,142 g, 82 %) como um óleo incolor. δH (500 MHz, CDCl3) 8,54 (d, J 2,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J 8,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 0,15 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 293
[001088] 3-(5-bromopirimidin-2-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001089] Uma solução de 5-bromo-2-iodopirimidina (2 g, 7,02 mmol) em tolueno anidro (25 ml) foi esfriada até -78 °C com agitação sob nitrogênio, formando uma pasta espessa. O n-butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 2,83 ml) foi depois adicionado às gotas em 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos, depois 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila sólido (1,33 g, 7,74 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (20 ml) e ainda diluída com a água (20 ml). O material bruto foi extraído em acetato de etila (2 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo marrom resultante (2,66 g) foi carregado em um cartucho KP sílica d 50 g e eluiu a partir do um gradiente de 0 a 90 % de acetato de etila em heptano usando um isolera 4 da Biotage, para produzir o composto do título (1,083 g, 46 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 8,84 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,35 (d, J 9 ,0 Hz, 2H), 4,22 (d, J 9 ,1 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 294
[001090] 3-(5-bromopirimidin-2-il)-3-[(trimetilsilil)óxi]azetidina-1-carboxilato de terc- butila
[001091] Uma solução do Intermediário 293 (1,07 g, 3,24 mmol) e imidazol (265 mg, 3,89 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada com clorotrimetilsilano (0,44 ml, 3,41 mmol) na temperatura ambiente e agitada por 1 hora sob nitrogênio. Mais imidazol (100 mg) e clorotrimetil-silano (0,15 ml) foram adicionados e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por mais uma hora. A mistura de reação foi lavada com a água (2 x 20 ml). As lavagens aquosas foram extraídas com diclorometano (20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, depois filtrados e concentrado sob vácuo. O óleo marrom bruto resultante (1,19 g) foi carregado em um cartucho de sílica KP de 25 g e eluiu a partir do gradiente de 0 a 30 % de acetato de etila em heptano usando um isolera 4 da Biotage, para produzir o composto do título (814 mg, 62,4 %) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,82 (s, 2H), 4,48 (d, J 9,5 Hz, 2H), 4,17 (d, J 9,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,05 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 295
[001092] 3-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]-3- [(trimetilsilil)óxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[001093] A uma solução sob agitação do Intermediário 294 (810 mg, 2,01 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foram adicionados bis(pinacolato) -diboro (610 mg, 2,40 mmol) e acetato de potássio (600 mg, 6,11 mmol). A mistura sob agitação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (80 mg, 0,098 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, depois filtrada através de celite, lavada com acetato de etila (30 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo. O óleo escuro resultante foi carregado em um cartucho KP sílica de 25 g e eluiu a partir de um gradiente de 0 a 80 % de acetato de etila em heptano usando um sistema de isolera 4 da Biotage, para produzir o composto do título (578 mg, 63,9 %) como um sólido marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 9,04 (s, 2H), 4,52 (d, J 9,2 Hz, 2H), 4,17 (d, J 9,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 12H), 0,02 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 296
[001094] 3-(5-Bromopirimidin-2-il)oxetan-3-ol
[001095] A 5-Bromo-2-iodopirimidina (2 g, 7,02 mmol) dissolvida em tolueno seco (30 ml) e esfriada a -78 °C sob N2. O n-butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 2,95 ml) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi envelhecida por 30 minutos antes da adição às gotas de oxetan-3-ona (0,452 ml, 7,72 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com a água (100 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram sucessivamente lavados com a água e salmoura, depois secados em sulfato de magnésio e filtrados. O solvente foi removido sob a pressão reduzida. O sólido oleoso marrom bruto resultante foi absorvido em uma coluna de 25 g de KP-Sil Biotage com DCM mínimo e eluiu usando um Isolera 4 com Biotage de 10 a 100 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (687 mg, 42 %) como um sólido amarelo cristalino. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,07 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,94 (d, J 6,5 Hz, 2H), 4,67 (d, J 6,5 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO 297
[001096] 5-Bromo-2-{3-[(trimetilsilil)óxi]oxetan-3-il}pirimidina • Intermediário 296 (4,0 g, 17,3 mmol) e imidazol (1,76 g, 26 mmol) foram agitados em DCM (80 ml). O clorotrimetilsilano (2,85 ml, 22,5 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi lavada com a água (2 x 50 ml). A fase aquosa foi re-extraída usando DCM (2 x 10 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados a vácuo, para produzir o composto do título (4,88 g, 88 %) como um óleo incolor. δH (250 MHz, DMSO- d6) 9,11 (s, 2H), 4,97 (d, J 7,0 Hz, 2H), 4,75 (d, J 7,0 Hz, 2H), -0,05 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 298
[001097] 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-{3-[(trimetilsilil)óxi]- oxetan- 3-il}pirimidina
[001098] Em um tubo de pressão, uma solução sob agitação do Intermediário 297 (4,88 g, 16,1 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) foi tratada com bis(pinacolato)diboro (4,90 g, 19,31 mmol) e acetato de potássio (4,74 g, 48,28 mmol). A mistura sob agitação foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos, depois o complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (657 mg, 0,80 mmol) foi adicionado. O tubo de pressão foi selado e os conteúdos foram agitados a 80 °C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar, concentrada a vácuo e redissolvida em acetato de etila (100 ml). A solução marrom foi lavada usando água (50 ml) e salmoura (50 ml), depois a fase orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O sólido marrom resultante foi triturada em éter dietílico : heptano 2:1 (40 ml) e a suspensão foi filtrada, depois o filtrado foi concentrado a vácuo, para produzir o composto do título (7,65 g, 68 % a 40 % de pureza) como um sólido laranja. δH (500 MHz, DMSO- d6) 9,00 (d, J 10,6 Hz, 2H), 5,00 (d, J 6,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J 6,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 12H), -0,06 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 299
[001099] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-2-{3-[(trimetilsilil)óxi]oxetan-3-il}pirimidina • Intermediário 298 (400 mg, 0,8 mmol), o Intermediário 68 (277,1 mg, 0,72 mmol) e uma solução 2 M de carbonato de potássio em água (1,2 ml) foram combinados em 1,4-dioxano (10 ml) e a mistura foi desgaseificada completamente sob nitrogênio. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (65 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C em um tubo selado por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois diluída usando acetato de etila (10 ml) e filtrada através de um tampão de celite. A mistura foi lavada usando água (10 ml), a fase aquosa foi re-extraída usando acetato de etila (2 x 10 ml) e os orgânicos combinados foram lavada usando salmoura (15 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo marrom bruto resultante escuro foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 25 g), eluindo com 0 a 5 % de metanol em diclorometano, para produzir o composto do título (379 mg, 30 %) como um óleo amarelo. LC-MS: MH+ m/z 529,5, RT 1,20 minuto. INTERMEDIÁRIO 300
[001100] 4-(5-Bromopirimidin-2-il)oxan-4-ol
[001101] 5-Bromo-2-iodopirimidina (2 g, 7,02 mmol) dissolvida em tolueno seco (30 ml) e esfriada até -78 °C sob N2. O n-butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 2,95 ml) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi envelhecida por 15 minutos antes da adição às gotas de tetraidro-4H-piran-4-ona (0,77 g, 7,72 mmol). A reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com a água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio e filtrados, depois o solvente foi removido sob a pressão reduzida. O óleo laranja bruto resultante (1,91 g) foi absorvido em uma coluna KP-Sil de 50 g e eluiu com 10 a 100 % de acetato de etila em heptanos em um Isolera 4 Biotage, para produzir o composto do título (762 mg, 42 %) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 8,79 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 4H), 2,37 (td, J 12,3, 11,6, 6,3 Hz, 2H), 1,54 (dd, J 13,6, 2,0 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO 301
[001102] 2-(5-Cloropirazin-2-il)propan-2-ol
[001103] 2-Bromo-5-cloropirazina (900 mg, 4,65 mmol) foi dissolvida em tolueno (20 ml). O vaso de reação foi fluxado com nitrogênio e esfriado até -78 °C. O n- butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 2,23 ml) foi adicionado lentamente sob agitação e deixado agitar por um adicional de 10 minutos na adição completa. A acetona (3,42 ml, 46,53 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi coletado em EtOAc (50 ml) e lavado usando a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo marrom bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 25 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (450 mg, 56 %) como um óleo amarelo. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 173, RT 1,31 minuto. INTERMEDIÁRIO 302
[001104] 5-Bromo-2-{4-[(trimetilsilil)óxi]oxan-4-il}pirimidina • clorotrimetilsilano (277 mg, 2,55 mmol) foi adicionado à uma solução agitada do Intermediário 300 (85 %, 740 mg, 2,43 mmol) e imidazol (198 mg, 2,91 mmol) em DCM (15 ml) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. Mais clorotrimetil-silano (0,25 eq) e imidazol foram adicionados e a agitação foi continuada por 1 hora. A mistura de reação foi lavada com a água (2 x 15 ml) e a fase aquosa foi re- extraída com DCM (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio e concentrados sob a pressão reduzida. O óleo amarelo resultante foi purificado em uma coluna KP- Sil de 25 g Isolera Snap Biotage, eluindo com 0 A 15 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (623 mg, 77 %) como um óleo amarelo, que cristalizou no repouso. δH (500 MHz, CDCl3) 8,80 (s, 2H), 3,90 (td, J 11,0, 2,5 Hz, 2H), 3,74 (dt, J 11,4, 4,1 Hz, 2H), 2,26 (ddd, J 14,1, 10,4, 4,4 Hz, 2H), 1,99 (dt, J 11,6, 2,1 Hz, 2H), -0,05 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 303
[001105] 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-{4-[(trimetilsilil)óxi]-oxan-4- il}-pirimidina
[001106] Um frasco de fundo redondo contendo uma solução do Intermediário 302 (623 mg, 1,88 mmol) em 1,4-dioxano anidro (25 ml) foi tratada com bis(pinacolato)diboro (573 mg, 2,26 mmol) e acetato de potássio (0,35 ml, 5,64 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos antes da adição do complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (77 mg, 0,09 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e redissolvido em acetato de etila (30 ml), depois lavada com 10 % p/v de solução de ácido cítrico (30 ml). A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido sob a pressão reduzida. O óleo marrom bruto resultante foi purificado no Isolera Biotage (Snap 25 g KP-sil), eluindo com 10 a 40 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (228 mg) como um óleo amarelo que cristalizou no repouso. δH (500 MHz, CDCl3) 9,01 (s, 2H), 3,91 (t, J 9 ,9 Hz, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 1,98 (d, J 13,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 12H), -0,06 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 304
[001107] 4-(5-Bromopirimidin-2-il)-1-metilpiperidin-4-ol
[001108] 5-Bromo-2-iodopirimidina (2 g, 7,02 mmol) dissolvida em tolueno seco (30 ml) e esfriada até -78 °C sob nitrogênio. O n-butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 2,95 ml) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos antes da adição às gotas de 1-metilpiperidin-4-ona (0,9 ml, 0,01 mol). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, depois diluída com a solução aquosa a 5 % de cloreto de amônio (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) e secados em sulfato de magnésio, depois o solvente removido sob a pressão reduzida. O material bruto resultante (1,55 g) foi sonificados em acetato de etila (10 ml) e DCM (1 ml), depois heptano foi adicionado. O sólido que se formou foi filtrado para produzir o composto do título (580 mg, 29,4 %) como um sólido marrom. LCMS Método F: MH+: m/z 272/274, RT 1,20 minuto. INTERMEDIÁRIO 305
[001109] 4-(5-bromopirimidin-2-il)-4-hidroxicicloexano-1-carboxilato de etila
[001110] 5-Bromo-2-iodopirimidina (5 g, 17,55 mmol) dissolvida em tolueno seco (90 ml) e esfriada de -50 a -60 °C em um em um banho de gelo seco/acetona. O n- butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 7,3 ml) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi envelhecida por 20 minutos. Uma solução de 4-oxocicloexanocarboxilato de etila (2,99 g, 17,55 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionada em uma porção e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitado por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com a água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Ha2SO4, filtradas e concentrada sob vácuo. O óleo marrom bruto resultante (6 g) foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 100 g), eluindo com um gradiente de 0 a acetato de etila a 50 % em heptanos, para produzir uma mistura do diastereoisômeros do composto do título (2,99 g, 51 %) como um óleo amarelo. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 330, RT 1,32, 1,36 minutos. INTERMEDIÁRIO 306
[001111] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-hidroxicicloexano-1-carboxilato de etila • Intermediário 305 (0,15 g, 0,46 mmol) e o Intermediário 290 (50 %, 0,4 g, 0,57 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml) e solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,68 ml). A solução foi desgaseificada sob uma corrente de o gás de nitrogênio por 15 minutos. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a solução foi desgaseificada por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microonda por 1 hora com agitação. A mistura de reação foi esfriada e diluída com EtOAc (5 ml) e lavada com a água (5 ml). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e o solvente foi removido sob a pressão reduzida, para produzir o composto do título bruto (101 mg, 31 %) como um óleo vítreo marrom. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 555, RT 1,14 minuto. INTERMEDIÁRIO 307
[001112] 1-(5-Bromopirimidin-2-il)ciclobutan-1-ol
[001113] 5-Bromo-2-iodopirimidina (12,5 g, 43,88 mmol) foi colocada em suspensão em tolueno seco (250 ml), depois esfriada até -78 °C sob N2. O n- butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 20 ml) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi envelhecida por 20 minutos antes da adição às gotas de uma solução do ciclobutanona (3,75 g, 53,5 mmol) em tolueno seco (10 ml). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 45 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com a água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 300 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4 e o solvente removido sob a pressão reduzida. O óleo marrom resultante foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 340 g), eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (4,76 g) como um sólido amarelo brilhante. δH (500 MHz, CD3OD) 8,80 (s, 2H), 2,57 (dddd, J 11,2, 5,2, 4,4, 2,5 Hz, 2H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 1,93 - 1,76 (m, 2H). Método C HPLC-MS: MH+ m/z 230, RT 1,06 minuto. INTERMEDIÁRIO 308
[001114] 5-Bromo-2-{1-[(trimetilsilil)óxi]ciclobutil}pirimidina • Intermediário 307 (12,18 g, 53,17 mmol) e imidazol (4,5 g, 66,1 mmol) foram dissolvidos em DCM (50 ml) e esfriados com um em um banho de gelo-salmoura. O clorotrimetilsilano (7,5 ml, 59,09 mmol) foi adicionado às gotas, depois o banho de gelo foi removido e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 35 minutos. A mistura de reação foi lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (2 x 150 ml), depois a camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo, para produzir o composto do título (14,2 g, 84,2 %) como um óleo amarelo escuro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,91 (s, 2H), 2,76 (tt, J 8,6, 3,1 Hz, 2H), 2,43 (qd, J 9,6, 2,7 Hz, 2H), 1,85 (tdd, J 13,1, 6,7, 3,3 Hz, 1H), 1,69 - 1,55 (m, 1H), -0,02 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 309
[001115] 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-{14(trimetilsilil)óxi]- ciclobutil}-pirimidina • Intermediário 308 (12,7 g, 42,2 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’- bi-1,3,2-dioxaborolano (12,7 g, 50,0 mmol) e acetato de potássio (12,5 g, 127,4 mmol) foram adicionados a um tubo selado com 1,4-dioxano anidro (100 ml). A mistura foi desgaseificada pela ebulição com nitrogênio por 30 minutos. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (1,75 g, 2,14 mmol) foi adicionado e a mistura foi selada sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois diluída com EtOAc (150 ml) e água (100 ml). A fase aquosa foi separada e as fases orgânicas foram lavadas com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (100 ml) e salmoura (100 ml), depois secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O óleo marrom escuro resultante foi dissolvido em uma mistura de éter dietílico e heptanos e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O óleo laranja resultante foi dissolvido em heptanos e o sólido foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto do título (16,7 g, 93,8 %) como um óleo viscoso marrom laranja. δH (500 MHz, CDCl3) 9,03 (s, 2H), 2,79 (tt, J 8,6, 3,2 Hz, 2H), 2,53 - 2,41 (m, 2H), 1,86 (dddd, J 13,2, 9,9, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 1H), 1,36 (s, 16H), 1,27 (s, 11H), 1,26 (s, 7H), -0,03 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO 310
[001116] 4-(5-Bromopiridin-2-il)oxan-4-ol
[001117] Uma solução de 2,5-dibromopiridina (1 g, 4,22 mmol) em tolueno anidro (15 ml) foi esfriada até -78 °C com agitação sob nitrogênio. O n-butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 1,7 ml) foi adicionado às gotas em 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 hora, depois tetraidro-4H-piran-4-ona (0,43 ml, 4,66 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, depois agitada por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com solução saturada aquosa de cloreto de amônio (20 ml) e extraída em acetato de etila (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O óleo marrom claro resultante (983 mg) foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 25 g), eluindo com 0 a 60 % de acetato de etila em heptanos. O sólido amarelo resultante (578 mg) foi re-purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a acetato de etila a 50 % em heptanos, para produzir o composto do título (363 mg, 32,3 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,60 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J 8,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,98 (td, J 11,7, 1,8 Hz, 2H), 3,94 - 3,89 (m, 2H), 2,11 (td, J
[001118] 12,7, 5,5 Hz, 2H), 1,56 (d, J 12,2 Hz, 2H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 258/260, RT 1,44 minuto. INTERMEDIÁRIO 311
[001119] [2-(Difluorometóxi)fenil]{7-fluoro-6-[2-(1-hidróxi-1-metiletil)pirimidin-5-il]-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}metanona
[001120] Preparado a partir do Intermediário 66 (500 mg, 1,25 mmol) e 2-[5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol (1,75 mmol) de acordo com o Método Geral A para produzir o composto do título como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,85 (d, 1H, J 7,5 Hz), 9,10 (d, 2H, J 1,2 Hz), 7,96 (d, 1H, J 10,4 Hz), 7,67 (m, 1H), 7,55 (dd, H, J 7,5, 1,6 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J 78 Hz), 5,19 (s, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). LCMS (pH 10): m/z 457 (M + H)+, RT 1,99 minuto. INTERMEDIÁRIO 312
[001121] N-{[1-(5-Bromopirimidin-2-il)ciclopropil]metil}acetamida • Intermediário 307 (380 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e tratado com H2SO4 (0,5 ml, 9,38 mmol). A mistura foi agitada a 65 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em gelo/água (50 ml). O pH foi ajustado até ~ 10 usando uma solução 5 M aquosa do NaOH e o material bruto foi extraído com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas em MgSO4 e concentradas sob vácuo, para produzir o composto do título (166 mg, 28 %) como um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação. δH (500 MHz, CD3OD) 8,62 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,64 (d, J 6,2 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,34 (q, J 4,0 Hz, 2H), 1,22 - 1,16 (m, 2H).
[001122] 1-[2-(Difluorometoxióxi)-5-fluorofenil]etan-1-ona • hidróxido de potássio (40 g, 714 mmol) foi dissolvido em água (100 ml) e acetonitrila (100 ml). A mistura de reação foi esfriada até -78 °C. 1- (5-Fluoro-2-hidroxifenil)etan-1-ona (5 g, 32,44 mmol) foi adicionada à mistura de reação e agitada por 5 minutos a -78 °C. [bromo(difluoro)metil]fosfonato de dietila (11,5 ml, 64,88 mmol) foi adicionado às gotas à mistura. A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos, depois aquecida até a temperatura ambiente em 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída usando EtOAc (2 x 100 ml). A mistura foi lavada com salmoura (50 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O óleo laranja bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 100 g), eluindo com 0 a 40 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (4,86 g, 74 %) como um óleo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 7,47 (ddd, J 0,5, 3,0, 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 6,55 (t, J 73,3 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). Método B HPLC-MS: RT 1,84 minuto, nenhum íon de massa observado. INTERMEDIÁRIO 314
[001123] 2-Bromo-1[2-(difluorometóxi)-5-fluorofenil]etan-1-ona
[001124] A uma solução agitada do Intermediário 313 (4,45 g, 21,8 mmol) em ácido acético (210 ml) foi adicionado tribrometo de piridínio (6,95 g, 21,8 mmol), seguido por brometo de hidrogênio (3,0 ml, 12,31 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O solvente foi removido sob a pressão reduzida e o resíduo foi extinto com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (50 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com a água (3 x 25 ml) e salmoura (25 ml), depois secados em Ha2SO4. O solvente foi removido sob a pressão reduzida para produzir o composto do título (5,75 g, 75 %) como um sólido vermelho. δH (250 MHz, CDCl3) 7,52 (ddd, J 0,5, 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 6,59 (t, J 72,5 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H). Método B HPLC-MS: RT 1,90 minuto, nenhum íon de massa observado. INTERMEDIÁRIO 315
[001125] 6-Bromo-3-[2-(difluorometóxi)-5-fluorobenzoil]-7-fluoro-2-metilimidazo - [1,2-a]-piridina • Intermediário 65 (260 mg, 1 mmol) foi dissolvido em tolueno (5 ml), o Intermediário 314 (371,3 mg, 1,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C por 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e evaporada sob a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 ml) e lavado com a solução aquosa a 10 % de ácido cítrico (10 ml), salmoura (10 ml) e água (10 ml). O solvente foi removido sob a pressão reduzida e o produto bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 80 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (417 mg, 32 %) como um sólido amarelo. δH (250 MHz, DMSO-d6) 9,85 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,20 (t, J 72,5 Hz, 1H), 1,93 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 418, RT 1,36 minuto. INTERMEDIÁRIO 316
[001126] {6-Bromo-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}[2-(difluorometóxi) -5- fluoro-fenil]metanol • Intermediário 315 (0,41 g, 0,99 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml). O NaBH4 (79 mg, 2,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo antes sendo diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com a solução aquosa NaHCO3 (20 ml). A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo, para produzir o composto do título (335 mg, 81 %) como um sólido marrom, que foi usado sem outra purificação. δH (500 MHz, CDCl3) 8,43 (d, J 6,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,37 (t, J 73 ,3 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 420, RT 1,60 minuto. INTERMEDIÁRIO 317
[001127] 6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)-5-fluorofenil]metil}-7-fluoro-2-metil-imidazo- [1,2-a]piridina • Intermediário 316 (374 mg, 0,89 mmol) foi dissolvido em DCM (4 ml) e trietilsilano (296 μl, 1,78 mmol) foi adicionado. O ácido metanossulfônico (286 μl, 4,46 mmol) foi adicionado às gotas a 0 °C. A mistura bifásica foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. O trietilsilano (296 μl, 1,78 mmol) e o ácido metanossulfônico (286 μl, 4,46 mmol) foram adicionados à mistura na temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura foi diluída com DCM (15 ml), depois lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 e salmoura. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e filtrada, depois o filtrado foi evaporado sob a pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 15 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (268 mg, 74 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,66 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J 9,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J 75 Hz 1H), 7,17 (td, J 8,5, 3,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J 9,2, 3,1 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 404, RT 1,55 minuto. INTERMEDIÁRIO 318
[001128] 3-(5-Bromopirazin-2-il)oxetan-3-ol
[001129] 2,5-Dibromopirazina (1 g, 4,2 mmol) foi dissolvida em tolueno (20 ml) sob nitrogênio e esfriada até -78 °C. O n-butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 1,77 ml) foi adicionado lentamente com agitação e deixado agitar por um adicional de 10 minutos na adição completa. A oxetan-3-ona (270 μl, 4,62 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi coletado em DCM (50 ml) e lavado com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (40 ml). A camada aquosa foi re-extraída com DCM (50 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de sódio e concentrados a vácuo. O óleo marrom bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 25 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (470 mg, 45 %) como um sólido amarelo. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 231, RT 1,13 minuto. INTERMEDIÁRIO 319
[001130] 3-(5-Bromopirimidin-2-il)oxolan-3-ol
[001131] 5-Bromo-2-iodopirimidina (10 g, 35,1 mmol) dissolvida em tolueno seco (100 ml) e esfriada até -78 °C sob N2. O n-butillítio (solução 2,5 M em hexanos, 14,7 ml) foi adicionada às gotas e a mistura de reação foi envelhecida por 30 minutos antes da adição às gotas de oxolan-3-ona (2,97 ml, 38,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a -78 °C por 30 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com a água (200 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com a água e salmoura, depois secados em sulfato de magnésio. O solvente foi removido sob a pressão reduzida para produzir um óleo amarelo escuro. O material bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 100 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (2,15 g, 25 % a 86 % de pureza) como um óleo amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,01 (s, 2H), 5,66 (s, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 2H), 3,88 - 3,77 (m, 2H), 2,46 (dt, J 12,6, 8,9 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J 12,6, 6,4, 3,5 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO 320
[001132] (3S)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-3-carboxilato de etila • Intermediário 29 (150 mg, 0,37 mmol), (3S)-3-metil-piperidino-3- carboxilato de etila (85 mg, 0,5 mmol) e a trietilamina (0,26 ml, 1,87 mmol) foram colocados em suspensão em 1-metil-2-pirrolidona (3 ml) e a mistura de reação foi aquecida três vezes por 1 hora a 160 °C sob irradiação de microonda. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (20 ml) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio em água (10 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (75 mg, 22 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,42 - 8,37 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,49 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,00 - 6,75 (m, 2H), 4,54 (d, J 13,2 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,10 - 4,08 (m, 1H), 4,03 (qq, J 8,2, 3,7 Hz, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,29 (d, J 12,3 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 1,53 (ddd, J 13,4, 9,3, 4,5 Hz, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,11 (t, J 7,1 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 321
[001133] 4-metil-3-metilpiperidino-1,4-dicarboxilato de cis-1-(terc-butila) (Racêmico) • ácido cis-1-(terc-Butoxicarbonil)-3-metilpiperidino-4-carboxílico (935 mg, 3,84 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml) sob nitrogênio e o carbonato de potássio (800 mg, 5,79 mmol) foi adicionado, seguido por iodometano (290 μl, 4,66 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com a água (25 ml) e salmoura (25 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir o composto do título (contendo 16 % do isômero trans) (940 mg, 95 %) como um óleo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 4,00 (s, 1H), 3,77 (ddd, J 13,3, 4,3, 1,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,07 (dd, J 13,3, 3,4 Hz, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,59 (dt, J 10,5, 4,3 Hz, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 1,90 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,59 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,89 (d, J 7,0 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 258, RT 3,24 minutos. INTERMEDIÁRIO 322
[001134] Cloridreto do 3-metilpiperidino-4-carboxilato de cis-metila (Racêmico) • Intermediário 321 (940 mg, 3,65 mmol) foi dissolvido em uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (10 ml) e agitado sob nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para produzir o composto do título (contendo 17 % do isômero trans) (1,02 g, 100 % como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 3,71 (s, 3H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,24 (dd, J 12,7, 8,5 Hz, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,42 - 2,26 (m, 1H), 2,13 - 1,95 (m, 2H), 1,03 (d, J 7,2 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO 323
[001135] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-4-carboxilato de cis-metila • Intermediário 29 (400 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidona (4 ml) e o Intermediário 322 (75 %, 390 mg, 1,51 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (310 μl, 2,22 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (6 ml) e água (4 ml), depois a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (4 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (Biotage, cartucho KP-NH), eluindo com 0 a 80 % de acetato de etila em heptano, produzindo uma goma amarela (250 mg), que foi ainda purificada pela HPLC preparativa (Método A) para produzir o composto do título (126 mg, 24 %) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,47 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,57 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J 6,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,15 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,54 (d, J 13,3 Hz, 1H), 4,40 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (dd, J 13,2, 3,3 Hz, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (d, J 6,9 Hz, 1H), 1,89 (qd, J 10,1, 5,2 Hz, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 0,88 (d, J 7,0 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 521, RT 2,50 minutos.
[001136] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-4-carboxilato de trans-metila • sódio (50 mg, 2,17 mmol) foi adicionado ao metanol anidro (2,5 ml) sob nitrogênio e agitado até que a dissolução fosse completa. Uma solução do Intermediário 323 (80 %, contendo 16 % de isômero trans, 215 mg, 0,41 mmol) em metanol anidro (2,5 ml) foi adicionada sob nitrogênio e a mistura de reação foi aquecida a 68 °C sob nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada à solução saturada aquosa de cloreto de amônio (10 ml), que foi depois basificada até o pH 9 pela adição da solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A suspensão resultante foi extraída em acetato de etila (20 ml), lavada com salmoura (10 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada até a secura. A goma amarela resultante foi purificada pela HPLC preparativa (Método A) para produzir o composto do título (66 mg, 31 %) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,49 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,54 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,75 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,73 (dd, J 14,0, 3,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (td, J 13,1, 2,8 Hz, 1H), 2,62 (dd, J 13,3, 11,3 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (td, J 11,7, 3,8 Hz, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,72 - 1,56 (m, 1H), 0,95 (d, J 6,6 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 521, RT 2,56 minutos. INTERMEDIÁRIO 325
[001137] (2S)-2-{[(terc-butóxi)carbonil]amino]-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]-metil}-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)pent-4-inoato de metila • Intermediário 7 (1,2 g, 3,27 mmol), (2S)-2-{[(terc- butóxi)carbonil]amino}-pent-4-inoato de metila (891,23 mg, 3,92 mmol) e dietilamina (675 μl, 6,55 mmol) foram combinados em DMF (20 ml) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio. O CuI (62 mg, 0,33 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (115 mg, 0,16 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80 °C sob nitrogênio por 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e filtrada através de celite. Os sólidos foram lavados com mais acetato de etila (30 ml) e o filtrado foi lavado com a água (3 x 50 ml), seguido por salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo marrom escuro resultante (~ 3 g) foi dissolvido em um mínimo de DCM e carregado em um cartucho de sílica de 100 g, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM. As frações do produto foram concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (1,8 g, 64 %) como uma goma marrom. Método B HPLC-MS: MH+ m/z 514, RT 1,73 minuto. INTERMEDIÁRIO 326
[001138] (2S)-2-amino-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)pent-4-inoato de metila • Intermediário 325 (60 %, 1,8 g, 2,1 mmol) foi colocado em suspensão em HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 ml, 40 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, depois o resíduo foi dissolvido em metanol (~ 20 ml) e dividido através de dois cartuchos SCX de 10 g pré-condicionados. Estes foram cada um lavados com metanol (50 ml) seguidos por amônia 7 M em metanol (50 ml). As frações de amônia foram combinadas e concentradas sob vácuo. O óleo marrom resultante (1,5 g) foi dissolvido em um mínimo de DCM e carregado em um cartucho de sílica de 50 g, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (651 mg, 75 %) como um óleo claro laranja que solidificou no repouso. δH (500 MHz, CDCl3) 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 2H), 7,09 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,84 - 6,51 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,72 - 3,69 (m, 1H), 2,83 (dd, J 8,3, 5,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H).
[001139] (2S)-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato de metila • Intermediário 326 (651 mg, 1,57 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 ml) e trifluorometanossulfonato de prata (I) (41 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 5 horas na temperatura ambiente no escuro, depois deixada repousar na temperatura ambiente no final de semana. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (30 ml) e lavado com a água (30 ml). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml), depois as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo, para produzir o composto do título (720 mg, 99,5 %) como uma goma laranja. δH (500 MHz, CDCl3) 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,30 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J 7,2 Hz, 1H), 6,68 (t, J 73,4 Hz, 1H), 4,92 (t, J 7,5 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,10 - 2,98 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,29 (m, 1H). INTERMEDIÁRIO 328
[001140] (2S)-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirrolidino-2-carboxilato de metila • Intermediário 327 (90 %, 720 mg, 1,57 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e esfriado até 0 °C sob nitrogênio. O NaBH3CN (148 mg, 2,36 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. Mais NaBH3CN (200 mg, 3,18 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O ácido acético (0,11 ml, 1,92 mmol) e mais NaBH3CN (200 mg, 3,18 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e cloreto de amônio aquoso saturado (10 ml) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 ml), depois as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em um mínimo de DCM e carregado em um cartucho de sílica de 25 g, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (482 mg, 74 %) como uma goma amarela clara. Método D HPLC-MS: MH+ m/z 416, RT 1,21 minuto. EXEMPLO 1
[001141] N-(2,5-Diclorofenil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-3- amina
[001142] A uma mistura do Intermediário 1 (0,20 g, 1 mmol), acetaldeído (89 mg, 1 mmol) e n-butanol (1 ml) em um frasco de microonda foram adicionados 1,4-dicloro- 2-isocianobenzeno (0,17 g, 0,11 ml, 1 mmol) e ZrC14 (0,023 g, 10 % em mol). O vaso foi selado e a mistura foi aquecida sob irradiação de microonda a 140 °C por 7 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com DCM (5 ml), lavada com ácido clorídrico 1 M (2 x 5 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo marrom bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método Preparativo A) para produzir o composto do título (19 mg, 4,3 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CDCl3) 8,25 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,82 - 6,70 (m, 2H), 6,20 - 6,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 399, RT 3,49 minutos. EXEMPLO 2
[001143] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-6-(6-metóxi-5-metilpiridin-3-il)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 7 (77 mg, 0,21 mmol) e o ácido 6-metóxi-5-metilpiridin-3- ilborônico (52 mg, 0,31 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,38 ml) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e o complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloro-paládio- diclorometano (4,5 mg, 0,01 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio por 16 horas. LCMS mostrou a conversão incompleta, assim mais ácido 6-metóxi-5-metilpiridin-3- ilborônico (52 mg, 0,31 mmol) e o complexo de bis[3-(difenil- fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (4,5 mg, 0,01 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio por um adicional de 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com a água (2 x 10 ml), depois salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo laranja escuro resultante foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em heptano seguido por 0 a 20 % de metanol em acetato de etila, para produzir o produto bruto (68 mg). Uma porção (35 mg) deste material foi reservada e o material remanescente foi ainda purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente lento de 0 a 5 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (28 mg, 33 %) como um sólido de cor creme. δH (500 MHz, CD3OD) 8,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,29 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 410, RT 3,35 minutos (97 %). EXEMPLO 3
[001144] 5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-3-metil- piridin-2(1H)-ona • Exemplo 2 (35 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml). O ácido clorídrico (6 M, 150 μl) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo a 70 °C por aproximadamente 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 ml) e neutralizada com a solução 1 M aquosa de NaOH. Água (5 ml) foi adicionada, a camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O sólido branco resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método Preparativo A). As frações do produto foram concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (24,5 mg, 72,5 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,36 (s, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 3H), 7,57 (d, J 2,3 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,26 - 7,12 (m, 3H), 7,14 - 6,62 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 396, RT 2,89 minutos (100 %). EXEMPLO 4
[001145] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1-il)piridin-3- il]imidazo[1,2-a]piridina
[001146] Ao Intermediário 8 (318 mg, 0,58 mmol) foram adicionados HCl 4 M em 1,4-dioxano (1 ml) e 1,4-dioxano (3 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com a água (2 x 10 ml), depois salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo, depois secada ainda em uma estufa a vácuo, para produzir o composto do título (58 mg, 93 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 8,89 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (d, J 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J 9,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,95 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 3,74 - 3,59 (m, 1H), 3,50 (s, 4H), 2,52 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 450, RT 2,45 minutos (94 %). EXEMPLO 5
[001147] 2-Metóxi-5-{2-metil-3-[(3-metiltien-2-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-6-il} piridina • Intermediário 12 (80 mg, 0,25 mmol) e o ácido 6-metoxipiridin-3- ilborônico (57 mg, 0,37 mmol) foram misturados com a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,5 ml) e 1,4-dioxano (3 ml) e fluxados com nitrogênio por 2 minutos. O complexo de bis[3-(difenil- fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-dicloro-metano (7 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C por 2 horas. Além disso, o complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien- 1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (7 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por 1 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e concentrada. A mistura bruta foi purificada pela HPLC preparativa (Método Preparativo C) para produzir o composto do título (12 mg, 14 %) como um sólido marrom claro. δH RMN (500 MHz, CDCl3) 8,25 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,32 (dd, J 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J 5,1 Hz, 1H), 6,86 - 6,78 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 350, RT 3,32 minutos (100 %). EXEMPLO 6
[001148] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metilimidazo [1,2-a]- piridina • Intermediário 7 (200 mg, 0,54 mmol) e o ácido 6-metoxi-piridin-3- ilborônico (125 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1 ml) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio e o complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-dicloro -metano (12 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio por 16 horas. A LCMS indicou a conversão incompleta, assim mais ácido 6-metoxipiridin-3-il-borônico (125 mg, 0,82 mmol) e o complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1- il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (8,5 mg, 0,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio por 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com a água (2 x 10 ml), depois salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo cinza escuro resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método Preparativo B) . O produto bruto foi depois purificado ainda pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (41 mg, 19 %) como um sólido creme. δH (500 MHz, CD3OD) 8,27 (d, J 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85 (dd, J 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,29 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 3H), 4,40 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 396, RT 3,18 minutos (100 %). EXEMPLO 7
[001149] {3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a] piridin-2- il}-metanol • Intermediário 25 (0,150 g, 0,33 mmol) foi dissolvido em THF (5,0 ml) e metanol (3 ml). O boroidreto de lítio (0,008 g, 0,33 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas. A solução aquosa de hidróxido de sódio (2M, 5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com DCM (10 ml). As camadas orgânicas foram secadas em MgSO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 20 % de MeOH : EtOAc), produzindo o composto do título (108 mg, 79 %) como um sólido branco. δH (d6-DMSO) 8,43 (d, J 2,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,99 (dd, J 7,4, 0,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J 8,6 Hz, 1H), 5,10 (t, J 5,6 Hz, 1H), 4,64 (d, J 5,6 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). LCMS (ES +) 412,0 (M + H)+. EXEMPLO 8
[001150] (2,5-Diclorofenil)[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- metanol
[001151] A uma solução do Intermediário 27 (0,20 g, 0,52 mmol) em etanol (8 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (22 mg) em uma porção. Depois de 1,5 hora, uma segunda porção de boroidreto de sódio (10 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada por um adicional de 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre solução saturada aquosa de cloreto de amônio (20 ml) e EtOAc (30 ml). O sólido resultante foi filtrado para dar uma primeira safra do composto do título (0,14 g, 70 %) como um sólido branco. A solução de acetato de etila foi lavada com a água (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O pó branco amarelado resultante foi lavado com éter dietílico para produzir uma segunda safra do composto do título (0,06 g). As duas safras foram combinados para dar um rendimento total em excesso de 95 %. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,62 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,87 (d, 1H, J 0,7 Hz), 7,48 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 6,37 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). MH+ 387. EXEMPLO 9
[001152] 3-(2,5-Diclorobenzil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]-piridina
[001153] A uma suspensão do Exemplo 8 (0,10 g) em uma mistura de ácido acético (2 ml) e ácido fosfínico (0,1 ml) foi adicionado iodo (0,05 g). A mistura foi aquecida a 100 °C por 1,5 hora antes da adição de iodo extra (8 mg) e ácido fosfínico (0,02 ml). O aquecimento foi continuado por 4 horas e depois a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de NaHCO3 (20 ml). A fase orgânica foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto resultante foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título (0,025 g) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 7,21 (t, 1H, J 1,2 Hz), 6,95 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J 0,6 Hz), 6,55 (m, 2H), 6,46 (d, 1H, J 8,5 Hz), 6,27 (dd, 1H, J 8,5, 2,5 Hz), 5,93 (d, 1H, J 2,5 Hz), 3,45 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). MH+ 372. EXEMPLO 10
[001154] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-6-[2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il]- imidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 28 (324 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em HCl 4 M em 1,4-dioxano (5 ml) e agitado por 75 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado pela HPLC preparativa, usando MeCN/H20 (com a solução aquosa a 0,2 % de NH4OH) como eluente, para produzir o composto do título (97 mg, 36 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,64 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,54 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,09 (m, 4H), 7,03 (d, J 6,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 4H), 2,78 - 2,67 (m, 4H), 2,31 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 451, RT 2,52 minutos (97 %). EXEMPLO 11
[001155] 4-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}- pirimidin-2-il)piperazin-2-ona • Intermediário 29 (30 mg, 0,07 mmol) e piperazin-2-ona (25 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em NMP (1 ml) e aquecidas a 200 °C sob irradiação de microonda por 40 minutos. A mistura de reação foi diluída com MeOH (aproximadamente 6 ml) e carregada em um cartucho SCX de 1 g. O cartucho foi fluxado com MeOH (aproximadamente 15 ml), depois com amônia 7 M em MeOH (aproximadamente 12 ml) em duas frações de tamanho igual. Um sólido precipitou da primeira fração de amônia/MeOH e foi coletada pela filtração para produzir o composto do título (17 mg, 50 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,72 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,54 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,10 (m, 4H), 7,03 (d, J 6,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 2H), 3,30 (t, J 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 465, RT 2,88 minutos (99 %). EXEMPLO 12
[001156] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-6-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirimidin-5-il]- 2-metilimidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 29 (50 mg, 0,12 mmol) e tiomorfolina 1,1-dióxido (55 mg, 0,41 mmol) foram dissolvidos em NMP e a mistura foi aquecida a 200 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com MeOH (aproximadamente 6 ml) e carregada em um cartucho SCX de 1 g. O cartucho foi fluxado com MeOH (aproximadamente 15 ml), depois com amônia 7 M em MeOH (aproximadamente 12 ml) em duas frações de tamanho igual. Um sólido precipitou da primeira fração de amônia/MeOH e foi coletado pela filtração para produzir o composto do título (18 mg, 29 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,76 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,56 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,14 (m, 3H), 7,12 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J 7,3 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,31 - 4,17 (m, 4H), 3,24 - 3,10 (m, 4H), 2,31 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 500, RT 3,04 minutos (99 %). EXEMPLO 13
[001157] 5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il} piridin- 2(1H)-ona • Exemplo 6 (25 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml). O ácido clorídrico (6 M, 0,1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo a 70 °C por 6 horas. A mistura de reação foi depois diluída com acetato de etila (5 ml) e neutralizada com a solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio. Água (5 ml) foi adicionada, a camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (25 mg) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 8,17 (s, 1H), 7,83 (dd, J 9,5, 2,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,63 (d, J 9,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 382, RT 2,66 minutos (93 %). EXEMPLO 14
[001158] 4-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il-piridin-2- il)-morfolina • Intermediário 30 (295 mg, 0,74 mmol) foi adicionado à morfolina (192 mg, 2,21 mmol) e NMP (5 ml) em um tubo de microonda. A mistura de reação foi aquecida a 200 °C sob irradiação de microonda por 90 minutos. A mistura foi carregada em um cartucho SCX de 10 g, que foi lavada com metanol, seguida por amônia 7 N em metanol. A fração de amônia foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado pelo Método Preparativo D, para produzir o composto do título (70 mg, 21 %) como um sólido marrom claro. Método A HPLC-MS: MH+ m/z 451, RT 3,06 minutos (100 %). EXEMPLO 15
[001159] N-(6-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il} piridin-3- il)-metanossulfonamida • Exemplo 20 (100 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em diclorometano (6 ml) a 0 °C. A trietilamina (45 μl, 0,32 mmol) foi adicionada, seguida por cloreto de metanossulfonila (25 μl, 0,32 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos a 0 °C, depois por um adicional de 18 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 ml) e neutralizada com a solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio. Água (5 ml) foi adicionada, a camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 10 % de metanol em DCM. O produto foi depois purificado ainda pela HPLC preparativa (Método B) para produzir o composto do título (9,5 mg, 8 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 8,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,57 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J 7,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,02 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 459, RT 3,00 minutos (97 %). EXEMPLO 16
[001160] 5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-2-metóxi-4- metilpiridina • Intermediário 31 (50 % de pureza, 165 mg, 0,25 mmol), 5-bromo-2- metóxi-4-metil-piridina (75 mg, 0,37 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,43 ml) foram combinados em 1,4-dioxano (5 ml). O complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro- dicloropaládio-diclorometano (10 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C por 18 horas. A mistura foi particionada entre acetato de etila (20 ml) e água (15 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos seguido por 0 a 20 % de metanol em DCM. O produto bruto foi depois purificado ainda pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (23 mg, 23 %) como um sólido branco. δH RMN (500 MHz, CDCl3) 7,89 (s, 1H), 7,62 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,24 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J 9,2, 1,3 Hz, 1H), 7,06 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J 7,4 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 410, RT 3,20 minutos (99 %). EXEMPLO 17
[001161] 5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-4-metil- piridin-2(1H)-ona • Exemplo 16 (150 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml). O ácido clorídrico (6 M, 600 μl) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo a 70 °C por aproximadamente 16 horas. A LCMS indicou a conversão incompleta, assim mais ácido clorídrico 6 M (0,3 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo por um adicional de 6 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 ml) e neutralizada com a solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio. Água (5 ml) foi adicionada, a camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (71 mg, 49 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 7,96 (s, 1H), 7,51 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,22 (dd, J 9,2, 1,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 396, RT 2,77 minutos (100 %). EXEMPLO 18
[001162] [6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il](3-metiltien-2-il)- metanol • Intermediário 11 (525 mg, 1,56 mmol) e o ácido 6-metoxipiridin-3- ilborônico (357 mg, 2,34 mmol) foram dissolvidos na solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (3,1 ml) e 1,4-dioxano (12 ml). A solução foi purgada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloro-paládio- dicloro-metano (63 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 3 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. O óleo vermelho resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 10 % de DCM em metanol, para produzir o composto do título (412 mg, 72 %) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,58 (s, 1H), 8,37 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,36 (d, J 5,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J 8,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J 5,0 Hz, 1H), 6,54 - 6,47 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,87 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 366, RT 1,80 minuto (99 %). EXEMPLO 19
[001163] 4-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}- 1,2,3,6- tetraidropiridinao-1-carboxilato de terc-butila
[001164] 4-[(trifluorometano)sulfonilóxi]-1,2,3,6-tetraidropiridinao-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,36 mmol), Intermediário 31 (75 % puro, 0,84 g, 1,9 mmol) e cloreto de lítio (172 mg, 4,07 mmol) foram colocados em suspensão em solução 2 M aquosa de Na2CO3 (2,7 ml) e DME (10 ml) e a mistura foi purgada com nitrogênio por 5 minutos. O tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (78,5 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 3 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. O óleo vermelho resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 5 a 10 % de DCM em metanol, para produzir o composto do título (315 mg, 49 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CDCl3) 7,71 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,35 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,65 (t, J 73,6 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,61 (t, J 5,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 470, RT 3,40 minutos (99 %). EXEMPLO 20
[001165] 6-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il} piridin-3- amina • Intermediário 31 (200 mg, 0,6 mmol) e 3-amino-6-bromo-piridina (160 mg, 0,92 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1 ml) foi adicionada. A mistura foi fluxada com nitrogênio e o complexo bis[3-(difenil-fosfanil)- ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (12 mg, 0,01 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com a água (2 x 10 ml) e depois salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com acetato de etila seguido por 1 a 10 % de metanol em DCM. O produto bruto foi ainda purificada pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 8 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (137 mg, 40 %) como um sólido marrom claro. Método A HPLC-MS: MH+ m/z 381, RT 2,87 minutos (97 %). EXEMPLO 21
[001166] 5-{3-[(2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)metil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-2- metoxipiridina • ácido trifluoroacético (5,1 ml) foi adicionado à uma mistura do Intermediário 35 (100 mg, 0,26 mmol) e trietilsilano (1,7 ml, 10,5 mmol) em clorofórmio (1,7 ml). A mistura foi aquecida no tubo selado a 40 °C por 72 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A mistura foi coletada em DCM (20 ml), lavada com a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (20 ml) e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. A mistura bruta foi purificada pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0 a 5 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (21 mg, 21 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, CDCl3) 8,28 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J 9,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J 8,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,46 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 365, RT 1,50 minuto (95 %). EXEMPLO 22
[001167] 3-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}- propanoato de metila • Intermediário 36 (86 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e Pd/C (10 mg) foi adicionado. A suspensão foi desgaseificada usando 3 ciclos de vácuo/N2 e regaseificado usando 3 ciclos de vácuo/H2. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente e pressão por 18 horas. A mistura de reação foi depois desgaseificada usando vácuo/N2 e filtrada através de um tampão de celite, lavada com MeOH (5 ml). O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado pelo Método Preparativo A para produzir o composto do título (12 mg, 17 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 7,82 (s, 1H), 7,40 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,12 - 6,80 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,86 (t, J 7,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J 7,3 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H). Método E HPLC-MS: MH+ m/z 375, RT 4,50 minutos (100 %). EXEMPLO 23
[001168] Ácido 1-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il}pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico
[001169] Uma mistura do Intermediário 7 (0,5 g, 1,36 mmol), Intermediário 37 (0,5 g, 1,99 mmol) e aduto de [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (20 mg, 0,025 mmol) em solução 2 M aquosa de Na2CO3 (2 ml) e 1,4-dioxano (30 ml) foi desgaseificado com nitrogênio e agitado a 110 °C durante a noite. A LCMS mostrou a conclusão da reação. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre EtOAc e água para formar uma emulsão que foi filtrada através de celite. A LCMS do extrato orgânico mostrou que o mesmo conteve muito pouco do produto e foi descartado. A camada aquosa foi neutralizada pela adição às gotas do ácido acético. O sólido resultante foi filtrado, lavado com a água e secado pela sucção para dar o composto do título (0,57 g, 85 %) como um sólido creme. δH (DMSO-d6) 12,26 (br, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1,5H), 7,20 (m, 1H), 7,13 (m, 1,5H), 7,04 (dd, J 17,5 Hz, J 2 0,8 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,51 (m, 2H). LCMS (ES+) 494 (M + H)+, RT 1,12 minuto. EXEMPLO 24
[001170] 4-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il} pirimidin- 2-il)morfolina
[001171] Uma mistura do Intermediário 7 (0,5 g, 1,36 mmol), Intermediário 38 (0,4 g, 1,91 mmol) e aduto de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (20 mg, 0,025 mmol) em solução 2 M aquosa de Na2CO3 (2 ml) e 1,4-dioxano foi desgaseificado com nitrogênio e agitado a 110 °C por 4 horas. A análise de LCMS mostrou a conclusão da reação. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e os solventes foram removidos a vácuo. O material resultante foi submetido a cromatografia de coluna eluindo primeiro com EtOAc- hexano 4:1, depois 100 % de EtOAc. O produto foi triturado em éter, filtrado, lavado com éter e hexano, depois lavado, para dar o composto do título (0,45 g, 70 %) como um sólido branco amarelado. δH (DMSO-d6) 8,70 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 1,5H), 7,20 (m, 1H), 7,13 (m, 1,5H), 7,04 (dd, J 17,6 Hz, J 21,3 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 2,32 (s, 3H). LCMS (ES+) 452 (M + H)+, RT 1,46 minuto. EXEMPLO 25
[001172] 3-(2,5-Dimetilbenzil)-2-metil-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]- piridina • Intermediário 41 (0,23 g, 0,61 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan)-1H-pirazol (0,165 g, 0,8 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 1,4-dioxano e água (10:1, 15 ml) e colocados em um frasco. O carbonato de potássio (0,253 g, 1,84 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,7 mg, 0,01 mmol, 10 % em mol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada com argônio. O frasco foi selado, depois aquecido a 100 °C por 1 hora. A mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, depois evaporada até a secura. O material bruto resultante foi dissolvido em DCM (20 ml) e lavado com a água (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, depois evaporada. O material bruto resultante (220 mg) foi purificado pela cromatografia (SiO2, DCM : MeOH : NH4OH 97,0:3,0:0,3) para produzir o composto do título (180 mg, 89 %). δH (CDCl3) 7,71 (m, 1H), 7,62 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,17 (m, 3H). LCMS: MH+ 331. EXEMPLO 26
[001173] 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}- pirimidin-2-il)-1,4-diazepan-5-ona
[001174] Ao Intermediário 29 (116 mg, 0,29 mmol) foram adicionados 2,3,6,7- tetraidro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)-ona (330,4 mg, 0,29 mmol), trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol) e etanol (2,5 ml). A mistura de reação foi agitada a 85 °C horas, depois concentrada até a secura. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (10 a 20 % de MeOH/ EtOAc). O sólido branco resultante (100 mg) foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título (25 mg, 18 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, d6-DMSO) 8,69 (2H, s), 8,40 (1H, s), 7,68 (1H, t, J 5,4 Hz), 7,55 (1H, dd, J 9,3, 0,7 Hz), 7,50 - 7,47 (1H, m), 7,32 - 7,28 (2H, m, incl. 1H, t, J 74,1 Hz), 7,22 - 7,20 (1H, m), 7,16 - 7,11 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J 7,6, 1,4 Hz), 4,37 (2H, s), 3,98 - 3,95 (4H, m), 3,46 - 3,40 (2H, m), 2,52 - 2,50 (2H, m), 2,32 (3H, s). LCMS (pH 3) MH+ 479,8, RT 1,52 minuto, 100 % UV; LCMS (pH 10) MH+ 479,8, RT 1,57 minuto, 100 % de UV. EXEMPLO 27
[001175] 5-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}- pirimidin-2-il)-1,2,5-tiadiazepano 1,1-dióxido • Intermediário 7 (250 mg, 0,68 mmol), Intermediário 45 (1,40 g, 5 mmol) e tetracis-(trifenilfosfina)paládio (0) (0,0236 g, 0,020 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (30 ml) e a solução 1,0 M aquosa de carbonato de sódio (3 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 100 °C sob nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada e diluída com a água (100 ml), depois extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia (sílica, 25 g, gradiente de 3 a 8 % de metanol em diclorometano). O sólido branco amarelado resultante (145 mg) foi ainda purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título (45 mg, 13 %) como um sólido branco. δH (d6-DMSO) 8,73 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,43 - 7,24 (m, 3H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,12 (dt, 1H, J 7,5, 1,3 Hz), 6,99 (dd, 1H, J 7,5, 1,5 Hz), 4,37 (s, 2H), 4,04 - 3,95 (m, 4H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). LCMS (ES +) 515 (M + H)+. EXEMPLO 28
[001176] 4-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]- piridin-6-il}pirimidin-2-il)piperazin-2-ona • Intermediário 49 (120 mg, 0,26 mmol) e piperazin-2-ona (77 mg, 0,77 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e aquecidos a 100 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida e purificada usando HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (51 mg, 39 %). δH (500 MHz, CDCl3) 8,25 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 - 7,03 (m, 2H), 6,85 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,74 - 6,39 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,15 - 4,06 (m, 2H), 3,50 (dq, J 5,6, 2,8 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H). MH+ 533. EXEMPLO 29
[001177] 4-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]- piridin-6-il}pirimidin-2-il)morfolina • Intermediário 49 (120 mg, 0,26 mmol) e morfolina (68 μl, 0,77 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e aquecidos a 100 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida e purificada usando HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (60 mg, 47 %) como um sólido pegajoso amarelo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,22 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 6,83 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,57 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,84 (q, J 3,6, 2,8 Hz, 4H), 3,78 (q, J 4,3, 3,5 Hz, 4H), 2,52 (s, 3H). MH+ 520. EXEMPLO 30
[001178] 5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-7-(trifluorometil)imidazo[1,2- a]piridin-6-il}-2-(piperazin-1-il)pirimidina • Intermediário 49 (120 mg, 0,26 mmol) e piperazina (66 mg, 0,77 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e aquecidos a 100 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida e purificada usando HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (68 mg, 54 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CDCl3) 8,21 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,16 - 7,00 (m, 2H), 6,82 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,57 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,94 - 3,80(m, 4H), 3,04 - 2,93 (m, 4H), 2,51 (s, 3H). MH+ 519. EXEMPLO 31
[001179] 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]- piridin-6-il}piridin-2-il)piperazina • Intermediário 48 (33 mg, 0,05 mmol) foi colocado em suspensão em HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,13 ml) e agitado na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida e dissolvida em metanol, depois purificada pela cromatografia de coluna usando um cartucho SCX, para produzir o composto do título (28 mg, 99 %) como um sólido marrom. δH (500 MHz, CD3OD) 8,04 (d, J 2,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,89 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J 6,2 Hz, 1H), 7,29 (q, J 9,0, 8,1 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 3H), 7,02 - 6,65 (m, 2H), 4,38 (d, J 7,5 Hz, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,46 (d, J 4,9 Hz, 3H). MH+ 518. EXEMPLO 32
[001180] 4-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il}pirimidin-2-il)piperazin-2-ona • Intermediário 47 (135 mg, 0,33 mmol) e piperazin-2-ona (104 mg, 1,04 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (2 ml) e aquecidos a 100 °C sob irradiação de microonda por 90 minutos. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para produzir o composto do título (23 mg, 15 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,34 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (t, J 7,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,05 - 6,71 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,09 - 4,06 (m, 2H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). MH+ 479. EXEMPLO 33
[001181] 4-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il}pirimidin-2-il)morfolina • Intermediário 47 (140 mg, 0,34 mmol) e morfolina (100 μl, 1,14 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e aquecidos a 100 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (5 ml) e água (3 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (60 mg, 38 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 8,27 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). MH+ 466. EXEMPLO 34
[001182] 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il}piridin-2-il)piperazina • Intermediário 46 (50 mg, 0,09 mmol) foi colocado em suspensão em HCl 4 M em 1,4-dioxano (1 ml) e agitado por 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada até a secura, redissolvida em MeOH (2 ml) e carregada em uma coluna SCX. The coluna foi fluxada com MeOH (12 ml), depois o produto foi retirado por lavagem com NH3 7 M em MeOH (12 ml). Os voláteis foram removidos sob a pressão reduzida para produzir o composto do título (27 mg, 67 %) como uma goma amarela. δH (500 MHz, CD3OD) 7,95 (d, J 2,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (dd, J 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,02 - 6,70 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 3,60 - 3,51 (m, 4H), 3,00 - 2,92 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). MH+ 464. EXEMPLO 35
[001183] Ácido 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-7-fluoro-2-(metoximetil)- imidazo[1,2-a]piridin-6-il}pirimidin-2-il)piperidino-4-carboxílico
[001184] Uma mistura do Intermediário 55 (148 mg, 0,36 mmol) e Intermediário 37 (110 mg, 0,44 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) e solução 2 M aquosa de K3PO4 (3 ml) foi tratada com [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) (19 mg, 0,023 mmol). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 3,5 horas sob nitrogênio. Depois deste tempo, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois diluída com EtOAc (20 ml). A mistura foi acidificada até o pH 4 com ácido acético e lavada com a água (20 ml), depois a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia (SiO2, de 0 a 10 % de MeOH/DCM) e a mistura resultante foi secado por congelamento a partir do acetonitrila /água/metanol para dar o composto do título (30 mg, 16 %) como um sólido bege. δH (DMSO-d6, 300 MHz) 8,49 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,37 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J 11,2 Hz), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 7,11 (td, 1H, J 7,5, 1,1 Hz), 6,93 - 6,98 (m, 1H), 4,50 - 4,59 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,05 - 3,17 (m, 2H), 2,52 - 2,59 (m, 1H), 1,84 - 1,94 (m, 2H), 1,40 - 1,56 (m, 2H). LCMS (ES+) 542 (M + H)+, RT 1,72 minutos (pH 10) e (ES+) 542 (M + H)+, RT 1,89 minuto (pH 3). EXEMPLO 36
[001185] 5-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}- pirimidin-2-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano
[001186] Preparado a partir do Intermediário 29 e o sal de cloridreto de 2-oxa-5- aza-biciclo[2,2,1]heptano de acordo com o procedimento experimental descrito para o Exemplo 26. δH (d6-DMSO, 300 MHz) 8,64 (2H, s), 8,38 (1H, s), 7,56 - 7,53 (1H, m), 7,48 - 7,44 (1H, m), 7,38 - 7,26 (2H, m, incl. 7,29 ppm, 1H, t, J 74,1 Hz), 7,20 - 7,11 (2H, m), 7,05 - 7,01 (1H, m), 4,96 (1H, s), 4,68 (1H, s), 4,36 (2H, s), 3,81 (1H, dd, J 7,3, 1,3 Hz), 3,66 (1H, d, J 7,3 Hz), 3,53 - 3,40 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,99 - 1,85 (2H, m). LCMS (pH 10) MH+ 464,8, RT 1,83 minuto; LCMS (pH 3) MH+ 464,8, RT 1,65 minuto. EXEMPLO 37
[001187] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-3-carboxilato de etila • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (100 mg, 0,63 mmol), cloridreto de 3-metil-piperidino-3-carboxilato de etila (131 mg, 0,63 mmol) e a trietilamina (0,18 ml, 1,26 mmol) foram dissolvidos em etanol (3 ml) e a mistura foi aquecida a 90 °C em um tubo selado por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com 1,4-dioxano (3 ml), depois o Intermediário 7 (232 mg, 0,63 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,93 ml) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, depois o complexo de bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloro-paládio-dicloro- metano (26 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90 °C por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (130 mg, 38 %) como um óleo pegajoso marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 8,36 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,15 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J 13,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,16 - 3,99 (m, 3H), 3,45 (ddd, J 12,9, 8,9, 3,7 Hz, 1H), 3,35 (d, J 13,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (dt, J 11,5, 4,8 Hz, 1H), 1,67 (ddtt, J 26 ,8, 13,3, 8,6, 4,2 Hz, 2H), 1,51 (ddd, J 13,5, 9,4, 4,3 Hz, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,15 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 536, RT 2,78 minutos (100 %). EXEMPLO 38
[001188] Cloridreto do ácido 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-3-carboxílico • Exemplo 37 (125 mg, 0,23 mmol) foi colocado em suspensão em THF (5 ml), a solução 6 M aquosa de NaOH (0,39 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C por 18 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida, acidificada com HCl 1 M (pH 2 - 3) e extraída com isopropanol/clorofórmio 1:1 (2 x 25 ml). A camada orgânica foi lavada com a água (10 ml), depois secada em Ha2SO4 e concentradas sob a pressão reduzida, para produzir o composto do título (124 mg, 87 %) como um sólido marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 8,69 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,07 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 6,84 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,40 (d, J 13,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,45 - 3,37 (m, 1H), 3,37 - 3,32 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1,70 (q, J 5,8 Hz, 1H), 1,64 - 1,48 (m, 2H), 1,16 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,27 minutos (90 %). EXEMPLO 39
[001189] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]cicloex-3-eno-1-carboxilato de etila • Intermediário 29 (430 mg, 0,86 mmol), o Intermediário 56 (395 mg, 1,03 mmol) e a solução 2 M aquosa de K2CO3 (1,72 ml) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (15 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 2 minutos. O complexo de bis[3- (difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-dicloro- metano (35 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C por 12 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água (20 ml), secadas em MgSO4 e purificadas pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com 80 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (217 mg, 47 %) como um óleo marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 8,77 (s, 2H), 8,39 (d, J 9,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 2H), 7,21 (t, J 7,1 Hz, 2H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,65 (t, J 73,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,19 (q, J 7,1 Hz, 2H), 2,87 (d, J 17,8 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,67 - 2,57 (m, 3H), 2,28 - 2,22 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,41 (d, J 12,5 Hz, 1H), 1,29 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 519, RT 2,67 minutos (97 %). EXEMPLO 40
[001190] Ácido 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)-pirimidin-2-il]cicloex-3-eno-1-carboxílico • Exemplo 39 (200 mg, 0,39 mmol) foi colocado em suspensão em THF (5 ml), depois a solução 6 M aquosa de NaOH (0,64 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida, acidificada com HCl 1 M (pH 2 - 3) e extraída com isopropanol/clorofórmio 1:1 (2 x 25 ml). A camada orgânica foi lavada com a água (10 ml), depois secada em Ha2SO4 e concentrada sob a pressão reduzida, para produzir o composto do título (175 mg, 86 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, CD3OD) 8,97 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,08 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J 14,2, 6,6 Hz, 3H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 6,94 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,86 (d, J 17,4 Hz, 1H), 2,71 - 2,55 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,23 (d, J 9 ,7 Hz, 1H), 1,92 - 1,78 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 491, RT 2,06 minutos (97 %). EXEMPLO 41
[001191] Ácido trans-4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2 - a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]cicloexano-1-carboxílico • Exemplo 40 (160 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em uma mistura de solução 4 M aquosa de NaOH (0,5 ml), água (5 ml) e etanol (10 ml), depois paládio em carbono foi adicionado. A suspensão foi desgaseificada usando vácuo/nitrogênio/hidrogênio e a mistura foi agitada sob hidrogênio na temperatura ambiente e pressão por 39 horas. A reação foi depois desgaseificada usando vácuo/nitrogênio e filtrada através de celite, depois a torta de filtro foi lavada com MeOH (30 ml). O solvente foi removido sob a pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método A) para produzir o composto do título (47 mg, 30 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,91 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,30 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,13 (dt, J 15,4, 7,1 Hz, 2H), 6,92 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,92 (tt, J 11,7, 3,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,36 (tt, J 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 4H), 1,80 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 493, RT 1,98 minuto (94 %). EXEMPLO 42
[001192] Ácido cis-4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] - piridin-6-il)-pirimidin-2-ilicicloexano-1-carboxílico
[001193] A purificação da mistura obtida como descrito no Exemplo 41 pela HPLC preparativa (Método A) também produziu o composto do título (34 mg, 22 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,90 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,92 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,02 (tt, J 9,5, 3,8 Hz, 1H), 2,65 (m, J 4,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,21 - 2,13 (m, 2H), 2,04 (q, J 12,3, 11,2 Hz, 2H), 1,92 - 1,84 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 493, RT 2,11 minutos (93 %). EXEMPLO 43
[001194] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de metila
[001195] Uma mistura do Intermediário 7 (0,5 g, 1,0 mmol), Intermediário 57 (0,5 g, 1,8 mmol), aduto de [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]paládio (II) dicloreto diclorometano (30 mg, 0,04 mmol) e a 2 M aquosa de Na2CO3 (2 ml) em 1,4- dioxano (8 ml) foi desgaseificada com nitrogênio e aquecida a 110 °C por 2,5 horas. A solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois particionada entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e o solvente foi removido sob a pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em gel de sílica de coluna (EtOAc-hexano, 4:1), depois triturada em éter dietílico, para dar o composto do título (0,35 g, 60 %) como sólido branco. δH (400 Mz, DMSO-d6) 8,65 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (dd, J 7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,20 (s, 3H). LCMS (pH 10) MH+ 522, RT 1,62 minuto. EXEMPLO 44
[001196] Ácido 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxílico • Exemplo 43 (0,35 g, 0,67 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml), depois água (2 ml) e hidróxido de lítio hidratado (35 mg, 0,83 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com a água (3 ml) e lavada com EtOAc (10 ml), depois a camada aquosa foi neutralizada usando ácido acético. O precipitado foi separado por filtração, lavado completamente com a água e secado para dar o composto do título (0,34 g, quantitativo) como um sólido branco. δH (400 Mz, DMSO-d6) 12,43 (br, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (dd, J 7,6, 1,3 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,19 (s, 3H). LCMS (pH • 0) MH+ 508, RT 1,21 minuto. EXEMPLO 45
[001197] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila
[001198] Ao Intermediário 68 (252 mg, 0,66 mmol) foi adicionado dicloreto de [1,1’- bis(difenil-fosfino)ferroceno]paládio (II) (52,6 mg, 0,072 mmol) e a mistura de reação foi desgaseificada sob três ciclos de vácuo e nitrogênio. À mistura foram adicionados solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,63 ml, 1,26 mmol) e o Intermediário 58 (269 mg, 0,679 mmol) dissolvidos em tetraidrofurano (5 ml). A mistura de reação foi desgaseificada sob três ciclos de vácuo e nitrogênio e foi aquecida sob irradiação de microonda a 100 °C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e deixada repousar por 12 horas. A mistura de reação foi depois particionada entre água (5 ml) e diclorometano (5 ml) e filtrada através de um cartucho de separação de fase. A solução foi concentrada a vácuo para produzir um óleo que foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (Biotage SNAP 25 g, Isolera). A elução do gradiente, com acetato de etila a 50 %/isoexano para acetato de etila a 100 %, produziu o composto do título (261 mg, 69 %) como um óleo marrom. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,32 (d, J 1,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 7,09 (td, J 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,64 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,38 (dt, J 13,8, 4,1 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,21 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,31 (ddd, J 13,8, 10,8, 3,0 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 1,52 - 1,41 (m, 2H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H). LCMS (pH 3): MH+ m/z 554,8, RT 2,4 minutos. LCMS (pH 10): MH+ m/z 554,8, RT 2,9 minutos. EXEMPLO 46
[001199] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxílico
[001200] Ao Exemplo 45 (216 mg, 0,39 mmol) foram adicionados tetraidrofurano (4 ml), água (1 ml) e hidróxido de lítio monoidratado (76,4 mg, 1,8 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 60 horas. O metanol (2 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 70 °C por 12 horas. O HCl 2 M foi adicionado para acidificar a amostra até o pH 3, depois a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A camada aquosa foi descartada e a fase orgânica lavada com mais água (20 ml). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e filtrada sob a pressão reduzida, depois o solvente foi removido a vácuo. O óleo marrom resultante foi purificado pela HPLC preparativa e secado por congelamento a partir do acetonitrila/água para dar o composto do título (87 mg, 41 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,41 (d, J 1,6 Hz, 2H), 8,32 (s, 0,17H, formiato), 8,27 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,19 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (td, J 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 3,32 - 3,17 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 1,35 - 1,23 (m, 2H), 1,10 (s, 3H). LCMS (pH 3): MH+ m/z 526,8, RT 1,926 minuto, 91,0 %. LCMS (pH 10): MH+ m/z 526,8, RT 1,979 minuto, 100,0 %. EXEMPLO 47
[001201] 2-[4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 1,2,3,6-tetraidropiridina-1-il] acetato de metila • Intermediário 59 (300 mg, 0,74 mmol) e carbonato de césio (723 mg, 2,2 mmol) foram colocados em suspensão em N,N-dimetilformamida (10 ml), depois bromoacetato de metila (78 μl, 0,81 mmol) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 18 horas. A mistura foi diluída com a água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), depois secadas em MgSO4 e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 25 a acetato de etila a 100 % em heptano, para produzir o composto do título (148 mg, 45 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,15 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,05 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J 7,4 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73,7 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,29 (d, J 2,9 Hz, 2H), 2,81 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,47 - 2,41 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 442, RT 1,18 minuto (97 %). EXEMPLO 48
[001202] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1- metanossulfonil-1,2,3,6-tetraidropiridina • Intermediário 59 (100 mg, 0,25 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (3 ml), depois DIPEA (87 μl, 0,49 mmol) foi adicionado, seguido por metanossulfonato de metanossulfonila (43 mg, 0,25 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas, depois concentradas sob a pressão reduzida e purificada pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (44,4 mg, 40 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CDCl3) 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J 9,3, 1,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,07 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,94 - 6,85 (m, 1H), 6,65 (t, J 73,7 Hz, 1H), 6,03 (t, J 3,3 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,93 (d, J 3,0 Hz, 2H), 3,48 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,51 (d, J 6,3 Hz, 5H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 448, RT 1,88 minuto (98 %). EXEMPLO 49
[001203] 1-[4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 1,2,3,6-tetraidropiridina-1-il]etan-1-ona • Intermediário 59 (100 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml), depois trietilamina (0,07 ml, 0,49 mmol) e anidrido acético (23 μl, 0,25 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois concentrada sob a pressão reduzida e purificada pela HPLC (Método C), para produzir o composto do título (65 mg, 64 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, CDCl3) 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,16 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,08 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,65 (td, J 73,7, 7,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J 23,2 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,22 (d, J 2,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J 2,9 Hz, 1H), 3,78 (t, J 5,7 Hz, 1H), 3,64 (t, J 5,7 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,47 - 2,35 (m, 2H), 2,14 (d, J 16,9 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 412, RT 1,73 minuto (97 %). EXEMPLO 50
[001204] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)but-3- in-2-ol • Intermediário 7 (200 mg, 0,54 mmol), but-3-in-2-ol (60 μl, 0,81 mmol) e a trietilamina (152 μl, 1,1 mmol) foram combinados em N,N- dimetilformamida anidra (5 ml) e a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio. O CuI (10 mg, 0,05 mmol) e Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,03 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 70 °C por 16 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi desgaseificada sob nitrogênio e mais but-3-in-2-ol (60 μl, 0,81 mmol), CuI (10 mg, 0,05 mmol) e Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 90 °C por 4 horas. A mistura foi depois diluída com acetato de etila (50 ml) e foi lavada com a água (2 x 20 ml) seguida por salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi depois purificado pela HPLC preparativa (Método B). O material bruto resultante foi ainda purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (29 mg, 15 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,08 (s, 1H), 7,43 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 3H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,08 - 6,76 (m, 2H), 4,65 (q, J 6,6 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,46 (d, J 6,6 Hz, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 357, RT 2,24 minutos (95 %). EXEMPLO 51
[001205] N-[6-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- piridin-3-ill]-N-(metanossulfonil)metanossulfonamida • Exemplo 20 (100 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em DCM (6 ml) e trietil- amina (45 μl, 0,32 mmol) foi adicionada, seguida por cloreto de metanossulfonila (25 μl, 0,32 mmol), a 0 °C. A mistura foi agitada por 30 minutos a 0 °C, depois por um adicional de 100 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (5 ml) e neutralizada com a solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio. Água (5 ml) foi adicionada, depois a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 10 % metanol em DCM. O material bruto resultante foi lavado com DMSO e os sólidos remanescentes foram purificados ainda pela cromatografia, eluindo com um gradiente de 0 de acetato de etila a 100 % em heptano, para produzir o composto do título (16 mg, 11 %). δH (500 MHz, acetona- d6) 8,86 (s, 1H), 8,71 (t, J 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J 1,7 Hz, 2H), 7,93 (dd, J 9,4, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,45 - 6,81 (m, 5H), 4,46 (s, 2H), 3,56 (s, 6H), 2,42 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 537, RT 3,14 minutos (100 %). EXEMPLO 52
[001206] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila
[001207] Uma solução do Intermediário 20 (120 mg, 0,31 mmol) e o Intermediário 60 (113 mg, 0,41 mmol) em solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,5 ml) e 1,4-dioxano (5 ml) foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloro-paládio-diclorometano (13 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 °C por 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite, depois o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (110 mg, 65 %) como um sólido laranja. δH (500 MHz, CDCl3) 8,21 (s, 2H), 7,48 (d, J 20 ,7 Hz, 2H), 7,25 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,07 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,60 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,16 (q, J 7,1 Hz, 2H), 4,02 (d, J 11,5 Hz, 2H), 3,67 (d, J 11,4 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29 (s, 5H), 1,59 (t, J 3,0 Hz, 1H), 1,29 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 534, RT 2,43 minutos (95 %). EXEMPLO 53
[001208] Ácido 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxílico • Exemplo 52 (70 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml), depois a solução 2 M aquosa de NaOH (0,56 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C por 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, depois acidificada até o pH 4 - 5 com HCl 1 M e extraída com isopropanol/clorofórmio (1:1, 2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (10 ml), secados em Ha2SO4 e concentrados sob vácuo para produzir o composto do título (64 mg, 96 %) como um sólido marrom. δH (500 MHz, CD3OD) 8,32 (d, J 11,9 Hz, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 7,19 (t, J 7,5 Hz, 2H), 6,90 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,01 (d, J 11,6 Hz, 2H), 3,67 (d, J 11,6 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 1,46 (t, J 3,0 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 506, RT 1,90 minuto (97 %). EXEMPLO 54
[001209] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]piperidino-4-carboxilato de etila
[001210] Uma suspensão do Intermediário 20 (150 mg, 0,39 mmol), Intermediário 61 (165 mg, 0,59 mmol) e a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,79 ml) foi purgada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4- dien-1-il]ferro-dicloro-paládio-di-clorometano (16 mg, 0,02 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite, depois o filtrado foi concentrado sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (140 mg, 66 %) como uma goma pegajosa cinza clara. δH (500 MHz, CDCl3) 8,18 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,12 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,04 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,58 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,66 (dt, J 13,4, 3,5 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,15 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,16 - 3,00 (m, 2H), 2,59 (tt, J 11,0, 3,9 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (dd, J 13,5, 3,2 Hz, 2H), 1,73 (qd, J 11,4, 4,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J 7,1Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 536, RT 2,59 minutos (99 %). EXEMPLO 55
[001211] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-6-il)-pirimidin-2-il]piperidino-4-carboxílico • Exemplo 54 (100 mg, 0,19 mmol) foi colocado em suspensão em THF (5 ml), depois a solução 2 M aquosa de NaOH (0,93 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C por 7 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, depois acidificada até o pH 4 - 5 com HCl 1 M e extraída com isopropanol/clorofórmio (1:1, 2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (10 ml), secados em Ha2SO4 e concentrados sob vácuo para produzir o composto do título (73 mg, 77 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, CD3OD) 8,30 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,26 (d, J 6,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 6,90 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,75 - 4,63 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,22 - 3,08 (m, 2H), 2,65 (tt, J 11,0, 3,9 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,00 (dd, J 13,4, 3,3 Hz, 2H), 1,75 - 1,54 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,05 minutos (96 %). EXEMPLO 56
[001212] Ácido 2-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-6-il)-pirimidin-2-il]-2-azaspiro[3,3]heptano-6-carboxílico • Intermediário 47 (125 mg, 0,3 mmol) e o cloridreto do ácido 2- azaspiro[3,3]heptano-6-carboxílico (107 mg, 0,6 mmol) foram colocados em suspensão em DMSO (2 ml), depois trietilamina (0,08 ml, 0,61 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 100 °C por 30 minutos sob irradiação de microonda. A mistura foi diluída com a água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Ha2SO4 e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 15 % de metanol em DCM. O material resultante foi ainda purificado, eluindo com um gradiente de 0 a 15 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (31 mg, 20 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,24 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,87 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,03 (br s, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 520, RT 1,93 minuto (95 %). EXEMPLO 57
[001213] Formiato de 5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2 - a]piridin-6-il)-2-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil)piperazin-1-il]pirimidina • Intermediário 70 (109 mg, 0,23 mmol) e K2CO3 (32 mg, 0,23 mmol) foram agitados em N,N-dimetilformamida (2 ml) por 10 minutos, seguidos pela adição de 5-(cloro-metil)-1H-tetrazol (28 mg, 0,23 mmol) em duas porções, separadas em 30 minutos. A mistura foi agitada por 6 horas, depois deixada repousar durante um final de semana. A mistura foi diluída com EtOAc (25 ml), depois lavada com a água (25 ml) e salmoura (25 ml). A camada aquosa foi concentrada e extraída com EtOAc adicional (25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com 10 a 50 % de MeOH em DCM. O material resultante foi ainda purificado pela HPLC preparativa (Método B), para produzir o composto do título (52 mg, 40 %). δH (250 MHz, CDCl3) 8,15 (s, 2H), 7,70 (d, J 10,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J 7,4 Hz, 2H), 6,97 - 6,29 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,87 (s, 4H), 2,71 (s, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 547, RT 1,50 minuto (98 %). EXEMPLO 58
[001214] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- [4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]pirimidina • Intermediário 47 (130 mg, 0,31 mmol) e cloridreto de 4-(1H-tetrazol-5- il)piperidina (119 mg, 0,63 mmol) foram colocados em suspensão em DMSO (2 ml), depois trietilamina (0,09 ml, 0,65 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microonda por um total de 75 minutos. O NMP (1 ml) foi adicionado, depois a mistura foi aquecida a 150 °C sob irradiação de microonda por 30 minutos. A mistura foi diluída com a água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Ha2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método B), para produzir o composto do título (22 mg, 13 %) como um sólido amarelo vítreo. δH (500 MHz, CD3OD) 8,30 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 7,22 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,83 (qd, J 12,4, 4,0 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 532, RT 1,96 minuto (100 %). EXEMPLO 59
[001215] Ácido (3R)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]pirrolidino-3-carboxílico • Intermediário 47 (70 mg, 0,17 mmol), ácido (3R)-pirrolidino-3- carboxílico (25 mg, 0,22 mmol) e a trietilamina (0,5 ml) foram colocados em suspensão em NMP (2,5 ml) e a mistura de reação foi aquecida por 1 hora a 150 °C sob irradiação de microonda. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), secada em Ha2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (41 mg, 50 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,35 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (d, J 6,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J 29 Hz, 1H), 7,17 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 6,94 (d, J 7,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,70 (d, J 6,9 Hz, 2H), 3,59 - 3,51 (m, 2H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 - 2,11 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 494, RT 1,90 minuto (100 %). EXEMPLO 60
[001216] Ácido 2-{4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}propanóico • Intermediário 47 (100 mg, 0,24 mmol), ácido 2-(piperazin-1- il)propanóico (40 mg, 0,25 mmol) e a trietilamina (0,5 ml) foram colocados em suspensão em NMP (2,5 ml) e a mistura de reação foi aquecida por 1 hora a 150 °C sob irradiação de microonda. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), secada em Ha2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (57 mg, 44 %) como uma goma marrom. δH (250 MHz, CD3OD) 8,32 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 - 6,57 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,12 (m, 4H), 3,54 (q, J 7,1 Hz, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,51 (d, J 7,1 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 537, RT 1,52 minuto (100 %). EXEMPLO 61
[001217] Ácido (3S)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]pirrolidino-3-carboxílico • Intermediário 47 (100 mg, 0,24 mmol), ácido (3S)-pirrolidino-3- carboxílico (30 mg, 0,26 mmol) e a trietilamina (0,5 ml) foram colocados em suspensão em NMP (2,5 ml) e a mistura de reação foi aquecida por 1 hora a 150 °C sob irradiação de microonda. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), secada em Ha2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (31 mg, 26 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,33 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,23 (t, J 30 Hz, 1H), 7,15 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,10 (td, J 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,69 (d, J 6,8 Hz, 2H), 3,54 (td, J 10,6, 3,9 Hz, 2H), 3,13 (p, J 6,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,20 - 2,08 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 494, RT 1,90 minuto (100 %). EXEMPLO 62
[001218] Ácido (1R,2S)-2-{[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetil- imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)pirimidin-2-il]amino}ciclopentano-1-carboxílico • Intermediário 47 (100 mg, 0,24 mmol), ácido (1R,2S)-2- aminociclopentanocarboxílico (62 mg, 0,48 mmol) e a trietilamina (0,05 g, 0,48 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (2,5 ml). O vaso de reação foi selado e a mistura foi aquecida a 90 °C por 1 hora. O NMP (2,5 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 120 °C por um adicional de 17 horas. A mistura foi particionada entre DCM (10 ml) e água (10 ml), depois a camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D). O material resultante foi depois purificado ainda pela HPLC preparativa (Método B), para produzir o composto do título (13 mg, 11 %) como um óleo marrom. δH (250 MHz, CDCl3) 9,28 (br s, 1H), 8,37 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,59 (t, J 73,5 Hz, 1H), 4,77 - 4,61 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,18 (td, J 8,0, 5,1 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 - 1,61 (m, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,10 minutos (99 %). EXEMPLO 63
[001219] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila • Intermediário 20 (150 mg, 0,39 mmol) e o Intermediário 58 (115 mg, 0,39 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,7 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloro-paládio- diclorometano (16 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C por 16 horas em um tubo selado sob nitrogênio. Além disso, o Intermediário 58 (50 mg, 0,17 mmol), a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,24 ml) e o complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il] ferro-dicloropaládio- diclorometano (5 mg, 0,005 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida por um adicional de 2 horas. Além disso, o Intermediário 58 (50 mg, 0,17 mmol), a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,24 ml) e o complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro- dicloropaládio-diclorometano (5 mg, 0,005 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida por um adicional de 4 horas. A mistura foi diluída com a água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), secada em MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptano, seguido por 0-30 % de MeOH em DCM. O material resultante foi ainda purificado pela HPLC preparativa (Método B), para produzir o composto do título (25 mg, 12 %). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 551, RT 2,75 minutos (95 %). EXEMPLO 64
[001220] Ácido 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-6-il)-pirimidin-2-il}morfolino-2-carboxílico • Intermediário 47 (100 mg, 0,241 mmol), ácido morfolino-2-carboxílico (35 mg, 0,27 mmol) e a trietilamina (0,5 ml) foram colocados em suspensão em NMP (2,5 ml) e a mistura de reação foi aquecida por 1 hora a 150 °C sob irradiação de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi depois diluída com DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), secada em Ha2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi depois purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (20 mg, 17 %). δH (500 MHz, CD3OD) 8,29 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,29 (t, J 7,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J 7,4 Hz, 1H), 6,88 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,49 (d, J 13,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,11 (d, J 10,5 Hz, 1H), 4,01 (d, J 8,7 Hz, 1H), 3,67 (t, J 10,5 Hz, 1H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 3,09 (dd, J 13,3, 10,7 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 510, RT 3,00 minutos (100 %). EXEMPLO 65
[001221] Ácido (3S)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-3-carboxílico • Intermediário 47 (109 mg, 0,26 mmol), ácido (3S)-piperidino-3- carboxílico (54 mg, 0,42 mmol), DIPEA (138 ml, 0,79 mmol) e NMP (2 ml) foram adicionados a um tubo selado sob nitrogênio e a mistura foi agitada a 100 °C por 3 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM (15 ml) e água (15 ml). A fase orgânica foi lavada com a água (10 ml) seguida por salmoura (10 ml), depois secada em Ha2SO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com MeOH (0,5 ml) e água (0,5 ml). O precipitado branco resultante foi isolado pela filtração e purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (25 mg, 18 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,25 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,29 (t, J 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,88 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J 13,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J 13,4 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,19 (dd, J 13,1, 10,6 Hz, 1H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 2,50 - 2,39 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (dd, J 12,4, 7,6 Hz, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,54 (q, J 12,0 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,17 minutos (100 %). EXEMPLO 66
[001222] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxílico • Exemplo 63 (25 mg, 0,05 mmol) foi agitado em THF (1 ml) e MeOH (0,1 ml). A solução aquosa de NaOH (2 M, 0,23 ml) e hidróxido de lítio hidratado (4 mg, 0,09 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 110 °C por 4 horas, depois a 85 °C horas e depois a 110 °C por um adicional de 8 horas. Mais hidróxido de lítio hidratado (4 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110 °C por 8 horas. O solvente orgânico foi removido sob vácuo e os sólidos foram particionados entre EtOAc (30 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada uma segunda vez com DCM (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Ha2SO4 e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (17,7 mg, 75 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, CDCl3) 8,17 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 6,90 - 6,27 (m, 2H), 4,39 (d, J 13,8 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,40 (t, J 10,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,26 (m, 5H), 1,47 (dd, J 20,0, 10,0 Hz, 2H), 1,34 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 523, RT 2,23 minutos (100 %). EXEMPLO 67
[001223] Ácido (1R,3S)-3-{[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetil- imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)pirimidin-2-il]amino}ciclopentano-1-carboxílico • Intermediário 47 (100 mg, 0,24 mmol) e o ácido (1R,35)-3- aminociclopentano-carboxílico (47 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em NMP (2 ml) e aquecidos sob irradiação de microonda a 120 °C por 1 hora, depois a 150 °C por um adicional 2 horas. Além disso, o ácido (1R,3S)-3-aminociclopentanocarboxílico (25 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 150 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre DCM (4 ml) e água (3 ml), depois a camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (18 mg, 15 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,26 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,43 - 7,08 (m, 6H), 6,93 (d, J 7,1 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,21 (q, J 7,4 Hz, 1H), 2,74 (p, J 8,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,21 (dd, J 13,6, 6,5 Hz, 1H), 1,93 (dd, J 12,5, 5,6 Hz, 1H), 1,85 (td, J 14,7, 13,7, 6,5 Hz, 2H), 1,70 (dt, J 12,6, 9,0 Hz, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 1H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 3,26 minutos (100 %). EXEMPLO 68
[001224] (3R)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo-[1,2-a]piridin- 6-il)pirimidin-2-il]piperidino-3-carboxilato de amônio • Intermediário 47 (115 mg, 0,28 mmol) e o ácido (3R)-piperidino-3- carboxílico (107 mg, 0,83 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml). A trietilamina (0,11 ml, 0,83 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura foi particionada entre DCM (10 ml) e água (10 ml), depois a camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (30 mg, 22 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,36 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 - 7,12 (t, J 74 Hz, 1H), 7,27 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J 8,7 Hz, 1H), 6,91 (t, J 9,1 Hz, 1H), 4,76 - 4,66 (m, 1H), 4,49 (d, J 13,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 3,01 (t, J 10,9 Hz, 1H), 2,39 - 2,31 (m, 1H), 2,27 (d, J 8,4 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (t, J 16,8 Hz, 1H), 1,72 (dd, J 9,6, 3,6 Hz, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 1H), 1,50 - 1,34 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,16 minutos (99 %). EXEMPLO 69
[001225] 1-({[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-il]amino}metil)ciclopropane-1-carboxilato de amônio • Intermediário 47 (109 mg, 0,26 mmol), cloridreto do ácido 1- (aminometil)ciclopropane-1-carboxílico (60 mg, 0,39 mmol), DIPEA (0,138 ml, 0,79 mmol) e NMP (2 ml) foram adicionados a um tubo selado sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 120 °C por 8 horas. Mais cloridreto do ácido 1-(aminometil)ciclopropane-1-carboxílico (60 mg, 0,39 mmol) e DIPEA (0,138 ml, 0,79 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 150 °C por 3 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM (15 ml) e água (15 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com a água (10 ml) e salmoura (10 ml), depois secada em Ha2SO4 e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (35 mg, 27 %) como um sólido branco amarelado. δH (250 MHz, CD3OD) 8,20 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 1H), 7,21 - 6,56 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,19 (q, J 3,9 Hz, 2H), 0,96 (q, J 3,9 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 494, RT 1,96 minuto (99 %). EXEMPLO 70
[001226] 2-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]propanoato de etila • Intermediário 20 (150 mg, 0,39 mmol) e o Intermediário 63 (330 mg, 0,59 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml) e a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,6 ml) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada sob nitrogênio e complexo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien- 1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (15 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 80 °C em um tubo selado por 4,5 horas. A mistura foi diluída com a água (10 ml), depois extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Ha2SO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (102 mg, 54 %) como uma goma marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 8,64 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35 (t, J 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 6,99 (d, J 7,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J 73,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,26 - 4,17 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,68 (d, J 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 481, RT 3,26 minutos (93 %). EXEMPLO 71
[001227] (2S)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo-[1,2-a] piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-2-carboxilato de amônio • Intermediário 47 (107 mg, 0,26 mmol) e o ácido (2S)-piperidino-2- carboxílico (100 mg, 0,77 mmol) foram dissolvidos em NMP (2 ml). A trietilamina (0,11 ml, 0,83 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 150 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura foi particionada entre DCM (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O óleo escuro resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (40 mg, 31 %) como um sólido laranja. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,37 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,39 - 7,12 (t, J 74 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,27 (dd, J 11,4, 4,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,92 (d, J 7,1 Hz, 1H), 4,71 (dd, J 13,0, 3,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J 13,1 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (dd, J 12,8, 3,5 Hz, 1H), 1,77 - 1,59 (m, 2H), 1,51 - 1,37 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,31 minutos (99 %). EXEMPLO 72
[001228] Ácido (2S)-2-{N-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetil- imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)pirimidin-2-il]-N-(metil)amino}propanóico • Intermediário 47 (0,1 g, 0,2 mmol), N-metil-1-alanina (0,02 g, 0,2 mmol), K2CO3 (0,08 g, 0,6 mmol) e DMF (2 ml) foram carregados a um tubo selado sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 5 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (10 ml), depois extraída com a água (5 ml) seguida pela solução 2 M aquosa de K2CO3 (5 ml). As camadas aquosas combinadas foram acidificadas até o pH 4 pela adição de HCl 6 M, depois extraídas com DCM (5 x 10 ml). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (12 mg, 12 %) como um óleo incolor. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,36 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (t, J 7,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 1H), 7,17 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 6,93 (d, J 7,0 Hz, 1H), 5,25 (q, J 7,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,40 (d, J 7,3 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 482, RT 2,05 minutos (100 %). EXEMPLO 73
[001229] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)-pirimidin-2-il]azetidina-3-carboxílico • Intermediário 47 (90 mg, 0,17 mmol), cloridreto do éster metílico do ácido azetidina-3-carboxílico (0,03 g, 0,17 mmol), K2CO3 (120 mg, 0,87 mmol) e DMF (1,5 ml) foram carregados a um tubo selado sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 40 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (20 ml), depois extraída com a água (10 ml) seguida pela solução 2 M aquosa de K2CO3 (10 ml). As camadas aquosas combinadas foram acidificadas até o pH 4 pela adição de ácido clorídrico 6 M. A camada aquosa foi depois extraída em DCM (5 x 25 ml), seguida por isopropanol/clorofórmio 1:1 (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas até a secura sob a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (10 ml), a solução 2 M aquosa de NaOH (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada a 80 °C por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi acidificado com HCl 6 M (pH 1), extraído com isopropanol/clorofórmio 1:1 (3 x 25 ml), secado em MgSO4 e concentrado sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (14 mg, 16 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,27 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 3H), 6,88 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (d, J 8,9 Hz, 2H), 4,28 (dd, J 8,9, 6,1 Hz, 2H), 3,51 (ddd, J 15,0, 8,9, 6,1 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 480, RT 1,78 minuto (94 %). EXEMPLO 74
[001230] Ácido (1S,3R)-3-{[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2,7- dimetil—imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)pirimidin-2-il]amino}ciclopentano-1-carboxílico • Intermediário 47 (150 mg, 0,36 mmol) e o ácido (1S,3R)-3- aminociclopentano-carboxílico (120 mg, 0,93 mmol) foram dissolvidos em NMP (2 ml) e a trietilamina (130 μl, 0,93 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 150 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com a água (2 ml) e extraída com EtOAc (2 ml). A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 M até o pH 6 e extraída em EtOAc (2 ml). A camada orgânica resultante foi lavada com salmoura (1 ml) e secada em Ha2SO4, depois heptano (2 ml) foi adicionado. O sólido resultante precipitado foi coletado pela filtração e lavado com EtOAc/heptano 1:1 (2 ml). O filtrado foi concentrado até aproximadamente metade do volume e o sólido resultante foi coletado pela filtração, triturado com DCM/heptano 1:1 (2 ml) e coletado pela filtração mais uma vez. Os materiais resultantes foram combinados para produzir o composto do título (27 mg, 15 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,21 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (t, J 7,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,88 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,40 - 4,27 (m, 3H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,40 - 2,28 (m, 4H), 2,08 - 1,95 (m, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,00 minutos (93 %). EXEMPLO 75
[001231] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- morfolina • Intermediário 20 (50 mg, 0,13 mmol), morfolina (0,05 ml, 0,57 mmol), terc-butóxido de sódio (40 mg, 0,42 mmol) e BINAP (15 mg, 0,02 mmol) foram adicionados a um tubo de microonda contendo 1,4- dioxano (2 ml). O tubo foi fluxado com nitrogênio, depois Pd2(dba)3 (12 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 1 hora sob irradiação de microonda. O solvente foi removido sob a pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 0-100 % de EtOAc em heptano. O resíduo foi ainda purificado pela HPLC preparativa (Método A), para produzir o composto do título (11,6 mg, 23 %). δH (500 MHz, CDCl3) 7,58 (s, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,07 - 6,75 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,78 - 3,73 (m, 4H), 2,81 - 2,75 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 388, RT 1,97 minuto (96 %). EXEMPLO 76
[001232] (2R)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo-[1,2-a] piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-2-carboxilato de amônio • ácido (2R)-piperidino-2-carboxílico (37 mg, 0,29 mmol) e o Intermediário 47 (100 mg, 0,24 mmol) foram agitados em NMP (2 ml) por 3,5 horas. A 80 °C. A trietilamina (0,03 g, 0,29 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 2 horas, depois a 100 °C por 18 horas e depois a 120 °C por 4 horas. Além disso, o ácido (2R)-piperidino-2-carboxílico (37 mg, 0,29 mmol) e a trietilamina (0,03 g, 0,29 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 150 °C por 4 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (15,5 mg, 13 %) como um sólido amarelo. δH (250 MHz, CDCl3) 8,18 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,20 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 6,89 - 6,27 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,69 (d, J 11,9 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,27 (t, J 11,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,55 (s, 2H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,32 minutos (96 %). EXEMPLO 77
[001233] Ácido (2S)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]morfolino-2-carboxílico • Intermediário 7 (150 mg, 0,41 mmol) e o Intermediário 64 (0,22 g, 0,41 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml) e a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,72 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloro-paládio- diclorometano (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas em um tubo selado sob nitrogênio. Além disso, o Intermediário 64 (108 mg, 0,20 mmol), solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,2 ml) e o complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclo - penta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (17 mg, 0,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada e aquecida por 2,5 horas. A mistura foi acidificada até o pH 5 com HCl 2 M e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas em MgSO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (17,7 mg, 9 %) como um sólido de cor castanha. δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,63 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 6,94 (m, 5H), 4,60 (d, J 12,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,26 (d, J 13,0 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,81 (d, J 7,0 Hz, 1H), 3,56 - 3,41 (m, 1H), 3,22 - 3,00 (m, 2H), 2,31 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 496, RT 1,89 minuto (95 %). EXEMPLO 78
[001234] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- benzeno-1-sulfonamida • Intermediário 20 (150 mg, 0,39 mmol) e o ácido (4- sulfamoilfenil)borônico (109 mg, 0,43 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (2 ml) e a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,69 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4- dien-1-il]ferro-dicloropaládio-diclorometano (16 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas em um tubo selado sob nitrogênio. A mistura foi diluída com a água (5 ml), depois extraída com EtOAc (3 x 10 ml), lavada com salmoura (10 ml), secada em MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de amônia 7 M /metanol em DCM, para produzir o composto do título (154 mg, 80 %) como um sólido amarelo. Método C HPLC-MS: MH+ m/z 458, RT 1,00 minuto (94 %). EXEMPLO 79
[001235] N-[4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)-benzenossulfonil]acetamida • cloreto de acetila (24 μl, 0,34 mmol) e a trietilamina (47 μl, 0,34 mmol) foram adicionados a uma solução do Exemplo 78 (154 mg, 0,34 mmol) em DCM (3 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. Além disso, o cloreto de acetila (12 μl, 0,17 mmol) e a trietilamina (23 μl, 0,17 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Além disso, o cloreto de acetila (49 μl, 0,68 mmol) e a trietilamina (94 μl, 0,34 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 3 dias. O solvente foi removido e a mistura foi purificada pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de amônia 7 M /metanol em DCM, para produzir o composto do título (24,8 mg, 14 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, CDCl3) 8,09 (d, J 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J 19,1 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, J 8,3 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,07 (td, J 8,4, 2,1 Hz, 2H), 6,94 - 6,24 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 500, RT 1,96 minuto (100 %). EXEMPLO 80
[001236] Ácido 3-{[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)-pirimidin-2-il]óxi}ciclobutano-1-carboxílico • 3-hidroxiciclobutanocarboxilato de metila (30 mg, 0,23 mmol) e hidreto de sódio (60 %, 9 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 °C e deixado agitar por 15 minutos. O Intermediário 29 (86 % puro, 80 mg, 0,17 mmol) foi adicionado à mistura de reação, depois a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi diluída com DCM (15 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (25 mg, 31 %). δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,90 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,46 - 7,15 (m, 3H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 7,01 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,10 (p, J 7,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 2,77 (q, J 9,1, 8,7 Hz, 1H), 2,71 - 2,62 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (qd, J 9,4, 2,5 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 481, RT 1,29 minuto. EXEMPLO 81
[001237] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N- metilpiridin-2-amina • Intermediário 73 (500 mg, 1,3 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (1,5 ml) e metilamina (40 % em água, 2,5 ml, 0,03 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida por 1 hora a 140 °C sob irradiação de microonda. A mistura foi diluída com DCM (20 ml), depois lavada com a água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo marrom resultante claro foi diluído com metanol (10 ml), depois carregado em um cartucho SCX de 5 g. Este foi fluxado com metanol, seguido por amônia 7 N em metanol (3 CVs). As frações de amônia foram concentradas sob vácuo para produzir o produto bruto (540 mg). Uma porção deste material (80 mg) foi ainda purificada pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (72,2 mg, 14 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, CD3OD) 8,25 (t, J 1,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J 1,3 Hz, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,13 (td, J 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,08 - 6,77 (m, 2H), 6,70 (dd, J 5,5, 1,6 Hz, 1H), 6,63 - 6,60 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 395, RT 1,52 minuto. EXEMPLO 82
[001238] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de amônio • Intermediário 47 (90 mg, 0,217 mmol) e o Intermediário 76 (116 mg, 0,65 mmol) foram dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml), trietilamina (0,12 ml, 0,87mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 150 °C sob irradiação de microonda por 1 hora. A mistura foi particionada entre DCM (10 ml) e água (10 ml), depois a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (2 ml), a solução 1 M aquosa de NaOH (0,25 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. Além disso, a solução 1 M aquosa de NaOH (0,25 ml) foi adicionada e a reação foi aquecida a 80 °C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e o pH foi ajustado até o pH 5 usando HCl 1 M. A mistura foi extraída com isopropanol/clorofórmio 1:1 (2 x 10 ml), depois a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), depois purificada ainda pelo cartucho SCX, para produzir o composto do título (11,4 mg, 13 %) como um sólido incolor. δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,34 (d, J 6,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,54 - 6,94 (t, J 74 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (dd, J 10,1, 3,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,10 (td, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (dt, J 7,8, 3,9 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,55 (dd, J 11,1, 4,2 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,98 (dt, J 8,5, 4,6 Hz, 1H), 1,41 (dt, J 10,3, 5,3 Hz, 1H), 0,65 (t, J 4,4 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 506, RT 2,09 minutos. EXEMPLO 83
[001239] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-il]-1,4-oxazepano-7-carboxilato de amônio • Intermediário 7 (135 mg, 0,37 mmol) e o Intermediário 217 (147 mg, 0,44 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,645 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (15 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 3 horas em um tubo selado sob nitrogênio. Além disso, o Intermediário 217 foi adicionado, depois a mistura foi desgaseificada e o complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (15 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C por 1 hora. A mistura foi depois retratada como acima e aquecida por mais 3 horas a 80 °C. A mistura foi diluída com a água (5 ml), extraída em EtOAc (3 x 10 ml) e lavada com salmoura (10 ml), depois secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (25 mg, 12 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, CDCl3) 8,33 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J 1,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,03 (t, J 7,4 Hz, 1H), 6,84 - 6,30 (m, 2H), 4,72 (dd, J 14,6, 4,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,26 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,13 - 3,99 (m, 1H), 3,60 (dd, J 8,2, 4,1 Hz, 1H), 3,43 - 3,26 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,08 - 1,80 (m, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 510, RT 1,95 minuto. EXEMPLO 84
[001240] Ácido 2-[(2R)-1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]pirrolidin-2-il] acético • Intermediário 29 (150 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (2 ml), depois o cloridreto do ácido (2R)-pirrolidin-2- ilacético (93 mg, 0,56 mmol) e a trietilamina (104 μl, 0,75 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com a água (4 ml) e extraída em EtOAc (5 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada até a secura. O resíduo foi triturado com DCM/heptano 1:1 (~ 3 ml) duas vezes para produzir o composto do título (12 mg, 7 %) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, CD3OD) 8,54 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,23 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J 4,3 Hz, 2H), 6,94 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,05 (dd, J 15,4, 3,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (dd, J 15,6, 10,1 Hz, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,16 - 2,08 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 2H). Método E HPLC-MS: MH+ m/z 494, RT 3,03 minutos. EXEMPLO 85
[001241] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-[3- (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)azetidin-1-il]pirimidina • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (0,78 g, 4,93 mmol) e 5-(azetidin-3- il)-2H-1,2,3,4-tetrazol (0,8 g, 4,93 mmol) foram dissolvidos em DMF (12 ml) e K2CO3 (4,08 g, 29,55 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 2 horas, depois deste tempo a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. À mistura foram adicionados o Intermediário 7 (0,3 g, 0,82 mmol), a solução 2 M aquosa de K2CO3 (2,5 ml) e 1,4-dioxano (9 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos, depois tetracis- (trifenilfosfina) paládio (0) (0,14 g, 0,12 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 16 horas. No esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 100 % de MeOH em DCM. O material foi ainda purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (7,7 mg, 2 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 10,12 (s, 2H), 9,97 (s, 1H), 9,33 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H), 9,27 (d, J 9,3 Hz, 1H), 8,93 - 8,85 (m, 1H), 8,81 - 8,70 (m, 3H), 8,49 (t, J 74,0 Hz, 1H), 6,19 (t, J 8,7 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 5,96 (dd, J 8,4, 6,3 Hz, 2H), 5,93 - 5,85 (m, 1H), 4,04 (s, 3H). Método E HPLC-MS: MH+ m/z 490, RT 1,75 minuto. EXEMPLO 86
[001242] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de amônio • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (147 mg, 0,93 mmol), o Intermediário 76 (165 mg, 0,93 mmol) e K2CO3 (193 mg, 1,397 mmol) foram combinados em DMF (2 ml) e a mistura foi aquecida a 80 °C por um total de 5 horas em um tubo selado. Além disso, o K2CO3 foi adicionado e a mistura foi aquecida por 10 minutos a 80 °C. À mistura foram adicionados o Intermediário 7 (228 mg, 0,621 mmol), a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,3 ml, 0,6 mmol) e 1,4-dioxano (3 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, o complexo bis[3-(difenil- fosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (25 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. O EtOAc (20 ml) foi adicionado, depois a mistura foi lavada com a água (2 x 20 ml) e salmoura. A mistura foi extraída com mais EtOAc (2 x 20 ml) e lavada com salmoura (10 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio. O produto bruto foi purificado usando um cartucho SCX. O material resultante foi dissolvido em THF (2 ml), a solução 1 M aquosa de NaOH (0,73 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 1,5 hora. A mistura foi concentrada até a secura e água foi adicionada. A mistura foi acidificada até o pH 5 usando HCl 1 M, depois extraída com isopropanol/clorofórmio 1:1 (3 x 20 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (50,5 mg, 11 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,64 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,53 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,09 (m, 5H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,85 - 3,80 (m, 1H), 3,59 (dd, J 11,1, 4,3 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (dt, J 8,9, 4,8 Hz, 1H), 1,50 (dd, J 8,2, 4,1 Hz, 1H), 0,82 (t, J 4,7 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 492, RT 2,02 minutos. EXEMPLO 87
[001243] Ácido 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-5-azaspiro[2,4]heptano-1-carboxílico • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (135 mg, 0,85 mmol), 5- azaspiro[2,4]-heptano-1-carboxílico (100 mg, 0,71 mmol) e a trietilamina (0,2 ml, 1,43 mmol) foram dissolvidos em etanol (5 ml) e a mistura foi agitada por 2 horas a 80 °C em um tubo selado. À mistura foram adicionados o Intermediário 7 (200 mg, 0,54 mmol), a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,8 ml) e 1,4-dioxano (3 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, depois o complexo de bis[3-(difenil- fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloro-paládio diclorometano (40 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo selado e deixada agitar por 18 horas. Além disso, o Intermediário 7 (50 mg, 0,135 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por um adicional de 16 horas a 80 °C. A mistura foi diluída com DCM (20 ml) e extraída com a água (10 ml), seguida pela solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (10 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com isopropanol/clorofórmio 1:1 (20 ml). O material bruto foi duas vezes purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (12,8 mg, 5 %). δH (500 MHz, CD3OD) 8,45 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,54 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,29 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,09 - 6,76 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,81 - 3,67 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,08 (dt, J 13,5, 7,1 Hz, 1H), 1,95 (dd, J 12,8, 6,0 Hz, 1H), 1,76 (d, J 6,3 Hz, 1H), 1,31 - 1,26 (m, 1H), 1,05 (s, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 506, RT 2,08 minutos. EXEMPLO 88
[001244] Ácido 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-5-azaspiro[2,3]hexano-1-carboxílico
[001245] A solução aquosa de hidróxido de lítio (2 M, 0,76 ml, 1,52 mmol) foi adicionada à uma solução do Intermediário 80 (154 mg, 0,31 mmol) em THF (2,3 ml) e MeOH (0,75 ml). A mistura foi deixada agitar durante a noite, depois extinta com HCl 1 M (~ 1,5 ml) até o pH ~ 7. A mistura foi diluída com a água (10 ml) e extraída com clorofórmio/ isopropanol 9:1 (2 x 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (24 mg, 15 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,66 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,50 - 7,10 (m, 5H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,23 - 4,08 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,85 (dd, J 8,6, 5,5 Hz, 1H), 1,29 (dd, J 8,6, 4,8 Hz, 1H), 1,18 (t, J 5,2 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 492, RT 1,92 minuto. EXEMPLO 89
[001246] (2R)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-il]morfolino-2-carboxilato de amônio • Intermediário 7 (150 mg, 0,41 mmol) e o Intermediário 218 (324 mg, 0,61 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,715 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (17 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 2 horas em um tubo selado sob nitrogênio. Além disso, o Intermediário 218 (100 mg) foi adicionado, junto com a água (0,5 ml) e DMSO (0,5 ml) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura foi diluída com a água (5 ml), extraída em EtOAc (3 x10 ml), lavada com salmoura (10 ml), secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. Os sólidos insolúveis no limite da interfase foram coletados e combinados com o resíduo orgânico. O material bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (34 mg, 17 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,71 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,55 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,10 (m, 4H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 4,46 (dd, J 13,2, 3,1 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,16 (dd, J 8,9, 3,3 Hz, 2H), 3,99 (dt, J 11,4, 3,4 Hz, 1H), 3,60 (td, J 11,9, 10,8, 2,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J 13,2, 8,9 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 496, RT 1,89 minuto. EXEMPLO 90
[001247] 3-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- pirimidin-2-il]-3,6-diazabiciclo[3,2,2]nonan-7-ona • Intermediário 7 (135 mg, 0,37 mmol) e o Intermediário 219 (145 mg, 0,44 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,65 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois o complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (15 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C por 3 horas em um tubo selado sob nitrogênio. Além disso, o complexo de bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta- 2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio diclorometano (15 mg, 0,02 mmol) e o Intermediário 219 (70 mg, 0,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida por um adicional de 1 hora. A mistura foi diluída com a água (5 ml), extraída em EtOAc (3 x 10 ml), lavada com salmoura (10 ml), secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O DMSO (3 ml) foi adicionado e o precipitado resultante foi separado por filtração. Os sólidos foram purificados ainda pela HPLC preparativa (Método D), depois pela cristalização a partir do acetonitrila/água, para produzir o composto do título (15,9 mg, 8 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CDCl3) 8,38 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J 7 ,8 Hz, 1H), 7,07 (td, J 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,85 - 6,49 (m, 2H), 5,06 - 4,96 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,74 (q, J 5,2 Hz, 1H), 3,34 (d, J 14,2 Hz, 1H), 3,24 (d, J 14,2 Hz, 1H), 2,83 (d, J 5,1 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,98 - 1,74 (m, 4H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 505, RT 1,90 minuto. EXEMPLO 91
[001248] (1R,5S,6r)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de amônio • Intermediário 30 (66 % puro, 282 mg, 0,46 mmol), 3-azabiciclo[3,1,0]- hexano-6-carboxilato de etila (216 mg, 1,397 mmol) e a trietilamina (0,2 ml, 1,43mmol) foram combinados em 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) em um tubo de microonda e a mistura foi aquecida a 200 °C sob irradiação de microonda com agitação por 1 hora. Além disso, a trietilamina (2 eq) foi adicionada e a mistura foi aquecida por um adicional de 1,5 hora. Além disso, a trietilamina (3 eq) foi adicionada e a mistura foi aquecida por um adicional de 2 horas. A mistura foi carregada em uma coluna SCX, fluxando com MeOH (70 ml), seguido por amônia 7 N em MeOH (100 ml). A fração de metanol foi concentrado sob vácuo e purificado ainda por SCX. As frações de amônia foram combinadas e concentradas sob vácuo. As frações do produto bruto foram combinadas. O material resultante foi dissolvido em THF (3 ml), depois a solução 2 M aquosa de NaOH (1,2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 1,5 hora. A mistura foi concentrada e acidificada até o pH 4 usando HCl 1 M, depois extraída com isopropanol/clorofórmio (3 x 25 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (14 mg, 6 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,33 (d, J 2,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,76 (dd, J 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,55 - 6,98 (m, 7H), 6,53 (d, J 8,8 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,76 (d, J 10,7 Hz, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 2H), 1,37 (t, J 3,0 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 491, RT 1,58 minuto. EXEMPLO 92
[001249] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirazin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila • Intermediário 81 (70 % puro, 150 mg, 0,236 mmol), cloridreto de 4- metilpiperidino-4-carboxilato de etila (147 mg, 0,707 mmol), K2CO3 (130 mg, 0,943 mmol) e 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) foram carregados a um tubo de microonda e agitados em reator de microonda a 180 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 ml) e lavada com a água (3 x 15 ml) e salmoura (15 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 2 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (20 mg, 14 %) como um vidro marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 8,34 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (d, J 1,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,15 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,05 (td, J 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,19 (q, J 7,1 Hz, 2H), 4,02 (dt, J 13,7, 4,2 Hz, 2H), 3,21 (ddd, J 13,6, 10,9, 3,0 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,22 (d, J 13,6 Hz, 3H), 1,51 (ddd, J 14,3, 10,9, 4,1 Hz, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 5H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 536, RT 2,90 minutos. EXEMPLO 93
[001250] N-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1- metil-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanossulfonamida • Intermediário 31 (143 mg, 0,43 mmol) e o Intermediário 83 (139 mg, 0,52 mmol) foram dissolvidos em DMSO (2 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,650 ml) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos, depois tetracis- (trifenilfosfina)paládio (0) (25 mg, 0,02 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 80 °C por 2,5 horas em um tubo selado sob nitrogênio. A mistura foi diluída com a água (5 ml), extraída com EtOAc (3 x 10 ml), lavada com salmoura (10 ml), secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 50 a 100 % de acetato de etila em heptano seguido por 0 a 10 % de amônia/MeOH em DCM. As frações impuras foram purificadas ainda pela FCC, eluindo com 0 a 2 % de amônia/ MeOH em DCM. As frações claras de ambas as purificações foram combinadas para produzir o composto do título (81,2 mg, 38 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,17 (t, J 9,2 Hz, 2H), 7,09 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73,6 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 476, RT 1,92 minuto. EXEMPLO 94
[001251] (1R,5S,6r)-3-[6-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)piridazin-3-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de amônio
[001252] A solução aquosa de NaOH (2 M, 0,59 ml) foi adicionada à uma solução do Intermediário 85 (46 %, 134 mg, 0,12 mmol) em THF (3 ml) e o tube foi selado. A mistura foi agitada a 80 °C por 5 horas, depois a 100 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada, DMSO (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi sonificada. Os sólidos inorgânicos foram separados por filtração e o filtrado foi purificado pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (13,6 mg, 23 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, CD3OD) 8,52 (s, 1H), 7,87 (dd, J 9,4, 1,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,57 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,02 - 6,70 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 3,90 (d, J 10,7 Hz, 2H), 3,64 (d, J 10,5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 2H), 1,52 (t, J 3,1 Hz, 1H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 492, RT 1,66 minuto. EXEMPLO 95
[001253] Ácido 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxílico • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (0,22 g, 1,39 mmol) e o cloridreto do ácido 3-azabiciclo-[4,1,0]heptano-6-carboxílico (0,25 g, 1,39 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 ml) e K2CO3 (1,15 g, 8,34 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 2 horas, depois esfriado até a temperatura ambiente. À mistura foram adicionados Intermediário 7 (0,5 g, 1,36 mmol), a solução 2 M aquosa de K2CO3 (2,04 ml) e 1,4-dioxano (6 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos, depois tetracis-(trifenilfosfina)paládio (0) (236 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 16 horas. No esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (40 ml) e extraída com a água (20 ml), seguida pela solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (20 ml). As camadas aquosas combinadas foram acidificadas até o pH 4 pela adição de ácido clorídrico 6 M. A camada aquosa foi extraída em isopropanol /clorofórmio 1:1 (6 x 25 ml), depois as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 100 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (81,7 mg, 11 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,63 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,53 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,09 (m, 4H), 7,03 (d, J 6,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,22 (d, J 12,5 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,88 (dd, J 13,7, 4,7 Hz, 1H), 3,75 (dt, J 12,6, 5,9 Hz, 1H), 3,17 (d, J 3,9 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,34 - 1,16 (m, 1H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 506, RT 3,13 minutos. EXEMPLO 96
[001254] Ácido 2-[(2S)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-illpirrolidin-2-il] acético • Intermediário 29 (59 %, 200 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em 1-metil- 2-pirrolidinona (1,5 ml) e cloridreto do ácido 2-[(2S)-pirrolidin-2- il]acético (75 mg, 0,45 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (90 μl, 0,65 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com a água (2 ml), acidificada até o pH 6 com HCl 1 M e extraída em EtOAc (4 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 ml) e secada em sulfato de sódio, depois heptano (4 ml) foi adicionado. O sólido resultante foi coletado pela filtração e combinado com uma segunda safra que precipitou no filtrado. Os sólidos combinados foram triturados com DCM/heptano, seguidos por EtOAc/heptano. O material resultante foi combinado com um precipitado coletado a partir da camada aquosa, para produzir o composto do título (61,1 mg, 42 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,65 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,59 - 6,96 (m, 7H), 4,47 - 4,28 (m, 3H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 2,89 (dd, J 15,4, 3,0 Hz, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 4H), 2,11 - 1,79 (m, 4H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 494, RT 2,06 minutos. EXEMPLO 97
[001255] N-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- piridin-2-il]metanossulfonamida • cloreto de metanossulfonila (96 μl, 1,24 mmol) foi adicionado à uma solução do Intermediário 86 (214 mg, 0,56 mmol) e a trietilamina (0,24 ml, 1,69 mmol) em DCM (4 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio usando um banho de gelo/água para resfriamento. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, depois coletada em THF (4,2 ml) e MeOH (1,4 ml). A solução aquosa de LiOH (2 M, 1,4 ml, 2,81 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 72 horas. A mistura de reação foi diluída com a água (10 ml) e ajustada até o pH ~ 7 usando HCl 1 M aquoso. A mistura foi extraída com clorofórmio/isopropanol 9:1 (2 x 20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (65 mg, 24 %) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, DMSO-d6) 10,87 (br s, 1H), 8,56 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,03 (dd, J 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 2H), 7,34 - 6,97 (m, 6H), 4,38 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 459, RT 1,80 minuto. EXEMPLO 98
[001256] 1-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- piperidino-4-carboxilato de etila
[001257] [2’,6’-Bis(propan-2-ilóxi)bifenil-2-il](dicicloexil)fosfano (15 mg, 0,03 mmol) e diacetato em paládio (6 mg, 0,03 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml) e aquecidos a 80 °C por 5 minutos. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, depois o Intermediário 7 (200 mg, 0,54 mmol), o piperidino-4-carboxilato de etila (94 mg, 0,6 mmol) e carbonato de césio (355 mg, 1,09 mmol) foram adicionados. A mistura foi fluxada com nitrogênio e aquecida a 120 °C por 2 horas. Além disso, o diacetato em paládio (6 mg, 0,03 mmol) e [2’,6’-bis(propan-2-ilóxi)bifenil-2- il](dicicloexil)fosfano (15 mg, 0,03 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 120 °C por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com acetato de etila, depois purificado ainda pela HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (98 mg, 40 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 7,66 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,19 (t, J 9,0 Hz, 2H), 7,13 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,66 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,18 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,39 (dt, J 12,2, 3,5 Hz, 2H), 2,68 (td, J 11,9, 2,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,43 (tt, J 9,3, 4,0 Hz, 1H), 2,04 (dd, J 13,1, 2,9 Hz, 2H), 1,87 (qd, J 11,1, 3,9 Hz, 2H), 1,29 (t, J 7,1 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 444, RT 2,39 minutos. EXEMPLO 99
[001258] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-metilpirrolidino-3-carboxilato de amônio • Intermediário 87 (92 % puro, 272 mg, 0,49 mmol) foi agitado em THF (2 ml) e água (2 ml), depois hidróxido de lítio monoidratado (41 mg, 0,99 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com MeOH. O filtrado e o sólido foram recombinados e a mistura foi purificada pela HPLC preparativa (Método D). Um sólido precipitado foi coletado a partir das reações para produzir o composto do título (100 mg, 40 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, CDCl3) 8,34 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,15 - 7,01 (m, 2H), 6,92 - 6,32 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,05 (d, J 11,4 Hz, 1H), 3,66 (t, J 7,1 Hz, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 2,42 - 2,52 (m, 4H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 494, RT 3,42 minutos. EXEMPLO 100
[001259] Ácido 2-[(2R)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidin-2-il] acético • Intermediário 29 (85 % puro, 150 mg, 0,37 mmol), o cloridreto do ácido 2-[(2R)-piperidin-2-il]acético (100 mg, 0,56 mmol) e a trietilamina (0,23 ml, 1,68 mmol) foram colocados em suspensão em 1-metil-2- pirrolidinona (3 ml) e a mistura de reação foi aquecida por 4 horas a 150 °C sob irradiação de microonda. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, depois diluída com DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (28,3 mg, 18 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,47 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,55 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7,09 - 6,76 (m, 2H), 4,68 (d, J 9,8 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,01 (td, J 13,4, 2,7 Hz, 1H), 2,70 (dd, J 14,5, 8,8 Hz, 1H), 2,59 (dd, J 14,5, 6,5 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,85 - 1,65 (m, 5H), 1,54 - 1,40 (m, 1H), 1,28 (s, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,31 minutos. EXEMPLO 101
[001260] Ácido 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico • Intermediário 29 (59 %, 150 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 1-metil- 2-pirrolidinona (1 ml) e cloridreto do ácido 2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptano-1-carboxílico (60 mg, 0,33 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (70 μl, 0,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. Além disso, o cloridreto do ácido 2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1]heptano-1-carboxílico (60 mg, 0,33 mmol) e a trietilamina (70 μl, 0,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por um total de 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (3 ml) e lavada com uma mistura 1:1 de água e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (2 ml). A camada orgânica foi descartada, depois a camada aquosa foi acidificada até o pH 6 com HCl 1 M e extraída com EtOAc (2 x 2 ml). Durante a extração um sólido formou-se e foi coletado pela filtração. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 ml), secadas em sulfato de sódio e concentradas até a secura. O resíduo foi triturado com EtOAc/heptano para produzir um sólido. A fase aquosa foi ainda extraída com isopropanol/clorofórmio 1:1 (2 x 3 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada até a secura. O resíduo foi triturado com EtOAc/heptano para produzir um sólido. As três safras de sólido foram combinadas e trituradas com um mínimo de água, para produzir o composto do título (22 mg, 20 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,68 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,55 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,09 (m, 4H), 7,04 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,01 (d, J 6,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,76 (m, 2H), 3,61 (d, J 10,4 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (d, J 8,2 Hz, 1H), 2,13 (d, J 10,1 Hz, 1H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,98 minutos. EXEMPLO 102
[001261] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de amônio • Intermediário 91 (280 mg, 1,57 mmol) e o Intermediário 29 (80 %, 700 mg, 1,4 mmol) foram agitados em DMF (5 ml) e K2CO3 (386 mg, 2,79 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 1 hora, depois a 100 °C por 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (150 ml) e lavada com a água (2 x 75 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 4 % amônia/metanol em DCM. O material resultante foi dissolvido em 1:1 THF/água (3 ml), depois hidróxido de lítio monoidratado (7 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C por 1 hora. Além disso, o hidróxido de lítio monoidratado (14 mg, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C por 4 horas. A mistura foi concentrada, depois purificada pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (128 mg) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,61 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 2H), 7,31 - 6,98 (m, 5H), 4,38 - 4,12 (m, 4H), 3,63 (dd, J 12,8, 6,3 Hz, 1H), 3,43 - 3,29 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,08 - 1,96 (m, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,52 (s, 1H), 1,15 - 1,04 (m, 1H), 0,52 (s, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 506, RT 2,15 minutos. EXEMPLO 103
[001262] Ácido 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,1]heptano-6- carboxílico • ácido (2-cloropirimidin-5-il)borônico (100 mg, 0,63 mmol), o cloridreto de 3-azabiciclo-[3,1,1]heptano-6-carboxilato de metila (100 mg, 0,52 mmol) e a trietilamina (0,25 ml, 1,79 mmol) foram dissolvidos em etanol (5 ml) e agitados por 2 horas a 80 °C em um tubo selado. À mistura foram adicionados o Intermediário 7 (170 mg, 0,46 mmol), a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,7 ml) e 1,4-dioxano (3 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio, depois o complexo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloro-paládio diclorometano (40 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml), depois lavada com a água (2 x 10 ml), seguida por salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 10 % de metanol em DCM. O material resultante (250 mg) foi dissolvido em THF/água 1:1 (4 ml), depois a solução 2 M aquosa de NaOH (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com DCM (20 ml), depois extraída com a água (10 ml), seguida pela solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (10 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com isopropanol/clorofórmio 1:1 (20 ml), depois a camada orgânica foi separada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela SFC preparativa quiral (Método A), eluindo com metanol (+ 0,2 % de dietilamina) em dióxido de carbono para produzir os dois estereoisômeros do composto do título. • Isômero A (12,8 mg, 5 %) foi obtido como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,76 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 7,82 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,14 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 3,83 (q, J 11,7 Hz, 4H), 2,77 (d, J 6,2 Hz, 2H), 2,55 (d, J 5,7 Hz, 1H), 2,45 (d, J 8,9 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,39 (dd, J 9,4, 5,9 Hz, 1H). SFC-MS: MH+ m/z 506, RT 16,42 minutos. • Isômero B (44,8 mg, 18 %) foi obtido como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,68 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 7,71 (d, J 3,6 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,45 - 7,12 (m, 4H), 7,08 (d, J 7,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,22 - 4,18 (m, 1H), 4,10 (d, J 11,8 Hz, 2H), 3,55 (d, J 11,9 Hz, 2H), 3,12 (t, J 6,0 Hz, 1H), 2,74 (t, J 5,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 1H). SFC-MS: MH+ m/z 506, RT 17,88 minutos. EXEMPLO 104
[001263] 4-[4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6-il)-1H- pirazol-1-ilicicloexano-1-carboxilato de amônio • Intermediário 93 (80 % puro, 60 mg, 0,09 mmol) e o hidróxido de lítio monoidratado (12 mg, 0,28 mmol) foram agitados na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi depois tratada com mais hidróxido de lítio monoidratado (12 mg, 0,28 mmol) e agitada a 50 °C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e particionada entre DCM e uma fase aquosa ácida. A LCMS mostrou produto presente em ambas as fases, assim as duas fases foram combinadas, concentradas e purificadas pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (9 mg, 19 %) como um sólido branco, como uma mistura do isômeros cis e trans. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,36 (d, J 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J 3,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 - 7,10 (m, 6H), 7,02 (t, J 6,7 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,16 (ddq, J 23,6, 11,7, 4,4, 3,7 Hz, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 4H), 2,14 - 1,87 (m, 5H), 1,77 (qd, J 12,7, 3,2 Hz, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,52 (qd, J 13,3, 3,0 Hz, 1H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 481, RT 3,16 a 3,20 minutos. EXEMPLO 105
[001264] Ácido 2-[(2S)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidin-2-il] acético • Intermediário 29 (150 mg, 0,37 mmol), o cloridreto do ácido 2-[(2S)- piperidin-2-il]acético (100 mg, 0,56 mmol) e a trietilamina (0,23 ml, 1,68 mmol) foram colocados em suspensão em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) e a mistura de reação foi aquecida por 4 horas a 150 °C sob irradiação de microonda. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois diluída com DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (10 mg, 5 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 8,48 (d, J 5,6 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,55 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,29 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,09 - 6,76 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 4,68 (d, J 11,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,02 (t, J 13,3 Hz, 1H), 2,70 (dd, J 14,4, 8,9 Hz, 1H), 2,57 (dd, J 14,4, 6,4 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,86 - 1,64 (m, 5H), 1,48 (d, J 12,9 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,32 minutos. EXEMPLO 106
[001265] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirazin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de amônio • Intermediário 94 (80 % puro, 0,29 g, 0,498 mmol), cloridreto de 4- metilpiperidino-4-carboxilato de etila (319 mg, 1,53 mmol), o carbonato de potássio (283 mg, 2,05 mmol) e 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) foram carregados a um tubo de microonda e agitados sob irradiação de microonda a 180 °C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml) e separada, depois o resíduo inorgânico foi lavado com EtOAc (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com a água (2 x 5 ml). A LCMS das camadas aquosas e orgânicas mostrou produto uniformemente distribuído entre ambos. As camadas aquosas e orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (54 mg, 20 %) como um sólido marrom claro. δH (250 MHz, DMSO-d6) 8,66 - 8,54 (m, 2H), 8,36 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J 9,4, 1,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,01 (m, 5H), 6,98 (dd, J 7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,01 (d, J 13,7 Hz, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,41 (t, J 9,9 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,29 minutos. EXEMPLO 107
[001266] 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-1-metil-5-azaspiro[2,3]hexano-1-carboxilato de potássio • Intermediário 98 (115 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,11 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 70 °C por 2,5 horas, depois deixada repousar na temperatura ambiente no final de semana. A mistura foi depois aquecida por 5 horas. Antes que mais solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,005 ml) fosse adicionada. O aquecimento foi continuado por 1 hora. A mistura foi filtrada, mas apenas uma quantidade pequena de sólido foi coletada no papel de filtro. O filtrado e os sólidos foram recombinados usando EtOH e éter dietílico, depois a mistura foi concentrada a um volume aproximado de 1,5 ml. O precipitado resultante foi filtrado, mas pouco sólido foi recuperado. A mistura foi recombinada e concentrada até a secura. O EtOAc (-5 ml) foi adicionado e a mistura foi sonificada. O precipitado resultante foi coletado pela filtração para produzir o composto do título (81 mg, 69 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,62 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,45 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,10 - 3,89 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,20 (d, J 3,3 Hz, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,38 (d, J 3,4 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 506, RT 2,07 minutos. EXEMPLO 108
[001267] 1-[2-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-5-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de amônio • Intermediário 100 (88 % puro, 48 mg, 0,08 mmol), KOH (5 mg, 0,08 mmol) e o EtOH (2,5 ml) foram combinados e agitados a 70 °C durante a noite. Além disso, o KOH (20 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 18 horas. Além disso, o KOH (40 mg, 0,48 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 90 °C por 6 horas. Além disso, o KOH (30 mg, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 8 horas, depois aquecida para 100 °C por 4 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, depois purificada pela HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (12 mg, 25 % de aproximadamente 83 % de pureza) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,79 (s, 1H), 8,53 (s, 2H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,53 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,16 (m, 4H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J 7,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 3,03 - 2,97 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,04 (d, J 13,6 Hz, 2H), 1,52 - 1,45 (m, 2H), 1,17 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,30 minutos. EXEMPLO 109
[001268] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de potássio • Intermediário 102 (78 % puro, 82 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em etanol (2 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,12 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo, depois o resíduo foi triturado com EtOAc/heptano e concentrada sob vácuo. O sólido branco amarelado resultante foi triturado duas vezes com MeCN/EtOAc 1:1. O sólido branco amarelado resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método A). O sólido branco resultante (25 mg) foi dissolvido em etanol (2 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,025 ml) foi adicionada em um tubo selado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora e concentrada sob vácuo, depois triturada com EtOAc (5 ml), MeCN (2 ml) e heptano (1 ml). O resíduo foi concentrado sob vácuo para produzir o composto do título (13,2 mg, 20 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 8,18 (d, J 2,4 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,68 (dd, J 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,33 - 6,73 (m, 6H), 4,38 (s, 2H), 4,03 - 3,82 (m, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (d, J 13,3 Hz, 2H), 1,46 - 1,32 (m, 2H), 1,17 (s, 3H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 507, RT 1,92 minuto. EXEMPLO 110
[001269] 1-[6-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-3-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de potássio • Intermediário 104 (139 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em etanol (2 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,13 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante a noite em um tubo selado. A mistura foi evaporada até a secura sob vácuo, depois triturada com EtOAc (2 x 10 ml) e MeCN (2 x 10 ml). O sólido branco amarelado bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método D). Ao material resultante foram adicionados isopropanol/água (20 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,05 ml). A mistura foi aquecida com uma pistola térmica até que a dissolução fosse observada, depois de agitada na temperatura ambiente por 1 hora sob nitrogênio. A mistura foi concentrada e secada sob vácuo, para produzir o composto do título (59,8 mg, 42 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,48 (s, 1H), 8,26 (d, J 2,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J 9,4, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J 8,9, 3,0 Hz, 1H), 7,32 - 6,76 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 3,53 (dt, J 12,4, 4,0 Hz, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (d, J 13,3 Hz, 2H), 1,58 - 1,40 (m, 2H), 1,18 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 507, RT 2,29 minutos. EXEMPLO 111
[001270] Ácido (1R,5S,6r)-3-[5-(3-{1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil}-2,7-dimetil- imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico • Intermediário 109 (175 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e a solução 4 M aquosa de hidróxido de sódio (800 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com a água (5 ml) e extraída com EtOAc (5 ml). A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi acidificada até o pH 6 com HCl 1 M. A camada aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 x 4 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secadas em sulfato de sódio e concentradas até a secura. Uma segunda porção do Intermediário 109 (319 mg, 0,58 mmol) foi dissolvida em THF (8 ml) e a solução 4 M aquosa de hidróxido de sódio (1,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com a água (8 ml) e extraída com EtOAc (8 ml). A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi acidificada até o pH 6 com HCl 1 M. A camada aquosa resultante foi extraída com EtOAc (2 x 5 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4 ml), secadas em sulfato de sódio e concentradas até a secura. Os dois lotes foram combinados e purificados pela HPLC preparativa, para produzir o composto do título (56 mg, 12 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,32 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,45 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 6,93 (m, 3H), 4,84 (q, J 7,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J 11,4 Hz, 2H), 3,58 (d, J 10,8 Hz, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 1,67 (d, J 7,2 Hz, 3H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 519, RT 2,06 minutos. EXEMPLO 112
[001271] 2-{1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-illpiperidin-4-il} acetato de etila • Intermediário 29 (50 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (1 ml) e piperidin-4-ilacetato de etila (33 mg, 0,19 mmol) foi adicionado, seguido por trietil-amina (39 μl, 0,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. Uma segunda porção do Intermediário 29 (150 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) e piperidin-4- ilacetato de etila (99 mg, 0,58 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (117 μl, 0,84 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. As duas misturas foram combinadas, diluídas com EtOAc (3 ml) e lavadas com a água (2 ml) e salmoura (2 ml), depois secadas em sulfato de sódio e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 0 a 8 % de MeOH em DCM, depois purificado ainda pela FCC, eluindo com 30 a 100 % de EtOAc em heptano, para produzir o composto do título (170 mg, 64 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,48 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,55 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J 9,3, 1,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,22 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,11 - 6,75 (m, 2H), 4,78 (d, J 13,4 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,15 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (d, J 7,1 Hz, 2H), 2,10 (dd, J 7,4, 3,7 Hz, 1H), 1,82 (d, J 11,0 Hz, 2H), 1,30 - 1,18 (m, 5H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 536, RT 5,29 minutos. EXEMPLO 113
[001272] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-5-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de potássio • Intermediário 113 (66 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em EtOH (3 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (62 μl) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 70 °C por um total de 21 horas. A mistura foi deixada esfriar, depois concentrada. O EtOAc (~ 3 ml) foi adicionado ao óleo/goma laranja resultante e a mistura foi sonificada. O heptano (1 ml) foi adicionado e a mistura foi sonificada ainda mais. Usando um fluxo de nitrogênio, o solvente foi removido a um volume remanescente de ~ 2 ml e o precipitado resultante foi coletado pela filtração, para produzir o composto do título (46 mg, 66 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, CD3OD) 8,59 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,52 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,29 (t, J 74,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,04 (dd, J 7,6, 1,2 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,96 (d, J 11,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J 11,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J 11,3 Hz, 1H), 3,25 (d, J 10,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,19 - 1,14 (m, 1H), 0,31 (d, J 3,1 Hz, 1H). Método A HPLC- MS: MH+ m/z 506,5, RT 2,15 minutos. EXEMPLO 114
[001273] 2-{1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin -6- il)pirimidin-2-il]piperidin-4-il} acetato de potássio • Exemplo 112 (154,5 mg, 0,29 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (2 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (146 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois aquecida a 50 °C por 16 horas. A mistura foi concentrada até a secura para produzir o composto do título (131 mg, 83 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,60 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,53 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,10 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 4,63 (d, J 13,0 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,97 - 1,81 (m, 1H), 1,76 (d, J 6,8 Hz, 4H), 1,00 (dd, J 12,1, 3,2 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,10 minutos. EXEMPLO 115
[001274] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin -6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de potássio (Enantiômero A) • Intermediário 47 (35 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (1 ml) e o Intermediário 116 (25 mg, 0,13 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (27 μl, 0,19 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. Uma segunda porção do Intermediário 47 (100 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (2 ml) e o Intermediário 116 (70 mg, 0,36 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (76 μl, 0,54 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. As duas misturas foram combinadas, depois particionadas entre acetato de etila (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e extraída em acetato de etila (5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), depois secados em sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 50 a 100 % de acetato de etila em heptano. O óleo amarelo resultante foi dissolvido em etanol (4 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,12 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por um total de 7 horas. Além disso, a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,24 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 2 horas. A mistura de reação esfriada foi acidificada com HCl 2 M até o pH 2, depois particionada entre isopropanol/clorofórmio a 10 % (10 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída em isopropanol /clorofórmio a 10 % (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. À espuma amarela resultante foram adicionados isopropanol (3 ml), água (1 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,10 ml). A mistura foi levada em solução com uma pistola térmica, depois de agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada para produzir o composto do título (109 mg, 61 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,31 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,43 - 7,07 (m, 5H), 6,93 (d, J 7,5 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,01 (dd, J 13,5, 2,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J 13,5, 5,1 Hz, 1H), 3,61 (dt, J 12,2, 5,8 Hz, 1H), 2,62 (dt, J 13,7, 5,7 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,61 (ddd, J 13,9, 8,6, 5,2 Hz, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,00 (dd, J 8,5, 2,8 Hz, 1H), 0,29 - 0,19 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 520,5, RT 2,13 minutos. EXEMPLO 116
[001275] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin -6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de potássio (Enantiômero B) • Intermediário 47 (133 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (2,5 ml) e o Intermediário 117 (92 mg, 0,48 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e extraída em acetato de etila (5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), depois secados em sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 50 a 100 % de acetato de etila em heptano. O óleo amarelo resultante foi dissolvido em etanol (4 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,38 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 2 horas. A mistura de reação esfriada foi acidificada com HCl 2 M até o pH 2, depois particionada entre isopropanol/clorofórmio a 10 % (10 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída em isopropanol/clorofórmio a 10 % (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. À espuma amarela resultante foram adicionados isopropanol (3 ml), água (1 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,10 ml). A mistura foi levada em solução com uma pistola térmica, depois de agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada para produzir o composto do título (114 mg, 64 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO- d6) 8,32 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,43 - 7,07 (m, 5H), 6,93 (d, J 7,1 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,04 (dd, J 13,5, 2,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J 13,5, 5,1 Hz, 1H), 3,64 (dd, J 12,7, 6,0 Hz, 1H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,64 (ddd, J 13,9, 8,5, 5,3 Hz, 1H), 1,46 (s, 1H), 1,05 (dd, J 8,6, 2,8 Hz, 1H), 0,33 (s, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 520, RT 2,14 minutos. EXEMPLO 117
[001276] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin -6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de potássio (Enantiômero A) • Intermediário 47 (133 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (2,5 ml) e o Intermediário 119 (100 mg, 0,48 mmol) foi adicionado, seguido por trietil-amina (0,10 ml, 0,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e extraída em acetato de etila (5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), depois secados em sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 50 a 100 % de acetato de etila em heptano. O óleo amarelo resultante foi dissolvido em etanol (3 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,26 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 2 horas. A mistura de reação esfriada foi acidificada com HCl 2 M até o pH 2, depois particionada entre isopropanol/clorofórmio a 10 % (10 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída em isopropanol/clorofórmio a 10 % (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. À espuma amarela resultante foram adicionados isopropanol (3 ml), água (1 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (84 μl). A mistura foi levada em solução com uma pistola térmica, depois de agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada para produzir o composto do título (87 mg, 49 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO- d6) 8,34 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,44 - 7,07 (m, 5H), 6,93 (d, J 7,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J 13,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,13 (d, J 13,8 Hz, 1H), 3,64 - 3,60 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 (dq, J 13,1, 6,5 Hz, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 1H), 1,57 (s, 1H), 1,19 - 1,08 (m, 1H), 0,61 (s, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 520, RT 2,21 minutos. EXEMPLO 118
[001277] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]-piridin -6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de potássio (Enantiômero B) • Intermediário 47 (133 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 1-metil-2- pirrolidinona (2,5 ml) e o Intermediário 120 (100 mg, 0,48 mmol) foi adicionado, seguido por trietil-amina (0,10 ml, 0,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e extraída em acetato de etila (5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), depois secados em sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 50 a 100 % de acetato de etila em heptano. O óleo amarelo resultante foi dissolvido em etanol (4 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,33 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 2 horas. A mistura de reação esfriada foi acidificada com HCl 2 M até o pH 2, depois particionada entre isopropanol/clorofórmio a 10 % (10 ml) e água (5 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída em isopropanol/clorofórmio a 10 % (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. À espuma amarela resultante foram adicionados isopropanol (3 ml), água (1 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (90 4). A mistura foi levada em solução com uma pistola térmica, depois de agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada para produzir o composto do título (90 mg, 50 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,34 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,42 - 7,06 (m, 5H), 6,92 (d, J 7,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J 13,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,12 (d, J 13,8 Hz, 1H), 3,62 (dd, J 13,4, 6,3 Hz, 1H), 3,45 - 3,42 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (dq, J 12,9, 6,3 Hz, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,22 (dd, J 9,1, 4,0 Hz, 1H), 0,79 - 0,70 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 520, RT 2,22 minutos. EXEMPLO 119
[001278] 2-{4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin -6- il)pirimidin-2-il]morfolin-3-il} acetato de potássio • Intermediário 121 (50 mg, 0,1 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (3 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,05 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C por 18 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida e purificada usando HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (8,4 mg, 16 %) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,56 (s, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,58 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,22 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,09 (m, 1H), 6,93 (t, J 74,0 Hz, 1H), 5,10 - 5,03 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 3H), 4,01 (t, J 9,8 Hz, 2H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 3,57 (td, J 11,9, 3,0 Hz, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 2,95 (dd, J 15,4, 9,6 Hz, 1H), 2,52 (dd, J 15,3, 4,4 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 510, RT 1,98 minuto. EXEMPLO 120
[001279] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de potássio (Enantiômero A)
[001280] Uma mistura do Intermediário 101 (150 mg, 0,39 mmol) e do Intermediário 116 (150 mg, 0,78 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida a 180 °C sob irradiação de microonda por um total de 3,5 horas. A mistura de reação foi diluída com a água (10 ml) e extraída em EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), depois secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 20 a 100 % de EtOAc em heptano seguido por 20 % de MeOH em EtOAc, para produzir 18,5 mg do éster, 11 mg do ácido desejado e mais 54 mg de ácido impuro. O ácido impuro foi triturado em MeCN/água para dar um total combinado de 34 mg do ácido. Este foi colocado em suspensão em isopropanol (1,5 ml) e água (0,5 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (34 μl) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 40 °C por 20 minutos, até que todo o material de partida estivesse em solução. O solvente foi removido sob nitrogênio e o resíduo secado sob vácuo, para produzir o composto do título (30 mg, 14 %) como um sólido creme/marrom. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,32 (d, J 2,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,73 (dd, J 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,52 -7,10 (m, 6H), 7,04 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J 9,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,78 (d, J 4,2 Hz, 2H), 3,22 (ddd, J 12,9, 8,2, 5,2 Hz, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,69 - 1,61 (m, 1H), 1,37 (dd, J 8,3, 3,9 Hz, 1H), 0,94 (dd, J 8,4, 2,8 Hz, 1H), 0,21 (dd, J 5,1, 3,0 Hz, 1H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 505, RT 1,74 minuto. EXEMPLO 121
[001281] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-6-carboxilato de potássio (Enantiômero B)
[001282] Uma mistura do Intermediário 101 (150 mg, 0,39 mmol) e do Intermediário 117 (150 mg, 0,78 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida a 180 °C sob irradiação de microonda por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 20 a 100 % de EtOAc em heptano seguido por 20 % de MeOH em EtOAc. O sólido marrom resultante (85 mg) foi dissolvido em metanol (3 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (246 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com a água e lavado com EtOAc (3 x 2 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M e lavada com EtOAc (3 x 2 ml), seguido por isopropanol/clorofórmio 1:1 (3 x 2 ml). A camada aquosa foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturado com isopropanol/ clorofórmio 1:1. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material foi colocado em suspensão em água com o hidróxido de potássio (1,1 eq) e isopropanol foi adicionado. A suspensão foi aquecida com uma pistola térmica até que todo o sólido fosse dissolvido, depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturado com EtOAc, para produzir o composto do título (19,7 mg, 9 %) como um sólido creme. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,32 (d, J 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (dd, J 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,11 (m, 6H), 7,04 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J 8,9 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,81 - 3,76 (m, 2H), 3,22 (td, J 8,1, 4,1 Hz, 1H), 2,59 (d, J 14,1 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,65 (s, 1H), 1,38 (s, 1H), 0,96 (d, J 8,1 Hz, 1H), 0,25 (s, 1H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 505, RT 3,04 minutos. EXEMPLO 122
[001283] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de potássio (Enantiômero A)
[001284] Uma mistura do Intermediário 101 (150 mg, 0,39 mmol) e do Intermediário 119 (161 mg, 0,78 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida a 180 °C sob irradiação de microonda por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 20 a 100 % de EtOAc em heptano seguido por 20 % de MeOH em EtOAc. O material resultante (83,5 mg) foi dissolvido em metanol (3 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (290 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com a água e lavado com EtOAc (3 x 2 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M e lavada com EtOAc (3 x 2 ml). A fase aquosa foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturado com isopropanol/clorofórmio 1:1. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material foi colocado em suspensão em água com o hidróxido de potássio (1,1 eq) e isopropanol foi adicionado. A suspensão foi aquecida com uma pistola térmica até que todo o sólido fosse dissolvido, depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi concentrada sob vácuo e triturada com EtOAc, para produzir o composto do título (42,9 mg, 20 %) como um sólido creme. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,31 (d, J 2,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,73 (dd, J 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,10 (m, 6H), 7,04 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J 8,9 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,20 (d, J 13,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J 13,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,97 (d, J 6,0 Hz, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,36 (s, 1H), 0,95 (d, J 6,4 Hz, 1H), 0,35 (s, 1H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 505, RT 3,03 minutos. EXEMPLO 123
[001285] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de potássio (Enantiômero B)
[001286] Uma mistura do Intermediário 101 (150 mg, 0,39 mmol) e do Intermediário 120 (161 mg, 0,78 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida a 180 °C sob irradiação de microonda por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado pela FCC, eluindo com 20 a 100 % de EtOAc em heptano seguido por 20 % de MeOH em EtOAc. O material resultante (64 mg) foi dissolvido em metanol (3 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (349 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o metanol foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com a água e lavado com EtOAc (3 x 2 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl 2 M e lavada com EtOAc (3 x 2 ml). A fase aquosa foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi triturado com isopropanol/clorofórmio 1:1. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi triturado com vários solventes (DCM, água, MeCN, EtOAc) mas isto falhou em aumentar a pureza. O material foi colocado em suspensão em água com o hidróxido de potássio (1,1 eq) e isopropanol foi adicionado. A suspensão foi aquecida com uma pistola térmica até que todo o sólido fosse dissolvido, depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi concentrada sob vácuo e triturada com EtOAc, para produzir o composto do título (35,6 mg, 17 %) como um sólido creme. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,31 (d, J 2,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,73 (dd, J 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,11 (m, 6H), 7,04 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J 9,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,20 (d, J 13,5 Hz, 1H), 3,79 (d, J 13,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,98 (d, J 6,6 Hz, 1H), 1,74 (s, 1H), 1,38 (s, 1H), 0,96 (s, 1H), 0,39 (s, 1H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 505, RT 3,05 minutos. EXEMPLO 124
[001287] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]azepano-4-carboxilato de potássio
[001288] O Intermediário 122 (128,5 mg, 0,25 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (3 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,12 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C por 18 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida e acidificada com HCl 1 N até o pH 2 - 3. A mistura foi extraída com isopropanol/ clorofórmio 1:1 (2 x 25 ml). A camada orgânica foi lavada com a água (10 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob a pressão reduzida, para fornecer o composto do título (120 mg, 89 %) como um sólido marrom. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,60 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,52 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,49 - 7,05 (m, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 3H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,48 (m, 1H), 1,40 - 1,28 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 3,12 minutos. EXEMPLO 125
[001289] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- (piperidin-1-il)piridina
[001290] Uma mistura do Intermediário 30 (350 mg, 0,52 mmol) e piperidina (2 ml) em um frasco de microonda selado foi aquecida sob irradiação de microonda a 180 °C por 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (10 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo, para produzir o composto do título (233 mg, 74 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 8,20 (d, J 2,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,69 (dd, J 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,21 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (td, J 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,08 - 6,77 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 3,59 - 3,54 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,73 - 1,67 (m, 2H), 1,65 (q, J 10,8, 8,3 Hz, 4H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 449, RT 1,97 minuto. EXEMPLO 126
[001291] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-3-fluoropiridin-2-il]-4-metilpiperidino-4- carboxílico • Intermediário 124 (82 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (74 μl) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 70 °C por 16 horas. Mais solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (74 μl) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70 °C até que a reação fosse completa. A mistura de reação foi concentrada, depois uma mistura 1:1 de isopropanol : clorofórmio (2 ml), solução saturada aquosa de cloreto de amônio (2 ml) e um gota de cloreto de hidrogênio 6 M foram adicionados. A mistura foi extraída com uma mistura 1:1 de isopropanol : clorofórmio (3 x 2 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de sódio e concentrados. O óleo amarelo resultante foi sonificado com éter dietílico. O sólido resultante foi coletado pela filtração para produzir o composto do título (71 mg, 85 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,44 (s, 1H), 8,37 - 8,28 (m, 1H), 7,85 (dd, J 14,9, 1,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,48 - 7,05 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 7,05 - 6,96 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 3,19 - 3,08 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,47 - 1,34 (m, 2H), 1,12 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 525, RT 2,40 minutos. EXEMPLO 127
[001292] Ácido 2-{4-[5-(3-{[2-difluorometóxi)fenilmetil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)-pirimidin-2-il]piperidin-1-il} acético • Intermediário 128 (40 mg, 0,07 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (5 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,03 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (35,9 mg, 95 %) como um sólido amarelo. δH (250 MHz, CD3OD) 8,91 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,59 (d, J 1,7 Hz, 2H), 7,36 - 6,60 (m, 5H), 4,42 (s, 2H), 3,15 (d, J 11,1 Hz, 2H), 3,04 (s, 2H), 2,91 (dt, J 10,7, 5,6 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,37 - 2,19 (m, 2H), 2,17 - 1,91 (m, 4H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 507, RT 1,36 minuto. EXEMPLO 128
[001293] (1R,5S,6r)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila • Intermediário 135 (85 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (6 ml) e a trietilamina (25 μl, 0,18 mmol) foi adicionada, seguida por paládio em carbono (10 %, 30 mg, 0,03 mmol). O frasco foi fluxado com nitrogênio (3 vezes), depois hidrogênio (3 vezes). A mistura de reação foi agitada sob hidrogênio durante a noite antes de ser filtrada através de Terra diatomácea. O resíduo foi lavado com acetato de etila (30 ml) e concentrado, para produzir o composto do título (35 mg, 39 %) como um óleo/goma amarelo claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,74 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 6,65 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,07 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 1H), 2,59 - 2,45 (m, 7H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,58 - 1,53 (m, 1H), 1,21 (t, J 7,1 Hz, 3H). EXEMPLO 129
[001294] (1R,5S,6r)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de amônio • Exemplo 128 (33 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol (4 ml), depois a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (65 μl) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. Além disso, a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (13 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida por 3 horas, agitada na temperatura ambiente em 2 dias, depois aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e etanol foi removido usando nitrogênio. O resíduo foi sonificado com éter dietílico (3 ml) e acetonitrila (1 ml). O sólido marrom resultante foi coletado pela filtração, antes sendo recombinado com o filtrado e purificado usando HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (12 mg, 38 %). δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,01 (s, 2H), 8,60 (s, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,43 - 7,10 (m, 4H), 7,05 (d, J 6,6 Hz, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 2,33 - 2,29 (m, 3H), 2,27 - 2,21 (m, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 2H), 1,64 - 1,58 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 492, RT 1,90 minuto. EXEMPLO 130
[001295] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-2-metilmorfolino-2-carboxilato de potássio • Intermediário 139 (47,8 mg, 0,09 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (2 ml), depois a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,1 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 70 °C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com DCM (15 ml), lavada com a água (2 x 10 ml) e secada em sulfato de sódio, depois filtrada e concentrada sob vácuo. O sólido foi triturada com acetato de etila e secado ao ar, para produzir o composto do título (44,4 mg, 89 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,60 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,53 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,12 (m, 5H), 7,08 (d, J 6,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J 12,2 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,08 (d, J 12,9 Hz, 1H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,55 (dt, J 11,5, 3,3 Hz, 1H), 3,13 - 3,06 (m, 1H), 2,81 (d, J 12,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 510, RT 1,98 minuto. EXEMPLO 131
[001296] 4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- benzoato de metila
[001297] Uma mistura do Intermediário 7 (200 mg, 0,54 mmol), de ácido [4- (metoxicarbonil)fenil]-borônico (108 mg, 0,60 mmol), a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,82 ml, 1,63 mmol) e 1,4-dioxano (4 ml) em um tubo de pressão foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos na temperatura ambiente. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (22 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo marrom resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (DCM : MeOH 1:0 a 98:2), para produzir o composto do título (85 mg, 35 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,10 (d, J 8,4 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, J 20,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J 19,0, 8,6 Hz, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J 6,7 Hz, 1H), 6,64 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 423, RT 2,33 minutos. EXEMPLO 132
[001298] Ácido (1R,4R)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)piridin-2-il]cicloexano-1-carboxílico
[001299] A uma solução do Intermediário 141 (262 mg, 0,52 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionado paládio em carbono (10 %, 55 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio (3 vezes), depois enchida com hidrogênio e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com etanol (70 ml) e concentrada sob vácuo. O resíduo rosa resultante e uma solução 2 M de etóxido de sódio em etanol (1,23 ml) em etanol (10 ml) foram aquecidos a 80 °C durante a noite sob nitrogênio. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente e acidificada até o pH 2 usando HCl 2 M. Água (10 ml) e uma mistura 1:1 de isopropanol/clorofórmio (30 ml) foram adicionadas. A mistura foi ainda extraída com isopropanol/ clorofórmio 1:1 (30 ml). A purificação pela HPLC preparativa (Método A) produziu o composto do título (15 mg, 69 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,75 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (dd, J 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,27 (m, 5H), 7,20 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,70 (tt, J 11,8, 3,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (tt, J 11,9, 3,5 Hz, 1H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,58 (qd, J 12,8, 2,9 Hz, 2H), 1,47 (qd, J 12,8, 2,9 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 492, RT 1,87 minuto. EXEMPLO 133
[001300] Ácido 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-piridin-2-ilicicloex-3-eno-1- carboxílico
[001301] A purificação pela HPLC preparativa (Método A) da mistura bruta resultante da reação realizada para preparar o Exemplo 132 produziu o composto do título (10 mg, 4 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,81 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01 (dd, J 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,25 (m, 5H), 7,20 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,74 - 2,61 (m, 1H), 2,48 - 2,34 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,78 - 1,63 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 490, RT 2,02 minutos. EXEMPLO 134
[001302] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de potássio (Enantiômero A)
[001303] Uma mistura do Intermediário 101 (200 mg, 0,52 mmol) e do Intermediário 144 (185 mg, 1,04 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida a 180 °C sob irradiação de microonda por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 ml) e um sólido precipitou. O sólido foi lavado com acetato de etila (20 ml) e purificado pela HPLC preparativa (Método C). O sólido marrom resultante claro foi colocado em suspensão em etanol (3 ml) e aquecido a 70 °C por 30 minutos. A solução aquosa de hidróxido de potássio (1 M, 0,05 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada agitar a 70 °C por 1 hora. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida para produzir o composto do título (25,9 mg, 9 %) como um sólido marrom. δH (500 MHz, CD3OD) 8,14 (d, J 2,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,69 (dd, J 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,22 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,08 - 6,77 (m, 2H), 6,59 (d, J 8,9 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,85 (d, J 10,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 3,53 (dd, J 10,2, 4,4 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,53 (dd, J 8,1, 3,9 Hz, 1H), 0,66 (t, J 4,4 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 491, RT 1,66 minuto. EXEMPLO 135
[001304] 1-[3-cloro-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)piridin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de potássio • Intermediário 146 (56 mg, 0,08 mmol) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (60 μl, 0,12 mmol) foram dissolvidos em EtOH (2 ml) e água (0,5 ml) e a mistura foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda horas. A mistura de reação foi concentrada em uma centrífuga a vácuo para produzir o composto do título (41 mg, 72 %) como um sólido creme. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,51 - 8,41 (m, 2H), 8,02 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,48 - 7,08 (m, 4H), 7,00 (d, J 6,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,46 (d, J 12,7 Hz, 2H), 3,02 (t, J 10,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (d, J 12,6 Hz, 2H), 1,28 - 1,14 (m, 2H), 0,94 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 541, RT 2,51 minutos. EXEMPLO 136
[001305] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-metilcicloexano-1-carboxilato de potássio (isômero desconhecido) • Intermediário 151 (13 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em etanol (1 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (12 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado durante a noite por 2 noites. Além disso, a solução aquosa de hidróxido de potássio (5 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado durante a noite. Além disso, a solução aquosa de hidróxido de potássio (5 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado durante a noite. A mistura de reação foi concentrada pela evaporação, para produzir o composto do título (12,7 mg, 87 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO- d6) 9,02 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 7,67 - 7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,10 (m, 4H), 7,05 (d, J 7,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,16 (d, J 3,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,00 (q, J 12,4, 11,9 Hz, 2H), 1,89 (d, J 4,2 Hz, 1H), 1,82 - 1,63 (m, 3H), 1,56 (d, J 12,5 Hz, 1H), 1,50 (d, J 11,8 Hz, 1H), 0,81 (d, J 6,9 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 507, RT 2,17 minutos. EXEMPLO 137
[001306] Ácido 4-{[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]metil}cicloexano-1-carboxílico potássio • Intermediário 153 (21 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em EtOH (1 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,02 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois aquecida a 80 °C por um total de 11 horas. Além disso, a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (5 μl) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite, depois por um adicional de 2,5 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (21 mg, 97 % de rendimento a 90 % de pureza) como um sólido marrom. δH (500 MHz, CD3OD) 8,91 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,92 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,85 (d, J 7,1 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,09 (tt, J 12,0, 3,3 Hz, 1H), 1,93 (d, J 11,2 Hz, 2H), 1,73 (d, J 10,8 Hz, 2H), 1,57 (dt, J 9,1, 4,5 Hz, 1H), 1,52 (dt, J 8,3, 4,5 Hz, 1H), 1,43 (qd, J 13,1, 3,1 Hz, 2H), 1,12 (qd, J 13,2, 3,3 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 492, RT 2,01 a 2,07 minutos. EXEMPLO 138
[001307] Ácido 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[4,1,0]heptano-1- carboxílico • Intermediário 162 (13 mg, 0,022 mmol) foi colocado em suspensão em THF (0,5 ml), depois água (0,5 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (65 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 22 horas. O THF foi removido a vácuo e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 1 ml). A camada aquosa foi acidificada até o pH 2 com HCl 1 N e extraída com DCM (3 x 2 ml) seguida por isopropanol/clorofórmio 1:1 (3 x 2 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi triturado em heptano quente e secado, para produzir o composto do título (7,0 mg, 55 %) como um óleo laranja claro. δH (500 MHz, CD3OD) (picos para isômero maior) 8,89 (d, J 6,1 Hz, 2H), 8,80 (s, 1H), 7,83 (d, J 9,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J 7,8 Hz, 2H), 7,21 (t, J 8,0 Hz, 2H), 6,92 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,97 - 2,79 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (ddt, J 20,2, 14,8, 6,5 Hz, 1H), 2,25 (dd, J 8,2, 3,4 Hz, 1H), 1,89 (ddd, J 14,0, 8,3, 4,7 Hz, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,49 (dq, J 8,7, 4,4 Hz, 1H), 1,37 - 1,26 (m, 2H), 0,84 (ddd, J 24,4, 6,5, 4,2 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 523, RT 2,11 a 2,13 minutos. EXEMPLO 139
[001308] 6-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]biciclo[4,1,0]heptano-3-carboxilato de potássio • Intermediário 163 (38,3 mg, 0,074 mmol) foi colocado em suspensão em metanol (1 ml), a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,04 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi aquecida a 55 °C durante a noite e por um adicional de 2 horas, depois aquecida a 80 °C durante a noite. Além disso, a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (8 μl) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C por um total de 29 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (2 ml), acidificada até o pH 5 usando HCl 1 N e extraída com EtOAc (3 x 2 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de sódio e concentrados. O sólido branco amarelado resultante foi dissolvido em etanol (2 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (1 eq) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois concentrada sob vácuo, para produzir o composto do título (17 mg, 40 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,93 - 8,92 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 7,57 (q, J 9,3 Hz, 2H), 7,45 - 7,01 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,12 (td, J 11,2, 9,9, 6,2 Hz, 1H), 1,97 - 1,33 (m, 7H), 1,13 (ddt, J 15,9, 10,7, 5,4 Hz, 1H), 0,83 (td, J 8,2, 6,5, 4,4 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 505, RT 2,14 a 2,22 minutos. EXEMPLO 140
[001309] (1 r,4r)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2—a] piridin- 6-il)pirazin-2-il]cicloexano-1-carboxilato de potássio • Intermediário 166 (25 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em etanol (2 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,07 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 4 horas. A mistura de reação esfriada foi acidificada com ácido clorídrico 2 M até o pH 2, depois particionada entre isopropanol/ clorofórmio a 10 % (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída com isopropanol/clorofórmio a 10 % (2 x 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. Ao sólido amarelo resultante claro foram adicionados isopropanol (1 ml), água (0,2 ml) e a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (36 μl). A mistura foi levada em solução com uma pistola térmica, depois de agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada pela evaporação para produzir o composto do título (19 mg, 72 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,10 (d, J 1,3 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,60 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J 9,4, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,51 - 7,18 (m, 3H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, J 7,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,78 (ddd, J 12,0, 8,5, 3,4 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (ddt, J 11,9, 6,8, 3,5 Hz, 1H), 2,02 (d, J 10,6 Hz, 2H), 1,93 (d, J 10,7 Hz, 2H), 1,60 (qd, J 12,8, 2,8 Hz, 2H), 1,48 (qd, J 12,9, 2,9 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 493, RT 2,10 minutos. EXEMPLO 141
[001310] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)pirimidin-2-iliciclopentano-1-carboxilato de amônio • Intermediário 171 (90 %, 43 mg, 0,08 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (2 ml), depois a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,08 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada agitar a 70 °C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (30 mg, 70 %) como um sólido amarelo laranja. δH (500 MHz, CD3OD) 8,87 (d, J 1,6 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,64 - 3,37 (m, 1H), 2,98 - 2,78 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,26 - 1,92 (m, 5H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 481, RT 1,89 minuto. EXEMPLO 142
[001311] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-2-metilcicloexano-1-carboxilato de etila • Intermediário 175 (541 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em metanol (50 ml), depois carvão vegetal ativado (500 mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60 °C por 15 minutos. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e concentrada. O óleo claro resultante (427 mg) foi dissolvido em acetato de etila (20 ml). O paládio em carbono (10 %, 82,69 mg, 0,08 mmol) e a trietilamina (0,108 ml, 0,78 mmol) foram adicionados. A suspensão foi desgaseificada usando vácuo/N2/H2 e a mistura de reação foi agitada sob hidrogênio na temperatura ambiente e pressão atmosférica por 4 horas. A mistura foi filtrada através de celite e retratada com paládio em carbono (10 %, 6,01 mg, 0,01 mmol) e a trietilamina (7,87 μl, 0,06 mmol), depois de agitada sob hidrogênio por mais 14 horas. Este processo foi repetido mais uma vez e a mistura foi agitada por mais 5 horas. A mistura foi filtrada através de celite, depois concentrada sob a pressão reduzida, para fornecer o composto do título (390 mg, 90 %) como um sólido pegajoso. δH (500 MHz, CDCl3) 8,70 (d, J 1,4 Hz, 2H), 7,81 - 7,71 (m, 1H), 7,40 (d, J 10,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,15 (qd, J 7,1, 1,7 Hz, 2H), 2,99 (tt, J 11,9, 3,5 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,20 - 2,00 (m, 3H), 1,99 - 1,81 (m, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,30 - 1,25 (m, 3H), 1,07 (d, J 6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 143
[001312] (1s,4s)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirazin-2-il]cicloexano-1-carboxilato de potássio • Intermediário 167 (30 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em etanol (2 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,09 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 4 horas. A mistura de reação esfriada foi acidificada com ácido clorídrico 2 M até o pH 2, depois particionada entre isopropanol a 10 % em clorofórmio (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída em isopropanol a 10 % em clorofórmio (2 x 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. A espuma amarela clara resultante foi purificada pela HPLC preparativa (Método D). O sólido branco amarelado resultante (14 mg (48 %) do ácido livre) foi dissolvido em um mistura 5:1 de isopropanol : água (1,2 ml). A solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (29 μl) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada para produzir o composto do título (14 mg, 92 %) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,07 (d, J 1,2 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,52 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J 9,4, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,50 - 6,99 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 2,73 (td, J 11,0, 9,3, 5,5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (dd, J 8,4, 4,0 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,38 (td, J 12,2, 10,4, 4,1 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 493, RT 2,21 minutos. EXEMPLO 144
[001313] Ácido (1r,4r)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2,7-dimetilimidazo [1,2- a]-piridin-6-il)pirimidin-2-ilicicloexano-1- carboxílico
[001314] A solução de metóxido de sódio em metanol (2M) foi preparada pela dissolução de sódio metálico (11,5 mg) em metanol seco (0,25 ml). O Intermediário 177 (45 mg, 0,086 mmol) em metanol seco (3 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 65 °C durante a noite sob nitrogênio. A mistura de reação foi ajustado até o pH 3 usando HCl 6 M e a solução saturada aquosa de carbonato de sódio. A mistura foi extraída com isopropanol : clorofórmio 1:1 (25 ml), secada com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (4 mg, 10 %) como um sólido marrom. δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,05 (br s, 1H), 8,78 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 - 6,90 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 7H), 2,12 - 1,98 (m, 4H), 1,69 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 2H). Método B HPLC-MS: MH+ m/z 507, RT 1,97 minuto. EXEMPLO 145
[001315] 2-{4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]cicloexil} acetato de potássio • Intermediário 180 (107 mg, 0,2 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (3 ml), a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,2 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada agitar a 70 °C por 18 horas. Mais solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,02 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada agitar a 70 °C por 4 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida para produzir o composto do título (97 mg, 83 %) como uma goma marrom. δH (500 MHz, DMSO- d6) 8,80 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,30 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,20 - 7,08 (m, 3H), 6,89 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,08 - 2,81 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,24 - 1,64 (m, 9H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 525, RT 2,15 minutos. EXEMPLO 146
[001316] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2—a] piridin-6-il)pirimidin-2-il]ciclopentano-1-carboxilato de potássio • Intermediário 181 (84 mg, 0,16 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (3 ml), depois uma solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,16 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada agitar a 70 °C por 18 horas. Mais solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,02 ml) foi adicionada e a mistura foi deixada agitar a 70 °C por 4 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida para produzir o composto do título (74 mg, 85 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,79 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,30 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,14 (ddd, J 22,2, 15,5, 7,9 Hz, 3H), 6,89 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,65 - 3,37 (m, 1H), 2,96 - 2,77 (m, 1H), 2,40 (s, 4H), 2,28 - 1,93 (m, 5H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 497, RT 1,98 minuto. EXEMPLO 147
[001317] Formiato de 6-[2-(4-carbóxi-3-metilcicloexil)pirimidin-5-il]-3-{[2- (difluorometóxi)fenil]-metil}-7-etóxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-1-io • Exemplo 142 (63 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (171 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 27 horas, depois mais solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (171 μl) foi adicionada e a mistura foi aquecida por 5 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida, diluída com a água (30 ml) e extraída com uma mistura 1:1 de isopropanol : clorofórmio (2 x 25 ml), depois secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método A) para produzir o composto do título (5 mg, 7 %) como um sólido branco amarelado, como uma mistura do isômeros. δH (500 MHz, CDCl3) 8,70 (d, J 1,4 Hz, 2H), 7,81 - 7,71 (m, 1H), 7,40 (d, J 10,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,15 (qd, J 7,1, 1,7 Hz, 2H), 2,99 (tt, J 11,9, 3,5 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,20 - 2,00 (m, 3H), 1,99 - 1,81 (m, 3H), 1,811,69 (m, 1H), 1,30 - 1,25 (m, 3H), 1,07 (d, J 6,8 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 551, RT 2,20, 2,23 minutos. EXEMPLO 148
[001318] 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo-[1,2-a] piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de amônio • Intermediário 184 (69 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em metanol (1,5 ml) e a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (150 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C até que a reação fosse completa. A mistura de reação foi acidificada até o pH 1 usando a solução 6 M de HCl, depois a fase aquosa foi extraída com isopropanol/ clorofórmio 1:1 (2 x 15 ml). A fase aquosa foi ajustada até o pH 3 usando solução saturada aquosa de carbonato de sódio, depois extraída com isopropanol/clorofórmio 1:1 (20 ml). O extrato orgânico foi secado em sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. A gomas bruta resultante foi purificada pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (68 mg, 49 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, DMSO-d6) 9,00 - 8,83 (m, 2H), 8,60 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,36 - 6,90 (m, 5H), 4,34 (s, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,23 (d, J 8,3 Hz, 5H), 2,12 - 1,14 (m, 9H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 507, RT 2,35 minutos. EXEMPLO 149
[001319] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-metilcicloexano-1-carboxilato de potássio • Intermediário 189 (70 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em etanol (3 ml) e a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,39 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 3 horas. Além disso, a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,13 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 1 hora. A mistura de reação esfriada foi acidificada com ácido clorídrico 2 M até o pH 2, depois particionada entre 10 % isopropanol : clorofórmio (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída em isopropanol : clorofórmio a 10 % (5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. O óleo amarelo claro resultante (Ácido carboxílico intermediário, 37 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em um mistura 5:1 de isopropanol : água (1,2 ml) e a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (73 μl). A mistura foi levada em solução com uma pistola térmica, depois de agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada para produzir o composto do título (34 mg, 85 %) como um sólido amarelo claro. δH (250 MHz, DMSO-d6) 9,03 (s, 2H), 8,65 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,35 - 6,94 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,02 - 1,79 (m, 4H), 1,60 (d, J 12,9 Hz, 1H), 1,39 (d, J 13,1 Hz, 1H), 1,26 - 1,06 (m, 1H), 0,66 (d, J 6,2 Hz, 3H). Um próton particularmente obscurecido sob o pico de DMSO. Método A HPLC- MS: MH+ m/z 507, RT 3,04 minutos. EXEMPLO 150
[001320] (1R,5S,6r)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etila • Intermediário 190 (280 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml) e acetato de etila (5 ml). A trietilamina (90 μl, 0,65 mmol) foi adicionada, seguida por hidróxido de paládio em carbono (10 %, 70 mg, 0,07 mmol). A mistura de reação foi fluxada com nitrogênio (3 vezes) e hidrogênio (3 vezes). A mistura foi agitada sob hidrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada através de Terra diatomácea e lavada com acetato de etila, depois o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (0 a 4 % de metanol em diclorometano) para produzir o composto do título (269 mg, 96 %). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 538, RT 2,59 minutos. EXEMPLO 151
[001321] (1R,5S,6r)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de potássio • Exemplo 150 (269 mg, 0,5 mmol) foi agitado em tetraidrofurano (5 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (5 ml) a 60 °C por 25 horas. 1,4-Dioxano (5 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por um adicional de 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, depois acetato de etila (10 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (10 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila (10 ml) e ajustada até o pH 4-5 usando a solução 6 M de cloreto de hidrogênio. O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com éter dietílico e secado, depois dissolvido em sulfóxido de dimetila (5 ml) e água (2 ml) com aquecimento. A solução aquosa de hidróxido de potássio (1 M, 267 μl) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada em um genevac por 24 horas. Água (2 ml) foi adicionada ao óleo resultante, depois a mistura foi secada em um genevac por 2 horas. O éter dietílico foi adicionado ao sólido oleoso marrom resultante. A mistura foi sonificada, depois triturada com uma espátula. O sólido cinza/marrom claro resultante foi coletado pela filtração e secado em uma estufa a vácuo a 60 °C por 2 horas, para produzir o composto do título (139 mg, 95 %) como um sólido cinza/marrom claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,86 (d, J 1,4 Hz, 2H), 8,55 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,09 (m, 4H), 7,02 (dd, J 7,6, 1,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,08 - 2,96 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 4H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,26 - 1,20 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 509, RT 1,97 minuto. EXEMPLO 152
[001322] Ácido (1R,4R)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-alpiridin-6-il)pirimidin-2-il]-1-metilcicloexano-1-carboxílico • Intermediário 192 (100 mg, 0,19 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (2 ml) e água (0,6 ml). A solução aquosa de hidróxido de sódio (0,5 M, 385 μl) foi adicionada, seguida por paládio em carbono (10 %, 10 mg, 0,01 mmol). O frasco foi alternado três vezes entre vácuo e nitrogênio, depois enchido com hidrogênio e agitado por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite. O sólido foi lavado com metanol/água (1:1, ~ 25 ml) e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (8 mg, 9 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,04 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 2H), 7,48 - 7,08 (m, 4H), 7,04 (d, J 6,9 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,96 - 1,71 (m, 6H), 1,64 (d, J 13,0 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 507, RT 2,09 minutos.
[001323] Preparação Alternativa
[001324] Uma solução do Exemplo 262 (20 mg, 0,046 mmol) em THF (2 ml) e água (2 ml) foi tratada com HCl conc. (1,5 ml) e aquecida a 70 °C por 7 horas. A mistura de reação foi esfriada até temperatura ambiente aplicada a um cartucho SCX-2, eluindo com metanol seguida por amônia (3 M em MeOH). As reações obtidas foram concentradas a vácuo para dar o composto do título (11 mg, 45 %) como um sólido branco. LCMS (pH 10) m/z 525,8 [M + H]+, RT 1,62 minuto. EXEMPLO 153
[001325] 3-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] pridin- 6-il)pirimidin-2-il]biciclo[4,1,0]heptano-7-carboxilato de potássio • Intermediário 201 (12,4 mg, 23 μmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,5 ml) e água (0,5 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (11 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 85 °C em um tubo selado por 20 horas. Mais solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (11 μl) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 85 °C em um tubo selado por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura em um genevac para produzir o composto do título (13 mg, 96 %) (mistura de isômeros contendo um equivalente do hidróxido de potássio) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,92 - 8,84 (m, 2H), 8,57 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,09 (m, 4H), 7,01 (d, J 7,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,66 (dd, J 14,9, 2,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 4H), 2,19 - 1,40 (m, 5H), 1,37 - 1,09 (m, 3H), 1,04 - 0,92 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 523, RT 2,08 minutos. EXEMPLOS 154 & 155
[001326] Ácido 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-2-metilcicloexano-1-carboxílico (Isômeros A & B) • Exemplo 142 (300 mg) foi submetido a SFC quiral (dióxido de carbono/etanol + 0,1 % de trietilamina) para produzir material purificado (84,7 mg, um isômero, estereoquímica desconhecida). Este material (78 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,71 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 3 horas, depois a 90 °C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi acidificada com ácido clorídrico 2 M até o pH 2, depois particionada entre um solução a 10 % do isopropanol em clorofórmio (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída em um solução a 10 % do isopropanol em clorofórmio (2 x 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. O sólido amarelo resultante (80 mg) foi purificado pela HPLC preparativa (método pH baixo). • Exemplo 154 (Isômero A) (3,6 mg, 4 %) foi obtido como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,89 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,56 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,10 (m, 4H), 7,02 (d, J 7,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,06 (dd, J 11,2, 4,5 Hz, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,00 (dd, J 12,6, 3,0 Hz, 1H), 1,88 (dd, J 9,6, 3,7 Hz, 2H), 1,79 - 1,51 (m, 3H), 0,98 (d, J 7,1 Hz, 3H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 525, RT 2,10 minutos. • Exemplo 155 (Isômero B) (13,5 mg, 18 %) foi obtido como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,89 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,56 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,09 (m, 4H), 7,02 (d, J 6 . 4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,93 (ddd, J 12,0, 8,3, 3,7 Hz, 1H), 2,55 (d, J 13,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,11 - 1,97 (m, 2H), 1,95 - 1,87 (m, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 2H), 1,71 (dt, J 13,4, 6,8 Hz, 2H), 1,02 (d, J 6,9 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 525, RT 2,27 minutos. EXEMPLOS 156 & 157
[001327] Ácido 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-2-metilcicloexano-1-carboxílico (Isômeros C & D) • Exemplo 142 (300 mg) foi submetida a SFC quiral (dióxido de carbono/etanol + 0,1 % de trietilamina) para produzir material purificado (78,9 mg, um isômero, estereoquímica desconhecida). Este material (72 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,65 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 3 horas, depois a 90 °C durante a noite. A mistura de reação esfriada foi acidificada com ácido clorídrico 2 M até o pH 2, depois particionada entre um solução a 10 % do isopropanol em clorofórmio (5 ml) e água (3 ml). A camada aquosa foi separada e ainda extraída em uma solução a 10 % do isopropanol em clorofórmio (2 x 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (5 ml), secados em sulfato de sódio e evaporados. O sólido amarelo resultante foi purificado pela HPLC preparativa (método pH baixo). • Exemplo 156 (Isômero C) (7,0 mg, 10 %) foi obtido como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,89 (d, J 1,4 Hz, 2H), 8,55 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,09 (m, 4H), 7,01 (d, J 7,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 1H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,99 (dd, J 12,7, 3,2 Hz, 1H), 1,87 (dd, J 9,7, 3,8 Hz, 2H), 1,71 (tt, J 15,2, 8,2 Hz, 2H), 1,67 - 1,52 (m, 1H), 0,97 (d, J 7,1 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 525, RT 2,10 minutos. • Exemplo 157 (Isômero D) (10,3 mg, 15 %) foi obtido como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,88 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,55 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,09 (m, 4H), 7,01 (d, J 6,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,92 (ddd, J 12,0, 8,4, 3,6 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,10 - 1,86 (m, 3H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,70 (dt, J 13,4, 6,8 Hz, 2H), 1,01 (d, J 6,9 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 525, RT 2,27 minutos (98 %). EXEMPLO 158
[001328] (1R,5S,6S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)piridin-2-il[biciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de potássio • Intermediário 204 (75,3 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml) e água (0,5 ml), depois a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (85 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante a noite. Mais solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (0,35 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 70 °C por 3,5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e uma mistura 3:1 de acetato de etila:água (10 ml) foi adicionada. A fase orgânica foi separada, concentrada e diluída em uma mistura 1:1 de isopropanol : clorofórmio (10 ml). A fase aquosa foi ajustada até o pH 2/3 usando solução 1 M de cloreto de hidrogênio e uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio, depois extraída com uma mistura 1:1 de isopropanol : clorofórmio (20 ml). A fase aquosa foi ainda ajustado até o pH 3 usando uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio, depois re-extraída com mistura 1:1 de isopropanol : clorofórmio (10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. A goma resultante foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml), depois água (0,1 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (70 μl) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado em éter dietílico para produzir o composto do título (46 mg, 56 %) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, DMSO-d6) 11,89 (s, 1H), 8,81 (d, J 6,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J 15,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J 9,4 Hz, 2H), 7,48 - 7,05 (m, 6H), 4,45 (s, 2H), 3,77 - 3,65 (m, 1H), 2,43 (t, J 10,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (dd, J 13,7, 3,7 Hz, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,52 (t, J 2,8 Hz, 1H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 507, RT 2,02, 2,11 minutos. EXEMPLO 159
[001329] (4s)-1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil-imidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-6-hidróxi-4-metil-2-oxabiciclo[2,2,2] octan-3-ona • Intermediário 192 (50 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em etanol (1 ml). O iodo (53,4 mg, 0,21 mmol) foi adicionado, seguido por iodeto de potássio (104,8 mg, 0,63 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 3,5 horas, na temperatura ambiente por 2 dias, depois a 80 °C por 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com salmoura (10 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo até a secura. A goma resultante foi purificada pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (6,8 mg, 13 %) como um sólido amarelo/goma. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,21 - 9,03 (m, 2H), 8,99 (d, J 6,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J 10,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,02 (m, 5H), 5,27 - 4,99 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 2,99 - 2,86 (m, 1H), 2,35 (d, J 3,6 Hz, 3H), 2,16 (dd, J 12,2, 6,6 Hz, 1H), 1,71 (dt, J 13,5, 10,2 Hz, 1H), 1,63 - 1,54 (m, 2H), 1,38 (d, J 12,2 Hz, 1H), 1,19 (d, J 43,3 Hz, 1H), 1,05 (s, 3H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 539, RT 3,10 minutos. EXEMPLO 160
[001330] 7-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-3-oxa-7-azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato de potássio • Intermediário 209 (85 mg, 0,15 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (3 ml), depois a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (0,15 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada agitar a 70 °C por 18 horas. A mistura foi concentrada sob a pressão reduzida para produzir o composto do título (60 mg, 68 %) como um sólido laranja claro. δH (250 MHz, CD3OD) 8,35 (dd, J 13,7, 1,2 Hz, 2H), 8,07 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,08 - 6,74 (m, 2H), 4,99 (d, J 12,8 Hz, 1H), 4,69 (d, J 13,4 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,03 (d, J 11,0 Hz, 1H), 3,98 (d, J 11,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 2H), 3,53 (d, J 13,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 554, RT 1,97 minuto. EXEMPLO 161
[001331] 5-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin- 6-il)pirimidin-2-il]piperidino-2-carboxilato de potássio • Intermediário 215 (40 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml), depois água (0,2 ml) e a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (76 μl) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite em um tubo selado. A mistura de reação foi evaporada até a secura em um genevac. O sólido amarelo resultante foi re-dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e água (0,2 ml), depois a solução 1 M aquosa de hidróxido de potássio (15 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante a noite em um tubo selado. A mistura de reação foi evaporada até a secura em um genevac para produzir o composto do título (42 mg, 100 %) (mistura de isômeros) como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,95 - 8,73 (m, 2H), 8,39 - 8,24 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 3H), 6,92 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,53 - 3,37 (m, 1H), 3,30 - 3,01 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,37 - 2,06 (m, 2H), 2,00 - 1,83 (m, 1H), 1,82 - 1,57 (m, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 512, RT 1,33 minuto. EXEMPLO 162
[001332] 8-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-2-metil-2,4,8-triazaespiro[4,5]decano-1,3-diona
[001333] Preparado a partir do Intermediário 152 (100 mg, 0,24 mmol) e 2-metil- 2,4,8-triazaespiro[4,5]decano-1,3-diona (50 mg, 0,27 mmol) de acordo com o Método Geral B. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título (90 mg, 67 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,90 (s, 1H), 8,53 (d, J 1,6 Hz, 2H), 8,38 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,13 (td, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J 7,6, 1,6 Hz, 1H), 4,49 (dt, J 13,8, 3,9 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,63 (m, 2H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 566,8, RT 1,69 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 566,8, RT 2,23 minutos. EXEMPLO 163
[001334] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-ilicicloex-3-eno-1-carboxilato de etila
[001335] Preparado a partir do Intermediário 68 (1,00 g, 2,60 mmol) e do Intermediário 220 (1,12 g, 3,13 mmol) de acordo com o Método Geral A. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage SNAP 50 g, Isolera), eluindo com 0 a 6 % de EtOH/DCM. O sólido laranja assim obtido foi triturado com éter para dar o composto do título (750 mg, 54 %) como um pó branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,93 (d, J 1,6 Hz, 2H), 8,55 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J 11,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,26 (1H, t, J 74,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (td, J 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,11 (qd, J 7,2, 1,3 Hz, 2H), 2,68 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,21 (t, J 7,1 Hz, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 537,8, RT 2,63 minutos. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 537,8, RT 2,93 minutos. EXEMPLO 164
[001336] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]cicloexanocarboxilato de etila
[001337] Uma solução do Exemplo 163 (0,05 M, 545 mg, 1,01 mmol) em etanol foi hidrogenada usando um H-Cube® (ThalesNano) em uma taxa de fluxo se 0,5 ml/minuto, em um modo H2 completo (1 bar) a 50 °C. A remoção do etanol sob vácuo deu o composto do título (545 mg, 89 %) como uma espuma marrom clara consistindo de um par de diastereoisômeros em uma razão 3:1. δH (300 MHz, CD3OD) 8,76 (s, 2H), 8,24 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,81 (t, J 74,1 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,09 (2H, qd, J 7,3, 1,2 Hz), 2,97 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 1,83 (m, 8H), 1,21 (t, J 7,1 Hz, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 539,8, RT 2,46 minutos; 539,8, RT 2,51 minutos. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 539,8, RT 2,47 minutos; 539,8, RT 2,51 minutos. EXEMPLOS 165 & 166
[001338] Ácido 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]cicloexanocarboxílico (isômeros cis & trans) • Exemplo 164 (500 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) e água (6 ml). O hidróxido de lítio monoidratado (170 mg, 4,04 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A solução foi ajustada até o pH 3 com a solução 1 M aquosa de HCl, depois extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi secada, filtrada e concentrada sob vácuo. A trituração da espuma orgânica resultante com acetonitrila produziu o composto do título (250 mg, 60 %) como um sólido amarelo claro, consistindo de um para de diastereoisômeros em uma razão 3:1. Os diastereoisômeros constituintes foram depois separados pela HPLC preparativa. • Exemplo 165 (isômero trans) (41 mg, 10 %): δH (300 MHz, DMSO-d6) 9,02 (d, J 6,6 Hz, 1H), 8,96 (d, J 1,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J 9,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,57 (m, 4H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 511,8, RT 1,69 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 511,8, RT 1,50 minuto. • Exemplo 166 (isômero cis) (96 mg, 23 %): δH (300 MHz, DMSO-d6) 9,07 (d, J 6,5 Hz, 1H), 8,96 (d, J 1,4 Hz, 2H), 8,11 (d, J 9,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (t, J 73,9 Hz, 1H), 7,20 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,96 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 511,8, RT 1,82 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 511,8, RT 1,94 minuto. EXEMPLO 167
[001339] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]-1,4-diazepan-5-ona
[001340] Preparado a partir do Intermediário 222 (70 mg, 0,21 mmol) e do Intermediário 31 (80 mg, 0,24 mmol) de acordo com o Método Geral A. O material bruto foi purificado pela HPLC preparativa, produzindo o composto do título (17 mg) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,56 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,71 (t, J 5,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J 7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J 74,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,95 (dd, J 7,4, 0,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,98 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,34 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 547,7, RT 1,99 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 547,7, RT 2,05 minutos. EXEMPLO 168
[001341] (3S)-{4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]morfolin-3-il} metanol
[001342] Preparado a partir do Intermediário 152 (235 mg, 0,56 mmol) e [(35)- morfolin-3-il]metanol (68 mg, 0,58 mmol) de acordo com o Método Geral B. A purificação do material bruto pela HPLC preparativa deu o composto do título (93 mg, 33 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,52 (s, 2H), 8,35 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J 7,1 Hz, 1H), 4,89 (t, J 5,5 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,35 (m, 3H), 4,08 (d, J 11,5 Hz, 1H), 3,91 (dd, J 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,14 (td, J 13,0, 3,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 500,8, RT 1,55 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 500,8, RT 1,95 minuto. EXEMPLO 169
[001343] (3R)-{4-[5-[3-[[2-(Difluorometóxi)fenil]metil]-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- alpiridin-6-il]pirimidin-2-il]morfolin-3-il}metanol
[001344] Preparado a partir do Intermediário 152 (230 mg, 0,55 mmol) e [(3R)- morfolin-3-il]metanol (65 mg, 0,55 mmol) de acordo com o Método Geral B. A purificação do material bruto pela HPLC preparativa deu o composto do título (86 mg, 31 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,52 (s, 2H), 8,35 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J 7,1 Hz, 1H), 4,89 (t, J 5,5 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,35 (m, 3H), 4,08 (d, J 11,5 Hz, 1H), 3,91 (dd, J 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,14 (td, J 13,0, 3,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 500,8, RT 1,73 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 500,8, RT 1,93 minuto. EXEMPLO 170
[001345] Ácido (3R)-4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)pirimidin-2-illmorfolino-3-carboxílico • Exemplo 168 (150 mg, 0,30 mmol) e 4-metilmorfolina N-óxido (355 mg, 3,03 mmol) foram dissolvidos em MeCN (1 ml). O perrutenato de tetrapropilamônio (12 mg, 0,034 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi extinta com um excesso de isopropanol e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi depois extraída com 10 % de NaOH e a camada orgânica foi descartada. A fase aquosa combinada foi ajustada até o pH 4 com ácido acético e extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi secada, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo amarelo claro resultante foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título (45 mg, 33 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,55 (s, 2H), 8,40 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (t, J 74,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J 7,3 Hz, 1H), 4,99 1H); 4,34 (m, 3H), 4,28 (d, J 12,8 Hz, 1H), 3,95 (dd, J 11,4, 3,4 Hz, 1H), 3,69 (dd, J 11,7, 4,0 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 514,8, RT 1,77 minuto. LC- MS (pH 10): MH+ m/z 514,7, RT 1,42 minuto. EXEMPLO 171
[001346] Ácido (3S)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)pirimidin-2-illmorfolino-3- carboxílico
[001347] Preparado a partir do Exemplo 169 (120 mg, 0,240 mmol) pelo método do Exemplo 170. O material bruto foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título (16 mg, 12 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,55 (s, 2H), 8,40 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (t, J 74,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 J 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J 7,3 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,34 (m, 3H), 4,28 (d, J 12,8 Hz, 1H), 3,95 (dd, J 11,4, 3,4 Hz, 1H), 3,69 (dd, J 11,7, 4,0 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 514,6, RT 1,74 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 514,6, RT 1,42 minuto. EXEMPLO 172
[001348] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-3,5-dimetilisoxazol
[001349] Preparado a partir do ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borônico (109 mg, 0,77 mmol) e o Intermediário 68 (258 mg, 0,67 mmol) de acordo com o Método Geral A. O material foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (128 mg, 48 %) como um sólido rosa claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,21 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J 11,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 402,6, RT 1,62 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 402,6, RT 1,78 minuto. EXEMPLO 173
[001350] 2-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]
[001351] piridin-6-il)pirimidin-2-il[propan-2-ol
[001352] Uma mistura do Intermediário 68 (0,5 g, 1,543 mmol), 2-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol (0,5 g, 1,89 mmol), Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0,039 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (3 ml) em 1,4-dioxano (12 ml) foi desgaseificada e agitada a 110 °C por 2 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc e salmoura, depois a camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando EtOAc-hexano (2:1, depois 3:2). O material resultante foi cristalizado a partir do éter dietílico/hexano, depois filtrado. O resíduo foi lavado com éter dietílico e hexano, depois secado, para dar o composto do título (0,5 g, 90 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,97 (d, J 1,4 Hz, 2H), 8,60 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (t, J 74 Hz, 1H), 7,19 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (dd, J 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,54 (s, 6H). LCMS (pH 10): MH+ 443, RT 1,89 minuto. EXEMPLO 174
[001353] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-(hidroximetil)piperidino-4-carboxilato de etila
[001354] Uma mistura do Intermediário 68 (120 mg, 0,31 mmol), do Intermediário 223 (135 mg, 0,437 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6,5 mg, 0,008 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2 ml) em 1,4-dioxano (5 ml) foi desgaseificada e agitada a 110 °C por 5 horas. Mais ácido borônico e catalisador foram adicionados, depois a mistura foi desgaseificada e agitada a 110 °C por um adicional de 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado (MgSO4) e o solvente foi removido pela evaporação rotativa. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna, usando EtOAc-hexano 4:1, depois EtOAc, para dar o composto do título (100 mg, 60 %) como uma goma incolor. LCMS (pH 10): MH+ 570, RT 1,50 minuto. EXEMPLO 175
[001355] 1-[5-[3-[[2-(difluorometóxi)fenil]metil]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il]pirimidin-2-il]-4-(hidroximetil)piperidino-4-carboxilato de sódio • hidróxido de sódio (7 mg, 0,175 mmol) foi adicionado à uma solução do Exemplo 174 (0,1 g, 0,176 mmol) em THF-MeOH-água, 1:1:1 (4 ml). A mistura foi agitada a 70 °C por 2 horas. A mistura foi concentrada e diluída com a água, depois lavada com EtOAc. A camada aquosa foi secado por congelamento. O material resultante (95 mg) foi purificado pela HPLC para dar o composto do título (30 mg, 30 %) como um sólido liofilizado branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,48 (m, 2H), 8,34 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (t, J 72 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (td, J 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ 542, RT 1,44 minuto. EXEMPLO 176
[001356] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il]pirimidin-2-il]-4-(metoxicarbonil)piperidino-4- carboxílico
[001357] Uma mistura do Intermediário 68 (0,2 g, 0,52 mmol), 1-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]piperidino-4,4-dicarboxilato de dimetila (0,29 g, 0,73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,0108 g, 0,0130 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2,5 ml) em 1,4-dioxano (6 ml) foi desgaseificada e agitada a 110 °C por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, depois particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi neutralizada usando ácido acético, depois extraída com EtOAc, secada (MgSO4) e filtrada. O solvente foi removido pela evaporação rotativa. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC para dar o composto do título (34 mg, 11 %) como um sólido liofilizado branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,50 (d, J 1,5 Hz, 2H), 8,36 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (t, J 72 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,98 (m, 4H). LCMS (pH 10): MH+ 570, RT 1,61 minuto. EXEMPLO 177
[001358] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de etila
[001359] Uma mistura do Intermediário 68 (0,16 g, 0,42 mmol), do Intermediário 224 (0,181 g, 0,62 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,00865 g, 0,0104 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2 ml) em 1,4-dioxano (8 ml) foi desgaseificada e agitada a 110 °C por 4 horas. A mistura de reação esfriada foi diluída com EtOAc e lavada uma vez com salmoura. O extrato orgânico foi secado (MgSO4) e o solvente foi removido sob a pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna usando EtOAc-hexano 2:1. O material resultante foi cristalizado a partir do éter dietílico, depois filtrado. O resíduo foi lavado com éter dietílico e hexano, depois secado, para dar o composto do título (0,104 g, 45 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,50 (d, J 1,5 Hz, 2H), 8,35 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (dd, J 7,6, 1,4 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,29 (dd, J 9,2, 4,4 Hz, 1H), 1,18 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,84 (dd, J 6,4, 4,6 Hz, 1H). LCMS (pH 10): MH+ 552, RT 1,63 minuto. EXEMPLO 178
[001360] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-1-carboxilato de sódio • hidróxido de sódio (7,5 mg, 0,188 mmol) foi adicionado à uma solução do Exemplo 177 (0,104 g, 0,188 mmol) em THF-MeOH-água, 1:1:1 (4 ml). A mistura foi agitada a 70 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com a água e lavada com éter dietílico, depois a camada aquosa foi secado por congelamento, para dar o composto do título (100 mg, 100 %) como um sólido liofilizado branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,21 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,12 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,05 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,81 (dd, J 7,5, 1,1 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 0,72 (dd, J 8,7, 2,9 Hz, 1H), 0,00 (dd, J 5,4, 3,2 Hz, 1H). LCMS (pH 10): MH+ 524, RT 1,56 minuto. EXEMPLO 179
[001361] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-(hidroximetil)piperidino-4-carboxilato de etila
[001362] Uma mistura do Intermediário 7, do Intermediário 223 (0,6 g, 1,94 mmol), do complexo de Pd(dppf)Cl2 diclorometano (0,03 g, 0,04 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (3 ml) em 1,4-dioxano (8 ml) foi desgaseificada e agitada a 100 °C por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. O extrato orgânico foi secado (MgSO4) e concentrado. A cromatografia de coluna, usando EtOAc, depois EtOAc-MeOH 30:1, deu o composto do título (0,22 g, 30 %) como uma goma amarela clara. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,65 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,92 (t, J 5,5 Hz, 1H, 01), 4,37 (m, 4H), 4,14 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,48 (d, J 5,5 Hz, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,20 (m, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 552, RT 1,55 minuto. EXEMPLO 180
[001363] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-(hidroximetil)piperidino-4-carboxilato de sódio • Exemplo 179 (0,22 g, 0,4 mmol) foi dissolvido em THF-MeOH-água, 1:1:1 (4 ml). O hidróxido de sódio (16 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70 °C for 6 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com a água (-5 ml) e lavada com éter dietílico. A lavagem com éter foi descartada e a camada aquosa foi filtrada através de um tampão de celite para remover a turbidez. A solução clara foi secada por congelamento para dar o composto do título (175 mg, 80 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO- d6) 8,59 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,29 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,15 (m, 1H, OH), 4,36 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,20 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ 524, RT 1,60 minuto. EXEMPLO 181
[001364] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-(trifluorometil)piperidino-4-carboxilato de etila
[001365] Uma mistura do Intermediário 7 (0,34 g, 0,93 mmol), do Intermediário 225 (0,45 g, 1,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,019 g, 0,023 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (3,5 ml) em 1,4-dioxano (ml) foi desgaseificada e agitada a 110 °C sob nitrogênio por 5 horas. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura, depois a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi submetido a cromatografia de coluna com EtOAc-hexano 4:1, para dar o composto do título (0,41 g, 75 %). δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,69 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,29 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,76 (d, J 13,9 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 2,96 (t, J 12,4 Hz, 2H), 2,32 (m, 5H), 1,74 (td, J 13,1, 4,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 590, RT 1,74 minuto. EXEMPLO 182
[001366] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-4-(trifluorometil)piperidino-4- carboxílico • Exemplo 181 (0,41 g, 0,70 mmol) foi dissolvido em THF:MeOH:água, 1:1:1 (6 ml), depois hidróxido de lítio hidratado (0,058 g, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com a água (3 ml) e lavado duas vezes com éter dietílico. A camada aquosa foi neutralizada usando ácido acético. O sólido branco resultante foi filtrado, lavado várias vezes com água fria e secado pela sucção. O sólido dissolvido em metanol quente, depois filtrado e secado sob vácuo, para dar o composto do título (0,17 g, 43 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,69 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,29 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,07 (m, 1H). LCMS (pH 10): MH+ 562, RT 1,93 minuto.EXEMPLO 183
[001367] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-fluoropiperidino-4-carboxilato de etila
[001368] Uma mistura do Intermediário 68, do Intermediário 226 (0,35 g, 1,18 mmol), do complexo de Pd(dppf)Cl2 diclorometano (20 mg, 0,025 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2,5 ml) em 1,4-dioxano (8 ml) foi desgaseificada e agitada sob nitrogênio a 110 °C por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura, depois a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (acetato de etila em hexanos). O material resultante foi cristalizado a partir do éter dietílico, depois filtrado. O resíduo foi lavado com éter dietílico e hexano, depois secado, para dar o composto do título (0,21 g, 50 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,55 (s, 2H), 8,38 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,27 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J 7,2 Hz, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,20 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,98 (m, 4H), 1,23 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 558, RT 1,60 minuto. EXEMPLO 184
[001369] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il]pirimidin-2-il]-4-fluoropiperidino-4-carboxilato de sódio • Exemplo 183 (0,21 g, 0,377 mmol) foi dissolvido em THF:MeOH:água, 1:1:1 (5 ml). O hidróxido de sódio (15 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70 °C por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada para remover o solvente orgânicos. O resíduo foi diluído com a água e secado por congelamento, para dar o composto do título (205 mg, 98 %) como um sólido liofilizado branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,49 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,26 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ 530, RT 1,46 minuto. EXEMPLO 185
[001370] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-metoxipiperidino-4-carboxilato de metila
[001371] Uma mistura do Intermediário 7 (0,3 g, 0,8 mmol), do Intermediário 227 (0,4 g, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,02 g, 0,02 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (3 ml) em 1,4-dioxano (6 ml) foi desgaseificada e agitada sob nitrogênio a 110 °C por 2,5 horas. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura, depois a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc-MeOH 30:1) e cristalizou a partir do éter dietílico. O sólido foi filtrado, depois lavado com éter dietílico e secado, para dar o composto do título (0,25 g, 60 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,29 (t, J 76 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (d, J 7,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,30 (dt, J 13,1, 3,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (m, 4H). LCMS (pH 10): MH+ 538, RT 1,51 minuto. EXEMPLO 186
[001372] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-metoxipiperidino-4-carboxilato de sódio • Exemplo 185 (0,25 g, 0,466 mmol) foi dissolvido em THF:MeOH:água, 1:1:1 (3 ml). O hidróxido de sódio (18,5 mg, 0,46 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70 °C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada para remover solventes orgânicos, depois o resíduo foi diluído com a água e lavado com éter dietílico. A camada aquosa foi secada por congelamento para dar o composto do título (245 mg, 97 %) como um sólido liofilizado branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,61 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,29 (t, J 76 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ 524, RT 1,64 minuto. EXEMPLO 187
[001373] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-fluoropiperidino-4-carboxílico
[001374] Uma mistura do Intermediário 7 (0,5 g, 1,36 mmol), do Intermediário 226 (0,6 g, 2,02 mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,037 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (4 ml) em 1,4-dioxano (15 ml) foi desgaseificada e agitada a 110 °C por 2 horas. O hidróxido de lítio (100 mg, 2,38 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte de 1,4-dioxano, depois diluída com a água e neutralizada usando ácido acético. O sólido foi filtrado, lavado várias vezes com água fria e secado pela sucção, para dar material bruto (0,7 g, ácido livre). Uma porção deste material (200 mg) foi purificada pela HPLC para dar o composto do título (98 mg, 49 %) como um sólido liofilizado branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,13 (td, J 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,85 (m, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 512, RT 1,32 minuto. EXEMPLO 188
[001375] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-etilpiperidino-4-carboxilato de metila
[001376] Uma mistura do Intermediário 7 (0,5 g, 1,36 mmol), do Intermediário 228 (0,6 g, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,037 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2 ml) em 1,4-dioxano (15 ml) foi desgaseificada e agitada a 110 °C por 5 horas. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (eluindo com EtOAc-hexano 4:1, depois EtOAc), depois cristalizou a partir do éter dietílico. O sólido foi filtrado, lavado com éter dietílico e hexano, depois secado, para dar o composto do título (0,24 g, 30 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,65 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,29 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (d, J 13,4 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,77 (m, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 536, RT 2,37 minutos. EXEMPLO 189
[001377] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-4-etilpiperidino-4-carboxílico • Exemplo 188 (0,22 g, 0,41 mmol) e o hidróxido de lítio (35 mg, 0,83 mmol) em THF (5 ml) e água (1 ml) foram agitados a 80 °C por 2 dias. A mistura de reação foi diluída com a água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi neutralizada usando ácido acético e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e filtrados, depois o solvente foi removido sob a pressão reduzida. O material foi triturado com éter, filtrado, lavado com éter e hexano, depois secado, para dar o composto do título (15 mg, 7 %) como um sólido amarelo claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,60 (m, 2H), 8,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,31 (m, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,79 (m, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 522, RT 2,05 minutos. EXEMPLO 190
[001378] (1R,5S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo - [1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il}-3-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de metila • Intermediário 68 (305 mg, 0,80 mmol), o Intermediário 229 (475 mg, 1,1 mmol) e a solução 2 M aquosa de K3PO4 (2,0 ml) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura foi desgaseificada três vezes (evacuada e reenchida com nitrogênio). O bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio (29 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi mais uma vez desgasseificada, depois aquecida a 100 °C por 18 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água (20 ml), secadas em Ha2SO4 e purificadas pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com 40 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para produzir o composto do título (125 mg, 28 %) (mistura 1:1 de diastereoisômeros) como um óleo marrom. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,49 (2H, s), 8,36 (1H, dd, J 7,4, 3,4 Hz), 7,46 (1H, d, J 11,2 Hz), 7,30 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,26 (1H, t, J 74,2 Hz), 7,20 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,14 (1H, t, J 7,4 Hz), 7,02 (1H, d, J 7,5 Hz), 4,47 - 4,43 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,28 - 4,24 (1H, m), 3,68 (1,5H, s), 3,64 (1,5H, s), 3,24 - 3,19 (1H, m), 3,05 (1H, d, J 12,6 Hz), 2,81 - 2,78 (1H, m), 2,63 (2H, br s), 2,28 (3H, s), 1,78 - 1,67 (2H, m), 1,50 - 1,39 (2H, m). HPLC- MS (pH 10): MH+ m/z 552, RT 2,50 minutos. HPLC-MS (pH 3): MH+ m/z 552, RT 2,13 minutos. EXEMPLO 191
[001379] (1R,5S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-(metóxi- metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de metila • Intermediário 55 (305 mg, 0,74 mmol), o Intermediário 229 (475 mg, 1,1 mmol) e a solução 2 M aquosa de K3PO4 (2,0 ml) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura foi desgaseificada três vezes (evacuada e reenchida com nitrogênio). O dis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloropaládio (58 mg, 0,08 mmol) foi adicionado e a mistura foi mais uma vez desgaseificada, depois aquecida a 100 °C por 18 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água (20 ml), secadas em Ha2SO4 e purificadas pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com 40 a 100 % de acetato de etila em isoexano, para produzir o composto do título (110 mg, 19 %) (mistura 1:1 de diastereoisômeros) como um óleo marrom. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,48 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,37 - 8,34 (1H, m), 7,55 (1H, d, J 11,3 Hz), 7,32 - 7,26 (1H, m), 7,25 (1H, t, J 74,1 Hz), 7,20 - 7,17 (1H, m), 7,11 (1H, td, J 7,5, 1,2 Hz), 6,97 - 6,93 (1H, m), 4,47 (2H, s), 4,47 - 4,45 (1H, m), 4,41 (2H, s), 4,27 - 4,22 (1H, m), 3,67 (1,5H, s), 3,63 (1,5H, s), 3,21 (3H, s), 3,21 - 3,17 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J 12,3, 0,5 Hz), 2,80 - 2,77 (1H, m), 2,62 (1H, br s), 2,53 (1H, br s), 1,78 - 1,66 (2H, m), 1,47 - 1,38 (2H, m). HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 582, RT 2,64, 2,66 minutos. HPLC-MS (pH 3): MH+ m/z 582, RT 2,37 minutos. EXEMPLO 192
[001380] Ácido (1R,5S)-3-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxílico • Exemplo 190 (85 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml) e água (1 ml). O hidróxido de lítio monoidratado (36 mg, 0,61 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi distribuída entre água (50 ml) e acetato de etila (50 ml) e as fases foram separadas. A camada aquosa foi acidificada até o pH 3-4 com HCl 2 M, depois extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Ha2SO4 e concentradas a vácuo, para produzir o composto do título (55 mg, 72 %) (mistura 1:1 de diastereoisômeros) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,30 (1H, br s), 8,48 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,35 (1H, dd, J 7,4, 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J 11,2 Hz), 7,32 - 7,26 (1H, m), 7,25 (1H, t, J 74,1 Hz), 7,19 - 7,16 (1H, m), 7,15 - 7,10 (1H, m), 7,02 - 6,98 (1H, m), 4,46 - 4,41 (1H, m), 4,33 (2H, s), 4,27 - 4,22 (1H, m), 3,28 - 3,22 (1H, m), 3,02 (1H, d, J 13,0 Hz), 2,68 (1H, br s), 2,59 (2H, br s), 2,27 (3H, s), 1,77 - 1,66 (2H, m), 1,47 - 1,35 (2H, m). HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 538, RT 1,48, 1,54 minuto. HPLC-MS (pH 3): MH+ m/z 538, RT 1,87, 1,99 minuto. EXEMPLO 193
[001381] (1R, 5S,8s)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de metila • Intermediário 68 (350 mg, 0,91 mmol), o Intermediário 230 (400 mg, 1,4 mmol) e a solução 2 M aquosa de K3PO4 (1,0 ml) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml). A mistura foi desgaseificada (evacuada e reenchida com nitrogênio 3 vezes). O complexo de bis[3- (difenil-fosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro dicloro -paládio diclorometano (37 mg, 0,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi mais uma vez desgaseificada, depois aquecida a 100 °C por 18 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água (20 ml), secadas em Ha2SO4 e purificadas pela cromatografia em gel de sílica, eluindo com 35 a acetato de etila a 100 % em isoexano, para produzir o composto do título (209 mg, 42 %) como um óleo marrom. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 552, RT 2,49 minutos. EXEMPLO 194
[001382] Ácido (1R,5S,8s)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico • Exemplo 193 (209 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) e água (3 ml). O hidróxido de lítio monoidratado (64 mg, 0,61 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi distribuída entre água (50 ml) e acetato de etila (50 ml) e as fases foram separadas. A camada aquosa foi acidificada até o pH 3-4 com HCl 2 M, depois extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Ha2SO4 e concentradas a vácuo, para produzir o composto do título (146 mg, 72 %) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,2 (1H, br s), 8,48 (2H, d, J 1,6 Hz), 8,35 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,45 (1H, d, J 11,3 Hz), 7,32 - 7,26 (1H, m), 7,26 (1H, t, J 74,1 Hz), 7,20 - 7,10 (2H, m), 7,02 - 6,99 (1H, m), 4,43 (2H, dd, J 13,4, 3,9 Hz), 4,33 (2H, s), 3,02 (2H, d, J 12,2 Hz), 2,68 (1H, br s), 2,59 (2H, br s), 2,27 (3H, s), 1,71 - 1,67 (2H, m), 1,42 - 1,37 (2H, m). HPLC- MS (pH 10): MH+ m/z 538, RT 1,52 minuto. HPLC-MS (pH 3): MH+ m/z 538, RT 1,90 minuto. EXEMPLO 195
[001383] Ácido (1R,5S,8e)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico • Exemplo 192 (14 mg) foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (1,6 mg) (diastereômero único) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,47 (2H, m), 8,36 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,47 (1H, d, J 11,2 Hz), 7,30 (1H, td, J 8,2, 1,6 Hz), 7,27 (1H, t, J 74,0 Hz), 7,19 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,14 (1H, td, J 7,6, 1,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J 7,7, 1,3 Hz), 4,33 (2H, s), 4,22 (2H, dd, J 12,8, 2,6 Hz), 3,31 (2H, d, J 12,4 Hz), 2,63 - 2,60 (1H, m), 2,45 (2H, br s), 2,28 (3H, s), 1,74 - 1,72 (2H, m), 1,46 - 1,42 (2H, m). HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 538, RT 1,58 minuto. HPLC-MS (pH 3): MH+ m/z 538, RT 2,06 minutos. EXEMPLO 196
[001384] (1R,6S ou 1S,6R)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano -6-carboxilato de metila
[001385] A uma solução agitada do Intermediário 68 (161 mg, 0,42 mmol) e do Intermediário 231 (142 mg, 0,51 mmol) em 1,4-dioxano (9 ml) foi adicionada a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2 ml), seguida por tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (15 mg, 0,013 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada (3 x vácuo/N2) e agitada a 100 °C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com a água (100 ml) e salmoura (50 ml), depois secado (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo, para dar o composto do título (276 mg, quantitativo) como um sólido oleoso amarelo. δH (DMSO-d6) 8,49 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,35 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,09 - 7,22 (m, 2H), 6,96 - 7,01 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,24 (dd, 1H, J 13,9, 2,3 Hz), 3,91 (dd, 1H, J 13,7, 4,7 Hz), 3,70-3,81 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33 - 3,46 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,72 - 1,84 (m, 2H), 1,32 (dd, 1H, J 9,2, 4,5 Hz), 0,82 (dd, 1H, J 6,4, 4,7 Hz). LCMS (ES+) 538 (M + H)+, RT 2,40 minutos. EXEMPLO 197
[001386] Ácido (1R,6S ou 1S,6R)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo-[4,1,0]heptano-6-carboxílico
[001387] A uma solução agitada do Exemplo 196 (223 mg, 0,42 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (72 mg, 1,72 mmol) em água (2 ml). A mistura foi agitada a 60 °C no final de semana. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, acidificada com ácido acético, diluída com a água (20 ml) e extraída com EtOAc (4 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para obter o composto do título (16 mg, 7 %) como um sólido branco. δH (DMSO-d6) 8,48 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,35 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J 11,4 Hz), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,13 (td, 1H, J 7,5, 1,2 Hz), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21 (dd, 1H, J 13,6, 2,3 Hz), 3,89 (dd, 1H, J 13,7, 4,8 Hz), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 3,30 - 3,42 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,66 - 1,84 (m, 2H), 1,24 (dd, 1H, J 9,1, 4,2 Hz), 0,64 - 0,70 (m, 1H). LCMS (ES+) 524 (M + H)+, RT 1,83 minuto. EXEMPLO 198
[001388] (1S,5S ou 1R,5R)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de metila
[001389] A uma solução agitada do Intermediário 68 (163 mg, 0,42 mmol) e do Intermediário 232 (164 mg, 0,62 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (11 mg, 0,013 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada (3 x vácuo/N2) e agitada a 110 °C por 5 horas. A mistura de reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com a água (30 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 15 a 100 % de EtOAc em hexano) e o material resultante foi secado por congelamento a partir do acetonitrila/água, para dar o composto do título (68 mg, 38 %) como um sólido branco amarelado. δH (DMSO-d6) 8,49 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,32 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,46 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,26 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,13 (td, 1H, J 7,5, 1,1 Hz), 7,01 (dd, 1H, J 7,5, 1,5 Hz), 4,33 (s, 2H), 3,93 - 3,99 (m, 1H), 3,83 - 3,90 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 - 3,65 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 - 2,28 (m, 1H), 1,52 - 1,59 (m, 1H), 0,95 (t, 1H, J 4,9 Hz). LCMS (ES+) 524 (M + H)+, RT 2,49 minutos. EXEMPLO 199
[001390] Ácido (1S,5S ou 1R,5R)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo [3,1,0]hexano-1-carboxílico
[001391] A uma solução agitada do Exemplo 198 (65 mg, 0,124 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (24 mg, 0,57 mmol) em água (2 ml) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e acidificada com ácido acético, depois diluída com a água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, 0 a 20 % de MeOH em DCM) e o material resultante foi secado por congelamento a partir de acetonitrila/água, para dar o composto do título (34 mg, 54 %) como um sólido branco amarelado. δH (DMSO-d6) 8,47 (d, 2H, J 1,5 Hz), 8,32 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,25-7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,13 (td, 1H, J 7,6, 1,1 Hz), 6,98 - 7,04 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,80 - 3,87 (m, 3H), 3,55 - 3,63 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,01-2,10 (m, 1H), 1,42 - 1,52 (m, 1H), 0,68 - 0,82 (m, 1H). LCMS (ES+) 510 (M + H)+, RT 1,82 minuto. EXEMPLO 200
[001392] (1R ou 1S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de metila
[001393] A uma solução agitada do Intermediário 152 (250 mg, 0,60 mmol) e do Intermediário 233 (127,5 mg, 0,72 mmol) em etanol (7 ml) foi adicionada trietilamina (0,1 ml, 0,7 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C por 4,5 horas, depois deste tempo a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (30 ml) e água (10 ml) basificada com a solução a 10 % aquosa de NaOH (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi retroextraída com EtOAc (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 25 a 85 % de EtOAc em hexano) e o material resultante foi secado por congelamento a partir do acetonitrila/água, para dar o composto do título (237 mg, 76 %) como um sólido branco amarelado. δH (DMSO-d6) 8,49 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,32 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,46 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,26 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,13 (td, 1H, J 7,5, 1,3 Hz), 7,01 (dd, 1H, J 7,6, 1,9 Hz), 4,33 (s, 2H), 3,93 - 3,99 (m, 1H), 3,82 - 3,91 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (dd, 1H, J 11,3, 4,3 Hz), 2,22 - 2,30 (m, 4H), 1,52 - 1,59 (m, 1H), 0,95 (t, 1H, J 5,1 Hz). LCMS (ES+) 524 (M + H)+, RT 2,24 minutos. EXEMPLO 201
[001394] Ácido (1R,5R ou 1S,5S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo-[3,1,0]hexano-5- carboxílico
[001395] A uma solução agitada do Exemplo 200 (237 mg, 0,45 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (78 mg, 1,86 mmol) em água (2,2 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 3,5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e acidificada com ácido acético, depois diluída com a água (25 ml) e extraída com EtOAc (4 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 45 % de MeOH em DCM) e o material resultante foi ainda purificado pela HPLC preparativa, para obter o composto do título (120 mg, 52 %) como um sólido branco. δH 8,48 (d, 2H, J 1,5 Hz), 8,33 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,46 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,27 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,12 (td, 1H, J 7,5, 1,2 Hz), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,80 - 3,92 (m, 3H), 3,60 (dd, 1H, J 11,2, 4,4 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 1,46 - 1,53 (m, 1H), 0,81 (t, 1H, J 4,8 Hz). LCMS (ES+) 510 (M + H)+, RT 1,74 minuto. EXEMPLO 202
[001396] (1S,6R ou 1R,6S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[4,1,0]heptano -6-carboxilato de metila (Enantiômero B)
[001397] A uma solução agitada do Intermediário 68 (163 mg, 0,42 mmol) e do Intermediário 234 (170 mg, 0,63 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (11 mg, 0,013 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada (3 x vácuo/N2) e agitada a 110 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (30 ml) e água (30 ml), depois as camadas foram separadas e a camada aquosa foi retroextraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 20 a 100 % de EtOAc em hexano) e o material resultante foi secado por congelamento a partir de acetonitrila/água, para dar o composto do título (115 mg, 50 %) como um sólido branco amarelado. δH (DMSO-d6) 8,49 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,35 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,26 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,13 (td, 1H, J 7,5, 1,2 Hz), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,24 (dd, 1H, J 13,9, 2,4 Hz), 3,91 (dd, 1H, J 13,8, 4,7 Hz), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,35 - 3,46 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,75 - 1,92 (m, 2H), 1,32 (dd, 1H, J 9,1, 4,3 Hz), 0,79 - 0,85 (m, 1H). LCMS (ES+) 538 (M + H)+, RT 2,63 minutos. EXEMPLO 203
[001398] Ácido (1S,6R ou 1R,6S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo-[4,1,0]heptano-6- carboxílico (Enantiômero B)
[001399] A uma solução agitada do Exemplo 202 (107 mg, 0,210 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (36 mg, 0,85 mmol) em água (2 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e acidificada com ácido acético, depois diluída com a água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo, depois secadas por congelamento a partir do acetonitrila/água, para dar o composto do título (89 mg, 85 %) como um sólido branco amarelado. δH (DMSO-d6) 8,48 (d, 2H, J 1,5 Hz), 8,35 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,3 Hz), 7,17 - 7,21 (m, 1H), 7,13 (td, 1H, J 7,5, 1,0 Hz), 6,99 - 7,03 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,19 - 4,24 (m, 1H), 3,90 (dd, 1H, J 13,7, 4,7 Hz), 3,72 - 3,79 (m, 1H), 3,34 - 3,42 (m, 1H) (o pico está parcialmente sob o pico D2O), 2,51 - 2,55 (m, 1H) (o pico está parcialmente sob o pico de DMSO), 2,28 (s, 3H), 1,66 - 1,83 (m, 2H), 1,22 - 1,27 (m, 1H), 0,63-0,71 (m, 1H). LCMS (ES+) 524 (M + H)+, RT 1,39 minuto. EXEMPLO 204
[001400] Ácido (1R,6S ou 1S,6R)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo-[4,1,0]heptano-1-carboxílico
[001401] A uma solução agitada do Intermediário 68 (153 mg, 0,40 mmol) e do Intermediário 235 (192 mg, 0,65 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) e da solução 2 M aquosa de fosfato de potássio (3 ml) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (17 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite, depois lavada com EtOAc e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi depois dissolvido em THF (8 ml) e hidróxido de lítio monoidratado (130 mg, 3,12 mmol) em água (3 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada e aquecida a 60 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 0 a 100 % de MeOH em EtOAc) e o material resultante foi ainda purificada pela HPLC preparativa, para obter o composto do título (30 mg, 15 %) como um sólido branco. δH (DMSO- d6) 8,48 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,35 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,26 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,13 (td, 1H, J 7,6, 1,0 Hz), 6,98 - 7,03 (m, 1H), 4,38 (d, 1H, J 13,8 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,14 (d, 1H, J 13,8 Hz), 3,60 - 3,71 (m, 1H), 3,37 - 3,48 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,03 - 2,16 (m, 1H), 1,59 - 1,83 (m, 2H), 1,22 (dd, 1H, J 9,1, 4,0 Hz), 0,69 - 0,77 (m, 1H). LCMS (ES+) 524 (M + H)+, RT 1,53 minuto. EXEMPLOS 205 & 206
[001402] (1S,3R e 1R,3S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo - [1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]cicloexanocarboxilato de etila (isômeros cis e trans racêmicos) • Intermediário 239 (250 mg) foi separado pela HPLC preparativa para produzir os isômeros cis e trans racêmicos. • Exemplo 205 (isômero cis racêmico) (33,3 mg) foi obtido como um sólido branco. δH (CD3OD) 8,94 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,20 - 7,24 (m, 1H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J 74,0 Hz), 4,45 (s, 2H), 4,15 (q, J 7,2 Hz, 2H), 2,96 - 3,06 (m, 1H), 2,50 - 2,60 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,23 - 2,31 (m, 1H), 1,98 - 2,11 (m, 3H), 1,83 (q, J 12,6 Hz, 1H), 1,41 - 1,69 (m, 3H), 1,27 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 521 (M + H)+, RT 2,38 minutos. • Exemplo 206 (isômero trans racêmico) (28,4 mg) foi obtido como um sólido marrom. δH (CD3OD) 8,94 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J 74,0 Hz), 4,45 (s, 2H), 4,20 (q, J 7,1 Hz, 2H), 3,213,29 (m, 1H), 2,86 - 2,93 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,25 - 2,32 (m, 1H), 2,13 - 2,21 (m, 1H), 1,93 - 2,09 (m, 2H), 1,81 - 1,92 (m, 1H), 1,60 - 1,76 (m, 3H), 1,30 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (ES+) 521 (M + H)+, RT 2,68 minutos. EXEMPLO 207
[001403] Ácido 3-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]cicloexano carboxílico
[001404] A uma solução agitada do Intermediário 239 (49,9 mg, 0,096 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (27,3 mg, 0,65 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 36 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água (8 ml) e extraída com EtOAc (15 ml). A camada aquosa foi neutralizada usando ácido acético e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo, depois secadas por congelamento a partir do acetonitrila/água, para dar o composto do título (34 mg, 72 %) (mistura de diastereoisômeros) como um sólido branco amarelado. δH (CD3OD) 8,83 - 8,85 (m, 2H), 8,34 - 8,37 (m, 1H), 7,56 (d, 2H, J 1,2 Hz), 7,18 - 7,25 (m, 1H), 7,02 - 7,14 (m, 3H), 6,84 (t, 1H, J 74,1 Hz), 4,35 (s, 2H), 2,72 - 2,97 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,12 - 2,23 (m, 2H), 1,85 - 2,03 (m, 3H), 1,40 - 1,64 (m, 4H). LCMS (ES+) 493 (M + H)+, RT 1,57, 1,60 minutos. EXEMPLO 208
[001405] Ácido 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]cicloexanocarboxílico (diastereômero trans racêmico)
[001406] A uma solução agitada do Exemplo 206 (20,4 mg, 0,039 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (20,4 mg, 0,49 mmol) em água (3 ml) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 31 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo para remover THF. O resíduo foi diluído com a água (10 ml) e extraído com EtOAc (20 ml). A camada aquosa foi neutralizada usando ácido acético, depois diluída com a água (10 ml) e extraída com EtOAc (4 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo e secadas por congelamento a partir do acetonitrila/água, para dar o composto do título (8,9 mg, 46 %) como um sólido branco. δH (CD3OD) 8,82 (s, 2H), 8,29 - 8,31 (m, 1H), 7,50 - 7,53 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 7,09 - 7,13 (m, 1H), 6,98 - 7,09 (m, 2H), 6,82 (t, 1H, J 73,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,70 - 2,78 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,13 - 2,23 (m, 1H), 2,03 - 2,11 (m, 1H), 1,69 - 2,02 (m, 4H), 1,54 - 1,63 (m, 3H). LCMS (ES+) 493 (M + H)+, RT 1,40 minuto. EXEMPLO 209
[001407] Ácido 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]cicloexanocarboxílico (diastereômero cis racêmico)
[001408] A uma solução agitada do Exemplo 205 (21,6 mg, 0,042 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (20,2 mg, 0,48 mmol) em água (3 ml) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 18 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo para remover THF. O resíduo foi diluído com a água (10 ml) e extraído com EtOAc (20 ml). A camada aquosa foi neutralizada usando ácido acético e extraída com EtOAc (4 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo, depois secadas por congelamento a partir do acetonitrila/água, para dar o composto do título (19,6 mg, 96 %) como um sólido branco amarelado. δH (CD3OD) 8,82 (s, 2H), 8,28 - 8,32 (m, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 6,98 - 7,13 (m, 3H), 6,82 (t, 1H, J 73,9 Hz), 4,34 (s, 2H), 2,82 - 2,95 (m, 1H), 2,29 - 2,44 (m, 4H), 2,11 - 2,22 (m, 1H), 1,86 - 2,03 (m, 3H), 1,64 - 1,79 (m, 1H), 1,27 - 1,55 (m, 3H). LCMS (ES+) 493 (M + H)+, RT 170 minuto. EXEMPLO 210
[001409] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-3-carboxilato de etila
[001410] Ao Intermediário 152 (353 mg, 0,23 mmol) foram adicionados etanol (5 ml), 3-metilpiperidino-3-carboxilato de etila (91,9 mg, 0,44 mmol) e a trietilamina (1,1 ml, 7,8 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C por 1 hora, depois esfriada até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo. O óleo marrom resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica. A elução do gradiente com 35 % de acetato de etila/isoexano até 80 % de acetato de etila/isoexano produziu um óleo marrom claro (144 mg, 0,26 mmol). Uma porção do material bruto (48,1 mg) foi purificada pela HPLC preparativa e secada por congelamento a partir do acetonitrila/ água, para produzir o composto do título (25,3 mg, 0,046 mmol) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,47 (d, J 1,7 Hz, 2H), 8,33 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,26 (t, J 74,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,13 (td, J 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 4,43 (d, J 13,0 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,10 - 3,95 (m, 3H), 3,55 - 3,39 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,10 - 2,01 (m, 1H), 1,70 - 1,47 (m, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,06 (t, J 7,1 Hz, 3H). LCMS (pH 3): MH+ m/z 555, RT 2,37 minutos. LCMS (pH 10): MH+ m/z 555, RT 2,43 minutos. EXEMPLO 211
[001411] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-3-carboxílico
[001412] Ao Exemplo 210 (96,2 mg, 0,17 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (4 ml) e água (1 ml, 55,5 mmol) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (39,0 mg, 0,93 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 60 horas. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 3 horas, depois a 70 °C durante a noite. Metanol (1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida por 3 horas antes de esfriar até a temperatura ambiente e acidificar até o pH 3 com ácido clorídrico aquoso 2 M. A mistura foi particionada entre água (20 ml) e acetato de etila (20 ml). A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com a água (20 ml). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e filtrada sob a pressão reduzida. O solvente foi removido a vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa e secado por congelamento a partir do acetonitrila/água, para produzir o composto do título (24 mg, 26 % de rendimento) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,46 (d, J 1,7 Hz, 2H), 8,35 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,26 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,13 (td, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,21-4,07 (m, 1H), 3,90 - 3,55 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,06 - 1,92 (m, 1H), 1,70 - 1,43 (m, 3H), 1,09 (s, 3H). LCMS (pH 3): MH+ m/z 527, RT 2,07 minutos. LCMS (pH 10): MH+ m/z 527, RT 2,05 minutos. EXEMPLO 212
[001413] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil](hidróxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il]pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila
[001414] Ao Intermediário 6 (260 mg, 0,68 mmol) foi adicionado [1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) (49,1 mg, 0,067 mmol) em um frasco de microonda e a mistura de reação foi desgaseificada sob três ciclos de vácuo e nitrogênio. Aos materiais de reação secos foram adicionados a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,63 ml, 1,26 mmol) e o Intermediário 58 (269 mg, 0,68 mmol) dissolvidos em tetraidrofurano (4 ml). A mistura de reação foi desgaseificada sob três ciclos de vácuo e nitrogênio e foi aquecida sob irradiação de microonda a 100 °C por 3 horas antes de esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre água (5 ml) e diclorometano e foi filtrada através de um cartucho de separação de fase, depois a solução foi concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica. A elução do gradiente, com acetato de etila a 50 %/isoexano para acetato de etila a 100 %, produziu o composto do título (202 mg, 54 %) como um sólido marrom. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,59 (s, 2H), 8,53 (br s, 1H), 8,01 (dd, J 5,6, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J 9 ,7 , 0,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 7,11 (t, J 72,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J 4,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J 4,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 2H), 4,14 (q, J 6,9 Hz, 2H), 3,37 - 3,25 (m, 2H, sob pico de água), 2,16 (s, 3H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,49 - 1,37 (m, 2H), 1,25 - 1,15 (m, 6H). LCMS (pH 3): MH+ m/z 553, RT 2,28 minutos. LCMS (pH 10): MH+ m/z 553, RT 2,52 minutos. EXEMPLO 213
[001415] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil](hidróxi)metil}-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4- carboxílico
[001416] Ao Exemplo 212 (202 mg) foram adicionados tetraidrofurano (4 ml), água (1 ml, 55,51 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (76,0 mg, 1,81 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 60 horas. A mistura de reação foi diluída com metanol (2 ml) e aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois acidificada até o pH 3 com ácido clorídrico aquoso 2 M. O acetato de etila (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi particionada entre acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica foi lavada com a água (20 ml). A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica foi lavada com mais água (20 ml). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e filtrada sob a pressão reduzida. O solvente foi removido a vácuo para produzir óleos/espumas marrons. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e filtrada sob a pressão reduzida, depois o solvente foi removido a vácuo. O óleo marrom resultante foi purificado pela HPLC preparativa e secado por congelamento a partir de acetonitrila/água, para produzir o composto do título (62,4 mg, 47 %) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,63 - 8,52 (m, 3H), 8,07 - 7,96 (m, 1H), 7,48 (q, J 9,3 Hz, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,35 - 4,22 (m, 2H), 3,38 - 3,23 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,39 - 1,23 (m, 2H), 1,14 (s, 3H). LCMS (pH 3): MH+ m/z 525, RT 1,58 minuto. LCMS (pH 10): MH+ m/z 525, RT 1,21 minuto. EXEMPLO 214
[001417] 4-amino-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-4-carboxilato de sódio • Intermediário 242 (105 mg, 0,194 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e água (2 ml). O hidróxido de sódio (7,70 mg, 0,194 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até o refluxo por 48 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, depois submetida a azeotropia a partir de tolueno para dar um sólido. O resíduo foi tratado com éter dietílico (5 ml) e raspado. O pó de fluxo livre resultante foi transferido a um frasco e secado sob alto vácuo, para produzir o composto do título (75 mg, 70 %) como um sólido branco. δH (DMSO-d6) 8,43 (s, 2H), 8,35 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,29 - 7,01 (m, 5H), 4,32 (s, 2H), 4,16 - 4,08 (m, 2H), 3,57 - 3,50 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,91 - 1,83 (m, 2H), 1,23 - 1,11 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ (527,8), RT 1,63 minuto. EXEMPLO 215
[001418] 8-[5-[3-[[2-(Difluorometóxi)fenil]metil]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il]pirimidin-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona • Intermediário 68 (2,20 g, 5,71 mmol) e o Intermediário 243 (1,91 g, 7,73 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (40 ml), depois tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (198 mg, 0,171 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (8 ml, 16 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 100 °C por 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com a água (100 ml) e salmoura (50 ml), depois secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia (sílica 100 g, gradiente de 0 a 5 % de MeOH em DCM em 15 CVs). As frações do produto foram concentradas a vácuo. O óleo claro resultante laranja (2,60 g) foi purificado ainda mais pela cromatografia (sílica 50 g, 50 % de DCM, 50 % de EtOAc, elução isocrática) para dar o composto do título (1,10 g) como um sólido branco. δH (DMSO-d6) 8,61 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,38 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,49 (d, 1H, J 11,4 Hz), 7,31 - 6,96 (m, 4H), 7,27 (t, 1H, J 74,1 Hz), 4,90 (br m, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,16 - 2,10 (m, 2H), 1,75 - 1,70 (m, 2H). LCMS (pH 3), MH+ (508,8), RT 1,76 minuto. EXEMPLO 216
[001419] 2-{8-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ilideno}acetato de etila • fosfonoacetato de trietila (88 μl, 0,434 mmol) dissolvido em tetraidrofurano seco (10 ml). A mistura foi esfriada em um banho de gelo e hidreto de sódio (19 mg, 0,473 mmol, dispersão a 60 % em óleo) foi adicionada. A mistura foi agitada por 10 minutos e o Exemplo 215 (200 mg, 0,394 mmol) foi adicionado, depois a mistura foi aquecida até o refluxo por 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e purificadas pela cromatografia (sílica, EtOAc/DCM 50:50). A goma incolor resultante foi secada por congelamento para dar o composto do título (110 mg, 48 %) como um sólido branco. δH (DMSO-d6) 8,56 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,37 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J 10,4 Hz), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,01 - 6,98 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,79 (br s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J 7,1 Hz), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo sinal de DMSO), 2,30 - 2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,72 - 1,55 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J 7,1 Hz). LCMS (pH 10): MH+ (578,8), RT 2,96 minutos. EXEMPLO 217
[001420] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo-[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de 2-(morfolin-4-il)etila • sal de sódio do Exemplo 44 (200 mg, 0,378 mmol) foi colocado em suspensão em diclorometano (25 ml). Uma gota de DMF foi adicionada, seguida por cloreto de oxalila (50 mg, 0,39 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois 2- (morfolin-4-il)etanol (99 mg, 0,75 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com a solução aquosa de bicarbonato de sódio e a camada orgânica foi concentrada a vácuo. A cromatografia (sílica, de 0 a 10 % de MeOH em DCM), seguida pela secagem por congelamento, deu o composto do título (35 mg, 15 %) como um sólido branco amarelado. δH (DMSO-d6) 8,64 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,31 - 7,10 (m, 4H), 7,04 - 7,01 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,25 - 4,21 (m, 2H), 3,52 - 3,48 (m, 4H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 2,42 - 2,38 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,10 - 2,04 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ (621,8), RT 2,01 minutos. EXEMPLO 218
[001421] (3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-[2-(morfolin-4-il) pirimidin-5-il]- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol
[001422] Preparado a partir do Intermediário 54 (200 mg, 0,50 mmol) e do Intermediário 38 (125 mg, 0,60 mmol) de acordo com o Método Geral A. Purificação pela HPLC preparativa produziu o composto do título (20 mg, 8 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,52 (d, J 1,6 Hz, 2H), 8,44 (br s, 1H), 8,29 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J 73,9 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,09 (td, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J 7,8, 1,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,67 (m, 4H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 486,8, RT 1,69 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 486,8, RT 2,00 minutos. EXEMPLO 219
[001423] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil](hidróxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]piperazin-2-ona
[001424] Preparado a partir do Intermediário 6 (1,02 g, 2,66 mmol) e do Intermediário 71 (695 mg, 3,13 mmol) de acordo com o Método Geral A. A trituração do produto bruto em éter dietílico produziu o composto do título (1,10 g, 86 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 2H), 8,58 (br s, 1H), 8,16 (br s, 1H), 8,01 (dd, J 5,6, 3,7 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,11 (t, J 73,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,24 (br s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 481,6, RT 1,34 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 481,8, RT 1,57 minuto.
[001425] EXEMPLO 220
[001426] 4-[5-(3-{(S ou R)-[2-(difluorometóxi)fenil](hidróxi)metil}-2-metil-imidazo[1,2- alpiridin-6-il)pirimidin-2-il]piperazin-2-ona (Enantiômero A)
[001427] A separação do Exemplo 219 (700 mg, 1,46 mmol) nos seus enantiômeros constituintes pela HPLC preparativa quiral deu o composto do título (283 mg, 40 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 2H), 8,57 (br s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 8,01 (dd, J 5,7, 3,7 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,10 (t, J 73,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J 3,9 Hz, 1H), 6,17 (d, J 4,3 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 481,8, RT 1,37 minuto. LC- MS (pH 10): MH+ m/z 481,8, RT 1,60 minuto. EXEMPLO 221
[001428] 4-[5-(3-{(R ou 5)-[2-(Difluorometóxi)fenil](hidróxi)metil}-2-metil-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-illpiperazin-2-ona (Enantiômero B)
[001429] A separação do Exemplo 219 (700 mg, 1,46 mmol) nos seus enantiômeros constituintes pela HPLC preparativa quiral deu o composto do título (315 mg, 45 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 2H), 8,56 (br s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 8,01 (dd, J 5,7, 3,7 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,11 (t, J 73,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J 3,9 Hz, 1H), 6,18 (d, J 4 ,3 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 481,6, RT 1,37 minuto. LC- MS (pH 10) MH+ m/z 481,8, RT 1,56 minuto. EXEMPLO 222
[001430] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- metoxipirimidin-2-il] -1,4-diazepan-5-ona
[001431] Preparado a partir do Intermediário 7 (200 mg, 0,542 mmol) e do ácido [4- metóxi-2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-5-il]borônico (345 mg, 1,30 mmol) de acordo com o Método Geral A. A purificação pela HPLC preparativa produziu o composto do título (95 mg, 34 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,23 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,66 (t, J 4,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J 9,3, 0,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,29 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (td, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,94 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,36 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 509,7, RT 1,70 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 509,8, RT 2,01 minutos. EXEMPLO 223
[001432] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4- metoxipirimidin-2-il]piperidino-4-carboxilato de metila
[001433] Preparado a partir do ácido {4-metóxi-2-[4-(metoxicarbonil)-piperidin-1- il]pirimidin-5-il}borônico (380 mg, 1,12 mmol) e do Intermediário 7 (304 mg, 0,83 mmol) de acordo com o Método Geral A. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (Biotage SNAP 25 g, Isolera), eluindo com 0 a 8 % de EtOH/DCM. A concentração a vácuo deu o composto do título (380 mg, 85 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,19 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,47 (dd, J 9,3, 0,7 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,29 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (td, J 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,90 (dd, J 13,1, 3,1 Hz, 2H), 1,49 (m, 2H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 538,8, RT 2,00 minutos. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 538,8, RT 2,28 minutos. EXEMPLO 224
[001434] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-4-metoxipirimidin-2-il]piperidino-4-carboxílico • Exemplo 223 (330 mg, 0,61 mmol) foi dissolvido em THF (4 ml) e água (4 ml). O hidróxido de lítio monoidratado (104 mg, 2,48 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A solução foi ajustado até o pH 3 usando a solução 1 M aquosa de HCl e extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi secada, filtrada e reduzida sob vácuo, para dar o composto do título (220 mg, 69 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,27 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,48 (d, J 9,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,29 (t, J 73,9 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (td, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J 7,6, 1,3 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,49 (m, 2H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 524,8, RT 1,76 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 524,8, RT 1,88 minuto. EXEMPLO 225
[001435] 4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-3,5- dimetilisoxazol
[001436] Preparado a partir do ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il) borônico (310 mg, 2,20 mmol) e do Intermediário 7 (254 mg, 0,692 mmol) de acordo com o Método Geral A. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em sílica (Biotage SNAP 10 g, Isolera), eluindo com 0 a 20 % de EtOH/DCM. A concentração a vácuo deu o composto do título (160 mg, 60 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,05 (d, J 0,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J 9,2, 0,7 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,27 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J 9,1, 1,5 Hz, 2H), 7,14 (td, J 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J 7,7 , 1,6 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). LC-MS (pH 3): MH+ m/z 384,8, RT 1,45 minuto. LC-MS (pH 10): MH+ m/z 384,8, RT 1,58 minuto. EXEMPLO 226
[001437] (3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-imidazo- [1,2-a]piridin-2-il]metanol • Intermediário 54 (250 mg, 0,6231 mmol), ácido 4- (metilsulfonil)fenilborônico (262 mg, 1,246 mmol) e Pd(PPh3)4 (72 mg, 0,06231 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml) e a solução saturada aquosa de carbonato de sódio (4 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi desgaseificada e aquecida a 90 °C por 30 minutos. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água, depois a camada orgânica foi separada, secada e evaporada em sílica. A purificação pela cromatografia de coluna (5 % a 15 % de MeOH em DCM), seguida pela trituração a partir de MeOH/DCM em hexano, deu o composto do título (0,19 g, 64 %) como um sólido cinza puro. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,41 (d, 1H, J 7,4 Hz), 8,03 (d, 2H, J 8,6 Hz), 8,03 (d, 1H, J 8,6 Hz), 7,79 (dd, 2H, J 8,5, 1,7 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (td, 1H, J 7,6, 1,3 Hz), 6,98 (m, 2H), 5,12 (t, 1H, J 5,6 Hz), 4,60 (d, 2H, J 5,6 Hz), 4,47 (s, 2H), 3,27 (s, 4H). LCMS (pH 3): (M + H)+ 477,6, RT 1,55 minuto. LCMS (pH 10): (M + H)+ 477,6, RT 1,93 minuto. EXEMPLO 227
[001438] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-{[4- (metilsulfonil)fenil]metil} imidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 244 (60 mg, 0,111 mmol, 100 % de massa), ácido 4- (metilsulfonil)fenil-borônico, (44 mg, 0,222 mmol) e Pd(PPh3)4 (12,7 mg, 0,011 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml) e a solução saturada aquosa de carbonato de sódio (1 ml) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada e aquecida para 100 °C, em consequência do que a solução tornou-se preta. A reação foi completa depois de 3 horas pela LCMS. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc e secada com Na2SO4, depois evaporada em sílica e purificada pela cromatografia de coluna. A trituração do óleo amarelo resultante com éter dietílico deu o composto do título (40 mg) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,60 (m, 1H), 8,49 (d, 1H, J 7,4 Hz), 8,04 (m, 2H), 7,92 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,80 (dd, 2H, J 8,5, 1,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J 11,6 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,24 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,08 (td, 1H, J 7,5, 1,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J 7,6, 1,4 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,23 (s, 3H). LCMS (pH 3): (M + H)+ 616,6, RT 2,15 minutos. LCMS (pH 10): (M + H)+ 616,6, RT 2,20 minutos. EXEMPLO 228
[001439] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-{[6- (metilsulfonil)piridin-3-il]metil}imidazo[1,2-a]piridina • composto do título foi sintetizado a partir do Intermediário 244 e do ácido [6-(metil-sulfonil)piridin-3-il]borônico de acordo com o método do Exemplo 227. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,60 (d, 1H, J 1,0 Hz), 8,49 (d, 1H, J 7,4 Hz), 8,04 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,80 (dd, 2H, J 8,5, 1,6 Hz), 7,59 (d, 1H, J 11,6 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,24 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,08 (td, 1H, J 7,5, 1,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J 7,6, 1,4 Hz), 4,51 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,23 (s, 3H). LCMS (pH 3): (M + H)+ 616,1, RT 2,07 minutos. LCMS (pH 10): (M + H)+ 616,1, RT 2,24 minutos. EXEMPLO 229
[001440] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-{[2- (metilsulfonil)piridin-4-il]metil}imidazo[1,2-a]piridina • composto do título foi sintetizado a partir do Intermediário 244 e do ácido [2-(metil-sulfonil)piridin-4-il]borônico de acordo com o método do Exemplo 227. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,62 (dd, 1H, J 4,9, 0,6 Hz), 8,48 (d, 1H, J 7,4 Hz), 8,04 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J 11,6 Hz), 7,52 (dd, 1H, J 4,9, 1,6 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J 73,9 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,05 (td, 1H, J 7,6, 1,2 Hz), 6,85 (dd, 1H, J 7,6, 1,5 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,31 (s, 6H). LCMS (pH 3): (M + H)+ 616,60, RT 2,12 minutos. LCMS (pH 10): (M + H)+ 616,60, RT 2,18 minutos. EXEMPLO 230
[001441] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metil-6-[4-(metilsulfonil)fenil]- imidazo- [1,2-a]piridina
[001442] Preparado a partir do Intermediário 7 (100 mg, 0,272 mmol) e do ácido 4- (metilsulfonil)-fenilborônico de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (50 mg) como um sólido amarelo. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,56 (d, 1H, J 0,8 Hz), 7,97 (m, 4H), 7,60 (d, 2H, J 1,2 Hz), 7,29 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H, J 7,1, 1,1 Hz), 7,05 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). LCMS (pH 3): (M + H)+ 443,60, RT 1,81 minuto. LCMS (pH 10): (M + H)+ 443,60, RT 2,20 minuto. EXEMPLO 231
[001443] 3-{3-[(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-(1-metilpirazol-4-il)- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxilfenilIoxazolidin-2-ona • Intermediário 246 (200 mg, 0,356 mmol, 100 % de massa), 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (115 mg, 0,5335 mmol) e Pd(PPh3)4 (41 mg, 0,035 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (7 ml) e a solução saturada aquosa de carbonato de sódio (3 ml). A mistura de reação foi desgaseificada e aquecida a 90 °C por 6 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O óleo amarelo bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com EtOAc em hexanos (30 % a 100 %) e cristalizou a partir do EtOAc puro, para produzir o composto do título (106 mg) como cristais brancos. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,47 (d, 1H, J 7,2 Hz), 8,08 (d, 1H, J 2,6 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 6,77 (ddd, 1H, J 8,2, 2,3, 0,7 Hz), 4,43 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 3,89 (s, 3H). LCMS (pH 3): (M + H)+ 564,7, RT 1,96 minuto. LCMS (pH 10): (M + H)+ 564,8, RT 2,21 minutos. EXEMPLO 232
[001444] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-(metoximetil)-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de metila
[001445] Uma mistura do Intermediário 55 (0,4 g, 1 mmol), do Intermediário 57 (0,4 g, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,02 g, 0,02 mmol) e da solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (2 ml) em 1,4-dioxano (8 ml) foi desgaseificada e agitada sob nitrogênio a 110 °C por 2 horas. A mistura de reação esfriada foi particionada entre EtOAc e salmoura, depois a camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com EtOAc-hexano 2:1, para dar o composto do título (0,21 g, 40 %) como uma goma incolor. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,49 (m, 2H), 8,36 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,26 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,25 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,22 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 570, RT 1,62 minuto. EXEMPLO 233
[001446] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-(metoximetil) imidazo[1,2-alpiridin-6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4- carboxílico • Exemplo 232 (0,2 g, 0,35 mmol) foi dissolvido em THF (6 ml), depois água (2 ml) e hidróxido de lítio hidratado (30 mg, 0,71 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por dois dias. Além disso, o hidróxido de lítio (10 mg, 24 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 4 dias. A mistura de reação foi diluída com a água (~ 6 ml) e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi cuidadosamente neutralizada usando umas poucas gotas de ácido acético, depois extraída usando EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com a água, secado em MgSO4, filtrado e concentrado a vácuo. O material xaroposo foi triturado em éter dietílico. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico e hexano, depois secado, para dar o composto do título (70 mg, 40 %) como um sólido marrom claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 12,40 (br s, 1H), 8,49 (d, J 1,5 Hz, 2H), 8,35 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,97 (dd, J 7,5, 1,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,24 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,19 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 556, RT 2,00 minutos. EXEMPLO 234
[001447] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-isopropilpiperidino-4-carboxilato de metila
[001448] Preparado a partir do Intermediário 7 e do Intermediário 248 de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (20 % de rendimento) como um sólido cristalino branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,66 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,29 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,64 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,39 (m, 2H), 0,82 (d, J 4 Hz, 6H). LCMS (pH 10): MH+ 550, RT 2,52 minutos. EXEMPLO 235
[001449] 1-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenilletil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de metila
[001450] Uma solução do Exemplo 43 (1 g, 1,97 mmol) e iodeto de metila (0,25 ml, 4,1 mmol) em THF (10 ml) foi esfriada sob nitrogênio a -78 °C e a solução 1 M de hexametil-disilazano de lítio (8,0 ml, 8 mmol) foi adicionada às gotas. A mistura foi deixada agitar durante a noite, deixando a temperatura elevar lentamente até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi lavada uma vez com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo, depois purificada pela cromatografia de coluna em SiO2, eluindo com EtOAc-hexano (4:1 v/v). O resíduo foi cristalizado a partir do éter dietílico/hexano, filtrado e lavado com éter dietílico/hexano, depois secado, para dar o composto do título (0,26 g, 25 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO- d6) 8,63 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 7,56 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,72 (d, J 7,3 Hz, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (m, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 536, RT 2,31 minutos. EXEMPLO 236
[001451] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-4-hidroxipiperidino-4-carboxílico
[001452] Preparado a partir do Intermediário 7 e do Intermediário 250 para dar o composto do título como um sólido liofilizado branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,63 (m, 2H), 8,38 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,29 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,43 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,56 (m, 2H) (próton OH trocado). LCMS (pH 10): MH+ 510, RT 1,56 minuto. EXEMPLOS 237 A 242
[001453] Os compostos que seguem foram sintetizado a partir do Intermediário 255 e o ácido borônico apropriado de acordo com o Método Geral A.
[001454] Os Exemplos 237 e 242 foram preparados a partir do ácido (4- sulfamoilfenil)borônico e do ácido (6-metóxi-3-piridil)borônico respectivamente.
[001455] Os Exemplos 238 a 241 foram preparados a partir dos Intermediários 71, 38, 256 e 37 respectivamente.
Figure img0032
Figure img0033
[001456] Exemplo Nome LCMS RT
[001457] (minutos) Íon de Massa
[001458] 237 4-(7-Cloro-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metil -imidazo[1,2- a]piridin-6-il)benzeno-sulfonamida 2,20 478
[001459] 238 4-[5-(7-Cloro-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]-metil}-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirimidin-2-il]
[001460] piperazin-2-ona 2,15 499
[001461] 239 4-[5-(7-Cloro-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]-metil}-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirimidin-2-il] morfolino 2,48 486
[001462] 240 7-Cloro-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metil-6-{2-[4- (metilsulfonil)piperazin-1-il]-pirimidin-5-il} imidazo[1,2-a]piridina 2,49 563
[001463] 241 Ácido 1-[5-(7-cloro-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]-metil}-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirimidin-2-il]piperidino-4-carboxílico 1,79 528.
[001464] 242 7-Cloro-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-6-(6-metoxipiridin-3-il)— 2-metilimidazo[1,2-a]-piridina 2,62 430 EXEMPLO 243
[001465] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-7-fluoro-2-(metoximetil)-6-{2-[4-(metil-sulfonil)- piperazin-1-il]pirimidin-5-il}imidazo[1,2-a]piridina
[001466] A uma solução do Intermediário 55 (151 mg, 0,37 mmol) e do Intermediário 256 (126 mg, 0,44 mmol) em 1,4-dioxano (9 ml) e a solução 2 N aquosa de fosfato de potássio (3 ml) foi adicionado [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (16 mg, 0,020 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 100 °C por 4 horas, depois esfriado até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi particionada entre água (10 ml) e acetato de etila (10 ml). As camadas separadas e a camada aquosa foi extraída ainda com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 50 a 100 % de EtOAc em hexano) e o resíduo foi secado por congelamento a partir do acetonitrila/ água, para dar o composto do título (87 mg, 41 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,56 (d, 2H, J 1,5 Hz), 8,37 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J 11,2 Hz), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,0 Hz), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 7,12 (td, 1H, J 7,6, 1,0 Hz), 6,97 (dd, 1H, J 7,7, 1,3 Hz), 4,49 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,93 (t, 4H, J 4,9 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,19 - 3,23 (m, 4H), 2,90 (s, 3H). LCMS (ES+) 577 (M + H)+, RT 2,18 minutos. EXEMPLO 244
[001467] 3-[(2,5-Dimetilfenil)metil]-2-(piridin-4-ilmetoximetil)imidazo[1,2-a]piridina • Intermediário 258 foi dissolvido em THF (5ml) e DMF (5ml) e esfriado em um banho de gelo. À solução foi adicionado bromidreto de 4- (bromometil)piridina (1 eq), seguido por hidreto de sódio (3 eq). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois extinta com metanol (2 ml). A mistura de reação foi vertida em DCM/água. As fases orgânicas foram lavadas quatro vezes com a água, secadas em sulfato de magnésio e filtradas, depois o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gradiente de sílica, eluindo com 0 a 20 % de metanol em DCM, seguido pela cromatografia preparativa (pH 10), para produzir o composto do título (200 mg, 22 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, CDCl3) 8,48 (d, J 6,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J 8,50 Hz, 2H), 7,05 - 7,22 (m, 4H), 6,94 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,71 (t, J 6,6 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). LCMS (ES+) (M + H)+ 358, RT 2,30 minutos. EXEMPLO 245
[001468] 3-{3-[(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-(6-metoxipiridin-3-il)- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxilfenil]oxazolidin-2-ona • composto do título foi preparado a partir do Intermediário 246 e do ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico de acordo com o Método Geral A. δH (DMSO-d6) 8,39 (d, 1H, J 7,5 Hz), 8,28 - 8,31 (m, 1H), 7,88 (dt, 1H, J 8,6, 2,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J 11,2 Hz), 7,31 - 6,94 (m, 5H), 6,80 - 6,74 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,50 - 4,38 (m, 4H), 4,04 - 3,98 (m, 2H), 3,89 (s, 3H). LCMS m/z 592 (M + H)+, RT 2,55 minutos. EXEMPLO 246
[001469] 3-{3-[(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-(6-oxo-1H-piridin-3-il)- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxilfenil]oxazolidin-2-ona • Exemplo 245 (273 mg, 0,4622 mmol) foi misturado com cloridreto de piridina (0,21 g, 1,85 mmol) e colocado em um bloco de aquecimento pré aquecido a 160 °C. A mistura de reação foi aquecida por 5 minutos, depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A solução foi absorvida em sílica, depois purificada pela cromatografia de coluna com 5 % de DCM/MeOH para 10 % de DCM/MeOH. O sólido resultante foi lavado com a água e secado, para produzir o composto do título (95 mg, 35 %) como um sólido claro. LCMS m/z 577,6 (M + H)+, RT 1,81 minutos. EXEMPLO 247
[001470] Ácido 5-(3-[2-(difluorometóxi)benzil]-7-fluoro-2-{[3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3- il)fenóxi]-metil}imidazo[1,2-a]piridin-6-il)piridino-2- carboxílico • composto do título foi preparado a partir do Intermediário 246 e do ácido 2-carboxipiridino-5-borônico de acordo com o Método Geral A. LCMS m/z 561,7 (M - H)-, RT 1,87 minuto. EXEMPLO 248
[001471] 2-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-[2-(morfolin-4-il) pirimidin-5- il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetonitrila • Intermediário 245 (387 mg) dissolvido em sulfóxido de dimetila (2 ml) e tratado com cianeto de sódio (0,045 g, 0,92 mmol), depois a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A solução foi diluída em acetato de etila (50 ml), depois lavada com a água (3 x 50 ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio e filtrada, depois o solvente foi removido sob a pressão reduzida. O óleo claro resultante foi purificado usando cromatografia em gel de sílica para produzir um sólido claro (235 mg, 62 %). O composto do título foi depois preparado pela reação do material assim obtido com Intermediário 38 de acordo com o Método Geral A. LCMS m/z 495,6 (M + H)’, RT 2,19 minutos. EXEMPLO 249
[001472] {1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidin-4-il}metanol • Intermediário 68 (0,75 g, 1,95 mmol), Intermediário 259 (0,700 g, 2,79 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,113 g, 0,098 mmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 100 ml. O 1,4-Dioxano (30 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (12 ml, 24 mmol) foram adicionados, depois o frasco foi fluxado com nitrogênio e aquecido a 100 °C sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi esfriada e água (20 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml), secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O semi-sólido amarelo bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante NP (SiO2, EtOAc/hexanos, de 10 a 100 %) para produzir o composto do título (690 mg, 69 %) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,46 (s, 2H), 8,33 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 7,26 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,95 (s, 3H). HPLC-MS: MH+ m/z 512,8, RT 2,14 minutos. EXEMPLO 250
[001473] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carbaldeído • Exemplo 249 (0,62 g, 1,212 mmol) em DCM (5 ml) foi tratado com Periodinano de Dess-Martin (0,6360 g, 1,455 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A solução aquosa de tiossulfato de sódio (5 ml) e a solução saturada aquosa de NaHCO3 (5 ml) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por um adicional de 30 minutos. A mistura de reação foi depois extraída com DCM (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentrada a vácuo. O sólido laranja bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante NP (SiO2, EtOAc/hexanos, de 5 a 100 %) para dar o composto do título (570 mg, 92 %) como um sólido laranja claro. δH (300 MHz, DMSO-d6) 9,52 (s, 1H), 8,49 (d, J 1,6 Hz, 2H), 8,34 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,26 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,07 (s, 3H). HPLC-MS: MH+ m/z 510,8, RT 2,18 minutos. EXEMPLO 251
[001474] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]piperidino-4-sulfonamida
[001475] Preparado a partir do Intermediário 68 (0,2 g, 0,519 mmol) e do Intermediário 260 (0,23 g, 0,804 mmol) pelo método do Exemplo 249. O sólido branco amarelado resultante foi triturado com EtOAc e éter dietílico. O sólido branco amarelado resultante (250 mg) foi ainda purificado pela cromatografia de coluna cintilante NP (SiO2, EtOAc/hexanos, 75 a 100 %) para produzir o composto do título (160 mg, 56 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,43 (d, J 1,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 3H), 6,90 (t, J 74,1 Hz, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). HPLC-MS: MH+ m/z 547,7, RT 2,05 minutos. EXEMPLO 252
[001476] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil-6-{2-[4-(metil-sulfonil)- piperidin-1-il]pirimidin-5-il}imidazo[1,2-a]piridina
[001477] Preparado a partir do Intermediário 68 (0,2 g, 0,519 mmol) e do Intermediário 261 (0,23 g, 0,804 mmol) pelo método do Exemplo 249. O sólido branco amarelado bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante NP (SiO2, EtOAc/hexanos, de 75 a 100 %) para produzir o composto do título (168 mg) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,59 (d, J 1,6 Hz, 2H), 8,43 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,02 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,60 (m, 2H). HPLC-MS: m/z MH+ 546,6, RT 1,78 minuto. EXEMPLO 253
[001478] N-({1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo- [1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il}piperidin-4-il}sulfonil)acetamida • Exemplo 251 (0,14 g, 0,256 mmol) e anidrido acético (0,0404 g, 0,384 mmol) foram colocados em suspensão em DCM (3 ml) e cloreto de zinco (0,0011 g, 0,0077 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois aquecida até o refluxo por 1 hora. O THF (1 ml) foi adicionado e aquecimento foi aumentado a 60 °C por 1 hora. O cloreto de acetila (0,100 ml) e uma pitada de DMAP foram adicionados. Mais cloreto de zinco (0,0011 g, 0,0077 mmol) foi adicionado e o aquecimento a 60 °C foi continuado por 48 horas. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna cintilante NP (SiO2, MeOH/EtOAc, de 0 a 5 %) para produzir o composto do título (34 mg, 23 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 11,62 (m, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,38 (d, J 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,26 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,59 (m, 2H). HPLC-MS: m/z MH+ 589,7, RT 1,53 minuto. EXEMPLO 254
[001479] 5-{1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il]pirimidin-2-il]piperidin-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2-ol
[001480] Preparado a partir do Intermediário 68 (0,2 g, 0,519 mmol) e do Intermediário 262 (0,23 g, 0,804 mmol) pelo método do Exemplo 249 para produzir o composto do título (45 mg) como um sólido branco depois secado por congelamento. δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,05 (m, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,30 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H). HPLC-MS: m/z MH+ 552,8, RT 1,85 minuto. EXEMPLO 255
[001481] {1-[5-(3-{1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] - piridin-6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidin-4-il}metanol
[001482] Preparado a partir do Intermediário 263 (0,5 g, 1,25 mmol) e do Intermediário 259 (0,32 g, 1,25 mmol) pelo método do Exemplo 249 para produzir o composto do título (630 mg) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,54 (m, 1H), 8,48 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,19 (m, 3H), 1,71 (m, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,97 (s, 3H). HPLC-MS: m/z MH+ 526,8, RT 1,99 minuto. EXEMPLO 256
[001483] 1-{3-[(6-Bromo-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-2-il)metilaminolfenil]pirrolidin-2-ona
[001484] A uma solução de 1-(3-aminofenil)pirrolidin-2-ona (105 mg, 0,60 mmol) e o Intermediário 264 (200 mg, 0,50 mmol) em THF (5 ml), esfriado em um banho de gelo, foi adicionado boroidreto de sódio (23 mg, 0,60 mmol) em uma porção. Depois de 1 hora a mistura de reação tornou-se laranja e foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi separada entre a solução aquosa de bicarbonato de sódio e EtOAc. A camada orgânica foi secada (separador de fase) e evaporada a vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (75 mg, 27 %) como um pó branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,58 (d, 1H, J 6,7 Hz), 7,66 (d, 1H, J 9,6 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,07 (td, 1H, J 7,5, 1,1 Hz), 6,98 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,02 (t, 1H, J 5,6 Hz), 4,42 (s, 2H), 4,27 (d, 2H, J 5,6 Hz), 3,70 (t, 2H, J 6,9 Hz), 2,43 (t, 2H, J 7,8 Hz), 2,00 (m, 2H). LCMS (ES+) 560 (M + H)+, RT 2,4 minutos. EXEMPLO 257
[001485] 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-{[3-(2-oxo-oxazolidin-3- il)fenóxi]metil}imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il] piperazino-1-carboxilato de terc- butila
[001486] Uma mistura do Intermediário 246 (0,2 g, 0,36 mmol), 4-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]piperazino-1-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,43 mmol), tetracis(trifenilfosfina) -paládio (0) (41 mg, 0,036 mmol) e o carbonato de potássio (0,099 g, 0,71 mmol) em 1,4-dioxano (2M) foi aquecida sob irradiação de microonda por 2 horas a 110 °C. A mistura de reação foi particionada entre a solução aquosa de bicarbonato de sódio e EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (SiO2, de 1 a 10 % de MeOH em DCM) para dar o composto do título (75 mg, 28 %). LCMS (ES+) 747 (M + H)+, RT 3,0 minutos. EXEMPLO 258
[001487] Cloridreto de 3-{3-[(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-[2- (piperazin-1-il)pirimidin-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metoxilfenil}-oxazolidin-2-ona
[001488] A uma solução do Exemplo 257 (50 mg, 0,067mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (5 ml, 20 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 3 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi secado por congelamento, para produzir o composto do título (25 mg, 58 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 9,23 (m, 2H), 8,68 (m, 1H), 8,63 (d, 2H, J 1,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J 10,2 Hz), 7,29 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H, J 7,8, 1,5 Hz), 7,08 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H, J 8,0, 2,0 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,02 (m, 6H), 3,19 (m, 4H). LCMS (ES+) 647 (M + H)+, RT 1,90 minuto. EXEMPLO 259
[001489] 3-{1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil}-7-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-a]piridina
[001490] Uma mistura do Intermediário 263 (0,50 g, 1,25 mmol), do éster pinacólico do ácido (1-metilpirazol-4-il)-borônico (313 mg, 1,503 mmol) e carbonato de sódio (398 mg, 3,76 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 ml) e água (2,5 ml) foi desgaseificada com argônio. O cloreto de trans-bis(trifenilfosfina)paládio (II) (88 mg, 0,125 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 95 °C por 1 hora. Depois da concentração da mistura, o sólido foi coletado em EtOAc (25 ml) e lavado com a água e salmoura, depois secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (eluindo com 1 % a 10 % de metanol em DCM). O material bruto resultante foi purificado pela coluna C18 de fase reversa (12 g, eluente: 5 % de água para 100 % de acetonitrila + 0,1 % de ácido fórmico). As frações coletadas foram liofilizadas para dar o composto do título (312 mg, 62 %) como uma espuma branca amarelada. δH (400 MHz, DMSO- d6) 8,42 (d, J 7,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J 2,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 7,40 - 7,24 (m, 4H), 7,14 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,10 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,94 (q, J 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,70 (d, J 7,3 Hz, 3H). LCMS (pH 10): [M + H]+ 401, RT 3,503 minutos. EXEMPLO 260
[001491] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de butila
[001492] Uma suspensão de sal de sódio do Exemplo 46 (207 mg, 0,38 mmol) e cloreto de tetra-n-butilamônio (42 mg, 1,5 mmol) em DMSO (2,5 ml) foi aquecida sob irradiação de microonda, em um tubo selado, a 180 °C por 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml) e lavada com HCl (1 M, 20 ml), água (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml), depois as camadas orgânicas foram secadas em MgSO4 e o solvente foi removido. A goma amarela bruta resultante (270 mg) foi purificada pela HPLC preparativa direcionada por uv (pH 10 método eluindo com 50 a 65 % de solvente B) para dar o composto do título (90 mg, 41 %) como uma goma incolor. δH (400 MHz, CD3OD) 8,39 (s 2H), 8,10 (d, 1H, J 7,3Hz), 7,32 - 7,26 (m 2H), 7,21 (m, 1H), 7,16 (t, 1H, J 7,7 Hz), 7,10 - 7,08 (m, 1H), 6,92 (t, 1H, J 74 Hz), 4,42 (t, 2H, J 4,0 Hz), 4,38 (s, 2H), 4,18 (t, 2H, J 6,4 Hz), 3,40 - 3,37 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (d, 2H, J 13,6 Hz), 1,69 (m, 2H), 1,51 - 1,42 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J 7,3 Hz). HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 582,8, RT 3,04 minutos. EXEMPLOS 261 & 262
[001493] 4-[5-[3-[[2-(difluorometóxi)fenil]metil]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il]pirimidin-2-il]-1-metilcicloexanocarboxilato de metila (isômeros cis e trans)
[001494] A uma suspensão do Intermediário 274 (300 mg, 0,56 mmol) em EtOH (25 ml), MeOH (5 ml) e EtOAc (5 ml) foi adicionado paládio em carbono (30 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C sob H2 (1 atm) por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo, depois o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa. • Exemplo 261 (isômero cis) (92 mg, 31 %) foi obtido como um sólido branco. LCMS (pH 10) m/z 539,8 [M + H]+, RT 2,69 minutos. • Exemplo 262 (isômero trans) (20 mg, 7 %) foi obtido como um sólido branco. LCMS (pH 10) m/z 539,8 [M + H]+, RT 2,63 minutos. EXEMPLO 263
[001495] Ácido cis-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)pirimidin-2-il]-1-metilcicloexanocarboxílico • composto do título foi sintetizado a partir do Exemplo 261 de acordo com o método do Exemplo 152. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 525,8 [M + H]+, RT 1,55 minuto. EXEMPLO 264
[001496] Sal de meglumina do ácido (8-anti)-3-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-7- fluoro-2-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il}pirimidin-2-il)-3-aza- biciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico
[001497] Uma suspensão do Intermediário 275 (200 mg, 0,35 mmol) em THF (5 ml) foi tratada com a água (1 ml) e a solução a 10 % aquosa de NaOH (210 μl) e aquecida a 70 °C por 10 horas. A mistura de reação foi acidificada pela adição da ácido acético (2 ml) e particionada entre água (30 ml) e EtOAc (30 ml). A camada aquosa foi extraída com 2-metiltetraidrofurano (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com a água (30 ml) e salmoura (30 ml), depois secados em MgSO4 e concentrados a vácuo. O sólido bruto resultante foi triturado em éter diisopropílico para dar o ácido carboxílico (117 mg) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,20 (br s, 1H), 8,47 (d, 1H, J 1,7 Hz), 8,32 (d, 1H, J 7,3 Hz), 7,69 (d, 1H, J 6,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J 11,2 Hz), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J 74 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,45 - 4,38 (m, 4H), 3,02 (d, 2H, J 12 Hz), 2,68 (s, 1H), 2,59 (s, 2H), 1,71 - 1,65 (m , 2H), 1,40 - 1,35 (m, 2H), 1,04 (d, 2H, J 6 Hz). Este material foi dissolvido em metanol (20 ml) e MeCN (10 ml) e tratado com metilglucamina (42 mg, 211 mmol, adicionado em metanol/água, 3 ml). A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do título (110 mg) como um sólido claro, felpudo. LCMS (pH 10): m/z 554,8 [M + H]+, RT 1,24 minuto. EXEMPLO 265
[001498] (3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-6-[6-(metilsulfonil)piridin-3-il]- imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanol
[001499] Preparado a partir do Intermediário 54 e do ácido 2-(metil-sulfonil)piridino- 5-borônico de acordo com o Método Geral A. O composto do título (38 mg, 16 %) foi obtido como um pó bege. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,93 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J 8,0 Hz), 8,33 (dt, 1H, J 8,5, 1,9 Hz), 8,16 (dd, 1H, J 8,3, 0,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J 13,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J 74 Hz), 7,25 - 7,31 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 5,12 (t, 1H, J 5,5 Hz), 4,58 (d, 2H, J 5,5 Hz), 4,48 (s, 2H), 3,29 (s, 3H). LCMS (pH 10): m/z 460,6 [M - OH]+, RT 1,74 minuto. EXEMPLO 266
[001500] Metanossulfonato de 2-{1-[7-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-3-il]etil}fenila
[001501] Uma solução do Intermediário 270 (90 mg, 0,26 mmol) em piridina (1 ml) foi esfriada até 0 °C e tratada com cloreto de metano-sulfonila (59 mg, 0,51 mmol, 0,04 ml). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Mais cloreto de metanossulfonila (22,1 mg, 0,193 mmol) foi adicionado. Depois de agitar por 90 minutos, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e EtOAc foi adicionado. A mistura foi lavada com a água e salmoura, secada em Ha2SO4 e concentrada a vácuo. O produto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica (eluindo com 0,5 % a 6 % de metanol em DCM). O óleo amarelado isolado foi liofilizado a partir de acetonitrila e água para dar o composto do título (37,5 mg, 43 %) como uma espuma branca. LCMS (pH 10): [M + H]+ 429, RT 3,351 minutos. EXEMPLO 267
[001502] Metanossulfonato de 2-{(1S ou 1R)-1-[7-fluoro-2-metil-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]etil}fenila
[001503] A purificação do Exemplo 266 racêmico pela SFC HPLC preparativa usando uma coluna de Chiracel OD (50 x 266 mm) a 25 °C, eluindo com 20 % de 2- propanol em CO2 a 360 ml/minuto, deu o composto do título (10,1 mg, 39 %) como um sólido branco. A HPLC quiral (Chiralcel OJ-H, EtOH a 30 %, n-heptano a 70 %, dietilamina a 0,1 %, 30 °C, 1 ml/minuto, tamanho da partícula de 5 μm): RT 7,35 minutos. Rotação Óptica +71,7°. LCMS (pH 10): m/z 429,6 [M + H]+. RT 1,98 minuto. EXEMPLO 268
[001504] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-6-[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]- imidazo-[1,2-a]piridina
[001505] Preparado a partir do Intermediário 7 e 2-(metilsulfanil)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,69 g, 4,1 mmol) de acordo com o Método Geral A. O composto do título (900 mg, 80 %) foi obtido como um sólido rosa. HPLC-MS (pH 10): m/z 413,6 [M + H]+, RT 1,96 minuto. EXEMPLO 269
[001506] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-6-[2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il] imidazo-[1,2-a]piridina
[001507] Uma solução do Exemplo 268 (4 g, 9,697 mmol) em MeOH (150 ml) e acetona (20 ml) a 0 °C foi tratada com Oxona® (peroximonossulfato de potássio; 11,92 g, 19,39 mmol) em água (100 ml). A suspensão resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi tratada com a água e extraída com DCM (4 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentrada a vácuo. Uma porção de sólido amarelo bruto resultante (4,4 g, 100 %) foi ainda purificada pela HPLC preparativa para dar o composto do título (56 mg foi obtido a partir de 130 mg de material bruto) como um sólido branco. HPLC- MS (pH 10): MH+ m/z 445,6 [M + H]+, RT 1,54 minuto. EXEMPLO 270
[001508] 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin -6-il}- pirimidin-2-il)-4-metilpiperidino-4-carbonitrila
[001509] Preparado a partir do Intermediário 68 e do Intermediário 265 de acordo com o Método Geral A. O composto do título (380 mg, 39 %) foi obtido como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 507,8 [M + H]+, RT 2,38 minutos. EXEMPLO 271
[001510] 5-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il} pirimidin- 2-il)tetraidro-2H-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-um]pirazin-3(3aH)-ona 1,1-dióxido
[001511] Preparado a partir do Intermediário 7 e do Intermediário 266 de acordo com o Método Geral A. O composto do título (20 mg, 7 %) foi obtido como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 556,2 [M + H]+, RT 0,70 minuto. EXEMPLO 272
[001512] 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}pirimidin- 2-il)-N-metoxipiperidino-4-carboxamida
[001513] Uma solução do Exemplo 23 (0,108 g, 0,22 mmol), do cloridreto de O- metilidroxilamina (0,022 g, 0,26 mmol), do cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,053 g, 0,26 mmol) e DIPEA (0,057 g, 0,44 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Mais cloridreto de O-metilidroxilamina (0,10 g, 1,2 mmol) e DIPEA (300 μl) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 2 dias. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, tratada com a água (10 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentrada a vácuo, e o óleo laranja resultante foi purificado pela FCC (eluindo com 3 a 10 % de MeOH em DCM), para dar o composto do título (4 mg, 3 %) como um sólido laranja. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 523,8 [M + H]+, RT 1,82 minuto. EXEMPLO 273
[001514] 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il} pirimidin- 2-il)-2-metil-1,4-diazepan-5-ona
[001515] Preparado a partir do Intermediário 267 e do Intermediário 7 de acordo com o Método Geral A. O composto do título (47 mg, 18 %) foi obtido como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 493,8 [M + H]+, RT 1,78 minuto. EXEMPLO 274
[001516] 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il} pirimidin- 2-il)-7-metil-1,4-diazepan-5-ona
[001517] Preparado a partir do Intermediário 268 e do Intermediário 7 de acordo com o Método Geral A. O composto do título (46 mg, 17 %) foi obtido como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 493,8 [M + H]+, RT 1,81 minuto. EXEMPLO 275
[001518] 1-(5-{3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il} pirimidin- 2-il)-N-(metilsulfonil)piperidino-4-carboxamida
[001519] Uma solução do Exemplo 23 (0,138 g, 0,28 mmol) em DCM (6 ml) foi tratada com metanossulfonamida (0,1 g, 1,0 mmol), cloridreto 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,2 g, 1,0 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (0,033 g, 0,28 mmol) e a mistura foi aquecida até o refluxo por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto foi particionado entre DCM (20 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo bruto purificado pela FCC em gel de sílica (eluindo com 0 a 10 % de MeOH/DCM), para dar o composto do título (38 mg, 24 %) como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 571,7 [M + H]+, RT 1,49 minuto. EXEMPLO 276
[001520] Sal de sódio 3-[2-(difluorometóxi)benzil]-7-fluoro-2-(metoximetil)-6-{2-[4- (2H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]pirimidin-5-il}imidazo[l,2-a]piridina
[001521] Preparado a partir do Intermediário 55 e do Intermediário 269 de acordo com o Método Geral A. O composto do título (120 mg, 60 %) foi obtido como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): m/z 566,8 [M + H]+, RT 1,73 minuto. EXEMPLO 277
[001522] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-6-{2-[(1R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo- [3,2,1]oct-8-il]pirimidin-5-il}imidazo[1,2-a]piridina
[001523] Uma mistura do Intermediário 29 (0,25 g, 0,56 mmol), do cloridreto de 3- oxa-8-azabiciclo[3,2,1]-octano (0,126 g, 0,84 mmol) e da trietilamina (0,12 g, 1,13 mmol) foi dissolvido em THF (15 ml) e água (5 ml) e aquecida a 140 °C por 4 horas sob irradiação de microonda. A mistura de reação foi diluída com a água e extraída com DCM (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo e purificadas pela FCC em gel de sílica (eluindo com 0 a 2 % de MeOH em EtOAc), para dar o composto do título (23 mg, 9 %) como um sólido branco. HPLC- MS (pH 10): m/z 478,8 [M + H]+, RT 2,29 minutos. EXEMPLO 278
[001524] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-2-metil-6-{2-[4-(2H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]- pirimidin-5-il}imidazo[1,2-a]piridina
[001525] Preparado a partir do Intermediário 7 e do Intermediário 269 de acordo com o Método Geral A. O composto do título (32 mg, 11 %) foi obtido como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): m/z 518,8 [M + H]+, RT 1,73 minuto. EXEMPLO 279
[001526] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-6-{2-[(2R,65)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-pirimidin- 5-il}-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
[001527] Uma solução do Intermediário 29 (0,2 g, 0,45 mmol), (2S,6R)-2,6-dimetil- morfolina (0,067 g, 0,59 mmol) e da trietilamina (0,092 g, 0,90 mmol) em THF (15 ml) e água (5 ml) foi aquecida a 80 °C por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com a água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo e purificadas pela FCC em gel de sílica, eluindo com 0 a 10 % de MeOH em EtOAc, para dar o composto do título (30 mg, 14 %) como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): m/z 480,8 [M + H]+, RT 2,13 minutos. EXEMPLO 280
[001528] 1-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il}-pirimidin- 2-il)pirrolidino-3-carboxilato de etila
[001529] Preparado a partir do Exemplo 7 e do cloridreto de pirrolidino-3- carboxilato de etila de acordo com o Método Geral B. O composto do título (31 mg, 11 %) foi obtido como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): m/z 508,80 [M + H]+, RT 2,47 minutos. EXEMPLO 281
[001530] Ácido 1-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il}pirimidin-2-il)pirrolidino-3-carboxílico
[001531] A uma solução do Exemplo 280 (0,11 g, 0,22 mmol) em THF (12 ml) e água (4 ml) foi adicionada a solução 1 M aquosa de NaOH (0,22 ml). A mistura resultante foi agitada por 18 horas na temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (18 mg, 17 %) como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): m/z 480,8 [M + H]+, RT 1,37 minuto. EXEMPLO 282
[001532] Ácido 1-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il}pirimidin-2-il)azetidina-3-carboxílico
[001533] Preparado a partir do Intermediário 29 e do ácido azetidina-3-carboxílico de acordo com o Método Geral B. O composto do título (62 mg, 30 %) foi obtido como um sólido branco. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 466,0 [M + H]+, RT 1,24 minuto. EXEMPLO 283
[001534] 1-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]etil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila • Intermediário 263 (500 mg, 1,25 mmol) e o Intermediário 58 (514 mg, 1,75 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (40 ml), depois tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (72 mg, 0,0626 mmol) e a solução 2,0 M aquosa de carbonato de sódio (8 ml, 16 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 90 °C sob nitrogênio por 2 horas, depois particionada entre EtOAc (100 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna (sílica, 40 a 80 % de gradiente de EtOAc em isoexanos) deu o composto do título (470 mg, 66 %) como um sólido branco espumoso. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,48 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,35 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,54 (dd, 1H, J 7,5, 1,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,29 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,09 (t, 1H, JH-F 73,9 Hz), 4,92 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,14 (q, 2H, J 7,1 Hz), 3,29 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,69 (d, 3H, J 7,3 Hz), 1,43 (m, 2H), 1,21 (m, 6 H). LCMS (pH 10) MH+ (568,8), RT 2,99 minutos. EXEMPLO 284
[001535] Ácido 1-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]etil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxílico • Exemplo 283 (75 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml) e água (0,5 ml) foi adicionada, seguida por LiOH.H2O (30 mg, 0,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 °C por 3 horas, depois metanol (4 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e secada por congelamento. O sólido resultante foi tratado com ácido acético (100 μl) em DMSO (1 ml) e água (1 ml). A mistura foi tratada com sílica, depois secada por congelamento para remover o solvente. O resíduo foi purificado pela cromatografia (5 a 15 % de MeOH em CH2C12), depois secado por congelamento a partir de MeCN/água durante a noite, para dar o composto do título (36 mg, 51 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,30 (br s, 1H), 8,40 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,27 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J 7,5, 1,7 Hz), 7,26 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,02 (t, 1H, J 74,0 Hz), 4,86 (m, 1H), 4,21 (dt, 2H, J 13,4, 4,1 Hz), 3,27 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J 7,3 Hz), 1,32 (m, 2H), 1,12 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH’ (540,8), RT 1,97 minuto. EXEMPLO 285
[001536] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]piperidin-4-ona • Intermediário 68 (1,00 g, 2,60 mmol), 1-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]piperidin-4-ona (0,945 g, 3,12 mmol) e tetracis-(trifenilfosfina)paládio (0) (0,150 g, 0,130 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (40 ml) e a solução 2,0 M aquosa de carbonato de sódio (8 ml, 16 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 100 °C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada e diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com a água (150 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em Ha2SO4 e concentrada a vácuo. O sólido residual foi recristalizado a partir de EtOAc : isoexanos (1:2, 30 ml) para dar o composto do título (1,05 g, 2,18 mmol) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,58 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,37 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,10 (t, 4H, J 6,1 Hz), 2,44 (t, 4H, J 6,2 Hz), 2,28 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ (482,8), RT 2,08 minutos. EXEMPLO 286
[001537] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidin-4-ol • Exemplo 285 (150 mg, 0,31 mmol) dissolvido em tetraidrofurano seco (10 ml) e esfriada até -78 °C sob nitrogênio. O brometo de metilmagnésio (114 μl, 0,34 mmol, 3,00 M) foi adicionado e a mistura agitada foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 3 horas. A mistura de reação foi extinta com a água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml), depois secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna (sílica, 50 a 80 % de EtOAc em isoexanos). As frações do produto foram concentradas a vácuo e trituradas com éter dietílico. O sólido branco resultante foi secado sob vácuo para dar o produto do título (35 mg, 23 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,46 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,34 (d, 1H, J 7,5 Hz), 7,46 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,47 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH’ (498,8), RT 2,21 minutos. EXEMPLO 287
[001538] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol • Exemplo 285 (150 mg, 0,31 mmol) dissolvido em tetraidrofurano seco (10 ml) e (trifluorometil)trimetilsilano (51 μl), 0,35 mmol) foi adicionado, seguido por fluoreto de césio (52 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A solução 2 M de HCl (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi basificada com a solução saturada de carbonato de sódio (3 ml), depois extraída com EtOAc (75 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para dar o composto do título (45 mg, 26 %) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,31 (d, 2H, J 1,5 Hz), 8,16 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,09 (m, 1H), 7,06 (t, 1H, J 73,9 Hz), 6,94 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ (552,7), RT 2,48 minutos.
[001539] Ácido (3R)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-3-carboxílico
[001540] Preparado a partir do Intermediário 7 (500 mg, 1,36 mmol) e do Intermediário 276 (470 mg, 1,63 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (178 mg, 27 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,62 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,28 (t, 1H, J 74,0 Hz) 7,16 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,39 (m, 1H). LCMS (pH 10): MH+ (494,8), RT 1,55 minuto. EXEMPLO 289
[001541] Ácido 3(S)-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-3-carboxílico
[001542] Preparado a partir do Intermediário 7 (500 mg, 1,36 mmol) e do Intermediário 277 (470 mg, 1,63 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (128 mg, 19 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,62 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,28 (t, 1H, J 74,0 Hz) 7,16 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,39 (m, 1H). LCMS (pH 10): MH’ (494,8), RT 1,55 minuto. EXEMPLO 290
[001543] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]piperidino-4-carboxilato de metila • Intermediário 68 (1,50 g, 3,89 mmol), o ácido [2-(4- (metoxicarbonil)piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]borônico (sintetizado em um método análogo ao Intermediário 37; 1,55 g, 5,84 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (225 mg, 0,194 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (40 ml) e a solução 2,0 M aquosa de carbonato de sódio (8 ml, 16 mmol) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 100 °C por 4 horas. A mistura foi esfriada, diluída com acetato de etila (150 ml), lavada com a água (150 ml) e salmoura (50 ml), depois secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia (sílica, 60 % a 90 % de EtOAc em isoexano) para dar o composto do título (1,35 g, 66,0 %) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,49 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,35 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J 11,4 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,26 (t, 1H, J 74,1 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 4,56 (dt, 2H, J 13,2, 3,3 Hz), 4,33 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (dd, 2H, J 13,3, 3,4 Hz), 1,51 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ (526,8), RT 2,35 minutos. EXEMPLO 291
[001544] 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]-
[001545] piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-4-carboxilato de sódio • Exemplo 290 (650 mg, 1,24 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (10 ml). Água (5 ml) e hidróxido de lítio monoidratado (104 mg, 2,47 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A solução foi concentrada a vácuo para remover o THF, depois tratada com ácido acético (150 μl, 2,5 mmol) para neutralizar a base. Os sólidos resultantes foram separados por filtração e lavados com a água, depois secados por congelamento para dar um sólido branco (545 mg, 1,07 mmol). Um lote (350 mg, 0,68 mmol) dissolvido em etanol quente (20 ml), depois NaOH (27,2 mg, 0,68 mmol) dissolvido em etanol/água (1:1, 1 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida para dissolver todo o material, depois deixado para cristalizar por três dias. O sólido foi separado por filtração e secado sob alto vácuo, para dar o composto do título (215 mg) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,45 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,35 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,27 (t, 1H, JH-F 74,1 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,46 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ (512,8), RT 1,77 minuto. EXEMPLO 292
[001546] Ácido (2R)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-(metóxi metil)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]morfolino-2- carboxílico • Intermediário 279 (343 mg, 0,650 mmol) e o Intermediário 55 (189 mg, 0,433 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano seco (15 ml), depois a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (1,5 ml, 3,0 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (25,1 mg, 0,0217 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 100 °C sob nitrogênio por 18 horas. A mistura foi diluída com a água (75 ml), acidificada até o pH 4,5 com ácido acético (~ 2 ml) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia (sílica, 12 g, eluente : DCM : MeOH : H2O : AcOH 187:10:1:2), depois secado por congelamento durante a noite, para dar o composto do título (49 mg, 21 %) como um sólido branco amarelado. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,53 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,37 (d, 1H, J 7,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J 11,2 Hz), 7,21 (m, 4H), 6,98 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,22 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ (544,8), RT 1,54 minuto. EXEMPLO 293
[001547] Ácido 2(S)-4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-(metóxi metil)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]morfolino-2-carboxílico
[001548] Preparado a partir do Intermediário 278 e do Intermediário 55 em uma maneira análoga ao Exemplo 292 para produzir o composto do título (35 mg) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,53 (d, 2H, J 1,6 Hz), 8,37 (d, 1H, J 7,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J 11,2 Hz), 7,21 (m, 4H), 6,98 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,22 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ (544,8), RT 1,54 minuto. EXEMPLO 294
[001549] Ácido (1R,5S)-3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxílico • Intermediário 29 (250 mg, 0,563 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 ml) e o cloridreto de (1S,5R)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6- carboxilato de etila (105 mg, 0,59 mmol) e a trietilamina (0,121 g, 1,18 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 100 °C por 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo, depois particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em THF (10 ml) e água (5 ml) e a solução 1 M aquosa de NaOH (0,6 ml, 0,6 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 16 horas antes de ser concentrada a vácuo. A purificação pela HPLC preparativa até o pH 3 deu o composto do título (7,0 mg, 2,5 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,63 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,28 (t, 1H, J 74 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,87 (d, 2H, J 11,5 Hz), 3,56 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 2H), 1,32 (t, 1H, J 3,0 Hz). LCMS (pH 10): MH+ (492,7), RT 1,34 minuto. EXEMPLO 295
[001550] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil](Hidróxi)metil}-2-metilimidazo-[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]piperidino-4- carboxílico
[001551] Preparado a partir do Intermediário 6 (250 mg, 0,652 mmol) e do Intermediário 37 (197 mg, 0,783 mmol) de acordo com o Método Geral A para produzir o composto do título (53 mg, 16 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 12,26 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H, J 5,7, 3,5 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J 74,0 Hz), 6,44 (d, 1H, J 4,3 Hz), 6,18 (d, 1H, J 4,3 Hz), 4,57 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H). LCMS (pH 10): MH+ (510,8), RT 1,17 minuto. EXEMPLO 296
[001552] 3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-6-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il)-2-metil- imidazo[1,2-a]piridina
[001553] Preparado a partir do Intermediário 7 (250 mg, 0,681 mmol) e 1,2-dimetil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol (185 mg, 0,817 mmol) de acordo com o Método Geral A para produzir o composto do título (40 mg, 15 %) como um sólido marrom claro. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,08 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,04 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ (383,8), RT 1,84 minuto. EXEMPLO 297
[001554] 1-[5-(7-cloro-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila
[001555] Preparado a partir do Intermediário 255 (0,5 g, 1,245 mmol) e do Intermediário 58 de acordo com o Método Geral A para produzir o composto do título (0,395 g, 56 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,41 (s, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J 78 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J 7,4 Hz), 4,33 (s, 2H), 4,27 (m, 3H), 4,15 (q, 2H, J 7,1 Hz), 2,30 (s, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,20 (m, 5H). LCMS (pH 10): MH+ 570,2, RT 1,73 minuto. EXEMPLO 298
[001556] 1-[5-(7-cloro-3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de sódio
[001557] A uma suspensão do Exemplo 297 (0,40 g, 0,71 mmol) em THF (4 ml) e metanol (4 ml) foi adicionada a solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio (0,67 ml, 0,68 mmol) e a mistura foi aquecida a 55 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo para remover o solvente orgânico e o resíduo foi tratado com éter dietílico (50 ml). O éter foi decantado e a camada aquosa foi diluída com a água, depois secada por congelamento, para dar o composto do título (0,39 g, 97 %) como um sólido branco amarelado. δH 1,07 (s, 3H), 1,22 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 4,29 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,75 (d, J 0,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,36 (s, 2H). LCMS (pH 3): MH+ 540,0, RT 2,02 minutos. LCMS (pH 10): MH+ 540,0, RT 1,69 minuto.
[001558] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-(nitrometil)piperidin-4-ol
[001559] A uma suspensão do Exemplo 285 (0,3 g, 0,62 mmol) em THF (4,45 g, 61,7 mmol, 5,01 ml) foi adicionada trietilamina (1,5 ml, 11 mmol, 1,5 ml), seguida por nitrometano (0,75 ml, 14 mmol, 0,75 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. À mistura de reação foi adicionado éter dietílico (5 ml) e a suspensão foi filtrada e lavada em um vidro sinterizado com éter dietílico, para dar o composto do título (0,228 g, 67 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,51 (d, 2H, J 1,5 Hz), 8,51 (d, J 1,5 Hz), 8,34 (d, 1H, J 7,5 Hz), 8,34 (d, J 7,5 Hz), 7,46 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (td, 1H, J 7,6, 0,9 Hz), 7,01 (dd, 1H, J 7,6, 1,2 Hz), 4,58 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,56 (s, 5H), 2,29 (s, 3H), 1,67 (m, 4H). LCMS (pH 3): MH+ 543,2, RT 1,73 minuto. EXEMPLO 300
[001560] 1-[5-(3-{(amino)[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de etila
[001561] Preparado a partir do Intermediário 281 (0,40 g, 1,05 mmol) e do Intermediário 58 (0,37 g, 1,27 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (0,165 g, 28 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,64 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 5,87 (s), 5,87 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,15 (q, 2H, J 7,0 Hz), 3,33 (m), 2,19 (s, 3H), 2,04 (d, 2H, J 13,5 Hz), 1,44 (m, 2H), 1,22 (m, 6H). LCMS (pH 10): MH+ 551,2, RT 1,53 minuto. EXEMPLO 301
[001562] 1-[5-(3-{(amino)[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-4-metilpiperidino-4-carboxilato de sódio
[001563] A uma suspensão do Exemplo 300 (0,155 g, 0,2815 mmol) em THF (1 ml) e metanol (1 ml) foi adicionada a solução 1,0 M aquosa de hidróxido de sódio (0,27 ml, 0,28 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C por um total de 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e redissolvida em água (10 ml), depois congelada e secada por congelamento, para produzir o composto do título (0,138 g, 90 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,62 (d, 1H, J 0,2 Hz), 8,54 (s, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,42 (d, 2H, J 5,6 Hz), 2,20 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,99 (s, 3H). LCMS (pH 3): MH+ 523,8, RT 1,48 minuto. EXEMPLO 302
[001564] 1-[5-(3-{(Amino)[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]
[001565] piridin-6-il)pirimidin-2-il]-1,4-diazepan-5-ona
[001566] Preparado a partir do Intermediário 281 (0,4 g, 1,047 mmol) e do Intermediário 72 (0,27 g, 1,15 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (0,380 g, 74 %) como um sólido branco amarelado. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,66 (m, 3H), 8,03 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 3,98 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 494,8, RT 1,59 minuto. EXEMPLO 303
[001567] N-([2-(Difluorometóxi)fenil]{2-metil-6-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il] imidazo- [1,2-a]piridin-3-il}metil)acetamida
[001568] Preparado a partir do Intermediário 280 (0,25 g, 0,59 mmol) e do Intermediário 38 (0,136 g, 0,65 mmol) de acordo com o Método Geral A para fornecer o composto do título (0,074 g, 25 %) como um pó cinza claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,00 (d, 1H, J 8,2 Hz), 8,64 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J 14,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J 8,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J 8,1 Hz), 3,73 (m, 7H), 2,03 (d, 3H, J 14,9 Hz), 1,96 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 509,8, RT 1,755 minuto. EXEMPLO 304
[001569] Ácido 2-([2-(difluorometóxi)fenil]{2-metil-6-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5- il]imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}metóxi)acético
[001570] A uma solução do Intermediário 283 (0,1 g, 0,172 mmol) em DCM (5 ml) na temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoro-acético (0,7 g, 6 mmol, 0,5 ml) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi colocada sob vácuo para remover TFA. O resíduo foi triturado em éter dietílico para dar o composto do título (0,079 g, 87 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 9,25 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,17 (d, 1H, J 9,0 Hz), 7,93 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J 8,0 Hz), 7,17 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,75 (m, 10H), 2,11 (s, 3H). LCMS (pH 3): MH+ 526,8, RT 1,56 minuto. EXEMPLO 305
[001571] 6-Bromo-3-{(1R ou 1S)-1-[2-(difluorometóxi)fenilletil}-2-metilimidazo[1,2- a]-piridina (Enantiômero A)
[001572] Uma porção do Intermediário 284 foi separada pela HPLC quiral para produzir o composto do título. δH (400 MHz, CDCl3) 7,88 (d, 1H, J 1,3 Hz), 7,32 (d, 1H, J 9,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,37 (t, 1H, J 73,8 Hz), 4,68 (q, 1H, J 7,4 Hz), 2,40 (s, 3H), 1,70 (d, 3H, J 7,4 Hz). LCMS (pH 3): MH+ 381, 383, RT 1,67 minuto.
[001573] EXEMPLO 306
[001574] 6-Bromo-3-{(1R ou 1S)-1-[2-(difluorometóxi)fenil]etil}-2-metilimidazo [1,2- a]-piridina (Enantiômero B)
[001575] Uma porção do Intermediário 284 foi separada pela HPLC quiral para produzir o composto do título. δH (400 MHz, CDCl3) 7,88 (d, 1H, J 1,3 Hz), 7,32 (d, 1H, J 9,4 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,37 (t, 1H, J 73,8 Hz), 4,68 (q, 1H, J 7,4 Hz), 2,40 (m, 3H), 1,70 (d, 3H, J 7,4 Hz). LCMS (pH 3): MH+ 381, 383, RT 1,67 minuto. EXEMPLO 307
[001576] 1-[5-(3-{1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- pirimidin-2-il]-1,4-diazepan-5-ona
[001577] Preparado a partir do Intermediário 284 (0,2 g, 0,52 mmol) e do Intermediário 72 (0,136 g, 0,57 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (118 mg, 46 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,67 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,53 (m), 7,44 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 5,76 (s), 4,97 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 3,23 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,73 (m, 3H). LCMS (pH 3): MH+ 493,8, RT 1,65 minuto. EXEMPLO 308
[001578] 1-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenilletil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]piperidino-4-carboxilato de metila
[001579] Preparado a partir do Intermediário 284 (0,36 g, 0,94 mmol) e ácido {2-[4- (metóxi-carbonil)piperidin-1-il]pirimidin-5-il}borônico (sintetizado em uma maneira análoga ao Intermediário 61; 0,30 g, 1,13 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (0,32 g, 65 %) como uma espuma branca. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,63 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H, J 7,6, 1,5 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J 7,8 Hz), 4,96 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,63 (m, 3H), 3,13 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,92 (m), 1,73 (d, 3H, J 7,3 Hz), 1,53 (m, 2H). LCMS (pH 3): MH+ 522,8, RT 2,20 minutos. EXEMPLO 309
[001580] Ácido 1-[5-(3-{1-[2-(difluorometóxi)fenil]etil}-2-metilimidazo[1,2-a]-piridin-6- il)-pirimidin-2-il]piperidino-4-carboxílico
[001581] A uma solução do Exemplo 308 (0,28 g, 0,54 mmol) em THF (4 ml) na temperatura ambiente foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (0,04 g, 0,81 mmol) em água (1 ml). A mistura foi agitada por 2 horas. A solução foi ajustada até o pH 6 pela adição às gotas do ácido acético. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi tratado com acetona (2 ml), fazendo com que um precipitado sólido espesso se formasse. A mistura foi filtrada e lavada no vidro sinterizado com a água e acetona, depois secada a vácuo, para dar o composto do título (0,216 g, 79 %) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,59 (s, 2H), 8,59 (s), 8,33 (s, 1H), 8,33 (s), 7,56 (dd, 1H, J 7,5, 1,3 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J 8,1 Hz), 7,13 (t, 1H, J 78 Hz), 4,96 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,72 (m, 9H), 1,49 (m, 2H). LCMS (pH 3): MH+ 508,8, RT 1,77 minuto. EXEMPLO 310
[001582] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil](metóxi)metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]morfolina
[001583] Preparado a partir do Intermediário 285 (0,2 g, 0,55 mmol) e Intermediário 38 (0,12 g, 0,55 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (0,05 g, 20 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,66 (s, 2H), 8,56 (t, 1H, J 1,1 Hz), 7,84 (dd, 1H, J 7,3, 2,0 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,72 (m, 8H), 3,33 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). LCMS (pH 3): MH+ 482,8, RT 1,88 minuto. EXEMPLO 311
[001584] 2[2-(difluorometóxi)fenil]-2-{2-metil-642-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)-pirimidin- 5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}acetato de benzila
[001585] Preparado a partir do Intermediário 286 (0,4 g, 0,8 mmol) e do Intermediário 72 (0,226 g, 0,96 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (0,254 g, 50 %) como um sólido claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,61 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,18 (t, 1H, J 7,6 Hz), 6,97 (d, 1H, J 7,3 Hz), 6,02 (s, 1H), 5,23 (m, 2H), 3,96 (d, 4H, J 1,5 Hz), 3,22 (t, 2H, J 5,6 Hz), 2,20 (s, 3H). LCMS (pH 3): MH+ 613,8, RT 1,97 minuto. EXEMPLO 312
[001586] Ácido 2-[2-(difluorometóxi)fenil]-2-{2-metil-6-[2-(5-oxo-1,4-diazepan-1- il)pirimidin-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il} acético
[001587] A uma solução do Exemplo 311 (0,219 g, 0,358 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (0,03 g, 0,716 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O pH da mistura foi ajustado até ~ 6 pela adição às gotas de uma solução a 10 % do ácido cítrico. O material foi concentrado a vácuo e o resíduo foi lavado com acetona, para fornecer o composto do título (0,135 g, 72 %). δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,57 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,51 (m, OH), 7,41 (dd, OH, J 9,3, 1,5 Hz), 7,23 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,99 (m, OH), 5,31 (m, OH), 3,95 (d, 4H, J 3,9 Hz), 3,20 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 523,2, RT 1,05 minuto. EXEMPLO 313
[001588] 1-[2-(Difluorometóxi)fenil]-1-{2-metil-6-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il] imidazo-[1,2-a]piridin-3-il}etanol
[001589] A uma solução do Intermediário 288 (0,145 g, 0,2502 mmol) em DCM (5 ml) a 0-5 °C foi adicionado ácido trifluoroacético (0,7 g, 6 mmol, 0,5 ml). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois um adicional de 1,5 hora a mistura de reação foi extinta pela adição da solução saturada aquosa de NaHCO3 (3 ml) e DCM (5 ml). As camadas orgânicas foram separadas e lavadas com salmoura (2 ml), depois secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa direcionada à massa para dar o composto do título (46 mg, 38 %) como um sólido branco. δH (300 MHz, DMSO-d6) 8,21 (dd, 1H, J 1,6, 0,9 Hz), 8,14 (m, 1H), 8,04 (d, 1H, J 2,4 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,42 (d, OH, J 0,7 Hz), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J 78 Hz), 6,85 (d, 1H, J 8,9 Hz), 6,27 (s, 1H), 3,43 (m, 5H), 2,77 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 480,8, RT 1,34 minuto. EXEMPLO 314
[001590] [2-(Difluorometóxi)fenil]{2-metil-6-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il] imidazo[1,2- a]-piridin-3-il}metanol
[001591] A uma suspensão do Intermediário 289 (0,1 g, 0,176 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi tratado com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (~ 5 ml), depois filtrada e sugada até seco em um vidro sinterizado durante a noite, para dar o composto do título (0,072 g, 87 %) como um pó cinza claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,48 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J 2,4 Hz), 8,00 (dd, 1H, J 5,8, 3,8 Hz), 7,75 (dd, 1H, J 8,9, 2,6 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,39 (dd, 2H, J 5,9, 3,5 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,13 (t, 1H, J 78 Hz), 6,94 (d, 1H, J 3,1 Hz), 6,43 (d, 1H, J 4,3 Hz), 6,18 (d, 1H, J 4,4 Hz), 3,50 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,19 (s, 3H). LCMS (pH 3): MH+ 467,2, RT 1,10 minuto. EXEMPLO 315
[001592] 4-[5-[3-[142-(Difluorometóxi)fenil]etil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il]pirimidin-2-il]morfolina
[001593] Pode ser preparado a partir do Intermediário 284 e Intermediário 38 de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título como um sólido claro. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,48 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,37 (td, 1H, J 7,5, 1,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J 8,1 Hz), 6,94 (t, 1H, J 74,0 Hz), 5,85 (d, 2H, J 23,5 Hz), 3,70 (m, 9H), 2,25 (s, 3H). LCMS (pH 10): MH+ 466,8, RT 1,91 minuto. EXEMPLO 316
[001594] 2-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil](hidróxi)metil}-7-fluoro-2-metil-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol
[001595] Pode ser preparado a partir do Intermediário 67 e do 2-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO- d6) 8,94 (d, 2H, J 1,4 Hz), 8,73 (d, 1H, J 7,4 Hz), 7,98 (dd, 1H, J 7,1, 1,8 Hz), 7,54 (d, 1H, J 11,3 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,46 (d, 1H, J 4,5 Hz), 6,20 (d, 1H, J 4,5 Hz), 5,17 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,56 (s, 6H). LCMS (pH 10): m/z 459 (M + H)+, RT 1,80 minuto.
[001596] Método Alternativo
[001597] A uma suspensão do Intermediário 311 (200 mg, 1 eq) em 2-propanol (10 ml) foi adicionada boroidreto de sódio (1 eq) em uma porção e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extinta pela adição da solução saturada aquosa de cloreto de amônio (50 ml), depois extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas em sulfato de sódio e filtradas, depois os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna em sílica (eluente: de 0 a 30 % de isopropanol em DCM), seguido pela secagem por congelamento a partir da mistura de isopropanol/acetonitrila/água, para dar o composto do título (82 mg) como um sólido branco amarelado. EXEMPLO 317
[001598] 2-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- piridin-2-illpropan-2-ol • Intermediário 292 (90 mg, 0,30 mmol) e o Intermediário 31 (124 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (0,46 ml) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada completamente sob nitrogênio. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (11 mg, 0,015 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 105 °C em um tubo selado por 2 horas. A mistura de reação foi depois esfriado até a temperatura ambiente. Acetato de etila (10 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada através do tampão de celite. Depois de mais lavagens com acetato de etila (3 x 10 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secadas em sulfato de sódio e filtradas, depois o solvente foi removido a vácuo. O óleo marrom escuro foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, para produzir um óleo marrom laranja (68 mg, 44 %). Ao material precedente (112 mg, 0,217 mmol), dissolvido em acetato de etila (5 ml), foi adicionada a solução 1 M de TBAF em THF (1 ml) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com a água (5 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com a água e salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O produto sólido marrom bruto resultante (123 mg) foi dissolvido em acetato de etila e uma quantidade mínima de heptanos foi adicionada. A amostra foi aquecida até que dissolvesse, depois esfriada até produzir um precipitado bege-branco. A evaporação lenta dos solventes com nitrogênio, seguida pela filtração do sólido e secada em uma estufa a vácuo, produziu o composto do título (85 mg, 93 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,76 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,04 (dd, J 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J 74,1 Hz, 1H),7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,21 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,47 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 424, RT 1,77 minuto. EXEMPLO 318
[001599] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- piridin-2-il]oxan-4-ol
[001600] Preparado a partir do Intermediário 310 (50 mg, 0,19 mmol) e Intermediário 31 (65 mg, 0,18 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,81 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,07 (dd, J 8,3, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,28 (m, 1H), 7,30 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,21 (td, J 12,9, 5,5 Hz, 2H), 1,48 (d, J 12,3 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 466, RT 1,78 minuto. EXEMPLO 319
[001601] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]oxan-4-ol • Intermediário 303 (57 mg, 0,15 mmol) e o Intermediário 68 (58 mg, 0,15 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,23 ml) e 1,4-dioxano (1 ml). A solução foi desgaseificada por 10 minutos sob uma corrente de nitrogênio, depois o complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (12 mg, 15 μmol foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microonda a 110 °C por 1 hora. TBAF em THF (1 M, 0,45 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. Mais TBAF 1 M em THF (0,45 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob a pressão reduzida e o óleo marrom bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 20 a 100 % de EtOAc em heptanos. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (9 mg, 12 %) como um óleo marrom. δH (500 MHz, CDCl3) 8,87 (d, J 1,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J 10,6, 7,3 Hz, 2H), 7,12 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,02 - 3,92 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,44 (td, J 12,8, 6,1 Hz, 2H), 1,57 (d, J 11,9 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 485, RT 1,83 minuto. EXEMPLO 320
[001602] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila • Intermediário 295 (700 mg, 1,56 mmol) e o Intermediário 68 (500 mg, 1,30 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (2 ml) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 5 minutos. O complexo de PdCl2(dppf) com DCM (55 mg, 0,067 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 °C sob nitrogênio por 17 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, depois tratada com TBAF 1 M em THF (4 ml) e agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (30 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com mais acetato de etila (30 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O óleo escuro resultante (884 mg) foi carregado em um cartucho de sílica KP de 25 g, eluindo com um gradiente de 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, seguido por um gradiente de 0 a 5 % de metanol em acetato de etila, para produzir o composto do título (346 mg, 44 %) como um sólido de cor vermelho claro amarronzado. δH (500 MHz, CDCl3) 8,83 (s, 2H), 7,85 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J 10,4 Hz, 1H), 7,29 (td, J 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,12 (td, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 6,63 (t, J 73,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,41 (d, J 9,0 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,25 (d, J 9,1 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 556, RT 2,37 minutos. EXEMPLO 321
[001603] 2-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)piridin-2-il]propan-2-ol • Intermediário 292 (250 mg, 0,83 mmol) e o Intermediário 290 (493,3 mg, 0,92 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (1,27 ml) foi adicionada. A mistura foi desgaseificada completamente sob nitrogênio. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (31 mg, 0,042 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 105 °C em um tubo selado por 2 horas. A mistura de reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila (10 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada através do tampão de celite. Depois de mais lavagens com acetato de etila (3 x 10 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml), secadas em sulfato de sódio e filtradas, depois o solvente foi removido a vácuo. O óleo marrom bruto escuro foi purificado pela cromatografia em sílica (cartucho Biotage de 10 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir um óleo amarelo (372 mg, 47 %). A uma solução do material precedente (372 mg, 0,5 mmol) em acetato de etila (15 ml) foi adicionada uma solução 1 M do TBAF em THF (2,5 ml) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com a água (5 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com a água (3 x 5 ml) e salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob a pressão reduzida. O óleo marrom bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método C), seguido pela trituração a partir de água, para produzir o composto do título (68 mg, 31 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, CDCl3) 8,54 (s, 1H), 7,80 (ddd, J 6,5, 4,4, 2,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J 10,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,19 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,64 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,60 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 442, RT 1,86 minuto. EXEMPLO 322
[001604] 3-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]oxetan-3-ol • Intermediário 299 (379 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em THF anidro (15 ml), depois uma solução 1 M de TBAF em THF (2,50 ml, 2,50 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi extinta com a água (5 ml) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo marrom bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 25 g), eluindo com 0 a 3 % de metanol em diclorometano, seguido por HPLC preparativa (Método C), para produzir o composto do título (73,2 mg, 32 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,06 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,61 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,13 (m, 3H), 7,12 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,01 (d, J 6,6 Hz, 2H), 4,72 (d, J 6,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 457, RT 1,64 minuto. Ponto de fusão: 143 a 144 °C. EXEMPLO 323
[001605] Sal de formiato [4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]metanamina
[001606] Preparado a partir do Intermediário 68 (0,25 g, 0,65 mmol) e do ácido [4- (aminometil)fenil]-borônico (0,11 g, 0,71 mmol) de acordo com o Método Geral A para dar o composto do título (75 mg, 26 %) como um sólido incolor. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,23 (d, J 7,4 Hz, 1H), 7,52 (s, 3H), 7,45 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J 16,5, 8,5 Hz, 1H), 7,25 (t, J 74 Hz, 1H), 7,18 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J 7,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 412, RT 1,26 minuto. EXEMPLO 324
[001607] 4-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]-1-metilpiperidin-4-ol • Intermediário 290 (444 mg, 1,03 mmol), o Intermediário 304 (254 mg, 0,93 mmol) e a solução 2 M aquosa de bicarbonato de sódio (1,8 ml) foram combinados em 1,4-dioxano (5 ml) e a mistura foi desgaseificada completamente sob nitrogênio. O complexo de PdCl2 (dppf) com DCM (50 mg, 0,06 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 80 °C em um tubo selado por 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída usando a solução saturada de bicarbonato de sódio (1 ml). A mistura foi extraída usando acetato de etila (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada usando salmoura (5 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo marrom bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 10 % de amônia 7 N metanólica em DCM. As frações do produto foram combinadas e concentradas sob vácuo, depois purificadas usando HPLC preparativa (Método D), para produzir o composto do título (22 mg, 4,7 %) como um sólido de cor vermelho claro amarronzado. δH (250 MHz, CDCl3) 8,76 (d, J 1,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,20 - 7,02 (m, 2H), 6,88 (dd, J 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,81 (d, J 9,9 Hz, 2H), 2,63 - 2,43 (m, 6H), 2,38 (d, J 7,4 Hz, 4H), 1,67 (d, J 11,4 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 498, RT 1,12 minuto. EXEMPLO 325
[001608] Sal do ácido fórmico 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]azetidin-3-ol
[001609] Uma solução do Exemplo 320 (92 %, 346 mg, 0,573 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) foi tratada com cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-dioxano (2,8 ml). A mistura foi colocada em um banho sônico por 15 minutos, depois de agitada na temperatura ambiente por 2 horas para dar um suspensão. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada pela HPLC preparativa (Método A), para produzir o composto do título (36 mg, 12,5 %) como um sólido incolor. δH (500 MHz, CD3OD) 9,05 (d, J 1,4 Hz, 2H), 8,38 (d, J 7,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,41 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 7,11 (dd, J 7,7, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,64 (d, J 11,8 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,33 (d, J 11,8 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 456, RT 0,98 minuto. EXEMPLO 326
[001610] Sal do ácido fórmico 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-1-metilazetidin-3-ol
[001611] A uma suspensão do Exemplo 325 (81 %, 195 mg, 0,3 mmol) em etanol (4 ml) foi adicionada a solução aquosa a 37 % de formaldeído (0,1 ml, 1,33 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. O triacetoxiboroidreto de sódio (160 mg, 0,76 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por ácido acético (0,1 ml) e a mistura toda foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi diluída e neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml). O material bruto foi depois extraído em diclorometano (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. O óleo marrom resultante (140 mg) foi purificado pela HPLC preparativa (Método A) para produzir o composto do título (27 mg, 17 %) como um sólido incolor. δH (500 MHz, CD3OD) 9,05 (d, J 1,4 Hz, 2H), 8,38 - 8,35 (m, 2H), 7,41 (d, J 10,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,14 (td, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,91 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J 11,3 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,35 (d, J 11,4 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 470, RT 1,09 minuto. EXEMPLO 327
[001612] 2-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]
[001613] piridin-6-il)-1,3-tiazol-2-il]propan-2-ol
[001614] Uma suspensão do Intermediário 68 (49 mg, 0,13 mmol), 2-[5- (tributilestanil)-1,3-tiazol-2-il]propan-2-ol (50 mg, 0,12 mmol) e acetato de potássio (34 mg, 0,35 mmol) foi desgaseificada por 15 minutos sob uma corrente de gás N2. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com dicloro-metano (9 mg, 0,01 mmol) foi adicionado e a suspensão foi desgaseificada por um adicional de 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de microonda por 1 hora a 100 °C com agitação. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 110 °C por 4 horas, depois concentrada e redissolvida em EtOAc (3 ml). A solução orgânica foi lavada com a água (3 ml), depois a fase orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob a pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método D) para produzir o composto do título (22 mg, 42 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CD3OD) 8,32 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J 1,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J 10,9 Hz, 1H), 7,31 (td, J 7,7, 6,8, 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,92 (t, J 74,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,63 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 448, RT 1,99 minuto. EXEMPLO 328
[001615] 1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]ciclobutan-1-ol • Intermediário 68 (350 mg, 0,91 mmol) e o Intermediário 309 (73 %, 500 mg, 1,05 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano seco (6 ml) e a solução 2 M aquosa de K2CO3 (1,4 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos, depois o complexo de PdCl2(dppf) com DCM (50 mg, 0,06 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 1 hora em um tubo selado. A solução de TBAF em THF (1 M, 5 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada agitar por 1 hora na temperatura ambiente A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, diluída com EtOAc (25 ml) e lavada com a solução aquosa NaHCO3 (15 ml), água (20 ml) e salmoura (15 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 10 % de metanol em DCM, para produzir o composto do título (65 mg, 15 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,78 (s, 2H), 7,82 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J 10,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 7,17 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,94 - 6,88 (m, 1H), 6,63 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,66 (ddt, J 13,3, 9,0, 3,7 Hz, 2H), 2,56 - 2,47 (m, 5H), 2,17 - 1,99 (m, 2H). Método D (uPLC)-MS: MH+ m/z 456, RT 2,01 minutos. EXEMPLO 329
[001616] Ácido 4-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-4-hidroxicicloexano-1-carboxílico
[001617] Uma solução do Intermediário 306 (0,1 g, 0,18 mmol) em THF (0,5 ml) e a solução 2 M aquosa de LiOH (0,27 ml) foi aquecida a 40 °C sob irradiação de microonda com agitação. A solução aquosa de NaOH (5 N, 0,25 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C por um total de 5 horas sob irradiação de microonda. A mistura de reação foi acidificada até o pH 1 com HCl 6 M, depois extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e os voláteis foram removidos sob a pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado usando HPLC preparativa (Método A), para produzir o composto do título (28 mg, 29 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, DMSO-d6) 12,06 (s, 1H), 8,97 (s, 2H), 8,60 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,29 (t, J 7,5 Hz, 2H), 7,25 (t, J 74 Hz, 1H), 7,18 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J 7,3 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,30 - 2,23 (m, 4H), 2,00 - 1,72 (m, 8H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 527, RT 1,88 minuto. EXEMPLOS 330 & 331
[001618] 2-(5-{3-[(1R ou 1S)-1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil]-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il}pirimidin-2-il)propan-2-ol (Enantiômeros A e B)
[001619] Uma suspensão do Intermediário 284 (0,32 g, 0,84 mmol), do 2-[5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol (0,23 g, 0,88 mmol) e do complexo de Pd(dppf)Cl2 com diclorometano (0,07 g, 0,08 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e da solução 2 M aquosa de K2CO3 (1,2 ml) foi desgaseificada sob uma corrente de N2 por 15 minutos. O vaso de reação foi selado e aquecido a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada e diluída com EtOAc (20 ml), depois lavada com a água (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob a pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 40 a 100 % de EtOAc em heptanos, para produzir um óleo marrom (275 mg) (mistura racêmica de enantiômeros). Uma amostra (100 mg) da mistura de enantiômero foi separada em uma coluna OD-H de 25 cm, eluindo com 90 % de heptano : 10 % de etanol, para produzir Enantiômero A (23 mg, 6 %; RT 19,9 minuto) e Enantiômero B (22 mg, 6 %; RT 37,3 minutos). • Exemplo 330 (Enantiômero A): δH (500 MHz, CDCI3) 8,78 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,65 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,13 (d, J 8,1 Hz, 1H), 6,48 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,87 (q, J 7,3 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,82 (d, J 7,4 Hz, 3H), 1,63 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 439, RT 1,91 minuto. • Exemplo 331 (Enantiômero B): δH (500 MHz, CDCl3) 8,78 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,65 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,13 (d, J 8,1 Hz, 1H), 6,48 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,87 (q, J 7,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,82 (d, J 7,4 Hz, 3H), 1,63 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 439, RT 1,91 minuto. EXEMPLO 332
[001620] 2-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirazin-2-il]propan-2-ol • Intermediário 290 (50 %, 300 mg, 0,35 mmol), o Intermediário 301 (95 %, 94,58 mg, 0,52 mmol) e a solução 2 M aquosa de bicarbonato de sódio (0,52 ml) foram combinados em 1,4-dioxano (3 ml) e a mistura foi desgaseificada completamente sob nitrogênio. (1E,4E)-1,5- difenilpenta-1,4-dien-3-ona-paládio (3:2) (8 mg, 0,01 mmol) e dicicloexil-[2’,4’,6’-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano (8 mg, 0,02 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 110 °C em um tubo selado por 90 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com DCM (20 ml). A mistura foi lavada usando a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (1 x 15 ml). A camada aquosa foi re-extraída com DCM (15 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo laranja bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptano, para produzir o composto do título (15 mg, 10 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (d, J 1,5 Hz, 1H), 8,89 - 8,83 (m, 1H), 8,66 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J 11,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,29 (t, J 74,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,14 (td, J 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J 7,7 , 1,3 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 433, RT 1,99 minuto. EXEMPLO 333
[001621] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-2-(2-fluoropropan-2-il)pirimidina
[001622] DAST (0,04 ml, 0,34 mmol) foi adicionado à uma solução do Exemplo 173 (0,1 g, 0,23 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 ml) na temperatura ambiente sob gás de N2. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, extinta com a água (5 ml) e vertida na solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 ml). O resíduo bruto foi extraído com EtOAc (3 x 10 ml), secado (MgSO4) e concentrado a vácuo. O vidro amarelo claro resultante foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 100 % de EtOAc em heptanos. A goma branca amarelada bruta resultante foi ainda purificada pela HPLC preparativa (método preparativo C, neutro) para dar o composto do título (0,031 g, 31 %) como um método preparativo. δH (500 MHz, CDCl3) 8,80 (d, J 1,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J 10,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,83 (d, J 21,7 Hz, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 445, RT 2,24 minutos. EXEMPLO 334
[001623] Sal de formiato de 2-[4-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil]propan-2-amina • Intermediário 290 (0,2 g, 0,29 mmol), cloreto de 2-(4- bromofenil)propan-2-amônio (0,09 g, 0,34 mol), o complexo de PdCl2 (dppf) com DCM (0,02 g, 0,03 mmol) e a solução 2 M aquosa de K2CO3 (0,43 ml) em 1,4-dioxano (5 ml) foram desgaseificados sob uma corrente de nitrogênio por 15 minutos, depois aquecidos a 105 °C por 1 hora em um tubo selado. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (15 ml) e vertida em água (40 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml), secadas em MgSO4 e concentradas a vácuo. A goma marrom bruta resultante foi purificado pela HPLC preparativa (Método A) para dar o composto do título (14 mg, 10 %) como um vidro amarelo. δH (500 MHz, CD3OD) 10,00 (s, 1H), 9,65 (d, J 7,1 Hz, 1H), 9,22 - 9,16 (m, 2H), 9,17 - 9,11 (m, 2H), 8,90 - 8,82 (m, 2H), 8,75 (d, J 8,0 Hz, 1H), 8,70 (td, J 7,6, 1,0 Hz, 1H), 8,64 (dd, J 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (t, J 74,0 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,34 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 440,1, RT 1,41 minuto. EXEMPLO 335
[001624] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-2[1-(fluorometil)ciclopropil]pirimidina • Exemplo 328 (130 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml) sob nitrogênio. BAST (95 %, 100 mg, 0,43 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura de reação foi deixada agitar por 45 minutos na temperatura ambiente. A mistura de reação neutralizada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 ml), depois diluída com a água (20 ml) e extraída com DCM (3 x 25 ml). Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. O óleo amarelo resultante foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos. O resíduo foi ainda purificado pela HPLC preparativa (Método C) para produzir o composto do título (20 mg, 15 %) como um sólido pêssego. δH (500 MHz, CDCl3) 8,65 (s, 2H), 7,71 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J 10,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J 2,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,62 (t, J 73,6 Hz, 1H), 4,90 (d, J 48,3 Hz, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,27 - 1,21 (m, 2H). Método D (uPLC)-MS: MH+ m/z 457, RT 2,38 minutos. EXEMPLO 336
[001625] Acetato de 2-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metil- imidazo[1,2-a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]propan-2-ila • Exemplo 173 (0,05 g, 0,11 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (0,5 ml) e tratado com ácido acético (0,09 ml, 1,6 mmol). A mistura foi esfriada até 0 °C e tratada com H2SO4 concentrado (0,084 ml, 1,6 mmol). A mistura foi depois aquecida a 55 °C por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em gelo/água (10 ml). Oe pH foi ajustado até ~ 12 usando a solução 5 M aquosa de NaOH e o resíduo bruto foi extraído com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), secada em MgSO4 e concentrada a vácuo. O vidro branco amarelado bruto resultante foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 100 % de EtOAc em heptanos, para produzir uma goma incolor, que foi triturada com a água, para dar o composto do título (37 mg, 66 %) como um sólido branco amarelado. δH (500 MHz, CDCl3) 8,72 (d, J 1,5 Hz, 2H), 7,76 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J 10,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,16 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,09 (td, J 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73 ,6 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,81 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 485,0, RT 2,28 minutos. EXEMPLO 337
[001626] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-2-(3-fluorooxetan-3-il)pirimidina • Exemplo 322 (40 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em DCM (3 ml) sob nitrogênio e a solução foi esfriada até 0 °C usando um banho de gelo/água. BAST (41 mg, 0,17 mmol) foi adicionado à solução e o banho refrescante foi removido depois que a adição foi completada. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora antes que mais BAST (41 mg, 0,17 mmol) fosse adicionado. Depois de um adicional de 15 minutos de agitação na temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com a água (5 ml), depois basificada até o pH 8 usando a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio com a agitação contínua. A mistura de reação foi particionada e a fase aquosa foi ainda extraída com DCM (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), depois secadas em sulfato de sódio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo amarelo bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, para produzir o composto do título (11,4 mg, 28 %) como um sólido branco amarelado. δH (250 MHz, CDCl3) 8,88 (d, J 1,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,22 - 7,07 (m, 2H), 6,98 - 6,28 (m, 2H), 5,29 - 5,04 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 2,53 (s, 3H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 459, RT 1,96 minuto.
[001627] EXEMPLOS 338 & 339
[001628] 2-[5-[3-[1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil]-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il]pirimidin-2-il]propan-2-ol (Enantiômeros A e B)
[001629] Uma suspensão do Intermediário 263 (0,32 g, 0,8 mmol), 2-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol (0,23 g, 0,88 mmol) e o complexo de PdCl2(dppf) com DCM (0,07 g, 0,08 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e a solução 2 M aquosa de K2CO3 (1,2 ml) foi desgaseificada sob uma corrente de nitrogênio por 15 minutos. O vaso de reação foi selado e aquecido a 90 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com a água (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob a pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, 10 g de sílica), eluindo com 1 a 1,5 % de MeOH em DCM, para produzir um óleo marrom (280 mg) (mistura de enantiômeros). Uma amostra (100 mg) da mistura de enantiômero foi separada em SFC quiral (10 % de isopropanol: 90 % de CO2) em uma coluna Chiralcel OD-H de 25 cm para produzir Enantiômero A (37 mg; RT 5,72 minutos) e Enantiômero B (32 mg; RT 7,70 minutos).
[001630] Exemplo 338 (Enantiômero A): δH (500 MHz, CDCl3) 8,76 (d, J 1,2 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J 10,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,13 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,50 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,81 (q, J 7,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,80 (d, J 7,4 Hz, 3H), 1,65 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 458, RT 1,97 minuto.
[001631] Exemplo 339 (Enantiômero B): δH (500 MHz, CDCl3) 8,75 (d, J 1,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J 7 ,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 3H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (d, J 8,1 Hz, 1H), 6,47 (t, J 73,9 Hz, 1H), 4,81 (q, J 7,3 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,80 (d, J 7,4 Hz, 3H), 1,64 (s, 6H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 458, RT 1,96 minuto. EXEMPLO 340
[001632] N-({1-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]ciclopropil]metil)acetamida • Intermediário 290 (50 %, 400 mg, 0,46 mmol) e o Intermediário 312 foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 ml) e a solução 2 M aquosa de Na2CO3 (0,7 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos, depois o complexo de PdCl2(dppf) com DCM (40 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 1 hora em um tubo selado. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml) e lavada com a solução saturada aquosa de NaHCO3 (20 ml), água (2 x 20 ml) e salmoura (15 ml), depois secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O óleo marrom resultante foi purificado pela cromatografia em sílica (Cartucho Biotage de 10 g), eluindo com um gradiente de 50 a 100 % de acetato de etila em heptanos, depois de 0 a 10 % de metanol em DCM. O resíduo foi triturado com éter dietílico (2 x 25 ml) para produzir o composto do título (31 mg, 13 %) como um sólido marrom claro. δH (500 MHz, CDCl3) 8,63 (d, J 1,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,16 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,10 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J 7,1 Hz, 1H), 6,63 (t, J 73,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,70 (d, J 6,2 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,41 (q, J 3,9 Hz, 2H), 1,23 (q, J 4,0 Hz, 2H). Método D (uPLC)-MS: MH+ m/z 497, RT 1,95 minuto. EXEMPLO 341
[001633] 2-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)-5-fluorofenil]metil}-7-fluoro-2-metil-imidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol • Intermediário 317 (231 mg, 0,57 mmol), 2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]propan-2-ol (166 mg, 0,63 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de sódio (0,86 ml) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 ml) e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos. O complexo de PdCl2(dppf) com DCM (23 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a esta mistura. A mistura foi agitada a 100 °C por 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (20 ml) e filtrada, depois o filtrado foi evaporado sob a pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 25 g), eluindo com 40 a 100 % de acetato de etila em heptanos, depois de 0 a 5 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (132 mg, 50 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,97 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,63 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,21 (t, J 75 Hz 1H), 7,15 (td, J 8,5, 3,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J 9,2, 3,1 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,53 (s, 6H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 461, RT 1,96 minuto. EXEMPLO 342
[001634] 5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-2-(4-fluorooxan-4-il)pirimidina • Exemplo 319 (250 mg, 0,495 mmol) foi dissolvido em DCM (20 ml) sob nitrogênio e esfriado até 0 °C usando um banho de gelo/água. O BAST (95 %, 231 mg, 0,991 mmol) foi adicionado às gotas e o banho refrescante foi removido. A mistura de reação foi deixada agitar por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi retratada com um adicional de 5 porções iguais de BAST (231 mg, 0,991 mmol) em intervalos de 1 hora. A mistura de reação foi extinta com a água (5 ml), depois basificada com a agitação contínua até o pH 8 usando solução saturada aquosa de NaHCO3. A mistura de reação foi particionada e a camada aquosa ainda extraída com DCM (3 x 5 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados usando salmoura (10 ml), depois secados em sulfato de sódio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo marrom amarelado bruto foi purificado usando HPLC preparativa direcionada à massa (Método C) para produzir o composto do título (63 mg, 25 %) como um sólido bege. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,09 (s, 2H), 8,65 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,27 (t, J 74,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,14 (t, J 11,8 Hz, 2H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 487, RT 2,11 minutos. EXEMPLO 343
[001635] 3-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirazin-2-il]oxetan-3-ol • Intermediário 290 (40 %, 400 mg, 0,37 mmol), o Intermediário 318 (95 %, 135 mg, 0,56 mmol) e a solução 2 M aquosa de bicarbonato de sódio (0,55 ml) foram combinados em 1,4-dioxano (3 ml) e a mistura foi desgaseificada completamente sob nitrogênio. O complexo de PdCl2(dppf) com DCM (30 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110 °C em um tubo selado por 90 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com DCM (20 ml). A mistura foi lavada com a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (15 ml), depois a fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo laranja bruto foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 10 g), eluindo com 0 a 100 % de acetato de etila em heptanos, seguido por HPLC preparativa (Método A), para produzir o composto do título (13 mg, 7 %) como um sólido cinza. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,02 (s, 1H), 8,90 (d, J 1,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J 11,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,29 (t, J 74,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,94 (d, J 6,4 Hz, 2H), 4,72 (d, J 6,4 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 457, RT 1,77 minuto. EXEMPLO 344
[001636] 3-[5-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridin- 6-il)pirimidin-2-il]oxolan-3-ol • Intermediário 319 (86 %, 500 mg, 1,75 mmol), o Intermediário 290 (50 %, 1,37 g, 1,58 mmol) e a solução 2 M aquosa de carbonato de potássio (2,6 ml) foram combinados em 1,4-dioxano (7 ml) e a mistura foi desgaseificada por 10 minutos sob uma corrente de nitrogênio. O complexo de Pd(dppf)Cl2 com DCM (143 mg, 0,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida em um tubo selado a 90 °C por 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, depois diluída com acetato de etila (10 ml) e filtrada através de um tampão de celite. A mistura foi lavada usando água (10 ml), depois a fase aquosa foi re-extraída usando acetato de etila (2 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O óleo marrom bruto resultante escuro foi purificado pela cromatografia em sílica (Biotage, cartucho de 25 g), eluindo com 0 a 3 % de metanol em DCM, seguido por HPLC preparativa direcionada à massa (Método C), para produzir o composto do título (40 mg, 4,8 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 9,00 (d, J 1,3 Hz, 2H), 8,59 (d, J 7,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,44 - 6,99 (m, 5H), 5,67 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,08 (d, J 8,9 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 3,90 (d, J 8,9 Hz, 1H), 2,57 - 2,51 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (ddd, J 12,4, 6,3, 3,4 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 471,5, RT 1,74 minuto. EXEMPLO 345
[001637] 3-[2-(Difluorometóxi)benzil]-6-[2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-2- metilimidazo[1,2-a]piridina
[001638] Preparado a partir do Intermediário 29 e cloridreto de 4,4- difluoropiperidina de acordo com o Método Geral B para dar o composto do título (52 mg, 37 %) como um sólido branco amarelado. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 486,8 [M + H]+, RT 2,70 minutos. EXEMPLO 346
[001639] Ácido 4-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il}pirimidin-2-il)piperazino-2-carboxílico
[001640] Uma solução do Intermediário 271 (80 mg, 0,14 mmol) em DCM (5 ml) foi tratada com o ácido trifluoroacético (0,5 ml) e agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi coletado em MeCN aquoso e secado por congelamento, para dar o composto do título de sal de tris(trifluoro-acetato) (47 mg, 40 %) como um sólido marrom. HPLC-MS (pH 10): MH+ m/z 495,8 [M + H]+, RT 1,40 minuto. EXEMPLO 347
[001641] Ácido 1-(5-{3-[2-(difluorometóxi)benzil]-2,7-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-6- il}pirimidin-2-il)-4-hidroxipiperidino-4-carboxílico • Intermediário 47 (100 mg, 0,241 mmol), o 4-hidróxi-piperidino-4- carboxilato de metila (62 mg, 0,384 mmol), DIPEA (0,125 ml, 0,723 mmol) e NMP (2 ml) foram carregados a um tubo selado sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 horas. A mistura de reação foi particionada entre DCM (15 ml) e água (15 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com a água (0,5 ml) e purificado pela HPLC preparativa direcionada à massa (Método D). A mistura resultante foi agitada em água (5 ml) e HCl concentrado (0,5 ml) por 5 horas, depois concentrada a vácuo, para produzir o composto do título sal de bis(HCl) (58 mg, 40 %) como um sólido branco. δH (250 MHz, D2O) 8,40 (s, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,18 (m, J 23,3, 11,0, 5,2 Hz, 4H), 7,09 - 6,48 (t, J 73,7 Hz, 1H), 4,29 (m, J 19,2 Hz, 4H), 3,51 (t, J 11,4 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,16 - 1,98 (m, 2H), 1,86 (d, J 13,9 Hz, 2H). Método A HPLC-MS: MH+ m/z 524,3, RT 2,94 minutos. EXEMPLO 348
[001642] 1-[5-(3-{(1S ou 1R)-1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil]-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]-1,4-diazepan-5-ona (Enantiômero A)
[001643] Uma porção do Exemplo 307 foi purificada pela HPLC quiral (em uma coluna de Chiracel OD, com tamanho de partícula de 10 μm, no modo orgânico polar eluindo com 0,1 % de dietilamina em MeOH a 9 ml/minuto a 40 °C). O enantiômero que eluiu em 14,4 minutos foi coletado e concentrado a vácuo para dar o composto do título como uma goma incolor. EXEMPLO 349
[001644] 1-[5-(3-{(1R ou 15)-1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etill-2-metilimidazo[1,2-a]- piridin-6-il)pirimidin-2-il]-1,4-diazepan-5-ona (Enantiômero B)
[001645] Uma porção do Exemplo 307 foi purificada pela HPLC quiral (em uma coluna de Chiracel OD, com tamanho de partícula de 10 μm, no modo orgânico polar eluindo com 0,1 % de dietilamina em MeOH a 9 ml/minuto a 40 °C). O enantiômero que eluiu em 15,9 minutos foi coletado e concentrado a vácuo para dar o composto do título como uma goma incolor. EXEMPLO 350
[001646] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de metila (Enantiômero A) • Intermediário 29 (80 %, 200 mg, 0,4 mmol) dissolvido em NMP (2 ml) e o Intermediário 144 (110 mg, 0,62 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (125 μl, 0,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A mistura de reação foi retratada com Intermediário 144 (30 mg, 0,17 mmol) e a trietilamina (50 μl, 0,36 mmol), depois aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (3 ml) e lavada com a água (2 ml) e salmoura (2 ml), depois secada (Na2SO4) e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia (Biotage, 10 g sílica), eluindo com 30 a 100 % de EtOAc em heptanos, para produzir o composto do título (128 mg, 63,4 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,50 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,56 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,10 - 6,76 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,04 (d, J 11,1 Hz, 1H), 3,97 (dd, J 11,2, 3,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (dd, J 11,1, 4,4 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,32 - 2,25 (m, 1H), 1,67 (dd, J 8,4, 4,6 Hz, 1H), 0,94 (t, J 5,0 Hz, 1H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 506, RT 2,35. EXEMPLO 351
[001647] 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de metila (Enantiômero B) • Intermediário 29 (80 %, 200 mg, 0,4 mmol) dissolvido em NMP (2 ml) e o Intermediário 233 (110 mg, 0,62 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (125 μl, 0,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 45 minutos. A mistura de reação foi retratada com o Intermediário 233 (30 mg, 0,17 mmol) e a trietilamina (50 μl, 0,36 mmol), depois aquecida a 120 °C sob irradiação de microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (3 ml) e lavada com a água (2 ml) e salmoura (2 ml), depois secada em Ha2SO4 e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia (Biotage, 10 g sílica), eluindo com 50 a 100 % de EtOAc em heptanos, para produzir o composto do título (115 mg, 57 %) como um sólido branco. δH (500 MHz, CD3OD) 8,50 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,56 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J 9,2, 1,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,22 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,15 (td, J 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,11 - 6,77 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,03 (d, J 11,1 Hz, 1H), 3,96 (dd, J 11,2, 3,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (dd, J 11,1, 4,3 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,33 - 2,23 (m, 1H), 1,67 (dd, J 8,5, 4,7 Hz, 1H), 0,94 (t, J 5,0 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 506, RT 2,35. EXEMPLO 352
[001648] Ácido 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxílico (Enantiômero A) • Exemplo 350 (110 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (110 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 17 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura para produzir o sal de potássio do composto do título (131 mg) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, CD3OD) 8,45 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,54 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,10 - 6,74 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,88 (d, J 11,1 Hz, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,53 (dd, J 8,2, 4,0 Hz, 1H), 0,60 (t, J 4,5 Hz, 1H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 492, RT 2,01 minutos. EXEMPLO 353
[001649] Ácido 3-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxílico (Enantiômero B) • Exemplo 351 (100 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (100 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 17 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura para produzir o sal de potássio do composto do título (123 mg) como um sólido amarelo. δH (500 MHz, CD3OD) 8,45 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,54 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,21 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,11 - 6,73 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,88 (d, J 11,0 Hz, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,53 (dd, J 8,2, 4,0 Hz, 1H), 0,60 (t, J 4,5 Hz, 1H). Método D HPLC- MS: MH+ m/z 492, RT 1,99 minuto. EXEMPLOS 354 & 355
[001650] Ácido 1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6- il)-pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-3-carboxílico (Enantiômeros A e B) • Exemplo 38 (105 mg, 0,207 mmol) foi submetido à HPLC preparativa quiral (15 % de metanol: 85 % de CO2 com Lux Cellulose-3), para produzir os compostos do título. do Exemplo 354 (Enantiômero A) e (11 %) do Exemplo 355 (Enantiômero B) como um sólido amarelo claro.
[001651] Exemplo 354 (Enantiômero A) (19,2 mg, 13 %) foi obtido como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,47 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,55 (d, J 9,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,21 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,84 (d, J 74,0 Hz, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 3H), 4,07 - 3,89 (m, 1H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 3,54 (d, J 13,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,14 (dd, J 11,9, 5,2 Hz, 1H), 1,77 - 1,55 (m, 3H), 1,21 (s, 3H). Método (análise da SFCMS quiral): MH+ m/z 508, RT 6,34 minutos.
[001652] Exemplo 355 (Enantiômero B) (14,5 mg, 11 %) foi obtido como um sólido amarelo claro. δH (500 MHz, CD3OD) 8,46 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,55 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,5 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 1H), 6,84 (d, J 74,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,33 (m, 3H), 4,04 - 3,93 (m, 1H), 3,63 (ddd, J 12,6, 7,8, 4,3 Hz, 1H), 3,54 (d, J 13,0 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 1,78 - 1,51 (m, 3H), 1,20 (s, 3H). Método (análise da SFCMS quiral): MH+ m/z 508, RT 8,75 minutos. EXEMPLO 356
[001653] Ácido cis-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a] piridin-6-il)-pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-4- carboxílico (Racêmico) • Intermediário 323 (102 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em metanol (5 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (100 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 2,5 horas. A mistura de reação foi deixada repousar em 2 dias, depois mais solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (65 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por um adicional de 6,5 horas, depois deixada repousar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até a secura, diluída com a água (3 ml) e extraída com acetato de etila (3 ml). A camada aquosa foi neutralizada até o pH 6 com a solução 1 M aquosa de cloreto de hidrogênio. O precipitado resultante foi coletado pela filtração para produzir o composto do título (73 mg, 73 %) (contendo 12 % do isômero trans) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,62 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,53 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,10 (m, 4H), 7,02 (d, J 6,6 Hz, 1H), 4,53 (dt, J 11,9, 3,6 Hz, 1H), 4,42 (dd, J 13,3, 4,0 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,13 (ddd, J 13,5, 9,8, 4,4 Hz, 1H), 2,71 - 2,63 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 0,82 (d, J 6,9 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,14 minutos. EXEMPLO 357
[001654] Ácido trans-1-[5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)pirimidin-2-il]-3-metilpiperidino-4- carboxílico (Racêmico) • Intermediário 324 (65 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em metanol (4 ml) e a solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (65 μl) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 2,5 horas. A mistura de reação foi deixada repousar durante dois dias, depois mais solução 2 M aquosa de hidróxido de potássio (100 μl) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C por um adicional de 6,5 horas. A mistura de reação foi deixada repousar durante a noite, depois foi aquecida a 50 °C por 6,5 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura, diluída com a água (3 ml) e extraída com acetato de etila (3 ml). A camada aquosa foi neutralizada até o pH 6 com a solução 1 M aquosa de cloreto de hidrogênio. O precipitado resultante foi coletado pela filtração para produzir o composto do título (32 mg, 51 %) (contendo 7 % do isômero cis) como um sólido branco. δH (500 MHz, DMSO-d6) 8,65 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,54 (d, J 9,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,11 (m, 4H), 7,04 (d, J 6,6 Hz, 1H), 4,75 - 4,66 (m, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,93 (td, J 12,9, 2,4 Hz, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,18 (td, J 11,4, 3,7 Hz, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,75 - 1,60 (m, 1H), 1,48 (qd, J 12,5, 4,3 Hz, 1H), 0,91 (d, J 6,6 Hz, 3H). Método D HPLC-MS: MH+ m/z 508, RT 2,18 minutos. EXEMPLO 358
[001655] (2S)-5-(3-{[2-(difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-1- metilpirrolidino-2-carboxilato de metila • Intermediário 328 (150 mg, 0,36 mmol) e formaldeído (37 % em água; 0,04 ml, 0,53 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (153 mg, 0,72 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml), depois lavada com a água (2 ml) seguida por salmoura (2 x 2 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em DCM, para produzir o composto do título (87 mg, 56 %) como uma goma amarela. δH (500 MHz, CD3OD) 8,06 - 7,90 (s, 1H), 7,43 (d, J 9,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,19 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,13 - 6,76 (m, 3H), 4,33 - 4,32 (s, 2H), 3,98 - 3,76 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (s, 3H), 3,41 - 3,22 (m, 1H), 2,42 - 2,41 (s, 3H), 2,18 - 2,15 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,02 - 1,85 (m, 2H), 1,74 (m, 1H). EXEMPLO 359
[001656] N-{[4-(3-{[2-(Difluorometóxi)fenil]metil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)fenil]metil}acetamida
[001657] Preparado a partir do Intermediário 7 e ácido (4- acetamidometilfenil)borônico por um método análogo ao Método Geral A, dando o composto do título (111 mg, 53 %) como um sólido amarelo. MS: m/z 436,3 [M + H]+. HPLC-MS (Método F): RT 1,38 minuto.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IIB) ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um co-cristal do mesmo:
Figure img0034
em que: E representa -N(R5)-, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH(OCH2CO2H)-, -CH(NH2)-, -CH(NHCOCH3)-, -CH(CO2H)-, -CH(CO2benzila)-, -CH(CH3)- ou -C(CH3)(OH)-; Q representa -CH2-, -CH(CN)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH2O-, - CH2N(R6)- ou -CH2OCH2-; Z representa hidrogênio, flúor, trifluorometila, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, terc-butila, ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, oxo-cicloexila, fenila, bromofenila, cianofenila, nitrofenila, metoxifenila, difluoro-metoxifenila, trifluoro-metoxifenila, metilenodioxifenila, metilsulfonilfenila, dimetilaminofenila, acetilaminofenila, metilsulfonilaminofenila, carboxifenila, aminocarbonil-fenila, metilaminocarbonilfenila, dimetilaminocarbonilfenila, amino-carbonilaminofenila, tetraidrofuranoíla, oxopirrolidinila, dimetilamino-pirrolidinila, terc- butoxicarbonilpirrolidinila, indolinila, tetraidropiranila, piperidinila, etilpiperidinila, terc- butoxicarbonilpiperidinila, amino-carbonilpiperidinila, 2-oxo-3,4-diidroquinolinila, morfolinila, azocanila, oxotiazolinila, furila, hidroximetilfurila, tienila, metilpirazolila, dimetilpirazolila, 4,5,6,7-tetraidroindazolila, benzoxazolila, metil-isoxazolila, dimetilisoxazolila, metiltiazolila, aminotiazolila, benzotiazolila, metilbenzotiazolila, aminobenzotiazolila, imidazolila, metilimidazolila, metil-benzimidazolila, dimetil[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidinila, dimetilaminoetiltetrazolila, piridinila, fluoropiridinila, cloropiridinila, cianopiridinila, metilpiridinila, (ciano)-(metil)piridinila, trifluorometilpiridinila, oxopiridinila, metoxipiridinila, dimetilaminometil-piridinila, acetilaminopiridinila, carboxipiridinila, metoxicarbonil-piridinila, aminocarbonilpiridinila, (aminocarbonil)(fluoro)piridinila, metilamino-carbonilpiridinila, dimetilaminocarbonilpiridinila, hidrazino-carbonilpiridinila, quinolinila, isoquinolinila, (metil)(oxo)ftalazinila, pirimidinila, pirazinila, oxopirrolidinilfenila, dioxopirrolidinilfenila, (hidróxi)(oxo)pirrolidinilfenila, (amino)(oxo)pirrolidinilfenila, (oxo)-oxazolidinilfenila, oxoimidazolidinilfenila, imidazolinilfenila, metil-tiazolilfenila, formiltiazolilfenila, imidazolilfenila, tetrazolilfenila, fenilpirrolidinila, hidroxifenilpiperazinila, (metil)(fenil)- pirazolila, oxoimidazolidiniltiazolila, hidroxifeniltriazolila, morfoliniltetrazolila, oxopirrolidinilpiridinila, (oxo)oxazolidinilpiridinila, oxoimidazolidinil- piridinila, piridiniltiazolila, piridiniltetrazolila, morfolinilcarbonilfenila ou metilsulfonilpiridinila; V representa C-R22 ou N; R5 e R6 independentemente representam hidrogênio ou alquila C1-6; R12 representa hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila, metila ou etoxicarboniletila; R15 e R16 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfinila, alquila C1-6 sulfonila, amino, alquila C1-6 amino, dialquila (C1-6) amino, fenilamino, alquila C2-6 carbonilamino, alquila C1-6 sulfonilamino, formila, alquila C2-6 carbonila, cicloalquila C3-6 carbonila, heterocicloalquila C3-6 carbonila, carbóxi, alcóxi C2-6 carbonila, aminocarbonila, alquila C1-6 aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila C1-6 aminossulfonila ou dialquila (C1-6) aminossulfonila; R21 representa hidrogênio, halogênio, haloalquila (C1-6), ciano, alquila C1-6, trifluorometila, alquenila C2-6, alquinila C2-6, hidróxi, hidroxialquila (C1-6), alcóxi C1-6, alcóxi (C1-6) alquila (C1-6), difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, carboxicicloalquila (C3-7) óxi, alquila C1-6 tio, alquila C1-6 sulfonila, alquila (C1-6) sulfonilalquila (C1-6), amino, aminoalquila (C1-6), alquila (C1-6) amino, dialquila (C1-6) amino, alcóxi (C1-6) alquila (C1-6) amino, N-[alquila (C1-6)]-N-[hidroxialquila (C1- 6)]amino, alquila C2-6 carbonilamino, alquila (C2-6)carbonilamino-alquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonilamino, N-[alquila (C1-6)]-N-[carboxialquila (C1-6)]amino, carbóxi cicloalquila (C3-7) amino, carbóxi cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6) amino, alquila (C1-6) sulfonilamino, alquila (C1-6) sulfonilaminoalquila (C1-6), formila, alquila C2-6 carbonila, alquila (C2-6) carboniloxialquila (C1-6), carbóxi, carboxialquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonila, morfolinilalcóxi (C1-6) carbonila, alcóxi C2-6 carbonilalquila (C1-6), alcóxi C2-6 carbonil-metilidenila, amino carbonila, alquila (C1-6) aminocarbonila, dialquila (C1-6) aminocarbonila, aminossulfonila, alquila (C1-6) aminossulfonila ou dialquila (C1-6) aminossulfonila; ou R21 representa cicloalquila (C3-7), cicloalquila (C3-7) alquila (C1-6), cicloalquenila (C4-7), bicicloalquila (C4-9), heterocicloalquila (C3-7), heterocicloalquenila (C3-7), heterobiciclo-alquila (C4-9) ou espiroheterocicloalquila (C49), qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de cianoetil, trifluoroetil, hidroxi, metilsulfonil, metilsulfoniletil, oxo, acetil, carboxi, carboximetil, carboxietil, terc-butoxicarbonil, etoxicarbonilmetil, etoxicarboniletil, tetrazolil, metilsulfonilametilametoxicarbonil, metilsulfonilaminocarbonil, metilsulfonilaminocarbonil, metilsulfonilaminocarbonil, metilcarrazolil, metilsulfonilaminocarbonil, metilcarrazolil, metilsulfonilambonilametil, metilcarrazolil, metilsulfonilambonilmetoxicarbonil, metilcarrazolil, metilsulfonilambonilametil, metilsulfonilambonil, metilsulfonilametil, metil, metilsulfonilambonil, metil, metilsulfonbonil, metil, metilsulfonilambonil, metil, metilsulfonilambonil, , ciano, nitrometil, etil, isopropil, trifluorometil, hidroximetil, metoxi, amino, acetilaminometil, formil, n-butoxicarbonil, morfoliniletoxicarbonil, etoxicarbonilmetilidenil, hidroxioxadiazolil, metoxiaminocarbonil, aminossulfonilaminofonil e acetilaminossulfonil; R22 representa hidrogênio, halogênio ou alquila (C1-6); e R23 representa hidrogênio, alquila (C1-6), trifluorometila ou alcóxi C1-6; E, Q e Z estão de acordo com a reivindicação 1.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R21 representa hidroxialquila (C1-6).
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R21 representa 2-hidroxiprop-2-il.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pelas fórmulas (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) ou (IIL) ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
em que: T representa -CH2- ou -CH2CH2-; U representa C(O) ou S(O)2; W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31) ou C(R32)(R33); -M- representa -CH2- ou -CH2CH2-; R31 representa hidrogênio, cianoetil, metil, trifluoroetil, metilsulfonil, metilsulfoniletil, acetil, carboximetil, carboxietil, terc-butoxicarbonil, etoxicarbonilmetil, etoxicarboniletil ou tetrazolilmetil; R32 representa hidrogênio, fluoro, ciano, hidroxi, hidroximetil, metilsulfonil, formil, carboxi, carboximetil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, etoxicarbonilmetil, aminossulfonil, metoxiaminocarbonil, metilsulfonilamino-carbonil, acetilaminossulfonil, hidroxioxadiazolil ou tetrazolil; R33 representa hidrogênio, halogênio, flúor, metil, etil, isopropil, trifluorometil, hidroxi, hidroximetil, metoxi, amino ou carboxi; R34 representa hidrogênio, fluoro, fluorometil, hidroxi, metoxi, metilsulfonil, amino ou acetilaminometil; e E, Q, Z, V, R12, R15, R16 e R23 não são como definido na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R34 representa hidrogênio ou hidróxi.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que E representa -CH2- ou -CH(CH3)-.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R12 representa hidrogênio ou flúor.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R15 representa hidrogênio, halogênio, alquil C1-6, trifluorometil, alcoxi C1-6, difluorometoxi ou trifluorometoxi
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R15 representa difluorometóxi.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R16 representa hidrogênio, halogênio, alquil C1-6, trifluorometil, difluorometoxi ou amino.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R16 representa hidrogênio.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (IIB) como definido na reivindicação 1 ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um carregador farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ingrediente farmaceuticamente ativo adicional.
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