BR112016011788B1 - Derivados de benzotriazol como moduladores de atividade de tnf - Google Patents

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Abstract

derivados de benzotriazol como moduladores de atividade de tnf trata-se de uma série de derivados de benzotriazol substituídos, que são moduladores potentes de várias enfermidades humanas, incluindo distúrbios inflamatórios ou autoimunes; distúrbios neurológicos e neurodegenerativos; dor e distúrbios nociceptivos; distúrbios cardiovasculares; distúrbios metabólicos; distúrbios oculares; e distúrbios oncológicos.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a uma classe de derivados de triazol fundidos e seu uso em terapia. Mais particularmente, esta invenção refere-se a derivados de benzotriazol substituída farmacologicamente ativa. Esses compostos são moduladores da sinalização de TNFα e são, de modo correspondente, benéficos como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento de distúrbios inflamatórios e autoimunes adversos, distúrbios neurológicos e neurodegenerativos, dor e distúrbios nociceptivos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios metabólicos, distúrbios oculares e distúrbios oncológicos.
[0002] O TNFα é o membro prototípico da superfamília de Fator de Necrose Tumoral (TNF) de proteínas que compartilham uma função primária de regular a sobrevivência celular e a morte celular. Uma característica estrutural comum a todos os membros conhecidos da superfamília de TNF é a formação de complexos triméricos que se ligam a, e ativam, receptores da superfamília de TNF específicos. A título de exemplo, o TNFα existe em formas solúveis e transmembrânicas e sinaliza através de dois receptores, conhecidos como TNFR1 e TNFR2, com pontos finais funcionais distintos.
[0003] Vários produtos com capacidade para modular a atividade de TNFα já estão comercialmente disponíveis. Todos são aprovados para o tratamento de distúrbios inflamatórios e autoimunes, tais como artrite reumatoide e doença de Crohn. Todos os produtos atualmente aprovados são macromoleculares e atuam por ligação de TNFα humano a seu receptor. Os inibidores de TNFα macromolecular típicos incluem anticorpos anti-TNFα; e proteínas de fusão de receptor de TNFα solúveis. Os exemplos de anticorpos anti-TNFα comercialmente disponíveis incluem anticorpos completamente humanos, tais como adalimumabe (Humira®) e golimumabe (Simponi®), anticorpos quiméricos, tais como infliximabe (Remicade®), e fragmentos Fab' peguilados, tal como certolizumabe pegol (Cimzia®). Um exemplo de proteína de fusão de receptor de TNFα solúvel comercialmente disponível é etanercepte (Enbrel®).
[0004] Os membros da superfamília de TNF, incluindo o próprio TNFα, estão implicados em uma variedade de funções fisiológicas e patológicas que se acredita que exerçam uma parte em uma faixa de afecções de importância médica significativa (consultar, por exemplo, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1.082 a 1.088; e F.S. Carneiro et al, J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3.823 a 3.834).
[0005] Os compostos em conformidade com a presente invenção, sendo moduladores potentes de atividade de TNFα humano, são, portanto, benéficos no tratamento e/ou prevenção de várias enfermidades humanas. As mesmas incluem distúrbios autoimunes e inflamatórios; distúrbios neurológicos ou neurodegenerativos; dor e distúrbios nociceptivos; distúrbios cardiovasculares; distúrbios metabólicos; distúrbios oculares; e distúrbios oncológicos.
[0006] Adicionalmente, os compostos em conformidade com a presente invenção podem ser benéficos como padrões farmacológicos para uso no desenvolvimento de novos testes biológicos e na pesquisa de novos agentes farmacológicos. Assim, em uma modalidade, os compostos desta invenção podem ser úteis como radioligantes em ensaios para detectar compostos farmaceuticamente ativos. Em uma modalidade alternativa, determinados compostos desta invenção podem ser úteis para acoplamento a um fluoróforo para fornecer conjugados fluorescentes que podem ser utilizados em ensaios (por exemplo, um ensaio de polarização de fluorescência) para detectar compostos farmacologicamente ativos.
[0007] Os pedidos de patente internacionais copendentes WO 2013/186229 (publicado em 19 de dezembro de 2013), WO 2014/009295 (publicado em 16 de janeiro de 2014) e WO 2014/009296 (também publicado em 16 de janeiro de 2014) descrevem derivados de imidazol fundidos que são moduladores da atividade de TNFα humano.
[0008] Nenhuma técnica anterior disponível até o momento, no entanto, revela ou sugere a classe estrutural exata de derivados de benzotriazol conforme fornecida pela presente invenção.
[0009] Os compostos em conformidade com a presente invenção inibem potencialmente a ligação de um conjugado de fluorescência a TNFα quanto testados no ensaio de polarização de fluorescência descrito no presente documento. De fato, quando testados nesse ensaio, os compostos da presente invenção exibem um valor de IC50 de 50 μM ou menos, de modo geral, de 20 μM ou menos, usualmente de 5 μM ou menos, tipicamente de 1 μM ou menos, adequadamente de 500 nM ou menos, idealmente de 100 nM ou menos e, de preferência, de 20 nM ou menos (a pessoa versada na técnica perceberá que um número de IC50 mais baixo denota um composto mais ativo).
[0010] Determinados compostos em conformidade com a presente invenção neutralizam potencialmente a atividade de TNFα em uma linhagem celular repórter derivada de HEK-293 comercialmente disponível conhecida como HEK-Blue™ CD40L. Essa é uma linhagem celular transfectada com HEK-293 estável que expressa SEAP (fosfatase alcalina embrionária secretada) sob o controle do promotor mínimo de IFNβ fundido a cinco sítios de ligação de NF-KB. A secreção de SEAP por essas células é estimulada de uma maneira dependente de concentração por TNFα. Quando testados no bioensaio de HEK-293, também referido no presente documento como o ensaio de gene repórter, determinados compostos da presente invenção exibem um valor de IC50 de 50 μM ou menos, de modo geral, de 20 μM ou menos, usualmente de 5 μM ou menos, tipicamente de 1 μM ou menos, adequadamente de 500 nM ou menos, idealmente de 100 nM ou menos e, de preferência, de 20 nM ou menos (como anteriormente, a pessoa versada na técnica perceberá que um número de IC50 mais baixo denota um composto mais ativo).
[0011] A presente invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um N-óxido do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um cocristal do mesmo:
Figure img0001
em que
[0012] E representa uma ligação covalente; ou E representa -S(O)2- ou -N(R5)-; ou E representa uma cadeia de alquileno C1-4 linear ou ramificada opcionalmente substituída;
[0013] Y representa cicloalquila C3-7, arila, heterocicloalquila C3-7 ou heteroarila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[0014] R1, R2, R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, trifluorometila, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, - bc d d bc a b bc NHSO2NR R , -COR , -CO2R , -CONR R , -CON(OR )R , -SO2NR R ou - SO(NRb)Rd; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, C3-7 cicloalquil(C1-6)alquila, arila, aril(C1-6)-alquila, heterocicloalquila C3-7, C3-7 heterocicloalquil(C1-6)alquila, heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroaril(C1-6)alquila, (C3-7)heterocicloalquil(C1- 6)alquil-aril-, heteroaril(C3-7)heterocicloalquil-, (C3-7)cicloalquil-heteroaril-, (C3- 7)cicloalquil-(C1-6)alquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C4-9)bicicloalquil- heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil -heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(C1-6)alquil- heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4-9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[0015] R5 representa hidrogênio ou alquila C1-6;
[0016] Ra representa alquila C1-6, arila, aril(C1-6)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1-6)alquila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[0017] Rb e Rc representam independentemente hidrogênio ou trifluorometila; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-7, cicloalquil(C1-6)alquila C3-7, arila, aril(C1-6)alquila, heterocicloalquila C3-7, C3-7 heterocicloalquil(C1-6)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1- 6)alquila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; ou
[0018] Rb e Rc, quando tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual ambos são ligados, representam azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, oxazolidin-3-ila, isoxazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, isotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, homopiperidin-1-ila, homomorfolin-4-ila ou homopiperazin-1-ila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[0019] Rd representa hidrogênio; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-7, arila, heterocicloalquila C3-7 ou heteroarila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[0020] Re representa alquila C1-6, arila ou heteroarila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0021] A presente invenção também fornece um composto de fórmula (I), conforme definido acima, ou um N-óxido do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um cocristal do mesmo, para uso em terapia.
[0022] A presente invenção também fornece um composto de fórmula (I), conforme definido acima, ou um N-óxido do mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um derivado de glicuronídeo do mesmo ou um cocristal do mesmo para uso no tratamento e/ou na prevenção de distúrbios para quais a administração de um modulador da função de TNFα é indicada.
[0023] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I), conforme definido acima, ou um N-óxido do mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um derivado de glicuronídeo do mesmo ou um cocristal do mesmo para uso no tratamento e/ou na prevenção de um distúrbio inflamatório ou autoimune, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, dor ou um distúrbio nociceptivo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio metabólico, um distúrbio ocular ou um distúrbio oncológico.
[0024] A presente invenção também fornece um método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios para os quais a administração de um modulador da função de TNFα é indicado que compreende administrar a um paciente que precisa de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme definido acima, ou um N-óxido do mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um derivado de glicuronídeo do mesmo ou um cocristal do mesmo.
[0025] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio inflamatório ou autoimune, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, dor ou um distúrbio nociceptivo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio metabólico, um distúrbio ocular ou um distúrbio oncológico que compreende administrar a um paciente que precisa de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), conforme definido acima, ou um N-óxido do mesmo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um derivado de glicuronídeo do mesmo ou um cocristal do mesmo.
[0026] Nos casos em que qualquer um dos grupos nos compostos de fórmula (I) acima é determinado como sendo opcionalmente substituído, esse grupo pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Tipicamente, tais grupos serão não substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes.
[0027] Para uso em medicina, os sais dos compostos de fórmula (I) serão sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros sais podem ser, no entanto, úteis na preparação dos compostos de uso na invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os princípios padrão subjacentes à seleção e preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos, por exemplo, em Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de uso nesta invenção incluem sais de adição ácidos que podem ser, por exemplo, formados misturando-se uma solução do composto de uso na invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido fosfórico. Além disso, nos casos em que os compostos de uso na invenção portam uma porção química ácida, por exemplo carbóxi, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; sais de amônio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário e sais de meglumina.
[0028] A presente invenção inclui em seu escopo solvatos dos compostos de fórmula (I) acima. Tais solvatos podem ser formados com solventes orgânicos comuns, por exemplo, solventes de hidrocarboneto, tais como benzeno ou tolueno; solventes clorinados, tais como clorofórmio ou diclorometano; solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol ou isopropanol; solventes etéreos, tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano; ou solventes de éster, tal como acetato de etila. Alternativamente, os solvatos dos compostos de fórmula (I) podem ser formados com água, caso em que os mesmos serão hidratos.
[0029] A presente invenção também inclui cocristais em seu escopo. O termo técnico "cocristal" é usado para descrever a situação em que componentes moleculares neutros estão presentes dentro de um composto cristalino em uma razão estequiométrica definida. A preparação de cocristais farmacêuticos possibilita que modificações sejam feitas na forma cristalina de um ingrediente farmacêutico ativo, que, por sua vez, alteram suas propriedades fisioquímicas sem comprometer sua atividade biológica destinada (consultar Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Os exemplos típicos de formadores de cocristal, que podem estar presentes no cocristal ao lado do ingrediente farmacêutico ativo, incluem ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, ureia e nicotinamida.
[0030] A presente invenção inclui em seu escopo pró-fármacos dos compostos de fórmula (I) acima. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos de fórmula (I) que são facilmente conversíveis in vivo no composto exigido de fórmula (I). Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Os grupos alquila adequados que podem estar presentes nos compostos de uso na invenção incluem grupos alquila C1-6 com cadeia linear ou ramificada, por exemplo, grupos alquila C1-4. Os exemplos típicos incluem grupos metila e etila e grupos propila, butila e pentila com cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquila particulares incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, 2,2-dimetilpropila e 3-metilbutila. Expressões derivadas, tais como "alcóxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonila C1-6" e "alquilamino C1-6" devem ser interpretadas de modo correspondente.
[0031] A expressão "cadeia de alquileno C1-4" refere-se a uma cadeia de alquileno linear ou ramificada bivalente que contém 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos típicos incluem metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno e dimetilmetileno.
[0032] Os grupos alquenila C2-6 adequados incluem vinila e alila.
[0033] Os grupos alquinila C2-6 adequados incluem etinila, propargila e butinila.
[0034] O termo "cicloalquila C3-7", conforme usado no presente documento, refere-se a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de um hidrocarboneto monocíclico saturado e pode compreender análogos benzo-fundidos dos mesmos. Os grupos cicloalquila C3-7 adequados incluem ciclopropila, ciclobutila, benzociclobutenila, ciclopentila, indanila, cicloexila e cicloeptila.
[0035] O termo "cicloalquenila C4-7", conforme usado no presente documento, refere-se a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de um hidrocarboneto monocíclico parcialmente insaturado. Os grupos cicloalquenila C4-7 adequados incluem ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila e cicloeptenila.
[0036] O termo "bicicloalquenila C4-9", conforme usado no presente documento, refere-se a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de um hidrocarboneto bicíclico saturado. Os grupos bicicloalquila típicos incluem biciclo[3.1.0]hexanila, biciclo[4.1.0]heptanila e biciclo[2.2.2]octanila.
[0037] O termo "arila", conforme usado no presente documento, refere-se a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de um único anel aromático ou múltiplos anéis aromáticos condensados. Os grupos arila adequados incluem fenila e naftila, de preferência, fenila.
[0038] Os grupos aril(C1-6)alquila adequados incluem benzila, feniletila, fenilpropila e naftilmetila.
[0039] O termo "heterocicloalquila C3-7", conforme usado no presente documento, refere-se a anéis monocíclicos saturados que contêm 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio e pode compreender análogos benzo-fundidos dos mesmos. Os grupos heterocicloalquila adequados incluem oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, di- hidrobenzo-furanila, di-hidrobenzotienila, pirrolidinila, indolinila, isoindolinila, oxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, imidazolidinila, tetra-hidropiranila, cromanila, tetra-hidrotiopiranila, piperidinila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolinila, piperazinila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalinila, hexa- hidro[1,2,5]tiadiazol[2,3-a]pirazinila, homopiperazinila, morfolinila, benzoxazinila, tiomorfolinila, azepanila, oxazepanila, diazepanila, tiadiazepanila e azocanila.
[0040] O termo "heterocicloalquenila C3-7", conforme usado no presente documento, refere-se a anéis monocíclicos monoinsaturados ou poli-insaturados que contêm 3 a 7 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio e pode compreender análogos benzo-fundidos dos mesmos. Os grupos heterocicloalquenila adequados incluem tiazolinila, isotiazolinila, imidazolinila, di-hidropiranila, di-hidrotiopiranila e 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila.
[0041] O termo "heterobicicloalquila C4-9", conforme usado no presente documento, corresponde a bicicloalquila C4-9, em que um ou mais dos átomos de carbono foram substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os grupos heterobicicloalquila típicos incluem 3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 6- azabiciclo[3.2.0]heptanila, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanila, quinuclidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanila, 3- azabiciclo[3.2.1]octanila, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanila, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6- diazabiciclo[3.2.2]nonanila, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanila e 3,9-diazabiciclo- [4.2.1]nonanila.
[0042] O termo "espiroeterocicloalquila C4-9", conforme usado no presente documento, refere-se a sistemas de anéis bicíclicos saturados que contêm 4 a 9 átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio e em que os dois anéis estão ligados por um átomo comum.
[0043] Os grupos espiroeterocicloalquila adequados incluem 5- azaspiro[2.3]hexanila, 5-azaspiro[2.4]-heptanila, 2-azaspiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]-octanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonanila, 7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonanila, 2-oxa-7-azaspiro-[3.5]nonanila e 2,4,8- triazaspiro[4.5]decanila.
[0044] O termo "heteroarila", conforme usado no presente documento, refere-se a grupos aromáticos monovalentes que contêm pelo menos 5 átomos derivados de um único anel ou múltiplos anéis condensados, em que um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os grupos heteroarila adequados incluem grupos furila, benzofurila, dibenzofurila, tienila, benzotienila, tieno[2,3-c]pirazolila, tieno[3,4- b][1,4]dioxinila, dibenzotienila, pirrolila, indolila, pirrol[2,3-b]piridinila, pirrol[3,2- c]piridinila, pirrol[3,4-b]piridinila, pirazolila, pirazol[1,5-a]piridinila, pirazol[3,4- d]pirimidinila, indazolila, 4,5,6,7-tetra-hidroindazolila, oxazolila, benzoxazolila, isoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, imidazolila, benzimidazolila, imidazo[2,1-b] tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[4,5-b]piridinila, purinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, [1,2,4]triazol[1,5-a]-pirimidinila, benzotriazolila, tetrazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinila, piridazinila, cinnolinila, ftalazinila, pirimidinila, quinazolinila, pirazinila, quinoxalinila, pteridinila, triazinila e cromenila.
[0045] O termo "halogênio", conforme usado no presente documento, destina-se a incluir átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, tipicamente flúor, cloro ou bromo.
[0046] Nos casos em que os compostos de fórmula (I) têm um ou mais centros assimétricos, os mesmos podem existir, de modo correspondente, como enantiômeros. Nos casos em que os compostos de uso na invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, os mesmos podem existir adicionalmente como diastereômeros. A invenção deve ser entendida estendendo-se ao uso de todos esses enantiômeros e diastereômeros e às misturas dos mesmos em qualquer proporção, incluindo racematos. A fórmula (I) e as fórmulas apresentadas doravante destinam-se a representar todos os estereoisômeros individuais e todas as misturas possíveis dos mesmos, a não ser que determinado ou mostrado de outro modo. Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) podem existir como tautômeros, por exemplo, tautômeros ceto (CH2C=O)θenol (CH=CHOH) ou tautômeros amida (NHC=O)θhidroxi-imina (N=COH).
[0047] A fórmula (I) e as fórmulas apresentadas doravante destinam-se a representar todos os tautômeros individuais e todas as misturas possíveis dos mesmos, a não ser que determinado ou mostrado de outro modo.
[0048] Deve-se entender que cada átomo individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas apresentadas doravante, podem, de fato, estar presente na forma de qualquer um de seus isótopos de ocorrência natural, com o(s) isótopo(s) mais abundante(s) sendo preferencial(is). Assim, a título de exemplo, cada átomo de hidrogênio individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas retratadas doravante, pode estar presente como um átomo de 1H, 2H (deutério) ou 3H (tritío), de preferência, 1H. Similarmente, a título de exemplo, cada átomo de carbono individual presente na fórmula (I), ou nas fórmulas retratadas doravante, pode estar presente como um átomo de 12C, 13C ou 14C, de preferência, 2C.
[0049] Em um aspecto particular, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I), conforme apresentada acima, ou um N-óxido do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, ou um cocristal do mesmo, em que
[0050] R1 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-7, cicloalquenila C4-7, C3-7 cicloalquil(C1-6)alquila, arila, aril(C1- 6)alquila, heterocicloalquila C3-7, C3-7 heterocicloalquil(C1-6)alquila, heterocicloalquenila C3-7, heterobicicloalquila C4-9, heteroarila, heteroaril(C1-6)alquila, (C3-7)heterocicloalquil(C1-6)alquilaril-, heteroaril(C3-7)heterocicloalquil-, (C3- 7)cicloalquileteroaril-, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil- heteroaril-, (C4-9)bicicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3- 7)heterocicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4- 9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes; e
[0051] E, Y, R2, R3 e R4 são conforme definidos acima.
[0052] Nos casos em que os compostos em conformidade com a invenção compreendem uma cadeia de alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, os valores típicos da mesma incluem metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (- CH2CH2CH2-), (propil)metileno e (dimetil)etileno, em que qualquer uma dessas cadeias pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes. Adequadamente, tais cadeias são não substituídas, monossubstituídas ou bissubstituídas. Tipicamente, tais cadeias são não substituídas ou monossubstituídas. Em uma modalidade, tais cadeias são não substituídas. Em outra modalidade, tais cadeias são monossubstituídas. Em uma modalidade adicional, tais cadeias são bissubstituídas.
[0053] Os exemplos de substituintes típicos na cadeia de alquileno que podem estar presentes em um composto em conformidade com a invenção incluem halogênio, ciano, trifluorometila, oxo, hidróxi, alcóxi C1-6, carboxi(C1-6)alcóxi, trifluorometóxi, amino, alquilamino C1-6, di(C1-6)alquilamino, alquilcarbonilamino C2-6, carbóxi, benziloxicarbonila, tetrazolila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6 e di(C1-6)alquilaminocarbonila.
[0054] Os exemplos específicos de substituintes adequados da cadeia de alquileno que podem estar presentes em um composto em conformidade com a invenção incluem fluoro, ciano, trifluorometila, hidróxi, metóxi, carboximetóxi, amino, acetolamino, carbóxi, benziloxicarbonila e tetrazolila.
[0055] Em uma primeira modalidade, E representa uma ligação covalente, em que o número inteiro Y está ligado diretamente ao anel triazol.
[0056] Em uma segunda modalidade, E representa -S(O)2- ou -N(R5)-. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, E representa -S(O)2-. Em um segundo aspecto dessa modalidade, E representa -N(R5)-.
[0057] Em uma terceira modalidade, E representa uma cadeia de alquileno C1-4 linear ou ramificada opcionalmente substituída. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, E representa uma ligação de metileno (-CH2-) opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto dessa modalidade, E representa uma ligação de (metil)metileno opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto dessa modalidade, E representa uma ligação de (etil)metileno opcionalmente substituído.
[0058] De modo geral, E representa uma ligação covalente; ou E representa - N(R5)-; ou E representa uma cadeia de alquileno C1-4 linear ou ramificada opcionalmente substituída.
[0059] Tipicamente, E representa -N(R5)-; ou E representa uma cadeia de alquileno C1-4 linear ou ramificada opcionalmente substituída.
[0060] Adequadamente, E representa uma ligação covalente; ou E representa - N(R5)-; ou E representa metileno (-CH2-), (metil)metileno ou (etil)metileno, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0061] De modo geral, E representa -N(R5)-; ou E representa metileno (-CH2-) ou (etil)metileno, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0062] De forma apropriada, E representa -N(R5)- ou metileno opcionalmente substituído.
[0063] Os exemplos selecionados de substituintes típicos na ligação representada por E incluem halogênio, trifluorometila, oxo, hidróxi, alcóxi C1-6, carboxi(C1-6)alcóxi, trifluorometóxi, amino, alquilamino C1-6, di(C1-6)alquilamino, alquilcarbonilamino C2-6, carbóxi, benziloxicarbonila e tetrazolila.
[0064] Os exemplos específicos de substituintes típicos na ligação representada por E incluem fluoro, trifluorometila, oxo, hidróxi, metóxi, carboximetóxi, trifluorometóxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbóxi, benziloxicarbonila e tetrazolila.
[0065] Os valores típicos de E incluem -N(R5)-, -CH2-, -C(O)-, -CH(OCH3)-, - CH(OCH2CO2H)-, -CH(NHCOCH3)-, -CH(CO2benzil)-, -CH(CH3)- e -CH(CH2CH3)-; ou E pode representar uma ligação covalente.
[0066] Os valores ilustrativos de E incluem -CH2- e -C(O)-.
[0067] Os valores adequados de E incluem -N(R5)- e -CH2-. Em uma modalidade, E representa -N(R5)-. Em outra modalidade, E representa -CH2-.
[0068] Em outra modalidade, E representa -C(O)-.
[0069] Em outra modalidade, E representa -CH(OCH3)-.
[0070] Em uma modalidade adicional, E representa -CH(CH3)-. Em um aspecto particular dessa modalidade, a ligação -CH(CH3)- representada por E está na configuração estereoquímica (S).
[0071] Em uma modalidade adicional, E representa -CH(CH2CH3)-.
[0072] De modo geral, Y representa cicloalquila C3-7, arila ou heteroarila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[0073] Tipicamente, Y representa arila ou heteroarila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[0074] Em uma primeira modalidade, Y representa cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, Y representa cicloalquila C3-7 não substituída. Em outro aspecto dessa modalidade, Y representa cicloalquila C3-7 monossubstituída. Em um aspecto adicional dessa modalidade, Y representa cicloalquila C3-7 bissubstituída.
[0075] Em uma segunda modalidade, Y representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, Y representa arila não substituída. Em outro aspecto dessa modalidade, Y representa arila monossubstituída. Em um aspecto adicional dessa modalidade, Y representa arila bissubstituída.
[0076] Em uma terceira modalidade, Y representa heterocicloalquila C3-7 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, Y representa heterocicloalquila C3-7 não substituída. Em outro aspecto dessa modalidade, Y representa heterocicloalquila C3-7 monossubstituída. Em um aspecto adicional dessa modalidade, Y representa heterocicloalquila C3-7 bissubstituída.
[0077] Em uma quarta modalidade, Y representa heteroarila opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, Y representa heteroarila não substituída. Em outro aspecto dessa modalidade, Y representa heteroarila monossubstituída. Em um aspecto adicional dessa modalidade, Y representa heteroarila bissubstituída.
[0078] Adequadamente, Y representa benzociclobutenila, fenila, tienila, tiazolila ou piridinila, em que qualquer um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0079] Apropriadamente, Y representa fenila, tienila ou tiazolila, em que qualquer um desses grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0080] De forma apropriada, Y representa fenila, que pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes.
[0081] Os exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes na porção química Y incluem um, dois ou três substituintes selecionados dentre halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, alquilsulfonila C1-6, (C1- 6)alquilsulfonilóxi, amino, alquilamino C1-6, di(C1-6)alquilamino, arilamino, C2-6 alquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino C1-6, formila, alquilcarbonila C2-6, cicloalquilcarbonila C3-6, heterocicloalquilcarbonila C3-6, carbóxi, alcoxicarbonila C2-6, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6 e di(C1-6)alquilaminossulfonila.
[0082] Os exemplos típicos de substituintes opcionais na porção química Y incluem halogênio, ciano e difluorometóxi.
[0083] Os exemplos adequados de substituintes opcionais na porção química Y incluem difluorometóxi.
[0084] Os exemplos de substituintes particulares na porção química Y incluem fluoro, cloro, ciano, nitro, metila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, metilsulfonilóxi, amino, metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, ciclopropilcarbonila, azetidinilcarbonila, pirrolidinil- carbonila, piperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, morfolinilcarbonila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilaminossulfonila.
[0085] Os exemplos típicos de substituintes particulares na porção química Y incluem fluoro, cloro, ciano e difluorometóxi.
[0086] Os exemplos adequados de substituintes particulares na porção química Y incluem difluorometóxi.
[0087] Os valores típicos de Y incluem benzociclobutenila, fenila, fluorofenila (incluindo 2-fluorofenila, 3-fluorofenila e 4-fluorofenila), clorofenila (incluindo 2-cloro- fenila, 3-clorofenila e 4-clorofenila), difluorofenila (incluindo 2,6-difluoro-fenila), (cloro)(fluoro)fenila (incluindo 5-cloro-2-fluorofenila e 2-cloro-5-fluorofenila), diclorofenila (incluindo 2,5-diclorofenila e 2,6-diclorofenila), metilfenila (incluindo 4- metilfenila), dimetilfenila (incluindo 2,5-dimetilfenila e 2,6-dimetilfenila), (trifluorometil)fenila [incluindo 2-(trifluorometil)fenila], (cloro)(trifluorometil)fenila [incluindo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenila], (metil)-(trifluorometil)fenila [incluindo 2- metil-5-(trifluorometil)fenila], bis(trifluoro-metil)fenila [incluindo 2,5- bis(trifluorometil)fenila], metoxifenil (incluindo 2-metoxifenila), (difluorometoxi)fenila [incluindo 2-(difluorometoxi)fenila e 3-(difluorometoxi)fenila], (difluorometoxi)(fluoro)fenila [incluindo 2-(difluoro-metoxi)-5-fluorofenila e 2- (difluorometoxi)-6-fluorofenila], (cloro)(difluoro-metoxi)fenila [incluindo -5-cloro-2- (difluorometoxi)fenila e 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenila], (ciano)(difluorometoxi)fenila [incluindo 6-ciano-2-(difluorometoxi)fenila], (trifluorometoxi)fenila [incluindo 2- (trifluorometoxi)-fenila], metilsulfoniloxifenila, (amino)(cloro)fenila (incluindo 5-amino- 2-cloro-fenila), metiltienila (incluindo 3-metiltien-2-ila), metiltiazolila (incluindo 2-metil- 1,3-tiazo1-4-ila), (cloro)(metil)tiazolila (incluindo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazo1-4-ila), dimetiltiazolila (incluindo 2,4-dimetil-1,3-tiazo1-5-ila) e piridinila (incluindo piridin-3-ila e piridin-4-ila).
[0088] Os valores selecionados de Y incluem diclorofenila, dimetilfenila, (difluorometoxi)fenila, (difluorometoxi)(fluoro)fenila, metilsulfoniloxifenila, metiltienila e dimetiltiazolila.
[0089] Em uma modalidade, Y representa 2,5-diclorofenila.
[0090] Em outra modalidade, Y representa 2,5-dimetilfenila.
[0091] Em uma modalidade particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenila.
[0092] Em outra modalidade, Y representa (difluorometoxi)(fluoro)fenila.
[0093] Em outra modalidade, Y representa 3-metiltien-2-ila.
[0094] Em outra modalidade, Y representa 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ila.
[0095] Adequadamente, R1, R2 R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, trifluorometila ou -CO2Rd; ou alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, (C3- 7)heterocicloalquil(C1-6)alquil-aril-, heteroaril-(C3-7)heterocicloalquil-, (C3-7)cicloalquil- heteroaril-, (C3-7)cicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C4- 9)bicicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(C1- 6)alquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4-9)heterobicicloalquil- heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0096] Os exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R1, R2, R3 ou R4incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, halo(C1-6)alquila, ciano, ciano(C1-6)alquila, nitro, nitro(C1-6)alquila, alquila C1-6, difluorometila, trifluorometila, difluoroetila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, carboxi(C3-7)cicloalquilóxi, C1-3 alquilenodióxi, C1-6 alcoxi(C1-6)alquila, C1-6alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, alquilsulfonila C1-6, (C1-6)alquilsulfonil(C1-6)alquila, oxo, amino, amino(C1-6)alquila, C1-6 alquilamino, di(C1-6)alquilamino, hidroxi(C1- 6)alquilamino, C1-6 alcoxiamino, (C1-6)alcoxi(C1-6) alquilamino, [(C1-6) alcoxi] (hidroxi)(C1-6)alquilamino, [(C1-6)alquiltio](hidroxi)(C1-6) alquilamino, N-[(C1-6)alquil]-N- [hidroxi(C1-6)alquil]amino, di(C1-6)alquilamino(C1-6)alquilamino, N-[di(C1-6) alquilamino (C1-6) alquil]-N-[hidroxi (C1-6)alquil]amino, hidroxi(C1-6)alquil-(C3-7)cicloalquilamino, (hidroxi)[(C3-7)cicloalquil(C1-6)alquil]amino, (C3-7)heterocicloalquil(C1-6)alquilamino, oxo(C3-7)heterocicloalquil(C1-6)alquilamino, (C1-6)alquileteroarilamino, heteroaril(C1- 6)alquilamino, (C1-6)alquileteroaril(C1-6)alquilamino, alquilcarbonilamino C2-6, N-[(C1- 6)alquil]-N-[(C2-6)alquilcarbonil]amino, (C2-6)alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, alquenilcarbonilamino C3-6, bis[(C3-6)alquenilcarbonil] amino, N-[(C1-6)alquil]-N-[(C3- 7)cicloalquilcarbonil]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, C2-6 alcoxicarbonil(C1- 6)alquilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[(C1-6)alquil]- N-[(C1-6)alquilsulfonil]amino, bis[(C1-6)alquilsulfonil]amino, N-[(C1-6)alquil]-N- [carboxi(C1-6)alquil]amino, carboxi(C3-7)cicloalquilamino, carboxi-(C3-7)cicloalquil(C1- 6)alquilamino, formila, C2-6 alquilcarbonila, (C3-7)cicloalquilcarbonila, fenilcarbonila, (C2-6)alquilcarboniloxi(C1-6)alquil, carbóxi, carboxi(C1-6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, C2-6alcoxicarbonil(C1-6)alquila, morfolinil(C1-6)alcoxicarbonila, alcoxicarbonilmetilidenila C2-6, uma porção química de pró-fármaco ou isóstero de ácido carboxílico Q, (C1-6)alquil-Q, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1—6, hidroxi(C1-6)alquilaminocarbonila, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminocarbonil(C1- 6)alquila, aminossulfonila, di(C1-6)alquilaminossulfonila, (C1-6)alquilsulfoximinila e [(C1- 6)alquil][N-(C1-6)alquil]-sulfoximinila.
[0097] Pela expressão "porção química de pró-fármaco ou isóstero de ácido carboxílico" quer-se dizer qualquer grupo funcional, estruturalmente distinto de uma porção química de ácido carboxílico, que será reconhecida por um sistema biológico como sendo similar a, e, assim, com capacidade de imitar, uma porção química de ácido carboxílico, ou será facilmente conversível por um sistema biológico in vivo em uma porção química de ácido carboxílico. Uma sinopse de alguns isósteros de ácido carboxílico comuns é apresentada por N.A. Meanwell em J. Med. Chem., 2011, 54, 2.529 a 2.591 (comparar com, em particular, as Figuras 25 e 26). Um isóstero de ácido carboxílico alternativo é descrito por N Pemberton et al. em ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574 a 578. Os exemplos típicos de porções químicas de pró-fármaco ou isóstero de ácido carboxílico adequadas representadas por O incluem os grupos funcionais de fórmula (i) a (xliii):
Figure img0002
Figure img0003
Figure img0004
em que
[0098] o asterisco (*) representa o sítio de ligação ao restante da molécula; n é zero, 1 ou 2;
[0099] X representa oxigênio ou enxofre;
[0100] Rf representa hidrogênio, alquila C1-6 ou -CH2CH(OH)CH2OH;
[0101] Rg representa alquila C1-6, trifluorometila, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 ou -CF2CF3;
[0102] Rh representa hidrogênio, ciano ou -CO2Rd, em que Rd é conforme definido acima; e Rj representa hidrogênio ou halogênio.
[0103] Em uma modalidade, n é zero. Em outra modalidade, n é 1. Em uma modalidade adicional, n é 2.
[0104] Em uma modalidade, X representa oxigênio. Em outra modalidade, X representa enxofre.
[0105] Em uma modalidade, Rf representa hidrogênio. Em outra modalidade, Rf representa alquila C1-6, especialmente metila. Em uma modalidade adicional, Rf é - CH2CH(OH)CH2OH.
[0106] Em uma modalidade, Rg representa alquila C1-6, especialmente metila. Em outra modalidade, Rg representa trifluorometila, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 ou - CF2CF3. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, Rg representa trifluorometila. Em um segundo aspecto dessa modalidade, Rg representa -CH2CH2F. Em um terceiro aspecto dessa modalidade, Rg representa -CH2CHF2. Em um quarto aspecto dessa modalidade, Rg representa -CH2CF3. Em um quinto aspecto dessa modalidade, Rg representa -CF2CF3.
[0107] Em uma modalidade, Rh é hidrogênio. Em outra modalidade, Rh representa ciano. Em uma modalidade adicional, Rh representa -CO2Rd, especialmente metoxicarbonila.
[0108] Em uma modalidade, Rj representa hidrogênio. Em outra modalidade, Rj representa halogênio, especialmente cloro.
[0109] Em uma modalidade selecionada, Q representa tetrazolila, especialmente uma porção química de tetrazoila ligada a C de fórmula (xxiv) ou (xxv), conforme apresentado acima, em particular um grupo de fórmula (xxiv), conforme apresentado acima.
[0110] Em outra modalidade, Q representa C1-6 alquilsulfonilaminocarbonila, isto é, uma porção química de fórmula (iii), conforme apresentado acima, em que Rg representa alquila C1-6.
[0111] Em outra modalidade, Q representa C1-6 alquilaminossulfonila, isto é, uma porção química de fórmula (x), conforme apresentado acima, em que Rg representa alquila C1-6.
[0112] Em uma modalidade adicional, Q representa (C1- 6)alquilcarbonilaminossulfonila, isto é, uma porção química de fórmula (v), conforme apresentado acima, em que Rg representa alquila C1-6.
[0113] Os exemplos típicos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R1, R2, R3 ou R4 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre alquilsulfonila C1-6, oxo, carbóxi e aminossulfonila.
[0114] Os exemplos de substituintes particulares em R1, R2, R3ou R4 incluem fluoro, cloro, bromo, fluorometila, fluoroisopropila, ciano, cianoetila, nitro, nitrometila, metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, difluorometila, trifluorometila, difluoroetila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, hidroximetila, hidroxi-isopropila, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, carboxiciclobutilóxi, metilenodióxi, etilenodióxi, metoximetila, metoxietila, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, aminometila, aminoisopropila, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)- (metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil) amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)- N-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, N- isopropilcarbonil-N-metil- amino, acetilaminometila, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, N-metil-N- (metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N- (carboxietil)-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formila, acetila, isopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, fenilcarbonila, acetoxi- isopropila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonilmetilidenila, metilsulfonilaminocarbonila, acetilaminossulfonila, metoxiaminocarbonila, tetrazolila, tetrazolilmetila, hidroxioxadiazolila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, hidroxietilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminocarbonilmetila, aminossulfonila, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, metilsulfoximinila e (metil)(N-metil)sulfoximinila.
[0115] Os exemplos típicos de substituintes particulares em R1, R2, R3 ou R4 incluem metilsulfonila, oxo, carbóxi e aminossulfonila.
[0116] Tipicamente , R1 representa hidrogênio, halogênio, ciano ou -CO2Rd; ou alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, (C3-7)heterocicloalquil(C1-6)alquil-aril-, heteroaril(C3-7)heterocicloalquil-, (C3-7)cicloalquil-heteroaril-, (C3-7)cicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil- heteroaril-, (C4-9)bicicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3- 7)heterocicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4- 9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0117] Adequadamente, R1 representa halogênio, ciano ou -CO2Rd; ou alquila C16, alquinila C2-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, (C3-7)heterocicloalquil(C1-6)alquil-aril-, heteroaril(C3-7)heterocicloalquil-, (C3- 7)cicloalquil-heteroaril-, (C3-7)cicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil- heteroaril-, (C4-9)bicicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3- 7)heterocicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4- 9)heterobicicloalquil-heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0118] Geralmente, R1 representa halogênio ou ciano; ou alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, (C3- 7)heterocicloalquil(C1-6)alquil-aril-, heteroaril(C3-7)heterocicloalquil-, (C3-7)cicloalquil- heteroaril-, (C3-7)cicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C4- 9)bicicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(C1- 6)alquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4-9)heterobicicloalquil- heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0119] De modo mais geral, R1 representa arila ou (C7-7)heterocicloalquil- heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0120] Em uma primeira modalidade, R1 representa hidrogênio.
[0121] Em uma segunda modalidade, R1 representa halogênio. Em um aspecto dessa modalidade, R1 representa bromo.
[0122] Em uma terceira modalidade, R1 representa ciano.
[0123] Em uma quarta modalidade, R1 representa -CO2Rd.
[0124] Em uma quinta modalidade, R1 representa alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, R1 representa etila opcionalmente substituída.
[0125] Em uma sexta modalidade, R1 representa alquinila C2-6 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, R1 representa butinila opcionalmente substituída.
[0126] Em uma sétima modalidade, R1 representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, R1 representa fenila opcionalmente substituída.
[0127] Em uma oitava modalidade, R1 representa heterocicloalquila C3-7 opcionalmente substituída.
[0128] Em uma nona modalidade, R1 representa heterocicloalquenila C3-7 opcionalmente substituída.
[0129] Em uma décima modalidade, R1 representa heteroarila opcionalmente substituída. Em aspectos selecionados dessa modalidade, R1 representa benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0130] Em uma décima primeira modalidade, R1 representa (C3-7)- heterocicloalquil(C1-6)alquil-aril- opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R1 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R1 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente substituído.
[0131] Em uma décima segunda modalidade, R1 representa heteroaril(C3-7)- heterocicloalquil- opcionalmente substituído. Em um aspecto dessa modalidade, R1 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente substituído.
[0132] Em uma décima terceira modalidade, R1 representa (C3-7)cicloalquil- heteroaril- opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R1 representa cicloexilpirazolil- opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R1 representa cicloexilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto dessa modalidade, R1 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um quarto aspecto dessa modalidade, R1 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um quinto aspecto dessa modalidade, R1 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um sexto aspecto dessa modalidade, R1 representa cicloexilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um sétimo aspecto dessa modalidade, R1 representa cicloexilpirazinil- opcionalmente substituído.
[0133] Em uma décima quarta modalidade, R1 representa (C4-7)-cicloalquenil- heteroaril- opcionalmente substituído.
[0134] Em uma décima quinta modalidade, R1 representa (C3-7)-heterocicloalquil- heteroaril- opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R1 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R1 representa tetra-hidropiranilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto dessa modalidade, R1 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um quarto aspecto dessa modalidade, R1 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um quinto aspecto dessa modalidade, R1 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um sexto aspecto dessa modalidade, R1 representa tiomorfolinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um sétimo aspecto dessa modalidade, R1 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um oitavo aspecto dessa modalidade, R1 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um nono aspecto dessa modalidade, R1 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo aspecto dessa modalidade, R1 representa tetra-hidrofuranilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo primeiro aspecto dessa modalidade, R1 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo segundo aspecto dessa modalidade, R1 representa tetra-hidropiranil-pirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo terceiro aspecto dessa modalidade, R1 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo quarto aspecto dessa modalidade, R1 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo quinto aspecto dessa modalidade, R1 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo sexto aspecto dessa modalidade, R1 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo sétimo aspecto dessa modalidade, R1 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo oitavo aspecto dessa modalidade, R1 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo nono aspecto dessa modalidade, R1 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um vigésimo aspecto dessa modalidade, R1 representa tiadiazepanil-pirimidinil- opcionalmente substituído. Em um vigésimo primeiro aspecto dessa modalidade, R1 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente substituído. Em um vigésimo segundo aspecto dessa modalidade, R1 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente substituído.
[0135] Em uma décima sexta modalidade, R1 representa (C3-7)- heterocicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril- opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R1 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R1 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente substituído.
[0136] Em uma décima sétima modalidade, R1 representa (C3-7)- heterocicloalquenil-heteroaril- opcionalmente substituído.
[0137] Em uma décima oitava modalidade, R1 representa (C4-9)- heterobicicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituído.
[0138] Em uma décima nona modalidade, R1 representa (C4-9)- espiroeterocicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituído.
[0139] Em uma vigésima modalidade, R1 representa (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquil- heteroaril- opcionalmente substituído. Em um aspecto dessa modalidade, R1 representa cicloexilmetilpirimidinil- opcionalmente substituído.
[0140] Em uma vigésima primeira modalidade, R1 representa (C4-9)-bicicloalquil- heteroaril- opcionalmente substituído.
[0141] De forma apropriada, R1 representa hidrogênio, bromo, ciano ou -CO2Rd; ou etila, butinila, fenila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, cicloexilpirazolila, cicloexilpiridinila, ciclopropilpirimidinila, ciclobutilpirimidinila, ciclopentilpirimidinila, cicloexilpirimidinila, cicloexilpirazinila, cicloexilmetilpirimidinila, cicloexenilpiridinila, cicloexenilpirimidinila, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinila, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinila, pirrolidinilpiridinila, tetra-hidropiranilpiridinila, piperidinilpiridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinilpiridinila, diazepanilpiridinila, oxetanilpirimidinila, azetidinilpirimidinila, tetra-hidrofuranilpirimidinila, pirrolidinilpirimidinila, tetra-hidropiranilpirimidinila, piperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, hexaiidro[1,2,5]tiadiazol[2,3-a]- pirazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, azepanilpirimidinila, oxazepanilpirimidinila, diazepanilpirimidinila, tiadiazepanilpirimidinila, oxetanilpirazinila, piperidinilpirazinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinila, 3- azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinila, 3- azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinila, 3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinila, 5-azaspiro[2.3]hexanilpirimidinila, 5-azaspiro- [2.4]heptanilpirimidinila, 2-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]- heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]- nonanilpirimidinila, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila ou 2,4,8-triazaspiro[4.5]- decanilpirimidinila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0142] Ilustrativamente, R1 representa fenila, piperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila ou morfolinilpirimidinila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0143] Os exemplos típicos de substituintes opcionais em R1 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, halo(C1- 6)alquila, ciano, ciano(C1-6)alquila, nitro(C1-6)alquila, C1-6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, alcóxi C1-6, trifluoroetóxi, carboxi(C3-7)cicloalquilóxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonila C1-6, (C1-6)alquilsulfonil(C1- 6)alquila, oxo, amino, amino(C1-6)alquila, alquilamino C1-6, di(C1-6)alquilamino, (C1- 6)alcoxi(C1-6)alquilamino, N-[(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amino, (C2- 6)alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, alquilsulfonilamino C1-6, N-[(C1-6) alquil]-N-[(C1- 6)alquilsulfonil]amino, bis [(C1-6)alquilsulfonil]amino, N-[(C1-6)alquil]-N-[carboxi(C1- 6)alquil]amino, carboxi(C3-7)cicloalquilamino, carboxi(C3-7)cicloalquil(C1-6)alquilamino, formila, alquilcarbonila C2-6, (C2-6)alquilcarboniloxi(C1-6)alquila, carbóxi, carboxi(C1- 6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, morfolinil(C1- 6)alcoxicarbonila, alcoxicarbonilmetilidenila C2-6, uma porção química de pró-fármaco ou isóstero de ácido carboxílico Q, conforme definido no presente documento, (C1- 6)alquil-Q, aminocarbonila, aminossulfonila, (C1-6)alquilsulfoximinila e [(C1-6)alquil][N- (C1-6)alquil]sulfoximinila.
[0144] Os exemplos adequados de substituintes opcionais em R1 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre alquilsulfonila C16, oxo, carbóxi e aminossulfonila.
[0145] Os exemplos típicos de substituintes particulares em R1 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre fluoro, cloro, fluorometila, fluoroisopropila, ciano, cianoetila, nitrometila, metila, etila, isopropila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, hidroximetila, hidroxi-isopropila, metóxi, isopropóxi, trifluoroetóxi, carboxiciclobutilóxi, metiltio, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, aminometila, aminoisopropila, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometila, metilsulfonilamino, N-metil-N- (metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formila, acetila, acetoxi- isopropila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonilmetilidenila, metilsulfonilaminocarbonila, acetilaminossulfonila, metoxiaminocarbonila, tetrazolila, tetrazolilmetila, hidroxioxadiazolila, aminocarbonila, aminossulfonila, metilsulfoximinila e (metil)(N-metil)sulfoximinila.
[0146] Os exemplos adequados de substituintes particulares no R1 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre metilsulfonila, oxo, carbóxi e aminossulfonila.
[0147] Em uma modalidade particular, R1 é substituído por hidroxi(C1-6)alquila. Em um aspecto dessa modalidade, R1 é substituído por hidroxi-isopropila, especialmente 2-hidroxiprop-2-ila.
[0148] Os valores selecionados de R1 incluem hidrogênio, bromo, ciano, -CO2Rd, metoxicarboniletila, etoxicarboniletila, hidroxibutinila, clorofenila, hidroxifenila, metilsulfonilfenila, aminometilfenila, aminoisopropilfenila, acetilaminometilfenila, acetilfenila, metoxicarbonilfenila, aminocarbonilfenila, aminossulfonilfenila, acetilaminossulfonilfenila, (metoxicarbonil)(metil)-pirrolidinila, oxopiperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, metilsulfonilpiperazinila, morfolinila, metilsulfonil-1,2,3,6- tetra-hidropiridinila, acetil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridinila, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetra-hidropiridinila, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, metilpirazolila, dimetilpirazolila, (metil)[N-metil-N- (metilsulfonil)amino]pirazolila, metilindazolila, dimetilisoxazolila, hidroxi- isopropiltiazolila, metilimidazolila, dimetilimidazolila, piridinila, fluoropiridinila, cianopiridinila, metilpiridinila, (ciano) (metil)piridinila, dimetilpiridinila, trifluorometilpiridinila, etenilpiridinila, hidroxi-isopropilpiridinila, metoxipiridinila, (metoxi)(metil)piridinila, isopropoxipiridinila, trifluoroetoxipiridinila, (metil)(trifluoroetoxi)piridinila, metilsulfonilpiridinila, oxopiridinila, (metil) (oxo)piridinila, (dimetil)(oxo)piridinila, aminopiridinila, metilaminopiridinila, dimetilaminopiridinila, metoxietilaminopiridinila, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinila, metilsulfonilaminopiridinila, [bis(metilsulfonil)amino]piridinila, carboxipiridinila, quinolinila, hidroxipiridazinila, pirimidinila, fluoroisopropilpirimidinila, hidroxi- isopropilpirimidinila, metoxipirimidinila, carboxiciclobutiloxipirimidinila, metiltiopirimidinila, metilsulfonilpirimidinila, oxopirimidinila, aminopirimidinila, dimetilaminopirimidinila, metoxietilaminopirimidinila, N-(carboxietil)-N- (metil)aminopirimidinila, carboxiciclopentilaminopirimidinila, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinila, acetoxi-isopropilpirimidinila, etoxicarboniletilpirimidinila, hidroxipirazinila, hidroxi-isopropilpirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, carboxicicloexilpirazolila, carboxicicloexilpiridinila, fluorometilciclopropilpirimidinila, acetilaminometilciclopropilpirimidinila, hidroxiciclobutilpirimidinila, carboxiciclopentilpirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, (carboxi)(metil)cicloexilpirimidinila, (carboxi)(hidroxi)cicloexilpirimidinila, carboximetilcicloexilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexilpirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)cicloexilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)cicloexilpirimidinila, carboxicicloexilpirazinila, carboxicicloexilmetilpirimidinila, carboxicicloexenilpiridinila, carboxicicloexenilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexenilpirimidinila, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinila, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinila, pirrolidinilpiridinila, hidroxipirrolidinilpiridinila, hidroxitetra-hidropiranilpiridinila, piperidinilpiridinila, acetilpiperidinilpiridinila, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinila, [(carboxi)(metil)piperidinil](fluoro)piridinila, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinila, piperazinilpiridinila, (metil)(piperazinil)piridinila, cianoetilpiperazinilpiridinila, trifluoroetilpiperazinilpiridinila, metilsulfonilpiperazinilpiridinila, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinila, oxopiperazinilpiridinila, acetilpiperazinilpiridinila, (terc- butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinila, carboximetilpiperazinilpiridinila, carboxietilpiperazinilpiridinila, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinila, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinilpiridinila, oxotiomorfolinilpiridinila, dioxotiomorfolinilpiridinila, oxodiazepanilpiridinila, fluorooxetanilpirimidinila, hidroxioxetanilpirimidinila, hidroxiazetidinilpirimidinila, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinila, carboxiazetidinilpirimidinila, (terc- butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinila, tetrazolilazetidinilpirimidinila, hidroxitetra- hidrofuranilpirimidinila, hidroxipirrolidinilpirimidinila, carboxipirrolidinilpirimidinila,(carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinila, carboximetilpirrolidinilpirimidinila, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinila, fluorotetra- hidropiranilpirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinila, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinila, metilsulfonilpiperidinilpirimidinila, (formil)(metil)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(hidroxi)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(metoxi)piperidinilpirimidinila, carboximetilpiperidinilpirimidinila, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinil- pirimidinila, (n-butoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilpirimidinila, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinila, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinila, acetilaminossulfonilpiperidinilpirimidinila, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinila, tetrazolilpiperidinilpirimidinila, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila, carboxietilpiperazinilpirimidinila, terc- butoxicarbonilpiperazinilpirimidinila, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinila, trioxoexaidro- [1,2,5]tiadiazol[2,3-a]pirazinilpirimidinila, dimetilmorfolinilpirimidinila, carboximorfolinilpirimidinila, carboximetilmorfolinilpirimidinila, dioxotiomorfolinilpirimidinila, carboxioxazepanilpirimidinila, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinila, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinila, hidroxioxetanilpirazinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, carboxi-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilpiridinila, carboxi-3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinila, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, metoxicarbonil-3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinila, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinila, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]- heptanilpirimidinila, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinila, carboxi-3- azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, metoxicarbonil-3- azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, (hidroxi)(metil)(oxo)-2- oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinila, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1,2]octanilpirimidinila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, oxo-8-azabiciclo- [3.2.1]octanilpirimidinila, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]- nonanilpirimidinila, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinila, carboxi-5- azaspiro[2.3]hexanilpirimidinila, (carboxi)(metil)-5-azaspiro[2.3]hexanilpirimidinila, carboxi-5-azaspiro[2.4]heptanilpirimidinila, carboxi-2-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanilpirimidinila, 2- oxa-6-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila e (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaspiro[4.5]decanilpirimidinila.
[0149] Os valores ilustrativos de R1 incluem aminossulfonilfenila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, metilsulfonilpiperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila e morfolinilpirimidinila.
[0150] Tipicamente, R2 representa hidrogênio, halogênio, trifluorometila ou -ORa; ou R2 representa alquila C1-6 opcionalmente substituída.
[0151] Os exemplos típicos de substituintes opcionais em R2 incluem alcoxicarbonila C2-6. Os exemplos típicos de substituintes particulares em R2 incluem etoxicarbonila.
[0152] Em uma primeira modalidade, R2 representa hidrogênio. Em uma segunda modalidade, R2 representa halogênio. Em um aspecto dessa modalidade, R2 representa fluoro. Em outro aspecto dessa modalidade, R2 representa cloro. Em uma terceira modalidade, R2 representa trifluorometila. Em uma quarta modalidade, R2 representa -ORa. Em uma quinta modalidade, R2 representa alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, R2 representa metil não substituída. Em outro aspecto dessa modalidade, R2 representa etila não substituída. Em um aspecto adicional dessa modalidade, R2 representa metila monossubstituída ou etila monossubstituída.
[0153] Os valores típicos de R2 incluem hidrogênio, fluoro, cloro, trifluorometila, - ORa, metila e etoxicarboniletila.
[0154] Tipicamente, R3 representa hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6.
[0155] Em uma primeira modalidade, R3 representa hidrogênio. Em uma segunda modalidade, R3 representa halogênio. Em um aspecto dessa modalidade, R3 representa fluoro. Em uma terceira modalidade, R3 representa alquila C1-6. Em um aspecto dessa modalidade, R3 representa metila. Em outro aspecto dessa modalidade, R3 representa etila.
[0156] Em uma modalidade particular, R4 representa hidrogênio.
[0157] Adequadamente, R5 representa hidrogênio ou metila.
[0158] Em uma primeira modalidade, R5 representa hidrogênio. Em uma segunda modalidade, R5 representa alquila C1-6, especialmente metila.
[0159] Os exemplos típicos de substituintes adequados em Ra, Rb, Rc, Rd ou Re, ou na porção química heterocíclica -NRbRc, incluem halogênio, alquila C1-6, alcóxi C16, difluorometóxi, trifluorometóxi, C1-6 alcoxi(C1-6)alquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, amino(C1-6)alquila, ciano, trifluorometila, oxo, C2-6 alquilcarbonila, carbóxi, alcoxicarbonila C2-6, alquilcarbonilóxi C2-6, amino, alquilamino C1-6, di(C1-6)alquilamino, fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C2-6, C2-6 alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6 e di(C1-6)alquilaminocarbonila.
[0160] Os exemplos típicos de substituintes específicos em Ra, Rb, Rc, Rd ou Re, ou na porção química heterocíclica -NRbRc, incluem fluoro, cloro, bromo, metila, etila, isopropila, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metoximetila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, hidróxi, hidroximetila, hidroxietila, aminometila, ciano, trifluorometila, oxo, acetila, carbóxi, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc- butoxicarbonila, acetóxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, terc-butoxicarbonilamino, acetilaminometila, metil sulfonilamino, aminocarbonila, metilaminocarbonila e dimetilaminocarbonila.
[0161] Adequadamente, Ra representa alquila C1-6, aril(C1-6)alquila ou heteroaril(C1-6)alquila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0162] Os valores selecionados de Ra incluem metila, etila, benzila e isoindolilpropila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0163] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Ra incluem alcóxi C1-6 e oxo. Os exemplos selecionados de substituintes específicos em Ra incluem metóxi e oxo.
[0164] Em uma modalidade, Ra representa alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, Ra representa idealmente alquila C1-6 não substituída, especialmente metila. Em outro aspecto dessa modalidade, Ra representa idealmente alquila C1-6 substituída, por exemplo, metoxietila. Em outra modalidade, Ra representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, Ra representa arila não substituída, especialmente fenila. Em outro aspecto dessa modalidade, Ra representa arila monossubstituída, especialmente metilfenila. Em outra modalidade, Ra representa aril(C1-6)alquila opcionalmente substituída, aril(C1-6)alquila idealmente não substituída, especialmente benzila. Em uma modalidade adicional, Ra representa heteroarila opcionalmente substituída. Em uma modalidade adicional, Ra representa heteroaril(C1-6)alquila opcionalmente substituída, por exemplo, dioxoisoindolilpropila.
[0165] Os valores específicos de Ra incluem metila, metoxietila, benzila e dioxoisoindolilpropila.
[0166] Em um aspecto particular, Rb representa hidrogênio ou trifluorometila; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-7, C3-7 cicloalquil(C1-6)alquila, arila, aril(C1-6)alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7 heterocicloalquil(C1-6)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1- 6)alquila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0167] Os valores selecionados de Rb incluem hidrogênio; ou alquila C1-6, aril(C1- 6)alquila, heterocicloalquila C3-7 ou C3-7 heterocicloalquil(C1-6)alquila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0168] Os valores típicos de Rb incluem hidrogênio e alquila C1-6.
[0169] Ilustrativamente, Rb representa hidrogênio ou trifluorometila; ou metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-metilpropila, terc-butila, pentila, hexila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, fenila, benzila, feniletila, azetidinila, tetra-hidrofurila, tetra-hidrotienila, pirrolidinila, piperidinila, homopiperidinila, morfolinila, azetidinilmetila, tetra-hidrofurilmetila, pirrolidinilmetila, pirrolidiniletila, pirrolidinilpropila, tiazolidinilmetila, imidazolidiniletila, piperidinilmetila, piperidiniletila, tetra-hidroquinolinilmetila, piperazinilpropila, morfolinilmetila, morfoliniletila, morfolinilpropila, piridinila, indolilmetila, pirazolilmetila, pirazoliletila, imidazolilmetila, imidazoliletila, benzimidazolilmetila, triazolilmetila, piridinilmetil ou piridiniletila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0170] Os valores representativos de Rb incluem hidrogênio; ou metila, etila, n- propila, benzila, pirrolidinila ou morfolinilpropila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0171] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Rb incluem alcóxi C1-6, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, hidróxi, ciano, alcoxicarbonila C2-6, di-(C1-6)alquilamino e alcoxicarbonilamino C2-6.
[0172] Os exemplos selecionados de substituintes específicos em Rb incluem metóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, hidróxi, ciano, terc-butoxicarbonila, dimetilamino e terc-butoxicarbonilamino.
[0173] Os valores específicos de Rb incluem hidrogênio, metila, metoxietila, metiltioetila, metilsulfiniletila, metilsulfoniletila, hidroxietila, cianoetila, dimetilaminoetila, terc-butoxicarbonilaminoetila, di-hidroxipropila, benzila, pirrolidinila, terc-butoxicarbonilpirrolidinila e morfolinilpropila.
[0174] Em uma modalidade, Rb representa hidrogênio. Em outra modalidade, Rb representa alquila C1-6, especialmente metila.
[0175] Os valores selecionados de Rc incluem hidrogênio; ou alquila C1-6, cicloalquila C3-7 ou heterocicloalquila C3-7, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0176] Em um aspecto particular, Rc representa hidrogênio, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-7.
[0177] Os valores representativos de Rc incluem hidrogênio; ou metila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, tetra-hidropiranila e piperidinila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0178] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Rc incluem alquilcarbonila C2-6 e alcoxicarbonila C2-6.
[0179] Os exemplos selecionados de substituintes específicos em Rc incluem acetila e terc-butoxicarbonila.
[0180] Os valores específicos de Rc incluem hidrogênio, metila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, tetra-hidropiranila, acetilpiperidinila e terc- butoxicarbonilpiperidinila,
[0181] Adequadamente, Rc representa hidrogênio ou alquila C1-6. Em uma modalidade, Rc é hidrogênio. Em outra modalidade, Rc representa alquila C1-6, especialmente metila ou etila, particularmente metila. Em uma modalidade adicional, Rc representa cicloalquila C3-7, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila.
[0182] Alternativamente, a porção química -NRbRc pode representar adequadamente azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, oxazolidin-3-ila, isoxazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, isotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila, thiomorfolin-4-ila, piperazin-1-ila, homopiperidin-1-ila, homomorfolin-4-ila ou homopiperazin-1-ila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0183] Os exemplos selecionados de substituintes adequados na porção heterocíclica -NRbRc incluem alquila C1-6, alquilsulfonila C1-6, hidróxi, hidroxi(C1- 6)alquila, amino(C1-6)alquila, ciano, oxo, alquilcarbonila C2-6, carbóxi, alcoxicarbonila C2-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, C2-6 alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6 e aminocarbonila.
[0184] Os exemplos selecionados de substituintes específicos na porção química heterocíclica -NRbRc incluem metila, metilsulfonila, hidróxi, hidroximetila, aminometila, ciano, oxo, acetila, carbóxi, etoxicarbonila, amino, acetilamino, acetilaminometila, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino e aminocarbonila.
[0185] Os valores específicos da porção química -NRbRc incluem azetidin-1-ila, hidroxiazetidin-1-ila, hidroximetilazetidin-1-ila, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ila, aminometil-azetidin-1-ila, cianoazetidin-1-ila, carboxiazetidin-1-ila, aminoazetidin1-ila, aminocarbonilazetidin1-ila, pirrolidin1-ila, aminometilpirrolidin-1-ila, oxopirrolidin-1-ila, acetilaminometilpirrolidin-1-ila, terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ila, oxo- oxazolidin-3-ila, hidroxi-isoxazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila, oxotiazolidin-3-ila, dioxoisotiazolidin-2-ila, piperidin-1-ila, hidroxipiperidin-1-ila, hidroximetilpiperidin-1-ila, aminopiperidin-1-ila, acetilaminopiperidin-1-ila, terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1- ila, metilsulfonilaminopiperidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, metilpiperazin-1- ila, metilsulfonilpiperazin-1-ila, oxopiperazin-1-ila, acetilpiperazin-1-ila, etoxicarbonilpiperazin-1-ila e oxohomopiperazin-1-ila.
[0186] Adequadamente, Rd representa hidrogênio; ou alquila C1-6, arila ou heteroarila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0187] Os exemplos selecionados de valores adequados para Rd incluem hidrogênio, metila, etila, isopropila, 2-metilpropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, fenila, tiazolidinila, tienila, imidazolila e tiazolila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0188] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Rd incluem halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, oxo, alquilcarbonilóxi C2-6 e di(C1-6)alquilamino.
[0189] Os exemplos selecionados de substituintes particulares em Rd incluem fluoro, metila, metóxi, oxo, acetóxi e dimetilamino.
[0190] Em uma modalidade, Rd representa hidrogênio. Em outra modalidade, Rd representa alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, Rd representa idealmente alquila C1-6 não substituída, por exemplo, metila, etila, isopropila, 2-metilpropila ou terc-butila, especialmente metila. Em outro aspecto dessa modalidade, Rd representa idealmente alquila C1-6 substituída, por exemplo, metila substituída ou etila substituída, incluindo acetoximetila, dimetilaminometila e trifluoroetila. Em outra modalidade, Rd representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, Rd representa arila não substituída, especialmente fenila. Em outro aspecto dessa modalidade, Rd representa arila monossubstituída, especialmente metilfenila. Em um aspecto adicional dessa modalidade, Rd representa arila bissubstituída, por exemplo, dimetoxifenila. Em uma modalidade adicional, Rd representa heteroarila opcionalmente substituída, por exemplo, tienila, clorotienila, metiltienila, metilimidazolila ou tiazolila. Em outra modalidade, Rd representa cicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila. Em uma modalidade adicional, Rd representa heterocicloalquila C3-7 opcionalmente substituída, por exemplo, tiazolidinila ou oxo-tiazolidinila.
[0191] Os exemplos selecionados de valores específicos para Rd incluem hidrogênio, metila, acetoximetila, dimetilaminometila, etila, trifluoroetila, isopropila, 2- metilpropila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, fenila, dimetoxifenila, tiazolidinila, oxotiazolidinila, tienila, clorotienila, metiltienila, metilimidazolila e tiazolila.
[0192] Adequadamente, Re representa alquila C1-6 ou arila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0193] Os exemplos selecionados de substituintes adequados em Re incluem alquila C1-6, especialmente metila.
[0194] Em uma modalidade, Re representa alquila C1-6 opcionalmente substituída, alquila C1-6 idealmente não substituída, por exemplo, metila ou propila, especialmente metila. Em outra modalidade, Re representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, Re representa arila não substituída, especialmente fenila. Em outro aspecto dessa modalidade, Re representa arila monossubstituída, especialmente metilfenila. Em uma modalidade adicional, Re representa heteroarila opcionalmente substituída.
[0195] Os valores selecionados de Re incluem metila, propila e metilfenila.
[0196] Uma subclasse de compostos de acordo com a invenção é representada pelos compostos de fórmula (IIA) e N-óxidos dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, e derivados de glicuronídeos dos mesmos e cocristais dos mesmos:
Figure img0005
em que
[0197] R11 representa halogênio ou ciano; ou R11 representa alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, (C3- 7)heterocicloalquil(C1-6)alquil-aril-, heteroaril(C3-7)heterocicloalquil-, (C3-7)cicloalquil- heteroaril-, (C3-7)cicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C4- 9)bicicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(C1- 6)alquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4-9)heterobicicloalquil- heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[0198] R12 representa hidrogênio, halogênio, trifluorometila ou alquila C1-6 opcionalmente substituída;
[0199] R15 e R16 representam independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, alquilsulfonila C1-6, amino, C1-6 alquilamino, di(C1- 6)alquilamino, arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formila, alquilcarbonila C2-6, cicloalquilcarbonila C3-6, heterocicloalquilcarbonila C3-6, carbóxi, alcoxicarbonila C2-6, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6, di(C1- 6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6 ou di(C1- 6)alquilaminossulfonila; e
[0200] E é conforme definido acima.
[0201] Os exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, halo(C1-6)alquila, ciano, ciano(C1-6)alquila, nitro, nitro(C1-6)alquila, alquila C1-6, difluorometila, trifluorometila, difluoroetila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, alcóxi C1-6, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, carboxi(C3-7)cicloalquilóxi, C1-3 alquilenodióxi, C1-6 alcoxi(C1-6)alquila, C1-6alquiltio, C16 alquilsulfinila, alquilsulfonila C1-6, (C1-6)alquilsulfonil(C1-6)alquila, oxo, amino, amino(C1-6)alquila, C1-6 alquilamino, di(C1-6)alquilamino, hidroxi(C1-6)alquilamino, C1-6 alcoxiamino, (C1-6)alcoxi(C1-6) alquilamino, [(C1-6) alcoxi] (hidroxi)(C1-6)alquilamino, [(C1-6)alquiltio](hidroxi)(C1-6) alquilamino, N-[(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amino, di(C1-6)alquilamino(C1-6)alquilamino, N-[di(C1-6) alquilamino (C1-6) alquil]-N-[hidroxi (C1-6)alquil]amino, hidroxi(C1-6)alquil-(C3-7)cicloalquilamino, (hidroxi)[(C3- 7)cicloalquil(C1-6)alquil]amino, (C3-7)heterocicloalquil(C1-6)alquilamino, oxo(C3- 7)heterocicloalquil(C1-6)alquilamino, (C1-6)alquileteroarilamino, heteroaril(C1- 6)alquilamino, (C1-6)alquileteroaril(C1-6)alquilamino, alquilcarbonilamino C2-6, N-[(C1- 6)alquil]-N-[(C2-6)alquilcarbonil]amino, (C2-6)alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, alquenilcarbonilamino C3-6, bis[(C3-6)alquenilcarbonil] amino, N-[(C1-6)alquil]-N-[(C3- 7)cicloalquilcarbonil]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, C2-6 alcoxicarbonil(C1- 6)alquilamino, alquilaminocarbonilamino C1-6, alquilsulfonilamino C1-6, N-[(C1-6)alquil]- N-[(C1-6)alquilsulfonil]amino, bis[(C1-6)alquilsulfonil]amino, N-[(C1-6)alquil]-N- [carboxi(C1-6)alquil]amino, carboxi(C3-7)cicloalquilamino, carboxi-(C3-7)cicloalquil(C1- 6)alquilamino, formila, C2-6 alquilcarbonila, (C3-7)cicloalquilcarbonila, fenilcarbonila, (C2-6)alquilcarboniloxi(C1-6)alquil, carbóxi, carboxi(C1-6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, C2-6alcoxicarbonil(C1-6)alquila, morfolinil(C1-6)alcoxicarbonila, alcoxicarbonilmetilidenila C2-6, uma porção química de pró-fármaco ou isóstero de ácido carboxílico Q conforme definido no presente documento, (C1-6)alquil-Q, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6, hidroxi(C1-6)alquilaminocarbonila, di(C1- 6)alquilaminocarbonila, aminocarbonil(C1-6)alquila, aminossulfonila, di(C1- 6)alquilaminossulfonila, (C1-6)alquilsulfoximinila e [(C1-6)alquil][N-(C1-6)alquil]- sulfoximinila.
[0202] Os exemplos de substituintes particulares em R11 incluem fluoro, cloro, bromo, fluorometila, fluoroisopropila, ciano, cianoetila, nitro, nitrometila, metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, difluorometila, trifluorometila, difluoroetila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, hidroximetila, hidroxi-isopropila, metóxi, isopropóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, carboxiciclobutilóxi, metilenodióxi, etilenodióxi, metoximetila, metoxietila, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, aminometila, aminoisopropila, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil) amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, N- isopropilcarbonil-N-metil- amino, acetilaminometila, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, N-metil-N- (metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N- (carboxietil)-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formila, acetila, isopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, fenilcarbonila, acetoxi- isopropila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonilmetilidenila, metilsulfonilaminocarbonila, acetilaminossulfonila, metoxiaminocarbonila, tetrazolila, tetrazolilmetila, hidroxioxadiazolila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, hidroxietilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminocarbonilmetila, aminossulfonila, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, metilsulfoximinila e (metil)(N-metil)sulfoximinila.
[0203] Geralmente, R11 representa alquila C1-6, alquinila C2-6, arila, heterocicloalquila C3-7, heterocicloalquenila C3-7, heteroarila, (C3- 7)heterocicloalquil(C1-6)alquil-aril-, heteroaril(C3-7)heterocicloalquil-, (C3-7)cicloalquil- heteroaril-, (C3-7)cicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril-, (C4-7)cicloalquenil-heteroaril-, (C4- 9)bicicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquil(C1- 6)alquil-heteroaril-, (C3-7)heterocicloalquenil-heteroaril-, (C4-9)heterobicicloalquil- heteroaril- ou (C4-9)espiroeterocicloalquil-heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0204] De modo mais geral, R11 representa arila ou (C7-7)heterocicloalquil- heteroaril-, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0205] Em uma primeira modalidade, R11 representa halogênio. Em um aspecto dessa modalidade, R11 representa bromo.
[0206] Em uma segunda modalidade, R11 representa ciano.
[0207] Em uma terceira modalidade, R11 representa alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, R11 representa etila opcionalmente substituída.
[0208] Em uma quarta modalidade, R11 representa alquinila C2-6 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, R11 representa butinila opcionalmente substituída.
[0209] Em uma quinta modalidade, R11 representa arila opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, R11 representa fenila opcionalmente substituída.
[0210] Em uma sexta modalidade, R11 representa heterocicloalquila C3-7 opcionalmente substituída.
[0211] Em uma sétima modalidade, R11 representa heterocicloalquenila C3-7 opcionalmente substituída.
[0212] Em uma oitava modalidade, R11 representa heteroarila opcionalmente substituída. Em aspectos selecionados dessa modalidade, R11 representa benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila ou pirazinila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0213] Em uma nona modalidade, R11 representa (C3-7)-heterocicloalquil(C1- 6)alquil-aril- opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R11 representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R11 representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente substituído.
[0214] Em uma décima modalidade, R11 representa heteroaril(C3-7)- heterocicloalquil- opcionalmente substituído. Em um aspecto dessa modalidade, R11 representa piridinilpiperazinil- opcionalmente substituído.
[0215] Em uma décima primeira modalidade, R11 representa (C3-7)cicloalquil- heteroaril- opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R11 representa cicloexilpirazolil- opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R11 representa cicloexilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto dessa modalidade, R11 representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um quarto aspecto dessa modalidade, R11 representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um quinto aspecto dessa modalidade, R11 representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um sexto aspecto dessa modalidade, R11 representa cicloexilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um sétimo aspecto dessa modalidade, R11 representa cicloexilpirazinil- opcionalmente substituído.
[0216] Em uma décima segunda modalidade, R11 representa (C4-7)cicloalquenil- heteroaril- opcionalmente substituído.
[0217] Em uma décima terceira modalidade, R11 representa (C3-7)- heterocicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R11 representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R11 representa tetra-hidropiranilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um terceiro aspecto dessa modalidade, R11 representa piperidinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um quarto aspecto dessa modalidade, R11 representa piperazinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um quinto aspecto dessa modalidade, R11 representa morfolinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um sexto aspecto dessa modalidade, R11 representa tiomorfolinilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um sétimo aspecto dessa modalidade, R11 representa diazepanilpiridinil- opcionalmente substituído. Em um oitavo aspecto dessa modalidade, R11 representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um nono aspecto dessa modalidade, R11 representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo aspecto dessa modalidade, R11 representa tetra-hidrofuranilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo primeiro aspecto dessa modalidade, R11 representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo segundo aspecto dessa modalidade, R11 representa tetra-hidropiranilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo terceiro aspecto dessa modalidade, R11 representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo quarto aspecto dessa modalidade, R11 representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo quinto aspecto dessa modalidade, R11 representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo sexto aspecto dessa modalidade, R11 representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo sétimo aspecto dessa modalidade, R11 representa azepanilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo oitavo aspecto dessa modalidade, R11 representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um décimo nono aspecto dessa modalidade, R11 representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um vigésimo aspecto dessa modalidade, R11 representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente substituído. Em um vigésimo primeiro aspecto dessa modalidade, R11 representa oxetanilpirazinil- opcionalmente substituído. Em um vigésimo segundo aspecto dessa modalidade, R11 representa piperidinilpirazinil- opcionalmente substituído.
[0218] Em uma décima quarta modalidade, R11 representa (C3-7)- heterocicloalquil(C1-6)alquil-heteroaril- opcionalmente substituído. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R11 representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente substituído. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R11 representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente substituído.
[0219] Em uma décima quinta modalidade, R11 representa (C3-7)- heterocicloalquenil-heteroaril- opcionalmente substituído.
[0220] Em uma décima sexta modalidade, R11 representa (C4-9)- heterobicicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituído.
[0221] Em uma décima sétima modalidade, R11 espiroeterocicloalquil-heteroaril- opcionalmente substituído. representa (C4-9)-
[0222] Em uma décima oitava modalidade, R11 representa (C3-7)-cicloalquil(C1- 6)alquil-heteroaril- opcionalmente substituído. Em um aspecto dessa modalidade, R11 representa cicloexilmetilpirimidinil- opcionalmente substituído.
[0223] Em uma décima nona modalidade, R11 representa (C4-9)-bicicloalquil- heteroaril- opcionalmente substituído.
[0224] De forma apropriada, R11 representa bromo ou ciano; ou R11 representa etila, butinila, fenila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, indazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, quinolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, cicloexilpirazolila, cicloexilpiridinila, ciclopropilpirimidinila, ciclobutilpirimidinila, ciclopentilpirimidinila, cicloexilpirimidinila, cicloexilpirazinila, cicloexilmetilpirimidinila, cicloexenilpiridinila, cicloexenilpirimidinila, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinila, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinila, pirrolidinilpiridinila, tetra-hidropiranilpiridinila, piperidinilpiridinila, piperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinilpiridinila, diazepanilpiridinila, oxetanilpirimidinila, azetidinilpirimidinila, tetra-hidrofuranilpirimidinila, pirrolidinilpirimidinila, tetra-hidropiranilpirimidinila, piperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, hexaiidro[1,2,5]tiadiazol[2,3-a]- pirazinilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila, azepanilpirimidinila, oxazepanilpirimidinila, diazepanilpirimidinila, tiadiazepanilpirimidinila, oxetanilpirazinila, piperidinilpirazinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinila, 3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1,2]heptanilpirimidinila, 3- azabiciclo[3.1.1,2]heptanilpirimidinila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinila, 3- azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinila, 3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinila, 5-azaspiro[2.3]hexanilpirimidinila, 5-azaspiro- [2.4]heptanilpirimidinila, 2-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]- heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]- nonanilpirimidinila, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila ou 2,4,8-triazaspiro[4.5]- decanilpirimidinila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0225] Ilustrativamente, R11 representa fenila, piperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila ou morfolinilpirimidinila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0226] Os exemplos típicos de substituintes opcionais em R11 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, halo(C1- 6)alquila, ciano, ciano(C1-6)alquila, nitro(C1-6)alquila, C1-6 alquila, trifluorometila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, alcóxi C1-6, trifluoroetóxi, carboxi(C3-7)cicloalquilóxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonila C1-6, (C1-6)alquilsulfonil(C1- 6)alquila, oxo, amino, amino(C1-6)alquila, alquilamino C1-6, di(C1-6)alquilamino, (C1- 6)alcoxi(C1-6)alquilamino, N-[(C1-6)alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amino, (C2- 6)alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, alquilsulfonilamino C1-6, N-[(C1-6) alquil]-N-[(C1- 6)alquilsulfonil]amino, bis [(C1-6)alquilsulfonil]amino, N-[(C1-6)alquil]-N-[carboxi(C1- 6)alquil]amino, carboxi(C3-7)cicloalquilamino, carboxi(C3-7)cicloalquil(C1-6)alquilamino, formila, alquilcarbonila C2-6, (C2-6)alquilcarboniloxi(C1-6)alquila, carbóxi, carboxi(C1- 6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, morfolinil(C1- 6)alcoxicarbonila, alcoxicarbonilmetilidenila C2-6, uma porção química de pró-fármaco ou isóstero de ácido carboxílico Q, conforme definido no presente documento, (C1- 6)alquil-Q, aminocarbonila, aminossulfonila, (C1-6)alquilsulfoximinila e [(C1-6)alquil][N- (C1-6)alquil]sulfoximinila.
[0227] Os exemplos adequados de substituintes opcionais em R11 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre alquilsulfonila C16, oxo, carbóxi e aminossulfonila.
[0228] Os exemplos típicos de substituintes particulares em R11 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre fluoro, cloro, fluorometila, fluoroisopropila, ciano, cianoetila, nitrometila, metila, etila, isopropila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, hidroximetila, hidroxi-isopropila, metóxi, isopropóxi, trifluoroetóxi, carboxiciclobutilóxi, metiltio, metilsulfonila, metilsulfoniletila, oxo, amino, aminometila, aminoisopropila, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, acetilaminometila, metilsulfonilamino, N-metil-N- (metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboxietil)-N-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formila, acetila, acetoxi- isopropila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, morfoliniletoxicarbonila, etoxicarbonilmetilidenila, metilsulfonilaminocarbonila, acetilaminossulfonila, metoxiaminocarbonila, tetrazolila, tetrazolilmetila, hidroxioxadiazolila, aminocarbonila, aminossulfonila, metilsulfoximinila e (metil)(N-metil)sulfoximinila.
[0229] Os exemplos adequados de substituintes particulares no R11 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre metilsulfonila, oxo, carbóxi e aminossulfonila.
[0230] Em uma modalidade particular, R11 é substituído por hidroxi(C1-6)alquila. Em um aspecto dessa modalidade, R11 é substituído por hidroxi-isopropila, especialmente 2-hidroxiprop-2-ila.
[0231] Os valores selecionados de R11 incluem cloro, bromo, ciano, metoxicarboniletila, etoxicarboniletila, hidroxibutinila, clorofenila, hidroxifenila, metilsulfonilfenila, aminometilfenila, aminoisopropilfenila, acetilaminometilfenila, acetilfenila, metoxicarbonilfenila, aminocarbonilfenila, aminossulfonilfenila, acetilaminossulfonilfenila, (metoxicarbonil)(metil)-pirrolidinila, oxopiperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, metilsulfonilpiperazinila, morfolinila, metilsulfonil-1,2,3,6- tetra-hidropiridinila, acetil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridinila, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetra-hidropiridinila, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, benzofurila, tienila, indolila, pirazolila, metilpirazolila, dimetilpirazolila, (metil)[N-metil-N- (metilsulfonil)amino]pirazolila, metilindazolila, dimetilisoxazolila, hidroxi- isopropiltiazolila, metilimidazolila, dimetilimidazolila, piridinila, fluoropiridinila, cianopiridinila, metilpiridinila, (ciano) (metil)piridinila, dimetilpiridinila, trifluorometilpiridinila, etenilpiridinila, hidroxi-isopropilpiridinila, metoxipiridinila, (metoxi)(metil)piridinila, isopropoxipiridinila, trifluoroetoxipiridinila, (metil)(trifluoroetoxi)piridinila, metilsulfonilpiridinila, oxopiridinila, (metil) (oxo)piridinila, (dimetil)(oxo)piridinila, aminopiridinila, metilaminopiridinila, dimetilaminopiridinila, metoxietilaminopiridinila, N-(hidroxietil)-N-(metil)aminopiridinila, metilsulfonilaminopiridinila, [bis(metilsulfonil)amino]piridinila, carboxipiridinila, quinolinila, hidroxipiridazinila, pirimidinila, fluoroisopropilpirimidinila, hidroxi- isopropilpirimidinila, metoxipirimidinila, carboxiciclobutiloxipirimidinila, metiltiopirimidinila, metilsulfonilpirimidinila, oxopirimidinila, aminopirimidinila, dimetilaminopirimidinila, metoxietilaminopirimidinila, N-(carboxietil)-N- (metil)aminopirimidinila, carboxiciclopentilaminopirimidinila, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinila, acetoxi-isopropilpirimidinila, etoxicarboniletilpirimidinila, hidroxipirazinila, hidroxi-isopropilpirazinila, pirrolidinilmetilfenila, piperazinilmetilfenila, piridinilpiperazinila, carboxicicloexilpirazolila, carboxicicloexilpiridinila, fluorometilciclopropilpirimidinila, acetilaminometilciclopropilpirimidinila, hidroxiciclobutilpirimidinila, carboxiciclopentilpirimidinila, carboxicicloexilpirimidinila, (carboxi)(metil)cicloexilpirimidinila, (carboxi)(hidroxi)cicloexilpirimidinila, carboximetilcicloexilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexilpirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)cicloexilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)cicloexilpirimidinila, carboxicicloexilpirazinila, carboxicicloexilmetilpirimidinila, carboxicicloexenilpiridinila, carboxicicloexenilpirimidinila, etoxicarbonilcicloexenilpirimidinila, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinila, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinila, pirrolidinilpiridinila, hidroxipirrolidinilpiridinila, hidroxitetra-hidropiranilpiridinila, piperidinilpiridinila, acetilpiperidinilpiridinila, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinila, [(carboxi)(metil)piperidinil](fluoro)piridinila, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinila, piperazinilpiridinila, (metil)(piperazinil)piridinila, cianoetilpiperazinilpiridinila, trifluoroetilpiperazinilpiridinila, metilsulfonilpiperazinilpiridinila, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinila, oxopiperazinilpiridinila, acetilpiperazinilpiridinila, (terc- butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinila, carboximetilpiperazinilpiridinila, carboxietilpiperazinilpiridinila, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinila, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinila, morfolinilpiridinila, tiomorfolinilpiridinila, oxotiomorfolinilpiridinila, dioxotiomorfolinilpiridinila, oxodiazepanilpiridinila, fluorooxetanilpirimidinila, hidroxioxetanilpirimidinila, hidroxiazetidinilpirimidinila, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinila, carboxiazetidinilpirimidinila, (terc- butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinila, tetrazolilazetidinilpirimidinila, hidroxitetra- hidrofuranilpirimidinila, hidroxipirrolidinilpirimidinila, carboxipirrolidinilpirimidinila,(carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinila, carboximetilpirrolidinilpirimidinila, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinila, fluorotetra- hidropiranilpirimidinila, difluoropiperidinilpirimidinila, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinila, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinila, metilsulfonilpiperidinilpirimidinila, (formil)(metil)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(hidroxi)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(metoxi)piperidinilpirimidinila, carboximetilpiperidinilpirimidinila, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinila, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinil- pirimidinila, (n-butoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinila, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilpirimidinila, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinila, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinila, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinila, acetilaminossulfonilpiperidinilpirimidinila, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinila, tetrazolilpiperidinilpirimidinila, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinila, aminossulfonilpiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, metilsulfonilpiperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila, carboxipiperazinilpirimidinila, carboxietilpiperazinilpirimidinila, terc- butoxicarbonilpiperazinilpirimidinila, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinila, trioxoexaidro- [1,2,5]tiadiazol[2,3-a]pirazinilpirimidinila, dimetilmorfolinilpirimidinila, carboximorfolinilpirimidinila, carboximetilmorfolinilpirimidinila, dioxotiomorfolinilpirimidinila, carboxioxazepanilpirimidinila, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinila, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinila, hidroxioxetanilpirazinila, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinila, morfolinilmetiltienila, morfoliniletilpirazolila, carboxi-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilpiridinila, carboxi-3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinila, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, metoxicarbonil-3- azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinila, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinila, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]- heptanilpirimidinila, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinila, carboxi-3- azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, metoxicarbonil-3- azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinila, (hidroxi)(metil)(oxo)-2- oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinila, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1,2]octanilpirimidinila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, oxo-8-azabiciclo- [3.2.1]octanilpirimidinila, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinila, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]- nonanilpirimidinila, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinila, carboxi-5- azaspiro[2.3]hexanilpirimidinila, (carboxi)(metil)-5-azaspiro[2.3]hexanilpirimidinila, carboxi-5-azaspiro[2.4]heptanilpirimidinila, carboxi-2-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanilpirimidinila, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanilpirimidinila, 2- oxa-6-azaspiro[3]nonanilpirimidinila, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanilpirimidinila e (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaspiro[4.5]decanilpirimidinila.
[0232] Os valores ilustrativos de R11 incluem aminossulfonilfenila, carboxipiperidinilpirimidinila, piperazinilpirimidinila, metilsulfonila piperazinilpirimidinila, oxopiperazinilpirimidinila e morfolinilpirimidinila.
[0233] Os exemplos típicos de substituintes opcionais em R12 incluem alcoxicarbonila C2-6. Os exemplos típicos de substituintes particulares em R12 incluem etoxicarbonila.
[0234] Em uma primeira modalidade, R12 representa hidrogênio. Em uma segunda modalidade, R12 representa halogênio. Em um aspecto dessa modalidade, R12 representa fluoro. Em outro aspecto dessa modalidade, R12 representa cloro. Em uma terceira modalidade, R12 representa trifluorometila. Em uma quarta modalidade, R12 representa alquila C1-6 opcionalmente substituída. Em um aspecto dessa modalidade, R12 representa metil não substituída. Em outro aspecto dessa modalidade, R12 representa etila não substituída. Em um aspecto adicional dessa modalidade, R12 representa metila monossubstituída ou etila monossubstituída.
[0235] Os valores típicos de R12 incluem hidrogênio, fluoro, cloro, trifluorometila, metila e etoxicarboniletila.
[0236] Tipicamente, R15 e R16 podem representar independentemente hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, metóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, ciclopropilcarbonila, azetidinilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, piperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, morfolinilcarbonila, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilaminossulfonila.
[0237] Os valores típicos de R15 incluem hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, trifluorometila, alcóxi C1-6, difluorometóxi e trifluorometóxi.
[0238] Em uma primeira modalidade, R15 representa hidrogênio. Em uma segunda modalidade, R15 representa halogênio. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R15 representa fluoro. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R15 representa cloro. Em uma terceira modalidade, R15 representa alquila C1-6. Em um aspecto dessa modalidade, R15 representa metila. Em uma quarta modalidade, R15 representa trifluorometila. Em uma quinta modalidade, R15 representa alcóxi C1-6. Em um aspecto dessa modalidade, R15 representa metóxi. Em uma sexta modalidade, R15 representa difluorometóxi. Em uma sétima modalidade, R15 representa trifluorometóxi.
[0239] Os valores selecionados de R15 incluem hidrogênio, fluoro, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi.
[0240] Os valores típicos de R16 incluem hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C16, trifluorometila, difluorometóxi e amino.
[0241] Em uma primeira modalidade, R16 representa hidrogênio. Em uma segunda modalidade, R16 representa halogênio. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R16 representa fluoro. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R16 representa cloro. Em uma terceira modalidade, R16 representa ciano. Em uma quarta modalidade, R16 representa alquila C1-6. Em um aspecto dessa modalidade, R16 representa metila. Em uma quinta modalidade, R16 representa trifluorometila. Em uma sexta modalidade, R16 representa difluorometóxi. Em uma sétima modalidade, R16 representa amino.
[0242] Os valores selecionados de R16 incluem hidrogênio, fluoro, cloro, ciano, metila, trifluorometila, difluorometóxi e amino.
[0243] Em uma modalidade particular, R16 está ligado na posição para do anel fenila em relação ao R15 inteiro.
[0244] Um subgrupo particular dos compostos de fórmula (IIA) acima é representado pelos compostos de fórmula (IIB) e N-óxidos dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, e derivados de glicuronídeos dos mesmos e cocristais dos mesmos:
Figure img0006
em que
[0245] V representa C-R22 ou N;
[0246] R21 representa hidrogênio, halogênio, halo(C1-6)alquila, ciano, alquila C1-6, trifluoro-metila, alquenila C2-6, C2-6 alquinila, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, alcóxi C1-6, (C1-6)alcoxi-(C1-6)alquila, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, carboxi(C3- 7)cicloalquil-oxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonila C1-6, (C1-6)alquilsulfonil(C1-6)alquila, amino, amino-(C1-6)alquila, C1-6 alquilamino, di(C1-6)alquilamino, (C1-6) alcoxi (C1- 6)alquilamino, N-[(C1-6)-alquil]-N-[hidroxi(C1-6)alquil]amino, alquilcarbonilamino C2-6, (C2-6)alquilcarbonilamino-(C1-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonilamino, N-[(C1-6)alquil]-N- [carboxi(C1-6)alquil]amino, carboxi(C3-7)cicloalquilamino, carboxi(C3-7)cicloalquil(C1- 6)alquilamino, alquil-sulfonilamino C1-6, C1-6 alquilsulfonilamino(C1-6)alquila, formila C2-6 alquilcarbonila, (C2-6)alquilcarboniloxo(C1-6)alquila, carbóxi, carboxi(C1-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonila morfolinil(C1-6)alcoxicarbonila, C2-6alcoxicarbonil(C1-6)alquila, C2-6 alcoxicarbonil-metilidenila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1-6, di(C1- 6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6, di(C1- 6)alquilaminossulfonila, (C1-6)alquil-sulfoximinila ou [(C1-6)alquil][N-(C1- 6)alquil]sulfoximinila; ou R21 representa (C3-7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil(C1-6)alquila, (C4-7)cicloalquenila, (C4-9)bicicloalquila, (C3-7)heterocicloalquila, (C3- 7)heterocicloalquenila, (C4-9)heterobicicloalquila ou (C4-9)espiroeterocicloalquila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes;
[0247] R22 representa hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6;
[0248] R23 representa hidrogênio, alquila C1-6, trifluorometila ou alcóxi C1-6; e
[0249] E, R12, R15 e R16 são conforme definidos acima.
[0250] Em uma modalidade, V representa C-R22. Em outra modalidade, V representa N. Tipicamente, R21 representa hidrogênio, halogênio, halo(C1-6)alquila, ciano, alquila C1-6, trifluorometila, alquenila C2-6, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, alcóxi C1-6, trifluoroetóxi, carboxi(C3-7)cicloalquilóxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonila C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(C1-6)alquilamino, (C1-6)alcoxi(C1-6)alquilamino, N-[(C1-6)alquil]-N- [hidroxi(C1-6)alquilamino, N-[(C1-6)alquil]-N-[carboxi(C1-6)alquil]amino, carboxi(C3- 7)cicloalquilamino, carboxi(C3-7)cicloalquil(C1-6)alquilamino, alquilsulfonilamino C1-6, (C2-6)alquilcarboniloxi(C1-6)alquila, carbóxi, morfolinil(C1-6)alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila ou alcoxicarbonilmetilidenila C2-6; ou R21 representa (C3- 7)cicloalquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila, (C4-7)cicloalquenila, (C4-9)bicicloalquila, (C3-7)heterocicloalquila, (C4-9)heterobicicloalquila ou (C4-9)espiroeterocicloalquila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0251] Adequadamente, R21 representa (C3-7) heterocicloalquila, em que o grupo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0252] Nos casos em que R21 representa um grupo (C3-7)cicloalquila opcionalmente substituído, os valores típicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0253] Nos casos em que R21 representa um grupo (C3-7)cicloalquil(C1-6)alquila opcionalmente substituído, um valor típico é cicloexilmetila, em que o grupo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0254] Nos casos em que R21 representa um grupo (C4-7)cicloalquenila opcionalmente substituído, os valores típicos incluem ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila e cicloeptenila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0255] Nos casos em que R21 representa um grupo (C4-9)bicicloalquila opcionalmente substituído, os valores típicos incluem biciclo[3.1.0]hexanila, biciclo[4.1.0]heptanila e biciclo[2.2.2]octanila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0256] Nos casos em que R21 representa um grupo (C3-7)heterocicloalquila opcionalmente substituído, os valores típicos incluem oxetanila, azetidinila, tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, hexa- hidro[1,2,5]tiadiazol[2,3-a]pirazinila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, oxazepanila, diazepanila e tiadiazepanila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0257] Nos casos em que R21 representa um grupo (C3-7)heterocicloalquenila opcionalmente substituído, um valor típico é 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila opcionalmente substituída.
[0258] Nos casos em que R21 representa um grupo (C4-9)heterobicicloalquila opcionalmente substituído, os valores típicos incluem 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanila, quinuclidinila, 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.2]octanila, 3-azabiciclo[3.2.1]octanila, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanila, 3- oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6- diazabiciclo[3.2.2]nonanila, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanila e 3,9-diazabiciclo- [4.2.1]nonanila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0259] Nos casos em que R21 representa um grupo (C4-9)espiroeterocicloalquila opcionalmente substituído, os valores típicos incluem 5-azaspiro[2.3]hexanila, 5- azaspiro[2.4]heptanila, 2-azaspiro[3.3]-heptanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanila, 2- oxa-6-azaspiro[3.4]octanila, 2-oxa-6-azaspiro-[3.5]nonanila, 2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonanila e 2,4,8-triazaspiro[4.5]-decanila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0260] Ilustrativamente, R21 representa hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, metóxi, carboxiciclobutilóxi, metiltio, metilsulfonila, metilamino, N-[carboxietil]-N-metil-amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino ou etoxicarboniletila; ou R21 representa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexilmetila, cicloexenila, biciclo[3.1.0]hexanila, biciclo[4.1.0]heptanila, biciclo[2.2.2]-octanila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, tetra-hidropiranila, piperidinila, piperazinila, hexa-hidro[1,2,5]tiadiazol[2,3-a]pirazinila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, oxazepanila, diazepanila, tiadiazepanila, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanila, 2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanila, 3-azabiciclo- [4.1.0]heptanila, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanila, 3-azabiciclo[3.2.1]octanila, 8- azabiciclo[3.2.1]octanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, 3,6- diazabiciclo[3.2.2]nonanila, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanila, 5- azaspiro[2.3]hexanila, 5-azaspiro[2.4]heptanila ou 2-azaspiro-[3.3]heptanila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0261] Apropriadamente, R21 representa piperidinila, piperazinila ou morfolinila, em que qualquer um dos grupos pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes.
[0262] Os exemplos de substituintes opcionais que podem estar presentes em R21 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, halo(C1-6)alquila, ciano, ciano(C1-6)alquila, nitro, nitro(C1-6)alquila, alquila C1-6, trifluorometila, trifluoroetila, alquenila C2-6, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, alcóxi C16, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonila C1-6, (C1- 6)alquilsulfonil(C1-6)alquila, oxo, amino, alquilamino C1-6, di(C1-6)alquilamino, alquilcarbonilamino C2-6, (C2-6)alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formila, alquilcarbonila C2-6, carbóxi, carboxi(C1- 6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, morfolinil(C1-6)alcoxicarbonila, C2-6 alcoxicarbonil(C1- 6)alquila, alcoxicarbonilmetilidenila C2-6, uma porção química de pró-fármaco ou isóstero de ácido carboxílico Q, conforme definido no presente documento, (C1- 6)alquil-Q, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1—6, di(C1-6)alquilaminocarbonila, aminossulfonila, di(C1-6)alquilaminossulfonila, (C1-6)alquilsulfoximinila e [(C1- 6)alquil][N-(C1-6)alquil]sulfoximinila.
[0263] Os exemplos selecionados de substituintes opcionais em R21 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre alquilsulfonila C16, oxo e carbóxi.
[0264] Os exemplos adequados de substituintes particulares em R21 incluem um, dois ou três substituintes selecionados independentemente dentre fluoro, fluorometila, cloro, bromo, ciano, cianometila, cianoetila, nitro, nitrometila, metila, etila, isopropila, trifluorometila, trifluoroetila, etenila, hidróxi, hidroximetila, metóxi, etóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, metiltio, metilsulfonila, metilsulfonilmetila, metilsulfoniletila, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetilaminometila, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc- butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formila, acetila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, morfoliniletoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, etoxicarbonilmetilidenila, acetilamino sulfonila, metoxiaminocarbonila, tetrazolila, tetrazolilmetila, hidroxioxadiazolila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, metilsulfonilaminocarbonila, amino sulfonila, metilaminossulfonila, dimetilamino sulfonila, metilsulfoximinila e (metil)(N- metil)sulfoximinila.
[0265] Os exemplos selecionados de substituintes particulares no R21 incluem um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre metilsulfonila, oxo e carbóxi.
[0266] Tipicamente, R21 representa hidrogênio, fluoro, fluoroisopropil, ciano, metila, trifluorometila, etenila, hidróxi, hidroxi-isopropila, metóxi, isopropóxi, trifluoroetóxi, carboxiciclobutilóxi, metiltio, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil) amino, N-[carboxi-etil]-N- metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxi-isopropila, carbóxi, etoxicarboniletila, fluorometil-ciclopropila, acetilaminometilciclopropila, hidroxiciclobutila, carboxiciclopentila, carboxicicloexila, (carboxi)(metil)cicloexil, (carboxi) (hidroxi)cicloexila, carboximetilcicloexila, etoxicarbonilcicloexila, (metoxicarbonil) (metil)-cicloexila, (etoxicarbonil) (metil)cicloexila, carboxicicloexilmetila, carboxi-cicloexenila, etoxicarbonilcicloexenila, carboxibiciclo[3.1.0]hexanila, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanila, carboxibiciclo[4.1.0]heptanila, carboxibiciclo-[2.2.2]octanila, fluorooxetanila, hidroxioxetanila, hidroxiazetidinila, (hidroxi) (metil) -azetidinila, carboxiazetidinila, (terc-butoxicarbonila)(hidroxi)azetidinila, tetrazolil-azetidinila, hidroxitetra- hidrofuranila, pirrolidinila, hidroxipirrolidinila, carboxi-pirrolidinila, (carboxi) (metil)pirrolidinila, carboximetilpirrolidinila, etoxicarbonil-pirrolidinila, fluorotetra- hidropiranila, hidroxitetra-hidropiranil, piperidinila, difluoro-piperidinila, (ciano)(metil)piperidinila, (hidroxi)(nitrometil)piperidinila, (hidroxi)-(metil)piperidinila, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinila, (hidroximetil) (metil)-piperidinila, metilsulfonilpiperidinila, oxopiperidinila, (formil) (metil)piperidinila, acetilpiperidinila, carboxipiperidinila, (carboxi) (fluoro)piperidinila, (carboxi)(metil)-piperidinila, (carboxi) (etil)piperidinila, (carboxi)(trifluorometil)piperidinila, (carboxi)-(hidroxi)piperidinila, (carboxi) (hidroximetil)piperidinila, (carboxi) (metoxi)-piperidinila, (amino)(carboxi)piperidinila, carboximetilpiperidinila, metoxicarbonil-piperidinila, (metoxicarbonil)(metil)piperidinila, (etil)(metoxicarbonil)piperidinila, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinila, (metoxi) (metoxicarbonil)piperidinila, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinila, etoxicarbonilpiperidinila, (etoxicarbonil)- (fluoro)piperidinila, (etoxicarbonil) (metil )piperidinila, (etoxicarbonil) (trifluoro- metil)piperidinila, (etoxicarbonil) (hidroximetil)piperidinila, (n-butoxicarbonil)- (metil)piperidinila, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinila, etoxicarbonil- metilpiperidinila, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinila, acetilaminossulfonil- piperidinila, metoxiaminocarbonilpiperidinila, tetrazolilpiperidinila, hidroxioxadiazolil- piperidinila, aminossulfonilpiperidinila, piperazinila, cianoetilpiperazinila, trifluoroetil- piperazinil, metilsulfonilpiperazinila, metilsulfoniletilpiperazinila, oxopiperazinila, acetilpiperazinila, carboxipiperazinila, terc-butoxicarbonilpiperazinila, carboximetilpiperazinila, carboxietilpiperazinila, etoxicarbonilmetilpiperazinila, etoxicarboniletilpiperazinila, tetrazolilmetilpiperazinila, trioxohexa-hidro- [1,2,5]tiadiazol[2,3-a]pirazinila, morfolinila, dimetilmorfolinila, hidroximetil-morfolinila, carboximorfolinila, (carboxi) (metil)morfolinila, carboximetil-morfolinila, tiomorfolinila, oxotiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, carboxi-azepanila, carboxioxazepanila, oxodiazepanila, (metil) (oxo)diazepanila, dioxo-tiadiazepanila, carboxi-3- azabiciclo[3.1.0]hexanila, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanila, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanila, carboxi-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, etoxicarbonil-3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanila, carboxi-3- azabiciclo[3.2.1]octanila, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanila, oxo-8- azabiciclo[3.2.1]octanila, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanila, 3-oxa-8- azabiciclo[3.2.1]octanila, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanila, carboxi-3-oxa-7- azabiciclo[3.3.1]nonanila, carboxi-5-azaspiro[2.3]hexanila, (carboxi)(metil)-5- azaspiro-[2.3]hexanila, carboxi-5-azaspiro[2.4]heptanila, carboxi-2- azaspiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octanila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonanila, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonanila ou (dioxo)(metil)-2,4,8- triazaspiro[4.5]decanila.
[0267] Os valores ilustrativos de R21 incluem carboxipiperidinila, piperazinila, metilsufonilpiperazinila, oxopiperazinila e morfolinila.
[0268] Em uma modalidade particular, R21 representa hidroxi(C1-6)alquila. Em um aspecto dessa modalidade, R21 representa hidroxi-isopropila, especialmente 2- hidroxiprop-2-ila.
[0269] Geralmente, R22 representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[0270] Adequadamente, R22 representa hidrogênio, cloro ou metila.
[0271] Tipicamente, R22 representa hidrogênio ou metila.
[0272] Em uma modalidade, R22 representa hidrogênio. Em outra modalidade, R22 representa alquila C1-6, especialmente metila. Em uma modalidade adicional, R22 representa halogênio. Em um aspecto dessa modalidade, R22 representa fluoro. Em outro aspecto dessa modalidade, R22 representa cloro.
[0273] Geralmente, R23 representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[0274] Adequadamente, R23 representa hidrogênio, metila, trifluorometila ou metóxi.
[0275] Tipicamente, R23 representa hidrogênio ou metila.
[0276] Em uma modalidade, R23 representa hidrogênio. Em outra modalidade, R23 representa alquila C1-6, especialmente metila. Em uma modalidade adicional, R23 representa trifluorometila. Em uma modalidade adicional, R23 representa alcóxi C1-6, especialmente metóxi.
[0277] Os subgrupos particulares dos compostos de fórmula (IIB) acima são representados pelos compostos de fórmula (IIC), (IID), (HE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) e (IIL) e N-óxidos dos mesmos e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e derivados de glucoronídeo dos mesmos e cocristais dos mesmos:
Figure img0007
Figure img0008
em que
[0278] T representa -CH2- ou -CH2CH2-;
[0279] U representa C(O) ou S(O)2;
[0280] W representa O, S, S(O), S(O)2, S(O)(NR5), N(R31) ou C(R32)(R33);
[0281] -M- representa -CH2- ou -CH2CH2-;
[0282] R31 representa hidrogênio, ciano(C1-6)alquila, C1-6 alquila, trifluorometila, trifluoro-etila, alquilsulfonila C1-6, (C1-6)alquilsulfonil(C1-6)alquila, formila, alquilcarbonila C2-6, carbóxi, carboxi(C1-6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, um isóstero de ácido carboxílico ou porção química de pró-fármaco Q, (C1.6)alquil- Q, aminocarbonila, alquilaminocarbonila C1.6, di(C1. 6)alquilaminocarbonila, amino sulfonila ou di(C1-6)alquilamino-sulfonila;
[0283] R32 representa hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, alquilsulfonila C1-6, formila, alquilcarbonila C2-6, carbóxi, carboxi(C1-6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, aminossulfonila, (C1-6)alquil- sulfoximinila, [(C1-6)alquil][N-(C1-6)alquil]sulfoximinila, um isóstero de ácido carboxílico ou porção química de pró-fármaco Q, ou -(C1-6)aquil-Q.
[0284] R33 representa hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, trifluorometila, hidróxi, hidroxi-(C1-6)alquila, alcóxi C1-6, amino ou carbóxi;
[0285] R34 representa hidrogênio, halogênio, halo(C1-6)alquila, hidróxi, C1-6 alcóxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinila C1-6, alquilsulfonila C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(C1- 6)alquil-amino, (C2-6)alquilcarbonilamino, (C2-6)alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, (C1- 6)alquil-sulfonilamino ou (C1-6)alquilsulfonilamino(C1-6)alquila; e
[0286] V, E, R5, R12, R15, R16, R23 e Q são conforme definido acima.
[0287] Em uma primeira modalidade, T representa -CH2-. Em uma segunda modalidade, T representa -CH2CH2-.
[0288] Em uma primeira modalidade, U representa C(O). Em uma segunda modalidade, U representa S(O)2.
[0289] Geralmente, W representa O, S(O)2, N(R31) ou C(R32)(R33).
[0290] Tipicamente, W representa O, N(R31) ou C(R32)(R33).
[0291] Em uma primeira modalidade, W representa O. Em uma segunda modalidade, W representa S.
[0292] Em uma terceira modalidade, W representa S(O). Em uma quarta modalidade, W representa S(O)2. Em uma quinta modalidade, W representa S(O)(NR5). Em uma sexta modalidade, W representa N(R31). Em uma sétima modalidade, W representa C(R32)(R33).
[0293] Em uma modalidade, -M- representa -CH2-. Em outra modalidade, -M- representa -CH2CH2-.
[0294] Tipicamente, R31 representa hidrogênio, ciano(C1-6)alquila, alquila C1-6, trifluorometila, trifluoroetila, alquilsulfonila C1-6, (C1-6)alquilsulfonil(C1-6)alquila, formila, alquilcarbonila C2-6, carbóxi, carboxi(C1-6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, C2-6 alcoxicarbonil-(C1-6)alquila, tetrazolil(C1-6)alquila, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, di(C1-6)alquil-aminocarbonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila C1-6 ou di(C1-6)alquilamino-sulfonila.
[0295] Adequadamente, R31 representa hidrogênio ou alquilsulfonila C1-6.
[0296] Os valores típicos de R31 incluem hidrogênio, cianoetila, metila, etila, isopropila, trifluorometila, trifluoroetila, metilsulfonila, metilsulfoniletila, formila, acetila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxi- carbonila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, tetrazolilmetila, aminocarbonila, metilamino-carbonila, dimetilaminocarbonila, aminossulfonila, metilaminossulfonila e dimetilaminossulfonila.
[0297] Os valores particulares de R31 incluem hidrogênio e metilsulfonila.
[0298] Geralmente, R32 representa halogênio, carbóxi, carboxi(C1-6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, um isóstero de ácido carboxílico ou porção química de pró-fármaco Q ou (C1.6)alquil- Q.
[0299] Tipicamente, R32 representa hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, hidroxi(C1-6)alquila, alquilsulfonila C1-6, formila, carboxi, carboxi(C1-6)alquila, alcoxicarbonila C2-6, C2-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, aminossulfonila, (C1- 6)alquilsulfoximinila, [(C1-6) alquil] [N- (C1-6)alquil] sulfoximinila (C1- 6)alquilsulfonilaminocarbonila, (C2-6)alquilcarbonilamino-sulfonila, (C1- 6)alcoxiaminocarbonila, tetrazolila ou hidroxioxadiazolila.
[0300] Os valores típicos de R32 incluem hidrogênio, fluoro, ciano, hidróxi, hidroximetila, metilsulfonila, formila, carbóxi, carboximetila, carboxietila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metoxicarbonilmetila, metoxicarboniletila, etoxicarbonilmetila, etoxicarboniletila, aminossulfonila, metilsulfoximinila, (metil) (N-metil)sulfoximinila, metilsulfonilaminocarbonila, acetilaminossulfonila, metoxiaminocarbonila, tetrazolila e hidroxioxadiazolila.
[0301] Em uma modalidade selecionada, R32 representa carbóxi.
[0302] Geralmente, R33 representa hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6.
[0303] Adequadamente, R33 representa hidrogênio ou alquila C1-6.
[0304] Os valores selecionados de R33 incluem hidrogênio, fluoro, metila, etila, isopropila, trifluorometila, hidróxi, hidroximetila, metóxi, amino e carbóxi.
[0305] Os valores particulares de R33 incluem hidrogênio e metila.
[0306] Em uma primeira modalidade, R33 representa hidrogênio. Em uma segunda modalidade, R33 representa halogênio. Em um aspecto dessa modalidade, R33 representa fluoro. Em uma terceira modalidade, R33 representa alquila C1-6. Em um primeiro aspecto dessa modalidade, R33 representa metila. Em um segundo aspecto dessa modalidade, R33 representa etila. Em um terceiro aspecto dessa modalidade, R33 representa isopropila. Em uma quarta modalidade, R33 representa trifluorometila. Em uma quinta modalidade, R33 representa hidróxi. Em uma sexta modalidade, R33 representa hidroxi(C1-6)alquila. Em um aspecto dessa modalidade, R33 representa hidroximetila. Em uma sétima modalidade, R33 representa alcóxi C1-6. Em um aspecto dessa modalidade, R33 representa metóxi. Em uma oitava modalidade, R33 representa amino. Em uma nona modalidade, R33 representa carbóxi.
[0307] Em uma primeira modalidade, R34 representa hidrogênio. Em uma segunda modalidade, R34 representa halogênio. Em um aspecto dessa modalidade, R34 representa fluoro. Em uma terceira modalidade, R34 representa halo (C1-6) alquila. Em um aspecto dessa modalidade, R34 representa fluorometila. Em uma quarta modalidade, R34 representa hidróxi. Em uma quinta modalidade, R34 representa alcóxi C1-6, especialmente metóxi. Em uma sexta modalidade, R34 representa alquiltio C1-6, especialmente metiltio. Em uma sétima modalidade, R34 representa alquilsulfinila C1-6, especialmente metilsulfinila. Em uma oitava modalidade, R34 representa alquilsulfonila C1-6, especialmente metilsulfonila. Em uma nona modalidade, R34 representa amino. Em uma décima modalidade, R34 representa alquilamino C1-6, especialmente metilamino. Em uma décima primeira modalidade, R34 representa di(C1-6)alquilamino, especialmente dimetilamino. Em uma décima segunda modalidade, R34 representa (C2-6)alquilcarbonilamino, especialmente acetilamino. Em uma décima terceira modalidade, R34 representa (C2-6)alquilcarbonilamino(C1-6)alquila, especialmente acetilaminometila. Em uma décima quarta modalidade, R34 representa (C1-6)alquilsulfonil-amino, especialmente metilsulfonilamino. Em uma décima quinta modalidade, R34 representa (C1- 6)alquilsulfonilamino(C1-6)alquila, especialmente metilsulfonilaminometila.
[0308] Tipicamente, R34 representa hidrogênio, halogênio, halo(C1-6)alquila, hidróxi ou (C2-6)alquilcarbonilamino(C1-6)alquila.
[0309] Os valores selecionados de R34 incluem hidrogênio, fluoro, fluorometila, hidróxi, metóxi, metiltio, metilsulfinila, metilsulfonila, amino, metilamino, dimetilamino e acetilaminometila.
[0310] Os valores particulares de R34 incluem hidrogênio, fluoro, fluorometila, hidróxi e acetilaminometila.
[0311] Adequadamente, R34 representa hidrogênio ou hidróxi.
[0312] Uma subclasse alternativa de compostos de acordo com a invenção é representada pelos compostos de fórmula (IIM) e N-óxidos dos mesmos e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e derivados de glucoronídeo dos mesmos e cocristais dos mesmos:
Figure img0009
em que
[0313] E, W, R12, R15, R16 e R21 são conforme definido acima.
[0314] Em referência específica à fórmula (IIM), o W inteiro é adequadamente O, S ou N-R31, especialmente S ou N-R31.
[0315] Os compostos inovadores específicos em conformidade com a presente invenção incluem cada um dos compostos cuja preparação é descrita nos Exemplos anexos e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e cocristais dos mesmos.
[0316] Os compostos em conformidade com a presente invenção são benéficos no tratamento e/ou prevenção de várias enfermidades humanas. As mesmas incluem distúrbios autoimunes e inflamatórios; distúrbios neurológicos ou neurodegenerativos; dor e distúrbios nociceptivos; distúrbios cardiovasculares; distúrbios metabólicos; distúrbios oculares; e distúrbios oncológicos.
[0317] Os distúrbios inflamatórios e autoimunes incluem distúrbios autoimunes sistêmicos, distúrbios endócrinos autoimunes e distúrbios autoimunes específicos para órgão. Os distúrbios autoimunes sistêmicos incluem lúpus eritematoso sistêmico (SLE), psoríase, artropatia psoriática, vasculite, polimiosite, esclerodermia, esclerose múltipla, esclerose sistêmica, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, artrite inflamatória não específica, artrite inflamatória juvenil, artrite idiopática juvenil (incluindo as formas oligoarticular e poliarticular da mesma), anemia de doença crônica (ACD), doença de Still (de início juvenil e/ou adulto), doença de Behcet e síndrome de Sjogren. Os distúrbios endócrinos autoimunes incluem tiroidite. Os distúrbios autoimunes específicos para órgão incluem doença de Addison, anemia hemolítica ou perniciosa, lesão renal aguda (AKI; incluindo AKI induzida por cisplatina), nefropatia diabética (DN), uropatia obstrutiva (incluindo uropatia obstrutiva induzida por cisplatina), glomerulonefrite (incluindo síndrome de Goodpasture, glomerulonefrite mediada por complexo imunológico e glomerulonefrite associada a anticorpos citoplásmicos antineutrófilo (ANCA)), nefrite lúpica (LN), doença por lesão mínima, doença de Graves, púrpura trombocitopênica idiopática, doença inflamatória intestinal (incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, colite indeterminada e bolsite), pênfigo, dermatite atópica, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, pneumonite autoimune, cardite autoimune, miastenia grave, infertilidade espontânea, osteoporose, osteopenia, doença óssea erosiva, condrite, degeneração e/ou destruição da cartilagem, distúrbios fibrosantes (incluindo várias formas de fibrose hepática e pulmonar), asma, rinite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome da angústia respiratória, sepse, febre, distrofia muscular (incluindo distrofia muscular de Duchenne) e rejeição de transplante de órgão (incluindo rejeição de aloenxerto de rim).
[0318] Os distúrbios neurológicos e neurodegenerativos incluem doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, isquemia, derrame, esclerose amiotrófica lateral, lesão da medula espinal, traumatismo craniano, convulsões e epilepsia.
[0319] Os distúrbios cardiovasculares incluem trombose, hipertrofia cardíaca, hipertensão, contractilidade irregular do coração (por exemplo, durante a insuficiência cardíaca) e distúrbios sexuais (incluindo disfunção erétil e disfunção sexual feminina). Os moduladores da função de TNFα podem também ser de uso no tratamento e/ou prevenção de infarto do miocárdio (consultar J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2.043 a 2.044).
[0320] Os distúrbios metabólicos incluem diabetes (incluindo diabetes mellitus dependente de insulina e diabetes juvenil), dislipidemia e síndrome metabólica.
[0321] Os distúrbios oculares incluem retinopatia (incluindo retinopatia diabética, retinopatia proliferativa, retinopatia não proliferativa e retinopatia da prematuridade), edema macular (incluindo edema macular diabético), degeneração macular relacionada à idade (ARMD), vascularização (incluindo vascularização da córnea e neovascularização), oclusão da veia da retina e várias formas de uveíte e ceratite.
[0322] Os distúrbios oncológicos, que podem ser agudos ou crônicos, incluem distúrbios proliferativos, especialmente câncer e complicações associadas ao câncer (incluindo complicações esquelética, caquexia e anemia). As categorias particulares de câncer incluem malignidade hematológica (incluindo leucemia e linfoma) e malignidade não hematológica (incluindo câncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico e carcinoma de célula renal).
[0323] A leucemia crônica pode ser mieloide ou linfoide. As variedades de leucemia incluem leucemia de célula T linfoblástica, leucemia mieloide aguda (CML), leucemia linfocítica/linfoide crônica (CLL), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), síndrome de mielodisplasia,leucemia neutrofílica crônica, leucemia de célula T linfoblástica aguda, plasmacitoma, leucemia de célula grande imunoblástica, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia de megacarioblástica aguda, leucemia de megacariócitos aguda, leucemia promielocítica e eritroleucemia. As variedades de linfoma incluem linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, linfoma de célula T linfoblástica, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma de MALT1 e linfoma de zona marginal.
[0324] As variedades de malignidade não hematológica incluem câncer da próstata, do pulmão, da mama, do reto, do cólon, dos linfonodos, da bexiga, dos rins, de pâncreas, de fígado, de ovário, de útero, do colo do útero, do cérebro, de pele, ósseo, do estômago e muscular. Os moduladores da função de TNFα podem também ser usados para aumentar a segurança do efeito anticâncer potente do TNF (consultar F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2.590 a 2.603).
[0325] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto em conformidade com a invenção conforme descrito acima ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0326] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem tomar a forma adequada para administração oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica ou retal ou uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
[0327] Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, tabletes, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metil celulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de sódio); ou agentes umectantes (por exemplo lauril sulfato de sódio). Os tabletes podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões ou as mesmas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos ou conservantes. As preparações podem conter, também, sais de tampão, agentes flavorizantes, agentes colorantes ou agentes adoçantes, conforme apropriado.
[0328] As preparações para a administração oral podem ser adequadamente formuladas para gerar a liberação controlada do composto ativo.
[0329] Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de tabletes ou comprimidos formulados de maneira convencional.
[0330] Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção ou infusão de bolo. As formulações para injeção podem ser apresentadas em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas de vidro ou recipiente de doses múltiplas, por exemplo, frascos de vidro. As composições para injeção podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilizantes, conservantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó para a constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.
[0331] Adicionalmente às formulações descritas acima, os compostos de fórmula (I) podem também ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas por implantação ou por injeção intramuscular.
[0332] Para administração nasal ou administração por inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente entregues na forma de uma apresentação de aspersão de aerossol para pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás ou mistura de gases adequada.
[0333] As composições podem, se desejado, ser apresentadas em um pacote ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem unitária que contêm o ingrediente ativo. O pacote ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para a administração.
[0334] Para a administração tópica, os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados em uma pomada adequada que contém o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, petróleo líquido, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, os compostos de uso na presente invenção podem ser formulados em uma loção adequada que contém o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores particulares incluem, por exemplo, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, álcool benzílico, 2-octildodecanol e água.
[0335] Para administração oftálmica, os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como suspensões micronizadas em solução salina estéril com pH ajustado isotônica, com ou sem um conservante tal como um agente bactericida ou fungicida, por exemplo, nitrato fenilmercúrico, cloreto de benzilalcônio ou acetato de clorexidina.
[0336] Alternativamente, para administração oftálmica, os compostos podem ser formulados em uma pomada tal como petrolato.
[0337] Para administração por via retal, os compostos de uso na presente invenção podem ser convenientemente formulados como supositórios. Os mesmos podem ser preparados misturando-se o componente ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido em temperatura retal e, assim, fundirá no reto para liberar o componente ativo. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[0338] A quantidade de um composto de uso na invenção exigida para a profilaxia ou tratamento de uma afecção particular variará dependendo do composto escolhido e da afecção do paciente a ser tratado. Em geral, entretanto, as dosagens diárias podem estar na faixa de cerca de 10 ng/kg a 1.000 mg/kg, tipicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para administração oral ou bucal, de cerca de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administração parenteral e de cerca de 0,05 mg a cerca de 1.000 mg, por exemplo, de cerca de 0,5 mg a cerca de 1.000 mg para administração nasal ou administração por inalação ou insuflação.
[0339] Se desejado, um composto em conformidade com a presente invenção pode ser coadministrado com outro agente farmaceuticamente ativo, por exemplo, uma molécula anti-inflamatória tal como metotrexato ou prednisolona.
[0340] Os compostos de fórmula (I) acima podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto de fórmula (III):
Figure img0010
[0341] em que E, Y, R1 , R2, R3 e R4 são conforme definido acima; com um sal de nitrito, por exemplo, um nitrito de metal alcalino tal como nitrito de sódio.
[0342] A reação pode ser vantajosamente realizada na presença de um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido acético. A reação é convenientemente efetuada em água a uma temperatura na região de 0 °C.
[0343] Em um procedimento alternativo, os compostos de fórmula (I) acima em que E representa uma ligação covalente ou uma cadeia de alquileno C1-4 linear ou ramificada opcionalmente substituída podem ser preparados por um processo que compreende reagir um composto de fórmula L1 -E1-Y com um composto de fórmula (IV):
Figure img0011
[0344] em que Y, R1, R2, R3 e R4 são conforme definido acima, E1 representa uma ligação covalente ou uma cadeia de alquileno C1-4 linear ou ramificada opcionalmente substituída e L1 representa um grupo de saída adequado.
[0345] O grupo de saída L1 é tipicamente um átomo de halogênio, por exemplo, cloro ou bromo.
[0346] A reação é convenientemente efetuada à temperatura ambiente ou elevada em um solvente adequado, por exemplo, um solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, ou um solvente clorado tal como diclorometano. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio ou hidreto de sódio.
[0347] Os intermediários de fórmula (IV) acima podem ser preparados reagindo- se um composto de fórmula (V):
Figure img0012
[0348] em que R1, R2, R3 e R4 são conforme definido acima; com um sal de nitrito; sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação entre o composto (III) e um sal de nitrito.
[0349] Os intermediários de fórmula (III) acima podem ser preparados reduzindo- se um composto de fórmula (VI):
Figure img0013
[0350] em que E, Y, R1, R2, R3 e R4 são conforme definido acima.
[0351] A redução do composto (VI) é convenientemente efetuada pelo tratamento com zinco ou ferro elementar, tipicamente à temperatura do meio ambiente ou elevada na presença de formiato de amônio.
[0352] Alternativamente, a transformação pode ser efetuada pela hidrogenação catalítica do composto (VI) que compreende tipicamente tratar o composto (VI) com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação tal como paládio em carbono.
[0353] Alternativamente, a redução do composto (VI) pode ser efetuada pelo tratamento com cloreto de estanho(II), tipicamente a uma temperatura elevada na presença de um ácido mineral tal como ácido clorídrico.
[0354] Os intermediários de fórmula (VI) em que E representa uma ligação covalente ou uma cadeia de alquileno C1-4 linear ou ramificada opcionalmente substituída podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula Y-E1-NH2 com um composto de fórmula (VII):
Figure img0014
[0355] em que E1, Y, R1, R2, R3, R4 e L1 são conforme definido acima; sob condições análogas àquelas descritas acima para a reação entre o composto (IV) e um composto de fórmula L1-E1-Y.
[0356] Alternativamente, os intermediários de fórmula (VI) em que E representa uma ligação covalente ou uma cadeia de alquileno C1-4 linear ou ramificada opcionalmente substituída podem ser preparados reagindo-se um composto de fórmula Y-E1-NH2 com um composto de fórmula (VIII): R'
Figure img0015
[0357] em que E1, Y, R1, R2, R3 e R4 são conforme definido acima.
[0358] A reação é convenientemente efetuada à temperatura do meio ambiente ou elevada em um solvente adequado, por exemplo, 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), um éter cíclico tal como
[0359] tetra-hidrofurano, ou um solvente aprótico dipolar tal como N,N- dimetilformamida. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de potássio.
[0360] Os intermediários de fórmula (VII) acima podem ser preparados reagindo- se um composto de fórmula (VIII) conforme definido acima com amônia. A reação é convenientemente efetuada à temperatura do meio ambiente em um solvente adequado, por exemplo, um alcanol C1-4tal como metanol.
[0361] Quando os mesmos não estão comercialmente disponíveis, os materiais de partida de fórmula (V) e (VIII) podem ser preparados pelos métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos anexos ou por métodos padrão bem conhecidos na técnica.
[0362] Será entendido que qualquer composto de fórmula (I) inicialmente obtido a partir de qualquer um dos processos acima pode, quando apropriado, ser subsequentemente elaborado em um composto adicional de fórmula (I) por tecnologias conhecidas na técnica. A título de exemplo, um composto de fórmula (I) em que E representa -CH2- pode ser convertido no composto correspondente em que E representa -CH(CH3)- pelo tratamento com um haleto de metila, por exemplo, iodeto de metila, na presença de uma base tal como hexametildisilazida de lítio.
[0363] Um composto de fórmula (I) que contém um grupo hidróxi pode ser alquilado pelo tratamento com o haleto de alquila apropriado na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio ou óxido de prata. Um composto de fórmula (I) que contém hidróxi pode ser convertido no composto substituído por fluoro correspondente pelo tratamento com dietilamino trifluoreto de enxofre (DAST) ou trifluoreto bis(2-metoxietil)aminoenxofre (BAST). Um composto de fórmula (I) que contém hidróxi pode ser convertido no composto substituído por difluoro correspondente por meio de um procedimento em duas etapas que compreende: (i) tratamento com um agente oxidante, por exemplo, dióxido de manganês; e (ii) tratamento do composto contendo carbonila assim obtido com DAST.
[0364] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química de N-H pode ser alquilado pelo tratamento com o haleto de alquila apropriado, tipicamente a uma temperatura elevada em um solvente orgânico tal como acetonitrilo; ou à temperatura do meio ambiente na presença de uma base, por exemplo, um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, em um solvente adequado, por exemplo, um solvente aprótico dipolar tal como N,N- dimetilformamida.
[0365] Alternativamente, um composto de fórmula (I) que contém uma porção química N-H pode ser alquilado pelo tratamento com o tosilato de alquila apropriado na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como hidreto de sódio ou uma base orgânica tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
[0366] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química N-H pode ser metilado pelo tratamento com formaldeído na presença de um agente redutor, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio.
[0367] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química N-H pode ser acilado pelo tratamento com o cloreto de ácido apropriado, por exemplo, cloreto de acetila ou com o anidrido de ácido carboxílico apropriado, por exemplo, anidrido acético, tipicamente à temperatura do meio ambiente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina.
[0368] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química N-H pode ser convertido no composto correspondente em que o átomo de nitrogênio é substituído por alquil-sulfonila C1-6, por exemplo, metilsulfonila, pelo tratamento com o cloreto de alquilsulfonila C1-6 apropriado, por exemplo, cloreto de metanossulfonila ou com o anidro de ácido alquilsulfônico C1-6 apropriado, por exemplo, anidro metanossulfônico, tipicamente à temperatura do meio ambiente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletil- amina.
[0369] Um composto de fórmula (I) substituído por amino (-NH2) pode ser convertido no composto correspondente substituído por alquilsulfonilamino C1-6, por exemplo, metilsulfonil-amino ou bis[(C1-6)alquilsulfonil]amino, por exemplo bis(metilsulfonil)amino, pelo tratamento com o haleto de alquilsulfonila C1-6 apropriado, por exemplo, um cloreto de alquilsulfonila C1-6 tal como cloreto de metanossulfonila. Similarmente, um composto de fórmula (I) substituído por hidróxi (OH) pode ser convertido no composto substituído por alquil-sulfonilóxi C1-6 correspondente, por exemplo metilsulfonilóxi, pelo tratamento com o haleto de alquilsulfonila C1-6 apropriado, por exemplo, um cloreto de alquilsulfonila C1-6 tal como cloreto de metanossulfonila.
[0370] Um composto de fórmula (I) que contém a porção química -S- pode ser convertido no composto correspondente que contém a porção química -S(O)- pelo tratamento com ácido 3-cloroperoxi-benzoico. Igualmente, um composto de fórmula (I) que contém a porção química -S(O)- pode ser convertido no composto correspondente que contém a porção química -S(O)2- pelo tratamento com ácido 3- cloroperoxibenzoico. Alternativamente, um composto de fórmula (I) que contém a porção química -S- pode ser convertido no composto correspondente que contém a porção química -S(O)2- pelo tratamento com Oxone® (peroximonossulfato de potássio).
[0371] Um composto de fórmula (I) que contém um átomo de nitrogênio aromático pode ser convertido no derivado de N-óxido correspondente por tratamento com ácido 3-cloroperoxibenzoico.
[0372] Um derivado de bromofenila de fórmula (I) pode ser convertido no derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenila ou 2-oxooxazolidin-3-ilfenila opcionalmente substituída correspondente por tratamento com pirrolidin-2-ona ou oxazolidin-2-ona, ou um análogo adequadamente substituído da mesma. A reação é convenientemente efetuada a uma temperatura elevada na presença de iodeto de cobre(I), trans-N-N'-dimetilcicloexano-1,2-diamina e uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio.
[0373] Um composto de fórmula (I) em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa uma porção química arila ou heteroarila opcionalmente substituída por tratamento com o ácido aril ou heteroaril borônico adequadamente substituído ou um éster cíclico do mesmo formado com um diol orgânico, por exemplo, pinacol, 1,3- propanodiol ou neopentil glicol. A reação é tipicamente efetuada na presença de um catalisador à base de metal de transição, por exemplo, [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) ou complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]ferro-dicloropaládio- diclorometano, e uma base, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de cálcio ou carbonato de potássio, ou fosfato de potássio.
[0374] Um composto de fórmula (I), em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa uma porção química arila, heteroarila ou heterocicloalquenila opcionalmente substituída por meio de um procedimento em duas etapas que compreende: (i) reação com bis(pinacolato)diboro ou bis(neopentilglicolato)diboro; e (ii) reação do composto assim obtido com um derivado de arila, heteroarila ou heterocicloalquenila halo ou tosilóxi-substituída adequadamente funcionalizado. A etapa (i) é convenientemente efetuada na presença de um catalisador à base de metal de transição, tal como [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) ou complexo bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]iron-dicloropaládio- diclorometano. A etapa (ii) é convenientemente efetuada na presença de um catalisador à base de metal de transição, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) ou complexo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien1-il]iron-dicloropaládio- diclorometano, e uma base, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
[0375] Um composto de fórmula (I), em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa uma porção química alquinila C2-6 opcionalmente substituída por tratamento com um derivado de alcino adequadamente substituído, por exemplo, 2- hidroxibut-3-ina. A reação é convenientemente realizada com o auxílio de um catalisador à base de metal de transição, por exemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), tipicamente na presença de iodeto de cobre(I) e uma base, por exemplo, uma base orgânica, tal como trietilamina.
[0376] Um composto de fórmula (I), em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa uma porção química imidazol1-ila opcionalmente substituída por tratamento com o derivado de imidazol adequadamente substituído, tipicamente na presença de acetato de cobre(II) e uma base orgânica, tal como N,N,N',N'- tetrametiletilenodiamina (TMEDA).
[0377] Um composto de fórmula (I), em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa 2-(metoxicarbonil)-etila por meio de um procedimento em duas etapas que compreende: (i) reação com acrilato de metila; e (ii) hidrogenação catalítica do derivado de alquenila assim obtido, tipicamente por tratamento com um catalisador de hidrogenação, por exemplo, paládio em carvão vegetal, sob uma atmosfera de gás hidrogênio. A etapa (i) é tipicamente efetuada na presença de um catalisador à base de metal de transição, por exemplo, acetato de paládio(II) ou bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0), e um reagente, tal como tri(orto-tolil)fosfina.
[0378] Em geral, um composto de fórmula (I) que contém uma funcionalidade - C=C- pode ser convertido no composto correspondente que contém uma funcionalidade -CH-CH- por hidrogenação catalítica, tipicamente por tratamento com um catalisador de hidrogenação, por exemplo, paládio em carvão vegetal, sob uma atmosfera de gás hidrogênio, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio.
[0379] Um composto de fórmula (I), em que R1 representa 6-metoxipiridin-3-ila, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa 2-oxo-1,2- di-hidro-piridin-5-ila por tratamento com cloridrato de piridina; ou por aquecimento com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico. Utilizando-se metodologia similar, um composto de fórmula (I), em que R1 representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ila, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa 4-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridin-5-ila; e um composto de fórmula (I), em que R1 representa 6- metoxi-5-metilpiridin-3-ila, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa 3-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-5-ila.
[0380] Um composto de fórmula (I), em que R1 representa 2-oxo-1,2-di- hidropiridin-5-ila, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa 2-oxopiperidin-5-ila por hidrogenação catalítica, tipicamente por tratamento com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação, tal como óxido de platina(IV).
[0381] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química éster, por exemplo, um grupo alcoxicarbonila C2-6, tal como metoxicarbonila ou etoxicarbonila, pode ser convertido no composto correspondente que contém uma porção química carbóxi (-CO2H) por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido mineral, tal como ácido clorídrico.
[0382] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química N-(terc- butoxicarbonil) pode ser convertido no composto correspondente que contém uma porção química N-H por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ou um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético.
[0383] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química éster, por exemplo, um grupo alcoxicarbonila C2-6, tal como metoxicarbonila ou etoxicarbonila, pode ser, alternativamente, convertido no composto correspondente que contém uma porção química carbóxi (-CO2H) por tratamento com uma base, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino selecionado dentre hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; ou uma base orgânica, tal como metóxido de sódio ou etóxido de sódio.
[0384] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química carbóxi (- CO2H) pode ser convertido no composto correspondente que contém uma porção química amida por tratamento com a amina adequada na presença de um agente de condensação, tal como 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida.
[0385] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química carbonila (C=O) pode ser convertido no composto correspondente que contém uma porção química -C(CH3)(OH)- por tratamento com brometo de metilmagnésio. Similarmente, um composto de fórmula (I) que contém uma porção química carbonila (C=O) pode ser convertido no composto correspondente que contém uma porção química - C(CF3)(OH)- por tratamento com (trifluorometil)trimetilsilano e fluoreto de césio. Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química carbonila (C=O) pode ser convertido no composto correspondente que contém uma porção química - C(CH2NO2)(OH)- por tratamento com nitrometano.
[0386] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química hidroximetila pode ser convertido no composto correspondente que contém uma porção química formila (-CHO) por tratamento com um agente oxidante, tal como periodinano de Dess-Martin. Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química hidroximetila pode ser convertido no composto correspondente que contém uma porção química carbóxi por tratamento com um agente oxidante, tal como perrutenato de tetrapropilamônio.
[0387] Um composto de fórmula (I), em que R1 representa um substituinte que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, em que o substituinte está ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de nitrogênio, pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (I), em que R1 representa halogênio, por exemplo, bromo, com o adequado de fórmula R1-H [por exemplo, 1-(piridin-3- il)piperazina ou morfolina]. A reação é convenientemente efetuada com o auxílio de um catalisador à base de metal de transição, por exemplo, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), na presença de um ligante de aminação, tal como 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (XPhos) ou 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftaleno (BINAP), e uma base, por exemplo, uma base inorgânica, tal como terc-butóxido de sódio. Alternativamente, a reação pode ser efetuada com o uso de diacetato de paládio, na presença de um reagente, tal como [2',6'-bis(propan-2- iloxi)bifenil-2-il](dicicloexil)fosfano, e uma base, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de césio.
[0388] Um composto de fórmula (I) que contém uma porção química oxo pode ser convertido no composto correspondente que contém uma porção química etoxicarbonilmetilideno por tratamento com fosfonoacetato de trietila na presença de uma base, tal como hidreto de sódio.
[0389] Um composto de fórmula (IIB), em que R21 representa etenila, pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (IIB), em que R21 representa halogênio, por exemplo, cloro, com vinil trifluoroborato de potássio. A reação é tipicamente efetuada na presença de um catalisador à base de metal de transição, por exemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), e uma base, por exemplo, uma base orgânica, tal como trietilamina.
[0390] Um composto de fórmula (IIB) em que R21 representa halogênio, por exemplo, cloro, pode ser convertido no composto correspondente, em que R21 representa uma porção química cicloalquenila C4-7 opcionalmente substituída por tratamento com o ácido cicloalquenil borônico adequadamente substituído ou um éster cíclico do mesmo formado com um diol orgânico, por exemplo, pinacol, 1,3- propanodiol ou neopentil glicol. A reação é tipicamente efetuada na presença de um catalisador à base de metal de transição, por exemplo, complexo bis[3- (difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]iron-dicloropaládio-diclorometano, e uma base, por exemplo, uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio.
[0391] Um composto de fórmula (IIB), em que R21 representa um substituinte que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, em que o substituinte está ligado ao restante da molécula por meio de um átomo de nitrogênio, pode ser preparado reagindo-se um composto de fórmula (IIB), em que R21 representa halogênio, por exemplo, cloro, com o composto adequado de fórmula R21-H [por exemplo, 2- metoxietilamina, N-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3- aminociclopentanecarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidina-3-carboxilato de metila, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidina-3-carboxílico, ácido piperidina-2-carboxílico, ácido piperidina-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazo1-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1- il)propanoico, morfolina, ácido morfolina-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano ou um azaspiroalcano adequadamente substituído], opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, uma base orgânica, tal como trietilamina ou N,N-di- isopropiletilamina e/ou 1,1-metil-2-pirrolidinona, ou pirina, ou uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio.
[0392] Nos casos em que uma mistura de produtos é obtida a partir de qualquer um dos processos descritos acima para a preparação de compostos de acordo com a invenção, o produto desejado pode ser separado dos mesmos em um estágio adequado por métodos convencionais, tal como HPLC preparativa; ou cromatografia de coluna que utiliza, por exemplo, sílica e/ou alumina em conjunto com um sistema de solvente adequado.
[0393] Nos casos em que os processos descritos acima para a preparação dos compostos de acordo com a invenção geram misturas de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados por técnicas convencionais. Em particular, nos casos em que é desejado obter um enantiômero particular de um composto de fórmula (I), o mesmo pode ser produzido a partir de uma mistura correspondente de enantiômeros com o uso de qualquer procedimento convencional adequado para separar enantiômeros. Assim, por exemplo, derivados diastereoméricos, por exemplo, sais, podem ser produzidos por reação de uma mistura de enantiômeros de fórmula (I), por exemplo, um racemato, e um composto quiral adequado, por exemplo, uma base quiral. Os diastereômeros podem ser, então, separados por qualquer meio conveniente, por exemplo, por cristalização, e o enantiômero desejado recuperado, por exemplo, por tratamento com um ácido no caso em que o diastereômero é um sal. Em outro processo de separação, um racemato de fórmula (I) pode ser separado com o uso de HPLC quiral. Além disso, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido com o uso de um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos acima. Alternativamente, um enantiômero particular pode ser obtido realizando-se uma biotransformação enzimática enantiômero-específica, por exemplo, uma hidrólise de éster com o uso de uma esterase, e, então, purificando-se apenas o ácido hidrolisado enantiomericamente puro do antípoda de éster não reagido.
[0394] Cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais podem ser também usados com intermediários ou produtos finais nos casos em que se deseja obter um isômero geométrico particular da invenção.
[0395] Durante qualquer uma das sequências sintéticas acima, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas consideradas. Isso pode ser alcançado por meio de grupos protetores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edição, 1999. Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio subsequente conveniente utilizando os métodos conhecidos a partir da técnica.
[0396] Os Exemplos a seguir ilustram a preparação de compostos de acordo com a invenção.
[0397] Os compostos em conformidade com esta inibem potencialmente a ligação de um conjugado de fluorescência a TNFα quanto testados no ensaio de polarização de fluorescência descrito abaixo. Além disso, determinados compostos em conformidade com esta invenção inibem potencialmente a ativação de NF-KB induzida por TNFα no ensaio de gene repórter descrito abaixo.
[0398] ENSAIO DE POLARIZAÇÃO DE FLUORESCÊNCIA
[0399] PREPARAÇÃO DO COMPOSTO (A)
[0400] 1-(2,5-Dimetilbenzil)-6-[4-(piperazin1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H- benzimidazol - doravante referido como "composto (A)" - pode ser preparado pelo procedimento descrito no Exemplo 499 do documento WO 2013/186229 (publicado em 19 de dezembro de 2013); ou por um procedimento análogo ao mesmo.
[0401] PREPARAÇÃO DO CONJUGADO DE FLUORESCÊNCIA
[0402] O composto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) foi dissolvido em DMSO (2 ml). 5 (-6) Carboxi-fluoresceína succinimil éster (24,16 mg, 0,0510 mmol) (número de catálogo da Invitrogen: C1311) foi dissolvido em DMSO (1 ml) para gerar uma solução amarela clara. As duas soluções foram misturadas à temperatura ambiente, em que a mistura se tornou da cor vermelha. A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Logo após a mistura, uma alíquota de 20 μl foi removida e diluída em uma mistura a 80:20 de AcOH:H2O para análise LC-MS no sistema de LC-MS 1200RR- 6140. O cromatograma mostrou dois picos de eluição próximos em tempos de permanência de 1,42 e 1,50 minuto, ambos com massa (M+H)+ = 860,8 amu, correspondendo aos dois produtos formados com o grupo carboxifluoresceína substituído em 5 e 6. Um pico adicional em tempo de permanência 2,21 minutos teve uma massa de (M+H)+ = 502,8 amu, correspondendo ao composto (A). Nenhum pico foi observado para 5(-6) carboxifluoresceína succinimil éster não reagido. As áreas de pico foram 22,0%, 39,6% e 31,4% para os três sinais, indicando uma conversão de 61,6% nos dois isômeros do conjugado de fluorescência desejado nesse ponto no tempo. Outras alíquotas de 20 μl foram extraídas após diversas horas e, então, após agitação de um dia para o outro, diluídas como anteriormente e submetidas à análise LC-MS. A porcentagem de conversão foi determinada como 79,8% e 88,6%, respectivamente, nesses pontos no tempo. A mistura foi purificada em um sistema de HPLC preparativa direcionada por UV. As frações purificadas agrupadas foram secas por congelamento para remover o solvente em excesso. Após a secagem por congelamento, um sólido laranja (23,3 mg) foi recuperado, equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescência, correspondendo a um rendimento geral de 53% para a reação e a purificação por HPLC preparativa.
[0403] INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DE CONJUGADO DE FLUORESCÊNCIA A TNFα
[0404] Os compostos foram testados em 10 concentrações, iniciando-se a partir de 25 μM em uma concentração de ensaio final de 5% de DMSO, por pré-incubação com TNFα por 60 minutos à temperatura do meio ambiente em 20 mM de Tris, 150 mM de NaCl, 0,05% de Tween 20, antes da adição do conjugado de fluorescência e uma incubação adicional por 20 horas à temperatura do meio ambiente. As concentrações finais de TNFα e do conjugado de fluorescência foram 10 nM e 10 nM, respectivamente, em um volume de ensaio total de 25 μl. As placas foram lidas em um leitor de placas que tem a capacidade de detectar a polarização de fluorescência (por exemplo, um leitor de placas Analyst HT; ou um leitor de placas Envision). Um valor de IC50 foi calculado com o uso de XLfit™ (modelo logístico de 4 parâmetros) em ActivityBase.
[0405] Quando testados no ensaio de polarização de fluorescência, concluiu-se que todos os compostos dos Exemplos exibiram valores de IC50 de 50 μM ou melhor.
[0406] ENSAIO DE GENE REPÓRTER
[0407] INIBIÇÃO DA ativação de NF-KB INDUZIDA POR TNFA
[0408] A estimulação de células HEK-293 por TNFα leva à ativação da trajetória de NF-kB. A linhagem celular repórter usada para determinar a atividade de TNFα foi adquirida junto à InvivoGen. A HEK-Blue™ CD40L é uma linhagem celular transfectada com HEK-293 estável que expressa SEAP (fosfatase alcalina embrionária secretada) sob o controle do promotor mínimo de IFNβ fundido a cinco sítios de ligação de NF-kB. A secreção de SEAP por essas células é estimulada de uma maneira dependente de dose por TNFα, com um EC50 de 0,5 ng/ml para TNFα humano. Os compostos foram diluídos a partir de estoques de DMSO de 10 mM (concentração de ensaio final 0,3% de DMSO) para gerar uma curva de diluição em série de 3 vezes com 10 pontos (por exemplo 30.000 nM a 2 nM de concentração final). O composto diluído foi pré-incubado com TNFα por 60 minutos antes da adição a uma placa de microtitulação com 384 cavidades e incubado por 18 h. A concentração final de TNFα na placa de ensaio foi 0,5 ng/ml. A atividade de SEAP foi determinada no sobrenadante com o uso de um substrato colorimétrico, por exemplo, meios de detecção QUANTI-Blue™ ou HEK-Blue™ (InvivoGen). As inibições percentuais para diluições de composto foram calculadas entre uma inibição máxima e de controle de DMSO (por composto de controle em excesso) e um valor de IC50 calculado com o uso de XLfit™ (modelo logístico de 4 parâmetros) em ActivityBase.
[0409] Quando testados no ensaio de gene repórter, concluiu-se que determinados compostos dos Exemplos exibiram valores de IC50 de 50 μM ou melhor. EXEMPLOS
[0410] ABREVIAÇÕES
[0411] DCM: diclorometano
[0412] EtOAc: acetato de etila
[0413] MeOH: metanol
[0414] DMSO: dimetilsulfóxido
[0415] EtOH: etanol
[0416] Et2O: éter dietílico
[0417] DMF: N,N-dimetilformamida
[0418] AcOH: ácido acético
[0419] Pd(dppf)Cl2: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)
[0420] h: hora
[0421] M: massa
[0422] HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
[0423] LCMS: Cromatografia Líquida acoplada à Espectrometria de Massa
[0424] ES+: Ionização Positiva por Eletroaspersão
[0425] RT: tempo de retenção
[0426] NOMENCLATURA
[0427] Os compostos foram nomeados com o auxílio de ACD/Name Batch (Network) versão 11.01 e/ou Accelrys Draw 4.0.
[0428] CONDIÇÕES ANALÍTICAS
[0429] HPLC ANALÍTICA
[0430] Coluna: Waters, X Bridge, 20 x 2,1 mm, 2,5 μm
[0431] Fase Móvel A: formiato de amônio a 10 mM em água + amônia 0,1%
[0432] Fase Móvel B: acetonitrilo + solvente A 5% + amônia 0,1%
[0433] Volume de Injeção: 5,0 μl
[0434] Taxa de Fluxo: 1,00 ml/minuto
[0435] Programa de gradiente: 5% de B a 95% de B em 4 minutos; manter até 5,00 minutos; em 5,10 minutos, a concentração de B é 5% até 6,5 minutos
[0436] INTERMEDIÁRIO 1
[0437] ÁCIDO [2-(3-OXOPIPERAZIN1-IL)PIRIMIDIN-5-IL]BORÔNICO
[0438] Ácido 2-cloropirimidin-5-ilborônico (1,0 g, 6,32 mmoles) e piperazin-2-ona (1,6 g, 16,0 mmoles) foram suspensos em 1,4-dioxano (10 ml), e a mistura foi aquecida a 100 °C sob irradiação por micro-ondas por 45 minutos. O líquido sobrenadante foi decantado da suspensão, e o resíduo foi triturado com MeOH e Et2O. Os sólidos resultantes foram filtrados e secos sob vácuo para proporcionar o composto título (706 mg, 30%) como um sólido rosa claro. LCMS: MH+ 223.
[0439] INTERMEDIÁRIO 2
[0440] ÁCIDO 1-(5-BORONOPIRIMIDIN-2-IL)PIPERIDINA-4-CARBOXÍLICO
[0441] Ácido 2-cloropirimidin-5-ilborônico (2,00 g, 12,6 mmoles) e ácido isonipecótico (1,63 g, 12,6 mmoles) foram suspensos em EtOH (25 ml). Trietilamina (1,78 ml, 12,65 mmoles) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo até secura. Água (30 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi girada até o produto ser completamente dissolvido. Em repouso, a cristalização ocorreu. A mistura foi resfriada em um banho de gelo por 30 minutos, então, filtrada. O sólido resultante foi lavado com moderação com água e seco sob sucção, então, seco por congelamento para gerar o composto título (1,90 g, 60%) como um sólido branco. δH (400 MHz, DMSO-dg) 8,60 (s, 2H), 8,06 (br s, 2H), 4,60-4,52 (m, 2H), 3,14-3,02 (m, 2H), 2,60-2,54 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,55-1,39 (m, 2H). LCMS (ES+) 252 (M+H)+.
[0442] INTERMEDIÁRIO 3
[0443] 5-BROMO-2-NITROANILINA
[0444] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (5 g, 22,7 mmoles) em MeOH (5 ml), mantida a 0 °C em um tubo vedado, foi adicionada amônia metanólica (15 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, então, concentrada. O resíduo cru foi triturado com pentano e Et2O para proporcionar o composto título (4,5 g, 91%), que foi usado para a etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. δH (400 MHz, CD3OD) 7,93 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J 2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J 9,2, 2,1 Hz, 1H).
[0445] INTERMEDIÁRIO 4
[0446] 5-BROMO-N-{[2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL]METIL}-2-NITROANILINA
[0447] A uma solução do Intermediário 3 (4,5 g, 20,73 mmoles) em DMF (10 ml), mantida a 0 °C, foi adicionado NaH (0,82 g, 20,73 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 30 minutos. À mistura de reação foi adicionado 1-(bromometil)-2- (difluorometoxi)-benzeno (3,58 g, 20,73 mmoles). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, então, arrefecida bruscamente com o uso de H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi, então, lavada com H2O, seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação a vácuo. O resíduo cru foi triturado em Et2O para proporcionar o composto título (5,12 g, 66%) como um sólido, que foi usado sem qualquer purificação adicional. δH (400 MHz, CD3OD) 8,66-8,45 (m, 1H), 8,04 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,49-7,27 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,81 (dd, J 9,2, 2,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H).
[0448] INTERMEDIÁRIO 5
[0449] 4-BROMO-N2- {[2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL]METIL}BENZENO-1,2-
DIAMINA
[0450] A uma solução do Intermediário 4 (5,12 g, 0,01372 mol) em MeOH (10 ml) a 0 °C foi adicionado Zn em pó (5,38 g, 0,08235 mol), seguido por formiato de amônio (5,18 g, 0,08235 mol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas, então, concentrada por evaporação a vácuo. O resíduo cru foi diluído com acetato de etila e filtrada através de Celite. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação a vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica 100 a 200 mesh, 20% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o composto título (4 g, 85%). LCMS (ES+) (M+H)+ 343.
[0451] INTERMEDIÁRIO 6
[0452] 6-BROMO-1-{[2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL]METIL}BENZOTRIAZOL
[0453] A uma solução do Intermediário 5 (2 g, 5,8 mmoles) em AcOH (10 ml), mantida a 0 °C, foi adicionado NaNO2 (1,18 g, 17,49 mmoles) em H2O (3 ml) ao longo de 30 minutos. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0 °C, então, vertida em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, então, concentrada por evaporação a vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (sílica 100 a 200 mesh, 25% de EtOAc em hexanos) para proporcionar o composto título (1,5 g, 72%). δH (400 MHz, CD3OD) 8,00-7,83 (m, 2H), 7,53 (dd, J 8,9, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J 8,7, 7,1, 1,8 Hz, 2H), 7,29 (dd, J 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H), 6,90 (t, J 73,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H). LCMS (ES+) (M+H)+ 356,1.
[0454] EXEMPLO 1 (MÉTODO A)
[0455] 4-[5-(1-([2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL]METIL}BENZOTRIAZOL-6- IL)PIRIMIDIN-2-IL]-MORFOLINA
[0456] A uma solução desgaseificada do Intermediário 6 (0,200 g, 0,565 mmol), Na2CO3 (0,179 g, 1,69 mmol) e ácido [2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]borônico (0,164 mg, 0, 5645 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (0,046 g, 0,05649 mol). A mistura de reação foi aquecida a 125 °C sob irradiação com micro-ondas por 2 horas, então, diluída com EtOAc e filtrada através de celite. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, então, concentrada por evaporação a vácuo. O resíduo cru foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto título (60 mg, 24%) como um sólido amarelo. δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,82 (s, 2H), 8,11 (dd, J5,2, 3,4 Hz, 2H), 7,72 (dd, J 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,527,36 (m, 2H), 7,25 (ddd, J 14,9, 9,8, 6,8 Hz, 3H), 6,00 (s, 2H), 3,78 (t, J4,8 Hz, 4H), 3,69 (t, J 4,8 Hz, 4H). LCMS (ES+) 439,3 (M+H)+, RT 2,48 minutos.
[0457] EXEMPLO 2
[0458] ÁCIDO 1-[5-(1-([2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL]METIL}BENZOTRIAZOL- 6-IL)PIRIMIDIN-2-IL]-PIPERIDINA-4-CARBOXÍLICO
[0459] A reação do Intermediário 6 e do Intermediário 2 pelo Método A gerou o composto título (18% de rendimento). δH (400 MHz, CD3OD) 8,65 (s, 2H), 8,04 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,48-7,24 (m, 4H), 6,90 (t, J 73,6 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,62 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). LCMS (ES+) 481,3 (M+H)+, RT 1,70 minuto.
[0460] EXEMPLO 3
[0461] 4-[5-(1-([2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL]METIL} BENZOTRIAZOL-6- IL)PIRIMIDIN-2-IL)PIRIMIDIN-5-IL]-PIPERAZIN-2-ONA
[0462] A reação do Intermediário 6 e do Intermediário 1 pelo Método A gerou o composto título (8% de rendimento). δH (400 MHz, CD3OD) 8,78 (s, 2H), 8,04 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J 9,1 Hz, 1H), 7,48-7,24 (m, 4H), 6,90 (t, J 73,6 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,25 (m, 2H). LCMS (ES+) 452,3 (M+H)+, RT 2,01 minutos.
[0463] EXEMPLO 4
[0464] 1-({[2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL]METIL}-6-[2-(PIPERAZIN-1- IL)PIRIMIDIN-5-IL]-BENZOTRIAZOL
[0465] A reação do Intermediário 6 e do ácido [2-(piperazin-1-il)pirimidin-5- il]borônico pelo Método A gerou o composto título (85% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,84 (s, 2H), 8,12 (dd, J 5,2, 3,4 Hz, 2H), 7,73 (dd, J 8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,62-6,99 (m, 5H), 6,00 (s, 2H), 3,94 (t, J 5,0 Hz, 4H), 3,22 (t, J 5,1 Hz, 4H).
[0466] EXEMPLO 5
[0467] 1-([2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL]METIL}-6-{2-[4- (METILSULFONIL)PIPERAZIN-1-IL]-PIRIMIDIN-5-IL}BENZOTRIAZOL
[0468] A uma solução do Exemplo 4 (210 mg, 0,48 mmol) em DCM (3 ml), mantida a 0 °C, foi adicionada trietilamina (145 mg, 1,44 mmol), seguida por cloreto de metanossulfonila (37 mg, 0,480 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, então, concentrada e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre Na2SO4 e concentrada por evaporação a vácuo. O resíduo cru foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto título (100 mg, 40%). δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,84 (s, 2H), 8,12 (dd, J 5,2, 3,4 Hz, 2H), 7,73 (dd, J 8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,62-6,99 (m, 5H), 6,00 (s, 2H), 3,94 (t, J 5,0 Hz, 4H), 3,22 (t, J 5,1 Hz, 4H), 2,90 (s, 3H). LCMS (ES+) 516,3 (M+H)+, RT 2,41 minutos.
[0469] EXEMPLO 6
[0470] 4-(1-{[2-(DIFLUOROMETOXI)FENIL]METIL}BENZOTRIAZOL-6- IL)BENZENOSSULFONAMIDA
[0471] A reação do Intermediário 6 e do ácido (4-sulfamoilfenil)borônico pelo Método A gerou o composto título (53% de rendimento). δH (400 MHz, DMSO-d6) 8,27-8,20 (m, 1H), 8,17 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J 1,3 Hz, 4H), 7,79 (dd, J 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 4H), 7,34-7,18 (m, 3H), 6,04 (s, 2H). LCMS (ES+) 431,2 (M+H)+, RT 2,14 minutos.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIB) ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo:
Figure img0016
em que E representa -CH2; V representa C-R22 ou N; R12 representa hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila, metila ou etóxicarboniletila; R15 representa difluorometóxi; R16 representa hidrogênio, halogênio, ciano, alquila C1-6, trifluorometila, difluorometóxi ou amino; R21 representa hidroxi(C1-6)alquila, ou R21 representa (C3- 7)heterocicloalquila, cujo grupo pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquilsulfonila, oxo e carbóxi; R22 representa hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6; e R23 representa hidrogênio, alquila C1-6, trifluorometila ou alcóxi C1-6.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (IIC), ou (IIE), ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo:
Figure img0017
em que T representa -CH2- ou -CH2CH2-; U representa C(O) ou S(O)2; W representa O, N(R31) ou C(R2)(R33); R31 representa hidrogênio ou C1-6 alquilsulfonila; R32 representa carbóxi; R33 representa hidrogênio; e E, V, R12, R15, R16 e R23 são conforme definido na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ser selecionado dentre: 4. [5- (1 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} benzotriazol-6-il) pirimidin-2-il] - morfolina; Ácido 1- [5- (1 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} benzotriazol-6-il) pirimidin- 2-il] piperidina-4-carboxílico; 4- [5- (1 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} benzotriazol-6-il) pirimidin-2-il] - piperazin-2-ona; 1 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -6- [2- (piperazin-1-il) pirimidin-5-il] - benzotriazole; e 1 - {[2- (difluorometoxi) fenil] metil} -6- {2- [4- (metilsulfonil) piperazin-1-il] - pirimidin-5-il} benzotriazol.
4. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (IIB), conforme definido na reivindicação 1, ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um ingrediente farmaceuticamente ativo adicional.
6. Uso de um composto de fórmula (IIB), conforme definido na reivindicação 1, ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios para os quais a administração de um modulador da função de TNFα é indicada.
7. Uso de um composto de fórmula (IIB), conforme definido na reivindicação 1, ou um N-óxido do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado de glicuronídeo do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de um distúrbio inflamatório ou autoimune, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, dor ou um distúrbio nociceptivo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio metabólico, um distúrbio ocular ou um distúrbio oncológico.
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