BR112015000126A2 - agente de controle de endoparasita e método para controlar endoparasitas - Google Patents

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Suwa Akiyuki
Kita Kiyoshi
Tanaka Koji
Oda Masatsugu
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Nihon Nohyaku Co Ltd
Univ Tokyo
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Abstract

agente de controle de endoparasita e método para controlar endoparasitas um objeto da presente invenção é prover um novo agente de controle de endoparasita como uma parasiticida, um antiprotozoário ou similar. é provido um agente de controle de endoparasita compreendendo um derivado de carboxamida representado pela fórmula geral (i): ou um sal deste como um ingrediente ativo.

Description

AGENTE DE CONTROLE DE ENDOPARASÍTA E MÉTODO PARA CONTROLAR ENDOPARASITAS
CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção diz respeite a um agente de controle de endoparasite compreendendo em derivado de carboxamida ou um sal deste como um ingrediente ativo e um método para controlar endoparasites compreendendo administrar por via oral eu parenteral o agente de controle de endoparasite.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [0002] Geralmente, parasitose é causada por infestação de animais hospedeiros com parasitas, teis como protistas unicelulares (protozoáhos), helmintos e artrópodes multicelulares. É relatado que a incidência de parasitose em países avançados foi notavelmente diminuída por melhoria de higiene ambiental, mas em uma escala global, particularmente nos países em desenvolvimento, parasitose ainda prevalece amplamente e provoca enormes danos, [0003] Nos últimos anos, mesmo em países avançados, houve uma tendência crescente na incidência de parasitoses. Isto é em parte em função de introdução de fontes de infecção por meio de viajantes estrangeiros de longe ou curto prazo e em parte por causa de infecção parasitária devido à ingestão de alimentos importados, alimentos congelados, carne crua, carne de peixe, etc., ou por meio de animais domésticos e animais de estimação. Outro problema é que essa imunodeficiência causada por administração em massa de imunossupressores, drogas anticâncer, etc. ou por AIDS etc. permite que parasitas geralmente não patogênicos ou de baixa patogeniddade expressem sua patogeniddade e causem infecção oportunista em hospedeiros.
[0004] Adicionalmente, parasitose em animais domésticos, tais como porcos, cavalos, gado, ovelhas, cães, gatos e aves domésticas, é um problema econômico universal e grave. Isto é, infecção parasitária de
2/35
A* V animais domésticos causa anemia, desnutrição, debilidade, perda de peso e graves danos de paredes de trato intestinal, tecidos e órgãos e pode resultar em declínio na eficiência alimentar e produtividade levando a uma grande perda econômica. Portanto, novos agentes de controle de endoparasíta como uma parasiticide, um antiprotozoário ou similares sempre foram desejados.
[0005] Certos tipos de derivados de oarboxamida forem conhecidos a ter atividade mlcrobicida (vide Literatura Patentária 1 a 13). Adicionalmente, sabe-se que certos tipos de derivados de carboxamide são eficazes contra nematoides que podem danificar os produtos agrícolas (vide Literatura Patentária 4 ou 5). Entretanto, A Literatura Patentária 1 a 13 não tem descrição nem sugestão de que os compostos divulgados são eficazes contra os endoparasites em animais, tais como mamíferos e aves.
[0006] Além do mais, foi relatado que os compostos que inibem a reductase de succinato-ubiquinona (complexo mitocondrlal II), que é uma das enzimas respiratórias de endoparasitas. podem servir como um agente de controle de endoparasíta (vide Literatura não Patentária 1), mas tem sido desconhecido se derivados de oarboxamida têm efeito inibítório na redutase de succínato-ubiquínona (complexo mitocondrial II). Adicionalmente, a Literatura Patentária 1 a 13 não tem descrição nem sugestão sobre qualquer atividade ínlbitória dos derivados de oarboxamida divulgados na redutase de succínato-ubiquínona (complexo mitocondrial II).
LISTA DE CITAÇÃO
Literatura Patentária
Literatura Patentária 1: JP-A 01-151546
Literatura Patentária 2: WO 2007/060162
Literatura Patentária 3: JP-A 53-9739
Literatura Patentária 4: WO 2007/108483
Literatura Patentária 5: WO 2008/126922
Literatura Patentária 6: WO 2008/062878 * v
3/W
Literatura Patentária 7: WO 2008/101975 literatura Patentâria 8: WO 2008/101976
Literatura Patentária 9: WO 2008/003745
Literatura Patentária 10: WO 2008/003746
Literatura Patentária 11: WO 2009/012998
Literatura Patentária 12: WO 2009/127718
Literatura Patentária: WO 2010/106071
Literatura não Patentária
Kíyoshi Kite, Kansen (infection)’', Winter 2010, Vol, 40-4, 310-319
RESUMO DA INVENÇÃO
PROBLEMA TÉCNICO [0007] Em vista das circunstâncias descritas acima, um objeto da presente invenção é prover um novo agente de controle de endoparasita como uma parasíticida, urn antiprotozoárío ou similar.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA [0008] Os presentes inventores conduziram pesquisa extensiva para resolver os problemas descritos acima. Como resultado, os presentes inventores descobriram que um derivado de carboxamída representado pela fórmula geral (I) e um sal deste tem um alto efeito de controle contra endoparasites. Os presentes inventores conduziram, adicionalmente, uma grande quantidade de exames e então completaram a presente invenção. Isto é, a presente invenção diz respeito ao seguinte.
[0069] [1] Um agente de controle de endoparasita compreendendo um derivado de carboxamide representado pela fórmula geral (I):
O {em que cada X pode ser igual ou diferente e representa um átomo de halogênio; um grupo ciano; um grupo nitro; um grupo amine; um grupo
4/35 alquil (CrC§); um grupo halo alquíl (CrC6): um grupo alcoxí (CrC6); um grupo halo alcoxí (CrCg); um grupo alquíltío (CrCs); um halo alquíltío (Cr C6); um grupo alquilsulfinil (CrC6); um grupo halo alquilsulfinil (CrCs); um grupo alquiísuifonil (CpCg); ou um grupo halo alquilsulfoníl (Ci-Cg), m representa um inteiro de 0 a 5,
A representa urn grupo alquíleno (CrC8); ou um grupo alquíleno (Cr Ce) substituído tendo um ou mais substítuintes selecionados a partir de um átomo de halogênío, um grupo alquil (CrC§) e um grupo cicloalquil (C3-Ce), com a ressalva de que o grupo alquíleno (CrCg) e o grupo alquíleno (CrC8) substituído podem ser modificados por incorporação, na cadeia de carbono, de pelo menos um grupo selecionado a partir de ~O~, ~S~, ~SO~, -SO2~ e -N (R)- (em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquií (Cr C6), um grupo cicloalquil (CrC§), um grupo alquílcarbonil (Ci-Cg) ou um grupo alcoxicarbonil (CrCs)) e com a ressalva de que quando o grupo alquíleno ou o grupo alquíleno substituído tendo um ou mais substítuintes é um grupo alquíleno (C3-C8) ou (C3~C§) ou um grupo alquíleno (C2-Cs) ou (C2-Cô) modificado por incorporação , na cadeia de carbono, de pelo menos um grupo selecionado a partir de -O-, -S~, -SO-, -SOr e -N (R)-(em que R é definido conforme acima), A pode formar uma estrutura cíclica,
E representa um átomo de hidrogênio; um grupo alquil (CrC6); um grupo cicloalquil (C3-Cs); um grupo alcoxi (C.-Cg) alquil (C^-C6); um grupo alquílcarbonil (CrCe); ou um grupo alcoxicarbonil (CrC6) e
B representa quaiquer uma das frações representadas por B1 à B8 a seguir:
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Figure BR112015000126A2_D0001
(em que cada Y pode ser igual ou diferente a representa um átomo de halogênio; um grupo ciano: um grupo nitro; um grupo hidroxi; um grupo aíquíl (CrC6); um grupo halo alquil (CrC6); um grupo alquenil (C2-C6); um grupo halo alquenil (C2”C§); um grupo alqutl (C2-C§); um grupo halo alquiníl (CrC6); um grupo alcoxi (CrCs); um grupo halo alcoxi (CrC§); um grupo alcoxi (CrCe) alcoxi (CrCfí); um grupo alqueniioxi (C2~CS); um grupo halo alqueniioxi (C2~CS); um grupo alquiniloxi (C2-Cs); um grupo halo alquiniloxi (C2“Cs); um grupo alquiltío (CrCg); um grupo halo alquiltío (Cr C6); um grupo alquiisulfinil (CrCs); um grupo halo alquiisulfinil (CrC6); um grupo alquilsulfonl (CrCe); um grupo halo alquílsulfoníl (CrC5); um grupo alcoxicarboníl (CrC§); um grupo alcoxiimíno (CrC6) alquil (C.~C3); um grupo tríalquilsílíl (Ό3”Ο2ΰ); um grupo mono alquilsulfonílamino (CrC5) grupo; um grupo mono halo alquilsulfonllamíno (CrC6); a grupo fenil; um grupo fenil substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de substituintes de grupo Z no anel; um grupo fenoxi; um grupo fenoxi substituído tendo um ou mais substitutes selecionados a partir de substitutes de grupo Z no anel; um grupo heterocíolico; um grupo heterocíclíco substituído, tendo um ou mais substitutes, selecionados a partir de substitutes de grupo Z no anel; um grupo heterocicloxí; ou um grupo heterocicloxí substituído tendo um ou mais substitutes selecionados a partir de substitutes de grupo Z no anel, <
6/35 os substituíntes de grupo Z são um átomo de halogênio; um grupo dano; um grupo nítro; um grupo alquil (CrCs); um grupo halo alquil (CrCg); um grupo alquenil (CrC§); um grupo halo alquenil (C2-C§); um grupo alquinil (C2~Cg); um grupo halo alquinil (C2~C6); um grupo alcoxi (CrC6); um grupo halo alcoxi (CrCg); um grupo alqueníloxl (C2“Cg); um grupo halo alqueniloxí (C2-Cs); um grupo alquiníloxi (C2-C8); um grupo halo alquiníloxi (C2-Cs); um grupo alquiltio (CrC6); um halo alquiltio (CrCô); um grupo alquilsulfinil (Cr Cs); um grupo halo alquilsulfinil (CrCs); um grupo alquílsulfonil (CrC6); um grupo halo alquílsulfonil (CrC6); um grupo alcoxícarbonll (CrC§); e um grupo alcoxíimino (CrCg) alquil (CrC3)( ¥1 representa um grupo alquil (CrCs), n representa um número inteiro de 0 a 5, com a ressalva de que quando n é um número inteiro de 2 a 5, dois grupos Y adjacentes podem se unir para formar um grupo alquileno (C3-C5); um grupo alquenileno (C3~C5); um grupo alquilenooxi (C2“C4); um grupo alquileno dioxi (CrC3); ou um grupo halo alquileno dioxi (CrC3) e os números em cada anel representam posições onde o anel pode ser substituído por Y e a ligação livre estendendo-se a partir de cada anel é uma ligação entre A e B)}, ou um sal destes como um ingrediente ativo.
[0010] [2] O agente de controle de endoparasita, de acordo com o [1] acima, em que Aé um grupo alquileno (Ci-Cg); ou um grupo alquileno (CrCg) substituído tendo um substítuinte(s) que pode(m) ser iguai(is) ou díferente(s) entre si e é/são selecionado(s) a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrCa) e um grupo cicloalquil (C3-Cg).
(0011] [3] O agente de controle de endoparasita, de acordo com o [1] ou [2] acima, em que B é B1, B2 ou B5.
(0012] [4] O agente de controle de endoparasita, de acordo com o (1] acima, em que cada X pode ser igual ou diferente e é um átomo de halogênio; um grupo alquil (CrCs); ou um grupo halo aiquil (CrCs),
7/35 m é 1 ou 2,
A é um grupo alquileno (CrCg); cu um grupo alquileno (CrC8) substituído por um grupo alquil (CrCs),
E é um átomo de hidrogênio,
BéB1, B2 ou 85, cada Y pode ser igual ou diferente, e é um átomo de halogênio; um grupo alquil (CrCô); um grupo halo alquil (CrC6); um grupo fenil; um grupo fenil substituído tendo um ou mais substítuíntes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrC6), um grupo halo alquil (CrC§), um grupo alcoxi (CrCs) e um grupo halo alcoxi (CrC6) no anel; um grupo fenoxi; um grupo fenoxi substituído tendo um ou mais substítuíntes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrCs), um grupo halo alquil (CrCs), um grupo alcoxi (CrCs) e um grupo halo alcoxi (CrCs) no anel; um grupo pírídíl; um grupo pirídil substituído tendo um ou mais substítuíntes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (0Ί-0δ), um grupo halo alquil (CrC8), um grupo alcoxi (C<~ C§) e um grupo halo alcoxi (CrC6) no anel; um grupo píridiloxi; ou um grupo piridiloxi substituído, tendo um ou maís substítuíntes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrC6), um grupo halo alquil (CrCs), um grupo alcoxi (CrC§) e um grupo halo alcoxi (CrC6) no anel, e n é um número inteiro de 1 a 3.
[0013] [5] O agente de controle de endoparasita, de acordo com o [1] acima, em que cada X pode ser igual ou diferente e é um átomo de halogênio; um grupo alquil (CrC$); ou um grupe halo alquil (CrC8), m ê 1 ou 2,
A é um grupo alquileno (CrC§); ou um grupo alquileno (C^-Cs) substituído com um grupo alquil (CrCs),
E é um átomo de hidrogênio,
BéB1, .1
8/35 cada Y pede ser igual ou diferente e é um átomo de halogênío; um grupo alquU (CrC6); um grupo halo alquil (CrC6); um grupo fenil; um grupo fenil substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênío, um grupo alquil (CrC6), um grupo halo alquil (Ci-Cs), um grupo alcoxi (CrC§) e um grupo halo alcoxi (CçC§) no anel; um grupo fenoxi; um grupo fenoxí substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênío, um grupo alquil (Ci~Cg), um grupo halo alquil (CrCs), um grupo alcoxi (CrC6) e um grupo halo alcoxi (CrCe) no anel: um grupo pirídíl; um grupo pirídíl substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de haiogênio, um grupo alquil (C-rCg), um grupo halo alquil (Cí-Cç), um grupo alcoxi (Cr Cg) e um grupo halo alcoxi (CrCr>) no anel; um grupo piridiloxi: ou um grupo piridiloxi substituído, tendo um ou maís substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênío, um grupo alquil (0<-0δ), um grupo halo alquil (CrC5), um grupo alcoxi (CrCg) e um grupo halo alcoxi (C<-C6) no anel, e n é um número inteiro de 1 a 3, [0014] [6] Um método para controlar endoparasites compreendendo administrar por via oral ou parenteral uma quantia eficaz do agente de controle de endoparasite conforme qualquer um dentre 1 a 5 acima a um mamífero não humano ou um pássaro, [0015] [7] Um método para controlar endoparasites compreendendo administrar por via oral ou parenteral uma quantia eficaz do agente de controle de endoparasite conforme qualquer um dentre 1 a 5 a um mamífero não humano.
[0016] [8] Método, de acordo com [7], em que o mamífero nâo humano é um animal doméstico.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO [0017] A presente invenção provê um composto útil como um agente de controle de endoparasite que se destaca em desempenho em comparação com a técnica convencional
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DESCRIÇÃO DE MODALIDADES [0018] As definições no derivado de carboxamida representado pela fórmula geral (I) são descritas abaixo.
[0019] O grupo alquileno (CrC8) se refere a um grupo alquileno linear de 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno, um grupo hexametileno, um grupo heptametileno, um grupo ootametileno ou similares, O grupo alquileno (C3-C$) se refere a um grupo alquileno linear de 3 a 5 átomos de carbono, por exemplo, um grupo trímetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno ou similares. No grupo alquileno (CrC8) substituída tendo um substítuinte(s) selecionado(s) a partir de um átomo de haíogênio, um grupo alquil (CrC6) e um grupa cicloalquil (CrCg), cada substituinte pode ser igual ou diferente e pode ser ligado a qualquer átomo de carbono no grupo alquileno. A declaração o grupo alquileno (CrC8) e o grupo alquileno (CrCs) substituído podem ser modificados por incorporação , na cadeia de carbono, de pelo menos um grupo selecionado a partir de ~O, »S-, -SO,» SO?- e ~N (R)- (em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquil (CrCg), um grupo cícloaíquil (C3-C§), um grupo alquilcarboníl (C<~Ce) ou um grupo alcoxicarbonil (C^C§)) significa que é possível formar uma fração que é igual ao grupo alquileno (CrC8) não substituído ou linear substituído mencionado acima exceto por ter um grupo listado acima ligado a um átomo de carbono terminal ou inserido entre átomos de carbono átomos no grupo alquileno. Os exemplos específicos incluem um grupo etilenooxi, um grupo etílenotío, um grupo etíleno sulfiníl, um grupo etileno sulfonil um grupo etileno amino, um grupo propílenooxí, um grupo propilenotío, um grupo propileno sulfinil, um grupo propileno sulfonil, um grupo propileno amino, ~CH2~CH2»O“CH2-. “CH3»CHrS»CHr e -CH2-CH2nh-ch2-,
10/35 [0020] O átomo de halogênio se refere a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[0021] O grupo alquil (CrC.s)!' se refere a um grupo alquil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metil, um grupo etil, um grupo n-propíl, um grupo Isopropil, um grupo n-butil, um grupo ísobutil, um grupo sec-butíl. um grupo terc-butíl, um grupo n-pentil, um grupo neopentil, um grupo n-hexil ou similares. O grupo halo alquil (Cr Cg) se refere a um grupo alquil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes entre si, por exemplo, um grupo trifiuorometil, um grupo difluorometil, um grupo perfiuoroetil, um grupo hexafluoroisopropil, um grupo perfíuoroisopropil, um grupo clorcmetil, um grupo bromometil, um grupo 1~bromoetil, um grupo 2,3-dibromopropil ou similares. O grupo cícloalquíl (CrC§) se refere a um grupo cicloalquií de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo ciclopropií, um grupo ciclobutil, um grupo ciclopentil, um grupo ciclohexil ou similares.
[0022] O grupo alquenil (C2-C8) se refere a um grupo alquenil linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo vinil, um grupo propenil, um grupo buteníl ou símiíares. O grupo halo alquenil (C2-C5) se refere a um grupo alqueníl linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes entre si, por exempto, um grupo fiuorovínil, um grupo difluorovinii, um grupo perfluorovinii, um grupo 3,3-dicloro~2propenil, um grupo 4,4~difiuoro-3-butenil ou similares.
[0023] O grupo alquinil (C2-C5)!‘ se refere a um grupo alquinil linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, por exempto, um grupo etinií, um grupo propínil, um grupo butínil ou similares. O grupo halo alquinil (C2-Cs)w se refere a um grupo alquinil linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênio que podem
11/35 ser iguais ou diferentes entre si, por exemplo, um grupe fluoroetínil, um grupe perfluoropropínil, um grupo 4,4s44rifluoro-2~butínil ou similares.
[0024] O ’’grupe alcoxi (CrC$)” se refere a um grupo alcoxi linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo n-propoxi, um grupo isopropoxi, um grupo n-butoxi, um grupo sec-butoxl, um grupo terc-butoxi, um grupo n-pentiloxí, um grupo isopentiloxi, um grupe neopentiloxi, um grupo n-hexiloxi ou similares, O ’’grupo halo alcoxi (CrCs)’’ se refere a um grupo alcoxi linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes entre si, por exemplo, um grupo trífluorometoxí, um grupo difluorometoxí, um grupo perfluoroetoxi, um grupo perfiuoroísopropoxi, um grupo clorometoxi, um grupo bromometoxí, um grupe 1-bromoetoxi, um grupo 2,3~dlbromopropoxi ou similares.
[0025] O ’’grupo alcoxi (CrC6) alcoxi (CrCs)” se refere a um grupe alcoxi linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono tendo um grupo alcoxi linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono como um substítuinte em uma posição substituível, por exemplo, um grupo metoximetoxí, um grupo etoximetoxi, um grupo 1~metoxietoxl, um grupo 2metoxietoxi, um grupo 1-etoxietoxí, um grupo 2~etoxietoxí ou similares.
[0026] O ’’grupo alcoxi (CrC§) alquil (CrCô)” se refere a um grupo alquil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono tendo um grupo alcoxi linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono como um substítuinte em uma posição substituível, por exemplo, um grupo metoximetil, um grupo etoximetil, um grupo 1-metoxietil, um grupo 2metoxietíl, um grupo 1-etoxietíl, um grupo 2~etoxietíl ou similares, [0027] O ’’grupo alqueniloxí (Ο2-Οδ)” se refere a um grupo alqueníloxi linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo propeniloxi , um grupo buteniloxí, um grupo penteniloxi ou similares. O ’’grupo halo alqueníloxi (CrC§)“ se refere a um grupo
12/35 aíqueníloxi linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênío que podem ser iguais ou diferentes entre si, por exemplo, um grupo fluorovíniloxi, um grupo dífluoroviniíoxi, um grupo perfluoroviniloxi, um grupo S^-dicloro-^-propeniloxi, um grupo 4,4dífluoro-3-butenHoxí ou similares, [0028] O ’’grupo aíqueníloxi (CrC§) se refere a um grupo alquenibxí linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo propiniloxi; um grupo butíníbxi, um grupo pentiniloxí ou similares, O ’’grupo halo alquiniloxi (CrC6r se refere a um grupo alquinibxl linear ou ramificado de 2 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênío que podem ser iguais ou diferentes entre si, por exemplo, um grupo fboroetiniloxí, um grupo perfluoropropiníloxi, um grupo 4,4,4-trifluoro-2-butiníloxi ou similares.
[0029] O grupo alquiltio (CrCs)” se refere a um grupo alquiltio linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metiltio, um grupo etíltío, um grupo n-propiltio, um grupo isopropiltío, um grupo n-butiltio, um grupo sec-butiltío, um grupo terc-butiltio, um grupo n~ pentíltio, um grupo isopentiltb, um grupo n-hexiltio ou similares. O halo alquiltio (C<~Ce)Íf se refere a um grupo alquiltio linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênío que podem ser iguais ou diferentes entre si, por exemplo, um grupo trifluorometiltio, um grupo dífluorometiltio, um grupo perfluoroetiltio, um grupo pertluoroísopropiltio, um grupo clorometiltio, um grupo bromometiltio, um grupo 1 -bromoetiltb, um grupo SJ-dibromcpropílfio ou similares.
[0030] O grupo alquilsulfinil (CrC$)!’ se refere a um grupo alquilsulfinil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metílsulfinil. um grupo etilsulfinil. um grupo n-propilsulfínil um grupo isopropílsulfinií, um grupo n-butilsulfbil, um grupo sec-butilsuífinil, um grupo terc-butílsulfinil, um grupo n-pentiísulfinil, um grupo ísopentílsulfinil, um grupo n-hexilsulfiníl ou similares. O grupo halo aíquilsulfinil (CrCs) se
13/35 refere a um grupo alquilsulfínil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes entre si, por exemplo, um grupo trifluorometilsulfinil, um grupo difluorometilsulfinil, um grupo perfluoroetílsulfinil, um grupo perfluoroísopropilsuífiníl, um grupo clorometilsulfinil, um grupo bromometilsulfinil, um grupo 1-bromoetilsulfinil, um grupo 2,3dibromopropílsulfinil ou similares.
[0031] O grupo alquílsulfonil (CrC6X* se refere a um grupo alquílsulfonil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilsulfonil, um grupo etilsulfonil, um grupo n~propílsulfonil, um grupo ísopropiísulfonil, um grupo n-butilsuífoníl, um grupo sec-butilsulfoníl, um grupo terc-butilsulfoníl, um grupo n-pentilsulfoníl, um grupo ísopentilsulfonil, um grupo n-hexilsulfonil ou similares. O grupo halo alquílsulfonil (CrCg) se refere a um grupo alquílsulfonil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes entre si, por exemplo, um grupo trifluorometilsulfonil, um grupo difluorometilsulfonil, um grupo perfluoroetilsulfonil, um grupo perfluoroisopropílsulfonil, um grupo clorometílsulfonil, um grupo bromometilsulfonil, um grupo 1bromoetílsulfonil, um grupo 2,3~dibromopropilsulfonil ou similares.
[0032] O ,sgrupo alquílcarbonil (CrCç)“ se refere a um grupo alquil linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono ligado a um grupo carbonil, por exemplo, um grupo metilcarboníl, um grupo etilcarbonil, um grupo n~propilcarbonil, um grupo ísopropilcarbonil, um grupo n-butilcarbonil, um grupo terc-butilcarboníl ou similares.
[0033] O grupo alcoxícarbonil (CrC6)ss se refere a um grupo alcoxi linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono ligado a um grupo carbonil, por exemplo, um grupo metoxicarbonil, um grupo etoxicarbonil, um grupo n-propoxicarbonil, um grupo isopropoxicarboníl, um grupo n~ butoxicarbonil, um grupo terc-butoxicarbcnil ou similares.
14/35 [0034] O ’’grupo alcoxiimino (CrC5) alquil (CrC3) alquil se refere a um grupo alcoxi linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono ligado a um grupo imino (CrC3) alquil, por exempla, um grupo metoxiímíno metil, um grupo etoxiimino metil, um grupo n-propoxiimino metil, um grupo isopropoxiímino etil ou similares.
[0035] O '‘grupo de trialquílsilil (G3-C30)” se refere a um grupo alquilsilil linear ou ramificado de 3 a 30 átomos de carbono no total, por exemplo, um grupo trimetilsilil, um grupo trietilsilil ou similares.
[0036] O ’’grupo mono alquilsulfonilamino (CrC6)w se refere a um grupo monoalquilsulfonilamino linear ou ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilsulfonilamlno, um grupo etilsulfonílamino, um grupo isopropilsulfonilamino ou similares. O ’’grupo mono halo alquilsulfonilamino (CrCg) se refere a um grupo monoalquilsulfonilamino linear ou ramificado de 1 a 6 átomos de carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes entre si, por exemplo, um grupo trifluorometilsulfonilamino ou similar.
[0037] Exemplos da estrutura cíclica que A pode formar incluem ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e cicloexano.
[0038] Q grupo de alquenileno (Cs-Cs) se refere a um grupo alquenileno linear ou ramificado de 3 a 5 átomos de carbono tendo uma ou duas ligações duplas no presente relatório, por exemplo, um grupo propenileno, um grupo 1-butenileno, um grupo 2-butenileno, um grupo pentenileno ou similares.
[0039] Exemplos do ’’grupo alquílenooxi (CrC4) incluem ~CH2~ CH2-O-, -CH2-C(CH3)rO-, -CH2-CHrCH2-O- e -CH2-CH2-CH2-CH2-O-.
[0040] O grupo alquíleno dioxi (CrC3)” se refere a um grupo alquileno dioxi de 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo, »O~CHrO-, -O~ CHrCH2~O”, -O’CH2-CH2-CH2~O- ou similares. O “grupo halo alquileno dioxi (CrCsf se refere a um grupo alquileno dioxi de 1 a 3 átomos de
15/35 carbono substituídos com um ou mais átomos de halogênío que podem ser iguais ou diferentes entre sí, por exemplo, ~O~CFrO-, -O~CF2--CFrO“t ~O~ CClrO“ ou similares.
[0041] O “grupo heterocídico se refere a um grupo monocídico aromático de 5 ou 6 membros ou heterocídico não aromático monocídico de 3 ou 6 membros contendo, como os átomos de anel, um átomo(s) de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio; e também se refere a um grupo heterocícliço condensado formado por condensação de tal monocídico aromático ou heterocídico não aromáticos com um anel de benzene ou por condensação de tal monocídico aromático ou heterociclos não aromáticos (os heterociclos podem ser diferentes entre sí).
[0042] Exemplos do ’’grupo heterocídico aromático’* incluem grupos heterocíclícos aromáticas monocíclícos, tais coma furil, tíeníl, pírídíl, pirimidínil, pírídazinil, pírazínil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, tiazoil, ísotiazolil, oxazalil, isoxazdil, oxadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil e triazinil; e grupos heterocíclicos condensados aromáticos, tais como quinolíl, isoquinolil, quinazolil, quinoxalil, benzofuranil, benzotienil, benzoxazolíl, benzísoxazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzotríazolil, indotil, indazolil, pírrdopírazínil, imldazopiridiníl, imidazopírazimL plrazolopiridiníl, pirazolotienil e pirazolotríaziníl.
[0043] Exemplos do ’’grupo heterocídico não aromático incluem grupos heteracídicos não aromáticos monocíclícos, tais como oxiraníl, tíiraníl, azhidínil, oxetanil, tíetanil, azetidinil, pírrolldínil, píperidínil, morfolínil. tiomorfolínil, piperaziníl, hexametilenoíminil, oxazolídinil, tiazolidínll, imídazolínidil, oxazolinil, tíazolínil, imidazoliníl, díoxolil, dioxolanil, díhidrooxadíazolíl, 2~oxO“1,3-oxazoíídín-5-il( piraníl, tetrahidropíraníl, tiopiraníl, tetrahídrotioplranil, 1-óxido de tetrahídrotiopiranil, 1,1-dióxido de tetrahidrotíopíranil, tetrahídrofuril, díoxaníl, pirazolídiníl, pirazolinil, tetrahidropírimídiníi, díhidrotnazolíl e tetrahidrotriazolíl; e grupos
16/35 heterociclícos condensados não aromáticos, tais como dlhídroindolil, dihídroisoíndolil, díhidrobenzofuraníi, dihidrobenzodíoxiníi, díhídrobenzodíoxepiníl, tetrahídrobenzofuranil, cromenií, dihidroquinoliníl, tetrahidroquinoliníl, díhidroísoquínoliníl, tetrahidroisoquínoliníl e dihidroftalaziniL [0044] Exemplos de um sal do derivado de carboxamide representado pela formula geral (I) incluem sais de ácido inorgânico, tais como cloridratos, sulfates, nitratos e fosfates; sais de ácido orgânico, tais oomo acetates, fumaratos, maleatos, oxalatos, metanosulfonatos, benzenosulfonatos e p-toluenosulfonatos; e sais com uma base inorgânica ou orgânica, tais como um íon de sódio, um íon potássio, um íon de cálcio e um íon trímetílamonio.
[0045] No derivado de carboxamída representado pela fórmula geral (I), X é preferencíalmente, um átomo de halogênío; um grupo dano; um grupo nitro; um grupo amíno; um grupo alquil (C-rCs); um grupo halo alquil (CrCe); um grupo alcoxi (CrCg); um grupo halo alcoxí (C<-C6); um grupo alquiltio (Ci~C§); um hale alquíltio (CrCs); um grupo alquilsulfinil (Cr Cg); um grupo halo alquilsulfinil (CrC6); um grupo alquilsulfoníl (CrCs); ou um grupo halo alquilsulfoníl (CrCg) e, particularmente preferencialmente, um átomo de halogênío; um grupo alquil (CrCg); ou um grupo halo alquil (CrC6). m é particularmente preferencíalmente 1 ou 2.
[0046] A é preferencíalmente um grupo alquíleno (CrC8); ou um grupo alquíleno (CrC8) substituído tendo um substituínte(s) que pode(m) ser ígual(is) ou díferente(s) entre si e é/são selecionado(s) a partir de um átomo de halogênío, um grupo alquil (CrCs) e um grupo cicloalquil (C3~C5). Também é preferencial que o grupo de alquíleno (CrC8) e o grupo alquíleno (CrC8) substituído sejam modificados por incorporação, na cadeia de carbono, de pelo menos um grupo selecionado a partir de -O~, S-, -SO-, -SOr e ~N (R)~ (em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquil (CrC6), um grupo cicloalquil (C3-Cg), um grupo
17/35 alquilcarboníl (CrCs) ou um grupo atooxicarbonil (CrC6)). A é, adícíonalmente, preferencíalmente um grupo alquíleno (CrC§); cu um grupo alquiíeno (CrCg) substituído tendo um grupo alquil (CrC§) como um substitute e particularmente preferencialmente um grupe etíleno; ou um grupo etíleno substituído com um grupo alquil (CrCs), No caso onde A pode formar uma estrutura cíclica, exemplos preferenciais da estrutura cíclica incluem ciclopropano, cíclobutano. cíclopentano e cicioexano, e ciclopropano é partícuíarmente preferencial. O caso onde A pode formar uma estrutura cíclica” engloba um caso onde o grupo aiquíleno ou grupo alquiíeno substituído tendo um ou mais substituintes é um grupo alquíleno (C3~C6) ou (C3’Cg) ou um grupo alquiíeno (C2-Cs) ou (C2-C8) modificado por incorporação, na cadeia de carbono, de pelo menos um grupo selecionado a partir de -O-, -S», -SO-, -SO2- e -N (R)- (em que R é conforme definido acima).
(0047) E é preferencíalmente um átomo de hidrogênio; um grupo alquil (CrCfj); dm grupo cícloalquil (C3-C6); um grupo alcoxi (CrCs) alquil (C-rCe); um grupo alquilcarbonil (CrC§); ou um grupo atooxicarbonil (CrC6) e particularmente preferencialmente um átomo de hidrogênio.
[0048] B é preferencíalmente quaíquer fração selecionada a partir de B1 a B8, e partícuíarmente preferencíalmente Bl, B2 ou B5, [0049] Y é preferencíalmente um átomo de halogênio; um grupo alquil (CrCs)i um grupo halo alquil (CrCe); um grupo fenil; um grupo fenil substituído tendo, no anel, um substítuinte(s) que pode(m) ser igual(ís) ou diferente(s) entre si e é/são selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrC6), um grupo halo alquil (CrC8), um grupo alcoxi (GrCs) θ um grupo halo alcoxi (CrC6), um grupo fenoxi; um grupo fenoxi substituído tendo, no anel, um substítulnte(s) que pode(m) ser ígual(is) ou diferente(s) entre si e é/são selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrCg), um grupo halo alquil (CrCs), um grupo alcoxi (CrCs) e um grupo halo alcoxi (CrC6); um grupo pirídil; um
18/35 grupo piridil substituída tendo, no anel, um substituinte(s) que pode(m) ser igual(is) ou diferente(s) entre si e é/são selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquíl (CrCs), um grupo halo alquíl (CrC8)f um grupo alcoxi (CrC6) e um grupo halo alcoxi (CrC8); um grupo piridiloxi; ou um grupo piridiloxi substituído tendo, no anel, um substítuinte(s) que pode(m) ser igual(is) ou diferente(s) entre si e é/são selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo aiquil (CrC6), um grupo halo alquíl (CrC6), um grupo alcoxi (CrCe) e um grupo halo alcoxi (CrC8). Y é particularmente preferenciaimente um átomo de halogênio, grupo halo aiquil (CrCs); ou um grupo fenii substituído tendo, no anei} um substítuinte(s) que pode(m) ser íguaí(is) ou diferente(s) entre si e é/são selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquíl (CrCe), um grupo halo aiquil (CrC§), um grupo aicoxi (CrCs) e um grupo halo alcoxi (CrCs), Y1 é preferencialmente um grupo aiquil (CrCeO· 8 é preferencialmente um número inteiro de 1 a 3.
[0050] O derivado de carboxamida representado pela fórmula geral (I) pode ter um ou mais centros quirais ou ligações duplas na fórmula estrutural e pode existir oomo dois ou mais tipos de isômeros ópticos, diastereômeros e isômeros geométricos. Todas as misturas destes isômeros em qualquer razão também estão incluídas na presente invenção.
[0051] O composto representado pela fórmula geral (I) pode ser produzido por Métodos de Produção ilustrados abaixo. Alternativamente, a produção do composto pode ser alcançada pelo método de produção descrito em JP-A 01-151546, WO 2007/060162, JP-A 53-0739, WO 2007/108483, WO 2008/101975, WO 2008/062878, WO 2008/101976, WO 2008/003745, WO 2008/003746, WO 2009/012998, WO 2009/127718 ou WO 2010/106071, o método descrito em Shin-Jikken Kagaku Kouza 14 (Maruzen, 20 de dezembro de 1977), um método modificado do citado acima ou similar.
Método de produção 1
W/35
Figure BR112015000126A2_D0002
Ο Ο (Π) (ui) (D (Na fórmula, X, A, Es δ e m são conforme definidos acima, o hal representa um átomo de halogênio.) [0052] O derivado de carboxamide representado pela fórmula geral (I) pode ser produzida ao se permitir que um haleto de ácido representado pela fórmula geral (II) reaja corn uma amina representada pela fórmula geral (III) na presença de uma base em um solvente inerte.
[0053] A temperatura de reação nesta reação é geralmente a partir de ~20 a 120 °C, e o tempo de reação é geralmente de 0,2 a 24 horas. A amina representada pela fórmula geral (III) é usada geralmente em uma quantia molar de 0,8 a 5 vezes em relação ao haleto de ácido representado pela fórmula geral (II).
[0054] Exemplos da base que pode ser usada na reação incluem bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; acetatos, tais como acetato de sódio e acetato de potássio; alcóxidos de metal alcalino, tais como tbutóxído de potássio, metóxido de sódio e etóxido de sódio; aminas terciárias, tais como a trietílamina, dilsopropiletilamina e 1,8diazabicíclo[5.4.0]undec~7~eno; e compostos aromáticos contendo nitrogênio, tais como a piridina e dimetil aminopirídina. A base é usada geralmente em uma quantia moiar de 0,5 a 10 vezes em relação ao haleto de ácido representado pela fórmula geral (II).
[0055] A reação pode ser realizada com ou sem um solvente. Como o solvente, qualquer solvente pode ser usado a menos que significativamente iniba a reação, e os exemplos incluem alcoóis, tais como metanol, etanol, propanol, butanol e 2-propanol; éteres de cadeia linear ou
20/35 cíclicos, tais como éter díetllico, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzene, toluene e xlleno; hidrocarbonetos hatogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e tetracloreto de carbono: hidrocarbonetos aromáticos halogenados, tais como clorobenzeno e díclorobenzeno; nítrilas, tais como acetonitrile; ésteres, tais como acetato de etil e acetato de butil; e solventes polares, tais como N,Ndimetiíformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxído, 1 t3~dímeW-2~ ímidazolidinona, água e ácido acético. Estes solventes inertes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura de dois ou mais tipos.
[0056] Após a reação ser concluída, o composto de interesse é isolado da mistura de pós-reação de acordo com um método usual. Conforme necessário, o composto de interesse pode ser purificado por recristalização, cromatografia de coluna, etc.
[0057] O haleto de ácido representado pela fórmula geral (II) usado pela reação pode ser produzido pelo método descrito em literatura conhecida (por exemplo, WO 05/115994, WO 01/42223 WO 03/066609, WO 03/066610, WO 03/099803, WO 03/099804, WO 03/080628 cu similares) ou um método modificado deste. A amina representada pela fórmula geral (III) pode ser produzida pelo método descrito em WO 2007/108483 etc, ou um método modificado deste.
Método de produção 2
Figure BR112015000126A2_D0003
(Na fórmula, X, A, E. B e m são conforme definidos acima.) [0058] O derivado de carboxamide representado pela fórmula geral (I) pode ser produzido ao se permitir que um derivado de ácido benzóíco representado pela fórmula geral (ΙΓ) reaja com uma amina
21/35 representada pela fórmula geral (III) na presença de um agente de condensação e uma base em um solvente inerte.
[0059] Exemplos do agente de condensação usado nesta reação incluem fosforocianidato de dietil (DEPC), carbonildiimidazol (CDI), 1,3-dlciclohexllcarbodiimída (DCC), cloridrato de 1~efil~3~(3~ dímetfiaminopropil)carbodiimida, ésteres clorocarbônlcos e iodeto de 2~ cloro-1-metilpírídínio. O agente de condensação é usado geralmente em uma quantia molar de 0,5 a 3 vezes em relação ao derivado de ácido benzoico representado pela fórmula geral (ΙΓ).
[0060] A temperatura de reação, o tempo de reação, a base, o solvente, o método de Isolamento e similares estão em conformidade com aqueles do Método de Produção 1.
[0061] Exemplos representativos do derivado de carboxamida da fórmula geral (I) que foram produzidos pelo Método de Produção 1, 2 ou similares são mostrados na Tabela 1, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos. Na tabela 1, i!Ph,! representa um grupo fenil e fíPyH representa um grupo piridil. ΒΓ à B8” são conforme definidos acima, e ΑΓ a A7 representam as frações mostradas abaixo. A propriedade física se refere a um ponto de fusão (δΟ) ou um índice de refração nD.
Figure BR112015000126A2_D0004
22/35
2 2-CFs H A3 B5 3-CF3~5-CI 66-67
3 2-CF3 H : : A3 B5 3,5-GM-Br 115
4 2-CF3 H A3 B5 3~CF3~4,5-CIS 114-119
δ 2-CF3 H A3 85 3-CF3-5-Br 95-97
6 2-CF3 H A3 85 3-CI-4-Br-5-CF3 135-136
7 2~CF3 H A3 B5 3-CI~4-Br-5-CF3 128-129
8 2-CF3 H A3 B5 3-(4-Ci-Ph)~4-Br pasta
9 2-CFj H A3 B5 3-(4_F-Ph)_4_Br ^0-1,5470 (26,0 °C)
10 2-CF3 H A3 B5 3-CÍ-5-CF3 117-120
11 2-CF3 H A3 B5 3^883^-4,5^8¾ 121-124
12 2-CF3 H A3 B5 3~CF3~4,5“CÍ2 114-119
Ο 2-CF3 H A3 85 3-C F3-4.5-Ch 121-122
j '14...... 2-CF-3 H A3 B5 3,4,5-8¾ 137-138
15 2-CI H A3 B5 3,4,5-(¾ 129
16 2-Br H : A3 B5 3-CI-5-CF3 92-94
17 2-CF3 H A3 86 3~CF5-CF3 91-92
18 2-CF3 H A3 B5 3-SCH3~5-CF3 109-110
19 2~CF3 H A3 B5 3-(4-CI-Ph)-4~CI pasta
20 2-CF3 H 1 A3 85 3-(2,4-CI2-Ph)-4-8r pasta
21 2-CF3 H A3 B5 3-(8/-4-0)-4,5-8¾ 167
22 2-CF3 H A1 B6 3-CF2CF2CF3 128-129
23 2-CF3 : H A6 B2 3-Ci-5-CF3 118-119
24 2-CF3 H A? B2 3-CI-5-CF3 114-116
25 2-CFs H i A6 86 1-CH3-3-CF3 81,8-82,5
26 2-GF3 H : A1 81 2-CI-4-O(3-CI-5-CF3-Py- ‘ 2-0) 135,7-137,2
Tabeía 1 (continuação)
(X)m E A 8 (Yk Y1 Propriedade física
27 2-CFs ......H......' Al 81 2-CI~4-SOCH3 128,9- 129,6
28 2-SCH3 H A1 B1 2,4-Ch 106-108
29 2-SOCH3 H A1 Bl 2,4-Ch 109-110
23/35
I 2-SO2CH3 ''Γ “ 2-SCHF2' 32
2-OCF3
NOg 2-CI
2-Br
36
1......37 I 2-CH3 j 33
I 39 I 2,6~κ i 40 I 2,6-Ch
1......4Ϊ.......j..........2-CF3'
Γ~42......!................2-1.......
X
H A1 B1
H A1 B1
H At B1
H Al B1
h ' A1n ‘‘B2‘‘·
H Al 82
H A1 82
H Ã1 82
H A1 B2
H A1 82
H Al B2
..................
H A1 B1
H A3 B5
2,4-dg
2ACh
2.4- CI2
2.4- CI2 3-0^087 s-cí-scr· 3-01-5-01=3 3-CÍ-5-C'f7 3-CI-5-CF3 3-^ '3-CI-5-CF3 3-ÕCF2Õ-4
3,4-CI2-5-CF3
138-142 “'jotT''
88-90
169-170 |
95-96|
104-1061
128-1291
Ϊ07-Ϊ091
Ϊ5Ϊ-Ϊ52]
98-991 ΐ'ϊο-ΐϊΐI pasta I pasta (0062] O agente de controle de endoparasíta da presente invenção tem excelente efeito anti-endoparasita e exerce efeito de controle apropriado contra endoparasites. O animal para o qual 0 agente de controle de endoparasíta da presente invenção pode ser usado é um ser humano, uma espécie de animal mamífero não humano ou aviário e um peixe. Membros exemplares da espécie de mamíferos não humanos inclui animais domésticos, tais como porcos, cavalos, gado, ovelhas, cabras, coelhos, camelos, búfalos da água, cervos, mustelídeos e chinchilas; animais de estimação, tais como cães, gatos e macacos; e animais experimentais, tais como ratos, camundongos, hamsters dourados e porquinhos da India. Membros exemplares da espécie aviária incluem aves domésticas, tais como galinhas, patos, patos aigamo (cruzamentos de patos selvagens e domésticos), codornas, patos domésticos, gansos e perus. Membros exemplares dos peixes incluem peixes marinhos de viveiro, tais como savelha (Serio/a spp.), greater amberjack (Sedo/a darned//), red seabream (PageMs bogaraveo), robalo japonês, olive flounder (Para/fcbtoys o/ívaceus), baiacu japonês, cocinero (Caraax v/ncfas), yellowtail amberjack (Serío/a la/andl), spotted knifejaw (Optegnatfws puacíatus), cobla (Rachycenfror? canadum) e atum rabilho do Pacífico (Tburmus oaénfa/ís); e
24/35 peixes de água doce de viveiro, tais como ayu (P/ecog/ossus a/áVefc), seema (Oncorhynofws masou), char (Sa/vetas), carpa, pimpâo (Carassius carassius) e truta arco-íris.
[0063] Endoparasítas humanos contra os quais o agente de controle de endoparasita da presente invenção é eficaz são aproximadamente classificados em protozoários e helmintos. Exemplos dos protozoários incluem, mas não são limitados a eles, Rhízopoda, tais como Entamoeba h/sto/yt/ca; Mastigophora, tais como Le/shman/a, Trypanosoma e Tnchomonas; Sporozoea, tais como P/asmod/um e Toxop/asma; e Cilíophora, tais oomo Safentldíum coli. Exemplos dos helmintos incluem, mas não são limitados a eles, Nematoda, tais como Ascans /umbnco/das, AnrsaA/s, Tcxocara cards, Tncbostrongy/us spp., Entemb/ns verm/cu/ans, ancilóstomos (por exemplo, Ancy/osíorna duodena/e, Afecaíor amedcanus, Ancy/ostoma braz/7/ense, etc.), Ang/ostrongy/ua spp., Gnathostoma spp., vermes filariais (filaria, Wucharer/a bancrottf, Srug/a ma/ay/, etc.), Onchocerca vo/vu/us, Dracuncu/us med/nens/s, Tr/ch/ne/ta sp/ra/7s e Sírongyto/des stercora/fs; Acanthocephala, tais como Macracanthorhynebus h/mdmaceus; Gordiacea, tais como Gord/o/dea; Hirudinea, tais como Htrudo n/pponia; Trematoda, tais como Sch/stosoma japon/cum, Sch/sfosoma manson/, Sch/stosoma haematob/um, C/onomh/s s/nens/s, Heterophyes heterophyes, Fasc/o/a spp. e Paragorwm/s spp.; e Cestoda, tais como Drphyf/obothnum /atum, Sparganum mansord, Spargant/m praüferum, D/p/ogonoporus grand/s, Taeniídae (por exemplo, Taen/ad?ynchus sag/nafus, Taen/a so/fum, Echmococcus, etc.), Hymeno/ep/s spp., Dipyh’d/um canmum, Mesocesto/des /meatus, Bed/e/ta spp. and /Vybe/mrâ surmen/co/a.
[0064] Os endoparasítas de mamíferos não humanos ou aviários contra os quais o agente de controle de endoparasita da presente invenção é eficaz são aproximadamente classificados em protozoários e helmintos. Exemplos dos protozoários incluem, mas não são limitados a
25/35 eles, Apicomplexa, tais como Cocc/día (por exemplo, Eimena, /sospora, Toxoplasma, /Veospora, Samocysds, 8esr?o/da, Hammondia, Cryptospodd/um, Caryospora, etc.), Haemosporína (por exemplo, LeucocXozood Plasmodium, etc.), Piroplasma (por exemplo, Thelierla, Anap/asma, Epe/ydwozooa, Haer??obadoae//a., Ehd/ch/a, etc.), e outros (por exemplo, Hepaíozoon, Haemogregadna, etc.); M/crospora, tais como Enoepbalítozoon e /Vosema; Mastigcphora, tais como Trypanosomatina (por exemplo, Trypanosoma, te/shman/a, etc.), Tr/cbomonad/da (por exemplo, Cb/Zomasí/x, Tdchomonas.. Monocercomonas, H/stomonas, etc.), e Díplomonadida (por exemplo, Hexam/fa, G/ardfa, etc.); Sarcodina, tais como Amoebida (por exemplo, Enfamoeba bZs/o/yt/ca (Entamoeba) etc.); Ciliophora, tais como fía/andd/om coli (Balantidium), Buxtonella e Entodinium.
[0065] Exemplos dos helmintos incluem, mas não são limitados a eles, Nematoda, tais como Ascaridida (por exemplo, Ascads suam (Ascads), Toxocara cams e Toxocara cat/ (Toxocara), Toxascads Zeon/na (Toxascads), Parascar/s equorum (Parascads), Ascadd/a ga/ZZ (AscaddZa), Heterak/s ga/línarum (Heterak/s), An/saA/s, etc.), Oxyurida (por exemplo, Oxyads egtd (Oxyuds), Passa/arus amd/puus (Passa/arus), etc.), Strongylida (por exemplo, Stmngylus w/gads (Stroopy/us), Haemoncdos cootodus (Haemonchus), Ostedsg/a ostertagí (Osfedap/a), TdcdosdOnpy/t/s colubdform/s (Tdchostrongy/as), Coopeda panctafa (Coopeda), Λ/ematod/ras $/co//zs (A/ematod/ms), Hyostzongy/as rub/dus (Hyosdongy/us), Oesophagos/omum radiaium (Oesopbagostomom), Chabed/a ovina (Cbabed/a), Ancy/ostoma caninum (Ancylostoma), l/oc/nada sZenocepba/a (Lfoc/nada), Necator amencanus (Afecafor), Stmosíomam pdlebotomam (δι/nosfomam), D/cfyocau/us vivipanis (D/c(yocau/us), /Vfetastrongy/us elongatus (Metastrongylus), Filaroides bídhf (Filaroídes), Aelurostfongylus abstrusas (Aa/urosfrongylus), Ângiostrongy/us cantonens/s (Ang/ostoangy/as), Syngamus dacbea (Syngamas), S/ephaaww derdah/s
26/35 (SZepbanurus), etc.), Rhabdítida (por exemplo, Stmngy/o/cfes stercora/Zs (Sirongy/aZdes), Micronema, etc.), Spírurida (por exemplo, Tbe/azia rbodesZ (The/az/a), Oxysp/n/ra mansonZ (Oxysp/rura), Sp/rocerca /up/ (SpZrocerca), Gongy/onema pu/chrum (Gongy/onema), Drascb/a megastoma (Drascb/a), Habmnema m/cros/oma (Habronema), Ascarops strongylina (Ascarops), PPysa/optera praepuZZa/Zs (Pbysa/optera), GnaZboaZoma spin/gerum (GnaZbosZoma), etc.), Fílaríida (por exemplo, D/rob/ana ZmmiZ/s (Dinafllaria), Setaba equina (SeZaria), D/pe/a/onema, Parabiana mu/Z/papi/iosa (ParaP/aPa), Oncbocerca canPca/is (Oncbocerca), etc.), e Enoplida (per exemplo, ParaP/aPa bov/co/a (Para filaria), SZepPanoP/ana ok/nawaensis (Stephana filaria), Trichuris wjfp/s (Tr/cPuPs), CapP/aPa bovis (Capi/iana), Trichosomoides crass/cauda (TPdwsomo/des), Trichinella spZra/Zs (Triehin&l/a), Dioctophyma renale (Dioctophyma), etc.); Trematode, tais coma Pasc/o/a/a (por exemplo, Fascio/a PepatZca (Fasc/o/a), Fasc/o/opsZs busk/ (Fasc/o/opsZs), etc.), Paramphistomatidae (por exemplo, Ffoma/ogaster pa/on/ae (Homa/ogastar), etc.), Dicrocoelata (por exemplo, Eurytrema pancreaPcum (Eurytrenia), Dicracoe/Zurn dendriticura (D/crocoe/ium), etc.), Díplostomata (por exemplo, Pharyngostomum cordatum (Pharyngostomum), A/aria, etc.), Echínostomata (por exemplo, Ech/nosioma hodense (EcbZnosfoma), Ecbinochasmus, etc.), Troglotrematoidea (por exemplo, vermes pulmonares (Paragonimus), ZVanophyeius sa/m/nco/s (NanopPyeZus). etc.), OpísthorchHda (por exemplo, G/onorch/s sZueasis (C/onomPZs) etc.), Heterophyida (por exemplo, Hefemphyes be/erophyes (Heierophyes), fdetagamnws yokogawai (MeZagon/mus), etc.), Plagiorchiída (por exemplo, Prosfhogon/mus ovatus (Proslhogonirnus) etc.), e Schistosomatídae (por exemplo, Scb/sZosoma japonicum (ScbZsfosoma) etc.); Cestoda, tais como Pseudophyllldea (por exemplo, OiphyOobofhríum n/honka/ense (Diphy/Zobo/brium), Spirametra erinacei (SpkomeZra), etc.), e Cyclophylhdea (por exemplo, Anop/ocepha/a pedb/Zata (Anoplocephala), Paranop/ocepba/a mamZZ/ana
27/35 (Paranop/ocepha/a), Momez/a benedeni (Moniezia), Dipy/idium caninum (Dipy/idium), Mesocesfo/des tineatus (Mesocesfo/des), Taenia pisiformis e Taenia hydatigena (Taenia), Hydatigera taeniaeformis (Hydatigera), Multiceps multiceps (Mu/t/ceps), Echinococcus granufosus (Echinococcus), Echinococcus muitiiocufahs (Echinococcus), Taenia solium (Taenia), Taeniarbyncbus sag/natus (Taeniarhyncftus), Hymeno/epfe diminata (Hymenoiepis), Vampirolepís nana (Vampirofopis), Rai/iietina tetragons (Raii/ieffoa), émoebotaen/a spheno/des (>4moebotaenia), etc.); Acanthocephaía, tais como Macfacanthorhynchus h/rudinaceus (iVfacracanihofhynchus) e Moniliformis moniliformis (Mon/7/Tonnís); Linguatulida, tais como Linguatu/a serrata (Unguatula); e outros vários parasitas.
[0066] Em diferentes denominações, exemplos dos helmintos incluem, mas não são limitados a, Nematoda, tais como Enoplída (por exemplo, Trichuris spp, Capii/aria spp, Trichomosoides spp, Thchinel/a spp, etc.), Rhabditida (por exemplo, Mfozonema spp... Strongyfoides spp., etc..), Strongylida (por exemplo, Strongy/us spp., Tnodontophon/s spp., Oesophagodonfos spp., Tnchoaeraa spp., Gya/ocapdalus spp., Cyiindropharynx spp.., Potehostomum spp., Cyc/ococercus spp., Cy/icosfephaní/s spp., Oesophagostornum spp., Chabedia spp., Stephanums spp., Ãncy/ostoma spp,, Uncmada spp., Eunosfomum spp., G/aboc&phakJS spp., Syngamus spp., Cyafoostoma spp., Merasfoongy/us spp., Dictyocaulus spp., Muei/erius spp., Pnotostrongy/us spp., Aleostrongy/us spp., Cysfocau/us spp., Pnsumostrongylus spp., Spicocau/us spp., E/aphosfrongy/us spp., Pare/aphostrongy/us spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongy/us spp., Ae/urostrongy/us spp., Fi/aroides spp., Para^/aro/dexS spp., Thchostrongy/us spp., Haemonchus spp,, Ostertagia spp., Marshai/agia spp., Goopana spp., Λ/emafodims spp,. Hyostrongyius spp, Obelíscoides spp., Am/dosfomumspp,, O//u/anus spp, etc.),
28/35 [0067] Oxyunda (por exemplo, Oxyuns spp... Enferobias spp., Passa/orus spp., Syphac/a spp., Asp/ca/ybs spp., Heterak/s spp,, etc.), Ascaridía (por exemplo, Ascans spp., TbxascaPs spp., Toxccara spp., Parascans spp., Anisa/ds spp., Ascand/a spp., etc,), Spirurida (por exemplo, Gnatbosfoma spp., Pbysa/optera spp., Tbe/azfa spp., Gongy/onema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Drascb/a spp., Dnaci/nca/ys spp., etc,), e FHariida (por exemplo, Stepbanof//ana spp... Parafilaria spp., Sefana spp., Loa spp., D/rob'/ana spp., Utomoso/das spp., Sri/gia spp., Wucbarena spp,, Onchocerca spp,, etc,):
[0068] Acanthocephala (por exemplo, F///ca///s spp,, Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosfbenorcbis spp., etc.); Trematode incluindo subclasses, tais como Monogenea (por exemplo, Gyrodacty/us spp., Dactylogyrus spp., Po/ysfon?a spp., etc,) e Digenea (por exemplo, Diplostomum spp., Postbod/p/ostomum spp,, Sch/sfosoma spp.,
Tncbobilharz/a spp., Ornfthbf/harzia spp., Austro,b/7barz/a spp.,
Giganfobilbarzla spp., Leccochiond/ym spp,, Bracbylaima spp,,
Echinostoma spp,, Echinoparyphium spp,, Echinochasmus spp,,
Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasc/cto/des spp,, Fasc/o/ops/s spp., Cyc/ocoe/arn spp., Typb/ocoe/om spp., Parampb/stomam spp.,
Calicophoron spp., Coty/ophoron spp., G/ganfocty/e spp., F/schoectedas spp,, Gastrothy/acus spp,, A/oiocoty/ns spp., Catafrop/s spp.,. P/ag/orcb/s spp... Prosfhogon/mus spp., D/crocoeto? spp., Euryfema spp., Trog/ofrema spp., Paragon/rnus spp,, Co//ync/um spp., Λ/anophyeíns spp., Op/sthorchis spp., G/onorchfs spp., Metorch/s spp., Heteropbyes spp,, Metagon/mns spp., etc.);
[0069] Cestoda, tais como Pseudophyllidea (por exemplo, Diphyllobothnum spp., Sp/rome/ra spp., Sch/stocepha/us spp,, L/gu/a spp., Bothnd/um spp,, Dip/ogonoporus spp., etc,), e Cyclophyllldea (por exemplo, Mesocesto/des spp., Anop/ocepha/a spp,, Paranop/ocepba/a spp., Mon/ez/a spp., Tbysanosomsa spp., Thysam'ez/a spp., Av/te//ina spp., Sdfes/a spp.,
29/35
C/ffafaema spp., Ándyra spp., BerffeZZa spp., Taen/a spp., Ecb/nococcus spp., Hydatig&ra spp.., Dava/nea spp., Ra/f/íefína spp., HymenoZep/s spp., Ech/noZep/s spp., Echinocoty/e spp., Dfom/ds spp., Oipy/Zdium spp., Joyeuxiet/a spp., DZpZopy/idium spp,, etc.); e as outros incluindo parasitas pertencentes à Acanthocephala e Unguatulída.
[0070] Exemplos de parasitas de peixes incluem parasitas de pele, tais como Afeobeneden/a gína/Zae, Beneden/a serto/ae., Beneden/a setor, Benedenia hoshmai, Beneden/aep/nep/ieZ/, Baneden/a g/raZZae, Anopfodíscus taí sp. nov., Anop/odZscusspad, Ca/Zgus ZaZandeZ, CaZZgus Zongfped/s e Pseí/docaZ/gus fegu; e parasitas de brânquias, tais como Heterax/ne Zieterocerca, Zeuxapfa Japon/ca, B/Vagma fa/, Heterobothriurn okamotoí, Heferobotbnun? febodon/s, ZVeoheferobofbdum h/rame e CaZZgus sp/nosus. Também estão incluídos Dacty/ogyn/s, Pset/dodacfy/ogyrus, Tefraonchus, Gyrodactyfas, BenedenZa, Λ/eobenedenía e Ânop/od/scus; Polyapisthocotylea, tais como M/crocofyZe, B/vag/na, HeferaxZne, Heterobothriunt Neoheterobothrium e Eudip/osoon; Trematoda, tais c-omo
D/p/ostomum. Ga/actosomum e Paradearrtacytix; e Cestoidea, tais como Sodmbcepha/us e Proteocepba/us. Também estão incluídos os Nematoda, tais como Ango///fco/o/des, Pbílometra e PPí/ometno/des; Acanthooephala, tais como Acand?ooepha/as e Longrco/fom; Bivalvia (uma classe do filo Mollusca), tais como Margarítifera; Hírudinea (uma classe do filo Annelida), tais como ümnotrache/obde/to; e Crustacea (um subfile do filo Arthropods), tais como Ergasi/us, Lemaea. Ca//gus. Argu/us, Bmmo/ochus. sa/mon/s etc.), D/cbe/est/num, Lamprog/enzf Hatschetoa, Legosphí/us. Ceudro/asus,. Psaudoscymnus, Lemaeocem, Perme/Za, Bracdíe//a, EpZbraohieZZa e são incluídos Ergasílidae, Caligidae, Dichelestíidae.
Argu/us,
Chondrocaushus, Lepeophtheírus (por exemplo, l.
Elythropbora,
Symphodus,
Acbtoa/es,
Pseí/dofraG/?e//asfes.
Bromoiochidae, Chondracanthidae,
Phylichthyidae. Pseudocycnidae, Lernaeidae, Lernaeopodldae, Sphyriidae,
Basan/stes, Sa/mtoco/a,
Adicionalmente
30/35
Cercopidae, Copepodae (por exemplo, Cyc/ops, peixe-piolho, etc.), Branchlurlae (piolhos de carpa), que inclui a família Argulidae contendo o gênero Argulus, Cirripediae (por exemplo, cirripedias, cracas, etc.) e Ceratotboa gaudíc/iaud/í Além do mais, sâo incluídos Ciliophora, tais como agentes causadores da doença de mancha branca (/chfihyophrt/mus mufeWíis e Cryptoca/yon /mfans), Trichadina sp., Ch/7odone//a sp., Sroo/c/yne//a hosft/zs pertencentes á classe Kinetofragminophorea e scuticociliates (Uranema martnum, Phfíasterfcfes d/centrarch/, M/am/ens/s ávidas, Uonerna wgrtcans e C/mnema sp.).
[0071] O agente de controle de endoparasita da presente invenção é eficaz contra não apenas parasitas que vivem no corpo de um hospedeiro intermediário ou final, mas também parasitas que vivem no corpo de um hospedeiro reservatório. O derivado de carboxamide representado pela fórmula geral (I) é eficaz em todas as fases do desenvolvimento de parasitas. Por exemplo, no caso de protozoários, o composto é eficaz contra seus cistos, formas pré-císticas e trofozoítos; esquizontes e formas ameboides na fase assexuada; gametócitos, gametas e zígotos na fase sexual; esporozoítos; etc. No caso de nematoides, o composto é eficaz contra seus ovos, larvas e adultos. O composto da presente invenção é capaz de não apenas combater parasitas no corpo vivo, mas também até mesmo impedir infecção parasitária por aplicação ao ambiente como uma via de infecção. Por exemplo, infecções transmitidas pelo solo, isto é, infecção a partir de solo de campos de colheita e parques; Infecção percutânea a partir de água em rios, lagos, pântanos, campos de arroz, etc.; infecção oral a partir de fezes de animais, tais como cães e gatos; infecção oral a partir de peixes de água salgada, peixes de água doce, crustáceos, mariscos, carne crua de animais domésticos, etc.; infecção a partir de mosquitos, mutucas, moscas, baratas, ácaros, pulgas, piolhos, barbeiros (família Reduviídae), ácaros Trombiculídae, etc.; e similares pode-se impedir que ocorram.
31/35 [0072] O agente de contrate de endoparasita da presente invenção pode ser administrado como um produto farmacêutico para tratamento ou prevenção de parasitose em seres humanos, espécies animais de mamíferos não humanos ou aviários e peixes. O modo de administração pode ser administração oral ou parenteral No caso de administração oral, o agente de contrate de endoparasite da presente invenção pode ser administrado, por exemplo, como uma cápsula, um comprimido, uma pílula, um pó, um grânulo, um grânulo fino, um pó, um xarope, uma preparação entérica revestida, uma suspensão ou uma pasta, ou depois de misturado em uma bebida líquida ou alimentos para animais. No caso de administração parenteral, o agente de controle de endoparasite da presente invenção pode ser administrado em um forma de dosagem que permite a absorção pela mucosa ou percutânea sustentada, por exemplo, como uma injeção, uma infusão, um supositòrio, uma emulsão, uma suspensão, uma pastilha, uma pomada, um creme, uma solução, uma loção, um pulverizador, um aerossol, uma cataplasma ou uma fita.
[0073] No caso onde o agente de controle de endoparasita da presente invenção é usado como um farmacêutico para os seres humanos, animais de espécies de mamífero não humano ou aviárias e peixes, a quantia ideal (quantia eficaz) do ingrediente ativo varia com o propósito (tratamento ou prevenção), o tipo de parasita infeccioso, o tipo e a gravidade de infecção, a forma de dosagem, etc., mas em geral, a dose oral diária está no intervalo de cerca de 0,0001 a 10000 mg/kg de peso corporal e a dose diária parenteral está no intervalo de cerca de 0,0001 a 10000 mg/kg de peso corporal, e tal dose pode ser administrada como uma dose única ou múltiplas doses.
[0074] A concentração do ingrediente ativo no agente de controie de endoparasita da presente invenção é geralmente de cerca de 0,001 a 100% em massa, preferencialmente de cerca de 0.001 a 99% em massa e mais preferencialmente de cerca de 0,005 a 20% em massa. O
32/35 agente de controle de endoparasite da presente invenção pode ser uma composição que pode ser administrada diretamente, ou uma composição altamente concentrada que é usada para administração depois de diluída a uma concentração adequada.
[0075] Com o propósito de reforçar ou complementar o efeito do agente de controle de endoparasita da presente invenção, um uso combinado com qualquer agente de controle de endoparasita existente é possível. Em tal uso combinado, dois ou mais ingredientes ativos podem ser misturados e formulados em uma preparação antes da administração, ou dois ou mais preparações diferentes podem ser administradas separadamente.
EXEMPLOS [0076] Em seguida, a presente invenção será ilustrada em detaihes por exemplos de formulação e exemplos de teste do agente de controle de endoparasita da presente invenção, mas o escopo da presente invenção não é limitado pelos seguintes exemplos de formulação e exemplos de teste.
[0077] Nos exemplos, a(s) ’’parteCs)” se refere(m) a uma parte(s) em peso.
Exemplo de Formulação 1 (emulsão) [0078] Dez partes do derivado de carboxamide representado pela fórmula geral (I), 6 partes de Sorpol 355S (surfactante, fabricado por Toho Chemical industry) e 84 peças de Solvesso 150 (fabricado por Exxon) são uniformemente misturadas com agitação para fornecer uma emulsão.
Exemplo de formulação 2 (pomada) [0079] Uma parte do derivado de carboxamide representado pela fórmula geral (I), 50 partes de cera de abelha branca e 49 partes de vaselina branca são bem misturadas para fornecer uma pomada.
Exemplo de formulação 3 (comprimido) '33/35 [0080] Duas partes do derivado de carboxamida representado pela fórmula geral (I), 10 partes de óleo vegetal (azeite de oliva), 3 partes de celulose cristalina, 20 partes de carbono branco e 65 partes de caulim são bem misturadas e compactadas em um comprimido.
Exemplo de formulação 4 (injeção) [0081] Dez partes do derivado de carboxamida representado pela fórmula geral (I), 10 partes de propileno glicol para uso como um aditivo alimentar e 80 partes de óleo vegetal (óleo de milho) são misturadas para fornecer uma injeção.
Exemplo de formulação 5 (solução) [0082] Cinco partes do derivado de carboxamida representado pela fórmula geral (I), 20 partes de surfactante e 75 partes de âgua que sofreu troca íônica são bem misturadas para fornecer uma solução.
Exemplo de Teste 1 (medida in vitro de atividade inibitória em redutase de succinafo-ubiquinona de Ascarts suum (complexo mitocondrial II)) [0083] Para uma solução contendo 50 mM de fosfato de potássio (pH 7,4) e monolaurato de sacarose a 0,1% (w/v)s um aceitador de elétron de ubíquinona-2 (UQ^) foi adicionado em uma concentração final de 60 μΜ, e permitiu-se que a mistura ficasse a 25 °C por 20 minutos. Para isto, cianeto de potássio (concentração final: 2 mM) e mltocôndrias preparadas a partir de Ascar/s suum de músculo adulto foram adicionadas e a completa mistura foi feita. Para alíquotas da mistura, um inibidor a ser testado foi adicionado em várias concentrações, e permitiu-se que as misturas ficassem a 25 °C por 3 minutos. A reação enzimática foi iniciada por adição de succinate de potássio (concentração final: 10 mM). A atividade enzimática foi calculada com base na medida de mudança na absorbância em 278 nm de 11(¾ (ε ~ 1,5x104 M'1cm\h e ÍC50 foi determinado a partir do enredo da percentagem de inibição contra a concentração de inibidor. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
34/35
Tabela 2
| Valor IC5íf de i Valor ICSÜ de
Composto N°. · Ascarissuum Composto Nô. i Ascads suum
I (A) I (A)
.......................ΐ................... ΐ 5,2 nM ..j..................:............................. ....................27................. Ί............260nM
3 I 1,4 nM 23 i 1,2 nM
4 ϊ ϊ,θπΜ 31 i 8,2 nM
5 I 5,8 nM 32 i 48 nM
6 1 2,0 nM 34 I 2,1 nM
7 1 1,7nM 35 Ί..............2,3nM..............
.....................Ϊ4................. !..............1?8nM.............. ....................36 “| UnM
18 ί 3,1 ηΜ 37 1 2,6 nM
................. 1..............Τ'δπΜ............. 39 i 5,3 nM
™........................ 1 ΐΤηΜ.............. 40 I 39 nM
26 1 1,4 ηΜ 42 | 2,5 nM
[0034] Coma é evidente a partir dos resultados na Tabela 2, os derivados de carboxamída representados pela fórmula geral (!) e saís destes mostraram uma forte atividade ínibitôria na redutase de succínatoubíquinona parasitária (complexo mitocondríal II) (valores de ΙΟ5δ: 1,2 a 260 nM). Portanto, os derivados de carboxamida e sais destes são altamente ativos no controle de parasita.
Exemplo de Teste 2 (teste de atividade /n wvo em Haemonchus nematode) [0085] Em uma placa de 96 poços, vinte larvas de estágio L1 (Haemoncbt/s confodus) por poço foram mantidas de modo que pudessem se mover livremente, e soiuções de compostos da presente invenção dissolvidas em concentrações predeterminadas em DMSO (a concentração final de DMSO foi de 078% (v/v)) foram adicionadas em 0,5 μΙ/poço cada. A placa foi mantida sob as condições de 27 °C/95% RH por 4 dias.
35/35
Analisou-se a capacidade motora das larvas e a concentração necessária para 50% de inibição da capacidade motora (ECS0) foi determinada. Com base no valor de EC~c, a atividade contra Haemonchus nematode foi classificada de acordo com o critério mostrado abaixo. Os resultados são mostrados na Tabela 3.
Critério de classificação
A: O valor de EC50 é inferior a 0,5 ppm.
B: O valor de EC50 é 0,5 ppm ou superior, mas inferior a 5 ppm.
C: O valor de EC50 é 5 ppm ou superior.
Tabela 3
Composto N°. Grau Composto NT Grau
1 A 24 A
I2 A 25 B
I3 A 26 A..................
|4 : ........................................ A 27 B
I5 À 28 A
I7 ........................... A 32 A
|W B 36 A
23 Ã
[0086] Como é evidente a partir dos resultados na Tabela 3, os derivados de carboxamída representados pela fórmula gerai (I) e sais destes foram classificados como B cu superior no teste to wvo usando o Haemoncfius nematode. Portanto, os derivados de carboxamída e sais destes também têm uma forte e alta atividade to v/Vo no controle de parasita.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Agente de controle de endoparasita, caracterizado pelo fate de que compreende um derivado de carboxamide representado pela fórmula geral (I):
    ç
    ΝΆ-Β (I) {em que cada X pode ser igual ou diferente e representa um átomo de halogênío; um grupo cíano; um grupo nitro; um grupo amina; um grupa alquil (CrC§); um grupo halo alquil (CrC6); um grupo alcoxi (CrC§); um grupo halo alcoxi (CrC§); um grupa alquiltio (CrC§); um hala aíquíltía (Cr C6); um grupo alquilsuífiníl (CrCg); um grupo halo alquilsuífiníl (CrCs); um grupo alquiísulfoníl (CrC6); au um grupo hala alquiísulfoníl (C^Cs), m representa um número inteiro de 0 a 5,
    A representa um grupo alquileno (CrC8): ou um grupo alquileno (Cr Cg) substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênío, um grupo alquil (CrCs) e um grupo cicloalquíí (C3-Cs), com a ressalva de que o grupo alquileno (CrCs) β o grupo alquileno (CrCs) substituído podem ser modificados por incorporação, na cadeia de carbono, de pelo menos um grupo selecionado a partir de -O-, -S-, -SO-, -SO2- e -N (R)- (em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquil (Cr um grupo cicloalquil (C3-Cs), um grupo alquilcarboníl ou um grupo alcoxícarbonií (CrC§)) e, com a ressalva de que quando o grupo alquileno ou o grupo alquileno substituído tendo um ou mais substituintes é um grupo alquileno (C3~C6) ou (C3-Cs), ou um grupo alquileno (CrC6) ou (C2-C8) modificado por incorporação, na cadeia de carbono, de pelo menos um grupo selecionado a partir de -O-, -S-, -SO-, -SO2- e ~N (R)- (em que R ê definido conforme acima), A pode formar uma estrutura cíclica,
  2. 2/6
    E representa um átomo de hidrogênio; um grupo alquil (CrC§); um grupo cicloalquil (C3~Cg); um grupo alcoxí (Ci~C6) alquil (CrCs); um grupo alquílcarbonil (CrCs); ou um grupo alcoxicarbonil (CrCe) o
    B representa qualquer uma das frações representadas por B1 à B8 a seguir:
    Figure BR112015000126A2_C0001
    Μ B6 »7 (em que cada Y pode ser igual ou diferente e representa um átomo de halogênío; um grupo cíano; um grupo nitro; um grupo hidroxi; um grupo alquií (CrC5); um grupo halo alquil (CrC6); um grupo alquenil (C2-C§); um grupo halo alqueníl (C2-Cs); um grupo alquiníl (CrCg); um grupo halo alquinil (C2-Ce); um grupo alcoxí (CrCs); um grupo halo alcoxí (CrCs); um grupo alcoxi (CrCg) alcoxí (CrCe); um grupo alqueníloxi (C2~C6); um grupo halo alqueníloxi (CrC§); um grupo alquiniíoxí (C2-C§); um grupo halo alquiniloxi (CrC8); um grupo alquíltio (CrCg); um grupo halo alquíltio (Cr Cg); um grupo alquilsulfinil (CrC§): um grupo halo alquilsulfinil (CrCs); um grupo alquilsulfoníl (CrC6); um grupo balo alquilsulfoníl (CrCg); um grupo alcoxicarbonil (CrCe); um grupo alcoxiimino (CrC6) alquil (CrC3); um grupo trialquilsilíl (C3~C30); um grupo mono alquilsulfonílamino (CrC6); um grupo mono halo alquilsulfoníl (CrC6)amino; um grupo fenil; um grupo fenil substituído tendo um ou mais substítuintes selecionados a partir de substítuintes de grupo Z no anel; um grupo fenoxi; um grupo fenoxi substituído tendo um ou mais substítuintes, selecionados a partir de substítuintes de grupo Z no anel; um grupo heterocíclico; um grupo
  3. 3/6 heterocíclico substituído tendo um ou mais substitutes, selecionados a partir de substitutes de grupo Z no anel; um grupo heterocicloxí; ou um grupo heterocicloxí substituído tendo um ou mais substitutes selecionados a partir de substitutes de grupo Z no anel, os substitutes de grupo Z são um átomo de halogênio; um grupo cíano; um grupo nitro: um grupo alquíl (CrGe); um grupo halo aiquil (CrC§); um grupo alquenil (CrCg); um grupo halo alqueníl (C2-Cs); um grupo alquinil (C2~CS); um grupo halo alquinil (CrCe); um grupo alcoxi (CrCe); vm grupo halo alcoxi (CrC§); um grupo alqueníloxí (C2-C6); um grupo halo alqueniloxi (C2-C6); um grupo alquíniloxi (C2-C§); um grupo halo alquíniloxi (C2-C&); um grupo alquílíío (CrC6); um halo alquiltio (CrCeX um grupo alquilsulfinil (Cr Cg); um grupo halo alquilsulfinil (CrCs); um grupo alquilsulfonil (CrC6); um grupo halo alquílsulfonil (CrCs); um grupo alcoxicarbonil (CrC6); e um grupo alcoxíimino (CrCs) aiquil (CrC3),
    Y1 representa um grupo aiquil (C^Cg), n representa um número inteiro de 0 a 5, com a ressalva de que quando n é um número inteiro de 2 a 5, dois grupos Y adjacentes podem se unir para formar um grupo alquileno (C3-C5); um grupo alquenileno (Cg-C5); um grupo alquilenooxi (C2-C4); um grupo alquileno dioxi (CrC3); ou um grupo halo (CrC3) alquileno dioxi e os números em cada anel representam posições onde o anel pode ser substituído com Y e a ligação livre estendendo-se a partir de cada anel é uma ligação entre A e B)}, ou um sal destes como um ingrediente ativo,
    2 Agente de controle de endoparasita, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um grupo alquileno (Cr Cg); ou um grupo alquileno (Ci-C8) substituído tendo um substituinte(s) que pode(m) ser igual(is) ou diferente(s) entre si e é/são selecionado(s) a partir de um átomo de halogênio, um grupo aiquil (CrC6) e um grupo cícloalquil (C$~Cg).
  4. 4/6
    3 Agente de controle de endoparasite, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que B é B1, B2 ou B5.
    4, Agente de controle de endoparasite de acordo, com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada X pode ser igual ou diferente, e é um átomo de halogênio; um grupo alquil (CvCg); ou um grupo halo alquil (Ci-Cg), m é 1 ou 2,
    A é um grupo alquiíeno (CrC8); ou um grupo alquiíeno (CrC8) substituído por um grupo alquil (CrCs),
    E é um átomo de hidrogênio,
    BéB1,B2 ouB5, cada Y pode ser igual ou diferente e é um átomo de halogênio; um grupo alquil (CrC6); um grupo halo alquil (CrCs); um grupo fenil; um grupo fenil substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrCe), um grupo halo alquil (C<-Cs), um grupo alcoxi (CrC6) e um grupo halo alcoxi (CrC6) no anel; um grupo fenoxi; um grupo fenoxi substituído tendo um ou mais substituintes, selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (Ci-C6), um grupo halo alquil (CrCe), um grupo alcoxi (CrC8) e um grupo halo alcoxi (CvCe) no anel; um grupo piridil; um grupo piridil substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrCs), um grupo halo alquil (CrCô), um grupo alcoxi (Cr Ce) e um grupo halo alcoxi (CrC6) no anel; um grupo píridiloxi; ou um grupo piridiloxi substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrCg), um grupo halo alquil (Cr Cs), um grupo alcoxi (CrCe.) e um grupo halo alcoxi (CrC6) no anel, e n é um número inteiro de 1 a 3.
  5. 5. Agente de controle de endoparasite, de acorda com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada X pode ser igual ou diferente e é um átomo de halogênio; um grupo alquil (CrCs); ou um grupo halo alquil (C-rCéX m é 1 ou 2,
    A é um grupo alquileno (CrCs); ou um grupo alquileno (CrC8) substituído por um grupo alquil (CrCg),
    E é um átomo de hidrogênio,
    BéBI, cada Y pode ser igual ou diferente, e é um átomo de halogênio; um grupo alquil (CrC6); um grupo halo alquil (GrG§); um grupo fenil; um grupo fenil substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrCs), um grupo halo alquil (CrC6), um grupo alcoxí (CrC6) e um grupo halo alcoxi (CrC6) no anel; um grupo fenoxi; um grupo fenoxi substituído tendo um cu mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrC§), um grupo halo alquil (CrC6), um grupo alcoxí (CrC6) e um grupo halo alcoxí (CrCg) no anel; um grupo píridil; um grupo piridil substituído tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrC5), um grupo halo alquil (CrC6), um grupo alcoxi (Cr C6) e um grupo halo alcoxi (CrC§) no anel; um grupo píridíloxi; ou um grupo piridiloxi substituído, tendo um ou mais substituintes selecionados a partir de um átomo de halogênio, um grupo alquil (CrC§), um grupo halo alquil (CrCsX um grupo alcoxi (CrC.s) e um grupo halo alcoxi (CrCe) no anel, e n é um número inteiro de 1 a 3.
  6. 6. Método para controlar endoparasites, caracterizado pelo fato de que compreende administrar por via oral ou parenteral uma quantia eficaz do agente de controle de endoparasita conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 5 a um mamífero não humano ou um pássaro.
  7. 7. Método para controlar endoparasites, caracterizado pelo fato de que compreende administrar por via oral ou parenteral uma quantia eficaz do agente de controle de endoparasita conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 5 a um mamífero não humano.
  8. 8 Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato que o mamífero não humano é um animal doméstico.
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