BR112014026184B1 - Composições parasiticídicas compreendendo derivados de benzimidazol, métodos e seus usos - Google Patents

Abstract

resumo de patente de invenção para: “composições parasiticídicas compreendendo derivados de benzimidazol, métodos e seus usos”. a invenção se refere a composições orais, tópicas ou injetáveis para o combate a vermes parasitas do fígado de mamíferos, em que compreende pelo menos um agente ativo derivado de benzimidazol. a invenção também proporciona um método melhorado para erradicar e controlar infecções e infestações parasitárias de vermes do fígado em um mamífero, compreendendo a administração das composições da invenção a um mamífero que dele necessite

Description

Relatório Descritvo de Patente de Invenção para: “COMPOSIÇÕES PARASITICÍDICAS COMPREENDENDO DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL, MÉTODOS E SEUS USOS.

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de patente Provisório Norte-Americano US 61/635,961, depositado em 20 de abril de 2012.

CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção fornece composições veterinárias orais, tópicas ou injetáveis que compreendem um agente ativo de derivado de benzimidazol para o controle de vermes do fígado em mamíferos. O uso destes compostos e composições contra vermes do fígado e métodos para o tratamento de infecções parasitárias e infestações em mamíferos é aqui apresentada.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Animais como os mamíferos (incluindo os humanos) são frequentemente suscetíveis a infecções e infestações por parasitas. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como insetos e endoparasitas, como filárias e outros vermes. Animais de produção, tais como vacas, porcos, ovelhas e cabras podem ser infectados com um ou mais trematodes. De particular interesse aqui é Fasciola hepatica (i.e., verme de fígado ou F. hepatica).

[004] Vermes do fígado são um problema particular

2/153 porque afetam negativamente a saúde do animal ou ser humano e pode causar perdas econômicas significativas em uma população de animais domésticos. Estima-se que F. hepatica representa um risco para pelo menos 250 milhões de ovinos e 350 milhões de bovinos em todo o mundo. Além disso, animais domésticos outros que as ovelhas e as vacas podem servir como hospedeiros intermediários. Vermes do fígado podem causar condenação do fígado, infecções secundárias, produção de leite e de carne reduzida, aborto e problemas de fertilidade.

[005] Vários tipos de medidas de controle para vermes do fígado têm sido introduzidas ao longo do século passado. Em primeiro lugar, os hidrocarbonetos halogenados {por exemplo, CC14; tetracloreto de carbono) foram introduzidos para ruminantes em 1920. Hidrocarbonetos halogenados tiveram um sucesso limitado e já não são usados, principalmente, por causa de seus efeitos adversos e eficácia variável. Em segundo lugar, fenóis halogenados foram administrados em 1950 (por exemplo, Hexaclorofeno e bitionol sulfóxido), seguido pelos salicilanilidas halogenados semelhantes (por exemplo, Oxiclozanida, bromoxanide). Em quarto lugar, os carbamatos benzimidazóis (por exemplo, albendazol, luxabendazole) foram encontrados para ter um amplo espectro anti-helmíntico contra nematóides e amadurecem a F. hepatica. Outro benzimidazol - o triclabendazol derivado

3/153 do metiltiobenzimidazol clorado - tem uma alta taxa de sucesso contra F. hepatica. Em quinto lugar, compostos d bisanilino introduzidos em 1960 eram intoleráveis devido a efeitos secundários tóxicos. Finalmente, benzeno sulfonamidas (por exemplo, clorsulon) foram estudados na década de 1970. Exemplos amplamente modificados desta classe demonstram alta eficácia em ambas F. hepatica madura e imatura. Destas seis classes de anti-helmínticos, a classe de benzimidazol é talvez a mais amplamente utilizada por sua elevada eficácia.

[006] Os anti-helmínticos benzimidazóis são amplamente utilizados no tratamento de vermes parasitas internos. A Patente norte-americana No. US 4,197,307 divulga

6-fenil benzimidazois substituídos úteis para o tratamento de trematodes. A patente '307 descreve uma substituição do átomo de enxofre na posição 2 do anel imidazol, bem como um grupo arilxi ou tioaril substituído na posição 6 do anel benzeno.

[007] A patente norte-americana No. US 4,205,077 divulga sulfuretos de benzimidazol como agentes antihelmínticos. Enquanto reivindicando a mesma estrutura básica

6-fenil substituído da patente '307, a patente 077 difere em que o enxofre na posição 2 do anel imidazol não é substituído, deixando-o disponível para formar um dímero ligado por uma ligação dissulfeto.

4/153 [008] A Patente norte-americana No. US 4,336,262 divulga um anti-helmíntico pour-on que é fortemente substituído na posição 7 do anel de benzimidazol. Em particular, a substituição é um radical sulfamoil, enquanto as posições 5 e 6 são minimamente substituídas.

[009] A patente norte-americana No. US 4,468,390 descreve uma composição anti-helmíntico que é uma mistura de um antibiótico macrólido e um de um benzimidazol, um salicilamida ou um composto de isoquinolina. Os compostos de benzimidazol revelados como sendo adequados para utilização na 'patente 390 são 2 (metoxicarbonilamino) benzimidazol, 2butil-5-(metoxicarbonilamino) benzimidazol, 5-propoxi-2(metoxicarbonilamino) benzimidazol, 5 etoxi-2-etoxicarbonil aminobenzimidazol, 5-propiltio-2-(metoxicarbonilamino) benzimidazol, 5-feniltio-2 - (metoxicarbonilamino) benzimidazol, 5-fenilsulfinilo 2 - (metoxicarbonilamino) benzimidazol, 5-(2,4-diclorofenoxi)-6-cloro-2metiltiobenzimidazol, 6-cloro-5-(2,3-diclorofenoxi) -2 metiltiobenzimidazol, 2 - (4-tiazolil) benzimidazol, e 5isopropoxicarbonilamino 2 - (4-tiazolil) benzimidazol, no entanto, os dados são fornecidos apenas para albendazol (isto é, 5-2-propiltio-metoxicarbonil aminobenzimidazol).

[0010] Na verdade, triclabendazol é a droga de escolha atual contra vermes do fígado maduros e imaturos. Não

5/153 é de surpreender, no entanto, relatos de resistência do parasita estão aumentando. Por exemplo, Mottier et al.

Relatam que uma população de F. hepatica resistente (Sligo) pode utilizar um mecanismo de influxo / efluxo modificado, para reduzir seletivamente a quantidade de triclabendazol e sulfóxido triclabendazol, mas não Albendazol. Ver Mottier et al, J. Parasitol, 92 (6), 2006, pp. 1355 - 1360. McConville et al. reportam que F. hepatica imaturas resistente a triclabendazol de alguma maneira sensíveis ao composto alfa (isto é, 5-cloro-2-metiltio-6-(l-naftiloxi) lH-benzimidazol), através do mecanismo independente de microtúbulos. Ver

McConville et al, Parasitol Res, (2007) 100:365 - 377. Além disso, Keiser et al, relataram o teste de mobiliário de jardim exterior e OZ78 em triclabendazol resistente F.

hepática, embora em concentrações elevadas. Para a breve revisão da resistência triclabendazole ver Brennan et al.,

Patologia Molecular e Experimental, 82, (2007) pp. 104 - 109.

[0011] A resistência à triclabendazol e a falta de substitutos eficazes cria uma necessidade urgente no campo de alternativas que apresentam baixos efeitos colaterais e que não contaminam os animais como fonte de alimento. Composições ideais devem ser mais eficazes, ter um rápido início de atividade, ter uma longa duração da atividade, e ser segura para os destinatários dos animais e seus donos humanos.

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INCORPORAÇÃO DE REFERÊNCIA [0012] Quaisquer pedidos acima referidos, e todos os documentos nele citados ou durante seu julgamento (pedidos citados como documentos) e todos os documentos citados ou referenciados na aplicação citada como documentos, e todos os documentos citados ou mencionados (aqui citados documentos), e todos os documentos citado ou referenciado em documentos aqui citados, em conjunto, com instruções de qualquer fabricante, as descrições, as especificações do produto, e as bulas de produtos de todos os produtos aqui ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são aqui incorporadas por referência mencionados, e pode ser empregados na prática da invenção.

[0013] Citação ou identificação de qualquer documento neste pedido de patente não é uma admissão de que tal documento está disponível como estado da técnica a presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0014] A presente invenção é dirigida a compostos para o tratamento de infestação helmíntica que compreende uma quantidade antelminticamente eficaz de compostos de benzimidazol de fórmula (I), fórmula (II) ou de fórmula (III) aqui descrito e a sua utilização para controlar parasitas em mamíferos incluem os seres humanos. Em conformidade com a

7/153 presente invenção, descobriu-se que estes compostos apresentam eficácia inesperada e velocidade de início de reação.

[0015] A invenção engloba utilizações ou utilizações veterinárias das composições orais, tópicas ou injetáveis de benzimidazóis compreendendo uma quantidade antelminticamente eficaz de compostos de benzimidazol de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III) para o tratamento ou profilaxia de infecções por trematodes parasitários e infestações de animais (tanto domésticos ou selvagens), incluindo gado e dos animais domésticos, como gatos, cães, cavalos, ovelhas, cabras, porcos e gado, com o objetivo de livrar esses hospedeiros de vermes do fígado encontrados por esses animais. A composição pode também ser adequada para o ser humano.

[0016] A invenção também fornece métodos para o tratamento de infestação helmíntica que compreende a administração de uma quantidade antelminticamente eficaz de um composto (s) de fórmula (I), fórmula (II), ou de fórmula (III) , a um animal que dele necessite. Surpreendentemente, verificou-se que as composições e formulações da invenção aqui descritas apresentam uma eficácia superior contra F.

hepatica em comparação com as composições conhecidas no estado da técnica.

8/153 [0017] A invenção não intencionalmente pretende abranger qualquer produto previamente conhecido, processo de fabricação do produto, ou o método de utilização do produto, de tal forma que os requerentes reservam-se o direito e por este meio divulgar uma exclusão de qualquer produto, processo ou método conhecido anteriormente. Note-se ainda que a invenção não tem a intenção de abranger no escopo da invenção de qualquer produto, processo ou fabricação do produto ou método de usar o produto, o que não atende aos requisitos de habilitação de descrição e escritas do USPTO (35 USC § 112, primeiro parágrafo) ou do EPO (artigo 83 da EPC), de tal forma que os requerentes se reservam o direito e informam a exclusão de qualquer produto descrito anteriormente, o processo de tornar o produto ou método de usar o produto. A invenção e as suas concretizações são reveladas pela seguinte Descrição Detalhada da Invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA [0018] No presente relatório descritivo e nas reivindicações, os termos tais como compreende, compreendendo, contendo e tendo e semelhantes podem ter o significado que lhes é atribuído na lei de Patentes dos EUA e pode significar inclui, incluindo, e outros semelhantes; consiste essencialmente em” ou “consiste essencialmente, também tem o significado atribuído na lei de

9/153 patentes dos Estados Unidos e do termo é aberta, permitindo a presença de mais do que este que é recitado, desde que as características básicas ou novas de que é recitado é não alterado pela presença de mais do que aquilo que é recitado, mas exclui concretizações do estado da técnica.

[0019] É também de notar que no presente relatório descritivo e nas reivindicações e / ou números, os compostos da invenção têm a intenção de incluir todos os estereoisômeros e as formas cristalinas (que incluem formas hidratadas, formas polimórficas e formas amorfas com até 15% por peso cristalino estrutura) da mesma.

Definições [0020] Os termos aqui usados irão ter o seu significado usual no estado da técnica, a menos que especificado de outra forma. Os grupos orgânicos mencionados nas definições das variáveis da fórmula (I) são como o termo halogêneo - termos coletivos para listas individuais dos membros do grupo. O prefixo Cn -Cm, em cada caso indica o número possível de átomos de carbono no grupo.

[0021] O termo animal é aqui utilizado para incluir todos os mamíferos e também incluir todos os animais vertebrados. Os animais incluem, mas não estão limitados a, gatos, cães, gado, vacas, veados, cabras, cavalos, lamas, porcos, ovelhas e iaques. Inclui também um animal individual

10/153 em todos os estágios de desenvolvimento, incluindo estágios embrionários e fetais. Em algumas formas de realizao, o animal pode ser um animal humano.

[0022] O termo alquil se refere a hidrocarbonetos, primário, secundário ou terciários, lineares, ramificado, cíclicos, saturados, incluindo aqueles que têm 1 a 20 átomos.

Em algumas concretizações, os grupos alquil incluem grupos alquil C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 ou C1-C4. Exemplos de alquil C1-C10 incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil,

1.1- dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1,1dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil,

1, 2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,

1.2- trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1metilpropil, l-etil-2-metilpropil, heptil, octil, 2etilhexil, nonil e decil e os seus isômeros. C1-C4-alquil significa, por exemplo, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ou 1,1-dimetiletil.

[0023] Os grupos alquil cíclicos ou cicloalquil, os quais estão englobados pelos alquil incluem aqueles com 3 a 10 átomos de carbono, tendo anéis condensados únicos ou

11/153 múltiplos. Em algumas concretizações, grupos cicloalquil incluem grupos alquil cíclico C4-C7 ou cicloalquil C3-C4.

Exemplos não limitantes de grupos cicloalquil incluem adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil e outros semelhantes.

[0024]

Os grupos alquil aqui descritos podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais radicais selecionados a partir do grupo consistindo de alquil, halogêneo, haloalquil, hidroxil, carboxil, acil, aciloxi, amino, alquil ou dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, arilxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfônico, sulfato, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamoil, éster, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfina, tioéster, tioéter, haleto de ácido, anidrido, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato ou qualquer outro grupo funcional viável que não inibe a atividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegido ou protegido conforme necessário, como conhecido pelos técnicos versados no assunto, por exemplo, como ensinado em Greene, et al, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,

Terceira Edição, 1999, aqui incorporada por referência.

[0025] Termos, incluindo o termo alquil tal como alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, Alquilamino ou dialquilamino será entendido como incluindo um grupo alquil

12/153 como definido acima ligado a outro grupo funcional, onde o grupo é ligado ao composto através do último grupo eem umerado, tal como entendido pelos técnicos versados no assunto.

[0026] O termo alquenil se refere a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm ligação dupla, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumas concretizações, os grupos alquenil podem incluir grupos alquenil C2-C20. Em outras concretizações, inclui alquenil C2C12, C2-C 10, C2-C8, C2-C 6 ou C2-C4. Em uma concretização de alquenil, o número de ligações duplas é 1-3, em outra concretização de alquenil, o número de ligações duplas é um ou dois. Outras faixas de ligações duplas carbono-carbono e números de carbono também são contemplados, dependendo da localização da porção alquenil sobre a molécula. Grupos alquenil C2-C10 podem incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1 propenil,

1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1-butenil, 2-metil1-butenil, 3-metil-1-butenil, l-metil-2-butenil, 2 metil-2butenil, 3-metil-2-butenil, l-metil-3-butenil, 2-metil-3butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2-propenil, 1,213/153 dimetil-1-propenil, l,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-1propenil, 1-etil-2-propenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil,

4-hexenil, 5-hexenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-l-pentenil,

3- metil-l-pentenil, 4-metil-l-pentenil, l-metil-2-pentenil,

2- metil-2- pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, l-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil,

4- metil-3-pentenil, -l-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil,

3- metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, l,l-dimetil-2butenil, l,l-dimetil-3-butenil, 1,2-dimetil-l-butenil, 1, 2 dimetil-2-butenil, l,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-lbutenil, l,3-dimetil-2-butenil, l, 3-dimetil-3-butenil, 2,2 dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-l-butenil, 2,3-dimetil-2butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-l-butenil, 3,3dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, l-etil-2-butenil, letil-3-butenil, 2-etil-l-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil 3butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-l-metil-2propenil, l-etil-2-metil-1-propenil e l-etil-1,2-metil-1,2propenil.

[0027] Alquinil se refere a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Em uma concretização de alquinil, o número de ligações triplas é 1-3; em outra concretização de alquinil, o número de ligações triplas é um ou dois. Em algumas concretizações, grupos de alquinil incluem C2-C20

14/153 alquinil. Em outras concretizações podem incluir grupos alquinil C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ou C2-C 4 alquinil. Outras faixas de ligações triplas carbono-carbono e números de carbono também são contemplados, dependendo da localização da porção alquenil sobre a molécula. Por exemplo, o termo C2 Cio-alquinil, tal como aqui utilizado se refere- a uma cadeia linear ou ramificada, grupo hidrocarboneto insaturado com 2 a átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, como etinil, prop-l-ino -l-ilo, prop-2-in-l-ilo, nbut-l-in-1-ilo, n-but-l-in-3-ilo, n-but-l-ino-4-ilo , n-but2- in-l-ilo, n-pent-l-in-l-il, n-pent-l-in-3-ilo, n-pent-l-in4-ilo, n -pent-l-in-5-ilo, n-pent-2-in-l-ilo, n-pent-2-in-4ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut -l-in-3-ilo, 3-metilbut-lin-4-ilo, n-hex-l-in-l-ilo, n-hex-l-in-3-ilo, n-hex-l -yn-4ilo, n-hex-l-in-5-ilo, n-hex-l-in-6-ilo, n-hex-2-in-l-ilo, nhex-2-ino -4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex3- in-l-ilo, n-hex-3-in-2- il, 3-metilpent-l-in-l-ilo, 3metilpent-l-in-3-ilo, 3-metilpent-l-in-4-ilo, 3-metilpent-lin-5-il , 4-metilpent-l-in-l-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo ou

4- metilpent-2-in-5-ilo e semelhantes.

[0028] O termo haloalquil se refere a um grupo alquil, como aqui definido, que é substituído por um ou mais átomos de halogêneo. Por exemplo, Ci-C4-haloalquil inclui, mas não está limitado a, clorometil, bromometil, diclorometil,

15/153 triclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, cloro fluorometil, dicloro fluorometil, clorodifluorometil,

1-cloroetil, 1-bromoetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 2,2difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2-fluoroetil, 2cloro-2,2-difluoretil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil, 2,2, 2tricloroetil, pentafluoroetil e semelhantes.

[0029] O termo haloalquenil se refere a um grupo alquenil, tal como aqui definido, que é substituído por um ou mais átomos de halogêneo.

[0030] O termo haloalquinil se refere a um grupo alquinil, como aqui definido, que é substituído por um ou mais átomos de halogêneo.

[0031] Alcoxi se refere a alquil-O, em que alquil é como definido acima. Da mesma forma, os termos alquenilxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, e halocicloalqueniloxi se referem a grupos alquenil-0-, alquinil-O-, haloalquil-O,-O haloalquenil, haloalquinil-O,-O cicloalquil, cicloalqueniloO, halocicloalquil-O, e halocicloalquenil-O, respectivamente, em que o alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil , haloalquinil, cicloalquil, cicloalquenil, halocicloalquil, e halocicloalquenil são como definidos acima. Exemplos de C1-C6 alquinilxi, haloalquinilxi, haloalquenilxi, cicloalquenilxi,

-alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi,

16/153

C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-butoxi, C2H5-CH (CH3)0-, (CH3)2CH-CH20, (CH3)3, CO-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3metilbutoxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 2,2dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi, n-hexoxi, 1 -metilpentoxi, 2metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1dimetilbutoxi, 1, 2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,2dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2trimetilpropoxi, 1 - etil-1-metilpropoxi, l-etil-2metilpropoxi e semelhantes.

[0032]

O termo alquiltio se refere a alquil-S-, em que alquil é como definido acima. Da mesma forma, os termos haloalquiltio, cicloalquiltio, e semelhantes, referem-se a-S-haloalquil e cicloalquil-S-, onde haloalquil e cicloalquil são tais como definidos acima.

[0033]

O termo alquilsulfinil se refere- a alquil-S (O) -, em que alquil é como definido acima.

[0034] Da mesma forma, o termo haloalquilsulfmil refere-se a haloalquil-S (O) - em que haloalquil é definido como acima.

[0035] O termo alquilsulfonil se refere a alquilS(0)2-, em que alquil é como definido acima.

[0036] Da mesma forma, o termo haloalquilsulfonil se refere a S-haloalquil(0)2- em que haloalquil é definido

17/153 como acima.

[0037] O termo alquilamino e dialquilamino se referem a alquil-NH- e (alquil)2N-, onde alquil é como definido acima. Da mesma forma, os termos haloalquilamino se refere a -NH-halogenoalquil, onde haloalquil é tal como acima definido.

[0038] Os termos alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, e

Dialquilaminocarbonilo se referem a alquil-C (O) -, alcoxi-C (O) -, alquil-C (O) - e dialquilamino-C (O) -. Onde alquil, alcoxi, alquilamino e dialquilamino são como acima definido De modo semelhante, os termos haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonil, e [0039] Dihaloalquilaminocarbonil se referem aos grupos halogenoalquil-C (O) -, haloalcoxi-C (O) -, haloalquilamino-C (O) - e dihaloalquilamino-C (O) - onde haloalquil, haloalcoxi, haloalquilamino, dihaloalquilamino e são como definido acima.

[0040] Aril se refere a um grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono, possuindo um único anel ou múltiplos anéis condensados. Em algumas concretizações, os grupos aril incluem grupos C6-C10 aril. Os grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, bifenil naftil tetrahidronafitil fenilciclopropil e

18/153 indanilo. Os grupos aril podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais seleccionados a partir de halogênio, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, haloalquil, haloalquenil, halogenoalquinil, halocicloalquil, halocicloalquenil, alcoxi, alquenilxi, alquinilxi, haloalcoxi, haloalquenilxi, haloalquinilxi, cicloalcoxi, cicloalquenilxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfmil, alquenilsulfmil, alquinil-sulfmil, haloalquilsulfmil, haloalquenilsulfmil, haloalquinilsulfmil, alquilsulfonil, alquenilsulfonil, alquinilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, haloalquenilsulfonil, haloalquinilsulfonil, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di (alquil) amino, di (alquenil) amino, di (alquinil) amino, ou trialquilsililo.

[0041] O termo aralquil se refere a um grupo aril que está ligado ao composto mãe através de uma ponte de alquileno di-radical, (-CH2-)n, onde n é 1 - 12 e em que aril é como definido acima.

[0042] Heteroaril se refere a um grupo aromático monovalente com 1 a 15 átomos de carbono, tal como de 1 a 10 átomos de carbono, contendo um ou mais oxigênio, nitrogênio e enxofre heteroátomos no anel, por exemplo até 4

19/153 heteroátomos, ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem, opcionalmente, ser oxidados. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por exemplo, piridilo ou furilo) ou múltiplos anéis condensados, desde que o ponto de ligação é através de um átomo de anel de heteroaril. Os heteroaris podem incluir piridilo, piridazinil, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinnyl, furanilo, tiofenil, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo benzo furanilo, e benzotiofenil. Os anéis heteroaril podem ser não substituídos ou substituídos por uma ou mais porções, tal como descrito acima para aril [0043] Heterociclilo, heterocíclico ou heterociclo se referem a grupos cíclicos completamente saturado ou insaturado, por exemplo, de 3 a 7 membros ou monocíclico de 4 a 7 membros, monocíclico; 7 - 11 bicíclico membros, ou 10 a 15 membros sistemas de anel tricíclicos, os quais têm um ou mais de oxigênio, enxofre ou nitrogênio no anel, tais como 1 a 4 ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem, opcionalmente, ser quaternizados. O grupo heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema

20/153 de anel e pode ser insubstituído ou substituído por um ou mais radicais, tal como descrito acima para os grupos aril.

[0044] Os grupos heterocíclicos monocíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1, 3-dioxolano e tetrahidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo, triazinilo, e outros semelhantes.

[0045] Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinil, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo

21/153 [2,3-c] piridinilo, furo [3,2-b] piridinil] ou furo [2,3-b] piridinilo), di-hidroisoindolilo, di-hidroquinazolinilo (tal como 3,4- hidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo e semelhantes.

[0046] Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplificativos incluem carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo, e semelhantes.

[0047] Halogênio significa os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de halo (por exemplo, tal como ilustrado no termo haloalquil) se refere a todos os graus de substituição de uma única substituição de uma substituição per-halo (por exemplo, tal como ilustrado com metil como clorometil (CH2C1), diclorometil (-CHC12), triclorometil (CC13) ) .

Estereoisômeros e formas polimórficas [0048] Será apreciado pelos técnicos versados no assunto que certos compostos no escopo das composições da presente invenção podem existir e serem isolados como formas opticamente ativas e racêmicas. Os compostos que possuem um ou mais centros quirais, incluindo em um átomo de enxofre, podem estar presentes na forma de enantiômeros individuais ou diastereômeros ou como misturas de enantiômeros e / ou diastereômeros. Por exemplo, é bem conhecido no estado da

22/153 técnica que os compostos sulfóxido podem ser opticamente ativos e podem existir como enantiômeros individuais, quer misturas racêmicas. Além disso, os compostos dentro das composições da invenção podem incluir um ou mais centros quirais, o que resulta em um número máximo teórico de isômeros opticamente ativos. Quando os compostos dentro das composições da invenção incluem n centros quirais, os compostos podem incluir até 2 ⁿ isômeros ópticos. A presente invenção engloba os enantiômeros ou diastereômeros específicos de cada composto, bem como misturas de diferentes enantiômeros e / ou diastereômeros dos compostos da invenção que possuem as propriedades úteis aqui descritas. As formas opticamente ativas podem ser preparadas, por exemplo, a resolução das formas racêmicas por técnicas de cristalização seletiva, por síntese a partir de precursores opticamente ativos, por síntese quiral, por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral, ou por resolução enzimática.

[0049] Os compostos no escopo das composições da presente invenção também podem estar presentes em diferentes formas sólidas, tais como diferentes formas cristalinas ou sob a forma de um sólido amorfo. A presente invenção engloba formas cristalinas diferentes, bem como as formas amorfas dos compostos da invenção.

23/153 [0050] Além disso, os compostos dentro das composições da presente invenção podem existir como hidratos ou solvatos, em que uma certa quantidade estequiométrica de água ou um solvente está associada com a molécula na forma cristalina. As composições da invenção podem incluir hidratos e solvatos dos agentes ativos.

Sais [0051] Também contemplado dentro do escopo da invenção são os sais de ácidos ou de bases, se for caso disso, os compostos da invenção previsto aqui.

[0052] O termo ácido contempla todos os ácidos, inorgânicos ou orgânicos, farmaceuticamente aceitáveis.

[0053] Os ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais tais como ácidos halídricos, tais como ácido bromídrico e ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Os ácidos orgânicos incluem todos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, alicíclico e ácidos carboxílicos aromáticos, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos e ácidos graxos. Em uma concretização dos ácidos, os ácidos são de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, C1-C20 ácidos carboxílicos alifáticos, os quais são opcionalmente substituídos por halogênio ou por grupos hidroxil, ou C6-C12 ácidos carboxílicos aromáticos.

Exemplos de tais ácidos são o ácido carbônico, ácido fórmico,

24/153 ácido acético, ácido propiônico, ácido isopropionic, ácido valérico, ácidos α-hidroxi, tais como ácido glicólico e ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metano sulfónico e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, e ácido maleico. Um exemplo de um ácido tricarboxílico é ácido cítrico. Os ácidos graxos incluem todos os ácidos carboxílicos farmacologicamente aceitáveis, saturados ou insaturados, alifáticos ou aromáticos com 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, e ácido fenilestérico. Outros ácidos incluem ácido glucônico, ácido glicoheptônico e ácido lactobiônico.

[0054] O termo base contempla todas as bases, inorgânicas ou orgânicas, farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos. Os sais formados com tais bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, incluindo, mas não limitados a, como os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Os sais formados com bases orgânicas incluem o hidrocarboneto comum e sais de aminas heterocíclicas os

25/153 quais incluem, por exemplo, sais de amónio (NH 4 + ), sais de alquil e de dialquilamónio, e sais de aminas cíclicas, tais como os sais de morfolina e piperidina.

[0055] O termo derivado contempla um composto obtido a partir de ou estreitamente relacionadas com uma outra substância ou composto. Um derivado contempla um composto químico que possa ser produzido a partir de outro composto químico similar em estrutura de uma ou mais etapas.

[0056] Em uma concretização, a invenção proporciona novos compostos veterinários orais, tópicos ou injetáveis de acordo com a fórmula (I) abaixo.

Ri (I) em que:

R1 é (C1-C6) - alquil, (C2 -C5) - alquenil, ou (C2-C5) alquinil, cada um, independentemente, não-substituído ou substituído com dois ou mais átomos de halogêneo; R2 é H ou halogêneo; R3 é halogêneo, (C1-C6) - alquil, (C2 -C5) alquenilo, ou (C2-C5) - alquinil, (C1-C6) - alcoxi, tienil, furanil, bifenil, naftil, aril, éter de aril, sulfonilaril, sulfoxiaril, tioaril, C3-C6 cicloalquil ou éter tetralina; em

26/153 que os últimos sete substituintes podem estar ou não substituídos com um ou mais de halogêneo, (C1-C3)halogenoalquil, (C1-C3)-halogenoalcoxi ou carboxil; R4 é H ou halogênio e R5 é H ou halogênio.

[0057] Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) define R1 como (C1-C4) substituído com flúor. Em ainda outra concretização, o composto de fórmula (I) define R2 como cloro.

[0058] Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) define R3 como um grupo mono-ou bi-substituído por halogêneo fenil éter. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) define R3 como um bi-ou tri-halo fenil substituído. Em ainda outra concretização, o composto de fórmula (I) define R3 como o cloro, bromo ou flúor.

[0059] Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) define R4 como cloro. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) define R5 como o hidrogênio.

[0060] Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) é 6-cloro-5(4-clorofenil)-2trifluorometilbenzimidazol. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) é 6-cloro-5 (2,3-diclorofenoxi)-2heptafluoropropilbenzimidazol. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) é 6-cloro-5 (3,5-diclorofenil) -2trifluorometilbenzimidazol. Em uma outra concretização

27/153 composto de fórmula (I) é 6-cloro-5 (3,4-diclorofenil) -2trifluorometilbenzimidazol. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) é 6-cloro-5-(2,4-diclorofenil)-2trifluorometilbenzimidazol. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (I) é 6-cloro-5 (2,3,5-triclorofenil) -2trifluorometilbenzimidazol.

[0061] Em outro aspecto, a invenção é uma composição para o tratamento de infestação helmíntica que compreende uma quantidade antelminticamente eficaz dos compostos de fórmula (I) definido acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0062]

Em uma outra concretização, a composição incluindo a fórmula (I) é combinado com uma lactona macrocíclica. Em uma concretização, a lactona macrocíclica é uma avermectina. Em uma outra concretização, a lactona macrocíclica é ivermectina.

[0063] Em ainda outra concretização, a composição incluindo a fórmula (I) é combinado com o verapamil.

Verapamil e lactonas macrocíclicas, tais como as avermectinas podem proporcionar um efeito sinérgico em combinação com compostos de fórmula (I) para matar vermes do fígado triclabendazol-resistentes. O efeito sinérgico é pensado para ocorrer devido à inibição do transportador de droga Pglicoproteína verapamil ou por avermectina.

[0064] Em outro aspecto, a invenção é um método para

28/153 o tratamento de infestação helmíntica que compreende a administração de uma quantidade antelminticamente eficaz dos compostos definidos acima a um animal que dele necessite. Os helmintos são, por exemplo, trematódeos, e pode ser especificamente, F. hepatica.

[0065] Ainda em outra concretização, a invenção proporciona novos compostos veterinários orais, tópicas ou injetáveis de acordo com a fórmula (II) abaixo.

S—ch₃ (II) em que:

R7 representa (C1-C6) - alquil, (C2-C5) - alquenilo, ou (C2-C5)

- alquinil, (C1-C6) - alcoxi, éter tetralina, bromofenoxi, fenoxi, sulfonilaril , sulfoxiaryl, tioaril, ou (C3-C6) cicloalquil;

em que os últimos quatro substituintes podem estar ou não substituídos com um ou mais de halogênio ou (C1-C3) alquil; e em que o fenóxi é substituído com um ou mais de entre (C1-C3)-alquil ou trifluorometoxi; R8 é H ou halogêneo;

e R9 é H.

[0066]

Em uma concretização, o composto de fórmula

29/153 (II) define R7 como fenoxil substituído com um ou mais grupos metil. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (II) define R7 como 2-bromofenoxi. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (II) define R8 como cloro ou flúor.

[0067] Em uma concretização, o composto de fórmula (II) é o 6-cloro-5 (2,3-dimetilfenoxi) - 2metiltiobenzimidazol. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (II) é de 6-cloro-5 (2-bromof enoxi) -2metiltiobenzimidazol. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (II) é de 6-cloro-5-hexil-2-metiltiobenzimidazol.

[0068] Em outro aspecto, a invenção é uma composição para o tratamento de infestação helmíntica que compreende uma quantidade antelminticamente eficaz dos compostos de fórmula (II) definido acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0069] Em uma outra concretização, a composição incluindo a fórmula (II) é combinada com uma lactona macrocíclica. Em uma concretização, a lactona macrocíclica é uma avermectina. Em uma outra concretização, a lactona macrocíclica é ivermectina.

[0070] Em ainda outra concretização, a composição incluindo a fórmula (II) é combinada com o verapamil. Verapamil e lactonas macrocíclicas tais como as avermectinas podem proporcionar um efeito sinérgico em combinação com compostos de fórmula (II) para matar vermes do fígado

30/153 triclabendazol-resistentes. O efeito sinérgico é pensado para ocorrer devido à inibição do transportador de droga Pglicoproteína verapamil ou por a avermectina.

[0071] Em ainda outro aspecto, a invenção é um método para o tratamento de infestação helmíntica que compreende a administração de uma quantidade antelminticamente eficaz dos compostos de fórmula (II) a um animal que dele necessite. Os helmintos são, por exemplo, tremátodes e pode ser, especificamente, F. hepatica.

[0072] Ainda em outra concretização, a invenção proporciona novos compostos veterinários orais, tópicos ou injetáveis, de acordo com a fórmula (III) abaixo.

D

N

-s-CF (III) em que:

R10 é H;

R11 é (C1-C6) - alquil, (C2-C5) - alquenil, (C2-C5) - alquinil, (C1-C6) - alcoxi, éter tetralina, aril, éter aril, sulfonilaril, sulfoxiaril, tioaril, ou (C3-C6)-cicloalquil;

em que os últimos seis substituintes pode ser não substituído ou substituído com um ou mais de entre (C1-C6) 31/153 alquil, halogêneo, (Ci-C3)-halogenoalquil ou (C1-C3)halogenoalcoxi;

R12 é H ou halogêneo; e R13 é H.

[0073] Em uma concretização, o composto de fórmula (III) define aril como naftil, bifenil ou fenil. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (III) define R11 como fenoxil substituído com um ou mais halogêneos.

[0074] Em uma concretização, o composto de fórmula (III) é 6-cloro-5-(2,3-diclorofenoxi) -2trifluorometiltiobenzimidazol. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (III) é 6-cloro-5 (4-clorofenil) -2trifluorometiltiobenzimidazol. Em uma outra concretização, o composto de fórmula (III) é 6-cloro-5 (3-clorofenil) -2trifluorometiltiobenzimidazol. Em ainda outra concretização, o composto de fórmula (III) é 6-cloro-5 (2-butil)-2ciclopropil trifluorometiltiobenzimidazol.

[0075] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição para o tratamento de infestação helmíntica que compreende uma quantidade antelminticamente eficaz de um composto de fórmula (III) definido acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0076]

Em uma outra concretização, a composição incluindo a fórmula (III) é combinada com uma lactona macrocíclica. Em uma concretização, a lactona macrocíclica é

32/153 uma avermectina. Em uma outra concretização, a lactona macrocíclica é ivermectina.

[0077] Em ainda outra concretização, a composição incluindo a fórmula (III) é combinado com o verapamil. Verapamil e lactonas macrocíclicas tais como as avermectinas podem proporcionar um efeito sinérgico em combinação com compostos de fórmula (III) para matar vermes do fígado triclabendazol-resistentes. O efeito sinérgico é pensado para ocorrer devido à inibição do transportador de droga Pglicoproteína por verapamil ou por avermectina.

[0078] Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um método para o tratamento de infestação helmíntica que compreende a administração de uma quantidade antelminticamente eficaz de um composto de fórmula (III) acima referida, a um animal que dele necessite. Os helmintos pode ser, por exemplo, tremátodes e pode ser, especificamente, F. hepatica.

Procedimento Experimental e Resultados [0079] Os compostos representativos de fórmula (I), fórmula (II), e de fórmula (III) foram testados in vitro contra F. hepática como se segue. F. hepatica (verme) adulta foram coletados a partir de fígados de bovinos infectados, obtidos a partir de um matadouro local (Basileia, Suíça). Os vermes foram rapidamente lavados com 0,9% (p / v) de NaCl, em

33/153 placas de 6 ou 12 poços (Costar). O meio de cultura em cada poço continha meio RPMI 1640 (Gibco) a 37 ° C, o qual foi suplementado com antibióticos (50 pg / m1 e estreptomicina 50

UI / ml de penicilina, Gibco) e 80 pg / m1 de uma solução de hemina. A solução hemina foi preparada como se segue: 5 mg hemina foi dissolvido em 1 ml de solução aquosa 0,1 M de

NaOH, e 3,95 ml de PBS (pH = 7,4) e 0,05 ml de HC1 1M foi adicionado para ajustar o pH a 7,1 - 7,4 (Keiser e Morson,

2008). As culturas foram mantidas a 37 ° C em uma atmosfera de 5% de C02. Para monitorar os efeitos dos compostos de teste in vitro, 3 fascíolas foram incubadas durante 72 h na presença de 50 ou 100 pg / ml de cada composto de teste. Aos

24, 48 e 72 h, vermes foram examinadas usando um microscópio de dissecação. Para os vermes adultos, uma escala de viabilidade que varia de 4 (movimentos normais) para 1, (morte; sem movimento observado para dois minutos usando um microscópio) foi utilizado. Os compostos de ensaio que apresentaram atividade a uma concentração de 50 pg / ml, e foram ainda avaliados em concentrações mais baixas (20 pg / ml, 10 pg / ml, 5 pg / ml e 2,5 pg / ml).

[0080] A Tabela 1 apresenta os compostos representativos de fórmula geral (I) da presente invenção e da sua eficácia em concentrações in vitro contra F. hepática.

Todos os compostos foram testados in vitro na fase adulta de

34/153

F. hepática como descrito acima. Cada ponto de dados se refere a pelo menos duas experiências independentes. Para

Tabela 1, R2 é H, R4 é Cl e R5 é H.

Ri (I)

Tabela 1.

No. do Composto	R1	R3	Concentração eficaz in vitro; pg/mL
114	CF3	Cl	5
115	CHF2	Cl	TBD
116	C2F5	Cl	TBD
130	CF3		2,5
132	CH3	Cl	50

35/153

No. do Composto	Ri	R3	Concentração eficaz in vitro; pg/mL
133	CH2CH3	CK	Cl		50
134	(CH2)2CH3	CK	Cl		50
135	(CH2)3CH3	Ck	Cl	^O\	50
136	CH(CH3)2	Ck	Cl		50
137	CH(CH3)CH2CH3	Ck	Cl		20
138	CH2CH(CH3) 2	Ck	Cl		50
139	C(CH3)3	Ck	Cl		50
140	C3F7	Ck	Cl		5
141	C4F9	Ck	Cl		10

36/153

37/153

38/153

39/153

40/153

41/153

representativos da fórmula (II) da presente invenção e a sua eficácia em concentrações in vitro contra F. hepática. Todos

42/153 os compostos foram testados in vitro na fase adulta de F.

hepática como descrito acima. Cada ponto de dados se refere a pelo menos duas experiências independentes. Para Tabela 2 de compostos, a posição 2 do anel benzimidazol é metiltio, R6 é

H e R9 é H.

(II)

No do Composto	R7	R8	Concentração eficaz in vitro; pg/mL
007	Cl Cl	F	100
011	CK	Cl Γί		Cl	100
012	ci\	Cl	° II ^S\	Cl	100
014	Br	Cl	50

43/153

No do Composto	R7	R8	Concentração eficaz in vitro; pg/mL
015	Br\ X		/ o \	Cl	50
016	h3c í	»s o /	Cl	TBD
018	F °\	/ o \ )	Cl	100
019		CH3		Cl	20
024		Cl	50
024-4		Cl	50
025		Cl	100
026		H	100
028		H	50
029		H	100

44/153

em concentrações in vitro contra F. hepática. Todos os compostos foram testados in vitro na fase adulta de F.

hepática como descrito acima. Cada ponto de dados se refere a pelo menos duas experiências independentes. Para Tabela 3, a

45/153 posição 2 do anel benzimidazol é trifluorometiltio, R10 é H e

R13 é H.

(III)

S-CF3

Tabela 3

No do Composto	R11	R12	Concentração Eficaz in vitro; pg/mL
049	Cl Cl^^^°\	Cl	10
053	ci\	Cl		F	TBD
054		Cl	TBD
055	^CyC H3C			Cl	TBD

46/153

47/153

48/153

49/153

No do Composto	R11	R12	Concentração Eficaz in vitro; pg/mL
088	Br	Cl	TBD
089		Br	XO\	Cl	TBD
090		Cl	TBD
091	H3C	Cl	TBD
093		H	TBD
094		Cl	TBD
095		H	TBD
096	HC^	CH3	/0-^	Cl	TBD
099	CK	Cl	Cl	TBD

50/153

51/153

No do Composto	R11	R12	Concentração Eficaz in vitro; pg/mL
108	/\	Cl	10
	/
	CH3

[0083] os compostos selecionados foram testados contra uma população de F. hepatica resistente a triclabendazol (Oberon isolar da Austrália). Os compostos foram testados in vitro, como descrito acima, mas em uma escala diferente foi utilizada para medir o efeito do composto flukicide. O 3 indica muito ativo; todo o corpo move-se, como observado sob um microscópio. O 2 indica menos movimento e atividade é observada ao microscópio. O 1 indica que só alguns movimentos de cabeça ou cauda é observado. O 0 indica morte. Composto # 273 (ver Tabela 1 para a estrutura) é, particularmente, eficaz, mesmo a 10 pg / ml em comparação com os compostos # 114, # 130, # 140 e uma redução de 50 pg / ml de controle positivo de solução de triclabendazol / sulfóxido.

52/153

Tabela 4

Tempo	TBZ-SOX (50 pg/ml)	#114 (20 pg/ml)	#130 (20 pg/ml)	#140 (20 pg/ml)	#273 (20 pg/ml)	#273 (10 pg/ml)	Controle
0 h	3	3	3	3	3	3	3
24 h	3	0,5	0,25	0,5	0	0	3
48 h	2,5	0	0	0	0	0	3
72 h	2	0	0	0	0	0	3

[0084] Adicionalmente, cinco compostos foram testados in vivo em ratos Wistar do sexo feminino contra um controle não tratado. Os ratos foram mantidos em grupos de cinco em gaiolas do tipo 4-Makrolon sob condições ambientais controladas (temperatura, 22 ° C; umidade, 70%; ciclo claro / escuro, 12/12 h) com livre acesso a água e comida ao roedor.

Metacercárias de F. hepatica (Pacific Northwest linhagem selvagem) foram adquiridas da Baldwin Aquatics (Monmouth, OR). Depois de uma semana de adaptação, cada rato foi infectado por sonda oral com cerca de 25 metacercárias.

[0085] Três ratos abrigando F. hepática adulta (> 8 semanas após a infecção) foram utilizados para testar cada um dos cinco compostos. Os ratos receberam uma dose oral única de 100 mg / kg de cada um dos compostos de teste 273, 274,

282, 290 e 303. Ratos não tratados (n = 3) serviram como controles. As formulações de dosagem consistiu em 300 ul de Tween 80: etanol (1: 1) e 2,7 ml de água. Uma semana após a

53/153 dosagem, os animais foram sacrificados e os vermes vivos recuperado dos dutos biliares excisados.

[0086] Compostos 303 e 273 apresentaram a maior redução na carga parasitária com 79,4 e 76,2 por cento, respectivamente. Os compostos 282 e 274, ambos na carga de vermes reduziu em mais de 60 por cento. Veja a Tabela 5.

Tabela 5.

Tratamento	Dose:	No. de ratos curados/ No. de ratos investigados	Número de vermes vivos 0 = média	Redução da carga parasitária o, %
controle Batelada 144	—	0/3	6,3	0
273	10 0mg/kg	1/2	1,5	76,2
274	10 0mg/kg	1/3	2,3	63,5
282	10 0mg/kg	2/3	2	68,3
290	10 0mg/kg	1/3	3,3	47,6
303	10 0mg/kg	1/3	1,3	79, 4

[0087] Ingredientes ativos veterinariamente / farmaceuticamente adicionais podem ser utilizados com as composições da invenção para administração oral, tópica ou injetável. Em algumas concretizações, os agentes ativos adicionais podem incluir, mas não estão limitados a, antihelmínticos, acaricidas, antiparasitários e inseticidas. Os agentes antiparasitários podem incluir tanto agentes

54/153 ectoparasiticidas e endoparasiticidas.

[0088] Agentes farmacêuticos veterinários que possam ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos no estado da técnica (ver, por exemplo, Plumb' Veterinary

Drug Handbook, 5^th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell

Publishing, (2005) ou The Merck Veterinary Manual, 9^th

Edition, (January 2005)) e incluem, mas não estão limitados a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sódio, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de salbutamol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, ácido aminocapróico, sulfato de hidrogênio aminopentamide, aminofilina / teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amónio, de amónio molibdénio, amoxicilina, clavulanato de potássio, desoxicolato de anfotericina B, a partir de lípidos-anfotericina B, a ampicilina, amprólio, antiácidos (por via oral), antiveneno, apomorphione, apramicina sulfato, ácido ascórbico, asparagina, de aspiração, atenolol, atipamezol, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, aurnofm, aurotioglucose, azaperone, azatioprina, azitromicina, sais de baclofen, barbitúricos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina,

55/153 boldenona undecilenato, brometos, mesilato de bromocriptina, budenoside, buprenorfina, buspirona, bussulfano, butorfanol tartarato, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, cálcio, captopril, carbenicilina indanil sódio, carbimazole, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefixima, chlorsulon, cefoperazona de sódio, cefotaxima sódica, cefotetan dissódico, cefoxitina sódio, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, sódio ceftiaxone, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvão vegetal (activado), clorambucil, cloranfenicol, clorodiazepóxido, clordiazepóxido +/- Brometo de clidínio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotrofina coriônica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepate dipotássio, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotrofina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, cyproheptadine, citarabina, dacarbazina, Dactinomicina / actinomicina D, sódio dalteparina, danazol, dantrolene sódico, dapsona, decoquinato, Deferoxamine mesilato, deracoxib, acetato de deslorelina, desmopressina acetato,

56/153 desoxicorticosterona pivalato, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxane, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), Diclorofenamida, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, Diidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol / BAL, o dimetil sulfóxido, a dinoprost-trometamina, difenil-hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusate / DSS, dolasetron mesylate, domperidona, dopamina, doramectin, doxapram, doxepin, doxorubicina, doxiciclina, edetato de cálcio disodico.cálcio EDTA, cloreto de edrofonium, enalapril / enalaprilat, enoxaparin sodium, enrofloxacin, ephedrine sulfato, epinefrina, epoetina / eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, erythromycin, esmolol, estradiol cypionate, ethacrynic acid / etacrinato de sódio, ethanol (álcool), etidronate sodium, etodolac, etomidate, euthanasia Agents w / pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essential / Omega), felbamate, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasteride, fipronil, florfenicol, Fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracilo (5-FU),

fluoxetina,	propionato	de	fluticasona,	maleato de
fluvoxamina,	fomepizol	(4-MP),	furazolidona,	furosemida,

gabapentina gemcitabina sulfato de gentamicina

57/153 glibenclamida, gonadorelina, (oral), glicopirrolato, guaifenesin, halotano, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes glicocorticóides, glucosamina / sulfato de condroitina, glutamina, glicerina grisseofulvin, hemoglobina glutamer-200 (oxiglobin®), heparina, hetastarch, hialuronato de sódio, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrate hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinate imidocarbe, sódio, imipramina, inamrinone lactato, insulina, interferon alfa-2a (recombinante humana), iodeto de (sódio / potássio), ipecacuanha (xarope) impenemcilastatina, ipodate sódio, dextrano ferroso, isoflurano, isoproterenol, a isotretinoína, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulim / pectina, cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolaco de trometamina, lactulose, leuprolide, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaína, lincomicina, liothyronine sódio, lisinopril, lomustine (CCNU), lufenuron, lisina, de magnésio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicerídeos de cadeia média, o acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomine, melatonina, meloxican, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato de metenamina / hipurato, metimazol,

58/153 metionina, metocarbamol, hexital de sódio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxole, mexiletina, mibolerlone, midazolam milbemicina oxima, óleo mineral, minociclina, o misoprostol, mitotano , mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, mandrolone decanoate, naproxeno, narcóticos (opióides) analgésicos agonistas, sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina de sódio, nistatina, acetato de octreotida, sódio olsalazina, omeprazol, ondansetrom, antidiarréicos opiáceos,

Orbifloxacina, oxacilina sódica, oxazepam, oxibutynin cloreto, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurônio, sulfato paromomycin, parozetine, pencillamine, informações gerais penicilinas, penicilina G, penicilina V de potássio, de pentazocina, pentobarbital de sódio, o pentosano polissulfato de sódio, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, feilbutazona, fenilefrina, fenipropanolamina, fenitoína de sódio, feromônios, fosfato parenteral, Fitonadiona / vitamina Kl, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicanos polissulfatados, Ponazurilo, cloreto de potássio, cloreto de

59/153 pralidoxima, prazosina, prednisolona / prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo propantheline, injeção Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psillium mucilóide hidrofílico, brometo de piridostigmina, pirilamina maleato, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (mesmo), soro fisiológico / laxante hiperosmótico, selamectina, selegilina / 1-deprenilo, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina / cardo de leite, bicarbonato de sódio, poliestireno sulfonato de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sodum, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimer , cloreto de succinilcolina, sucralfato, sufentanila, sulfachlorpyridazine sódio, sulfadiazina / trimetoprima, sulfametoxazol / trimetoprim, sulfadimentoxine, sulfadimetoxina / ormetoprim, sulfassalazina, taurina, tepoxaline, terbinafline, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, thiacetarsamide sódio, tiamina, tioguanina, sódio tiopental , tiotepa, thyrotropin, tiamulina, ticarcilina dissódico, tiletamina / zolazepam, tilmocsin, Tiopronin, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenamic, topiramato, tramadol, trimcinolone acetonide, trientina, trilostana,

60/153 trimepraxine tartarato w / prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol , ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, o brometo de vecurônio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, a vitamina E / selênio, warfarina de sódio, xilazina, ioimbina, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de zinco / sulfato de zinco, zonisamida e suas misturas.

[0089] Em uma outra concretização da invenção, uma ou mais lactonas macrocíclicas ou lactamas que atuam como um acaricida, um agente antihelmíntico e / ou inseticida podem ser adicionados as composições da invenção.

[0090] As lactonas macrocíclicas incluem, mas não estão limitados a, avermectinas, tais como abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1694,

554 e milbemicinas, tais como milbemectina, milbemicina D, e moxidectina nemadectina. Também estão incluídos os 5-oxo e 5oxima derivados das referidas avermectinas e milbemicinas. Exemplos de combinações de compostos de benzimidazol com lactonas macrocíclicas incluem, mas não se limitam aos descritos na Patente norte-americana No. US 7,396,820 (Virbac

Corp e Hartz montanha Corporation), aqui incorporada por referência. A patente 820 descreve uma combinação de fenbendazol com ivermectina, juntamente com pelo menos dois

61/153 outros ingredientes ativos para o tratamento da helmintíase, de mamíferos e, particularmente, ténia, ancilóstomo, lombriga, Trichuris e dirofilariose. A patente '820 não contempla o tratamento de trematodes.

[0091] Os compostos lactonas macrocíclicas são conhecidos no estado da técnica e pode facilmente ser obtidos comercialmente ou por meio das técnicas de síntese conhecidas no estado da técnica. É feita referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, para o trabalho Ivermectin and Abamectin”, 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., ou Albers-Schonberg et al. (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc.,

103, 4216-4221. For doramectin, “Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 may be consulted. Para milbemicinas, referencia pode ser feita, inter alia, para

Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat.

Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of

Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 53335336, U.S. Patent No. 4,134,973 e EP 0 677 054.

[0092] Lactonas macrocíclicas são tanto produtos naturais quanto são derivados semi-sintéticos destes. A estrutura das avermectinas e milbemicinas estão intimamente

62/153 relacionadas, por exemplo, através de um compartilhamento de um anel complexo de lactonas macrocíclicas 16 membros. Os produtos naturais de avermectinas estão descritos na patente norte-americana No. US 4,310,519 e os compostos 22,23-dihidro avermectina são divulgados na patente norte-americana No. US 4,199,569. Refira-se ainda as patentes norte-americanas No.

US 4,468,390, US 5,824,653, EP 0 007 812 Al, patente do Reino

Unido 1 390 336, EP 0 002 916, e patente da Nova Zelândia No. 237 086, entre outros. Milbemicinas que ocorrem naturalmente encontram-se descritas na patente norte-americana No. US

3,950,360, bem como nas várias referências citadas no Merck

Index 12 ^a ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc.

Whitehouse Station, Nova Jersey (1996). Latidectina é descrita na seção International Nonproprietary Names for

Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol.

17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Derivados semissintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos no estado da técnica e são descritos, por exemplo, nas Patentes norteamericanas N^os 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317,

4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569,

5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 e EP 0 667 054.

[0093] Em uma outra concretização, a invenção compreende uma composição que compreende um composto de benzimidazol em combinação com o verapamil. Verapamil

63/153 acredita-se ser um inibidor da P-glicoproteína, que é uma proteína de membrana que demonstrou efluxo triclabendazol a partir de F. hepatica resistente a triclabendazol. A inibição do mecanismo de efluxo pode permitir que o derivado de benzimidazol a acumular níveis tóxicos no parasita.

[0094] Em uma outra concretização, a invenção compreende uma composição que compreende um composto de benzimidazol em combinação com uma classe de inseticidas ou acaricidas conhecidos como reguladores de crescimento de insetos (IGRs). Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos do técnico versado no assunto e representam uma vasta gama de diferentes classes químicas. Estes compostos todos agem interferindo com o desenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Reguladores do crescimento de insetos são descritos, por exemplo, nas Patentes norteamericanas N^os 3, 748,356, 3,818, 047, 4,225,598, 4, 798,837,

4,751,225, EP 0 179 022 ou UK 2 140 010, bem como as Patentes norte-americanas N^os 6,096,329 e 6,685,954 (todas aqui incorporadas por referência).

[0095] Em uma concretização, o IGR é um composto que imita o hormônio juvenil. Exemplos de imitadores hormonais juvenis incluem azadiractina, diofenolan, fenoxicarbe, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahydroazadirachtin e 4-cloro-2 (2-cloro-2-metil-propil) 64/153 (6-iodo-3-piridilmetoxi) piridizina-3 (2H). Exemplos de

IGRS adequados para utilização incluem, mas não se limitam a metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroides, formamidinas, tais como amitraz, L-(2, 6-difluorobenzoil) -3 (2-fluoro-4 (trifluorometil) fenilureia, e novaluron.

[0096] Em uma concretização, as composições da invenção compreendem um composto de benzimidazol de fórmula (I), (II) ou (III) em combinação com o metopreno e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0097] Em uma outra concretização, o composto IGR é um inibidor da síntese de quitina. Inibidores da síntese de quitina incluem clorof, cyromazine, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxurão, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozida, teflubenzuron, triflumoron, 1 - (2,6difluorbenzoil) -3 (4-flúor-2 (trifluorometil) fenilureia, 1 - (2,6-difluoro-benzoil) - 3 (4-flúor-2 (l, 1, 2,2tetrafluoroetoxi) fenilureia e 1 - (2,6-difluorbenzoil) -3 (2-flúor-4-trifluorometil) fenilureia.

[0098] Ainda em outra concretização da invenção, os inseticidas e acaricidas adulticidas também pode ser adicionados à composição da invenção. Estes incluem piretrinas (que incluem Cinerina I, Cinerina II, Jasmolina I, Jasmolina II, Piretrina I, Piretrina II, e as suas misturas)

65/153 e piretróides, e carbamatos (que incluem, mas não estão limitados a benomil, carbanolate, carbaril, carbofurano, methtiocarb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamilo, tiocarboxime e tiofanox).

[0099] Em algumas concretizações, as composições da invenção podem incluir um ou mais antinematóides incluindo, mas não limitados a, agentes ativos na classe dos benzimidazóis, imidazotiazois, tetrahidropirimidinas, compostos organofosfatos. Em algumas concretizações, inclui os benzimidazois, mas não se limitando a, o tiabendazol, cambendazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, f lubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, ciclobendazole, febantel, tiofanato e sua o, análogos odimetil pode ser incluído nas composições.

[00100] Em outras concretizações, as composições podem incluir compostos imidazotiazol, incluindo, mas não limitados a, tetramisole, levamisole e butamisole. Em ainda outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes ativos de tetrahidropirimidina, incluindo, mas não limitado a, pirantel, oxantel e morantel. Organofosforados adequado como agentes ativos incluem, mas não estão limitados a, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP, e tetraclorvinfos.

[00101] Em outras concretizações, as composições podem

66/153 incluir os compostos de fenotiazina antinematodal, piperazina como o composto neutro e, em várias formas de sal, dietilcarbamazina, fenóis, tais como disofenol, arsenicaes como arsenamide, etanolaminas, tais como befênio, closilato thenium, e metiridina; corantes de cianina incluindo o cloreto de pirvinium, pirvinium pamoato e iodeto Ditiazanina; isotiocianatos incluindo bitoscanate, suramina de sódio, phthalofyne, e vários produtos naturais incluindo, mas não limitado a, a higromicina B, a-santonina e ácido caínico.

[00102] Em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir outros agentes antitrematodal. Agentes ntitrematodal adequados incluem, mas não estão limitados a, os miracils como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e o seu derivado 3-metil, oltipraz, lucantona, hycanthone, oxamniquina, amoscanate, Niridazol, nitroxinil, vários compostos bisfenol conhecidos no estado da técnica, incluindo o hexaclorofeno, bitionol, bitionol sulfóxido e meniclofolan; vários compostos incluindo tribromsalan salicilanilida, Oxiclozanida, clioxanide, rafoxanida, brotianide, bromoxanide e closantel; triclabendazole, diamfenetide, clorsulon, hetolin e emetine.

[00103] Compostos anticestodal podem também ser utilizados vantajosamente nas composições da presente invenção incluindo, mas não limitado a, arecolina em várias

67/153 formas de sal, bunamidine, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.

[00104] Ainda em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra os parasitas artrópodes. Os agentes ativos adequados incluem, mas não estão limitados a, bromociclen, clordano, DDT, endossulfano, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromophos, bromophos-etil, carbophenotion, clorfenvinfos, clorpirifós, crotoxiphos, citioato, diazinon, dichlorention, diemthoate, dioxation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirato, Iodofenfos, malation, naled, fosalona, fosmete, foxima, propetamfos, Ronnel , stirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de benzilo, dissulfeto de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, dissulfiram, isobornilo tiocianato de etil, methroprene, monosulfiram, pirenonylbutoxide, rotenona, trifenil etil, hidróxido de trifenilestanho, DEET, dimetil

ACID, e os compostos de l, 5a, 6,9,9a, 9b-hexa-hidro-4a (4H)

-dibenzofurancarboxaldeido (MGK-11), 2 (2 LEAD) 3a, 4 , 7,7atetra-hidro-4,7-metano-lH-isoindole- 1, 3 (2H) diona (MGK264), 2,5-dipropil-piridinodicarboxilato (MGK-326) e 2 (octiltio) etanol ( MGK-874).

[00105] Um agente antiparasitário que podem ser

68/153 combinado com os compostos da invenção para formar uma composição pode ser um peptídeo ou proteína biologicamente ativa, incluindo, mas não limitado a, depsipeptídeos, que atuam na junção neuromuscular por estimulação dos receptores pré-sinápticos que pertencem à família de receptores de secretina resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma concretização de depsipeptídeo, o depsipeptídeo é emodepsida (ver Willson et al, Parasitologia, janeiro 2003,

126 (Pt l): 79 - 86) .

[00106] Um agente inseticida que pode ser combinado com os compostos da invenção para formar uma composição pode ser um composto derivado de piridilmetil substituídos, tal como imidacloprid. Agentes desta classe são descritos acima, e, por exemplo, na Patente norte-americana No. US 4,742,060 ou no documento EP 0 892 060. Estaria bem dentro do nível de aptidão do médico decidir que composto individual pode ser usado na formulação inventiva para tratar uma infecção particular de um inseto.

[00107] Em certas concretizações, um agente inseticida que pode ser combinado com as composições da invenção é uma semicarbazona, tal como metaflumizona.

[00108] Em uma outra concretização, as composições da invenção podem, vantajosamente, incluir um ou mais compostos de isoxazolina conhecidos no estado da técnica. Estes agentes

69/153 ativos são descritos no WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US

2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO

2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e

US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos os quais sao aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[00109] Em uma outra concretização da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de acaricida conhecido como agentes antiparasitários e inseticidas antihelmintico) podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais, e encontram-se descritos, por exemplo, nas patentes norte-americanas No. US 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. As composições podem incluir um ou mais dos conhecidos derivados de ácido nodulispórico no estado da técnica, incluindo todos os estereoisômeros, tais como aqueles descritos na literatura acima citada.

[00110] Em uma outra concretização, os compostos antihelmínticos de classe de compostos amino acetonitrila (AAD), tais como monepantel (ZOLVIX) e outros semelhantes podem ser adicionados às composições da invenção. Estes compostos são descritos, por exemplo, no WO 2004/024704; Sager et al, Parasitologia Veterinária, 2009, 159, 49 - 54.; Kaminsky et

70/153 al, Nature vol. 452, 13 de março de 2008, 176-181. As composições da invenção podem também incluir compostos cianoetilamino ariloazol-2-ilo, tais como os descritos em US

2008/0312272 por solo et al, a qual é aqui incorporada na sua totalidade, e derivados de tioamida destes compostos, como descrito no Pedido de Patente US N° 12/582486, depositado em de outubro de 2009, a qual é aqui incorporada por referência.

[00111] As composições da invenção também podem ser combinadas com os compostos paraherquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind et ai, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61;. Ostlind e et al,

Entomologia Medicina e Veterinária, 1997, 11, 407 - 408) . A família paraherquamida de compostos são conhecidos da classe de compostos que incluem um núcleo de Índole spirodioxepino com atividade contra certos parasitas (ver Tet Lett 1981, 22,

135;.. J. Antibiotics 1990, 43, 1380 e J. Antibiotics, 1991,

44, 492). Além disso, a família marcfortina estruturalmente afins dos compostos, tais como marcfortines AC, também são conhecidas e podem ser combinadas com as formulações da invenção (veja J. Chem. Soe. Bioquímica. Comm. 1980, 601 e

Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Outras referências aos derivativos paraherquamide podem ser encontrados, por exemplo, no WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO

71/153

01/076370, WO 09/004432, Patente US 5,703,078 e Patente US

5,750,695, os quais são incorporados por referência na sua totalidade.

[00112] As formas de dosagem podem conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de uma combinação de agentes ativos. Em uma concretização da forma de dosagem, a quantidade de ingrediente ativo está presente em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, tipicamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de

600 mg, cerca de 800 mg, ou cerca de 1000 mg.

Métodos de Tratamento [00113] Em outro aspecto, a invenção é um método para o tratamento de infestação helmíntica que compreende a administração de uma quantidade antelminticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I), Fórmula (II) ou fórmula (III) a um animal que dele necessite. Em uma concretização, os helmintos são tremátodes. Em uma outra concretização, os helmintos são o verme de fígado Fasciola hepatica.

[00114] Em uma concretização da invenção, métodos para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasitária ou infecção em um animal doméstico são fornecidos, os quais compreendem a administração de uma composição oral, tópica ou

72/153 injetável compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de benzimidazol para o animal. As composições e métodos da invenção são eficazes contra os endoparasitas, trematódeos, em particular, de animais e de seres humanos.

[00115] Em uma concretização, a invenção proporciona métodos para o tratamento e prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais (domésticos ou selvagens), incluindo gado e animais de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, ovelhas, cabras, porcos e bovinos, com o objetivo de livrar desses hospedeiros os vermes do fígado comumente encontradas por esses animais.

[00116] Por tratamento ou tratar ou tratando destina-se a aplicação ou administração de uma composição da invenção a um animal que tem uma infestação parasitária de erradicação do parasita ou a redução do número de parasitas que infestam os animais em tratamento. Note-se que as composições da invenção podem ser utilizadas para prevenir tal infestação parasítica.

Agentes Ativos Adicionais [00117] Ingredientes ativos veterinariamente / farmaceuticamente adicionais podem ser utilizados de acordo com todas as concretizações e aspectos detalhados acima.

[00118] Em geral, o agente ativo adicional é incluído na composição em uma quantidade de entre cerca de 0,1 pg e

73/153 cerca de 1000 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 10 μg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg.

[00119] Em outras concretizações da invenção, o agente ativo adicional pode ser incluído na composição para proporcionar uma dose de cerca de 5 μg / kg a cerca de 50 mg / kg de peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 30 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 20 mg / kg, ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg de peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 5 pg / Kg a cerca de 200 pg / Kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg de peso do animal. Ainda em outra concretização da invenção, o agente ativo adicional é incluído em uma dose entre cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 50 mg / kg.

[00120] Opcionalmente, uma fragrância pode ser adicionada a qualquer das composições da invenção.

[00121] As fragrâncias que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitadas a:

(I) ésteres de ácidos carboxílicos, tais como acetato de octila, acetato de isoamila, acetato de isopropila e

74/153 acetato de isobutil;

[00122] (Ii) óleos perfumados, tais como óleo de lavanda.

[00123] As composições da invenção são preparadas por mistura da quantidade apropriada dos agentes ativos, veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente e opcionalmente um inibidor de cristalização, antioxidante, conservante, agente formador de película, etc. para formar uma composição da invenção. Em algumas concretizações, a composição pode ser obtida seguindo o método de fabricação destas formas descritas acima, a descrição dessas formas de produção são encontradas no texto geral de formulação conhecidos dos técnicos versados no assunto, por exemplo, Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21 ^r Edition) (2005),

Goodman & Gilman 's Bases Farmacológicas da Terapêutica (11 ^a

Edição) (2005) e Ansel Pharmaceutical Dosage Forms s e Drug

Delivery Systems (8 ^a edição), editado por Allen et al,

Lippincott Williams & Wilkins, (2005).

[00124] As formulações da invenção podem conter outros ingredientes inertes, tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizantes de pH. Estes compostos são bem conhecidos no estado da técnica da formulação.

[00125] Antioxidantes, tais como um alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascrobil, ácido fumárico, ácido

75/153 málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, galato de n-propil, BHA (anisole hidroxi butilado), BHT (hidroxi tolueno butilado), monotioglicerol e semelhantes podem ser adicionados à presente formulação. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com base no peso total da formulação, tal como cerca de 0,05% a cerca de 1,0%.

[00126] Conservantes, tais como os parabenos (metilparabeno e / ou propilparabeno) são adequadamente usados na formulação em quantidades variando de cerca de 0,01% a cerca de 2,0%, ou cerca de 0,05% a cerca de 1,0%. Outros conservantes incluem o cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, e outros semelhantes. As faixas para estes compostos incluem desde cerca de 0,01% a cerca de 5%.

[00127] Compostos que estabilizam o pH da formulação também são contemplados. Mais uma vez, tais compostos são bem conhecidos por um técnico versado no assunto, bem como o uso

76/153 destes compostos. Sistemas tamponantes incluem, por exemplo, sistemas selecionados a partir do grupo que consiste de ácido acético / acetato, ácido málico / malato, ácido cítrico / citrato, ácido tataric / tartarato, ácido láctico / lactato, ácido fosfórico / fosfato, glicina / glycimate, tris, ácido glutâmico ou glutamatos / carbonato de sódio.

[00128] As composições da invenção são administradas em quantidades que são eficazes como parasiticida, que são adequados para controlar o parasita em questão, na medida desejada, como descrito abaixo. Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção podem ser aplicados contra um único parasita ou suas combinações.

[00129] As composições da invenção podem ser administradas continuamente para tratamento ou prevenção de infecções ou infestações parasitárias. Deste modo, as composições da presente invenção fornecem uma quantidade eficaz dos compostos ativos ao animal que dela necessite, para controlar os parasitas alvo. Por quantidade eficaz entende-se uma quantidade suficiente de uma composição da invenção para eliminar ou reduzir o número de parasitas que infestam os animais.

[00130] Em algumas concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo atinja pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo. Em outras concretizações uma

77/153 quantidade eficaz do agente ativo atinja pelo menos 80%, ou, pelo menos, 90% de eficácia contra as pragas alvo. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo irá atingir pelo menos 95%, pelo menos 98% ou 100% de eficácia contra os parasitas alvo.

[00131] Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, quando administrado como uma dose única ou em doses divididas durante um período desde 1 até 5 dias, será satisfatória, mas, certamente, poderá haver casos em que maior ou faixas de dosagem mais baixas são indicadas, e tais estão dentro do escopo da presente invenção. Está bem dentro da habilidade do clínico de rotina para determinar um regime de dosagem específico para um determinado hospedeiro e parasita.

[00132] Quantidades maiores pode ser fornecida para liberação prolongada dentro ou sobre o corpo do animal. Em uma outra concretização do tratamento, a quantidade de agentes ativos para animais, que são de tamanho pequeno é maior do que cerca de 0,01 mg / kg, e em uma outra concretização para o tratamento de animais de pequeno porte a quantidade de agentes ativos situa-se entre cerca de 0,01 e cerca de 20 mg / kg de peso do animal.

[00133] As soluções, de acordo com a invenção podem ser aplicadas utilizando qualquer meio conhecido per si, por

78/153 exemplo, usando uma pistola aplicadora ou um frasco de medição, pipeta, seringas, conta-gotas, roll on, cápsulas, embalagens de folha, frascos, recipientes com ponta de torção e outra dose única e recipientes de multi-dose.

[00134] Em um outro aspecto da invenção, um kit para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasítica em um animal é fornecido, o qual compreende, pelo menos, um agente ativo isoxazolina em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável e um dispositivo de distribuição para a aplicação tópica da composição. O dispositivo de distribuição pode ser uma pipeta, seringas, roll on, contagotas, cápsulas, embalagens de folha, frascos, recipientes com ponta de torção e outros recipientes de dose única e multi-dose, que inclui uma dose eficaz de cada agente ativo no veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.

[00135] Um aspecto importante da invenção é proporcionar um recipiente de uso múltiplo, que compreende uma composição tópica da presente invenção, a partir da qual possa ser administrada em dose única de alíquotas precisas sobre as formulações tópicas de longa duração. A formulação deve permanecer estável com a exposição repetitiva para o ambiente exterior, particularmente, oxigênio e água. Esta concretização pode ser, particularmente, útil com as formulações de muito longa duração da presente invenção, as

79/153 quais requerem a administração a um animal com pouca frequência, tal como uma vez a cada 3 - 6 meses, ou semelhante. Alguns solventes, tais como éteres (incluindo DMI e semelhantes) para dar origem peróxidos, que, em seguida, produzem aldeídos e cetonas que podem ainda ser mais degradado a ácidos. A presença de ácidos podem contribuir para a degradação das moléculas de ácido susceptível de hidrólise-isoxazolina, incluindo agentes ativos. Assim, a estabilidade da formulação é, particularmente, importante para a aplicação recipiente de múltiplas doses, em que as formulações podem ser expostas ao oxigênio e à água, durante vários ciclos de abertura e de vedação. Mais importante, verificou-se que o uso de certos antioxidantes, tais como BHT e BHA inibem eficazmente a degradação do agente ativo em solventes etéreos. Por exemplo, a solução de Composto A em 12% de DMI (p / v) exibiu nenhuma alteração significativa no ensaio ao longo de um estudo de 11 semanas da estabilidade acelerada a 50 ° C em recipientes de vidro transparente.

EXEMPLOS [00136] A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos, que ilustram melhor a invenção e não se destinam (nem devem ser interpretados de maneira a) limitar o escopo da invenção. Exemplos de compostos de

Fórmula (I) estão listados em primeiro lugar.

80/153 [00137] O composto número 130 (isto é, 6-cloro-5-(4clorofenil) -2-trifluorometilbenzimidazol foi preparado como se segue. Um balão de fundo redondo de 250 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio. 5-cloro-6 iodo-2-(trifluorometil) lH-l,3-benzodiazol (400 mg, 1,15 mmol, 1,00 equiv), (4-clorofenil)-borônico (359 mg, 2,30 mmol, 1,99 equiv), carbonato de sódio (380 mg ), dioxano (40 mL), Pd(PPh3) 4 (67 mg), e água (10 ml) foram colocados no balão. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 100 ° C em um banho de óleo. A mistura foi resfriada. A solução resultante foi diluída com 100 mL de H20. A solução resultante foi extraída com 3 x 100 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1 x 100 ml de salmoura (sat.). A camada combinada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etil / éter de petróleo (1: 30). Isto resultou em 34,9 mg (9%) de 6-cloro-5 (4-clorofenil) -2trifluorometilbenzimidazol como um sólido branco.

Cl

OH

OH i

B.

Cl

Cl '>~CF_: '3

Cl ^x>“CF3

PH-MRL-209-043-3

PH-MRL-209-130-0 [00138] O composto de número 140 (isto é, 6-cloro-581/153 (2,3-diclorofenoxi) -2-heptafluoropropilbenzimidazol) foi preparado como se segue. 4-cloro-5(2,3-diclorofenoxi) benzeno-l, 2-diamina (150 mg, 0,49 mmol, 1,00 equiv), ácido heptafuorobutanoíco (15 mL) e cloreto de hidrogênio (3 mL) foram colocados em um 100 balão de fundo redondo de 100 mL. A solução resultante foi agitada durante a noite a 110 ° C em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com 3 x 50 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3 x 100 ml de salmoura. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etil / éter de petróleo (1: 1). O produto bruto foi recristalizado a partir de acetato de etil / hexano na proporção de 1/1. Isto resultou em 63,4 mg (27%) de 6-cloro5-(2,3-diclorofenoxi) -2-heptafluoropropilbenzimidazol como um sólido branco.

Cl Cl

F F F O ‘εΉ-Κ ^F F F F OH

HCl, 110⁰C

Cl

Cl

^^O^^rA F F F ._F

Cl^^N f F F [00139] O composto de número 247 (isto é, 6-cloro-5(3,5-diclorofenil)-2-trifluorometilbenzimidazol) foi preparado como se segue. Um balão de fundo redondo de 100 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio.

82/153

5-cloro-6-iodo-2 (trifluorometil) lH-l,3-benzodiazol (200 mg,

0,58 mmol, 1,00 equiv), (3,5-diclorofenil)-borônico (110 mg,

0,58 mmol, 2,00 equiv ), dioxano (15 mL), Pd (PPh3)4 (66,8 mg,

0,06 mmol, 0,10 equiv), água (5 mL) e sódio metaneperoxoato sódico (183,8 mg, 1,72 mmol, 3,00 equiv) foram colocados no balão. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ° C em um banho de óleo. A reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de 15 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3 x 20 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com éter acetato de etil / éter de petróleo (1: 10). O produto em bruto (100 mg) foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (IntelFlash2): Coluna, em gel de sílica Cl 8; fase móvel, a água aumentando a acetonitrila dentro de 40 min; Detector de UV a 254 nm. 47,7 mg do produto foi obtido. Isto resultou em 47,7 mg (23%) de 6-cloro-5-(3,5-diclorofenil) -2trifluorometilbenzimidazol como um sólido branco.

Cl

Cl

Cl

B

OH

OH

Cl

CF_;

Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃ H₂O, dioxane

Cl

Cl

PH-MRL-209-043-3 /> CF

PH-MRL-209-247-0

83/153 [00140] O composto de número 258 (isto é, 6-cloro-5(3,4-diclorofenil)-2-trifluorometilbenzimidazol) foi preparado como se segue. Um balão de fundo redondo de 100 mL foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio.

5,6-dicloro-2-(trifluorometil) lH-l, 3-benzodiazole (200 mg,

0,78 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (30 mL), ácido (3,4diclorofenil)-borônico ( 229 mg, 1,20 mmol, 2,00 equiv), carbonato de sódio (191 mg), água (8 mL) e Pd (PPh3)4 (34,7 mg) foram colocados no balão. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ° C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etil / éter de petróleo (1: 4). Isto resultou em 82,4 mg (29%) de 6-cloro-5-(3,4-diclorofenil) -2trifluorometilbenzimidazol como um sólido branco.

Cl

Cl

B(OH)₂

XxVcf₃

C|^^N

PH-MRL-209-043-3

Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃ H₂O, dioxane

^CF3

PH-MRL-209-258-0

N [00141] O composto de número 260 (isto é, 6-cloro-5(2,4-diclorofenil)-2-trifuorometilbenzimidazol) foi preparado como se segue. Um balão de fundo redondo de 100 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio. Ácido (2,4-diclorofenil)-borônico (229 mg, 1,20 mmol, 2,00

84/153 equiv), dioxano (30 mL), 5-cloro-6-iodo-2 (trifluorometil) lH-l,3-benzodiazol (200 mg, 0,58 mmol, 1,00 equiv), carbonato de sódio (191 mg), água (8 mL) e Pd (PPh3)4 (34,7 mg) foram colocado no balão. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etil / éter de petróleo (1: 4). Isto resultou em 87,8 mg (42%) de 6-cloro-5(2,4-diclorofenil)-2-trifluorometilbenzimidazol como um sólido branco.

Cl

Cl /=< OH

W ZUBOh

Cl

Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃ H₂O, dioxane

Cl

CK '^N

PH-MRL-209-260-0

Cl

PH-MRL-209-258-3 [00142] O composto de número 261 (isto é, 6-cloro-5(2,3,5-triclorofenil) -2-trifuorometilbenzimidazol) foi preparado como se segue. Um balão de fundo redondo de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio. Ácido (2,3,5-triclorofenil) borônico (284 mg, 1,26 mmol, 2,00 equiv), dioxano (30 mL), 5-cloro-6-iodo-2 (trifluorometil) lH-l,3-benzodiazol (200 mg, 0,58 mmol, 1,00 equiv), carbonato de sódio (191 mg), água (8 mL) e Pd (PPh3)4 (34,7 mg) foram colocados no balão. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100

C em um banho de óleo. A mistura resultante

85/153 foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etil / éter de petróleo (1: 4). Isto resultou em 22,3 mg (10%) de 6-cloro-5(2,3,5-triclorofenil) -2-trifluorometilbenzimidazol como um sólido branco.

Cl

Cl

Cl

B(OH)₂

/^^CF3

/^^CF3

N

CK ^N

PH-MRL-209-043-3 PH-MRL-209-261 -0 [00143] Exemplos de compostos de Fórmula (II) incluem os compostos 14, 19, e 24.

[00144] Exemplos de compostos de Fórmula (III) incluem os compostos 49, 102, 103 e 108.

[00145] O composto de número 49 (isto é, 6-cloro-5(2,3-diclorofenoxi)-2-trifluorometiltiobenzimidazol) foi preparado como se segue. Uma solução de 5-cloro-6-(2,3diclorofenoxi) -2,3-dihidro-lH-l,3-benzodiazol-2-tiona (200 mg, 0,58 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (20 mL) e carbonato de potássio (120 mg, 0,87 mmol, 1,50 equiv) foi colocado em um balão de fundo redondo 50 mL de 3 gargalos. A mistura foi sustentada por aeração com trifluoro (iodo) metano. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 130 °

C em um banho de óleo. A solução resultante foi diluída com

86/153 ml de água. A solução resultante foi extraída com 2x80 ml de acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2 x 100 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etil / PE (1: 15). Isto resultou em

81,0 mg (34%) de 6-cloro-5-(2,3-diclorofenoxi)-2trifluorometiltiobenzimidazol como um sólido esbranquiçado.

Cl

Cl

O

Cl ^H CF3Í,K₂CO3 —SH

N DMF

F [00146] O composto de número 102 (isto é, 6-cloro-5(4-clorofenil)-2-trifluorometiltiobenzimidazol) foi preparado como se segue. A um balão de fundo redondo cd 250 mL de 3 gargalos foi carregado com uma solução de 5-cloro-6-iodo-2,3di-hidro-lH-l, 3-benzodiazole-2-tiona (2 g, 6,44 mmol, 1,00 O equiv) em N,N-dimetilformamida (100 mL) e hidróxido de potássio (1,1 g, 3,00 equiv). Trifluoro (iodo) metano foi apresentado ao acima. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 120 ° C em um banho de óleo. A solução resultante foi diluída com 250 mL de acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com 3 x 200 ml de água e 2 x

200 ml de salmoura. A mistura resultante foi concentrada sob

87/153 vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com éter acetato de etil / éter de petróleo (1:10).

Isto resultou em 400 mg (16%) de 5-cloro-6-iodo-2 [(triflrometil) sulfanil] lH-l, 3-benzodiazol como um sólido amarelo.

I

Cl >s

CF3I

KOH

I

Cl

N

CF3

PH-MRL-209-102-4 [00147] Em seguida, um balão de fundo redondo de 100 ml de 3 gargalos foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio. Ácido (4-clorofenil)-borônico [(trifluorometil) sulfanil] lH-l, 3-benzodiazol (400 mg, 1,06 mmol, 1,00 equiv) (330 mg, 2,11 mmol, 2,00 - 5-cloro-6-iodo-2 equiv), Pd (PPh3)4 (61 mg, 0,05 mmol, 0,05 equiv), Na2C03 (336 mg, 3,14 mmol, 3,00 equiv), dioxano (40 mL) e água (10 ml) foi colocada dentro do Garrafa. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ° C em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x200 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2x200 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O produto em bruto

88/153 (200 mg) foi purificado por flash-Prep-HPLC com as seguintes condições (Combiflash-1): Coluna, C18 de gel de sílica; fase móvel, CH3CN / água = l 0: 100 aumentando a CH 3 CN / água =

100: 0 dentro de 35 min; Detector de UV a 254 nm. 80 mg de produto foi obtido. Isto resultou em 80 mg (21%) de 6-cloro5-(4-clorofenil) -2-trifluorometiltiobenzimidazol como um sólido esbranquiçado.

Cl

Cl

Pd(PPh3)4 CF₃ ^Na2^CO3

Cl

N CF3

PH-MRL-209-102-0

PH-MRL-209-102-4 [00148] O composto de número 103 (isto é, 6-cloro-5(3-clorofenil)-2-trifluorometiltiobenzimidazol) foi preparado como se segue. Um balão de fundo redondo de 50 ml foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio. 5-cloro-2nitroanilina (10 g, 57,95 mmol, 1,00 equiv), ácido acético (100 mL) e NIS (13 g, 57,78 mmol, 1,00 equiv) foi colocado no balão. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 50 ° C em um banho de óleo. A solução resultante foi vertida em 300 mL de H 2 0. O sólido foi recolhido por filtração. O sólido foi lavado com 200 mL de (sat) de bicarbonato de sódio e

3x200 mL de H 2 0. Isto resultou em 17 g (88%) de 5-cloro-4iodo-2-nitroanilina como um sólido amarelo.

89/153

Cl

NO

NH

NIS 'ΎΎ

NO

AcOH ci^^^^nh₂ [00149] Em seguida, uma solução de 5-cloro-4-iodo-2nitroanilina (15 g, 50,26 mmol, 1,00 equiv) em etanol / H20 (400/50 mL), Fe em pó (16,9 g, 301,79 mmol, 6,00 equiv ) e

NH4Cl (8 g, 149,53 mmol, 3,00 equiv) foi colocado em um balão de fundo redondo de 1000 mL. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 70 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi extraída com 3x500 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 3x100 ml de salmoura, secou-se e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 10 g (74%) de 4cloro-5-iodobenzeno-l,2-diamina sob a forma de um sólido branco.

Cl

no₂ nh₂

Fe, NH₄Cl

-» ethanol/H₂O

Cl

NH₂ nh₂ [00150] A partir deste, um balão de fundo redondo de

100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio. Uma solução de 4-cloro-5-iodobenzeno-l,2-diamina (2,69 g, 10,02 mmol, 1,00 equiv) em etanol (50 mL), CS2 (6 g, 78,95 mmol, 8,00 equiv) e hidróxido de potássio (1,68 g, 30,00 mmol, 3,00 equiv) foi colocado no balão. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura

90/153 resultante foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 100 mL de H 2 0. A solução resultante foi extraída com 3x100 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 100 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. Isto resultou em 2,5 g (80%) de 5-cloro-6-iodo-2,3-di-hidro-lH-l, 3-benzodiazole-2tiona como um sólido castanho.

Cl

² CS₂,KOH

NH

NH

EtOH

Cl

>S [00151] Em seguida, uma solução de 5-cloro-6-iodo-2,3di-hidro-lH-l, 3-benzodiazole-2-tiona (600 mg, 1,93 mmol,

1,00 equiv) em N, N-dimetilformamida (50 mL) e hidróxido de potássio (325 mg, 5,80 mmol, 3,00 equiv) foi colocado em 100 mL tubo selado. CF3I (g) foi em seguida introduzido. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 ° C. A solução resultante foi diluída com 250 mL de H20. A solução resultante foi extraída com 3 x 300 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 100 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com éter acetato de etil / éter de petróleo (1/1) . Isto resultou em 240 mg

91/153 (33%) de 5-cloro-6-iodo-2 - [(trifluoroacetamidametil) sulfanil] lH-l, 3-benzodiazol como um sólido amarelo.

Cl

>S

KOH, CF3l(g)

DMF

H

N CF₃ ,, cr 'N [00152] Finalmente, em um balão de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio.

5-cloro-6-iodo-2[(trifluorometil)sulfanil]-lH-l,3-benzodiazol (240 mg, 0,63 mmol, 1,00 equiv), ácido (3-clorofenil)borónico (150 mg, 0,96 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potássio (4 ml, solução aquosa 2 N), tolueno (10 mL) e etanol (0,5 ml) foi colocada no balão. A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ° C. A solução resultante foi diluída com 100 mL de acetato de etil. A mistura resultante foi lavada com 100 ml de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com éter acetato de etil / éter de petróleo (1/1). Isto resultou em

73,3 mg (32%) de 6-cloro-5-(3-clorofenil) -2trifluorometiltiobenzimidazol como um sólido esbranquiçado.

Cl

H

N CF

N

H

N CF₃

Ú-S' ³

N

92/153 [00153] O composto de número 108 (isto é, 6-cloro-5(2-butil)-ciclopropil-2-trifluorometiltiobenzimidazol) foi preparado como se segue. A um balão de fundo redondo de 100 mL de 3 gargalos foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio. Uma solução de Et2Zn (2 mL) em diclorometano (2 ml) foi colocada no balão. Uma solução de ácido trifluoroacético (0,15 mL) em diclorometano (1 mL) a 0 ° C foi adicionado gota a gota. Em seguida, uma solução de CH2I2 (0,16 mL) em diclorometano (1 mL) a 0 ° C foi adicionado gota a gota. Em seguida, uma solução de 5-cloro-6 - [(lZ) hex- l-en-l-il] -2 - [(trifuorometil) sulfanil] lH-l,3benzodiazol (336 mg, 1,00 mmol , 1,00 equiv) em diclorometano (1 mL) a 0 ° C foi adicionado gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 ml de H20 / acetato de etil (1:1). A solução resultante foi extraída com 2x50 mL de acetato de etil e as camadas orgânicas combinadas. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etil e purificação com

EA / PE (1: 20). Isto resultou em 14,9 mg (4%) de 6-cloro-5 (2-butil)-ciclopropil-2-trifluorometiltiobenzimidazol como um sólido esbranquiçado.

93/153

Cl

PH-MRL-209-106-0

H V H /“F u F F

H V__F Et₂Zn,CF₃COOH,

CH₂I₂, DCM

N

Cl

N

PH-MRL-209-108-0 [00154] Composto número 262-100 foi preparado como se segue.

^nO2 NIS, AcOH cr nh₂ rt, overnight ci

Fe, NH₄CI, EtOH

NO

NH₂

PH-MRL-209-262-1 reflux, overnight ci

NH2 nh₂

PH-MRL-209-262-2

Cl

Cl

NH

CP NH₂

PH-MRL-209-262-4

F .CF· ^HV^<

O

100^oC, overnight

PH-MRL-209-262-0

Cl

CI^^B(OH)2 u

Na₂CO₃, Pd(PPh₃)₄, dioxane 100^oC, overnight [00155] A uma solução de 5-cloro-2-nitroanilina (500 mg, 2,90 mmol) em ácido acético (20 ml) foi adicionado NIS (650 mg, 2,89 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com água (40 ml). Os sólidos foram recolhidos por filtração, para se obter 5-cloro-4-iodo-2-nitroanilina como um sólido castanho (800 mg, bruto). A uma solução de 5-cloro-4-iodo-2nitroanilina (800 mg, bruto) em água (4 ml) e etanol (20 ml) foi adicionado pó de Fe (600 mg, 10,74 mmol) e cloreto de

94/153 amónio (430 mg , 8,04 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura de refluxo e, em seguida, resfriada até à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etil (200 ml) e lavada com salmoura (100 ml), secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se sob vácuo para se obter 4-cloro-5-iodobenzeno-l,2-diamina sob a forma de um sólido castanho (600 mg, bruto).

[00156] A uma solução de 4-cloro-5-iodobenzeno-l,2diamina (100 mg, 0,37 mmol) em dioxano (15 ml) e água (5 ml) foi adicionado (2,3-diclorofenil)-borónico (141,3 mg , 0,74 mmol), carbonato de sódio (118,2 mg, 1,10 mmol) e Pd (PPh 3 ) (42,9 mg, 0,04 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ° C dentro de uma atmosfera inerte de nitrogênio. A solução resultante foi concentrada sob vácuo e dissolveu-se em água (100 ml) e extraiu-se com acetato de etil (4 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com entre 5% a 25% de acetato de etil em éter de petróleo para se obter 4-cloro-5 (2, 3-diclorofenil) benzenol, 2-diamina sob a forma de um sólido castanho (92 mg, bruto). Finalmente, a solução de 4-cloro-5 (2,3-diclorofenil) benzeno-l,2-diamina (100 mg, 0,35 mmol) em ácido

95/153 pentafluoropropiônico (35 ml) e ácido clorídrico (cone, 7 ml) foi agitada durante a noite a 100 ° C e, em seguida, concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e extraiu-se com acetato de etil (4 x 30 ml), secouse sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto em bruto (500 mg) foi purificado por HPLC preparativa para se obter 5-cloro-6-(2,3-diclorofenil) -2 (pentafluoroetil) lH-l,

3-benzodiazol. Sal de TFA, na forma de um sólido branco (42 mg).

[00157] O Composto número 263-100 foi preparado como se segue.

Cl

Br

^NH2 TFA, HCl(conc) NH₂

Br

Cl·

B(OH)₂ ^CF3 'N' ^N PH-MRL-209-263-1

Na₂CO₃,Pd(PPh₃)₄, H₂O, dioxane

PH-MRL-209-263-100 [00158] Uma solução de 5-bromopiridina-2,3-diamina (100 mg, 0,53 mmol) em ácido trifluoroacético (20 ml) e ácido clorídrico (4 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e dissolveu-se em água (100 ml), ajustada para pH 8 com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etil (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob vácuo para produzir 6-bromo-2-(trifluorometil) lH-imidazo [4,5-b]

96/153 piridina na forma de um sólido castanho (200 mg, bruto).

[00159] A uma solução de ácido (4-clorofenil)-borônico (117 mg, 0,75 mmol) em água (5 mL) e dioxano (15 mL) foi adicionado 6-bromo-2-(trifluorometil) lH-imidazo [4,5- b] piridina (100 mg, bruto), Pd (PPh3)4 (43,4 mg, 0,04 mmol) e carbonato de sódio (119,5 mg, 1,13 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ° C com uma atmosfera inerte de nitrogênio e depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (50 mL), extraiu-se com acetato de etila (4 x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O produto bruto (60 mg) foi purificado por HPLC preparativa para produzir 6-(4clorofenil) -2 (trif luorometil) lH-imidazo [4,5-b] piridina. Sal de TFA, na forma de um sólido branco (30 mg).

[00160] Composto número 264-100 foi preparado como se segue.

Br

H

-N n^n

PH-MRL-209-263-1 /X^CF3

2 -,-----263-1

PH-MRL-209-264-100 [00161] A uma solução de ácido (3-clorofenil)-borônico (117 mg, 0,75 mmol) em água (5 mL) e dioxano (15 mL) foi

97/153 adicionado 6-bromo-2-(trifluorometil)-lH-imidazo [4,5-b] piridina (100 mg, bruto), Pd (PPh3)4 (43,4 mg, 0,04 mmol) e carbonato de sódio (119,5 mg, 1,13 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ° C com uma atmosfera inerte de nitrogênio e depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (50 mL), extraiu-se com acetato de etila (4 x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O produto bruto (60 mg) foi purificado por HPLC preparativo para produzir 6-(3clorofenil) -2 (trifluorometil) lH-imidazo [4,5-b] piridina.

Sal de TFA, na forma de um sólido branco (42 mg).

[00162] O composto 265-100 foi preparado como se segue.

Cl

B(OH)₂ ^CF3

D H ³ Na₂CO₃,Pd(PPh₃)₄, H₂O, dioxane

PH-MRL-209-263-1

Cl

TFA

H

N

Cf.

Ί< N PH-MRL-209-265-100 [00163] A uma solução de ácido (2-clorofenil)-borônico (117 mg, 0,75 mmol) em água (5 mL) e dioxano (15 mL) foi adicionado 6-bromo-2-(trifluorometil) lH-imidazo [4,5- b] piridina (100 mg, em bruto), Pd (PPh3)4 (43,4 mg, 0,04 mmol) e carbonato de sódio (119,5 mg, 1,13 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100

C com uma

98/153 atmosfera inerte de nitrogênio e depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (50 mL), extraiu-se com acetato de etil (4 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O produto bruto (60 mg) foi purificado por meio de HPLC prep para fazer 6 -(2-clorofenil)

-2 (trifluorometil) lH-imidazo [4,5-b] piridina. Sal de TFA, na forma de um sólido branco (20 mg).

[00164] O composto de número 266-100 foi preparado como se segue.

Cl

Ύ // ^CF3

N N

PH-MRL-209-266-100

F [00165] A uma solução de ácido (2,3-di-clorofenil)borônico (143 mg, 0,75 mmol) em água (5 mL) e dioxano (15 mL) foi adicionado 6-bromo-2-(trifluorometil) lH-imidazo [4, 5-b] piridina (100 mg, bruto), Pd (PPh3)4 (43,4 mg, 0,04 mmol) e carbonato de sódio (120 mg, 1,13 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ° C com uma atmosfera inerte de nitrogênio e depois concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (50 mL), extraiu-se com acetato de etila (4 x 50 mL) e as camadas orgânicas

99/153 combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de prep-HPLC para se obter 6-(2,3-clorofenil) -2 (trifluorometil) lH-imidazo [4,5-b] piridina. Sal de TFA, na forma de um sólido branco (35,7 mg).

[00166] O composto 268-100 foi preparado como se segue.

Cl N NH ^NO2 |₂, Ag₂SO₄ ¹

Cl

EtOH ^NO2 Fe, NH₄Cl I N^NH₂ ^EtOH, ^H2^O Cl

NH2

Cl

Cl

B(OH)₂

N^^NH Na₂CO₃,Pd(PPh₃)₄, H₂O, dioxane

PH-MRL-209-268-1

PH-MRL-209-268-2

PH-MRL-209-268-3

TFA, HCl

PH-MRL-209-268-100 [00167] A uma solução de 6-cloro-3-nitropiridina-2amina (630 mg, 3,63 mmol) em etanol (11 mL) foi adicionado I2 (920 mg, 3,62 mmol) e Ag 2 S0 4 (1,132 mg, 3,63 mmol)). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e dissolvida em água (100 mL), em seguida, extraiuse com acetato de etil (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para produzir

100/153

6-cloro-5-iodo-3-nitropiridin-2-amina na forma de um sólido amarelo (640 mg, 59%). Em seguida, a uma solução de 6-cloro5-iodo-3-nitropiridin-2-amina (640 mg, 2,14 mmol) em etanol (40 ml) e água (10 ml) foi adicionado pó de Fe (1,93 g, 34,46 mmol ) e NH4C1 (887 mg, 16,58 mmol). A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 4 h e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e extraiu-se com acetato de etil (3 x 80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com 33> de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 6-cloro-5iodopiridina-2,3-diamina como um sólido castanho (560 mg, 97%>). A mistura de 6-cloro-5-iodopiridina-2,3-diamina (100 mg, 0,37 mmol), (2,3-diclorofenil)-borónico (147,3 mg, 0,77 mmol), Pd (Ph3P)4 (42,9 mg, 0,04 mmol) e carbonato de sódio (118,2 mg, 1,12 mmol) em água (5 mL) e dioxano (15 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. Em seguida, a solução resultante foi rapidamente resfriada com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com 50% de acetato de etila em éter de petróleo

101/153 para produzir 6-cloro-5-(2,3-diclorofenil) piridina-2,3diamina como um sólido castanho (80 mg, 75%). Finalmente, a solução de 6-cloro-5-(2,3-diclorofenil) piridina-2,3-diamina (80 mg, 0,28 mmol) em ácido trifluoroacético (10 ml) e ácido clorídrico (cone, 2 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. Em seguida, a mistura resultante foi extinta com água

(100 ml),	o pH ajustado para 8	com	carbonato	de	sódio e
extraiu-se	com acetato de etil	(3	x 80 mL).	As	camadas
orgânicas	combinadas foram secas	sobre sulfato	de	magnésio
anidro e	concentrada para dar	um	resíduo,	o	qual foi

purificado por uma coluna de gel de sílica com 50% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6-(2,3diclorofenil) -2 - (trifluorometil) lH-imidazo [4,5-b] piridina. Ácido trifluoracético como um sólido quase branco (2 mg, 2%).

[00168] O número do composto 273 foi preparado como se segue.

102/153

Cl

PH-MRL-209-273-1

NH₂ no₂ b

CF3

Reagentes e condições: (a) K 2 C0 3 , DMSO, 90 ° C, durante a noite,

71%; (B) Zn, HCI (cone), EtOH, ta ~ refluxo, 4 horas, 75%; (C) ácido heptafluorobutírico como solvente, 80 ° C, durante a noite, 47%.

[00169] Taxa de solução de 4,5-dicloro-2-nitroanilina (20 g, 96,61 mmol) em DMSO (200 mL) foi adicionado 2,4diclorofenol (15,8 g, 96,93 mmol) e carbonato de potássio (26,7 g, 193,18 mmol) A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 ° C e extinguiu-se pela adição de seguida água (1000 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 500 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Os sólidos foram filtrado. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar o resíduo, que foi purificado pela coluna de gel de sílica com 10% ~ 20% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro-5-(2,4-diclorofenoxi) -2nitroanilina como um sólido amarelo (23 g, 71%). Em seguida,

103/153 a 4-cloro-5-(2,4-diclorofenoxi) -2-nitroanilina (22 g, 65,96 mmol) foi adicionado a etanol (200 ml) e cloreto de hidrogênio (16 ml, 197,9 mmol). Isto foi seguido pela adição de zinco em pó (21,4 g, 395,8 mmol) à temperatura ambiente em porções. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 85 ° C e, em seguida, concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (500 ml), ajustada para pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (4 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% ~ 20% de acetato de etil em éter de petróleo para se obter 4cloro-5-(2,4-diclorofenoxi) benzeno-l, 2-diamina sob a forma de um óleo vermelho (15 g, 75%). Finalmente, uma solução de 4-cloro-5 (2,4-diclorofenoxi) benzeno-l, 2-diamina (14 g,

46,12 mmol) em ácido heptafluorobutanoíco (150 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo. A reação foi então temperada pela adição de água (400 ml), o valor de pH da solução ajustado para 7 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 2% ~ 10% de acetato de etil em éter de petróleo

104/153 para produzir 5-cloro-6 (2,4-diclorofenoxi)-2 (heptafluoropropil) lH-l, 3-benzodiazol como um sólido branco (10, 4705 g, 47%) .

[00170] O número do composto 274 foi preparado como se segue.

Cl

Cl

no₂ nh₂

Cl

NO

Cl

Cl^^^NH₂

PH-MRL-209-274-1 k zHB(OH)₂

NO2

C! NH₂

PH-MRL-209-274-2

NH

Cl

PH-MRL-209-274-3

Cl

NH2

Cl

H

N F F /> CF3

N F F

PH-MRL-209-274-0

Reagentes e condições: (a) de NIS, AcOH, ta, durante a noite, 81%;

(B) K 3 P0 4 , Pd (PPh 3 ) 4 , H2 0, dioxano, 95 ° C, 6 h, 63%; (C)

Zn, HCI (cone), EtOH, refluxo, 4 horas, 81%; (D) ácido heptafluorobutanoíco, 120 ° C, 1 5H, 62% [00171] A uma solução de 5-cloro-2-nitroanilina (50 g,

289,74 mmol) em AcOH (200 ml) foi adicionado NIS (63 g,

280,02 mmol) com agitação durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com água (50 ml). O sólido foi seco em um forno sob pressão reduzida, para se obter 5-cloro-4-iodo-2nitroanilina como um sólido amarelo (70 g, 81%). Em seguida, a uma solução de 5-cloro-4-iodo-2-nitroanilina (15 g, 50,26 mmol) em dioxano (200 ml) e água (20 ml) foi adicionado ácido (4-clorofenil)-borônico (15,7 g, 100,40 mmol), K3P04 (21,2 g,

105/153

99, 87 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 g, 2,60 mmol) com agitação durante h a 95 ° C mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio.

Em seguida, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 5% ~ 10% de acetato de etil em éter de petróleo para proporcionar 5-cloro-4 (4-clorofenil)-2nitroanilina como de um sólido amarelo (9 g, 63%). A uma solução de 5-cloro-4 (4-clorofenil)-2-nitroanilina (12 g,

42,39 mmol) em etanol (150 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (cone, 10 ml) a esta solução, seguido pela adição de Zn em pó (16,6 g, 253,34 mmol) em porções à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 85 ° C. Em seguida, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (200 ml) e extraiu-se com acetato de etil (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% ~ 20% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro5-(4-clorofenil) benzeno-l,2-diamina sob a forma de um sólido branco sujo (8,7 g, 81%). Finalmente, uma solução de 4-cloro5 (4-clorofenil) benzeno-l, 2-diamina (7 g, 27,65 mmol) em ácido heptafluorobutanoic (70 ml) foi agitada durante 1,5 h a 120 ° C. Em seguida, a mistura foi vertida em água (200 ml), o valor de pH da solução ajustado para 7 com bicarbonato de

106/153 sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (3 x 200 ml).

As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 5% de acetato de etil em éter de petróleo para proporcionar 5-cloro-6-(4-clorofenil) -2 (heptafluoropropil) lH-l, 3-benzodiazole como um sólido branco sujo (7,3977 g, 62%).

[00172] O composto de número 275 foi preparado como se segue.

Cl

Cl

,nh₂ 'NH₂

PH-MRL-209-273-2

Reagentes e condições: (a) TFA, HCl (concentrado), 80 ° C, durante a noite, [00173] Uma solução de 4-cloro-5 (2,4-diclorofenoxi) benzeno-l,2-diamina (100 mg, 0,33 mmol) em ácido trifluoroacético (5 ml) e cloreto de hidrogênio (cone. 1 ml) foi agitada durante a noite à 80 ° C. A reação foi então temperada a água (100 ml), extraiu-se com acetato de etil (2 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 (100 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo, o

66%

107/153 qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 5% ~

10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5cloro-6-(2,4-diclorofenoxi)-2-(trifluorometil) lH-l,3benzodiazole como um sólido branco (82,4 mg, 66%).

[00174] O Composto de número 276 foi preparado como se segue.

F —CF

F ³

Reagentes e condições: (a) 80 ° C, durante a noite, 15% [00175] Uma solução de 4-cloro-5 (2,4-diclorofenoxi) benzeno-l, 2-diamina (100 mg, 0,33 mmol) em ácido pentafluoropropanoic (5 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo. A reação foi então temperada pela adição de água (20 ml), ajustada a pH 7 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por meio de pré-TLC com 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6-(2,4diclorofenoxi) -2 - (pentafluoroetil)-lH l, 3-benzodiazole como um sólido branco (21,4 mg, 15%).

[00176] O Composto de número 277 foi preparado como se

108/153

segue

NH₂ no₂

PH-MRL-209-277-0

Reagentes e condições: (a) K2CO3, DMSO, 90 ° C, durante a noite, 30%;

(B) Zn, HCI (confí), EtOH, ta ~ 4h refluxo, 51%; (C) 80 ° C, durante a noite, 57%.

[00177] A uma solução de 2,4-difluorofenol (1,9 g,

14,61 mmol) em DMSO (20 ml) foi adicionado 4,5-dicloro-2nitroanilina (3 g, 14,49 mmol) e carbonato de potássio (4 g,

28,94 mmol) com agitação durante a noite a 90 ° C. Em seguida, a reação foi temperada com água (200 ml) e extraiuse com acetato de etil (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. As camadas orgânicas foram concentradas sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 2% ~ 5% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro-5-(4-fluoro-2-metilfenoxi) -2 nitroanilina como um sólido amarelo (1,3 g, 30%). Em seguida o cloreto de hidrogênio, a uma solução de 4-cloro-5-(2,4109/153 difluorofenoxi) -2-nitroanilina (1,3 g, 4,32 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionado (conc. 1 ml), seguido pela adição de

Zn em pó (1,7 g, 25, 92 mmol) em porções à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 85 °

C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e dissolveu-se em água (150 ml), ajustado o pH para 8 com bicarbonato de sódio aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etil (3 x 100 ml), secou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% ~ 20% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro 5 (2,4difluorofenoxi) benzeno-l, 2-diamina sob a forma de um sólido amarelo claro (600 mg, 51%). Finalmente, uma solução de 4cloro-5 (2,4-difluorofenoxi) benzeno-l,2-diamina (100 mg, 0,37 mmol) em cloreto de hidrogênio (cone. 2 ml) e TFA (10 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C. A solução foi extinta com água (100 ml), o valor de pH da solução ajustado para 7 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 5% ~ 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6-(2,4-difluorofenoxi)

110/153

-2 (trifluorometil) lH-l, 3-benzodiazole como um sólido branco (73,5 mg, 57%).

[00178] O composto de número 278 foi preparado como se segue.

F

NH f ci ···· nh₂

PH-MRL-209-277-2

F F

F—|—

F F

O

OH »>

F

PH-MRL-209-278-0

Reagentes e condições: (a) 80 ° C, durante a noite, 16% [00179] Uma solução de 4-cloro-5 (2,4-difluorofenoxi) benzeno-l, 2-diamina (100 mg, 0,37 mmol) em ácido pentafluoropropanoic (2 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C. Em seguida, a mistura foi vertida em água (100 ml), o pH ajustado para 7 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 5% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6-(2,4difluorofenoxi) -2 (pentafluoroetil) lH-l, 3-benzodiazol como um sólido branco (24 mg, 16%).

[00180] O Composto de número 279 foi preparado como se segue.

111/153

F /duz'^^V^NH2

F^^ CI NH

PH-MRL-209-277-2

FF f₂c^4

FF

O

OH

F

PH-MRL-209-279-0

FF

FF

CF3

Reagentes e condições: (a) 90 ° C, durante a noite, 21% [00181] Uma solução de 4-cloro-5 (2,4-difluorofenoxi) benzeno-l,2-diamina (100 mg, 0,37 mmol) em ácido heptafluorobutanoíco (2 ml) foi agitada durante a noite a 90 ° C. A mistura foi vertida em água (100 ml), o valor de pH da solução ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (solução) e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6(2,4-difluorofenoxi)-2 (heptafluoropropil) lH-l,3-benzodiazol como um sólido cor de rosa (34,1 mg, 21%).

[00182] O composto de número 280 foi preparado como se segue.

112/153 ^^^^X'v-'^NO2 _F

CI^^NH₂

PH-MRL-209-274-1

B(OH)₂

F

NO

CK 'NH₂

PH-MRL-209-280-1

NH cr 'nh₂

PH-MRL-209-280-2

^CFs

CI

PH-MRL-209-280-0

Reagentes e condições: (a) K 3 P0 4 , Pd (PPh 3 ) 4 , H 2 0, dioxano, 95 °

C, 8 h, 91%, (b) Zn, HCI (cone), EtOH, refluxo, 3h, 70%; (C) HCI (cone):

TFA (16%, v: v), 80 ° C, durante a noite, 38% [00183] A uma solução de 5-cloro-4-iodo-2-nitroanilina (5 g, 16,75 mmol) em dioxano (200 ml) foi adicionado ácido (4-fluorofenil) borônico (4,7 g, 33,59 mmol), água (20 ml),

K3 PO 4 (7 g, 32,98 mmol), Pd(PPh3)4 (924 mg, 0,80 mmol) com uma atmosfera inerte de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 8 h a 95 ° C e, em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 5% a 20% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-4 (4fluorofenil) -2-nitroanilina como um sólido amarelo (4,1 g, 91%). Em seguida, uma solução de 5-cloro-4-(4-fluorofenil) 2-nitroanilina (4,1 g, 15,38 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado a cloreto de hidrogênio (4 mL, 48 mmol, cone) e Zn (6 g, 460mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante

113/153 foi agitada durante 3 h a 85 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e dissolveu-se em água (200 ml), ajustado o pH para 8 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com diclorometano (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 5% a 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro-5-(4-fluorofenil) benzeno-l, 2-diamina como um óleo castanho (2,5 g, 70%). Finalmente, uma solução de 4-cloro-5 (4-fluorofenil) benzeno-l, 2-diamina (100 mg,

0,42 mmol) em cloreto de hidrogênio (1 ml) e ácido trifluoroacético (5 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C.

A reação foi temperada pela adição de água (50 ml) e o valor da solução foi ajustado para 7 com bicarbonato de sódio aquoso de pH. A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por meio de pré-TLC com 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6-(4-fluorofenil) -2 (trifluorometil) lH-l, 3-benzodiazol como um sólido branco (50,7 mg, 38%).

[00184] O Composto d número 281 foi preparado como se

114/153 segue

V^F

NH₂ HO f F

H _{P P} N ^{F F}

CK '^N F F

PH-MRL-209-281-0 !0°C, 10h, 43%

Reagentes e condições: (a) [00185] Uma solução de 4-cloro-5(4-fluorofenil) benzeno-l,2-diamina (200 mg, 0,85 mmol) em ácido pentafluoropropanoíco (2 ml) foi agitada durante 10 h a 80 ° C. A reação foi então temperada pela adição de água (100 ml), o pH ajustado para 7 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo, que foi purificado por meio de pré-TLC com 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6(4-fluorofenil) -2 - (pentafluoroetil)-lH l,3-benzodiazol como um sólido branco (132,4 mg, 43%>).

[00186] O Composto de número 282 foi preparado como se segue.

115/153

NH cr 'nh₂

PH-MRL-209-280-2

HO F F

-CF3

PH-MRL-209-282-0

Reagentes e condições: (a) 80

C, durante a noite, 33% [00187] Uma solução de 4-cloro-5 (4-fluorofenil) benzeno-l,2-diamina (200 mg, 0,85 mmol) em ácido heptafluorobutanoíco (1,5 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C. A reação foi então temperada pela adição de água (100 ml), ajustada a pH 7 com bicarbonato de sódio aquoso. A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro. Os sólidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por meio de pré-TLC com 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6(4-fluorofenil) -2 (heptafluoropropil)- lH - 1,3-benzodiazol como um sólido branco (116,6 mg, 33%).

[00188] O Composto de número 283 foi preparado como se segue.

116/153

NH

NO₂ b

/<γ^Ο^γ^ΝΗ2

C Y'..

PH-MRL-209-283-2

PH-MRL-209-283-0

Reagentes e condições: (a) O2CO3, OMSO, 90 ° C, durante a noite, 48%; (B) Zn,

HCI (oonc), EtOH, ta ~ refluxo, 4 horas, 84%; (C) 95 ° C, durante a noite, 3% [00189] A uma solução de 4-fluorofenol (1,63 g, 14,54 mmol) em DMSO (20 ml) foi adicionado 4,5-dicloro-2nitroanilina (3 g, 14,49 mmol) e carbonato de potássio (4 g,

28,94 mmol) com agitação durante a noite a 90 ° C. A reação foi então temperada pela adição de água (200 ml), extraiu-se com acetato de etil (3 x 100 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 2% a 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro-5(4-fluorofenoxi) - 2-nitroanilina como um sólido amarelo (2,0 g, 49%). Em seguida, a uma solução de 4-cloro-5-(4fluorofenoxi) -2-nitroanilina (2 g, 7,08 mmol) e cloreto de hidrogênio (1,8 ml) e etanol (25 ml) foi adicionado pó de Zn (2,8 g) em porções à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 85 ° C e, em seguida,

117/153 concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (300 ml), o pH ajustado para 8 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (3 x 80 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro-5-(4-fluorofenoxi) benzeno-l, 2 -diamine petróleo como vermelho (1 g, 83%).

Finalmente, uma solução de 4-cloro-5 (4-fluorofenoxi) benzeno-l, 2-diamina (400 mg, 1,58 mmol) em ácido 2,2-3,3difluoro dimetilbutanóico (4 ml) foi agitada durante a noite a 95 ° C em um banho de óleo. Em seguida, a solução foi vertida em água (100 ml), ajustada para pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml).

As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6(4-fluorofenoxi) -2 - (pentafluoroetil)-lH l,3-benzodiazol como um sólido branco (19,9 mg, 3%).

[00190] O composto de número 284 foi preparado como se segue.

118/153 ^{O NH}

PH-MRL-209-283-2

F F

F3C^^

F F a

O

OH —►

F

PH-MRL-209-284-0

F

F

F ^CF3

F

Reagentes e condições: (a) 110 ° C, durante a noite, a 2% [00191] Uma solução de 4-cloro-5 (4-fluorofenoxi) benzeno-l, 2-diamina (400 mg, 1,58 mmol) em ácido heptafluorobutanoíco (3 ml) foi agitada durante a noite a 110 ° C em um banho de óleo. A solução foi vertida em água (150 ml), ajustada para pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10%> de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6-(4-fluorofenoxi) -2 (heptafluoropropil) lH-l,3 benzodiazol como um sólido esbranquiçado (12,0 mg, 2%).

[00192] O Composto de número 285 foi preparado como se segue.

HO'

CF3

Cl

Cl

H p n F /^^CF3 n F

PH-MRL-209-285-0

Reagentes e condições: (a) de HCI (cone), 100 ° C, durante a noite, 40%

119/153 [00193] A uma solução de 4-cloro-5-(4-clorofenil) benzeno-l,2-diamina (100 mg, 0,40 mmol) em ácido pentafluoropropanoíco (5 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (cone) (1 ml). A solução resultante foi agitada durante a noite a 100 ° C e, em seguida, vertida em água (50 ml), o valor de pH da solução ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (sat). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 ml), combinados e secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 8% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5 -cloro-6-(4-clorofenil) -2 (pentafluoroetil) lH-l,

3-benzodiazole como um sólido branco (60,8 mg, 40%).

[00194] O Composto de número 286 foi preparado como se segue.

Cl.. „nh₂

F3C

OH

NH

F₃C cr no₂

PH-MRL-209-286-1

NH f₃c cr nh₂

PH-MRL-209-286-2

cf₃cooh

cF3

H N f₃c·' cr''·-·· ^N

PH-MRL-209-286-0 (conc), EtOH refluxo rt ~, 1 5H, 79%; (C) HCl (conc), 80 ° C, 4,5 h, 62%

Reagentes e condições: (a) K2C03, DMSO, 90 ° C, 8 h, 18%; (B) Zn, HCl

120/153 [00195] A uma solução de 4,5-dicloro-2-nitroanilina (5 g, 24,15 mmol) em DMSO (15 ml) foi adicionado potássio (6,62 g, 47,90 mmol) e 4-(trifluorometil) fenol (6,6 g, 40,71 mmol ) em vários bateladas. A solução resultante foi agitada durante 8 h a 9 0 ° C em um banho de óleo mantido a uma atmosfera inerte de nitrogênio. A mistura de reação foi, em seguida, temperada por meio da adição de água (200 ml), extraiu-se com acetato de etil (5 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com cloreto de sódio (3 x 100 m), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 2% a 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro2-nitro-5-[4 (trifluorometil) fenoxi] anilina como um sólido amarelo (1,43 g, 18%). Em seguida o cloreto de hidrogênio, a uma solução de 4-cloro-2-nitro-5-[4 (trifluorometil) fenoxi] anilina (499 mg, 1,50 mmol) em etanol (30 ml) foi adicionado (cone) (0,4 mL) e pó de Zn (586 mg) em várias bacthes. A solução resultante foi agitada durante 1,5 h a 85 ° C em um banho de óleo e, em seguida, concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 ml), lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo. O

121/153 resíduo foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com 2% a 10% de acetato de etil em éter de petróleo para se obter 4-cloro-5 [4 (trif luorometil) fenoxi] benzeno-l,2diamina como um sólido vermelho (359 mg , 79%). Finalmente, uma solução de 4-cloro-5-[4 (trifluorometil) fenoxi] benzenol, 2-diamina (100 mg, 0,33 mmol) em ácido trifluoroacético (5 ml) e HCl ((cone), 1 ml) foi agitada durante 4,5 h a 80 ° C em um banho de óleo. A solução foi vertida em água (100 ml), o valor de pH da solução ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (sat) e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por meio de pré-TLC com 11% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-2(trifluorometil) -6 [4 - (trifluorometil) fenoxi] lH-l, 3benzodiazol como um sólido branco (78,2 mg, 62%).

[00196] O Composto d número 287 foi preparado como se segue.

PH-MRL-209-286-2

F

F3C4

F

OH

F3C

CF [00197] Uma solução de 4-cloro-5-[4 (trifluorometil)

Reagentes e condições: (a) 80 °

O/OH

PH-MRL-209-287-0

C, durante a noite, 50%

122/153 fenoxi] benzeno-l,2-diamina (200 mg, 0,66 mmol) em ácido pentafluoropropanoíco (2 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo. A solução foi vertida em água (50 ml), ajustado o pH para 8 com bicarbonato de sódio (sat) e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 8% de acetato de etila em éter de petróleo para produzir 5-cloro-2(pentafluoroetil) -6 [ 4 (trifluorometil) fenoxi] lH-l, 3benzodiazole como um sólido branco (141,7 g, 49,7%).

[00198] O composto de número 288 foi preparado como se segue.

PH-MRL-209-286-2

F F

CF·

Reagentes e condições: (a) 80 ° C, durante a noite, 43% [00199] Uma solução de 4-cloro-5-[4 (trifluorometil) fenoxi] benzeno-l, 2-diamina (200 mg, 0,66 mmol) em ácido heptafluorobutanoíco (3 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo. A solução foi diluída com acetato de etil (100 ml), lavou-se com bicarbonato de sódio saturado, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob

123/153 vácuo. O resíduo foi purificado por meio de pré-TLC com 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro2 (heptafluoropropil) -6 [4 (trifluorometil) fenoxi] lH-l, 3benzodiazole como um sólido branco (135,2 mg, 43%).

[00200] O Composto de número 289 foi preparado como se segue.

NO

FaC^ zHB(OH)2

C/ 'NH₂

PH-MRL-209-274-1

K₃PO₄, Pd(PPh₃)₄, H₂O, dioxane 100 ^oC, overnight

Zn, HCl (conc) EtOH, reflux, 7 h

F3C

NH c^^ nh₂

PH-MRL-209-289-2

F P ^F3C^^

F OH overnight, 80 ^oC

F3C

Cl

H

N ^F /W-CF3 N F

PH-MRL-209-289-0 [00201] A uma solução de 5-cloro-4-iodo-2-nitroanilina (5,0 g, 16,75 mmol) em dioxano (200 ml) foi adicionada água (20 ml), Pd(PPh3)4 (924 mg, 0,80 mmol), K3P04 (7,0 g, 32,98 mmol) e ácido [4 (trifluorometil) fenil]-borônico (6,3 g, 33,17 mmol), com agitação, durante a noite a 100 ° C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e dissolveu-se em água (250 ml), extraiu-se com acetato de etila (3 x 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e

124/153 concentrou-se sob vácuo para dar o resíduo, o qual foi recristalizado a partir de éter a 50% em hexano para se obter 5-cloro-2-nitro-4-[4 (trifluorometil) fenil] anilina como um sólido amarelo (4,2 g, em bruto). Em seguida, a uma solução de 5-cloro-2-nitro-4 foi adicionada [4 (trifluorometil) fenil] anilina (3,7 g, em bruto) em etanol (300 ml) e cloreto de hidrogênio (3,0 ml) de pó de Zn (4,55 g, 70,0 mmol) em várias bacthes com agitação durante 20 minutos à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 7 h a 85 °

C. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar um resíduo, que foi dissolvido em água (100 ml). A mistura foi ajustada a pH 7 com carbonato de sódio aquoso saturado, extraída com acetato de etil (3 x 300 ml) e as camadas orgânicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por uma coluna de gel de sílica eluição com 10% a 50% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro-5-[4 (trifluorometil) fenil] benzeno-l,

2-diamina sob a forma de óleo castanho (2,9 g). Finalmente, a solução de 4-cloro-5-[4 (trifluorometil) fenil] benzeno-l, 2diamina (150 mg, 0,52 mmol) em ácido pentafluoropropanoíco (1 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C. A mistura resultante foi diluída com água (50 ml) e ajustada a pH 7 com carbonato de sódio aquoso saturado. A solução resultante foi

125/153 extraída com acetato de etil (3 x 50 ml), combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluída com 0,5% a 6 5% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-2 (pentafluoroetil) -6 [4 (trifluorometil) fenil] lH-l, 3-benzodiazol como um sólido branco (112,6 mg, 52%).

[00202] O Composto de número 290 foi preparado como se segue.

	F F f3c—|COOH f f ,	1 ll H
NH	f	f
	overnight, 80 oC	X X	f	^CF3 f
PH-MRL-209-289-2		PH-MRL-209-290-0

[00203] A solução de 4-cloro-5-[4 (trifluorometil) fenil] benzeno-l, 2-diamina (250 mg, 0,87 mmol) em ácido heptafluorobutanoic (1,5 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C. A mistura resultante foi diluída com água (50 ml) e ajustada a pH 7 com carbonato de sódio aquoso saturado. A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 ml), combinados e secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, que foi precipitada a partir de diclorometano (5 ml) para produzir 5cloro-2 (heptafluoropropil) -6 [4 (trifluorometil) fenil] lHl, 3-benzodiazol como um sólido branco (194,8 mg, 48%).

126/153 [00204] O número do composto 291 foi preparado como se segue.

O F F ^Cl > CF3 ho F F

-cf₃

N F F n F F

PH-MRL-209-291-0

Reagentes e condições: (a) K3P04, Pd(PPH3p, H20, dioxano, 95 ° C, 4 h, 69%;

(B) o Zn, HCl (cone), EtOH, refluxo, 2 h, 76%; (C) 120 ° C, 8 h, 18%.

[00205] A uma solução de 5-cloro-2-nitroanilina (2 g,

11,59 mmol) em dioxano (100 ml) e água (10 ml) foi adicionado ácido (4-clorofenil) borônico (3,6 g, 23,02 mmol), K 3 P0 4 (5,01 g, 23,18mmol) e Pd(PPh3)4 (0,7 g, 0,58 mmol) com agitação durante 4 h a 95 ° C mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio. Em seguida, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 2% a 5% de acetato de etil em éter de petróleo para se obter 4 (4clorofenil) -2-nitroanilina como um sólido amarelo ( 2,0 g, 69%). Em seguida, a uma solução de 5 (4-clorofenil) -2nitroanilina (300 mg, 1,21 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (0,5 ml, 3,63 mmol) e zinco em pó (800 mg, 12,3 mmol ) em porções à temperatura ambiente

127/153 e agitada durante 2 h a 85 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo e dissolvido em água (100 ml), ajustada para pH 8 com bicarbonato de sódio aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etil (3 x 100 ml) e secou-se e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% a 20% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4 (4-clorofenil) benzeno-l,2-diamina sob a forma de um sólido branco off ( 200 mg, 76%). Finalmente, uma solução de 4 (4clorofenil) benzeno-l, 2-diamina (150 mg, 0,69 mmol) em ácido heptafluorobutanoíco (2 ml) foi agitada durante 8 h a 120 °

C. Em seguida, a reação foi temperada com água (50 ml), ajustada a pH 7 com bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etil (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 5% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo para produzir 6-(4-clorofenil) -2 (heptafluoropropil) lH-l, 3-benzodiazole como um sólido branco (49,5 mg, 18%).

[00206] O Composto d número 295 foi preparado como se segue.

128/153

Cl

F3C

Cl

OH

F3C

Cl

Cl oK

nh₂ no₂

Cl

O; Nh ιΛΛ»

Cl

O nh₂

F₃C Cl 'NH₂

PH-MRL-209-295-2

F3C

F₃C '^; Cl no₂

PH-MRL-209-295-1

Cl

Cl

PH-MRL-209-295-0

Reagente e condições: (a) K ₂ C0 ₃ , DMSO, temp;eratura ambiente, durante a noite; (B) 90 ° C, durante a noite; (C) Zn, HCl (conc), EtOH, r5fluxo, 2h,

61%; (D) TFA, HCI (cone), (v: v = 5:1), refluxo, durante a noite, 59%.

[00207] A uma solução de 4-cloro-2 (trifluorometil) fenol (2 g, 10,18 mmol) em DMSO (250 ml) foi adicionado carbonato de potássio (4,2 g, 30,17 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida, 4,5-dicloro-2-nitroanilina (2,1 g, 10,14 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante uma noite adicional a 90 ° C e depois extinguiu-se com água (1000 ml) e extraiu-se com acetato de etila (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura aquosa saturada (3 x 1000 ml), secou-se com sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, eluindo com 1% e 1,5% de acetato de etil em éter de petróleo éter para se produzir 4-cloro-5-[4-cloro-2(trifluorometil) fenoxi] -2-nitroanilina como um sólido amarelo (450 mg, bruto). Em

129/153 seguida, a uma solução de 4-5-cloro-de ácido clorídrico [(trifluorometil) fenoxi-4-2-cloro] -2-nitroanilina (450 mg, bruto) em etanol (10 ml) foi adicionado (cone) (0,484 ml ) e

Zn (478 mg, 7,35 mmol) em vários grupos, à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente e 2h a 80 ° C. A reação foi concentrada sob vácuo e dissolveu-se em água (200 ml), o pH ajustado para com carbonato de potássio e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por Prep - HPLC para produzir 4-cloro-5-[2-cloro-4 (trif luorometil) fenoxi] benzeno-l, 2-diamina sob a forma de um sólido esbranquiçado (150 mg, 61%) . Finalmente, uma solução de 4-cloro-5- [2cloro-4 (trif luorometil) fenoxi] benzeno-l,2-diamina (50 mg, 0,15 mmol) em ácido trifluoroacético (5 ml) e con. HC1 (1 ml) foi submetida a refluxo durante a noite. A reação foi então temperada com água (100 ml), valor de pH ajustado para 8 com bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por meio de TLC Prep com 12,5% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6[2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi] -2 (pentafluoroetil) lH130/153

3-benzodiazol como um sólido branco [00208] O composto de número 296 (36,4 mg, 53%).

foi preparado como se segue.

F3C

Cl

O

Cl

nh₂ nh₂

O,

HO ^CF3

F

CF3

Reagente e condições: (a) 80 ° C, durante a noite, a 55%.

[00209] Uma solução de 4-cloro-5-[2-cloro-4 (trifluorometil) fenoxi] benzeno-l,2-diamina (50 mg, 0,15 mmol) em ácido pentafluoropropanoíco (3 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C. A reação foi então temperada pela adição de água (100 ml), valor de pH ajustado para 8 com carbonato de potássio e extraiu-se com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para produzir 5-cloro-6-[2-cloro-4 (trif luorometil) fenoxi] -2 ( pentafluoroetil) lH-l, 3-benzodiazol como um sólido cor de rosa (38 mg, 55%).

[00210] O composto de número 297 foi preparado como se segue.

131/153

Cl

O

nh₂

j F F /> CF3

F₃C C\ nh₂

Reagente e condições: (a) 80 ° C, durante a noite, 54%.

N

FF [00211] A uma solução de 4-cloro-5-[2-cloro-4 (trifluorometil) fenoxi] benzeno-l,2-diamina (50 mg, 0,15 mmol) foi adicionado ácido heptafluorobutanoíco (3 ml) . A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 ° C e extinta com a adição de água (100 ml). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com carbonato de potássio, extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml), as camadas orgânicas combinadas, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por meio de HPLC prep para produzir 5-cloro-6-[2cloro-4 (trif luorometil) fenoxi] -2 (pentafluoroetil) lH-l,

3-benzodiazol como um sólido amarelo claro (41,2 mg, 54%).

[00212] O Composto de número 301 foi preparado como se segue.

132/153

FaC' cf₃

4^B(OH)₂

no₂ nh₂

PH-MRL-209-301-1

	F3C.		xCFa
b	—►	UL		nh2
		cr		^nh2

PH-MRL-209-301-2

Regentes e condições: (a) K3PO4, Pd(PPh3)4, H2O, dioxano, 95 ° C, durante a noite; (B) Zn, HCI (cone), EtOH, 85 ° C, 2 h; (C) de TFA, HCI (conc), 80 ° C,

Overnigh, 36% [00213] A uma solução de 5-cloro-4-iodo-2-nitroanilina (6 g, 20,1 mmol) em dioxano (100 ml) e água (10 ml) o qual foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionado [2, 4-bis (trifluorometil) fenil] borico (10,3 g, 40,01 mmol), K3P04 (8,6 g, 40, 70 mmol) e Pd (Pph3)4 (2,3 g,

2,04 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante a noite a 95 ° C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica, efetuando a eluição com 2% a 3% em acetato de etila e éter de petróleo para produzir 4 [2,4-bis (trifluorometil) fenil] -5-cloro-2-nitroanilina como um sólido amarelo claro em bruto (2,2 g, em bruto) de cloreto de hidrogênio. Em

133/153 seguida, a uma solução de 4 [2,4-bis (trifluor-metil) fenil]

-5-cloro-2-nitroanilina (2,2 g, bruto) em etanol (50 ml) foi adicionado (cone, 1,5 ml ) e zinco em pó (2,2 g, 33,85 mmol).

A solução resultante foi agitada durante 2 h a 90 ° C em um banho de óleo. A reação foi então temperada pela adição de água (300 ml), o pH ajustado para 8 com carbonato de sódio aquoso e depois extraiu-se com acetato de etil (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secou-se e concentrou-se sob vácuo para produzir 4 [2,4-bis (trifluorometil) fenil] -5-clorobenzeno-l,2-diamina sob a forma de um sólido castanho em bruto (1,75 g, em bruto). Finalmente, uma solução de 4 [2,4-bis (trifluorometil) fenil] -5-clorobenzeno-l, 2-diamina (300 mg, bruto) em ácido trifluoroacético (10 ml) e cloreto de hidrogênio (conc, 2 mL) Agitou-se durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo. A solução foi evaporada e dissolvida em água (30 ml), ajustada para pH 8 com carbonato de sódio aquoso e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 6-[2,4-bis (trifluorometil) fenil] 5-cloro-2-(trifluorometil) lH-l, 3benzodiazol como um sólido (132,4 mg) esbranquiçado.

134/153 [00214] O Composto número 302 foi preparado como se segue.

H p N ^{F N}F

-CF

PH-MRL-209-302-0

Regentes e condições: (a) 80 ° C, durante a noite, 19% [00215] Uma solução de 4 [2,4-bis (trifluorometil) fenil] -5-clorobenzeno-l, 2-diamina (300 mg, bruto) em ácido pentafluoropropanoíco (20 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo e, em seguida, extinta com geloágua (50 ml). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etil (50 ml x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por meio de pré-TLC com 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 6-[2,4-bis (trifluorometil) fenil] -5-cloro-2-(pentafluoroetil)-lH -l,3benzodiazol como um sólido esbranquiçado (76,1 mg).

[00216] O composto de número 303 foi preparado como se segue.

135/153

F3C

CF

Cl nh₂ nh₂ o ^{F F} > CF3 F3C

HO F F

CF

Cl

H p p

N F F /> CF3 n F F

Regentes e condições: (a) 80 ° C, durante a noite, 31%.

[00217] Uma solução de 4 [2,4-bis (trifluorometil) fenil] -5-clorobenzeno-l, 2-diamina (300 mg, 0,85 mmol) em ácido heptafluorobutanoic (20 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C na forma de um óleo banho e, em seguida, temperada com água (100 ml). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etil (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por meio de pré-TLC com 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 6-[2,4-bis (trifluorometil) fenil] - 5-cloro-2 (heptafluoropropil) lH-l,

3-benzodiazole como um sólido cor de rosa (137,7 mg, 31%).

[00218] O Composto de número 304 foi preparado como se segue.

136/153

Cl

B(OH)₂

I

Cl no₂ nh₂

b

PH-MRL-209-304-1

C^\/CF3	C	XF3
%>Xvpo\/NH2	c			H N CF3 N
Cl^^^N^		Cl
PH-MRL-209-304-2		PH-MRL-209-304-0
Regentes e condições: (a)	K3P04,	Pd (PPI13	)4, H2	0, dioxano, 95 ° C,
durante a noiteE 50%; (B)	Zn, HCl	(conc),	EtOH,	85 ° C, 2h, 26%, (c)

de TFA, HCl (concentrado), 85 ° C, durante a noite, 82% [00219] A uma solução de 5-cloro-4-iodo-2-nitroanilina (2 g, 6,70 mmol) em dioxano (100 ml) e água (10 ml), que mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada ácido [4-cloro-2 - (trifluorometil) fenil]borônico (1,8 g, 8,02 mmol), K3PO4 (2,6 g, 12,24 mmol), Pd (PPH3)4 (0,78 g, 335,77 mmol) com agitação durante a noite a 95 ° C em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por uma coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com 2% a 3% de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-4-[2cloro-4 (trifluorometil)fenil] -2-nitroanilina como um sólido amarelo (800 mg, 34%). Em seguida, a uma solução de 5-cloro137/153

4-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil] -2-nitroanilina (1,6 g,

4,56 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionado zinco em pó (1,8 g, 27,69 mmol), cloreto de hidrogênio (2 ml) com agitação durante 2 h a 85 ° C em um banho de óleo. A solução foi vertida em água (300 ml), ajustada para pH 8 com carbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etil (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica, efectuando a eluição com 5% a 20% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro-5-[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil] benzeno-l,2-diamina em bruto como um sólido vermelho (560 mg, 76%). Finalmente, a solução de 4-cloro-5-[4-cloro-2(trifluorometil) fenil] benzeno-l,2-diamina (100 mg, 0,31 mmol) em ácido trifluoroacético (5 m 1) e cloreto de hidrogênio (1 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo. A mistura foi temperada com água (100 ml), ajustada para pH 8 com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etil (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para proporcionar 5-cloro-6-[4138/153 cloro-2-(trifluorometil) fenil] -2 (trifluorometil) lH-l, 3benzodiazol como um sólido branco (101,7 mg, 82%) .

[00220] O Composto de número 305 foi preparado como se segue.

H

N />

PH-MRL-209-305-0 —CF3 F

Regentes e condições: (a) 80

C, durante a noite, 77% [00221] Uma solução de 4-cloro-5-[4-cloro-2(trifluorometil) fenil] benzeno-l,2-diamina (100 mg, 0,31 mmol) em ácido pentafluoropropanoíco (5 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em em um banho de óleo e, em seguida, extinta com gelo-água (50 ml). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com carbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etila ((50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6[4-cloro-2-(trifluorometil) fenil] -2 (pentafluoroetil) lH-l,

3-benzodiazol como sólido branco (129,8 mg, 77%).

[00222] O Composto de número 306 foi preparado como se

139/153 segue

Cl

CF3

NH °n4 ho F F

CF3

Cl

CF3

CF3

Cl

N F F

Cl' 'NH₂

Reagentes e condições: (a) 80° C, durante a noite, 68% [00223] Uma solução de 4-cloro-5-[4-cloro-2(trifluorometil) fenil] benzeno-l, 2-diamina (100 mg, 0,31 mmol, 1,00 equiv) em ácido heptafluorobutanoic (5 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em um banho de óleo e, em seguida, extinta com gelo-água (30 ml). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com carbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etil (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, que foi purificado por meio de pré-TLC com 10% de acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6-[4-cloro-2(trifluorometil) fenil] -2 (heptafluoropropil) lH-l,3benzodiazol como um sólido (105,8 mg esbranquiçado, 68%).

[00224] O Composto de número 307 foi preparado como se segue.

140/153

Cl

F3C

PH-MRL-209-274-1

Cl

NO cr 'nh₂

PH-MRL-209-307-1

F3C

Cl

NH cr 'NH₂

PH-MRL-209-307-2

CF

N

Reagentes e condições: (a) K3PO4, Pd(PPh3)4, H2O, dioxano, durante a noite, 95 °

C, 32%; (B) Zn, HCl (cone), EtOH, refluxo, 2 h, 36%; (C) de TFA, HCl (cone, v:v = 5:1), 80 ° C, durante a noite, 87%.

[00225] A uma solução do ácido borônico (4,5 g, 20,06 mmol) [(trifluorometil) fenil-4-2-cloro] em água (30 ml) e dioxano (200 mL) foi adicionado K3PO4 (5,7 g, 26,85 mmol), 5cloro-4-iodo-2-nitroanilina (4 g, 13,40 mmol) e Pd (PPli3)4 (800 mg, 0,69 mmol), mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio e agitou-se durante a noite a 95 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para produzir [2-cloro-4(trifluorometil) fenil]-4-5-cloro -2 -nitroanilina como um sólido amarelo (3 g, 32%). Em seguida, a uma solução de 5141/153 cloro-4-[2-cloro-4-(trifluorometil) fenil] -2-nitroanilina (3 g, 8,54 mmol) em etanol (80 mL) foi adicionada ácido clorídrico (2 ml) e zinco em pó (3,4 g, 52,3 mmol) em porções. A solução resultante foi agitada durante 2 h a refluxo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e dissolveu-se em água (100 ml), ajustada para pH 8 com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etil (3 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar o resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 20% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 4-cloro-5-[2-cloro-4(trifluorometil) fenil] benzenol,2-diamina como um óleo castanho (1 g, 36%). Finalmente, a solução de 4-cloro-5-[2-cloro-4-(trifluorometil) fenil] benzeno-l,2-diamina (100 mg, 0,31 mmol) em TFA (5 mL) e ácido clorídrico (conc, 1 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C e extinguiu-se com água (100 ml), o pH ajustado para 8 com carbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo, o qual foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6-[2-cloro-4 (trifluorometil) fenil] -2 (trifluorometil) lH-l,3-benzodiazol como um sólido branco

142/153 (107,8 mg, 87%).

[00226] O Composto d número 308 foi preparado como se segue.

F3C^\/Cl
	nh2
	ήη2
PH-MRL-209-307-2

F3C^\/Cl	H . N	F
	Γ />	—|—CF·
cr^-'	N	F
PH-MRL-209-308-0

Reagentes e condições: (a) 80 ° C, durante a noite, 74% [00227] Uma solução de 4-cloro-5-[2-cloro-4(trifluorometil) fenil] benzeno-l, 2-diamina (120 mg, 0,37 mmol), ácido pentafluoropropanoic (5 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em em um banho de óleo. Em seguida, a mistura foi temperada com água (100 ml), o pH ajustado para 7 com carbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo para dar um resíduo que foi purificado por uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6-[2-cloro-4-( trifluorometil) fenil] 2 (pentafluoroetil) lH-l, 3-benzodiazole como um sólido branco (124,4 mg, 74%).

[00228] O Composto de número 309 foi preparado como se segue.

143/153

FaC^Cl	O	F	F	f C Cl
1 ΙΪ		—ρ	CF 3	1 ll	H H
Á/'Xd\zNH?	HO	F	F		^N	F	F
					I	——	^CF3
Cl^^-^NHg				Cr^	N	F	F
PH-MRL-209-307-2				PH-MRL-209-309-0

Reagentes e condições: 80°C, durante a noite, 54% [00229] Uma solução de 4-cloro-5-[2-cloro-4(trifluorometil) fenil] benzeno-l, 2-diamina (120 mg, 0,37 mmol), ácido heptafluorobutanoíco (5 ml) foi agitada durante a noite a 80 ° C em em um banho de óleo. A solução foi diluída com água (100 ml), ajustada a pH 7 com carbonato de sódio aquoso saturado e extraiu-se com acetato de etil (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se sob vácuo. O resíduo foi purificado através de uma coluna de gel de sílica com 10% acetato de etil em éter de petróleo para produzir 5-cloro-6[2-cloro-4-(trifluorometil) fenil] -2 (heptafluoropropil) lHl, 3 benzodiazole como um sólido branco (100,3 mg, 54%).

[00230] A invenção é ainda descrita pelos seguintes parágrafos enumerados [00231] 1. Um composto com a fórmula:

Ri (I)

144/153 em que:

Ri é (Ci-Ce) - alquil, (C2-C5) - alquenil, ou (C2 -C5) alquinil, cada um, independentemente, não substituído ou substituído com dois ou mais átomos de halogêneo;

R2 é H ou halogêneo;

R3 é halogêneo, (C1-C6) - alquil, (C2-C5) - alquenil, ou (C2C5) - alquinil, (C1-C6) - alcóxi, tienilo, furanilo, bifenil, naftil, Aril, éter de aril, sulfonilaril, sulfoxiaril,

tioaril, (C3-	C6) cicloalquil ou éter de tetralina;
em que	os últimos sete substituintes podem ser não
substituídos	ou substituídos com um ou mais de halogêneo,

(C1-C3)-haloalquil, (C1-C3)-haloalcóxi ou carboxil;

R4 representa H ou halogêneo;

R5 representa H ou halogêneo.

[00232]	2. Um composto, de acordo com a reivindicação
1, em que R1	é (C1-C4)-alquil substituído com flúor.
[00233]	3. Um composto, de acordo com a reivindicação
1, em que R2	é Cl.
[00234]	4. Um composto, de acordo com a reivindicação
1, em que R3	representa um éter fenil mono- ou bi- halogênio

substituído.

[00235]

5. Um composto, de acordo com a reivindicação

1, em que R3 representa um fenil substituído bi-ou trihalogêneo.

145/153 [00236] 6. Um composto, de acordo com as reivindicações 4 ou 5, em que o halogênio é cloro, bromo ou flúor.

	[00237]	7. Um composto,	de	acordo	com	a	reivindicação
1,	em que R4	representa cloro.
	[00238]	8. Um composto,	de	acordo	com	a	reivindicação
1,	em que R5	é hidrogênio.
	[00239]	9. Um composto,	de	acordo	com	a	reivindicação
1,	em	que é 6-cloro-5 (4	-clorofenil) -2-
trifluorometilbenzimidazol. (#	130)
	[00240]	10. Um composto,	de	acordo	com	a	reivindicação

1, em que é 6-cloro-5 (2,3-diclorofenoxi) -2heptafluoropropilbenzimidazol. (# 140) [00241] 11. Um composto, de acordo com a reivindicação

1, em que é 6-cloro-5-(3,5-diclorofenil)-2trifluorometilbenzimidazol. (# 247) [00242] 12. Um composto, de acordo com a reivindicação

1, em que é 6-cloro-5 (3,4-diclorofenil)-2trifluorometilbenzimidazol. (# 258) [00243] 13. Um composto, de acordo com a reivindicação

1, em que é 6-cloro-5 (2,4-diclorofenil)-2trifluorometilbenzimidazol. (# 260) [00244] 14. Um composto de acordo com a reivindicação

1, em que é 6-cloro-5-(2,3,5-triclorofenil)-2146/153 trifluorometilbenzimidazol. (# 261) [00245] 15. Um composto, de acordo com a reivindicação

1, em que é 5-cloro-6-(2,4-diclorofenoxi) -2 (heptafluoropropil) lH-l,3-benzodiazol. (# 273) [00246] 16. A composição para o tratamento de infestação por helmintos que compreende uma quantidade antelminticamente eficaz do composto das reivindicações 1, 9,

10, 11, 12, 13, 14 ou 15 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00247] 17. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 16, em que a composição da fórmula (I) é combinado com um agente ativo adicional.

[00248] 18. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 17, em que o agente ativo é uma lactona macrocíclica.

[00249] 19. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 18, em que a lactona macrocíclica é selecionada a partir do grupo que consiste em abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina ou ML-1,694,554.

[00250] 20. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 17, em

147/153 que a composição da fórmula (I) é combinada com o verapamil.

[00251] 21. Um método para o tratamento de infestação por helmintos compreendendo a administração de uma quantidade antelminticamente eficaz do composto das reivindicações 1, 9,

10, 11, 12, 13, 14 ou 15 para um animal em necessidadade do mesmo.

[00252] 22. Um método, de acordo com a reivindicação

21, no qual os helmintos são tremátodes.

[00253] 23. Um método, de acordo com a reivindicação

22, no qual os helmintos são Fasciola hepatica.

[00254] 24. Um composto de fórmula:

—S—ch₃ (II) em que:

R6 é H;

R7 representa (C1-C6) - alquil, (C2-C5) - alquenil, ou (C2 -C5)

- alquinil, (C1-C6) - alcoxi, éter tetralina, bromofenóxi, fenóxi, sulfonilaril, sulfoxiaril, tioaril, ou (C3-C6)cicloalquil;

em que os últimos quatro substituintes podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais de halogênio ou

148/153 (C1-C3) alquil; e em que fenóxi é substituído com um ou mais de (C1-C3)alquil ou trifluorometóxi;

R8 é H ou halogêneo;

R9 é H.

[00255] 25. Um composto, de acordo com a reivindicação

24, em que R7 é fenoxi substituído com um ou mais grupos metil.

[00256] 26. Um composto, de acordo com a reivindicação

24, em que R7 representa 2-bromofenóxi.

[00257] 27. Um composto, de acordo com a reivindicação

24, em que R8 representa cloro ou flúor.

[00258] 28. Um composto, de acordo com a reivindicação

24, em que é 6-cloro-5-(2,3-dimetilfenóxi)-2metiltiobenzimidazol. (# 19) [00259] 29. Um composto, de acordo com a reivindicação

24, em que é 6-cloro-5 (2-bromofenóxi)-2metiltiobenzimidazol. (# 14) [00260] 30. Um composto, de acordo com a reivindicação

24, em que é 6-cloro-5-hexil-2-metiltiobenzimidazol. (# 24) [00261] 31. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica que compreende uma quantidade antelminticamente eficaz de um composto das reivindicações 24, 28, 29 ou 30 e um transportador farmaceuticamente

149/153 aceitável.

[00262] 32. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 31, em que a composição da fórmula (I) é combinada com um agente ativo adicional.

[00263] 33. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 32, em que o agente ativo é uma lactona macrocíclica.

[00264] 34. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 33, em que a lactona macrocíclica é selecionada a partir do grupo que consiste em abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina ou ML-1,694,554.

[00265] 35. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 32, em que a composição da fórmula (I) é combinada com o verapamil.

[00266] 36. Um método para o tratamento de infestação helmíntica que compreende a administração de uma quantidade antelminticamente eficaz de um composto das reivindicações

24, 28, 29 ou 30, a um animal que dele necessite.

[00267] 37. Um método, de acordo com a reivindicação

36, em que os helmintos são tremátodes.

[00268] 38. Um método, de acordo com a reivindicação

150/153

37, em que os helmintos sao Fasciola hepatica.

[00269] 39. Um composto de fórmula:

S—CF3 (III) em que:

R10 é H;

R11 é (C1-C6) - alquil, (C2-C5) - alquenilo, ou (C2-C5) alquinil, (C1-C6) - alcóxi, tetralina, éter, aril, éter de aril, sulfonilaril, sulfoxiaril, tioaril, (C3-C6) cicloalquil, ou;

em que os últimos seis substituintes pode ser nao substituído ou substituído com um ou mais de (C1-C6) - alquil, halogêneo, (C1-C3) -haloalquil, ou (C1-C3) -haloalcóxi;

R12 é H ou halogêneo;

R13 é H.

[00270] 40. Um composto, de acordo com a reivindicação

39, em que aril é naftil, bifenil ou fenil.

[00271] 41. Um composto, de acordo com a reivindicação

39, em que R11 é fenóxil substituído com um ou mais halogêneos.

151/153 [00272] 42. Um composto, de acordo com a reivindicação

39, em que é 6-cloro-5 (2,3-diclorofenoxi) -2trifluorometiltiobenzimidazol. (# 49) [00273] 43. Um composto, de acordo com a reivindicação

39, em que é 6-cloro-5 (4-clorofenil) -2trifluorometiltiobenzimidazol. (# 102) [00274] 44. Um composto, de acordo com a reivindicação

39, em que é 6-cloro-5-(3-clorofenil) -2trifluorometiltiobenzimidazol. (# 103) [00275] 45. Um composto, de acordo com a reivindicação

39, em que é 6-cloro-5-(2-butil)-2-ciclopropil trifluorometiltiobenzimidazol. (# 108) [00276] 46. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica em que compreende uma quantidade antelminticamente eficaz de um composto das reivindicações

39, 42, 43, 44 ou 45 e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[00277] 47. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 46, em que a composição da fórmula (I) é combinado com um agente ativo adicional.

[00278] 48. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica de acordo com a reivindicação 47, em que o agente ativo é uma lactona macrocíclica.

152/153 [00279] 49. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 48, em que a lactona macrocíclica é selecionada a partir do grupo que consiste em abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina ou ML-1,694,554.

[00280] 50. Uma composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 47, em que a composição da fórmula (I) é combinado com o verapamil.

[00281] 51. Um método para o tratamento de infestação helmíntica em que compreende a administração de uma quantidade antelminticamente eficaz de um composto das reivindicações 38, 42, 43, 44 ou 45, a um animal que dele necessite.

[00282] 52. Um método, de acordo com a reivindicação

51, em que os helmintos são tremátodes.

[00283] 53. Um método, de acordo com a reivindicação

52, em que os helmintos são Fasciola hepatica.

[00284] Tendo assim descrito em diversos detalhes as concretizações da presente invenção, é para ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não é para ser limitada aos detalhes específicos estabelecidos na descrição acima de como muitas variações evidentes da mesma são possíveis sem se afastarem do espírito ou escopo da presente

153/153 invenção .

1/6

1.

Composto fórmula:

em que:
R2	é	H;
R4	é	Cl	;
R5	é	H,
Quando	Rl	é	CF,;
Quando	Ri	é	C3F7;

Quando R₁ é CF₃;

Quando R₁ é CF₃;

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES caracterizado pelo fato de que

   Ri

   R, é Cl·

   R, é ou;

   de (I) ou;

   Petição 870180129542, de 12/09/2018, pág. 10/15
2. 2/6

   Quando R₄ é CF₃;

   Quando R₃ é CF₃;

   Quando R₃ é CF₃;

   Quando R₃ é CF₃;

   R3 é

   R3 é

   R3 é

   R3 é ou;

   ou;

   ou;

   ou;

   Quando R₃ é CF₃;

   R3 é

   Quando R₃ é CF₃;

   R3 é

   Cl ou;

   ou;

   Quando R₃ é CF₃;

   ou;

   Quando R₃ é CF₃;

   R3 é ou;

   Petição 870180129542, de 12/09/2018, pág. 11/15
3. 3/6

   Quando R₂ é C₂F₅;

   Quando R₂ é C₃F₇;

   R3

   R3 ou;

   ou;

   Quando R₂ é C₃F₇;

   R3 é ou;

   Quando R₂ é CF₃;

   R3 é ou;

   Quando R₂ é C₂F₅;

   R3 é ou;

   Quando R₂ é C₃F₇;

   R3 é ou;

   Quando R₂ é C₂F₅;

   F

   R3 é ou;

   Quando R₂ é C₂F₅;

   R3 é ou;

   CF3

   Petição 870180129542, de 12/09/2018, pág. 12/15
4. 4/6

   Quando R₁ é C3F7;

   ^R3 ^é ou;

   CF3

   Quando R₁ é C3F7;

   R3 é ou;

   CF3

   Quando R₁ é CF3;

   R₃ é C^F3

   CF3 ou;

   Quando Ri ^{é C}2^F5^;

   R₃ é CF;

   CF3 ou;

   Quando Ri é C3F7;

   R3 é CF;

   CF3 ou;

   Quando Ri é CF3;

   R₃ é CF

   CF3 ou;

   Quando Ri é C2F5;

   R₃ é CF ^CF3 ou;

   Petição 870180129542, de 12/09/2018, pág. 13/15
5. 5/6

   Quando R₁ é C₃F₇;

   R₃ é Cl

   CF3 ou;

   Quando R₁ é CF₃;

   R3 é CF ^Cl ou;

   Quando R₁ é C₂F₅;

   ^R3 ^é

   3 é CF

   Cl ou;

   Quando R₁ é C₃F₇;

   R₃ é ^CF3 ^Cl ou;

   2. Composição para o tratamento de infestação por helmintos caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade antelminticamente eficaz do composto conforme definido pela reivindicação i e um veículo farmaceuticamente aceitável.

   3. Composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) é combinado com um agente ativo adicional.

   4. Composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente ativo é uma lactona macrocíclica.

   Petição 870180129542, de 12/09/2018, pág. 14/15
6. 6/6

   5. Composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a lactona macrocíclica é selecionada a partir do grupo que consiste em abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina ou ML-1,694,554.

   6. Composição para o tratamento de infestação helmíntica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é combinada com o verapamil.
7. 7. Uso de uma quantidade antelminticamente eficaz do composto conforme definido pela reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento de infestação por helmintos em um animal em necessidadade do mesmo.
8. 8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os helmintos são tremátodes.
9. 9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que os helmintos são Fasciola hepatica.